NO318798B1 - Isotiazolderivater nyttige som anti-cancer midler, anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav, samt farmasoytisk sammensetning - Google Patents

Isotiazolderivater nyttige som anti-cancer midler, anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav, samt farmasoytisk sammensetning Download PDF

Info

Publication number
NO318798B1
NO318798B1 NO20006071A NO20006071A NO318798B1 NO 318798 B1 NO318798 B1 NO 318798B1 NO 20006071 A NO20006071 A NO 20006071A NO 20006071 A NO20006071 A NO 20006071A NO 318798 B1 NO318798 B1 NO 318798B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carboxylic acid
isothiazole
acid amide
ureido
methylbenzyloxy
Prior art date
Application number
NO20006071A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20006071D0 (no
NO20006071L (no
Inventor
Eric Robert Larson
Mark Carl Noe
Thomas George Gant
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NO20006071D0 publication Critical patent/NO20006071D0/no
Publication of NO20006071L publication Critical patent/NO20006071L/no
Publication of NO318798B1 publication Critical patent/NO318798B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/58—Derivatives of thiocarboxylic acids, the doubly-bound oxygen atoms being replaced by nitrogen atoms, e.g. imino-thio ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Abstract

Det er beskrevet forbindelser ifølge formel (1) og farmasøytisk akseptable salter, promedikamenter og solvater derav, hvori,1, Rog Rer som definert heri. Det er videre beskrevet farmasøytiske sammensetninger inneholdende ovennevnte forbindelser og fremgangsmåter for behandling av hyperproliferative forstyrrelser i pattedyr ved administrering av ovennevnte forbindelser.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører isotiazolderivater nyttige som anti-cancer midler, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasøytisk sammensetning. De nye isotiazolderivatene er nyttige for behandling av hyperproliferative sykdommer, så som cancer, i pattedyr.
Det er kjent at en celle kan bli cancerøs i kraft av transformasjon av en del av et DNA til et onkogen (dvs. et gen som ved aktivering fører til dannelsen av maligne tumorceller). Mange onkogener koder for proteiner som er varierende tyrosinkinaser med evne til å forårsake transformasjon. Alternativt kan overekspresjon av en normal foto-onkogen tyrosinkinase også resultere i proliferative forstyrrelser som noen ganger resulterer i en malign fenotype. Det er blitt vist at visse tyrosinkinaser kan bli mutert eller overuttrykt i mange humane cancerformer så som i hjerne, lunge, squamos celler, blære mave, bryst, hode og hals, spiserør, gynekologiske og tyroide cancerformer. Overekspresjon av en ligand for en tyrosinkinasereseptor kan resultere i en økning i akviteringstilstanden til reseptoren som resulterer i proliferasjon av tumorcellene eller endotelcellene. Det antas derfor at inhibitorer av reseptortyroinkinaser, så som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, er nyttige som selektive inhibitorer av vekst av pattedyrcancerceller.
Det er kjent at polypeptidvekstfaktorer, så som vaskulær endotelialvekstfaktor (VEGF) har en høy affinitet overfor humankinaseintert-domene-inneholdende reseptor (KDR) eller murin fetal leverkinase 1 (FLK-1) reseptor, er blitt assosiert med proliferasjon av endotelialceller og spesielt vaskulogenese og angiogenese. Se PCT internasjonal søknad publikasjonsnummer WO 95/1613 (publisert 17. august 1995). Midler, så som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, som har evne å bli bundet til eller modulere KDR/FLK-1 reseptoren, kan bli anvendt for å behandle forstyrrelser relatert til vaskulogenese eller angiogenese så som diabetes, diabetisk retinopati, hemangion, giliom, melanom, Kaposi's sarcom og ovarie, bryst, lunge, bukspyttkjertel, prostata, tarm og epidermoid cancer.
Isotiazoldrivater nyttige som herbisider er referert til i US pantentene 4,059,433 og 4,057,416, begge tilhørende FMC Corporation.
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelse, kjennetegnet ved at den har formelen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, promedikament eller solvat derav, hvori: X1 er O eller S;
R<1> er H, C1-C10 alkyl eventuelt substituert med OH, C3-C7-cylkloalkylamino, CrCe-alkylamino, di-Ci-C6-alkylamino, dihydroksy-Ci-C6 alkylamino eller morfinyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, -C(O)(Ci-C10 alkyl), -(CH2)t(fenyl), -
(CH2)t(heterocyklisk gruppe) valgt blant pyrrolidinyl eventuelt substituert med okso, OH, Ci-C6-alkyl eller hydroksy-Ci-C6-alkyl; morfinyl; imidazolyl; piperazinyl eventuelt substituert med Ci-Ce-alkyl eller hydroksy-CrCe-alkyl; piperidinyl eventuelt substituert med OH; pyrrolyl eventuelt subsituert med Ci-C6-alkyl; imidazolinyl eller bicyklodiazacykloheptyl eventuelt subsituert med CrC6-alkyl, hvori t er et tall fra 0 til 5; idet nevnte fenyl og R<1> gruppe er eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer;
R<2> er valgt fra listen av substituenter gitt i definisjonen til R<1>;
eller R<1> og R<2> kan sammen med nitrogenet som de er koblet til, danne en morfolinring eventuelt substituert med amino-Ci-C6-alkyl;
R3 er Crdo alkyl, -(CH2)t(fenyl) eller-(CH2)t -C3-C7-cykloalkyl, hvor i t er et tall fra 0 til 5; nevnte fenyl er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt blant CrCe-alkyl og halogen;
med den forutsetningen at nevnte forbindelse ifølge formel 1 ikke er 1 - metyl-3-(4-karbamoyl-3-etoksy-5-isotiazolyl)urea, 1,1-dimetyl-3-(4-karbamoyl-3-etoksy-5-isotiazo-yl)urea, 1 -metyl-3-(4-karbamoyl-3-propoksyT5-isotiazolyl)urea, 1 - metyl-3-(4-karbamoyl-3-(metyltio)-5-isotiazolyl)urea, 1-metyl-3-(4-karbamoyl-3-(etyltio)-5-iso-tiazolyl)urea, 1,1 -dimetyl-3-(4-karbamoyl-3-(etyltio)-5-isotiazolyl)urea, 1-metyl-3-(4-karbamoyl-3-(propyl-tio)-5-isotiazolyl)urea, 1,1-dimetyl-3-(4-karbamoyl-3-(propyltio)-5-isotiazolyl)urea eller
1-metyl-3-(4-karbamoyl-3-(isopropyltio)-5-isotiazolyl)urea.
Foretrukne forbindelser innbefatter de hvori R<2> er H og R<1> er C1-C10 alkyl, eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter uavhengig valgt fra -
(CH2)t(heterocyklisk gruppe) hvori t er et tall fra 0 til 5.
Andre foretrukne forbindelser innbefatter de hvori R<1> er valgt fra propyl, butyl, pentyl og heksyl, og nevnte R<1> grupper er eventuelt substituert med dimetyl-amino, hydroksy, pyrrolidinyl, morfolino og etyl-(2-hydroksyetyl)amino.
Andre foretrukne forbindelser innbefatter de hvori R3 er -(CH2)t(fenyl) hvori t er et tall fra 1 til 3.
Spesifikke utførelsesformer ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter følgende forbindelser: mesylatsalt av 3-(4-brom-2,6-difluorbezyloksy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 5-{3-[3-{5-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3,6-triflluor-4-metyl-benzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-(3-{4-[etyl-(2-hydroksyetyl)-amino]-butyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-4-[4-{2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-{2,5-difluor-5-metylbenzyloksy)-5-[3-(6-dimetylaminoheksyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid; saltsyre av 3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1 -ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl )-propyl]-u reido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-{3-[-(1-metylpyrrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(2,6-difluor-5-metylbenzyloksy)-5-{3-{4-[4^ butyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(4-klor-2,6^ifluorbenzyloksy)-5-[3-(3^^ ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamtd; 3-(2,5Kiilfuor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-(3AdihydroksypyiTolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroksypyrrolidin-1-yl)-butyt]-ureido}-tsotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(2,5-difluor-5-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-{2-hydroksymetylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(4-ktor-2,6-dffluorbenzyloksy)-5^3-[4-(2-hydroksymetylpyrrolidin-1-yl)-butyn ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(2,5-difluor-4-metylbenzytoksy)-5^3-[4-(3-hydroksypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid: 3-(4-brom-2,6<lifluorbenzyloksy)-5-{3-[4-(pyrrolidin-2-yl)-butyl]-uretdo}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-5-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-hydroksy-5-pipeirdin-1-yl-pentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5^ifluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-^ ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluoroenzyloksy)-5-{3-^ ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5<lilfuor-5-metylbenzyloksy)-5-(3-{4-[etyl-(2-hydroksyetyl)-amino]-buty}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid.
3-(4-klor-2,6<lifluoifcenzyloksy)-5-^ ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2,3,6-tirfluorbenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6Hjilfuor-5-metylbenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propy^ ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor^-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-isotiazot-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-5-rnetylbenzyloksy}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-hydroksy-5-pyrrolidin-1-ytpentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-m oksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
S^-klor^.e-difluorbenzyloksyJ-S-iS-^S-metyl^.S-diazabicyklop^.llhept^-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2l3,6-trifIuorbenzyloksy)-5-{3-[3-(5-metyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1]hept-2-yl)-propyl)-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyrearnid;
3-(4-ktor-2,3(6-trifluorbenzyloksy)-5-{3-[2-(1-metylpyrrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
S-^-klor^.S.e-trifluoroenzyloksy)^ 4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,3,6-trifluoorenzyloksy)-5-{3-[4-(2-hydroksymetylpyrro^ butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-[2-(1-metylpyrrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-3-(2,3,6-tirfluor-5-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyrearnid;
5-[3-(4-dimetylaminobutyl)-ureido]-3-(2,3,6-tirfluor-5-metylbenzyloksy)^ isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-dimetylaminopropyl)-ureido]-3-(2,316-trifluor-5-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-hydroksy-5-isopropropylaminopentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-5-metyl-benzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-(2,3,6-trifluoM-metytbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{4-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-(2,3,6-trifluor^-mety^ benzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]-3-(2t3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-hydroksy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-3-(2,3,64rilfuor-4-metylbenzyl-oksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6^ifIuorbenzyloksy)-5-[3-(4-imidazol-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{4-[etyl-(2-hydroksyetyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,3>64rifluor-4-m benzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-(2,3,6-trifluorbenzyloksy)-5-{3-[4-(2-hydroksymetylpiperidin-^ butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2J3,6-trifluorbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-isotiaz6l-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloksy)-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}^ isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[2-(1-metylpyrrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluoM-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-dimetytaminobutyl)-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6<lifluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3<iimetylam 4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2l3,6-tirfluorbenzyloksy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksytsyreamid;
3-(4-klor-2,3,6-trifluorbenzyloksy)-5-[3-(4-imidazol-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,3,6-difluorbenzyloksy)-5-(3-{3-[etyl-(2-hydroksyetyl)-amin ureido)~isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,3,6-trifluorbenzyloksy)-5-(3^3-[etyl-(2-hydroksyetyl)-amin ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-metylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-tirfluor-5-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-{3-aminopropyl)-3-metylureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metyl-benzyloksy}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-dietylaminobutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-5-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazot-4-karboksylsyreamid;
3-(3-klor-2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4<limetylaminobutyl)-ureid isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{4-[bis-(2-hydroksyetyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,6-difluor-4-metyl-benzyloksy)-isotiazol-4-karbokksylsyreamid;
og farmasøytisk akseptable salter, promedikamenter og solvater av nevnte forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører også en farmasøytisk sammensetning for behandling av en hyperproliferativ forstyrrelse i et pattedyr, kjenntegnet ved at den omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer. I en utførelsesform er nevnte farmasøytiske sammensetning for behandling av cancer valgt fra hjerne, lunge, squamoscelle, blære, mave, bykspyttkjertel, bryst, hode, nakke, nyre, lever, ovarie, prostata, kolorektal, spiserør, gynekologisk og tyroid cancer.
Oppfinnelsen vedrører også en farmasøytisk sammensetning for behandling av cancer valgt fra hjerne, squamoscelle, blære, mave, bukspyttkjertel, bryst, hode, nakke, spiserør, prostata, kolorektal, lunge, lever, nyre, ovarie, gynekologisk og tyroid cancer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse, kjennetegnet ved at den er valgt fra gruppen bestående av (2,6-difluor-4-metylfenyl)-metanol, (2,3,6-tirfluor-4-metylfenyl)-metanol, (4-brom-2,3,6-trifluorfenyl)-metanol, (3-klor-2,6-difluorfenyl)-metanol og (4-klor-2,3,6-trifluorfenyl)-metanol.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre en forbindelse , kjennetegnet ved at den er valgt fra gruppen bestående av
Det er mulig å behandle sykdommer relatert til vaskulogenese eller angiogenese i et pattedyr;
behandling av en sykdom valgt fra gruppen bestående av tumor angiogenese, kronisk inflammatorisk sykdom så som lelddgikt, aterosklerose, hudsydkommer så som psoriasis, eksem og skleroderm, diabetes, diabetisk retinopati, retinopati ved prematuritet, alder-relatert makulær degenerasjon, hemagion, gliom, melanom, Kaposi's sarkom og ovarie, bryst, lunge, bukspyttkjertel, prostata, tarm og epidermoid cancer;
behandling av en hyperproliferativ forstyrrelse i et pattedyr som omfatter administrering til nevnte pattedyr;
behandling av cancer så som hjerne, squamos, celle, blære, mave, bukspyttkjertel, bryst, hode, nakke, spiserør, prostata, kolorektal, lunge, nyre, gynekologisk (så som ovarie) eller tyroidcancer
behandling av en ikke-cancerøs hyperproliferativ forstyrrelse så som benign hyperplasi i hud (f.eks. psoriasis) eller prostata (f.eks. benign prostatisk hypertrofi
(BPH)).
Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 i kombinasjon med et anti-tumormiddel valgt fra gruppen bestående av mitotiske inhibitorer, alkyleringsmidler, anti-metabolitter, anti-kalerende antibiotika, vekstfaktorinhibitorer, cellecyklusinhibitorer, enzymer, topoismeraseinhibitorer, biologisk responsmodifiserende midler, anti-hormoner, NK1 reseptor antagonist, 5-HT3 reseptor antagonist, COX-2 inhibitor, en EGFR inhibitor og anti-androgener for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en hyper-proliferativ forstyrrelse i et pattedyr.
Foreliggende oppfinnelse vedører også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den omfatter enten (a) behandling av en forbindelse ifølge formel 18
med en forbindelse ifølge formel R<3->X hvori X er en halogengruppe og R3 er som definert i krav 1, og behandling av resulterende forbindelse med en forbindelse ifølge formel R<1>R<2>NH hvori R<1> og R2 er som definert i krav 1; eller (b) behandling av en forbindelse ifølge formel 25
hvori R<3> er som definert i krav 1, med en forbindelse ifølge formel R<1>R<2>NH hvori R<1 >og R<2> er som definert i krav 1.
Betegnelsen "halogen" som anvendt heri, indikerer dersom ikke annet er angitt, fluor, klor, brom eller jod. Foretrukne halogengrupper er fluor, klor og brom.
Betegnelsen "alkyl" som anvendt heri, indikerer dersom ikke annet er angitt, mettete en verdige hydrokarbonrester med lineære, cykliske eller forgrenete grupper. Det er å bemerke at for cykliske grupper er minst tre karbonatomer nødvendige i nevnte aikylgruppe.
Betegnelsen "alkenyl" som anvendt heri, indikerer dersom ikke annet er angitt, enverdige hydrokarbonrester som har minst en karbon-karbon dobbeltbinding og som også har lineære, cykliske eller forgrenete grupper som angitt ovenfor, i definisjonen for "alkyl".
Betegnelsen "alkynyl" som anvendt heri, indikerer dersom ikke annet er angitt, enverdige hydrokarbonrester som har minst en karbon-karbon trippelbinding og som også har lineære, cykliske eller forgrente grupper som angitt ovenfor, i definisjonen av "alkyl".
Betegnelsen "alkoksy" som anvendt heri, indikerer dersom ikke annet er angitt, O-alkylgrupper hvori "alkyl" er som definert ovenfor.
Angivelsen "farmasøytisk akseptabelt salt(er)" som anvendt heri, dersom ikke annet er angitt, innbefatter salter av sure eller basiske grupper som kan være til stede i forbindelsene ifølge formel 1. Forbindelser ifølge formel i som er basiske av natur, har evne til å danne forskjellige salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer. Syrene kan bli anvendt for å fremstille farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av slike basiske forbindelser ifølge formel i som er slike som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter, dvs. salter inneholdende farmakologisk akseptable anioner, så som hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, syrefosfat, isoiktinat, aacetat, laktat, salicylat, sitrat, tartrat, pantotenat, bitartrat, askorbat, suksinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukarbonat, sakkarat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-touylensulfonat og pamoat [dvs. 1,1'-metylenbis-(2-hydroksy-3-naftoat)]salter.
Forbindelser ifølge formel X som er sure av natur, har evne til å danne basesalter med forskjellig farmakologisk akseptable kationer. Eksempler på slike salter innbefatter alkalimetall eller jordalkaliske metallsalter og spesielt natrium- og kaliumsalter.
Visse forbindelser ifølge formel 1 kan ha asymmetriske sentere og kan derfor eksistere i forskjellige enantiomere former. Denne oppfinnelsen vedrører anvendelse av alle optiske isomerer og stereoisomerer av forbindelsene ifølge formel 1 og blandinger derav. Forbindelsene ifølge formel 1 kan også eksistere som tautomerer. Foreliggende oppfinnelser vedrører anvendelse av alle slike tautomerer og blandinger derav.
Isotoper kan bli inkorporert i forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefatter isotoper av hydrogen, karbon, nitrogen, oksygen, fosfor, fluor og klor, så som <2>H, <3>H, 13C, 14C, 15N, 1<8>0,170,35S, 18F og 36CI.
Isotopisk-merkete forbindelser, for eksempel de hvori radioaktive isotoper så som <3>H og "C er inkorporert, kan være nyttige i medikament og/eller substratvevsdistribusjonsanalyser. Tritiert, dvs. 3H og karbon-14, dvs. UC, isotoper er spesielt foretrukket på grunn av deres enkle fremstilling og detekterbarhet. Substitusjon med tyngre isotoper så som deuterium, dvs. <2>H, kan tilveiebringe visse terapeutiske fordeler som er et resultat av høyere metabolsk stabilitet, for eksempel øket in vivo halveringstid eller reduserte doseringskrav og være foretrukket i noen tilfeller.
Promedikamenter av forbindelsene ifølge formel 1 kan administreres. Forbindelsene som har frie amino, amido, hydroksy eller karboksylgrupper, kan bli omdannet til promedikamenter. Promedikamenter innbefatter forbindelser hvori et aminosyreresidie eller en polypeptidkjede med en eller flere (f.eks. to, tre eller fire) aminosyreresidier, er kovalentlig koblet gjennom en amid eller esterbinding til en fri amino, hydroksy eller karboksylsyregruppe av forbindelser med formel 1- Aminosyreresidier innbefatter, men ikke begrenset til, 20 naturlig forekommende aminosyrer vanlgivis betegnet med tre bokstavsymboler og som også innbefatter 4-hydroksyprolin, hydroksylysin, demosin, isodemosin, 3-metylhistidin, norvalin, beta-alanin, gamma-aminosmørsyre, citrulinhomocystein, homoserin, ornitin og metioninsulfon.
Frie karboksylgrupper kan blant annet bli derivatisert som amider eller alkylestere. Amid og estergrupper kan inkorporere grupper som innbefatter, men er ikke begrenset til, eter, amin og karboksylsyrefunskjonaliteter. Frie hydroksygrupper kan bli derivatisert ved anvendelse av grupper som innbefatter, men er ikke begrenset til, hemisuccinater, fosfatestere, dimetylaminoacetater og fosforyloksymetyloksykarbonyler som beskrevet i D. Fleisher, R. Bong, B.H. Stewart, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19,115. Karbamat promedikamenter av hydroksy og aminogrupper er også innbefattet, og det er også karbonat promedikamenter og sulfatestere av hydroksygrupper. Derivatisering av hydroksygrupper som (aacyloksy)metyl og (acyloksy)etyl etere hvori acylgruppen kan være en alkyklester, eventuelt substituert med grupper isom innbefatter, men ikke begrenset til, eter, amin og karboksylsyrefunksjonaliteter, eller hvor acylgruppen er en aminosyreester som beskrevet ovenfor, er også innbefattet. Promedikamenter av denne typen er beskrevet i R.P. Robinson et al., J. Medicinal Chemistry (1996) 39, 10.
Forbindelser ifølge formel 1 og deres farmasøytisk akseptable salter og solvater kan bli fremstilt som beskrevet nedenfor. Dersom ikke annet er angitt, er R<1>, R<2> og R3 som definert ovenfor.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse blir lett fremstilt ved følgende prosedyrer beskrevet i skjemaene illustrert ovenfor og typiske synteseprosedyrer som er kjent for fagfolk innenfor dette området. Skjema 1 illustrerer kondensasjon av malononitril med et isocyantat, oksidasjon med svovel, alkylering med en R<3 >inneholdende forbindelse og hydrering av nitrid for å tilveiebringe sluttforbindelsen. I trinn 1 i skjema 1 kan forbindelsen ifølge formel 4 bli fremstilt ved behandling av forbindelsen ifølge formel 3, og forbindelsen ifølge formel 2 (R<1> og R2 er ikke H, men er ellers som definert ovenfor) med en egnet sterk base, så som en alkoksidbase, fortrinnsvis natriumetoksid, i et protisk løsningsmiddel, så som en alkohol, fortrinnsvis etanol, ved en temperatur varierende fra -20°C til 50°C, fortrinnsvis 0°C til 25°C, over en periode på omtrent 12 tii 24 timer. I trinn 2 ifølge skjema 1 kan forbindelsen ifølge formel 5 bli fremstilt ved behandling av forbindelsen ifølge formel 4 med svovel (omtrent 1 ekvivalent til overskudd) i et polart løsningsmiddel, så som et alkoholholdig løsningsmiddel, fortrinnsvis metanol ved en temperatur fra 25°C til 80°C, fortrinnsvis omtrent 65°C, i en periode på omtrent 12 til 48 timer, fortrinnsvis omtrent 24 timer. I trinn 3 ifølge skjema 1 kan forbindelsen ifølge formel 6 bli fremstilt ved behandling av forbindelsen ifølge formel 5 med en R<3->inneholdende elektrofil, så som et halid, fortrinnsvis et klorid, bromid eller jodid av en slik forbindelse, i et polart løsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran (THF) eller N,N-dimetylformamid (DMF) ved anvendelse av omtrent 1 til 5 ekvivalenter, fortrinnsvis noe over 1 ekvivalent, og en base, så som en tertiær aminbase, fortrinnsvis diisopropyletylamin, i en periode på omtrent 12 til 48 timer, fortrinnsvis omtrent 24 timer, ved en temperatur varierende fra 0°C til 80°C, fortrinnsvis omtrent 25°C. I trinn 4 ifølge skjema 1 kan forbindelsen ifølge formel 1 (hvori X<1> er S) bli fremstilt ved behandling av forbindelsen ifølge formel 6 under sterkt sure betingelser, så som konsentrert svovelsyre, i en periode på omtrent 1 til 12 timer, fortrinnsvis omtrent 1,5 timer, ved en temperatur varierende fra 25°C til 100°C, fortrinnsvis omtrent 25°C, eller under basiske betingelser, så som med vandig natriumhydroksid (10"5), i en periode varierende fra 6 til 24 timer i et temperaturområde fra 25°C til 120°C, fortrinnsvis omtrent 100°C.
Skjema 2 illustrerer en annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge formel 1. hvori X<1> er S. I trinn 1 ifølge skjema 2 kan forbindelsen ifølge formel 7 bli fremstilt ved kondensasjon av forbindelsen ifølge formel 3 med et alkoksykarbonylisotiocyanat, så som etoksykarbonylisotiocyanat, i nærvær av en sterk base, så som en alkoksidbase, fortrinnsvis natrtumetoksid, i et polart løsningsmiddel, så som et alkoholholdig løsningsmiddel, fortrinnsvis etanol, i en periode varierende fra 12 til 24 timer ved en temperatur varierende fra omtrent 0°C til 30°C. I trinn 2 ifølge skjema 2 kan forbindelsen ifølge formel 8 bli fremstilt ved oksidativ cyklisering av forbindelsen ifølge formel 7 ved behandling av forbindelsen ifølge formel 7 med omtrent 1 ekvivalent svovel i et alkoholholdig løsningsmiddel, så som metanol, ved en temperatur varierende fra omtrent 50°C til 80°C, fortrinnsvis omtrent 65°C, i en periode varierende fra 24 til 48 timer. I trinn 3 ifølge skjema 2 kan forbindelsen ifølge formel 9 bli fremstilt ved behandling av forbindelsen ifølge formel 8 med en R<3->inneholdende elektrofil, så som et halogenid, fortrinnsvis klorid, bromid eller jodid av en slik forbindelse, i et polart løsningsmiddel, så som THF, ved en temperatur varierende fra 25°C til 40°C i en periode varierende fra 12 til 24 timer. I trinn 4 ifølge skjema 2 kan forbindelsen ifølge formel 10 bli fremstilt ved hydrolysering av forbindelsen ifølge formel 9 med en egnet sterk syre, så som konsentrert svovelsyre, ved en temperatur varierende fra 80°C til 120°C i en periode på omtrent 6 til 18 timer. I trinn 5 ifølge skjema 2 kan forbindelsen ifølge formel 11 (hvori Ph er fenyl) bli fremstilt ved behandling av forbindelsen ifølge formel 10 med en aryl eller alkylklorformat, så som fenylklorformat, og en egnet sterk base, så som pyridin, i et polart aprotisk løsningsmiddel, fortrinnsvis THF eller CH2CI2, ved en temperatur varierende fra 25°C til 40°C i en periode varierende fra 12 til 24 timer. I trinn 6 ifølge skjema 2 kan forbindelsen ifølge formel 1 (hvori X<1> er S) bli fremstilt ved behandling av forbindelsen ifølge formel 11 med et overskudd (omtrent 1,1 til 6 ekvivalenter) av et primært eller sekundært amin ifølge formel R<1>R<2>NH i et polart aprotisk løsningsmiddel, så som THF eller en THF/DMF blanding, ved en temperatur varierende fra 23°C til 60°C i en periode varierende fra 6 til 24 timer.
Skjema 3 illustrerer en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge formel 1 hvori X<1> er O. Utgangsforbindelsen ifølge formel 4 kan bli fremstilt som beskrevet ovenfor med referanse til skjema 1.1 trinn 1 ifølge skjema 3 blir en løsning av saltet ifølge formel 4 i et inert løsningsmiddel inneholdende vann eller, fortrinnsvis, i kun vann, behandlet med et oksideringsreagens, fortrinnsvis dihydrogenperoksid. Blandingen blir holdt ved en temperatur og i en tid som er tilstrekkelig for å oppnå oppløsning og cyklisering, fortrinnsvis ved tilbakeløp i omtrent 15 minutter og deretter avkjølt for å tilveiebringe forbindelsen ifølge formel 12.1 trinn 2 ifølge skjema 3 blir forbindelsen ifølge formel 12 tilsatt til en sur løsning, fortrinnsvis konsentrert svovelsyre, etterfulgt av vann som er tilstrekkelig for å oppnå hydrering, fortrinnsvis omtrent 10 ekvivalenter, og blir omrørt ved en temperatur varierende fra -20°C og 100°C, fortrinnsvis omgivelsestemperatur, i en periode for å tilveiebringe hydrering, fortrinnsvis over natt. Blandingen blir deretter behandlet med vann eller, fortrinnsvis, is for å tilveiebringe forbindelsen ifølge formel 13.1 trinn 3 ifølge skjema 3 blir forbindelsen ifølge formel 13 behandlet med en base, fortrinnsvis kaliumtertbutoksid, i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis DMF, ved en temperatur varierende fra -78°C til 100°C, fortrinnsvis omgivelsestemperatur. Til denne blandingen blir det tilsatt en R<3->inneholdende elektrofil, så som et R<3->innehotdende alkylhalid eller sulfonat, fortrinnsvis et jodid eller bromid av en slik forbindelse. Blandingen blir omrørt helt til reaksjonen er fullført som vurdert ved TLC analyse for å tilveiebringe forbindelsen ifølge formel 1 (hvori X<1> er O).
Skjema 4 illustrerer en annen metode for fremstilling av forbindelsene ifølge formel 1 hvori X<1> er S. I trinn 1 ifølge skjema 4 følger prosedyren synteseprosedyren beskrevet i M. Yokoyama og K. Sato, Svnthesis. 813 (1988). Ved å følge dette blir forbindelsen ifølge formell 2 behandlet med et alkyltiol, så som 4-metoksybenzylmerkaptan, og en egnet sterk base, så som natriumhydroksid, i et polart løsningsmiddel, så som en alkohol(vannblanding, fortrinnsvis 1:1 etanol/vann, ved en temperatur varierende fra -10°C til 30°C, fortrinnsvis omtrent 0°C, i en periode varierende fra 2 til 6 timer, fortrinnsvis omtrent 3 timer, for å tilveiebringe forbindelsen ifølge formel 14.1 trinn 2 ifølge skjema 4 kan forbindelsen ifølge formel 15 (pH er fenyl) bli fremstilt ved behandling av forbindelsen ifølge formel 14 med et alkoksykarbonylisotiocyanat, så som fenoksykarbonylisotiocyanat, i et aprotisk løsningsmiddel, så som etylacetat, ved omtrent 0°C i omtrent 12 til 36 timer. I trinn 3 ifølge skjema 4 kan forbindelsen ifølge formel 16 bli fremstilt ved behandling av forbindelsen ifølge formel 15 med et oksideringsmiddel, så som brom eller jod, fortrinnsvis jod, og en svak base, så som pyridin, i et polart løsningsmiddel, så som acetonitril, i omtrent 1 time ved omtrent 0°C. I trinn 4 ifølge skjema 4 kan forbindelsen ifølge formel 17 blir fremstilt ved avbeskyttelse av 4-metoksybenzylgruppen ved behandling av forbindelsen ifølge formel 16 med
i
kvikksølvacetat, omtrent 1 ekvivalent, i nærvær av en syre, fortrinnsvis trifluoreddiksyre (TFA), med et overskudd av anisol, fortrinnsvis 10 ekvivalenter, i et temperaturområde fra 0°C til omgivelsestemperatur i en periode varierende fra 10 til 24 timer. I trinn 5 ifølge skjema 4 kan forbindelsen ifølge formel 18 bli fremstilt ved hydrering av forbindelsen ifølge formel 17 med en egnet sterk syre, så som konsentrert svovelsyre, ved en temperatur varierende fra 15°C til 80°C, fortrinnsvis omgivelsestemperatur i en periode varierende fra 12 til 24 timer, fortrinnsvis 18 timer. I trinn 6 ifølge skjema 4 kan forbindelsen ifølge formel 1 bli fremstilt ved behandling av forbindelsen ifølge formel 18 med en R<3->inneholdende elektrofil, så som et halogenid, fortrinnsvis klorid, bromid eller jodid av en slik forbindelse, og en egnet sterk base, så som diisopropyletylamin, i et polart løsningsmiddel, fortrinnsvis DMF, med en temperatur varierende fra 0°C til 50°C, fortrinnsvis 25°C, i en periode varierende fra 12 til 24 timer. Resulterende forbindelse blir deretter behandlet med et primært eller sekundært amin ifølge formel R<1>R<2>NH (omtrent 1,1 til 6 ekvivalenter) i en THF/DMF blanding ved en temperatur varierende fra 25°C til 65°C i en periode varierende fra 18 til 36 timer.
Skjema 5 illustrerer en annen fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge formel 1 hvori X<1> er O, I trinn 1 ifølge skjema 5 blir en blanding av et tiocyanatsalt, fortrinnsvis kaliumtiocyanat, i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis etylactat, omrørt, fortrinnsvis omfattende, under en inert atomosfære, over natt for å gjøre pulver av saltet. Denne blandingen blir deretter behandlet med et arylklorformat ifølge formel 19 (Ph er fenyl), og den resulterende blandingen blir omrørt ved en temperatur varierende fra -40°C til omgivelsestemperatur, fortrinnsvis omtrent 5°C, i en periode som er tilstrekkelig for å tilveiebringe reaksjonen, fortrinnsvis omtrent 8 timer. Faste biprodukter blir filtrert ut, og produktet blir oppbevart avkjølt, fortrinnsvis ikke over omgivelsestemperatur. Produktet blir på ny oppløst i et egnet inert løsningsmiddel, fortrinnsvis eter, og ytterligere uoppløselig biprodukt blir fjernet. Etter konsentrering blir produktekt på ny oppløst i et egnet inert løsningsmiddel, fortrinnsvis heksan, og ytterligere uoppløselige biprodukter blir fjernet. Forbindelsen ifølge formel 20 blir deretter isolert. I trinn 2 ifølge skjema 5 blir en sur løsning, fortrinnsvis eterholdig HCI, behandlet med forbindelsen ifølge formel 3. Ved oppløsning blir løsningen avkjølt, fortrinnsvis til 10°C og deretter behandlet med en alkohol, fortrinnsvis benzylalkohol. Etter ytterligere omrøring blir blandingen oppbevart ved en gitt temperatur, fortrinnsvis omtrent 5°C i en periode som er tilstrekkelig for å muliggjøre fullstendig reaksjon, vanligvis omtrent 4 dager, for å tilveiebringe forbindelsen ifølge formel 2J.. I trinn 3 ifølge skjema 5 blir en løsning av forbindelsen ifølge formel 2J. i et egnet inert løsningsmiddel, fortrinnsvis acetonitril, ved en temperatur varierende fra -40°C til omgivelsestemperatur, fortrinnsvis 0°C, behandlet med en løsning av forbindelsen ifølge formel 20 i et egnet inert løsningsmiddel, fortrinnsvis acetonitril. Reaksjonen blir oppbevart ved en temperatur varierende fra 0°C til omgivelsestemperatur, fortrinnsvis omgivelsestemperatur, for å tilveiebringe reaksjonen. Blandingen blir deretter holdt ved en temperatur hensiktsmessig for å øke stivning av produktet, fortrinnsvis omtrent 5°C, i en periode som er tilstrekkelig for å maksimalisere utbyttet, fortrinnsvis omtrent 2 dager. Forbindelsen ifølge formel 22 (Bn er benzyl) blir deretter isolert. I trinn 4 ifølge skjema 5 blir forbindelsen ifølge formel 22 tatt opp i et egnet inert løsningsmiddel, fortrinnsvis acetonitril, ved en temperatur varierende fra -40°C og 40°C, fortrinnsvis 0°C, og deretter behandlet med en base, fortrinnsvis pyridin, og et oksideringsmiddel, fortrinnsvis en løsning av brom eller jod i et egnet inert løsningsmiddel, fortrinnsvis acetonitril. Blandingen ble deretter omrørt ved en temperatur som er tilstrekkelig for å tilveiebringe reaksjon, fortrinnvis ved 0°C i omtrent 1 time etterfulgt av en annen time ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble deretter latt stå ved en temperatur som er tilstrekkelig for å øke stivning, fortrinnsvis ved 5°C i en tilstrekkelig periode, fortrinnsvis over natt. Forbindelsen ifølge formel 23 blir deretter isolert. I trinn 5 ifølge skjema 5 blir hydrering og avbeskyttelse av forbindelsen ifølge formel 23 oppnådd ved behandling med en syre, fortrinnsvis konsentrert svovelsyre. Dersom forbindelsen ifølge formel 23 er tilstrekkelig valgt med vann fra tidligere trinn, blir det ikke ytterligere vann tilsatt. Dersom forbindelsen ifølge formel 23 er tørr, blir ytterligere vann tilsatt, fortrinnsvis omtrent 10 ekvivalenter. Reaksjonen blir utført ved en temperatur varierende fra -20°C til 200°C, fortrinnsvis omgivelsestemperatur, i en tilstrekkelig periode for å oppnå fullstendig rekasjon, vanligvis betegnet ved fullstendig oppløsning og fortrinnsvis omtrent 3 timer. Når reaksjonen er fullført, blir ytterligere svovelsyre tilsatt for å oppnå fullstendig omdanning. Blandingen blir deretter behandlet med vann eller, fortrinnsvis, is. Forbindelsen ifølge formel 24 blir deretter isolert. I trinn 6 ifølge skjema 5 blir forbindelsen ifølge formel 24 kombinert med et treverdig fosfin, fortrinnsvis trifenylfosfin, og en R<3->inneholdende alkohol, og
blir behandlet med et azodikarboksylatderivat, fortrinnsvis
diisopropylazodikarboksylat, og omrøringen blir fortsatt i en periode på mnst 1 minutt. Forbindelsen ifølge formel 25 blir deretter isolert. I trinn 7 ifølge skjema 5 blir en blanding av forbindelsen ifølge formel 25 i et egnet inert løsningsmiddel, fortrinnsvis THF, behandlet med et ønsket amin ifølge formel R<1>R<2>NH og oppbevart ved en tilstrekkelig temperatur for å oppnå reaksjon, typisk 0°C til 100°C, fortrinnsvis 50°C til 70°C, i en periode varierende fra 1 time til 48 timer, fortrinnsvis over natt. Forbindelsen ifølge formel 1 (hvori X<1> er O) blir deretter isolert.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha asymmetriske karbonatomer. Slike diastereomere blandinger kan bli separert til deres individuelle diasteromerer på grunnlaget av deres fysiskkjemiske forskjeller ifølge metoder kjent for fagfolk innenfor dette området, for eksempel, ved kromatografi eller fraksjons-krystallisering. Enantiomerer kan bli separert ved omdanning av de enantiomere blandingene til en diastereomer blanding ved omsetning med en hensiktsmessig optisk aktiv forbindelse (f.eks. alkohol), separering av diasteromerene og omdanning (f.eks. hydrolisering) av de individuelle diastereomerene til tilsvarende rene enantiomerer. Alle slike isomerer, inkludert diastereomerblandinger og rene enantiomerer er betraktet å være del av oppfinnelsen.
Forbindelser ifølge formel 1 som er basiske av natur, har evne til å danne
forskjellige salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer. Til tross for at slike salter må være farmasøytisk akseptable for administrering til dyr, er det ofte ønskelig i praksis å innledningsvis isolere forbindelsen ifølge formel 1 fra reaksjonsblandingen som et farmasøytisk uaksetpabelt salt og deretter omdanne sistnevnte tilbake til den frie baseforbindelsen ved behandling med et alkalisk reagens og påfølgende omdanning av sistnevnte frie base til et farmasøytisk akspetabelt syreaddisjonssalt. Syreaddisjonssaltene av baseforbindelsene ifølge oppfinnelsen kan lett blir fremstilt ved behandling av baseforbindelsen med en vesentlig ekvivalent mengde av valgt mineral eller organisk syre i et vandig løsningsmiddelmedium eller i et egnet organisk løsningsmiddel, så som metanol eller etanol. Ved forsiktig avdampning av løsningsmidlet blir ønsket fastsalt lett oppnådd. Ønsket syresalt kan også bli presipitert fra en løsning av den frie basen i et organisk løsningsmiddel ved tilsetning til løsningen en hensiktsmessig mineral- eller organisk syre.
Forbindelser ifølge formel 1 som er sure av natur, har evne tii å danne basesalter med forskjellige farmakologiske akseptable kationer. Eksempler på slike salter innbefatter alkalimetall eller jordalkaliske metallsalter og spesielt natrium- og kaliumsalter. Disse saltene blir alle fremstilt ved konvensjonelle teknikker. Kjemiske baser som blir anvendt som reagenser for å fremstille farmasøytisk akseptable basesalter ifølge oppfinnelsen, er de som danner ikke-toksiske basesalter med de sure forbindelsene ifølge formel i- Slike ikke-toksiske basesalter innbefatter de som er avledet fra slike farmakologisk akspetable kationer som natrium, kalium, kalsium osv. Disse saltene kan lett bli fremstilt ved behandling av tilsvarende sure forbindelser med en vandig løsning inneholdende ønskete farmakolgisk akseptable kationer, og deretter avdampning av den resulterende løsningen til tørrhet, fortrinnsvis under redusert trykk. Alternativt kan de bli fremstilt ved blanding av lavere alkanoliske løsninger av de sure forbindelsene og ønsket alkalimetallalkoksid sammen, og deretter avdampning av resulterende løsning til tørrhet på samme måte som før. I ethvert tilfelle blir stoichiometriske mengder av reagensene fortrinnsvis anvendt for å forsikre fullstendig reaksjon og maksimale utbytter av ønsket sluttprodukt.
Inkludert i foreliggende oppfinnelse er forbindelser identiske med forbindelsene ifølge formel i, unntatt det faktum at en eller flere hydrogen- eller karbonatomer blir erstattet av isotopene derav. Slike forbindelser er nyttige som forsknings- og diagnostiske redskaper i metabolismefarmakinetikkstudierog i bindingsanalyser. Spesifikke komplikasjoner i forskning innbefatter radioligandbindingsanalyser, autoradiografistudier og in <y>j<y>o bindingsstudier. Inkludert blant radtomerkete former av forbindelsene ifølge formel 1 er tritium og C<14->isotoper derav.
ln vitro aktiviteten til forbindelsene ifølge formel 1 ved binding av KOR/VEGF reseptoren kan bli bestemt ut fra følgende prosedyre.
Evnen som forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse har til å inhibere tyrosinkinaseaktiviteten kan bli målt ved anvendelse av et rekombinant enzym i en analyse som måler evnen som forbindelsen har til å inhibere fosforylering av ekstrogensubstrat, polyGluTyr (PGT, Sigma™, 4:1). Kinasedomenen av human KDRA/EGF reseptor (aminosyrene 805-1350) blir uttrykt i Sf9-insektceller som et glutanion S-transferase (GST>fusjonsprotein ved anvendelse av bakulovirus-ekspresjonssystemet. Proteinet blir renset fra lysater av disse cellene ved anvendelse av glutationagaroseaffinitetskolonner. Enzymanalysen blir utført i 96-brønn skåler som er belagt med PGT substratet (0,625 PGT pr. brønn). Testforbindelsene blir fortynnet i dimetylsulfoksid (DMSO), og deretter tilsatt til PGT skålene slik at den endelige konstruksjonen av DMSO analysen er 1,6% (v/v). Rekombinant emzym ble fortynnet i fosforyleringsbuffere (50 mM Hepes, pH 7,3,125 mM NaCI, 24 mM MgCI2). Reaksjonen blir initiert ved tilsetning av ATP til en sluttkonsentrasjon på 10 \ iM. Etter inkubasjon i 30 minutter ved romtemperatur med risting blir reaksjonen utsugd, og skålene vasket med vaskebuffer (PBS-inneholdende 0,1% Tween-20). Mengde fosforylert PGT blir kvantifisert ved inkubering med et HRP-konjugert (HRP er pepperrotperoksidase) PY-54 antistoff (Transduction Labs), utviklet med TMB peroksidase (TMB er S.^.S.S'-tetrametylbenzidin), og reaksjonen blir kvantifisert på en BioRad™ mikroskålavleser ved 450 nM. Inhibisjon av kinaseenzymatisk aktivitet til testforbindelsen blir detektert som redusert absorbanse, og konsentrasjon av forbindelsen som er nødvendig for å inhibere signalet med 50%, blir rapportert som IC50 verdien for testforbindelsen.
For å måle evnen som forbindelsene har til å inhibere KDR tyrosinkinaseaktiviteten for fullengde protein som eksisterer i en cellulær sammenheng, kan aorta-endotel (PAE) celler fra gris transfektert med human KDR (Walterberg et al,m J. Biol, Chem. 269:26988/1994) bli anvendt. Cellene blir sådd ut og latt festet til 96-brønn skåler i samme medium (Ham's F12) med 10% FBS (tefalt bovint serum). Cellene blir deretter vasket, igjen tilsatt serumtappet medium som inneholder 0,1% (v/v) bovint serum albumin (BSA), og latt inkubere i 24 timer. Rett før dosering med forbindelsen blir cellene på ny tilført serumtappet medium (uten BSA). Testforbindelser, oppløst i DMSO, blir fortynnet i medium (slutt DMSO konsentrasjon 0,5% (v/v). Etter en 2 timer lang inkubasjon blirl VEGF164 (50 nng/ml slutt) tilsatt til mediet i en 8 minutter lang inkubasjon. Cellene blir vasket og lysert i HNTG buffer (20 mM Hepes, pH 7,5,150 mM NaCI, 0,2% Triton™ X-100,10% glycerol, 0,2 mM PMSF (fenylmetylsulfonylfluorid), 1 ug/mt pepstatin, 1 ug/ml leupeptin, 1 ^g/ml aprotonin, 2 mM natriumpyrofosfat, 2 mM natriumortovandanat). Grad av fosforylering av KDR blir målt ved anvendelse av en Elisa analyse. 96-brønn skåler blir belagt med 1 ug pr. brønn geite anti-kaninantistoff. Ubundet antistoff blir vasket ut av skålen, og gjenværende seter blir blokkert med superblokkbuffer (Pierce) før tilsetning av antistoff (0,5 jag pr. skål, Santa Cruz). Eventuelt ubundet antistoff blir vasket av platene før tilsetning av cellelysatet. Etter 2 timers inkubasjon av lysatene med flk-1 -antistoff blir KDR assosiert fosfotyrosin kvantifisert utvikling med HRP-konjugert PY-54 antistoff og TMB som beskrevet ovenfor. Evnen som forbindelsene har til å inhibere VGF-stimulert autofosforyleringsreaksjon med 50%, i forhold til VGF-stimulerte kontroller blir angitt som IC5o verdien for testforbindelsen.
Evnen som forbindelsene har til å inhibere mitogenese i humane endotelialceller blir valgt ved deres evne til å inhibere <3>H-tymidin inkorporering inn i HUVE celler (humane navlestrengsveneendotelceller, Clonetics™). Denne analysen er blitt beskrevet i litteraturen (Waltenberger J et al. J. Biol. Chem. 269: 26988,1994; Cao Y et al. J. Biol. Chem. 271: 3154,1996). 10<4> celler blir sådd ut i kollagen-belagte 24-brønn skåler og latt feste seg. Cellene blir på ny tilsatt i serum-fritt medium og 24 timer senere behandlet med konsentrasjoner av forbindelsen (DMSO, sluttkonsentrasjon av DMSO i analysen er 0,2% s/N), og 2-30 ng/ml VEGF165.1 løpet av de siste 3 timene av behandling med forbindelsen blir cellene pulset med <3>H tymidin (NEN, 1 nCI pr. brønn). Mediet blir deretter fjernet og cellene omfattende vasket med iskald Hank's balanserte saltløsning, og deretter 2 ganger med iskald dikloreddiksyre (10% v/v). Cellene blir lysert ved tilsetning av 0,2 ml 0,1 N NaOH, og lysatene overført til scintillasjonsbeholdere. Brønnene blir deretter vasket med 0,2 ml 0,1 N HCI, og denne vasken blirl deretter overført til beholdere. Grad av <3>H tymidin inkorporering blir målt ved scintillasjonstelling. Evnen som forbindelsene har til å inhibere inkorporeringen med 50% i forhold til kontroll (VEGF behandlet med kun DMSO bærer) blir rapportert som IC50 verdien for testforbindelsen.
Aktiviteten til forbindelsene ifølge formel 1, in vivo, kan bli bestemt ut fra mengden av inhibisjon av tumorveksttil en testforbindelse i forhold til en kontroll. Tumorvekstinhibitoriske effekter til forskjellige forbindelser blir målt ifølge metodene til Corbett T.H. et al "Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemoterapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure", Cancer Res.. 35, 2434-2439 (1975) og Corbett, T. H. et al. "A Mouse Colon-tumor Model for Experiments Therapy", Cancer Chemother. Re<p>.
( del 2V. 5,1609-186 (1975), med noen modifikasjoner. Tumorene blir indusert i
flanken ved s.c. injeksjon av 1 x 10<6> log fase dyrkete tumorceller suspendert i 0,1-0,2 ml PBS. Etter at det har gått tilstrekkelig tid for at tumorene blir palperbare (5-6 mm i diameter), blir testdyrene (atymiske mus) behandlet med aktiv forbindelse (formulert
ved oppløsning i hensiktsmessig fortynningsmiddel, for eksempel vann eller 5% Gelucire™ 44/14 m PBS ved intraperitonael (ip) eller oral (po) administrasjonsvei en eller to ganger daglig i 5-10 påfølgende dager. For å bestemme en anti-tumoreffekt blir tumoren målt i millimeter med Vernier pinsetter over to diametere, og tumorvolum (mm<2>) blir beregnet ved anvendelse av formelen: Tumorvekt = (lengde x [vidde]<2>)/2, ifølge metodene til Geran, R.I., et al. "Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems", 3. utgave, Cancer Chemother Rep.. 3,1-104 (1972). Flankesetet til tumorimplantering tilveiebringer reproduserbare dose/responseffekter for forskjellige kjemoterapeutiske midler, og fremgangsmåten for måling (tumordiameter) er en pålitelig metode for å vurdere tumorekstrater.
Administrering av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse (nedenfor "aktiv forbindelse(r)" kan bli oppnådd ifølge en hvilken som helst metode som muliggjør levering av forbindelsene til virkningssetet. Disse metodene innbefatter orale veier, intraduodenale veier, parenteral injeksjon (inkludert intravenøs, subkutan, intramuskulær, intravaskulær eller infusjon), topisk og rektal administrering.
Mengde av aktiv forbindelse som blir administrert, vil være avhengig av individet som blir behandlet, hvor alvorlig tilstanden eller forstyrrelsen er, administrasjonsraten og vurderingen til foreskrivende lege. En effektiv dosering er derimot i området på omtrent 0,001 til omtrent 100 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, fortrinnsvis omtrent 1 til omtrent 35 mg/kg/dag, i enkelte eller oppdelte doser. For et menneske på 70 kg vil dette utgjøre omtrent 0,05 til omtrent 7 g/dag, fortrinnsvis omtrent 0,2 til omtrent 2,5 g/dag. I noen tilfeller kan doseringsnivåer under den lavere grensen til ovennevnte område være mer enn tilstrekkelig, mens i andre tilfeller kan større doser bli anvendt uten å forårsake noen skadelige bivirkninger forutsatt at slike store doser først blir delt inn i flere mindre doser for administrering i løpet av dagen.
Den aktive forbindelsen kan bli anvendt som enkelt terapi eller kan innbefatte en eller flere andre anti-tumorforbindelser, for eksempel de som er valgt fra for eksempel mitoriske inhibitorer, for eksempel vinblastin; alkyleringsmidler, for eksempel cis-platin, karboplatin og cyklofosfamid; anti-metabolitter, for eksempel 5-flkuorouracil, cytosinarabinosid og hydroksyurea, eller for eksempel en av de foretrukne anti-metabolittene beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 239362 så som N-(5-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oksokvinazolin-6-ylm glutaminsyre; vekstfaktorerinhibitorer; cellecyklusinhibitorer; interkalerende antibiotika, for eksempel adriamycin og bleomycin; enzymer, for eksempel interferon og anti-hormoner, for eksemkpel anti-østrogener så som Nolvadex™(tamoksifen) eller for eksempel anti-androgener så som Casodex™ (4'-cyano-3-(4-fluorfenylsulfonyO^-hydroksy^-metyl-S-ttrifluormetylJpropionamid). Slik samlet behandlet kan bli oppnådd ved samtidig, sekvensiell eller separat dosering av de individuelle komponentene ved behandlingen.
Den farmasøytiske sammensetningen kan for eksempel være i en form egnet for å oral administrering som en tablett, kapsel, pille, pulver, formuleringer med vedvarende frigjøring, løsning, suspensjon, for parenteral injeksjon som en steril løsning, suspensjon eller emulsjon, for topisk administrering som en salve eller krem eller for rektal administrering som en suppositorie. Den farmasøytiske sammensetningen kan være i enhetsdoseirngsformer egnete for enkelt administrering av nøyaktige doseringer. Den farmasøytiske sammensetningen vil innbefatte en konvensjonell farmasøytisk bærer eller eksipient og en forbindelse ifølge oppfinnelsen som et aktiv ingrediens, i tillegg kan den innbefatte andre medisiner eller farmasøytiske midler, bærere, adjuvans osv.
Eksempler på parenterale administreringsformer innbefatter løsninger eller suspensjoner av aktive forbindelser i sterile vandige løsninger, for eksempel, vandige propylenglycol eller dekstroseløsninger. Slike doseringsformer kan om ønskelig bli bufret på egnet måte.
Egnete farmasøytiske bærere innbefatter inerte fortynningsmidler eller fyllstoffer, vann og forskjellige organiske løsningsmidler. De farmasøytiske sammensetningene kan om ønskelig inneholde ytterligere ingredienser så som smaksstoffer, bindemidler, eksipienter og lignende. For oral administrering kan tabletter inneholdende forskjellige eksipienter, så som sitronsyre, bli anvendt sammen med forskjellige oppløsningsmidler så som stivelse, alginsyre og visse komplekse silikater og med bindemidler så som sukrose, gelatin og akasi. I tillegg blir smøremidler så som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk ofte anvendt for tabletteringsformål. Faste sammensetninger av en lignende type kan også bli anvendt i bløte og harde fylte gelatinkapsler. Foretrukne materialer innbefatter derfor laktose eller melkesukker og polyetylenglykoler med høy molekylvekt. Når vandige suspensjoner eller eliksirer er ønsket for oral administrering, kan den aktive forbindelsen deri bli kombinert med forskjellige søtnings- eller smaksmidler, farvestoffer og, om ønskelig, emulgeringsmidler eller suspenderingsmidler, sammen med fortynningsmidler, så som vann, etanol, propylenglykol, glycerin eller kombinasjoner derav.
Fremgangsmåte for fremstilling av forskjellige farmasøytiske sammensetninger med en spesifikk mengde aktiv forbindelse er kjent, eller vil være innlysende for fagfolk innenfor dette området. Se for eksempel Remington' s Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. utg. (1975).
Eksemplene og preparatene angitt nedenfor illustrerer ytterligere og eksempli-fiserer forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og metoder for fremstilling av slike forbindelser. Det er å bemerke at rammen av foreliggende oppfinnelse ikke på noen måte er begrenset av rammen i følgende eksempler og prepareringer.
PREPARERING 1
dimetylkarbamoylisotiocyanat
En tre liter, tre-halset flaske utstyrt med en mekaniske rører ble tilført dimetylkarbamylklorid (250 ml, 2,70 mol) i vannfri acetonitril (1,5 I) og oppvarmet til tilbakeløp. Deretter ble det tilsatt kaliumtiocyanat (270 g, 2,8 mol, på forhånd tørket ved 160°C under høyt vakuum i 3 timer) porsjonsvis i løpet av 1 time med forsiktighet, idet reaksjonen boblet omfattende ved begynnelsen av hver tilsetning. Etter den endelige tilsetningen ble blandingen oppvarmet ved tilbakeløp i ytterligere 1 time. Varmekabelen ble fjernet og blandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i ytterligere 2,5 timer, og ble deretter lagret i kjøleskap over natt. Blandingen ble filtrert for å fjerne uønsket faststoffmateriale og filtratet konsentrert. Til den resulterende olje ble det tilsatt eter (1 I), og faststoffer og det tykke materialet ble fjernet. Filtratet ble på ny konsentrert og ga det ønskete materialet en uskarp oransje-farvet olje (204 g, 1,57 mol, 58%). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 2,90 (s, 3H), 2,88 (s, 3H) opm.
Natrium, 2,2-dicyano-1 -(3,3-dimetylureido)-etenetiolat
Tii en 1 M løsning av natriumetoksid i etanol (fremstilt ved behandling av 110 ml vannfri etanol med 2,5 g (0,11 mol) natrium) ble det tilsatt malonitril (7,2 g, 0,11 mol) ved 0°C. Dimetylkarbamoylisotiocyanat (14,3 g, 0,110 mol) ble tilsatt, og resulterende blanding ble oppvarmet til omgivelsestemperatur over natt. Blandingen ble konsentrert / vakuum. Resten ble behandlet med heksaner og ble konsentrert / vakuum til et faststoff. Resten ble triturert med heksaner, samlet ved filtrering og tørket / vakuum for å tilveiebringe 20 g (83%) natrium; 2,2-dicyano-1-(3,3-dimetylureido)-etentiolat som etfarveløst faststoff: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,40 (s, 1H), 2,78 (s, (6H), opm; <13>C NMR (100 MHz. DMSO-d6) 5 189,9, 154,3, 121,4, 118,7 57,9, 36,5 opm.
3-(4-cyano-3-merkaptoisotiazol-5-yl)-1,1 -dimetylurea
En blanding av natrium, 2,2-dicyano-1-(3,3-dimetylureido)-etentiolat (5,0 g, 23 mmol), svovel (0,734 g, 23mmol) og 46 ml metanol ble omrørt ved tilbakeløp i 24 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert /' vakuum. Resten ble fortynnet med vann, og resulterende blanding ble ekstrahert to ganger med etylalcetat. Det vandige laget ble surgjort med 1 M HCI (aq) og ble ekstrahert inn i etylacetat. Det organiske laget ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Stoffresten ble samlet og tørket /' vakuum for tilveiebringing av 2,0 g (40%) 3-(4-cyano-3-merkaptoisotiazol-5-yl)-1,1 -dimetylurea som et gult faststoff: <*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,97 (s, 6H) opm; MS (APCI, m/z): 227 [M-H]<+>.
Generell prosedyre for alkylering av 3-(4-cyano-3-merkaptoisotiazol-5-yl)-1,1-dimetylurea
Til en blanding av 3-(4-cyano-3-merkaptoisotiazol-5-yl)-1,1-dimetylurea (0,20 g, 0,88 mmol), ble hensiktsmessig alkylklorid, alkylbromid og alkyljodid (0,90 mmol) og THF eller DM F tilsatt diisopropyletylamin (0,116 g, 0,90 mmol). Resulterende blanding ble omrørt i 24 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble fordelt mellom 1 M vandig HCI og etylacetat. Det organiske laget ble fjernet, og det vandige laget ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. Kombinerte organiske lag ble tørket over Na2SC>4, filtrert og konsentrert / vakuum. Resten ble filtrert gjennom et lite stykke silikagel eluerende med etylacetat-heksaner (1:1) for tilveiebringing av det alkylerte produktet.
3-(4-cyano-3-heksylsulfanylisotiazol-5-yl)-1,1-dimetylurea
Ved å følge den generelle prosedyren ved anvendelse av jodheksan (0,19 g, 0,90 mmol) som alkyljodid, ble det tilveiebrakt 0,14 g (51%) 3-{4-cyano-3-heksylsulfanylisotiazol-5-yl)-1,1-dimetylurea som et farveløst faststoff: <1>H NMR
(400 MHz, aceton-de) 5 9,82 (bs, 1H), 3,20 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,11 (s, 6H), 1,71 (p, 2H, J = 7,2 Hz), 1,43 (m, 2H), 1,31 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, J = 6,0 Hz) opm; MS (APCI, m/z): 313IM+H]<+>.
EKSEMPEL 1
5-(3,3<limetylureido)-3-heksylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid
En blanding av 3-(4-cyano-3-heksylsulfanylisotiazol-5-yl)-1,1-dimetylurea (0,09 g, 0,29 mmol) og konsentrert svovelsyre (0,18 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. Blandingen ble fortynnet med isvann, ekstrahert inn i etylacetat. Kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum for tilveiebringing av 0,076 g (78%) 5-(3,3,-dimetylureido)-3-heksyllsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid som et farveløst faststoff: <1>H NMR (300 MHz, aceton-de) 5 7,08 (bs, 2H), 3,20 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,02 (s. 6H), 1,63 (p, 2H, J = 7,2 Hz), 1,35 (m, 2H), 1,23 (m, 2H), 0,78 (t, 3H, J = 5,9 Hz) opm; MS (APCI, m/z); 331 [M+H]<+>.
PREPARERING 2
Natrium; 2,2-dicyano-1 -etoksykarbonylaminoetentiolat Natriummetall (1,01 g, 44 mmol) ble løst opp i 40 ml etanol ved omgivelsestemperatur. Resulterende løsning ble avkjølt i et isbad, og malonitril (2,91 g,
44 mmol) ble tilsatt. Isbadet ble fjernet, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Etter avkjøling til 0°C ble
etoksykarbonylisotiocyanat (5,77 g, 44 mmol) tilsatt, og blandingen ble varmet til omgivelsestemperatur over natt. Blandingen ble konsentrert / vakuum og resten stivnet ved gjentatt fortynning med heksan og konsentrering / vakuum. Resulterende gult faststoff ble samlet og tørket / vakuum for tilveiebringing av 10,74 g (100%) natrium, 2,2-dicyano-1-etoksykarbonylaminoetentiolat som et lysegult faststoff som inneholdt 0,5 molar ekv. etanol som vist ved <1>H NMR spektroskopi. <+1>H NMR (300 Mz, DMSO-de) 5 4,36 (t, 0.5H, J = 5,0 Hz (EtOH)), 4,03 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 3,43 (dq, 1H, J = 5,0, 6,7 Hz (EtOH)). 1,26 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,08 (t, 1,5H, J = 7,0 Hz (EtOH)) opm; MS (APCI, m/z): 197 [M-Na]'.
Natrium, 4-cyano-5-etoksykarbonylaminoisotiazol-3-tiolat
En blanding av natrium, 2,2-dicyano-1-etoksykarbonylaminoetentiolat (3,3 g, 15 mmol), svovel (0,40 g, 15 mmol) og metanol (30 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 24 timer. Blandingen ble filtrert og konsentrert / vakuum, og den gummiholdige resten ble triturert to ganger med 10:1 eteretylacetat for å tilveiebringe 2,6 g (69%) natrium, 4-cyano-5-etoksykarbonylaminoisotiazol-3-tiolat som et gult faststoff. <*>H NMR (400 MHz, DMSOd6) 8 3,99 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 1,6 (t, 3H, J = 7,2 Hz) opm; MS (APCI, m/z) 228 [M-Na]'.
4-cyano-3-pentylsulfanylisotiazol-5-yl)-karbaminsyreetylester
En blanding av natrium, 4-cyano-5-etoksykarbonylaminoisotiazol-3-tiolat (5,0 g, 20 mmol), 1-jodpentan (4,0 g, 20 mmol) og tetrahydrofuran (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Etter konsentrering / vakuum ble resten fordelt mellom etylacetat og saltvann. Det vandige laget ble ekstrahert tre ganger med etylacetat, og kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert / vakuum. Resten ble filtrert gjennom et stykke silikagel ved anvendelse av 1:1 etylacetat-heksan som elueringsmiddel. Filtratet ble konsentrert, og resten ble omkrystallisert fra kald vandig metanol for tilveiebringing av 2,5 g (42%) (4-cyano-3-pentylsulfanylisotiazol-5-6l)-karbaminsyreetylester som et farveløst faststoff. Ytterligere 0,5 g (8,4%) ble oppnådd ved konsentrering av morvæsken og rensing ved radial kromatografi (4 mm plate, 4:1 heksan-etylacetat). <1>H NMR 400 MHz aceton-de) 5 11,1 (bs, 1H), 4,32 (s, 2H, J = 7,2 Hz), 3,21 (t, 2H), J = 7,2 Hz), 1,73 (p, 2H, J = 6,8 Hz), 1,44-1,28 (m, 7H), 0,90 (t, 3H, J = 7,6 Hz) opm; MS (APCI, m/z): 312 [M+Naf.
5-amino-3-pentylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid
En blanding av (4-cyano-3-pentylsulfanylisotiazol-5yl)-karbaminsyreetylester (2,7 g, 9,0 mmol) og konsentrert svovelsyre (5 ml) ble oppvarmet til 100°C i 6 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble blandingen fortynnet med isvann, ekstrahert tre ganger med etylacetat, og kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert / vakuum for tilveiebringing av 2,2 g (100%) 5-amino-3-pentylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid som en gul olje. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 3,26 (5, 2H, J = 7,2 Hz), 1,71 (m, 2H), 1,43-1,19 (m, 4H), 0,88(t,3H,J = 6,8 Hz) opm.
(4-karbamoyl-3-pentylsulfanylisotiazol-5-yl)karbaminsyrefenylester
Til en løsning av 5-amino-3-pentylsulfanylisotiazol-4-karbozylsyreamid (2,2 g, 9,0 mmol) i 36 I tetrahydrofuran ble det tilsatt pyridin (0,90 g, 11 mmol) og fenylkloroformat (1,7 g, 11 mmol). Etter omrøring i 3 timer ble ytterligere pyridin (0,15 g, 1,9 mmol) og fenylkloroformat (0,29 g, 1,9 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natt. Blandingen ble konsentrert / vakuum, fortynnet med vann og ekstrahert 2 x med CH2CI2,1 x med etylacetat. Kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert / vakuum. Resten ble triturert i 12 timer med eter-heksan, og resulterende faststoffer ble samlet og tørket ;<*> vakuum, for tilveiebringing av 2,6 g (79%) (4-karbamoyl-3-pentylsulfanylisotiazol-5-yl)-karbaminsyrefenylester som et farveløst faststoff. <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7,41 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,29-7,20 (m, 3H), 3,31 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,72 (m, 2H), 1,50-1,30 (m, 4H), 0,90 (t, 3H, J = 7,1 Hz) opm; MS (APCI;
m/z): 366 [M+Hf.
EKSEMPEL 2
3-fenylsulfanyl-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid Til en blanding av (4-karbamoyl-3-pn\entylsulfanylisotiazol-5-yl)-karbaminsyrefenylester (0,10 g, 0,27 mmol) og 1 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt N-3-aminopropylpyrolidin (0,175 g, 1,4 mmol). Etter omrøring i 72 timer ved omgivelsestemperatur ble blandingen helt inn i 1 M NaOH, ekstrahert to ganger med etylacetat, og kombinerte organiske lag ble tørket over Na2SC*4, filtrert og konsentrert. Rensing av resten ved radial kromatografi (2 mm plate, 3% etanol-CH2CI2- 30% etanol-CH2CI2 inneholdende 0,5% NH4OH), etterfulgt av konsentrering og triturering av resten med eter-heksan ga 0,076 g (78%) 3-pentylsulfanyl-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid som et farveløst faststoff. <+1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7,57 (bs, 1H), 7,06 (bs, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2.53 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,47 (m, 4H), 1,73 (m,8H), 1,4-1,2 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, J = 7,2 Hz) opm; MS (APCI; m/z) 400 [M+H]<+>.
PREPARERING 3
3-(4-cyano-3-hydroksyisotiazol-5-yl)-1,1-dimetylurea (natriumsalt)
En løsning av 3-(2,2-dicyano-1-merkatpovinyl)-1,1-dimetylurea (natriumsalt)
(30 g, 137 mmol) i vann (300 ml) ble behandlet ved omgivelsestemperatur med hydrogenperoksid (14 ml av en 10 M løsning). Reaksjonen ble varmet og fortykket med fast dannelse, og ble deretter behandlet med ytterlige vann (100 ml). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 15 minutter, og dette tilveiebrakte fullstendig oppløsning og ble deretter avkjølt til omgivelsestemperatur. Etter 1 time ved omgivelsestemperatur ble blandingen konsentrert til en konstant vekt (35 g > 100% grunnet vanninnholdet) og ble øyeblikkelig anvendt i neste trinn.
5-(3,3-dimetylureido)-3-hydroksyisotiazoM-karboksylsyreamid
Faststoff oppnådd i tidligere trinn (35 g) ble tilsatt til konsentrert svovelsyre (150 ml) etterfulgt av vann ( 5 ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur over natt. Blandingen ble behandlet med is (500 g) og omrørt i 2 timer, blandingen ble filtrert, og luft ble ført igjennom kaken over natt. Faststoffet ble knust med morter og støter og oppbevart under høyt vakuum til konstant vekt (21,7 g, 94,2 mmol, 69% over to trinn).
EKSEMPEL 3
5-(3,3-dimetylureido)-3-heptyloksyisotiazol-4-karboksylsyreamin
En suspensjon av 5-(3,3,-dimetylureido)-3-hydroksyisotiazol-4-karboksylsyreamid (200 mg, 0,87 mmol) i DM F (5 ml) ble behandlet med KotBu (107 mg, 0,96 mmol) ved omgivelsestemperatur og forårsaket fullstendig oppløsning. Deretter ble 1-jodheptan (1 ml) tilsatt og reaksjonen omrørt ved omgivelsestemperatur helt til fullstendig fjerning av utgangsmaterialer som målt ved TLC ved anvendelse av heksan/etyl acetat/metanoleddiksyre (48/48/2/2) som elueringsmiddel. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert ved roterende avdampning under høyt vakuum, resten ble løst opp i etylacetat og metanol, og ble deretter renset via radial kromatografi (2 mm skål) ved anvendelse av samme elueringsmiddel som for TLC og ga to komponenter. Det mer polare materialet ble identifisert som N-alkylert addukt (102 mg, 0,311 mmol, 36%). <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 0,86 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,25-1,31 (m, 8H), 1,64-1,70 (m, 2H), 3,07 (s, 6H), 3,68 (t, J ? 7,2 Hz, 2H), 5,40 (s,1H), 8,86 (s,1H), 12,1 (s, 1H) opm; <13>C NMR (101 MHz,CDCI3)5 13,94, 22,45. 26,48, 28,74, 29,52, 31,52, 36.11 42,54; 166,99 opm; MS (APCI, m/z): 329 [M + H]<+>. Den mindre polare materialet var den O-alkylerte addukten (134 mg, 0,408 mmol, 48%). <1>H NMR (400 HMz, CDCI3) 5 0,88 (t, J = 6,8 Hz. 3H). 1.24-.150 (m, 8H), 1,75-1,88 (m, 2H), 3,07 (s, 6H), 4,43 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 5,42 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), ser ut til å være oppå CDCI<3> toppen), 11,6 (s,
1H)opmi<13>CNMR(101 MHz, CDCI3) 5 13,94, 22,45, 25,86, 28,83, 31,60, 36,11, 68,89, 97,99, 154,15, 162,27, 156,20, 160,45 opm; MS (APCI, m/z): 329 [M+H]<+>.
PREPARERING 4
2-cyanotioacetimidinsyre 4-metoksybenzylester
Til en løsning av natriumhydroksid (13 g, 032 mol) i 750 ml 1:1 etanol-vann ved 0°C ble det tilsatt 4-metoksybenzylmerkaptan (50 g, 0,324 mol) og malononitril
(21 g, 0,324 mol). Etter omrøring i 3 timer ved 0°C ble blandingen fortynnet med 500 ml mettet vandig NH4CI, fortynnet med 4 I vann og filtrert. Faststoffene ble vasket med eter, og filtratet ble fortynnet med et likt volum heksan og filtrert. Kombinerte faststoffer ble tørket / vakuum og ga 43 g (60%) 2-cyanotiacetimidinsyre 4-metoksybenzylester som et farveløst faststoff. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,22 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 6,84 (d, 2H, H = 8,8 Hz), 4,74 (bs, 1H), 3,98 /s, 2H), 3,78 (s, 3H) opm; MS (APCI, m/z); 221 [M+Hf.
Til en løsning av 2-cyanotioacetimidinsyre 4-metoksybenzylester (42 g,
0,19 mol) i 191 ml etylacetat ved 0°C ble det tilsatt fenoksykarbonylisotiocyanat (34 g, 0,19 mol), og blandingen ble omrørt ved 0°C i 24 timer. Blandingen ble fortynnet med eter og filtrert. Faststoffene ble vasket med eter, samlet og tørket / vakuum for tilveiebringing av 56 g (73%) 2-cyano-3-merkapto-3-fenoksykabonylaminotioacrylimidinsyre 4-metoksybenzylester som et gult faststoff. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3)S 12,81 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,28-6,99 (m, 7H), 6,69 (d, 2H), J = 8,8 Hz), 4,17 (s, 2H), 3,64 (s, 3H) opm; MS (APCI, m/z): 400
[M+H]<+>.
4-cyano-3-(5-metoksybenzylsulfanyl)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester
Til en blanding av 2-cyano-3-merkapto-3-fenoksykarbonylaminotioakrylimidinsyre 4-metoksybenzylster (11 g, 28 mmol) og etylacetat (250 ml) ble det tilsatt ved 0°C, pyridin (4,4 g, 55 mmol). En løsning av jod (7,0 g, 28 mmol) i 350 ml etylacetat ble tilsatt dråpevis over 1 time. Resulterende suspensjon ble omrørt i 1 time, behandlet med 200 ml 1 M HCI og filtrert, for tilveiebringing av 7,0 g (64%) [4-cyano-3-(4-metoksybenzylsulfanyl)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefensylester som et farveløst faststoff. Filtratet ble ekstrahert med 1 x etylacetat, og den organiske fasen ble vasket med vandig NaHC03, tørket over Na2SC>4, filtrert og konsentrert, for tilveiebringing av ytterligere 2,8 g (26%) [4-cyano-3-(4-metoksybenzylsulfanyl)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 11,95 (s, 1H), 7,35 (t, 2H, J ? 8,4 Hz), 7,20 (m, 3H), 7,13 (d, 2H), J = 8,0 Hz), 6,78 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 4,34 (s, 2H), 3,73 (s, 3H) opm; MS (APCI, m/z): 398 [M+H]<+>.
4-cyano-3-merkaptoisotiazol-5-yl)-karbaminsyrefenylester
Til en blanding av [4-cyano-3-(4-metoksybenzylsulfanyl)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester (1,0 g, 2,5 mmol), trifluoreddiksyre (26 ml) og anisol (2,7 g,
25 mmol) ved 0°C ble det tilsatt kvikksølvacetat (0,80 g, 2,5 mmol). Blandingen ble varmet til romtemperatur over natt. Etter konsentrering / vakuum ble blandingen fortynnet med 100 ml vann og 100 ml etylacetat. Hydrogensulfid ble sakte boblet inn helt til presipitering av kvikksølvsalter var fullført. Blandingen ble fortynnet med saltvann, ekstrahert 3 x med 200 ml etylacetat, og kombinerte organiske lag ble filtrert gjennom celit, tørket over Na2SC>4, filtrert og konsentrert / vakuum for tilveiebringing av 0,70 g (100%) (4-cyano-3-merkaptoisotiazol-5-yl)-karbaminsyrefenylester som et farveløst faststoff. <1>H NMR (400 MHz, aceton-d6) 5 7,47 (t, 2H), J = 7,6 Hz), 7,35-7,30 (m, 3H) opm; MS (APCI, m/z): 276 [M+H]<+>
4-karbamoyl-3-merkaptoisotiazol-5-yl)-karbaminsyrefenylester
En blanding av (4-cyano-3-merkaptoisotiazol-5-yl)-karbaminsyrefenylester (0,70 g, 2,5 mmol), 2,6-di-fert-butyl-4-metylfenol (BHT) )(en krystall) og konsentrert svovelsyre (3 ml) ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med isvann, ekstrahert 3 x med etylacetat og kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04l filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble løst opp i 10 ml etanol ved 0°C og ble behandlet med 0,096 g (2,5 mmol) NaBH4. Etter omrøring i 30 minutter ble blandingen surgjort med 1 M HCI, ekstrahert i etylacetat, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert / vakuum for tilveiebringing av 0,60 g (81%) (4-karbamoyl-3-merkaptoisotiazol-5-yl)-karbaminsyrefenylester som et gult faststoff. <1>H NMR (400 MHz, aceton-de) 5 13,0 (s, 1H), 11,0-10,9 (bs, 1H), 10,3 (s, 1H), 7,47 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 7,37-7,30 (m, 4H) opm; MS (APCI, m/z): 296 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 4
5-[3-(3-klor-4-fluorbenzyl)ureido]-3-(4-metylben<ylsulfanyl)-isoptiazol-4-karboksylsyreamid
Til en blanding av (4-karbamoyl-3-merkaptoisotiazol-5-yl)-karbaminsyrefenylester (0,075 g, 0,25 mmol) i 0,5 ml DMF ble det tilsatt 4-metylbenzylklorid (0,037 g, 0,25 mmol), etterfulgt av N.N-diisopropyletylamin (0,033 g, 0,25 mmol). Etter omrøring i 18 timer ved omgivelsestemperatur ble tetrahydrofuran (1 ml) tilsatt, etterfulgt av 3-klor-4-fluorbenzylamin (0,081 g, 0,51 mmol). Etter omrøring i 24 timer ved 45°C ble blandingen fortynnet med 1 M HCI, ekstrahert 3 x med etylacetat, og kombinerte organiske lag ble tørket over Na2SO+4, filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved radial kromatografi på silikagel eluerende med etylacetat-heksan, som ga 26 mg 5-[3-(3-klor-4-fluorbenzyl)-ureido]-e-(4-metylbenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid som et farveløst faststoff. HPLC ret. tid 4,9 minutter. <1>H NMR (400 MHz, aceton-d6) 8 7,95 (bs, 1H), 7,54 (dd, 1H. J = 2, 7,2 Hz), 7,39 (m, 1H), 7,31-7,25 (m, 3H), 7,11 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,01 (bs, 2H). 4,48 (m, 4H), 2,28 (s, 3H) opm; MS (APCI, m/z): 465 [M+H]<+>.
PREPARERING 5
2-cyanoacetimidinsyrebenzylester
Til en løsning av eterholdig HCI (4,00 1,1 M, 4,00 mol) ble det tilsatt oppvarmet (flytende) malononitril (252 ml, 4,00 mol). Ved oppløsning ved løsningen avkjølt til 10°C. Deretter ble det tilsatt benzylalkohol (414 ml, 4,00 mol), og blandingen ble omrørt ved 10°C i 0,5 timer. Reaksjonsflasken ble plassert i kjøleskap og latt stå ved 5°C i 4 dager. Faststoffet som ble oppnådd, ble filtrert i kald tilstand, vasket med kald eter (1,5 I) og tørket under vakuum (40 mm Hg) i 1 time for tilveiebringing av 545 g (2,59 mol, 65%) Pinner addukt som et hvitt faststoff. Nøytraliseringen av dette HCI saltet ble utført som følger. En løsning av kaliumkarbonat (359 g, 2,59 mol) i vann (700 ml) ble dannet og avkjølt til 5°C. Løsningen ble tilsatt til en skilletrakt sammen med eter (2 I), og THF (500 ml). Hele skilletrakten ble plassert i isbad helt til temperaturen av ekstraheringsløsningen var 5°C. Pinner addukten (545 g, 2,59 mol) ble deretter tilsatt til skilletrakten, og trakten ble ristet i omfattende grad i 5 minutter. Det vandige laget ble fjernet og det organiske laget samlet etter filtrering av suspenderte partikler. Det organiske laget ble på ny plassert i skilletrakten, ristet med saltvann og latt sette seg fullstendig for å muliggjøre omtrent fullstendig fjerning av saltlaget. Det organiske laget ble konsentrert på en roterende avdamper, og ustabilt produkt (327 g, 1,88 mmol, 73%) ble øyeblikkelig anvendt i neste trinn.
Fenoksykarbonylisotiocyanat
En suspensjon av KSCN (80 g, 823 mmol, fra en frisk, på forhånd uåpnet flaske) i etylacetat (2 I, tørr), ble omfattende omrørt over natt under en nitrogen-atmosfære for å gjøre KSCN pulverformig. Den fine suspensjonen ble deretter dråpevis behandlet med fenylkloroformat (100 ml, 800 mmol) over 1 time. Reaksjonen ble omrørt over natt ved omgivelsestemperatur og deretter omrørt ved 5°C i 8 timer. Produsert KCI ble filtrert ut, og løsningsmidlet fjernet ved roterende avdampning ved å være forsiktig med å ikke varme produktet over omgivelsestemperatur. Produktet ble på ny oppløst i eter (2 I), og ytterligere prisipitat ble fjernet ved filtrering og kastet, og den eterholdige løsningen av produktet ble på ny konsentrert under redusert trykk ved at man er forsiktig slik at produktet ikke blir oppvarmet over omgivelsestemperatur. Produktet ble på ny oppløst i heksan (2 I), ytterligere preisipitat ble fjernet ved filtrering og kastet, og heksanløsningen av produktet ble på ny konsentrert under redusert trykk ved at produktet ikke ble varmet over omgivelsestemperatur. Produktet oppnådd på denne måten (101 g, 564 mmol, 68%) var meget rent og kunne bli lagret ved -5°C i flere dager eller ved romtemperatur i noen få timer, men ble vanligvis hurtig anvendt som gjeldende eksempel. <1>H NMR (MHz, CDCU3) 8 7,10-7,21 (m, 2H), 7,21-7,31 (m, 1H), 7,31-7,45 (m, 2H) opm; <13>C NMR (101 MHz, CDCI3) 8 120,75, 126,77, 129,65, 150,46 opm; IR(neat) 1190, 1232, 1491, 1590, 1851 1960cm1-.
2-cyano-3-merkaptao-3-fenoksykarbonyiaminoakrylimidinsyrebemzylester
Til en om rørt 0°C løsning av 2-cyanoacetimidinsyrebenzylester (327 g,
1,88 mol) i acetonotril (1 l), ble det tilsatt 0°C løsning av fenoksykarbonylisotiocyanat (353 g, 1,97 mol) i acetonitril (1 I). Reaksjonen ble varmet til omgivelsestemperatur og ble omrørt over natt. Blandingen ble deretter plassert i kjøleskap og oppbevart der ved 5°C i 48 timer. Det faste produktet ble filtrert, komprimert og vasket med 20°C acetonitril (3 x 200 ml). Luft ble deretter trukket igjennom det relativt stabile faststoffet etterfulgt av ytterligere tørking under høyt vakuum for å tilveiebringe et gult faststoff (282 g, 798 mmol, 42%). <*>H NMR (400 MHz, DMSO) 8 5,39 (s, 2H), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,36-7,46 (m, 7H), 10,23 (bred s, 1H), 10,67 (s, 1H9, 12,19 (bred s, 1H) opm; MS (APCI, m/z): 354 [M+H]<+>.
(3-benzyloksy-4-cyanoisotiazol-5-yl)-karbaminsyrefenylester
Til en 0°C suspensjon av addukten ble 2-cyano-3-merkapto-3-fenoksykarbonylaminoakrylimidinsyrebenzylester (282 g, 798 mmol) i acetonitril (2 I) ble det tilsatt pyridin (129 ml, 1,80 mol). Deretter ble det tilsatt en løsning av brom (41,1 ml, 798 mmol) acetonitril (200 ml) over 15 minutter. Reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 1 ytterligere time og deretter ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Blandingen ble plassert i kjøleskap og oppbevart der ved 5°C over natt. Det faste produktet ble filtrert og vasket ved 0°C eter (11), tørket i samme trakt ved å trekke luft gjennom faststoffet i 4 timer. Faststoffet ble tilsatt til vann (1 I), omfattende omrørt i 1 time, filtrert og tørket i samme trakt ved å trekke luft gjennom faststoffet over natt for å tilveiebringe et hvitt faststoff (320 g rent, men fortsatt inneholdende noe vann) som ble anvendt, som det var, i neste trinn. <1>H NMR (400 MHz, DMSO) 8 5,35 (s, 2H), 7,25-7,45 (m, 10H), 1320 (bred s, 1H), opm; MS (APCI, m/z): 350 [M+H]<+>.
(4-karbamoyl-3-hydroksyisotiazol-5yl)-karbaminsyrefenylester
Det våte faststoffet, (3-benzyloksy-4-cyanoisotiazol-5-yl)-karbaminsyrefenylester (320g), ble sakte tilsatt til konsentrert svovelsyre (650 ml) over 1,5 timer. Ytterligere konsentrering svovelsyre (100 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 3 timer. Den viskøse løsningen ble fortynnet med sakte tilsetning av is (2000 g) etterfulgt av omfattende omrøring i ytterligere 2 timer. Syren ble delvis fjernet ved deling av suspensjonen i åtte beholdere som ble plassert i en sentrifuge, sentrifugert ved 3000 rpm i 45 minutter ved 21 °C. Det vandige laget ble fjernet, ytterligere rent vann ble tilsatt, pelleten resuspendert og fremgangsmåten gjentatt. Etter syv fortynnings-/sentrifugerings-/nye fortynnings-cykluser var pH til det vandige laget øket til - 4, og faststoffet ble samlet opp og tørket ved å trekke luft gjennom en kake i en trakt i 2 dager. Det mindre våte faststoffet ble knust, på ny plassert i filteret og luft ble på ny trukket gjennom faststoffet i en ytterligere dag. Denne prosessen ble gjentatt helt til faststoffet var tørt for å tilveiebringe et brunt faststoff (234 g, 105% over to trinn, mindre tilstedeværende urenheter interfererte ikke i stor grad med påfølgende trinn). <1>H NMR (400 MHz, DMSO) 8 7,00 (bred s, 1H), 7,27-7,31 (m, 3H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,89 (s,1H), 8,08 (s,1H), 11,92 (s, 1H); MS (APCI, m/z): [M-(H og PhOH)]\
[4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester
Til en suspensjon av (4-karbamoyl-3-hydroksyisotiazol-5-yl)-karbaminsyrefenylester (1,77 g, 6,23 mmol), trifenylfosfin (1,96 g, 7,59 mmol) o.o'-difluor-p-metylbenzylalkohol (1,00 g, 6,32 mmol) i THF (21 ml) ble det tilsatt diisopropylazodikarboksylat (DIAD, 1,49 ml, 7,59 mmol) noe hurtigere enn dråpevis. Reaksjonsblandingen ble varmet og ble klar. Etter omrøring i 15 minutter ble hoved-delen av THF fjernet ved roterende avdampning, og den rå blandingen ble renset på silikagel ved anvendelse av kloroform(acetoneddiksyre (98,5(0,75/0,75) som elueringsmiddel for å tilveiebringe et hvitt faststoff (802 mg, 1,91 mmol, 30%).
EKSEMPEL 5
3-(2,6<JifIuor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-(4-metylpiperazin-1-yl)-pro isotiazol-4-karboksylsyreamid
Til en suspensjon av [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester (125 mg, 0,298 mmol) i THF (1 ml) ble det tilsatt 1-(3-aminopropyl)-4-metylpiperazin (70 mg, 0,45 mmol). Blandingen ble ristet ved 50°C over natt, avkjølt til omgivelsestemperatur og applisert direkte på en radial kromatograf etterfulgt av eluering med kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksid (59/5/1) for å tilveiebringe et hvitt faststoff (121 mg, 0,251 mmol, 84%). <1>H NMR (400 MHz, CDCfe) 5 1,72 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 2,20-2,85 (m, 10H), 2,28 (s, 3H ovenpå multipletfra 2,20-2,85) (s, 3H ovenpå multiplet fra 2,20-2,85), 3,39 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 5,51 (s, 2H), 5,74 (bred s, 1H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,58 (bred s, 1H), 11,01 (bred s, 1H) opm; MS (APCI, m/z):
[M+H]<+>.
Syntese av representative fluortoluenderivater
1,3-difluor-5-metylbenzen (G=H)
En blanding av 1-brommetyl-3,5-diftuorbenzen (75 g, 0,362 mol), Pd/C (5%, 5 g) og natriumacetat (208 g, 2,54 mol) i eter (300 ml) ble behandlet med hydrogen-gass (50 psi) i en Parr rister i 2 dager. Blandingen ble filtrert gjennom celit og den organiske løsningen ble vasket tre ganger med mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. De vandige lagene ble vasket med eter, og kombinerte organiske lag ble tørket (MgSC>4), filtrert og delvis konsentrert ved avdampning ved anvendelse av et kaldt vannbad. Det flyktige produktet ble oppnådd som en blanding med eter og forholdet (- 3,2, eterprodukt, g:g), beregnet basert på <1>H NMR integrasjon for å bestemme det virkelige utbyttet (45,5 g, 0,355 mol, 98%) av produktet for skalering av reagensene gjeldende reaksjon. <1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 2,25 (s, 3H), 6,51-6,56 (m, 1H), 6,58-6,60 (m, 2H) opm.
1,2,5-trifluor-3-metylbenzen (G=F)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 1-brommetyl-2,3,5-trifluorbenzen ifølge en prosedyre som var analog med den for 3,5-difluortoluen ovenfor. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 opm; MS (APCI, m/z): [M+H]<+>.
Syntese av representative benzylalkoholer for omdanning til R<3>
(2,6-difluor^-metylfenyl)-metanol (G=H, G'=Me, G"=F)
En løsning av 1,3-difluor-5-metylbenzen (45,5 g, 0,355 mol, blandet med et lite volum eter) i tørr THF (1,77 I) ble avkjølt til -78°C under nitrogen og behandlet dråpevis med n-BuLi (142 ml av en 2,5 M løsning i heksaner, 0,355 mol). Løsningen ble omrørt i ytterligere 25 minutter og ble deretter behandlet med DM F (27,5 ml, 0,355 mol). Etter omrøring i ytterligere 45 minutter ble løsningen behandlet med eddiksyre (40,6 ml, 0,71 mol), og flasken ble fjernet fra -78°C badet. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer og ble deretter behandlet suksessivt md vann (300 ml) og MeOH (300 ml). Deretter ble det porsjonsvis tilsatt NaBH4 (26,8 g, 0,71 mol) etterfulgt av omrøring i 1 time. Flasken ble avkjølt i et isbad og blandingen behandlet med 6 N HCI helt til pH ~ 5. Blandingen ble konsentrert via roterende avdampning for å fjerne THF og MeOH, og produktet ble ekstrahert med eter og vasket flere ganger med små volum vann og en gang med saltvann. Eterlaget ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe en olje (45 g, 0,285 mol, 80%) som stivnet ved avkjøling. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 1,75 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 4,72 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H) opm.
(2,3,6-trifluor-4-metylfenyl)-metanol ( G=F, G'=Me, G"=F) Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 1,2,5-trifluor-3-metylbenzen ifølge en prosedyre analog med den til (2,6-difluor-5-metylfenyl)-metanol ovenfor. <1>H NMR
(400 MHz, CDCI3) 5 1,87 (bred s, 1H), 2,28 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 4,74 (s, 2H), 6,68-6,72 (m, 1H)opm.
(4-bram-2,6-difluorfenyl)-metanol (G=G, G=Br, G"=F) Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 1-brom-3,5-difluorbenzen ifølge en prosedyre analog med den for (2,6-difluor-4-metylfenyl)-metanol, ovenfor med følgende unntakelse: litiumdiisopropylamid (LDA) ble anvendt istedenfor n-BuLi, og deprotoneringstiden ble utvidet til 45 minutter. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,91 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,05-7,12 (m, 2H)opm.
(4-brom-2,3,6-trifluorfenyhl)-metanol (G=F, G'=Br, G"=F) Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 1-brom-2,3,5-trifluorbenzen ifølge en prosedyre analog med den for (2,6-difluor-5-metylfenyl)-metanol ovenfor med følgende unntakelse: litiumdiisopropylamid (LDA) ble anvendt istedenfor n-BuLi, og deprotoneringstiden ble utvidet til 45 minutter. <1>H NMR (400 Hz, CDCI3) 5 1,89 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,11-7,15 (m, 1H) opm.
(3-klor-2,6-difluorfenyl)-metanol (G=CI, G'=H, G"=F) Tittelforbidnelsen ble fremstilt fra 1-klor-2,4-difluorbenzen ifølge en fremgangsmåte analog for (2,6-difluor-4-metylfenyl)-metanol ovenfor. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,90 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,87 (app. dt. J = 1,8, 7,9 Hz, 1H), 7,32 (app. dt. J = 5,8, 2,8 Hz, 1H) opm.
(2-fluor-4,6-dimetylfenyl)-metanol (G=H, G'=Me, G"=Me)
En løsning av N,N,N\N'-tetrametyletyllllendiamin (13,4 ml, 88,6 mmol) i THF (115 ml) ble avkjølt til -78°C og behandlet med sec-BuyL i (68,2 ml av 1,3 M løsning i cykloheksan, 88,6 mmol). Resulterende gule løsning ble omrørt i 20 minutter ved -78°C og ble deretter behandlet med en løsning av 1-fluor-3,5-dimetylbenzen (10,8 g, 80,5 mmol) i THF (56 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time ved -78°C og ble deretter behandlet med en løsning av DMF (6,86 ml, 88,6 mmol) i THF (26 ml). Den rød-brune blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time og ble deretter behandlet med HOAc (10 ml) og vann (200 ml). Blandingen ble varmet til omgivelsestemperatur, ekstrahert med eter (500 ml), og det vandige laget ble ekstrahert med ytterligere eter (2 x 300 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble kombinert og vasket suksessivt med 0,2 M HCI (2 x 200 ml), vann (500 ml) og saltvann (300 ml). Det organiske laget ble tørket (MgSCv) og konsentrert for å tilveiebringe aldehyd som en klar olje (11,9 g,
78,2 mmol, 97%). Aldehydet ble deretter oppløst i THF (100 ml), MeOH (100 ml) og
vann (100 ml) og behandlet porsjonsvis med NaBH4 (2,96 g, 78,2 mmol). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og ble deretter konsentrert under redusert trykk for å fjerne THF og MeOH. Gjenværende vandige lag ble ekstrahert to ganger med eter (600 ml og 200 ml) og kombinerte organiske lag ble suksessivt vasket med 0,1 M HCI (300 ml), vann (300 ml) og saltvann (300 ml). Det organiske laget ble tørket (MgS04) og konsentrert for å tilveiebringe en olje (10,8, 70,4 mmol, 90%). <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,28 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 6,71 (d, J = 10,76 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H))opm.
(2-fluor-4-metylfenyl=-metanol (G=H, G-Me, G"=H)
En løsning av 4-brom-3-lfuortoluen (12,2 g, 64,7 mmol) i THF (170 ml) ble avkjølt til -78°C og behandlet dråpevis med n-BuLi (25,9 ml av en 2,5 M løsning i heksaner, 65 mmol). Etter omrøring i 1 time ble løsningen behandlet med N,N-dimetylformamid (DMF) (5,5 ml, 71 mmol) og omrørt i ytterligere 30 minutter etterfulgt av tilsetning av eddiksyre (12 ml). Flasken ble fjernet fra det kalde badet og latt bli oppvarmet til omgivelsestemperatur. Deretter ble det tilsatt vann, og produktet ble ekstrahert med eter. Det organiske laget ble suksessivt vasket med fortynnet HCI og saltvann og ble deretter tørket (MgS04) og konsentrert. Prosedyren ble gjentatt
(ved anvendelse av 11,8 g 4-brom-3-fluortolulen), og det kombinerte materialet ble utsatt for følgende reduksjon: Aldehydet (17,6 g, 127 mmol) ble løst opp i tHF (165 ml), MeOH (165 ml) og vann (165). Deretter ble NaBH4 (5,3 g, 140 mmol) porsjonsvis tislatt over flere minutter (bobling, eksoterm), og omrøringen ble fortsatt i 2 timer. Reaksjonen ble fortynnet med et stort volum eter og behandlet med fortynnet HCI for stopping. Lagene ble separert, og det organiske laget ble tørket (MgS04) for å tilveiebringe produktet som en olje (17,0 g, 121 mmol, 95%). <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,33 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 6,86 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H9, 7,24-7,28 (m, 1H), opm.
(4-klor-2,5-difluorfenyl)-metanol
Til en blanding av 4-klor-2,5-difluorbenzensyre (15 g, 78 mmol) tetrahydrofuran (THF) (75 ml) og trimetylborat (26 ml, 230 mmol) ble det tilsatt boranmetylsulfidkompleks (86 ml, 86 mmol, 10 M løsning i DMS), og blandingen ble omrørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Ytterligere boranmetylsulfidkompleks (2,47 ml, 24,7 mmol) ble tilsatt for å drive reaksjonen fullstendig. Blandingen ble helt inn i 1 M vandig NaOH, ekstrahert 3 x med eter, og kombinerte organiske lag ble tørket over vannfri MgSCv», filtrert og konsentrert / vakuum. Triturering av faststoffresten med eter-heksan ga 14 g (4-klor-2,5-difluorfenyl)-metanol som et farveløst faststoff. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,26 (dd, 1H, J = 6, 8,8 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 6. 9,2 Hz), 4,71 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 1,80 (t, 1H, J = 6,0 Hz) opm.
tert-butyl-(2,3-difluorbenzyloksy)-dimetylsilan
Til en løsning av (2,3-difluorfenyl)-metanol (5,0 g, 35 mmol), imidazol (4,9 g, 72 mmol) ogDMF (40 ml) ble det tilsatt tert-butyldimetylklorsilan (5,4 g, 36 mmol), Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 24 timer ble blandingen fordelt mellom 400 ml eter og 100 ml vann. Det organiske laget ble vasket to ganger med vann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert; vakuum, for tilveiebringing av 6,8 g tertbutyl-(2,3-difluorbenzyloksy)-dimetylsilan som en farveløs olje. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,22 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,12 (s, 6H) opm.
tertbutyl-(2,3-difluor-4-metylbenzyloksy)-metylsilan
Til en løsning av TMEDA (3,0 ml, 3,0 g, 26 mmol i THF (33 ml) ved -78°C ble det tilsatt sec butyllitium (20 ml, 1,3 i heksan, 26 mmol). Etter omrøring i 20 minutter bie en løsning av tertbutyl-(2,3-difluorbenzyloksy)-dimetylsilan (6,0 g, 23 mmol)i 17 ml THF dråpevis tilsatt. Etter omrøring i 1 time ble løsningen dråpevis tilsatt til en løsning av metyljodid (8 ml) i THF (40 ml) ved -20°C. Etter omrøring i 18 timer ble blandingen stoppet med mettet vandig NH4CI, ekstrahert 3 x i eter, og kombinerte organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert / vakuum for tilveiebringing av 6,6 g fe/t-butyl-(2,3-difluor-4-metylbenzyloksy)-dimetylsilan som en lysegul olje. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,07 (app. t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,89 (app. t. 1H, J = 7,3 Hz), 4,74 (s, 2H), 2,26 (d, 3H, J = 1,9 Hz), 0,87 (s, 9H), 0,07 (s, 6H) opm.
2,3-difluor-4-metylfenyl)-metanol
Til en løsning av tertbutyl-(2,3-difluor-4-metylbenzyloksy)-dimetylsilan (6,5 g, 24 mmol) i THF (24 ml) ble det tilsatt tetrabutylammoniumfluorid (24 ml av en 1 M løsning i THF, 24 mmol). Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time ble blandingen helt inn i vann, surgjort med 1 M vandig HCI, ekstrahert 3 x med etylacetat, og kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert / vakuum. Resten ble renset ved silikagelkromatografi (10:1 til 2:1 heksan-etylacetat), for tilveiebringing av (2,3-difluor-4-metylfenyl)-metanol som en lysegul olje.
1 -brom-2,5-difluor-4-metylbenzen
En blanding av 2,5 difluortoluen (25 g, 0,20 mol) og jempulver (11 g, 0,2 mol) ble avkjølt til -5°C. Brom ble dråpevis tilsatt slik at den indre temperaturen til reaksjonen ikke gikk over 0°C. Etter omrøring i 3 timer ble blandingen fortynnet med eter, filtrert og vasket med vandig natriumtiosulfatløsning. Det vandige laget ble ekstrahert med eter, og kombienrte organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert / vakuum. Destilluering ved atmosfærisk trykk ga 34 g 1-brom-2,5-difluor-4-metylbenzen som en farveløs olje (b.p. 180 oC). <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7,20 (dd, 1H, J = 6,0, 8,5 Hz), 6,93 (m, 1H), 2,23 (s, 3H)opm.
(2,5-difluor-4-metylfenyl)-metanol
En blanding av 1-brom-2,5-difluor-4-metylbenzen (3,3 G, 16 mmol) og eter (75 ml) ble avkjølt til -78°C, og en løsning av n-butyllitium i heksan (5,4 ml, 2,5 M, 13,5 mmol) ble dråpevis tilsatt. Etter omrøring i 1 time ble dimetylformamid (1,1 ml, 14 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time. Blandingen ble behandlet med 1 M HCI og vann, varmet til omgivelsestemperatur og ekstrahert 3 x med eter. Kombinerte organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert / vakuum. Resten ble fortynnet med tetrahydrofuran (50 ml), og blandingen ble behandlet med natriumborhydrid (0,50 g, 13,5 mmol) og etanol (2 ml). Etter omrøring i 30 minutter ble blandingen fortynnet forsiktig med 0,5 M vandig HCI, ekstrahert 3 x med etylacetat, og kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert / vakuum. Omkrystallisering av resten fra heksan ga 1,24 g (54%) (2,5-difluor-t-metylfenyl)-metanol som et farveløst faststoff. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,05 (dd, 1H, J = 6.0, 9,2 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 6,4,10 Hz), 4,68 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 2,23 (s, 3H9, 1.76 (t. 1H, J = 6,0 Hz) opm.
(5-klor-2-fluor-4-metylfenyl)-metanol
(5-klor-2-fluor-4-metylfenyl)-metanol ble fremstilt på analog måte som (2,5-difluor-4-metylfenyl)-metanol ved anvendelse av 2-klor-5-fIuortoluen som utgangs-materiale. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,38 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 10 Hz), 4,60 (s, 2H), 2,34 (s, 3H) opm.
4-klor-2,6-difluorbenzaldehyd
• Til en løsning av 3,5-difluor-1 -klorbenzen (5,0 g, 34 mmol) i tetrahydrofuran (70 ml) ved -78°C ble det tilsatt en løsning av n-butyllitium i heksan (12,1 ml, 2,5 M, 30 mmol). Etter omrøring i 1 time ble dimetylformamid (5,2 ml, 67 mmol) tilsatt, og
blandingen ble omrørt i 1,5 timer. Blandingen ble varmet til omgivelsestemperatur, fortynnet med eter og helt inn i 150 ml 0,5 M vandig HCI. Den vandige fasen ble ekstrahert 3 x i eter, og kombinerte organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert / vakuum for tilveiebringing av 5,72 g (96%) 4-klor-2,6-difluorbenzaldehyd) som et farveløst faststoff. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 10,27 (s, 1H), 7,04 (d, 2H, J = 7,9 Hz) opm.
(4-klor-2,6-difluorfenyl)-metanol
Til en blanding av 4-klor-2,6-difluorbenzaldehyd (5,7 g, 32 mmol), tetrahydrofuran (150 ml) og etanol (20 ml) ble det tilsatt natriumborhydrid (1,2 g, 32 mmol) ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, varmet til omgivelsestemperatur og ytterligere natriumborhydrid (0,40 g, 11 mol) ble tilsatt for å drive reaksjonen fullstendig (TLC). Blandingen ble konsentrert / vakuum, fortynnet med eter og forsiktig behandlet med 1 M vandig HCI. Den vandige fasen ble ekstrahert 3 x med eter, og kombinerte organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Triturering av resten med pentan ga 4,8 g, (83%) (4-klor-2,6-difluorfenyl)-metanol som et farveløst faststoff. <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7,04 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 4,73 (s, 2H) opm.
Generell prosedyre for fremstilling av isotiazolfenylkarbamater: [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]- karbaminsyrefenylester
Til en blanding av (4-karbamoyl-3-hydroksyisotiazol-5-yl)-karbaminsyrefenylester (2,1 g, 7,6 mmol), (2,5-difluor-4-metylfenyl)-metanol (1,2 g, 7,6 mmol), trifenylfosfin (2,1 g, 8,0 mmol) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt dietylazodikarboksylat (1,3 ml, 8,0 mmol). Etter omrøring i 16 timer ved omgivelsestemperatur ble ytterligere (2,5-difluor-4-metylfenyl)-metanol (0,24 g, 1,5 mmol), trifenylfosfin (0,42 g, 1,6 mmol) og dietylazodikarboksylat (0,30 ml, 1,8 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time. Etter konsentrering / vakuum ble blandingen renset ved silikalgelkromatografi med eluering med aceton-eddiksyre-metylenklorid (0,5%. 0,5%. 99%) for tilveiebringing etter triturering fra eter-heksan 1,1 g (25%) [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester som et farveløst faststoff. HPLC rett tid: 4,8 min. <1>H NMR (CD3D) 8 7,40 (5, 2H, J = 8,0 Hz), 7,27 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,20 (d, 2H9, J = 8,4 Ha), 7,17 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,00 (dd, 1H, J = 6,4, 10 Hz), 5,49 (s, 2H), 2,24 (s, 3H) opm.
[4-karbamoyl-3-(2,3KJifIuor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester
Fremstilling av tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 3 ved anvendelse av (2,3-difluor-4-metylfenyl)-metanol ga 1,7 g (57% [4-karbamoyl-3-(2,3-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl)-karbaminsyrefenylester som et farveløst faststoff. HPLC rett tid: 4,8 minutter. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 11,38 (s, 1H), 7,40 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,14 (b, 1H), 7,11 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6.94 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 5,6 (b, 1H), 5,52 (s, 2H), 2,31 (d, 3H, J = 1,7 Hz) opm.
[4-karbamoyl-3-(2,5-dtfluor-4-klorbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester
Fremstilling av tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 3 ved anvendelse av (2,5-diflor-4-klorfenyl)-metanol ga 0,86 g (26%) [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-klorbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester som et farveløst faststoff. HPLC rett tid: 4,8 minutter. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11.73 (2,1H), 8,04 (s, 1H9, 7,77 (m, 2H9, 7,51 (m, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 5,51 (s, 2H) opm.
[4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-klorbenzyloksy)-isotiazol-5-yl)-karbaminsyrefenylester
Fremstilling av tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 3 ved anvendelse av (2,6-difluor-4-klorfenyl)-metanol ga 0,86 g (26%) [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-klorbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester som et farveløst faststoff. HPLC rett tid: 4,5 minutter. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3, CD3OD) 8 7,31 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,18 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 5,45 (s, 2H)opm.
Generell fremgangsmåte for fremstiling av isotiazolureaer
EKSEMPEL 6
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid
En blanding av [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester (0,34 g, 0,81 mmol), 4-pyrrolidinbutylamin (0,12 g,
0,81 mmol) og tetrahydrofuran (2,9 ml) ble ristet ved 45-50°C i 24 timer. Blandingen ble konsentrert og renset ved radial kromatografi (4 mm plate, CH3OH-CHCl3-NH4OH
(10:89:1) til (15:84:1)) for tilveiebringing av 0,31 g av tittelforbindelsen som et farveløst faststoff. Materialet ble løst opp i ca. 10 ml 4:1 metanol-kloroform ved -10°C og ble behandlet med en løsning av metansulfonsyre (0,043 ml i 0,5 ml CH3OH). Etter omrøring i 5 minutter ble blandingen konsentrert /" vakuum, og resten ble triturert med metanoleter for tilveiebringing av 0,35 g av tittelforbindelsen (82%) som et farveløst faststoff. HPLC rett tid: 3,3 minutter. <1>H NMR (400 MHz, D20) 5 6,74 (dd, 1H, J = 6,0, 9,6 Hz), 6,63 (dd, 1H, J = 6,4, 10,4 Hz), 4,61 (s, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,05-2,98 (m, 4H), 2,98-2,81 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,95-1,93 (m, 4H), 1,83-1,80 (m, 2H), 1,6-1,5 (m, 2H), 1,4-1,3 (m, 2H), opm; MS /APCi, m/z): 468 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 7
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-hydroksy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]karbaminsyrefenylester og 5-amino-1-piperidin-1-ylpentan-2-ol ifølge fremgangsmåten analog med eksempel 6. HPLC rett tid: 3,3 minutter. <1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,18 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 6,0, 10 Hz), 5,47 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,23 (t, 2H), J = 6,4 Hz), 2,7-2,4 (m, 7H), 2,25 (s, 3H), 1,8-1,4 (m, nH) opm; MS (APCI, m/z: 512 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 8
(R)-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-(3-hydroksypyrrolidin-1-yl-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og (R)-1 -(4-aminobutyl)-pyrrolidin-3-ol ifølge prosedyren analog med eksempel 6. HPLC rett tid: 3,2 minutter. <1>H NMR (400 MHz, CD3OD)8 7,19 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 6,0, 10Hz), 5,45 (s,2H), 4,34 (m,1H), 3,23 (m, 2H), 2,86 (dd, 1H, J = 6,9,10,4 Hz), 2,78 (m,1H), 2,65-2,54 (m, 4H, 2,25 (t, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,56 (m, 4H) opm; MS (APCI, m/z): 484 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 9
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(6-dimetylaminoheksyl)-ureido]-
isotiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]karbaminsyrefenylester og N1, N1-dimetylheksan-1,6-diamin ifølge fremgangsmåten analog med eksempel 6. HPLC rett tid: 3,4 minutter. <1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,18 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 6,4, 10 Hz), 5.45 (s, 2H), 3,19 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,28 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 1,55-1,45 (m, 4H), 1,35-1,33 (m, 4H) opm; MS (APCI, m/z): 470 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 10
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-(2-hydroksymetylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-5-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og (S)-[1-(4-aminobutyl)-pyrrolidin-2-yl]-metanol ifølge fremgangsmåten analog med eksempel 6. HPLC rett tid: 3,2 minutter. <1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,18 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 6,4, 10 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,62-3,56 (m, 2H), 3,29-3,23 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,24 (d, 3H, J = 1,6 Hz), 2,02 (m, 1H), 1,88-1,56 (m, 7H) opm; MS (APCI, m/z): 498 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 11
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-(3-hydroksypiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og 1 -(4-aminobutyl)-piperidin-3-ol ved fremgangsmåten analog med eksempel 6. HPLC rett tid: 3,3 minutter. <1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,18 (dd, 1H, J = 6,8, 9,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 5,6,10 Hz), 5,45 (s,2H), 3,64 (m,1H), 3,24-3,22 (m, 2H), 2,90 (m,1H), 2,73 (m, 1H), 2,37 (m,2H), 2,25 (d, 3H, J = 1,6 Hz), 1,99-1,67 (m, 3H), 1,74 (m,1H), 1,74-1,53 (m, 6H) opm; MS (APCI, m/z): 498 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 12
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og N1-isopropylpentan-1,5-diamin ved fremgangsmåten analog med eksempel 6. HPLC rett tid: 3,4 minutter. <1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,20 (dd, 1H, J = 5,7, 9,0 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 6,3, 10 Hz), 5,47 (s, 2H), 3,23 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,93 (s, 1H, J = 6,3 Hz), 2,70 (m, 2H), 2,27 (d, 3H, J = 1,8Hz), 1,7-1,5 (m, 4H), 1,5-1,3 (m, 2H), 1,11 (d, 6H, J = 6.6 Hz) opm; MS (APSI, m/z); 470 [M+Hf.
EKSEMPEL 13
3-(2,3-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroksypyrrolidin-1-yl)-(butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,5-diflor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og 1 -(4-aminobutyl)-pyrrolidin-3,4-diol ifølge fremgangsmåten analog med eksempel 6. HPLC rett tid: 3,1 minutter. <1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,17 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 5,49 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,54 (bs, 4H) opm; MS (APCI, m/z): 500 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 14
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid - metansulfonatsalt Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og 1 -amino-5-pyrrolidin-1-yl-pentan-3-ol ifølge prosedyren analog med eksempel 6. HPLC rett tid: 3,1 minutter.
<*>H NMR (400 MHz, D20) 8 6,81 (d, 2H9, J = 7,2 Hz), 5,17 (s, 2H), 3,61 (bm, 1H), 3,47 (bm, 2H), 3,2-3,0 (m, 4H), 2,89 (m, 2H9, 2,62 (s, 3H), 1,94 (m,2H), 1,85-1,2 (m, 6H) opm; MS (APCI, m/z); 518 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 15
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid - metansulfonatsalt Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-5-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og 1 -amino-5-pyrrolidin-1-
ylpentan-3-ol ifølge fremgangsmåten analog med eksempel 6. HPLC rett tid: 3,3 minutter. <1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,17 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 5,51 (s, 2H), 3,64 (bm, 1H), 3,24 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,92 (m,1H), 2,72 (m,1H), 2,39 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,87 (m,2H), 1,75(m, 1H9, 1,54 (m,4H), 1.22 (m, 2H) opm; MS (APCI, m/z): 517[M+H]+.
EKSEMPEL 15
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid - metansulfonatsalt Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-5-metylbenzyloksy)-isotaizol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og 1 -amino-5-pyrrolidin-1 -yl-pentan-3-ol ifølge fremgangsmåte analog med eksempel 6. HPLC rett tid:
3,3 minutter. <1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,17 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 5,51 (s, 2H), 3,64 (bm, 1H), 3,24 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,92 (m,1H), 2,72 (m.1H), 2,39 (m, 2H), 1,98(m, 1H9, 1,87 (m,2H), 1,75 (m,1H), 1,54 (m,4H), 1,22 (m, 2H) opm; MS (APCI, m/z):517[M+Hf. EKSEMPEL 16 3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)- ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid - metansulfonatsalt Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl)-karbaminsyrefenylester og 1 -amino-5-pyrrolidin-1 -yl-pentan-3-ol ifølge fremgangsmåten analog med eksempel 6. HPLC rett tid: 3,3 minutter. <1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,17 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 5,51 (s, 2H), 3,64 (bm, 1H), 3,24 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,92 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 1,98 (m,1H), 1,87(m,2H9, 1,75 (m,1H), 1,54 (m,4H), 1,22 (m, 2H) opm; MS (APCI, m/z): 517[M+H]<+>.
EKSEMPEL 17
5-(3-{4-bis-(2-hydroksyetyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karooksylsyreamid Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,5 difluor-5-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og 2~[(4-aminobutyl)-(2-
hydroksyetyl)-amino]-etanol ifølge fremgangsmåten analog med eksempel 6. HPLC rett tid: 3,1 minutter. <1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,20 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 6,8, 9,6 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,63 (t, 4H, J = 5,6 Hz), 3,28 (m), 2,74 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,25 (d, 3H, J = 2,0 Hz), 1,56 (m, 4H) opm; MS (APCI, m/z): 502 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 18
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroksypyrrolidin-1-yl]-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-5-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og 1 -(4-aminobutyl)-pyrrolidin-3,4-diol ifølge fremgangsmåten analog med eksempel 8. HPLC rett tid: minutter. <1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,20 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 6,8, 9,6 Hz), 5,45 (s,2H), 3,63 (t, 4H, J = 5,6 Hz), 3,28 (m), 2,74 (m, 4H), 2,68 (m,2H), 2,25 (d, 3H, J = 2,0 Hz), 1,56 (m, 4H) opm.
EKSEMPEL 19
5-[3-(4-tertbutylamino-3-hydroksybutyl)-ureido]-3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindlsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-5-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og 4-amino-1 - tertbutylaminobutan-2-ol ved fremgangsmåten analog med eksempel 6. HPLC rett tid: 3,3 minutter. <1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,18 (dd, 1H, J = 6,8, 9,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 6,4,10 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,34 (t, 2H), J = 7,6 Hz), 2,58 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,69-1,60 (m, 2H9, 1,12 (s, 9H) opm; MS (APCI, m/z): 486 [M+Hf.
EKSEMPEL 20
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid - hydrokloridsalt Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,6-difIuor-4-klorbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og 3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propylamin ifølge fremgangsmåten analog med eksempel 6.1H NMR (400 MHz,
D20) 6 6,86 (bm, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,4-2,6 (bm, 8H), 3,10 (b, 2H), 2,63 (b, 5H), 1,67 (m, 2H) opm; MS (APCI, m/z): 503 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 21
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-klorbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og 1 -amino-5-isopropylaminopentan-3-ol ifølge fremgangsmåten analog med eksempel 6. HPLC rett tid: 3,2 minutter. <1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,17 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,52 (s, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,80 (s, 1H), J = 6,9 Hz), 2,73 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 4H), 1,06 (d, 6H, J = 6,0 Hz) opm; MS (APCI, m/z): 506 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 22
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-klorbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og 1 -amino-5-isopropylaminpentan-3-ol ved fremgangsmåten analog med eksempel 6. HPLC rett tid: 3,2 minutter. <+1>H NMR (400 MHz, CD2OD) 8 7,17 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,52 (s, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,80 (s, 1H, J = 6,0 Hz), 2,73 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 4H), 1,06 (d, 6H, J = 6,0 Hz) opm; MS (APCI, m/z): 506 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 23
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-heksyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og 2-(4-(6-aminoheksyl)-piperazin-1 -yl]-etanol ifølge fremgangsmåten analog med eksempel 6. HPLC rett tid: 3,0 minutter. <1>H NMR (400 MHz, CD+2OD) 8 7,17 (d, 1H, J = 6,4, 9,6 Hz), 7,01 (m, 1H), 5.44 (s,2H), 3,65 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,18 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,7-2,4 (bm, 8H), 2,50 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,33 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,50 (m,4H), 1,35 (m, 4H) opm; MS (APCI), m/z): [M+H]<+>.
EKSEMPEL 24
3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-5-[3-(6-dimetylaminoheksyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-5-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og 2-[4-(6-aminoheksyl)-piperazin-1-yl]-etanol ved fremgangsmåten analog med eksempel 6. HPLC rett tid: 3,0 minutter. <1>H NMR (400 MHz, CD2OD) 8 7,17 (d, 1H,J = 6,4, 9,6 Hz), 7,01 (m, 1H), 5,44 (s, 2H9, 3,64 (5, 2H, J = 5,6 Hz, 3,18 (5, 2H, J = 6,8 Hz), 2,7-2,4 (bm, 8H), 2,50 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,33 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,50 (m, 4H), 1,35 (m, 4H) opm; MS (APCI, m/z): 555 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 25
5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og 3-(4-metylpiperazin-1 -yl)-propylamin ifølge fremgangsmåten analog med eksempel 1. MS (APCI, m/ z) : 501
[M+H]<+>.
EKSEMPEL 26
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[3-4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og 3-(4-metylpiperazin-1 -yl)-propylamin ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. MS (APCI, m/ z) : 465 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 27
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isotiazol-4-kairboksyisyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og N-isopropylpentan-1,5-diamin ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. MS (APCI, m/ z) : 452 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 28
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og 4-pyrrolidin-1-ylbutylamin ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. <*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 1,63 (br, s, 4H), 1,83(br,s,4H), 2,34 (s, 3H), 2,46-2,52 (m, 6H), 3,28 (s, 2H), 5,40 (s.1H), 5,50 (s,2H9, 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,98 (s,1H), 7,64 (br, s, 1H), 10,83 (br, s, 1H) opm;
MS (APCI, m/z): 468 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 29
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylesterog 2-[4-(4-aminobutyl)-piperazin-1-yl)-etanol ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. MS (APCI, m/ z) : 527
[M+H]<+>.
EKSEMPEL 30
3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloksy)-4-karbamoylisotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og 4-pyrrolidin-1-ylbutylamin ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. MS (APCI, m/ z) : 532 og 534 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 31
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-hydroksy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-metylbelnzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og 5-amino-1-piperidin-1-yl-pentan-2-ol ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. MS (APCI, m/ z) : 512 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 32
3-(4-brom-2,3,6-trifluorbenzyloksy ureidoHsotiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [3-(4-brom-2,3,6-trifluorbenzyloksy)-4-karbamoylisotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og 3-(4-metylpiperazin-1 -yl-propylamin ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. MS (APCI, m/z): 565 og 567
[M+H]<+>.
EKSEMPEL 33
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyreester og 3-(4-metylpiperazin-1 - yl).propylamin ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. MS (APCI, m/ z) : 483 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 34
3-(2,6<lifluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-hydroksy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-metylmetylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og 1 -amino-5-pyrrolidin-1-ylpentan-3-ol ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. MS (APCI, m/ z) : 498 [M+H]\
EKSEMPEL 35
5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoy1-3-(2,3,6-tirfluor-4-metylpenzyloksyl)-isotazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og 1-amino-1-ylbutylamin ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. MS (APCI, m/ z) : 486 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 36
5-[3-(3-hydroksy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og 1 -amino-5-pyrrolidin-1 - ylpentan-3-ol ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. MS (APCI, m/ z) : 516 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 37
5-{3-[2-(1 -metyl pyrrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-3-(213,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyi-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og 2-(1 -metylpyrrolidin-2-yl)-etylamin ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. MS (APCI, m/ z) : 472 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 38
5-[3-(4-dimetylaminobutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-LSOtiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluon4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og N,N-dimetylbutan-1,4-diamin ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. MS (APCI, m/ z) : 460 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 39
5-[3-(3-dimetylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og N,N-dimetylpropan-1,3-diamin ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. MS (APCI, m/ z) : 446 [M+Hf.
EKSEMPEL I 40
5-[3-(3-hydroksy-5-isopropylaminopentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-mety I benzyloksy )-isotiazol-4-ka rbo ksy I syrea m id Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og1 -amino-5-isopropylaminpentan-3-ol ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. MS (APCI, m/ z) : 504
[M+H]<+>.
EKSEMPEL 41
5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og N-isopropylpropan-1,3-diamin ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. MS (APCI, m/ z) : 460 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 42
5-{3-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(213,6-tirfluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og 4-(4-metylpiperazin-1 -yl)-butylamin ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. MS (APCI, m/z): 515 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 43
5-(3-{4-(4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-3-(2,3l6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og 2-[4-(4-aminobutyl)-piperazin-1-yl]-etanol ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. MS (APCI, m/z): 545
[M+H]<+>.
EKSEMPEL 44
5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og 3-pyrrolidin-1 -yl-propylamin ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. MS (APCI, m/z): 472 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 45
5-[3-(4-hydroksy-5-piperidin-1-ylpentyl])-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyIoksy)-isotiazol-5-yi]-karbaminsyrefenylester og 5-1 mino-1-piperidin-1 - ylpentan-2-ol ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. MS (APCI, m/z): 530 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 46
5-(3-{4-[etyl-(2-hydroksyetyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,316-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og 2-[(4-aminobutyl)-etylamino]-etanol ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. MS (APCI, m/z): 504 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 47
3-(4-brom-2,6-difluorbenzyfoksy
ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloksy)-4-karbamoylisotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og 3-(4-metylpiperazin-1 -yl)-propylamin ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. MS (APCI, m/ z) : 547 og 549
[M+H]<+>.
EKSEMPEL 48
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[2-(1-metylpyrrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yI]-karbaminsyrefenylester og 2-(1 -metylpyrrolidin-2-yl)-etylamin ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. MS (APCI, m/z): 454 [M+H]\
EKSEMPEL 49
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-dimetylaminbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og N,N-dimetylbutan-1,4-diamin ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. MS (APCI, m/z): 442 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 50
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-dimetylaminpropyl)-ureido]r isotiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og N,N-dimety1propan-1,3-diamin ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. MS (APCI, m/ z) : 428 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 51
3-(4-brom-2,3,6-trifluorbenzyloksy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [3-(4-brom-2,3,6-trifluorbenzyloksy)-4-karbamoylisotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og 4-pyrrolidin-1-ylbutylamin ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. MS (APCI, m/ z) : 550 og 552 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 52 5-[3-(3-metylaminopropyl-ureido]-3-(2,3,6-tirfluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og N-metylpropan-1,3-diamin ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. MS (APCI, m/ z) : 432 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 53
5-[3-(3-aminopropy1)-3-metylureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy-isotiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og N-metylpropan-1,3-diamin ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. MS (APCI, m/ z) : 432 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 54
5-[3-4-dietylaminbutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og N,N-dimetylbutan-1,4-diamin ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. MS (APCI, m/z): 488 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 55
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og 3-pyrrolidin-1 - ylpropylamin ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. MS (APCI, m/z): 454 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 56
3-(3-klor-2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-dimetylaminbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(3-klor-2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og N,N-dimetylbutan-1,4-diamin ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. MS (APCI, m/z): 476 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 57
5-(3-{4-[bis-(2-hydroksyetyl)-amino]-butylureido}-3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy-4-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-karbamoyl-3-(2,7-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-karbaminsyrefenylester og 2-[(4-aminobutyl)-(2-hydroksyetyl)-amino]-etanol ifølge fremgangsmåte analog med eksempel 1. MS (APCI, m/ z) : 502 ]M+H}<+>.
Følgende spesifikke forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av de generelle synteseprosedyrene beskrevet ovenfor med referanse til skjemaene 1 -5 og de spesifikke synteseprosedyrene beskrevet i ovennevnte prepareringer og eksempler.
(3-tertbutylisotiazol-5-yl)-(6,7-dimetoksykvinolin-4-yl)-amin;
3-etylsulfanyl-5-(3-heksylureido)-isotizol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-benzylureido)-3-etylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-etylsulfanyl-5-(3-etylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-etylsulfanyl-5-[(pyrrolidinyl-1-karbonyl)-amino]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-butylureido)-3-etylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-propylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-metylureido)-3-propylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-butylureido)-3-propylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-metylureido)-3-pentylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-pentylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-isopropylsulfanylisotiazol-4-karboksyisyreamid;
3-pentyIsulfanyl-5-ureidoisotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-benzylsulfanyil-5-(3,3-dimetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-propoksyisotiazol-4-karboksylsyreamid;
(3-butoksy-4-karbamoylisotiazol-5-yl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-fenetylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-heksy]sulfanyl isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klorbutylsulfanyl)-5-(3,3-dimetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-butoksy-5-(3,3-dimetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-butylsulfanyl-5-(3,3-dimetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-cykloheksylsulfanyl-5-(3-metylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-(3-metylbulsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-pentyloksyisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3,3-dimetylureido)-3-prop-2-ynylsulfanylisotiazo 5-{3,3-dimetylureido)-3-heptylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-metylureido)-3-fenylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-(3-hydroksybutylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-amino-3-propoksyisotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-propoksy-5-(3-propylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-butylureido)-3-propoksyisotiazot-4-karboksylsyreamid;
5-(3-etylureido)-3-propoksyisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-pentylureido)-3-propoksyisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-heksylureido)-3-propoksyisottazol-4-karboksylsyreamid;
5-[(acetidin-1-karbonyl)-amino]-3-propoksy isotiazol-4-karboksylsyreamid;
piperidin-1-karboksylsyre-(4-karbamoyl-3-propoksyisotiazol-5-yl)-amid;
5-{3-fenetylureido)-3-propoksyisotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-propoksy-5-[(pyrrolidin-1 -karbonyl )-aminoisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-metylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-cyklopentylsulfanyl-5-(3,3-dimetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-benzylureido)-3-propoksyisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-(naftalen-1-ylmetylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-[4-karbamoyl-5-(3,3-dimetylureido)-isotiazol-3-ylsylfanyl]-propionsyre;
3-propoksy-5-ureido-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-propoksy-5-(3-pyridin-3-yllureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-(4-metylbenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-(4-metoksybenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-)4-metylpentylsulfanyhl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-butylureido)-3-pentylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-acetylamino-3-pentylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-benzoylamino-3-pentylsulfanylisotiazoM-karboksylsyreamid;
3-decyloksy-5-(3,3-dimetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
morfolin-4-karboksylsyre (4-karbamoyl-3-pentylsulfanylisotiazol-5-yl)-amid;
5-[3-(2-hydroksyetyl)-ureido)-3-pentylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[(3-hydroksyacetidin-1-karbonyl)-amino]-3-pentylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-hydroksypropyl(-ureido)-3-pentylsulfanylisotiazol-4-karooksylsyreamid;
3-pentylsulfanyl-5-(3-propylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-heksyloksyisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-isobutylureido)-3-pentylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-furan-2-ylmetylureido)-3-pentylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-oktyloksyisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-(3-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-allyloksy-5-(3,3,-dimetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-nonyloksyisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3,3-dimetylureido)-3-(naftalen-2-ylmetylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-(3-metylbut-2-enyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3<limetylureido)-3-(fenylallyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-pent-2-enyloksyisotiazol-4-karooksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-{2-metylallyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-benzyloksy-5-(3,3<!imetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-fenetyloksyisotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-cykloheksyletoksy)-5-(3,3-dimetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-etylureido)-3-pentylslfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-dimetylaminoprapyl(-ureido)-3-pentylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-(2-fluor-3-metylbenzyloksy)-isotiazot-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-(3-metoksybenzyloksyHsotiazol-4-karooksylsyreamid;
3- (pentylsulfanyl-5-{3-tiofen-2-ylmetylureido)-isotiazol-4-karooksylsyreamid;
5-[3-(3-metylbutyl)-ureido]-3-pentylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-hydroksybutyl)-ureido]-3-pentylslfanylisotiazol-4-karooksylsyreamid;
5-[3-(3-metoksypropyl(-ureido]-3-pentylsulfanylisotiazol-4-karooksylsyreamid;
4- hydroksypiperidin-1-karboksylsyre (4-karbamoyl)-3-pentylsulfanylisotiazol-54-yl)-amid;
5- {3,3-dimetylureido)-3-(3-trifluormetylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-(4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-isotiazol-4-karooksylsyreamid;
3-heptyloksy-5-(3-metytureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
S-tS.S-dimetylbenzyloksyJ-S-fS.S-dimetylureidoJ-isotiazol^-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-(2-metylbenzyloksyHsotiazol-4-karooksylsyrearnid;
[3-(4-kaoramoyl-3-pentylsulfanylisotiazol-5-yl)-ureido]-eddiksyremetylester;
5-[3-(5-metylfuran-2-ylmetyl)-uerido]-3-pentylsulfanylisotiazo^
karboksylsyreamid;
5-[3-(2-hydroksypropyl)-ureido]-3-pentylsulfanylisotiazol-4-karooksylsyreamid;
5-[(2,5-dihydropyrrol-1-karbonyl)-amino]-3-pentylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-t2-(1H-imidazol-4-yl)-etyl]-ureido}-3-pentylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-pentylsulfanyl-5-[3-tetrahydrofuran-2-y1metyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(2-cuanoetyl)-ureido]-3-pentylsulfanylisotiazoi-4-karboksylsyreamid;
5-(3-cyklopropylmetylureido)-3-pentylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-a!lylureido)-3-pentylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-{2-dimetylarninoetyl)-ureido]-3-pentylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-heksylsulfanyl-5-(3-isobutylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-heksylsulfanyl-5-(3-propylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-(3-lfuoroenzyloksy)-isotiazol-4-karooksylsyreamid;
3-(3,5-difluorbenzyloksy)-5-(3,3-dimetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-buty[ureido)-3-heptyloksyisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-(3-jodbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3Hdimetylureido)-3-(3-fenoksypropoksy)-isotiazol-4-karooksylsyrearnid;
5-(3,3Hdimetylureido)-3-(4-fenoksybutoksy)-isotiazol-4-karooksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-(3-m-tolylpropoksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
S-fS-cyanopentyloksy^S-fS.S-dimetylureidoJ-isotiazoM-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido-3-metoksyisotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(5-klorpentyloksy)-5-(3,3-dimetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4<yanobutoksy)-5-(3,3-dimetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-furan-2-y1metylureido)-3-heksylsulfanylisotiazol-4-kamoksylsyreamid;
5-(3-butytureido)-3-heksylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-heksylsulfanyl-5-[3-(3-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-pentylsulfanyl-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-heksylsulfanyl-5-[3-(2-hydroksyetyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-benzylsulfanyil-5-(3-metylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-[2-{1-metyl-1H-pyrrol-2-yt]-etyl]-ureido}-3-pentytsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-benzylsulfanyl-5-(3-butylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
benzosyre 2-[4-karbamoyl-5-(3,3-dimetylureido)-isotiazol-3-yloksy]-etytester;
5-(3,3-dimetylureido)-3-(2-fenoksyetoksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(3-benzyloksypropoksy)-5-(3,3,-dimetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-(3,3-difenylpropoksy)-isotiazol-4-karboksylsyrearnid;
3-(6-klorheksyloksy)-5-(3,3-dimetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-(2-etoksyetoksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-(4-vinylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-cykloheksylmetoksy-5-(3,3-dimetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-(4-fenylbutoksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-[3-(3-metoksyfenyl)-propoksy]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-dimetylbenzyloksy)-5-(3,3-dimetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-heksylsulfanyl-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-etyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-heksylsulfanyl-5-[3-(4-hydroksubutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-heksylsulfanyl-5-[3-(2-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-benzylsulfanyl-5-[3-(2-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-benzylsulfanyl-5-(3-benzylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-benzylsulfanyl-5-(3-furan-2-ylmetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-benzylsulfanyl-5-{3-tsobutylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-heksylsulfanyl-5-(3-pentylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-heksylsulfanyl-5-(3-metylureido)-isottazol-4-karboksylsyreamid;
3-heksylsulfanyl-5-[5-(3-metylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-etylureido)-3-heksylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(2-mofrolin-4-yletyl)-ureido]-3-pentylsulfanyltsotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(2,3-dihydroksypropyl)-ureido]-3-heptyloksyisotiazol-4-karboksylsyrearTiid;
3-heptyloksy-5-[3-(2-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karooksylsyreamid;
3-heptyloksy-5-[3-(2-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karooksylsyreamid;
3-heptyloksy-5-[3-hydroksypentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-heptyloksyl-5-[3-(3-hydroksy-2,2-dimetylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-hydroksy-5-[3-(2-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-heptyloksy-5-[3-(3-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-heptyloksy-5-[3-(2-hydroksyetyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-heptyloksy-5-[3-(4-hydroksybutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-(5-metylheksyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3,3-dimetylureido)-3-(naftalen-1-ylmetoksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-(3-fenylpropoksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3<!imetylureido)-3-(4-metylpentyloksy)-isotiazol-4-karooksylsyreamid;
3-(3-brombenzyloksy)-5-(3,3-dimetylureido)-isotiazol-4-karooksylsyreamid;
3-(3,4-dimetylbenzyloksy)-.5-(3,3-dimetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,4-dimetylbenzyloksy)-5-(3,3<iimetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(3,5-bistrifluormetylbenzyloksy)-5-{3,3-dirnetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-hydroksypropyl)-ureido3-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-benzylsulflanyl-5-[3-(3-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klorbenzylsulfanyl)-5-(3-furan-2-ylmetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-heksylsulfanyl-5-[3-(2-morfolin-4-yletyl)-ureido]isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-((4-klorbenzylsulfanyil)-5-(3-isobutylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-benzylureido)-3-{4-k[orbenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-kloorenzylsulfanyl)-5-(3-metylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-butylureido)-3-(4-klorbenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(2<limetylaminoetylureido]-3-heksylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-heksytsulfanyl-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-dimetylaminopropyl)-ureido]-3-heksylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-heksylsulfanyl-5-{3-[3-(2-oksopyrrolidin-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2t3-dihydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klorbenzylsulfanyl)-5-[3-(5-hydroksypentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klorbenzylsulfanyl)-5-[3-{4-hydroksybutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{4-klorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-hydroksybutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(2,3-dihydroksypropyl)-ureido]-3-heksylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-heksylsulfanyl-5-[3-(2-hydroksybutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-benzylsulfanyl-5-[3-(2,3-dihydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-heksylsulfanyl-5-[3-(5-hydroksypentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksytsyreamid;
3-benzylsulfanyl-5-[3-(2-hydorksybutyl)-ureido]-isotiazol-4-karooksylsyreamid;
3-(4-klorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-hydroksybutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-k!orbenzylsulfanyl)-5-(3,3HJimetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-benzylsulfanyl-5-[3-(5-hydroksypentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
1-(4-cyano-3-pentylsulfanylisotiazol-5-yl)-3-metylurea;
5-(3,3-dimetylureido)-3-(2>4,6-trimetylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-(2-trifluormetylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(33-dimetylureido)-3-(4-trilfuormetylbenzyloksy)-isotiazoM-karboksylsyreamid;
3-(2,4-dimetylbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3Kiimetylureido)-3-(2-fluoroenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karooksylsyreamid;
5-(3,3<limetylureido)-3-(3-metylbenzylsulfanyl)-isotiazol-4-kaoroksylsyre
5-(3,3-dimetylureido)-3-(2-fluor-3-metylbenzylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klorbenzyloksy)-5-(3,3-dimetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-klorbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimetylureido)-isotiazol-4-karboksytsyreamid;
1-metyl-3-[3-pentylsulfanyl-4-(1H-tetrazol-5-yl)-isotiazol-5-yl]-urea;
5-(3,3-dimetylureido)-3-(4-fluorbenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksytsyrearnid;
3-(3-kloorenzylsulfanyil)-5-(3,3-dimetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-dimetylbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimetylureido)-isotaizol-4-karboksylsyreamid;
3-{1-bromnaftalen-2-ylmetylsulfanyl)-5-(3,3-dimetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{3,4-dimetylbenzylsulfanyl-5-(3,3-dimetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(bifenyl-4-ylmetoksy)-5-(3,3-dimetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-(2-fluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-klorbenzyloksy)-5-(3,3-dimetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-(4-isopropylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3-dimetylureido)-3-{2,3,4,5,6-pentametylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-dimetylaminoetyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-dimetylaminopropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klorbenzylsulfanyl)-5-{3-^ H-pyrrol-2-yl)-etyl]-u reido}-isotia2ol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-kloorenzylsulfanyl)-5-[3-(2-morfolin-4-yletyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-kloroenzylsulfanyl)-5-{3-[3-(2-oksopyrrolidin-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-but-2-enyloksy-5-(3,3-dimetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3<iimetylureido)-3-(4-metoksybenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,4Hjifluoroenzyloksy)-5-(3,3-dimetylureidoHsotiazol-4-karooksylsyreamid;
5-(3-secbutylureido)-3-(4-klorbenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klorbenzylsulfanyl)-5-[3-(2,2-dimetylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klorbenzylsulfanyl)-5-[3-(1-etylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klorbenzylsulfanyl)-5-(3-cyklopropylmetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klorbenzylsulfanyl)-5-[3-(1-metyl-1-fenyletyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klorbenzylsulfanyl)-5-[3-{3,4-difluorbenzyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-(3,3-dimetylureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-tertbutylbenzyloksy)-5-(3,3-dimetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-isobutylureido)-3-(4-metylbenzylsulfanyl)-isotiazot-4-karboksylsyreamid;
5-(3-butylureido)-3-(4-metylbenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-hydroksypropyl)-ureido]-3-(4-metylbenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
(4-karoamoyl-3-merkaptoisotiazol-5-yl)-karoaminsyrefenylester;
5-(3-butylureido)-3-(3,4-diklorbenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(3,4-diklorbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isottazol-4-karboksylsyreamid;
3- (3,4-diklorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
4- [4-karbamoyl-5-(3-isobutylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
4-[5-{3-butylureido)-4-karbamoylisotiazol-3-ylsulfanylmetyl]-benzosyremetylester;
4- {4-karbamoyl-5-[3-(3-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-3-ylsulfanylmetyl)-benzosyremetylester;
3-(3,3-difenylpropylsulfanyl)-5-(3-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(3,3-difenylpropylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5- {3-butylureido)-3-(3,3-difenylpropylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(2-dimetylaminoetyl)-ureido]-3-(3,3-difenylpropylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-heksylsulfanyl-5-[3-(2-metoksyetyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-heksylsulfanyl-5-[3-(2-pyridin-2-yletyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-heksylsulfanyl-5-[3-{2-pyrrolidin-1-yletyl)-ureido]-isotiazot-4-karboksylsyreamid;
5-(3,3<limetytureido)-3-(2-rnetoksybenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3Hjiklorbenzyloksy)-5-(3,3-dimetylureido)-isotiazot-4-karboksytsyreamid;
3-benzylsulfanyl-5-[3-(2-dimetylaminoetyl)-ureido3-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(2-dimetylaminoetyl)-ureido]-3-(5-metylbenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(2-dimetylaminoetyl)-ureido]-3-(4-metoksybenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-(2-dimetylaminoetyl)-ureido]-3-(3-metoksybenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(2-dimetylaminoetyl)-ureido]-3-(2-metylbenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(2-dimetylaminoetyl)-ureido]-3-(2-metoksybenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{4-karoamoyl-5-[3-(2-dimetylamino^ benzosyremetylester;
3-benzylsulfanyl-5-[3-{3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-metylbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrorlidin-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-metoksybenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(3-metoksybenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylproyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3- (3-metoksybenzylsulfanyl-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
4- {4-karbamoyil-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylporpyl)-ureido]-isotiazol-3-ylsulfanylmetylj-benzosyremetytester;
3-(2-klorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluorbenzylsulfanyl)-5-[3-{3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5- (3-isobutylureido}-3-(2-metylbenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-isobutylureido)-3-(3-metoksybenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-isobutylureido)-3-(4-metoksybenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-isobutylureido)-3-(3-metylbenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karooksylsyreamid;
3-(2-fluorbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isotiazol-4-karooksylsyreamid;
3-(4-(fluorbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fiuor-3-metylbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{2,4-difluorbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(5-klortiofen-2-ylmetylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(benzo[1,3]dioksol-5-ylmetylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
S-fS-cyklopropylmetylureido^S-tS^-dimetylbenzylsulfanylJ-isotiazol^-karboksylsyreamid;
3-(3,4-dimetylbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-bram-2-fluorben2ylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,4-dimetylbenzylsulfanyl)-5-(3-isobutylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(3,4<limetylbenzylsulfanyl)-5-[3-{3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksyisyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-cyklopropylmetylureido)-3-(4-metylbenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(3,4-dimetylbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-morfolin-4-yletyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(2,2-dimetylpropyl)-ureido]-3-(4-metylbenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-cyklopropylmetylureido)-3-(3,4-diklorbenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-cyktopropylmetylureido)-3-(3-metoksybenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3,4-difluorbenzyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3,4-difluorbenzyl)-ureido]-3-(3,3-difenylpropylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3,4-difluorbenzyl)-ureido]-3-(4-metoksybenzylsulfanyl)-isotiazol-4-ka rboksylsy rea m id;
5-[5-(3,4-difluorbenzyl)-ureido]-3-(3,4-dimetylbenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(3-metylbenzylsulfanyl)-5-[3-{3-pyiTolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(2-dimetylaminoetyl)-ureido]-3-(3-metylbenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(2-dimetylaminoetyl)-ureido]-3-(3,4-dimetylbenzy1sulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzylsulfanyl)-5-[3-(3-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{4-kaoramoyl-5-[3-(3,4-difluoro^ benzosyremetylester;
3-{4-karoamoyl-5-[3-(3-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-3-ylsulfanylmetyl}^ benzosyremetylester;
5-[3-(3,4-difluorbenzyl)-ureido]-3-fenetylsulfanylisotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3,4-difluorbenzyl)-ureido]-3-(4-metylbenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3t4-difluorbenzyl)-ureido]-3-(2,4-dimetylbenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-tertbutylbenzylsulfanyl)-5-(3,3-dimetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3- (4-metylbenzylsulfanyl)-5-[3-(2-fenylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(1,2-dimetylpropyl{-ureido]-3-(4-metylbenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3,5-difluorbenzyl)-ureido]-3-(4-metylbenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
4- {3-[1-(4-fluorfenyil)-etyl]-ureido}-3-{4-metylbenzylsulfany1)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5- [3-(3-fluorbenzyl)-ureido]-3-(4-metylbenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-fluor-2-trifluormetylbenzyl)-ureido]-3-(4-metylbenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-klor-4-fluorbenzyl)-ureido]-3-(4-metylbenzylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-(3-isobutylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-(3-butylureido)-isotiazoM-karboksylsyreamid;
3-{4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(2,2-dimetylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-(3-furan-2-ylmetylureido)-isotiazoW-karboksylsyreamid;
5-(3-allylureido)-3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-(3-cyklobutylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorben27loksy)-5-[3-(3,3-dimetylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-(3-cyklopropylmetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(3-fenylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(2-isopropylaminoetyl)-ureido]-3-(4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-cykloheksylmetylureido)-3-(4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-isobutylureido)-3-(4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-dimetylaminopropyl)-ureido]3-(4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(5-klortiofen-2-yl metylsu Ifanyl )-5-[3-(3,4-d ifluorbenzyl )-u reido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(5-klotriopen-2-ylmetytsulfanyl)-5-[3-(3-cyklopytmetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(5-klortiofen-2-ytmetylsulfanyl )-5-[3-(2-morfolin-4-yletyl )-u reido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{5-klom'ofen-2-ylmetylslfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3,4-difluorbenzyl)-ureido]-3-(5-metyltiofen-2-ylmetylsulfanyl)-isotiazoM karboksylsyreamid;
3-(5-klomofen-2-ylmetoksy)-5-(3-cyklopropylmetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-isobutylureido)-3-(5-metyltiofen-2-ylmetylsulfanyl)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(5-klotriofen-2-ylmetoksy)-5-[3-(3,4-difluorbenzyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(5-metyltiofen-2-ylmetylsulfanyl)-5-[3-(2-morfolin-4-yletyl)-ureido]-isotiazo karboksylsyreamid;
3-(5-metyltiofen-2-ylmetylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klorbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(3,4-difluorbenzyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluoroenzyloksy)-5-E3-(2-dimetylaminoetyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluoroenzyloksy)-5-[3-(3-dimetylaminopropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{4-klor-2-fluorbenzyloksy)-5-(3-furan-2-ylmetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2-fluoroenzyloksy)-5-[3-(2-morfolin-4-yletyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-diklorbenzyloksy)-5-[3-{2-morfolin-4-yletyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamtd;
3-(2,3-diklorbenzyloksy)-5-[3-(3-mofrolin-4-ylpropl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(3,4-diklorbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-diklorbnzyloksy)-5-[3-(2-pyrrolidin-1-yletyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-diklorbenzyloksy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]- isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-dikloroenzyloksy)-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-etyl]ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{2,3-dikloroenzyloksy)-5-[3-(1-etylpyrrolidin-2-ylmetyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{2,3-diklorbenzyloksy)-5-[3-(2-isopropylaminoetyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-dikloroenzyloksy)-5-[3-(3-dietylamino-2-hydroksypropyl>-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(3-morfolin-4-ytpropyl)-ureido]- isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(2-pyrrolidin-1-yletyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{4-klor2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazot-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-)3-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(3,4-difluorbenzyl )-u reido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2-fIuorbenzyloksy)-5-[3-(2-hydroksypropyl)øureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-cyklopropylmetylureido)-3-{2,3-diklorbenzyloksy)-isotiazoM-karboksylsyreamid;
3-(4-bram-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-83-(2-secbutylaminoetyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(2-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(2-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-dilfuorbenzyloksy)-5-[3-(2-mofrolin-4-yletyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3rdifluorbenz<y>loks<y>)-5-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-difluorbenzyloksy)-5-(3-isobutylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-difluorbenzyloksy)-5-[3-(2-pyrroltdin-1-yletyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-difluorbenzyloksy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-3-metylbenzyloksy)-5-[3-(2-morfolin-4-yletyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-3-metylbenzytoksy)-5-(3-isobutylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(2-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(2-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(2-dimetylaminopropyl)-ureido]-3-(2-fluor-3-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-3-metylbenzyloksy)-5-[3-(2-pyrrolidin-1-yletyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-3-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyt}-ureido]-isotiazol-4-karboksytsyreamid;
3-(2,3,<lifluoroenzyloksy)-3-83-(2-dimetylaminopropyl)-uerido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-3-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{4-bram-2-fluoorenzyloksy)-5-[3-(5-metylfuran-2-ylmetyl)-ureido] karboksylsyreamid;
3-(3-fluor-2,4-dimetylbenzyloksy)-5-(3-isobutylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2-florbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-2-metylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(2-metyl-3-morfolin-4-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-diklorbenzyloksy)-5-]3-(3-hydroksy-2-metylpropyl)ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-diklorbenzyloksy)-5-]3-(2-metyl-3-morfolin-4-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(3-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-2-metylpropyl(-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(3-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(2-metyl-3-moroflin-4-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(3,4-diklorbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-2-metylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(3,4-diklorbenzyloksy)-5-[3-{2-metyl-3-mo 4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-diklorbenzyloksy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klorbenzyloksy)-5-[3-(2-morfolin-4-yletyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klorbenzyloksy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klorbenzyloksy-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-dilfuorbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-2-metylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluorbenzyloksy)-5-[3-(2-morfolin-2-yletyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluorbenzyloksy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{2,5-difluorbenzyloksy)-5-[3-(2-metyl-3-morfolin-4-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(2-isopropylaminoetyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{3-fluor-2,4-dimetylbenzyloksy)-5-[3-(2-isopropylarninoetyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(43-fluor-2,4-dimetylbenzylkoksy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(2-secbutylaminoetyl)-ureido]-3-(3-fluor-2,4-dimetylbenzyloksy)- isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(3-fluor-2,4-dimetylbenzyloksy)-5-[3-(2-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(3-fluor-2,4-dimetylbenzyloksy)-5-[3-(2-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(2-secbutylaminoetylureido]-3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-me1ylbenzyloksy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-(fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(2-isopropylaminoetyt)-ureido]-isotiazoI-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(2-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,4-dimetylbenzyloksy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-3-(4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluorbenzyloksy)-5-[3-{3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbelnzyloksy)-5-[3-(2-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazot-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3,3-dimetyl butyl )-u reido]-3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-cyklopropylmetylureido)-3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(2,2-dimetylporpyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(3-fluor-2,4-dimetylbenzyloksy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylproyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-f!uor-4,6-dimetylbenzyloksy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2-fluorbenzyloksy)-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl}-etyl]ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-diklorbenzyloksy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-2-metylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-diklorbenzyloksy)-5-[3-(2-metyl-3-pyrrolidin-1-yl-propyi)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(3-imidazol-1-yI-2-metylproyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-dikloroenzyloksy)-5-[3-(2-metyl-3-piperidin-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{2,3KJiklorbenzyloksy)-5-[3-(2-hydroksy-3-moroflin-4-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(5-klortiofen-2-ylmetoksy)-5-[3-{3-morfolin-4-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(5-Wortiofen-2-ylmetoksy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(5-klom'ofen-2-ylmetoksy)-5-(3-furan-2-ytmetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(5-klotriofen-2-ylmetoksy)-5-[3-(3-hydroksy-2-metylpropyl(-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)-ureido]-isotiazoW karboksylsyreamid;
3-(2,4-dimetylbenzyloksy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluorbenzyloksy)-5-t3-(3-moroflin-4-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-difluor-5-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-2-metylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(2-metyl-3-moroflin-4-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-difluor-4-metylbenzyloksy isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(2-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-furan-2-ylmetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{2>difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[3-(2,6-dim^ metylpropyl]ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{2,3-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[2-(3H-imidazol-4-yl)-etyl]-ureido isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-difluor^-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-diklorbenzyloksy)-5-[3-{2-hydroksypropyl(-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(5-Womofen-2-ylmetoksy)-5-[3-(2-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-{3-fenylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-cyklobutylureido)-3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(2,3-difluoroenzyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-isobutylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-allylureido)-3-(2-fIuor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(3-morfolin^ karboksylsyreamid;
3-(3-fluor-2?4-dimetylbenzyloksy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{2-fluor-4,6-dimetylbenzyloksy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{2-f!uor-4,6-dimetylbenzyloksy)-5-[3-(2-metyl-3-morfolin-4-ylpropyO isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-[3-(2,6-dimetylmorfolin-4-yl)-2-metylpropyl]-ureido}-3-(2-fl dimetylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4l6-dimetylbenzyloksy)-5-[3-(2-hydroksy-3-moroflin^4-ytpropyl)-ureido]- isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{2-fluor-4,6-dimetylbenzyloksy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-2-metytpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4,6-dimetylbenzyloltøy)-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-etyl]-uretdo isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4,6-dimetylbenzyloksy)-5-[3-(3-isopropytaminopropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{2-fluor-4,6-dimetylbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-{4-morfolin-4-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(4-morfolin-4-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2-fluorbenzyloksy)-5-(3-morfolin-2-ylmetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{2,3-dikloroenzyloksy)-5-(3-morfolin-2-ylmetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
2- aminometylmorfolin-4-karboksylsyre-m84-karbamoyl-3-{2,3-diklorbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-amid;
3- (2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(2-morfolin-4-yletyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(2^ isotiazot-4-karboksylsyreamid;
5-{3-[5-(2,6-d imetylmorfolin-4-yl)-2-metyl propyl )-u reido}-3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(2-h^ isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-.(4-morfolin-4-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,4-dimetylbenzyloksy)-5-[3-(2-hydroksy-3-morfolin-4-yl)-^ karboksylsyreamid;
3-(2,4-dimetylbenzyoksy)-5-[3-(2-metyl-3-moroflin-4-ylpropyl)-ureido]-tsotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{2,4-dimetylbenzyloksy)-5-[3-(2-morfolin-4-yletyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,4-dimetylbenzyloksy)-5-[3-(4-morfolin-4-ylbutyl)-ureido]-isotiazot-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(2-metylallyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(3-cykloheksylaminopropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(4-dimetylaminobutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]- isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-moroflin-4-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(2-hydroksy-3-morofolin-4-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-2-metylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-2-metylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-{2-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-furan-2-ylmetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-etyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metytbenzyloksy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{3-[bis-(2-hydraksyetyl)-amino]-prapyl}-ureido)-3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{4-brom-2-fluoroenzyloksy)-5-[3-(3-dietylamino^ isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(2-hydroksy-3,3-dimetylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-{2,3-dihydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-hydroksy-2-m karboksylsyreamid;
3-(2,3-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-morfolin-4-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{2,3-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[2-(1 -metyl pyrrolid in-2-yl )-etyl]-u reido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{2,3-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[3-(2-oksopyrrolidin-1-yl)-propyl]-ureido}- isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(2-hydroksybutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-cyklopropylmetylureido)-3-(2,3-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(2-metyl-3-morfolin-4-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,4-dimetylbenzyloksy)-5-{3-[3-(2,6-dimetylmorfolin^-yl)-2-metylpropyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-cykloheksylaminopropyl)-ureido]-3-(2-fluormetylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin)-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[2-(1H-imida 4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(2-metylallyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-2-metylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-{3-[3-2,6-dimetylm isotiazol-4-karboksytsyreamid;
5-(3-allylureido)-3-[2-fluor-4,6-dimetylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-{3-[3-(2-metyl-3-piperidin-1-ylparpyl]-ure isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-bram-2-fluoorenzyloksy)-5-t3-(2-metyl-3-piperidin-1-ylpropyl)-ureW isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluoroenzyloksy)-5-[3-(2-m isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{4-brom-2-fluoroenzyloksy)-5-[3-(4-pyrrolid^^ karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-morfolin-4-yl-butyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(2-morfolin-4-yletyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-dilfuor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[2-(1-metyl-1H-pyrrol-2-yl-etyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-dilfuor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(2,3-dihydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(2,3-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-isobutylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-allylureido)-3-(2,3-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-cykloheksylmetytureido)-3-(2,3-difluor-4-mety!ben2yloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3rdifluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(2-piperidin-2-yletyl)-ureido]-isotiazot-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(2-metyl-3-piperidin-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-^ metylpropyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(5-klotriofen-2-ylmetoksy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5^ isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metytblenzyloksy)-5-[3-(2-pyrrolidin-1-yletyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(2-metyl-3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-{1-benzylpyrrolidin-3-yl)-ureido]-3-{2-fluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(1-etylpyrrolidin-2-ylmetyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-{3-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-dimetylamino-2,2-dimetylpropyl)-ureido]-3-{2-fluor-4-rnetyibenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(2-m isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[2-(1-m isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-metylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-morfoltn-2-ylmetylureido)-iso karboksylsyreamid;
2- aminomet<y>lmorfolin-4-karboksylsyre-[4-karbamoyl-3-(2,3-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-amid;
3- (2,3-diklorbenzyloksy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-cykloheksylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-difluor-4-jodbenzyloksy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-2-metylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-furan-2-ylmetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{3-[bis-(2-hydroksyetyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-dietylamino-2-hydroksypropyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluoroenzyloksy)-5-{3-(3-(2-oksopyiTolidin-1-yl}-propyl)-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(2-hydroksybutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-(3-metylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(2-dimetylaminoetyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-arboksylsyreamid;
5-[3-(3-dimetylaminopropyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-(3-etylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-metylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-(3-propylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-2-metylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(2-hydroksybutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[2-(1-metyl-1H-pyrrol-2-yl)-etyl]-ureido isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-etyl-2,3-difluorbenzyloksy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-etyl-2,3-difluorbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-etyl-2,3<lifluorbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-2-metylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-etyl-2,3-difluoroenzyloksy)-5-[3-(3-moir^ karboksylsyreamid;
3-(4-etyl-2,3-difluorbenzyloksy)-5-[3-(4-morfolin-4-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-etyl-2,3-difluorbenzyloksy)-5-[3-(3-imidazol-1-yl-2-metylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-etyl-2,3-difluorbenzyloksy)-5-{3-[2-{1-H-imidazol-4-yl)-etyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-etyl-2,3-difluorbenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-etyl-2,3-difluorbenzyloksy)-5-(3-furan-2-ylmetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-etyl-2,3-difluorbenzyloksy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-[3-(2,6-dimetylmorfolin-4-yl)-2-metylpropyl]-ureido}-3-(4-etyl-2,3-difluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-etyl-2,3-difluorbenzyloksy)-5-[3-(2-hydroksypropyl)-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-dimetylaminobutyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(3-dibutylaminopropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(3-dibutylaminopropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-lfuorbenzyloksy)-5-[3-(6-dimetylaminote^ karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5{-3-[3-(2-metylpiperidin-1-yl)-proyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-dibutylaminopropyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-isobutylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-cyklopropylmetylureido)-3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{2,5-difluor-5-metylbenzyloksy)-5-{3-[2-(1-metyl-1H-pyrrol-2-yl)-etyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-cykloheksylaminopropyl)-ureido]-3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[2-{1-metylpyrrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(2,3-dihydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-morfolin-2-ylmetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
2- aminometylmorfolin-4-karboksylsyre-[4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-amid;
5-{3-allylureido)-3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3- (2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksy1syreamid;
5-[3-(3-cykloheksylaminopropyl>-ureido]-3-(4-etyl-2,3-difluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-etyl-2,3-difluorbenzyloksy)-5-(3-isobutylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-cyklopropylme1ylureido)-3-(4-etyl-2,3-difluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-etyl-2,3-difluorbenzyloksy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotrazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-allylureido)-3-(4-etyl-213-difluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karooksylsyreamid;
5-[3-(3-dietylaminopropyt)-ureido]-3-{2-fluor-4-rnetylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(6-dimetylaminoheksy1)-ureido]-3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-d ifluor-4-metyl benzyloksy)-5-[3-(2-morfolin-4-yletyl )-u reido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metoksybenzyloksy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluoM-metoksybenzyloksy)-5-p^ karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metoksybenzyloksy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metoksybenzyloksy)-5-[3-(4-morfolin-4-ylbutyl)-ureido]-isotiazol^ karboksylsyreamid;
5-(3-{3-[bis-(2-hydroksyetyl)-amido]-ureido}-3-(2-fluor-4-metoksybenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metoksybenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}- isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-dimetylaminopropyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-metoksybenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-dimetylaminobutyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-metoksybenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metoksybenzyloksy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-cykloheksylaminopropyl)-ureido]-3-{2-fluor-4-metoksybenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-etyl-2,5-difluoorenzyloksy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metoksybenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-etyl-2,5-diftuorbenzyloksy)-5-[3-(4-morfolin-4-ylbutyl)-ureido]-isotiazot-4-karboksylsyreamid;
3-(4-etyl-2,5-difluorbenzyloksy)-5-[3-(3-imidazol-1-yi-2-metylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{4-etyl-2,5-difluorbenzyloksy)-5-[3-{3-hydroksy-2-metylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-etyl-2,5-difluorbenzyloksy)-5-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-etyl-2,5-difluorbenzyloksy)-5-[3-(2-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-etyl-2,5<lifluoroenzyloksy)-5-(3-furan-2-ylmetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-etyl-2,5-difluorbenzyloksy)-5-{3-[2-(-3H-imidazol-4-yl)-etyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-etyl-2,5-difluorbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-etyl-2,5-difluorbenzyIoksy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-étyl-2,5-difluorbenzyloksy)-5-(3-isobutylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(2,3-dihydroksypropyl)-ureido]-3-(4-etyl-2,3-difluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluoM-metylbenzyloksy)-5-(3-mofrolin-2-ylmetylureido)-isotiazot-4-karboksylsyreamid;
2- aminometylmofrolin-4-karooksylsyre-[4-karbamoyl-3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-amid;
3- (2-fluor-4-metyl benzyloksy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroksyetyl )-piperazin-1-yl]-propyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamtd;
3-(2-fluor-4-metytbenzyloksy)-5-{3-[3-)2-oksopyrrolidin-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-{3-diety[amino-2-hydroksypropyl)-ureido]-3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(2-morfolh karboksylsyreamid;
5-(3-{3-[bis-(2-hydroksyetyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-5-[3-{3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-5-[3-(2-formolin-4-yletyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-5-[3-(4-morfolin-4-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-5-(3-cyklopropylmetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
S-P-te-dimetylaminoheksylJ-ureidol-S^-fluoM.e-dimetylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-dimetylaminobutyl)-ureido]-3-{2-fluor-4,6-dimetylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4,6-dimetylbenzyloksy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-tertbutylaminopropyl)-ureido]-3-(2-fluor-4,6-dimetylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(6-dimetylaminoheksyl)-ureido]-3-(2,4,6-trifluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-etyl-2,5-difluorbenzyloksy)-5-[3-{3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-cykloheksylaminopropyl)-ureido]-3-(4-etyl-2,5-difluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-klor-4-me1ylbenzyloksy)-5-[3-(4-morfolin-4-yl-butyl)-ureid karboksylsyreamid;
3-(2-klor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-{6-dimetylaminoheksyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-klor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-klor-4-metylbenzyloksy)-5-l3-(2-morfolin-4-yletyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-klor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-{3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-3-{2,4,6-trifluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-dimetylaminobutyl)-ureido]-3-(2,4,6-trifluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-tertbutylamino-3-hydroksybutyl)-ureido]-3-(2-fluor-4,6-dimetylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-{4-[4-{;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)-buty1]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroksypropyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-{3-[4-{2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-tertbutylaminopropyl}-ureido]-3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(6-dimetylaminoheksyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,4-difluorbenzyloksy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,4-difluorbenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,4-difluorbenzyloksy)-5-[3-{4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,4-dilfuoroenzyloksy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-trilfuoiTnetylbenzylo^ 4-karboksylsyreamid;
3-(2,4-difluorbenzyloksy)-5-[3-(6-dimety!aminoheksyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,4-difluorbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-dikloroenzyloksy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{2,5-diklorbenzyloksy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-diklorbenzyloksy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-diklorbenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-diklorbenzyloksy)-5-[3-(6-dimetylaminoheksyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2T5-diklorbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-{3-[bis-{2-hydroksyetyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-{4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5<lifluorbenzyloksy)-5-{3-[5-(4-metylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-5-{3-^ ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-[4-(4-benzylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-Wor-2,5-difluorbenzyloksy)-5-[3-(6-dimetylaminoheksyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(2-azepan-1-yletyl)-ureido]-3-(2,5-difluor^-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(1-azabicyklo[2,2,2]okt-4-ylmetyt)-ureido]-3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-tertbutylamino-3-hydroksybutyl)-ureido]-3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-hydroksy-1-metylpyrrolidin-2-ylmety^ ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluoroenzyloksy)-5-[3-(3-dietylaminc-2-hydroksypropyl)-ure isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluoroenzyloksy)-5-[3-(5-iso 4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-5-(3-{4-t4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-2-metylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
2- aminometylmorfolin-4-karboksylsyre-[4-karbamoyl-3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-amid;
3- {4-klor-2,-5-difluori3enzyloksy)-5-(3-morfolin-2-ylmetylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{4-klor-2,5-difluoorenzyloksy)-5-{3-[2-(1-metylpyrrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluoroenzyloksy)-5-{3-[2-(1-metylpyrrolidin-2-yl)-etyl]-urei isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluoroenzyloksy)-5-{4-[4-(3-hydorksypropyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluoM-metylbenzyloksy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(3-fluor-2,4<limetylbenzyloksy)-5-[3-(2-morfolin-4-yletyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{4-[bis-(2-hydroksyetyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(5-morfolin^-ylpentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{2,5-difluor-4-metylbenzyloks^^ ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[7-(4-metylpiperazin-1-yl)-heptyl]-ureido}- isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5<iifluoM-metylbenzyloksy)-5-{3-[6-(4-metylpiperazin-1-yl)-heksyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-dilfuor-5-metylbenzyloksy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-heksyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3^ heptyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-diklor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-{4-metylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-diklor-4-metylbenzyloksy)-.5-[3-(6-dimetylaminoheksyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-diklor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-{4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-{5-metyl-215-diazabicyklo[2,2I1]hept-2-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(ol<tahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[7-(4-metylpiperazin-1-yl)-hep^ isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-me1ylbenzyloksy)-5-{3-[6-(4-metylpiperazin-1-y)-heksy^ isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-{7-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-heptyl}- ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzytoksy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-heksyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[5-(4-metylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluoroenzyloksy)-5-{3-[5-(4-m isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-5-{3-[7-(4-metylpiperazin-1-yt)-heptyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2r5-difluorbenzyloksy)-5-(3-{7-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-heptyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-5-{3-[6-(4-metylpiperazin-1-yl)-heksyl]-ureido}-isotiazol-4-ka rboksyl syream id;
3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-5-{3-[6-(4-propylpiperazin-1-yl)-heksyl]-ureido}- isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{5-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-3-(4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksyisyreamid;
5-(3-{6-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-heksyl}-ureido)-3-(4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,4-dimetylbenzyloksy)-5-{3-[5-{4-metylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,4-dimetylbenzyloksy)-5-{3-[7-{4-metylpiperazin-1-yl)-heptyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,4-dimetylbenzyloksy)-5-{3-[6-(4-metyfpiperazin-1-yl)-heksyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,4-dimetylbenzyloksy)-5-(3-{7-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-heptyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{4-[bis-(2-hydroksyetyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-5-[3-(5-morfolin-4-ylpentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
7-{3-[4-karbamoyl-3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy^5-{3-[4-(5-metyl-2,5-diazabicyk!o[2,2,1-]hept-2-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-tertbutylamino-3-hydroksybutyl)-ureido]-3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)- isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-5-[3-{oktahydrokpyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-3-(2,4,5-trifluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(6-dimetylaminoheksyl)-ureido]-3-(2,4,5-tirfluoroenzyloksy)-isotiazol^ karboksylsyreamid;
5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-3-(2,4,5-trifluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{6-{4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-heksyl}-ureido)-3-(2,4,5-trifluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{7-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-heptyl}-ureido)-3-(2,4l5-trifluorbenzyloksy)-isotiazole-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(2-morfolin-4-yletyl)-ureido]-3-(2,4,5-trifluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluoir3enzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{3-[bis-(2-hydroksyetyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksyHsotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-{3-[2-(1-metylpyrrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-(6-dimetylaminoheksyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroksypropyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-(3-{6-(4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-heksyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-(4-isopropylaminopentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-{3-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)-buty1]-ureid isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-{3-[5-(4-metylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-tertbutylamino-3-hydroksybutyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-(5-metyt-2,5-diazabicyklo[2,2,1]hept-2 yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{2-fluor-4-metylbenzyloksy)-3-{4-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fIuor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-isopropy)aminopropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metyIbenzyloksy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroksypropyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isotiazoi-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(6-dimetylaminoheksyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(6-dimetylaminoheksyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{3-[bis-(2-hydroksyetyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-{2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-tertbutylamino-3-hydroksybutyl)-ureido]-3-(2,6-diflor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-diflor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-{4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-dif!uor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroksyetyl)-piperain-1-yl]-pentyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3- {2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-{6-[4-(2-ty^ heksyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
4- {3-[4-karbamoyl-3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-ureido}-butyrinsyre;
5- (3-{3-[bis-(2-hydroksyetyl)-amino]propyl}-ureido)-3-{2-klor-5-fluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-klor-5-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(6-dimetylaminoheksyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbelnzyloksy)-5-[3-(5-isopropytaminopentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{3-[bis-(2-hydroksyetyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-tertbutylamino-3-hydroksybutyl)-ureido]-3-(2,6-difluor-4-metylbenzy1oksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6<lilfuor^-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-dilfuor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-dilfuor-4-metylbenzyloksy)-5-^ pentyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6<lifluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroksyetyl)-pieprazin-1^ heksyl}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-tertbutylaminopropyl)-ureido]-3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazoM karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksyH3-[3-hydroksy-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-pentyl]ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-klor-5-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-klor-5-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2t5-difluorbenzyloksy)-5-{3-[3-hydroksy-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy roksy-5-pyrrolidin-1 -ylpentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-ktor-2,5-difIuorbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-5-pyrroiidin-1-ylpentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamtd;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-klor-5-fluor-5-metylbenzyloksy)-5-[3-(6Hdimetylaminoheksyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-klor-5-fIuor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl}-butyl}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-543-[3-hydroksy-5-(4-rnetylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(5-klor-2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(5-klor-2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpipearzin-1-yt)-propyt]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-{3-[bis-(2-hydroksyetyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(5-klor-2-fluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-tertbutylamino-3-hydroksybutyl)-ureido]-3-(2-fluor-4,6-dimetyl benzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(5-klor-2-fluor-metylbenzyloksy)-5-[3-(6-dimetylaminoheksyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(5-klor-2-fluoM-metylbenzyloksy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(6-dimetylaminoheksyl)-ureido]-3-(2,4,6-tirfluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamrd;
3-(5-klor-2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-{4-[4-{2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(5-klor-1-flor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazot-4-karboksylsyreamid;
3-(5-klor-2-fluoM-metylbelnzyloksy)-5-(3-{4-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroksypropyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isotiazoW-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-tertbutylamino-3-hydroksybutyl)-ureido]-3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)- isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluoorenzyloksy)-5-{3-[4-(5-metyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1]hept-2-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-Wor-2,6-difluoroenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-5-isopropylaminopen^ ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluorbenztoksy)-5-[3-(3-hydroksy-5-isoproplaminopentyl)-ureido]- isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(5-ktor-2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(5-klor-2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1^ heksyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
7-{3-[4-kaoramoyl-3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-isotiazol-5-yl]-ureidometyl}-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-karboksylsyretertbutylester;
3-(4-klor-2,5-difluorbenzytoksy)-5-[3-{3-hydroksy-5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-{oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-6-ylmetyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{4-[bis-(2-hydrøksyetyi)-amido]-butyl]-ureido}-3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2.6-difluoroenzyloksy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroksyetyl>piperazin-1-yl]^ propyl}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{3-[bis-(2-hydroksyetyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(2,3-diklor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3Hjiklor^-metylbenzyloksy>5-[3-(6-dimetylaminoheksyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-diklor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-diklor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-{4-[4-(3-hydroksypropyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido}-isotiazoM-karboksylsyreamid;
5-(3-{4-[bis-(2-hydroksyetyl)-amino]-^ isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-diklor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-diklor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-heksyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzy1oksy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-^ heksyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{4-[bis-(2-hydroksyetyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluoroenzyloksy)-5-{3-[4-(4-metyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1]hepW yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,4-dimetylbenzyloksy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-etylbenzyloksy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-pentyl)-ureido}^ isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-etylbenzyloksy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-heksyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(6-dimetylaminoheksyl)-ureido]-3-(4-etylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-etylbenzyloksy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-{5-[4-{2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metyl benzyloksy)-5-(3-{6-[4-(2-hyd roksyetyl }-piperazin-1 -yl]-heksyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(6-dimetylaminoheksyl)-ureido]-3-{2-fluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-heptyloksy-5-(3-{5-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-heptyloksy-5-(3-{6-[4-{2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-heksyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5Klifluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroksypyrrolidin-1-y^ ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroksypyrrolidin-1-yl)-but^ ureido}-isotiazot-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-me<y>tlbenzy1soky)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-(4-pyrrolidin-2-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzytoksy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isottazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-3-(2,4,6-tirfluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{3-[bis-(2-hydroksyetyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(2,4,6-trifluorbenzyloksy)- isotiazot-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-tertbutylaminc-3-hydroksybu^ isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-3-{2,4,6-trifluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{4-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-buty!}-ureido)-3-(2,4,6-trtfluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{5-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-3-(2,4l6-trifluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{6-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-heksyl}-ureido)-3-(2l4,6-trifluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{4-brom-2-fluoroenzyloksy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluoroenzyloksy)-5-[3-(4-tertbutytamino-3-hydroksybutyl)-ureW isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-{4-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-butyt}-ureido)-isotiazol-4-kart)oksylsyreamid;
3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor^,6-dimetylbenzyloksy)-5-[3-(4-isopropylaminopentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{3-[bis-(2-hydroksyety1)-amino]-propyl}-ureido)-3-{2-fluor-4T6-dimetylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4,6-dimetylbenzyloksy)-5-{3-(4-pyrTolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazot-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor^,6-dimetylbenzyloksy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4,6-dimetylbenzyloksy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4,6Klimetylbenzyloksy)-5-{3-{6-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-heksyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-[1-(4-klor-2,6-difluorpentyl)-etoksy]-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-[1-(4-klor-2,6-difluorfenyl)-etote^^ pentyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(6-dimetylaminoheklsyl}-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylblenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-rnetylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-tertbutylamino-3-hydroksybutyl)-ureido]-3-[1-(4-klor-2,6-difluorfe etoksy]-isotiazol-4-karooksylsyreamid;
5-(3-{5-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-[1-(4-klor-2,6-difluorfenyl)-etoksy]-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-tertbutylamino-3-hydroksybutyl)-ureido]-3-(2,3,6-tirfluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metytbenzyloksy)-5-{3-[4-(2-hydroksymetylpyrrolidin-1-yl^ butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{5-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-3-(4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{6-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-heksyl}-ureido)-3-(4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(6-dimetylaminoheksyl)-ureido]-3-(4-metylbenz^ karboksylsyreamid;
5-[3-(6-dimetylaminoheksylureido]-3-heptyloksyisotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-heptyloksy-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-{3-[4-{2-hydroksymetylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(5-klor-2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-(2-hydroksymetylpyiTolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-(3-hydroksypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(6-dimetylaminoheksyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{6-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-heksyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-5-{3-[4-(2-hydroksymetylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-5-{3-[4-(3-hydroksypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-5-{3-[4-(3,4<lihydroksypyrorlidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-tertbutylamino-3-hydroksybutyl)øureido}-3-(2)3,6-tirfluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-{3-[4-(3-hydroksypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksyisyreamid;
S-p-tS-isopropylaminopentyl^ureidoJ-S^^.e-trifluoM-metylbenzytoksy)-sotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5Hdifluorbenzyloksy)-5-{3-[2-(oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl)-etyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[6-(4-metylpiperazin-1-yl)-heksyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[3-(4-^ isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{2,5-dilfuor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-piperidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-(4-piperidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3KiifIuor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-piperidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-5-[3-(4-piperidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2,6-difluoroenzyloksy)-5-[3-^ 4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2,6<lifluoroenzyloksy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{4-brom-2,6-difluorbenzyloksy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1^ heksyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{4-brom-2,6-difluorbenzyloksy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksy(syreamid;
3-{4-bram-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-(4-tertbutylamino-3-hydroksybutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazoI-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy>-5-[3-(4-hydroksy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]^ isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-hydroksy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-hydroksy-5-isobutylaminopentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-tetrbutylamino-3-hydroksybutyl^^ isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[4^^ ureido}-isotiazo!-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-dilfuorbenzylote^^ ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-5-{3-[4-{3,4-dihydroksypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy}-5-{3-[4-(3,4-dihydroksypyrTolidin-1-ylVbutyl]-ureidoHsotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yi)-propyl]-ureidoh isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-hydraksy-5-morfolin-4-ylpe ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(5-hydarksy-5-morofolin-4-ylheksy^ ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-(5-hydroksy-6-mofrolin-4-ylheksyl)-ureido]- isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-hydroksy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-(4-hydroksy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]- isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-difIuor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-hydroksy-5-piperidin-1-yfpentyl)-ureido]-isotiazol-4-karooksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-{3-hydroksypiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-{3-[4-(3-hydroksypiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-{3-hydroksypiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluorbenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-(6<limetylaminoheksyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6<Jilfuor-4-metylbenzyloksy)-5-E3-(5-hydroksy-6-moroflin-4-ylheksyl)-ureidoj-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-hydroksy-5-morfolin-4-ylpentyl)-u isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-hydroksy-5-^ isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor^-metylbenzyloksy)-5-[3-(5-hydroksy-6-isobu1ylaminheksyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(5-hydroksy-6-pipeirdiri-1-ylheksyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(6-hydroksy-7-morfolin-4-ylhepty^ ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-hydroksy-5-morfolin-4-ylpentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(7-dimetylamino-6-hydroksyheptyl)-ureido]-isotiazo!-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6<iifluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(6-hydroksy-7-piperidin-1-ylheptyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluoroenzyloksy)-5-[3-[4-(2-metoksymetylpyrrolidin-1-yl]-butyO ureidoHsotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6Kiifluoorenzyloksy)-5-{3-t4-{2-hydroksymetylpiperidin-1-yl)-butyl]-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-{4-[ety^^^ ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-(3-{4-[etyl-(2-hydorksyetyl)-amino]-b ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-me1ylblenzyloksy)-5-{3-[4-(2-metoksymetylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-(2-h^^ butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(6njimetylaminoheksyl)-ureido]-3-(2,3,6^ karboksylsyreamid;
5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(5-hydroksy-6-piperidin-1-ylheksyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(5-hydroksy-6-piperidin-1-ylheksyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-etyl,2,3-difluorbenzyloksy)-5-[3-{5-hydroksy-6-piperidin-1-ytheksyl)-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-(5-hydroksy-6-piperidin-1-ylheksyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-{5-hydroksy-6-morfolin-4-ylheksyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2-fluorbenzyloksy)-5-[3-(6-hydroksy-7-morfolin-4-ylheptyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-(-hydroksy-7-morfolin-4-ylhep isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(7-hydroksy-7-morfotin-4-ylhepty^ ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-dilfuor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(5-hydroksy-6-piperidin-1-ylheksyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5Kiifluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(6-hydroksy-7-piperidin-1-ylheptyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(7-dim^ ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluoroenzyloksy)-5-[3-(6-hydroksy-7-piperidin-1-yl-heptyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6<lifluoroenzyloksy)-5-[3-(7-dimetylamino-6-hydroksyheptylV ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(5-hydroksy-6-isobutylaminoheksyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-{5-hydroksy-6-isobutylaminoheksyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2,3,6-trifluorbenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metytpiperazin-1-yl)-propy^ ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2,3,6-trifluorbenzyloksy)-5-[3-{6-dimetylarninoheksyl)-ureido]-isotiazoW-karboksylsyreamid;
3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-(2-hydroksymetytpyrrolid in-1-yl )-butyl]-ureido}-isotiazoM-karboksylsyreamid;
3-(3-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-{6-dim^ 4-karboksylsyreamid;
3-{3-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazoM-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-hydorksy-5-pyrTolidtn-1-ylpentyO ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-hydorksy-5-piperidin-1-ylpentyt^ ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-piperidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-(3-hydroksypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karooksylsyreamid;
5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-[3-{4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-hydroksy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-3-(2,3,6-tirfluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difIuorbenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-5-(3-{4-[etyl-(2-hydroksyetyl)-amino]-butyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-5-[3-(4-hydroksy-5-piperidin-1-ytpentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-5-{3-[4-(3-hydroksypiperidin-1-yl}-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-{3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-{3-[2-(1-metylpyrrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-{3-[4-(2-hydroksymetylpiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[3-(5-metyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1]hep^ 2-)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-{3-[3-(5-metyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-5-{3-[4-(2-hydroksymetylpiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,5-difluorbenzyloksy)-5-[3-etyl-3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-etyl-3-(4-pyrrolidin-1-ytbutyl)-ureido}^ isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-213,6-trifluorbenzyloksy)-5-{3-[3-(5-metyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,3,6-trifluorbenzyloksy^ isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,3,6-trifluorbenzyloksy)-5-{3-[2-{ 1 -metylpyrrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,3,6-trifluorbenzyloksy)-5-[3-(4-pyiTolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,3,6-trifluorbenzyloksy)-5-{3-[4-(2-hydroksymetylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksy1syreamid;
3-(4-klor-2,3,6-trifluorbenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,3,6-trifluorbenzyloksy)-5-(3-{4-[etyl-(2-hydroksyetyl)-amino}-bu ureido)-isotiaz6!-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-{3-ety1-3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureidoHsotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5<Jifluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-etyl-3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluoroenzyloksy)-5-[3-etyl-3-(4-pipierdin-1-ylbutyl)-ure isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-etyl-3-(4-piperidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-metylureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-etylureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-cyklopropylmeytlureido)-3-(2l3)6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazo karboksylsyreamid;
5-(3-cyklobutylureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-allylureido)-3-(2,3,6-trrfluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-isobutylureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-hydroksypropyl)-ureido]-3-{2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-[2-{1-metylpyrrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)- isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(2-dimetylaminoetyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-{4-dimetylaminobutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(7-dimetylamino-6-hydroksyheptylureido]-3-(2,3,6-tirfluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-[4-(5-metyl-2,5-diazabicyklo[3,3,1]hept-2-yl)-butyl]-ureido}-3-(2>3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
S-IS-tS-dimetylaminoprapylJ-ureidol-S^.S.e-trifluor^-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-hydroksy-5-isopropylaminopentyl-ureido]-3-(2,3,6-tirfluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-3-(213,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karbo ksy I sy rea m id;
5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifiuor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-3,(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-[5-(4-metylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-3-{2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-[6-(4-metylpiperazin-1-yl)-heksyl]-ureido}-3-(2,3,6-tirfluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksyIsyreamid;
5-{3-[3-hydroksy-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-3,(2,3,6-trifl metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{4-[4-(2-hydorksyetyl)-piperaziM metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{4-[4-(3-hydorksypropyl)-piperazin-1-yl]-butyt}-ureido)-3-(2,3,6-trifl metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-{3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-hydroksy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2-difluorbenzyloksy)-5-[3-metyl-3-{4-piperidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-metyl-3-(4-piperidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-3-(2,3t6-trifluor-4-metylbenzyoksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-hydroksy-5-piperidin-1-ytpentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(5-hydroksy-6-piperidin-1-ylhekesyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(5-hydroksy-7-piperidin-1-ylheptyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6Kiifluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksytsyreamid;
3-(2,6<lilfuor^-metylbenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-hydroksy-5-morfolin-4-ylpentyl)-ureido]-3-(2,3]6-tirftuor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-{5-hydroksy-6-morfolin^-ylheksyl)-ureido]-3-(2,3,6-tirfluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-{5-hydroksy-7-morfolin-4-ylheptyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(2-morfolin-4-yletyl)-ureido]-3-(2,3,64irfluor-4-metylbenzytoksy)-i 4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-morfolin-4-ylbutyl)-ureido]-3-(2,3I6-trifluor-4-metylbenzyloksyV 4-karboksylsyreamid;
5-{3-{3-[bis-(2-hydroksyetyl)-amino]-propyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-metyIbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{4-[bis-(2-hydroksyetyl)-amino]-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)- isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{4-[etyl-(2-hydroksyetyl)-amino]-ureido)-3-(2,3>6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-tertbutylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloks)-5-[3-(4-imidazol-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,3,6-trifluorbenzyloksy)-5-{3-[4-(3-hydroksypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-imidazol-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-[4-(2-metoksymetylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3>6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazoM-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-{3-metyl3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-[4-(3-hydroksypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-metyl-3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-[4-(3,4-dihydroksypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-[4-(2-hydroksymetylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,64rifl metyl benzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-[4-(3-hydroksypiperidin-1-yl)-butyl)-ureido}-3-(2,3,6-tirfluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-[4-(2-hydroksymetylpiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-cykloheksylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{4-[bis-(2-hydroksypropyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-[3-(5-metyl-2f5-diazabicyklo[212,1]hept-2-yl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{4-klor-2,3,6-trifluorbenzyloksy)-5-{3-[4-(2-hydroksymetylpiperidin-1-yl)-butyl)-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,3,6-trifluorbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2l3,6-trifluorbenzyloksy)-5-{3-[4-(3-hydroksypipepridin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,3,6-trifluoroenzyloksy)-5-[3-(4-hydorksy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-metylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-cyklopropylmetylureido)-3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy}-isotiazol-4-ka rboksy I sy rea m id;
5-(3-cyklobutylureido)-3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-{3-hydroksypropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-allylureido)-3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazoM-karboksylsyreamid;
3-{2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-isobutylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy^^ isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6Klifluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(2-dimetylaminoetyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-dimetylaminobutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(7-dimetylamino-6-hydroksy-hepty^ ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-d ifluor-4-metylbenzyoksy)-.5-{3-[4-(5-metyl-2,5-d iazabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl)butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{2,6-difluor-4-metylbenzy1oksy)-5-[3-(3-dimetylaminopropy1)-ureido]-isotiazo 4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-{3-hydroksy-5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[5-(4-metylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}- isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-dilfuor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[6-(4-metylpiperazin-1-yl)-heksyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[3-hydroksy-5-[4-metylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-{4-[4-{3-hydroksypropyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2l6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,3,6-trifluoitenzyloksy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroksypyrrolidin-1-yi)-b ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
S^S-^^-acetylpiperazin-l-ylJ-butyll-ureidoJ-S^-klor^.e-difluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{3-[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzylo^ metylureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-(3-{4-[ety^^^ metylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-5-ureidoisotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2,6-difIuorbenzyloksy)-5-{3-[3-{4-metylpiperazin-1-yl)-propyt]-ureido}- isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-brom-2,3,6-tirfluoroenzyloksy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)^ metylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-hydro^ ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-hydroksy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-{5-hydroksy-6-piperidin-1-ylheksyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(6-hydorksy-7-piperidin-1-ylheptyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-hydroksy-5-morfolin-4-ylpentyl^ ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6<lifluor-4-metylblenzyloksy)-5-[3-(5-hydroksy-6-morfolin-4-ylh ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6<lifluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(6-hydroksy-7-morfolin-4-ylheptylV ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-dilfuor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-morfolin-4-ylbutyl)-ureido]-isotiazol^ karboksylsyreamid;
5-(3-{4-[bis-(2-hydroksyetyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,6-difluor-4-metylbenzyoksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-{4-[etyl-{2-hydroksyetyl)-amino]-butyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-tertbutylaminopropyl)-ureido]-3-{2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6^ifluor^-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-(2-metoksymetylpyrrolidin butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-(3-hydroksypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzytoksy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroksypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;}-ure
3-(2,6<lifluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-(2-hydroksymetylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-imidazol-1-ylbutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,3,6-tirfluoroenzyloksyV^ ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,3,6-trifluorbenzyloksy)-5-[3-(4-imidazol-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksyIsyreamid;
3-(4-klor-2,3,6-trifluorbenzyloksy ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,3,6-trifluorbenzyloksy}-5-{5-[3-hydroksy-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-pentyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,3,6-trifluoroenzyloksy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1^ butyl}-ureido)-isotiazot-4-karboksylsyreamid;
S^-klor^.S.B-trifluorbenzyloksy-S-IS-^-tS-metyl^.S-diazabicyklop^.llhept-2-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-(3-hydroksypiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-(2-hydroksymetylpiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-cykloheksylaminopropyl)-ureido]3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[3-(5-metyl-2,5-diazabtcyklo[2,2,1]h 2-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3^(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-ureidoisotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-etytureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-(3-cykloprapylaminopropyl)-ureido]- . isotiazoM-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-cyklopropylaminopropyl)-ureido]-3-{2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3.(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-(3-{3-[etyl-(2-hydroksyetyl)-amino]-propy^ ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-{3-[etyl-(2-hydroksyetyl)-amino]-propyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,3,6-trifluorbenzyloksy)-5-(3-{3-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{4-klor-2,3,6-trifluorbenzyloksy)-5-[3-{3-hydroksy-5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluoorenzyloksy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,3,6-trifluorbenzyloksy)-^^ ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-[2-(1-metylpyrrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-3-(2,3,6-tirfluor-4-metylblenzyloksy)- isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-dimetylaminobutyl)-ureido]-3-(2,3,64rifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-dimetylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-hydroksy-5-isopropylaminopentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2l3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{4-[4-(2-hydorksyety])-pipera^ metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{4-[4-(3-hydorksypropyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-3-{2l3,6-trifl metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trif!uor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-hydroksy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-etylureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-metylureido)-3-(2,3,64rifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{4-[bis-2-(hydroksypropyt)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-[3-(4-acetylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-[3-(4-acetylpiperazin-1-yl}-ureido}-3-(4-ktor-2,3,6-trifIuorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(1,3-difluornaftalen-2-ylmetoksy)-5-(3^ ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-[3-(4-acetylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(4-klor-2,3,6-trifiuorbenzyloksy)- isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,3,6-trifluoroenzyloksy)-5-[3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(2-aminoetyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-{4-aminobutyl)-ureido}-3-(2,3>6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(5-aminopentyl)-ureido}-3-(2,3,6-trifluoM-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(6-aminoheksyl)-ureido]-3-(2,3,6-tirfluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(7-aminoheptyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-{1,3-difluornaftalen-2-ylmetoksy)-5-^ isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(1,3-difluornaftalen-2-ylmetoksy)-5-{3-[4-(2-hydroksymetylpyrrolidin-1-yl)-butyl)-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(1,3<Jifluornaftalen-2-ylmetoksy)-5-{3-[3-(5-metyl-2,5-diazabicyklo[2,2J]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(1,3-difluornaftalen-2-ylmetoksy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbuty1)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(1,3-difluomaflalen-2-ylmetoksy)-5-{3-[3-{4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazoM-karboksylsyreamid;
5-(3-{4-[etyl-(2-hydroksyetyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-metylblenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-[4-(3-hydroksypiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-tirfluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-tertbutylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-[4-(3-hydroksypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-[4-(3,4-dihydroksypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-[4-{2-hydroksymetylpyrTolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluo^ metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-[4-{2-hydroksymetylpiperidin-1-yl]-butyl]-ureido}-3-(2,3T6-tirfluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difIuor-4-metylbenzyloksy)-5-(3-metylureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-meytlblenzyloksy)-5-{3^^ isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-{2-dimetylaminoetyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-{4-dimetylaminobutyl)-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(27-difluor-4-metylbenzyioksyH3-[4-(5-metyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1]hept-2-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-{4-[bis-2-hydroksyetyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-[3-(5-metyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazoW-karboksylsyrearriid;
3-{2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-dimetylaminopropyl)-ureido]-is 4-karboksylsyreamid;
3-{2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-5-isopopylaminopentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-cykloheksylaminopropyl)-ureido]-3-{2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3- (2,6-dilfuor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-isopropylaminopropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
4- [3-(1minopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5- {3-[2-(2-aminoetoksy)-etyl]-ureido}-3-(2l3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-ka rbo ksylsyrea m id;
5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyoksy)- isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-aminobutyl)-ureido]-3-(4-klor-2,6-difluorbensyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(7-aminoheptyl)-ureido]-3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(5-aminopentyl)-ureido}-3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(4-aminobutyl)-ureido]-3-(213,6-tirfluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-azepan-1-ylpropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-(3-(3-dietylaminopropyl)-ureido]-3-(2>3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-metylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifIuor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-{3-[3-(2-metylpiperidin-1-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3,6-trrfluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-(pyridin-2-ylamino)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(6-aminoheksyl)-ureido]-3-(4-klor-2,y-difluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-drfluor-benzyloksy)-5-{3-[4-(pyridin-2-ylamino)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,3,6-trifluorbenzyloksy)-5-{3-[4-{pyridin-2-ylaiTiino)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,3,-trifluorbenzyloksy)-5-{3-[3-(pyridin2-ylamino)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6<lif]uoroenzyloksy)-5-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-(4-cyklopropylaminobutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-aminopropyI)-3-metyluretdo]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloks^ isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(3-klor-2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-(2-(1-metylpyrrolidin-2-yl)-etyl}-.ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(3-klor-2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-{3-dimetylaminopropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(3-klor-2,6-difluor^-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-dimetylaminobutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(2-aminoetyl)-ureido]-3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(2-aminoetyl)-ureido]-3-(2,5<lifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(7-aminohep1yl)-ureido]-3-{2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
5-[3-(3-aminoprøpyl)-ureido]-3-(2,5Klifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-[2,5-difluor-4-metyJbenzyloksy)-5-{3-[4-(pyridin-4-ylamino)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-{3-[4-(pyridin-4-ylamino)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid;
3-(4-klor-2,3,6-trifluorbenzyloksy)-5-{3-[4-(pyridin-4-ylamino)-butyt]-ur^ isotiazol-4-karboksylsyreamid;
i pattedyr ved administrering av ovennevnte forbindelser.

Claims (17)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen eller et farmasøytisk akseptabelt salt, promedikament eller solvat derav, hvori: hvori: X<1> er O eller S; R<1> er H, C1-C10 alkyl eventuelt substituert med OH, C3-C7-cylkloalkylamino, Cr Ce-alkylamino, di-Ci-C6-alkylamino, dihydroksy-Ci-Ce alkylamino eller morfinyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, -€{OXCi-Ci0 alkyl), -(CH^fenyl), -(CH2)t(heterocyklisk gruppe) valgt blant pyrrolidinyl eventuelt substituert med okso, OH, CrC6-alkyl eller hydroksy-Ci-Cs-alkyl; morfinyl;'imidazolyl; piperazinyl eventuelt substituert med Cr C6-alkyl eller hydroksy-Ci-Ce-alkyl; piperidinyl eventuelt substituert med OH; pyrrolyl eventuelt subsituert med d-Ce-alkyl; imidazolinyl eller bicyklodiazacykloheptyl eventuelt subsituert med d-Ce-alkyl, hvori t er et tall fra 0 til 5; idet nevnte fenyl og R<1> gruppe er eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer; R<2> er valgt fra listen av substituenter gitt i definisjonen til R<1>; eller R<1> og R<2> kan sammen med nitrogenet som de er koblet til, danne en morfolinring eventuelt substituert med amino-Ci-Ce-alkyl; R<3> er CrCio alkyl, -(CH2)t(fenyl) eller-(CH2)t-C3-C7-cykloalkyl, hvor i t er et tall fra 0 til 5; nevnte fenyl er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt blant CrC6-alkyl og halogen; med den forutsetningen at nevnte forbindelse ifølge formel 1 ikke er 1 -metyl-3-(4-karbamoyl-3-etoksy-5-isotiazolyl)urea, 1,1 -dimetyl-3-(4-karbamoyl-3-etoksy-5-isotiazo-yljurea, 1 -metyI-3-(4-karbamoyl-3-propoksy-5-isotiazolyl)urea, 1-metyl-3-(4-karbamoyl-3-(metyltio)-5-isotiazolyl)urea, 1-metyl-3-(4-karbamoyl-3-(etyltio)-5-iso-tiazolyljurea, 1,1-dimetyl-3-(4-karbamoyl-3-(etyltio)-5-isotiazolyl)urea, 1-metyl-3-(4-karbamoyl-3-(propyl-tio)-5-isotiazolyl)urea, 1,1-dimetyl-3-(4-karbamoyl-3-(propyltio)-5-isotiazolyl)urea eller 1-metyl-3-{4-karbamoyl-3-(isopropyltio)-5-isotiazolyl)urea.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 er H og R<1> er Ci-C10 alkyl, eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter uavhengig valgt fra - (CH2)t(heterocyklisk gruppe) hvori t er et tall fra 0 til 5.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R<1> er valgt fra propyl, butyl, pentyl og heksyl, og nevnte R<1> grupper er eventuelt substituert med dimetyl-amino, hydroksy, pyrrolidinyl, morfolino og etyl-(2-hydroksyetyl)amino.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R3 er -(ChtøMfenyl) hvori t er et tall fra 1 til 3.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: mesylatsalt av 3-(4-brom-2,6-difluorbezyloksy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1 -ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 5-{3-[3-(5-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-3-(2,3,6-triflluor-4-metyl-benzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-(3-{4-[etyl-(2-hydroksyetyl)-amino]-butyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-{2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-4-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(2,5-difluor-5-metylbenzyloksy)-5-[3-(6-dimetylaminoheksyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(2-fluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(5-isopropylaminopentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid; saltsyre av 3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl butyl )-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(4-klor-2,6-difluoroenzyloksy)-5-{3-[3-{4-m isotiazol-4-ka rbo ksylsyrea m id; 3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-{3-[-(1-metylpyrrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-{4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(2,6-difluor-5-metylbenzyloksy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(4-kfor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-5-pyrrolidin-1-yl)-pentyl]-uretdo}-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-{2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroksypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karooksylsyreamid; 3-(4-klor-2,6-dif!uoroenzyloksy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroksypyrrolidin-1-yl> ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(2,5-difluor-5-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-(2-hydroksymetylpyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(4-klor-2,6<iifluorbenzy]oksy)-5-{3-[4-{2-hydroksymetylpyrrolidin-1-yl)-butyl^ ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(2,5-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-{3-hydroksypyrrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid: 3-(4-brom-2,6-difluorbenzyloksy)-5-{3-[4-(pyrrolidin-2-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(2,6-difluor-5-metylbenzyloksy)-5-[3-{4-hydroksy-5-piperidin-1-yl-pentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[4-(3-hydroksy-5-piperidin-1-yl)-pentyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(4-klor-2,6-drfluorbenzyloksy)-5-{3-[4-(2-hydroksymetylpiperidin-1-yl)-buty^^ ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(2,5-difIuor-5-metylbenzyloksy)-5-(3-{4-[etyl-(2-hydroksyetyl)-amin ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid. 3-{4-klor-2,6-difIuorbenzyloksy)-5-{3-[5-(hydroksy-6-piperidin-1-yt)-heksyl]-ureido}-isotiazol-4-karooksylsyreamid; 3-(4-brom-2,3,6-trifluoitenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-pro ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(2,6Hjifluor-5-metylbenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-^ ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 5-[3-{4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-5-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 5-[3-(3-hydroksy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metylb oksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-{3-[5-(5-metyl-2,5-diazabicyklo[2l2,1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(4-klor-2,3,6-trifluorbenzyloksy)-5-{3-[3-(5-metyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1]hept-2-yl)-propyl)-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-{4-klor-2,3,6-trifluorbenzytoksy}-5-{3-[2-(1-metylpyrrotidin-2-yl)-etyl]-ur^ isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(4-klor-2,3,6-trifluorbenzyloksy)-5-[3-(4-pyrrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(4-klor-2,3,6-trifluorbenzyloksy^ butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 5-{3-[2-(1-metylpyrrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluor-5-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 5-[3-(4-dimetylaminobutyl)-ureido]-3-{2,3,6-trifluor-5-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 5-[3-(3-dimetylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-5-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 5-[3-(3-hydroksy-5-isopropropylaminopentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trrfluor-5-metyl-benzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 5-[3-{3-isopropylaminopropyl)-ureido]-3-{2,3,6-trifluoM-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 5-{3-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)-butyl]-ureido}-(2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloks^ isotiazol-4-karboksylsyreamid; 5-(3-{4-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-ureido)-(2,3,6-tirfluor-4-m benzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 5-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-ureido]-3-{2,3,6-trifluor-4-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 5-[3-(4-hydroksy-5-piperidin-1-ylpentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-me oksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamtd; 3-(4-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-5-[3-(4-imidazol-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 5-(3-{4-[etyl-(2-hydroksyetyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,316-trifIuor-4-metyl-benzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(4-klor-(2,3,6-trifluorbenzyloksy)-5-{3-[4-(2-hydroksymetylpiperidin-1-yl)-butyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(4-klor-2,3,6-trifluorbenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-{4-brom-2,6-difluoorenzyloksy)-{3-[3-{4^ isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(2,6<lifluor-4-metylbenzyloksy)-5-{3-[2-(1-metylpyrrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(2,6<lifluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-dimetylaminobutyl)-ureido}-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(3-dimetylaminopropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(4-brom-2,3,6-tirfluorbenzyloksy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(4-klor-2,3,6-trifluoroenzyloksy)-5-[3-(4-imidazol-1-ylbutyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(4-klor-2,3,6-difluorbenzyloksy)-5-(3-{3-[etyl-(2-hydroksyetyl)-amino]-pro ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(4-klor-2,3,6-tirfluoroenzyloksy)-5-(3-{3-[etyl-(2-hydroksyetyl)-am ureido)-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 5-[3-(3-metylaminopropyl)-ureido]-3-(2,3,6-tirfluor-5-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 5-[3-(3-aminopropyl)-3-metylureido]-3-(2,3,6-trifluor-4-metyl-benzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 5-[3-(4-dietylaminobutyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoM-metylbenzyloksy)-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-{2,6-difluor-5-metylbenzyloksy}-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-ureido]-isotiazol-4-karboksylsyreamid; 3-(3-klor-2,6-difluor-4-metylbenzyloksy)-5-[3-(4-dimetylaminobutyl)-ur^ isotiazol-4-karboksylsyreamid; 5-(3-{4-[bis-(2-hydroksyetyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,6-difluor-4-metyl-benzyloksy)-isotiazol-4-karbokksylsyreamid; og farmasøytisk akseptable salter, promedikamenter og solvater av nevnte forbindelser.
6. - Farmasøytisk sammensetning for behandling av en hyperproliferativ forstyrrelse i et pattedyr, karakterisert ved at den omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
7. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6, karakterisert ved at nevnte hyperpoiiiferative forstyrrelse er cancer valgt fra hjerne, lunge, squamoscelle, blære, mave, bykspyttkjertel, bryst, hode, nakke, nyre, lever, ovarie, prostata, kolorektal, spiserør, gynekologisk og tyroid cancer.
8. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6, karakterisert ved at nevnte forstyrrelse er en ikke-cancer hyperproliferativ forstyrrelse.
9. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8, karakterisert ved at nevnte forstyrrelse er en benign hyperplasi i hud eller prostata.
10. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en hyperproliferativ forstyrrelse i et pattedyr.
11. Anvenndelse ifølge krav 10, idet det farmasøytiske preparatet er for behandling av cancer valgt fra hjerne, squamoscelle, blære, mave, bukspyttkjertel, bryst, hode, nakke, spiserør, prostata, kolorektal, lunge, lever, nyre, ovarie, gynekologisk og tyroid cancer.
12. Anvendelse ifølge krav 10, idet det nevnte farmasøytiske preparatet er for behand-ling av en ikke-cancerøs hyperproliferativ forstyrrelse.
13. Anvendelse ifølge krav 12, idet det farmasøytiske preparatet er for behandling av benign hyperplasi i hud eller prostata.
14. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 i kombinasjon med et anti-tumormiddel valgt fra gruppen bestående av mitotiske inhibitorer, alkyleringsmidler, anti-metabolitter, anti-kalerende antibiotika, vekstfaktorinhibitorer, cellecyklusinhibitorer, enzymer, topoismeraseinhibitorer, biologisk responsmodifiserende midler, anti-hormoner, NK1 reseptor antagonist, 5-HT3 reseptor antagonist, COX-2 inhibitor, en EGFR inhibitor og anti-androgener for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en hyper-proliferativ forstyrrelse i et pattedyr.
15. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av (2,6-difluor-4-metylfenyl)-metanol, (2,3,6-trifluor-4-metylfenyl}-metanol, (4-brom-2,3,6-trifluorfenyl)-metanol, (3-klor-2,6-difluorfenyl)-metanol og (4-klor-2,3,6-trifluorfenyl)-metanol.
16. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av
17. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter enten (a) behandling av en forbindelse ifølge formel 18 med en forbindelse ifølge formel R<3->X hvori X er en halogengruppe og R<3> er som definert i krav 1, og behandling av resulterende forbindelse med en forbindelse ifølge formel R1R<2>NH hvori R<1> og R<2> er som definert i krav 1; eller (b) behandling av en forbindelse ifølge formel 25 hvori R<3> er som definert i krav 1, med en forbindelse ifølge formel R<i>R<2>NH hvori R<1 >og R<2> er som definert i krav 1.
NO20006071A 1998-06-04 2000-11-30 Isotiazolderivater nyttige som anti-cancer midler, anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav, samt farmasoytisk sammensetning NO318798B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8796398P 1998-06-04 1998-06-04
PCT/IB1999/000797 WO1999062890A1 (en) 1998-06-04 1999-05-03 Isothiazole derivatives useful as anticancer agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20006071D0 NO20006071D0 (no) 2000-11-30
NO20006071L NO20006071L (no) 2000-11-30
NO318798B1 true NO318798B1 (no) 2005-05-09

Family

ID=22208298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20006071A NO318798B1 (no) 1998-06-04 2000-11-30 Isotiazolderivater nyttige som anti-cancer midler, anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav, samt farmasoytisk sammensetning

Country Status (46)

Country Link
US (4) US6235764B1 (no)
EP (1) EP1084114B1 (no)
JP (2) JP3735254B2 (no)
KR (1) KR100392434B1 (no)
CN (2) CN1172918C (no)
AP (1) AP1309A (no)
AR (1) AR016725A1 (no)
AT (1) ATE275553T1 (no)
AU (1) AU3342199A (no)
BG (1) BG65104B1 (no)
BR (1) BR9910900B1 (no)
CA (2) CA2333703C (no)
CO (1) CO5011121A1 (no)
CZ (1) CZ298559B6 (no)
DE (1) DE69920009T2 (no)
EA (1) EA004935B1 (no)
ES (1) ES2226368T3 (no)
GE (1) GEP20084337B (no)
GT (1) GT199900070A (no)
HK (1) HK1036982A1 (no)
HN (1) HN1999000080A (no)
HR (1) HRP20000835B1 (no)
HU (1) HUP0102422A3 (no)
ID (1) ID27006A (no)
IL (1) IL138776A0 (no)
IS (1) IS2269B (no)
MA (1) MA26638A1 (no)
MY (1) MY130668A (no)
NO (1) NO318798B1 (no)
NZ (1) NZ507009A (no)
OA (1) OA11504A (no)
PA (1) PA8472301A1 (no)
PE (1) PE20000568A1 (no)
PL (1) PL198151B1 (no)
PT (1) PT1084114E (no)
SA (1) SA99200217B1 (no)
SI (1) SI1084114T1 (no)
SK (1) SK286405B6 (no)
TN (1) TNSN99106A1 (no)
TR (1) TR200003478T2 (no)
TW (1) TW561154B (no)
UA (1) UA60365C2 (no)
UY (1) UY25619A1 (no)
WO (1) WO1999062890A1 (no)
YU (1) YU70100A (no)
ZA (1) ZA993752B (no)

Families Citing this family (202)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5849769A (en) * 1994-08-24 1998-12-15 Medivir Ab N-arylalkyl-N-heteroarylurea and guandine compounds and methods of treating HIV infection
WO1999010349A1 (en) 1997-08-22 1999-03-04 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
UA60365C2 (uk) * 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
CA2359244C (en) 1999-01-13 2013-10-08 Bayer Corporation .omega.-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1169038B9 (en) 1999-04-15 2013-07-10 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
HN2000000051A (es) * 1999-05-19 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos
KR20030043785A (ko) * 2000-03-16 2003-06-02 젠소프트, 인크. 핵산 결합 부위를 포함하는 하전된 화합물 및 이의 용도
US7078536B2 (en) 2001-03-14 2006-07-18 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor
CA2411928A1 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole-thiazole compounds, pharmaceutical compositions containing them, and methods of their use for inhibiting cyclindependent kinases
CA2419820A1 (en) 2000-08-17 2002-02-21 Lumera Corporation Design and synthesis of advanced nlo materials for electro-optic applications
JP2004506720A (ja) 2000-08-18 2004-03-04 アグーロン　ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 複素環式ヒドロキシイミノフルオレン、およびプロテインキナーゼ阻害のためのこれらの使用
EP1506962B1 (en) 2000-10-20 2008-07-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing aromatic heterocycles
EA005859B1 (ru) * 2000-11-28 2005-06-30 Пфайзер Продактс Инк. Соли изотиазол-4-карбоксамида и их применение в качестве антигиперпролиферативных агентов
CN1307173C (zh) 2000-12-21 2007-03-28 葛兰素集团有限公司 作为血管生成调节剂的嘧啶胺
KR100830082B1 (ko) 2001-01-05 2008-05-20 화이자 인크. 인슐린 유사 성장 인자 ι수용체에 대한 항체
WO2002083863A2 (en) 2001-04-17 2002-10-24 Sepracor, Inc. Thiazole and other heterocyclic ligands and use thereof
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
HN2002000156A (es) 2001-07-06 2003-11-27 Inc Agouron Pharmaceuticals Derivados de benzamida tiazol y composiciones farmaceuticas para inhibir la proliferacion de celulas y metodos para su utilización.
WO2003015778A1 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US20030143165A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Allan Evans NSAID-containing topical formulations that demonstrate chemopreventive activity
AU2003209119A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
MXPA04007832A (es) 2002-02-11 2005-09-08 Bayer Pharmaceuticals Corp Aril-ureas con actividad inhibitoria de angiogenesis.
WO2003068223A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
ATE381332T1 (de) 2002-05-02 2008-01-15 Merck & Co Inc Tyrosinkinase-hemmer
US6989451B2 (en) * 2002-06-04 2006-01-24 Valeant Research & Development Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2003105843A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-24 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Methods of using isothiazole derivatives to treat cancer or inflammation
JP4881559B2 (ja) 2002-06-27 2012-02-22 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 治療薬としてのアリールカルボニル誘導体
WO2004011461A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Pfizer Products Inc. Isothiazole derivatives useful as anticancer agents
WO2004012736A1 (en) 2002-08-02 2004-02-12 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Biaryl compounds having anti-infective activity
PL375713A1 (en) * 2002-08-19 2005-12-12 Pfizer Products Inc. Combination therapy for hyperproliferative diseases
WO2004039318A2 (en) 2002-10-25 2004-05-13 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Anti-infective biaryl compounds
AU2003297822A1 (en) 2002-12-10 2004-06-30 Oscient Pharmaceuticals Corporation Antibacterial compounds having a (pyrrole carboxamide)-(benzamide)-(imidazole carboxamide) motif
CN1747950A (zh) 2002-12-19 2006-03-15 美国辉瑞有限公司 用于治疗眼病的作为蛋白激酶抑制剂的2－(1h－吲唑－6－基氨基)－苯甲酰胺化合物
MXPA05005664A (es) * 2003-01-27 2005-07-27 Pfizer Prod Inc Derivados de isotiazol.
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
PT1622569E (pt) * 2003-04-24 2016-03-03 Incyte Corp Derivados de aza espiro alcanos como inibidores de metaloproteases
DE602004007382T2 (de) 2003-05-20 2008-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten
MXPA06000508A (es) 2003-07-18 2006-04-05 Amgen Inc Agentes de union especifica al factor del crecimiento de los hepatocitos.
CL2004001834A1 (es) 2003-07-23 2005-06-03 Bayer Pharmaceuticals Corp Compuesto 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-piridin-2-metilamida, inhibidor de la raf, vegfr, p38 y pdgfr quinasas, sus sales; composiicon farmaceutica; combinacion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos hiperprol
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
CN100450998C (zh) 2003-11-11 2009-01-14 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
ES2399052T3 (es) 2004-01-06 2013-03-25 Novo Nordisk A/S Heteroaril-ureas y su uso como activadores de glucocinasa
ES2246687B2 (es) * 2004-02-11 2006-11-16 Miguel Muñoz Saez Utilizacion de antagonistas no peptidicos de receptores nk1 para la produccion de apoptosis en celulas tumorales.
WO2005082001A2 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 The Scripps Research Institute Advanced isothiazole based protein kinase inhibitors
WO2005102327A1 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Pfizer Products Inc. Dosage forms and methods of treatment using vegfr inhibitors
MXPA06012394A (es) 2004-04-30 2007-01-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de pirazolilurea sustituidos utiles en el tratamiento de cancer.
TW200538104A (en) * 2004-05-17 2005-12-01 Pfizer Prod Inc Phenyl derivatives for the treatment of abnormal cell growth
PT1784183E (pt) * 2004-08-26 2012-03-09 Pfizer Processos para a preparação de derivados de isotiazole
CA2578066C (en) 2004-08-26 2011-10-11 Pfizer Inc. Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
WO2006030947A1 (ja) 2004-09-13 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
WO2006030826A1 (ja) 2004-09-17 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. 医薬組成物
EP1827434B1 (en) 2004-11-30 2014-01-15 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
US7429667B2 (en) * 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
WO2006101925A2 (en) 2005-03-16 2006-09-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
EP1863848A4 (en) 2005-03-31 2009-09-23 Agensys Inc CORRESPONDING ANTIBODIES AND MOLECULES THAT ATTACH PROTEINS 161P2F10B
EP2444419A1 (en) 2005-04-26 2012-04-25 Pfizer Inc. P-Cadherin antibodies
KR20080024211A (ko) 2005-07-08 2008-03-17 노보 노르디스크 에이/에스 디시클로알킬 우레아 글루코키나제 활성제
WO2007015578A1 (ja) 2005-08-02 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
JP5161777B2 (ja) 2005-09-07 2013-03-13 アムジェン フレモント インク． アクチビン受容体様キナーゼ−１に対するヒトモノクローナル抗体
WO2007035744A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US20080108664A1 (en) * 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
WO2007092178A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Amgen Inc. Hydrate forms of amg706
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
EP2012786B1 (en) * 2006-04-18 2010-10-06 Ardea Biosciences, Inc. Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as mek inhibitors
UA91129C2 (ru) 2006-05-09 2010-06-25 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и фармацевтическая композиция, которая их содержит
CN101443009A (zh) 2006-05-18 2009-05-27 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
US7910108B2 (en) * 2006-06-05 2011-03-22 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases
EA014233B1 (ru) * 2006-06-08 2010-10-29 Эли Лилли Энд Компани Замещенные карбоксамиды
US7932390B2 (en) 2006-06-29 2011-04-26 Hoffman-La Roche Inc. Substituted thieno[3,2-C]pyridine carboxylic acid derivatives
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
CN101511793B (zh) 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
CA2672438A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US7759344B2 (en) 2007-01-09 2010-07-20 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives and methods of use
JP5319306B2 (ja) 2007-01-29 2013-10-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌治療用組成物
JP2010519204A (ja) 2007-02-16 2010-06-03 アムジエン・インコーポレーテツド 窒素含有複素環ケトン類およびそれらのｃ−Ｍｅｔ阻害薬としての使用
EP2116530B1 (en) * 2007-02-26 2012-11-14 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Novel pyrrole derivative having ureide group and aminocarbonyl group as substituents
US20100255004A1 (en) * 2007-04-13 2010-10-07 Dana Farber Cancer Institute Receptor tyrosine kinase profiling
AU2008239594B2 (en) 2007-04-13 2013-10-24 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods for treating cancer resistant to ErbB therapeutics
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
MX2010001636A (es) 2007-08-14 2010-03-15 Hoffmann La Roche Derivados de pirazolo[3,4-d]-pirimidina como agentes antiproliferativos.
BRPI0815368A2 (pt) 2007-08-21 2015-02-10 Amgen Inc "proteinas c-fms humanas a antigeno"
CN101848895B (zh) 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
US20100029491A1 (en) * 2008-07-11 2010-02-04 Maike Schmidt Methods and compositions for diagnostic use for tumor treatment
WO2010075420A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Genentech, Inc. Methods and compositions for diagnostic use in cancer patients
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
TWI504409B (zh) 2009-03-25 2015-10-21 Genentech Inc 新穎抗－α５β１抗體及其用途
CA2766403A1 (en) 2009-07-13 2011-01-20 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
JP2013500991A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤併用療法
AU2010297344A1 (en) 2009-09-17 2012-02-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for diagnostics use in cancer patients
WO2011073521A1 (en) 2009-12-15 2011-06-23 Petri Salven Methods for enriching adult-derived endothelial progenitor cells and uses thereof
TW201636048A (zh) 2009-12-21 2016-10-16 建南德克公司 抗體調配物
ES2607806T3 (es) 2010-02-12 2017-04-04 Pfizer Inc Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2542893A2 (en) 2010-03-03 2013-01-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011153224A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
CA2802857C (en) 2010-06-16 2018-09-11 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
US9012458B2 (en) 2010-06-25 2015-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
WO2012012750A1 (en) 2010-07-23 2012-01-26 Trustees Of Boston University ANTI-DEsupR INHIBITORS AS THERAPEUTICS FOR INHIBITION OF PATHOLOGICAL ANGIOGENESIS AND TUMOR CELL INVASIVENESS AND FOR MOLECULAR IMAGING AND TARGETED DELIVERY
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
GB201103578D0 (en) 2011-03-02 2011-04-13 Sabrepharm Ltd Dipyridinium derivatives
UA112539C2 (uk) 2011-03-03 2016-09-26 Новартіс Аг Спосіб одержання похідних 2-карбоксамідциклоаміносечовини
MY161199A (en) 2011-03-23 2017-04-14 Amgen Inc Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
US9745288B2 (en) 2011-08-16 2017-08-29 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
US8969583B2 (en) 2011-12-28 2015-03-03 Allergan, Inc. 3-phenyl-5-ureidoisothiazole-4-carboximide and 3-amino-5-phenylisothiazole derivatives as kinase inhibitors
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CN103508961B (zh) 2012-06-26 2015-07-22 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 抗肿瘤药物
WO2014036022A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
JP6243918B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-06 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法
CA2889866A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
SG10201913932VA (en) 2013-03-13 2020-03-30 Genentech Inc Antibody formulations
EP2968650B1 (en) 2013-03-14 2019-01-16 PanOptica, Inc. Ocular formulations for drug-delivery to the posterior segment of the eye
CA2905993C (en) 2013-03-14 2022-12-06 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-amino-pyrimidinyl-2-amino-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof for use as jak2 and alk2 inhibitors
NZ714049A (en) 2013-05-14 2020-05-29 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
EP3126528B1 (en) 2014-04-04 2021-08-18 Crown Bioscience, Inc. (Taicang) Methods for determining responsiveness to mek/erk inhibitors
CN106660964B (zh) 2014-08-28 2021-09-03 卫材R&D管理有限公司 高纯度喹啉衍生物及其生产方法
ES2949173T3 (es) 2014-09-15 2023-09-26 Hoffmann La Roche Formulaciones de anticuerpo
KR102450020B1 (ko) 2014-09-17 2022-09-30 팬옵티카, 인크. 약물 전달 및 전안부 보호를 위한 안구용 제제
US9353093B2 (en) 2014-10-07 2016-05-31 Allergan, Inc. Indole-1-carboxamides as kinase inhibitors
US9403803B2 (en) 2014-10-08 2016-08-02 Allergan, Inc. Indole-3-carboxamides as kinase inhibitors
US9359336B2 (en) 2014-10-09 2016-06-07 Allergan, Inc. Heterocycle-substituted pyridyl benzothiophenes as kinase inhibitors
US9371314B2 (en) 2014-10-09 2016-06-21 Allergan, Inc. Pyridyl benzothiophenes as kinase inhibitors
WO2016097918A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Pfizer Inc. Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
WO2016112111A1 (en) 2015-01-08 2016-07-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
US20180028662A1 (en) 2015-02-25 2018-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative
KR20170122809A (ko) 2015-03-04 2017-11-06 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
EP3611506B1 (en) 2015-04-20 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
CA2985804A1 (en) 2015-05-18 2016-11-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
RU2729936C2 (ru) 2015-06-16 2020-08-13 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противораковое средство
US10568887B2 (en) 2015-08-03 2020-02-25 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
GB2543550A (en) 2015-10-21 2017-04-26 Hox Therapeutics Ltd Peptides
US20180371551A1 (en) 2015-12-03 2018-12-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
CA3047557A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
SG11201906223TA (en) 2016-12-22 2019-08-27 Amgen Inc Benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
EP3679040B1 (en) 2017-09-08 2022-08-03 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
JP7361722B2 (ja) 2018-05-04 2023-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及び同一物の使用方法
WO2019217691A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
US20190375749A1 (en) 2018-06-11 2019-12-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
KR20210020866A (ko) 2018-06-12 2021-02-24 브이티브이 테라퓨틱스 엘엘씨 인슐린 또는 인슐린 유사체와 조합된 글루코키나제 활성제의 치료적 용도
MX2020012261A (es) 2018-06-12 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer.
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US11053226B2 (en) 2018-11-19 2021-07-06 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
AU2019391097A1 (en) 2018-12-04 2021-05-20 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
EP3898592A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
MX2021007104A (es) 2018-12-20 2021-08-11 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
CA3123871A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
KR20210146290A (ko) 2019-02-12 2021-12-03 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제
US20230148450A9 (en) 2019-03-01 2023-05-11 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
US11712433B2 (en) 2019-03-22 2023-08-01 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
JP2022542967A (ja) 2019-08-02 2022-10-07 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
CN114391012A (zh) 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
MX2022001296A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
JP2022542394A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
KR20220109407A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
PE20221278A1 (es) 2019-11-04 2022-09-05 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
BR112022008534A2 (pt) 2019-11-04 2022-08-09 Revolution Medicines Inc Compostos, composição farmacêutica, conjugado e métodos para tratar câncer e para tratar um distúrbio relacionado à proteína ras
CR20220200A (es) 2019-11-08 2022-07-28 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo bicíclicos y usos de estos
BR112022009390A2 (pt) 2019-11-14 2022-08-09 Amgen Inc Síntese melhorada de composto inibidor de kras g12c
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
CA3163703A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Steve Kelsey Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
EP4208261A1 (en) 2020-09-03 2023-07-12 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
US11690915B2 (en) 2020-09-15 2023-07-04 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2022140427A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AU2022270116A1 (en) 2021-05-05 2023-12-21 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN117616031A (zh) 2021-05-05 2024-02-27 锐新医药公司 用于治疗癌症的ras抑制剂
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4059433A (en) * 1976-06-18 1977-11-22 Fmc Corporation 3-Alkoxyisothiazole derivatives as herbicides
US4057416A (en) * 1976-06-18 1977-11-08 Fmc Corporation 3-Alkylthio-, 3-alkylsulfinyl-, and 3-alkylsulfonylisothiazole derivatives as herbicides
ES2108120T3 (es) 1991-05-10 1997-12-16 Rhone Poulenc Rorer Int Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf.
MY109202A (en) 1992-07-10 1996-12-31 Nihon Nohyaku Co Ltd Isothiazole derivatives and processes for preparing the same as well as termite controlling agents comprising the same as active ingredient
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
IL112721A0 (en) 1994-03-10 1995-05-26 Zeneca Ltd Azole derivatives
DE4425642A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Merck Patent Gmbh Partiell fluorierte Benzolderivate
AP1445A (en) 1997-10-27 2005-07-10 Agouron Pharma Substituted 4-amino-thiazol-2-yl compounds as CDKs inhibitors.
UA60365C2 (uk) * 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
EA005859B1 (ru) * 2000-11-28 2005-06-30 Пфайзер Продактс Инк. Соли изотиазол-4-карбоксамида и их применение в качестве антигиперпролиферативных агентов
MXPA05005664A (es) * 2003-01-27 2005-07-27 Pfizer Prod Inc Derivados de isotiazol.

Also Published As

Publication number Publication date
BG65104B1 (bg) 2007-02-28
HUP0102422A3 (en) 2002-06-28
AP9901560A0 (en) 1999-06-30
ES2226368T3 (es) 2005-03-16
BR9910900B1 (pt) 2013-09-17
BR9910900A (pt) 2001-02-13
CA2333703C (en) 2005-06-14
ID27006A (id) 2001-02-22
CN1616386A (zh) 2005-05-18
KR100392434B1 (ko) 2003-07-22
CN1172918C (zh) 2004-10-27
US6548526B2 (en) 2003-04-15
WO1999062890A1 (en) 1999-12-09
PE20000568A1 (es) 2000-07-08
EA200001146A1 (ru) 2001-04-23
DE69920009T2 (de) 2005-09-15
HUP0102422A2 (hu) 2002-05-29
NO20006071D0 (no) 2000-11-30
CN1303380A (zh) 2001-07-11
PA8472301A1 (es) 2000-09-29
ZA993752B (en) 2000-12-04
ATE275553T1 (de) 2004-09-15
DE69920009D1 (de) 2004-10-14
HK1036982A1 (en) 2002-01-25
SK17782000A3 (sk) 2001-08-06
SA99200217B1 (ar) 2006-05-06
MA26638A1 (fr) 2004-12-20
JP2002517384A (ja) 2002-06-18
SI1084114T1 (en) 2005-02-28
US20080300249A1 (en) 2008-12-04
SK286405B6 (sk) 2008-09-05
UY25619A1 (es) 2000-02-23
GT199900070A (es) 2000-11-10
CO5011121A1 (es) 2001-02-28
US20030149048A1 (en) 2003-08-07
IL138776A0 (en) 2001-10-31
KR20010052516A (ko) 2001-06-25
EP1084114A1 (en) 2001-03-21
HRP20000835A2 (en) 2001-12-31
US20010020034A1 (en) 2001-09-06
NO20006071L (no) 2000-11-30
HN1999000080A (es) 1999-09-29
IS5690A (is) 2000-10-27
JP3735254B2 (ja) 2006-01-18
HRP20000835B1 (en) 2008-01-31
AU3342199A (en) 1999-12-20
PT1084114E (pt) 2004-12-31
EA004935B1 (ru) 2004-10-28
NZ507009A (en) 2003-11-28
UA60365C2 (uk) 2003-10-15
PL344691A1 (en) 2001-11-19
CA2475113C (en) 2008-03-18
US7405218B2 (en) 2008-07-29
MY130668A (en) 2007-07-31
CA2475113A1 (en) 1999-12-09
TNSN99106A1 (fr) 2005-11-10
JP2005002122A (ja) 2005-01-06
GEP20084337B (no) 2008-03-25
CZ298559B6 (cs) 2007-11-07
BG104998A (en) 2001-07-31
PL198151B1 (pl) 2008-05-30
CA2333703A1 (en) 1999-12-09
YU70100A (sh) 2004-07-15
AR016725A1 (es) 2001-07-25
OA11504A (en) 2004-05-17
IS2269B (is) 2007-07-15
US7790902B2 (en) 2010-09-07
TW561154B (en) 2003-11-11
CZ20004451A3 (en) 2001-05-16
TR200003478T2 (tr) 2001-03-21
AP1309A (en) 2004-09-14
US6235764B1 (en) 2001-05-22
EP1084114B1 (en) 2004-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO318798B1 (no) Isotiazolderivater nyttige som anti-cancer midler, anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav, samt farmasoytisk sammensetning
TWI297684B (en) Substituted pyrimidines
EP2499144B1 (en) Quinoline and quinoxaline derivatives as kinase inhibitors
TW202115065A (zh) Kras突變蛋白抑制劑
US20040242596A1 (en) Bicyclicpyrimidones and their use to treat diseases
US20060100201A1 (en) Inhibitors of c-fms kinase
AU2006203099A1 (en) Nitrogen-containing aromatic derivatives
CN106163521A (zh) 有效的可溶性环氧化物水解酶抑制剂
TW200815412A (en) A pharmaceutical combination comprising 3-or 4-monosubstituted phenol and thiophenol derivatives
AU2010245545A1 (en) Diamino heterocyclic carboxamide compound
CN112789271B (zh) 3-氮杂双环[3,1,1]庚烷衍生物和包含其的药物组合物
NO317093B1 (no) Substituerte kinazolinderivater og anvendelse derav som tyrosin-kinase-inhibitorer
US9255072B2 (en) Pyrazole compounds and thiazole compounds as protein kinases inhibitors
WO2011058111A1 (en) Aminopurine derivatives as kinase inhibitors
US7265145B2 (en) Substituted piperidines and pyrrolidines as calcium sensing receptor modulators and method
US6486154B1 (en) (Hetero) aryl-sulfonamide derivatives, their preparation and their use as factor XA inhibitors
CZ20012350A3 (cs) Substituované (aminoiminomethyl nebo aminomethyl) benzoheteroarylové sloučeniny
US8507485B2 (en) Cyclic compound having pyrimidinylalkylthio group
US11724999B2 (en) Inhibitors of RAS-effector protein interactions
ZA200106337B (en) Heterocyclic derivatives as inhibitors of Factor Xa.
KR20140100817A (ko) ＪＡＫ-3 저해제로 유용한 ７Ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-4-싸이올 유도체
US7482348B2 (en) Piperazinyl substituted cyclohexane-1,4-diamines
AU2004202433B2 (en) Isothiazole Derivatives Useful as Anticancer Agents
MXPA00011849A (en) Isothiazole derivatives useful as anticancer agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees