MX2011000661A - Inhibidores de tirosina cinasa de bruton para el tratamiento de tumores solidos. - Google Patents

Inhibidores de tirosina cinasa de bruton para el tratamiento de tumores solidos.

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Wei Chen
Lee Honigberg
Erik Verner
Joseph Buggy
David Loury
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Pharmacyclics Inc
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Abstract

Descritos en la presente, son compuestos inhibidores de Btk irreversibles, y métodos para el uso de dichos inhibidores irreversibles, en el tratamiento de enfermedades y trastornos caracterizados por la presencia o el desarrollo de tumores sólidos.

Description

INHIBIDORES DE TIROSINA CINASA DE BRUTON PARA EL TRATAMIENTO DE TUMORES SOLIDOS REFERENCIA RECÍPROCA A LA SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud de patente provisional de E.U.A. no. 61/081 ,344 titulada "inhibidores de tirosina cinasa de Bruton para el tratamiento de tumores sólidos", presentada en julio 16 de 2008, la cual se incorpora en su totalidad en la presente como referencia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Una cinasa, conocida en forma alternativa como una fosfotransferasa, es un tipo de enzima que transfiere grupos fosfato de moléculas donadoras de alta energía, tales como el ATP, a moléculas objetivo específicas, y el proceso se denomina fosforilación. Las proteina cinasas, las cuales actúan sobre y modifican la actividad de proteínas específicas, se usan para transmitir señales y controlar procesos complejos en las células. Se han identificado en humanos hasta 518 diferentes cinasas. Su enorme diversidad y función en señalización, las hace objetivos atractivos para el diseño de fármacos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Descritos en la presente, son inhibidores de tirosina cinasa de Bruton (Btk). Descritos también en la presente, son inhibidores irreversibles de Btk. Descritos además, son inhibidores irreversibles de Btk que forman un enlace covalente con un residuo de cisteína en Btk.
Descritos además en la presente, son inhibidores de otras tirosina cinasas, en donde las otras tirosina cinasas comparten homología con Btk teniendo un residuo de cisteína (incluyendo un residuo de Cys 481 ) que forma un enlace covalente con el inhibidor irreversible (dichas tirosina cinasas, son referidas en la presente como "homólogos de tirosina cinasa cisteína de Btk"). Descritos también en la presente, son inhibidores irreversibles de homólogos de tirosina cinasa cisteína de Btk. En algunas modalidades, el homólogo de tirosina cinasa cisteína de Btk es HER4.
Descritos adicionalmente en la presente, son inhibidores de tirosina cinasas que tienen un residuo de cisteína accesible cerca de un sitio activo de la tirosina cinasa (referidas en la presente como "cisteína cinasas accesibles" o ACKs). Descritos también en la presente son inhibidores irreversibles de ACKs. En algunas modalidades, la ACK es HER4.
Descritos en la presente, son inhibidores de HER4. Descritos también en la presente, son inhibidores irreversibles de HER4.
Descritos también en la presente, son inhibidores irreversibles de cualquiera de las tirosina cinasas mencionadas anteriormente, en las cuales el inhibidor irreversible incluye una porción aceptora de Michael. Descritos además, son dichos inhibidores irreversibles en los cuales la porción aceptora de Michael forma de preferencia un enlace covalente con el residuo de cisteína adecuado en la tirosina cinasa deseada respecto a la formación de un enlace covalente con otras moléculas biológicas que contienen una porción SH accesible.
Descritos también en la presente, son métodos para sintetizar dichos inhibidores irreversibles y métodos para el uso de dichos inhibidores irreversibles en el tratamiento de enfermedades (incluyendo enfermedades en donde la inhibición irreversible de Btk provee beneficio terapéutico a un individuo que tiene la enfermedad).
Descritas además, son formulaciones farmacéuticas que incluyen un inhibidor irreversible de Btk, un inhibidor irreversible de una ACK, un inhibidor irreversible de HER4, un inhibidor irreversible de un homólogo de tirosina cinasa cisteína de Btk, o combinaciones de los mismos.
Descritos en la presente, . en ciertas modalidades, son métodos para tratar un trastorno caracterizado por la presencia o el desarrollo de uno o más tumores sólidos, que comprenden administrar a un individuo que necesita una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) que tiene la estructura: Fórmula (I) en donde: La es CH2, O, NH o S; Ar es un arilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido; y (i) Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno, heteroalquileno, arileno, heteroarileno, alquilenarileno, alquilenheteroarileno, alquilencicloalquileno y alquilenheterocicloalquileno; Z es C(=0), NHC(=0), NRaC(=0), NRaS(=0)x, en donde x es 1 ó 2, y Ra es H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido; y (a) R7 y R8 son H; R6 es H, alquilo de C C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de CrC4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de C^Ca, hidroxialquilaminoalquilo de Ci-C8, alcoxialquilaminoalquilo de C C8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de CrCe-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-Ce sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de CrC4(arilo), alquilo de C C4(heteroarilo), alquiléteres de C Ce, alquilamidas de C i-C8 o alquilo de Ci-C4(heterocicloalquilo de C2-c8); (b) R6 y R8 son H; R7 es H, alquilo de CrC4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de CrC4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de C Ce, hidroxialquilaminoalquilo de C C8, alcoxialquilaminoalquilo de CrC8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-Ce-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-C4(arilo), alquilo de C -C4(heteroarilo), alquiléteres de CrC8, alquilamidas de C C8 o alquilo de C C4(heterocicloalquilo de C2-Ce); o (c) R7 y R8 considerados en conjunto forman un enlace; R6 es H, alquilo de C C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de d-C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de CrC8, hidroxialquilaminoalquilo de CrCe, alcoxialquilaminoalquilo de CrC8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de CrC8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C C4(arilo), alquilo de C C4(heteroarilo), alquiléteres de Ci-C8, alquilamidas de Ci-C8 o alquilo de C1-C4(heterocicloalquilo de C2- <? C8); o (i¡) Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de cicloalquileno o heterocicloalquileno; Z es C(=0), NHC(=O), NRaC(=0), NRaS(=O)x, en donde x es 1 ó 2, y Ra es H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido; y (a) R7 y R8 son H; R6 es heteroalquilo de C C4 sustituido o no sustituido, hidroxialquilaminoalquilo de CrC8, alcoxialquilaminoalquilo de CrC8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de CrC8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-C4(arilo), alquilo de Ci-C4(heteroarilo), alquiléteres de Ci-C8, alquilamidas de C Ca o alquilo de Ci-C4(heterocicloalquilo de C2-C8); (b) R6 y R8 son H¡ R7 es heteroalquilo de C C sustituido o no sustituido, hidroxialquilaminoalquilo de CrC8l alcoxialquilaminoalquilo de CrC8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-C8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de CrC (arilo), alquilo de CrC (heteroarilo), alquiléteres de CI-CB, alquilamidas de Ci-C8 o alquilo de CrC4(heterocicloalquilo de C2-Ce); o (c) R7 y R8 considerados en conjunto forman un enlace; F*6 es alquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de CrC8, hidroxialquilaminoalquilo de CrC8, alcoxialquilaminoalquilo de Ci-C8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de CrCa-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de CrC4(arilo), alquilo de Ci-C4(heteroarilo), alquiléteres de Ci-C8, alquilamidas de CrC8 o alquilo de CrC4(heterocicloalquilo de C2-C8); y metabolitos farmacéuticamente activos o solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En algunas modalidades, La es O. En algunas modalidades, Ar es fenilo. En algunas modalidades, Z es C(=O), NHC(=0) o NCH3C(=0). En algunas modalidades, Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno, heteroalquileno, arileno, heteroarileno, alquilenarileno, alquilenheteroarileno, alquilencicloalquileno y alquilenheterocicloalquileno; Z es C(=0), NHC(=0), NRaC(=0), NRaS(=0)x, en donde x es 1 ó 2, y Ra es H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido; y (a) R7 y R8 son H; R6 es H, alquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de Ci-C8, hidroxialquilaminoalquilo de C C8, alcoxialquilaminoalquilo de CrC8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de CrCe-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-C4(arilo), alquilo de Cr C4(heteroarilo), alquiléteres de CrC8, alquilamidas de CrC8 o alquilo de C C4(heterocicloalquilo de C2-C8)¡ (b) R6 y Re son H; R7 es H, alquilo de C C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de CrC8, hidroxialquilaminoalquilo de CrC8, alcoxialquilaminoalquilo de CrC8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de CrCe-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C1-C4(arilo), alquilo de d-C4(heteroarilo), alquiléteres de CrC8, alquilamidas de CrC8 o alquilo de Cr C4(heterocicloalquilo de C2-C8); o (c) R7 y R8 considerados en conjunto forman un enlace; R6 es H, alquilo de C C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de Ci-C8, hidroxialquilaminoalquilo de C i-C8, alcoxialquilaminoalquilo de C C8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de CrC8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-C4(arilo), alquilo de Ci-C (heteroarilo), alquiléteres de Ci-C8, alquilamidas de CrC8 o alquilo de C C (heterocicloalquilo de C2-C8). En algunas modalidades, R7 y R8 son H; y R6 es H, alquilo de CrC4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de CrC4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de C i-C8, hidroxialquilaminoalquilo de C i -C8, alcoxialquilaminoalquilo de C^Ce, cicloalquilo de C3-C5 sustituido o no sustituido, alquilo de C i -C8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C 1 -C4(arilo), alquilo de C C4(heteroarilo), alquiléteres de C C8, alquilamidas de C C8 o alquilo de C C4(heterocicloalquilo de C2-C8). En algunas modalidades, Y es alquilenheterocicloalquileno. En algunas modalidades, R6 es H, alquilo de C C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de CrC8, alquilo de C i -C8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido o alquilo de C1 -C4(heterocicloalquilo de C2-C8). En algunas modalidades, R6 y R8 son H; y R7 es H, alquilo de C C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de C rC8, hidroxialquilaminoalquilo de Ci -C8, alcoxialquilaminoalquilo de C C8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de C i -C8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C C4(arilo), alquilo de CrC4(heteroarilo), alquiléteres de C i -Ce, alquilamidas de C i-C8 o alquilo de CrC4(heterocicloalquilo de C2-C8). En algunas modalidades, Y es alquilenheterocicloalquileno. En algunas modalidades, R7 es H, alquilo de d-C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de C i-C8, alquilo de C ^Ce-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido o alquilo de C C (heterocicloalquilo de C2-C8). En algunas modalidades, R7 y Re considerados en conjunto forman un enlace; y R6 es H , alquilo de C 1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de d-C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de C rC8, hidroxialquilaminoalquilo de C i-C8, alcoxialquilaminoalquilo de C i -C8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de Ci -C8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C1-C4(arilo), alquilo de C 1 -C4(heteroarilo), alquiléteres de C C8l alquilamidas de d-C8 o alquilo de C C4(heterocicloalquilo de C2-C8) . En algunas modalidades, Y es alquilenheterocicloalquileno. En algunas modalidades, R6 es H , alquilo de d-C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de C Cs, alquilo de CrC8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido o alquilo de C 1 -C4(heterocicloalquilo de C2-C8). En algunas modalidades, Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de cicloalquileno o heterocicloalquileno; Z es C(=0), N HC(=0), NRaC(=0), N RaS(=0)x, en donde x es 1 ó 2, y Ra es H , alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido; y (a) R7 y R8 son H ; R6 es heteroalquilo de C C4 sustituido o no sustituido, hidroxialquilaminoalquilo de C i-C8, alcoxialquilaminoalquilo de C 1-C8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de Ci -C8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C i -C4(arilo), alquilo de CrC4(heteroarilo), alquiléteres de C C8, alquilamidas de CrC8 o alquilo de CrC (heterocicloalquilo de C2- C8); (b) R6 y Re son H; R7 es heteroalquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, hidroxialquilaminoalquilo de C i-C8, alcoxialquilaminoalquilo de Ci-C8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-C8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-C4(arilo), alquilo de CrC4(heteroarilo), alquiléteres de CrC8, alquilamidas de CrC8 o alquilo de CrC4(heterocicloalquilo de C2-C8); o (c) R7 y R8 considerados en conjunto forman un enlace; R6 es alquilo de d-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C^-C^ sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de C C8, hidroxialquilaminoalquilo de CrC8, alcoxialquilaminoalquilo de Ci-C8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-C8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C -C4(arilo), alquilo de Ci-C4(heteroarilo), alquiléteres de Ci-C8, alquilamidas de C C8 o alquilo de d-C4(heterocicloalquilo de C2-C8). En algunas modalidades, R7 y R8 son H; y R6 es heteroalquilo de CrC4 sustituido o no sustituido, hidroxialquilaminoalquilo de Ci-C8, alcoxialquilaminoalquilo de C C8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-C8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de CrC4(arilo), alquilo de Ci-C4(heteroarilo), alquiléteres de Ci-C8, alquilamidas de C!-Cs o alquilo de CrC4(heterocicloalquilo de C2-C8). En algunas modalidades, R6 es alquilo de C rC8-c¡cloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido o alquilo de C C4(heterocicloalquilo de C2-C8). En algunas modalidades, R6 y Re son H ; y R7 es heteroalquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, hidroxialquilaminoalquilo de C Ca, alcoxialquilaminoalquilo de C rC8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de C C8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroariio sustituido o no sustituido, alquilo de C C4(arilo), alquilo de Ci -C4(heteroarilo), alquiléteres de C C8, alquilamidas de C i-C8 o alquilo de CrC4(heterocicloalquilo de C2-C8). En algunas modalidades, R7 es alquilo de Ci -C8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido o alquilo de C1-C4(heterocicloalquilo de C2-C8) . En algunas modalidades, R7 y R8 considerados en conjunto forman un enlace; y R6 es alquilo de C 1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C 1 -C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de C rC8, hidroxialquilaminoalquilo de C rC8, alcoxialquilaminoalquilo de C rC8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de C C8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroariio sustituido o no sustituido, alquilo de C C4(arilo), alquilo de C1-C4(heteroarilo), alquiléteres de C rC8, alquilamidas de C C8 o alquilo de C1 -C4(heterocicloalquilo de C2-C8) . En algunas modalidades, R6 es alquilo de C 1-C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de Ci -C8, alquilo de CrCe-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido o alquilo de CÍ-C4(heterocicloalquilo de C2-C8). En algunas modalidades, el trastorno caracterizado por la presencia o el desarrollo de uno o más tumores sólidos, es un sarcoma, linfoma y/o carcinoma. En algunas modalidades, la enfermedad es carcinoma ductal mamario, carcinoma lobular, un adenocarcinoma (por ejemplo, cáncer pancreático y cáncer de colon), carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoma pulmonar de células no pequeñas y melanomas. En algunas modalidades, la enfermedad es cáncer de mama. En algunas modalidades, la enfermedad es carcinoma ductal mamario, carcinoma lobular, o una combinación de los mismos. En algunas modalidades, el cáncer de mama es positivo para ER. En algunas modalidades, el cáncer de mama es negativo para ER. En algunas modalidades, el cáncer de mama es positivo para el receptor de progesterona (PgR). En algunas modalidades, el cáncer de mama es negativo para PgR. En algunas modalidades, la enfermedad es cáncer pancreático.
Descritos en la presente, en ciertas modalidades, son métodos para tratar un trastorno caracterizado por la presencia o el desarrollo de uno o más tumores sólidos, que comprenden administrar a un individuo que necesita una formulación farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de entre: (E)-4-(N-(2-hidroxietil)-N-metilamino)-1-(3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)but-2-en-1 -ona (compuesto 3); (E)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c/]pirimidin-1-il)-3-(1 /-/-imidazol-4-il)prop-2-en-1 -ona (compuesto 4); (E)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenox¡fenil)-1 - -pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)-4-morfolinobut-2-en-1-ona (compuesto 5); (E)-1-(4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 - -pirazolo[3,4-c/]pirimidin- 1 -¡l)piper¡din-1-¡l)-4-(d¡metilamino)but-2-en-1 -ona (compuesto 7); (E)-/V-((1 s,4s)-4-(4-am¡no-3-(4-fenox¡fen¡l)-1 /-/-p¡razolo[3,4-d]p¡rimid¡n-1 -il)ciclohex¡l)-4-(dimetilamino)but-2-enam¡da (compuesto 8); A/-((1 r,4r)-4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 /-/-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciclohexil)acrilamida (compuesto 10); (E)-1-((f?)-2-((4-am¡no-3-(4-fenoxifen¡l)-1 H-pirazolo[3,4-c ]pirim¡din-1 -il)metil)pirrolidin-1 -il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona (compuesto 11); (E)-1-((S)-2-((4-am¡no-3-(4-fenox¡fenil)-1 /-/-pirazolo[3,4-d]pirimid¡n-1 -¡l)metil)pirrolidin-1 -il)-4-(d¡metilamino)but-2-en-1 -ona (compuesto 12); 1-((R)-2-((4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 /-/-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 13); 1-((S)-2-((4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)metil)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-1-ona (compuesto 14); 1 (( )-2-((4-amino-3-(4-fenox¡fenil)-1 /-/-pirazolo[3,4-d]p¡r¡m¡din-1 - ¡l)met¡l)p¡rrolidin-1 -¡l)but-2-¡n-1 -ona (compuesto 15); 1-((S)-2-((4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 /- -p¡razolo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-1-¡l)metil)pirrolid¡n-1-il)but-2-¡n-1 -ona (compuesto 16); 1 -((f?)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 /-/-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)piperid¡n-1 -il)but-2-in-1 -ona (compuesto 17); (E)-/\/-((1 ,r,4r)-4-(4-amino-3-(4-fenox¡fen¡l)-1H-pirazolo[3,4-c,]pirim¡d¡n-1-¡l)ciclohexil-4-(dimet¡lamino)but-2-enamida (compuesto 18); A/-(2-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirim¡din-1-il)etil)-/\/-metilacrilam¡da (compuesto 19); (E)-1 -(4-(4-amino-3-(4-fenox¡fen¡l)-1 /-/-pirazolo[3,4-d]pirimid¡n-1 -il)-4-morfolinobut-2-en-1 -ona (compuesto 20); (E)-1-((S_-2-((4-am¡no-3-(4-fenox¡fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -¡l)met¡l)pirrolidin-1 -il)-4-morfolinobut-2-en-1-ona (compuesto 21 ); A/-((1s,4s)-4-(4-am¡no-3-(4-fenox¡fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]p¡rim¡din-1 - ¡l)c¡clohexil)but-2-inamida (compuesto 22); A/-(2-(4-amino-3-(4-fenox¡fenil)-1 H-p¡razolo[3,4-d]pir¡midin-1-¡l)etil)acrilam¡da (compuesto 23); (£)-1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenox¡fenil)-1 W-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡din-1 -il)p¡peridin-1 -il)-4-morfolinobut-2-en-1 -ona (compuesto 24); y (E)-/V-((1 s,4s)-4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 /-/-pirazolo[3,4-d]pir¡m¡d¡n-1-il)c¡clohexil)-4-morfol¡nobut-2-enamida (compuesto 25). En algunas modalidades, el trastorno caracterizado por la presencia o el desarrollo de uno o más tumores sólidos, es un sarcoma, linfoma y/o carcinoma. En algunas modalidades, la enfermedad es carcinoma ductal mamario, carcinoma lobular, un adenocarcinoma (por ejemplo, cáncer pancreático y cáncer de colon), carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoma pulmonar de células no pequeñas y melanomas. En algunas modalidades, la enfermedad es cáncer de mama. En algunas modalidades, la enfermedad es carcinoma ductal mamario, carcinoma lobular, o una combinación de los mismos. En algunas modalidades, el cáncer de mama es positivo para ER. En algunas modalidades, el cáncer de mama es negativo para ER. En algunas modalidades, el cáncer de mama es positivo para el receptor de progesterona (PgR). En algunas modalidades, el cáncer de mama es negativo para PgR. En algunas modalidades, la enfermedad es cáncer pancreático.
Descritos en la presente, en ciertas modalidades, son métodos para tratar un trastorno caracterizado por la presencia o el desarrollo de uno o más tumores sólidos, que comprenden administrar a un individuo que necesita de los mismos, una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que forma un enlace covalente con una cadena lateral de cisteína de una tirosina cinasa de Bruton, un homólogo de tirosina cinasa de Bruton, una ACK, o una combinación de los mismos. En algunas modalidades, el trastorno caracterizado por la presencia o el desarrollo de uno o más tumores sólidos, es un sarcoma, linfoma y/o carcinoma. En algunas modalidades, la enfermedad es carcinoma ductal mamario, carcinoma lobular, un adenocarcinoma (por ejemplo, cáncer pancreático y cáncer de colon), carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoma pulmonar de células no pequeñas y melanomas. En algunas modalidades, la enfermedad es cáncer de mama. En algunas modalidades, la enfermedad es carcinoma ductal mamario, carcinoma lobular, o una combinación de los mismos. En algunas modalidades, el cáncer de mama es positivo para ER. En algunas modalidades, el cáncer de mama es negativo para ER. En algunas modalidades, el cáncer de mama es positivo para el receptor de progesterona (PgR). En algunas modalidades, el cáncer de mama es negativo para PgR. En algunas modalidades, la enfermedad es cáncer pancreático.
Descritos en la presente, en ciertas modalidades, son métodos para tratar un trastorno caracterizado por la presencia o el desarrollo de uno o más tumores sólidos, que comprenden administrar a un individuo que necesita de los mismos, un inhibidor de cinasa que se une selectivamente e irreversiblemente a una proteína tirosina cinasa seleccionada de Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisteína de Btk, una ACK y HER4, en donde el inhibidor de cinasa se une reversiblemente y no selectivamente a una multiplicidad de proteína tirosina cinasas, y además en donde la vida media en plasma del inhibidor de cinasa es menor de aproximadamente 4 horas. En algunas modalidades, el inhibidor de cinasa se une selectivamente e irreversiblemente a por lo menos uno de Btk, Jak3, BIk, Bmx, Tec, HER4 e Itk. En algunas modalidades, el inhibidor de cinasa se une selectivamente e irreversiblemente a Btk. En algunas modalidades, el inhibidor de cinasa se une selectivamente e irreversiblemente a Btk y Tec. En algunas modalidades, la vida media en plasma del inhibidor de cinasa es menor de aproximadamente 3 horas. En algunas modalidades, el inhibidor de cinasa tiene la estructura de fórmula (Vil): R8 R7 Fórmula (Vil) en donde es una porción qüe se une al sitio activo de una cinasa, incluyendo una tirosina cinasa, e incluyendo además un homólogo de cinasa cisteína de Btk; Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno, heteroalquileno, arileno, heteroarileno, heterocicloalquileno, cicloalquileno, alquilenarileno, alquilenheteroarileno, alquilencicloalquileno y alquilenheterocicloalquileno; Z es C(=0), OC(=0), NHC(=0), NCH3C(=0), C(=S), S(=0)x, OS(=O)x, NHS(=0)x, en donde x es 1 ó 2; R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo de Ci-C4 no sustituido, alquilo de CrC4 sustituido, heteroalquilo de C1-C4 no sustituido, heteroalquilo de C C4 sustituido, cicloalquilo de C3-C6 no sustituido, cicloalquilo de C3-C6 sustituido, heterocicloalquilo de C2-C6 no sustituido y heterocicloalquilo de C2-C6 sustituido; o R y Re considerados en conjunto forman un enlace; R6 es H, alquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo de Ci-C6, alquilaminoalquilo de C Ce, hidroxialquilaminoalquilo de Ci-Ce, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de Cr C4(arilo), alquilo de CrC4(heteroarilo), alquilo de CrC4(cicloalquilo de C3-C8) o alquilo de CrC4(heterocicloalquilo de C2-C8); y metabolitos farmacéuticamente activos o solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas modalidades, es una porción de biarilo fusionado sustituido seleccionado de En algunas modalidades, Z es C(=0), NHC(=O), NCH3C(=O) o S(=0)2. En algunas modalidades, cada uno de R7 y R8 es H; o R7 y R8 considerados en conjunto forman un enlace. En algunas modalidades, R6 es H, alquilo de C C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de CrC4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo de C C6, alquilaminoalquilo de Ci-C8, hidroxialquilaminoalquilo de C C8, alcoxialquilaminoalquilo de CrC8, alquilo de d-C4(arilo), alquilo de Ci-C4(heteroarilo), alquilo de Ci-C4(cicloalquilo de C3-C8) o alquilo de C C4(heterocicloalquilo de C2-C8). En algunas modalidades, Y es un anillo de cicloalquileno de 4, 5, 6 ó 7 miembros; o Y es un anillo de heterocicloalquileno de 4, 5, 6 ó 7 miembros; o Y es un alquileno de C 1 -C4 o anillo de heterocicloalquileno de 4, 5, 6 ó 7 miembros. En algunas modalidades, el trastorno caracterizado por la presencia o el desarrollo de uno o más tumores sólidos, es un sarcoma, linfoma y/o carcinoma. En algunas modalidades, la enfermedad es carcinoma ductal mamario, carcinoma lobular, un adenocarcinoma (por ejemplo, cáncer pancreático y cáncer de colon), carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoma pulmonar de células no pequeñas y melanomas. En algunas modalidades, la enfermedad es cáncer de mama. En algunas modalidades, la enfermedad es carcinoma ductal mamario, carcinoma lobular, o una combinación de los mismos. En algunas modalidades, el cáncer de mama es positivo para ER. En algunas modalidades, el cáncer de mama es negativo para ER. En algunas modalidades, el cáncer de mama es positivo para el receptor de progesterona (PgR). En algunas modalidades, el cáncer de mama es negativo para PgR. En algunas modalidades, el cáncer de mama es negativo para ER. En algunas modalidades, el cáncer de mama es positivo para el receptor de progesterona (PgR). En algunas modalidades, el cáncer de mama es negativo para PgR. En algunas modalidades, la enfermedad es cáncer pancreático.
Descritos en la presente, en ciertas modalidades, son métodos para tratar un trastorno caracterizado por la presencia o el desarrollo de uno o más tumores sólidos, que comprenden administrar a un individuo que necesita de los mismos, una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que forma un enlace covalente con una cadena lateral de cisteína de una Btk o un homólogo de Btk. En algunas modalidades, el trastorno caracterizado por la presencia o el desarrollo de uno o más tumores sólidos, es un sarcoma, linfoma y/o carcinoma. En algunas modalidades, la enfermedad es carcinoma ductal mamario, carcinoma lobular, un adenocarcinoma (por ejemplo, cáncer pancreático y cáncer de colon), carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoma pulmonar de células no pequeñas y metanomas. En algunas modalidades, la enfermedad es cáncer de mama. En algunas modalidades, la enfermedad es carcinoma ductal mamario, carcinoma lobular, o una combinación de los mismos. En algunas modalidades, el cáncer de mama es positivo para ER. En algunas modalidades, el cáncer de mama es negativo para ER. En algunas modalidades, el cáncer de mama es positivo para el receptor de progesterona (PgR). En algunas modalidades, el cáncer de mama es negativo para PgR. En algunas modalidades, la enfermedad es cáncer pancreático.
Los compuestos descritos en la presente, incluyen aquellos que tienen una estructura de cualquiera de fórmula (A1-A6), fórmula (B1 -B6), fórmula (C1-C6), fórmula (D1 -D6), fórmula (I) o fórmula (VII), y sales, solvatos, ésteres, ácidos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En ciertas modalidades, se proveen también isómeros y formas químicamente protegidas de compuestos que tienen una estructura representada por cualquiera de fórmula (A1 -A6), fórmula (B1-B6), fórmula (C1-C6), fórmula (Di-De), fórmula (I) o fórmula (VII).
En otro aspecto, provistos en la presente son compuestos de fórmula (I). La fórmula (I) es como sigue: Fórmula (I) en donde: La es CH2, O, NH o S; Ar es un arilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido; y (a) Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno, heteroalquileno, arileno, heteroarileno, alquilenarileno, alquilenheteroarileno, alquilencicloalquileno y alquilenheterocicloalquileno; Z es C(=0), NHC(=O), NRaC(=0), NRaS(=O)x, en donde x es 1 ó 2, y Ra es H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, y (i) R7 y R8 son H; R6 es H, alquilo de C C sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de Ci-C8, hidroxialquilaminoalquilo de CrC8, alcoxialquilaminoalquilo de CrC8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de CrC8-cicloalqu¡lo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de CrC (arilo), alquilo de CrC4(heteroarilo), alquiléteres de Ci-C8, alquilamidas de CrC8 o alquilo de CrC4(heterocicloalquilo de C2-C8); (ii) R6 y R8 son H; R7 es H, alquilo de C C sustituido o no sustituido, heteroalquilo de Ci-C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de CrC8, hidroxialquilaminoalquilo de CrC8, alcoxialquilaminoalquilo de C C8l cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-C8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-C4(arilo), alquilo de C -C4(heteroarilo), alquiléteres de CrC8, alquilamidas de CrC8 o alquilo de CrC4(heterocicloalquilo de C2-C8); o (iii) R7 y R8 considerados en conjunto forman un enlace; R6 es H, alquilo de CrC4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de C Ce, hidroxialquilaminoalquilo de CrC8, alcoxialquilaminoalquilo de Ci-Cs, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de CrC8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-C4(arilo), alquilo de CrC4(heteroarilo), alquiléteres de C Cs, alquilamidas de C C8 o alquilo de C rC4(heterocicloalquilo de C2-C8); o (b) Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de cicloalquileno o heterocicloalquileno; Z es C(=0), N HC(=O), NRaC(=0), N RaS(=0)x, en donde x es 1 ó 2, y Ra es H , alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido; y (i) R7 y R8 son H ; R6 es heteroalquilo de C 1-C4 sustituido o no sustituido, hidroxialquilaminoalquilo de C C8, alcoxialquilaminoalquilo de C C8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de C i-C8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C i -C4(arilo), alquilo de C rC4(heteroarilo), alquiléteres de C Cs, alquilamidas de C C8 o alquilo de C rC4(heterocicloalquilo de C2-C8)¡ (ii) R6 y R8 son H; R7 es heteroalquilo de C i -C4 sustituido o no sustituido, hidroxialquilaminoalquilo de C i -C8, alcoxialquilaminoalquilo de Ci-C8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de CrCs-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de CrC^arilo), alquilo de C i-C4(heteroarilo), alquiléteres de C Ce, alquilamidas de C C8 o alquilo de d-C4(heterocicloalquilo de C2-Ca); o (iii) R7 y R8 considerados en conjunto forman un enlace; R6 es alquilo de C 1 -C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de C i -C8, hidroxialquilaminoalquilo de C rC8, alcoxialquilaminoalquilo de C rC8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de C Ce-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C 1 -C4(arilo), alquilo de C i -C4(heteroarilo), alquiléteres de Ci -C8, alquilamidas de C ^Ca o alquilo de d-C4(heterocicloalquilo de C2-Ce); y metabolitos farmacéuticamente activos o solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra modalidad, se proveen sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I). Sólo a manera de ejemplo, son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succinico o ácido malónico. Otras sales incluyen aquellas en donde el contraión es un anión, tales como adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato y valerato. Otras sales incluyen aquellas en donde el contraión es un catión, tales como los cationes de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, amonio y amonio cuaternario (sustituido con por lo menos una porción orgánica).
En otra modalidad, son ésteres farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I), incluyendo aquellos en los cuales el grupo éster se selecciona de un formiato, acetato, propionato, butirato, acrilato y etilsuccinato.
En otra modalidad, son carbamatos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I). En otra modalidad, son derivados de N-acilo farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I). Ejemplos de grupos N-acilo incluyen los grupos N-acetilo y N-etoxicarbonilo.
Para cualquiera y todas las modalidades, los sustituyentes se seleccionan opcionalmente de entre un subgrupo de las alternativas enlistadas. Por ejemplo, en algunas modalidades, La es CH2, O u NH. En otras modalidades, La es O u NH. En otras modalidades, La es O.
En algunas modalidades, Ar es un arilo sustituido o no sustituido. En otras modalidades, Ar es un arilo de 6 miembros. En algunas otras modalidades, Ar es fenilo.
En algunas modalidades, x es 2. En otras modalidades, Z es C(=0), OC(=0), NHC(=0), S(=0)Xf OS(=O)x o NHS(=O)x. En algunas otras modalidades, Z es C(=0), NHC(=0) o NCH3C(=0).
En algunas modalidades, Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno, heteroalquileno, arileno, heteroarileno, alquilenarileno, alquilenheteroarileno y alquilenheterocicloalquileno.
En algunas modalidades, Z es C(=0), NHC(=0), NRaC(=0), NRaS(=0)x, en donde x es 1 ó 2, y Ra es H, alquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido.
En algunas modalidades, R7 y Re son H; y R6 es H, alquilo de Ci-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de CrC8, hidroxialquilaminoalquilo de Ci-Ce, alcoxialquilaminoalquilo de CrC8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-C8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-CuíarNo), alquilo de Cr C4(heteroarilo), alquiléteres de Ci-Ce, alquilamidas de C C8 o alquilo de C C4(heterocicloalquilo de C2-C8). En otras modalidades, R6 y R8 son H; y R7 es H, alquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C 1-C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de CrC8, hidroxialquilaminoalquilo de d- C8, alcoxialquilaminoalquilo de C C8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-C8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C1-C4(arilo), alquilo de C C4(heteroarilo), alquiléteres de Ci-C8, alquilamidas de Ci-C8 o alquilo de Cr C4(heterocicloalquilo de C2-C8). En otras modalidades, R7 y R8 considerados en conjunto forman un enlace; y R6 es H, alquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de CrC4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de Ci-C8, hidroxialquilaminoalquilo de C C8, alcoxialquilaminoalquilo de Cr C8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-C8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C C4(arilo), alquilo de C C4(heteroarilo), alquiléteres de Ci-C8, alquilamidas de C C8 o alquilo de C1-C4(heterocicloalquilo de C2-C8).
En algunas modalidades, Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de cicloalquileno o heterocicloalquileno.
En algunas modalidades, Z es C(=0), NHC(=O), NRaC(=0), NRaS(=0)x, en donde x es 1 ó 2, y Ra es H, alquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido.
En algunas modalidades, R7 y R8 son H; y R6 es heteroalquilo de Ci-C4 sustituido o no sustituido, hidroxialquilaminoalquilo de Ci-C8, alcoxialquilaminoalquilo de Ci-C8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-C8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C C4(arilo), alquilo de C C4(heteroarilo), alquiléteres de CrC8, alquilamidas de C C8 o alquilo de C C4(heterocicloalquilo de C2-C8). En otras modalidades, R6 y Re son H; y R7 es heteroalquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, hidroxialquilaminoalquilo de C C8, alcoxialquilaminoalquilo de d-Ce, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de CrC8-c¡cloalqu¡lo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C C4(arilo), alquilo de C i-C4(heteroarilo), alquiléteres de C^Ce, alquilamidas de C C8 o alquilo de d-C4(heterocicloalquilo de C2-C8). En otras modalidades, R7 y R8 considerados en conjunto forman un enlace; y R6 es alquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de C C8, hidroxialquilaminoalquilo de CrC8, alcoxialquilaminoalquilo de C C8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-C8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de d-C^arilo), alquilo de CrC4(heteroarilo), alquiléteres de C C8, alquilamidas de Ci-C8 o alquilo de CrC4(heterocicloalquilo de C2-C8).
Cualquier combinación de los grupos descritos anteriormente para las varias variables, se contempla en la presente.
En un aspecto, provisto en la presente es un compuesto seleccionado de entre: (E)-4-(N-(2-hidroxietil)-N-metilamino)-1 -(3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)but-2-en-1 -ona (compuesto 3); (E)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1/-/-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-1 -¡l)-3-(1 H-imidazol-4-il)prop-2-en-1 -ona (compuesto 4); (E)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenox¡fenil)-1 -/-pirazolo[3,4-c ]pirimid¡n-1-il)piperidin-1 -il)-4-morfolinobut-2-en-1 -ona (compuesto 5); (E)-1 -(4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 -/-pirazolo[3,4-c/)pirimidin-1 -il)piperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (compuesto 7); (E)-/V-((1s,4s)-4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 /-/-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciclohexil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida (compuesto 8); A/-((1r,4r)-4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)ciclohexil)acrilamida (compuesto 10); (E)-1-((f?)-2-((4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)metil)pirrolidin-1 -il)-4-(dimet¡lamino)but-2-en-1-ona (compuesto 1 1 ); (E)-1 -((S)-2-((4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 /-/-pirazolo[3,4-c/]pirimidin-1 -il)metil)pirrolidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona (compuesto 12); 1-((f?)-2-((4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 /-/-pirazolo[3,4-c pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1 -ona (compuesto 13); 1 -((S)-2-((4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 /-/-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-1-ona (compuesto 14); 1 ((R)-2-((4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 /-/-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)metil)pirrolidin-1-il)but-2-in-1 -ona (compuesto 15); 1-((S)-2-((4-amino-3-(4-fenoxifenil)- H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)metil)pirrolidin-1-il)but-2-in-1 -ona (compuesto 16); 1 -((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)but-2-in-1 -ona (compuesto 17); (?)-?/-((1 ,r,4r)-4-(4-amino-3- (4-fenoxifenil)-1 H^irazolo[3,4-c pirimidin-1 -il)ciclohexil-4-(dimetilamino)but-2-enamida (compuesto 18); /V-(2-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- H-pirazolo[3,4-d]p¡r¡mid¡n-1 -¡l)etil)-/S/-metilacrilam¡da (compuesto 19); (£)-1 -(4-(4-amino-3-(4-fenoxifen¡l)-1 H-pirazolo[3,4-d]p¡rimidin-1 -il)-4-morfol¡nobut-2-en-1-ona (compuesto 20); (E)-1 -((S_-2-((4-amino-3-(4-fenox¡fen¡l)-1 H-p¡razolo[3,4-d]pir¡mid¡n-1 -il)metil)pirrolidin-1 -¡l)-4-morfolinobut-2-en-1-ona (compuesto 21 ); /V-((1 s,4s)-4-(4-amino-3-(4-fenoxifen¡l)-1 /-/-pirazolo[3,4-d]pirim¡din-1 -il)ciclohexil)but-2-inamida (compuesto 22); /V-(2-(4-amino-3-(4-fenoxifen¡l)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)acrilamida (compuesto 23); (E)-1-((f?)-3-(4-am¡no-3-(4-fenoxifen¡l)-1 /-/-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1 -¡l)-4-morfolinobut-2-en-1-ona (compuesto 24); y (E)-/V-((1s,4s)-4-(4-amino-3-(4-fenox¡fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimid¡n-1 -¡l)ciclohex¡l)-4-morfolinobut-2-enamida (compuesto 25).
En otro aspecto, se proveen composiciones farmacéuticas, las cuales incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno de cualquiera de los compuestos de la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, las composiciones provistas en la presente incluyen además un diluyente, excipiente y/o aglutinante farmacéuticamente aceptable.
Se proveen composiciones farmacéuticas formuladas para administración por una vía adecuada y medios que contienen concentraciones efectivas de uno o más de los compuestos provistos en la presente, o derivados farmacéuticamente efectivos de los mismos, que suministran cantidades efectivas para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de enfermedades, enfermedades o trastornos que son modulados o de otra manera afectados por la actividad de tirosina cinasa, o en los cuales la actividad de tirosina cinasa está implicada. Las cantidades y concentraciones efectivas, son efectivas para mejorar cualquiera de los síntomas de cualquiera de las enfermedades, enfermedades o trastornos descritos en la presente.
En ciertas modalidades, provista en la presente es una composición farmacéutica que contiene: i) un vehículo, diluyente y/o excipiente fisiológicamente aceptable; y ¡i) uno o más compuestos provistos en la presente.
En un aspecto, provistos en la presente son métodos para tratar a un individuo con una enfermedad tratable por un compuesto descrito en la presente, el método comprendiendo administrar un compuesto provisto en la presente. En algunas modalidades, provisto en la presente es un método para inhibir la actividad de tirosina cinasas (por ejemplo, Btk, HER4, una ACK o un homólogo de tirosina cinasa cisteina de Btk), o para tratar un trastorno, que se beneficia de la inhibición de tirosina cinasas (por ejemplo, Btk, HER4, una ACK o un homólogo de tirosina cinasa cisteina de Btk), en un individuo, que incluye administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno de cualquiera de los compuestos de la presente, o sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la enfermedad es un sarcoma, linfoma y/o carcinoma. En algunas modalidades, la enfermedad es carcinoma ductal mamario, carcinoma lobular, un adenocarcinoma (por ejemplo, cáncer pancreático y cáncer de colon), carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoma pulmonar de células no pequeñas y melanomas. En algunas modalidades, la enfermedad es cáncer de mama. En algunas modalidades, la enfermedad es carcinoma ductal mamario, carcinoma lobular, o una combinación de los mismos. En algunas modalidades, el cáncer de mama es positivo para ER. En algunas modalidades, el cáncer de mama es negativo para ER. En algunas modalidades, el cáncer de mama es positivo para el receptor de progesterona (PgR). En algunas modalidades, el cáncer de mama es negativo para PgR. En algunas modalidades, la enfermedad es cáncer pancreático.
En otro aspecto, provisto en la presente es el uso de un compuesto descrito en la presente para inhibir la actividad de una tirosina cinasa de Bruton (Btk), la actividad de una ACK, la actividad de HER4 o la actividad de un homólogo de tirosina cinasa cisteína de Btk, o para el tratamiento de un trastorno, el cual se beneficia de inhibir la actividad de una tirosina cinasa de Bruton (Btk), la actividad de una ACK, la actividad de HER4 o la actividad de un homólogo de tirosina cinasa cisteína de Btk En algunas modalidades, la enfermedad es un sarcoma, linfoma y/o carcinoma. En algunas modalidades, la enfermedad es carcinoma ductal mamario, carcinoma lobular, un adenocarcinoma (por ejemplo, cáncer pancreático y cáncer de i colon), carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoma pulmonar de células no pequeñas y melanomas. En algunas modalidades, la enfermedad es cáncer de mama. En algunas modalidades, la enfermedad es carcinoma ductal mamario, carcinoma lobular, o una combinación de los mismos. En algunas modalidades, el cáncer de mama es positivo para ER. En algunas modalidades, el cáncer de mama es negativo para ER. En algunas modalidades, el cáncer de mama es positivo para el receptor de progesterona (PgR). En algunas modalidades, el cáncer de mama es negativo para PgR. En algunas modalidades, la enfermedad es cáncer pancreático.
En algunas modalidades, los compuestos provistos en la presente se administran a un mamífero. En algunas modalidades, el mamífero es un humano. En algunas modalidades, el mamífero es un no humano. En algunas modalidades, los compuestos provistos en la presente se administran oralmente. En otras modalidades, la formulación farmacéutica que se formula para una vía de administración se selecciona de administración oral, administración parenteral, administración bucal, administración nasal, administración tópica o administración rectal.
En otras modalidades, los compuestos provistos en la presente se usan para la formulación de un medicamento para la inhibición de la actividad de tirosína cinasa. En algunas otras modalidades, los compuestos provistos en la presente se usan para la formulación de un medicamento para la inhibición de la actividad de tirosina cinasa de Bruton (Btk). En algunas otras modalidades, los compuestos provistos en la presente se usan para la formulación de un medicamento para la inhibición de la actividad de una AC . En algunas otras modalidades, los compuestos provistos en la presente se usan para la formulación de un medicamento para la inhibición de la actividad de HER4. En algunas otras modalidades, los compuestos provistos en la presente se usan para la formulación de un medicamento para la inhibición de la actividad de un homólogo de tirosina cinasa cisteína de Btk.
Se proveen artículos de fabricación que incluyen material de empacado, un compuesto o composición o derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos provisto en la presente, el cual es efectivo para inhibir la actividad de tirosina cinasas, tales como Btk, dentro del material de empacado, y una etiqueta que indica que el compuesto o composición, o sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, se usa para inhibir la actividad de tirosina cinasas (por ejemplo, Btk, HER4, una ACK o un homólogo de tirosina cinasa cisteína de Btk).
En otro aspecto, son inhibidas tirosina cinasas que comprenden una tirosina cinasa de Bruton, un homólogo de tirosina cinasa de Bruton, un homólogo de tirosina cinasa cisteína de Btk de la misma, una ACK unida covalentemente a un inhibidor o HER4 unida covalentemente a un inhibidor que tiene las estructuras: en donde ^wv> indica el punto de unión entre el inhibidor y la tirosina cinasa. En otra modalidad, el inhibidor se une covalentemente a un residuo de cisteína en la tirosina cinasa.
En otro aspecto, provisto en la presente es un método para tratar carcinoma ductal mamario, carcinoma lobular, cáncer pancreático, linfoma difuso de células B grandes o linfoma folicular, administrando a un individuo que necesita del mismo, una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que forma un enlace covalente con una cadena lateral de cisteína de una tirosina cinasa de Bruton, un homólogo de tirosina de Bruton, una ACK, HER4 o un homólogo de tirosina cinasa cisteína de Btk. En una modalidad, el compuesto forma un enlace covalente con la forma activada de una tirosina cinasa de Bruton, un homólogo de tirosina de Bruton, una ACK, HER4 o un homólogo de tirosina cinasa cisteina de Btk. En otras modalidades o en modalidades alternativas, el compuesto inhibe irreversiblemente a la tirosina cinasa de Bruton, el homólogo de tirosina de Bruton, la ACK, HER4 o el homólogo de tirosina cinasa cisteina de Btk, al cual se une covalentemente. En otra modalidad o en una modalidad alternativa, el compuesto forma un enlace covalente con un residuo de cisteina en una tirosina cinasa de Bruton, un homólogo de tirosina de Bruton, una ACK, HER4 u homólogo de tirosina cinasa cisteina de Btk.
Descritos además en la presente, son métodos, pruebas y sistemas para identificar un inhibidor irreversible de una cinasa, incluyendo una proteina cinasa, e incluyendo además una tirosina cinasa. Descritos además son métodos, pruebas y sistemas para determinar un inhibidor irreversible adecuado de una cinasa, incluyendo una tirosina cinasa, en donde el inhibidor forma un enlace covalente con un residuo de cisteina en la cinasa, en donde además el residuo de cisteina está cerca de un sitio activo de la cinasa. En otras modalidades, el inhibidor tiene también una porción que se une a un sitio activo de la cinasa. En algunas modalidades, las cinasas comparten homología con Btk porque tienen un residuo de cisteina (incluyendo un residuo de Cys 481 ) que forma un enlace covalente con el inhibidor irreversible (dichas tirosina cinasas, son referidas en la presente como "homólogos de cinasa cisteina de Btk"). En algunas modalidades, los homólogos de cinasa cisteina de Btk se seleccionan de la familia de cinasas de Tec, la familia de cinasas del EGFR, la familia de cinasas de Jak3 y/o la familia de cinasas de Btk-Src.
En algunas modalidades, el inhibidor irreversible es un inhibidor irreversible selectivo, incluyendo selectividad por un homólogo de cinasa cisteina de Btk particular sobre otros homólogos de cinasa cisteina de Btk. En algunas modalidades, el inhibidor selectivo e irreversible es un inhibidor efectivo para una cinasa seleccionada de Btk, un homólogo de Btk, una ACK, HER4 o un homólogo de cinasa cisteina de Btk, pero no es un inhibidor efectivo para por lo menos alguna otra cinasa diferente seleccionada de una cinasa seleccionada de Btk, un homólogo de Btk, una ACK, HER4 o un homólogo de cinasa cisteina de Btk.
Descritos también en la presente, son inhibidores de cinasa que se unen selectivamente e irreversiblemente a una proteína tirosina cinasa seleccionada de Btk, un homólogo de Btk, una ACK, HER4 y un homólogo de cinasa cisteina de Btk, en donde el inhibidor de cinasa se une reversiblemente y no selectivamente a una multiplicidad de proteína tirosina cinasas. En una modalidad, la vida media en plasma del inhibidor de cinasa es menor de aproximadamente 4 horas. En otra modalidad, la vida media en plasma del inhibidor de cinasa es menor de aproximadamente 3 horas.
En otra modalidad, son inhibidores de cinasa que se unen selectivamente e irreversiblemente a por lo menos uno de Btk, Jak3, Blk, Bmx, Tec e Itk. En otra modalidad, son inhibidores de cinasa que se unen selectivamente e irreversiblemente a Btk. En otra modalidad, son inhibidores de cinasa que se unen selectivamente e irreversiblemente a Jak3. En otra modalidad, son inhibidores de cinasa que se unen selectivamente e irreversiblemente a Tec. En otra modalidad, son inhibidores de cinasa que se unen selectivamente e irreversiblemente a Itk. En otra modalidad, son inhibidores de cinasa que se unen selectivamente e irreversiblemente a Btk y Tec. En otra modalidad, son inhibidores de cinasa que se unen selectivamente e irreversiblemente a BIk. En otra modalidad, son inhibidores de cinasa que se unen reversiblemente y no selectivamente a una multiplicidad de inhibidores de proteina cinasa de la familia de src.
Descritos también en la presente, son inhibidores irreversibles que se identifican usando dichos métodos, pruebas y sistemas. Dicho inhibidor irreversible comprende una porción de unión al' sitio activo que se une a un sitio activo de una cinasa, incluyendo una tirosina cinasa, incluyendo además un homólogo de cinasa cisteína de Btk, incluyendo además una ACK e incluyendo además HER4; una porción aceptora de Michael; y una porción que une la porción de unión al sitio activo a la porción aceptora de Michael. En algunas modalidades, la porción aceptora de Michael comprende una porción de alqueno y/o una porción de alquino. En algunas modalidades, el inhibidor irreversible es un inhibidor irreversible selectivo, incluyendo selectividad por un homólogo de cinasa cisteína de Btk particular sobre otros homólogos de cinasa cisteína de Btk.
En cualquiera de las modalidades mencionadas anteriormente, los inhibidores irreversibles tienen la estructura de fórmula (VII): Fórmula (VII) en donde es una porción que se une al sitio activo de una cinasa, incluyendo una tirosina cinasa, e incluyendo además un homólogo de cinasa cisteina de Btk, Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno, heteroalquileno, arileno, heteroarileno, heterocicloalquileno, cicloalquileno, alquilenarileno, alquilenheteroarileno, alquilencicloalquileno y alquilenheterocicloalquileno; Z es C(=0), OC(=O), NHC(=0), NCH3C(=0), C(=S), S(=0)x, OS(=O)x, NHS(=O)x, en donde x es 1 ó 2; R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo de C C4 no sustituido, alquilo de C1-C4 sustituido, heteroalquilo de C1-C4 no sustituido, heteroalquilo de C 1-C4 sustituido, cicloalquilo de C3-C6 no sustituido, cicloalquilo de C3-C6 sustituido, heterocicloalquilo de C2-C6 no sustituido y heterocicloalquilo de C2-C6 sustituido; o R7 y Re considerados en conjunto forman un enlace; R6 es H, alquilo de C 1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo de CrC6, alquilaminoalquilo de C Ce, hidroxialquilaminoalquilo de C Ce, alcoxialquilaminoalquilo de d-C8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de CrC4(arilo), alquilo de C C4(heteroarilo), alquilo de C C4(cicloalquilo de C3-C8) o alquilo de CrC4(heterocicloalquilo de C2-C8); y metabolitos farmacéuticamente activos o solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra modalidad, se proveen sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (VII). Sólo a manera de ejemplo, son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico. Otras sales incluyen aquellas en donde el contraión es un anión, tales como adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2- hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato y valerato. Otras sales incluyen aquellas en donde el contraión es un catión, tales como los cationes de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, amonio y amonio cuaternario (sustituido con por lo menos una porción orgánica).
En otra modalidad, son ésteres farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (VII), incluyendo aquellos en los cuales el grupo éster se selecciona de un formiato, acetato, propionato, butirato, acrilato y etilsuccinato.
En otra modalidad, son carbamatos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (VII). En otra modalidad, son derivados de N-acilo farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (VII). Ejemplos de grupos N-acilo incluyen los grupos N-acetilo y N-etoxicarbpnilo.
En algunas modalidades, es una porción de biarilo fusionado sustituido seleccionado de En algunas modalidades, Z es C(=0), NHC(=0), NCH3C(=O) o S(=0)2. En otras modalidades, x es 2. En otras modalidades, Z es C(=0), OC(=0), NHC(=0), S(=0)x, OS(=0)x o NHS(=0)x. En algunas otras modalidades, Z es C(=0), NHC(=0) o S(=0)2.
En algunas modalidades, R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo de C C no sustituido, alquilo de d-C4 sustituido, heteroalquilo de CrC4 no sustituido y heteroalquilo de C C4 sustituido; o R7 y Re considerados en conjunto forman un enlace. En otras modalidades, cada uno de R7 y R8 es H; o R7 y R8 considerados en conjunto forman un enlace.
En algunas modalidades, R6 es H, alquilo de C C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C C4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo de C C6, alquilaminoalquilo de C Ce, hidroxialquilaminoalquilo de C C8, alcoxialquilaminoalquilo de Ci-Ce, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C C4(arilo), alquilo de Ci-C4(heteroarilo), alquilo de Ci-C4(cicloalquilo de C3-C8) o alquilo de C1-C4(heterocicloalquilo de C2-C8) . En algunas otras modalidades, Rs es H, alquilo de C C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C C4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo de C C6, alquilo de CrC2-N(alquilo de C C3)2, alquilo de Ci-C4(arilo), alquilo de CrC^heteroarilo), alquilo de d-C4(cicloalqu¡lo de C3-C8) o alquilo de C C4(heterocicloalquilo de C2-C8). En otras modalidades, R6 es H, alquilo de Cr C4 sustituido o no sustituido, -CH2-O-(alquilo de C C3), -CH2-N(alquilo de C C3)2, alquilo de CrC (fenilo) o alquilo de C1-C4(heteroarilo de 5 ó 6 miembros). En otras modalidades, R6 es H, alquilo de C C sustituido o no sustituido, -CH2-0-(alquilo de C C3), -CH2-(alquilamino de C C6), alquilo de CrC4(fenilo) o alquilo de C1-C4(heteroarilo de 5 ó 6 miembros). En algunas modalidades, R6 es H, alquilo de C^-C sustituido o no sustituido, -CH2-0-(alquilo de CrC3), -CH2-N(alquilo de 0^3)2, alquilo de Ci-C4(fenilo) o alquilo de Cr C (heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N) o alquilo de C C4(heteroc¡cloalquilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N).
En algunas modalidades, Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno, heteroalquileno, cicloalquileno y heterocicloalquileno. En otras modalidades, Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno de C Ce, heteroalquileno de Ci-C6, cicloalquileno de 4, 5, 6 ó 7 miembros y heterocicloalquileno de 4, 5, 6 ó 7 miembros. En otras modalidades, Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno de C1-C6, heteroalquileno C 1-C6, cicloalquileno de 5 ó 6 miembros y heterocicloalquileno de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N. En algunas otras modalidades, Y es un cicloalquileno de 5 ó 6 miembros o un heterocicloalquileno de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N. En algunas modalidades, Y es un anillo de cicloalquileno de 4, 5, 6 ó 7 miembros; o Y es un anillo de heterocicloalquileno de 4, 5, 6 ó 7 miembros.
Cualquier combinación de los grupos descritos anteriormente para las varias variables, se contempla en la presente.
En cualquiera de los métodos, pruebas y sistemas mencionados anteriormente, dichos métodos, pruebas y sistemas comprenden una multiplicidad de inhibidores irreversibles de prueba, en los cuales cada uno de los inhibidores irreversibles de prueba tiene la misma porción pero difieren en por lo menos uno de Y, Z, R6, R7 o Re. En otras modalidades, la multiplicidad de los inhibidores irreversibles de prueba es un panel de inhibidores irreversibles de prueba. En otras modalidades, se determina la unión del panel de inhibidores irreversibles de prueba a por lo menos una cinasa (incluyendo un panel de cinasas, e incluyendo además un panel de cinasas seleccionadas de Btk, homólogos de Btk y homólogos de cinasa cisteína de Btk). En otras modalidades, los datos de la unión determinados se usan para seleccionar y/o diseñar adicionalmente un inhibidor irreversible selectivo.
Los inhibidores irreversibles descritos en la presente incluyen aquellos que tienen una estructura de cualquiera de fórmula (A1-A6), fórmula (B1-B6), fórmula (C1 -C6), fórmula (D1-D6), fórmula (I) o fórmula (VII), y sales, solvatos, esteres, ácidos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En ciertas modalidades, se proveen también isómeros y formas químicamente protegidas de compuestos que tienen una estructura representada por cualquiera de fórmula (A1-A6), fórmula (B1 -B6), fórmula (C1-C6), fórmula (D1-D6), fórmula (I) o fórmula (VII).
En un aspecto, provisto en la presente es un compuesto inhibidor irreversible seleccionado de entre: 1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)prop-2-en-1-ona; (E)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1 -il)but-2-en-1-ona; 1 -(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)sulfonileteno; 1 -(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)prop-2-in-1-ona; 1 -(4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona; N-((1 s,4s)-4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciclohexil)acrilamida; 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-1-ona; 1 -((S)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1 -ona; 1 -((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 - il)prop-2-en-1 -ona; 1 -((S)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-p¡razolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)p¡peridin-1 -il)prop-2-en-1 -ona; y (E)-1 -(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona; (E)-4-(N-(2-hidroxietil)-N-metilamino)-1 -(3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-1-il)piperidin-1-il)but-2-en-1 -ona (compuesto 3); (E)-1 -(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 /-/-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)-3-(1 -/-imidazol-4-¡l)prop-2-en-1 -ona (compuesto 4); (E)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1-il)-4-morfolinobut-2-en-1-ona (compuesto 5); (E)-1 -(4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c/]pirimidin-1-il)piperidin-1 -il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (compuesto 7); (?)-?/-((1 s,4s)-4-(4-amino-3-(4-fenox¡fenil)-1 /- -p¡razolo[3,4-d]p¡r¡midin-1 -il)ciclohex¡l)-4-(dimetilamino)but-2-enamida (compuesto 8); A/-((1r,4r)-4-(4-amino-3-(4-fenoxifen¡l)-1 H-p¡razolo[3,4-d]pirimidin-1-¡l)c¡clohexil)acrilam¡da (compuesto 10) ; ( )-1-(( )-2-((4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-1 -¡l)met¡l)pirrol¡d¡n-1 -il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (compuesto 11 ); (E)-1 - ((S)-2-((4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 /-/-pirazolo[3,4-d]pir¡midin-1 - 11) met¡l)pirrolidin-1-il)-4-(dimet¡lamino)but-2-en-1-ona (compuesto 12); 1-((f?)-2-((4-am¡no-3-(4-fenox¡fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pir¡midin-1-¡l)metil)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (compuesto 13); 1-((S)-2-((4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-p¡razolo[3,4-c/]pirimidin-1-il)metil)p¡rrol¡din-1 -il)prop-2-en-1 -ona (compuesto 14); 1 (( ?)-2-((4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c/]pirimid¡n-1 -il)metil)pirrolidin-1-il)but-2-¡n-1 -ona (compuesto 15); 1 -((S)-2-((4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 /-/-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)metil)pirrolidin-1 -il)but-2-in-1-ona (compuesto 16); 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 /-/-pirazolo[3,4-c/]pir¡mid¡n-1 -¡l)piperid¡n-1 -il)but-2-in-1 -ona (compuesto 17); (E)-/V-((1 ,r,4r)-4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 /-/-pirazolo[3,4-cf]pinmidin-1-il)ciclohexil-4-(dimetilamino)but-2-enamida (compuesto 18); A/-(2-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-/S/-met¡lacrilamida (compuesto 19); (E)-1 -(4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 /-/-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -¡l)-4-morfolinobut-2-en-1 -ona (compuesto 20); (E)-1 -((S-2-((4-am¡no-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c/]pirimidin-1 -il)metil)pirrolidin-1 -il)-4-morfolinobut-2-en-1-ona (compuesto 21 ); ?/-((1 s,4s)-4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-p¡razolo[3,4-cf]pirimid¡n-1 -¡l)ciclohex¡l)but-2-inamida (compuesto 22); A/-(2-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-p¡razolo[3,4-d]pirimid¡n-1-il)etil)acrilam¡da (compuesto 23); (E)-1-((f?)-3-(4-amino-3-(4-fenox¡fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -¡l)piperid¡n-1-il)-4-morfolinobut-2-en-1 -ona (compuesto 24); y (E)-/V-((1 s,4s)-4-(4-am¡no-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-cf]p¡r¡midin-1 -¡l)ciclohexil)-4-morfol¡nobut-2-enamida (compuesto 25).
Descritas además en la presente, son formulaciones farmacéuticas que comprenden los inhibidores de cinasa de cualquier compuesto inhibidor de cinasa enlistado anteriormente. En una modalidad, la formulación farmacéutica incluye un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas provistas en la presente se administran a un humano. En algunas modalidades, los inhibidores de cinasa irreversibles y/o selectivos provistos en la presente se administran oralmente. En otras modalidades, los inhibidores de cinasa irreversibles y/o selectivos provistos en la presente se usan para la formulación de un medicamento para la inhibición de la actividad de tirosina cinasa. En algunas otras modalidades, los inhibidores de cinasa irreversibles y/o selectivos provistos en la presente se usan para la formulación de un medicamento para la inhibición de una actividad de cinasa, incluyendo una actividad de tirosina cinasa, incluyendo una actividad de Btk, incluyendo una actividad de homólogo de Btk, incluyendo una actividad de homólogo de cinasa cisteína de Btk, incluyendo una actividad de ACK, incluyendo HER4.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente, están otras modalidades en las cuales la administración es enteral, parenteral, o ambas, y en donde (a) la cantidad efectiva del compuesto se administra sistémicamente al mamífero; (b) la cantidad efectiva del compuesto se administra oralmente al mamífero; (c) la cantidad efectiva del compuesto se administra intravenosamente al mamífero; (d) la cantidad efectiva del compuesto se administra por inhalación; (e) la cantidad efectiva del compuesto se administra por administración nasal; o (f) la cantidad efectiva del compuesto se administra por inyección al mamífero; (g) la cantidad efectiva del compuesto se administra tópicamente (dérmicamente) al mamífero; (h) la cantidad efectiva del compuesto se administra por administración oftálmica; o (i) la cantidad efectiva del compuesto se administra rectalmente al mamífero. En otras modalidades, la formulación farmacéutica se formula para una vía de administración seleccionada de administración oral, administración parenteral, administración bucal, administración nasal, administración tópica o administración rectal.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente, están otras modalidades que comprenden administraciones individuales de la cantidad efectiva de la formulación farmacéutica, incluyendo otras modalidades en las cuales (i) las formulaciones farmacéuticas se administran una vez; (ii) las formulaciones farmacéuticas se administran al mamífero una vez al día; (iii) las formulaciones farmacéuticas se administran al mamífero múltiples veces sobre el intervalo de un día; (¡v) constantemente; o (v) continuamente.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente, están otras modalidades que comprenden administraciones múltiples de la cantidad efectiva de las formulaciones farmacéuticas, incluyendo otras modalidades en las cuales (i) las formulaciones farmacéuticas se administran en una dosis individual; (ii) el tiempo entre las administraciones múltiples es cada 6 horas; o (iii) las formulaciones farmacéuticas se administran al mamífero cada 8 horas. En otras modalidades o en modalidades alternativas, el método comprende un día feriado de fármaco, en donde la administración de las formulaciones farmacéuticas es suspendida temporalmente, o la dosis de las formulaciones farmacéuticas que están siendo administradas es reducida temporalmente; al término del día feriado de fármaco, la dosificación de las formulaciones farmacéuticas se reanuda. La duración del día feriado de fármaco varía de 2 días a 1 año.
Descrito además en la presente, es un método para incrementar la selectividad de un inhibidor de proteína cinasa de prueba que se une irreversiblemente y selectivamente a por lo menos un inhibidor de proteína cinasa seleccionado de Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisteína de Btk, una ACK o HER4. En una modalidad, el inhibidor de proteína tirosina cinasa de prueba es modificado químicamente para disminuir la vida media en plasma hasta menos de aproximadamente 4 horas. En otra modalidad, el inhibidor de proteína tirosina cinasa de prueba es modificado químicamente para disminuir la vida media en plasma hasta aproximadamente 3 horas. En otra modalidad, el inhibidor de proteína tirosina cinasa de prueba se une no selectivamente e irreversiblemente a una multiplicidad de proteína tirosina cinasas de la familia de src. una modalidad, el inhibidor de proteína cinasa de prueba tiene la estructura de fórmula (VII): Fórmula (VII) en donde: una porción que se une al sitio activo de una cinasa, incluyendo una tirosina cinasa, e incluyendo además un homólogo de cinasa cisteina de Btk; Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno, heteroalquileno, arileno, heteroarileno, heterocicloalquileno, cicloalquileno, alquilenarileno, alquilenheteroarileno, alquilencicloalquileno y alquilenheterocicloalquileno; Z es C(=0), OC(=0), NHC(=0), NCH3C(=0), C(=S), S(=0)x, OS(=0)x, NHS(=0)x, en donde x es 1 ó 2; R7 y Re se seleccionan independientemente de entre H, alquilo ide C1-C4 no sustituido, alquilo de C C4 sustituido, heteroalquilo de C1-C4 no sustituido, heteroalquilo de C^ -C4 sustituido, cicloalquilo de C3-C6 no sustituido, cicloalquilo de C3-C6 sustituido, heterocicloalquilo de C2-C6 no sustituido y heterocicloalquilo de C2-C6 sustituido; o R7 y R8 considerados en conjunto forman un enlace; R6 es H, alquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C C4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo de C1-C6, alquilaminoalquilo de CrC8, hidroxialquilaminoalquilo de Ci-C8, alcoxialquilaminoalquilo de d-C8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de CrC4(arilo), alquilo de C1-C4(heteroarilo), alquilo de Ci-C4(cicloalquilo de C3-C8) o alquilo de CrC4(heterocicloalquilo de C2-C8); y metabolitos farmacéuticamente activos o solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto, provisto en la presente es un método para tratar un tumor sólido administrando a un individuo que necesita del mismo una composición de inhibidor de proteína cinasa de prueba que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que forma un enlace covalente (incluyendo un enlace covalente irreversible y/o selectivo) con Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisteina de Btk, una ACK o HER4. En una modalidad, el compuesto forma un enlace covalente con la forma activada de Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisteina de Btk, una ACK o HER4. En otras modalidades o en modalidades alternativas, el compuesto inhibe irreversiblemente a Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisteina de Btk, una ACK o HER4, al cual se une covalentemente. En otra modalidad o en una modalidad alternativa, el compuesto forma un enlace covalente (incluyendo un enlace covalente irreversible y/o selectivo) con un residuo de cisteina en Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisteina de Btk, una ACK o HER4.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente, están otras modalidades que comprenden administraciones individuales de la cantidad efectiva de la formulación farmacéutica, incluyendo otras modalidades en las cuales (i) las formulaciones farmacéuticas se administran una vez; (ii) las formulaciones farmacéuticas se administran al mamífero una vez al día; (¡ii) las formulaciones farmacéuticas se administran al mamífero múltiples veces durante el intervalo de un día; (iv) constantemente; o (v) continuamente.
Descrito también en la presente, es un método para identificar un inhibidor irreversible de una cinasa seleccionada de Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisteina de Btk, una ACK o HER4, que comprende: (1 ) poner en contacto una multiplicidad de cinasas seleccionadas de Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisteina de Btk, una ACK o HER4, con un compuesto que comprende una porción aceptora de Michael; (2) poner en contacto por lo menos una molécula no de cinasa que tenga por lo menos un grupo SH accesible, con el compuesto que comprende una porción aceptora de Michael; y (3) determinar la unión covalente del compuesto que comprende un aceptor de Michael con la multiplicidad de cinasas y la molécula no de cinasa (por lo menos una); y repetir los pasos (1 ), (2) y (3) para por lo menos algún otro compuesto que comprenda una porción aceptora de Michael.
Descrito además en la presente, es un método para identificar un inhibidor irreversible de una cinasa seleccionada de Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisteina de Btk, una ACK o HER4, que comprende: (1 ) poner en contacto una multiplicidad de cinasas seleccionadas de Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisteina de Btk, una ACK o HER4, con un compuesto que comprende una porción aceptora de Michael; (2) poner en contacto por lo menos una molécula no de cinasa que tenga por lo menos un grupo SH accesible, con el compuesto que comprende una porción aceptora de Michael; y (3) determinar la unión covalente del compuesto que comprende un aceptor de Michael con la multiplicidad de cinasas y la molécula no de cinasa (por lo menos una); repetir los pasos (1 ), (2) y (3) para por lo menos algún otro compuesto que comprenda una porción aceptora de Michael; (4) comparar la unión covalente del compuesto que comprende un aceptor de Michael con la multiplicidad de cinasas y la molécula no de cinasa (por lo menos una); y repetir los pasos (1 ), (2), (3) y (4) para por lo menos algún otro compuesto que comprenda una porción aceptora de Michael.
En una modalidad, la molécula no de cinasa (por lo menos una) que tiene por lo menos un grupo SH accesible, incluye glutatión y/o hemoglobina. En otra modalidad, el inhibidor irreversible deseado es selectivo para una cinasa particular respecto a otras cinasas, glutatión y hemoglobina.
En algunas modalidades, los métodos, pruebas y sistemas para identificar un inhibidor irreversible de una cinasa, comprenden poner en contacto cada cinasa con una sonda de actividad. En otras modalidades, los métodos, pruebas y sistemas para identificar un inhibidor irreversible de una cinasa comprenden además un panel de cinasas que comprenden por lo menos dos cinasas seleccionadas de Btk, un homólogo de Btk, una ACK, HER4 y un homólogo de cinasa cisteína de Btk. En otras modalidades, el panel de cinasas comprende por lo menos tres de dichas cinasas, por lo menos cuatro de dichas cinasas, por lo menos cinco de dichas cinasas, por lo menos seis de dichas cinasas, por lo menos siete de dichas cinasas, por lo menos ocho de dichas cinasas, por lo menos nueve de dichas cinasas o por lo menos diez de dichas cinasas.
En una modalidad, los pasos (1) y (2) del método para identificar un inhibidor irreversible de una cinasa seleccionada de Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisteína de Btk, una ACK o HER4, se lleva a cabo in vivo. En otra modalidad, el paso (3) del método para identificar un inhibidor irreversible de una cinasa seleccionada de Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisteína de Btk, una ACK o HER4, se lleva a cabo en parte usando una sonda de actividad.
En una modalidad, la puesta en contacto de una multiplicidad de cinasas seleccionadas de Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisteína de Btk, una ACK o HER4 con un compuesto que comprende una porción aceptora de Michael, se lleva a cabo in vivo. En otra modalidad, la puesta en contacto de por lo menos una molécula no de cinasa que tiene por lo menos un grupo SH accesible con el compuesto que comprende una porción aceptora de Michael, se lleva a cabo in vivo. En otra modalidad, la determinación de la unión covalente del compuesto que comprende un aceptor de Michael con la multiplicidad de cinasas y la molécula no de cinasa (por lo menos una), se lleva a cabo en parte usando una sonda de actividad. En otra modalidad, el paso de determinación usa espectrometría de masa. En otras modalidades, el paso de determinación usa fluorescencia.
En otras modalidades de métodos y pruebas para identificar un inhibidor irreversible de una cinasa, incluyendo una proteina cinasa e incluyendo una tirosina cinasa, un panel de cinasas es puesto en contacto con por lo menos un inhibidor irreversible. En otra modalidad, el panel de cinasas es también puesto en contacto con una sonda de actividad. En otra modalidad, la unión de un inhibidor irreversible a una cinasa se determina de la unión de la sonda de actividad a la cinasa. En otra modalidad, la unión de la sonda de actividad a una cinasa se determina usando una técnica de fluorescencia. En otros métodos y pruebas o en métodos y pruebas alternativos, la sonda de actividad es compatible con citometría de flujo. En otras modalidades, la unión del inhibidor irreversible a una cinasa se compara con la unión del inhibidor irreversible a por lo menos alguna otra cinasa. En cualquiera de las modalidades mencionadas anteriormente, el panel de cinasas se selecciona de Btk, homólogos de Btk y homólogos de cinasa cisteina de Btk. En otra modalidad o en una modalidad alternativa, la unión de un inhibidor irreversible a una cinasa se determina por espectrometría de masa.
Descritas también en la presente, son sondas de actividad de tirosina cinasa de Bruton (Btk), homólogos de Btk y homólogos de cinasa cisteina de Btk (denominados en conjunto "sondas de actividad"). Descritas además, son sondas de actividad que incluyen un inhibidor irreversible de Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisteina de Btk, una ACK o HER4; una porción de enlazador; y una porción de reportero. Descritas además, son sondas de actividad que incluyen una porción aceptora de adición de Michael en la estructura de la sonda de actividad. Descritas además son sondas de actividad que forman un enlace covalente con un residuo de cisteína en Btk, un homólogo de Btk y/o un homólogo de cinasa cisteina de Btk. Descritas también en la presente, son sondas de actividad que forman un enlace no covalente con un residuo de cisteína en Btk, un homólogo de Btk y/o un homólogo de cinasa cisteína de Btk. Descritos también en la presente, son métodos para sintetizar dichas sondas de actividad, métodos para el uso de dichas sondas de actividad en el estudio de la actividad de Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisteína de Btk, una ACK o HER4, métodos para el uso de dichas sondas de actividad en el estudio de inhibidores (incluyendo el desarrollo de nuevos inhibidores) de Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisteína de Btk, una ACK o HER4, y métodos para el uso de dichas sondas de actividad en el estudio de la farmacodinámica de inhibidores de Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisteína de Btk, una ACK o HER4.
En una modalidad, son sondas de actividad en donde la porción del enlazador se selecciona de un enlace, una porción de alquilo opcionalmente sustituido, una porción de heterocíclo opcionalmente sustituido, una porción de amida opcionalmente sustituida, una porción de cetona, una porción de carbamato opcionalmente sustituido, una porción de éster, o una combinación de las mismas. En otra modalidad, son sondas de actividad en donde la porción del enlazador comprende una porción de heterociclo opcionalmente sustituido. En otra modalidad, son sondas de actividad en donde la porción de heterociclo opcionalmente sustituido comprende una porción basada en piperazinilo.
Descritas también en la presente, son sondas de actividad en donde la porción de reportero se selecciona del grupo que consiste de una marca, un colorante, un fotoentrelazador, un compuesto citotóxico, un fármaco, una marca de afinidad, una marca de fotoafinidad, un compuesto reactivo, un anticuerpo o fragmento de anticuerpo, un biomaterial, una nanopartícula, una marca de espín, un fluoróforo, una porción que contiene metal, una porción radiactiva, un grupo funcional novedoso, un grupo que interactúa covalentemente o no covalentemente con otras moléculas, una porción fotoenjaulada, una porción excitable por radiación actínica, un ligando, una porción fotoisomerizable, biotina, un análogo de biotina, una porción que incorpora un átomo pesado, un grupo químicamente digerible, un grupo fotodigerible, un agente activo en redox, una porción marcada isotópicamente, una sonda biofísica, un grupo fosforescente, un grupo quimioluminiscente, un grupo denso en electrones, un grupo magnético, un grupo de intercalación, un cromóforo, un agente de transferencia de energía, un agente biológicamente activo, una marca detectable, o una combinación de los mismos. En otra modalidad, son sondas de actividad en donde la porción de reportero es un fluoróforo. En otra modalidad, son sondas de actividad en donde el fluoróforo es un fluoróforo Bodipy. En otra modalidad, son sondas de actividad en donde el fluoróforo Bodipy es un fluoróforo Bodipy FL.
Presentadas en la presente, son sondas de actividad en donde la porción del inhibidor se deriva de un inhibidor irreversible de Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisteína de Btk, una ACK o HER4. En una modalidad, son sondas de actividad en donde el inhibidor irreversible es: En otra modalidad, son sondas de actividad que tienen la estructura: En otra modalidad, son sondas de actividad en donde la sonda marca selectivamente una conformación fosforilada de Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisterna de Btk, una ACK o HER4. En otra modalidad, son sondas de actividad en donde la conformación fosforilada de Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisteína de Btk, una ACK o HER4 es una forma activa o inactiva de Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisteína de Btk, una ACK o HER4. En otra modalidad, son sondas de actividad en donde la conformación fosforilada de Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisteína de Btk, una ACK o HER4 es una forma activa de Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisteína de Btk, una ACK o HER4. En una modalidad, son sondas de actividad en donde la sonda es permeable a las células.
En un aspecto, es un método para poner a prueba la eficacia de un inhibidor potencial de Btk, homólogo de Btk y/u homólogo de cinasa cisteína de Btk en un mamífero, que comprende administrar un inhibidor potencial de Btk, homólogo de Btk y/u homólogo de cinasa cisteína de Btk a un mamífero, administrando la sonda de actividad descrita en la presente al mamífero o a células aisladas del mamífero, midiendo la actividad de la porción de reportero de la sonda de actividad, y comparando la actividad de la porción de reportero con un estándar.
En otro aspecto, es un método para poner a prueba la farmacodinámica de un inhibidor de Btk, homólogo de Btk y/u homólogo de cinasa cisteína de Btk en un mamífero, que comprende administrar el inhibidor de Btk, homólogo de Btk y/u homólogo de cinasa cisteína de Btk al mamífero, administrando la sonda de actividad presentada en la presente al mamífero o a células aisladas del mamífero, y midiendo la actividad de la porción de reportero de la sonda de actividad en diferentes puntos de tiempo después de la administración del inhibidor.
En otro aspecto, es un método para la marcación in vitro de Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisteina de Btk, una ACK o HER4, que comprende poner en contacto un inhibidor activo de Btk, homólogo de Btk y/u homólogo de cinasa cisteina de Btk, con la sonda de actividad descrita en la presente. En una modalidad, es un método para la marcación in vitro de Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisteina de Btk, una ACK o HER4, en donde el paso de puesta en contacto comprende incubar el inhibidor activo de Btk, homólogo de Btk y/u homólogo de cinasa cisteina de Btk, con la sonda de actividad presentada en la presente.
En otro aspecto, es un método para la marcación in vitro de Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisteina de Btk, una ACK o HER4, que comprende poner en contacto células o tejidos que expresan el inhibidor de Btk, homólogo de Btk y/u homólogo de cinasa cisteina de Btk, con una sonda de actividad descrita en la presente.
En un aspecto, es un método para detectar un inhibidor marcado de Btk, homólogo de Btk y/u homólogo de cinasa cisteina de Btk, que comprende separar proteínas, las proteínas comprendiendo Btk, un homólogo de Btk y/o un homólogo de cinasa cisteina de Btk marcado por una sonda de actividad descrita en la presente, por electroforesis, y detectando la sonda de actividad por fluorescencia.
En otras modalidades, el inhibidor irreversible de una cinasa comprende además una porción de unión al sitio activo. En otras modalidades, el inhibidor irreversible de una cinasa comprende además una porción de enlazador que enlaza la porción aceptora de Michael con la porción de unión activa.
En una modalidad, el inhibidor irreversible de una cinasa tiene la estructura de fórmula (VII): Fórmula (VII) en donde: es una porción que se une al sitio activo de una cinasa, incluyendo una tirosina cinasa, e incluyendo además un homólogo de cinasa cisteína de Btk; Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno, heteroalquileno, arileno, heteroarileno, heterocicloalquileno, cicloalquileno, alquilenarileno, alquilenheteroarileno, alquilencicloalquileno y alquilenheterocicloalquileno; Z es C(=0), OC(=O), NHC(=0), NCH3C(=0), C(=S), S(=0)x, OS(=O)x, NHS(=0)x, en donde x es 1 ó 2; R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo de C 1-C4 no sustituido, alquilo de C i-C4 sustituido, heteroalquilo de Ci-C4 no sustituido, heteroalquilo de C C4 sustituido, cicloalquilo de C3-C6 no sustituido, cicloalquilo de C3-C6 sustituido, heterocicloalquilo de C2-C6 no sustituido y heterocicloalquilo de C2-C6 sustituido; o R7 y R8 considerados en conjunto forman un enlace; R6 es H, alquilo de C C sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C C4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo de C C6, alquilaminoalquilo de C Ce, hidroxialquilaminoalquilo de C Ce, alcoxialquilaminoalquilo de C Ce, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C1-C4(arilo), alquilo de C C4(heteroarilo), alquilo de CrC^cicloalquilo de C3-Ce) o alquilo de CrC4(heterocicloalquilo de C2-C8); y metabolitos farmacéuticamente activos o solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo.
En una modalidad, el método para identificar un inhibidor irreversible de una cinasa seleccionada de Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisteína de Btk, una ACK o HER4 que comprende los pasos (1), (2), (3) y (4), comprende además analizar la relación de actividad de estructura-función entre la estructura de la porción del enlazador y/o la porción aceptora de Michael de cada compuesto, y la unión y/o selectividad de cada compuesto a por lo menos una cinasa. En otra modalidad, el método para identificar un inhibidor irreversible de una cinasa seleccionada de Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisteina de Btk, una ACK o HER4 que comprende los pasos (1 ), (2), (3) y (4), comprende además analizar la relación de actividad de estructura-función entre la estructura de Y-Z y/o de cada compuesto, y la unión y/o selectividad de cada compuesto a por lo menos una cinasa.
En una modalidad, la estructura de la porción de unión al sitio activo de cada compuesto no se hace variar. En otra modalidad, la estructura de de cada compuesto, no se hace variar.
Descrito también en la presente, es un método para mejorar la selectividad de un inhibidor por una cinasa, que comprende el uso de cualquier método enlistado anteriormente.
Un aspecto descrito en la presente, es una prueba que comprende cualquiera de los métodos enlistados anteriormente. Otro aspecto descrito en la presente, es un sistema que comprende cualquiera de los métodos enlistados anteriormente. En otro aspecto descrito en la presente, es un inhibidor irreversible de una cinasa seleccionada de Btk, un homólogo de Btk, una ACK, HER4 y un homólogo de cinasa cisteina de Btk, en donde se identifica al inhibidor usando cualquiera de los métodos descritos en la presente.
En algunos aspectos descritos en la presente, el inhibidor irreversible es selectivo por una cinasa seleccionada de Btk, un homólogo de Btk, una ACK, HER4 y un homólogo de cinasa cisteína de Btk, sobre por lo menos alguna otra cinasa seleccionada de Btk, un homólogo de Btk, una ACK, HER4 y un homólogo de cinasa cisteína de Btk. En otros aspectos descritos en la presente, el inhibidor irreversible es selectivo por cuando menos una cinasa seleccionada de Btk, un homólogo de Btk, una ACK, HER4 y un homólogo de cinasa cisteína de Btk, sobre por lo menos alguna otra molécula no de cinasa que tenga un grupo SH accesible.
En ciertas modalidades, provista en la presente es una composición farmacéutica que contiene: i) un vehículo, diluyente y/o excipiente fisiológicamente aceptable; y ii) uno o más compuestos provistos en la presente.
En otro aspecto, provisto en la presente es un método para tratar un tumor sólido, que comprende administrar a un individuo que necesita del mismo, una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que forma un enlace covalente con una cadena lateral de cisteína de una tirosina cinasa de Bruton u homólogo de tirosina de Bruton. En algunas modalidades, el tumor sólido es un sarcoma, linfoma y/o carcinoma. En algunas modalidades, el tumor sólido es un carcinoma ductal mamario, un carcinoma lobular, un adenocarcinoma (por ejemplo, cáncer pancreático y cáncer de colon), un carcinoma pulmonar de células pequeñas, un carcinoma pulmonar de células no pequeñas, o un melanoma. En algunas modalidades, el tumor sólido es un carcinoma ductal mamario, un carcinoma lobular, o una combinación de los mismos. En algunas modalidades, el tumor sólido es cáncer pancreático.
Descritos también en la presente, son métodos para identificar biomarcadores para la selección del paciente o el monitoreo del paciente, antes de o durante el tratamiento con cualquier compuesto inhibidor de cinasa descrito en la presente. En una modalidad, a un individuo que tiene linfoma se le administra una composición farmacéutica de cualquier compuesto inhibidor de cinasa descrito en la presente, el cual inhibe la señalización de receptores de células B (BCR). En otra modalidad, la inhibición de la señalización de BCR por cualquier compuesto inhibidor de cinasa descrito en la presente, se correlaciona con la inducción de apoptosis. En otra modalidad, se selecciona a un individuo con linfoma para tratamiento con una composición farmacéutica de cualquier compuesto inhibidor de cinasa descrito en la presente basado en un biomarcador, que indica que el linfoma en ese paciente tiene altos niveles de los objetivos de transcripción pErk o Erk. En otra modalidad, la respuesta al tratamiento con una composición farmacéutica de cualquier compuesto inhibidor de cinasa descrito en la presente, se mide por una reducción en los niveles de los objetivos de transcripción pErk o Erk.
Otros objetivos, características y ventajas de los métodos y composiciones descritos en la presente, llegarán a ser evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Sin embargo, debe entenderse que la descripción detallada y los ejemplos específicos, mientras que indican modalidades específicas, se dan sólo a manera de ilustración. Los encabezados de las secciones usadas en la presente son sólo para propósitos organizacionales, y no se considerará que limitan la materia descrita en la presente.
Cierta terminología Se entenderá que la descripción general anterior y la siguiente descripción detallada sirven sólo de ejemplo y explicación, y no son restrictivas de cualquier materia reclamada. En esta solicitud, el uso del singular incluye el plural, a menos que se indique específicamente de otra manera. Debe notarse que, como se usa en la especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una" y "la" incluyen referencias plurales, a menos que el contexto lo indique claramente de otra manera. En esta solicitud, el uso de "o" significa "y/o", a menos que se indique de otra manera. Además, el uso del término "que incluye", así como otras formas tales como "incluye", "incluyen" y "incluidos", no es limitativo.
La definición de términos de química estándar se encuentra en trabajos de referencia, incluyendo Carey y Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4a. ed.". Vols. A (2000) y B (2001), Plenum Press, New York. A menos que se indique de otra manera, se usan métodos convencionales de espectroscopia de masa, RMN, CLAR, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología, dentro de la aptitud de la técnica. A menos que se provean definiciones especificas, la nomenclatura usada con relación a, y los procedimientos y técnicas de laboratorio de, química analítica, química orgánica de síntesis y química farmacéutica y medicinal descritos en la presente, es aquella conocida en la técnica. Técnicas estándar se usan opcionalmente para síntesis químicas, análisis químicos, preparación farmacéutica, formulación y suministro, y tratamiento de pacientes. Técnicas estándar se usan opcionalmente para ADN recombinante, síntesis de oligonucleótidos y cultivo y transformación de tejidos (por ejemplo, electroporación, lipofección). Las reacciones y técnicas de purificación se realizan usando metodologías documentadas, o como se describe en la presente.
Se entenderá que los métodos y composiciones descritos en la presente no se limitan a la metodología, protocolos, líneas de células, construcciones y reactivos particulares descritos en la presente y, como tales, varían opcionalmente. Se entenderá también que la terminología usada en la presente es para el propósito de describir sólo modalidades particulares, y no se pretende que limiten el alcance de los métodos y composiciones descritos en la presente, lo cual será limitado sólo por las reivindicaciones anexas.
A menos que se indique de otra manera, los términos usados para porciones complejas (es decir, cadenas de porciones múltiples) deberán leerse equivalentemente de izquierda a derecha o de derecha a izquierda. Por ejemplo, el grupo alquilencicloalquileno se refiere a un grupo alquileno seguido de un grupo cicloalquileno, o como un grupo cicloalquileno seguido de un grupo alquileno.
El sufijo "eno" anexo a un grupo, indica que dicho grupo es un birradical. Sólo a manera de ejemplo, un metileno es un birradical de un grupo metilo, es decir, es un grupo -CH2-; y un etileno es un birradical de un grupo etilo, es decir, -CH2-CH2-.
Un grupo "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático. La porción alquilo incluye un grupo "alquilo saturado", lo cual significa que no contiene porción alqueno o alquino alguna. La porción alquilo incluye también una porción de "alquilo insaturado", lo cual significa que contiene por lo menos una porción alqueno o alquino. Una porción "alqueno" se refiere a un grupo que tiene por lo menos un doble enlace de carbono-carbono, y una porción "alquino" se refiere a un grupo que tiene por lo menos un triple enlace de carbono-carbono. La porción alquilo, sea saturada o insaturada, incluye porciones cíclicas o de cadena recta o ramificada. Dependiendo de la estructura, un grupo alquilo incluye un monorradical o un birradical (es decir, un grupo alquileno), y si un "alquilo inferior" tiene 1 a 6 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, CrCx incluye C1-C2, C1 -C3 . . . C 1- C„.
La porción "alquilo" tiene opcionalmente 1 a 10 átomos de carbono (dondequiera que aparezca en la presente, una escala numérica tal como "1 a 10" se refiere a cada entero en la escala dada; por ejemplo, "1 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo se selecciona de una porción que tiene 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono, aunque la presente definición abarca también la ocurrencia del término "alquilo'' en donde ninguna escala numérica está designada). El grupo alquilo de los compuestos descritos en la presente, puede designarse como "alquilo de C C " o designaciones similares. Sólo a manera de ejemplo, "alquilo de C rC4" indica que existen de uno a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquilo, es decir, la cadena de alquilo se selecciona de entre metilo, etilo, propilo, ¡so-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y t-butilo. De esta manera, alquilo de C r C4 incluye alquilo de C C2 y alquilo de C 1 -C3. Los grupos alquilo son opcionalmente sustituidos o no sustituidos. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero de ninguna manera están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, etenilo, propenilo, butenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares.
El término "alquenilo" se refiere a un tipo de grupo alquilo en el cual los dos primeros átomos del grupo alquilo forman un doble enlace que no forma parte de un grupo aromático. Es decir, un grupo alquenilo comienza con los átomos -C(R)=C(R)-R, en donde R se refiere a las porciones restantes del grupo alquenilo, las cuales son las mismas o diferentes. La porción alquenilo es opcionalmente de cadena recta o ramificada, o cíclica (en cuyo caso, se conoce también como un grupo "cicloalquenilo"). Dependiendo de la estructura, un grupo alquenilo incluye un monorradical o un birradical (es decir, un grupo alquenileno). Los grupos alquenilo son opcionalmente sustituidos. Ejemplos no limitativos de un grupo alquenilo incluyen -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3 y -C(CH3)=CHCH3. Los grupos alquenileno incluyen, pero no están limitados a, -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=CHCH2-, -CH=CHCH2CH2- y -C(CH3)=CHCH2-. Los grupos alquenilo tienen opcionalmente 2 a 10 átomos, y si un "alquenilo inferior" tiene 2 a 6 átomos de carbono.
El término "alquinilo" se refiere a un tipo de grupo alquilo en el cual los dos primeros átomos del grupo alquilo forman un triple enlace. Es decir, un grupo alquinilo comienza con los átomos -C=C-R, en donde R se refiere a las porciones restantes del grupo alquinilo, el cual es el mismo o diferente. La porción "R" de la porción alquinilo puede ser de cadena recta o ramificada, o cíclica. Dependiendo de la estructura, un grupo alquinilo incluye un monorradical o un birradical (es decir, un grupo alquinileno). Los grupos alquinilo son opcionalmente sustituidos. Ejemplos no limitativos de un grupo alquinilo incluyen, pero no están limitados a, -C=CH, -C=CCH3, -C=CCH2CH3, -C=C- y -C=CCH2-. Los grupos alquinilo tienen opcionalmente 2 a 10 carbonos, y si un "alquinilo inferior" tiene 2 a 6 átomos de carbono.
Un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo (alquil)O-, en donde el alquilo es como se define en la presente.
"Hidroxialquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define en la presente, sustituido con por lo menos un grupo hidroxi. Ejemplos no limitativos de un hidroxialquilo incluyen, pero no están limitados a, idroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, l -(hidroximetil)- 2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1 -(hidroximetil)-2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-(h¡drox¡met¡l)-3-hidroxipropilo.
"Alcoxialquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define en la presente, sustituido con un grupo alcoxi, como se define en la presente.
El término "alquilamina" se refiere al grupo -N(alquil)xHy, en donde x e y se seleccionan de entre x = 1 , y = 1 y x = 2, y = 0. Cuando x = 2, los grupos alquilo, considerados en conjunto con el átomo de N al cual están unidos, forman opcionalmente un sistema de anillo cíclico.
El término "alquilaminoalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define en la presente, sustituido con una alquilamina, como se define en la presente.
El término "hidroxialquilaminoalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define en la presente, sustituido con una alquilamina, y alquilhidroxi, como se define en la presente.
El término "alcoxialquilaminoalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define en la presente, sustituido con una alquilamina y sustituido con un alquilalcoxi, como se define en la presente.
Una "amida" es una porción química con la fórmula -C(0)NHR o -NHC(0)R, en donde R se selecciona de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono de anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono de anillo). En algunas modalidades, una porción amida forma un enlace entre una molécula de aminoácido o un péptido y un compuesto descrito en la presente, formando de esta manera un profármaco. Cualquier amina, o cadena lateral de carboxiio en los compuestos descritos en la presente, puede ser amidificada. Los procedimientos y grupos específicos para obtener dichas amidas, se encuentran en fuentes tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a. ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, cita que se incorpora en la presente como referencia para esta descripción.
El término "éster" se refiere a una porción química de fórmula -COOR, en donde R se selecciona de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono de anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono de anillo). Cualquier hidroxi, o cadena lateral de carboxiio en los compuestos descritos en la presente, puede ser esterificado. Los procedimientos y grupos específicos para obtener dichos ésteres, se encuentran en fuentes tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a. ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, cita que se incorpora en la presente como referencia para esta descripción.
Como se usa en la presente, el término "anillo" se refiere a cualquier estructura covalentemente cerrada. Los anillos incluyen, por ejemplo, carbociclos (por ejemplo, arilos y cicloalquilos), heterociclos (por ejemplo, heteroarilos y heterociclos no aromáticos), aromáticos (por ejemplo, arilos y heteroarilos) y no aromáticos (por ejemplo, cicloalquilos y heterociclos no aromáticos). Los anillos pueden ser opcionalmente sustituidos Los anillos pueden ser monocíclicos o policíclicos.
Como se usa en la presente, el término "sistema de anillo" se refiere a un anillo, o más de un anillo.
El término "anillo con miembros" puede abarcar cualquier estructura cíclica. Se entiende que el término "con miembros" denota el número de átomos del esqueleto que constituyen el anillo. De esta manera, por ejemplo, ciclohexilo, piridina, pirano y tiopirano son anillos de 6 miembros, y ciclopentilo, pirrol, furano y tiofeno son anillos de 5 miembros.
El término "fusionado" se refiere a estructuras en las cuales dos o más anillos comparten uno o más enlaces.
El término "carbociclico" o "carbociclo" se refiere a un anillo en donde cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono. El término carbociclo incluye arilo y cicloalquilo. El término distingue de esta manera carbociclo de heterociclo ("heterocíclico"), en el cual la estructura de base del anillo contiene por lo menos un átomo el cual es diferente de carbono (es decir, un heteroátomo). El término heterociclo incluye heteroarilo y heterocicloalquilo. Los c'arbociclos y heterociclos pueden ser opcionalmente sustituidos.
El término "aromático" se refiere a un anillo plano que tiene un sistema de electrones p deslocalizados que contienen 4n+2 electrones p, en donde n es un entero. Pueden formarse anillos aromáticos de cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos. Los anillos aromáticos pueden ser opcionalmente sustituidos. El término "aromático" incluye grupos arilo carbociclico (por ejemplo, fenilo) y arilo heterocíclico (o "heteroarilo" o "heteroaromático") (por ejemplo, piridina). El término incluye grupos monocíclicos o policiclicos de anillo fusionado (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono).
Como se usa en la presente, el término "arilo" se refiere a un anillo aromático en donde cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono. Los anillos de arilo pueden ser formados por cinco, seis, siete, ocho, nueve, o más de nueve átomos de carbono. Los grupos arilo pueden ser opcionalmente sustituidos. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no están limitados a, fenilo, naftalenilo, fenantrenilo, antracenilo, fluorenilo e ¡ndenilo. Dependiendo de la estructura, un grupo arilo puede ser un monorradical o un birradical (es decir, un grupo arileno).
Un grupo "ariloxi" se refiere a un grupo (aril)O-, en donde el arilo es como se define en la presente.
El término "carbonilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo que contiene una porción seleccionada del grupo que consiste de -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2- y -C(S)- incluyendo, pero no limitada a, grupos que contienen por lo menos un grupo cetona, y/o por lo menos un grupo aldehido, y/o por lo menos un grupo éster, y/o por lo menos un grupo ácido carboxilico, y/o por lo menos un grupo tioéster. Dichos grupos carbonilo incluyen cetonas, aldehidos, ácidos carboxilicos, ésteres y tioésteres. En algunas modalidades, dichos grupos son una parte de moléculas lineales, ramificadas o cíclicas.
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical monociclico o policíclico que contiene sólo carbono e hidrógeno, y es opcionalmente saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos de anillo. Ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo, incluyen las siguientes porciones: y similares. Dependiendo de la estructura, un grupo cicloalquilo es un monorradical o un birradical (por ejemplo, un grupo cicloalquileno), y si un "cicloalquilo inferior" tiene 3 a 8 átomos de carbono.
El término "cicloalquilalquilo" significa un radical alquilo, como se define en la presente, sustituido con un grupo cicloalquilo. Grupos cicloalquilalquilo no limitativos incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, y similares.
El término "heterociclo" se refiere a grupos heteroaromáticos y heteroalicíclicos que contienen uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado de O, S y N, en donde cada grupo heterociclico tiene de 4 a 10 átomos en su sistema de anillo, y con la condición de que el anillo de dicho grupo no contenga dos átomos de O u S adyacentes. En la presente, dondequiera que se indique el número de átomos de carbono en un heterociclo (por ejemplo, heterociclo de Ci-Ce), por lo menos algún otro átomo (el heteroátomo) debe estar presente en el anillo. Designaciones tales como "heterociclo de C Ce", se refieren sólo al número de átomos de carbono en el anillo, y no se refieren al número total de átomos en el anillo. Se entiende que el anillo heterocíclico puede tener heteroátomos adicionales en el anillo. Designaciones tales como "heterociclo de 4 a 6 miembros", se refieren al número total de átomos que están contenidos en el anillo (es decir, un anillo de cuatro, cinco o seis miembros, en el cual por lo menos un átomo es un átomo de carbono, por lo menos un átomo es un heteroátomo, y los dos a cuatro átomos restantes son átomos de carbono o heteroátomos). En heterociclos que tienen dos o más heteroátomos, esos dos o más heteroátomos pueden ser los mismos o diferentes de algún otro. Los heterociclos pueden ser opcionalmente sustituidos. La unión a un heterociclo puede ser en un heteroátomo o por medio de un átomo de carbono. Grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen sólo 4 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener por lo menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo benzofusionado. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidína). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tíazolilo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 6 miembros es piridilo, y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1 Ojheptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos anteriores, como se derivan de los grupos enlistados anteriormente, se unen al C o se unen al N, en donde sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol incluye pirrol-1-ilo (unido al N) o pirrol-3-ilo (unido al C). Además, un grupo derivado de imidazol incluye imidazol-1-ilo o imidazol-3-ilo (ambos unidos al N) o imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo (todos unidos al C). Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo benzofusionado y sistemas de anillo sustituidos con uno o dos porciones oxo (=0), tales como pirrolidin-2-ona. Dependiendo de la estructura, un grupo heterociclo puede ser un monorradical o un birradical (es decir, un grupo heterocicleno).
Los términos "heteroarilo" o, en forma alternativa, "heteroaromático", se refieren a un grupo aromático que incluye uno o más heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre. Una porción "heteroaromática" o de "heteroarilo" que contiene N, se refiere a un grupo aromático en el cual por lo menos uno de los átomos del esqueleto del anillo, es un átomo de nitrógeno. Ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen las siguientes porciones: heteroarilo puede ser un monorradical o un birradical (es decir, un grupo heteroarileno).
Como se usa en la presente, el término "heterociclo no aromático", "heterocicloalquilo" o "heteroalicíclico" se refiere a un anillo no aromático, en donde uno o más átomos que forman el anillo es un heteroátomo. Un grupo "heterociclo no aromático" o "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que incluye por lo menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas modalidades, los radicales están fusionados con un arilo o heteroarilo: Los anillos de heterocicloalquilo pueden ser formados por tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, o más de nueve átomos. Los anillos de heterocicloalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos. En ciertas modalidades, los heterociclos no aromáticos contienen uno o más grupos carbonilo o > tiocarbonilo tales como, por ejemplo, grupos que contienen oxo y tio. Ejemplos de heterocicloalquilos incluyen, pero no están limitados a, lactamas, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas, carbamatos cíclicos, tetrahidrotiopirano, 4H-pirano, tetrahidropirano, piperidina, 1 ,3-dioxina, 1 ,3-dioxano, 1 ,4-dioxina, 1 ,4-dioxano, piperazina, 1 ,3-oxatiano, 1 ,4-oxatiina, 1 ,4-oxatiano, tetrahídro-1 ,4-tiazina, 2H-1 ,2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoina, díhidrouracilo, morfolina, trioxano, hexahidro-1 ,3,5-triazina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1 ,3-dioxol, 1 ,3-dioxolano, 1 ,3-ditiol, ,3-ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolína, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina y 1 ,3-oxatiolano. Ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo, referidos también como heterociclos no aromáticos, incluyen: heteroaliciclico incluye también todas las formas de anillo de los carbohidratos incluyendo, pero no limitados a, los monosacáridos, los disacáridos y los oligosacáridos. Dependiendo de la estructura, un grupo heterocicloalquilo puede ser un monorradical o un birradical (es decir, un grupo heterocicloalquileno).
El término "halo" o, en forma alternativa, "halógeno" o "halogenuro", significa fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término "haloalquilo" se refiere a estructuras de alquilo en las cuales por lo menos un hidrógeno es reemplazado con un átomo de halógeno.
En ciertas modalidades en las cuales dos o más átomos de hidrógeno son reemplazados con átomos de halógeno, los átomos de halógeno son todos el mismo que algún otro. En otras modalidades en las cuales dos o más átomos de hidrógeno son reemplazados con átomos de halógeno, los átomos de halógeno no son todos los mismos que algún otro.
El término "fluoroalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo en el cual por lo menos un hidrógeno es reemplazado con un átomo de flúor. Ejemplos de grupos fluoroalquilo incluyen, pero no están limitados a, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH2CH2CF3, y similares.
Como se usa en la presente, el término "heteroalquilo" se refiere a radicales alquilo opcionalmente sustituidos en los cuales uno o más átomos de la cadena del esqueleto son un heteroátomo, por ejemplo, oxigeno, nitrógeno, azufre, silicio, fósforo, o combinaciones de los mismos. Los heteroátomos están situados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo o en la posición en la cual el grupo heteroalquilo se une al resto de la molécula. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, -CH2-0-CH3, -CH2-CH2-0-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(0)-CH3, -CH2-CH2-S(0)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Además, en algunas modalidades, hasta dos heteroátomos son consecutivos tales como, a manera de ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH2-0-Si(CH3)3.
El término "heteroátomo" se refiere a un átomo diferente de carbono o hidrógeno. Típicamente, los heteroátomos se seleccionan independientemente de entre oxigeno, azufre, nitrógeno, sílice y fósforo, pero no están limitados a estos átomos. En modalidades en las cuales dos o más heteroátomos están presentes, los dos o más heteroátomos pueden ser todos los mismos que algún otro, o todos o algunos de los dos o más heteroátomos pueden ser cada uno diferentes de los otros.
El término "enlace" o "enlace sencillo" se refiere a un enlace químico entre dos átomos, o dos porciones cuando se considera que los átomos unidos por el enlace son parte de una subestructura más grande.
El término "porción" se refiere a un segmento o grupo funcional específico de una molécula. Las porciones químicas se reconocen con frecuencia como entidades químicas incluidas en o anexas a una molécula.
Un grupo "tioalcoxi" o "alquiltio" se refiere a un grupo -S-alquilo.
Un grupo "SH" es referido también como un grupo tiol o un grupo sulfhidrilo.
El término "opcionalmente sustituido" o "sustituido" indica que el grupo referido puede ser sustituido con uno o más grupos adicionales individualmente e independientemente seleccionados de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarílo, heteroaliciclico, hidroxi, alcoxi, aríloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona, ciano, halo, acilo, nitro, haloalquilo, fluoroalquilo, amino, incluyendo grupos amino mono- y disustituidos, y los derivados protegidos de los mismos. A manera de ejemplo, un sustituyente opcional puede ser LSRS, en donde cada Ls se selecciona independientemente de un enlace, -O-, -C(=0)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, S(=0)2NH-, -NHS(=0)2, -OC(0)NH-, -NHC(0)0-, -(alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido) o -(alquenilo de C2-C6 sustituido o no sustituido); y cada Rs se selecciona independientemente de H, (alquilo de Ci-C4 sustituido o no sustituido), (cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido), heteroarílo o heteroalquilo. Los grupos protectores que forman los derivados protegidos de los sustituyentes anteriores, incluyen aquellos encontrados en fuentes tales como Greene y Wuts, citado anteriormente.
El término "porción aceptora de Michael'' se refiere a un grupo funcional que puede participar en una reacción de Michael, en donde se forma un nuevo enlace covalente entre una, porción de la porción aceptora de Michael y la porción donadora. La porción aceptora de Michael es un electrófilo, y la "porción donadora" es un nucleófilo. Los grupos "G" presentados en cualquiera de fórmula (A1-A6), fórmula (B1-B6), fórmula (C1-C6), fórmula (D1 -D6), fórmula (I) o fórmula (VII), son ejemplos no limitativos de porciones aceptoras de Michael.
El término "nucleófilo" o "nucleofílico" se refiere a un compuesto rico en electrones, o porción del mismo. Un ejemplo de un nucleófilo incluye, pero de ninguna manera está limitado a, un residuo de cisteína de una molécula tal como, por ejemplo, Cys 481 de Btk.
El término "electrófilo" o "electrofilico" se refiere a una molécula deficiente en electrones o pobre en electrones, o porción de la misma. Ejemplos de electrófilos incluyen, pero de ninguna manera están limitados a, porciones aceptoras de Michael.
El término "aceptable" o "farmacéuticamente aceptable", con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se usa en la presente, significa que no tiene efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que está siendo tratado, o no suprime la actividad biológica o las propiedades del compuesto, y es relativamente no tóxico.
Como se usa en la presente, el término "agonista" se refiere a un compuesto, cuya presencia resulta en una actividad biológica de una proteina que es la misma que la actividad biológica que resulta de la presencia de un ligando de ocurrencia natural para la proteina tal como, por ejemplo, Btk.
Como se usa en la presente, los términos "ACK" y "cisteina cinasa accesible" son sinónimos. Significan una cinasa con un residuo de cisteina accesible. Las ACKs incluyen, pero no están limitadas a, BTK, ITK, Bmx/ETK, TEC, EFGR, HER4, HER4, LCK, BLK, C-src, FGR, Fyn, HCK, Lyn, YES, ABL, Brk, CSK, FER, JAK3 y SYK. En algunas modalidades, la ACK es HER4.
Como se usa en la presente, el término "agonista parcial" se refiere a un compuesto cuya presencia resulta en una actividad biológica de una proteína que es del mismo tipo que la que resulta de la presencia de un ligando de ocurrencia natural para la proteina, pero de una magnitud inferior.
Como se usa en la presente, el término "antagonista" se refiere a un compuesto, cuya presencia resulta en una disminución en la magnitud de una actividad biológica de una proteína. En ciertas modalidades, la presencia de un antagonista resulta en la inhibición completa de una actividad biológica de una proteína tal como, por ejemplo, Btk. En ciertas modalidades, un antagonista es un inhibidor.
Como se usa en la presente, la "mejora" de los síntomas de un trastorno particular por la administración de un compuesto o composición farmacéutica particular, se refiere a cualquier disminución de severidad, retraso en el inicio, retardo de la progresión o acortamiento de la duración, ya sea permanente o temporal, duradera o transitoria, que puede ser atribuido a o asociado con la administración del compuesto o composición.
El término "biodisponibilidad" se refiere al porcentaje del peso de los compuestos descritos en la presente tales como, por ejemplo, compuestos de cualquiera de fórmula (A1 -A6), fórmula (B1 -B6), fórmula (C1 -C6), fórmula (D1 -D6), fórmula (I) o fórmula (VII) dosificados, que se suministra en la circulación general del animal o humano que está siendo estudiado. La exposición total (AUC(o-->)) de un fármaco cuando se administra intravenosamente, se define usualmente como 100% biodisponible (F%). El término "biodisponibilidad oral" se refiere al grado al cual los compuestos descritos en la presente, tales como los compuestos de cualquiera de fórmula (A1 -A6), fórmula (B1-B6), fórmula (C1 -C6), fórmula (D1 -D6), fórmula (I) o fórmula (VII), son absorbidos en la circulación general cuando la composición farmacéutica se toma oralmente, en comparación con la inyección intravenosa.
El término "sonda biofísica", como se usa en la presente, se refiere a sondas que detectan o monitorean cambios estructurales en las moléculas (incluyendo biomoléculas) en los sistemas biológicos o en presencia de otras biomoléculas (por ejemplo, ex vivo, in vivo o in vitro). En algunas modalidades, dichas moléculas incluyen, pero no están limitadas a, proteínas, y la "sonda biofísica" se usa para detectar o monitorear la interacción de las proteínas con otras macromoléculas. En otras modalidades, ejemplos de sondas biofísicas incluyen, pero no están limitados a, marcas de espín, fluoróforos y grupos fotoactivables.
El término "concentración en el plasma sanguíneo" se refiere a la concentración de compuestos descritos en la presente, tales como los compuestos de cualquiera de fórmula (A1 -A6), fórmula (B1 -B6), fórmula (C1 -C6), fórmula (D1-D6), fórmula (I) o fórmula (VII), en el plasma componente de la sangre de un individuo. Se entiende que la concentración de compuestos en plasma de cualquiera de fórmula (A1-A6), fórmula (B1 -B6), fórmula (C1 -C6), fórmula (D1 -D6), fórmula (I) o fórmula (VII), puede variar significativamente entre los sujetos, debido a la variabilidad con respecto al metabolismo y/o interacciones posibles con otros agentes terapéuticos. De conformidad con una modalidad descrita en la presente, la concentración, en el plasma sanguíneo, de los compuestos de cualquiera de fórmula (A1 -A6), fórmula (B1-B6), fórmula (C1-C6), fórmula (D1-D6), fórmula (I) o fórmula (VII), varía de sujeto a sujeto. Asimismo, valores tales como la concentración máxima en plasma (Cmáx) o el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma (Tmáx), o el área total bajo la curva de tiempo de concentración en plasma (AUC(0.-)), puede variar de sujeto a sujeto. Debido a esta variabilidad, se espera que la cantidad necesaria para constituir "una cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de cualquiera de fórmula (A1 -A6), fórmula (B1 -B6), fórmula (C1 -C6), fórmula (D1-D6), fórmula (I) o fórmula (VII), varíe de sujeto a sujeto.
El término "tirosina cinasa de Bruton", como se usa en la presente, se refiere a la tirosina cinasa de Bruton de Homo sapiens como se describe, por ejemplo, en la patente de E.U.A. No. 6,326,469 (No. de acceso del GenBank NP_000052).
El término "homólogo de tirosina cinasa de Bruton", como se usa en la presente, se refiere a ortólogos de tirosina cinasa de Bruton, por ejemplo, los ortólogos de ratón (No. de acceso del GenBank AAB47246), perro (No. de acceso del GenBank XP 549139), rata (No. de acceso del GenBank NP_001007799), pollo (No. de acceso del GenBank NP 989564) o pez cebra (No. de acceso del GenBank XP 6981 17), y proteínas de fusión de cualquiera de los anteriores, que exhiben actividad de cinasa hacia uno o más substratos de tirosina cinasa de Bruton (por ejemplo, un substrato de péptido que tiene la secuencia de aminoácidos "AVLESEEELYSSARQ").
El término "HER4", conocido también como ERBB4, conocido también como "homólogo 4 del oncogen viral de la leucemia eritroblástica V-erb-a", significa (a) la secuencia de ácido nucleico que codifica para una tirosina cinasa receptora que es un miembro de la subfamilia de receptores del factor de crecimiento epidérmico, o (b) la proteína de la misma. Para la secuencia de ácido nucleico que comprende el gen de HER4 humano, véase el No. de acceso del GenBank N _001042599. Para la secuencia de aminoácidos que comprende la proteína HER4 humana, véase el No. de acceso del GenBank NP 001036064.
El término "grupo quimioluminiscente", como se usa en la presente, se refiere a un grupo que emite luz como resultado de una reacción química sin la adición de calor. Sólo a manera de ejemplo, el luminol (5-amino-2,3-dihidro-1 ,4-ftalazinodiona) reacciona con oxidantes tales como el peróxido de hidrógeno (H2O2) en presencia de una base y un catalizador de metal, para producir un producto en estado excitado (3-aminoftalato, 3-APA).
El término "cromóforo", como se usa en la presente, se refiere a una molécula que absorbe luz de longitudes de onda visibles, longitudes de onda UV o longitudes de onda IR.
Los términos "co-administración", o similares, como se usan en la presente, significan que abarcan la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un paciente individual, y se pretende que incluyan regímenes de tratamiento en los cuales los agentes se administran por la misma vía de administración o una vía de administración diferente, o al mismo tiempo o en un tiempo diferente.
En otras modalidades, el término "marca detectable", como se usa en la presente, se refiere a una marca que es observable usando técnicas analíticas que incluyen, pero no están limitadas a, fluorescencia, quimioluminiscencia, resonancia del espin electrónico, espectroscopia de absorbancia de luz visible/ultravioleta, espectrometría de masa, resonancia magnética nuclear, resonancia magnética y métodos electroquímicos.
El término "colorante", como se usa en la presente, se refiere a una sustancia de coloración soluble, la cual contiene un cromóforo.
Los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usan en la presente, se refieren a una cantidad suficiente de un agente o un compuesto que está siendo administrado, la cual aliviará hasta cierto grado uno o más de los síntomas del trastorno que está siendo tratado. El resultado puede ser reducción y/o alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad efectiva" para usos terapéuticos, es la cantidad de la composición que incluye un compuesto como se describe en la presente, requerida para proveer una disminución clínicamente significativa en los síntomas de enfermedad sin efectos secundarios adversos indebidos. Una "cantidad efectiva" adecuada en cualquiera caso individual, se determina opcionalmente usando técnicas tales como un estudio de intensificación de la dosis. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" incluye, por ejemplo, una cantidad profilácticamente efectiva. Una "cantidad efectiva" de un compuesto descrito en la presente, es una cantidad efectiva para lograr un efecto farmacológico deseado o mejora terapéutica, sin efectos secundarios adversos indebidos. Se entiende que "una cantidad efectiva" o "una cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar de sujeto a sujeto, debido a la variación en el metabolismo del compuesto de cualquiera de fórmula (A1 -A6), fórmula (B1-B6), fórmula (C1-C6), fórmula (D1 -D6), fórmula (I) o fórmula (VII), la edad, el peso o la condición general del sujeto, la condición que está siendo tratada, la severidad de la condición que está siendo tratada, y el juicio del médico que prescribe.
El término "grupo denso en electrones", como se usa en la presente, se refiere a un grupo que dispersa los electrones cuando es irradiado con un haz de electrones. Dichos grupos incluyen, pero no están limitados a, molibdato de amonio, subnitrato de bismuto, yoduro de cadmio a 99%, carbohidrazida, hexahidrato de cloruro férrico, hexametilentetraamina a 98.5%, tricloruro de indio anhidro, nitrato de lantano, trihidrato de acetato de plomo, trihidrato de citrato de plomo, nitrato de plomo, ácido peryódico, ácido fosfomolibdico, ácido fosfotungstico, ferricianuro de potasio, ferrocianuro de potasio, rojo de rutenio, nitrato de plata, proteinato de plata (prueba de Ag: 8.0-8.5%) "fuerte", tetrafenilporfina de plata (S-TPPS), cloroaurato de sodio, tungstato de sodio, nitrato de talio, tiosemicarbazida (TSC), acetato de uranilo, nitrato de uranilo y sulfato de vanadilo.
En otras modalidades, el término "agente de transferencia de energía", como se usa en la presente, se refiere a una molécula que dona o acepta energía de otra molécula. Sólo a manera de ejemplo, la transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (FRET) es un procedimiento de acoplamiento de dipolo-dipolo por el cual la energía en estado excitado de una molécula donadora de fluorescencia es transferida no radiactivamente hacia una molécula aceptora no excitada, la cual emite entonces fluorescentemente la energía donada a una longitud de onda más larga.
Los términos "aumenta" o "que aumenta" significan incrementar o prolongar en potencia o duración un efecto deseado. A manera de ejemplo, el "aumento" del efecto de los agentes terapéuticos, se refiere a la capacidad para incrementar o prolongar, ya sea en potencia o duración, el efecto de los agentes terapéuticos durante el tratamiento de un trastorno. Una "cantidad efectiva de aumento", como se usa en la presente, se refiere a una cantidad adecuada para aumentar el efecto de un agente terapéutico en el tratamiento de un trastorno. Cuando se usa en un individuo, las cantidades efectivas para este uso dependerán de la severidad y el curso del trastorno, la terapia previa, el estado de salud y la respuesta del individuo a los fármacos, y el juicio del médico a cargo.
El término "fluoróforo", como se usa en la presente, se refiere a una molécula que tras la excitación emite fotones y es de esta manera fluorescente.
El término "cisteína homologa", como se usa en la presente, se refiere a un residuo de cisteína encontrado dentro de una posición en la secuencia que es homologa a la de la cisteína 481 de la tirosina cinasa de Bruton, como se define en la presente. Por ejemplo, la cisteína 482 es la cisteína homologa del ortólogo de rata de la tirosina cinasa de Bruton; la cisteína 479 es la cisteína homologa del ortólogo de pollo; y la cisteína 481 es la cisteína homologa en el ortólogo del pez cebra. En otro ejemplo, la cisteína homologa de TXK, un miembro de la familia de la cinasa Tec relacionado con la tirosina de Bruton, es Cys 350. Otros ejemplos de cinasas que tienen cisteinas homologas, se muestran en el cuadro B.
Véase también las alineaciones de secuencia de las tirosina cinasas (TK) publicadas en la world wide web en kinase.com/human/kinome/philogeny.html.
CUADRO B ACKs ilustrativas, incluyendo Btk y homólogos de cisteina de Btk LW I X E Y M A G s L L SYK V M E M A E L G P L N El término "idénticas", como se usa en la presente, se refiere a dos o más secuencias o subsecuencias que son las mismas. Además, el término "sustancialmente idénticas", como se usa en la presente, se refiere a dos o más secuencias que tienen un porcentaje de unidades secuenciales las cuales son las mismas cuando se comparan y se alinean para correspondencia máxima sobre una ventana de comparación o región designada, según se mide usando algoritmos de comparación, o por alineación manual e inspección visual. Sólo a manera de ejemplo, dos o más secuencias son "sustancialmente idénticas", si las unidades secuenciales son aproximadamente 60% idénticas, aproximadamente 65% idénticas, aproximadamente 70% idénticas, aproximadamente 75% idénticas, aproximadamente 80% idénticas, aproximadamente 85% idénticas, aproximadamente 90% idénticas o aproximadamente 95% idénticas, sobre una región especificada. Dichos porcentajes describen el "por ciento de identidad" de dos o más secuencias. La identidad de una secuencia puede existir sobre una región que sea de por lo menos aproximadamente 75 a 100 unidades secuenciales en longitud, sobre una región que sea aproximadamente 50 unidades secuenciales en longitud o, en donde no se especifique, a través de la secuencia entera. Esta definición se refiere también al complemento de una secuencia de prueba. Sólo a manera de ejemplo, dos o más secuencias de polipéptidos son idénticas cuando los residuos de aminoácido son los mismos, mientras que dos o más secuencias de polipéptidos son "sustancialmente idénticas" si los residuos de aminoácido son aproximadamente 60% idénticos, aproximadamente 65% idénticos, aproximadamente 70% idénticos, aproximadamente 75% idénticos, aproximadamente 80% idénticos, aproximadamente 85% idénticos, aproximadamente 90% idénticos o aproximadamente 95% idénticos, sobre una región especificada. La identidad puede existir sobre una región que sea de por lo menos aproximadamente 75 a 100 aminoácidos de jongitud, sobre una región que sea de por lo menos 50 aminoácidos de longitud o, en donde no se especifique, a través de la secuencia entera de una secuencia de polipéptidos. Además, sólo a manera de ejemplo, dos o más secuencias de polinucleótidos son idénticas cuando los residuos de ácido nucleico son los mismos, mientras que dos o más secuencias de polinucleótidos son "sustancialmente idénticas", si los residuos de ácido nucleico son aproximadamente 60% idénticos, aproximadamente 65% idénticos, aproximadamente 70% idénticos, aproximadamente 75% idénticos, aproximadamente 80% idénticos, aproximadamente 85% idénticos, aproximadamente 90% idénticos o aproximadamente 95% idénticos, sobre una región especificada. La identidad puede existir sobre una región que sea de por lo menos aproximadamente 75 a 100 ácidos nucleicos de longitud, sobre una región que sea de aproximadamente 50 ácidos nucleicos de longitud o, en donde no se especifique, a través de la secuencia entera de una secuencia de polinucleótidos.
Los términos "inhibe", "inhibición" o "inhibidor" de una cinasa, como se usan en la presente, se refieren a la inhibición de la actividad de fosfotransferasa enzimática.
El término "inhibidor irreversible", como se usa en la presente, se refiere a un compuesto que, tras el contacto con una proteina objetivo (por ejemplo, una cinasa), causa la formación de un nuevo enlace covalente con o dentro de la proteina, por lo cual una o más de las actividades biológicas de la proteina objetivo (por ejemplo, actividad de fosfotransferasa) son disminuidas o suprimidas, a pesar de la presencia o ausencia subsiguiente del inhibidor irreversible.
El término "inhibidor de Btk irreversible", como se usa en la presente, se refiere a un inhibidor de ,Btk que puede formar un enlace covalente con un residuo de aminoácido de Btk. En una modalidad, el inhibidor irreversible de Btk puede formar un enlace covalente con un residuo de Cys de Btk; en modalidades particulares, el inhibidor irreversible puede formar un enlace covalente con un residuo de Cys 481 (o un homólogo del mismo) de Btk o un residuo de cisteína en la posición correspondiente homologa de otra tirosina cinasa, como se muestra en el cuadro B.
El término "aislado", como se usa en la presente, se refiere a la separación y remoción de un componente de interés de por lo menos alguna porción de componentes no de interés. Las sustancias aisladas pueden estar en un estado seco o semi-seco, o en solución incluyendo, pero no limitado a, una solución acuosa. El componente aislado puede estar en un estado homogéneo, o el componente aislado puede ser una parte de una composición farmacéutica que comprende vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales. Sólo a manera de ejemplo, los ácidos nucleicos o proteínas están "aislados", cuando dichos ácidos nucleicos o proteínas están libres de por lo menos algunos de los componentes celulares con los cuales están asociados en el estado natural, o cuando el ácido nucleico o proteína ha sido concentrado a un nivel mayor que la concentración de su producción ¡n vivo o in vitro. También, a manera de ejemplo, un gen está aislado cuando se separa de los marcos de lectura abiertos que flanquean el gen y codifica para una proteina diferente del gen de interés.
En algunas modalidades, el término "marca", como se usa en la presente, se refiere a una sustancia que es incorporada en un compuesto y es fácilmente detectada, por lo cual su distribución física es detectada y/o monitoreada.
El término "enlace", como se usa en la presente, se refiere a enlaces o una porción química formada de una reacción química entre el grupo funcional de un enlazador y otra molécula. En algunas modalidades, dichos enlaces incluyen, pero no están limitados a, enlaces covalentes y enlaces no covalentes, mientras que dichas porciones químicas incluyen, pero no están limitadas a, ésteres, carbonatos, ¡minas, ésteres de fosfato, hidrazonas, acétales, ortoésteres, enlaces peptídicos y enlaces de oligonucleótidos. Los enlaces hidrolíticamente estables significan que los enlaces son sustancialmente estables en agua y no reaccionan con el agua a valores de pH útiles incluyendo, pero no limitados a, bajo condiciones fisiológicas por un período extendido, quizá incluso indefinidamente. Los enlaces hidrolíticamente inestables o degradables significan que los enlaces son degradables en agua o en soluciones acuosas que incluyen, por ejemplo, la sangre. En otras modalidades, los enlaces enzimáticamente inestables o degradables significan que el enlace es degradado por una o más enzimas. Sólo a manera de ejemplo, el PEG y polímeros relacionados incluyen enlaces degradables en la estructura de base del polímero o en el grupo enlazador entre la estructura de base del polímero y uno o más de los grupos funcionales terminales de la molécula de polímero. Dichos enlaces degradables incluyen, pero no están limitados a, enlaces éster formados por la reacción de ácidos carboxílicos de PEG o ácidos carboxílicos de PEG activados con grupos alcohol sobre un agente biológicamente activo, en donde dichos grupos éster generalmente hidrolizan bajo condiciones fisiológicas para liberar el agente biológicamente activo. Otros enlaces hidroliticamente degradables incluyen, pero no están limitados a, enlaces carbonato; enlaces imina resultado de la reacción de una amina y un aldehido; enlaces éster de fosfato formados por la reacción de un alcohol con un grupo fosfato; enlaces hidrazona que son el producto de reacción de una hidrazida y un aldehido; enlaces acetal que son el producto de reacción de un aldehido y un alcohol; enlaces ortoéster que son el producto de reacción de un formiato y un alcohol; enlaces peptídicos formados por un grupo amina que incluyen, pero no se limitan a, en un extremo de un polímero tal como PEG, y un grupo carboxilo de un péptido; y enlaces oligonucleótido formados por un grupo fosforamidita que incluyen, pero no se limitan a, en el extremo de un polímero, y un grupo hidroxilo 5' de un oligonucleótido.
La frase "medición de la actividad de la porción de reportero" (o una frase redactada en forma similar), se refiere a métodos para cuantifícar (en términos absolutos, aproximados o relativos) la porción de reportero en un sistema bajo estudio. En algunas modalidades, dichos métodos incluyen cualquier método que cuantifique una porción de reportero que sea un colorante; un fotoentrelazador; un compuesto citotóxico; un fármaco; una marca de afinidad; una marca de fotoafinidad; un compuesto reactivo; un anticuerpo o fragmento de anticuerpo; un biomaterial; una nanopartícula; una marca de espin; un fluoróforo, una porción que contiene metal; una porción radiactiva; un grupo funcional novedoso; un grupo que interactúa covalentemente o no covalentemente con otras moléculas; una porción fotoenjaulada; una porción excitable por radiación actínica; un ligando; una porción fotoisomerizable; una biotina; un análogo de biotina; una porción que incorpora un átomo pesado; un grupo químicamente digerible; un grupo fotodigerible; un agente activo en redox; una porción isotópicamente marcada; una sonda biofísica; un grupo fosforescente; un grupo quimioluminiscente; un grupo denso en electrones; un grupo magnético; un grupo de intercalación; un cromóforo; un agente de transferencia de energía; un agente biológicamente activo; una marca detectable; y cualquier combinación de los anteriores.
Un "metabolito" de un compuesto descrito en la presente, es un derivado de ese compuesto que se forma cuando el compuesto es metabolizado. El término "metabolito activo" se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando el compuesto es metabolizado. El término "metabolizado", como se usa en la presente, se refiere a la suma de los procesos (que incluyen, pero no están limitados a, reacciones de hidrólisis y reacciones catalizadas por enzimas, tales como reacciones de oxidación) por los cuales una sustancia particular es cambiada por un organismo. De esta manera, las enzimas producen alteraciones estructurales específicas a un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una variedad de reacciones oxidativas y reductivas, mientras que las uridín difosfato glucuronil transferasas catalizan la transferencia de una molécula activada de ácido glucurónico a alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas y grupos sulfhidrilo libres. Más información sobre el metabolismo se obtiene de The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9a. edición, McGraw-Hill (1996). Los metabolitos de los compuestos descritos en la presente se identifican opcionalmente por la administración de los compuestos a un hospedero y el análisis de muestras de tejido del hospedero, o por incubación de los compuestos con células hepáticas in vitro y análisis de los compuestos resultantes. En algunas modalidades, los metabolitos de un compuesto se forman por procesos oxidativos, y corresponden al compuesto correspondiente que contiene hidroxi. En algunas modalidades, un compuesto es metabolizado hasta metabolitos farmacológicamente activos.
El término "modula", como se usa en la presente, significa que interactúa con un objetivo ya sea directamente o indirectamente para alterar la actividad del objetivo incluyendo, sólo a manera de ejemplo, para aumentar la actividad del objetivo, para inhibir la actividad del objetivo, para limitar la actividad del objetivo, o para extender la actividad del objetivo.
Como se usa en la presente, el término "modulador" se refiere a un compuesto que altera una actividad de una molécula. Por ejemplo, un modulador puede causar un incremento o disminución en la magnitud de una cierta actividad de una molécula, en comparación con la magnitud de la actividad en ausencia del modulador. En ciertas modalidades, un modulador es un inhibidor, el cual disminuye la magnitud de una o más actividades de una molécula. En ciertas modalidades, un inhibidor previene completamente una o más actividades de una molécula. En ciertas modalidades, un modulador es un activador, el cual incrementa la magnitud de por lo menos una actividad de una molécula. En ciertas modalidades, la presencia de un modulador resulta en una actividad que no ocurre en ausencia del modulador.
El término "porción que incorpora un átomo pesado", como se usa en la presente, se refiere a un grupo que incorpora un ión de átomo el cual es usualmente más pesado que el carbono. En algunas modalidades, dichos iones o átomos incluyen, pero no están limitados a, silicio, tungsteno, oro, plomo y uranio.
El término "nanoparticula", como se usa en la presente, se refiere a una partícula que tiene un tamaño de partícula entre aproximadamente 500 nm y aproximadamente 1 nm.
Como se usa en la presente, el término "pERK" se refiere a ERK1 y ERK2 fosforilados en Thr 202/Tyr 204, como es detectado por anticuerpos fosfoespecíficos disponibles comercialmente (refiérase, por ejemplo, a Cell Signaling Technologies #4377).
El término "marca de fotoafinidad", como se usa en la presente, se refiere a una marca con un grupo el cual, tras exposición a la luz, forma un enlace con una molécula para la cual la marca tiene una afinidad. Sólo a manera de ejemplo, en algunas modalidades, dicho enlace es covalente o no covalente.
El término "porción fotoenjaulada", como se usa en la presente, se refiere a un grupo el cual, tras iluminación a ciertas longitudes de onda, se une covalentemente o no covalentemente a otros iones o moléculas.
El término "porción fotoisomerizable", como se usa en la presente, se refiere a un grupo el cual tras iluminación con luz, cambia de una forma isomérica a otra.
El término "vida media en plasma", como se usa en la presente, se refiere a la vida media en una rata, perro o humano, según se determina por la medición de la concentración de fármaco con el tiempo en el plasma después de una dosis individual, y ajusfando los datos a modelos farmacocinéticos estándar usando un software tal como WinNonLin para determinar el tiempo al cual el fármaco ha sido eliminado en 50% del plasma.
El término "cantidad profilácticamente efectiva", como se usa en la presente, se refiere a aquella cantidad de una composición aplicada a un individuo que aliviará hasta cierto grado uno o más de los síntomas de una enfermedad o trastorno que está siendo tratado. En dichas aplicaciones profilácticas, dichas cantidades pueden depender del estado de salud, peso y similares, del paciente.
El término "porción radiactiva", como se usa en la presente, se refiere a un grupo cuyos núcleos emiten espontáneamente radiación nuclear, tal como partículas alfa, beta o gamma; en donde las partículas alfa son núcleo de helio, las partículas beta son electrones, y las partículas gamma son fotones de alta energía.
Como se usa en la presente, el término "compuesto de unión selectiva" se refiere a un compuesto que se une selectivamente a una porción de una o más proteínas objetivo.
Como se usa en la presente, el término "se une selectivamente" se refiere a la capacidad de un compuesto de unión selectiva para unirse a una proteína objetivo tal como, por ejemplo, Btk, con mayor afinidad de la que se une a una proteína no objetivo. En ciertas modalidades, el término unión específica se refiere a la unión a un objetivo con una afinidad que es por lo menos 10, 50, 100, 250, 500, 1000 o más veces mayor, que la afinidad por un no objetivo.
Como se usa en la presente, el término "modulador selectivo" se refiere a un compuesto que modula selectivamente una actividad del objetivo respecto a una actividad no del objetivo. En ciertas modalidades, el término modulador específico se refiere a la modulación de la actividad de un objetivo de por lo menos 10, 50, 100, 250, 500 o 1000 veces más, que la actividad de un no objetivo.
El término "marca de espín", como se usa en la presente, se refiere a moléculas que contienen un átomo o un grupo de átomos que exhiben un espín de electrones no apareados (es decir, un grupo paramagnético estable) que en algunas modalidades, se detectan por espectroscopia de resonancia del espín electrónico, y en otras modalidades se unen a otra molécula. Dichas moléculas de marca de espín incluyen, pero no están limitadas a, radicales nitrilo y nitróxidos, y en algunas modalidades, son marcas de espín individuales o marcas de espín dobles.
El término "sustancialmente purificado", como se usa en la presente, se refiere a un componente de interés que puede estar sustancialmente o esencialmente libre de otros componentes que normalmente acompañan o interactúan con el componente de interés antes de la purificación. Sólo a manera de ejemplo, un componente de interés puede ser "sustancialmente purificado", cuando la preparación del componente de interés contiene menos de aproximadamente 30%, menos de aproximadamente 25%, menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 5%, menos de aproximadamente 4%, menos de aproximadamente 3%, menos de aproximadamente 2% o menos de aproximadamente 1 % (en peso seco) de los componentes contaminantes. De esta manera, un componente de interés "sustancialmente purificado" puede tener un nivel de pureza de aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, aproximadamente 96%, aproximadamente 97%, aproximadamente 98%, aproximadamente 99%, o mayor.
El término "individuo", como se usa en la presente, se refiere a un mamífero que es el objeto de tratamiento, observación o experimento. No se considerará que el término requiere la supervisión de un médico especialista (por ejemplo, un médico, asistente de médico, enfermera, asistente o prestador de cuidados en hospicio).
Como se usa en la presente, el término "actividad objetivo" se refiere a una actividad biológica capaz de ser modulada por un modulador selectivo. Ciertos ejemplos de actividades objetivo incluyen, pero no están limitados a, afinidad de unión, transducción de señales, actividad enzimática, crecimiento tumoral, inflamación o procesos relacionados con inflamación, y mejora de uno o más síntomas asociados con un trastorno.
Como se usa en la presente, el término "proteína objetivo" se refiere a una molécula o una porción de una proteína capaz de ser unida por un compuesto de unión selectiva. En ciertas modalidades, una proteina objetivo es Btk.
Los términos "tratar", "que trata" o "tratamiento", como se usan en la presente, incluyen aliviar, abatir o mejorar un síntoma de un trastorno, prevenir síntomas adicionales, mejorar o prevenir la causa metabólica subyacente de los síntomas, inhibir el trastorno, por ejemplo, detener el desarrollo del trastorno, aliviar el trastorno, causar la regresión del trastorno, aliviar una condición causada por el trastorno, o detener los síntomas del trastorno. Los términos "tratar", "que trata" o "tratamiento" incluyen, pero no están limitados a, tratamientos profilácticos y/o terapéuticos.
Como se usa en la presente, el término IC50 se refiere a una cantidad, concentración o dosificación de un compuesto de prueba particular que logra 50% de inhibición de una respuesta máxima, tal como inhibición de Btk, en una prueba que mide dicha respuesta.
Como se usa en la presente, el término EC50 se refiere a una dosificación, concentración o cantidad de un compuesto de prueba particular que induce una respuesta dependiente de la dosis a 50% de la expresión máxima de una respuesta particular que es inducida, provocada o potenciada por el compuesto de prueba particular.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1A muestra una gráfica de líneas ilustrativa que muestra la inhibición del crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto DLCL2. La figura 1 B muestra una gráfica de líneas ilustrativa que muestra la inhibición del crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto DOHH2. Para estudios de xenoinjertos de linfoma in vivo, 5E6 células DOHH2 o DLCL2 en matrigel a 50% fueron implantadas subcutáneamente en ratones SCID y dosificadas oralmente con el compuesto 1 , comenzando cuando el tamaño del tumor alcanzó 100 mm2.
La figura 2 muestra una gráfica de líneas ilustrativa que muestra la inhibición de la artritis inducida por colágena en ratones DBA/101aHsd machos. Se dosificó oralmente el compuesto 1 o el vehículo una vez por día, partiendo en el día 1. Se incluyó dexametasona como un control positivo. Se calificó la inflamación de la pata de 0 a 5, y se promedió a través de todas las patas de todos los animales por cada grupo en el estudio. El compuesto 1 a 12.5 mg/kg y 50 mg/kg revertió la inflamación hasta el final del estudio (día 11 ), mientras que 3.125 mg/kg redujeron significativamente el incremento en la inflamación de la pata.
La figura 3 muestra una gráfica de líneas ilustrativa que muestra la inhibición de la progresión de la enfermedad en un modelo de lupus MRL/1pr de ratón. Se dosificó oralmente a ratones RL/1pr (cepa Jax 000485) una vez por día (de 8 semanas de edad hasta 20 semanas de edad), y se midieron semanalmente los niveles de proteínas en la orina. El compuesto 1 a 3.125 mg/kg, 12.5 mg/kg y 50 mg/kg redujo significativamente la proteinuria, indicando mejora de la insuficiencia renal autoinmune progresiva vista en esta cepa de ratón.
La figura 4 muestra una gráfica de barras ilustrativa que muestra la inhibición de la desgranulación de células cebadas en un modelo de anafilaxis cutánea pasiva de ratón. 23 horas después, se sensibilizó a los ratones con una inyección intradérmica de anti-DNP-lgE monoclonal en el dorso, y recibieron una dosis oral individual de compuesto 1 o vehículo. Después de una hora, se desafió a los animales con una inyección intravenosa de DNP-BSA y colorante azul de Evans, y se midió el área de extravasación. El incremento de las dosis del compuesto 1 disminuyó significativamente la cantidad de liberación del colorante azul de Evans, indicando activación disminuida de las células cebadas y permeabilización vascular.
La figura 5 muestra una gráfica de líneas ilustrativa que muestra las concentraciones en plasma in vivo post-dosificación de los compuestos 1 , 7, 8 y 12 en ratas machos canuladas en la vena yugular. Se colectaron muestras de sangre a 0.0833 (5 minutos), 0.333 (20 minutos), 1 , 3, 6, 9, y 24 horas post-dosificación de ratas dosificadas oralmente. El compuesto 1 y el compuesto 12 tienen una vida media corta in vivo. En contraste, el compuesto 7 y el compuesto 8 tienen una vida media in vivo significativamente más larga. Se predice que compuestos tales como 1 y 12 tienen selectividad in vivo de cinasa aumentada, debido a que la inhibición será sostenida sólo para aquellas cinasas que son inhibidas irreversiblemente.
La figura 6 muestra una gráfica de barras ilustrativa que muestra que la breve exposición al compuesto 1 in vitro es suficiente para inhibir la activación de las células B en células B humanas normales. Se purificaron células B de la sangre de donadores sanos por selección negativa, usando el coctel de enriquecimiento de células B humanas RosetteSep. Se sembraron células en medio de crecimiento, y se añadieron las concentraciones indicadas del compuesto 1. Después de incubación por 1 hora a 37°C, las células se lavaron tres veces usando una dilución de 8 veces en medio de crecimiento para cada lavado. Entonces, las células fueron estimuladas con F(ab')2 de IgM por 18 horas a 37°C, teñidas con anticuerpo anti-CD69-PE y analizadas por citometría de flujo. Este protocolo imita la exposición predicha de las células al compuesto 1 in vivo, y demuestra que la inhibición de las células B es sostenida a pesar del arrastre del compuesto 1.
La figura 7 muestra la eficacia del compuesto 1 inhibidor HER4 en células MDA-MB-453 cultivadas como un xenoinjerto en ratones desnudos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Tumores sólidos En algunas modalidades, los compuestos y las formulaciones descritos en la presente se usan para tratar uno o más trastornos caracterizados por la presencia o el desarrollo de un tumor sólido. Como se usa en la presente, los "tumores sólidos" son neoplasmas caracterizados por una ausencia de áreas de líquido. En algunas modalidades, el tumor sólido es benigno. En algunas modalidades, el tumor sólido es maligno. En algunas modalidades, el cáncer se caracteriza por la presencia de uno o más tumores sólidos como un sarcoma, carcinoma y/o linfoma.
En algunas modalidades, el trastorno caracterizado por la presencia o el desarrollo de uno o más tumores sólidos, es un sarcoma. Los sarcomas son cánceres del hueso, cartílago, grasa, músculo, vasos sanguíneos u otro tejido de soporte o conectivo. Los sarcomas incluyen, pero no están limitados a, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, hemangioendotelioma maligno, schwannoma maligno, osteosarcoma y sarcomas de tejidos blandos (por ejemplo, sarcoma de la parte blanda alveolar, angiosarcoma, cistosarcoma filoide, dermatofibrosarcoma, tumor desmolde, sarcoma epitelioide, osteosarcoma extraesquelético, fibrosarcoma, hemangiopericitoma, hemangiosarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiosarcoma, liposarcoma, hnfangiosarcoma, linfosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, neurofibrosarcoma, rabdomiosarcoma y sarcoma sinovial).
En algunas modalidades, el trastorno caracterizado por la presencia o el desarrollo de uno o más tumores sólidos, es un linfoma. Los linfomas son neoplasmas sólidos que se originan en los linfocitos. El linfoma de Hodgkin es marcado por la presencia de células de Reed-Sternberg. Los linfomas no de Hodgkin son todos linfomas que no son linfoma de Hodgkin. Los linfomas no de Hodgkin se dividen además en linfomas indolentes y linfomas agresivos. Los linfomas no de Hodgkin incluyen, pero no están limitados a, linfoma difuso de células B grandes; linfoma folicular, linfoma de tejido linfático asociado con la mucosa (MALT), linfoma linfocitico de células pequeñas, linfoma de células del manto, linfoma de Burkitt, linfoma mediastinal de células B grandes, macroglobulinemia de Waldenstróm, linfoma de células B de la zona marginal nodal (NMZL), linfoma de la zona marginal esplénica (SMZL), linfoma de células B de la zona marginal extranodal, linfoma de células B grandes intravascular, linfoma de efusión primaria y granulomatosis linfomatoide.
En algunas modalidades, el trastorno caracterizado por la presencia o el desarrollo de uno o más tumores sólidos, es un carcinoma. Los carcinomas son cánceres que comienzan en las células epiteliales. A manera de ejemplo no limitativo, los carcinomas incluyen la mayoría de los cánceres de mama (por ejemplo, carcinoma ductal mamario y carcinoma lobular), la mayoría de los cánceres pancreáticos, la mayoría de los cánceres pulmonares (por ejemplo, carcinoma pulmonar de células pequeñas y carcinoma pulmonar de células no pequeñas), la mayoría de los cánceres de colon, la mayoría de los cánceres de riñon, y melanomas. En algunas modalidades, la enfermedad es carcinoma ductal mamario, carcinoma lobular, un adenocarcinoma (por ejemplo, cáncer pancreático y cáncer de colon), carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, y melanomas. En algunas modalidades, la enfermedad es cáncer de mama. En algunas modalidades, la enfermedad es carcinoma ductal mamario, carcinoma lobular, o una combinación de los mismos. En algunas modalidades, el cáncer de mama es positivo para ER. En algunas modalidades, el cáncer de mama es negativo para ER. En algunas modalidades, el cáncer de mama es positivo para el receptor de progesterona (PgR). En algunas modalidades, el cáncer de mama es negativo para PgR. En algunas modalidades, la enfermedad es cáncer pancreático.
El cáncer pancreático se define como la presencia de tumores malignos del páncreas. El pronóstico para los individuos con cáncer pancreático se considera generalmente como desfavorable. En general, sólo aproximadamente 10 a 15% de los pacientes diagnosticados con el trastorno sobrevivirán por un 1 año o más; sólo aproximadamente 3% viven por 5 años o más; y sólo aproximadamente 2% viven por 10 años o más. La mayoría de los tumores pancreáticos se clasifican como adenocarcinomas.
El carcinoma ductal mamario es un tipo de cáncer de mama. Se presenta en dos formas. El carcinoma ductal infiltrante (IDC), es una proliferación invasiva, maligna y anormal de células neoplásicas en el tejido de la mama. El carcinoma ductal in situ (DCIS), es un neoplasma no invasivo posiblemente maligno que está aún confinado a los conductos lactíferos, en donde el cáncer de mama se origina con más frecuencia.
El carcinoma lobular es un neoplasma encontrado principalmente en los lóbulos de una glándula. Se presenta en dos formas. El carcinoma lobular in situ (LCIS), es una condición causada por células neoplásicas (pero no necesariamente cancerosas) en los lóbulos de una mama. El carcinoma lobular invasivo (conocido también como carcinoma lobular infiltrante), es un tipo de cáncer de mama que comienza en los lóbulos e invade entonces a los tejidos circundantes.
El crecimiento y desarrollo (por ejemplo, en tumores malignos) de un tumor sólido, requiere el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos (es decir, angiogénesis). El factor de transcripción YC es sobreexpresado con frecuencia en las células cancerosas. En ciertos casos, el MYC facilita la angiogénesis en los tumores, reclutando células cebadas hacia el tumor. En ciertos casos, las células tumorales sufrirán hipoxia y muerte celular, si el reclutamiento de células cebadas es inhibido. En algunas modalidades, el reclutamiento de células cebadas es inhibido por el uso de un inhibidor de Btk. En algunas modalidades, las células cebadas son destruidas (por ejemplo, por necrosis o apoptosis) por el uso de un inhibidor de Btk.
Compuestos inhibidores irreversibles En la siguiente descripción de compuestos inhibidores de cinasa irreversibles adecuados para su uso en los métodos descritos en la presente, pueden encontrarse definiciones de términos de química estándar referidos en trabajos de referencia (si no se definen de otra manera en la presente), incluyendo Carey y Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4a. ed." Vols. A (2000) y B (2001 ), Plenum Press, New York. Además, secuencias de ácido nucleico y de aminoácidos para Btk (por ejemplo, Btk humana) se describen, por ejemplo, en la patente de E.U.A. No. 6,326,469. A menos que se provean definiciones especificas, la nomenclatura usada con relación a, y los procedimientos y técnicas de laboratorio de, química analítica, química orgánica de síntesis y química medicinal y farmacéutica descritos en la presente, son aquellos conocidos en la técnica. Pueden usarse técnicas estándar para síntesis químicas, análisis químicos y preparación, formulación y suministro farmacéuticos, y tratamiento de pacientes.
Los compuestos inhibidores descritos en la presente son selectivos para cinasas que tienen un residuo de cisteina accesible (dichas cinasas se conocen también como cisteina cinasas accesibles, o ACKs), que es capaz de formar un enlace covalente con una porción aceptora de Michael en el compuesto inhibidor. En algunas modalidades, el residuo de cisteina es accesible o llega a ser accesible, cuando la porción del sitio de unión del inhibidor irreversible se une a la cinasa. Es decir, la porción del sitio de unión del inhibidor irreversible se une a un sitio activo de la ACK, y la porción aceptora de Michael del inhibidor irreversible logra acceso (en una modalidad, el paso de unión lleva a un cambio de conformación en la ACK, exponiendo de esta manera la cisteina), o es expuesta de otra manera al residuo de cisteína de la ACK; como resultado, se forma un enlace covalente entre el "S" del residuo de cisteína y el aceptor de Michael del inhibidor irreversible. Por consiguiente, la porción del sitio de unión del inhibidor irreversible permanece unido, o de otra manera bloquea, el sitio activo de la ACK.
En una modalidad, la ACK es Btk, un homólogo de Btk o una tirosina cinasa que tiene un residuo de cisteina en una posición de la secuencia de aminoácidos que es homologa a la posición de la secuencia de aminoácidos de la cisteína 481 en Btk. Véase, por ejemplo, las cinasas en el cuadro B. En algunas modalidades, la ACK es HER4. Los compuestos inhibidores descritos en la presente incluyen una porción aceptora de Michael, una porción del sitio de unión y un enlazador que enlaza la porción del sitio de unión y la porción aceptora de Michael (y en algunas modalidades, la estructura del enlazador provee una conformación, o de otra manera dirige la porción aceptora de Michael, de modo que mejora la selectividad del inhibidor irreversible por una AKC particular).
En general, un compuesto inhibidor irreversible usado en los métodos descritos en la presente se identifica o caracteriza en una prueba in vitro, por ejemplo, una prueba bioquímica celular o una prueba funcional celular. Dichas pruebas son útiles para determinar una IC50 in vitro para un compuesto inhibidor irreversible.
Por ejemplo, se usa una prueba de cinasa celular para determinar la actividad de cinasa después de la incubación de la cinasa en ausencia o en presencia de una gama de concentraciones de un compuesto inhibidor irreversible candidato. Si el compuesto candidato es de hecho un inhibidor irreversible, la actividad de cinasa no será recuperada por repetición del lavado con medio libre de inhibidor. Véase, por ejemplo, J. B. Smaill, et al. (1999), J. Med. Chem. 42(10): 1803-1815. Además, la formación del complejo covalente entre una cinasa y un inhibidor irreversible candidato es un indicador útil de inhibición irreversible de la cinasa que se determina fácilmente por muchos métodos (por ejemplo, espectrometría de masa). Por ejemplo, algunos compuestos inhibidores de cinasa irreversibles forman un enlace covalente con el residuo de cisteína mencionado anteriormente (por ejemplo, por medio de una reacción de Michael).
Pruebas de alto rendimiento para muchas pruebas bioquímicas celulares (por ejemplo, pruebas de cinasa) y pruebas funcionales celulares (por ejemplo, flujo de calcio), son metodologías documentadas. Además, sistemas de identificación de alto rendimiento están disponibles comercialmente (véase, por ejemplo, Zymark Corp., Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH; Beckman Instruments, Inc. Fullerton, CA¡ Precisión Systems, Inc., Natick, MA, etc.). Estos sistemas automatizan típicamente procedimientos enteros, incluyendo el pipeteo del reactivo y la muestra, la dispensación de líquidos, las incubaciones de duración determinada y las lecturas finales de la microplaca en detectores adecuados para la prueba. Los sistemas automatizados permiten de esta manera la identificación y caracterización de un gran número de compuestos irreversibles.
En algunas modalidades, los compuestos inhibidores irreversibles se usan para la fabricación de un medicamento para tratar cualquiera de las condiciones anteriores (por ejemplo, linfomas, carcinomas y/o sarcomas).
En algunas modalidades, el compuesto inhibidor irreversible usado para los métodos descritos en la presente, inhibe una actividad de cinasa con una IC50 in vitro de menos de 10 µ? (por ejemplo, menos de 1 µ?, menos de 0.5 µ?, menos de 0.4 pM, menos de 0.3 pM, menos de 0.1 µ?, menos de 0.08 µ?, menos de 0.06 pM, menos de 0.05 pM, menos de 0.04 µ?, menos de 0.03 pM, menos de 0.02 pM, menos de 0.01 pM, menos de 0.008 pM, menos de 0.006 pM, menos de 0.005 µ?, menos de 0.004 pM, menos de 0.003 pM, menos de 0.002 pM, menos de 0.001 pM, menos de 0.00099 pM, menos de 0.00098 pM, menos de 0.00097 pM, menos de 0.00096 pM, menos de 0.00095 pM, menos de 0.00094 pM, menos de 0.00093 pM, menos de 0.00092 pM o menos de 0.00090 pM).
En una modalidad, el compuesto inhibidor irreversible inhibe selectivamente e irreversiblemente una forma activada de su tirosina cinasa objetivo (por ejemplo, una forma fosforilada de la tirosina cinasa). Por ejemplo, la Btk activada es transfosforilada en la tirosina 551. De esta manera, en estas modalidades, el inhibidor de Btk irreversible inhibe la cinasa objetivo en las células, sólo una vez que la cinasa objetivo es activada por los eventos de señalización.
Compuestos inhibidores irreversibles particulares para ACKs Descritos en la presente, son compuestos de cualquiera de fórmula (A1 -A6), fórmula (B1 -B6), fórmula (C 1 -C6), fórmula (D 1 -D6), fórmula (I) o fórmula (VII). Descritas también en la presente, son sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos y profármacos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Se proveen composiciones farmacéuticas que incluyen por lo menos uno de dichos compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. En algunas modalidades, cuando los compuestos descritos en la presente contienen un átomo de nitrógeno oxidable, el átomo de nitrógeno es opcionalmente convertido a un N-óxido. En ciertas modalidades, se proveen también isómeros y formas químicamente protegidas de compuestos que tienen una estructura representada por cualquiera de fórmula (A1 -A6), fórmula (B1 -B6), fórmula (C1 -C6), fórmula (D1 -D6), fórmula (I) o fórmula (VII).
En un aspecto, son compuestos (incluyendo inhibidores irreversibles de ACKs, incluyendo Btk y sus homólogos de cisteína) que tienen la estructura de fórmula (I): Fórmula (I) en donde: La es CH2, O, NH o S; Ar es un arilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido; y (a) Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno, heteroalquileno, arileno, heteroarileno, alquilenarileno, alquilenheteroarileno, alquilencicloalquileno y alquilenheterocicloalquileno; Z es C(=0), NHC(=O), NRaC(=0), NRaS(=O)Xl en donde x es 1 ó 2, y Ra es H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido; y (i) R7 y R8 son H; R6 es H, alquilo de CrC4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C 1 -C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de CrC8, idroxialquilaminoalquilo de C Cs, alcoxialquilaminoalquilo de C^Ce, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de d-Ca-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C rC4(arilo), alquilo de C rC4(heteroarilo), alquiléteres de C Ce, alquilamidas de C rC8 o alquilo de C i -C4(heterocicloalquilo de C2-CB); (ii) R6 y R8 son H; R7 es H, alquilo de C rC4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C rC4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de CrC8, hidroxialquilaminoalquilo de C i-C8, alcoxialquilaminoalquilo de C rC8, cicloalquiio de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de C rCa-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C i-C4(arilo), alquilo de CrC (heteroarilo), alquiléteres de C Ca, alquilamidas de C rC8 o alquilo de CrC4(heterocicloalquilo de C2-C8); o (iii) R7 y R8 considerados en conjunto forman un enlace; R6 es H, alquilo de C 1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de C rC8l hidroxialquilaminoalquilo de C rC8, alcoxialquilaminoalquilo de C i -C8, cicloalquiio de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de C rCa-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C rC4(arilo), alquilo de C rC4(heteroarilo), alquiléteres de CrCe, alquilamidas de CrC8 o alquilo de CrC4(heterocicloalquilo de C2-C8); o (b) Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de cicloalquileno o heterocicloalquileno; Z es C(=0), NHC(=0), NRaC(=0), NRaS(=O)x, en donde x es 1 ó 2, y Ra es H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido; y (i) R7 y R8 son H; R6 es heteroalquilo de C 1 -C4 sustituido o no sustituido, hidroxialquilaminoalquilo de C rC8, alcoxialquilaminoalquilo de CrC8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de C i-C8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de Ci -C4(arilo), alquilo de C1-C4(heteroarilo), alquiléteres de C i -C8, alquilamidas de C i -C8 o alquilo de ^^(heterocicloalquilo de C2-C8); (ii) R6 y R8 son H; R7 es heteroalquilo de C rC4 sustituido o no sustituido, hidroxialquilaminoalquilo de C i-C8, alcoxialquilaminoalquilo de C rC8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de C i -C8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C C4(arilo), alquilo de C C4(heteroarilo), alquiléteres de C rC8, alquilamidas de C^Ce o alquilo de C -C4(heterocicloalquilo de C2-Ce); o (¡ü) R7 y Re considerados en conjunto forman un enlace; R6 es alquilo de C C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de CrC4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de CrC8, hidroxialquilaminoalquilo de CrCg, alcoxialquilaminoalquilo de C rC8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de CrC8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C C4(arilo), alquilo de ^^(heteroarilo), alquiléteres de C Ce, alquilamidas de C C8 o alquilo de CrC4(heterocicloalquilo de C2-C8); y metabolitos farmacéuticamente activos o solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra modalidad, se proveen sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I). Sólo a manera de ejemplo, son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico. Otras sales incluyen aquellas en donde el contraión es un anión, tales como adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato y valerato. Otras sales incluyen aquellas en donde el contraión es un catión, tales como los cationes de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, amonio y amonio cuaternario (sustituido con por lo menos una porción orgánica).
En otra modalidad, son ésteres farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I), incluyendo aquellos en los cuales el grupo éster se selecciona de un formiato, acetato, propionato, butirato, acrilato y etilsuccinato.
En otra modalidad, son carbamatos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I). En otra modalidad, son derivados de N-acilo farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I). Ejemplos de grupos N-acilo incluyen los grupos N-acetilo y N-etoxicarbonilo.
Para cualquiera y todas las modalidades, los sustituyentes pueden seleccionarse de entre un subgrupo de las alternativas enlistadas. Por ejemplo, en algunas modalidades, La es CH2, O u NH. En otras modalidades, La es O u NH. En otras modalidades, La es O.
En algunas modalidades, Ar es un arilo sustituido o no sustituido. En otras modalidades, Ar es un arilo de 6 miembros. En algunas otras modalidades, Ar es fenilo.
En algunas modalidades, x es 2. En otras modalidades, Z es C(=0), OC(=0), NHC(=0), S(=O)x, OS(=0)x o NHS(=O)x. En algunas otras modalidades, Z es C(=0), NHC(=0) o NCH3C(=0).
En algunas modalidades, Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno, heteroalquileno, arileno, heteroarileno, alquilenarileno, alquilenheteroarileno y alquilenheterocicloalquileno.
En algunas modalidades, Z es C(=0), N HC(=O), NRaC(=0), NRaS(=0)x, en donde x es 1 ó 2, y Ra es H , alquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido.
En algunas modalidades, R7 y R8 son H ; y R6 es H, alquilo de C C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de C rC8, hidroxialquilaminoalquilo de C rC8, alcoxialquilaminoalquilo de C rC8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de CrC8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de CrC4(ar¡lo), alquilo de C C (heteroarilo), alquiléteres de C rC8, alquilamidas de d-C8 o alquilo de C C4(heterocicloalquilo de C2-C8). En otras modalidades, R6 y R8 son H; y R7 es H , alquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de CrC8, hidroxialquilaminoalquilo de C C8, alcoxialquilaminoalquilo de C rC8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de C C8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-C4(arilo), alquilo de C C4(heteroarilo), alquiléteres de C Ca, alquilamidas de Ci-C8 o alquilo de C C4(heterocicloalquilo de C2-C8). En otras modalidades, R7 y e considerados en conjunto forman un enlace; y R6 es H, alquilo de C C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C1 -C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de Ci-C8, hidroxialquilaminoalquilo de Ci-C8, alcoxialquilaminoalquilo de C C8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de d-Cs-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-C-4(arilo), alquilo de C1-C4(heteroarilo), alquiléteres de CrC8, alquilamidas de CrC8 o alquilo de CrC4(heterocicloalquilo de C2-C8).
En algunas modalidades, Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de cicloalquileno o heterocicloalquileno.
En algunas modalidades, Z es C(=0), NHC(=O), NRaC(=0), NRaS(=0)x, en donde x es 1 ó 2, y Ra es H, alquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido.
En algunas modalidades, R7 y R8 son H; y R6 es heteroalquilo de C C4 sustituido o no sustituido, hidroxialquilaminoalquilo de Ci-C8, alcoxialquilaminoalquilo de Ci-C8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-Ce-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C1 -C4(arilo), alquilo de C i -C4(heteroarilo), alquiléteres de C C8, alquilamidas de C rC8 o alquilo de C (heteroc¡cloalquilo de C2-C8). En otras modalidades, R6 y R8 son H¡ y R7 es heteroalquilo de C C4 sustituido o no sustituido, hidroxialquiiaminoalquilo de C Ce, alcoxialquilaminoalquilo de C rC8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de C rC8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C C4(arilo), alquilo de C C4(heteroarilo), alquiléteres de C C8, alquilamidas de Ci-C8 o alquilo de Cr C4(heterocicloalquilo de C2-C8). En otras modalidades, R7 y R8 considerados en conjunto forman un enlace; y R6 es alquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de C Ce, hidroxialquiiaminoalquilo de C C8, alcoxialquilaminoalquilo de Cr C8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de C i -C8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C rC4(arilo), alquilo de C C4(heteroarilo), alquiléteres de C C8, alquilamidas de C C8 o alquilo de Ci -C4(heterocicloalquilo de C2-Ce).
En un aspecto, son compuestos (incluyendo inhibidores irreversibles de ACKs, incluyendo Btk y sus homólogos de cisteina) que tienen la estructura de fórmula (VII): R8 R7 Fórmula (Vil) es una porción que se une al sitio activo de una cinasa, incluyendo una tirosina cinasa, e incluyendo además un homólogo de cinasa cisteina de Btk; Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno, heteroalquileno, arileno, heteroarileno, heterocicloalquileno, cicloalquileno, alquilenarileno, alquilenheteroarileno, alquilencicloalquileno y alquilenheterocicloalquileno; Z es C(=0), OC(=O), NHC(=0), NCH3C(=0), C(=S), S(=0)x, OS(=0)x, NHS(=0)x, en donde x es 1 ó 2; R7 y Re se seleccionan independientemente de entre H, alquilo de C C4 no sustituido, alquilo de C C4 sustituido, heteroalquilo de d-C4 no sustituido, heteroalquilo de C1-C4 sustituido, cicloalquilo de C3-C6 no sustituido, cicloalquilo de C3-C6 sustituido, heterocicloalquilo de C2-C6 no sustituido y heterocicloalquilo de C2-C6 sustituido; o R7 y Ra considerados en conjunto forman un enlace; R6 es H, alquilo de CrC4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de CrC4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo de CrC6l alquilaminoalquilo de Ci-C8, hidroxialquilaminoalquilo de CrC8, alcoxialquilaminoalquilo de d-C8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-C4(arilo), alquilo de CrC^heteroarilo), alquilo de C i-C4(cicloalquilo de C3-C8) o alquilo de C 1-C4(heterocicloalquilo de C2-C8); y metabolitos farmacéuticamente activos o solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra modalidad, se proveen sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (VII). Sólo a manera de ejemplo, son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico. Otras sales incluyen aquellas en donde el contraión es un anión, tales como adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanfórate alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato y valerato. Otras sales incluyen aquellas en donde el contraión es un catión, tales como los cationes de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, amonio y amonio cuaternario (sustituido con por lo menos una porción orgánica).
En otra modalidad, son ésteres farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (VII), incluyendo aquellos en los cuales el grupo éster se selecciona de un formiato, acetato, propionato, butirato, acrilato y etilsuccinato.
En otra modalidad, son carbamatos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (VII). En otra modalidad, son derivados de N-acilo farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (VII). Ejemplos de grupos N-acilo incluyen los grupos N-acetilo y N-etoxicarbonilo.
En algunas modalidades, x es 2. En otras modalidades, Z es C(=0), OC(=O), NHC(=O), S(=0)x, OS(=O)x o NHS(=0)x. En algunas otras modalidades, Z es C(=O), NHC(=0) o S(=0)2.
En algunas modalidades, R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo de C C4 no sustituido, alquilo de Cr C4 sustituido, heteroalquilo de C C4 no sustituido y heteroalquilo de CrC4 sustituido; o R7 y R8 considerados en conjunto forman un enlace. En otras modalidades, cada uno de R7 y R8 es H; o R7 y Ra considerados en conjunto forman un enlace.
En algunas modalidades, R6 es H, alquilo de C C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C C4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo de Ci-C6, alquilaminoalquilo de C C8, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de CrC4(arilo), alquilo de Ci-C (heteroarilo), alquilo de CrC (cicloalquilo de C3-C8) o alquilo de CrC4(heterocicloalquilo de C2-C8). En algunas otras modalidades, R6 es H, alquilo de C -CA sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C C4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo de C -C , alquilo de Ci-C2-N(alquilo de C C3)2, alquilo de C C4(arilo), alquilo de Ci-C4(heteroarilo), alquilo de CrC4(cicloalquilo de C3-C8) o alquilo de C C4(heterocicloalquilo de C2-C8). En otras modalidades, R6 es H, alquilo de Cr C4 sustituido o no sustituido, -CH2-O-(alquilo de C0-C3), -CH2-N(alquilo de C C3)2, alquilo de d-C4(fenilo) o alquilo de CrC4(heteroarilo de 5 ó 6 miembros). En otras modalidades, R6 es H, alquilo de C C4 sustituido o no sustituido, -CH2-0-(alquilo de CrC3), -CH2-(alquilamino de C C6) , alquilo de C C4(fenilo) o alquilo de CrC4(heteroarilo de 5 ó 6 miembros). En algunas modalidades, R6 es H, alquilo de Ci-C sustituido o no sustituido, -CH2-0-(alquilo de C1-C3), -CH2-N(alquilo de CrC3)2, alquilo de C C4(fenilo) o alquilo de Ci-C4(heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N) o alquilo de -C4(heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N).
En algunas modalidades, Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno, heteroalquileno, arileno, heteroarileno, heterocicloalquileno, cicloalquileno, alquilenarileno, alquilenheteroarileno, alquilencicloalquileno y alquilenheterocicloalquileno. En otras modalidades, Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno de d-C6, heteroalquileno de Ci-C6, cicloalquileno de 4, 5, 6 o 7 miembros y heterocicloalquileno de 4, 5, 6 o 7 miembros. En otras modalidades, Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno de Ci-C6, heteroalquileno de CrC6, cicloalquileno de 5 ó 6 miembros y heterocicloalquileno de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N. En algunas otras modalidades, Y es un cicloalquileno de 5 ó 6 miembros, o un heterocicloalquileno de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N. En algunas modalidades, Y es un anillo de cicloalquileno de 4, 5, 6 ó 7 miembros; o Y es un anillo de heterocicloalquileno de 4, 5, 6 ó 7 miembros. aspecto, son compuestos (incluyendo inhibidores irreversibles de ACKs, incluyendo Btk y sus homólogos de cisteína) que tienen la estructura de fórmula (A1 ): Fórmula (A1) en donde: A se selecciona independientemente de N o CR5; R1 es H, l_2-(alquilo sustituido o no sustituido), L2-(cicloalquilo sustituido o no sustituido), L2-(alquenilo sustituido o no sustituido), L2-(cicloalquenilo sustituido o no sustituido), l_2-(heteroc¡clo sustituido o no sustituido), L2-(heteroarilo sustituido o no sustituido) o L2-(arilo sustituido o no sustituido), en donde L2 es un enlace, O, S, -S(=0), -S(=0)2, C(=0), -(alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido) o -(alquenilo de C2-C6 sustituido o no sustituido); R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido; R4 es L3-X-L -G, en donde: L3 es opcional, y cuando está presente es un enlace, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo o alquilheterocicloalquilo; X es opcional, y cuando está presente, es un enlace, O, -C(=0), S, -S(=0), -S(=0)2, -NH, -NRe, -NHC(O), -C(0)NH, -NR9C(0), -C(0)NR9, -S(=0)2NH, -NHS(=0)2, -S(=0)2NR9-, -NR9S(=0)2, -OC(0)NH-, -NHC(0)0-, -OC(0)NR9-, -NR9C(0)0-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR10C(O)NR10-, heteroarilo, arilo, )NR10-, -OC(=NRn)- o -C(=NR )0-; L4 es opcional, y cuando está presente es un enlace, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido; o l_3, X y l_4 considerados en conjunto, forman un anillo heterociclico que contiene nitrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo o alquilheterocicloalquilo; G es: , en donde Ra es H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido; y R7 y e son H; R6 es H, alquilo de CrC4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de CrC4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de C Ce, hidroxialquilaminoalquilo de C Ca, alcoxialquilaminoalquilo de C Ce, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de d-Cs-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-C4(arilo), alquilo de C1-C4(heteroarilo), alquiléteres de Ci-Cs, alquilamidas de C C8 o alquilo de CrC4(heterocicloalquilo de C2-Ce); R6 y e son H; R7 es H, alquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de CrC4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de Ci-C8, hidroxialquilaminoalquilo de Ci-C8, alcoxialquilaminoalquilo de C i-C8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-C8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C C4(arilo), alquilo de Ci-C4(heteroarilo), alquiléteres de Ci-C8, alquilamidas de C C8 o alquilo de Ci-C4(heterocicloalquilo de C2-C8); o R7 y R8 considerados en conjunto forman un enlace; R5 es H, alquilo de CrC4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de CrC8, hidroxialquilaminoalquilo de C Cs, alcoxialquilaminoalquilo de CrC8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de CrCe-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C1-C4(arilo), alquilo de CrC4(heteroarilo), alquiléteres de Ci-C8, alquilamidas de C i-C8 o alquilo de C C4(heteroc¡cloalquilo de C2-Ca); o R5 es H, halógeno, -L6-(alquilo de C C3 sustituido o no sustituido), -L6-(alquenilo de C2-C4 sustituido o no sustituido), -L6-(heteroarilo sustituido o no sustituido) o -L6-(arilo sustituido o no sustituido), en donde L6 es un enlace, O, S, -S(=0), S(=0)2, NH, C(O), -NHC(0)0, -OC(O)NH, -NHC(O) o -C(O)NH; cada Rg se selecciona independientemente de entre H, alquilo inferior sustituido o no sustituido y cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido; R10 es independientemente H, alquilo inferior sustituido o no sustituido o cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido; o dos grupos Río pueden formar en conjunto un anillo heterociclico de 5, 6, 7 u 8 miembros; o R9 y R10 pueden formar en conjunto un anillo heterociclico de 5, 6, 7 u 8 miembros; o cada Rn se selecciona independientemente de H, -S(=0)2R8, - S(=0)2NH2, -C(0)R8, -CN, -NO2, heteroarilo o heteroalquilo; y metabolitos activos farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra modalidad, se proveen sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (A1 ). Sólo a manera de ejemplo, son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succinico o ácido malónico. Otras sales incluyen aquellas en donde el contraión es un anión, tales como adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato y valerato. Otras sales incluyen aquellas en donde el contraión es un catión, tales como los cationes de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, amonio y amonio cuaternario (sustituido con por lo menos una porción orgánica).
En otra modalidad, son esteres farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (A1 ), incluyendo aquellos en los cuales el grupo éster se selecciona de un formiato, acetato, propionato, butirato, acrilato y etilsuccinato.
En otra modalidad, son carbamatos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (A1). En otra modalidad, son derivados de N-acilo farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (A1 ). Ejemplos de grupos N-acilo incluyen los grupos N-acetilo y N-etoxicarbonilo.
En otra modalidad o en una modalidad alternativa, el compuesto de fórmula (A1) tiene la siguiente estructura de fórmula (B1): R G Fórmula (B1), en donde: Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno, heteroalquileno, arileno, heteroarileno, alquilenarileno, alquilenheteroarileno y alquilenheterocicloalquileno; cada Ra es independientemente H, halógeno, -CF3, -CN, -NO2, OH, NH2, -La-(alquilo sustituido o no sustituido), -La-(alquenilo sustituido o no sustituido), -La-(heteroarilo sustituido o no sustituido) o -La-(arilo sustituido o no sustituido), en donde La es un enlace, O, S, -S(=0), -S(=0)2, NH, C(O), CH2, -NHC(0)0, -NHC(O) o -C(0)NH; G es: en donde Ra es H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido; y R7 y R8 son H; R6 es H, alquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de d-Ce, hidroxialquilaminoalquilo de CrC8, alcoxialquilaminoalquilo de C Ce, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-C8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-C4(arilo), alquilo de CrC4(heteroar¡lo), alquiléteres de C Ce, alquilamidas de CrC8 o alquilo de Ci-C4(heterocicloalquilo de C2-C8); R6 y R8 son H; R7 es H, alquilo de CrC sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C1 -C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de CrCe, hidroxialquilaminoalquilo de C Ce, alcoxialquilaminoalquilo de CrCe, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de CrCe-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-Ce sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de CrC4(arilo), alquilo de CrC4(heteroarilo), alquiléteres de CrCe, alquilamidas de CrCe o alquilo de CrC4(heterocicloalquilo de C2-C8); o R7 y R8 considerados en conjunto forman un enlace; R6 es H, alquilo de C C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de C^Ce, hidroxialquilaminoalquilo de C Ce, alcoxialquilaminoalquilo de Ci-C8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de CrCe-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de CrC4(arilo), alquilo de ^^(heteroarilo), alquiléteres de C C8, alquilamidas de Ci-C8 o alquilo de C C4(heterocicloalquilo de C2-c8); R12 es H o alquilo inferior; o Y y R12 considerados en conjunto forman un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros; y metabolitos activos farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otras modalidades o en modalidades alternativas, G se selecciona de entre: , en donde R es H, alquilo, alquilhidroxi, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquilalcoxi o alquilalcoxialquilo.
En otras modalidades o en modalidades alternativas: En otra modalidad o en una modalidad alternativa, el compuesto de fórmula (B1 ) tiene la siguiente estructura de fórmula (C1 ): G Fórmula (C1 ), Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo y alquilheterocicloalquilo; R12 es H o alquilo inferior; o Y y R12 considerados en conjunto forman un anillo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros; G es: ó , en donde Ra es H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido; y R7 y R8 son H; R6 es H, alquilo de C C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de Ci-C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de Ci-C8, hidroxialquilaminoalquilo de C C8, alcoxialquilaminoalquilo de C i-C8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de CrC8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de CrC^arilo), alquilo de Ci-C4(heteroarilo), alquiléteres de Ci-C8, alquilamidas de C C8 o alquilo de Ci-C4(heterocicloalquilo de C2- C8); R6 y R8 son H¡ R7 es H, alquilo de C C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de CrC8, hidroxialquilaminoalquilo de CrC8, alcoxialquilaminoalquilo de CrC8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de CrC8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C C4(arilo), alquilo de CrC (heteroarilo), alquiléteres de CrC8, alquilamidas de C Ca o alquilo de CrC4(heterocicloalquilo de C2-C8); o R7 y R8 considerados en conjunto forman un enlace; R6 es H, alquilo de CrC4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de Ci-C8, hidroxialquilaminoalquilo de CrC8, alcoxialquilaminoalquilo de CrC8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de CrC8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-C4(arilo), alquilo de d-C4( eteroar¡lo), alquiléteres de CrC8, alquilamidas de CrC8 o alquilo de C C4(heterocicloalquilo de C2-Ce); y metabolitos activos farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra modalidad o en una modalidad alternativa, el grupo "G" de cualquiera de fórmula (A1), fórmula (B1) o fórmula (C1), es cualquier grupo que se usa para adaptar las propiedades físicas y biológicas de la molécula. Dichas adaptación/modificaciones se logran usando grupos que modulen la reactividad química del aceptor de Michael, así como la acidez, basicidad, carácter lipofilico, solubilidad y otras propiedades físicas de la molécula. Las propiedades físicas y biológicas moduladas por dichas modificaciones a G incluyen, sólo a manera de ejemplo, el aumento de la reactividad química del grupo aceptor de Michael, la solubilidad, la absorción in vivo y el metabolismo in vivo. Además, el metabolismo in vivo incluye, sólo a manera de ejemplo, el control de las propiedades farmacocinéticas in vivo, las actividades lejos del objetivo, las toxicidades potenciales asociadas con las interacciones con cypP450, las interacciones fármaco-fármaco, y similares. Además, las modificaciones a G permiten la adaptación de la eficacia in vivo del compuesto a través de la modulación de, a manera de ejemplo, la unión específica y no especifica de la proteína a las proteínas y lípidos del plasma y la distribución in vivo en los tejidos.
En un aspecto, son compuestos (incluyendo inhibidores irreversibles de ACKs, incluyendo Btk y sus homólogos de cisteína) que tienen la estructura de fórmula (D1 ): Fórmula (D1 ), en donde: La es CH2, O, NH o S; Ar es un heterociclo aromático o un carbociclo aromático opcionalmente sustituido; Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno, heteroalquileno, arileno, heteroarileno, alquilenarileno, alquilenheteroarileno y alquilenheterocicloalquileno, o combinaciones de los mismos; Z es C(=0), NHC(=O), NRaC(=O), NRaS(=0)x, en donde x es 1 ó 2, y Ra es H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido; y R7 y R8 son H; R6 es H, alquilo de C1 -C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C1 -C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de CrC8, hidroxialquilaminoalquilo de Ci-C8, alcoxialquilaminoalquilo, de C C8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-C8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de CrC4(arilo), alquilo de CrC4(heteroarilo), alquiléteres de Ci-C8, alquilamidas de C^Cs o alquilo de CrC^heterocicloalquilo de C2-CB) ; R6 y R8 son H; R7 es H, alquilo de C C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de Ci-C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de Ci-C8, hidroxialquilaminoalquilo de CrC8, alcoxialquilaminoalquilo de CrC8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de C rCs-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-Ce sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de CrC4(arilo), alquilo de C C4(heteroarilo), alquiléteres de Ci-Ce, alquilamidas de CrCe o alquilo de CrC4(heterocicloalquilo de C2-c8); o R7 y Re considerados en conjunto forman un enlace; R6 es H, alquilo de C C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de CrCe, hidroxialquilaminoalquilo de C Ce, alcoxialquilaminoalquilo de CrC8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de CrC8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de CrC4(arilo), alquilo de CrC4(heteroarilo), alquiléteres de C C8, alquilamidas de Ci-C8 o alquilo de C C (heterocicloalquilo de C2-C8); o combinaciones de los mismos; y metabolitos activos farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra modalidad, se proveen sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (D1 ). Sólo a manera de ejemplo, son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succinico o ácido malónico. Otras sales incluyen aquellas en donde el contraión es un anión, tales como adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodeciisulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato y valerato. Otras sales incluyen aquellas en donde el contraión es un catión, tales como los cationes de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, amonio y amonio cuaternario (sustituido con por lo menos una porción orgánica).
En otra modalidad, son ésteres farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (D1), incluyendo aquellos en los cuales el grupo éster se selecciona de un formiato, acetato, propionato, butirato, acrilato y etilsuccinato.
En otra modalidad, son carbamatos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (D1). En otra modalidad, son derivados de N-acilo farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (D1 ).
Ejemplos de grupos N-ac¡lo incluyen los grupos N-acetilo y N-etoxicarbonilo.
En otra modalidad o en una modalidad alternativa, La es O.
En otra modalidad o en una modalidad alternativa, Ar es fenilo.
En otra modalidad o en una modalidad alternativa, Z es C(=0), NHC(=0) o NCH3C(=0).
En otra modalidad o en una modalidad alternativa, cada uno de En un aspecto, son compuestos (incluyendo inhibidores irreversibles de ACKs, incluyendo Btk y sus homólogos de cisteína) que tienen la estructura de fórmula (D1 ): Fórmula (D1), en donde: La es CH2, O, NH o S; Ar es un arilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido sustituido; Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno, heteroalquileno, arileno, heteroarileno, alquilenarileno, alquilenheteroarileno, alquilencicloalquileno y alquilenheterocicloalquileno; Z es C(=0), NHC(=0), NRaC(=0), NRaS(=O)x, en donde x es 1 ó 2, y Ra es alquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido; y R7 y R8 son H; R6 es H, alquilo de Ci-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C rC4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de C ^Ce, hidroxialquilaminoalquilo de Ci-C8, alcoxialquilaminoalquilo de C Ce, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-C8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-C4(arilo), alquilo de Ci-C4(heteroarilo), alquiléteres de C i-C8, alquilamidas de C Ce o alquilo de Ci-C4(heterocicloalquilo de C2-Ce); R6 y R8 son H¡ R7 es H , alquilo de C C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de C Cs, hidroxialquilaminoalquilo de C C8, alcoxialquilaminoalquilo de CrC8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de C C8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de d-C4(arilo), alquilo de C rC4(heteroarilo), alquiléteres de C i -C8, alquilamidas de C i-C8 o alquilo de C i-C4(heterocicloalqu¡lo de C2-Ce); o R7 y R8 considerados en conjunto forman un enlace, R6 es H, alquilo de C rC4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo de C i-C8, hidroxialquilaminoalquilo de C i -C8, alcoxialquilaminoalquilo de C C8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de C i -C8-cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C rC4(arilo), alquilo de Ci-C4(heteroarilo), alquiléteres de C i -C8, alquilamidas de Ci -C8 o alquilo de Ci -C (heterocicloalquilo de C2-Ce); y metabolitos activos farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra modalidad, se proveen sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (D1). Sólo a manera de ejemplo, son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succinico o ácido malónico. Otras sales incluyen aquellas en donde el contraión es un anión, tales como adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato y valerato. Otras sales incluyen aquellas en donde el contraión es un catión, tales como los cationes de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, amonio y amonio cuaternario (sustituido con por lo menos una porción orgánica).
En otra modalidad, son ésteres farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (D1 ), incluyendo aquellos en los cuales el grupo éster se selecciona de un formiato, acetato, propionato, butirato, acrilato y etilsuccinato.
En otra modalidad, son carbamatos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (D1 ). En otra modalidad, son derivados de N-acilo farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (D1 ). Ejemplos de grupos N-acilo incluyen los grupos N-acetilo y N-etoxicarbonilo.
Para cualquiera y todas las modalidades, los sustituyentes pueden seleccionarse de entre un subgrupo de las alternativas enlistadas. Por ejemplo, en algunas modalidades, La es CH2, O u NH. En otras modalidades, La es O u NH. En otras modalidades, La es O.
En algunas modalidades, Ar es un arilo sustituido o no sustituido. En otras modalidades, Ar es un arilo de 6 miembros. En algunas otras modalidades, Ar es fenilo.
En algunas modalidades, x es 2. En otras modalidades, Z es C(=O), OC(=O), NHC(=0), S(=0)x, OS(=O)x o NHS(=0)x. En algunas otras modalidades, Z es C(=O), NHC(=O) o S(=0)2.
En algunas modalidades, R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo de C C4 no sustituido, alquilo de C C4 sustituido, heteroalquilo de C1 -C4 no sustituido y heteroalquilo de Ci-C4 sustituido; o R7 y RB considerados en conjunto forman un enlace. En otras modalidades, cada uno de R7 y RQ es H ; o R7 y R8 considerados en conjunto forman un enlace.
En algunas modalidades, R6 es H, alquilo de C C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C C4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo de Ci-C6, alquilo de CrC2-N(alquilo de Ci-C3)2, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-C4(arilo), alquilo de C C4(heteroarilo), alquilo de Ci-C4(cicloalquilo de C3-C8) o alquilo de Ci-C4(heterocicloalquilo de C2-C8). En algunas otras modalidades, R6 es H, alquilo de Ci-C sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C C4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo de C C6, alquilo de Ci-C2-N(alquilo de C C3)2, alquilo de Ci-C4(arilo), alquilo de C!-C-tiheteroarilo), alquilo de Ci-C4(cicloalquilo de C3-Ce) o alquilo de CrC (heterocicloalquilo de C2-Ce). En otras modalidades, R6 es H, alquilo de Ci-C4 sustituido o no sustituido, -CH2-0-(alquilo de C C3), -CH2-N(alquilo de Ci-C3)2, alquilo de C C4(fen¡lo) o alquilo de Ci-C4(heteroarilo de 5 ó 6 miembros). En algunas modalidades, R6 es H, alquilo de C C sustituido o no sustituido, -CH2-0-(alquilo de C1-C3), -CH2-N(alquilo de C C3)2, alquilo de C C (fenilo), alquilo de Ci-C4(heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N) o alquilo de Cr C4(heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N).
En algunas modalidades, Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno, heteroalquileno, cicloalquileno y heterocicloalquileno. En otras modalidades, Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno de C1-C6, heteroalquileno de C Ce, cicloalquileno de 4, 5, 6 ó 7 miembros y heterocicloalquileno de 4, 5, 6 ó 7 miembros. En otras modalidades, Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno de C C6, heteroalquileno de C1-C6, cicloalquileno de 5 ó 6 miembros y heterocicloalquileno de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N. En algunas otras modalidades, Y es un cicloalquileno de 5 ó 6 miembros o un heterocicloalquileno de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N.
En un aspecto, son compuestos (incluyendo inhibidores irreversibles de ACKs, incluyendo Btk y sus homólogos de cisteína) que tienen la estructura de fórmula (A2-A6): Fórmula (A3), Fórmula (A5), Fórmula (A6) en donde: A se selecciona independientemente de N o CR5; R1 es H, L2-(alqu¡lo sustituido o no sustituido), L2-(cicloalquilo sustituido o no sustituido), L2-(alquenilo sustituido o no sustituido), L2-(cicloalquenilo sustituido o no sustituido), L2-(heterociclo sustituido o no sustituido), L2-(heteroarilo sustituido o no sustituido) o L2-(arilo sustituido o no sustituido), en donde L2 es un enlace, O, S, -S(=0), -S(=0)2, C(=O), -(alquilo de C C6 sustituido o no sustituido) o -(alquenilo de C2-C6 sustituido o no sustituido); R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido; R4 es L3-X-L1-G, en donde: l_3 es opcional, y cuando está presente es un enlace, alquilo opcionalmente sustituido o no sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o no sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o no sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido o no sustituido; X es opcional, y cuando está presente, es un enlace, O, -C(=0) S, -S(=0), -S(=0)2, -NH, -NR9, -NHC(O), -C(O)NH, -NR9C(0), -C(O)NR9, -S(=0)2NH, -NHS(=0)2, -S(=O)2NR9-, -NR9S(=0)2, -OC(0)NH-, -NHC(0)0-, -OC(0)NR9-, -NR9C(0)0-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR10C(O)NR10-, heteroarilo, arilo, -NR10C(=NR11)NR10-, -NR10C(=NR11)-, -C(=NR )NR10-, -OC(=NR )- o -C(=NR11)0-; l_4 es opcional, y cuando está presente es un enlace, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido; o L3, X y l_4 considerados en conjunto, forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno; G es: en donde R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido, heteroalquilo inferior o heteroalquilo inferior sustituido, cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido y heterocicloalquilo inferior sustituido o no sustituido; R5 es H, halógeno, -L6-(alquilo de C1-C3 sustituido o no sustituido), -L.6-(alquenilo de C2-C4 sustituido o no sustituido), -l_6-(heteroarilo sustituido o no sustituido) o -L6-(arilo sustituido o no sustituido), en donde L6 es un enlace, O, S, -S(=0), S(=0)2, NH, C(O), -NHC(0)O, -OC(0)NH, -NHC(O) o -C(0)NH; cada Rg se selecciona independientemente de entre H, alquilo inferior sustituido o no sustituido y cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido; R10 es independientemente H, alquilo inferior sustituido o no sustituido o cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido; o dos grupos R10 pueden formar en conjunto un anillo heterociclico de 5, 6, 7 u 8 miembros; o R9 y R10 pueden formar en conjunto un anillo heterociclico de 5, 6, 7 u 8 miembros; o cada Rn se selecciona independientemente de H, -S(=0)2R8, -S(=O)2NH2, -C(0)R8, -CN, -NO2, heteroarilo o heteroalquilo; y metabolitos activos farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra modalidad, se proveen sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (A2-A6). Sólo a manera de ejemplo, son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico. Otras sales incluyen aquellas en donde el contraión es un anión, tales como adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotínato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato y valerato. Otras sales incluyen aquellas en donde el contraión es un catión, tales como los cationes de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, amonio y amonio cuaternario (sustituido con por lo menos una porción orgánica).
En otra modalidad, son ésteres farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (A2-A6), incluyendo aquellos en los cuales el grupo éster se selecciona de un formiato, acetato, propionato, butirato, acrilato y etilsuccinato.
En otra modalidad, son carbamatos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (A2-A6). En otra modalidad, son derivados de N-acilo farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (A2-A6). Ejemplos de grupos N-acilo incluyen los grupos N-acetilo y N-etoxicarbonilo.
En otra modalidad o en una modalidad alternativa, el compuesto de fórmula (A2-A6) tiene la siguiente estructura de fórmula (B2-B6): Fórmula (B3), Fórmula (B5), Fórmula (B6) de: Y es alquileno o alquileno sustituido o un anillo de cicloalquileno de 4, 5 ó 6 miembros; cada Ra es independientemente H, halógeno, -CF3, OH, NH2, -La-(alquilo sustituido o no sustituido), -La-(alquenilo sustituido o no sustituido), -La-(heteroarilo sustituido o no sustituido) o -La-(arilo sustituido o no sustituido), en donde La es un enlace, O, S, -S(=0), -S(=O)2, NH, C(O), CH2, -NHC(O)O, -NHC(O) o -C(O)NH; G es: donde R6, R7 y Re se seleccionan independientemente de entre H, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido, heteroalquilo inferior o heteroalquilo inferior sustituido, cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido y heterocicloalquilo inferior sustituido o no sustituido; R12 es H o alquilo inferior; o Y y Ri2 considerados en conjunto, forman un anillo heterociclico de 4, 5 ó 6 miembros; y metabolitos activos farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otras modalidades o en modalidades alternativas, G se selecciona de entre: O o En otras modalidades o en modalidades alternativas, 12 selecciona de entre: HN . y En otra modalidad o en una modalidad alternativa, el compuesto fórmula (B2-B6) tiene la siguiente estructura de fórmula (C2-C6): Fórmula (C2), Fórmula (C3), Fórmula (C5), Fórmula (C6) Y es alquileno o alquileno sustituido, o un anillo de cicloalquileno de 4, 5 ó 6 miembros; R12 es H o alquilo inferior; o Y y R12 considerados en conjunto, forman un anillo heterociclico de 4, 5 ó 6 miembros; G es: en donde R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido, heteroalquilo inferior o heteroalquilo inferior sustituido, cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido y heterocicloalquilo inferior sustituido o no sustituido; y metabolitos activos farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra modalidad o en una modalidad alternativa, el grupo "G" de cualquiera de fórmula (A2-A6), fórmula (B2-B6) o fórmula (C2-C6), es cualquier grupo que se usa para adaptar las propiedades físicas y biológicas de la molécula. Dichas adaptación/modificaciones se logran usando grupos que modulen la reactividad química del aceptor de Michael, así como la acidez, basicidad, carácter lipofilíco, solubilidad y otras propiedades físicas de la molécula. Las propiedades físicas y biológicas moduladas por dichas modificaciones a G incluyen, sólo a manera de ejemplo, el aumento de la reactividad química del grupo aceptor de Michael, la solubilidad, la absorción in vivo y el metabolismo in vivo. Además, el metabolismo in vivo incluye, sólo a manera de ejemplo, el control de las propiedades farmacocinéticas in vivo, las actividades lejos del objetivo, las toxicidades potenciales asociadas con las interacciones con cypP450, las interacciones fármaco-fármaco, y similares. Además, las modificaciones a G permiten la adaptación de la eficacia in vivo del compuesto a través de la modulación de, a manera de ejemplo, la unión específica y no específica de la proteína a las proteínas y lípidos del plasma y la distribución in vivo en los tejidos.
En un aspecto, son compuestos (incluyendo inhibidores irreversibles de ACKs, incluyendo Btk y sus homólogos de cisteina) que tienen la estructura de fórmula (D2-D6): Fórmula (D2), Fórmula (D3), Fórmula (D5), en donde: La es CH2, O, NH o S; Ar es un heterociclo aromático o un carbociclo aromático opcionalmente sustituido; Y es un alquileno opcionalmente sustituido, heteroalquileno, carbocicloalquileno, heterocicloalquileno, o combinaciones de los mismos; Z es C(O), OC(O), NHC(O), C(S), S(O)x, OS(0)x, NHS(O)x, en donde x es 1 ó 2; y R6, R7 y e se seleccionan independientemente de H, alquilo, heteroalquilo, carbociclo, heterociclo, o combinaciones de los mismos; y metabolitos activos farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra modalidad, se proveen sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (D2-D6). Sólo a manera de ejemplo, son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succinico o ácido malónico. Otras sales incluyen aquellas en donde el contraión es un anión, tales como adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato y valerato. Otras sales incluyen aquellas en donde el contraión es un catión, tales como los cationes de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, amonio y amonio cuaternario (sustituido con por lo menos una porción orgánica).
En otra modalidad, son ésteres farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (D2-D6), incluyendo aquellos en los cuales el grupo éster se selecciona de un formiato, acetato, propionato, butirato, acrilato y etilsuccinato.
En otra modalidad, son carbamatos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (D2-D6). En otra modalidad, son derivados de N-acilo farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (D2-D6). Ejemplos de grupos N-acilo incluyen los grupos N-acetilo y N-etoxicarbonilo.
En otra modalidad o en una modalidad alternativa, La es O.
En otra modalidad o en una modalidad alternativa, Ar es fenilo.
En otra modalidad o en una modalidad alternativa, Z es C(O).
En otra modalidad o en una modalidad alternativa, cada uno de Ri, R2 y R3 es H.
En un aspecto, son compuestos (incluyendo inhibidores irreversibles de ACKs, incluyendo Btk y sus homólogos de cisteína) que tienen la estructura de fórmula (D2-D6): Fórmula (D2), Fórmula (D3), Fórmula (D5), en donde: La es CH2, O, NH o S; Ar es un arilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido; Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno, heteroalquileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, arileno y heteroarileno; Z es C(=0), OC(=0), NHC(=0), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x, NHS(=0)x, en donde x es 1 ó 2; R7 y Re se seleccionan independientemente de entre H, alquilo de C1-C4 no sustituido, alquilo de C 1-C4 sustituido, heteroalquilo de C C4 no sustituido, heteroalquilo de C1-C4 sustituido, cicloalquilo de C3-C6 no sustituido, cicloalquilo de C3-C6 sustituido, heterocicloalquilo de C2-C6 no sustituido y heterocicloalquilo de C2-C6 sustituido; o R7 y R8 considerados en conjunto forman un enlace; R6 es H, alquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo de C Ce, alquilaminoalquilo de d-Cs, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-Ce sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-C4(arilo), alquilo de CrC^heteroarilo), alquilo de CrC4(cicloalquilo de C3-C8) o alquilo de Ci-C4(heterocicloalquilo de C2-C8); y metabolitos activos farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra modalidad, se proveen sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (D2-D6). Sólo a manera de ejemplo, son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succinico o ácido malónico. Otras sales incluyen aquellas en donde el contraión es un anión, tales como adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succínato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato y valerato. Otras sales incluyen aquellas en donde el contraión es un catión, tales como los cationes de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, amonio y amonio cuaternario (sustituido con por lo menos una porción orgánica).
En otra modalidad, son ésteres farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (D2-D6), incluyendo aquellos en los cuales el grupo éster se selecciona de un formiato, acetato, propionato, butirato, acrilato y etilsuccinato.
En otra modalidad, son carbamatos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (D2-D6). En otra modalidad, son derivados de N-acilo farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (D2-D6).
Para cualquiera y todas las modalidades, los sustituyentes pueden seleccionarse de entre un subgrupo de las alternativas enlistadas. Por ejemplo, en algunas modalidades, La es CH2, O u NH. En otras modalidades, La es O u NH. En otras modalidades, La es O.
En algunas modalidades, Ar es un arilo sustituido o no sustituido. En otras modalidades, Ar es un arilo de 6 miembros. En algunas otras modalidades, Ar es fenilo.
En algunas modalidades, x es 2. En otras modalidades, Z es C(=0), OC(=0), NHC(=0), S(=O)x, OS(=O)x o NHS(=O)x. En algunas otras modalidades, Z es C(=O), NHC(=0) o S(=0)2.
En algunas modalidades, R7 y R8 se seleccionan < independientemente de entre H, alquilo de C C4 no sustituido, alquilo de C C4 sustituido, heteroalquilo de CrC4 no sustituido y heteroalquilo de d-C4 sustituido; o R7 y Re considerados en conjunto forman un enlace. En otras modalidades, cada uno de R7 y R8 es H; o R7 y R8 considerados en conjunto forman un enlace.
En algunas modalidades, R6 es H, alquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de CrC4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo de Ci-C6, alquilo de d-C2-N(alquilo de C C3)2, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de Ci-C4(ar¡lo), alquilo de d-C4(heteroarilo), alquilo de CrC4(cicloalquilo de C3-C8) o alquilo de d-C4(heterocicloalquilo de C2-C8). En algunas otras modalidades, Re es H, alquilo de C C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo de Ci-C6, alquilo de CrC2-N(alquilo de C C3)2, alquilo de C C4(arilo), alquilo de CrC (heteroarilo), alquilo de C C4(cicloalquilo de C3-C8) o alquilo de C -C4(heterocicloalquilo de C2-C8). En otras modalidades, R6 es H, alquilo de CrC4 sustituido o no sustituido, -CH2-O-(alquil0 de C i-C3), -CH2-N(alquilo de Ci-C3)2, alquilo de C C4(fenilo) o alquilo de C díheteroarilo de 5 ó 6 miembros). En algunas modalidades, Re es H, alquilo de C C sustituido o no sustituido, -CH2-0-(alquilo de CrC3), -CH2-N(alquilo de C i-C3)2, alquilo de C C4(fenilo) o alquilo de CrC4(heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N) o alquilo de Cr C4(heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N).
En algunas modalidades, Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno, heteroalquileno, cicloalquileno y heterocicloalquileno. En otras modalidades, Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno de ^C5, heteroalquileno de C C6, cicloalquileno de 4, 5, 6 o 7 miembros y heterocicloalquileno de 4, 5, 6 o 7 miembros. En otras modalidades, Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno de C1-C6, heteroalquileno de C C6, cicloalquileno de 5 ó 6 miembros y heterocicloalquileno de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N. En algunas otras modalidades, Y es un cicloalquileno de 5 ó 6 miembros, o un heterocicloalquileno de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N.
Cualquier combinación de los grupos descritos anteriormente para las varias variables, se contempla en la presente.
En otros aspectos, son compuestos (incluyendo inhibidores irreversibles de ACKs, incluyendo Btk y sus homólogos de cisterna) que tienen la estructura de compuestos de fórmula (A1-A6), fórmula (B1 -B6), fórmula (C1 -C6), fórmula (D1-D6) incluyendo, pero no limitados a, compuestos seleccionados del grupo que consiste de: 171 En un aspecto, son compuestos (incluyendo inhibidores irreversibles de ACKs, incluyendo Btk y sus homólogos de cisterna) seleccionados de entre: (E)-4-(N-(2-hidroxietil)-N-metilamino)-1 -(3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)but-2-en-1 -ona (compuesto 3); (E)-1 -(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 /-/-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-3-(1 H-imidazol-4-il)prop-2-en-1 -ona (compuesto 4); (E)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 /-/- p¡razolo[3,4-d]p¡rimidin-1 -il)p¡peridin-1 -¡l)-4-morfolinobut-2-en-1-ona (compuesto 5); (E)-1 -(4-(4-am¡no-3-(4-fenox¡fenil)-1 /- -pirazolo[3,4-d]pir¡m¡din-1 -il)piperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona (compuesto 7); (?)-?/-((1 s,4s)-4-(4-amino-3-(4-fenox¡fen¡l)-1 - -pirazolo[3,4-cy]p¡rimidin-1 -¡l)ciclohexil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida (compuesto 8); A/-((1 r,4r)-4-(4-am¡no-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]p'irimidin-1 -il)ciclohexil)acrilamida (compuesto 10) ; (E)-1-((/?)-2-((4-am¡no-3-(4-fenoxifen¡l)-1 H-p¡razolo[3,4-cf]p¡rimid¡n-1-¡l)metil)pirrolidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona (compuesto 1 1 ); (E)-1 -((S)-2-((4-amino-3-(4-fenox'ifenil)-1 /-/-p¡razolo[3,4-d]p¡rimid¡n-1 -il)metil)pirrolidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona (compuesto 12); 1-((R)-2-((4-amino-3-(4-fenox¡fenil)-1 /- -p¡razolo[3,4-d]pir¡m¡din-1-¡l)metil)p¡rrolidin-1- 11) prop-2-en-1 -ona (compuesto 13); 1 -((S)-2-((4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]p¡r¡midin-1 -il)met¡l)p¡rrolid¡n-1-il)prop-2-en-1 -ona (compuesto 14); 1 ((/?)-2-((4-amino-3-(4-fenox¡fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-1 -¡l)met¡l)p¡rrol¡din-1-il)but-2-¡n-1 -ona (compuesto 15); 1-((S)-2-((4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 /-/-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)metil)pirrolidin-1 -il)but-2-in-1-ona (compuesto 16); 1 -((R)-3-(4-am¡no-3-(4-fenox¡fen¡l)-1 /-/-pirazolo[3l4-d]p¡r¡m¡d¡n-1 -il)piper¡din-1 -il)but-2-in-1 -ona (compuesto 17); (E)-/V-((1 ,r,4r)-4-(4-am¡no-3-(4-fenox¡fenil)-1 /-/-pirazolo[3,4-cí]pirimid¡n-1-¡l)ciclohex¡l-4-(d¡met¡lam¡no)but-2-enamida (compuesto 18); /V-(2-(4-amino-3-(4-fenoxifen¡l)-1 H-pirazolo[3,4-c/]pinmidin-1-il)etil)-/V-metilacrilamida (compuesto 19); (£)-1-(4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-p¡razolo[3,4-d]p¡rimidin-1 -¡l)-4-morfolinobut-2-en-1 -ona (compuesto 20); (E)-1 -((S_-2-((4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirim¡d¡n-1 -il)met¡l)p¡rrolidin-1 -il)-4-morfol¡nobut-2-en-1-ona (compuesto 21 ); ?/-((1 s,4s)-4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 /-/-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)ciclohexil)but-2-inam¡da (compuesto 22); /V-(2-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)acrilamida (compuesto 23); (£)-1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifen¡l)-1 H-pirazolo[3,4-cr]pirimidin-1 -il)pipendin-1-il)-4-morfolinobut-2-en-1-ona (compuesto 24); y (-=)-/V-((1 s,4s)-4-(4-am¡no-3-(4-fenoxifen¡l).-1 H-pirazolo[3,4-c/]p¡r¡m¡din-1 -il)c¡clohex¡l)-4-morfol¡nobut-2-enamida (compuesto 25).
Los compuestos de cualquiera de fórmula (I), fórmula (VII), fórmula (A1-A6), fórmula (B1 -B6), fórmula (C 1 -C6) o fórmula (D1 -D6) inhiben irreversiblemente a Btk, y se usan opcionalmente para tratar a pacientes que sufren de condiciones o enfermedades mediadas por tirosina cinasas de Bruton o dependientes de tirosina cinasas de Bruton incluyendo, pero no limitadas a, condiciones o enfermedades caracterizadas por la presencia o el desarrollo de uno o más tumores sólidos.
Preparación de compuestos Los compuestos de cualquiera de fórmula (A1-A6), fórmula (B1 -B6), fórmula (C1-C6), fórmula (D1 -D6), fórmula (I) o fórmula (VII) se sintetizan opcionalmente usando técnicas de síntesis estándar, o usando dichos métodos conocidos en combinación con los métodos descritos en la presente. Además, solventes, temperaturas y otras condiciones de reacción se muestran en la presente sólo para ilustración, y no limitan el alcance de los métodos y composiciones descritos en la presente. Como otra guia, pueden usarse también los siguientes métodos de síntesis.
Las reacciones se usan opcionalmente en una secuencia lineal para proveer los compuestos descritos en la presente, o pueden usarse para sintetizar fragmentos que son unidos subsiguientemente por los métodos descritos en la presente y/o documentados en otra parte.
Formación de enlaces covalentes por reacción de un electrófilo con un nucleófilo Los compuestos descritos en la presente, pueden modificarse usando varios electrófilos o nucleófilos para formar nuevos grupos funcionales o sustituyentes. El cuadro 1 titulado "ejemplos de enlaces covalentes y precursores de los mismos", enlista ejemplos seleccionados de enlaces covalentes y grupos funcionales precursores que dan y pueden usarse como una guia hacia la variedad de combinaciones de electrófilos y nucleófilos disponibles. Los grupos funcionales precursores se muestran como grupos electrofilicos y grupos nucleofílicos.
CUADRO 1 Ejemplos de enlaces covalentes y precursores de los mismos Producto del enlace Electrófilo Nucleófilo covalente Carboxamidas Esteres activados aminas/anilinas Carboxamidas azidas de acilo aminas/anilinas Carboxamidas halogenuros de acilo aminas/anilinas Esteres halogenuros de acilo alcoholes/fenoles Esteres nitrilos de acilo alcoholes/fenoles Carboxamidas nitrilos de acilo aminas/anilinas Iminas aldehidos aminas/anilinas Hidrazonas aldehidos o cetonas Hidrazinas Oximas aldehidos o cetonas Hidroxilaminas Alquilaminas halogenuros de alquilo aminas/anilinas Esteres halogenuros de alquilo ácidos carboxilicos Tioéteres halogenuros de alquilo Tioles Eteres halogenuros de alquilo alcoholes/fenoles Tioéteres sulfonatos de alquilo Tioles Esteres sulfonatos de alquilo Acidos carboxilicos Eteres sulfonatos de alquilo alcoholes/fenoles Esteres Anhídridos Alcoholes/fenoles Carboxamidas Anhídridos aminas/anilinas Tiofenoles halogenuros de arilo Tioles Aril aminas halogenuros de arilo Aminas Tioéteres Azindinas Tioles Esteres de boronato Boronatos Glicoles Carboxamidas ácidos carboxilicos aminas/anilinas Esteres ácidos carboxilicos Alcoholes Hidrazinas Hidrazidas ácidos carboxilicos N-acilureas o carbodiimidas ácidos carboxilicos anhídridos Esteres diazoalcanos ácidos carboxilicos Tioéteres Epóxidos Tioles Tioéteres haloacetamidas Tioles Amotriazinas halotriazinas aminas/anilinas Eteres de triazinilo halotriazinas alcoholes/fenoles CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) Uso de grupos protectores En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger a los grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, en donde estos se desean en el grupo final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Se usan grupos protectores para bloquear algunas o todas las porciones reactivas y prevenir que dichos grupos participen en reacciones químicas hasta que el grupo protector sea removido. En una modalidad, cada grupo protector es removible por un medio diferente. Los grupos protectores que son digeridos bajo condiciones de reacción totalmente separadas, satisfacen el requisito de remoción diferencial. Los grupos protectores pueden ser removidos por ácido, base e hidrogenólisis. Grupos tales como tritilo, dimetoxitritilo, acetal y t-butildimetilsililo son lábiles a ácidos, y pueden usarse para proteger a porciones reactivas carboxi e hidroxi en presencia de grupos amino protegidos con grupos Cbz, los cuales son removibles por hidrogenólisis, y grupos Fmoc, los cuales son lábiles a bases. Las porciones reactivas hidroxi y ácido carboxílico pueden ser bloqueadas con grupos lábiles a bases tales como, pero no limitados a, metilo, etilo y acetilo en presencia de aminas bloqueadas con grupos lábiles a ácidos tales como carbamato de t-butilo, o con carbamatos que son estables en ácidos y bases pero hidrolíticamente removibles.
Las porciones reactivas hidroxi y ácido carboxílico pueden ser bloqueadas también con grupos protectores hidrolíticamente removibles tales como el grupo bencilo, mientras que los grupos amina capaces de formar enlaces de hidrógeno con ácidos, pueden ser bloqueados con grupos lábiles a bases tales como Fmoc. Las porciones reactivas de ácido carboxílico pueden ser protegidas por conversión hasta compuestos de éster simple como se ejemplifica en la presente, o pueden ser bloqueadas con grupos protectores oxidativamente removibles tales como 2,4-dimetoxibencilo, mientras que los grupos amino co-existentes pueden ser bloqueados con carbamatos de sililo lábiles a fluoruro.
Los grupos bloqueadores de alilo son útiles en presencia de grupos protectores de base y ácido, puesto que los primeros son estables, y pueden ser removidos subsiguientemente por catalizadores de ácido pi o metal. Por ejemplo, un ácido carboxílico bloqueado con alilo puede ser desprotegido con una reacción catalizada por Pd° en presencia de carbamato de t-butilo lábil a ácido o grupos protectores amina de acetato lábiles a bases. Sin embargo, otra forma de grupo protector es una resina a la cual un compuesto o intermediario puede ser unido. En tanto el residuo sea unido a la resina, ese grupo funcional es bloqueado y no puede reaccionar. Una vez que es liberado de la resina, el grupo funcional está disponible para reaccionar.
Típicamente, los grupos protectores/bloqueadores pueden seleccionarse de: Otros grupos protectores, más una descripción detallada de técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su remoción, se describen en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a. ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, y en Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, citas que se incorporan en la presente como referencia para dicha descripción.
Síntesis de compuestos En ciertas modalidades, provistos en la presente son métodos para obtener y métodos para usar los compuestos inhibidores de tirosina cinasa descritos en la presente. En ciertas modalidades, los compuestos descritos en la presente pueden sintetizarse usando los siguientes esquemas de síntesis. Los compuestos pueden sintetizarse usando metodologías análogas a las descritas más adelante por el uso de materiales de partida alternativos adecuados.
Descritos en la presente, son compuestos que inhiben la actividad de tirosina cinasas, tales como Btk, y procedimientos para su preparación. Descritas también en la presente, son sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, metabolitos activos farmacéuticamente aceptables y profármacos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Se proveen composiciones farmacéuticas que incluyen por lo menos uno de dichos compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable, metabolito activo farmacéuticamente aceptable o profármaco farmacéuticamente aceptable, de dicho compuesto.
El material de partida usado para la síntesis de los compuestos descritos en la presente se sintetiza u obtiene de fuentes comerciales tales como, pero no limitadas a, Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin), Bachem (Torrance, California) o Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.). Los compuestos descritos en la presente, y otros compuestos relacionados que tienen diferentes sustituyentes, se sintetizan opcionalmente usando técnicas y materiales tal como se describe, por ejemplo, en March, ADVANCED O GANIC CHEMISTRY 4a. ed. (Wiley 1992); Carey y Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4a. ed., Vols. A y B (Plenum 2000, 2001); Green y Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3a. ed. (Wiley 1999); Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis, volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991 ); Rodd's Chemistry of Carbón compounds, volúmenes 1 -5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, volúmenes 1 -40 (John Wiley and Sons, 1991 ); y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Otros métodos para la síntesis de compuestos descritos en la presente, pueden encontrarse en la publicación de patente internacional No. WO 01/01982901 , Arnold ef al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2167-2170; Burchat et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1687-1690. Como una guía, pueden usarse los siguientes métodos de síntesis.
Los productos de las reacciones son opcionalmente aislados y purificados, si se desea, usando técnicas convencionales que incluyen, pero no están limitadas a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Dichos materiales se caracterizan opcionalmente usando medios convencionales, que incluyen constantes físicas y datos espectrales.
Los compuestos descritos en la presente se preparan opcionalmente usando los métodos de síntesis descritos en la presente como un isómero individual o una mezcla de isómeros.
Un ejemplo no limitativo de un procedimiento de síntesis hacia la preparación de compuestos de cualquiera de fórmula (A1-A6), fórmula (B1-B6), fórmula (C1 -C6), fórmula (D1-D6), fórmula (I) o fórmula (VII), se muestra en el esquema I.
ESQUEMA I CI2 2co3 acuoso/dioxano Microondasm, 180°C, 10 ESQUEMA I (CONTINUACIÓN) 2.) cloruro de acriloilo, THF, DIPEA, temperatura ambiente, 2 hr La halogenación de la 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina disponible comercialmente, provee una entrada en la síntesis de los compuestos de fórmula (A1-A6), (B1-B6), (C1-C6) y/o (D1-D6). En una modalidad, la 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina se trata con N-yodosuccinamida para dar 3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina. Reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metal, se llevan a cabo entonces en la 3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina. En una modalidad, el acoplamiento cruzado mediado por paladio de un ácido fenilborónico adecuadamente sustituido bajo condiciones básicas, da el intermediario 2. El intermediario 2 es acoplado con /V-Boc-3-hidroxipiperidina (como un ejemplo no limitativo) por medio de reacción de Mitsunobu, para dar el intermediario 3 protegido con Boc (ter-butiloxicarbonilo). Después de desprotección con ácido, el acoplamiento con, pero no limitado a, un cloruro de ácido tal como, pero no limitado a, cloruro de acriloilo, concluye la síntesis para dar el compuesto 13.
Un ejemplo no limitativo de un procedimiento de síntesis hacia la preparación de compuestos que contienen la porción de imidazotriazina, se muestra en el esquema II.
ESQUEMA II jemplo no limitativo de un procedimiento de síntesis hacia la preparación de compuestos que contienen cualquier porción de imidazopirazina, , se muestra en el esquema III.
ESQUEMA III Un ejemplo no limitativo de un procedimiento de síntesis hacia la preparación de compuestos que contienen la porción de pirrolopirimidina, , se muestra en el esquema IV.
ESQUEMA IV Un ejemplo no limitativo de un procedimiento de síntesis hacia la preparación de compuestos que contienen la porción de azaindol, , se muestra en el esquema V.
ESQUEMA V Un ejemplo no limitativo de un procedimiento de síntesis hacia la preparación de compuestos que contienen la porción de pirrolopirimidina, , se muestra en el esquema VI.
ESQUEMA VI Mediante el uso de los métodos de síntesis descritos en la presente, los inhibidores de tirosina cinasa como se describe en la presente, se obtienen en buenos rendimientos y pureza. Los compuestos preparados por los métodos descritos en la presente se purifican mediante medios convencionales tales como, por ejemplo, filtración, recristalización, cromatografía, destilación, y combinaciones de los mismos.
Cualquier combinación de los grupos descritos- anteriormente para las varias variables, se contempla en la presente.
Otras formas de los compuestos Los compuestos descritos en la presente tienen una estructura de cualquiera de fórmula (A1 -A6), fórmula (B1 -B6), fórmula (C1 -C6), fórmula (D1 -D6), fórmula (I) o fórmula (VII). Se entiende que cuando se hace referencia a los compuestos descritos en la presente, significa que incluyen los compuestos de cualquiera de fórmula (A1-A6), fórmula (B1 -B6), fórmula (C1 -C6), fórmula (D1-D6), fórmula (I) o fórmula (VII), asi como todos los compuestos específicos que están dentro del alcance de estas fórmulas genéricas, a menos que se indique de otra manera.
Los compuestos descritos en la presente pueden poseer uno o más estereocentros, y cada centro puede existir en la configuración R o S. Los compuestos presentados en la presente incluyen todas las formas diastereoméricas, enantíoméricas y epíméricas, así como las mezclas adecuadas de los mismos. Pueden obtenerse estereoisómeros, si se desea, por métodos tales como, por ejemplo, la separación de estereoisómeros por columnas cromatográficas quirales.
Pueden separarse mezclas diastereoméricas en sus diastereómeros individuales, con base en sus diferencias fisicoquímicas por métodos conocidos, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccional. En una modalidad, pueden separarse enantiómeros por columnas cromatográficas quirales. En otras modalidades, pueden separarse enantiómeros convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo adecuado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Dichos isómeros, incluyendo diastereómeros, enantiómeros, y mezclas de los mismos, se consideran como parte de las 5 composiciones descritas en la presente.
Los métodos y formulaciones descritos en la presente incluyen el uso de N-óxidos, formas cristalinas (conocidas también como polimorfos), o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la ; presente, así como metabolitos activos de estos compuestos que tienen el 10 mismo tipo de actividad. En algunas situaciones, los compuestos existen , como tautómeros. Todos los tautómeros se incluyen dentro del alcance de los compuestos presentados en la presente. Además, los compuestos descritos en la presente pueden existir en formas no solvatadas, así como formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, 15 etanol, y similares. Se considera también que se describen en la presente las formas solvatadas de los compuestos presentados en la presente.
Los compuestos de cualquiera de fórmula (A1-A6), fórmula (B1- B6), fórmula (C1-C6), fórmula (D1 -D6), fórmula (I) o fórmula (VII) en forma no oxidada, pueden prepararse a partir de N-óxidos de compuestos de cualquiera 20 de fórmula (A1 -A6), fórmula (B1-B6), fórmula (C1 -C6), fórmula (D1-D6), fórmula (I) o fórmula (VII) por tratamiento con un agente reductor tal como, pero no limitado a, azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares, en un I solvente orgánico inerte adecuado tal como, pero no limitado a, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares, a 0 a 80°C.
En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente se preparan como profármacos. Un "profármaco" se refiere a un agente que es convertido en el fármaco precursor in vivo. Los profármacos son con frecuencia útiles debido a que, en algunas situaciones, puede ser más fácil administrarlos que el fármaco precursor. Pueden ser, por ejemplo, biodisponibles por administración oral, mientras que el precursor no lo es. El profármaco puede tener también solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas sobre el fármaco precursor. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco, es un compuesto descrito en la presente, el cual se administra como un éster (el "profármaco") para facilitar la transmisión a través de una membrana celular, en donde la solubilidad en agua es perjudicial para la movilidad, pero el cual es entonces hidrolizado metabólicamente hasta el ácido carboxílico, la entidad activa, una vez dentro de la célula, en donde la solubilidad en agua es benéfica. Otro ejemplo de un profármaco es un péptido corto (poliaminoácido) unido a un grupo ácido, en donde el péptido es metabolizado para revelar la porción activa. En ciertas modalidades, tras la administración in vivo, un profármaco es convertido químicamente en la forma biológicamente, farmacéuticamente o terapéuticamente activa del compuesto. En ciertas modalidades, un profármaco es metabolizado enzimáticamente por uno o más pasos o procedimientos hasta la forma biológicamente, farmacéuticamente o terapéuticamente activa del compuesto. Para producir un profármaco, un compuesto farmacéuticamente activo es modificado, de modo que el compuesto activo será regenerado tras la administración in vivo. El profármaco puede ser diseñado para alterar la estabilidad metabólica o las características de transporte de un fármaco, para enmascarar efectos secundarios o toxicidad, para mejorar el sabor de un fármaco, o para alterar otras características o propiedades de un fármaco. En virtud del conocimiento de los procesos farmacodinámicos y el metabolismo del fármaco in vivo, una vez que se conoce un compuesto farmacéuticamente activo, pueden diseñarse profármacos a partir de los compuestos (si se desea) (para ejemplos de este procedimiento aplicados a otros compuestos, véase, por ejemplo, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, págs. 388-392; Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, págs. 352-401 , Saulnier et al. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985).
Formas de profármaco de los compuestos descritos en la presente, en donde el profármaco es metabolizado in vivo para producir un derivado como se expone en la presente, se incluyen dentro del alcance de las reivindicaciones. En algunos casos, algunos de los compuestos descritos en la presente son profármacos para otro compuesto activo o derivado.
Los profármacos son con frecuencia útiles debido a que, en algunas situaciones, son más fáciles de administrar que el fármaco precursor. Son, por ejemplo, biodisponibles por administración oral, mientras que el precursor no lo es. El profármaco tiene opcionalmente solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas sobre el fármaco precursor. Pueden diseñarse profármacos como derivados de fármaco reversibles, para su uso como modificadores para aumentar el transporte del fármaco hacia tejidos específicos de sitio. En algunas modalidades, el diseño de un profármaco incrementa la solubilidad efectiva en agua. Véase, por ejemplo, Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269: G210-218 (1995); McLoed et ai, Gastroenterol, 106: 405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6: 283-286 (1992); J. Larsen y H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64: 181 -210 (1975); T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series; y Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, citas que se incorporan en la presente como referencia para dicha descripción.
Los sitios en la porción de anillo aromático de los compuestos de cualquiera de fórmula (A1-A6), fórmula (B1-B6), fórmula (C1 -C6), fórmula (Di -De), fórmula (I) o fórmula (VII) pueden ser susceptibles a varias reacciones metabólicas, y por lo tanto la incorporación de sustituyentes adecuados en las estructuras de anillo aromático tales como, sólo a manera de ejemplo, halógenos, puede reducir, reducir al mínimo o eliminar, esta vía metabólica.
Los compuestos descritos en la presente incluyen compuestos marcados isotópicamente, los cuales son idénticos a los citados en las varias fórmulas y estructuras presentadas en la presente, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra usualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los presentes compuestos, incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 1 C 15N 180 170 35S i 8p Q 36Q| respectivamente. Ciertos compuestos descritos en la presente marcados isotópicamente, por ejemplo, aquellos en los cuales se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 1 C, son útiles en pruebas de distribución de fármacos y/o substratos en los tejidos. Además, la sustitución son isótopos tales como deuterio, es decir, 2H, puede dar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosificación reducidos.
En otras modalidades, los compuestos descritos en la presente son metabolizados tras la administración a un organismo que necesita producir un metabolito que se usa entonces para producir un efecto deseado, incluyendo un efecto terapéutico deseado.
Los compuestos descritos en la presente (por ejemplo, los compuestos de cualquiera de fórmula (A1-A6), fórmula (B1 -B6), fórmula (C1 -C6), fórmula (D1 -D6), fórmula (I) o fórmula (VII)), están opcionalmente en la forma de, y/o se usan como, sales farmacéuticamente aceptables. El tipo de sales farmacéuticamente aceptables incluye, pero no está limitado a: (1 ) sales acidas de adición formadas por reacción de la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, y similares; o con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glucólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succinico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1 ,2-etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido toluensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-metilbicíclo-[2.2.2]oct-2-en-1 -carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenbis-(3-hidroxi-2-en-1 -carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido t-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto precursor es reemplazado por un ión de metal, por ejemplo, un ión de metal alcalino (por ejemplo, litio, sodio, potasio), un ión de metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio o calcio), o un ión de aluminio; o coordinados con una base orgánica. Bases orgánicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y similares. Bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, y similares.
Los contraiones correspondientes de las sales farmacéuticamente aceptables se analizan e identifican opcionalmente usando varios métodos que incluyen, pero no están limitados a, cromatografía de intercambio iónico, cromatografía iónica, electroforesis capilar, plasma acoplado inductivamente, espectroscopia de absorción atómica, espectrometría de masa, o cualquier combinación de los mismos.
Las sales se recuperan usando por lo menos una de las siguientes técnicas: filtración, precipitación con un no solvente seguida de filtración, evaporación del solvente o, en el caso de soluciones acuosas, liofílización.
Debe entenderse que una referencia a una sal farmacéuticamente aceptable, incluye las formas de adición de solvente o formas de cristal de la misma, particularmente solvatos o polimorfos. Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un solvente, y se forman opcionalmente durante el procedimiento de cristalización con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares. Se forman hidratos cuando el solvente es agua, o se forman alcoholatos cuando el solvente es alcohol. Los solvatos de los compuestos descritos en la presente pueden prepararse o formarse convenientemente durante los procedimientos descritos en la . presente. Además, los compuestos provistos en la presente pueden existir en formas solvatadas, asi como formas no solvatadas. En general, se considera que las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de los compuestos y métodos provistos en la presente.
Debe entenderse que una referencia a una sal incluye las formas de adición de solvente o formas de cristal de la misma, en particular solvatos o polimorfos. Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un solvente, y se forman con frecuencia durante el procedimiento de cristalización con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares. Se forman hidratos cuando el solvente es agua, o se forman alcoholatos cuando el solvente es alcohol. Los polimorfos incluyen las diferentes disposiciones de empacado de cristal de la misma composición elemental de un compuesto. Los polimorfos tienen usualmente patrones de difracción de rayos X, espectros infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma de cristal, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad diferentes. Varios factores tales como el solvente de recristalización, la velocidad de cristalización y la temperatura de almacenamiento, pueden hacer que una forma de cristal individual domine.
Los compuestos descritos en la presente están opcionalmente en varias formas que incluyen, pero no están limitadas a, formas amorfas, formas molidas y formas de nanopartícula. Además, los compuestos descritos en la presente incluyen formas cristalinas, conocidas también como polimorfos. Los polimorfos incluyen las diferentes disposiciones de empacado de cristal de la misma composición elemental de un compuesto. Los polimorfos tienen usualmente patrones de difracción de rayos X, espectros infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma de cristal, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad diferentes. Varios factores tales como el solvente de recristalización, la velocidad de cristalización y la temperatura de almacenamiento, pueden hacer que una forma de cristal individual domine.
La identificación y caracterización de las sales, polimorfos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables pueden lograrse usando una variedad de técnicas que incluyen, pero no están limitadas a, análisis térmico, difracción de rayos X, espectroscopia, sorción de vapor y microscopía. Los métodos de análisis térmico consignan degradación termoquimica o procedimientos termofísicos que incluyen, pero no están limitados a, transiciones polimórficas, y dichos métodos se usan para analizar las relaciones entre las formas polimórficas, determinar la pérdida de peso, encontrar la temperatura de transición de vidrio, o para estudios de compatibilidad del excipiente. Dichos métodos incluyen, pero no están limitados a, calorimetría de barrido diferencial (DSC), calorimetría de barrido diferencial modulada ( DCS), análisis termogravimétrico (TGA) y análisis termogravimétrico e infrarrojo (TG/IR). Los métodos de difracción de rayos X incluyen, pero no están limitados a, difractómetros de polvos y cristales individuales y fuentes de sincrotrones. Las varias técnicas espectroscópicas usadas incluyen, pero no están limitadas a, Raman, FTIR, UVIS y RMN (estado líquido y sólido). Las varias técnicas de microscopía incluyen, pero no están limitadas a, microscopía de luz polarizada, microscopía electrónica de barrido (SEM) con análisis de rayos X dispersivos de energía (EDX), microscopía electrónica de barrido ambiental con EDX (en atmósfera de gas o de vapor de agua), microscopía IR y microscopía Raman.
Plataforma de descubrimiento de inhibidores de cinasa dirigidos hacia cisteína Procedimiento de SAR para cinasas/inhibidores Las proteína cinasas, las cuales actúan sobre y modifican la actividad de proteínas específicas, se usan para transmitir señales y controlar procesos complejos en las células. Se han identificado en humanos hasta 518 diferentes cinasas. Muchos compuestos inhibidores de cinasa se unen no selectivamente y/o inhiben a estas cinasas, debido a que los sitios activos de algunas de estas cinasas son similares en estructura. Dicha reactividad cruzada no es una característica deseada de un compuesto inhibidor de cinasa, debido al potencial para efectos secundarios no deseados cuando dicho compuesto está siendo administrado para tratar un trastorno.
Los presentes inventores han observado que pequeñas diferencias en la estructura de los compuestos inhibidores de cinasa tienen efectos profundos sobre la selectividad de cinasas similarmente estructuradas (por ejemplo, ACKs, incluyendo Btk y los homólogos de cinasa cisteína de Btk).
Como resultado, los presentes inventores han desarrollado pruebas, métodos y sistemas para convertir un compuesto inhibir no selectivo en un compuesto inhibidor altamente selectivo. En resumen, el compuesto inhibidor no selectivo se provee con una porción aceptora de Michael y una porción de enlazador que enlaza la porción aceptora de Michael al resto del compuesto inhibidor no selectivo. Una serie de porciones aceptoras de Michael y enlazador provee una pequeña colección/panel de compuestos inhibidores de prueba. La colección/panel de inhibidores es puesta en contacto con un panel de cinasas estructuralmente relacionadas (por ejemplo, Btk y los homólogos de cinasa cisteína de Btk). La unión se determina por una variedad de medios, que incluyen detección de fluorescencia (o por medio de cualquier otra marca detectable), espectrometría de masa, o una combinación de procedimientos. Una sonda de actividad se usa opcionalmente para detectar la unión de los miembros de la colección/panel de inhibidores a la colección/panel de cinasas. Entonces, los datos de unión se colectan y analizan opcionalmente para proveer una relación de estructura-actividad (SAR) entre la estructura de los miembros de la colección/panel de inhibidores (por ejemplo, porciones de enlazador y/o aceptor de Michael), y la actividad de unión a y/o inhibición de los miembros del panel de cinasas. Con base en esta información, se sugieren más modificaciones, si es necesario. Los presentes inventores han usado exitosamente este procedimiento para mejorar la unión y selectividad de los compuestos inhibidores de Btk (véase los ejemplos en la presente, incluyendo la sección de ejemplos de "plataforma de descubrimiento de inhibidores de cinasa").
En algunas modalidades, se usa un procedimiento similar para convertir un compuesto inhibidor selectivo para un grupo de ACKs similarmente estructuradas (incluyendo Btk y los homólogos de cinasa cisteína de Btk) en un compuesto inhibidor más altamente selectivo (por ejemplo, más selectivo por una ACK particular sobre ACKs similarmente estructuradas), o para convertir un compuesto inhibidor selectivo para una ACK particular (por ejemplo, Btk) en un inhibidor aún más selectivo de esa ACK particular. Por ejemplo, en resumen, el compuesto inhibidor selectivo (el cual, por ejemplo, contiene una porción de unión al sitio activo, una porción de enlazador y una porción aceptora de Michael) es modificado. En una modalidad, una serie de porciones aceptoras de Michael y enlazador provee una pequeña colección/panel de compuestos inhibidores de prueba. La colección/panel de inhibidores es puesta en contacto con un panel de cinasas estructuralmente relacionadas (por ejemplo, Btk y los homólogos de cinasa cisteína de Btk). La unión se determina por una variedad de medios, que incluyen detección de fluorescencia (o por medio de cualquier otra marca detectable), espectrometría de masa, o una combinación de procedimientos. Una sonda de actividad se usa opcionalmente para detectar la unión de los miembros de la colección/panel de inhibidores a la colección/panel de cinasas. Entonces, los datos de unión se colectan y analizan opcionalmente para proveer una relación de estructura-actividad (SAR) entre la estructura de los miembros de la colección/panel de inhibidores (por ejemplo, porciones de enlazador y/o aceptor de Michael), y la actividad de unión a y/o inhibición de los miembros del panel de cinasas. Con base en esta información, se sugieren más modificaciones, si es necesario. Los presentes inventores han usado también exitosamente este procedimiento para mejorar la unión y selectividad de los compuestos inhibidores de Btk (véase los ejemplos en la presente, incluyendo la sección de ejemplos de "plataforma de descubrimiento de inhibidores de cinasa").
De esta manera, para el compuesto 1 inhibidor de BTK altamente selectivo de los presentes inventores, se diseñó un centro electrofílico capaz de inactivar irreversiblemente a la enzima objetivo, BTK. Es decir, a una porción de unión al sitio activo de un inhibidor reversible, se añadió una porción de enlazador y una porción aceptora de Michael que logró un alto grado de potencia y selectividad, (1 ) adaptando el andamio central en la cavidad de unión al ATP del sitio activo de enzimas cinasas, y (2) formando un enlace covalente con la cisteina 481 localizada en la BTK. La química requerida para la formación del enlace covalente implica una porción electrofílica que actúa como un aceptor de Michael, que se une con un nucleófilo (tal como Cys-481 ) presente en un sitio preciso dentro del sitio activo.
En otro ejemplo, la porción aceptora de Michael y el enlazador del compuesto 1 se modificó para proveer el compuesto 9, el cual tiene un patrón de selectividad diferente. El cuadro 1 es un cuadro que muestra el grado de inhibición de un panel de cinasas para dos ejemplos de compuestos. Se determinaron las IC50s usando la prueba de cinasa HotSpot in vitro (enzimas purificadas, 33P-ATP, un substrato adecuado y ATP 1 µ?). En comparación con el compuesto 1 , el compuesto 9 tiene potencia similar hacia Btk, pero significativamente menos potencia hacia JAK-3, ITK y EGFR, y significativamente más potencia hacia las cinasas Ick, c-src, FGR, Fyn, Hck y Lyn y Yes de la familia de src. De esta manera, modificaciones sutiles en la porción del enlazador y la porción aceptora de Michael, son importantes para el diseño de los inhibidores de ACK selectivos.
CUADRO 1 CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) El cuadro 2 del ejemplo 1c en la sección de "plataforma de descubrimiento de cinasas y dosificación pulsátil" de la sección de ejemplos, provee más modificaciones de la porción del enlazador y/o la porción aceptora de Michael y el impacto de dichos cambios de selectividad del inhibidor.
De esta manera, en un aspecto descrito en la presente, son métodos para identificar un inhibidor irreversible de una cinasa seleccionada de Btk, un homólogo de Btk, un homologo de cinasa cisteina de Btk, una ACK o HER4 (o por supuesto, cualquier ACK), que comprenden: (1) poner en contacto una multiplicidad de cinasas seleccionadas de Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisteina de Btk, una ACK o HER4 (o por supuesto, cualquier ACK) con un compuesto que comprenda una porción aceptora de Michael; (2) poner en contacto por lo menos una molécula no de cinasa que tenga por lo menos un grupo SH accesible, con el compuesto que comprenda una porción aceptora de Michael (este paso permite la selección de inhibidores que tienen baja selectividad por moléculas biológicas de mayor abundancia que tienen porciones que reaccionan irreversiblemente con el inhibidor, de esta manera, previniendo que el inhibidor se una a la ACK deseada cuando se administra como un fármaco a un individuo); y (3) determinar la unión covalente del compuesto que comprende un aceptor de Michael, con la multiplicidad de cinasas y la molécula no de cinasa (por lo menos una); y repetir los pasos incisos (1 ), (2) y (3) para por lo menos algún otro compuesto que comprenda una porción aceptora de Michael.
En otro aspecto, se añaden los siguientes pasos: (4) comparar la unión covalente del compuesto que comprende un aceptor de Michael, con la multiplicidad de cinasas y la molécula no de cinasa (por lo menos una); y repetir los pasos (1 ), (2), (3) y (4) para por lo menos algún otro compuesto que comprenda una porción aceptora de Michael.
En otro aspecto, los compuestos inhibidores irreversibles se ponen en contacto también con por lo menos una cinasa no ACK para determinar la selectividad del compuesto inhibidor irreversible por la ACK respecto a la no ACK.
Ciertos ejemplos relevantes de moléculas no de cinasa con por lo menos un grupo SH accesible, son el glutatión y/o la hemoglobina. Debido a la alta abundancia de estas moléculas en sistemas biológicos típicos (por ejemplo, en un individuo), los compuestos inhibidores irreversibles deseados tienen baja selectividad/reactividad con estas moléculas no de cinasa.
En ciertas modalidades de la plataforma de descubrimiento de inhibidores de cinasa, se usa una sonda de actividad (descrita en más detalle en la presente) como un método de diagnóstico rápido para determinar si un compuesto inhibidor de prueba se ha inhibido irreversiblemente a una ACK. En una modalidad, la sonda de actividad es por si misma un inhibidor irreversible de una ACK, un inhibidor irreversible de HER4 y, además, tiene una porción de reportero (por ejemplo, una porción fluorescente) como parte de su estructura. Cuando se usa en competencia con un inhibidor irreversible de prueba, la ausencia de una señal de "reportero" sobre una ACK, es una indicación de que el inhibidor irreversible de prueba ha prevenido que la sonda de actividad se una a la ACK (y que el inhibidor irreversible de prueba tenga una mayor afinidad de unión por la ACK que la sonda de actividad).
En ciertas modalidades, la plataforma de descubrimiento de inhibidores de cinasas, pasos (1 ) y (2), se lleva a cabo in vivo, y el paso (3) se lleva a cabo en parte usando una sonda de actividad. Además, en ciertas modalidades, el paso de determinación usa espectrometría de masa, fluorescencia, o una combinación de las mismas.
Como se usa en la presente, en una modalidad, el inhibidor puesto a prueba con la plataforma de descubrimiento de inhibidores de cinasa comprende una porción de unión al sitio activo, una porción aceptora de Michael y una porción de enlazador que enlaza la porción aceptora de Michael a la porción de unión al sitio activo. Por ejemplo, en dicho esquema, se colecta y se analiza la siguiente información: la relación de actividad de estructura-función entre la estructura de la porción del enlazador y/o la porción aceptora de Michael de cada compuesto, y la unión y/o selectividad de cada compuesto a por lo menos una cinasa. Además, en ciertas modalidades, la estructura de la porción de unión al sitio activo de cada compuesto no se hace variar, mientras que la estructura de la porción del enlazador y/o la porción aceptora de Michael se hace variar.
En un ejemplo, los inhibidores tienen la estructura de fórmula (VII): Fórmula (VII) en donde es una porción que se une al sitio activo de una cinasa, incluyendo un tirosina cinasa e incluyendo además un homólogo de cinasa cisteína de Btk; Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno, heteroalquileno, arileno, heteroarileno, heterocicloalquileno, cicloalquileno, alquilenarileno, alquilenheteroarileno, alquilencicloalquileno y alquilenheterocicloalquileno; Z es C(=0), OC(=0), NHC(=0), NCH3C(=0), C(=S), S(=0)x, OS(=0)_, NHS(=0)x, en donde x es 1 ó 2; R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo de Ci-C4 no sustituido, alquilo de C1 -C4 sustituido, heteroalquilo de C1-C4 no sustituido, heteroalquilo de CrC4 sustituido, cicloalquilo de C3-Ce no sustituido, cicloalquilo de C3-C6 sustituido, heterocicloalquilo de C2-C6 no sustituido y heterocicloalquilo de C2-C6 sustituido; o R7 y R8 considerados en conjunto forman un enlace; y R6 es H, alquilo de C C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C1 -C4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo de C C6, alquilaminoalquilo de d-Ce, hidroxialquilaminoalquilo de Ci-C8, alcoxialquilaminoalquilo de C C8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C C4(ar¡lo), alquilo de Ci-C4(heteroarilo), alquilo de Ci-C4(cicloalquilo de C3-C8) o alquilo de Ci-C4(heterocicloalquilo de C2-C8).
En dicho esquema, se colecta y se analiza la siguiente información: la relación de actividad de estructura-función entre la estructura de Y-Z y/o de cada compuesto, y la unión y/o selectividad de cada compuesto a por lo menos una cinasa. Además, la estructura de de cada compuesto no se hace variar, mientras que la estructura de la porción del enlazador (Y-Z) y/o la porción aceptora de Michael se hace variar.
En ciertas modalidades de la plataforma de descubrimiento de inhibidores de cinasa, el inhibidor resultante es selectivo por una cinasa seleccionada de Btk, un homólogo de Btk, una ACK, HER4 y un homólogo de cinasa cisteína de Btk sobre por lo menos alguna otra cinasa seleccionada de Btk, un homólogo de Btk, una ACK, HER4 y un homólogo de cinasa cisteína de Btk. En algunas modalidades, esta selectividad es de por lo menos 5x, por lo menos 10x, por lo menos 20x, por lo menos 50x o por lo menos 100x. En otras modalidades, el inhibidor resultante es selectivo por cuando menos una cinasa seleccionada de Btk, un homólogo de Btk, una ACK, HER4 y un homólogo de cinasa cisteína de Btk, sobre por lo menos alguna otra molécula no de cinasa que tenga un grupo SH accesible. En algunas modalidades, esta selectividad es de por lo menos 5x, por lo menos 10x, por lo menos 20x, por lo menos 50x o por lo menos 100x.
En otras modalidades, el inhibidor resultante se usa en los métodos terapéuticos descritos en la presente, o en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente.
Compuestos de la sonda de actividad Debido a que la plataforma de descubrimiento de inhibidores de cinasa descrita en la presente usa opcionalmente una sonda de actividad, la siguiente sección describe el diseño, estructura y uso de ejemplos no limitativos de sondas de actividad.
Los compuestos de la sonda de actividad descritos en la presente, están compuestos de una porción que comprende un inhibidor de Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisterna de Btk, una ACK o HER4 (en lo sucesivo, un "inhibidor de cinasa"), una porción de enlazador y una porción de reportero. En una modalidad, el inhibidor de cinasa es un inhibidor irreversible. En otra modalidad, el inhibidor de cinasa irreversible se une a un residuo no catalítico en la cavidad de unión al ATP de Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisteína de Btk, una ACK o HER4 (en lo sucesivo, una "cinasa"); en otras modalidades, el residuo no catalítico es un residuo de cisteína. En algunas modalidades, la sonda de actividad forma un enlace covalente con por lo menos un residuo no catalítico de una cinasa. En otras modalidades, la sonda de actividad forma un enlace no covalente con por lo menos un residuo no catalítico de una cinasa. En otra modalidad, la sonda de actividad forma enlaces de hidrógeno dentro de la cavidad de unión al ATP de una cinasa. En otra modalidad, la sonda de actividad tiene atracciones de Van der Waals con la cinasa.
En algunas otras modalidades, las sondas de actividad descritas en la presente son dependientes de actividad, de modo que la sonda se une sólo a una cinasa activa. En otras modalidades, la sonda de actividad se une a una cinasa que ha sido cambiada por fosforilación por cinasas hacia el extremo 5'. En otra modalidad, las sondas de actividad descritas en la presente son independientes de actividad, de modo que la sonda se une a las cinasas que no han sido cambiadas por fosforilación por cinasas hacia el extremo 5'. En algunas modalidades, la sonda de actividad marca una conformación fosforilada de una cinasa. En otras modalidades, la sonda de actividad marca una cinasa en una conformación no fosforilada.
En algunas modalidades, la sonda de actividad es permeable a las células.
En otras modalidades, la porción del enlazador se selecciona de un enlace, una porción de alquilo sustituido, una porción de heterociclo sustituido, una porción de amida sustituida, una porción de cetona, una porción de carbamato sustituido, una porción de éster, o cualquier combinación de las mismas. En otras modalidades, la porción de reportero es una porción que se detecta usando equipo de laboratorio estándar o modificado.
En un aspecto, es una sonda de actividad de fórmula (I), que comprende: Fórmula (I) en donde: A es una porción inhibidora de cinasa; X y Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: un enlace, -0(C=0)-, -NRa(C=O)-, -NRa-, -O(C=O)0-, -0(C=0)NRa, -NRa(C=0)NRa-, -N=CRa-, -S(C=0)-, -S(O)- y -S(O)2-; en donde ^— forma un heterociclo que contiene N; B es una porción de enlazador; C es una porción de reportero; y Ra es hidrógeno o alquilo.
En una modalidad, la porción que comprende un inhibidor de cinasa irreversible se deriva de un inhibidor irreversible de una cinasa. En algunas modalidades, dichos inhibidores de cinasa irreversibles deben poseer por lo menos una de las siguientes características: potencia, selectividad y permeabilidad a las células. En otras modalidades, dichos inhibidores de cinasa irreversibles poseen por lo menos dos de las características mencionadas anteriormente, y en otras modalidades, por lo menos todas las características mencionadas anteriormente.
En otra modalidad, la porción inhibidora de cinasa se deriva de un inhibidor de Btk que tiene la estructura de fórmula (II): Fórmula (II) en donde: La es CH2, O, NH o S; Ar es un arilo sustituido o no sustituido, o un heteroarilo sustituido o no sustituido; y Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno, heteroalquilenp, arileno, heteroarileno, heterocicloalquileno, cicloalquileno, alquilenarileno, alquilenheteroarileno, alquilencicloalquileno y alquilenheterocicloalquileno.
En algunas modalidades, La es CH2, O u NH. En otras modalidades, La es O u NH. En otras modalidades, La es O.
En otras modalidades, Ar es un arilo sustituido o no sustituido. En otras modalidades, Ar es un arilo de 6 miembros. En algunas otras modalidades, Ar es fenilo.
En algunas modalidades, Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno, heteroalquileno, arileno, heteroarileno, heterocicloalquileno, cicloalquileno, alquilenarileno, alquilenheteroarileno, alquilencicloalquileno y alquilenheterocicloalquileno. En otras modalidades, Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno de Ci- C6, eteroalquileno de C1-C6, cicloalquileno de 4, 5, 6 ó 7 miembros y heterocicloalquileno de 4, 5, 6 ó 7 miembros. En otras modalidades, Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno de C C6, heteroalquileno de C1-C6, cicloalquileno de 5 ó 6 miembros y heterocicloalquileno de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N. En algunas otras modalidades, Y es un cicloalquileno de 5 ó 6 miembros, o un heterocicloalquileno de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N. En algunas modalidades, Y es un anillo de cicloalquileno de 4, 5, 6 ó 7 miembros; o Y es un anillo de heterocicloalquileno de 4, 5, 6 ó 7 miembros.
En algunas modalidades, la porción inhibidora de cinasa se deriva de un compuesto seleccionado de entre: 1 -(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)prop-2-en-1-ona¡ (E)- 1 - (3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)but- 2- en-1-ona; 1 -(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1-il)sulfonileteno¡ 1 -(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)prop-2-in- 1 -ona; 1 -(4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona¡ N-((1s,4s)-4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciclohexil)acrilamida; 1 -((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona; 1 -((S)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1 -ona; 1 -((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona; 1 -((S)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 - ¡l)prop-2-en-1 -ona; y (E)-1 -(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirim¡d¡n-1 -¡l)p¡per¡din-1-il)-4-(d¡met¡lam¡no)but-2-en-1 -ona; (E)-4-(N-(2-hidroxietil)-N-metilamino)-1-(3-(4-fenoxifenil)- H^irazolo[3,4-c pirimidin-1-¡l)piper¡din-1 -¡l)but-2-en-1-ona (compuesto 3); (E)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifen¡l)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirim¡din-1 -¡l)-3-(1 H-imidazol-4-¡l)prop-2-en-1-ona (compuesto 4); (E)-1-(3-(4-am¡no-3-(4-fenox¡fen¡l)-1 /-/-pirazolo[3,4-c/]pirimid¡n-1 -il)piperidin-1-¡l)-4-morfolinobut-2-en-1 -ona (compuesto 5); (E)-1-(4-(4-am¡no- 3- (4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pir¡mid¡n-1-¡l)piper¡din-1-il)-4-(d¡metilamino)but-2-en-1 -ona (compuesto 7); (E)-A/-((1s,4s)-4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-p¡razolo[3,4-c/]p¡r¡m¡din-1 -il)ciclohexil)-4-(d¡met¡lamino)but-2-enamida (compuesto 8); /S/-((1r,4r)-4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1/- -p¡razolo[3,4-d]p¡r¡midin-1 -il)ciclohex¡l)acr¡lamida (compuesto 10); (E)-1-((R)-2-((4-amino-3-(4-fenox¡fen¡l)-1 /-/-pirazolo[3,4-c/]pir¡m¡d¡n-1 -¡l)met¡l)p¡rrolidin-1 -il)- 4- (dimetilamino)but-2-en-1-ona (compuesto 1 1 ); (E)-1 -((S)-2-((4-amino-3-(4-fenoxifen¡l)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirim¡din-1 -il)metil)p¡rrolidin-1 -il)-4- (dimetilamino)but-2-en-1-ona (compuesto 12); 1-((f?)-2-((4-amino-3-(4-fenox¡fenil)-1 H-p¡razolo[3,4-d]pirimid¡n-1 -il)metil)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (compuesto 13); 1-((S)-2-((4-am¡no-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimid¡n-1 -¡l)metil)pirrol¡din-1-¡l)prop-2-en-1-ona (compuesto 14); 1((f?)-2-((4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]p¡r¡mid¡n-1-il)met¡l)p¡rrol¡din-1 -¡l)but-2-in-1 -ona (compuesto 15); 1-((S)-2-((4-am¡no-3-(4-fenoxifen¡l)-1 /-/-pirazolo[3,4-c/]pirimidin-1 -il)metil)pirrolidin-1-il)but-2-in-1-ona (compuesto 16); 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 -/-pirazolo[3,4- /]pirimidin-1 -il)pipendin-1 -il)but-2-in-1- ona (compuesto 17); (E)-/V-((1 ,r,4r)-4-(4-am¡no-3-(4-fenoxifenil)-1 -/-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)ciclohexil-4-(dimetilamino)but-2-enamida (compuesto 18); /V-(2-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-p'irazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-/V-metilacrilamida (compuesto 19); (E)-1-(4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 /-/-pirazolo[3,4-d]pirimid¡n-1-il)-4-morfolinobut-2-en-1 -ona (compuesto 20); (£)-1-((S-2-((4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 - -pirazolo[3,4-d]p¡rim¡din-1 -il)metil)pirrolidin-1-il)-4-morfolinobut-2-en-1-ona (compuesto 21 ); A/-((1s,4s)-4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 /-/-pirazolo[3,4-d]pir¡midin-1 -¡l)ciclohex¡l)but-2-inamida (compuesto 22); /V-(2-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 /-/-pirazolo[3,4-c/]pirim¡din-1 -¡l)etil)acr¡lamida (compuesto 23); (E)-1 -((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡mid¡n-1 -il)p¡perid¡n-1 -¡l)-4-morfol¡nobut-2-en-1 -ona (compuesto 24); y (E)-A/-(( s,4s)-4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-p¡razolo[3,4-d]pirim¡d¡n-1-¡l)ciclohex¡l)-4-morfol¡nobut-2-enam¡da (compuesto 25).
En otra modalidad, la porción del enlazador se selecciona de un enlace, un polímero, un polímero soluble en agua, alquilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilatquenilalquilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, la porción del enlazador es un heterociclo opcionalmente sustituido. En otras modalidades, el heterociclo se selecciona de aziridina, oxirano, episulfuro, azetidina, oxetano, pirrolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, pirazol, pirrol, ¡midazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, oxireno, tiazol, isotiazol, ditiolano, furano, tiofeno, piperidina, tetrahidropirano, tiano, piridina, pirano, tiapirano, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, oxazina, tiazina, ditiano y dioxano. En algunas modalidades, el heterociclo es piperazina. En otras modalidades, la porción del enlazador es opcionalmente sustituida con halógeno, CN, OH, N02, alquilo, S(O) y S(0)2- En otras modalidades, el polímero soluble en agua es un grupo PEG.
En otras modalidades, la porción del enlazador provee separación espacial suficiente entre la porción de reportero y la porción inhibidora de cinasa. En otras modalidades, la porción del enlazador es estable. En otra modalidad, la porción del enlazador no afecta sustancialmente la respuesta de la porción de reportero. En otras modalidades, la porción del enlazador provee estabilidad química a la sonda de actividad. En otras modalidades, la porción del enlazador provee solubilidad suficiente a la sonda de actividad.
En algunas modalidades, enlaces tales como los polímeros solubles en agua son acoplados en un extremo a una porción inhibidora de cinasa y a una porción de reportero en el otro extremo. En otras modalidades, los polímeros solubles en agua son acoplados por medio de un grupo funcional o sustituyente de la porción inhibidora de cinasa. En otras modalidades, los polímeros solubles en agua son acoplados por medio de un grupo funcional o sustituyente de la porción de reportero. En otras modalidades, la unión covalente de los polímeros hidrofílicos a una porción inhibidora de cinasa y una porción de reportero, representa un procedimiento para aumentar la solubilidad en agua (tal como en un ambiente fisiológico), biodisponibilidad, aumento de la vida media en suero, aumento de los parámetros farmacodinámicos o extensión del tiempo de circulación de la sonda de actividad, incluyendo proteínas, péptidos y en particular moléculas hidrofóbicas. En otras modalidades, características importantes adicionales de dichos polímeros hidrofílicos, incluyen biocompatibilidad y falta de toxicidad. En otras modalidades, para uso terapéutico de la preparación del producto final, el polímero es farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, ejemplos de polímeros hidrofílicos incluyen, pero no están limitados a, éteres de polialquilo y análogos de los mismos bloqueados con alcoxi (por ejemplo, polioxietilenglicol, polioxietilen/propilenglicol y análogos de los mismos bloqueados con etoxi o metoxi, polioxietilenglicol, el último siendo conocido también como polietilenglicol o PEG); polivinilpirrolidonas; éteres de polívinilalquilo; políoxazolinas, polialquil oxazolínas y polihidroxialquil oxazolinas; poliacrilamidas, polialquil acrilamidas y polihidroxialquil acrilamidas (por ejemplo, polihidroxipropilmetacrilamida y derivados de las mismas); acrilatos de polihidroxialquilo; ácidos polisiálicos y análogos de los mismos; secuencias de péptidos hidrofílicos; polisacáridos y sus derivados, incluyendo dextrán y derivados de dextrán, por ejemplo, carboximetildextrán, sulfatos de dextrán, aminodextrán; celulosa y sus derivados, por ejemplo, carboximetilcelulosa, hidroxialquilcelulosas; quitina y sus derivados, por ejemplo, quitosán, succinil quitosán, carboximetilquitina, carboximetilquitosán; ácido hialurónico y sus derivados; almidones; alginatos; sulfato de condroitina; albúmina; puiulana y carboximetil puiulana; poliaminoácidos y derivados de los mismos, por ejemplo, ácidos poliglutámicos, polilisinas, ácidos poliaspárticos, poliaspartamidas; copolímeros de anhídrido maleico tales como: copolímero de anhídrido maleico y estireno, copolímero de anhídrido maleico y éter de diviniletilo; alcoholes polivinílicos; copolímeros de los mismos; terpolímeros de los mismos; mezclas de los mismos; y derivados de los anteriores. En otras modalidades, el polímero soluble en agua es cualquier forma estructural que incluye, pero no está limitada a, lineal, bifurcada o ramificada. En algunas modalidades, las estructuras de base del polímero que son solubles en agua, con de 2 a aproximadamente 300 extremos terminales, son particularmente útiles. En otras modalidades, los derivados de polímero multifuncionales incluyen, pero no están limitados a, polímeros lineales que tienen dos extremos, cada extremo estando unido a un grupo funcional el cual es el mismo o diferente. En algunas modalidades, el polímero acuoso comprende una porción de poli(etilenglicol). En otras modalidades, el peso molecular del polímero es de una amplia escala que incluye, pero no está limitada a, entre aproximadamente 100 Da y aproximadamente 100,000 Da o más. En otras modalidades, el peso molecular del polímero está entre aproximadamente 100 Da y aproximadamente 100,000 Da incluyendo, pero no limitado a, aproximadamente 100,000 Da, aproximadamente 95,000 Da, aproximadamente 90,000 Da, aproximadamente 85,000 Da, aproximadamente 80,000 Da, aproximadamente 75,000 Da, aproximadamente 70,000 Da, aproximadamente 65,000 Da, aproximadamente 60,000 Da, aproximadamente 55,000 Da, aproximadamente 50,000 Da, aproximadamente 45,000 Da, aproximadamente 40,000 Da, aproximadamente 35,000 Da, aproximadamente 30,000 Da, aproximadamente 25,000 Da, aproximadamente 20,000 Da, aproximadamente 15,000 Da, aproximadamente 10,000 Da, aproximadamente 9,000 Da, aproximadamente 8,000 Da, aproximadamente 7,000 Da, aproximadamente 6,000 Da, aproximadamente 5,000 Da, aproximadamente 4,000 Da, aproximadamente 3,000 Da, aproximadamente 2,000 Da, aproximadamente 1 ,000 Da, aproximadamente 900 Da, aproximadamente 800 Da, aproximadamente 700 Da, aproximadamente 600 Da, aproximadamente 500 Da, aproximadamente 400 Da, aproximadamente 300 Da, aproximadamente 200 Da y aproximadamente 100 Da. En algunas modalidades, el peso molecular del polímero está entre aproximadamente 100 Da y 50,000 Da. En algunas modalidades, el peso molecular del polímero está entre aproximadamente 100 Da y 40,000 Da. En algunas modalidades, el peso molecular del polímero está entre aproximadamente 1 ,000 Da y 40,000 Da. En algunas modalidades, el peso molecular del polímero está entre aproximadamente 5,000 Da y 40,000 Da. En algunas modalidades, el peso molecular del polímero está entre aproximadamente 10,000 Da y 40,000 Da. En algunas modalidades, la molécula de poli(etilenglicol) es un polímero ramificado. En otras modalidades, el peso molecular del PEG de cadena ramificada está entre aproximadamente 1 ,000 Da y aproximadamente 100,000 Da incluyendo, pero no limitado a, aproximadamente 100,000 Da, aproximadamente 95,000 Da, aproximadamente 90,000 Da, aproximadamente 85,000 Da, aproximadamente 80,000 Da, aproximadamente 75,000 Da, aproximadamente 70,000 Da, aproximadamente 65,000 Da, aproximadamente 60,000 Da, aproximadamente 55,000 Da, aproximadamente 50,000 Da, aproximadamente 45,000 Da, aproximadamente 40,000 Da, aproximadamente 35,000 Da, aproximadamente 30,000 Da, aproximadamente 25,000 Da, aproximadamente 20,000 Da, aproximadamente 15,000 Da, aproximadamente 10,000 Da, aproximadamente 9,000 Da, aproximadamente 8,000 Da, aproximadamente 7,000 Da, aproximadamente 6,000 Da, aproximadamente 5,000 Da, aproximadamente 4,000 Da, aproximadamente 3,000 Da, aproximadamente 2,000 Da y aproximadamente 1 ,000 Da. En- algunas modalidades, el peso molecular del PEG de cadena ramificada está entre aproximadamente 1 ,000 Da y aproximadamente 50,000 Da. En algunas modalidades, el peso molecular del PEG de cadena ramificada está entre aproximadamente 1 ,000 Da y aproximadamente 40,000 Da. En algunas modalidades, el peso molecular del PEG de cadena ramificada está entre aproximadamente 5,000 Da y aproximadamente 40,000 Da. En algunas modalidades, el peso molecular del PEG de cadena ramificada está entre aproximadamente 5,000 Da y aproximadamente 20,000 Da. La lista anterior para estructuras de base sustancialmente solubles en agua de ninguna manera es exhaustiva y es sólo ilustrativa, y en algunas modalidades, los materiales poliméricos que tienen las cualidades descritas anteriormente son adecuados para su uso en los métodos y composiciones descritos en la presente.
En otras modalidades, el número de polímeros solubles en agua enlazados a una porción inhibidora de cinasa y una porción de reportero descritas en la presente, es ajustado para proveer una característica farmacológica, farmacocinética o farmacodinámica alterada (incluyendo, pero no limitada a, incrementada o disminuida), tal como vida media in vivo. En algunas modalidades, la vida media de la sonda de actividad es incrementada por lo menos aproximadamente 10, aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90 por ciento, aproximadamente 2 veces, aproximadamente 5 veces, aproximadamente 10 veces, aproximadamente 50 veces, o por lo menos aproximadamente 100 veces, sobre una sonda de actividad sin un enlazador soluble en agua.
En otra modalidad, X se selecciona del grupo que consiste de: un enlace, -0(C=0)-, -NRa(C=0)-, -NRa-, , -O-, -S-, -S-S-, -0-NR3-, -0(C=0)0-, -0(C=0)NRa, -NRa(C=0)NRa-, -N=CRa-, -S(C=0)-, -S(O)- y -S(0)2-; en donde forma un heterociclo que contiene N. En una modalidad, X es NRa(C=0). En otra modalidad, X es un enlace. En otra modalidad, X es -0(C=O)-. En otra modalidad, Y se selecciona del grupo que consiste de: un enlace, -0(C=0)-, -NRa(C=0)-, -NRa-, ¾N— , -O-, -S-, -S-S-, -0-NRa-, -0(C=0)0-, -O(C=O)NRa, -NRa(C=0)NRa-, -N=CRa-, -S(C=0)-, -S(0)-y -S(0)2-; en donde — forma un heterociclo que contiene N. En otra modalidad, Y es un enlace. En otra modalidad, Y es -NRa(C=0)-. En otra modalidad, Ra es hidrógeno. En otra modalidad, Ra es alquilo.
En otra modalidad, la porción de reportero se selecciona del grupo que consiste de una marca, un colorante, un fotoentrelazador, un compuesto citotóxico, un fármaco, una marca de afinidad, una marca de fotoafinidad, un compuesto reactivo, un anticuerpo o fragmento de anticuerpo, un biomaterial, una nanoparticula, una marca de espin, un fluoroforo, una porción que contiene metal, una porción radiactiva, un grupo funcional novedoso, un grupo que interactúa covalentemente o no covalentemente con otras moléculas, una porción fotoenjaulada, una porción excitable por radiación actínica, un ligando, una porción fotoisomerizable, biotina, un análogo de biotina, una porción que incorpora un átomo pesado, un grupo químicamente digerible, un grupo fotodigerible, un agente activo en redox, una porción marcada isotópicamente, una sonda biofísica, un grupo fosforescente, un grupo quimioluminiscente, un grupo denso en electrones, un grupo magnético, un grupo de intercalación, un cromóforo, un agente de transferencia de energía, un agente biológicamente activo, una marca detectable, o una combinación de los mismos.
En otra modalidad, la porción de reportero es un fluoroforo. En otra modalidad, el fluoroforo se selecciona del grupo que consiste de: BODIPY 493/503, BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY 530/550, BODIPY TMR, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591 , BODIPY TR, fluoresceina, 5(6)-carboxifluoresceína, 2,7-diclorofluoresceina, N,N-Bis(2,4,6-tnmetilfenil)-3,4:9l 10-perilenbis(dicarboximida, HPTS, etil eosina, DY-490XL MegaStokes, MegaStokes DY-485XL, Adirondack Green 520, ATTO 465, ATTO 488, ATTO 495, YOYO- , 5-FAM, BCECF, BCECF, diclorofluoresceina, rodamina 1 10, rodamina 123, rodamina verde, YO-PRO-1 , SYTOX Green, verde sódico, SYBR Green I, Alexa Fluor 500, FITC, Fluo-3, Fluo-4, fluoro-emerald, ADNss YoYo-1 , ADNds YoYo-1 , YoYo-1 , SYTO RNASelect, Diversa Green-FP, Dragón Green, EvaGreen, Surf Green EX, Spectrum Green, Oregon Green 488, NeuroTrace 500525, NBD-X, MitoTracker Green FM, LysoTracker Green DND-26, CBQCA, PA-GFP (postactivación), WEGFP (post-activación), FIASH-CCXXCC, Azami Green monomérico, Azami Green, EGFP (Campbell Tsien 2003), EGFP (Patterson 2001), fluoresceina, Kaede Green, 7-bencilamino-4-nitrobenz-2-oxa-1 ,3-diazol, Bex1 , doxorrubicina, Lumio Green y SuperGIo GFP.
En otra modalidad, el fluoróforo se selecciona del grupo que consiste de: BODIPY 493/503, BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY 530/550, BODIPY TMR, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591 y BODIPY TR. En otra modalidad, el fluoróforo es BODIPY FL. En ciertas modalidades, el fluoróforo no es BODIPY 530. En algunas modalidades, el fluoróforo tiene un máximo de excitación de entre aproximadamente 500 y aproximadamente 600 nm. En algunas otras modalidades, el fluoróforo tiene un máximo de excitación de entre aproximadamente 500 y aproximadamente 550 nm. En otras modalidades, el fluoróforo tiene un máximo de excitación de entre aproximadamente 550 y aproximadamente 600 nm. En otra modalidad, el fluoróforo tiene un máximo de excitación de entre aproximadamente 525 y aproximadamente 575 nm. En otras modalidades, el fluoróforo tiene un máximo de emisión de entre aproximadamente 510 y aproximadamente 670 nm. En otra modalidad, el fluoróforo tiene un máximo de emisión de entre aproximadamente 510 y aproximadamente 600 nm. En otra modalidad, el fluoróforo tiene un máximo de emisión de entre aproximadamente 600 y aproximadamente 670 nm. En otra modalidad, el fluoróforo tiene un máximo de emisión de entre aproximadamente 575 y aproximadamente 625 nm.
Sólo a manera de ejemplo y en algunas modalidades, la potencia, selectividad y permeabilidad a la célula observada, de compuestos tales como el compuesto 2, son adecuadas para incorporar estas moléculas en una sonda basada en actividad dirigida a cinasas que permite la visualización directa de la actividad de cinasa en células intactas. El análisis in vitro contra un panel de más de 100 cinasas, mostró que el compuesto 2 es un inhibidor altamente potente y selectivo de las cinasas de la familia de Tec, incluyendo Btk, así como cinasas de la familia de Src. Sin que se limite el alcance de las composiciones y los métodos descritos en la presente, se postula que la base estructural para la selectividad es la modificación covalente de un residuo de cisteína no catalítico (Cys 481 en Btk) que está conservado en la cavidad de unión al ATP de la familia de Tec y varias otras cinasas.
Sin embargo, en otras modalidades, cualquier inhibidor de cinasa irreversible que se una al residuo de cisterna no catalítico en la cavidad de unión al ATP de una cinasa, se usa en los compuestos y métodos descritos en la presente.
Síntesis general y caracterización de una sonda de actividad ilustrativa Sin que se limite el alcance de las composiciones descritas en la presente, se sintetizó una sonda ilustrativa uniendo un fluoróforo bodipy FL a un inhibidor irreversible por medio de un enlazador de piperazina. El enlazador de piperazina sirvió para mantener la solubilidad de la sonda y proveyó separación espacial entre el fluoróforo y el núcleo de pirazolopirimidina.
Sonda ilustrativa En algunas modalidades, el enlace formado es un enlace estable. En otras modalidades, en el caso en donde el conjugado comprende dos componentes, la porción del enlazador forma un enlace, en algunas modalidades, un enlace estable, entre la porción inhibidora de cinasa y la porción de reportero. En algunas modalidades, la porción del enlazador es estable y provee los medios para controlar y determinar la distancia entre la porción inhibidora de cinasa y la porción de reportero. Además, en algunas modalidades, la porción del enlazador se selecciona de modo que se mantenga la solubilidad de la sonda. En algunas modalidades, la porción del enlazador es una porción de piperazinilo. En otras modalidades, se forma un enlace basado en piperazinilo usando un compuesto que contenga piperazina. En otras modalidades, se selecciona el número y orden de unidades que comprenden la porción del enlazador, de modo que se controla la longitud entre el primer componente y el segundo componente, asi como las características hidrofóbicas e hidrofílicas del enlazador.
En el presente contexto, la separación espacial significa un grupo generador de distancia termoquímicamente y fotoquimicamente no activo, y en algunas modalidades se usa para unir dos o más porciones diferentes de los tipos definidos anteriormente. En otras modalidades, se seleccionan espaciadores con base en una variedad de características que incluyen su carácter hidrofóbico, carácter hidrofílico, flexibilidad molecular y longitud. De esta manera, el espaciador en algunas modalidades, comprende una cadena de átomos de carbono opcionalmente interrumpida o terminada con uno o más heteroátomos, tales como átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno y/o átomos de azufre. De esta manera, en algunas modalidades, el espaciador comprende una o más funcionalidades amida, éster, amino, éter y/o tioéter, y opcionalmente hidrocarburos aromáticos o mono/poliinsaturados, polioxietileno tal como polietilenglicol, oligo/poliamidas tales como poli-a-alanina, poliglicina, polilisina y péptidos en general, oligosacáridos y oligo/polifosfatos. Además, en otras modalidades, el espaciador consiste de unidades combinadas del mismo. En otras modalidades, la longitud del espaciador varía, tomando en consideración el posicionamiento deseado necesario y la orientación espacial de la parte activa/funcional de la sonda de actividad.
Sin que se limite el alcance de las composiciones descritas en la presente, en algunas modalidades, la porción de reportero es Bodipy. En el presente contexto, el término porción de reportero significa un grupo que es detectable por sí mismo o como parte de una serie de detección.
En algunas modalidades, la sondas de actividad marcadas descritas en la presente son purificadas mediante uno o más procedimientos que incluyen, pero no están limitados a, cromatografía de afinidad; cromatografía de intercambio aniónico o catiónico (incluyendo, pero no limitada a, DEAE SEPHAROSE); cromatografía sobre sílice; CLAR de fase invertida; filtración en gel (incluyendo, pero no limitada a, SEPHADEX G-75); cromatografía de interacción hidrofóbica; cromatografía de exclusión por tamaño, cromatografía de quelato de metal; ultrafiltración/diafiltración; precipitación con etanol; precipitación con sulfato de amonio; cromatoenfoque; cromatografía de desplazamiento; procedimientos electroforéticos (incluyendo, pero no limitados a, enfoque isoeléctrico preparativo), solubilidad diferencial (incluyendo, pero no limitada a, precipitación con sulfato de amonio), o extracción. En otras modalidades, se estima el peso molecular aparente por GPC por comparación con estándares de proteínas globulares (PROTEIN PURIFICATION METHODS, A PRACTiCAL APPROACH (Harris & Angal, eds.), IRL Press 1989, 293-306).
En un aspecto, se pone a prueba la potencia inhibidora in vitro de una sonda contra un panel de cinasas seleccionadas, como un medio rápido para confirmar la accesibilidad de la porción reactiva al sitio activo de la cinasa. Sólo a manera de ejemplo, aunque menos potente que el compuesto precursor 2 , la sonda ilustrativa del compuesto 3 retiene potencia contra Btk (IC50 ~ 90 nM). De esta manera, el enlazador de piperazina y el fluoróforo Bodipy no comprometen seriamente la accesibilidad de la sonda ilustrativa al sitio activo de la enzima.
Las sondas de actividad descritas en la presente marcan cinasas en la Cys 481 no catalítica (o una cisteína homologa) y, en algunas modalidades, la marcación de la sonda no requiere la maquinaria catalítica per se. Como tal, difiere de las sondas canónicas basadas en actividad que eligen como objetivo directamente la maquinaria catalítica de la enzima. En algunas modalidades, la cinasa sufre un cambio de conformación dependiente de la fosforilación que está estrechamente acoplado a la unión al ATP y la activación de la cinasa. En algunas modalidades, la marcación efectiva por una sonda requiere que la cinasa esté en su conformación activa para detectar directamente la actividad de cinasa en las células. En otras modalidades, la marcación efectiva por una sonda de actividad no requiere que la cinasa esté en su conformación activa para detectar directamente la actividad de cinasa en las células.
Usos terapéuticos de los compuestos inhibidores irreversibles Descritos en la presente, son métodos, composiciones, usos y medicamentos para el tratamiento de trastornos caracterizados por la presencia de un tumor sólido, que comprenden administrar a un individuo que necesita un inhibidor irreversible de una ACK. En algunas modalidades, el trastorno es un sarcoma, linfoma y/ carcinoma. En algunas modalidades, el trastorno es carcinoma ductal mamario, carcinoma lobular, un adenocarcinoma (por ejemplo, cáncer pancreático y cáncer de colon), carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoma pulmonar de células no pequeñas y melanomas. En algunas modalidades, el trastorno es carcinoma ductal mamario, carcinoma lobular, o una combinación de los mismos. En algunas modalidades, el trastorno es cáncer pancreático.
En algunas modalidades, la ACK es Btk o un homólogo de Btk. En otras modalidades, la ACK es una tirosina cinasa que comparte homología con Btk, porque tiene un residuo de cisteína (incluyendo un residuo de Cys 481 ) que forma un enlace covalente con el inhibidor irreversible. ' Véase, por ejemplo, las proteínas cinasas en el cuadro B. En algunas modalidades, la ACK es HER4.
Los métodos descritos en la presente (que incluyen los usos de una composición farmacéutica para tratar un trastorno, o los usos de un compuesto para formar un medicamento para tratar un trastorno), incluyen administrar a un individuo que necesita de los mismos, una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos inhibidores de Btk irreversibles descritos en la presente. En algunas modalidades, el individuo ha sido diagnosticado con, o está predispuesto a, el desarrollo de un sarcoma, linfoma y/o carcinoma. En algunas modalidades, el individuo ha sido diagnosticado con, o está predispuesto a, que desarrolle carcinoma ductal mamario, carcinoma lobular, un adenocarcinoma (por ejemplo, cáncer pancreático y cáncer de colon), carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoma pulmonar de células no pequeñas y melanomas. En algunas modalidades, el individuo ha sido diagnosticado con, o está predispuesto a, que desarrolle carcinoma ductal mamario, carcinoma lobular, o una combinación de los mismos. En algunas modalidades, el individuo ha sido diagnosticado con, o está predispuesto a, que desarrolle cáncer pancreático.
Sin que sea limitado por la teoría, las diversas funciones exhibidas por la señalización de Btk en varias funciones de células hematopoyéticas, muestran que los inhibidores de Btk de molécula pequeña son útiles para reducir el riesgo de, o tratar, un trastorno caracterizado por la presencia o el desarrollo de uno o más tumores sólidos En algunas modalidades, son métodos para tratar un trastorno caracterizado por la presencia de un tumor sólido (por ejemplo, linfomas, carcinomas y/o sarcomas), que comprenden administrar a un individuo que necesita una formulación farmacéutica de cualquier inhibidor irreversible de Btk (o un homólogo de Btk) de fórmula (A1 -A6), fórmula (B1 -B6), fórmula (C1 -C6), fórmula (D1-D6), fórmula (I) o fórmula (VII). En algunas modalidades, el neoplasma sólido es carcinoma ductal mamario, carcinoma lobular, un adenocarcinoma (por ejemplo, cáncer pancreático y cáncer de colon), carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoma pulmonar de células no pequeñas y melanomas.
En otras modalidades, son métodos para tratar un trastorno caracterizado por la presencia de un tumor sólido, que comprenden administrar a un individuo que necesita de los mismos, una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que forma un enlace covalente con una cadena lateral de cisteina de una tirosina cinasa de Bruton o un homólogo de tirosina cinasa de Bruton. En algunas modalidades, el individuo ha sido diagnosticado con, o está predispuesto a, el desarrollo de un sarcoma, linfoma y/o carcinoma. En algunas modalidades, el individuo ha sido diagnosticado con, o está predispuesto a, que desarrolle carcinoma ductal mamario, carcinoma lobular, un adenocarcinoma (por ejemplo, cáncer pancreático y cáncer de colon), carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoma pulmonar de células no pequeñas y melanomas. En algunas modalidades, el individuo ha sido diagnosticado con, o está predispuesto a, que desarrolle carcinoma ductal mamario, carcinoma lobular, o una combinación de los mismos. En algunas modalidades, el individuo ha sido diagnosticado con, o está predispuesto a, que desarrolle cáncer pancreático.
Además, en algunas modalidades, los compuestos inhibidores de Btk irreversibles descritos en la presente, se usan para inhibir un pequeño subgrupo de otras tirosina cinasas que comparten homología con Btk porque tienen un residuo de cisteína (incluyendo un residuo de Cys 481 ) que es capaz de formar un enlace covalente con el inhibidor irreversible. Véase, por ejemplo, las proteínas cinasas en el cuadro B. De esta manera, se espera también que un subgrupo de tirosina cinasas diferentes de Btk, sean útiles como objetivos terapéuticos en muchas condiciones de salud, que incluyen linfomas, carcinomas y/o sarcomas.
Los síntomas, pruebas de diagnóstico y pruebas de pronóstico para cada una de las condiciones mencionadas anteriormente incluyen, por ejemplo, Harrison's Principies of Interna! Medicine®," decimosexta edición, 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al. (2006), Cytojournal 3(24), y el sistema de clasificación "Revised European American Lymphoma" (REAL) (véase, por ejemplo, el sitio web mantenido por el National Cáncer Institute).
Muchos modelos animales son útiles para establecer una gama de dosis terapéuticamente efectivas de inhibidores irreversibles, incluyendo compuestos inhibidores de Btk irreversibles para tratar cualquiera de las enfermedades anteriores. Por ejemplo, refiérase a los ejemplos 1 a 4 de la sección "usos terapéuticos" de los ejemplos incluidos en la presente. Como un ejemplo, la dosificación de inhibidores irreversibles para el tratamiento de cáncer puede examinarse, por ejemplo, en un modelo de xenoinjerto de humano a ratón en el cual células de linfoma de células B humanas (por ejemplo, células de Ramos) son implantadas en ratones inmunodeficientes (por ejemplo, ratones "desnudos") como se describe, por ejemplo, en Pagel et al. (2005), Clin Cáncer Res 1 1 (1 3): 4857-4866. Se conocen también modelos animales para el tratamiento de trastornos tromboembólicos.
En una modalidad, la eficacia terapéutica del compuesto para una de las enfermedades anteriores, es optimizada durante un curso de tratamiento. Por ejemplo, un individuo que está siendo tratado sufre opcionalmente una evaluación de diagnóstico para correlacionar el alivio de los síntomas o patologías de la enfermedad, con la inhibición de la actividad de Btk in vivo lograda por la administración de una dosis dada de un inhibidor de Btk irreversible. Se usan pruebas celulares para determinar la actividad in vivo de Btk en presencia o ausencia de un inhibidor de Btk irreversible. Por ejemplo, puesto que la Btk activada es fosforilada en la tirosina 223 (Y223) y la tirosina 551 (Y551 ), se usa tinción inmunocitoquimica fosfoespecifica de células positivas para P-Y223 o P-Y551 para detectar o cuantificar la activación de Btk en una población de células (por ejemplo, por análisis de FACS de células teñidas contra no teñidas). Véase, por ejemplo, Nisitani et al. ( 1999), Proc. Nati. Acad. Sci, USA 96: 2221 -2226. De esta manera, la cantidad del compuesto inhibidor de Btk que se administra a un individuo es opcionalmente incrementada o disminuida, según sea necesario, para mantener un nivel de inhibición de Btk óptimo para tratar el estado de enfermedad del sujeto.
En una modalidad, son métodos para identificar biomarcadores adecuados para determinar la respuesta del paciente a un inhibidor de ACK irreversible (incluyendo, por ejemplo, un compuesto de fórmula (I)), que comprenden administrar a un sujeto de prueba una composición que contiene una cantidad del inhibidor de ACK irreversible (incluyendo, por ejemplo, un compuesto de fórmula (I)), suficiente para inhibir la señalización de receptores de células B y correlacionar la señalización de receptores de células B con apoptosis. En otra modalidad, son métodos para seleccionar un individuo para tratamiento por linfoma con un inhibidor de ACK irreversible (incluyendo, por ejemplo, un compuesto de fórmula I)), que comprenden medir los niveles de los objetivos de transcripción pErk o Erk en una muestra individual, y correlacionar un alto nivel de objetivos de transcripción con una respuesta positiva al tratamiento. En otras modalidades, son métodos para medir la respuesta de un individuo al tratamiento, que comprenden administrar al paciente un inhibidor de ACK irreversible (incluyendo, por ejemplo, un compuesto de fórmula (I)), medir los niveles de los objetivos de transcripción pErk o Erk en una muestra individual, y correlacionar un nivel reducido de los objetivos de transcripción con una respuesta positiva a la administración del inhibidor de ACK irreversible (incluyendo, por ejemplo, un compuesto de fórmula (I)).
Tratamientos de combinación En algunas modalidades, las composiciones del inhibidor de Btk irreversible descrito en la presente, se usan en combinación con otros reactivos terapéuticos bien conocidos que se seleccionan por su valor terapéutico para la condición que se va a tratar. En general, las composiciones descritas en la presente y, en modalidades en donde se usa una terapia de combinación, otros agentes, no tienen que administrarse en la misma composición farmacéutica, y son opcionales, debido a que diferentes características físicas y químicas tienen que administrarse por vías diferentes. La administración inicial se hace, por ejemplo, de acuerdo con protocolos establecidos, y entonces, con base en los efectos observados, se modifican la dosificación, los modos de administración y las horas de administración.
En ciertos casos, es adecuado administrar por lo menos un compuesto inhibidor de Btk irreversible descrito en la presente, en combinación con otro agente terapéutico. Sólo a manera de ejemplo, si uno de los efectos secundarios experimentados por un individuo después de que recibe uno de los compuestos inhibidores de Btk irreversibles descritos en la presente es náusea, entonces es adecuado administrar un agente contra la náusea en combinación con el agente terapéutico inicial. O, sólo a manera de ejemplo, la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en la presente es aumentada por la administración de un adyuvante (es decir, por si mismo el adyuvante tiene beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, el beneficio terapéutico general para el paciente es aumentado). O, sólo a manera de ejemplo, el beneficio experimentado por un individuo es incrementado por la administración de uno de los compuestos descritos en la presente con otro agente terapéutico (el cual incluye también un régimen terapéutico) que tenga también beneficio terapéutico. En cualquier caso, sin tener en cuenta la enfermedad o el trastorno que está siendo tratado, el beneficio general experimentado por el paciente es, en algunas modalidades, simplemente aditivo de los dos agentes terapéuticos o, en otras modalidades, el paciente experimenta un beneficio sinérgico.
La elección particular de los compuestos usados dependerá del diagnóstico de los médicos a cargo y su juicio de la condición del paciente y el protocolo de tratamiento adecuado. Los compuestos se administran opcionalmente concurrentemente (por ejemplo, simultáneamente, esencialmente simultáneamente o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencialmente, dependiendo de la naturaleza del trastorno, la condición del paciente y la elección real de compuestos usados. La determinación del orden de administración, y el número de repeticiones de administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento, se basan en una evaluación de la enfermedad que está siendo tratada y la condición del paciente.
En algunas modalidades, las dosificaciones terapéuticamente efectivas varían cuando los fármacos se usan en combinaciones de tratamiento. Métodos para determinar experimentalmente las dosificaciones terapéuticamente efectivas de fármacos y otros agentes para su uso en regímenes de tratamiento de combinación, se describen en la literatura. Por ejemplo, el uso de dosificación metronómica, es decir, proveyendo dosis menores más frecuentes para reducir al mínimo efectos secundarios tóxicos, se ha descrito extensivamente en la literatura. El tratamiento de combinación incluye además tratamientos periódicos que se inician y finalizan en varios tiempos para facilitar el manejo clínico del paciente.
Para las terapias de combinación descritas en la presente, las dosificaciones de los compuestos co-administrados variarán, de hecho, dependiendo del tipo de co-fármaco usado, del fármaco específico usado, del trastorno que está siendo tratado, etc. Además, cuando se co-administra con uno o más agentes biológicamente activos, el compuesto provisto en la presente se administra ya sea simultáneamente con los agentes biológicamente activos, o secuencialmente. Si se administra secuencialmente, el médico a cargo decidirá la secuencia adecuada de administración de una proteína en combinación con los agentes biológicamente activos.
En cualquier caso, los agentes terapéuticos múltiples (uno de los cuales es un compuesto de fórmula (A1-A6), (B1-B6), (C1-C6) o (D1-D6) descrito en la presente) se administran opcionalmente en cualquier orden o incluso simultáneamente. Si se administran simultáneamente, los agentes terapéuticos múltiples se proveen opcionalmente en una forma individual unificada, o en formas múltiples (sólo a manera de ejemplo, como una pildora individual o como dos pildoras separadas). En algunas modalidades, uno de los agentes terapéuticos se da en dosis múltiples, o ambos se dan como dosis múltiples. Si no son simultáneos, la oportunidad entre las dosis múltiples es de aproximadamente más de cero semanas a menos de aproximadamente cuatro semanas. Además, los métodos de combinación, composiciones y formulaciones no se limitarán al uso de sólo dos agentes; se contempla también el uso de combinaciones terapéuticas múltiples.
Se entiende que el régimen de dosificación para tratar, prevenir o mejorar las condiciones para las cuales se busca alivio, puede modificarse de acuerdo con una variedad de factores. Estos factores incluyen el trastorno del cual el sujeto sufre, así como la edad, peso, sexo, dieta y condición médica del sujeto. De esta manera, el régimen de dosificación realmente usado puede variar ampliamente y, por lo tanto, puede desviarse de los regímenes de dosificación expuestos en la presente.
En algunas modalidades, los agentes terapéuticos que constituyen la terapia de combinación descrita en la presente se administran en una forma de dosificación combinada, o en formas de dosificación separadas destinadas para administración sustancialmente simultánea. En algunas modalidades, los agentes farmacéuticos que constituyen la terapia de combinación se administran secuencialmente, siendo administrado cualquier compuesto terapéutico por un régimen que requiere administración en dos pasos. En algunas modalidades, el régimen de administración en dos pasos requiere la administración secuencial de los agentes activos o la administración espaciada de los agentes activos separados. El período entre los pasos de administración múltiples varía de unos cuantos minutos a varias horas, dependiendo de las propiedades de cada agente farmacéutico, tales como potencia, solubilidad, biodisponibilidad, vida media en plasma y perfil cinético del agente farmacéutico. En algunas modalidades, la variación circadiana de la concentración de la molécula objetivo determina el intervalo de dosis óptimo.
Además, los compuestos descritos en la presente se usan también opcionalmente en combinación con procedimientos que proveen beneficio adicional o sinérgico al paciente. Sólo a manera de ejemplo, se espera que los pacientes encuentren beneficio terapéutico y/o profiláctico en los métodos descritos en la presente, en donde la composición farmacéutica de un compuesto descrito en la presente y/o combinaciones con otros agentes terapéuticos se combinen con la realización de pruebas genéticas para determinar si ese individuo es un portador de un gen muíante que se sabe está correlacionado con ciertas enfermedades o condiciones.
Los compuestos descritos en la presente y las terapias de combinación se administran antes, durante o después de la ocurrencia de un trastorno, y la oportunidad de administrar la composición que contiene un compuesto es variable. En algunas modalidades, los compuestos se usan como un profiláctico, y se administran continuamente a sujetos con una propensión a desarrollar condiciones o enfermedades para prevenir la ocurrencia del trastorno. En algunas modalidades, los compuestos y las composiciones se administran a un individuo durante o tan pronto como sea posible después del inicio de los síntomas. En algunas modalidades, la administración de los compuestos se inicia dentro de las primeras 48 horas del inicio de los síntomas, dentro de las primeras 6 horas del inicio de los síntomas, o dentro de 3 horas del inicio de los síntomas. En algunas modalidades, la administración inicial es por medio de cualquier vía práctica tal como, por ejemplo, una inyección intravenosa, una inyección de bolo, infusión durante 5 minutos a aproximadamente 5 horas, una pildora, una cápsula, parche transdérmico, suministro bucal, y similares, o combinaciones de los mismos. Un compuesto debe administrarse tan pronto como sea practicable después de que el inicio de un trastorno sea detectado o se sospeche del mismo, y por una duración de tiempo necesaria para el tratamiento de la enfermedad tal como, por ejemplo, de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 3 meses. La duración del tratamiento puede variar para cada sujeto, y la duración puede determinarse usando los criterios conocidos. En algunas modalidades, el compuesto o formulación que contiene al compuesto se administra por cuando menos 2 semanas, entre aproximadamente 1 mes y aproximadamente 5 años, o de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 3 años.
Ejemplos de agentes terapéuticos para su uso en combinación con un compuesto inhibidor irreversible En algunas modalidades, en donde el sujeto está sufriendo de (o está en riesgo de que sufra) un trastorno caracterizado por la presencia o el desarrollo de uno o más tumores sólidos, el sujeto se trata con un compuesto inhibidor de Btk irreversible en cualquier combinación con uno o más de otros agentes contra el cáncer. En algunas modalidades, uno o más de los agentes contra el cáncer son agentes pro-apoptóticos. Ejemplos de agentes contra el cáncer incluyen, pero no están limitados a, cualquiera de los siguientes: gosipol, genasense, polifenol E, clorofusina, ácido retinoico todo trans (ATRA), briostatina, ligando inductor de apoptosis relacionada con el factor de necrosis tumoral (TRAIL), 5-aza-2'-desoxicitidina, ácido retinoico todo trans, doxorrubicina, vincristina, etopósido, gemcitabina, imatinib (Gleevec®), geldanamicina, 17-N-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17-AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomib, trastuzumab, BAY 1 1 -7082, PKC412 o PD184352, Taxol™, referido también como "paclitaxel", que es un fármaco contra el cáncer bien conocido que actúa aumentando y estabilizando la formación de microtúbulos, y análogos de Taxol™, tal como Taxotere™. Se ha mostrado también que compuestos que tienen el esqueleto básico de taxano como una característica de estructura común, tienen la capacidad de detener las células en las fases G2-M debido a los microtúbulos estabilizados y, en algunas modalidades, son útiles para tratar el cáncer en combinación con los compuestos descritos en la presente.
Otros ejemplos de agentes contra el cáncer para su uso en combinación con un compuesto inhibidor de Btk irreversible, incluyen inhibidores de la señalización de proteina cinasa activada por mitógeno, por ejemplo, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901 , ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina o LY294002; inhibidores de Syk; inhibidores de mTOR; y anticuerpos (por ejemplo, rituxán).
Otros agentes contra el cáncer para su uso en combinación con un compuesto inhibidor de Btk irreversible, incluyen adriamicina, dactinomicina, bleomicina, vinblastina, cisplatino, acivicina; aclarrubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleukin; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfán; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucilo; cirolemicina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; clorhidrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diazicuona; doxorrubicina; clorhidrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirrubicina; erbulozol; clorhidrato de esorrubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarrubicina; ifosfamida; ümofosina; interleucina II (incluyendo interleucina II recombinante, o rlL2), interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-n1 ; interferón alfa-n3; interferón beta-1 a; interferón gamma-1 b; iproplatino; clorhidrato de irinotecan; acetato de lanreótido; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisurán; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfán; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sódico; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódico; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreótido; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; y clorhidrato de zorrubicina.
Otros agentes contra el cáncer para su uso en combinación con un compuesto inhibidor de Btk irreversible, incluyen: 20-epi-1 , 25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarrubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleukin; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores - de angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína 1 morfogenética anti-dorsalización; antiandrógeno; antiestrógeno; antineoplastón; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de apoptosis; reguladores de apoptosis; ácido apurinico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1 ; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonsitas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina, betaclamicina B; ácido betulinico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; IL-2 anti-viruela del canario; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína cinasa (ICOS); castanoespermína; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816, crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas, cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina, dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diazicuona; didemnina B, didox, dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; 9-dioxamicina; difenil espiromustina; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA, ebselén; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemene; emitefur; epirrubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastím; finasterida; flavopirídol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorrubicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinio texafirína; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; hepsuifam; heregulina; hexametilen bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor de crecimiento 1 tipo insulina, agonistas de interferón; interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; ¡rsogladina; ¡sobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplacinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreótido; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolestatina; letrozol; factor inhibidor de leucemia; interferón alfa de leucocitos; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido de disacárido lipofilico; compuestos de platino lipofilicos; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; lutecio texafrina; lisofilina; péptidos liticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN de doble cadena no apareado; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; mitotoxina; factor de crecimiento de fibroblastos; saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotrofina coriónica humana; monofosforil lípido A + pared celular de Mycobactehum; mopidamol; inhibidores de genes de resistencia a fármacos múltiples; terapia basada en el supresor 1 de tumores múltiples; agentes contra el cáncer de mostaza; micoperóxido B; extracto de la pared celular de Mycobacterium; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim, nedaplatino; nemorrubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; 06-bencilguanina; octreótido; okicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetron; oracina; inductor de citocina oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato sódico de pentosán; pentostatina; pentrozol; perflubrón; perfosfamida; alcohol perililico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador de plasminogeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfimer sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; modulador inmune basado en proteína A; inhibidor de proteína cinasa C; inhibidores de proteína cinasa C; microalgal; inhibidores de proteína tírosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa, purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno y hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de ras farnesil proteína transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; Rll retinamida; rogletimida; rohitucina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1 ; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1 ; semustina; inhibidor 1 derivado de senescencia; oligonucleótidos sentido; inhibidores de la transducción de señales; moduladores de la transducción de señales, proteína de unión a antigeno de cadena sencilla; sizofirán; sobuzoxano; borocaptato sódico; fenilacetato sódico; solverol; proteína de unión a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1 , escualamina; inhibidor de células madre; inhibidores de la división de células madre; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; glucosaminoglucanos sintéticos; talimustina; metyoduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinan; hormona tiroideoestimulante; etiopurpurina de etil estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de células madre totipotenciales; inhibidores de traducción; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de tirosina cinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de urocinasa; vapreótido; variolina B; sistema de vector, terapia génica con eritrocitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; y zinostatin estimalamer.
Otros agentes contra el cáncer para su uso en combinación con un compuesto inhibidor de Btk irreversible, incluyen agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales u hormonas, por ejemplo, mostazas de nitrógeno (por ejemplo, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucilo, etc.), alquil sulfonatos (por ejemplo, busulfán), nitrosoureas (por ejemplo, carmustina, lomustina, etc.) o triazenos (decarbazina, etc.). Ejemplos de antimetabolitos incluyen, pero no están limitados a, análogo de ácido fólico (por ejemplo, metotrexato), análogos de pirimidina (por ejemplo, citarabina) o análogos de purina (por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina).
Ejemplos de productos naturales útiles en combinación con un compuesto inhibidor de Btk irreversible incluyen, pero no están limitados a, alcaloides de vincapervinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina), epipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), antibióticos (por ejemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina), enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa), o modificadores de respuesta biológica (por ejemplo, interferón alfa).
Ejemplos de agentes alquilantes para su uso en combinación con un compuesto inhibidor de Btk irreversible incluyen, pero no están limitados a, mostazas de nitrógeno (por ejemplo, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucilo, melfalán, etc.), etilenimina y metilmelaminas (por ejemplo, hexametilmelamina, tiotepa), alquil sulfonatos (por ejemplo, busulfán), nitrosoureas (por ejemplo, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, etc.) o triazenos (decarbazina, etc.). Ejemplos de antimetabolitos incluyen, pero no están limitados a, análogo de ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) o análogos de pirimidina (por ejemplo, fluorouracilo, floxouridina, citarabina), análogos de purina (por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina).
Ejemplos de hormonas y antagonistas útiles en combinación con un compuesto inhibidor de Btk irreversible incluyen, pero no están limitados a, adrenocorticosteroides (por ejemplo, prednisona), progestinas (por ejemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona), estrógenos (por ejemplo, dietilestilbestrol, etinil estradiol), antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno), andrógenos (por ejemplo, propionato de testosterona, fluoximesterona), antiandrógenos (por ejemplo, flutamida), análogo de hormona liberadora de gonadotropina (por ejemplo, leuprolida). Otros agentes para su uso en los métodos y composiciones descritos en la presente para el tratamiento o prevención de cáncer, incluyen complejos de coordinación de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino), antracenodiona (por ejemplo, mitoxantrona), urea sustituida (por ejemplo, hidroxiurea), derivado de metil hidrazina (por ejemplo, procarbazina), supresor adrenocortical (por ejemplo, mitotano, aminoglutetimida).
Ejemplos de agentes contra el cáncer que actúan deteniendo a las células en las fases G2-M debido a los microtúbulos estabilizados, y los cuales pueden usarse en combinación con un compuesto inhibidor de Btk irreversible incluyen, sin limitación, fármacos puestos a la venta en el mercado y fármacos en desarrollo.
En donde el sujeto está sufriendo de, o está en riesgo de que sufra de, un trastorno tromboembólico (por ejemplo, accidente cerebrovascular), en algunas modalidades, el individuo es tratado con un compuesto inhibidor de Btk irreversible en cualquier combinación con uno o más de otros agentes antitromboembólicos. Ejemplos de agentes antitromboembólicos incluyen, pero no están limitados a, cualquiera de los siguientes: agentes trombolíticos (por ejemplo, alteplasa, anistreplasa, estreptocinasa, urocinasa o activador de plasminógeno tisular), heparina, tinzaparina, warfarina, dabigatran (por ejemplo, etexilato de dabigatran), inhibidores del factor Xa (por ejemplo, fondaparinux, draparinux, rivaroxaban, DX-9065a, otamixaban, LY517717 o YM150), inhibidores del factor Vlla, ticlopidina, clopidogrel, CS-747 (prasugrel, LY640315), ximelagatran o BIBR 1048.
Composición/formulación farmacéutica Las composiciones farmacéuticas se formulan en una manera convencional, usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que incluyen excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Un resumen de composiciones farmacéuticas descritas en la presente se encuentra, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, decimonovena edición (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H. A. y Lachman, L., eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; y Pharmaceuíical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, séptima ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999).
Una composición farmacéutica, como se usa en la presente, se refiere a una mezcla de un compuesto descrito en la presente tal como, por ejemplo, compuestos de cualquiera de fórmula (A1-A6), fórmula (B1-B6), fórmula (C1-C6), fórmula (D1-D6), fórmula (I) o fórmula (VII), con otros componentes químicos, tales como vehículos, estabilizadores, diluyentes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. En la práctica de los métodos de tratamiento o uso provistos en la presente, cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos descritos en la presente se administran en una composición farmacéutica a un mamífero que tiene un trastorno que se va a tratar. De preferencia, el mamífero es un humano. Los compuestos pueden usarse individualmente o en combinación con uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas.
Las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente se administran a un individuo por cualquier vía de administración adecuada que incluye, pero no está limitada a, las vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular), ¡ntranasal, bucal, tópica, rectal o transdérmica. Las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente incluyen, pero no están limitadas a, dispersiones liquidas acuosas, dispersiones auto-emulsificantes, soluciones sólidas, dispersiones liposomales, aerosoles, formas de dosificación sólidas, polvos, formulaciones de liberación inmediata, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, tabletas, cápsulas, pildoras, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación extendida, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones de materia en partículas múltiples, y formulaciones de liberación controlada e inmediata mixtas.
Las composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto descrito en la presente se fabrican opcionalmente en una manera convencional tal como, sólo a manera de ejemplo, por medio de procedimientos convencionales de mezclado, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, entrampado o compresión.
Las composiciones farmacéuticas incluirán por lo menos un compuesto descrito en la presente tal como, por ejemplo, un compuesto de cualquiera de fórmula (A1-A6), fórmula (B1-B6), fórmula (C1-C6), fórmula (D1-D6), fórmula (I) o fórmula (VII), como un ingrediente activo en forma de ácido libre o de base libre, o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable. Además, los métodos y composiciones farmacéuticas descritos en la presente incluyen el uso de N-óxidos, formas cristalinas (conocidas también como polimorfos), asi como metabolitos activos de estos compuestos que tengan el mismo tipo de actividad. En algunas situaciones, existen compuestos como tautómeros. Todos los tautómeros se incluyen dentro del alcance de los compuestos presentados en la presente. Además, en algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente existen en formas no solvatadas asi como formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares. Se considera también que se describen en la presente las formas solvatadas de los compuestos presentados en la presente.
Un "vehículo" o "materiales de vehículo" incluyen excipientes en farmacéutica, y se seleccionan con base en la compatibilidad con los compuestos descritos en la presente, tales como compuestos de cualquiera de fórmula (A1-A6), fórmula (B1-B6), fórmula (C1-C6), fórmula (D1 -D6), fórmula (I) o fórmula (VII), y las propiedades del perfil de liberación de la forma de dosificación deseada. Ejemplos de materiales de vehículo incluyen, por ejemplo, aglutinantes, agentes de suspensión, agentes de desintegración, agentes llenadores, agentes tensoactivos, solubilizadores, estabilizadores, lubricantes, agentes mojantes, diluyentes, y similares. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Predice oí Pharmacy, decimonovena edición (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Phanriaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; überman, H. A. y Lachman, L, eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, séptima ed. (Lippincott Williams & Wilkins 999).
Una "concentración mensurable en suero" o "concentración mensurable en plasma", describe la concentración en el suero sanguíneo o en el plasma sanguíneo, medida típicamente en mg, pg o ng de agente terapéutico por mi, di o I de suero sanguíneo, absorbida en el torrente sanguíneo después de la administración. Como se usa en la presente, las concentraciones mensurables en plasma se miden típicamente en ng/ml o pg/ml.
El término "farmacodinámica" se refiere a los factores que determinan la respuesta biológica observada respecto a la concentración de fármaco en un sitio de acción. El término "farmacocinética" se refiere a los factores que determinan el logro y mantenimiento de la concentración adecuada de fármaco en un sitio de acción.
El término "estado estable", como se usa en la presente, es cuando la cantidad de fármaco administrado es igual a la cantidad de fármaco eliminado dentro de un intervalo de dosificación que resulta en una meseta o exposición constante del fármaco en plasma.
Formas de dosificación Además, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente que incluyen un compuesto de cualquiera de fórmula (A1-A6), fórmula (B1-B6), fórmula (C1 -C6), fórmula (D1-D6), fórmula (I) o fórmula (VII) se formulan en cualquier forma de dosificación adecuada que incluye, pero no está limitada a, dispersiones orales acuosas, líquidos, geles, jarabes, elixires, suspensiones acuosas espesas, suspensiones, y similares, para ingestión oral por un individuo que se va a tratar, formas de dosificación oral sólidas, aerosoles, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones efervescentes, formulaciones liofilizadas, tabletas, polvos, pildoras, grageas, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación extendida, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones de materia en partículas múltiples, y formulaciones de liberación controlada y de liberación inmediata mixtas.
Las formas de dosificación sólidas farmacéuticas descritas en la presente, incluyen opcionalmente un compuesto descrito en la presente y uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como un vehículo compatible, aglutinante, agente llenador, agente de suspensión, agente saborizante, agente edulcorante, agente de desintegración, agente de dispersión, agente tensoactivo, lubricante, colorante, diluyente, solubilizador, agente humectante, plastificador, estabilizador, intensificador de penetración, agente mojante, agente antiespumante, antioxidante, conservador, o una o más combinaciones de los mismos. En otros aspectos, mediante el uso de procedimientos de recubrimiento estándar, tales como aquellos descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, vigésima edición (2000), se provee un recubrimiento de película alrededor de la formulación del compuesto de cualquiera de fórmula (A1-A6), fórmula (B1-B6), fórmula (C1-C6), fórmula (D1-D6), fórmula (I) o fórmula (VII). En una modalidad, algunas o todas las partículas del compuesto de cualquiera de fórmula (A1-A6), fórmula (B1-B6), fórmula (C1-C6), fórmula (D1-D6), fórmula (I) o fórmula (Vil), son recubiertas. En otra modalidad, algunas o todas las partículas del compuesto de cualquiera de fórmula (A1-A6), fórmula (B1-B6), fórmula (C1-C6), fórmula (D1 - D6), fórmula (I) o fórmula (VII), son microencapsuladas. En otra modalidad, las partículas del compuesto de cualquiera de fórmula (A1-A6), fórmula (B1-B6), fórmula (C1-C6), fórmula (D1-D6), fórmula (I) o fórmula (VII), no son microencapsuladas y son no recubiertas.
Ejemplos de métodos de dosificación y regímenes de tratamiento En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente se usan en la preparación de medicamentos para la inhibición de Btk o un homólogo de la misma, o para el tratamiento de enfermedades o condiciones que se benefician, por lo menos en parte, de la inhibición de Btk o un homólogo de la misma. En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente se usan en la preparación de medicamentos para la inhibición de HER4 o uno de sus homólogos, o para el tratamiento de enfermedades o condiciones que se benefician, por lo menos en parte, de la inhibición de HER4 o uno de sus homólogos. Además, un método para tratar cualquiera de las enfermedades o condiciones descritas en la presente en un individuo que necesita de dicho tratamiento, implica la administración de composiciones farmacéuticas que contengan por lo menos un compuesto de cualquiera de fórmula (A1-A6), fórmula (B1-B6), fórmula (C1-C6), fórmula (D1-D6), fórmula (I) o fórmula (VII) descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito activo farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en cantidades terapéuticamente efectivas a dicho sujeto.
En algunas modalidades, las composiciones que contienen a los compuestos descritos en la presente, se administran para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un individuo que sufre ya de un trastorno, en una cantidad suficiente para curar o por lo menos detener parcialmente los síntomas del trastorno. Las cantidades efectivas para este uso dependerán de la severidad y el curso del trastorno, la terapia previa, el estado de salud de paciente y su peso y respuesta a los fármacos, y el juicio del médico a cargo.
En aplicaciones profilácticas, las composiciones que contienen a los compuestos descritos en la presente se administran a un individuo susceptible a, o de otra manera en riesgo de, una enfermedad o trastorno particular. Se define que dicha cantidad es una "cantidad o dosis profilácticamente efectiva". En este uso, las cantidades precisas dependen también del estado de salud, peso, y similares del paciente. Cuando se usan en un individuo, las cantidades efectivas para este uso dependerán de la severidad y el curso de la enfermedad, el trastorno, la terapia previa, el estado de salud del paciente y su respuesta a los fármacos, y el juicio del médico a cargo.
En algunas modalidades, el inhibidor de cinasa irreversible se administra al paciente sobre una base regular, por ejemplo, tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, un día sí y otro no, o cada 3 días. En otras modalidades, el inhibidor de cinasa irreversible se administra al paciente sobre una base intermitente, por ejemplo, dos veces al día, seguidas de una vez al día seguida de tres veces al día; o los dos primeros días de cada semana; o el primer, segundo y tercer día de una semana. En algunas modalidades, la dosificación intermitente es tan efectiva como una dosificación regular. En otras modalidades o en modalidades alternativas, el inhibidor de cinasa irreversible se administra sólo cuando el paciente exhibe un síntoma particular, por ejemplo, el inicio de dolor, o el inicio de una fiebre, o el inicio de una inflamación, o el inicio de un trastorno de la piel.
En el caso en donde la condición de paciente no mejore, a discreción del médico, los compuestos pueden administrarse crónicamente, es decir, por un período extendido, incluyendo por toda la duración de la vida del paciente para mejorar o de otra manera controlar o limitar los síntomas del trastorno del paciente.
En el caso en donde el estado del paciente no mejore, a discreción del médico, la administración de los compuestos puede ser o continuamente; en forma alternativa, la dosis del fármaco que está siendo administrado puede reducirse temporalmente o suspenderse temporalmente por una cierta duración de tiempo (es decir un "día feriado de fármaco"). La duración del día feriado de fármaco puede variar entre 2 días y 1 año, incluyendo sólo a manera de ejemplo, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días, 35 días, 50 días, 70 días, 100 días, 120 días, 150 días, 180 días, 200 días, 250 días, 280 días, 300 días, 320 días, 350 días o 365 días. La reducción de la dosis durante un día feriado de fármaco puede ser de 10% a 100% incluyendo, sólo a manera de ejemplo, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100%.
Una vez que haya ocurrido la mejora de las condiciones del paciente, se administra una dosis de mantenimiento, si es necesario. Después, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, pueden ser reducidas, como una función de los síntomas, a un nivel al cual la enfermedad sea mejorada o el trastorno sea retenido. Sin embargo, los pacientes pueden requerir tratamiento intermitente sobre una base a largo plazo tras cualquier recurrencia de síntomas.
La cantidad de un agente dado que corresponderá a dicha cantidad variará, dependiendo de factores tales como el compuesto particular, el trastorno y su severidad, o la identidad (por ejemplo, peso) del sujeto u hospedero que necesita de tratamiento, y se determina de acuerdo con las circunstancias particulares en torno al caso incluyendo, por ejemplo, el agente especifico que está siendo administrado, la vía de administración, la condición que está siendo tratada, y el sujeto u hospedero que está siendo tratado. Sin embargo, en general, las dosis usadas para el tratamiento de un humano adulto estarán típicamente en la escala de 0.02-5000 mg por día, o de aproximadamente 1-1500 mg por día. La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una dosis individual o como dosis divididas administradas simultáneamente (o durante un período corto), o a intervalos adecuados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día.
La composición farmacéutica descrita en la presente puede estar en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración individual de dosificaciones precisas. En la forma de dosificación unitaria, la formulación se divide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas de uno o más compuestos. La dosificación unitaria puede estar en la forma de un empaque que contiene cantidades discretas de la formulación. Ejemplos no limitativos son tabletas o cápsulas empacadas, y polvos en viales o ampolletas. Las composiciones en suspensión acuosa pueden ser empacadas en contenedores de dosis individuales no resellables. En forma alternativa, pueden usarse contenedores resellables de dosis múltiples, en cuyo caso es típico incluir un conservador en la composición. Sólo a manera de ejemplo, las formulaciones para inyección parenteral pueden presentarse en forma de dosificación unitaria que incluye, pero no está limitada a, ampolletas, o en contenedores de dosis múltiples, con un conservador añadido.
Las escalas anteriores son sólo sugestivas, ya que el número de variables con respecto a un régimen de tratamiento individual es grande, y desviaciones considerables de estos valores recomendados no son raras. Dichas dosificaciones pueden ser alteradas, dependiendo de muchas variables, no limitadas a la actividad del compuesto usado, el trastorno que se va a tratar, el modo de administración, los requerimientos del sujeto individual, la severidad del trastorno que está siendo tratado, y el juicio del médico especialista.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos regímenes terapéuticos pueden determinarse por procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos de células o animales experimentales que incluyen, pero no están limitados a, la determinación de la LD50 (la dosis letal para 50% de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, y puede expresarse como la relación entre la LD50 y la ED50. Se prefieren compuestos que exhiban altos índices terapéuticos. Los datos obtenidos de las pruebas del cultivo de células y estudios en anímales, pueden usarse en la formulación de una gama de dosificación para su uso en humanos. La dosificación de dichos compuestos está de preferencia dentro de una escala de concentraciones en la circulación que incluyen la ED5o con toxicidad mínima. La dosificación puede variar dentro de esta escala, dependiendo de la forma de dosificación usada y la vía de administración utilizada.
Estrategias de dosificación para incrementar la selectividad Descritos en la presente, son inhibidores de cinasa irreversibles que son selectivos por una o más ACKs, incluyendo Btk, un homólogo de Btk, una ACK, HER4 y un homólogo de cinasa císteína de Btk. En algunas modalidades, los inhibidores irreversibles descritos en la presente se unen también reversiblemente a otras cinasas (algunas de las cuales, en algunas modalidades, son también ACKs). Como un medio para aumentar el perfil de selectividad, dichos inhibidores se formulan (la formulación incluye modificaciones químicas del inhibidor, el uso de excipientes en una composición farmacéutica, y combinaciones de los mismos) de modo que el perfil farmacocinético favorezca la selectividad incrementada de los inhibidores por una ACK sobre una no ACK. Sólo a manera de ejemplo, se formula una ACK para que tenga una vida media corta en plasma. En otras modalidades, se formula una ACK para que tenga una vida media extendida en plasma.
Por ejemplo, como se muestra en los ejemplos, el compuesto 1 y el compuesto 12 tienen una vida media corta in vivo. En contraste, el compuesto 7 y el compuesto 8 tienen una vida media in vivo significativamente más larga (figura 5). Se predice que compuestos tales como los compuestos 1 y 12 tienen selectividad aumentada por cinasas in vivo, debido a que la inhibición será sostenida sólo para aquellas cinasas que sean inhibidas irreversiblemente. Además, dado que los inhibidores de cinasa irreversibles descritos en la presente tienen actividades reversibles (en general para no ACKs) e irreversibles (generalmente para ACKs), se seleccionan propiedades in vivo de absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) para optimizar el índice terapéutico. Específicamente, en algunas modalidades, los compuestos rápidamente depurados causan sólo inhibición breve de los objetivos reversiblemente inhibidos, mientras que mantienen inhibición sostenida de los objetivos irreversiblemente inhibidos. Dependiendo del grado al cual la inhibición sostenida de objetivos particulares resulta en efectos terapéuticos o toxicidades, los presentes inventores identifican compuestos con una combinación óptima de perfiles de selectividad in vitro y propiedades de ADME in vivo.
En una modalidad, son inhibidores de cinasa que se unen selectivamente e irreversiblemente a una proteína tirosina cinasa seleccionada de Btk, un homólogo de Btk, una ACK, HER4 y un homólogo de cinasa cisteina de Btk, en donde el inhibidor de cinasa se une reversiblemente y no selectivamente a una multiplicidad de proteina tirosina cinasas, y además en donde la vida media en plasma del inhibidor de cinasa es menor de aproximadamente 4 horas. En dicha modalidad, el inhibidor de cinasa se une selectivamente e irreversiblemente a por lo menos uno de Btk, Jak3, Blk, Bmx, Tec e Itk. En otra modalidad, el inhibidor de cinasa se une selectivamente e irreversiblemente a Btk. En otra modalidad, el inhibidor de cinasa se une selectivamente e irreversiblemente a Jak3. En otra modalidad, el inhibidor de cinasa se une selectivamente e irreversiblemente a Tec. En otra modalidad, el inhibidor de cinasa se une selectivamente e irreversiblemente a Btk y Tec. En otra modalidad, el inhibidor de cinasa se une selectivamente e irreversiblemente a Blk. En otra modalidad, el inhibidor de cinasa se une reversiblemente y no selectivamente a una multiplicidad de inhibidores de proteina cinasa de la familia de src. En otra modalidad, la vida media en plasma del inhibidor de cinasa es menor de aproximadamente 3 horas. En otra modalidad, la vida media en plasma del inhibidor de cinasa es menor de aproximadamente 2 horas.
En una modalidad, son inhibidores de cinasa que se unen selectivamente e irreversiblemente a una proteína tirosina cinasa seleccionada de Btk, un homólogo de Btk, una ACK, HER4 y un homólogo de cinasa cisteina de Btk, en donde el inhibidor de cinasa se une reversiblemente y no selectivamente a una multiplicidad de proteína tirosina cinasas, y además en donde la vida media en plasma del inhibidor de cinasa es mayor de aproximadamente 12 horas. En dicha modalidad, el inhibidor de cinasa se une selectivamente e irreversiblemente a por lo menos uno de Btk, Jak3, Blk, Bmx, Tec e Itk. En otra modalidad, el inhibidor de cinasa se une selectivamente e irreversiblemente a Btk. En otra modalidad, el inhibidor de cinasa se une selectivamente e irreversiblemente a Jak3. En otra modalidad, el inhibidor de cinasa se une selectivamente e irreversiblemente a Tec. En otra modalidad, el inhibidor de cinasa se une selectivamente e irreversiblemente a Btk y Tec. En otra modalidad, el inhibidor de cinasa se une selectivamente e irreversiblemente a Blk. En otra modalidad, el inhibidor de cinasa se une reversiblemente y no selectivamente a una multiplicidad de inhibidores de proteína cinasa de la familia de src. En otra modalidad, la vida media en plasma del inhibidor de cinasa es mayor de aproximadamente 16 horas.
En una modalidad particular de cualquiera de los inhibidores de cinasa mencionados anteriormente, dichos inhibidores de cinasa tienen la estructura de fórmula (VII): en donde es una porción que se une al sitio activo de una cinasa, incluyendo una tirosina cinasa, e incluyendo además un homólogo de cinasa cisteina de Btk; Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno, heteroalquileno, arileno, heteroarileno, heterocicloalquileno, cicloalquileno, alquilenarileno, alquilenheteroarileno, alquilencicloalquileno y alquilenheterocicloalquileno; Z es C(=0), OC(=0), NHC(=0), NCH3C(=0), C(=S), S(=0)x, OS(=0)x, NHS(=0)x, en donde x es 1 ó 2; R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo de C C4 no sustituido, alquilo de C C4 sustituido, heteroalquilo de Ci-C4 no sustituido, heteroalquilo de C-1-C4 sustituido, cicloalquilo de C3-C6 no sustituido, cicloalquilo de C3-C6 sustituido, heterocicloalquilo de C2-C6 no sustituido y heterocicloalquilo de C2-C6 sustituido; o R7 y Re considerados en conjunto forman un enlace; R6 es H, alquilo de C C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo de Ci-C6, alquilaminoalquilo de C Ce, hidroxialquilaminoalquilo de C Ce, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C C4(arilo), alquilo de C C4(heteroarilo), alquilo de d-C4(cicloalquilo de C3-C8) o alquilo de C C4(heterocicloalquilo de C2-C8); y metabolitos farmacéuticamente activos o solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra modalidad, en el inhibidor de cinasa porción de biarilo fusionado sustituido seleccionado de: En otra modalidad de dichas cinasas: Z es C(=0), N HC(=0), NCH3C(=0) o S(=0)2.
El inhibidor de cinasa de la reivindicación 49, en donde: cada uno de R7 y R8 es H ; o R7 y R8 considerados en conjunto forman un enlace.
En otra modalidad de dichas cinasas: R6 es H , alquilo de C-1 -C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C C4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo de C C6, alquilaminoalquilo de C Ce, hidroxialquilaminoalquilo de C C8, alcoxialquilaminoalquilo de C i-C8, alquilo de C C4(arilo), alquilo de C C4(heteroarilo), alquilo de C C4(cicloalquilo de C3-C8) o alquilo de CrC4(heterocicloalquilo de C2-C8).
En otra modalidad de dichas cinasas: Y es un anillo de cicloalquileno de 4, 5, 6 ó 7 miembros; o Y es un anillo de heterocicloalquileno de 4, 5, 6 ó 7 miembros; o Y es un alquileno de C 1 -C4 , o anillo de heterocicloalquileno de 4, 5, 6 ó 7 miembros.
En otro aspecto de dichos métodos de dosificación, son formulaciones farmacéuticas que comprenden cualquiera de los inhibidores de ACK mencionados anteriormente, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, dichas formulaciones farmacéuticas se formulan para una vía de administración seleccionada de administración oral, administración parenteral, administración bucal, administración nasal, administración tópica o administración rectal. En ciertas modalidades, las formulaciones farmacéuticas se formulan para administración oral.
En otro aspecto de dichos métodos de dosificación, son métodos para tratar artritis reumatoide, que comprenden administrar a un individuo cualquiera de los inhibidores de ACK mencionados anteriormente, que se unen selectivamente e irreversiblemente a Btk y Tec.
En otro aspecto de dichas estrategias de dosificación, son métodos para incrementar la selectividad de un inhibidor de proteína tirosina cinasa de prueba que se une irreversiblemente y selectivamente a por lo menos un inhibidor de proteína cinasa seleccionado de Btk, un homólogo de Btk, un homólogo de cinasa cisteina de Btk, una ACK o HER4, en donde el inhibidor de proteína tirosina cinasa de prueba es modificado químicamente para disminuir la vida media en plasma hasta menos de aproximadamente 4 horas. En algunas modalidades, el inhibidor de proteína tirosina cinasa de prueba es modificado químicamente para disminuir la vida media en plasma a menos de aproximadamente 3 horas.
En otras modalidades, el inhibidor de proteína tirosina cinasa de prueba tiene la estructura de fórmula (VII): Fórmula (VII) en donde una porción que se une al sitio activo de una cinasa, incluyendo una tirosina cinasa, e incluyendo además un homólogo de cinasa cisterna de Btk; Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno, heteroalquileno, arileno, heteroarileno, heterocicloalquileno, ctcloalquileno, alquilenarileno, alquilenheteroarileno, alquilencicloalquileno y alquilenheterocicloalquileno; Z es C(=0), OC(=0), NHC(=0), NCH3C(=0), C(=S), S(=0)x, OS(=0)x, NHS(=0)x, en donde x es 1 ó 2; R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo de C1-C4 no sustituido, alquilo de C1-C4 sustituido, heteroalquilo de C C4 no sustituido, heteroalquilo de C1-C4 sustituido, cicloalquilo de C3-C6 no sustituido, cicloalquilo de C3-C6 sustituido, heterocicloalquilo de C2-C6 no sustituido y heterocicloalquilo de C2-C6 sustituido; o R7 y Re considerados en conjunto forman un enlace; y R6 es H , alquilo de C C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de d-C4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo de C1-C6, alquilaminoalquilo de Ci -Ce, hidroxialquilaminoalquilo de C C8, alcoxialquilaminoalquilo de C Ce, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o nó sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C1-C4(arilo), alquilo de CrC4(heteroarilo), alquilo de C C4(cicloalquilo de C3-C8) o alquilo de CrC4(heterocicloalquilo de C2-C8) .
En otra modalidad, el inhibidor de proteína tirosina cinasa de prueba se une no selectivamente y reversiblemente a una multiplicidad de proteína tirosina cinasas de la familia de src.
En otro aspecto de dichas estrategias de dosificación, son métodos para tratar un trastorno caracterizado por la presencia o el desarrollo de uno o más tumores sólidos, que comprenden administrar a un individuo que necesita una composición farmacéutica de cualquiera de los inhibidores de AC K mencionados anteriormente. Por ejemplo, como se muestra en los ejemplos, la breve exposición al compuesto 1 in vitro es suficiente para inhibir la activación de células B en células B humanas normales. Este protocolo imita la exposición predicha de las células al compuesto 1 in vivo, y demuestra que la inhibición de las células B es sostenida a pesar del arrastre del compuesto 1.
Kits/articulos de fabricación Para su uso en las aplicaciones terapéuticas descritas en la presente, se describen también en la presente kits y artículos de fabricación. En algunas modalidades, dichos kits incluyen un vehículo, empaque o contenedor que esté compartimentado para recibir uno o más contenedores tales como viales, tubos, y similares, cada uno de los contenedores incluyendo uno de los elementos separados para su uso en un método descrito en la presente. Contenedores adecuados incluyen, por ejemplo, matraces, viales, jeringas y tubos de prueba. Los contenedores pueden formarse de una variedad de materiales, tales como vidrio o plástico.
Los artículos de fabricación provistos en la presente contienen materiales de empacado. Materiales de empacado para su uso en los productos farmacéuticos empacados se mencionan, por ejemplo, en las patentes de E.U.A. Nos. 5,323,907, 5,052,558 y 5,033,252. Ejemplos de materiales de empacado farmacéutico incluyen, pero no están limitados a, empaques de burbuja, matraces, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, viales, contenedores, jeringas, y cualquier material de empacado adecuado para una formulación seleccionada y modo de administración y tratamiento deseado. Se contempla una amplia gama de formulaciones de los compuestos y composiciones provistos en la presente, como son una variedad de tratamientos para cualquier trastorno que se beneficie de la inhibición de Btk, o en el cual Btk sea un mediador o contribuidor a los síntomas o causa.
Por ejemplo, los contenedores incluyen uno o más compuestos descritos en la presente, opcionalmente en una composición o en combinación con otro agente como se describe en la presente. Los contenedores tienen opcionalmente un orificio de acceso estéril (por ejemplo, el contenedor es una bolsa de solución intravenosa o un vial que tiene un tapón horadable por una aguja de inyección hipodérmica). Dichos kits comprenden opcionalmente un compuesto con una descripción o etiqueta o instrucciones de identificación, que se relacionan con su uso en los métodos descritos en la presente.
Un kit incluirá típicamente uno o más contenedores adicionales, cada uno con uno o más de varios materiales (tales como reactivos, opcionalmente en forma concentrada, y/o dispositivos) deseables desde un punto de vista comercial y del usuario para el uso de un compuesto descrito en la presente. Ejemplos no limitativos de dichos materiales incluyen, pero no están limitados a, reguladores de pH, diluyentes, filtros, agujas, jeringas, vehículo, empaque, contenedor, vial y/o etiquetas del tubo que enlistan el contenido y/o las instrucciones para su uso, e inserciones del empaque con instrucciones para su uso. Una serie de instrucciones se incluirá también típicamente.
En algunas modalidades, una etiqueta está sobre o asociada con el contenedor. Una etiqueta puede estar sobre un contenedor cuando letras, números u otros caracteres que forman la etiqueta son unidos, moldeados o grabados en el contenedor mismo; una etiqueta puede estar asociada con un contenedor, cuando está presente dentro de un receptáculo o portador que sostiene también al contenedor, por ejemplo, como una inserción del empaque. Una etiqueta puede usarse para indicar que el contenido se usará para una aplicación terapéutica específica. La etiqueta puede indicar también instrucciones para el uso del contenido, tal como los métodos descritos en la presente.
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en un empaque o dispositivo dispensador el cual puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contienen un compuesto provisto en la presente. El empaque puede contener, por ejemplo, metal u hoja delgada de plástico, tal como un empaque de burbuja. El empaque o dispositivo dispensador puede ir acompañado de instrucciones para la administración. El empaque o dispensador puede ir acompañado también de una nota asociada con el contenedor en forma prescrita por una agencia gubernamental que regule la fabricación, el uso o la venta de formulaciones farmacéuticas, cuya nota refleje la aprobación, por la agencia, de la forma del fármaco para administración veterinaria o en humanos. Dicha nota, por ejemplo, puede ser el etiquetado aprobado por la U.S. Food and Drug Administration para fármacos de prescripción, o a la inserción del producto aprobado. Pueden prepararse también composiciones que contengan un compuesto provisto en la presente formulado en un vehículo farmacéutico compatible, puesto en un contenedor adecuado, y etiquetado para el tratamiento de una condición indicada.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos específicos y no limitativos se considerarán sólo como ilustrativos, y de ninguna manera limitan la presente descripción.
Síntesis de compuestos EJEMPLO 1 Preparación de 4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-dlpirimidina (intermediario 2) Se prepara 4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (intermediario 2), como se describe en la publicación de patente internacional No. WO 01/019829. En resumen, se añade ácido 4-fenoxibenzoico (48 g) a cloruro de tionilo (100 mL), y se calienta bajo reflujo suave por 1 hora. Se remueve el cloruro de tionilo por destilación, el aceite residual se disuelve en tolueno, y el material volátil se remueve a 80X/20 mbarias. El cloruro de ácido resultante se disuelve en tolueno (200 mL) y tetrahidrofurano (35 mL). Se añade malononítrilo (14.8 g), y la solución se agita a -10°C mientras se añade diísopropiletiletilamina (57.9 g) en tolueno (150 mL), mientras se mantiene la temperatura abajo de 0°C. Después de 1 hora a 0°C, la mezcla se agita a 20°C durante la noche. Se remueve clorhidrato de amina por filtración, y el filtrado se evapora en vacio. El residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con ácido sulfúrico 1.25 M, entonces con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. La evaporación de los solventes da un residuo semisólido, el cual se trata con un poco de acetato de etilo, para dar 4.1 g de 1 ,1-diciano-2-hidroxi-2-(4-fenoxifenil)eteno como un sólido blanco (punto de fusión de 160-162°C). El filtrado tras evaporación da 56.58 (96%) de 1 , 1-diciano-2-hidrox¡-2-(4-fenoxifenil)eteno como un sólido pardo-gris, el cual es suficientemente puro para uso posterior.
Se agita 1 ,1-diciano-2-hidroxi-2-(4-fenoxifenil)eteno (56.5 g) en acetonilrilo (780 ml_) y metanol (85 ml_) bajo nitrógeno a 0°C, mientras se añade diisopropiletilamina (52.5 ml_) seguida de trimetilsilildiazometano 2M (150 mL) en THF. La reacción se agita por 2 días a 20°C, y entonces se añaden 2 g de sílice (para cromatografía). La solución roja-parda se evapora en vacío, y el residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava bien con agua y entonces con salmuera, se seca y se evapora. El residuo se extrae con éter dietilico (3x250 mL), decantando a partir de aceite insoluble. La evaporación de los extractos de éter, da 22.5 g de 1 ,1-diciano-2-metoxi-2-(4-fenoxifenil)eteno como un sólido anaranjado pálido. El aceite insoluble se purifica por cromatografía de vaporización instantánea, para dar 15.0 g de un aceite anaranjado-rojo.
Se tratan 1 ,1-diciano-2-metoxi-2-(4-fenoxifenil)eteno (22.5 g) y aceite de 1 ,1-diciano-2-metoxi-2-(4-fenoxifenil)eteno (15 g) con una solución de hidrato de hidrazina (18 mL) en etanol (25 mL), y se calientan en el baño de vapor por 1 hora. Se añade etanol (15 mL) seguido de agua (10 mL). El sólido precipitado se recoge y se lava con etanol: agua (4:1 ), y entonces se seca al aire, para dar 3-amino-4-ciano-5-(4-fenoxifenil)pirazol como un sólido anaranjado pálido.
Se suspende 3-amino-4-ciano-5-(4-fenoxifenil)pirazol (29.5 g) en formamida (300 mL), y se calienta bajo nitrógeno a 180°C por 4 horas. La mezcla de reacción se enfría a 30°C, y se añade agua (300 mL). El sólido se recoge, se lava bien con agua, entonces con metanol y se seca al aire, para dar la 4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
EJEMPLO 2 Síntesis de 1 -(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pira2olof3.4-d1pirimidin-1 - il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 13) Síntesis del compuesto 13; a) trifenilfosfina (TPP), diazodicarboxilato de diisopropilo (PIAD), tetrahidrofurano (THF); b) TFA/CH CI?; entones cloruro de acriloilo, diisopropiletilamina (DIPEA), tetrahidrofurano (THF) Los compuestos descritos en la presente, se sintetizaron siguiendo los pasos esbozados en el esquema 1. Un ejemplo ilustrativo detallado de las condiciones de reacción mostradas en el esquema 1 , se describe para la síntesis de 1-((R)-2-((4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 13).
Se mezclaron 0.5 g de 4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina y 0.65 g de trifenilfosfina (TPP), junto con 15 mL de tetrahidrofurano (THF). Se añadió 2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-ter-butilo (0.5 g; 1.5 equivalentes) a la mezcla, seguido de la adición de diazodicarboxilato de diisopropilo (0.5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (acetona/C^C = 1/1), para dar el intermediario 3 (1.49 g).
Se trató el intermediario 3 (1.49 g) con 4 mL de TFA y 5 mL de CH2CI2, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró entonces hasta sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL), y se lavó entonces con NaHCO3 acuoso diluido (100 mL). La capa de acetato de etilo se secó (MgSC ), se filtró y se concentró hasta aproximadamente 20 mL, y entonces se añadió HCI/dioxano 4.0 M (1 mL), y se formó un precipitado amarillo. El sólido se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo (20 mL). El sólido se suspendió en acetato de etilo (100 mL), y de nuevo se lavó con NaHC03 acuoso diluido (100 mL). El acetato de etilo se secó (MgS04), se filtró y se concentró, para proveer 0.43 g de un sólido amarillo claro. El sólido (0.14 g, 0.36 mmoles) se agitó en THF (3 mL) y se añadió TEA (015 mL, 1.1 mmoles), seguida de enfriamiento de la reacción con un baño de hielo por 30 minutos, entonces se añadió cloruro de acriloilo (30 pL, 0.36 mmoles), y la reacción se agitó por 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (75 mL) y se lavó con NaHC03 acuoso diluido (100 mL). La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró. La cromatografía de vaporización instantánea (con CH2Cl2/MeOH = 20/1 ), dio 90 mg del compuesto 4 como un sólido blanco. EM (cale.) = 440.2; MS (M+1 ): 441.2.
EJEMPLO 3 Síntesis de 1 -((S)-2-((4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolor3.4-dlp¡rimidin- 1-il)metil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 14) La síntesis del compuesto 14 se logró, usando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 2. EM (cale): 440.2; MS (M+1 H): 441.2.
EJEMPLO 4 Síntesis de N-((1 r.4r)-4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolof3.4- dlpirimidin-1-il)ciclohexil)acrilamida La síntesis de este compuesto se logró, usando un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 2. EM (cale). 454.21 ; MS (M+1): 455.2.
EJEMPLO 5 Síntesis de N-(2-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1¦ il)etil)-N-metilacrilamida (compuesto 19) La síntesis de este compuesto se logró, usando un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 2. EM (cale): 414.18; MS (M+1 H): 415.2.
EJEMPLO 6 Síntesis de N-(2-(4-amino-3-(4-fenoxifentl)-1 H-pirazolor3,4-d1pirimidin-1 - il)ettl)acrilamtda (compuesto 23) La síntesis de este compuesto se logró, usando un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 2. EM (cale): 400.16; MS ( +1H): 401.2.
EJEMPLO 7 Síntesis de 1 -((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d1pirimidin- 1-il)piperidin-1-il)but-2-in-1-ona (compuesto 17) La síntesis de este compuesto se logró, usando un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 2. EM (cale): 452.2; MS (M+1 H): 453.2.
EJEMPLO 8 Síntesis de 1 -((R)-2-((4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-p¡razolor3.4- dlpirimidin-1 -il)metil)pirrolidin-1 -il)but-2-in-1 -ona (compuesto 15) La síntesis de este compuesto se logró, usando un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 2. EM (cale): 452.2; MS (M+1 H): 453.2.
EJEMPLO 9 Síntesis de (E)-1 -(( R)-2-((4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolof3.4- d1pirimidin-1 -il)metil)pirrolidin-1 -il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona (compuesto 11) La síntesis de este compuesto se logró, usando un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 2. EM (cale): 497.25; MS (M+1H): 498.2.
Usos terapéuticos de los compuestos inhibidores EJEMPLO 1 Inhibición del crecimiento de células tumorales de linfoma El compuesto 1 inhibe el crecimiento de células tumorales de liníoma. Una variedad de líneas de células de linfoma se incubó con una gama de concentraciones del compuesto 1 para determinar la GI50, la concentración que resulta en 50% de disminución en la proliferación celular (cuadro A). El compuesto 1 inhibe el crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto DOHH2 y DLCL2 (figura A y figura 1 B).
CUADRO A Cuadro ilustrativo de las concentraciones GI50 del compuesto 1 que resultan en 50% de disminución en la proliferación celular. Una variedad de líneas de células de linfoma se incubó con una gama de concentraciones del compuesto 1 Línea de Compuesto 1 células Gl50 (µ?) LY10 0.1 WSU-NHL 0.12 DOHH2 0.12 Mino 0.15 DHL6 0.18 WSU-DLCL2 0.5 DHL4 0.53 DHL10 3.69 Ramos 5.5 HF1 >10 LY19 >10 LY3 >10 DB >10 Para pruebas de proliferación celular in vitro, se sembraron células en placas de 96 cavidades en medio de crecimiento estándar (en la mayoría de los casos, RPMI + suero de ternera fetal a 10%), y se añadió el compuesto 1 en una serie de dilución de 9 puntos variando de 10 µ? a 0.04 µ? con DMSO a concentración final de 0.1 % en todas las cavidades. Después de 72 horas, se midió el número de células usando azul Alamar usando el protocolo del fabricante. Una serie de dilución de células no tratadas se realizó en paralelo para verificar que la prueba de azul Alamar reflejara confiablemente el número de células, y que las condiciones de crecimiento no fueran limitativas. Se calculó la GI50, la concentración que resulta en una disminución de 50% en el número de células, usando Calcusyn para ajusfar la curva de respuesta a la dosis. Se confirmaron los valores de GI50 en dos o más experimentos separados, para cada línea de células.
Para estudios de xenoinjertos de linfoma in vivo, células 5E6 DOHH2 o DLCL2 en matrigel a 50% se implantaron subcutáneamente en ratones SCID, y se dosificaron oralmente con el compuesto 1 comenzando cuando el tamaño del tumor alcanzó 100 mm2.
EJEMPLO 2 Inhibición de artritis inducida por colágena en un ratón El compuesto 1 inhibe la artritis inducida por colágena en el ratón. Se inyectó intradérmicamente a ratones DBA/1 OlaHsd machos con 150 microlitros de 2 mg/ml de colágena tipo II en adyuvante completo de Freund con M. tuberculosis como complemento, 4 mg/mL, y reforzado con la misma inyección 21 días después. Después de que se estableció la inflamación de la pata, se distribuyó aleatoriamente a los animales y el compuesto 1 o el vehículo se dosificó oralmente una vez por día, partiendo en el día 1. Se calificó la inflamación de la pata de 0 a 5, y se promedió a través de todas las patas de todos los animales por cada grupo en el estudio. El compuesto 1 a 12.5 mg/kg y 50 mg/kg revertió la inflamación hasta el final del estudio (día 1 1), mientras que 3.125 mg/kg redujeron significativamente el incremento en la inflamación de la pata (figura 2). Se incluyó dexametasona como un control positivo.
En otro estudio, se dosificó el compuesto 1 a 12.5 mg/kg a dichos ratones, durante: (a) cada día de un período de 1 1 días; (b) los días 1 , 2 y 3 de un período de 1 1 días; o (c) los días 9, 10 y 1 1 de un período de 1 1 días. La dosificación intermitente redujo el incremento en la inflamación de la pata. Además, se dosificó el compuesto 9 a dichos ratones a un nivel de 12.5 mg/kg o 50 mg/kg cada día de un período de 1 1 días. El compuesto 9 redujo el incremento en la inflamación de la pata.
EJEMPLO 3 Inhibición de lupus en un modelo de ratón El compuesto 1 inhibe la progresión de la enfermedad en el modelo de ratón MRL/1pr de lupus. El compuesto 1 a 3.125 mg/kg, 12.5 mg/kg y 50 mg/kg redujo significativamente la proteinuria, indicando mejora de la insuficiencia renal autoinmune progresiva vista en esta cepa de ratón (figura 3). Se dosificó oralmente a ratones MRL/1pr (cepa Jax 000485) una vez por día de 12 semanas de edad hasta las 20 semanas de edad, y se midieron los niveles de proteina en la orina semanalmente usando la varilla medidora Clinitech Multistick.
EJEMPLO 4 Inhibición de la desgranulación de células cebadas El compuesto 1 inhibe la desgranulación de células cebadas en un modelo de anafilaxis cutánea pasiva de ratón. El aumento de las dosis del compuesto 1 disminuye significativamente la cantidad de liberación del colorante azul de Evans, indicando activación de las células cebadas y permeabilización vascular disminuidas (figura 4).
Se sensibilizó a ratones con una inyección intradérmica de anti-DNP-lgE monoclonal en el dorso. 23 horas después, recibieron una dosis oral individual de compuesto 1 o vehículo. Después de una hora, se desafió a los animales con una inyección intravenosa de DNP-BSA y colorante azul de Evans. La desgranulación de las células cebadas lleva a permeabilidad vascular y la distribución del colorante en la piel del dorso. Se mide el área de extravasación después de 1 hora.
EJEMPLO 5 Composiciones farmacéuticas Las composiciones descritas a continuación se presentan con un compuesto de fórmula (A1-A6) para propósitos ilustrativos; cualquiera de los compuestos de cualquiera de las fórmulas (A1-A6), (B1-B6), (C1-C6) o (D1 -D6), se usan opcionalmente en dichas composiciones farmacéuticas.
EJEMPLO SA Composición parenteral Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para administración por inyección, se disuelven 100 mg de una sal soluble en agua de un compuesto de fórmula (A1-A6) en DMSO, y se mezcla entonces con 10 mL de solución salina estéril a 0.9%. La mezcla se incorpora en una forma unitaria de dosificación adecuada para administración por inyección.
EJEMPLO SB Composición oral Para preparar una composición farmacéutica para suministro oral, se mezclan 100 mg de un compuesto de fórmula (A1-A6) con 750 mg de almidón. La mezcla se incorpora en una unidad de dosificación oral tal como una cápsula de gelatina dura, la cual es adecuada para administración oral.
EJEMPLO 5C Composición sublingual (gragea dura) Para preparar una composición farmacéutica para suministro bucal, tal como una gragea dura, se mezclan 100 mg de un compuesto de fórmula (A1-A6) con 420 mg de azúcar en polvo, con 1.6 mL de jarabe de maíz ligero, 2.4 mL de agua destilada y 0.42 mL de extracto de menta. La mezcla se mezcla suavemente y se vierte en un molde para formar una gragea adecuada para administración bucal.
EJEMPLO 5D Composición para inhalación Para preparar una composición farmacéutica para suministro por inhalación, se mezclan 20 mg de un compuesto de fórmula (A1-A6) con 50 mg de ácido cítrico anhidro y 100 mL de solución de cloruro de sodio a 0.9%. La mezcla se incorpora en una unidad de suministro por inhalación, tal como un nebulizador, el cual es adecuado para administración por inhalación.
EJEMPLO SE Composición de gel rectal Para preparar una composición farmacéutica para suministro rectal, se mezclan 100 mg de un compuesto de fórmula (A1-A6) con 2.5 g de metilcelulosa (1500 mPa), 100 mg de metilparabeno, 5 g de glicerina y 100 mL de agua purificada. La mezcla de gel resultante se incorpora entonces en unidades de suministro rectal, tales como jeringas, las cuales son adecuadas para administración rectal.
EJEMPLO 5F Composición tópica de gel Para preparar una composición tópica farmacéutica de gel, se mezclan 100 mg de un compuesto de fórmula (A1-A6) con 1.75 g de hidroxipropilcelulosa, 10 mL de propilenglicol, 10 mL de miristato de isopropilo y 100 mL de alcohol purificado USP. La mezcla de gel resultante se incorpora entonces en contenedores, tales como tubos, los cuales son adecuados para administración tópica.
EJEMPLO 5G Composición de solución oftálmica Para preparar una composición de solución oftálmica farmacéutica, se mezclan 100 mg de un compuesto de fórmula (A1-A6) con 0.9 g de NaCI en 100 mL de agua purificada, y se filtran usando un filtro de 0.2 mieras. La solución isotónica resultante se incorpora entonces en unidades de suministro oftálmico, tales como contenedores de gotas oculares, los cuales son adecuados para administración oftálmica.
EJEMPLO 6 Los niveles de la señalización tónica de BCR predicen la respuesta al compuesto 1 Para identificar biomarcadores que se correlacionan con la respuesta al compuesto 1 , se investigaron eventos de fosforilación en la vía de transducción de señales de BCR. Se usó un panel de anticuerpos fosfoespecificos que reconocen sitios de fosforilación de activación en Syk, Btk, BLNK, PLC-g1 , PLC-g2, ERK y AKT, y se pusieron a prueba los efectos del compuesto 4 sobre la fosforilación basal y la fosforilación después de la estimulación de BCR dirigida por entrelazamiento de anti-lgM o anti-lgG. Los presentes inventores examinaron los patrones de fosforilación en una línea de células sensible al compuesto 1 (DOHH2) y una linea de células resistente al compuesto 1 (Ramos).
El compuesto 1 inhibe la mayoría de los eventos de fosforilación inducidos por el estímulo de BCR, con potencia similar en ambas lineas de células. Sin embargo, cuando los presentes inventores examinaron los niveles de fosforilación básales, encontraron mayor fosforilación basal en la linea de células DOHH2 en comparación con la línea de células de Ramos, indicando fosfo-ERK en particular mayores niveles de señalización basal o tónica en la línea de células DOHH2. Además, el compuesto 4 disminuyó significativamente los niveles de pERK en células DOHH2 no estimuladas (IC5o<10 nM), pero no en células de Ramos.
Se identificó un panel de nueve líneas de células de linfoma de células B que expresan Btk, para niveles de pERK básales. Siete líneas expresaron niveles significativamente mayores de pERK basal, y de éstas, 5 fueron sensibles al compuesto 1 (GI5o<1.3 µ?), mientras que las dos lineas de células con bajos niveles de pERK fueron resistentes al compuesto 1. Estos datos muestran que la señalización de BCR tónica contribuye a la supervivencia de un subgrupo de líneas de células de linfoma, y que la inhibición de esta señalización por el compuesto 4 se correlaciona con la inducción de apoptosis.
Otros dos experimentos demuestran que la sensibilidad al compuesto 1 se correlaciona con altos niveles de pERK. Primero, 1 µ? del compuesto 4 reduce la expresión del objetivo de transcripción ERK conocido Egr- dentro de 1 hora, con subregulación máxima (10 veces) lograda en 4 horas. Segundo, en la línea de células de linfoma WSU-DLCL2, el entrelazamiento de BCR por anti-lgG (30 pg/ml) supera la inhibición de pERK por el compuesto 4, mostrando que el fuerte estimulo de BCR activa vías paralelas a pERK que no requieren Btk. El estimulo de BCR rescata también a WSU-DLCL2 de la citotoxicidad inducida por el compuesto 1 , confirmando además que la inhibición de pERK se correlaciona con la inducción de apoptosis por el compuesto 1. Considerados en conjunto, estos datos muestran altos niveles de los objetivos de transcripción pERK o ERK (tal como Egr-1) que sirven como marcadores útiles para linfomas en los cuales la señalización de BCR tónica está contribuyendo a la supervivencia de las células, y que estos linfomas son particularmente sensibles a los inhibidores de la vía de BCR tales como el compuesto 1.
Plataforma de descubrimiento de inhibidores de cinasa y dosificación pulsátil EJEMPLO 1 Diseño de un inhibidor Debido a que los sitios de unión al ATP de las más de 500 cinasas en el genoma humano están altamente conservados, se ha demostrado que es difícil diseñar selectividad para cinasas individuales usando inhibidores de unión reversibles convencionales. Para el inhibidor de BTK altamente selectivo compuesto 1 , se diseñó un centro electrofilico capaz de inactivar irreversiblemente la enzima objetivo, BTK. El procedimiento usó diseño basado en estructura para lograr un alto grado de potencia y selectividad, (1) ajustando el andamio central en la cavidad de unión al ATP del sitio activo de enzimas cinasa, y (2) formando un enlace covalente con la Cisteína 481 localizada en la BTK. La química única requerida para la formación del enlace covalente implica una porción electrofílica que actúa como un aceptor de Michael, que se une con un nucleófilo (tal como Cys-48 ) presente en un sitio preciso dentro del sitio activo.
EJEMPLO 2 Procedimiento de identificación del inhibidor Sólo a manera de ejemplo, se genera un panel de 50 a 100 inhibidores de cinasa dirigidos a Cys. La orientación molecular y el posicionamiento del grupo electrofilico en estos inhibidores con relación al residuo de cisteína, afectará la potencia y selectividad de un inhibidor dado. Cada inhibidor se analizará entonces para la cinética de inhibición de cinasa (K¡) para cada una de las diez cinasas que contienen Cys, el efecto sobre la proliferación de células tumorales (GI5o), el efecto sobre objetivos a gran distancia relevantes (hERG, CYPs), las características tipo fármaco (solubilidad, clogP), y la capacidad para bloquear la marcación por la sonda del sitio activo. Este panel de inhibidores diversos se usa entonces en pruebas de células (por ejemplo, inhibición del crecimiento tumoral) para identificar un fenotipo de interés. Con el fenotipo, la identificación de cinasas inhibidas adicionales se determina usando la sonda del sitio activo y espectrometría de masa.
EJEMPLO 3 inhibición de un panel de cinasas para el compuesto 1 y el compuesto 9 En otro ejemplo, se modificó la porción aceptora de Michael y el enlazador del compuesto 1 para proveer el compuesto 9, el cual tiene un patrón de selectividad diferente. El cuadro 1 es un cuadro que muestra el grado de inhibición de un panel de cinasas para dos ejemplos de compuestos. Se determinaron las IC50S usando la prueba de cinasa HotSpot in vitro (enzimas purificadas, 33P-ATP, un substrato adecuado y ATP 1 µ?). En comparación con el compuesto 1 , el compuesto 9 tiene potencia similar hacia Btk, pero significativamente menos potencia hacia JAK-3, ITK y EGFR, y significativamente más potencia hacia las cinasas 1 ck, c-src, FGR, Fyn, Hck y Lyn y Yes de la familia de src. De esta manera, modificaciones sutiles en la porción del enlazador y la porción aceptora de Michael, son importantes para el diseño de inhibidores de ACK selectivos.
CUADRO 1 EJEMPLO 4 Modificación de las porciones aceptoras de Michael y el enlazador, y actividad inhibidora in vitro En este ejemplo, se seleccionan compuestos con base en las características in vitro para optimizar la potencia de inhibición de cinasas particulares y el grado de unión covalente a cisteínas objetivo a gran distancia, tales como el glutatión. Por ejemplo, en el cuadro 2, el compuesto 9 y el compuesto 12 inhiben a Btk con una potencia similar como el compuesto 1 , pero son inhibidores significativamente menos potentes de EGFR, ITK y JAK-3. Como otro ejemplo, el compuesto 11 es similar al compuesto 1 para la inhibición de Btk, pero no se une tan rápidamente al glutatión.
Un valor calculado (por ejemplo, la velocidad de conjugación de (I/IC50 de Btk)/glutatión), como se muestra en el cuadro 2, se usa para comparar los compuestos por su relación entre la potencia para inhibir su objetivo y su unión no específica a otros grupos SH, tales como aquellos en el glutatión. Como se muestra en el cuadro 2, este valor calculado es de 4.7 para el compuesto 1 , y de 239.6 para el compuesto 1 1. Relaciones calculadas tales como éstas se usan para comparar cuantitativamente diferentes compuestos y seleccionar compuestos para más estudio.
EJEMPLO 4A Inhibición de enzimas Para pruebas de inhibición de enzimas, se pusieron a prueba los compuestos en la escala de diez concentraciones de 10 p a 0.0005 pM, usando enzimas purificadas y la prueba de cinasa Hotspot. Las condiciones de reacción fueron ATP 1 pM, una hora de incubación con inhibidor, y actividad de cinasa detectada usando fosforilación con 33-ATP de un substrato de péptido adecuadamente seleccionado. Se ajustaron las curvas de respuesta a la dosis usando Prism, y se determinó la IC50, la concentración a la cual la inhibición de la enzima es 50% de la inhibición máxima. Véase el cuadro 2.
EJEMPLO 4B Pruebas de unión a glutatión Para las pruebas de unión a glutatión, se combinaron glutatión 5 mM, inhibidor de Btk 10 µ? en DMSO (10 pL) y 6 equivalentes de N'N' düsopropil etil amina, en 1 mL de regulador de pH de fosfato de potasio. La mezcla se incubó por 0, 15 y 60 minutos a temperatura ambiente, y la reacción se interrumpió con 10 equivalentes de ácido fórmico. Se inyectaron 50 pL de cada mezcla de reacción en CLAR (fase móvil A: ácido fórmico a 0.2% en agua, fase móvil B: ácido fórmico a 0.2% en acetonitrilo, columna de CLAR: Metasil Basic 3 µ, 150 x 4.6 mm, 10% B, gradiente: 10% a 90% de B, detección: UV Vis 260 nM). Se reportó la velocidad de la reacción como nmoles de conversión del conjugado de GSH por minuto a partir de la relación normalizada por área bajo la curva de cromatogramas de CLAR para el conjugado de GSH y el precursor.
EJEMPLO 4C Prueba de proliferación celular Se generan análogos que son inhibidores de Btk y que son citotóxicos para la línea de células de linfoma DOHH2. Véase el cuadro 2. Para la prueba de proliferación de células DOHH2, se sembraron células en placas de 96 cavidades en medio de crecimiento estándar (RPMI + suero de ternera fetal a 10%), y se añadieron los compuestos en una serie de dilución de 9 puntos variando de 10 µ? a 0.04 µ? con DMSO a una concentración final de 0.1 % en todas las cavidades. Después de 72 horas, se midió el número de células usando azul Alamar usando el protocolo del fabricante. Se realizó en paralelo una serie de dilución de células no tratadas, para verificar que la prueba de azul Alamar reflejara confiablemente el número de células y que las condiciones de crecimiento no fueran limitativas. Se calculó la Gl50, la concentración que resulta en una disminución de 50% en número de células usando Calcusyn para ajustar la curva de respuesta a la dosis.
CUADRO 2 CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) EJEMPLO 5 Selectividad del inhibidor de cinasa predicha por la dosificación El compuesto 1 y el compuesto 12 tienen una vida media corta in vivo. En contraste, el compuesto 7 y el compuesto 8 tienen una vida media in vivo significativamente más larga (figura 5). Se predice que compuestos tales como el compuesto 1 y el compuesto 12 tienen selectividad de cinasa aumentada in vivo, debido a que la inhibición será sostenida sólo para aquellas cinasas que son inhibidas irreversiblemente.
Se les administró a ratas machos canuladas en la vena yugular, una dosis individual de todos los compuestos de prueba a 8 mg/kg cada uno, en combinación con gavaje oral. Se ajustaron los volúmenes de la dosis con base en los datos del peso corporal recabados inmediatamente antes de la dosificación. Se colectaron muestras de sangre a 0.0833 (5 minutos), 0.333 (20 minutos), 1 , 3, 6, 9, y 24 horas post-dosificación, de ratas oralmente dosificadas. Las muestras se colectaron en tubos Microtainer separadores de plasma con anticoagulante (heparina de litio). Se prepararon muestras de plasma por centrifugación (5 min a 5000 x g), y por lo menos 100 pL se transfirieron a tubos de almacenamiento y se almacenaron congelados a -80°C. Se descongelaron las muestras de plasma, y se transfirieron alícuotas de 75 pL a tubos de centrífuga a los cuales se añadieron alícuotas de 10 pL de solución estándar interna (1 pg/mL). Las muestras no se diluyeron con plasma blanco antes de más procesamiento. Se precipitaron proteínas solubles por la adición de 200 pL de acetonitrilo, seguido de centrifugación (20 minutos a 16,000 x g). Las muestras se evaporaron hasta sequedad, y se reconstituyeron en 200 pL de agua conteniendo ácido fórmico a 0.2% y metanol a 10%. Todas las muestras se cargaron en un autosampler mantenido a 6°C, y se evaluaron para concentraciones de los compuestos de prueba usando LC-MS/MS.
EJEMPLO 6 Inhibición de células B La breve exposición al compuesto 1 in vitro, es suficiente para inhibir la activación de células B en células B humanas normales (figura 6). Este protocolo imita la exposición predicha de las células al compuesto 1 ¡n vivo, y demuestra que la inhibición de las células B es sostenida a pesar del arrastre del compuesto 1.
Se purificaron células B de la sangre de donadores sanos por selección negativa usando el coctel de enriquecimiento de células B humanas RosetteSep. Se sembraron células en medio de crecimiento (RPMI a 10% + suero de ternera fetal a 10%), y se añadieron las concentraciones indicadas del compuesto 1. Después de incubación por 1 hora a 37°C, las células se lavaron tres veces usando una dilución de 8 veces en medio de crecimiento para cada lavado. Se estimula entonces a las células con 10 pg/ml de F(ab')2 de IgM por 18 horas a 37°C. Se tiñeron entonces las células con anticuerpo ant¡-CD69-PE, y se analizaron por citometria de flujo usando condiciones estándar.
EJEMPLO 7 Optimización del índice terapéutico de inhibidores de cinasa Dado que los inhibidores de cinasa descritos anteriormente tendrán actividades reversibles e irreversibles, los presentes inventores seleccionaron sus propiedades in vivo de absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME), para optimizar el índice terapéutico. Específicamente, se espera que los compuestos rápidamente depurados causen sólo inhibición breve de los objetivos reversiblemente inhibidos, mientras que mantengan inhibición sostenida de los objetivos irreversiblemente inhibidos. Dependiendo del grado al cual la inhibición sostenida de objetivos particulares resulta en efectos terapéuticos o toxicidades, los presentes inventores identifican compuestos con una combinación óptima de perfiles de selectividad in vitro y propiedades de ADME in vivo.
EJEMPLO 8 Administración de inhibidor de Btk a un modelo de ratón para cáncer de colon Bajo la piel de un ratón, se implanta un xenoinjerto de cáncer de colon. Sobre una base diaria, la administración del compuesto 1 se efectúa por administración intravenosa a un nivel de 1 microgramo por gramo de peso del ratón. El tamaño del xenoinjerto tumoral se monitorea también diariamente. Se determina el éxito por la supervivencia del ratón por un período estadísticamente más largo, que la supervivencia de un ratón al que se le administró vehículo en el mismo plan de dosificación.
EJEMPLO 9 Prueba clínica de cáncer pancreático Duración de estudio 8 meses [duración de tiempo de FPV a LPV] Objetivos El objetivo primario de este estudio, será determinar la velocidad de respuesta objetivo (ORR) para inhibidores de Btk cuando se administran cada 2 semanas a pacientes con adenocarcinoma del páncreas. Los objetivos secundarios de este estudio serán medir variables de duración al evento que incluyen: tiempo para la respuesta del tumor objetivo para pacientes respondedores (TtOR), duración de la respuesta para pacientes respondedores, tiempo a la falla del tratamiento (TtTF), tiempo a la enfermedad progresiva (TtPD), supervivencia libre de progresión (PFS), supervivencia general (OS); y las toxicidades de la terapia.
Diseño de estudio El estudio será un estudio de fase 2 controlado con placebo, aleatorizado, de doble ciego y de centros múltiples. Las evaluaciones del tumor se repetirán cada 4 ciclos (aproximadamente 8 semanas). Los pacientes recibirán terapia de estudio por 12 tratamientos, o hasta que la progresión del tumor fuese documentada, se experimentara toxicidad inaceptable, el paciente retirara el consentimiento, o el paciente sea incapaz de satisfacer las responsabilidades de la participación en el estudio, determinadas por el médico a cargo o el investigador calificado. Después de la descontinuación del estudio, los pacientes que no hayan progresado tendrán evaluaciones del tumor realizadas aproximadamente cada 8 semanas hasta la progresión de la enfermedad. Una vez que los pacientes tengan progresión de la enfermedad, los pacientes entrarán a un período de seguimiento postestudio, y serán monitoreados cada 12 semanas por 24 meses para supervivencia general. Los pacientes serán monitoreados también en adelante, así como cualquier nueva toxicidad.
Diagnóstico y criterios principales para la inclusión: Hombres y mujeres= 18 años de edad serán elegibles para este estudio, si son diagnosticados con adenocarcinoma del páncreas. Los pacientes deben haber tenido como su presentación inicial, metástasis pancreática sin evidencia de metástasis pulmonar.
Los criterios de inclusión principales incluirán: adenocarcinoma histológicamente demostrado; estado de desempeño de 0 a 1 en la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG); historia y examen físico completos, rayos X de tórax, exploración por CT de abdomen y pelvis; enema de bario o colonoscopía. Se requerirá que los pacientes con dolor hayan tenido su dolor estabilizado por 1 semana antes de que comience la terapia. Se requerirá que los pacientes que requieren opioides para el control del dolor hayan estado bajo un régimen analgésico fijado dirigido a proveer control adecuado del dolor con no más de tres dosis de penetración (complementarias) de analgésicos por día para controlar el dolor. Se requerirá que los pacientes demuestren reserva adecuada de médula ósea (es decir, conteo de neutrófilos > 1.5 x 109 células/L; plaquetas > 100 x 109 células/L). Se requerirá que los pacientes tengan marcadores negativos de tumores para alfa-fetoproteína (AFP) y gonadotropina anticoriónica monoclonal (subunidad ß) (ß?-ICG). Se requerirá que los pacientes demuestren por lo menos una lesión unidimensionalmente mensurable, satisfaciendo los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST). Se requerirá también que los pacientes tengan una expectativa de vida estimada de por lo menos 12 semanas.
Los principales criterios de exclusión incluirán: quimioterapia previa; embarazo o lactancia materna; incapacidad o renuencia para tomar ácido fólico, complementación de vitamina B12 o dexametasona.
Fármaco de estudio, dosis y modo de administración La dosificación del inhibidor de Btk de fórmula (VII) será de 500 mg/m2, y se dará como una infusión por 10 minutos en el día 1 de cada ciclo de 14 días. Se administrarán también ácido fólico y complementación de vitamina B12, y profilaxis con dexametasona (o corticosteroide equivalente).
Variables Eficacia: La velocidad de respuesta al tumor se definirá como el número de pacientes con respuesta parcial documentada (PR) o respuesta completa (CR) dividido entre el número de pacientes calificados para análisis de la respuesta al tumor. Se realizarán análisis de duración al evento en las distribuciones observadas de tiempo para enfermedad progresiva objetivo, supervivencia libre de progresión (PFS), tiempo para la falla del tratamiento (TtTF) y supervivencia general (OS), usando el método de Kaplan-Meier (K-M). Todos los pacientes con la mejor respuesta general a CR o PR se analizarán para duración de la respuesta usando el método de K-M.
Seguridad: Los análisis de seguridad incluirán velocidades de evento adverso (AE), AEs serios, signos vitales, datos de laboratorio, transfusiones sanguíneas requeridas, y muertes. Las toxicidades usando eventos adversos de laboratorio y no de laboratorio se evaluarán usando los criterios de terminología comunes para eventos adversos (CTCAE, versión 3.0).
Métodos de evaluación Estadística: El análisis primario será estimar la mejor velocidad de respuesta general objetivo y su intervalo de confianza (Cl) de 95%. Se estimarán las medianas para cada uno de los puntos de extremo de duración al evento y las variables de duración al evento usando el método de K-M. Todas las estimaciones de los efectos de tratamiento se llevarán a cabo a un nivel alfa bilateral de 0.05, y se estimará el Cl para todos los parámetros usando un nivel de 95%.
EJEMPLO 10 Prueba clínica de cáncer de mama Duración de estudio 6 meses Objetivos El objetivo primario de este estudio, será determinar la velocidad de respuesta objetivo (ORR) para inhibidores de Btk cuando se administran cada 2 semanas a pacientes con cáncer de mama. Los objetivos secundarios de este estudio serán medir variables de duración al evento que incluyen: tiempo para la respuesta del tumor objetivo para pacientes respondedores (TtOR), duración de la respuesta para pacientes respondedores, tiempo a la falla del tratamiento (TtTF), tiempo a la enfermedad progresiva (TtPD), supervivencia libre de progresión (PFS), supervivencia general (OS); y las toxicidades de la terapia.
Diseño de estudio El estudio será un estudio de fase 2 controlado con placebo, aleatorizado, de doble ciego y de centros múltiples. Las evaluaciones del tumor se repetirán cada 4 ciclos (aproximadamente 6 semanas). Los pacientes recibirán terapia de estudio por 12 tratamientos, o hasta que la progresión del tumor fuese documentada, se experimentara toxicidad inaceptable, el paciente retirara el consentimiento, o el paciente sea incapaz de satisfacer las responsabilidades de la participación en el estudio, determinadas por el médico a cargo o el investigador calificado. Después de la descontinuación del estudio, los pacientes que no hayan progresado tendrán evaluaciones del tumor realizadas aproximadamente cada 6 semanas hasta la progresión de la enfermedad. Una vez que los pacientes tengan progresión de la enfermedad, los pacientes entrarán a un período de seguimiento postestudio, y serán monitoreados cada 12 semanas por 24 meses para supervivencia general. Los pacientes serán monitoreados también en adelante, así como cualquier nueva toxicidad.
Diagnóstico y criterios principales para la inclusión: - Pacientes de sexo femenino de 18 años de edad o más.
- Cáncer de mama metastásico negativo para PgR o positivo para receptor de progesterona (PgR), negativo para ER histológicamente confirmado.
- Cáncer que no ponga en riesgo la vida.
- Ningún tratamiento citotóxico o endocrino previo para cáncer de mama metastásico.
Fármaco de estudio, dosis y modo de administración La dosificación del inhibidor de Btk de fórmula (VII) será de 1000 mg/m2, y se dará como una infusión por 60 minutos en el dia 1 de cada ciclo. Se administrarán también ácido fólico y complementación de vitamina B12, y profilaxis con dexametasona (o corticosteroide equivalente).
Variables Eficacia: La velocidad de respuesta al tumor se definirá como el número de pacientes con respuesta parcial documentada (PR) o respuesta completa (CR) dividido entre el número de pacientes calificados para análisis de la respuesta al tumor. Se realizarán análisis de duración al evento en las distribuciones observadas de tiempo para enfermedad progresiva objetivo, supervivencia libre de progresión (PFS), tiempo para la falla del tratamiento (TtTF) y supervivencia general (OS), usando el método de Kaplan-Meier (K-M). Todos los pacientes con la mejor respuesta general a CR o PR se analizarán para duración de la respuesta usando el método de K-M.
Seguridad: Los análisis de seguridad incluirán velocidades de evento adverso (AE), AEs serios, signos vitales, datos de laboratorio, transfusiones sanguíneas requeridas, y muertes. Las toxicidades usando eventos adversos de laboratorio y no de laboratorio se evaluarán usando los criterios de terminología comunes para eventos adversos (CTCAE, versión 3.0).
Métodos de evaluación Estadística: El análisis primario será estimar la mejor velocidad de respuesta general objetivo y su intervalo de confianza (Cl) de 95%. Se estimarán las medianas para cada uno de los puntos de extremo de duración al evento y las variables de duración al evento usando el método de K-M. Todas las estimaciones de los efectos de tratamiento se llevarán a cabo a un nivel alfa bilateral de 0.05, y se estimará el Cl para todos los parámetros usando un nivel de 95%.
EJEMPLO 11 Prueba clínica de cáncer de mama Se implantó un xenoinjerto de cáncer de mama MDA-MB-453 bajo la piel de un ratón desnudo. Sobre una base diaria, se efectuó la administración del compuesto 1 por administración intravenosa a un nivel de (a) 50 mg/kg de peso del ratón, o (b) 5 mg/kg de peso del ratón. El volumen del xenoinjerto tumoral se monitoreó diariamente^

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1 - Una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que forma un enlace covalente con una cadena lateral de cisteína de una tirosina cinasa de Bruton (Btk) o un homólogo de cisteína de Btk, para su uso en el tratamiento de un trastorno caracterizado por la presencia o el desarrollo de uno o más tumores sólidos. 2 - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto es un inhibidor irreversible de Btk. 3 - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto tiene la estructura de fórmula (VII): Fórmula (VII) en donde: es una porción que se une al sitio activo de Btk; Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno, heteroalquileno, arileno, heteroarileno, heterocicloalquileno, cicloalquileno, alquilenarileno, alquilenheteroarileno, alquilencicloalquileno y alquilenheterocicloalquileno; Z es C(=0), OC(=0), NHC(=0), NCH3C(=0), C(=S), S^O)*, OS(=0)x, NHS(=0)x, en donde x es 1 ó 2; F*6 y Re se seleccionan independientemente de entre H, alquilo de C-1-C4 no sustituido, alquilo de C C4 sustituido, heteroalquilo de C C4 no sustituido, heteroalquilo de C C4 sustituido, cicloalquilo de C3-C6 no sustituido, cicloalquilo de C3-C6 sustituido, heterocicloalquilo de C2-C6 no sustituido y heterocicloalquilo de C2-C6 sustituido; o R6 y Re considerados en conjunto forman un enlace; R7 es H, alquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C C4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo de Ci-C6, alquilaminoalquilo de C Ce, hidroxialquilaminoalquilo de C C8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-Ce sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de CrC4(arilo), alquilo de C1-C4(heteroarilo), alquilo de C C4(cicloalquilo de C3-Ce) o alquilo de C1-C4(heterocicloalquilo de C2-C8); o un metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable, sal farmacéuticamente aceptable o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. A.- La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque: es una porción de biarilo fusionado sustituido seleccionado de: 5. - La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque Z es C(=0), NHC(=0), NCH3C(=0) o S(=0))2; cada uno de R6 y Re es H; o R6 y Rs considerados en conjunto forman un enlace. 6. - La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque Y es un anillo de cicloalquileno de 4, 5, 6 ó 7 miembros; o Y es un anillo de heterocicloalquileno de 4, 5, 6 ó 7 miembros; o Y es un alquileno de C C4 o anillo de heterocicloalquileno de 4, 5, 6 ó 7 miembros; R7 es H, alquilo de C-i-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de CrC4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo de C C6, alquilaminoalquilo de C Ce, hidroxialquilaminoalquilo de C C8, alcoxialquilaminoalquilo de C C8, alquilo de Ci-C4(arilo), alquilo de C1-C4(heteroarilo), alquilo de C4(cicloalquilo de C3-C8) o alquilo de C C4(heterocicloalquilo de C2-C8). 7. - La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque R7 es H. 8. - La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el compuesto es un compuesto de fórmula (I) que tiene la estructura. Fórmula (I) 9. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el trastorno es un sarcoma, linfoma o carcinoma. 10. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el trastorno es carcinoma ductal mamario, carcinoma lobular, un adenocarcinoma, carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, un melanoma, o una combinación de los mismos. 11.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el trastorno es cáncer pancreático. 12 - Una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que forma un enlace covalente con una cadena lateral de cisteína de HER4, para su uso en el tratamiento de un trastorno caracterizado por la presencia o el desarrollo de uno o más tumores sólidos. 13. - La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el trastorno es carcinoma ductal mamario, carcinoma lobular, o una combinación de los mismos. 14. - Un inhibidor de cinasa que se une selectivamente e irreversiblemente a una proteina tirosina cinasa seleccionada de Btk, un homólogo de Btk, una ACK, HER4 y un homólogo de cisteína de Btk, en donde el inhibidor de cinasa se une reversiblemente y no selectivamente a una multiplicidad de proteina tirosina cinasas, y además en donde la vida media en plasma de un inhibidor de cinasa es menor de aproximadamente 4 horas, para su uso en el tratamiento de un trastorno caracterizado por la presencia o el desarrollo de uno o más tumores sólidos. 15. - El inhibidor de cinasa de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la vida media en plasma del inhibidor de cinasa es menor de aproximadamente 3 horas. 16. - El uso de una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que forma un enlace covalente con una cadena lateral de cisteina de una tirosina cinasa de Bruton (Btk) o un homólogo de cisteina de Btk, para preparar un medicamento para tratar un trastorno caracterizado por la presencia o el desarrollo de uno o más tumores sólidos. 17. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde el compuesto es un inhibidor irreversible de Btk. 18. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde el compuesto tiene la estructura de fórmula (Vil): Fórmula (VII) en donde es una porción que se une al sitio activo de Btk; Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno, heteroalquileno, arileno, heteroarileno, heterocicloalquileno, cicloalquileno, alquilenarileno, alquilenheteroarileno, alquilencicloalquileno y alquilenheterocicloalquileno; Z es C(=0), OC(=O), NHC(=0), NCH3C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=0)x, NHS(=0)x, en donde x es 1 ó 2; R6 y R8 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo de CrC4 no sustituido, alquilo de C C4 sustituido, heteroalquilo de C C4 no sustituido, heteroalquilo de C C4 sustituido, cicloalquilo de C3-C6 no sustituido, cicloalquilo de C3-C6 sustituido, heterocicloalquilo de C2-C6 no sustituido y heterocicloalquilo de C2-C6 sustituido; o R6 y Re considerados en conjunto forman un enlace; R7 es H, alquilo de C C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C C4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo de C-i-C6, alquilaminoalquilo de C^Ce, hidroxialquilaminoalquilo de C C8, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C C4(arilo), alquilo de Ci-C4(heteroarilo), alquilo de C C4(cicloalquilo de C3-C8) o alquilo de C C4(heterocicloalquilo de C2-C8); o un metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable, sal farmacéuticamente aceptable o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 19.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde: es una porción de biarilo fusionado sustituido seleccionado de: 20 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde Z es C(=0), NHC(=0), NCH3C(=O) o S(=0))2; cada uno de R6 y R8 es H; o R6 y Re considerados en conjunto forman un enlace. 21.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde Y es un anillo de cicloalquileno de 4, 5, 6 ó 7 miembros; o Y es un anillo de heterocicloalquileno de 4, 5, 6 ó 7 miembros; o Y es un alquileno de C1-C4 o anillo de heterocicloalquileno de 4, 5, 6 ó 7 miembros; R7 es H, alquilo de C C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo de C1-C6, alquilaminoalquilo de Ci-C8, hidroxialquilaminoalquilo de C-i-Ce, alcoxialquilaminoalquilo de C Ce, alquilo de C C4(arilo), alquilo de C C4(heteroarilo), alquilo de Ci-C4(cicloalquilo de C3-C8) o alquilo de C C4(heterocicloalquilo de C2-C8). 22 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde R7 es H. 23.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (I) que tiene la estructura: Fórmula (I) 24. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde el trastorno es un sarcoma, linfoma o carcinoma. 25. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde el trastorno es carcinoma ductal mamario, carcinoma lobular, un adenocarcinoma, carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, un melanoma, o una combinación de los mismos. 26 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde el trastorno es cáncer pancreático. 27.- El uso de una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que forma un enlace covalente con una cadena lateral de cisteina de HER4, para preparar un medicamento para tratar un trastorno caracterizado por la presencia o el desarrollo de uno o más tumores sólidos. 28. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 27, en donde el trastorno es carcinoma ductal mamario, carcinoma lobular, o una combinación de los mismos. 29. - El uso de un inhibidor de cinasa que se une selectivamente e irreversiblemente a una proteina tirosina cinasa seleccionada de Btk, un homólogo de Btk, una ACK, HER4 y un homólogo de cisteína de Btk, en donde el inhibidor de cinasa se une reversiblemente y no selectivamente a una multiplicidad de proteina tirosina cinasas, y además en donde la vida media en plasma del inhibidor de cinasa es menor de aproximadamente 4 horas, para preparar un medicamento para tratar un trastorno caracterizado por la presencia o el desarrollo de uno o más tumores sólidos. 30. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 29, en donde la vida media en plasma del inhibidor de cinasa es menor de aproximadamente 3 horas.
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