ES2252996T3 - Derivados de bencenosulfonamida y su uso como inhibidores de mek. - Google Patents
Derivados de bencenosulfonamida y su uso como inhibidores de mek.Info
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- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Abstract
Un compuesto de fórmula (I): en la que W es OR1, NR2OR1, NRARB, NR2NRARB o NR2(CH2)2~4NRARB; R1 es H, alquilo(C1-8), alquenilo(C3-8), alquinilo(C3-8), cicloalquilo(C3-8), fenilo, (fenil)alquilo(C1-4), (fenil)alquenilo(C3-4), (fenil)alquinilo(C3-4), (cicloalquil(C3~8))-alquilo(C1-4), (cicloalquil(C3-8))alquenilo(C3-4), (cicloalquil (C3-8))alquinilo(C3-4), radical heterocíclico(C3-8), (radical heterocíclico(C3-8))alquilo(C1-4), (radical heterocíclico (C3-8))alquenilo(C3-4), (radical heterocíclico(C3-8))alquinilo(C3-4) o (CH2)2-4NRARB; R2 es H, fenilo, alquilo(C1-4), alquenilo(C3-4), alquinilo(C3-8), cicloalquilo(C3-8) o (cicloalquil(C3-8))alquilo(C1-4); RA es H, alquilo(C1-6), alquenilo(C3-8), alquinilo(C3-8), cicloalquilo(C3-8), fenilo, (cicloalquil(C3-8))alquilo(C1-4), (cicloalquil(C3-8))alquenilo(C3-4), (cicloalquil(C3-8))alquinilo(C3-4), radical heterocíclico(C3-8), (radical heterocíclico (C3-8))alquilo(C1-4), (aminosulfonil)fenilo, [(aminosulfonil)fenil]alquilo(C1-4), (aminosulfonil)alquilo(C1-6), (aminosulfonil)cicloalquilo(C3-6) o [(aminosulfonil)cicloalquil(C3-6)]alquilo(C1-4); RB es H, alquilo(C1-8), alquenilo(C3-8), alquinilo(C3-8), cicloalquilo(C3-8) o arilo(C6-8); R3 es H, F, Cl, Br o NO2; R4 es H o F; R5 es H, metilo o Cl; R6 es H, alquilo(C1-4), hidroxietilo, hidroxipropilo, (CH2)2-4(NRCRD), fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo CH2Ar, en el que Ar es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo; R7 es H, alquilo(C1-4), hidroxietilo, hidroxipropilo, (CH2)2-4(NRCRD), fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo o CH2Ar¿, en el que Ar¿ es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo; cada RC y RD se selecciona independientemente entre H, alquilo(C1-6), alquenilo(C3-4), alquinilo(C3-4), cicloalquilo(C3-6), radical heterocíclico(C3-6) y fenilo. NRCRD también puede seleccionarse entre morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o piperadinilo; en la que cada radical de hidrocarburo o radical heterocíclico anterior está opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alquenilo(C2-4), alquinilo(C2-4), fenilo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo y NO2, en la que cada sustituyente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o fenilo está a su vez opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo(C1-2), hidroxilo, amino y NO2; o una sal o un éster(C1-6) farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Derivados de bencenosulfonamida y su uso como
inhibidores de MEK.
La invención se refiere a las bencenosulfonamidas
y a los derivados de las mismas.
Las enzimas MEK (Methyl Ethyl Ketone,
metil etil cetona) son quinasas de especificidad dual que
participan en, por ejemplo, la inmunomodulación, la inflamación y
enfermedades proliferativas tales como el cáncer y la
restenosis.
Las enfermedades proliferativas están causadas
por un defecto del sistema de señalización intracelular o del
mecanismo de transducción de señales de ciertas proteínas. Los
defectos incluyen un cambio bien en la actividad intrínseca o en la
concentración celular de una o más proteínas de señalización de la
cascada de señalización. La célula puede producir un factor de
crecimiento que se une a sus propios receptores, resultando en un
bucle autocrino que estimula de manera continua la proliferación.
Las mutaciones o la sobreexpresión de las proteínas de señalización
intracelular pueden conducir a señales mitogénicas espurias en el
interior de la célula. Algunas de las mutaciones más comunes ocurren
en los genes que codifican la proteína conocida como Ras, una
proteína G que se activa al unirse a GTP y se desactiva al unirse a
GDP. Los receptores del factor de crecimiento anteriormente
mencionado, y muchos otros receptores mitogénicos, cuando se
activan, conducen a que Ras pase del estado de unión a GDP al
estado de unión a GTP. Esta señal es un prerrequisito esencial para
la proliferación en la mayoría de los tipos de células. Los defectos
de este sistema de señalización, especialmente de la desactivación
del complejo Ras-GTP, son comunes en los cánceres, y
conducen a que la cascada de señalización inferior a Ras esté
crónicamente activada.
La Ras activada conduce a su vez a la activación
de una cascada de quinasas de serina y treonina. Uno de los grupos
de quinasas conocido por requerir un Ras-GTP activo
para su propia activación es la familia Raf. Éstas, a su vez,
activan la MEK (p.ej., MEK_{1} y MEK_{2}) que entonces activa la
MAP quinasa, ERK (ERK_{1} y ERK_{2}). La activación de la MAP
quinasa por parte de mitogenes parece ser esencial en la
proliferación; la activación constitutiva de esta quinasa es
suficiente para inducir a la transformación celular. El bloqueo de
la señalización Ras corriente abajo, por ejemplo, mediante el uso de
una proteína Raf-1 negativa dominante, puede
inhibir completamente la mitogénesis, ya sea inducido desde
receptores de la superficie celular o desde mutantes Ras
oncogénicos. Aunque la Ras no es propiamente una quinasa de
proteínas, participa en la activación de la Raf y otras quinasas, y
lo más probable es que lo haga a través de un mecanismo de
fosforilación. Una vez activada, la Raf y otras quinasas fosforilan
la MEK sobre dos residuos de serina contiguos, S^{218} y
S^{222} en el caso de la MEK-1, que constituyen el
prerrequisito para la activación de la MEK como un quinasa. La MEK,
a su vez, fosforila la MAP quinasa tanto sobre un residuo de
tirosina, Y^{185}, como sobre un residuo de treonina, T^{183},
separados por un único aminoácido. Esta fosforilación doble activa
la MAP quinasa al menos 100 veces. La MAP quinasa activada puede
luego catalizar la fosforilación de un gran número de proteínas,
incluyendo varios factores de transcripción y otras quinasas. Muchas
de estas fosforilaciones de la MAP quinasa están activándose
mitogénicamente para la proteína diana, tal como una quinasa, un
factor de transcripción u otra proteína celular. Además de la
Raf-1 y la MEKK, hay otras quinasas que activan la
MEK, y la propia MEK parece ser una quinasa de integración de
señales. Actualmente, se entiende que la MEK es altamente
específica para la fosforilación de la MAP quinasa. De hecho, hasta
la fecha no se ha demostrado la existencia de otro sustrato para la
MEK distinto de la MAP quinasa, ERK, y la MEK no fosforila péptidos
basados en la secuencia de fosforilación de la MAP quinasa, o ni
siquiera fosforila MAP quinasa desnaturalizada. La MEK también
parece estar estrechamente asociada a la MAP quinasa antes de
fosforilarla, lo que sugiere que la fosforilación de la MAP quinasa
por parte de la MEK puede requerir una fuerte interacción previa
entre las dos proteínas. Tanto este requisito como la inusual
especificidad de la MEK sugieren que puede tener una diferencia
suficiente en su mecanismo de acción con respecto a otras quinasas
de proteínas, de manera que sea posible encontrar inhibidores
selectivos de la MEK que operen posiblemente a través de mecanismos
alostéricos antes que a través del bloqueo habitual del sitio de
unión a ATP.
El documento WO 98/37881 se refiere a derivados
de fenilamino-N-benzamida que son
útiles como inhibidores de la MEK y que se emplean en el tratamiento
del shock séptico.
La invención muestra un compuesto que tiene la
fórmula (I) de abajo:
\vskip1.000000\baselineskip
W es OR_{1}, NR_{2}OR_{1},
NR_{A}R_{B}, NR_{2}NR_{A}R_{B} o
NR_{2}(CH_{2})_{2-4}NR_{A}R_{B.}
R_{1} es H, alquilo(C_{1-8}),
alquenilo(C_{3-8}),
alquinilo(C_{3-8}),
cicloalquilo(C_{3-8}), fenilo,
(fenil)alquilo(C_{1-4}),
(fenil)alquenilo(C_{3-4}),
(fenil)alquinilo(C_{3-4}),
(cicloalquil(C_{3-8}))-alquilo(C_{1-4}),
(cicloalquil(C_{3-8}))alquenilo(C_{3-4}),
(cicloalquil(C_{3-8}))alquinilo(C_{3-4}),
radical heterocíclico(C_{3-8}), radical
heterocíclico(C_{3-8})alquilo(C_{1-4}),
radical
heterocíclico(C_{3-8})alquenilo(C_{3-4}),
radical
heterocíclico(C_{3-8})alquinilo(C_{3-4})
o (CH_{2})_{2-4}NR_{A}R_{B}. R_{2}
es H, fenilo, alquilo(C_{1-4}),
alquenilo(C_{3-4}),
alquinilo(C_{3-8}),
cicloalquilo(C_{3-8}) o
(cicloalquil(C_{3-8}))alquilo(C_{1-4}).
R_{A} es H, alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{3-8}),
alquinilo(C_{3-8}),
cicloalquilo(C_{3-8}), fenilo,
(cicloalquil(C_{3-8}))alquilo(C_{1-4}),
(cicloalquil(C_{3-8}))alquenilo(C_{3-4}),
(cicloalquil(C_{3-8}))alquinilo(C_{3-4}),
radical heterocíclico(C_{3-8}), radical
heterocíclico(C_{3-8})alquilo(C_{1-4}),
(aminosulfonil)fenilo,
[(aminosulfonil)fenil]alquilo(C_{1-4}),
(aminosulfonil) alquilo(C_{1-6}),
(aminosulfonil)cicloalquilo(C_{3-6})
o
[(aminosulfonil)cicloalquil(C_{3-6})]alquilo(C_{1-4}).
R_{B} es H, alquilo(C_{1-8}),
alquenilo(C_{3-8}),
alquinilo(C_{3-8}),
cicloalquilo(C_{3-8}) o
arilo(C_{6-8}). R_{3} es H, F, Cl, Br o
NO_{2}. R_{4} es H o F. R_{5} es H, metilo o Cl. R_{6} es
H, alquilo(C_{1-4}), hidroxietilo,
hidroxipropilo,
(CH_{2})_{2-4}(NR_{C}R_{D}),
fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo o CH_{2}Ar, en el que Ar es fenilo,
2-piridilo, 3-piridilo o
4-piridilo. R_{7} es H,
alquilo(C_{1-4}), hidroxietilo,
hidroxipropilo,
(CH_{2})_{2-4}(NR_{C}R_{D}),
fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo o CH_{2}Ar', en el que Ar' es fenilo,
2-piridilo, 3-piridilo o
4-piridilo. Cada R_{C} y R_{D} se selecciona
independientemente entre H,
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{3-4}),
alquinilo(C_{3-4}),
cicloalquilo(C_{3-6}), radical
heterocíclico(C_{3-6}) y fenilo.
NR_{C}R_{D} también puede seleccionarse entre morfolinilo,
piperazinilo, pirrolidinilo o piperadinilo. Cada radical de
hidrocarburo o radical heterocíclico anterior está opcionalmente
sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes independientemente
seleccionados entre halo, alquilo(C_{1-4}),
cicloalquilo(C_{3-6}),
alquenilo(C_{2-4}),
alquinilo(C_{2-4}), fenilo, hidroxilo,
amino, (amino)sulfonilo y NO_{2}, en el que cada
sustituyente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o fenilo
está a su vez opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes
independientemente seleccionados entre halo,
alquilo(C_{1-2}), hidroxilo, amino y
NO_{2}. La invención también muestra sales y
ésteres(C_{1-7}) farmacéuticamente
aceptables del
compuesto.
Los compuestos preferidos incluyen PD 297764,
3,4-Difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-N-metoxi-5-(4-piridin-2-il-piperazina-1-sulfonil)-benzamida;
PD 297765,
N-Aliloxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-benzamida;
PD297766
N-Aliloxi-5-[(2-dietilamino-etil)-metil-sulfamoil]-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
PD297767,
N-Aliloxi-5-[(3-dimetilamino-propil)-metil-sulfamoil]-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
PD297768,
N-Ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-benzamida;
PD297769,
N-Ciclopropilmetoxi-5-[(2-dietilamino-etil)-metil-sulfamoil]-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
PD297770,
N-Ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-[metil-(2-piridin-2-il-etil)-sulfamoil]-benzamida;
PD297771,
N-Ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(4-piridin-2-il-piperazina-1-sulfonil)-benzamida;
PD297772,
5-[Bencil-(2-dimetilamino-etil)-sulfamoil]-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
PD297773,
3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-metoxi-5-(4-piridin-2-il-piperazina-1-sulfonil)-benzamida;
y PD297774, amida de ácido
1-[5-Aliloxicarbamoil-2,3-difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonil]-piperidina-3-carboxílico.
La invención también se refiere a una composición
farmacéutica que incluye (a) un compuesto de fórmula (I) y (b) un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere además al uso de los
compuestos de la invención de fórmula (I) para la elaboración de una
preparación farmacéutica destinada a tratar enfermedades
proliferativas, tales como cáncer, restenosis, psoriasis, enfermedad
autoinmunitaria y aterosclerosis. Otros aspectos de la invención
incluyen el uso de los compuestos de la invención de fórmula (I)
para la elaboración de una preparación farmacéutica destinada a
tratar cánceres relacionados con la MEK (incluyendo los relacionados
con la Ras), bien sólidos o hematopoyéticos. Los ejemplos de
cánceres incluyen el cáncer colorectal, cervical, de pecho, de
ovario, de cerebro, de leucemia aguda, gástrico, pulmonar de
células no pequeñas, pancreático y renal. Otros aspectos de la
invención incluyen el uso de los compuestos de la invención de
fórmula (I) para la elaboración de una preparación farmacéutica
destinada al tratamiento o a la reducción de los síntomas del
rechazo de injertos heterólogos (transplante de célula(s),
piel, extremidad, órgano o médula), osteoartritis, artritis
reumatoide, fibrosis quística, complicaciones derivadas de la
diabetes (incluyendo retinopatía diabética y nefropatía diabética),
hepatomegalia, cardiomegalia, derrame cerebral (tal como un derrame
cerebral isquémico focal agudo y una isquemia cerebral global),
insuficiencia cardiaca, shock séptico, asma y enfermedad de
Alzheimer. Los compuestos de la invención también son útiles como
agentes antivirales para la elaboración de una preparación
farmacéutica destinada a tratar infecciones víricas tales como el
VIH, el virus de la hepatitis B (VHB), el virus del papiloma humano
(VPH), el citomegalovirus (CMV) y el virus de
Epstein-Barr (VEB). Estos usos incluyen la etapa de
administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, o que
padezca tal enfermedad o condición, una cantidad farmacéuticamente
eficaz de un compuesto revelado o una composición farmacéutica del
mismo.
La invención también muestra el uso de los
compuestos de la invención de fórmula (I) para la elaboración de
una preparación farmacéutica en una multiterapia tal como la
destinada a tratar el cáncer, en la que el uso incluye además
proporcionar una terapia de radiación o quimioterapia, por ejemplo,
con inhibidores mitóticos tales como un taxano o un alcaloide de la
Vinca. Los ejemplos de inhibidores mitóticos incluyen paclitaxel,
docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina y vinflunina. Otras
combinaciones terapéuticas incluyen un inhibidor de la MEK de la
invención y un agente anticancerígeno tal como cisplatina,
5-fluorouracilo o
5-fluoro-2-4-(1H,3H)-pirimidinodiona
(5FU), flutamida y gemcitabina. La quimioterapia o la terapia de
radiación puede ser administrada antes, durante o después de la
administración de un compuesto revelado según las necesidades del
paciente.
La invención también muestra procedimientos
sintéticos y productos intermedios sintéticos revelados en la
presente memoria.
En la descripción, los ejemplos y las
reivindicaciones que se presentan a continuación se proporcionan
otros aspectos de la invención.
La invención muestra compuestos de
bencenosulfonamida, composiciones farmacéuticas de los mismos, y el
uso de tales compuestos y composiciones.
Según un aspecto de la invención, los compuestos
son inhibidores de la MEK. Los ensayos de inhibición de la MEK
incluyen el ensayo de cascadas para los inhibidores de la ruta de la
MAP quinasa descrito en la columna 6, línea 36, a la columna 7,
línea 4, de la patente estadounidense nº: 5.525.625 y en el análisis
de MEK in vitro de la columna 7, líneas 4-27
de la misma patente, cuya revelación completa está incorporada por
referencia (véanse también los ejemplos 5-10 de
abajo).
Hay ciertos términos definidos abajo y mediante
su uso a lo largo de esta revelación.
Los grupos alquilo incluyen grupos alifáticos
(i.e., estructuras de radicales de hidrocarbilo o hidrocarburo que
contienen átomos de hidrógeno y de carbono) con una valencia libre.
Se entiende que los grupos alquilo incluyen estructuras de cadena
lineal y ramificada. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, n-butilo, isobutilo,
t-butilo, pentilo, isopentilo,
2,3-dimetilpropilo, hexilo,
2,3-dimetilhexilo,
1,1-dimetilpentilo, heptilo y octilo. Los grupos
cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Los grupos alquilo pueden estar sustituidos por
1, 2, 3 o más sustituyentes que son independientemente seleccionados
entre halo (fluoro, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, amino,
alcoxilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo,
ariloxilo, arilalquiloxilo, radical heterocíclico y (radical
heterocíclico)oxilo. Los ejemplos específicos incluyen
fluorometilo, hidroxietilo, 2,3-dihidroxietilo, (2-
o 3-furanil)metilo,
ciclopropilmetilo, benciloxietilo,
(3-piridinil)metilo, (2- ó
3-furanil)metilo,
(2-tienil)etilo, hidroxipropilo,
aminociclohexilo, 2-dimetilaminobutilo,
metoximetilo, N-piridiniletilo,
dietilaminoetilo y ciclobutilmetilo.
Los grupos alquenilo son análogos a los grupos
alquilo, pero tienen al menos un enlace doble (dos átomos de
carbono sp^{2} adyacentes). En función de la colocación del enlace
doble y los sustituyentes, si los hubiera, la geometría del enlace
doble puede ser E (entgegen) o Z (zusammen),
cis o trans. De manera similar, los grupos alquinilo
tienen al menos un enlace triple (dos átomos de carbono sp
adyacentes). Los grupos alquenilo o alquinilo insaturados pueden
tener uno o más enlaces dobles o triples, respectivamente, o una
mezcla de los mismos; como los grupos alquilo, los grupos
insaturados pueden ser cadenas lineales o ramificadas, y pueden
estar sustituidos como se describe tanto anteriormente para los
grupos alquilo como a lo largo de la revelación mediante los
ejemplos. Los ejemplos de alquenilos, alquinilos y formas
sustituidas incluyen cis-2-butenilo,
trans-2-butenilo,
3-butinilo,
3-fenil-2-propinilo,
3-(2'-fluorofenil)-2-propinilo,
3-metil(5-fenil)-4-pentinilo,
2-hidroxi-2-propinilo,
2-metil-2-propinilo,
2-propenilo,
4-hidroxi-3-butinilo,
3-(3-fluorofenil)-2-propinilo
y
2-metil-2-propenilo.
En la fórmula (I), los alquenilos y los
alquinilos pueden ser C_{2-4} o
C_{2-8}, siendo preferiblemente
C_{3-4} o C_{3-8}.
Las formas más generales de radicales
hidrocarburos sustituidos incluyen hidroxialquilo, hidroxialquenilo,
hidroxialquinilo, hidroxicicloalquilo, hidroxiarilo y las formas
correspondientes para los prefijos amino-, halo-
(p.ej., fluoro-, cloro- o bromo-), nitro-, alquil-,
fenil-, cicloalquil-, etcétera, o combinaciones de sustituyentes.
Por lo tanto, según la fórmula (I), los alquilos sustituidos
incluyen hidroxialquilo, aminoalquilo, nitroalquilo, haloalquilo,
alquilalquilo (alquilos ramificados, tales como metilpentilo),
(cicloalquil)alquilo, fenilalquilo, alcoxilo,
alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilalquilo,
ariloxialquilo, arilalquiloxialquilo, (radical
heterocíclico)alquilo y (radical
heterocíclico)oxialquilo. R_{1} incluye así hidroxialquilo,
hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, hidroxicicloalquilo,
hidroxiarilo, aminoalquilo, aminoalquenilo, aminoalquinilo,
aminocicloalquilo, aminoarilo, alquilalquenilo,
(alquiaril)alquilo, (haloaril)alquilo,
(hidroxiaril)alquinilo, etcétera. De manera similar, R_{A}
incluye hidroxialquilo y aminoarilo, y R_{B} incluye
hidroxialquilo, aminoalquilo e hidroxialquil(radical
heterocíclico)alquilo.
Los radicales heterocíclicos, que incluyen pero
no se limitan a heteroarilos, incluyen: furilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiofenilo, tiazolilo, pirrolilo, imidazolilo,
1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, indolilo y sus contrapartes no
aromáticas. Otros ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen
piperidilo, quinolilo, isotiazolilo, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropirrolilo, pirrolidinilo,
octahidroindolilo, octahidrobenzotiofuranilo y
octahidrobenzofuranilo.
Los inhibidores selectivos MEK1 o MEK2 son
aquellos compuestos que inhiben las enzimas MEK1 o MEK2,
respectivamente, sin inhibir sustancialmente otras enzimas tales
como la MKK3, PKC, Cdk2A, fosforilasa quinasa, quinasas de
receptores del FCDP y FCE, y C-src. En general, un
inhibidor selectivo MEK1 o MEK2 tiene una CI_{50} para MEK1 o
MEK2 que es al menos una quincuagésima parte (1/50) de su valor de
CI_{50} para una del resto de las enzimas anteriormente nombradas.
Preferiblemente, un inhibidor selectivo tiene un valor de CI_{50}
que es al menos 1/100, más preferiblemente, 1/500, e incluso más
preferiblemente, 1/1.000, 1/5.000, o menos de su valor de CI_{50}
para una o más de las enzimas anteriormente nombradas.
Un aspecto de la invención describe los
compuestos revelados que se muestran en la fórmula (I) del apartado
de resumen.
Los ejemplos de compuestos de fórmula (I) tienen
estructuras en las que: (a) el grupo sulfamoilo es meta con
respecto al W(CO)- y para con respecto al
NH de unión; (b) el grupo sulfamoilo es para con respecto al
W(CO)- y meta con respecto al NH de unión;
(c) R_{4} es fluoro; (d) R_{3} es fluoro; (e) R_{3} es H; (f)
W es OH; (g) W es NR_{2}OR_{1}; (h) cada R_{3} y R_{4} es
fluoro; (i) R_{1} tiene al menos un sustituyente hidroxilo; (k)
R_{1} es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo,
bencilo, fenetilo, alquilo,
alquenilo(C_{2-5}),
alquinilo(C_{2-5}),
cicloalquilo(C_{3-6}),
(cicloalquil(C_{3-5}))alquilo(C_{1-2}),
(radical
heterocíclico(C_{3-5}))alquilo(C_{1-2})
o (CH_{2})_{2-4}NR_{A}R_{B}; (l)
R_{1} es H o
(cicloalquil(C_{3-4}))alquilo(C_{1-2});
(m) R_{2} es H, metilo,
alquinilo(C_{2-4}),
cicloalquilo(C_{3-5}) o
(cicloalquil(C_{3-5}))metilo; (n) R_{A}
es H, metilo, etilo, isobutilo, hidroxietilo, hidroxipropilo,
ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo,
alquinilo(C_{3-4}), fenilo,
2-piperidin-1-il-etilo,
2,3-dihidroxi-propilo,
3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]-propilo,
2-pirrolidin-1-il-etilo
o 2-dietilamino-etilo; y R_{B} es
H; o en las que R_{B} es metilo y R_{A} es fenilo; (o) R_{7}
es
(CH_{2})_{2-4}(NR_{C}R_{D});
(p) NR_{C}R_{D} se selecciona entre morfolinilo, piperazinilo,
pirrolidinilo o piperadinilo; (q) R_{C} es metilo, etilo,
hidroxietilo o hidroxipropilo; (r) R_{5} es metilo o cloro; (s)
R_{D} es metilo, etilo,
hidroxietilo o hidroxipropilo; (t) o combinaciones de los mismos, tales como en las que cada R_{C} y R_{D} es metilo o etilo.
hidroxietilo o hidroxipropilo; (t) o combinaciones de los mismos, tales como en las que cada R_{C} y R_{D} es metilo o etilo.
Preferiblemente, cuando uno entre R_{1,}
R_{2,} R_{A,} R_{B,} R_{C} o R_{D} es un grupo alquenilo o
alquinilo, el enlace doble o triple, respectivamente, no está
adyacente al punto de unión. Por ejemplo, cuando W es
NR_{2}OR_{1}, R_{2} es preferiblemente
prop-2-inilo o but-2
ó 3-enilo, y preferiblemente, menor de
prop-1-inilo o
but-1-enilo.
Los ejemplos de compuestos de fórmula (I)
incluyen: ácido
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-sulfamoil-benzoico;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-sulfamoil-benzamida;
ácido
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzoico;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-4-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzamida;
ácido
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-sulfamoil-benzoico;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-5-sulfamoil-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-sulfamoil-benzamida;
ácido
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzoico;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-5-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzamida;
y
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzamida;
Otros ejemplos incluyen ácido
5-[bis-(4-metoxi-bencil)-sulfamoil]-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico;
y metil éster de ácido
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-5-dimetilsulfamoil-3,4-difluoro-benzoico.
Ejemplos adicionales incluyen ácido
5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzoico;
5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-5-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
ácido
5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzoico;
5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(metil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-[(piridin-2-ilmetil)-sulfamoil)-benzamida;
ácido
5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico;
5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-5-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
ácido
5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico;
5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(metil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-[(piridin-2-ilmetil)-sulfamoil)-benzamida;
ácido
5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico;
5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-5-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-3,4-difluoro-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-benzamida;
ácido
5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico;
5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(metil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(piridin-2-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-2-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-2-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
5-(bencil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-[(piridin-4-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-4-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(metil-piridin-4-ilmetil-sulfamoil)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(metil-fenil-sulfamoil)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-fenilsulfamoil-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-2-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-2-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-(bencil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-[(piridin-4-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-4-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(metil-piridin-4-ilmetil-sulfamoil)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(metil-fenil-sulfamoil)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-fenilsulfamoil-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-2-ilmetil-sulfamoil]-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-2-ilmetil-sulfamoil]-benzamida;
5-(bencil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(piridin-4-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-4-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(metil-piridin-4-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(metil-fenil-sulfamoil)-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-fenilsulfamoil-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-fenilamino)-4-fenilsulfamoil-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-fenilamino)-4-(piridin-3-ilsulfamoil]-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-fenilamino)-4-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida;
4-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-4-[(2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-fenilamino)-4-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-4-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-fenilsulfamoil-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-[(piridin-3-ilmetil)-ilsulfamoil]-benzamida;
4-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-4-[(2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-4-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-fenilsulfamoil-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-[(piridin-3-ilmetil)-ilsulfamoil]-benzamida;
4-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-[(2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida;
y
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-benzamida.
Otros ejemplos incluyen: PD 298469,
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-metoxi-5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-benzamida;
PD 298470,
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-5-[(2-dietilamino-etil)-metil-sulfamoil]-3,4-difluoro-N-metoxi-5-benzamida;
PD 298450,
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-metoxi-5-(metil-prop-2-inil-sulfamoil)-benzamida;
PD 298451, amida de ácido
1-[4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-metoxicarbamoil-bencenosulfonil]-piperidina-3-carboxílico;
PD 298452,
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-metoxi-5-[metil-(2-piridin-2-il-etil)-sulfamoil]-benzamida;
PD 298453,
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-5-[(3-dietilamino-propil)-metil-sulfamoil]-3,4-difluoro-N-metoxi-benzamida;
PD 298454,
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-metoxi-5-(4-piridin-2-il-piperazina-1-sulfamoil)-benzamida;
PD 298455,
5-[Bis-(2-metoxi-etil)-sulfamoil]-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-metoxi-benzamida;
PD 298456,
5-[bencil-(2-dimetilamino-etil)-sulfamoil]-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-metoxi-benzamida;
y PD 298457,
N-Aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-5-dimetilsulfamoil-3,4-difluoro-benzamida;
PD 298461,
N-aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(metil-prop-2-inil-sulfamoil)-benzamida;
PD 298462,
N-Aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazina-1-sulfonil]-benzamida;
PD 298466,
N-Aliloxi-5-[bencil-(2-dimetilamino-etil)-sulfamoil]-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzamida;
PD 298468,
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-benzamida;
y PD 298449,
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(metoxi-metil-sulfamoil)-N-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzamida.
Los compuestos particularmente preferidos
incluyen: PD 298458,
N-Aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-benzamida;
PD 298459,
N-Aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(metil-fenil-sulfamoil)-benzamida;
PD 298460,
5-(Alil-metil-sulfamoil)-N-aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzamida;
PD 298463, amida de ácido
1-[5-Aliloxicarbamoil-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-bencenosulfonil]-piperidina-3-carboxílico;
PD 298464,
N-Aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-5-[(3-dimetilamino-propil)-metil-sulfamoil]-3,4-difluoro-benzamida;
PD 298465,
N-Aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(4-piridin-2-il-piperazina-1-sulfonil)-benzamida;
y PD 298467,
N-Aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(metoxi-metil-sulfamoil)-benzamida.
Los compuestos revelados pueden ser sintetizados
según los cuatro esquemas siguientes, o variantes de los mismos.
Estas estrategias sintéticas, que son adecuadas para procedimientos
sintéticos convencionales o combinatorios, son ejemplificadas con
mayor detalle en los ejemplos 1-4 de abajo.
Esquema
1
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
Los reactivos amino tales como el
R_{6}R_{7}NH de los esquemas anteriores se encuentran bien
disponibles comercialmente o mediante una modificación sencilla de
los productos intermedios comercialmente disponibles. Abajo se
proporcionan ejemplos de tales reactivos amino, que se pueden hacer
reaccionar con el producto intermedio apropiado en un procedimiento
combinatorio o matricial. Por ejemplo, en el apartado B
(Compuestos), que comienza en la página 9, línea 15, hay tres
conjuntos de treinta (cada uno de los conjuntos para R5 = H, Me y
Cl). La tabla de abajo proporciona un número (correspondiente al
orden en el que se encuentra el nombre en el texto; por ejemplo,
"1" corresponde a los compuestos 1, 31 y 61 de la lista de 90
compuestos); el nombre del reactivo amino; y el número de memorias
químicas.
En los casos en los que aparece un número PD, el
reactivo amino fue preparado a partir de materiales iniciales
comercialmente disponibles.
| Número (posición en el | Nombre del reactivo amino | # CAS o # PD |
| subconjunto de 30) | ||
| 1 | 3,3'-dipicolilamina | 1656-94-6 |
| 2 | 3,3'-dipicolilamina | 1656-94-6 |
| 3 | 3-(metilaminometil)piridina | 20173-04-0 |
| 4 | 3-(aminometil)piridina | 3731-52-0 |
| 5 | "N-(3-dietilaminopropil)-N-(piridin-3-ilmetil)amina" | PD 0096419 |
| 6 | 3-(3-piridilmetilamino)-1-propanol | 6951-00-4 |
| 7 | 3-(etilaminometil)piridina | PD 0133573 |
| 8 | Clorhidrato de 2-(3-piridilmetilamino)etanol | PD 0018185-0002 |
| 9 | di-(2-picolil)amina | 1539-42-0 |
| 10 | di-(2-picolil)amina | 1539-42-0 |
| 11 | 2-(metilaminometil)piridina | PD 0091430 |
| 12 | 2-(aminometil)piridina | 3731-51-9 |
| 13 | 3-(2-piridilmetilamino)-1-propanol | 6950-99-8 |
| 14 | 2-(2-piridilmetilamino)etanol | PD 0018354 |
| 15 | 2-(N-bencilaminometil)piridina | PD 0054372 |
| 16 | 4-(aminometil)piridina | 3731-53-1 |
| 17 | 4-(etilaminometil)piridina | 33403-97-3 |
| 18 | 4-(metilaminometil)piridina | PD 0111199 |
| 19 | 3-(4-piridilmetilamino)-1-propanol | 7251-62-9 |
| 20 | Clorhidrato de 2-(4-piridilmetilamino)etanol | PD 0018008-0002 |
| 21 | N-metilanilina | 100-61-8 |
| 22 | Anilina | 62-53-3 |
| 23 | 3-aminopiridina | 462-08-8 |
| 24 | Anilina | 62-53-3 |
| 25 | 3-aminopiridina | 462-08-8 |
| 26 | 3-(aminometil)piridina | 3731-52-0 |
(Continuación)
| Número (posición en el | Nombre del reactivo amino | # CAS o # PD |
| subconjunto de 30) | ||
| 27 | 3-3'-dipicolilamina | 1656-94-6 |
| 28 | Clorhidrato de 2-(4-piridilmetilamino)etanol | PD 0018008-0002 |
| 29 | 3-(metilaminometil)piridina | 20173-04-0 |
| 30 | "N-(3-dietilaminopropil)-N-(piridin-3-ilmetil)amina" | PD 0096419 |
Los compuestos adicionales de la reivindicación 1
pueden ser elaborados con los siguientes reactivos amino. Se
proporciona el correspondiente número CAS.
| 2-(metilamino)piridina | 4597-87-9 |
| 2-bencilaminopiridina | 6935-27-9 |
| 2-alilaminopiridina | 5866-28-4 |
| 2,2'-dipiridilamina | 1202-34-2 |
| 2-anilinopiridina | 6631-37-4 |
| 2-aminopiridina | 504-29-0 |
| 4-aminopiridina | 504-24-5 |
| 2-bencilaminopiridina | 6935-27-9 |
| 2-(4-metoxibencil)aminopiridina | 52818-63-0 |
| 2-metilaminopiridina | 4597-87-9 |
Se prepararon las siguientes disoluciones
madre:
- 1)
- una solución madre (anhidra) de acetonitrilo 0,05M en cloruro de 5-clorosulfonil-2,3,4-trifluoro-benzoilo.
- 2)
- soluciones madre (anhidras) de acetonitrilo 0,05M en cada uno de los cuatro clorhidratos de hidroxilamina apropiados (véase la lista A) y 0,3M en 2,6-lutidina.
- 3)
- soluciones madre de acetonitrilo 0,05M en cada una de las 25 aminas apropiadas (véase la lista B). Obsérvese que las sales de amina que no eran solubles también eran 0,1M en 2,6-lutidina.
- 4)
- soluciones madre (anhidras) de acetonitrilo 0,05M en cada una de las 3 anilinas apropiadas (véase la lista C) y 0,88M en bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0M en tetrahidrofurano).
Se preparó una serie que trataba 4 clorhidratos
de hidroxilamina independientemente con cloruro de
5-clorosulfonil-2,3,4-trifluoro-benzoilo,
25 aminas y 1 anilina para producir un total de 100 reacciones. Se
usó un robot de manejo de líquidos para transferir los reactivos de
tal manera que se garantizara el logro de todas las combinaciones
posibles. Se añadió la solución de clorhidrato de hidroxilamina
apropiada (0,05 mmoles, 1 mL) a un vial de aproximadamente 3,5 cc, y
se trató cada vial con solución de cloruro de
5-clorosulfonil-2,3,4-trifluoro-benzoilo
(0,05 mmoles, 1 mL). Tras 20 minutos, se añadió consecutivamente la
solución apropiada de amina (0,05 mmoles, 1 mL). Tras otros 20
minutos más, se trataron los viales con la solución de
4-yodoanilina (0,055 mmoles, 1 mL). Se taparon los
viales y se agitaron durante toda la noche a temperatura ambiente.
Se detuvieron las reacciones con 1 mL de una solución de cloruro de
amonio acuoso 1M. Se concentraron los viales hasta quedar secos bajo
una corriente de nitrógeno, y se purificaron mediante una CLAR de
fase inversa usando una columna (C18) YMC ODS-A de
30 x 100 mm. La fase móvil era de acetonitrilo / agua (ambos con
ácido trifluoroacético al 0,05%) a 25 mL/min y a un gradiente lineal
del 10-100% durante 6,5 min y, luego, del 100%
durante 3,5 min. La detección se realizó a 214 nm.
Se preparó una serie que trataba 4 clorhidratos
de hidroxilamina independientemente con cloruro de
5-clorosulfonil-2,3,4-trifluoro-benzoilo,
25 aminas y 1 anilina para producir un total de 100 reacciones. Se
usó un robot de manejo de líquidos para transferir los reactivos de
tal manera que se garantizara el logro de todas las combinaciones
posibles. Se añadió la solución de clorhidrato de hidroxilamina
apropiada (0,05 mmoles, 1 mL) a un vial de aproximadamente 3,5 cc,
y se trató cada vial con solución de cloruro de
5-clorosulfonil-2,3,4-trifluoro-benzoilo
(0,05 mmoles, 1 mL). Tras 20 minutos, se añadió consecutivamente la
solución apropiada de amina (0,05 mmoles, 1 mL). Tras otros 20
minutos más, se trataron los viales con la solución de
4-yodo-2-metilanilina
(0,05 mmoles, 0,91 mL). Se taparon los viales y se agitaron durante
toda la noche a temperatura ambiente. Se detuvieron las reacciones
con 1 mL de una solución de cloruro de amonio acuoso 1M. Se
concentraron los viales hasta secarlos bajo una corriente de
nitrógeno, y se purificaron mediante una CLAR de fase inversa usando
una columna (C18) YMC ODS-A de 30 x 100 mm. La fase
móvil era de acetonitrilo / agua (ambos con ácido trifluoroacético
al 0,05%) a 25 mL/min y a un gradiente lineal del
10-100% durante 6,5 min y, luego, del 100% durante
3,5 min. La detección se realizó a 214 nm.
Se preparó una serie que trataba 4 clorhidratos
de hidroxilamina independientemente con cloruro de
5-clorosulfonil-2,3,4-trifluoro-benzoilo,
25 aminas y 1 anilina para producir un total de 100 reacciones. Se
usó un robot de manejo de líquidos para transferir los reactivos de
tal manera que se garantizara el logro de todas las combinaciones
posibles. Se añadió la solución de clorhidrato de hidroxilamina
apropiada (0,05 mmoles, 1 mL) a un vial de aproximadamente 3,5 cc,
y se trató cada vial con solución de cloruro de
5-clorosulfonil-2,3,4-trifluoro-benzoilo
(0,05 mmoles, 1 mL). Tras 20 minutos, se añadió consecutivamente la
solución apropiada de amina (0,05 mmoles, 1 mL). Tras otros 20
minutos más, se trataron los viales con la solución de
2-cloro-4-yodoanilina
(0,05 mmoles, 0,91 mL). Se taparon los viales y se agitaron durante
toda la noche a temperatura ambiente. Se detuvieron las reacciones
con 1 mL de una solución de cloruro de amonio acuoso 1M. Se
concentraron los viales hasta secarlos bajo una corriente de
nitrógeno, y se purificaron mediante una CLAR de fase inversa usando
una columna (C18) YMC ODS-A de 30 x 100 mm. La fase
móvil era de acetonitrilo / agua (ambos con ácido trifluoroacético
al 0,05%) a 25 mL/min y a un gradiente lineal del
10-100% durante 6,5 min y, luego, del 100% durante
3,5 min. La detección se realizó a 214 nm.
Lista A: Hidroxilaminas
- 1.
- O-metil-hidroxilamina
- 2.
- Monohidrato de clorhidrato de O-alil-hidroxilamina (Aldrich)
- 3.
- Clorhidrato de O-ciclopropilmetil-hidroxilamina
- 4.
- Clorhidrato de O-(2-morfolin-4-il-etil)-hidroxilamina
\vskip1.000000\baselineskip
Lista B: Aminas
- 1.
- dimetilamina
- 2.
- dietilamina
- 3.
- isopropil-metil-amina
- 4.
- diisopropilamina
- 5.
- metilhidracina
- 6.
- 1-metilpiperazina
- 7.
- N,N-dietil-N'-metiletano-1,2-diamina
- 8.
- bencilmetilamina
- 9.
- dibencilamina
- 10.
- metil-fenil-amina
- 11.
- alil-metil-amina
- 12.
- metil-prop-2-inil-amina
- 13.
- clorhidrato de metilamino-acetonitrilo
- 14.
- 1-(4-fluoro-fenil)-piperazina
- 15.
- furan-2-ilmetil-metil-amina
- 16.
- amida de ácido piperidin-3-carboxílico
- 17.
- metil-fenetil-amina
- 18.
- metil-(2-piridin-2-il-etil)-amina
- 19.
- N,N,N'-trimetil-propano-1,3-diamina
- 20.
- metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amina
- 21.
- 1-piridin-2-il-piperazina
- 22.
- bis-(2-metoxi-etil)-amina
- 23.
- N'-bencil-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina
- 24.
- clorhidrato de tert-butil éster de ácido metilamino-acético
- 25.
- clorhidrato de O,N-dimetil-hidroxilamina
\vskip1.000000\baselineskip
Lista C: Anilinas
- 1.
- 4-yodoanilina
- 2.
- 2-cloro-4-yodoanilina
- 3.
- 4-yodo-2-metilanilina
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones reveladas son útiles tanto como
tratamientos profilácticos como terapéuticos de enfermedades o
condiciones como las proporcionadas en el apartado de resumen de la
invención, así como de enfermedades o condiciones moduladas por la
cascada MEK. Los ejemplos incluyen derrame cerebral, insuficiencia
cardiaca, osteoartritis, artritis reumatoide, rechazo de un
transplante de órgano y una variedad de tumores tales como el tumor
de ovario, de pulmón, pancreático, de cerebro, prostático, renal y
colorectal.
Los expertos en la técnica serán capaces de
determinar, según los usos conocidos, la dosis apropiada para el
paciente, teniendo en cuenta factores tales como la edad, el peso,
la salud general, el tipo de síntomas que requieren el tratamiento
y la presencia de otras medicaciones. En general, una cantidad
eficaz estará entre 0,1 y 1.000 mg/kg al día, preferiblemente,
entre 1 y 300 mg/kg de peso corporal, y las dosis diarias estarán
entre 10 y 5.000 mg para un sujeto adulto con un peso normal. Las
cápsulas, los comprimidos u otras formulaciones (tales como
líquidos y comprimidos cubiertos por una película) pueden ser de
entre 5 y 200 mg, tales como de 10, 15, 25, 35, 50 mg, 60 mg y 100
mg, y pueden ser administrados según los usos revelados.
Las formas de dosificación unitaria incluyen
comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, soluciones y
suspensiones orales acuosas y no acuosas, y soluciones parenterales
envasadas en recipientes adaptados a una subdivisión en dosis
individuales. Las formas de dosificación unitaria también pueden
estar adaptadas a varios procedimientos de administración,
incluyendo las formulaciones de liberación controlada, tales como
los implantes subcutáneos. Los procedimientos de administración
incluyen la vía oral, rectal, parenteral (intravenosa,
intramuscular, subcutánea), intracisternal, intravaginal,
intraperitoneal, intravesicular, local (gotas, polvos, pomadas,
geles o cremas) y por inhalación (un aerosol bucal o nasal).
Las formulaciones parenterales incluyen
soluciones, dispersiones, suspensiones, emulsiones acuosas o no
acuosas farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para
la preparación de las mismas. Los ejemplos de vehículos incluyen
agua, etanol, polioles (propilen glicol, polietilen glicol), aceites
vegetales y ésteres orgánicos inyectables tales como el oleato de
etilo. Se puede mantener la fluidez mediante el uso de una cubierta
tal como lecitina, de un tensioactivo o manteniendo el tamaño de
partícula apropiado. Los vehículos para las formas sólidas de
dosificación incluyen (a) rellenos o extendedores, (b) aglutinantes,
(c) humectantes, (d) agentes desintegrantes, (e) retardadores de la
disolución, (f) aceleradores de la absorción, (g) adsorbentes, (h)
lubricantes, (i) agentes de tamponamiento y (j) propelentes.
Las composiciones también pueden contener
adyuvantes tales como agentes conservantes, agentes humidificantes,
agentes emulsionantes y agentes dispersantes; agentes
antimicrobianos tales como parabenos, clorobutanol, fenol y ácido
sórbico; agente isotónicos tales como un azúcar o cloruro de sodio;
agentes prolongadores de la absorción tales como el monoestearato
de aluminio y la gelatina; agentes ampliadores de la absorción.
La invención proporciona los compuestos
revelados, y las formas farmacéuticamente aceptables de y
estrechamente relacionadas con los compuestos revelados, tales como
sales, ésteres, amidas, hidratos o formas solvatadas de los mismos;
formas enmascaradas o protegidas; y mezclas racémicas, o formas
enantiomérica u ópticamente puras.
Las sales, los ésteres y las amidas
farmacéuticamente aceptables incluyen sales de carboxilato (p.ej.,
alquilo(C_{1-8}), cicloalquilo, arilo,
heteroarilo o heterocíclicas no aromáticas), las sales de adición
aminoácida, los ésteres y las amidas que presentan una proporción
beneficio / riesgo razonable, que son farmacéuticamente eficaces y
adecuadas para entrar en contacto con los tejidos de los pacientes
sin dar lugar a una respuesta tóxica, irritante o alérgica indebida.
Las sales representativas incluyen bromhidrato, clorhidrato,
sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato,
palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato,
tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato,
naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato y
laurilsulfonato. Éstas pueden incluir cationes de metales alcalinos
y alcalinotérreos tales como cationes de sodio, potasio, calcio y
magnesio, así como cationes de amonio no tóxico, amonio cuaternario
y amina tales como tetrametil amonio, metilamina, trimetilamina y
etilamina. Véase, por ejemplo, S. M. Berge, et al.,
"Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:
1-19, que está incorporado en la presente memoria
por referencia. Las amidas farmacéuticamente aceptables
representativas de la invención incluyen aquéllas derivadas de
amoníaco, aminas primarias de
alquilo(C_{1-6}) y aminas secundarias de
di(alquilo(C_{1-6})). Las aminas
secundarias incluyen restos de anillos heterocíclicos o
heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros que contienen al menos un átomo
de nitrógeno y, opcionalmente, entre 1 y 2 heteroátomos adicionales.
Las amidas preferidas son las derivadas de amoníaco, aminas
primarias de alquilo(C_{1-3}) y aminas de
di(alquilo(C_{1-2})). Los ésteres
farmacéuticamente aceptables representativos de la invención
incluyen los ésteres de alquilo(C_{1-7}),
cicloalquilo(C_{5-7}), fenilo y
fenilalquilo(C_{1-6}). Los ésteres
preferidos incluyen los ésteres de metilo.
La invención también incluye compuestos revelados
que tienen uno o más grupos funcionales (p.ej., hidroxilo, amino o
carboxilo) enmascarados por un grupo protector. Algunos de estos
compuestos enmascarados o protegidos son farmacéuticamente
aceptables; otros serán útiles como productos intermedios. Los
productos intermedios sintéticos y los procedimientos revelados en
la presente memoria, así como las pequeñas modificaciones de los
mismos, también pertenecen al alcance de la invención.
Los grupos hidroxilo protectores incluyen:
éteres, ésteres y protección para los 1,2- y
1,3-dioles. Los grupos éter protectores incluyen:
metilo, metil éteres sustituidos, etil éteres sustituidos, bencil
éteres sustituidos, silil éteres y la conversión de silil éteres en
otros grupos funcionales.
Los metil éteres sustituidos incluyen:
metoximetilo, metiltiometilo,
t-utiltiometilo,
(fenildimetilsilil)metoximetilo, benciloximetilo,
p-etoxibenciloximetilo,
(4-metoxifenoxi)metilo, guaiacolmetilo,
t-butoximetilo,
4-penteniloximetilo, siloximetilo,
2-metoxietoximetilo,
2,2,2-tricloroetoximetilo,
bis(2-cloro-etoxi)metilo,
2-(trimetilsilil)-etoximetilo, tetrahidropiranilo,
3-bromotetrahidro-piranilo,
tetrahidrotiapiranilo, 1-metoxiciclohexilo,
4-metoxitetrahidropiranilo,
4-metoxitetrahidro-tiopiranilo,
S,S-dióxido de
4-metoxitetrahidrotiopiranilo,
1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo,
1,4-dioxan-2-ilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo y
2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-etanobenzofuran-2-ilo.
Los etil éteres sustituidos incluyen:
1-etoxietilo,
1-(2-cloroetoxi)etilo,
1-metil-1-metoxietilo,
1-metil-1-benciloxietilo,
1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo,
2,2,2-tricloroetilo,
2-trimetilsilietilo, 2-(fenilselenil)etilo,
t-butilo, alilo,
p-clorofenilo,
p-metoxifenilo,
2,4-dinitrofenilo y bencilo.
Los bencil éteres sustituidos incluyen:
p-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo,
o-nitrobencilo,
p-nitrobencilo,
p-halobencilo,
2,6-diclorobencilo,
p-cianobencilo,
p-fenilbencilo, 2- y
4-picolilo, N-óxido de
3-metil-2-picolilo,
difenilmetilo, p,p'-dinitrobenchidrilo,
5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo,
\alpha-naftildifenil-metilo,
p-metoxifenildifenilmetilo,
di(p-metoxifenil)fenilmetilo,
tri-(p-metoxifenil)metilo,
4-(4'-bromofenaciloxi)fenildifenilmetilo,
4,4',4''-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo,
4,4',4''-tris(levulinoiloxifenil)metilo,
4,4',4''-tris(benzoiloxifenil)metilo,
3-(imidazol-1-ilmetil)bis(4',4''-dimetoxifenil)-metilo,
1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo,
9-antrilo,
9-(9-fenil)xantenilo,
9-(9-fenil-10-oxo)antrilo,
1,3-benzoditiolan-2-ilo
y S,S-dióxido de bencisotiazolilo.
Los silil éteres incluyen: trimetilsililo,
trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo,
dietilisopropilsililo, dimetiltexilsililo,
t-butildimetilsililo,
t-butildifenilsililo, tribencilsililo,
tri-p-xililsililo,
trifenilsililo, difenilmetilsililo y
t-butilmetoxi-fenilsililo.
Los grupos éster protectores incluyen: ésteres,
carbonatos, de clivaje asistido, ésteres variados y sulfonatos.
Los ejemplos de ésteres protectores incluyen:
formato, benzoilformato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato,
tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato,
trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato,
p-clorofenoxiacetato,
p-P-fenilacetato,
3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato
(levulinato), 4,4-(etilenditio) pentanoato, pivaloato, adamantoato,
crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato,
p-fenilbenzoato y
2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato).
Los carbonatos incluyen: metilo,
9-fluorenilmetilo, etilo,
2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil) etilo,
2-(fenilsulfonil) etilo, 2-(trifenilfosfonio) etilo, isobutilo,
vinilo, alilo, p-nitrofenilo, bencilo,
p-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo,
o-nitrobencilo,
p-nitrobencilo, S-bencil
tiocarbonato,
4-etoxi-1-naftilo y
metil ditiocarbonato.
Los ejemplos de grupos protectores de clivaje
asistido incluyen: 2-yodobenzoato,
4-azido-butirato,
4-nitro-4-metilpentanoato,
o-(dibromometil) benzoato,
2-formilbenceno-sulfonato,
2-(metiltiometoxi) etil carbonato, 4-(metiltiometoximetil) benzoato
y 2-(metiltiometoximetil) benzoato.
Además de la clases anteriores, los ésteres
variados incluyen:
2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato,2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)
fenoxiacetato,
2,4-bis(1,1-dimetilpropil)
fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato,
(E)-2-metil-2-butenoato
(tigloato), o-(metoxicarbonil) benzoato,
p-P-benzoato,
\alpha-naftoato, nitrato, alquil
N,N,N',N'-tetrametil-fosforodiamidato,
N-fenilcarbamato, borato,
dimetilfosfinotiolilo y
2,4-dinitrofenilsulfenato.
Los sulfatos protectores incluyen: sulfato,
metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato y tosilato.
La protección para los grupos 1,2- y
1,3-dioles incluye: acetales y cetales cíclicos,
orto ésteres cíclicos y derivados de sililo.
Los acetales y cetales cíclicos incluyen:
metileno, etilideno,
1-t-butiletilideno,
1-feniletilideno, (4-metoxifenil)
etilideno, 2,2,2-tricloroetilideno, acetonida
(isopropilideno), ciclopentilideno, ciclohexilideno,
cicloheptilideno, bencilideno,
p-metoxibencilideno,
2,4-dimetoxibencilideno,
3,4-dimetoxibencilideno y
2-nitrobencilideno.
Los orto ésteres cíclicos incluyen:
metoximetileno, etoximetileno, dimetoximetileno,
1-metoxietilideno, 1-etoxietilidino,
1,2-dimetoxietilideno,
\alpha-metoxibencilideno, derivado de
1-(N,N-dimetilamino)etilideno,
derivado de \alpha-(N,N-dimetilamino)
bencilideno y 2-oxaciclopentilideno.
Los grupos éster protectores incluyen: ésteres,
metil ésteres sustituidos, etil ésteres
2-sustituidos, bencil ésteres sustituidos, silil
ésteres, esteres activados, derivados variados y estanil
ésteres.
Los metil ésteres sustituidos incluyen:
9-fluorenilmetilo, metoximetilo, metiltiometilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, metoxietoximetilo,
2-(trimetilsilil)etoxi-metilo,
benciloximetilo, fenacilo, p-bromofenacilo,
\alpha-metilfenacilo,
p-metoxifenacilo, carboxamidometilo y
N-ftalimidometilo.
Los etil ésteres 2-sustituidos
incluyen: 2,2,2-tricloroetilo,
2-haloetilo, 1-cloroalquilo,
2-(trimetilsili)etilo, 2-metiltioetilo,
1,3-ditianil-2-metilo,
2(p-nitrofenilsulfenil)-etilo,
2-(p-toluenosulfonil)etilo,
2-(2'-piridil)etilo,
2-(difenilfosfino)etilo,
1-metil-1-feniletilo,
t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo,
3-buten-1-ilo,
4-(trimetilsilil)-2-buten-1-ilo,
cinamilo, \alpha-metilcinamilo, fenilo,
p-(metilmercapto)-fenilo y bencilo.
Los bencil ésteres sustituidos incluyen:
trifenilmetilo, difenilmetilo,
bis(o-nitrofenil)metilo,
9-antrilmetilo,
2-(9,10-dioxo)antrilmetilo,
5-dibenzo-suberilo,
1-pirenilmetilo,
2-(trifluorometil)-6-cromilmetilo,
2,4,6-trimetilbencilo,
p-bromobencilo,
o-nitrobencilo,
p-nitrobencilo,
p-metoxibencilo,
2,6-dimetoxibencilo,
4-(metilsulfinil)bencilo, 4-sulfobencilo,
piperonilo y 4-P-bencilo.
Los silil ésteres incluyen: trimetilsililo,
trietilsililo, t-butildimetilsililo,
i-propildimetilsililo, fenildimetilsililo y
di-t-butilmetilsililo.
Los derivados variados incluyen: oxazolas,
2-alquil-1,3-oxazolinas,
4-alquil-5-oxo-1,3-oxazolidinas,
5-alquil-4-oxo-1,3-dioxolanos,
orto ésteres, grupo fenilo y complejo de pentaaminocobalto
(III).
Los ejemplos de estanil ésteres incluyen:
trietilestanilo y
tri-n-butilestanilo.
Las amidas incluyen:
N,N-dimetilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
5,6-dihidrofenantridinilo,
o-nitroanilidas,
N-7-nitroindolilo,
N-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolilo
y p-P-bencenosulfonamidas.
Las hidrazidas incluyen: N-fenilo,
N,N'-diisopropilo y otras hidrazidas de
dialquilo.
Los carbamatos incluyen: carbamatos, etilo
sustituido, clivaje asistido, clivaje fotolítico, derivados tipo
urea y carbamatos variados.
Los carbamatos incluyen: metilo y etilo,
9-fluorenilmetilo,
9-(2-sulfo)flurenilmetilo,
9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo,
2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidro-tioxantil)]metilo
y 4-metoxifenacilo.
Los grupos protectores de etilo sustituido
incluyen: 2,2,2-tricloroetilo,
2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo,
1-(1-adamantilo)-1-metiletilo,
1,1-dimetil-2-haloetilo,
1,1dimetil-2,2-dibromoetilo,
1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo,
1-metil-1-(4-bifenilil)etilo,
1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletilo,
2-(2'- y 4'-piridil)etilo,
2-(N,N-iciclohexilcarboxamido)-etilo,
t-butilo, 1-adamantilo,
vinilo, alilo, 1-isopropilalilo, conamilo,
4-nitrocinamilo, quinolilo,
N-hidroxipiperidinilo, alquilditio, bencilo,
p-metoxibencilo,
p-nitrobencilo,
p-bromobencilo,
p-clorobencilo, 2,4diclorobencilo,
4-metilsulfinilbencilo,
9-antrilmetilo y difenilmetilo.
La protección por medio de clivaje asistido
incluye: 2-metiltioetilo,
2-metilsulfoniletilo,
2-(p-toluenosulfonil)etilo,
[2-(1,3-ditianil)]metilo,
4-metiltiofenilo,
2,4-dimetil-tiofenilo,
2-fosfonioetilo,
2-tifenilfosfonioisopropilo,
1,1-dimetil-2cianoetilo,
m-cloro-p-aciloxibencilo,
p-(dihidroxiboril)bencilo,
5-bencisoxazolil-metilo y
2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo.
Los procedimientos de clivaje fotolítico usan
grupos tales como: m-nitrofenilo,
3,5-dimetoxibencilo,
o-nitrobencilo,
3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo
y fenil(o-nitrofenil)metilo.
Los ejemplos de derivados tipo urea incluyen:
derivado de fenotiazinil-(10)-carbonilo,
N'-p-toluenosulfonilaminocarbonilo
y N'-fenilaminotiocarbonilo.
Además de los anteriores, los carbamatos variados
incluyen: t-amilo,
S-bencil tiocarbamato,
p-cianobencilo, ciclobutilo, ciclohexilo,
ciclopentilo, ciclopropilmetilo,
p-deciloxi-bencilo,
diisopropilmetilo,
2,2-dimetoxi-carbonilvinilo,
o-(N,N-dimetil-carboxamido)-bencilo,
1,1-dimetil-3(N,N-dimetilcarboxamido)propilo,
1,1-dimetil-propinilo,
di(2-piridil)metilo,
2-furanilmetilo, 2-yodoetilo,
isobomilo, isobutilo, isonicotinilo,
p(p'-metoxifenilazo)bencilo,
1-metilciclobutilo,
1-metilciclohexilo,
1-metil-1-ciclopropilmetilo,
1-metil-(3,5-dimetoxifenil)etilo,
1-metil-1(p-henilazofenil)-etilo,
1-metil-1-feniletilo,
1-metil-1-(4-piridil)etilo,
fenilo, p-(fenilazo)bencilo,
2,4,6-tri-t-butilfenilo,
4-(trimetilamonio)-bencilo y
2,4,6-trimetilbencilo.
Las amidas incluyen:
N-formilo, N-acetilo,
N-cloroacetilo,
N-tricloroacetilo,
N-trifluoroacetilo,
N-fenilacetilo,
N-3-fenilpropionilo,
N-picolinoilo,
N-3-piridil-carboxamida,
derivado de N-benzoilfenilalanina,
N-benzoilo y
N-p-fenilbenzoilo.
Los grupos de clivaje asistido incluyen:
N-o-nitrofenilacetilo,
N-o-nitrofenoxiacetilo,
N-acetoacetilo,
(N'-ditiobenciloxicarbonilamin)acetilo,
N-3-(p-hidroxifenil)propionilo,
N-3-(o-nitrofenil)propionilo,
N-2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propionilo,
N-2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propionilo,
N-4-clorobutirilo,
N-3-metil-3-nitrobutirilo,
N-o-nitrocinamoilo,
derivado de N-acetilmetionina,
N-o-nitrobenzoilo,
N-o-(benzoiloximetil)benzoilo y
4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona.
Los derivados de imida cíclica incluyen:
N-ftalimida,
N-ditiasuccinoilo,
N-2,3-difenil-maleoilo,
N-2,5-dimetilpirrolilo,
aducto de
N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano,
1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona
5-sustituida,
1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona
5-sustituida y
3,5-dinitro-4-piridonilo
1-sustituido.
Los grupos protectores para -NH
incluyen: aminas N-alquilo y
N-arilo, derivados de imina, derivados de
enamina y derivados de N-heteroátomos (tales
como N-metal, N-N,
N-P, N-Si y N-S),
N-sulfenilo y
N-sulfonilo.
Las aminas N-alquilo y
N-arilo incluyen:
N-metilo, N-alilo,
N-[2-trimetilsilil)etoxi]-metilo,
N-3-acetoxipropilo,
N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-ilo),
sales de amonio cuaternario, N-bencilo,
N-di(4-metoxifenil)metilo,
N-5-dibenzosuberilo,
N-trifenilmetilo,
N-(4-metoxifenil)difenilmetilo,
N-9-fenilfluorenilo,
N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetileno,
N-ferrocenilmetilo y N'-óxido de
N-2-picolilamina.
Los derivados de imina incluyen:
N-1,1-dimetiltiometileno,
N-bencilideno,
N-p-metoxibencilideno,
N-difenilmetileno,
N-[(2-piridil)mesitil]metileno,
N-(N',N'-dimetilaminometileno),
N,N'-isopropilideno,
N-p-nitrobencilideno,
N-salicilideno,
N-5-clorosalicilideno,
N-(5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetileno
y N-ciclohexilideno.
Un ejemplo de un derivado de enamina es
N-(5,5-dimetil-3-oxo-1-ciclohexenilo).
Los derivados de N-metales
incluyen: derivados de N-borano, derivado de
ácido N-difenilborínico,
N-[fenil(pentacarbonilcromo- o
-tungsten)]carbenilo y quelato de N-cobre o
N-zinc. Los ejemplos de derivados
N-N incluyen: N-nitro,
N-nitroso y N-óxido. Los ejemplos de
derivados de N-P incluyen:
N-difenilfosfinilo,
N-dimetiltiofosfinilo,
N-difeniltiofosfinilo,
N-dialquil fosforilo,
N-dibencil fosforilo y
N-difenil fosforilo. Los ejemplos de
derivados de N-sulfenilo incluyen:
N-bencenosulfenilo,
N-o-nitrobencenosulfenilo,
N-2,4-dinitrobencenosulfenilo,
N-pentaclorobencenosulfenilo,
N-2-nitro-4-metoxi-bencenosulfenilo,
N-trifenilmetilsulfenilo y
N-3-nitropiridinosulfenilo.
Los derivados de
N-sulfonilo incluyen:
N-p-toluenosulfonilo,
N-bencenosulfonilo,
N-2,3,6-trimetil-4-metoxibencenosulfonilo,
N-2,4,6-trimetoxibencenosulfonilo,
N-2,6-dimetil-4-metoxi-bencenosulfonilo,
N-pentametilbencenosulfonilo,
N-2,3,5,6-tetrametil-4-metoxibenceno-sulfonilo,
N-4-metoxibencenosulfonilo,
N-2,4,6-trimetilbencenosulfonilo,
N-2,6-dimetoxi-4-metilbencenosulfonilo,
N-2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo,
N-metanosulfonilo,
N-\beta-trimetilsililetanosulfonilo,
N-9-antracenosulfonilo,
N-4-(4',8'-dimetoxinaftilmetil)-bencenosulfonilo,
N-bencilsulfonilo,
N-trifluorometilsulfonilo y
N-fenacilsulfonilo.
Los compuestos revelados que están enmascarados o
protegidos pueden ser profármacos, compuestos metabolizados o, si
no, transformados in vivo para producir uno de los
compuestos revelados, p.ej., transitoriamente durante el
metabolismo. Esta transformación puede ser una hidrólisis o una
oxidación que resulte del contacto con un fluido corporal tal como
la sangre, o la acción de ácidos, o el hígado, la acción
gastrointestinal o de otras enzimas.
En los siguientes ejemplos se describen con mayor
detalle las características de la invención.
Etapa
a
Se introdujo dimetilamina anhidra gaseosa
mediante burbujeo en una solución en agitación suave compuesta de
cloruro de 2,3,4-trifluorobencenosulfonilo (5,70 g;
0,0247 moles) en 1,2-dicloroetano (200 ml). Tras
varios minutos, la mezcla se volvió turbia y fue posteriormente
lavada con agua (200 ml), ácido hidroclórico acuoso 6N (200
ml) y agua salada (200 ml), secada sobre sulfato de magnesio anhidro
y concentrada al vacío para obtener un aceite amarillo. El producto
crudo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita.
La elución con diclorometano proporcionó 3,40 g de un sólido blanco;
rendimiento del 58%; ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,63-7,56 (m, 1H);
7,12-7,04 (m, 1H); 2,812 (s, 3H); 2,807 (s, 3H);
^{19}F-RMN (376 MHz, CDCl_{3})
\delta -124,91 a -125,03 (m),
-127,98 a -128,03 (m), -156,41 a
-156,53.
Etapa
b
Se añadió una solución de diisopropilamida de
litio comercialmente disponible (Aldrich, 2,0M en
tetrahidrofurano /
heptano / etilbenceno, 7,5 ml, 0,0150 moles) a una solución fría (-78ºC) en agitación compuesta de 1-dimetilsulfamoil-2,3,4-trifluorobenceno en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante aproximadamente 10 minutos, se transfirió la solución color púrpura mediante una cánula a una solución saturada, fría y en agitación de dióxido de carbono en éter de dietilo (200 ml). La mezcla de reacción adquirió un color burdeos apagado. Se separó el baño frío y se calentó la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente durante una hora. Entonces se detuvo cuidadosamente la mezcla con ácido hidroclórico acuoso al 10% (200 ml). Se separaron las capas. Se extrajo la fase orgánica dos veces (porciones de 200, 100 ml) con hidróxido de sodio acuoso al 10% (en peso). Se trataron los extractos alcalinos acuosos combinados con ácido hidroclórico acuoso concentrado (100 ml) a un pH 0. Se formó un precipitado blanco. Se dejó enfriar la suspensión, y luego fue extraída con éter de dietilo (600 ml). Se secó el extracto orgánico sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 2,70 g de un sólido color hueso; rendimiento del 67,5%; p.f.: 225-228ºC; ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO) \delta 14,08 (s amplio, 1H); 8,02-7,97 (m, 1H); 2,75 (s, 3H); 2,74 (s, 3H); ^{19}F-RMN (376 MHz, DMSO) \delta-122,50 a -122,63 (m), -122,95 a -123,08 (m), -154,49 a -154,61 (m); EM (APCI+) 284 (M+1, 22), 238 (100); (APCI-) 282 (M-1, 85); 259 (94); 238 (46); 216 (91); 195 (100); RI (KBr) 1.702 cm^{-1}; Anal. calcd./encon. Para: C_{9}H_{8}F_{3}NO_{4}S C: 38,17/38,40; H, 2,85/2,90; N, 4,95/4,80; F, 20,12/19,75; S, 11,32/11,12.
heptano / etilbenceno, 7,5 ml, 0,0150 moles) a una solución fría (-78ºC) en agitación compuesta de 1-dimetilsulfamoil-2,3,4-trifluorobenceno en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante aproximadamente 10 minutos, se transfirió la solución color púrpura mediante una cánula a una solución saturada, fría y en agitación de dióxido de carbono en éter de dietilo (200 ml). La mezcla de reacción adquirió un color burdeos apagado. Se separó el baño frío y se calentó la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente durante una hora. Entonces se detuvo cuidadosamente la mezcla con ácido hidroclórico acuoso al 10% (200 ml). Se separaron las capas. Se extrajo la fase orgánica dos veces (porciones de 200, 100 ml) con hidróxido de sodio acuoso al 10% (en peso). Se trataron los extractos alcalinos acuosos combinados con ácido hidroclórico acuoso concentrado (100 ml) a un pH 0. Se formó un precipitado blanco. Se dejó enfriar la suspensión, y luego fue extraída con éter de dietilo (600 ml). Se secó el extracto orgánico sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 2,70 g de un sólido color hueso; rendimiento del 67,5%; p.f.: 225-228ºC; ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO) \delta 14,08 (s amplio, 1H); 8,02-7,97 (m, 1H); 2,75 (s, 3H); 2,74 (s, 3H); ^{19}F-RMN (376 MHz, DMSO) \delta-122,50 a -122,63 (m), -122,95 a -123,08 (m), -154,49 a -154,61 (m); EM (APCI+) 284 (M+1, 22), 238 (100); (APCI-) 282 (M-1, 85); 259 (94); 238 (46); 216 (91); 195 (100); RI (KBr) 1.702 cm^{-1}; Anal. calcd./encon. Para: C_{9}H_{8}F_{3}NO_{4}S C: 38,17/38,40; H, 2,85/2,90; N, 4,95/4,80; F, 20,12/19,75; S, 11,32/11,12.
Etapa
c
Se disolvieron en metanol (125 ml) el ácido
5-dimetilsulfamoil-2,3,4-trifluoro-benzoico
sólido (1,47 g; 0,00519 moles) y el catalizador de ácido
p-toluenosulfónico (17,1 mg). Se llevó la
mezcla en agitación a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno
durante 51 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío para
proporcionar un sólido. Se dividió el producto entre éter de
dietilo (200 ml) y carbonato de potasio acuoso saturado (75 ml). Se
separaron las capas, y se lavó la fase orgánica con agua (75 ml) y
agua salada (75 ml), se secó sobre carbonato de potasio anhidro y
se concentró al vacío para proporcionar 0,15 g de un sólido color
hueso: rendimiento del 10%; ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,23-8,19 (m, 1H); 3,92 (s,
3H); 2,83 (s, 6H); ^{19}F-RMN (376 MHz,
CDCl_{3}) \delta-120,79 a -121,02
(m), -153,69 a -153,80.
Etapa
d
Se añadió una solución de diisopropilamida de
litio comercialmente disponible (Aldrich, 2,0M en
tetrahidrofurano /
heptano / etilbenceno, 0,300 ml, 6,0 x 10^{-4} moles) a una solución fría (-78ºC) en agitación compuesta de 2-cloro-4-yodoanilina (0,143 g; 5,64 x 10^{-4} moles) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante 5 minutos, se añadió con una jeringa una solución compuesta de metil éster de ácido 5-dimetilsulfamoil-2,3,4-trifluoro-benzoico (0,15 g; 5,0 x 10^{-4} moles) en tetrahidrofurano (10 ml). Se separó el baño frío y se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas. Entonces se dividió la mezcla de reacción entre éter de dietilo (125 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (125 ml). Se extrajo la fase de bicarbonato acuoso con una porción adicional (125 ml) de éter de dietilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite amarillo. Se hizo cristalizar al aceite desde al acetato de heptano-etilo para proporcionar 0,060 g de un polvo color hueso; rendimiento del 23%; p.f.: 154-156ºC; ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,74 (m, 1H); 8,30 (d, 1H, J = 7,1 Hz); 7,72 (s, 1H); 7,49 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 6,73-6,69 (m, 1H); 3,92 (s, 3H); 2,84 (s, 3H); 2,83 (s, 3H); ^{19}F-RMN (376 MHz, CDCl_{3}) \delta-123,90 (d), -139,55 (d).
heptano / etilbenceno, 0,300 ml, 6,0 x 10^{-4} moles) a una solución fría (-78ºC) en agitación compuesta de 2-cloro-4-yodoanilina (0,143 g; 5,64 x 10^{-4} moles) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante 5 minutos, se añadió con una jeringa una solución compuesta de metil éster de ácido 5-dimetilsulfamoil-2,3,4-trifluoro-benzoico (0,15 g; 5,0 x 10^{-4} moles) en tetrahidrofurano (10 ml). Se separó el baño frío y se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas. Entonces se dividió la mezcla de reacción entre éter de dietilo (125 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (125 ml). Se extrajo la fase de bicarbonato acuoso con una porción adicional (125 ml) de éter de dietilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite amarillo. Se hizo cristalizar al aceite desde al acetato de heptano-etilo para proporcionar 0,060 g de un polvo color hueso; rendimiento del 23%; p.f.: 154-156ºC; ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,74 (m, 1H); 8,30 (d, 1H, J = 7,1 Hz); 7,72 (s, 1H); 7,49 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 6,73-6,69 (m, 1H); 3,92 (s, 3H); 2,84 (s, 3H); 2,83 (s, 3H); ^{19}F-RMN (376 MHz, CDCl_{3}) \delta-123,90 (d), -139,55 (d).
Etapa
a
Se añadió cloruro de
2,3,4-trifluorobencenosulfonilo líquido (2,26 g; 9,5
x 10^{-3} moles) directamente a una solución en agitación
compuesta por
bis-4-metoxibencilamina (2,5
g, 9,7 x 10^{-3} moles) y diisopropiletilamina (1,7 ml, 9,7 x
10^{-3} moles) en diclorometano (50 ml) a 0ºC bajo una atmósfera
de nitrógeno. Se agitó la mezcla en frío durante 10 minutos. Se
separó el baño de agua con hielo, y se agitó la mezcla durante 15
minutos más, para ser luego diluida con diclorometano a un volumen
de 350 ml y lavada con cloruro de amonio acuoso saturado (200 ml).
Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para
proporcionar 4,99 g de un sólido pegajoso de color blanco. Se hizo
cristalizar el producto crudo desde hexanos-acetona
para proporcionar 3,00 g de agujas blancas; rendimiento del 70%;
p.f.: 87-90ºC; ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,64-7,58 (m, 1H);
7,04-6,99 (m, 1H); [6,97 (d, 4H, J = 8,5 Hz); 6,75
(d, 4H, J = 8,8 Hz) AB q]; 4,33 (s, 4H); 3,76 (s, 6H);
^{19}F-RMN (376 MHz, CDCl_{3})
\delta -125,44 a -125,56 (m),
-128,61 a -128,72 (m); -156,91 a
-157,03 (m); EM (APCI+) 121 (M-330, 100); (APCI-)
330 (M-121, 18); 195 (M-256, 100);
RI (KBr) 1.612, 1.517, 1.506, 1.465, 1.258, 1.240, 1.156, 1.037,
1.030 cm^{-1}; Anal. calcd./encon. para:
C_{22}H_{20}F_{3}NO_{4}S C: 58,53/57,98; H, 4,47/4,61; N,
3,10/2,85.
Etapa
b
Se añadió una solución compuesta de
diisopropilamida de litio 2,0M en tetrahidrofurano / heptano /
etilbenceno (Aldrich, 3,35 ml, 6,7 x 10^{-3} moles) a una solución
en agitación compuesta de
1-bis-(4-metoxibencil)sulfamoil-2,3,4-trifluorobenceno
(2,95 g; 6,5 x 10^{-3} moles) en tetrahidrofurano (60 ml)
a -78ºC. Tras una agitación de varios minutos, se
transfirió la solución oscura mediante una cánula durante cinco
minutos a una solución en agitación compuesta de dióxido de carbono
(exceso) en éter de dietilo a -78ºC. e formó
inmediatamente un precipitado blanco. Se separó el baño frío y se
agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18
horas. Se detuvo la mezcla de reacción con 200 ml de ácido
hidroclórico acuoso diluido. Se separaron las capas y se secó la
fase orgánica (MgSO_{4}), para concentrarla luego al vacío,
proporcionando 2,82 g de un sólido color hueso. La recristalización
desde diclorometano (150 ml) proporcionó 2,10 g de un producto
blanco en polvo; rendimiento del 65%; p.f.:
158-161ºC; ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO) \delta 7,80-7,76 (m, 1H);
7,05-6,74 (AB q, 8H, J = 8,6 Hz); 4,33 (s, 4H); 3,66
(s, 6H); ^{19}F-RMN (376 MHz, DMSO)
\delta -123,28 a -123,36 (m),
-124,12 a -124,21 (m); -155,41 a
-155,53 (m); EM (APCI-) 494 (M-1, 47); 216 (89);
195 (100); RI (KBr) 3.420, 2.954, 2.838, 1.695, 1.613, 1.512,
1.347, 1.238, 1.152, 1.079 cm^{-1}; Anal. calcd./encon. para:
C_{23}H_{20}F_{3}NO_{6}S C: 55,76/55,85; H, 4,07/4,02; N,
2,83/2,71; F, 11,50/11,41; S 6,47/6,25.
Etapa
c
Se añadió una solución compuesta de
bis(trimetilsilil)amida de litio 1,0M en
tetrahidrofurano (Aldrich, 4,1 ml; 4,1 x 10^{-3} moles) a una
solución en agitación compuesta de
2-cloro-4-yodoanilina
(0,53 g; 2,0 x 10^{-3} moles) en tetrahidrofurano (10 ml)
a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras varios
minutos, la solución se convirtió en una suspensión espesa de color
verde claro. Se añadió a esta mezcla una solución compuesta de
5-bis-(4-metoxibencil)sulfamoil-2,3,4-trifluorobenzoato
de litio en tetrahidrofurano, que fue preparada añadiendo 2,0 ml de
la solución de bis(trimetilsilil)amida de litio de
Aldrich (0,0020 mmoles) a una solución compuesta de ácido
5-bis-(4-metoxibencil)sulfamoil-2,3,4-trifluorobenzoico
(1,00 g; 2,0 x 10^{-3} moles) en tetrahidrofurano (10 ml)
a -78ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 15
minutos y luego fue concentrada al vacío hasta obtener un
semisólido crudo. Se elevó el semisólido en éter de dietilo (250 ml)
y se lavó con ácido hidroclórico acuoso al 1% (150 ml). Se lavó
entonces la fase éter con agua neutra (200 ml, pH 4 tras el lavado),
una segunda porción de agua (200 ml, pH 6 tras el lavado) y agua
salada (200 ml). Entonces, se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y
se concentró al vacío hasta obtener 1,88 g de un residuo pegajoso
que fue cristalizado desde tolueno-heptano para
proporcionar 1,12 g de un polvo color hueso; rendimiento del 76%;
p.f.: 162-166ºC; ^{1}H-RMN (400
MHz, DMSO) \delta 9,86 (S, 1H); 7,92 (d, 1H, J = 6,8 Hz); 7,86 (d,
1H, J = 1,7 Hz); 7,60 (dd, 1H, J = 8,5, 1,7 Hz);
7,06-7,04 / 6,78-6,75 (AB q, 8H, J =
8,5 Hz); 6,93-6,89 (m, 1H); 4,31 (s, 4H); 3,66 (s,
6H); ^{19}F-RMN (376 MHz, DMSO)
\delta -127,22 (d), -141,36 (d); EM (APCI+)
729 (M+1, 1), 256 (50), 121 (100); (APCI-) 727
(M-1, 100); RI (KBr) 1.698, 1.673, 1.513, 1.251
cm^{-1}; Anal. calcd./encon. para:
C_{29}H_{24}ClF_{2}IN_{2}O_{6}S C: 47,78/47,93; H,
3,32/3,33; N, 3,84/3,80; Cl, 4,86/4,84; F, 5,21/5,46; I,
17,41/17,16; S, 4,40/4,29.
Etapa
d
Se añadió PyBOP sólido (hexafluorofosfato de
[benzotriazoliloxi]tripirrolidin fosfonio, Advanced Chem
Tech, 0,76 g, 1,46 x 10^{-3} moles) a una solución en agitación
compuesta de ácido
5-bis-(4-metoxibencil)sulfamoil-2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-3,4-difluorobenzoico
(0,935 g; 1,28 x 10^{-3} moles), clorhidrato de
ciclopropilmetoxilamina (0,175 g; 1,42 x 10^{-3} moles) y
diisopropiletilamina (0,75 ml, 4,26 x 10^{-3} moles) en una mezcla
de tetrahidrofurano-diclorometano 1:1 v/v (50 ml).
Se agitó la mezcla de reacción durante una hora y luego fue
evaporada hasta obtener un residuo crudo que fue purificado
mediante cromatografía en columna de sílice por desorción súbita.
La elución con un gradiente (diclorometano al 25% a diclorometano al
75% en hexanos) proporcionó 0,63 g de un producto en polvo de color
hueso; rendimiento del 62%; p.f.: 70-300ºC;
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO) \delta 11,92 (s, 1H);
9,35 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,50-7,45 (m, 1H); 7,34
(d, 1H, J = 8,5 Hz); 6,82-6,54 (AB q, 8H, J = 8,3
Hz); 6,59-6,54 (m, 1H); 4,09 (s, 4H); 3,46 (s, 6H);
0,90-0,80 (m, 1H); 0,30-0,25 (m,
2H); 0,03-0,00 (m, 2H); ^{19}F-RMN
(376 MHz, DMSO) \delta -129,05 (s), -140,23
(d, J = 18,3); EM (APCI+) 798 (M+1, 70); (APCI-) 796
(M-1, 15), 726 (50), 131 (100); RI (KBr) 1.642,
1.611, 1.584, 1.513, 1.478 cm^{-1}; Anal. calcd./encon. para:
C_{33}H_{31}ClF_{2}IN_{3}O_{6}S C: 49,67/49,88; H,
3,92/3,95; N, 5,27/5,19.
Etapa
e
Se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas
una solución de reacción compuesta de
5-bis-(4-metoxibencil)sulfamoil-2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluorobenzamida
(0,1010 g; 1,266 x 10^{-4} moles) en ácido trifluoroacético (4
ml). Se filtró la mezcla al vacío y se aclaró el precipitado con
hexanos para proporcionar 28,6 mg de un polvo azul lavanda pálido;
rendimiento del 42%; p.f.: 219-227ºC DEC;
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO) \delta 11,89 (s, 1H);
9,08 (s, 1H); 7,60 (s, 3H); 7,55 (d, 1H, J = 6,9 Hz); 7,32 (d, 1H, J
= 8,6 Hz); 6,63-6,59 (m, 1H); 3,40 (d, 2H, J = 6,6
Hz); 0,90-0,80 (m, 1H); 0,30-0,26
(m, 2H); 0,05-0,00 (m, 2H);
^{19}F-RMN (376 MHz, DMSO) \delta
-130,61 (s), -140,38 (d, J = 21,4 Hz); EM (APCI+) 558
(M+1, 70), 282 (100); (APCI-) 556 (M-1, 73), 486
(100); RI (KBr) 3.390, 3.283, 1.652, 1.513, 1.477, 1.163 cm^{-1};
Anal. calcd./encon. para: C_{17}H_{15}ClF_{2}IN_{3}O_{4}S
\cdot 0,1 C_{2}HF_{3}O_{2} C: 36,30/36,31; H, 2,67/2,55; N,
7,38/7,00.
Se añadió PyBOP sólido (hexafluorofosfato de
[benzotriazoliloxi ]tripirrolidin fosfonio, Advanced Chem Tech, 0,52
g, 1,0 x 10^{-3} moles) a una solución en agitación compuesta de
ácido
5-bis-(4-metoxibencil)sulfamoil-2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-3,4-difluorobenzoico
(0,67 g; 9,2 x 10^{-4} moles),
O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina
(0,113 g; 9,65 x 10^{-4} moles) y diisopropiletilamina (0,50 ml,
2,9 x 10^{-3} moles) en una mezcla de
tetrahidrofurano-diclorometano 1:1 v/v (20 ml). Se
agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos, se concentró al
vacío hasta obtener un aceite amarillo y fue cristalizada desde
metanol para proporcionar 0,35 g del producto intermedio amorfo
color hueso; rendimiento del 46%; se disolvió el producto
intermedio en ácido trifluoroacético (10 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtró la mezcla al vacío
para recoger el precipitado, que fue recristalizado desde
metanol-cloroformo para proporcionar 0,055 g de un
producto en polvo color habano; rendimiento del 26%; p.f.:
230-236ºC DEC; ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO) \delta 11,73 (s, 1H); 9,46 (s, 1H); 9,38 (s, 1H);
7,80-7,75 (m, 2H); 7,79 (s, 2H); 7,50 (d, 1H, J =
8,5 Hz); 6,82-6,78 (m, 1H);
^{19}F-RMN (376 MHz, DMSO) \delta
-130,83 (s), -139,24 (s); EM (APCI+) 504 (M+1, 53), 488
(90); 471 (100); (APCI-) 502 (M-1, 12), 486 (100);
RI (KBr) 3.295, 1.652, 1.636, 1.519, 1.477, 1.315, 1.157 cm^{-1};
Anal. calcd./encon. para: C_{13}H_{9}ClF_{2}IN_{3}O_{4}S
\cdot 0,41 CHCl_{3} C: 29,15/29,05; H, 1,72/1,66; N,
7,60/7,21.
Se disolvió ácido
5-bis-(4-metoxibencil)sulfamoil-2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-3,4-difluorobenzoico
sólido (0,0995 g; 1,36 x 10^{-4} moles) en ácido trifluoroacético
(5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 65 horas. Se filtró la
mezcla al vacío para aislar 55,2 mg de un precipitado fino de color
blanco. Se volvió a cristalizar el producto crudo desde cloroformo
para proporcionar 31,8 mg de un producto sólido esponjoso de color
blanco; rendimiento del 48%; p.f.: 295-296ºC DEC;
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO) \delta 9,77 (s, 1H);
8,16 (d, 1H, J = 7,3 Hz); 7,82 (s, 3H); 7,56 (d, 1H, J = 8,5 Hz);
6,97-6,92 (m, 1H); ^{19}F-RMN (376
MHz, DMSO) \delta -128,47 (s), -141,13 (d,
19,8 Hz); EM (APCI+) 489 (M+1, 5), 102 (100); (APCI-) 491 (32), 490
(18); 489 (100); 488 (18); 487 (M-1, 75); RI (KBr)
3.372, 3.244, 1.688 cm^{-1}; Anal. calcd./encon. para:
C_{13}H_{8}ClF_{2}IN_{2}O_{4}S C: 31,96/32,19; H,
1,65/1,81; N, 5,73/5,37.
Etapa
a
Se añadió una solución 1,0M de
bis(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano
(Aldrich, 3,6 ml; 3,6 x 10^{-3} moles) a una solución en agitación
compuesta de ácido
5-dimetilsulfamoil-2,3,4-trifluorobenzoico
(1,00 g; 3,53 x 10^{-3} moles) en tetrahidrofurano (15 ml)
a -78ºC bajo un atmósfera de nitrógeno. Se añadió
mediante una cánula una suspensión de
2-cloro-4-yodoanilida
de litio formada mediante la adición de una solución 1,0M de
bis(trimetilsilil)amida de litio (7,2 ml; 7,2 x
10^{-3} moles) a una solución compuesta de
2-cloro-4-yodoanilina
(0,94 g; 3,63 x 10^{-3} moles) en tetrahidrofurano (15 ml)
a -78ºC a la suspensión de
5-dimetilsulfamoil-2,3,4-trifluorobenzoato
de litio. Se separó el baño frío, y se agitó la mezcla de reacción
durante una hora. Se concentró la mezcla al vacío hasta obtener un
sólido crudo. Se suspendió el producto crudo en éter de dietilo (200
ml), en el que se introdujo un gas de cloruro de hidrógeno en
suspensión para producir un precipitado blanco. Se separó el
precipitado mediante una filtración al vacío. Se concentró el
filtrado al vacío hasta obtener un sólido coloreado mate, que fue
triturado con hexanos-diclorometano para
proporcionar 1,31 g del producto en polvo de color blanco;
rendimiento del 72%; p.f.: 218-222ºC DEC;
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO) \delta 9,89 (s, 1H);
8,06 (d, 1H, J = 6,1 Hz); 7,85 (d, 1H, J = 1,9 Hz); 7,58 (dd, 1H, J
= 8,5; 1,9 Hz); 7,03 (dd, 1H, J = 8,3; 6,6 Hz); 2,71 (s, 6H);
^{19}F-RMN (376 MHz, DMSO) \delta
-125,58 (d, J = 18,3 Hz), -140,14 (d, J = 16,8 Hz); EM
(APCI+) 519 (40), 518 (15), 517 (M+1, 100); (APCI-) 517 (6), 516
(2); 515 (M-1, 5); 480 (45); 127 (100); RI (KBr)
3.346, 1.665, 1.487, 1.283 cm^{-1}; Anal. calcd./encon. para:
C_{15}H_{12}ClF_{2}IN_{2}O_{4}S C: 34,87/34,98; H,
2,34/2,32; N, 5,42/5,32.
Etapa
b
Se añadió diisopropiletilamina (0,65 ml; 3,73 x
10^{-3} moles) seguida de la adición de PyBOP sólido (0,55 g; 1,06
x 10^{-3} moles) a una suspensión compuesta de ácido
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-dimetilsulfamoil-benzoico
(0,5 g; 9,68 x 10^{-4} moles) y clorhidrato de
ciclopropilmetoxilamina (0,13 g; 1,05 x 10^{-3} moles) en una
mezcla 1:1 v/v de diclorometano-tetrahidrofurano (10
ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante
tres días. Se concentró la mezcla al vacío hasta obtener un aceite
rojo. El producto crudo fue tratado con ácido hidroclórico acuoso al
10% (150 ml) y fue extraído con éter de dietilo (150 ml). Se secó
la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró al vacío hasta obtener
un sólido crudo. Se trituró el sólido con
diclorometano-hexanos y se recuperó mediante
filtración al vacío para proporcionar 0,3558 g del producto en
polvo de color blanco; rendimiento del 63%; p.f.:
222-225ºC DEC; ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO) \delta 11,97 (s, 1H); 9,32 (s, 1H); 7,60 (d, 1H, J = 1,9
Hz); 7,49 (d, 1H, J = 5,8 Hz); 7,33 (dd, 1H, J = 8,4; 1,9 Hz); 6,70
(dd, 1H, 8,4; 6,3 Hz); 3,43 (d, 2H, J = 7,2 Hz); 2,53 (s, 6H);
0,87-0,83 (m, 1H); 0,30-0,25 (m,
2H); 0,03-0,00 (m, 2H); ^{19}F-RMN
(376 MHz, DMSO) \delta -127,67 (d, 19,8 Hz),
-139,32 (d, J = 19,8 Hz); EM (APCI+) 586 (M+1, 100);
(APCI-) 584 (M-1, 40); 514 (100); RI (KBr) 3.263,
1.644, 1.585, 1.507, 1.480 cm^{-1}; Anal. calcd./encon. para:
C_{19}H_{19}ClF_{2}IN_{3}O_{4}S C: 38,96/39,08; H,
3,27/3,18; N, 7,17/7,17.
Etapa
a
El mismo procedimiento y la misma escala que en
el ejemplo 4, etapa a, a excepción de que se usó
4-yodo-2-metilanilina
en lugar de
2-cloro-4-yodoanilina;
proporcionó 0,9592 g del producto en polvo de color hueso;
rendimiento del 55%; p.f.: 235-238ºC;
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO) \delta 9,69 (s, 1H);
8,04 (d, 1H, J = 6,1 Hz); 7,60 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,45 (dd, 1H, J
= 8,3, 1,7 Hz); 6,88 (dd, 1H, J = 8,3; 5,4 Hz); 2,70 (s, 6H); 2,21
(s, 3H); ^{19}F-RMN (376 MHz, DMSO)
\delta -126,25 (d, J = 16,8 Hz), -142,74
(d, J = 19,8 Hz); EM (APCI+) 497 (M+1, 69); 357 (70); 316 (100);
(APCI-) 495 (M-1, 3); 127 (100); RI (KBr) 3.240,
1.686, 1.512, 1.473, 1.341, 1.151 cm^{-1}; Anal. calcd./encon.
para: C_{16}H_{15}F_{2}IN_{2}O_{4}S C: 38,72/38,70; H,
3,05/3,01; N, 5,64/5,49.
Etapa
b
El mismo procedimiento y la misma escala que en
el ejemplo 4, etapa b, a excepción de que el producto fue purificado
mediante recristalización desde etanol absoluto para proporcionar
0.1718 g del producto microcristalino de color amarillo pálido;
rendimiento del 28%; p.f.: 171-172ºC;
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO) \delta 11,79 (s, 1H);
8,91 (s, 1H); 7,40 (d, 1H, J = 4,3 Hz); 7,36 (s, 1H); 7,21 (d, 1H,
J = 8,2 Hz); 6,54 (dd, 1H, J = 8,2; 4,3 Hz); 3,30 (d, 2H, J = 6,5
Hz); 2,52 (s, 6H); 2,00 (s, 3H); 0,85-0,75 (m, 1H);
0,29 (d, 2H, J = 7,7 Hz); 0,01 (d, 2H, J = 4,1 Hz);
^{19}F-RMN (376 MHz, DMSO) \delta
-128,94 (s), -143,32 (d, J = 19,8 Hz); EM (APCI+) 566
(M+1, 100); (APCI-) 564 (M-1, 85); 494 (100); RI
(KBr) 1.649, 1.609, 1.588, 1.512, 1.475 cm^{-1}; Anal.
calcd./encon. para: C_{10}H_{22}F_{2}IN_{3}O_{4}S C:
42,49/42,42; H, 3,92/3,78; N, 7,43/7,40.
Etapa
a
Se introduce dimetilamina gaseosa en exceso a una
solución en agitación compuesta de cloruro de
para-toluenosulfonilo en diclorometano a 0ºC.
Se elimina el precipitado mediante filtración y se concentra el
filtrado al vacío hasta obtener el producto.
Etapa
b
Se añade 1 equivalente molar de
4-metil-benceno-N,N-dimetilsulfonamida
en incrementos a una solución en agitación suave compuesta de 1
equivalente molar de vapor de ácido nítrico en ácido sulfúrico
concentrado en exceso. Se agita la mezcla durante una hora y luego
se vierte sobre agua enfriada. Se extrae la mezcla con un disolvente
adecuado como éter de dietilo o diclorometano. Se seca la fase
orgánica sobre un agente de secado adecuado como el sulfato de
magnesio, y se concentra al vacío para proporcionar un producto
crudo que puede ser purificado mediante procedimientos normales
tales como la cromatografía o la cristalización a partir de un
disolvente como el cloroformo o el heptano.
Etapa
c
Se disuelve el compuesto de
4-metil-3-nitro-benceno-N,N-dimetilsulfonamida
en etanol. Se añade un catalizador tipo níquel Raney, y se hidrogena
la mezcla en un agitador. Se elimina el catalizador mediante
filtración. Se elimina el disolvente al vacío para proporcionar un
producto que, si es necesario, puede ser purificado mediante
cromatografía o cristalización desde un disolvente apropiado como el
cloroformo o el heptano-acetato de etilo.
Etapa
d
Se diazotiza el compuesto de
3-amino-4-metil-benceno-N,N-dimetilsulfonamida
con un nitrito de alquilo como el nitrito de
tert-butilo bajo condiciones anhidras en un
disolvente no reactivo como el tetrahidrofurano o el diclorometano.
Luego se trata la especie de diazonio intermedia con fluoruro de
piridinio para proporcionar el producto, que puede ser purificado
mediante cromatografía o cristalización.
Etapa
e
Se lleva a reflujo durante cuatro horas una
mezcla compuesta de
3-fluoro-4-metil-benceno-N,N-dimetilsulfonamida
y permanganato de potasio (2,2 equivalentes molares) en agua. Se
filtra la mezcla de reacción a través de celite. Se trata el
filtrado con carbono activo, y se vuelve a filtrar a través de
celite fresco. Se acidifica el segundo filtrado con ácido
hidroclórico concentrado a pH 0. Se deja enfriar la mezcla y se
extrae con éter de dietilo. Se seca la fase orgánica sobre un agente
de secado como el sulfato de magnesio, y se concentra al vacío. El
producto puede ser purificado mediante recristalización desde un
disolvente apropiado como el etanol o el cloroformo.
Etapa
f
Se añade una solución de diisopropilamina de
litio comercialmente disponible (Aldrich, 2,0M en tetrahidrofurano /
heptano / etilbenceno, 1 equivalente molar) a una solución fría
(-78ºC) en agitación compuesta de
2-cloro-4-yodoanilina
(1 equivalente molar) en tetrahidrofurano anhidro bajo una atmósfera
de nitrógeno. Tras agitar durante 5 minutos, se añade una solución
compuesta de ácido
4-dimetilsulfamoil-2-fluoro-benzoico
(1 equivalente molar) en tetrahidrofurano. Se separa el baño frío, y
se agita la mezcla de reacción durante 2 horas. Luego se divide la
mezcla de reacción entre éter de dietilo y ácido hidroclórico acuoso
diluido. Se lava la fase orgánica con agua salada, se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra al vacío para proporcionar un
producto que puede ser purificado mediante cromatografía o
recristalización desde un disolvente apropiado como el cloroformo o
el heptano-etanol.
Etapa
g
Se agita durante 30 minutos una solución
compuesta de ácido
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-dimetilsulfamoil-benzoico,
O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina
(1,25 equivalentes molares), hexafluorofosfato de
benzotriazola-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio
(1,25 equivalentes molares) y diisopropiletilamina (3 equivalentes
molares) en tetrahidrofurano-diclorometano 1:1 v/v.
Se concentra la mezcla de reacción al vacío, y se purifica el
residuo mediante cromatografía por desorción súbita. La elución con
diclorometano proporciona el producto deseado. El producto puede ser
recristalizado con un disolvente apropiado como el metanol si se
necesita una purificación adicional.
Etapa
h
Se disuelve el compuesto de
O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxiamida
de ácido
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-dimetilsulfamoil-benzoico
en un disolvente apropiado saturado con cloruro de hidrógeno como el
metanol o el etanol. Una vez homogeneizada, la solución es
concentrada al vacío para proporcionar el producto deseado. Se puede
triturar el producto con un disolvente apropiado como el cloroformo
o el diclorometano si se necesita una purificación adicional.
Se analiza la incorporación de ^{32}P en la
proteína básica de la mielina (PBM) en presencia de una proteína de
fusión glutationa S-transferasa que contiene P44MAP
quinasa (GST-MAPK) y una proteína de fusión
glutationa S-transferasa que contiene p45MEK
(GST-MEK). La solución del ensayo contiene 20 mM de
HEPES, pH 7,4; 10 mM de MgCl_{2}, 1 mM de MnCl_{2}, 1 mM de
EGTA, 50 \muM de [\gamma^{-32} P]ATP, 10 \mug de
GST-MEK, 0,5 \mug de GST-MAPK y 40
\mug de PBM en un volumen final de 100 \muL. Transcurridos 20
minutos, se detienen las reacciones mediante la adición de ácido
tricloroacético, y se filtran a través de una estera filtrante de
GF/C. Se determina el ^{32}P retenido en la estera filtrante
usando una Betaplaca 120S. Se evalúan los compuestos a 10 \muM en
cuanto a su capacidad de inhibir la incorporación de ^{32}P.
Para determinar si los compuestos están
inhibiendo GST-MEK o GST MAPK, se emplean dos
protocolos más. En el primer protocolo, los compuestos son añadidos
a tubos que contienen GST-MEK, seguidos de la
adición de GST-MAPK, PBM y [\gamma^{-32}
P]ATP. En el segundo protocolo, los compuestos son añadidos a
tubos que contienen tanto GST-MEK como
GST-MAPK, seguidos de PBM y de [\gamma^{-32}
P]ATP.
Los compuestos que muestran actividad en ambos
protocolos son clasificados como inhibidores MAPK, mientras que los
compuestos que sólo muestran actividad en el primer protocolo son
clasificados como inhibidores d MEK.
Se puede confirmar la actividad inhibitoria en
ensayos directos. Para la MAP quinasa, se incuba 1 \mug de
GST-MAPK con 40 \mug de PBM durante 15 minutos a
30ºC en un volumen final de 50 \muL que contiene 50 mM de Tris
(pH 7,5), 10 \muM de MgCl_{2}, 2 \muM de EGTA y 10 \muM de
[\gamma^{-32} P]ATP. Se detiene la reacción mediante la
adición de tampón de muestra Laemmli con SDS y PBM fosforilada
resuelta mediante electroforesis sobre un gel de poliacrilamida al
10%. Se determina la radioactividad incorporada en la PBM tanto por
autorradiografía como por recuento en centelleo de las bandas
eliminadas.
Para evaluar la actividad MEK directa, se incuban
10 \mug de GST-MEK_{1} con 5 \mug de una
proteína de fusión glutationa S-transferasa que
contiene quinasa p44MAP con una lisina hacia la mutación a alanina
en la posición 71 (GST-MAPK-KA).
Esta mutación elimina la actividad quinasa de la MAPK, por lo que
sólo queda la actividad quinasa atribuida a la MEK añadida. Las
incubaciones duran 15 minutos a 30ºC en un volumen final de 50
\muL que contiene 50 mM de Tris (pH 7,5), 10 \muM de MgCl_{2},
2 \muM de EGTA y 10 \muM de [\gamma^{-32} P]ATP. Se
detiene la reacción mediante la adición de tampón de muestra Laemmli
con SDS. Se resuelve el GST-MAPK-KA
fosforilado mediante electroforesis sobre un gel de poliacrilamida
al 10%. Se determina la radioactividad incorporada en
GST-MAPK-KA por autorradiografía y
el posterior recuento en centelleo de las bandas eliminadas.
Adicionalmente, se usa una MEK activada
artificialmente que contiene serina a mutaciones de glutamato en las
posiciones 218 y 222 (GST-MEK-2E).
Una vez fosforilados estos dos sitios, aumenta la actividad MEK. La
fosforilación de estos sitios puede ser imitada mediante la mutación
de los residuos de serina a glutamato. Para este análisis, se
incuban 5 \mug de GST-MEK-2E con 5
\mug de GST-MAPK-KA durante 15
minutos a 30ºC en el mismo tampón de reacción que se describe
anteriormente. Las reacciones son finalizadas y analizadas como se
describe anteriormente.
Para determinar si los compuestos bloquean la
activación de la MAP quinasa en células enteras, se usa el siguiente
protocolo. Se colocan las células en placas multipozo y se dejan
crecer hasta alcanzar la confluencia. Las células son privadas de
suero durante toda la noche. Se exponen las células a las
concentraciones deseadas de compuesto o vehículo (DMSO) durante 30
minutos, añadiendo a continuación un factor de crecimiento, por
ejemplo, FCDP (100 ng/mL). Tras un tratamiento de 5 minutos con el
factor de crecimiento, se lavan las células con PBS y se lisan en
un tampón constituido por 70 mM de NaCl, 10 mM de HEPES (pH 7,4), 50
mM de fosfato de glicerol y Tritón X-100 al 1%. Se
aclaran los lisados mediante centrifugación a 13.000 xg durante 10
minutos. Se incuban cinco microgramos de los sobrenadantes
resultantes con 10 \mug de proteína-2 asociada al
microtúbulo (Map2) durante 15 minutos a 30ºC en un volumen final de
25 \muL que contiene 50 mM de Tris (pH 7,4), 10 mM de MgCl_{2},
2 mM de EGTA y 30 \muM de [\gamma^{-32} P]ATP. Se
detienen las reacciones mediante la adición de tampón de muestra de
Laemmli. Se resuelve la Map2 fosforilada sobre geles de acrilamida
al 7,5%, y se determina la radioactividad incorporada mediante
recuento en centelleo de las bandas eliminadas.
Se colocan las células en placas multipozo a una
concentración de 10 a 20.000 células/mL. Cuarenta y ocho horas
después del sembrado, se añaden compuestos de prueba al medio de
crecimiento celular y se continúa la incubación durante 2 días más.
Entonces, se separan las células de los pozos mediante la incubación
con tripsina, y se enumeran con un contador Coulter.
Se siembran las células en platos de 35 mm a una
concentración de 5 a 10.000 células / plato usando un medio de
crecimiento que contiene agar al 0,3%. Tras enfriar para solidificar
el agar, se transfieren las células a un incubador a 37ºC. Tras 7 a
10 días de crecimiento, se enumeran las colonias visibles con la
ayuda de un microscopio desecante.
La artritis inducida por colágeno tipo II (AIC)
en ratones es un modelo experimental de artritis que tiene un número
de características patológicas, inmunológicas y genéticas en común
con la artritis reumatoide. Esta enfermedad es inducida mediante la
inmunización de ratones DBA/1 con 100 \mug de colágeno tipo II,
que es un componente principal del cartílago articular,
administrados intradérmicamente en un adyuvante completo de Freund.
La susceptibilidad a la enfermedad es regulada mediante el locus del
gen MHC tipo II, que es análogo a la asociación de la artritis
reumatoide con HLA-DR4.
En la mayoría de los ratones inmunizados, se
desarrolla una artritis progresiva e inflamatoria, caracterizada
porque el ancho de las patas aumenta hasta un 100%. Se administra un
compuesto de prueba a los ratones en un intervalo de cantidades tal
como 20, 60, 100 y 200 mg/kg de peso corporal / día. La duración de
la prueba puede ser de varias semanas a unos cuantos meses, tal como
de 40, 60 ó 80 días. Se usa una escala de clasificación clínica
para evaluar la progresión de la enfermedad desde el eritema y el
edema (etapa 1), la deformación articular (etapa 2) hasta la
anquilosis articular (etapa 3). La enfermedad es variable, pues
puede afectar a una o a todas las patas del animal, resultando en
una puntuación total posible de 12 para cada ratón. La
histopatología realizada en una articulación artrítica revela
sinovitis, formación de pannus y erosiones en cartílagos y huesos.
Todas las variedades de ratones que son susceptibles a la AIC son
respondedores altos de anticuerpos al colágeno tipo II, y hay una
respuesta celular destacada a CII.
Se induce la artritis como se describe en Schwab
et al., "Infection and Immunity", 59:
4436-4442 (1991) con modificaciones mínimas. Las
ratas recibieron 6 \mug de SCW tratado mediante ultrasonidos [en
10 \muL de PBS de Dulbeccos (DPBS)] mediante una inyección
intraarticular en la articulación tibiotalar derecha el día 0. El
día 21, se inicia la DTH con 100 \mug de SCW (250 \mul)
administrados i.v. Para los estudios de los compuestos orales, se
suspenden los compuestos en un vehículo
(hidroxipropil-metilcelulosa al 0,5% / Tween 80 al
0,2%), se tratan con ultrasonidos y se administran dos veces al día
(10 ml/kg de volumen) comenzando 1 h antes de la reactivación con
SCW. Los compuesto son administrados en cantidades entre 10 y 500
mg/kg de peso corporal / día, tales como 20, 30, 60, 100, 200 y 300
mg/kg/día. Las medidas del edema se obtienen determinando los
volúmenes de la línea base de las patas traseras sensibilizadas
antes de la reactivación del día 21, y comparándolas con los
volúmenes observados en puntos temporales posteriores tales como el
día 22, 23, 24 y 25. El volumen de pata es determinado mediante una
pletismografía de mercurio.
Fey T. A., et al., describen
procedimientos para realizar injertos cardiacos neonatales mediante
escisión cardiaca en la oreja de ratones y ratas (J. Pharm. and
Toxic. Meth. 39:9-17 (1998)). Se disuelven los
compuestos en soluciones que contienen combinaciones de etanol
absoluto, metilcelulosa de hidroxipropilo al 0,2% en agua, propilen
glicol, cremofor y dextrosa, u otro disolvente o vehículo en
suspensión. Se dosifican los ratones por vía oral o intraperitoneal
una, dos o tres veces al día desde el día del transplante (día 0)
hasta el día 13 o hasta que los injertos han sido rechazados. Las
ratas son dosificadas una, dos o tres veces al día desde el día 0
al día 13. Se anestesia cada animal y se realiza una incisión en la
base de la oreja del receptor, cortando sólo la epidermis y la
dermis dorsal. Se abre la incisión hacia abajo, hacia el cartílago
paralelo a la cabeza, dejándola lo suficientemente ancha para
colocar la tunelización apropiada en el caso de las ratas o la
herramienta de inserción en el caso de los ratones. Se anestesia una
ratón o una rata neonatal de menos de 60 horas de vida y se disloca
cervicalmente. Se le saca el corazón del pecho, se aclara con
solución salina, se disecciona longitudinalmente con un bisturí y se
aclara con solución salina estéril. Se coloca el fragmento de
corazón del donante dentro del túnel preformado con la herramienta
de inserción y se hace salir aire o fluido residual suavemente desde
el túnel con una presión ligera. No es necesario suturar, pegar,
vendar ni tratar con antibióticos.
Se examinan los implantes a un aumento de
10-20 veces con un microscopio de disección
estereoscópica sin anestesia. Los receptores cuyos injertos no
laten visiblemente pueden ser anestesiados y evaluados en cuanto a
la presencia de actividad eléctrica usando microelectrodos de eje
subdérmico de platino Grass E-2 colocados bien en la
oreja o directamente dentro del injerto y un tacógrafo. Se puede
comparar la capacidad de un compuesto de prueba para mejorar los
síntomas del rechazo de un transplante con la de un compuesto
control tal como la ciclosporina, el tacrolimus o la lefluonomida
administrada oralmente.
Se obtienen ratones C57BL/6 hembra del
laboratorio Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME). Se administra
alimento y agua a voluntad a todos los animales. Los ratones son
sensibilizados con una única inyección i.p. de OVA (grado V, Sigma
Chemical Company, St. Louis, MO) absorbida por alumbre (10 \mug de
OVA + 9 mg de alumbre en 200 \muL de solución salina) o vehículo
control (9 mg de alumbre en 200 \muL de solución salina) el día 0.
El día 14, se desafían los ratones con una inhalación de 12 minutos
de un aerosol constituido por OVA al 1,5% (peso/volumen) en solución
salina producido mediante un nebulizador (generador de pequeñas
partículas, modelo SPAG-2; ICN Pharmaceuticals,
Costa Mesa, CA). Se administran a los grupos de ocho ratones
vehículo oral (hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5% /
Tween-80 al 0,25%) o un compuesto de prueba a 10, 30
ó 100 mg/kg en vehículo oral, 200 \muL por ratón por vía oral. La
dosificación se realiza una vez al día, comenzando el día 7 o el día
13, y extendiéndose hasta el día 16.
Para la determinación de la eosinofilia pulmonar,
tres días después del primer desafío con aerosol de OVA (día 17),
los ratones son anestesiados con una inyección i.p. de anestésico
(ketamina / acepromazina / xilazina), y se exponen y canulan las
tráqueas. Se lavan dos veces los pulmones y las vías respiratorias
superiores con 0,5 ml de PBS frío. Se enumera una porción (200
\mul) de fluido de lavado bronquioalveolar (LBA) usando un
contador Coulter Modelo ZB1 (Coulter Electronics, Hialeah, FL).
Luego se centrífuga el fluido de LBA restante a 300 xg durante
cinco minutos, y se vuelven a suspender las células en 1 ml de HBSS
(Gibco BRL) que contiene suero de becerro fetal al 0,5% (Hyclone) y
10 mM de HEPES (Gibco BRL). Se centrífuga la suspensión celular en
un aparato Cytospin (Shandon Southern Instruments, Sewickley, PA) y
se marca mediante Diff Quick (American Scientific Products, McGraw
Park, IL) para diferenciar los leucocitos del fluido de LBA en
neutrófilos, eosinófilos, monocitos o linfocitos. El número de
eosinófilos del fluido de LBA es determinado multiplicando el
porcentaje de eosinófilos por el recuento total de células.
Los estudios sobre el transporte celular fueron
realizados con células Caco-2 desarrolladas sobre
cultivos Snapwells entre 22 y 28 días de haber sido sembradas.
Normalmente, se emplearon 10 mM de tampón MES (pH 6,5) con 5 mM de
HCl, 135 mM de NaCl y 1,8 mM de CaCl_{2} para el lado apical y 10
mM de MOPS (pH 7,4) con 5 mM de KCl, 132.5 mM de NaCl y 1,8 mM de
CaCl_{2} con 5 mM de D-glucosa para el lado
basolateral. Tras lavar las monocapas, se pipetearon los tampones
apropiados dentro de las respectivas cámaras y se preequilibraron
las células a 37ºC durante al menos 15 min. El día del experimento,
el medio de cultivo fue aspirado y las monocapas celulares fueron
preequilibradas con los tampones adecuados a 37ºC durante al menos
15 min. A partir de entonces, se realizaron medidas TEER para
confirmar la integridad de las monocapas. Se realizaron medidas del
flujo transepitelial colocando las monocapas celulares en un sistema
de cámaras de difusión contiguas (Precision Instrument Design, Tahoe
City, CA). Se mantuvo la temperatura a 37ºC con una cámara de agua
circulante. Las soluciones fueron mezcladas con una circulación de
extracción por inyección de gas con oxígeno al 95%-dióxido de
carbono al 5%. Se añadieron las soluciones de los donantes con
compuestos PD, manitol [^{14}C] (marcador de fugas) y metoprolol
[^{13}H] (compuesto de referencia) a la cámara apical. Se
recogieron las muestras de donantes y receptore a intervalos de
tiempo seleccionados durante 3 horas. Se analizaron el manitol y el
metoprolol radiomarcados usando recuento en centelleo (TopCount,
Packard Instruments, Downers Grove, IL). Los compuestos de PD fueron
analizados usando un procedimiento de
CL / EM / EM. Se calcularon los coeficientes de permeabilidad aparente usando la siguiente ecuación:
CL / EM / EM. Se calcularon los coeficientes de permeabilidad aparente usando la siguiente ecuación:
P_{app} = (V*
dC) / (A.C_{o}.
dt)
en la que V = el volumen de la
solución de receptor en ml; A = área superficial en cm^{2};
C_{0} = concentración inicial del donante en mM y dC/dt = cambio
en la concentración de fármaco de la cámara del receptor a lo largo
del
tiempo.
Se incuban los compuestos individualmente (5
\muM, disueltos en DMSO) con microsomas de hígado humano y de rata
(0,5 mg/mL de proteína) en 50 mM de tampón de KHPO_{4} a 37ºC en
presencia de 1,0 mM de NADPH. A los 0, 10, 20 y 40 minutos, se
separan alícuotas de 100 \muL y se añaden a 300 \muL de
acetonitrilo. Se trazan curvas estándar de manera similar con cada
compuesto a concentraciones: 7,5 \muM; 3,75 \muM; 2,5 \muM;
1,25 \muM. Se analizan las muestras en busca de la concentración
de precursor mediante CL / EM / EM. Las determinaciones de vida
media metabólica in vitro son realizadas a partir de líneas
de concentración frente a tiempo usando el WinNonlin. Estos datos
in vitro representan la velocidad de metabolismo oxidativo e
hidrolítico.
A continuación, se presenta una tabla con los
compuestos seleccionados.
| Compuesto | CI_{50} media | CI_{50S} individual |
| PD 0298458 | 0,48 | 0,56; 0,41 |
| PD 0298459 | 0,24 | 0,16; 0,32 |
| PD 0298460 | 0,68 | 0,54; 0,83 |
| PD 0298463 | 5,6 | n = 1 |
| PD 0298464 | 2,6 | 2,9; 2,4 |
| PD 0298465 | 1,04 | 1,2; 0,89 |
| PD 0298467 | 0,92 | 1,4; 0,44 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Número PD | CI_{50} de APK (nM) | Células C26 (Nm) | Estructura |
| 193846 | 222 | Metil éster de ácido 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-5- | |
| dimetilsulfamoil-3,4-difluoro-benzoico | |||
| 215729 | 3.000 | Ácido 5-[Bis-(4-metoxi-bencil)-sulfamoil]-2-(2-cloro- | |
| 4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico | |||
| 215730 | 781 | Ácido 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5- | |
| sulfamoil-benzoico | |||
| 218774 | >3.000 | 5-[Bis-(4-metoxi-bencil)-sulfamoil]-2-(2-cloro-4- | |
| yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro- | |||
| benzamida | |||
| 219622 | 186 | 1.600 | 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi- |
| 3,4-difluoro-5-sulfamoil-benzamida | |||
| 219795 | >3.000 | Ácido 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5- | |
| (metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzoico | |||
| 224213 | 122 | 9.100 | 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N- |
| hidroxi-5-sulfamoil-benzamida | |||
| 224339 | 283,5 | >10.000 | Ácido 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-5- |
| dimetilsulfamoil-3,4-difluoro-benzoico | |||
(Continuación)
| Número PD | CI_{50} de APK (nM) | Células C26 (Nm) | Estructura |
| 224340 | 440,5 | >10.000 | Ácido 5-Dimetilsulfamoil-3,4-difluoro-2- |
| (4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico | |||
| 250253 | 936,5 | 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi- | |
| 5-dimetilsulfamoil-3,4-difluoro-benzamida | |||
| 252745 | 3.700 | N-Ciclopropilmetoxi-5-dimetilsulfamoil-3,4-difluoro-2- | |
| (4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida | |||
Claims (42)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la que W es OR_{1},
NR_{2}OR_{1}, NR_{A}R_{B}, NR_{2}NR_{A}R_{B} o
NR_{2}(CH_{2})_{2-4}NR_{A}R_{B;}
R_{1} es H,
alquilo(C_{1-8}),
alquenilo(C_{3-8}),
alquinilo(C_{3-8}),
cicloalquilo(C_{3-8}), fenilo,
(fenil)alquilo(C_{1-4}),
(fenil)alquenilo(C_{3-4}),
(fenil)alquinilo(C_{3-4}),
(cicloalquil(C_{3-8}))-alquilo(C_{1-4}),
(cicloalquil(C_{3-8}))alquenilo(C_{3-4}),
(cicloalquil(C_{3-8}))alquinilo(C_{3-4}),
radical heterocíclico(C_{3-8}), (radical
heterocíclico(C_{3-8}))alquilo(C_{1-4}),
(radical
heterocíclico(C_{3-8}))alquenilo(C_{3-4}),
(radical
heterocíclico(C_{3-8}))alquinilo(C_{3-4})
o (CH_{2})_{2-4}NR_{A}R_{B};
R_{2} es H, fenilo,
alquilo(C_{1-4}),
alquenilo(C_{3-4}),
alquinilo(C_{3-8}),
cicloalquilo(C_{3-8}) o
(cicloalquil(C_{3-8}))alquilo(C_{1-4});
R_{A} es H,
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{3-8}),
alquinilo(C_{3-8}),
cicloalquilo(C_{3-8}), fenilo,
(cicloalquil(C_{3-8}))alquilo(C_{1-4}),
(cicloalquil(C_{3-8}))alquenilo(C_{3-4}),
(cicloalquil(C_{3-8}))alquinilo(C_{3-4}),
radical heterocíclico(C_{3-8}), (radical
heterocíclico(C_{3-8}))alquilo(C_{1-4}),
(aminosulfonil)fenilo,
[(aminosulfonil)fenil]alquilo(C_{1-4}),
(aminosulfonil)alquilo(C_{1-6}),
(aminosulfonil)cicloalquilo(C_{3-6})
o
[(aminosulfonil)cicloalquil(C_{3-6})]alquilo(C_{1-4});
R_{B} es H,
alquilo(C_{1-8}),
alquenilo(C_{3-8}),
alquinilo(C_{3-8}),
cicloalquilo(C_{3-8}) o
arilo(C_{6-8});
R_{3} es H, F, Cl, Br o NO_{2};
R_{4} es H o F;
R_{5} es H, metilo o Cl;
R_{6} es H,
alquilo(C_{1-4}), hidroxietilo,
hidroxipropilo,
(CH_{2})_{2-4}(NR_{C}R_{D}),
fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo o CH_{2}Ar, en el que Ar es fenilo,
2-piridilo, 3-piridilo o
4-piridilo;
R_{7} es H,
alquilo(C_{1-4}), hidroxietilo,
hidroxipropilo,
(CH_{2})_{2-4}(NR_{C}R_{D}),
fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo o CH_{2}Ar', en el que Ar' es fenilo,
2-piridilo, 3-piridilo o
4-piridilo;
cada R_{C} y R_{D} se selecciona
independientemente entre H,
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{3-4}),
alquinilo(C_{3-4}),
cicloalquilo(C_{3-6}), radical
heterocíclico(C_{3-6}) y fenilo.
NR_{C}R_{D} también puede seleccionarse entre morfolinilo,
piperazinilo, pirrolidinilo o piperadinilo;
en la que cada radical de hidrocarburo o radical
heterocíclico anterior está opcionalmente sustituido por entre 1 y 3
sustituyentes independientemente seleccionados entre halo,
alquilo(C_{1-4}),
cicloalquilo(C_{3-6}),
alquenilo(C_{2-4}),
alquinilo(C_{2-4}), fenilo, hidroxilo,
amino, (amino)sulfonilo y NO_{2}, en la que cada
sustituyente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o fenilo
está a su vez opcionalmente sustituido por entre 1 y 3
sustituyentes independientemente seleccionados entre halo,
alquilo(C_{1-2}), hidroxilo, amino y
NO_{2};
o una sal o un
éster(C_{1-6}) farmacéuticamente aceptables
del
mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
el grupo sulfamoilo es meta con respecto al W(CO)-
y para con respecto al NH de unión.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
el grupo sulfamoilo es para con respecto al W(CO)-
y meta con respecto al NH de unión.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{4} es fluoro.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{3} es fluoro.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{3} es H.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
W es OH.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
W es NR_{2}OR_{1}.
9. Un compuesto de la reivindicación 7, en el que
cada R_{3} y R_{4} es fluoro.
10. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{1} tiene al menos un sustituyentes hidroxilo.
11. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{1} es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo,
bencilo, fenetilo, alilo,
alquenilo(C_{3-5}),
alquinilo(C_{3-5}),
cicloalquilo(C_{3-6}),
(cicloalquil(C_{3-5}))-alquilo(C_{1-2})
o (radical
heterocíclico(C_{3-5}))alquilo(C_{1-2}).
12. Un compuesto de la reivindicación 11, en el
que R_{1} es H o
(cicloalquil(C_{3-4}))-alquilo(C_{1-2}).
13. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{2} es H, metilo,
alquinilo(C_{3-4}),
cicloalquilo(C_{3-5}),
(cicloalquil(C_{3-5}))metilo.
14. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{A} es H, metilo, etilo, isobutilo, hidroxietilo,
hidroxipropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo,
alquinilo(C_{3-4}), fenilo,
2-piperidin-1-il-etilo,
2,3-dihidroxi-propilo,
3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]-propilo,
2-pirrolidin-1-il-etilo
o 2-dietilamino-etilo; y R_{B} es
H; o en el que R_{B} es metilo y R_{A} es fenilo.
15. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{7} es
(CH_{2})_{2-4}(NR_{C}R_{D}).
16. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que NR_{C}R_{D} se selecciona entre morfolinilo, piperazinilo,
pirrolidinilo o piperadinilo.
17. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{5} es metilo o cloro.
18. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene
la estructura: ácido
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-sulfamoil-benzoico;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-sulfamoil-benzamida;
ácido
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzoico;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-4-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzamida;
ácido
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-sulfamoil-benzoico;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-5-sulfamoil-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-sulfamoil-benzamida;
ácido
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzoico;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-5-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzamida;
ácido
5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzoico;
5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-5-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
ácido
5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzoico;
5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(metil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-[(piridin-2-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida;
ácido
5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico;
5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-5-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
ácido
5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico;
5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(metil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-[(piridin-2-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida;
ácido
5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico;
5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-5-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-3,4-difluoro-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-benzamida;
ácido
5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico;
5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(metil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(piridin-2-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-2-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-2-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
5-(bencil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-[(piridin-4-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-4-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(metil-piridin-4-ilmetil-sulfamoil)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(metil-fenil-sulfamoil)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-fenilsulfamoil-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-2-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-2-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-(bencil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-[(piridin-4-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-4-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(metil-piridin-4-ilmetil-sulfamoil)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(metil-fenil-sulfamoil)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-fenilsulfamoil-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-2-ilmetil-sulfamoil]-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-2-ilmetil-sulfamoil]-benzamida;
5-(bencil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(piridin-4-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-4-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(metil-piridin-4-ilmetil-sulfamoil)-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(metil-fenil-sulfamoil)-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-fenilsulfamoil-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-fenilamino)-4-fenilsulfamoil-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-fenilamino)-4-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-fenilamino)-4-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida;
4-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-4-[(2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-fenilamino)-4-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-4-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-fenilsulfamoil-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-[(piridin-3-ilmetil)-ilsulfamoil]-benzamida;
4-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-4-[(2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-4-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-fenilsulfamoil-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-4-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida;
4-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-[(2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-benzamida;
ácido
5-[bis-(4-metoxi-bencil)-sulfamoil]-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico;
y metil éster de ácido
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-5-dimetilsulfamoil-3,4-difluoro-benzoico.
19. Un compuesto de la reivindicación 1, que
tiene una estructura seleccionada entre:
PD 298459,
N-Aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(metil-fenil-sulfonil)-benzamida;
PD 298460,
5-(Alil-metil-sulfamoil)-N-aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzamida;
PD 298464,
N-Aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-5-[(3-dimetilamino-propil)-metil-sulfamoil]-3,4-difluoro-benzamida;
y PD 298467,
N-Aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(metoxi-metil-sulfamoil)-benzamida.
20. Un compuesto que tiene una estructura
seleccionada entre:
PD 298458,
N-Aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-benzamida;
PD 298463, amida de ácido
1-[5-Aliloxicarbamoil-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-bencenosulfonil]-piperidina-3-carboxílico;
PD 298465,
N-Aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(4-piridin-2-il-piperazina-1-sulfonil)-benzamida;
PD 297764,
3,4-Difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-N-metoxi-5-(4-piridin-2-il-piperazina-1-sulfonil)-benzamida;
PD297771,
N-Ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(4-piridin-2-il-piperazina-1-sulfonil)-benzamida;
PD297773,
3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-metoxi-5-(4-piridin-2-il-piperazina-1-sulfonil)-benzamida.
21. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de una
preparación farmacéutica destinada a tratar una enfermedad
proliferativa.
23. El uso de la reivindicación 22, en el que
dicha enfermedad proliferativa se selecciona entre psoriasis,
restenosis, enfermedad autoinmunitaria y aterosclerosis.
24. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de una
preparación farmacéutica destinada a tratar el cáncer.
25. El uso de la reivindicación 24, en el que
dicho cáncer está relacionado con la MEK.
26. El uso de la reivindicación 24, en el que
dicho cáncer es un cáncer de cerebro, de pecho, de pulmón, de
ovario, pancreático, de próstata, renal o colorectal.
27. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de una
preparación farmacéutica destinada a tratar o mejorar las secuelas
de un derrame cerebral.
28. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de una
preparación farmacéutica destinada a tratar o mejorar las secuelas
de una insuficiencia cardiaca.
29. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de una
preparación farmacéutica destinada a tratar o reducir los síntomas
de un rechazo de injerto heterólogo, los síntomas posteriores a un
transplante de célula(s), transplante de una extremidad,
transplante de piel, transplante de órgano o transplante de médula
ósea.
30. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de una
preparación farmacéutica destinada a tratar la osteoartritis.
31. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de una
preparación farmacéutica destinada a tratar la artritis
reumatoide.
32. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de una
preparación farmacéutica destinada a tratar la fibrosis
quística.
33. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de una
preparación farmacéutica destinada a tratar la hepatomegalia.
34. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de una
preparación farmacéutica destinada a tratar la cardiomegalia.
35. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de una
preparación farmacéutica destinada a tratar la enfermedad de
Alzheimer.
36. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de una
preparación farmacéutica destinada a tratar una complicación
derivada de la diabetes.
37. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de una
preparación farmacéutica destinada a tratar un shock séptico.
38. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de una
preparación farmacéutica destinada a tratar una infección
vírica.
39. El uso de la reivindicación 38, en el que la
infección vírica es una infección por VIH.
40. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de una
preparación farmacéutica destinada a tratar el cáncer.
41. El uso de la reivindicación 40, en el que
dicha quimioterapia comprende un inhibidor mitótico.
42. El uso de la reivindicación 41, en el que
dicho inhibidor mitótico se selecciona entre paclitaxel, docetaxel,
vincristina, vinblastina, vinorelbina y vinflunina.
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