CN102781943A - 苯并二氮杂*溴结构域抑制剂 - Google Patents
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Abstract
式(I)苯并二氮杂?化合物及其盐、含有这类化合物的药用组合物及其在治疗方面,尤其是在治疗布罗莫结构域抑制剂为其适应症的疾病或病症中的用途。
Description
发明领域
本发明涉及苯并二氮杂
化合物、含有这类化合物的药用组合物并涉及它们在治疗方面的用途。
发明背景
真核生物的基因组在细胞核中被高度组织。双螺旋DNA的长链缠绕着组蛋白八聚体(最常见地包括组蛋白H2A、H2B H3和H4的两个拷贝),形成核小体。然后该基本单元受到核小体的聚集和折叠的进一步压缩,形成高度缩合的染色质结构。一系列不同状态的缩合是可能的,在细胞周期期间,该结构的紧密度会变化,在细胞分化过程期间,变得最紧密。染色质结构在调节基因转录中起关键作用,这不可能从高度缩合的染色质中有效地发生。对于组蛋白,值得注意的是组蛋白H3和H4,最常见地在延伸至髓核小体结构之外的组蛋白尾端内,染色质结构受一系列转译后修饰的控制。这些修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、SUMO化。这些后成标记被特定的酶类写入和擦去,其将标记放在组蛋白尾端内的特定残基上,从而形成外遗传密码,然后其被细胞翻译,以允许染色质结构的基因特异性调节,从而转译。组蛋白乙酰化最通常地涉及基因转录的活化,因为修饰通过改变静电减轻DNA和组蛋白八聚体(octomer)的相互作用。除这种物理变化外,特定的蛋白结合至组蛋白内的乙酰化赖氨酸残基以读出外遗传密码。布罗莫结构域是通常但并非专门在组蛋白环境中结合至乙酰化赖氨酸残基的蛋白内的小(约110个氨基酸)的不同结构域。存在一个已知含有布罗莫结构域的约50种蛋白的家族,它们在细胞内具有一系列的功能。
含有布罗莫结构域的蛋白的BET家族包括4种蛋白(BRD2、BRD3、BRD4和BRD-t),它们含有能紧密结合至两个乙酰化赖氨酸残基的串联的布罗莫结构域,增加相互作用的特异性。据报导,BRD2和BRD3沿着积极转录的基因与组蛋白缀合,并可能涉及促进转录延伸(Leroy等,Mol.Cell.200830(1):51-60),而BRD4表现为涉及pTEF-β复合物对诱导基因的募集,导致RNA聚合酶的磷酸化和增加的转录输出(Hargreaves等,Cell,2009138(1):129-145)。已经报导,BRD4或BRD3可能与NUT(睾丸中的核蛋白)稠合,形成呈高度恶性形式的上皮瘤形成的新的融合致癌基因,BRD3-NUT或BRD4-NUT (French等.CancerResearch,2003,63,304-307和French等.Journal of Clinical Oncology,2004,22(20),4135-4139)。资料表明,BRD-NUT融合蛋白促成癌形成(Oncogene,2008,27,2237-2242)。BRD-t唯一地表达于睾丸和卵巢。已经报告所有家族成员都在细胞周期的控制或执行方面具有某些功能,并已经表现出在细胞分化期间保留在带染色体的缀合物中-暗示在保持外遗传记忆方面的作用。此外,作为病毒复制过程的一部分,某些病毒利用这些蛋白以将它们的基因组束缚到宿主细胞染色质(You等Cell,2004117(3):349-60)。
日本专利申请JP2008-156311公开苯并咪唑衍生物,据认为其是对病毒感染/增殖有效用的BRD2布罗莫结构域结合剂。
已经发现抑制布罗莫结构域与其同源乙酰化蛋白结合的一类新的化合物,更具体地说,抑制BET家族布罗莫结构域结合至乙酰化赖氨酸残基的一类化合物。此后,将这类化合物称为“布罗莫结构域抑制剂”。
发明概述
在本发明的第一个方面,提供式(I)化合物或其盐,更特别是式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的第二个方面,提供含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物。在本发明的第三方面,提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗,尤其是治疗为布罗莫结构域抑制剂的适应症的疾病或病症。在本发明的第四个方面,提供治疗有需要的受治者的为布罗莫结构域抑制剂适应症的疾病或病症的方法,其包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的第五个方面,提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗为布罗莫结构域抑制剂的适应症的疾病或病症的药物中的用途。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物或其盐
其中
R1是C1-3烷基;
R2是-NR2aR2a’或-OR2b;
其中R2a或R2’a之一是氢,和R2b或者R2a或R2’a中的另一个选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、R2cR2’cN-C1-6烷基、碳环基、碳环基C1-4烷基、杂环基和杂环基C1-4烷基,
其中碳环基或杂环基中的任何一个任选被选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羰基、-CO-碳环基、叠氮基、氨基、羟基、硝基和氰基的一个或多个基团取代,其中的-CO-碳环基可任选被选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、叠氮基、硝基和氰基的一个或多个基团取代;或者碳环基或杂环基中的任何一个基团上的两个相邻基团与相连原子一起形成5-或6-元环,该环可含有独立地选自O、S和N的1或2个杂原子;或者R2a和R2’a与它们所连接的N-原子一起形成任选含有独立地选自O、S和N的1或2个杂原子的4-、5-、6-或7-元环;其中的4-、5-、6-或7-元环任选被C1-6烷基、羟基或氨基取代;R2c和R2’c独立地为氢或C1-6烷基;
各R3独立地选自氢、羟基、卤代基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、CF3、-OCF3、-COOR5、-C1-4烷基NR6R7和-C1-4烷基OH;
R4是羟基、卤代基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、CF3、-OCF3、-COOR5;或-OS(O)2C1-4烷基;
R5是C1-3烷基;和
n是整数1-5。
在一个实施方案中,本发明涉及式(Ic)化合物或其盐
其中
R1是C1-3烷基;
R2是-NR2aR2a’或-OR2b;
其中R2a或R2’a之一是H,和R2b或者R2a或R2’a中的另一个选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、R2cR2’cN-C1-6烷基、碳环基、碳环基C1-4烷基、杂环基和杂环基C1-4烷基,
其中碳环基或杂环基中的任何一个任选被选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羰基、-CO-碳环基、叠氮基、硝基和氰基的一个或多个基团取代,
其中的-CO-碳环基可进一步任选被选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、叠氮基、硝基和氰基的一个或多个基团取代;
或者碳环基或杂环基中的任何一个基团上的两个相邻基团与相连原子一起形成5-或6-元环,该环可含有独立地选自O、S和N的1或2个杂原子;
或者,R2a和R2’a与它们所连接的N-原子一起形成5-、6-或7-元环,其可任选含有独立地选自O、S和N的1或2个杂原子;其中的5-、6-或7-元环可进一步任选被C1-6烷基取代;
R2c和R2’c独立地为H和C1-6烷基;
各R3独立地选自H、羟基、卤代基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、CF3、-OCF3和-COOR5;R4是羟基、卤代基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、CF3、-OCF3;-COOR5或-OS(O)2C1-4烷基;
R5是C1-3烷基;和
n是整数1-5。
在本发明的一个实施方案中,优选S-对映异构体。
如本文所用的,术语“烷基”指含有特定碳原子数的直链或支链烃链。
例如,C1-6烷基指含有至少1个,和至多6个碳原子的直链或支链烷基。如本文所用的“烷基”实例包括,但不限于,甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丁基、异丙基、叔丁基和1,1-二甲基丙基。
如本文所用的,术语“烷氧基”指含有特定碳原子数的直链或支链烷氧基。例如,C1-6烷氧基意指含有至少1个,和至多6个碳原子的直链或支链烷氧基。如本文所用的“烷氧基”的实例包括,但不限于,甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基或己氧基。
如本文所用的,术语“卤素”或“卤代基”指元素氟、氯、溴和碘。适用的卤素的实例有氟、氯或溴。
除非另有说明,任何碳环基含有3-14个环原子,例如,3-10个环原子,或在其它实例中,3-8个环原子,并可为饱和、不饱和或芳族的。饱和碳环基的实例包括环丙基、环戊基或环己基。不饱和碳环基的实例包括含有不超过3个双键的那些。适用的芳族碳环基的实例是苯基。
应类似地理解术语碳环基。此外,术语碳环基包括碳环基的任何稠合物,例如萘基、葸基、菲基、茚满基、茚基、甘菊环基、azulanyl和芴基。
除非另有说明,任何杂环基含有4-7个环原子,例如,5-7个环原子,其中不超过4个可为诸如氮、氧和硫的杂原子,并可为饱和、不饱和或芳族的。杂环基的实例有氮杂环丁烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、二氧戊环基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哌啶基、高哌嗪基、二氧杂环己烷基、吗啉代、二噻烷基、硫代吗啉代、硫代吗啉代-1,1-二氧化物、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、环丁砜基、四唑基、三嗪基、氮杂
基、氧氮杂
基、硫氮杂
基、二氮杂
基和噻唑啉基。此外,术语杂环基包括稠合杂环基,例如苯并咪唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基,苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、噁唑并吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氢喹唑啉基、苯并噻唑基、苯二甲酰亚氨基、苯并呋喃基、苯并二氮杂
基、吲哚基和异吲哚基。类似地理解术语杂环基。
如本文所用的,术语“取代”指用指定的取代基或多个取代基取代。就多重取代(例如1或2)而言,基团可相同或不同。
在本发明的一个实施方案中,R1表示甲基。
在本发明一个实施方案中,R2表示-OR2b。于是提供式(Ia)化合物
其中
R1、R2b、R3、R4和n如上针对式(I)化合物的定义。
在本发明一个实施方案中,R2是-NR2aR2a’。
在本发明的一个实施方案中,R2a或R2’a之一是氢,和R2a或R2’a中的另一个选自C1-6烷基、碳环基、碳环基C1-4烷基、杂环基和杂环基C1-4烷基,其中碳环基或杂环基中的任何一个任选被选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羰基、-CO-碳环基、叠氮基、氨基、羟基、硝基和氰基的一个或多个基团取代,其中的-CO-碳环基任选被选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、叠氮基、硝基和氰基的一个或多个基团取代。在另一个实施方案中,R2a或R2’a之一是氢,和R2a或R2’a中的另一个选自C1-6烷基、苯基、苄基、苯并呋喃基、吡啶基、噻唑基、呋喃基和吗啉基,其中的苯基、苄基、苯并呋喃基、吡啶基、噻唑基、呋喃基或吗啉基任选被选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羰基、叠氮基,硝基和氰基的一个或多个取代基取代。在另一个实施方案中,R2a是氢和R2’a是C1-6烷基。在又一个实施方案中,R2’a是乙基。
在本发明的一个实施方案中,R2a是氢和R2’a是R2cR2’cN-C1-6烷基。
在另一个实施方案中,R2’a选自R2cR2’cN-CH2-、R2cR2’cN-CH2CH2-、R2cR2’cN-CH2CH2CH2-和R2cR2’cN-CH2CH2CH2CH2-。在又一个实施方案中,R2c和R2’c选自氢和甲基。在本发明的一个实施方案中,R2a是氢和R2’a是碳环基。
在另一个实施方案中,R2’a是环戊基或环己基,其中各基团任选被氨基或羟基取代一次。
在本发明的一个实施方案中,R2a是氢和R2’a是杂环基。在另一个实施方案中,R2’a选自吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基和四氢吡喃,其中各基团任选被C1-6烷基取代。在另一个实施方案中,R2’a选自:
在又一个实施方案中,R2’a选自:
在本发明的一个实施方案中,R2a是氢和R2’a是杂环基C1-4烷基,其中的杂环基任选被氨基、羟基或甲基取代一次。在另一个实施方案中,R2’a选自杂环基-CH2-、杂环基-CH2CH2-、杂环基-CH2CH2CH2-和杂环基-CH2CH2CH2CH2-,其中的杂环基任选被氨基、羟基或甲基取代一次。在另一个实施方案中,杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉代和硫代吗啉代二氧化物,其中各基团任选被氨基、羟基或甲基取代一次。在另一个实施方案中,杂环基选自:
在又一个实施方案中,杂环基选自:
在本发明的一个实施方案中,R2a和R2’a与它们所连接的N-原子一起形成5-、6-或7-元环,其任选含有独立地选自O、S和N的1或2个杂原子;其中的5-、6-或7-元环任选被C1-6烷基取代。
在本发明的另一个实施方案中,R2a和R2’a与它们所连接的N-原子一起形成任选含有独立地选自O、S和N的1或2个杂原子的4-、5-、6-或7-元环;其中的4-、5-、6-或7-元环任选被C1-6烷基、羟基或氨基取代。在另一个实施方案中,4-、5-、6-或7-元环选自:
在本发明的一个实施方案中,R2b表示C1-6烷基、碳环基或碳环基C1-4烷基,其中的碳环基任选被选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羰基、-CO-碳环基、叠氮基、硝基和氰基的一个或多个基团取代,和其中的-CO-碳环基可进一步任选被选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、叠氮基、硝基和氰基的一个或多个基团取代。在本发明的另一个实施方案中,R2b表示C1-6烷基、苯基或苄基,其中的苯基或苄基任选被选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羰基、-CO-碳环基、叠氮基、硝基和氰基的一个或多个基团取代,和其中的-CO-碳环基可进一步任选被选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、叠氮基、硝基和氰基的一个或多个基团取代。在另一个实施方案中,R2b表示甲基、乙基、正丁基、叔丁基、苄基、异丙基,异丁基或苯基。在又一个实施方案中,R2b表示乙基、叔丁基、苄基、异丙基、异丁基或苯基;在本发明的一个实施方案中,R3表示卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或CF3。在另一个实施方案中,R3表示氯代基、氟代基、甲氧基或CF3。在另一个实施方案中,R3表示3-氟代基、4-氯代基、4-氟代基、4-甲氧基或4-CF3。在又一个实施方案中,R3表示4-氯代基。
在本发明的一个实施方案中,R4表示羟基或C1-6烷氧基。在另一个实施方案中,R4表示MeO。
在本发明的一个实施方案中,R4位于8位诸如8-MeO。
因此,在一个实施方案中,本发明提供式(Ib)化合物
其中:
R1、R2和R3和n如上针对式(I)化合物的定义。
n可例如表示介于1-3之间的整数诸如1。
尽管以上已经分别针对各个变量列出针对各个变量的实施方案,本发明仍包括其中呈式(I)的数个或各个实施方案选自上面列出的各实施方案的那些化合物。因此,本发明旨在包括针对上述各个变量的各实施方案的全部组合,包括它们的盐。
在一个实施方案中,本发明化合物的实例包括:
2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]-N-2-吡啶基乙酰胺;
2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]-N-{4-[(4-碘苯基)羰基]苯基}乙酰胺;
6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]醋酸1-甲基乙基酯;
1-{[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]乙酰基}-N-甲基-4-哌啶胺;
(S)-1-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-2-(6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-苯并[f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂
-4-基)乙酮;
(S)-叔丁基-2-(6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-苯并[f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂
-4-基)醋酸酯;和
或它的盐。
在另一个实施方案中,本发明化合物的实例包括:
2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]-N-4-吡啶基乙酰胺;
2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]-N-[3-(苯基羰基)苯基]乙酰胺;
N-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]乙酰胺;
2-[(4S)-6-(3-氟苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]-N-乙基乙酰胺;
2-[6-(4-氯苯基)-8-羟基-1-甲基-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]-N-(4-氟苯基)乙酰胺;
[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]醋酸丁酯;
或它的盐。
在又一个实施方案中,本发明化合物的实例包括:
N-乙基-2-[(4S)-6-(3-氟苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]乙酰胺;
2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]-N-4-哌啶基乙酰胺;
2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]乙酰胺;
2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]-N-4-吡啶基乙酰胺;
在本发明的一个实施方案中,提供为2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]-N-乙基乙酰胺的化合物或其盐。在另一个实施方案中,提供为2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]-N-乙基乙酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。在又一实施方案中,提供为2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]-N-乙基乙酰胺的化合物。
应意识到,本发明涵盖作为游离碱和作为其盐,例如作为其药学上可接受的盐的式(I)化合物。在一个实施方案中,本发明涉及作为游离碱的式(I)化合物。在另一个实施方案中,本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
由于其在医学方面的潜在用途,希望式(I)化合物的盐是药学上可接受的。适用的药学上可接受的盐可包括酸或碱加成盐。就适用的盐的综述参见Berge等,J.Pharm.Sci.,66:1-19,(1977)。典型地,在适合时,可通过采用想要的酸或碱容易地制备药学上可接受的盐。所生成的盐可自溶液沉淀,并通过过滤收集,或者可通过蒸发溶剂回收。
可任选在适用的溶剂中通过使式(I)化合物与适用的无机或有机碱(例如三乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、胆碱、精氨酸、赖氨酸或组氨酸)反应,生成通常,例如,通过结晶和过滤分离的碱加成盐,形成药学上可接受的碱加成盐。药学上可接受的碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠和钾的那些盐,碱土金属盐诸如钙和镁的那些盐和与有机碱所成的盐,包括伯、仲和叔胺的盐,诸如异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺。
可通过任选在适用的溶剂诸如有机溶剂中,使式(I)化合物与适用的无机或有机酸(诸如氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、天冬氨酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸诸如2-萘磺酸或己酸)反应,生成通常例如,经结晶和过滤分离的盐,形成药学上可接受的酸加成盐。式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐可包括或为,例如,氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、醋酸盐、丙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐(例如2-萘磺酸盐)或己酸盐。
其它的非药学上可接受的盐,例如甲酸盐、草酸盐或三氟醋酸酯可用于,例如,式(I)化合物的分离,并包含在本发明范围内。
本发明在其范围内包括所有可能的化学当量和非化学当量形式的式(I)化合物的盐。
应意识到,许多有机化合物可与溶剂形成复合物(complexes),其中它们发生反应或从中沉淀或结晶。这些复合物被称为“溶剂合物”。例如,与水的络合物被称为“水合物”。具有高沸点和/或能形成氢键的溶剂诸如水、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、甲醇和乙醇可用来形成溶剂合物。溶剂合物的鉴别方法包括,但不限于,NMR和微量分析。式(I)化合物的溶剂合物在本发明的范围内。
本发明在其范围内包括所有可能的化学计量和非化学计量形式的式(I)化合物的溶剂合物。
本发明涵盖式(I)化合物及其药学上可接受的盐的所有前药,其一经给予接受者就能提供(直接或间接)式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其活性代谢物或残余物。这类衍生物无须过度的实验就能得到本领域技术人员的认可。然而,参阅Burger的医药化学和药物发现,第5版,1卷:原则和实践的学说,其通过引用至讲授这类衍生物的程度结合于本文中。
式(I)化合物可呈晶体或不定形形式。而且,式(I)化合物的某些晶体形式可作为包含在本发明范围内的多晶型物存在。可采用多种常规分析技术,包括,但不限于,X-射线粉末衍射(XRPD)图、红外(IR)光谱、拉曼光谱、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)和固态核磁共振(SSNMR),特征化和区分式(I)化合物的多晶型物。
本文描述的某些化合物可含有一个或多个手性原子,以致可形成光学异构体,例如对映异构体或非对映异构体。因此,本发明涵盖无论是作为分离的单一异构体,例如基本不含其它异构体(即纯的)还是作为混合物(即外消旋物和外消旋混合物)的式(I)化合物的所有异构体。
类似地,本发明还扩展到式(I)化合物的构象异构体和所述化合物的任何几何(顺式和/或反式)异构体。
例如基本不含其它异构体(即纯)的分离的单一异构体可被分离,以致存在少于10%,尤其是少于约1%,例如少于约0.1%的其它异构体。
可通过本领域技术人员已知的常规技术,例如通过分级结晶、层析或HPLC分离各异构体。
某些式(I)化合物可能以几种互变异构形式之一存在。应理解,本发明涵盖无论作为单一互变异构体还是作为它们的混合物的式(I)化合物的所有互变异构体。
从前述应理解,包含在本发明范围内的有式(I)化合物及其盐的溶剂合物、异构体和多晶型形式。
可通过多种方法,包括标准化学制备式(I)化合物及其药学上可接受的盐。先前定义的任何变量将继续具有先前定义的含义,除非另有说明。
下面提出用作说明的通用合成方法,然后在工作实施例中制备特定的式(I)化合物及其药学上可接受的盐。这些方法形成本发明的其它方面。
遍及说明书,用罗马数字(I)、(II)、(III)、(IV)等标明通式。这些通式的亚组被定义为(Ia)、(Ib)、(Ic)等。
可根据反应流程1,通过在室温下,在DIC和DMAP的存在下,使式(Id)化合物,即其中R2是OH的通式(I)化合物与R2bOH反应,制备式化合物(Ic),即其中R2是OR2b的通式(I)化合物。作为选择,可通过使式(Id)化合物与草酰氯反应,随后加入R2bOH,制备式(Ic)化合物。
流程1
可根据反应流程2,在室温下,在HATU或HBTU和DIEA的存在下,通过使式(Id)化合物,即其中R2是OH的通式(I)化合物与R2aR2’aNH反应,制备式化合物(Ie),即其中R2是NR2aR2’a的通式(I)化合物。作为选择,可通过在三乙胺存在下,使式(Id)化合物与草酰氯反应,随后加入R2aR2’aNH,制备式(Ie)化合物。
流程2
作为选择,可根据流程3,通过使式(III)化合物与肼反应,随后使所生成腙(II)与R1C(OR)3反应,制备式(Ie)化合物,即其中R2是NR2aR2’a的通式(I)化合物。优选使用未进一步纯化的腙(II),并与R1C(OR)3反应。
流程3
其中R表示C1-4烷基诸如甲基。
可根据反应流程4制备式(Id)化合物,即其中R2为OH的通式(I)化合物。适用反应条件包括使式(Ic)化合物,即其中R2为OR2b的通式(I)化合物与碱性氢氧化物,优选氢氧化钠或氢氧化锂反应。
流程4
可根据反应流程5,通过使式(IV)化合物与AcOH反应,制备式化合物(Ic),即其中R2是OR2b的通式(I)化合物。
流程5
可根据反应流程6,通过在低于15℃时,使式(VI)化合物与肼反应,随后于0℃下使生成的腙(V)与R1COCl反应,制备式(IV)化合物。通常不进一步纯化而采用腙(V)并在例如0℃下与R1COCl反应。
流程6
可根据反应流程7,在例如室温下,在HATU和DIEA存在下,通过使式(VII)化合物与R2aR2’aNH反应,制备式(III)化合物。
流程7
可根据流程8制备式(VII)化合物。适用的反应条件包括使式(VI)化合物与碱性氢氧化物诸如氢氧化钠反应。
流程8
可根据反应流程9,用Lawesson’s试剂或P4S10处理,自式(VIII)化合物制备式(VI)化合物。适用的反应条件包括例如在70℃下,在1,2-二氯乙烷中,使式(VIII)化合物与P4S10反应。
流程9
可根据反应流程10,通过使式(X)化合物与有机碱诸如三乙胺反应,随后使生成的胺(IX)与乙酸反应制备式(VIII)化合物。通常,使用未进一步纯化的胺(IX),并于例如60℃下与AcOH反应。
流程10
可根据反应流程11,通过使式(XI)化合物与衍生自保护的天冬氨酸的酰基氯(XII)反应,制备式(X)化合物。
流程11
可根据描述于Synthesis 1980,677-688的程序,制备式(XI)化合物。可根据描述于J.Org.Chem.,1990,55,3068-3074和J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,2001,1673-1695的程序,制备酰基氯(XII)。本领域的技术人员会意识到,保护上述方法中描述的化合物的一个或多个官能团可能是有利的。保护基的实例及其脱除方法可发现于T.W.Greene的‘有机合成中的保护基’(4版,J.Wiley和Sons,2006)。适用的胺保护基包括酰基(例如乙酰基)、氨基甲酸酯(例如2’,2’,2’-三氯乙氧基羰基、苄氧基羰基或叔丁氧基羰基)和芳烷基(例如苄基),它们可通过水解(例如采用酸诸如二氧杂环己烷中的盐酸或二氯甲烷中的三氟乙酸)或在适当情况下的还原(例如苄基或苄氧基羰基的氢解或采用乙酸中的锌还原除去2’,2’,2’-三氯乙氧基羰基)除去。适用的其它胺保护基包括三氟乙酰基(-COCF3),其可通过碱催化水解除去。应意识到,在上述任何途径中,各种基团和部分经由其引入分子的各合成步骤的准确次序可有所不同。确保在一个工艺步骤中引入的基团或部分不受后继转化和反应的影响,并因而选择合成步骤的顺序,这将在本领域的技术人员的技能范围内。
认为上述某些中间体化合物是新的,并因而形成本发明的又一方面。式(I)化合物及其盐是布罗莫结构域抑制剂,并因此被认为在治疗为布罗莫结构域抑制剂的适应症的疾病或病症方面具有潜在的效用。
因而本发明提供用于治疗的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中,提供用于治疗的2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐。式(I)化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗为布罗莫结构域抑制剂的适应症的疾病或病症。
在一个实施方案中,提供用于治疗为布罗莫结构域抑制剂的适应症的疾病或病症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中,提供用于治疗慢性自身免疫性疾病和/或炎性疾病的化合物或其药学上可接受的盐。在又一个实施方案中,提供用于治疗癌症,诸如中线癌(midline carcinoma)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中,提供用于治疗为布罗莫结构域抑制剂的适应症的疾病或病症的2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中,提供用于治疗慢性自身免疫性疾病和/或炎性疾病的2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐。在又一个实施方案中,提供用于治疗癌症,诸如中线癌的2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中,提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗为布罗莫结构域抑制剂的适应症的疾病或病症的药物中的用途。在另一个实施方案中,提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗慢性自身免疫性疾病和/或炎性疾病的药物方面的用途。在又一个实施方案中,提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症,诸如中线癌的药物方面的用途。
在一个实施方案中,提供2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐在制备治疗为布罗莫结构域抑制剂的适应症的疾病或病症的药物方面的用途。在另一个实施方案中,提供2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐在制备治疗慢性自身免疫性疾病和/或炎性疾病的药物方面的用途。在又一个实施方案中,提供2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症,诸如中线癌的药物方面的用途。
在一个实施方案中,提供治疗有需要的受治者的为布罗莫结构域抑制剂的适应症的疾病或病症的方法,其包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中,提供治疗有需要的受治者的慢性自身免疫性疾病和/或炎性疾病的方法,其包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在又一个实施方案中,提供治疗有需要的受治者的癌症,诸如中线癌的方法,其包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中,提供治疗有需要的受治者的为布罗莫结构域抑制剂的适应症的疾病或病症的方法,其包括给予治疗有效量的2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中,提供治疗有需要的受治者的慢性自身免疫性疾病和/或炎性疾病的方法,其包括给予治疗有效量的2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐。在又一个实施方案中,提供治疗有需要的受治者的癌症,诸如中线癌的方法,其包括给予治疗有效量的2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中,有需要的受治者是哺乳动物,特别是人。
如本文所用的,术语″有效量″意指将引起例如由研究者或临床医生寻求的组织、***、动物或人的生物学或医学响应的药物或药剂的量。
而且,术语“治疗有效量”意指,与未接受这类量的相应受治者相比,导致疾病、障碍或副作用的改善的治疗、痊愈、预防或缓解,或者疾病或障碍的发展速度下降的任何量。该术语还在其范围内包括有效提高正常生理学功能的量。
认为布罗莫结构域抑制剂可用于治疗涉及***或组织炎症、对感染或缺氧的炎性响应、细胞活化和增殖、脂质代谢、纤维化的多种疾病或病症和用于预防或治疗病毒感染。
布罗莫结构域抑制剂可用于治疗广泛类型的慢性自身免疫性疾病和炎性疾病,诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风、银屑病、***性红斑狼疮、多发性硬化、炎症性肠病(克罗恩病氏和溃疡性结肠炎)、哮喘、慢性气道阻塞性疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、湿疹、皮炎、脱发、白癜风、大疱性皮肤病、肾炎、血管炎、动脉硬化、阿尔茨海默氏病、抑郁症、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、肝炎、胰腺炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、阿狄森氏病、下垂体炎、甲状腺炎、I型糖尿病和移植器官的急性排斥。
布罗莫结构域抑制剂可用于治疗广泛类型的急性炎性疾病,诸如急性痛风、巨细胞动脉炎、包括狼疮肾炎的肾炎、涉及器官的脉管病诸如肾小球肾炎、包括巨细胞动脉炎的脉管炎、韦格纳氏肉芽肿、结节性多动脉炎、白塞病(Behcet’s disease)、川崎病、多发性大动脉炎(Takayasu’s Arteritis)和移植器官的急性排斥。
布罗莫结构域抑制剂可用于预防或治疗涉及对因细菌、病毒、真菌、寄生虫或它们的毒素的感染的炎性响应的疾病或病症,诸如脓毒病、脓毒综合征、败血病性休克、内毒素血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征、中毒性休克综合征、急性肺损伤、ARDS(成人呼吸窘迫综合征)、急性肾功能衰竭、暴发性肝炎、灼伤、急性胰腺炎、术后综合征、结节病、治疗加重反应(Herxheimer reactions)、脑炎、脊髓炎、脑膜炎、疟疾、涉及病毒感染的SIRS诸如流感、疱疹、单纯疱疹和冠状病毒。
布罗莫结构域抑制剂可用于预防或治疗涉及缺血-再灌注损伤的疾病,诸如心肌梗死、缺血性脑血管病(中风)、急性冠状动脉综合征、再灌注肾损伤、器官移植、冠状动脉搭桥术、心肺分流术和肺、肾、肝、胃肠或外周肢体栓塞。
布罗莫结构域抑制剂可通过调节APO-A1用于治疗脂质代谢障碍,诸如高胆固醇血症、动脉粥样硬化和阿尔茨海默氏病。
布罗莫结构域抑制剂可用于治疗纤维变性疾病,诸如特发性肺纤维化、肾纤维化、术后狭窄、瘢痕疙瘩形成、硬皮病和心肌纤维化。
布罗莫结构域抑制剂可用于预防和治疗病毒感染,诸如疱疹病毒、人***瘤病毒、腺病毒、痘病毒和其它DNA病毒。
布罗莫结构域抑制剂可用于治疗癌症,包括血液癌;上皮癌,包括肺癌;乳癌和结肠癌、中线癌、间充质干细胞癌、肝癌、肾癌和神经肿瘤。
在一个实施方案中,为布罗莫结构域抑制剂的适应症的疾病或病症选自与全身炎症反应综合征有关的疾病,诸如脓毒症、灼伤、胰腺炎、严重创伤、出血和局部缺血。在该实施方案中,诊断时刻应给予布罗莫结构域抑制剂,以减少以下疾病的发病率:SIRS、中风发作、多器官功能障碍综合征,它们包括急性肺损伤、ARDS、急性肾、肝、心脏和胃肠损伤的发作和死亡的发生。在另一个实施方案中,在涉及脓毒病、出血、大量组织损伤、SIRS或MODS(多器官功能障碍综合征)的高风险的手术或其它手术之前应给予布罗莫结构域抑制剂。在一个特定实施方案中,为布罗莫结构域抑制剂的适应症的疾病或病症有脓毒病、脓毒综合征、败血病性休克和内毒素血症。在另一个实施方案中,布罗莫结构域抑制剂适宜治疗急性或慢性胰腺炎。在另一个实施方案中,布罗莫结构域抑制剂适宜治疗灼伤。
在一个实施方案中,为布罗莫结构域抑制剂的适应症的疾病或病症选自单纯疱疹感染和活化、冻疮(cold sores)、带状疱疹病毒感染和活化、水痘、带状疱疹、人***瘤病毒、宫颈瘤变、包括急性呼吸疾病的腺病毒感染和痘病毒感染诸如牛痘和天花和非洲猪瘟病毒。在一个特定的实施方案中,布罗莫结构域抑制剂适宜治疗皮肤或宫颈上皮的人***瘤病毒感染。
术语“为布罗莫结构域抑制剂的适应症的疾病或病症”打算包括任何或全部以上疾病。
在一个实施方案中,提供抑制布罗莫结构域的方法,其包括使布罗莫结构域与式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触。
尽管可针对治疗用途给予作为化学原料的式(I)化合物及其药学上可接受的盐,但通常作为药用组合物的活性成分出现。
因此,在又一方面本发明提供含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物。式(I)化合物及其药学上可接受的盐为如上描述的。在一个实施方案中,提供含有2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物。
就与组合物中的其它成分相适配而言,载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的,并对其接受者无害。根据本发明的另一方面,还提供制备药用组合物的方法,包括使式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。药用组合物可用于治疗本文所述的任何疾病。
因为打算将式(I)化合物及其药学上可接受的盐用于药用组合物,为易于理解,分别优选地以基本上纯的形式,例如,至少60%纯,更适宜为至少75%纯和优选地至少85%纯,特别是至少98%纯(%以基于重量的重量计)提供它们。
药用组合物可呈现为每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂量形式。优选的单位剂量组合物是含有活性成分的日剂量或分剂量或其适当分数的那些组合物。因此,可每日不止一次地给予这类单位剂量。如上文列举的,优选的单位剂量组合物是含有活性成分的日剂量或分剂量(对于每日多于一次给药)或它们的适当分数的那些组合物。
药用组合物可适于通过任何适当途径,例如通过口(包括颊或舌下)、直肠、吸入、鼻内、局部(包括颊、舌下或透皮)、***或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径给药。可通过制药领域内已知的任何方法,例如通过使活性成分与载体或赋形剂混合在一起,制备这类组合物。
在一个实施方案中,提供适于口服的含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物。
在一个实施方案中,药用组合物适于胃肠外给药,尤其是静脉内给药。适于胃肠外给药的药用组合物包括含水和不含水的无菌注射液,它们可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使组合物与打算的接受者的血液等渗的溶质;和含水和不含水的无菌混悬液,其可包含助悬剂和增稠剂。组合物可存在于单位剂量或多剂量容器,例如密封的安瓿和小瓶中,并可贮存于冷冻干燥(冻干)条件下,仅需要在临用前加入无菌液体载体,例如注射用水。可由无菌粉末、颗粒剂和片剂制备即时注射溶液和混悬液。
适于口服的药用组合物可呈现为分离的单位诸如胶囊剂或片剂;散剂或颗粒剂;含水或不含水液体中的溶液剂或混悬剂;可食用泡沫剂或whips;或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
例如,对于呈片剂或胶囊剂形式的口服给药,可使活性药物组分与经口的无毒的药学上可接受的惰性载体诸如乙醇、甘油、水等合并。可通过将化合物减少到适用的细微尺寸(例如通过微粒化),并与类似地制备的药用载体诸如可食用碳水化合物,例如,淀粉或甘露醇混合,制备适于掺入片剂或胶囊剂的粉末。还可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
如上所述,可通过制备粉末混合物,并装填到成形的明胶囊套中,制备胶囊剂。可在装填操作前,将助流剂和润滑剂诸如胶态二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加至粉末混合物。也可加入崩解剂或增溶剂诸如琼脂-琼脂、碳酸钙或碳酸钠,以提高当胶囊被摄入时药物的可利用性。
而且,当想要或需要时,也可将适用的粘合剂、助流剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。适用的粘合剂包括淀粉、明胶、诸如葡萄糖或β-乳糖的天然糖、玉米甜味剂、诸如***树胶、黄芪胶或藻酸钠的天然和合成树胶、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括,但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。例如,通过制备粉末混合物,粒化或压块,加入润滑剂和崩解剂并挤压成片剂,制备片剂。通过使适当粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质,并任选与粘合剂诸如羧甲基纤维素、藻酸盐、凝胶或聚乙烯吡咯烷酮,溶解阻滞剂诸如石蜡,再吸收促进剂诸如季盐和/或吸收剂诸如膨润土、白陶土或磷酸氢钙混合,制备粉末混合物。可通过用粘合剂诸如糖浆、淀粉糊、***胶或有纤维质的或聚合物原料的溶液加湿并加压过筛,使粉末混合物成颗粒。作为颗粒化的一个选择,可通过制片机加工粉末混合物,生成不完全成形的块破碎成的颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油,润滑颗粒,以预防粘在成片模具上。然后将润滑的混合物压制成片剂。也可将本发明化合物与自由流动的惰性载体合并,无须经过制粒化或结块步骤,直接压制成片剂。可提供由虫胶的密封包衣、糖或聚合材料的包衣和蜡的上光包衣组成的透明或不透明保护性包衣。可向这些包衣中加入染料以区别不同的单位剂量。
可将口服液体诸如溶液剂、糖浆剂和酏剂制备成剂量单位形式,以便给定量含有预定量的化合物。可通过使化合物溶解于适当矫味的水溶液制备糖浆剂,而通过使用无毒醇性溶媒制备酏剂。可通过将化合物分散于无毒介质中制备混悬剂。还可加入增溶剂和乳化剂诸如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚,防腐剂,风味添加剂诸如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。
适当时,用于口服给药的剂量单位组合物可被微胶囊化。例如,还通过包衣或包埋微粒材料于聚合物、蜡等中,制备可延长或持续释放的制剂。
也可给予呈脂质体递药***,诸如小的单层泡囊、大的单层泡囊和多层泡囊形式的式(I)化合物及其药学上可接受的盐。脂质体可形成自多种磷脂,诸如胆固醇、硬脂酰胺或卵磷脂。
可将适于局部给药的药用组合物配制为软膏剂、霜剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
为治疗眼睛或其它外部组织,例如口腔和皮肤,优选采用作为局部的软膏剂或霜剂的组合物。当配制成软膏剂时,可采用与或者石蜡或混溶于水中的软膏基一起的活性成分。作为选择,可用水包油型霜剂基质或油包水型基质配制活性成分。
适于局部给予眼睛的药用组合物包括滴眼剂,其中的活性成分溶解或悬浮于适用的载体,尤其是含水溶剂中。
可方便地将经鼻或吸入给药的剂型配制为气溶胶、溶液剂、混悬剂、凝胶剂或干粉剂。
对于适宜和/或适合于吸入给药的组合物,优选呈例如通过微粒化得到的粒度下降形式的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。用约0.5-约10微米(例如按采用激光衍射测量的)的D50值确定尺寸减小的(例如微粒化)化合物或盐的优选粒度。
例如为吸入给药,气溶胶制剂可包含在药学上可接受的含水或不含水溶剂中的活性物质的溶液或细分散混悬液。气溶胶制剂可以密封容器中呈无菌形式的单一或多剂量的量存在,其可呈随雾化装置或吸入器使用的筒或再填充形式。作为选择,密封容器可为整体分配装置诸如单一剂量的经鼻吸入器或配有计量阀的气溶胶分配器(定量吸入器),一旦容器中的内容物用完就打算弃置它们。
在剂量形式包括气溶胶分配器的情况下,其优选含有压力下的适用的抛射剂诸如压缩空气,二氧化碳或有机抛射剂诸如氢氟碳化物(hydrofluorocarbon,HFC)。适用的HFC抛射剂包括1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷和1,1,1,2-四氟乙烷。气雾剂量形式也可呈泵喷雾器形式。加压气溶胶可含有活性化合物的溶液或混悬液。这可能需要掺入额外的赋形剂例如共溶剂和/或表面活性剂,以提高混悬液制剂的分散特性和均匀性。溶液制剂还可能需要加入共溶剂诸如乙醇。
对于适宜和/或适于吸入给药的药用组合物,药用组合物可为可吸入的干粉组合物。这样的组合物可包含粉末基质诸如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇或淀粉,式(I)化合物或其药学上可接受的盐(优选地呈粒度减小形式,例如呈微粒化形式)和任选的性能改良剂诸如L-亮氨酸或另一种氨基酸和/或硬脂酸金属盐诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙。优选地,可吸入干粉组合物含有乳糖例如乳糖一水合物和式(I)化合物或其药学上可接受的盐的干粉混合物。例如,可采用适用的装置诸如描述于GB 2242134A的GlaxoSmithKline出售的
装置,给予患者这类组合物。
可将式(I)化合物及其药学上可接受的盐配制为自液体分配器递送的液体制剂,例如,具有分配喷嘴或分配孔口的液体分配器,在使用者对液体分配器的泵机械装置施加压力时,通过喷嘴或孔口分配计量定量的液体制剂。这类液体分配器通常配有液体制剂的多个计量剂量的贮液罐,泵一经连续启动,即可分配剂量。为了将液体制剂喷雾分配进鼻腔,可构造为***使用者的鼻孔的分配喷嘴或孔口。上述类型的液体分配器描述并图示于WO2005/044354A1中。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量将取决于包括例如,动物的年龄和体重、需要治疗的准确疾病及其严重性、制剂的性质和给药途径的多个因素,并最终由主治医生或兽医决定。在药用组合物中,口服或胃肠外给药的各剂量单位优选含有作为游离碱计算的0.01-3000mg,更优选地0.5-1000mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。经鼻或吸入给药的各剂量单位优选含有作为游离碱计算的0.001-50mg,更优选地0.01-5mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
可作为游离碱计算的,例如,0.01mg-3000mg每日或0.5-1000mg每日的经口或胃肠外剂量,或0.001-50mg每日或0.01-5mg每日的经鼻或吸入剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的日剂量(针对成年患者),给予式(I)化合物及其药学上可接受的盐。可按每日单一剂量或更通常地按每日多(如2、3、4、5或6)个分剂量(以使总的日剂量相同)给予该量。可根据式(I)化合物本身的有效量的比例确定其药学上可接受的盐的有效量。
可单独或与其它治疗剂联合使用式(I)化合物及其药学上可接受的盐。因此,根据本发明的联合治疗包括给予至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐和采用至少一种其它药物活性剂。优选地,根据本发明的联合治疗包括给予至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它药物活性剂。可在单一药用组合物中一起或分别给予式(I)化合物及其药学上可接受的盐和其它药用活性剂,当分别给予时,可同时或以任何顺序相继进行。应选择式(I)化合物及其药学上可接受的盐和其它药物活性剂的量和给药的相对时机,以实现想要的联合治疗效果。因此,在又一方面,提供包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它药物活性剂的组合。在一个实施方案中,提供含有与一种或多种其它治疗活性剂在一起的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合药物制品。
因此,在一个方面,根据本发明化合物和药用组合物可与一种或多种其它治疗剂,例如选自抗生素、抗病毒剂、糖皮质激素、毒蕈碱拮抗剂和β-2激动剂(或包括它们)联合使用。
应意识到,当与通常通过吸入、静脉内、经口或鼻内途径给予的其它治疗剂联合给予本发明化合物时,可通过相同途径给予生成的药用组合物。作为选择,可通过不同途径给予组合物中的各组分。
本发明的一个实施方案涵盖含有一种或两种其它治疗剂的组合。
本领域技术人员会理解,在适当的情况下,可采用呈盐形式,例如作为碱金属或胺盐,或作为酸加成盐或前药,或作为酯,例如低级烷基酯,或作为溶剂合物,例如水合物的其它治疗成分,以使治疗成分的活性和/或稳定性和/或物理特性,诸如溶解度最优化。还将清楚的是,适当时,可采用呈光学纯形式的各治疗成分。
为了使用,上述组合可方便地呈现为药用组合物的形式,因而含有与药学上可接受的稀释剂或载体在一起的如上定义的组合的药用组合物代表本发明的又一方面。
可通过下述方法或通过类似方法制备式(I)化合物及其盐。因此,以下中间体和实施例用来说明式(I)化合物及其盐的制备,而不应被认为是以任何方式限制本发明的范围。
通用实验详述
涉及的全部温度以℃表示。
缩写词
TLC -薄层层析法
AcOH -乙酸
AcCl -乙酰氯
DCM -二氯甲烷
1,2-DCE -1,2-二氯乙烷
DIC -二异丙基碳二亚胺
DIEA -N,N-二异丙基乙胺
DMF -N,N-二甲基甲酰胺
DMAP -4-二甲基氨基吡啶
Fmoc -9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基
HATU -O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲
六氟
磷酸盐
HBTU
盐
Et2O -***
EtOAc -醋酸乙酯
i-Pr2O -二异丙基醚
构型 -绝对构型
Lawesson’s -2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂环丁烷
试剂 (diphosphetane)-2,4-二硫化物
MeCN -乙腈
MeOH -甲醇
Rt -保留时间
THF -四氢呋喃
RT -室温
Pd/C -披钯碳
COMU -1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨
LC/MS指经用三种装置进行的分析型HPLC的分析:
a)用Supelcosil LCABZ+PLUS柱(3μm,3.3cm x 4.6mm ID),用0.1%HCO2H和0.01M醋酸铵的水溶液(溶剂A)和95%乙腈和0.05%HCO2H的水溶液(溶剂B)洗脱,采用3mL/分钟流速下的以下洗脱梯度0-0.7分钟0%B,0.7-4.2分钟0→100%B,4.2-5.3分钟100%B,5.3-5.5分钟100→0%B。采用电喷雾正电离[(ES+ve生成[M+H]+和[M+NH4]+分子离子]或电喷雾负电离[(ES-ve生成[M-H]-分子离子]模式,用Fisons VG Platform质谱仪纪录质谱(MS)。用下式:[M+H]+或[M-H]-给出来自该装置的分析数据。
b)用Chromolith Performance RP 18柱(100x 4.6mm id),用0.01M醋酸铵水溶液(溶剂A)和100%乙腈(溶剂B)洗脱,采用5mL/分钟流速下的以下洗脱梯度0-4分钟0→100%B,4-5分钟100%B。采用大气压化学正电离[AP+ve生成MH+分子离子]或大气压化学负电离[AP-ve生成(M-H)-分子离子]模式,在用micromass Platform-LC质谱仪上纪录质谱(MS)。用下式:基于首字母缩略词APCI的[M+H]+或[M-H]-给出来自该装置的分析数据,以在两种质谱分析来源之间详细说明。
c)40℃下,用Acquity UPLC BEH C18柱(2.1mm x 50mm id,1.7μm填充直径),用0.1%体积比(v/v)甲酸水溶液(溶剂***A)和0.1%体积比(v/v)甲酸的乙腈溶液(溶剂***B)洗脱。所用梯度为:
紫外检测***是来自210nm-350nm波长的平均信号,采用隔行扫描(alternate-scan)正和负模式电喷雾离子化,在质谱仪是纪录质谱。
LC/HRMS:用Uptisphere-hsc柱(3μm 33x 3mm id)进行分析型HPLC,用0.01M醋酸铵的水溶液(溶剂A)和100%乙腈(溶剂B)洗脱,采用1.3mL/分钟流速下的以下洗脱梯度:0-0.5分钟5%B,0.5-3.75分钟5→100%B,3.75-4.5 100%B,4.5-5 100→5%B,5-5.5 5%B。采用电喷雾正电离法[ES+ve生成MH+分子离子]或电喷雾负电离法[ES-ve生成(M-H)-分子离子]模式,用micromass LCT质谱仪纪录质谱(MS)。Mass directed auto-prep HPLC指其中材料经用水中的0.1%HCO2H和95%MeCN、5%水(0.5%HCO2H)的HPLCABZ+5μm柱(5cm x 10mmi.d.)高效液相层析法纯化的方法,采用以下梯度洗脱条件:8mL/分钟流速下的0-1.0分钟5%B,1.0-8.0分钟5→30%B,8.0-8.9分钟30%B,8.9-9.0分钟30→95%B,9.0-9.9分钟95%B,9.9-10分钟95→0%B。一检测到感兴趣的质量,就用VG Platform质谱仪引发Gilson202-fraction收集器。
于室温下,用Bruker Avance 300DPX分光仪纪录质子NMR (1H NMR)光谱,采用溶剂作为内标,用指示溶剂中的ppm表示质子化学迁移。针对NMR信号的多样性用以下缩写词:s=单峰,d=双峰,t=三重峰,q=四重峰,dd=二个双峰,m=多重峰。
TLC (薄层层析法)指Merck出售的涂覆硅胶60F254的TLC板的使用。
使粗中间体5(假定9.3mmol)悬浮于THF和AcOH(l/l)混合物并在减少的压力下浓缩前,搅拌过夜。使粗混合物悬浮于DCM中,并用饱和NaHCO3溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩,在i-Pr2O中研磨生成的固体并过滤。粗产物经硅胶快速层析法(DCM/MeOH:95/5)纯化,得到标题化合物,其未经进一步纯化而用于下一步骤。LC/MS:m/z 395[M+H]+,Rt 2.71min。
于RT下,向实施例34(28g,68mmol)的THF(450mL)溶液加入1NNaOH(136mL,136mmol)。在被冷却前于该温度下搅拌反应混合物5h,用1N HCl(136mL)猝灭。在减压下除去THF,用DCM萃取含水层。合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤,并在减压下浓缩。使粗固体再结晶于CH3CN中,得到呈浅黄色粉末的标题化合物(23.9g,89%得率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55-7.48(m,2H),7.41(d,J=8.9Hz,1H),7.38-7.31(m,2H),7.22(dd,J=2.9和8.9Hz,1H),6.90(d,J=2.9Hz,1H),4.59(dd,J=6.9和6.9Hz,1H),3.81(s,3H),3.70(dd,J=6.9和25.7Hz,1H),3.61(dd,J=6.9和25.7Hz,1H),2.63(s,3H).LC/MS:m/z 397[M(35Cl)+H]+,Rt 2.11min。
用类似于针对中间体2描述的方法,从中间体1开始,采用二氧杂环己烷代替THF作为溶剂,制备式(Ib)中间体3,即其中R2是OH的通式(I)化合物。
LC/MS:m/z 381[M+H]+,Rt 2.08min。
中间体4:[(3S)-2-[(1Z)-2-乙酰基肼基]-5-(4-氯苯基)-7-(甲氧基)-3H-1,4-苯并二氮杂
-3-基]醋酸甲酯
0℃下,向中间体6(30.2g,77.7mmol)的THF(800mL)悬液逐滴加入肼单水合物(11.3mL,233mmol)。在0℃下冷却前,于0℃-15℃之间,搅拌反应混合物4h。然后缓慢加入Et3N(32.4mL,230mmol),逐滴加入AcCl(16.3mL,230mmol)。加热混合物至RT并搅拌1h,然后用水猝灭,并在减压下浓缩。然后用DCM萃取生成的含水层,有机层经Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗标题化合物(34g,100%得率),其不进一步纯化而使用。LC/MS:m/z 429[M(35Cl)+H]+,Rt 2.83min。
上述方法可同样应用于中间体6的外消旋形式,生成呈外消旋形式的产物。
用类似于针对中间体4描述的方法,从中间体7开始,制备中间体5。
LC/MS:m/z 413[M+H]+,Rt 2.66min。
在加入中间体9(40g,107mmol)之前,于RT下搅拌P4S10(85.8g,190mmol)和Na2CO3(20.5g,190mmol)在1,2-DCE(1.5L)中的悬液1h。在被冷却前,于65℃下搅拌生成的混合物4h并过滤。用DCM洗涤固体,用饱和NaHCO3洗涤滤液。有机层经Na2SO4干燥,过滤,并在减压下浓缩。自DCM/i-Pr2O混合物沉淀出标题化合物并过滤。然后浓缩滤液,经快速层析法(DCM/MeOH:98/2)纯化,得到另一批产物。合并两个流分得到呈黄色粉末的标题化合物(30.2g,73%)。LC/MS:m/z 389[M(35Cl)+H]+,Rt 3.29min。
作为选择,可在回流甲苯中使中间体9与Lawesson’s试剂(0.6当量)反应,得到作为外消旋混合物的标题化合物。
用类似于针对中间体6描述的方法,从中间体10开始,制备中间体7。
LC/MS:m/z 373[M+H]+,Rt 3.11min。
于RT下,向中间体11(500mg,1.3mmol)的THF(50mL)溶液先后加入DIEA(0.35mL,2.0mmol)、HATU(760mg,2.0mmol)。在加入环己胺(0.23mL,2.0mmol)之前,搅拌反应混合物5min。搅拌混合物30h,边搅拌边加入另外0.5当量的HATU、DIEA和环己胺。用1N NaOH洗涤有机层。用DCM萃取含水层,有机物经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。粗固体经硅胶快速层析法纯化,得到呈黄色泡沫的标题化合物(420mg,62%)。Rf=0.68(DCM/MeOH:90/10).LC/MS:m/z 456[M(35Cl)+H]+,Rt 3.11min。
向粗中间体12(假定0.2mol)的DCM(500mL)溶液加入Et3N(500mL,3.65mol),回流生成的混合物24h,然后浓缩。使生成的粗胺溶解于1,2-DCE(1.5L),小心加入AcOH(104mL,1.8mol)。然后在真空浓缩前,于60℃下搅拌反应混合物2h,溶解于DCM。用1N HCl洗涤有机层,用DCM萃取含水层(x3)。用水和盐水洗涤合并的有机层两次,经Na2SO4干燥,过滤,并在减压下浓缩。在MeCN中再结晶粗固体,生成呈浅黄色固体的标题化合物(51g)。可浓缩滤液和在MeCN中再结晶,生成另外10g中间体9(基于回收的中间体12共:61g,69%得率)。Rf=0.34(DCM/MeOH:95/5).LC/MS m/z 373[M(35Cl)+H]+,Rt2.76min。
用类似于针对中间体9描述的方法,从中间体13开始,制备中间体10。
LC/MS:m/z 357[M+H]+,Rt 2.83min。
于RT下,向外消旋中间体6(2.6g,6.7mmol)的1,4-二氧杂环己烷(70mL)溶液缓慢加入1N NaOH(13.5mL),在加入另外1N NaOH(13.5mL)之前搅拌反应混合物过夜。然后在真空除去1,4-二氧杂环己烷之前,进一步搅拌混合物2h。用1N HCl酸化含水层至约pH 6并用DCM萃取。有机物经Na2SO4干燥,过滤并在减压下浓缩,得到呈黄色固体的标题化合物(1.9g,76%得率)。LC/MS:m/z 375[M(35Cl)+H]+,Rt=1.6min。
中间体12:N1-[2-[(4-氯苯基)羰基]-4-(甲氧基)苯基]-N2-{[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}-L-α-天冬氨酸甲酯
在被冷却前,于60℃下搅拌甲基N-{[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}-L-α-天冬氨酰氯(制备自J.Org.Chem.1990,55,3068-3074和J.Chem.Soc.Perkin Trans.12001,1673-1695)(221g,0.57mol)和中间体14(133g,0.5mol)在CHCl3(410mL)中的混合物1.5h,在减压下浓缩,不经进一步纯化而使用。LC/MS:m/z 613[M(35Cl)+H]+,Rt=3.89min。用类似于针对中间体12描述的方法,从甲基N-{[9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}-L-α-天冬氨酰氯(制备自J.Org.Chem.1990,55,3068-3074和J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 2001,1673-1695)和(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-(3-氟-苯基)-甲酮(Synthesis 1980,677-688)开始,制备中间体13。
中间体13:N1-[2-[(3-氟苯基)羰基]-4-(甲氧基)苯基]-N2-{[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}-L-α-天冬氨酸甲酯
LC/MS:m/z 597[M+H]+,Rt 3.75min。
中间体14:[2-氨基-5-(甲氧基)苯基](4-氯苯基)甲酮
0℃下,向中间体15(40.0g,0.21mol)的甲苯(560mL)/***(200mL)混合物中的溶液逐滴加入4-氯苯基溴化镁溶液(170mL,1M在Et2O中,0.17mol)。在用1N HCl猝灭前,加热反应混合物至RT并搅拌1h。用EtOAc萃取含水层(3x),用盐水洗涤合并的有机物,经Na2SO4干燥,过滤,并在减压下浓缩。然后使粗化合物溶解于EtOH(400mL),加入6N HCl(160mL)。在于减压下浓缩前,回流反应混合物2h。在被悬浮于EtOAc和用1N NaOH中和之前,过滤生成的固体,并用***洗涤两次。用EtOAc萃取含水层(3x),用盐水洗涤合并的有机物,经Na2SO4干燥,过滤,并在减压下浓缩。得到呈黄色固体的标题化合物(39g,88%得率),其不经一步纯化而使用。
中间体15:2-甲基-6-(甲氧基)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮
在被冷却并在减压下浓缩前,使5-甲氧基邻氨基苯甲酸(7.8g,46.5mmol)的乙酸酐(60mL)溶液回流2小时15分。然后,在甲苯的存在下,浓缩粗残余物两次,然后过滤,用***洗涤,生成呈浅褐色固体的标题化合物(6.8g,77%得率);LC/MS:m/z 192[M+H]+,Rt 1.69min。
中间体16:[2-({[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]乙酰基}氨基)乙基]甲基氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯
使中间体2(104mg,0.262mmol)、(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.049mL,0.275mmol)、HATU(120mg,0.314mmol)和DIPEA(0.110mL,0.629mmol)溶解于DMF(2.5mL)并于50℃、N2下搅拌过夜。次日早上冷却反应,然后真空蒸发DMF,将粗油分配在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间。用饱和盐水洗涤有机相,经无水硫酸镁干燥,真空蒸发,生成无色油。残余物经硅胶快速层析法(DCM-甲醇0.5-10%梯度)纯化,得到呈黄色油的标题化合物(189mg,0.342mmol,130%得率)。LC/MS(M(35Cl)+H)+553,(M(37Cl)+H)+555;RT1.07min。
中间体17:4-({[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][,4]苯并二氮杂
-4-基]乙酰基}氨基)-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙
基酯
使中间体2(100mg,0.252mmol)、4-氨基-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(0.054mL,0.265mmol)、HATU(115mg,0.302mmol)和DIPEA(0.106mL,0.605mmol)溶解于(DMF)(2.5mL)并于50℃、N2下搅拌过夜。次日早上冷却反应,然后真空蒸发DMF,将粗油分配在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间。用饱和盐水洗涤有机相,经无水硫酸镁干燥,真空蒸发,生成无色油。残余物经硅胶快速层析法(DCM-甲醇0.5-10%梯度)纯化,得到呈黄色油的标题化合物(165mg,0.285mmol,113%得率)。LC/MS(M(35Cl)+H)+579,(M(37Cl)+H)+581;RT 1.11min。采用在中间体17中描述的程序,自中间体2和适当的胺,制备中间体18-21。
采用装置c)进行LC/MS。
将中间体2(400mg,1mmol)的DCM(8mL)溶液冷却至-78℃。缓慢加入三溴化硼(1.26g,476μl,5mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。-78℃、氮气下搅拌反应混合物30分钟,然后加热至RT并搅拌4小时。将反应混合物倾至冰/水(约100mL)上,分离有机相。用DCM萃取含水相(2x10mL)。蒸发含水相至干。用MeOH萃取残余物(3x10mL),蒸发合并的有机相,残余物自甲苯中再蒸发(x2),得到呈黄色固体的标题化合物(383mg,1.0mmol,99%得率)。LC/MS(M(35Cl)+H)+383,(M(37Cl)+H)+385;RT 0.73min.(采用LC/MS装置c))。
实施例。
RT下,向中间体2(16.0g,40mmol)的THF溶液先后加入DIEA(14mL,80mmol)、HATU(30.4g,80mmol)。于该温度下搅拌反应混合物3h,加入乙胺(40mL,2M THF中,80mmol)。于减压下浓缩前,搅拌混合物48h。使粗原料悬浮于水并用DCM萃取。有机层经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。粗固体经SiO2的层析法(DCM/MeOH 95/5)纯化,生成的固体于MeCN中再结晶。然后使固体溶解于DCM,并用i-Pr2O沉淀,得到呈白色固体的标题化合物(8g,47%得率)。
Rf=0.48(DCM/MeOH:90/10).Mp>140℃(变为粘性).1H RMN(300MHz,CDCl3)
7.53-7.47(m,2H),7.39(d,J=8.9Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),7.20(dd,J=2.9和8.9Hz,1H),6.86(d,J=2.9Hz,1H),6.40(m,1H),4.62(m,1H),3.80(s,3H),3.51(dd,J=7.3和14.1Hz,1H),3.46-3.21(m,3H),2.62(s,3H),1.19(t,J=7.3Hz,3H).LC/MS:m/z 424[M(35Cl)+H]+,Rt 2.33min。
用类似于针对实施例1描述的方法,用适当的胺,自中间体2制备实施例2-24,即其中R2是NR2aR2’a的通式(I)化合物(参见表1)。中间体3用来代替实施例23和24的中间体。
表1
0℃下,向中间体2(1g,2.5mmol)的THF溶液逐滴加入草酰氯(1.26mL,2.0M在DCM中,2.5mmol)。然后在加入另外1当量的草酰氯之前,逐滴加入DMF(1mL)并搅拌反应混合物1h。搅拌反应混合物另外1h。然后将十分之一的后一溶液加至(4-氨基苯基)[4-(甲氧基)苯基]甲酮(50mg,0.22mmol)和Et3N的THF溶液。在用1N NaOH猝灭前,搅拌混合物过夜。用EtOAc萃取含水层,用盐水洗涤有机物,经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。粗产物经硅胶快速层析法(DCM然后DCM/MeOH:95/5)纯化,在i-Pr2O中研磨固体,得到呈赭色粉末的标题化合物(38mg,26%得率)。LC/MS:m/z 606[M(35Cl)+H]+,Rt3.41min。
用类似于针对实施例25描述的方法,采用适当的胺,制备实施例26-29,即其中R2是NR2aR2’a的通式(I)化合物(参见表2)。
表2
于0℃下,向中间体8(420mg,0.9mmol)的MeOH(40mL)溶液加入肼单水合物(0.22mL,4.6mmol)。在经15min加热至40℃之前,于0℃经15min后,加热反应混合物至RT经1h并加入另外2.5当量肼水合物。然后将混合物浓缩至一半体积,加入水。用DCM萃取含水层(x2),和有机物经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。然后使粗产物溶解于MeOH(30mL)并加入原乙酸三甲酯(0.17mL,1.3mmol)和PPTS(45mg,0.18mmol)。于减压下浓缩前,回流反应混合物45min。使粗混合物溶解于DCM并用水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。粗固体经硅胶快速层析法纯化,得到呈白色固体的标题化合物(70mg,经两个步骤16%得率)。Rf=0.5(DCM/MeOH:90/10).Mp>260℃.LC/HRMS(M+H)+计算值C26H28 35ClN5O2478.2010;实测值478.1968.Rt 2.76min。
RT下,向实施例32(20mg,42μmol)和Et3N(9μL,63μmol)的THF(1mL)溶液加入甲磺酰氯(5μL,63μmol)。在另一份Et3N(63μmol)和甲磺酰氯(63μmol)两次加入之前,搅拌反应混合物5h。浓缩后,使粗混合物溶解于DCM,连续用1N HCl、1N NaOH和盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。在DCM/i-Pr2O混合物中研磨粗固体,得到呈白色固体的标题化合物(9mg,39%得率)。LC/MS:m/z 554
[M(35Cl)+H]+,Rt 3.04min。
0℃下,搅拌实施例11(50mg,0.1mmol)的DCM(1mL)溶液和BBr3(0.51mL,1M在DCM中,0.51mmol)的混合物,经5h加热至RT,然后用水猝灭。然后用饱和亚硫酸氢盐溶液和盐水洗涤有机层,之后经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。在DCM/i-Pr2O混合物中研磨粗固体,得到呈浅黄色固体的标题化合物(47mg,99%得率)。Mp=222℃(分解).LC/MS:m/z 476[M(35Cl)+H]+,Rt 2.82min。
用类似于针对实施例32描述的方法,从实施例1开始,制备实施例33。
LC/HRMS(M+H)+计算值C21H20 35ClN5O2410.1384;实测值410.1324.Rt 2.05min。
于RT下,使粗中间体4(34g,79mmol)悬浮于THF(200mL)中并加入AcOH(200mL)。于该温度下搅拌反应混合物过夜,之后浓缩至干。使残余物悬浮于饱和NaHCO3,并用DCM萃取。有机层经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。粗固体经SiO2的层析法(DCM/MeOH:90/10)纯化,得到呈黄色粉末的标题化合物(28g,86%得率)。
1H NMR(300MHz,
)
7.54-7.47(m,2H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),7.22(dd,J=2.8和8.8Hz,1H),6.89(d,J=2.8Hz,1H),4.61(dd,J=6.4和7.8Hz,1H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),3.66(dd,J=7.8和16.9Hz,1H),3.60(dd,J=6.4和16.9Hz,1H),2.62(s,3H).LC/MS m/z 411[M(35Cl)+H]+,Rt 2.88min。
上述方法可同样应用于外消旋形式中间体4,生成呈外消旋形式的产物。
0℃下,向中间体2(200mg,0.5mmol)的THF(10mL)溶液加入草酰氯(0.37mL,2M在DCM中,0.75mmol)。搅拌3小时后,加入过量乙醇,加热反应至室温,搅拌另外24小时。浓缩混合物至干,将残余物放入水中,并用DCM萃取,得到粗混合物,其经Mass Directed Auto Prep纯化,得到呈白色粉末的标题化合物(30mg,15%)。
1H NMR(300MHz,
)
7.54-7.47(m,2H),7.39(d,J=9.1Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),7.22(dd,J=2.8和9.1Hz,1H),6.89(d,J=2.8Hz,1H),4.61(dd,J=6.2和7.9Hz,1H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.64(dd,J=7.9和17.0Hz,1H),3.58(dd,J=6.3和17.0Hz,1H),2.63(s,3H),1.33(t,J=7.2Hz,3H).LC/HRMS(M+H)+计算值C22H21 35ClN4O3425.1333;实测值425.1328.Rt 2.80min。
室温下,向中间体2(200mg,0.5mmol)的异丙醇溶液加入DIC(80μL,0.55mmol)和DMAP(67mg,0.55mmol)。于RT下搅拌48小时后,在减压下浓缩粗混合物。加水,用DCM萃取化合物,有机层经Na2SO4干燥。化合物经Mass Directed Auto Prep纯化,得到呈白色泡沫的标题化合物(40mg,19%)。
室温下,向中间体2(200mg,0.5mmol)的丁醇溶液加入DIC(80μL,0.55mmol)和DMAP(67mg,0.55mmol)。室温下搅拌48小时后,在减压下浓缩粗混合物。加水,用DCM萃取化合物,有机层经Na2SO4干燥。化合物经Mass Directed Auto Prep纯化,得到呈白色泡沫的标题化合物(70mg,31%)。
1H RMN(300MHz,CDCl3)
7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.9Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.22(dd,J=2.6和8.8Hz,1H),6.88(d,J=2.6Hz,1H),4.60(dd,J=5.7和8.5Hz,1H),4.18(t,J=6.5Hz,2H),3.82(s,3H),3.66(dd,J=8.5和16.8Hz,1H),3.56(dd,J=5.7和16.8Hz,1H),2.62(s,3H),1.66(m,2H),1.42(m,2H),0.95(t,J=7.3Hz,3H).LC/HRMS(M+H)+计算值C24H25 35ClN4O3453.1693;实测值453.1704;Rt 3.06min。
实施例38:2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并
[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]乙酰胺三氟乙酸盐
使中间体16(189mg,0.342mmol)和三氟乙酸(0.022mL,0.285mmol)溶解于DCM(3mL)并于25℃、N2下搅拌2h。真空蒸发溶剂,使得到的残余物溶解于DCM,真空下再次蒸发,得到黄色油,其在高真空下干燥,得到呈黄色固体的标题化合物(153mg,0.270mmol,95%得率)。LC/MS(M(35Cl)+H)+453,(M(37Cl)+H)+455;RT 0.74min。
使中间体17(165mg,0.285mmol)和三氟乙酸(0.022mL,0.285mmol)溶解于DCM(3mL)并于25℃、N2下搅拌2h。真空蒸发溶剂,使得到的残余物溶解于DCM,真空下再次蒸发,得到黄色油,其在高真空下干燥,得到呈黄色固体的标题化合物(161mg,0.272mmol,95%得率)。LC/MS(M(35Cl)+H)+479,(M(37Cl)+H)+481;RT 0.73min。
在25℃、N2下将TFA(0.5mL,6.49mmol)加至中间体18(142mg,0.239mmol)的DCM(2mL)溶液,搅拌混合物2小时。真空蒸发溶剂,得到黄色残余物,使其溶解于MeOH(1ml)并经Mass DirectedAuto Prep纯化,得到呈乳白色固体的标题化合物(81mg,0.150mmol,62.8%得率)。LC/MS(M(35Cl)+H)+493,(M(37Cl)+H)+495;RT 0.76min(采用LC/MS装置c))。
实施例41-43
用类似于针对实施例40描述的方法,从适当保护的中间体开始,制备实施例41-43。
采用装置c)进行LC/MS。
实施例44:(S)-2-(6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-苯并[f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂
-4-基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)乙酮
用类似于针对中间体17描述的方法,从中间体2和适当的胺开始,制备实施例44。
LC/HRMS(M(35Cl)+H)+,(M(37Cl)+H)+;实测值480,482.Rt 0.86min(采用LC/MS装置c))。
使中间体2(104mg,0.262mmol)、[2-(4-吗啉基)乙基]胺(0.036mL,0.275mmol)、COMU(135mg,0.314mmol)和DIPEA(0.055mL,0.314mmol)溶解于DMF(3mL)并于25℃下搅拌过夜。蒸发溶剂,得到橙色油,将其分配于DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间。混合物经疏水玻璃料分离,真空蒸发氯化相,生成橙色油,其经硅胶快速层析法(DCM-MeOH 5-20%梯度)纯化,得到呈橙色固体的标题化合物(64mg,0.126mmol,48.0%得率)。LC/MS(M(35Cl)+H)+509,(M(37Cl)+H)+511;RT 0.77min(采用LC/MS装置c))。
使中间体2(104mg,0.262mmol)、组胺(30.6mg,0.275mmol)、COMU(135mg,0.314mmol)和DIPEA(0.055mL,0.314mmol)溶解于DMF(3mL)并于25℃下搅拌过夜。加入更多组胺(30.6mg,0.275mmol)、COMU(135mg,0.314mmol)和DIPEA(0.055mL,0.314mmol),搅拌反应另外6小时,然后置于RT下56小时。蒸发溶剂,得到橙色油,将其分配于DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间。混合物经疏水玻璃料分离,真空蒸发氯化相,得到黄色油,其经硅胶快速层析法(DCM-MeOH 5-20%梯度)纯化,得到呈白色固体的标题化合物(66mg,0.135mmol,51.4%得率)。LC/MS(M(35Cl)+H)+490;RT 0.74min(采用LC/MS装置c))。
在N2下,将草酰氯(0.114mL,1.298mmol)加至冷(0℃)的中间体2(103mg,0.260mmol)的DCM(2mL)溶液。然后加入DMF(0.020mL,0.260mmol),经1h加热反应至RT。将粗酰基氯混合物倾入叔丁醇(0.124mL,1.298mmol)的DCM(2mL)溶液,加入Hunig′s碱(0.045mL,0.260mmol),搅拌10mins。然后加入更多叔丁醇(1mL),搅拌溶液1h。蒸发反应混合物,并再次溶解于叔丁醇(1mL)两次,然后蒸发溶剂,最终生成黄色固体。经硅胶快速层析法(环己烷-醋酸乙酯10-50%梯度)纯化固体,得到呈无色油的标题化合物(25mg,0.055mmol,21.27%得率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J=9Hz,2H),7.39(d,J=9Hz,1H),7.20(dd,J=9,3Hz,1H)7.33(s,2H),6.89(d,J=3Hz,1H),4.56(dd,J=8,6Hz,1H),3.81(s,3H),3.24-3.71(m,2H),2.62(s,3H),1.50(s,9H).LC/MS(M(35Cl)+H)+453,(M(37Cl)+H)+455;RT 1.19min(采用LC/MS装置c))。
于RT、N2下,使中间体2(103mg,0.260mmol)、4-羟基-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(0.101mL,0.389mmol)、EDC(74.6mg,0.389mmol)和DMAP(6.34mg,0.052mmol)溶解于DCM(2mL),搅拌反应混合物过夜。用饱和碳酸氢钠溶液猝灭反应混合物,混合物经疏水玻璃料过滤,真空蒸发氯化相,生成黄色残余物。经硅胶快速层析法(DCM-MeOH5-20%梯度)纯化固体,得到呈无色油的标题化合物,其直接用于下一反应。
于0℃、N2下,使无色油(157mg,0.271mmol)和三氟乙酸(0.5mL,6.49mmol)溶解于DCM(2mL),经1h加热混合物至RT。真空蒸发溶剂,使得到的残余物溶解于DCM,真空下再次蒸发,得到黄色油,其在高真空下干燥,得到呈黄色固体的标题化合物(50mg,0.095mmol,35%得率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.49(s,1H),7.66(d,J=9Hz,1H),7.47(d,J=9Hz,2H),7.23-7.41(m,3H),6.85(s,1H),5.04(br.s.,1H),4.57(t,J=7Hz,1H),3.77(s,3H),3.51(d,J=7Hz,2H),3.28(br.s.,2H),3.17(br.s.,2H),2.59(s,3H),2.07(br.s.,2H),1.93(br.s.,2H).LC/MS(M(35Cl)+H)+480;RT 0.78min(采用LC/MS装置c))。
使中间体22(383mg,1.00mmol)、乙胺盐酸盐(163mg,2.0mmol)、HATU(457mg,1.20mmol)和DIPEA(0.349mL,2.0mmol)溶解于DMF(2mL)并于RT下搅拌过夜。加入更多乙胺盐酸盐(163mg,2.0mmol)和DIPEA(0.349mL,2.0mmol),搅拌反应另外2h。反应混合物用EtOAc(20mL)稀释,并用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、水和盐水洗涤。有机相经干燥,真空蒸发。残余物经硅胶快速层析法(DCM-甲醇10-20%梯度)纯化,得到呈浅白色固体的标题化合物(200mg,0.488mmol,49%得率)。LC/MS(M(35Cl)+H)+410,(M(37Cl)+H)+412;RT 0.76min(采用LC/MS装置c))。
使中间体2(105mg,0.265mmol)、N,N-二甲基-1,2-乙二胺(0.071mL,0.278mmol)、COMU(136mg,0.318mmol)和DIPEA(0.116mL,0.661mmol)溶解于DMF(3mL)并于25℃下搅拌。RT下,加入胺即变为橙色并搅拌过夜。蒸发溶剂,得到黄色油,将其分配于DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间。混合物经疏水玻璃料分离,真空蒸发氯化相,得到黄色油,使其溶解于MeOH(1ml)并经Mass Directed Auto Prep纯化,得到呈白色固体的标题化合物(48mg,0.094mmol,35.4%得率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.40(br.s.,1H),7.70(d,J=9Hz,1H),7.52(d,J=9Hz,2H),7.26-7.45(m,3H),6.87(s,1H),4.62(t,J=7Hz,1H),3.65(s,3H),3.65-3.92(m,3H),3.32-3.55(m,3H),3.24(br.s.,1H),2.90(s,6H),2.62(s,3H).LC/MS(M(35Cl)+H)+467,(M(37Cl)+H)+469;RT 0.76min(采用LC/MS装置c))。
使中间体2(100mg,0.252mmol)、N,N-二甲基-1,3-丙二胺(0.033mL,0.265mmol)、HATU(115mg,0.302mmol)和DIPEA(0.106mL,0.605mmol)溶解于DMF(3mL),并于25℃下搅拌过夜。蒸发溶剂,得到黄色油,将其分配于DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间。混合物经疏水玻璃料分离,真空蒸发氯化相,得到黄色油,使其溶解于MeOH(1ml)并经Mass Directed Auto Prep纯化,得到呈白色固体的标题化合物(95mg,0.180mmol,71.5%得率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.41(br.s.,1H),7.74(d,J=9Hz,1H),7.56(d,J=9Hz,2H),7.37-7.46(m,3H),6.91(d,J=3Hz,1H),4.66(t,J=7Hz,1H),3.83(s,3H),3.35-3.57(m,3H),3.28-3.18(m,4H),2.87(s,6H),2.66(s,3H),1.89-2.09(m,2H).LC/MS(M(35Cl)+H)+481,(M(37Cl)+H)+483;RT 0.79min(采用LC/MS装置c))。
使中间体2(150mg,0.378mmol)、[3-(4-吗啉基)丙基]胺(57.2mg,0.397mmol)、HATU(172mg,0.454mmol)和DIPEA(0.158mL,0.907mmol)溶解于DMF(3mL)并于25℃下搅拌过夜。蒸发溶剂,得到黄色油,将其分配于DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间。混合物经疏水玻璃料分离,真空蒸发氯化相,得到黄色油。经硅胶快速层析法(DCM-甲醇5-20%梯度)纯化,得到乳白色固体的标题化合物(77mg,0.147mmol,38.9%得率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(t,J=5Hz,1H),7.42(d,J=9Hz,2H),7.19-7.37(m,3H),7.13(dd,J=9,3Hz,1H),6.78(d,J=3Hz,1H),4.58(t,J=7Hz,1H),3.73(s,3H),3.66(t,J=5Hz,3H),3.36-3.48(m,2H),3.22-3.36(m,3H),2.46-2.76(m,4H),2.17-2.46(m,5H),1.56-1.85(m,2H).LC/MS(M(35Cl)+H)+523,(M(37Cl)+H)+525;RT 0.74min(采用LC/MS装置c))。
实施例53:2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]-N-[2-(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)乙基]乙酰胺
使中间体2(150mg,0.378mmol)、[2-(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)乙基]胺(70.7mg,0.397mmol)、HATU(172mg,0.454mmol)和DIPEA(0.158mL,0.907mmol)溶解于DMF(3mL)并于25℃下搅拌过夜。蒸发溶剂,得到黄色油,将其分配于DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间。混合物经疏水玻璃料分离,真空蒸发氯化相,得到橙色油。经硅胶快速层析法(DCM-甲醇5-20%梯度)纯化,得到乳白色固体的标题化合物(84mg,0.151mmol,39.9%得率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.70(m,4H),7.30-7.41(m,2H),7.25(dd,J=9,3Hz,1H),6.87(d,J=3Hz,1H),4.64(dd,J=8,6Hz,1H),3.82(s,3H),3.65-3.78(m,1H),3.56(dd,J=15,8Hz,1H),3.26-3.50(m,2H),3.19(q,J=7Hz,1H),2.86-3.11(m,5H),2.63(s,3H),1.23-1.53(m,4H).LC/MS(M(35Cl)+H)+557,(M(37Cl)+H)+559;RT 0.84min(采用LC/MS装置c))。
实施例54-57
采用实施例1中描述的程序,自中间体2和适当的胺,制备实施例54-57。
采用装置c)进行LC/MS。
本发明的其它实施例化合物包括:
应理解,在用来说明本发明的实施例的上下文中,关于如何制备化合物的信息不能从用来表示该信息的式中推断出来,例如,不同的个人和/或在不同的时间点,采用不同的批次和适当的技术可以制备出中间体和最终产物。
如本文涉及的LC/MS方法D和F的实验详情如下:
用Supelcosil LCABZ+PLUS柱(3μm,3.3cm x 4.6mm ID)进行LC/MS(方法D),用0.1%HCO2H和0.01M醋酸铵的水溶液(溶剂A)和95%乙腈和0.05%HCO2H的水溶液(溶剂B)洗脱,采用3mL/分钟流速时的以下洗脱梯度:0-0.7分钟0%B,0.7-4.2分钟0→100%B,4.2-5.3分钟100%B,5.3-5.5分钟100→0%B。用Fisons VG Platform质谱仪纪录质谱(MS),采用电喷雾正电离法[(ES+ve生成[M+H]+和[M+NH4]+分子离子]或电喷雾负电离法[(ES-ve生成[M-H]-分子离子]模式。用下式给出来自该装置的分析数据:[M+H]+或[M-H]-。在30摄氏度下,用Sunfire C18柱(30mm x 4.6mm i.d.3.5μm填充直径)进行LC/MS(方法F),用0.1%体积比(v/v)三氟乙酸的水溶液(溶剂A)和0.1%体积比(v/v)三氟乙酸的乙腈溶液(溶剂B)洗脱,采用3ml/min流速下的以下洗脱梯度:0-0.1min 3%B,0.1-4.2min 3-100%B,4.2-4.8min 100%B,4.8-4.9min 100-3%B,4.9-5.0min 3%B。UV检测是来自210nm-350nm波长的平均信号,在采用正电喷雾电离的质谱仪上纪录质谱。电离数据根据最接近的整数四舍五入。
LC/HRMS:用Uptisphere-hsc柱(3μm 33x 3mm id)进行分析型HPLC,用0.01M醋酸铵水溶液(溶剂A)和100%乙腈(溶剂B)洗脱,采用1.3mL/分钟流速时的以下洗脱梯度:0-0.5分钟5%B,0.5-3.75分钟5→100%B,3.75-4.5100%B,4.5-5100→5%B,5-5.55%B。在采用电喷雾正电离法[ES+ve生成MH+分子离子]或电喷雾负电离法[ES-ve生成(M-H)-分子离子]模式的micromass LCT质谱仪上纪录质谱(MS)。
TLC(薄层层析法)涉及采用Merck出售的涂敷硅胶60F254的TLC板。硅胶层析技术包括或者自动(Flashmaster或Biotage SP4)技术或者预装填筒(SPE)或手动装填快速柱的手动层析法。
当在化合物或试剂名称之后给出商品供应商的名称,例如“化合物X(Aldrich)”或“化合物X/Aldrich”时,这意味着,化合物X可自商品供应商,诸如指定的商品供应商处得到。
参照化合物A:2-甲基-6-(甲氧基)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮
在减压下,浓缩前,在乙酸酐(230mL)中回流5-甲氧基邻氨基苯甲酸溶液(Lancaster)(41.8g,0.25mol)3.5h。然后,在过滤和用***洗涤两次前,在甲苯的存在下,浓缩粗化合物两次,生成呈褐色固体的标题化合物(33.7g,71%得率);LC/MS(方法D):m/z 192[M+H]+,Rt 1.69min。
参照化合物B:[2-氨基-5-(甲氧基)苯基](4-氯苯基)甲酮
0℃下,向2-甲基-6-(甲氧基)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(制备参见参照化合物A)(40.0g,0.21mol)的甲苯/***(2/1)混合物(760mL)中的溶液逐滴加入4-氯苯基溴化镁溶液(170mL,1M在Et2O中,0.17mol)。在用1NHCl(200mL)猝灭前,加热反应混合物至室温并搅拌1h。用EtOAc萃取含水层(3x 150mL),用盐水(100mL)洗涤合并的有机物,经Na2SO4干燥,过滤,并在减压下浓缩。然后使粗化合物溶解于EtOH(400mL)和加入6N HCl (160mL)。回流反应混合物2h,然后浓缩至体积的三分之一。过滤生成的固体,并用***洗涤两次,然后悬浮于EtOAc和用1N NaOH中和。用EtOAc萃取含水层(3x 150mL)和用盐水(150mL)洗涤合并的有机物,经Na2SO4干燥,过滤,并在减压下浓缩。得到呈黄色固体的标题化合物(39g,88%得率);LC/MS(方法D):m/z 262[M+H]+,Rt 2.57min。
参照化合物C:N1-[2-[(4-氯苯基)羰基]-4-(甲氧基)苯基]-N2-{[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}-L-α-天冬氨酸甲酯
使甲基N-{[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}-L-α-天冬氨酰氯(Int.J.Peptide Protein Res.1992,40,13-18)(93g,0.24mol)溶解于CHCl3(270mL),加入[2-氨基-5-(甲氧基)苯基](4-氯苯基)甲酮(关于制备参见参照化合物B)(53g,0.2mol)。在被冷却前于60℃下搅拌生成的混合物1h,浓缩为60%体积。0℃下加入***,过滤并弃去生成的沉淀。在减压下浓缩滤液,不经进一步纯化而使用。
在浓缩前,向N1-[2-[(4-氯苯基)羰基]-4-(甲氧基)苯基]-N2-{[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}-L-α-天冬氨酸甲酯(对于制备参见参照化合物C)(假定0.2mol)的DCM(500mL)溶液加入Et3N(500mL,3.65mol),回流生成的混合物24h。使生成的粗胺溶解于1,2-DCE(1.5L)和小心加入AcOH(104mL,1.8mol)。然后在真空浓缩前,于60℃下搅拌反应混合物2h并溶解于DCM。用1N HCl洗涤有机层。用DCM萃取含水层(x3)。用水和盐水洗涤合并的有机层两次,经Na2SO4干燥,过滤,并在减压下浓缩。在MeCN中再结晶粗固体,生成呈浅黄色固体的标题化合物(51g)。可浓缩滤液和在MeCN中再结晶,生成另外10g的想要产物。Rf=0.34(DCM/MeOH:95/5)。
HRMS(M+H)+对C19H18 35ClN2O4计算值373.0955;实测值373.0957。
在加入[(3S)-5-(4-氯苯基)-7-(甲氧基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
-3-基]醋酸甲酯(对于制备参见参照化合物D)(16.8g,45.1mmol)之前,于室温下搅拌P4S10(36.1g,81.1mmol)和Na2CO3(8.6g,81.1mmol)在1,2-DCE(700mL)中的悬液2h。在冷却前,于70℃下搅拌生成的混合物2h并过滤。固体经DCM洗涤两次,用饱和NaHCO3和盐水洗涤滤液。有机层经Na2SO4干燥,过滤,并在减压下浓缩。粗产物经硅胶快速层析法(DCM/MeOH:99/1)纯化,得到呈浅黄色固体的标题化合物(17.2g,98%得率)。LC/MS(方法D):m/z 389[M(35Cl)+H]+,Rt 2.64min
HRMS(M+H)+对C19H18 35ClN2O3S计算值389.0727;实测值389.0714。
0℃下,向[(3S)-5-(4-氯苯基)-7-(甲氧基)-2-硫代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
-3-基]醋酸甲酯(对于制备参见参照化合物E(9.0g,23.2mmol)在THF(300mL)中的混悬液逐滴加入肼单水合物(3.4mL,69.6mmol)。在0℃下冷却前,于5℃和15℃之间的温度下,搅拌反应混合物5h。然后缓慢加入Et3N(9.7mL,69.6mmol),并逐滴加入乙酰氯(7.95mL,69.6mmol)。然后在浓缩前,于减压下经16h加热混合物至室温。使粗产物溶解于DCM并用水洗涤。有机层经Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗标题化合物(9.7g,98%得率),其不经进一步纯化而使用。Rf=0.49(DCM/MeOH:90/10)。
参照化合物G:[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]醋酸甲酯
室温下,使粗[(3S)-2-[(1Z)-2-乙酰基肼基]-5-(4-氯苯基)-7-(甲氧基)-3H-1,4-苯并二氮杂
-3-基]醋酸甲酯(对于制备参见参照化合物F)(假定9.7g)悬浮于THF(100ml)中,并加入AcOH(60mL)。在于减压下浓缩前,于该温度下搅拌反应混合物2天。在i-Pr2O中研磨粗固体,并过滤得到呈浅白色固体的标题化合物(8.7g,91%经3个步骤)。
HRMS(M+H)+对C21H20ClN4O3计算值411.1229;实测值411.1245。
于室温下,向[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]醋酸甲酯(对于制备参见参照化合物G)(7.4g,18.1mmol)的THF(130mL)溶液加入1N NaOH(36.2mL,36.2mmol)。在用1N HCl(36.2mL)猝灭前于该温度下搅拌反应混合物5h并真空浓缩。然后加入水,用DCM萃取含水层(x3),合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并在减压下浓缩,得到呈浅黄色固体的标题化合物(7g,98%得率)。
参照化合物I:[5-({[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]乙酰基}氨基)戊基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯
室温下,搅拌[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]乙酸(对于制备参见参照化合物H)(1.0g,2.5mmol)、HATU(1.9g,5mmol)和DIPEA(0.88ml,5mmol)的混合物80分钟,向其中加入(4-氨基丁基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(1.05ml,5.0mmol,可得自Aldrich)。在其被浓缩前,室温下搅拌反应混合物2h。将残余物置于二氯甲烷并用1N HCl洗涤。用二氯甲烷萃取含水层两次。先后用1N氢氧化钠和饱和氯化钠溶液洗涤有机层,经硫酸钠干燥,浓缩。残余物经采用二氯甲烷/甲醇95/5的硅胶快速层析法纯化,得到呈黄色固体的标题化合物(1.2g)。LC/MS(方法D):rt=3.04min。
0℃下,向[5-({[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]乙酰基}氨基)戊基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(对于制备参见参照化合物H)(0.2g,0.34mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液逐滴加入三氟乙酸(0.053ml,0.68mmol)。将反应混合物搅拌3h使从0℃到室温。浓缩反应混合物至干,得到呈吸湿的黄色油的标题化合物(200mg)。
LC/MS(方法D):rt=2.33min.
HRMS(M+H)+对C25H29ClN6O2计算值481.2119;实测值481.2162。
参照化合物K:Alexa Fluor 488-N-(5-氨基戊基)-2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]乙酰胺的5-和6-异构体的混合物
使N-(5-氨基戊基)-2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
-4-基]乙酰胺三氟醋酸盐(对于制备参见参照化合物J)(7.65mg,0.013mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(300μl)并加至在Eppendorf离心管中Alexa Fluor 488羧酸琥珀酰亚胺酯(5mg,7.77μmol,5和6种异构体的混合物,可得自Invitrogen,产品号A-20100)。加入Hunig′s碱(7.0μl,0.040mmol),涡流混合该混合物过夜。18小时后,蒸发反应混合物至干,使残余物再溶解于DMSO/水(50%,<1ml总共),施加至制备型Phenomenex JupiterC18柱并以95%A:5%B-100%B (A=0.1%三氟乙酸在水中,B=0.1%TFA/90%乙腈/10%水)的梯度,以10ml/min流速洗脱150分钟。合并不纯流分,并用相同***再纯化。合并各流分,蒸发,生成表现为2种区域异构体的混合物的标题产物(2.8mg)。LC/MS(方法F):,MH+=999,rt=1.88min。
生物学试验方法。
荧光各向异性结合试验
采用荧光各向异性结合试验评价式(I)化合物对布罗莫结构域2、3和4的结合。
在各种条件下,共同温育布罗莫结构域蛋白、荧光配体(参见上述的参照化合物K)和可变浓度的测试化合物,达到热力学平衡,在无测试化合物的情况下,荧光配体被显著结合(>50%),在足够浓度的有效抑制剂的存在下,未结合荧光配体的各向异性明显不同于结合值。
将全部数据归一化为各培养板上的16个高的和16个低的对照孔的平均值。然后进行下式的4个参数曲线的拟合:
y=a+((b-a)/(1+(10^×/10^c)^d)
其中的‘a’是最小值,‘b’是峰斜度(Hill slope),‘c’是pIC50和‘d’是最大值。
使重组人布罗莫结构域(布罗莫结构域2(1-473)、布罗莫结构域3(1-435)和布罗莫结构域4(1-477))表达于在N-末端带6个His标记的大肠杆菌(E.coli)细胞(在pET15b载体中)。采用0.1mg/ml溶菌酶和声处理自大肠杆菌(E.coli)细胞萃取His标记的布罗莫结构域。然后经HisTRAPHP柱的亲和层析纯化布罗莫结构域,用线性10-500mM咪唑梯度,经20Cv洗脱。用Superdex 200制备级大小排阻层析柱完成进一步纯化。于-80℃下将纯化蛋白贮存于20mM HEPES pH 7.5和100mM NaCl中。
针对布罗莫结构域2的方案:
使全部组分溶解于含50mM HEPES pH7.4、150mm NaCl和0.5mMCHAPS的缓冲液组合物,布罗莫结构域2的最终浓度为75nM,荧光配体为5nM。采用微型多歧管自动加样机(micro multidrop)将10μl反应混合物加至在Greiner 384孔Black低容量微量滴定板中含有100nl各种浓度的测试化合物或DMSO溶媒(1%最终)的各孔中,并于室温下暗处平衡60mins。用Envision读出荧光各向异性(λex=485nm.,λEM=530nm;Dichroic-505nM)。
针对布罗莫结构域3的方案:使全部组分溶解于含50mM HEPESpH7.4、150mm NaCl和0.5mM CHAPS的组合物缓冲液中,布罗莫结构域3的最终浓度为75nM,荧光配体为5nM。采用微型多歧管自动加样机向Greiner 384孔Black低容量微量滴定板中的含有100nl各种浓度的测试化合物或DMSO溶媒(1%最终)的各孔加入10μl反应混合物,并于室温下黑暗中平衡60mins。用Envision(λex=485nm,λEM=530nm;Dichroic-505nM)读取荧光各向异性。
针对布罗莫结构域4的方案:使全部组分溶解于含50mM HEPESpH7.4、150mm NaCl和0.5mM CHAPS组合物的缓冲液中,布罗莫结构域4的最终浓度为75nM,荧光配体为5nM。采用微型多歧管自动加样机向Greiner 384孔Black低容量微量滴定板中含有100nl各种浓度的测试化合物或DMSO溶媒(1%最终)的各孔加入10μl反应混合物,并于室温下黑暗中平衡60mins。用Envision(λex=485nm,λEM=530nm;Dichroic-505nM)读取荧光各向异性。
用上述试验测试全部实施例(除实施例5-8、18、19、30、32、33、35、49、52、53、70-80和82之外)。除实施例81之外,测试的全部化合物在一个或多个BRD2、BRD3和BRD4中的pIC50≥5.0。在上述一个或多个BRD2、BRD3和BRD4试验中,实施例1、2、4、9-17、22-24、26、34、36-48、50、51、54-56和58-65的pIC50≥6.0。
LPS刺激的全血测量TNF α水平试验
单核细胞经果蝇样受体(toll-like receptors)的激动剂诸如细菌脂多糖(LPS)活化,导致包括TNFα的关键炎性介质的生成。广泛认为,这类途径对于自身免疫范围和炎性障碍的病理生理学是最重要的。稀释要测试的化合物,产生一系列适当浓度,将1ul稀释原料加至96孔板的各孔。随后加入全血(130ul),37度(5%CO2)下孵化各板30min,随后加入10ul 2.8ug/ml LPS,在完全RPMI 1640中稀释(最终浓度=200ng/ml),生成每孔140ul总体积。37度下进一步孵化24小时后,向各孔加入140ul PBS。密封各板,摇晃10分钟,然后离心(2500rpm x 10min)。除去100ul上清液,或者立即或者在-20度下贮存后,经免疫测定评价TNFα水平(典型地用MesoScale Discovery技术)。根据数据生成对各化合物的剂量响应曲线,并计算IC50值。
用以上试验测试实施例1、12、14、34、36、37和81,发现pIC50≥5.0。
用以上试验测试实施例1、12、14、34、36和37,发现pIC50≥6.0。
LPS介导的得自全血的IL-6分泌的测定
单核细胞经果蝇样受体(toll-like receptors)激动剂诸如细菌脂多糖(LPS)活化,导致包括IL-6的关键炎性介质的生成。广泛认为,这类途径对于自身免疫范围和炎性障碍的病理生理学是最重要的。
稀释要测试的化合物,产生一系列适当浓度,将1ul稀释原料加至96孔板的各孔。随后加入全血(130ul),37度(5%CO2)下孵化各板30min,随后加入10ul 2.8ug/ml LPS,在完全RPMI 1640中稀释(最终浓度=200ng/ml),生成每孔140ul总体积。37度下进一步孵化24小时后,向各孔加入140ul PBS。37度下进一步孵化24小时后,向各孔加入140ul PBS。密封各板,摇晃10分钟,然后离心(2500rpm x 10min)。除去100ul上清液,或者立即或者在-20度下贮存后,经免疫测定评价TNFα水平(典型地用MesoScale Discovery技术)。根据数据生成对各化合物的剂量响应曲线,并计算IC50值。
在以上试验中测试实施例1-4、9-11、13、15、17、26、31、34、38-48、50、51、54、55、56、58-64、67、69和81,除实施例81之外,发现所有的pIC50≥5.0。
这些数据表明,上述两个全血试验中测试的布罗莫结构域抑制剂抑制关键炎性介质TNFα和/或IL6的生成。这意味着,这类化合物具有抗炎特性。
体内小鼠内毒素血症模型
给予动物高剂量内毒素(细菌脂多糖),引起包括强烈炎性响应、心血管功能失调、器官衰竭和最终死亡的严重休克症状。这种响应模式极其类似于人败血症和败血病性休克,其中对严重细菌感染的身体响应可类似地威胁生命。
为测试式(I)化合物及其药学上可接受的盐,经腹膜内输注,给予8只Balb/c雄性小鼠的各组15mg/kg LPS致死剂量。90分钟后,静脉给予各动物溶媒(不致热的水中的20%环糊精1%乙醇)或化合物(10mg/kg)。监测存活动物4天。
存活4天的动物数量(经多次重复实验的总数)
溶媒 4/66(6%)
实施例1化合物 24/56(52%)
这些数据表明,在静脉给药后,以上模型中测试的布罗莫结构域抑制剂产生显著的动物存活效果。
细胞生长试验
在含有10%胎牛血清的RPMI-1640中培养人细胞系(n=33包含15种heme细胞系、14种***细胞系和4种其它细胞系),按每孔1000个活细胞接种到含48μl培养基的384-孔黑色平底聚苯乙烯板(Greiner#781086)中。于5%CO2,37℃下放置全部板过夜。次日用CellTiter-Glo(CTG,Promega#G7573)收获一个板作为0时间(T0)测量值,将化合物(20点滴定从14.7uM至7pM)加入其它各板。所有孔中的DMSO最终浓度为0.15%。培养细胞72小时或指定时间,用相当于孔中的细胞培养基体积的体积,用CellTiter-Glo试剂展开各板。摇晃各板约2分钟,用Analyst GT(Molecular Devices)或EnVision读板仪(EnVisionPlate Reader)(Perkin Elmer)读出化学发光信号。
将结果表示为T0的百分比,并对化合物浓度作图。T0值被归一为100%并表示化合物加入时的细胞数量,采用Xlfit软件(205型)用4参数曲线拟合来拟合浓度响应数据。抑制细胞生长达50%的浓度(gIC50)是‘生长窗口’(介于T0和DMSO对照物之间)的中点。通过从浓度响应曲线的拟合确定的Ymin值(%)减去T0(100%)值,确定Ymin-T0值。为本底较正,从全部试样中减去无细胞的各孔的值。
根据以上试验,测试实施例1,发现涉及全部细胞系的gIC50在163-29300nM范围内,更特别地对于heme细胞系在163-2480nM范围内和对于***细胞系在410-29300nM范围内。
这些数据表明,在一组肿瘤学细胞系中,在以上试验中测试的布罗莫结构域抑制剂抑制细胞生长。
本说明书中引用的所有出版物,包括但不限于专利和专利申请,都通过引用结合于本文中,仿佛专门和分别地表明每一篇具体的出版物通过充分阐述而结合于本文中一样。
Claims (44)
1.一种式(I)化合物或其盐
其中
R1是C1-3烷基;
R2是-NR2aR2a’或-OR2b;
其中R2a或R2’a之一是氢,和R2b或者R2a或R2’a中的另一个选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、R2cR2’cN-C1-6烷基、碳环基、碳环基C1-4烷基、杂环基和杂环基C1-4烷基,
其中碳环基或杂环基中的任何一个任选被选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羰基、-CO-碳环基、叠氮基、氨基、羟基、硝基和氰基的一个或多个基团取代,其中的-CO-碳环基可任选被选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、叠氮基、硝基和氰基的一个或多个基团取代;
或者碳环基或杂环基中的任何一个基团上的两个相邻基团与相连原子一起形成5-或6-元环,该环可含有独立地选自O、S和N的1或2个杂原子;或者R2a和R2’a与它们所连接的N-原子一起形成任选含有独立地选自O、S和N的1或2个杂原子的4-、5-、6-或7-元环;其中的4-、5-、6-或7-元环任选被C1-6烷基、羟基或氨基取代;
R2c和R2’c独立地为氢或C1-6烷基;
各R3独立地选自氢、羟基、卤代基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、CF3、-OCF3、-COOR5、-C1-4烷基NR6R7和-C1-4烷基OH;
R4是羟基、卤代基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、CF3、-OCF3、-COOR5;或-OS(O)2C1-4烷基;
R5是C1-3烷基;和
n是整数1-5。
2.根据权利要求1的化合物或其盐,其中R1是甲基。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其盐,其中R2是-OR2b.
4.根据权利要求3的化合物或其盐,其中R2b是C1-6烷基。
5.根据权利要求4的化合物或其盐,其中R2b选自甲基、乙基、异丙基和丁基。
6.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其盐,其中R2是-NR2aR2a。
7.根据权利要求6的化合物或其盐,其中R2a是氢和R2’a是C1-6烷基。
8.根据权利要求7的化合物或其盐,其中R2’a是乙基。
9.根据权利要求6的化合物或其盐,其中R2a是氢和R2’a是R2cR2’cN-C1-6烷基。
10.根据权利要求9的化合物或其盐,其中R2’a选自R2cR2’cN-CH2-、R2cR2’cN-CH2CH2-、R2cR2’cN-CH2CH2CH2-和R2cR2’cN-CH2CH2CH2CH2-。
11.根据权利要求10的化合物或其盐,其中R2c和R2’c选自氢和甲基。
12.根据权利要求6的化合物或其盐,其中R2a是氢和R2’a是碳环基。
13.根据权利要求12的化合物或其盐,其中R2’a是环戊基或环己基,其中各基团任选被氨基或羟基取代一次。
14.根据权利要求6的化合物或其盐,其中R2a是氢和R2’a是杂环基。
15.根据权利要求14的化合物或其盐,其中R2’a选自吡咯烷基,哌啶基、四氢呋喃基和四氢吡喃,其中各基团任选被C1-6烷基取代。
17.根据权利要求6的化合物或其盐,其中R2a是氢和R2’a是杂环基C1-4烷基,其中的杂环基任选被氨基、羟基或甲基取代一次。
18.根据权利要求17的化合物或其盐,其中R2’a选自杂环基-CH2-、杂环基-CH2CH2-、杂环基-CH2CH2CH2-和杂环基-CH2CH2CH2CH2-,其中的杂环基任选被氨基、羟基或甲基取代一次。
19.根据权利要求18的化合物或其盐,其中杂环基选自四氢呋喃基,吡咯烷基,哌啶基,四氢吡喃基,哌嗪基,吗啉代和硫代吗啉代二氧化物,其中各基团任选被氨基、羟基或甲基取代一次。
21.根据权利要求1-20中任一项的化合物或其盐,其中n是1。
22.根据权利要求1-21中任一项的化合物或其盐,其中R3是3-氟代基、4-氯代基、4-氟代基、4-甲氧基或4-CF3。
23.根据权利要求22的化合物或其盐,其中R3是4-氯代基。
24.根据权利要求1-23中任一项的化合物或其盐,其中R4是MeO。
25.根据权利要求24的化合物或其盐,其中R4是8-MeO。
26.根据权利要求1-25中任一项的化合物或其盐,其为S-对映异构体。
27.一种化合物,其为实施例1-37中的任一个,或其盐。
28.一种化合物,其为实施例38或实施例39,或其盐。
29.一种化合物,其为实施例40-48中的任一个,或其盐。
30.一种化合物,其为实施例49-82中的任一个,或其盐。
32.根据权利要求1-31中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
33.一种药用组合物,其包含如权利要求32中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
34.一种组合药物制品,其包含与一种或多种其它治疗活性剂在一起的如权利要求32中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
35.如权利要求32中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗。
36.如权利要求32中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗为布罗莫结构域抑制剂的适应症的疾病或病症。
37.根据权利要求36的应用的化合物或其药学上可接受的盐的,其中的疾病或病症是慢性自身免疫性疾病和/或炎性疾病。
38.根据权利要求36的应用的化合物或其药学上可接受的盐,其中的疾病或病症是癌症。
39.权利要求32中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗为布罗莫结构域抑制剂的适应症的疾病或病症的药物中的用途。
40.一种治疗有需要的受治者的为布罗莫结构域抑制剂的适应症的疾病或病症的方法,其包括给予治疗有效量的如权利要求32中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
41.根据权利要求40的治疗方法,其中的疾病或病症是慢性自身免疫性疾病和/或炎性疾病。
42.根据权利要求40的治疗方法,其中的疾病或病症是癌症。
43.根据权利要求40-42中任一项的治疗方法,其中的受治者是人。
44.一种抑制布罗莫结构域的方法,其包括用如权利要求32中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触布罗莫结构域。
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