PL198151B1 - Pochodne izotiazolu, środek farmaceutyczny zastosowanie pochodnych izotiazolu, sposób wytwarzania pochodnych izotiazolu i związki pośrednie - Google Patents
Pochodne izotiazolu, środek farmaceutyczny zastosowanie pochodnych izotiazolu, sposób wytwarzania pochodnych izotiazolu i związki pośrednieInfo
- Publication number
- PL198151B1 PL198151B1 PL344691A PL34469199A PL198151B1 PL 198151 B1 PL198151 B1 PL 198151B1 PL 344691 A PL344691 A PL 344691A PL 34469199 A PL34469199 A PL 34469199A PL 198151 B1 PL198151 B1 PL 198151B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- isothiazole
- methylbenzyloxy
- carboxylic acid
- ureido
- Prior art date
Links
- 150000003854 isothiazoles Chemical class 0.000 title claims description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 250
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- -1 hydroxy, benzyl Chemical group 0.000 claims description 49
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UYARZCXWNDBEAI-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=CC(C)=CC=2F)F)=NS1 UYARZCXWNDBEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 4
- QIMZMNAVSSZUFG-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[6-(dimethylamino)hexylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCCCCN(C)C)SN=C1OCC1=CC(F)=C(C)C=C1F QIMZMNAVSSZUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KAAIVUBEOYDTPN-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[(4-hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)carbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCC(O)CN2CCCCC2)=C1C(N)=O KAAIVUBEOYDTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GVJSWBMFVKGXAE-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[3-(dimethylamino)propylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCN(C)C)SN=C1OCC1=C(F)C=C(C)C=C1F GVJSWBMFVKGXAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KOZFIMSVPMYVSF-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[4-(dimethylamino)butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCCN(C)C)SN=C1OCC1=C(F)C=C(C)C=C1F KOZFIMSVPMYVSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKFAKRUHYQWJEV-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCCN2CCN(CCO)CC2)=C1C(N)=O OKFAKRUHYQWJEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HFCXEWPMPAOGBM-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-fluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=CC(C)=CC=2)F)=NS1 HFCXEWPMPAOGBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AMLIAESKGXHWSE-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-fluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[5-(propan-2-ylamino)pentylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCCCNC(C)C)SN=C1OCC1=CC=C(C)C=C1F AMLIAESKGXHWSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QFICIQKWQFJJMF-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-chloro-2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[4-(dimethylamino)butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCCN(C)C)SN=C1OCC1=C(F)C=C(C)C(Cl)=C1F QFICIQKWQFJJMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WBXSXEHSIOGYRN-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2,3,6-trifluorophenyl)methoxy]-5-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=C(F)C(Br)=CC=2F)F)=NS1 WBXSXEHSIOGYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HXHAJRMTJXHJJZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Br)=CC=2F)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1 HXHAJRMTJXHJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CQZGCMLNUGONKK-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=CC(Br)=CC=2F)F)=NS1 CQZGCMLNUGONKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RBHHELBRBWBBTD-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)carbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCC(O)CN2CCCCC2)=C1C(N)=O RBHHELBRBWBBTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WXMYZVYEMXHCFL-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(dimethylamino)propylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCN(C)C)SN=C1OCC1=C(F)C=C(C)C(F)=C1F WXMYZVYEMXHCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLGQTFMQIQJIND-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(methylamino)propylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCNC)SN=C1OCC1=C(F)C=C(C)C(F)=C1F ZLGQTFMQIQJIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFLMPWLAMMMPBH-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(propan-2-ylamino)propylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCNC(C)C)SN=C1OCC1=C(F)C=C(C)C(F)=C1F UFLMPWLAMMMPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KGIWZLJPRFBUHW-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)butylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=C(F)C(C)=CC=2F)F)=NS1 KGIWZLJPRFBUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WREMRCJTCVCTHZ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(diethylamino)butylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCCN(CC)CC)SN=C1OCC1=C(F)C=C(C)C(F)=C1F WREMRCJTCVCTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NYNDSKDUQMPEHX-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(dimethylamino)butylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCCN(C)C)SN=C1OCC1=C(F)C=C(C)C(F)=C1F NYNDSKDUQMPEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DDAIJKBHLXPZJR-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]butylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCCN2CCN(CCO)CC2)=C1C(N)=O DDAIJKBHLXPZJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YIDLRYFBKWDNJD-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]butylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCCN(CCO)CC)SN=C1OCC1=C(F)C=C(C)C(F)=C1F YIDLRYFBKWDNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RVEJKOFDHFCLKB-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-aminopropyl(methyl)carbamoyl]amino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(CCCN)C)SN=C1OCC1=C(F)C=C(C)C(F)=C1F RVEJKOFDHFCLKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 231100001223 noncarcinogenic Toxicity 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZDEFKACGJVBKCO-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=CC(Cl)=CC=2F)F)=NS1 ZDEFKACGJVBKCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- BEPMYBTTZSNHPS-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=NSC=1 BEPMYBTTZSNHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 100
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 29
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 23
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- SYGTUWWBOUMVHV-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[4-carbamoyl-3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazol-5-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1C(N)=O SYGTUWWBOUMVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- LUGNUVHQIIOEJH-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[4-carbamoyl-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazol-5-yl]carbamate Chemical compound FC1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1C(N)=O LUGNUVHQIIOEJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEQLLJSEFFOOCM-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[4-carbamoyl-3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazol-5-yl]carbamate Chemical compound FC1=CC(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1C(N)=O HEQLLJSEFFOOCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 6
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- OAFXZKIFYIAVLA-UHFFFAOYSA-N (2,5-difluoro-4-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC(F)=C(CO)C=C1F OAFXZKIFYIAVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZBGPVZIUOBZFOK-UHFFFAOYSA-N (2,6-difluoro-4-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC(F)=C(CO)C(F)=C1 ZBGPVZIUOBZFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JMHLNNPYJXOBRI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-5-pyrrolidin-1-ylpentan-3-ol Chemical compound NCCC(O)CCN1CCCC1 JMHLNNPYJXOBRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 5
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 5
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical class CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-amine Chemical compound CN1CCN(CCCN)CC1 RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000004501 isothiazol-5-yl group Chemical group S1N=CC=C1* 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DJXGJYCSPXRZAK-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(sulfanylidenemethylidene)carbamate Chemical compound S=C=NC(=O)OC1=CC=CC=C1 DJXGJYCSPXRZAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KPQVAANLSAIRSI-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[4-carbamoyl-3-[(4-chloro-2,6-difluorophenyl)methoxy]-1,2-thiazol-5-yl]carbamate Chemical compound N=1SC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C(C(=O)N)C=1OCC1=C(F)C=C(Cl)C=C1F KPQVAANLSAIRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- DQSLGRQGXKEAKS-UHFFFAOYSA-N (2,3-difluoro-4-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=C(CO)C(F)=C1F DQSLGRQGXKEAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGIXSUUXGXJGDM-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2,5-difluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(F)=C(Cl)C=C1F JGIXSUUXGXJGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OJCKRUXYQDIIES-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2,6-difluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=C(F)C=C(Cl)C=C1F OJCKRUXYQDIIES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YISYUYYETHYYMD-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoro-5-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC(F)=C1 YISYUYYETHYYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DZTNEQVEYQORQO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,5-difluoro-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=C(Br)C=C1F DZTNEQVEYQORQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXSVNWOYUAAJCT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyano-3-sulfanylidene-1,2-thiazol-5-yl)-1,1-dimethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)NC=1SN=C(S)C=1C#N GXSVNWOYUAAJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRGDSJISDZPWDP-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-[(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)carbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.N=1SC(NC(=O)NCCC(O)CCN2CCCC2)=C(C(=O)N)C=1OCC1=C(F)C=C(Cl)C=C1F DRGDSJISDZPWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GTTVSBCPMJQRSP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,6-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC(F)=C1C=O GTTVSBCPMJQRSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNUVYIYIDYDOHD-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-piperidin-1-ylpentan-2-ol Chemical compound NCCCC(O)CN1CCCCC1 BNUVYIYIDYDOHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 3
- RYMWJUXHWKJOOH-UHFFFAOYSA-M [Na+].CCOC(=O)NC=1SN=C([S-])C=1C#N Chemical compound [Na+].CCOC(=O)NC=1SN=C([S-])C=1C#N RYMWJUXHWKJOOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 3
- 102000055590 human KDR Human genes 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QZMAIHNDXWNOND-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(4-carbamoyl-3-oxo-1,2-thiazol-5-yl)carbamate Chemical compound OC1=NSC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)N QZMAIHNDXWNOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHETYPIPPCUQEM-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(4-carbamoyl-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazol-5-yl)carbamate Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1C(N)=O VHETYPIPPCUQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JQGDKCPYYSWMDY-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(4-cyano-3-sulfanylidene-1,2-thiazol-5-yl)carbamate Chemical compound SC1=NSC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1C#N JQGDKCPYYSWMDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSVMPUZSUVPCGX-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2-dicyano-1-(ethoxycarbonylamino)ethenethiolate Chemical compound [Na+].CCOC(=O)NC([S-])=C(C#N)C#N HSVMPUZSUVPCGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- FUOXZDSJWWJDQW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[(2,3-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-dimethylsilane Chemical compound CC1=CC=C(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(F)=C1F FUOXZDSJWWJDQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PRCCOHWJPTXQPT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[(2,3-difluorophenyl)methoxy]-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=CC=CC(F)=C1F PRCCOHWJPTXQPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTDVPWWJRCOIIO-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methanethiol Chemical compound COC1=CC=C(CS)C=C1 PTDVPWWJRCOIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWBCGELUZPPPNB-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl 2-cyanoethanimidothioate Chemical compound COC1=CC=C(CSC(=N)CC#N)C=C1 JWBCGELUZPPPNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCCFNNNRUIJJBM-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethyl-3-(sulfanylidenemethylidene)urea Chemical compound CN(C)C(=O)N=C=S LCCFNNNRUIJJBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQWBCGBMUFLFPC-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-trifluoro-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC(F)=C1F ZQWBCGBMUFLFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DABSRRDPYUORCO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)pyrrolidine-3,4-diol Chemical compound NCCCCN1CC(O)C(O)C1 DABSRRDPYUORCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLFNGVGRINFJLK-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(F)=C1 SLFNGVGRINFJLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNHGJPJOMCXSKN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethanamine Chemical compound CN1CCCC1CCN PNHGJPJOMCXSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUKFFSGMQJSJQQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-aminobutyl)piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound NCCCCN1CCN(CCO)CC1 TUKFFSGMQJSJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZBOGCGZENWDHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(6-aminohexyl)piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound NCCCCCCN1CCN(CCO)CC1 TZBOGCGZENWDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSCUXTICYWCTQP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-aminobutyl(2-hydroxyethyl)amino]ethanol Chemical compound NCCCCN(CCO)CCO GSCUXTICYWCTQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJQGDEVXWKUKSI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyano-3-hexylsulfanyl-1,2-thiazol-5-yl)-1,1-dimethylurea Chemical compound CCCCCCSC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C#N NJQGDEVXWKUKSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABIVZMOXEFHXJJ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-[[3-hydroxy-5-(propan-2-ylamino)pentyl]carbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCC(O)CCNC(C)C)SN=C1OCC1=C(F)C=C(Cl)C=C1F ABIVZMOXEFHXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWQUTMHQOZTBCS-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-hexylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCSC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O GWQUTMHQOZTBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPOXCSUOTJYSBQ-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-oxo-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)NC=1SN=C(O)C=1C(N)=O HPOXCSUOTJYSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUSUZAPDAOMLRF-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]butylcarbamoylamino]-3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCCN(CCO)CCO)=C1C(N)=O YUSUZAPDAOMLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMBBVRNFDUZNKO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(N)=C1C(N)=O IMBBVRNFDUZNKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVIVCENAVWQZDG-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CSC(=N)C(C#N)=C(S)NC(=O)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CSC(=N)C(C#N)=C(S)NC(=O)OC1=CC=CC=C1 YVIVCENAVWQZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 2
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 2
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001109 blastomere Anatomy 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- JHMUVDDIPKDNGB-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(4-cyano-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazol-5-yl)carbamate Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)OCC)=C1C#N JHMUVDDIPKDNGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(sulfanylidenemethylidene)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N=C=S BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- VECIRMAUENXXMG-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(4-carbamoyl-3-sulfanylidene-1,2-thiazol-5-yl)carbamate Chemical compound SC1=NSC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)N VECIRMAUENXXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMBGZNPXUVCPKZ-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(4-cyano-3-phenylmethoxy-1,2-thiazol-5-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)NC(=C1C#N)SN=C1OCC1=CC=CC=C1 LMBGZNPXUVCPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWXOPTDBVNMXBB-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[3-[(4-bromo-2,3,6-trifluorophenyl)methoxy]-4-carbamoyl-1,2-thiazol-5-yl]carbamate Chemical compound N=1SC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C(C(=O)N)C=1OCC1=C(F)C=C(Br)C(F)=C1F MWXOPTDBVNMXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJOSVQNKZHDCK-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-4-carbamoyl-1,2-thiazol-5-yl]carbamate Chemical compound N=1SC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C(C(=O)N)C=1OCC1=C(F)C=C(Br)C=C1F QPJOSVQNKZHDCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNABLUHNTHCXPW-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[4-carbamoyl-3-[(2-fluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazol-5-yl]carbamate Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1COC1=NSC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1C(N)=O DNABLUHNTHCXPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGUIBCQXYYINSX-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[4-cyano-3-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]-1,2-thiazol-5-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CSC1=NSC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1C#N DGUIBCQXYYINSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMPWHQMAGPTBSL-UHFFFAOYSA-N (2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC(F)=C(CO)C(F)=C1F DMPWHQMAGPTBSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFEMQPHLTXHHBH-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-4,6-dimethylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC(C)=C(CO)C(F)=C1 NFEMQPHLTXHHBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAXNIIRIRHQSSX-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-4-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=C(CO)C(F)=C1 AAXNIIRIRHQSSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLHRZAAZABAKME-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,6-difluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=C(F)C=CC(Cl)=C1F KLHRZAAZABAKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQAUXDMGRBWDIU-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LQAUXDMGRBWDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKAOZSHXPPIGPZ-MRVPVSSYSA-N (3r)-1-(4-aminobutyl)pyrrolidin-3-ol Chemical compound NCCCCN1CC[C@@H](O)C1 SKAOZSHXPPIGPZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- CJGOKVYRNUALRJ-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2,3,6-trifluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=C(F)C=C(Br)C(F)=C1F CJGOKVYRNUALRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSRHFWSNUFIKER-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2,6-difluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=C(F)C=C(Br)C=C1F LSRHFWSNUFIKER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNWZJVRNLDHUIS-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-fluoro-4-methylphenyl)methanol Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(C1)CO)F)C.ClC=1C(=CC(=C(C1)CO)F)C VNWZJVRNLDHUIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLAJNZSPVITUCQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathietane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)OCO1 QLAJNZSPVITUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSNVKDGEALPJGC-UHFFFAOYSA-N 1,4-difluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1F YSNVKDGEALPJGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAOWBVUPIXLQSZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)piperidin-3-ol Chemical compound NCCCCN1CCCC(O)C1 BAOWBVUPIXLQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPMAEHBAXJSICW-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,3,5-trifluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=C(F)C(CBr)=C1 QPMAEHBAXJSICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSVNRFSKRFPIL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=CC(CBr)=C1 KVSVNRFSKRFPIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMHZDOTYAVHSEH-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CCl)C=C1 DMHZDOTYAVHSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCARHVCOOXTAKJ-UHFFFAOYSA-N 1-amino-5-(propan-2-ylamino)pentan-3-ol Chemical compound CC(C)NCCC(O)CCN BCARHVCOOXTAKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSMLLZPSNLQCQU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3,5-trifluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=C(F)C(Br)=C1 XSMLLZPSNLQCQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHLKSIOJYMGSMB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=CC(Br)=C1 JHLKSIOJYMGSMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJCSNHQKXUSMMY-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 AJCSNHQKXUSMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFKBODCWHNDUTJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=CC(Cl)=C1 RFKBODCWHNDUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIOGDCDTKPQEAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1Cl NIOGDCDTKPQEAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methylbenzene Chemical class CC1=CC=CC=C1F MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCWIWNUVHNAUQC-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3,5-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(F)=C1 RCWIWNUVHNAUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHCYRULPLGEEZ-UHFFFAOYSA-N 1-iodoheptane Chemical compound CCCCCCCI LMHCYRULPLGEEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 1-iodohexane Chemical compound CCCCCCI ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 1-iodopentane Chemical compound CCCCCI BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- JSFGDUIJQWWBGY-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC(F)=C1F JSFGDUIJQWWBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHOAULZWDZCSFW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-aminobutyl(ethyl)amino]ethanol Chemical compound OCCN(CC)CCCCN DHOAULZWDZCSFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPYMZQTCPRLNR-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethanethioamide Chemical compound NC(=S)CC#N BHPYMZQTCPRLNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical group CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBVIYFHKKKDATC-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,3-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=C(F)C(C)=CC=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCCN2CC(O)C(O)C2)=C1C(N)=O QBVIYFHKKKDATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKBIMILSPHAXSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCCN2CCCC2)=C1C(N)=O KKBIMILSPHAXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJCXHVSPVVUBFS-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[(4-hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)carbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCC(O)CN2CCCCC2)=C1C(N)=O UJCXHVSPVVUBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQMFJMRCBGOLED-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCCN2CC(O)C(O)C2)=C1C(N)=O ZQMFJMRCBGOLED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJKOBXIHDZATOS-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCCN2CC(O)CCC2)=C1C(N)=O UJKOBXIHDZATOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRIBVKFHFTZOCK-CQSZACIVSA-N 3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[4-[(3r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCCN2C[C@H](O)CC2)=C1C(N)=O GRIBVKFHFTZOCK-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WKCLDWBEDQOPTO-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[4-[2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCCN2C(CCC2)CO)=C1C(N)=O WKCLDWBEDQOPTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEHJSQMFOWUSFQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[5-(propan-2-ylamino)pentylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCCCNC(C)C)SN=C1OCC1=CC(F)=C(C)C=C1F QEHJSQMFOWUSFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIOLRHZIVUWSAX-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]hexylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCCCCN2CCN(CCO)CC2)=C1C(N)=O KIOLRHZIVUWSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYQQDBQNTUOFJL-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-(3-pyrrolidin-1-ylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCN2CCCC2)=C1C(N)=O QYQQDBQNTUOFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYTGJDKRYVLILD-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCCN2CCCC2)=C1C(N)=O DYTGJDKRYVLILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDWLAZKXPUAJLU-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)carbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCC(O)CCN2CCCC2)=C1C(N)=O RDWLAZKXPUAJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARMSUXIOUXKTQE-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CN1CCCC1CCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=CC(C)=CC=2F)F)=NS1 ARMSUXIOUXKTQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYLBNPHRUPOIC-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2,3,6-trifluorophenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=C(F)C(Br)=CC=2F)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1 HCYLBNPHRUPOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKNLTRRYRQWOFD-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-2,5-difluorophenyl)methoxy]-5-[6-(dimethylamino)hexylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCCCCN(C)C)SN=C1OCC1=CC(F)=C(Cl)C=C1F XKNLTRRYRQWOFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYMMWKBRFZWODX-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1CCCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=CC(Cl)=CC=2F)F)=NS1 SYMMWKBRFZWODX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OHFPRMJBABIHDR-UHFFFAOYSA-N 3-pentylsulfanyl-5-(3-pyrrolidin-1-ylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCCCN2CCCC2)=C1C(N)=O OHFPRMJBABIHDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPBWZBGZWHDNKL-UHFFFAOYSA-N 3-pyrrolidin-1-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCN1CCCC1 VPBWZBGZWHDNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010600 3H thymidine incorporation assay Methods 0.000 description 1
- NXKRSMDVDRFSBV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)butan-1-amine Chemical compound CN1CCN(CCCCN)CC1 NXKRSMDVDRFSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZTAGISNUIXNAD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-(tert-butylamino)butan-2-ol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)CCN WZTAGISNUIXNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEPCYJSDHYMIFN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,5-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1F PEPCYJSDHYMIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LSDYCEIPEBJKPT-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylbutan-1-amine Chemical compound NCCCCN1CCCC1 LSDYCEIPEBJKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHTAYKWZFAVPQM-UHFFFAOYSA-N 5-(3-pyrrolidin-1-ylpropylcarbamoylamino)-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCN2CCCC2)=C1C(N)=O AHTAYKWZFAVPQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNLQTLDEFBVYHM-UHFFFAOYSA-N 5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCCN2CCCC2)=C1C(N)=O PNLQTLDEFBVYHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXMRAXREFDBQOO-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-heptoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCCOC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O RXMRAXREFDBQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKGPQURXUSFAMJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-chloro-4-fluorophenyl)methylcarbamoylamino]-3-[(4-methylphenyl)methylsulfanyl]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CSC1=NSC(NC(=O)NCC=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)=C1C(N)=O FKGPQURXUSFAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZKSAVFKXZDXTQ-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)carbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCC(O)CCN2CCCC2)=C1C(N)=O JZKSAVFKXZDXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKYJJHBJQTTWCK-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CN1CCCC1CCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=C(F)C(C)=CC=2F)F)=NS1 SKYJJHBJQTTWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKHOMGGMCLBCP-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=C(F)C(C)=CC=2F)F)=NS1 OPKHOMGGMCLBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROVDSHLCIHLXON-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]butylcarbamoylamino]-3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCCN(CCO)CCO)=C1C(N)=O ROVDSHLCIHLXON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDYQRGTHZSPDF-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-hydroxy-5-(propan-2-ylamino)pentyl]carbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCC(O)CCNC(C)C)SN=C1OCC1=C(F)C=C(C)C(F)=C1F WVDYQRGTHZSPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDHCJASWHEZMD-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(tert-butylamino)-3-hydroxybutyl]carbamoylamino]-3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCC(O)CNC(C)(C)C)=C1C(N)=O KDDHCJASWHEZMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- YSWHPLCDIMUKFE-QWRGUYRKSA-N Glu-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YSWHPLCDIMUKFE-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical class CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVPQMQQVTZCTFS-UHFFFAOYSA-N NC(=O)C(C#N)=C(S)NC(=O)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound NC(=O)C(C#N)=C(S)NC(=O)OC1=CC=CC=C1 IVPQMQQVTZCTFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000016222 Pancreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032383 Soft tissue cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KVKGILOIRYSBOH-VIFPVBQESA-N [(2s)-1-(4-aminobutyl)pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound NCCCCN1CCC[C@H]1CO KVKGILOIRYSBOH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- CEBVKFVONMPTSV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O.CC(O)=O CEBVKFVONMPTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- YINMBLWEHNCLFF-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 YINMBLWEHNCLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMJZVTRXKMWFCW-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-cyanoethanimidate Chemical compound N#CCC(=N)OCC1=CC=CC=C1 YMJZVTRXKMWFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000000448 cultured tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical group [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000020984 malignant renal pelvis neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- JILXUIANNUALRZ-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylbutane-1,4-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCCN JILXUIANNUALRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCOWZPRIMFGIDQ-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylbutane-1,4-diamine Chemical compound CN(C)CCCCN GCOWZPRIMFGIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007243 oxidative cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 208000024691 pancreas disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- QGPLGKCBLOZZSX-UHFFFAOYSA-N phenyl N-(3-amino-2-cyano-1-sulfanyl-3-sulfanylideneprop-1-enyl)carbamate Chemical compound C(#N)C(C(S)=N)=C(NC(=O)OC1=CC=CC=C1)S QGPLGKCBLOZZSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSAPTCWJOKHPTB-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[4-carbamoyl-3-[(2,3-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazol-5-yl]carbamate Chemical compound FC1=C(F)C(C)=CC=C1COC1=NSC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1C(N)=O FSAPTCWJOKHPTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGQQYYIIQFTKDZ-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[4-carbamoyl-3-[(3-chloro-2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazol-5-yl]carbamate Chemical compound FC1=C(Cl)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1C(N)=O DGQQYYIIQFTKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZVCPPRZYPNERZ-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[4-carbamoyl-3-[(4-chloro-2,5-difluorophenyl)methoxy]-1,2-thiazol-5-yl]carbamate Chemical compound N=1SC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C(C(=O)N)C=1OCC1=CC(F)=C(Cl)C=C1F WZVCPPRZYPNERZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N phthalic acid di-n-butyl ester Natural products CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000008171 proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/58—Derivatives of thiocarboxylic acids, the doubly-bound oxygen atoms being replaced by nitrogen atoms, e.g. imino-thio ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
- C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Abstract
1. Pochodne izotiazolu o ogólnym wzorze 1 w którym X 1 oznacza O lub S; R 1 oznacza C 1 -C 10 -alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem i/lub grup a mono- lub di-C 1 -C 4 - -alkiloaminow a, w której C 1 -C 4 -alkil jest ewentualnie podstawiony hydroksylem, benzyl podstawiony 1-4 grupami niezale znie wybranymi spo sród atomu chlorowca i C 1 -C 3 -alkilu, albo piperazynylo-C 2 -C 6 - -alkil, pirolidynylo-C 2 -C 6 -alkil lub piperydynylo-C 2 -C 6 -alkil, ka zdy piperazynylo-C 2 -C 6 -alkil, pirolidynylo- C 2 -C 6 -alkil lub piperydynylo-C 2 -C 6 -alkil jest ewentualnie podstawiony w pier scieniu C 1 -C 3 -alkilem, hy- droksy-C 1 -C 3 -alkilem albo jednym lub dwoma hydroksylami; R 2 oznacza atom wodoru lub C 1 -C 3 -alkil; a R 3 oznacza C 1 -C 8 -alkil lub benzyl podstawiony 1-4 grupami niezale znie wybranymi spo sród atomu chlorowca i C 1 -C 3 -alkilu, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne izotiazolu, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych izotiazolu, sposób wytwarzania pochodnych izotiazolu i związki pośrednie. Nowe pochodne izotiazolu są użyteczne w leczeniu chorób hiperproliferacyjnych, takich jak raki, u ssaków.
Wiadomo, że komórka może stać się rakowata w wyniku transformacji fragmentu jej DNA w onkogen (to jest gen, którego aktywacja prowadzi do tworzenia złośliwych komórek nowotworowych). Wiele onkogenów koduje białka, które są nieprawidłowo działającymi kinazami tyrozynowymi zdolnymi do wywołania transformacji komórki. Alternatywnie nadmierna ekspresja genu normalnej protoonkogennej kinazy tyrozynowej może również prowadzić do zaburzeń proliferacyjnych, czasem o fenotypie złośliwym. Wykazano, że pewne kinazy tyrozynowe mogą być zmutowane lub ulegać nadekspresji w wielu rakach u ludzi, takich jak raki mózgu, pł uc, komórek płaskich nabł onka, pę cherza, ż o łądka, sutka, głowy i szyi, przełyku, narządów rodnych i tarczycy. Ponadto nadekspresja ligandu dla kinazy tyrozynowej może spowodować podwyższenie stanu aktywności receptora, co powoduje proliferację komórek nowotworowych lub komórek śródbłonka. Zatem sądzi się, że inhibitory receptora kinazy tyrozynowej, takie jak związki według wynalazku, będą użyteczne jako selektywne inhibitory wzrostu ssaczych komórek rakowych.
Wiadomo, że polipeptydowe czynniki wzrostu, takie jak czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) o wysokim powinowactwie do ludzkiego receptora zawierającego domenę insertu kinazy (KDR) lub mysiego receptora płodowej kinazy wątrobowej 1 (FLK-1), są związane z proliferacją komórek śródbłonka, a zwłaszcza z powstawaniem i rozwojem naczyń. Patrz publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego PCT nr WO 95/21613 (opublikowana 17 sierpnia 1995 r.). Substancje, takie jak związki według wynalazku, które są zdolne do wiązania lub modulowania receptora KDR/FLK-1, mogą być stosowane w leczeniu zaburzeń związanych z powstawaniem lub rozwojem naczyń, takich jak cukrzyca, retynopatia cukrzycowa, naczyniak krwionośny, glejak, czerniak, mięsak Kaposiego oraz rak jajników, sutka, płuc, trzustki, gruczołu krokowego, okrężnicy i naskórka.
Pochodne izotiazolu, użyteczne jako herbicidy, ujawniono w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4059433 i 4057416 (FMC Corporation).
Wynalazek dotyczy pochodnych izotiazolu o ogólnym wzorze 1
w którym
X1 oznacza O lub S;
R1 oznacza C1-C10-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem i/lub grupą mono- lub di-C1-C4-alkiloaminową, w której C1-C4-alkil jest ewentualnie podstawiony hydroksylem, benzyl podstawiony 1-4 grupami niezależnie wybranymi spośród atomu chlorowca i C1-C3-alkilu, albo piperazynylo-C2-C6-alkil, pirolidynylo-C2-C6-alkil lub piperydynylo-C2-C6-alkil, każdy piperazynylo-C2-C6-alkil, pirolidynyloC2-C6-alkil lub piperydynylo-C2-C6-alkil jest ewentualnie podstawiony w pierścieniu C1-C3-alkilem, hydroksy-C1-C3-alkilem albo jednym lub dwoma hydroksylami;
R2 oznacza atom wodoru lub C1-C3-alkil; a
R3 oznacza C1-C8-alkil lub benzyl podstawiony 1-4 grupami niezależnie wybranymi spośród atomu chlorowca i C1-C3-alkilu, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
2
Do korzystnych związków należą te związki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, a R1 oznacza C1-C10-alkil ewentualnie podstawiony grupą mono- lub di-C1-C4-alkiloaminową, w której C1-C4-alkil jest ewentualnie podstawiony hydroksylem, albo piperazynylo-C2-C6-alkil, pirolidynylo-C2-C6-alkil lub piperydynylo-C2-C6-alkil, przy czym każdy piperazynylo-C2-C6-alkil, pirolidynylo-C2-C6-alkil lub piperydynylo-C2-C6-alkil jest ewentualnie podstawiony w pierścieniu C1-C3-alkilem, hydroksy-C1-C3-alkilem albo jednym lub dwoma hydroksylami.
PL 198 151 B1
Do szczególnie korzystnych związków należą te związki o wzorze 1, w którym R1 jest wybrany spośród propylu, butylu, pentylu i heksylu, przy czym grupy R1 są ewentualnie podstawione grupą dimetyloaminową, hydroksylem i grupą etylo-(2-hydroksyetylo)aminową.
2
Do innych korzystnych związków należą te związki o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, a R1 oznacza piperazynylo-C2-C6-alkil, pirolidynylo-C2-C6-alkil lub piperydynylo-C2-C6-alkil, każdy ewentualnie podstawiony w pierścieniu C1-C3-alkilem, hydroksy-C1-C3-alkilem albo jednym lub dwoma hydroksylami.
1
Spośród powyższych związków korzystne są te związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza piperazynylo-C2-C6-alkil, pirolidynylo-C2-C6-alkil lub piperydynylo-C2-C6-alkil, ewentualnie podstawiony w pierścieniu hydroksylem, hydroksymetylem i metylem.
3
Do jeszcze innych korzystnych związków należą te związki o wzorze 1, w którym R3 oznacza benzyl ewentualnie podstawiony 1-4 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród atomu chlorowca i C1-C3-alkilu.
Spośród powyższych związków korzystne są te związki o wzorze 1, w którym R3 oznacza benzyl podstawiony 1-4 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród metylu, atomu fluoru, atomu chloru i atomu bromu.
Konkretne postaci według wynalazku obejmują następujące związki:
amid kwasu 3-(2-fluoro-4-metylobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(6-dimetyloaminoheksylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 3-(2-fluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(5-izopropyloaminopentylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 3-(4-chloro-2,6-difluorobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-{4-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]butylo}ureido)izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 3-(4-bromo-2,6-difluorobenzyloksy)-5-[3-(4-pirolidyn-1-ylobutylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(4-hydroksy-5-piperydyn-1-ylopentylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 3-(4-bromo-2,3,6-trifluorobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 5-[3-(4-dimetyloaminobutylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 5-[3-(3-dimetyloaminopropylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 5-[3-(3-hydroksy-5-izopropropyloaminopentylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 5-[3-(3-izopropyloaminopropylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 5-{3-[4-(4-metylopiperazyn-1-ylo)butylo]ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 5-(3-{4-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]butylo}ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 5-[3-(4-hydroksy-5-piperydyn-1-ylopentylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 5-(3-{4-[etylo-(2-hydroksyetylo)amino]butylo}ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 3-(4-bromo-2,6-difluorobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(4-dimetyloaminobutylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego;
PL 198 151 B1 amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(3-dimetyloaminopropylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 5-[3-(3-metyloaminopropylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 5-[3-(3-aminopropylo)-3-metyloureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 5-[3-(4-dietyloaminobutylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 3-(3-chloro-2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(4-dimetyloaminobutylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego;
amid kwasu 5-(3-{4-[bis-(2-hydroksyetylo)amino]butylo}ureido)-3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole powyższych związków.
Wynalazek także dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze 1, zdefiniowany wy ż ej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w terapeutycznie skutecznej ilości.
Środek farmaceutyczny według wynalazku służy do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych u ssaka, przy czym takie zaburzenie hiperproliferacyjne stanowi rak, taki jak rak mózgu, pł uc, rak pł askokomórkowy, pęcherza, żołądka, trzustki, sutka, głowy, szyi, nerki, prostaty, jelita grubego, przełyku, narządów rodnych (takich jak jajniki) lub tarczycy. Środek farmaceutyczny służy ponadto do leczenia niekancerogennych zaburzeń hiperproliferacyjnych, takich jak łagodny rozrost skóry (np. łuszczyca) lub prostaty (np. łagodny przerost gruczołu krokowego (BPH)).
Ponadto środek farmaceutyczny według wynalazku służy do leczenia chorób trzustki lub nerek (w tym proliferacyjnego zapalenia kłębuszków nerkowych i wywołanej cukrzycą choroby nerek) u ssaka.
Ponadto środek farmaceutyczny według wynalazku służy do zapobiegania implantacji blastocytu u ssaka.
Ponadto środek farmaceutyczny według wynalazku służy do leczenia chorób związanych z powstawaniem lub rozwojem naczyń u ssaka.
Ponadto środek farmaceutyczny według wynalazku służy do leczenia chorób wybranych z grupy obejmującej angiogenezę nowotworową, przewlekłe zapalenie, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, miażdżycę tętnic, choroby skóry, takie jak łuszczyca, wyprysk i twardzina skóry, cukrzycę, retynopatię cukrzycową, fibroplazję pozasoczewkową, zwyrodnienie plamki żółtej związane ze starzeniem, naczyniaka krwionośnego, glejaka, czerniaka, mięsaka Kaposi'ego i raki jajnika, sutka, płuc, trzustki, prostaty, okrężnicy i naskórzaka.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku o ogólnym wzorze 1, zdefiniowanego wyżej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia hiperproliferacyjnego u ssaka.
Korzystne jest zastosowanie związku o ogólnym wzorze 1 do wytwarzania leku do leczenia raka wybranego z grupy obejmującej raki mózgu, płuc, rak płaskokomórkowy, pęcherza, żołądka, trzustki, sutka, głowy, szyi, nerki, jajnika, prostaty, jelita grubego, przełyku, narządów rodnych lub tarczycy.
Ponadto korzystne jest zastosowanie związku o ogólnym wzorze 1 do wytwarzania leku do leczenia niekancerogennego zaburzenia hiperproliferacyjnego, a zwłaszcza do leczenia łagodnego rozrostu skóry (np. łuszczycy) lub prostaty (np. łagodnego przerostu gruczołu krokowego (BPH)).
Związki według wynalazku można także stosować do leczenia chorób trzustki lub nerek u ssaka.
Ponadto związki według wynalazku można również stosować w celu zapobiegania zagnieżdżeniu się blastocytu u ssaka, oraz w leczeniu chorób związanych z powstawaniem lub rozwojem naczyń u ssaka, zwł aszcza do leczenia choroby wybranej z grupy obejmują cej nowotworową angiogenezę , chroniczne stany zapalne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, miażdżyca tętnic, choroby skóry, takie jak łuszczyca, wyprysk i twardzinę skóry, cukrzyca, retynopatia cukrzycowa, fibroplazja pozasoczewkowa, zwyrodnienie plamki żółtej związane ze starzeniem, naczyniak krwionośny, glejak, czerniak, mięsak Kaposi'ego oraz rak jajnika, raka sutka, płuc, trzustki, prostaty, okrężnicy i naskórzak.
Związki według wynalazku można także stosować jako środki antykoncepcyjne dla ssaków.
Pacjenci, którzy mogą być leczeni sposobami z użyciem związków o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, obejmują np. pacjentów, u których zdiagnozowano łuszczycę, BPH, raka płuc, raka kości, raka trzustki, raka skóry, raka głowy i szyi, czerniaka skóry lub wewnątrzgałkoPL 198 151 B1 wego, raka macicy, raka jajnika, raka odbytu, raka okolicy odbytu, raka żołądka, raka okrężnicy, raka sutka, nowotwory narządów rodnych (np. mięsaka macicy, raka jajowodów, raka trzonu macicy, raka szyjki macicy, raka pochwy lub raka sromu), chorobę Hodgkina, raka przełyku, raka jelita cienkiego, raka układu wydzielniczego (np. raka tarczycy, przytarczyc lub gruczołów nadnerczy), raka tkanki miękkiej, raka cewki moczowej, raka penisa, raka prostaty, przewlekłą lub ostrą białaczkę, nowotwory lite wieku dziecięcego, chłoniaki układu limfoidalnego, raka pęcherza, raka nerki lub moczowodu (np. raka komórek nerkowych, raka miedniczek nerkowych) lub nowotwory ośrodkowego układu nerwowego (np. pierwotnego chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego, nowotwory ośrodkowego układu nerwowego kręgosłupa, glejaki pnia mózgu lub gruczolaki przysadki mózgowej).
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania związku o ogólnym wzorze 1, polegającego na tym, że (a) związek o wzorze 18
poddaje się działaniu związku o wzorze R3-X, w którym X oznacza atom chlorowca, a R3 ma wyżej podane znaczenie, oraz na otrzymany związek działa się związkiem o wzorze R1R2NH, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie; albo (b) związek o wzorze 25
w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu związku o wzorze R1R2NH, w którym 12
R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie.
Wynalazek dotyczy ponadto związków pośrednich, wybranych z grupy obejmującej:
PL 198 151 B1
Wynalazek dotyczy ponadto związków pośrednich, wybranych z grupy obejmującej:
gdzie R3 oznacza C1-C8-alkil lub benzyl podstawiony 1-4 grupami niezależnie wybranymi spośród atomu chlorowca i C1-C3-alkilu.
Stosowane tu określenie „atom chlorowca”, o ile nie zaznaczono inaczej, oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Korzystnymi atomami chlorowca są atomy fluoru, chloru i bromu.
O ile nie zaznaczono inaczej, stosowane tu okreś lenie „alkil” obejmuje nasycone jednowartościowe grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym, cyklicznym lub rozgałęzionym. Należy zdawać sobie sprawę, że w przypadku łańcuchów cyklicznych alkil zawiera co najmniej 3 atomy węgla.
O ile nie zaznaczono inaczej, stosowane tu okreś lenie „farmaceutycznie dopuszczalna(e) sól (sole)”, obejmuje sole grup kwasowych lub zasadowych, które mogą występować w związkach o wzorze 1. Te związki o wzorze 1, które mają charakter zasadowy, mogą tworzyć wiele różnych soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Do kwasów, które można stosować do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami takich zasadowych związków o wzorze 1, należą kwasy tworzące nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, czyli sole zawierające farmakologicznie dopuszczalne aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, wodorofosforan, izonikotynian, octan, mleczan, salicylan, cytrynian, kwaśny cytrynian, winian, pantotenian, wodorowinian, askorbinian, bursztynian, maleinian, gentyzynian, fumaran, glukonian, glukuronian, cukrzan, mrówczan, benzoesan, glutaminian, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i embonian [czyli 1,1'-metylenobis-(2-hydroksy-3-naftoesan)].
Te związki o wzorze 1, które mają charakter kwasowy, mogą tworzyć sole zasadowe z różnymi farmakologicznie dopuszczalnymi kationami. Do przykładowych soli należą sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, a zwłaszcza sole sodowe i potasowe.
Pewne związki o wzorze 1 zawierają centra asymetrii i z tego względu występują w różnych postaciach enancjomerycznych i diastereoizomerycznych. Wynalazek dotyczy zastosowania wszystkich izomerów optycznych i stereoizomerów związków o wzorze 1 oraz ich mieszanin. Związki o wzorze 1 mogą również występować jako tautomery. Wynalazek dotyczy zastosowania wszystkich takich tautomerów i ich mieszanin.
Zakresem wynalazku są objęte także izotopowo znaczone związki oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, identyczne ze związkami o wzorze 1, z tym, że jeden lub większa liczba atomów została zastąpiona atomem o masie atomowej lub liczbie masowej różnej od masy atomowej lub liczby masowej zazwyczaj występującej w przyrodzie. Do przykładowych izotopów, które można wprowadzić do związków według wynalazku, należą izotopy wodoru, węgla, azotu, tlenu, fosforu, fluoru i chloru, takie jak odpowiednio 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F i 36Cl. Związki według wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalne sole takich związków, które zawierają wyżej wspomniane izotopy i/lub inne izotopy innych atomów, są objęte zakresem wynalazku. Pewne izotopowo znaczone związki według wynalazku, np. takie, do których wprowadzono radioaktywne izotopy, takie jak 3H i 14C, są przydatne w testach rozkładu leku i/lub substratu w tkance. Trytowane, czyli 3H, oraz węgiel-14, czyli 14C, izotopy, są szczególnie korzystne z uwagi na łatwość wytwarzania i wykrywalność. Ponadto podstawienie cięższymi izotopami, takimi jak deuter, czyli 2H, mogą dostarczać pewnych terapeutycznych korzyści wynikających z większej trwałości metabolicznej, np. zwiększonego okresu półtrwania in vivo lub zmniejszenie wymaganej dawki, a tym samym mogą być korzystne w pewnych przypadkach. IzoPL 198 151 B1 topowo znaczone związki o wzorze 1 według wynalazku można ogólnie wytwarzać postępując zgodnie z procedurami ujawnionymi poniżej na schematach i/lub w przykładach oraz przepisach, przez zastąpienie łatwo dostępnym, izotopowym reagentem nie znaczonego izotopowo reagenta.
Związki o wzorze 1, zawierające wolne grupy aminowe, amidowe, hydroksylowe lub karboksylowe, można przeprowadzać w proleki. Proleki obejmują związki, w których reszta aminokwasu lub łańcuch polipeptydowy dwóch lub większej liczby (np. 2, 3 lub 4) reszt aminokwasowych łączy się kowalencyjnie poprzez wiązanie amidowe lub estrowe z wolną grupą aminową, hydroksylową lub grupą kwasu karboksylowego w związkach o wzorze 1. Reszty aminokwasowe obejmują, ale nie wyłącznie, 20 naturalnie występujących aminokwasów, zazwyczaj określanych symbolami trzyliterowymi, a także obejmują 4-hydroksyprolinę, hydroksylizynę, demozynę, izodemozynę, 3-metylohistydynę, norwalinę, β-alaninę, kwas γ-aminomasłowy, cytrulinę, homocysteinę, homoserynę, ornitynę i sulfon metioniny.
Środki farmaceutyczne mogą zawierać takie proleki związków o wzorze 1. Ponadto w sposobach leczenia zakażeń bakteryjnych mogą znaleźć zastosowanie takie proleki związków o wzorze 1.
Wynalazek obejmuje również dodatkowe typy proleków. Przykładowo wolne grupy karboksylowe można przeprowadzać w pochodne stanowiące amidy lub estry alkilowe. Grupy amidowe i estrowe mogą wprowadzać grupy obejmujące, ale nie wyłącznie, eterowe, aminowe i karboksylowe grupy funkcyjne. Wolne grupy hydroksylowe można przeprowadzać w pochodne z użyciem takich grup jak, ale nie wyłącznie, półbursztyniany, estry fosforanowe, dimetyloaminooctany i grupy fosforyloksymetyloksykarbonylowe, jak to opisali D. Fleisher, R. Bong, B.H. Stewart, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19, 115. Dotyczy to także karbaminianowych proleków grup hydroksylowych i aminowych, a także proleków węglanowych i estrów siarczanowych związków zawierających grupy hydroksylowe. Dotyczy to także przeprowadzania grup hydroksylowych w etery (acyloksy)metylowe i (acyloksy)etylowe, w których grupa acylowa może być w postaci estru alkilowego, ewentualnie podstawionego grupami, takimi jak funkcyjne grupy eterowe, aminowe i kwasu karboksylowego, albo w których grupę acylowa stanowi ester aminokwasu, jak to opisano powyżej. Proleki tego typu opisali R.P. Robinson i inni, J. Medicinal Chemistry (1996) 39, 10.
Związki o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytworzyć sposobami przedstawionymi poniżej. O ile nie zaznaczono inaczej, R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie.
PL 198 151 B1
PL 198 151 B1
PL 198 151 B1
Związki według wynalazku łatwo wytwarza się sposobami przedstawionymi na schematach zilustrowanych powyżej oraz z zastosowaniem typowych procedur syntezy znanych fachowcom. Schemat 1 ilustruje kondensację malononitrylu z izocyjanianem, utlenianie siarką, alkilowanie związkiem zawierającym grupę R3 oraz uwodnianie nitrylu prowadzące do związku końcowego. W etapie 1 schematu 1 związek o wzorze 4 można wytworzyć przez podziałanie na związek o wzorze 3 i związek o wzorze 2 (R1 i R3 nie oznaczają atomów wodoru, ale poza tym mają wyżej podane znaczenie) odpowiednią mocną zasadą, taką jak zasada alkoholanowa, korzystnie etanolan sodu, w protonowym rozpuszczalniku, takim jak alkohol, korzystnie etanol, w temperaturze od -20°C do 50°C, korzystnie 0°C-25°C, przez okres czasu od około 12 do 24 godzin. W etapie 2 schematu 1 związek o wzorze 5 można wytworzyć przez podziałanie na związek o wzorze 4 siarką (od około 1 równoważnika do nadmiaru) w polarnym rozpuszczalniku, takim jak rozpuszczalnik alkoholowy, korzystnie metanol, w temperaturze 25°C-80°C, korzystnie około w 65°C, przez okres czasu od około 12 do 48 godzin, korzystnie około 24 godziny. W etapie 3 schematu 1 związek o wzorze 6 można wytworzyć przez podziałanie na 3 związek o wzorze 5 związkiem elektrofilowym zawierającym grupę R3, takim jak halogenek, korzystnie chlorek, bromek lub jodek takiego związku, w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie w tetrahydrofuraPL 198 151 B1 nie (THF) lub N,N-dimetyloformamidzie (DMF), użytym w ilości od około 1 do 5 równoważników, korzystnie w ilości nieznacznie przekraczającej 1 równoważnik, i w obecności zasady, takiej jak trzeciorzędowa zasada aminowa, korzystnie diizopropyloetyloamina, przez okres czasu od około 12 do 48 godzin, korzystnie około 24 godziny, w temperaturze 0°C-80°C, korzystnie w około 25°C. W etapie 4 schematu 1 związek o wzorze 1 (w którym X1 oznacza S) można wytworzyć przez poddawanie związku o wzorze 6 działaniu silnie kwasowych warunków, np. działaniu stężonego kwasu siarkowego, przez okres czasu od około 1 do 12 godzin, korzystnie około 1,5 godziny, w temperaturze 25°C-100°C, korzystnie około 25°C, albo działaniu warunków zasadowych, np. działaniu wodnego roztworu wodorotlenku sodu (10%), przez okres czasu 6-24 godzin, w temperaturze 25°C-120°C, korzystnie w około 100°C.
Schemat 2 ilustruje inny sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym X1 oznacza S. W etapie 1 schematu 2 związek o wzorze 7 moż na wytworzyć przez kondensację związku o wzorze 3 z izotiocyjanianem alkoksykarbonylu, takim jak izotiocyjanian etoksykarbonylu, w obecnoś ci mocnej zasady, takiej jak zasada alkoholanowa, korzystnie etanolan sodu, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak rozpuszczalnik alkoholowy, korzystnie etanol, przez okres czasu 12-24 godzin, w temperaturze od około 0°C do 30°C. W etapie 2 schematu 2 związek o wzorze 8 można wytworzyć drogą utleniającej cyklizacji związku o wzorze 7 przez podziałanie na związek o wzorze 7 około 1 równoważnikiem siarki w alkoholowym rozpuszczalniku, takim jak metanol, w temperaturze od około 50°C do 80°C, korzystnie w około 65°C, przez okres czasu 24-48 godzin. W etapie 3 schematu 2 związek o wzorze 9 można wytworzyć przez podziałanie na związek o wzorze 8 związkiem elektrofilowym zawierającym grupę R3, takim jak halogenek, korzystnie chlorek, bromek lub jodek takiego związku, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak THF, w temperaturze 25°C-40°C przez okres czasu 12-24 godzin. W etapie 4 schematu 2 związek o wzorze 10 można wytworzyć przez hydrolizę związku o wzorze 9 odpowiednio mocnym kwasem, takim jak stężony kwas siarkowy, w temperaturze 80°C-120°C przez okres czasu od około 6 do 18 godzin. W etapie 5 schematu 2 związek o wzorze 11 (w którym Ph oznacza fenyl) można wytworzyć przez podziałanie na związek o wzorze 10 chloromrówczanem arylu lub alkilu, takim jak chloromrówczan fenylu, odpowiednią mocną zasadą, taką jak pirydyna, w polarnym aprotonowym rozpuszczalniku, korzystnie THF lub CH2Cl2, w temperaturze 25°C-40°C, przez okres czasu 12-24 godzin. W etapie 6 schematu 2, związek o wzorze 1 (w którym X1 oznacza S) można wytworzyć przez podziałanie na związek o wzorze 11 nadmiarem (od około 1,1 do 6 równoważników) pierwszo- lub drugorzędowej aminy o wzorze R1R2NH w polarnym aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak THF lub mieszanina THF/DMF, w temperaturze 23°C-60°C przez okres czasu 6-24 godzin.
Schemat 3 ilustruje sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym X1 oznacza 0. Związek wyjściowy o wzorze 4 można wytworzyć w sposób opisany powyżej w odniesieniu do schematu 1. W etapie 1 schematu 3 na roztwór soli o wzorze 4 w obojętnym rozpuszczalniku zawierającym wodę lub, korzystnie, w samej wodzie, działa się środkiem utleniającym, korzystnie nadtlenkiem wodoru. Mieszaninę utrzymuje w warunkach temperatury i czasu wystarczających do doprowadzenia do rozpuszczenia i cyklizacji, korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 15 minut, po czym chłodzi się ją i otrzymuje związek o wzorze 12. W etapie 2 schematu 3 związek o wzorze 12 dodaje się do roztworu kwasu, korzystnie stężonego kwasu siarkowego, po czym dodaje się wody w ilości wystarczającej do osiągnięcia uwodnienia, korzystnie około 10 równoważników, i całość miesza się w temperaturze od -20°C do 100°C, korzystnie w temperaturze otoczenia, przez okres czasu wystarczający do osiągnięcia uwodnienia, korzystnie przez noc. Następnie na mieszaninę działa się wodą lub, korzystnie, lodem, i otrzymuje się związek o wzorze 13. W etapie 3 schematu 3 na związek o wzorze 13 działa się zasadą, korzystnie t-butanolanem potasu, w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w DMF, w temperaturze od -78°C do 100°C, korzystnie w temperaturze otoczenia. Do tej mieszaniny dodaje się związku elektrofilowego zawierającego grupę R3, takiego jak halogenek lub sulfonian alkilu zawierający grupę R3, korzystnie jodek lub bromek takiego związku. Mieszaninę reakcyjną miesza się aż do zakończenia reakcji, ustalonego na podstawie analizy metodą TLC i otrzymuje się zwią zek o wzorze 1 (w którym X1 oznacza 0).
Schemat 4 ilustruje inny sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym X1 oznacza S. W etapie 1 schematu 4 postępuje się zgodnie z procedurą, którą podali M. Yokoyama i K. Sato, Synthesis, 813 (1988). Następnie na związek o wzorze 3 działa się alkilotiolem, takim jak merkaptan 4-metoksybenzylowy, i odpowiednio mocną zasadą, taką jak wodorotlenek sodu, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak mieszanina alkohol/woda, korzystnie mieszanina 1:1 etanol/woda, w temperaturze od -10°C do 30°C, korzystnie w około 0°C, przez okres czasu 2-6 godzin, korzystnie przez około
PL 198 151 B1 godziny, i otrzymuje się związek o wzorze 14. W etapie 2 schematu 4 związek o wzorze 15 (Ph oznacza fenyl) można wytworzyć przez podziałanie na związek o wzorze 14 izotiocyjanianem alkoksykarbonylu, takim jak izotiocyjanian fenoksykarbonylu, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak octan etylu, w temperaturze około 0°C przez około 12-36 godzin. W etapie 3 schematu 4 związek o wzorze 16 można wytworzyć przez podziałanie na związek o wzorze 15 środkiem utleniającym, takim jak brom lub jod, korzystnie jod, oraz łagodną zasadą, taką jak pirydyna, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, przez około 1 godzinę w około 0°C. W etapie 4 schematu 4 związek o wzorze 17 moż na wytworzyć przez odbezpieczenie grupy 4-metoksybenzylowej w wyniku podział ania na związek o wzorze 16 octanem rtęciowym, w ilości około 1 równoważnika, w obecności kwasu, korzystnie kwasu trifluorooctowego (TFA), nadmiarem anizolu, korzystnie 10 równoważników, w temperaturze od 0°C do temperatury otoczenia, przez okres czasu 10-24 godzin. W etapie 5 schematu 4 związek o wzorze 18 można wytworzyć przez uwodnienie związku o wzorze 17 odpowiednio mocnym kwasem, takim jak stężony kwas siarkowy, w temperaturze 15°C-80°C, korzystnie w temperaturze otoczenia, przez okres czasu 12-24 godzin, korzystnie 18 godzin. W etapie 6 schematu 4, związek o wzorze 1 moż na wytworzyć przez podział anie na zwią zek o wzorze 18 zwią zkiem elektrofilowym zawierającym grupę R3, takim jak halogenek, korzystnie chlorek, bromek lub jodek związku, oraz odpowiednio mocną zasadą, taką jak diizopropyloetyloamina, w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie w DMF, w temperaturze 0°C-50°C, korzystnie w 25°C, przez okres czasu 12-24 godzin. Nastę pnie na otrzymany związek działa się pierwszo lub drugorzędową aminą o wzorze R1R2NH (około 1,1-6 równoważników) w mieszaninie THF/DMF, w temperaturze 25°C-65°C przez okres czasu 18-36 godzin.
Schemat 5 ilustruje inny sposób wytwarzania związku o wzorze 1, w którym X1 oznacza O. W etapie 1 schematu 5 mieszaninę tiocyjanianu, korzystnie tiocyjanianu potasu, w oboj ę tnym rozpuszczalniku, korzystnie w octanie etylu, miesza się, korzystnie intensywnie, w atmosferze obojętnej, przez noc, w celu otrzymania soli w postaci proszku. Następnie na tę mieszaninę działa się chloromrówczanem arylu o wzorze 19 (Ph oznacza fenyl) i otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze od -40°C do temperatury otoczenia, korzystnie w około 5°C, przez okres czasu wystarczający do zajścia reakcji, korzystnie przez około 8 godzin. Stały produkt uboczny odsącza się, a produkt utrzymuje się w stanie ochł odzonym, korzystnie w temperaturze nie wyż szej niż temperatura otoczenia. Produkt rozpuszcza się w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w eterze, i usuwa się dodatkową ilość nierozpuszczalnego produktu ubocznego. Po zatężeniu produkt ponownie rozpuszcza się w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w heksanie, i usuwa się dodatkową ilość nierozpuszczalnego produktu ubocznego. Następnie wyodrębnia się związek o wzorze 20. W etapie 2 schematu 5 na roztwór kwasu, korzystnie HCl w eterze, działa się związkiem o wzorze 3. Po rozpuszczeniu roztwór chłodzi się, korzystnie do 10°C, i dodaje się alkoholu, korzystnie alkoholu benzylowego. Po dodatkowym mieszaniu mieszaninę utrzymuje się w danej temperaturze, korzystnie w około 5°C, przez okres czasu wystarczający do zajścia reakcji do końca, zazwyczaj przez około 4 dni, i otrzymuje się związek o wzorze 21. W etapie 3 schematu 5 na roztwór związku o wzorze 21 w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w acetonitrylu, w temperaturze od -40°C do temperatury otoczenia, korzystnie w 0°C, działa się roztworem związku o wzorze 20 w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze od 0°C do temperatury otoczenia, korzystnie w temperaturze otoczenia, w celu doprowadzenia do zajścia reakcji. Następnie mieszaninę utrzymuje się w temperaturze odpowiedniej do zwiększenia stopnia zestalenia się produktu, korzystnie w około 5°C, przez okres czasu wystarczający do uzyskania maksymalnej wydajności, korzystnie przez około 2 dni. Następnie wyodrębnia się związek o wzorze 22 (Bn oznacza benzyl). W etapie 4 schematu 5 związek o wzorze 22 roztwarza się w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w acetonitrylu, w temperaturze od -40°C do 40°C, korzystnie w 0°C, po czym działa się na niego zasadą, korzystnie pirydyną, oraz środkiem utleniającym, korzystnie roztworem bromu lub jodu w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się następnie w temperaturze wystarczającej do zajścia reakcji, korzystnie w 0°C przez około 1 godzinę, a potem przez kolejną godzinę w temperaturze otoczenia. Następnie mieszaninę odstawia się w temperaturze odpowiedniej do zwiększenia stopnia zestalenia się produktu, korzystnie w 5°C, na wystarczający okres czasu, korzystnie na noc. Następnie wyodrębnia się związek o wzorze 23. W etapie 5 schematu 5 uwodnienie i odbezpieczanie związku o wzorze 23 przeprowadza się przez podziałanie kwasem, korzystnie stężonym kwasem siarkowym. Gdy związek o wzorze 23 zawiera wystarczającą ilość wody z poprzedniego etapu, nie wprowadza się dodatkowej ilości wody. Gdy związek o wzorze 23 jest suchy, wprowadza się dodatkową ilość wody, koPL 198 151 B1 rzystnie około 10 równoważników. Reakcję prowadzi się w temperaturze od -20°C do 100°C, korzystnie w temperaturze otoczenia, przez okres czasu wystarczający do zajścia reakcji do końca, o czym świadczy zazwyczaj całkowite rozpuszczenie, korzystnie przez około 3 godziny. Po zajściu reakcji do końca dodaje się więcej kwasu siarkowego w celu zapewnienia całkowitej przemiany. Na mieszaninę działa się następnie wodą lub, korzystnie, lodem, po czym wyodrębnia się związek o wzorze 24. W etapie 6 schematu 5 związek o wzorze 24 łączy się z trójwartościową fosfiną, korzystnie z trifenylofosfiną, oraz alkoholem zawierającym grupę R3, działa się pochodną azodikarboksylanu, korzystnie azodikarboksylanem diizopropylu, i mieszanie kontynuuje się przez co najmniej 1 minutę. Następnie wyodrębnia się związek o wzorze 25. W etapie 7 schematu 5 na mieszaninę związku o wzorze 25 w odpowiednim oboję tnym rozpuszczalniku, korzystnie w THF, dział a się żądaną amin ą o wzorze R1R2NH i mieszaninę utrzymuje się w temperaturze wystarczającej do zajścia reakcji, zazwyczaj 0°C-100°C, korzystnie 50°C-70°C, przez okres czasu od 1 godziny do 48 godzin, korzystnie przez noc. Następnie wyodrębnia się związek o wzorze 1 (w którym X1 oznacza O).
Związki według wynalazku mogą mieć asymetryczne atomy węgla. Takie mieszaniny diastereoizomeryczne można rozdzielić na ich poszczególne diastereoizomery w oparciu o różnice w ich właściwościach fizykochemicznych sposobami znanymi fachowcom, np. drogą chromatografii lub krystalizacji frakcyjnej. Enancjomery można rozdzielić poprzez przeprowadzenie mieszanin enancjomerycznych w mieszaninę diastereoizomeryczną drogą reakcji z odpowiednim związkiem optycznie czynnym (np. alkoholem), rozdzielenie diastereoizomerów i przeprowadzenie (np. drogą hydrolizy) poszczególnych diastereoizomerów w odpowiednie czyste enancjomery. Wszelkie takie izomery, w tym mieszaniny diastereoizomerów i czyste enancjomery, uważa się za objęte zakresem wynalazku.
Związki o wzorze 1, które mają charakter zasadowy, są zdolne do tworzenia wielu różnych soli z wieloma róż nymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Jakkolwiek takie sole, gdy mają być podawane ssakowi, muszą być farmaceutycznie dopuszczalne, często pożądane jest w praktyce wstępne wyodrębnienie związku o wzorze 1 z mieszaniny reakcyjnej w postaci soli, która nie jest farmaceutycznie dopuszczalna i którą następnie po prostu ponownie przeprowadza się w związek w postaci wolnej zasady przez podziałanie reagentem alkalicznym, po czym wolną zasadę przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjn ą z kwasem. Sole addycyjne z kwasami zwi ą zków w postaci zasady łatwo wytwarza się przez podziałanie na związek w postaci zasady zasadniczo równoważnikową ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego w środowisku rozpuszczalnika zawierającego wodę lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol. W wyniku ostrożnego odparowania rozpuszczalnika otrzymuje się żądaną sól w postaci stałej. Żądaną sól z kwasem można wytrącić z roztworu wolnej zasady w dowolnym rozpuszczalniku organicznym przez dodanie do roztworu odpowiedniego kwasu mineralnego lub organicznego.
Te związki o wzorze 1, które mają charakter kwasowy, są zdolne do tworzenia soli z różnymi farmakologicznie dopuszczalnymi kationami. Do takich soli należą przykładowo sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, a zwłaszcza sole sodowe i potasowe. Takie sole wytwarza się znanymi sposobami. Do zasad, które stosuje się jako reagenty do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli z zasadami, należą te, które tworzą nietoksyczne sole zasad ze związkami kwasowymi o wzorze 1. Do takich nietoksycznych soli zasad należą sole pochodzą ce od takich farmakologicznie dopuszczalnych kationów, jak kation sodowy, potasowy, wapniowy, magnezowy itp. Sole takie można łatwo wytworzyć przez podziałanie na odpowiednie związki kwasowe wodnym roztworem zawierającym żądane farmakologicznie dopuszczalne kationy, a następnie odparowanie otrzymanego roztworu do sucha, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Alternatywnie można je również wytworzyć przez zmieszanie roztworów w niższych alkanolach związków kwasowych i alkoholanu żądanego metalu alkalicznego lub wodorotlenku metalu, a następnie odparowanie otrzymanego roztworu do sucha w taki sam sposób jak powyż ej. W każ dym przypadku korzystnie stosuje się stechiometryczne iloś ci reagentów, aby zapewnić zajście reakcji do końca i osiągnięcie maksymalnej wydajności żądanego produktu końcowego.
Wynalazek obejmuje również swym zakresem związki identyczne ze związkami o wzorze 1, w których jeden lub wię ksza liczba atomów wodoru lub wę gla zastą piona jest ich izotopami. Takie związki są przydatne jako narzędzia badawcze i diagnostyczne w badaniach farmakokinetyki metabolizmu i w testach wiązania. Konkretne zastosowania w badaniach obejmują testy wiązania radioligandu, badania autoradiograficzne oraz badania wiązania in vivo. Radioznaczone postacie związków o wzorze 1 obejmują zwią zki zawierające tryt i izotop 14C.
PL 198 151 B1
Aktywność in vitro związków o wzorze 1 w hamowaniu receptora KDR/VEGF można określić drogą następującej procedury.
Zdolność związków według wynalazku do hamowania aktywności kinazy tyrozynowej można mierzyć z użyciem zrekombinowanego enzymu w próbie, w której mierzy się zdolność związków do hamowania fosforylacji substratu egzogennego, poly-GluTyr (PGT, Sigma™, 4:1). Domenę kinazową ludzkiego receptora KDR/VEGF (aminokwasy 805-1350) eksprymuje się w komórkach owadzich Sf9 jako białko fuzyjne transferazy S glutationowej (GST) z użyciem bakulowirusowego układu ekspresji. Białko oczyszcza się z lizatów tych komórek z użyciem kolumn agarozowych z powinowactwem do glutationu. Oznaczenie enzymu wykonuje się na płytkach 96-studzienkowych, które są powleczone substratem PGT (0,625 μg PGT na studzienkę). Badane związki rozcieńcza się dimetylosulfotlenkiem (DMSO), a następnie nanosi się na płytki PGT, tak aby stężenie końcowe DMSO w próbie wynosiło 1,6% (obj./obj.). Zrekombinanowany enzym rozpuszcza się w buforze do fosforylacji (50 mM Hepes, pH 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2). Reakcję inicjuje się przez dodanie ATP do stężenia końcowego 10 gM. Po 30 minutach inkubacji w temperaturze pokojowej z wytrząsaniem, mieszaninę odsysa się i płytki przemywa się buforem do przemywania (PBS zawierający 0,1% Tween-20). Ilość fosforylowanego PGT oznacza się drogą inkubacji ze sprzężonym z HRP (HRP oznacza peroksydazę chrzanową) przeciwciałem PY-54 (Transduction Labs), wywoływane peroksydazą TMB (TMB oznacza 3,3',5,5'-tetrametylobenzydynę) i mieszaninę reakcją oznacza się ilościowo z użyciem czytnika BioRad™ Microplate przy 450 nM. Hamowanie aktywności enzymatycznej kinazy przez badany związek wykrywa się jako zmniejszoną absorbancję, a stężenie związku wymagane do 50% hamowania sygnału podaje się jako wartość IC50 dla badanego związku.
Aby zmierzyć zdolność związków do hamowania aktywności kinazy tyrozynowej KDR dla całej długości białka, które występuje w zawartości komórki, można użyć komórek śródbłonka aorty świni (PAE) transfekowanych ludzkimi KDR (Waltenberger i inni, J. Biol. Chem. 269: 26988, 1994). Komórki wysiewa się i pozwala się by przyczepiły się do 96-studzienkowych płytek w tej samej pożywce (Ham'a F12) z 10% FBS (płodowa surowica bydlęca). Następnie zasilone komórki przemywa się, dodaje pożywkę zubożoną w surowicę, która zawiera 0,1% (obj./obj.) albuminy surowicy bydlęcej (BSA) i pozwala na inkubację przez 24 godziny. Bezpośrednio przed dodaniem związku komórki zasila się pożywką zubożoną w surowicę (bez BSA). Badane związki rozpuszcza się w DMSO, rozcieńcza pożywką (końcowe stężenie DMSO wynosi 0,5% (obj./obj.). W dwóch ostatnich godzinach inkubacji, dodaje się VEGF165 (końcowe stężenie wynosi 50 ng/ml) do pożywki i prowadzi się inkubację przez 8 minut. Komórki przemywa się i poddaje lizie w buforze HNTG (20 mM Hepes, pH 7,5, 150 mM NaCl, 0,2% Triton™ X-100, 10% gliceryna, 0,2 mM PMSF (fluorek fenylometylosulfonylu), 1 μg/ml pepstatyny, 1 μg/ml leupeptyny, 1 μg/ml aprotoniny, 2 mM pirofosforan sodu, 2 mM ortowanadan sodu). Zakres fosforylacji KDR mierzy się w teście ELISA. Na płytki o 96 studzienkach nanosi się w ilości 1 μg na studzienkę przeciwkrólicze przeciwciało kozie. Niezwiązane przeciwciało zmywa się z płytki, a pozostałe miejsca blokuje się buforem Superblock (Pierce) przed dodaniem przeciwciała przeciw-flk-1 C-20 (0,5 gg na płytkę, Santa Cruz). Jakiekolwiek niezwiązane przeciwciało zmywa się z płytki przed dodaniem lizatu komórki. Po 2 godzinach inkubacji lizatu z przeciwciałem flk-1, fosfotyrozynę związaną z KDR oznacza się ilościowo przez wywołanie przeciwciałem PY-54 sprzężonym z HRP i TMB, jak wyżej opisano. Zdolność związków do 50% hamowania reakcji autofosforylacji stymulowanej VEGF względem prób kontrolnych stymulowanych VEGF podaje się jako wartość IC50 dla badanego związku.
Zdolność związków do hamowania mitogenezy w ludzkich komórkach śródbłonka mierzy się jako ich zdolność do hamowania wbudowywania się 3H-tymidyny do komórek HUVE (komórki śródbłonkowe ludzkiej żyły pępkowej, Clonetics™). Tę próbę dobrze opisano w literaturze (Waltenberger J. i inni, J. Biol. Chem. 269:26988, 1994; Cao Y. i inni, J. Biol. Chem. 271:3154, 1996). Krótko mówiąc, na płytki 24-studzienkowe powleczone kolagenem nanosi się 104 komórek i pozwala się by komórki przyczepiły się. Komórki ponownie zasila się w pożywce wolnej od surowicy i w 24 godziny później działa się na nie związkiem w różnych stężeniach (przygotowanym w DMSO, stężenie końcowe DMSO w próbie wynosi 0,2% obj./obj.) i 2-30 ng/ml VEGF165. W trakcie ostatnich 3 godzin 24 godzinnego działania związku, komórki wytrząsa się z 3H tymidyną (NEN, 1 μ Ci na studzienkę). Następnie pożywkę usuwa się i komórki intensywnie przemywa się lodowato-chłodnym zrównoważonym roztworem soli Hank'a, po czym dwukrotnie lodowato-chłodnym kwasem trichlorooctowym (10% obj./obj.). Komórki poddaje się lizie przez dodanie 0,2 ml 0,1N NaOH, a lizaty przenosi się do fiolek do scyntylacji. Następnie studzienki przemywa się z użyciem 0,2 ml 0,1N HCl, a płyn z przemycia dodaje się do fiolek. Zakres wbudowania 3H tymidyny mierzy się na drodze pomiarów scyntylacyjnych. Zdolność
PL 198 151 B1 związków do 50% hamowania wbudowania względem próby kontrolnej (działanie VEGF z samym DMSO jako nośnikiem) podaje się jako wartość IC50 dla badanego związku.
Aktywność in vivo związków o wzorze 1 można określić jako stopień hamowania czynnika wzrostu nowotworu przez związek badany względem próby kontrolnej. Działania hamujące wzrost nowotworu dla różnych związków mierzy się według metody Corbetta T. H. i inni, „Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure”, Cancer Res., 35, 2434-2439 (1975), oraz Corbett, T. H. i inni, „A Mouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy”, Cancer Chemother. Rep. (Część 2), 5, 169-186 (1975), z niewielkimi modyfikacjami. Nowotwory wywołuje się w lewym boku przez iniekcję podskórną 1 x 106 wyhodowanych komórek nowotworowych w logarytmicznej fazie wzrostu w postaci zawiesiny w 0,1-0,2 ml PBS. Po upływie wystarczającego czasu nowotwory stają się namacalne (5-6 mm średnicy) i zwierzętom badanym (myszom bez grasicy) podaje się związek czynny (przygotowany przez rozpuszczenie w odpowiednim rozcieńczalniku, np. w wodzie lub w 5% roztworze Gelucire™ 44/14 rn PBS) śródotrzewnowo (ip) lub doustnie (po) raz lub dwa razy dziennie przez 5-10 kolejnych dni. Aby określić działanie przeciwnowotworowe, dokonuje się pomiaru nowotworu w milimetrach z użyciem suwmiarki Vernier Caliper wzdłuż dwóch średnic i oblicza się objętość nowotworu (w mm3) ze wzoru: Waga nowotworu = (długość x [szerokość]2)/2, według metod Gerana R.L i inni „Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems”, Wydanie trzecie, Cancer Chemother. Rep., 3, 1-104 (1972). Miejsce z boku wszczepionego nowotworu dostarcza powtarzalnych zależności dawka/odpowiedź w przypadku wielu środków chemioterapeutycznych, a sposób pomiaru (średnica guza) stanowi prawidłową metodę oceny szybkości wzrostu nowotworu.
Podawanie związków według wynalazku (w dalszym ciągu opisu „związek czynny (związki czynne)”) można zrealizować dowolnym sposobem, który umożliwia dostarczanie związków do miejsca działania. Te sposoby obejmują drogi podawania doustnego, do dwunastnicy, przez iniekcję pozajelitową (w tym dożylną, podskórną, domięśniową, donaczyniową lub infuzję), miejscowego i doodbytniczego.
Ilość podawanego związku czynnego będzie zależeć od leczonego pacjenta, ostrości zaburzenia lub stanu, szybkości podawania i osądu lekarza przepisującego lek. Jednakże skuteczne dawkowanie mieści się w zakresie od około 0,001 do około 100 mg/kg wagi ciała/dzień, korzystnie około 1 do około 35 mg/kg/dzień, w dawkach pojedynczych lub podzielonych. Dla 70 kg człowieka ta ilość będzie wynosić od około 0,05 do około 7 g/dzień, korzystnie około 0,2 do około 2,5 g/dzień. W pewnych przypadkach poziomy dawki poniżej dolnej granicy wyżej wspomnianego zakresu mogą być odpowiedniejsze, podczas gdy w innych przypadkach jeszcze większe dawki można stosować bez powodowania żadnych ubocznych skutków szkodliwych, pod warunkiem, że takie większe dawki najpierw podzielone są na kilka mniejszych dawek do podawania przez cały dzień.
Związek czynny można stosować w leczeniu jako jedną substancję bądź można podawać jeden lub większą liczbę innych substancji przeciwnowotworowych, np. wybranych spośród inhibitorów mitotycznych, np. winblastyny; środków alkilujących, np. cisplatyny, karboplatyny i cyklofosfamidu; antymetabolitów, np. 5-fluorouracylu, arabinozydu cytozyny i hydroksymocznika, albo np. jednego z korzystnych antymetabolitów ujawnionych w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 239362, takich jak kwas N-(5-[N-(3,4-dihydro-2-metylo-4-oksochinazolin-6-ylometylo)-N-metyloamino]-2-tenoilo)-L-glutaminowy; inhibitorów czynnika wzrostu; inhibitorów cyklu komórkowego; antybiotyków interkalacyjnych, np. adriamycyny i bleomycyny; enzymów, np. interferonu; oraz antyhormonów, np. antyestrogenów, takich jak Nolvadex™ (tamoksyfen) lub np. antyandrogenów, takich jak Casodex™ (4'-cyjano-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylo-3'-(trifluorometylo)propionoanilid). Takie skojarzone leczenie można osiągnąć przez równoczesne, kolejne lub oddzielne podawanie poszczególnych środków leczniczych.
Środek farmaceutyczny może być np. w postaci odpowiedniej do podawania doustnego, takiej jak tabletki, kapsułki, pigułki, proszek, preparaty o przedłużonym uwalnianiu, roztwory, zawiesiny, do iniekcji pozajelitowej, w postaci jałowego roztworu, zawiesiny lub emulsji, do miejscowego podawania w postaci maści lub kremu, względnie do podawania doodbytniczego w postaci czopków. Środek farmaceutyczny może być w postaci odpowiednich jednostek dawkowych do podawania jednorazowo w ściśle określonych dawkach. Środek farmaceutyczny będzie zawierać znany noś nik farmaceutyczny lub zaróbkę i związek według wynalazku jako składnik czynny. Ponadto może zawierać inne środki medyczne lub farmaceutyczne, nośniki, substancje pomocnicze, itp.
PL 198 151 B1
Do przykładowych postaci do podawania pozajelitowego należą roztwory lub zawiesiny związków czynnych w jałowych roztworach wodnych, takich jak np. wodny roztwór glikolu propylenowego lub dekstrozy. Takie postacie dawkowane mogą być odpowiednio buforowane, w razie potrzeby.
Do odpowiednich nośników farmaceutycznych należą obojętne rozcieńczalniki lub wypełniacze, woda i różne rozpuszczalniki organiczne. Środki farmaceutyczne mogą, w razie potrzeby, zawierać dodatkowe składniki, takie jak środki smakowo-zapachowe, wypełniacze, zaróbki itp. Zatem tabletki do podawania doustnego zawierające różne zaróbki, takie jak kwas cytrynowy, można stosować łącznie z różnymi środkami rozsadzającymi, takimi jak skrobia, kwas alginowy i pewne złożone krzemiany, oraz ze środkami wiążącymi, takimi jak sacharoza, żelatyna i guma arabska. Ponadto środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk, są często użyteczne w celach tabletkowania. Stałe kompozycje podobnego rodzaju można również stosować w miękkich i twardych napełnionych kapsułach żelatynowych. Korzystne stosowane w nich substancje obejmują laktozę czyli cukier mlekowy i glikole polietylenowe o wysokiej masie cząsteczkowej. Gdy są pożądane zawiesiny wodne lub eliksiry do podawania doustnego, związek czynny można łączyć z różnymi środkami słodzącymi lub smakowo-zapachowymi, substancjami barwiącymi lub barwnikami i, w razie potrzeby, środkami emulgującymi lub środkami dyspergującymi, łącznie z rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna lub ich połączenia.
Sposoby wytwarzania różnych środków farmaceutycznych z określoną ilością związku czynnego są znane lub będą oczywiste dla fachowców. Przykładowo patrz Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa, wydanie 15 (1975).
Poniższe przykłady i przepisy ilustrują i przedstawiają przykładowe związki według wynalazku i sposoby wytwarzania takich związków.
Przepis 1
Izotiocyjanian dimetylokarbamoilu
W trzylitrowej, trójszyjnej kolbie wyposaż onej w mieszadło mechaniczne, umieszczono chlorek dimetylokarbamylu (250 ml, 2,70 mola) w bezwodnym acetonitryl (1,5 litra) i ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Następnie dodano porcjami tiocyjanianu potasu (270 g, 2,8 mola, wstępnie wysuszonego w 160°C pod wysoką próżnią przez 3 godziny) w ciągu 1 godziny, zachowując ostrożność, gdyż na początku dodawania każdej porcji następowało intensywne wydzielanie się pęcherzyków gazu. Po dodaniu ostatniej porcji mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin dodatkowo przez 1 godzinę. Płaszcz grzejny usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia dodatkowo przez 2,5 godziny, po czym wstawiono ją na noc do zamrażarki. Mieszaninę przesączono w celu usunięcia niepożądanej substancji stałej i przesącz zatężono. Do otrzymanego oleju dodano eteru (1 litr) i stałą i gęstą substancję odrzucono. Przesącz ponownie zatężono i otrzymano żądany produkt w postaci mętnego, pomarańczowego oleju (204 g, 1,57 mola, 58%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,90 (s, 3H), 2,98 (s, 3H) ppm.
2,2-Dicyjano-1-(3,3-dimetyloureido)etenotiolan sodu
Do 1 M roztworu etanolanu sodu w etanolu (otrzymanego przez podziałanie na 110 ml bezwodnego etanolu 2,5 g (0,11 mola) sodu) dodano malononitrylu (7,2 g, 0,11 mola) w 0°C. Dodano izotiocyjanianu dimetylokarbamoilu (14,3 g, 0,110 mola) i otrzymaną mieszaninę pozostawiono na noc do ogrzania się do temperatury otoczenia. Mieszaninę zatężono pod próżnią. Do pozostałości dodano heksanów i całość zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano substancję stałą. Pozostałość roztarto z heksanami, odsączono i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 20 g (83%)
2,2-dicyjano-1-(3,3-dimetyloureido)etenotiolanu sodu w postaci bezbarwnej substancji stałej: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 2,78 (s, 6H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 189,9, 154,3, 121,4, 118,7, 57,9, 36,5 ppm.
3-(4-Cyjano-3-merkaptoizotiazol-5-ilo)-1,1-dimetylomocznik
Mieszaninę 2,2-dicyjano-1-(3,3-dimetyloureido)etenotiolanu sodu (5,0 g, 23 mmole), siarki (0,734 g, 23 mmole) i 46 ml metanolu mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono wodą i otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano dwa razy octanem etylu. Warstwę wodną zakwaszono 1 M HCl (w wodzie) i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Stałą pozostałość zebrano i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 2,0 g (40%) 3-(4-cyjano-3-merkaptoizotiazol-5-ilo)-1,1-dimetylomocznika w postaci żółtej substancji stałej: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,97 (s, 6H) ppm; MS (APCI, m/z): 227 [M-H]-.
PL 198 151 B1
Ogólny sposób alkilowania 3-(4-cyjano-3-merkaptoizotiazol-5-ilo)-1,1-dimetylomocznika Do mieszaniny 3-(4-cyjano-3-merkaptoizotiazol-5-ilo)-1,1-dimetylomocznika (0,20 g, 0,88 mmola), odpowiedniego chlorku alkilu, bromku alkilu lub jodku alkilu (0,90 mmola) i THF lub DMF dodano diizopropyloetyloaminy (0,116 g, 0,90 mmola). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy 1M HCl w wodzie i octan etylu. Warstwę organiczną usunięto, a warstwę wodną wyekstrahowano 3 razy octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość przesączono przez mały wkład z żelu krzemionkowego z eluowaniem mieszaniną octan etylu-heksany (1:1), w wyniku czego otrzymano alkilowany produkt.
3-(4-Cyjano-3-heksylosulfanyloizotiazol-5-ilo)-1,1-dimetylomocznik
Postępując zgodnie z powyższą ogólną procedurą i stosując jodoheksan (0,19 g, 0,90 mmola) jako jodek alkilu otrzymano 0,14 g (51%) 3-(4-cyjano-3-heksylosulfanyloizotiazol-5-ilo)-1,1-dimetylomocznika w postaci bezbarwnej substancji stałej: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 9,82 (bs, 1H), 3,20 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,11 (s, 6H), 1,71 (p, 2H, J = 7,2 Hz), 1,43 (m, 2H), 1,31 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, J = 6,0 Hz) ppm; MS (APCI. m/z): 313 [M+H]+.
P r z y k ł a d 1
Amid kwasu 5-(3,3-dimetyloureido)-3-heksylosulfanyloizotiazolo-4-karboksylowego
Mieszaninę 3-(4-cyjano-3-heksylosulfanyloizotiazol-5-ilo)-1,1-dimetylomocznika (0,09 g, 0,29 mmola) i stężonego kwasu siarkowego (0,18 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Mieszaninę rozcieńczono lodowatą wodą, wyekstrahowano 3 razy octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 0,076 g (78%) amidu kwasu 5-(3,3-dimetyloureido)-3-heksylosulfanyloizotiazolo-4-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stał ej: 1H NMR (300 MHz, aceton-d6) δ 7,08 (bs, 2H), 3,20 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,02 (s, 6H), 1,63 (p, 2H, J = 7,2 Hz), 1,35 (m, 2H), 1,23 (m, 4H), 0,78 (t, 3H, J = 6, 9 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 331 [M+H]+.
Przepis 2
2,2-Dicyjano-1-etoksykarbonyloaminoetenotiolan sodu
Metaliczny sód (1,01 g, 44 mmole) rozpuszczono w 40 ml etanolu w temperaturze otoczenia.
Otrzymany roztwór ochłodzono w łaźni z lodem i dodano malononitrylu (2,91 g, 44 mmole). Łaźnię z lodem usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Po ochłodzeniu do 0°C, dodano izotiocyjanianu etoksykarbonylu (5,77 g, 44 mmole) i mieszaninę pozostawiono na noc do ogrzania się do temperatury otoczenia. Mieszaninę zatężono pod próżnią, a pozostałość doprowadzono do zestalenia się w wyniku powtarzanego rozcieńczania heksanem i zatężania pod próżnią. Otrzymaną żółtą substancję stałą zebrano i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 10,74 g (100%) 2,2-dicyjano-1-etoksykarbonyloaminoetenetiolanu sodu w postaci jasnożółtej substancji stałej, która zawierała 0,5 równoważnika molowego etanolu, co wykazała spektroskopia 1H NMR. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,36 (t, 0,5 H, J = 5,0 Hz (EtOH)), 4,03 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,43 (dq, 1H J = 5,0, 6,7 Hz (EtOH)), 1,26 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,06 (t, 1,5H, J = 7,0 Hz (EtOH)) ppm; MS (APCI, m/z): 197 [M-Na]+.
4-Cyjano-5-etoksykarbonyloaminoizotiazolo-3-tiolan sodu
Mieszaninę 2,2-dicyjano-1-etoksykarbonyloaminoetenotiolanu sodu (3,3 g, 15 mmoli), siarki (0,48 g, 15 mmoli) i metanolu (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Mieszaninę przesączono i zatężono pod próżnią, a gumowatą pozostałość roztarto dwa razy z mieszaniną 10:1 eter-octan etylu, w wyniku czego otrzymano 2,6 g (69%) 4-cyjano-5-etoksykarbonyloaminoizotiazolo-3-tiolanu sodu w postaci żółtej substancji stałej. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,99 (q, 2 H, J = 6,8 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,2 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 228 [M-Na]-.
Ester etylowy kwasu (4-cyjano-3-pentylosulfanyloizotiazol-5-ilo)karbaminowego
Mieszaninę 4-cyjano-5-etoksykarbonyloaminoizotiazolo-3-tiolanu sodu (5,0 g, 20 mmoli), 1-jodopentanu (4,0 g, 20 mmoli) i tetrahydrofuranu (20 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Po zatężeniu pod próżnią pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i solankę. Warstwę wodną wyekstrahowano 3 razy octanem etylu i połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość przesączono przez wkład z żelu krzemionkowego z użyciem mieszaniny 1:1 octan etylu-heksan jako eluentu. Przesącz zatężono i pozostałość poddano rekrystalizacji z zimnej mieszaniny metanolu z wodą, w wyniku czego otrzymano 2,5 g (42%) estru etylowego kwasu (4-cyjano-3-pentylosulfanyloizotiazol-5-ilo)karbaminowego w postaci bezbarwnej substancji stałej. Dodatkowe 0,5 g (8,4%) produktu otrzymano w wyniku zatężenia ługu macierzy18
PL 198 151 B1 stego i oczyszczania metodą chromatografii krążkowej (płytka 4 mm, 4:1 heksan-octan etylu). 1H NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 11,1 (bs, 1H), 4,32 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,21 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,73 (p, 2H, J = 6,8 Hz), 1,44-1,28 (m, 7H), 0,90 (t, 3H, J = 7,6 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 312 [M+Na]+.
Amid kwasu 5-amino-3-pentylosulfanyloizotiazolo-4-karboksylowego
Mieszaninę estru etylowego kwasu (4-cyjano-3-pentylosulfanyloizotiazol-5-ilo)karbaminowego (2,7 g, 9,0 mmoli) i stężonego kwasu siarkowego (5 ml) ogrzewano w 100°C przez 6 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia mieszaninę rozcieńczono lodowatą wodą, wyekstrahowano 3 razy octanem etylu i połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 2,2 g (100%) amidu kwasu 5-amino-3-pentylosulfanyloizotiazolo-4-karboksylowego w postaci żółtego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,26 (t, 2 H, J = 7,2 Hz), 1,71 (m, 2H), 1,43-1,19 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, J = 6,8 Hz) ppm.
Ester fenylowy kwasu (4-karbamoilo-3-pentylosulfanyloizotiazol-5-ilo)karbaminowego Do roztworu amidu kwasu 5-amino-3-pentylosulfanyloizotiazolo-4-karboksylowego (2,2 g,
9,0 mmola) w 36 ml tetrahydrofuranu dodano pirydyny (0,90 g, 11 mmoli) i chloromrówczanu fenylu (1,7 g, 11 mmoli). Po mieszaniu przez 3 godziny dodano więcej pirydyny (0,15 g, 1,9 mmola) i chloromrówczanu fenylu (0,29 g, 1,9 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono pod próżnią, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano 2 x CH2Cl2, 1 x octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozcierano przez 12 godzin z eterem-heksanem i otrzymaną substancję stałą zebrano i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 2,6 g (79%) estru fenylowego kwasu (4-karbamoilo-3-pentylosulfanyloizotiazol-5-ilo)karbaminowego w postaci bezbarwnej substancji stałej. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,41 (t, 2 H, J = 7,3 Hz), 7,29-7,20 (m, 3H), 3,31 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,72 (m, 2H), 1,50-1,30 (m, 4H), 0,90 (t, 3H, J = 7,1 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 366 [M+H]+.
P r z y k ł a d 2
Amid kwasu 3-pentylosulfanylo-5-[3-(3-pirolidyn-1-ylo-propylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego Do mieszaniny estru fenylowego kwasu (4-karbamoilo-3-pentylosulfanyloizotiazol-5-ilo)karbaminowego (0,10 g, 0,27 mmola) i 1 ml tetrahydrofuranu dodano N-3-aminopropylopirolidyny (0,175 g,
1,4 mmola). Po mieszaniu przez 72 godziny w temperaturze otoczenia mieszaninę wylano do 1M NaOH, wyekstrahowano dwa razy octanem etylu i połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. W wyniku oczyszczania pozostałości metodą chromatografii krążkowej (płytka 2 mm, 3% etanol-CH2Cl2 - 30% etanol-CH2Cl2 zawierający 0,5% NH4OH), a następnie zatężenia i ucierania pozostałości z eterem-heksanem otrzymano 0,076 g (78%) amidu kwasu 3-pentylosulfanylo-5-[3-(3-pirolidyn-1-ylopropylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 (bs, 1H), 7,06 (bs, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,53 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,47 (m, 4H), 1,73 (m, 8H), 1,4 - 1,2 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, J = 7,2 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 400 [M+H]+.
Przepis 3
Sól sodowa 3-(4-cyjano-3-hydroksyizotiazol-5-ilo)-1,1-dimetylomocznika
Do roztworu soli sodowej 3-(2,2-dicyjano-1-merkaptowinylo)-1,1-dimetylomocznika (30 g,
137 mmoli) w wodzie (300 ml) dodano w temperaturze otoczenia nadtlenku wodoru (14 ml 10 M roztworu). Mieszanina rozgrzała się i zgęstniała w wyniku wytrącenia się substancji stałej, tak że dodano więcej wody (100 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 minut, co doprowadziło do całkowitego rozpuszczenia, po czym ochłodzono ją do temperatury otoczenia. Po 1 godzinie w temperaturze otoczenia mieszaninę zatężono do stałej masy (35 g, >100% z uwagi na zawartość wody) i zastosowano natychmiast w następnym etapie.
Amid kwasu 5-(3,3-dimetyloureido)-3-hydroksyizotiazolo-4-karboksylowego
Substancję stałą otrzymaną w poprzednim etapie (35 g) dodano do stężonego kwasu siarkowego (150 ml), po czym dodano wody (5 ml) i całość mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Do mieszaniny dodano lodu (500 g) i całość mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę przesączono i przez placek filtracyjny przepuszczano powietrze przez noc. Substancję stałą pokruszono w moździerzu i trzymano pod wysoką próżnią do stałej masy (21,7 g, 94,2 mmola, 69% z 2 etapów).
P r z y k ł a d 3
Amid kwasu 5-(3,3-dimetyloureido)-3-heptyloksyizotiazolo-4-karboksylowego
Do zawiesiny amidu kwasu 5-(3,3-dimetyloureido)-3-hydroksyizotiazolo-4-karboksylowego (200 mg, 0,87 mmola) w DMF (5 ml) dodano KO-tBu (107 mg, 0,96 mmola) w temperaturze otoczenia,
PL 198 151 B1 co spowodowało całkowite rozpuszczenie. Następnie dodano 1-jodoheptanu (1 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia aż do całkowitego zaniku związków wyjściowych, co ustalono metodą TLC z użyciem mieszaniny heksan/octan etylu/metanol/kwas octowy (48/48/2/2) jako eluenta. Mieszaninę reakcyjną zatężono następnie w wyparce obrotowej pod wysoką próżnią, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i metanolu, po czym poddano ją oczyszczaniu metodą chromatografii krążkowej (płytka 2 mm) z użyciem tego samego eluenta, jak w przypadku TLC, w wyniku czego otrzymano 2 składniki. Bardziej polarny produkt zidentyfikowano jako N-alkilowany addukt (102 mg, 0,311 mmola, 36%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,86 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,25-1,31 (m, 8H), 1,64-1,70 (m, 2H), 3,07 (s, 6H), 3,68 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 5,40 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 12,1 (s, 1H) ppm; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 13,94, 22,45, 26,48, 28,74, 29,52, 31,52, 36,11, 42,54, 166,99 ppm; MS (APCI, m/z): 329 [M+H]+. Mniej polarny produkt stanowił O-alkilowany addukt (134 mg, 0,408 mmola, 48%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,24-1,50 (m, 8H), 1,75-1,88 (m, 2H), 3,07 (s, 6H), 4,43 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 5,42 (s, 1H), 7,25 (s, 1H, nakłada się na pik CDCl3), 11,6 (s, 1H) ppm; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 13,94, 22,45, 25,86, 28,83, 31,60, 36,11, 68,69, 97,69, 154,15, 162,27, 166,20, 169,45 ppm; MS (APCI. m/z); 329 [M+H]+.
Przepis 4
Ester 4-metoksybenzylowy kwasu 2-cyjanotioacetimidowego
Do roztworu wodorotlenku sodu (13 g, 0,32 mola) w 750 ml mieszaniny 1:1 etanol-woda w 0°C dodano 4-metoksybenzylomerkaptanu (50 g, 0,324 mola) i malononitrylu (21 g, 0,324 mola). Po mieszaniu przez 3 godziny w 0°C, mieszaninę rozcieńczono 500 ml nasyconego wodnego roztworu NH4Cl, rozcieńczono 4 litrami wody i przesączono. Substancję stałą przemyto eterem, po czym przesącz rozcieńczono równą objętością heksanu i przesączono. Połączone substancje stałe wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 43 g (60%) estru 4-metoksybenzylowego kwasu 2-cyjanotioacetimidowego w postaci bezbarwnej substancji stałej. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,22 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,74 (bs, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,78 (s, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 221 [M+H]+.
Ester 4-metoksybenzylowy kwasu 2-cyjano-3-merkapto-3-fenoksykarbonyloaminotioakryloimidowego
Do roztworu estru 4-metoksybenzylowego kwasu 2-cyjanotioacetimidowego (42 g, 0,19 mola) w 191 ml octanu etylu w 0°C dodano izotiocyjanianu fenoksykarbonylu (34 g, 0,19 mola) i mieszaninę mieszano w 0°C przez 24 godziny. Mieszaninę rozcieńczono eterem i przesączono. Substancję stałą przemyto eterem, zebrano i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 56 g (73%) estru 4-metoksybenzylowego kwasu 2-cyjano-3-merkapto-3-fenoksykarbonyloaminotioakryloimidowego w postaci ż ó ł tej substancji stał ej. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12,81 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,68 (s, 1H) 7,28 - 6,99 (m, 7H), 6,69 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,17 (s, 2H), 3,64 (s, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 400 (M-H)+.
Ester fenylowy kwasu [4-cyjano-3-(4-metoksybenzylosulfanylo)izotiazol-5-ilo]karbaminowego
Do mieszaniny estru 4-metoksybenzylowego kwasu 2-cyjano-3-merkapto-3-fenoksykarbonyloaminotioakryloimidowego (11 g, 28 mmoli) i octanu etylu (250 ml) dodano, w 0°C, pirydyny (4,4 g, 55 mmoli). Roztwór jodu (7,0 g, 28 mmoli) w 350 ml octanu etylu wkroplono w ciągu 1 godziny. Otrzymaną zawiesinę mieszano przez 1 godzinę, dodano 200 ml 1 M HCl i mieszaninę przesączono, w wyniku czego otrzymano 7,0 g (64%) estru fenylowego kwasu [4-cyjano-3-(4-metoksybenzylosulfanylo)izotiazol-5-ilo]karbaminowego w postaci bezbarwnej substancji stałej. Przesącz wyekstrahowano 1 litrem octanu etylu i fazę organiczną przemyto wodnym roztworem NaHCO3, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano dodatkowo 2,8 g (26%) estru fenylowego kwasu [4-cyjano-3-(4-metoksybenzylosulfanylo)izotiazol-5-ilo]karbaminowego. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,95 (s, 1H), 7,35 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 7,20 (m, 3H), 7,13 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,78 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 4,34 (s, 2H), 3,73 (s, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 398 [M+H]+.
Ester fenylowy kwasu (4-cyjano-3-merkaptoizotiazol-5-ilo)karbaminowego
Do mieszaniny estru fenylowego kwasu [4-cyjano-3-(4-metoksybenzylosulfanylo)izotiazol-5-ilo]karbaminowego (1,0 g, 2,5 mmola), kwasu trifluoroctowego (26 ml) i anizolu (2,7 g, 25 mmoli) w 0°C dodano octanu rtęciowego (0,80 g, 2,5 mmola). Mieszaninę pozostawiono na noc do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po zatężeniu pod próżnią mieszaninę rozcieńczono 100 ml wody i 100 ml octanu etylu. Siarkowodór powoli przepuszczano w postaci pęcherzyków, aż do całkowitego wytrącenia soli rtęci. Mieszaninę rozcieńczono solanką, wyekstrahowano 3 x 200 ml octanu etylu i połączone warstwy organiczne przesączono przez celit, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod
PL 198 151 B1 próżnią, w wyniku czego otrzymano 0,70 g (100%) estru fenylowego kwasu (4-cyjano-3-merkaptoizotiazol-5-ilo)karbaminowego w postaci bezbarwnej substancji stałej. 1H NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 7,47 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,35 - 7,30 (m, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 276 [M-H]-.
Ester fenylowy kwasu (4-karbamoilo-3-merkaptoizotiazol-5-ilo)karbaminowego
Mieszaninę estru fenylowego kwasu (4-cyjano-3-merkaptoizotiazol-5-ilo)karbaminowego (0,70 g,
2,5 mmola), 2,6-di-t-butylo-4-metylofenolu (BHT) (jeden kryształ) i stężonego kwasu siarkowego (3 ml) mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono lodowatą wodą, wyekstrahowano 3 x octanem etylu i połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml etanolu w 0°C i dodano 0,096 g (2,5 mmola) NaBH4. Po mieszaniu przez 30 minut mieszaninę zakwaszono 1 M HCl, wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 0,60 g (81%) estru fenylowego kwasu (4-karbamoilo-3-merkaptoizotiazol-5-ilo)karbaminowego w postaci żółtej substancji stałej, 1H NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 13,0 (s, 1H), 11,0-10,9 (bs, 1H), 10,3 (s, 1H), 7,47 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 7,37 - 7,30 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 296 [M+H]+.
P r z y k ł a d 4
Amid kwasu 5-[3-(3-chloro-4-fluorobenzylo)ureido]-3-(4-metylobenzylosulfanylo)izotiazolo-4-karboksylowego
Do mieszaniny estru fenylowego kwasu (4-karbamoilo-3-merkaptoizotiazol-5-ilo)karbaminowego (0,075 g, 0,25 mmola) w 0,5 ml DMF dodano chlorku 4-metylobenzylu (0,036 g, 0,25 mmola), a następnie N,N-diizopropyloetyloaminy (0,033 g, 0,25 mmola). Po mieszaniu przez 18 godzin w temperaturze otoczenia dodano tetrahydrofuranu (1 ml), a następnie 3-chloro-4-fluorobenzyloaminy (0,081 g, 0,51 mmola). Po mieszaniu przez 24 godziny w 45°C, mieszaninę rozcieńczono 1M HCl, wyekstrahowano 3 x octanem etylu i połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii krążkowej na żelu krzemionkowym, z eluowaniem octanem etylu-heksanem, w wyniku czego otrzymano 26 mg amidu kwasu 5-[3-(3-chloro-4-fluorobenzylo)ureido]-3-(4-metylobenzylosulfanylo)izotiazolo-4-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej. HPLC - czas retencji: 4,9 minuty. 1H NMR (400 MHz, acetond6) δ 7,95 (bs, 1H), 7,54 (dd, 1H, J = 2, 7,2 Hz), 7,39 (m, 1H), 7,31-7,25 (m, 3H), 7,11 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,01 (bs, 2H), 4,48 (m, 4H), 2,28 (s, 3H) ppm; MS (APCI, m/z): 465 [M+H]+.
Przepis 5
Ester benzylowy kwasu 2-cyjano-acetimidowego
Do roztworu HCl w eterze (4,00 litra, 1M, 4,00 mole) dodano ogrzanego (upłynnionego) malononitrylu (252 ml, 4,00 mole). Po rozpuszczeniu roztwór ochłodzono do 10°C. Następnie dodano alkoholu benzylowego (414 ml, 4,00 mole) i mieszaninę mieszano w 10°C przez 0,5 godziny. Kolbę reakcyjną umieszczono w lodówce i odstawiono na 4 dni w 5°C. Otrzymaną substancję stałą odsączono na zimno, przemyto zimnym eterem (1,5 litr) i wysuszono pod próżnią (53,33 hPa) przez 1 godzinę, w wyniku czego otrzymano 545 g (2,59 mola, 65%) adduktu Pinnera w postaci białej substancji stałej. Chlorowodorek ten zobojętniono w następujący sposób. Przygotowano roztwór węglanu potasu (359 g, 2,59 mola) w wodzie (700 ml) i ochłodzono do 5°C. Roztwór wlano do rozdzielacza wraz z eterem (2 litry) i THF (500 ml). Cały rozdzielacz umieszczono w łaźni z lodem, aż do osiągnięcia temperatury roztworu ekstrakcyjnego 5°C. Następnie do rozdzielacza dodano adduktu Pinnera (545 g, 2,59 mola) i zawartość rozdzielacza energicznie wytrząsano przez 5 minut. Warstwę wodną odrzucono, a warstwę organiczną zebrano, po czym odsączono zawieszone cząstki. Warstwę organiczną umieszczono ponownie w rozdzielaczu, wytrząsano z solanką i pozostawiono do całkowitego rozwarstwienia się, aby umożliwić praktycznie całkowite usunięcie warstwy solanki. Warstwę organiczną zatężono w wyparce obrotowej i nietrwały produkt (327 g, 1,88 mmola, 73%) zastosowano natychmiast w następnym etapie.
Izotiocyjanian fenoksykarbonylu
Zawiesinę KSCN (80 g, 823 mmole, ze świeżej, uprzednio nie otwieranej butelki) w octanie etylu (2 litry, bezwodny) mieszano intensywnie przez noc w atmosferze azotu w celu przeprowadzenia KSCN w proszek. Do subtelnej zawiesiny wkroplono następnie chloromrówczan fenylu (100 ml, 800 mmoli) w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze otoczenia, a następnie mieszano w 5°C przez 8 godzin. Powstały KCl odsączono i rozpuszczalnik usunięto w wyparce obrotowej, zwracając uwagę, aby nie ogrzać produktu powyżej temperatury otoczenia. Produkt rozpuszczono w eterze (2 litry), dodatkowo wytrącony osad odsączono i odrzucono, a roztwór eterowy produktu ponownie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, zwracając uwagę, aby nie
PL 198 151 B1 ogrzać produktu powyżej temperatury otoczenia. Produkt rozpuszczono w heksanie (2 litr), dodatkowo wytrącony osad odsączono i odrzucono, a roztwór produktu w heksanie ponownie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, zwracając uwagę, aby nie ogrzać produktu powyżej temperatury otoczenia. Otrzymany w ten sposób produkt (101 g, 564 mmole, 68%) był bardzo czysty i można go było przechowywać w -5°C przez kilka dni, lub w temperaturze pokojowej przez kilka godzin, z tym, że zazwyczaj używano go szybko, jak w niniejszym przykładzie. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,10-7,21 (m, 2H), 7,21-7,31 (m, 1H), 7,31-7,45 (m, 2H) ppm; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 120,75, 126,77, 129,65, 150,46 ppm; IR (sam związek) 1190, 1232, 1491, 1590, 1751, 1960 cm-1.
Ester benzylowy kwasu 2-cyjano-3-merkapto-3-fenoksykarbonyloaminoakryloimidowego
Do mieszanego w 0°C roztworu estru benzylowego kwasu 2-cyjanoacetimidowego (327 g, 1,88 mola) w acetonitrylu (1 litr) dodano ochłodzonego do 0°C roztworu izotiocyjanianu fenoksykarbonylu (353 g, 1,97 mola) w acetonitrylu (1 litr). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia i mieszano przez noc. Mieszaninę umieszczono następnie w lodówce i pozostawiono w spokoju w 5°C na 48 godzin. Stały produkt odsączono, odciśnięto i przemyto acetonitrylem o temperaturze 20°C (3 x 200 ml). Następnie przez stosunkowo trwałą substancję stałą przepuszczano powietrze, po czym zastosowano suszenie pod wysoką próżnią i otrzymano żółtą substancję stałą (282 g, 798 mmoli, 42%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5,39 (s, 2H), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,36-7,46 (m, 7H), 10,23 (szeroki s, 1H), 10,67 (s, 1H), 12,19 (szeroki s, 1H) ppm; MS (APCI, m/z): 354 [M+H]+.
Ester fenylowy kwasu (3-benzyloksy-4-cyjanoizotiazol-5-ilo)karbaminowego
Do utrzymywanej w 0°C zawiesiny adduktu, estru benzylowego kwasu 2-cyjano-3-merkapto-3-fenoksykarbonyloaminoakryloimidowego (282 g, 798 mmoli) w acetonitrylu (2 litry) dodano pirydyny (129 ml, 1,60 mola). Następnie dodano roztworu bromu (41,1 ml, 798 mmoli) w acetonitrylu (200 ml) w ciągu 15 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C dodatkowo przez 1 godzinę , a następnie w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę umieszczono w lodówce i utrzymywano w temperaturze 5°C przez noc. Stały produkt odsączono i przemyto eterem o temperaturze 0°C (1 litr) i wysuszono na tym samym lejku przez zasysanie powietrza przez substancję stałą w ciągu 4 godzin. Substancję stałą dodano do wody (1 litr), mieszano energicznie przez 1 godzinę , odsączono i wysuszono na tym samym lejku przez zasysanie przez noc powietrza przez substancję stałą, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (320 g, czystą, choć w dalszym ciągu zawierającą trochę wody), którą w takiej postaci zastosowano w następnym etapie. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5,35 (s, 2H), 7,25-7,45 (m, 10H), 13,20 (szeroki s, 1H) ppm; MS (APCI, m/z): 350 [M-H]-.
Ester fenylowy kwasu (4-karbamoilo-3-hydroksyizotiazol-5-ilo)karbaminowego
Wilgotną substancję stałą, ester fenylowy kwasu (3-benzyloksy-4-cyjanoizotiazol-5-ilo)karbaminowego, (320 g) dodano powoli do stężonego kwasu siarkowego (650 ml) w ciągu 1,5 godziny. Dodano więcej stężonego kwasu siarkowego (100 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez kolejne 3 godziny. Lepki roztwór rozcień czono przez powolne dodanie lodu (2000 g), po czym mieszaninę dodatkowo energicznie mieszano przez 2 godziny. Kwas częściowo usunięto przez rozdzielenie zawiesiny do 8 pojemników, które umieszczono w wirówce i wirowano z szybkością 3000 obrotów/minutę przez 45 minut w 21°C. Warstwę wodną odrzucono, dodano czystej wody, osad zdyspergowano i procedurę powtórzono. Po 7 cyklach rozcieńczanie/wirowanie/ponowne rozcieńczanie pH warstwy wodnej podwyższono do ~ 4, substancję stałą zebrano i wysuszono przez zasysanie powietrza przez placek na lejku w ciągu 2 dni. Podsuszoną substancję stałą pokruszono, umieszczono ponownie na filtrze i powietrze ponownie zasysano przez substancję stałą przez kolejny dzień. Procedurę tę powtarzano aż do wysuszenia substancji stałej, w wyniku czego otrzymano brązową substancję stałą (234 g, 105% w 2 etapach, obecne niewielkie ilości zanieczyszczeń, które nie zakłócają w znaczący sposób następnych etapów). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,00 (szeroki s, 1H), 7,27-7,31 (m, 3H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 11,92 (s, 1H); MS (APCI, m/z): 184 [M-(H i PhOH)]-.
Ester fenylowy kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego
Do zawiesiny estru fenylowego kwasu (4-karbamoilo-3-hydroksyizotiazol-5-ilo)karbaminowego (1,77 g, 6,23 mmola), trifenylofosfiny (1,99 g, 7,59 mmola) i alkoholu o,o'-difluoro-p-metylobenzylowego (1,00 g, 6,32 mmola) w THF (21 ml) dodano azodikarboksylanu diizopropylu (DIAD,
1,49 ml, 7,59 mmola), nieco szybciej niż po kropli. Mieszanina reakcyjna rozgrzała się i wyklarowała.
Po mieszaniu przez 15 minut większość THF usunięto w wyparce obrotowej i surową mieszaninę
PL 198 151 B1 oczyszczono na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny chloroform/aceton/kwas octowy (98,5/0,75/0,75) jako eluentu, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (802 mg, 1,91 mmol, 30%).
P r z y k ł a d 5
Amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego
Do zawiesiny estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego (125 mg, 0,298 mmola) w THF (1 ml) dodano 1-(3-aminopropylo)-4-metylopiperazyny (70 mg, 0,45 mmola). Mieszaninę wytrząsano w 50°C przez noc, ochłodzono do temperatury otoczenia, i wprowadzono bezpośrednio do chromatografu krążkowego, po czym przeprowadzono eluowanie mieszaniną chloroform/metanol/stężony wodorotlenek amonu (50/5/1), w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (121 mg, 0,251 mmola, 84%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
1,72 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 2,20-2,85 (m, 10H), 2,28 (s, 3H, nakłada się na multiplet przy 2,20-2,85), 2,35 (s, 3H, nakłada się na multiplet przy 2,20-2,85), 3,39 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 5,51 (s, 2H), 5,74 (szeroki s, 1H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,58 (szeroki s, 1H), 11,01 (szeroki s, 1H) ppm; MS (APCI, m/z): 483 [M+H]+.
Synteza reprezentatywnych pochodnych fluorotoluenu
1,3-Difluoro-5-metylobenzen (G = H)
Mieszaninę 1-bromometylo-3,5-difluorobenzenu (75 g, 0,362 mola), Pd/C (5%, 5 g) i octanu sodu (208 g, 2,54 mola) w eterze (300 ml) uwodorniano gazowym wodorem (0,34 MPa) w wytrząsarce Parra przez 2 dni. Mieszaninę przesączono przez Celit i roztwór organiczny przemyto 3 razy nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwy wodne przemyto eterem i połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i częściowo zatężono przez odparowanie z użyciem zimnej łaźni wodnej. Lotny produkt otrzymano jako mieszaninę z eterem w stosunku eter:produkt ~ 3:2, g:g, obliczenia oparte na cał kowaniu widma 1H NMR w celu ustalenia rzeczywistej wydajnoś ci (45,5 g, 0,355 mola, 98%) produktu w przypadku zwiększania skali reagentów w późniejszej reakcji. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,25 (s, 3H), 6,51-6,56, (m, 1H), 6,58-6,60 (m, 2H) ppm.
1,2,5-Trifluoro-3-metylobenzen (G = F)
Związek tytułowy otrzymano z 1-bromometylo-2,3,5-trifluorobenzenu sposobem analogicznym do opisanego powyżej w odniesieniu do 3,5-difluorotoluenu. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm; MS (APCI, m/z): [M+H]+.
Synteza reprezentatywnych alkoholi benzylowych do przeprowadzania w R3
(2,6-Difluoro-4-metylofenylo)metanol (G = H, G' = Me, G = F)
Roztwór 1,3-difluoro-5-metylobenzenu (45,5 g, 0,355 mola, zmieszanego z niewielką objętością eteru) w bezwodnym THF (1,77 litra) ochłodzono do -78°C w atmosferze azotu i wkroplono n-BuLi (142 ml 2,5 M roztworu w heksanach, 0,355 mola). Roztwór mieszano dodatkowo przez 25 minut, po czym dodano DMF (27,5 ml, 0,355 mola). Po dodatkowym mieszaniu przez 45 minut do roztworu dodano kwasu octowego (40,6 ml, 0,71 mola) i kolbę wyjęto z łaźni o temperaturze -78°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, po czym dodano do niej kolejno wody (300 ml) i MeOH (300 ml). Następnie dodano porcjami NaBH4 (26,8 g, 0,71 mola), po czym całość mieszano przez 1 godzinę. Kolbę ochłodzono w łaźni z lodem i do mieszaniny dodano 6 N HCl, do pH ~ 5. Mieszaninę zatężono w wyparce obrotowej w celu usunięcia THF i MeOH, po czym produkt wyekstrahoPL 198 151 B1 wano eterem i przemyto szereg razy małymi objętościami wody i raz solanką. Warstwę eteru wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano olej (45 g, 0,285 mol, 80%), który zestalił się podczas zamrażania. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,75 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H),
4,72 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H) ppm.
(2,3,6-Trifluoro-4-metylofenylo)metanol (G = F, G' = Me, G = F)
Związek tytułowy otrzymano z 1,2,5-trifluoro-3-metylobenzenu sposobem analogicznym do opisanego w odniesieniu do (2,6-difluoro-4-metylofenylo)metanolu, powyżej. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,87 (szeroki s, 1H), 2,28 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 4,74 (s, 2H), 6,68-6,72 (m, 1H) ppm.
(4-Bromo-2,6-difluorofenylo)metanol (G = H, G' Br, G = F)
Związek tytułowy otrzymano z 1-bromo-3,5-difluorobenzenu, sposobem analogicznym do opisanego w odniesieniu do (2,6-difluoro-4-metylofenylo)metanolu, powyżej, z następującym wyjątkiem; diizopropyloamidek litu (LDA) zastosowano zamiast n-BuLi, a czas odprotonowania wydłużono do 45 minut. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,91 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,06-7,12 (m, 2H) ppm.
(4-Bromo-2,3,6-trifluorofenylo)metanol (G = F, G' = Br, G = F)
Związek tytułowy otrzymano z 1-bromo-2,3,5-trifluorobenzenu, sposobem analogicznym do opisanego w odniesieniu do (2,6-difluoro-4-metylofenylo)metanolu, powyżej, z następującym wyjątkiem: diizopropyloamidek litu (LDA) zastosowano zamiast n-BuLi, a czas odprotonowania wydłużono do 45 minut. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,89 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,11-7,15 (m, 1H) ppm.
(3-Chloro-2,6-difluorofenylo)metanol (G = Cl, G' = H, G = F)
Związek tytułowy otrzymano z 1-chloro-2,4-difluorobenzenu, sposobem analogicznym do opisanego w odniesieniu do (2,6-difluoro-4-metylofenylo)metanolu, powyżej. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,90 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,87 (pozorny dt, J = 1,8, 8,9 Hz, 1H), 7,32 (pozorny dt, J = 5,8, 2,8 Hz, 1H) ppm.
(2-Fluoro-4,6-dimetylofenylo)metanol (G = H, G' = Me, G = Me)
Roztwór N,N,N',N'-tetrametyloetylenodiaminy (13,4 ml, 88,6 mmola) w THF (115 ml) ochłodzono do -78°C i dodano sec-BuLi (68,2 ml 1,3 M roztworu w cykloheksanie, 88,6 mmola). Otrzymany żółty roztwór mieszano przez 20 minut w -78°C, po czym dodano roztworu 1-fluoro-3,5-dimetylobenzenu (10,0 g, 80,5 mmola) w THF (56 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w -78°C, po czym dodano roztworu DMF (6,86 ml, 88,6 mmola) w THF (26 ml). Czerwonawo-brunatną mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo przez 1 godzinę, po czym dodano do niej HOAc (10 ml) i wody (200 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury otoczenia, wyekstrahowano eterem (500 ml) i warstwę wodną wyekstrahowano dodatkowo eterem (2 x 300 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto kolejno 0,2 M HCl (2 x 200 ml), wodą (500 ml) i solanką (300 ml). Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano aldehyd w postaci klarownego oleju (11,9 g,
78,2 mmola, 97%). Aldehyd rozpuszczono następnie w THF (100 ml), MeOH (100 ml) i wodzie (100 ml), po czym dodano porcjami NaBH4 (2,96 g, 78,2 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę, po czym zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia THF i MeOH. Pozostałą warstwę wodną wyekstrahowano dwa razy eterem (600 ml i 200 ml) i połączone warstwy organiczne przemyto kolejno 0,1 M HCl (300 ml), wodą (300 ml) i solanką (300 ml). Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano olej (10,8 g, 70,4 mmola, 90%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,28 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 6,71 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H) ppm.
(2-Fluoro-4-metylofenylo)metanol (G = H, G' = Me, G = H)
Roztwór 4-bromo-3-fluorotoluenu (12,2 g, 64,7 mmola) w THF (170 ml) ochłodzono do -78°C i wkroplono do niego n-BuLi (25,9 ml 2,5 M roztworu w heksanach, 65 mmoli). Po mieszaniu przez 1 godzinę do roztworu dodano N,N-dimetyloformamidu (DMF) (5,5 ml, 71 mmoli) i ca ł o ść mieszano dodatkowo przez 30 minut, po czym dodano kwasu octowego (12 ml). Kolbę wyjęto z łaźni chłodzącej i pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia. Nastę pnie dodano wody i produkt wyekstrahowano eterem. Warstwę organiczną przemyto kolejno rozcieńczonym HCl i solanką, po czym wysuszono (MgSO4) i zatężono. Procedurę powtórzono (z użyciem 11,8 g 4-bromo-3-fluorotoluenu) i połączone produkty poddano redukcji w nastę pujący sposób: Aldehyd (17,6 g, 127 mmoli) rozpuszczono w THF (165 ml), MeOH (165 ml) i wodzie (165 ml). Następnie dodano porcjami NaBH4 (5,3 g, 140 mmoli) w ciągu kilku minut (wydzielanie pęcherzy, reakcja egzotermiczna) i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dużą objętością eteru i dodano rozcień24
PL 198 151 B1 czonego HCl w celu przerwania reakcji. Warstwy rozdzielono, po czym warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci oleju (17,0 g, 121 mmoli, 95%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,33 (s, 3H), 4,69 (s, 2H), 6,86 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H) ppm.
(4-Chloro-2,5-difluorofenylo)metanol
Do mieszaniny kwasu 4-chloro-2,5-difluorobenzoesowego (15 g, 78 mmoli), tetrahydrofuranu (THF) (75 ml) i boranu trimetylu (26 ml, 230 mmoli) dodano kompleksu borowodór-sulfid metylowy (86 ml, 86 mmoli, 10 M roztwór w DMS) i mieszaninę mieszano przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Dodano więcej kompleksu borowodór-sulfid metylowy (2,47 ml, 24,7 mmola) w celu doprowadzenia reakcji do końca. Mieszaninę wylano do 1M wodnego roztworu NaOH, wyekstrahowano 3 x eterem, po czym połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesą czono i zatężono pod próżnią. W wyniku ucierania stałej pozostałości z eterem-heksanem otrzymano 14 g (4-chloro-2,5-difluorofenylo)metanolu w postaci bezbarwnej substancji stałej. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,26 (dd, 1H, J = 6, 8,8 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 6, 9,2 Hz), 4,71 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 1,80 (t, 1H, J = 6,0 Hz) ppm.
t-Butylo-(2,3-difluorobenzyloksy)dimetylosilan
Do roztworu (2,3-difluorofenylo)metanolu (5,0 g, 35 mmoli) imidazolu (4,9 g, 72 mmole) i DMF (40 ml) dodano t-butylodimetylochlorosilanu (5,4 g, 36 mmoli). Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 24 godziny mieszaninę rozdzielono pomiędzy 400 ml eteru i 100 ml wody. Warstwę organiczną przemyto dwa razy wodą, wysuszono nad MgSO4 przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 6,8 g t-butylo-(2,3-difluorobenzyloksy)dimetylosilanu w postaci bezbarwnego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,22 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,12 (s, 6H) ppm.
t-Butylo-(2,3-difluoro-4-metylobenzyloksy)dimetylosilan
Do roztworu TMEDA (3,9 ml, 3,0 g, 26 mmoli) w THF (33 ml) w -78°C dodano sec-butylolitu (20 ml, 1,3 M w heksanie, 26 mmoli). Po mieszaniu przez 20 minut wkroplono roztwór t-butylo-(2,3-difluorobenzyloksy)dimetylosilanu (6,0 g, 23 mmole) w 17 ml THF. Po mieszaniu przez 1 godzinę roztwór wkroplono do roztworu jodku metylu (8 ml) w THF (40 ml) w -20°C. Po mieszaniu przez 18 godzin reakcję przerwano nasyconym wodnym roztworem NH4Cl, wyekstrahowano 3 x eterem, po czym połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 6,6 g t-butylo-(2,3-difluoro-4-metylobenzyloksy)dimetylosilanu w postaci jasnożółtego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,07 (pozorny t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,89 (pozorny t, 1H, J = 7,3 Hz), 4,74 (s, 2H), 2,26 (d, 3H, J = 1,9 Hz), 0,87 (s, 9H), 0,07 (s, 6H) ppm.
(2,3-Difluoro-4-metylofenylo)metanol
Do roztworu t-butylo-(2,3-difluoro-4-metylobenzyloksy)dimetylosilanu (6,5 g, 24 mmole) w THF (24 ml) dodano fluorku tetrabutyloamoniowego (24 ml 1M roztworu w THF, 24 mmole). Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę mieszaninę wylano do wody, zakwaszono 1M kwasem solnym, wyekstrahowano 3 x octanem etylu, po czym połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (10:1 do 2:1 heksan-octan etylu), w wyniku czego otrzymano (2,3-difluoro-4-metylofenylo)-metanol w postaci jasnożółtego oleju.
1-Bromo-2,5-difluoro-4-metylobenzen
Mieszaninę 2,5-difluorotoluenu (25 g, 0,20 mola) i proszku żelaza (11 g, 0,2 mola) ochłodzono do -5°C. Brom wkroplono z taką szybkością, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie wzrosła powyżej 0°C. Po mieszaniu przez 3 godziny mieszaninę rozcieńczono eterem, przesączono i przemyto wodnym roztworem tiosiarczanu sodu. Warstwę wodną wyekstrahowano eterem, po czym połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. W wyniku destylacji pod ciśnieniem atmosferycznym otrzymano 34 g 1-bromo-2,5-difluoro-4-metylobenzenu w postaci bezbarwnego oleju (temperatura wrzenia 180°C). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,20 (dd, 1H, J = 6,0,
8,5 Hz), 6,93 (m, 1H), 2,23 (s, 3H) ppm.
(2,5-Difluoro-4-metylofenylo)metanol
Mieszaninę 1-bromo-2,5-difluoro-4-metylobenzenu (3,3 g, 16 mmoli) i eter (75 ml) ochłodzono do -78°C, po czym wkroplono roztwór n-butylolitu w heksanie (5,4 ml, 2,5 M, 13,5 mmola). Po mieszaniu przez 1 godzinę dodano dimetyloformamidu (1,1 ml, 14 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Do mieszaniny dodano 1 M HCl i wody, ogrzano ją do temperatury otoczenia i wyekstrahowano 3 x eterem. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono tetrahydrofuranem (50 ml) i do mieszaniny dodano
PL 198 151 B1 borowodorku sodu (0,50 g, 13,5 mmola) i etanolu (2 ml). Po mieszaniu przez 30 minut mieszaninę ostrożnie rozcieńczono 0,5 M kwasem solnym i wyekstrahowano 3 x octanem etylu, po czym połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. W wyniku rekrystalizacji pozostałości z heksanu otrzymano 1,24 g (54%) (2,5-difluoro-4-metylofenylo)metanolu w postaci bezbarwnej substancji stałej. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,05 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 6,4, 10 Hz), 4,68 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 2,23 (s, 3H), 1,76 (t, 1H, J = 6,0 Hz) ppm.
(5-Chloro-2-fluoro-4-metylofenylo)metanol (5-Chloro-2-fluoro-4-metylofenylo)metanol otrzymano w analogiczny sposób, jak (2,5-difluoro-4-metylofenylo)metanol, z użyciem 2-chloro-5-fluorotoluenu jako związku wyjściowego. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 10 Hz), 4,69 (s, 2H), 2,34 (s, 3H) ppm.
4-Chloro-2,6-difluorobenzaldehyd
Do roztworu 3,5-difluoro-1-chlorobenzenu (5,0 g, 34 mmole) w tetrahydrofuranie (70 ml) w -78°C dodano roztworu n-butylolitu w heksanie (12,1 ml, 2,5 M, 30 mmoli). Po mieszaniu przez 1 godzinę dodano dimetyloformamidu (5,2 ml, 67 mmoli) i mieszanin ę reakcyjną mieszano przez
1,5 godziny. Mieszaninę ogrzano do temperatury otoczenia, rozcieńczono eterem i wylano do 150 ml 0,5 M kwasu solnego. Fazę wodną wyekstrahowano 3 x eterem, po czym połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano
5,72 g (96%) 4-chloro-2,6-difluorobenzaldehydu w postaci bezbarwnej substancji stałej. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,27 (s, 1H), 7,04 (d, 2H, J = 7,9 Hz) ppm.
(4-Chloro-2,6-difluorofenylo)metanol
Do mieszaniny 4-chloro-2,6-difluorobenzaldehydu (5,7 g, 32 mmole), tetrahydrofuranu (150 ml) i etanolu (20 ml) dodano borowodorku sodu (1,2 g, 32 mmole) w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, ogrzano do temperatury otoczenia i dodano więcej borowodorku sodu (0,40 g, 11 mmoli) w celu doprowadzenia reakcji do końca (TLC). Mieszaninę zatężono pod próżnią, rozcieńczono eterem i ostrożnie dodano 1M kwasu solnego. Fazę wodną wyekstrahowano 3 x eterem, po czym połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. W wyniku ucierania pozostałości z pentanem otrzymano 4,8 g (83%) (4-chloro-2,6-difluorofenylo)metanolu w postaci bezbarwnej substancji stałej. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,04 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 4,73 (s, 2H) ppm.
Ogólna procedura wytwarzania izotiazolokarbaminianów fenylu:
Ester fenylowy kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego
Do mieszaniny estru fenylowego kwasu (4-karbamoilo-3-hydroksyizotiazol-5-ilo)karbaminowego (2,1 g, 7,6 mmola), (2,5-difluoro-4-metylofenylo)metanolu (1,2 g, 7,6 mmola), trifenylofosfiny (2,1 g, 8,0 mmoli) i tetrahydrofuranu (19 ml) dodano azodikarboksylanu dietylu (1,3 ml, 8,0 mmoli). Po mieszaniu przez 16 godzin w temperaturze otoczenia, dodano więcej (2,5-difluoro-4-metylofenylo)metanolu (0,24 g, 1,5 mmola), trifenylofosfiny (0,42 g, 1,6 mmola) i azodikarboksylanu dietylu (0,30 ml, 1,8 mmola), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Po zatężeniu pod próżnią mieszaninę poddano oczyszczaniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną aceton-kwas octowy-chlorek metylenu (0,5%, 0,5%, 99%), w wyniku czego otrzymano, po ucieraniu z eterem-heksanem, 1,1 g (35%) estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego w postaci bezbarwnej substancji stałej. HPLC - czas retencji: 4,8 minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,40 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,27 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,00 (dd, 1H, J = 6,4, 10 Hz), 5,49 (s, 2H), 2,24 (s, 3H) ppm.
Ester fenylowy kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego
Związek tytułowy wytworzono w sposób opisany w przykładzie 3, z użyciem (2,3-difluoro-4-metylofenylo)metanolu i otrzymano 1,7 g (57%) estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo)karbaminowego w postaci bezbarwnej substancji stałej. HPLC - czas retencji; 4,8 minuty. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,38 (s, 1H), 7,40 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,14 (b, 1H), 7,11 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 5,6 (b, 1H), 5,52 (s, 2H), 2,31 (d, 3H, J = 1,7 Hz) ppm.
Ester fenylowy kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-chlorobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego
Związek tytułowy wytworzono w sposób opisany w przykładzie 3, z użyciem (2,5-difluoro-4-chlorofenylo)metanolu i otrzymano 0,86 g (26%) estru fenylowego kwasu (4-karbamoilo-3-(2,526
PL 198 151 B1
-difluoro-4-chlorobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego w postaci bezbarwnej substancji stałej. HPLC - czas retencji: 4,8 minut. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,73 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 5,51 (s, 2H) ppm.
Ester fenylowy kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-chlorobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego
Związek tytułowy wytworzono w sposób opisany w przykładzie 3, z użyciem (2,6-difluoro-4-chlorofenylo)metanolu i otrzymano 0,86 g (26%) estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-chlorobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego w postaci bezbarwnej substancji stałej. HPLC - czas retencji: 4,5 minuty. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, CD3OD) δ 7,31 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,18 (t, 1H, J = 7,6, Hz), 7,10 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 5,45 (s, 2H) ppm.
Ogólna procedura wytwarzania izotiazolomoczników
P r z y k ł a d 6
Amid kwasu 3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(4-pirolidyn-1-ylobutylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Mieszaninę estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego (0,34 g, 0,81 mmola), 4-pirolidynobutyloaminy (0,12 g, 0,81 mmola) i tetrahydrofuranu (2,8 ml) wytrząsano w 45-50°C przez 24 godziny. Mieszaninę zatężono i poddano oczyszczaniu metodą chromatografii krążkowej (płytka 4 mm, CH3OH-CHCl3-NH4OH (10:89:1) do (15:84:1)), w wyniku czego otrzymano 0,31 g tytu ł owego zwią zku w postaci bezbarwnej substancji stał ej. Substancję tę rozpuszczono w około 10 ml mieszaniny 4:1 metanol-chloroform w -10°C i dodano roztworu kwasu metanosulfonowego (0,043 ml w 0,5 ml CH3OH). Po mieszaniu przez 5 minut mieszaninę zatężono pod próżnią, a pozostałość roztarto z metanolem-eterem, w wyniku czego otrzymano 0,35 g tytułowego związku (82%) w postaci bezbarwnej substancji stałej. HPLC - czas retencji: 3,3 minuty. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 6,74 (dd, 1H, J = 6,0, 9,6 Hz), 6,63 (dd, 1H, J = 6,4. 10,4 Hz), 4,61 (s, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,05-2,98 (m, 4H), 2,98-2,81 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,95-1,93 (m, 4H), 1,83-1,80 (m, 2H), 1,6-1,5 (m, 2H), 1,4-1,3 (m, 2H) ppm; MS (APCI, m/z): 468 [M+H]+.
P r z y k ł a d 7
Amid kwasu 3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(4-hydroksy-5-piperydyn-1-ylopentylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 5-amino-1-piperydyn-1-ylopentan-2-olu sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. HPLC - czas retencji: 3,3 minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 6,0, 10 Hz), 5,47 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,23 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,7-2,4 (m, 7H), 2,25 (s, 3H), 1,8-1,4 (m, nH) ppm; MS (APCI, m/z): 512 [M+H]+.
P r z y k ł a d 8
Amid kwasu (R)-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-{3-[4-(3-hydroksypirolidyn-1-ylo)butylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu (4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i (R)-1-(4-aminobutylo)pirolidyn-3-olu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. HPLC - czas retencji: 3,2 minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,19 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 6,0, 10 Hz), 5,45 (s, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,86 (dd, 1H, J = 6,0, 10,4 Hz), 2,78 (m, 1H), 2,65 - 2,54 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,56 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 484 [M+H]+.
P r z y k ł a d 9
Amid kwasu 3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(6-dimetyloaminoheksylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i N1,N1-dimetyloheksano-1,6-diaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6 HPLC - czas retencji: 3,4 minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 6,4, 10 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,19 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,28 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 1,55-1,45 (m, 4H), 1,35-1,33 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 470 [M+H]+.
Pr z y k ł a d 10
Amid kwasu 3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-{3-[4-(2-hydroksymetylopirolidyn-1-ylo)butylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego
PL 198 151 B1
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i (S)-[1-(4-aminobutylo)pirolidyn-2-ylo]-metanolu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. HPLC - czas retencji: 3,2 minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 6,4, 10 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,62-3,56 (m, 2H), 3,29-3,23 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,24 (d, 3H, J = 1,6 Hz), 2,02 (m, 1H), 1,88-1,56 (m, 7H) ppm; MS (APCI, m/z): 498 [M+H]+.
P r z y k ł a d 11
Amid kwasu 3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-{3-[4-(3-hydroksypiperydyn-1-ylo)butylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 1-(4-aminobutylo)piperydyn-3-olu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. HPLC - czas retencji: 3,3 minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ
7,18 (dd, 1H, J = 6,8, 9,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 5,6, 10 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,24-3,22 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,25 (d, 3H, J = 1,6 Hz), 1,99-1,87 (m, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,74-1,53 (m, 6H) ppm; MS (APCI, m/z): 498 [M+H]+.
P r z y k ł a d 12
Amid kwasu 3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(5-izopropyloaminopentylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i N1-izopropylopentano-1,5-diaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. HPLC - czas retencji: 3,4 minuty. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,20 (dd, 1H, J = 5,7, 9,0 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 6,3, 10 Hz), 5,47 (s, 2H), 3,23 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,93 (s, 1H, J = 6,3 Hz), 2,70 (m, 2H), 2,27 (d, 3H, J = 1,8 Hz), 1,7-1,5 (m, 4H), 1,5-1,3 (m, 2H), 1,11 (d, 6H, J = 6,6 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 470 [M+H]+.
P r z y k ł a d 13
Amid kwasu 3-(2,3-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroksypirolidyn-1-ylo)butylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu (4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 1-(4-aminobutylo)pirolidyno-3,4-diolu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. HPLC - czas retencji: 3,1 minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 5,49 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,54 (bs, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 500 [M+H]+.
P r z y k ł a d 14
Metanosulfonian amidu kwasu 3-(4-chloro-2,6-difluorobenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-5-pirolidyn-1-ylopentylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 1-amino-5-pirolidyn-1-ylopentan-3-olu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. HPLC - czas retencji; 3,1 minuty. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 6,81 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 5,17 (s, 2H), 3,61 (bm, 1H), 3,47 (bm, 2H), 3,2-3,0 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,94 (m, 2H), 1,85-1,2 (m, 6H) ppm; MS (APCI, m/z): 518 [M+H]+.
P r z y k ł a d 15
Metanosulfonian amidu kwasu 3-(4-chloro-2,6-difluorobenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-5-pirolidyn-1-ylopentylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 1-amino-5-pirolidyn-1-ylopentan-3-olu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. HPLC - czas retencji: 3,3 minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 5,51 (s, 2H), 3,64 (bm, 1H), 3,24 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,92 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,54 (m, 4H), 1,22 (m, 2H) ppm; MS (APCI, m/z): 517 [M+H]+.
P r z y k ł a d 16
Metanosulfonian amidu kwasu 3-(4-chloro-2,6-difluorobenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-5-pirolidyn-1-ylopentylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 1-amino-5-pirolidyn-1-ylopentan-3-olu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. HPLC - czas retencji: 3,3 minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 5,51 (s, 2H), 3,64 (bm, 1H), 3,24 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,92 (m, 1H), 2,72
PL 198 151 B1 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,54 (m, 4H), 1,22 (m, 2H) ppm; MS (APCI, m/z): 517 [M+H]+.
P r z y k ł a d 17
Amid kwasu 5-(3-{4-[bis-(2-hydroksyetylo)amino)butylo}ureido)-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 2-[(4-aminobutylo)-(2-hydroksyetylo)amino]etanolu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. HPLC - czas retencji: 3,1 minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 6,8, 9,6 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,63 (t, 4H, J = 5,6 Hz), 3,28 (m), 2,74 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,25 (d, 3H, J = 2,0 Hz), 1,56 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 502 [M+H]+.
P r z y k ł a d 18
Amid kwasu 3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-{3-[4-(3,4-dihydroksypirolidyn-1-ylo)butylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 1-(4-aminobutylo)pirolidyno-3,4-diolu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 8. HPLC - czas retencji: minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (dd, 1H, J = 6,0, 9,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 6,8, 9,6 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,63 (t, 4H, J = 5,6 Hz), 3,28 (m), 2,74 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,25 (d, 3H, J = 2,0 Hz), 1,56 (m, 4H) ppm.
P r z y k ł a d 19
Amid kwasu 5-[3-(4-t-butyloamino-3-hydroksybutylo)ureido]-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 4-amino-1-t-butyloaminobutan-2-olu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. HPLC - czas retencji: 3,3 minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (dd, 1H, J = 6,8, 9,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 6,4, 10 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,34 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,58 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,69-1,60 (m, 2H), 1,12 (s, 9H) ppm; MS (APCI, m/z): 486 [M+H]+.
P r z y k ł a d 20
Chlorowodorek amidu kwasu 3-(4-chloro-2,6-difluorobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}-izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-chlorobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propyloaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 6,86 (bm, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,4-2,6 (bm, 8H), 3,10 (b, 2H), 2,63 (b, 5H), 1,67 (m, 2H) ppm; MS (APCI. m/z): 503 [M+H]+.
P r z y k ł a d 21
Amid kwasu 3-(4-chloro-2,6-difluorobenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-5-izopropyloaminopentylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-chlorobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 1-amino-5-izopropyloaminopentan-3-olu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. HPLC - czas retencji: 3,2 minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,52 (s, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,80 (s, 1H, J = 6,0 Hz), 2,73 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 4H), 1,06 (d, 6H, J = 6,0 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 506 [M+H]+.
P r z y k ł a d 22
Amid kwasu 3-(4-chloro-2,6-difluorobenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-5-izopropyloaminopentylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-chlorobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 1-amino-5-izopropyloaminopentan-3-olu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. HPLC - czas retencji: 3,2 minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,52 (s, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,80 (s, 1H, J = 6,0 Hz), 2,73 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 4H), 1,06 (d, 6H, J = 6,0 Hz) ppm; MS (APCI, m/z): 506 [M+H]+.
P r z y k ł a d 23
Amid kwasu 3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-(3-{6-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]heksylo}ureido)izotiazolo-4-karboksylowego
PL 198 151 B1
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 2-[4-(6-aminoheksylo)piperazyn-1-ylo]-etanolu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. HPLC - czas retencji: 3,0 minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 1H, J = 6,4, 9,6 Hz), 7,01 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,64 (t, 2H, J = 5,6 Hz),
3,18 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,7-2,4 (bm, 8H), 2,50 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,33 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,50 (m, 4H), 1,35 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z): 555 [M+H]+.
P r z y k ł a d 24
Amid kwasu 3-(4-chloro-2,5-difluorobenzyloksy)-5-[3-(6-dimetyloaminoheksylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 2-[4-(6-aminoheksylo)piperazyn-1-ylo]-etanolu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6. HPLC - czas retencji: 3,0 minuty. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, 1H, J = 6,4, 9,6 Hz), 7,01 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,64 (t, 2H, J = 5,6 Hz),
3,18 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,7-2,4 (bm, 8H), 2,50 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,33 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,50 (m, 4H), 1,35 (m, 4H) ppm; MS (APCI, m/z); 555 [M+H]+.
P r z y k ł a d 25
Amid kwasu 5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propyloaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 501 [M+H]+.
P r z y k ł a d 26
Amid kwasu 3-(2-fluoro-4-metylobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2-fluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propyloaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 465 [M+H]+.
P r z y k ł a d 27
Amid kwasu 3-(2-fluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(5-izopropyloaminopentylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2-fluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]-karbaminowego i N-izopropylopentano-1,5-diaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 452 [M+H]+.
P r z y k ł a d 28
Amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(4-pirolidyn-1-ylobutylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 4-pirolidyn-1-ylobutyloaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,63 (br s, 4H), 1,83 (br s, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,46-2,52 (m, 6H), 3,28 (s, 2H), 5,40 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,94 (br s, 1H), 10,83 (br s, 1H) ppm; MS (APCI, m/z): 468 [M+H]+.
P r z y k ł a d 29
Amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-(3-{4-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]butylo}ureido)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 2-[4-(4-aminobutylo)piperazyn-1-ylo]etanolu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 527 [M+H]+.
P r z y k ł a d 30
Amid kwasu 3-(4-bromo-2,6-difluorobenzyloksy)-5-[3-(4-pirolidyn-1-ylobutylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [3-(4-bromo-2,6-difluorobenzyloksy)-4-karbamoiloizotiazol-5-ilo]karbaminowego i 4-pirolidyn-1-ylobutyloaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 532 i 534 [M+H]+.
P r z y k ł a d 31
Amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(4-hydroksy-5-piperydyn-1-ylopentylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
PL 198 151 B1
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 5-amino-1-piperydyn-1-ylopentan-2-olu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 512 [M+H]+.
P r z y k ł a d 32
Amid kwasu 3-(4-bromo-2,3,6-trifluorobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [3-(4-bromo-2,3,6-trifluorobenzyloksy)-4-karbamoiloizotiazol-5-ilo]karbaminowego i 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propyloaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 565 i 567 [M+H]+.
P r z y k ł a d 33
Amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu (4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propyloaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 483 [M+H]+.
P r z y k ł a d 34
Amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(3-hydroksy-5-pirolidyn-1-ylopentylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 1-amino-5-pirolidyn-1-ylopentan-3-olu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 498 [M+H]+.
P r z y k ł a d 35
Amid kwasu 5-[3-(4-pirolidyn-1-ylobutylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 4-pirolidyn-1-ylobutyloaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z]: 486 [M+H]+.
P r z y k ł a d 36
Amid kwasu 5-[3-(3-hydroksy-5-pirolidyn-1-ylopentylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 1-amino-5-pirolidyn-1-ylopentan-3-olu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 516 [M+H]+.
P r z y k ł a d 37
Amid kwasu 5-{3-[2-(1-metylopirolidyn-2-ylo)etylo]ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 2-(1-metylopirolidyn-2-ylo)etyloaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 472 [M+H]+.
P r z y k ł a d 38
Amid kwasu 5-[3-(4-dimetyloaminobutylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i N,N-dimetylobutano-1,4-diaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z]: 460 [M+H]+.
P r z y k ł a d 39
Amid kwasu 5-[3-(3-dimetyloaminopropylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i N,N-dimetylopropano-1,3-diaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 446 [M+H]+.
P r z y k ł a d 40
Amid kwasu 5-[3-(3-hydroksy-5-izopropyloaminopentylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
PL 198 151 B1
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu (4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 1-amino-5-izopropyloaminopentan-3-olu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 504 [M+H]+.
P r z y k ł a d 41
Amid kwasu 5-[3-(3-izopropyloaminopropylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i N-izopropylopropano-1,3-diaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 460 [M+H]+.
P r z y k ł a d 42
Amid kwasu 5-{3-[4-(4-metylopiperazyn-1-ylo)butylo]ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu (4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 4-(4-metylopiperazyn-1-ylo)butyloaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 515 [M+H]+.
P r z y k ł a d 43
Amid kwasu 5-(3-{4-{4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]butylo}ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 2-[4-(4-aminobutylo)piperazyn-1-ylo]etanolu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 545 [M+H]+.
P r z y k ł a d 44
Amid kwasu 5-[3-(3-pirolidyn-1-ylopropylo)ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 3-pirolidyn-1-ylopropyloaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 472 [M+H]+.
P r z y k ł a d 45
Amid kwasu 5-[3-(4-hydroksy-5-piperydyn-1-ylopentylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 5-amino-1-piperydyn-1-ylopentan-2-olu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 530 [M+H]+.
P r z y k ł a d 46
Amid kwasu 5-(3-{4-[etylo-(2-hydroksyetylo)amino]butylo}ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 2-[(4-aminobutylo)etyloamino]etanolu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 504 [M+H]+.
P r z y k ł a d 47
Amid kwasu 3-(4-bromo-2,6-difluorobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [3-(4-bromo-2,6-difluorobenzyloksy)-4-karbamoiloizotiazol-5-ilo]karbaminowego i 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propyloaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 547 i 549 [M+H]+.
P r z y k ł a d 48
Amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-{3-[2-(1-metylopirolidyn-2-ylo)etylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 2-(1-metylopirolidyn-2-ylo)etyloaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 454 [M+H]+.
P r z y k ł a d 49
Amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(4-dimetyloaminobutylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
PL 198 151 B1
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i N,N-dimetylobutano-1,4-diaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 442 [M+H]+.
P r z y k ł a d 50
Amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(3-dimetyloaminopropylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i N,N-dimetylopropano-1,3-diaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 428 [M+H]+.
P r z y k ł a d 51
Amid kwasu 3-(4-bromo-2,3,6-trifluorobenzyloksy)-5-[3-(4-pirolidyn-1-ylobutylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [3-(4-bromo-2,3,6-trifluorobenzyloksy)-4-karbamoiloizotiazol-5-ilo]karbaminowego i 4-pirolidyn-1-ylobutyloaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 550 i 552 [M+H]+.
P r z y k ł a d 52
Amid kwasu 5-[3-(3-metyloaminopropylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i N-metylopropano-1,3-diaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 432 [M+H]+.
P r z y k ł a d 53
Amid kwasu 5-[3-(3-aminopropylo)-3-metyloureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i N-metylopropano-1,3-diaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 432 [M+H]+.
P r z y k ł a d 54
Amid kwasu 5-[3-(4-dietyloaminobutylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i N,N-dietylobutano-1,4-diaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 488 [M+H]+.
P r z y k ł a d 55
Amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(3-pirolidyn-1-ylopropylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 3-pirolidyn-1-ylopropyloaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 454 [M+H]+.
P r z y k ł a d 56
Amid kwasu 3-(3-chloro-2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(4-dimetyloaminobutylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(3-chloro-2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i N,N-dietylobutano-1,4-diaminy, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 476 [M+H]+.
P r z y k ł a d 57
Amid kwasu 5-(3-{4-[bis-(2-hydroksyetylo)amino]butylo}ureido)-3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z estru fenylowego kwasu [4-karbamoilo-3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazol-5-ilo]karbaminowego i 2-[(4-aminobutylo)-(2-hydroksyetylo)amino] etanolu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. MS (APCI, m/z): 502 [M+H]+.
Claims (15)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne izotiazolu o ogólnym wzorze 1 w którymX1 oznacza O lub S;1R1 oznacza C1-C10-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem i/lub grupą mono- lub di-C1-C4-alkiloaminową, w której C1-C4-alkil jest ewentualnie podstawiony hydroksylem, benzyl podstawiony 1-4 grupami niezależnie wybranymi spośród atomu chlorowca i C1-C3-alkilu, albo piperazynylo-C2-C6-alkil, pirolidynylo-C2-C6-alkil lub piperydynylo-C2-C6-alkil, każdy piperazynylo-C2-C6-alkil, pirolidynyloC2-C6-alkil lub piperydynylo-C2-C6-alkil jest ewentualnie podstawiony w pierścieniu C1-C3-alkilem, hydroksy-C1-C3-alkilem albo jednym lub dwoma hydroksylami;R2 oznacza atom wodoru lub C1-C3-alkil; aR3 oznacza C1-C8-alkil lub benzyl podstawiony 1-4 grupami niezależnie wybranymi spośród atomu chlorowca i C1-C3-alkilu, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, a R1 oznacza C1-C10-alkil ewentualnie podstawiony grupą mono- lub di-C1-C4-alkiloaminową, w której C1-C4-alkil jest ewentualnie podstawiony hydroksylem, albo piperazynylo-C2-C6-alkil, pirolidynylo-C2-C6-alkil lub piperydynyloC2-C6-alkil, przy czym każdy piperazynylo-C2-C6-alkil, pirolidynylo-C2-C6-alkil lub piperydynylo-C2-C6-alkil jest ewentualnie podstawiony w pierścieniu C1-C3-alkilem, hydroksy-C1-C3-alkilem albo jednym lub dwoma hydroksylami.1
- 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R1 jest wybrany spośród propylu, butylu, pentylu i heksylu, przy czym grupy R1 są ewentualnie podstawione grupą dimetyloaminową , hydroksylem i grupą etylo-(2-hydroksyetylo)aminową.
- 4. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, a R1 oznacza piperazynylo-C2-C6-alkil, pirolidynylo-C2-C6-alkil lub piperydynylo-C2-C6-alkil, każdy ewentualnie podstawiony w pierścieniu C1-C3-alkilem, hydroksy-C1-C3-alkilem albo jednym lub dwoma hydroksylami.
- 5. Związek według zastrz. 4, w którym R1 oznacza piperazynylo-C2-C6-alkil, pirolidynylo-C2-C6-alkil lub piperydynylo-C2-C6-alkil, każdy ewentualnie podstawiony w pierścieniu hydroksylem, hydroksymetylem i metylem.3
- 6. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza benzyl ewentualnie podstawiony 1-4 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród atomu chlorowca i C1-C3-alkilu.
- 7. Związek według zastrz. 6, w którym R3 oznacza benzyl podstawiony 1-4 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród metylu, atomu fluoru, atomu chloru i atomu bromu.
- 8. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:amid kwasu 3-(2-fluoro-4-metylobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego;amid kwasu 3-(2,5-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(6-dimetyloaminoheksylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego;amid kwasu 3-(2-fluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(5-izopropyloaminopentylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego;amid kwasu 3-(4-chloro-2,6-difluorobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego;amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-{4-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]butylo}ureido)izotiazolo-4-karboksylowego;amid kwasu 3-(4-bromo-2,6-difluorobenzyloksy)-5-[3-(4-pirolidyn-1-ylobutylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego;amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(4-hydroksy-5-piperydyn-1-ylopentylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego;PL 198 151 B1 amid kwasu 3-(4-bromo-2,3,6-trifluorobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego;amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego;amid kwasu 5-[3-(4-dimetyloaminobutylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;amid kwasu 5-[3-(3-dimetyloaminopropylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;amid kwasu 5-[3-(3-hydroksy-5-izopropropyloaminopentylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;amid kwasu 5-[3-(3-izopropyloaminopropylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;amid kwasu 5-{3-[4-(4-metylopiperazyn-1-ylo)butylo]ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;amid kwasu 5-(3-{4-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]butylo}ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)-izotiazolo-4-karboksylowego;amid kwasu 5-[3-(4-hydroksy-5-piperydyn-1-ylopentylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;amid kwasu 5-(3-{4-[etylo-(2-hydroksyetylo)amino]butylo}ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;amid kwasu 3-(4-bromo-2,6-difluorobenzyloksy)-5-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]ureido}izotiazolo-4-karboksylowego;amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(4-dimetyloaminobutylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego;amid kwasu 3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(3-dimetyloaminopropylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego;amid kwasu 5-[3-(3-metyloaminopropylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;amid kwasu 5-[3-(3-aminopropylo)-3-metyloureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;amid kwasu 5-[3-(4-dietyloaminobutylo)ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego;amid kwasu 3-(3-chloro-2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)-5-[3-(4-dimetyloaminobutylo)ureido]izotiazolo-4-karboksylowego;amid kwasu 5-(3-{4-[bis-(2-hydroksyetylo)amino]butylo}ureido)-3-(2,6-difluoro-4-metylobenzyloksy)izotiazolo-4-karboksylowego; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 9. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze 1 zdefiniowany w zastrz. 1 w terapeutycznie skutecznej ilości.
- 10. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze 1 zdefiniowanego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia hiperproliferacyjnego u ssaka.
- 11. Zastosowanie według zastrz. 10, związku o ogólnym wzorze 1 do wytwarzania leku do leczenia raka wybranego z grupy obejmującej raki mózgu, płuc, rak płaskokomórkowy, pęcherza, żołądka, trzustki, sutka, głowy, szyi, nerki, jajnika, prostaty, jelita grubego, przełyku, narządów rodnych lub tarczycy.
- 12. Zastosowanie według zastrz. 10, związku o ogólnym wzorze 1 do wytwarzania leku do leczenia niekancerogennego zaburzenia hiperproliferacyjnego.
- 13. Zastosowanie według zastrz. 12, związku o ogólnym wzorze 1 do wytwarzania leku do leczenia łagodnego rozrostu skóry lub prostaty.
- 14. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze 1, zdefiniowanego w zastrz. 1, znamienny tym, żePL 198 151 B1 (a) związek o wzorze 18 poddaje się działaniu związku o wzorze R -X, w którym X oznacza atom chlorowca, a R ma znaczenie podane w zastrz. 1, oraz na otrzymany związek działa się związkiem o wzorze R1R2NH, w którym R1 i R2 mają znaczenie podane w zastrz. 1; albo (b) związek o wzorze 253 1 2 w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się działaniu związku o wzorze R R NH, w którym R1 i R2 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 15. Związki pośrednie wybrane z grupy obejmującej gdzie R3 oznacza C1-C8 alkil lub benzyl podstawiony 1-4 grupami niezależnie wybranymi spośród atomu chlorowca i C1-C3-alkilu.PL 198 151 B1Departament Wydawnictw UP RP Cena 6,00 zł.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8796398P | 1998-06-04 | 1998-06-04 | |
PCT/IB1999/000797 WO1999062890A1 (en) | 1998-06-04 | 1999-05-03 | Isothiazole derivatives useful as anticancer agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL344691A1 PL344691A1 (en) | 2001-11-19 |
PL198151B1 true PL198151B1 (pl) | 2008-05-30 |
Family
ID=22208298
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL344691A PL198151B1 (pl) | 1998-06-04 | 1999-05-03 | Pochodne izotiazolu, środek farmaceutyczny zastosowanie pochodnych izotiazolu, sposób wytwarzania pochodnych izotiazolu i związki pośrednie |
Country Status (46)
Families Citing this family (202)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5849769A (en) * | 1994-08-24 | 1998-12-15 | Medivir Ab | N-arylalkyl-N-heteroarylurea and guandine compounds and methods of treating HIV infection |
WO1999010349A1 (en) | 1997-08-22 | 1999-03-04 | Zeneca Limited | Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
UA60365C2 (uk) * | 1998-06-04 | 2003-10-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця |
CA2359244C (en) | 1999-01-13 | 2013-10-08 | Bayer Corporation | .omega.-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors |
US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
EP1169038B9 (en) | 1999-04-15 | 2013-07-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
US7125875B2 (en) | 1999-04-15 | 2006-10-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
HN2000000051A (es) * | 1999-05-19 | 2001-02-02 | Pfizer Prod Inc | Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos |
KR20030043785A (ko) * | 2000-03-16 | 2003-06-02 | 젠소프트, 인크. | 핵산 결합 부위를 포함하는 하전된 화합물 및 이의 용도 |
US7078536B2 (en) | 2001-03-14 | 2006-07-18 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor |
CA2411928A1 (en) | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole-thiazole compounds, pharmaceutical compositions containing them, and methods of their use for inhibiting cyclindependent kinases |
CA2419820A1 (en) | 2000-08-17 | 2002-02-21 | Lumera Corporation | Design and synthesis of advanced nlo materials for electro-optic applications |
JP2004506720A (ja) | 2000-08-18 | 2004-03-04 | アグーロン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 複素環式ヒドロキシイミノフルオレン、およびプロテインキナーゼ阻害のためのこれらの使用 |
EP1506962B1 (en) | 2000-10-20 | 2008-07-02 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Nitrogen-containing aromatic heterocycles |
EA005859B1 (ru) * | 2000-11-28 | 2005-06-30 | Пфайзер Продактс Инк. | Соли изотиазол-4-карбоксамида и их применение в качестве антигиперпролиферативных агентов |
CN1307173C (zh) | 2000-12-21 | 2007-03-28 | 葛兰素集团有限公司 | 作为血管生成调节剂的嘧啶胺 |
KR100830082B1 (ko) | 2001-01-05 | 2008-05-20 | 화이자 인크. | 인슐린 유사 성장 인자 ι수용체에 대한 항체 |
WO2002083863A2 (en) | 2001-04-17 | 2002-10-24 | Sepracor, Inc. | Thiazole and other heterocyclic ligands and use thereof |
US6995171B2 (en) | 2001-06-21 | 2006-02-07 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents |
HN2002000156A (es) | 2001-07-06 | 2003-11-27 | Inc Agouron Pharmaceuticals | Derivados de benzamida tiazol y composiciones farmaceuticas para inhibir la proliferacion de celulas y metodos para su utilización. |
WO2003015778A1 (en) | 2001-08-17 | 2003-02-27 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US20030143165A1 (en) * | 2002-01-25 | 2003-07-31 | Allan Evans | NSAID-containing topical formulations that demonstrate chemopreventive activity |
AU2003209119A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-09-04 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors |
MXPA04007832A (es) | 2002-02-11 | 2005-09-08 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Aril-ureas con actividad inhibitoria de angiogenesis. |
WO2003068223A1 (en) * | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Corporation | Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity |
ATE381332T1 (de) | 2002-05-02 | 2008-01-15 | Merck & Co Inc | Tyrosinkinase-hemmer |
US6989451B2 (en) * | 2002-06-04 | 2006-01-24 | Valeant Research & Development | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2003105843A1 (en) * | 2002-06-13 | 2003-12-24 | Kinetek Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using isothiazole derivatives to treat cancer or inflammation |
JP4881559B2 (ja) | 2002-06-27 | 2012-02-22 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | 治療薬としてのアリールカルボニル誘導体 |
WO2004011461A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Pfizer Products Inc. | Isothiazole derivatives useful as anticancer agents |
WO2004012736A1 (en) | 2002-08-02 | 2004-02-12 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Biaryl compounds having anti-infective activity |
PL375713A1 (pl) * | 2002-08-19 | 2005-12-12 | Pfizer Products Inc. | Terapia skojarzona do leczenia chorób hiperproliferacyjnych |
WO2004039318A2 (en) | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Anti-infective biaryl compounds |
AU2003297822A1 (en) | 2002-12-10 | 2004-06-30 | Oscient Pharmaceuticals Corporation | Antibacterial compounds having a (pyrrole carboxamide)-(benzamide)-(imidazole carboxamide) motif |
CN1747950A (zh) | 2002-12-19 | 2006-03-15 | 美国辉瑞有限公司 | 用于治疗眼病的作为蛋白激酶抑制剂的2-(1h-吲唑-6-基氨基)-苯甲酰胺化合物 |
MXPA05005664A (es) * | 2003-01-27 | 2005-07-27 | Pfizer Prod Inc | Derivados de isotiazol. |
UY28213A1 (es) | 2003-02-28 | 2004-09-30 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos. |
PT1622569E (pt) * | 2003-04-24 | 2016-03-03 | Incyte Corp | Derivados de aza espiro alcanos como inibidores de metaloproteases |
DE602004007382T2 (de) | 2003-05-20 | 2008-04-17 | Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven | Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten |
MXPA06000508A (es) | 2003-07-18 | 2006-04-05 | Amgen Inc | Agentes de union especifica al factor del crecimiento de los hepatocitos. |
CL2004001834A1 (es) | 2003-07-23 | 2005-06-03 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Compuesto 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-piridin-2-metilamida, inhibidor de la raf, vegfr, p38 y pdgfr quinasas, sus sales; composiicon farmaceutica; combinacion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos hiperprol |
AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
CN100450998C (zh) | 2003-11-11 | 2009-01-14 | 卫材R&D管理有限公司 | 脲衍生物的制备方法 |
ES2399052T3 (es) | 2004-01-06 | 2013-03-25 | Novo Nordisk A/S | Heteroaril-ureas y su uso como activadores de glucocinasa |
ES2246687B2 (es) * | 2004-02-11 | 2006-11-16 | Miguel Muñoz Saez | Utilizacion de antagonistas no peptidicos de receptores nk1 para la produccion de apoptosis en celulas tumorales. |
WO2005082001A2 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-09 | The Scripps Research Institute | Advanced isothiazole based protein kinase inhibitors |
WO2005102327A1 (en) * | 2004-04-20 | 2005-11-03 | Pfizer Products Inc. | Dosage forms and methods of treatment using vegfr inhibitors |
MXPA06012394A (es) | 2004-04-30 | 2007-01-31 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de pirazolilurea sustituidos utiles en el tratamiento de cancer. |
TW200538104A (en) * | 2004-05-17 | 2005-12-01 | Pfizer Prod Inc | Phenyl derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
PT1784183E (pt) * | 2004-08-26 | 2012-03-09 | Pfizer | Processos para a preparação de derivados de isotiazole |
CA2578066C (en) | 2004-08-26 | 2011-10-11 | Pfizer Inc. | Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
WO2006030947A1 (ja) | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用 |
US8772269B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-07-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors |
WO2006030826A1 (ja) | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 医薬組成物 |
EP1827434B1 (en) | 2004-11-30 | 2014-01-15 | Amgen Inc. | Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer |
US7429667B2 (en) * | 2005-01-20 | 2008-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors |
WO2006101925A2 (en) | 2005-03-16 | 2006-09-28 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors |
US20060216288A1 (en) * | 2005-03-22 | 2006-09-28 | Amgen Inc | Combinations for the treatment of cancer |
EP1863848A4 (en) | 2005-03-31 | 2009-09-23 | Agensys Inc | CORRESPONDING ANTIBODIES AND MOLECULES THAT ATTACH PROTEINS 161P2F10B |
EP2444419A1 (en) | 2005-04-26 | 2012-04-25 | Pfizer Inc. | P-Cadherin antibodies |
KR20080024211A (ko) | 2005-07-08 | 2008-03-17 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 디시클로알킬 우레아 글루코키나제 활성제 |
WO2007015578A1 (ja) | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質の効果を検定する方法 |
JP5161777B2 (ja) | 2005-09-07 | 2013-03-13 | アムジェン フレモント インク. | アクチビン受容体様キナーゼ−1に対するヒトモノクローナル抗体 |
WO2007035744A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
US20080108664A1 (en) * | 2005-12-23 | 2008-05-08 | Liu Belle B | Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof |
AR059066A1 (es) * | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
WO2007092178A1 (en) * | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Amgen Inc. | Hydrate forms of amg706 |
WO2007121269A2 (en) | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Ardea Biosciences, Inc. | N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors |
EP2012786B1 (en) * | 2006-04-18 | 2010-10-06 | Ardea Biosciences, Inc. | Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as mek inhibitors |
UA91129C2 (ru) | 2006-05-09 | 2010-06-25 | Пфайзер Продактс Инк. | Производные циклоалкиламинокислот и фармацевтическая композиция, которая их содержит |
CN101443009A (zh) | 2006-05-18 | 2009-05-27 | 卫材R&D管理有限公司 | 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂 |
US7910108B2 (en) * | 2006-06-05 | 2011-03-22 | Incyte Corporation | Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases |
EA014233B1 (ru) * | 2006-06-08 | 2010-10-29 | Эли Лилли Энд Компани | Замещенные карбоксамиды |
US7932390B2 (en) | 2006-06-29 | 2011-04-26 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted thieno[3,2-C]pyridine carboxylic acid derivatives |
US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
PE20121506A1 (es) | 2006-07-14 | 2012-11-26 | Amgen Inc | Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met |
CN101511793B (zh) | 2006-08-28 | 2011-08-03 | 卫材R&D管理有限公司 | 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂 |
CA2672438A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Amgen Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
US7759344B2 (en) | 2007-01-09 | 2010-07-20 | Amgen Inc. | Bis-aryl amide derivatives and methods of use |
JP5319306B2 (ja) | 2007-01-29 | 2013-10-16 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 未分化型胃癌治療用組成物 |
JP2010519204A (ja) | 2007-02-16 | 2010-06-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | 窒素含有複素環ケトン類およびそれらのc−Met阻害薬としての使用 |
EP2116530B1 (en) * | 2007-02-26 | 2012-11-14 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd | Novel pyrrole derivative having ureide group and aminocarbonyl group as substituents |
US20100255004A1 (en) * | 2007-04-13 | 2010-10-07 | Dana Farber Cancer Institute | Receptor tyrosine kinase profiling |
AU2008239594B2 (en) | 2007-04-13 | 2013-10-24 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods for treating cancer resistant to ErbB therapeutics |
US8509487B2 (en) * | 2007-04-19 | 2013-08-13 | Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. | System and method for optically measuring a parameter of an object |
MX2010001636A (es) | 2007-08-14 | 2010-03-15 | Hoffmann La Roche | Derivados de pirazolo[3,4-d]-pirimidina como agentes antiproliferativos. |
BRPI0815368A2 (pt) | 2007-08-21 | 2015-02-10 | Amgen Inc | "proteinas c-fms humanas a antigeno" |
CN101848895B (zh) | 2007-11-09 | 2013-10-23 | 卫材R&D管理有限公司 | 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用 |
US20100029491A1 (en) * | 2008-07-11 | 2010-02-04 | Maike Schmidt | Methods and compositions for diagnostic use for tumor treatment |
WO2010075420A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for diagnostic use in cancer patients |
US20120189641A1 (en) | 2009-02-25 | 2012-07-26 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
JP2012519170A (ja) | 2009-02-26 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 生体内の腫瘍細胞のemtステータスをモニターするためのinsitu法 |
WO2010099363A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
US8465912B2 (en) | 2009-02-27 | 2013-06-18 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
TWI504409B (zh) | 2009-03-25 | 2015-10-21 | Genentech Inc | 新穎抗-α5β1抗體及其用途 |
CA2766403A1 (en) | 2009-07-13 | 2011-01-20 | Genentech, Inc. | Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer |
JP2013500991A (ja) | 2009-07-31 | 2013-01-10 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | mTOR阻害剤および血管新生阻害剤併用療法 |
AU2010297344A1 (en) | 2009-09-17 | 2012-02-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods and compositions for diagnostics use in cancer patients |
WO2011073521A1 (en) | 2009-12-15 | 2011-06-23 | Petri Salven | Methods for enriching adult-derived endothelial progenitor cells and uses thereof |
TW201636048A (zh) | 2009-12-21 | 2016-10-16 | 建南德克公司 | 抗體調配物 |
ES2607806T3 (es) | 2010-02-12 | 2017-04-04 | Pfizer Inc | Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona |
US20110275644A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-11-10 | Buck Elizabeth A | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
EP2542893A2 (en) | 2010-03-03 | 2013-01-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
WO2011153224A2 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Genentech, Inc. | Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer |
CA2802857C (en) | 2010-06-16 | 2018-09-11 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Antibodies to endoplasmin and their use |
WO2011161217A2 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Palacký University in Olomouc | Targeting of vegfr2 |
US9012458B2 (en) | 2010-06-25 | 2015-04-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination |
WO2012012750A1 (en) | 2010-07-23 | 2012-01-26 | Trustees Of Boston University | ANTI-DEsupR INHIBITORS AS THERAPEUTICS FOR INHIBITION OF PATHOLOGICAL ANGIOGENESIS AND TUMOR CELL INVASIVENESS AND FOR MOLECULAR IMAGING AND TARGETED DELIVERY |
WO2012042421A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Pfizer Inc. | Method of treating abnormal cell growth |
WO2012116040A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-30 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
GB201103578D0 (en) | 2011-03-02 | 2011-04-13 | Sabrepharm Ltd | Dipyridinium derivatives |
UA112539C2 (uk) | 2011-03-03 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Спосіб одержання похідних 2-карбоксамідциклоаміносечовини |
MY161199A (en) | 2011-03-23 | 2017-04-14 | Amgen Inc | Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3 |
CA2828946C (en) | 2011-04-18 | 2016-06-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for tumor |
WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
EP3444363B1 (en) | 2011-06-03 | 2020-11-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
EP3812387A1 (en) | 2011-07-21 | 2021-04-28 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Heterocyclic protein kinase inhibitors |
US9745288B2 (en) | 2011-08-16 | 2017-08-29 | Indiana University Research And Technology Corporation | Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor |
US8969583B2 (en) | 2011-12-28 | 2015-03-03 | Allergan, Inc. | 3-phenyl-5-ureidoisothiazole-4-carboximide and 3-amino-5-phenylisothiazole derivatives as kinase inhibitors |
AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
CN103508961B (zh) | 2012-06-26 | 2015-07-22 | 中美冠科生物技术(太仓)有限公司 | 抗肿瘤药物 |
WO2014036022A1 (en) | 2012-08-29 | 2014-03-06 | Amgen Inc. | Quinazolinone compounds and derivatives thereof |
JP6243918B2 (ja) | 2012-10-16 | 2017-12-06 | トレロ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Pkm2調節因子およびそれらの使用方法 |
CA2889866A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same |
SG10201913932VA (en) | 2013-03-13 | 2020-03-30 | Genentech Inc | Antibody formulations |
EP2968650B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-01-16 | PanOptica, Inc. | Ocular formulations for drug-delivery to the posterior segment of the eye |
CA2905993C (en) | 2013-03-14 | 2022-12-06 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 4-amino-pyrimidinyl-2-amino-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof for use as jak2 and alk2 inhibitors |
NZ714049A (en) | 2013-05-14 | 2020-05-29 | Eisai R&D Man Co Ltd | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds |
EP3126528B1 (en) | 2014-04-04 | 2021-08-18 | Crown Bioscience, Inc. (Taicang) | Methods for determining responsiveness to mek/erk inhibitors |
CN106660964B (zh) | 2014-08-28 | 2021-09-03 | 卫材R&D管理有限公司 | 高纯度喹啉衍生物及其生产方法 |
ES2949173T3 (es) | 2014-09-15 | 2023-09-26 | Hoffmann La Roche | Formulaciones de anticuerpo |
KR102450020B1 (ko) | 2014-09-17 | 2022-09-30 | 팬옵티카, 인크. | 약물 전달 및 전안부 보호를 위한 안구용 제제 |
US9353093B2 (en) | 2014-10-07 | 2016-05-31 | Allergan, Inc. | Indole-1-carboxamides as kinase inhibitors |
US9403803B2 (en) | 2014-10-08 | 2016-08-02 | Allergan, Inc. | Indole-3-carboxamides as kinase inhibitors |
US9359336B2 (en) | 2014-10-09 | 2016-06-07 | Allergan, Inc. | Heterocycle-substituted pyridyl benzothiophenes as kinase inhibitors |
US9371314B2 (en) | 2014-10-09 | 2016-06-21 | Allergan, Inc. | Pyridyl benzothiophenes as kinase inhibitors |
WO2016097918A1 (en) | 2014-12-18 | 2016-06-23 | Pfizer Inc. | Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors |
WO2016112111A1 (en) | 2015-01-08 | 2016-07-14 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage |
US20180028662A1 (en) | 2015-02-25 | 2018-02-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative |
KR20170122809A (ko) | 2015-03-04 | 2017-11-06 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
EP3611506B1 (en) | 2015-04-20 | 2021-11-17 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling |
CA2985804A1 (en) | 2015-05-18 | 2016-11-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs having increased bioavailability |
RU2729936C2 (ru) | 2015-06-16 | 2020-08-13 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Противораковое средство |
US10568887B2 (en) | 2015-08-03 | 2020-02-25 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies for treatment of cancer |
GB2543550A (en) | 2015-10-21 | 2017-04-26 | Hox Therapeutics Ltd | Peptides |
US20180371551A1 (en) | 2015-12-03 | 2018-12-27 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer |
WO2018094275A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
CA3047557A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-28 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Profiling peptides and methods for sensitivity profiling |
SG11201906223TA (en) | 2016-12-22 | 2019-08-27 | Amgen Inc | Benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
EP3679040B1 (en) | 2017-09-08 | 2022-08-03 | Amgen Inc. | Inhibitors of kras g12c and methods of using the same |
US11497756B2 (en) | 2017-09-12 | 2022-11-15 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib |
MA52501A (fr) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
JP7361722B2 (ja) | 2018-05-04 | 2023-10-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤及び同一物の使用方法 |
WO2019217691A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
AU2019278998B2 (en) | 2018-06-01 | 2023-11-09 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
US20190375749A1 (en) | 2018-06-11 | 2019-12-12 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
KR20210020866A (ko) | 2018-06-12 | 2021-02-24 | 브이티브이 테라퓨틱스 엘엘씨 | 인슐린 또는 인슐린 유사체와 조합된 글루코키나제 활성제의 치료적 용도 |
MX2020012261A (es) | 2018-06-12 | 2021-03-31 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer. |
CN112512597A (zh) | 2018-07-26 | 2021-03-16 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂 |
JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
US11053226B2 (en) | 2018-11-19 | 2021-07-06 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
AU2019391097A1 (en) | 2018-12-04 | 2021-05-20 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
EP3898592A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-10-27 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
MX2021007104A (es) | 2018-12-20 | 2021-08-11 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
MA54546A (fr) | 2018-12-20 | 2022-03-30 | Amgen Inc | Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a |
CA3123871A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
KR20210146290A (ko) | 2019-02-12 | 2021-12-03 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제 |
US20230148450A9 (en) | 2019-03-01 | 2023-05-11 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
CN113727758A (zh) | 2019-03-01 | 2021-11-30 | 锐新医药公司 | 双环杂环基化合物及其用途 |
JP2022525149A (ja) | 2019-03-20 | 2022-05-11 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病(aml)の処置 |
US11712433B2 (en) | 2019-03-22 | 2023-08-01 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
US11236091B2 (en) | 2019-05-21 | 2022-02-01 | Amgen Inc. | Solid state forms |
JP2022542967A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-07 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤 |
CN114391012A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-22 | 美国安进公司 | 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物 |
MX2022001296A (es) | 2019-08-02 | 2022-02-22 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
JP2022542394A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
WO2021081212A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer |
KR20220109407A (ko) | 2019-11-04 | 2022-08-04 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | Ras 억제제 |
PE20221278A1 (es) | 2019-11-04 | 2022-09-05 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
BR112022008534A2 (pt) | 2019-11-04 | 2022-08-09 | Revolution Medicines Inc | Compostos, composição farmacêutica, conjugado e métodos para tratar câncer e para tratar um distúrbio relacionado à proteína ras |
CR20220200A (es) | 2019-11-08 | 2022-07-28 | Revolution Medicines Inc | Compuestos de heteroarilo bicíclicos y usos de estos |
BR112022009390A2 (pt) | 2019-11-14 | 2022-08-09 | Amgen Inc | Síntese melhorada de composto inibidor de kras g12c |
WO2021097207A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
CN114980976A (zh) | 2019-11-27 | 2022-08-30 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
CA3163703A1 (en) | 2020-01-07 | 2021-07-15 | Steve Kelsey | Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer |
WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
EP4208261A1 (en) | 2020-09-03 | 2023-07-12 | Revolution Medicines, Inc. | Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations |
US11690915B2 (en) | 2020-09-15 | 2023-07-04 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
WO2022140427A1 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Sos1 inhibitors and uses thereof |
EP4334324A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
AU2022270116A1 (en) | 2021-05-05 | 2023-12-21 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
CN117616031A (zh) | 2021-05-05 | 2024-02-27 | 锐新医药公司 | 用于治疗癌症的ras抑制剂 |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4059433A (en) * | 1976-06-18 | 1977-11-22 | Fmc Corporation | 3-Alkoxyisothiazole derivatives as herbicides |
US4057416A (en) * | 1976-06-18 | 1977-11-08 | Fmc Corporation | 3-Alkylthio-, 3-alkylsulfinyl-, and 3-alkylsulfonylisothiazole derivatives as herbicides |
ES2108120T3 (es) | 1991-05-10 | 1997-12-16 | Rhone Poulenc Rorer Int | Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf. |
MY109202A (en) | 1992-07-10 | 1996-12-31 | Nihon Nohyaku Co Ltd | Isothiazole derivatives and processes for preparing the same as well as termite controlling agents comprising the same as active ingredient |
US6177401B1 (en) * | 1992-11-13 | 2001-01-23 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften | Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis |
IL112721A0 (en) | 1994-03-10 | 1995-05-26 | Zeneca Ltd | Azole derivatives |
DE4425642A1 (de) * | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Merck Patent Gmbh | Partiell fluorierte Benzolderivate |
AP1445A (en) | 1997-10-27 | 2005-07-10 | Agouron Pharma | Substituted 4-amino-thiazol-2-yl compounds as CDKs inhibitors. |
UA60365C2 (uk) * | 1998-06-04 | 2003-10-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця |
EA005859B1 (ru) * | 2000-11-28 | 2005-06-30 | Пфайзер Продактс Инк. | Соли изотиазол-4-карбоксамида и их применение в качестве антигиперпролиферативных агентов |
MXPA05005664A (es) * | 2003-01-27 | 2005-07-27 | Pfizer Prod Inc | Derivados de isotiazol. |
-
1999
- 1999-03-05 UA UA2000126916A patent/UA60365C2/uk unknown
- 1999-05-03 WO PCT/IB1999/000797 patent/WO1999062890A1/en active IP Right Grant
- 1999-05-03 CA CA002333703A patent/CA2333703C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-03 ID IDW20002528A patent/ID27006A/id unknown
- 1999-05-03 IL IL13877699A patent/IL138776A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-03 CN CNB998068373A patent/CN1172918C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-03 ES ES99914724T patent/ES2226368T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-03 HU HU0102422A patent/HUP0102422A3/hu unknown
- 1999-05-03 EP EP99914724A patent/EP1084114B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-03 YU YU70100A patent/YU70100A/sh unknown
- 1999-05-03 SK SK1778-2000A patent/SK286405B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-03 JP JP2000552102A patent/JP3735254B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-03 PL PL344691A patent/PL198151B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-05-03 NZ NZ507009A patent/NZ507009A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-03 DE DE69920009T patent/DE69920009T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-03 SI SI9930661T patent/SI1084114T1/xx unknown
- 1999-05-03 CA CA002475113A patent/CA2475113C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-03 TR TR2000/03478T patent/TR200003478T2/xx unknown
- 1999-05-03 CN CNA2004100769265A patent/CN1616386A/zh active Pending
- 1999-05-03 AU AU33421/99A patent/AU3342199A/en not_active Abandoned
- 1999-05-03 KR KR10-2000-7013656A patent/KR100392434B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-03 CZ CZ20004451A patent/CZ298559B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-03 BR BRPI9910900-0B1A patent/BR9910900B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-03 AT AT99914724T patent/ATE275553T1/de active
- 1999-05-03 PT PT99914724T patent/PT1084114E/pt unknown
- 1999-05-03 EA EA200001146A patent/EA004935B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 PA PA19998472301A patent/PA8472301A1/es unknown
- 1999-05-20 GT GT199900070A patent/GT199900070A/es unknown
- 1999-05-21 US US09/316,837 patent/US6235764B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-26 HN HN1999000080A patent/HN1999000080A/es unknown
- 1999-05-31 TW TW088108991A patent/TW561154B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-01 PE PE1999000463A patent/PE20000568A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-02 TN TNTNSN99106A patent/TNSN99106A1/fr unknown
- 1999-06-02 AR ARP990102607A patent/AR016725A1/es active IP Right Grant
- 1999-06-02 MA MA25605A patent/MA26638A1/fr unknown
- 1999-06-02 MY MYPI99002208A patent/MY130668A/en unknown
- 1999-06-02 SA SA99200217A patent/SA99200217B1/ar unknown
- 1999-06-03 AP APAP/P/1999/001560A patent/AP1309A/en active
- 1999-06-03 ZA ZA9903752A patent/ZA993752B/xx unknown
- 1999-06-03 CO CO99034996A patent/CO5011121A1/es unknown
- 1999-07-21 UY UY25619A patent/UY25619A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-10-20 OA OA1200000289A patent/OA11504A/en unknown
- 2000-10-27 IS IS5690A patent/IS2269B/is unknown
- 2000-11-28 BG BG104998A patent/BG65104B1/bg unknown
- 2000-11-30 NO NO20006071A patent/NO318798B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 HR HR20000835A patent/HRP20000835B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-09 US US09/803,296 patent/US6548526B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-08 HK HK01107830A patent/HK1036982A1/xx unknown
-
2003
- 2003-02-03 US US10/357,093 patent/US7405218B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-16 JP JP2004209396A patent/JP2005002122A/ja active Pending
-
2007
- 2007-08-08 GE GEAP200710221A patent/GEP20084337B/en unknown
-
2008
- 2008-07-29 US US12/181,803 patent/US7790902B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL198151B1 (pl) | Pochodne izotiazolu, środek farmaceutyczny zastosowanie pochodnych izotiazolu, sposób wytwarzania pochodnych izotiazolu i związki pośrednie | |
JP3692041B2 (ja) | 抗がん剤として有用な複素環式誘導体 | |
KR20210135561A (ko) | 피라진 유도체 및 shp2 억제에서의 그의 적용 | |
US20040242596A1 (en) | Bicyclicpyrimidones and their use to treat diseases | |
EA027563B1 (ru) | Пиридопиразины, обладающие противораковой активностью через ингибирование fgfr киназ | |
HU224069B1 (hu) | Heterobiciklusos szulfonamid-származékok, eljárás előállításukra, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására | |
CN101027309A (zh) | 所选择的稠合嘧啶酮的对映体和在治疗和预防癌症中的用途 | |
US20230250105A1 (en) | Fused Pentacyclic Imidazole Derivatives as Modulators of TNF Activity | |
CA2880790C (en) | Bicyclic heteroaryl cycloalkyldiamine derivatives as inhibitors of spleen tyrosine kinases (syk) | |
CN105939995A (zh) | 经由(2-(哌嗪-1-基)苯基)锂中间体的沃替西汀的合成方法 | |
DE69813886T2 (de) | Naphthalin derivate | |
AU2004202433B2 (en) | Isothiazole Derivatives Useful as Anticancer Agents | |
MXPA00011849A (en) | Isothiazole derivatives useful as anticancer agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100503 |