EA004935B1 - Производные изотиазола, применимые в качестве противораковых агентов - Google Patents

Производные изотиазола, применимые в качестве противораковых агентов Download PDF

Info

Publication number
EA004935B1
EA004935B1 EA200001146A EA200001146A EA004935B1 EA 004935 B1 EA004935 B1 EA 004935B1 EA 200001146 A EA200001146 A EA 200001146A EA 200001146 A EA200001146 A EA 200001146A EA 004935 B1 EA004935 B1 EA 004935B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
isothiazole
carboxylic acid
ureido
acid amide
methylbenzyloxy
Prior art date
Application number
EA200001146A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200001146A1 (ru
Inventor
Эрик Роберт Ларсон
Марк Карл Ное
Томас Джордж Гант
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200001146A1 publication Critical patent/EA200001146A1/ru
Publication of EA004935B1 publication Critical patent/EA004935B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/58—Derivatives of thiocarboxylic acids, the doubly-bound oxygen atoms being replaced by nitrogen atoms, e.g. imino-thio ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям формулы (1) и к их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам и сольватам, где X, R, Rи Rимеют определенные здесь значения. Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим вышеуказанные соединения, и к способам лечения гиперпролиферативных нарушений у млекопитающих путем введения вышеуказанных соединений.

Description

Данное изобретение относится к новым производным изотиазола, которые применимы в лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, у млекопитающих. Данное изобретение относится также к способу применения таких соединений в лечении гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих, в частности людей, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.
Известно, что клетка может становиться злокачественной вследствие превращения части ее ДНК в онкоген (т.е. ген, который при активации приводит к образованию злокачественных опухолевых клеток). Многие онкогены кодируют белки, которые являются аберрантными тирозинкиназами, способными вызывать клеточную трансформацию. Альтернативно, сверхэкспрессия нормальной протоонкогенной тирозинкиназы может также приводить к пролиферативным нарушениям, приводя иногда к злокачественному фенотипу. Было также показано, что некоторые тирозинкиназы могут быть мутированы или сверхэкспрессированы в случае многих раковых опухолей человека, таких как рак мозга, легкого, плоскоклеточный (дермоидный) рак, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак молочной железы, рак головы и шеи, рак пищевода, гинекологические раковые опухоли и раковые опухоли щитовидной железы. Кроме того, сверхэкспрессия лиганда для тирозинкиназного рецептора может приводить к увеличению состояния активации этого рецептора, приводя к пролиферации опухолевых клеток или эндотелиальных клеток. Таким образом, считается, что ингибиторы рецепторных тирозинкиназ, такие как соединения данного изобретения, применимы в качестве селективных ингибиторов роста раковых клеток млекопитающих.
Известно, что полипептидые факторы роста, такие как фактор роста эндотелия сосудов (УЕСТ), имеющий высокую аффинность в отношении рецептора, содержащего доменвставку киназы человека (КИК), или рецептора киназы 1 фетальной мышиной печени (ЕЬК-1), были связаны с пролиферацией эндотелиальных клеток и, более конкретно, новообразованием кровеносных сосудов (васкулогенезом) и развитием кровеносных сосудов (ангиогенезом). См. публикацию международной заявки РСТ с номером \νϋ 95/21613 (опубликованную 17 августа 1995 года). Такие агенты, как соединения данного изобретения, которые способны связываться с рецептором КИК/РЬК-1, могут быть использованы для лечения нарушений, связанных с новообразованием или развитием кровеносных сосудов, таких как диабет, диабетическая ретинопатия, гемангиома, глиома, метанома, саркома Капоши и рак яичников, молочной железы, легкого, поджелудочной железы, предстательной железы, ободочной кишки и эпидермоидный рак.
Производные изотиазола, полезные в качестве гербицидов, также упоминаются в патентах США 4 059 433 и 4 057 416, принадлежащим ТМС СогрогаБои.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к соединениям формулы 1
и к их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам и сольватам, где
X1 обозначает О или 8;
К1 обозначает Н, С1-С10-алкил, С2-С10алкенил, С2-С10-алкинил, -С(О)(С1-С10-алкил), -(СН2ф(С6-С10-арил), -(СН2ф(4-10-членный гетероцикл), -С(О)(СН2ф(С6-С10-арил) или
-С(О)(СН2)ф5-10-членный гетероцикл), где ΐ обозначает целое число от 0 до 5; указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерочасти, выбранные из О, 8 и -Ν(Κ6)-, при условии, что два атома О, два атома 8 или атом О и 8 не присоединены непосредственно друг к другу; указанные арильная и гетероциклическая группы К1 необязательно конденсированы с С6-С10-арильной группой, С5-С8-насыщенной циклической группой или 5-10-членной гетероциклической группой; 1 или 2 атома углерода в вышеуказанных гетероциклических частях молекулы необязательно замещены оксо(=О)-частью; -(СН2)1- части вышеуказанных групп К1 необязательно включают в себя двойную или тройную углерод-углеродную связь, где ΐ обозначает целое число от 2 до 5; и вышеуказанные группы К1, за исключением Н, необязательно замещены 1-3 группами К4;
К2 имеет значения, указанные для К1, -8О2: (СН2ф(С6-С10-арил), -8О2 (СН2ф(5-10-членный гетероцикл) и -ОК5, ΐ обозначает целое число от 0 до 5, -(СН2),-части вышеуказанных групп К2 необязательно включают в себя двойную или тройную углерод-углеродную связь, где ΐ обозначает целое число от 2 до 5, и вышеуказанные группы К2 необязательно замещены 1-3 группами К4;
или К1 и К2 взятые вместе с азотом, к которому каждый из них присоединен, могут образовывать 4-10-членное насыщенное моноциклическое или полициклическое кольцо или 5-10членное гетероарильное кольцо, где указанные насыщенное и гетроарильное кольца необязательно включают в себя 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, 8 и -Ν/К6)-, кроме азота, к которому присоединены К1 и К2, указанный А(К6)- представляет собой необязательно =Νили -Ν=, где К1 и К2 взяты вместе в виде указанной гетероарильной группы, указанное насыщенное кольцо необязательно может быть частично ненасыщенным в результате включения 1 или 2 двойных углерод-углеродных связей и указанные насыщенные и гетероарильные кольца, в том числе группа Я6 указанного -Х(Я6)-, необязательно замещены 1-3 группами Я4;
Я3 обозначает Н, С1-С10-алкил, С2-С10алкенил, С2-С10-алкинил, -(СН2)1(С6-С10-арил) или -(СН2)1 (5-10-членный гетероцикл), где 1 обозначает целое число от 0 до 5; указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерочасти, выбранные из О, 8 и -Х(Я6)-, при условии, что два атома О, два атома 8 или атом О и 8 не присоединены непосредственно друг к другу; указанные арильная и гетероциклическая группы Я3 необязательно конденсированы с С6-С10-арильной группой, С5-С8-насыщенной циклической группой или 5-10членной гетероциклической группой; 1 или 2 атома углерода в вышеуказанных гетероциклических частях молекулы необязательно замещены оксо(=О)-частью; -(СН2)1-части вышеуказанных групп Я3 необязательно включают в себя двойную или тройную углерод-углеродную связь, где 1 обозначает целое число от 2 до 5; и вышеуказанные группы Я3, за исключением Н, необязательно замещены 1-5 группами Я4;
каждый Я4 независимо выбран из С-С10алкила, С2-С10-алкенила, С2-С10-алкинила, гало гена, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -ХЯ6С(О)ОЯ5,
-8О2ХЯ5Я6, -ХЯ6С(О)Я5, -С(О)\Я'Я6. -хя'я6. -8(О);Я7, где.) обозначает целое число от 0 до 2, -8О3Н, -ИЯ5(СЯ6Я7)1ОЯ6, -(СН2)1(С6-Сю-арил), -8О2(СН2)1(С6-Сю-арил), 8(СН2МС<гСю-арил),
-ОЯ5, -С(О)Я5, -С(О)ОЯ5, -ОС(О)Я5, -ХЯ68О;Я'.
-О(СН2)1(С6-С10-арил), -(СН2)1(5-10-членный гетероцикл ) и -(СЯ6Я7)тОЯ6, где т обозначает целое число от 1 до 5 и 1 обозначает целое число от 0 до 5; указанная алкильная группа необязательно содержит 1 или 2 гетерочасти, выбранные из О, 8 и -Х(Я6)-, при условии, что два атома О, два атома 8 или атом О и 8 не присоеди нены непосредственно друг к другу; указанные арильная и гетероциклическая группы Я4 необязательно конденсированы с С6-С10-арильной группой, С5-С8-насыщенной циклической группой или 5-10-членной гетероциклической группой; 1 или 2 атома углерода в вышеуказанных гетероциклических частях молекулы необязательно замещены оксо(=0)-частью; и алкильная, арильная и гетероциклическая части вышеуказанных групп Я4 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -ХЯ68О2Я5, -8О2ХЯ5Я6, -С(О)Я5, -С(О)ОЯ5, -ОС(О)Я5, -ХЯ6С(О)Я5, -С(О)ХЯ5Я6, -ХЯ5Я6, -(СЯ6Я7)тОЯ6, где т обозначает целое число от 1 до 5, -ОЯ5 и заместителей, перечисленных в определении Я5;
каждый Я5 независимо выбран из Н, С1С10-алкила, -(СН2)1(С6-С10-арил) и -(СН2)1(5-10членный гетероцикл), где 1 обозначает целое число от 0 до 5; указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетеро части, выбранные из О, 8 и -Х(Я6)-, при условии, что два атома О, два атома 8 или атом О и 8 не присоединены непосредственно друг к другу; указанные арильная и гетероциклическая группы Я5 необязательно конденсированы с С6С10-арильной группой, С5-С8-насыщенной циклической группой или 5-10-членной гетероциклической группой; и вышеуказанные заместители Я5, за исключением Н, необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -С(О)Я6, -С(О)ОЯ6, -СО(О)Я6, -ХЯ6С(О)Я7, -С(О)ХЯ6Я7, -ХЯ6Я7, гидрокси, С1-С6-алкила и С1-С6-алкокси; и каждый Я6 и Я7 обозначает независимо Н или С1-С6-алкил;
при условии, что исключаются следующие соединения формулы 1: 1-метил-3-(4-карбамоил-3-этокси-5 -изотиазолил)мочевина, 1,1 -диметил-3-(4-карбамоил-3-этокси-5-изотиазолил) мочевина, 1-метил-3-(4-карбамоил-3-пропокси5-изотиазолил)мочевина, 1-метил-3-(4-карбамоил-3-(метилтио)-5-изотиазолил)мочевина, 1-метил-3-(4-карбамоил-3-(этилтио)-5-изотиазолил) мочевина, 1,1 -диметил-3 -(4-карбамоил-3-(этилтио)-5-изотиазолил)мочевина, 1-метил-3-(4-карбамоил-3-(пропилтио)-5-изотиазолил)мочевина, 1,1-диметил-3 -(4-карбамоил-3-(пропилтио)-5 изотиазолил)мочевина или 1-метил-3-(4карбамоил-3-(изопропилтио)-5-изотиазолил) мочевина.
Предпочтительные соединения включают в себя соединения формулы 1, где Я2 представляет собой Н и Я1 представляет собой С)-С)0алкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из -ХЯ5Я6, ХЯ5 (СЯ6Я7)1ОЯ6 и -(СН2)1(5-10-членный гетероцикл), где 1 обозначает целое число от 0 до 5. Характерные предпочтительные группы Я1 включают в себя пропил, бутил, пентил и гексил, необязательно замещенные диметиламино, гидрокси, пирролидинилом, морфолино и этил(2-гидроксиэтил)амино.
Другие предпочтительные соединения включают в себя соединения формулы 1, в которых Я2 представляет собой Н и Я1 представляет собой -(СН2)1(5-10-членный гетероцикл), где 1 обозначает целое число от 0 до 5; указанная гетероциклическая группа необязательно конденсирована с С6-С!0-арильной группой, С5-С8насыщенной циклической группой или 5-10членной гетероциклической группой; и указанная группа Я1, в том числе необязательно конденсированные части указанной группы Я1, необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из С1-С4-алкила, гидрокси и гидроксиметила. Характерными предпочтительными гетероциклическими группами указанной группы Я1 являются морфолино, пирролидинил, имидазолил, пиперазинил, пиперидинил и 2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-ил, переменная 1 указанной группы Я1 равна 2-5 и указанные гетероциклические группы являются необязательно замещенными гидрокси, гидроксиметилом и метилом.
Другие предпочтительные соединения включают в себя соединения формулы 1, в которых К3 представляет собой -(СН2)1(С6-С10арил), где ΐ является целым числом от 1 до 3, и указанная группа К3 необязательно замещена 14 группами К4. Характерные предпочтительные группы К3 включают в себя бензил, необязательно замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена и С1-С4-алкила. Более конкретные предпочтительные группы К3 включают в себя бензил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из метила, фтора, хлора и брома.
Характерные варианты данного изобретения включают в себя следующие соединения:
амид 5-{ 3 -[3 -(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо }-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5(3-{4-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]бутил} уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-{3[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] бу тил}уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(6-диметиламиногексил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(5-изопропиламино-пентил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо] изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[(1 -метилпирролидинил-2-ил)этил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3 -(4-пирролидин-1 -ил-бутил)уреидо] изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] бу тил}уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3-(3-гидрокси-5 -пирролидин-1-илпентил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[4-(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)бутил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[4-(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)бутил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 {3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5[3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо] изотиазол-
4- карбоновой кислоты;
мезилатную соль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5 - [3 -(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3 -(4-гидрокси-5-пиперидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(4-(3 -гидрокси-5 -пиперидин-1-ил)пентил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[4-(2-гидрокси-метилпиперидин-1-ил)бутил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5(3-{4-[этил(2-гидроксиэтил)амино]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3-(5-гидрокси-6-пиперидин-1-ил)гексилуреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-бром-2,3,6-трифторбензилокси)-
5- {3-[3 -(4-метил-пиперазин-1-ил)пропил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
гидрохлоридную соль амида 3-(4-бром-2,6дифторбензилокси)-5- [3-(4-пирролидин-1илбутил)уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3 -(3-гидрокси-5-пирролидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -[3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо]-3 -(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(3-гидрокси-5-пирролидин-1илпентил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[3-(5-метил-2,5 -диазабицикло [2,2,1] гепт-2ил)пропил]уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)5-{3-[3-(5-метил-2,5 -диазабицикло [2,2,1] гепт-2ил)пропил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)5-{3-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
Ί амид 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)5-[3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)5-{3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил) бутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-{3-[2-(1 -метилпирролидин-2-ил) этил]уреидо }-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(4-диметиламинобутил)уреидо]-
3- (2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-
4- карбоновой кислоты;
5-[3-(3 -диметиламинопропил)уреидо]-3(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3 -гидрокси-5-изопропиламинопентил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(3-изопропиламинопропил) уреидо]-3 -(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -{ 3 - [4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутил]уреидо }-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]бутил}уреидо)-3-(2,3,6-трифтор-4метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(3-пирролидин-1-илпропил) уреидо]-3 -(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(4-гидрокси-5-пиперидин-1илпентил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3 -(4-имидазол-1 -илбутил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5-(3-{4-[этил-(2-гидроксиэтил)амино] бутил }уреидо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-
5- {3-[4-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)бутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)5-[3-(3 -гидрокси-5 -пирролидин-1-илпентил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(4-диметиламинобутил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(3-диметиламинопропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2,3,6-трифторбензилокси)5-[3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)5-[3 -(4-имидазол-1 -илбутил)уреидо] изотиазол-
4- карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5(3-{3-[этил(2-гидроксиэтил)амино]пропил} уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-
5- (3-{3-[этил(2-гидроксиэтил)амино]пропил} уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3 -метиламинопропил)уреидо]-
3- (2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-
4- карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3 -аминопропил)-3 -метилуреидо]-3 -(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3 -(4-диэтиламинобутил)уреидо]-3 (2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(3-пирролидин-1 -илпропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(3 -хлор-2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(4-диметиламинобутил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-{4-[бис-(2-гидроксиэтил)амино] бутил }уреидо)-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
и фармацевтически приемлемые соли и гидраты вышеуказанных соединений.
Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте, данная фармацевтическая композиция предназначена для лечения рака, такого как рак мозга, легкого, плоскоклеточный (эпидермоидный) рак, рак мочевого пузыря, рак желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, почки, предстательной железы, колоректальный рак, рак пищевода, гинекологический (например, рак яичника) рак или рак щитовидной железы. В другом варианте, указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения неракового гиперпролиферативного нарушения, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз) или предстательной железы (например, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (ВРН)).
Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения панкреатита или заболеваний почек (в том числе пролиферативного гломерулонефрита и вызываемых диабетом заболеваний почек) у млекопитающего, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и фармацевтически приемлемый носитель.
Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции для предупреждения имплантации бластоцитов у млекопитающего, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемых соли или гидрата и фармацевтически приемлемой носитель.
Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения заболевания, связанного с новообразованием (васкулогенезом) или развитием (ангиогенезом) кровеносных сосудов у млекопитающего, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте, указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из ангиогенеза опухоли, хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, атеросклероза, кожных заболеваний, таких как псориаз, экзема и склеродермия, диабета, диабетической ретинопатии, ретинопатии при недоношенности, возрастной макулярной дегенерации, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркомы Капоши и рака яичника, молочной железы, легкого, поджелудочной железы, предстательной железы, ободочной кишки и эпидермоидного рака.
Данное изобретение относится также к способу лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего, который предусматривает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата. В одном варианте, данный способ относится к лечению рака, такого как рак мозга, плоскоклеточный (эпидермоидный) рак, рак мочевого пузыря, рак желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, рак пищевода, предстательной железы, колоректальный рак, рак легкого, рак почки, гинекологический (например, рак яичника) рак или рак щитовидной железы. В другом варианте, данный способ предназначен для лечения неракового гиперпролиферативного нарушения, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз) или предстательной железы (например, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (ВРН)).
Данное изобретение относится также к способу лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего, который предусматривает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интерполирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов клеточного цикла, ингибиторов топоизомераз, модификаторов биологического ответа, антигормонов и антиандрогенов.
Данное изобретение относится также к способу лечения панкреатита или заболеваний почек у млекопитающего, который предусматривает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемых соли или гидрата.
Данное изобретение относится также к способу предупреждения имплантации бластоцитов у млекопитающего, который предусматривает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата.
Данное изобретение относится также к способу лечения заболеваний, связанных с новообразованием (васкулогенезом) или развитием (ангиогенезом) кровеносных сосудов у млекопитающего, который предусматривает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата. В одном варианте, данный способ предназначен для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из ангиогенеза опухоли, хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, атеросклероза, кожных заболеваний, таких как псориаз, экзема и склеродермия, диабета, диабетической ретинопатии, ретинопатии при недоношенности, возрастной макулярной дегенерации, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркомы Капоши и рака яичника, молочной железы, легкого, поджелудочной железы, предстательной железы, ободочной кишки и эпидермоидного рака.
Кроме того, соединения данного изобретения могут быть использованы в качестве контрацептивов для млекопитающих.
Пациенты, которых можно лечить соединениями формулы 1 и фармацевтически приемлемыми солями и гидратами указанных соединений в соответствии со способами данного изобретения, включают в себя, например, пациентов, которые диагностированы, как имеющие псориаз, ВРН, рак легкого, костный рак, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, кожную или внутриглазную меланому, рак матки, рак яичника, рак прямой кишки или рак анальной области, рак желудка, рак ободочной кишки, рак молочной железы, гинекологические опухоли (например, саркомы матки, карцинома фаллопиевых труб, карцинома эндометрия, карцинома шейки матки, карцинома вагины или карцинома вульвы), болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы (например, рак щитовидной железы, ем формулы Κ1Κ2ΝΗ, где К1 и К2 имеют указанные выше значения; либо (Ь) обработку соединения формулы 25 паращитовидной железы или надпочечников), саркомы мягких тканей, рак мочеиспускательного канала, рак полового члена, рак предстательной железы, хронический или острый лейкоз, твердые опухоли у детей, лимфоцитарные лимфомы, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника (например, почечно-клеточный рак, рак почечных лоханок) или неоплазмы центральной нервной системы (например, первичная лимфома ЦНС, опухоли позвоночника, глиомы ствола мозга или аденомы гипофиза).
Данное изобретение относится также к промежуточным продуктам, выбранным из группы, состоящей из (2,6-дифтор-4-метилфенил)метанола, (2,3,6-трифтор-4-метилфенил) метанола, (4-бром-2,6-дифторфенил)метанола, (4-бром-2,3,6-трифторфенил)метанола, (4-хлор2,6-дифторфенил)метанола, (3 -хлор-2,6-дифторфенил)метанола и (4-хлор-2,3,6-трифторфенил) метанола.
Данное изобретение относится также к промежуточному продукту, выбранному из группы, состоящей из
Данное изобретение относится также к промежуточному продукту, выбранному из
где К2 имеет описанные выше значения.
Данное изобретение относится также к способу получения соединения формулы 1, который предусматривает либо (а) обработку соединения формулы 18 о
НЗ *—ын
соединением формулы К3-Х, где X обозначает галоген и К3 имеет указанные выше значения, и обработку полученного соединения соединени-
где К3 имеет описанные выше значения, с соединением формулы Ε^ΝΗ, где К1 и К2 имеют указанные выше значения.
Термин галоген, в применении здесь, если нет иных указаний, включает в себя фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительными группами галогена являются фтор, хлор или бром.
Термин алкил, в применении здесь, если нет иных указаний, включает в себя насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие прямые, циклические или разветвленные части молекулы. Понятно, что для циклических частей молекулы по меньшей мере три атома углерода требуются в указанной алкильной группе.
Термин алкенил, в применении здесь, если нет иных указаний, включает в себя одновалентные углеводородные радикалы, имеющие по меньшей мере одну двойную углеродуглерод связь и также имеющие прямые, циклические или разветвленные части молекулы, как описано в определении алкила.
Термин алкинил, в применении здесь, если нет иных указаний, включает в себя одновалентные углеводородные радикалы, имеющие по меньшей мере одну тройную углеродуглеродную связь и также имеющие прямые, циклические или разветвленные части молекулы, как описано в определении алкила.
Термин алкокси, в применении здесь, если нет иных указаний, включает в себя Оалкильные группы, где алкил имеет описанное выше значение.
Термин арил, в применении здесь, если нет иных указаний, включает в себя органический радикал, полученный из ароматического углеводорода удалением одного водорода, такой как фенил или нафтил.
Термин 4-10-членный гетероцикл, в применении здесь, если нет иных указаний, включает в себя ароматические и неароматические гетероциклические группы, содержащие один или более гетероатомов, каждый из которых выбран из О, 8 и Ν, где каждая гетероциклическая группа имеет 4-10 атомов в ее циклической системе. Неароматические гетероциклические группы включают в себя группы, имеющие только 4 атома в их циклической системе, но ароматические гетероциклические группы должны иметь по меньшей мере 5 атомов в их циклической системе. Примером 4-членной гетероциклической группы является азетидинил (произведенный из азетидина). Примером 513 членной гетероциклической группы является тиазолил, а примером 10-членной гетероциклической группы является хинолинил. Примерами неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидро тиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Нпиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3Н-индолил и хинолизинил. Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Вышеуказанные группы, производные перечисленных выше соединениий, могут быть присоединены к С или Ν, где это возможно. Например, группа, производная пиррола, может быть пиррол-1-илом (Ν-присоединенной) или пиррол-3-илом (С-присоединенной).
Фраза фармацевтически приемлемая соль (соли), в применении здесь, если нет иных указаний, относится к солям кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях формулы 1. Соединения формулы 1, которые являются щелочными по характеру, способны к образованию большого разнообразия солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислотами, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей таких основных соединений формулы 1, являются кислоты, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, т. е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлоридные, гидробромидные, гидроиодидные, нитратные, сульфатные, бисульфатные, фосфатные, кислые фосфатные, изоникотинатные, ацетатные, лактатные, салицилатные, цитратные, кислые цитратные, тартратные, пантотенатные, битартратные, аскорбатные, сукцинатные, малеатные, гентизинатные, фумаратные, глюконатные, глюкуронатные, сахаратные, формиатные, бензоатные, глутаматные, метансульфонатные, этансульфонатные, бензолсульфонатные, п-толуолсульфонатные и памоатные [т.е. 1,1’-метилен-бис-(2гидрокси-3-нафтоатные)]соли.
Соединения формулы 1, которые являются кислотными по характеру, способны к образованию основных солей с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают в себя соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов и, в частности, соли натрия и калия.
Некоторые соединения формулы 1 могут иметь асимметричные центры и, следовательно, существует в различных энантиомерных формах. Данное изобретение относится к использованию всех оптических изомеров и стереоизомеров соединений формулы 1 и их смесей. Соединения формулы 1 могут также существовать в виде таутомеров. Данное изобретение относится к применению всех таких таутомеров и их смесей.
Данное изобретение включает в себя также изотопно-меченые соединения и их фармацевтически приемлемые соли, которые идентичны солям, упомянутым в формуле 1, но отличающиеся тем, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения данного изобретения, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 18О, 17О, 358, 18Р и 36С1, соответственно. Соединения данного изобретения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат вышеуказанные изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в сфере действия данного изобретения. Некоторые меченые изотопом, соединения данного изобретения, например, те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, используются в лекарствах и/или в анализе распределения субстрата в тканях. Тритированные изотопы, т.е. 3Н, и изотопы углерода-14, т.е. 14С, особенно предпочтительны вследствие их легкого получения и детектируемости. Кроме того, замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, могут давать некоторые терапевтические преимущества, обусловленные их большей метаболической стабильностью, например, увеличенным периодом полураспада ίη νίνο, или необходимостью пониженных доз, и, следовательно, могут быть предпочтительными в некоторых обстоятельствах. Меченые изотопом соединения формулы 1 данного изобретения и их пролекарства могут быть обычно получены проведением процедур, описанных ниже в схемах и/или в примерах и получениях, заменой легко доступным меченым изотопом реагентом не меченого изотопом реагента.
Данное изобретение охватывает также фармацевтические композиции, содержащие пролекарства соединений формулы 1, и способы лечения бактериальных инфекций посредством введения пролекарств соединений формулы 1. Соединения формулы 1, имеющие свободные амино, амидо, гидрокси или карбоксильные группы, могут быть превращены в пролекарства. Пролекарства включают в себя соединения, в которых аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или нескольких (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно присоединена через амидную или сложноэфирную связь к свободной амино, гидрокси или карбоксильной группе соединений формулы 1. Аминокислотные остатки включают в себя, но не ограничиваются ими, 20 природно встречающихся аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, и также включают в себя 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норзалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитрулин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионин сульфон.
Дополнительные типы пролекарств также охватываются изобретением. Например, свободные карбоксильные группы могут быть дериватизованы в виде амидов или алкиловых эфиров. Амидная и сложноэфирная части молекул могут включать в себя группы, включающие в себя, но не ограничивающиеся ими, группы простого эфира, аминогруппы и карбоксильные группы. Свободные гидроксильные группы могут быть дериватизованы с использованием групп, включающих в себя, но не ограничивающихся ими, гемисукцинаты, фосфатные сложные эфиры, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, описанные в Ό. ИеЦйет, К. Вопд, В.Н. 81е\\'аг1 Лйуапсей Эгид Пейуету Ке\зе\\ъ (1996) 19, 115. В изобретение включены также карбаматные пролекарства, имеющие гидрокси и аминогруппы, а также карбонатные пролекарства и сульфатные сложные эфиры гидроксигрупп. Дериватизация гидроксигрупп в виде (ацилокси)метиловых и (ацилокси)этиловых простых эфиров, в которых ацильная группа может быть алкиловым сложным эфиром, необязательно замещенным группами, включающими, но не ограничивающимися ими, эфирные, аминные и карбонокислотные фенкциональности, или в которых ацильная группа является сложным эфиром аминокислоты, как описано выше, также включена в данное изобретение. Пролекарства этого типа описаны в К.Р. КоЬшкоп е1 а1., 1. Мей1сша1 Сйешщйу (1996) 39, 10.
Подробное описание изобретения
Соединения формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут быть получены, как описано ниже. Если нет иных указаний, К1, К2 и К3 имеют описанные выше значения.
Схема 1
Схема 2
Схема 3
ΟΝ
Λ‘
На’З'
О но ΝΗ,
Ма’О
ΝΗ 12
Соединения данного изобретения легко получают согласно процедурам, раскрытым в приведенных выше схемах, и типичным процедурам синтеза, известным специалистам в данной области. Схема 1 иллюстрирует конденсацию малононитрила с изоцианатом, окисление серой, алкилирование В3-содержащим соединением и гидратацию нитрила с получением конечного соединения. На стадии 1 схемы 1, соединение формулы 4 может быть получено обработкой соединения формулы 3 и соединения формулы 2 (В1 и В2 не являются Н, а в остальном, как определено выше) с сильным в подходящей степени основанием, таким как алкоксидное основание, предпочтительно этоксид натрия, в протонном растворителе, таком как спирт, предпочтительно этанол, при температуре в пределах от -20 до 50°С, предпочтительно 0-25°С, на протяжении периода приблизительно 12-24 ч. На стадии 2 схемы 1, соединение формулы 5 может быть получено обработкой соединения формулы 4 серой (около 1 эквивалента до избытка) в полярном растворителе, таком как спиртовой растворитель, предпочтительно метанол, при температуре в пределах от 25°С до 80°С, предпочтительно около 65°С, в течение периода около 12-48 ч, предпочтительно около 24 ч. На стадии 3 схемы 1, соединение формулы 6 может быть получено обработкой соединения формулы 5 В3-содержащим электрофилом, таким как галогенид, предпочтительно хлорид, бромид или иодид, такого соединения, в полярном растворителе, предпочтительно тетрагидрофуране (ТГФ) или Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФ), с использованием приблизительно 1-5 экв., предпочтительно немного больше 1 эквивалента, и основанием, таким как третичный амин, предпочтительно диизопропилэтиламин, в течение периода времени около 12-48 ч, предпочтительно около 24 ч, при температуре в пределах от 0 до 80°С, предпочтительно около 25°С. На стадии 4 схемы 1, соединение формулы 1 (в котором X1 является 8) может быть получено обработкой соединения формулы 6 в сильно кислых условиях, таких как концентрированная серная кислота, в течение периода около 1-12 ч, предпочтительно около 1,5 ч, при температуре в пределах от 25 до 100°С, предпочтительно около 25°С, или в щелочных условиях, таких как водный гидроксид натрия (10%), в течение периода времени в пределах от 6 до 24 ч при температуре в пределах от 25°С до 120°С, предпочтительно около 100°С.
Схема 2 иллюстрирует другой способ получения соединений формулы 1, в которой X1 является 8. На стадии 1 схемы 2, соединение формулы 7 может быть получено конденсацией соединения формулы 3 с алкоксикарбонилизотиоцианатом, таким как этоксикарбонилизотиоцианат, в присутствии сильного основания, такого как алкоксидное основание, предпочтительно этоксид натрия, в полярном растворите19 ле, таком как спиртовой растворитель, предпочтительно этанол, в течение периода времени от 12 до 24 ч, при температуре в пределах от приблизительно 0 до 30°С. На стадии 2 схемы 2, соединение формулы 8 может быть получено окислительной циклизацией соединения формулы 7 посредством обработки соединения 7 приблизительно 1 эквивалентом серы в спиртовом растворителе, таком как метанол, при температуре в пределах от 50 до 80°С, предпочтительно 65°С, в течение периода времени от 24 до 48 ч. На стадии 3 схемы 2, соединение формулы 9 может быть получено обработкой соединения формулы 8 К3-содержащим электрофилом, таким как галогенид, предпочтительно хлорид, бромид или иодид, такого соединения, в полярном растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от 25 до 40°С в течение периода времени в пределах от 12 до 24 ч. На стадии 4 схемы 2, соединение формулы 10 может быть получено гидролизом соединения формулы 9 сильной в подходящей степени кислотой, такой как концентрированная серная кислота, при температуре в пределах от 80 до 120°С в течение периода времени приблизительно 6-18 ч. На стадии 5 схемы 2, соединение формулы 11 (в которой Рй обозначает фенил) может быть получено обработкой соединения формулы 10 арил- или алкилхлорформиатом, таким как фенилхлорформиат, и подходящим по силе основанием, таким как пиридин, в полярном апротонном растворителе, предпочтительно ТГФ или СН2С12, при температуре в пределах от 25°С до 40°С в течение периода времени от 12 до 24 ч. На стадии 6 схемы 2, соединение формулы 1 (в котором X1 является 8) может быть получено обработкой соединения формулы 11 избытком (приблизительно 1,1-6 эквивалентов) первичного или вторичного амина формулы Ρ'Ρ2ΝΗ в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ или смесь ТГФ/ДМФ, при температуре в пределах от 23 до 60°С в течение периода времени от 6 до 24 ч.
Схема 3 иллюстрирует способ получения соединений формулы 1, в которых X1 представляет О. Исходное соединение формулы 4 может быть получено, как описано выше в схеме 1. На стадии 1 схемы 3, раствор соли формулы 4 в инертном растворителе, содержащем воду, или, предпочтительно, только в воде, обрабатывают окисляющим реагентом, предпочтительно пероксидом водорода. Смесь выдерживают при температуре и времени, достаточных для осуществления растворения и циклизации, предпочтительно при нагревании с обратным холодильником в течение приблизительно 15 мин, и затем охлаждают с получением соединения формулы 12. На стадии 2 схемы 3, соединение формулы 12 добавляют к раствору кислоты, предпочтительно концентрированной серной кислоты, с последующим добавлением воды в количестве, достаточном для гидратации, пред почтительно около 10 эквивалентов, и перемешивают при температуре в пределах от -20 до 100°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение периода времени, достаточного для гидратации, предпочтительно в течение ночи. Затем эту смесь обрабатывают водой или, предпочтительно, льдом с получением соединения формулы 13. На стадии 3 схемы 3, соединение формулы 13 обрабатывают основанием, предпочтительно трет-бутоксидом калия, в инертном растворителе, предпочтительно ДМФ, при температуре в пределах от -78 до 100°С, предпочтительно при температуре окружающей среды. К этой смеси добавляют К3содержащий элктрофил, такой как К3содержащий алкилгалогенид или сульфонат, предпочтительно иодид или бромид такого соединения. Смесь перемешивают до завершения реакции, что оценивают ТСХ-анализом, с получением соединения формулы 1 (в котором X1 является О).
Схема 4 иллюстрирует другой способ получения соединений формулы 1, в которых X1 представляет 8. На стадии 1 схемы 4 используют процедуру, соответствующую синтетической процедуре, описанной в М. Уокоуаша апб К. 8а1о. 8уп1йе515, 813 (1988). По этой процедуре, соединение формулы 3 обрабатывают алкилтиолом, таким как 4-метоксибензилмеркаптан, и сильным в подходящей степени основанием, таким как гидроксид натрия, в полярном растворителе, таком как смесь спирт/вода, предпочтительно 1: 1 этанол/вода, при температуре в пределах от -10 до 30°С, предпочтительно около 0°С, в течение периода времени от 2 до 6 ч, предпочтительно около 3 ч, с получением соединения формулы 14. На стадии 2 схемы 4, соединение формулы 15 (Рй обозначает фенил) может быть получено обработкой соединения формулы 14 алкоксикарбонилизотиоцианатом, таким как феноксикарбонилизотиоцианат, в апротонном растворителе, таком как этилацетат, при приблизительно 0°С в течение приблизительно 12-36 ч. На стадии 3 схемы 4, соединение формулы 16 может быть получено обработкой соединения формулы 15 окислителем, таким как бром или иод, предпочтительно иод, и слабым основанием, таким как пиридин, в полярном растворителе, таком как ацетонитрил, в течение приблизительно 1 ч при приблизительно 0°С. На стадии 4 схемы 4 соединение формулы 17 может быть получено удалением защиты 4метоксибензильной группы обработкой соединения формулы 16 ацетатом ртути, приблизительно 1 эквивалентом, в присутствии кислоты, предпочтительно трифторуксусной кислоты (ТФУ), с избытком анизола, предпочтительно 10 эквивалентов, при температуре в пределах от 0°С до температуры окружающей среды в течение периода времени от 10 до 24 ч. На стадии 5 схемы 4, соединение формулы 18 может быть получено гидратацией соединения формулы 17 подходящей сильной кислотой, такой как концентрированная серная кислота, при температуре в пределах от 15°С до 80°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение периода времени от 12 до 24 ч, предпочтительно 18 ч. На стадии 6 схемы 4, соединение формулы 1 может быть получено обработкой соединения формулы 18 К3-содержащим электрофилом, таким как галогенид, предпочтительно хлорид, бромид или иодид, такого соединения, и сильным в подходящей степени основанием, таким как диизопропилэтиламин, в полярном растворителе, таком как ДМФ, при температуре в пределах от 0 до 50°С, предпочтительно 25°С, в течение периода времени в пределах от 12 до 24 ч. Затем полученное соединение обрабатывают первичным или вторичным амином формулы Κ1Κ2ΝΗ (около 1,1-6 эквивалентов) в смеси ТГФ/ДМФ при температуре в пределах от 25 до 65°С в течение периода времени от 18 до 36 ч.
Схема 5 иллюстрирует другой способ получения соединения формулы 1, в котором X1 представляет собой О. На стадии 1 схемы 5, смесь тиоцианатной соли, предпочтительно тиоцианата калия, в инертном растворителе, предпочтительно этилацетате, растирают, предпочтительно сильно, в инертной атмосфере в течение ночи для превращения соли в порошок. Затем эту смесь обрабатывают арилхлорформиатом формулы 19 (Рй обозначает фенил) и полученную смесь перемешивают при температуре в пределах от -40°С до температуры окружающей среды, предпочтительно около 5°С, в течение периода времени, достаточного для прохождения реакции, предпочтительно около 8 ч. Твердый побочный продукт отфильтровывают и этот продукт выдерживают на холоде, предпочтительно при температуре не выше температуры окружающей среды. Продукт перерастворяют в подходящем инертном растворителе, предпочтительно эфире, и удаляют дополнительный нерастворимый побочный продукт. После концентрирования, продукт опять повторно растворяют в подходящем инертном растворителе, предпочтительно гексане, и удаляют дополнительное количество нерастворимых побочных продуктов. Затем выделяют соединение формулы 20. На стадии 2 схемы 5 раствор кислоты, предпочтительно раствор НС1 в эфире, обрабатывают соединением формулы 3. При растворении, этот раствор охлаждают, предпочтительно до 10°С, и обрабатывают спиртом, предпочтительно бензиловым спиртом. После дополнительного перемешивания смесь выдерживают при имеющейся температуре, предпочтительно около 5°С, в течение периода времени, достаточного для завершения реакции, в типичном случае около 4 дней, с получением соединения формулы 21. На стадии 3 схемы 5, раствор соединения формулы 21 в подходящем инертном растворителе, предпочтительно ацетонитриле, при температуре в преде лах от -40°С до температуры окружающей среды, предпочтительно около 0°С, обрабатывают раствором соединения формулы 20 в подходящем инертном растворителе, предпочтительно ацетонитриле. Реакцию выдерживают при температуре в пределах от 0°С до температуры окружающей среды, предпочтительно при температуре окружающей среды, для прохождения реакции. Затем смесь выдерживают при температуре, подходящей для увеличения отверждения продукта, предпочтительно около 5°С, в течение периода времени, достаточного для максимизации выхода, предпочтительно около 2 ч. Затем выделяют соединение формулы 22 (Вп обозначает бензил). На стадии 4 схемы 5, соединение формулы 22 помещают в инертный растворитель, предпочтительно ацетонитрил, при температуре в пределах от -40°С до 40°С, предпочтительно 0°С, и обрабатывают основанием, предпочтительно пиридином, и окислителем, предпочтительно раствором брома или иода в подходящем инертном растворителе, предпочтительно ацетонитриле. Затем смесь перемешивают при температуре, достаточной для прохождения реакции, предпочтительно при 0°С, в течение приблизительно 1 ч и затем еще одного часа при температуре окружающей среды. Затем смеси дают стоять при температуре, достаточной для увеличения отверждения, предпочтительно при 5°С, в течение достаточного периода времени, предпочтительно в течение ночи. Затем выделяют соединение формулы
23. На стадии 5 схемы 5, гидратацию и удаление защитных групп соединения формулы 23 выполняют обработкой кислотой, предпочтительно концентрированной серной кислотой. Если соединение формулы 23 является достаточно увлажненным водой из предыдущей стадии, дополнительной воды не добавляют. Если соединение формулы 23 является сухим, то добавляют дополнительное количество воды, предпочтительно около 10 эквивалентов. Реакцию проводят при температуре в пределах от -20 до 100°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение периода времени, достаточного для полного завершения реакции, в типичном случае отмечаемого по полному растворению и предпочтительно около 3 ч. После завершения реакции добавляют дополнительное количество серной кислоты для достижения полного превращения. Затем эту смесь обрабатывают водой или, предпочтительно, льдом. Затем выделяют соединение формулы
24. На стадии 6 схемы 5, соединение формулы 24 объединяют с трехвалентным фосфином, предпочтительно трифенилфосфином, и К3содержащим спиртом и обрабатывают производным азодикарбоксилата, предпочтительно диизопропилазодикарбоксилатом, и перемешивание продолжают в течение периода по меньшей мере 1 мин. Затем выделяют соединение формулы 25. На стадии 7 схемы 5, смесь соеди нения формулы 25 в подходящем инертном растворителе, предпочтительно ТГФ, обрабатывают желательным амином формулы ΚΆΝΗ и выдерживают при температуре, достаточной для прохождения реакции, обычно 0-100°С, предпочтительно 50-70°С, в течение периода времени от 1 до 48 ч, предпочтительно в течение ночи. Затем выделяют соединение формулы 1 (в котором X1 представляет О).
Соединения данного изобретения могут иметь асимметричные атомы углерода. Такие смеси диастереомеров могут быть разделены на их индивидуальные диастереомеры на основе их физико-химических различий способами, известными специалистам с квалификацией в данной области, например, хроматографией или фракционированной кристаллизацией. Энантиомеры могут быть разделены превращением энантиомерной смеси в диастереомерную смесь реакцией с подходящим оптически активным соединением (например, спиртом), разделением этих диастереомеров и превращением (например, гидролизом) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Все такие изомеры, в том числе смеси диастереомеров и чистые энантиомеры, рассматриваются как часть данного изобретения.
Соединения формулы 1, которые являются основными по характеру, способны к образованию большого числа различных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, на практике часто является желательным сначала выделить соединение формулы 1 из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли и затем просто превратить последнюю опять в соединение, являющееся свободным основанием, обработкой щелочным реагентом и затем превратить это свободное основание в фармацевтически приемлемую кислотноаддитивную соль. Кислотно-аддитивные соли основных соединений данного изобретения легко получают обработкой основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. При осторожном выпаривании растворителя легко получают целевую твердую соль. Целевая соль кислоты может быть также осаждена из раствора свободного основания в органическом растворителе добавлением к этому раствору подходящей минеральной или органической кислоты.
Соединения формулы 1, которые являются кислотными по характеру, способны образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают в себя соли щелочных металлов и щелочно-земельных металлов и, в частности, соли натрия и калия. Все эти соли получают общепринятыми способами. Химическими основаниями, которые используют в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей данного изобретения, являются основания, которые образуют нетоксичные основные соли с кислотными соединениями формулы 1. Такие нетоксичные основные соли включают в себя соли, полученные из таких фармакологически приемлемых катионов, как натрий, калий, кальций и магний, и т.д. Эти соли могут быть легко получены обработкой соответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим желательные фармакологически приемлемые катионы, и затем упариванием полученного раствора досуха, предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно, они могут быть также получены смешиванием вместе растворов низших спиртов этих кислотных соединений и желательного алкоксида щелочного металла и затем упариванием полученного раствора досуха таким же образом. В любом случае, используют предпочтительно стехиометрические количества реагентов для гарантии полноты реакции и максимальных выходов целевого конечного продукта.
В данное изобретение включены соединения, идентичные соединениям формулы 1, но отличающиеся тем, что один или несколько атомов водорода или углерода заменены их изотопами. Такие соединения полезны в качестве исследовательских и диагностических инструментов в фармакокинетических исследованиях метаболизма и в анализах связывания. Конкретные применения в исследовательской работе включают в себя тесты связывания радиолигандов, исследования с использованием авторадиографии и исследования связывания ίη νίνο. Среди радиоактивно меченых форм соединений формулы 1 находятся их тритий- и 14С-изотопы.
Активность ίη νίίτο соединений формулы 1 в ингибировании рецептора КЭР/УЕСЕ может быть определена при помощи следующей процедуры.
Способность соединений данного изобретения ингибировать тирозинкиназную активность может быть измерена с использованием рекомбинантного фермента в тесте, который измеряет способность соединений ингибировать фосфорилирование экзогенного субстрата, полиС1иТуг (РОТ, 81дша™, 4:1). Киназный домен рецептора КЭР/УЕСЕ человека (аминокислоты 805-1350) экспрессируют в клетках 8Е9 насекомых в виде слитого (химерного) белка глутатион-8-трансферазы с использованием бакуловирусной системы экспрессии. Этот белок очищают из лизатов этих клеток при помощи глутатион-агарозных аффинных колонок. Определение фермента проводят в 96-луночных планшетах, которые покрыты РСТ-субстратом (0,625 мкг РСТ на лунку). Испытуемые соединения разводят в диметилсульфоксиде (ДМСО) и затем добавляют в РСТ-планшеты таким обра25 зом, что концентрация ДМСО в анализе равна 1,6% (об/об). Рекомбинантный фермент разводят в буфере для фосфорилирования (50 мМ Нерек, рН 7,3, 125 мМ ЫаС1, 24 мМ М§С12). Реакцию инициируют добавлением АТФ до конечной концентрации 10 мкМ. После 30 мин инкубации при комнатной температуре со взбалтыванием, реакционную смесь отсасывают и планшеты промывают промывным буфером (ЗФР-содержащим 0,1% Твин -20). Количество фосфорилированного РСТ определяют инкубацией с НКР-конъюгированным (НКР = пероксидаза хрена) антителом ΡΥ-54 (Тгаикбис!юп ЬаЬк), проявляют пероксидазой ТМВ (ТМВ представляет собой 3,3',5,5'-тетраметилбензидин) и реакцию количественно измеряют на микропланшет-ридере ВюКаб™ при 450 нм. Ингибирование киназной ферментативной активности испытуемым соединением детектируют как пониженное поглощение, и концентрация соединения, которая требуется для ингибирования сигнала на 50%, сообщается как величина 1С50 для испытуемого соединения.
Для измерения способности этих соединений ингибировать тирозинкиназную активность ΚΌΚ для полноразмерного белка, который существует в клеточном окружении, могут быть использованы аортальные эндотелиальные клетки свиньи (РАЕ), трансфицированные ΚΌΚ человека (\Уа11епЬегдег е! а1., 1. Вю1. Сйеш. 269:26988, 1994). Клетки высевают в чашки и присоединяют к 96-луночным планшетам в той же самой среде (Е12 Наш) с 10% фетальной телячьей сывороткой (ФТС). Затем эти клетки промывают, повторно подают им бессывороточную среду, которая содержит 0,1% (об/об) бычьего сывороточного альбумина (БСА) и инкубируют в течение 24 ч. Сразу же перед добавлением дозы соединения клеткам подают свежую бессывороточную среду (без БСА). Испытуемые соединения, растворенные в ДМСО, разводят в этой среде (конечная концентрация ДМСО 0,5 % (об/об)). В конце двухчасовой инкубации к среде добавляют УЕСЕ165 (конечная концентрация 50 нг/мл) в течение 8 мин инкубации. Клетки промывают и лизируют в буфере НЫТС (20 мМ Нерек, рН 7,5, 150 мМ ЫаС1, 0,2% Тритон™ Х-100, 10% глицерин, 0,2 мМ ФМСФ (фенилметилсульфонилфторид), 1 мкг/мл пепстатина, 1 мкг/мл лейпептина, 1 мкг/мл апротинина, 2 мМ пирофосат натрия, 2 мМ ортованадат натрия). Степень фосфорилирования ΚΌΚ измеряют при помощи твердофазного иммуноферментного анализа ЕБ18Л. 96-луночные планшеты покрывают 1 мкг на лунку козьего антитела против кроличьих антител. Несвязанное антитело смывают с планшета и остаточные сайты блокируют буфером 8ирегЬ1оск (Р1егсе) перед добавлением антитела анти-11к-1 С-20 (0,5 мкг на планшет, 8ап!а Огих). Все несвязанное антитело смывают с планшетов перед добавлением клеточного лизата. После двухчасовой инкубации лизатов с Г1к-1-антителом связанный с ΚΌΚ фосфотирозин определяют количественно проявлением НКР-конъюгированным антителом ΡΥ-54 и ТМВ, как описано выше. Способность соединений ингибировать УЕСЕ-стимулируемую реакцию автофосфорилирования на 50%, относительно УЕСЕ-стимулируемых контролем, приводят в виде величины 1С50 для испытуемого соединения.
Способность соединений данного изобретения ингибировать митогенез в эндотелиальных клетках человека измеряют по их способности ингибировать включение 3Н-тимидина в клетки НИУЕ (эндотелиальные клетки умбиликальной (пупочной) вены, С1опе!юк™). Этот тест был хорошо описан в литературе (\Уа11епЬегдег е! а1., 1. Вю1. Сйеш. 269:26988, 1994; Сао Υ е! а1., 1. Вю1. Сйеш. 271: 3154, 1996). Вкратце, 104 клеток высевают в покрытые коллагеном 24луночные планшеты и дают им прикрепиться. Клетки выдерживают в бессывороточной среде и спустя 24 ч их обрабатывают различными концентрациями соединения (приготовленного в ДМСО, конечная концентрация ДМСО в тесте равна 0,2% об/об) и 2-30 нг/мл УЕСЕ165. Во время последних 3 из 24 ч обработки соединением, клетки пульс-метят (кратковременно метят) 3Нтимидином (ИЕН, 1 мкКи на лунку). Затем среды удаляют и клетки интенсивно промывают охлажденным на льду сбалансированным солевым раствором Хенка и затем 2 раза охлажденной на льду трихлоруксусной кислотой (10% об/об). Клетки лизируют добавлением 0,2 мл 0,1н. ИаОН и лизаты переносят в сцинтилляционные флаконы. Затем лунки промывают 0,2 мл 0,1н. НС1 и эту промывку затем переносят в эти флаконы. Степень включения 3Н-тимидина измеряют при помощи сцинтилляционного счета. Способность этих соединений ингибировать включение на 50%, относительно контроля, (обработка УЕСЕ только ДМСО-носителем) сообщается в виде величины 1С50 для испытуемого соединения.
Активность соединений формулы 1 ш у1уо может быть определена величиной ингибирования роста опухоли тест-соединением относительно контроля. Ингибирующие рост опухоли активности различных соединений измеряют в соответствии со способами СогЬе!! Т.Н. е! а1., Титог 1пбис!юп Ке1а!юпкЫр ш Эеуе1оршеп! о! Тгапкр1ап!аЬ1е Сапсегк о! !йе Со1оп ш Мюе Гог СйешоШегару Аккаук, νί(Π а Ио!е оп Сагсшодеп 8!гис!иге, Сапсег Кек., 35, 2434-2439 (1975) и СогЬе!!, Т.Н., е! а1., А Мойке Со1оп-!ишог Мобе1 Гог Ехрепшеп!а1 Тйегару Сапсег СйешоШег. Кек. (Раг! 2), 5, 169-186 (1975) с небольшими модификациями. Опухоли индуцируют в боку подкожной (к.с.) инъекцией 1 х 106 культивируемых опухолевых клеток в логарифмической фазе роста, суспендированных в 0,1-0,2 мл ЗФР. По истечении достаточного времени, для того чтобы опухоли стали прощупываемыми (5-6 мм в диаметре), тест-животных (бестимусных мышей) обрабатывают активным соединением (приготовленным растворением в подходящем разбавителе, например, воде или 5% Се1ис1ге™ 44/14 гп РВБ). внутрибрюшинным (ίρ) или пероральным (ро) путями введения один раз или два раза в день в течение 5-10 последовательных дней. Для определения противоопухолевого действия опухоль измеряют в миллиметрах циркулем Уегшег по двум диаметрам и объем опухоли (мм3) рассчитывают по формуле: Вес опухоли = (длина х [ширина]2)/2, в соответствии со способами Сегап, Κ.Ι., е1 а1., РгоФсок Гог Бсгеешпд Сйет1са1 Адеп1к апб Ыа1ига1 Ргобис1к Адашк! Лшта1 Титогк апб 01йег Вю1ощса1 Бук1етк, Т1шб Ебйюп, Сапсег СйетоИег. Век., 3, 1104 (1972). Боковая сторона опухолевого имплантата обеспечивает воспроизводимые эффекты доза/ответ для множества химиотерапевтических агентов, и этот способ измерения (диаметра опухоли) является надежным способом оценки скоростей роста опухоли.
Введение соединений данного изобретения (далее называемых активными соединениями) может быть выполнено любым способом, который делает возможной доставку этих соединений к месту действия. Эти способы включают в себя пероральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральную инъекцию (в том числе внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую инъекцию или инфузию), местное и ректальное введение.
Количество вводимого активного соединения будет зависеть от проходящего лечение субъекта, тяжести нарушения или состояния, скорости введения и оценки прописывающего лекарство врача. Однако, эффективная доза находится в диапазоне приблизительно 0,001 приблизительно 100 мг на кг веса тела в день, предпочтительно приблизительно 1 - приблизительно 35 мг/кг/день, в виде одной дозы или в виде разделенных доз. Для человека весом 70 кг это было бы количество приблизительно 0,05-7 г/день, предпочтительно приблизительно 0,2 приблизительно 2,5 г/день. В некоторых случаях, уровни доз ниже нижнего предела указанного выше диапазона могут быть более адекватными, тогда как в других случаях могут использоваться более высокие дозы без вызывания какого-либо вредного побочного действия, при условии, что такие более высокие дозы сначала делят на несколько небольших доз для введения на протяжении дня.
Активное соединение может применяться в качестве единственной терапии или может включать в себя одно или несколько других противоопухолевых веществ, например, выбранных из митотических ингибиторов, например, винбластина; алкилирующих агентов, например, цис-платины, карбоплатины и циклофосфамида; антиметаболитов, например, 5фторурацила, цитозинарабинозида и гидрокси мочевины, или, например, одного из предпочтительных антиметаболитов, описанных в Европейском патентной заявке 239362, такого как Ν(5-[Ы-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6илметил)-№метиламино]-2-теноил)-Ь-глутаминовая кислота; ингибиторов факторов роста; ингибиторов клеточного цикла; интерполирующихся антибиотиков, например, адриамицина и блеомицина; ферментов, например, интерферона; и антигормонов, например, антиэстрогенов, таких как №1уабех™ (тамоксифен), или, например, антиандрогенов, таких как Сакобех™ (4'-циано-3-(4-фторфенил-сульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3’-(трифторметил)пропионанилид). Такое объединенное лечение может быть достигнуто посредством одновременного, последовательного или раздельного введения доз индивидуальных компонентов данного лечения.
Фармацевтическая композиция может быть, например, в форме, пригодной для перорального введения, такой как таблетка, капсула, пилюля, порошок, препараты пролонгированного действия, раствор, суспензия, для парентеральной инъекции в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного введения в виде мази или крема или для ректального введения в виде суппозитория. Фармацевтическая композиция может быть в унифицированных (стандартных) дозированных формах, пригодных для однократного введения точных доз. Фармацевтическая композиция будет включать в себя общепринятый фармацевтический носитель или эксципиент и соединение данного изобретения в качестве активного ингредиента. Кроме того, она может включать в себя другие лекарственные или фармацевтические агенты, носители, адъюванты и т.д.
Примеры парентеральных форм введения включают в себя растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например, в водных растворах полипропиленгликоля или декстрозы. Такие дозированные формы могут быть подходящим образом забуферены, если это желательно.
Подходящие фармацевтические носители включают в себя инретные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители. Фармацевтические композиции могут, если желательно, содержать дополнительные ингредиенты, такие как отдушки, связывающие вещества, эксципиенты и т.п. Так, для перорального введения таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как лимонная кислота, могут использоваться вместе с различными дезинтеграторами, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, и связывающими агентами, такими как сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, часто используются для целей таблетирования. Твердые композиции подобного типа могут также применяться в мягких и твердых наполненных желатиновых капсулах. Таким образом, предпочтительные материалы включают в себя лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательными являются водные суспензии или эликсиры, активное соединение в них может комбинироваться с различными подслащивающими или улучшающими вкус и запах агентами, красящими веществами или красителями и, если желательно, эмульгирующими агентами или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.
Способ получения различных фармацевтических композиций со конкретным количеством активного соединения являются известными или будут очевидными для специалистов с квалификацией в данной области. Примеры можно найти в КештдЮп'к Рйагтасеийса1 8с1спес5. Маск РиЬШЫпд Сотрапу, ЕаЧоп, Ра., 1985, 15(Н Εάίΐίοη (1975).
Примеры и получения, описанные ниже, иллюстрируют дополнительно соединения данного изобретения и способы получения таких соединений. Должно быть понятно, что объем данного изобретения не ограничивается никаким образом объемом нижеследующих примеров и получений.
Получение 1. Диметилкарбамоилизотиоцианат.
Трехлитровую трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, загружали диметилкарбамилхлоридом (250 мл, 2,70 моль) в безводном ацетонитриле (1,5 л) и нагревали с обратным холодильником. Затем добавляли тиоцианат калия (270 г, 2,8 моль, предварительно высушенный при 160°С под высоким вакуумом в течение 3 ч) порциями на протяжении 1 ч с осторожностью, так как реакция сильно кипит в начале каждого добавления. После конечного добавления смесь нагревали с обратным холодильником еще в течение 1 ч. Нагревательный кожух удаляли и смесь перемешивали при температуре окружающей среды еще в течение 2,5 ч и затем выдерживали в холодильнике в течение ночи. Смесь фильтровали для удаления нежелательного твердого материала и фильтрат концентрировали. К полученному маслу добавляли эфир (1л) и твердое вещество и густой материал отбрасывали. Фильтрат опять концентрировали с получением целевого материала в виде тусклого оранжевого масла (204 г, 1,57 моль, 58%). !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 2,90 (с, 3Η), 2,98 (с, 3Η) м.д.
2,2-Дициано-1 -(3,3-диметилуреидо)этентиолат натрия.
К 1 М раствору этоксида натрия в этаноле (полученному обработкой 110 мл безводного этанола 2,5 г (0,11 моль) натрия) добавляли малононитрил (7,2 г, 0,11 моль) при 0°С. Добавляли диметилкарбамоилизотиоцианат (14,3 г, 0,110 моль) и полученной смеси давали нагреваться до температуры окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали гексанами и концентрировали в вакууме до твердого вещества. Остаток растирали с гексанами, собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением 20 г (83%) 2,2-дициано-1 -(3,3-диметилуреидо)этентиолата натрия в виде бесцветного твердого вещества: ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 8,40 (с, 1Н), 2,78 (с, 6Н), м.д.; 13С-ЯМР (100 МГц, ДМСО-сГ) δ 189,9, 154,3, 121,4, 118,7, 57,9, 36,5 м.д.
3-(4-Циано-3 -меркаптоизотиазол-5-ил)-1,1диметилмочевина.
Смесь 2,2-дициано-1 -(3,3-диметилуреидо) этектиолата натрия (5,0 г, 23 ммоль), серы (0,734 г, 23 ммоль) и 46 мл метанола перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой и полученную смесь экстрагировали дважды в этилацетат. Водный слой подкисляли 1 М НС1 (водной) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали. Твердый остаток собирали и сушили в вакууме с получением 2,0 г (40%) 3-(4-циано-3-меркаптоизотиазол-5-ил)-1,1-диметилмочевины в виде желтого твердого вещества: 1Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 2,97 (с, 6Н) м.д.; М8(АРС1, т/ζ): 227 [М-Н]-.
Общая процедура для алкилирования 3-(4циано-3-меркаптоизотиазол-5-ил)-1,1-диметилмочевины.
К смеси 3-(4-циано-3-меркаптоизотиазол5-ил)-1,1-диметилмочевины (0,20 г, 0,88 ммоль), подходящего алкилхлорида, алкилбромида или алкилиодида (0,90 ммоль) и ТГФ или ДМФ добавляли диизопропилэтиламин (0,116 г, 0,90 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Смесь распределяли между 1 м водной НС1 и этилацетатом. Органический слой удаляли и водный слой экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток фильтровали через небольшую подушку силикагеля, элюируя смесью этилацетат-гексаны (1:1), с получением алкилированного продукта.
3-(4-Циано-3-гексилсульфанилизотиазол5-ил)-1,1-диметилмочевина.
Согласно вышеописанной общей процедуре, с использованием иодгексана (0,19 г, 0,90 ммоль) в качестве алкилиодида получали 0,14 г (51%) 3 -(4-циано -3 -гексилсульфанилизотиазол5-ил)-1,1-диметилмочевины в виде бесцветного твердого вещества: 1 Н-ЯМР (400 МГц, ацетонά6) δ 9,82 (шс, 1Н), 3,20 (т, 2Н, 1=7,2Гц), 3,11 (с,
6Н), 1,71 (п, 2Н, 1=7,2 Гц), 1,43 (м, 2Н), 1,31 (м, 4Н), 0,88 (т, 3Н, 1=6,0 Гц) м.д.; М8(АРС1, т/ζ): 313 [М+Н]+.
Пример 1. Амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3гексилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты.
Смесь 3-(4-циано-3-гексилсульфанилизотиазол-5-ил)-1,1-диметилмочевины (0,09 г, 0,29 ммоль) и концентрированной серной кислоты (0,18 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Смесь разбавляли ледяной водой, экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 0,076 г (78%) амида 5-(3,3-диметилуреидо)-3-гексилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества: 'Н-ЯМР (300 МГц, ацетон-б6) δ 7,08 (шс, 2Н), 3,20 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,02 (с, 6Н), 1,63 (п, 2Н, 1=7,2 Гц),
1.35 (м, 2Н), 1,23 (м, 4Н), 0,78 (т, 3Н, 1=6,9 Гц) м.д.; М8(АРС1, т/ζ): 331 [М+Н]+.
Получение 2. 2,2-Дициано-1-этоксикарбониламиноэтентиолат натрия.
Металлический натрий (1,01 г, 44 ммоль) растворяли в 40 мл этанола при температуре окружающей среды. Полученный раствор охлаждали на бане со льдом и добавляли малононитрил (2,91 г, 44 ммоль). Баню со льдом удаляли и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. После охлаждения до 0°С добавляли этоксикарбонилизотиоцианат (5,77 г, 44 ммоль) и смеси давали нагреваться до температуры окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме и остаток отверждали при повторяющемся разбавлении гексаном и концентрировании в вакууме. Полученные желтые твердые вещества собирали и сушили в вакууме с получением 10,74 г (100%) 2,2-дициано-1-этоксикарбониламиноэтентиолата натрия в виде светложелтого твердого вещества, которое содержало 0,5 мол. экв. этанола, как показала 1Н-ЯМРспектроскопия. 1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б4) δ
4.36 (т, 0,5Н, 1=5,0Гц, (ЕЮН)), 4,03 (к, 2Н, 1=7,1 Гц), 3,43 (дк, 1Н, 1=5,0, 6,7 Гц (ЕЮН)), 1,26 (т, 3Н, 1=7,3 Гц), 1,06 (т, 1,5Н, 1=7,0 Гц (ЕЮН)) м.д.: М8(АРС1, т/ζ): 197 [М-Να]-.
4-Циано-5-этоксикарбониламиноизотиазол-3-тиолат натрия.
Смесь 2,2-дициано-1-этоксикарбониламиноэтентиолата натрия (3,3 г, 15 ммоль), серы (0,48 г, 15 ммоль) и метанола (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме и смолистый остаток растирали дважды со смесью 10:1 эфир-этилацетат с получением 2,6 г (69%) 4-циано-5-этоксикарбониламиноизотиазол-3-тиолата натрия в виде желтого твердого вещества.
1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б4) δ 3,99 (к, 2Н, 1=6,8 Гц), 1,16 (т, 2Н, 1=7,2 Гц) м.д.; М8(АРС1, т/ζ): 228 |М-№1|-.
Этиловый эфир (4-циано-3-пентилсульфанилизотиазол-5-ил)карбаминовой кислоты.
Смесь 4-циано-5-этоксикарбониламиноизотиазол-3-тиолата натрия (5,0 г, 20 ммоль), 1иодпентана (4,0 г, 20 ммоль) и тетрагидрофурана (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. После концентрирования в вакууме остаток распределяли между этилацетатом и рассолом. Водный слой экстрагировали три раза этилацетатом и объединенные органические слои сушили над №ь8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток фильтровали через подушку силикагеля с использованием смеси 1:1 этилацетат-гексан в качестве элюента. Фильтрат концентрировали и остаток перекристаллизовывали из холодного водного метанола с получением 2,5 г (42%) этилового эфира (4-циано-3пентилсульфанилизотиазол-5-ил)карбаминовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Дополнительные 0,5 г (8,4%) получали концентрированием маточного раствора и очисткой радиальной хроматографией (чашка 4 мм, 4:1 гексан/этилацетат). 1Н-ЯМР (400 МГц, ацетонб6) δ 11,1 (шс, 1Н), 4,32 (к, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,21 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 1,73 (п, 2Н, 1=6,8 Гц), 1,44-1,28 (м, 7Н), 0,90 (т, 3Н, 1=7,6 Гц) м.д.; М8 (АРС1, т/ζ): 312 [М+№]+.
Амид 5-амино-3-пентилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты.
Смесь этилового эфира (4-циано-3-пентилсульфанилизотиазол-5-ил)карбаминовой кислоты (2,7 г, 9,0 ммоль) и концентрированной серной кислоты (5 мл) нагревали до 100°С в течение 6 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляли ледяной водой, экстрагировали три раза этилацетатом и объединенные органические слои сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2,2 г (100%) амида 5амино-3-пентилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты в виде желтого масла. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ 3,26 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 1,71 (м, 2Н), 1,43-1,19 (м, 4Н), 0,88 (т, 3Н, 1=6,8 Гц) м.д.
Фениловый эфир (4-карбамоил-3-пентилсульфанилизотиазол-5-ил)карбаминовой кислоты.
К раствору амида 5-амино-3-пентилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты (2,2 г, 9,0 ммоль) в 36 мл тетрагидрофурана добавляли пиридин (0,90 г, 11 ммоль) и фенилхлорформиат (1,7 г, 11 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч добавляли дополнительные количества пиридина (0,15 г, 1,9 ммоль) и фенилхлорформиата (0,29 г, 1,9 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме, разбавляли водой и экстрагировали 2х СН2С12, 1х этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в течение 12 ч со смесью эфиргексан и полученные твердые вещества собирали и сушили в вакууме с получением 2,6 г (79%) фенилового эфира (4-карбамоил-3-пентилсульфанилизотиазол-5-ил)карбаминовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. 1НЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,41 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 7,29-7,20 (м, 3Н), 3,31 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 1,72 (м, 2Н), 1,50-1,30 (м, 4Н), 0,90 (т, 3Н, 1=7,1 Гц) м.д. М8(АРС1, т/ζ): 366 [М+Н]+.
Пример 2. Амид 3-пентилсульфанил-5-[3(3 -пирролидин-1 -илпропил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты.
К смеси фенилового эфира (4-карбамоил3-пентилсульфанилизотиазол-5-ил)карбаминовой кислоты (0,10 г, 0,27 ммоль) и 1 мл тетрагидрофурана добавляли Ν-3-аминопропилпирролидин (0,175 г, 1,4 ммоль). После перемешивания в течение 72 ч при температуре окружающей среды смесь выливали в 1 М ΝαΟΗ, экстрагировали дважды этилацетатом и объединенные органические слои сушили над Ν;·ι28Ο4. фильтровали и концентрировали. Очистка остатка радиальной хроматографией (чашка 2 мм, смесь 3% этанол-СН2С12 - 30% этанол-СН2С12, содержащая 0,5% Ν^Ο^ с последующим концентрированием и растиранием остатка со смесью эфир-гексан давали 0,076 г (78%) амида 3пентилсульфанил-5-[3-(3 -пирролидин-1-илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,57 (шс, 1Н), 7,06 (шс, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 3,26 (м, 2Н), 2,53 (т, 2Н, 1=6,8Гц),
2,47 (м, 4Н), 1,73 (м, 8Н), 1,4-1,2 (м, 4Н), 0,88 (т, 3Н, 1=7,2 Гц) м.д.; М8(АРС1, т/ζ): 400 [М+Н]+.
Получение 3. Натриевая соль 3-(4-циано-3гидроксиизотиазол-5-ил)-1,1-диметилмочевины.
Раствор натриевой соли 3-(2,2-дициано-1меркаптовинил)-1,1-диметилмочевины (30 г, 137 ммоль) в воде (300 мл) обрабатывали при температуре окружающей среды пероксидом водорода (14 мл 10 М раствора). Реакционную смесь нагревали и сгущали с образованием твердого вещества и обрабатывали дополнительным количеством воды (100 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 мин до полного растворения и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Спустя 1 час, при температуре окружающей среды смесь концентрировали до постоянного веса (35 г, >100% вследствие потери воды) и использовали сразу же на следующей стадии.
Амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-гидроксиизотиазол-4-карбоновой кислоты.
Твердое вещество, полученное в предыдущей стадии (35 г), добавляли к концентрированной серной кислоте (150 мл) с последующим добавлением воды (5 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь обрабатывали льдом (500 г) и перемешивали в течение 2 ч. Смесь фильтровали и пропускали воздух через фильтровальный осадок в течение ночи. Твердое вещество измельчали с использованием ступки и пестика и выдерживали под высоким вакуумом до постоянного веса (21,7 г, 94,2 ммоль, 69% в двух стадиях).
Пример 3. Амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3гептилоксиизотиазол-4-карбоновой кислоты.
Суспензию амида 5-(3,3-диметилуреидо)3-гидроксиизотиазол-4-карбоновой кислоты (200 мг, 0,87 ммоль) в ДМФ (5 мл) обрабатывали ΚΟίΒιι (107 мг, 0,96 ммоль) при температуре окружающей среды до полного растворения. Затем добавляли 1-иодгептан (1 мл) и реакцию перемешивали при температуре окружающей среды до полного исчезновения исходных материалов, согласно измерению при помощи ТСХ с использованием смеси гексан/этилацетат/метанол/уксусная кислота (48/48/2/2) в качестве элюента. Затем реакционную смесь концентрировали роторным испарением под высоким вакуумом, остаток растворяли в этилацетате и метаноле и затем очищали радиальной хроматографией (чашка 2 мм) с использованием того же самого элюента, что и для ТСХ, с получением двух компонентов. Более полярный материал идентифицировали как Ν-алкилированный аддукт (102 мг, 0,311 ммоль, 36%). Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 0,86 (т, 1=6,7Гц, 3Н), 1,25-1,31 (м, 8Н), 1,64-1,70 (м, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 3,68 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 5,40 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 12,1 (с, 1Н) м.д.; 13С-ЯМР (101 МГц, СОС13) δ 13,94, 22,45, 26,48, 28,74, 29,52, 31,52, 36,11, 42,54, 166,99 м.д.; М8(АРС1, т/ζ): 329 [М+н]+. Менее полярный материал был О-алкилированным аддуктом (134 мг, 0,408 ммоль, 48%). Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 0,88 (т, 1=6,8 Гц, 3Н) , 1,24-
1,50 (м, 8Н), 1,75-1,88 (м, 2Н), 3,07 (с, 6Н), 4,43 (т, 1=6,7 Гц, 2Н), 5,42 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н, повидимому, наложившийся на пик СОС13), 11,6 (с, 1Н) м.д.; 13С-ЯМР (101 МГц, СОС13) δ 13,94, 22,45, 25,86, 28,83, 31,60, 36,11, 68,69, 97,69, 154,15, 162,27, 166, 20, 169,45 м.д.; М8(АРС1, т/ζ): 329 [М+Н]+.
Получение 4. 4-Метоксибензиловый эфир 2-цианотиоацетимидокислоты.
К раствору гидроксида натрия (13 г, 0,32 ммоль) в 750 мл смеси 1:1 этанол-вода при 0°С добавляли 4-метоксибензилмеркаптан (50 г, 0,324 моль) и малононитрил (21 г, 0,324 моль). После перемешивания в течение 3 ч при 0°С смесь разбавляли 500 мл насыщенного водного ΝΉ4Ο! разбавленного 4 л воды, и фильтровали. Твердые вещества промывали эфиром и фильтрат разбавляли равным объемом гексана и фильтровали. Объединенные твердые вещества сушили в вакууме с получением 43 г (60%) 4метоксибензилового эфира 2-цианотиоацетимидокислоты в виде бесцветного твердого вещест ва. 1Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,22 (д, 2Н, 1=7,6 Гц), 6,84 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 4,74 (шс, 4Н),
3,98 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н) м.д.; М8(АРС1, т/ζ): 221 [М+Н]+.
4-Метоксибензиловый эфир 2-циано-3меркапто-3-феноксикарбониламинотиоакрилимидокислоты.
К раствору 4-метоксибензилового эфира 2цианотиоацетимидокислоты (42 г, 0,19 моль) в 191 мл этилацетата при 0°С добавляли феноксикарбонилизотиоцианат (34 г, 0,19 моль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 24 ч. Смесь разбавляли эфиром и фильтровали. Твердые вещества промывали эфиром, собирали и сушили в вакууме с получением 56 г (73%) 4-метоксибензилового эфира 2-циано-3-меркапто-3феноксикарбониламинотиоакрилимидокислоты в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 12,81 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,28-6,99 (м, 7Н), 6,69 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 4,17 (с, 2Н), 3,64 (с, 3Н) м.д. М8(АРС1, т/ζ): 400 [М+Н]+.
Фениловый эфир [4-циано-3-(4-метоксибензилсульфанил)изотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты.
К смеси 4-метоксибензилового эфира 2циано-3-меркапто-3-феноксикарбониламинотиоакрилимидокислоты (11 г, 28 ммоль) и этилацетата (250 мл) добавляли при 0°С пиридин (4,4 г, 55 ммоль). Добавляли по каплям раствор иода (7,0 г, 28 ммоль) в 350 мл этилацетата на протяжении 1 ч. Полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч, обрабатывали 200 мл 1 М НС1 и фильтровали с получением 7,0 г (64%) фенилового эфира [4-циано-3-(4-метоксибензилсульфанил)изотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Фильтрат экстрагировали 1 л этилацетата и органическую фазу промывали водным NаНСО3, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением еще 2,8 г (26%) фенилового эфира [4-циано-3-(4-метоксибензилсульфанил) изотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты. !Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 11,95 (с, 1Н), 7,35 (т, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,20 (м, 3Н), 7,13 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 6,78 (т, 2Н, 1=8,6 Гц), 4,34 (с, 2Н) , 3,73 (с, 3Н) м.д.; М8(АРС1, т/ζ): 398 [М+Н]+.
Фениловый эфир (4-циано-3-меркаптоизотиазол-5-ил)карбаминовой кислоты.
К смеси фенилового эфира [4-циано-3-(4метоксибензилсульфанил)изотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты (1,0 г, 2,5 ммоль), трифторуксусной кислоты (26 мл) и анизола (2,7 г, 25 ммоль) при 0°С добавляли ацетат ртути (0,80 г, 2,4 ммоль). Смеси давали нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. После концентрирования в вакууме смесь разбавляли 100 мл воды и 100 мл этилацетата. Сероводород барботировали медленно до полного осаждения солей ртути. Смесь разбавляли рассолом, экстрагировали 3 х 200 мл этилацетата и объеди ненные органические слои фильтровали через целит, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 0,70 г (100%) фенилового эфира (4-циано-3-меркаптоизотиазол-5-ил)карбаминовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. 'Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-б6) δ 7,47 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 7,357,30 (м, 3Н) м.д. М8(АРС1, т/ζ): 276 [М-Н]-.
Фениловый эфир (4-карбамоил-3-меркаптоизотиазол-5-ил)карбаминовой кислоты.
Смесь фенилового эфира (4-циано-3-меркаптоизотиазол-5-ил)карбаминовой кислоты (0,70 г, 2,5 ммоль), 2,6 ди-трет-бутил-4-метилфенола (ВНТ) (один кристалл) и концентрированной серной кислоты (3 мл) перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли ледяной водой, экстрагировали 3х этилацетатом и объединенные органические слои сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 10 мл этанола при 0°С и обрабатывали 0,096 г (2,5 ммоль) NаΒН4. После перемешивания в течение 30 мин смесь подкисляли 1 М НС1, экстрагировали этилацетатом, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 0,60 г (81%) фенилового эфира (4карбамоил-3 -меркаптоизотиазол-5-ил)карбаминовой кислоты в виде желтого твердого вещества. !Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-б6) δ 13,0 (с, 1Н), 11,0-10,9 (шс, 1Н), 10,3 (с, 1Н), 7,47 (т, 2Н, 1=6,8Гц), 7,37-7,30 (м, 4Н) м.д.;
М8(АРС1, т/ζ): 296 [М+Н]+.
Пример 4. Амид 5-[3-(3-хлор-4-фторбензил)уреидо]-3-(4-метилбензилсульфанил) изотиазол-4-карбоновой кислоты.
К смеси фенилового эфира (4-карбамоил3-меркаптоизотиазол-5-ил)карбаминовой кислоты (0,075 г, 0,25 ммоль) в 0,5 мл ДМФ добавляли 4-метилбензилхлорид (0,036 г, 0,25 ммоль) с последующим добавлением Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,033 г, 0,25 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч при температуре окружающей среды добавляли тетрагидрофуран (1 мл) с последующим добавлением 3-хлор-4фторбензиламина (0,081 г, 0,51 ммоль). После перемешивания в течение 24 ч при 45°С смесь разбавляли 1 М НС1, экстрагировали 3 раза этилацетатом и объединенные органические слои сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали радиальной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат-гексан, с получением 2 6 мг амида 5-[3-(3-хлор-4-фторбензил)уреидо]-3(4-метилбензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Время удерживания ВЭЖХ: 4,9 мин. 'НЯМР (400 МГц, ацетон-б6) δ 7,95 (шс, 1Н), 7,54 (дд, 1Н, 1=2, 7,2 Гц), 7,39 (м, 1Н), 7,31-7,25 (м, 3Н), 7,11 (т, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,01 (шс, 2Н), 4,48 (м, 4Н), 2,28 (с, 3Н) м.д.; М8(АРС1, т/ζ): 465 [М+Н]+.
Получение 5. Бензиловый эфир 2-цианоацетимидокислоты.
К раствору раствора НС1 в эфире (4,00 л, 4,00 моль) добавляли подогретый (ожиженный) малононитрил (252 мл, 4,00 моль). При растворении раствор охлаждался до 10°С. Затем добавляли бензиловый спирт (414 мл, 4,00 моль) и смесь перемешивали при 10°С в течение 0,5 ч. Реакционную колбу помещали в холодильник и давали стоять при 5°С в течение 4 дней. Полученное твердое вещество фильтровали в холодном состоянии, промывали холодным эфиром (1,5 л) и сушили в вакууме (40 мм рт. ст.) в течение 1 ч с получением 545 г (2,59 моль, 65%) аддукта Пиннера в виде белого твердого вещества. Нейтрализацию этой НС1-соли проводили следующим образом. Готовили раствор карбоната калия (359 г, 2,59 моль) в воде (700 мл) и охлаждали до 5°С. Полученный раствор добавляли в делительную воронку вместе с эфиром (2л) и ТГФ (500 мл). Всю делительную воронку помещали на баню со льдом и держали в ней, пока температура экстрагирующего раствора не становилась 5°С. Затем аддукт Пиннера (545 г, 2,59 моль) добавляли в делительную воронку и ее встряхивали сильно в течение 5 мин. Водный слой отбрасывали, а органический слой собирали после отфильтровывания суспендированных частиц. Органический слой помещали опять в делительную воронку, встряхивали с рассолом и давали отстояться полностью, чтобы сделать возможным фактически полное удаление солевого слоя. Органический слой концентрировали на роторном испарителе и нестабильный продукт (327 г, 1,88 ммоль, 73%) использовали сразу же в следующей стадии.
Феноксикарбонилизотиоцианат.
Суспензию К8СЫ (80 г, 823 ммоль, из свежей, ранее не открываемой бутыли) в этилацетате (2 л, сухом) перемешивали энергично в течение ночи в атмосфере азота для превращения в порошок Κ8ΟΝ. Затем суспензию мелкоизмельченного порошка обрабатывали по каплям фенилхлорформиатом (100 мл, 800 ммоль) на протяжении 1 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и затем перемешивали при 5°С в течение 8 ч. Полученный КС1 отфильтровывали и растворитель удаляли роторным испарением, следя за тем, чтобы продукт не нагревался выше температуры окружающей среды. Продукт повторно растворяли в эфире (2 л), дополнительный осадок удаляли фильтрованием и отбрасывали, а эфирный раствор продукта опять концентрировали при пониженном давлении, следя за тем, чтобы продукт не нагревался выше температуры окружающей среды. Продукт повторно растворяли в гексане (2 л), дополнительный осадок удаляли фильтрованием и отбрасывали, а раствор в гексане продукта опять концентрировали при пониженном давлении, следя за тем, чтобы продукт не нагревался выше температуры окружающей среды. Полученный таким образом продукт (101 г, 564 ммоль, 68%) имел высокую чистоту и мог храниться при -5°С в течение нескольких дней или при комнатной температуре в течение нескольких часов, но обычно его использовали быстро, как в настоящем примере. Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,10-7,21 (м, 2Н), 7,21-7,31 (м, 1Н),
7,31-7,45 (м, 2Н) м.д.; 13С-ЯМР (101 МГц, С1)С1;) δ 120,75, 126,77, 129,65, 150,46 м.д.; ИК (неразбавл.) 1190, 1232, 1491, 1590, 1751, 1960 см-1.
Бензиловый эфир 2-циано-3-меркапто-3феноксикарбониламиноакрилимидокислоты.
К перемешиваемому при 0°С раствору бензилового эфира 2-цианоацетимидокислоты (327 г, 1,88 моль) в ацетонитриле (1 л) добавляли охлажденный до 0°С раствор феноксикарбонилизотиоцианата (353 г, 1,97 моль) в ацетонитриле (1 л). Реакции давали нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Затем смесь помещали в холодильник и выдерживали при 5°С еще в течение 48 ч. Твердый продукт фильтровали, прессовали и промывали 20°С ацетонитрилом (3 х 200 мл). Затем пропускали воздух хотя относительно стабильное твердое вещество подвергалось дальнейшей сушке под высоким вакуумом с получением желтого твердого вещества (282 г, 798 ммоль, 42%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,11-7,19 (м, 2Н), 7,20-7,24 (м, 1Н), 7,36-7,46 (м, 7Н), 10,23 (шс, 1Н), 10,67 (с, 1Н), 12,19 (шс, 1Н) м.д.; М8(АРС1, т/ζ): 354 [М+Н]+.
Фениловый эфир (3-бензилокси-4-цианоизотиазол-5-ил)карбаминовой кислоты.
К суспензии 0°С аддукта бензилового эфира 2-циано-3 -меркапто-3 -феноксикарбониламиноакрилимидокислоты (282 г, 798 ммоль) в ацетонитриле (2 л) добавляли пиридин (129 мл, 1,60 моль). Затем добавляли раствор брома (41,1 мл, 798 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) на протяжении 15 мин. Реакцию перемешивали при 0°С в течение еще одного часа и затем при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь помещали в холодильник и выдерживали при 5°С в течение ночи. Твердый продукт фильтровали и промывали эфиром 0°С (1 л), сушили в той же самой воронке, пропуская воздух через твердое вещество в течение 4 ч. Твердое вещество добавляли к воде (1 л), энергично перемешивали в течение 1 ч, фильтровали и сушили в той же самой воронке, пропуская воздух через твердое вещество в течение ночи, с получением белого твердого вещества (320 г чистого продукта, хотя все еще содержащего некоторое количество воды), которое использовали сразу же на следующей стадии. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 5,35 (с, 2Н), 7,25-7,45 (м, 10Н), 13,20 (шс, 1Н) м.д. М8(АРС1, т/ζ): 350 [М-Н]-.
Фениловый эфир (4-карбамоил-3-гидроксиизотиазол-5-ил)карбаминовой кислоты.
Влажное твердое вещество фениловый эфир (3-бензилокси-4-цианоизотиазол-5-ил)карбаминовой кислоты (320 г) добавляли медленно к концентрированной серной кислоте (650 мл) на протяжении 1,5 ч. Добавляли дополнительное количество концентрированной серной кислоты (100 мл) и смесь перемешивали еще в течение 3 ч. Вязкий раствор разбавляли медленным добавлением льда (2000 г) с последующим сильным перемешиванием еще в течение 2 ч. Кислоту частично удаляли распределением суспензии в восемь резервуаров, которые помещали в центрифугу, откручивали при 3000 об/мин, в течение 45 мин при 21°С. Водный слой отбрасывали, добавляли дополнительное количество чистой воды, осадок ресуспендировали и этот процесс повторяли. После семи циклов разбавления/центрифугирования/повторного разбавления рН водного слоя увеличивался до ~4 и полученное твердое вещество собирали и сушили, пропуская воздух через фильтровальный осадок в воронке в течение 2 дней. Менее увлажненное твердое вещество измельчали, помещали опять на фильтр, пропускали опять воздух через твердое вещество в течение второго дня. Этот процесс повторяли до тех пор, пока твердое вещество не становилось сухим, с получением рыжевато-коричневого твердого вещества (234 г, 105% в двух стадиях, небольшие присутствующие примеси не мешали заметным образом последующим стадиям). 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,00 (шс, 1Н), 7,27-7,31 (м, 3Н) , 7,40-7,45 (м, 2Н), 7,89 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 11,92 (с, 1Н); М8(АРС1, т/ζ): 184 [М-(Н и РЬОН)].
Фениловый эфир [4-карбамоил-3-(2,6дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты.
К суспензии фенилового эфира (4-карбамоил-3-гидроксиизотиазол-5-ил)карбаминовой кислоты (1,77 г, 6,23 ммоль), трифенилфосфина (1,99 г, 7,59 ммоль), о,о'-дифтор-п-метилбензилового спирта (1,00 г, 6,32 ммоль) в ТГФ (21 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (ΌΙΑΌ, 1,4 9 мл, 7,59 ммоль) немного быстрее, чем каплями. Реакционная смесь нагревалась и становилась прозрачной. После перемешивания в течение 15 мин большую часть ТГФ удаляли роторным испарением и неочищенную смесь очищали на силикагеле с использованием смеси хлороформ/ацетон/уксусная кислота (98,5/0,75/ 0,75) в качестве элюента с получением белого твердого вещества (802 мг, 1,91 ммоль, 30%).
Пример 5. Амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3 -[3-(4-метилпиперазин-1-ил) пропил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты.
К суспензии фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси) изотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты (125 мг, 0,298 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли 1-(3-аминопропил)-4-метилпиперазин (70 мг, 0,45 ммоль). Смесь встряхивали при 50°С в течение ночи, охлаждали до температуры окружающей среды и помещали непосредственно в радиальный хроматограф с последующим элюированием смесью хлороформ/метанол/концентрированный гидроксид аммония (50/5/1) с получением белого твердого вещества (121 мг, 0,251 ммоль, 84%). !Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 1,72 (т, 1=5,81 Гц, 2Н), 2,20-2,85 (м, 10Н), 2,28 (с, 3Н, наложений на мультиплет от 2,20-2,85), 2,35 (с, 3Н, наложенный на мультиплет от 2,20-2,85),
3,39 (т, 1=5,4 Гц, 2Н), 5,51 (с, 2Н), 5,74 (шс, 1Н), 6,74 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,05 (с, 1Н), 7,58 (шс, 1Н), 11,01 (шс, 1Н) м.д.; М8(АРС1, т/ζ): 483 [М+Н]+. Синтез характерных производных фтортолуола о с
1,3-Дифтор-5-метилбензол (О=Н).
Смесь 1-бромметил-3,5-дифторбензола (75 г, 0,362 моль), Рб/С (5%, 5 г) и ацетата натрия (208 г, 2,54 моль) в эфире (300 мл) обрабатывали газообразным водородом (50 ρδί = 344737,85 Па) в шейкере Парра в течение 2 дней. Смесь фильтровали через целит и органический раствор промывали три раза насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водные слои промывали эфиром и объединенные органические слои сушили (Мд8О4), фильтровали и частично концентрировали упариванием с использованием холодной водяной бани. Летучий продукт получали в виде смеси с эфиром и соотношение (~3:2, эфир:продукт, г:г) рассчитывали на основании интегрирования 1 Н-ЯМР для определения истинного выхода (45,5 г, 0,355 моль, 98%) продукта для масштабирования реагентов в последующей реакции. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 2,25 (с, 3Н), 6,51-6,56 (м, 1Н), 6,58-6,60 (м, 2Н) м.д.
1,2,5-Трифтор-3-метилбензол (О=Р).
Указанное в заголовке соединение получали из 1-бромметил-2,3,5-трифторбензола по процедуре, аналогичной процедуре для 3,5дифтортолуола, описанной выше. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д.; М8(АРС1, т/ζ): [М+Н]+.
Синтез характерных бензиловых спиртов для превращения в К3
(2,6-Дифтор-4-метилфенил)метанол (О=Н, О'=Ме, О''=Р).
Раствор 1,3-дифтор-5-метилбензола (45,5 г,
0,355 моль, смешанный с небольшим количеством эфира) в сухом ТГФ (1,77 л) охлаждали до
-78°С в атмосфере азота и обрабатывали по каплям нВиЫ (142 мл, 2,5 М раствора в гексанах,
0,355 моль). Раствор перемешивали еще в тече41 ние 25 мин и затем обрабатывали ДМФ (27,5 мл, 0,355 моль). После перемешивания в течение дополнительных 45 мин раствор обрабатывали уксусной кислотой (40,6 мл, 0,71 моль) и колбу удаляли из бани -78°С. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем обрабатывали последовательно водой (300 мл) и МеОН (300 мл). Затем добавляли порциями ΝαΒΗ4 (26,8 г, 0,71 моль) с последующим перемешиванием в течение 1 ч. Колбу охлаждали на бане со льдом и смесь обрабатывали 6н. НС1 до рН ~5. Смесь концентрировали роторным испарением для удаления ТГФ и МеОН и продукт экстрагировали эфиром и промывали несколько раз небольшими объемами воды и один раз рассолом. Эфирный слой сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали с получением масла (45 г, 0,285 моль, 80%), которое отверждалось при охлаждении в холодильнике. Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ 1,75 (т, 1=6,5Гц, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 4,72 (д, 1=6,4Гц, 2Н), 6,69 (д, 1=7,9Гц, 2Н) м.д.
(2,3,6-Трифтор-4-метилфенил)метанол (О=Р, О'=Ме, С=Р).
Указанное в заголовке соединение получали из 1,2,5-трифтор-3-метилбензола по процедуре, аналогичной процедуре для (2,6-дифтор-4метилфенил)метанола, описанной выше. 1НЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ 1,87 (шс, 1Н), 2,28 (д, 1=1,9Гц, 3Н), 4,74 (с, 2Н), 6,68-6,72 (м, 1Н) м.д.
(4-Бром-2,6-дифторфенил)метанол (О=Н, О'=Вг, О=Р).
Указанное в заголовке соединение получали из 1-бром-3,5-дифторбензола по процедуре, аналогичной процедуре для (2,6-дифтор-4-метилфенил)метанола, описанной выше, со следующим исключением: вместо нВиЫ использовали диизопропиламид лития (БЭЛ) и время депротонирования было увеличено до 45 мин. Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ 1,91 (т, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,71 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 7,06-7,12 (м, 2Н) м.д.
(4-Бром-2,3,6-трифторфенил)метанол (О=Р, О'=Вг, О=Р).
Указанное в заголовке соединение получали из 1-хлор-2,3,5-трифторбензола по процедуре, аналогичной процедуре для (2,6-дифтор-4метилфенил)метанола, описанной выше, со следующим исключением: вместо нВиБ1 использовали диизопропиламид лития (БЭЛ) и время депротонирования было увеличено до 45 мин. Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ 1,89 (т, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,75 (Д, 1=6,4 Гц, 2Н), 7,11-7,15 (м, 1Н) м.д.
(3 -Хлор-2,6-дифторфенил)метанол (О=С1, О'=Н, С=Р).
Указанное в заголовке соединение получали из 1-хлор-2,4-дифторбензола по процедуре, аналогичной процедуре для (2,6-дифтор-4метилфенил)метанола, описанной выше. 1НЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ 1,90 (т, 1=6,4 Гц, 1Н),
4,78 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 6,87 (приб. дт, 1=1,8, 8,9 Гц, 1Н), 7,32 (приб. дт, 1=5,8, 2,8Гц, 1Н) м.д.
(2-Фтор-4,6-диметилфенил)метанол (С=Н,
О'=Ме, О=Ме).
Раствор Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамина (13,4 мл, 88,6 ммоль) в ТГФ (115 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали втор-ВиБ1 (68,2 мл 1,3 М раствора в циклогексане, 88,6 ммоль). Полученный желтый раствор перемешивали в течение 20 мин при -78°С и затем обрабатывали раствором 1-фтор-3,5-диметилбензола (10,0 г, 80,5 ммоль) в ТГФ (56 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С и затем обрабатывали раствором ДМФ (6,86 мл, 88,6 ммоль) в ТГФ (26 мл). Красноватокоричневую смесь перемешивали еще в течение 1 ч и затем обрабатывали НОАс (10 мл) и водой (200 мл). Смесь нагревали до температуры окружающей среды, экстрагировали эфиром (500 мл) и водный слой экстрагировали дополнительным количеством эфира (2 х 300 мл). Объединенные органические экстракты объединяли и промывали последовательно 0,2 М НС1 (2 х 200 мл), водой (500 мл) и рассолом (300 мл). Органический слой сушили (Мд§О4) и концентрировали с получением альдегида в виде прозрачного масла (11,9 г, 78,2 ммоль, 97%). Затем этот альдегид растворяли в ТГФ (100 мл), МеОН (100 мл) и воде (100 мл) и обрабатывали порциями №1ВН4 (2,96 г, 78,2 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем концентрировали при пониженном давлении для удаления ТГФ и МеОН. Остающийся водный слой экстрагировали дважды эфиром (600 мл и 200 мл) и объединенные органические слои промывали последовательно 0,1 М НС1 (300 мл), водой (300 мл) и рассолом (300 мл). Органический слой сушили (Мд§О4) и концентрировали с получением масла (10,8 г, 70,4 ммоль, 90%). Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ 2,28 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 4,70 (с, 2Н), 6,71 (д, 1=10,6 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н) м.д.
(2-Фтор-4-метилфенил)метанол (С=Н,
О'=Ме, О=Н).
Раствор 4-бром-3-фтортолуола (12,2 г, 64,7 ммоль) в ТГФ (170 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали по каплям н-ВиБ1 (25,9 мл 2,5 М раствора в гексанах, 65 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч раствор обрабатывали Ν,Ν-диметилформамидом (ДМФ) (5,5 мл, 71 ммоль) и перемешивали еще 30 мин с последующим добавлением уксусной кислоты (12 мл). Колбу удаляли из охладительной бани и давали ей нагреваться до температуры окружающей среды. Затем добавляли воду и продукт экстрагировали эфиром. Органический слой промывали последовательно разбавленной НС1 и рассолом и затем сушили (Мд§О4) и концентрировали. Эту процедуру повторяли (с использованием 11,8 г 4-бром-3-фтортолуола) и объединенный материал подвергали следующей реакции. Альдегид (17,6 г, 127 ммоль) растворяли в ТГФ (165 мл), МеОН (165 мл) и воде (165 мл). Затем добавляли NаВН4 (5,3 г, 14 0 ммоль) пор циями на протяжении нескольких минут (реакция с кипением, экзотермическая) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Реакцию разбавляли большим объемом эфира и обрабатывали разбавленной НС1 для гашения. Слои разделяли и органический слой сушили (Мд§04) и концентрировали с получением продукта в виде масла (17,0 г, 121 ммоль, 95%). Ή-ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 2,33 (с, 3Η), 4,69 (с, 2Н), 6,86 (д, 1=11,2 Гц, 1Η), 6,93 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,24-7,28 (м, 1Н) м. д.
(4-Хлор-2,5-дифторфенил)метанол.
К смеси 4-хлор-2,5-дифторбензойной кислоты (15 г, 78 ммоль), тетрагидрофурана (ТГФ) (75 мл) и триметилбората (26 мл, 230 ммоль) добавляли комплекс боранметилсульфид (86 мл, 86 ммоль, 10 М раствор в ΌΜ8) и смесь перемешивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Добавляли дополнительное количество комплекса боранметилсульфид (2,47 мл, 24,7 ммоль) для доведения реакции до завершения. Смесь выливали в 1 М водный Να0Η, экстрагировали 3х эфиром и объединенные органические слои сушили над безводным Мд§04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Растирание твердого остатка со смесью эфиргексан давало 14 г (4-хлор-2,5дифторфенил)метанола в виде бесцветного твердого вещества. Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ
7,26 (дд, 1Н, 1=6, 8,8 Гц), 7,11 (дд, 1Н, 1=6, 9,2 Гц), 4,71 (д, 2Н, 1=6,0 Гц), 1,80 (т, 1Н, 1=6,0 Гц) м.д.
трет-Бутил-(2,3 -дифторбензилокси)диметилсилан.
К раствору (2,3-дифторфенил)метанола (5,0 г, 35 ммоль), имидазола (4,9 г, 72 ммоль) и ДМФ (40 мл) добавляли трет-бутилдиметилхлорсилан (5,4 г, 36 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 24 ч смесь распределяли между 400 мл эфира и 100 мл воды. Органический слой дважды промывали водой, сушили над Мд§04, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 6,8 г трет-бутил(2,3-дифторбензилокси) диметилсилана в виде бесцветного масла. Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,22 (м, 1Н), 7,04 (м, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 0,91 (с, 9Н), 0,12 (с, 6Н) м. д.
трет-Бутил-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)диметилсилан.
К раствору ΤΜΕΌΆ (3,9 мл, 3,0 г, 26 ммоль) в ТГФ (33 мл) при -78°С добавляли втор-бутиллитий (20 мл, 1,3 М в гексане, 26 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин по каплям добавляли раствор трет-бутил(2,3дифторбензилокси)диметилсилана (6,0 г, 23 ммоль) в 17 мл ТГФ. После перемешивания в течение 1 ч этот раствор добавляли по каплям к раствору метилиодида (8 мл) в ТГФ (40 мл) при -20°С. После перемешивания в течение 18 ч смесь гасили насыщенным водным ИН4С1, экст рагировали 3х эфиром и объединенные органические слои сушили над Мд§04, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 6,6 г трет-бутил-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси) диметилсилана в виде светло-желтого масла. 1ΗНМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,07 (приб. т, 1К, 1=7,2 Гц), 6,89 (приб. т, 1Н, 1=7,3 Гц), 4,74 (с, 2Н),
2,26 (д, 3Η, 1=1,9 Гц), 0,87 (с, 9Н), 0,07 (с, 6Н) м.д.
(2,3-Дифтор-4-метилфенил)метанол.
К раствору трет-бутил(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)диметилсилана (6,5 г, 24 ммоль) в ТГФ (24 мл) добавляли тетрабутиламмонийфторид (24 мл 1 М раствора в ТГФ, 24 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 ч смесь выливали в воду, подкисляли 1 М водной НС1, экстрагировали 3 раза этилацетатом и объединенные органические слои сушили над №ь80+ фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (10:1-2:1 гексанэтилацетат) с получением (2,3-дифтор-4метилфенил)метанола в виде светло-желтого масла.
1-Бром-2,5-дифтор-4-метилбензол.
Смесь 2,5-дифтортолуола (25 г, 0,20 моль) и порошкообразного железа (11 г, 0,2 моль) охлаждали до -5°С. Добавляли по каплям бром таким образом, чтобы внутренняя температура не повышалась выше 0°С. После перемешивания в течение 3 ч смесь разбавляли эфиром, фильтровали и промывали водным раствором тиосульфата натрия. Водный слой экстрагировали эфиром и объединенные органические слои сушили над Мд§04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Отгонка при атмосферном давлении давала 34 г 1-бром-2,5дифтор-4-метилбензола в виде бесцветного масла (т. кип.180°С). Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ
7,20 (дд, 1Н, 1=6,0, 8,5Гц), 6,93 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Η) м.д.
(2,5-Дифтор-4-метилфенил)метанол.
Смесь 1-бром-2,5-дифтор-4-метилбензола (3,3 г, 16 ммоль) и эфира (75 мл) охлаждали до -78°С и добавляли по каплям раствор нбутиллития в гексане (5,4 мл, 2,5 М, 13,5 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч добавляли диметилформамид (1,1 мл, 14 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь обрабатывали 1 М НС1 и водой, нагревали до температуры окружающей среды и экстрагировали 3 раза эфиром. Объединенные органические слои сушили над Мд§04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли тетрагидрофураном (50 мл) и смесь обрабатывали боргидридом натрия (0,50 г, 13,5 ммоль) и этанолом (2 мл). После перемешивания в течение 30 мин смесь разбавляли осторожно 0,5 М водной НС1, экстрагировали 3 раза этилацетатом и объединенные органические слои сушили над Να380.·|. фильтровали и концентрировали в вакууме. Перекристаллизация остатка из гексана давала 1,24 г (54%) (2,5-дифтор-4-метилфенил)метанола в виде бесцветного твердого вещества. 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭСР.М 7,05 (дд, 1Н, 1=6,0, 9,2 Гц), 6,84 (дд, 1Н, 1=6,4, 10 Гц) , 4,68 (д, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,23 (с, 3Н), 1,76 (т, 1Н, 1=6,0 Гц) м.д.
(5-Хлор-2-фтор-4-метилфенил)метанол.
(5-хлор-2-фтор-4-метилфенил)метанол получали аналогично получению (2,5-дифтор-4метилфенил)метанола с использованием 2-хлор5-фтортолуола в качестве исходного материала. 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭСР) δ 7,38 (д, 1Н, 1=6,8 Гц), 6,92 (д, 1Н, 1=10Гц), 4,69 (с, 2Н), 2,34 (с, 3Н) м.д.
4-Хлор-2,6-дифторбензальдегид.
К раствору 3,5-дифтор-1-хлорбензола (5,0 г, 34 ммоль) в тетрагидрофуране (70 мл) при -78°С добавляли раствор н-бутиллития в гексане (12,1 мл, 2,5 М, 30 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч добавляли диметилформамид (5,2 мл, 67 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Смесь нагревали до температуры окружающей среды, разбавляли эфиром и выливали в 150 мл 0,5 М водной НС1. Водную фазу экстрагировали 3 раза эфиром и объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 5,72 г (96%) 4-хлор-2,6-дифторбензальдегида в виде бесцветного твердого вещества. 'Н-ЯМР (400 МГц, С1)СР) δ 10,27 (с, 1Н), 7,04 (д, 2Н, 1=7,9 Гц) м.д.
(4-Хлор-2,6-дифторфенил)метанол.
К смеси 4-хлор-2,6-дифторбензальдегида (5,7 г, 32 ммоль), тетрагидрофурана (150 мл) и этанола (20 мл) добавляли боргидрид натрия (1,2 г, 32 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин, нагревали до температуры окружающей среды и добавляли дополнительное количество боргидрида натрия (0,40 г, 11 ммоль) для доведения реакции до полного завершения (ТСХ). Смесь концентрировали в вакууме, разбавляли эфиром и обрабатывали осторожно 1 М водной НС1. Водную фазу экстрагировали 3 раза эфиром и объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Растирание остатка с пентаном давало 4,8 г (83%) (4-хлор-2,6-дифторфенил)метанола в виде бесцветного твердого вещества. 'Н-ЯМР (300 МГц, СЭСР) δ 7,04 (д, 2Н, 1=7,1Гц), 4,73 (с, 2Н) м.д.
Общая процедура получения изотиазолфенилкарбаматов
Фениловый эфир [4-карбамоил-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты.
К смеси фенилового эфира (4-карбамоил-
3-гидроксиизотиазол-5-ил)карбаминовой кислоты (2,1 г, 7,6 ммоль), (2,5-дифтор-4-метилфенил)метанола (1,2 г, 7,6 ммоль), трифенилфосфина (2,1 г, 8,0 ммоль) и тетрагидрофурана (19 мл) добавляли диэтилазодикарбоксилат (1,3 мл, 8,0 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч при температуре окружающей среды добавляли дополнительные количества (2,5-дифтор-4метилфенил)метанола (0,24 г, 1,5 ммоль), трифенилфосфина (0,42 г, 1,6 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (0,30 мл, 1,8 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение 1 ч. После концентрирования в вакууме смесь очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ацетонуксусная кислота-метиленхлорид (0,5%, 0,5%, 99%), с получением после растирания со смесью эфир-гексан 1,1 г (35%) фенилового эфира [4карбамоил-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Время удерживания ВЭЖХ: 4,8 мин. 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 7,40 (т, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,27 (т, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,20 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,17 (дд,
IH, 1=6,0, 9,2 Гц), 7,0 (дд, 1Н, 1=6,4, 10,7 Гц),
5,49 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н) м.д.
Фениловый эфир [4-карбамоил-3-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты.
Получение указанного в заголовке соединения, как описано для примера 3, с использованием (2,3-дифтор-4-метилфенил)метанола давало 1,7 г (57%) фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Время удерживания ВЭЖХ: 4,8 мин. '11-ЯМР (400 МГц, СЭСР) δ
II, 38 (с, 1Н), 7,40 (т, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,26 (т, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,20 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,14 (ш, 1Н), 7,11 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,94 (т, 1Н, 1=7,2 Гц), 5,6 (ш, 1Н), 5,52 (с, 2Н), 2,31 (д, 3Н, 1=1,7 Гц) м.д.
Фениловый эфир [4-карбамоил-3-(2,5дифтор-4-хлорбензилокси)изотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты.
Получение указанного в заголовке соединения, как описано для примера 3, с использованием (2,5-дифтор-4-хлорфенил)метанола давало 0,86 г (26%) фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,5-дифтор-4-хлорбензилокси)изотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Время удерживания ВЭЖХ: 4,8 мин. '11-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,73 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,77 (м, 2Н), 7,51 (м, 2Н), 7,36 (м, 3Н), 7,23 (с, 1Н), 5,51 (с, 2Н) м.д.
Фениловый эфир [4-карбамоил-3-(2,6-дифтор-4-хлорбензилокси)изотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты.
Получение указанного в заголовке соединения, как описано для примера 3, с использованием (2,6-дифтор-4-хлорфенил)метанола давало 0,86 г (26%) фенилового эфира [4карбамоил-3-(2,6-дифтор-4-хлорбензилокси) изотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Время удерживания ВЭЖХ: 4,5 мин. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13,СО3ОП) δ 7,31 (т, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,18 (т,
1Н, 1=7,6 Гц), 7,10 (д, 2Н, 1=7, 6Гц), 6,92 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 5,45 (с, 2Н) м.д.
Общая процедура получения изотиазолмочевин
Пример 6. Амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3 -(4-пирролидин-1-илбутил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Смесь фенилового эфира [4-карбамоил-3(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты (0,34 г, 0,81 ммоль), 4пирролидинобутиламина (0,12 г, 0,81 ммоль) и тетрагидрофурана (2,8 мл) встряхивали при 4550°С в течение 24 ч. Смесь концентрировали и очищали радиальной хроматографией (чашка 4 мм, Ο^ΘΗ-ΟΗΟΡ-ΝΗΟΗ (10:89:1)- (15:84:1)) с получением 0,31 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Этот материал растворяли в приблизительно 10 мл смеси 4:1 метанол-хлороформ при -10°С и обрабатывали раствором метансульфоновой кислоты (0,043 мл в 0,5 мл СН3ОН). После перемешивания в течение 5 мин смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали со смесью метанол-эфир с получением 0,35 г указанного в заголовке соединения (82%) в виде бесцветного твердого вещества. Время удерживания ВЭЖХ: 3,3 мин. 1 Н-ЯМР (400 МГц, 1ГО) δ 6,74 (дд, 1Н, 1=6,0, 9,6 Гц) , 6,63 (дд, 1Н, 1=6,4, 10,4 Гц), 4,61 (с, 2Н), 3,44 (м, 2Н), 3,05-2,98 (м, 4Н), 2,98-2,81 (м, 2Н), 2,62 (с, 3Η), 1,95-1,93 (м, 4Н), 1,83-1,80 (м, 2Н), 1,6-1,5 (м, 2Н), 1,4-1,3 (м, 2Н) м.д.; М8(АРС1, т/ζ): 468 [М+Н]+.
Пример 7. Амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3 -(4-гидрокси-5-пиперидин-1илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,5дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты и 5-амино-1-пиперидин-
1-илпентан-2-ола по процедуре, аналогичной примеру 6. Время удерживания ВЭЖХ: 3,3 мин. !Н-ЯМР (400 МГц, СБзОБ) δ 7,18 (дд, 1Н, 1=6,0,
9,2 Гц), 7,05 (дд, 1Н, 1=6,0, 10 Гц), 5,47 (с, 2Н),
3,80 (м, 1Н), 3,23 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 2,7-2,4 (м, 7Н), 2,25 (с, 3Η), 1,8-1,4 (м, пН) м.д.; М8(АРС1, т/ζ): 512 [М+Н]+.
Пример 8. Амид (К)-3-(2,5-дифтор-4метилбензилокси)-5-{3-[4-(3 -гидроксипирролидин-1-ил)бутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,5дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты и (К)-1-(4-аминобутил) пирролидин-3-ола по процедуре, аналогичной примеру 6. Время удерживания ВЭЖХ: 3,2 мин. Ίΐ-ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ 7,19 (дд, 1Н, 1=6,0,
9,2 Гц), 7,04 (дд, 1Н, 1=6,0, 10 Гц), 5,45 (с, 2Н) , 4,34 (м, 1Н), 3,23 (м, 2Н), 2,86 (дд, 1Н, 1=6,0, 10,4 Гц), 2,78 (м, 1Н), 2,65-2,54 (м, 4Н), 2,25 (с,
3Η), 2,14 (м, 1Н), 1,73 (м, 1Н), 1,56 (м, 4Η) м.д. М8(АРС1, т/ζ): 484 [М+Н]+.
Пример 9. Амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(6-диметиламиногексил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,5дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты и Ю.Ю-диметилгексан-1.6диамина по процедуре, аналогичной примеру 6. Время удерживания ВЭЖХ: 3,4 мин. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ 7,18 (дд, 1Н, 1=6,0, 9,2 Гц), 7,03 (дд, 1Н, 1=6,0, 10 Гц), 5,45 (с, 2Н), 3,19 (т, 2Н, 1=1,2 Гц), 2,28 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Η), 2,22 (с, 6Н), 1,55-1,45 (м, 4Н), 1,35-1,33 (м, 4Н) м.д. М8(АРС1, т/ζ): 470 [М+Н]+.
Пример 10. Амид 3-(2,5-дифтор-4метилбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутил]уреидо }изотиазол-4карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,5дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты и (8)-[1-(4-аминобутил) пирролидин-2-ил]метанола по процедуре, аналогичной примеру 6. Время удерживания ВЭЖХ: 3,2 мин. !Н-ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ 7,18 (дд, 1Н, 1=6,0, 9,2 Гц), 7,04 (дд, 1Н, 1=6,4, 10 Гц), 5,45 (с, 2Н), 3,62-3,56 (м, 2Н), 3,29-3,23 (м, 2Н), 3,02 (м, 1Н), 2,78 (м, 1Н), 2,83 (м, 1Н),
2,51 (м, 2Н), 2,24 (д, 3Η, 1=1,6 Гц), 2,02 (м, 1Н), 1,88-1,56 (м, 7Н) м.д. М8(АРС1, т/ζ): 498 [М+Н]+.
Пример 11. Амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[4-(3 -гидроксипиперидин-1ил)бутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты и 1-(4-аминобутил)пиперидин-3-ола по процедуре, аналогичной примеру 6. Время удерживания ВЭЖХ: 3,3 мин. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ 7,18 (дд, 1Н, 1=6,8, 9,6 Гц), 7,04 (дд, 1Н, 1=5,6, 10 Гц), 5,45 (с, 2Н), 3,64 (м, 1Н), 3,24-3,22 (м, 2Н), 2,90 (м, 1Н), 2,73 (м, 1Н),
2,37 (м, 2Н), 2,25 (д, 3Η, 1=1,6 Гц), 1,99-1,87 (м, 3Η), 1,74 (м, 1Н), 1,74-1,53 (м, 6Н) м.д.; М8(АРС1, т/ζ): 498 [М+Н]+.
Пример 12. Амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(5-изопропиламинопентил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты и №-изопропилпентан-1,5диамина по процедуре, аналогичной примеру 6. Время удерживания ВЭЖХ: 3,4 мин. 'Η-ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ) δ 7,20 (дд, 1Н, 1=5,7, 9,0 Гц), 7,06 (дд, 1Н, 1=6,3, 10 Гц), 5,47 (с, 2Н), 3,23 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,93 (с, 1Н, 1=6,3 Гц), 2,70 (м, 2Н),
2,27 (д, 3Н, 1=1,8 Гц), 1,7-1,5 (м, 4Н), 1,5-1,3 (м, 2Н) 1,11 (д, 6Н, 1=6,6 Гц) м.д. М8(АРС1, т/ζ): 470 [М+Н]+.
Пример 13. Амид 3-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[4-(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)бутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,5дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты и 1-(4-аминобутил)пирролидин-3,4-диола по процедуре, аналогичной примеру 6. Время удерживания ВЭЖХ: 3,1 мин. '11-ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ 7,17 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,03 (т, 1Н, 1=7,3 Гц), 5,49 (с, 2Н) 4,01 (с, 2Н), 3,21 (с, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 2,48 (м, 4Н), 2,29 (с, 3Н), 1,54 (шс, 4Н) м.д. М8(АРС1, т/ζ): 500 [М+Н]+.
Пример 14. Метансульфонатная соль амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(3гидрокси-5-пирролидин-1-илпентил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,5дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты и 1-амино-5-пирролидин-1илпентан-3-ола по процедуре, аналогичной примеру 6. Время удерживания ВЭЖХ: 3,1 мин. '11-ЯМР (400 МГц, Э2О) δ 6,81 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 5,17 (с, 2Н), 3,61 (шм, 1Н), 3,47 (шм, 2Н), 3,2-3,0 (м, 4Н), 2,89 (м, 2Н), 2,62 (с, 3Н), 1,94 (м, 2Н), 1,85-1,1 (м, 6Н) м.д.; М8(АРС1, т/ζ): 518 [М+Н]+.
Пример 15. Метансульфонатная соль амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(3гидрокси-5-пирролидин-1-илпентил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,5дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты и 1-амино-5-пирролидин-1илпентан-3-ола по процедуре, аналогичной примеру 6. Время удерживания ВЭЖХ: 3,3 мин. '11-ЯМР (400 МГц, СНОП) δ 7,17 (д, 2Н, 1=6,4Гц), 5,51 (с, 2Н), 3,64 (шм, 1Н), 3,24 (т, 2Н, 1=6,0Гц), 2,92 (м, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 2,39 (м, 2Н),
1,98 (м, 1Н), 1,87 (м, 2Н), 1,75 (м, 1Н), 1,54 (м, 4Н), 1,22 (м, 2Н) м.д. М8(АРС1, т/ζ): 517 [М+Н]+.
Пример 16. Метансульфонатная соль амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(3гидрокси-5-пирролидин-1-илпентил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,5дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты и 1-амино-5-пирролидин-1илпентан-3-ола по процедуре, аналогичной примеру 6. Время удерживания ВЗЖХ: 3,3 мин. '11-ЯМР (400 МГц, СНОП) δ 7,17 (д, 2Н, 1=6,4 Гц), 5,51 (с, 2Н), 3,64 (шм, 1Н), 3,24 (т, 2Н, 1=6,0
Гц), 2,92 (м, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 2,39 (м, 2Н), 1,98 (м, 1Н), 1,87 (м, 2Н), 1,75 (м, 1Н), 1,54 (м, 4Н),
1,22 (м, 2Н) м.д. М8(АРС1, т/ζ): 517 [М+Н]+.
Пример 17. Амид 5-(3-{4-[бис-(2-гидроксиэтил)амино]бутил}уреидо)-3-(2,5-дифтор-4метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,5дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты и 2-[(4-аминобутил)-(2гидроксиэтил)амино]этанола по процедуре, аналогичной примеру 6. Время удерживания ВЭЖХ: 3,1 мин. '11-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ
7,20 (дд, 1Н, 1=6,0, 9,2 Гц), 7,04 (дд, 1Н, 1=6,8, 9,6 Гц), 5,45 (с, 2Н), 3,63 (т, 4Н, 1=5,6 Гц), 3,28 (м), 2,74 (м, 4Н), 2,68 (м, 2Н), 2,25 (д, 3Н, 1=2,0 Гц), 1,56 (м, 4Н) м.д.; М8(АРС1, т/ζ): 502 [М+Н]+.
Пример 18. Амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[4-(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)бутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,5дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты и 1-(4-аминобутил)пирролидин-3,4-диола по процедуре, аналогичной примеру 8. Время удерживания ВЭЖХ: 3,3 мин. '11-ЯМР (400 МГц, СНОП) δ 7,20 (дд, 1Н, 1=6,0,
9,2 Гц), 7,04 (дд, 1Н, 1=6,8, 9,6 Гц), 5,45 (с, 2Н),
3.63 (т, 4Н, 1=5,6 Гц), 3,28 (м), 2,74 (м, 4Н), 2,68 (м, 2Н), 2,25 (д, 3Н, 1=2,0 Гц), 1,56 (м, 4Н) м.д.
Пример 19. Амид 5-[3-(4-трет-бутиламино3-гидроксибутил)уреидо] -3 -(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,5дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты и 4-амино-1-третбутиламинобутан-2-ола по процедуре, аналогичной примеру 6. Время удерживания ВЭЖХ: 3,3 мин. 'Н-ЯМР (400 МГц, СНОП) δ 7,18 (дд, 1Н, 1=6,8, 9, 6Гц), 7,04 (дд, 1Н, 1=6,4, 10 Гц), 5,45 (с, 2Н) ,
3,66 (м, 1Н), 3,34 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,58 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 1,69-1,60 (м, 2Н), 1,12 (с, 9Н) м.д.; М8(АРС1, т/ζ): 486 [М+Н]+.
Пример 20. Гидрохлоридная соль амида 3(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,6дифтор-4-хлорбензилокси)изотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты и 3-(4-метилпиперазин-1ил)пропиламина по процедуре, аналогичной примеру 6. 'Н-ЯМР (400 МГц, Э2О) δ 6,86 (шм, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 3,4-2,6 (шм, 8Н), 3,10 (ш, 5Н),
2.63 (ш, 5Н), 1,67 (м, 2Н) м.д. М8(АРС1, т/ζ): 503 [М+Н]+.
Пример 21. Амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(3-гидрокси-5-изопропиламинопентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,6дифтор-4-хлорбензилокси)изотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты и 1-амино-5-изопропиламинопентан-3-ола по процедуре, аналогичной примеру 6. Время удерживания ВЭЖХ: 3,2 мин. !Н-ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ 7,17, (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 5,52 (с, 2Н), 3,69 (м, 1Н), 3,34 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 2,80 (с, 1Н, 1=6,0 Гц), 2,73 (м, 2Н), 1,68-1,58 (м, 4Н), 1,06 (д, 6Н, 1=6,0 Гц) м.д.; М8 (АРС1, т/ζ): 506 [М+Н]+.
Пример 22. Амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(3-гидрокси-5-изопропиламинопентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,6дифтор-4-хлорбензилокси)изотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты и 1-амино-5-изопропиламинопентан-3-ола по процедуре, аналогичной примеру 6. Время удерживания ВЭЖХ: 3,2 мин. ' Н-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 7,17 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 5,52 (с, 2Н), 3,69 (м, 1Н), 3,34 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 2,80 (с, 1Н, 1=6,0 Гц), 2,73 (м, 2Н), 1,68-1,58 (м, 4Н), 1,06 (д, 6Н, 1=6,0Гц) м.д.; М8(АРС1, т/ζ): 506 [М+Н]+.
Пример 23. Амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил]гексил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,5дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты и 2-[4-(6-аминогексил)пиперазин-1-ил]этанола по процедуре, аналогичной примеру 6. Время удерживания ВЭЖХ: 3,0 мин. Ή-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 7,17 (д, 1Н, 1=6,4, 9,6 Гц), 7,01 (м, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 3,64 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 3,18 (т, 2Н, 1=6,8 Гц), 2,7-2,4 (шм, 8Н), 2,50 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,33 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 1,50 (м, 4Н), 1,35 (м, 4Н) м.д.; М8(АРС1, т/ζ): 555 [М+Н]+.
Пример 24. Амид 3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-[3-(6-диметиламиногексил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,5дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты и 2-[4-(6-аминогексил) пиперазин-1-ил]этанола по процедуре, аналогичной примеру 6. Время удерживания ВЭЖХ: 3,0 мин. '11-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 7,17 (д, 1Н, 1=6,4, 9,6 Гц), 7,01 (м, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 3,64 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 3,18 (т, 2Н, 1=6,8 Гц), 2,7-2,4 (шм, 8Н), 2,50 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,33 (м, 2Н),
2,23 (с, 3Н), 1,50 (м, 4Н), 1,35 (м, 4Н) м.д.; М8 (АРС1, т/ζ): 555 [М+Н]+.
Пример 25. Амид 5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]уреидо }-3-(2,3,6-трифтор-4метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,3,6трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты и 3-(4-метилпиперазин-
1-ил)пропиламина по процедуре, аналогичной примеру 1. М8(АРС1, т/ζ): 501 [М+Н]+.
Пример 26. Амид 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил) пропил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2фтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты и 3-(4-метилпиперазин-1ил)пропиламина по процедуре, аналогичной примеру 1. М8(АРС1, т/ζ): 465 [М+Н]+.
Пример 27. Амид 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(5-изопропиламинопентил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2фтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты и Ы-изопропилпентан-1,5диамина по процедуре, аналогичной примеру 1. М8(АРС1, т/ζ): 452 [М+Н]+.
Пример 28. Амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3 -(4-пирролидин-1-илбутил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,6дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты и 4-пирролидин-1илбутиламина по процедуре, аналогичной примеру 1. Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 1,63 (шс, 4Н), 1,83 (шс, 4Н), 2,34 (с, 3Н), 2,46-2,52 (м, 6Н),
3,28 (с, 2Н), 5,40 (с, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 6,74 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,98 (с, 1Н), 7,94 (шс, 1Н), 10,83 (шс, 1Н) м.д.; М8(АРС1, т/ζ): 468 [М+Н]+.
Пример 29. Амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил] бутил }уреидо)изотиазол-4карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,6дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты и 2-[4-(4-аминобутил) пиперазин-1-ил] этанола по процедуре, аналогичной примеру 1. М8(АРС1, т/ζ): 527 [М+Н]+.
Пример 30. Амид 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3 -(4-пирролидин-1-илбутил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-4-карбамоилизотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты и 4-пирролидин-1-илбутиламина по процедуре, аналогичной примеру 1.
М8(АРС1, т/ζ): 532 и 534 [М+Н]+.
Пример 31. Амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3 -(4-гидрокси-5-пиперазин-1илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,6дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты и 5-амино-1-пиперидин-1илпентан-2-ола по процедуре, аналогичной примеру 1. М8(АРС1, т/ζ): 512 [М+Н]+.
Пример 32. Амид 3-(4-бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5-{3 -[3-(4-метилпиперазин-1-ил) пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [3-(4-бром-2,3,6-трифторбензилокси)-4-карбамоилизотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты и 3-(4-метилпиперазин-
1-ил)пропиламина по процедуре, аналогичной примеру 1. М8(АРС1, т/ζ): 565 и 567 [М+Н]+.
Пример 33. Амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3 - [3 -(4-метилпиперазин-1ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,6дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты и 3-(4-метилпиперазин1-ил)пропиламина по процедуре, аналогичной примеру 1. М8(АРС1, т/ζ): 483 [М+Н]+.
Пример 34. Амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(3 -гидрокси-5-пирролидин-1илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,6дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты и 1-амино-5-пирролидин-1илпентан-3-ола по процедуре, аналогичной примеру 1. М8(АРС1, т/ζ): 498 [М+Н]+.
Пример 35. Амид 5-[3-(4-пирролидин-1илбутил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,3,6трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты и 4-пирролидин-1-илбутиламина по процедуре, аналогичной примеру 1. М8(АРС1, т/ζ): 486 [М+Н]+.
Пример 36. Амид 5-[3-(3-гидрокси-5пирролидин-1-илпентил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,3,6трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты и 1-амино-5-пирролидин-1-илпентан-3-ола по процедуре, аналогичной примеру 1. М8(АРС1, т/ζ) : 516 [М+Н]+.
Пример 37. Амид 5-{3-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо}-3-(2,3,6-трифтор-4метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,3,6трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты и 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламина по процедуре, аналогичной примеру 1. М8(АРС1, т/ζ): 472 [М+Н]+.
Пример 38. Амид 5-[3-(4-диметиламинобутил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,3,6трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты и Ν,Ν-диметилбутан1,4-диамина по процедуре, аналогичной примеру 1. М8(АРС1, т/ζ): 460 [М+Н]+.
Пример 39. Амид 5-[3-(3-диметиламинопропил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,3,6трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты и Ν,Ν-диметилпропан1,3-диамина по процедуре, аналогичной примеру 1. М8(АРС1, т/ζ): 446 [М+Н]+.
Пример 40. Амид 5-[3-(3-гидрокси-5-изопропиламинопентил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-
4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,3,6трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты и 1-амино-5-изопропиламинопентан-3-ола по процедуре, аналогичной примеру 1. М8(АРС1, т/ζ): 504 [М+Н]+.
Пример 41. Амид 5-[3-(3-изопропиламинопропил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,3,6трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты и Ν-изопропилпропан1,3-диамина по процедуре, аналогичной примеру 1. М8(АРС1, т/ζ): 460 [М+Н]+.
Пример 42. Амид 5-{3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутил]уреидо }-3 -(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,3,6трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты и 4-(4-метилпиперазин1-ил)бутиламина по процедуре, аналогичной примеру 1. М8(АРС1, т/ζ): 515 [М+Н]+.
Пример 43. Амид 5-(3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил]бутил}уреидо)-3-(2,3,6трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,3,6трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты и 2-[4-(4-аминобутил) пиперазин-1-ил]этанола по процедуре, аналогичной примеру 1. М8(АРС1, т/ζ): 545 [М+Н]+.
Пример 44. Амид 5-[3-(3-пирролидин-1илпропил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,3,6трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты и 3-пирролидин-1илпропиламина по процедуре, аналогичной примеру 1. М8(АРС1, т/ζ): 472 [М+Н]+.
Пример 45. Амид 5-[3-(4-гидрокси-5-пиперидин-1-илпентил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,3,6трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты и 5-амино-1-пиперидин-
1- илпентан-2-ола по процедуре, аналогичной примеру 1. М8(АРС1, т/ζ): 530 [М+Н]+.
Пример 46. Амид 5-(3-{4-[этил-(2-гидроксиэтил)амино] бутил }уреидо)-3 -(2,3,6-трифтор4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,3,6трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты и 2-[(4-аминобутил) этиламино]этанола по процедуре, аналогичной примеру 1. М8(АРС1, т/ζ): 504 [М+Н]+.
Пример 47. Амид 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-{3 -[3-(4-метилпиперазин-1-ил) пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-4-карбамоилизотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты и 3-(4-метилпиперазин-1ил)пропиламина по процедуре, аналогичной примеру 1. М8(АРС1, т/ζ): 547 и 549 [М+Н]+.
Пример 48. Амид 3-(2,6-дифтор-4метилбензилокси)-5-{3-[2-(1 -метилпирролидин-
2- ил)этил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,6дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты и 2-(1-метилпирролидин-2ил)этиламина по процедуре, аналогичной примеру 1. М8(АРС1, т/ζ): 454 [М+Н]+.
Пример 49. Амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(4-диметиламинобутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,6дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты и ^№диметилбутан-1,4диамина по процедуре, аналогичной примеру 1. М8(АРС1, т/ζ): 442 [М+Н]+.
Пример 50. Амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(3-диметиламинопропил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,6дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил]карбаминовой кислоты и ^№диметилпропан-1,3диамина по процедуре, аналогичной примеру 1. М8(АРС1, т/ζ): 428 [М+Н]+.
Пример 51. Амид 3-(4-бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5- [3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [3-(4-бром-2,3,6-трифторбензилокси)-4-карбамоилизотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты и 4-пирролидин-1илбутиламина по процедуре, аналогичной примеру 1. М8(АРС1, т/ζ): 550 и 552 [М+Н]+.
Пример 52. Амид 5-[3-(3-метиламинопропил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,3,6трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты и №метилпропан-1,3диамина по процедуре, аналогичной примеру 1. М8(АРС1, т/ζ): 432 [М+Н]+.
Пример 53. Амид 5-[3-(3-аминопропил)-3метилуреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,3,6трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты и №метилпропан-1,3диамина по процедуре, аналогичной примеру 1. М8(АРС1, т/ζ): 432 [М+Н]+.
Пример 54. Амид 5-[3-(4-диэтиламинобутил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,3,6трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты и ^№диэтилбутан-1,4диамина по процедуре, аналогичной примеру 1. М8(АРС1, т/ζ): 488 [М+Н]+.
Пример 55. Амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(3 -пирролидин-1-илпропил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,6дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты и 3-пирролидин-1-илпропиламина по процедуре, аналогичной примеру 1. М8(АРС1, т/ζ): 454 [М+Н]+.
Пример 56. Амид 3-(3-хлор-2,6-дифтор-4метилбензилокси)-5-[3-(4-диметиламинобутил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(3хлор-2,6-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-
5-ил]карбаминовой кислоты и Ν,Ν-диэтилбу57 тан-1,4-диамина по процедуре, аналогичной примеру 1. М8(АРС1, т/ζ): 476 [М+Н]+.
Пример 57. Амид 5-(3-{4-[бис-(2-гидроксиэтил)амино]бутил}уреидо)-3-(2,6-дифтор-4метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилового эфира [4-карбамоил-3-(2,6дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил] карбаминовой кислоты и 2-[(4-аминобутил)(2гидроксиэтил)амино]этанола по процедуре, аналогичной примеру 1. М8(АРС1, т/ζ): 502 [М+Н]+.
Следующие характерные соединения получали с использованием общих синтетических процедур, описанных выше со ссылками на схемы 1-5, и конкретных синтетических процедур, описанных в приведенных выше получениях и примерах.
(3-трет-Бутилизотиазол-5-ил)-(6,7-диметоксихинолин-4-ил)амин;
амид 3-этилсульфанил-5-(3-гексилуреидо) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-бензилуреидо)-3-этилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-этилсульфанил-5-(3-этилуреидо) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-этилсульфанил-5-[(пирролидин-1карбонил)амино]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-бутилуреидо)-3-этилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-пропилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-метилуреидо)-3-пропилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-бутилуреидо)-3-пропилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-метилуреидо)-3-пентилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-пентилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-изопропилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-пентилсульфанил-5-уреидоизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-бензилсульфанил-5-(3,3-диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-пропоксиизотиазол-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир (3-бутокси-4-карбамоилизотиазол-5-ил)карбаминовой кислоты;
амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-фенетилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-гексилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлорбутилсульфанил)-5-(3,3диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-бутокси-5-(3,3-диметилуреидо) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-бутилсульфанил-5-(3,3-диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-циклогексилсульфанил-5-(3-метилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-(3-метилбутилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-пентилоксиизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-проп-2инилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-гептилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-изобутилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-метилуреидо)-3-фенилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-(3-гидроксибутилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-амино-3-пропоксиизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-пропокси-5-(3-пропилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-бутилуреидо)-3-пропоксиизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-этилуреидо)-3-пропоксиизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-пентилуреидо)-3-пропоксиизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-гексилуреидо)-3-пропоксиизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[(азетидин-1-карбонил)амино]-3пропоксиизотиазол-4-карбоновой кислоты;
(4-карбамоил-3-пропоксиизотиазол-5-ил) амид пиперидин-1-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-фенетилуреидо)-3-пропоксиизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-пропокси-5-[(пирролидин-1-карбонил)амино]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-метилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-циклопентилсульфанил-5-(3,3-диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-бензилуреидо)-3-пропоксиизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-(нафталин-
1-илметилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
3-[4-карбамоил-5-(3,3-диметилуреидо) изотиазол-3-илсульфанил]пропионовая кислота;
амид 3-пропокси-5-уреидоизотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-пропокси-5-(3-пиридин-3-илуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-(4-метилбензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-(4-метоксибензилсульфанил) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-(4-метилпентилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-бутилуреидо)-3-пентилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-ацетиламино-3-пентилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-бензоиламино-3-пентилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-децилокси-5-(3,3-диметилуреидо) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
(4-карбамоил-3-пентилсульфанилизотиазол-5-ил)амид морфолин-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(2-гидроксиэтил)уреидо]-3-пентилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -[(3 -гидроксиазетидин-1-карбонил) амино]-3 -пентилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -[3 -(3 -гидроксипропил)уреидо]-3пентилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -пентилсульфанил-5-(3 -пропилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3 -диметилуреидо)-3-гексилоксиизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3 -диметилуреидо)-3-гептилоксиизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -(3 -изобутилуреидо)-3-пентилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -(3 -фуран-2-илметилуреидо)-3 -пентилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3 -диметилуреидо)-3-октилоксиизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3 -диметилуреидо)-3-(3 -метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -аллилокси-5 -(3,3 -диметилуреидо) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3 -диметилуреидо)-3-нонилоксиизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3 -диметилуреидо)-3-(нафталин-
2-илметилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3 -диметилуреидо)-3-(3 -метилбут-2-енилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3 -диметилуреидо)-3-(3 -фенилаллилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3 -диметилуреидо)-3-пент-2-енилоксиизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3 -диметилуреидо)-3-(2-метилаллилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -бензилокси-5 -(3,3 -диметилуреидо) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3 -диметилуреидо)-3-фенетилоксиизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид (2-циклогексилэтокси)-5-(3,3-диметилуреидо)изотиазол-4-карбоковой кислоты;
амид 5 -(3 -этилуреидо)-3 -пентилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -[3 -(3 -диметиламинопропил)уреидо]-3 -пентилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3 -диметилуреидо)-3-(2-фтор-3метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -(3,3 -диметилуреидо)-3-(3 -метоксибензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-пентилсульфанил-5-(3-тиофен-2илметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3 -метилбутил)уреидо]-3 -пентилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(4-гидроксибутил)уреидо]-3пентилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -[3 -(3 -метоксипропил)уреидо]-3пентилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
(4-карбамоил-3-пентилсульфанилизотиазол-5-ил)амид 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3 -диметилуреидо)-3-(3 -трифторметилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3 -диметилуреидо)-3-(4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3 -диметилуреидо)-3-(нафталин-
2-илметокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-гептилокси-5-(3-метилуреидо) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(3,5 -диметилбензилокси)-5-(3,3диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3 -диметилуреидо)-3-(2-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метиловый эфир [3-(4-карбамоил-3-пентилсульфанилизотиазол-5-ил)уреидо]уксусной кислоты;
амид 5 - [3 -(5 -метилфуран-2-илметил)уреидо]-3 -пентилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(2-гидроксипропил)уреидо]-3пентилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [(2,5 -дигидропиррол-1-карбонил) амино]-3-пентилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-{3-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил] уреидо}-3-пентилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -пентилсульфанил-5-[3 -(тетрагидрофуран-2-илметил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(2-цианоэтил)уреидо]-3 -пентилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-циклопропилметилуреидо)-3пентилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -(3 -аллилуреидо)-3 -пентилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(2-диметиламиноэтил)уреидо]-3пентилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-гексилсульфанил-5-(3-изобутилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-гексилсульфанил-5-(3-пропилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-(3-фторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(3,5-дифторбензилокси)-5-(3,3-диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-бутилуреидо)-3-гептилоксиизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(3-хлорбензилокси)-5-(3,3-диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-(3-иодбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-(3-феноксипропокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-(4-феноксибутокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-(3-м-толилпропокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(5-цианопентилокси)-5-(3,3-диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-метоксиизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-хлорпентилокси)-5-(3,3-диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-цианобутокси)-5-(3,3-диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-фуран-2-илметилуреидо)-3гексилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-бутилуреидо)-3-гексилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-гексилсульфанил-5-[3-(3-гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-пентилсульфанил-5-[3-(3-пирролидин-1-илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-гексилсульфанил-5-[3-(2-гидроксиэтил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-бензилсульфанил-5-(3-метилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-{ 3 -[2-( 1-метил-1Н-пиррол-2-ил) этил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -бензилсульфанил-5 -(3 -бутилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 2-[4-карбамоил-5-(3,3диметилуреидо)изотиазол-3-илокси] бензойной кислоты;
амид 5-(3,3 -диметилуреидо)-3-(2-феноксиэтокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(3 -бензилоксипропокси)-5-(3,3диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3 -диметилуреидо)-3-(3,3-дифенилпропокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(6-хлоргексилокси)-5-(3,3-диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3 -диметилуреидо)-3-(2-этоксиэтокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3 -диметилуреидо)-3-(4-винилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -циклогексилметокси-5-(3,3-диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3 -диметилуреидо)-3-(4-фенилбутокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3 -диметилуреидо)-3-[3-(3 -метоксифенил)пропокси]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5 -диметилбензилокси)-5-(3,3диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -гексилсульфанил-5-{3-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -гексилсульфанил-5-[3 -(4-гидроксибутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -гексилсульфанил-5-[3 -(2-гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -бензилсульфанил-5-[3 -(2-гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -бензилсульфанил-5 -(3 -бензилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -бензилсульфанил-5 -(3 -фуран-2илметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -бензилсульфанил-5-(3 -изобутилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -гексилсульфанил-5-(3 -пентилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -гексилсульфанил-5-(3 -метилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -гексилсульфанил-5-[3-(3 -метилбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -(3 -этилуреидо)-3 -гексилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-
3-пентилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3 -(2,3 -дигидроксипропил)уреидо]-
3-гептилоксиизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -гептилокси-5-[3 -(2-гидроксипропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -гептилокси-5-[3 -(2-гидроксипропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -гептилокси-5-[3 -(5 -гидроксипентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -гептилокси-5 -[3-(3 -гидрокси-2,2диметилпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -гептилокси-5-[3 -(2-гидроксипропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -гептилокси-5-[3 -(3 -гидроксипропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -гептилокси-5-[3 -(2-гидроксиэтил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -гептилокси-5-[3 -(4-гидроксибутил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3 -диметилуреидо)-3-(5-метилгексилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-(нафталин1-илметокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-(3-фенилпропокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-(4-метилпентилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(3-бромбензилокси)-5-(3,3-диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(3,4-диметилбензилокси)-5-(3,3диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,4-диметилбензилокси)-5-(3,3диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(3,5-бис-трифторметилбензилокси)5-(3,3-диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлорбензилсульфанил)-5-[3-(3гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-бензилсульфанил-5-[3-(3-гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлорбензилсульфанил)-5-(3фуран-2-илметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлорбензилсульфанил)-5-[3-(2гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-гексилсульфанил-5-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлорбензилсульфанил)-5-(3-изобутилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-бензилуреидо)-3-(4-хлорбензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлорбензилсульфанил)-5-(3-метилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-бутилуреидо)-3-(4-хлорбензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(2-диметиламиноэтил)уреидо]-3гексилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-гексилсульфанил-5-[3-(3-пирролидин-1-илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(3-диметиламинопропил)уреидо]-3-гексилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -гексилсульфанил-5-{3 -[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]уреидо }изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлорбензилсульфанил)-5-[3 -(2,3дигидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлорбензилсульфанил)-5-[3-(5гидроксипентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлорбензилсульфанил)-5-[3-(4гидроксибутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлорбензилсульфанил)-5-[3-(2гидроксибутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3 -(2,3 -дигидроксипропил)уреидо]-
3-гексилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -гексилсульфанил-5-[3 -(2-гидроксибутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -бензилсульфанил-5-[3 -(2,3-дигидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -гексилсульфанил-5-[3-(5 -гидроксипентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -бензилсульфанил-5-[3 -(2-гидроксибутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлорбензилсульфанил)-5-[3-(2гидроксиэтил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлорбензилсульфанил)-5-(3,3диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -бензилсульфанил-5-[3 -(5 -гидроксипентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
1-(4-циано-3-пентилсульфанилизотиазол5-ил)-3-метилмочевину;
амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-(2,4,6-триметилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3 -диметилуреидо)-3-(2-трифторметилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3 -диметилуреидо)-3-(4-трифторметилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,4-диметилбензилсульфанил)-5(3,3-диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3 -диметилуреидо)-3-(2-фторбензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3 -диметилуреидо)-3-(3 -метилбензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3 -диметилуреидо)-3-(2-фтор-3метилбензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлорбензилокси)-5-(3,3 -диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-хлорбензилсульфанил)-5-(3,3диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
1-метил-3-[3-пентилсульфанил-4-(1Нтетразол-5 -ил)изотиазол-5 -ил] мочевину;
амид 5-(3,3 -диметилуреидо)-3-(4-фторбензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(3 -хлорбензилсульфанил)-5-(3,3диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-диметилбензилсульфанил)-5(3,3-диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(1-бромнафталин-2-илметилсульфанил)-5-(3,3-диметилуреидо)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(3,4-диметилбензилсульфанил)-5(3,3-диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(бифенил-4-илметокси)-5-(3,3-диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-(2-фторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-хлорбензилокси)-5-(3,3-диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-(4-изопропилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-(2,3,4,5,6пентаметилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлорбензилсульфанил)-5-[3-(2диметиламиноэтил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлорбензилсульфанил)-5-[3-(3диметиламинопропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлорбензилсульфанил)-5-[3-(3пирролидин-1-илпропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлорбензилсульфанил)-5-{3-[2(1Н-имидазол-4-ил)этил]уреидо }изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлорбензилсульфанил)-5-{3-[2(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)этил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлорбензилсульфанил)-5-[3-(2морфолин-4-илэтил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлорбензилсульфанил)-5-{3-[3 (2-оксопирролидин-1-ил)пропил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -бут-2-енилокси-5 -(3,3 -диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3-диметилуреидо)-3-(4-метоксибензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2,4-дифторбензилокси)-5-(3,3-диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -(3 -втор-бутилуреидо)-3-(4-хлорбензилсульфанил) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлорбензилсульфанил)-5-[3-(2,2диметилпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлорбензилсульфанил)-5-[3-(1этилпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлорбензилсульфанил)-5-(3 циклопропилметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлорбензилсульфанил)-5-[3-(1метил-1-фенилэтил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлорбензилсульфанил)-5-[3-(3,4дифторбензил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-(3,3диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-трет-бутилбензилокси)-5-(3,3диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -(3 -изобутилуреидо)-3-(4-метилбензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-бутилуреидо)-3-(4-метилбензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(3 -гидроксипропил)уреидо] -3-(4метилбензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
фениловый эфир (4-карбамоил-3-меркаптоизотиазол-5-ил)карбаминовой кислоты;
амид 5-(3 -бутилуреидо)-3 -(3,4-дихлорбензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид (3,4-дихлорбензилсульфанил)-5-(3изобутилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид (3,4-дихлорбензилсульфанил)-5-[3(3-гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метиловый эфир 4-[4-карбамоил-5-(3-изобутилуреидо)изотиазол-3-илсульфанилметил] бензойной кислоты;
метиловый эфир 4-[5-(3-бутилуреидо)-4карбамоилизотиазол-3-илсульфанилметил]бензойной кислоты;
метиловый эфир 4-{4-карбамоил-5-[3-(3гидроксипропил)уреидо]изотиазол-3-илсульфанилметил}бензойной кислоты;
амид 3-(3,3 -дифенилпропилсульфанил)-5[3 -(3-гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(3,3 -дифенилпропилсульфанил)-5(3 -изобутилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -(3 -бутилуреидо)-3 -(3,3 -дифенилпропилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(2-диметиламиноэтил)уреидо]-3(3,3-дифенилпропилсульфанил)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -гексилсульфанил-5-[3 -(2-метоксиэтил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -гексилсульфанил-5-[3 -(2-пиридин-
2-илэтил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -гексилсульфанил-5-[3 -(2-пирролидин-1-илэтил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3,3 -диметилуреидо)-3-(2-метоксибензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3-дихлорбензилокси)-5-(3,3-диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-бензилсульфанил-5-[3-(2-диметиламиноэтил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(2-диметиламиноэтил)уреидо]-3(4-метилбензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(2-диметиламиноэтил)уреидо]-3(4-метоксибензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(2-диметиламиноэтил)уреидо]-3(3-метоксибензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(2-диметиламиноэтил)уреидо]-3(2-метилбензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(2-диметиламиноэтил)уреидо]-3(2-метоксибензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метиловый эфир 3-{4-карбамоил-5-[3-(2диметиламиноэтил)уреидо]}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-бензилсульфанил-5-[3-(3-пирролидин-1-илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-метилбензилсульфанил)-5-[3-(3пирролидин-1-илпропил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-метоксибензилсульфанил)-5-[3(3 -пирролидин-1 -илпропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(3 -метоксибензилсульфанил)-5-[3(3 -пирролидин-1 -илпропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(3 -метоксибензилсульфанил)-5-[3(3 -пирролидин-1 -илпропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
метиловый эфир 4-{4-карбамоил-5-[3-(3пирролидин-1-илпропил)уреидо] изотиазол-3илмульфанилметил}бензойной кислоты;
амид 3 -(2-хлорбензилсульфанил)-5-[3-(3пирролидин-1-илпропил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фторбензилсульфанил)-5-[3-(3пирролидин-1-илпропил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5 -(3 -изобутилуреидо)-3-(2-метилбензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -(3 -изобутилуреидо)-3-(3 -метоксибензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3 -изобутилуреидо)-3-(4-метоксибензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -(3 -изобутилуреидо)-3-(3 -метилбензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фторбензилсульфанил)-5-(3изобутилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-фторбензилсульфанил)-5-(3 изобутилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-3-метилбензилсульфанил)5-(3-изобутилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2,4-дифторбензилсульфанил)-5-(3 изобутилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(5-хлортиофен-2-илметилсульфанил)-5-(3-изобутилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(бензо [1,3] диоксо л-5-илметилсульфанил)-5-(3-изобутилуреидо)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5-(3-циклопропилметилуреидо)-3(3,4-диметилбензилсульфанил)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(3,4-диметилбензилсульфанил)-5(3-изобутилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилсульфанил)5-(3-изобутилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,4-диметилбензилсульфанил)-5(3-изобутилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(3,4-диметилбензилсульфанил)-5[3-(3-пирролидин-1 -илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилсульфанил)5-[3-(3 -пирролидин-1 -илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -(3 -циклопропилметилуреидо)-3-(4метилбензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(3,4-диметилбензилсульфанил)-5[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5-[3 -(2,2-диметилпропил)уреидо]-3 (4-метилбензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-циклопропилметилуреидо)-3(3,4-дихлорбензилсульфанил)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5-(3-циклопропилметилуреидо)-3-(3метоксибензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилсульфанил)5-[3-(3,4-дифторбензил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3,4-дифторбензил)уреидо]-3(3,3-дифенилпропилсульфанил)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3,4-дифторбензил)уреидо] -3-(4метоксибензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3,4-дифторбензил)уреидо]-3(3,4-диметилбензилсульфанил) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(3 -метилбензилсульфанил)-5-[3-(3пирролидин-1-илпропил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(2-диметиламиноэтил)уреидо]-3(3-метилбензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(2-диметиламиноэтил)уреидо]-3(3,4-диметилбензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-бром-2-фторбензилсульфанил)5-[3-(3 -гидроксипропил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
метиловый эфир 3-{4-карбамоил-5-[3-(3,4дифторбензил)уреидо]изотиазол-3-илсульфанилметил}бензойной кислоты;
метиловый эфир 3-{4-карбамоил-5-[3-(3гидроксипропил)уреидо]изотиазол-3-илсульфанилметил}бензойной кислоты;
амид 5 - [3 -(3,4-дифторбензил)уреидо]-3фенетилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3 -(3,4-дифторбензил)уреидо] -3-(4метилбензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3,4-дифторбензил)уреидо]-3(2,4-диметилбензилсульфанил)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(4-трет-бутилбензилсульфанил)-5(3,3-диметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-метилбензилсульфанил)-5-[3-(2фенилпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(1,2-диметилпропил)уреидо]-3(4-метилбензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3 -(3,5-дифторбензил)уреидо] -3-(4метилбензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -{ 3 - [ 1 -(4-фторфенил)этил]уреидо }-
3- (4-метилбензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3 -фторбензил)уреидо] -3-(4-метилбензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(4-фтор-2-трифторметилбензил) уреидо]-3 -(4-метилбензилсульфанил)изотиазол-
4- карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(3 -хлор-4-фторбензил)уреидо]-3(4-метилбензилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-бром-2-фторбензилокси)-5-(3 изобутилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-бром-2-фторбензилокси)-5-(3 бутилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3(2,2-диметилпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-бром-2-фторбензилокси)-5-(3 фуран-2-илметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3 -аллилуреидо)-3 -(4-бром-2фторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-(3циклобутилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3(3,3-диметилбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-(3циклопропилметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3-(3фенилпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3 -(2-изопропиламиноэтил)уреидо]-
3- (4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -(3 -циклогексилметилуреидо)-3-(4метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-изобутилуреидо)-3-(4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3 -диметиламинопропил)уреидо]-3 -(4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(5-хлортиофен-2-илметилсульфанил)-5-[3-(3,4-дифторбензил)уреидо]изотиазол-
4- карбоновой кислоты;
амид 3-(5-хлортиофен-2-илметилсульфанил)-5-(3-циклопропилметилуреидо)изотиазол-
4-карбоновой кислоты;
амид 3-(5-хлортиофен-2-илметилсульфанил)-5-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(5-хлортиофен-2-илметилсульфанил)-5 -[3-(3 -пирролидин-1 -илпропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3,4-дифторбензил)уреидо] -3-(5метилтиофен-2-илметилсульфанил)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(5 -хлортиофен-2-илметокси)-5-(3циклопропилметилуреидо)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5 -(3 -изобутилуреидо)-3-(5 -метилтиофен-2-илметилсульфанил)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(5 -хлортиофен-2-илметокси)-5-[3(3,4-дифторбензил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3 -циклопропилметилуреидо)-3-(5метилтиофен-2-илметилсульфанил)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(5-метилтиофен-2-илметилсульфанил)-5-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(5-метилтиофен-2-илметилсульфанил)-5 -[3-(3 -пирролидин-1 -илпропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлорбензилокси)-5 -[3-(3-гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3(3,4-дифторбензил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3-(2диметиламиноэтил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3-(3диметиламинопропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2-фторбензилокси)-5-(3фуран-2-илметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2-фторбензилокси)-5-[3-(2морфолин-4-илэтил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3-дихлорбензилокси)-5-[3-(2морфолин-4-илэтил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3-дихлорбензилокси)-5-[3-(3морфолин-4-илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3-дихлорбензилокси)-5-[3-(3гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3-дихлорбензилокси)-5-[3-(2пирролидин-1-илэтил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3-дихлорбензилокси)-5-[3-(3пирролидин-1-илпропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3-дихлорбензилокси)-5-{3-[2(1Н-имидазол-4-ил)этил]уреидо }изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дихлорбензилокси)-5-[3-(1этилпирролидин-2-илметил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дихлорбензилокси)-5-[3-(2изопропиламиноэтил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дихлорбензилокси)-5-[3-(3диэтиламино-2-гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2-фторбензилокси)-5-[3-(3морфолин-4-илпропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2-фторбензилокси)-5-[3-(2пирролидин-1-илэтил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2-фторбензилокси)-5-[3-(3пирролидин-1-илпропил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2-фторбензилокси)-5-[3-(3имидазол-1-илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2-фторбензилокси)-5-[3-(3гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2-фторбензилокси)-5-[3(3,4-дифторбензил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2-фторбензилокси)-5-[3-(2гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-циклопропилметилуреидо)-3(2,3-дихлорбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3-(3изопропиламинопропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3-(2втор-бутиламиноэтил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3-(2гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3-(2гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дифторбензилокси)-5 -[3-(2морфолин-4-илэтил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дифторбензилокси)-5 -[3-(3морфолин-4-илпропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3-дифторбензилокси)-5-(3-изобутилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дифторбензилокси)-5 -[3-(2пирролидин-1-илэтил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дифторбензилокси)-5 -[3-(3пирролидин-1-илпропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-3 -метилбензилокси)-5-[3(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-3 -метилбензилокси)-5-(3изобутилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фторбензилокси)-5-[3-(2-гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фторбензилокси)-5-[3-(2-гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(2-диметиламинопропил)уреидо]-3 -(2-фтор-3 -метилбензилокси)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-3 -метилбензилокси)-5-[3(2-пирролидин-1 -илэтил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-3 -метилбензилокси)-5-[3(3 -пирролидин-1 -илпропил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дифторбензилокси)-5 -[3-(2диметиламинопропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-3 -метилбензилокси)-5-[3(3-морфолин-4-илпропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3-(5метилфуран-2-илметил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(3-фтор-2,4-диметилбензилокси)-5(3-изобутилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2-фторбензилокси)-5-[3-(3гидрокси-2-метилпропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2-фторбензилокси)-5-[3-(2метил-3-морфолин-4-илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дихлорбензилокси)-5-[3-(3гидрокси-2-метилпропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дихлорбензилокси)-5-[3-(2метил-3 -морфолин-4-илпропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(3 -фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(3-гидрокси-2-метилпропил)уреидо]изотиазол-
4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(3 -фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(2-метил-3-морфолин-4-илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(3,4-дихлорбензилокси)-5-[3-(3гидрокси-2-метилпропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(3,4-дихлорбензилокси)-5-[3-(2метил-3 -морфолин-4-илпропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дихлорбензилокси)-5-[3-(3имидазол-1-илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2,3 -дифторбензилокси)-5 -[3-(3имидазол-1 -илпропил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(3 -фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(3-имидазол-1-илпропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлорбензилокси)-5 - [3 -(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлорбензилокси)-5 -[3-(3-морфолин-4-илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлорбензилокси)-5 -[3-(3-имидазол-1-илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2,5 -дифторбензилокси)-5 -[3-(3гидрокси-2-метилпропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифторбензилокси)-5-[3-(2морфолин-4-илэтил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2,5 -дифторбензилокси)-5 -[3-(3имидазол-1 -илпропил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифторбензилокси)-5-[3-(2метил-3 -морфолин-4-илпропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3-(2изопропиламиноэтил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(3 -фтор-2,4-диметилбензилокси)-5[3-(2-изопропиламиноэтил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(3 -фтор-2,4-диметилбензилокси)-5[3-(3-изопропиламинопропил)уреидо] изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(2-втор-бутиламиноэтил)уреидо]-3-(3-фтор-2,4-диметилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(3 -фтор-2,4-диметилбензилокси)-5[3-(2-гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(3-фтор-2,4-диметилбензилокси)-5[3 -(2-гидроксипропил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(2-втор-бутиламиноэтил)уреидо]-3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(3-изопропиламинопропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(2-изопропиламиноэтил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(2-гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(3 -имидазол-1 -илпропил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(2,4-диметилбензилокси)-5-[3 -(3 имидазол-1-илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -[3 -(3 -имидазол-1 -илпропил)уреидо]-3 -(4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фторбензилокси)-5 -[3-(3-имидазол-1-илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(2-гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3,3 -диметилбутил)уреидо] -3-(2фтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -(3 -циклопропилметилуреидо)-3-(2фтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(2,2-диметилпропил)уреидо]-3(2-фтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(3-фтор-2,4-диметилбензилокси)-5[3-(3-имидазол-1 -илпропил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)-5[3-(3-имидазол-1 -илпропил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2-фторбензилокси)-5-{3-[2(1Н-имидазол-4-ил)этил]уреидо }изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дихлорбензилокси)-5-[3-(3имидазол-1 -ил-2-метилпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дихлорбензилокси)-5-[3-(2метил-3 -пирролидин-1 -илпропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2-фторбензилокси)-5-[3-(2гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2-фторбензилокси)-5-[3-(3имидазол-1-ил-2-метилпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дихлорбензилокси)-5-[3-(2метил-3 -пиперидин-1 -илпропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дихлорбензилокси)-5-[3-(2гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(5 -хлортиофен-2-илметокси)-5-[3(3-морфолин-4-илпропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(5 -хлортиофен-2-илметокси)-5-[3(3-имидазол-1-илпропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(5 -хлортиофен-2-илметокси)-5-(3фуран-2-илметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(5 -хлортиофен-2-илметокси)-5-[3(3-гидрокси-2-метилпропил)уреидо]изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3-(3имидазол-1-илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(3-морфолин-4-илпропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,4-диметилбензилокси)-5-[3-(3морфолин-4-илпропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-метилбензилокси)-5-[3-(3 -морфолин-4-илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фторбензилокси)-5-[3-(3-морфолин-4-илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(3-имидазол-1 -илпропил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(3-морфолин-4-илпропил)уреидо]изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(3-имидазол-1 -ил-2-метилпропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(2-метил-3-морфолин-4-илпропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 [3-(3-гидрокси-2-метилпропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 [3-(2-гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 (3-фуран-2-илметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 {3-[3-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-метилпропил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 {3-[2-(3Н-имидазол-4-ил)этил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 [3 -(3-гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2-фторбензилокси)-5-[3-(3изопропиламинопропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дихлорбензилокси)-5-[3-(2гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(5-хлортиофен-2-илметилокси)-5[3-(2-гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(3-фенилпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3 -циклобутилуреидо)-3-(2-фтор-4метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3 -(2,3 -дифторбензил)уреидо] -3-(2фтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3изобутилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3 -аллилуреидо)-3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3-(3морфолин-4-илпропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-2,4-диметилбензилокси)-5[3-(3-морфолин-4-илпропил)уреидо] изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)-5[3-(3-морфолин-4-илпропил)уреидо] изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)-5[3 -(2-метил-3 -морфолин-4-илпропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-{3-[3-(2,6-диметилморфолин-4-ил)2-метилпропил]уреидо}-3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)-5[3-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)-5[3-(3-имидазол-1 -ил-2-метилпропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)-5{3-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)-5[3 -(3-изопропиламинопропил)уреидо]изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)-5[3-(3-гидроксипропил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2-бром-2-фторбензилокси)-5-[3-(4морфолин-4-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2-фторбензилокси)-5-[3-(4морфолин-4-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2-фторбензилокси)-5-(3 морфолин-2-илметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2,3 -дихлорбензилокси)-5-(3 морфолин-2-илметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
[4-карбамоил-3 -(2,3 -дихлорбензилокси) изотиазол-5 -ил] амид 2-аминометилморфолин-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(2-морфолин-4-ил-этил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(2-метил-3-морфолин-4-илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-{3-[3-(2,6-диметилморфолин-4-ил)2-метилпропил]уреидо}-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(4-морфолин-4-илбутил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,4-диметилбензилокси)-5-[3-(2гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,4-диметилбензилокси)-5-[3-(2метил-3 -морфолин-4-илпропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,4-диметилбензилокси)-5-[3-(2морфолин-4-илэтил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,4-диметилбензилокси)-5-[3-(4морфолин-4-илбутил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3-(2метилаллил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3 -(3циклогексиламинопропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3-(4диметиламинобутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3-(3диметиламино-2,2-диметилпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 [3-(3-имидазол-1 -илпропил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 [3-(3-морфолинил-4-илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 [3 -(2-гидрокси-3 -морфолинил-4-илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 [3-(3-имидазол-1 -ил-2-метилпропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 [3-(3-гидрокси-2-метилпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 [3-(2-гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 (3-фуран-2-илметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 {3-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 [3 -(3-гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 [3-(3-изопропиламинопропил)уреидо] изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3 -{ 3 -[бис-(2-гидроксиэтил)амино] пропил }уреидо)-3-(4-бром-2-фторбензилокси) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3-(3диэтиламино-2-гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3-(3гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3-(2гидрокси-3,3-диметилбутил)уреидо] изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3(2,3 -дигидроксипропил)уреидо ] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3-(3гидрокси-2-метилпропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 [3-(4-морфолин-4-илбутил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 {3-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[2-(2-оксопирролидин-1 -ил)пропил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(2-гидроксибутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-циклопропилметилуреидо)-3(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(2-метил-3-морфолин-4-илпропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,4-диметилбензилокси)-5-{3-[3(2,6 -диметилморфолин-4 -ил)-2-метилпропил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(3-циклогексиламинопропил) уреидо]-3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-{3[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-{3[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]уреидо }изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(2-метилаллил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3-(3имидазол-1-ил-2-метилпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-{3 -[3(2,6 -диметилморфолин-4 -ил)-2-метилпропил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-аллилуреидо)-3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-{3 -[3(2-метилпиперидин-1 -ил)пропил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3-(2метил-3 -пиперидин-1 -илпропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3-(2метил-3 -пирролидин-1 -илпропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3-(4пирролидин-1-ил-бутил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3-(3пирролидин-1-илпропил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-{3 -[3(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(4-морфолин-4-илбутил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 [3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 {3-[2-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)этил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 [3-(2,3-дигидроксипропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 (3 -изобутилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3 -аллилуреидо)-3 -(2,3-дифтор-4метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -(3 -циклогексилметилуреидо)-3 (2,3-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(2-пиперидин-1-илэтил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(2-метил-3 -пиперидин-1 -илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[3-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-метилпропил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(5 -хлортиофен-2-илметокси)-5-[3(3-изопропиламинопропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-{3[2-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)этил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(2-пирролидин-1 -илэтил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(2-метил-3 -пирролидин-1 -илпропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3 -(1 -бензилпирролидин-3-ил)уреидо]-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(1 -этилпирролидин-2-илметил) уреидо]-3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(3-гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(3-диметиламино-2,2-диметилпропил)уреидо]-3-(2-фтор-4-метилбензилокси) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(2-метил-3 -пиперидин-1 -илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-{3[2-( 1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(3 -пирролидин-1 -илпропил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(3-метилбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)-5(3-морфолин-2-илметилуреидо)изотиазол-4карбоновой кислоты;
[4-карбамоил-3-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил]амид 2-аминометилморфолин-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3-дихлорбензилокси)-5-[3-(3изопропиламинопропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(3-изопропиламинопропил)уреидо]изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(3-циклогексиламинопропил) уреидо]-3-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3-дифтор-4-иодбензилокси)-5-[3(3-имидазол-1-илпропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(3-имидазол-1-ил-2-метилпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3фуран-2-илметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -(3 -{ 3 -[бис-(2-гидроксиэтил)амино] пропил})-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(3-диэтиламино-2-гидроксипропил)уреидо]-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-{3 -[3(2-оксопирролидин-1 -ил)пропил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3-(2гидроксибутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-бром-2-фторбензилокси)-5-(3метилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(2-диметиламиноэтил)уреидо]-3(2-фтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -[3 -(3 -диметиламинопропил)уреидо]-3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-бром-2-фторбензилокси)-5-(3этилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3 метилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-бром-2-фторбензилокси)-5-(3пропилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(3-гидрокси-2-метилпропил)уреидо]изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(2-гидроксибутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-{3[2-( 1-метил-1Н-пиррол-2-ил)этил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-этил-2,3 -дифторбензилокси)-5 [3 -(3-имидазол-1 -илпропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-этил-2,3 -дифторбензилокси)-5 [3 -(3-гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-этил-2,3 -дифторбензилокси)-5 [3-(3-гидрокси-2-метилпропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-этил-2,3 -дифторбензилокси)-5 [3-(3-морфолин-4-илпропил)уреидо] изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-этил-2,3 -дифторбензилокси)-5 [3-(4-морфолин-4-илбутил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-этил-2,3 -дифторбензилокси)-5 [3 -(3-имидазол-1 -ил-2-метилпропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-этил-2,3 -дифторбензилокси)-5 {3-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-этил-2,3 -дифторбензилокси)-5 {3-[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-этил-2,3-дифторбензилокси)-5(3-фуран-2-илметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-этил-2,3-дифторбензилокси)-5[3-(3-изопропиламинопропил)уреидо] изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 5-{3-[3-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-
2- метилпропил]уреидо}-3-(4-этил-2,3-дифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-этил-2,3-дифторбензилокси)-5[3-(2-гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3 -(4-диметиламинобутил)уреидо]-
3- (2-фтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3-(3дибутиламинопропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3-(3диэтиламинопропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3-(6диметиламиногексил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-{3[3 -(2-метилпиперидин-1 -ил)пропил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3 -дибутиламинопропил)уреидо]-3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5(3-изобутилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-циклопропилметилуреидо)-3(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[2-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)этил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 - [3 -циклогексиламинопропил) уреидо]-3-(2,5 -дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо] изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(2,3-дигидроксипропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5(3-морфолин-2-илметилуреидо)изотиазол-4карбоновой кислоты;
[4-карбамоил-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил]амид 2-аминометилморфолин-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-аллилуреидо)-3-(2,5-дифтор-4метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(тетрагидрофуран-2-илметил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(3-циклогексиламинопропил) уреидо]-3 -(4-этил-2,3 -дифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-этил-2,3-дифторбензилокси)-5(3-изобутилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -(3 -циклопропилметилуреидо)-3-(4этил-2,3-дифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-этил-2,3-дифторбензилокси)-5[3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо] изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3 -аллилуреидо)-3 -(4-этил-2,3дифторбензилокси) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3 -диэтиламинопропил)уреидо]3-(2-фтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(6-диэтиламиногексил)уреидо]3-(2-фтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(3-имидазол-1 -илпропил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4-метоксибензилокси)-5[3 -(3-имидазол-1 -илпропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4-метоксибензилокси)-5[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4-метоксибензилокси)-5[3-(3-морфолин-4-илпропил)уреидо] изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4-метоксибензилокси)-5[3-(4-морфолин-4-илбутил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5-(3 -{ 3 -[бис-(2-гидроксиэтил)амино] пропил }уреидо)-3-(2-фтор-4-метоксибензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4-метоксибензилокси)-5{3-[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3 -диметиламинопропил)уреидо]-3 -(2-фтор-4-метоксибензилокси)изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3 -(4-диметиламинобутил)уреидо]3-(2-фтор-4-метоксибензилокси)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4-метоксибензилокси)-5[3-(3-изопропиламинопропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3 -циклогексиламинопропил) уреидо]-3 -(2-фтор-4-метоксибензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-этил-2,5 -дифторбензилокси)-5 [3 -(3-имидазол-1 -илпропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4-метоксибензилокси)-5[3 -(3-гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(4-этил-2,5-дифторбензилокси)-5[3-(4-морфолин-4-илбутил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(4-этил-2,5-дифторбензилокси)-5[3-(3-имидазол-1 -ил-2-метилпропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-этил-2,5-дифторбензилокси)-5[3-(3-гидрокси-2-метилпропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-этил-2,5-дифторбензилокси)-5[3-(3-морфолинил-4-илпропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-этил-2,5-дифторбензилокси)-5[3 -(2-гидроксипропил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(4-этил-2,5-дифторбензилокси)-5(3-фуран-2-илметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-этил-2,5-дифторбензилокси)-5{3-[2-(3Н-имидазол-4-ил)этил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-этил-2,5-дифторбензилокси)-5[3-(3-гидроксипропил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(4-этил-2,5-дифторбензилокси)-5[3-(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо] изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-этил-2,5-дифторбензилокси)-5(3 -изобутилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(2,3-дигидроксипропил)уреидо]-
3- (4-этил-2,3-дифторбензилокси)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3 морфолин-2-илметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
[4-карбамоил-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5-ил]амид 2-аминометилморфолин-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3 {3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пропил} уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-{3[3 -(2-оксопирролидин-1 -ил)пропил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3 -диэтиламино-2-гидроксипропил)уреидо]-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5 -(3 -{ 3 -[бис-(2-гидроксиэтил)амино] пропил }уреидо)-3-(2,5-дифтор-4-метоксибензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-5[3-(3-имидазол-1 -илпропил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-5{3-[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-5[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-5[3-(4-морфолин-4-илбутил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-5[3-(4-пирролидин-2-илбутил)уреидо]изотиазол-
4- карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-5(3-циклопропилметилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-5[3-(3-гидроксипропил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5-[3 -(б-диметиламиногексил)уреидо]3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(4-диметиламинобутил)уреидо]3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)изотиазол-4карбоновой кислоты;
3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)-5-(3-{3 [4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пропил} уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3 -трет-бутиламинопропил) уреидо]-3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3 -(6-диметиламиногексил)уреидо]-
3- (2,4,6-трифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-этил-2,5-дифторбензилокси)-5[3-(3-изопропиламинопропил)уреидо] изотиазол-
4- карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3 -циклогексиламинопропил) уреидо]-3-(4-этил-2,5-дифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-хлор-4-метилбензилокси)-5-[3(4-морфолин-4-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-хлор-4-метилбензилокси)-5-[3(6-диметиламиногексил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-хлор-4-метилбензилокси)-5-[3(3 -имидазол-1 -илпропил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-хлор-4-метилбензилокси)-5-[3(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-хлор-4-метилбензилокси)-5-{3 [3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -[3 -(3 -имидазол-1 -илпропил)уреидо]-3-(2,4,6-трифторбензилокси)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(4-диметиламинобутил)уреидо]3-(2,4,6-трифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3 -(4-трет-бутиламино-3-гидроксибутил)уреидо]-3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 {3-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бутил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 (3-{4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1ил]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 (3-{3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1ил]пропил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3 -трет-бутиламинопропил)уреидо]-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 [3-(6-диметиламиногексил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,4-дифторбензилокси)-5-[3-(3имидазол-1 -илпропил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,4-дифторбензилокси)-5-{3-[3-(4метилпиперазин-1 -ил)пропил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2,4-дифторбензилокси)-5 -[3-(3изопропиламинопропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,4-дифторбензилокси)-5-[3-(4пирролидин-1-ил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)-5- [3 -(2-морфолин-4-илэтил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,4-дифторбензилокси)-5-[3-(6диметиламиногексил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2,4-дифторбензилокси)-5 -[3-(3гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2,5 -дифторбензилокси)-5 -[3-(3имидазол-1 -илпропил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(2,5 -дифторбензилокси)-5 -[3-(3изопропиламинопропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5 -дихлорбензилокси)-5-[3-(4пирролидин-1-илбутил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дихлорбензилокси)-5-{3-[3-(4метилпиперазин-1 -ил)пропил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5 -дихлорбензилокси)-5-[3-(6диметиламиногексил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5 -дихлорбензилокси)-5-[3-(3гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(5-изопропиламинопентил)уреидо] изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 5 -(3 -{ 3 -[бис-(2-гидроксиэтил)амино] пропил }уреидо)-3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-5{3-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бутил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-5(3-{3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пропил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-{3 -[4-(4-бензилпиперазин-1-ил)бутил]уреидо }-3-(4-хлор-2,5 -дифторбензилокси) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-5[3-(6-диметиламиногексил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-5[3-(3-изопропиламинопропил)уреидо]изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид [3 -(2-азепан-1 -илэтил)уреидо] -3-(2,5дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -[3 -(1 -азабицикло [2.2.2] окт-4илметил)уреидо]-3-(2,5 -дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3 -(4-трет-бутиламино-3-гидроксибутил)уреидо]-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 [3-(4-гидрокси-1-метилпирролидин-2-илметил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,5 -дифторбензилокси)-5[3 -(3-диэтиламино-2-гидроксипропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,5 -дифторбензилокси)-5[3-(5-изопропиламинопентил)уреидо]изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,5 -дифторбензилокси)-5(3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,5 -дифторбензилокси)-5[3-(3-гидрокси-2-метилпропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
[4-карбамоил-3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)изотиазол-5-ил]амид 2-аминометилморфолин-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,5 -дифторбензилокси)-5(3-морфолин-2-илметилуреидо)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,5 -дифторбензилокси)-5{3-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-5(3-{4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил] бутил }уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(5-изопропиламинопентил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(3 -фтор-2,4-диметилбензилокси)-5[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5-(3 -{4-[бис-(2-гидроксиэтил)амино] бутил }уреидо)-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 [3-(5-морфолин-4-илпентил)уреидо] изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 {3-[5-(4-метилпиперазин-1 -ил)пентил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 (3-{5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пентил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 {3-[7-(4-метилпиперазин-1 -ил)гептил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 {3-[6-(4-метилпиперазин-1 -ил)гексил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 (3-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]гексил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 (3-{7-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]гептил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дихлор-4-метилбензилокси)-5{3-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бутил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дихлор-4-метилбензилокси)-5[3-(6-диметиламиногексил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дихлор-4-метилбензилокси)-5[3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо] изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[4-(5-метил-2,5-диазабицикло [2.2.1] гепт-2ил)бутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3 -(октагидропиридо [1,2-а] пиразин-7-илметил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-{3[7-(4-метилпиперазин-1 -ил)гептил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-{3[6-(4-метилпиперазин-1 -ил)гексил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3 {7-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]гептил} уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3 {6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]гексил} уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3 {5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пентил} уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-{3[5-(4-метилпиперазин-1 -ил)пентил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-5{3-[5-(4-метилпиперазин-1 -ил)пентил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-5(3-{5- [4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] пентил }уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-5{3-[7-(4-метилпиперазин-1 -ил)гептил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-5(3-{7- [4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] гептил }уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-5{3-[6-(4-метилпиперазин-1 -ил)гексил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-5{3-[6-(4-пропилпиперазин-1-ил)гексил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-{ 5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пентил}уреидо)-3 -(4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]гексил}уреидо)-3 -(4-метилбензилокси) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,4-диметилбензилокси)-5-{3-[5(4-метилпиперазин-1 -ил)пентил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,4-диметилбензилокси)-5-{3-[7(4-метилпиперазин-1 -ил)гептил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,4-диметилбензилокси)-5-{3-[6(4-метилпиперазин-1 -ил)гексил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2,4-диметилбензилокси)-5-(3-{7[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]гептил} уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3 -{4-[бис-(2-гидроксиэтил)амино] бутил }уреидо)-3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,5 -дифторбензилокси)-5[3-(5-морфолин-4-илпентил)уреидо] изотиазол4-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир 7-{3-[4-карбамолил3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси) изотиазол-5ил]уреидометил}октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,5 -дифторбензилокси)-5{3-[4-(5-метил-2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-2ил)бутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(4-трет-бутиламино-3-гидроксибутил)уреидо]-3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-5[3 -(октагидропиридо [1,2-а] пиразин-7-илметил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(5 -изопропиламинопентил)уреидо]-3-(2,4,5-трифторбензилокси)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5-[3 -(6-диметиламиногексил)уреидо]3-(2,4,5-трифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -[3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо]-3-(2,4,5-трифторбензилокси)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5-(3-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]гексил}уреидо)-3-(2,4,5-трифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-{7-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]гептил}уреидо)-3 -(2,4,5-трифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-
3- (2,4,5-трифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо] изотиазол-
4- карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3 -{ 3 -[бис-(2-гидроксиэтил)амино] пропил }уреидо)-3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5(3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3-(6-диметиламиногексил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5(3-{4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил] бутил }уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5(3-{5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пентил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5(3-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] гексил }уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3-(5-изопропиламинопентил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бутил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[5-(4-метилпиперазин-1 -ил)пентил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(4-трет-бутиламино-3-гидроксибутил)уреидо]-3-(2-фтор-4-метилбензилокси) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-{3[4-(5-метил-2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил) бутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3 {4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] бутил } уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(3-изопропиламинопропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо] изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5(3-{4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(3-изопропиламинопропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(6-диметиламиногексил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(6-диметиламиногексил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(5-изопропиламинопентил)уреидо] изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 5 -(3 -{ 3 -[бис-(2-гидроксиэтил)амино] пропил }уреидо)-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(4-трет-бутиламино-3-гидроксибутил)уреидо]-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо] изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5(3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5(3-{5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пентил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5(3-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]гексил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
4-{3-[4-карбамоил-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-5 -ил]уреидо }масляную кислоту;
амид 5-(3 -{ 3 -[бис-(2-гидроксиэтил)амино] пропил }уреидо)-3-(2-хлор-5-фтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-хлор-5 -фтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(5-изопропиламинопентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(6-диметиламиногексил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(5-изопропиламинопентил)уреидо]изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3 -{ 3 -[бис-(2-гидроксиэтил)амино] пропил }уреидо)-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(4-трет-бутиламино-3-гидроксибутил)уреидо]-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо] изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5(3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5(3-{5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пентил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5(3-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]гексил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3 -трет-бутиламинопропил) уреидо]-3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[3-гидрокси-5 -(4-метилпиперазин-1-ил)пентил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-хлор-5-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-хлор-5-фтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[3 -(4-метилпиперазин-1-ил)пропил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,5 -дифторбензилокси)-5{3-[3-гидрокси-5 -(4-метилпиперазин-1-ил)пентил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3 -(3-гидрокси-5-пирролидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-5[3-(3-гидрокси-5 -пирролидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3-(3-гидрокси-5 -пирролидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-хлор-5-фтор-4-метилбензилокси)-5- [3 -(6-диметиламиногексил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-хлор-5-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1ил]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[3-гидрокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил)пентил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(5-хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)-5- [3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(5-хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)-5-{3 - [3 -(4-метилпиперазин-1-ил)пропил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -(3 -{ 3 -[бис-(2-гидроксиэтил)амино] пропил }уреидо)-3-(5-хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(4-трет-бутиламино-3-гидроксибутил)уреидо]-3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(5-хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(6-диметиламиногексил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(5-хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(5-изопропиламинопентил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3 -(6-диметиламиногексил)уреидо]-
3-(2,4,6-трифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(5-хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1ил]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(5-хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутил} уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(5-хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-{4-[4-(3 -гидроксипропил)пиперазин-1ил]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(4-трет-бутиламино-3-гидроксибутил)уреидо]-3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[4-(5-метил-2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-2ил)бутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3-(3-гидрокси-5 -изопропиламинопентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,5 -дифторбензилокси)-5[3 -(3-гидрокси-5-изопропиламинопентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(5-хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-{5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1ил]пентил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(5-хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1ил]гексил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир 7-{3-[4-карбамоил-3(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)изотиазол-5-ил] уреидометил}октагидропиридо [ 1,2-а]пиразин-
2-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,5 -дифторбензилокси)-5[3 -(3-гидрокси-5-изопропиламинопентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3 -(октагидропиридо [1,2-а] пиразин-7-метил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5(3-{3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пропил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -(3 -{ 4- [бис-(2-гидроксиэтил)амино]бутил}уреидо)-3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5(3-{3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пропил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3 -{ 3 -[бис-(2-гидроксиэтил)амино] пропил }уреидо)-3-(2,3-дихлор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дихлор-4-метилбензилокси)-5[3-(6-диметиламиногексил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дихлор-4-метилбензилокси)-5[3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо] изотиазол-
4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дихлор-4-метилбензилокси)-5(3-{4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил] бутил }уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3 -{4-[бис-(2-гидроксиэтил)амино] бутил }уреидо)-3-(2,3-дихлор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дихлор-4-метилбензилокси)-5(3-{5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пентил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3 -дихлор-4-метилбензилокси)-5(3-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]гексил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5(3-{5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пентил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5(3-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]гексил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-{4-[бис-(2-гидроксиэтил)амино] бутил }уреидо)-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,5 -дифторбензилокси)-5{3-[4-(5-метил-2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-295 ил)бутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2,4-диметилбензилокси)-5 -[3-(5изопропиламинопентил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(4-этилбензилокси)-5-(3-{5-[4-(2гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил]пентил}уреидо) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-этилбензилокси)-5-(3-{6-[4-(2гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил] гексил }уреидо) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3 -(6-диметиламиногексил)уреидо]-
3-(4-этилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-этилбензилокси)-5-[3-(5 -изопропиламинопентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3 {5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] пентил} уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3 {6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] гексил} уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3 -(6-диметиламиногексил)уреидо]-
3- (2-фтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(5-изопропиламинопентил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -гептилокси-5-(3-{5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пентил}уреидо)изотиазол-
4- карбоновой кислоты;
амид 3-гептилокси-5-(3-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]гексил}уреидо)изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[4-(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)бутил] уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[4-(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)бутил] уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо] изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо] изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(5-изопропиламинопентил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(5-изопропиламинопентил)уреидо]-3-(2,4,6-трифторбензилокси)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5 -(3 -{ 3 -[бис-(2-гидроксиэтил)амино] пропил }уреидо)-3-(2,4,6-трифторбензилокси) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(4-трет-бутиламино-3-гидроксибутил)уреидо]-3-(2,4,6-трифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо]-3-(2,4,6-трифторбензилокси)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5-(3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]бутил}уреидо)-3 -(2,4,6-трифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-{5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пентил}уреидо)-3 -(2,4,6-трифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]гексил}уреидо)-3 -(2,4,6-трифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3-(5изопропиламинопентил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-[3-(4трет-бутиламино-3-гидроксибутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-(3-{4[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]бутил} уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2-фторбензилокси)-5-(3-{5[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пентил} уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)-5[3-(5-изопропиламинопентил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3 -{ 3 -[бис-(2-гидроксиэтил)амино] пропил }уреидо)-3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)-5[3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо]изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)-5(3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)-5(3-{5- [4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] пентил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)-5(3-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]гексил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -[ 1 -(4-хлор-2,6-дифторфенил)этокси]-5-[3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -[ 1 -(4-хлор-2,6-дифторфенил)этокси] -5-(3-{5 - [4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] пентил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3 -(6-диметиламиногексил)уреидо]-
3- (2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-
4- карбоновой кислоты;
амид 5 -[3 -(5 -изопропиламинопентил)уреидо]-3 -(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]гексил}уреидо)-3 -(2,3,6-трифтор-4метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3 -(4-трет-бутиламино-3-гидроксибутил)уреидо]-3-[1-(4-хлор-2,6-дифторфенил) этокси] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-{5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пентил}уреидо)-3 -(2,3,6-трифтор-497 метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -[ 1-(4-хлор-2,6-дифторфенил)этокси] -5-[3-(5-изопропиламинопентил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(4-трет-бутиламино-3-гидроксибутил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(3-гидрокси-5 -пирролидин-1-илпентил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[4-(2-гидроксиметил)пирролидин-1-илбутил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-{ 5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пентил}уреидо)-3 -(4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]гексил}уреидо)-3 -(4-метилбензилокси) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(6 -диметиламиногексил)уреидо ]3-(4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(6 -диметиламиногексил)уреидо ]3-гептилоксиизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -гептилокси-5-[3 -(5-изопропиламинопентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[4-(2-гидроксиметил)пирролидин-1-илбутил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(5-хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметил)пирролидин-1илбутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[4-(3-гидроксипирролидин-1-илбутил)уреидо]}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3 -(6-диметиламиногексил)уреидо]3-(2,3,5,6-тетрафтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]гексил}уреидо)-3-(2,3,5,6-тетрафтор-4метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-5{3-[4-(2-гидроксиметил)пирролидин-1-илбутил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо]-3 -(2,3,5,6-тетрафтор-4-метилбензилокси) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-5{3-[4-(3-гидроксипирролидин-1-илбутил)уреидо]}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-5{3-[4-(3,4-дигидроксипирролидин-1-илбутил) уреидо]}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(4-трет-бутиламино-3-гидроксибутил)уреидо]-3-(2,3,5,6-тетрафтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[4-(3-гидроксипирролидин-1-илбутил)уреидо]}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(5 -изопропиламинопентил)уреидо]-3 -(2,3,5,6-тетрафтор-4-метилбензилокси) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,5 -дифторбензилокси)-5{3-[2-(октагидропиридо [1,2-а]пиразин-7-ил) этил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[6-(4-метилпиперазин-1 -ил)гексил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-{3[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3 -(4-пилеридин-1 -илбутил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3 -(4-пиперидин-1 -илбутил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(2,3 -дифтор-4-метилбензилокси)-5[3 -(4-пиперидин-1 -илбутил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,5 -дифторбензилокси)-5[3 -(4-пиперидин-1 -илбутил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5[3-(6-диметиламиногексил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5[3-(5-изопропиламинопентил)уреидо]изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5(3-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]гексил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5(3-{5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пентил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5[3-(4-трет-бутиламино-3-гидроксибутил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5[(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5(3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(4-гидрокси-5 -пиперидин-1 -илпентил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3 -(4-гидрокси-5-пиперидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(4-гидрокси-5-изобутиламинопентил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(4-трет-бутиламино-3-гидроксибутил)уреидо]-3-(2-фтор-4-метилбензилокси) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2,3 -дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[4-(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)бутил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
100 амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[4-(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)бутил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-5{3-[4-(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)бутил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[4-(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)бутил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(4-гидрокси-5-морфолин-4-илпентил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(5-гидрокси-6-морфолин-4-илгексил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3-(5-гидрокси-6-морфолин-4-илгексил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(4-гидрокси-5-пиперидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3-(4-гидрокси-5-пиперидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(4-гидрокси-5-пиперидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[4-(3-гидроксипиперидин-1-ил)бутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[4-(3-гидроксипиперидин-1-ил)бутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[4-(3-гидроксипиперидин-1-ил)бутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[3-(4метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(6диметиламиногексил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(5-гидрокси-6-морфолин-4-илгексил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(4-гидрокси-5-морфолин-4-илпентил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3(5-гидрокси-6-морфолин-4-илгексил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(5-гидрокси-6-изобутиламиноилгексил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(5-гидрокси-6-пиперидин-1-илгексил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(6-гидрокси-7-морфолин-4-илгептил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(4-гидрокси-5-морфолин-4-илпентил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3 -(7-диметиламино-6-гидроксигептил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3 -(6-гидрокси-7-пиперидин-1-илгептил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)бутил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[4-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)бутил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5(3-{4-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]бутил} уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5(3-{4-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]бутил} уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2,3 -дифтор-4-метилбензилокси)-5(3-{4-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]бутил} уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)бутил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[4-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)бутил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3 -(6-диметиламиногексил)уреидо]3-(2,3,6-трифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-{3 -[3 -(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}-3-(2,3,6-трифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2,3 -дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(5-гидрокси-6-пиперидин-1-илгексил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2-фторбензилокси)-5-[3-(5гидрокси-6-пиперидин-1-илгексил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-этил-2,3 -дифторбензилокси)-5 [3-(5-гидрокси-6-пиперидин-1-илгексил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3-(5-гидрокси-6-пиперидин-1-илгексил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2-фторбензилокси)-5-[3-(5гидрокси-6-морфолин-4-илгексил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2-фторбензилокси)-5-[3-(6гидрокси-7-морфолин-4-илгептил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3-(6-гидрокси-7-морфолин-4-илгептил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
101
102 амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(6-гидрокси-7-морфолин-4-илгептил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(5-гидрокси-6-пиперидин-1-илгексил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(6-гидрокси-7-пиперидин-1-илгептил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(7-диметиламино-6-гидроксигептил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3-(6-гидрокси-7-пиперидин-1-илгептил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3-(7-диметиламино-6-гидроксигептил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(5-гидрокси-6-изобутиламиноилгексил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3-(5-гидрокси-6-изобутиламиноилгексил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2,3,6-трифторбензилокси)5-{3-[3 -(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2,3,6-трифторбензилокси)-
5-[3-(6-диметиламиногексил)уреидо]изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-{3[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(3 -хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3-(6-диметиламиногексил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3 -(3 -хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо] изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(3-гидрокси-5 -пирролидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3 -(4-гидрокси-5-пиперидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3-(4-пиперидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(3-гидрокси-5 -пирролидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -[3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо]-3 -(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-{3 -[3 -(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3 -гидрокси-5-пирро лидин-1-илпентил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,5 -дифторбензилокси)-5{3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,5 -дифторбензилокси)-5(3-{4-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,5 -дифторбензилокси)-5[3 -(4-гидрокси-5-пиперидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,5 -дифторбензилокси)-5{3-[4-(3-гидроксипиперидин-1-ил)бутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3-(3-пирролидин-1 -илпропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[4-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)бутил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[3-(5-метил-2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-2ил)пропил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[3-(5-метил-2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-2ил)пропил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,5 -дифторбензилокси)-5{3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3 -этил-3-(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3 -этил-3-(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)5-{3-[3-(5-метил-2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-2ил)пропил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)5-{3-[2-(1-метилпирролидин-1-ил)этил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
103
104 амид 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)5-[3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)5-{3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)5-{3-[3 -(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)5-(3-{4-[этил-(2-гидроксиэтил)амино] бутил} уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-этил-3 -[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил] уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-этил-3 -[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил] уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3 -этил-3-(4-пиперидин-1 -илбутил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3 -этил-3-(4-пиперидин-1 -илбутил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-метилуреидо)-3-(2,3,6-трифтор4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-этилуреидо)-3-(2,3,6-трифтор-4метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-циклопропилметилуреидо)-3(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5-(3-циклобутилуреидо)-3-(2,3,6трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-аллилуреидо)-3-(2,3,6-трифтор4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-изобутилуреидо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(3-гидроксипропил)уреидо]-3(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5-{ 3 -[2-( 1 -метилпирролидин-2-ил) этил]уреидо }-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(2-диметиламиноэтил)уреидо]-3(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(4-диметиламинобутил)уреидо]-
3- (2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-
4- карбоновой кислоты;
амид 5-[3 -(7-диметиламино-6-гидроксигептил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-{3-[4-(5-метил-2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил)бутил]уреидо }-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3 -диметиламинопропил)уреидо]-3 -(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3 -гидрокси-5 -изопропиламинопентил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(3-изопропиламинопропил) уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-{3-[3-(4 -метилпиперазин-1-ил) пропил]уреидо }-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-{3-[4-(4 -метилпиперазин-1-ил)бу тил]уреидо }-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-{3 -[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пентил]уреидо }-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-{ 3 -[6-(4-метилпиперазин-1-ил)гексил]уреидо }-3 -(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -{ 3 - [3 -гидрокси-5 -(4-метилпиперазин-1-ил)пентил]уреидо }-3-(2,3,6-трифтор-4метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]бутил}уреидо)-3-(2,3,6-трифтор-4метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-{4-[4-(3-гидроксипропил) пиперазин-1-ил]бутил}уреидо)-3-(2,3,6-трифтор-4метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(3-пирролидин-1-илпропил) уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(3-гидрокси-5-пирролидин-1илпентил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3-метил-3-(4-пиперидин-1-илбутил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-метил-3-(4-пиперидин-1-илбутил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(4-гидрокси-5-пиперидин-1-илпентил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(5-гидрокси-6-пиперидин-1-илгексил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(5-гидрокси-7-пиперидин-1илгептил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо} изотиазол-4-карбоновой кислоты;
105
106 амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(4-гидрокси-5-морфолин-4-илпентил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(5-гидрокси-6-морфолин-4-илгексил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5- [3 -(5 -гидрокси-7-морфолин-4-илгептил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-
3- (2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-
4- карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(4-морфолин-4-илбутил)уреидо]-
3- (2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси) изотиазол-
4- карбоновой кислоты;
амид 5 -(3 -{ 3 -[бис-(2-гидроксиэтил)амино] пропил }уреидо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-{4-[бис-(2-гидроксиэтил)амино] бутил }уреидо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -(3 -{ 4- [этил-{2-гидроксиэтил)амино]бутил}уреидо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(3 -трет-бутиламинопропил)уреидо]-3 -(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3 -(4-имидазол-1 -илбутил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-
5- {3-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бутил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3 -(4-имидазол-1 -илбутил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5-{3-[4-(2-метоксиметилпирролидин1-ил)бутил]уреидо }-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-метил-3 -[3 -(4-метилпиперазин-1-ил)пропил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-{3-[4-(3 -гидроксипирролидин-1-ил) бутил]уреидо }-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-метил-3 -[3 -(4-метилпиперазин-1-ил)пропил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-{ 3 -[4-(3,4-дигидроксипирролидин1-ил)бутил]уреидо }-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-{3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутил]уреидо }-3-(2,3,6-трифтор-4метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-{3-[4-(3 -гидроксипиперидин-1-ил) бутил]уреидо }-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-{3-[4-(2-гидроксиметилпиперидин1-ил)бутил]уреидо }-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3 -циклогексиламинопропил) уреидо]-3 -(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-{4-[бис(2-гидроксипропил)амино]бутил}уреидо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-{3-[3-(5 -метил-2,5 -диазабицикло [2.2.1]гепт-2-ил)пропил]уреидо }-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3 -имидазол-1 -илпропил)уреидо]-3 -(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)5-{3-[4-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)бутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)5-[3-(3 -гидрокси-5 -пирролидин-1-илпентил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)5-{3-[4-(3-гидроксипиперидин-1-ил)бутил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)5-[3 -(4-гидрокси-5 -пиперидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5(3 -метилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-циклопропилметилуреидо)-3(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5-(3-циклобутилуреидо)-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3 -(3-гидроксипропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3 -аллилуреидо)-3 -(2,6-дифтор-4метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5(3 -изобутилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(2-диметиламиноэтил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(4-диметиламинобутил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3 -(7-диметиламино-6-гидроксигептил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[4-(5-метил-2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-2ил)бутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
107
108 амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(3-диметиламинопропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(3-гидрокси-5-изопропиламинопентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(3-изопропиламинопропил)уреидо]изотиазол-
4- карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бутил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[5-(4-метилпиперазин-1 -ил)пентил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[6-(4-метилпиперазин-1 -ил)гексил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[3-гидрокси-5 -(4-метилпиперазин-1-ил)пентил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5(3-{4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил] бутил }уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(3-пирролидин-1 -илпропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-
5- {3-[4-(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)бутил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-{ 3 -[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)бутил]уреидо}-3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-{ 3 -[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)бутил]уреидо}-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[4-(3-гидроксипиперидин-1-ил)бутил]-3метилуреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5(3-{4-[этил-(2-гидроксиэтил)амино] бутил}-3метилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-5-уреидоизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-бром-2,3,6-трифторбензилокси)5-[3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5(3-{4-[этил(2-гидроксиэтил)амино] бутил}-3метилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(3-гидрокси-5 -пирролидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3 -(4-гидрокси-5 -пиперидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(5-гидрокси-6-пиперидин-1-илгексил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3 -(6-гидрокси-7-пиперидин-1-илгептил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(4-гидрокси-5-морфолин-4-илпентил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(5-гидрокси-6-морфолин-4-илгексил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(6-гидрокси-7-морфолин-4-илгептил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(4-морфолин-4-илбутил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5-(3-{4-[бис-(2-гидроксиэтил)амино] бутил }уреидо)-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5(3-{4-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3 -трет-бутиламинопропил) уреидо]-3 -(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)бутил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[4-(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)бутил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(4-имидазол-1 -илбутил)уреидо]-
3- (2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-
4- карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-
5- {3-[4-(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)бутил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)5-[3 -(4-имидазол-1 -илбутил)уреидо] изотиазол-
4- карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-
5- {3-[5 -(4-метилпиперазин-1-ил)пентил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)5-{3-[3 -гидрокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил) пентил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)5-(3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)5-{3-[4-(5-метил-2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-2ил)бутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[4-(3-гидроксипиперидин-1-ил)бутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
109
110 амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[4-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)бутил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(3-циклогексиламинопропил) уреидо]-3 -(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[3-(5-метил-2,5-диазабицикло [2.2.1] гепт-2ил)пропил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5уреидоизотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5(3 -этилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3-(3-циклопропиламинопропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(3-циклопропиламинопропил) уреидо]-3-(2,5 -дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5(3-{3- [этил-(2-гидроксиэтил)амино] пропил} уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5(3-{3- [этил-(2-гидроксиэтил)амино] пропил} уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)5-(3-{3- [4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] пропил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)5-[3-(3 -гидрокси-5 -изопропиламинопентил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3-(3-имидазол-1 -илпропил)уреидо] изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)5-(3-{3- [этил-(2-гидроксиэтил)амино] пропил} уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-{ 3 -[2-( 1 -метилпирролидин-2-ил) этил]уреидо }-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(4-диметиламинобутил)уреидо]-
3- (2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-
4- карбоновой кислоты;
амид 5 -[3 -(3 -диметиламинопропил)уреидо]-3 -(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3 -гидрокси-5-изопропиламинопентил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(3-изопропиламинопропил) уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -{ 3 - [4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутил]уреидо }-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]бутил}уреидо)-3 -(2,3,6-трифтор-4метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-{4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]бутил}уреидо)-3-(2,3,6-трифтор-4метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3 -пирролидин-1 -илпропил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(4-гидрокси-5 -пиперидин-1-илпентил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-этилуреидо)-3-(2,3,6-трифтор-4метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3 -метилуреидо)-3 -(2,3,6-трифтор-
4- метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-{4-[бис(2-гидроксипропил)амино]бутил}уреидо)-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-{3-[3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-{3-[3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо }-3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(1,3 -дифторнафталин-2-илметокси)-5-(3-{4-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]бутил} уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-{3-[3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}-3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-{ 3 -[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)бутил]уреидо }-3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-
5- [3-(3 -имидазол-1 -илпропил)уреидо] изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(2-аминоэтил)уреидо]-3-(2,3,6трифтор-4-метил-бензилокси)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5-[3 -(4-аминобутил)уреидо]-3 -(2,3,6трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(5-аминопентил)уреидо]-3(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(6-аминогексил)уреидо]-3-(2,3,6трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3 -(7-аминогептил)уреидо] -3-(2,3,6трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(1,3 -дифторнафталин-2-илметокси)-5-{3-[2-(1 -метил-пирролидин-2-ил)этил] уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(1,3 -дифторнафталин-2-илметокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил) бутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(1,3 -дифторнафталин-2-илметокси)-5-{3-[3-(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1] гепт-2-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
111
112 амид 3-(1,3 -дифторнафталин-2-илметокси)-5-[3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(1,3 -дифторнафталин-2-илметокси)-5-{3 -[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-{4-[этил-(2-гидроксиэтил)амино] бутил }уреидо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-{3-[4-(3 -гидроксипиперидин-1-ил) бутил]уреидо }-3 -(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(3-трет-бутиламинопропил) уреидо]-3 -(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-{ 3 -[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил) бутил]уреидо }-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-{3-[4-(3,4-дигидроксипирролидин1-ил)бутил]уреидо }-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -{ 3 - [4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутил]уреидо }-3-(2,3,6-трифтор-4метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-{ 3 -[4-(2-гидроксиметилпиперидин1-ил)бутил]уреидо }-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5(3-метилуреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(2-диметиламиноэтил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(4-диметиламинобутил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[4-(5-метил-2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-2ил)бутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-(3-{4-[бис-(2-гидроксиэтил)амино] бутил }уреидо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - { 3 - [3 -(5 -метил-2,5-диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил)пропил]уреидо }-3 -(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(3-диметиламинопропил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(3-гидрокси-5 -изопропиламинопентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(3-циклогексиламинопропил) уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(3-изопропиламинопропил)уреидо]изотиазол4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(3-аминопропил)уреидо]-3(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5-{3-[2-(2-аминоэтокси)этил]уреидо }-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 -[3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо]-3 -(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-{3 -[3 -(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(4-аминобутил)уреидо]-3-(4хлор-2,6-дифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(7-аминогептил)уреидо] -3-(4хлор-2,6-дифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(5 -аминопентил)уреидо] -3-(4хлор-2,6-дифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3 -(4-аминобутил)уреидо]-3 -(2,3,6трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3 -азепан-1 -илпропил)уреидо]-3(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4карбоновой кислоты;
амид 5 -[3 -(3 -диэтиламинопропил)уреидо]-
3- (2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-
4- карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3 -метиламинопропил)уреидо]-
3- (2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-
4- карбоновой кислоты;
амид 5-{ 3 -[3-(2-метилпиперидин-1-ил)пропил]уреидо}-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[4-(пиридин-2-иламино)бутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[3-(пиридин-2-иламино)пропил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(6-аминогексил)уреидо]-3-(4хлор-2,6-дифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[4-(пиридин-2-иламино)бутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-
5- {3-[4-(пиридин-2-иламино)бутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)5-{3-[3 -(пиридин-2-иламино)пропил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[3-(пиридин-2-иламино)пропил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
113
114 амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3-(4-циклопропиламинобутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5-[3-(3-аминопропил)-3-метилуреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(3-хлор-2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[2-(1 -метилпирролидин-2-ил) этил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -(3 -хлор-2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5 -[3-(3 -диметиламинопропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(3-хлор-2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(4-диметиламинобутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(2-аминоэтил)уреидо] -3-(4-хлор2,6-дифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(2-аминоэтил)уреидо] -3-(2,5дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(7-аминогептил)уреидо] -3-(2,5дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 5 - [3 -(3 -аминопропил)уреидо] -3-(2,5дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[4-(пиридин-4-иламино)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[4-(пиридин-4-иламино)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-(4-хлор-2,3,6-дифторбензилокси)-5{3-[4-(пиридин-4-иламино)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты.

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство и сольват, где
    X1 обозначает О или Б;
    В1 обозначает -(СН2)1(4-5-членный гетероцикл), где ΐ обозначает целое число от 0 до 5; указанный гетероцикл необязательно конденсирован с С6-С10-арильной группой, С3-С8насыщенной циклической группой или 5-10членной гетероциклической группой; и указанная группа В1, включающая необязательно конденсированные части указанной группы В1, необязательно замещена 1 или 2 группами, выбранными из С1-С4-алкил, гидрокси и гидро ксиметил;
    В2 обозначает Н;
    В3 обозначает Н, С1-С10-алкил, С2-Сюалкенил, -(СН2\(С6-С10-арил) или -(СН2)/5-10 членный гетероцикл), где ΐ обозначает целое число от 0 до 5; указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерочасти, выбранные из О, Б и -Ν^6)-, при условии что два атома О, два атома Б или атомы О и Б не присоединены непосредственно друг к другу;
    указанные арильная и гетероциклическая группы В3 необязательно конденсированы с С6-Сюарильной группой, С5-С8-насыщенной циклической группой или 5-10-членной гетероциклической группой; 1 или 2 атома углерода в выше указанных гетероциклических частях молекулы необязательно замещены оксо (=0)-частью; -(СН2)г-части вышеуказанных групп В3 необязательно включают в себя двойную или тройную углерод-углеродную связь, когда ΐ обозначает целое число от 2 до 5; и вышеуказанные группы В3, за исключением Н, необязательно замещены 1-5 группами В4;
    каждый В4 независимо выбран из Сг-Сюалкила, С2-С10-алкенила, С2-С10-алкинила, галогена, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -0В5, -С(0)В5, -С(О)0В5,
    -1\1В6С(0)0В5, -0С(0)В5, -ЫВ6Б02В5,
    Б02МВ5В6, -1\1В6С(0)В5, -С(0)1\1В5В6, -№5В6,
    Б(0),В7, где.) обозначает целое число от 0 до 2, Б03Н, -МВ5(СВ6В7Х0В6, -(СН2)г(С6-С10-арил),
    Б02(СН2)г(С6-Сю-арил), -8(СН2МС<гС1()-арил),
    -О(СН2)г(С6-С10-арил), -(СН;)|(5-10-членный гетероцикл) и -(СВ6В7)т0В6, где т обозначает целое число от 1 до 5 и ΐ обозначает целое число от 0 до 5; указанная алкильная группа необязательно содержит 1 или 2 гетерочасти, выбранные из О, Б и -Ы(В6)-, при условии, что два атома О, два атома Б или атом О и Б не присоеди нены непосредственно друг к другу; указанные арильная и гетероциклическая группы В4 необязательно конденсированы с С6-С10-арильной группой, С5-С8-насыщенной циклической группой или 5-10-членной гетероциклической группой; 1 или 2 атома углерода в вышеуказанных гетероциклических частях молекулы необязательно замещены оксо(=0)-частью; и алкильная, арильная и гетероциклическая части вышеуказанных групп В4 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -NВ6Б02В5, -Б02NВ5В6, -С(0)В5, -С(О)0В5, -0С(0)В5, -1\1В6С(0)В5, -С(0^В5В6, -№5В6, - (СВ6В7)т0В6, где т обозначает целое число от 1 до 5, -0В5 и заместителей, перечисленных в определении В5;
    каждый В5 независимо выбран из Н, СгС10-алкила, -(СН2)1(С6-С10-арил) и -(СН2)1(5-10членный гетероцикл), где ΐ обозначает целое число от 0 до 5; указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерочасти, выбранные из О, Б и -Ы(В6)-, при условии, что два атома О, два атома Б или атом О и Б не присоединены непосредственно друг к другу; указанные арильная и гетероциклическая группы В5 необязательно конденсированы с С6115
    116
    С10-арильной группой, С5-С8-насыщенной циклической группой или 5-10-членной гетероциклической группой; и вышеуказанные заместители Я5, за исключением Н, необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -С(О)Я6, -С(О)ОЯ6,
    -СО(О)Я6, -ХЯ6С(О)Я7, -С(О)ХЯ6Я7, -ХЯ6Я7, гидрокси, С)-С6-алкила и С)-С6-алкокси; и каждый Я6 и Я7 обозначает независимо Н или С1-С6алкил.
  2. 2. Соединение по п.1, где Я3 представляет собой -(СН2)1(6-10-членный арил), где 1 обозначает целое число от 0 до 3 и указанная Я3 группа необязательно замещена группами Я4 в количестве от 1 до 4.
  3. 3. Соединение по п.2, где Я3 обозначает бензил, необязательно замещенный заместителями в количестве от 1 до 4, выбранными из галогена и С1-С4-алкила.
  4. 4. Соединение по п.3, где Я3 обозначает бензил, необязательно замещенный заместителями в количестве от 1 до 4, выбранными из метила, фтора, хлора и брома.
  5. 5. Соединение по п.1, где Я1 обозначает -(СН2)1(4-членный гетероцикл).
  6. 6. Соединение по п.1, где Я1 обозначает -(СН2)1(5-членный гетероцикл).
  7. 7. Соединение по п.6, где 5-членный гетероцикл выбран из группы, состоящей из пирролидина, имидазола, фурана и тетразола.
  8. 8. Соединение по п.7, где 5-членный гетероцикл представляет собой пирролидин.
  9. 9. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей мезилатную соль амида 3-(4-бром-2,6дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
    гидрохлоридную соль амида 3-(4-бром-2,6дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
    амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо] изотиазол4-карбоновой кислоты;
    амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[(1 -метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
    амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3-(3-гидрокси-5 -пирролидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
    амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[4-(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)бутил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
    амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[4-(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)бутил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
    амид 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
    амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5{3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутил] уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
    амид 3-(2,5 -дифтор-4-метилбензилокси)-5 {3-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
    амид 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5[3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо] изотиазол-
    4- карбоновой кислоты;
    амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3 -(3-гидрокси-5-пирролидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
    амид 5 -[3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо]-3 -(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
    амид 5-[3-(3-гидрокси-5-пирролидин-1илпентил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
    амид 3 -(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-
    5- {3-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
    амид 3 -(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)5-[3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
    амид 3 -(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)5-{3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил) бутил]уреидо }изотиазол-4-карбоновой кислоты;
    амид 5-{3-[2-(1 -метилпирролидин-2-ил) этил]уреидо}-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
    амид 5-[3-(3-пирролидин-1-илпропил) уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси) изотиазол-4-карбоновой кислоты;
    амид 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5[3 -(4-имидазол-1 -илбутил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты;
    амид 3 -(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)5-[3-(3 -гидрокси-5 -пирролидин-1-илпентил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
    амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5{3-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо } изотиазол-4-карбоновой кислоты;
    амид 3 -(4-бром-2,3,6-трифторбензилокси)5-[3 -(4-пирролидин-1 -илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
    амид 3 -(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)5-[3 -(4-имидазол-1 -илбутил)уреидо] изотиазол4-карбоновой кислоты;
    амид 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5[3-(3-пирролидин-1 -илпропил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты и фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты этих соединений.
  10. 10. Амид 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты, фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, пролекарство указанного соединения или указанная фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  11. 11. Соединение по п.9, где указанным соединением является гидрохлоридная соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
    117
    118
  12. 12. Соединение по п.9, где указанным соединением является мезилатная соль амида 3-(4бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
  13. 13. Фармацевтическая композиция для лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по п.13, где указанное гиперпролиферативное нарушение представляет собой рак, выбранный из рака мозга, легкого, плоскоклеточного рака, рака мочевого пузыря, рака желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, почки, яичника, простаты, колоректального рака, эзофагеального рака, гинекологического рака и рака щитовидной железы.
  15. 15. Фармацевтическая композиция по п.13, где указанное нарушение является нераковым гиперпролиферативным нарушением.
  16. 16. Фармацевтическая композиция по п.15, где указанное нарушение является доброкачественной гиперплазией кожи или простаты.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по п.13, где указанным соединением является гидрохлоридная соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5- [3 -(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по п.13, где указанным соединением является мезилатная соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5- [3 -(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты.
  19. 19. Способ лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
  20. 20. Способ по п.19, где указанный способ предназначен для лечения рака, выбранного из рака мозга, легкого, плоскоклеточного рака, рака мочевого пузыря, рака желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, почки, яичника, простаты, колоректального рака, эзофагеального рака, гинекологического рака и рака щитовидной железы.
  21. 21. Способ по п.20, где указанный способ предназначен для лечения неракового гиперпролиферативного нарушения.
  22. 22. Способ по п.21, где указанный способ предназначен для лечения доброкачественной гиперплазии кожи или простаты.
  23. 23. Способ лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего, который предусматривает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1 в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующихся антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомераз, модификаторов биологического ответа, антигормонов, антагониста рецептора ΝΚ1, антагониста рецептора 5НТ3, ингибитора СОХ-2, ингибитора Е6РЯ и антиандрогенов.
EA200001146A 1998-06-04 1999-05-03 Производные изотиазола, применимые в качестве противораковых агентов EA004935B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8796398P 1998-06-04 1998-06-04
PCT/IB1999/000797 WO1999062890A1 (en) 1998-06-04 1999-05-03 Isothiazole derivatives useful as anticancer agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200001146A1 EA200001146A1 (ru) 2001-04-23
EA004935B1 true EA004935B1 (ru) 2004-10-28

Family

ID=22208298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200001146A EA004935B1 (ru) 1998-06-04 1999-05-03 Производные изотиазола, применимые в качестве противораковых агентов

Country Status (46)

Country Link
US (4) US6235764B1 (ru)
EP (1) EP1084114B1 (ru)
JP (2) JP3735254B2 (ru)
KR (1) KR100392434B1 (ru)
CN (2) CN1172918C (ru)
AP (1) AP1309A (ru)
AR (1) AR016725A1 (ru)
AT (1) ATE275553T1 (ru)
AU (1) AU3342199A (ru)
BG (1) BG65104B1 (ru)
BR (1) BR9910900B1 (ru)
CA (2) CA2333703C (ru)
CO (1) CO5011121A1 (ru)
CZ (1) CZ298559B6 (ru)
DE (1) DE69920009T2 (ru)
EA (1) EA004935B1 (ru)
ES (1) ES2226368T3 (ru)
GE (1) GEP20084337B (ru)
GT (1) GT199900070A (ru)
HK (1) HK1036982A1 (ru)
HN (1) HN1999000080A (ru)
HR (1) HRP20000835B1 (ru)
HU (1) HUP0102422A3 (ru)
ID (1) ID27006A (ru)
IL (1) IL138776A0 (ru)
IS (1) IS2269B (ru)
MA (1) MA26638A1 (ru)
MY (1) MY130668A (ru)
NO (1) NO318798B1 (ru)
NZ (1) NZ507009A (ru)
OA (1) OA11504A (ru)
PA (1) PA8472301A1 (ru)
PE (1) PE20000568A1 (ru)
PL (1) PL198151B1 (ru)
PT (1) PT1084114E (ru)
SA (1) SA99200217B1 (ru)
SI (1) SI1084114T1 (ru)
SK (1) SK286405B6 (ru)
TN (1) TNSN99106A1 (ru)
TR (1) TR200003478T2 (ru)
TW (1) TW561154B (ru)
UA (1) UA60365C2 (ru)
UY (1) UY25619A1 (ru)
WO (1) WO1999062890A1 (ru)
YU (1) YU70100A (ru)
ZA (1) ZA993752B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA014233B1 (ru) * 2006-06-08 2010-10-29 Эли Лилли Энд Компани Замещенные карбоксамиды

Families Citing this family (201)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5849769A (en) * 1994-08-24 1998-12-15 Medivir Ab N-arylalkyl-N-heteroarylurea and guandine compounds and methods of treating HIV infection
WO1999010349A1 (en) 1997-08-22 1999-03-04 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
UA60365C2 (ru) * 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Производные изотиазола, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего
CA2359244C (en) 1999-01-13 2013-10-08 Bayer Corporation .omega.-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1169038B9 (en) 1999-04-15 2013-07-10 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
HN2000000051A (es) * 1999-05-19 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos
KR20030043785A (ko) * 2000-03-16 2003-06-02 젠소프트, 인크. 핵산 결합 부위를 포함하는 하전된 화합물 및 이의 용도
US7078536B2 (en) 2001-03-14 2006-07-18 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor
CA2411928A1 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole-thiazole compounds, pharmaceutical compositions containing them, and methods of their use for inhibiting cyclindependent kinases
CA2419820A1 (en) 2000-08-17 2002-02-21 Lumera Corporation Design and synthesis of advanced nlo materials for electro-optic applications
JP2004506720A (ja) 2000-08-18 2004-03-04 アグーロン　ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 複素環式ヒドロキシイミノフルオレン、およびプロテインキナーゼ阻害のためのこれらの使用
EP1506962B1 (en) 2000-10-20 2008-07-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing aromatic heterocycles
EA005859B1 (ru) * 2000-11-28 2005-06-30 Пфайзер Продактс Инк. Соли изотиазол-4-карбоксамида и их применение в качестве антигиперпролиферативных агентов
CN1307173C (zh) 2000-12-21 2007-03-28 葛兰素集团有限公司 作为血管生成调节剂的嘧啶胺
KR100830082B1 (ko) 2001-01-05 2008-05-20 화이자 인크. 인슐린 유사 성장 인자 ι수용체에 대한 항체
WO2002083863A2 (en) 2001-04-17 2002-10-24 Sepracor, Inc. Thiazole and other heterocyclic ligands and use thereof
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
HN2002000156A (es) 2001-07-06 2003-11-27 Inc Agouron Pharmaceuticals Derivados de benzamida tiazol y composiciones farmaceuticas para inhibir la proliferacion de celulas y metodos para su utilización.
WO2003015778A1 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US20030143165A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Allan Evans NSAID-containing topical formulations that demonstrate chemopreventive activity
AU2003209119A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
MXPA04007832A (es) 2002-02-11 2005-09-08 Bayer Pharmaceuticals Corp Aril-ureas con actividad inhibitoria de angiogenesis.
WO2003068223A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
ATE381332T1 (de) 2002-05-02 2008-01-15 Merck & Co Inc Tyrosinkinase-hemmer
US6989451B2 (en) * 2002-06-04 2006-01-24 Valeant Research & Development Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2003105843A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-24 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Methods of using isothiazole derivatives to treat cancer or inflammation
JP4881559B2 (ja) 2002-06-27 2012-02-22 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 治療薬としてのアリールカルボニル誘導体
WO2004011461A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Pfizer Products Inc. Isothiazole derivatives useful as anticancer agents
WO2004012736A1 (en) 2002-08-02 2004-02-12 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Biaryl compounds having anti-infective activity
PL375713A1 (en) * 2002-08-19 2005-12-12 Pfizer Products Inc. Combination therapy for hyperproliferative diseases
WO2004039318A2 (en) 2002-10-25 2004-05-13 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Anti-infective biaryl compounds
AU2003297822A1 (en) 2002-12-10 2004-06-30 Oscient Pharmaceuticals Corporation Antibacterial compounds having a (pyrrole carboxamide)-(benzamide)-(imidazole carboxamide) motif
CN1747950A (zh) 2002-12-19 2006-03-15 美国辉瑞有限公司 用于治疗眼病的作为蛋白激酶抑制剂的2－(1h－吲唑－6－基氨基)－苯甲酰胺化合物
MXPA05005664A (es) * 2003-01-27 2005-07-27 Pfizer Prod Inc Derivados de isotiazol.
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
PT1622569E (pt) * 2003-04-24 2016-03-03 Incyte Corp Derivados de aza espiro alcanos como inibidores de metaloproteases
DE602004007382T2 (de) 2003-05-20 2008-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten
MXPA06000508A (es) 2003-07-18 2006-04-05 Amgen Inc Agentes de union especifica al factor del crecimiento de los hepatocitos.
CL2004001834A1 (es) 2003-07-23 2005-06-03 Bayer Pharmaceuticals Corp Compuesto 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-piridin-2-metilamida, inhibidor de la raf, vegfr, p38 y pdgfr quinasas, sus sales; composiicon farmaceutica; combinacion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos hiperprol
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
CN100450998C (zh) 2003-11-11 2009-01-14 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
ES2399052T3 (es) 2004-01-06 2013-03-25 Novo Nordisk A/S Heteroaril-ureas y su uso como activadores de glucocinasa
ES2246687B2 (es) * 2004-02-11 2006-11-16 Miguel Muñoz Saez Utilizacion de antagonistas no peptidicos de receptores nk1 para la produccion de apoptosis en celulas tumorales.
WO2005082001A2 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 The Scripps Research Institute Advanced isothiazole based protein kinase inhibitors
WO2005102327A1 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Pfizer Products Inc. Dosage forms and methods of treatment using vegfr inhibitors
MXPA06012394A (es) 2004-04-30 2007-01-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de pirazolilurea sustituidos utiles en el tratamiento de cancer.
TW200538104A (en) * 2004-05-17 2005-12-01 Pfizer Prod Inc Phenyl derivatives for the treatment of abnormal cell growth
PT1784183E (pt) * 2004-08-26 2012-03-09 Pfizer Processos para a preparação de derivados de isotiazole
CA2578066C (en) 2004-08-26 2011-10-11 Pfizer Inc. Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
WO2006030947A1 (ja) 2004-09-13 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
WO2006030826A1 (ja) 2004-09-17 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. 医薬組成物
EP1827434B1 (en) 2004-11-30 2014-01-15 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
US7429667B2 (en) * 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
WO2006101925A2 (en) 2005-03-16 2006-09-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
EP1863848A4 (en) 2005-03-31 2009-09-23 Agensys Inc CORRESPONDING ANTIBODIES AND MOLECULES THAT ATTACH PROTEINS 161P2F10B
EP2444419A1 (en) 2005-04-26 2012-04-25 Pfizer Inc. P-Cadherin antibodies
KR20080024211A (ko) 2005-07-08 2008-03-17 노보 노르디스크 에이/에스 디시클로알킬 우레아 글루코키나제 활성제
WO2007015578A1 (ja) 2005-08-02 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
JP5161777B2 (ja) 2005-09-07 2013-03-13 アムジェン フレモント インク． アクチビン受容体様キナーゼ−１に対するヒトモノクローナル抗体
WO2007035744A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US20080108664A1 (en) * 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
WO2007092178A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Amgen Inc. Hydrate forms of amg706
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
EP2012786B1 (en) * 2006-04-18 2010-10-06 Ardea Biosciences, Inc. Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as mek inhibitors
UA91129C2 (ru) 2006-05-09 2010-06-25 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и фармацевтическая композиция, которая их содержит
CN101443009A (zh) 2006-05-18 2009-05-27 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
US7910108B2 (en) * 2006-06-05 2011-03-22 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases
US7932390B2 (en) 2006-06-29 2011-04-26 Hoffman-La Roche Inc. Substituted thieno[3,2-C]pyridine carboxylic acid derivatives
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
CN101511793B (zh) 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
CA2672438A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US7759344B2 (en) 2007-01-09 2010-07-20 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives and methods of use
JP5319306B2 (ja) 2007-01-29 2013-10-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌治療用組成物
JP2010519204A (ja) 2007-02-16 2010-06-03 アムジエン・インコーポレーテツド 窒素含有複素環ケトン類およびそれらのｃ−Ｍｅｔ阻害薬としての使用
EP2116530B1 (en) * 2007-02-26 2012-11-14 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Novel pyrrole derivative having ureide group and aminocarbonyl group as substituents
US20100255004A1 (en) * 2007-04-13 2010-10-07 Dana Farber Cancer Institute Receptor tyrosine kinase profiling
AU2008239594B2 (en) 2007-04-13 2013-10-24 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods for treating cancer resistant to ErbB therapeutics
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
MX2010001636A (es) 2007-08-14 2010-03-15 Hoffmann La Roche Derivados de pirazolo[3,4-d]-pirimidina como agentes antiproliferativos.
BRPI0815368A2 (pt) 2007-08-21 2015-02-10 Amgen Inc "proteinas c-fms humanas a antigeno"
CN101848895B (zh) 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
US20100029491A1 (en) * 2008-07-11 2010-02-04 Maike Schmidt Methods and compositions for diagnostic use for tumor treatment
WO2010075420A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Genentech, Inc. Methods and compositions for diagnostic use in cancer patients
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
TWI504409B (zh) 2009-03-25 2015-10-21 Genentech Inc 新穎抗－α５β１抗體及其用途
CA2766403A1 (en) 2009-07-13 2011-01-20 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
JP2013500991A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤併用療法
AU2010297344A1 (en) 2009-09-17 2012-02-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for diagnostics use in cancer patients
WO2011073521A1 (en) 2009-12-15 2011-06-23 Petri Salven Methods for enriching adult-derived endothelial progenitor cells and uses thereof
TW201636048A (zh) 2009-12-21 2016-10-16 建南德克公司 抗體調配物
ES2607806T3 (es) 2010-02-12 2017-04-04 Pfizer Inc Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2542893A2 (en) 2010-03-03 2013-01-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011153224A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
CA2802857C (en) 2010-06-16 2018-09-11 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
US9012458B2 (en) 2010-06-25 2015-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
WO2012012750A1 (en) 2010-07-23 2012-01-26 Trustees Of Boston University ANTI-DEsupR INHIBITORS AS THERAPEUTICS FOR INHIBITION OF PATHOLOGICAL ANGIOGENESIS AND TUMOR CELL INVASIVENESS AND FOR MOLECULAR IMAGING AND TARGETED DELIVERY
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
GB201103578D0 (en) 2011-03-02 2011-04-13 Sabrepharm Ltd Dipyridinium derivatives
UA112539C2 (uk) 2011-03-03 2016-09-26 Новартіс Аг Спосіб одержання похідних 2-карбоксамідциклоаміносечовини
MY161199A (en) 2011-03-23 2017-04-14 Amgen Inc Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
US9745288B2 (en) 2011-08-16 2017-08-29 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
US8969583B2 (en) 2011-12-28 2015-03-03 Allergan, Inc. 3-phenyl-5-ureidoisothiazole-4-carboximide and 3-amino-5-phenylisothiazole derivatives as kinase inhibitors
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CN103508961B (zh) 2012-06-26 2015-07-22 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 抗肿瘤药物
WO2014036022A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
JP6243918B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-06 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法
CA2889866A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
SG10201913932VA (en) 2013-03-13 2020-03-30 Genentech Inc Antibody formulations
EP2968650B1 (en) 2013-03-14 2019-01-16 PanOptica, Inc. Ocular formulations for drug-delivery to the posterior segment of the eye
CA2905993C (en) 2013-03-14 2022-12-06 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-amino-pyrimidinyl-2-amino-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof for use as jak2 and alk2 inhibitors
NZ714049A (en) 2013-05-14 2020-05-29 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
EP3126528B1 (en) 2014-04-04 2021-08-18 Crown Bioscience, Inc. (Taicang) Methods for determining responsiveness to mek/erk inhibitors
CN106660964B (zh) 2014-08-28 2021-09-03 卫材R&D管理有限公司 高纯度喹啉衍生物及其生产方法
ES2949173T3 (es) 2014-09-15 2023-09-26 Hoffmann La Roche Formulaciones de anticuerpo
KR102450020B1 (ko) 2014-09-17 2022-09-30 팬옵티카, 인크. 약물 전달 및 전안부 보호를 위한 안구용 제제
US9353093B2 (en) 2014-10-07 2016-05-31 Allergan, Inc. Indole-1-carboxamides as kinase inhibitors
US9403803B2 (en) 2014-10-08 2016-08-02 Allergan, Inc. Indole-3-carboxamides as kinase inhibitors
US9359336B2 (en) 2014-10-09 2016-06-07 Allergan, Inc. Heterocycle-substituted pyridyl benzothiophenes as kinase inhibitors
US9371314B2 (en) 2014-10-09 2016-06-21 Allergan, Inc. Pyridyl benzothiophenes as kinase inhibitors
WO2016097918A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Pfizer Inc. Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
WO2016112111A1 (en) 2015-01-08 2016-07-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
US20180028662A1 (en) 2015-02-25 2018-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative
KR20170122809A (ko) 2015-03-04 2017-11-06 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
EP3611506B1 (en) 2015-04-20 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
CA2985804A1 (en) 2015-05-18 2016-11-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
RU2729936C2 (ru) 2015-06-16 2020-08-13 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противораковое средство
US10568887B2 (en) 2015-08-03 2020-02-25 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
GB2543550A (en) 2015-10-21 2017-04-26 Hox Therapeutics Ltd Peptides
US20180371551A1 (en) 2015-12-03 2018-12-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
CA3047557A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
SG11201906223TA (en) 2016-12-22 2019-08-27 Amgen Inc Benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
EP3679040B1 (en) 2017-09-08 2022-08-03 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
JP7361722B2 (ja) 2018-05-04 2023-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及び同一物の使用方法
WO2019217691A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
US20190375749A1 (en) 2018-06-11 2019-12-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
KR20210020866A (ko) 2018-06-12 2021-02-24 브이티브이 테라퓨틱스 엘엘씨 인슐린 또는 인슐린 유사체와 조합된 글루코키나제 활성제의 치료적 용도
MX2020012261A (es) 2018-06-12 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer.
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US11053226B2 (en) 2018-11-19 2021-07-06 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
AU2019391097A1 (en) 2018-12-04 2021-05-20 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
EP3898592A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
MX2021007104A (es) 2018-12-20 2021-08-11 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
CA3123871A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
KR20210146290A (ko) 2019-02-12 2021-12-03 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제
US20230148450A9 (en) 2019-03-01 2023-05-11 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
US11712433B2 (en) 2019-03-22 2023-08-01 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
JP2022542967A (ja) 2019-08-02 2022-10-07 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
CN114391012A (zh) 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
MX2022001296A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
JP2022542394A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
KR20220109407A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
PE20221278A1 (es) 2019-11-04 2022-09-05 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
BR112022008534A2 (pt) 2019-11-04 2022-08-09 Revolution Medicines Inc Compostos, composição farmacêutica, conjugado e métodos para tratar câncer e para tratar um distúrbio relacionado à proteína ras
CR20220200A (es) 2019-11-08 2022-07-28 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo bicíclicos y usos de estos
BR112022009390A2 (pt) 2019-11-14 2022-08-09 Amgen Inc Síntese melhorada de composto inibidor de kras g12c
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
CA3163703A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Steve Kelsey Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
EP4208261A1 (en) 2020-09-03 2023-07-12 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
US11690915B2 (en) 2020-09-15 2023-07-04 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2022140427A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AU2022270116A1 (en) 2021-05-05 2023-12-21 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN117616031A (zh) 2021-05-05 2024-02-27 锐新医药公司 用于治疗癌症的ras抑制剂
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4059433A (en) * 1976-06-18 1977-11-22 Fmc Corporation 3-Alkoxyisothiazole derivatives as herbicides
US4057416A (en) * 1976-06-18 1977-11-08 Fmc Corporation 3-Alkylthio-, 3-alkylsulfinyl-, and 3-alkylsulfonylisothiazole derivatives as herbicides
ES2108120T3 (es) 1991-05-10 1997-12-16 Rhone Poulenc Rorer Int Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf.
MY109202A (en) 1992-07-10 1996-12-31 Nihon Nohyaku Co Ltd Isothiazole derivatives and processes for preparing the same as well as termite controlling agents comprising the same as active ingredient
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
IL112721A0 (en) 1994-03-10 1995-05-26 Zeneca Ltd Azole derivatives
DE4425642A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Merck Patent Gmbh Partiell fluorierte Benzolderivate
AP1445A (en) 1997-10-27 2005-07-10 Agouron Pharma Substituted 4-amino-thiazol-2-yl compounds as CDKs inhibitors.
UA60365C2 (ru) * 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Производные изотиазола, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего
EA005859B1 (ru) * 2000-11-28 2005-06-30 Пфайзер Продактс Инк. Соли изотиазол-4-карбоксамида и их применение в качестве антигиперпролиферативных агентов
MXPA05005664A (es) * 2003-01-27 2005-07-27 Pfizer Prod Inc Derivados de isotiazol.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA014233B1 (ru) * 2006-06-08 2010-10-29 Эли Лилли Энд Компани Замещенные карбоксамиды

Also Published As

Publication number Publication date
BG65104B1 (bg) 2007-02-28
HUP0102422A3 (en) 2002-06-28
AP9901560A0 (en) 1999-06-30
ES2226368T3 (es) 2005-03-16
BR9910900B1 (pt) 2013-09-17
BR9910900A (pt) 2001-02-13
CA2333703C (en) 2005-06-14
ID27006A (id) 2001-02-22
CN1616386A (zh) 2005-05-18
KR100392434B1 (ko) 2003-07-22
CN1172918C (zh) 2004-10-27
US6548526B2 (en) 2003-04-15
WO1999062890A1 (en) 1999-12-09
PE20000568A1 (es) 2000-07-08
EA200001146A1 (ru) 2001-04-23
DE69920009T2 (de) 2005-09-15
HUP0102422A2 (hu) 2002-05-29
NO20006071D0 (no) 2000-11-30
CN1303380A (zh) 2001-07-11
NO318798B1 (no) 2005-05-09
PA8472301A1 (es) 2000-09-29
ZA993752B (en) 2000-12-04
ATE275553T1 (de) 2004-09-15
DE69920009D1 (de) 2004-10-14
HK1036982A1 (en) 2002-01-25
SK17782000A3 (sk) 2001-08-06
SA99200217B1 (ar) 2006-05-06
MA26638A1 (fr) 2004-12-20
JP2002517384A (ja) 2002-06-18
SI1084114T1 (en) 2005-02-28
US20080300249A1 (en) 2008-12-04
SK286405B6 (sk) 2008-09-05
UY25619A1 (es) 2000-02-23
GT199900070A (es) 2000-11-10
CO5011121A1 (es) 2001-02-28
US20030149048A1 (en) 2003-08-07
IL138776A0 (en) 2001-10-31
KR20010052516A (ko) 2001-06-25
EP1084114A1 (en) 2001-03-21
HRP20000835A2 (en) 2001-12-31
US20010020034A1 (en) 2001-09-06
NO20006071L (no) 2000-11-30
HN1999000080A (es) 1999-09-29
IS5690A (is) 2000-10-27
JP3735254B2 (ja) 2006-01-18
HRP20000835B1 (en) 2008-01-31
AU3342199A (en) 1999-12-20
PT1084114E (pt) 2004-12-31
NZ507009A (en) 2003-11-28
UA60365C2 (ru) 2003-10-15
PL344691A1 (en) 2001-11-19
CA2475113C (en) 2008-03-18
US7405218B2 (en) 2008-07-29
MY130668A (en) 2007-07-31
CA2475113A1 (en) 1999-12-09
TNSN99106A1 (fr) 2005-11-10
JP2005002122A (ja) 2005-01-06
GEP20084337B (ru) 2008-03-25
CZ298559B6 (cs) 2007-11-07
BG104998A (en) 2001-07-31
PL198151B1 (pl) 2008-05-30
CA2333703A1 (en) 1999-12-09
YU70100A (sh) 2004-07-15
AR016725A1 (es) 2001-07-25
OA11504A (en) 2004-05-17
IS2269B (is) 2007-07-15
US7790902B2 (en) 2010-09-07
TW561154B (en) 2003-11-11
CZ20004451A3 (en) 2001-05-16
TR200003478T2 (tr) 2001-03-21
AP1309A (en) 2004-09-14
US6235764B1 (en) 2001-05-22
EP1084114B1 (en) 2004-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004935B1 (ru) Производные изотиазола, применимые в качестве противораковых агентов
JP7085566B2 (ja) アポトーシス誘発剤
JP3692041B2 (ja) 抗がん剤として有用な複素環式誘導体
TWI297684B (en) Substituted pyrimidines
EP0767170B1 (en) Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
WO2000023450A1 (fr) Derives fusionnes de pyridazine, procede de preparation correspondant et utilisation de ces derives
JP2003104971A (ja) 新規アニリド誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬
US11787768B2 (en) Tetrahydroquinoline-based bromodomain inhibitors
WO2019120198A1 (zh) 一类喹啉衍生物
AU2004202433B2 (en) Isothiazole Derivatives Useful as Anticancer Agents
MXPA00011849A (en) Isothiazole derivatives useful as anticancer agents
JPS5936669A (ja) １−（１，２−ベンズイソキサゾ−ル−３−イル）−１−シクロアルカンカルボン酸エステル類並びにその酸付加塩類及び第４級アンモニウム塩類

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU

NF4A Restoration of lapsed right to a eurasian patent

Designated state(s): RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU