BE898219A - Nouveaux dérivés d'amine, leurs sels, procédé pour les préparer, et agent anti-ulcéreux les contenant. - Google Patents

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Abstract

Dérivés d'amine représenté par la formule (I), ou sel de celui-ci : où R1 et R2, (identiques ou différents), représente un radical aryle ou hétérocyclique, éventuellement substitué; p = 0,1,2; x = 0,5; q = 2,3,4; z = 0,5, un groupement de formule NR4 dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, un groupement cyano, hydroxyle ou nitro, ou un radical alkyle, alcényle, alcoxy, acyle, aryle, carbamoyle, sulfamoyle, alcoxycarbonyle, alkylsulfonyle, arylsulfonyle, aryloxy, acylamino, alcoxycarbonylamino ou carboxyalkylamine, ou bien un groupement de formule CHR5 dans laquelle R5 est un groupement nitro ou un radical acyle éventuellement substitué, aryle, alkylsulfonyle, ou arylsulfonyle, Y est un groupement alkylène; et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du groupement hydroxyle.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  La Société dite :   TOYAMA     CHEMICAL   Co., Ltd à Tokyo 
 EMI1.1 
 (Ja-non) .................... 



  'Nouveaux dérivés d'amine, leurs sels, procédé pour les préparer, et agent anti-ulcèreux les contenant" - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : C. I. : Demandes de brevets japonais no 198434/82 déposée le 12 novembre 1982 et no 205925/83 déposée le 4 novembre 1983 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
Nouveaux dérivés d'amine, leurs sels, procédé pour les préparer, et agent anti-ulcéreux les contenant
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'amine, leurs sels, un procédé pour les préparer, et un agent anti-ulcèreux les contenant. 



   Les composés qui font l'objet de la présente invention possèdent une excellente action inhibitoire sur la sécrétion de l'acide gastrique, une excellente action antiulcèreuse et ils améliorent la circulation sanguine de la muqueuse gastrique. Ils possèdent une longue durée d'action et manifestent leurs effets à faible dose. Par conséquent, on dispose avec eux d'une marge de sécurité très large. 



   On sait déjà que les composés ayant un effet bloqueur sur l'histamine H2 sont utilisables pour traiter l'ulcère peptique. Les auteurs de la présente invention se sont consacrés à la recherche sur les composés qui bloquent un récepteur de l'histamine H2 et ont constaté à la suite de ces recherches que les dérivés d'amine qui sont représentés par la formule générale (I) décrite ci-après, et leurs sels, possèdent une excellente action anti-ulcéreuse. 



   Les composés qui font l'objet de la présente 
 EMI2.1 
 invention sont caractérisé par la présence d'un groupement 
 EMI2.2 
 - dans leur molécule. 



  OR3 
 EMI2.3 
 Un objectif de la présente invention est de procurer 
 EMI2.4 
 de nouveaux dérivés d'amine ayant un groupement-Y-CH-R dans OR3 leur molécule, et leurs sels. 



   Un autre objectif de la présente invention est de procurer de nouveaux dérivés d'amine, et leurs sels, qui possèdent une action anti-ulcéreuse. 



   Un autre objectif de la présente invention est de procurer un procédé de production de nouveaux dérivés d'amine ou de leurs sels. 



   Encore un autre objectif de la présente invention est de procurer une composition pharmaceutique dont le 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 principe actif est constitué par un nouveau dérivé d'amine ou par un sel de celui-ci. 



   Encore un autre objectif de la présente invention est de procurer un procédé de traitement de l'ulcère peptique. 



   D'autres objectifs et avantages de la présente invention ressortiront à la lecture de la description qui va suivre. 



   Les composés qui font l'objet de la présente invention sont des dérivés d'amine représentés par la formule suivante (I), et leurs sels : 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 1 2 dans laquelle chacun des substituants qui peuvent être identiques ou différents, est un radical aryle ou hétérocyclique éventuellement substitué ; p est égal à 0,1, 2 ou 3 ; X est un atome d'oxygène ou de soufre ; q est égal à 
 EMI3.3 
 4 4 2, 3 ou 4 ;

   Z est un atome d'oxygène ou de soufre, étant un atome d'hydrogène, un groupement cyano, hydroxyle ou nitro, un radical alkyle, alcényle ou alcoxy, un radical acyle éventuellement substitué, un radical aryle 
 EMI3.4 
 éventuellement substitué, un radical carbamoyl, sulfamoyl, alcoxycarbonyle, alkylsulfonyl, un radical arylsulfonyle éventuellement substitué, un radical aryloxy éventuellement substitué, un radical acylamino. éventuellement substitué, ou un radical   alcoxycarbonylamin 0 ou carboxyalkylamin 0)   ou    CHR5   (R5 étant un groupement nitro, un radical acyle éventuellement substitué, un radical aryle éventuellement substitué, un radical alkylsulfonyl, ou un radical arylsulfonyle éventuellement substitué) ;

   Y est un radical alkylène, et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du groupement hydroxyle. 



   Dans le présent mémoire descriptif, sauf spécification contraire, le terme"radical alkyle"désigne un radical alkyle en   Ci-c8   tel que le radical méthyle, 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, secbutyle, pentyle, hexyle, octyle, ou un radical similaire ; le terme"radical alcényle"désigne un radical alcényle en C2-C4 tel que le radical vinyle, allyle, isopropényle, butényle, ou un radical similaire ; le terme"radical cycloalkyle"désigne un radical cycloalkyle en   C3-C7 tel   que le radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, ou un radical similaire ; le terme "radical alcoxy"désigne un radical alcoxy en   C1-C4   tel que le radical méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, ou un radical similaire ;

   le terme"radical alcényloxy" désigne un radical alcényloxy en   C2-C4   tel que le radical vinyloxy, alloyloxy, isopropényloxy, butényloxy ou un radical similaire ; le terme"radical alkylthio"désigne un radical alkylthio en   C1-C4   tel que le radical méthylthio, éthylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio ou un radical similaire ; le   terme"radical alkylsulfinyle"désigne   un radical alkylsulfinyle en   C1-C4   tel que le radical méthylsulfinyle, éthylsulfinyle ou un radical similaire ; le terme 
 EMI4.1 
 "radical hydroxyalkyle"désigne un radical hydroxy-alkyle en C1-C4 tel que le radical hydroxyméthyle, 1-hydroxyéthyle, 2-hydroxyéthyle, 3-hydroxypropyle, 4-hydroxybutyle ou un radical similaire ;

   le terme"radical alcoxyalkyle"désigne un radical alcoxy en C1-C4-alkyle en   C1-C4   tel que le radical méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, 2-méthoxyéthyle, 3- 
 EMI4.2 
 méthoxypropyle ou un radical similaire ; le terme"radical halogénoalkyle"désigne un radical halogéno-alkyle en C1-C4 tel que le radical chlorométhyle, bromométhyle, dichloro- méthyle, dibromométhyle, trifluorométhyle ou un radical similaire ; le terme"radical alkylamino"désigne un radical   alkylaminoen C.-C <    tel que le radical   méthylamino,   éthylamino, n-propylamino, n-butylamin ou un radical similaire ; le terme"radical dialkylamino"désigne un radical dialkyle en C1-C4-amino tel que le radical diméthylaminc, éthylméthylamino, diéthylamino,   di-n-butylamino   ou un radical similaire ;

   le terme"radical acyle"désigne un radical formyle, un radical alcanoyle en C2-C5 tel que le radical 

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 EMI5.1 
 acétyle, propionyle, isovaléryle, pivaloyl ou un radical similaire, un radical cycloalcane en C5-C8-carbonyle tel que le radical cyclopentylcarbonyle, cyclohexylcarbonyle ou un radical similaire, un radical aroyle tel que le radical benzoyle, toluoyl, 2-naphtoyle ou un radical similaire, ou un radical carbonyle hétérocyclique tel que le radical 2- thénoyle, 3-furoyle, nicotinoyle ou un radical similaire ; le terme"radical acyloxy"désigne un des radicaux acyle susmentionnés lié à un atome d'oxygène ; le terme"radical aryle"désigne un radical dérivé d'un hydrocarbure aromatique tel que le radical phényle, naphtyle, indanyle ou un radical similaire ;

   le terme"radical aralkyle"désigne un radical ar-alkyle en   C1-C4   tel que le radical benzyle, phénéthyle, naphtylméthyle ou un radical similaire ; le terme"radical   acyloxyalkyle"désigne   un des radicaux acyle susmentionnés lié à un des radicaux hydroxyalkyle susmentionnés ; le terme "radical   carbamoyle"désigne   un groupement   NH2CO-,   un radical alkyl en   C,-C-aminocarbonyltel   que le radical méthylaminocarbonyle, éthylaminocarbonyle, propylaminocarbonyle ou un radical similaire, ou bien un radical di-alkyle en   C1-C4-   aminocarbonyle tel que le radical diméthylaminocarbonyle, diéthylaminocarbonyle ou un radical similaire ;

   le terme "radical   sulfamoyle"désigne   un groupement   NHSO-, un   radical alkyle en   C.-C-aminosulfonyle   tel que le radical méthylaminosulfonyle, éthylaminosulfonyle, propylaminosulfonyle ou un radical similaire, ou bien un radical dialkyle en   C-C-aminosulfonyle   tel que le radical diméthylaminosulfonyle, diéthylaminosulfonyle ou un radical similaire ; le   terme"radical alkylsulfonyle"désigne   un radical alkyle en   C-C-sulfonyle   tel que le radical méthanesulfonyle, éthanesulfonyle ou un radical similaire ; le terme "radical   arylsulfonyle"désigne   un radical arylsulfonyle tel que le radical benzènesulfonyle, naphtalènesulfonyle ou un radical similaire ;

   le   terme"radical acylamino"désigne   un radical acylamino dans lequel le radical acyle est le même que l'un de ceux mentionnés ci-dessus ; le terme"radical aryloxy"désigne un radical phényloxy, naphtyloxy ou un radical similaire ; et le   terme"atome d'halogène"désigne   

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 un atome de fluor, de chlore, de brome, d'iode ou un atome similaire. 



   Dans la formule générale (I), chacun des 
 EMI6.1 
 1 2 substituantsRetR, ou différen substituants R et R qui qui peuvent être identiquesreprésente un radical aryle ou hétérocyclique, éventuellement substitué, et le radical hétérocyclique comprend, à titre d'exemple, des radicaux hétérocycliques contenant au moins un hétéro-atome choisi entre l'azote, le soufre et l'oxygène, dans un noyau tel que le noyau thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolidinyle, oxazolidinyle, 1,3, 4-thiadiazolyle, 1,2, 4-triazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, benzofuranyle, benzothiényle, benzo- 
 EMI6.2 
 imidazolyle, 1, 4-benzodioxanyle etc.

   Les radicaux aryle et 1 hétérocycliques par R sont éventuellement substitués par au moins un substituant qui peut être un atome d'halogène ; un groupement hydroxyle ; un groupement nitro ; un groupement oxo ; un groupement cyano ; un radical carboxyle ; un radical carbamoyl ; un groupement mercapto ; un groupement amino ; un radical alkyle ; un radical alcényle ; un radical alcoxy ; un radical alkylthio ; un radical alkylsulfinyle ; un radical alkylsulfonyl ; un radical alkylthioalkyle tel que le radical méthylthiométhyle, éthylthiométhyle, méthylthioéthyle ou un radical similaire ; un dérivé S-oxyde du radical alkylthioalkyle ; un radical hydroxyalkyle ; un radical alcényloxy ; un radical alcoxyalkyle ; un radical hydroxyalkyloxy tel que le radical 2hydroxyéthoxy, 3-hydroxypropoxy ou un radical similaire ; un radical halogénoalkyle ; un radical alkylamino ;

   un radical dialkylamino ; un radical acyle ; un radical acyloxy ; un radical   acyloxyalkyle ;   un radical alkylènedioxy dans lequel les atomes d'oxygène sont liés aux atomes de carbone adjacents, tel que le radical méthylènedioxy, éthylènedioxy, triméthylènedioxy ou un radical similaire ; un radical cyclo- 
 EMI6.3 
 alkyle ; un radical aryle ; un radical aralkyle ; un radical 
 EMI6.4 
 R6 acylamino ;

   un radical de formule -N-A- qui R 

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 peuvent être identiques ou différents, représentant les atomes d'hydrogène, les radicaux alkyle, cycloalkyle, alcényle, aralkyle, hydroxyle, halogénoalkyle, hydroxyalkyle, 
 EMI7.1 
 alcoxyalkyle, amino-alkyle en C1-C4 tel que 2-aminoéthyle, 3-aminopropyle ou un radical similaire, des radicaux alkylamino en C1-c4-alkyle en C1-C4 tels que les radicaux méthylaminométhyle, 2-méthylaminoéthyle ou des radicaux similaires, ou des radicaux   di-alkyl.   (en   C,-C,)-alkyle   en   C1-C4 tels que les radicaux diméthylaminométhyle, 2diméthylaminoéthyle ou des radicaux similaires, ou bien R6 et  
R7, pris avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un radical hétérocyclique saturé ;

   et A est un radical alkylène tel que le radical méthylène, éthylène, propylène, triméthyl- 
 EMI7.2 
 ène, tétraméthylène ou un similaire) ou bien un 
 EMI7.3 
 RONH Q groupement de formule.. un atome HN H2N 
 EMI7.4 
 d'hydrogène, ou un radical alkyle, halogénoalkyle ou acyle). 



  Parmi ces substituants, le radical hétérocyclique saturé que forment et conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés comprend, à titre d'exemple, des radicaux hétérocycliques saturés contenant de l'azote qui peuvent en outre contenir un hétéroatome choisi entre l'azote, le soufre et l'oxygène dans le noyau, tels que les radicaux 1-pyrrolidinyle, pipéridine, morpholino, thiomorpholino, 1-hexarnéthylèneimino 1-pipérazinyle, 4méthyl-1-pipérazinyle, 3-hydroxy-1-pyrrolidinyle, 3-hydroxyméthyl-1-pyrrolidinyle, 2-hydroxyméthyl-1-pyrrolidinyle, 3hydroxy-1-pipéridinyle, 4-hydroxy-1-pipéridinyle, 3-hydroxyméthyl-1-pipéridinyle, 4-hydroxyméthyl-1-pipéridinyle, etc. 



  Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, 45 4 un groupement ou dans lequel représente un atome d'hydrogène ; un groupement cyano ; un groupement hydroxyle un groupement nitro ; un radical alkyle ; radical alcényle un radical alcoxy ; un radical acyle éventuellement substitué ; un radical aryle éventuellement substitué ; un r radical carbamoyl ; un radical sulfamoyl ; un radical 

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 alcoxycarbonyle, par exemple un radical alcoxy en   C1-C4-   carbonyle tel que le radical méthoxycarbonyle, éthoxy- carbonyle,   propoxycarbonyle   ou un radical similaire ; un radical   dlkylsul.

   Conyle ; un radical arylsulfcnyle   éventuellement substitué ; un radical aryloxy éventuellement substitué ; un radical acylamino éventuellement substitué ; un radical alcoxycarbonylamino, par exemple un radical alcoxy en   C1-C4-carbonylamino   tel que le radical méthoxy- carbonylamino, éthoxycarbonylamino, n-butoxycarbonylamirb ou un radical similaire ; un radical carboxyalkylamino, par   -'""'' ?''    exemple un radical carboxy-alkyl (en    Cl-C-) amino   tel que le radical carboxyméthylamino, 2-carboxyéthylamino ou un radical similaire, et R5 représente un groupement nitro ou un radical acyle éventuellement substitué ; un radical aryle éventuellement substitué ; un radical alkylsulfonyl, ou un 
 EMI8.1 
 radical arylsulfonyle éventuellement substitué. 



  4 5 Les substituants désignés par comprennent des radicaux alkyle, des radicaux halogénoalkyle, des radicaux alcoxy, des atomes d'halogène et des substituants similaires. 



   Y est un radical alkylène comprenant, à titre d'exemple, des radicaux alkylène en   C1-C4   tels que les radicaux méthylène, éthylène, propylène, triméthylène, tétraméthylène et les radicaux similaires. 



   R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de l'hydroxyle. Ce groupement protecteur de l'hydroxyle comprend, à titre d'exemple, les radicaux acyle ; des radicaux alcoxycarbonyle éventuellement substitués tels que les radicaux 1,1-diméthylpropoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, 2,2, 2-trichloroéthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, 2,2, 2-tribromoéthoxycarbonyle et des radicaux similaires ; des radicaux aralkyloxycarbonyle éventuellement substitués tels que les radicaux benzyloxycarbonyle, 4-nitrobenzyloxycarbonyle, 4-bromobenzyloxycarbonyle, 4-méthoxybenzyloxycarbonyle, 3,4-diméthoxybenzyloxycarbonyle,   4- (phénylazo) benzyloxycarbonyle, 4- (4-   méthoxyphénylazo) benzyloxycarbonyle et les radicaux similaires ;

   des radicaux halogénoalcanoyle tels que les 

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 radicaux monochloroacétyle, trifluoracétyle et les radicaux similaires ; le radical 2-furfuryloxycarbonyle ; le radical 1-adamantyloxycarbonyle ; le radical   8-quinolyloxycarbonyle ;   
 EMI9.1 
 le radical trityle ; les radicaux alkyle ; le radical   méthoxyméthyle ;   le radical tétrahydrofuryle ; le radical tétrahydropyranyle le radical 2-nitrophénylthio ; le radical 2,   4-dinitrophényl-   thio ; des radicaux organo-silylés tels que le radical triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle et les radicaux similaires ; etc. 



   Les sels des composés représentés par la formule générale (I) comprennent, à titre d'exemple, les sels formés avec des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, et les acides similaires ; les sels formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide oxalique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide mandélique, l'acide para-toluènesulfonique, l'acide picrique, l'acide sulfamique et les acides similaires ; les sels formés avec des métaux alcalins tels que le sodium, le potassium et les métaux alcalins similaires ; les sels formés avec des métaux alcalino-terreux tels que le calcium, le magnésium et les métaux alcalino-terreux similaires ;

   et les sels formés avec des bases organiques azotées telles que la procaine, la N-   benzyl-ss-phénéthylamine,   la 1-éphènamine, la N, N-dibenzyl- éthylènediamine, la triéthylamine, la N-méthylpipéridine, et des bases organiques similaires. 



   Les dérivés d'amine de formule générale (I), et leurs sels, qui font l'objet de la présente invention comprennent leurs isomères tels que les isomères géométriques, les tautomères, les isomères optiques, et les isomères racémiques, et comprennent en outre l'ensemble de leurs formes cristallines et de leurs hydrates. 



   Les composés préférés parmi les dérivés d'amine susmentionnés de formule générale (I) et leurs sels selon la 
 EMI9.2 
 présente invention sont, à titre d'exemple, les composé dans 1 2 la formule desquels R1 et R2 sont indépendamment des radicaux 

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 choisis parmi les radicaux phényle, indanyle, thiényle, furyle, pyridyle, thiazolyle et imidazolyle éventuellement substitués, et les composés dans la formule desquels Z est un atome d'oxygène, un radical nitrométhylène, un radical alkylsulfonylimino, ou un radical arylsulfonylimino éventuellement substitué, un radical cyano-imino ou un radical sulfamoylimino. 



   Des exemples de composés encore plus préférables sont représentés par les formules suivantes (Ia), (Ib) et (Ic), et par leurs sels : 
 EMI10.1 
 
 EMI10.2 
 g dans laquelle est un atome d'hydrogène ou un radical 236 alkyle, et R, R, R, A, p, q, X, Y et Z ont les mêmes significations que ci-dessus, 
 EMI10.3 
 
 EMI10.4 
 23679 dans laquelle R, R, R, A, p, q, X, Y et Z ont les mêmes significations que ci-dessus, 
 EMI10.5 
 
 EMI10.6 
 2 dans laquelle R, R, R, R, A, q, X, Y et Z ont les mêmes significations que ci-dessus. 



   Parmi les composés de formule   (Ia)   à (Ic), on préfère tout particulièrement les composés dans la formule desquels R6 et R7 sont indépendamment des radicaux alkyle, ou bien R6 et R7 forment un radical hétérocyclique saturé   ; conjointement   avec l'atome d'azote auquel ils sont liés ; les composés dans la formule desquels p est égal à 1 

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 EMI11.1 
 et q est égal à 2 ou 3 ; les composés dans la formule desquels 4a 4a, Z est un groupement de formule NR (R un groupement cyano ou un radical alkylsulfonyl) ou un radical nitrométhylène ) la formule 2 Y est un radical méthylène et est un radical phényle, indanyle, thiényle, furyle ou pyridyle éventuellement substitué. 



   Selon la présente invention, il est possible d'obtenir un composé extrêmement sûr qui manifeste une excellente action inhibitoire sur la sécrétion de l'acide gastrique, une excellente action anti-ulcèreuse et une excellente action d'amélioration de la circulation sanguine de la muqueuse gastrique lorsqu'il est administré par voie orale ou parentérale, et qui conserve ses propriétés pendant longtemps. 



   On va maintenant décrire les effets pharmacologiques de composés types des dérivés d'amine de formule (I) et de leurs sels. 



    [IJ   Effet inhibitoire sur la sécrétion de l'acide gastrique i) Préparation à perfuser dans l'estomac d'un rat anesthésié [selon M. N. Ghosh et H. O. Schild : Brit. J. 



  Pharmacol. 13, 54   (1958) :).   



   On a anesthésié à l'uréthane des rats de race Wistar (mâles, 200 à 250 g), que l'on avait maintenus à jeun pendant 18 heures, puis on leur a fait subir une laparotomie, après quoi on a incisé la région de l'estomac antérieur de chaque rat. On a soigneusement lavé tout l'intérieur de l'estomac avec une solution saline physiologique, et on a suturé les bords coupés. On a inséré un tube de silicone dans l'estomac sur une longueur de 5 mm environ depuis le côté du duodénum, et on l'a fixé. On a ensuite perfusé à travers l'estomac une solution saline physiologique ajustée à un pH de 10 environ à l'aide d'une solution aqueuse de soude, à un débit constant (1 ml/mn) au moyen d'une sonde orale, et on a enregistré en permanence la variation du pH du perfusat qui s'était écoulé par le tube de silicone.

   Au cours de la perfusion, on a injecté en permanence de l'histamine 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 (30   tig/kg/mn),   à titre d'agent servant à stimuler la sécrétion de l'acide gastrique, à travers la veine fémorale, à un débit de 0,3 ml/mn.   0n   a administré chaque médicament par voie intraveineuse lorsque la sécrétion d'acide est devenue presque constante (pH 3,3   !   0,2), et l'administration a été faite cumulativement lorsque l'inhibition de la sécrétion d'acide a atteint, à chaque dose, un palier. 



   Le laps de temps écoulé à partir du moment où la sécrétion d'acide était presque complètement inhibée par l'administration cumulative du médicament et le pH du perfusat qui s'était écoulé par le tube devenait égal à celui précédant l'administration de l'histamine, jusqu'au moment auquel le pH devenait égal à 4, a été défini comme la durée de l'action. Le nombre d'expériences était de trois pour chaque dose. 



   Les résultats sont donnés dans le Tableau 1 cidessous. 

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 TABLEAU 1 
 EMI13.1 
 
<tb> 
<tb> ? <SEP> du <SEP> Dose <SEP> Durée <SEP> ? <SEP> du <SEP> Dose <SEP> Durée
<tb> médi-d'inhibition <SEP> (mn) <SEP> médi-d'inhibition <SEP> (mn)
<tb> cament <SEP> complète <SEP> cam.

   <SEP> complète
<tb> (mg/kg) <SEP> (mg/kg)
<tb> 1 <SEP> 0, <SEP> 30 <SEP> > 210 <SEP> 21 <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> > 240
<tb> 2 <SEP> 0,10 <SEP> > 160 <SEP> 22 <SEP> 0,04 <SEP> 136
<tb> 3 <SEP> 0,10 <SEP> 155 <SEP> 23 <SEP> 0,15 <SEP> 242
<tb> 4 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> 220 <SEP> 24 <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> > 240
<tb> 5 <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> 192 <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> > 240
<tb> 6 <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> 132 <SEP> 26 <SEP> 0,30 <SEP> > 240
<tb> 7 <SEP> 0,10 <SEP> 227 <SEP> 27 <SEP> 0,30 <SEP> > 210
<tb> 8 <SEP> 0,30 <SEP> 200 <SEP> 28 <SEP> 0,10 <SEP> 205
<tb> 9 <SEP> 0,20 <SEP> 190 <SEP> 29 <SEP> 0,30 <SEP> > 177
<tb> 10 <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> 175 <SEP> 30 <SEP> 0,15 <SEP> > 240
<tb> 11 <SEP> 0,05 <SEP> 123 <SEP> 31 <SEP> 0,30 <SEP> 226
<tb> 12 <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> > 240 <SEP> 32 <SEP> 0.

   <SEP> 30 <SEP> > 220
<tb> 13 <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> > 240 <SEP> 33 <SEP> 0, <SEP> 30 <SEP> > 240
<tb> 14 <SEP> 0,15 <SEP> 158
<tb> 15 <SEP> 0,06 <SEP> 180
<tb> 16 <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> 304
<tb> 17 <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> > 280
<tb> 18 <SEP> 0,30 <SEP> 247 <SEP> eimti-3, <SEP> 00 <SEP> 16
<tb> 19 <SEP> 0,10 <SEP> 164 <SEP> dinel
<tb> 20 <SEP> 0,20 <SEP> > 210 <SEP> Raniti-0, <SEP> 50 <SEP> 92
<tb> dine
<tb> 
 Médicaments : 
 EMI13.2 
 1. N-cyano-N'- méthylthioJéthyl} guanidine. 



  2. N- (ss-hydroxyphénéthyl) 1-éthènediamine. 



  3. N- éthyl}-N'- 1- éthènediamine. 

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 EMI14.1 
 



  4. N- éthyl}-N'- 1- éthènediamine. 



  5. N-[2- (diméthylamino) méthyl-2-furyl] 1- éthènediamine. 



  6. N- éthyl}-N'-E2-hydroxy-2- 1-éthènediamine. 



  7. N- ëthyl}-N'-F2-hydroxy-2- 1, 1-éthènediamine. 



  8. N- éthyll-N'- 1-éthènediamine. 



  9. N- méthylthio] nitro-1, 1-éthènediamine. 



  10. N- 5- méthylthio] nitro-1, 1-éthènediamine. 



  11. N- pipéridinométhylphénoxy) propyl]-1, 1-éthènediamine. 



  12. N-[2-hydroxy-2- [3- 13. N-[2-hydroxy-2- N'-[3- 1-éthènediamine. 



  14. N-[2-hydroxy-2- [3- 1-éthènediamine. 



  15. N-[2- [3- 1-éthènediamine. 



  16. N-[2- [3- 1-éthènediamine. 



  17. N-[2-hydroxy-2- nitro-N'-[3- 1-éthènediamine. 



  18. N-[2-hydroxy-2- N'-[3- 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 19. N-[2-hydroxy-2- pipéridinométhylphénoxy) propyl]-1, 1-éthènediamine. 



  20. N-[2-hydroxy-2- (3-pipéridinométhylphénoxy) propyl]-1, 1-éthènediamine. 



  21. N- pipéridinométhylphénoxy) propyl] 22. N- éthyll-N-- 1, 23. N- éthyl}-N'-E2-hydroxy-2- 1- éthènediamine. 



  24. N- éthyl}-N'-F2-hydroxy-2- 1, 1-éthènediamine. 



  25. N- éthyl} 1, 1-éthènediamine. 



  26. N-[2-hydroxy-2- N'-[3- 27. N-[2-hydroxy-2- nitro-N'-[3- 1-éthènediamine. 



  28. N-[2- (diméthylamino) méthyl-4-méthyl-2-thiényl] 2-nitro-1, 1-éthènediamine. 



  29. N- méthylthioJéthyl} nitro-1, 1-éthènediamine. 



  30. N-[2- N'-[3- 31. N- méthylthio] nitro-1, 1-éthènediamine. 



  32. N-[2- (diméthylamino) méthyl-4-méthyl-2-thiényl] nitro-1, 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
 EMI16.1 
 33. N- méthylthio] éthyl]-2-nitro-1, 1-éthènediamine. 



  Cimétidine : 1-Cyano-2-méthyl-3- méthylthio] guanidine. 



  Ranitidine : N- thioJéthyl} ii) Méthode de ligature du pylore [selon H. Shay et al : Gastroenterology, 5, 43 (1945)]. 



   On a fait   jeuner   pendant 35 heures cinq à six rats de race Wistar (mâles, 190 à 230 g) par groupe, après quoi on a administré chaque médicament par la voie orale, et au bout de deux heures on a ligaturé le pylore de chaque rat sous anesthésie à l'éther. On a ensuite suturé la paroi abdominale, et immédiatement après on a administré de l'histamine par la voie sous-cutanée, dans le dos, à une dose de 25 mg/kg. Au bout de trois heures, on a sacrifié chaque rat, après quoi on a ligaturé la partie cardiaque et on a prélevé l'estomac. 



  Après avoir injecté dans l'estomac 1 ml d'eau distillée, on a recueilli le suc gastrique par centrifugation et on a mesuré son volume. On a mesuré l'acidité du suc gastrique en titrant 1 ml du suc gastrique avec une solution aqueuse 0,1 N de soude, en prenant le pH de 7,0 comme point de virage. On a administré une solution saline physiologique à un groupe témoin.

   On a déterminé le pourcentage d'inhibition de la sécrétion de l'acide gastrique à partir de l'équation suivante : Pourcentage d'inhibition de la sécrétion de l'acide gastrique (%) 
 EMI16.2 
 production d'acide chez d'acide chez le le groupe témoin par le médicament -------------------------------------**---XJLUU production d'acide chez le groupe témoin 
 EMI16.3 
 Les résultats sont donnés dans le Tableau 2 ciaprès.

   

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 TABLEAU 2 
 EMI17.1 
 
<tb> 
<tb> NO <SEP> du <SEP> Dose <SEP> (mg/kg) <SEP> Pourcentage
<tb> médicament <SEP> Dose <SEP> (mg/kg) <SEP> d'inhibition <SEP> (%)
<tb> 3 <SEP> 82**
<tb> 3
<tb> 1 <SEP> 75*
<tb> 4 <SEP> 3 <SEP> 75**
<tb> 5 <SEP> 3 <SEP> 80*
<tb> 10 <SEP> 93**
<tb> 6
<tb> 3 <SEP> 67*
<tb> 7 <SEP> 3 <SEP> 88*
<tb> 9 <SEP> 1 <SEP> 75*
<tb> 10 <SEP> 81**
<tb> Il
<tb> 3 <SEP> 79**
<tb> 12 <SEP> 3 <SEP> 87**
<tb> 13 <SEP> 1 <SEP> 51*
<tb> 14 <SEP> 1 <SEP> 61* <SEP> 
<tb> 15 <SEP> 1 <SEP> 77*
<tb> 16 <SEP> 3 <SEP> 89*
<tb> 17 <SEP> 3 <SEP> 70**
<tb> l8 <SEP> 3 <SEP> 87**
<tb> 29 <SEP> 1 <SEP> 56*
<tb> 32 <SEP> 1,5 <SEP> 60*
<tb> 33 <SEP> 1 <SEP> 55**
<tb> 34 <SEP> 3 <SEP> 71*
<tb> 35 <SEP> 1 <SEP> 47* <SEP> 
<tb> 36 <SEP> 3 <SEP> 85*
<tb> 37 <SEP> 3 <SEP> 77*
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 TABLEAU 2 (suite)

   
 EMI18.1 
 
<tb> 
<tb> 38 <SEP> 1 <SEP> 41*
<tb> 39 <SEP> 3 <SEP> 90**
<tb> 10 <SEP> 85**
<tb> 40
<tb> 3 <SEP> 75*
<tb> 41 <SEP> 1 <SEP> 65*
<tb> 42 <SEP> 1 <SEP> 57*
<tb> 43 <SEP> 1 <SEP> 51*
<tb> 44 <SEP> 1 <SEP> 75* <SEP> 
<tb> 45 <SEP> 1 <SEP> 65**
<tb> 90 <SEP> 97**
<tb> Cimetidine <SEP> 30 <SEP> 60*
<tb> 10 <SEP> 39
<tb> 30 <SEP> 91**
<tb> Ranitidine <SEP> 10 <SEP> 56*
<tb> 3 <SEP> 17
<tb> 
 Note : * : p <   0, 05     ** : p   < 0,01 Médicaments : 
 EMI18.2 
 34. N- méthylthio] 2-nitro-1, 1-éthènediamine. 



  35. N- méthylthio] 2-nitro-1, 1-éthènediamine. 



  36. N-[2- [3- 1-éthènediamine. 



  37. N- 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 {2- [ [5- (diméthylamino) mëthyl-4-méthyl-2-thiényl]-éthyl}-N'-[2-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-2-nitro-1, 1- éthènediamine. 
 EMI19.1 
 



  38. N- éthyl}-N'-C2- 1- éthènediamine. 



  39. N- éthyl)-N'- 1- éthènediamine. 



  40. N- méthylthio] éthènediamine. 



  41. N- méthylthio] nitro-1, 1-éthènediamine. 



  42. N- méthylthio] nitro-1, 1-éthènediamine. 



  43. N-[2- [3- 44. N-[2-hydroxy-2- [3- 1-éthènediamine. 



  45. N-[2- [3- -1, 1-éthènediamine. 



   {2- [E5- (diméthylamino) méthyl-2-furyl] méthylthio]-[II] Effet sur l'oreillette isolée de cochon d'Inde
On a sacrifié par saignée des cochons d'Inde Hartley (mâles, 300 à 400 g), et immédiatement après on a isolé le coeur, et on a séparé l'oreillette droite dans une solution de Krebs-Henseleit, que l'on a utilisée comme préparation. On a mis cette préparation en suspension (charge : 1 g) dans un tube de Magnus contenant une solution de Krebs-Henseleit   (30 C)   dans laquelle on avait fait barboter un mélange de gaz composé de 95 % d'oxygène et de 5 % de gaz carbonique, et on a enregistré isométriquement son mouvement sur un polygraphe. On a placé la préparation dans un fluide formant bain, et après que le rythme cardiaque est devenu constant, on a administré 5 x    10-6   M d'histamine. 



  Après que le rythme cardiaque est devenu constant, on a 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 
 EMI20.1 
 administré chaque médicament cumulativement. 



  On a déterminé le pourcentage d'inhibition à partir de l'équation suivante : 
 EMI20.2 
 HR-HR max x Pourcentage d'inhibition (%) = 100 HR-HR. max min 
 EMI20.3 
 : rythme cardiaque avant l'administration de l'histamine    HR   : rythme cardiaque après l'administration de l'histamine    HRX :   rythme cardiaque au moment de l'administration de chaque médicament. 



   On a tracé les courbes des doses et des pourcentages d'inhibition sur un papier de probabilité logarithmique, et on a déterminé la dose correspondant à 50 % d'inhibition (DI50). Le nombre d'expériences était égal à cinq pour chaque dose. 



   Les résultats sont donnés dans le Tableau 3 cidessous. 



   TABLEAU 3 
 EMI20.4 
 
<tb> 
<tb> NO <SEP> du <SEP> DI <SEP> (M) <SEP> Rapport
<tb> médicament <SEP> d'activité
<tb> 3 <SEP> 2,28 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 14,7
<tb> 4 <SEP> 2, <SEP> 25 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 14,9
<tb> 9 <SEP> 2, <SEP> 45 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 13,7
<tb> 15 <SEP> 2, <SEP> 18 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 15,4
<tb> 17 <SEP> 2, <SEP> 18 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 15,4
<tb> 42 <SEP> 2,37 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 14,1
<tb> cimétidine <SEP> 3,35 <SEP> x <SEP> 10-6 <SEP> 1
<tb> 
 [III] Action anti-ulcèreuse (i) Ulcère à   l'Indométhacine   

 <Desc/Clms Page number 21> 

 
0On a fait   jeuner   pendant 24 heures six rats de race Wistar (mâles, de 200 à 250 g) par groupe, après quoi on a administré chaque médicament par la voie orale,

   et au bout de 30 minutes on a injecté de l'Indométhacine par la voie sous-cutanée à une dose de 30 mg/kg. Au bout de cinq heures, on a sacrifié chaque rat, on a prélevé l'estomac et on l'a fixé avec de la formaline à 3 %, après quoi on a mesuré la longueur des ulcères formés dans l'estomac à l'aide d'un microscope stéréoscopique binoculaire (10x), et on a pris la somme totale des longueurs comme indice d'ulcère. A un groupe témoin, on a administré une solution saline physiologique de"Tween 80"à 0,5 %.

   On a déterminé le pourcentage d'inhibition à partir de l'équation suivante : Pourcentage d'inhibition (%) 
 EMI21.1 
 Indice d'ulcère du Indice d'ulcère du groupe = par le médicament = Indice d'ulcère du groupe témoin 
Les résultats sont donnés dans le Tableau 4 cidessous. 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 
 EMI22.1 
 TABLEAU 4 
 EMI22.2 
 
<tb> 
<tb> N  <SEP> du <SEP> Dose <SEP> Pourcentage <SEP> DI50 <SEP> Rapport
<tb> médicament <SEP> (mg/kg) <SEP> d'inhibition <SEP> % <SEP> (mg/kg) <SEP> d'activité
<tb> 10 <SEP> 71*
<tb> 3 <SEP> 3 <SEP> 51* <SEP> 3,40 <SEP> 8, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 1 <SEP> 20
<tb> 10 <SEP> 97**
<tb> 3 <SEP> 85**
<tb> 9 <SEP> 1 <SEP> 70** <SEP> 0, <SEP> 70 <SEP> 39, <SEP> 3
<tb> 0, <SEP> 3 <SEP> 6
<tb> 10 <SEP> 98**
<tb> 3 <SEP> 92**
<tb> 15 <SEP> 1 <SEP> 8g* <SEP> 0, <SEP> 40 <SEP> 68, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 0,3 <SEP> 37
<tb> 1 <SEP> 57*
<tb> 29 <SEP> 0,

  3 <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 88 <SEP> 31, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 72*
<tb> 32 <SEP> 1 <SEP> 24 <SEP> 1,81 <SEP> 15,2
<tb> 3 <SEP> 82*
<tb> 40 <SEP> 1 <SEP> 40 <SEP> 1,30 <SEP> 21,2
<tb> 100 <SEP> 97**
<tb> Cimetidine <SEP> 30 <SEP> 50 <SEP> 27, <SEP> 5 <SEP> 1
<tb> 10 <SEP> 18
<tb> 30 <SEP> 98**
<tb> Ranitidine <SEP> 10 <SEP> 18 <SEP> 15,5 <SEP> 1,8
<tb> 
 Note : * p <   0, 05   ** p < 0,01 
 EMI22.3 
 1 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 (ii) Ulcère duodénal induit par le mépirizole
On a procédé à un essai selon la méthode de Okabe et al. [S. Okabe et al., Gastroenterology, 80,1241 (1981)]. 



   On a fait   jeuner   pendant 24 heures six rats de race Wistar (mâles, 200 à 250 g) par groupe, après quoi on a administré chaque médicament par la voie orale, et après 30 minutes on a injecté du mépirizole par la voie sous-cutanée à une dose de 200mg/kg. Au bout de 18 heures, on a prélevé l'estomac et le duodénum et on les a fixés avec de la formaline à 3 %, après quoi on a mesuré au microscope stéréoscopique binoculaire (10x) la surface et la profondeur des ulcères formés dans le duodénum. On a donné des notations suivant 7 niveaux dépendant de la surface et de la profondeur des ulcères, et on a pris la somme totale de ces notations comme indice d'ulcère.

   Les notations étaient les suivantes :
La notation 0 correspond à une surface d'ulcère de   0   à 0,2 mm2, la notation 1 à une surface d'ulcère de 0,2 à 1,0 mm2, la notation 2 à une surface de 1 à 3 mm2, la notation 3 à une surface de 3 à 6 mm2, la notation 4 à une surface de 6 à 10 mm2, et la notation 5 à une surface de 10 mm2 ou plus, un ulcère dans un état précédant immédiatement la perforation est noté 6, et un ulcère qui a provoqué la perforation est noté 7. 



   A un groupe témoin on a administré une solution saline physiologique de"Tween 80"à 0,5 %. On a déterminé 
 EMI23.1 
 le pourcentage d'inhibition à partir de l'équation suivante Pourcentage d'inhibition (%) 
 EMI23.2 
 Indice d'ulcère du d'ulcère du groupe = par le médicament Y Indice d'ulcère du groupe témoin 
 EMI23.3 
 Les résultats sont donnés dans le Tableau 5 cidessous. 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 
 EMI24.1 
 TABLEAU 5 
 EMI24.2 
 
<tb> 
<tb> :

  N  <SEP> du <SEP> Dose <SEP> Pourcentage <SEP> DI50 <SEP> Rapport
<tb> médicament <SEP> (mg/kg) <SEP> d'inhibition <SEP> (%) <SEP> (mg/kg) <SEP> d'activité <SEP> 
<tb> 10 <SEP> 97**
<tb> 3 <SEP> 3 <SEP> 49** <SEP> 2,9 <SEP> 55,9
<tb> 1 <SEP> 12
<tb> 10 <SEP> 93**
<tb> 9 <SEP> 3 <SEP> 33* <SEP> 4, <SEP> 3 <SEP> 37,7
<tb> 1-8
<tb> 10 <SEP> 93**
<tb> 15 <SEP> 3 <SEP> 29* <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> 36, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 1 <SEP> 2
<tb> 300a) <SEP> 59*
<tb> Cimétidine <SEP> 100b) <SEP> 43* <SEP> 162 <SEP> l
<tb> 100 <SEP> 78**
<tb> Ranitidine <SEP> 30 <SEP> 49* <SEP> 32 <SEP> 5, <SEP> 1
<tb> !
<tb> 
 
 EMI24.3 
 Note : Quatre des six rats sont morts b) Deux des six rats sont morts a)* : p < 0,05   ** : p   < 0,01 (iii) Ulcère de stress induit par une immersion dans l'eau
On a procédé à une expérience selon la méthode de Takagi et al. [K. Takagi et al., Jap. J.

   Pharmacol., 18, 9 (1968)]. 



   On a fait   jeuner   pendant 24 heures six rats de race Wistar (mâles, 230 à 280 g) par groupe, après quoi on a administré chaque médicament par la voie orale. Au bout de 30 minutes, on a placé les rats dans une cage de"stress", on les a plongés dans l'eau à   23 C   jusqu'à la hauteur du 

 <Desc/Clms Page number 25> 

    0xipholde,   et on les a laissés dans cet état pendant 15 heures. On a ensuite prélevé l'estomac de chaque rat puis on l'a fixé avec de la formaline à   3 %,   après quoi on a mesuré la surface des ulcères formés au microscope stéréoscopique binoculaire (10x), et on a pris la somme totale des surfaces comme indice d'ulcère. A un groupe témoin, on a administré une solution saline physiologique de"Tween 80"à 0,   5 %.   



   On a déterminé le pourcentage d'inhibition à partir de l'équation suivante : 
 EMI25.1 
 Pourcentage d'inhibition (%) 
 EMI25.2 
 Indice d'ulcère du Indice d'ulcère du groupe groupe par le médicament Indice d'ulcère du groupe témoin 
Les résultats sont indiqués dans le Tableau 6 ci-dessous.

   

 <Desc/Clms Page number 26> 

 TABLEAU 6 
 EMI26.1 
 
<tb> 
<tb> NO <SEP> du <SEP> Dose <SEP> Pourcentage <SEP> DI50 <SEP> Rapport
<tb> médicament <SEP> (mg/kg) <SEP> d'inhibition <SEP> (%) <SEP> (mg/kg) <SEP> d'activité
<tb> 10 <SEP> 83**
<tb> 3 <SEP> 3 <SEP> 73* <SEP> 1, <SEP> 72 <SEP> 9, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 1 <SEP> 12
<tb> 10 <SEP> 86**
<tb> 9 <SEP> 3 <SEP> 66* <SEP> 1,70 <SEP> 9,1
<tb> 1 <SEP> 33
<tb> 10 <SEP> 83**
<tb> 15 <SEP> 3 <SEP> 69* <SEP> 1, <SEP> 35 <SEP> 11, <SEP> 5
<tb> 1 <SEP> 42
<tb> 3 <SEP> 78*
<tb> 29 <SEP> 1 <SEP> 37 <SEP> 1,40 <SEP> 11, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 75*
<tb> 33 <SEP> 1 <SEP> 32 <SEP> 1, <SEP> 58 <SEP> 9, <SEP> 8
<tb> 30 <SEP> 94**
<tb> Cimétidine <SEP> 10 <SEP> 22 <SEP> 15,5 <SEP> 1
<tb> 10 <SEP> 80**
<tb> Ranitidine <SEP> 3 <SEP> 7 <SEP> 6, <SEP> 4 <SEP> 24
<tb> 
 
Note : * : p < 0, 05 ** :

   p < 0,01 (iv) Ulcère à la réserpine
On a procédé à une expérience selon la méthode de Adami et al. [E. Adami et al., Arch. int. Pharmacodyn., 147, 113 (1964)]. 



   On a fait   jeuner   pendant 30 heures dix rats de race Wistar (mâles, 180 à 200 g) par groupe, après quoi on a administré chaque médicament par la voie orale, et au bout d'une heure on a injecté de la réserpine par la voie sous- 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 cutanée à une dose de 10 mg/kg. Au bout de 18 heures, on a prélevé l'estomac et on l'a fixé   avec de la formaline à 3 %,   et on a ensuite mesuré avec un palmer la longueur des ulcères formés dans l'estomac. On a transformé les valeurs ainsi mesurées en notations comme décrit ci-dessous, et on a pris la somme totale des notations comme indice d'ulcère. 



   De 1 à 5 ulcères de la taille d'une tête d'épingle sont   notés   1,6 ulcères ou plus de la taille d'une tête d'épingle sont notés 2, des ulcères de 1 mm de long ou moins sont notés 1, des ulcères de 1 à 2 mm de long sont notés 2, des ulcères de 2 à 4 mm de long sont notés 4, et des ulcères de 4 mm de long ou plus sont notés 8. 



   A un groupe témoin, on a administré une solution saline physiologique de"Tween 80"à 0,5 %. On a déterminé le pourcentage d'inhibition à partir de l'équation suivante : Pourcentage d'inhibition (%) 
 EMI27.1 
 Indice d'ulcère du Indice d'ulcère du groupe = par le médicament Indice d'ulcère du groupe témoin 
Les résultats sont donnés dans le Tableau 7 cidessous.

   

 <Desc/Clms Page number 28> 

 TABLEAU 7 
 EMI28.1 
 
<tb> 
<tb> N  <SEP> du <SEP> Dose <SEP> Pourcentage <SEP> DI50
<tb> médicament <SEP> (mg/kg) <SEP> d'inhibition <SEP> (%) <SEP> (mg/kg)
<tb> 9 <SEP> 3 <SEP> 69** <SEP> 1,8
<tb> 1 <SEP> 29
<tb> 29 <SEP> 3 <SEP> 41** <SEP> 4,7
<tb> 1 <SEP> 21
<tb> 32 <SEP> 3 <SEP> 55** <SEP> 2,15
<tb> 1 <SEP> 38
<tb> 33 <SEP> 3 <SEP> 68* <SEP> 1,4
<tb> 1 <SEP> 42
<tb> 40 <SEP> 3 <SEP> 50** <SEP> 3,0
<tb> 1 <SEP> 36*
<tb> Cimétidine <SEP> 100 <SEP> 9,7
<tb> Ranitidine <SEP> 100 <SEP> 40
<tb> 30 <SEP> 33
<tb> 
 
Note : * : p < 0,05 ** : p < 0,01 [IV] Toxicité aiguë
On a administré par la voie orale 45 médicaments différents à des souris de race ICR (mâles, 20 à 25 g), et on a observé les souris pendant une semaine. 



   Les résultats sont donnés dans le Tableau 8 cidessous. 



   TABLEAU 8 
 EMI28.2 
 
<tb> 
<tb> N  <SEP> du <SEP> Dose <SEP> Nombre <SEP> d'animaux <SEP> Nombre <SEP> d'animaux
<tb> médicam. <SEP> (mg/kg) <SEP> morts <SEP> utilisés
<tb> 1-45 <SEP> 1000 <SEP> 0/5
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 
Il est évident d'après les Tableaux 1 à 8 que les dérivés d'amine de formule générale (I) et leurs sels possèdent une puissante action d'inhibition de la sécrétion de l'acide gastrique et une longue durée de cette action, une puissante action anti-ulcéreuse, et une faible toxicité, et qu'ils permettent donc de disposer d'une large marge de sécurité. 



   Le procédé de production d'un dérivé d'amine de formule générale (I) ou d'un sel de celui-ci va être décrit ci-après. 



   On produit les dérivés d'amine de formule générale (I) ou leurs sels par les procédés décrits ci-après, par des procédés bien connus en soi et   procédés basés   sur ces derniers. 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 
 EMI30.1 
 



  . HN-Y-CH-R [V] 1R3 2 R3 i A. R- )-X- )-NH------R- ---------------, [II] ou un sel de celui-ci Qi C=Z - ) -NH l 2 P 2 q 2 B. H de celui-ci OR3 [III] Z OR3 1 3 z OR UR [V] ou un sel de l celui-ci )-X- )-NH-C-NH-Y-CH-R" 2 Z (I) ou un sel de celui-ci R2 i) C. - )-X- )-NH 1f / !'ou sel de celui-ci [II] ou un sel de celui-ci ii) Le cas échéant on introduit un groupement protecteur de l'hydroxyle 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 
 EMI31.1 
 Q3¯ (CH) 2 D. R- (CH)-Q > - TY Tt [VIII] [IX] [I] un sel de celui-ci 2 > E. - ) SH - ) S ) -NH-C-NH-Y-CH-R 2 [X] [XI] [Id] ou un sel de celui-ci RlbH 4 F. Q-CH-X- )-NH-C-NH-Y-CH-R2 2 1 un sel de Z OR3 celui-ci OR [XII] [le] ou un sel de celui-ci 

 <Desc/Clms Page number 32> 

 
 EMI32.1 
 ('Y) i) ONH Z [XVI] ou un sel de celui-ci G. Rla¯ (CH2) Pl SH la'2 G. - )-Y-SH------------------------R- -NH-Y-CH-R G.

   R (Cil2) i-SH R (CH2) el 2 2 1 ii) Le cas échéant on introduit 2 t-) [X] un groupement protecteur de Z OR l'hydroxyle [Id] ou un sel de celui-ci 

 <Desc/Clms Page number 33> 

   Dans les formules précédentes, Q et qui peuvent   être identiques ou différents, sont des groupements pouvant être éliminés ; Q2 est un groupement qui forme une liaison oxy ou thio ou un groupement qui peut être éliminé ; et dans 
 EMI33.1 
 o le cas où p est égal à 0, est un groupement qui forme une liaison oxy ou thio ;

   Q3 est un groupement pouvant être éliminé dans le cas où Q2 est un groupement qui forme une 
 EMI33.2 
 liaison oxy ou thio, et est un groupement qui forme une 2 liaison oxy ou thio dans le cas où est un groupement pouvant être éliminé ; est un radical hétérocyclique éventuellement substitué ; est égal à 1, 2 ou 3 ; est un radical hétérocyclique éventuellement substitué ; est 123 un groupement pouvant être éliminé ; et R, R2, R, p, q, X, Y et Z ont les mêmes significations que ci-dessus. Comme radicaux par RetR, on peut utiliser les mêmes radicaux hétérocycliques que ceux qui 1 ont été décrits ci-dessus pour et leurs substituants sont les mêmes que ceux qui ont été décrits pour 
Chacun des procédés de production va être décrit en détail ci-après. 



  I) Procédés de production A et B
Les procédés de production A et B peuvent être réalisés sensiblement de la même manière. a) On peut réaliser ces procédés de production en faisant réagir un composé représenté par la formule (IV) avec un composé représenté par la formule (V) ou avec un sel de celui-ci, ou bien en faisant réagir un composé représenté par la formule   (VE)   avec un composé représenté par la formule (II) ou par un sel de celui-ci, en présence ou en l'absence d'un solvant. 



   Les groupements pouvant être éliminés qui sont désignés par Q1 dans les formules (IV) et (VI) comprennent des groupements éliminables classiques, par exemple les atomes d'halogène ; les radicaux alkylthio ; les radicaux alkylsulfinyle ; les radicaux aralkylthio tels que le radical benzylthio et les radicaux similaires ; les radicaux alcoxy ; le radical 1-imidazolyle ; le radical 3,5-diméthyl- 

 <Desc/Clms Page number 34> 

 pyrazolyle ; etc. 



   Les sels des composés de formules (II) et (V) comprennent les sels qui ont été cités à titre d'exemple dans le cas des sels des dérivés d'amine de formule générale (I). Cependant, dans le cas des sels formés avec un acide, il est préférable de traiter les sels par une base appropriée, par exemple un alcoolate de métal alcalin tel que le méthylate de sodium ou un alcoolate similaire, un hydroxyde de métal alcalin tel que la potasse, la soude ou un hydroxyde similaire, ou bien un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou un carbonate similaire, et de les utiliser à l'état libre. 



   Comme solvant, on peut utiliser n'importe quel solvant sans aucune restriction particulière dans la mesure où le solvant n'a pas d'effet contraire sur la réaction, et on peut utiliser des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'éthylène glycol et les alcools similaires ; des nitriles tels que l'acétonitrile, le propionitrile et les nitriles similaires ; des éthers tels que l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le 1,2diméthoxyéthane, le tétrahydrofuranne, le dioxane et les éthers similaires ; des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,2-dichloréthane et les hydrocarbures halogénés similaires ; des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène et les hydrocarbures aromatiques similaires ;

   des amides tels que le N, N-diméthylformamide, le N, Ndiméthylacétamide et les amides similaires ; le diméthylsulfoxyde ; la pyridine ; l'eau ; etc., tous ces solvants pouvant être utilisés isolément ou en mélange de deux ou plusieurs. 



   En outre, pour effectuer la réaction, il est préférable dans certains cas d'utiliser une base ou un sel de métal lourd. La base peut être une base minérale, par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que la potasse, la soude, etc. ; un carbonate de métal alcalin tel que le 

 <Desc/Clms Page number 35> 

 carbonate de potassium, le carbonate de sodium, etc. ; ou un bicarbonate de métal alcalin tel que le bicarbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, etc. ; ou une base organique, par exemple une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la N-méthylmorpholine, la N-méthylpipéridine, la pyridine, etc. Il est également possible d'utiliser un excès du composé de formule (II) ou (V) pour qu'il serve de base. Le sel de métal lourd peut être le nitrate d'argent, le tétraacétate de plomb, l'acétate mercurique, ou un sel similaire. 



   Ces composés de départ ont des isomères géométriques, des tautomères, des isomères optiques et des isomères racémiques, et tous peuvent être utilisés dans les procédés précités. En particulier, étant donné que les composés de formules (V) et (VI) ont un atome de carbone asymétrique dans leur molécule, il est préférable d'utiliser des formes optiquement actives des composés de formules (V) et (VI) pour produire une forme optiquement active d'un dérivé d'amine de formule (I) ou d'un sel de celui-ci. 



   Les quantités des composés de formules (II) et (V) ou de leurs sels qui sont utilisées sont de préférence au moins équimolaires à celles des composés de formules (VI) et (IV). 



   Bien que la température et la durée de la réaction ne soient pas cruciales et que l'on puisse les faire varier de manière appropriée en fonction des produits réagissants par exemple, il est préférable de mener la réaction à une température de-5 C à   200 C,   ou mieux de   5 C   à   120 C,   pendant dix minutes à 48 heures. 



   (b) On peut obtenir le composé de formule (IV) ou (VI) en faisant réagir un composé de formule (II) ou (V) ou un sel de celui-ci avec un composé de formule (III) en présence ou en l'absence d'un solvant. 
 EMI35.1 
 



  1 5 Dans la formule (III), qui peuvent être   identiques ou différents, sont des groupements pouvant être éliminés, et le groupement éliminable désigné par Q5 comprend   

 <Desc/Clms Page number 36> 

 les mêmes groupements que ceux qui ont été décrits pour Q1 dans les formules (IV) et (VI) susmentionnées. 



   La réaction peut être effectuée sensiblement dans les mêmes conditions que dans le paragraphe a) ci-dessus. 



  Cependant, lorsque R3 est un atome d'hydrogène, dans la réaction d'un composé de formule (V) ou d'un sel de celui-ci avec un composé de formule (III), il est préférable d'effectuer la réaction à une température de-30 C à   40 C,   encore que l'on puisse faire varier la température de réaction en fonction des produits réagissants. 



   La quantité du composé de formule (III) que l'on utilise est de préférence au moins équimolaire à la quantité du composé de formule (II) ou (V) ou d'un sel de celui-ci. 



  D'autre part, il est possible d'utiliser le composé obtenu de formule (IV) ou (VI) comme composé de départ pour la réaction ultérieure, sans isoler celui-ci. 



  II) Procédé de production C
On réalise ce procédé de production en faisant réagir un composé représenté par la formule (II) ou un sel de celui-ci avec un composé représenté par la formule (VII) ou un sel de celui-ci, en présence ou en l'absence d'un solvant, puis, le cas échéant, en introduisant un groupement protecteur de l'hydroxyle, par un procédé classique. 



   Le sel du composé de formule (VII) peut être un sel formé avec un métal alcalin tel que le potassium, le sodium, etc. ; un sel formé avec un métal alcalino-terreux tel que le calcium, le magnésium, etc. ; ou un sel formé avec une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou une amine tertiaire similaire. 



   Comme solvant utilisé dans la réaction, on peut utiliser n'importe quel solvant sans aucune restriction particulière dans la mesure où le solvant n'a pas d'effet contraire sur la réaction. Plus précisément, on peut citer à titre d'exemple les mêmes solvants que ceux qui ont été mentionnés dans les procédés de production A et B. 



   La quantité du composé de formule (VII) ou de son 

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 sel qui est utilisée est de préférence au moins équimolaire à celle du composé de formule (II) ou de son sel. 



   Bien que la température et la durée de la réaction ne soient pas cruciales et que l'on puisse les faire varier de manière appropriée en fonction des produits réagissants par exemple, la réaction s'effectue de préférence à une température de-5 C à   200 C,   ou mieux de   20 C   à   120 C,   pendant 10 minutes à 48 heures. 



   Le composé ainsi obtenu est le composé de formule (I) dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène, et par conséquent on peut, le cas échéant, introduire, par un procédé classique, l'un quelconque des groupements protecteurs de l'hydroxyle qui ont été décrits ci-dessus, pour obtenir un composé de formule générale (I) ou un sel de celui-ci dans la formule duquel R3 est un groupement protecteur de l'hydroxyle. 



  III) Procédé de production D
On réalise ce procédé de production en faisant réagir un composé représenté par la formule (VIII) avec un composé représenté par la formule (IX) en présence ou en l'absence d'un solvant. 
 EMI37.1 
 



  2 3 Comme groupements désignés par dans les formules (VIII) et (IX) qui peuvent former une liaison oxy, on peut utiliser, à titre d'exemple, le groupement hydroxyle et des groupements similaires, et comme groupements qui peuvent former une liaison thio, on peut utiliser, à titre d'exemple, le groupement mercapto, le groupement amidinothio et les groupements similaires. Comme   2 3 groupements éliminables représentés par Q2 et Q3, on peut   utiliser, à titre d'exemple, les atomes d'halogène ; les radicaux acyloxy tels que le radical acétoxy et les radicaux similaires ; les radicaux arylsulfonyloxy éventuellement substitués, tels que le radical benzènesulfonyloxy, 4méthylbenzènesulfonyloxy, etc. 



   Comme solvant utilisé dans la réaction, on peut utiliser n'importe quel solvant sans aucune restriction particulière dans la mesure où le solvant n'a pas d'effet 

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 contraire sur la réaction. Les solvants peuvent être utilisés isolément ou en mélange de deux ou plusieurs, et comprennent, par exemple, les alcools tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'éthylène glycol et les alcools similaires ; des éthers tels que le tétrahydrofuranne, le dioxane et les éthers similaires ; des cétones telles que l'acétone et les cétones similaires ; des amides tels que le N, N-diméthylformamide, le N, N-diméthylacétamide et les amides similaires ; l'eau ; etc. 



   On mène de préférence la réaction dans des conditions basiques, et les bases qui peuvent être utilisées à cet effet comprennent les bases   minérales ; par exemple   des alcoolates de métaux alcalins tels que le méthylate de potassium, le méthylate de sodium, etc. ; des hydroxydes de métaux alcalins tels que la potasse, la soude, etc. ; des carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, etc. ; des hydroxydes de métaux alcalino-terreux tels que l'hydroxyde de calcium, etc., ou des bases organiques, par exemple des amines tertiaires telles que la triéthylamine, etc. 



   Par ailleurs, on effectue de préférence cette réaction dans une atmosphère de gaz inerte, par exemple dans une atmosphère d'azote. 



   Bien que la température et la durée de la réaction ne soient pas cruciales et que l'on puisse les faire varier de manière appropriée en fonction des produits réagissants par exemple, il est préférable de mener la réaction à une température de-20 C à   120 C   pendant 10 minutes à 48 heures. 



   De plus, on peut également effectuer la réaction dans un système à deux phases composé d'eau et d'un solvant qui n'est pas miscible à l'eau, par exemple le chloroforme ou un solvant similaire, en la présence d'un catalyseur de transfert de phase, par exemple un sel d'ammonium quaternaire tel que le chlorure de benzyltriéthylammonium, et l'une quelconque des bases susmentionnées. 



  IV) Procédé de production E 

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On réalise ce procédé de production en faisant réagir un composé de formule (X) avec un composé de formule (XI) en la présence ou en l'absence d'un solvant. 



   Comme solvant utilisé dans cette réaction, on peut utiliser n'importe quel solvant sans aucune restriction particulière dans la mesure où le solvant n'a pas d'effet contraire sur la réaction, et le solvant peut être un éther tel que le tétrahydrofuranne, le dioxane, etc. ; un nitrile tel que l'acétonitrile, le propionitrile, etc. ; un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène,   etc. ;   un amide tel que le N, N-diméthylformamide, le N, N-diméthylacétamide, etc., l'eau ; un alcool tel que le méthanol, l'éthanol, etc. ; et tous ces solvants peuvent être utilisés isolément ou'en mélange de deux ou plusieurs. 



   Pour effectuer la réaction, il est préférable dans certains cas d'utiliser une base, qui peut être par exemple l'une des bases citées à titre d'exemple dans le procédé de production F. 



   On effectue de préférence cette réaction dans une atmosphère de gaz inerte, par exemple dans une atmosphère d'azote. 



   Bien que la température et la durée de la réaction ne soient pas cruciales et qu'on puisse les faire varier de manière appropriée en fonction des produits réagissants par exemple, on effectue de préférence la réaction à une température de-10 C à   150 C,   ou mieux à une température comprise entre la température ambiante et   100 C,   pendant 10 minutes à 24 heures. 



   D'autre part, on effectue de préférence la réaction, pour un composé (XI) dans la formule duquel R3 est un groupement protecteur de l'hydroxyle. Il est possible d'éliminer d'une manière classique le groupement protecteur de l'hydroxyle du composé ainsi obtenu, de façon à obtenir un composé dans la formule duquel R3 est un atome d'hydrogène. 



  V) Procédé de production F
On réalise ce procédé de production en faisant réagir un composé représenté par la formule (XII) avec un 

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0composé représenté par la formule (XIII) en présence d'un catalyseur et en présence ou en l'absence d'un solvant. 
 EMI40.1 
 



  4 Le groupement éliminable désigné par dans la formule (XII) peut être, par exemple, un radical alcoxy, un radical aryloxy, un radical acyloxy, ou un radical similaire. 



   Comme solvant utilisé dans la réaction, on peut utiliser n'importe quel solvant sans aucune restriction particulière dans la mesure où il n'a pas d'effet contraire sur la réaction, et ce solvant peut être, par exemple, un acide carboxylique tel que l'acide acétique, l'acide butyrique ou un acide similaire ; un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,2dichloréthane ou un hydrocarbure similaire ; un ester tel que l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle ou un ester similaire ; un éther tel que le tétrahydrofuranne, le dioxane, ou un éther similaire ; etc. 



   Le catalyseur comprend les acides de Lewis tels que le trifluorure de bore et similaires, des composés complexes d'acides de Lewis, tels que le complexe trifluorure de boreacide acétique, et des acides protoniques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide para-toluènesulfonique, l'acide trifluoracétique, etc. Dans la présente réaction, ces composés peuvent également être utilisés à titre de solvants. 



   Bien que la température et la durée de la réaction ne soient pas cruciales et que l'on puisse les faire varier de manière appropriée en fonction des produits réagissants par exemple, on effectue de préférence la réaction à une température de   0 C   à   50 C,   pendant 30 minutes à 5 heures. 



   On va maintenant décrire ci-après des procédés de production des composés de départ utilisés dans chacun des procédés de production susmentionnés. 



  Procédé de production G
On réalise ce procédé de production en faisant réagir un composé représenté par la formule (X) avec un composé représenté par la formule (VII) ou avec un sel de celui-ci et de l'éthylèneimine en la présence ou en 

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 l'absence d'un solvant, puis, le cas échéant, en protégeant le groupement hydroxyle. 



   On peut utiliser comme solvant n'importe quel solvant sans aucune restriction particulière dans la mesure où il n'a pas d'effet contraire sur la réaction, et on peut utiliser des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'éthylène glycol, etc. ; un nitrile tel que l'acétonitrile, le propionitrile, etc. ; un éther tel que le tétrahydrofuranne, le dioxane, etc. ; un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,2-dichloréthane, etc. ; un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène, le xylène, etc. ; un amide tel que le N, N-diméthylformamide, le N, N-diméthylacétamide, etc. ; le diméthylsulfoxyde ; l'eau ; etc. ; tous ces solvants pouvant être utilisés isolément ou en mélange de deux ou plusieurs. 



   D'autre part, pour effectuer la réaction, il est préférable dans certains cas d'utiliser une base. Cette base peut être l'une de celles qui ont été décrites dans le procédé de production D. 



   Par ailleurs, on effectue de préférence cette réaction dans une atmosphère de gaz inerte, par exemple dans une atmosphère d'azote gazeux. 



   L'ordre d'addition du composé représenté par la formule (X), du composé représenté par la formule (VII) ou d'un sel de celui-ci, et de   l'éthylèneimine   n'est pas crucial et peut être déterminé de manière appropriée. 



   Bien que la température et la durée de la réaction ne soient pas cruciales et que l'on puisse les faire varier de manière appropriée en fonction des produits réagissants par exemple, on effectue de préférence la réaction à une température de-10 C à   200 C   pendant 10 minutes à 48 heures. 



   Le composé ainsi obtenu est le composé de formule (Id) dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène, et par conséquent, on peut, le cas échéant, introduire, par un procédé classique, le groupement protecteur de l'hydroxyle qui a été décrit ci-dessus, pour obtenir un composé de 

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41 formule (Id) ou un sel de celui-ci dans lequel R3 est un groupement protecteur de l'hydroxyle. 



   Les composés de départ représentés par les formules (II), (III), (V), (X) et (XIII), bien qu'ils comprennent également des composés nouveaux, sont facilement obtenus d'une manière connue en soi, parles procédés décrits dans les exemples qui vont suivre, et par des procédés conformes à ces derniers. 



   Les composés de départ qui sont représentés par les formules (VII), (VIII), (IX), (XI) et (XII) sont obtenus de la manière suivante : 1) Procédé de production du composé de formule (VII) (voie
No 1). 



   On réalise ce procédé en faisant réagir un composé représenté par la formule (Va) ou un sel de celui-ci avec un composé représenté par la formule (III), en présence ou en l'absence d'un solvant. 

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 EMI43.1 
 



  2 QI 1. R'-CH-Y-NH. C=Z t OH " ------------ ) [Va] ou un sel de celui-ci [VII] ou un sel de celui-ci 2. R- (CH)-OH-------------=-R- [XIV] [VIII] 

 <Desc/Clms Page number 44> 

 
 EMI44.1 
 Q- ) -NH [XV] ou un sel de celui-ci Q- qNH -CH-Y-NH 1 '2 3. R 1 Il ou un sel de t 3 un sel de OR Z---------= [VI] [IX] il Z [XVII] 2 r\ -CH-Y-NH NH V ou un sel de celui-ci '--------------------=-N-C-NH-Y-CH-R-s----------N-C-Ql "'-3 celui-ci [XI] [XX] 

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 EMI45.1 
 Ql c=z 4. [III] [XVIII] .ou un sel de celui-ci fXIX] ou un sel de celui-ci 2 ''") Z OR [XII] Q-CH-X- )-NH R'-CH-Y-NH-C-Ql 1 1 un sel de celui-ci OR [VI] 

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Le solvant peut être n'importe quel solvant dans la mesure où il n'a pas d'effet contraire sur la réaction, et il n'y a pas de restriction particulière à cet égard.

   Plus précisément, le solvant peut être l'un de ceux qui ont été cités ci-dessus dans les procédés de production A et B. 



   La quantité du composé de formule (III) qui est utilisée est de préférence au moins équimolaire à celle du composé de formule (Va) ou d'un sel de celui-ci. 



   Bien que la température et la durée de la réaction ne soient pas cruciales et que l'on puisse les faire varier de manière appropriée en fonction des produits réagissants par exemple, on effectue de préférence la réaction à une température de   10 C   à   200 C   pendant 10 minutes à 24 heures. 



  2) Procédé de production du composé de formule (VIII) (voie 
 EMI46.1 
 NO 
On réalise ce procédé par une méthode classique, et on peut facilement obtenir un composé de formule (VIII) dans 
 EMI46.2 
 2 laquelle est un atome d'halogène ou un radical acyloxy, respectivement, par halogénation ou acylation d'un composé de formule (XIV), par exemple à l'aide de chlorure de thionyle ou d'anhydride acétique. Par ailleurs, on peut facilement obtenir un composé de formule (VIII) dans laquelle    Q2   est un groupement amidinothio, par exemple, en faisant réagir un composé de formule (XIV) avec de la thiourée dans des conditions acides.

   Et on hydrolyse le composé de formule 
 EMI46.3 
 2 (VIII) ainsi obtenu, dans laquelle est un groupement amidinothio, pour obtenir un composé de formule (VII) dans   2 laquelle Q est un groupement mercapto.   



  3) Procédé de production du composé de formule (IX) (voie 
 EMI46.4 
 No 3) 
On réalise ce procédé en faisant réagir un composé représenté par la formule (VI) avec un composé représenté par la formule (XV) ou un sel de celui-ci, ou bien en faisant réagir un composé représenté par la formule (V) ou un sel de celui-ci avec un composé représenté par la formule   (XVII),   obtenu en faisant réagir un composé représenté par la formule (XV) ou un sel de celui-ci avec un composé représenté par la 

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 formule (III). 



   On peut effectuer la réaction sensiblement de la même manière que dans les procédés de production A et B. 



  Bien que la température et la durée de la réaction ne soient pas cruciales et qu'on puisse les faire varier de manière appropriée en fonction des produits réagissants par exemple, on effectue de préférence la réaction à une température de   - 30 C   à   200 C,   ou mieux de-20 C à   1200C,   pendant 10 minutes à 48 heures. 



   Dans certains cas, on effectue de préférence la réaction dans un atmosphère de gaz inerte, par exemple dans une atmosphère d'azote. 



  4) Procédé de production du composé de formule (XI) (voie 
 EMI47.1 
 NO 
On réalise ce procédé en faisant réagir un composé représenté par la formule (VI) avec   l'éthylèneimine   représentée par la formule (XVI) ou avec un sel de celle-ci, ou bien en faisant réagir un composé représenté par la formule (XX) avec un composé représenté par la formule (V) ou un sel de celui-ci. 



   On peut effectuer la réaction sensiblement de la même manière que dans les procédés de production A et B. 



   Par ailleurs, dans cette réaction, R3 est de préférence un groupement protecteur de l'hydroxyle, et dans ce cas le composé obtenu peut être utilisé tel quel comme produit de départ dans le procédé de production E. 



  5) Procédé de production du composé de formule (XII) (voie
NO 4). 



   On réalise ce procédé en faisant réagir un composé représenté par la formule (V) ou un sel de celui-ci avec un composé de formule (XIX) qui a été obtenu par réaction d'un composé représenté par la formule (XVIII) ou d'un sel de celui-ci avec un composé représenté par la formule (III), ou bien en faisant réagir un composé représenté par la formule (VI) avec un composé représenté par la formule (XVIII) ou un sel de celui-ci. 



   On peut effectuer cette réaction sensiblement de la 

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 même manière que dans les procédés de production A et B. 



   Certains de ces intermédiaires sont des composés nouveaux qui sont inclus dans la portée de la présente invention. 



   Ces composés nouveaux sont, par exemple, ceux qui sont représentés par les formules suivantes : 
 EMI48.1 
 dans laquelle U est l'un quelconque des groupements éliminables qui ont été décrits pour Q, ou bien un   2 3 groupement éthylèneimine ; et R, R, Y et Z ont les mêmes   significations que ci-dessus, et 
 EMI48.2 
 dans laquelle z1 est un groupement nitrométhylène, un groupement alkylsulfonylimino, un groupement arylsulfonylimino éventuellement substitué, un groupement cyano-imino, ou un groupement sulfonoylimino, ainsi que les sels de ces composés. 



   Dans les procédés de production susmentionnés et dans les procédés de production des composés de départ, les groupements actifs tels que le groupement hydroxyle, le groupement amino, le groupement carboxyle, etc., peuvent être protégés de manière appropriée par un groupement protecteur correspondant, qu'on peut ensuite éliminer d'une manière classique. 



   Les groupements protecteurs du groupement hydroxyle comprennent ceux qui sont ordinairement connus comme groupements protecteurs du groupement hydroxyle, par 

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 EMI49.1 
 exemple ceux qui ont été cités ci-dessus à titre d'exemple 3 comme groupement protecteur de l'hydroxyle pour Les groupements protecteurs du groupement amino comprennent ceux qui sont ordinairement connus comme groupements protecteurs du groupement amino, par exemple le groupement formyle ; les radicaux alcanoyle en   C2-C5   tels que le radical acétyle, propionyle, isovaléryle, pivaloyl, etc. ; les radicaux aroyle tels que le radical benzoyle, toluoyl, 2-naphtoyle, etc. ; les radicaux alcoxycarbonyle tels que le radical éthoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, 
 EMI49.2 
 etc. ;

   les radicaux halogéno-alcanoyle en C2-C5 tels que le radical monochloracétyle, dichloracétyle, etc. ; le radical furoyle ; le radical trityle ; le radical 2-nitrophenylthio ; le radical 2,4-dinitrophénylthio ; les radicaux organo-silylés tels que le radical triméthylsilyle, tertbutyldiméthylsilyle, etc. Les groupements protecteurs du groupement carboxyle comprennent ceux qui sont ordinairement connus comme groupements protecteurs du groupement carboxyle, par exemple les radicaux alkyle ; le radical benzyle ; le radical para-nitrobenzyle ; le radical   para-méthoxybenzyle ;   le radical diphénylméthyle ; le radical trityle ; les radicaux organo-silylés tels que le radical triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle et analogues ; etc... 



   Le dérivé d'amine ainsi obtenu de formule (I), ou un sel de celui-ci, peut facilement être isolé et recueilli par un mode opératoire classique, par exemple par, recristallisation, concentration, extraction, résolution optique, chromatographie sur colonne, etc. Un composé représenté par la formule (I) dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène peut en outre être transformé en un composé représenté par la formule (I) dans laquelle R3 est un groupement protecteur de l'hydroxyle, par un procédé classique, et le composé dans lequel R3 est un groupement protecteur de l'hydroxyle peut être transformé, par un procédé classique, en un composé dans lequel R3 est un atome d'hydrogène, par élimination du groupement protecteur de l'hydroxyle.

   Par exemple, un composé représenté par la 

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 formule (I) dans laquelle    Rj   est un atome d'hydrogène peut être transformé en un composé représenté par la formule (I) dans laquelle R3 est un radical acyle, par exemple un 
 EMI50.1 
 radical acétyle, en soumettant le premier à une acylation. 



  3 Lorsque R est un groupement protecteur de l'hydroxyle, par exemple un radical tert-butyldiméthylsilyle, on peut éliminer ce groupement par hydrolyse par action du fluorure de   [tétra     (n-butyl)] ammonium. Un   composé représenté par 
 EMI50.2 
 1 2 la formule (I) dans laquelle ou a un substituant, par exemple un groupement hydroxyle, est transformé par acylation en un composé recherché dans la formule duquel R1 
 EMI50.3 
 o ou est substitué par un radical acyloxy. Un composé 1 2 représenté par la formule (I) dans laquelle un groupement nitro comme substituant est transformé par réduction en un composé désiré dans la formule duquel R1 ou
R2 a un groupement amino comme substituant. 



   Le dérivé d'amine qui est représenté par la formule (I), ou bien un sel de celui-ci, peut ainsi être transformé en un autre composé désiré, d'une manière classique. Par ailleurs, le sel du dérivé d'amine de formule (I) peut facilement être obtenu à partir du dérivé d'amine à l'état libre, d'une manière classique. 



   Des agents anti-ulcèreux contenant le dérivé d'amine de formule générale (I), ou un sel de celui-ci, sont préparés d'une manière classique sous la forme de comprimés, de capsules dures, de capsules molles, de granules, de poudre, de granules fins, de pilules, de dragées, de pommades, de suppositoires, d'injections, de suspensions, d'émulsions, de gouttes, de sirops, etc., et peuvent être administrés par la voie orale ou parentérale et, en particulier, l'administration orale est préférable. 



   Pour les préparer sous diverses formes appropriées à l'administration orale ou parentérale, on peut procéder à la préparation en utilisant des additifs pharmaceutiquement acceptables qui sont d'usage habituel, tels que des excipients, des liants, des lubrifiants, des agents de désintégration, des bases pour suppositoires, etc. Par 

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 ailleurs, le cas échéant, on peut également utiliser d'autres additifs tels que des solutions isotoniques, des stabilisateurs, des dispersants, des anti-oxygène, des colorants, des aromatisants, des tampons, etc. 



   D'autres médicaments thérapeutiquement utiles peuvent également être incorporés. 



   Le dérivé d'amine de formule (I), ou le sel de celui-ci, est habituellement administré par la voie orale ou parentérale à un adulte à une dose de 0,001 mg/kg à 10 mg/kg et par jour en une à quatre prises, encore que l'on puisse faire varier de manière appropriée la posologie et le moment de l'administration en fonction de la voie d'administration choisie et des symptômes présentés par les patients. 



   On va maintenant expliquer la présente invention en se référant à des exemples de préparation des composés et des compositions pharmaceutiques, qui servent simplement à illustrer l'invention mais non à la limiter. 



  EXEMPLE 1 (1) A 600 ml d'éthanol on a mélangé 153 g d'alcool furfurylique, 128 g de chlorhydrate de diméthylamine et 70 g de paraformaldéhyde, et on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant deux heures. On a ensuite ajouté encore 70 g de paraformaldéhyde, et on a fait réagir le mélange ainsi obtenu au reflux pendant 18 heures. Après la fin de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté au résidu résultant 500 ml d'eau et 86 g de carbonate de sodium anhydre. On a extrait la substance huileuse séparée avec trois fractions de 500 ml d'éther diéthylique, et on a réuni les extraits puis on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre, après quoi on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite.

   On a distillé sous pression réduite la substance huileuse ainsi obtenue pour obtenir 105 g (rendement 43,4 %) d'alcool 5- (diméthylamino) méthyl-2-furfurylique ayant un point d'ébullition de 128 à 1330C sous 15 mm de Hg. 



   (2) A une solution de 50,0 g de chlorhydrate de cystéamine dans 180 ml d'acide chlorhydrique concentré on a 

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 ajouté goutte à goutte 68,3 g de l'alcool   5- (diméthylamino)-   méthyl-2-furfurylique obtenu au paragraphe (1) ci-dessus, en agitant, entre   0 C   et   5 C.   Après l'addition, on a fait réagir le mélange résultant entre   0 C   et   50C   pendant 20 heures. On lui a ensuite ajouté 400 ml d'eau, et on a neutralisé avec du carbonate de sodium le mélange ainsi obtenu, puis on a ajusté son pH à 10 avec une solution de soude aqueuse 10 N.

   On a extrait avec 500 ml de chloroforme la substance huileuse séparée, et on a séché l'extrait sur sulfate de magnésium anhydre, après quoi on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 42,5 g (rendement 45 %) de 2   {[5- (diméthylamino)   méthyl-2-   furyl] méthylthio}   éthylamine ayant un point d'ébullition de 120 à   130 C   sous 1 mm de Hg. 



  (3) A 200 ml de dioxane on a ajouté 40,0 g de la   2- {[5-   (diméthylamino)   méthyl-2-furyl] méthylthio} éthylamine   obtenue au paragraphe (2) ci-dessus et 61,7 g de 1,1-bis (méthylthio)- 2-nitroéthène, et on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant 10 minutes. Après l'achèvement de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté 200 ml d'éthanol au résidu résultant, après quoi on a séparé les insolubles par filtration.

   On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako), éluant, mélange chloroforme : éthanol à 30 : 1 en volume) pour obtenir 44,4 g (rendement 71,3 %) de 1-{2-[[5-(diméthylamino)méthyl-2-furyl]méthyl-   thio] éthylamino}-1-méthylthio-2-nitroéthène   ayant un point de fusion de   71 C.   



   (4) Dans 6 ml d'éthanol on a dissous 1,0 g du 1- {2- 
 EMI52.1 
 EE5- méthylthio-2-nitroéthène obtenu au paragraphe (3) ci-dessus et 2,0 g de   DL-ss-hydroxyphénétylamine,   et on a fait réagir la solution résultante au reflux pendant deux heures. Après achèvement de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de 

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 silice C-200 de Wako, éluant ; mélange chloroforme : éthanol à 10 : 1 en volume), et après recristallisation dans l'acéto- 
 EMI53.1 
 nitrile on a obtenu 0, 95 g (rendement 71 %) de N- (diméthylamino) méthyl-2-furyl] {2- [ [5-hydroxyphénéthyl)-2-nitro-1, 1-éthènediamine ayant un point de fusion de   115-1160C.   
 EMI53.2 
 



  Analyse élémentaire (pour C20H28N404S1) Calculé C, 57, 12, H, 6, 71, N, 13, 32 (%) :Trouvé (%) : C, 57,34, H, 6,97, N, 13,23. 



   On a obtenu les composés énumérés dans le Tableau 9 ci-après de la même manière que celle décrite ci-dessus. 

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 EMI54.1 
 



  H 9 3 HNCH, HAN02 OH 2 Propriétés physiques Point de fusion : 131 C \ Analyse élémentaire (pour C20H28N405SI) Calculé (%) : C H : 6" N : 12, Trouvé (%) : c H : 6, N : 13, 00 OH de RMN (d6-DMSO) : OH 2} (6H, s,-CH-x 2), 2, 89 (2H, ), huileux > CH 2), 3, (2H, s, > CH), 3, (2H, s, > - d, H de noyau furanne), OH 6, 29 (1H, d, H (6H, m, > NH, =CH-, x 4), 10, 27 (1H, 1s, > NH) 

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 EMI55.1 
 TABLEAU 9 (suite) Valeurs de RMN (CDC1) 0""), 2 56-3 02 2, (2H, m, > m, huileux > CH (2H, s, > CH-), 3, 85 (3H, s, 90 (1H, - AH) 24 (2H, s, H x 2), 6, 68 (1H, s, =CH-), 6/98, 7, 48 (4H, AA', BB', H 7, OCH Point de fusion : 130-131 0 CH Valeurs de RMN (d6-DMSO) :

   2, (6H, s, 95 3 (2H, (2H, s, > CH), 0 huileux 3, 16-3, 66 (4H, m, > CH2 x 2), huileux 2 3, 90 (2H, s, > (3H, s, -CH3), 20 (1H, m,-CH-), 6, 34 1 OH (2H, s, H de noyau 6, 54-7, (6H, m, =CH-, > NH, H de noyau benzène x 4), 10, > NH) 

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 EMI56.1 
 TABLEAU 9 (suite) Point de fusion : Point fusion : F - Point fusion : F Valeurs J : 2, 10 (6H, s, 97 (2H, m, > CH2)'3, > CH 2), 3, (2H, s, > CH), 3, (2H, s, > CH), - , (2H, s, H de noyau furanne OH x 2), 6, 86- 7, (4H, m, H de noyau benzène x 4), 10, > NH) Point fusion : 123-124'C Oc. 

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 EMI57.1 
 



  TABLEAU 9 (suite) Valeurs RMN (CDC1) (6H, s, (2H, m, > CH), > CH2 x 2), 3, (2H, s, > CH2)' huileux 3, 90 (2H, s, > CH), 46 - , 35 (2H, s, H de noyau furanne OH x 2), 6, 81 (1H, s, =CH-), 7, (5H, m, > NH, H de noyau benzènex 4), 10, > NH) Point de fusion : 111-113 C OH Valeurs ide RMN (CDC1) CH3 2, (6H, s,-CH 2), 2, (3H, /--\ ), 58-3, (2H, m, > CH), (4H, m, > CH 2), 3, 36 y huileux s, > CH2)'3, 79 (2H, s, > CH 5, 6, 22 (2H, s, 1 Hde x 2), 6, s, =CH-), 7, 81 (4H, m, H de noyau benzène x > NH) 

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 EMI58.1 
 TALBEAU 9 (suite) Point de fusion : 116-117 C OCH. 



  Point fusion : 113-114 C Valeurs RMN (CDC13) : . 



  .-- 01 (6H, s,-CH 2), 2.. 98 (2H, m, > > CH2 x 2), 3, (2H, s, > CH), 3, (2H, s, > CH2)'4, 87 - I-) 6, OH 6, x 2), 6, 6, 78-7, (3H, m, H de noyau benzène x 3), 7, 71-8, 18 (lH, l, > NH) Valeurs dde RMN (CDC13) : F 2, (6H, s,-CH 2), 2, 57-2, 96 / ), > CH2 x 2), 3, (2H, s, > CH F huileux - )), 6, 14 (2H, s, H de noyau furanne OH 2), 6, 59 (1H, s, =CH-), 6, 44-7, 56 (4H, m, H de noyau benzène 3, > NH), ID, > NH) 

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 EMI59.1 
 TABLEAU 9 (suite) Point de fusion : 114 F F Point fusion : 94-96 C F F - Valeurs RMN (CDC13) CH cl3 (6H, s,-CH-x 2), 2, 35 (3H, /'. (2H, m, > CH2). 



  3/ m, > CH 2), 3)'36 huileux s, > (2H, s, > huileux 5, 95 iOH - (2H, s, Hdenoyaufuranne 6, 62 (1H, s, =CH-), 82 (4H, m, > NH, H de noyau benzène x 3), 10, 25 > NH) 

 <Desc/Clms Page number 60> 

 
 EMI60.1 
 TABLEAU 9 (suite) Valeurs S de RMN (d6-DMSO) - (6H, s, 76 huileux m, > CH), 3, (4H, m, huileux > CH 2 2), 3, 35 (2H, s, > CH), 3, 78 (2H, s, > CH), 95 - t), 6, 06 d, H de noyau furanne), 6H 6, 14 (1H, d, H (1H, s, =CH-), 6176-7fi3 (2H, m, H 2), 7, 23-7, (1H, m, H de noyau thiophène) Valeurs RMN (CDC13) : r'Tj' . 3 05 (6H, s,-CH 2), 2, (3H, D 50-2, 89 (2H, 3, 68 (4H, m, > CH x 2), 3, 31 huileux (2H, s, > CH2)'3, 69 (2H, s, > CH2)' 5, 6, 08 (2H, s, OH H 2), 6, 51 (1H, s, =CH-), 6, 69 d, H de noyau thiophène) , d, fi. noyau thiophène) 10, > NH) 

 <Desc/Clms Page number 61> 

 
 EMI61.1 
 TABLEAU 9 (suite) Valeurs J de RMN (CDC13) :

   D 14 (6H, s,-CH 2), 2, 48-3, 05 (2H, m, > CH 18-3, 68 (4H, huileux > CH2 x 2), 3, 40 (2H, s, > CH), 3, 78 (2H, s, > CH2)'5, - i), 5, 68 6H (2H, s, H x 2), 6, 64 (1H, s, =CH-), 6, 90-7, 98 (4H, m, > NH, H de noyau thiophène x 3), 10, 28 (1H, ls, > NH) Valeurs Jde RMN (CDC13) : - (6H, s,-CH 2), 2, 60-2, (2H, m, > 86 (4H, huileux > 3, 40 (2H, s, > CH), 3, (2H, s, > CH), 96 (1H, - !), 5, 42 (1H, 1 6, 19 OH 2 2), 6, 38 (2H, s, H 2), 6, 63 (1H, s, =CH-), 7, 41 (1H, s, H de noyau ihmnne), 80 10, 32 (1H, is, > NH) J 

 <Desc/Clms Page number 62> 

 
 EMI62.1 
 TABLEAU 9 (suite) Valeurs S de RMN (CDC13) : "Yj 2" (6H, s,-CH x 2), 2" 95 (2H, m, > CH2)'3, 00-3,, huileux > CH2 x 2), 3" (2H, s, > CH), 3, (2H, s, > CH), 90 - , OH 2), 6, s, =CH-), 7, H 7, 68 (1H, m, H m, H de noyau pyridine), 8, 49 (1H, m, H de noyau pyridine), 10, 35 (lH, l s, > NH) Valeurs l de RMN (CDC13) :

   2, 20 63-3, JSJ m, > CH2)'3, (4H, m, > CH2 2), 3, 50 (2H, s, > CH), huileux 3, (2H, s, > CH), - 6H), 6, (2H, s, H de noyau furanne OH x 2), 6, s, =CH-), 7/28-7. 52 (1H, m, H de noyau pyridine), 7, 64-8, 17 (2H, m, H x 2), 8" (1H, m, H noyau pyridine) 

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 EMI63.1 
 TABLEAU 9 (suite) Valeurs S RMN (CDC1) /-- 13 (6H, s,-CH (2H, (4H, m, huileux > CH x 2), 3, 40 (2H, s, > CH-), 3, 81 (2H, s, > CH2)'5, - 6H), (2H, s, H de noyau furanne 6H x 2), 6, 68 (1H, s, =CH-), 7, 55 (2H, d, H de noyau pyridine 2), 8, 67 (2H, d, H de noyau pyridine x 2), 10, 33 (IH.

   ls, > NH) IR (KBr) cmT = 2220 Valeurs J RMN (CDCl) 2, (6H, s,-CH 2), 2, 40-3, 05 (2H, m, > CH2)'3, 25 (6H, m, Amorphe > CH2 3, 80 (2H, s, > CH), 4, 30 (1H, m,-CH-), 6, 20 1 OH (2H, s, H 2), 6, 65 (1H, s, =CH-),-7/68 (4H, s, H de noyau benzène x 4), 1035 is, > NH) 

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 EMI64.1 
 TABLEAU 9 (suite) Valeurs S de RMN (CDC1) : 2, (6H, s,-CH x 2), 2, 55-3, - OH m, > CH), 15-3, 65 (4H, m, > 3, 38 (2H, s, > CH), huileux 3, 83 s, > CH), (2H, s, > CH 85-5, 11 (1H, m,-CH-), OH OH 6, x 2), 6, 68 (1H, s, =CH-), 7, 48 (4H, s, H de noyau benzènex 4) Valeurs de 1, 37 (3H, t,-CH), (6H, s, --.-CH x 2), 2, 49-2, (2H, m, > CH), 3, 61 (4H, m, > CH x 2), 3, huileux s, , 3, 72 (2H, s, > CH), 4, (2H, q,-OCHCH), -CH-), 6, 11 (2H, s, Hdenoyaufurannex2), OH OH 6, 55 (1H, s, =CH-), 6, (4H, -CO > 1OP38 (lH, ls, > NH) AA', BB', H de noyau benzène. 



  10, > NH) 

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 EMI65.1 
 TABLEAU 9 (suite) Valeurs f de RMN (CDC13) : 2, (6H, s,-CH 2), 2" (3H, - QY-SCH s, 0 (2H, m, > CH2), huileux (4H, m, > CH2 x 2), 3, 37 (2H, s, > CH2)'3, (2H, s, > CH), 4, 9 (1H, m,-CH-), 23 (2H, s, 6H H x 2), 6, s, =CH-), 7, 39 (4H, s, H de noyau x 4), 8, 1 (1H, ls, > NH) Valeurs de RMN (CDC13) : /--\ 09 (6H, s,-CH-x 2), 2, 7-3, 05 o 0 t (2H, m, > (3H, s,-SCH), huileux 3, 7 (4H, m, > CH x2), 37 (2H, s, > CH2)'3, 83 (2H, s, > CH2)'5, (1H, m,-CH-), 23 (2H, s, H de noyau 6H furanne x 2), 6, 7, 71 (4H, s, H de noyau benzène x 4), 810 > NH) 

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 EMI66.1 
 TABLEAU 9 (suite) Point de fusion : - Q-CHCHCH Pointde fusion : 130-1320C CF3 OCH RMN (CDC13) :

   /OCH3 11 2), 2, 93 0 m, > 06-4, 02 (4H, m - (D- > CH2 2), 3) (2H, s, > CH-), huileux 3, 76 (2H, s, > (6H, s, - 2), 4, 93 OH (2H, s, H x 2), 6) (1H, s, =CH-), 6, (2H, s, H de noyau benzène x 2), 7, H de benzène), 30 > NH) F de fusion : 138-139 C F -r 

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 EXEMPLE 2 (1) Dans 200 ml de chlorure de méthylène on a dissous 20,8 g d'alcool 3-méthyl-2-thénylique et 27,1 ml de triéthylamine, et on a ajouté à la solution, goutte à goutte, 12,9 ml de chlorure de thionyle, entre-15 C et-10 C, en 30 minutes, après quoi on a encore fait réagir la solution résultante à la même température pendant 30 minutes. On a versé le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, puis on a séparé la couche organique et on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre.

   On a ensuite ajouté la couche organique séchée, goutte à goutte et en refroidissant dans la glace, à une solution de 95 g de diméthylamine dans 550 ml d'éthanol, puis on a laissé reposer le mélange résultant pendant une nuit à la température ambiante. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, après quoi on a ajouté au résidu 100 ml d'eau, et on a ajusté le pH du mélange résultant à 10 à l'aide de carbonate de potassium, puis on a extrait avec 200 ml d'acétate d'éthyle.

   On a lavé l'extrait avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on l'a séché sur carbonate de potassium anhydre, après quoi on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a distillé sous pression réduite la substance huileuse ainsi obtenue pour obtenir 19,0 g 
 EMI67.1 
 (rendement 75 %) de 2- méthyl-3-méthylthiophène ayant un point d'ébullition de 85-86 C sous 14 mm de Hg. 



  (2) Dans 70 ml de tétrahydrofuranne anhydre on a dissous 15,5 g du 2- (diméthylamino) méthyl-3-méthylthiophène obtenu au paragraphe (1) ci-dessus, et on a ajouté à la solution 70 ml d'une solution de n-butyllithium dans le nhexane (solution à 15 % en poids), goutte à goutte entre-20 C et-10 C dans une atmosphère d'azote. Après l'addition, on a élevé progressivement la température de la solution résultante, et on a fait réagir la solution à la température ambiante pendant 4 heures. Après achèvement de la réaction, on a ajouté à la solution 3,6 g de paraformaldéhyde, en refroidissant dans la glace, et on a fait encore réagir le 

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 mélange résultant pendant deux heures après que le dégagement de chaleur eut cessé.

   Après achèvement de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté au résidu résultant 20 ml d'eau glacée et 100 ml de chloroforme, après quoi on a séparé la couche organique. 



  On a lavé cette dernière successivement avec 20 ml d'eau et 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre, après quoi on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a séparé de la substance huileuse ainsi obtenue les produits qui n'avaient pas réagi, par distillation sous pression réduite sur un bain d'huile entre   110 C   et   115 C   pour obtenir 17,0 g (rendement 92 %) d'alcool 5- (diméthylamino) méthyl-4-méthyl-2-thénylique brut. 



  (3) A une solution de 15,6 g de chlorhydrate de cystéamine dans 115 ml d'acide chlorhydrique concentré on a ajouté 17,0 g de l'alcool 5- (diméthylamino) méthyl-4-méthyl- 2-thénylique brut obtenu au paragraphe (2) ci-dessus, à   0 C,   et on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant deux jours. Après achèvement de la réaction, on a ajouté progressivement du carbonate de sodium en refroidissant dans la glace jusqu'à ce que l'eau disparaisse, et on a extrait avec 200 ml d'acétate d'éthyle la substance huileuse séparée.

   On a séché l'extrait sur carbonate de potassium anhydre, et on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 20,4 g (rendement 91 %) de   2- { [5-diméthylamino) méthyl-4-méthyl-2-thiényl] méthylthio}-   éthylamine brute sous la forme d'une substance jaune huileuse. 



  (4) A 70 ml d'acétonitrile on a mélangé 14,0 g de la   2- { [5- (diméthylamino) méthyl-4-méthyl-2-thiényl] méthylthio}-    éthylamine brute obtenue au paragraphe (3) ci-dessus et 19,0 g de 1,1-bis (méthylthio)-2-nitroéthène, et on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant deux heures. 



  Après achèvement de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté 30 ml d'éthanol au résidu résultant, après quoi on a séparé les insolubles par filtration. On a a chassé le solvant par 

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 distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako, éluant ; mélange 30 : 1 en volume de chloroforme : méthanol) pour obtenir 19,0 g (rendement 92 %) de 1-[2-[[5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényl]-   méthylthio] éthylamino}-1-méthylthio-2-nitroéthène   ayant un point de fusion de 69-71 C. 
 EMI69.1 
 



  Valeurs 6 de RMN (CDC13) : 
2,13 (3H, s, -CH3),
2,27   (6H, s,-CH x   2),
2,46 (3H, s, -CH3),
2,79 (2H, t,    > CH),  
3,45-3, 85 (2H, m,    > CH),  
3,51 (2H, s,    > CH),  
3,91 (2H, s,    > CH),  
6,60 (1H, s, =CH-),
6,71   (1H,   s, H du noyau thiophène),
10, 6   (1H, ls, > NH).   



  (5) A 6 ml d'éthanol on a mélangé 0,60 g du 1- {2-[[5- (diméthylamino)   méthyl-4-méthyl-2-thiényl] méthylthio] éthyl-   
 EMI69.2 
 amino} obtenu au paragraphe (4) cidessus et 1, 10 g de DL-[2- amine, et on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant une heure.

   Après achèvement de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako, éluant ; mélange 1 : 1 en volume de chloroforme : éthanol) et on l'a fait cristalliser dans une solution d'isopropanol et d'éther diéthylique pour obtenir 0,55 g (rendement 69 %) de   N- {2-[[5-   (diméthylamino)   méthyl-4-méthyl-2-thiényl] méthylthio] éthyl}-   
 EMI69.3 
 N'--- 1- éthènediamine ayant un point de fusion de 112-115 C. 



  Analyse élémentaire pour (C23H34N403S2) Calculé C, 57, 71, H, 7, 16, N, 11, 70 [2- (4-éthylphényl)-2-hydroxyéthyl]-2-nitro-1,Trouvé (%) : C, 57,82, H, 7, 19, N, 11,43
On a obtenu les composés du Tableau 10 ci-dessous de la même manière que celle décrite ci-dessus. 

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 EMI70.1 
 Tableau 10 
 EMI70.2 
 
 EMI70.3 
 p2 Propriétés physiques Point de fusion :

   114-115 C Valeurs de z 2, (9H, s,-CH 3), 2, (2H, m, > (4H, m, > CH2 x 2), 3, (2H, s, > CH), 3, (2H, s, > CH2)'4, 9 (1H, m, - ), 8 (1H, OH (1H, s, =CH-), s, H 42 s, H de noyau benzènex 5), 10, 1 , > NH) /--\ OH 10 (3H, s, (6H, s, Amorphe-CH3 (2H, m, > CH), 30-3175 (4H, m, > CH 2), 3, (2H, (2H, s, > CH), 1 1 75 (1H, l OH - s, =CH-), (1H, s, H 

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 EMI71.1 
 Tableau lu.. . uet-0). a a 
 EMI71.2 
 t 7, (4H, AA', BB', noyau benzène x 4) Valeurs OH OH .-- (3H, s, (6H, s, - Amorphe 3, (4H, m, > CH2 x 2), 3,. 



  (2H, s, > CH), 92 (2H, s, > CH2)' - 4, OH - (6H, m, H de noyau benzène x 4, H de noyau thiophène =CH-), valeurs RMN (CDC1-) 2, (9H, s,-CH 3), 2, 0 3 3 (2H, m, > CH2)'3, (6H, m, Huileux > CH2 x 3), 3, (2H, s, > CH2)' 381 - 1-), 667 OH 6, 76 (1H, s, H de noyau thiophène), 6, (4H, AA', BB', H de noyau benzène x 4) 

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 EMI72.1 
 Tableau 10 (suite) 
 EMI72.2 
 Valeurs c RMN (CDC1) OCH 4 (9H, s,-CH 3), 2, (2H, m, > CH), 05-37 m, Huileux > CH 2), 3, (2H, s, ci 3, (3H, s,-CH-), 93 (2H, s, > CH), OH OH (1H, s, =CH-), 6, H de noyau thiophène, H de noyau benzène x 4), 10, > NH) 

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 EMI73.1 
 Tableau 
 EMI73.2 
 OCH-Point de fusion :

   105-107 C Valeurs RMN (CDC1) 2, (3H, s, (6H, s, - CH3 2), 2, (2H, m, > CH), 2, 65 (4H, m, > CH2 x 2), 3, (2H, s, > CH2), 81 (3H, s, 3, (2H, s, > CH2)'5, - 1-), (6H, m, =CH-, OH H de noyau benzène x 4, H de noyau thiophène), 3 (1H, > NH) Valeurs ode RMN (CDC1) 2, (2H, m, > CH), 0-3, (4H, m, Huileux > CH x 2), 3, (2H, s, > CH), 3, (2H, s, > - i), OH (1H, s, =CH s, H de noyau thiophène), 6, (4H, m, H de noyau benzènex 4), 10, ls, > NH) 

 <Desc/Clms Page number 74> 

 
 EMI74.1 
 Tableau 10 (suite) 
 EMI74.2 
 F Valeurs cde RMN (CDC1) 2, (6H, s, Huileux-CH3 x 2), 2, (2H, m, > CH), 3, (4H, m, > CH2 x 2), 3, (2H, s, ), 87 (2H, s, > CH), - 4, OH =CH-), 6, H de noyau thiophène), zo (4H, m, H de noyau benzène x 4) Valeurs RMN (CDC13) -- 16 (6H, s, Huileux-CH3 (2H, m, > CH2), Huileux 3 3, (4H, m, > CH2 x 2), 3, (2H, s, > CH2)'3, (2H, s, > CH), - 5, OH =CH-), 6, 68 (1H, s,

   H de noyau thiophène, 675-78 (4H, m, H de noyau benzène x 4) Valeurs ode RMN (CDC1) ci (9H, s,-CH 3), 2, (2H, m, > CH-), 05-3. 



  Huileux- 

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 EMI75.1 
 Tableau ICsai) 
 EMI75.2 
 > CH x 2), 3, (2H, s, > CH2)' 3, (2H, s, > CH2)'4, - 1-), OH (1H, s, =CH-), s, Hdenoyauthiophene.), 32 (4H, s, H de noyau benzènex 4) Point de fusion : 97-990C ci Valeurs S de RMN (CDC13) 2113 (9H, s,-CH 3), 2, (2H, m, > CH2)'3, 75 (4H, m, > CH2 x 2), 3, 48 (2H, s, > CH), 3, (2H, s, > CH2)'4, - 1-), 6, s, =CH-), OH (1H, s, H (4H, m, H de noyau benzène 4), 10, (1H, ls, > NH) ci 3 2, (9H, s,-CH x (2H, l t, ), (4H, m, > CH2 Huileux x 2), 3, (2H, s, > 2 1 (2H, s, > CH2)'5, - -), OH 

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 EMI76.1 
 Tableau 10 (suite) 
 EMI76.2 
 (1H, s, H de noyau thiophene), 7, 7.

   m, H de noyau benzène x 4), 10, > NH) Valeurs J RMN (CDC1) %CH3 2, (9H, s,-CH 3), 2, (3H, s, 0 (2H, m, > CH), Huileux 310-3775 (4H, m, > CH2 x 2), 3, (2H, s, > CH), 90 (2H, s, > CH), - 4, s, OH =CH-), 6, 73 (1H, s, H de noyau thiophène), 6, (4H, m, H de noyau benzène x 4), 10, > NH) Valeurs RMN (CDC1) :

   2, (3H, s, (2H, m, > CH), Huileux 3, (4H, m, > CH2 x 2), 3, (2H, s, > CH2)'3, (2H, s, > CH), - 5, (2H, m, OH (1H, s, =CH s, H de noyau thiophÈne), (4H, m, H de noyau benzène x 

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 EMI77.1 
 Tableau 10 (suite)'' 
 EMI77.2 
 Valeurs Jde RMN (CDd-) 4 0 0 3), 2, Huileux (2H, 2), 75 (4H, m, > CH x 2), 3, (2H, s, > CH), 3, (2H, s, CH), 49 - 1-), OH (2H, s, s, =CH-), 6, s, H de noyau thiophène), m, H de noyau benzène x 3), 7, 10.

   3 (1H, ls, > NH) Point de fusion 137-1390C F (recristallisé dans - F F de fusion recristallisé dans l'éthanol éther diéthylique) CH3 Point de fusion 3 F dans un mélange isopropanol- éther diéthylique) 

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 EMI78.1 
 Tableau 10 (suite) 
 EMI78.2 
 f Valeurs J de RMN (CDC1) J (9H, s,-CH-x 3), 2, S Huileux (2H, 2 05-3, > CH2 2), 3, (2H, s, > CH), 3, (2H, s, > CH2)'5, m, - 1-), 6/145-7li5 (5H, m, =CH-, OH H x 4). 103 ls, > NH) Valeurs J RMN (CDC1) 2112 (3H, s, (6H, s, 0 Huileux-CH3 (2H, m, > CH-), Huileux 3, (4H, m, > CH2 x 2), 3, 41 (2H, s, > CH2)'3, (2H, s, > CH), - 4, m, 1-), 6, (2H, ls, OH Hde x 2), 6, s, =CH-), phène), 7, noyau furanne) CH Va RMN (CDC1 :

   2, (3H, s, (6H, s, Huileux. x 2), 2, (3H, s,-CH-), 2, (2H, m, > 

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 EMI79.1 
 Tableau 10 (suite) 
 EMI79.2 
 (4H, m, > CH2 x 2), 3, (2H, s, > (2H, s, > - (lH, OH 6, 3-7, 05 (4H, m, =CH-, H de noyau thiophene x 3), 10, Valeurs J de RMN (CDC1) . \ 12 (3H, s, (6H, s, tOJ-CH-x 2), 2, m, > CH), N 3, (4H, m, > CH 2), 3, Huileux (2H, s, > CH2)'3, (2H, s, > CH), - 5, OH - (1H, s, H de noyau thiophène), 7, 2- 7, (2H, m, H de noyau pyridine x 2), 8, 45-8, m, H x 2), 10, is, > NH) CN Point de fusion :

   (recristallisés dans 'oxo) \/l'isopropanol) 

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 EMI80.1 
 Tableau 10 
 EMI80.2 
 CH-Point de fusion : 88-890C 3 y Valeurs de RMN (CDC1) 2, 12 (9H, s,-CH-x 3), 2, (3H, s, > (4H, m, > CH2 x 2), 3, (2H, s, > CH2)'3, (2H, s, > CH), OH 6, s, =CH-), s, H de noyau thiophène), (4H, m, H de noyau benzènex 4), 10, (1H, ls, > NH) Valeurs ! RMN (CDC1) 1, (9H, s, CH 3), (4H, m, CH2CH3 Huileux > CH2 x 2), 3, (4H, m, > CH2 x 2), 3, (2H, s, > CH), 3, (2H, s, > CH2)'4, - CH- !), s, =CH-), OH (1H, s, H de noyau thiophène), 7, 10- 7, (4H, m, H de noyau benzène X 4), 10, > NH) 

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 EMI81.1 
 Tableau 10 (! 
 EMI81.2 
 Point de fusion 109-1120C CF3 Point de fusicn 116-1180C z N02 Valeurs í de RMN (CDC1) 2, 09 (9H, s,-CH-.

   x 3), 2, 3, zich N (6H, s,-CH- "CH x 75 (4H, m, > CH2 x 2), Huileux 3, (2H, s, > CH), 90 (2H, s, > CH), OH 5, 55 (1H, l =CH-), H de noyau thiophÈf1e), (4H, AA', BB', H de noyau benzène x 4), 10 is, > NH) Valeurs ; RMN (CDC13) --\ 90 (3H, t, - \/"" (9H, s,-CH Huileux x 3), (4H, m, > CH2 x 2), 

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 EMI82.1 
 Tableau 10 
 EMI82.2 
 3, (4H, m, > CH x 2), 3, (2H, s, > CH), 85 (2H, s, > CH2)'4, 2 OH (1H, l 6, H de noyau thiophène) 7, H de noyau benzène x 4) Point de fjsicn - Valeurs S RMN (CDC1) 2, (3H, s, (6H, s, - CH 2), 2, (2H, m, > CH), 0 t 2, (3H, s, 0 Huileux (4H, m, > CH2 x 2), 3, (2H, s, > (2H, s, > 0 (1H, m,-CH-), s, =CH-), iOH 6, s, H de noyau thiopène), 7, (4H, s, H de 

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 EMI83.1 
 Tableau 10 (suite) 
 EMI83.2 
 t Valeurs c RMN (CDC1) :

   2709 (9H, s,-CH-x 3), 2, (2H, (6H, m, OCH3 > CH2 x 3), 3, (8H, s, 2, > CH2)'4765-5, 10 (1H, m,-CH-), Huileux OH 5, =CH-), H de noyau thiophène), (3H, m, H de noyau benzène x \ > NH) Valeurs t RMN (CDC1) 2, (9H, s,-CH-x 3), 2, /--\ (2H, (8H, m, OCH3 > CH2 x 4), 3, (3H, s,-CH-), Huileux 4, 1OH (5H, m, H de noyau benzène X 3, H de noyau thiophène, =CH-), (1H, ls, > NH) Valeurs RMN (CDC1 OCH, 2, x 3), 2, (2H, m, > CH-), 03 OCH > CH-x 3), 3, (2H, s, > CH), Huileux 

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 EMI84.1 
 Tableau 10 
 EMI84.2 
 3, (6H, s, 2), 4, - ls, 6, 53 (1H, s, =CH-), OH 6, (4H, m, H de noyau benzènex 3, H de noyau thiophène), 10, (1H, l > NH) Valeurs de RMN (CDC1) OCH-2. 3), 2, 0 (2H, m, > OCH3 (6H, m, > CH x 3), 3, (2H, s, Huileux > CH2)'3, (9H, s, (lH, m,-CH-), OH =CH-, H de noyau benzène x 2, H de noyau thiophène), 1026 > NH) Valeurs de RMN (CDC13) :

   (3H, t, '\0/-CH3 x 3), 2, OCHCH- > CH2), (4H, m, > CH2 x 2), Huileux 3, (2H, s, > CH2), (2H, s, 2 > CH2)'4, (2H, q,-OCHCH), - 4, OH 

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 EMI85.1 
 Tableau 
 EMI85.2 
 =CH-), H de noyau thiophène), (4H, m, H de noyau benzène x 4), 10, > NH) 0 Point de fusion : t 0 0 Br Point de Valeurs de RMN (CDC13) : 2, (9H, s,-CH-x 3), zo (2H, m, > CH2), (4H, m, > CH2 x 2), 3. 49 (2H, s, > CH), 3, (2H, s, > CH2)'5, - s, =CH-), OH OH 6, s, H de noyau thiophène), 7, m, H x 4) 

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 EXEMPLE 3 (1) Dans un mélange de 60 ml d'éthanol et de 200 ml de xylène on a dissous 40 g de   DL-ss-hydroxyphénéthylamine,   et on a ajouté la solution résultante goutte à goutte à une solution de 57,8 g de 1,1-bis (méthylthio)-2-nitroéthène dans 600 ml de xylène, au reflux, en une heure et demie pour effectuer la réaction.

   Pendant la réaction, on a éliminé progressivement les fractions à bas point d'ébullition par distillation, et on a maintenu à la température de réaction entre 1300C et   140 C.   Après achèvement de la réaction, on a fait se déposer les cristaux en agitant et en refroidissant dans la glace. On a recueilli par filtration les cristaux déposés, on les a séchés, puis on les a mélangés avec 200 ml d'une solution aqueuse de soude à 5 % en poids. Après avoir éliminé par filtration une petite quantité d'insolubles, on a ajusté le filtrat à pH 6 à l'aide d'une solution aqueuse d'acide acétique à 10 % en poids, et on a recueilli par filtration les cristaux déposés puis on les a séchés pour obtenir 34 g de 2-nitrométhylène-5-phényloxazolidine ayant un point de fusion de   139-1410C.   



  * D'autre part, après la réaction, on a concentré le filtrat, et on a ajouté 50 ml d'éthanol au résidu résultant, après quoi on a recueilli par filtration les cristaux formés. 



  On a mélangé les cristaux obtenus avec 25 ml d'une solution aqueuse de soude à 5 % en poids, et on a éliminé les insolubles par filtration. On a ajusté le filtrat à pH 6 à l'aide d'une solution aqueuse d'acide acétique à 10 % en poids, on a recueilli par filtration les cristaux déposés et on les a séchés pour obtenir 4,8 g (rendement total 64, 5 %) de 2-nitrométhylène-5-phényloxazolidine. 



   Valeurs 6 de RMN   (d6-DMSO)   :
3,65-4, 52 (2H, m,    > CH2)'6,   05 (1H,   t,     CH),  
6,80 (1H, s, =CH-), 7,54   (5H,   s, H de noyau benzène x 5), 10,1   (1 H, l s,   > NH). 



   On a obtenu les composés suivants de la même manière que celle décrite ci-dessus. 



    5- (3-Méthylphényl)-2-nitrométhylène-oxazolidine    

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 EMI87.1 
 Point de fusion : 96-97 C Valeurs RMN (CDC13) : 
0o 2,37 (3H, s, -CH3), 3,69-4, 50 (2H, m, > CH2),
5,79 (1H,   tCH),   6,72 (1H, s, =CH-), 6,80-7, 55 (4H, m, H de noyau benzène x 4), 9,2 (1H, 1s, > NH). o 5-(3-Méthoxyphényl)-2-nitrométhylène-oxazolidine Point de fusion :   105-107 C   Valeurs 6 de RMN   (d6-DMSO)   : 
 EMI87.2 
 3, 64-4, 55 (2H, m, > CH2)'3, 87 (3H, s, 6, 02 (1H, H), 6, 79 (1H, s, =CH-), 6, 9-7, 65 (4H, m, H de noyau benzène x 4). o 5-(4-Fluorophényl)-2-nitrométhylène-oxazolidine Point de fusion : 116-118, 5 C 
 EMI87.3 
 Valeurs 6 de RMN (d6-DMSO) :

   b 
3,48-4, 56 (2H, m, > CH2), 6, 10   (1H,   dd,   Och),  
6,80 (1H, s, =CH-), 7,20-7, 85 (4H, m, H de noyau benzène x 4), 10,06 (1H, 1s, > NH). o 2-[(Diméthylamino)sulfonyl]imino-5-phényloxazolidine Point de fusion :   95-98 C   Valeurs 6 de RMN (d6-DMSO) : 
 EMI87.4 
 2, 71 (6H, s,-CH-x 2), 3, 48-4, 34 (2H, m, > CH), 5, 95 (1H, t, cl), 7, 52 (5H, s, H de noyau benzène x 5), 8, 67   (1H,   s, > NH). o 2- (Méthanesulfonyl) imino-5-phényloxazolidine Point de fusion :   120-122 C   Valeurs 6 de RMN (d6-DMSO) :
2,95 (3H, s, -CH3), 3, 43-4,31 (2H, m, > CH2),
5,98 (1H, t,   ¯cl),   7,53 (5H, s, H de noyau benzène x 5), 8, 85   (1H,   s, > NH). o 2-Cyano imino -5-phényloxazolidine Point de fusion :

     117-119 C   Valeurs 6 de RMN (d6-DMSO) :
3,59-4, 38 (2H, m, > CH2), 6, 08 (1H,   t, #CH),  
7,58 (5H, s, H de noyau benzène x 5), 9,50 (1H,
1s, > NH). o 5-(3-Bromophényl)-2-nitrométhylène-oxazolidine 

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 EMI88.1 
 Point de fusion : 120-1210C Valeurs 6 de RMN (CDC13) : 
3,76-4, 60 (2H, m,    > CH2)'5,   93 (1H, t,   cl),  
6,85 (1H, s, =CH-), 7,39-7, 69 (4H, m, H de noyau benzène x 4), 9,30 (1H, ls, > NH). 



  (2) Dans 3 ml d'éthanol on a dissous 1,5 g de 2-[[5- 
 EMI88.2 
 (diméthylamino) méthyl-4-méthyl-2-thiényIJméthylthio} amine et 1, 6 g de 5- oxazolidine obtenue au paragraphe (1) ci-dessus, et on a fait réagir la solution résultante à la température ambiante pendant 18 heures. Après achèvement de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a dissous le résidu résultant dans 50 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé la solution résultante successivement avec 30 ml d'une solution aqueuse de soude 1 N et 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre, après quoi on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite.

   On a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : mélange 20 : 1 en volume de chloroforme et d'éthanol) pour obtenir 2,0 g 
 EMI88.3 
 (rendement 70 %) de N- méthyl-4-méthyl- 2-thiényl] {2- [L5- (diméthylamino)éthyl] 2-nitro-1, 1-éthènediamine ayant un point de fusion de   88-890C.   



   La propriété physique (RMN) de ce produit était identique à celle du produit de l'Exemple 2. 



   On a obtenu les composés suivants de la même manière que celle décrite ci-dessus. o N-{2-[[5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényl]-   méthylthio] éthyl}-N'- [2- (4-fluorophényl)-2-hydroxyéthyl]-2-    nitro-1,   1-éthènediamine.   o N-{2-[[5-diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényl]méthylthio]éthyl}-N'-(ss-hydroxyphénéthyl)-2-nitro-1, 1-éthènediamine. o N-{2-[[5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényl]-   méthylthio] éthyl}-N'- [2-hydroxy-2- (3-méthoxyphényl) éthyU-2-    nitro-1,1-éthènediamine. 

 <Desc/Clms Page number 89> 

 



   0o N-[2-(3-bromophényl)-2-hydroxyéthyl]-N'-{2-[[5diméthylamino) méthyl-4-méthyl-2-thiényl]méthylthio]éthyl}-2nitro-1,1-éthènediamine. o N-{2-[[5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényl]- 
 EMI89.1 
 méthylthio] éthyl]-2-nitro-1, 1-éthènediamine. éthyl}-N'- [2-hydroxy-2- (3-trifluorométhylphényl)-o N-[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyl]-N'-{2-[[5- (diméthylamino)   méthyl-4-méthyl-2-thiényl] méthylthio] éthyl}-   2-nitro-1,1-éthènediamine. 



   Les propriétés physiques de ces composés étaient identiques à celles des produits de l'Exemple 2. 



  EXEMPLE 4 (1) Dans 35 ml d'une solution d'acide chlorhydrique et d'isopropanol à 21 % en poids on a mis en suspension 2,1 g de thiourée, et on a ajouté à la suspension 5 g d'alcool 5- (diméthylamino) méthyl-4-méthyl-2-thénylique, après quoi on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant 15 heures. Après avoir laissé reposer le mélange à la température ambiante, on a recueilli par filtration les cristaux déposés pour obtenir 7 g (rendement 82 %) de 
 EMI89.2 
 dichlorhydrate de 2-amidinothiométhyl-5- méthyl-4-méthylthiophène ayant un point de fusion de 212-214 C (diméthylamino)-(décomposition). 



  Valeurs 6 de RMN   (d6-DMSO)   
 EMI89.3 
 2, 31 (3H, s, 82 (6H, s,-CH 2), 4, 58 (2H, s, > CH2)'5, 04 (2H, s, > CH2)'7, 16 (1H, s, H de noyau thiophène), 9, 76 (4H, ls, 
 EMI89.4 
 ±Y - ), bs, HCl) NH 
 EMI89.5 
 (2) Dans 5 ml d'eau on a dissous 10 g de dichlorhydrate de 2-amidinothiométhyl-5- méthyl-4-méthylthio- phène, et on a ajouté à la solution 2,52 g de soude, puis on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant 2,5 heures dans une atmosphère d'azote. On a refroidi à la température ambiante le mélange réactionnel, puis on l'a extrait avec 100 ml de chlorure de méthylène, et on a séché 

 <Desc/Clms Page number 90> 

 l'extrait sur sulfate de magnésium anhydre, après quoi on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite. 



  On a distillé sous pression réduite la substance huileuse ainsi obtenue, dans une atmosphère d'azote, pour obtenir 5,3 g (rendement 83 %) de 5- (diméthylamino) méthyl-2-mercaptométhyl-4-méthylthiophène ayant un point d'ébullition de 102-   105 C   sous 3 mm Hg. 
 EMI90.1 
 



  Valeurs 6 de RMN 3 2, 14 (3H, 28 (6 2), 3, 48 (2H, s, > CH2)'3, 85 (2H, s, > CH2)'6, 65 (CDC13)(1H, s, H de noyau thiophène) (3) Dans 1 ml de chloroforme on a dissous 0,29 g de 1-   aziridino-1-méthylthio-2-nitroéthène   et 0,33 g de   5- (diméthyl-   amino) méthyl-2-mercaptométhyl-4-méthylthiophène obtenu au paragraphe (2) ci-dessus, et on a fait réagir la solution résultante à la température ambiante pendant 4 heures dans une atmosphère d'azote.

   Après achèvement de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : mélange 40 : 1 en volume de chloroforme et de méthanol) pour obtenir 0,44 g (rendement 64 %) de   1- {2- [ [5- (diméthylamino)   méthyl-4-méthyl-   2-thiényl] méthylthio] éthylamino}-1-méthylthio-2-nitroéthène    ayant un point de fusion de 69-71 C. 
 EMI90.2 
 



  (4) A 7, 5 ml d'éthanol on a mélangé 4, 5 g de 1- (diméthylamino) méthyl-4-méthyl-2-thiényl]    {2-[[5-amino}-1-méthylthio-2-nitroéthène   et 3,5 g de DL- [2- (3-   bromophényl)-2-hydroxyéthyl] amine, et   on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant 30 heures. On a ajouté au mélange réactionnel 5 ml d'isopropanol et 30 ml d'éther diéthylique, puis on a agité le mélange ainsi obtenu, après quoi on a recueilli par filtration les cristaux formés.

   On a recristallisé ces cristaux dans 40 ml d'isopropanol pour obtenir 4,3 g (rendement 65 %) de N-[2- (3-bromphényl)-2-hydroxyéthyl]-N'-{2-[[5-(diméthylamino)-   méthyl-4-méthyl-2-thiényl] méthylthio] éthyl}-2-nitro-1,   1- éthènediamine ayant un point de fusion de   104-106 C.   

 <Desc/Clms Page number 91> 

 
 EMI91.1 
 



  Valeurs 6 de RMN (CDC13) : 2, 13 (9H, s,-CH-. m, > CH2)'3, 15-3, 7 (4H, m, > CH2 x 2), 3, 49 (2H, s, > CH2)'3, 94 (2H, s, > CH2)'5, 0 (1H, m, 
 EMI91.2 
 - 1-), 6. 67 (lH, s, =CH-), 6, s, OH 
H de noyau thiophène, 7,25-7, 85 (4H, m, H de noyau benzène x 4). 



  EXEMPLE 5 (1) Avec 10 ml d'éthanol on a mélangé 1,6 g de 1-méthyl-   sulfinyl-1-méthylthio-2-nitroéthène,   puis on a ajouté à ce mélange 1,2 g de chlorhydrate de 2-chloroéthylamine, après quoi on a ajouté goutte à goutte 1,0 g de triéthylamine, à   - 20 C   dans une atmosphère d'azote. Après avoir fait réagir à la même température pendant 2 heures, on a élevé progressivement la température jusqu'à la température ambiante. 



  Après achèvement de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté au mélange résultant 20 ml d'acétate d'éthyle, après quoi on a lavé le mélange résultant avec de l'eau et on l'a séché sur sulfate de magnésium anhydre, et on a   éliminé   le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 1,0 g 
 EMI91.3 
 (rendement 54, 8 %) de 1- amino-1-méthylthio-2nitroéthène ayant un point de fusion de 115-117 C. 



  (2) Dans 5 ml de méthanol on a dissous 0,5 g de 1- (2-chloroéthyl) amino-1-méthylthio-2-nitroéthène obtenu au paragraphe (1) ci-dessus, et on a ajouté à la solution 0,55 g de   DL-2-hydroxy-2- (3-méthoxyphényléthyl] amine,   après quoi on a laissé reposer le mélange résultant à la température ambiante pendant 24 heures. On a concentré le mélange sous pression réduite, et on a ajouté au résidu résultant 20 ml d'acétate d'éthyle, après quoi on a lavé le mélange ainsi obtenu avec de l'acide chlorhydrique à 5 % en poids puis on l'a séché sur sulfate de magnésium anhydre. On a ensuite éliminé le solvant par distillation.

   On a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice 

 <Desc/Clms Page number 92> 

 
0C-200 de Wako ; éluant : mélange 20 : 1 en volume de chloroforme et d'éthanol) pour obtenir 0,448 g (rendement 52 %) de N- (2- 
 EMI92.1 
 chloroéthyl)-N'- 1, 1-éthènediamine ayant un point de fusion de 127-130 C. 



  Valeurs 6 de RMN (CDC13) : 3, 0-4, 0 (6H, m, > CH2 x 3), 3, 77 (3H, s,-CH), 
 EMI92.2 
 - 4, 6-5, 2 (1H, 6, 60 (1 s, OH 
6,4-7, 8 (4H, m, H de noyau benzène x 4). 



   On a obtenu le composé suivant de la même manière que celle décrite ci-dessus. o N-(2-chloroéthyl)-N'-(ss-hydroxyphényl)-2-nitro-1, 1- éthènediamine. 



  Point de fusion :   130-131 C   Valeurs 6 de RMN   (d6-DMSO)   : 
 EMI92.3 
 2, 98-3, 88 (6H, m, > CH2 x 3), 
 EMI92.4 
 - 4, 71 (1H, OH 
5,82 (1 1s, -OH),
6,59   (1H,   s, =CH-),
7,36 (5H, s, H de noyau benzène x 5),
10,34 (1H, 1s, > NH). 



  (3) Dans un mélange de 1,2 ml d'éthanol et de 1,2 ml d'eau, on a dissous 0,3 g de dichlorhydrate de 2-amidinothiométhyl-5- (diméthylamino) méthyl-4-méthylthiophène, et on a ajouté 0,3 g de la N-(2-chloroéthyl)-N'-2-hydroxy-2-(3méthoxyphényl) éthyl-2-nitro-1,1-éthènediamine obtenue au paragraphe 2 ci-dessus, en une seule fois, à-10 C dans une atmosphère d'azote, après quoi on a ajouté goutte à goutte 1 ml d'une solution aqueuse de soude à 12 % en poids. Après cette addition, on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant une heure. Après achèvement de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté 5 ml d'éthanol au résidu résultant. On a agité le mélange ainsi obtenu, après quoi 

 <Desc/Clms Page number 93> 

 on a éliminé par filtration les insolubles.

   On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (alumine basique, éluant : chloroforme) pour obtenir 0,01 g 
 EMI93.1 
 (rendement 2 %) de N- méthyl-4-méthyl- 2-thiényl] phényl) éthyl]-2-nitro-1, 1-éthènediamine huileuse. 



   La propriété physique (RMN) de ce composé était identique à celle du produit de l'Exemple 2. 



   (4) Dans 5 ml de méthanol on a dissous 0,14 g de 5- (diméthylamino) méthyl-2-mercaptométhyl-4-méthylthiophène, et on a ajouté à la solution 0,2 ml d'une solution 3,57 N de méthylate de sodium et de méthanol, à la température ambiante dans une atmosphère d'azote, après quoi on a ajouté en une seule fois 0,2 g de N-   (2-chloroéthyl) -N'- (ss-hydroxyphénéthyl) -   2-nitro-1,1-éthènediamine, puis on a laissé reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 24 heures, et on a séparé par filtration la substance déposée, après quoi on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite.

   On a ajouté du chloroforme au résidu résultant, et on a éliminé les insolubles par filtration, après quoi on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (alumine basique ; éluant : mélange 10 : 1 en volume de chloroforme et de méthanol) pour obtenir 0,033 g (rendement 
 EMI93.2 
 11 %) de N- méthyl-4-méthyl-2-thiénylméthylthio] 1- éthènediamine ayant un point de fusion de 114-115 C. 



   On a obtenu les composés suivants de la même manière que celle décrite ci-dessus. o N-{2-[[5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényl]-   méthylthio] éthyl}-N'-2- (4-fluorophényl)-2-hydroxyéthyl-2-    nitro-1,1-éthènediamine. 
 EMI93.3 
 o N- méthylthio] -N'-[2-hydroxy-2- nitro-1,1-éthènediamine. o N-(3-bromphényl)-2-hydroxyéthyl]-N'-{2-[[5- (diméthylamino)   méthyl-4-méthyl-2-thiényl] méthylthio] éthyl}-   

 <Desc/Clms Page number 94> 

 2-nitro-1,1-éthènediamine. o N-{2-[[5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényl]- 
 EMI94.1 
 méthylthio] -N'-[2-hydroxy-2- (3-trifluorométhylphényl)- éthyl]-2-nitro-1, 1-éthènediamine. o N-[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyl]-N'-{2-[[5- (diméthylamino)   méthyl-4-méthyl-2-thiényl] méthylthio] éthyl}-   2-nitro-1,1-éthènediamine. 



   Les propriétés physiques de ces composés étaient identiques à celles des produits de l'Exemple 2. 



  EXEMPLE 6 (1) Dans 50 ml d'éthanol anhydre on a mis en suspension 9,3 g de 1-méthylsulfinyl-1-méthylthio-2-nitroéthène, et on a agité la suspension résultante. On a ajouté goutte à goutte à la suspension une solution de 9,3 g de   DL-[2-hydroxy-2-   (3méthylphényl) éthyl] amine dans 5 ml d'éthanol,   entre - 100C   et   o oc, en 30   minutes dans une atmosphère d'azote. Après cette addition, on a agité le mélange résultant à la même température pendant une heure et demie, et on a recueilli par filtration les cristaux déposés, on les a lavés avec 10 ml d'éthanol, puis on les a séchés pour obtenir 7,0 g (rendement 50,8 %) de 1-{[2-hydroxy-2-(3-méthylphényl)éthyl]amino}-1méthylthio-2-nitroéthène ayant un point de fusion de   99-101  C.   
 EMI94.2 
 



  Valeurs 6 de RMN (CDC13) : 2, 38 (6 2), 3, 2-3, 9 (2H, m, > CH), 4, 3 (1 ls,-OH), 5, 02 (1H, t, 
 EMI94.3 
 - ), 6, 62 (1H, =CH-), 7, 27 (4H, s, H de noyau OH benzène x 4), 10,7 (1H, ls, > NH). 



   On a obtenu les composés suivants de la même manière que celle décrite ci-dessus. o 1-{[2-(4-Fluorophényl)-2-hydroxyéthyl]amino}-1-   méthylthio-2-nitroéthène   Point de fusion :   152-154 C   o 1-{[2-Hydroxy-2-(3-méthoxyphényl)éthylamino}-1-   méthylthio-2-nitroéthène   Point de fusion : 148-149,   5 C.   

 <Desc/Clms Page number 95> 

 



  (2) Dans 1 ml de dioxanne on a mis en suspension 0,5 g de   2- { [5-diméthylamino) méthyl-4-méthyl-2-thiényl] méthylthio}-   éthylamine et 0,5 g de 1- {[2-hydroxy-2-(3-méthylphényl)-   éthyl] amino}-1-méthylthio-2-nitroéthène   obtenu au paragraphe (1) ci-dessus, et on a fait réagir la suspension résultante à la température ambiante pendant trois heures.

   Après achèvement de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié la substance huileuse ainsi obtenue par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako, éluant : mélange à 20 : 1 en volume de chloroforme et de méthanol) pour obtenir 
 EMI95.1 
 0, 7 g (rendement 80 %) de N- diméthylamino) méthyl-4méthyl-2-thiénylméthylthio] -N'-[2-hydroxy-2- (3-méthylphényl) éthyl]-2-nitro-1, 1-éthènediamine ayant un point de fusion de   88-89 C.   



   La propriété physique (RMN) de ce produit était identique à celle du produit de l'Exemple 2. 



   On a obtenu les composés suivants de la même manière que celle décrite ci-dessus. o N-{2-[[5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényl]méthylthio]éthyl}-N'- [2-(4-fluorophényl)-2-hydroxyéthyl]-2nitro-1,1-éthènediamine. o N-{2-[[5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényl]méthylthio]éthyl}-N'-(ss-hydroxyphénéthyl)-2-nitro-1, 1- éthènediamine. o N-{2-[[5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényl]méthylthio]éthyl}-N'- [2-hydroxy-2-(3-méthoxyphényl)éthyl]-2nitro-1,1-éthènediamine. o N-[2-(3-bromophényl)-2-hydroxyéthyl]-N'-{2-[[5- (diméthylamino)   méthyl-4-méthyl-2-thiényl] méthylthio] éthyl}-2-   nitro-1, 1-éthènediamine. o N-{2-[[5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényl]méthylthio]éthyl}-N'- [2-hydroxy-2-(3-trifluorométhylphényl)- éthyl]-2-nitro-1, 1-éthènediamine.

   o N-[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyl]-N'-{2-[[5- (diméthylamino)   méthyl-4-méthyl-2-thiényl] méthylthio] éthyl}-2-   nitro-1,1-éthènediamine. 

 <Desc/Clms Page number 96> 

 



   Les propriétés physiques de ces composés étaient les mêmes que dans l'Exemple 2. 



  EXEMPLE 7 (1) Dans 16 ml de N, N-diméthylformamide on a dissous 6,5 g de 1-[[2-hydroxy-2-(3-méthylphényl)éthyl]amino]-1méthylthio-2-nitroéthène, 5,1 g de chlorure de (tert-butyl)diméthylsilyle et 2,3 g d'imidazole, et on a fait réagir la solution résultante à la température ambiante pendant 20 heures. Après achèvement de la réaction, on a ajouté 100 ml de chloroforme et 50 ml d'eau au mélange réactionnel, et on a séparé la couche organique. On a lavé cette dernière avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre, après quoi on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite 
 EMI96.1 
 pour obtenir 9, 0 g (rendement 97 %) de 1- diméthylsilyloxy-2- 2-nitroéthène huileux. 



  Valeurs 6 de RMN   (CDCl) :   
 EMI96.2 
 - ), 0, 91 (9H, s,-CH x 3), 2, 38 (3H, s,-CH-J, 2, 42 (3H, s, (2H, dd, > CH), 
 EMI96.3 
 - 1 - 4, 95 (1 t, ), 6, 67 (1H, s, =CH-), OH 
7,30 (4H, s, H de noyau benzène x 4), 10,69 (1H,
1s, > NH). 



   On a obtenu le composé suivant de la même manière que celle décrite ci-dessus. o 1-{[2-(Tert-butyl)diméthylsilyloxy-2-(4-fluoro- 
 EMI96.4 
 phényl) éthyl] -1-méthylthio-2-nitro Point de fusion :   111-1130C.   



  (2) Dans 10 ml d'eau on a dissous 4,4 g de nitrate d'argent, et on a ajouté en agitant 26 ml d'une solution aqueuse de soude 1 N, puis on a ajouté 1,2 g d'éthylèneimine. On a ajouté goutte à goutte une solution de 7,69 g 
 EMI96.5 
 de 1- éthyl] dans 30 ml de 

 <Desc/Clms Page number 97> 

 chloroforme, entre 250C et   300C   en 10 minutes. On a agité le mélange résultant à la même température pendant deux heures, après quoi on a éliminé les insolubles par filtration, et on a séparé la couche organique. On a séché cette dernière sur sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentrée, après quoi on a ajouté 25 ml de n-hexane au résidu résultant, et on a agité le mélange résultant.

   On a recueilli par filtration les cristaux déposés et on les a séchés pour obtenir 5,45 g 
 EMI97.1 
 (rendement 81, 3 %) de 1-aziridino-1- diméthylsilyloxy-2- ayant un point de fusion de 96-98 C. 



  Valeurs 6 de RMN (CDCl3) : 
 EMI97.2 
 - ), 0, 94 (9H, s,-CH 3), 2, 19 (4H, s, > CH2 x 2), 2, 38 (3H, s, (2H, dd, > CH), 
 EMI97.3 
 - 4, 94 (1H, 6, 56 (1 s,-CH-), OH 
 EMI97.4 
 7, 27 (4H, s, H de noyau benzène x 4), 10, 3 (1H, 15, > NH). 



  On a obtenu le composé suivant de la même manière que celle décrite ci-dessus. o 1-Aziridino-1- diméthylsilyloxy-2- (4-fluorophényl) Point de fusion : 97-99 C. 



  (3) On a ajouté une solution de 1, 0 g de 5- (diméthylamino) méthyl-2-mercaptométhyl-4-méthylthiophène dans 10 ml à 20 ml de méthanol dans une atmosphère d'azote, puis on a ajouté goutte à goutte une solution de 1, 74 g de 1-aziridino- 1- amino}-2-nitroéthène obtenu au paragraphe (2) ci-dessus dans 10 ml de méthanol, à la température ambiante, en 10 minutes. On a fait réagir la solution résultante en agitant à la même température pendant une heure.

   Après achèvement de la réaction, on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite, et on a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako 

 <Desc/Clms Page number 98> 

 éluant : mélange à 30 : 1 en volume de chloroforme et d'éthanol) pour obtenir 2,24 g (rendement 85,4 %) de   N-[2- (tert-butyl) -   diméthylsilyloxy-2- (3-méthylphényl)éthyl]-N'-{2-[[5-(diméthylamino)   méthyl-4-méthyl-2-thiényl] méthylthio]-éthyl}-2-nitro-   1,   1-éthènediamine.   huileuse. 



  Valeurs 6 de RMN (CDCl3) 
 EMI98.1 
 - 10 (3H, s, (3H, s,-CH), 0, 99 (9H, s,-CH-x 3), 2, 13 (3H, s,-CH-), 2, 24 (6H, 2), 2, 35 (3H, s,-CH), 2, 74 (2H, t, > CH2)'3, 0-3, 8 (4H, m, > CH2 x 2), 3, 51 (2H, s, > CH2)'3, 89 (2H, s, > CH2)' 
 EMI98.2 
 -UH- 4, 93 (1H, 6, 67 (1H, s, =CH-), OH 
6,73 (1H, s, H de noyau thiophène), 7,24 (4H, s,
H de noyau benzène x 4), 10,4 (1H, 1 s, > NH). 



  (4) Dans 10 ml de tétrahydrofuranne on a dissous 0,93 g 
 EMI98.3 
 de la N-2- éthyl]-N'-    (tert-butyl) diméthylsilyloxy-2- [3-méthylphényl-méthylthio] éthyl}-2-nitro-1,   1-éthènediamine, obtenue au paragraphe (3) ci-dessus, et on a ajouté à la solution 0,84 g de fluorure de tétra (n-butyl) ammonium, entre 0 C et 5 C, après quoi on a fait réagir le mélange résultant à la même température pendant 5 minutes puis à la température ambiante pendant 15 minutes. Après achèvement de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté au résidu résultant 10 ml d'eau et 10 ml d'acétate d'éthyle, après quoi on a séparé la couche organique.

   On a lavé cette dernière avec 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on l'a séchée sur sulfate de magnésium   anhydre, après   quoi on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite. On a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : mélange à 20 : 1 en volume de chloroforme et d'éthanol) pour obtenir 0,58 g (rendement 78 %) 
 EMI98.4 
 de N- thio] (3-méthylphényl) éthyl]-2-nitro- 1, 1-éthènediamine ayant un point de fusion de 88-89 C. 

 <Desc/Clms Page number 99> 

 



   La propriété physique (RMN) de ce produit était la même que dans l'Exemple 2. 



   On a obtenu les composés suivants de la même manière que celle décrite ci-dessus. o   N- {2-[[5- (diméthylamino) méthyl-4-méthyl-2-thiényl]-   méthylthio]éthyl}-N'- [2-(4-fluorophényl)-2-hydroxyéthyl]-2nitro-1,1-éthènediamine. o N-{2-[[5-(diméthylamino)méthyl]-4-méthyl-2-thiényl]-   méthylthio] éthyl}-N'- ( -hydroxyphénéthyl)-2-nitro-1,   1- éthènediamine. o N-{2-[[5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényl]-   méthylthioJéthyl} -N'-[2-hydroxy-2-   (3-méthoxyphényl)   éthyle-2-   nitro-1,1-éthènediamine. o N-[2-(3-bromophényl)-2-hydroxyéthyl]-N'-{2-[[5- (diméthylamino) méthyl-4-méthyl-2-thiényl]méthylthio]éthyl}- 2-nitro-1,1-éthènediamine. o N-{2-[[5-diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényl]- 
 EMI99.1 
 méthylthioJéthyl} éthyl) 1-éthènediamine. 



   -N'- {2-hydroxy-2- (3-trifluorométhylphényl) -o N-[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyl]-N'-{2-[[5- (diméthylamino)   méthyl-4-méthyl-2-thiényl] méthylthio] éthyl}-2-   nitro-1,1-éthènediamine. 



   Les propriétés physiques de ces composés étaient les mêmes que dans l'Exemple 2. 



  EXEMPLE 8 (1) Dans un courant d'azote, on a mis en suspension 4,6 g d'hydrure de sodium (pureté 52 %) dans 50 ml de N, Ndiméthylformamide, et on a ajouté 7,7 g de cystéamine par petites fractions, en agitant et en refroidissant dans la glace. Après cette addition, on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant une heure. Au mélange réactionnel ainsi obtenu on a ajouté goutte à goutte 7, 58 ml d'éther chlorométhylméthylique en refroidissant dans la glace et après cette addition, on a agité le mélange résultant à la même température pendant une heure puis à la température ambiante pendant 30 minutes.

   On a éliminé les insolubles par filtration et on a ajouté goutte à goutte 

 <Desc/Clms Page number 100> 

 la solution de 2- (méthoxyméthylthio) éthylamine dans le N, Ndiméthylformamide, ainsi obtenue, à une solution de 25,0 g de 1,1 bis (méthylthio)-2-nitroéthène dans 100 ml d'acétonitrile, au reflux, en 45 minutes. Après cette addition, on a mis le mélange résultant au reflux pendant 30 minutes, et on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, après quoi on a ajouté 50 ml d'éthanol au résidu résultant, et on a agité le mélange ainsi obtenu.

   On a éliminé les insolubles par filtration et on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, après quoi on a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : mélange 10 : 1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle), et on a lavé les cristaux ainsi obtenus avec 30 ml d'éther diisopropylique, puis on les a séchés pour obtenir 11,5 g (rendement 48 %) de 1-méthyl- 
 EMI100.1 
 thio-1-[ ayant un point de fusion de 54-58 C. 



  Valeurs 6 de RMN (CDC1. 



  2, 50 (3H, s, (2H, t, > CH), 3, 43 (3H, s, 77 (2H, m, > CH), 
4,74 (2H, s,    > CH2)'6,   70 (1H, s, =CH-),
10,7 (1H, ls, > NH). 



  (2) Avec 15 ml d'éthanol on a mélangé 7,5 g de 1-méthyl-   thio-1-[   (2-méthoxyméthylthio)   éthylamino]-2-nitroéthène   obtenu au paragraphe (1) ci-dessus et 5,6 g de DL-ss-hydroxyphénéthylamine, et on a agité le mélange résultant à la température ambiante pendant 8 heures, puis on l'a laissé reposer pendant une nuit à la température ambiante. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a lavé les cristaux ainsi obtenus avec 15 ml d'isopropanol, puis on les a séchés pour obtenir 7,3 g (rendement 71 %) de N- (ss-hydroxyphénéthyl)-N'-[2-méthoxyméthylthio)éthyl]-2nitro-1, 1-éthènediamine ayant un point de fusion de 107- 109, 5 C. 



  Valeurs 6 de RMN (CDCl3) :
2,76 (2H, t,    > CH2)'3,   1-3,7 (4H, m,    > CH2   x 2),
3,30 (3H,   s, -OCH3)'4,   59 (2H, s,    > CH),   

 <Desc/Clms Page number 101> 

 
 EMI101.1 
 - 4, 9 (1H, 6, 60 (1 s,-CH-), 7, 38 OH (5H, s, H de noyau benzène x 5). 



   (3) Avec 5 ml de chlorure de méthylène anhydre on a mélangé 1,45 ml d'un composé complexe de trifluorure de bore et d'acide acétique (contenant environ 40 % en poids de trifluorure de bore), et à ce mélange on a ajouté goutte à 
 EMI101.2 
 goutte une solution de 0, 46 g de 2- méthyl-3méthylthiophène et 1, 2 g de la N- (P-hydroxyphénéthyl)-N'- (diméthylamino)[2- (méthoxyméthylthio)   éthyl]-2-nitro-1, 1-éthènediamine   obtenue au paragraphe (2) ci-dessus dans 10 ml de chlorure de méthylène anhydre, entre 100 et   130C   et en 30 minutes. Après cette addition, on a agité le mélange résultant à la température ambiante pendant 40 minutes, et on a ajouté la solution ainsi obtenue à 10 ml d'eau glacée, puis on a encore ajouté 20 ml de chloroforme.

   On a ajusté le pH du mélange résultant entre 9 et 10 à l'aide de carbonate de potassium anhydre, et on a éliminé les insolubles par filtration. On a séparé la couche organique puis on l'a extraite avec 18 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, après quoi on a ajusté le pH de l'extrait entre 9 et 10 à l'aide de carbonate de potassium anhydre, puis on l'a extrait avec 30 ml de chloroforme.

   On a lavé la couche organique ainsi obtenue avec 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, après quoi on a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : mélange à 20 : 1 en volume de chloroforme et d'éthanol), et on l'a fait cristalliser dans une solution d'isopropanol et d'éther diéthylique pour obtenir 0,14 g (rendement 10 %) 
 EMI101.3 
 de N- thio] 1-éthènediamine ayant un point de fusion de 114-115 C. 



   La propriété physique (RMN) de ce produit était la même que dans l'Exemple 2. 



   On a obtenu les composés suivants de la même 

 <Desc/Clms Page number 102> 

 manière que celle décrite ci-dessus. o   N- {2-E [5- (diméthylamino) méthyl-4-méthyl-2-thiényl]-   méthylthio]éthyl}-N'- [2-(4-fluorophényl)-2-hydroxyéthyl]-2nitro-1,1-éthènediamine. 
 EMI102.1 
 o N- méthylthio] -N'-[2-hydroxy-2- nitro-1,1-éthènediamine. o N-{2-[[5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényl]méthylthio]éthyl}-N'- [2-hydroxy-2-(3-méthylphényl)éthyl]-2nitro-1,1-éthènediamine. o N-[2-(3-bromophényl)-2-hydroxyéthyl]-N'-{2-[[5- (diméthylamino)   méthyl-4-méthyl-2-thiényl]-méthylthio] éthyl}-   2-nitro-1,1-éthènediamine. o N-{2-[[5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényl]méthylthio]éthyl}-N'- {2-hydroxy-2-(3-trifluorométhylphényl)éthyl]-2nitro-1,1-éthènediamine.

   o N-[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyl]-N'-{2-[[5- (diméthylamino)   méthyl-4-méthyl-2-thiényHméthylthio] éthyl}-2-   nitro-1,1-éthènediamine. 



   Les propriétés physiques de ces composés étaient les mêmes que dans l'Exemple 2. 



  EXEMPLE 9
Dans un solvant mixte composé de 20 ml de chlorure de méthylène et de 10 ml de méthanol on a dissous 2,4 g de 5-(3-méthoxyphényl)-2-nitrométhylène-oxazolidine à la température ambiante, et on a ajouté à la solution obtenue une solution de 2,0 g de 5- (diméthylamino) méthyl-2-mercaptométhyl-4-méthylthiophène dans 5 ml de méthanol, dans une atmosphère d'azote. On a ensuite ajouté goutte à goutte une solution de 0,5 g d'éthylène-imine dans 5 ml de méthanol, à la même température, en 10 minutes. Après l'addition, on a fait réagir la solution résultante en agitant pendant 5 heures.

   Après achèvement de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : mélange à 30 : 1 en volume de chloroforme et d'éthanol) pour obtenir 4,0 g (rendement 

 <Desc/Clms Page number 103> 

 
 EMI103.1 
 83, 5 %) de N- méthylthio] nitro-1,1-éthènediamine huileuse. 



   La propriété physique (RMN) de ce produit était la même que dans l'Exemple 2. 



   On a obtenu les composés suivants de la même manière que celle décrite ci-dessus. o N-{2-[[5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényl]méthylthio]éthyl}-N'- [2-(4-fluorophényl)-2-hydroxyéthyl]-2nitro-1,1-éthènediamine. o   N-   {2[[5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényl]méthylthio]éthyl}-N'-(ss-hydroxyphénéthyl)-2-nitro-1, 1-éthènediamine. o N-{2-[[5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényl]méthylthio]éthyl}-N'- [2-hydroxy-2-(3-méthylphényléthyl]-2nitro-1,1-éthènediamine. o   N-[2- (3-bromophényl)-2-hydroxyéthyl]-N'- {2- [ [5-   (diméthylamino)   méthyl-4-méthyl-2-thiényl] méthylthio] éthyl}-2-   nitro-1,1-éthènediamine. o N-{2-[[5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-thiényl]- 
 EMI103.2 
 méthylthio] éthyl}-N'- éthyl]-2-nitro-1, 1-éthènediamine.

   o N-[2- (diméthylamino) 2-nitro-1,1-éthènediamine. 



   Les propriétés physiques de ces composés étaient les mêmes que dans l'Exemple 2. 



  EXEMPLE 10 (1) Dans 150 ml de N, N-diméthylformamide on a mis en suspension 4,8 g d'hydrure de sodium (pureté 52 %), et on a ajouté 20,0 g de 3-pipéridinométhylphénol par petites fractions, en agitant et en refroidissant dans la glace. 



  Après cette addition, on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant une heure. Au mélange réactionnel ainsi obtenu on a ajouté 28,0 g de N- (3-bromopropyl) phtalimide, et on a fait réagir le mélange résultant pendant 24 heures. Après achèvement de la réaction, on a 

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103 éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté 300 ml d'eau et 300 ml de chloroforme au résidu résultant pour le dissoudre. On a séparé la couche organique puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre, après quoi on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 35,0 g (rendement 88,5 %) de N- [3- (3pipéridinométhylphénoxy) propyl] phtalimide huileux. 
 EMI104.1 
 



  (2) Dans 200 ml d'éthanol on a dissous 29, 3 g de N-[3- (3-pipéridinométhylphénoxy) propyl] obtenu au paragraphe (1) ci-dessus, et on a ajouté 23,1 ml d'hydrate d'hydrazine, en agitant à la température ambiante, après quoi on a fait réagir le mélange résultant à la même température pendant 24 heures. Après achèvement de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté 300 ml de toluène au résidu résultant, après quoi on a procédé à une déshydratation azéotropique. On a ensuite ajouté 500 ml de chloroforme, et on a éliminé les insolubles par filtration. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 16,1 g (rendement 84 %) de   3- (3-pipéridinométhylphénoxy)-   propylamine huileuse. 



  (3) Avec 100 ml d'acétonitrile on a mélangé 16,0 g de la   3- (3-pipéridinométhylphénoxy) propylamine   obtenue au paragraphe (2) ci-dessus et 21,3 g de 1,1-bis (méthylthio)-2nitroéthène. et on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant deux heures. Après achèvement de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté 100 ml d'éthanol au résidu résultant, après quoi on a éliminé les insolubles par filtration.

   On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : mélange à 20 : 1 en volume de chloroforme et de méthanol) pour obtenir 18,0 g 
 EMI104.2 
 (rendement 76, 3 %) de 1-méthylthio-2-nitro-1-[3- méthylphénoxy) propylamino] ayant un point de fusion de 68-69,   5 C.   



  Valeurs 6 de RMN   (CDCl) :   

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 1, 16-1, 83   (6H, m, > CH2 x   3), 1,89-2, 53 (6H, m,    > CH2   x 3),
2,42 (3H, s, -SCH3),
3,47 (2H, s,    > CH),  
3,69 (2H, td,    > CH2)'   
 EMI105.1 
 4, 11 (2H, t, > CH2) 6, 62 (1 s, =CH-), 6, 75-7, 43 (4H, m, H de noyau benzène x 4), 
10, 61 (1H, 1s, > NH). 



  (4) Dans 43 ml d'éthanol on a dissous 8,5 g de 1-méthylthio-2-nitro-1- [3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino]- éthène obtenu au paragraphe (3) ci-dessus et 10,8 g de DL- [2-(4-fluorophényl)-2-hydroxyéthyl]amine, et on a fait réagir la solution résultante au reflux pendant deux heures. Après achèvement de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : mélange à 10 : 1 en volume de chloroforme et de méthanol) pour obtenir 8,03 g (rendement 
 EMI105.2 
 73 %) de N- [3- 1-éthènediamine ayant un point de fusion de   135-136 C.   



   Analyse élémentaire pour   C25H33FN404)  
Calculé C, 63,54, H, 7,04, N, 11,86
Trouvé C, 63,80, H, 7,33, N, 11,78 
On a obtenu les composés énumérés dans le Tableau 11 ci-dessous de la même manière que celle décrite ci-dessus. 

 <Desc/Clms Page number 106> 

 
 EMI106.1 
 



  TABLEAU 2 (N-CHOCH-CHCHNHCNHCHCH-RIl CHNO OH R-Propriétés physiques Valeurs de RMN (d6-DMSO) '--'107-168 (6H, m, > CH2X3), huileux l, (6H, m, > CH2 x 3), 3, (6H, m, > CH2 x 3), 4, (3H, m, > CH2'-OH), 4/88 '), iOH bs, > s, =CH-), 6/8-7. 7 (9H, m, H de noyau benzène x 9), 10/42 bs, > NH) OCH3 Valeurs RMN (CDC1) 1, 05-1, 76 (6H, m, > CH2 x 3), 1, (6H, m, > CH2 x 3), 2 huileux 3, 05-3, 71 (6H, m, > CH2 x 3), 3, 88 (3H, s, (2H, m, > CH), 25 (2H, m,-OH,-CH-), iOH 6, 62-7, (9H, m, =CH-, H benzène X 8), 10, 35 (lH, lus, > NH) 

 <Desc/Clms Page number 107> 

 
 EMI107.1 
 TABLEAU 11 (suite) OCH-Valeurs de RMN (CDC13) :

   /-- (6H, m, > CH2 x 3), 1, 76-2, 51 (6H, m, > CH2 x 3), huileux 3, (6H, m, > CH2 x 3), 3, (3H, s,-CH (2H, m, > CH), 86 1OH (1H, s, =CH-), 6, H de noyau benzène x 8), 38 (1H, ls, > NH) Valeurs f de RMN (CDC13) F j0 (6H, m, > CH2 x 3), 1, (6H, m, > CH2 x 3), --D F 3, (6H, m, > CH2 x 3), huileux 4, (2H, m, > CH2)'5, m,-CH-), s, =CH-), OH OH 6, 66-7, 85 (7H, m, H de noyau benzène x 7) F Point de fusion : 163-1640C - F 

 <Desc/Clms Page number 108> 

 
 EMI108.1 
 TABLEAU (suite) Point de fusion : 135-1390C F CH-. : 133-134 C F F Valeurs f de RMN (CDC13) : 1, 59 (6H, m, x 3), 1, (6H, m, x 3), huileux 3, 05-3, (6H, m, > CH2 x 3), 4, 04 (2H, m, > CH2)'4, - s, =CH-), OH 6, 64-7, (8H, m, H de noyau benzène x 8), 10. 32 (1H, l > NH) Fi Valeurs 1 de RMN (CDC13) :

   S (6H, m, > CH2 x 3), 2 huileux 1, 77-2, 52 (6H, m, > CH2 3), 3, (6H, m, > CH2 x 3), 4, (2H, m, > CH2)'5... m, =CH-), OH OH 

 <Desc/Clms Page number 109> 

 
 EMI109.1 
 TABLEAU 11 (suite) . (7H, m, H de noyau benzène x 4, H de noyau thiophène x 3) N RMN (CDC13) : huileux 64 (6H, m, x 3), huileux 1, (6H, m, x 3), 3, 05-3, (6H, m, > CH2 x 3), 4, (2H, m, > CH), 86 (1H, -CH-), (2H, s, H de noyau furanne OH x 2), 6, s, =CH-), 6, 65-7, 74 (5H, m.

   H x 4, H de noyau furanne), 10, 38 ls, > NH) Valeurs D OH 1, 3), /\ 80-268 (6H, m, > CH2 x 3), 3, (6H, m, > CH2 x 3), huileux 4, 09 (2H, m, > C. 4, 78 (1H, - OH OH 6, 80-7, 58 (8H, m, H de noyau benzène H x 8), 10, 27 (1H, l. s, > NH) 

 <Desc/Clms Page number 110> 

 
 EMI110.1 
 TABLEAU 11 (suite) 1 de RMN (CDC1) 1, (6H, m, > CH2 x 3), 1, 79-2, 52 (6H, m, > CH2 x 3), huileux 3, 05-3, 65 (6H, m, > CH2 3), 3, 80 (3H, s,-CH), 10 > CH2)'4, 91 (1H, ID, 1OH (1H, its, 6, 70 (1H, s, =CH-), 6, 58 (8H, m, H de noyau benzène x 8), lOI'19 (1H, is, > NH) Valeurs RMN (CDC1) 1, ("OY-CH 71 (6H, m, > CH2 x 3), 1, (6H, m, > CH2 x 3), huileux 2, 35 (6H, m, > CH2 3), 4, (2H, m, > CH2)'4, OH (LH, =CH-), H de noyau benzènex 45 (1H, 15, > NH) / de RMN (CDC1) :

   1, 70 (6H, m, > CH2 x 3), huileux 1, 72-2, 50 (8H, m, > CH2 x 4), 

 <Desc/Clms Page number 111> 

 
 EMI111.1 
 TABLEAU 11 (suite) 2, (4H, m, x 2), 3, (6H, m, x 3), 4, (2H, m, > CH..), 4, - =CH-), OH 6, (7H, m, H de noyau benzène x 7) Valeurs de RMN (CDC13) : 0 (6H, m, > CH2 x 3), huileux 49 (6H, m, > CH2 x 3), 3, 09-3, (6H, m, > CH2 x 3), 4, (2H, m, > CH2), (2H, m, - OH 6, 60 (1H, s, =CH-), 6, (7H, m, H de noyau benzène x 7), 9, (1H, 1, > NH) Valeurs r 1,.

   (0.)-CHCH 3), 1, (8H, m, > CH2 x 4), huileux huileux x 3), 2 4, (2H, m, > CH), (2H, m, -CH-,-OH), 6, 68 (1H, s, =CH-), iOH 

 <Desc/Clms Page number 112> 

 
 EMI112.1 
 TABLEAU 11 (suite) 6, (8H, m, H de noyau benzène x 8) Cl f ci 1, 3), 1, 81-2, 52 (6H, m, 3), huileux 3, 10-3, (6H, m, 3), 4, 11 (2H, m, > CH2)'4, 92 (IH - 6, 66 (1H, s, =CH-), OH 6, m, H de noyau benzène x 8) valeurs RMN (CDC13) 3 N 71 (6H, m, > CH2 x 3), 2 huileux 1, 82-2, (6H, m, > CH2 x 3), 3, (6H, m, > CH2 x 3), 4, (2H, m, > CH2)'5, 01 (lH, m, OH 6, 47 (5H, m, H de noyau benzène x 4, de noyau pyridine), 7, m, H de noyau pyridine), 8, 31-8, 71 (2H, m, H de noyau pyridine X 2), 10, > NH) 

 <Desc/Clms Page number 113> 

 
 EMI113.1 
 TABLEAU Valeurs de RMN (CDC13) :

   ci 05-1, 75 (6H, m, > CH2 X 3), huileux 1, 88-2, 51 (6H, m, > CH2 X 3), 3, 00-3, (6H, m, > CH2 X 3), 4, 10 (2H, m, > CH2)'4, - =CH-), OH 6, 73-7, (8H, m, H de noyau benzène x 8) -., RMN (CDC1.) L. 



  1, (6H, m, > CH2 X 3), 1, 55 (6H, m, > CH2 X 3), -- 30 (3H, s,-CH), 10-3, 70 huileux (6H, m, > CH2 X 3), 4, 15 (2H, m, ; OH 6, 6, 75-7, 76 (8H, m, H de noyau benzène 8) CH-Valeurs de RMN (CDC13) : 1, (6H, m, > CH2x3), 1, (6H, m, > CH2 x 3), huileux 2, (3H, s, (6H, m, > CH2 X 3), 4, 

 <Desc/Clms Page number 114> 

 
 EMI114.1 
 TABLEAU 11 (suite) > CH2), un 6, s, =CH-), 6, 50 (6H, m, H de noyau benzène 4, H de noyau thiophènex 2) ., de RMN (d6-DMSO) :

   OH 75 (6H, m, > CH2 x 3), huileux 70 (6H, m, > CH2 x 3), huileux 3, 09-3, (6H, m, > CH2 3), 3, 46 (3H, m, > CH,-OH), 4, 1 OH - s, =CH-), 6, 7je (8H, m, H de noyau benzène x 8) Valeurs RMN (CDC1-) : 1, 80 (6H, m, > CH2 x 3), 1, (6H, m, > CH2 x 3), huileux 3, 05-3, m, > CH 2 3), 4, (2H, m, > CH2)'5, - s, =CH-), 6, , OH 8, (8H, m, H de noyau benzène x 8) 

 <Desc/Clms Page number 115> 

 
 EMI115.1 
 TABLEAU 11 (suite) Valeurs RMN (CDC1) 1, 65 (6H, m, > CH2 x 3), 1, 58 (6H, m, > CH2 x 3), huileux 3, 15-3, 75 (6H, > CH2 3), 4, (2H, m, > 32 (2H, m, - 75 OH OH 6, 85-7185 (8H, m, H de noyau benzène x 8) Valeurs RMN (CDCl) 1, (6H, m, > CH2 x 3), NH2 1, 50 (6H, m, > CH2 x 3), huileux 3, 15-3, 65 (6H, m, > CH2 3), 4, (2H, m, > CH2)'4, 26-5, 15 (4H, m,-NH,-CH-,-OH), OH 6, 54-7, (9H, m, =CH-, H de noyau benzène x 8) CNH .,,., Valeurs il 20-2, 26 (8H, m, > CH2 x 4), a 2, 70 (8H, m,

   > CH2 x 4), 3, 80-4, (4H, m, > CH2 x 2), Amorphe 4, 40-5, 10 (2H, m,-OH,-CH-), iOH 

 <Desc/Clms Page number 116> 

 
 EMI116.1 
 TABLEAU 11 (suite) 6, 00 (lH, ls, 53 (1H, s, =CH-), 6, 20 (10H, m, H de noyau benzènex 8,-NH2), 10, > NH) Valeurs ri de RMN (CDC13) CH 80 (6H, m, > CH2 x 3), 0 \/\ (6H, m, > CH2 x 3), "'" 2, 95 (6H, s, 80 (6H, m, > CH2 x 35 (2H, Amorphe m, > 50-5, 20 (2H, m,-OH, - 6, 69 (IH, s, =CH-), OH 6, H de noyau benzène x 8) Valeurs RMN (CDC1) SCH3 (0/-SCH 1-17 (6H, m, > CH2 x 3), 1, 65 (6H, m, > CH2 x 3), huileux 2, (3H, s,-SCH3), 0-3, (6H, m, > CH2 x 3), 4, 05 (2H, m, > CH), 4, 9 (1H, m, OH (1H, s, =CH-), 6, 75-7, (8H, m, H de noyau benzènex 8), 10, 35 (1H, lys, > NH) - --------------------- 

 <Desc/Clms Page number 117> 

 
 EMI117.1 
 TABLEAU 11 (suite) Valeurs RMN (CDC1) /''\ 1-1.

   (6H, m, > CH2 x 2, (6H, m, > CH2 x 3), 2, (3H, o o t Amorphe s, (6H, m, > CH2 x 3), 4, (2H, m, > CH), 5, OH =CH (8H, m, H de noyau benzène x 8), 10, > NH) Point de fusion : 111-112, 5 C -/Q-CHCHCH.. 



  Valeurs RMN (CDC1) 1, (6H, m, > CH2 x 3), CF-. 1, (6H, m, > CH2 x 3), huileux 3, (6H, m, > CH2 x 3), 4, (2H, m, > CH2)'5, 0 (1H, m, -CH-), iOH 6, 75-7, m, H de noyau benzène x 8), 35 > NH) 

 <Desc/Clms Page number 118> 

 
 EMI118.1 
 TABLEAU 11 (suite) Valeurs S de RMN (CDC1) OCH3 (6H, m, > CH2 x 3), l, 55 (6H, m, > CH2 x 3), YQ\-OCH 9 (6H, m, > CH2 x 3), 3, 81 (6H, s, Amorphe (2H, m, > CH2)'4, 10 (2H, m, - 58 (lH, s, =CH-), iOH 6, 40-7, (7H, m, H de noyau benzène x 7), 10, 30 (lH, Is, > NH) 1 Valeurs S de RMN (CDC1) F 1, 04-1, (6H, m, > CH2 x 3), 1, 63 (6H, m, > CH2 x 3), 2, 94-3, (6H, m, > CH2 x 3), 3, (2H, m, > CH 1 2 huileux 4, OH - s, =CH-), 6, 74- 7, (7H, m, H de noyau.

   benzène X 7), lO25 (lH, 15, 

 <Desc/Clms Page number 119> 

 EXEMPLE 11
Dans 10 ml de chlorure de méthylène on a dissous 0,68 g de N, N'-carbonyldiimidazole, et on a ajouté goutte à goutte 5 ml d'une solution de chlorure de méthylène contenant 1,0 g de 3- (3-pipéridinométhylphénoxy) propylamine, entre   0 C   et   50C,   après quoi on a fait réagir le mélange résultant à la même température pendant une heure puis à la température ambiante pendant encore une heure. On a ensuite ajouté 0,6 g de   DL-ss-hydroxyphénéthylamine,   à   OOC,   et on a fait réagir le mélange ainsi obtenu, en le refroidissant dans la glace, pendant une heure, puis à la température ambiante pendant encore une heure.

   Après achèvement de la réaction, on a ajouté 10 ml d'eau, et on a séparé la couche organique. On a séché cette dernière sur sulfate de magnésium anhydre, après quoi on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako) ; éluant : mélange à 20 : 1 en volume de chloroforme : éthanol) 
 EMI119.1 
 pour obtenir 0, 75 g (rendement 45, 6 %) de N- phénéthyl)-N'-3- huileuse. 



  Valeurs de RMN (CDCl3) :
1,28-1, 68 (6H, m, > CH2 x 3),
1, 69-2, 54 (6H, m,    > C H 2 x   3),
2, 96-3, 54 (6H, m,    > C H 2 x   3), 
 EMI119.2 
 3, 97 (2H, m, > CH), 
 EMI119.3 
 - 4, 74 (1H, m, OH 
4,20-5, 30 (1H,   1,,-OH),  
6, 00 (2H, Ls, > NH x 2),
6,63-7, 68 (9H, m, H de noyau benzène x 9). 



  EXEMPLE 12 (1) Dans 900 ml de méthanol on a dissous 30 g de dichlorhydrate de 2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)méthylthio]- éthylamine et 27,4 ml de triéthylamine, et on a ajouté 15,1 g   dediméthylcyanoimide dithiocarbonate,   à la température ambiante, puis on a fait réagir le mélange résultant pendant 

 <Desc/Clms Page number 120> 

 une nuit à la même température. Après achèvement de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté 400 ml d'acétate d'éthyle et 300 ml d'eau au résidu résultant, après quoi on a recueilli par filtration des cristaux blancs déposés et on les a séchés 
 EMI120.1 
 pour obtenir 27 g (rendement 83 %) de N-Cyano-N'- guanidino-4-thiazolyl) méthylthioéthyl ayant un point de fusion de 127-134 C. 



  IR (KBr) cm :\; Valeurs ode RMN (d6-DMSO) 
2,50-3, 00 (5H, m, -CH3, > CH2),
3,10-4, 10 (4H, m,    > CH2   x 2),
6,86 (1H, s, H de noyau thiazole),
7,70 (4H,   ls, -NH2 x   2). 



  (2) Avec 5 ml d'éthanol on a mélangé 1,5 g de la N- 
 EMI120.2 
 cyano-N'-2-f -Sméthylisothicurée obtenue au paragraphe (1) ci-dessus et 3, 1 g de DL-P-hydroxyphénéthylamine, et on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant 4 heures. Après achèvement de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a lavé le résidu résultant avec deux fractions de 20 ml d'éther diéthylique. On a ensuite dissous le résidu dans 5 ml d'acétone, et on a ajouté une solution de 1,5 g d'acide maléique dans 8 ml d'acétone, à la température ambiante.

   On a ensuite ajouté goutte à goutte 10 ml d'éther diéthylique, après quoi on a recueilli par filtration les cristaux déposés et on les a recristallisés dans l'isopropanol pour obtenir 1,73 g 
 EMI120.3 
 (rendement 71 %) de sel d'acide maléique (produit d'addition 1 : 1) de N-cyano-N'-l2- (2-guanidino-4-thiazolyl) méthylthio7- éthy-N"- -hydroxyphénéthyl) guanidine ayant un point de fusion de 100-1030C. 



  IR (KBr) cm (On a obtenu le composé suivant de la même manière que celle décrite ci-dessus. 



   Sel d'acide maléique (produit d'addition 1 : 1) de la N-cyano-N'- {2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)méthylthio]éthyl}-N"- 

 <Desc/Clms Page number 121> 

 (2-méthoxy-2-phényléthyl) guanidine. 



  Point de fusion :   136-138 C   
 EMI121.1 
 IR (KBr) cm : EXEMPLE 13
Avec 5 ml d'éthanol on a mélangé 1,0 g de N-cyano-   Nu (2-guanidino-4-thiazolyl) méthylthio]éthyl}-Sméthylisothiourée 1,38 g de DL- (2-hydroxy-1-méthyl-2-   phényléthyl) amine et 0,57 g de nitrate d'argent, et on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant deux heures et 20 minutes. Après achèvement de la réaction, on a éliminé les insolubles par filtration, et on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite. On a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (Florisil ; éluant : mélange à 9 : 1 en volume de chloroforme : éthanol). On a dissous le solide amorphe ainsi obtenu dans 4 ml d'acétone, et on a ajouté, à la température ambiante, une solution de 1 g d'acide maléique dans 8 ml d'acétone.

   On a ensuite ajouté goutte à goutte 10 ml d'éther diéthylique, après quoi on a recueilli par filtration les cristaux déposés et on les a recristallisés dans de l'isopropanol pour obtenir 1,0 g (rendement 59 %) de sel d'acide maléique (produit d'addition 
 EMI121.2 
 1 : 1) de la N-cyano-N'-f2- méthylthio1éthyl-N"- guanidine ayant un point de fusion de 125, 5-127 C. 



  IR (KBr)   cm': 2160   EXEMPLE   14  
Avec 15 ml d'éthanol on a mélangé 3,0 g de N-cyano- 
 EMI121.3 
 N'-2- isothiourée, 4, 9 g de DL-12-hydroxy-2- (3-hydroxyphényl)-    [ (2-guanidino-4-thiazolyl) méthylthicJéthylt-S-méthyl-éthyl] amine   et 1,97 g de nitrate d'argent, et on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant une heure et demie. Après achèvement de la réaction, on a éliminé les insolubles par filtration, et on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite.

   On a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : mélange à 5 : 1 en volume de chloroforme : méthanol) et on l'a fait cristalliser dans 

 <Desc/Clms Page number 122> 

 
 EMI122.1 
 le méthanol pour obtenir 2, 5 g (rendement 68 %) de N-cyanoNu (2-guanidino-4-thiazolyl) méthylthio}éthyl!-N"-[2hydroxy-2- guanidine ayant un point de fusion de 162-164 C. 



  IR (KBr)    cm : \ ! C=N2160  
On a obtenu le composé suivant de la même manière que celle décrite ci-dessus. o N-cyano-N'-{2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)méthylthio] éthyl}-N"- [2-hydroxy-2-(4-nitrophényl)éthyl]guanidine (amorphe). 
 EMI122.2 
 



  IR (KBr) Valeurs ide RMN (d6-DMSO) : b 2,35-2, 90 (2H, m,    > CH),   2,95-3, 60 (4H, m, > CH2 x 2), 
 EMI122.3 
 3, 79 (2H, s, > CH2) , 4,91 (1H, m, 
 EMI122.4 
 
6,54-7, 37 (2H, m, > NH x 2),
7,07 (1H, s, H de noyau thiazole),
7,61, 8,17 (4H, AA', BB', H de noyau benzène x 4),
8,29 (4H,   ls, -NH2   x 2). 



  EXEMPLE 15 (1) Dans 300 ml de méthanol on a mis en suspension 
 EMI122.5 
 20 g de dichlorhydrate de 2-[ méthylthiojéthylamine, et on a ajouté à la suspension 7, 1 g (pureté 99,7 %) de méthylate de sodium, après quoi on a filtré les cristaux déposés et on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite. Au résidu résultant on a mélangé 150 ml d'éthanol, 80 ml d'acétonitrile et 23,9 g de 1,1-bis- (méthylthio)-2-nitroéthène et on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant 5 heures. Après achèvement de la réaction, on a refroidi le mélange réactionnel avec de la glace, puis on a recueilli par filtration les cristaux déposés et on les a extraits avec 500 ml de méthanol, en chauffant.

   On a concentré l'extrait à siccité sous pression 

 <Desc/Clms Page number 123> 

 
 EMI123.1 
 réduite, et on a lavé les cristaux ainsi obtenus avec 100 ml d'acétonitrile pour obtenir 14, 8 g (rendement 65 %) de 1- r thio-2-nitroéthène ayant un point de fusion de 154-156 C (décomposition). 



  Valeurs    de   RMN   (d6-DMSO) :  
2,67 (3H, s, -CH3),
2,20-3, 15 (2H, m,    > CH),  
3,15-4, 15 (4H, m, > CH2 x 2),
6,77   (1H,   s,   =CH-),  
6,87 (1H, s, H de noyau thiazole),
7,67 (4H,   Is, -NH2 x   2). 
 EMI123.2 
 



  (2) A 60 ml d'éthanol on a mélangé 2, 0 g du z (2guanidino-4-thiazolyDméthylthio) nitroéthène obtenu au paragraphe (1) ci-dessus et 3, 9 g de    éthylamino}-1-méthylthio-2-DL-ss-hydroxyphénéthylamine,   et on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant deux heures. Après achèvement de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a lavé la substance huileuse ainsi obtenue avec deux fractions de 40 ml d'éther diéthylique, puis on l'a purifiée par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : mélange à 9 : 1 en volume de chloroforme : méthanol) pour obtenir 1,0 g (rendement 
 EMI123.3 
 40 %) de N-2-r -N'- {ss-hydroxyphénéthyl) 1-éthènediamine amorphe. 



  Valeurs 1 de RMN (d6-DMSO) : b 2,50-3, 00 (2H, m, > CH2), 3,20-3, 65 (4H, m, > CH2 x 2), 3,75 (2H, s, > CH2), 4,91 (1H, m, 
 EMI123.4 
 6,69 (1H, s, H de noyau thiazole), 6,75 (1 s, =CH-), 7,03 (4H, 1s, -NH2 x 2), 7,65 (5H, s, H de noyau benzène x 5), 7,3-7, 8 (2H, m, > NH x 2). 

 <Desc/Clms Page number 124> 

 



   On a obtenu les composés suivants de la même manière que celle décrite ci-dessus.   o N-[2-(4-chlorophényl)-2-hydroxyéthyl]-N'-{2-[(2guanidino-4-thiazolyl) méthylthio]éthyl}-2-nitro-1, 1-éthène-   diamine. 



  Point de fusion :   146-150 C   (décomposition). 
 EMI124.1 
 o N- 2- 4-thiazolyDméthylthio} 1-éthènediamine. 



  Point de fusion : 171-173 C (décomposition). o N-2- [ N'-f2-hydroxy-2- 1-éthènediamine. 



  Point de fusion : 181-183 C (décomposition). 



  N-2- r 1 N'-[2-hydroxy-2- 1-éthène- diamine (amorphe). 



  Valeurs      de RMN   (d6-DMSO)   :
2,50-3, 00 (2H, m,    > CH),  
3,15-3, 95 (4H, m, > CH2 x 2),
3,75 (2H, is,    > CH),  
4,76 (1H, m, 
 EMI124.2 
 
OH
6,66 (1H, s,   =CH-),  
6,75 (1H, s, H de noyau thiazole),
6,86, 7,32 (4H, AA', BB', H de noyau benzène x 4),
6,60-7, 90 (4H,   Is, -NH2   x 2). 



  EXEMPLE 16 
 EMI124.3 
 A 5 ml d'éthanol on a mélangé 1 g de N-cyano-N'-12f(5-méthyl-4-imidazolyl)méthylthio1éthyl-S-méthylisothio- urée et 2,6 g de   DL-ss-hydroxyphénéthylamine,   et on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant 5 heures. Après achèvement de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a lavé la substance huileuse ainsi obtenue avec 20 ml d'éther diéthylique, puis on l'a purifiée par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : mélange à 10 : 1 en volume de chloroforme : méthanol) pour obtenir 0,27 g (rendement 

 <Desc/Clms Page number 125> 

 
 EMI125.1 
 20 %) de N-cyano-N'- 2- imidazolyl) méthyl amorphe. 



  1 Valeurs [de RMN (d6-DMSO) : b 2, 16 (3H, s, -CH3), 2,40-2, 90 (2H, m,    > CH),   3,05-3, 95 (4H, m, > CH2 x 2), 3,67 (2H, ls, > CH2), 4,83 (1H, m, 
 EMI125.2 
 
6,79 (3H, ls, > NH x 3),
7,38 (5H, ls, H de noyau benzène x 5),
7,52 (1H, s, H de noyau imidazole). 



  EXEMPLE 17
Dans 15 ml de pyridine, on a dissous 1,0 g de N- 
 EMI125.3 
 2- -N'- {2-hydroxy-2- 1-éthyne- diamine, et on a ajouté 0,86 ml d'anhydride acétique en refroidissant dans la glace, après quoi on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant 4 heures. 



  Après achèvement de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté 20 ml de chloroforme et 10 ml d'eau au résidu pour le dissoudre. 



  On a ajusté le pH de la couche aqueuse à 10 à l'aide d'une solution de soude aqueuse 1 N, après quoi on a séparé la couche chloroformique puis on l'a lavée à l'eau. Après avoir séché la couche chloroformique sur du sulfate de magnésium anhydre, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : mélange à 20 : 1 en volume de chloroforme : 
 EMI125.4 
 méthanol) pour obtenir 0, 65 g (rendement 54, 6 %) de N-f2acétoxy-2- 2-[[5- méthYI-2-furyl] méthylthiojéthyl-2-nitro-1, 1-éthènediamine. 



  Valeurs   RMN (CDClg) : 2, 08 (3H, s,-CH), 2, 26 (9 3), 

 <Desc/Clms Page number 126> 

 2,47-2, 92 (2H, m,    > CH),   3,10-3, 87 (4H, m, > CH2 x 2), 3,55 (2H, s,    > CH),   3,73 (2H, s, > CH2), 5,98 (1H, t, 
 EMI126.1 
 
6,20 (2H, s, H de noyau furanne x 2),
6,66   (1H,   s,   =CH-),  
7, 10, 7,47 (4H, AA',   BB',   (H de noyau benzène x 4),
8, 87 (1H, 1s, > NH). 



  EXEMPLE 18 
 EMI126.2 
 Dans 2 ml d'éthanol, on a dissous 0, 18 g de N-f2t 1 1 0]- éthyl-N'- 1- éthènediamine, et on a ajouté à cette solution une solution de 0,052 g d'acide oxalique dihydraté dans 1 ml d'éthanol. 



  Après dépôt d'un sel d'acide oxalique, on a ajouté 2 ml d'éther diéthylique, et on a recueilli le sel d'acide oxalique par filtration pour obtenir 0,18 g du sel d'acide 
 EMI126.3 
 oxalique de la N- thiényl] -N'- éthy-2-nitro-1, ayant un point de fusion de    {2- [f5- (diméthylamino) méthyl-4-méthyl-2-114-116 C   (décomposition). 



  EXEMPLE 19 
 EMI126.4 
 A 15 ml d'éthanol on a mélangé 0, 8 g de N- hydroxy-2- méthylphénoxy) propyl-1, 1-éthènediamine, et on a introduit dans ce mélange de l'hydrogène gazeux en présence de 0,1 g de charbon palladié à 0,5 % en poids, à la température ordinaire et sous la pression atmosphérique, pendant 7 heures, jusqu'à ce que l'absorption de l'hydrogène gazeux cesse. On a ensuite éliminé le catalyseur par filtration et on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite. On a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : mélange 5 : 1 en 

 <Desc/Clms Page number 127> 

 
 EMI127.1 
 volume de chloroforme : méthanol) pour obtenir 0, 3 g (rendement 40 %) de N-[2- nitro-N'-[3- 1-éthènediamine amorphe. 



  Valeurs S- RMN (CDC1 : 1,10-1, 70 (6H, m, > Ch2 x 3), 1, 80-2,60 (6H, m, > CH2 x 3), 3,10-3, 60 (6H, m, > CH2 x 3), 4,00 (2H, m,    > CH),   4,20-5, 00 (4H, m, -HN2, 
 EMI127.2 
 
6,40-7, 40 (9H, m, =CH-, H de noyau benzène x 8). 



  EXEMPLE 20
On a obtenu les composés énumérés dans les Tableaux 12 et 13 ci-après en faisant réagir les produits de départ correspondants de la même manière que dans les Exemples 1, 2 et 9 (sauf spécification contraire, on a utilisé les formes DL des composés de formule (V)). 

 <Desc/Clms Page number 128> 

 



  TABLEAU 12 
 EMI128.1 
 
 EMI128.2 
 RI - ----H Amorphe - Hc y 2, 08 (6H, s, x 2), 2, 50-2, 89 (2H, m, > CH 2, 81 (3H, s, 3, 70 (4H, ID, x 2), 3, 34 (2H, s, > CH2)'3" (2H, s, > CH (2H, m, - OH), 6, 10 (2H, s, 1HdercyaufUrannex 2), 6, 66-7, (6H, m, > NH x 2, H de noyau benzène x 4) - -¯. P-- 

 <Desc/Clms Page number 129> 

 TABLEAU 12 (suite) 
 EMI129.1 
 Huileux "NCH,- -OH ) /- 2, 38-3, -CH3), 73 (4H, m, > CH2 x 2), 3, (2H, s, > CH), 3, (2H, s, > CH), 4, 74 (lH, m, 5, 95OH 6, (3H, m, > NH, H de noyau x 2), 6, (5H, m, > NH, H de noyau benzène x 4) n--tt u NCH RMN (d6-0MSO) DMSO) /NCH2- 2, 10 (6H, s,-CH-x 2), 2, 35-2, 9 (2H, m, > CH 

 <Desc/Clms Page number 130> 

 TABLEAU 12 (suite) 
 EMI130.1 
 2, (6H, s,-CH 2), 3, 0-3, 8 (4H, m, > CH2 x 2), 3, (2H, s, > CH 62 (2H, s, > CH2)'4" 7 - 6, 11 (2H, s, H de noyau OH furanne x 2), 6, 35 (2H, ls, > NH x 2), 7, 14 (4H, AA', BB',

   H de noyau benzène x 4) Amorphe H. 2160, 3 NCH.-LJ-=NCN-CH.-- H Valeurs 1 de RMN (d.-DMSO+D. b 2, 13 (6H, s,-CH 2), 2, 

 <Desc/Clms Page number 131> 

 TABLEAU 12 (suite) 
 EMI131.1 
 3, 3, s, > CH), 3, 78 (2H, s, > CH), 4, 1-, OD (2H, x 2), 6, (4H, AA', BB', H de noyau benzène x 4) Amorphe CHo F u Valeurs f de 1 /NCH2- HC""- (3H, d,-CHg), 3 1, 99 (6H, s,-CH-.

   2), 2, (2H, m, > CH), 3, CH), (2H, s, > P 2 3, (2H, s, > CH2)'4, 

 <Desc/Clms Page number 132> 

 TABLEAU 12 (suite) 
 EMI132.1 
 (lH, fi, 11 (2H, s, OH H x 2), 6, 55 (1H, s, =CH-), 23 s, H de noyau benzène x 5), 7, 86-8, 9in37-9, 86 (1H, 1, > NH) CH Amorphe ., Valeurs de H3C,, =CHN02 H "- 02 (3H, s, 21 H3C (6H, s,-CH-x 2), 2, 50- 2, (2H, m, > CH 95- 3, 70 (6H, m, > CH2 x 3), 3, 86 (2H, s, > CH), 4, 83 (1H, m,-CH-), 6, 32 (1H, s, OH 

 <Desc/Clms Page number 133> 

 TABLEAU 12 (suite) 
 EMI133.1 
 Hdenoyaufuranne), 6, 72 (lH, s, =CH-), 6, 93, 7, 41 (4H, AA', BB', H de noyau benzène x 4) ru /3 f B3C" Valeurs Áde ) --J- -CI 2, 2, ), 0- 3, 6 (4H, m, > CH x 2), 3, 51 (2H, s, > (3H, s, - 91 (2H, s, > CH2), 4, 90 (lH, 6, 56 1OH (lui, s, =CH-), 6, (8H, m, > NH x 2, H de noyau furanne x 4, H de noyau thiophène x 2) 

 <Desc/Clms Page number 134> 

 TABLEAU 12 (suite)

   
 EMI134.1 
 F Huileux "NCH,-rjL-CHNO,-CH,-\-\ DCl) Hc-"""\"y "'s''"3 2, t, > CH2), 95- 3, 65 (4H, m, > CH2 x 3, 46 (2H, ), (2H, s, > s, -CH-), 6, 51 (111, s, =CH-), OH 6, (6H, m, H de noyau benzène x 4, H de noyau thiophèn x H3C",, n de fusion : 115-118 C N-CH H3C H ''\--/ 

 <Desc/Clms Page number 135> 

 
 EMI135.1 
 H. 



  ) H - Point de fusion : [ct] 9  (C 0, 962, D 0, *2 H Point de fusion : "NCH-LJ-=CHNO-CH- H ""'"-/ 0, CH "3\ NCH-Ji -=CHNO-CH / HC"""\ 3 CH Cl3 Ti zo ) -=CHNO-CH il CH 

 <Desc/Clms Page number 136> 

 TABLEAU 12 (suite) 
 EMI136.1 
 *5 CH CH3 Huileux H3C 1t)- ") -gJJ- -CH = +17, 4  (C 472, HC "OCH CH \/-\ H -CH /Huileux 3 HC""OCH (C 0, 514, CH 
 EMI136.2 
 1) *1 : Configuration R (-) obtenue en utilisant la R (-) éthyl] =-49, (C 1, 00, HCl 0, 1 N) : pureté optique 88 %} D 2) *2 : Configuration S (+) obtenue en utilisant la S (+)-2-hydroxy-2- éthyl] 51, 50 (C 1, 01, HCl 0, 1 N) : pureté optique 98 %} D 3) *3 : Configuration R (+) obtenue en utilisant le chlorhydrate de la R 2- amine tEa] + 53, 40 (C 0, 494, CH30N)} D 3 4) *4 : Configuration S (-) obtenue en utilisant le chlorhydrate de la S (-)- [2-hydroxy- 2- amine {[ =-47, (C 0, 48, CH30H)} D 3 5) *5 :

   Configuration R (+) obtenue en utilisant le chlorhydrate de la R (+)- 2- + 52, 6  (C 0, 866, CH30H)} il D 3 6) *6 : Configuration S (-) obtenue en utilisant le chlorhydrate de la S (-)-12-hydroxy- 2- =-47, 30 (C 0, 87, CH30H)} il D 3 

 <Desc/Clms Page number 137> 

 TABLEAU 13 
 EMI137.1 
 
 EMI137.2 
 1 Z Amorphe frizz Valeurs ;

   RMN (CDC13) : z CN-CH 68 (6H, m, > CH x 3), 1, 81-2, m, > 3), 273 06-357 (6H, ITI, x 3), 4, 00 (2H, m, > CH2)'4, (2H, m, - (6H, m, 1OH > NH x 2, H de noyau benzène x 4), 7, (5H, s, H de noyau benzène x 5) 

 <Desc/Clms Page number 138> 

 
 EMI138.1 
 TABLEAU 13 (suite) l l 
 EMI138.2 
 /-\ /--\ Huileux =NS02CH3 1, (6H, m, 3), 1, 75-2. 50 (6H, m, 2, (3H, s, 64 (6H, m, 3), 404 (2H, m, > 74 (2H, m,-CH-,-OH), 1- 6, 41-7, 60 (10H, > NH x 2, H de noyau benzènex 8) Point de fusion : 143-1440C OCH Valeurs J de HMN :

   tOt =NSOi&commat;-CH3 1, 25-1, 65 (6H, m, > CH 3), 1, 60 (6H, m, > CH 3), 2, 33 (3H, s, 03-3, 62 

 <Desc/Clms Page number 139> 

 TABLEAU 13 (suite) 
 EMI139.1 
 (6H, m, > CH2 x 3), 3, (2H, m, > CH2)'4, 60 (lll, 1- 5, 63 (lH, 1s, 82 (l4H, m, > NH x 2, H x 12), 8, 77-9, 85 (lH, Huileux (Q 2160, =NCN Valeurs Jde RMN (CDC13) 1, (6H, m, > CH2 x 3), 1, 75-2, 5 (6H, m, > CH2 x 3), 3, 1-3, 6 (4H, m, > CH2 x 2), 3, 38 (2H, s, > CH2)'4, 05 (2H, m, 6-5, 1 (2H, 

 <Desc/Clms Page number 140> 

 TABLEAU 13 (suite) 
 EMI140.1 
 - 6, 2 (lH, 1- 6, 6-7, 5 (8fil, m, H de noyau benzène x 8) Fr ! en-r ClI3 Valeurs de RMN (d6-DMSO) : \ =CHN02 0, 65-3, 00 (lah, m, H 5, . 



  OCH), 2, 18 (3H, 3, 75 (6H, m, > C1I2 3), 4, 02 (2H, m, > 07 (1H, m,-CH-), 6, 67 (lH, s, =CH-), 1- 6, 65-7, 44 (6 x 4, H de noyau thiophène x 2), 9, 90-10, 70 (1H, > NH) 

 <Desc/Clms Page number 141> 

 TABLEAU 13 (suite) 
 EMI141.1 
 1. 1 
 EMI141.2 
 /--\ 1-/7\ Huileux =CHN02 /0, 97 (lUI, x 5, OH 7cl), 3, 10-3,, (6H, m, > CH 3), 4, (2H, ID, 4, 67 1-, s, =CH 57 (9H, m, H de noyau benzènex 9) * r/) / \ [a) 3 \/2 chloroforme) 

 <Desc/Clms Page number 142> 

 
L'TABLEAU 13 (suite) 
 EMI142.1 
 1 
 EMI142.2 
 Y"\ =CHN02 [ CN-CH"\ 2 D chloroforme) 1 1 1 1 
 EMI142.3 
 1) * : Configuration R (+) obtenue en utilisant la R (-) {[a]3 (C = 2, éthanol) pureté optique 97, 5 %} D 2) ** :

   Configuration S (-) obtenue en utilisant la S (+)-ss-hydroxyphénéthylamine { = + 43, 00 (C = 2, éthanol) pureté optique 96 %} D 

 <Desc/Clms Page number 143> 

 EXEMPLE 21   A 2 ml d'éthanol, on a mélangé 1 de 2- { (2-    (diméthylamino) méthyl-4-thiazolyl]méthylthio}éthylamine et 1,1 g de 2-nitrométhylène-5-phényl-oxazolidine, et on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant 1 heure.

   Après achèvement de la réaction, on a filtré le mélange réactionnel en refroidissant, et on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, après quoi on a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : mélange à 20 : 1 en volume de chloroforme : éthanol) pour obtenir 1,3 g (rendement 68 %) 
 EMI143.1 
 de N-2- éthyl-N'- 1-éthènediamine ayant un point de fusion de 100-101 C. 



  Valeurs s RMN (CDC1-) 2,20 (6H, s, -CH3 x 2), 2,47-3, 02 (2H, m,    > CH),   3,08-3, 72 (4H, m, > CH2 x 2), 3,60 (2H, s,    > CH),   3,88 (2H, s, > CH2), 4,87 (1H, m, 
 EMI143.2 
 
6, 63 (1H, s, =CH-),
7,18 (1H, s, H de noyau thiazole),
7,39 (5H, s, H de noyau benzène x 5),
10, 39   (IH, ls,   > NH) EXEMPLE   22   
 EMI143.3 
 (1) A 2 ml d'acétonitrile, on a mélangé 1 g de 2-fur2- (diméthylamino) méthyl-4-thiazolyljméthylthioéthylamine et 1, 4 g de 1, 1-bis (méthylthio)-2-nitroéthène, et on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant 2 heures. Après achèvement de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté 5 ml d'éthanol au résidu résultant, après quoi on a éliminé les insolubles par filtration.

   On a chassé le solvant par 

 <Desc/Clms Page number 144> 

 distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : mélange à 20 : 1 en volume de chloroforme : éthanol) pour obtenir 0,8 g (rendement   53 %) de 1-{2-[[2-(diméthylamino)méthyl-4-thiazolyl]-méthylthio]éthylamino}-1-méthylthio-2-nitroéthène huileux.   



  Valeurs Sde RMN   (CDCl)   :
2,36 (6H,   s,-CH-x   2),
2,49 (3H,   s,-CH),  
2,63-3, 03 (2H, m, > CH2),
3,45-3, 84 (2H, m,    > CH),  
3,81 (2H, s,    > CH),  
3,92 (2H, s,    > CH),  
6,67 (1 s, =CH-),
7,25 (1H, s, H de noyau thiazole),
10, 67   (1H, 18,   > NH). 



  (2) De la même manière que dans l'Exemple 2, on a fait 
 EMI144.1 
 réagir 0, 8 g du 1-2-ff méthylthiojéthylamino-1-méthylthio-2-nitroéthène obtenu au paragraphe (1) ci-dessus et 0, 4 g de DL-ss-hydroxyphénéthylamine, et on a traité le produit résultant pour obtenir 0, 7 g (rendement 70 %) de N-2- méthyl-4thiazolyljméthylthioj 1, 1-éthènediamine ayant un point de fusion de 100-101 C. 



  EXEMPLE 23 (1) De la même manière que dans l'Exemple 6 (2), on a fait réagir et on a traité 3,8 g de   1-I[2- (tert-butYI) -   diméthylsilyloxy-2- (3-méthylphényl)éthyl]amino}-1-méthylthio- 
 EMI144.2 
 2-nitroéthène et 2, 6 g de 2- {[5- méthyl-4méthyl-2-thiényljméthylthioéthylamine pour obtenir 4, 6 g (rendement 87 %) de N-[2- méthylphényl) éthylj-N'-2-f5- méthyl-4méthyl-2-thiényl] huileuse. 



   La propriété physique (RMN) de ce composé était la même que dans l'Exemple 7 (3). 



   (2) De la même manière que dans l'Exemple 7 (4), on a 

 <Desc/Clms Page number 145> 

 
 EMI145.1 
 fait réagir et on a traité 4, 5 g de N-[2- diméthylsilyloxy-2- 2-rr5- méthyl-4-méthyl-2-thiényljfméthylthio -2-nitro-1, 1- éthènediamine pour obtenir 3, 1 g (rendement 79 %) de N-j2- [fs- 1 éthyl-N'-r2-hydroxy-2- 1- éthènediamine ayant un point de fusion de 88-89 C. 

 <Desc/Clms Page number 146> 

 
 EMI146.1 
 



  EXEMPLE 24 De la même manière que dans l'Exemple 3 ou 6, on a fait réagir les produits de départ correspondants pour obtenir les composés désirés qui sont représentés dans les Tableaux 14, 15 et 16 ci-dessous. 



  TABLEAU 14 
 EMI146.2 
 
 EMI146.3 
 R2 CH3 /-- dz ci < 0 > (D 1 CH3 \ - &commat; " us }-OCH, wOCH 1 1 i 

 <Desc/Clms Page number 147> 

 
 EMI147.1 
 TABLEAU 14 (suite) 
 EMI147.2 
 OCH O) OY eo 1 CH - F F F 1 i F F F \ F F\ 0 F CN - L'-- )--CN l 

 <Desc/Clms Page number 148> 

 
 EMI148.1 
 TABLEAU 14 (suite) 
 EMI148.2 
 1 0/--./--\ - t /\-SCH. 22 / \y CF3 CH3 0 4 OCH3 1 
 EMI148.3 
 Les propriétés physiques de ces composés étaient les mêmes que dans l'Exemple 1. 

 <Desc/Clms Page number 149> 

 
 EMI149.1 
 TABLEAU 15 
 EMI149.2 
 
 EMI149.3 
 1 R2 \ OCH-CH OH OCH3 OCH3 OCH OCH - OCH3 F.- < r - OCH3 -e 'OCH3 l 

 <Desc/Clms Page number 150> 

 
 EMI150.1 
 TABLEAU 15 (suite) 
 EMI150.2 
 CI - &commat;

   -&commat;-- CH) {Q) - )- < -- O) o p/ CH3 0 5b CN CH3 S 0 OCH \\.-S-CH3 %t OCH CH 

 <Desc/Clms Page number 151> 

 
 EMI151.1 
 TABLEAU 15 (suite) 
 EMI151.2 
 /--\/--\/- - {-\2/-CH, ==" N02 0 N02 -/ ) - < '0}-SCH 
 EMI151.3 
 Les propriétés physiques de ces composés étaient les mêmes que dans l'Exemple 2. 

 <Desc/Clms Page number 152> 

 
 EMI152.1 
 TABLEAU 16 
 EMI152.2 
 
 EMI152.3 
 R2 OCH3 - -'- < o > i F - &commat;OCH3 32 > \ -9 0-1 F F CH3 - {o}-- OH OH lac s 

 <Desc/Clms Page number 153> 

 
 EMI153.1 
 * TABLEAU- 
 EMI153.2 
 - (OCH,- - [ < /0 - (- - - CH3 - < o)- -o) CH3 /b vu (0)---2 F \ --) 9) --&commat;

  - CNH2 CNH - < NH2 

 <Desc/Clms Page number 154> 

 
 EMI154.1 
 TABLEAU 16 (suite) 
 EMI154.2 
 1 CH 1 /-\ CH3 0 OCH3 - - CF --' CF3 F ¯ 
 EMI154.3 
 Les propriétés physiques de ces composés étaient les mêmes que dans l'Exemple 10. 

 <Desc/Clms Page number 155> 

 
 EMI155.1 
 



  EXEMPLE 25 De la même manière que dans l'Exemple 5, 7, 8 ou 9, on a fait réagir les produits de départ correspondants pour obtenir les composés désirés qui sont représentés dans les Tableaux 17 et 18 ci-après. 



  TABLEAU 17 
 EMI155.2 
 
 EMI155.3 
 R2 /0\ --&commat;- CI %F el CH 1 ci - < D-OH--D' 1 OH CH3 CH3 - - < -" 1 r 1 i 

 <Desc/Clms Page number 156> 

 
 EMI156.1 
 TABLEAU 17 (suite) 
 EMI156.2 
 CH 3 J zocht OCH OCH OCH F - ¯ OD F F F 1 F oq Lo N 1 F 

 <Desc/Clms Page number 157> 

 
 EMI157.1 
 TABLEAU 17 (suite) 
 EMI157.2 
 F - - > < - (0/-SCH-C/-CHCHCH3 - 3 OCH 
 EMI157.3 
 Les propriétés physiques de ces composés étaient les mêmes que dans l'Exemple 1. 

 <Desc/Clms Page number 158> 

 
 EMI158.1 
 TABLEAU 18 
 EMI158.2 
 
 EMI158.3 
 R2 - (O)- "CCH, OCHCH OH OCH3 0 H OR (O-CCH,-\- '--'OCH OCH/OCH3 oc ZOCHT F-viz - OCH3 

 <Desc/Clms Page number 159> 

 
 EMI159.1 
 TABLEAU 18 (suite) 
 EMI159.2 
 CI - )- o) --/  0--, -- -F CH3 - ! F CH3 CN 1 - &commat;-F O -fJ 1) 1 1 1 \ OCH3 -&commat;

  --CH3 OCH3 1 1 1 

 <Desc/Clms Page number 160> 

 
 EMI160.1 
 TABLEAU 18 (suite) 
 EMI160.2 
 1 NI \0, 3 3 2 0 - o)-scH, 
 EMI160.3 
 Les propriétés physiques de ces composés étaient les mêmes que dans l'Exemple 2. 

 <Desc/Clms Page number 161> 

 
 EMI161.1 
 



  Exemple de préparation 1 N-[2- j (tertnitro-N'-[3-(3-pipéridinométhylphénoxy)-   propyl)-1,   1-éthènediamine (Médicament 
 EMI161.2 
 
<tb> 
<tb> NO <SEP> 15) <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> Cellulose <SEP> cristalline <SEP> 18 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 100,7 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1,3 <SEP> mg
<tb> Par <SEP> comprimé <SEP> 165 <SEP> mg
<tb> 
 
On a préparé des comprimés selon la formule cidessus par un procédé classique.

   Exemple de préparation 2 
 EMI161.3 
 N-2-CC5- (diméthylamino) méthyl-2-fury méthylthio] (4- hydroxyphényl)   éthyl-2-nitro-1, 1   
 EMI161.4 
 
<tb> 
<tb> éthènediamine <SEP> (Médicament <SEP> NO <SEP> 3) <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 278 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2 <SEP> mg
<tb> Par <SEP> capsule <SEP> 360 <SEP> mg
<tb> 
 
On a préparé des capsules selon la formule ci-dessus par un procédé classique. 



  Exemple de préparation 3
Comme dans les Exemples de préparation 1 et 2, on a préparé des comprimés ou des capsules avec chacun des médicaments nO 4,22, 29 et 32.

Claims (84)

  1. REVENDICATIONS 1. Dérivé d'amine représenté par la formule cidessous, éventuellement sous forme de sel : EMI162.1 EMI162.2 1 2 formule dans laquelle chacun des substituants qui peuvent être identiques ou différents, représente un radical aryle ou hétérocyclique, éventuellement substitué ; p égal à 0, 1, 2 ou 3 ; X est un atome d'oxygène ou de soufre q est égal à 2, 3 ou 4 ;
    Z est un atome d'oxygène ou de 4 4 soufre, un groupement NR dans lequel R est un atome d'hydrogène, un groupement cyano, hydroxyle ou nitro, un radical alkyle, alcényle ou alcoxy, un radical acyle éventuellement substitué, un radical aryle éventuellement substitué, un radical carbamoyl, sulfamoyl, alcoxycarbonyle, ou alkylsulfonyl, un radical arylsulfonyle éventuellement substitué, un radical aryloxy éventuellement substitué, un radical acylamino éventuellement substitué, un radical alcoxycarbonylamino ou carboxyalkylamino, ou bien un groupement dans lequel est un groupement nitro, un radical acyle éventuellement substitué, un radical aryle éventuellement substitué, un radical alkylsulfonyl ou un radical arylsulfonyle éventuellement substitué ; Y est un "t groupement alkylène ; et R un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du groupement hydroxyle.
  2. 2. Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon la revendication 1, dans la formule duquel chacun des i substituants R et R, qui peuvent être identiques ou différents, représente un radical phényle, indanyle, thiényle, furyle, pyridyle, thiazoyle ou imidazolyle, éventuellement substitué.
  3. 3. Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon la revendication 1 ou 2, dans la formule duquel chacun des 1 2 substituants R et au moins un substituant choisi dans <Desc/Clms Page number 163> le groupe comprenant les atomes d'halogène, les groupements hydroxyle, nitro, amino, hydroxyalkyle et cyano et le ; radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyl, halogénoalkyle, dialkylamino, carbamoyl, acyloxy, alkylènedioxy, di-alkylaminoalkyle, guanidino., pipéridinoalkyle, et 3-hydroxy-1-pipéridinylalkyle.
  4. 4. Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon la revendication 1 ou 2, dans la formule duquel chacun des EMI163.1 1 2 substituants a au moins un substituant choisi dans le groupe comprenant les atomes d'halogène, les groupements hydroxyle, nitro, amino, hydroxyalkyle etcyano et lesradicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, halogénoalkyle, dialkylamino, acyloxy, alkylènedioxy, dialkylaminoalkyle, guanidino, pipéridinoalkyle et 3-hydroxy-1-pipéridinylalkyle.
  5. 5. Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans la formule duquel Z est un atome d'oxygène, un groupement nitrométhylène, un radical alkylsulfonylimino, un radical arylsulfonylimino éventuellement substitué, un groupement cyanoimino ou un radical sulfamoylimino.
  6. 6. Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon la revendication 5, dans la formule duquel Z est un groupement nitrométhylène.
  7. 7. Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon la revendication 6, dans la formule duquel R1 est un radical furyle substitué par un radical dialkylaminoalkyle.
  8. 8. Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon la revendication 7, dans la formule duquel R2 est un radical phényle, thiényle, furyle ou pyridyle, éventuellement substitué.
  9. 9. Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon la EMI163.2 2 revendication 8, dans la formule duquel a au moins un substituant choisi dans le groupe comprenant les atomes d'halogène et les groupements hydroxyle, hydroxyalkyle et cyano et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, halogénoalkyle, acyloxy et alkylènedioxy.
  10. 10. Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon la <Desc/Clms Page number 164> revendication 6, dans la formule duquel R1 est un radical thiényle substitué par un radical dialkylaminoalkyle et par un radical alkyle.
  11. 11. Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon la EMI164.1 2 revendication 10, dans la formule duquel est un radical phényle, thiényle, furyle ou pyridyle, éventuellement substitué.
  12. 12. Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon la EMI164.2 2 revendication 11, dans la formule duquel a au moins un substituant choisi dans le groupe comprenant les atomes d'halogène, les groupements hydroxyle, nitro et cyano et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, halogénoalkyle, dialkylamino, et alkylènedioxy.
  13. 13. Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon la revendication 6, dans la formule duquel R1 est un radical phényle substitué par un radical pipéridinoalkyle.
  14. 14. Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon la EMI164.3 2 revendication 13, dans la formule duquel est un radical phényle, thiényle, furyle ou pyridyle, éventuellement substitué.
  15. 15. Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon la revendication 14, dans la formule duquel R2 a au moins un substituant choisi dans le groupe comprenant les atomes d'halogène, les groupements hydroxyle, nitro et amino, et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, halogénoalkyle, dialkylamino et alkylènedioxy.
  16. 16. Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, dans la formule duquel Y est un groupement méthylène.
  17. 17. Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, dans la formule duquel R3 est un atome d'hydrogène.
  18. 18. Dérivé d'amine ou sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, dans la formule duquel zest un groupement protecteur du groupement hydroxyle. EMI164.4
  19. 19. thioJéthyll-N'-t2-hydroxy-2- 1, 1-éthènediamine ou un sel de celle-ci. <Desc/Clms Page number 165> EMI165.1
  20. 20. N-2- - thio]éthylJ-N'-[2- 1, 1-éthènediamine ou un sel de celle-ci.
  21. 21. - (diméthylamino) mëthyl-2-furyljmëthylthio] nitro-1, 1-éthènediamine ou un sel de celle-ci.
  22. 22. N- (diméthylamino) méthyl-4-méthyl-2thienyl) -N'-C2-hydroxy-2- éthylj-2-nitro-1, ou un sel de celle-ci.
  23. 23. N-2- N'-[3- (3-pipéridinométhylphénoxy) propyl]-1, 1-éthènediamine ou un sel de celle-ci.
  24. 24. N-[2-hydroxy-2- nitro-N'-3- 1-éthènediamine ou un sel de celle-ci.
  25. 25. N- nitro-N'-[3- 1-éthènediamine ou un sel de celle-ci.
  26. 26. N- -hydroxy-2- nitro-N'- 1-éthènediamine ou un sel de celle-ci.
  27. 27. N- nitro-N'-r3- diamine ou un sel de celle-ci.
  28. 28. N-I) N'-[3- 1-éthènediamine ou un sel de celle-ci.
  29. 29.N-[2-hydroxy-2- (3, 4-méthylènedioxyphényl) éthylJ-2-nitro-N'-J3- 1- éthènediamine ou un sel de celle-ci.
  30. 30. N- -2nitro-N'-t3- (3-pipéridinométhylphénoxy) propyl-1, 1-éthènediamine ou un sel de celle-ci.
  31. 31. thiënylméthylthioéthyl-N'- éthyl]-2-nitro-1, 1-éthènediamine ou un sel de celle-ci.
  32. 32. N- <Desc/Clms Page number 166> N- {2-[[5- (diméthylarnino) méthyl-2-furyl]méthyl-[3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propyl]guanidine ou un sel de celle-ci. EMI166.1
  33. 33. 2-[5- (diméthylamino) méthyl-2-fUrYI]méthylthioJéthyl-N'-$S(+)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphényl)éthyl] nitro-1, 1-éthènediamine ou un sel de celle-ci.
  34. 34. N-2- 5- (diméthylamino) méthyl-4-méthyl-2thiénylméthylthio} -hydroxyphénéthyl)-2-nitro- 1, 1-éthènediamine ou un sel de celle-ci.
  35. 35. N- 2eue5- (diméthylamino) méthyl-4-méthyl-2-thiényl]méthylthioJ- éthyl-2-nitro-1, 1-éthènediamine ou un sel de celle-ci.
  36. 36. N-L2- 2L[5- (diméthylamino) mëthyl-4-mëthyl-2-thiënyméthylthio]- éthYIJ-2-nitro-l, 1-éthènediamine ou un sel de celle-ci.
  37. 37. N-t2-[[5- (diméthylamino) méthyl-4-méthyl-2thiényljméthylthio1éthyll-N'- éthyl]-2-nitro-l, 1-éthènediamine ou un sel de celle-ci.
  38. 38. N-2-5- thiényle méthylthioéthylJ-N'-r2-hydroxy-2- (3-trifluorométhylphényl) éthyl]-2-nitro-1, 1-éthènediamine ou un sel de celle-ci.
  39. 39. Procédé de préparation d'un dérivé d'amine représenté par la formule ci-dessous, ou d'un sel de ce dérivé : EMI166.2 EMI166.3 1 2 formule dans laquelle chacun des substituants et qui peuvent être identiques ou différents, représente un radical aryle ou hétérocyclique, éventuellement substitué ; p est égal à 0,1, 2 ou 3 ; X est un atome d'oxygène ou de soufre ; q est égal à 2,3 ou 4 ;
    Z est un atome d'oxygène 4 4 ou de soufre, un groupement de formule NR dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupement cyano, hydroxyle ou nitro ou un radical alkyle, alcényle, alcoxy, acyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, carbamoyle, sulfamoyle, alcoxycarbonyle, alkylsulfonyle, <Desc/Clms Page number 167> arylsulfonyle éventuellement substitué, aryloxy éventuellement substitué, acylamino éventuellement substitué, alcoxycarbonylamino ou carboxyalkylamino, ou bien un groupement de formule CHR5 dans laquelle R5 est un groupement nitro ou un radical acyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, alkylsulfonyl, ou arylsulfonyle éventuellement substitué ;
    Y est un groupement alkylène ; et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du groupement hydroxy, caractérisé en ce qu'il consite [A] à faire réagir un composé de formule : EMI167.1 EMI167.2 1 1 dans laquelle est un groupement éliminable, et p, q, X et Z ont les mêmes définitions que ci-dessus, avec un composé représenté par la formule ci-dessous, ou avec un sel de celui-ci : EMI167.3 2 3 formule dans laquelle R, R et Y ont les mêmes définitions que ci-dessus ; [B] à faire réagir un composé de formule ci-dessous, ou un sel de celui-ci :
    EMI167.4 formule dans laquelle RI, p, q et X ont les mêmes définitions que ci-dessus, avec un composé représenté par la formule EMI167.5 <Desc/Clms Page number 168> dans laquelle R, Rj, Y, Z et Q ont les mêmes définitions que ci-dessus ; [C] à faire réagir un composé de formule ci-dessous, ou un sel de celui-ci : EMI168.1 EMI168.2 1 formule dans laquelle p, q et X ont les mêmes définitions que ci-dessus, avec un composé représenté par la formule ci-dessous, ou avec un sel de celui-ci : EMI168.3 EMI168.4 2 formule dans laquelle R, Y et Z ont les mêmes définitions que ci-dessus, puis, le cas échéant, à protéger le groupement hydroxyle ; [D] à faire réagir un composé de formule :
    EMI168.5 EMI168.6 2 dans laquelle est un groupement qui forme une liaison oxy ou thio ou bien est un groupement éliminable, R1 et p ont les mêmes définitions que ci-dessus, et dans le cas où p est égal à 0, Q2 est un groupement qui forme une liaison oxy ou thio, avec un composé représenté par la formule : EMI168.7 dans laquelle Q3 est un groupement éliminable dans le cas où Q2 est un groupement qui forme une liaison oxy ou thio et Q3 EMI168.8 est un groupement qui forme une liaison oxy ou thio dans le 2 cas où Q est un groupement éliminable, q, Y Z ayant les mêmes définitions que ci-dessus ;
    LE] à faire réagir un composé de formule : EMI168.9 <Desc/Clms Page number 169> dans laquelle R1a est un radical hétérocyclique éventuellement substitué et p1 est égal à 1,2 ou 3, avec un composé représenté par la formule : EMI169.1 2 3 dans laquelle R, R, Y et Z ont les mêmes définitions que ci-dessus, puis, le cas échéant, à éliminer le groupement protecteur du groupement hydroxyle ; [F] à faire réagir un composé de formule : EMI169.2 EMI169.3 4 23 dans laquelle Q est un groupement éliminable et R, R, X, Y et Z ont les mêmes définitions que ci-dessus, avec un composé représenté par la formule EMI169.4 dans laquelle R1b est un radical hétérocyclique éventuellement substitué, en présence d'un catalyseur ;
    EMI169.5 ou bien [G] à faire réagir un composé représenté par la formule : EMI169.6 EMI169.7 dans laquelle ont les mêmes définitions que cidessus, avec un composé représenté par la formule cidessous, ou avec un sel de celui-ci : EMI169.8 EMI169.9 2 formule dans laquelle Y et Z ont les mêmes définitions que ci-dessus, et avec un composé représenté par la formule : EMI169.10 <Desc/Clms Page number 170> puis, le cas échéant, à protéger le groupement hydroxyle.
  40. 40. Procédé selon la revendication 39, de préparation d'un dérivé d'amine représenté par la formule ci-dessous, ou un sel de celui-ci : EMI170.1 EMI170.2 123 formule dans laquelle R, R, R, p, q, X, Y et Z ont les mêmes définitions que dans la revendication 39, caractérisé 1 1 en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule EMI170.3 EMI170.4 dans laquelle R, p, q, X et Z ont les mêmes définitions que ci-dessus et a la même définition que dans la revendication 39, avec un composé représenté par la formule ci-dessous, ou avec un sel de celui-ci : EMI170.5 EMI170.6 2 3 formule dans laquelle R, R et Y ont les mêmes définitions que ci-dessus.
  41. 41. Procédé selon la revendication 40, caractérisé 1 2 en ce que chacun des substituants qui peuvent être identiques ou différents, représente un radical phényle, indanyle, thiényle, furyle, pyridyle, thiazolyle ou imidazolyle, éventuellement substitué.
  42. 42. Procédé selon la revendication 41, caractérisé 1 2 en ce que chacun des substituants a au moins un substituant choisi dans le groupe comprenant les atomes d'halogène, les groupements hydroxyle, nitro, amino, hydroxyalkyle et cyano, et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, halogénoalkyle, dialkylamino, carbamoyl, acyloxy, alkylène- <Desc/Clms Page number 171> dioxy, dialkylaminoalkyle, guanidino, pipéridinoalkyle et 3-hydroxy-1-pipéridinylalkyle.
  43. 43. Procédé selon l'une quelconque des revendications 40 à 42, caractérisé en ce que Z est un atome d'oxygène, un groupement nitrométhylène, ou un radical alkylsulfonylimino, arylsulfonylimino éventuellement substitué, cyanoimino ou sulfamoylimino.
  44. 44. Procédé selon la revendication 43, caractérisé en ce que Z est un groupement nitrométhylène.
  45. 45. Procédé selon l'une quelconque des revendications 40 à 44, caractérisé en ce que R1 est un radical 5-diméthylaminométhyl-2-furyle.
  46. 46. Procédé selon l'une quelconque des revendications 40 à 44, caractérisé en ce que R1 est un radical 5-diméthylaminoéthyl-4-méthyl-2-thiényle.
  47. 47. Procédé selon l'une quelconque des revendications 40 à 44, caractérisé en ce que R1 est un radical 3-pipéridinométhylphényle.
  48. 48. Procédé selon l'une quelconque des revendications 40 à 47, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de-5 C à 200 C.
  49. 49. Procédé selon la revendication 39 de préparation d'un dérivé d'amine représenté par la formule cidessous, ou d'un sel de celui-ci : EMI171.1 EMI171.2 123 formule dans laquelle R, R, R, X, Y et Z ont les mêmes définitions que dans la revendication 39, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule ci-dessous, ou un sel de celui-ci : EMI171.3 EMI171.4 1 formule dans laquelle p, q et X ont les mêmes définitions que ci-dessus, avec un composé représenté par la formule : <Desc/Clms Page number 172> EMI172.1 R,dans laquelle R2, R3, Y et Z ont les mêmes définitions que ci-dessus et Q1 a la même définition que dans la revendication EMI172.2 39.
  50. 50. Procédé selon la revendication 49, caractérisé en ce que Z est un groupement nitrométhylène.
  51. 51. Procédé selon la revendication 49 ou 50, caractérisé en ce que R1 est un radical 5-diméthylaminométhyl-4-méthyl-2-thiényle.
  52. 52. Procédé selon l'une quelconque des revendications 49 à 51, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de-5 C à 200 C.
  53. 53. Procédé selon la revendication 39 de préparation d'un dérivé d'amine représenté par la formule ci-dessous, ou d'un sel de celui-ci : EMI172.3 EMI172.4 formule dans laquelle p, q, X, Y et Z ont les mêmes définitions que dans la revendication 39, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule ci-dessous, ou un sel de celui-ci : EMI172.5 EMI172.6 1 formule dans laquelle p, q et X ont les mêmes définitions que ci-dessus, avec un composé de formule ci- EMI172.7 dessous, ou avec un sel de celui-ci : 2 y 1 z EMI172.8 formule dans laquelle Y et Z ont les mêmes définitions que ci-dessus, puis, le cas échéant, à protéger le groupement <Desc/Clms Page number 173> hydroxyle du composé ainsi obtenu.
  54. 54. Procédé selon la revendication 53, caractérisé en ce que Z est un groupement nitrométhylène.
  55. 55. Procédé selon la revendication 53 ou 54, caractérisé en ce que R1 est un radical 5-diméthylaminométhyl-4-méthyl-2-thiényle.
  56. 56. Procédé selon l'une quelconque des revendications 53 à 55, caractérisé en ce que R3 est un atome d'hydrogène.
  57. 57. Procédé selon l'une quelconque des revendications 53 à 56, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de-5 C à 200 C.
  58. 58. Procédé selon la revendication 39 de préparation d'un composé représenté par la formule ci-dessous, ou d'un sel de celui-ci : EMI173.1 EMI173.2 12 3 formule dans q, X, Y et Z ont les mêmes définitions que dans la revendication 39, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule : EMI173.3 dans laquelle Q2 a la même définition que dans la revendication 39, et R1 et p ont les mêmes définitions que ci-dessus, avec un composé représenté par la formule : EMI173.4 dans laquelle Q3 a la même définition que dans la 2 3 revendication 39 et R, R, q, Y et Z ont les mêmes définitions que ci-dessus. EMI173.5
  59. 59. Procédé selon la revendication 58, caractérisé \ <Desc/Clms Page number 174> en ce que Z est un groupement mtrométhylène.
  60. 60. Procédé selon la revendication 58 ou 59, caractérisé en ce que R1 est ui. radical 5-diméthylamino- méthyl-4-méthyl-2-thiényle.
  61. 61. Procédé selon l'une quelconque des EMI174.1 revendications 58 à 60, caractérisé en ce que est un groupement mercapto ou amidinothio, et est un atome d'halogène.
  62. 62. Procédé selon l'une quelconque des revendications 58 à 61, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de-20 C à 120 C.
  63. 63. Procédé selon la revendication 39 de préparation d'un composé représenté par la formule ci-dessous, ou d'un sel de celui-ci : EMI174.2 EMI174.3 formule dans laquelle R,R,R,p, et Z ont les mêmes définitions que dans la revendication 39, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé représenté par la formule : EMI174.4 dans laquelle R1a et p1 ont les mêmes définitions que cidessus, avec un composé représenté par la formule : EMI174.5 dans laquelle ruz, R, Y et Z ont les mêmes définitions que ci-dessus, puis, le cas échéant, à éliminer le groupement protecteur du groupement hydroxyle.
  64. 64. Procédé selon la revendication 63, caractérisé en ce que Z est un groupement nitrométhylène. EMI174.6
  65. 65. Procédé selon la revendication 63 ou 64, ) <Desc/Clms Page number 175> caractérisé en ce que R'est un radical 5-diméthylaminomBthyl- 4-méthyl-2-thiényle.
  66. 66. Procédé selon l'une quelconque des revendications 63 à 65, caractérisé en ce que R3 est un groupement protecteur du groupement hydroxyle.
  67. 67. Procédé selon la revendication 66, caractérisé en ce que R3 est un radical tert-butyldiméthylsilyle-
  68. 68. Procédé selon l'une quelconque des revendications 63 à 67, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de-10 C à 150 C.
  69. 69. Procédé selon la revendication 39 de préparation d'un composé représenté par la formule ci-dessous, ou d'un sel de celui-ci : EMI175.1 EMI175.2 1 b 2 3 formule dans laquelle R q, X, Y et Z ont les mêmes définitions que dans la revendication 39, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé représenté par la formule : EMI175.3 EMI175.4 dans laquelle a la même définition que dans la 23 revendication 39, et R, R, q, X, Y et Z ont les mêmes définitions que ci-dessus, avec un composé représenté par la formule : EMI175.5 EMI175.6 dans laquelle a la même définition que ci-dessus, en présence d'un catalyseur.
  70. 70. Procédé selon la revendication 69, caractérisé en ce que Z est un groupement nitrométhylène.
  71. 71. Procédé selon la revendication 69 ou 70, caractérisé en ce que R1b est un radical 5-diméthylamino- <Desc/Clms Page number 176> 5méthyl-4-méthyl-2-thiényle.
  72. 72. Procédé selon l'une quelconque des revendications 69 à 71, caractérisé en ce que le catalyseur est un acide de Lewis ou un composé complexe de celui-ci.
  73. 73. Procédé selon la revendication 72, caractérisé en ce que l'acide de Lewis ou son composé complexe est le trifluorure de bore ou un composé complexe du trifluorure de bore.
  74. 74. Procédé selon l'une quelconque des EMI176.1 4 revendications 69 à 73, caractérisé en ce que est un radical alcoxy.
  75. 75. Procédé selon l'une quelconque des revendications 69 à 74, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de 0 C à 50 C.
  76. 76. Procédé selon la revendication 39 de préparation d'un dérivé d'amine représenté par la formule ci-dessous, ou d'un sel de celui-ci : EMI176.2 EMI176.3 1a 2 3 1 ^ formule dans laquelle R,R,R,p, et Z ont les mêmes définitions que dans la revendication 39, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé représenté par la formule : EMI176.4 dans laquelle R1a et p1 ont les mêmes définitions que ci- EMI176.5 dessus, avec un composé représenté par la formule ci-dessous, EMI176.6 ou avec un sel de celui-ci : i y 1 CNH z z EMI176.7 2 formule dans laquelle R, Y et Z ont les mêmes définitions <Desc/Clms Page number 177> que ci-dessus, et avec un composé représenté par la formule : EMI177.1 puis, le cas échéant, à protéger le groupement hydroxyle.
  77. 77. Procédé selon la revendication 76, caractérisé en ce que Z est un groupement nitrométhylène.
  78. 78. Procédé selon la revendication 76 ou 77, caractérisé en ce que R1a est un radical 5-diméthylaminométhyl-4-méthyl-2-thiényle.
  79. 79. Procédé selon l'une quelconque des revendications 76 à 78, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de-10 C à 200 C.
  80. 80. Agent anti-ulcéreux, caractérisé en ce qu'il comprend un dérivé d'amine ou un sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 38.
  81. 81. Composé représenté par la formule : EMI177.2 EMI177.3 2 dans laquelle est un radical aryle ou hétérocyclique, éventuellement substitué ; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du groupement hydroxyle ; Y est un groupement alkylène ; Z est un atome d'oxygène ou de soufre, 4 4 un groupement de formule NR dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupement cyano, hydroxyle ou nitro, ou un radical alkyle, alcényle, alcoxy, acyle éventuellement EMI177.4 substitué, aryle éventuellement substitué, carbamoyl, sulfamoyl, alcoxycarbonyle, alkylsulfonyl, arylsulfonyle éventuellement substitué, aryloxy éventuellement substitué, acylamino éventuellement substitué, alcoxycarbonylamino ou carboxyalkylamino,
    ou bien un groupement de formule CHR dans laquelle R5 est un groupement nitro ou un radical acyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, alkylsulfonyl, ou arylsulfonyle éventuellement substitué ; et U est un groupement éliminable ou un groupement. éthylèneimino. <Desc/Clms Page number 178> EMI178.1 t
  82. 82. Composé représenté par la formule ci-dessous, EMI178.2 "2 ou sel de celui-ci : R". -- 1) 1 Il 0---1 i NH EMI178.3 formule dans laquelle est un radical aryle ou hétérocyclique, éventuellement substitué ; Y est un groupement alkylène ; un groupement nitrométhylène, ou un radical alkylsulfonylimino, arylsulfonylimino éventuellement substitué, cyanoimino ou sulfamoylimino.
  83. 83. Composé selon la revendication 82, dans la formule duquel Y est un groupement méthylène.
  84. 84. Composé selon la revendication 82 ou 83, dans la formule duquel Z est un groupement nitrométhylène.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0660096B2 (ja) * 1983-11-04 1994-08-10 富山化学工業株式会社 アミン誘導体またはその塩を含有する抗潰瘍剤
IT1196133B (it) * 1984-06-06 1988-11-10 Ausonia Farma Srl Derivati furanici con attivita' antiulcera
KR950701312A (ko) * 1992-05-12 1995-03-23 이베 사치아키 신규 4급 암모늄염 및 약제로서 그의 사용
CN114605360B (zh) * 2022-03-09 2023-05-05 河北海力恒远新材料股份有限公司 一种2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
IE46886B1 (en) * 1977-05-17 1983-10-19 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl-benzene derivatives
GB1601459A (en) * 1977-05-17 1981-10-28 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl thiophene derivatives
US4233302A (en) * 1977-12-23 1980-11-11 Glaxo Group Limited Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4282363A (en) * 1978-11-24 1981-08-04 Bristol-Myers Company 1-Nitro-2-(2-alkynylamino)-2-[(2-pyridylmethylthio)-ethylamino]ethylene derivatives
US4382929A (en) * 1979-10-23 1983-05-10 Glaxo Group Limited Thiophene derivatives and their pharmaceutical compositions and method of use
DE3170346D1 (en) * 1980-12-30 1985-06-05 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of a furan derivative
CA1254212A (fr) * 1982-11-12 1989-05-16 Shiro Hirai Amines derives, leur sels, procede de preparation et agent anti-ulcereux les contenant

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