SK17782000A3 - Izotiazolové deriváty vhodné ako protinádorové prostriedky - Google Patents

Description

Izotiazolové deriváty vhodné ako protinádorové prostriedky

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových izotiazolových derivátov vhodných na liečbu hyperproliferatívnych chorôb ako sú zhubné nádory cicavcov. Vynález sa rovnako týka spôsobu použitia týchto zlúčenín pri liečbe hyperproliferatívnych chorôb cicavcov, najmä ludí, a farmaceutických kompozícií obsahujúcich uvedené zlúčeniny.

Doterajší stav techniky

Je známe, že bunka sa môže zmeniť na nádorovú bunku transformáciou podielu jej DNA na onkogén (tzn. na gén ktorý / pri aktivácii vedie k tvorbe malígnych tumorových buniek). '' Vela onkogénov kóduje aberantné proteíntyrozínkinázy, ktoré môžu vyvolať transformáciu bunky. Alternatívne môže nadmerná expresia normálnej protoonkogénnej tyrozínkinázy mat za následok proliferatívne choroby, v niektorých prípadoch v malígnom fenotype. Bolo preukázané, že v mnohých ludských zhubných nádoroch ako sú nádory mozgu, plúc, dlaždicobunkový karcinóm, mechúru, zažívacieho ústrojenstva, prsníka, hlavy a krku, pažeráku, a gynekologické nádory a nádory štítnej žlazy môže dochádzať pri určitých tyrozínkinázach k ich mutácii alebo k ich nadmernej expresii. Ďalej, nadmerná expresia ligandu receptoru tyrozínkinázy môže viest k zvýšeniu aktivačného stavu receptoru, ktorý má za následok proliferáciu tumorových buniek alebo endoteliálnych buniek. Predpokladá sa i preto, že inhibítory receptoru tyrozínkináz, akými sú zlúčeniny podlá vynálezu, sú vhodné ako selektívne inhibítory rastu nádorových buniek u cicavcov.

Je známe, že polypeptidové rastové faktory, ako je vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF) majúce vysokú afi·· ·· ► · · · nitu k receptoru obsahujúcemu doménu s inzertom ľudskej kinázy (KDR) alebo k receptoru myšej fetálnej pečeňovej kinázy 1 (FLK-1) majú súvislosť s proliferáciou endoteliálnych buniek a predovšetkým s vaskulogenézou a angiogenézou. Pozri PCT medzinárodnú publikovanú prihlášku č.WO 95/21613 (zverejnená 17. augusta 1995). Prostriedky, akými sú prostriedky podľa vynálezu, ktoré sú schopné viazať sa na KDF/FLK-1 receptor alebo ho modulovať, je možné použit na liečbu chorôb pri ktorých dochádza k vaskulogenéze alebo k angiogenéze ako je diabetes, diabetická retinopatia, hemangiom, glióm, melanóm, Kaposiho sarkóm a zhubné nádory vaječníkov, pľúc, pankreasu, prostaty, hrubého čreva a epidermoidný karcinóm.

V U.S. patentoch č. 4,059,433 a č. 4,057,416 sú uvedené izotiazolové deriváty vhodné ako herbicídy, kde obidva patenty sú udelené FMC Corporation.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca 1

e a ich farmaceutický prijateľných solí, proliečiv a solvátov, kde v uvedenom vzorci:

X¹ znamená O alebo S;

• ·· ·· · • ···· · · · • ···· · · · , · · · · • · · · · · · ··· · ·· ···· ··

R¹ znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej H, Ci”^cio^alkYl' C2-C10alkenyl, C2-C10alkinyl, -C(0) (C-^-C-^θalkyl), -(CH2)t(C6-C10aryl), -(CH2)t(4-10členný heterocyklus), -C(O)(CH2)t(Cg-C10aryl) a -C(O)(CH2)t(5-10členný heterocyklus), kde t znamená číslo 0 až 5; uvedená alkylová skupina môže prípadne obsahovať 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O, S a -N(R⁶)- s výhradou, že dva atómy O, dva atómy S alebo atóm 0 a s nie sú priamo vzájomne spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R¹ môžu byt prípadne kondenzované na Cg-C10arylovú skupinu, C₅-C_g nasýtenú cyklickú skupinu alebo na heterocyklickú skupinu s 5-10 členmi; v hore uvedených heterocyklických skupinách môžu byt 1 alebo 2 atómy uhlíka prípadne substituované oxoskupinou (=0); skupiny -(CH₂)_tv hore uvedených skupinách R¹ môžu obsahovať dvojnú väzbu uhlík-uhlík alebo trojnú väzbu uhlík-uhlík pokial t znamená číslo od 2 do 5; a hore uvedené skupiny R¹ s výnimkou H, môžu byt prípadne substituované 1 až 3 skupinami R⁴;

R² znamená skupinu majúcu význam uvedený pre R¹, -SO2(CH2)t(C5-C10aryl), SO2(CH2)^.(5-10členný heterocyklus), a OR⁵, kde t znamená číslo v rozmedzí 0 až 5, kde -(CH2)^.skupiny v hore uvedených R² skupinách prípadne obsahujú dvojnú väzbu uhlík-uhlík alebo trojnú väzbu uhlík-uhlík pokial t znamená číslo od 2 do 5, a hore uvedené skupiny R² môžu byt prípadne substituované 1 až 3 skupinami R⁴;

alebo R¹ a R² môžu spoločne s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoriť 4-10členný nasýtený monocyklický alebo polycyklický kruh, alebo 5-10členný heteroarylový kruh, kde uvedené nasýtené alebo heteroarylová kruhy prípadne obsahujú okrem atómu dusíka ku ktorému sú skupiny R¹ a R² pripojené 1 alebo 2 kruhové heteroatómy zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O,

S a -N(R⁶)-, kde uvedená skupina -N(R⁶)- prípadne znamená =Nalebo -N= v prípade, kde skupiny R³· a R² spoločne tvoria uvedenú heteroarylovú skupinu, a kde uvedený nasýtený kruh môže • ·· ·· ·· • ···· ··· • ···· ·· ·.· ·· · · • · «·· ··· ··· · ·· ···· ·· ··· byť čiastočne nenasýtený a v tom prípade obsahuje 1 alebo 2 dvojné väzby uhlík-uhlík a uvedené nasýtené kruhy a heteroarylové kruhy vrátane R⁶ skupín uvedenej skupiny N(R⁶)- sú prípadne substituované 1 až 3 skupinami R⁴.

R³ znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej H, ^cl-CiOalkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkinyl, -(CH2)t(Cg-C10aryl) a -(CH2)t(5-10členný heterocyklus), kde t znamená číslo 0 až 5; uvedená alkylová skupina môže prípadne obsahovať 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej 0, Sa -N(R⁶)- s výhradou, že dva atómy 0, dva atómy S alebo atóm O a S nie sú vzájomne spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R³ môžu byť prípadne kondenzované na Cg-C10arylovú skupinu, C₅-C₈ nasýtenú cyklickú skupinu alebo na heterocyklickú skupinu s 5-10 členmi; v hore uvedených heterocyklických skupinách môžu byt 1 alebo 2 atómy uhlíka prípadne substituované oxoskupinou (=0); skupiny -(CH₂)_t- v hore uvedených skupinách R³ môžu prípadne obsahovať dvojnú väzbu uhlík-uhlík alebo trojnú väzbu uhlík-uhlík pokial t znamená číslo od 2 do 5; a hore uvedené skupiny R³ môžu byt prípadne substituované 1 až 5 skupinami R⁴;

každý substituent R⁴ nezávisle znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej Cj-CjQalkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkinyl, halogén, kyán, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -OR⁵-, -C(O)R⁵-, -C(O)OR⁵-, -NR⁶C(0)0R⁵-, -OC(O)R⁵-, -NR⁶S02R⁵-, -SO2NR⁵R⁶, -NR⁶c(O)r⁵, -c(0)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -s(O)jR⁷, kde j znamená Číslo Od 0 do 2, -SO3H, -NR⁵(CR⁶R⁷)tOR⁶, -(CH2)_t(Cg-C₁₀aryl), —S0₂(CH₂)^(Cg—Cjgaryl), — S(CH₂)^.(Cg—C^garyl), —O(CH₂)^— (Cg-C₁₀aryl), -(CH₂)_t(5-10členný heterocyklus), a -(CR⁶R⁷)_mOR⁶, kde m znamená číslo od 1 do 5 a t znamená číslo od 0 do 5; uvedená alkylová skupina môže prípadne obsahovať 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej 0, S a -N(R⁶)s výhradou, že dva atómy O, dva atómy S alebo atóm O a S nie sú vzájomne spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny ·· ·· ·· • · · · · · · • · , · · · · · • · · 9 9 9

9 99 9 9 99 99 9

R⁴ môžu byt prípadne kondenzované na Cg-C10arylovú skupinu, ^c5”^c8 nasýtenú cyklickú skupinu alebo na heterocyklickú skupinu s 5-10 členmi; v hore uvedených heterocyklických skupinách môžu byt 1 alebo 2 atómy uhlíka prípadne substituované oxoskupinou (=0); alkylové, arylové a heterocyklické skupiny hore uvedených skupín R⁴ môžu byt prípadne substituované 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, kyán, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -nr⁶so2r⁵-, -so2nr⁵r⁶, -C(O)R⁵, -c(o)or⁵, -oc(o)r⁵, -nr⁶c(o)r⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -(CR⁶R⁷)m0R⁶, kde m znamená číslo od 1 do 5, -OR⁵ a substituenty uvedené pre význam skupiny R⁵;

každý substituent R⁵ znamená skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej H, C-^-Ojgalkyl, -(CH2)^.(Cg-C10aryl) a -(CH2)t(5-10členný heterocyklus), kde t znamená číslo 0 až 5;S uvedená alkylová skupina môže prípadne obsahovať 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej 0, S a -N(R⁵)s výhradou, že dva atómy O, dva atómy S alebo atóm 0 a S nie sú vzájomne spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R⁵ môžu byt prípadne kondenzované na Cg-C10arylovú skupinu, ^c5”^c8 ^nasýtenú cyklickú skupinu alebo na heterocyklickú skupinu s 5-10 členmi; a hore uvedené skupiny R⁵ s výnimkou H, môžu byt prípadne substituované 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, kyán, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -C(0)R⁶, -C(0)0R⁶, -CO(O)R⁶, -NR⁶C(O)R⁷, -c(o)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, hydroxy, C_x-Cgalkyl, a Cj-Cgalkoxy; a

7 í každý substituent R a R nezávisle znamená vodík alebo

C-^-Cgalkylovú skupinu;

s výhradou, že uvedená zlúčenina všeobecného vzorca 1 nie je l-metyl-3-(4-karbamoyl-3-etoxy-5-izotiazolyl)močovina,

1,l-dimetyl-3-(4-karbamoyl-3-etoxy-5-izotiazolyl)močovina, l-metyl-3-(4-karbamoyl-3-propoxy-5-izotiazolylJmočovina, • · ·· ·· ·· ··· · · · · ·· • · · ·· · ·· • ···· · · · , · · · · • · · · a · • · · · ·· aaaa ·· l-metyl-3-(4-karbamoyl-3-(metyltio)-5-izotiazolyl)-močovina, l-metyl-3-(4-karbamoyl-3-(etyltio)-5-izo-tiazolyl)močovina,

1.1- dimetyl-3-(4-karbamoyl-3-(etyltio)-5-izotiazolyl)močovina, l-metyl-3-(4-karbamoyl-3-(propyl-tio)-5-izotiazolyl)močovina,

1.1- dimetyl-3-(4-karbamoyl-3-(propyltio)-5-izotiazolyl)močovina, alebo l-metyl-3-(4-karbamoyl-3-(izopropyltio)-5-izotiazolyl)močovina.

Výhodné zlúčeniny podía vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorých Ic znamená H a R^A znamená C^-C^galkylovú skupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej -NR⁵R⁶, -NR⁵(CR⁶R⁷)_t0R⁶, a -(CH2)^(5-10členný heterocyklus), kde t znamená číslo od 0 do 5. Výhodné špecifické skupiny R¹ zahŕňajú propyl, butyl, pentyl a hexyl prípadne substituované skupinou zo skupiny y zahŕňajúcej dimetylamino, hydroxy, pyrolidinyl, morfolino, a etyl(2-hydroxyetyl)amino.

Ďalšie výhodné zlúčeniny podía vynálezu sú zlúčeniny 9 1 všeobecného vzorca 1, v ktorých R znamená H a R^A znamená -(CH₂).t.(5-10členný heterocyklus), kde t znamená číslo od 0 do 5; uvedená heterocyklické skupina je prípadne kondenzovaná na Cg-C₁₀arylovú skupinu, C₅-Cg nasýtenú cyklickú skupinu alebo na heterocyklickú skupinu s 5-10 členmi; kde uvedená skupina r1, zahŕňajúca kondenzované podiely skupiny R¹, môže byt prípadne substituovaná 1 alebo 2 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej C^-C^alkyl, hydroxy a hydroxymetyl. Špecifické, výhodné heterocyklické skupiny uvedenej skupiny R¹ zahŕňajú morfolino, pyrolidinyl, imidazolyl, piperazinyl, piperidinyl a 2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl. Variabilný index t v uvedených skupinách R¹ znamená číslo 2 až 5, a uvedené heterocyklické skupiny môžu byt prípadne substituované skupinou zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, hydroxymetyl a metyl.

• · · · · · · • · · · · • · · . · · · · • · · · · • ·· ···· ·· · • · ····

Ďalšie výhodné zlúčeniny podlá vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorých R³ znamená -(CH2)|.(Cg-C10aryl), kde t znamená číslo od 1 do 3, a uvedená skupina R je prípadne substituovaná 1 až 4 skupinami R⁴. Špecifické, výhodné skupiny R³ zahŕňajú benzylovú skupinu prípadne substituovanú 1 až 4 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén a C-L-C₄alkyl. Ešte konkrétnejšie výhodné skupiny R¹ zahŕňajú benzylovú skupinu substituovanú 1 až 4 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej metyl, fluór, chlór a bróm.

V špecifických rozpracovaniach vynález zahŕňa nasledujúce zlúčeniny:

5- {3-13- (4-metyl-piperazin-l-yl) -propyl ] -ureido} -3- (2,3,6^· -trif luór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,6-dif luór-benzyloxy) -5- (3- {4- [ etyl- (2-hydroxy -etyl) amino ] -butyl} -ureido) -izotiazol-4-karboxamid ?

3- (2-f luór-4-metyl-benzyloxy) -5- {3- [ 3- (4-metyl-piperazin-1-yl)-propyl]ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3-( 2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxy-etyl) -piperazin-l-yl ] -butyl} -ureido) -izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,5-dif luór-4-metyl-benzyloxy) -5- [ 3- (6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-f luór-4-metyl-benzyloxy) -5- [ 3- (5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-dif luór-benzyloxy)-5-[ 3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

C

3- (4-chlór-2,6-dif luór-benzyloxy) -5- {3- [ 3- (4-metyl-piperazin-l-yl) -propyl ] -ureido} -izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,6-dif luór-benzyloxy) -5- {3- [ - (1-metyl-pyrolidin-2-yl) -etyl ] -ureido} -izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,6-dif luór-4-metyl-benzyloxy) -5- [ 3- (4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

• · ·· ·· ·· · · · · · • ······ ·, · • · · · · ··· · ·· ····

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)—5—[3—{4—[4—(2-hydroxy-etyl) -piperazin-l-yl ] -butyl} -ureido) -izotiazol-4-karboxamid ?

3- (4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy) -5- C 3—(3-hydroxy-5-pyrol idin-l-yl) -pentyl) -ureido}-izotiazol-4-karboxamid ?

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-(4-(3,4-dihydroxy-pyrolidin-l-yl]-butyl]-ureido }-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,6-dif luór-benzyloxy) -5- {3-(4-(3,4-dihydroxy-pyrol idin-l-yl) -butyl] -ureido }-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,5-dif luór-4-mety 1-benzy loxy) -5- {3-(4-( 2-hydroxy-metyl-pyrolidin-l-yl) -butyl ] -ureido} -izotiazol-4-karboxamid ;

3- (4-chlór-2,6-dif luór-benzyloxy) -5- {3-(4-( 2-hydroxy-metyl-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido }-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,5-dif luór-4-metyl-benzyloxy) -5- {3-(4-( 3-hydroxy-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido }-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-bróm-2,6-dif luór-benzyloxy) -5- [ 3- (4-pyrolidin-l-yl- y ŕ

-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

mezylátová sol 3-(4-bróm-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl) -ureido ] -izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,6-dif luór-4-metyl-benzyloxy) -5- [ 3- (4-hydroxy-5-piperidin-l-yl-pentyl)-ureido ]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,5-dif luór-4-metyl-benzy loxy) -5- {3-(4-( 3-hydroxy-5-piperidin-l-yl-pentyl) -ureido} -izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,6-dif luór-benzyloxy) -5- {3-(4-( 2-hydroxy-metyl-piperidin-l-yl) -butyl ] -ureido} -izotiazol-4-karboxamid ;

3- (2,5-dif luór-4-metyl-benzyloxy) -5- (3- {4- (etyl- (2-hydroxyetyl) -amino ] -butyl} -ureido) -izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,6-dif luór-benzyloxy) -5- (3- (5-hydroxy-6-piperidin-l-yl) -hexyl) -ureido ] -izotiazol-4-karboxamid;

í

3- (4-bróm-2,3,6-trif luór-benzyloxy) -5- {3-(3-( 4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido }-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,6-dif luór-4-metyl-benzyloxy) -5- {3-(3-( 4-metyl-piperaz in-1-yl-propyl ] -ureido} -izotiazol-4-karboxamid;

hydrochloridová sol 3-(4-bróm-2,6-difluórbenzyloxy)-5-(3-( 4-pyrolidin-l-yl-butyl) -ureido ] -izotiazol-4-karboxamid;

• ·· ·· ·· • ···· ··· • ·· ······· · • · · · · ··· ··· · ·· ···· ·· ···

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-3-(2,3,6-tri-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-yl-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-{3-[3-(5-metyl-2,5-diazabicykIo[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-i zotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-{3-[3-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-{3-[2-(1-metyl-pyrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymetyl-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4karboxamid;

5-{3-[2-l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3-(4-dimetylamino-butyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3-(3-dimetylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3-(3-hydroxy-5-izopropropylamino-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3-(3-izopropylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyoxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-{3-[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazole-4-karboxamid ?

5—(3—<4—[4—(2-hydroxy-etyl)-piperazín-1-yl]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4karboxamid;

• ·· ·· ·· • · · · · ··· • · · · · · · · ··· · ·· ···· ·· ···

5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-tri-f luór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-yl-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-13-(4-imidazol-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5—(3—{4—[etyl-(2-hydroxy-etyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-(2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxmetyl-piperidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2,6-difluór-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl) -propyl ] -ureido} -izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[2-(1-metyl-pyrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-dimetyl-amino-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-dimetyl-amino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,3,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-{3-etyl-(2-hydroxy-etyl)-amino]-propyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-(3-{3-[etyl-(2-hydroxy-etyl) -amino ] -propyl} -ureido) -izotiazol-4-karboxamid;

5- [ 3-(3-metylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3-(3-amino-propyl)-3-metyl-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

• · ·· ·· ·· ·· · ···· ··· • ···· · · ·, ···· · • · ··· ··· ··· · ·· ···· ·· ···

5-[3-(4-dietylamino-butyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(3-chlór-2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-dimetylamino-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-(4-[bis-(2-hydroxy-etyl)-amino]-butyl)-ureido)-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

a ich farmaceutický prijatelné soli a hydráty.

Vynález rovnako zahŕňa farmaceutickú kompozíciu určenú na liečbu hyperproliferatívnej choroby cicavcov, ktorá obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca 1 alebo je^y farmaceutický prijatelnej soli alebo jej hydrátu, a farmaceutický prijateľný nosič. Podlá jedného rozpracovania vynálezu je uvedená farmaceutická kompozícia vhodná na liečbu zhubných nádorov, ako nádorov mozgu, plúc, dlaždicobunkového karcinómu, mechúru, žalúdku, pankreasu, prsníka, hlavy, krku, prostaty, obličiek, prostaty, kolorektálnej oblasti, pažeráku, gynekologických nádorov (ako vaječníkov) alebo nádorov štítnej žlazy.

V dalšom rozpracovaní vynálezu je farmaceutická kompozícia určená na liečbu nezhubných hyperproliferatívnych chorôb, ako je benígna hyperplázia kože (napríklad psoriáza) alebo prostaty (napríklad benígna hypertrofia prostaty (BPH)).

Vynález rovnako zahŕňa farmaceutickú kompozíciu určenú

C na liečbu chorôb obličiek (vrátane proliferatívnej glomerulonefritídy a chorôb obličiek indukovaných diabetom) u cicavcov, kde uvedená kompozícia obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca 1, alebo jej farmaceutický prijatelnej soli alebo jej hydrátu, a farmaceutický prijatelný nosič.

9 9 9 • · 9

9^99

9 9

9999

999 • 9

9999

9

9

9 • · ··

Vynález rovnako zahŕňa farmaceutickú kompozíciu určenú na zabránenie implantácie blastocytov u cicavcov, kde uvedená kompozícia obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca 1, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej hydrátu, a farmaceutický prijateľný nosič.

Vynález rovnako zahŕňa farmaceutickú kompozíciu určenú na liečbu chorôb súvisiacich s vaskulogenézou u cicavcov, kde uvedená kompozícia obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca 1, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej hydrátu, a farmaceutický prijateľný nosič. Podľa jedného rozpracovania vynálezu sa kompozícia použije na liečbu choroby zo skupiny zahŕňajúcej angiogenézu tumoru, chronickú zápalovú chorobu ako je reumatoidná artritída, ateroskleróza, ý f

kožné choroby ako je psoriáza, ekzém, sklerodermia, diabetes, retinopatia, predčasná retinopatia, makulárna degenerácia súvisiaca s vekom, hemangiom, glióm, melanóm, Kaposiho sarkóm a zhubný nádor vaječníkov, prsníka, pľúc, pankreasu, prostaty, hrubého čreva a epidermoidný karcinóm.

Vynález rovnako zahŕňa spôsob liečby hyperproliferatívnej choroby u cicavcov, ktorý zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej hydrátu danému cicavcovi. Podľa jedného rozpracovania vynálezu uvedený spôsob zahŕňa liečbu zhubných nádorov, ako nádorov mozgu, dlaždicobunkového karcinómu, nádoru mechúru, žalúdku, pankreasu, prsníka, hlavy, krku, pa-. žeráku, prostaty, pľúc, kolorektálnej oblasti, obličiek, gynekologických nádorov (ako vaječníkov) alebo nádorov štítnej žľazy. V ďalšom rozpracovaní vynálezu spôsob liečby zahŕňa liečbu nezhubných hyperproliferatívnych chorôb, ako je benígna hyperplázia kože (napríklad psoriáza) alebo prostaty (napríklad benígna hypertrofia prostaty (BPH)).

• · ·· ·· ·· ·· · ···· ··· • ···· · · · · · · · • · · · · · · ··· · ·· ···· ·· ·

Vynález rovnako zahŕňa spôsob liečby hyperproliferatívnej choroby u cicavcov, ktorý zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca 1, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej hydrátu uvedenému cicavcovi, spoločne s protinádorovým prostriedkom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej inhibítory mitózy, alkylačné prostriedky, antimetabolity, interkalačné antibiotiká, inhibítory rastového faktoru, inhibítory bunkového cyklu, enzýmy, inhibítory topoizomerázy, modifikátory biologickej odozvy, antihormóny, a antiandrogény.

Vynález rovnako zahŕňa spôsob liečby pankreatídy a chorôb obličiek u cicavcov, zahŕňajúci podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca 1, alebo jej farmaceutický prijatelnej soli alebo jej hydrátu danému cicavcovi.

Vynález rovnako zahŕňa spôsob prevencie implantácie blastocytov u cicavcov, zahŕňajúci podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca 1, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej hydrátu danému cicavcovi.

Vynález rovnako zahŕňa spôsob liečby chorôb súvisiacich s vaskulogenézou u cicavcov, zahŕňajúci podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca 1, alebo jej farmaceutický prijatelnej soli alebo jej hydrátu danému cicavcovi. Podlá jedného rozpracovania vynálezu sa uvedený spôsob použije na liečbu choroby zo skupiny zahŕňajúcej angiogenézu tumoru, chronickú zápalovú chorobu ako je reumatoidná artritída, $ ateroskleróza, kožné choroby ako je psoriáza, ekzém, sklerodermia, diabetes, retinopatia, predčasná retinopatia, makulárna degenerácia, hemangiom, glióm, melanóm, Kaposiho sarkóm a zhubný nádor vaječníkov, prsníka, plúc, pankreasu, prostaty, hrubého čreva a epidermoidný karcinóm.

• · ···· ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ···· ·· • · · • · • · · • · ·· ·

Ďalej je možné zlúčeniny podlá vynálezu použiť u savcov ako antikoncepčné prostriedky.

Medzi pacientov, ktoré je možné liečiť zlúčeninami vzorca 1 a ich farmaceutický prijateínými sólami a hydrátmi spôsobom podlá vynálezu patria napríklad pacienti so stanovenou diagnózou choroby zahŕňajúcej psoriázu, BPH, zhubný nádor plúc, kostí, pankreasu, kože, hlavy a krku, kožný alebo vnútroočný melanóm, maternice, zhubný nádor maternice, vaječníka, rekta alebo análnej oblasti, žalúdku, hrubého čreva, prsníka, gynekologické tumory (sarkómy maternice, karcinóm vajíčkovodu, karcinóm endometria, karcinóm maternicového hrdla, karcinóm vagíny alebo vulvy), Hodgkinovu chorobu, zhubný nádor pažeráku, tenkého čreva, endokrinného systému (napríklad zhubný nádor štítnej žlazy, prištítneho telieska a nadobličiek), sarkómy mäkkých tkanív, zhubný nádor močovej rúry, penisu, prostaty, chronickú a akútnu leukémiu, pevné tumory u detí, lymfocytické lymfómy, zhubné nádory mechúru, obličiek alebo močovodu (napríklad karcinóm renálnych buniek, karcinóm obličkovej panvičky), alebo neoplazma centrálneho nervového systému (napríklad primárny lymfóm CNS, tumory spinálnej osy, gliómy mozgového kmeňa alebo adenómy hypofýzy).

Vynález sa takisto týka medziproduktov zahŕňajúcich (2,6-difluór-4-metyl-fenyl) -metanol, (2,3,6-trifluór-4-metyl-fenyl)

-metanol, (4-bróm-2,6-difluór-fenyl)-metanol, (4-bróm-2,3,6-trif luór-f enyl)-metanol, (4-chlór-2,6-difluór-fenyl)-metanol, (3-j í

-chlór-2,6-dif luór-f enyl)-metanol, a (4-chlór-2,3,6-trifluór-fenyl)-metanol.

Vynález sa rovnako týka medziproduktov zo skupiny zahŕňajúcej :

Vynález sa rovnako týka medziproduktov zo skupiny zahŕňajúcej :

kde R³ má hore uvedený význam.

• ···· ··· ··, ·· · • · · · · ··· ··· · ·· ···· ·· ···

Vynález rovnako zahŕňa spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca 1, ktorý zahŕňa bud

a) spracovanie zlúčeniny vzorca 18

sa zlúčeninou všeobecného vzorca R³-X, kde X znamená halogénovú skupinu a R³ má význam uvedený hore, a spracovanie získanej zlúčeniny so zlúčeninou všeobecného vzorca R¹R²NH, kde R¹ a R² majú význam uvedený hore; alebo

b) spracovanie zlúčeniny všeobecného vzorca 25

kde R³ má význam uvedený hore, so zlúčeninou všeobecného vzorca R¹R²NH, kde R¹ a R² majú význam uvedený hore.

Výraz halogén použitý v tomto texte znamená, pokial to nie je uvedené inak, fluór, chlór, bróm alebo jód. Výhodné haloskupiny sú fluór, chlór a bróm.

• · ·· ·· ·· ·· · · · · · · • ···· ··· ··.·· · • · ··· ··· ··· · ·· ···· ·· ···

Výraz alkyl použitý v tomto texte, pokiaľ to nie je uvedené inak, znamená nasýtený jednomocný uhľovodíkový radikál s priamym, cyklickým alebo rozvetveným reťazcom. Pri cyklických skupinách sa rozumie, že uvedená cyklická alkylová skupina obsahuje najmenej tri atómy uhlíka.

Výraz alkenyl použitý v tomto texte a pokiaľ to nie je uvedené inak, znamená jednomocný uhľovodíkový radikál obsahujúci najmenej jednu dvojnú väzbu uhlík-uhlík a majúci priamy, cyklický alebo rozvetvený reťazec tak ako je uvedené v opise výrazu alkyl.

Výraz alkinyl použitý v tomto texte a pokiaľ to nie je uvedené inak, znamená jednomocný uhľovodíkový radikál obsahujúci najmenej jednu trojnú väzbu uhlík-uhlík a majúci priamy, cyklický alebo rozvetvený reťazec tak ako je uvedené v opise výrazu alkyl.

Výraz alkoxy použitý v tomto texte a pokial to nie je uvedené inak znamená O-alkylové skupiny, kde alkyl má význam uvedený hore.

Výraz aryl použitý v tomto texte a pokiaľ to nie je uvedené inak, znamená organický radikál odvodený od aromatického uhľovodíka odstránením jedného atómu vodíka, a zahŕňa skupiny ako je fenyl alebo naftyl.

í

Výraz 4-10členný heterocyklus sa týka, pokial to nie je uvedené inak aromatických a nearomatických heterocyklických skupín obsahujúcich jeden alebo viac heteroatómov, z ktorých každý je zvolený zo skupiny zahŕňajúcej 0, S, a N, kde každá táto heterocyklická skupina obsahuje 4 a 10 atómov usporiadaných do kruhového systému. Nearomatické heterocyklické skupiny zahŕňajú skupiny majúce iba 4 atómy v kruhu, ale aromatické • ···· ··· ·<·· · • · · · · ··· ··· · ·· ···· ·· ··· heterocyklické skupiny musia obsahovať najmenej 5 atómov v kruhu. Príkladom 4člennej heterocyklickéj skupiny je azetidinyl (odvodený od azetidínu). Príkladom 5člennej heterocyklickej skupiny je tiazolyl a príkladom lOčlennej heterocyklickej skupiny je chinolinyl. Príklady nearomatických heterocyklických skupín zahŕňajú skupiny ako pyrolidinyl, tetrahydrof uranyl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanyl, piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, tietanyl, homopiperidinyl, oxepanyl, tiepanyl, oxazepinyl, diazepinyl, tiazepinyl,

1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, 2-pyrolinyl, 3-pyrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxolanyl, pyrazolinyl, ditianyl, ditialanyl, dihydropyranyl, dihydrotienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabicyklo[3.1.0]hexanyl, 3-azabicyklo[4.1.0]- y r

-heptanyl, 3H-indolyl a chinolizinyl. Príklady aromatických heterocyklických skupín zahŕňajú pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, tienyl, izoxazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izotiazolyl, pyrolyl, chinolinyl, izochinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinolinyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, izoindolyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzotiofenyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, a furopyridinyl. Predchádzajúce skupiny, tak ak sú uvedené hore, môžu byt pripojené cez atóm C alebo cez atóm N tak ako je to možné. Napríklad skupina odvodená od pyrolu môže byť skupina pyrol-l-yl (pripojenie cez N) alebo pyrol-3-yl (pripojenie cez C).

Výraz farmaceutický prijatelná sol (soli) použitý v tomto texte, pokial to nie je uvedené inak, zahŕňa soli tvorené kyslými bázickými skupinami, ktoré môžu zlúčeniny vzorca 1 obsahovať. Zlúčeniny vzorca 1 ktoré majú bázický charakter, sú schopné vytvárať rôzne soli s rôznymi anorganickými a • t · · · · ·· ··· · · · β ··· • ···· ··· ···· · • · · · · ··· ··· · ·· ···· ·· ··· organickými kyselinami. Kyseliny, ktoré je možné použit na prípravu farmaceutický prijateľných adičných solí s uvedenými bázickými zlúčeninami vzorca 1 sú kyseliny, ktoré tvoria netoxické kyslé adičné soli, tzn. soli obsahujúce farmakologicky prijateľné anióny ako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát, hydrogensulfát, fosforečnan, kyslý fosforečnan, izonikotinát, acetát, laktát, salicylát, citrát, kyslý citrát, tartrát, pantotenát, bitartrát, askorbát, sukcinát, maleát, gentisinát, fumarát, glukonát, glukoronát, sacharát, formiát, benzoát, glutamát, metánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát a pamoát (tzn. 1,1'-metylén-bis-(2-hydroxy-3-naftoát).

Zlúčeniny vzorca 1, ktoré majú kyslý charakter, môžu tvoriť bázické soli s rôznymi farmakologicky prijateľnými katiónmi. Príklady týchto solí zahŕňajú soli s alkalickými kovmi alebo soli s kovmi alkalických zemín, najmä soli sodné a draselné.

Určité zlúčeniny vzorca 1 môžu obsahovať asymetrické centrá a môžu preto existovať v rôznych enantiomérnych formách. Vynález zahŕňa použitie všetkých optických izomérov a stereoizomérov zlúčenín vzorca 1 a ich zmesí. Zlúčeniny vzorca 1 môžu rovnako existovať v tautomérnych formách.

Vynález zahŕňa použitie všetkých tautomérnych foriem a ich zmesí.

Vynález rovnako zahŕňa zlúčeniny značené izotopom a ich farmaceutický prijateľné soli, ktoré majú rovnaký význam ako zlúčeniny opísané pre všeobecný vzorec 1 až na skutočnosť, že jeden alebo viac atómov je nahradených jedným alebo viacerými atómami majúcimi atómovú hmotnosť alebo hmotnostné číslo iné ako sa v prírode zvyčajne vyskytuje. Príklady izotopov, ktoré je včleniť do zlúčenín podľa vynálezu zahŕňajú izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka, fosforu, fluóru a chlóru ako je na20 • · ·· ·· 99

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 9999

999 9 99 9999 99 999 príklad ²H, ³H, ⁺³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³⁵S, ¹⁸F, a ³⁶C1. Vynález zahŕňa zlúčeniny podía vynálezu, ich proliečivá a farmaceutický prijatelné soli uvedených zlúčenín alebo uvedených proliečiv obsahujúce hore uvedené izotopy a/alebo ďalšie izotopy ďalších atómov. Určité zlúčeniny podlá vynálezu značené izotopmi, napríklad zlúčeniny s včlenenými rádioaktívnymi izotopmi ako ³H a ¹⁴C, sú vhodné ako liečiva a/alebo prostriedky na stanovenie distribúcie v tkanivách. Osobitne výhodné sú trítiované izotopy, tzn. ³H izotopy, a izotopy s uhlíkom-14, tzn. ^L4C izotopy a to vzhladom na lahkú príprav a lahkú detekciu. Ďalej môže substitúcia ťažšími izotopmi, ako je deutérium, tzn. ²H, poskytnúť určité terapeutické výhody vyplývajúce z väčšej metabolickej stability, napríklad zvýšenia polčasu in vivo alebo možností nižšieho dávkovania, čo môže byť v niektorých prípadoch žiadúce. Zlúčeniny vzorca 1 značené izotopom sa všeobecne pripravujú spôsobmi uvedenými ďalej v schémach a/alebo v príkladoch a v prípravách substitúciou činidla neznačeného izotopom za lahko dostupné činidlo značené izotopom.

Vynález rovnako zahŕňa farmaceutické kompozície obsahujúce proliečivá zlúčenín vzorca 1 a spôsoby liečby bakteriálnych infekcií podávaním proliečiv zlúčenín vzorca 1. Zlúčeniny vzorca 1, obsahujúce volnú amínovú skupinu, amidovú skupinu, hydroxyskupinu a karboxylovú skupinu je možné premeniť na proliečivá. Uvedené proliečivá zahŕňajú zlúčeniny, v ktorých zvyšok aminokyseliny alebo polypeptidového reťazca obsahujúceho dva alebo viac (napríklad dva, tri, alebo štyri) aminokyselinové zvyšky, je kovalentne pripojený amidovou alebo esterovou väzbou k volnej aminoskupine, hydroxyskupine alebo karboxylovej skupine zlúčeniny vzorca 1. Zvyšky aminokyselín zahŕňajú zvyšky 20 prirodzene sa vyskytujúcich aminokyselín zvyčajne označovaných symbolmi s tromi písmenami, ale nie sú obmedzené len na nich, a rovnako zahŕňajú 4-hydroxyprolín, • · ·· ·· ·· ··· ···· ··· • ···· ··· ·>·· · • · · · · ··· ··· · ·· ···· ·· ··· hydroxylyzín, demozín, izodemozín, 3-metylhistidín, norvalín, beta-alanín, kyselinu gama-aminobutyrovú, citrulín, homocysteín, homoserín, ornitín a metioninsulfón.

Vynález zahŕňa rovnako ďalšie typy proliečiv. Napríklad volné karboxylové skupiny je možné derivatizovat na formu amidov alebo alkylesterov. Uvedené amidové a esterové skupiny môžu zahŕňať funkčné skupiny zahŕňajúce, ale neobmedzené len na nich, éterovú, amínovú a karboxylovú funkčnú skupinu. Voľné hydroxyskupiny je možné derivatizovat na skupiny zahŕňajúce, ale neobmedzené len na nich, hemisukcináty, estery kyseliny fosforečnej, dimetylaminoacetáty a fosforyloxymetyl-oxykarbonyly, spôsobmi uvedenými v práci autorov D. Fleisher, R. Bong, B.H.Stewart, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19, 115. Vynález rovnako zahŕňa karbamátové proliečivá vzniknuté s hydroxyskupinami a aminoskupinami, a rovnako karbonátové proliečivá a síranové estery s uvedenými hydroxyskupinami.

Vynález rovnako zahŕňa zlúčeniny s derivatizovanými hydroxyskupinami ako sú (acyloxy)metylétery a (acyloxy)etylétery, kde acylová skupina môže tvoriť alkylester, prípadne substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej éter, aminoskupinu a karboxylovú skupinu, alebo kde acylová skupina tvorí ester aminokyseliny ako je uvedené hore. Proliečivá tohto typu sú opísané v práci Robinsona R. P. et al., J. Medicinal Chemistry (1966) 39, 10.

í

Podrobný opis vynálezu

Zlúčeniny všeobecného vzorca 1 a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty je možné pripraviť spôsobmi opísanými dalej. Pokiaľ to nie je uvedené inak R¹, R² a R³ majú hore uvedený význam.

Schéma 1 • aa ·· ·· • aaaa ··· a aaaa a a · · > a a a • a a a a a · a aaa a aa aaaa aa aaa

·· ··

-- · · · ~.

······· · · ·<· · · • · ··· ··· ··· · ·· ···· ·· ···

Schéma 2

/6

Schéma 3 ···· · ·

í

·· ·· ·· · • · · · · · ·· • t · · · · • · · ,· · · · • · · · · · ·· ···· ·· ···

Schéma 5

BnO

NH 23

• · ·· ·	·· •	•	·· • ·	·· • ·	··
• ····	• ·	•	•	.· · ·
• ·	•	•	•	• ·
·· · ·	··		····	··	··

Zlúčeniny podlá vynálezu je možné lahko pripraviť spôsobmi podlá schém znázornených hore pri pouití syntetických spôsobov bežne známych pracovníkom v odbore. Schéma l znázorňuje spôsob zahŕňajúci kondenzáciu nitrilu kyseliny malónovej s izokyanátom, oxidáciu so sírou, alkyláciu so zlúčeninou obsahujúcou R³ a hydratáciu nitrilu za získania konečnej zlúčeniny. V stupni 1 schémy 1 sa spracovaním zlúčeniny vzorca 3 so zlúčeninou vzorca 2 (R¹ a R² majú význam uvedený hore s tým, že neznamenajú H), s vhodnou silnou bázou ako je alkoxid, výhodne etoxid sodný, v protickom rozpúšťadle ako je alkohol, výhodne etanol, pri teplote v rozmedzí od -20“C do 50’C, výhodne v rozmedzí O’C až 25’C, v rozmedzí času spracovania asi 12 až 24 hodín, sa pripraví zlúčenina vzorca 4.

V stupni 2 schémy 1 sa spracovaním zlúčeniny vzorca 4 so sírou y (v prebytku asi 1 ekvivalentu) v polárnom rozpúšťadle ako je alkohol, výhodne metanol, pri teplote v rozmedzí od 25°C do 80’C, výhodne pri asi 65’C, v rozmedzí času spracovania asi 12 až 48 hodín, výhodne počas asi 24 hodín, pripraví zlúčenina vzorca 5. V stupni 3 podlá schémy 1 sa spracovaním zlúčeniny *>

vzorca 5 so zlúčeninou obsahujúcou R - v spojení s elektrofilnou skupinou ako je halogenid, výhodne chlorid, bromid alebo jodid, v polárnom rozpúšťadle, výhodne v tetrahydrofuráne (THF) alebo v Ν,Ν-dimetylformamide (DMF), pri použití 1 až 5 ekvivalentov, výhodne trocha viac ako 1 ekvivalentu, a s bázou ako je terciárny amín, výhodne diizopropyletylamín, pri čase spracovania asi 12 až 48 hodín, výhodne počas 24 hodín, pri teplote v rozmedzí od O’C do 80’C, výhodne pri asi . í

25’C pripraví zlúčenina vzorca 6. V stupni 4 podlá schémy 1 sa spracovaním zlúčeniny vzorca 6 za silne kyslých podmienok, ako pri použití koncentrovanej kyseliny sírovej, počas asi 1 až 12 hodín, výhodne počas asi 1,5 hodiny pri teplote v rozmedzí od 25 ’C do 100’C, výhodne pri asi 25’C, alebo za silne bázických podmienok, ako pri spracovaní s vodným hydroxidom sodným (10%) pri čase spracovania asi 6 do 24 hodín, pri ·· ·· ·· • · · · · · · ···· • * · ·· · · · • · « · · · ·· ···· ·· ··· teplote v rozmedzí od 25’C do 120’C, výhodne pri asi 100’C, pripraví zlúčenina vzorca 1 (v ktorej X¹ znamená S).

Schéma 2 znázorňuje ďalší spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca 1 v ktorých X¹ znamená S. V stupni 1 schémy 2 sa kondenzáciou zlúčeniny vzorca 3 s alkoxykarbonylizotiokyanátom, ako je etylkarbonylizotiokyanát, v prítomnosti silnej bázy ako je alkoxidová báza, výhodne etoxid, v polárnom rozpúšťadle, ako je alkoholové rozpúšťadlo, výhodne etanol, vykonanou počas 12 až 24 hodín pri teplote v rozmedzí od asi 0’C do 30 ’C pripraví zlúčenina vzorca 7. V stupni 2 schémy 2 sa oxidačnou cyklizáciou zlúčeniny vzorca 7, spracovaním zlúčeniny vzorca 7 s asi 1 ekvivalentom síry v alkoholovom rozpúšťadle ako je metanol, pri teplote v rozmedzí od asi 50’C do 80’C, výhodne pri asi 65’C, počas asi 24 až 48 hodín pripraví zlúčenina 8. V stupni 3 schémy 2 sa spracovaním zlúčeniny vzorca 8 so zlúčeninou obsahujúcou R³- v spojení s elektrofilnou skupinou ako je halogenid, výhodne chlorid, bromid alebo jodid, v polárnom rozpúšťadle ako je THF, pri teplote v rozmedzí od asi 25°C do 40’C, pri čase spracovania 12 až 48 hodín, pripraví zlúčenina 9. V stupni 4 schémy 2 sa hydrolýzou zlúčeniny vzorca 9 vhodnou silnou kyselinou ako je koncentrovaná kyselina sírová, pri teplote v rozmedzí od 80’C do 120’C, vykonanou počas asi 6 až 12 hodín, pripraví zlúčenina vzorca 10. V stupni 5 schémy 2 sa spracovaním zlúčeniny vzorca 10 s aryl- alebo s alkylchlórformiátom, ako je fenylchlórformiát, a s vhodnou bázou ako je pyridín, v polárnom aprotíckom rozpúšťadle, výhodne v THF alebo v CH₂C1₂, pri teplote v rozmedzí od 25'C do 40’C, vykonaným počas asi 12 až $ 24 hodín, pripraví zlúčenina vzorca 11 (kde Ph znamená fenylovú skupinu). V stupni 6 schémy 2 sa spracovaním zlúčeniny vzorca 11 s prebytkom (asi 1,1 až 6 ekvivalentov) primárneho alebo sekundárneho amínu vzorca R R NH v polárnom aprotickom rozpúšťadle ako je THF alebo zmes THF/DMF, pri teplote v roz·· • · • · • · · • · ····

·· • a aaaa •9 9 ·· medzí od 23’C do 60’C, vykonaným počas 6 až 24 hodín, pripraví zlúčenina vzorca 1 (kde X¹ znamená S).

Schéma 3 znázorňuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca 1 v ktorých X¹ znamená 0. Východiskovú zlúčeninu vzorca je možné pripraviť spôsobom opísaným pre schému 1. V stupni 1 schémy 3 sa roztok soli zlúčeniny 4 v inertnom rozpúšťadle obsahujúcom vodu, alebo výhodne iba vo vode, spracuje s oxidačným prostriedkom, výhodne s peroxidom vodíka. Táto zmes sa potom udržuje dostatočný čas a pri teplote dostačujúcej na rozpustenie a cyklizáciu, výhodne pri teplote spätného toku asi 15 minút, a po ochladení sa tak získa zlúčenina vzorca

12. V stupni 2 schémy 3 sa zlúčenina vzorca 12 pridá k roztoku kyseliny, výhodne ku koncentrovanej kyseline sírovej, a potom sa pridá dostatočné množstvo vody na vykonanie hydratácie, výhodne asi 10 ekvivalentov, a reakčná zmes sa mieša pri teplote v rozmedzí od -20°C do 100’C, výhodne pri teplote miestnosti, v čase dostatočnom na uskutočnenie hydratácie, výhodne cez noc. Táto zmes sa potom spracuje s vodou, alebo výhodne s iadom na získanie zlúčeniny vzorca vzorca 13. V stupni 3 schémy 3 sa zlúčenina 13 spracuje s bázou, výhodne s terc.butoxidom draselným, v inertnom rozpúšťadle, výhodne v DMF, pri teplote v rozmedzí od -78’C do 100’C, výhodne pri teplote miestnosti. K tejto zmesi sa pridá zlúčenina obsahujúca elektrofilnú skupinu v spojení s R³, ako je alkylhalogenid alebo sulfonát obsahujúci R³, výhodne jodid alebo bromid tvoriaci takú zlúčeninu. Táto zmes sa mieša tak dlho, kým pomocou TLC analýzy sa nepreukáže koniec reakcie a reakciou sa získa zlúčenina vzorca 1 (kde X¹ znamená 0).

Schéma 4 znázorňuje ďalší spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca 1, v ktorých X¹ znamená S. Stupeň 1 pódia schémy 4 sa vykoná spôsobom syntézy opísaným autormi M. Yokoyama a K. Sato, Synthesis, 813 (1988). Pódia hore opi• ·· ·· ·· • ···· ··· ······· · ···· · · • · · · · · · · ··· · ·· ···· ·· ··· saného spôsobu sa zlúčenina vzorca 3 spracuje s alkyltiolom ako je 4-metoxybenzylmerkaptan, a s vhodnou silnou bázou, ako s hydroxidom sodným, v polárnom rozpúšťadle ako je zmes alkohol/voda, výhodne v zmesi etanol/voda 1:1, pri teplote v rozmedzí od -10'C do 30“C, výhodne pri asi 0’C, s časom spracovania v rozmedzí od 2 do 6 hodín, výhodne asi 3 hodiny, čím sa získa zlúčenina vzorca 14. V stupni 2 schémy 4 sa zlúčenina vzorca 14 spracuje s alkoxykarbonylizotiokynátom, ako je fenoxykarbonylizotiokanát, v aprotickom rozpúšťadle, ako je etylacetát, pri teplote asi 0’C, pri čase spracovania asi 12 až 36 hodín a pripraví sa tak zlúčenina vzorca 15 (kde Ph znamená fenylovú skupinu). V stupni 3 schémy 4 sa spracovaním zlúčeniny vzorca 15 s oxidačným prostriedkom ako je bróm alebo jód, výhodne jód, a slabou bázou ako je pyridin, v polárnom rozpúšťadle ako je acetonitril, pri asi 0’C a čase spracovania^/ asi 1 hodiny, pripraví zlúčenina vzorca 16. V stupni 4 podľa ^e schémy 4 sa deprotekciou 4-metoxybenzylovej skupiny spracovaním zlúčeniny vzorca 16 s octanom ortuťnatým, s asi 1 ekvivalentom, v prítomnosti kyseliny, výhodne kyseliny trifluóroctovej (TFA), s prebytkom anizolu, výhodne 10 ekvivalentov, pri teplote v rozmedzí od 0’C do teploty miestnosti, v rozmedzí času spracovania od 10 do 24 hodín, sa pripraví zlúčenina vzorca 17. V stupni 5 schémy 4 sa hydratáciou zlúčeniny vzorca 17 vhodnou silnou kyselinou, ako je koncentrovaná kyselina sírová, pri teplote v rozmedzí od 15C do 80’C, výhodne pri teplote miestnosti, pri spracovaní v rozmedzí 12 až 24 hodín, výhodne počas 18 hodín, sa pripraví zlúčenina vzorca 18. V stupni 6 podľa schémy 4 sa zlúčenina vzorca 1 pripraví spracovaním zlúčeniny vzorca 18 so zlúčeninou obsahujúcou R³-$ a elektrofilnú skupinu ako je halogenid, výhodne je to chlorid, bromid, alebo jodid tvoriaci takúto zlúčeninu, s vhodnou silnou bázou, ako je diizopropyletylamín, v polárnom rozpúšťadle, výhodne v DMF, pri teplote v rozmedzí od 0’C do 50’C, výhodne pri 25’C, a pri čase spracovania v rozmedzí od 12 do 24 hodín. Získaná zlúčenina sa potom spracuje s primárnym ·· ·· ·· • · · · · · · · · · • · · · · φ · · • · ···· alebo so sekundárnym amínom vzorca R¹R²NH (asi 1,1 až 6 ekvivalenty) v zmesi THF/DMF pri teplote v rozmedzí od 25’C do 65C a čase spracovania od 18 do 36 hodín.

Schéma 5 znázorňuje ďalší spôsob prípravy zlúčeniny vzorca 1, kde X¹ znamená 0. V stupni 1 podlá schémy 5 sa zmes tiokyanatanovej soli, výhodne tiokyanatanu draselného, v inertnom rozpúšťadle výhodne v etylacetáte, intenzívne mieša cez noc v inertnej atmosfére aby sa sol rozmelnila. Táto zmes sa potom spracuje s arylchlórformiátom vzorca 19 (kde Ph znamená fenylovú skupinu) a získaná zmes sa mieša pri teplote v rozmedzí od -40°C do teploty miestnosti, výhodne pri asi 5’C, v čase dostatočnom na priebeh reakcie, výhodne asi 8 hodín. Pevný vedlajší produkt sa odfiltruje a požadovaný produkt sa udržuje v chlade, výhodne pri teplote neprevyšujúcej teplotu miestnos-^/ ti. Potom sa produkt opäť rozpustí v inertnom rozpúšťadle, výhodne v étere, a ďalší nerozpustený podiel sa odfiltruje. Po zahustení sa produkt opäť znovu rozpustí v inertnom rozpúšťadle, výhodne v hexáne, a ďalšie nerozpustené vedlajšie produkty sa odfiltrujú. Potom sa izoluje zlúčenina vzorca 20. V stupni 2 podlá schémy 5 sa kyslý roztok, výhodne éterický roztok HCl, spracuje so zlúčeninou vzorca 3. Pri rozpúšťaní sa roztok chladí, výhodne na 10C a potom sa spracuje s alkoholom, výhodne s benzylalkoholom. Potom sa ďalej mieša pri danej teplote, výhodne pri asi 5°C, dostatočne dlhý čas umožňujúci úplný priebeh reakcie, zvyčajne asi 4 dni, a získa sa tak zlúčenina vzorca 21. V stupni 3 podlá schémy 5 sa roztok zlúčeniny 21 vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, výhodne v acetonitrile, pri teplote v rozmedzí od -40’C do teploty miestnosti, výhodne pri O’C, spracuje s roztokom zlúčeniny 20 vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, výhodne v acetonitrile. Potom sa reakčná zmes udržuje pri teplote v rozmedzí od O’C do teploty miestnosti, výhodne pri teplote miestnosti tak, aby sa umožnil priebeh reakcie. Zmes sa potom udržuje pri teplote podporujúcej zvýšenie solidifikácie produktu, výhodne pri asi 5°C, v čase po* ·· ·· ·· • ···· ··· • ···· ··· ····· · • · · · · · · β ··· · ·· ···· ·· ··· trebnom na maximálny výťažok, výhodne 2 dni. Potom sa vyizoluje zlúčenina vzorca 22 (kde Bn znamená benzylovú skupinu).

V stupni 4 podía schémy 5 sa zlúčenina 22 vyberie do vhodného inertného rozpúšťadla, výhodne do acetonitrilu, pri teplote v rozmedzí od -40C do 40’C, výhodne pri 0’C, a spracuje sa s bázou, výhodne s pyridínom, a s oxidačným prostriedkom, výhodne s roztokom brómu alebo jódu vo vhodnom inertnom rozpúšťadle. Táto zmes sa potom mieša pri teplote dostatočnej na priebeh reakcie, výhodne asi 1 hodinu pri 0’C a potom ďalšiu jednu hodinu pri teplote miestnosti. Získaná zmes sa nechá v pokoji pri teplote dostatočnej na zvýšenie solidifikácie, výhodne pri 5’C, dostatočný čas, výhodne cez noc. Potom sa izoluje zlúčenina 23. V stupni 5 schémy 5 sa vykoná hydratácia a deprotekcia zlúčeniny 23 spracovaním s kyselinou, výhodne s koncentrovanou kyselinou sírovou. V prípade, že zlúčenina 23 je dostatočne zvlhčená vodou z predchádzajúceho stupňa, nie je nutný žiadny ďalší prídavok vody. Keď je zlúčenina 23 suchá, pridá sa ďalšia voda, výhodne asi 10 ekvivalentov. Uvedená reakcia sa vykoná pri teplote v rozmedzí od -20“C do 100’C, výhodne pri teplote miestnosti, s časom spracovania dostačujúcim na úplný priebeh reakcie zvyčajne sa prejavujúcim úplným rozpustením, ktorý je výhodne asi 3 hodiny.

Po ukončení reakcie sa pridá ďalšia kyselina sírová na dosiahnutie úplnej konverzie. Táto zmes sa potom spracuje s vodou alebo výhodne s íadom. Potom sa vyizoluje zlúčenina 24. V stupni 6 podía schémy 5 sa zlúčenina 24 spojí s trivalentným fosfínom a s alkoholom obsahujúcim skupinu R³, a spracuje sa azodikarboxylatovým derivátom, výhodne s diizopropylazodikarboxylátom, a v miešaní sa pokračuje najmenej jednu minútu. Potom sa vykoná izolácia zlúčeniny 25. V stupni 7 podía schémy 5 sa zmes zlúčeniny 25 vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, výhodne v THF, spracuje s požadovaným amínom R¹R²NH a reakčná zmes sa udržuje pri teplote dostatočnej na priebeh reakcie, zvyčajne pri 0’C až 100’C, pri čase spracovania v rozmedzí 1 »a ·· • · · · ·· ···· · · • · • · • · ·· ···· hodiny až 48 hodín, výhodne cez noc. Potom sa uskutoční izolácia zlúčeniny vzorca 1 (kde X¹ znamená 0).

Zlúčeniny podlá vynálezu môžu obsahovať asymetrické atómy uhlíka. Diastereomérne zmesi je možné separovať na jednotlivé diastereoméry na základe ich fyzikálne-chemicky rozdielnych vlastností spôsobmi známymi v odbore, napríklad chromatografiou alebo frakčnou kryštalizáciou. Enantioméry je možné rozdeliť konverziou enantiomérnych zmesí na diastereomérnu zmes reakciou s vhodnými opticky aktívnymi zlúčeninami (napríklad alkoholmi), separáciou diastereomérov a konverziou (napríklad hydrolýzou) oddelených diastereomérov na čisté enantioméry. Všetky uvedené izoméry, zahŕňajúce diastereomérne zmesi a čisté enantioméry sú súčasťou predloženého vynálezu.

Zlúčeniny vzorca 1, ktoré majú bázický charakter, sú schopné tvoriť velké množstvo rôznych solí s anorganickými a organickými kyselinami. Hoci uvedené soli musia byt pri podaní zvieratám farmaceutický prijatelné, často je v praxe žiadúce najskôr vykonať izoláciu zlúčeniny vzorca 1 z reakčnej zmesi vo forme farmaceutický neprijatelnej soli a potom ju jednoduchým spôsobom spätne premeniť na zlúčeninu vo forme volnej bázy a následne na farmaceutický prijatelnú adičnú sol s kyselinou. Adičné soli bázických zlúčenín podlá vynálezu s kyselinami sa pripravia lahkým spôsobom, zahŕňajúcim spracovanie bázickej zlúčeniny s v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadle alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je metanol alebo etanol. Opatrným odparením rozpúšťadla sa tak lahko získa požadovaná sol. Požadovanú sol s kyselinou je tiež možné vyzrážať z roztoku volnej bázy v organickom rozpúšťadle prídavkom roztoku vhodnej minerálnej alebo organickej kyseliny.

·· ·· ·· · • · · · · ·· • · · · · · · · ···· ·· ···

Zlúčeniny vzorca 1, ktoré majú kyslý charakter, sú schopné tvoriť bázické soli s rôznymi farmakologicky prijateľnými katiónmi. Príklady týchto solí zahŕňajú soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, najmä soli sodné a draselné. Uvedené soli sa pripravia obvyklými spôsobmi. Bázické zlúčeniny použité ako prostriedky na prípravu farmaceutický prijateľných bázických solí podľa vynálezu sú prostriedky tvoriace netoxické bázické soli s kyslými zlúčeninami vzorca 1. Uvedené netoxické bázické soli zahŕňajú soli tvorené farmakologicky prijateľnými katiónmi ako sú katióny sodíka, draslíka, vápnika a horčíka. Tieto soli sa lahko pripravujú spracovaním príslušných kyslých zlúčenín s vodným roztokom obsahujúcim požadované farmakologicky prijatelné katióny a následným odparením získaného roztoku do sucha, výhodne pri zníženom tlaku. Alternatívne je možné uvedené soli pripraviť zmiešaním alkanolických roztokov obsahujúcich tieto kyslé zlúčeniny a požadované alkoxidy alka^x lických kovov a následne odpariť získaný roztok spôsobom uvedeným hore. V každom prípade sa výhodne použijú stechiometrické množstvá uvedených reakčných zložiek, aby sa zaistil kvantitatívny priebeh reakcie a maximálny výťažok požadovaného produktu.

Predložený vynález rovnako zahŕňa zlúčeniny totožné so zlúčeninami vzorca 1 až na skutočnosť, že jeden alebo viac atómov vodíka alebo uhlíka je nahradených ich izotopmi. Tieto zlúčeniny sú vhodné na výskumné účely a ako diagnostické prostriedky vo farmakokinetických štúdiách metabolizmu a na stanovenie väzby. Špecifické stanovenia vo výskume zahŕňajú stanovenie väzby s rádioligandom, autorádigrafické stanovenia í a stanovenia väzby in vivo. Rádioaktívne značené zlúčeniny vzorca 1 zahŕňajú tiež zlúčeniny obsahujúce trítiové a C14 izotopy.

Schopnosť zlúčenín vzorca 1 inhibovať receptor KDR/VEGF je možné stanoviť nasledujúcim spôsobom.

• · ·· ·· ·· • · · ···· ··· ······· · ·«·· · · • · ··· ··· ··· · ·· ···· ·· ···

Schopnosť zlúčenín podlá vynálezu inhibovat aktivitu tyrozínkinázsy je možné stanoviť pri použití rekombinantného enzýmu spôsobom stanovenia, pri ktorom sa meria schopnosť zlúčenín inhibovat fosforyláciu exogénneho substrátu, polyGluTyr (PGT, Sigma™, 4:1). Kinázová doména ludského KDR/VEGF receptoru (aminokyseliny 805-1350) sa exprimuje hmyzími bunkami Sf9 ako fúzny proteín s glutatión-S-transferázou (GST) v expresnom systému s bakulovírusom. Proteín sa potom získa prečistením lyzátu buniek pri použití glutatión-agarózových afinitných kolón. Enzymatické stanovenie sa vykoná na doštičkách s 96 jamkami potiahnutých substrátom PGT (0,625 ug PGT na jamku). Skúšané zlúčeniny sa zriedia v dimetylsulfoxide (DMSO) a nanášajú sa na PGT doštičky tak, aby konečná koncentrácia DMSO pri stanovení bola 1,6 % (obj./obj.). Rekombinantný enzýmy sa zriedi vo fosforylačnom tlmivom roztoku (50 mM Hepes, pH ^r 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl₂). Reakcia sa zaháji prídavkom ATP s výslednou koncentráciou 10 μΜ. Po 30 minútach inkubácie za miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes odsaje a doštičky sa premyjú premývacím tlmivým roztokom (PBS-obsahujúci 0,1 % Tweenu-20). Množstvo fosforylovaného PGT sa kvantifikuje inkubáciou s HRP (HRP je chrenová peroxidáza)-konjugovanou s protilátkou PY-54 (Transduction Labs), detekcia sa vykoná TMB peroxidázou (TMB je 3,3',5,5'-tetrametylbenzidín), a kvantitatívne vyhodnotenie sa vykoná na vyhodnocovacom zariadení BioRad™ Microplate Reader, pri 450 nm. Inhibícia enzymatickej aktivity kinázy hodnotenou zlúčeninou sa detekuje znížením hodnoty absorbancie, a koncentrácia zlúčeniny potrebná na zníženie signálu o 50 % určuje hodnotu IC₅₀ hodno- $ tenej zlúčeniny.

Schopnosť zlúčenín inhibovat aktivitu KDR tyrozínkinázy v celej dĺžke jej proteínového reťazca vyskytujúceho sa v bunkách, je možné hodnotiť pomocou aortáIných endoteliáIných buniek ošípaných (PAE) transfektovaných ludským KDR (Waltenber• · ·· ·· ·· • · · ···· ··· • ···· ··· ·«··· · • · · · · 9 9 9

999 9 99 9999 99 999 ger et al., J.Biol. Chem. 269:26988, 1994). Uvedené bunky sa nanesú a ponechajú sa prichytil: v rovnakom médie (Hams F12) s 10 % FBS (fetálne hovädzie sérum) na 96-jamkové doštičky. Potom sa bunky premyjú, obnoví sa médium bez séra ale obsahujúce 0,1 % (obj./obj.) hovädzieho sérového albumínu (BSA) a bunky sa inkubujú 24 hodín. Bezprostredne pred pridaním hodnotenej zlúčeniny sa bunkám obnoví médium, bez séra (bez BSA). Hodnotené zlúčeniny rozpustené v DMSO, sa nariedia do uvedeného média (konečná koncentrácia DMSO je 0,5 % obj./obj.). Po 2 hodinách inkubácie sa k reakčnému médiu pridá na 8 minútovú inkubáciu VEGF₁₆₅ (konečné riedenie 50 ng/ml). Potom sa bunky premyjú a vykoná sa ich lýza v HNTG tlmivom roztoku (20 mM Hepes, pH 7,5, 150 mM NaCl, 0,2 % Triton™ x-100, 10 % glycerol, 0,2 mM PMSF (fenylmetylsulfonylfluorid), 1 μg/ml pepstatín, 1 μg/ml leupeptín, 1 μg/ml aprotinín, 2 mM pyrosfosforečnan sodný, 2 mM ortovanadičnan sodný). Rozsah fosfo-^ť rylácie vyvolaný KDR sa stanoví spôsobom ELISA. 96-jamková doštička sa potiahne kozou anti-králičou protilátkou. Nenaviazaná protilátka sa z doštičky vymyje, zostávajúce miesta sa zablokujú tlmivým roztokom Superblock (Pierce) a potom sa pridá protilátka anti-flk-1 C-20 (na doštičku 0,5 μg, Santa Cruz). Nenaviazaná protilátka sa vymyje a potom sa pridá bunkový lyzát. Po 2 hodinách inkubácie lyzátu s protilátkou flk-1 sa KDR spojený s fosfotyrozínom kvantifikuje vyvinutím s HRP-konjugovanou s protilátkou PY-54 a s TMB ako je to opísané hore. Schopnosť zlúčenín inhibovať autofosforyláciu stimulovanú VEGF o 50 %, vzhladom na autofosforyláciu stimulovanej VEGF pri kontrolných vzorkách, sa označuje ako hodnota IC₅₀ hodnotenej zlúčeniny. '

Schopnosť zlúčenín inhibovať mitózu ludských endoteliálnych buniek sa hodnotí ich schopnosťou inhibovať inkorporáciu 3H-tymidínu do HUVE buniek (endoteliálne bunky íudskej pupočnej vény, Clonetics™). Uvedené stanovenie je z literatúry dobre známe (Waltenberger et al., J.Biol.Chem.,

269:

• · ····

26988, 1994; CaO Y. et al., J.Biol.Chem., 271:3154, 1996). Stručne opísané, sa v uvedenom spôsobe na 24-jamkové doštičky potiahnuté kolagénom nanesie 10⁴ buniek, ktoré sa nechajú pripojiť. Potom sa k bunkám pridá nové médium bez séra, a po 24 hodinách sa spracujú s rôznymi koncentráciami hodnotené zlúčeniny (roztok pripravený v DMSO, konečná koncentrácia DMSO pri stanovení je 0,2 % obj./obj), a s 2-30 ng/ml VEGF₁₆₅.

Počas posledných troch hodín 24 hodinového spracovania s hodnotenými zlúčeninami sa bunky spracujú s ³H tymidínom (NEN, 1 μΰί na jamku). Potom sa médium odstráni a bunky sa dokonale premyjú ladovo chladným Hanksovým vyváženým solným roztokom a potom 2 krát ladovo chladnou kyselinou trichlóroctovou (10 % obj./obj.). Potom sa vykoná prídavkom 0,2 ml 0,1 N NaOH lýza buniek a lyzáty sa premiestnia do scintilačných nádobiek. Jamky sa potom premyjú 0,2 ml 0,1 N HCI a pre- y mývacie roztoky sa rovnako premiestnia do fľaštičiek. V scin-^r tilačnom detektore sa potom vyhodnotí rozsah včlenenia ³H tymidínu. Schopnosť hodnotených zlúčenín inhibovať uvedené včlenenie o 50 % vzhladom na kontrolnú vzorku (spracovanie iba s VEGF v DMSO) vyjadruje hodnotu IC₅₀ týchto zlúčenín.

Aktivitu zlúčenín vzorca 1 in vivo je možné stanoviť formou velkosti inhibicie rastu tumoru hodnotenou zlúčeninou vzhladom na kontrolný pokus. Inhibičné účinky rôznych hodnotených zlúčenín sa stanovia s menšími modifikáciami spôsobmi podlá prác Corbett T.H. et al., Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with Note on Carcinogen Structure, Cancer Res., 35, 2434-2439 (1975) a Corbett T.H. et al., A í Mouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy, Cancer Chemother. Rep. (Part.2), 5, 169-186 (1975). Tumory sa indukujú subkutánnym injekčným podaním 1 x 10⁶ kultivovaných tumorových buniek v logaritmickej fáze v 0,2 ml PBS do slabín zvierat.

Po dostatočnom čase, ked sa tumory u testovaných zvierat (atymické myši) stanú hmatateľné (dosiahnu priemer 5-6 mm) • · ·· ·· ·· • · · ···· · · · • ···· · · · ····· · • · · · · ··· ··· · ·· ···· ·· ··· sa zvieratá ošetria aktívnou zlúčeninou (spracovanou rozpustením vo vhodnom rozpúšťadle napríklad vo vode alebo v 5% Gelucire™ 44/14 v PBS) intraperitoneálnym (i.p.) alebo orálnym (p.o.) podaním aplikovaným raz alebo dvakrát denne 5-10 po sebe idúcich dní. Na vyhodnotenie protinádorového účinku sa pomocou Vernierovho meradla zmeria dva priečne rozmery tumoru a objem tumoru (mm³) a vyrátajú sa pomocou nasledujúceho vzorca: hmotnosť tumoru = (dĺžka x [šírka]²/2) podlá práce Geran R.I. et al., Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products against Tumors and other Biological Systems, 3.vydanie, Cancer Chemother. Rep., 3, 1104 (1972). Implantácia tumorov do slabín umožňuje dosiahnutie reprodukovateIných výsledkov dávka/odozva pre rôzne chemoterapeutika, a spôsob merania (priemer tumoru) predstavuje spoíahlivý spôsob hodnotenia rýchlosti rastu tumorov. / r

Podávanie zlúčenín podía vynálezu (dalej uvádzaných ako aktívna zlúčenina (zlúčeniny)) je možné vykonávať všetkými spôsobmi umožňujúcimi transport uvedených zlúčenín na miesto pôsobenia. Tieto spôsoby zahŕňajú orálne spôsoby podania, intraduodenálne spôsoby, parenterálne injekčné spôsoby intravenózne, subkutánne, intramuskulárne, intravaskulárne alebo infúzne, topické a rektálne podanie.

Množstvo podanej aktívnej zlúčeniny závisí od subjektu liečby, závažnosti choroby alebo stavu, rýchlosti podávania a posúdenia ošetrujúcim lekárom. Avšak účinná dávka býva v rozmedzí asi 0,001 až asi 100 mg na kg telesnej hmotnosti a deň, výhodne je asi 1 až asi 35 mg/kg/deň v jednej alebo í v rozdelenej dávke. Pre človeka s hmotnosťou 70 kg robí táto dávka asi 0,05 až asi 7 g/deň, výhodne asi 0,2 až asi 2,5 g/deň. V niektorých prípadoch môžu byt vhodnejšie dávky pod hore uvedeným rozmedzím dávok, zatiaí čo v iných prípadoch je možné aplikovať dávky ešte vyššie bez toho, aby vyvolali škodlivý vediajši účinok s tou výhradou, že uvedené vyššie dávky • · ·· ·· ·· · ··· ···· ···· • ···· ··· ·*··· · • · · · · ··· ··· · ·· ···· ·· ··· sa najskôr rozdelia do niekolkých menších dávok, ktoré sa podávajú počas dňa.

Aktívna zlúčenina môže byt aplikovaná samostatne alebo sa môže aplikovať v terapii s jedným alebo viacerými protinádorovými prostriedkami, napríklad prostriedkami zo skupiny zahŕňajúcej inhibitory mitózy, ako je napríklad vinblastín; alkylačné prostriedky ako je napríklad cis-platinum, karboplatinum a cyklofosfamid; antimetabolity ako je napríklad 5-fluórouracil, cytozín arabinozid a hydroxymočovina, alebo napríklad niektorý z výhodných antimetabolik uvedených v európskej patentovej prihláške č. 239362 ako je kyselina N-5-N- (3,4-dihydro-2-metyl-4-oxochinazolin-6-ylmetyl) -N-metylamino-2-tenoyl)-L-glutámová; inhibitory rastového faktorú; inhibitory bunkového cyklu; antibiotika s interka- / lačným mechanizmom, napríklad adriamycín a bleomycín; enzýmy, napríklad interferón; antihormóny, napríklad antiestrogény ako je Nolvadex™ (tamoxifén), alebo napríklad antiandrogény ako je Casodex™ (4-kyán-3-(4-fluórfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-metyl-3-(trifluórme tyl)propioanilid). Uvedenú kombinovanú liečbu je možné uskutočňovať súčasným, následným alebo samostatným podávaním jednotlivých terapeutických zložiek.

Farmaceutická kompozícia môže byt napríklad vo forme vhodnej na orálne podávanie, ako sú tablety, tobolky, pilulky, prípravky s riadeným uvolňovaním, roztok, suspenzie, vo forme parenterálnej injekcie ako je sterilný roztok, suspenzie alebo emulzie, forme na topické podávanie ako je masť alebo krém, alebo forme na rektálne podanie ako sú čapíky. Farmaceutická í kompozícia môže byt v jednodávkovej forme, vhodnej na jednotlivé podávania presných dávok. Farmaceutická kompozícia obsahuje zlúčeninu podlá vynálezu ako aktívnu zložku a farmaceutický obvyklý nosič alebo prísadu. Okrem toho môže obsahovať ďalšie liečivé alebo farmaceutické prostriedky, nosiče, adjuvansové prostriedky apod.

·· ·· · · ·· · • · · · · · • ···· · · · · *· • · · · · ··· · ·· ···· ·· ·· ·

Príklady liekových foriem na parenterálne podanie zahŕňajú roztoky alebo suspenzie aktívnych zlúčenín v sterilných vodných roztokoch, napríklad vodnom roztoku propylénglykolu alebo dextrózy. Ked je to potrebné, môžu uvedené liekové formy zahŕňať tlmivé prostriedky.

Vhodné farmaceutické nosiče zahŕňajú inertné riedidlá alebo plnivá, vodu a rôzne organické rozpúšťadlá. Ked je to žiadúce môžu uvedené farmaceutické kompozície obsahovať dalšie zložky, ako prostriedky ovplyvňujúce chuť a vôňu, spojivá, prísady a podobne. Na orálne podávanie sa môžu použiť tablety obsahujúce rôzne prísady ako je kyselina citrónová spoločne s prostriedkami ovplyvňujúcimi rozpadavost ako je škrob, kyselina algínová a určité komplexné kremičitany, a so spojivami / ako je sacharóza, želatína a arabská guma. Okrem toho sa na prípravu tabliet často používajú klzné prostriedky ako je stearan horečnatý, laurylsíran sodný a talk. Pevné kompozície podobného typu je možné použiť pri príprave plnených tvrdých a mäkkých želatínových toboliek. Medzi výhodné zložky preto patrí laktóza teda mliečny cukor a polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou. Pretože je potrebné pripraviť vodné suspenzie alebo tinktúry, je možné aktívnu zlúčeninu spojiť s rôznymi sladidlami a prostriedkami ovplyvňujúcimi chuť a vôňu, prostriedkami na farbenie alebo farbivami, a ked je to žiadúce s emulgačnými alebo suspendačnými prostriedkami, spoločne s riedidlami ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerín alebo ich kombinácie.

í

Spôsoby prípravy rôznych farmaceutických kompozícií obsahujúcich špecifikované množstvo aktívnej zlúčeniny sú pracovníkom v odbore známe alebo lahko dostupné. Pozri napríklad Remington’s Pharamceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. vydanie (1975).

• · ···· ·· ·· • · · · • · · • · · ·· • 9 9

9999

9 • · ·· ·

Príklady a prípravy uvedené ďalej znázorňujú zlúčeniny podľa vynálezu a spôsoby prípravy týchto zlúčenín. Nasledujúce príklady a prípravy však žiadnym spôsobom neovplyvňujú rozsah predloženého vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava 1

Dimetylkarbamoy1i zotiokyanát

Do trojhrdlej banky s objemom troch litrov opatrenej mechanickým miešadlom sa vnesie dimetylkarbamoylchlorid (250 ml, 2,70 mol) v bezvodom acetonitrile (1,5 1) a zahrieva sa pri teplote spätného toku. Potom sa pridá po častiach počas jednej / hodiny, a opatrne, pretože pri každom prídavku sa intenzívne uvoľňujú plyny za bublania, tiokyanatan draselný (270 g, 2,8 mol, vopred vysušený pri 160°C vo vysokom vákuu počas 3 hodín). Po konečnom prídavku sa zmes zahrieva pri teplote spätného toku ďalšiu jednu hodinu. Potom sa odstráni vyhrievacie hniezdo a zmes sa mieša ďalšie 2,5 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa nechá cez noc v chladničke. Získaná zmes sa sfiltruje na odstránenie nežiadúcich pevných podielov a filtrát sa zahustí. K získanému oleju sa pridá éter (1 1) a pevné a zahustené podiely sa odstránia. Filtrát sa potom opäť zahustí a požadovaný produkt sa získa vo forme nevýrazne zafarbeného oranžového oleja (204 g, 1,57 mol, 58 %). NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 2,90 (s, 3H), 2,98 (s, 3H) ppm.

í

2,2-dikyán-l-(3,3-dimetyl-ureido)-eténtiolát sodný

KIM roztoku etoxidu sodného v etanole (pripraveného spracovaním 110 ml bezvodého etanolu s 2,5 g (0,11 mol) sodíka) sa pri 0°C pridá nitril kyseliny malónovej (7,2 g,

0,11 mol). Potom sa pridá dimetylkarbamoylizotiokyanát • · ·· ·· ·· · · · · · • · · · · · • ···· · · · · • · · · · ··· · ·· ··»· ·· • · ·· (14,3 g, 0,110 mol) a získaná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a ponechá sa cez noc. Potom sa reakčná zmes zahustí vo vákuu. Zvyšok sa spracuje s hexánmi a potom sa zahustí vo vákuu na pevný zvyšok. Zvyšok sa trituruje s hexánmi, odfiltruje sa, a vysušením vo vákuu sa získa 20 g (83 %) 2,2-dikyán-l-(3,3-dimetyl-ureido)-eténtiolátu sodného vo forme bezfarbého pevného produktu. NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 8,40 (s, IH), 2,78 (s, 6H) ppm; ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-dg) δ 189,9, 154,3, 121,4, 118,7, 57,9, 36,5 ppm.

3- (4-kyán-3-merkapto-izotiazol-5-yl)-1,1-dimetyl-močovina

Zmes 2,2-dikyán-l-(3,3-dimetyl-ureido)-eténtiolátu sodného (5,0 g, 23 mmol), síry (0,734 g, 23 mmol) a 46 ml metanolu sa mieša 24 hodín pri teplote spätného toku. Potom sa / zmes sfiltruje a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa zriedi? vodou a výsledná zmes sa dvakrát extrahuje etylacetátom. Vodná vrstva sa okysli 1 M HCl (vodnou) a extrahuje sa do etylacetátu. Organická vrstva sa vysuší Na₂SO₄, sfiltruje sa a zahustí sa. Pevný zvyšok sa oddelí a vysušením vo vákuu sa získajú 2,0 g 3-(4-kyán-3-merkapto-izotiazol-5-yl)-l,l-dimetyl-močoviny vo forme žltého pevného produktu. ^H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 2,97 (s, 6H) ppm; MS (APCI, m/z): 227 [M-H]⁺.

Všeobecný spôsob alkylácie 3-(4-kyán-3-merkapto-izotiazol-5-yl)-1,1-dimetyl-močoviny

K zmesi 3-(4-kyán-3-merkapto-izotiazol-5-yl)-l,l-dimetyl-močoviny (0,20 g, 0,88 mmol), vhodného alkylchloridu, í alkylbromidu alebo alebo alkyljodidu (0,90 mmol) a THF alebo DMF sa pridá diizopropyletylamín (0,116 g, 0,90 mmol). Výsledná zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa potom rozdelí medzi 1 M vodnú HCl a etylacetát. Organická vrstva sa potom oddelí a vodná vrstva sa trikrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické podiely sa vysušia Na₂SO₄,

• · · *· · · · • · · · · · ·· ···· · ·· sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa sfiltruje cez vrstvičku silikagélu pri použití zmesi etylacetát-hexány (1:1) ako elučného prostriedku, a získa sa tak alkylovaný produkt.

3-(4-kyán-3-hexylsulfanyl-izotiazol-5-yl)-1,1-dimetyl-močovina

Pripraví sa všeobecným spôsobom opísaným hore s použitím jódhexánu (0,19 g, 0,90 mmol) ako alkylačného jodidu, a získa sa 0,14 g (51 %) 3-(4-kyán-3-hexylsulfanyl-izotiazol-5-yl)-1,1-dimetyl-močoviny vo forme bezfarbého pevného produktu;

¹H NMR (400 MHz, acetón-dg) S 9,82 (bs, IH), 3,20 (t, 2H,

J=7,2 HZ), 3,11 (s, 6H), 1,71 (p, 2H, J=7,2 Hz), 1,43 (m, 2H), 1,31 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, J=6,0 Hz) ppm; MS (APCI m/z): 313 [M+H]⁺. y

C

Príklad 1

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-hexylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid

Zmes 3-(4-kyán-3-hexylsulfanyl-izotiazol-5-yl)-1,1-dimetyl-močoviny (0,09 g, 0,29 mmol) a koncentrovanej kyseliny sírovej (0,18 ml) sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Táto zmes sa potom zriedi ladovou vodou a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Spojené organické podiely sa vysušia Na₂SO₄, sfiltrujú sa a zahustením vo vákuu sa získa 0,076 g (78 %)

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-hexylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamidu vo forme bezfarbého pevného produktu; ^H NMR (300 MHz, acetón-dg) δ 7,08 (bs, IH), 3,20 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,02 (s, ž 6H), 1,63 (p, 2H, J=7,2 Hz), 1,35 (m, 2H), 1,23 (m, 4H),

0,78 (t, 3H, J=6,9 Hz) ppm; MS (APCI m/z): 331 [M+H]⁺.

• ·· ·· ·· • ···· ··· • ···· ··· ···· · • · A · · ··· ··· · ·· ···· ·· ···

Príprava 2

2,2-dikyán-l-etoxykarbonylamino-eténtiolát sodný

Kovový sodík (1,01 g, 44 mmol) sa rozpustí pri teplote miestnosti v 40 ml etanolu. Získaný roztok sa ochladí v ladovom kúpeli a pridá sa nitril kyseliny malónovej (2,91 g, mmol). Potom sa ľadový kúpeľ odstráni a zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa zmes opäť ochladí na 0‘C a pridá sa etoxykarbonylizotiokyanát (5,77 g, 44 mmol) a roztok sa nechá cez noc s ohriatím na teplotu miestnosti. Výsledná zmes sa zahustí vo vákuu a opakovaným zriedením hexánom a zahustením vo vákuu sa získa pevný zvyšok. Získané pevné žlté podiely sa spoja a vysušením vo vákuu sa získa 10,74 g (100 %) 2,2-dikyán-l-etoxykarbonylamino-eténtiolátu sodného vo forme svetložltého pevného produktu obsahujúceho 0,5 mol.ekv. etanolu ako bolo potvrdené ’^H NMR spektroskopiou. ¹H NMR (300 MHZ, DMSO-dg) δ 4,36 (t, 0,5H, J=5,0 Hz (EtOH)), 4,03 (q, 2H, J=7,l Hz), 3,43 (dq, IH, J=5,0, 6,7 Hz (EtOH)),

1,26 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,06 (t, 1,5H, J=7,0 Hz (EtOH)) ppm;

MS (APCI, m/z): 197 [M-Na]”.

4-kyán-5-etoxykarbonylamino-izotiazol-3-tiolát sodný

Zmes 2,2-dikyán-l-etoxykarbonylamino-eténtiolátu sodného (3,3 g, 15 mmol), síry (0,48 g, 15 mmol) a metanolu (30 ml) sa zahrieva 24 hodín pri teplote spätného toku. Zmes sa potom sfiltruje a zahustí sa vo vákuu a dvojnásobnou trituráciou gumovitého zvyšku zmesou éteru-etylacetátu 10:1 sa získa 2,6 g

4-kyán-5-etoxykarbonylamino-izotiazol-3-tiolátu sodného vo forme žltého pevného produktu. ’-H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 3,99 (q, 2H, J=6,8 Hz), 1,16 (t, 3H, J=7,2 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 228 [M-Na]“.

• · ·· ·· ·· ···· • · ·· ·

Etylester (4-kyán-3-pentylsulfanyl-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny

Zmes 4-kyán-5-etoxykarbonylamino-izotiazol-3-tiolátu sodného (5,0 g, 20 mmol), 1-jódpentánu (4,0 g, 20 mmol) a tetrahydrofuránu (20 ml) sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Po zahustení vo vákuu sa zvyšok rozdelí medzi etylacetát a solný roztok. Vodná vrstva sa trikrát extrahuje etylacetátom, spojené organické podiely sa vysušia Na₂SO₄, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa sfiltruje cez vrstvu silikagélu s použitím zmesi etylacetát-hexán 1:1 ako elučného prostriedku. Sfiltrovaný podiel sa zahustí a rekryštalizáciou z chladného vodného metanolu sa získa 2,5 g (42 %) etylesteru (4-kyán-3-pentylsulfanyl-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny vo forme bezfarbého pevného produktu. Ďalší podiel 0,5 g (8,4 %) sa získa zahustením matečného roztoku a prečistením radiálnou chromatografiou (doska 4 mm, hexán-etylacetát 4:1).

NMR (400 MHz, acetón-dg) δ 11,1 (bs, 1H), 4,32 (q, 2H,

J=7,2 Hz), 3,21 (t, 2H, J=7,2 Hz), 1,73 (p, 2H, J=6,8 Hz),

1,44-1,28 (m, 7H), 0,90 (t, 3H, J=7,6 Hz) ppm; MS (APCI m/z): 312 (M+Na]⁺.

5-amino-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid

Zmes etylesteru (4-kyán-3-pentylsulfanyl-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny (2,7 g, 9,0 mmol) a koncentrovanej kyseliny sírovej (5 ml) sa zahrieva 6 hodín pri 100°C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes zriedi ľadovou vodou, extrahuje trikrát etylacetátom, spojené organické podiely sa $ vysušia Na₂SO₄, sfiltrujú sa a zahustením vo vákuu sa získa

5-amino-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid vo forme žltého oleja. ^H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 3,26 (t, 2H, J=7,2 Hz), 1,71 (m, 2H), 1,43-1,19 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, J=6,8 Hz) ppm.

· ·· ·· ·· • · · ···· ··· • ·»·· · 9 · · · · · • · · · · » · ·· · · ·· ···· ·· ·

Fenylester (4-karbamoyl-3-pentylsulfanyl-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny

K roztoku 5-amino-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamidu (2,2 g, 9,0 mmol) v 36 ml tetrahydrofuránu sa pridá pyridín (0,90 g, 11 mmol) a fenylchlórformiát (1,7 g, 11 mmol).

Po 3 hodinách miešania sa pridá ďalší pyridín (0,15 g, 1,9 mmol) a fenylchlórformiát (0,29 g, 1,9 mmol) a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zmes zahustí vo vákuu, zriedi sa vodou a extrahuje sa dvakrát CH₂C1₂ a raz etylacetátom. Spojené organické podiely sa premyjú solným roztokom, vysušia sa MgSO₄, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa trituruje 12 hodín v zmesi éter-hexán, získané pevné podiely sa oddelia a vysušením vo vákuu sa získa vo forme bezfarbého / pevného produktu 2,6 g (79 %) fenylesteru (4-karbamoyl-3-pen-^r tylsulfanyl-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny. ^XH NMR (300 MHZ, CDC1₃) δ 7,41 (t, 2H, J=7,3 Hz), 7,29-7,20 (m, 3H), 3,31 (t, 2H, J=7,3 Hz), 1,72 (m, 2H), 1,50-1,30 (m, 4H), 0,90 (t,

3H, J=7,l Hz) ppm; MS (APCI, m/z); 366 [M+H]⁺.

Príklad 2

3-pentylsulfanyl-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid

K zmesi fenylesteru (4-karbamoyl-3-pentylsulfanyl-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny (0,10 g, 0,27 mmol) a 1 ml tetrahydrofuránu sa pridá Ν-3-aminopropylpyrolidín (0,175 g, i

1,4 mmol). Reakčná zmes sa mieša 72 hodín pri teplote miestnosti a potom sa vleje do 1 M NaOH, extrahuje sa dvakrát etylacetátom a spojené organické podiely sa vysušia Na₂SO₄, sfiltrujú sa a zahustia sa. Zvyšok sa prečistí radiálnou chromatografiou (doska 2 mm, 3 % etanol-CH₂Cl₂ - 30 % etanol-CH₂Cl₂ s obsahom 0,5 % NH₄OH) a následným zahustením a trituráciou • · ···· ,· ···· zvyšku zmesou éter-hexán sa získa 0,076 g (78 %) 3-pentylsulfanyl-5- [ 3- (3-pyrolidin-l-yl-propyl) -ureido ] -izotiazol-4-karboxamidu vo forme bezfarbého pevného produktu. ^XH NMR (400 MHZ, CDC1₃) £ 7,57 (bs, IH), 7,06 (bs, 2H), 3,35 (m,

2H), 3,26 (m, 2H), 2,53 (t, 2H, J=6,8 Hz), 2,47 (m, 4H) ,

1,73 (m, 8H), 1,4-1,2 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, J=7,2 Hz) ppm;

MS (APCI m/z): 400 [M+H]⁺.

Príprava 3

3- (4-kyán-3-hydroxy-izotiazol-5-yl) -1,1-dimetyl-močovina (sodná sol)

Roztok 3- (2,2-dikyán-l-merkapto-vinyl)-1,1-dimetyl-močoviny (sodnej soli) (30 g, 137 mmol) vo vode (300 ml) sa spračuje pri teplote miestnosti s peroxidom vodíka (14 ml 10 M roztoku). Počas reakcie sa zmes zahrieva a hustne a spracuje sa preto s ďalším podielom vody (100 ml). Reakčná zmes sa potom zahrieva 15 minút pri teplote spätného toku k úplnému rozpusteniu zmesi a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Po 1 hodine pri teplote miestnosti sa zmes zahustí do konštantnej hmotnosti (35 g, > 100 % vzhladom na obsah vody) a ihneď sa použije v nasledujúcom stupni.

5- (3,3-dimetyl-ureido) -3-hydroxy-izotiazol-4-karboxamid

K pevnému produktu pripravenému v predchádzajúcom stupni (35 g) sa pridá koncentrovaná kyselina sírová (150 ml) a potom voda (5 ml) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miest-í nosti. Zmes sa potom spracuje s la dom (500 g) a mieša sa 2 hodiny. Potom sa zmes sfiltruje a filtračným koláčom sa nechá cez noc prechádzať vzduch. Potom sa pevný produkt rozmelní v trecej miske a potom sa nechá vo vysokom vákuu až do konštantnej hmotnosti (21,7 g, 94,2 mmol, 69 % v obidvoch stupňoch) .

• · ·· ·· ·· · ·· · ···· ···· • · · ·ι · B a · • ···· · .· B ···· · • B·· B B · ··· · ·· ···· ·· ···

Príklad 3

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-heptyloxy-izotiazol-4-karboxamid

Suspenzia 5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-hydroxy-izotiazol-4-karboxamidu (200 mg, 0,87 mmol) v DMF (5 ml) sa spracuje s KOtBu (107 mg, 0,96 mmol) pri teplote miestnosti do úplného rozpustenia. Potom sa pridá 1-jódheptán (1 ml) a reakčná zmes sa mieša až do úplného zreagovania východiskovej zložky, čo sa sleduje metódou TLC s použitím zmesi hexán/etylacetát/ metanol/kyselina octová (48:48:2:2) ako elučného prostriedku. Potom sa reakčná zmes zahustí na rotačnej odparke za vysokého vákua, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a metanole a prečistí sa radiálnou chromatografiou (doska 2 mm) pri použití rovná- / kého elučného prostriedku ako pre TLC, a získajú sa tak dve * zložky. Polárnejšia zložka bola identifikovaná ako N-alkylovaný adukt (102 mg, 0,311 mmol, 36 %). ³H NMR (400 MHz,

CDC1₃) δ 0,86 (t, J=6,7 Hz, 3H), 1,25-1,31 (m, 8H), 1,641,70 (m, 2H), 3,07 (s, 6H), 3,68 (t, J=7,2 Hz, 2H), 5,40 (S, IH), 8,86 (s, IH), 12,1 (s, IH) ppm; ¹³C NMR (101 ΜΗζ,

CDC1₃) δ 13,94, 22,45, 26,48, 28,74, 29,52, 31,52, 36,11,

42,54, 166,99 ppm; MS (APCI, m/z): 329 [M+H]⁺.

Menej polárna zložka je O-alkylovaný adukt (134 mg,

0,408 mmol, 48 %). ^H NMR (400 MHZ, CDCl₃) δ 0,88 (t, J=6,8 HZ, 3H), 1,24-150 (m, 8H), 1,75-1,88 (m, 2H), 3,07 (s, 6H),

4,43 (t, J=6,7 Hz, 2H), 5,42 (s, IH), 7,25 (s, IH prekrytý s pikom CDC1₃) δ 11,6 (s, IH) ppm; ¹³C NMR (101 ΜΗζ, CDC1₃) í δ 13,94, 22,45, 25,86, 28,83, 31,60, 36,11, 68,69, 97,69,

154,15, 162,27, 166,20, 169,45 ppm; MS (APCI, m/z): 329 [M+H]⁺.

• ·····'· · · • · · · 9

999 9 ·· ····

Príprava 4

4-metoxy-benzylester kyseliny 2-kyán-tioacetimidovej

K roztoku hydroxidu sodného (13 g, 0,32 mol) v 750 ml zmesi etanolu-vody 1:1 sa pri 0’C pridá 4-metoxybenzyl-merkaptán (50 g, 0,324 mol) a nitril kyseliny malónovej (21 g,

0,324 mol). Zmes sa mieša hodiny pri 0°C, potom sa zriedi 500 ml nasýteného vodného NH₄C1, zriedi sa 4 1 vody a sfiltruje sa. Pevné podiely sa premyjú éterom a vysušením vo vákuu sa získa 43 g (60 %) 4-metoxy-benzylesteru kyseliny 2-kyán-tioacetimidovej vo forme bezfarbého pevného produktu.

^XH NMR (400 MHZ, CDCl₃) δ 7,22 d, 2H, J=7,6 Hz), 6,84 (d,

2H,J=8,8 Hz), 4,74 (bs, IH), 3,98 (s, 2H), 3,78 (s,3H) ppm;

MS (APCI, m/z): 221 [M+H]⁺. / r

4-metoxy-benzylester kyseliny 2-kyán-3-merkapto-3-fenoxy-karbonylamino-tioakrylimidovej

K roztoku 4-metoxy-benzylesteru kyseliny 2-kyán-tioacetimidovej (42 g, 0,19 mol) v 191 ml etylacetátu sa pri 0’C pridá fenoxykarbonylizotiokyanát (34 g, 0,19 mol), a zmes sa mieša 24 hodín pri 0’C. Potom sa zmes zriedi éterom a sfiltruje sa. Pevné podiely sa premyjú éterom, oddelí sa a vysušením vo vákuu sa získa 56 g (73 %) 4-metoxy-benzylesteru kyseliny 2-kyán-3-merkapto-3-fenoxykarbonylamino-tioakrylimidovej vo forme žltého pevného produktu. ^H NMR (400 MHz,

CDC1₃) δ 12,81 (s, IH), 9,01 (s, IH), 8,68 (s, IH), 7,286,99 (m, 7H), 6,69 (d, 2H, J=8,8 Hz), 4,17 (s, 2H), 3,64 í (s, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 400 [M+H]⁺.

Fenylester [ 4-kyán-3-(4-metoxy-benzylsulfanyl)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny • · • · ·· ···· • · ··

K zmesi 4-metoxy-benzylesteru kyseliny 2-kyán-3-merkapto-3-fenoxykarbonylamino-tioakrylimidovej (11 g, 28 mmol) a etylacetátu (250 ml) sa pridá pri O’C pyridín (4,4 g, mmol). Potom sa po kvapkách počas 1 hodiny pridá roztok jódu (7,0 g, 28 mmol) v 350 ml etylacetátu. Získaná suspenzia sa mieša 1 hodinu a potom sa spracuje s 200 ml l M HCI, sfiltruje sa a získa sa tak 7,0 g (64 %) fenylesteru [4-kyán3-(4-metoxy-benzylsulfanyl)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny vo forme bezfarbého pevného produktu. Filtrát sa extrahuje 1 1 etylacetátu, organická fáza sa premyje vodným NaHCO₃, vysuší sa Na₂SO₄, sfiltruje sa a zahustením sa získa ďalších

2,8 g fenylesteru 4-kyán-3-(4-metoxy-benzylsulfanyl)-izotiazol-5-yl-karbámovej kyseliny. NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 11,95 (s, 1H), 7,35 (t, 2H, J=8,4 Hz), 7,20 (m, 3H), 7,13 (d,

2H, J=8,0 Hz), 6,78 (t, 2H, J=8,6 Hz), 4,34 (s, 2H), 3,73 (s

3H) ppm; MS (APCI, m/z); 398 [M+H]⁺.

Fenylester (4-kyán-3-merkapto-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny

K zmesi fenylesteru [4-kyán-3-(4-metoxy-benzylsulfanyl)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny (1,0 g, 2,5 mol), kyseliny trifluóroctovej (26 ml) a anizolu (2,7 g, 25 mmol) sa pri O’C pridá octan ortuťnatý (0,80 g, 2,5 mmol). Táto zmes sa nechá cez noc ohriať na teplotu miestnosti. Po zahustení vo vákuu sa zmes zriedi 100 ml vody a 100 ml etylacetátu. Potom sa pomaly nechá prebublávať sírovodík až do ukončenia zrážania solí ortuti. Zmes sa potom zriedi solným roztokom, extrahuje sa 3 x 200 ml etylacetátu, spojené organické vrstvy sa sfiltrujú í cez celit, vysuší sa Na₂SO₄, sfiltrujú sa a zahustením vo vákuu sa získa 0,70 g (100 %) fenylesteru (4-kyán-3-merkapto-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny vo forme bezfarbého pevného produktu. NMR (400 MHz, acetón-dg) δ 7,47 (t, 2H,

J=7,6 Hz), 7,35-7,30 (m, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 276 [M-H].

• ·« ·· ·· • ···· ··· • · · · 9 · · ···· ·. · · · · · · • · · · · ·

Fenylester (4-karbamoyl-3-merkapto-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny

Zmes fenylesteru (4-kyán-3-merkapto-izotiazol-5-yl)karbámovej kyseliny (0,70 g, 2,5 mmol), 2,6-di-terc.-butyl-4-metylfenolu (BHT) (jeden kryštál) a koncentrovanej kyseliny sírovej (3 ml) sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zmes zriedi ľadovou vodou, extrahuje sa 3 x etylacetátom, spojené organické podiely sa vysušia Na₂SO₄, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa potom rozpustí pri 0’C v 10 ml etanolu a potom sa spracuje s 0,096 g (2,5 mmol) NaBH₄·

Potom sa reakčná zmes mieša 30 minút a potom sa okyslí 1 M HCI, extrahuje sa do etylacetátu, vysuší sa Na₂SO₄, sfiltruje sa a zahustením vo vákuu sa získa 0,60 g (81 %) fenylesteru (4-karbamoyl-3-merkapto-izotiazol-5-yl)-karbámovej ky- t seliny vo forme žltého pevného produktu. ³H NMR (400 MHz, ? acetón-d₆) S 13,0 (s, 1H), 11,0-10,9 (bs, 1H), 10,3 (s, 1H),

7,47 (t, 2H, J=6,8 Hz), 7,37-7,30 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 296 [M+H]*.

Príklad 4

5- [ 3- (3-chlór-4-f luór-benzyl) -ureido ] -3- (4-metyl-benzyl-sulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid

K zmesi fenylesteru (4-karbamoyl-3-merkapto-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny v 0,5 ml DMF sa pridá 4-metylbenzylchlorid (0,036 g, 0,25 mmol) a potom N,N-diizopropyletylamín (0,033 g, 0,25 mmol). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri te- 4 plote miestnosti a potom sa pridá tetrahydrofurán (1 ml) a potom 3-chlór-4-fluórbenzylamín (0,081 g, 0,51 mmol). Potom sa reakčná zmes mieša 24 hodín pri 45'C, potom sa zriedi 1 M HCI, extrahuje sa 3 x etylacetátom, spojené organické vrstvy sa vysušia Na₂SO₄, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Prečistením zvyšku radiálnou chromatografiou na silikagéli s použitím etyl·· ·· ·· • · · · · · · • ···· ·« · · · · e · • · · · · · · ··· · ·· ···· ·· acetátu-hexánu ako elučného prostriedku sa získa vo forme bezfarbého pevného produktu 26 mg 5-[3-(3-chlór-4-fluór-benzyl)-ureido]-3-(4-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamidu. Retenčný čas pri HPLC: 4,9 min. ¹H NMR (400 MHz, acetón-dg) & 7,95 (bs, IH), 7,54 (dd, IH, J=2, 7,2 Hz), 7,39 (m, IH) , 7,31-7,25 (m, 3H), 7,11 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,01 (bs, 2H),

4,48 (m, 4H), 2,28 (s, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 465 [M+H]⁺.

Príprava 5

Benzylester 2-kyán-acetimidovej kyseliny

K roztoku HCI v étere (4,00 1, 1 M, 4,00 mol) sa pridá ohriaty (tekutý) nitril kyseliny malónovej (252 ml, 4,00 mol). Po rozpustení sa roztok ochladí na 10“C. Potom sa pridá benzylalkohol (414 ml, 4,00 mol) a zmes sa mieša 0,5 hodiny pri ? 10“C. Potom sa reakčná banka umiestni do chladničky a ponechá sa v nej 4 dni pri 5°C. Vzniknutý pevný podiel sa za chladu odfiltruje, premyje sa chladným éterom (1,5 1) a sušením vo vákuu (40 mm Hg) 1 hodinu sa získa 545 g (2,59 mol, 65 %) Pinnerovho aduktu vo forme bielej pevnej hmoty. Potom sa vykoná nasledujúcim spôsobom neutralizácia tejto HCI soli. Pripraví sa roztok uhličitanu draselného (359 g, 2,59 mol) vo vode a ochladí sa na 5C. Tento roztok sa vnesie do deliaceho lieviku celého umiestneného v ľadovom kúpeli, kým teplota extrakčného prostriedku nedosiahne 5’C. Potom sa do deliaceho zariadenia vnesie Pinnerov adukt (545 g, 2,59 mmol) a obsah sa v deliacom zariadení intenzívne pretrepáva 5 minút. Vodná vrstva sa odstráni a organická vrstva sa oddelí, a sus-í pendované častice sa odfiltrujú. Potom sa organická vrstva opäť vnesie do deliaceho zariadenia, pretrepe sa sa soíným roztokom a ponechá sa v pokoji aby bolo možné úplne oddeliť vrstvu soíného roztoku. Potom sa organická vrstva zahustí • · ·· ·· ·· · ··· · · · · ···· • ···· » · · ···· · • · · · · ··· ··· · ·· ···· ·· ··· na rotačnej odparke a nestabilný produkt (327 g, 1,88 mmol,

%) sa ihneď použije v ďalšom stupni.

Fenoxykarbonylizotiokyanát

Suspenzia KSCN (80 g, 823 mmol, z flase dosial neotvorenej) v etylacetáte (2 1) sa intenzívne mieša cez noc v atmosfére dusíka tak aby došlo k rozmelneniu KSCN. získaná jemná suspenzia sa potom po kvapkách spracuje počas 1 hodiny s fenylchlórformiátom (100 ml, 800 mmol). Reakčná zmes sa potom mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa mieša 8 hodín pri 5°C. Vzniknutý KC1 sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnej odparke, pričom sa dbá, aby teplota produktu neprevýšila teplotu miestnosti. Potom sa zvyšok opäť rozpustí v étere (2 1), ďalšia vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a odstráni, éterický roztok sa opäť zahustí pri zníženom tlaku * s tým, aby teplota produktu neprevýšila teplotu miestnosti. Zvyšok sa rozpustí v hexáne (2 1), ďalšia vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a odstráni a hexánový roztok sa opäť zahustí pri zníženom tlaku, pričom sa opäť dbá na to, aby teplota produktu neprevýšila teplotu miestnosti. Týmto spôsobom pripravený produkt (101 g, 564 mmol, 68 %) má vysokú čistotu a môže byt uchovávaný pri -5’c niekolko dní a/alebo niekolko hodín pri teplote miestnosti, ale zvyčajne sa rýchlo spracuje tak, ako je opísané v tomto príklade. ¹H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,10-7,21 (rn, 2H), 7,21-7,31 (m, 1H), 7,31-7,45 (m, 2H) ppm; ¹³C NMR (101 MHz, CDC13) δ 120,75, 126,77, 129,65, 150,46 ppm; IR (V čistom Stave) 1190, 1232, 1491, 1590, 1751, 1960 cm”¹.

í

Benzylester 2-kyán-3-merkapto-3-fenoxykarbonylamino-akrylimidovej kyseliny

K miešanému roztoku benzylesteru 2-kyán-acetimidovej kyseliny (327 g, 1,88 mol) s teplotou 0’C v acetonitrile (1 1), sa pridá pri teplote 0°C roztok fenoxykarbonylizotiokyanátu ·· • · · ···· · · • · ·· ···· ·· • · ·· (353 g, 1,97 mol) v acetonitrile (1 1). Potom sa reakčná zmes nechá ochladiť na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa potom umiestni do chladničky a udržuje sa 48 hodín pri 5’C. Pevný produkt sa odfiltruje, stlačí sa, a premyje sa pri 20C acetonitrilom (3 x 200 ml). Relatívne stabilným pevným produktom sa nechá prechádzať vzduch a ďalším sušením vo vysokom vákuu sa získa žltý pevný produkt (282 g, 798 mmol, 42 %). ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5,39 (s, 2H), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,20-7,24 (m, IH) , 7,36-7,46 (m,

7H), 10,23 (široký s, IH), 10,67 (s, IH), 12,19 (široký s,

IH) ppm; MS (APCI, m/z): 354 (M+H]⁺.

Fenylester (3-benzyloxy-4-kyán-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny

K suspenzii aduktu, benzylesteru 2-kyán-3-merkapto-3-fenoxykarbonylamino-akrylimidovej kyseliny (282 g, 798 mmol) v acetonitrile (21) s teplotou 0’C sa pridá pyridin (129 ml, 1,60 mol). Potom sa pridá počas 15 minút roztok brómu (41,1 ml, 798 mmol) v acetonitrile (200 ml). Reakčná zmes sa potom mieša jednu hodinu pri 0°C a potom 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmes umiestni do chladničky a udržuje sa cez noc pri teplote 5C. Pevný produkt sa odfiltruje a premyje sa éterom (11) s teplotou 0’C a pevným produktom v lieviku sa nechá prechádzať 4 hodiny vzduch. Potom sa k pevnému produktu pridá voda (1 1), zmes sa intenzívne mieša 1 hodinu, sfiltruje sa a pevným produktom sa opäť nechá prechádzať cez noc vzduch a získa sa tak biely pevný produkt (320 g, čistý, obsahujúci však ešte podiel vody), ktorý sa použije v nasledujúcom stupni. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5,35 (s, 2H) , 7,25-7,45 (m, 10H) ,

13,20 (široký s, IH) ppm; MS (APCI, m/z): 350 [M-H]”.

Fenylester (4-karbamoyl-3-hydroxy-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny • ·· ·· · • · · · · ··· • · · · · · · ···· · · ο · · · · • · · · ·

K vlhkému pevnému fenylesteru (3-benzyloxy-4-kyán-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny (320 g) sa pomaly počas 1,5 hodiny pridá koncentrovaná kyselina sírová (650 ml). Potom sa pridá ďalší podiel koncentrovanej kyseliny sírovej (100 ml) a zmes sa mieša ďalšie 3 hodiny. Viskózny roztok sa potom zriedi pomalým pridávaním ľadu (2000 g) a potom sa intenzívne mieša ďalšie 2 hodiny. Kyselina sa čiastočne odstráni tak, že suspenzia sa rozplní do ôsmich nádobiek na odstreďovanie a odstreďuje sa 45 minút pri 3000 otáčkach/min a pri teplote 21’C. Potom sa vodná vrstva odstráni, pridá sa ďalšia čistá voda, pelety sa resuspendujú a postup odstreďovania sa opakuje. Po vykonaní 7 cyklov riedenia/odstreďovania/opätovného riedenia, keď sa hodnota pH vodnej vrstvy zvýši na 4, sa pevný podiel oddelí a vysuší sa vzduchom, ktorý sa nechá dva dni prechádzať filtračným koláčom v lieviku. Pevný produkt čiastočne zbavený vlhkosti sa rozmelní, vnesie sa na filter a opäť sa ním nechá prechádzať ďalší deň vzduch. Tento postup sa opakuje až do získania suchého, trieslovo zafarbeného pevného produktu (234 g, 105 % pre obidva stupne, s obsahom menších množstiev nečistôt, ktoré však neinterferujú patrným spôsobom v nasledujúcich stupňoch). ^H NMR (400 MHz, DMSO)

S 7,00 (široký s, IH), 7,27-7,31 (m, 3H), 7,40-7,45 (m, 2H) , 7,89 (s, IH), 8,08 (s, IH), 11,92 (s, IH); MS (APCI, m/z):

184 [M-(H a PhOH)]“.

Fenylester [4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny

K suspenzii fenylesteru (4-karbamoyl-3-hydroxy-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny (1,77 g, 6,23 mmol), trifenylfosfínu (1,99 g, 7,59 mmol), o,o'-difluór-p-metylbenzylbenzylakoholu (1,00 g, 6,32 mmol) v THF (21 ml) sa pridá o niečo rýchlejšie ako po kvapkách diizopropylazodikarboxylát (DIAD, 1,49 ml, 7,59 mmol). Potom sa reakčná zmes zahreje na vyčírenie. Po 15 minútach premiešavania sa hlavný podiel ·· • · · • · ·· ·· ···· · · · • · · • ·· • · ····

THF odparí na rotačnej odparke a prečistením surovej zmesi na silikagéli pri použití zmesi chloroform/acetón/kyselina octová (98,5/0,75/0,75) ako elučného prostriedku sa získa biely pevný produkt (802 mg, 1,91 mmol, 30 %).

Príklad 5

3-(2,6-difluór-4-mety1-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-metyl-piperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid

K suspenzii fenylesteru (4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny (125 mg, 0,298 mmol) v THF (1 ml) sa pridá l-(3-aminopropyl)-4-metylpiperazín (70 mg, 0,45 mmol). Táto zmes sa pretrepáva cez noc i

pri 50° C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a ihneď sa spracuje radiálnou chromatografiou pri použití zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný hydroxid amónny (50:5:1) za výťažku bieleho pevného produktu (121 mg, 0,251 mmol, 84 %). ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1,72 (t, J=5,81 Hz, 2H), 2,20-2,85 (m,

10H), 2,28 (s, 3H prekrytý na multiplet od 2,20-2,85), 2,35 (s, 3H prekrytý na multiplet od 2,20-2,85), 3,39 (t, J=5,4 Hz, 2H), 5,51 (s, 2H), 5,74 (široký s, IH), 6,74 (d, J=8,3 Hz,

2H), 7,05 (s, IH) 7,58 (široký s, IH), 11,01 (široký s, IH ppm; MS (APCI, m/z): 483 [M+H]⁺.

Syntézy charakteristických fluórtoluénových derivátov

Br

·· • · · • · • · • · ···· l,3-difluór-5-metyl-benzén (G=H)

Zmes l-brómmetyl-3,5-difluór-benzénu (75 g, 0,362 mol),

Pd/C (5 %, 5 g) a octanu sodného (208 g, 2,54 mol) v étere (300 ml) sa spracuje s plynným vodíkom (50 psi) v Parkerovej trepačke pri čase spracovania 2 dni. Zmes sa potom sfiltruje cez celit a organický roztok sa trikrát premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Vodné podiely sa premyjú éterom a spojené organické podiely sa vysušia (MgSO₄), sfiltrujú sa a čiastočne sa zahustia odparením pri použití chladiaceho vodného kúpela. Získaný prchavý produkt je vo forme zmesi s éterom, ktorý bol vyhodnotený ( 3:2 éter: produkt, hmotn./hmotn.) integráciou kriviek ¹H NMR, aby mohol byt vyrátaný skutočný výťažok (45,5 g, 0,355 mol, 98 %) pro- J duktu na úpravu množstiev činidiel v dalších reakciách. ^AH NM^7 (400 MHz, CDC1₃) S 2,25 (s, 3H, 6,51-6,56 (m, IH), 6,58-6,60 (m, 2H) ppm.

1,2,5-trifluór-3-metyl-benzén (G=F)

Titulná zlúčenina sa pripraví z l-brómmetyl-2,3,5-trifluór-benzénu spôsobom podobným spôsobu uvedenému hore na prípravu 3,5-difluórtoluénu. NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ppm;

MS (APCI, m/z): [M+H]⁺.

Syntézy charakteristických benzylalkoholov pre konverziu na R³

• ·· ·· ·· • ···· ··· (2,6-difluór-4-metyl-fenyl)-metanol (G=H, G'=Me, G=F)

Roztok l,3-difluór-5-metyl-benzénu (45,5 g, 0,355 mol, v zmesi s malým objemom éteru) v suchom THF (1,77 1) sa v atmosfére dusíka ochladí na -78’C a potom sa spracuje po kvapkách s BuLi (142 ml 2,5 M roztoku v hexánoch, 0,355 mol). Spracovaný roztok sa mieša ďalších 25 minút a potom sa spracuje s DMF (27,5 ml, 0,355 mol). Potom sa roztok ďalej mieša 45 minút a potom sa spracuje s kyselinou octovou (40,6 ml,

0,71 mol) a banka sa z kúpela s teplotou -78’C vyberie. Zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny a potom sa postupne spracuje s vodou (300 ml) a MeOH (300 ml). Potom sa po častiach pridá NaBH₄ (26,8 g, 0,71 mol) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu. Banka sa potom vnesie do ľadového kúpela a zmes sa spracuje s 6 N HCI až pH roztoku dosiahne 5. Potom sa zmes zahustí na rotačnej odparke a odstráni sa tak THF a MeOH a produkt sa extrahuje éterom, premyje sa niekolkokrát malými objemami vody a raz sa premyje solným roztokom. Éterová vrstva sa vysuší (MgSO₄), sfiltruje sa a zahustením sa získa olej ((45 g, 0,285 mol, 80 %) ktorý pri státí v chladničke tuhne. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1,75 (t, J=6,5 Hz, IH),

2,32 (s, 3H), 4,72 (d, J=6,4 Hz, 2H), 6,69 (d, J=7,9 Hz,

2H) ppm.

(2,3,6-trifluór-4-metyl-fenyl)-metanol (G=F, G'=Me, G=F)

Titulná zlúčenina sa pripraví z 1,2,5-trifluór-3-metylbenzénu spôsobom podobným spôsobu na prípravu (2,6-difluór4-metyl-fenyl)-metanolu uvedenému hore. ^XH NMR (400 MHz,

CDC1₃) δ 1,87 (široký s, IH), 2,28 (d, J=l,9 Hz, 3H), 4,74 (S, 2H), 6,68-6,72 (m, IH) ppm.

(4-bróm-2,6-difluór-fenyl)-metanol (G=H, G'=Br, G=F) • · ·· ·· ·· · · · · · • ······ ·. · • · · · · ··· · ·· ····

Titulná zlúčenina sa pripraví z l-bróm-3,5-difluór-benzénu spôsobom podobným spôsobu na prípravu (2,6-difluór-4metyl-fenyl)-metanolu uvedenému hore s nasledujúcimi výnimkami: miesto BuLi sa použije lítiumdiizopropylamid (LDA) a čas deprotonácie sa predĺži na 45 minút. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1,91 (t, J=6,5 Hz, 1H), 4,71 (d, J=6,4 Hz, 2H), 7,06-7,12 (m, 2H) ppm.

(4-bróm-2,3,6-trifluór-fenyl)-metanol (G=F, G=Br, G=F)

Titulná zlúčenina sa pripraví z l-bróm-2,3,5-trifluórbenzénu spôsobom podobným spôsobu na prípravu (2,6-difluór4-metyl-fenyl)-metanolu uvedenému hore s nasledujúcimi výnimkami: miesto BuLi sa použije lítiumdiizopropylamid (LDA) a čas deprotonácie sa predĺži na 45 minút. ^H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1,89 (t, J=6,5 Hz, 1H), 4,75 (d, J=6,4 Hz, 2H), 7,11-7,15 (m, 1H) ppm.

(3-chlór-2,6-difluór-fenyl)-metanol (G=C1, G'=H, G=F)

Titulná zlúčenina sa pripraví z l-chlór-2,4-difluórbenzénu spôsobom podobným spôsobu na prípravu (2,6-difluór4-metyl-fenyl)-metanolu uvedenému hore. ^H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1,90 (t, J=6,4 Hz, 1H), 4,78 (d, J=6,4 Hz, 2H), 6,87 (app. dt, J=l,8 8,9 Hz, 1H).

(2-fluór-4,6-dimetyl-fenyl)-metanol (G=H, G'=Me, G=Me)

Roztok Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyletyléndiamínu (13,4 ml,

88,6 mmol) v THF (115 ml) sa ochladí na -78’C a spracuje sa so sek.-Buli (68,2 ml 1,3 M roztoku cyklohexánu, 88,6 mmol). Vzniknutý žltý roztok sa mieša 20 minút pri -78’C a potom sa spracuje s roztokom 1-fluór-3,5-dimetyl-benzénu (10,0 g, 80,5 • · ·· ·· • · · · · · · ··*···· · • · · · · · ·· ···· ·· ··· mmol) v THF (56 ml). Táto zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote -78 ’C a potom sa spracuje s roztokom DMF (6,86 ml, 88,6 mmol) v THF (26 ml). Červenastohnedá zmes sa potom mieša ďalšiu 1 hodinu a potom sa spracuje s HOAc (10 ml) a vodou (200 ml). Takto spracovaná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, extrahuje sa éterom (500 ml) a vodná vrstva sa extrahuje ďalším éterom (2 x 300 ml). Spojené organické extrakty sa postupne premyjú 0,2 M HCl (2 x 200 ml), vodou (500 ml) a solným roztokom (300 ml). Organická vrstva sa potom vysuší (MgSO₄) a zahustením sa získa vo forme číreho oleja aldehyd (11,9 g, 78,2 mmol, 97 %). Aldehyd sa potom rozpustí v THF (100 ml), MeOH (100 ml) a vode (100 ml) a potom sa spracuje s NaBH₄ (2,96 g, 78,2 mmol) pridávaným po častiach. Táto zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom sa zahustí pri zníženom tlaku aby sa odstránil THF a MeOH. Zvyšná vodná vrstva sa extrahuje dvakrát éterom (600 ml a 200 ml) a spojené organické podiely sa postupne premyjú 0,1 M HCl (300 ml) a solným roztokom (300 ml). Organická vrstva sa potom vysuší (MgSO₄) a zahustením sa získa olej (10,8 g, 70,4 mmol, 90 %). ^ΤΗ NMR (400 MHz, CDCl₃) S 2,28 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 6,71 (d, J=10,6 Hz, IH), 6,79 (s, IH) ppm.

(2-fluór-4-metyl-fenyl)-metanol (G=H, G'=Me, G=H)

Roztok 4-bróm-3-fluórtoluénu (12,2 g, 64,7 mmol) v THF (170 ml) sa ochladí na -78’C a spracuje sa po kvapkách s BuLi (25,9 ml 2,5 M roztoku v hexánoch, 65 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu a potom sa roztok spracuje s N,N-dimetylformamidom (DMF) (5,5 ml, 71 mmol) a mieša sa ďalších 30 minút, * potom sa pridá kyselina octová (12 ml). Potom sa banka vyberie z chladiaceho kúpela a nechá sa ohriať na teplotu miestnosti. Potom sa pridá voda a produkt sa extrahuje éterom. Organická vrstva sa postupne premyje zriedenou HCl a solným roztokom a potom sa vysuší (MgSO₄) a zahustí sa. Celý postup sa opakuje (pri použití 11,8 g 4-bróm-3-fluórtoluénu) a spojený produkt • · ·· ·· ·· • · · · · · · ·· • · · 0 0 0 0 0 • ······ · , · ·· · • · · · · 0 0 ··· · · ···· ·· sa podrobí nasledujúcej redukcii: aldehyd (17,6 g, 127 mmol) sa rozpustí v THF (165 ml), v MeOH (165 ml) a vo vode. Potom sa pridá po častiach a počas niekoíkých minút (vývoj plynov, exotermný priebeh) NaBH₄ (5,3 g, 140 mmol) a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny. Potom sa reakčná zmes zriedi velkým objemom éteru a spracuje sa so zriedenou HCI aby sa ukončila reakcia. Vrstvy sa potom oddelia a organická vrstva sa vysuší (MgSO₄) a jej zahustením sa vo forme oleja získa požadovaný produkt (17,0 g, 121 mmol, 95 %). ^H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 2,33 (s, 3H), 4,69 (S, 2H), 6,86 (d, J=ll,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H) ppm.

(4-chlór-2,5-difluór-fenyl)-metanol

K zmesi kyseliny 4-chlór-2,5-difluór-benzoovej (15 g, mmol), tetrahydrofuránu (THF)(75 ml) a trimetylborátu (26 ml, 230 mmol) sa pridá komplex bóran-metylsulfid (86 ml, 86 mmol, 10 M roztok v DMSO) a zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá další podiel komplexu boran-metylsulfid (2,47 ml, 24,7 mmol) aby sa urýchlil koniec reakcie. Potom sa zmes vleje do 1 M vodného NaOH, zmes sa extrahuje 3 x éterom a spojené organické podiely sa vysušia bezvodým MgSO₄, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Trituráciou pevného zvyšku zmesou éter-hexán sa získa 14 g (4chlór-2,5-difluór-fenyl)-metanolu vo forme bezfarbého pevného produktu. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,26 (dd, 1H, J=6, 8,8 Hz), 7,11 (dd, 1H, J=6, 9,2 Hz), 4,71 (d, 2H, J=6,0 Hz), 1,80 (t, 1H, J=6,0 Hz) ppm.

Terc.-butyl-(2,3-difluór-benzyloxy)-dimetyl-silan

K roztoku (2,3-difluór-fenyl)-metanolu (5,0 g, 35 mmol), imidazolu (4,9 g, 72 mmol) a DMF (40 ml) sa pridá terc.-butyl dimetylchlórsilan (5,4 g, 36 mmol). Reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti a potom sa rozdelí medzi 400 ml • · · · · · · • · · · · ··· • ······ ·· · ·· · · • · ··· ··· ··· · ·· ···· ·· ··· éteru a 100 ml vody. Organická vrstva sa premyje dvakrát vodou, vysuší sa MgSO₄, sfiltruje sa a jej zahustením vo vákuu sa získa 6,8 g terc.-butyl-(2,3-difluór-benzyloxy)-dimetylsilanu vo forme bezfarbého oleja. •'H NMR (400 MHz, CDClg) S 7,22 (m, IH), 7,04 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,12 (s, 6H) ppm.

Terc.-butyl-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-dimetyl-silan

K roztoku TMEDA (3,9 ml, 3,0 g, 26 mmol) v THF (33 ml) sa pri -78’C pridá sek.-butyllítium (20 ml, 1,3 M roztok v hexáne, 26 mmol). Po 20 minútach miešania sa pridá po kvapkách roztok terc.-butyl-(2,3-difluór-benzyloxy)-dimetyl-silanu (6,0 g, 23 mmol) v 17 ml THF. Po 1 hodine miešania sa tento roztok pridá po kvapkách k roztoku metyljodidu (8 ml) v THF (40 ml) pri teplote -20’C. Reakčná zmes sa mieša 18 hodín a potom sa reakcia preruší prídavkom nasýteného vodného NH^Cl, zmes sa extrahuje 3 x éterom a spojené organické podiely sa vysušia MgSO₄, sfiltrujú sa a zahustením vo vákuu sa získa vo forme svetložltého oleja 6,6 g terc.-butyl-(2,3difluór-4-metyl-benzyloxy)-dimetyl-silanu. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,07 (app. t, IH, J=7,2 Hz), 6,89 (app. t, IH, J=7,3 Hz), 4,74 (s, 2H), 2,26 (d, 3H, J=l,9 Hz), 0,87 (s, 9H), 0,07 (s, 6H) ppm.

(2,3-difluór-4-metyl-fenyl)-metanol

K roztoku terc.-butyl-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)f dimetyl-silanu (6,5 g, 24 mmol) v THF (24 ml) sa pridá tetrabutylamóniumfluorid (24 ml IM roztoku v THF, 24 mmol).

Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom sa vleje do vody, zmes sa potom okyslí s 1 M vodnou HCI, extrahuje sa 3 x etylacetátom a spojené organické vrstvy sa vysušia Na₂SO₄, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéii (hexán-etylacetát 10:1 • · · · · · · • ···· · · ·. · · · · • · · · · · ··· · ·· ···· ·· až 2:1) a získa sa tak vo forme svetložltého oleja (2,3-difluór-4-mety1-fenyl)-metanol.

l-bróm-2,5-difluór-4-metyl-benzén

Zmes 2,5-difluórtoluénu (25 g, 0,20 mol) a práškového železa (11 g, 0,2 mol) sa ochladí na -5“C. Potom sa pridá po kvapkách bróm takým spôsobom, aby vnútorná teplota reakčnej zmesi neprevýšila O’C. Po 3 hodinovom miešaní sa zmes zriedi éterom, siltruje sa a premyje sa vodným roztokom tiosíranu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje éterom, spojené organické podiely sa vysušia MgSO₄, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Destiláciou pri atmosférickom tlaku sa vo forme bezfarbého oleja (t.v. 180°C) získa 34 g l-bróm-2,5-difluór-4-metylbenzénu. ^ΧΗ NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,20 (dd, IH, J=6,0, 8,5 Hz), 6,93 (m, IH), 2,23 (s, 3H) ppm.

(2,5-difluór-4-mety1-fenyl)-metanol

Zmes l-bróm-2,5-difluór-4-metyl-benzénu (3,3 g, 16 mmol) a éteru (75 ml) sa ochladí na -78°C a po kvapkách sa pridá roztok butyllítia v hexáne (5,4 ml, 2,5 M, 13,5 mmol). Po 1 hodine miešania sa pridá dimetylformamid (1,1 ml, 14 mmol) a zmes sa mieša ďalšiu 1 hodinu. Potom sa zmes spracuje s 1 M HCI a s vodou, ohreje sa na teplotu miestnosti a 3 x sa extrahuje éterom. Spojené organické podiely sa vysušia MgSO₄, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa zriedi tetrahydrof uránom (50 ml) a potom sa spracuje s tetrahydroborátom sodným (0,50 g, 13,5 mmol) a etanolom (2 ml). Potom sa reakčná zmes mieša 30 minút, potom sa opatrne zriedi 0,5 M vodnou HCI, extrahuje sa 3 x etylacetátom a spojené organické podiely sa vysušia Na2SO₄, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Rekryštalizáciou zvyšku z hexánu sa získa 1,24 g (54 %) (2,5-difluór4-metyl-fenyl)-metanolu vo forme bezfarbého pevného produktu. ³Η NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,05 (dd, IH, J=6,0, 9,2 Hz), 6,84 • ·· ♦ · ·· • · · · · ··· • ···· ·«·.···· · • · · · · ··· ··· · ·· ···· ·· ··· (dd, IH, J=6,4, 10 Hz), 4,68 (d, 2H, J=6,0 Hz), 2,23 (s, 3H), 1,76 (t, IH, J=6,0 Hz) ppm.

(5-chlór-2-fluór-4-metyl-fenyl)-metanol (5-chlór-2-fluór-4-metyl-fenyl)-metanol sa pripraví obdobným spôsobom ako (2,5-difluór-4-metyl-fenyl)-metanol ale pri použití 2-chlór-5-fluórtoluénu ako východiskovej zložky. l-H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,38 (d, IH, J=6,8 Hz),

6,92 (d, IH, J=10 Hz), 4,69 (s, 2H), 2,34 (s, 3H) ppm.

4-chlór-2,6-difluór-benzaldehyd

K roztoku 3,5-difluór-l-chlórbenzénu (5,0 g, 34 mmol) v tetrahydrofuráne (70 ml) sa pri -78’C pridá roztok butyllítia v hexáne (12,1 ml, 2,5 M, 30 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu a potom sa pridá dimetylformamid (5,2 ml, 67 mmol) a mieša sa ďalších 1,5 hodiny. Potom sa zmes ohreje na teplotu miestnosti, zriedi sa éterom a vleje sa do 150 ml 0,5 M vodnej HCl. Vodná fáza sa 3 x extrahuje éterom, spojené organické podiely sa vysušia MgSO₄, sfiltrujú sa a zahustením vo vákuu sa získa vo forme bezfarbého pevného produktu 5,72 g (96 %) 4-chlór-2,6-difluór-benzaldehydu. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 10,27 (s, IH), 7,04 (d, 2H, J=7,9 Hz) ppm.

(4-chlór-2,6-difluór-fenyl)-metanol

K zmesi 4-chlór-2,6-difluór-benzaldehydu (5,7 g, 32 mmol), tetrahydrofuránu (150 ml) a etanolu (20 ml) sa pridá pri 0’C tetrahydroborát sodný (1,2 g, 32 mmol). Zmes sa mieša 30 minút, potom sa ohreje na teplotu miestnosti, a potom sa pridá ďalší podiel tetrahydroborátu sodného (0,40 g, 11 mmol) na rýchlejšie dokončenie reakcie (podía TLC). Získaná zmes sa zahustí vo vákuu, zriedi sa éterom a opatrne sa spracuje s 1 M vodnou HCl. Vodná fáza sa potom extrahuje 3 x éterom a spojené orga65 • ·· ·· ·· • · · · · ··· • · · · · · · ···· · · ·· · · • ·· ···· nické podiely sa vysušia MgSO₄, sfiltrujú sa a zahustia sa. Trituráciou zvyšku s pentánom sa vo forme bezfarbého pevného produktu získa 4,8 g (83 %) (4-chlór-2,6-difluór-fenyl)-metanol. ’-H NMR (300 MHZ, CDClg) δ 7,04 (d, 2H, J=7,l Hz), 4,73 (s, 2H) ppm.

Všeobecný spôsob prípravy izotiazol-fenylkarbamáttov

Fenylester [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny

K zmesi fenylesteru (4-karbamoyl-3-hydroxy-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny (2,1 g, 7,6 mmol), (2,5-difluór-4metyl-fenyl)-metanolu (1,2 g, 7,6 mmol), trifenylfosfínu (2,1 g, 8,0 mmol) a tetrahydrofuránu (19 ml) sa pridá dietylazodikarboxylát (1,3 ml, 8,0 mmol). Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa pridá ďalší (2,5-difluór-4-metyl-fenyl)-metanol (0,24 g, 1,5 mmol), trifenylfosf in (0,42 g, 1,6 mmol) a dietylazodikarboxylát (0,30 ml, 1,8 mmol) a zmes sa mieša 1 hodinu. Po zahustení vo vákuu sa zmes prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi acetón-kyselina octová-metylénchlorid (0,5 %, 0,5 %, 99 %) ako elučného prostriedku a po triturácii zmesou éter-hexán sa získa vo forme bezfarbého pevného produktu 1,1 g (35 %) fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny. Retenčný čas HPLC: 4,8 min. ^TH NMR (400 MHZ, CD-jOD) δ 7,40 (t, 2H, J=8,0 Hz) , 7,27 (t, IH, J=7,2 Hz), 7,20 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,17 (dd, IH, J=6,0, 9,2 Hz), 7,00 (dd, IH, J=6,4, 10 Hz), 5,49 (s, 2H),

2,24 (s, 3H) ppm.

• · ·· ·· ·· • · · ···· ··· • · ··· · · · ··· · ·· ···· ·· ···

Fenylester [ 4-karbamoyl-3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 s tým, že sa použije (2,3-difluór-4-metyl-fenyl)-metanol a vo forme bezfarbého pevného produktu sa získa 1,7 g (57 %) fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny. Retenčný čas HPLC: 4,8 min. ^H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 11,38 (s, 1H), 7,40 (t, 2H,

J=8,0 Hz), 7,26 (t, 1H, J=7,2 Hz), 7,20 (d, 1H, J=8,4 Hz),

7,14 (b, 1H), 7,11 (t, 1H, J=7,6 Hz), 6,94 (t, 1H, J=7,2 Hz),

5,6 (b, 1H), 5,52 (S, 2H), 2,31 (d, 3H, J=l,7 Hz) ppm.

Fenylester [ 4-karbamoyl-3- (2,5-difluór-4-chlór-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny y r

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 s tým, že sa použije (2,5-difluór-4-chlór-fenyl)-metanol a vo forme bezfarbého pevného produktu sa získa 0,86 g (26 %) fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-chlór-benzyloxy)izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny. Retenčný čas HPLC: 4,8 min. ^XH NMR (400 MHZ, DMSO-dg) δ 11,73 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 7,77 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 5,51 (s, 2H) ppm.

Fenylester [ 4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-chlór-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny í

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 s tým, že sa použije (2,6-difluór-4-chlór-fenyl)-metanol a vo forme bezfarbého pevného produktu sa získa 0,86 g (26 %) fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-chlór-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny. Retenčný čas HPLC: 4,5 min. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃, CD₃OD) δ 7,31 (t, 2H, J=8,0 Hz), • ·· ·· ·· • · · · · ··· ······ ·. · ·· · ··· · ·· ···· ·· ···

7,18 (t, IH, J=7,6 Hz), 7,10 (d, 2H, J=7,6 Hz), 6,92 (d, 2H, J=7,2 Hz), 5,45 (s, 2H) ppm.

Všeobecný spôsob prípravy izotiazol-močovín

Príklad 6

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid

Zmes fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny (0,34 g,

0,81 mmol), 4-pyrolidínbutylamínu (0,12 g, 0,81 mmol) a tetrahydrofuránu (2,8 ml) sa pretrepáva 24 hodín pri 45-50’C. Zmes sa potom zahustí a prečistením radiálnou chromatografiou (doska 4 mm, CH₃OH-CHC1₃-NH₄OH (10:89:1) až (15:84:1)), sa získa 0,31 g titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého pevného produktu. Tento produkt sa rozpustí v asi 10 ml zmesi metanol-chloroform 4:1 pri teplote -10’C a spracuje sa s roztokom kyseliny metánsulfónovej (0,043 ml v 0,5 ml CH₃OH). Zmes sa mieša 5 minút, potom sa zahustí vo vákuu a trituráciou zvyšku zmesou metanol-éter sa vo forme bezfarbého pevného produktu získa 0,35 g titulnej zlúčeniny. Retenčný čas HPLC: 3,3 min. ^H NMR (400 MHz, D₂0) δ 6,74 (dd, IH, J=6,0, 9,6 Hz), 6,63 (dd, IH, J=6,4, 10,4 Hz), 4,61 (s, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,052,98 (m, 4H), 2,98-2,81 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,95-1,93 (m, 4H,, 1,83-1,80 (m, 2H), 1,6-1,5 (m, 2H), 1,4-1,3 (m, 2H) ppm; MS (APCI, m/z): 468 [M+H]⁺.

Príklad 7

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-yl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid • · · · • · · • · ·. · · • · · · • ·· ····

·· • · ····

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 5-amino-l-piperidin-l-yl-pentan-2-olu. Retenčný čas HPLC: 3,3 min. ¹H NMR (400 MHz, CD₃0D) δ 7,18 (dd, IH, J=6,0, 9,2 Hz,, 7,05 (dd, IH, J=6,0, 10,0 Hz), 5,47 (s, 2H), 3,80 (m, IH), 3,23 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,7-2,4 (m, 7H), 2,25 (s, 3H), 1,8-1,4 (m, nH) ppm; MS (APCI, m/z): 512 [M+H]⁺.

Príklad 8 (R) -3- (2,5-dif luór-4-metyl-benzyloxy) -5- < 3—[ 4-hydroxy-pyrolidin-l-yl) -butyl ] -ureido} -izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a (R)-l-(4-amino-butyl)-pyrolidin-3-olu. Retenčný čas HPLC:

3,2 min. ^ΧΗ NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,19 (dd, IH, J=6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, IH, J=6,0, 10,0 Hz), 5,45 (s, 2H), 4,34 (m, IH), 3,23 (m, 2H), 2,86 (dd, IH, J=6,0, 10,4 Hz), 2,78 (m, IH), 2,65-2,54 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,14 (m, IH), 1,73 (m, IH), 1,56 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 484 [M+H]⁺.

Príklad 9

3- (2,5-dif luór-4-metyl-benzyloxy) -5- [ 3- (6-dimetylaminohexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a N¹,N¹-dimetyl-hexán-l,6-diamínu. Retenčný čas HPLC: 3,4 min. ^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,18 (dd, IH, J=6,0, 9,2 Hz), 7,03 • · ···· ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · ·· · · · · • · · · · (dd, IH, J=6,4, 10,0 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,19 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,28 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 1,55-1,45 (m,

4H), 1,35-1,33 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 470 [M+H]⁺.

Príklad 10

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymetyl-pyrolidin-l-yl)-butyl}-ureido]-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podlá príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a (S)-l-(4-amino-butyl)-pyrolidin-2-yl-metanolu. Retenčný čas HPLC: 3,2 min. ^H NMR (400 MHZ, CD₃OD) δ 7,18 (dd, IH, J=6,0,

9,2 Hz), 7,04 (dd, IH, J=6,4, 10,0 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,62- y 3,56 (m, 2H), 3,29-3,23 (m, 2H), 3,02 (m, IH), 2,78 (m, IH),

2,83 (m, IH), 2,51 (m, 2H), 2,24 (d, 3H, J=1,6 Hz), 2,02 (m,

IH), 1,88-1,56 (m, 7H) ppm; MS (APCI, m/z): 498 [M+H]⁺.

Príklad 11

3-(2,5-difluór-4-mety1-benzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy-piperidin-l-yl)-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podlá príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a l-(4-amino-butyl)-piperidin-3-olu. Retenčný čas HPLC: 3,3 min. ^ΧΗ NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,18 (dd, IH, J=6,8, 9,6 Hz), ' 7,04 (dd, IH, J=5,6, 10,0 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,64 (m, IH), 3,24-3,22 (m, 2H), 2,90 (m, IH), 2,73 (m, IH), 2,37 (m, 2H),

2,25 (d, 3H, J=l,6 Hz), 1,99-1,87 (m, 3H), 1,74 (m, IH), 1,74-1,53 (m, 6H) ppm; MS (APCI, m/z): 498 [M+H]⁺.

• · • ·	··	·· • ·	• · • ·	··
•	•
• ····	• ·	«k	•	• · ·
• · ·· ·	• ··	•	• ····	• · ··	··

Príklad 12

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podlá príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a N¹-izopropyl-pentán-l,5-diamínu. Retenčný čas HPLC: 3,4 min.

NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,20 (dd, 1H, J=5,7, 9,0 Hz), 7,06 (dd,

1H, J=6,3, 10 Hz), 5,47 (s, 2H), 3,23 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,93 (s, 1H, J=6,3 Hz), 2,70 (m, 2H), 2,27 (d, 3H, J=l,8 Hz) , 1,71,5 (m, 4H), 1,5-1,3 (m, 2H), 1,11 (d, 6H, J=6,6 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 470 [M+H]⁺. y r

Príklad 13

3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrolidin-l-yl)-butyl}-ureido]-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podlá príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a l-(4-amino-butyl)-pyrolidín-3,4-diolu. Retenčný čas HPLC: 3,1 min. ^ΤΗ NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,17 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,03 (t, 1H, J=7,3 Hz), 5,49 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,21 (s, 2H),

2,93 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,54 (bs, 4H) ppm;

MS (APCI, m/z): 500 [M+H]⁺. *

Príklad 14

Metánsulfonátová sol 3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-yl)-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamidu • · ·· ·· ·· ··· ···· ··· ······· · ,· ·· · · • · ··· 9 9 9

999 9 99 9999 99 999

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podlá príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 1-amino-5-pyrolidin-l-yl-pentan-3-olu. Retenčný čas HPLC: 3,1 min. ^XH NMR (400 MHz, D₂0) δ 6,81 (d, 2H, J=7,2 Hz), 5,17 (s, 2H), 3,61 (bm, IH), 3,47 (bm, 2H), 3,2-3,0 (m, 4H), 2,89 (m,

2H), 2,62 (s, 3H), 1,94 (m, 2H), 1,85-1,2 (m, 6H) ppm; MS (APCI, m/z): 518 [M+H]⁺.

Príklad 15

Metánsulfonátová sol 3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-yl)-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamidu

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podlá príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 1-amino-5-pyrolidin-l-yl-pentan-3-olu. Retenčný čas HPLC: 3,3 min. ^H NMR (400 MHZ, CD-jOD) δ 7,17 (d, 2H, J=6,4 Hz), 5,51 (s, 2H) ,

3,64 (bm, IH), 3,24 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,92 (m, IH), 2,72 (m, IH), 2,39 (m, 2H), 1,98 (m, IH), 1,87 (m, 2H), 1,75 (m, IH),

1,54 (m, 4H), 1,22 (m, 2H) ppm; MS (APCI, m/z): 517 [M+H]⁺.

Príklad 16

Metánsulfonátová sol 3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-yl)-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamidu

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podlá príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 1-amino-5-pyrolidin-l-yl-pentan-3-olu. Retenčný čas HPLC: 3,3 • · ·· ·· ·· ·· 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9999 999 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 99 9 999 99 9 min. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,17 (d, 2H, J=6,4 Hz), 5,51 (s, 2H), 3,64 (bm, 1H), 3,24 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,92 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,54 (m, 4H), 1,22 (m, 2H) ppm; MS (APCI, m/z): 517 [M+H⁺.

Príklad 17

5-(3-{4-[bis(2-hydroxy-etyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podlá príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 2-[(4-amino-butyl)-(2-hydroxy-etyl)-amino]-etanolu. Retenčný Čas HPLC: 3,1 min. ^H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,20 (dd, 1H, J=6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J=6,8, 9,6 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,63 (t, 4H, J=5,6 Hz), 3,28 (m), 2,74 (m, 2H), 2,68 (m, 2H),

2,25 (d, 3H, J=2,0 Hz), 1,56 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 502 [M+H]⁺.

Príklad 18

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podlá príkladu 8 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluórí

-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 1-(4-amino-butyl)-pyrolidin-3,4-diolu. Retenčný čas HPLC: min. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,20 (dd, 1H, J=6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J=6,8, 9,6 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,63 (t, 4H, J=5,6 Hz), 3,28 (m), 2,74 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,25 (d, 3H, J=2,0 Hz), 1,56 (m, 4H) ppm.

·· ·· ·· « · · ···· ··· • ···· ·»·,···· I • · · · · · Γ · ··· · ·· ···· ·· ···

Príklad 19

5- [ 3- (4-terc. -butylamino-3-butyl) -ureido ] -3- (2,5-dif luór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podlá príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 4-amino-l-terc.-butylamino-butan-2-olu. Retenčný čas HPLC: 3,3 min. ^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,18 (dd, IH, J=6,8, 9,6 Hz),

7,04 (dd, IH, J=6,4, 10 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,66 (m, IH), 3,34 (t, 2H, J=7,6 Hz), 2,58 (m, 2H) , 2,25 (s, 3H), 1,69-1,60 (m,

2H), 1,12 (s, 9H) ppm; MS (APCI, m/z): 486 [M+H]⁺. /

C

Príklad 20

Hydrochloridová sol 3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-(3-( 4-metylpiperazin-l-yl) -propyl ] -ureido} -izotiazol-4-karboxamidu

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podlá príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-chlór-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 3-(4-metyl-piperazin-l-yl)propylamínu. ^H NMR (400 MHz, D₂O) δ 6,86 (bm, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,4-2,6 (bm, 8H), 3,10 (b, 2H),

2,63 (b, 5H), 1,67 (m, 2H) ppm; MS (APCI, m/z): 503 [M+H] ⁺ .

Ϊ

Príklad 21

3- (4-chlór-2,6-dif luór-benzyloxy )-5-( 3- (3-hydroxy-5-izopropyl-amino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu • · ·· ·· ·· • a · ···· · · · • ···· ···,···· · • · · · · ··· aaa · ·· ···· aa ··· podlá príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-chlór-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 1-amino -5-izopropylamino-pentan-3-olu. Retenčný čas HPLC: 3,2 min. ^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,17 (d, IH, J=7,6 Hz), 5,52 (s, 2H), 3,69 (m, IH), 3,34 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,80 (s, IH, J=6,0 Hz), 2,73 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 4H), 1,06 (d, 6H, J=6,0 Hz) ppm;

MS APCI, m/z): 506 [M+H]⁺.

Príklad 22

3- (4-chlór-2,6-dif luór-benzyloxy) -5- [ 3- (3-hydroxy-5-izopropyl-amino-pentyl)-ureido ]-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podlá príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-chlór-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 1-amino -5-izopropylamino-pentan-3-olu. Retenčný čas HPLC: 3,2 min.

^XH NMR (400 MHZ, CD₃OD) δ 7,17 (d, IH, J=7,6 Hz), 5,52 (s,

2H), 3,69 (m, IH), 3,34 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,80 (s, IH, J=6,0 Hz), 2,73 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 4H), 1,06 (d, 6H, J=6,0 Hz) ppm; MS APCI, m/z): 506 [M+H]⁺.

Príklad 23

3-( 2,5-dif luór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{6— [ 4— (2-hydroxy-etyl) -piperazin-l-yl ] -hexyl} -ureido) -izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podlá príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 2-4-(6-amino-hexyl)-piperazin-l-yl-etanolu. Retenčný čas HPLC: 3,0 min. ^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,17 (d, IH, J=6,4, 9,6 Hz), 7,01 (m, IH), 5,44 (s, 2H) , 3,64 (t, 2H, J=5,6 Hz), 3,18 (t, 2H, J=6,8 Hz), 2,7-2,4 (bm, 8H), 2,50 (t, 2H, J=6,0 Hz), • · ·· ·· ·· ··· »··· ··· • ···· ···,···· · • · ··· ··· • ·· · ·· ···· ·· ···

2,33 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,50 (m, 4H), 1,35 (m, 4H) ppm;

MS APCI, m/z): 555 [M+H]⁺.

Príklad 24

3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podlá príkladu 6 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 2-4-(6-amino-hexyl)-piperazin-l-yl-etanolu. Retenčný čas HPLC:

3,0 min. ^H NMR (400 ΜΗζ, CD-jOD) δ 7,17 (d, IH, J=6,4, 9,6 Hz), 7,01 (m, IH), 5,44 (s, 2H), 3,64 (t, 2H, J=5,6 Hz), 3,18 (t, 2H, J=6,8 HZ), 2,7-2,4 (bm, 8H), 2,50 (t, 2H, J=6,0 Hz), y 2,33 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,50 (m, 4H), 1,35 (m, 4H) ppm;

MS APCI, m/z): 555 [M+H]⁺.

Príklad 25

5-{3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podlá príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5]-yl-karbámovej kyseliny a 3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propylamínu. MS (APCI, m/z): 501 [M+H]⁺.

e

Príklad 26

3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-metyl-piperazin-l -yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid ·· ·· ·· • · · · · · · ···· • · ,· · · · • · · · · ·· ···· ·· ·

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podía príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2-fluór-4-metylbenzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 3-(4-metylpiperazin-l-yl)-propylamínu. MS (APCI, m/z); 465 [M+H]⁺.

Príklad 27

3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podía príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a N-izopropyl-pentán-l,5-diamínu. MS (APCI, m/z); 452 [M+H]⁺.

Príklad 28 '

3-(2,6-difluór-4-mety1-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podía príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 4-pyrolidin-l-yl-butylamínu. NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1,63 (br.s, 4H), 1,83 (br.S, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,46-2,52 (m, 6H), 3,28 (s, 2H), 5,40 (s, IH), 5,50 (s, 2H), 6,74 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,98 (S, IH), 7,94 (br.S, IH), 10,83 (br.S, IH) ppm; MS (APCI, m/z): 468 [M+H]⁺.

i

Príklad 29

3- (2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid

9 99 99 ··

9 · · · · ··· ······· · ,9 9 9 · • · · · · · · ··· · ·· ···· ·· ·

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podía príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 2-4-(4-amino-butyl)-piperazin-l-yl)-etanolu. MS (APCI, m/z): 527 [M+H]⁺.

Príklad 30

3-(4-bróm-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podía príkladu 1 z fenylesteru [3-(4-bróm-2,6-difluór-benzyl-oxy)-4-karbamoyl-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 4-pyrolidin-l-yl-butylamínu. MS (APCI, m/z): 532 a 534 [M+H]⁺.

ŕ

Príklad 31

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-1-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podía príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 5-amino-piperidin-l-yl-pentan-2-olu. MS (APCI, m/z): 512 [M+H]⁺

Príklad 32

3-(4-bróm-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-metyl-piperazín -1-yl)-propyl]-ureido)-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podía príkladu 1 z fenylesteru [3-(4-bróm-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-4-karbamoyl-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny • · ·· ·· ·· ··· ···· ··· • ···· · · · ,· · · · · • · ··· ··· ··· · ·· ···· · ··· a 3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propylamínu. MS (APCI, m/z): 565 a 567 [M+H]⁺.

Príklad 33

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-metyl-piperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podía príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propylamínu. MS (APCI, m/z): 483 [M+H]⁺.

Príklad 34 y f

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-1-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podía príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 1-amino-5-pyrolidin-l-yl-pentan-3-olu. MS (APCI, m/z): 498 [M+H]⁺.

Príklad 35

5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid i

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podía príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5]-yl-karbámovej kyseliny a 4-pyrolidin-l-yl-butylamínu. MS (APCI, m/z): 486 [M+H]⁺.

• · ·· · ·· ··· ···· ··· • ······ · · · · · • · · · · · · ··· · ·· ···· ·· ·

Príklad 36

5- [ 3- (3-hydroxy-5-pyrolidin-l-yl-pentyl) -ureido ] -3- (2,3,6-tri· -f luór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podlá príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór -4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5]-yl-karbámovej kyseliny a 1-amino-5-pyrolidin-l-yl-pentan-3-olu. MS (APCI, m/z): 516 [M+H]⁺.

Príklad 37

5-{3-[2-(l-metyl-pyrolidin-l-yl)-etyl]-ureido}-3-(2,3,6-trif luór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podlá príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 2-(1-mety1-pyrolidin-2-yl)-etylamínu. MS (APCI, m/z): 472 [M+H]

Príklad 38

5- [ 3- (4-dimetylamino-butyl) -ureido ] -3- (2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podlá príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a N,N-dimetyl-bután-1,4-diamínu. MS (APCI, m/z): 460 [M+H]⁺.

• 9 ·· ·· ·· ··· ···· ··· • ···· ···.··· · • · · · rf · · · ··· · ·· ···· · ···

Príklad 39

5-[ 3-( 3-dimetylamino-propyl)-ureido]-3-( 2,3,6-trif luór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podía príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a N,N-dimetyl-propán-1,3-diamínu. MS (APCI, m/z): 446 [M+H]⁺.

Príklad 40

5-[3-(3-hydroxy-5-izopropylamino-pentyl)-ureido-3 )-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid s

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podía príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 1-amino-5-izopropylamino-pentan-3-olu. MS (APCI, m/z): 504 [M+H]⁺.

Príklad 41

5- [ 3- (3-izopropylamino-propyl) -ureido ] -3- (2,3,6-trif luór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu , í podlá príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a N-izopropyl-propán-l,3-diamínu. MS (APCI, m/z): 460 [M+H]⁺.

• · ·· ·· ·· ··· · · · · · · · • ···· ···,···· · • · ··· ··· ··· · ·· ···· ·· ···

Príklad 42

5- {3- [ 4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-butyl]-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 4-(4-metylzin-l-yl)-butylamínu. MS (APCI, m/z): 515 [M+H]⁺.

Príklad 43

5- (3- {4- [ 4- (2-hydroxy-etyl) -piperazin-l-yl ] -butyl) -ureido) -3-( 2,3,6-trif luór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 2-4-(4-amino-butyl)-piperazin-l-yl-etanolu. MS (APCI, m/z): 545 [M+H)⁺.

Príklad 44

5- [ 3- (3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 3- * -pyrolidin-l-yl-propylamínu. MS (APCI, m/z): 472 [M+H]⁺.

• · ···· ·· ·· • · · · • · · • · ,· • · · ·· ····

Príklad 45

5- [ 3- (4-hydroxy-5-piperidin-l-yl-pentyl) -ureido ] -3- (2,3,6-trif luór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podlá príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 5-amino-l-piperidin-l-yl-pentan-2-olu. MS (APCI, m/z): 530 [M+H]⁺.

Príklad 46

5- (3- {4- [ etyl- (2-hydroxy-etyl) -amino ] -butyl} -ureido )-3-(2,3,6-trif luór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid r

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podía príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 2-[(4-amino-butyl)-etyl-amino]-etanolu. MS (APCI, m/z): 504 [M+H]⁺.

Príklad 47

3- (4-bróm-2,6-dif luór-benzyloxy) -5- {3- [ 3- (4-metyl-piperazin-l-yl) -propyl ] -ureido} -izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podlá príkladu 1 z fenylesteru [3-(4-bróm-2,6-difluór-benzyl-oxy)-4-karbamoyl-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propylamínu. MS (APCI, m/z): 547 a 549 [M+H]⁺.

• · ·· ·· ·· ··· · · · · ··· ······· · · ·· · · ··· · ·· ···· ·· ···

Príklad 48

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[2-(l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podlá príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 2-(l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etylamínu. MS (APCI, m/z): 454 [M+H]⁺.

Príklad 49

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-dimetylamino-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid t

s

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu ^f podlá príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a N,N-dimetyl-bután-1,4-diamínu. MS (APCI, m/z): 442 [M+H]⁺.

Príklad 50

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(4-dimetylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podlá príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a N,N-dimetyl-propán-l,4-diamínu. MS (APCI, m/z): 428 (M+H]⁺. $

Príklad 51

3-(4-bróm-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid • · ·· ·· ·· ··· ···· · · · • ···· · · · ···· · • · · · ·* ··· ··· · ·· ···· ·· ···

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [3-(4-bróm-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-4-karbamoyl-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 4-pyrolidin-l-yl-butylamínu. MS (APCI, m/z): 550 a 552 [M+H]⁺.

Príklad 52

5-[3-(3-metylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a N-metyl-propán-l,3-diamínu. MS (APCI, m/z): 432 [M+H]⁺.

r

Príklad 53

5-[3-(3-amino-propyl)-3-metyl-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl -benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a N-metyl-propán-1,3-diamínu. MS (APCI, m/z): 432 [M+H]⁺.

Príklad 54

5-[3-(4-dietylamino-butyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-ž -benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,3,6-trifluór85 • · ·· ·· · ·« · ···· · · · • ···· ··· · · · · · • · · · ·· · · · ··· · ·· ···· ·· ···

-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny a N,N-dietyl-bután-l,4-diamínu. MS (APCI, m/z): 488 [M+H]⁺.

Príklad 55

3-(2,6-difluór-4-mety1-benzyloxy)-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podlá príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a 3-pyrolidin-l-yl-propylamínu. MS (APCI, m/z): 454 [M+H]⁺.

Príklad 56

Z

3-(3-chlór-2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-dimetylamino-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podlá príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(3-chlór-2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol]-5-yl-karbámovej kyseliny a N,N-dietyl-bután-l,4-diamínu. MS (APCI, m/z): 476 [M+H]⁺.

Príklad 57

5-(3-{4-[bis-(2-hydroxy-etyl)-amino]-butyl}-ureido)-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotazol-4-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podlá príkladu 1 z fenylesteru [4-karbamoyl-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-karbámovej kyseliny a -2-(4-amino-butyl)-(2-hydroxy-etyl)-amino-etanolu. MS (APCI, m/z): 502 [M+H]⁺.

·· ··

• · · ···· · · • · ·* ·· ····

Nasledujúce špecifické zlúčeniny sa pripravia pri použití všeobecných spôsobov prípravy opísaných hore s pomocou schém

1-5 a s pomocou špecifických spôsobov syntézy opísaných hore formou príprav a príkladov.

(3-terc.-butyl-izotiazol-5-yl)-(6,7-dimetoxy-chinolin-4-yl)-amín;

3-etylsulfanyl-5-(3-hexyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-benzyl-ureido)-3-etylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;

3-etylsulfanyl-5-(3-etyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-etylsulfanyl-5-[ (pyrolidín-l-karbonyl)-amino]-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-butyl-ureido)-3-etylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-propylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-metyl-ureido)-3-propylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-butyl-ureido)-3-propylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-metyl-ureido)-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-izopropylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;

3-pentylsulfanyl-5-ureido-izotiazol-4-karboxamid;

3-benzylsulfanyl-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid ;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-propoxy-izotiazol-4-karboxamid;

• β • ·· · ·· ·· ·· • « · · e · · • · · · · ,· · · · · · · • · · · · · · ··· * · .........

etylester (3-butoxy-4-karbamoyl-izotiazol-5-yl)-karbámovej kyseliny;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-fenetylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;

5- (3, 3-dimetyl-ureido) -3-hexy.lsulf anyl-izotiazol-4karboxamid;

3-(4-chlór-butylsulfanyl)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-butoxy-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid; 3-butylsulfanyl-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotia zo1-4-karboxamid;

3-cyklohexylsulfanyl-5-(3-metyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(3-metyl-butylsulfanyl)-i zočiazol-4-karboxamid;

5- (3,3-dimetyl-ureido)-3-pentyloxy-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-prop-2-inylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;

5- (3,3-dimetyl-ureido)-3-heptylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-izobutylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-metyl-ureido)-3-fenylsulťanyl-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido}-3-(3-hydroxy-butylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

5-amino-3-propoxy-izotiazol-4-karboxamid;

3-propoxy-5-(3-propyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-butyl-ureido)-3-propoxy-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-etyl-ureido)-3-propoxy-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-pentyl-ureido)-3-propoxy-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-hexyl-ureido)-3-propoxy-izotiazol-4-karboxamid;

5-[ (azetidin-l-karbonyl)-amino]-3-propoxy-izotiazol-4-karboxamid;

piperidin-l-karboxylová kyselina-(4-karbamoyl-3-propoxy- i z jriazol-5-yl)-amid;

• · ···· ·· ····

5-(3-fenetyl-ureido)-3-propoxy-izotiazol-4-karboxamid;

3-propoxy-5-[ (pyrolidín-l-karbonyl) -amino]-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3, 3-dimetyl-ureido)-3-metylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;

3-cyklopentylsulfanyl-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-benzyl-ureido)-3-propoxy-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3, 3-dimetyl-ureido)-3-(naftalen-l-ylmetylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

3-[4-karbamoyl-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-3-ylsulfanyl]-propiónová kyselina;

3-propoxy-5-ureido-izotiazol-4-karboxamid;

3-propoxy-5-(3-pyridin-3-yl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3, 3-dimetyl-ureido)-3-(4-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3, 3-dimetyl-ureido)-3-(4-metoxy-benzylsulfanyl)-i zotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(4-metyl-pentylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-butyl-ureido)-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;

5-acetylamino-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;

5-benzoylamino-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;

3-decyloxy-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid; morfolín-4-karboxylová kyselina-(4-karbamoyl-3-pentylsulfanyl-izotiazol-5-yl)-amid;

5-[3-(2-hydroxy-etyl)ureido]-3-pentylsulfanyl-izotiazoi-4-karboxamid;

5-[ (3-hydroxy-azetidin-l-karbonyl) -amino]-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (3-hydroxy-propyl) -ureido]-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;

3-pentylsulfanyl-5-(3-propyl-ureido)-izotiazcl-4-karboxamid;

·· · · ·· ·· ··· ··«· · ··· · · ··· β ···· j· · · · ·· · • · · · · · · ··· · ·· ···· ·· ·

5-3,3-dimetyl-ureido)-3-hexyloxy-izotiazol-4-karboxamid;

5-3,3-dimetyl-ureido)-3-heptyloxy-izotiazol-4-karboxamid;

5-3-izobutyl-ureido)-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;

5-3-furan-2-ylmetyl-ureido)-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;

5-3,3-dimetyl-ureido)-3-oktyloxy-izotiazol-4-karboxamid;

5-3,3-dimetyl-ureido)-3-(3-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-alyloxy-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

5-3,3-dimetyl-ureido)-3-nonyloxy-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(naftalen-2-ylmetylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(3-metyl-but-2-enyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(3-fenyl-alyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-pent-2-enyloxy-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3, 3-dimetyl-ureido)-3-(2-metyl-alyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-benzyloxy-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-fenetyloxy-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-cyklohexyl-etoxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido) -izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-etyl-ureido)-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3- (3-dimetylamino-propyl) -ureido]-3-pentylsuifanyl-izotiazol-4-karboxamid;

ta ·· · ·· aaa a a a a ··· aaaa aaa · · · · a • > a a · · · ··· · aa aaaa ·· ···

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(2-fluór-3-metyl-benzyloxy)izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(3-metoxy-benzyloxy)izotiazol-4-karboxamid;

3- pentylsulfanyl-5-(3-tiofen-2-ylmetyl-ureido)izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (3-metyl-butyl) -ureido]-3-pentylsulfanyl-izotiazol4-karboxamid;

5—[3— (4-hydroxy-butyl) -ureido]-3-pentylsulfanylizotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (3-metoxy-propyl) -ureido]-3-pentylsulfanylizotiazol-4-karboxamid;

4- hydroxy-piperidine-1-karboxylová kyselina(4-karbamoyl-3-pentylsulfanyl-izotiazol-5-yl)-amid;

5- (3, 3-dimetyl-ureido)-3-(3-trifluórmetyl-benzyloxy)izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(4-metyl-benzyloxy) izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(naftalen-2-ylmetoxy)izotiazol-4-karboxamid;

3-heptyloxy-5-(3-metyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(3,5-dimetyl-benzyloxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(2-metyl-benzyloxy)izotiazol-4-karboxamid;

metylester [3-(4-karbamoyl-3-pentylsulfanyl-izotiazol-5yl)-ureido]-octovej kyseliny;

5-[3- (5-metyl-furan-2-ylmetyl) -ureido]-3-pentylsulfanyl- » izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (2-hydroxy-propyl) -ureido]-3-pentylsulfanylizotiazol-4-karboxamid;

5-[ (2,5-dihydro-pyrol-l-karbonyl) -amino]-3pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;

5-{3-[2- (lH-imidazol-4-yl) -etyl]-ureido}-3-pentylsulfanylizotiazol-4-karboxamid;

• ·· · ·· • ···· ··· ···· · · · · · · · • · · · · · · • ······ · · ·

3-pentylsulfanyl-5-[3-(tetrahydro-furan-2-ylmetyl)-ureido]-i zotiazol -4 -karboxamid ;

5-[3-(2-kyán-etyl)-ureido]-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-cyklopropylmetyl-ureido)-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-alyl-ureido)-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (2-dimetylamino-etyl) -ureido]-3-pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;

3-hexylsulfanyl-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-hexylsulfanyl-5-(3-propyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3- (3-fluór-benzyloxy)-izotiazol- ·

-4-karboxamid; 7

3-(3,5-difluór-benzyloxy)-5- (3,3-dimetyl-ureido) -izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-butyl-ureido}-3-heptyloxy-izotiazol-4-karboxamid ;

3-(3-chlór-benzyloxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3- (3-jód-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(3-fenoxy-propoxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(4-fenoxy-butoxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3, 3-dimetyl-ureido)-3-(3-m-tolyl-propoxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(5-kyán-pentyloxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-metoxy-izotiazol-4-karboxamid;

3-(5-chlór-pentyloxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

• • · · · ··· · 9 9 9 9 9

9999 9 9 9 9 99 9 *999 9 9

99 9999 99 9 ··

3-(4-kyán-butoxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4karboxamid;

5-(3-furan-2-ylmetyl-ureido)-3-hexylsulfanyl-izotiazol4-karboxamid;

5-(3-butyl-ureido)-3-hexylsulfanyl-izotiazol-4karboxamid;

3-hexylsulfanyl-5-[3- (3-hydroxy-propyl) -ureido]izotiazol-4-karboxamid;

3-pentylsulfanyl-5-[3- (3-pyrolidin-l-yl-propyl) -ureido]izotiazol-4-karboxamid;

3-hexylsulfanyl-5-[3- (2-hydroxy-etyl) -ureido]-izotiazol4-karboxamid;

3-benzylsulfanyl-5-(3-metyl-ureido)-izotiazol-4karboxamid;

5-{3-[2- (l-metyl-lH-pyrol-2-yl-etyl]-ureido) -3pentylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;

3-benzylsulfanyl-5-(3-butyl-ureido)-izotiazol-4karboxamid;

2- [4-karbamoyl-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-3-yloxy]etylester benzoovej kyseliny;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(2-fenoxy-etoxy)-izotiazol-4karboxamid;

3- (3-benzyloxy-propoxy)-5-(3,3-dimetyl-ureidc)izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(3,3-difenyl-propoxy)izotiazol-4-karboxamid;

3-(6-chlór-hexyloxy)-5-(3, 3-dimetyl-ureido)-izotiazol4-karboxamid; i %

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(2-etoxy-etoxy)-izotiazol-4karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(4-vinyl-benzyloxy)-izotiazol4-karboxamid;

3-cyklohexylmetoxy-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izctiazol4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(4-fenyl-butoxy)-izotiazol-4karboxamid;

• · • ···· ··· • · · · · t · ······ · · · · · • · · · · · ··

5- (3,3-dimetyl-ureido) —3—[3- (3-metoxy-fenyl) -propoxy]izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,5-dimetyl-benzyloxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)izotiazol-4-karboxamid;

3-hexylsulfanyl-5-{3-[2- (lH-imidazol-4-yl) -etyl]-ureido}izotiazol-4-karboxamid;

3-hexylsulfanyl-5-[3- (4-hydroxy-butyl) -ureidoj-izotiazol4-karboxamid;

3-hexylsulfanyl-5-[3- (2-hydroxy-propyl) -ureido]izotiazol-4-karboxamid;

3-benzylsulfanyl-5-[3- (2-hydroxy-propyl) -ureido]izotiazol-4-karboxamid;

3-benzylsulfanyl-5-(3-benzyl-ureido)-izotiazcl-4karboxamid;

3-benzylsulfanyl-5-(3-furan-2-ylmetyl-ureido)- / izotiazol-4-karboxamid; '

3-benzylsulfanyl-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4karboxamid;

3-hexylsulfanyl-5-(3-pentyl-ureido)-izotiazol-4karboxamid;

3-hexylsulfanyl-5-(3-metyl-ureido)-izotiazol-4karboxamid;

3-hexylsulfanyl-5-[3- (3-metyl-butyl) -ureido] -izotiazol4-karboxamid;

5-(3-etyl-ureido)-3-hexylsulfanyl-izotiazol-4karboxamid;

5—[3—(2-morfolin-4-yl-etyl)-ureido]-3-pentylsulfanylizotiazol-4-karboxamid; '

5-[3-(2,3-dihydroxy-propyl)-ureido]-3-heptyloxyizotiazol-4-karboxamid;

3-heptyloxy-5-[3- (2-hydroxy-propyl) -ureido]-izotiazol-4karboxamid;

3-heptyloxy-5-[3- (2-hydroxy-propyl) -ureido]-izotiazol-4karboxamid;

•··· · · ·

3-heptyloxy-5-[3- (5-hydroxy-pentyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-heptyloxy-5-[3-(3-hydroxy-2,2-dimetyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-heptyloxy-5-[3- (2-hydroxy-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-heptyloxy-5-[3- (3-hydroxy-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-heptyloxy-5-[3- (2-hydroxy-etyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-heptyloxy-5-[3- (4-hydroxy-butyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3, 3-dimetyl-ureido)-3-(5-metyl-hexyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(naftalen-l-ylmetoxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(3-fenyl-propoxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(4-metyl-pentyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(3-bróm-benzyloxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(3, 4-dimetyl-benzyloxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-{2,4-dimetyl-benzyloxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyloxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid; i

3- (4-chlór-benzylsulfanyl) -5-[3- (3-hydroxy-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-benzylsulfanyl-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-5-(3-furan-2-ylmetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

·· • · ·· ·· ··· ···· · · · ··· · · · 9 · «······ · · 99 9

9*999 9 9

9 9 99 9 999 99 B

3-(4-chlór-benzylsulfanyl)—5—[3—(2-hydroxy-propyl)ureido]-i zotia zol-4-karboxamid;

3-hexylsulfanyl-5-[3- (2-morfolin-4-yl-etyl) -ureido]izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-5-(3-izobutyl-ureido)izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-benzyl-ureido)-3-(4-chlór-benzylsulfanyl)izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-5-(3-metyl-ureido)izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-butyl-ureido)-3-(4-chlór-benzylsulfanyl)izotiazol-4-karboxamid ;

5-[3-(2-dimetylamino-etyl)-ureido]-3-hexylsulfanylizotiazo1-4-karboxamid;

3-hexylsulfanyl-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]izotiazol-4-karboxamid; <

5-[3-(3-dimetylamino-propyl)-ureido]-3-hexylsulfanylizotiazol-4-karboxamid;

3-hexylsulfanyl-5-[3—[3— (2-oxo-pyrolidin-l-yl)-propyl]ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-benzylsulfanyl)—5—[3—(2,3-dihydroxy-propyl}ureido] -i zotia zol-4 -karboxamid;

3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-5-[3-(5-hydroxy-pentyl)ureido]-i zotia zol -4 -karboxamid;

3-(4-chlór-benzylsulfanyl)—5-[3-(4-hydroxy-butyl)-ureido]izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-benzylsulfanyl)—5—[3—(2-hydroxy-butyl)-ureido]- í izotiazol-4-karboxamid;

5-[3-(2,3-dihydroxy-propyl)-ureido]-3-hexylsulfanylizotiazol-4-karboxamid;

3-hexylsulfanyl-5-[3- (2-hydroxy-butyl) -ureido]-izotiazol4-karboxamid;

3-benzylsulfanyl-5-[3-(2,3-dihydroxy-propyl)-ureido]izot iazol-4-karboxamid;

·· ·· ·· ··· · · · · ··· • · e · · · · · • ···· · · · · · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·· ·

3-hexylsulfanyl-5-[3-(5-hydroxy-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-benzylsulfanyl-5-[3-(2-hydroxy-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-benzylsulfanyl) —5—[3— (2-hydroxy-etyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-benzylsulfanyl-5-[3-(5-hydroxy-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

1-(4-kyán-3-pentylsulfanyl-izotiazol-5-yl)-3-metylmočovina;

5-(3, 3-dimetyl-ureido)-3-(2,4,6-trimetyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3 - (2-trifluórmetyl-benzyloxy) - >

-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3, 3-dimetyl-ureido)-3-(4-trifluórometyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,4-dimetyl-benzylsulfanyl)-5- (3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3- (2-fluór-benzylsulfanyl) -izotiazol-4-karboxamid;

5-(3, 3-dimetyl-ureido)-3-(3-metyl-benzylsulfanyl) -izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(2-fluór-3-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-benzyloxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-chlór-benzylsulfanyl)-5-(3,3-dimetyl-ureido) -izotiazol-4-karboxamid;

l-metyl-3-[3-pentylsulfanyl-4-(lH-tetrazol-5-yl) -izotiazol-5-yl]-močovina;

5-(3, 3-dimetyl-ureido)-3-(4-fluór-benzylsulfanyl) -izotiazol-4-karboxamid;

3-(3-chlór-benzylsulfanyl)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

• · ···· ·999

3-(2,5-dimetyl-benzylsulfanyl)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3- l-bróm-naftalen-2-ylmetylsulfanyl)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(3,4-dimetyl-benzylsulfanyl)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(bifenyl-4-ylmetoxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido) -izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(2-fluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-chlór-benzyloxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(4-izopropyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(2,3,4,5,6-pentametyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-5-[3-(2-dimetylamino-etyl)ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-benzylsulfanyl) -5-[3-(3-dimetylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-5-í 3—[2 — (lH-imidazol-4-yl) -etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-5-(3-[2- (l-metyl-lH-pyrol-2-yl) -etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-benzyfsulfanyl)-5-[3-(2-morfolin-4-yl-etyl)- i -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-benzylsulfanyl) —5— 53—[3— (2-oxo-pyrolidin-l-yl) -propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3-but-2-enyloxy-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(4-metoxy-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

·· • · ···· ····

3-(2,4-difluór-benzyloxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-sek.-butyl-ureido)-3-(4-chlór-benzylsulfanyl)izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-benzylsulfanyl) —5—[3— (2,2-dimetyl-propyl) ureido] -i zotiazol-4 -karboxamid;

3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-5-(3-(1-etyl-propyl)-ureido]izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-benzylsulfanyl)-5-(3-cyklopropylmetylureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-benzylsulfanyl) -5-[3-(1-metyl-l-fenyl-etyl)ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-benzylsulfanyl)—5—[3—(3, 4-difluór-benzyl) ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-(3, 3-dimetyl-ureido)izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-terc.-butyl-benzyloxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)izotiazol-4-karboxamid;

5- (3-izobutyl-ureido)-3-(4-metyl-benzylsulfanyl)izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-butyl-ureido)-3-(4-metyl-benzylsulfanyl)izotiazol-4-karboxamid;

5-[3- (3-hydroxy-propyl) -ureido]-3- (4-metylbenzylsulfanyl )-izotiazol-4-karboxamid;

fenylester (4-karbamoyl-3-merkapto-izotiazol-5-yl)karbámovej kyseliny;

5-(3-butyl-ureido)-3-(3,4-dichlór-benzylsulfanyl)izotiazol-4-karboxamid;

3- (3,4-dichlór-benzylsulfanyl)-5-(3-izobutyl-ureido)izotiazol-4-karboxamid;

3-(3, 4-dichlór-benzylsulfanyl)—5—[3—(3-hydroxy-propyl)ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

metylester 4-[4-karbamoyl-5-(3-izobutyl-ureido)izotiazol-3-ylsulfanylmetyl]-benzoovej kyseliny;

metylester 4-(5-(3-butyl-ureido)-4-karbamoyl-izotiazol·· • · • · ····«· · • · • · • · · ·· ···· • · • · • · • · ··

-3-ylsulfanylmetyl]-benzoovej kyseliny;

metylester 4-{4-karbamoyl-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-3-ylsulfanylmetyl}-benzoovej kyseliny;

3- (3, 3-difenyl-propylsulfanyl) —5—(3— (3-hydroxy-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(3,3-difenyl-propylsulfanyl)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-butyl-ureido)-3-(3,3-difenyl-propylsulfanyl) -izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (2-dimetylamino-etyl) -ureido]-3- (3, 3-difenyl-propylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

3-hexylsulfanyl-5-[3- (2-metoxy-etyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-hexylsulfanyl-5-[3- (2-pyridin-2-yl-etyl) -ureido]izotiazol-4-karboxamid

3-hexylsulfanyl-5-[3- (2-pyrolidin-l-yl-etyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3,3-dimetyl-ureido)-3-(2-metoxy-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,3-dichlór-benzyloxy)-5-(3,3-dimetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-benzylsulfanyl-5-[3- (2-dimetylamino-etyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (2-dimetylamino-etyl) -ureido]-3- (4-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (2-dimetylamino-etyl) -ureido]-3- (4-metoxy-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid; $

5—[3— (2-dimetylamino-etyl) -ureido]-3- (3-metoxy-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (2-dimetylamino-etyl) -ureido]-3- (2-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (2-dimetylamino-etyl) -ureido]-3- (2-metoxy-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

100 ···· ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ···· metylester 3-{4-karbamoyl-5-[3- (2-dimetylamino-etyl) -ureido]-izotiazol-3-ylsulfanylmetyl{benzoovej kyseliny;

3-benzylsulfanyl-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-metyl-benzylsulfanyl) —5—[3— (3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-metoxy-benzylsulfanyl) -5-[3- (3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-i zot iazol-4-karboxamid;

3- (3-metoxy-benzylsulfanyl) —5—[3— (3-pyrolidin-l-yl-propyl}-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (3-metoxy-benzylsulfanyl) -5-[3- (3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

metylester 4-{4-karbamoyl-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-3-ylsulfanylmetyl{-benzoovej kyseliny;

3- (2-chlór-benzylsulfanyl) -5-[3- (3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-f luór-benzyl sul f anyl) -5-[3- (3-pyrolidin- 1-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-izobutyl-ureido)-3-(2-metyl-benzylsulfanyl) -izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-izobutyl-ureido)-3-(3-metoxy-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-izobutyl-ureido)-3-(4-metoxy-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-izobutyl-ureido)-3-(3-metyl-benzylsulfanyl) -izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-fluór-benzylsulfanyl)-5-(3-izobutyl-ureido) -izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-fluór-benzylsulfanyl)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-fluór-3-metyl-benzylsulfanyl)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

··

ΙΟΙ • · ·· ····

3-(2,4-difluór-benzylsulfanyl)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(5-chlór-tiofen-2-ylmetylsulfanyl)-5-(3-izcbutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (benzo[l, 3]dioxol-5-ylmetylsulfanyl) -5- (3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-cyklopropylmetyl-ureido)-3-(3,4-dimetyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(3,4-dimetyl-benzylsulfanyl)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-bróm-2-f luór-benzylsulf anyl) -5 - (3-izobutyl-ureido) -izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,4-dimetyl-benzylsulfanyl)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (3, 4-dimetyl-benzylsulfanyl) -5-[3- (3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2-fluór-benzylsulfanyl-5-[3- (3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-cyklopropylmetyl-ureido)-3-(4-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (3, 4-dimetyl-benzylsulfanyl) -5-[3- (2-morfolin-4-yl-etyl) -ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

5—[3— !2,2-dimetyl-propyl) -ureido]-3- (4-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-cyklopropylmetyl-ureido)-3-(3,4-dichlór-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-cyklopropylmetyl-ureido)-3-(3-metoxy-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2-fluór-benzylsulfanyl) -5—[3- (3,4-difluór-benzyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3- (3,4-difluór-benzyl) -ureido]-3- (3, 3-difenyl-propylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (3,4-difluór-benzyl) -ureido]-3- (4-metoxy-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

··

102 ···· · ·

·· ···· ··

5-[3- (3, 4-difluór-benzyl) -ureido]-3- (3, 4-dimetyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(3-metyl-benzylsulfanyl)— 5—[3—(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (2-dimetylamino-etyl) -ureido]-3- (3-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3— (2-dimetylamino-etyl) -ureido]-3- (3, 4-dimetyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2-fluór-benzylsulfanyl)-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-i zo tiazol-4-karoxamid;

metylester 3-{4-karbamoyl-5-[3-(3, 4-difluór-benzyl)-ureido]-izotiazol-3-ylsulfanylmetyl]-benzoovej kyseliny;

metylester 3-(4-karbamoyl-5-[3- (3-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-3-ylsulfanylmetyl]-benzoovej kyseliny; /

5-[3-(3,4-difluór-benzyl)-ureido]-3-fenetylsulfanyl-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (3,4-difluór-benzyl) -ureido]-3- (4-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3 —(3,4-difluór-benzyl)-ureido]-3-(2,4-dimetyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-terc.-butyl-benzylsulfanyl)-5-(3,3-dimetyl-ureido) -izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-metyl-benzylsulfanyl)-5-[3-(2-fenyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-(1,2-dimetyl-propyl) -ureido]-3- (4-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3- (3, 5-dif luór-benzyl) -ureido]-3- (4-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-(1- (4-fluór-fenyl) -etyl]-ureidoj-3- (4-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3—(3-fluór-benzyl)-ureido]-3-(4-metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

103 ···· · · • · ·· ····

5-[3-(4-fluór-2-trifluórmetyl-benzyl)-ureido]-3- (4metyl-benzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3—(3-chlór-4-fluór-benzyl)-ureido]-3-(4-metylbenzylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-(3-izobutyl-ureido)izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-(3-butyl-ureido)izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy) -5-[3-(2,2-dimetyl-propyl)ureido]-i zot iazol-4 -karboxamid ;

3- (4-bróm-2-fluór-benzyloxy) -5- (3-furan-2-ylir.etylureido)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-alyl-ureido)-3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-(3-cyklobutyl-ureido)izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3- (3, 3-dimety1-butyl)ureido]-i zot iazol-4 -karboxamid ;

3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy}-5-(3-cyklopropylmetylureido) -izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(3-fenyl-propyl)ureido]-i zot iazol-4-karboxamid ;

5-[3-(2-izopropylamino-etyl)-ureido]-3-(4-metylbenzyloxy ) -i zo t iazol-4 -karboxamid;

5-(3-cyklohexylmetyl-ureido)-3-(4-metyl-benzyloxy)izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-izobutyl-ureido)-3-(4-metyl-benzyloxy)-izotiazol4-karboxamid;

5-[3- (3-dimetylamino-propyl) -ureido]-3- (4-metylbenzyloxy) -izotiazol-4-karboxamid;

3-(5-chlór-tiofen-2-ylmetylsulfanyl)—5-[3—(3, 4-difluórbenzyl)-ureido]-i zot iazol-4-karboxamid;

3-(5-chlór-tiofen-2-ylmetylsulfanyl)-5-(3cyklopropylmetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

104 • · ·· ·· *4 • · · ···· · · • · · ·· .· · ······· · · · · · • · · · » · · •••a ·· ···· ··

3- (5-chlór-tiofen-2-ylmetylsulfanyl) —5—[3- (2-morfolin-4yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (5-chlór-tiofen-2-ylmetylsulfanyl) -5-[3- (3-pyrolidin1-y1-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3- (3,4-difluór-benzyl) -ureido]-3- (5-metyl-tiofen-2ylmetylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(5-chlór-tiofen-2-ylmetoxy)-5-(3-cyklopropylmetylureido)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-izobutyl-ureido)-3-(5-metyl-tiofen-2ylmetylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

3-{5-chlór-tiofen-2-ylmetoxy)—5—[3— (3,4-difluór-benzyl)ureidoJ-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-cyklopropylmetyl-ureido)-3-(5-metyl-tiofen-2ylmetylsulfanyl)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (5-metyl-tiofen-2-ylmetylsulfanyl) -5-[3- (2-morfolin4-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(5-metyl-tiofen-2-ylmetylsulfanyl)—5—[3— (3pyrolidin-l-yl-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-benzyloxy) —5—[3- (3-hydroxy-propyl) -ureido]izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)—5—[3- (3,4-difluór-benzyl)ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy) -5-[3-{2-dimetylamino-etyl) ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-bróm-2-fluór-benzyloxy) -5-[3- (3-dimetylaminopropyl )-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2-fluór-benzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmetylureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2-fluór-benzyloxy)-5-[3- (2-morfolin-4-yletyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,3-dichlór-benzyloxy) —5—[3— (2-morfolin-4-yl-etyl) ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

105 • · ·· ·· ·· ··· ···· · v • ···· · · · · · · • · · · « · · ··· · ·· ···· ··

3- (2,3-dichlór-benzyloxy) -5-[3- (3-morfolin-4-yl-propyl) -ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3- (2,3-dichlór-benzyloxy) -5-[3- (3-hydroxy-propyl) -ureido]· -izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,3-dichlór-benzyloxy) —5—[3— (2-pyrolidin-l-yl-etyl) -ureido]-i zo tiazol-4-karboxamid;

3- (2,3-dichlór-benzyloxy) —5—[3- (3-pyrolidin-l-yl-propyl) -ureido]-i zotiazol-4-karboxamid ;

3-(2, 3-dichlór-benzyloxy)—5— {3—[2— (lH-imidazol-4-yl) -etyl]-ureido]-izotiazol-4-karboxamid ;

3-(2,3-dichlór-benzyloxy)-5-[3- ( l-etyl-pyrolidin-2-ylmetyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,3-dichlór-benzyloxy) —5—[3- (2-izopropylamino-etyl) -ureido]-i zotiazol -4 -karboxamid ;

3- (2,3-dichlór-benzyloxy) —5—[3— (3-dietylamino-2-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2-f luór-benzyloxy) -5-[3- (3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2-f luór-benzyloxy) -5-[3- (2-pyrol idin-1-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2-f luór-benzyloxy) -5-[3- (3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2-f luór-benzyloxy) -5-[3- (3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2-fluór-benzyloxy) —5—[3— (3-hydroxy-propyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2-fluór-benzyloxy) —5—[3- (3,4-difluór-benzyl) -ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2-f luór-benzyloxy) -5-[3- (2-hydroxy-propyl }-ureido]-i zotiazol-4 -karboxamid;

5-(3-cyklopropylmetyl-ureido)-3-(2,3-dichlór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

• · ·· ··

106 • · ·· ···· ··

3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy}—5-[3— (3-izopropylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy) -5-[3- (2-sek.-butylamino-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-bróm-2-fluór-benzyloxy) —5—[3— (2-hydroxy-propyl) -ureido]-i zot iazol-4-karboxamid;

3- (4-bróm-2-f luór-benzyloxy) -5-[3- (2-hydroxy-propyl) -ureido]-i zot iazol-4-karboxamid;

3- (2,3-dif luór-benzyloxy) —5—[3— (2-morfolin-4-yl-etyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid ;

3- (2,3-dif luór-benzyloxy) —5—[3— (3-morfolin-4-yl-propyl) -ureido]-izotiazol-4 - karboxamid;

3-(2,3-difluór-benzyloxy)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,3-difluór-benzyloxy) -5-[3- (2-pyrolidin-l-yl-etyl) -ureido]-i zot iazol-4-karboxamid;

3- (2,3-difluór-benzyloxy)—5—[3— (3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-fluór-3-metyl-benzyloxy) —5—[3— (2-morfolin-4-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-fluór-3-metyl-benzyloxy)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-fluór-benzyloxy) -5-[3- (2-hydroxy-propyl) -ureido]—izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-fluór-benzyloxy) -5-[3- (2-hydroxy-propyl) -ureido]—izotiazol-4-karboxamid;

5-[3- (2-dimetylamino-propyl) -ureido]-3- (2-fluór-3-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-fluór-3-metyl-benzyloxy) -5—[3- (2-pyrolidin-l-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-fluór-3-metyl-benzyloxy) —5—[3— (3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

• · • · • ·

107 • · · ···· · · • * ·· ···· ··

3-(2, 3-dif luór-benzyloxy) —5-[3— (2-dimetylamino-propyl) -ur e ido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3- (2-fluór-3-metyl-benzyloxy) —5—[3— (3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-bróm-2-fluór-benzyloxy) —5—[3— (5-metyl-furan-2-ylmetyl)-ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3-(3-fluór-2,4-dimetyl-benzyloxy)-5-(3-izobutyl-ureido) -izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2-fluór-benzyloxy) -5-[3- (3-hydroxy-2-metyl-propyl)-ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2-fluór-benzyloxy) -5-[3- (2-metyl-3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,3-dichlór-benzyloxy) —5—[3— ( 3-hydroxy-2-metyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,3-dichlór-benzyloxy) -5-[3- (2-metyl-3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (3-f luór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (3-hydroxy-2-metyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (3-fluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (2-metyl-3-morfolin-4-y1-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (3,4-dichlór-benzyloxy) —5—[3— (3-hydroxy-2-metyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (3, 4-dichlór-benzyloxy) -5-[3- (2-metyl-3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2, 3-dichlór-benzyloxy) -5-[3- (3-imidazol-l-yl-propyl) - »

-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,3-dif luór-benzyloxy) -5-[3- (3-imidazol-l-yl-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (3-fluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (3-imidazol-l-yl-propyl}-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-benzyloxy) —5—[3— (2-morfolin-4-yl-etyl) -ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

• ·

·· ··

IOS ·· · ·

3- (4-chlór-benzyloxy) —5—[3— (3-morfolin-4-yl-propyl) -ureido]-i zotia zol -4 -karboxamid ;

3- (4-chlór-benzyloxy) -5—[3— (3-imidazol-l-yl-propyl) -ureido]-i zotia zol-4-karboxamid;

3- (2,5-dif luór-benzyloxy) -5-[3- (3-hydroxy-2-metyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,5-dif luór-benzyloxy) —5—[3— (2-morfolin-4-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,5-dif luór-benzyloxy) —5—[3— (3-imidazol-l-yl-propyl) - ureido]-izot iazol-4 -karboxamid;

3-(2,5-difluór-benzyloxy) -5-[3- (2-metyl-3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3- (2-izopropylamino-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (3-f luór-2,4-dimetyl-benzyloxy) -5-[3- (2-izopropylamino-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (3-fluór-2,4-dimetyl-benzyloxy) -5-[3-(3-izopropylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3-(2-sek. -butylamino-etyl) -ureido]-3- (3-fluór-2,4-dimetyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (3-fluór-2,4-dimetyl-benzyloxy) -5-[3- (2-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (3-fluór-2,4-dimetyl-benzyloxy) -5—[3- (2-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3- (2-sek. -butylamino-etyl) -ureido]-3- (2-fluór-4-metyl- í -benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid ;

3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (3-izopropylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (2-izopropylamino-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (2-hydroxy-propyl) -ureido]-i zot iazol-4-karboxamid;

109 • · ·· ·· ·· ·· · ···· ··· ···· · · · 1»··· · • · · · · · ··· · ·· ···· ·· ···

3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (3-imidazol-l-yl-propyl)-ureidoj-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,4-dimetyl-benzyloxy) -5-[3- (3-imidazol-l-yl-propyl) -ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (3-imidazol-l-yl-propyl) -ureido]-3- (4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-fluór-benzyloxy) -5-[3- (3-imidazol-l-yl-propyl) -ure ido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (2-hydroxy-propyl) -ure ido]-i zotiazol-4-karboxamid;

5-[3- (3, 3-dimetyl-butyl) -ureido]-3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-cyklopropylmetyl-ureido)-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3- (2,2-dimetyl-propyl}-ureido]-3- (2-fluór-4-metyl- y

-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (3-fluór-2,4-dimetyl-benzyloxy)—5—[3- (3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy)-5-[3- (3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2-fluór-benzyloxy)-5-{3-[2- (lH-imidazol-4-yl) -etyl]-ureido]-izotiazol-4-karboxamid ;

3- (2,3-dichlór-benzyloxy) —5-[3- (3-imidazol-l-yl-2-metyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,3-dichlór-benzyloxy) —5—[3- (2-metyl-3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid; í

3- (4-chlór-2-fluór-benzyloxy) -5-[3- (2-hydroxy-3-morfolin-4-y1-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2-fluór-benzyloxy) -5-[3- (3-imidazol-l-yl-2-metyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2, 3-dichlór-benzyloxy) -5-[3- (2-metyl-3-piperidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

110 • * ·· ·· «· · ··· ···· ···· • · · · · · · · « ······ · * · · · · • · · · · ··· ··· · ·· ···· ·· ···

3- (2,3-dichlór-benzyloxy) —5—[3— (2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-i zotia zol-4-karboxamid;

3- (5-chlór-tiofen-2-ylmetoxy) —5—[3— (3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (5-chlór-tiofen-2-ylmetoxy) -5-[3- (3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(5-chlór-tiofen-2-ylmetoxy)-5-(3-furan-2-ylmetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (5-chlór-tiofen-2-ylmetoxy) —5—[3— (3-hydroxy-2-metyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-bróm-2-fluór-benzyloxy) —5—[3— (3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,4-dimetyl-benzyloxy) —5—[3— (3-morfolin-4-yl-propyl) - ^r -ureido]-i zotia zol -4 -karboxamid;

3- (4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (3-morfolin-4-yl-propyl) -ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3-(2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-i zotiazol -4 -karboxamid;

3- (2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2, 3-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (2-hydroxy-3C

-mor f ol in-4-y 1-propyl) -ureido]-i zotia zol-4-karboxamid;

3- (2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (3-imidazol-l-yl-2-metyl-propyl) -ureido]-i zotia zol-4-karboxamid;

3- (2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (2-metyl-3-morfolin-4-yl-propyl) -ure ido]-i zotia zol-4-karboxamid;

3- (2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (3-hydroxy-2-mety1-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

• · lll • ·· ·· • · · · • · ·· · · · · ···· ··· 4» · · · · • · · · · · ··· · ·· ···· ·· ···

3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (2-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(3-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl) -2-metyl-propyl]-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)—5— (3—[2—(3H-imidazol-4-yl) -e t y l]-ureido] -i zot iazol-4 -karboxamid ;

3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (3-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2-fluór-benzyloxy) -5-[3- (3-izopropylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

- (2,3-dichlór-benzyloxy) -5-[3- (2-hydroxy-propyl} -ureido]-izotiazol-4-karboxamid; ^r

3-(5-chlór-tiofen-2-ylmetoxy)—5—[3— (2-hydroxy-propyl) -ureido]-i zot iazol-4 -karboxamid;

3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)—5—[3— (3-fenyl-propyl)-ureido]-i zot iazol-4 -karboxamid;

5-(3-cyklobutyl-ureido)-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3- (2,3-dif luór-benzyl) -ureido]-3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-izobutyl-ureido) -izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-alyl-ureido)-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)- _t

-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-bróm-2-fluór-benzyloxy) -5-[3- (3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid,

3-(3-fluór-2,4-dimetyl-benzyloxy) —5—[3— (3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy) -5-[3- (3-morfolin-4-y1-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

• ···· ··· · • · ··· ··· ··« · ·· ···· ·· ···

3- (2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy) -5-[3- (2-metyl-3-morfolin-4-yl-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

—{3—[3-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-2-metyl-propyl]-ureido}-3-(2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-f luór-4,6-dimetyl-benzyloxy) -5-[3- (2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy) -5-[3- (3-imidazol-l-yl-2-metyl-propyl} -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy)-5-{3-[2-(IH-imidazol-4-yl) -etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy)-5-[3-(3-izopropylamino-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-f luór-4,6-dimetyl-benzyloxy) —5—[3— (3-hydroxy-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-bróm-2-f luór-benzyloxy) -5-[3- (4-morfolin-4-yl-butyl} -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2-fluór-benzyloxy) -5-[3- (4-morfolin-4-yl-butyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2-fluór-benzyloxy)-5-(3-morfolin-2-ylmetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,3-dichlór-benzyloxy) -5- (3-morfolin-2-yliretyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

2- aminometyl-morfolín-4-karboxylová kyselina-[4-karbamoyl-3-(2,3-dichlór-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-amid;

3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (2-morfolin-4-yl- í

-etyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (2-metyl-3-morfolin-4-y1-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5-{3-[3-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-2-metyl-propyl]-ureido’,-3- (2-f luór-4-metyl-benzyloxy) -izotiazol-4-karboxamid;

113 ·· ·· ·· · • · · · · · · • · · · · • * · · · · • · · · · · ·· ···· · ···

3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy) —5-[3- (2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propyl}-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3- (4-morfolin-4-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,4-dimetyl-benzyloxy) -5-[3- (2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,4-dimetyl-benzyloxy) —5—[3— (2-metyl-3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,4-dimetyl-benzyloxy) -5-[3- (2-morfolin-4-yl-etyl) -ureido]-i zot iazol-4 -karboxamid;

3- (2,4-dimetyl-benzyloxy) -5-[3- (4-morfolin-4-yl-butyl) -ureido]-i zot iazol-4-karboxamid ;

3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy) —5—[3— (2-metyl-alyl) -ureido]-i zot iazol-4 -karboxamid ;

3- (4-bróm-2-f luór-benzyloxy) -5-[3- (3-cyklohex/lamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3- (4-dimetylamino-butyl)-ureido]-i zot iazol-4-karboxamid;

3- (4-bróm-2- f luór-benzyloxy) -5-[3- (3-dimetylamino-2,2-dimety1-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) — 5—[3 — (3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,5-difluór-4-mety1-benzyloxy) -5-[3- (2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propyl) -ure ido]-i zot iazol-4 -karboxamid ;

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (3-imidazol-l-yl-2-metyl-propyl)-ure ido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hyaroxy-2-metyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (2-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

·· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ····

114 ·· • · • ·· ·

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-furán-2-ylmetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-(3-(2-(lH-imidazol-4-yl) -etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3— (3-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)—5-[3—(3-izopropylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5- (3-{3-[bis- (2-hydroxy-etyl) -amino]-propyl}-ureido) -3- (4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-bróm-2-f luór-benzyloxy) — 5—[3 — (3-dietylamino-2-hydroxy-propyl) -ure ido]-i zo t iazol -4 -karboxamid ;

3- (4-bróm-2-f luór-benzyloxy) -5-[3- ( 3-hydroxy-propyl) -ure ido]-i zotiazol- 4 -karboxamid; / z'

3- (4-bróm-2-fluór-benzyloxy) —5—[3— (2-hydroxy-3, 3-dimetyl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3- (2,3-dihydroxy-propyl)-ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3- (4-bróm-2-f luór-benzyloxy) -5-[3- (3-hydroxy-2-metyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)—5—[3—(4-morfolin-4-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-(3-(2- (1-metyl-pyrolidin-2-yl) -e ty l]-ure ido}-i zotiazol-4-karboxamid;

3- (2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-(3-(3- (2-oxo- ·

-pyrolidin-l-yl) -propy l]-ureido}-i zotiazol-4-karboxamid;

3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)—5—[3—(2-hydroxy-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-cyklopropylmetyl-ureido)-3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-(3-(3- (4-rnetyl-piperazin-l-yl) -propyl]-ureido}-i zotiazol-4-karboxamid;

115 • · ·· ·· ·· · ·· · ···· · · ·· ··· · ···· ······· · ·· 9 9 9 9 · ··· ··· ··· · ·· ···· ·· ···

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (2-metyl-3-morfolin-4-yl-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,4-dimetyl-benzyloxy)-5-(3-(3-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl) -2-metyl-propyl]-ureido}-i zotiazol-4-karboxamid ;

5—[3— (3-cyklohexylamino-propyl) -ureido]-3- (2-fluór-4-mety1-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid ;

3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)—5—{3—[3—(4-metyl-piperazin-l-yl) -propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)—5— {3—[2—(lH-imidazol-4-yl)-e t y l]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3 — (2-metyl-alyl)-ure ido]-i zotiazol-4-karboxamid ;

3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3- (3-imidazol-l-yl-2-met y 1-propyl) -ure ido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)—5— J 3—[3—(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl) -2-met yl-propyl]-ureido{ -i zotiazol-4 -karboxamid;

5-(3-alyl-ureido)-3-(2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-{3-[3-(2-metyl-piperidin-1-yl)-propy l]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3— (2-metyl-3-piperidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-[3- (2-metyl-3-pyrolidin-1-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid; *

3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy) —5—[3—(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy) -5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-(3-(3-(4-metyl-piperazin-1-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

·· ··

116 • · · ·· · ···· ···· • · · · · · · ft · • ···· ··· ···· · • · ··· ··· ··· · ·· ···· ·· ···

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3—(4-morfolin-4-yl-butyl) -ureido]-i zotiazol-4 -karboxamid;

3- (2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (2-morfolin-4-yl-etyl) -ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3- (2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-|3-[2-(1-metyl-lH-pyrol-2-yl) -e t y l]-ureido] -i zotiazol-4 -karboxamid ;

3-(2, 3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(2,3-dihydroxy-propyl)-ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-alyl-ureido)-3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-cyklohexylmetyl-ureido)-3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

J

3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)—5—[3—(2-piperidin-l-yl-etyl) -ureido]-i zotiazol-4-karboxamid ;

3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)—5 —[3—(2-metyl-3-piperidin-l-yl-propyl)-ureido] izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl) -2-metyl-propy l]-ureido{ -i zotiazol-4 -karboxamid;

3-(5-chlór-tiofen-2-ylmetoxy)—5—[3—(3-izopropylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid ;

3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy)—5— {3—[2— (3-metyI-3H-imidazol-4-yl) -etyl]-ureido] - i zotiazol-4-karboxamid ;

3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3-(2-pyrolidin-l-yl- '

-etyl) -ureido]-i zotiazol-4-karboxamid ;

3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (2-metyl-3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ure ido]-i zo t iazol-4-karboxamid;

5—[3—(l-benzyl-pyrolidin-3-yl)-ureido]-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3- (l-etyl-pyrolidin-2-ylmetyl) -ureido]-3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

• · · · • · · • · * · • · · ·· ····

117 • · ·· · • · · • ···· • · ··· · ·· ··

3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3—(3-dimetylamino-2,2-dimetyl-propyl)-ureido]-3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)—5—[3—(2-metyl-3-piperidin- 1-yl-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)—5 —{3—[2— (1-metyl-pyrolidin-2-yl-etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (3-pyrolidin-l-yl-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)—5—[3—(4-pyrolidin-l-yl-butyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (3-metyl-b'Jtyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-morfolin-2-ylmetyl-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

2- aminometyl-morfolín-4-karboxylová kyselina- [4-karbamoyl-3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl)-amid;

3- (2,3-dichlór-benzyloxy) —5 —[3— ( 3-izopropylamino-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)—5—[3—(3-izopropylamino-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3-(3-cyklohexylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)izotiazol-4-karboxamid;

3-(2, 3-difluór-4-iodo-benzyloxy)—5—[3—(3-imidazol-l-yl-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)—5—[3— (3-imidazol-l-yl-2-mety 1-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

118 • · ·· ·· · · ··· ···· · v • 9 · ·· · 9 9

9999 9 9 9 k · · · • · 9 · · · · ··· · ·· ···· ··

5- (3-{3-[bis- (2-hydroxy-etyl) -amino]-propyl}-ureido) -3-(2fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (3-dietylamino-2-hydroxy-propyl) -ureido]-3- (2-fluór4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-(3-(3- (2-oxo-pvrolidin-lyl) -propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-bróm-2-f luór-benzyloxy) —5—[3— (2-hydroxy-butyl) ureido]-i zotiazol-4-karboxamid ;

3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-(3-metyl-ureido)izotiazol-4-karboxamid;

5-[3- (2-dimetylamino-etyl) -ureido]-3- (2-fluór-4-metylbenzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (3-dimetylamino-propyl) -ureido]-3- (2-fluór-4-metylbenzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-(3-etyl-ureidc) izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-metyl-ureido) izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2-fluór-benzyloxy}-5-(3-propyl-ureido) izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (3-hydroxy-2-metylpropyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-f luór-4-metyl-benzyloxy) — 5—(3— (2-hydroxy-butyl) ureido]-i zot iazol-4 -karboxamid;

3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(2-(1-metyl-lHpyrol-2-yl)-etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-etyl-2,3-di f luór-benzyloxy) —5—[3— (3-imidazol-l-ylpropyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-etyl-2,3-di f luór-benzyloxy) — 5—[3 — (3-hydroxy-propyl) ureido]-i zo t iazol -4 -karboxamid ;

3- (4-etyl-2,3-difluór-benzyloxy) — 5—[3 — (3-hydroxy-2metyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

119 • · ··· ··

3- (4-etyl-2,3-difluór-benzyloxy) —5—[3— (3-morfolin-4-ylpropyl)-ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3- (4-etyl-2,3-dif luór-benzyloxy) —5—[3— (4-morfolin-4-ylbutyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-etyl-2,3-dif luór-benzyloxy) —5—[3— (3-imidazol-l-yl-2metyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-etyl-2,3-dif luór-benzyloxy) —5— ,^f 3—[2— (lH-imidazol-4yl) -etyl]-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-etyl-2,3-difluór-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)-propyl]-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-etyl-2,3-difluór-benzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmetylureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3- {4-etyl-2,3-dif luór-benzyloxy) —5—[3— (3-izopropylaminopropyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid; /

5-{ 3-[3-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)- 2-met y 1-propy 1]ureido}-3-(4-etyl-2,3-difluór-benzyloxy)-izotiazol-4karboxamid;

3- (4-etyl-2,3-dif luór-benzyloxy) -5-[3- (2-hydroxy-propyl) ureido]-i zot iazol-4-karboxamid ;

5—[3— (4-dimetylamino-butyl) -ureido]-3- (2-fluór-4-metylbenzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-bróm-2-fluór-benzyloxy) —5—[3— (3-dibutylamino-propyl) ureido]-i zot iazol -4 -karboxamid;

3- (4-bróm-2-f luór-benzyloxy) -5-[3- (3-dietylamino-propyl) ureido]-i zot iazol -4 -karboxamid;

3- (4-bróm-2-fluór-benzyloxy) — 5-[3— (6-dimetylamino-hexyl) ureido]-i zot iazol -4 -karboxamid;

3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-]3-[3- (2-metylpiperidin-l-yl)-propy l]-ureido}-i zot iazol-4-karboxamid ;

5-[3- (3-dibutylamino-propyl) -ureido]-3- (2-fluór-4-metylbenzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-izobutyl-ureido)120 • · ···· ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · . · · · · • · · · · • · ···· · ·

-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-cyklopropylmetyl-ureido)-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[2- (1-metyl-lH-pyrol-2-yl)-etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (3-cyklohexylamino-propyl) -ureido]-3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izot iazol-4-karboxamid;

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-}3-[2-(1-metyl-pyrolidin-2-yl) -etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) — 5—[3 — (2,3-dihydroxy-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-{2,5-difluór-4-mety1-benzyloxy)-5-(3-morfolin-2-ylmetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

2- aminometyl-morfolín-4-karboxylová kyselina-[4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-amid;

5-(3-alyl-ureido)-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) -izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) — 5-[3 — (tetra’nydro-f uran-2-ylmetyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)—5 — {3—[3—(4-metyl-piperazin-l-yl} -propyl]-ureido}-izot iazol-4-karboxamid;

5-[3— (3-cyklohexylamino-propyl) -ureido]-3- (4-etyl-2, 3-difluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-etyl-2,3-difluór-benzyloxy)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-cyklopropylmetyl-ureido)-3-(4-etyl-2,3-difluór-benzyloxy}-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-etyl-2,3-difluór-benzyloxy)— 5 —[3 —(4-pyrolidin-l-yl-butyl) -ureido]-izot iazol-4-karboxamid;

5-(3-alyl-ureido)-3-(4-etyl-2,3-difluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

121 • ·· · aa • ···· ··· • a · · · · · aaaa · a a · a · · · • a · · · · • · aa aaaa aa a

5-[3- (3-dietylamino-propyl) -ureido]-3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3- (6-dimetylamino-hexyl) -ureido]-3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3- (3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (2-morfolin-4-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-fluór-4-metoxy-benzyloxy) — 5—[3— (3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3- (2-f luór-4-metoxy-benzyloxy) -5-[3- (2-morfolin-4-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-fluór-4-metoxy-benzyloxy) — 5—[3 — ( 3-morfolin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-f luór-4-metoxy-benzyloxy) -5-[3- ( 4-morfolin-4-yl-butyl) -ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

5- (3 — J3—[bis— (2-hydroxy-etyl) -amino]-propyl}-ureido) -3-2-fluór-4-metoxy-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-fluór-4-metoxy-benzyloxy)—5— (3—[3—(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3- (3-dimetylamino-propyl) -ureido]-3- (2-fluór-4-metoxy-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3- (4-dimetylamino-butyl) -ureido]-3- (2-fluór-4-metoxy-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-f luór-4-metoxy-benzyloxy) -5—[3- (3-izopropylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (3-cyklohexylamino-propyl) -ureido]-3- (2-fluór-4-metoxy-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-etyl-2,5-difluór-benzyloxy) —5—[3— (3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3- (2-fluór-4-metoxy-benzyloxy) —5—[3— (3-hydroxy-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

·· • ·

122 ·· ·· ···· · · · · · • · · · • ·· ··

3-(4-etyl-2,5-difluór-benzyloxy) —5—[3— (4-morfolin-4-yl-butyl)-ure ido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3- (4-etyl-2,5-dif luór-benzyloxy) —5—[3— (3-imidazol-l-yl-2-metyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-etyl-2,5-difluór-benzyloxy) — 5—[3 — (3-hydroxy-2-metyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- ( 4-etyl-2,5-dif luór-benzyloxy) -5-[3- (3-mor f olin-4-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-etyl-2,5-difluór-benzyloxy)—5—[3— (2-hydroxy-propyl)-ureido]-i zotiazol-4-karboxamid ;

3-(4-etyl-2,5-difluór-benzyloxy)-5-(3-furan-2-ylmetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-etyl-2,5-difluór-benzyloxy)—5— {3—[2— (3H-imidazol-4-yl) -etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid; ?

3- (4-etyl-2,5-difluór-benzyloxy) —5—[3— (3-hydroxy-propyl) -ureido]-izotiazol-4 -karboxamid;

3-(4-etyl-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3- (4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-etyl-2,5-difluór-benzyloxy)-5-(3-izobutyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3— (2,3-dihydroxy-propyl) -ureido]-3- (4-etyl-2,3-difluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-morfolin-2-ylmetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

2-aminomety1-morfolín-4-karboxylová kyselina-[4-karbamoyl-3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]- ž amid

3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3— {3—[4 — (2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-propyl]-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)—5— {3—[3— (2-oxo-pyrolidin-1-yl) -propyl]-ure ido}-i zotiazol-4 -karboxamid;

123 • · ·· ·· ·· · ··· · · · ···· ··· · · · · · • ···· ·· · · · ·· · · • · ··· ··· ··· · ·· ···· ·· ···

5—[3— (3-dietylamino-2-hydroxy-propyl) -ureido]-3- (2,5difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (2-morfolin-4-yletyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5- (3-{3-[bis- (2-hydroxy-etyl) -amino]-propyl}-ureido) -3(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,5-dif luór-benzyloxy) -5-[3- (3-imidazol-l-ylpropyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy) —5— {3—[3—(4-metylpiperazin-l-yl) -propyl]-ureido}-i zot iazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,5-dif luór-benzyloxy) -5-[3- (2-morfolin-4-yletyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,5-dif luór-benzyloxy) -5-[3- (4-morfolin-4-ylbutyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2, 5-dif luór-benzyloxy) -5—[3— (4-pyrolidin-l-ylbutyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-(3-cyklopropylmetylureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,5-dif luór-benzyloxy) -5—[3— (3-hydroxy-propyl) ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (6-dimetylamino-hexyl) -ureido]-3- (2-fluór-4,6dimetyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3- (4-dimetylamino-butyl) -ureido]-3- (2-fluór-4,6dimetyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy) -5-(3-{3-[4-(2-hydroxyetyl)-piperazin-l-yl]-propyl}-ureido)-izotiazol-4karboxamid;

5—[3— (3-terc. -butylamino-propyl) -ureido]-3- (2-fluór-4,6dimetyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3— (6-dimetylamino-hexyl) -ureido]-3- (2,4,6-trif luórbenzyloxy) -izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-etyl-2,5-dif luór-benzyloxy) —5—[3— (3-izopropylaminopropyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

·· • · ·· ·· ··· · · · · ··· , , I · · ·····

124 · ······ · · · ·· · • · · · · · · ··· · ·· ··· ·· ·

5—[3— (3-cyklohexylamino-propyl) -ureido]-3- (4-etyl-2,5-difluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-chlór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (4-morfolin-4-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-chlór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-chlór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxylamid;

3- (2-chlór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (2-morfolin-4-yl-etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-chlór-4-metyl-benzyloxy) -5-{ 3-[3- (4-metyl-piperazin-l-yl) -propy l]-ureido J - i zot iazol-4-karboxamid;

5-[3- (3-imidazol-l-yl-propyl) -ureido]-3- (2,4,6-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

r

5-[3- (4-dimetylamino-butyl) -ureido]-3- (2,4,6-trif luór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid ;

5—[3—(4-terc.-butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3- (2-f luór-4,6-dimetyl-benzyloxy) -izotiazol-4-karboxair.id;

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)—5— {3—[4—(4-metyl-piperazin-l-yl) -but yl]-ureido}-i zot iazol-4-karboxamid ;

3-(2, 5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3— {4 —[4 —(3-hydroxypropyl ) -piperazin-l-yl]-butyl}-ureido) - i zot iazol-4-karboxamid ;

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-(3-[3-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-propyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid; *

5-[3- (3-terc. -butylamino-propyl) -ureido]-3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,4-dif luór-benzyfoxy) -5-[3- (3-imidazol-l-yl-propyl) -ureido]-i zot iazol-4-karboxamid;

··

125 • · · · · ···· ·· ·· · · · · ···· ·· ··· ·· · · • · · · ··· ··· · ·· ···· ·· ···

3-(2,4-difluór-benzyloxy) —5— {3—[3—(4-metyl-piperazin-l-yl) -propyl]-ureido}-i zotiazol-4-karboxamid;

3- (2,4-difluór-benzyloxy) —5—[3— (3-izopropylamino-propyl) -ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3- (2,4-difluór-benzyloxy) -5-[3- (4-pyrolidin-l-yl-butyl) -ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3-(2-fluór-4-trifluórmetyl-benzyloxy)-5-[3-(2-morfolin-4-yl-etyl) -ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3-(2,4-difluór-benzyloxy)-5-[3- (6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-izotiazol-4 -karboxamid;

3- (2,4-difluór-benzyloxy) -5-[3- (3-hydroxy-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,5-dichlór-benzyloxy)-5-[3- (3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-i zotiazol-4-karboxamid; ,

S

3-(2,5-dichlór-benzyloxy)—5—[3-(3-izopropylamino-propyl)-ureido]-i zotiazol-4 -karboxamid ;

3-(2,5-dichlór-benzyloxy)—5-[3— (4-pyrolidin-l-yl-butyl) -ureido]-i zotiazol-4 -karboxamid;

3- (2,5-dichlór-benzyloxy) —5—J3—[3— (4-metyl-piperazín-1-yl) -propyl]-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,5-dichlór-benzyloxy)—5—[3—(6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-i zotiazol-4 -karboxamid ;

3-(2,5-dichlór-benzyloxy)—5—[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(5-izopropylamino- í -pentyl) -ure ido]-i zotiazol-4-karboxamid;

5- (3-í3-[bis- (2-hydroxy-etyl) -amino}-propyl}-ureido) -3- (4-chlór-2, 5-dif luór-benzyloxy) -izotiazol-4-karboxairid;

3- (4-chlór-2, 5-difluór-benzyloxy) —5— {3—[4 —(4-metyl-piperazin-l-yl) -butyl]-ureido}-i zotiazol-4-karboxamid;

126 • ·· ·· · · • ···· · · ·· ·· · · · · · · ······ ··· ·· · · • · · · · · · • · ·· ···· ·· ···

3- (4-chlór-2,5-dif luór-benzyloxy) -5- (3-{ 3-[4 - (2-hydroxy-etyl) -piperazin-l-yl]-propyl}-ureido) -izotiazol-4-karboxamid;

5—{3—[4 — (4-benzyl-piperazin-l-yl) -butyl]-ureido}-3- (4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)—5—[3—(6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-(3-izopropylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3—(2-azepan-l-yl-etyl)-ureido]-3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3- (l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-4-ylmetyl) -ureido]-3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3-(4-terc.-butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)— 5—[3 —(4-hydroxy-l-met y l-pyrolidin-2-y lmetyl-ureido]-i zotiazol-4 -karboxamid ;

3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)—5—[3—(3-dietylamino-2-hydroxy-propyl) -ureido]-i zotiazol-4 -karboxamid ;

3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)—5—[3—(5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,5-dif luór-benzyloxy) -5- ( 3-{4 - [4 - (2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-butyl]-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)—5—[3—(3-hydroxy-2-metyl-propyl) -ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

i

2- aminometyl-morfolín-4-karboxylová kyselina-[4-karbamoyl-3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-amid;

3- (4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-(3-morfolin-2-ylmetyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4 -chlór-2,5-dif luór-benzyloxy) — 5 — J 3—[2 — (1-metyl-pyrolidin-2-yl) -etyl]-ureidoj - i zotiazol-4 -karboxamid;

·· ·· • · · ·

127

·· ···· ··

3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-(3 — {4 —[4-(3-hydroxypropyl) -piperazin-l-yl]-butyl}-ureido) -izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (5-izopropylamino-pentyl) -ureido]-i zotia zol-4-karboxamid;

3- (3-fluór-2,4-dimetyl-benzyloxy) —5—[3— (2-morfolin-4-yl-etyl) -ure ido]-i zotia zol-4-karboxamid;

5- (3-(4-[bis- (2-hydroxy-etyl) -amino]-butyl}-ureido) -3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)—5—[3—(5-morfolin-4-yl-pentyl) -ureido]-i zotia zol-4-karboxamid;

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl) -pentyl]-ureido}-i zotia zol-4-karboxamid;

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3 — {5—[4— (2-hydroxy- /

-etyl) -piperazin-l-yl]-pentyl}-ureido) -izotiazol-4-karboxamid;

- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)—5— {3—[7 — (4-mety1-piperazin-l-yl) -heptyl]-ureido)- izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,5-dif luór-4-metyl-benzyloxy) —5— [3 —[6— (4-metyl-piperazin-l-yl) -hexyl]-ure ido} - i zotia zol-4- karboxamid;

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3 — {6—[4 —(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-hexyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid ;

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3— [7—[4 — (2-hydroxy-etyl) -piperazin-l-yl]-heptyl} -ureido) - i zotia zol-4 -karboxamid;

3- (2,5-dichlór-4-metyl-benzyloxy)—5— [3—[4 — (4-metyl- _f

-piperazin-l-yl) -butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,5-dichlór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3—(6-dimetylaminohexyl) -ure ido]-i zotia zol-4 -karboxamid;

3-(2,5-dichlór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl) -ure ido]-i zotia zol- 4 -karboxamid;

·· ·· ··

I2S • e · ···· · · • · · ·· ···· ··

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(4- (5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2 . l]hept-2-yl) -butyl]-ureido} -i zotiazol-4 -karboxamid;

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (oktahydropyrido[l. 2-a]pyrazin-7-ylmetyl) -ure ido]-i zotiazol-4 -karboxamid;

3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy)—5 —{3—[7— (4-metyl-piperazin-l-yl) -hept y l]-ureido}-i zotiazol-4-karboxamid;

3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy)5-{3-[6-(4-metyl-piperazin-1-yl) -hexyl]-ureido}-izotiazol-4- karboxamid;

3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(7-(4- (2-hvdroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-heptyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(6-(4- (2-hydroxy-etyl)-piperazin-1-y l]-hexyl]-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(5-(4- (2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(5-(4-metyl-piperazin-l-yl) -pentyl]-ureido}-i zotiazol-4 -karboxamid;

3- (4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-(3-(5-(4-metyl-piperazin-l-yl) -penty l]-ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-(3-(5-(4-(2-hydroxy-etyl) -piperazin-l-yl]-pentyl]-ureido) -izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy) -5 -{3—[7 — (4-metyl-piperazin-l-yl) -hept yl]-ureido}-i zotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-(3-(7-(4-(2-hydroxy-etyl) -piperazin-l-yl]-heptyl]-ureido) -izotiazol-4karboxamid;

3- (4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-( 3-[6- (4-metyl-piperazin-l-yl) -hexyl]-ureido] - izotiazol-4-karboxamid;

• ·· ··

129 • · · · · • · · · · ···· · · ·· · ·· • · · • · • · · · • ·· ···· • · ·· ·

3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)—5—{3—[6-(4-propyl-piperazin-l-yl)-hexyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

5- (3 —{5—[4 — (2-hydroxy-etyl-piperazin-l-yl]-pentyl}-ureido)-3-(4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5- (3-{6-[4- (2-hydroxy-etyl) -piperazin-l-yl]-hexyl}-ureido)-3-(4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,4-dimetyl-benzyloxy)—5—{3—[5— (4-metyl-piperazin-l-yl} -pentyl]-ureido]-i zot iazol-4-karboxamid;

3-(2,4-dimetyl-benzyloxy)—5—{3—[7— (4-metyl-piperazin-l-yl)-hept yl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2, 4-dimetyl-benzyloxy) -5-{3-[6- (4-metyl-piperazin-lyl ) -hexy l]-ureido}-i zot iazol-4-karboxamid ;

3-(2,4-dimetyl-benzyloxy)—5—(3—{7—[4—(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-heptylí-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

5- (3-{4-[bis- (2-hydroxy-etyl) -amino]-butylj-ureido) -3- (4-chlór-2,5-dif luór-benzyloxy) -izotiazol-4-karboxarrid;

3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3- (5-morfolin-4-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

terc.-butylester 7-{3-[4-karbamoyl-3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy) - izotiazol-5-yl]-ureidometyl {-oktahydro-pyrido-[1,2-a]pyrazin-2-karboxylovej kyseliny;

3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)—5— (3—[4—(5-mety1-2,5-diaza-bicyklo[2.2 . l]hept-2-yl) -butyl]-ureido}-i zot iazol-4 -karboxamid;

5-[3- (4-terc. -butylamino-3-hydroxy-butyl) -ureido]-3- (4-chlór-2,5-dif luór-benzyloxy) -izotiazol-4-karboxarr.id;

3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3- (oktahydro-pyrido[l, 2-a]pyrazin-7-ylmetyl) -ureido]-i zot iazol-4 -karboxamid;

5-[3-(5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-3- (2,4,5-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (6-dimetylamino-hexyl) -ureido]-3- (2,4,5-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

• · ·· ·· ·· · ··· ···· · · ·· ··· · · · · · · • ···· ·· · . · ·· · · • · · · · · · · ··· · ·· ···· ·· ···

130

5—[3—(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-3-(2,4,5-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5— (3 —{6—[4 — (2-hydroxy-etyl) -piperazin-l-yl]-hexyl}-ureido)-3-(2,4,5-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5- (3—{7—[4 — (2-hydroxy-etyl) -piperazin-l-yl]-heptyl}-ureido)-3-(2,4,5-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3—(2-morfolin-4-yl-etyl)-ureido]-3-(2,4,5-trifluór-benzyloxy-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2, 6-difluór-benzyloxy)—5—[3—(4-pyrolidin-l-yl-butyl) -ure ido]-i zotiazol-4 -karboxamid ;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy) -5-(3-(3- (4-metyl-piperazin-l-yl) -propy l]-ureido}-i zotiazol-4-karboxamid;

5- (3-(3-(bis- (2-hydroxy-etyl) -amino]-propyl(-ureido) -3- (4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy) -5-(3-[2-(1-metyl-pyrolidin-2-yl)-et y l]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy) -5-(3-(4-(4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2, 6-dif luór-benzyloxy) — 5—[3 — (6-dimetylamino-hexyl) -ure ido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-(4-(4-(3-hydroxy-propyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-(5-(4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-(6-(4- (2-hydroxy-etyl) -piperazin-l-yl]-hexyl}-ureido) -izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(5-izopropylamino-pentyl) -ure ido]-i zotiazol-4 -karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy) - 5-(3-(4- (4-metyl-piperazin-l-yl) -bu t yl]-ureido} - i zotiazol-4-karboxamid;

··

131 ···· · · • · ·· ·· • · · • · ·· • · ···· • · · • · • ··

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-(5-(4-metyl-piperazin-l-yl) -pentyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3 —(4-terc.-butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3- (2-fluór-4-mety1-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid ;

3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(4- (5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2 . l]hept-2-yl) -butyl]-ureido}-izot iazol-4-karboxamid;

3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(4-(4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy) —5-[3- (3-izopropylamino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)—5—[3 — (4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(4-(4-(3-hydroxy-propyl) -piperazin-l-yl]-butyl]-ureido) -izotiazol-4-karboxamid;

3-(2, 5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(3-izopropylamino-propyl) -ureido]-i zotiazol-4 -karboxamid ;

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5—[3— (6-dimetylamino-hexyl) -ureido]-i zot iazol-4 -karboxamid;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (6-dimetylamino-hexyl) -ureido]-i zot iazol-4 -karboxamid;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)—5—[3— (5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5- (3-{3-[bis- (2-hydroxy-etyl) -amino]-propyl}-ureido) -3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karbcxamid;

5—[3— (4-terc. -butylamino-3-hydroxy-butyl) -ureido]-3- (2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2, 6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(4-(4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-izotazol-4-karboxamid;

132 • · ·· ·· ·· ··· ···· ··· ··· ·· · · • ···· · · · , · · · · • · · · · · · ··· · ·· ···· ·· ·

3-(2, 6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{5-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2, 6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-[6-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazín-l-yl]-hexyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

4- {3-[4-karbamoyl-3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-5-yl]-ureido}-maslová kyselina;

5- (3-{3-[bis- (2-hydroxy-etyl) -amino]-propyl}-ureido) -3- (2-chlór-5-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-chlór-5-fluór-4-metyl-benzyloxy) —5 —[3— (5-izopropylamino-pentyl) - ure ido]-i zot iazol-4 -karboxamid;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3- (5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-{3-(bis- (2-hydroxy-etyl) -amino]-propyl j -ureido) -3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karbcxamid;

5-[3-(4-terc.--butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3- (2, 6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-)4-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-butyl)-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3— J5—[4 —(2-hydroxy-etyl)-piperazín-l-yl]-penty1J-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{6-[4- (2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-hexyl)-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3- (3-terc. -butylamino-propyl) -ureido]-3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

• · ·· ·· ·· ··· ···· ···

177 ········ · ···· · · · . · · · · • · · · · · · ··· · ·· ···· ·· ·

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[3-hydroxy-5-(4metyl-piperazin-l-yl) -pent y l]-ureido}-i zotiazol-4karboxamid;

3-(2-chlór-5-fluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (4-pyrolidin1-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-chlór-5-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-yl )-propyl]-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[ 3-[3-hydroxy-5-(4metyl-piperazin-l-yl) -pent y l]-ureido] -i zotiazol-4 karboxamid;

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3- (3-hydroxy-5pyrolidin-l-yl-pentyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)—5—[3— (3-hydroxy-5py rol idin-l-yl-pen tyl) -ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

r

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy) -5-[3- (3-hydroxy-5pyrolidin-l-yl-pentyl) -ure ido]-i zotiazol-4 -karboxamid ;

3-(2-chlór-5-fluór-4-metyl-benzyloxy)—5—[3— (6dimetylamino-hexyl) -ureido]-i zotiazol-4-karboxamid ;

3-(2-chlór-5-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3 — J 4—[4 —(2hydroxy-etyl) -piperazin-l-yl]-butyl}-ureido) -izotiazol-4 karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-{ 3-[3-hydroxy-5-(4metyl-piperazin-l-yl) -pent y l]-ureido] - i zotiazol-4 karboxamid;

3-(5-chlór-2-fluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (4-pyrolidin- *

1-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(5-chlór-2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5— (3—[3—(4-metylpiperazin-l-yl)-propyl]-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5- (3-{3-[bis- (2-hydroxy-etyl) -amino]-propyl]-ureido) -3- (5-chlór-2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3-(4-terc.-butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3- (2fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy) -izotiazol-4-karboxarrid;

·· • · ·· ··· ···· · · · «s. ········

Ij4 · ···· · · · , · · · · • · · · · · · ··· · ·· ···· ·· ·

3-(5-chlór-2-fluór-4-metyl-benzyloxy)— 5—[3— (6-dimetylamino-hexyl) -ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3-(5-chlór-2-fluór-4-metyl-benzyloxy)—5—[3- (5-izopropylamino-pentyl) -ureido]-i zotiazol-4 -karboxamid ;

5—[3— (6-dimetylamino-hexyl) -ureido]-3- (2,4,6-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(5-chlór-2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3 —{4 — [4 — (2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(5-chlór-2-fluór-4-metyl-benzyloxy) —5— {3—[4 —(4-metyl-piperazin-l-yl) -butyl]-ureido}-izotiazol-4-kaboxamid;

3-(5-chlór-2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3 —{4—[4— (3-hydroxy-propyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy) -5-[3-(2-morfolin-4-yl- ^r -etyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3—(4-terc.-butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)—5 — {3—[4 —(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2 . l]hept-2-yl) -butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,6-dif luór-benzyloxy) -5-[3— (3-hydroxy-5-izopropylamino-pentyl) -ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,5-dif luór-benzyloxy) -5-[3- (3-hydroxy-5-izopropylamino-pentyl) -ureido]-i zotiazol-4 -karboxamid ;

j

3-(5-chlór-2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3—{5—[4 — (2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-{5-chlór-2-fluór-4-metyl-benzyloxy) -5-(3 — {6—[4 — (2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-hexyl]-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · · ·· ···· ·· terc.-butylester 7-( 3-(4-karbamoyl-3-(4-chlór-2, 6-difluór -benzyloxy) -izotiazol-5-yl]-ureidometyl}-oktahydro-pyrido[1,2a]-pyrazín-2-karboxylovej kyseliny;

3- (4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy) -5-[3— (3-hydroxy-5-izopropylamino-pentyl) -ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy) —5—[3— (oktahydro-pyrido[l, 2-a]pyrazin-7-ylmetyl) -ureido] -izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-(3-(4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-propyl(-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

5- <3— f4—[bis— (2-hydroxy-etyl) -amino]-butyl}-ureido) -3- (4-chlór-2, 6-dif luór-benzyloxy) -izotiazol-4-karboxair.id;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3— {3—[4 —(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-propylj-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

5- (3-{3-[bis- (2-hydroxy-etyl) -amino]-propyl}-ureido) -3-(2,3-dichlór-4-metyl.benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,3-dichlór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3 — (6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,3-dichlór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-karboxamid;

3-(2,3-dichlór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3— {4 —[4 —(3-hydroxy-propyl) -piperazín-1-y l]-butyl) -ureido) -izotiazol-4-karboxamid;

5- (3~í4 —[bis— (2-hydroxy-etyl) -amino]-butyl}-ureido) -3-(2,3-dichlór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,3-dichlór-4-metyl-benzyloxy) -5-(3-(5-(4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,3-dichlór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(6-(4-(2-hydroxy-etyl) -piperazin-l-yl]-hexyl}-ureido) - izotiazol-4-karboxamid;

136 • ·· ·· ·· • 0··· · · ··

0 ·· 0 0··

0*0* *· ·.· ·· · · • · · · * · · • ·· ···· ·· ···

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5- (3-{5-[4- (2-hydroxy-etyl) -piperazin-l-yl]-pentyl}-ureido) -izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5- (3-(6-(4- (2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-hexyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

5- (3-{4-[bis- (2-hydroxy-etyl) -amino]-butyl)-ureido) -3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-isotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-(3-(4-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2 . l]hept-2-yl) -butyl]-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,4-dimetyl-benzyloxy)-5-[3-(5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-i zotiazol-4-karboxamid ;

3-(4-etyl-benzyloxy)-5-(3-(5-(4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-1-yl]-pentyl} -ureido)-i zotiazol-4-karboxamid; /

S

3-(4-etyl-benzyloxy)-5-(3-(6-(4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-hexyl)-ureido) - i zotiazol-4-karboxamid ;

5-[3- (6-dimetylamino-hexyl) -ureido]-3- (4-etylbenzyloxy) -izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-etyl-benzyloxy)-5-[3- (5-izopropylamino-pentyl) -ureido]-i zotiazol -4 -karboxamid;

3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(5-(4-(2-hydroxy-etyl) -piperazin-l-yl]-pentyl)-ureido) -izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(6-(4-(2-hvdroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-hexyl}-ureido)-izotiazol-4ϊ karboxamid;

5—[3— (6-dimetylamino-hexyl) -ureido]-3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (5-izopropylamino-pentyl) -ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3-heptyloxy-5-(3-(5-(4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-pentyl)-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

137 • · ·· ·· • · ···· ·· · ·· ····

3-heptyloxy-5-(3-{ 6-(4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-hexyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-(3-(4-(3,4-dihydroxy-pyrolidin-l-yl) -but yl]-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2, 6-dif luór-benzyloxy) -5-(3-(4- (3, 4-dihydroxy-pyrolidin-l-yl) -bu t yl]-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2, 6-dif luór-benzyloxy) —5—[3— (4-pyrolidin-l-yl-butyl) -ureido]-i zot iazol-4-karboxamid ;

3- (2,5-dif luór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3—(5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-3- (2,4,6-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5- (3-{3-[bis- (2-hydroxy-etyl) -amino]-propyl]-ureido) -3-(2,4,6-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3-(4-terc.-butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3-(2,4,6-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-3- (2,4,6-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

-(3-(4-(4- (2-hydroxy-etyl) -piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-3-(2,4,6-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5- (3-(5-(4- (2-hydroxy-etyl) -piperazin-l-yl]-pentyl}-ureido)-3-(2,4,6-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5- (3-(6-(4- (2-hydroxy-etyl) -piperazin-l-yl]-hexyl}-ureido)-3-(2,4,6-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid; *

3- (4-bróm-2-fluór-benzyloxy) —5—[3— (5-izopropylamino-pentyl) -ureido]-i zot iazol-4-karboxamid;

3- (4-bróm-2-fluór-benzyloxy) -5-[3- (4-terc. -butylamino-3-hydroxy-butyl) -ureido]-i zot iazol-4 -karboxamid;

3- (4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-(3-(4-(4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-butyl] -ureido) -i zot iazol-4-karboxamid;

13S • · • · · • · · • ···· • · ··· · • · • · • · • · ·· ·· ·· • · , ·

9999 ·

9

9

9

9

3- (4-bróm-2-fluór-benzyloxy)-5-(3-{5-[4- (2-hydroxy-etyl) -piperazin-l-yl]-pentyl}-ureido) -izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy) —5-[3— (5-izopropylamino-pentyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5- (3-{3-[bis- (2-hydroxy-etyl) -amino]-propyl}-ureido) -3- (2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy) — 5—[3— (4-pyrolidin-l-yl-butyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy)-5-(3 —{4—[4 — (2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy)-5-(3— {5 —[4 —(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-fluór-4,6-dimetyl-benzyloxy)-5-(3-( 6-[4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-hexyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3—[1— (4-chlór-2,6-dif luór-fenyl) -etoxy]-5- [3-(4 — -pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-[l- (4-chlór-2, 6-dif luór-fenyl) -etoxy]-5- (3-{5—[4 - (2-hydroxy-etyl) -piperazin-l-yl]-pentyl}-ureido) -izotiazol-4-karboxamid;

5-[3- (6-dimetylamino-hexyl) -ureido]-3- (2,3, 6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (5-izopropylamino-pentyl) -ureido]-3- (2,3, 6-trifluór--4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5- ( 3 —{6—[4 — (2-hydroxy-etyl) -piperazin-l-yl]-hexyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-mety1-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3—(4-terc.-butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3-[l-4-chlór-2,6-difluór-fenyl)-etoxy]-izotiazol-4-karboxamid;

- (3-(5-(4 - (2-hydroxy-etyl }-piperazin-l-yl]-pentyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

··

139 ·· ·· • · · · 9 9 · · • · · · · · · ···· · · · , · 9 9 ·

9 9 9 9 9 ··· · ·· ···· ·· ·

3—[1 — (4-chlór-2, 6-dif luór-fenyl) -etoxy]-5-[3- (5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3—(4-terc.-butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3-2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)—5—[3—(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)—5—(3—[4—(2-hydroxymetyl-pyrolidin-l-yl) -butyl]-ureido] - i zot iazol-4 -karboxamid;

5- ( 3— {5 —[4— (2-hydroxy-etyl) -piperazin-l-yl]-pentyl] -ureido)-3-(4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5- (3-{ 6-[4- (2-hydroxy-etyl} -piperazín-1-yl]-hexyl J -ureido)-3-(4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3 - i, 6-dimetylamino-hexyl) -ureido]-3- (4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3- (6-dimetylamino-hexyl) -ureido]-3-heptyloxy-izotiazol-4-karboxamid;

3-heptyloxy-5-[3-(5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2, 6-difluór-benzyloxy)—5—{3—[4—(2 — -hydroxymetyl-pyrolidin-l-yl) -butyl]-ureido] - i zot iazol-4 -karboxamid;

3-(5-chlór-2-fluór-4-metyl-benzyloxy) -5-{3-[4-(2-hydroxymetyl-pyrolidin-l-yl) -butyl]-ureido] - i zot iazol-4 -karboxamid;

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[ 3-[4- (3-hydroxy-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3— (6-dimetylamino-hexyl) -ureido]-3- (2,3, 5, 6-tetrafluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5- (3 — í6—[4— (2-hydroxy-etyl) -piperazin-l-yl]-hexyl}-ureido)-3-(2,3,5,6-tetrafluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

·· • · · · · · • · · · · • t · · · · • · · · 9 . .Λ · · ·

140 · ···· · • · ··· ·

3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-(3-(4-(2-hydroxymetyl-pyrol idin-1-yl) -butyl]-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3- (4-pyrolidin-l-yl-butyl) -ureido]-3- (2,3, 5, 6-tetrafluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5— {3—[4 —(3-hydroxy-pyrolidin-1-yl)-butyl]-ureido|-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-(3-(4-(3,4-dihydroxy-pyrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3-(4-terc.-butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3-(2,3, 5, 6-tetrafluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-(4-(3-hydroxy-pyrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (5-izopropylamino-pentyl) -ureido]-3- (2,3, 5, 6-tetrafluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-(3-(2-(oktahydro-pyrido[l, 2-a]pyrazin-7-yl) -etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2, 5-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-(3-(6-(4-mety1-piperazin-l-yl)-hexyl]-ureido{-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(3-(4-metyl-piperazin-l-yl) -propyl]-ureido}-i zot iazol-4-karboxamid;

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) —5-[3— (4-piperidin-1-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy) —5—[3—(4-piperidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (4-piperidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy) -5—[3— (4-piperidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

• · • ·

141

3-(4-bróm-2,6-difluór-benzyloxy)—5—[3— (6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2,6-difluór-benzyloxy) —5—[3— (5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3 —{6—[4 —(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-hexyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3—{5—[4 —(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2,6-difluór-benzyloxy)—5—[3— (4-terc.-butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2,6-difluór-benzyloxy) -5—[3— (4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3— J 4 — [4 —(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3- (4-hydroxy-5-piperidin-l-yl-pentyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

- (2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3- (4-hydroxy-5-piperidin-1-yl-pentyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3- (4-hydroxy-5-izobutylamino-pentyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3-(4-terc.-butylamino-3-hydroxy-butyl)-ureido]-3- (2-fluór-4-mety1-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)—5— J 3—[4—(3,4-dihydroxy-pyrolidin-1-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)—5-{3—[4—(3,4-dihydroxy-pyrolidin-1-yl)-butyl]-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)—5—J3—[4—(3,4-dihydroxy-pyrolidin-1-yl)-butyl]-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

142 • · • · · ···· · · ·· ·· • · 4

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-(3-(4-(3,4-dihydroxy-pyrolidin-1-yl)-bu t y l]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)—5—{3-(3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ure ido} -izotiazol-4-karboxamid;

3- (2, 5-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (4-hydroxy-5-morfolin-4-yl-pentyl) -ureido]-i zot iazol-4-karboxamid;

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (5-hydroxy-6-morfolin-4-yl-hexyl) -ure ido]-i zot iazol-4 -karboxamid ;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(5-hydroxy-6-morf o 1 in-4-y 1-hexyl) -ureido]-i zot iazol-4-karboxamid ;

3-(2, 5-difluór-4-metyl-benzyloxy)—5—[3—(4-hydroxy-5-piperidin-l-yl-pentyl) -ure ido]-i zot iazol-4-karboxamid

3- (4-chlór-2, 6-dif luór-benzyloxy) —5—[3— (4-hydroxy-5-piperidin-l-yl-pentyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid; y

3-(2, 3-difluór-4-metyl-benzyloxy)—5—[3—(4-hydroxy-5-piper idin-1-yl-pen tyl) -ure ido]-i zotiazol-4 -karboxamid;

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) —5— J3—[4- (3-hydroxy-piperidin-l-yl)-bu ty l]-ureidoj-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-di fluór-benzyloxy) —5—{3—[4—(3-hydroxy-piperidin-l-yl)-butyl]-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-(3-(4- (3-hydroxy-piperidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-(3-(4-metyl-piperazin-l-yl) -propyl]-ureido}-i zot iazol-4 - karboxamid;

3- (2,6-dif luór-benzyloxy) —5—[3— (6-dimetylamino-hexyl) -ure ido]-i zot iazol-4-karboxamid ;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(5-hydroxy-6-morf ol i n-4-y 1-hexyl) -ure ido]-i zot iazol-4 -karboxamid ;

3- (2-f luór-4-metyl-benzyloxy) -5-(3- (4-hydroxy-5-morfolin-4-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

143 • · ·· ·· ·· · ··· ···· · · ·· ··· · · · · · · • ···· · · ·.· ·· · · • · · · · · · · ··· · ·· ···· ·· ···

3- (2-f luór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (5-hydroxy-6-morfolin-4-y 1-hexyl) -ureido]-i zotia zol-4-karboxamid;

3- (2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (5-hydroxy-6-izobutylamino-hexyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (5-hydroxy-6-piperidin-1-yl-hexyl) -ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3- (2,6-dif luór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- ( 6-hydroxy-7-morf olin-4-yl-heptyl) -ure ido]-i zo t iazol-4 -karboxamid;

3- (2, 6-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (4-hydroxy-5-morf olin-4-yl-pentyl) -ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3- (2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (7-dimetylamino-6-hydroxy-heptyl) -ureido]-i zotia zol-4 -karboxamid ;

3- (2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-piperidin-l-yl-heptyl) -ur e ido]-i zotia zol-4-karboxamid ;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)—5—[3—[4— (2-metoxymetyl-pyrolidin-l-yl) -butyl]-ure ido} - i zotiazol-4 -karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)—5— J 3—[4— (2-hydroxymetyl-piperidin-l-yl) -butyl]-ure ido} - i zotia zol-4-karboxamid;

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)— 5— (3—(4—[etyl— (2 — -hydroxy-etyl)-amino]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-{4-[etyl- (2-hydroxy-etyl)-amino]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2, 3-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{4-[etyl- (2-hydroxy-etyl)-amino]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)—5—(3—[4—(2— -metoxymetyl-pyrolidin-l-yl) -butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

• 9 ·· ·· ·· · ··· ···· · · ··

144 ········· · ······ · ,· · · · · • · ··· · · · ··· · ·· ··· ·· ···

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(4- (2-hydroxymetyl-piperidin-l-yl) -butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

5—(3— (6-dimetylamino-hexyl) -ureido]-3- (2,3, , 6-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-(3- (4-metyl-piperazin-l-yl) -propyl]-ureido}-3- (2,3, 6-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,3-difluór-4-metyl-benzyloxy)—5—[3—(5-hydroxy-6-piperidin-l-yl-hexyl)-ureido]-i zot iazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2-fluór-benzyloxy) —5—[3—(5-hydroxy-6-piperidin-1-yl-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-etyl-2,3-difluór-benzyloxy) —5—[3—(5-hydroxy-6-piperidin-l-yl-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-(5-hydroxy-6✓

-piperidir.-l-yl-hexyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2-fluór-benzyloxy) — 5 —[3 —(5-hydroxy-6-morfolin-4-yl-hexyl) -ureido]-i zot iazol- 4 -karboxamid ;

3-(4-chlór-2-fluór-benzyloxy)-5-[3-(6-hydroxy-7-morfolin-4-ylheptyl) -ureido]-i zot iazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2, 6-dif luór-benzyloxy) -5-(3-( 6-hydroxy-7-morfolin-4-yl-heptyl)-ureido]-i zot iazol-4-karboxamid;

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)—5—[3—(6-hydroxy-7-morfolin-4-yl-heptyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,5-difluór-4-mety1-benzyloxy)-5-(3-(5-hydroxy-6-piperidin-l-yl-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid; _s

- (2,5-dif luór-4-met yl-benzy loxy) -5-(3-( 6-hydroxy-7-piperidin-l-yl-heptyl) -ureido]-izotiazoie-4-karboxamid;

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)—5—[3—(7-dimetylamino-6-hydroxy-heptyl) -ureido]-i zot iazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-(o-hydroxy-7-piperidin-l-yl-heptyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

145 • ·· ·· ·· • ···· ··· • · · · · · · ···· ···,···· • · · · · · • e ·· ···· ·· ·

3- (4-chlór-2,6-dif luór-benzyloxy) —5—[3— (7-dimetylamino-6hydroxy-heptyl) -ure ido]-i zotiazol- 4 -karboxamid ;

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (5-hydroxy-6izobutylamino-hexyl) -ureido]-i zotiazol-4 -karboxamid ;

3- (4-chlór-2,6-dif luór-benzyloxy) —5—[3— (5-hydroxy-6izobutylamino-hexyl) -ure ido]-i zotiazol-4 -karboxamid;

3-(4-bróm-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-{3-[3- (4-metylpiperazin-l-yl) -propyl]-ureido}-i zotiazol-4-karboxamid;

3- (4-bróm-2,3, 6-trif luór-benzyloxy) —5—[3— (6-dimetylaminohexyl) -ureido]-i zotiazol-4 -karboxamid;

3- (2-fluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(3-(4-metylpiperazir.-l-yl) -propy l]-ure ido j - i zot iazol- 4 -karboxamid ;

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-(3-(4- (2hydroxymetyl-pyrolidin-l-yl) -butyl]-ureidoj - i zot iazol-4karboxamid;

3- (3-chlór-2,6-dif luór-benzyloxy) -5-[3- (6-dimetylaminohexyl) -ureido]-i zot iazol-4-karboxamid ;

3- (3-chlór-2,6-dif luór-benzyloxy) -5-(3-(3- (4-rnetylpiperazin-l-yl) -propyl]-ureido}-izot iazol-4-karboxamid;

3- (2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(3- (4-metylpiperazin-l-yl) -propyl]-ureido}-i zot iazol-4-karboxamid;

3- (2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (4-pyrolidin-lyl-butyl ) -ure ido]-i zot iazol-4 -karboxamid;

3- (2, 6-difluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (3-hydroxy-5pyrolidin-l-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (4-hydroxy-5piperidin-l-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)—5—[3—(4-piperidin-l-ylbutyl) -ureido]-i zot iazol-4-karboxamid ;

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)—5—[3—(3-hydroxy-5pyrolidin-1-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

• · ·· · ·· · ··· · · · · ···· _llz ·········

146 · ···· ···.···· · • · ··· «·· ··· · ·· ···· ·· ···

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)—5-{ 3—[4 —(3-hydroxy-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (4-pyrolidin-l-yl-butyl) -ureido]-3- (2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5—{3—[3— (4-metyl-piperazin-l-yl) -propyl]-ureido}-3- (2,3, 6-trifluór-4-mety1-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3—(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-yl-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

- (2,5-dif luór-4 -met y 1-benzy loxy) —5— {3 —[3— (4-raetyl-piperazin-l-yl)-propy l]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)-5-[3-[4- (2-hydroxymetyl-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido) - izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)—5—(3—(4—[etyl—(2— -hydroxy-etyl)-amino]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,5-dif luór-benzyloxy) —5—[3— (4-hydroxy-5-piperidir.-l-yl-pentyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy)—5—{3—[4—(3-hydroxy-piperidin-l-yl)-buty l]ureidoJ-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2, 6-dif luór-benzyloxy) —5—[3— (3-pyrolidin-l-yl-propyl} -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-(2- (1-metyl-pyrolidin-2-yl)-etyl]-ureidoj -izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-(4- (2-hydroxymetyl-piperidin-l-yl)-butyl]-ureido} - izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)—5— {3—[3— (5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2 . l]hept-2-yl) -propy l]-ureido}- i zot iazol-4 -karboxamid;

3- (4-chlór-2,6-dif luór-benzyloxy) - 5-(3-(3-( 5-raetyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2 . l]hept-2-yl) -propyl]-ureido}-i zot iazol-4-karboxamid;

• · ·· ·· ·· · ··· · · · · · · ·· ,,- · · · ······

147 · ···· · · ·.· ·· · · • · ··· · · · ··· · ·· ···· ·· ···

3- (4-chlór-2,5-difluór-benzyloxy) —5 —{3—[4 —(2-hydroxymetyl-piperidin-l-yl) -but y l]-ureido}- i zotiazol-4 -karboxamid;

3- (4-chlór-2, 6-dif luór-benzyloxy) -5-[3-etyl-3- (4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid ;

3- (2,5-dif luór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3-etyl-3- (4 -pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2, 3,6-trifluór-benzyloxy)-5-{3-[3- (5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2 . l]hept-2-yl) -propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,3, 6-trif luór-benzyloxy) —5— í 3—[2— (1-rnetyl-pyrolidin-2-yl)-etyl]-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy) -5-[3- (4-pyrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid; y

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)—5— J3—[4- (2-hydroxymetyl-pyrolidin-l-yl) -butyl]-ureido) -i zotiazol-4 -karboxamid;

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy) —5— j 3—[3—(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-i zotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-(3-{4-[etyl-(2-hydroxy-etyl)-amino]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-j 3-ety1-3-(3- (4-metyl-piperazin-l-yl) -propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

* s

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-et y 1-3-(3- (4-metyl-piperazin-l-yl) -propyl]-ure ido}- i zotiazol-4 -karboxamid;

3- (4-chlór-2, 6-dif luór-benzyloxy) -5-[3-etyl-3- (4-piperidin-l-yl-butyl) -ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3- (2, 5-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3-etyl-3- (4-piperidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

··

ΒΒ

148

B B BBB« B B

ΒΒ • · · · · · ··

B B B B · B ·· B , B ·· · ·

B B B B B B • B ···· ΒΒ BBB

5-(3-metyl-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-etyl-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-cyklopropylmetyl-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-cyklobutyl-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy}-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-alyl-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-izobutyl-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3- (3-hydroxy-propyl) -ureido]-3- (2,3,6-trif1uór-4metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-{3-[2- (l-metyl-pyrolidin-2-yl) -etyl]-ureido}-3- (2, 3, 6trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid; S

5—[3— (2-dimetylamino-etyl) -ureido]-3- (2,3, 6-trifluór-4metyl-ber.zyloxy) -i zotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (4-dimetylamino-butyl) -ureido]-3- (2,3, 6-trifluór-4metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3- (7-dimetylamino-6-hydroxy-heptyl) -ureido]-3- (2,3,6trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-{ 3-[4- (5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2 . l]hept-2-yl) butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)izotiazol-4-karboxamid;

5—[3 — (3-dimetylamino-propyl) -ureido]-3- (2,3, 6-trif luór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

*

5-[3-(3-hydroxy-5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-3- (2,3, 6trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (3-izopropylamino-propyl) -ureido]-3- (2,3, 6-trifluór4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5—{3—[3— (4-metyl-piperazin-l-yl) -propyl]-ureido}-3- (2,3, 6trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-{3-[4- (4-metyl-piperazin-l-yl) -butyl]-ureido}-3- (2, 3, 6trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

149 • · ·· ·· ·· · ··· ···· ···· ··· ·· · · · · • ···· ·· · . · ·· · · • · ··· ··· ··· · ·· ···· ·· ···

5—{3—[5— (4-metyl-piperazin-l-yl) -pentyl]-ureido}-3- (2,3, 6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

—{3—[6— (4-metyl-piperazin-l-yl) -hexyl]-ureido}-3- (2, 3, 6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-{3-[3-hydroxy-5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pentyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5- ( 3— [ 4 —[4 — (2-hydroxy-etyl) -piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5- (3 —{4 —[4 — (3-hydroxy-propyl) -piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-3-(2,3, 6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid; y

5-[3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-yl-pentyl)-ureido]-3-(2,3, 6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,6-dif luór-benzyloxy) -5-[3-metyl-3- (4-piperidin-1-yl-butyl) -ureido]-i zot iazol-4-karboxamid;

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3-metyl-3- (4-piperidin-1-yl-butyl) -ureido]-i zot iazol-4-karboxamid;

5—[3—(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-3- (2, 3, 6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3—(4-hydroxy-5-piperidin-l-yl-pentyl)-ureido]-3- (2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3—(5-hydroxy-6-piperidin-l-yl-hexyl)-ureido]-3- (2,3, 6- >

-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3-(5-hydroxy-7-piperidin-l-yl-heptyl)-ureido]-3- (2,3, 6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-(3-(3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-(3-(3- (4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ure ido}-i zot iazol-4-karboxamid;

150 • ···· ···· • · ·· ···· ···· ·· · · · ·· · · • · · · · · · ··· · ·· ···· ·· ···

5-[3- (4-hydroxy-5-morfolin-4-yl-pentyl) -ureido]-3- (2,3,6--trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3-(5-hydroxy-6-morfolin-4-yl-hexyl)-ureido]-3- (2,3, 6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (5-hydroxy-7-morfolin-4-yl-heptyl) -ureido]-3- (2,3, 6-trifluór-4-metyl-benzyloxy~izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (2-morfolin-4-yl-etyl) -ureido]-3- (2,3, 6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (4-morfolin-4-yl-butyl) -ureido]-3- (2,3, 6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5- (3-{3-[bis- (2-hydroxy-etyl) -amino]-propyl}-ureido) -3-(2,3, 6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5- (3-{4-[bis- (2-hydroxy-etyl) -amino]-butyl]-ureido) -3-(2,3, 6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5- (3-[4-[etyl- (2-hydroxy-etyl) -amino]-butyl}-ureido) -3- y -(2, 3, 6-trifluór-4-metyl-benzyloxy}-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3- (3-terc. -butylamino-propyl) -ureido]-3- (2, 3, 6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,6-dif luór-benzyloxy) —5—[3— (4-imidazol-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,3,6-trif luór-benzyloxy) -5-(3-(4- (3-hydroxy-pyrolidin-l-yl)-but y l]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (4-imidazol-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5—{3—[4 — (2-metoxymetyl-pyrolidin-l-yl) -butyl]ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-{3-metyl-3-[3- (4-metyl-piperazin-l-yl) -propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxarnid;

5-(3-(4- (3-hydroxy-pyrolidin-l-yl) -butyl]-ureido{-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

151 ···· ·· ··· ·· · · • · · · · · · ··· · ·· ···· ·· ···

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-metyl-3-[3- (4-metyl-piperazin-l-yl) -propyl]-ure ido} -i zot iazol-4 -karboxamid;

5-{3-[4- (3, 4-dihydroxy-pyrolidin-l-yl) -butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4karboxamid;

5—{3—[4 — (2-hydroxymetyl-pyrolidin-l-yl) -butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5—{3—[4 — (3-hydroxy-piperidin-l-yl) -butyl]-ureido]-3- (2, 3, 6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-{ 3—[4- (2-hydroxymetyl-piperidin-l-yl) -butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4karboxamid;

5-[3-(3-cyklohexylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3, 6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

S

5- (3— {4-[bis— (2-hydroxy-propyl) -amino]-butyl]-ureido) -3- (2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy}-izotiazol-4-karboxamid;

— {3—[3 — (5-mety 1-2,5-diaza-bicyklo[2.2 . l]hept-2-yl) -propyl]-ureido]-3-(2,3, 6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3—(3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-3-(2,3, 6-trifluór-4-mety1-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy) -5-{3—[4- (2-hydroxymetyl-piperidin-l-yl)-butyl]-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,3, 6-trif luór-benzyloxy) —5— (3—[4 — (3-hydroxy-piperidin-l-yl) -butyl]-ureido] -i zot iazol-4 -karboxamid;

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)—5—[3—(4-hydroxy-5-piperidin-1-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-metyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

• · · · • · · • · . · • · · • · ··

152 • · ·· · · ·· ····

5-(3-cyklopropylmetyl-ureido)-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-cyklobutyl-ureido)-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)—5—[3—(3-hydroxy-propyl) -ureido]-i zotiazol-4 -karboxamid;

5-(3-alyl-ureido)-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid

- (2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-izobutyl-ureido)izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy) —5— {3—[2—(1-metyl-pyrolidin-2-yl) -e t yl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid

3- (2, 6-difluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (2-dimetylamino-etyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-dimetylamino-butyl) -ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3- (2, 6-difluór-4-metyl-benzyloxy) —5-[3— (7-dimetylamino-6-hydroxy-heptyl)-ureido]i zotiazol-4-karboxamid;

3- (2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-J3-[4-(5-mety1-2,5-diaza-bicyklo[2.2 . l]hept-2-yl) -bu ty l]-urei do] -i zotiazol-4 -karboxamid;

3-(2, 6-difluór-4-metyl-benzyloxy)—5—[3—(3-dimetylamino-propyl) -ureido]-i zotiazol-4 -karboxamid ;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-izopropylamino-pentyl)-ure ido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)—5—[3—(3-izopropylamino- . -propyl) -ureido]-i zotiazol-4 - karboxamid;

3-(2,6-difluór-4-mety1-benzyloxy)-5-{3-[4- (4-metyl-piperazin-l-yl} -bu tyl]-ure ido] - i zotiazol-4-karboxamid;

3- (2,6-dif luór-4 -mety 1-benzyloxy) —5— {3 —[5 — (4-mety 1-piperazin-l-yl )-pentyl]-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

··

153 • ·· ·· • · · · • · · ···· ···· ·· · . · ·· · · • · · · · · · • ·· ···· ·· ···

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-hexyl]-ureido}-i zot iazol-4-karboxamid;

3-(2,6-difluór-4-mety1-benzyloxy)-5-{3-[3-hydroxy-5-(4-metyl-piperazin-l-yl) -pent yl]-ureido} -i zot iazol-4 -karboxamid;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(4-(4-(3-hydroxy-propyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2, 6-difluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-(3-(4-(3,4-dihydroxy-pyrolidin-l-yl) -butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-(4- (4-acetyl-piperazin-l-yl) -butylj-ureido)-3- (4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-(4- (4-acetyl-piperazin-l-yl) -butylj-ureido)-3- (2,5-difluór-4-mety1-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid ;

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(4-(3-hydroxy-piperidin-l-yl)-butyl]-3-metyl-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-[4-[etyl-(2-hydroxy-etyl)-amino]-butyl{-3-metyl-ureido)-izctiazol-4-karboxamid;

3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-5-ureido—izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-(3-(4-metyl- ·

-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido)-i zot iazol-4-karboxamid;

3- (4-bróm-2,3, 6-trif luór-benzyloxy) -[3- (4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2, 5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{4-[etyl- (2-hydroxy-etyl)-amino]-butyl}-3-metyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

154 • · ·· ·· ·· • · · · · · · ·· ···· · · , · · · · • · · · · · ·· · · · ···· ··

3- (2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-(3- (3-hydroxy-5-pyrolidin-l-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (4-hydroxy-5-piper idin-l-yl-pentyl) -ureido]-i zotiazol-4-karboxamid ;

3- (2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (5-hydroxy-6-piperidin-l-yl-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid ;

3- (2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (6-hydroxy-7-piperidin-l-yl-heptyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid ;

3- (2, 6-difluór-4-metyl-benzyloxy) — 5—(3 — (4-hydroxy-5-morfolin-4-yl-pentyl) -ureido]-i zotiazol-4-karboxamid ;

3- (2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy) — 5 —[3 — (5-hydroxy-6-morfolin-4-yl-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,6-dif luór-4-metyl-benzyloxy) — 5 —[3 — (6-hydroxy-7-morfolin-4-yl-heptyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,6-diflur-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (4-morfolin-4-yl-butyl) -ureido]-i zotiazol-4-karboxamid ;

5- (3 —{4 —[bis— (2-hydroxy-etyl) -amino]-butylj-ureido) -3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karbcxamid;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-j 4 - [etyl-(2-hydroxy-etyl)-amino]-butyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (3-terc. -butylamino-propyl) -ureido]-3- (2, 6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(4-(2-me t oxymet y 1-py rol idin-l-yl) -butyl]-ure ido] -i zotiazol- 4-karboxamid;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(4- (3-hydroxy-pyrolidin-l-yl)-but yl]-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(4-(3,4-dihydroxy-pyrolidin-l-yl)-bu t yl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy) - 5-( 3-(4-(2• 9

155

99 99

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9999 99 9,9 99 9

9 9 9 9 9 9

999 9 99 9999 99 9

-hydroxymetyl-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido(-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3 — (4-imidazol-l-yl-butyl) -ureido]-3- (2,3,6-trifluór-4-mety1-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy) -5-(3-(4-(3,4-dihydroxy-pyrolidin-l-yl) -but y l]-ureido}- i zotiazol-4 -karboxamid;

3- (4-chlór-2,3, 6-trif luór-benzyloxy) —5—[3— (4-imidazol-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-(3-(5-(4-metyl-piperazin-l-yl) -pentyl]-ureido(-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy) -5-{3-[3-hydroxy-5-(4-metyl-piperazin-l-yl) -pent yl]-ure ido} -i zotiazol-4 -karboxamid;

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-(3-(4-(4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-butyl (-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy) -5-(3-(4-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2 . l]hept-2-yl) -but yl]-ureido( - i zotiazol-4-karboxamid;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(4-(3-hydroxy-piperidin-l-yl)-butyl]-ureido(-izotiazol-4-karboxamid;

- (2, 6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(4-(2-hydroxymetyl-piperidin-l-yl)-butyl]-ureidoj - izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (3-cyklohexylamino-propyl) -ureido]-3- (2,6-difluór-4- * -metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid ;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(3-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2 . l]hept-2-yl) -propyl]-ureido(-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-ureido-izotiazol-4-karboxamid;

156 • · ·· «· ·· • · · ···· · ···· · · · . · · · · • · · · · · ··· · ·· ···· ··

3-(2, 6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-etyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3- (3-cyklopropylamino-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (3-cyklopropylamino-propyl) -ureido]-3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-{3-[etyl- (2-hydroxy-etyl) -amino]-propyl}-ureido) - i zot iazol-4 -karboxamid;

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{3-[etyl-(2-hydroxy-etyl)-amino]-propyl]-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)—5—(3—{3—[4—(2— -hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-propyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy) -5-[3-(3-hydroxy-5-izopropylamino-pentyl) -ureido]-i zot iazol-4-karboxamid ;

3- (4-chlór-2,6-dif luór-benzyloxy) —5—[3— ( 3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-(3- (3- [etyl-(2-hydroxy-etyl)-amino]-propyl]-ureido-izotiazol-4-karboxamid;

5-{3-[2- (l-metyl-pyrolidin-2-yl) -etyl]-ureido]-3- (2, 3, 6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3- (4-dimetylamino-butyl) -ureido]-3- (2,3, 6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3- (3-dimetylamino-propyl) -ureido]-3- (2,3, 6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3- (3-hydroxy-5-izopropylamino-pentyl) -ureido]-3- (2,3, 6-trifluór-4-mety1-benzyloxy}-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3- (3-izopropylamino-propyl) -ureido]-3- (2,3, 6-trifluór-4-metyl-benzyloxy-izotiazol-4-karboxamid;

157 ·· ·· • · · · · ··· • · · · · · · ···· · · · . · · · · • · · · · · • ·· ···· ·· ·

5-{3—[4 — (4-metyl-piperazin-l-yl) -butyl]-ureido}-3- (2,3,6trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5- (3-{4-[4- (2-hydroxy-etyl) -piperazin-l-yl]-butyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4karboxamid;

5- (3 —{4—[4— (3-hydroxy-propyl) -piperazin-l-yl]-butyl}ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4karboxamid;

5—[3—(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-3- (2, 3, 6-trifluór4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3—(4-hydroxy-5-piperidin-l-yl-pentyl)-ureido]-3- (2,3, 6trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-etyl-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-metyl-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5- (3-{4-[bis- (2-hydroxy-propyl) -amino]-butyl}-ureido) -3(2, 6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karbcxamid;

—{3 —[3— (4-acetyl-piperazin-l-yl) -propyl]-ureidoj-3- (2,5difluór-4-metyl-benzyloxy)-i zotiazol-4-karboxamid;

5— { 3—[3— (4-acetyl-piperazin-l-yl) -propyl]-ureidoj-3 - (4chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(1,3-difluór-naftalen-2-ylmetoxy) -5-(3-{4-[etyl-(2hydroxy-etyl)-amino]-butyl}-ureido)-izotiazol-4karboxamid;

5—{3-[3— (4-acetyl-piperazin-l-yl) -propyl]-ureido}-3- (4chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-{3-[4- (4-acetyl-piperazin-l-yl) -butyl]-ureido}-3- (4chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)—5—[3—(3-imidazol-lyl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3- (2-amino-etyl) -ureido]-3- (2,3, 6-trifluór-4-metylbenzyloxv)-izotiazol-4-karboxamid;

158

9

9999 9

9

9 9

9

9 · ··

99 9999

5-[3- (4-amino-butyl) -ureido]-3- (2,3,6-trifluór-4-metylbenzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3- (5-amino-pentyl) -ureido]-3- (2,3, 6-trifluór-4-metylbenzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (6-amino-hexyl) -ureido]-3- (2,3, 6-trifluór-4-metylbenzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (7-amino-heptyl) -ureido]-3- (2,3, 6-trifluór-4-metylbenzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(1,3-difluór-naftalen-2-ylmetoxy)-5-(3-(2- ( 1-metylpyrolidin-2-yl) -etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxarnid;

3- (1,3-difluór-naftalen-2-ylmetoxy) -5-(3-(4- (2hydroxymetyl-pyrolidin-1-yl) -butyl]-ureidoj -izotiazol-4karboxamid;

- (1,3-dif luór-naf ta len-2-ylmetoxy) - 5-(3-(3- (5-metyl2,5-diaza-bicyklo[2.2 . l]hept-2-yl) -propyl]-ureido{ -izotiazol4-karboxamid;

3-(1, 3-difluór-naftalen-2-ylmetoxy)—5—[3—(4-pyrolidin-lyl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (1,3-difluór-naftalen-2-ylmetoxy) -5-(3-(3-(4-metylpiperazin-l-yl) -propylj-ureidoj -izotiazol-4-karboxamid;

5- (3— (4—[etyl — (2-hydroxy-etyl) -amino]-butyl}-ureido) -3(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4karboxamid;

5-(3-(4- (3-hydroxy-piperidin-l-yl) -butyl]-ureido(-3- (2,3, 6trífluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3-(3-terc.-butylamino-propyl)-ureido]-3- (2,3, 6trífluór-4-mety1-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-(4- (3-hydroxy-pyrolidin-l-yl) -butyl]-ureido(-3(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4karboxamid;

5-(3-(4- (3, 4-dihydroxy-pyrolidin-l-yl) -butyl]-ureido}-3(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

• · ··

159 • · • · · ···· · ·· • ·

·· ··· —{3—[4 — (2-hydroxymetyl-pyrolidin-l-yl) -butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5—{3-[4— (2-hydroxymetyl-piperidin-l-yl) -butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-metyl-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-(3-(2-(1-metyl-pyrolidin-2-yl) -etyl]-ureido}-izot iazol-4-karboxamid;

3- (2,6-dif luór-4-metyl-benzyloxy) — 5-[3— (2-dimetyiamino-etyl) -ureido]-i zotiazol-4-karboxamid ;

3- (2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy) —5—[3— (4-dimetyiamino-butyl) -ureido]-i zotiazol-4-karboxamid ;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-J 3-[4- (5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2 . l]hept-2-yl) -butyl]-ureido}-izotiazol-4 karboxamid

5- ( 3 —{4 — [bis— (2-hydroxy-etyl) -amino]-butyl j-ureido) -3- (2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-} 3-[3 - (5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2 . l]hept-2-yl) -propyl]-ureido}-3-(2,3, 6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)—5—[3—(3-dimetylamino-propyl) -ureido]-i zotiazol-4-karboxamid ;

3-(2, 6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3—(3-cyklohexylamino-propyl)-ureido]-3-(2, 3, 6-trifluór-j -4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2, 6-difluór-4-metyl-benzyloxy)—5—[3—(3-izopropylamino-propyl) -ure ido]-i zotiazol-4 -karboxamid;

5—[3—(3-amino-propyl)-ureido]-3-(2,3, 6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

— {3—[2- (2-amino-etoxy) -etyl]-ureido}-3- (2,3, 6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

·· ·· ··

160 • · • · · ···· · · • .

·· ····

5-(3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-3-(2,3, 6-trifluór4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5—{3—[3- (4-metyl-piperazin-l-yl) -propyl]-ureido}-3- (2,3, 6trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3-(4-amino-butyl)-ureido]-3-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3—(7-amino-heptyl)-ureido]-3-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3-(5-amino-pentyl)-ureido]-3-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3—(4-amino-butyl)-ureido]-3-(2,3, 6-trifluór-4-metylbenzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3—(3-azepan-l-yl-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3—(3-dietylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3, 6-trifluór-4mety1-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3—(3-metylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3, 6-trifluór-4metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5— {3—[3— (2-metyl-piperidin-l-yl) -propylj-ureidoj -3 - (2,3,6trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-J 3-[4-(pyridin-2y lamí no) -but y l]-u r e ido j - i zot iazol -4- karboxamid ;

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-(3-(3-(pyridin-2y lamino) -propyl]-ure ido} -i zot iazol-4 - karboxamid;

5-[3-(6-amino-hexyl)-ureido]-3-(4-chlór-2,6-difluórbenzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-(4-(pyridin-2y lamino) -butyl]-ureido) -izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-(3-(4-(pyridin-2y lamí no) - butyl]-ureido}-i zot iazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-(3-(3-(pyridin-2y lamino) -propyl]-ureido j - i zot iazol-4-karboxamid;

161 • · ·· ·· ·· • · · ···· ·· ······ · ,· · · · • · · · · · ··· · ······ ··

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5- {3—[3—(pyridin-2ylamino)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-(4cyklopropylamino-butyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

—[3— (3-amino-propyl) -3-metyl-ureido]-3- (2,3, 6-trifluór4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(3-chlór-2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(2-(1metyl-pyrolidin-2-yl) -etyl]-ureido}-izotiazol-4karboxamid;

3-(3-chlór-2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)—5—[3— (3dimetylamino-propyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(3-chlór-2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5-[3- (4dimetylamino-butyl) -ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (2-amino-etyl) -ureido]-3- (4-chlór-2, 6-difluórbenzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (2-amino-etyl) -ureido]-3- (2,5-difluór-4-metylbenzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (7-amino-heptyl) -ureido]-3- (2,5-difluór-4-metylbenzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5—[3— (3-amino-propyl) -ureido]-3- (2,5-difluór-4-metylbenzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-(4-(pyridin-4ylamíno)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-(4-(pyridin-4ylamino-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-{3-[4-{pyridin-4ylamíno)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid.

Claims (21)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca alebo je farmaceutický prijatelné sol, proliečivo alebo solvát, kde

X3· znamená O alebo S;

R¹ znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej H, C^-C^alkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkinyl, -C(0) alkyl), -(CH2)t(C6-C10aryl), -(CH2)t(4-10členný heterocyklus), -C(O) (CH2)^.(Cg-C10aryl) a -C(O) (CH2)t(5-10členný heterocyklus), kde t znamená číslo 0 až 5; uvedená alkylová skupina môže prípadne obsahovať 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej 0, S a -N(R⁶)- s výhradou, že dva atómy O, dva atómy S alebo atóm 0 a S nie sú priamo vzájomne spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R¹ môžu byt prípadne kondenzované na Cg-C10arylovú skupinu, C₅-C_g nasýtenú cyklickú skupinu alebo na heterocyklickú skupinu s 5-10 členmi; v hore uvedených heterocyklických skupinách môžu byť 1 alebo 2 atómy uhlíka prípadne substituované oxoskupinou (=0); skupiny -(CH₂)_t- v hore uvedených skupinách R¹ môžu obsahovať dvojnú väzbu uhlík-uhlík alebo trojnú väzbu uhlík-uhlík pokial t znamená číslo od 2 do 5; a hore uvedené skupiny R^ s výnimkou H, môžu byt pripadne substituované 1 až 3 skupinami R⁴;

163 • « ·· ·· ·· ··» 9 9 9 9 9 · • ······ 9,9 9 9 · • · · · · · · ·· · ·· ·· 99 99

R² znamená skupinu majúcu význam uvedený pre R¹,

-SO₂(CH₂)_t(C₅-C_1Qaryl), S0₂(CH₂).fc.(5-10členný heterocyklus), a OR⁵, kde t znamená číslo v rozmedzí 0 až 5, kde -(CH₂)_tskupiny v hore uvedených R² skupinách prípadne obsahujú dvojnú väzbu uhlík-uhlík alebo trojnú väzbu uhlík-uhlík pokial t znamená číslo od 2 do 5, a hore uvedené skupiny R² môžu byt prípadne substituované 1 až 3 skupinami R⁴;

alebo R¹ a R² môžu spoločne s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoriť 4-10členný nasýtený monocykllcký alebo polycyklický kruh, alebo 5-10členný heteroarylový kruh, kde uvedené nasýtené alebo heteroarylové kruhy prípadne obsahujú okrem atómu dusíka ku ktorému sú skupiny R¹ a R² pripojené 1 alebo 2 kruhové heteroatómy zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O, S a -N(R⁶)-, kde uvedená skupina -N(R⁶)- prípadne znamená =Nalebo -N= v prípade, kde skupiny R¹ a R² spoločne tvoria uvedenú heteroarylovú skupinu, a kde uvedený nasýtený kruh môže byť čiastočne nenasýtený a v tom prípade obsahuje 1 alebo 2 dvojné väzby uhlík-uhlík a uvedené nasýtené kruhy a heteroarylové kruhy vrátane R⁶ skupín uvedenej skupiny N(R⁶)- sú prípadne substituované 1 až 3 skupinami R⁴.

R³ znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej H, ^cl-CiOalkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkinyl, -(CH2)t(Cg-C10aryl) a -(CH2)^.(5-10členný heterocyklus), kde t znamená číslo 0 až 5; uvedená alkylová skupina môže prípadne obsahovať 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O, S a -N(R⁶,- s výhradou, že dva atómy O, dva atómy S alebo atóm 0 a S nie sú vzájomne spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R³ môžu byť prípadne kondenzované na Cg-C10arylovú skupinu, C₅-C_g nasýtenú cyklickú skupinu alebo na heterocyklickú skupinu s 5-10 členmi; v hore uvedených heterocyklických skupinách môžu byť l alebo 2 atómy uhlíka prípadne substituované oxoskupinou (=0); skupiny -(CH₂)_t- v hore uve164 • · ·· ·· ·· ··· ···· ··· ··· ·· · · · • ······ · , · ·· · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·· · dených skupinách R³ môžu prípadne obsahovať dvojnú väzbu uhlík-uhlík alebo trojnú väzbu uhlík-uhlík pokial t znamená číslo od 2 do 5; a hore uvedené skupiny R³ môžu byť prípadne substituované 1 až 5 skupinami R⁴;

každý substituent R⁴ nezávisle znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej C-^-CjQalkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkinyl, halogén, kyán, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -OR⁵-, -C(O)R⁵-, -C(O)OR⁵-, -NR⁶C(O)OR⁵-, -OC(O)R⁵-, -NR⁶SO2R⁵ -SO2NR⁵R⁶, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -S(O)jR⁷, kde j zna mená číslo Od 0 do 2, -SO3H, -NR⁵(CR⁶R⁷)t0R⁶, -(CH2)_t(Cg-C₁₀aryl), -SO₂(CH₂)^(Cg—C^garyl), —S(CH₂)^.(Cg—C^garyl), —O(CH₂)^— (^c6^cio^aryD, -(CH2)t(5-10členný heterocyklus), a -(CR⁶R⁷)mOR⁶ kde m znamená číslo od 1 do 5 a t znamená číslo od 0 do 5; uvedená alkylová skupina môže prípadne obsahovať 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O, S a -N(R⁶)s výhradou, že dva atómy 0, dva atómy S alebo atóm 0 a S nie sú vzájomne spojené; uvedené arylové a heterocyklická skupiny R⁴ môžu byt prípadne kondenzované na Cg-Cj0arylovú skupinu, C5-Cg nasýtenú cyklickú skupinu alebo na heterocyklickú skupinu s 5-10 členmi; v hore uvedených heterocyklických skupinách môžu byť 1 alebo 2 atómy uhlíka prípadne substituované oxoskupinou (=0); alkylové, arylové a heterocyklické skupiny hore uvedených skupín R⁴ môžu byť prípadne substituované 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, kyán, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -nr⁶so2r⁵-, -so2nr⁵r⁶, -C(0)R⁵, -C(0)0R⁵, -oc(o)r⁵, -nr⁶c(o)r⁵ -C(0)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -(CR⁶R⁷)mOR⁶, kde m znamená číslo od 1 do 5, -OR⁵ a substituenty uvedené pre význam skupiny R⁵;

každý substituent R⁵ znamená skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej H, Cj-Ojgalkyl, -(CH₂)^.(Cg-C₁₀aryl) a -(CH₂)_t(5-10členný heterocyklus), kde t znamená číslo 0 až 5; uvedená alkylová skupina môže prípadne obsahovať 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej 0, S a -N(R⁶)165 • · ·· ·· ·· ··· ···· ··· • ···· · · · , · · · ·

9 · · · · · 9

999 · ·· ···· 99 9 s výhradou, že dva atómy O, dva atómy S alebo atóm O a S nie sú vzájomne spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R⁵ môžu byť prípadne kondenzované na C₆-C₁₀arylovú skupinu, C₅-C₈ nasýtenú cyklickú skupinu alebo na heterocyklickú skupinu s 5-10 členmi; a hore uvedené skupiny R⁵ s výnimkou H, môžu byt prípadne substituované 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, kyán, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -CO(O)R⁶, -NR⁶C(O)R⁷, -C(0)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, hydroxy, C-^-Cgalkyl, a Cj-Cgalkoxy; a každý substituent R⁶ a R⁷ nezávisle znamená vodík alebo C^—C_galkylovú skupinu;

s výhradou, že uvedená zlúčenina všeobecného vzorca 1 nie je l-metyl-3-(4-karbamoyl-3-etoxy-5-izotiazolyl)močovina,

1.1- dimetyl-3-(4-karbamoyl-3-etoxy-5-izotiazolyl)močovina, l-metyl-3-(4-karbamoyl-3-propoxy-5-izotiazolyl)močovina, l-metyl-3-(4-karbamoyl-3-(metyltio)-5-izotiazolyl)-močovina, l-metyl-3-(4-karbamoyl-3-(etyltio)-5-izo-tiazolyl)močovina,

1.1- dimetyl-3-(4-karbamoyl-3-(etyltio)-5-izotiazolyl)močovina, l-metyl-3-(4-karbamoyl-3-(propyl-tio)-5-izotiazolylJmočovina,

1.1- dimetyl-3-(4-karbamoyl-3-(propyltio)-5-izotiazolyl)močovina, alebo l-metyl-3-(4-karbamoyl-3-(izopropyltio)-5-izotiazolyl ) močovina .

2. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R² znamená H, R¹ znamená Cq^-Cj^galkylovú skupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej -NR⁵R⁶, -NR⁵(CR⁶R⁷)t0R⁶, a -(CH2)_t(5-10členný heterocyklus), kde t znamená číslo od 0 do 5.

3. Zlúčenina podlá nároku 2, kde R¹ znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej propyl, butyl, pentyl a hexyl a kde uvedené skupiny R¹ sú prípadne substituované skupinou zo

166 ·· · · · · · · • · · ···· ··· ······ · ,· ·· · ·· 41 ·· ···· ·· ··· skupiny zahŕňajúcej dimetylamino, hydroxy, pyrolidinyl, morfolino a etyl-(2-hydroxy-etyl)-amino.

4. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R² znamená H a R¹ znamená -(CH2)t(5-10členný heterocyklus), kde t znamená číslo od 0 do 5; uvedená heterocyklická skupina je prípadne kondenzovaná na CgC10arylovú skupinu, C5-Cg nasýtenú cyklickú skupinu alebo na heterocyklickú skupinu s 5-10 členmi; kde hore uvedené skupiny R¹ vrátane prípadných podielov týchto skupín vzniknutých kondenzáciou, môžu byt prípadne substituované l alebo 2 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej C1-C₄alkyl, hydroxy a hydroxymetyl.

5. Zlúčenina podlá nároku 4, kde heterocyklické časti uvedenej skupiny R¹ znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej morfolino, pyrrolidinyl, imidazolyl, piperazinyl, piperidinyl a 2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl, premenná t v uvedených skupinách R¹ znamená 2 až 5 a skupina R¹ je prípadne substituovaná skupinou zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, hydroxymetyl a metyl.

6. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R³ znamená -(CH₂)_t(Cg-CiQaryl) a t znamená 1 až 3, a kde skupina R³ je prípadne substituovaná 1 až 4 skupinami R⁴.

7. Zlúčenina podlá nároku 6, kde R³ znamená benzylovú skupinu prípadne substituovanú 1 až 4 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén a C₁-C₄alkyl.

8. Zlúčenina podlá nároku 7, kde R³ znamená benzylovú skupinu substituovanú 1 až 4 skupinami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej metyl, fluór, chlór a bróm.

9. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je zlúčenina zo skupiny zahŕňajúcej:

167 • ·· ·· ·· • · · · · ··· • · · · · · · ······ ·,· · · · ·· ··· ·· · mezylatovú sol 3-(4-bróm-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido ]-izotiazol-4-karboxamid;

5-{3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,6-dif luór-benzyloxy) -5- (3- {4- [ etyl- (2-hydroxy -etyl) amino ] -butyl} -ureido) -izotiazol-4-karboxamid;

3- (2-f luór-4-metyl-benzyloxy) -5- {3- [ 3- (4-metyl-piperazin-1-yl) -propyl ] ureido} -izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{4-[4-(2-hydroxy-etyl, -piperazin-l-yl ] -butyl} -ureido) -izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,5-dif luór-4-metyl-benzyloxy) -5- [ 3- (6-dimetylamino-hexyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-( 2-f luór-4-metyl-benzyloxy)-5-[ 3-( 5-izopropylamino-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

s hydrochloridová sol 3-(4-bróm-2,6-dif luór-benzyloxy)- ^r

5- [ 3- (4-pyrolidin-l-yl-butyl) -ureido ] -izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,6-dif luór-benzyloxy) -5- [ 3- (4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,6-dif luór-benzyloxy) -5- {3- [ 3- (4-metyl-piperazin-l-yl) -propyl ] -ureido} -izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,6-dif luór-benzyloxy) -5- {3—[ — (1-metyl-pyrolidin-2-yl) -etyl ] -ureido} -izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,6-dif luór-4-metyl-benzy loxy) -5- [ 3- (4-pyrolidin-l-yl-butyl) -ureido ] -izotiazol-4-karboxamid ?

3—( 2,6-dif luór-4-metyl-benzyloxy)-5-[ 3—{4—[ 4— (2-hydroxy-etyl) -piperazin-l-yl ] -butyl} -ureido) -izotiazol-4-karboxamid;

*

3- (4-chlór-2,6-dif luór-benzyloxy) -5- [ 3- (3-hydroxy-5-pyrol idin-l-yl) -pentyl) -ureido} -izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,5-difluór-4-mety1-benzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrolidin-l-yl ] -butyl ] -ureido} -izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroxy-pyrol idin-l-yl) -butyl ] -ureido} -izotiazol-4-karboxamid;

168 • · ·· ·· ·· ··· · · · · ···

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5- {3- [ 4- (2-hydroxy-metyl-pyrolidin-l-yl) -butyl ] -ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,6-dif luór-benzyloxy) -5- {3—[ 4—(2-hydroxy-metyl-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido }-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy) -5- {3- [ 4- (3-hydroxy-pyrolidin-l-yl) -butyl ] -ureido} -izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[4-(3-hydroxy-5-piperidin-l-yl-pentyl)-ureido }-izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,6-dif luór-benzyloxy) -5- (3-(4-( 2-hydroxy-metyl-piperidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,5-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-(3-{4-(etyl-(2-hydroxyetyl) -amino ] -butyl} -ureido) -izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-chlór-2,6-dif luór-benzyloxy) -5- [ 3- (5-hydroxy-6-piperidin-l-yl) -hexyl) -ureido ] -izotiazol-4-karboxamid;

3- (4-bróm-2,3,6-trif luór-benzyloxy) -5- {3-(3-( 4-metyl-piperazin-l-yl) -propyl ] -ureido} -izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,6-dif luór-4-metyl-benzyloxy) -5- {3-(3-( 4-metyl-piperazin-l-yl-propyl]-ureido }-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-3-(2,3,6-tri-f luór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-( 3-hydroxy-5-pyrolidin-l-yl-pentyl) -ureido ] -3J

-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid?

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-{3-(3-(5-metyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-(3-(3-( 5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[ 2.2.1]hept-2-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

169

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-{3-[2-(1-metylpyrolidin-2-yl) -etyl ] -ureido} -izotiazol-4-karboxamid ;

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-{3-[4-(2-hydroxymetyl-pyrolidin-l-yl)-butyl]-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

5-{3-[2-l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-3-(2,3,6trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3-(4-dimetylamino-butyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3-(3-dimetylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3-(3-hydroxy-5-izopropropylamino-pentyl)-ureido]-3- ?

-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3-(3-izopropylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyoxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-{3-[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-butyl]-ureido}-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazole-4-karboxamid;

5-(3-(4-(4-(2-hydroxy-etyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-ureido)-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4karboxamid;

5-(3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trif luór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-(4-hydroxy-5-piperidin-l-yl-pentyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,6-difluór-benzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-(4-(etyl-(2-hydroxy-etyl)-amino]-butyl}-ureido) -3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-(2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-(3-(4-(2-hydroxmety1-piperidin-l-yl)-butyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

• ·· · ·· • · · · · ···

170 ······ · , · · · ·

B · ······ ·· ···

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-(3-(3-hydroxy-5-pyrolidin-l-yl-pentyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2,6-difluór-benzyloxy)-5-{3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3- (2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-{3-[2-(l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etyl]-ureido}-izotiazol-4-karboxamid;

3—(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-dimetyl-amino-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3—(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-dimetyl-amino-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-bróm-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrolidin-l-yl-butyl)-ureido]-i zotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-[3-(4-imidazol-l-yl-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,3,6-difluór-benzyloxy)-5-(3-{3-etyl-(2-hydroxy-etyl)-amino]-propyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(4-chlór-2,3,6-trifluór-benzyloxy)-5-(3-{3-[etyl-(2-hydroxy-etyl)-amino]-propyl}-ureido)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3-(3-metylamino-propyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3-(3-amino-propyl)-3-metyl-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

5-[3-(4-dietylamino-butyl)-ureido]-3-(2,3,6-trifluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(3-pyrolidin-l-yl-propyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

3-(3-chlór-2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-5-[3-(4-di-metylamino-butyl)-ureido]-izotiazol-4-karboxamid;

5-(3-(4-[bis-(2-hydroxy-etyl)-amino]-butyl)-ureido)-3-(2,6-difluór-4-metyl-benzyloxy)-izotiazol-4-karboxamid;

a ich farmaceutický prijatelné soli, proliečivá a solváty.

• · ·· ·· ·· ··· · · · · ···

171 ···· · · · , · · · ·

10. Farmaceutická kompozícia na liečbu hyperproliferatívnej choroby cicavca, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 1 a farmaceutický prijateíný nosič.

11. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 10, vyznačujúca sa tým, že uvedenou hyperproliferatívnou chorobou je zhubný nádor zahŕňajúci nádor mozgu, plúc, dlaždicobunkový karcinóm, nádor mechúru, žalúdku, pankreasu, prsníka, hlavy, krku, renálny nádor, nádor obličiek, vaječníku, prostaty, kolorektálny nádor, nádor pažeráku, a gynekologické nádory a nádor štítnej žlazy.

12. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 10, v y z n a - / čujúca sa tým, že uvedenou chorobou je hyperproliferatívna choroba nezhubného typu.

13. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 12, vyznačujúca sa tým, že uvedenou chorobou je benígna hyperplázia kože alebo prostaty.

14. Spôsob liečby hyperproliferatívnej choroby cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 1 uvedenému cicavcovi.

15. Spôsob podlá nároku 14,vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa liečbu zhubného nádoru zahŕňajúceho nádor mozgu, dlaždicobunkový karcinóm, nádor mechúru, žalúdku, pankreasu, prsníka, hlavy, krku, pažeráku, prostaty, kolorektálny nádor, renálny nádor, nádor obličiek, vaječníku, a gynekologické nádory a nádor štítnej žlazy.

• · ·· ·· ·· ·· · ···· ···

172 ···· · · · , · · · · ··· · ·· ···· ·· ···

16. Spôsob podlá nároku 14,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa liečbu nezhubnej hyperproliferatívnej choroby.

17. Spôsob podlá nároku 16,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa liečbu benígnej hyperplázie kože alebo prostaty.

18. Spôsob liečby hyperproliferatívnej choroby cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 1 v kombinácii s protinádorovým prostriedkom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej inhibítory mitózy, alkylačné prostriedky, antimetabolity, interkalačné antibiotika, inhibítory rastového fa- _y ktorú, inhibítory bunkového cyklu, enzýmy, inhibítory topoizomerázy, modifikátory biologickej odozvy, antihormóny, antagonisty receptoru NK1, antagonisty receptoru 5-HT₃, inhibítory COX-2, inhibítory EGFR a antiandrogény.

19. Zlúčenina zvolená zo skupiny zahŕňajúcej: (2,6- difluór-4-metyl-fenyl)-metanol, (2,3,6-trifluór-4-metyl-fenyl)-metanol, (4-bróm-2,6-difluór-fenyl)-metanol, (4-bróm-2,3,6-tri -fluór-fenyl)-metanol, (4-chlór-2,6-difluór-fenyl)-metanol, (3-chlór-2,6-difluór-fenyl)-metanol, a (4-chlór-2,3,6-trifluór-fenyl)-metanol.

20. Zlúčenina zo skupiny zahŕňajúcej:

R³ znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej H, ^cl-^cl_Oalkyl, C₂-C₁₀alkenyl, C₂-C₁₀alkinyl, -(CH₂)_t(Cg-C₁₀aryl) a -(CH₂)_t(5-10členný heterocyklus), kde t znamená číslo od 0 do 5; uvedená alkylová skupina môže prípadne obsahovať 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O, s a -N(R⁶)174 • 9 99 99 99

99 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9999 99 9,9 99 9 s výhradou, že dva atómy O, dva atómy S alebo atóm O a S nie sú priamo vzájomne spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R³ môžu byť pripadne kondenzované na Cg-C₁₀arylovú skupinu, Cg-Cg nasýtenú cyklickú skupinu alebo na heterocyklickú skupinu s 5-10 členmi; v hore uvedených heterocyklických skupinách môžu byt 1 alebo 2 atómy uhlíka prípadne substituované oxoskupinou (=0); skupiny -(CH₂)_t- v hore uvedených skupinách R³ môžu prípadne obsahovať dvojnú väzbu uhlík-uhlík alebo trojnú väzbu uhlík-uhlík pokial t znamená číslo od 2 do 5; a hore uvedené skupiny R³ môžu byt prípadne substituované 1 až 5 skupinami R⁴;

každý substituent R⁴ nezávisle znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej C^-C-^galkyl, Cj-C^alkenyl, C2-C10alkinyl, halogén, kyán, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -OR⁵-, -C(O)R⁵-, —C(O)OR⁵-, -NR⁶C(O)OR⁵-, -OC(O)R⁵-, -NR⁶SO2R^5; -SO2NR⁵R⁶, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -S(O)jR⁷, kde j znamená číslo od 0 do 2, -SO3H, -NR⁵(CR⁵R⁷)^.OR⁶, -(CH2)^.(CgC^garyl),—S02(CH2)^(Cg—Cjgaryl), —S(CH2)^(Cg—C^garyl), —O(CH2). (Cg-Cigaryl), -(CH2)t(5-10členný heterocyklus), a -(CR⁶R⁷)mOR⁶ kde m znamená číslo od 1 do 5 a t znamená číslo od 0 do 5; uvedená alkylová skupina môže prípadne obsahovať 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O, S a -N(R⁶)s výhradou, že dva atómy 0, dva atómy S alebo atóm 0 a S nie sú priamo vzájomne spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R⁴ môžu byť prípadne kondenzované na Cg-C^garylovú skupinu, C5-Cg nasýtenú cyklickú skupinu alebo na heterocyklickú skupinu s 5-10 členmi; v hore uvedených heterocyklických skupinách môžu byť 1 alebo 2 atómy uhlíka prípadne sub-* stituované oxoskupinou (=0); alkylové, arylové a heterocyklické skupiny hore uvedených skupín R⁴ môžu byt prípadne substituované 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, kyán, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -NR⁶SO2R⁵-, -SO2NR⁵R⁶, -C(0)R⁵, -C(O)OR⁵, -OC(O)R⁵, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -(C⁶R⁷)mOR⁶, kde

175 to znamená číslo od 1 do 5, -OR⁵ a substituenty uvedené pre význam skupiny R⁵;

každý substituent R⁵ znamená skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej H, C-L-Cj^galkyl, -(CH2)t(Cg-C10aryl) a -(CH2)t(5-10členný heterocyklus), kde t znamená číslo 0 až 5; uvedená alkylová skupina môže prípadne obsahoval 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej 0, S a -N(R⁶)s výhradou, že dva atómy 0, dva atómy S alebo atóm 0 a S nie sú priamo vzájomne spojené; uvedené arylové a heterocyklické skupiny R⁵ môžu byt prípadne kondenzované na Cg-C10arylovú skupinu, Cg-Cg nasýtenú cyklickú skupinu alebo na heterocyklickú skupinu s 5-10 členmi; a hore uvedené skupiny R⁵ s výnimkou H, môžu byt prípadne substituované 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, kyán, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, ^r -C0(0)R⁶, -NR⁶C(O)R⁷, -C(0)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, hydroxy, Cj-Cgalkyl a C^-Cgalkoxy; a každý substituent R⁶ a R⁷ nezávisle znamená vodík alebo Ci-Cgalkylovú skupinu;

22. Spôsob prípravy zlúčeniny podlá nároku 1, v y z nadujúci sa tým, že zahŕňa bud

a) spracovanie zlúčeniny vzorca 18

176 • · ·· ·· ·· ··· ···· ··· • ···· · · · , · » · · • · · · · · · ··· · ·· ···· ·· · so zlúčeninou všeobecného vzorca R³-X, kde X znamená halogénovú skupinu a R³ má význam uvedený v nároku 1, a spracovanie vzniknutej zlúčeniny so zlúčeninou všeobecného vzorca R¹R²NH, kde R¹ a R² majú význam uvedený v nároku 1; alebo

b) spracovanie zlúčeniny všeobecného vzorca 25 kde R³ má význam uvedený v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca R¹R²NH, kde R¹ a R² majú význam uvedený v nároku 1.