UA112539C2 - Спосіб одержання похідних 2-карбоксамідциклоаміносечовини - Google Patents

Спосіб одержання похідних 2-карбоксамідциклоаміносечовини Download PDF

Info

Publication number
UA112539C2
UA112539C2 UAA201310018A UAA201310018A UA112539C2 UA 112539 C2 UA112539 C2 UA 112539C2 UA A201310018 A UAA201310018 A UA A201310018A UA A201310018 A UAA201310018 A UA A201310018A UA 112539 C2 UA112539 C2 UA 112539C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
formula
stage
solvent
tetrahydrofuran
Prior art date
Application number
UAA201310018A
Other languages
English (en)
Inventor
Бернхард Ерб
Ізабель Сильві Галлу
Флоріан Карл Кляйнбек
Original Assignee
Новартіс Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45787206&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA112539(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартіс Аг filed Critical Новартіс Аг
Publication of UA112539C2 publication Critical patent/UA112539C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

Винахід стосується способу одержання похідних 2-карбоксамідциклоаміносечовини формули (X), а також їх проміжних сполук..(X)

Description

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД
Цей винахід відноситься до способу одержання похідних 2-карбоксамід циклоаміно сечовини, а також до їх корисних проміжних сполук.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Спосіб за цим винаходом корисний для одержання селективних інгібіторів фосфатидилінозитол (РІ) З-кінази альфа-типу формули (Х), а також їх проміжних сполук.
Фосфатидилінозитол З-кінази (РІЗК) включають сімейство ліпідних кіназ, які каталізують перенос фосфатної групи в 0-3 позицію ліпідів, що містять інозитол, з одержанням фосфоінозитол-3-фосфату (РІР), фосфоінозитол-3,4-дифосфату (РІР2) ії фосфоінозитол-3,4,5- трифосфату (РІРЗ), який, у свою чергу, діє як вторинний посередник в сигнальних каскадах, направляючи білки, що містять плекстрин-гомологічний, ЕММЕ, Рпох і інші зв'язувальні фосфоліпіди домени, у безліч сигнальних комплексів, часто розташованих на плазматичній мембрані.
У публікації РСТ УУО2010/029082 розкриті інгібітори РІЗК. Розкриті в зазначеній заявці сполуки включають 2-амід 1-(14-метил-5-(2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилетил)піридин-4-ілігіазол- 2-іл)амід). (5)-піролідин-1,2-дикарбонової кислоти (тобто сполуку формули (10)). Цей винахід відноситься до поліпшеного способу одержання сполук формули (Х), конкретно до сполуки формули (10), а також до корисних проміжних сполук, таких як сполуки формули (І), конкретно до сполуки формули (1):
М М
МН Мн ще з Нм зе ? м- еще) м- до Го)
З вух ніс ий сна сна
МУ св. МУ з МУ св, Мих
НС СН» нс сн, (Х) (10) () ІФ)
СУТЬ ВИНАХОДУ
Пропонується спосіб одержання сполук формули (Х). Також у цьому документі пропонуються проміжні сполуки, а також способи одержання зазначених проміжних сполук, які є корисними для одержання сполук формули (Х). Сполуки формул (1)-(Х) і сполуки формул (1)-(8) і (10) відносяться до сполук, описаних у цьому документі.
В одному аспекті в цьому документі пропонується спосіб одержання сполуки формули (М):
Мне м- ви 2 .нНХ тх -
М'СВ (М) , що включає взаємодію сполуки формули (І) з розчинником і основою і взаємодію отриманої суміші зі сполукою формули (ІІ), що приводить до одержання сполуки формули (ІІ) (стадія А).
Зо Сполука формули (ІІІ) потім взаємодіє з тіосечовиною у реакційній суміші, що містить розчинник і окиснювач, що приводить до одержання сполуки формули (М) (стадія В).
В іншому аспекті в цьому винаході пропонується спосіб одержання сполуки формули (Х):
М кА м- 9009 вит 5 сх
МК, со що включає взаємодію сполуки формули (М) зі сполукою формули (МІ!) у реакційній суміші, що містить розчинник і основу, що приводить до одержання сполуки формули (МІ!) (стадія С).
Сполука формули (МІ) потім взаємодіє зі сполукою формули (ІХ) у реакційній суміші, що містить розчинник, що приводить до одержання сполуки формули (Х) (стадія 0).
У ще одному аспекті в цьому винаході пропонується спосіб одержання сполуки формули (Х), що включає взаємодію сполуки формули (І) з розчинником і основою і взаємодію отриманої суміші зі сполукою формули (Ії), що приводить до одержання сполуки (ІІ) (стадія А); взаємодію сполуки формули (ІІ) з тіосечовиною у реакційній суміші, що містить розчинник і окиснювач, що приводить до одержання сполуки (М) (стадія В); взаємодію сполуки формули (М) зі сполукою формули (МІЇ) у реакційній суміші, що містить розчинник і основу, що приводить до одержання сполуки (МІ!) (стадія С); і взаємодію сполуки формули (МІІЇ) зі сполукою формули (ІХ) у реакційній суміші, що містить розчинник, що приводить до одержання сполуки (Х) (стадія 0).
Відповідно до цього винаходу розчинник для стадії А включає один або більше розчинників, обраних з ароматичних розчинників, аліфатичних розчинників, галогенованих розчинників, полярних апротонних розчинників і ефірних розчинників.
Відповідно до цього винаходу розчинник для стадії В, С і ЮО незалежно включає один або кілька розчинників, обраних з ароматичних розчинників, аліфатичних розчинників, галогенованих розчинників, ефірних розчинників, полярних апротонних розчинників, води і спиртів.
У ще одному аспекті в цьому винаході пропонується спосіб одержання сполуки формули (10), що включає взаємодію сполуки формули (1) з розчинником і основою і взаємодію отриманої суміші зі сполукою формули (2), що приводить до одержання сполуки формули (3) (стадія А). Сполука формули (3) потім взаємодіє з тіосечовиною у реакційній суміші, що містить розчинник і окиснювач, що приводить до одержання сполуки формули (5) (стадія В). Сполука формули (5) потім взаємодіє зі сполукою формули (7) у реакційній суміші, що містить розчинник і основу, що приводить до одержання сполуки формули (8) (стадія 3). Нарешті, сполука формули (8) взаємодіє зі сполукою формули (ІХ) у реакційній суміші, що містить розчинник, що приводить до одержання сполуки формули (10) (стадія 0).
Зо В одному з варіантів синтезу сполуки формули (10) розчинник для стадії А включає тетрагідрофуран, основу для стадії А являє собою диізопропіламід літію, розчинник для стадії В включає толуол і етанол, окиснювач для стадії В являє собою М-бромсукцинімід, розчинник для стадії С включає тетрагідрофуран, основу для стадії С являє собою піридин, і розчинник для стадії О включає тетрагідрофуран і воду.
В іншому аспекті в цьому винаході пропонується сполука формули (1).
ДОКЛАДНИЙ ОПИС
У цьому документі пропонуються спосіб і проміжні сполуки, корисні для одержання інгібіторів
РІЗК. Зазначений спосіб має кілька переваг перед раніше відомими способами (див., наприклад, публікацію РСТ УМО 2010/029082). Наприклад, у цьому способі не використовують реакцій, що каталізуються перехідними металами, і тому не потрібно стадій видалення побічних продуктів, залишків і домішок з перехідними металами. Крім того, у цьому способі відсутні реакції, які необхідно проводити при дуже низьких температурах (наприклад, при - 7820).
В одному з аспектів цього винаходу пропонується спосіб одержання сполуки формули (М), що включає наступні стадії:
Стадія А: взаємодія сполуки формули (І) з розчинником і основою і взаємодія отриманої суміші зі сполукою формули (Ії), що приводить до одержання сполуки формули (11):
о
СН 1. Основа Во бурої Є я 2. о ож г М
СТУ о; потім Най (Ф (В ан . зі
Стадія В: взаємодія сполуки формули (ІІ) з тіосечовиною у реакційній суміші, що містить розчинник і окиснювач ІХ-), що приводить до одержання сполуки формули (М):
МН. 6) м-х «З і н м кн й нх
Ж 2 2 й 4Щ 000---- -
Мк, мк,
Їх (І) (М) . 5 де В: являє собою циклічний або ациклічний, розгалужений або лінійний Сі-С7-алкіл, який необов'язково може бути заміщений один або кілька разів дейтерієм, галогеном або Сз-Св- циклоалкілом; і де Кг обраний з (1) водню, (2) фтору, хлору, (3) необов'язково заміщеного метилу, де зазначені замісники незалежно обрані з одного або більше, краще, з від одного до трьох наступних фрагментів: дейтерію, фтору, хлору, диметиламіно; і де Х обраний із групи, що складається з галогеніду, карбоксилату і сульфонату.
В іншому аспекті цього винаходу пропонується спосіб одержання сполуки формули (Х), що включає наступні стадії:
Стадія С: взаємодія сполуки формули (М) зі сполукою формули (МІЇ) у реакційній суміші, що містить розчинник і основу, що приводить до одержання сполуки формули (МІП):
МН» Кз
НМ м-х - сх 5
Ко Х ( й:
Ї ря
М Кк - ! вен М Кк. (и; (МІ!) (МІ/)) г. зі
Стадія 0: взаємодія сполуки формули (МІ) зі сполукою формули (ІХ) у реакційній суміші, що містить розчинник, що приводить до одержання сполуки формули (Х):
Кз М нМ- о н кА м-к с) Н є м- оо 2 5 вуз ву а (їх) / ке рий
М св, М св, (МИ) 0 . 2 де В: являє собою циклічний або ациклічний, розгалужений або лінійний Сі-С7-алкіл, який необов'язково може бути заміщений один або кілька разів дейтерієм, галогеном або Сз-Св- циклоалкілом; і 5 де Кг обраний з (1) водню, (2) фтору, хлору, (3) необов'язково заміщеного метилу, де зазначені замісники незалежно обрані з одного або більше, краще, від одного до трьох наступних фрагментів: дейтерію, фтору, хлору, диметиламіно; і де Х обраний із групи, що складається з галогеніду, карбоксилату і сульфонату; і де Ез і К. незалежно обрані із групи, що складається з галогену, гетероарилу, алкокси і арилокси; і де гетероарил, алкокси і арилокси фрагменти з Кз і Ка необов'язково незалежно заміщені один або кілька разів алкілом, алкокси, галогеном і нітро.
У ще одному аспекті, у цьому документі пропонується спосіб одержання сполуки формули (Х), що включає наступні стадії: стадія А: взаємодія сполуки формули (І) з розчинником і основою та взаємодія отриманої суміші зі сполукою формули (ІІ), що приводить до одержання сполуки формули (ІІ); стадія В: взаємодія сполуки формули (І) з тіосечовиною у реакційній суміші, що містить розчинник і окиснювач, що приводить до одержання сполуки формули (М); стадія С: взаємодія сполуки формули (М) зі сполукою формули (МІІ) у реакційній суміші, що містить розчинник і основу, що приводить до одержання сполуки формули (МІ); стадія 0: взаємодія сполуки формули (МІ) зі сполукою формули (ІХ) у реакційній суміші, яка містить розчинник, що приводить до одержання сполуки формули (Х), де К:, ЕН», Вз, Ва і Х визначені вище.
Відповідно до цього винаходу розчинник для стадії А включає один або більше розчинників, обраних з ароматичних розчинників, аліфатичних розчинників, галогенованих розчинників, полярних апротонних розчинників і ефірних розчинників. Численні приклади таких розчинників відомі фахівцям у цій галузі техніки. Необмежуючі приклади ароматичних розчинників включають бензол, толуол, ксилол, нітробензол, анізол, етилбензол і піридин. Необмежуючі приклади аліфатичних розчинників включають петролейний ефір, лігроїн, н-гексан, циклогексан і гептан. Необмежуючі приклади галогенованих розчинників включають хлороформ, хлорбензол
Зо і перфторгексан. Необмежуючі приклади полярних апротонних розчинників включають диметилсульфоксид, диметилформамід і М-метилпіролідон. Необмежуючі приклади ефірних розчинників включають діетиловий ефір, метил-трет-бутиловий ефір, тетрагідрофуран, 2- метилтетрагідрофуран і диметоксиетан. У деяких варіантах здійснення розчинник для стадії А являє собою апротонний органічний розчинник. У кращих варіантах розчинник для стадії А включає тетрагідрофуран.
Відповідно до цього винаходу розчинник для стадії В, С и О незалежно включає один або кілька розчинників, обраних з ароматичних розчинників, аліфатичних розчинників, галогенованих розчинників, ефірних розчинників, полярних апротонних розчинників, води і спиртів. Необмежуючі приклади розчинників спиртів включають етанол, трет-бутанол і етиленгліколь. Інші розчинники спирти відомі фахівцям у цій галузі техніки. У деяких варіантах розчинник для стадії С включає ароматичний розчинник і спирт. У кращому варіанті розчинник для стадії С включає толуол і етанол. У деяких варіантах розчинник для стадії С включає ефірний розчинник. У кращому варіанті розчинник для стадії С включає тетрагідрофуран. У деяких варіантах розчинник для стадії О включає ефірний розчинник і воду. У кращому варіанті розчинник для стадії О включає тетрагідрофуран і воду.
Відповідно до цього винаходу основа для стадії А є сильною основою. Сильні основи включають сполучені основи вуглеводнів, аміаку, амінів і водню. Необмежуючі приклади сильних основ включають н-бутиллітій, н-гексиллітій, гідрид натрію і диізопропіламід літію. Інші сильні основи відомі фахівцям у цій галузі техніки. У деяких варіантах здійснення винаходу основу для стадії А являє собою диізопропіламід літію. Способи одержання диізопропіламіду літію відомі фахівцям у цій галузі (див., наприклад, Зтійй, А.Р.; Гатрвба, 9.9.5.; Егазег, С.Г., Ога. зуп. СоїЇ. Мої. 10: 107, (2004).). В одному варіанті здійснення винаходу диізопропіламід літію одержують шляхом депротонування ізопропіламіну алкіллітієм, таким як н-бутиллітій, н- гексиллітій або н-октиллітій. Безпека і економічні міркування можуть вплинути на вибір реагентів, що використовуються для одержання диізопропіламіду літію (див., наприклад, Розділ
З: Вибір реагенту, в "Ргасіїса! Ргоз5е55 Везєагсп апа Оемеіортепі", Асадетіс Ргезв5, 2000). В одному варіанті здійснення винаходу диізопропіламід літію одержують шляхом депротонування диїзопропіламіну н-гексиллітієм. Фахівцеві в цій галузі техніки буде очевидно, що розчини диізопропіламіду літію в певних розчинниках, таких як ТГФ, слід зберігати при температурах, рівних або нижче 0 "С.
В одному варіанті здійснення вищеописаних способів використовувана для стадії З основа являє собою амін. Необмежуючі приклади основ амінів включають трет-бутиламін, піперидин, триетиламін, 1,8-диазабіцикло|5.4.Ф)ундец-7-ен і піридин. Інші основи аміни відомі фахівцям у цій галузі. У деяких варіантах здійснення винаходу основу для стадії С являє собою піридин.
Відповідно до цього винаходу окиснювач для стадії В являє собою електрофільний галогенний реагент. Численні електрофільні галогенні реагенти відомі фахівцеві в цій галузі, включаючи молекули брому, йоду, хлору, сульфурилхлорид, М-бромсукцинімід, -М- йодсукцинімід, М-хлорсукцинімід і 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн. У деяких варіантах здійснення окиснювач для стадії В являє собою М-бромсукцинімід.
В одному варіанті здійснення цього винаходу окиснювач для стадії В являє собою М- бромсукцинімід, і отриману суміш розбавляють антирозчинником. У кращому варіанті антирозчинник являє собою ізопропілацетат.
Відповідно до цього винаходу Х обраний із групи, що складається з галогеніду, карбоксилату і сульфонату. У деяких варіантах Х являє собою галогенід. У кращому варіанті Х являє собою бром.
У кращому варіанті описаного вище способу розчинник для стадії А включає тетрагідрофуран, і основу для стадії А являє собою диізопропіламід літію, розчинник для стадії
В включає толуол і етанол, окиснювач для стадії В являє собою М-бромсукцинімід, розчинник для стадії С включає тетрагідрофуран, основу для стадії С являє собою піридин, а розчинник для стадії О включає тетрагідрофуран і воду.
У різних варіантах описаного вище способу Кі являє собою циклічний або ациклічний, розгалужений або лінійний Сі-С7-алкіл, кожний з яких може бути необов'язково заміщений один або кілька разів дейтерієм, галогеном або Сз-Св5 циклоалкілом. В інших варіантах здійснення Кі являє собою розгалужений або лінійний С1-С7 алкіл, який необов'язково заміщений один або жк . . пня нас УНз кілька разів галогеном. У кращому варіанті здійснення, Кі являє собою "з .
У різних варіантах здійснення зазначених вище способів Ко являє собою (1) водень, (2) фтор, хлор, (3) необов'язково заміщений метил, де зазначені замісники незалежно обрані з одного або більше, краще, від одного до трьох наступних фрагментів: дейтерію, фтору, хлору, диметиламіно. У деяких варіантах здійснення Н2 обраний з водню, циклічного або ациклічного розгалуженого або лінійного Сі-С7-алкілу і галогену, де алкіл необов'язково заміщено один або кілька разів дейтерієм, фтором, хлором і диметиламіно. В інших варіантах здійснення Ко являє собою розгалужений або лінійний Сі-С7-алкіл. У кращому варіанті здійснення Ко являє собою метил.
У різних варіантах Кз і Ка. незалежно обрані із групи, що складається з галогену, гетероарилу, алкокси і арилокси; де гетероарил, алкокси і арилокси фрагменти Кз і Ка необов'язково незалежно заміщені один або кілька разів алкілом, алкокси, галогеном і нітро. У деяких варіантах здійснення винаходу Кз являє собою арилокси, і Ка обидва являють собою гетероарил. В інших варіантах здійснення Кз являє собою арилокси, і К4 являє собою галоген. У кращому варіанті Ез являє собою фенокси, і К4 являє собою хлор.
Ж
Ук іанті здій бів боюнзс СН д ращому варіанті здійснення зазначених вище способів К:ї являє собою" з ; В» являє собою метил, Вз являє собою фенокси, Ка« являє собою хлор, і Х являє собою бром.
В одному варіанті здійснення цього винаходу сполука формули (І) спочатку взаємодіє зі сполукою формули (ІЇ) у реакційній суміші, що містить основу і розчинник, і необов'язково потім взаємодіє з реакційною сумішшю, що містить водний розчин кислоти або основи, що приводить до рН водної фази в межах 2«рНе«4, краще рН 3. Краще, основа являє собою диізопропіламід літію, і перший розчинник являє собою ТГФ, і внутрішню температуру реакційної суміші підтримують нижче -5 "С, краще при -15"С. Краще, рН водної фази доводять до рН 3 за допомогою реакційної суміші, що містить сірчану кислоту, воду і толуол.
В одному варіанті здійснення цього винаходу сполука формули (МІ) взаємодіє зі сполукою формули (ІХ) у реакційній суміші, що містить перший розчинник, що приводить до одержання сполуки формули (Х). Потім до суміші додають ароматичний розчинник з наступним видаленням першого розчинника за допомогою дистилювання, у результаті чого відбувається осадження сполуки формули (Х). Краще ароматичний розчинник являє собою толуол.
В іншому аспекті цього винаходу пропонується спосіб одержання сполуки формули (10), що включає наступні стадії:
Стадія А: взаємодія сполуки формули (1) з розчинником і основою і взаємодія отриманої суміші зі сполукою формули (2), що приводить до одержання сполуки формули (3): о
СН 1. Основа Ніс
Що Щі зи ис о
М " АЖ ооосне Мету
НС Сну нм на СН»
СНе свпотім Нас (0) (2) (3) ;
Стадія В: взаємодія сполуки формули (3) з тіосечовиною у реакційній суміші, що містить розчинник і окиснювач ІВгя4|, що приводить до одержання сполуки формули (5):
МН. о м-х
З хо из не
З А Но НВг с НМ Мне св 1
М СЕЗ | М СЕз
НУС Сн ІВги НС Сн» (3) (5) :
Стадія С: взаємодія сполуки формули (5) зі сполукою формули (7) у реакційній суміші, що містить розчинник і основу, що приводить до одержання сполуки формули (8): 5-7 що нк-
М- (о) М - о не а щу
З -НВг нас й:
СЕ щ | В р м зо---жі ме хоста сн
Не З ніс СН (5) (8) г. 1
Стадія 0: взаємодія сполуки формули (8) зі сполукою формули (ІХ) у реакційній суміші, що містить розчинник, що приводить до одержання сполуки формули (10):
са, х нк- М кі м-о Н тан, м-о00 2 5 наст З Наст (ах) і --- 6
М СЕЗ М СЕ»
НС СН» Нас СН (8) (10)
Відповідно до цього аспекту даного винаходу розчинник для стадії А включає один або кілька розчинників, обраних з ароматичних розчинників, аліфатичних розчинників, галогенованих розчинників, полярних апротонних розчинників і ефірних розчинників. Численні 5 приклади таких розчинників відомі фахівцям у цій галузі техніки. Необмежуючі приклади ароматичних розчинників включають бензол, толуол, ксилол, нітробензол, анізол, етилбензол і піридин. Необмежуючі приклади аліфатичних розчинників включають петролейний ефір, лігроїн, н-гексан, циклогексан і гептан. Необмежуючі приклади галогенованих розчинників включають хлороформ, хлорбензол і перфторгексан. Необмежуючі приклади полярних апротонних розчинників включають диметилсульфоксид, диметилформамід і /М-метилпіролідон.
Необмежуючі приклади ефірних розчинників включають дієтиловий ефір, метил-трет-бутиловий ефір, тетрагідрофуран, 2-метилтетрагідрофуран і диметоксиетан. У деяких варіантах здійснення винаходу розчинник для стадії А являє собою апротонний органічний розчинник. У кращому варіанті розчинник для стадії А включає тетрагідрофуран.
Відповідно до цього винаходу розчинник для стадії В, С і ЮО незалежно включає один або кілька розчинників, обраних з ароматичних розчинників, аліфатичних розчинників, галогенованих розчинників, ефірних розчинників, полярних апротонних розчинників, води і спиртів. Необмежуючі приклади розчинників спиртів включають етанол, трет-бутанол і етиленгліколь. Інші розчинники спирти відомі фахівцям у цій галузі техніки. У деяких варіантах розчинник для стадії В включає ароматичний розчинник і спирт. У кращому варіанті розчинник для стадії В включає толуол і етанол. У деяких варіантах розчинник для стадії С включає ефірний розчинник. У кращому варіанті розчинник для стадії С включає тетрагідрофуран. У деяких варіантах розчинник для стадії О включає ефірний розчинник і воду. У кращому варіанті розчинник для стадії О включає тетрагідрофуран і воду.
Відповідно до цього винаходу основа для стадії А є сильною основою. Сильні основи включають сполучені основи вуглеводнів, аміаку, амінів і водню. Необмежуючі приклади сильних основ включають н-бутиллітій, н-гексиллітій, гідрид натрію і диізопропіламід літію. Інші сильні основи відомі фахівцям у цій галузі техніки. У деяких варіантах здійснення винаходу основу для стадії А являє собою диізопропіламід літію. Способи одержання диізопропіламіду літію відомі фахівцям у цій галузі (див., наприклад, Зтійй, А.Р.; Гатрвба, 9.9.5.; Егазег, С.Г., Ога.
Зуп. Сої. Мої. 10: 107, (2004).). В одному варіанті здійснення винаходу диізопропіламід літію одержують шляхом депротонування ізопропіламіну алкіллітієм, таким як н-бутиллітій, н- гексиллітій або н-октиллітій. Безпека і економічні міркування можуть вплинути на вибір реагентів, що використовуються для одержання диізопропіламіду літію (див., наприклад, Розділ
З: Вибір реагенту, в "Ргасіїса! Ргоз5е55 Везєагсп апа Оемеіортепі", Асадетіс Ргезв5, 2000). В одному варіанті здійснення винаходу диізопропіламід літію одержують шляхом депротонування диізопропіламіну н-гексиллітієм. Фахівцеві в цій галузі техніки буде очевидно, що розчини диізопропіламіду літію в певних розчинниках, таких як ТГФ, слід зберігати при температурах, рівних або нижче 0 "С.
В одному варіанті здійснення вищеописаних способів використовувана для стадії С основа являє собою амін. Необмежуючі приклади основ амінів включають трет-бутиламін, піперидин, триетиламін, 1,8-диазабіциклої|5.4.Фундец-7-ен і піридин. Інші основи аміни відомі фахівцям у цій галузі. У деяких варіантах здійснення винаходу основа для стадії С являє собою піридин.
В одному варіанті здійснення вищевказаного способу цього винаходу окиснювач для стадії В являє собою електрофільний галогенний реагент. Численні електрофільні галогенні реагенти відомі фахівцеві в цій галузі, включаючи молекули брому, йоду, хлору, сульфурилхлорид, М- бромсукцинімід, М-йодсукцинімід, М-хлорсукцинімід і 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн. У деяких варіантах здійснення окиснювач для стадії В являє собою М-бромсукцинімід.
В одному варіанті здійснення цього винаходу окиснювач для стадії В являє собою М- бромсукцинімід, і отриману суміш розбавляють антирозчинником. У кращому варіанті антирозчинник являє собою ізопропілацетат.
У кращому варіанті синтезу сполуки формули (10) розчинник для стадії А включає тетрагідрофуран, і основу для стадії А являє собою диізопропіламід літію, розчинник для стадії
В включає толуол і етанол, окиснювач для стадії В являє собою М-бромсукцинімід, розчинник для стадії С включає тетрагідрофуран, основу для стадії С являє собою піридин, а розчинник для стадії О включає тетрагідрофуран і воду.
В одному варіанті здійснення цього винаходу сполука формули (1) спочатку взаємодіє зі сполукою формули (2) у реакційній суміші, що містить основу і розчинник, і необов'язково потім взаємодіє з реакційною сумішшю, що містить водний розчин кислоти або основи, що приводить до рН водної фази в межах 2«рНе4, і краще рН 3. Краще, основу являє собою диізопропіламід літію, і перший розчинник являє собою ТГФ, і внутрішню температуру реакційної суміші підтримують нижче -5 "С, краще при -15"С. Краще, рН водної фази доводять до рН 3 за допомогою реакційної суміші, що містить сірчану кислоту, воду і толуол.
В одному варіанті здійснення цього винаходу сполука формули (5) взаємодіє зі сполукою формули (7) у реакційній суміші, що містить ТГФ як розчинник і піридин як основу, а потім піридин видаляють додаванням насиченого сольового розчину або водного розчину солі (краще хлориду натрію). В одному варіанті здійснення цього винаходу сполука формули (8) взаємодіє зі сполукою формули (ІХ) у реакційній суміші, що містить перший розчинник, що приводить до одержання сполуки формули (10). Потім до суміші додають ароматичний розчинник з наступним видаленням першого розчинника за допомогою дистилювання, у результаті чого відбувається осадження сполуки формули (10). Краще ароматичний розчинник являє собою толуол.
В іншому аспекті цього винаходу передбачена сполука формули (1):
СНз й:
М СЕз
Нзе сну (1) у
Сполука формули (1), а також хімічні аналоги сполуки формули (10) особливо корисні як вихідний матеріал або проміжні сполуки для одержання сполуки формули (10). Сполука формули (1) може бути синтезована у відповідності зі способами одержання, наведеними на схемі 4 або схемі 5 у цьому документі.
Зо Фахівець у цій галузі зможе визначити кілька параметрів зазначених процесів, які можуть бути змінені для одержання бажаного результату. Ці параметри включають, наприклад, способи і засоби очищення компонентів реакцій і розчинників; порядок додавання зазначених компонентів реакцій і розчинників до реакційної суміші; тривалість реакції зазначених реакційних компонентів і розчинників; і температуру та швидкість перемішування, змішування або збовтування компонентів реакції і розчинників під час проведення зазначених реакцій.
Визначення
У цьому документі термін "нижчий" або "Сі-С» означає радикал, що має до максимум 7 включно, особливо, до максимум 4 включно атомів вуглецю, причому зазначений радикал може бути або лінійним, або розгалуженим з одним або декількома розгалуженнями.
У цьому документі термін "алкіл" відноситься до нерозгалуженої або розгалуженої алкільної групи, краще, являє собою нерозгалужений або розгалужений С.-ігалкіл, особливо краще являє собою лінійний або розгалужений С.-7алкіл, наприклад, метил, етил, н- або ізо-пропіл, н-, ізо-, втор- або трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-ноніл, н-децил, н-додецил, причому особливо кращий метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл і н-бутил і ізо-бутил. Алкіл може бути незаміщеним або заміщеним. Приклади замісників включають, але не обмежуються дейтерієм, гідрокси, алкокси, галогеном і аміно групою. Прикладом заміщеного алкілу є трифторметил. Циклоалкіл також може бути замісником для алкілу. Прикладом такого випадку може служити фрагмент (алкіл)у-циклопропіл або алкандиїл-циклопропіл, наприклад, -СН»е- циклопропіл. Сі-С7-алкіл краще являє собою алкіл, що містить від Її включно до 7 включно, краще від 1 включно до 4 включно атомів вуглецю, і є лінійним або розгалуженим; краще, нижчий алкіл являє собою бутил, такий як н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, пропіл, такий як н-пропіл або ізопропіл, етил або краще метил.
Кожна алкільна частина інших груп, таких як "алкокси", "алкоксиалкіл", "алкоксикарбоніл",
"алкоксикарбонілалкіл", "алкілсульфоніл", "алкілсульфоксил", "алкіламіно", "галогеналкіл" має те ж значення, як розкрито в наведеному вище визначенні "алкіл".
У цьому документі, термін "алкандиїл" відноситься до нерозгалуженої або розгалуженої алкандиїльної групи, пов'язаної з двома різними атомами вуглецю в групі, і вона краще являє собою нерозгалужений або розгалужений С.і-2 алкандиїл, особливо краще, являє собою нерозгалужений або розгалужений Сі-є алкандиїл; наприклад, метандиїл (-СНе-), 1,2-етандиїл (-
СНе-СНе-), 1,1-етандиїл ((-СН(СНЗ)-), 1,1-, 1,2-, 1,3-пропандиїл і 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-бутандиїл, при цьому особливо краще являє собою метандиїл, 1,1-етандиїл, 1,2-етандиїл, 1,3-пропандиїл, 1,4- бутандиїл.
У цьому документі термін "циклоалкіл" відноситься до насиченого або частково насиченого моноциклічного, конденсованого поліциклічного або спірополіциклічного карбоциклу, що містить від З до 12 атомів у кільці на карбоцикл. Необмежуючі приклади циклоалкільних груп включають наступні фрагменти: циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Циклоалкіл може бути незаміщеним або заміщеним; приклади замісників представлені вище у визначенні алкілу і також включають власне алкіл (наприклад, метил). Такий фрагмент як -(СНз)циклопропіл вважається заміщеним циклоалкілом.
У цьому документі термін "арил" відноситься до ароматичної гомоциклічної системи циклів (тобто тільки атоми вуглецю формують цикл) з б або більше атомами вуглецю; арил краще являє собою ароматичну групу, що включає від 6 до 14 атомів вуглецю в циклах, ще краще від б до 10 атомів вуглецю в циклах, таку як феніл або нафтил, краще феніл. Арил може бути незаміщеним або заміщеним одним або більше, краще аж до трьох, ще краще аж до двох, замісниками, незалежно обраними із групи, що складається з незаміщеного або заміщеного гетероциклілу, як описано нижче, особливо піролідинілу, наприклад, піролідино, оксопіролідинілу, наприклад оксопіролідино, Сі-С-алкіл-піролідинилу, 2,5-ди-(С1-
Сталкіл)піролідинілу, наприклад, 2,5-ди-(С1-Сталкіл)піролідино, тетрагідрофуранілу, тіофенілу,
Сі-С;-алкілпіразолідинілу, піридинілу, С--Сталкілпіперидинілу, піперидино, піперидино, заміщеного аміно або М-моно- або М, М-ди-Інижчий алкіл, феніл, Сі-С7-алканоїл і/або феніл- нижчий алкіл)аміно, незаміщеного або М-нижчий алкіл заміщеного піперидинілу, зв'язаного через атом вуглецю циклу, піперазино, нижчого алкілпіперазино, морфоліно, тіоморфоліно, 5- оксо-тіоморфоліно або 5, З-диоксотіоморфоліно; С1-С7-алкілу, аміно-Сі-С7-алкілу, М-С1-С7- алканоїламіно-С1-С7-алкілу, М-Сі-СУ-алкансульфоніл-аміно-С1-С7-алкілу, карбамоїл-С1-С7- алкілу, (М-моно- або М-ди-(С1-С7-алкіл)-карбамоїл|-Сі-С7-алкілу, С1-С7-алкансульфініл-С1-С7- алкілу, Сі-С»-алкансульфоніл-Сі-С7-алкілу, фенілу, нафтилу, від моно- до три-ІСі-С7-алкіл, галоген і/або ціано|фенілу або від моно- до три-(С1-С7-алкіл, галоген і/або ціано|Інафтилу, Сз-Св- циклоалкілу, від моно- до три-ІСі-С7-алкіл і/або гідрокси|-Сз-Св-циклоалкілу; галогену, гідрокси, нижчого алкокси, нижчого алкокси-нижчого алкокси, (нижчого алюкокси)-нижчого алкокси-нижчого алкокси, галоген-Сі-С7-алкокси, фенокси, нафтилокси, феніл- або нафтил-нижчого алкокси, аміно-Сі-С7-алкокси, нижчого алканоїлокси, бензоїлокси, нафтоїлокси, формілу (СНО), аміно, М- моно- або М, М-ди-(С1-С7-алкілламіно, С--С7-алканоїламіно, Сі-С7-алкансульфоніламіно, карбокси, нижчого алкоксикарбонілу, наприклад, феніл- або нафтил-нижчого алкоксикарбонілу, такого як бензилоксикарбоніл; Сі-С7-алканоїлу, такого як ацетил, бензоїл, нафтоїл, карбамоїл,
М-моно- или М, М-дизаміщеного карбамоїлу, такого як М-моно- або М, М-дизаміщений карбамоїл, де замісники обрані з нижчого алкілу, (нижчого алкокси)-нижчого алкілу і гідрокси-нижчого алкілу; амідино, гуанідино, уреїдо, меркапто, нижчого алкілтіо, феніл- або нафтилтіо, феніл- або нафтил-нижчого алкілтіо, нижчого алкіл-фенілтіо-, нижчого алкіл-нафтилтіо, галоген-нижчого алкілмеркапто, сульфо (-5Оз3Н), нижчого алкансульфонілу, феніл або нафтил-сульфонілу-, феніл або нафтил-нижчого алкілсульфонілу, алкілфенілсульфонілу, галоген-нижчого алкілсульфонілу, такого як трифторметансульфоніл; сульфонамідо, бензосульфонамідо, азидо, азидо-С1-С7-алкілу, особливо азидометилу, Сі-С7-алкансульфонілу, сульфамоїлу, М-моно- або
М, М-ди-(С1-С7-алкіл)у-сульфамоїлу, морфолінсульфонілу, тіоморфоліносульфонілу, ціано і нітро; де кожний феніл або нафтил (також фенокси або нафтокси), згаданий вище як замісник або частини замісника заміщеного алкілу (або також заміщеного арилу, гетероциклілу і т.п., згаданих тут), є незаміщеним або заміщеним одним або більше, наприклад, аж до трьох, краще 1 або 2 замісниками, незалежно обраними з галогену, галоген-нижчого алкілу, такого як трифторметил, гідрокси, нижчий алкокси, азидо, аміно, М-моно- або М, М-ди-(нижчий алкіл і/або
Сі-С7 алканоїл)аміно, нітро, карбокси, нижчий алкоксикарбоніл, карбамоїл, ціано і/або сульфамоїл.
Термін "арилокси" означає групу, що містить атом кисню, який заміщений арильною групою, як визначено вище. бо Термін "гетероарил", що використовується у цьому документі, означає стабільну моноциклічну або біциклічну систему циклів, що містить аж до 7 атомів у кожному циклі, де щонайменше один цикл є ароматичним і містить від 1 до 4 гетероатомів, обраних із групи, що складається з 0, М їі 5. Гетероарильні групи в рамках даного визначення включають, але не обмежуючись цим, акридиніл, карбазоліл, цинолініл, хіноксалініл, піразоліл, індоліл, бензотриазоліл, фураніл, тієніл, бензотієніл, бензофураніл, хінолініл, ізохінолініл, оксазоліл, ізоксазоліл, індоліл, піразиніл, піридазиніл, піридиніл, піримідиніл, піроліл, тетрагідрохінолін. Як і у випадку визначення гетероциклу, наведеного нижче, "тсетероарил" також охоплює М-оксидні похідні будь-якого азотвмісного гетероарилу. У тих випадках, коли гетероарильний замісник є біциклічним і один цикл є неароматичним або не містить гетероатомів, слід розуміти, що приєднання відбувається через ароматичний цикл або через цикл, що містить гетеро атом, відповідно.
У цьому документі термін "гетероцикл" або "гетероцикліл" відноситься до гетероциклічного радикала, який є ненасиченим (ї«що включає максимально можливу кількість сполучених подвійних зв'язків у циклі(-ах)), насиченим або частково насиченим і, краще, є моноциклічним або в більш широкому втіленні винаходу є біциклічним або трициклічним або спіроциклічним, і містить від З до 24, ще краще, від 4 до 16, найбільш краще, від 5 до 10 і в найкращому варіанті від 5 до 6 атомів у циклі, де один або більше, краще, від одного до чотирьох, особливо краще один або два атоми в циклі являють собою гетероатоми (інші атоми циклу являють собою атоми вуглецю). Сполучний цикл (тобто цикл, безпосередньо приєднаний до молекули), краще, включає від 4 до 12, особливо краще, від 5 до 7 атомів у циклі. Термін "гетероцикліл" також включає гетероарил. Гетероциклічний радикал (гетероциклілуу може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома, краще від 1 до З замісниками, незалежно обраними із групи, що складається із замісників, визначених вище для заміщеного алкілу, і/або одним або більше з наступних замісників: оксо (50), тіокарбоніл (5-5), іміно (-МН), аміно-нижчий алкіл. Крім того, гетероцикліл, зокрема, являє собою гетероциклільний радикал, обраний із групи, що складається з оксиранілу, азиринілу, азиридинілу, 1,2-оксатіоланілу, тієнілу (-тіофенілу), фуранілу, тетрагідрофуранілу, піранілу, тіопіранілу, тіантренілу, ізобензофуранілу, бензофуранілу, хроменілу, 2Н-піролілу, ппіролілу, піролінілу, піролідинілу, імідазолілу, імідазолідинілу, бензімідазолілу, піразолілу, піразинілу, піразолідинілу, тіазолілу, ізотіазолілу, дитіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, піридилу, піразинілу, піримідинілу, піперидинілу, піперазинілу, піридазинілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, (5-оксо- або 5, 5-диоксо)- тіоморфолінілу, індолізинілу, азепанілу, диазепанілу, особливо 1,4-диазепанілу, ізоіндолілу, ЗН- індолілу, індолілу, бензімідазолілу, кумарилу, індазолілу, триазолілу, тетразолілу, пуринілу, 4Н- хінолізинілу, ізохінолілу, хінолілу, тетрагідрохінолілу, тетрагідроізохінолілу, декагідрохінолілу, октагідроїзохінолілу, бензофуранілу, дибензофуранілу, бензотіофенілу, дибензотіофенілу, фталазинілу, нафтиридинілу, хіноксалілу, хіназолінілу, хіназолінілу, цинолінілу, птеридинілу, карбазолілу, бета-карболінілу, фенантридинілу, акридинілу, перимідинілу, фенантролінілу, фуразанілу, феназинілу, фенотіазинілу, феноксазинілу, хроменілу, ізохроманілу, хроманілу, бензо|1,3|диоксол-5-ілу і 2,3-дигідро-бензо|/1,4|діоксин-б-ілу, де кожний з цих радикалів є незаміщеним або заміщеним одним або більше, краще аж до трьох, замісниками, обраними із зазначених вище для заміщеного арилу, і/або одним або більше із наступних замісників: оксо (50), тіокарбоніл (5), іміно (-МН)-, іміно-нижчий алкіл.
Термін "гетероатоми" відноситься до атомів, відмінних від вуглецю і водню, краще до азоту (М), кисню (ОС) або сірки (5), зокрема, до азоту.
Крім того, алкільна, алкокси, арильна, арилокси і гетероарильна групи, описані вище, можуть бути "незаміщеними" або "заміщеними". Термін "заміщений" призначений для опису фрагментів, що мають замісники, які заміщають водень в одного або більше атомів, наприклад,
С, О або М, у молекулі. Такі замісники можуть незалежно включати, наприклад, один або більше із наступних замісників: лінійний або розгалужений алкіл (краще С:-С5), циклоалкіл (краще Сз-
Св), алкокси (краще Сі-Св), тіоалкіл (краще С.1-Св), алкеніл (краще С2-Св), алкініл (краще С2-Св), гетероцикліл, карбоцикліл, арил (наприклад, феніл), арилокси (наприклад, фенокси), аралкіл (наприклад, бензил), арилоксиалкіл (наприклад, фенілоксиалкіл), арилацетамідоїл, алкіларил, гетероаралкіл, алкілкарбоніл і арилкарбоніл або інші подібні ацильні групи, гетероарилкарбоніл, або гетероарильну групу, (СЕ'К"ОозМА ЕК" (наприклад, -МН»г); (СВ'В")о3СМ (наприклад, -СМ), -
МО», галоген (наприклад, -Е, -СІ, -Вг або -І), (СВ'Я")озС(галоген)з (наприклад, -СЕз), (СА'В")о- зСН(галоген)»2, (СВ'ЯК")озСНе(галоген), (СЕ'К")озСОМА' В", (СВ'Я")оз(СМН)ІМА' А", (СВ'Я")оз5(О)1- 2МА'В", (СВ'В"юзСНнО, (СА'В")озО(СВА'В")юзН, (СА'В")оз5(О)озА" (наприклад, -503Н, -О5ОЗН), (СВ, В"ззО(СА В")озН (наприклад, -«СНгОСН» и -ОСН»), (СВ'В")юз(СВ'В")озН (наприклад, -ЗН і -ЗСНз), (СВ'ЯН")озОН (наприклад, -ОН), (СА'А")озСОв", (СА'А")о-з(заміщений або незаміщений 60 феніл), (СК'К")оз(Сз-Свциклоалкіл), (СЕ'К")озСО» (наприклад, -СО2Н), або (СЕ'К")озОкК: групу або бічний ланцюг будь-якої амінокислоти, що зустрічається в природі; де К' і К" незалежно являють собою водень, Сі-Сх алкіл, Се-Св алкеніл, С2-Св алкініл або арильну групу.
У цьому документі термін "галоген" або "гало" відноситься до фтору, брому, хлору або йоду, зокрема, фтору, хлору. Галогензаміщені групи і фрагменти, такі як алкіл, заміщений галогеном (галогеналкіл), можуть бути моно-, полі- або пер-галогенованими.
Термін "амін" або "аміно" слід розуміти широко стосовно до молекул, фрагментів або функціональних груп, як звичайно застосовується в цій галузі, і він може відноситися до первинних, вторинних або третинних амінів. Термін "амін" або "аміно" включає сполуки, у яких атом азоту ковалентно пов'язаний зі щонайменше одним атомом вуглецю, атомом водню або гетероатомом. Термін включає, наприклад, "алкіламіно", "ариламіно", "диариламіно", "алкілариламіно", "алкіламіноарил", "ариламіноалкіл", "алкаміноалкіл", "амід", "амідо" і "амінокарбоніл", але не обмежується ними. Термін "алкіламіно" включає групи і сполуки, у яких азот пов'язаний зі щонайменше однією додатковою алкільною групою. Термін "диалкіламіно" включає групи, у яких атом азоту пов'язаний зі щонайменше двома додатковими алкільними групами. Терміни "ариламіно" і "диариламіно" включають групи, у яких азот пов'язаний зі щонайменше однією або двома арильними групами, відповідно. Терміни "алкілариламіно", "алкіламіноарил" або "ариламіноалкіл" відносяться до аміногрупи, яка пов'язана зі щонайменше однією алкільною групою і щонайменше однієї арильною групою. Термін "алкаміносалкіл" відноситься до алкільної, алкенільної або алкінільної групи, пов'язаної з атомом азоту, який також пов'язаний з алкільною групою.
Приклади
Скорочення
На фігурах і в тексті використовуються наступні скорочення: ТГФ (тетрагідрофуран); КТ (кімнатна температура); іІРВ2МН (диізопропіламін), іІРВ»2Мі (диіїзопропіламід літію), ОА (диізопропіламід літію); Н25О4 (сірчана кислота), НгО (вода), ІРА (ізопропіл ацетат), Масі (хлорид натрію), М5СІ (метансульфонілхлорид), Ман (гідрид натрію), н-Виї і (н-бутиллітій), ЗЕ4 (тетрафторид сірки); НСІ (соляна кислота); НЕ (фторводнева кислота).
Процедури синтезу
Схема 1 кРМН
М ная І н-ексиплечи (в н-тексані) я. ме ттФ І ех В: -8в'є в и о ї
Ме Ме Ме Ме З герми 0) те 15 Моди Нео; (й йез (ВТ ФнтекоВні) з о штанин: Крьсутолуси «Мен
АЖ «ОМме ме Ме а'є ме Ме
Ме М ме
Зо (2 (І
До розчину 1,5 екв. диїзопропіламіду літію в ТГФ при 15 С, свіжоприготовленого з н- гексиллітію і диїзопропіламіну, протягом 30 хв додавали розчин 1,0 екв. структурного блоку (1) у
ТІФ. Потім отриманий темно-коричнево-червоний розчин перемішували при -15 "С протягом 30 хв. Потім протягом 30 хв додавали розчин 1,15 екв. аміду Вейнреба (2) у ТГФ, і реакційну суміш перемішували при -15 "С протягом 1 год., а потім доливали до суміші 1,5 М водного розчину сірчаної кислоти і толуолу при 10 "С. Двофазну суміш енергійно перемішували при кімнатній температурі протягом 25 хв. Значення рН водного шару становило 2«рН«4, краще рН 3. Після поділу фаз органічний шар промивали водою, а потім концентрували при 50 "С у вакуумі до приблизно 15-20 95 від первісного об'єму, одержуючи розчин неочищеного кетону (3) у толуолі.
Схема 2
МА
1. Ву 2 о о В о М-к
Я , і , 5
ШЕ кіхій
Ху ї абсоп. етанол, 40 С ах уч і а нини
М 2.1 оо м ме Ме Ме Ме (З (5
Розчин 1,0 еквівалента неочищеного (3) у толуолі розбавляли абсолютним етанолом при кімнатній температурі, потім додавали 1,10 еквівалентів тіосечовини. Жовту суспензію нагрівали до 40 С і протягом 30 хв порціями додавали приблизно 1,01 еквівалента твердого М- бромсукциніміду. Після завершення додавання отриманий червоний прозорий розчин перемішували при 40 "С протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли ізопропілацетатом (ІРА), ії дрібнодисперсну жовто-помаранчеву суспензію прохолоджували до 0 "С протягом 1,5 годин. Після фільтрації через пористий скляний фільтр і наступне промивання був отриманий вологий продукт реакції (5), який був остаточно висушений при 50 "С у вакуумі.
Схема З
МН; МН с її о - щі ХАЙ щи че сто
Ме" Мебо З "Нет т
Зх Піридив Зк НФ,.40
М Сг те, Ат г СЕЗ з. промити васиченим
Ме Ме Ме Ме водним розчином Масу. (З (6
З
МФ шк й шк н-- МН
НК уже Мних н-к у м- 0-5 сю (9 мех о 5 и мети но Мма7 З ! Бо тфін,о, вого За редеженннн ВК В ААААК АВТО ТРте те Р.
М ков й. ДОДаМПетТОоптОя, Га СЕ ме Ме і видалити ЗМФ дистилюванням, Ме Ме потім долати волу (8) а
До жовтої суспензії 1,0 еквівалента сполуки (5) у ТГФ при кімнатній температурі додавали 2,0 еквівалента піридину. Реакційну суміш нагрівали до 40 "С, потім протягом 30 хв додавали розчин 1,0 еквівалента фенілхлорформіату (7) у ТГФ. Після перемішування при 40 "С протягом 1 год. реакційну суміш прохолоджували до кімнатної температури, потім додавали насичений водний розчин хлориду натрію, і перед поділом фаз двофазну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. Органічний шар нагрівали до 60 "С, потім протягом 30 хв додавали розчин 1,0 еквівалента І -пролінаміду (ІХ) у воді. Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 2 год., потім реакційну суміш прохолоджували до 50 "С, потім додавали толуол, після чого видаляли ТГФ за допомогою дистилювання у вакуумі. Отриману суспензію обробляли водою і реакційну суміш перемішували при 50"С протягом 30 хв, потім прохолоджували до 10 "С протягом 2 годин. Після перемішування при 10 "С протягом ще 30 хв не зовсім білу суспензію фільтрували, і осад на фільтрі промивали толуолом, і потім сушили при 50 "С у вакуумі з одержанням (10).
Схема 4
Ме Ме Ме
ТМ5СЕз й: МаОдАс й: КСО» й: ши мо 100 2 Ме Пе) 2 ОТМ5 меон, вт 2 ОН
М о М ' М 000 КТдо45с Ме СЕЗ Ме Сез да) (Б) (с)
Ме Ме
М5Сі, Ман й: АІМез 5 -т - тт лот тло 2 СЕ
ТІФ, М ОМ5 циклогексан, КТ М З
КТдо40 С ме се, Ме Ме (а) И) 4-Метил-2-(2,2,2-трифтор-1-метил-1-триметилсиланілокси-етил)піридин (Б). До дрібнодисперсної білої суспензії ацетату натрію (96,0 г, 117 ммоль, 1,0 екв.) в 1 л ДМСО додавали 2-ацетил-4-метилпіридин (158 г, 117 ммоль, 1,0 екв.). Після додаткового розведення 0,5 л ДМСО протягом 75 хвилин додавали триметилтрифторметилсилан (375 г, 264 ммоль, 2,2 екв.). Під час додавання реагенту реакційну посудину поміщали в охолоджувальну баню з температурою 10 "С, щоб підтримувати внутрішню температуру в інтервалі 20-25 "С. Отриману темну суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім реакцію зупиняли обережним додаванням 1,5 л води протягом 20 хвилин. Під час додавання води реакційну посудину поміщали в охолоджувальну баню з температурою -5 "С, щоб підтримувати внутрішню температуру в інтервалі 10-25 "С. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 45 хвилин суміш розбавляли З л етилацетату і перемішували протягом ще 15 хвилин. Фази розділяли, і водний шар екстрагували 2 л етилацетату. Об'єднані органічні фази промивали З л насиченого водного Мансо з, сушили над Мд5О», фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 346 г (106 95, 88,6 96 по площі ВЕРХ) сполуки (Б), що несе трифторметильну групу, у вигляді коричневого масла, що сильно пахне. 1,1,1-трифтор-2-(4-метилпіридин-2-іл)упропан-2-ол (с). До розчину 4-метил-2-(2,2,2-трифтор- 1-метил-1-триметилсиланілокси-етил)піридину (Б) (346 г, 125 ммоль, 1,0 екв.) в 1,5 л метанолу при кімнатній температурі додавали твердий КгСОз (344 г, 249 ммоль, 2,0 екв.). Отриману суспензію бежевого кольору перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім фільтрували через фільтрувальний папір. Фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням твердого залишку, що інтенсивно пахне. Залишок розчиняли в 1 л етилацетату і промивали водою (2х1 л). Після сушіння над Мод5оОх і фільтрації концентрування у вакуумі давало 252 г (98 Фо) спирту (с) у вигляді масла. 1,1,1-трифтор-2-(4-метилпіридин-2-іл)упропан-2-іл метансульфонат (4). До суспензії ман (60 95 у мінеральному маслі, 23,4 г, 585 ммоль, 1,5 екв.) в 1 л ТГФ при 0 "С протягом 34 хвилин по краплях додавали розчин 1,1,1-трифтор-2-(4-метилпіридин-2-іл)упропан-2-олу (с) (80 г, 390 ммоль, 1,0 екв.) в 200 мл ТГФ. Відбувалося виділення газу, реакційна суміш ставала коричнюватою. Реакційну суміш нагрівали до 40 "С і перемішували при 40 "С протягом 45 хвилин до припинення виділення газу. Після охолодження до кімнатної температури протягом 30 хвилин по краплях додавали розчин метансульфонілхлориду (45,6 мл, 585 ммоль, 1,5 екв.) в 50 мл ТГФ. Внутрішню температуру піднімали до 36 "С, і реакційна суміш перетворювалася в світло-коричневу суспензію. Реакційну суміш нагрівали до 40 "С і перемішували при цій температурі протягом 15 хв, потім прохолоджували до кімнатної температури і додатково перемішували протягом ночі. Реакцію обережно зупиняли додаванням 750 мл води при охолодженні на бані з льодом. Отриману коричневу двофазну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім фази розділяли. Водний шар екстрагували 750 мл етилацетату, і об'єднані органічні фази промивали насиченим водним МансСоОз. Після сушіння над МазоО», фільтрації і концентрування у вакуумі одержували тверду речовину бежевого кольору. Залишок повторно розчиняли в 300 мл етилацетату, одержуючи мутний розчин, потім фільтрували через шар силікагелю (120 г) і елюювали 600 мл етилацетату.
Концентрування у вакуумі давала бежева тверда речовина, яку розчиняли в 400 мл гептану і 150 мл етилацетату при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Після гарячої фільтрації через фільтрувальну лійку, продукт кристалізували при 0 "С. Кристали збирали фільтруванням, промивали холодним гептаном/етилацетатом 8:3 (2х80 мл) і сушили (50 "С, 10 мбар) протягом ночі з одержанням 94,0 г (85 95) мезилату (а) у вигляді білих кристалів. 4-метил-2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл) піридин (1) До суспензії 1,1,1-трифтор-2-(4- метилпіридин-2-іл)упропан-2-іл метансульфонату (4) (5,68 г, 20,1 ммоль, 1,0 екв.) в 60 мл циклогексану при 10 "С по краплях протягом 15 хвилин додавали АЇМез у гексані (2,0 М, 15,0 мл, 30 ммоль, 23,0 екв.). Реакційну суміш нагрівали при кімнатній температурі і перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Реакцію зупиняли обережним додаванням 100 мл води при 0 "С і перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Після фільтрації через шар матеріалу СеїШосК з елюцією етилацетатом, фази розділяли. Водний шар екстрагували етилацетатом, і об'єднані органічні фази промивали водою і насиченим водним розчином Масі.
Після сушіння над Маг5О»:, фільтрації і концентрування у вакуумі одержували злегка коричнювате масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (гексан/тВМЕ, 9:1), що давало 1,15 г (28 95) необхідної сполуки (1) у вигляді безбарвного масла.
Схема 5
Ме Ме Ме й п.-ВВи, Ме; хе МаОон че я нетипкарбонат Її я СО! я СОоМма
М Сме 0/биститернов М 2 М
Ме Ме Ме Ме (е) Фі (8
Ме
ЕЕ НЕ де
СХ. ов ме Ме іш);
До розчину н-бутиллітію (2,04 екв.) в 2-метилтетрагідрофурані при максимум -40"С протягом 60 хв додавали розчин 2,4-диметилпіридину (е) (2,02 екв.) в 2-метилтетрагідрофурані, підтримуючи температуру нижче -30 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв при максимальній температурі -30 "С. Протягом 60 хв при підтримці температури нижче -30"7С додавали розчин диетилкарбонату (1,00 екв.) в 2-метилтетрагідрофурані. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і потім перемішували при цій температурі протягом 5 годин.
Після охолодження до 0 "С протягом 40 хв додавали метилйодид (2,15 екв.), підтримуючи температуру нижче 25 "С. Реакційну суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім додавали 1 М НСІ і доводили рН до значення рН 8-9. Після перемішування протягом 15 хв фази розділяли, і органічну фазу промивали водою.
Дистилювання при 35 "С у вакуумі давала сирий диметильований ефір (г). Ефір (ГТ) потім протягом 2 годин додавали до розчину гідроксиду натрію (1,05 екв.) в етанолі при 78 "С. Потім додатково додавали етанол, і реакційну суміш перемішували при 78 "С протягом 2 годин. Об'єм зменшували до приблизно 5095 шляхом дистилювання при нормальному тиску. Після охолодження до кімнатної температури додавали трет-бутилметиловий ефір, і реакційну суміш
Зо перемішували при цій температурі протягом 30 хв. Після охолодження до 5-10 С проводили фільтрацію, і осад на фільтрі промивали дихлорметаном. Вологий продукт сушили при 60-70 С у вакуумі з одержанням натрій карбоксилату (9). Сполуку (9) піддавали взаємодії з тетрафторидом сірки ії фторводневою кислотою з одержанням сполуки (1).

Claims (11)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб одержання сполуки формули (М):
Мн, н- З 85 сх СнХх Щ -
М Р. (М), у якому здійснюють наступні стадії: стадію А: введення в контакт сполуки формули (І) з розчинником - тетрагідрофураном, і основою - діїізопропіламідом літію, та введення у контакт отриманої суміші зі сполукою формули (І) при внутрішній температурі від менше ніж приблизно -5 "С до приблизно -15 "С, таким чином, що одержують сполуку формули (ПП): сн, в) в) осн ОД ооосн, - сн
М в. й | сх ря
М в. (), (1), (11); стадію В: введення в контакт сполуки формули (І) з тіосечовиною у реакційній суміші, що містить розчинник, вибраний з толуолу, спиртового розчинника, зокрема етанолу або їх комбінації, та окиснювач - М-бромсукцинімід або 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн, таким чином, що одержують сполуку формули (М); де Ві являє собою розгалужений або лінійний Сі-С7-алкіл, який необов'язково може бути заміщений один або кілька разів дейтерієм, галогеном або Сз-С5-циклоалкілом; і Вг2 являє собою метил; Х являє собою галогенід.
2. Спосіб одержання сполуки формули (Х): М - Мн, н- (в) (в) 5 й що ех р
М в. (Х), у якому здійснюють наступні стадії: стадію А: введення в контакт сполуки формули (І) з розчинником - тетрагідрофураном, і основою - діізопропіламідом літію, та введення у контакт отриманої суміші зі сполукою формули (І) при внутрішній температурі від менше ніж приблизно -5 "С до приблизно -15 "С, таким чином, що одержують сполуку формули (ПП):
сн, о о р осн Су 5 ча З 5 - сн
М в. й | Я: -
М в. (), (1), (11); стадію В: введення в контакт сполуки формули (І) з тіосечовиною у реакційній суміші, що містить розчинник, вибраний з толуолу, спиртового розчинника, зокрема етанолу або їх комбінації, та окиснювач - М-бромсукцинімід або 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн, таким чином, що одержують сполуку формули (М): Мн, н- З сх нХ І - в М К. (М); стадію С: введення у контакт сполуки формули (М) зі сполукою формули (МІ) у реакційній суміші, що містить розчинник - тетрагідрофуран, і основу - амін, таким чином, що одержують сполуку формули (МІП): (в) Кз Н р - Аз вк, н- о 5 хх ко Щ -
М в. (МІ), (МИ); стадію 0: введення у контакт сполуки формули (МІ) зі сполукою формули (ІХ): (о) Н М (ІХ); у реакційній суміші, що містить розчинник вибраний з тетрагідрофурану, води або їх комбінації, таким чином, що одержують сполуку формули (Х), де Ві являє собою розгалужений або лінійний Сі-С7-алкіл, який необов'язково може бути заміщений один або кілька разів дейтерієм, галогеном або Сз-С5-циклоалкілом; і Вг2 являє собою метил; Аз являє собою Св-Сі« арилокси або гетероарил; Ва являє собою галоген або гетероарил; та Х являє собою галогенід.
3. Спосіб за п. 1 або п. 2, де розчинник на стадії В включає толуол і етанол.
4. Спосіб за п. 1 або п. 2, де результуючу суміш зі сполуки формули (І), розчинника - тетрагідрофурану, і основи - діїізопропіламіду літію зі стадії А, вводять у взаємодію зі сполукою формули (Ії) при внутрішній температурі приблизно -15 96.
5. Спосіб за п. 2, де розчинник на стадії О включає тетрагідрофуран і воду.
6. Спосіб за п. 2, де основа на стадії С являє собою піридин.
7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, де розчинник на Стадії В включає толуол і етанол, а розчинник на стадії О включає тетрагідрофуран і воду. с ню 0 СН»
8. Спосіб за будь-яким з пп. 2-7, де В: являє собою З ; В» являє собою метил, Нз являє собою фенокси групу, Ва являє собою хлор, а Х являє собою бром.
9. Спосіб одержання сполуки формули (10): М н- Мн, н- 6) (в) 5 не сх Щ - СЕ, М ни ОУН» (10), у якому здійснюють наступні наступні стадії: стадію А: введення у контакт сполуки формули (1) з розчинником - тетрагідрофураном, і основою - діїзопропіламіду літію, та введення у контакт отриманої суміші зі сполукою формули (2) при внутрішній температурі від менше ніж приблизно -5 "С до приблизно -15 "С, таким чином, що одержують сполуку формули (3): сн, о о р Осн, й: не т не - СЕ сн М з з | сх не СН» ут СЕ, М нс сн. (1), (г), (3); стадію В: введення у контакт сполуку формули (3) з тіосечовиною у реакційній суміші, що містить розчинник, вибраний з толуолу, спиртового розчинника, зокрема етанолу або їх комбінації, та окиснювач - М-бромсукцинімід або 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн, таким чином, що одержують сполуку формули (5):
МН, н- нс сх - НВг І й СЕ, М нє 0 УНз (5); стадію С: введення у контакт сполуки формули (5) зі сполукою (7), у реакційній суміші, що містить розчинник - тетрагідрофуран, і основу - амін, таким чином, що одержують сполуку 5 формули (8): З у р н-К (в) СІ і М- (9) 5 не У хх - СЕ М З ниє ОН» (7), (8); стадію 0: введення у контакт сполуки формули (8) зі сполукою формули (ІХ): (в) Н М (ІХ) у реакційній суміші, що містить розчинник, вибраний з тетрагідрофурану, води або їх комбінації, таким, що одержують сполуку формули (10).
10. Спосіб за п. 9, де результуючу суміш зі сполуки формули (1), розчинника - тетрагідрофурану, і основи - дізопропіламіду літію на стадії А, вводять у взаємодію зі сполукою формули (2) при внутрішній температурі приблизно -15 96.
11. Сполука формули (1): сн, І - СЕ. М ниє 0 УНз
UAA201310018A 2011-03-03 2012-01-03 Спосіб одержання похідних 2-карбоксамідциклоаміносечовини UA112539C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161448774P 2011-03-03 2011-03-03
PCT/EP2012/053559 WO2012117071A1 (en) 2011-03-03 2012-03-01 Synthesis of 2-carboxamide cycloamino urea derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA112539C2 true UA112539C2 (uk) 2016-09-26

Family

ID=45787206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201310018A UA112539C2 (uk) 2011-03-03 2012-01-03 Спосіб одержання похідних 2-карбоксамідциклоаміносечовини

Country Status (32)

Country Link
US (3) US9650373B2 (uk)
EP (1) EP2681192B1 (uk)
JP (1) JP6022485B2 (uk)
KR (1) KR101851421B1 (uk)
CN (2) CN106083840B (uk)
AR (2) AR088714A1 (uk)
AU (1) AU2012222346B2 (uk)
BR (1) BR112013021882A2 (uk)
CA (1) CA2828509C (uk)
CL (1) CL2013002521A1 (uk)
CO (1) CO6751286A2 (uk)
DK (1) DK2681192T3 (uk)
EA (4) EA025381B1 (uk)
EC (1) ECSP13012914A (uk)
ES (1) ES2663717T3 (uk)
GT (1) GT201300211A (uk)
HU (1) HUE036319T2 (uk)
IL (1) IL228023A (uk)
MA (1) MA34982B1 (uk)
MX (2) MX351740B (uk)
MY (1) MY163214A (uk)
NO (1) NO2681192T3 (uk)
PE (1) PE20140917A1 (uk)
PL (1) PL2681192T3 (uk)
PT (1) PT2681192T (uk)
SG (1) SG192793A1 (uk)
SI (1) SI2681192T1 (uk)
TN (1) TN2013000354A1 (uk)
TW (2) TWI607994B (uk)
UA (1) UA112539C2 (uk)
WO (1) WO2012117071A1 (uk)
ZA (1) ZA201306174B (uk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA112539C2 (uk) * 2011-03-03 2016-09-26 Новартіс Аг Спосіб одержання похідних 2-карбоксамідциклоаміносечовини
US10227285B2 (en) * 2014-11-14 2019-03-12 Gemphire Therapeutics Inc. Processes and intermediates for preparing alpha,omega-dicarboxylic acid-terminated dialkane ethers
JP7014737B2 (ja) 2017-01-20 2022-02-01 株式会社ペーターズ スケートボード用ハンドル及びハンドル付きスケートボード
CN112961090A (zh) * 2019-12-13 2021-06-15 武汉九州钰民医药科技有限公司 合成Alpelisib的关键中间体及其制备方法
CN111057051A (zh) * 2019-12-16 2020-04-24 武汉九州钰民医药科技有限公司 PI3K抑制剂Alpelisib的新合成方法
CN110964005A (zh) * 2019-12-16 2020-04-07 武汉九州钰民医药科技有限公司 一种Alpelisib的制备工艺
KR20220125753A (ko) 2021-03-05 2022-09-14 배성륭 기능성 풍력 발전시스템

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3534056A (en) * 1967-03-02 1970-10-13 Pennwalt Corp Fluoro-alkyl pyridines and their preparation
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
HUP0202682A3 (en) 1999-09-10 2003-03-28 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their use
AR044519A1 (es) * 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
AU2007208225B2 (en) * 2006-01-25 2013-05-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses
TWI428091B (zh) 2007-10-23 2014-03-01 Du Pont 殺真菌劑混合物
JP2011506560A (ja) 2007-12-20 2011-03-03 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として用いられるチアゾール誘導体
ATE517527T1 (de) * 2007-12-21 2011-08-15 Ericsson Telefon Ab L M Verfahren, vorrichtung und computerprogramm zum handover von einem ersten zugangspunkt an einen zweiten zugangspunkt
UA104147C2 (uk) * 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань
UA112539C2 (uk) * 2011-03-03 2016-09-26 Новартіс Аг Спосіб одержання похідних 2-карбоксамідциклоаміносечовини

Also Published As

Publication number Publication date
MX351740B (es) 2017-10-26
PE20140917A1 (es) 2014-08-14
TN2013000354A1 (en) 2015-01-20
CN103402982B (zh) 2016-07-13
EA201792068A2 (ru) 2018-01-31
IL228023A (en) 2017-04-30
US20170240509A1 (en) 2017-08-24
PL2681192T3 (pl) 2018-06-29
BR112013021882A2 (pt) 2016-07-19
US20170355677A1 (en) 2017-12-14
AR088714A1 (es) 2014-07-02
EA025381B1 (ru) 2016-12-30
TW201247660A (en) 2012-12-01
EP2681192A1 (en) 2014-01-08
NZ614173A (en) 2015-04-24
AR123584A2 (es) 2022-12-21
US9776966B2 (en) 2017-10-03
EA201391267A1 (ru) 2014-01-30
ECSP13012914A (es) 2013-11-29
HUE036319T2 (hu) 2018-06-28
TW201722916A (zh) 2017-07-01
WO2012117071A1 (en) 2012-09-07
MY163214A (en) 2017-08-30
EA201892052A1 (ru) 2019-02-28
SI2681192T1 (en) 2018-04-30
GT201300211A (es) 2014-12-30
EA201792068A3 (ru) 2018-05-31
ES2663717T3 (es) 2018-04-16
KR101851421B1 (ko) 2018-04-23
US10059670B2 (en) 2018-08-28
SG192793A1 (en) 2013-09-30
CA2828509C (en) 2018-11-20
PT2681192T (pt) 2018-04-02
MA34982B1 (fr) 2014-03-01
US9650373B2 (en) 2017-05-16
DK2681192T3 (en) 2018-04-16
CN106083840B (zh) 2020-01-03
JP2014511387A (ja) 2014-05-15
EP2681192B1 (en) 2017-12-27
MX347348B (es) 2017-04-17
MX2013010132A (es) 2013-10-30
TWI607994B (zh) 2017-12-11
ZA201306174B (en) 2014-05-28
JP6022485B2 (ja) 2016-11-09
KR20140009432A (ko) 2014-01-22
CN103402982A (zh) 2013-11-20
EA032802B1 (ru) 2019-07-31
CO6751286A2 (es) 2013-09-16
CN106083840A (zh) 2016-11-09
CA2828509A1 (en) 2012-09-07
CL2013002521A1 (es) 2014-02-14
IL228023A0 (en) 2013-09-30
AU2012222346A1 (en) 2013-08-29
US20130331579A1 (en) 2013-12-12
NO2681192T3 (uk) 2018-05-26
TWI597279B (zh) 2017-09-01
EA201691331A1 (ru) 2017-01-30
AU2012222346B2 (en) 2015-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA112539C2 (uk) Спосіб одержання похідних 2-карбоксамідциклоаміносечовини
JPH0674249B2 (ja) 置換ニトログアニジン類の製造法
Jensen et al. The reaction between 5-dimethylaminotetrazole and sulfonyl chlorides
CA2608087A1 (en) Methods for synthesizing heterocyclic compounds
JP2002513021A (ja) １，３−二置換−４−オキソ環式尿素の製造方法
JP2008540675A5 (uk)
WO2009133389A1 (en) Methods of preparing substituted heterocycles
JP2002513022A (ja) １，３−二置換−４−オキソ環式尿素の製造方法
EP1098895B1 (fr) Procede pour la preparation du sel potassique du lintitript
NZ614173B2 (en) Synthesis of 2-carboxamide cycloamino urea derivatives
SU589747A1 (ru) Калиева соль S- бензимидазолил-(2)-метил -тиосерной кислоты,про вл юща противосудорожную активность
RU2333905C2 (ru) Способ очистки тиосемикарбазона гуанилгидразона 1,4-бензохинона (амбазона)
Jones 3.5. 2 Using NFSI (1) as the Electrophilic Fluorine Source
JPH02221266A (ja) Ｎ，ｎ―ビス―［３―（３，４，５―トリメトキシベンゾイルオキシ）プロピル］ホモピペラジンの製造方法
JPS589105B2 (ja) ２− （ ４’− クロルフエニル ） −３− チカン −４− メタチアザノン −１．１− ジオキサイドルイノ セイゾウホウホウ
JPH0435464B2 (uk)