CN103508961B - 抗肿瘤药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的化合物及其药用盐，其中M，L，A，W，X，Y，Z，和R1至R4如说明书中所定义。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物，它们的制备方法和它们在制备用于治疗癌症的药物的应用。

Description

抗肿瘤药物
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物领域，特别是涉及新型抗肿瘤药、它们的制备、含有它们的药物组合物以及它们作为药物的应用。
背景技术
Raf是一种表达癌基因蛋白激酶的多基因家族：A-Raf，B-Raf以及C-Raf(也被称为Raf-1)，并且由mRNA的差异剪接而产生的亚型变体是已知的(参见McCubrey，JA等人于1998年在Leukemia《白血病》12(12)：1903-1929中发表的文章；Ikawa等人于1988年在Mol.and Cell.Biol.《分子与细胞生物化学》8(6)：2651-2654中发表的文章；Sithanandam等人于1990年在Oncogene《致癌基因》5，1775-1780中发表的文章；Konishi等人于1995年在Biochem.and Biophys.Res.Comm.《生物化学与生物物理学研究通讯》216(2)：526-534中发表的文章)。三种Raf激酶全部功能性的存在于某些特定的人类造血细胞中，并且它们的异常表达能够导致对细胞因子依赖性的取消。由于C-Raf与A-Raf为了获得完全的活性而在所述的激酶结构域的N区域中需要额外的丝氨酸磷酸化以及酪氨酸磷酸化，因此三种Raf激酶的调节机制存在差异(参见Masorl等人于1999年在EMBO J《欧洲分子生物学学会杂志》18，2137-2148中发表的文章)，并且B-Raf比A-Raf或者C-Raf具有高得多的基础激酶活性。所述的三种Raf癌基因蛋白在有丝***原信号以及抗细胞凋亡信号的传递过程中起到了至关重要的作用。近来，已经表明B-Raf在各种人类癌症中发生了频繁的突变(参见Wan等人于2004年在Cell《细胞》116，855-867中发表的文章)，而野生型C-Raf在不同的人类固体肿瘤中通常是过度活化的(参见Wilhelm等人于2006年在Nature Reviews DrugDiscovery《药物发现自然评论》5，835-844中发表的文章)。研究表明，在皮肤痣中B-Raf的突变是形成黑素瘤的一个至关重要的步骤(参见Pollock等人于2002年在Nature Genetics《自然遗传学》25：1-2中发表的文章)。除此之外，研究表明，在大约66％的恶性黑素瘤中、12％的结肠癌中以及14％的肝癌中，在所述的B-Raf的激酶结构域中发生了激活突变(参见Dayies等人于2002年在Nautre《自然》417：949-954中发表的文章；Yuen等人于2002年在Cancer Research《癌症研究》62，6451-6455中发表的文章；Brose等人于2002年在Cancer Research《癌症研究》62，6997-7000中发表的文章)。在另外一个方面，C-Raf的过度活化在肾脏细胞癌(50％)、肝细胞癌(100％)、卵巢癌以及雄性激素***癌中是常见的(参见Wilhelm等人于2006年在NatureReviews Drug Discovery《药物发现自然综述》5，835-844中发表的文章)。在各种不同的人类癌症中对B-Raf的突变以及C-Raf的过度活化所进行的探测，对野生型Raf以及突变型Raf作为肿瘤抗原的定义，以及用以对所述的Raf抑制剂(Sorafenib，BAY43-9006)进行评价的临床试验的积极成果，都在科学界引起了广泛的兴趣。
对用于进行抗癌症治疗的所述Raf/减数***特异性激酶(MEK)/细胞外信号调节激酶(ERK)途径的小分子抑制剂进行了研究(参见Thompson等人于2005年在Current Opinion in Pharmacology《药理学的现代观点》5，1-7中发表的文章；2003/0216446的美国公开申请)。已经提议将Raf激酶抑制剂用于进行肿瘤细胞生长的破坏并且因此被用于癌症的治疗之中，所述的癌症是例如，组织细胞性淋巴瘤，肺腺癌，小细胞肺癌，胰腺癌以及乳腺癌。Raf激酶抑制剂还可以有效的用于治疗和/或预防与神经元退行性病变相关的障碍，其中所述的神经元退行性病变是由缺血性事件引起的，包括心搏停止、脑卒中以及多发性脑梗塞性痴呆之后的大脑缺血，以及那些大脑缺血后发生的事件，例如那些由头部损伤，外科手术和/或在分娩过程中(神经创伤)引起的事件。
蛋白激酶(“PKs”)是催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化的酶(Hunter，T.，细胞(Cell)50(1987)823-829)。这种表面上简单的活性的结果是令人惊愕的；细胞生长，分化和增殖，即细胞生命的几乎所有方面不管怎样都依赖于PK活性。此外，异常的PK活性已经与宿主的疾病相关，所述疾病涵盖从相对没有生命危险的疾病如银屑病到极其致命的疾病如成胶质细胞瘤(脑癌)。
PKs可以便利地分成两类：蛋白质酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)。
PTK活性的一个主要方面是它们涉及生长因子受体。生长因子受体是细胞表面蛋白。当被生长因子配体结合时，生长因子受体被转化为活性形式，其与细胞膜内表面上的蛋白相互作用。这导致所述受体和其它蛋白质的酪氨酸残基上的磷酸化，和导致细胞内各种各样的胞质信号分子形成复合物，其又影响许多细胞应答，如细胞***(增殖)、细胞分化、细胞生长、对胞外微环境的代谢作用的表达等。关于更完整的讨论，参见Schlessinger，J.，和Ullrich，A.，神经元(Neuron)，9(1992)383-391，其通过参考结合于此，包括任何附图，相当于在本文中完全阐述。
具有PTK活性的生长因子受体被称为受体酪氨酸激酶(“RTKs”)。它们包括一大家族具有各种生物学活性的跨膜受体。目前，已经鉴定了至少十九种(19)不同的RTKs亚家族。这些中的一个实例是称为“HER”RTKs的亚家族，其包括EGFR(表皮生长因子受体)，HER2(人表皮生长因子受体2)，HER3和HER4。这些RTKs由胞外糖基化配体结合结构域、跨膜结构域和胞内胞质催化结构域组成，胞内胞质催化结构域可以磷酸化蛋白质上的酪氨酸残基。
另一个RTK亚家族被称为血小板衍生生长因子受体(“PDGFR”)组，其包括PDGFRα、PDGFRβ、集落刺激因子1受体(CSF-1R)、c-kit和flt-3。这些受体由糖基化的胞外结构域和胞内结构域组成，所述胞外结构域由5个免疫球蛋白样的环组成，其中所述酪氨酸激酶结构域被激酶***(inert)结构域中断。
另一组是胎儿肝脏激酶(“Flk”)受体亚家族，其由于与PDGFR亚家族类似，有时被归类为后组中。该组含有胞外免疫球蛋白环，由激酶***结构域受体/胎儿肝脏激酶-1(KDR/Flk-1)和fins-样酪氨酸激酶1(Flt-1和Flt-4)组成。FLK-1的人类似物是含有激酶***结构域的受体KDR，其也已知为血管内皮细胞生长因子受体2或VEGFR-2，因为它以高亲和力结合VEGF。
在对于VEGFR确定的VEGFR-1(Flt-1)；VEGRF-2(Flk-1或KDR)和VEGFR-3(Flt-4)三种PTK(蛋白质酪氨酸激酶)受体中，VEGFR-2是特别感兴趣的。
已经提出，多种受体类型的酪氨酸激酶，以及与它们结合的生长因子，在血管发生中起作用，但是一些可以间接地促进血管发生(Mustonen，T.，等，J.Cell Biol.(细胞生物学杂志)129(1995)895-898)。这些受体类型的酪氨酸激酶之一是胎儿肝脏激酶1，也称为FLK-1。FLK-1的人类似物是含有激酶***结构域的受体KDR，其亦称血管内皮细胞生长因子受体2或VEGFR-2，因为它以高亲和力结合VEGF。最后，该受体的鼠科形式也被称为NYK(Oelrichs，R.B.，等，Oncogene(致癌基因)8(1993)11-15)。VEGF和KDR是配体-受体对，其在血管内皮细胞增殖以及血管形成和萌发(分别称为血管发生和血管生成)中起重要作用。
目前，仍然需要将巨大的努力贯注在选择性的抗癌症药物的研发以及已知的抗癌症药物的新型组合以及更加有效的组合方面。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的酰胺含氮杂环化合物，其具有改善的抗肿瘤活性。
本发明涉及式I化合物
其中
R1为氢原子，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，卤素，或氰基；
M为CH基或氮原子；
L为氧原子，-NR-，其中R为H或-CH3；
A为CR5或氮原子；
W为CR5或氮原子；
R2、R5各自独立地为氢原子，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，卤素，C3-7环烷基，或氰基；
X、Y、Z各自独立地为CH基或氮原子；
R3、R4各自独立地为氢原子，卤素，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C2-6烯基，羟基-C1-6烷基，(二-C1-6烷基氨基)-C1-6烷基，氨基，C1-6烷基氨基，C3-7环烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基-C1-6烷基氨基，C1-6烷氧基C1-6烷基氨基，C1-6烷氧基羰基C1-6烷基氨基，二(C1-6烷氧基-C1-6烷基)氨基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6烷基)氨基羰基，C3-7环烷基氨基羰基，C1-6烷氧基，C3-7环烷氧基，羟基-C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，氨基C1-6烷基，氨基C1-6烷氧基，C1-6烷基砜，C2-6烯基砜，C3-7环烷基砜，任选地被B取代的杂环基，任选地被B取代的芳基，任选地被B取代的杂芳基，C1-6烷基磺酰胺基，C2-6烯基磺酰胺基，C3-7环烷基磺酰胺基，酰胺基，C1-6烷基酰胺基，C2-6烯基酰胺基，C3-7环烷基酰胺基，C1-6烷氧基酰胺基，C3-7环烷氧基酰胺基，氨基酰胺基，C3-7环烷基，卤代C3-7环烷基，杂环氧基，哌啶基氨基，N-甲基哌啶-4-羰基，哌嗪-C1-6烷基，吡咯甲酰胺基，N-甲基哌啶甲酰胺基，或杂环C1-6烷基氧基，
R3、R4与连接它们的环原子一起形成具有3-8个环原子的环；
B为氢原子，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，卤素，羟基，芳基，氨基，C1-6烷基氨基，C3-7环烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氰基，或C3-7环烷基；
或其药用盐。
在式I中，-NHCONH-与中间芳香环上的L取代关系为1，3-间位或1，4-对位。
在本申请的一个优选实施方案中，R1为氢原子或C1-3烷基。
在本申请的另一个优选实施方案中，L为氧原子。
在本发明的另一个优选实施方案中，R2、R5各自独立地为氢原子，C1-3烷基，卤代C1-3烷基，卤素，或氰基。
在本发明的另一个优选实施方案中，X、Y、Z都为CH基，或者X、Y、Z中一个是氮原子，另外两个是CH基。
在本发明的另一个优选实施方案中，R3、R4各自独立地为卤素，氰基或卤代C1-3烷基。
在本发明的另一个优选实施方案中，R3、R4与连接它们的环原子一起形成具有3-8个环原子的环
在式I的R3、R4中，所述杂环氧基优选为吡咯基氧基，哌啶基氧基，呋喃基氧基，或氮杂环丁烷氧基。
本发明的化合物优选地选自下列的化合物：实施例1-242中的化合物(详细参见实施例)。
本申请还涉及制备式I化合物的方法。
本发明的化合物可以由任何常规手段制备。实施例中提供了合成这些化合物的合适的方法。通常，可以根据下面描述的合成路径制备式I化合物。
通常，因本发明中(适当取代的)环丙甲酰胺结构固定，所以用已含有此官能团的片断与另一片断反应形成脲来合成整个分子，使得整个合成高效有利。脲的形成有很多方法，常用的包括胺与异氰酸酯反应；胺与氨基甲酸苯酯及其他类似物反应等等。例如，式I化合物可通过下面几种方法合成：
1)胺与取代的异氰酸苯酯(或其他芳香酯)：
其中M，L，A，W，X，Y，Z，和R1至R4如上所定义。
2)胺与适当取代的苯基(或其他芳香基)氨基甲酸苯酯
其中M，L，A，W，X，Y，Z，和R1至R4如上所定义。
基于同样成脲的原理，产物也可以经过先形成脲，再形成环丙甲酰胺或取代的环丙甲酰胺的合成顺序获得，其中P1为保护基(如Boc-，等)：
其中M，L，A，W，X，Y，Z，和R1至R4如上所定义。
本申请还涉及一种药物组合物，其包含根据上述的式I化合物以及药用载体和/或辅剂。
本申请还涉及上述的式I化合物在制备用于治疗癌症的药物的用途。
除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘，优选氟，氯和溴。
术语“C1-6烷基”，单独或与其它基团组合，是指具有1至6个碳原子支链或直链单价烷基。该术语进一步例举为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基的基团。更优选C1-4烷基。
“卤代烷基”是指本文定义的烷基，其中一个或多个氢已经被相同或不同卤素替换。例举性的卤代烷基包括-CH2Cl，-CH2CF3，-CH2CCl3，全氟烷基(例如，-CF3)等。
术语“C3-7环烷基”，单独或与其它基团组合，是指3至7个环碳的饱和单价环状烃基，例如环丙基，环丁基，环己基。
术语“C1-6烷氧基”，单独或与其它基团组合，是指基团R’-O-，其中R’是C1-6烷基。
术语“C2-6链烯基”，单独或与其它基团组合，是指具有2至6个碳原子的包含烯键的直链或支链烃基，例如乙烯基，2-丙烯基。
术语“芳基”，单独或与其它基团组合，是指是指单价、单环或二环芳族碳环烃基，优选6-10元芳环体系。优选的芳基包括但不限于苯基，萘基，甲苯基，和二甲苯基。
术语“杂环基”，单独或与其它基团组合，是指3至8个环原子的非芳族单-或二-环基团，其中一个或两个环原子是选自N，O，或S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C。杂环基部分的实例包括但不限于：任选取代的哌啶基，高哌嗪基，氮杂基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，咪唑啉基，哒嗪基，噁唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，奎宁环基，噻二唑烷基，苯并噻唑烷基，苯并吡咯烷基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，硫代吗啉基，硫代吗啉基亚砜，硫代吗啉基砜，二氢喹啉基，二氢异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基等。
“术语“杂芳基”是指芳族5至6元单环或9至10元二环，其可以含有1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子，如呋喃基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，***基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并咪唑基，吲哚基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基，喹啉基和异喹啉基。优选的杂芳基有吡啶基，噁唑基和***基。
″药用盐″指常规的酸加成盐或碱加成盐，其保留式I化合物的生物有效性和性质，其由适宜的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成。酸加成盐的例子包括衍生自无机酸和衍生自有机酸的那些盐，所述无机酸例如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸例如对-甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、马来酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐的例子包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物的盐，例如氢氧化四甲铵。将药用化合物(即药物)化学改性成盐是药剂师公知的技术，用以获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。
″可药用的″如可药用载体、赋形剂等指对于特定化合物的给药对象是可药用的和基本上无毒的。
本发明的化合物对KDR和B-Raf激酶具有抑制活性，并对ERK底物磷酸化和PLC-PRF-5细胞增殖具有抑制活性。这些化合物可以用于治疗过度增生性疾病如癌症和特别是结直肠癌、乳腺癌、肺癌、***癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子***、肾脏癌或肾癌，白血病或淋巴瘤。包括急性-骨髓性白血病(AML，急性淋巴细胞性白血病(ALL)和胃肠基质瘤(GIST)的治疗。
在备选实施方案中，本发明包括药物组合物，所述药物组合物包含至少一种式I化合物或其药用盐，还包含药用赋形剂和/或载体。
这些药物组合物可以口服给药，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬或软胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。它们也可以直肠给药，例如以栓剂形式，或胃肠外给药，例如以注射液的形式。
包含式I化合物和/或其盐或酯的本发明的药物组合物可以用本领域已知的方法制备，例如用常规的混合、封入胶囊、溶解、制粒、乳化、包封、制糖衣丸或冷冻干燥法。这些药物制剂可与治疗学的惰性、无机或有机载体制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可被用做用于片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。用于制备软胶囊的适宜载体包括植物油、蜡和脂油。根据活性成分的性质，在软胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液或糖浆剂的适宜载体为水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。用于注射剂的适宜载体为水、醇、多元醇、甘油、植物油、磷酸和表面活性剂。用于栓剂的适宜载体为天然油或硬化油、蜡、脂油和半固体多元醇。
药物制剂也可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。它们也可含有其它治疗学上有价值的物质，包括与式I化合物不同的另外的活性成分。
如上所述，本发明的化合物，包括式I化合物，可用于治疗或控制细胞增殖疾病。这些化合物和含有所述化合物的制剂在实体瘤，例如乳腺、结肠、肺和***瘤的治疗或控制中特别有用。
根据本发明的化合物的治疗有效量指这样的化合物的量，该量对于预防、减缓或改善疾病的症状或延长被治疗的患者的生命是有效的。治疗有效量的确定属于本领域的技术。
根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可在宽限度内改变，并且可以以本领域已知方法确定。该剂量在每种特定情况下根据个体需要而调整，所述特定情况包括给药的具体化合物、给药途径、被治疗的情况及被治疗的患者。通常，在向约70Kg的成年人口服或肠胃外给药时，约10mg至约10,000mg，优选约200mg至约1,000mg的日剂量应当是合适的，尽管有迹象表明时，可以超出上限。日剂量可以以单独剂量或分开剂量给药，或者对于肠胃外给药，可以以持续输注的形式给予。
本发明的化合物具有改善的抗肿瘤活性和更长的体内半衰期。例如与结构相近的药物索拉菲尼相比，本申请实施例137的化合物体外对B-RAF的抑制活性IC50比索拉菲尼强4倍。临床前动物实验中，索拉菲尼体内半衰期比本发明中的许多化合物短，索拉菲尼在体内抗肿瘤活性上也比本发明中很多化合物弱。具体到临床上，索拉菲尼需要每日服药2次，每次剂量200-400毫克。而本发明中的优选化合物有望实现每日一次的服药次数和明显降低的服药剂量。
本发明的化合物与现有技术中的化合物一个重要区别在于本发明使用的环丙甲酰氨基取代。而恰恰是环丙甲酰氨基对本发明所提化合物性质起到了关键，不可替代的作用。譬如，当实施例22结构中的环丙甲酰氨基被环丁甲酰氨基取代后，新化合物在MDA-MB-231中活性降低20倍以上。而实施例7中的环丙甲酰氨基被环丁甲酰氨基或正丙酰氨基取代后，相应化合物在MDA-MB-231中活性也降低20倍以上。这些实例进一步证明了环丙甲酰氨基在本发明系列结构中的关键作用。
中间体的制备
中间体A的制备
第一步：N-(6-氯嘧啶-4-基)-环丙甲酰胺的合成
在100mL反应管中加入4-氨基-6-氯-嘧啶(12g，91mmol)，吡啶(18g，227.5mmol)和四氢呋喃(150mL)，反应混合物搅拌均匀后，在0℃下缓慢加入环丙甲酰氯(10.6g，102.3mmol)，滴加完毕，反应混合物在60℃被密封反应4小时。
反应结束，薄层色谱分析(展开体系：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)显示反应已经完全。然后将反应液冷却到0℃，加入水(100mL)搅拌，加入乙酸乙酯(100mL×2)萃取。所得有机相合并后，分别用稀盐酸(150mL，1M)，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗产品(16g，粗收率88.8％)。MS：(M+1)：198.1。所得粗产品无需进一步纯化可直接用于下步反应。
第二步：N-[6-(4-氨基-3-甲基-苯氧基)嘧啶-4-基]环丙甲酰胺的合成
在20mL微波反应管中加入第一步所得环丙甲酰胺(400mg，2.03mmol)，4-氨基-3-甲基苯酚(272mg，2.23mmol)，碳酸铯(1.3g，4.06mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入磁力搅拌子，设定微波温度150℃，反应时间30min。
反应结束后，薄层色谱分析(展开体系：乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)显示反应已经完全。待反应液冷却到室温后，加入水(15mL)搅拌，所得溶液加入乙酸乙酯(15mL×2)进行萃取，所得有机相用饱和食盐水洗后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗产品。
所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得标题化合物(淡黄色固体，450mg，78.1％)。MS：(M+1)：285.2。
应用上述合成路线制备中间体A2-A5(见表A1)。
表A1.中间体A1-A5
第一步：N-(6-氯嘧啶-4-基)-环丙甲酰胺的合成(见A1)
第二步：N-(6-(3-溴-5-甲基苯氧基)嘧啶-4-基)环丙甲酰胺的合成
在25ml微波反应管中加入N-(6-氯嘧啶-4-基)-环丙甲酰胺(1g，5.07mmol)，3-溴-5-甲基苯酚(950mg，5.07mmol)，碳酸铯(2.14g，6.60mmmol)和DMF(10mL)，混合物在150℃微波条件反应一个小时。
反映结束后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱色谱(硅胶柱，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)纯化，得目标产物(1.2g，产率67.9％)。MS：(M+1)：348.1。
第三步：N-(6-(3-(二苯亚甲氨基)-5-甲基苯氧基)嘧啶-4-基)环丙甲酰胺的合成
在250mL反应瓶中加入上一步合成的环丙甲酰胺(400mg，1.15mmol)，二苯甲酮缩亚胺(624mg，3.45mmol)，叔丁醇钾(257mg，2.3mmol)和1，4-二氧六环，然后加入Xantphos(133mg，0.23mmol)，醋酸钯(26mg，0.115mmol)。混合物在氮气保护下，120℃反应15小时。
薄层色谱监测原料反应完全，减压抽滤，除去固体，母液减压浓缩，经柱色谱(硅胶柱，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)提纯，得到目标产物(450mg，产率87.4％)。MS：(M+1)：449.3。
第四步：N-(6-(3-氨基-5-甲基苯氧基)嘧啶-4-基)环丙甲酰胺的合成
在50mL反应瓶中加入上一步得到的亚胺(450mg，1.0mmol)，盐酸溶液(10mL，1M)，四氢呋喃(10mL)，混合物在室温下搅拌1小时。
反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＞7，然后用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经柱色谱分离纯化(硅胶柱，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得到目标产物(230mg，产率80.8％)。MS：(M+1)：285.2。
应用上述合成路线制备中间体A7-A8(见表A2)。
表A2.中间体A6-A8
第一步：4-氯-6-(4-硝基苯氧基)嘧啶的合成
在冰水浴中，往盛有水(90mL)的250mL反应瓶中加入氢氧化钠(2.8g，71.9mmol)，搅拌溶解完全。滴加对硝基苯酚(10.7g，71.9mmol)的丙酮(90mL)溶液，滴加完毕后，反应液在70℃下搅拌24小时。反应完全后冷却，有固体析出，过滤，滤饼用丙酮和水(20mL，1∶1)洗涤。干燥得标题化合物(18g，产率77.8％)。MS：(M+Na)：274.0。
第二步：N-(6-(4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基)环丙甲酰胺的合成
在500mL的反应瓶中加入4-氯-6-(4-硝基苯氧基)嘧啶(10.6g，39.68mmol)，环丙甲酰胺(8.7g，99.2mmol)，1，4-二氧六环(150mL)，搅拌溶解。氮气保护下，加入Pd2(dba)3(1.8g，1.98mmol)，(±)-2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘(BINAP，2.5g，3.97mmol)，碳酸铯(32g，99.5mmol)，在100℃下反应12小时。反应完全后，过滤，浓缩所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶5)得标题化合物(5.5g，产率43.6％)。MS：(M+1)：301。
第三步：N-(6-(4-氨基苯氧基)嘧啶-4-基)环丙甲酰胺的合成
在250mL的反应瓶中加入N-(6-(4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基)环丙甲酰胺(2.2g，7.33mmol)，二氯甲烷(50mL)，钯碳(340mg，10％)，反应液置换氢气，在室温下反应2小时，反应完全后，过滤，浓缩所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得标题化合物(1.8g，产率91％)。MS：(M+1)：271。
应用上述合成路线制备中间体A10-A16(见表A3)。
表A3.中间体A9-A16
第一步：6-氯-N-(3-氟-4-硝基苯基)嘧啶-4-胺的合成
在100mL反应瓶中加入4，6-二氯嘧啶(3g，20.1mmol)，3-氟-4-硝基苯胺(2.4g，15.5mmol)，异丙醇(20mL)和浓盐酸(3mL)，反应混合物搅拌均匀后，在氮气保护下120℃反应4小时。
反应结束，薄层色谱分析(展开体系：石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)显示反应已经完全。然后将反应液冷却到0℃，加入水(20mL)搅拌，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8，加入乙酸乙酯(100mL×2)萃取。所得有机相合并后，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗产品。
加入石油醚和乙酸乙酯(100mL，1∶1)的混合溶液搅拌，过滤，滤饼干燥得标题化合物(1.38g，收率67％)。MS：(M+1)：269.1。
第二步：6-氯-N-(3-氟-4-硝基苯基)-N-甲基嘧啶-4-胺的合成
在100mL反应瓶中加入上一步所得化合物(700mg，2.6mmol)，钠氢(208mg，60％，5.2mmol)和无水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，反应液搅拌1小时，降温至0℃，缓慢加入碘甲烷(554mg，3.9mmol)，反应液升温至25℃，反应2小时。
反应结束后，反应液冷却到0℃，加入水(20mL)搅拌，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗产品。
所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得标题化合物(淡黄色固体，350mg，产率47.6％)。MS：(M+1)：283.1。
第三步：N-(6-((3-氟-4-硝基苯基)(甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙甲酰胺的合成
在100mL烧瓶中加入上一步所得化合物(350mg，1.24mmol)，环丙甲酰胺(116mg，1.36mmol)，联萘二苯膦(BINAP，77mg，0.124mmol)，碳酸铯(1.01g，3.1mmol)，二氧六环(30mL)和三(二亚苄基丙酮)二钯(113mg，0.124mmol)。混合物在126℃，氮气保护下反应时间16小时。
反应结束后，将反应液过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂得粗产品。
所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得标题化合物(黄色固体，178mg，产率43.3％)。MS：(M+1)：332.2。
第四步：N-(6-((4-氨基-3-氟苯基)(甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙甲酰胺的合成
在100mL反应瓶中加入乙醇(20mL)，上一步所得化合物(180mg，0.543mmol)，铁粉(150mg，2.72mmol)和饱和氯化铵水溶液(10mL)。反应混合物在75℃下反应2小时。
反应结束，薄层色谱分析(展开体系：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)显示反应已经完全。然后将反应液冷却到0℃，加入水(20mL)搅拌，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。所得有机相合并后，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得标题化合物粗产品(淡黄色固体，150mg，产率92％)直接用于下一步反应。MS：(M+1)：302.2。
第一步：6-(6-氯嘧啶-4-基氧基)吡啶-3-胺的合成
在100mL反应瓶中加入N，N-二甲基乙酰胺(20mL)，2-羟基-5-氨基-吡啶(500mg，4.545mmol)和叔丁醇钾(555mg，4.95mmol)，反应混合物在25℃搅拌30分钟，在0℃下缓慢加入4，6-二氯嘧啶(614mg，4.13mmol)，反应混合物在25℃氮气保护下反应1小时。
反应结束，薄层色谱分析(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应已经完全。然后将反应液冷却到0℃，加水(20mL)搅拌，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。所得有机相合并后，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗产品。
得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得标题化合物(淡黄色固体，650mg，产率70.8％)。MS：(M+1)：223.1。
第二步：6-(6-氯嘧啶-4-基氧基)吡啶-3-氨甲酸叔丁酯的合成
在100mL烧瓶中加入上一步所得化合物(650mg，2.93mmol)和二碳酸二叔丁酯(766mg，3.51mmol)，及叔丁醇(20mL)，混合物在50℃下，反应时间16小时。
反应结束后，薄层色谱分析(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应底物已经大部分反应完全，减压蒸馏除去溶剂得粗产品。
所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得标题化合物(白色固体，610mg，产率64.6％)。MS：(M+1)：323.1。
第三步：6-(6-(环丙甲酰氨基)嘧啶-4-基氧基)吡啶-3-氨甲酸叔丁酯的合成
在100mL烧瓶中加入上一步所得化合物(610mg，1.9mmol)和环丙甲酰胺(193mg，2.27mmol)，联萘二苯膦(118mg，0.19mmol)，碳酸铯(1.238g，3.8mmol)，二氧六环(30mL)和三(二亚苄基丙酮)二钯(122mg，0.133mmol)。混合物在120℃，氮气保护下反应时间16小时。
反应结束后，将反应液过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂得粗产品。
所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得标题化合物(黄色固体，500mg，产率70.8％)。MS：(M+1)：372.2。
第四步：N-(6-(5-氨基-吡啶-2-基氧基)嘧啶-4-基)环丙甲酰胺的合成
在100mL烧瓶中加入上一步所得化合物(500mg，1.9mmol)和无水二氯甲烷(30mL)，冷却至0℃，向反应液中滴入三氟醋酸(10mL)，然后升温至25℃反应4小时。
反应结束，薄层色谱分析(展开体系：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)显示反应已经完全。然后将反应液冷却到0℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8-9，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。所得有机相合并后，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗产品。
得粗产品经***洗涤后过滤，滤饼减压蒸馏除去溶剂得标题化合物(淡黄色固体，180mg，产率49.3％)。MS：(M+1)：272.2。
应用上述合成路线制备中间体A19(见表A4)。
表A4.中间体A17-A19
4-(6-(环丙甲酰氨基)嘧啶-4-基氧基)-2-甲基苯基氨甲酸苯酯的合成
在100mL反应瓶中加入N-[6-(4-氨基-3-甲基-苯氧基)嘧啶-4-基]环丙甲酰胺(中间体Al)(500mg，1.76mmol)，吡啶(280mg，3.52mmol)，四氢呋喃和二氯甲烷各5mL，反应混合物搅拌均匀后，在0℃下缓慢加入氯甲酸苯酯(330mg，2.11mmol)，滴加完毕，在室温下搅拌2小时。
薄层色谱分析(展开体系：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)显示反应已经完全。然后将反应液加入水搅拌，二氯甲烷萃取所得有机相合并后，分别用1M稀盐酸，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到目标化合物(白色固体；700mg，收率98.3％)MS：(M+1)273。
表A5.中间体A20
中间体B的制备
第一步：4-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基氧)吡啶-2-胺的合成
在100mL反应瓶中加入2-氨基-4-羟基吡啶(3.3g，30mmol)，2-氯-3甲基-5-硝基吡啶(5.17g，30mmol)，无水DMF(50mL)，反应混合物搅拌均匀后，加入碳酸钾(8.28g，60mmol)，反应混合物在90℃下反应过夜。反应完全后，浓缩所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得标题化合物(黄色固体，3.3g，产率45％)。MS：(M+1)：247.1。
第二步：N-[4-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基氧基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在25mL反应瓶中加入4-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基氧)吡啶-2-胺(400mg，1.62mmol)，二碳酸二叔丁酯(388mg，1.78mmol)和叔丁醇(10mL)，反应液在50℃下反应12小时，反应结束后，浓缩所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)得标题化合物(白色固体，400mg，产率71％)。MS：(M+1)：347。
第三步：N-环丙甲酰基-N-(4-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在25mL的反应瓶中加入N-[4-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基氧基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.87mmol)，三乙胺(350mg，3.47mmol)，无水二氯甲烷(5mL)，反应液搅拌澄清后，在0℃下滴加环丙甲酰氯(360mg，3.47mmol)，然后在室温下反应2小时，反应结束后，浓缩所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)得标题化合物(黄色油状液体，350mg，产率97％)。MS：(M+1)：415。
第四步：N-(4-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基氧基)吡啶-2-基)环丙甲酰胺的合成
在25mL的反应瓶中加入N-环丙甲酰基-N-(4-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.84mmol)，二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌反应2小时。浓缩所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)得标题化合物(黄色油状液体，260mg，产率98％)。MS：(M+1)：315。
第五步：N-(4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基氧基)吡啶-2-基)环丙甲酰胺的合成
在25mL的反应瓶中加入N-(4-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基氧基)吡啶-2-基)环丙甲酰胺(269mg，0.83mmol)，甲醇和二氯甲烷各5mL，钯碳(10％，104mg)，反应液置换氢气，在室温下反应2小时，反应完全后，过滤，浓缩所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得标题化合物(白色固体，70mg，产率30％)。MS：(M+1)：285。
应用上述合成路线制备中间体B2-B9(见表B1)。
表B1.中间体B1-B9
第一步：4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基氧基)吡啶-2-胺的合成
在100mL反应瓶中加入2-氨基-4-羟基-吡啶(1.13g，10.3mmol)，5-溴-2，3-二氟吡啶(2g，10.3mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)。反应混合物搅拌均匀后，加热至120℃，反应3小时。
薄层色谱分析(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应已经完全。过滤，所得滤液加入水(50mL)，搅拌均匀，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。所得有机相合并，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得到粗产品。所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)得标题化合物(黄色固体，1.35g，产率46.3％)。MS：(M+1)：284。
第二步：4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基氧基)吡啶-2-基氨甲酸叔丁酯的合成
在100mL反应瓶中加入上一步所得化合物(1.35g，4.7mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.13g，5.2mmol)，叔丁醇(10mL)。反应混合物搅拌均匀后，加热到75℃，反应2小时。
薄层色谱分析(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应已经完全。
减压蒸馏除去溶剂得到粗产品(1.8g，粗收率98％)。所得粗产品无需进一步纯化可直接用于下步反应。
第三步：4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基氧基)吡啶-2-基(环丙甲酰基)氨甲酸叔丁酯的合成
在100mL反应瓶中加入上一步所得化合物(1.8g，4.7mmol)，二氯甲烷(10mL)，三乙胺(0.95g，9.4mmol)，以及环丙甲酰氯(0.95g，7.0mmol)。反应混合物在室温下搅拌2.5小时。
反应结束，薄层色谱分析(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应已经完全。
加水(10mL)淬灭。用二氯甲烷(10mL×3)萃取。所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品(2.14g，粗收率100％)。所得粗产品无需进一步纯化可直接用于下步反应。
第四步：N-(4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基氧基)吡啶-2-基)环丙甲酰胺的合成
在100mL反应瓶中加入上一步所得化合物(2.14g，4.7mmol)，盐酸二氧六环溶液(5M，10mL)。反应混合物在室温下搅拌17小时。LCMS显示反应已经完全。向减压蒸馏所得残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取。所得有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品，所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)得标题化合物(淡黄色固体，0.9g，产率54％)。MS：(M+1)：352。
第五步：N-(4-(5-(二苯亚甲基氨基)-3-氟吡啶-2-基氧基)吡啶-2-基)环丙甲酰胺的合成
在100mL反应瓶中加入上一步所得化合物(0.9g，2.5mmol)，二苯甲酮缩亚胺(0.59g，3.25mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3，200mg，0.25mmol]，联萘二苯膦(BINAP，250mg，0.375mmol)，1，4-二氧六环(10mL)和碳酸铯(1.6g，5.0mmol)。所得混合物用氮气置换，并在氮气保护下加热到100℃，反应16小时。
停止加热，反应冷却至室温。过滤，所得滤液浓缩的到粗产品，粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)得标题化合物(淡黄色固体，0.8g，产率69％)。MS：(M+1)：453。
第六步：N-(4-(5-氨基-3-氟吡啶-2-基氧基)吡啶-2-基)环丙甲酰胺的合成
在100mL反应瓶中加入上一步所得化合物(0.8g，1.77mmol)，四氢呋喃(10mL)，水(1mL)，1N的盐酸溶液(3mL)。反应混合物在室温下搅拌2小时。反应结束，薄层色谱分析(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应已经完全。反应液用乙酸乙酯萃取，所得有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗一次。分离有机相，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏得到粗产品，粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)得标题化合物(淡黄色固体，0.4g，产率78％)。
第一步：N-(4-羟基吡啶-2-基)环丙甲酰胺的合成
在100mL反应瓶中加入2-氨基-4-羟基吡啶(5g，45.4mmol)，二氯甲烷(30mL)，三乙胺(13.8g，136mmol)，然后在10℃以下滴加环丙甲酰氯(14.2g，136mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时。
减压蒸馏除去溶剂，将所得到残留物溶解在四氢呋喃(40mL)中，加入1N的氢氧化钠溶液调节pH到12。反应混合液搅拌3小时。反应结束，薄层色谱分析(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应已经完全。浓缩得到粗产品，粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)得标题化合物(白色固体，2.6g，产率32％)。
第二步：5-(二苯亚甲氨基)-2-氟苯腈的合成
在100mL反应瓶中加入5-溴-2-氟-苯腈(0.5g，2.5mmol)，二苯甲酮缩亚胺(0.543g，3mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯[Pd2(dba)3，50mg，0.05mmol]，联萘二苯膦(BINAP，60mg，0.1mmol)，1，4-二氧六环(20mL)和碳酸铯(1.6g，4.9mmol)。所得混合物用氮气置换，并在氮气保护下加热到110℃，反应16小时。
停止加热，反应冷却至室温。过滤，所得滤液浓缩的到粗产品，粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)得标题化合物(淡黄色固体，0.78g，产率99％)。MS：(M+1)：301。
第三步：N-[4-(4-氨基-2-氰基-苯氧基)吡啶-2-基]环丙甲酰胺的合成
在10mL微波反应管中加入N-(4-羟基吡啶-2-基)环丙甲酰胺(179mg，1mmol)，5-(二苯亚甲氨基)-2-氟苯腈(0.3g，1mmol)，碳酸铯(0.28g，2mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入磁力搅拌子，设定微波温度150℃，反应时间30分钟。
反应结束后，薄层色谱分析(展开体系：乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)显示反应已经完全。待反应液冷却到室温后，加入水(15mL)搅拌，所得溶液用乙酸乙酯(15mL×2)进行萃取，所得有机相用饱和食盐水洗后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗产品。所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得亚胺中间体(淡黄色固体，255mg，55.4％)。MS：(M+1)：459.3。
将该亚胺中间体溶于四氢呋喃(10mL)，室温下加入1M盐酸(10mL)搅拌1小时，调节pH值至中性，加入乙酸乙酯(50mL×3)进行萃取，所得有机相用饱和食盐水洗后，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗产品。粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝3∶1)得目标化合物(淡黄色固体，124mg，78％)。MS：(M+1)：295.2。
第一步：2-氯-N-(2-氟-4-硝基苯基)吡啶-4-胺的合成
在50mL反应瓶中加入2-氯4-氨基吡啶(500mg，3.9mmol)，3，4-二氟硝基苯(620mg，3.9mmol)，碳酸铯(3.2g，9.8mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(15mL)，加入磁力搅拌子，设定温度110℃，反应时间16小时。反应结束后，待反应液冷却到室温后，加入水(100mL)搅拌，所得溶液加入乙酸乙酯(15mL×3)进行萃取，所得有机相用饱和食盐水洗后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗产品。所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)得目标化合物(280mg，产率27％)。MS：(M+1)：268.1。
第二步：N-(4-(2-氟-4-硝基苯基氨基)吡啶-2-基)环丙甲酰胺的合成
在50mL反应瓶中加入2-氯-N-(2-氟-4-硝基苯基)吡啶-4-胺(280mg，1.05mmol)，环丙甲酰胺(267mg，3.15mmol)，碳酸铯(863mg，2.63mmol)，1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦(BINAP，65mg，0.105mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(48mg，0.053mmol)，二氧六环(6mL)，反应混合物在110℃密封氮气保护下反应16小时。反应结束，将反应液冷却到25℃，加入水(40mL)搅拌，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。所得有机相合并后，用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗产品。所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，石油醚∶乙酸乙酯＝7∶3)得目标化合物(180mg，产率54％)。MS：(M+1)：317.1。
第三步：N-(4-(4-氨基-2-氟苯基氨基)吡啶-2-基)环丙甲酰胺的合成
在50mL反应瓶中将上一步所得化合物(180mg，0.57mmol)溶于甲醇(6mL)，加入湿钯碳(10％，70mg)，反应混合物在室温条件，氢气保护下反应16小时。反应完毕后，将反应抽滤，将滤液减压蒸馏除去溶剂得粗产品(100mg，粗收率61％)。所得粗产品无需进一步纯化可直接用于下步反应。MS：(M+1)：287.2。
第一步：2-氯-N-(3-氟-4-硝基苯基)-N-甲基吡啶-4-胺的合成
在20mL反应管中加入2-氯-N-(3-氟-4-硝基苯基)吡啶-4-胺(300mg，1.12mmol)和碘甲烷(174mg，1.23mmol)，碳酸钾(201mg，1.45mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(6mL)，反应混合物在70℃被密封反应3小时。
反应结束，薄层色谱分析(展开体系：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)显示反应已经完全。然后将反应液冷却到0℃，加入水搅拌，加入乙酸乙酯萃取。所得有机相合并后，分别用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，所得粗产品经柱色谱分离(硅胶柱，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得目标化合物(黄色固体；190mg；收率45.3％)。MS：(M+1)：282.2。
第二步：N-(4-((3-氟-4-硝基苯基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙甲酰胺的合成
在100mL反应瓶中加入2-(氯-N-(3-氟-4-硝基苯基)-N-甲基吡啶-4-胺(190mg，0.68mmol)，环丙甲酰胺(85mg，2.03mmol)，碳酸铯(440mg，1.35mmol)，(±)-2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘(BINAP，43mg，0.05mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3，42mg，0.07mmol]，1，4-二氧六环(6mL)，所得反应混合物搅拌均匀后，在氮气环境下，125℃下反应16小时。
反应结束，薄层色谱分析(展开体系：乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)显示反应已经完全。待反应液冷却到室温后，过滤，滤液减压蒸馏得粗产品。所得粗产品经柱色谱分离(硅胶柱，乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)得目标化合物(黄色固体，160mg，收率71.7％)。MS：(M+1)：331。
第三步：N-(4-((4-氨基-3-氟苯基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙甲酰胺的合成
在250mL的反应瓶中加入上一步所得化合物(160mg，0.48mmol)，加入甲醇和二氯甲烷各15mL搅拌，待固体全部溶解后，将反应体系抽真空置换氮气，加入钯碳(32mg，10％)，反应体系用氢气置换三次，所得反应混合物在室温下搅拌反应，3.5小时后LC-MS分析显示反应已基本完全。
将反应液过滤，减压蒸馏除去溶剂得粗产品(黄色油状物，120mg，粗收率82.8％)。MS：(M+1)：301。
第一步：N-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)-1-甲基环丙甲酰胺的合成
将1-甲基环丙甲酸(500mg，5.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，所得溶液降温至0℃后，低温加入草酰氯(760mg，6.0mmol)，并加入几滴N，N-二甲基甲酰胺，反应混合物在0℃搅拌30min，升至室温搅拌，3小时后减压蒸馏除去溶剂得中间体1-甲基环丙甲酰氯。
在100mL反应瓶中将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺(500mg，2.0mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入三乙胺(505mg，5.0mmol)，所得混合物降至0℃后，缓慢加入上步所得1-甲基环丙甲酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕反应液室温搅拌15小时。
15小时后，薄层色谱分析(展开体系：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)显示反应已经基本完全。将反应液减压蒸馏所得粗产品经柱色谱分离纯化，得目标化合物(黄色油状物，160mg，收率24.1％)。MS：(M+1)：332.2。所得粗产品无需进一步纯化可直接用于下步反应。
第二步：N-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基)-1-甲基环丙甲酰胺的合成
将N-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)-1-甲基环丙甲酰胺(160mg，0.48mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，所得溶液抽真空置换氮气后，加入钯碳(10％，55mg)，反应体系用氢气置换三次，所得反应混合物在室温下搅拌反应，2小时后LC-MS分析显示反应已基本完全。
将反应液过滤，减压蒸馏除去溶剂得粗产品(白色固体，100mg，粗收率68.5％)。MS：(M+1)：302.2。所得产品无需进一步纯化可直接用于下步反应。
第一步：4-溴吡啶-2-基氨甲酸叔丁酯的合成
在100mL反应管中将2-氨基4-溴吡啶(1.0g，5.8mmol)，二碳酸二叔丁酯(1.4g，6.4mmol)溶于叔丁醇(15mL)，反应混合物在50℃的条件下反应过夜。
将反应液倒入50mL水中搅拌，加入乙酸乙酯(15mL×3)萃取。所得有机相合并后，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗产品(1.24g，粗收率78％)。MS：(M+1)：219.0。所得粗产品无需进一步纯化可直接用于下步反应。
第二步：4-溴吡啶-2-基(环丙甲酰基)氨甲酸叔丁酯的合成
在50mL反应管中，将4-溴吡啶-2-基氨甲酸叔丁酯(1.24g，4.6mmol)，三乙胺(1.38g，13.68mmol)，溶于二氯甲烷(15mL)，在冰浴条件下慢慢滴入环丙甲酰氯(1.42g，13.68mmol)，滴加完毕后，反应混合物在室温条件下反应2小时。反应完毕后，将反应液倒入水中(50mL)搅拌，加入乙酸乙酯(15mL×3)萃取。所得有机相合并后，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗产品(1.55g，粗收率100％)。MS：(M+1)：241.0。所得粗产品无需进一步纯化可直接用于下步反应。
第三步：N-(4-溴吡啶-2-基)环丙甲酰胺的合成
在50mL反应瓶中将4-溴吡啶-2-基(环丙甲酰基)氨甲酸叔丁酯(900mg，2.8mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，慢慢加入三氟乙酸(4mL)，滴加完毕后，反应混合物在室温条件下反应3小时。反应完毕，将反应液倒入水中(50mL)搅拌，用饱和碳酸氢钠溶液调至中性，加入乙酸乙酯(15mL×3)萃取。所得有机相合并后，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗产品(670mg，粗收率100％)。MS：(M+1)：243.1。所得粗产品无需进一步纯化可直接用于下步反应。
第四步：N-(4-(3-氟-4-硝基苯基氨基)吡啶-2-基)环丙甲酰胺的合成
在50mL反应瓶中加入N-(4-溴吡啶-2-基)环丙甲酰胺(460mg，1.9mmol)，3-氟-4-硝基苯胺(359mg，2.3mmol)，醋酸钯(43.2mg，0.19mmol)，2-双环己基磷-2′，6′-二甲氧基联苯(S-Phos，158mg，0.38mmol)，碳酸铯(1.2g，3.8mmol)，及无水甲苯(10mL)，反应混合物在氮气，120℃条件下反应16小时。反应完毕，将反应液倒入水中(50mL)搅拌，加入乙酸乙酯(15mL×3)萃取。所得有机相合并后，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干得粗产品。粗产品经纯化(硅胶柱，石油醚∶乙酸乙酯＝54∶46)，得到目标化合物(160mg，产率22％)。MS：(M+1)：317.2。
第五步：N-(4-(4-氨基-3-氟苯基氨基)吡啶-2-基)环丙甲酰胺的合成
在50mL反应瓶中将N-(4-(3-氟-4-硝基苯基氨基)吡啶-2-基)环丙甲酰胺(160mg，0.51mmol)溶于甲醇(10mL)，加入湿钯碳(10％，60mg)，***在氢气下在室温下反应6小时。反应完毕，将反应抽滤，将滤液减压蒸馏除去溶剂得粗产品(140mg，粗收率97％)。MS：(M+1)：287.2。所得粗产品无需进一步纯化可直接用于下步反应。
第一步：4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基氨基甲酸叔丁酯的合成
在冰水浴中，往250mL反应瓶中加入2-氟-4-羟基苯基氨基甲酸叔丁酯(10.47g，46.1mmol)，加入N-甲基吡咯烷酮(NMP，100mL)，搅拌溶解完全后加入叔丁醇钾(5.67g，50.5mmol)，在冰水浴下搅拌30分钟后，加入2-氯-4-氟吡啶(5.5g，41.9mmol)，氮气保护下，反应液在70℃下搅拌12小时。反应完全后加水淬灭，用乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合并有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(300mL×2)，无水硫酸钠干燥后，浓缩所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)得标题化合物(11.23g，产率79.5％)。MS：(M+1)：339。
第二步：4-(2-(环丙甲酰氨基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基氨基甲酸叔丁酯的合成
在500mL的反应瓶中加入4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(13g，14.7mmol)，环丙甲酰胺(8.1g，36.7mmol)，加入1，4-二氧六环(240mL)搅拌溶解后，加入三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3，1.75g，0.73mmol]，(±)-2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘(BINAP，2.38g，1.47mmol)，碳酸铯(24.8g，29.4mmol)，氮气保护，在100℃下反应12小时，反应完全后，过滤，浓缩所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶5)得标题化合物(12.14g，产率83.2％)。MS：(M+1)：388。
第三步：N-(4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基)环丙甲酰胺的合成
在500mL的反应瓶中加入4-(2-(环丙甲酰氨基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(12.14g，31.28mmol)，加入二氯甲烷(280mL)和三氟乙酸(35mL)，室温下搅拌反应5小时。浓缩，加入乙酸乙酯(300mL)萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(300mL×2)，再用饱和氯化钠水溶液洗涤(300mL×2)，无水硫酸钠干燥后，浓缩所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得标题化合物(7g，产率78.4％)。MS：(M+1)：288。
第一步：2-氯-4-(4-甲基-3-硝基苯甲氧基)吡啶的合成
向250mL反应瓶中加入3-硝基-4-甲基-苯酚(6.95g，45.46mmol)，加入N-甲基吡咯烷酮(NMP，100mL)和叔丁醇钾(5.94g，53.03mmol)，室温下充分搅拌30分钟后，加入2-氯-4-氟-吡啶(5g，37.88mmol)。反应混合物在70℃下反应过夜。
薄层色谱分析(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示反应已经完全。反应瓶中加入水(250mL)，用乙酸乙酯(100mL×4)萃取，合并有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)得标题化合物(淡黄色固体，5.8g，产率58％)。MS：(M+1)：265.1。
第二步：N-(4-(4-甲基-3-硝基苯氧基)吡啶-2-基)环丙甲酰胺的合成
向250mL反应瓶中加入上一步得到的化合物(5.0g，18.87mmol)，环丙甲酰胺(4.81g，56.61mmol)，1，4-二氧六环(100mL)，搅拌均匀。加入三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3，0.86g，0.94mmol]，(±)-2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘(BINAP，1.17g，1.89mmol)，碳酸铯(12.27g，37.74mmol)。反应混合物在氮气下100℃下反应过夜。
薄层色谱分析(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)显示反应已经完全。将反应体系过滤，浓缩，所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)得标题化合物(淡黄色固体，3.0g，产率51％)。MS：(M+1)：314.2。
第三步：N-(4-(3-氨基-4-甲基苯氧基)吡啶-2-基)环丙甲酰胺的合成
向250mL反应瓶中加入上一步得到的硝基化合物(3.0g，9.6mmol)，甲醇(150mL)，搅拌均匀，加入Pd/C(10％，0.9g)，室温下氢气氛围中反应过夜。
薄层色谱分析(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)显示反应已经完全。过滤除去钯碳，浓缩，所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得标题化合物(白色固体，1.90g，产率70％)。MS：(M+1)：284.2。
应用上述合成路线制备中间体B18(见表B2)。
表B2.中间体B10-B18
第一步：4-(2-(环丙甲酰氨基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基氨基甲酸苯酯的合成
在100mL反应瓶中加入化合物N-(4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基)环丙甲酰胺(500mg，1.7mmol)，二氯甲烷(8mL)，吡啶(345mg)。混合物冷却至0-5℃。滴加氯甲酸苯酯(350mg)的二氯甲烷(1mL)溶液。在室温下搅拌一个半小时。反应结束，薄层色谱分析(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应已经完全。加水5毫升淬灭。有机相用1N的盐酸溶液洗，再用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗一次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品(白色固体，710mg，粗收率100％)。MS：(M+1)：408。所得粗产品无需进一步纯化可直接用于下步反应。
应用上述合成路线制备中间体B20-21(见表B3)。
表B3.中间体B19-B21
中间体C的制备
第一步：4-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成
在50mL圆底烧瓶中加入2-溴-5硝基三氟甲苯(250mg，0.926mmol)于1，4-二氧六环中(3mL)，然后加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(207mg，0.926mmol)，四(三苯基膦)钯[Pd(PPh3)4，35mg，0.03mmol]和饱和碳酸氢钠溶液(1mL)。最后混合液在氮气条件下，120℃反应过夜。
薄层色谱板(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示反应已经完全，反应结束后，混合液在乙酸乙酯和水中分层，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品，最后粗产品用柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得产品(289mg，产率84％)。
第二步：4-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
在250mL圆底烧瓶中加入上一步所得产物(289mg，0.776mmol)于甲醇(50mL)中，然后加入Pd/C(10％，25mg)，最后混合液在氢气下，反应30小时。
LC-MS监测反应结束。反应结束后，滤液旋干得粗品，然后粗品用柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得产品(151mg，产率84％)。
第三步：4-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯胺的合成
在50mL圆底烧瓶中加入上一步所得产物(151mg，0.438mmol)于四氢呋喃(3mL)中，然后在冰浴下加入四氢铝锂(66.5mg，1.75mmol)。最后混合液在70℃下搅拌过夜。
LC-MS监测显示大部分原料反应完，反应用15％的氢氧化钠淬灭，滤液干燥后，旋干得粗产品；所得粗品用柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得产品(70mg，产率56％)。MS：(M+1)：259.1。
第一步：1-(甲磺酰)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯的合成
在200mL反应瓶中加入1-溴-3-硝基5(三氟甲基)苯(6g，22.2mmol)，甲基亚磺酸钠(2.8g，26.7mmol)，碘化亚铜(0.5g，2.22mmol)，L-脯氨酸(0.5g，4.44mmol)，氢氧化钠(0.088g，4.44mmol)和DMSO(20mL)，混合物在氮气保护下，加热到100℃反应15小时。
TLC监测大部分原料反应了，加入水(150mL)，然后加入乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经柱色谱分离提纯得到目标产物(2g，产率33.3％)。
第二步：3-(甲磺酰)-5-(三氟甲基)苯胺的合成
在100mL反应瓶里，加入上一步所得产物(2g，7.43mmol)，钯碳(10％，500mg)和甲醇(100mL)，反应混合物在氢气环境里，室温(25℃)下反应15小时。
反应结束后，滤去钯碳，母液减压浓缩，所得粗产品经柱色谱分离纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)得目标化合物(橙色固体，1.3g，产率73％)。MS：(M+23)：262.0。
第一步：1-甲基-3-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷的合成
在100mL反应瓶中加入3-硝基-5-(三氟甲基)苯酚(1.6g，7.7mmol)，1-吡咯烷-3-醇(940mg，9.3mmol)，三苯基磷(3.4g，11.6mmol)和四氢呋喃(20mL)，混匀，在冰浴下往里滴加偶氮二甲酸二乙酯(2.0g，11.6mmol)的四氢呋喃溶液。混合物在冰浴下搅拌15小时。
TLC监测大部分原料反应完全，加入水(100mL)，然后加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离纯化(硅胶柱，二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到目标产物(1.5g，67％)。MS：(M+1)：291.1。
第二步：3-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯胺的合成
在100mL反应瓶加上一步所得产物(1.54g，5.31mmol)，钯碳(10％，400mg)和甲醇(20mL)，反应混合物在氢气环境里，室温(25℃)下反应15小时。
反应结束后，滤去钯碳，母液减压下浓缩，所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得目标化合物(900mg，产率65％)。MS：(M+1)：261.1。
应用上述合成路线制备中间体C4(见表C1)。
第一步：4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
在250mL圆底烧瓶中加入1-叔丁氧羰酰基-4-哌啶甲酸(4g，17.4mmol)和DMF(50mL)，然后在冰浴下依次加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.52g，26mmol)，1-羟基苯并***(HOBt，2.8g，20.8mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)(4g，20.8mmol)，N-甲基吗啉(5.28g，52mmol)。在室温下反应过夜。
薄层色谱板(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应已经完全，然后在乙酸乙酯和水中分层，有机相用水洗，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品(4.5g，粗收率95％)。直接用于下一步。
第二步：4-(3-溴-5-(三氟甲基)苯酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
在100mL圆底烧瓶中加入3，5-二溴三氟甲苯(1g，3.28mmol)和无水四氢呋喃(15mL)，在-78℃滴加正丁基锂(2.5N，1.44mL)，滴加完毕后在-78℃反应1小时，然后加入上一步所得产物(1.4g，4.92mmol)。
薄层色谱板(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示反应已经完全，反应用饱和氯化铵水溶液淬灭，混合液在乙酸乙酯和水中分层，分离有机相，洗涤，干燥得粗产品。粗产品用柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得产品(387mg，产率27％)。MS：(M+1)：436。
第三步：(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)(哌啶-4-基)甲酮的合成
在50mL圆底烧瓶中加入上一步所得产物(387mg，0.88mmol)和二氯甲烷(5mL)，然后在0℃下滴加20％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液。
薄层色谱板(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示反应已经完全，旋干溶剂得到粗产品(400mg，粗产率100％)。MS：(M+1)：336.0。直接用于下一步。
第四步：(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮的合成
在50mL圆底烧瓶中加入上一步所得产物(400mg，0.96mmol)和甲酸(1mL)，甲醛(1mL)，然后混合液加热在100℃下搅拌过夜。
LC-MS检测反应完毕，减压旋干溶剂得到粗产品(250mg，粗产率77％)，直接用于下一步。
第五步：(3-(二苯亚甲氨基)-5-(三氟甲基)苯基(1-甲基哌啶-4-基)甲酮的合成
在50mL圆底烧瓶中加入上一步所得产物(251mg，0.717mmol)和1，4-二氧六环(5mL)，然后加入二苯甲酮缩亚胺(195mg，1.07mmol)，2，2′-双二苯膦基-1，1′-联萘(BINAP，37mg，0.059mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3，25mg，0.027mmol)和碳酸铯(585mg，1.79mmol)。最后混合液在氮气条件下100℃过夜。
LC-MS监测反应结束，过滤，滤液旋干得到粗产品，然后用柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得产品(210mg，产率65％)。MS：(M+1)：451.2。
第六步：(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基(1-甲基哌啶-4-基)甲酮的合成
在50mL圆底烧瓶中加入上一步所得产物(210mg，0.47mmol)和四氢呋喃(2mL)，然后在冰浴下滴加盐酸(4N，0.5mL)。在室温下搅拌一小时。
薄层色谱板(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应已经完全，反应液在乙酸乙酯和水中分层得水相，水相用氢氧化钠调节到pH＝9，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品(78mg，粗产率59％)。MS：(M+1)：287.1。
第一步：1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯胺基)丙烷-2-醇的合成
在50mL圆底烧瓶中加入3-溴-5-三氟甲基苯胺(100mg，0.416mmol)和乙腈(5mL)，然后加入2-甲基环氧乙烷(36mg，0.624mmol)和高氯酸锂(56mg，0.458mmol)。反应室温过夜。
薄层色谱板(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示反应已经完全，反应液浓缩得粗产品，粗品用柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得产品(136mg，产率100％)。
第二步：3-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)-5-甲基噁唑啉-2-酮的合成
在50mL圆底烧瓶中加入上一步所得产物(500mg，1.68mmol)和无水二氯甲烷(8mL)，然后在冰浴下加入三乙胺(339mg，3.35mmol)，和三光气(250mg，0.838mmol)。升到室温过夜。
薄层色谱板(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应已经完全，反应液在二氯甲烷和水中分层。所得有机相干燥，浓缩得粗产品直接用柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得产品(530mg，产率97％)。MS：(M+1)：324.0。
第三步：3-(3-(二苯亚甲氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-甲基噁唑啉-2-酮的合成
在50mL圆底烧瓶中加入上一步所得产物(430mg，1.32mmol)和二氧六环(5mL)，然后加入二苯甲酮缩亚胺(3.56g，20mmol)，2，2′-双二苯膦基-1，1′-联萘(BINAP，43mg，0.069mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3，90mg，0.098mmol]和碳酸铯(858mg，2.63mmol)。混合液在氮气条件下100℃过夜。
薄层色谱板(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应已经完全，过滤，滤液旋干得到粗产品，然后用柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得产品(500mg，产率89％)。
第四步：3-(3-(氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-甲基噁唑啉-2-酮的合成
在50mL圆底烧瓶中加入上一步所得产物(310mg，0.731mmol)和四氢呋喃(5mL)，然后在冰浴下滴加盐酸(4N，1mL)。在室温下搅拌半小时。
薄层色谱板(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应已经完全，然后反应液在乙酸乙酯和水中分层得水相，水相用氢氧化钠调节到pH＝9，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥，旋干得粗产品(170mg，粗产率89％)。MS：(M+1)：261.0。
第一步：3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的合成
在250mL圆底烧瓶中加入3-硝基-5-三氟甲基苯甲酸(1.5g，6.4mmol)和甲醇(20mL)，然后在室温下滴加氯化亚砜(2mL)，反应混合液回流搅拌5小时。
薄层色谱板(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应已经完全，反应旋干直接得到粗产品(1.8g，粗产率100％)。不需纯化直接用于下一步。
第二步：3-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酰肼的合成
在100mL圆底烧瓶中加入3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.8g，12mmol)，乙醇(6mL)和水合肼(10mL，浓度80％)。反应混合液加热回流过夜。
薄层色谱板(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应已经完全，反应结束后，旋干溶剂得粗产品，粗产品用乙酸乙酯和水分层；分离有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品(1.23g，粗产率77％)，直接用于下一步。
第三步：5-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺的合成
在50mL圆底烧瓶中加入3-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酰肼(400mg，1.6mmol)于乙醇(5mL)中，然后加入碳酸氢钠(270mg，3.21mmol)和溴化腈(187mg，1.76mmol)，加热回流5小时。
薄层色谱板(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应已经完全，反应结束后，溶剂旋干得粗产品，粗产品用乙酸乙酯和水分层；分离有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品。然后用乙酸乙酯从结晶得到产品(280mg，收率63％)。
第一步：2-甲氧基-N-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的合成
在50mL反应瓶中加入3-三氟甲基-5-硝基苯胺(500mg，2.4mmol)，2-甲氧基乙酸(220mg，2.4mmol)，1-羟基苯并***(HOBt，324mg，2.4mmol)，N-甲基吗啉(NMM，480mg，4.8mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl，920mg，4.8mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(8mL)，在80℃温度下搅拌16小时。反应结束后，待反应液冷却到室温后，加入水(100mL)搅拌，所得溶液加入乙酸乙酯(30mL×2)进行萃取，所得有机相用饱和食盐水洗后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗产品。所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝15∶85)得目标化合物(26(0mg，产率39％)。
第二步：N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙酰胺的合成
在50mL反应瓶中将2-甲氧基-N-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(100mg，0.36mmol)溶于甲醇(6mL)，加入湿钯碳(10％，30mg)，反应混合物在室温条件，氢气保护下反应16小时。反应完毕后，将反应抽滤，将滤液减压蒸馏除去溶剂得粗产品(89mg，粗收率100％)。所得粗产品无需进一步纯化可直接用于下步反应。
应用上述合成路线制备中间体C9(见表C1)。
表C1.中间体C1-C9
第一步：1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙醇的合成
在25mL反应瓶中加入1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙酮(570mg，2.44mmol)，加入甲醇(10mL)，搅拌溶解完全后加入硼氢化钠(95mg，2.44mmol)，在室温下搅拌15分钟后，反应完全后加水淬灭，用1N盐酸调pH＝7，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤2次(50mL×2)，无水硫酸钠干燥后，浓缩所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得标题化合物(520mg，收率91.2％)。
第二步：4-甲基苯磺酸[1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)]乙酯的合成
在100mL的反应瓶中加入1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙醇(520mg，2.23mmol)和三乙胺(1.4g，13.4mmol)，加入干燥的二氯甲烷(20mL)，反应液搅拌澄清后，在0℃下加入对甲苯磺酰氯(1.7g，8.9mmol)，然后在室温下反应12小时，反应结束后，浓缩所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得标题化合物(700mg，收率80.6％)。
第三步：4-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在25mL的反应瓶中加入上一步所得产物(350mg，0.90mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(335mg，1.8mmol)，加入四氢呋喃(10mL)和二异丙基乙基胺(232mg，1.8mmol)，置换氮气保护，80℃下搅拌反应12小时。浓缩所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得标题化合物(280mg，收率77.1％)。MS：(M+1)：404.2。
第四步：4-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在50mL的反应瓶中加入上一步所得产物(280mg，0.69mmol)，加入甲醇(20mL)搅拌溶解后，加入钯碳(10％，75mg)，反应液置换氢气，在室温下反应2小时，反应完全后，过滤，浓缩所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得标题化合物(165mg，收率63.7％)。MS：(M+1)：374.1。
应用上述合成路线制备中间体C11-C12(见表C2)。
表C2.中间体C10-C12
第一步：4-氟-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)哌啶的合成
在50mL反应瓶中加入3-溴-5-三氟甲基硝基苯(700mg，2.59mmol)，四氟哌啶盐酸盐(544mg，3.89mmol)，碳酸铯(2.5g，7.77mmol)，1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦(48mg，0.077mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(47mg，0.052mmol)，二氧六环(10mL)，反应混合物在100℃密封氮气保护下反应16小时。反应结束，将反应液冷却到25℃，加入水(10mL)搅拌，加入乙酸乙酯(10mL×2)萃取。所得有机相合并后，用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗产品。所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，石油醚)得目标化合物(480mg，产率63％)。
第二步：3-(4-氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的合成
在50mL反应瓶中将上一步所得产物(300mg，1.0mmol)溶于甲醇(10mL)，加入湿钯碳(10％，70mg)，反应混合物在室温条件，氢气保护下反应16小时。反应完毕后，将反应抽滤，将滤液减压蒸馏除去溶剂得粗产品(270mg，粗收率100％)。所得粗产品无需进一步纯化可直接用于下步反应。
应用上述合成路线制备中间体C14-20(见表C3)。
表C3.中间体C13-C20
第一步：1-(氯甲基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯的合成
在100mL反应瓶中加入(3-硝基-5-(三氟甲基)苯)甲醇(1.1g，5.18mmol)和三乙胺(1.62mL)，二氯甲烷(20mL)，反应混合物搅拌均匀后，在0℃下缓慢加入对甲基苯磺酰氯(1.1g，6.02mmol)，滴加完毕，反应混合物在室温下搅拌15小时。
反应结束，薄层色谱分析(展开体系：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15)显示反应已经完全。然后将反应液减压蒸馏除去溶剂，所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶15)得标题化合物(655mg，55％)。
第二步：1-甲基-4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪的制备
在100mL反应瓶中加入上一步所得产物(640mg，2.68mmol)和1-甲基哌嗪(536mg，5.36mmol)，四氢呋喃(8mL)，反应混合物搅拌均匀后，在60℃下搅拌2小时。
反应结束，薄层色谱分析(展开体系：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)显示反应已经完全。然后将反应液减压浓缩得标题化合物(黄色固体，812mg，100％)。MS：(M+1)：303.1。
第三步：3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备
在100mL的反应瓶中加入上一步所得产物(812mg，2.68mmol)，加入甲醇(15mL)搅拌，待固体全部溶解后，将反应体系抽真空置换氮气，加入钯碳(10％，200mg)，反应体系用氢气置换三次，所得反应混合物在室温下搅拌反应，16小时后LC-MS分析显示反应已基本完全。
将反应液过滤，减压蒸馏除去溶剂得粗产品(732mg，收率100％)。MS：(M+1)：273.0。
第一步：N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-4-氯丁酰胺的合成
在50mL反应瓶中将依次加入5-(三氟甲基)苯-1，3-二胺(300mg，1.70mmol)，4-氯丁酸(230mg，1.87mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl，650mg，3.40mmol)和1-羟基苯并***(HOBt，230mg，1.70mmol)，再加入二氯甲烷(10mL)，二异丙基乙胺(450mg，3.40mmol)，混合物室温搅拌反应过夜，蒸去溶剂得粗产物，所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶10)得白色固体(250mg，产率52％)。MS：(M+1)：281.2。
第二步：1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮的合成
在25mL反应瓶中将上一步所得产物(230mg，0.82mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入钠氢(60％，65mg，1.64mmol)。反应混合物室温搅拌2小时，薄层色谱分析(展开体系：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)显示反应已经完全。加入2mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得棕色油状物，所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得白色固体(180mg，产率90％)。MS：(M+1)：245.1。
第一步：4-甲基苯磺酸2-氟乙酯的合成
在50mL反应瓶中将2-氟乙醇(500mg，7.8mmol)，三乙胺(1.6g，15.6mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，在0-5℃滴加4-甲基苯磺酰氯(1.8g，9.4mmol)，混合物室温搅拌5小时，蒸去溶剂，所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得白色固体(1.3g，产率77％)。
第二步：1-(2-氟乙基)-4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯)哌嗪的合成
在25mL反应瓶中将3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪(200mg，0.73mmol)和上一步所得产物(320mg，1.46mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，加入N，N，-二甲基-4-氨基吡啶(50mg，0.37mmol)，混合物在90℃搅拌过夜。薄层色谱分析(展开体系：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)显示反应已经完全。蒸去溶剂，所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得白色固体(120mg，产率51％)。
第三步：3-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的合成
在25mL反应瓶中将上一步所得产物(120mg，0.50mmol)溶于甲醇(5mL)，加入Pd/C(10％，30mg)，在1大气压氢气下室温反应2小时。薄层色谱分析(展开体系：甲醇∶二氯甲烷＝1∶15)显示反应已经完全。过滤，滤液浓缩得白色固体(90mg，产率84％)。
应用上述合成路线制备中间体C24-C25(见表C4)。
表C4.中间体C21-C25
第一步：3-溴-5-(1，1-二氟乙基)吡啶的合成
在20mL密封管中加入1-(5-溴吡啶-3-基)乙酮(500mg，2.5mmol)，二氯甲烷(8mL)，和双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST，2.2g，10mmol)。将管子密封，加热到60℃，搅拌，反应过夜。反应结束，薄层色谱分析(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应已经完全。将反应液拌硅胶，用柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到标题化合物(黄色液体，200mg，产率36％)。MS：(M+1)：222/224。
第二步：5-(1，1-二氟乙基)-N-(二苯亚甲基)吡啶-3-胺的合成
在100mL反应瓶中加入第一步所得化合物(200mg，0.9mmol)，二苯甲酮缩亚胺(215mg，1.19mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3，90mg，0.098mmol]，2，2′-双二苯膦基-1，1′-联萘(BINAP，98mg，0.16mmol)，1，4-二氧六环(10mL)和碳酸铯(0.64g，1.96mmol)。所得混合物用氮气置换，并在氮气保护下加热到100℃，反应16小时。
停止加热，反应冷却至室温。过滤，所得滤液浓缩得到粗产品，粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)得标题化合物(黄色液体，296mg，产率∶92％)。MS：(M+1)：323。
第三步：5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-胺的合成
在100mL反应瓶中加入上一步所得化合物(296mg，0.92mmol)，四氢呋喃(10mL)，水(1mL)，1N的盐酸溶液(3mL)。反应混合物在室温下搅拌，反应3小时。反应结束，薄层色谱分析(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)显示反应已经完全。反应液用乙酸乙酯萃取，所得有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗一次。分离有机相，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏得到粗产品，粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得标题化合物(黄色液体，140mg，产率96.5％)。MS：(M+1)：159.2。
3-环丙基苯胺的合成
在50mL反应瓶中加入化合物3-溴苯胺(400mg，2.35mmol)，二氧六环(5mL)，环丙硼酸(240mg，2.79mmol)，碳酸铯(1.5g，4.60mmol)，水(0.3mL)。混合物用氮气置换3次。然后加入四(三苯基膦)钯(140mg，0.12mmol)。再用氮气置换3次。最后所得反应混合物在氮气保护下加热到100℃，搅拌反应17小时。薄层色谱分析(展开体系：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)显示反应已经完全。过滤，将滤液浓缩拌硅胶，用柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝3∶7)得到标题化合物(棕色液体，120mg，产率38.8％)。MS：(M+1)：134.0。
第一步：5-溴-2-氟苯胺的合成
在100mL反应瓶中加入化合物4-溴-1-氟-2-硝基苯(2g，9.17mmol)，乙醇(20mL)，和二水合氯化亚锡(8g，35mmol)。反应混合物加热到回流，反应4小时。薄层色谱分析显示反应已经完全。反应液冷却至室温，用氢氧化钠溶液调pH到10-12，得到白色混悬。过滤，滤液用二氯甲烷和水萃取。分离得到有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到标题化合物粗产品(黄色液体，800mg，粗产率46.5％)。MS：(M+1)：190/192。
第二步：5-环丙基-2-氟苯胺的合成
在50mL反应瓶中加入第一步所得化合物(800mg，4.26mmol)，二氧六环(5mL)，环丙硼酸(434mg，5.05mmol)，碳酸铯(2.7g，8.28mmol)，水(0.5mL)。混合物用氮气置换3次。然后，加入四(三苯基膦)钯(242mg，0.21mmol)。再用氮气置换3次。最后所得反应混合物在氮气保护下加热到100℃，搅拌反应17小时。薄层色谱分析(展开体系：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)显示反应已经完全。过滤，将滤液浓缩拌硅胶，用柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝3∶7)得到标题化合物(黄色液体，350mg，收率55％)。MS：(M+1)：152.1。
第一步：3，3-二氟-5-硝基吲哚-2-酮的合成
在250mL的反应瓶中加入5-硝基吲哚-2，3-二酮(5g，15.7mmol)和双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(20mL)，加入干燥的二氯甲烷(100mL)，然后在室温下搅拌反应12小时，反应结束后，冷却，搅拌滴加甲醇(10mL)淬灭反应，然后把反应液倒入50mL的冰水中，用二氯甲烷萃取3次(100mL×3)，合并有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤2次(100mL×2)，无水硫酸钠干燥后，浓缩所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)得标题化合物(3.5g，收率62.8％)。
第二步：3-氟-5-硝基-1H-吲哚的合成
在冰水浴中往25mL的反应瓶中加入上一步所得产物(650mg，3mmol)，四氢呋喃(10mL)，搅拌溶解后滴加硼烷四氢呋喃溶液(1M，15mL)，反应液在70℃搅拌反应5小时。浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(50mL×2)，合并有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥后，浓缩所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)得标题化合物(500mg，收率91.5％)。
第三步：3-氟-5-氨基-1H-吲哚的合成
在50mL的反应瓶中加入3-氟-5-硝基-1H-吲哚(360mg，2mmol)和甲醇(10mL)，搅拌溶解后加入锌粉(387mg，5mmol)，然后滴加15.5％的氯化铵(10mL，20mmol)水溶液，室温下搅拌反应5小时。过滤，滤液加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)得标题化合物(150mg，收率50％)。MS：(M+1)：151.2。
第一步：2-(2-硝基苯基)乙酸甲酯的合成
在100mL反应瓶中加入甲醇(20mL)，2-硝基苯乙酸(7.0g，38.6mmol)，然后在0℃下加入二氯亚砜(3mL)，反应混合物在回流状态下搅拌过夜。反应结束，薄层色谱分析(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示反应已经完全。减压蒸馏除去溶剂，然后将粗品倒入冰水中，加入(100mL×2)乙酸乙酯萃取。所得有机相合并后，用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂所得粗产品(黄色液体，7.5g，收率94.7％)。MS：(M+1)：196.1。粗产品直接可用于下一步。
第二步：2-(2-氨基苯基)乙酸甲酯的合成
在100mL的圆底烧瓶中加入上述第一步所得化合物(7.5g，38.5mmol)，甲醇(50mL)，在氮气的保护下加入10％钯碳(800mg)，再换上充满氢气的气球置换几次后，反应混合物在室温下搅拌过夜，LC-MS分析显示反应已经完全。反应混合物减压过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂得粗产品(4.8g，粗收率76.2％)。MS：(M+1)：166。所得粗产品无需进一步纯化可直接用于下步反应。
第三步：吲哚-2-酮的合成
在100mL反应瓶中加入第二步所得化合物(4.8g，29.1mmol)，碳酸钾(8.0g，58.2mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(15mL)，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应结束，薄层色谱分析(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)显示反应已基本完全。减压蒸馏除去溶剂所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得标题化合物(黄色液体，4.0g，95.0％)。MS：(M+1)：134.2。
第四步：1-甲基吲哚-2-酮的合成
在100mL圆底烧瓶中加入上一步所得化合物(4.0g，30.0mmol)，甲醇(1.4g，44.9mmol)，三苯基膦(12.0g，44.9mmol)，四氢呋喃(40mL)，在0℃下加入偶氮二甲酸二乙酯(8.0g，44.9mmol)。混合物在室温下反应过夜。反应结束后，将反应液减压蒸馏除去溶剂得粗产品。所得粗产品经柱色谱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)得标题化合物(黄色液体，2.6g，59.1％)。MS：(M+1)：148.2。
第五步：1′-甲基-螺[环丙烷-1，3′-吲哚啉]-2′-酮的合成
在50mL圆底烧瓶中加入上一步所得化合物(2.6g，17.7mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，在0℃下加入60％钠氢(1.4g，35.4mmol)搅拌半小时后，再在0℃下滴加1，2-二溴乙烷(3.31g，17.7mmol)。混合物在室温下反应过夜。然后将反应混合物倒入冰水中，加入(100mL×2)乙酸乙酯萃取。所得有机相合并后，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂所得粗产品经柱色谱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)得标题化合物(黄色液体，1.5g，产率50.0％)。MS：(M+1)：174。
第六步：5′-溴-1′-甲基-螺[环丙烷-1，3′-吲哚啉]-2′-酮的合成
在50mL圆底烧瓶中加入上一步所得化合物(1.5g，8.7mmol)，二氯甲烷(15mL)，乙酸钠(0.7g，8.7mmol)和乙酸(0.52g，8.7mmol)，然后在0℃下滴加液溴(1.4g，8.7mmol)，滴加完后，混合物在室温下反应过夜。将反应混合物倒入冰的硫代硫酸钠水溶液中，加入乙酸乙酯(100mL×2)萃取。所得有机相合并后，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂所得粗产品经柱色谱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)得标题化合物(黄色液体，1.0g，产率47.6％)。MS：(M+1)：254。
第七步：5′-氨基-1′-甲基-螺[环丙烷-1，3′-吲哚啉]-2′-酮的合成
在50mL圆底烧瓶中加入上一步所得化合物(1.0g，4.0mmol)，二苯甲酮缩亚胺(1.4g，8.0mmol)，2，2′-双二苯膦基-1，1′-联萘(BINAP，0.5g，0.80mmol)，碳酸铯(3.2g，10.0mmol)，二氧六环(20mL)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.5g，0.55mmol)。混合物在110℃，氮气保护下反应过夜。反应结束后，将反应液过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂得粗产品，再加入1N盐酸(2mL)，四氢呋喃(15mL)，混合物在室温下搅拌半小时，薄层色谱分析(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应已基本完全。减压蒸馏除去溶剂所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)得标题化合物(黄色固体，0.7g，93.3％)。MS：(M+1)：189.1。
中间体C26-30的相关数据总结在下表C5中。
表C5.中间体C26-C30
第一步：4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成
在25mL反应瓶中将1-溴-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(2((mg，0.65mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(175mg，0.65mmol)悬浮在二氧六环和饱和碳酸氢钠水溶液(3∶1)中，加入四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)(35mg，0.03mmol)，反应混合物在120℃反应1.5小时，冷却，浓缩，所得粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝20∶1)得黄色固体(310mg，82.8％)。MS：(M+23)：395.2。
第二步：4-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
在25mL反应瓶中将上一步所得产物(300mg，1.87mmol)溶于乙醇(10mL)，加入Pd/C(10％，50mg)，反应混合物在1大气压氢气下室温搅拌48小时，过滤，滤液浓缩得白色固体(220mg，73.9％)。MS：(M+23)：367。
第三步：3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯胺的合成
在50mL反应瓶中将上一步所得产物(220mg，0.64mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，分批加入氢化锂铝(120mg，3.2mmol)，反应混合物在90℃反应12小时，薄层色谱分析(展开体系：甲醇∶二氯甲烷＝1∶1)显示反应已经完全。加入水(2mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL)萃取，所得有机相用水、饱和食盐水水洗涤，干燥，减压去掉溶剂，所得黄色油状物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)得黄色油状物(110mg，48.3％)。
第一步：4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶的合成
在25mL反应瓶中将4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(300mg，0.81mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌过夜。薄层色谱板(展开体系：甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)显示反应已经完全，冰浴冷却下加入碳酸氢钠水溶液调节pH＝8，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱去溶剂得黄色油状物(220mg，粗产率100％)。
第二步：1-环丙基-4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶的合成
在25mL反应瓶中将上一步所得产物(150mg，0.55mmol)溶于乙醇(10mL)，依次加入冰醋酸(240mg，4.0mmol)，氰基硼氢化钠(200mg，3.3mmo)和1-(乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(700mg，2.4mmol)，在60℃搅拌过夜，薄层色谱板(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)显示反应已经完全，减压蒸去溶剂，残留物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液中分相，分离有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体(135mg，粗产率79％)。MS：(M+1)：313.1。
第三步：3-(1-环丙基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯胺的合成
在25mL反应瓶中将上一步所得产物(120mg，0.32mmol)溶于甲醇(10mL)，加入Pd/C(10％，30mg)，反应混合物在1大气压氢气下反应18小时，过滤除去Pd/C，减压蒸去溶剂得白色固体(85mg，粗产率94％)。MS：(M+1)：285.1。
中间体C31-32的相关数据总结在下表C6中。
表C6.中间体C31-32
其他可购买商品中间体C33-37的相关数据总结在下表C7。
表C7.其他中间体
中间体D的制备
第一步：4-氯-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酸苯酯的合成
在100mL反应瓶中加入4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(1.0g，5.1mmol)和吡啶(1.0g，12.8mmol)，二氯甲烷(10mL)，反应混合物搅拌均匀后，在0℃下缓慢加入氯甲酸苯酯(1.04g，6.6mmol)，滴加完毕，反应混合物在室温下搅拌反应1小时。
反应结束，薄层色谱分析(展开体系：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)显示反应已经完全。然后将反应液分别用稀盐酸(20mL，1M，20mmol)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得目标化合物(白色固体，1.16g，粗收率62.4％)。MS：(M+1)：316.1。所得产品无需进一步纯化可直接用于下步反应。
应用上述合成路线制备中间体D2-D16(见表D1)。
表D1.中间体D1-D16
第一步：1-甲基-N-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-胺的合成
在100mL圆底烧瓶中加入3-硝基-5-三氟甲基溴苯(3g，11.11mmol)，碳酸铯(9.5g，27.78mml)，醋酸钯(50mg，0.22mmol)，(±)-2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘(BINAP，207mg，0.33mmol)，1-甲基-4-氨基哌啶(1.9g，16.67mmol)和1，4-二氧六环(25mL)，置换氮气三次，然后加热至120℃过夜。
薄层色谱板(展开体系：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)显示反应已经完全。冷却至室温过滤，旋干得粗产品。
所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得标题化合物(淡黄色固体，3.44g，收率99％)。MS：(M+1)：304。
第二步：N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯-1，3-二胺的合成
在100mL圆底烧瓶中加入上一步所得产物(3.44g，11.3mmol)和甲醇(30mL)，然后在氮气条件下加入钯碳(10％，0.6g)，最后在1大气压氢气下，30℃下反应过夜。
薄层色谱板(展开体系：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)显示反应已经完全，过滤，滤液旋干得到粗品(2.9g，粗收率98％)。MS：(M+1)：294.1。所得粗品无需纯化直接用于下一步反应。
第三步：3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酸苯酯的合成
在100mL圆底烧瓶中加入上一步所得产物(2.9g，10.61mmol)和四氢呋喃(30mL)，冷却到-30℃，滴加吡啶(1.68g，21.22mmol)和氯甲酸苯酯(1.83g，11.67mmol)，然后室温反应三小时。
薄层色谱板(展开体系：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)显示反应已经完全，然后在乙酸乙酯和水中分层，有机相用水洗，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品(4.3g，粗收率100％)。MS：(M+1)：394.1。
应用上述合成路线制备中间体D18-D20(见表D2)。
表D2.中间体D17-D20
第一步：4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯的合成
在50mL圆底烧瓶中加入3-溴-5-硝基三氟甲苯(0.165g，0.61mmol)和1-叔丁氧羰酰基-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(0.18g，0.61mmol)，醋酸钠(0.1g，1.2mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(22mg，0.03mmol)，1，4-二氧六环(15mL)和水(2mL)，混合物在氮气保护下100℃搅拌6小时反应结束，薄层色谱分析(展开体系：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)显示反应已经完全。减压蒸馏除去溶剂得粗产品，所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得标题化合物(黄色固体，0.17g，收率80.9％)。MS：(M+1)：358.2。
第二步：4-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯的合成
在50mL的圆底烧瓶中加入上述第一步所得化合物(0.17g，0.48mmol)，甲醇(15mL)，在氮气的保护下加入10％钯碳，再换上充满氢气的气球置换几次后，反应混合物在室温下搅拌2小时，LC-MS分析显示反应已经完全。反应混合物减压过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂得粗产品(0.08g，粗收率51.2％)。MS：(M+1)：328.1。所得粗产品无需进一步纯化可直接用于下步反应。
第三步：4-(3-苯氧羰酰基氨基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯的合成
在50mL反应瓶中加入第二步所得化合物(0.08g，0.24mmol)，吡啶(0.018g，0.24mmol)，二氯甲烷(5mL)，反应混合物搅拌均匀后，在0℃下缓慢加入氯甲酸苯酯(0.042g，0.26mmol)，滴加完毕后在室温下搅拌1小时。反应结束，所得反应液减压蒸馏除去溶剂，所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得标题化合物(白色固体，0.065g，78.3％)。
应用上述合成路线制备中间体D22(见表D3)。
表D3.中间体D21-D22
第一步：N-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺的合成
在50mL反应瓶中将3-三氟甲基-5-硝基苯胺(150mg，0.73mmol)，三乙胺(220mg，2.18mmol)，溶于二氯甲烷(8mL)，在冰浴条件下慢慢滴入丙烯酰氯(198mg，2.18mmol)，滴加完毕后，反应混合物在室温条件下反应2小时。反应完毕后，将反应液倒入水中(30mL)搅拌，加入乙酸乙酯(10mL×3)萃取。所得有机相合并后，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗产品(190mg，粗收率100％)。所得粗产品无需进一步纯化可直接用于下步反应。
第二步：N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺的合成
在50mL反应瓶中将上一步产物(190mg，0.73mmol)溶于乙醇(8mL)，加入还原铁粉(204mg，3.65mmol)，浓盐酸(0.43mL)。反应混合物在室温条件下反应2小时。反应完毕后，用氢氧化钠溶液调至中性，然后抽滤，将滤液倒入冰水中(50mL)搅拌，加入乙酸乙酯(15mL×3)萃取。所得有机相合并后，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液减压蒸馏除去溶剂得粗产品(168mg，粗收率100％)。所得粗产品无需进一步纯化可直接用于下步反应。
第三步：3-丙烯酰氨基-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酸苯酯的合成
在50mL反应瓶中将上一步所得产物(168mg，0.73mmol)，吡啶(115mg，1.46mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，在冰浴条件下慢慢滴入氯甲酸苯酯(125mg，0.8mmol)，滴加完毕后，反应混合物在0-5℃的条件下反应2小时。然后将反应液倒入水中(50mL)搅拌，用1M的稀盐酸调至中性，加入乙酸乙酯(15mL×3)萃取。所得有机相合并后，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗产品(240mg，粗收率94％)。所得粗产品无需进一步纯化可直接用于下步反应。
应用上述合成路线制备中间体D24(见表D4)。
表D4.中间体D23-D24
第一步：3-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
在50mL的反应瓶中将3-三氟甲基-5-硝基苯酚(500mg，2.4mmol)，1-叔丁氧羰酰基-3-羟基氮杂环丁烷(500mg，2.9mmol)，三苯基膦(9.5g，3.6mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，在冰浴条件下慢慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(630mg，3.6mmol)，滴加完毕后，在35℃下反应16小时。反应完毕后，将反应液倒入水中(50mL)搅拌，用饱和碳酸氢钠溶液调至中性，加入乙酸乙酯(15mL×3)萃取。所得有机相合并后，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗产品。所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，乙酸乙酯∶石油醚＝15∶85)得目标化合物(760mg，产率87％)。
第二步：3-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
在50mL反应瓶中将上一步所得产物(250mg，0.69mmol)溶于甲醇(10mL)，加入湿钯碳(10％，70mg)，反应混合物在室温条件，氢气保护下反应16小时。反应完毕后，将反应抽滤，将滤液减压蒸馏除去溶剂得粗产品(230mg，粗收率100％)。所得粗产品无需进一步纯化可直接用于下步反应。
第三步：3-(3-(苯氧基羰酰基氨基)-5-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
在50mL反应瓶中将上一步所得产物(230mg，0.69mmol)，吡啶(109mg，1.38mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，在冰浴条件下慢慢滴入氯甲酸苯酯(118mg，0.76mmol)，滴加完毕后，反应混合物在0-5℃的条件下反应30min。然后将反应液倒入水中(50mL)搅拌，用1M的稀盐酸调至中性，加入乙酸乙酯(15mL×3)萃取。所得有机相合并后，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗产品(312mg，粗收率100％)。所得粗产品无需进一步纯化可直接用于下步反应。
应用上述合成路线制备中间体D26-D29(见表D5)。
表D5.中间体D25-D29
第一步：1-(叔丁氧羰酰基)哌啶-4-羧酸的合成
在50mL反应瓶中加入哌啶-4-羧酸(0.5g，3.9mmol)和二碳酸二叔丁酯(1g，4.6mmol)，叔丁醇(10mL)。反应混合物搅拌均匀后，加热到70℃，反应4小时。
反应结束，薄层色谱分析(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应已经完全。
减压蒸馏出去溶剂得到粗产品(白色固体，1.1g，粗收率110％)。所得粗产品无需进一步纯化可直接用于下步反应。
第二步：4-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在100mL反应瓶中加入第一步所得化合物(1.1g，粗产品)，二氯甲烷(16mL)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl，2.3g，12mmol)，1-羟基苯并***(HOBt，1.6g，12mmol)，二异丙基乙基胺(1.55g，12mmol)，5-(三氟甲基)苯-1，3-二胺(845mg，4.8mmol)，反应混合物搅拌均匀后，在室温下反应17小时。薄层色谱分析(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应已经完全。反应液减压浓缩，用柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝4∶6)得到标题化合物(白色固体，600mg，两步合计产率40％)。
第三步：4-(3-(苯氧羰基氨基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在50mL反应瓶中加入上一步所得化合物(600mg，1.55mmol)，二氯甲烷(10mL)，吡啶(306mg)。混合物用冰浴冷却至0-5℃左右。之后，加入氯甲酸苯酯(315mg)的二氯甲烷(1mL)溶液。整个反应液在室温下搅拌一个半小时。薄层色谱分析(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应已经完全。加水(5mL)淬灭。有机相先用1N的盐酸溶液洗，再用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗一次。最后所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品。用柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得到标题化合物(白色固体，400mg，产率51％)。MS：(M+1)：508.1。
应用上述合成路线制备中间体D31(见表D6)。
表D6.中间体D30-D31
第一步：N-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-甲磺酰胺的合成
在100mL反应瓶中加入3-硝基-5-(三氟甲基)苯胺(300mg，1.45mmol)，二氯甲烷(5mL)，甲磺酰氯(182mg，1.6mmol)，三乙胺(294mg，2.9mmol)，所得反应混合物在室温下反应17小时。薄层色谱分析(展开体系：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)显示反应已经完全。浓缩拌硅胶，用柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝3∶7)得到标题化合物(黄色固体，150mg，产率36％)。
第二步：N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺的合成
在100mL反应瓶中加入第一步所得化合物(150mg)，二氯甲烷(5mL)，钯碳(20％，50mg)，所得反应混合物用氢气置换三次，并在氢气氛围下在室温下反应2小时。薄层色谱分析(展开体系：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)显示反应已经完全。过滤，滤液浓缩得到产品(黄色液体，110mg，产率82％)。MS：(M+1)：255.1。
第三步：3-(甲基磺酰氨基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸苯酯的合成
合成步骤参照D1。产率90％。
第一步：4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)硫代吗啉的合成
在100mL反应瓶中加入1-溴-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(500mg，2.9mmol)，硫代吗啉(455mg，4.4mmol)，碳酸铯(2.86g，8.8mmol)，(±)-2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘(BINAP，55mg，0.09mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3，54mg，0.06mmol)，1，4-二氧六环(10mL)，所得反应混合物搅拌均匀后，在100℃下反应16小时。
反应结束，薄层色谱分析(展开体系：石油醚)显示反应已经完全。待反应液冷却到室温后，过滤，滤液减压蒸馏得粗产品。
所得粗产品经柱色谱(硅胶柱，石油醚)分离得目标化合物(黄色固体，475mg，收率55.2％)。MS：(M+1)：293.1。
第二步：4-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]-1，4-噻嗪烷-1，1-二酮的合成
将上一步所得产物(370mg，1.3mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，向所得溶液加入间氯过氧苯甲酸(655mg，3.8mmol)，所得反应混合物在室温下搅拌反应1小时后，LC-MS分析显示反应已基本完全。
然后加入水(20mL)搅拌，加入二氯甲烷(20mL×2)萃取。所得有机相合并后，分别用饱和亚硫酸钠溶液(50mL)，饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗产品。所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得标题化合物(淡黄色固体，400mg，97.5％)。MS：(M+1)：325.2。
第三步：4-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]-1，4-噻嗪烷-1，1-二酮的合成
将上一步所得产物(510mg，1.57mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，所得溶液抽真空置换氮气后，加入钯碳(10％，100mg)，反应体系置换氢气三次后，所得反应混合物在室温下搅拌反应15小时后，LC-MS分析显示反应已基本完全。
将反应液过滤，减压蒸馏除去溶剂得粗产品(黄色油状物，390mg，粗收率84.2％)。MS：(M+1)：295.1。所得产品无需进一步纯化可直接用于下步反应。
第四步：N-[3-(1，1-二氧-(1，4-噻嗪烷-4-基))-5-(三氟甲基)苯基)]氨基甲酸苯酯的合成
在100mL反应瓶中加入上一步所得产物(390mg，1.33mmol)和吡啶(262mg，3.31mmol)，二氯甲烷(10mL)，反应混合物搅拌均匀后，在0℃下缓慢加入氯甲酸苯酯(270mg，1.72mmol)，滴加完毕，反应混合物在室温下搅拌反应1小时。
反应结束，薄层色谱分析(展开体系：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)显示反应已经完全。所得反应液分别用稀盐酸(20mL，1M)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得目标化合物(黄色固体，600mg，收率100％)。MS：(M+1)：415.1。所得产品无需进一步纯化可直接用于下步反应。
第一步：1-(氯甲基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯的合成
在100mL反应瓶中加入(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(1.1g，5.18mmol)，三乙胺(1.62mL)和二氯甲烷(20mL)，反应混合物搅拌均匀后，在0℃下缓慢加入对甲基苯磺酰氯(1.1g，6.02mmol)，滴加完毕，反应混合物在室温下搅拌15小时。
反应结束，薄层色谱分析(展开体系：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15)显示反应已经完全。然后将反应液减压蒸馏除去溶剂，所得粗产品经柱色谱(硅胶柱，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15)分离纯化得标题化合物(655mg，55％)。
第二步：1-甲基-4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪的制备
在100mL反应瓶中加入上一步所得产物(640mg，2.68mmol)和1-甲基哌嗪(536mg，5.36mmol)，四氢呋喃(8mL)，反应混合物搅拌均匀后，在60℃下搅拌2小时。
反应结束，薄层色谱分析(展开体系：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)显示反应已经完全。然后将反应液减压蒸馏得得标题化合物(黄色固体，812mg，100％)。MS：(M+1)：303.1。
第三步：3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备
在100mL的反应瓶中加入上一步所得产物(812mg，2.68mmol)，加入甲醇(15mL)搅拌，待固体全部溶解后，将反应体系抽真空置换氮气，加入钯碳(10％，200mg)，反应体系用氢气置换三次，所得反应混合物在室温下搅拌反应，16小时后LC-MS分析显示反应已基本完全。
将反应液过滤，减压蒸馏除去溶剂得粗产品(732mg，收率100％)。MS：(M+1)：273.1。
第四步：3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酸苯酯的制备
在100mL反应瓶中加入上一步所得产物(732mg，2.68mmol)和吡啶(423mg，3.52mmol)，加入二氯甲烷(10mL)，反应混合物搅拌均匀后，在0℃下缓慢加入氯甲酸苯酯(460mg，2.9mmol)，滴加完毕，反应混合物在室温下搅拌2小时。
反应结束，薄层色谱分析(展开体系：乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1)显示反应已经完全。然后将反应液加入水搅拌，二氯甲烷萃取，所得有机相合并后，分别用稀盐酸(1M)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱(硅胶柱，乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1)分离纯化得目标化合物(白色固体，380mg，收率36％)。MS：(M+1)：393。
第一步：1-甲基-N-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-胺的合成
25mL反应瓶中加入4-氯-3-(三氟甲基)-硝基苯(1.0g，4.44mmol)，加入DMSO(5mL)，搅拌均匀，加入1-甲基哌啶-4-胺(0.56g，4.89mmol)，N，N-二异丙基乙胺(1.72g，13.32mmol)，此反应80℃下反应过夜。
薄层色谱分析(展开体系：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)显示反应几乎已经完全。加入水，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，分别用水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：甲醇∶二氯甲烷＝1∶15)得标题化合物(黄色固体，587mg，产率44％)。MS：(M+1)：304.2。
第二步：N′-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯-1，4-二胺的合成
向50mL反应瓶中加入上面合成的化合物(587mg，1.94mmol)，甲醇(10mL)，搅拌均匀，加入钯碳(10％，176mg)，室温下氢气氛围中反应过夜。
薄层色谱分析(展开体系：二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)显示反应已经完全。过滤除去钯碳，浓缩，所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝1∶10)得标题化合物(红色油状物，300mg，57％)。MS：(M+1)274.2。
第三步的合成参考D1的合成方法。产率：88％，MS：(M+1)：394.2。
第一步：N-(二苯亚甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺的合成
在50mL反应瓶中加入3-溴-5-三氟甲基吡啶(600mg，2.67mmol)，二苯甲酮缩亚胺(701mg，4mmol)，碳酸铯(2.17g，6.68mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入磁力搅拌子，设定温度110℃，反应时间16小时。反应结束后，待反应液冷却到室温后，加入水(100mL)搅拌，所得溶液加入乙酸乙酯(15mL×3)进行萃取，所得有机相用饱和食盐水洗后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗产品。所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝6∶94)得目标化合物(850mg，产率98％)。
第二步：5-(三氟甲基)吡啶-3-胺的合成
在50mL反应瓶中加入上一步所得产物(850mg，2.6mmol)，四氢呋喃(10mL)，水(2mL)，1N的盐酸溶液(5mL)。反应混合物在室温下搅拌，反应2小时。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，所得有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗一次。分离有机相，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏得到粗产品，粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得目标化合物(380mg，产率90％)。
第三步：5-(三氟甲基)吡啶-3-基-氨基甲酸苯酯的合成
在50mL反应管中将上一步所得产物(380mg，2.35mmol)，吡啶(371g，4.7mmol)，溶于二氯甲烷(8mL)，在冰浴条件下慢慢滴入氯甲酸苯酯(403mg，2.58mmol)，滴加完毕后，反应混合物在0-5℃的条件下反应2小时。然后将反应液倒入水中(50mL)搅拌，用1M稀盐酸调至中性，加入乙酸乙酯(15mL×3)萃取。所得有机相合并后，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗产品。粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝15∶85)得目标化合物(390mg，产率59％)。
第一步：6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺的合成
在100mL的反应瓶中加入6-(三氟甲基)嘧啶-4-醇(1.5g，9.15mmol)，乙酸乙酯(15mL)，草酰氯(2.3mL，22.9mmol)，然后滴入5滴DMF。混合物在75℃回流2小时。反应完毕，加入少量的乙酸乙酯及饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。将有机相加入到密封管中，加入氨的甲醇溶液(7M，10mL)，密闭，在70℃下加热15小时。
反应完全后，反应液减压浓缩，初产物经柱色谱分离提纯(硅胶柱，乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)得到目标产物(920mg，61.3％)。
第二步：6-(三氟甲基)嘧啶-4-基-氨基甲酸苯酯的合成
在25mL反应瓶中加入上一步所得产物(550mg，3.37mmol)，三乙胺(680mg，6.74mmol)，四氢呋喃(10mL)，混合物在冰浴下搅拌，然后慢慢滴加氯甲酸苯酯(789mg，5.06mmol)的四氢呋喃溶液，滴加完毕，反应在冰浴下反应20小时。
TLC监测原料反应不完全，反应液减压浓缩，粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)得目标产物(160mg，产率17％)。MS：(M+1)：284.1。
中间体D32-37的相关数据总结在下表D7中。
表D7.中间体D31-D37
第一步：4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)吗啉的合成
在25mL反应瓶中将1-溴-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(270mg，1mmol)和二异丙基乙胺(258mg，2mmol)溶于DMF(5mL)，滴加吗啉(174mg，2mmol)，混合物在120℃搅拌过夜。减压浓缩，残留物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)得产物(138mg，产率50％)。
第二步：4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-3-酮的合成
在50mL反应瓶中将上一步所得产物(276mg，1mmol)和Bu3BnNCl(1672mg，6mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，分批加入高锰酸钾(948mg，6mmol)，混合物在70℃反应过夜，减压浓缩，残留物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)得产物(64mg，产率22％)。
第三步：4-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-3-酮的合成
在25mL反应瓶中将上一步所得产物(290mg，1mmol)溶于甲醇(5mL)，加入10％钯碳(29mg)，在1大气压氢气下反应12小时，过滤，浓缩，所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)得产物(221mg，产率85％)。MS：(M+1)：261。
第四步：3-(3-吗啉酮)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酸苯酯的合成
在25mL反应瓶中将上一步所得产物(260mg，1mmol)和吡啶(79mg，1mmol)溶于二氯甲烷(2mL)在0℃加入氯甲酸苯酯(156mg，1mmol)，混合物室温搅拌2小时，浓缩，所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)得产物(300mg，产率79％)。MS：(M+1)：381.1。
第一步：1-(6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪的合成
在25mL反应瓶中将2，6-二氯-4-(三氟甲基)吡啶(215mg，1mmol)和二异丙基乙胺(129mg，1mmol)溶于DMF(2mL)，滴加1-甲基哌嗪(100mg，1mmol)，混合物在120℃反应过夜。浓缩，所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)得产物(253mg，产率91％)。MS：(M+1)：280。
第二步：N-(二苯亚甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成
在25mL反应瓶中将上一步所得产物(279mg，1mmol)溶于二氧六环(4mL)，加入二苯酮缩亚胺(181mg，1mmol)，二异丙基乙胺(181mg，1mmol)，碳酸铯(650mg，2mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3，18mg，0.02mmol]和(±)-2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘(BINAP，18mg，0.03mmol)，混合物在100℃下反应过夜，过滤，滤液浓缩，所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)得产物(200mg，产率91％)。MS：(M+1)：425。
第三步：6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成
在25mL反应瓶中将上一步所得产物(424mg，1mmol)悬浮于甲醇和水(1∶1，2mL)中，加入盐酸(1N，2mL)，混合物室温搅拌1小时，加入乙酸乙酯萃取，水相用氢氧化钠水溶液调节pH至10，水相用乙酸乙酯萃取，有机相用水，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得黄色固体(200mg，77％)。MS：(M+1)：261。
第四步：N-(6-(4-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-2-吡啶)氨甲酸苯酯的合成
在25mL反应瓶中将上一步所得产物(260mg，1mmol)和吡啶(79mg，1mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，在0℃下滴加氯甲酸苯酯(156mg，1mmol)，混合物在室温搅拌2小时，浓缩，所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得产物(300mg，产率79％)。MS：(M+1)：381。
应用上述合成路线制备中间体D38-D41(见表D8)。
表D8.中间体D38-D41
第一步：间三氟甲氧基苯基氨基甲酸苯酯的合成
向50mL反应瓶里加入间三氟甲氧基苯胺(1.0g，5.65mmol)，二氯甲烷(20mL)，吡啶(0.89g，113mmol)，冰浴下缓慢滴加氯甲酸苯酯(1.15g，7.34mmol)，加毕，继续搅拌1小时。薄层色谱分析(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示反应已经完全。向反应液中加入水(10mL)，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用1N盐酸洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体(1.50g，产率89％)。
应用上述合成路线制备中间体D42-D46(见表D9)。
表D9.中间体D42-D46
第一步：2-氯-4-(1，1-二氟乙基)吡啶的合成
在25mL密封管中加入1-(2-氯吡啶-4-基)乙酮(2g，12.90mmol)，二氯甲烷(2mL)，然后慢慢加入双-(2-甲氧基乙基)胺三氟化硫(BAST，11.7g，51.6mmol)，加完后，然后再滴入1滴甲醇，将管子密封好，反应混合物在60℃下反应15小时。
TLC监测原料反应完全，加入二氯甲烷(100mL)稀释反应液，然后在冰浴下用饱和的氢氧化钠溶液调节pH＞7，加入水(100mL)，二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物经柱色谱(硅胶柱，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)分离提纯，得到目标产物(1.5g，产率65.7％)。
第二步：4-(1，1-二氟乙基)-N-(二苯亚甲基)吡啶-2-胺的合成
在250mL反应瓶中加入上一步所得产物(1.21g，6.81mmol)，二苯酮缩亚胺(1.83g，10.22mmol)，碳酸铯(4.43g，13.6mmol)和1，4-二氧六环(15mL)，然后加入(±)-2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘(BINAP，635mg，1.02mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3，623mg，0.68mmol]。混合物在氮气保护下，120℃反应15小时。
TLC监测原料反应完全，减压抽滤，除去固体，母液减压浓缩，经柱色谱(硅胶柱，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)分离提纯得到目标产物(1.68g，产率76.3％)。MS：(M+1)：323.2。
第三步：4-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-胺的合成
在50mL反应瓶中加入上一步所得产物(1.68g，5.22mmol)，1M盐酸溶液(10mL)，四氢呋喃(10mL)，混合物在室温下搅拌1小时。
反应结束后，用饱和的碳酸氢钠调节pH＞7，然后加入乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱色谱分离纯化(硅胶柱，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)得到目标产物(624mg，产率75.7％)。MS：(M+1)：159.1。
第四步：4-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-基-氨基甲酸苯酯的合成
在50mL反应瓶中加入上一步所得产物(624mg，3.95mmol)，吡啶(780mg，9.85mmol)，二氯甲烷(15mL)，混合物在冰浴下搅拌，然后慢慢滴加氯甲酸苯酯(678mg，4.34mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，反应在冰浴下反应1小时。
TLC监测原料反应完毕，反应液减压浓缩，粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)得目标产物(780mg，产率71.0％)。MS：(M+1)：279.1。
第一步：1-(3-氟-5-硝基苯基)乙酮的合成
在50mL反应瓶中加入1-氟-3碘-5硝基苯(1g，3.75mmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(1.5g，4.15mmol)，甲苯(5mL)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2，78mg，0.1mmol]。反应混合物搅拌均匀，用氮气置换3遍。然后加热到100℃，在氮气保护下反应3小时。冷却至室温。加入1N的盐酸溶液(5mL)，搅拌20分钟。直接拌硅胶，用柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝3∶7)得到标题化合物(黄色液体，660mg，产率96％)。
第二步：1-(1，1-二氟乙基)-3-氟-5-硝基苯的合成
在20mL密封管中加入第一步所得化合物(660mg)，二氯甲烷(8mL)，和双-(2-甲氧基乙基)胺三氟化硫(BAST，3.2g，14.5mmol)。将管子密封，加热到60℃，搅拌，反应过夜。反应结束，薄层色谱分析(展开体系：石油醚)显示反应已经完全。将反应液拌硅胶，用柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：石油醚)得到标题化合物(黄色液体，500mg，产率67.6％)。
第三步：3-(1，1-二氟乙基)-5-氟苯胺的合成
在100mL反应瓶中加入第二步所得化合物(500mg，2.44mmol)，乙醇(20mL)和二水合氯化亚锡(2.6g，11.5mmol)。反应混合物加热到回流，反应4小时。反应结束，薄层色谱分析(展开体系：石油醚)显示反应已经完全。反应液冷却至室温，用氢氧化钠溶液调pH至10-12，得到白色混悬。过滤，滤液用二氯甲烷和水萃取。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，用柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝70∶30)得到标题化合物(黄色液体，350mg，产率82％)。MS：(M+1)：176。
第四步：3-(1，1-二氟乙基)-5-氟苯基氨基甲酸苯酯的合成
在50mL反应瓶中加入第三步所得化合物(350mg，2.0mmol)，二氯甲烷(8mL)，吡啶(395mg，5mmol)。混合物用冰浴冷却至0到5℃左右。滴加氯甲酸苯酯(406.7mg，2.6mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。反应液在室温下搅拌一个半小时。反应结束，薄层色谱分析(展开体系：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示反应已经完全。加水(5mL)淬灭。有机相先用1N的盐酸溶液洗，再用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗一次。所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品(黄色液体400mg，粗收率67.8％，纯度80％)。MS：(M+1)：296。所得粗产品直接用于下步反应。
第一步：1-(1，1-二氟乙基)-3-硝基苯的合成
在25mL微波管中将3-硝基苯乙酮(1g，6.1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，慢慢滴加双-(2-甲氧基乙基)胺三氟化硫(5.4g，24.2mmol)和一滴甲醇，然后封管，在60℃条件下反应16小时。反应完毕后，然后将反应液倒入冰水(50mL)搅拌，并用饱和碳酸氢钠溶液中和，加入乙酸乙酯(15mL×3)萃取。所得有机相合并后，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，经柱色谱分离(硅胶柱，石油醚∶乙酸乙酯＝99∶1)，得到目标化合物(970mg，产率85％)。
第二步：3-(1，1-二氟乙基)苯胺的合成
在50mL反应瓶中将第一步所得产物(870mg，4.8mmol)溶于乙醇(10mL)，加入还原铁粉(13g，233mmol)，浓盐酸(2.7mL)，反应混合物在室温条件下反应2小时。反应完毕后，用氢氧化钠溶液调至中性，然后抽滤，将滤液倒入冰水(50mL)搅拌，加入乙酸乙酯(15mL×3)萃取。所得有机相合并后，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液减压蒸馏除去溶剂得粗产品(760mg，粗收率93％)。所得粗产品无需进一步纯化可直接用于下步反应。
第三步：3-(1，1-二氟乙基)苯基氨基甲酸苯酯的合成
在100mL反应瓶中将上一步所得产物(760mg，4.8mmol)和吡啶(765mg，9.7mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，在冰浴条件下慢慢滴入氯甲酸苯酯(831mg，5.3mmol)，滴加完毕后，反应混合物在0-5℃的条件下反应2小时。将反应液倒入水中(50mL)搅拌，用1M的稀盐酸调至中性，加入乙酸乙酯(15mL×3)萃取。所得有机相合并后，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得粗产品(1.15g，粗收率86％)。所得粗产品无需进一步纯化可直接用于下步反应。
应用上述合成路线制备中间体D50-D52(见表D10)。
表D10.中间体D47-D52
第一步：3-氯-4-腈基苯氨基甲酸苯酯的合成
在100mL反应瓶中加入4-氨基-2-氯苯腈(500mg，3.3mmol)和吡啶(518mg，6.6mmol)，四氢呋喃(5mL)，反应混合物搅拌均匀后，在0℃下缓慢加入氯甲酸苯酯(616mg，3.9mmol)，滴加完毕，反应混合物在室温下搅拌2小时。
反应结束，薄层色谱分析(展开体系：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)显示反应已经完全。将反应液加入水搅拌，二氯甲烷萃取，所得有机相合并后，分别用稀盐酸(1M)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得目标化合物(黄色固体，820mg，收率91.7％)。MS：(M+1)：273。
应用上述合成路线制备中间体D54(见表D11)。
第一步：3-环丙基-4-氟苯胺的制备
在50mL反应瓶中加入3-溴-4-氟苯胺(415mg，2.18mmol)，环丙硼酸(244mg，2.84mmol)，磷酸钾(1.62g，7.64mmol)，三苯基膦(61mg，0.22mmol)，醋酸钯(25mg，0.11mmol)，甲苯(12mL)和水(1mL)，反应混合物在100℃密封氮气保护下反应16小时。反应结束，将反应液冷却到25℃，加入水(10mL)搅拌，加入乙酸乙酯(10mL×2)萃取。所得有机相合并后，用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗产品。所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得目标化合物(200mg，产率61％)。
第二步：3-环丙基-4-氟苯基氨基甲酸苯酯的制备
在100mL反应瓶中加入3-环丙基-4-氟苯胺(600mg，3.97mmol)，氯甲酸苯酯(620mg，3.97mmol)，吡啶(314mg，3.97mmol)和二氯甲烷(30mL)，在室温下搅拌4小时。反应结束后，加入水(15mL)搅拌，所得溶液加入乙酸乙酯(15mL×2)进行萃取，所得有机相用稀盐酸(1M，15mL)洗，再用饱和食盐水(15mL)洗后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗产品(350mg，粗收率35％)。所得粗产品无需进一步纯化可直接用于下步反应。
第一步：3-(4-硝基苯氧基)丙酸的合成
在500mL反应瓶中加入对硝基苯酚(11g，100mmol)，3-氯丙酸(14g，100mmol)，加入乙醇(100mL)和KOH(20％，100mL)水溶液。反应液加热回流反应2小时后，调pH＝1-3，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠水溶液(300mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)得标题化合物(7.5g，收率34.9％)。MS：(M+1)：212.1。
第二步：6-硝基苯并二氢吡喃-4-酮的合成制备
在100mL的反应瓶中加入3-(4-硝基苯氧基)丙酸(6.5g，30mmol)，加入浓硫酸(30mL)搅拌溶解后，加入P2O5(5.5g，37mmol)，在65℃下反应3小时，反应完全后，反应液倒入冰水中(50mL)，搅拌15分钟后，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠水溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得标题化合物(4.6g，收率77.8％)。MS：(M-1)：192.2。
第三步：4，4-二氟-6-硝基苯并二氢吡喃的合成
在100mL的反应管中加入6-硝基苯并二氢吡喃-4-酮(3g，15.7mmol)和双(2-甲氧基乙基)胺三氟化硫(BAST，14g，62.8mmol)，加入干燥的二氯甲烷(10mL)，然后在密封条件下加热到50℃反应12小时，反应结束后，冷却，搅拌滴加甲醇(5mL)淬灭反应，然后把反应液倒入冰水中(50mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶9)得标题化合物(2.6g，收率77.2％)。
第四步：4，4-二氟-6-氨基苯并二氢吡喃的合成
在250mL的反应瓶中加入4，4-二氟-6-硝基苯并二氢吡喃(2.5g，11.6mmol)和甲醇(100mL)，搅拌溶解后加入锌粉(2.5g，34.8mmol)，然后滴加15.5％的氯化铵(40mL，139mmol)水溶液，室温下搅拌反应5小时。过滤，滤液加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)得标题化合物(1.8g，收率83.7％)。MS：(M+1)：186.2。
中间体D53-56的相关数据总结在下表D11中。
表D11.中间体D53-D56
其余的中间体用上述方法制备。D57-62的相关数据总结在下表D12中。
表D12.中间体D57-D62
实施例
实施例1：N-(6-(4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)氨甲酰氨基)-3-甲基-苯氧基)-嘧啶-4-基)环丙甲酰胺的合成
在250mL反应瓶中加入N-(6-(4-氨基-3-甲基-苯氧基)嘧啶-4-基)环丙甲酰胺(1.8g，6.31mmol)，四氢呋喃(50mL)和二氯甲烷(50mL)，搅拌。待固体全部溶解后，向澄清的反应液中加入4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(1.4g，6.3mmol)。
反应液在室温下搅拌约15小时后，有大量的白色固体析出，LC-MS分析显示反应已经完全。将反应液过滤得目标化合物(2.0g；白色固体；收率：62.5％)。同时母液回收得另一批目标化合物(1.0g；白色固体；反应收率：31.2％)MS：(M+1)：506.2。
所得目标化合物，如含有少量杂质可通过乙醇/四氢呋喃重结晶进行提纯。重结晶步骤：在250mL的反应瓶中加入8.2g粗品目标化合物，加入乙醇(120mL)搅拌，将反应液加热至回流状态然后缓慢加入四氢呋喃(约50mL)，至固体全部溶解后，冷却，结晶，过滤，干燥得白色固体(6.2g，回收率75.6％)。MS：(M+1)：506.2。
实施例2：N-(6-(3-((4-氯-3-三氟甲基-苯基)氨甲酰氨基)-4-氟-苯氧基)-嘧啶-4-基)环丙甲酰胺的合成
将N-(6-(3-氨基-4-氟-苯氧基)嘧啶-4-基)环丙甲酰胺(400mg，1.4mmol)溶于四氢呋喃(4mL)和二氯甲烷(10mL)。待固体全部溶解后，向澄清的反应液中加入4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(1.4g，6.3mmol)。
反应液在室温下搅拌过夜，LC-MS分析显示反应已经完全。将反应液过滤得目标化合物(545mg；白色固体；收率：77％)。MS：(M+1)：510.2。
应用上述合成路线制备产物1-31(见表1)。
实例32：N-(6-(4-(3-(3-(异丙基氨基)-5-(三氟甲基)苯基)氨甲酰氨基)-3-甲基苯氧基)嘧啶-4-基)环丙甲酰胺的合成
在100mL反应瓶中加入4-(6-环丙甲酰氨基)嘧啶-4-基氧基)-2-甲基苯基氨甲酸苯酯(343mg，1.57mmol)，N1-异丙基-5-(三氟甲基)苯-1，3-二胺(700mg，1.73mmol)，N.N-二异丙基乙基胺(608mg，4.72mmol)，四氢呋喃(4mL)，搅拌。所得反应液在80℃反应3小时后，LC-MS分析显示反应已基本完全。
反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得标题化合物(白色固体，450mg，产率83％)。MS：(M+1)：529.3。
应用上述合成路线制备产物33-66(见表2)。
实例67：N-(4-(2-氟-4-(3-(3-(1-(哌啶-1-基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)氨甲酰氨基)苯氧基)吡啶-2-基)环丙甲酰胺的合成
第一步：4-(1-(3-(3-(4-(2-(环丙甲酰氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)氨甲酰氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
在25mL的反应瓶中加入4-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(165mg，0.442mmol)和4-(2-(环丙甲酰氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨甲酸苯酯(220mg，0.53mmol)，加入四氢呋喃(10mL)和二异丙基乙基胺(120mg，0.88mmol)，置换氮气保护，80℃下搅拌反应12小时。浓缩所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得标题化合物(230mg，产率75.6％)。
第二步：N-(4-(2-氟-4-(3-(3-(1-(哌啶-1-基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)氨甲酰氨基)苯氧基)吡啶-2-基)环丙甲酰胺的合成
在25mL的反应瓶中加入4-(1-(3-(3-(4-(2-(环丙甲酰氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)氨甲酰氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.33mmol)，加入二氯甲烷(15mL)和三氟乙酸(400mg)，室温下搅拌反应2小时。浓缩，所得粗产品溶于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液，分离有机相，用硫酸钠干燥。浓缩后，经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝3∶1)得标题化合物(173mg，产率88.3％)。MS：(M+1)：588。
应用上述合成路线制备产物68-69(见表3)。
实例70：N-(6-(4-(3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨甲酰氨基)-3-甲基苯氧基)嘧啶-4-基)环丙甲酰胺的合成
在25mL的反应瓶中加入4-氟-3-(三氟甲基)苯基氨甲酸苯酯(100mg，0.35mmol)，N-[6-(4-氨基-3-甲基-苯氧基)嘧啶-4-基]环丙甲酰胺(99mg，0.35mmol)，N，N-二异丙基乙胺(135mg，1.05mmol)，四氢呋喃(4mL)，反应混合物在80℃下反应2小时。反应完毕后，将反应液旋干，加入二氯甲烷(10mL)洗涤，然后抽滤得到目标化合物(132mg，产率77％)。MS：(M+1)：490.3。
应用上述合成路线制备产物71-236(见表4)。
实例237：N-(4-(4-(3-(3-(氮杂环丁烷-3基-甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)氨甲酰氨基)苯氧基)吡啶-2-基)环丙甲酰胺的合成
第一步：3-((3-(3-(4-(2-(环丙甲酰氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)氨甲酰氨基)-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
在25mL反应瓶中加入N-(4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基)环丙甲酰胺(200mg，0.74mmol)和3-((3-(苯氧甲酰氨基)-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(415mg，0.89mmol)，加入四氢呋喃(10mL)和二异丙基乙胺(200mg，1.48mmol)，置换氮气保护，70℃下搅拌反应12小时。浓缩所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)得标题化合物(250mg，产率52.4％)。MS：(M+1)：642.3。
第二步：N-(4-(4-(3-(3-(氮杂环丁烷-3基-甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)氨甲酰氨基)苯氧基)吡啶-2-基)环丙甲酰胺的合成
在25mL反应瓶中加入3-((3-(3-(4-(2-(环丙甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)苯基)氨甲酰氨基)-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.39mmol)，二氯甲烷(15mL)和三氟乙酸(6mL)，室温下搅拌反应2小时。浓缩所得粗产品溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗，用无水硫酸钠干燥有机相。浓缩后，经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝3∶1)得标题化合物(150mg，产率71.1％)。MS：(M+1)：542.1。
应用上述合成路线制备产物239-240(见表5)。
实例241：N-(4-(4-(3-(3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基氨甲酰氨基)苯氧基)吡啶-2-基)环丙甲酰胺的合成
第一步：3-(3-(3-(4-(2-(环丙甲酰氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)氨甲酰氨基)-5-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
在25mL反应瓶中将N-(4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基)环丙甲酰胺(186mg，0.69mmol)，3-(3-(苯氧甲酰氨基)-5-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(312mg，0.69mmol)，N，N-二甲基氨基吡啶(17mg，0.14mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，反应混合物在100℃下反应16小时。反应完毕后，然后将反应液倒入水中(50mL)搅拌，用饱和碳酸氢钠溶液调至中性，加入乙酸乙酯(15mL×3)萃取。所得有机相合并后，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗产品。所得粗产品经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得目标化合物(300mg，产率69％)。MS：(M+1)：628.3。
第二步：N-(4-(4-(3-(3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)氨甲酰氨基)苯氧基)吡啶-2-基)环丙甲酰胺的合成
在100mL反应瓶中将3-(3-(3-(4-(2-(环丙甲酰氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)氨甲酰氨基)-5-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.48mmol)，溶于二氯甲烷(4mL)，慢慢加入三氟乙酸(2mL)，滴加完毕后，反应混合物在室温条件下反应2小时。反应完毕后，然后将反应液倒入水中(50mL)搅拌，用饱和碳酸氢钠溶液调至中性，加入乙酸乙酯(15mL×3)萃取。所得有机相合并后，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗产品(240mg，粗收率95％)。MS：(M+1)：528.2。所得粗产品无需进一步纯化可直接用于下步反应。
第三步：N-(4-(4-(3-(3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基氨甲酰氨基)苯氧基)吡啶-2-基)环丙甲酰胺的合成
在25mL反应瓶中将N-(4-(4-(3-(3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)氨甲酰氨基)苯氧基)吡啶-2-基)环丙甲酰胺(210mg，0.4mmol)溶于甲醇(10mL)，加入浓度为35％的甲醛溶液(205mg，2.39mmol)。搅拌1.5小时。然后加入氰基硼氢化钠(150mg，2.39mmol)在室温条件下反应3小时。反应完毕后，然后将反应液倒入水中(50mL)搅拌，用饱和碳酸氢钠溶液调至中性，加入乙酸乙酯(15mL×3)萃取。所得有机相合并后，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗产品。所得粗产品经制备板分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得目标化合物(16mg，产率7％)。MS：(M+1)：542.3。
应用上述合成路线制备产物242(见表7)。
活性实施例
活性实施例1：本发明的化合物对KDR激酶的抑制活性
【试验方法】：使用PerKinElmer公司的LanceUltra UlightTM-TK试剂盒评估化合物对KDR激酶的抑制活性。
【仪器】：PerKinElmer公司的ENVISION读板机。
【试验材料】：Optiplate-384孔板(PerKinElmer公司)，激酶缓冲液(50mM HepespH7.5，0.25mM EGTA，2mM DTT，0.01％Tween20，10mM Mg2+，0.5mM Mn2+)，KDR激酶(790-1356AA，中美冠科)，KDR激酶底物(PerKinElmer公司，货号#TRF0127-M)，LanceEu-W1024-anti-phosphotyrosine(PT66)(PerKinElmer公司，货号#AD0068)，ATP(Invitrogen公司)，DMSO(Sigma，货号#34869)，纯化水(Millipore，型号Milli-Q)。
【试验条件】：将KDR激酶(终浓度20nM)与化合物(DMSO终浓度为0.5％)在30℃预孵20分钟，预孵完毕后加入ATP(终浓度90μM)与反应底物(终浓度50nM)，30℃反应2小时，反应完毕后加入抗体，30℃反应60分钟，读板(615nM，665nM)，计算出665/615比值，并分析数据。
【受试样品】：实施例化合物和索拉菲尼(阳性对照药)
【数据分析】：使用CBIS数据分析软件计算出IC50数值
活性实施例2：本发明的化合物对B-Raf激酶的抑制活性
【试验方法】：使用Promega公司的ADP-GLOTM试剂盒评估化合物对B-Raf激酶的抑制活性。
【仪器】：PerKinElmer公司的ENVISION读板机。
【试验材料】：Optiplate-384孔板(PerKinElmer公司)，激酶缓冲液(50mM HepespH7.5，1mM EGTA，2mM DTT，10mM Mg2+，0.05％BSA)，B-Raf激酶(Millipore公司，货号14-530-K)，GST-MEKl底物(Carna公司，货号07-141-10)，超纯ATP(Promega公司)，ADP-GLOTM试剂盒(Promega公司，货号V9102)，DMSO(Sigma，货号#34869)，纯化水(Millipore，型号Milli-Q)。
【试验条件】：将B-Raf激酶(终浓度5nM)与化合物(DMSO终浓度为0.25％)在30℃预孵20分钟，预孵完毕后加入ATP(终浓度6μM)与反应底物(终浓度30nM)，30℃反应2小时，反应完毕后加入ADP-GLOTM试剂，室温反应40分钟，然后加入ADP-GLOTM检测试剂，室温反应30分钟，反应完毕，用ENVSION检测荧光值。
【受试样品】：实施例化合物和索拉菲尼(阳性对照药)
【数据分析】：使用CBIS数据分析软件计算出IC50数值
活性实施例3：本发明的化合物对ERK底物磷酸化的抑制活性
【试验方法】：使用TPP公司的Acumen仪器进行In Cell Westernblot检测
【仪器】：Acumen(TPP)，离心机(Thermo Scientific，Sorvall ST16R)
【试验材料】：MDA-MB-231细胞(ATCC)，96孔培养板(BD，#356640)，DMEM培养液(Gibco，#11965-092)，PBS(Invitrogen，#10010023)，胎牛血清(Gibco，#16000044)，BSA(Sigma，#A7030)，DMSO(Sigma，#D2650)；甲醛(国药)，甲醇(国药)，一抗(抗磷酸化ERK抗体，Cell Signaling，#CST4307s)，二抗(FITCDonkey anti-rabbit IgG，Biolegend，#406403)，Propidium Iodide(Invitrogen，#P3566)，纯化水(Millipore，型号Milli-Q)。
【试验步骤】：DMEM(含10％FBS)培养MDA-MB-231细胞。当细胞长至约80％时，胰酶消化收集细胞，800rpm离心3分钟，以适量的DMEM重悬细胞。细胞进行计数，调整细胞浓度至70000cells/ml。以100μl/well将细胞悬液加入96孔细胞培养板。将培养板转移至细胞培养箱(37℃，5％CO2)，培养过夜。弃细胞培养液，以PBS洗一次后，每孔加75μl DMEM培养液(含0.1％BSA)和25μl需检测化合物相应的梯度稀释溶液。细胞在37℃，5％CO2培养箱中继续培养2个小时。弃细胞培养液，PBS洗一次，每孔加入100μl的4％甲醛溶液，室温固定20分钟。弃甲醛，每孔加入100μl冰上预冷的100％甲醇，4℃，20分钟。弃甲醇，PBS洗3次，每孔加入100μl的2％BSA溶液，室温封闭30分钟。弃BSA溶液，每孔加入50μl的一抗溶液(2％BSA配制，1∶250稀释)，4℃孵育过夜。弃一抗，PBS洗4次，每孔加入50μl二抗溶液(1％BSA配制，1∶1000稀释)，室温孵育1小时。弃二抗，PBS洗4次，每孔加入100μl PI溶液(1.5μM)，室温孵育30分钟。用TPP Acumen仪器进行荧光检测。
【受试样品】：实施例化合物和索拉菲尼(阳性对照药)
【数据分析】：使用CBIS数据分析软件计算出IC50数值
活性实施例4.本发明的化合物对PLC-PRF-5细胞增殖的抑制活性
【试验方法】：使用PerKinElmer公司的ATPliteTM Luminescence ATP Detection AssaySystem评估化合物对PLC-PRF-5细胞增殖的抑制活性。
【仪器】：ENVISION读板机(PerKinElmer公司)和离心机(Thermo Scientific，Sorvall ST16R)
【试验材料】：PLC-PRF-5细胞(ATCC)，96孔培养板(Nunc，#165305)，DMEM培养液(Gibco，#11965-092)，PBS(Invitrogen，#10010023)，胎牛血清(Gibco，#16000044)，DMSO(Sigma，#D2650)，ATPliteTMLuminescence ATP Detection AssaySystem(PerkinElmer，#6016949)，纯化水(Millipore，型号Milli-Q)。
【试验步骤】：DMEM(含10％FBS)培养PLC-PRF-5细胞。当细胞长至约80％时，胰酶消化收集细胞，800rpm离心3分钟，以适量的DMEM重悬细胞。细胞进行计数，调整细胞浓度至50000cells/ml。以160μl/well将细胞悬液加入96孔细胞培养板。将培养板转移至细胞培养箱(37℃，5％CO2)，孵育2小时。以DMEM(含10％FBS)配制化合物梯度稀释溶液(梯度稀释终浓度：起始浓度30μM，3倍稀释，共8个浓度梯度。DMSO浓度为1.5％)。每孔加入40μl需检测化合物相应的梯度稀释溶液(DMSO终浓度为0.3％)。细胞在37℃，5％CO2培养箱中继续培养96小时。然后弃细胞培养液，PBS洗一次，每孔加入50μl细胞裂解液(Cell LysisSolution)，室温摇5分钟，确保细胞裂解充分。细胞裂解后，向每孔加入50μl底物溶液(Substrate Solution)，室温摇1分钟，静置5分钟。用ENVSION检测Luminescence值，并分析数据。
【受试样品】：实施例化合物和索拉菲尼(阳性对照药)
【数据分析】：使用CBIS数据分析软件计算出IC50数值
实施例1-242的体外活性测定结果(IC50，nM)

Claims (12)

1.式I化合物
其中
R1为氢原子；
M为CH基或氮原子；
L为氧原子，-NR-，其中R为H或-CH3；
A为CR5或氮原子，其中R5为氢原子，C1-6烷基，或卤素；
W为碳原子，CR6或氮原子，其中R6为氢原子，或卤素；
R2为氢原子，C1-6烷基，卤素，或氰基；
X、Y、Z各自独立地为CH基或氮原子；
R3、R4各自独立地为氢原子，卤素，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，氨基，C1-6烷基氨基，C3-7环烷基氨基，C1-6烷氧基羰基C1-6烷基氨基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基砜，任选地被B取代的杂环基，任选地被D取代的杂芳基，C1-6烷基磺酰胺基，C1-6烷基酰胺基，C2-6烯基酰胺基，C1-6烷氧基酰胺基，C3-7环烷基，杂环基氧基，哌啶基氨基，N-甲基哌啶-4-羰基，哌嗪-C1-6烷基，吡咯甲酰胺基，N-甲基哌啶甲酰胺基，或杂环基C1-6烷基氧基，
其中
杂环基为3至8个环原子的非芳族单-或二-环基团，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)n的杂原子，其余环原子是C，其中n是0至2的整数，
杂芳基为芳族5至6元单环或9至10元二环，其含有1、2或3个选自N、O或S的原子，
R3、R4与连接它们的环原子一起形成具有3-8个环原子的环；
B为氢原子，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，卤素，羟基，二(C1-6烷基)氨基，或C3-7环烷基；
D为氢原子，或氨基；
或其药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中-NHCONH-与中间芳香环上的L取代关系为1，3-间位或1，4-对位。
3.根据权利要求1的化合物，其中所述L为氧原子。
4.根据权利要求1的化合物，其中X、Y、Z都为CH基，或者X、Y、Z中一个是氮原子，另外两个是CH基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R3、R4各自独立地为卤素，氰基或卤代C1-3烷基。
6.根据权利要求1的化合物，其中在R3、R4中，所述杂环基氧基为吡咯基氧基，哌啶基氧基，呋喃基氧基，或氮杂环丁烷氧基。
7.根据权利要求1的化合物，其选自下列的化合物：
8.制备权利要求1的式I化合物的方法
包括将式II化合物
与式III化合物反应
其中M，L，A，W，X，Y，Z，和R1至R4如权利要求1中所定义。
9.制备权利要求1的式I化合物的方法
包括将式IV化合物
与式V化合物反应
其中M，L，A，W，X，Y，Z，和R1至R4如权利要求1中所定义。
10.制备权利要求1的式I化合物的方法
包括将式VI化合物
与式VII化合物反应
其中M，L，A，W，X，Y，Z，和R1至R4如权利要求1中所定义。
11.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任何一项的化合物以及药用载体和/或辅剂。
12.根据权利要求1至7中任何一项的化合物在制备用于治疗癌症的药物的用途。
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