CN104557946A - 一种依鲁替尼的制备方法 - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及一种依鲁替尼(Ibrutinib)的制备方法，在-20℃到100℃温度下，将4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶与1-[3(S)-羟基-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，三苯基膦溶解于反应溶剂四氢呋喃当中，然后将偶氮二甲酸二异丙酯缓慢滴加，搅拌反应直至反应结束，制备得到依鲁替尼。发明的技术方案原料易得，条件温和，工艺简单，经济环保，适合工业化生产。

Description

一种依鲁替尼的制备方法
技术领域
本发明涉及原料药制备技术领域，具体涉及伊鲁替尼(Ibrutinib)的制备方法。
背景技术
依鲁替尼(英文名Ibrutinib，商标名IMBRUVICA)，是美国Johnson&Johnson与美国Pharmacyclics Inc.共同研发的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。该药与2013年11月13日批准获得上市，用于套细胞淋巴瘤(mantle celllymphoma，MCL)的治疗。伊鲁替尼(Ibrutinib)的化学名为：1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，其结构式为：
文献ChemMedChem.2007，2(1)：58-61报道了伊鲁替尼的合成方法，
该方法以4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶为原料，与3(S)-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯经光延反应、脱保护基和丙烯酰化等反应，制得依鲁替尼。但该路线步骤多，特别是引入手性基团后还经历脱保和丙烯酰化，影响了总的收率，成本增加，不利于工业化。
中国专利公开号CN103121999报道了依鲁替尼的一种合成方法：
该方法以4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶为原料，与3(S)-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯经碳酸铯等无机碱催化反应、三氟乙酰化，脱保护基、丙烯酰化和脱三氟乙酰基等反应，制得依鲁替尼。但该路线步骤多，无机碱催化4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶与3(S)-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯的反应，产物的光学纯度得不到保证；同时，引入手性基团后还经历三氟乙酰化、脱保护基、丙烯酰化和脱三氟乙酰基，影响了总的收率，成本增加，不利于工业化生成。
中国专利公开号CN103626774报道了依鲁替尼的另外一种合成方法：
该方法以4-苯氧基苯甲酰氯为原料，与丙二腈和硫酸二甲酯发生缩合及甲氧化反应，然后与1-[3(R)-肼基-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮经吡唑环化和嘧啶环化反应制得伊鲁替尼(I)。通过将手性结构1-[3(R)-肼基-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮直接引入，使得该合成路线步骤缩短为四步。但是，该路线将丙烯基结构引入后在高温下进行嘧啶环化，容易是引起副反应，导致产品纯度降低，收率降低，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，提供一种具有原料易得、工艺简洁、环保经济且适合工业化的伊鲁替尼体的制备方法，应用于依鲁替尼的制备。
本发明公开了一种依鲁替尼(Ibrutinib)的制备方法，本发明的方法包括：4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶与1-[3(S)-羟基-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮经光延反应(Mitsunobu反应)一步制备得到依鲁替尼。
其中：
反应物料的摩尔比如下，4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶∶1-[3(S)-羟基-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮∶三苯基膦∶偶氮二甲酸二异丙酯＝1∶0.5～3∶0.5～3∶0.5～3。
反应溶剂为四氢呋喃，也可以是***，二氧六环，二氯甲烷，氯仿，甲苯，乙酸乙酯，乙腈和N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物作溶剂。
通常反应温度是在-20℃到100℃，尤其指0℃到30℃。
将4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶与1-[3(S)-羟基-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，三苯基膦或其类似物溶解于反应溶剂当中，然后将偶氮二甲酸二异丙酯或其类似物缓慢滴加，然后搅拌反应直至反应结束。
也可将三苯基膦或其类似物、偶氮二甲酸二异丙酯或其类似物先于反应溶剂中搅拌，再将4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和1-[3(S)-羟基-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮加入，然后搅拌反应直至反应结束。
三苯基膦或其类似物指的是反应中加入的是三苯基膦，也可以是其类似物，包括正三丁基膦，二苯基甲基膦及三苯基膦，三丁基膦，二苯基甲基膦等聚合物支载物。
偶氮二甲酸二异丙酯或其类似物指的是反应中可以加入的是偶氮二甲酸二异丙酯，也可以是其类似物，包括偶氮二甲酸二乙酯，偶氮二甲酸二叔丁酯，偶氮二甲酸二苯酯，偶氮二甲酰二哌啶，N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺。
上述技术方案可以看出，相比于现有技术，本发明所涉及的伊鲁替尼的制备方法，具有原料易得，工艺简洁和环保经济等特点，故而利于伊鲁替尼原料药的产业化生产，促进其经济技术的发展。
附图说明
图1为本发明化学反应式。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：
氮气氛围下，取30.3g 4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和78.6g三苯基膦加到1000mL四氢呋喃在中，向混合物中加入31gl-[3(S)-羟基-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，然后滴加60.6g偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，反应液在室温下搅拌过夜。反应结束后，反应液经旋转蒸发仪减压浓缩，二氯甲烷溶解，饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩后经异丙醇重结晶，得到类白色固体，伊鲁替尼33.2g，收率75.4％。
实施例二：
取10.1g 4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和17.5g聚合物支载三苯基膦加到200mL四氢呋喃在中，向混合物中加入10.4g(1-[3(S)-羟基-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，然后滴加13.4g偶氮二甲酸二乙酯，反应液在30℃下搅拌6小时。反应结束后将反应体系过滤，滤液经旋转蒸发仪减压浓缩，乙酸乙酯溶解，饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩后经乙醇重结晶，得到伊鲁替尼7.1g，收率48.3％。
实施例三：
4.4g三苯基膦加到100mL二氯甲烷在中，滴加6.8g偶氮二甲酸二苯酯，搅拌半小时后加入5.1g 4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和3.9g(1-[3(S)-羟基-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，然后反应液在0℃下搅拌过夜。反应液饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩后经异丙醇重结晶，得到伊鲁替尼2.7g，收率37.0％。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种依鲁替尼(Ibrutinib)的制备方法，其特征在于，4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(I)与1-[3(S)-羟基-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(II)在三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯催化下，经光延反应(Mitsunobu反应)制备得到依鲁
具体制备方法如下：
(1)按照如下的摩尔配比准备反应物料：4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(I)：1-[3(S)-羟基-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(II)：三苯基膦：偶氮二甲酸二异丙酯＝1∶0.5～3∶0.5～3∶0.5～3；
(2)在-20℃到100℃温度下，将4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(I)与1-[3(S)-羟基-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(II)、三苯基膦溶解于反应溶剂四氢呋喃当中，然后将偶氮二甲酸二异丙酯缓慢滴加，搅拌反应直至反应结束。
2.根据权利要求1所述的依鲁替尼(Ibrutinib)的制备方法，其特征在于：也可将三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯先于反应溶剂四氢呋喃中搅拌，再将4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(I)和1-[3(S)-羟基-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(II)加入，搅拌反应直至反应结束。
3.根据权利要求1或2所述的依鲁替尼(Ibrutinib)的制备方法，其特征在于：反应溶剂四氢呋喃，可分别由***、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺替代，也可由***、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺的混合物替代。
4.根据权利要求1或2所述的依鲁替尼(Ibrutinib)的制备方法，其特征在于：三苯基膦可由其类似物正三丁基膦、二苯基甲基膦、三苯基膦、三丁基膦、二苯基甲基膦等聚合物支载物替代。
5.根据权利要求1或2所述的依鲁替尼(Ibrutinib)的制备方法，其特征在于：偶氮二甲酸二异丙酯可由其类似物偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二苯酯、偶氮二甲酰二哌啶、N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺替代。
6.根据权利要求1或2所述的依鲁替尼(Ibrutinib)的制备方法，其特征在于：反应温度尤其指0℃到30℃。
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