TW202235075A - 雙環吡唑布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑 - Google Patents
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Abstract
本發明提供式（I）化合物
；
其中A、R
1、R
2、R
4、W、m及n具有本文所定義之任何值，及其醫藥學上可接受之鹽，其適用作治療CLL及/或SLL之藥劑。
Description
布魯頓氏酪胺酸激酶（Bruton's tyrosine kinase；Btk）為造血細胞類型中表現之關鍵信號傳導酶。Btk在使細胞表面B細胞受體（BCR）刺激與下游細胞內反應關聯的B細胞信號傳導路徑中起主要作用。
Btk為B細胞發育、活化、信號傳導及存活的關鍵調節因子（Kurosaki,《
免疫學新觀點（
Curr Op Imm）》, 2000, 276-281；Schaeffer及Schwartzberg， 《
免疫學新觀點》2000, 282-288）。另外，Btk在多種其他造血細胞信號傳導路徑中起作用，例如鐸樣受體（Toll like receptor；TLR）及細胞介素受體介導的巨噬細胞中TNF-α產生、肥大細胞中之IgE受體（FcεRI）信號傳導、B譜系淋巴細胞中之Fas/APO-1細胞凋亡信號傳導之抑制及膠原蛋白刺激之血小板凝集。參見例如C. A. Jeffries等人, (2003),《
生物化學雜誌（ Journal of Biological Chemistry ）》278:26258-26264；N. J. Horwood等人, (2003),《
實驗醫學雜誌（ The Journal of Experimental Medicine ）》197:1603-1611；Iwaki等人(2005),《
生物化學雜誌》280(48):40261-40270；Vassilev等人(1999),《
生物化學雜誌》274(3):1646-1656，以及Quek等人(1998),《
當代生物學（ Current Biology ）》8(20):1137-1140。因此，存在研發新BTK抑制劑之持續醫療需求。
在某些態樣中，本發明提供一種式I化合物，
其中
A為經-(R
3)
p取代之4至9員伸雜環烷基；
W為CH或N；
R
1係獨立地選自由以下組成之群組：鹵基、C
1-C
4烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
4鹵烷基、-CN、-OH及-OR
1a；
R
1a係選自由以下組成之群組：C
1-C
4烷基及C
1-C
4鹵烷基；
R
2係獨立地選自由以下組成之群組：鹵基、C
1-C
4烷基及OR
2a；
R
2a係選自由以下組成之群組：C
1-C
4烷基及C
1-C
4鹵烷基；
R
3係獨立地選自由以下組成之群組：-OH、C
1-C
4烷基、C
1-C
4羥烷基、-CH
2CH
2-及-CH
2CH
2CH
2-；
R
4係選自由以下組成之群組：C
1-C
4鹵烷基、-CH=CHR
4a及C
2-C
4炔基；
R
4a係選自由以下組成之群組：氫、鹵基、C
1-C
4烷基、-OR
4b、-CO
2R
4b及-CO
2NH
2；其中R
4aC
1-C
4烷基可視情況經-OR
4c或-NR
4cR
4d取代；
R
4b、R
4c及R
4d各自獨立地為C
1-C
4烷基；
m為0、1、2或3；
n為0、1、2或3；且
p為0、1、2或3；或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，A為含氮伸雜環烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，A為4員伸雜環烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，A為4員含氮伸雜環烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，A為5員伸雜環烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，A為5員含氮伸雜環烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，A為6員伸雜環烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，A為6員含氮伸雜環烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，A為7員伸雜環烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，A為7員含氮伸雜環烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，A為8員伸雜環烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，A為8員含氮伸雜環烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，A為9員伸雜環烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，A為9員含氮伸雜環烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，A係選自由以下組成之群組：哌啶二基、哌
二基、吡咯啶二基、氮呾二基、二氮
二基、二氮雜壬烷二基、二氮雜庚烷二基、二氮雜辛烷二基、二氮雜庚烷二基、二氮雜庚烷二基及四氫吡咯并吡咯二基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，A為哌
二基，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例，A係選自由以下組成之群組
，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，W為CH，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，W為N，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，W為CH且A為6員伸雜環烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，W為CH且A為6員含氮伸雜環烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，W為CH且A為哌
二基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，W為CH且A為哌啶二基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，A係選自由以下組成之群組：哌啶二基及哌
二基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，A係選自由以下組成之群組：哌啶二基及哌
二基，且W為CH，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，W為N且A為6員伸雜環烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，W為N且A為4員伸雜環烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，W為N且A為哌啶二基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，W為N且A為氮呾二基或，其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，A係選自由以下組成之群組：哌啶二基及氮呾二基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，A係選自由以下組成之群組：哌啶二基及氮呾二基，且W為N，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本發明之化合物由式（II）表示：
；
其中R
1係獨立地選自由以下組成之群組：鹵基、C
1-C
4烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
4鹵烷基、-CN、-OH及-OR
1a；
R
1a係選自由以下組成之群組：C
1-C
4烷基及C
1-C
4鹵烷基；
R
2係獨立地選自由以下組成之群組：鹵基、C
1-C
4烷基及OR
2a；
R
2a係選自由以下組成之群組：C
1-C
4烷基及C
1-C
4鹵烷基；
R
3係獨立地選自由以下組成之群組：-OH、C
1-C
4烷基、C
1-C
4羥烷基、-CH
2CH
2-及-CH
2CH
2CH
2-；
R
4係選自由以下組成之群組：C
1-C
4鹵烷基、-CH=CHR
4a及C
2-C
4炔基；
R
4a係選自由以下組成之群組：氫、鹵基、C
1-C
4烷基、-OR
4b、-CO
2R
4b及-CO
2NH
2；其中R
4aC
1-C
4烷基可視情況經-OR
4c或-NR
4cR
4d取代；
R
4b、R
4c及R
4d各自獨立地為C
1-C
4烷基；
m為0、1、2或3；
n為0、1、2或3；且
p為0、1、2或3；或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，R
1係獨立地選自由以下組成之群組：F、-CN、-OH、甲基、環丙基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，R
4係選自由以下組成之群組：-CH=CHR
4a及C
2-C
4炔基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，R
4係選自由以下組成之群組：-CH=CH
2及-C≡CCH
3，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，R
4為-CH=CH
2，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，R
4為C≡CCH
3，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，n為0，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為1，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為2或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為3，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n係選自由以下組成之群組：0、1及2，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n係選自由以下組成之群組：0及1，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，m為0，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，m為1，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，m為2，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，m為3，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，m係選自由以下組成之群組：0、1及2，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，m係選自由以下組成之群組：0及1，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，p為0，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，p為1，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，p為2，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，p為3，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，p係選自由以下組成之群組：0、1及2，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，p係選自由以下組成之群組：0及1，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，n為0且m為0，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為0且p為0，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，m為0且p為0，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為0，m為0且p為0，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，n為1且R
1為鹵基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為1且R
1為F，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為1，R
1為F且A為6員含氮伸雜環烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為1，R
1為F且A為哌啶二基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為1，R
1為F，A為哌啶二基且m為0，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為1，R
1為F且A為哌
二基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為1，R
1為F，A為哌
二基且m為0，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，n為2且每一R
1為鹵基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為2且每一R
1為F，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為2，每一R
1為F且A為6員含氮伸雜環烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為2，每一R
1為F且A為哌啶二基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為2，每一R
1為F，A為哌啶二基且m為0，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為2，每一R
1為F且A為哌
二基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為2，每一R
1為F，A為哌
二基且m為0，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，m為1且R
2為OR
2a，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，m為1，R
2為OR
2a且R
2a為C
1-C
4烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，m為1，R
2為OR
2a且R
2a為甲基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，m為1，R
2為OR
2a且R
2a為甲基，且A為6員含氮伸雜環烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，m為1，R
2為OR
2a且R
2a為甲基，且A為哌啶二基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，m為1，R
2為OR
2a，R
2a為甲基，A為哌啶二基且n為0，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，m為1，R
2為OR
2a且R
2a為甲基，且A為哌
二基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，m為1，R
2為OR
2a，R
2a為甲基，A為哌
二基且n為0，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，n為1且R
1為OR
1a，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為1，R
1為OR
1a且R
1a為C
1-C
4烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為1，R
1為OR
1a且R
1a為甲基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為1，R
1為OR
1a且R
1a為甲基，且A為6員含氮伸雜環烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為1，R
1為OR
1a且R
1a為甲基，且A為哌啶二基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為1，R
1為OR
1a，R
1a為甲基，A為哌啶二基且m為0，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為1，R
1為OR
1a且R
1a為甲基，且A為哌
二基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為1，R
1為OR
1a，R
1a為甲基，A為哌
二基且m為0，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，n為1且R
1為C
1-C
4鹵烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為1且R
1為三氟甲基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為1，R
1為三氟甲基且A為6員含氮伸雜環烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為1，R
1為三氟甲基且A為哌
二基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為1，R
1為三氟甲基且A為哌啶二基，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，n為1，R
1為-CN（氰化物）且A為6員含氮伸雜環烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為1，R
1為-CN且A為哌
二基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為1，R
1為-CN且A為哌啶二基，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，n為1且R
1為C
3-C
6環烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為1，R
1為環丙基且A為6員含氮伸雜環烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為1，R
1為環丙基且A為哌
二基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，n為1，R
1為環丙基且A為哌啶二基，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，p為2且每一R
3獨立地為C
1-C
4烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，p為2且每一R
3為甲基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，p為2，每一R
3為甲基且A為6員含氮伸雜環烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。 在某些實施例中，p為2，每一R
3為甲基且A為哌
二基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，p為2，每一R
3為甲基且A為哌啶二基，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，p為1且R
3為C
1-C
4烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，p為1且R
3為甲基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，p為1，R
3為甲基且A為6員含氮伸雜環烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，p為1，R
3為甲基且A為哌
二基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，p為1，R
3為甲基且A為哌啶二基，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，R
4為-CH=CHR
4a，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，R
4為-CH=CHR
4a且R
4a為H，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，R
4為-CH=CHR
4a，R
4a為H且A為哌
二基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，R
4為-CH=CHR
4a，R
4a為H且A為哌啶二基，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，R
4為C
2-C
4炔基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，R
4為C
3炔基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，R
4為C
3炔基且A為哌啶二基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，R
4為C
3炔基且A為哌
二基，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，R
4為-CH=CHR
4a，R
4a為C
1-C
4烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，R
4為-CH=CHR
4a，R
4a為C
1烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，R
4為-CH=CHR
4a，R
4a為C
1烷基且R
4a經-NR
4cR
4d取代，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，R
4為-CH=CHR
4a，R
4a為C
1烷基，R
4a經-NR
4cR
4d取代且R
4c及R
4d各自為甲基，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，R
4為-CH=CHR
4a且R
4a為-CO
2NH
2，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，R
4為C
1-C
4鹵烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，A為哌啶二基，W為CH且R
4係選自由以下組成之群組：-CH=CHR
4a及C
2-C
4炔基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，A為哌啶二基，W為CH且R
4係選自由以下組成之群組：-CH=CH
2及-C≡CCH
3，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，A為哌
二基，W為CH且R
4係選自由以下組成之群組：-CH=CHR
4a及C
2-C
4炔基，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，A為哌
二基，W為CH且R
4係選自由以下組成之群組：-CH=CH
2及-C≡CCH
3，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，A為哌啶二基，W為CH，R
4係選自由以下組成之群組：-CH=CHR
4a及C
2-C
4炔基且m為0，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，A為哌
二基，W為CH，R
4係選自由以下組成之群組：-CH=CHR
4a及C
2-C
4炔基且m為0，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，A為哌啶二基；W為CH；R
1係獨立地選自由以下組成之群組：鹵基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4鹵烷基及-OR
1a；R
4係選自由以下組成之群組：-CH=CHR
4a及C
2-C
4炔基；且m為0，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，A為哌
二基；W為CH；R
1係獨立地選自由以下組成之群組：鹵基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4鹵烷基及-OR
1a；R
4係選自由以下組成之群組：-CH=CHR
4a及C
2-C
4炔基；且m為0，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，A為哌啶二基；W為CH；R
1係獨立地選自由以下組成之群組：F、Cl、甲基、三氟甲基及甲氧基；R
4係選自由以下組成之群組：-CH=CHR
4a及C
2-C
4炔基；且m為0；或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，A為哌
二基；W為CH；R
1係獨立地選自由以下組成之群組：F、Cl、甲基、三氟甲基及甲氧基；R
4係選自由以下組成之群組：-CH=CHR
4a及C
2-C
4炔基；且m為0，或其醫藥學上可接受之鹽。
術語之定義
如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，除非相反地說明，否則以下術語具有所指示之含義。
應注意，除非上下文明確指明，否則如本說明書及指定申請專利範圍中所用，單數形式「一(a/an)」及「該」包含複數個指示物。因此，例如提及「化合物」包含單一化合物以及一或多種相同或不同化合物。
如本文所用，術語「烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有兩個、三個、四個、五個或六個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈基團。在某些實施例中，烯基具有兩個碳原子。烯基之實例為-CH=CH
2。
如本文所用，術語「烷基」係指具有一個、兩個、三個、四個、五個或六個碳原子之飽和、直鏈或分支鏈烴鏈基團。烷基之代表性實例包含但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基及類似基團。在某些實施例中，烷基為甲基。在某些實施例中，烷基為異丙基。
如本文所用，術語「炔基」係指含有至少一個碳-碳參鍵且具有兩個、三個、四個、五個或六個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈基團。在某些實施例中，炔基具有兩個、三個或四個碳原子，亦即為C
2-C
4炔基。例示性炔基為-C≡CCH
3。
關於本專利申請案（包含申請專利範圍）中之字組「包括（comprise/comprises/comprising）」的使用，申請人提示除非上下文另外要求，否則彼等字組在基礎及清晰理解上進行使用，亦即其應解譯為包含而非排他性地，且申請人欲將彼等字組中之每一者在建構本專利申請案，包含以下申請專利範圍方面進行如此解譯。
如本文所用，術語「環烷基」係指含有三個、四個、五個、六個、七個或八個碳環原子之飽和烴環基團。在某些實施例中，環烷基為單環環烷基。單環環烷基為含有三至八個碳原子、零個雜原子及零個雙鍵之碳環系統。在某些實施例中，環烷基具有三個、四個、五個或六個碳原子，亦即為C
3-C
6環烷基。單環系統之實例包含環丙基、環丁基及類似基團。在某些實施例中，環烷基係選自由環丙基及環丁基組成之群組。
在稠環系統中，兩個環共用一個共同鍵。
如本文所用，術語「鹵基」或「鹵素」意謂Cl、Br、I及F。在某些實施例中，鹵基係選自由Cl或F組成之群組。在某些實施例中，鹵基為Cl。在某些實施例中，鹵基為F。
如本文所用，「鹵烷基」係指如本文所定義之烷基，其中一或多個氫原子經鹵素置換。在某些實施例中，一或多個氫原子經氟置換。鹵烷基之實例為三氟甲基。
如本文所用，術語「雜原子」意謂氮、氧或硫原子。在某些實施例中，雜原子為氮原子。
術語「雜環烷基」係指具有碳原子及1或多個獨立地選自S、N或O之雜原子之穩定非芳族飽和單環或多環雜環烷基。在某些實施例中，雜環烷基具有4至9個成員。雜環烷基可為單環或多環（含有超過一個環）。多環雜環烷基之實例包含橋接、稠合及螺環雜環烷基，其中至少一個環為雜環烷基而其他環為雜環烷基或環烷基、環。
術語「伸雜環烷基」係指衍生於具有碳原子及1或多個獨立地選自S、N或O之雜原子的非芳族飽和單環或多環雜環烷基之穩定二價基團。伸雜環烷基經由環內所含有之任何可取代碳原子或任何可取代氮原子連接至母分子部分。在某些實施例中，伸雜環烷基具有4至9個成員。在某些實施例中，伸雜環烷基具有1或多個氮原子。在某些實施例中，伸雜環烷基具有1個氮原子。在某些實施例中，伸雜環烷基具有2個氮原子。在某些實施例中，伸雜環烷基為單環。在某些實施例中，伸雜環烷基為單環且具有1或多個氮原子。在某些實施例中，伸雜環烷基為多環。多環伸雜環烷基之實例包含橋接、稠合及螺環伸雜環烷基。在某些實施例中，伸雜環烷基為多環且具有4至9個成員。在某些實施例中，多環為二環。在某些實施例中，伸雜環烷基含有1或多個雙鍵，只要雙鍵並不使伸雜環烷基呈現為芳族即可。在某些實施例中，伸雜環烷基不含任何雙鍵，亦即為完全飽和的。在某些實施例中，伸雜環烷基不含有任何雙鍵且具有4至9個成員。伸雜環烷基之實例為哌啶二基、哌
二基、吡咯啶二基、氮呾二基、二氮
二基、二氮雜壬烷二基、二氮雜庚烷二基、二氮雜辛烷二基、四氫吡咯并吡咯二基及類似基團。
在某些實施例中，伸雜環烷基為具有3個碳原子及1個雜原子之穩定4員單環。在某些實施例中，伸雜環烷基為具有3個碳原子及1個氮原子之穩定4員單環。4員伸雜環烷基之實例為氮呾二基。
在某些實施例中，伸雜環烷基為具有3或4個碳原子及1或2個氮原子（亦即3個碳原子及兩個氮原子或4個碳原子及1個氮原子）之穩定5員單環。5員伸雜環烷基之實例為吡咯啶二基。
在某些實施例中，伸雜環烷基為具有4或5個碳原子及1或2個氮原子（亦即4個碳原子及2個氮原子或5個碳原子及1個氮原子）之穩定6員單環。在某些實施例中，6員伸雜環烷基為完全飽和的，亦即不具有雙鍵。例示性6員伸雜環烷基包含哌啶二基、哌
二基及類似基團。
在某些實施例中，伸雜環烷基為具有1或多個雜原子之穩定7員環。在某些實施例中，7員伸雜環烷基具有1或多個氮原子。在某些實施例中，7員伸雜環烷基具有2個氮原子。在某些實施例中，7員伸雜環烷基為單環。在某些實施例中，7員伸雜環烷基為多環。在某些實施例中，7員伸雜環烷基為橋接的。7員伸雜環烷基之實例為二氮
二基及二氮雜庚烷二基。
在某些實施例中，伸雜環烷基為具有1或多個雜原子之穩定8員多環。在某些實施例中，8員伸雜環烷基具有1或多個氮原子。在某些實施例中，8員伸雜環烷基為橋接的。在某些實施例中，8員伸雜環烷基為稠合雙環。8員伸雜環烷基之實例為四氫吡咯并吡咯二基。
在某些實施例中，伸雜環烷基為具有1或多個雜原子之穩定9員多環。在某些實施例中，9員伸雜環烷基具有1或多個氮原子。在某些實施例中，9員伸雜環烷基具有2個氮原子。在某些實施例中，9員伸雜環烷基為螺環環系統。9員伸雜環烷基之實例為二氮雜壬烷二基。
如本文所用，術語「羥烷基」係指經由如本文所定義之烷基附接於母分子部分的如本文所定義之羥基。羥烷基可具有一個、兩個、三個、四個、五個或六個碳。羥烷基之代表性實例包含但不限於羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基及類似基團。在某些實施例中，羥烷基為C
1-C
4羥烷基。在某些實施例中，羥烷基為C
1-C
6羥烷基。
在一些情況下，部分中之碳原子數目由前綴「C
x-C
y」指示，其中x為取代基中碳原子之最小數目且y為最大數目。因此，例如，「C
1-C
6烷基」意謂含有1至6個碳原子之烷基取代基，且「C
1-C
3烷基」意謂含有1至3個碳原子之烷基取代基。另外，「C
1-C
4烷基」意謂含有1至4個碳原子之烷基取代基。
若部分描述為「視情況經取代」，則該部分可（1）未經取代或（2）經取代。若部分描述為視情況經至多特定數目之非氫基團取代，則該部分可(1)未經取代；或(2)經至多該特定數目之非氫基團或至多該部分上可取代位置之最大數目的非氫基團（取較小值）取代。舉例而言，若胺基氮描述為視情況經至多2個非氫基團取代，則一級胺基氮將視情況經至多2個非氫基團取代，而二級胺基氮將視情況經僅僅至多1個非氫基團取代。
片語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範疇內，適於與人類及低等動物之組織接觸使用而無不當毒性、刺激、過敏反應等且與合理益處/風險比相稱的彼等鹽。如本文所用，術語「個體」係指人類。術語「人類」、「患者」及「個體」在本文中可互換使用。
若部分描述為「經取代」，則非氫基團取代該部分之任何可取代原子之氫基團。因此，例如經取代之雜環部分為其中至少一個非氫基團取代雜環上之氫基團的雜環部分。應認識到，若部分上存在超過一個取代，則每一非氫基團可相同或不同（除非另有說明）。
如本文所用，術語「治療（treat/treating/treatment）」係指減輕或終止疾病及/或其伴隨症狀之方法。在某些實施例中，本文所揭示之化合物適用於治療慢性淋巴球性白血病（CLL）及/或小淋巴球性淋巴瘤（SLL）。在某些實施例中，提供一種治療患有CLL及/或SLL之人類個體的方法，其包括向患者投與式（I）化合物。在一個態樣中，本發明提供一種用於治療CLL及/或SLL之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之式（I）化合物。片語「治療有效量」係指在特定個體或個體群體中投與治療時足以預防所治療之病況或病症之症狀的出現或在一定程度上緩解該一或多種症狀的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量。
在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包括治療有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之載劑的組合。
在某些實施例中，該化合物為：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，該化合物為：
。
在某些實施例中，該化合物為以下之醫藥學上可接受之鹽：
。
在某些實施例中，該化合物為：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，該化合物為：
。
在某些實施例中，該化合物為以下之醫藥學上可接受之鹽：
。
在某些實施例中，該化合物為2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該化合物為2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺之醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該化合物為2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺。
在某些實施例中，該化合物為(7R)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該化合物為(7R)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺之醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該化合物為(7R)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺。
在某些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群組：
2-(4-苯氧基苯基)-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
7-[1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7R)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7R)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7SR)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[(3RS)-1-(丙-2-烯醯基)哌啶-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7RS)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[(3RS)-1-(丙-2-烯醯基)哌啶-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
2-(4-苯氧基苯基)-7-[1-(丙-2-烯醯基)吡咯啶-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
2-(2-甲氧基-4-苯氧基苯基)-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
2-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
2-(4-苯氧基苯基)-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺；
2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
7-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
7-[1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺；
2-(4-苯氧基苯基)-7-[(3R)-3-(丙-2-基)-4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
7-[(2R,5S)-2,5-二甲基-4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
2-(4-苯氧基苯基)-7-[1-(丙-2-烯醯基)氮呾-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺；
7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-2-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
2-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)-1,4-二氮
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
2-(4-苯氧基苯基)-7-[5-(丙-2-烯醯基)-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
7-[4-(丁-2-炔醯基)哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
2-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7S)-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7R)-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7S)-7-[(2S)-2-甲基-4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7R)-7-[(2S)-2-甲基-4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
2-(4-苯氧基苯基)-7-[(1R,4R)-5-(丙-2-烯醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
2-(4-苯氧基苯基)-7-[(1S,4S)-5-(丙-2-烯醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
2-(4-苯氧基苯基)-7-[(1R,5S)-8-(丙-2-烯醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
2-(2-氟-4-苯氧基苯基)-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
2-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7S)-7-[4-(丁-2-炔醯基)哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7R)-7-[4-(丁-2-炔醯基)哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
2-(4-苯氧基苯基)-7-[3-(丙-2-烯醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
7-[(3R)-3-甲基-4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
7-[(3S)-3-甲基-4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7R)-2-[4-(4-羥基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
2-(4-苯氧基苯基)-7-[6-(丙-2-烯醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7R)-7-{4-[(2
E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基]哌
-1-基}-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7R)-7-{4-[(2
E)-丁-2-烯醯基]哌
-1-基}-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7R)-7-{4-[(2
E)-4-胺基-4-側氧基丁-2-烯醯基]哌
-1-基}-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
7-[4-(氟乙醯基)哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7R)-7-{4-[(2
E)-3-乙氧基丙-2-烯醯基]哌
-1-基}-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(2E)-4-{4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌
-1-基}-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯；
2-(2-氯-4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
2-[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7R)-2-[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7S)-2-[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7R)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7S)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)氮呾-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺；
2-[4-(3,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)氮呾-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺；
(7R)-2-[4-(3-氰基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7R)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
2-(4-苯氧基苯基)-7-[反消旋-(3aR,6aS)-5-(丙-2-烯醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7R)-2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7R)-2-[4-(2-環丙基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7R)-2-[4-(2-氰基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7R)-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7R)-2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[6-(丙-2-烯醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7R)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[6-(丙-2-烯醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7R)-2-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
2-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)氮呾-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺；
2-[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)氮呾-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺；
(7R)-2-[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7R)-2-[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7R)-2-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
2-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)氮呾-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺；
2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)氮呾-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺；
(7R)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
7-[4-羥基-1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7R)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7R)-2-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7R)-2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7R)-2-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7R)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7R)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7R)-2-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7R)-2-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7R)-2-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7S)-2-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7S)-2-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7S)-2-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7S)-2-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7S)-2-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7S)-2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7S)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
(7S)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；及
(7S)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；
或其醫藥學上可接受之鹽。
例示性式（I）化合物包含但不限於下表1中所展示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
表1.例示性化合物
化合物名稱係藉由使用Advanced Chemical Development（ACD）/ChemSketch 2019.1.1命名算法之Name 2019指定。
一般合成
本揭示案之化合物可結合以下合成流程及方法更充分地理解，該等流程及方法說明可製備化合物之方式。代表性程序顯示在但不限於流程1至15中。在流程1至15中，變量R
1、R
2、R
3、R
4、m、n及p如本文中所描述。
適用於流程1至15之起始物質為市售的，可藉由本文所描述之程序、藉由文獻程序或藉由熟習有機化學技術者熟知之程序製備。下文流程1至15中之任何R基團（例如R
1、R
2）的進一步官能化可視需要使用熟習此項技術者已知的反應在反應順序中之任一點執行。在第二非限制性實例中，可使含有鹵化物之R基團與胺反應以得到經取代之胺，或與醇反應以得到經取代之醚。在第三非限制性實例中，可藉由含有醇之對應R基團製備醚、胺基甲酸酯及酯之形成。產生去保護化合物的R基團之去保護可使用熟習此項技術者已知的條件執行，且去保護化合物接著可如上文所述進一步反應。另外，外消旋及非鏡像異構中間物及實例可使用熟習此項技術者已知之方法或本文所描述之最終化合物（例如對掌性超臨界流體層析及典型對掌性解析）在反應順序中之任何點分離成其對應異構物。
本發明之化合物可根據下文闡述之流程進行製備。用於製備本發明之四氫吡唑并吡啶-3-甲醯胺
3-5之方法在流程1至3中說明。如流程1中所展示，中間物
1-7可由化合物
1-1製備。受甲氧基甲基保護之4-硝基吡唑-3-甲酸酯
1-2（其中R為烷基、苯甲基或其他適合的羧酸酯保護基）可使用諸如針對中間物A所描述之條件由對應4-硝基-1
H-吡唑-3-甲酸酯
1-2製備。用諸如六甲基二矽胺基鋰之鋰試劑使吡唑
1-2去質子化，隨後添加乙醛，獲得二級醇
1-3。
1-3之氧化可使用戴斯-馬丁（Dess-Martin）高碘烷或經由其他條件達成，以獲得酮
1-4。藉由雷氏鎳（Raney nickel）還原硝基吡唑
1-4提供中間物
1-5。胺基吡唑
1-5可用甲酸甲酯或甲酸乙酯及甲醇鈉處理，以產生吡唑并吡啶
1-6。用三氯膦處理吡唑并吡啶醇
1-6，獲得芳基氯化物
1-7。
流程1.
如流程2中所展示，化合物
2-4可由化合物
1-7製備。氯吡唑并吡啶
1-7可經歷多種反應，包含但不限於與胺，諸如哌
-1-甲酸三級丁酯之親核性芳族取代反應（例如步驟A.7），以得到吡唑并吡啶
2-1。中間物
2-
1之Boc及MOM保護基可藉由諸如描述於步驟A.7中之方法的方法同時移除，以得到去保護衍生物
2-
2。哌
2-2之再保護可在存在鹼的情況下使用二-二碳酸三級丁酯實現。藉由諸如Pd/C之金屬催化劑催化吡唑并吡啶
2-3之氫化，獲得四氫吡唑并吡啶
2-4。
流程2.
如流程3中所展示，化合物
3-5可由化合物
1-7製備。(苯氧基苯基)硼酸（硼酸及/或硼酸酯為市售的，亦即例如中間物G及中間物Q）可在存在乙酸銅的情況下與化合物
2-4偶合（參見例如步驟55.1），以獲得式
3-1化合物。隨後，使用例如步驟55.2水解酯
3-1，獲得羧酸
3-2。羧酸
3-2可使用諸如步驟55.3中所描述之條件的條件轉化為如展示之一級醯胺
3-3。
3-3之Boc保護基可藉由諸如步驟12.3中所描述之方法的方法移除，以得到苯基吡唑衍生物
3-4。使用如步驟55.5中所描述之反應方法藉由式R
4CO
2H之酸使胺
3-4醯化，得到醯胺
3-5。
流程3.
用於製備四氫吡唑并吡啶-3-甲醯胺
5-4及
5-5之方法在流程4及流程5中說明。經四氫哌喃保護之吡唑二酯
4-2可使用針對例如步驟L.1所描述之條件由其中R為烷基、苯甲基或其他適合的羧酸酯保護基之化合物
4-
1製備。藉由3-胺基丙酸酯使溴吡唑
4-2布赫瓦爾德-哈特維希（Buchwald-Hartwig）胺化獲得其中R'為烷基、苯甲基或其他適合的羧酸酯保護基之胺基吡唑
4-3。可在添加六甲基二矽胺基鋰，隨後添加HCl後實現
4-3至酮
4-4之後續環化。適當的對映純愛耳門氏（Ellman's）亞磺醯胺與酮
4-4之縮合產生對應
N-三級丁烷亞磺醯基酮亞胺
4-5。使用NaBH
4還原N-三級丁烷亞磺醯基酮亞胺
4-5獲得對應胺非鏡像異構體
4-6。使三級丁烷亞磺醯基去保護，隨後藉由(((2-硝基苯基)磺醯基)氮二基)雙(乙烷-2,1-二基)雙(2-硝基苯磺酸酯)進行雙烷基化，得到鏡像異構體富集之四氫吡唑并吡啶
4-7。
流程4.
如流程5中所展示，化合物
5-5可由化合物
4-7製備。聯二苯醚部分可經由經取代(4-苯氧基苯基)硼酸（硼酸及/或硼酸酯為市售的或可藉由熟習此項技術者已知之方法製備）與化合物
4-7之Chan-Lam偶合來安裝，以獲得化合物
5-1。使用諸如步驟78.2中所描述之條件的條件水解酯
5-1且隨後醯胺化，獲得如使用諸如步驟78.3或步驟100.2中所描述之條件的條件所展示之一級醯胺
5-2。藉由諸如步驟69.4、步驟74.4、步驟100.3中所描述之方法的方法或熟習此項技術者已知之條件使硝基苯磺醯基(Ns)保護基去保護，獲得哌
中間物
5-
3。使用如步驟55.5中所描述之方法使用反應藉由式R
4CO
2H之酸來醯化哌
，得到醯胺
5-4。藉由肝微粒體（例如實例44）對醯胺
5-4進行後期氧化，產生式
5-5之醇。
流程5.
用於製備4-胺基吡唑-5-甲醯胺
39及
40之方法在流程6至8中說明。α-芳基亞肼基腈
6-2可由α-氰基羰基與商業獲得或使用諸如針對步驟B所描述之條件的條件由芳基胺
6-1製備之苯基重氮鹽的偶合反應合成。α-芳基亞肼基腈
6-2與α-溴酯之索普反應（Thorpe reaction）產生4-胺基吡唑
6-3，其中R為烷基、苯甲基或其他適合的羧酸酯保護基。藉由甲酸乙酯及NaH使胺基吡唑
6-3環化，獲得吡唑并吡啶
6-4。藉由三溴膦處理吡唑并吡啶醇
6-4，獲得溴化物
6-
5。一級醯胺
6-7可經由水解酯
6-5以獲得羧酸
6-6，隨後使用針對步驟B.5及B.6之條件醯胺化而獲得。藉由其中q及r獨立地為0、1、2或3之胺
6-8，包含例如哌
-1-甲酸三級丁基酯（步驟B.7）對溴
6-7進行親核性芳族取代，獲得吡唑并吡啶
6-9。吡唑并吡啶
6-9之催化氫化（步驟B.8）獲得
6-10，其使用含乙醯氯之甲醇（步驟B.9）、HCl（步驟53.3）去保護，以獲得
6-11。
流程6.
替代地，如流程7中所展示，式
6-11化合物可由醇
6-4製備。在鹼性條件下用對甲氧基苯甲基氯（PMB-Cl）處理醇
6-4，獲得α,β-不飽和酮
7-1。藉由三乙基硼氫化鋰還原雙鍵獲得酮
7-2。一級醯胺
7-4可使用針對步驟K.6及K.7之方法或上文所描述之方法以兩個步驟由酯
7-2經由
7-3來製備。使用針對步驟43.1所描述之條件藉由各種胺還原胺化衍生物
7-4之羰基，獲得四氫吡唑并吡啶-3-甲醯胺
7-5。在針對步驟43.2所描述之酸性條件下使PMB基團去保護，獲得化合物
6-11。
流程7.
如流程8中所展示，使用熟習此項技術者已知之條件、步驟43.3或上文描述之條件藉由式R
4CO
2H之酸醯化
6-11，獲得
8-1。哌
6-
11可使用各種對掌性酸，包含但不限於(
2R,3R)-2,3-雙((4-甲基苯甲醯基)氧基)丁二酸進行鏡像異構體之典型解析，以獲得富集之對掌性異構體
8-
2。單一鏡像異構體
8-2可使用如上文所描述之方法藉由R
4CO
2H醯基化，以獲得
8-3。
流程8.
用於利用胺
9-1製備四氫吡唑并吡啶-3-甲醯胺
3-5之方法在流程9中說明。溴吡唑并吡啶
9-5可經由中間物
9-2、
9-3及
9-4，以與流程6中針對溴化物
6-5所述類似之方式，用各種4-溴苯胺
9-1取代芳基胺
6-1 來合成。隨後水解酯
9-5，獲得酸
9-6。使用步驟K.5至K.7中所描述方法、如上文所描述之方法將
9-6轉化為一級醯胺
9-7，隨後進行親核性芳族取代，得到芳基溴化物
9-8。利用芳基溴化物
9-8及各種苯酚之銅催化之二芳基醚形成，得到烏爾曼（Ullmann）產物
9-9（步驟36.1）。可使用實例36中所說明之方法或上文所描述之方法將衍生物
9-9轉化為四氫吡唑并吡啶-3-甲醯胺
3-5。
流程9.
替代地，如流程10中所展示，使用熟習此項技術者已知之方法藉由各種胺對溴吡唑并吡啶
9-5進行親核性芳族取代，得到中間物
10-1。在鹼性條件下藉由[(2-二-三級丁基膦-3-甲氧基-6-甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)-2-(2-胺基聯二苯)]甲磺酸鈀(II)處理芳基溴化物
10-1，得到苯酚
10-2（步驟57.1）。吡唑并吡啶
10-2使用Pd(OH)
2/C進行催化氫化，得到四氫吡唑并吡啶
10-3。利用各種芳基溴化物及四氫吡唑并吡啶
10-3之二芳基醚形成獲得烏爾曼產物
10-4（步驟57.1），其可使用實例57中所說明之方法或上文所描述之方法進一步轉化為四氫吡唑并吡啶-3-甲醯胺
3-5。
流程10.
利用11-1製備四氫吡唑并吡啶-3-甲醯胺
11-
10之方法在流程11中說明。將去質子化乙腈添加至酯
11-1中，獲得α-氰基酮
11-2（步驟T.1）。如上述流程6，α-芳基亞肼基腈
11-3可由α-氰基羰基
11-2與商業獲得或使用諸如針對步驟C.2所描述之條件的條件製備之苯基重氮鹽的偶合反應合成。α-芳基亞肼基腈
11-3與α-溴酯之索普反應提供吡唑
11-4。使用針對步驟C.5至C.7或上文概述之方法，
11-4可環化成
11-5，水解以獲得
11-6，且接著醯胺化以獲得關鍵中間物
11-7。中間物
11-7可使用催化性Pd/C經歷氫化條件，以獲得四氫吡唑并吡啶-3-甲醯胺
11-8。在酸性條件下使Boc基團去保護，獲得去保護衍生物
11-9。使用如步驟11.6中所描述之反應方法藉由式R
4CO
2H之酸使
11-9醯化，獲得產物
11-10。當
11-7之X
1為鹵素，諸如溴時，可在兩種方法中之一者中獲得烏爾曼產物。第一種方法藉由使芳基溴化物
11-7與各種苯酚（步驟12.1）反應來提供烏爾曼產物
11-11。替代地，一級醯胺
11-7可藉由三氟乙酸進行脫水以獲得對應腈
11-12，當其在如實例11.2中所描述之烏爾曼條件下進行處理時獲得烏爾曼產物
11-13。藉由過氧化氫水解腈
11-13得到一級醯胺
11-11（例如使用實例11、步驟11.3）。一級醯胺
11-1可如上文所描述進一步多樣化。
流程11.
利用醇
6-4製備四氫吡唑并吡啶-3-甲醯胺
12-7之方法在流程12中說明。醇
6-4可在存在鹼的情況下使用三氟甲磺酸酐轉化為對應三氟甲磺酸酯
12-1。式
12-2化合物可經由三氟甲磺酸酯
12-1與伸雜環烷基或伸雜環烯基硼酸或硼酸酯及諸如磷酸鉀之鹼進行鈴木偶合（Suzuki coupling）
來製備。三級醇
12-3可藉由在存在苯基矽烷的情況下使
12-2之雙鍵與參(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮基)錳(III)反應來製備。使用Pd(OH)
2/C氫化
12-3獲得四氫吡唑并吡啶
12-4。使用步驟66.2中所描述之一鍋（one pot）二步法反應轉化酯
12-4，獲得一級醯胺
12-5。可使用HCl移除
12-5之Boc保護基，得到去保護四氫吡唑并吡啶-3-甲醯胺
12-6。如步驟66.4中所描述藉由式R
4CO
2H之酸醯化
12-6，得到醯胺
12-7。
流程12.
用於製備對掌性四氫吡唑并吡啶-3-甲醯胺
5-4及
13-5之方法在流程13中說明。在壓力下藉由氨直接胺化酯
10-4，得到一級醯胺
13-1。使用Pd(OH)
2/C催化氫化隨後對掌性超臨界流體層析分離獲得四氫吡唑并吡啶-3-甲醯胺鏡像異構體
13-2及
13-3兩者。使用含乙醯氯之甲醇單獨的去保護
13-2及
13-3之Boc基團（步驟7.8），分別獲得去保護鏡像異構體
5-3及
13-4。獨立地藉由R
4CO
2H或使用如步驟7.9中所描述之方法使用反應醯化
5-3及
13-4中之每一者的哌啶部分，分別獲得四氫吡唑并吡啶-3-甲醯胺
5-4及
13-5。
流程13.
利用溴化物
6-7製備四氫吡唑并吡啶-3-甲醯胺
14-4之方法在流程14中說明。芳基溴
6-7與伸雜環烷基或伸雜環烯基硼酸或硼酸酯及諸如磷酸鉀之鹼之鈴木偶合提供其中s為1或2的偶合產物
14-1。使用Pd/C氫化
14-1獲得四氫吡唑并吡啶
14-2（例如參見步驟S.2）。使用針對步驟S.3所描述之酸性條件移除
14-2之Boc基團獲得
14-3。使用如實例8中所說明之方法使用反應藉由R
4CO
2H醯化
14-3，得到醯胺
14-4。
流程14.
用於製備四氫吡唑吡
-3-甲醯胺
15-12之方法在流程15中說明。市售3,5-二溴-4-硝基-1H-吡唑
15-1可藉由對甲氧基苯甲基氯及K
2CO
3保護，獲得
15-2。溴-4-硝基吡唑
15-
2可使用諸如步驟J.2中所描述之條件的條件經歷各種單保護二胺之親核性芳族取代，獲得化合物
15-3。藉由六甲基二矽胺基鉀使
15-3去質子化，隨後添加烯丙基溴，得到
N-烷基化產物
15-4。
15-4之氰化可經由一系列條件，諸如使用諸如銅鹽，諸如如步驟J.4中所說明之氰化銅達成，獲得腈
15-5。隨後使用諸如步驟J.5之方法藉由過氧化氫水解腈
15-5，獲得一級醯胺
15-6。藉由三氟乙酸處理中間物
15-6且熱裂解Boc及PMB保護基兩者，該等中間物隨後可使用Boc酐及二異丙基乙胺藉由Boc基團再保護（步驟J.6），獲得
15-7。聯二苯醚部分可在存在乙酸銅的情況下經由經取代(4-苯氧基苯基)硼酸（硼酸及/或
酸酯為市售的或如本文所描述）與吡唑
15-7之Chan-Lam偶合（例如步驟J.7）來安裝，獲得
15-8。烯烴
15-8可用四氧化鋨處理以得到對應鄰二醇，該等鄰二醇用過碘酸鈉處理，得到醛
15-9。藉由鈀/碳、雷氏Ni或銠/碳還原醛中間物
15-9中之硝基，隨後進行分子內閉環，獲得四氫吡唑吡
-3-甲醯胺
15-10（參見實例步驟J.9、步驟16.6或步驟81.3）。使用酸性條件，諸如含乙醯氯之甲醇（步驟16.7描述）移除
15-10之Boc基團，獲得去保護中間物
15-11。使用如上文所描述或步驟16.8中所說明之方法藉由式R
4CO
2H之酸使胺
15-11醯化，獲得四氫吡唑吡
15-12。
流程15.
可瞭解，如實例部分中所說明之合成流程及特定實例為說明性的且不應理解為限制本揭示案之範疇，如其在隨附申請專利範圍中所定義。合成方法及特定實例之所有替代方案、修改及等效物均包含於申請專利範圍之範疇內。
以下實例可用於說明性目的且不應視為限制本揭示案之範疇。
實例 綜述
除非另外陳述，否則所有試劑均為商品級且未經進一步純化即按原樣使用。在惰性氛圍下進行之反應使用市售無水溶劑。除非另外說明，否則所有其他情況下均使用試劑級溶劑。以相對於四甲基矽烷（δ 0.00）或作為內部參考之適當殘餘溶劑峰，亦即CHCl
3（δ 7.27）之百萬分率（ppm）報導
1H NMR光譜之化學位移（δ）。
通篇使用之熟習此項技術者熟知的常見縮寫包含表2中之縮寫。
表2.縮寫
中間物A
7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟A.1
1-(甲氧基甲基)-4-硝基-1
H-吡唑-3-甲酸甲酯
| 縮寫 | 定義 |
| NMR | 核磁共掁 |
| s | 單峰 |
| br s | 寬單峰 |
| d | 二重峰（duplet/doublet） |
| m | 多重峰 |
| t | 三重峰 |
| q | 四重峰 |
| min | 分鐘 |
| h | 小時 |
| mL | 毫升 |
| µL | 微升 |
| L | 公升 |
| g | 公克 |
| mg | 毫克 |
| mmol | 毫莫耳 |
| M | 莫耳濃度（莫耳/公升） |
| µM | 微莫耳 |
| N | 當量濃度（當量/公升） |
| ppm | 百萬分率 |
| psi | 磅/每平方吋 |
| rt | 室溫 |
| HPLC | 高壓液相層析 |
| UPLC®或UHPLC | 超高效液相層析 |
| LC/MS或LCMS | 液相層析-質譜 |
| MS | 質譜 |
| APCI | 大氣壓化學游離 |
| DCI | 脫附化學游離 |
| ESI | 電灑游離 |
| SFC | 超臨界流體層析 |
| ATP | 三磷酸腺苷 |
| BSA | 牛血清白蛋白 |
| EDTA | 乙二胺四乙酸 |
| DTT | 二硫蘇糖醇 |
| FRET | 螢光能量轉移 |
| HEPES | （4-(2-羥乙基)-1-哌
|
| IC 50 | 最大半抑制濃度 |
| Boc | 三級丁氧基羧基 |
| MOM | 甲氧基甲基 |
| Ns或Nosyl | 硝基苯磺醯基 |
| PMB | 對甲氧基苯甲基 |
| THP | 四氫哌喃基 |
| XPhos | 2-二環己基膦基-2,4,6-三異丙基聯二苯 |
| Xantphos | 4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃 |
| XPhos Pd G2 | 氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II) |
在冰浴中將甲基-4-硝基-1
H-吡唑-3-甲酸酯（49.0 g，286 mmol）於四氫呋喃（490 mL）中之溶液冷卻至約5℃且用
N-乙基-
N-(丙-2-基)丙-2-胺（75 mL，430 mmol）一次性處理。歷時約3分鐘添加氯甲基甲醚（24.0 mL，315 mmol）且在冰浴中攪拌所得懸浮液5分鐘。自冰浴移除反應物且在環境溫度下攪拌1小時，用三級丁基甲醚（500 mL）稀釋，攪拌5分鐘，且藉由過濾收集沈澱物且用三級丁基甲醚洗滌。合併之濾液（約1.4 L）用1 M HCl（250 mL）、飽和NaHCO
3水溶液（100 mL）、鹽水（100 mL）洗滌，且經MgSO
4乾燥，過濾且濃縮為粗油狀物。油狀物用環戊基甲醚（250 mL）處理，同時攪拌以誘導標題化合物自異構體混合物中沈澱。在環境溫度下攪拌混合物10分鐘，接著在冰浴中攪拌約30分鐘。藉由過濾收集沈澱物，用冷環戊基甲醚（50 mL）洗滌且在40℃下在真空下乾燥2小時，以提供標題化合物（19.2 g，31.2%）。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ ppm 8.33 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.44 (s, 3H)。
步驟A.2
5-(1-羥乙基)-1-(甲氧基甲基)-4-硝基-1
H-吡唑-3-甲酸甲酯
在環境溫度下在攪拌下使1-(甲氧基甲基)-4-硝基-1
H-吡唑-3-甲酸甲酯（20 g，93 mmol，步驟A.1）溶解於四氫呋喃（266 mL）中直至發生完全溶解。將所得淡黃色溶液在丙酮乾冰浴液中冷卻至大致-70℃且沿燒瓶之側邊添加六甲基二矽胺基鋰（1 M於四氫呋喃中，112 mL，112 mmol），使內部溫度維持低於-65℃。在相同溫度攪拌反應物15分鐘且接著藉由直接倒入反應燒瓶中來添加冰冷乙醛（20.8 mL，372 mmol）。在相同溫度下再攪拌反應物45分鐘，在相同溫度下用乙酸（6.39 mL，112 mmol）淬滅，接著升溫至0℃，隨後用乙酸乙酯（200 mL）及50%飽和氯化銨水溶液（200 mL）稀釋。攪拌混合物直至形成兩個清澈層且分離各層。有機層用50%飽和氯化銨（2×），接著飽和碳酸氫鈉（3×）及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以獲得標題化合物（25 g）。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ ppm 5.71 (d,
J= 10.6 Hz, 1H), 5.40 (d,
J= 10.7 Hz, 1H), 5.35 (q,
J= 6.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.52 (d,
J= 6.8 Hz, 3H)。MS (APCI)
m/z: 259.9 [M+H]
+。
步驟A.3
5-乙醯基-1-(甲氧基甲基)-4-硝基-1
H-吡唑-3-甲酸甲酯
將5-(1-羥乙基)-1-(甲氧基甲基)-4-硝基-1
H-吡唑-3-甲酸甲酯（22 g，85 mmol，步驟A.2）溶解於二氯甲烷（220 mL）中且將溶液置放於環境溫度水浴中。歷時10分鐘逐份添加戴斯馬丁高碘烷（1,1,1-參(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯并二氧雜環戊烯-3-(1
H)-酮）（39.6 g，93 mmol）。一旦添加氧化劑完成，在環境溫度下攪拌反應混合物1小時。反應混合物接著用乙酸乙酯（220 mL）、飽和碳酸氫鈉（220 mL）稀釋且用硫代硫酸鈉（220 mL）進行飽和。在環境溫度下攪拌雙相混合物30分鐘，得到兩個層及清澈有機層。分離各層且有機層用額外的1:1飽和硫代硫酸鈉:飽和碳酸氫鹽（2×），接著鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以獲得標題化合物（22 g）。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ ppm 5.66 (d,
J= 0.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.39 (d,
J= 0.5 Hz, 3H), 2.56 (d,
J= 0.5 Hz, 3H)。MS (APCI)
m/z: 257.9 [M+H]
+。
步驟A.4
5-乙醯基-4-胺基-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
將5-乙醯基-1-(甲氧基甲基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯（22 g，86 mmol，步驟A.3）及四氫呋喃（220 mL）添加至含Ra-Ni（水漿體，7 g，53.7 mmol）之600 mL不鏽鋼反應器中，且在環境溫度下在60 psi H
2下攪拌懸浮液21小時。經由過濾移除固體催化劑且在減壓下濃縮濾液以獲得粗油狀物，該粗油狀物在環境溫度下在三級丁基甲醚（100 mL）中漿化30分鐘且在0℃下漿化30分鐘。所得沈澱物經由過濾分離且在空氣流下乾燥至恆重，以獲得標題化合物（14.4 g，74%，歷經3個步驟）。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ ppm 5.97 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。MS (APCI)
m/z: 228.3 [M+H]
+。
步驟A.5
7-羥基-1-(甲氧基甲基)-1
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
將5-乙醯基-4-胺基-1-(甲氧基甲基)-1
H-吡唑-3-甲酸甲酯（14.5 g，63.8 mmol，步驟A.4）溶解於四氫呋喃（213 mL）中添加甲酸甲酯（19.6 mL，319 mmol）且使溶液在冰水浴中冷卻至大約10℃。經由注射器逐滴添加甲醇鈉（25% w/w於甲醇中，43.8 mL，191 mmol）。自水浴移除燒瓶且在環境溫度下攪拌2小時。將燒瓶在冰水浴中再冷卻且緩慢添加2 M氯化氫水溶液（223 mL，447 mmol，7.0當量）。在環境溫度下攪拌反應燒瓶14小時，且接著添加二氯甲烷（200 mL）。將燒瓶在冰水浴中冷卻至＜10℃，隨後用6 M NaOH將pH調節至4至5。分離各層且用二氯甲烷（60 mL）、四氫呋喃（40 mL）及甲醇（10 mL）之混合物將水層萃取三次。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮以獲得粗殘餘物，該粗殘餘物在0℃下在三級丁基甲醚中漿化30分鐘。沈澱物經收集，用三級丁基甲醚洗滌且在減壓下乾燥，以獲得標題化合物（12.1 g，80%）。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 8.70 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.47 (d,
J= 4.9 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.60 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.50 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。MS (APCI)
m/z: 252.0 [M+H]
+。
步驟A.6
7-氯-1-(甲氧基甲基)-1
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
將7-羥基-1-(甲氧基甲基)-1
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（8.4 g，33.4 mmol，步驟A.5）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（130 mL）中，且將溶液冷卻至＜5℃，隨後添加三氯膦（2.79 mL，33.4 mmol）。在相同溫度下攪拌反應物30分鐘，且接著將反應混合物傾入冰冷飽和碳酸氫鈉上且用二氯甲烷（3×100 mL）萃取。合併之萃取物用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以獲得粗深色油狀物，該油狀物經由急驟層析純化，在矽膠管柱（220 g）上用乙酸乙酯:庚烷（0:100至100:0）溶離15分鐘，以獲得標題化合物（5.7 g，51%，歷經2個步驟）。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 8.63 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.39 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.52 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.42 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。MS (APCI)
m/z: 269.9 [M+H]
+。
步驟A.7
7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-1-(甲氧基甲基)-1
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
將7-氯-1-(甲氧基甲基)-1
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（5.7 g，21.1 mmol，步驟A.6）及哌
-1-甲酸三級丁酯（7.09 g，38.0 mmol）溶解於N,N-二甲基乙醯胺（60 mL）中且添加三乙胺（5.89 mL，42.3 mmol）。使用加熱套將反應物加熱至120℃，保持20小時，且接著冷卻至環境溫度。將反應物用水（100 mL）稀釋且用二氯甲烷（3×50 mL）萃取。合併之有機物用水（3×50 mL）、鹽水（50 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以獲得用於下一步驟中之粗產物。MS (APCI)
m/z: 420.3 [M+H]
+。
步驟A.8
7-(哌
-1-基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯—氯化氫（1/2）
將7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-1-(甲氧基甲基)-1
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（8.87 g，21.2 mmol，步驟A.7）溶解於乙醇（3 mL）中且用含4 M HCl之1,4-二
烷（37.0 mL，148 mmol）處理溶液。在加熱塊中將反應物加熱至50℃，保持4小時，且接著使其冷卻至環境溫度隔夜。在減壓下濃縮反應混合物，以獲得直接用於隨後反應之殘餘物。MS (APCI)
m/z: 276.0 [M+H]
+。
步驟A.9
7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
將7-(哌
-1-基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯—氯化氫（1/2）（7.36 g，21.1 mmol，步驟A.8）懸浮於四氫呋喃（70 mL）中，且用N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺（11.1 mL，63.4 mmol）及二-二碳酸三級丁酯（5.89 mL，25.4 mmol）處理溶液。在環境溫度下攪拌反應物3小時，用乙酸乙酯稀釋，用水（3×）洗滌，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。所得殘餘物在三級丁基甲醚中漿化，藉由經由燒結漏斗過濾而分離且乾燥至恆重。將粗物質裝載至矽膠管柱（120 g）上且用乙酸乙酯:甲醇（100:0至80:20）溶離，以獲得標題化合物（3.3 g，42%，歷經3個步驟）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 8.12 (br s, 1H), 6.36 (d,
J= 6.2 Hz, 1H), 4.44 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.95 (br s, 4H), 3.64 (t,
J= 5.3 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.35 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。MS (APCI)
m/z: 376.1 [M+H]
+。
中間物B
2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟B.1
(2
E)-3-側氧基-2-[2-(4-苯氧基苯基)亞肼基]丁腈
將4-苯氧基苯胺（17.7 g，92 mmol）懸浮於冰冷水（293 mL）中且添加濃縮的氯化氫水溶液（76.4 mL，924 mmol），隨後逐滴添加亞硝酸鈉（6.38 g，92 mmol）於水（100 mL）中之溶液。將燒瓶升溫至環境溫度，保持1小時。藉由經由燒結漏斗過濾移除不可溶物質以獲得疊氮化物水溶液。向單獨的3 L圓底燒瓶中饋入乙酸鈉（227 g，2.77 mol）、水（587 mL）、3-側氧基丁腈（12 g，139 mmol）及乙醇（440 mL），且所得溶液在冰水浴中冷卻至＜5℃。接著歷經10分鐘經由加料漏斗逐滴添加疊氮化物溶液，在此期間出現亮黃色及沈澱物。一旦添加完成，則自浴液移除燒瓶，且在環境溫度下再攪拌所得懸浮液5分鐘。經由燒結漏斗過濾分離所得沈澱物，接著用水洗滌且在三級丁基甲醚中漿化，且經由過濾分離，在60℃下在真空烘箱中乾燥至恆重，以獲得標題化合物（25.8 g）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 14.88 (s, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 4H), 7.20 - 6.98 (m, 5H), 2.49 (d,
J= 4.3 Hz, 3H。MS (DCI)
m/z: 280.1 [M+H]
+。
步驟B.2
3-乙醯基-4-胺基-1-(4-苯氧基苯基)-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯
使(2
E)-3-側氧基-2-[2-(4-苯氧基苯基)亞肼基]丁腈（25.8 g，92 mmol，步驟B.1）溶解於1,4-二
烷（257 mL）中且添加N,N-二異丙基乙胺（161 mL，924 mmol），隨後添加2-溴乙酸乙酯（30.7 mL，277 mmol）。將反應物加熱至100℃，保持5小時，冷卻至環境，用乙酸乙酯（400 mL）稀釋，用水（3×150 mL）及鹽水（100 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以獲得粗殘餘物，該粗殘餘物用三級丁基甲醚及庚烷濕磨。將混合物在環境溫度下漿化且經由過濾分離所得沈澱物，用庚烷洗滌且在漏斗中乾燥至恆重，以獲得18.65 g標題化合物。母液藉由急驟層析（矽膠管柱，120 g二氧化矽）純化，用乙酸乙酯:庚烷（0:100至40:60）溶離20分鐘，以獲得額外3.2 g標題化合物。合併批料，以獲得標題化合物（21.9 g，65%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.20 - 7.01 (m, 5H), 5.78 (br s, 2H), 4.24 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.21 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI)
m/z: 366.2 [M+H]
+。
步驟B.3
7-羥基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯—氯化氫（1/1）
使3-乙醯基-4-胺基-1-(4-苯氧基苯基)-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯（24.0 g，65.5 mmol，步驟B.2）溶解於四氫呋喃（468 mL）中，且在約10℃下用氫化鈉（7.86 g，197 mmol）逐份處理溶液。在添加完成之後，使反應混合物升溫至環境溫度，保持10分鐘且添加甲酸乙酯（27.5 mL，328 mmol）。在環境下攪拌反應物16小時。添加1 M HCl（450 mL，450 mmol）且在環境溫度下持續攪拌6小時，此時已形成淺棕色沈澱物，經由燒結漏斗過濾分離該淺棕色沈澱物。在燒結漏斗中用三級丁基甲醚（2×）洗滌固體且乾燥至恆重，以獲得標題化合物（20.4 g，83%）。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.71 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.39 (tt,
J= 8.7, 2.2 Hz, 2H), 7.18 (td,
J= 8.0, 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 4H), 6.38 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 4.39 (q,
J= 7.0 Hz, 2H), 1.31 (t,
J= 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI)
m/z: 376.3 [M+H]
+。
步驟B.4
7-溴-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
將7-羥基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯—氯化氫（1/1）（9.75 g，23.7 mmol，步驟B.3）溶解於中N,N-二甲基甲醯胺（95 mL)中，且將燒瓶置放於環境溫度水浴中，隨後在環境溫度下逐滴添加PBr
3（4.47 mL，47.3 mmol）。5分鐘之後，將反應物傾入冰冷飽和碳酸氫鈉上且接著用乙酸乙酯（3×）萃取。合併之有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以獲得殘餘物，該殘餘物在庚烷（100 mL）中漿化，經由過濾分離且在50℃下在真空烘箱中乾燥至恆重，以獲得標題化合物（10.1 g，97%）以及約20%的7-氯-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯。主要組分：
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 8.63 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 7.63 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 4H), 4.47 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI)
m/z: 438.2 [M+H]
+。
步驟B.5
7-溴-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸
將7-溴-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（10.0 g，22.9 mmol，步驟B.4）懸浮於四氫呋喃（53.4 mL）及氫氧化鋰水合物（2.88 g，68.6 mmol）中。添加水（26.7 mL）及甲醇（26.7 mL）。在環境溫度下攪拌反應混合物60分鐘。接著用1 M HCl將反應物酸化至pH 3至4，且接著攪拌30分鐘。所得沈澱物經由過濾分離，用水及三級丁基甲醚洗滌，接著在減壓下乾燥至恆重以獲得標題化合物及約20% 7-氯-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸之混合物（9.38 g，100%）。主要組分：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 8.51 (d,
J= 4.7 Hz, 1H), 7.73 (d,
J= 4.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.41 (dd,
J= 8.6, 7.4 Hz, 2H), 7.19 (t,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 4H)。MS (ESI)
m/z: 412.1 [M+H]
+。
步驟B.6
7-溴-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
將7-溴-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸（9.38 g，22.9 mmol，步驟B.5）懸浮於四氫呋喃（152 mL）中且添加三乙胺（9.56 mL，68.6 mmol），該三乙胺使物質溶解。添加氯甲酸異丁酯（6.01 mL，45.7 mmol）且緊接地在添加之後出現一些固體沈澱。添加氨（0.5M於1,4-二
烷中，320 mL，160 mmol），且在環境溫度下攪拌反應物30分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋且在環境溫度下攪拌混合物5分鐘。分離各層，且有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮至約100 mL。沈澱物經由使用燒結漏斗過濾移除，用庚烷（50 mL）洗滌且接著在60℃下在真空烘箱中乾燥至恆重，以獲得混合有20% 7-氯-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺的標題化合物（9.60 g，23.5 mmol）。主要組分：
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 8.58 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.48 (dd,
J= 8.6, 7.3 Hz, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 4H)。MS (ESI)
m/z: 409.1 [M+H]
+。
步驟B.7
4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌
-1-甲酸三級丁酯
向250-mL圓底燒瓶中饋入7-溴-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（14.8 g，36.3 mmol，步驟B.6）。添加N,N-二甲基乙醯胺（96 mL），隨後添加哌
-1-甲酸三級丁酯（10.7 g，57.6 mmol）且將所得溶液加熱至100℃保持16小時。將反應物冷卻至約50℃且歷時約5分鐘經由加料漏斗逐滴添加水。將反應燒瓶冷卻至環境溫度，且經由燒結漏斗過濾分離沈澱物。所得沈澱物用三級丁基甲醚（2×）洗滌且在減壓下乾燥，獲得標題化合物（14.8 g，79%）。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 9.33 (s, 1H), 8.32 (d,
J= 5.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.23 - 7.06 (m, 5H), 6.37 (d,
J= 5.4 Hz, 1H), 5.68 - 5.64 (m, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 4H), 1.58 (br s, 4H), 1.48 (s, 9H)。MS (APCI)
m/z: 515.4 [M+H]
+。
步驟B.8
4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌
-1-甲酸三級丁酯
將4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌
-1-甲酸三級丁酯（11.8 g，22.9 mmol，步驟B.7）及甲醇（240 mL）添加至含10% Pd(OH)
2/C，濕基底（11.8 g，41.9 mmol）之600 mL不鏽鋼反應器中，且在60 psi H
2下攪拌反應物20小時且加熱至50℃，保持43小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用甲醇（100 mL）洗滌。濾液在減壓下濃縮且用三級丁基甲醚共沸一次。接著在環境溫度下經由逐滴添加水利用乙腈濕磨粗物質（11.9 g）。持續攪拌16小時，且經由過濾分離所得沈澱物且用冷1:1乙腈:水洗滌，以獲得標題化合物（9.78 g，82%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.45 - 7.35 (m, 4H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 4H), 5.38 (br s, 2H), 5.11 (br s, 1H), 3.82 (dd,
J= 6.5, 4.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.36 (m, 5H), 3.27 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 4H), 2.18 (dtd,
J= 13.9, 7.1, 3.1 Hz, 1H), 1.94 (dddd,
J= 13.6, 8.4, 5.1, 3.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H)。MS (APCI)
m/z: 519.2 [M+H]
+。
步驟B.9
2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
將乙醯氯（3.56 mL，50.1 mmol）逐滴添加至含有甲醇（125 mL）之冷（＜10 ℃）燒瓶中。將HCl-甲醇之所得溶液傾入4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌
-1-甲酸三級丁酯（6.5 g，12.5 mmol, B.8）上且加熱至50℃，保持90分鐘，此時已發生完全去保護。在減壓下直接濃縮反應混合物，以獲得粗殘餘物，其用含NaOH之二氯甲烷處理，以獲得標題化合物（5.2 g，99%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.44 - 7.32 (m, 4H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 4H), 5.55 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.76 (dd,
J= 6.4, 5.0 Hz, 1H), 3.43 (ddd,
J= 11.6, 8.5, 3.1 Hz, 1H), 3.28 (ddd,
J= 11.3, 7.7, 3.3 Hz, 1H), 2.90 (dt,
J= 5.5, 3.5 Hz, 4H), 2.69 (m, 4H), 2.22 (dtd,
J= 13.8, 7.0, 3.1 Hz, 1H), 1.93 (dddd,
J= 13.6, 8.4, 5.0, 3.3 Hz, 1H), 1.80 (s, 1H)。MS (APCI)
m/z: 419.2 [M+H]
+。
中間物C
2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺—氯化氫（1/3）
步驟C.1
4-(氰基乙醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
將哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-乙酯（25.0 g，94.0 mmol）溶解於四氫呋喃（471 mL）中且添加乙腈（24.6 mL，471 mmol）。將所得溶液在冰水浴中冷卻至＜10℃，之後歷時約5分鐘經由注射器添加三級丁醇鉀溶液（1 M於四氫呋喃中，188 mL，188 mmol），使內部溫度維持低於15℃。一旦添加完成，使反應混合物升溫至環境溫度，保持1小時。將反應物用飽和氯化銨淬滅且用乙酸乙酯稀釋。分離各層且用額外的乙酸乙酯（2×）萃取水層。合併之萃取物用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。添加庚烷且將所得混合物漿化5分鐘。沈澱物經由燒結漏斗過濾而分離，用庚烷洗滌且在減壓下濃縮，以獲得標題化合物（23.0 g，97%）。MS (APCI)
m/z: 253.2 [M+H]
+。
步驟C.2
4-{(
2E)-2-氰基-2-[2-(4-苯氧基苯基)亞肼基]乙醯基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
將4-苯氧基苯胺（5.00 g，27.0 mmol）懸浮於冰冷水（100 mL）中且添加濃縮HCl（8.20 mL，270 mmol），隨後逐滴添加含亞硝酸鈉（1.86 g，27.0 mmol）之水（27 mL）。在相同溫度下攪拌反應物15分鐘，接著升溫至環境溫度保持30分鐘，以獲得疊氮化物之淺棕色溶液。向單獨的1 L圓底燒瓶中饋入含乙酸鈉三水合物（110 g，810 mmol）及4-(氰基乙醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（10.2 g，40.5 mmol，步驟C.1）之乙醇（200 mL）及水（100 mL）。將所得溶液在冰水浴中冷卻至＜5℃。接著歷時5分鐘經由加料漏斗逐滴添加疊氮化物溶液（在低於10℃下維持放熱）。一旦添加完成，則自浴液移除燒瓶，且在環境溫度下再攪拌所得懸浮液5分鐘。用額外的水稀釋反應混合物且所得沈澱物經由燒結漏斗過濾而分離且用水洗滌。將殘餘物在三級丁基甲醚中漿化，經由燒結漏斗過濾而分離，用庚烷洗滌且在50℃下在真空烘箱中乾燥至恆重，以獲得呈4:1比率的異構體之標題化合物（11.0 g，91%）。主要異構體：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 15.02 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 4H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.11 (ddd,
J= 11.4, 7.8, 3.6 Hz, 1H), 2.83 (d,
J= 14.1 Hz, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.47 (d,
J= 3.0 Hz, 9H)。MS (APCI)
m/z: 434.2 [M+H]
+。
步驟C.3
4-[4-胺基-5-(乙氧基羰基)-1-(4-苯氧基苯基)-1
H-吡唑-3-羰基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
使4-{(2
E)-2-氰基-2-[2-(4-苯氧基苯基)亞肼基]乙醯基}哌啶-1-甲酸三級丁酯（11.4 g，25.4 mmol，步驟C.2）溶解於1,4-二
烷（114 mL）及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（45.2 mL，254 mmol）之混合物中，且反應混合物用2-溴乙酸乙酯（8.46 mL，76 mmol）處理且藉由加熱套加熱至100℃，保持15小時。反應物冷卻至環境溫度，用乙酸乙酯稀釋，用水（3×）及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以獲得粗殘餘物。殘餘物藉由庚烷（130 mL）漿化、過濾且乾燥至恆重，以獲得標題化合物（10.8 g，79%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.43 - 7.30 (m, 4H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.14 - 7.00 (m, 4H), 5.81 (br s, 2H), 4.25 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 4.22 - 4.05 (m, 2H), 3.59 (tt,
J= 11.6, 3.8 Hz, 1H), 2.84 (t,
J= 13.0 Hz, 2H), 1.88 (d,
J= 13.1 Hz, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.21 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。MS (APCI)
m/z: 535.4 [M+H]
+。
步驟C.4
(1
E)-
N-三級丁基亞胺
向配備有加料漏斗之3頸100-mL圓底燒瓶中饋入三級丁胺（43.5 mL，410 mmol）且將燒瓶在冰水浴中冷卻至＜5℃。歷時20分鐘經由加料漏斗逐滴添加乙醛（23.2 mL，410 mmol），將內部溫度維持在大約10℃。一旦添加完成，在相同溫度下攪拌反應混合物3小時，且接著添加粉末狀氫氧化鉀（4.10 g，73.1 mmol）。將燒瓶置放於冰箱中16小時，且接著分離各層。在1個大氣壓（bp 66-70℃）下蒸餾有機層，以獲得標題化合物（35.0 g，86%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.69 (q,
J= 4.8 Hz, 1H), 1.96 (d,
J= 4.8 Hz, 3H), 1.17 (s, 9H)。
步驟C.5
7-[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
二異丙胺基鋰係藉由在-78℃下將二異丙胺（4.22 mL，29.9 mmol）添加至正丁基鋰（11.6 mL，29.0 mmol）及四氫呋喃（40 mL）之溶液中來製備。經由注射器逐滴添加(1E)-
N-三級丁基乙亞胺（4.07 mL，29.9 mmol，步驟C.4），使內部溫度維持低於-60℃且攪拌溶液20分鐘，隨後歷時5分鐘在四氫呋喃（22.3 mL）中添加呈稀漿料狀之4-[4-胺基-5-(乙氧基羰基)-1-(4-苯氧基苯基)-1
H-吡唑-3-羰基]哌啶-1-甲酸三級丁酯（5.00 g，9.35 mmol，步驟C.3），使內部溫度維持低於-60℃。在相同溫度下再攪拌反應物15分鐘，且用1 M HCl（50 mL）淬滅所得溶液且升溫至環境溫度。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且分離各層。用額外的乙酸乙酯（2×）萃取水層。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮以獲得殘餘物，其經由急驟層析純化且在矽膠管柱上藉由30:70至100:0三級丁基甲醚:庚烷溶離，以獲得標題化合物（2.54 g，50%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 8.78 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.19 (t,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 5H), 4.45 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.49 (tt,
J= 12.2, 3.5 Hz, 1H), 2.92 (t,
J= 12.7 Hz, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.82 (qd,
J= 12.7, 4.3 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.33 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。MS (APCI)
m/z: 543.4 [M+H]
+。
步驟C.6
7-[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸
將7-[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（4.60 g，8.48 mmol，步驟C.5）懸浮於四氫呋喃（34 mL）、水（17 mL）及甲醇（6 mL）之混合物中；且添加氫氧化鋰水合物（1.78 g，42.4 mmol）。在環境溫度下攪拌反應物30分鐘，此時已發生完全皂化。反應混合物用HCl（42.4 mL，42.4 mmol）酸化至pH 2且接著用乙酸乙酯（3×）萃取。有機萃取物用水，接著鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以獲得標題化合物（4.36 g）。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 8.70 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 4H), 4.11 (m, 1H), 3.39 (ddd,
J= 11.9, 8.5, 3.4 Hz, 2H), 2.90 (s, 2H), 1.97 (d,
J= 12.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
步驟C.7
4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
將7-[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸（4.36 g，8.47 mmol，步驟C.6）懸浮於四氫呋喃（56.5 mL）中且添加三乙胺（3.54 mL，25.4 mmol）。使燒瓶在冰水浴中冷卻至＜5℃。逐滴添加氯甲酸異丁酯（1.67 mL，12.7 mmol）。5分鐘之後，經由注射器快速添加氨（0.5 M於1,4-二
烷中，85 mL，42.4 mmol）且攪拌所得混合物5分鐘。反應物用乙酸乙酯稀釋，添加水且在環境溫度下攪拌所得雙相混合物30分鐘。分離各層且在減壓下濃縮有機層，以獲得標題化合物（4.35 g，100%）。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.63 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.22 - 7.07 (m, 6H), 5.70 (d,
J= 3.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.51 (tt,
J= 12.2, 3.5 Hz, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.88 - 1.71 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。MS (APCI)
m/z: 514.3 [M+H]
+。
步驟C.8
4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
將4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯（4.30 g，8.37 mmol，步驟C.7）及Pd-C（10重量%金屬基底，2.67 g，2.51 mmol）稱重至圓底燒瓶中且用N
2吹掃燒瓶。添加四氫呋喃（84 mL）且用H
2氣球吹掃燒瓶且接著在1個大氣壓之H
2下攪拌16小時。用N
2吹掃反應燒瓶且接著經由矽藻土墊過濾，用額外的四氫呋喃（30 mL）洗滌該反應燒瓶。在減壓下濃縮濾液，以獲得標題化合物（3.80 g，88%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.43 - 7.31 (m, 4H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 4H), 5.37 - 5.12 (br s, 2H), 4.14 (br s, 2H), 3.32 (dq,
J= 30.3, 6.3 Hz, 2H), 2.84 (q,
J= 6.5 Hz, 1H), 2.68 (s, 2H), 2.10 - 1.75 (m, 4H), 1.67 (d,
J= 13.3 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.33 (tdd,
J= 22.5, 11.5, 3.1 Hz, 2H)。MS (APCI)
m/z: 518.4 [M+H]
+。
步驟C.9
2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺—氯化氫（1/3）
將乙醯氯（2.54 mL，35.7 mmol）添加至冷甲醇（36 mL）中且將溶液添加至含有起始物質4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯（3.70 g，7.15 mmol，步驟C.8）之燒瓶中。將燒瓶加熱至45℃，保持0.5小時，此時反應完成。將燒瓶冷卻至環境溫度且在減壓下濃縮，以獲得標題化合物（3.77 g）。
1H NMR (501 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 9.05 (d,
J= 10.8 Hz, 1H), 8.84 (d,
J= 11.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 4H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 4H), 3.55 (ddd,
J= 12.8, 6.1, 2.6 Hz, 1H), 3.36 - 3.21 (m, 3H), 2.97 - 2.75 (m, 3H), 2.04 (td,
J= 14.7, 9.0 Hz, 3H), 1.89 (q,
J= 11.4 Hz, 1H), 1.78 - 1.53 (m, 3H)。MS (APCI)
m/z: 418.5 [M+H]
+。
中間物D
4-[2-(4-溴-2-氟苯基)-3-胺甲醯基-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌
-1-甲酸三級丁酯
步驟D.1
(2
E)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)亞肼基]-3-側氧基丁腈
將4-溴-2-氟苯胺（6.00 g，30.9 mmol）懸浮於冰冷水（98 mL）中。添加濃縮HCl（9.40 mL，309 mmol），隨後逐滴添加亞硝酸鈉（2.20 g，30.9 mmol）於水（15 mL）中之溶液。在相同溫度下攪拌反應物30分鐘，其產生淺棕色疊氮化物溶液。向單獨的1 L圓底燒瓶中饋入乙酸鈉（76 g，928 mol）、水（196 mL）、3-側氧基丁腈（3.86 g，46.4 mmol）及乙醇（147 mL），且所得溶液在冰水浴中冷卻至＜5℃。接著歷時10分鐘經由加料漏斗逐滴添加疊氮化物溶液（維持在低於8℃下放熱），在此期間出現沈澱。一旦添加完成，則自浴液移除燒瓶，且在環境溫度下再攪拌所得懸浮液5分鐘。沈澱物經由過濾分離，用水洗滌，在三級丁基甲醚中漿化，經由燒結漏斗過濾而分離且在60℃下在減壓下乾燥，以獲得標題化合物（7.20 g，82%），該標題化合物不經另外純化即使用。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 14.68 (s, 1H), 7.65 (t,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 2.54 (s, 3H)。
步驟D.2
3-乙醯基-4-胺基-1-(4-溴-2-氟苯基)-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯
將(2
E)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)亞肼基]-3-側氧基丁腈（7.20 g，25.3 mmol，步驟D.1）溶解於1,4-二
烷（70.4 mL）中且添加N,N-二異丙基乙胺（44.3 mL，253 mmol），隨後添加2-溴乙酸乙酯（8.43 mL，76 mmol）。將反應物加熱至100℃，保持3小時，此時LC-MS指示起始物質完全耗盡。接著，將反應物冷卻至環境溫度且用乙酸乙酯稀釋，用水（3×）及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由急驟管柱層析純化，在220 g矽膠管柱上用乙酸乙酯:庚烷（0:100至40:60）溶離20分鐘，以獲得標題化合物（8.60 g，92%）。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.33 (dd,
J= 8.4, 7.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.24 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.20 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。MS (APCI)
m/z: 372.0 [M+H]
+。
步驟D.3
2-(4-溴-2-氟苯基)-7-羥基-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯—氯化氫（1/1）
將3-乙醯基-4-胺基-1-(4-溴-2-氟苯基)-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯（8.60 g，23.2 mmol，步驟D.2）溶解於四氫呋喃（166 mL）中且在約10℃下藉由氫化鈉（2.79 g，69.7 mmol）逐份處理溶液。在添加完成之後，使反應混合物升溫至環境溫度，保持10分鐘且添加甲酸乙酯（9.75 mL，116 mmol）。在環境溫度下攪拌反應物20小時。添加1 M HCl（200 mL）且在環境溫度下持續攪拌16小時。所得沈澱物經由燒結漏斗過濾而分離，在燒結漏斗中藉由三級丁基甲醚漿化，用三級丁基甲醚洗滌且乾燥至恆重，以獲得標題化合物（4.37 g，50%）。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.81 (br s, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 5H), 6.48 (br s, 1H), 4.41 (q,
J= 7.0 Hz, 2H), 1.30 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。MS (APCI)
m/z: 380.0 [M+H]
+。
步驟D.4
7-溴-2-(4-溴-2-氟苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
將2-(4-溴-2-氟苯基)-7-羥基-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯—氯化氫（1/1）（4.37 g，10.5 mmol，步驟D.3）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（46.0 mL）中且在環境溫度下逐滴添加PBr
3（2.17 mL，23.0 mmol）（置放於環境溫度之水浴中以控制發熱）。在添加期間，內部溫度達到35℃。緊接在添加之後，反應完成，如由LC-MS指示。將反應混合物傾入冰冷飽和碳酸氫鈉上且接著用乙酸乙酯（3×）萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，接著在50℃下在真空烘箱中乾燥至恆重，以獲得混合有約20% 2-(4-溴-2-氟苯基)-7-氯-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯之標題化合物（5.09 g）。此產物不另經純化即使用。主要組分：
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 8.65 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 7.64 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 4.47 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。MS (APCI)
m/z: 444.0 [M+H]
+。
步驟D.5
7-溴-2-(4-溴-2-氟苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸
將7-溴-2-(4-溴-2-氟苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（5.09 g，11.5 mmol，步驟D.4）懸浮於四氫呋喃（26.8 mL）中且添加氫氧化鋰水合物（1.45 g，34.5 mmol）、水（13.4 mL）及甲醇（13.4 mL）。在環境溫度下攪拌反應物60分鐘。用1 M HCl將反應物酸化至pH 3至4，接著攪拌30分鐘。所得沈澱物經由過濾而分離，用水及三級丁基甲醚洗滌且在減壓下乾燥至恆重，以獲得含有約20% 2-(4-溴-2-氟苯基)-7-氯-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸的標題化合物（4.77 g）。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 8.55 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 7.75 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 3H)。MS (APCI)
m/z: 416.0 [M+H]
+。
步驟D.6
7-溴-2-(4-溴-2-氟苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
將7-溴-2-(4-溴-2-氟苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸（4.77 g，11.5 mmol，步驟D.5）懸浮於四氫呋喃（77.0 mL）中且添加三乙胺（4.81 mL，34.5 mmol），該三乙胺使物質溶解。反應燒瓶在冰水浴中冷卻至內部溫度＜5℃。添加氯甲酸異丁酯（3.02 mL，23.0 mmol），引起即刻沈澱。5分鐘後，添加氨（0.5 M於1,4-二
烷中，161 mL，80 mmol）且在環境溫度下攪拌反應物60分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋且在環境溫度下攪拌雙相混合物5分鐘。分離各層，且有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮至約100 mL體積。添加庚烷且所得沈澱物經由燒結漏斗過濾而分離，用額外的庚烷（100 mL）洗滌且乾燥，以獲得含有約20% 2-(4-溴-2-氟苯基)-7-氯-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺的標題化合物（4.76 g）。主要組分：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 8.68 (s, 1H), 8.50 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 7.67 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.37 (m, 3H), 5.78 (s, 1H)。MS (APCI)
m/z: 415.0 [M+H]
+。
步驟D.7
4-[2-(4-溴-2-氟苯基)-3-胺甲醯基-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌
-1-甲酸三級丁酯
將7-溴-2-(4-溴-2-氟苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（4.76 g，11.50 mmol，步驟D.6）及哌
-1-甲酸三級丁酯（6.62 g，34.5 mmol）懸浮於N,N-二甲基乙醯胺（84 mL）中且加熱至100℃，保持4小時。使反應混合物冷卻至環境溫度且進行沈澱。逐滴添加水（70 mL）且在環境溫度下攪拌所得漿料60分鐘。所得沈澱物經由過濾而分離，用三級丁基甲醚洗滌且在50℃下在真空烘箱中乾燥至恆重，以獲得標題化合物（4.87 g，82%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 9.20 - 9.00 (m, 1H), 8.33 (d,
J= 5.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.30 (m, 3H), 6.36 (d,
J= 5.4 Hz, 1H), 5.74 (d,
J= 3.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.70 - 3.49 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。MS (APCI)
m/z: 521.0 [M+H]
+。
中間物E
4-[2-(4-溴苯基)-3-胺甲醯基-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌
-1-甲酸三級丁酯
步驟E.1
(2
E)-2-[2-(4-溴苯基)亞肼基]-3-側氧基丁腈
將4-溴苯胺（15 g，85 mmol）懸浮於冰冷水（269 mL）中且添加濃縮氯化氫（25.7 mL，846 mmol），隨後逐滴添加含亞硝酸鈉（5.84 g，85 mmol）之水（80 mL）。在環境溫度下攪拌反應物30分鐘以獲得疊氮化物溶液。向單獨的3 L圓底燒瓶中饋入乙酸鈉（208 g，2.54 mol）、水（537 mL）、3-側氧基丁腈（11.0 g，127 mmol）及乙醇（403 mL）。將所得溶液在冰水浴中冷卻至＜5℃。接著歷時10分鐘經由加料漏斗逐滴添加疊氮化物溶液（維持在低於8℃下放熱），在此期間形成沈澱。一旦添加完成，則自浴液移除燒瓶，且在環境溫度下攪拌所得懸浮液再5分鐘。所得沈澱物經由燒結漏斗過濾而分離，用水洗滌，在漏斗中在三級丁基甲醚中漿化且在60℃下在真空烘箱中乾燥直至恆重，以獲得呈異構體混合物之標題化合物（21.8 g，97%）。主要異構體：
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 14.70 (s, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 2H), 2.52 (s, 3H)。MS (APCI)
m/z: 267.9 [M+H]
+。
步驟E.2
3-乙醯基-4-胺基-1-(4-溴苯基)-
1H-吡唑-5-甲酸乙酯
將(2
E)-2-[2-(4-溴苯基)亞肼基]-3-側氧基丁腈（43.5 g，163 mmol，步驟E.1）溶解於1,4-二
烷（454 mL）中且添加N,N-二異丙基乙胺（286 mL，1.64 mol），隨後添加2-溴乙酸乙酯（54.4 mL，490 mmol）。使用加熱套將反應物加熱至100℃，保持4小時。燒瓶冷卻至環境溫度，用乙酸乙酯稀釋，用水（3×）洗滌，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗殘餘物，該粗殘餘物用三級丁基甲醚及庚烷濕磨。沈澱物經由燒結漏斗過濾而分離且乾燥至恆重，以獲得標題化合物（41.5 g，72%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 5.78 (s, 2H), 4.24 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.21 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。MS (APCI)
m/z: 352.0 [M+H]
+。
步驟E.3
2-(4-溴苯基)-7-羥基-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯—氯化氫（1/1）
將3-乙醯基-4-胺基-1-(4-溴苯基)-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯（39.5 g，112 mmol，步驟E.2）溶解於四氫呋喃（800 mL）中，且在約10℃下藉由逐份添加氫化鈉（13.4 g，336 mmol）處理溶液。在添加完成之後，使反應混合物升溫至環境溫度，保持10分鐘且添加甲酸乙酯（47.0 mL，560 mmol）。在環境溫度下攪拌反應物隔夜。添加1 M HCl（500 mL）且在環境溫度下持續攪拌40小時。所得沈澱物經由燒結漏斗過濾而分離且在燒結漏斗中藉由三級丁基甲醚漿化。將沈澱物轉移至1 L圓底燒瓶中且在三級丁基甲醚中漿化，保持16小時。所得產物經由燒結漏斗過濾而分離，用額外的三級丁基甲醚洗滌且乾燥至恆重，以獲得標題化合物（37.0 g，91%）。MS (APCI)
m/z: 364.0 [M+H]
+。
步驟E.4
7-溴-2-(4-溴苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
將2-(4-溴苯基)-7-羥基-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯—氯化氫（1/1）（9.50 g，23.8 mmol，步驟E.3）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（95 mL）中且將燒瓶置放於環境溫度水浴中。在環境溫度下逐滴添加PBr
3（4.50 mL，47.7 mmol）。5分鐘之後，將反應混合物傾入冰冷飽和碳酸氫鈉上且接著用乙酸乙酯（3×）萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。所得殘餘物在庚烷中漿化，經由燒結漏斗過濾而分離且在50℃下在真空烘箱中乾燥至恆重以獲得含有大致25% 2-(4-溴苯基)-7-氯-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯的標題化合物（7.45 g，73.5%）。主要組分：
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 8.62 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.62 (d,
J= 4.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 1.37 - 1.30 (m, 3H)。MS (APCI)
m/z: 426.1 [M+H]
+。
步驟E.5
7-溴-2-(4-溴苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸
將7-溴-2-(4-溴苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（7.45 g，17.5 mmol，步驟E.4）懸浮於四氫呋喃（40.9 mL）中且添加氫氧化鋰水合物（2.21 g，52.6 mmol）、水（20.5 mL）及甲醇（20.5 mL）。在環境溫度下攪拌反應物60分鐘。接著用1 M HCl將反應物酸化至pH 3至4，且接著攪拌30分鐘。所得固體經由燒結漏斗過濾而分離且用水及三級丁基甲醚洗滌。隨後，該固體在減壓下乾燥至恆重以獲得含有約25% 2-(4-溴苯基)-7-氯-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸的標題化合物，（7 g）。主要組分：MS (APCI)
m/z: 397.9 [M+H]
+。
步驟E.6
7-溴-2-(4-溴苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
將7-溴-2-(4-溴苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸（6.96 g，17.5 mmol，步驟E.5）懸浮於四氫呋喃（117 mL）中且添加三乙胺（7.33 mL，52.6 mmol），該三乙胺使物質溶解。使反應物在冰水浴中冷卻至＜5℃。添加氯甲酸異丁酯（4.60 mL，35.1 mmol）且緊接地在添加之後出現一些固體沈澱。攪拌反應物額外5分鐘，此時添加氨（0.5 M於1,4-二
烷中，245 mL，123 mmol）溶液且在環境溫度下攪拌反應物30分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋，接著在環境溫度下攪拌5分鐘。分離各層，且有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濾液經濃縮至約100 mL。添加庚烷且所得沈澱物經由燒結漏斗過濾而分離，用庚烷洗滌且在60℃下在真空烘箱中乾燥至恆重以獲得含有大致25% 2-(4-溴苯基)-7-氯-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺的標題化合物（6.94 g）。主要組分：
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 8.85 (s, 1H), 8.48 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 7.66 (d,
J= 3.2 Hz, 2H), 7.60 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 7.49 (d,
J= 8.6 Hz, 2H), 5.89 (s, 1H)。MS (APCI)
m/z: 396.9 [M+H]
+。
步驟E.7
4-[2-(4-溴苯基)-3-胺甲醯基-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌
-1-甲酸三級丁酯
將7-溴-2-(4-溴苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（6.94 g，17.5 mmol，步驟E.6）及哌
-1-甲酸三級丁酯（10.1 g，52.6 mmol）懸浮於N,N-二甲基乙醯胺（128 mL）中且藉由加熱套加熱至100℃，保持4小時。將燒瓶冷卻至環境溫度，且逐滴添加水（80 mL）。在環境溫度下攪拌所得漿料60分鐘。產物經由燒結漏斗過濾而分離，用三級丁基甲醚洗滌且在60℃下在真空烘箱中乾燥至恆重，以獲得標題化合物（6.43 g，73.2%）。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 9.30 (d,
J= 3.5 Hz, 1H), 8.32 (d,
J= 5.4 Hz, 1H), 7.63 (d,
J= 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d,
J= 8.7 Hz, 2H), 6.36 (d,
J= 5.5 Hz, 1H), 5.89 (d,
J= 3.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 4H), 3.63 (dd,
J= 6.5, 4.0 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H)。MS (APCI)
m/z: 503.3 [M+H]
+。
中間物F
4-[2-(4-溴-2-甲氧基苯基)-3-胺甲醯基-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
步驟F.1
4-{(2
E)-2-[2-(4-溴-2-甲氧基苯基)亞肼基]-2-氰基乙醯基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
將4-溴-2-甲氧基苯胺（2.45 g，11.9 mmol）懸浮於冰冷水（37.7 mL）中且添加濃縮的HCl（3.61 mL，119 mmol），隨後逐滴添加亞硝酸鈉（0.846 g，11.89 mmol）於水（15.0 mL）中之溶液。在相同溫度下攪拌反應物30分鐘以獲得疊氮化物溶液。向單獨的1 L圓底燒瓶中饋入乙酸鈉（29.3 g，357 mmol）、水（75 mL）、4-(2-氰基乙醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（3.90 g，15.5 mmol，步驟C.1）及乙醇（56.6 mL），且使所得溶液在冰水浴中冷卻至＜5℃。接著歷時10分鐘經由加料漏斗逐滴添加疊氮化物溶液（維持在低於8℃下放熱），在此期間出現沈澱。一旦添加完成，則自浴液移除燒瓶，且在環境溫度下再攪拌所得懸浮液5分鐘。所得產物經由燒結漏斗過濾而分離，用水洗滌，在漏斗中在三級丁基甲醚中漿化且在60℃下在真空烘箱中乾燥直至恆重，以獲得標題化合物（5.7 g），其不經另外純化即使用。
1H NMR顯示3:1比率之異構體。主要異構體：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 14.82 (s, 1H), 7.59 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.17 (dd,
J= 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.09 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 4.17 (br m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.13 (tt,
J= 11.4, 3.6 Hz, 1H), 2.96 - 2.72 (m, 2H), 1.90 (d,
J= 13.1 Hz, 2H), 1.71 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。MS (APCI)
m/z: 482.2 [M+H]
+。
步驟F.2
4-[4-胺基-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5-(乙氧基羰基)-1
H-吡唑-3-羰基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
向500 mL圓底燒瓶中饋入4-{(2
E)-2-[2-(4-溴-2-甲氧基苯基)亞肼基]-2-氰基乙醯基}哌啶-1-甲酸三級丁酯（5.53 g，11.0 mmol，步驟F.1）及1,2-二
烷（33.0 mL）。添加N,N-二異丙基乙胺（20.8 mL，119 mmol），隨後添加2-溴乙酸乙酯（4.00 mL，35.7 mmol）。使用加熱套將反應物加熱至100℃，保持3小時。將反應燒瓶冷卻至環境溫度且用乙酸乙酯（150 mL）稀釋。將反應混合物傾入分液漏斗中，且分離各層。有機層用水（100 mL）洗滌且合併之水性萃取物用額外的乙酸乙酯（2×）萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將粗產物裝載至矽膠管柱上且用0:100至40:60乙酸乙酯:庚烷溶離，以獲得標題化合物（5.10 g，78%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.14 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 5.71 (br s, 2H), 4.26 - 4.07 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (tt,
J= 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.01 - 2.69 (m, 4H), 1.86 (s, 2H), 1.71 (td,
J= 12.4, 4.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.15 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。MS (APCI)
m/z: 452.9 [M+H]
+。
步驟F.3
2-(4-溴-2-甲氧基苯基)-7-[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
在-78℃下經由注射器將正丁基鋰（11.5 mL，28.7 mmol）緩慢添加至
N,N-二異丙胺（4.15 mL, 29.6 mmol）溶解於四氫呋喃（42.8 mL）中之溶液。在相同溫度下經由注射器逐滴添加(
E)-N-亞乙基-2-甲基丙-2-胺（4.02 mL，29.6 mmol，步驟C.4）且攪拌溶液20分鐘，隨後添加含呈溶液狀之4-[4-胺基-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5-(乙氧基羰基)-1
H-吡唑-3-羰基]哌啶-1-甲酸三級丁酯（5.1 g，9.25 mmol，步驟F.2）之四氫呋喃（25.7 mL）。在相同溫度下再攪拌反應物15分鐘，用1 M HCl水溶液（50 mL）淬滅且升溫至環境溫度。混合物用乙酸乙酯稀釋，攪拌5分鐘且接著分離各層。有機層用1 M HCl水溶液（2×）、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟層析純化粗產物，在矽膠管柱（120 g）上用0:100至50:50乙酸乙酯:庚烷溶離20分鐘，以獲得標題化合物（1.23 g，24%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 8.77 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 7.38 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 7.29 (dd,
J= 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 7.11 (dd,
J= 4.4, 0.7 Hz, 1H), 4.42 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.49 (tt,
J= 12.2, 3.5 Hz, 1H), 2.99 - 2.82 (m, 2H), 2.09 - 2.05 (m, 2H), 1.80 (qd,
J= 12.6, 4.3 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.31 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。MS (APCI)
m/z: 559.1 [M+H]
+。
步驟F.4
2-(4-溴-2-甲氧基苯基)-7-[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸
將2-(4-溴-2-甲氧基苯基)-7-[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（1.81 g，3.24 mmol，步驟F.3）懸浮於四氫呋喃（10.8 mL）、水（5.39 mL）及甲醇（5.39 mL）之混合物中。添加氫氧化鋰水合物（0.679 g，16.2 mmol）且在環境溫度下攪拌反應物60分鐘。如由LC-MS指示，達成完全轉化。用1 M HCl將反應物酸化至pH 3至4，接著在環境溫度下攪拌30分鐘。在真空中將混合物濃縮至大致10 mL體積且將有機物質萃取至乙酸乙酯（3×）中。合併之有機萃取物用水，鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以獲得標題化合物（1.67 g，97%）。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 9.95 (br s, 1H), 9.44 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.48 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.36 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.16 (m, 2H), 4.32 (br s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.63 (tt,
J= 12.0, 3.4 Hz, 1H), 2.93 (br d,
J= 15.3 Hz, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.88 (qd,
J= 12.6, 4.3 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H)。MS (APCI)
m/z: 531.3 [M+H]
+。
步驟F.5
4-[2-(4-溴-2-甲氧基苯基)-3-胺甲醯基-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
將2-(4-溴-2-甲氧基苯基)-7-[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸（1.67 g，3.14 mmol，步驟F.4）懸浮於含四氫呋喃（21.0 mL）之100-mL圓底燒瓶中且添加三乙胺（1.31 mL，9.43 mmol），該三乙胺使該物質溶解。將燒瓶在冰水浴中冷卻至＜5℃且添加氯甲酸異丁酯（0.825 mL，6.29 mmol），其立即引起沈澱。在環境溫度下攪拌反應物5分鐘，且添加氨（0.5 M於1,4-二
烷中，44.0 mL，22.00 mmol）。在環境溫度下攪拌反應物30分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋且接著在環境溫度下攪拌5分鐘。分離各層。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，在矽膠管柱（80 g）上用0:100至50:50乙酸乙酯:庚烷溶離20分鐘，以獲得標題化合物（1.54 g，92%）。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 8.78 (d,
J= 3.2 Hz, 1H), 8.62 (d,
J= 4.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.20 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 7.14 (dd,
J= 4.5, 0.8 Hz, 1H), 5.88 - 5.80 (m, 1H), 4.44 - 4.17 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.51 (tt,
J= 12.2, 3.5 Hz, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.07 (d,
J= 13.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。MS (APCI)
m/z: 530.4 [M+H]
+。
中間物G
[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]硼酸
步驟G.1
2,5-二氟-1-(4-硝基苯氧基)苯
在氮氣下向1-氟-4-硝基苯（20 g，142 mmol）及2,5-二氟苯酚（20.28 g，156 mmol）於二甲基甲醯胺（100 mL）中之經攪拌溶液中添加Cs
2CO
3（69.3 g，213 mmol）。在120℃下攪拌混合物1小時，冷卻至室溫且用鹽水淬滅。用二氯甲烷（3×）萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用0至10%乙酸乙酯/石油醚）溶離，以獲得標題化合物（33.8 g，95%）。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d
6 ) δ ppm 7.22 (d,
J= 9.17 Hz, 3H) 7.44 (m, 1H) 7.51 - 7.60 (m, 1H) 8.24 - 8.29 (m, 2H)。
步驟G.2
4-(2,5-二氟苯氧基)苯胺
向2,5-二氟-1-(4-硝基苯氧基)苯（3.5 g，12.54 mmol，步驟G.2）於乙醇（35 mL）及水（17.5 mL）中之溶液中添加氯化銨（1.01 g，18.8 mmol）及鐵（3.50 g，62.7 mmol）。在70℃下攪拌混合物2小時，接著冷卻至室溫。濾出固體且在減壓下濃縮濾液。粗殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用石油醚/乙酸乙酯溶離，以獲得標題化合物（2.5 g，77%）。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d
6 ) δ ppm 5.05 (s, 2H) 6.61 (s, 3H) 6.81 (d,
J=8.80 Hz, 2H) 6.89 (br d,
J= 0.98 Hz, 1H) 7.36 (br d,
J= 5.26 Hz, 1H)
步驟G.3
[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]硼酸
在0℃下向4-(2,5-二氟苯氧基)苯胺（35 g，160 mmol，使用步驟G.2製備）及12 N HCl水溶液（57.7 mL）於4:1甲醇/水（250 mL）中之溶液中添加亞硝酸鈉（10.9 g，158 mmol）。將所得溶液升溫至環境溫度且攪拌1小時。將乙酸鉀（46.6 g，475 mmol）及四羥基二硼（42.6 g，475 mmol）添加至混合物中。在環境溫度下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物用飽和NaHCO
3水溶液淬滅，且用二氯甲烷（3×）萃取所得溶液。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗殘餘物，該粗殘餘物藉由製備型HPLC（歷時20分鐘35至75%乙腈/水以及0.2%甲酸；管柱：Kromasil® C18 150 mm×30 mm，5 µm粒度；流動速率：20 mL/min；偵測波長：220 nm及254 nm）純化，以提供標題化合物（8.1 g，32 mmol，68%）。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d
6 ) δ ppm 8.02 (s, 2H), 7.87 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.79 (dd,
J= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 2H), 7.01 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 8.5 Hz, 1H)。
中間物H
[4-(2-氰基苯氧基)苯基]硼酸
步驟H.1
2-(4-硝基苯氧基)苯甲腈
向1-氟-4-硝基苯（14.2 g，101 mmol）及2-羥基苯甲腈（12.0 g，101 mmol）於
N,N-二甲基甲醯胺（120 mL）中之經攪拌溶液中添加K
2CO
3（13.9 g，101 mmol）。將所得溶液升溫至60℃且攪拌2小時。將反應混合物冷卻至25℃且用鹽水淬滅。用二氯甲烷（3×）萃取所得溶液。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且在減壓下濃縮，以提供標題化合物（21 g，87%）。MS (ESI)
m/z: 241.1 [M+H]
+。
步驟H.2
2-(4-胺基苯氧基)苯甲腈
向配備有攪拌棒之圓底燒瓶中添加10% Pd/C（9.3 g，8.8 mmol）。用隔片密封燒瓶且用氮氣（3×）吹掃。添加甲醇（10 mL）及2-(4-硝基苯氧基）苯甲腈（21 g，88 mmol，步驟H.1）。用H
2（3×）回填容器且在環境溫度下攪拌6小時。所得溶液經由矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，以提供標題化合物（18 g，98%）。MS (ESI)
m/z: 211.2 [M+H]+。
步驟H.3
[4-(2-氰基苯氧基)苯基]硼酸
步驟H.3係根據針對中間物G之程序，用2-(4-胺基苯氧基)苯甲腈（步驟H.2）取代4-(2,5-二氟苯氧基)苯胺來製備。MS
(ESI)
m/z: 283.9 [M+COOH
-]
-。
中間物I
[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]硼酸
步驟I.1
2,4-二氟-1-(4-硝基苯氧基)苯
步驟I.1係根據針對步驟H.1之程序，用2,4-二氟苯酚取代2-羥基苯甲腈來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d
6 ) δ ppm 8.27 - 8.18 (m, 2H), 7.60 - 7.43 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H)。
步驟I.2
4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺
步驟I.2係根據針對步驟H.2之程序，用2,4-二氟-1-(4-硝基苯氧基)苯（步驟I.1）取代2-(4-硝基苯氧基)苯甲腈來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d
6 ) δ ppm 7.41 - 7.30 (m, 1H), 7.03 - 6.88 (m, 2H), 6.76 - 6.68 (m, 2H), 6.59 - 6.51 (m, 2H), 4.99 (s, 2H)。
步驟I.3
[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]硼酸
步驟I.3係根據針對中間物G之程序，用4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺（步驟I.2）取代4-(2,5-二氟苯氧基)苯胺來製備。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 8.15 (d,
J= 8.5 Hz, 2H), 7.20 - 7.07 (m, 1H), 7.05 - 6.86 (m, 4H)。
中間物J
三氟乙酸—3-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2,4,5,6-四氫-7
H-吡唑并[3,4-b]吡
-7-基]氮呾-1-甲酸三級丁酯（1/1）
步驟J.1
3,5-二溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-硝基-1
H-吡唑
在25℃下在攪拌下向3,5-二溴-4-硝基-1
H-吡唑（5 g，18.5 mmol）及碳酸鉀（7.65 g，55.4 mmol）於乙腈（50 mL）中之混合物中逐滴添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯（3.47 g，22.1 mmol）。將反應混合物加熱至80℃且攪拌12小時。如上文所描述設置三種額外反應。在冷卻至環境溫度之後，合併所有四種反應混合物且藉由添加水（200 mL）淬滅。接著用乙酸乙酯（3×）萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液以獲得粗殘餘物，該粗殘餘物藉由矽膠管柱純化（用20:1石油醚:乙酸乙酯至100%乙酸乙酯溶離），以獲得標題化合物（20 g，65.8%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 3.77 (s, 3H) 5.31 (s, 2H) 6.86 (d,
J=8.60 Hz, 2H) 7.24 (d,
J=8.16 Hz, 2H)
步驟J.2
3-({3-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-硝基-1
H-吡唑-5-基}胺基)氮呾-1-甲酸三級丁酯
在25℃下在攪拌下向3,5-二溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-硝基-1
H-吡唑（6 g，15.3 mmol，步驟J.1）及
N,N-二異丙基乙胺（8.04 mL，46.0 mmol）於乙腈（60 mL）中之溶液中添3-胺基氮呾-1-甲酸三級丁酯（2.91 g，16.9 mmol）。將反應混合物加熱至80℃且攪拌3天。如上文所描述設置第二反應。在冷卻至環境溫度之後，合併兩種反應混合物且藉由添加水來淬滅。接著用乙酸乙酯（3×）萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液以獲得粗殘餘物，該粗殘餘物藉由矽膠管柱純化（用20:1石油醚:乙酸乙酯至100%乙酸乙酯溶離），以獲得標題化合物（10 g，64.2%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 1.38 - 1.49 (m, 9H) 1.58 (s, 1H) 3.76 - 3.87 (m, 5H) 4.11 (dd,
J= 8.99, 7.52 Hz, 2H) 4.18 - 4.29 (m, 1H) 5.14 (s, 2H) 6.89 - 6.94 (m, 2H) 7.06 (d,
J= 8.80 Hz, 2H) 7.25 (br d,
J= 8.44 Hz, 1H)。
步驟J.3
3-[{3-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-硝基-1
H-吡唑-5-基}(丙-2-烯-1-基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯
向3-({3-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-硝基-1
H-吡唑-5-基}胺基)氮呾-1-甲酸三級丁酯（5 g，10.4 mmol，步驟J.2）於
N,N-二甲基甲醯胺（50 mL）中之溶液中逐滴添加六甲基二矽胺基鉀（2.48 g，12.4 mmol）及溴化烯丙基（4.49 mL，51.8 mmol）。在25℃下攪拌反應混合物12小時。如上文所描述設置第二反應。合併兩種反應混合物且藉由在環境溫度下添加水來淬滅，且用乙酸乙酯（3×）萃取混合物。合併之有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經Na
2SO
4乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液以獲得粗殘餘物，該粗殘餘物藉由矽膠管柱純化（用5:1石油醚:乙酸乙酯至100%乙酸乙酯溶離），以獲得標題化合物（7.7 g，產率67.5%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 1.43 (s, 9H) 3.66 (br d,
J=7.02 Hz, 3H) 3.80 (s, 4H) 3.86 - 3.99 (m, 2H) 4.15 (br d,
J=5.70 Hz, 1H) 5.09 - 5.18 (m, 2H) 5.23 (s, 2H) 5.66 (ddt,
J=16.88, 9.76, 7.07, 7.07 Hz, 1H) 6.88 (d,
J=8.77 Hz, 2H) 7.25 (d,
J=8.77 Hz, 2H)。
步驟J.4
3-[{3-氰基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-硝基-1
H-吡唑-5-基}(丙-2-烯-1-基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯
向3-[{3-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-硝基-1
H-吡唑-5-基}(丙-2-烯-1-基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯（7.7 g，14.7 mmol，步驟J.3）於
N,N-二甲基甲醯胺（70 mL）中之溶液中逐份添加氰基銅（6.60 g，73.7 mmol）。將反應混合物加熱至100℃且攪拌12小時，且接著用水淬滅。過濾混合物且用乙酸乙酯（3×）萃取濾液。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液以獲得粗殘餘物，該粗殘餘物藉由矽膠管柱純化（用5:1石油醚:乙酸乙酯至100%乙酸乙酯溶離），以獲得標題化合物（4.5 g，58.6%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 1.43 (s, 9H) 3.66 (br d,
J=7.02 Hz, 3H) 3.80 (s, 4H) 3.92 (br d,
J=5.26 Hz, 2H) 4.13 - 4.21 (m, 1H) 5.08 - 5.18 (m, 2H) 5.23 (s, 2H) 5.66 (ddt,
J=16.88, 9.76, 7.07, 7.07 Hz, 1H) 6.88 (d,
J=8.33 Hz, 2H) 7.25 (d,
J=8.33 Hz, 2H)。
步驟J.5
3-[{3-胺甲醯基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-硝基-1
H-吡唑-5-基}(丙-2-烯-1-基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯
向3-[{3-氰基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-硝基-1
H-吡唑-5-基}(丙-2-烯-1-基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯（2.2 g，4.70 mmol，步驟J.4）於二甲亞碸（20 mL）中之溶液中逐滴添加K
2CO
3（1.29 g，9.39 mmol）及H
2O
2（2.39 mL，23.5 mmol）。在25℃下攪拌反應混合物12小時。藉由在環境溫度下添加飽和亞硫酸鈉水溶液來淬滅反應混合物且接著攪拌10分鐘。用乙酸乙酯（3×）萃取混合物。有機相用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，以獲得標題化合物（2 g，83%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 1.43 (s, 9H) 3.63 (br d,
J=6.97 Hz, 4H) 3.80 (s, 3H) 3.92 (br t,
J=8.19 Hz, 2H) 4.04 - 4.17 (m, 1H) 5.07 - 5.18 (m, 2H) 5.27 (s, 2H) 5.58 - 5.71 (m, 1H) 5.80 (br s, 1H) 6.88 (d,
J=8.44 Hz, 2H) 6.97 (br s, 1H) 7.22 (br d,
J=8.44 Hz, 2H)。
步驟J.6
3-[(3-胺甲醯基-4-硝基-1
H-吡唑-5-基)(丙-2-烯-1-基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯
向含有3-[{3-胺甲醯基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-硝基-1
H-吡唑-5-基}(丙-2-烯-1-基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯（500 mg，1.03 mmol，步驟J.5）之燒瓶中添加三氟乙酸（5 mL，64.9 mmol）。在80℃下攪拌反應混合物1小時。在減壓下濃縮反應混合物，以獲得粗油狀物。用二氯甲烷（2 mL）稀釋粗油狀物且逐滴添加
N,N-二異丙基乙胺（0.215 mL，1.23 mmol）直至pH ＞7。將二碳酸二-三級丁酯（0.286 mL，1.23 mmol）添加至混合物中。在25℃下攪拌所得混合物1小時。如上文所描述設置五種額外的反應。合併所有六種反應混合物且藉由在環境溫度下添加水來淬滅。用二氯甲烷（3×30 mL）萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水（15 mL）洗滌，經Na
2SO
4乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液以獲得殘餘物，該殘餘物藉由矽膠管柱純化（用5:1石油醚:乙酸乙酯至100%乙酸乙酯溶離），以獲得標題化合物（1 g，42.0%）。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 1.36 (s, 9H) 3.60 - 3.77 (m, 2H) 3.78 - 4.10 (m, 4H) 4.18 - 4.40 (m, 1H) 5.05 - 5.20 (m, 2H) 5.66 - 5.81 (m, 1H) 7.41 - 8.40 (m, 2H) 12.99 - 14.08 (m, 1H)。
步驟J.7
3-{[5-胺甲醯基-4-硝基-1-(4-苯氧基苯基)-1
H-吡唑-3-基](丙-2-烯-1-基)胺基}氮呾-1-甲酸三級丁酯
向3-[(3-胺甲醯基-4-硝基-1
H-吡唑-5-基)(丙-2-烯-1-基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯（1.23 g，3.36 mmol，步驟J.6）於二氯甲烷（15 mL）中之溶液中添加吡啶（0.326 mL，4.03 mmol）、(4-苯氧基苯基)硼酸（1.44 g，6.71 mmol）、4Å分子篩（100 mg）及乙酸銅(II)（0.671 g，3.69 mmol）。在氧氣氛圍下在25℃下攪拌反應混合物12小時。混合物用水淬滅，且用乙酸乙酯（3×）萃取所得混合物。有機相用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液以獲得粗殘餘物，該粗殘餘物藉由矽膠管柱純化（用10:1石油醚:乙酸乙酯至100%乙酸乙酯溶離），以獲得標題化合物（700 mg，37.1%）。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 1.36 (s, 9H) 3.79 (br dd,
J=8.38, 5.73 Hz, 2H) 3.90 - 4.02 (m, 4H) 4.25 - 4.35 (m, 1H) 5.12 - 5.24 (m, 2H) 5.77 - 5.88 (m, 1H) 7.11 (dd,
J=15.44, 8.38 Hz, 4H) 7.18 - 7.26 (m, 1H) 7.41 - 7.49 (m, 2H) 7.56 (d,
J=9.04 Hz, 2H) 8.20 (s, 1H) 8.44 (s, 1H)。
步驟J.8
3-{[5-胺甲醯基-4-硝基-1-(4-苯氧基苯基)-1
H-吡唑-3-基](2-側氧基乙基)胺基}氮呾-1-甲酸三級丁酯
將3-{[5-胺甲醯基-4-硝基-1-(4-苯氧基苯基)-1
H-吡唑-3-基](丙-2-烯-1-基)胺基}氮呾-1-甲酸三級丁酯（100 mg，0.187 mmol，步驟J.7）溶解於四氫呋喃（1 mL）及水（0.05 mL）之混合溶劑中。用四氧化鋨（5.0 mL，1.967 mmol）及4-甲基
啉N-氧化物（43.8 mg，0.374 mmol）處理溶液。在25℃下攪拌反應混合物14小時。將硫酸氫鈉水溶液（1.87 mL，1.871 mmol）添加至溶液中且在環境溫度下攪拌雙相混合物10分鐘。混合物用鹽水（20 mL）稀釋且用乙酸乙酯（3×20 mL）萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液以獲得粗殘餘物，該粗殘餘物不經另外純化即使用。將過碘酸鈉（80 mg，0.374 mmol）溶解於水（0.75 mL）中且在25℃將其添加至上述粗殘餘物於丙酮（1.0 mL）中之溶液中。在25℃下攪拌所得混合物2小時。如上文所述設置四種反應。合併所有五種反應混合物且用鹽水稀釋且用乙酸乙酯（3×）萃取。有機層經合併，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液以獲得殘餘物，該殘餘物藉由矽膠管柱純化（用100:1石油醚:乙酸乙酯至100%乙酸乙酯溶離），以獲得標題化合物（400 mg，76%）。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 1.37 (s, 9H) 3.78 - 3.88 (m, 2H) 4.03 - 4.09 (m, 2H) 4.28 (s, 2H) 4.50 - 4.60 (m, 1H) 7.07 - 7.17 (m, 4H) 7.19 - 7.25 (m, 1H) 7.41 - 7.48 (m, 2H) 7.56 (d, i=8.82 Hz, 2H) 8.20 (s, 1H) 8.44 (s, 1H) 9.65 (s, 1H)。
步驟J.9
三氟乙酸—3-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2,4,5,6-四氫-7
H-吡唑并[3,4-b]吡
-7-基]氮呾-1-甲酸三級丁酯（1/1）
在N
2氛圍下向3-{[5-胺甲醯基-4-硝基-1-(4-苯氧基苯基)-1
H-吡唑-3-基](2-側氧基乙基)胺基}氮呾-1-甲酸三級丁酯（400 mg，0.746 mmol，步驟J.8）於四氫呋喃（20 mL）中之溶液中添加鈀/碳（79 mg）。在H
2（15 psi）下在70℃下攪拌混合物2小時。如上文所描述設置三種額外反應。在冷卻至環境溫度後，合併所有四種反應混合物且經由矽藻土墊過濾。用水稀釋濾液且用乙酸乙酯（3×）萃取混合物。合併有機相，用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液以獲得殘餘物，該殘餘物藉由製備型HPLC（Welch Ultimate AQ-C18 150×30 mm×5 um，5 µm粒度；移動相：（A）0.075% v/v CF
3COOH/H
2O及（B）乙腈，梯度：B% = 在12分鐘內48至78%；流動速率：25 mL/min；偵測波長：220 nm及254 nm）純化，以獲得標題化合物（300 mg，64.8%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 1.45 (s, 9H) 3.26 - 3.40 (m, 2H) 3.48 - 3.60 (m, 2H) 4.15 (d,
J=6.84 Hz, 4H) 4.44 (t,
J=6.50 Hz, 1H) 6.99 - 7.12 (m, 4H) 7.15 - 7.23 (m, 1H) 7.29 - 7.43 (m, 4H)。
中間物K
4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-側氧基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟K.1
(2
E)-3-側氧基-2-[2-(4-苯氧基苯基)亞肼基]丁腈
在0℃下向裝有4-苯氧基苯胺（11.80 g，63.7 mmol）於水（79 mL）中之懸浮液之圓底燒瓶中添加1 M氯化氫水溶液（53 mL，53.0 mmol），隨後逐滴添加含亞硝酸鈉（4.40 g，63.7.0 mmol）之水（67 mL）。將反應混合物升溫至環境溫度且攪拌再1小時。過濾反應混合物以移除不可溶物質。粗4-苯氧基苯重氮產物未經純化即用於以下步驟中。MS
m/
z: 198.07 [M+H]
+。
在0℃下經由加料漏斗歷時10分鐘向裝有乙酸鈉（157 g，1911 mmol）、3-側氧基丁腈（7.94 g，96 mmol）、乙醇（250 mL）及水（333 mL）之圓底燒瓶中添加4-苯氧基苯重氮（12.56 g，63.7 mmol）水溶液同時保持內部溫度低於8℃。添加之後，將反應混合物升溫至環境溫度且再攪拌5分鐘。藉由過濾收集沈澱物，用水（3×）洗滌且在真空下乾燥，以獲得標題化合物（15 g，84%）。MS
m/
z: 280.1 [M+H]
+。
步驟K.2
3-乙醯基-4-胺基-1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向裝有(2
E)-3-側氧基-2-[2-(4-苯氧基苯基)亞肼基]丁腈（14 g，50.1 mmol，步驟K.1）、
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（64.8 g，501 mmol）及1,4-二
烷（140 mL）之500 mL圓底燒瓶中添加2-溴乙酸乙酯（25.1 g，150 mmol）且在100℃下加熱所得混合物，保持5小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水（3×）洗滌，經Na
2SO
4乾燥且濃縮，以移除溶劑。用三級丁基甲醚及石油醚稀釋殘餘物，形成漿料。藉由過濾收集沈澱物，以獲得標題化合物（10.5 g，57.3%）。MS (ESI)
m/
z: 366.14 [M+H]
+。
步驟K.3
7-羥基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽
向冷卻至10℃之裝有3-乙醯基-4-胺基-1-(4-苯氧基苯基)-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯（10 g，27.4 mmol，步驟K.2）及四氫呋喃（200 mL）之1 L圓底燒瓶中逐份添加NaH（1.97 g，82 mmol）。添加之後，將反應混合物升溫至環境溫度且攪拌10分鐘。添加甲酸乙酯（10.14 g，137 mmol）且在環境溫度下攪拌所得混合物16小時。接著添加1 M氯化氫水溶液（290 mL，290 mmol）且將混合物加熱至45℃且再攪拌16小時。藉由過濾收集沈澱物，用水（3×）洗滌且在真空下乾燥，以獲得標題化合物（8.0 g，78%）。MS (ESI)
m/
z: 376.23 [M+H]
+。
步驟K.4
4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-側氧基-2-(4-苯氧基苯基)-4,7-二氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
向裝有7-羥基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽（1 g，2.66 mmol，步驟K.3）、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯（0.803 mL，5.33 mmol）及
N,N-二甲基甲醯胺（20 mL）之50 mL圓底燒瓶中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯（0.417 g，2.66 mmol）且將混合物在90℃下加熱16小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，且分離有機層。用乙酸乙酯萃取水層。合併有機萃取物，用鹽水及水洗滌且經無水Na
2SO
4乾燥。粗殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（100%乙酸乙酯）純化，以獲得標題化合物（535 mg，40.5%）。MS (ESI)
m/
z: 496.18 [M+H]
+。
步驟K.5
4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-側氧基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
向冷卻至0℃之裝有4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-側氧基-2-(4-苯氧基苯基)-4,7-二氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（205 mg，0.414mmol）及四氫呋喃（2 mL）之圓底燒瓶中逐滴添加三乙基硼氫化鋰（1 M溶液於四氫呋喃中，0.83 mL，0.830 mmol）。添加之後，攪拌反應混合物1小時。混合物用飽和NH
4Cl水溶液淬滅，接著用乙酸乙酯（2×）萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且濃縮至殘餘物，該殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（100%乙酸乙酯）純化，以獲得標題化合物（100 mg，48.6%）。MS (ESI)
m/
z: 498.20 [M+H]
+。
步驟K.6
4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-側氧基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸
向裝有4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-側氧基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（320 mg，0.643 mmol，步驟K.5）之圓底燒瓶中添加氫氧化鋰水合物（81 mg，1.929 mmol）、四氫呋喃（15 mL）、甲醇（15 mL）及水（7.5 mL），且在環境溫度下攪拌反應混合物1小時。將混合物用水稀釋且用乙酸乙酯（2×）萃取。有機萃取物用鹽水及水洗滌一次，經Na
2SO
4乾燥且濃縮，以獲得標題化合物（300 mg，99%）。MS (ESI)
m/
z: 470.16 [M+H]
+。
步驟K.7
4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-側氧基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
向裝有氯化銨（171 mg，3.19 mmol）、三乙胺（0.445 mL，3.19 mmol）、4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-側氧基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸（300 mg，0.639 mmol，步驟K.6）及二氯甲烷（30 mL）之圓底燒瓶中添加3-氧化-六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1
H-1,2,3-***并[4,5-b]吡錠（486 mg，1.278 mmol）且在環境溫度下攪拌混合物2小時。用二氯甲烷稀釋混合物，且分離有機層且用水及鹽水洗滌。有機層經Na
2SO
4乾燥且濃縮，以獲得標題化合物（300 mg，100%）。MS (ESI)
m/
z: 469.18 [M+H]
+。
中間物L
(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟L.1
4-溴-1-(
烷-2-基)-
1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯
在環境溫度下向4-溴-1
H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯（146.2 g，502 mmol）於四氫呋喃（1 L）中之溶液中添加3,4-二氫-2
H-哌喃（63.4 g，753 mmol）及對甲苯磺酸吡錠（25.2 g，100 mmol）。將混合物加熱至70℃且攪拌15小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，用水稀釋且用乙酸乙酯（350 mL）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析（0%至50%乙酸乙酯/庚烷）純化，以獲得標題化合物（139 g，74%）。MS (ESI)
m/z: 397.1 [M+Na]
+。
步驟L.2
4-[(3-三級丁氧基-3-側氧基丙基)胺基]-1-(
烷-2-基)-
1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯
在環境溫度下向4-溴-1-(
烷-2-基)-1
H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯（75.0 g，200 mmol，步驟L.1）及3-胺基丙酸三級丁酯（43.5 g，300 mmol）於1,4-二
烷（2 L）中之溶液中添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)（Pd
2(dba)
3）（18.3 g，20.0 mmol）及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃（XantPhos）（17.4 g，30.0 mmol）以及Cs
2CO
3（261 g，800 mmol）。在N
2氛圍下將混合物加熱至100℃且攪拌26小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，過濾且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析（0%至10%乙酸乙酯/庚烷）純化，以獲得標題化合物（63.3 g，72%）。MS (ESI)
m/z: 440.5 [M+H]
+。
步驟L.3
7-側氧基-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
在氮氣氛圍下在-78℃下向4-[(3-三級丁氧基-3-側氧基丙基)胺基]-1-(
烷-2-基)-1
H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯（44.0 g，100 mmol，步驟L.2）於四氫呋喃（1 L）中之溶液中添加六甲基二矽胺基鋰（58.6 g，350 mmol），保持3小時。反應混合物用冰水淬滅且用二氯甲烷（3×）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得粗殘餘物（47.0 g）。在0℃下向粗殘餘物（47.0 g）於四氫呋喃（600 mL）中之溶液中添加6 M HCl水溶液（50 mL）。將反應混合物加熱至60℃且攪拌2小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且用飽和NaHCO
3稀釋，且用二氯甲烷（3×）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析（0%至50%乙酸乙酯/庚烷）純化，以獲得標題化合物（14.3 g，52%）。MS (ESI)
m/z: 210.2 [M+H]
+。
步驟L.4
(7
E)-7-{[(
S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]亞胺}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
在環境溫度下向7-側氧基-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（12.9 g，61.7 mmol，步驟L.3）於甲苯（350 mL）中之溶液中添加(
S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（22.4 g，185 mmol）及四乙氧基鈦（42.2 g，185 mmol）。將反應混合物加熱至75℃且攪拌6小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，用水稀釋且用乙酸乙酯（3×）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析（0%至60%乙酸乙酯/庚烷）純化，以獲得標題化合物（16.1 g，84%）。MS (ESI)
m/z: 313.2 [M+H]
+。
步驟L.5
(7S)-7-{[(
S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
在0℃下向(7
E)-7-{[(
S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]亞胺}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（12.2 g，38.9 mmol，步驟L.4）於四氫呋喃（150 mL）及水（2 mL）中之溶液中添加NaBH
4（5.15 g，136 mmol）。將反應混合物升溫至環境溫度且攪拌8小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且用飽和NH
4Cl稀釋，且用二氯甲烷（3×）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析（0%至60%乙酸乙酯/庚烷）純化，以獲得標題化合物（10.2 g，83%）。MS (ESI)
m/z: 315.2 [M+H]
+.
步驟L.6
雙(2-硝基苯-1-磺酸)[(2-硝基苯-1-磺醯基)氮二基]二(乙烷-2,1-二基)酯
在0℃下向2,2'-氮二基二乙醇（20.0 g，190 mmol）及2-硝基苯-1-磺醯氯（131 g，590 mmol）於二氯甲烷（1.27 L）中之溶液中添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷（66.1 g，590 mmol）。將混合物升溫至環境溫度且攪拌1小時。將反應混合物用水稀釋，且用二氯甲烷（2×）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析（1%至25%乙酸乙酯/二氯甲烷）純化，以獲得標題化合物（80.0 g，64%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 8.49 - 8.42 (m, 4H), 8.06 - 7.90 (m, 8H), 3.95 - 4.02 (m, 4H)。δ ppm MS (ESI)
m/z: 661.0 [M+H]
+。
步驟L.7
(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
在0℃下向(7S)-7-{[(
S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（10.2 g，32.4 mmol，步驟L.5）於甲醇（60 mL）中之溶液中添加HCl（4 M於1,4-二
烷中，10 mL）。在0℃下攪拌反應混合物3小時，且接著在減壓下濃縮以獲得粗殘餘物（12.1 g）。向粗殘餘物（6.81 g）於乙腈（150 mL）中之溶液中添加雙(2-硝基苯-1-磺酸)[(2-硝基苯-1-磺醯基)氮二基]二(乙烷-2,1-二基)酯（32.1 g，48.6 mmol，步驟L.6）及
N,N-二異丙基乙胺（16.8 g，130 mmol）。將反應混合物加熱至40℃且攪拌8小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，用水稀釋且用二氯甲烷（3×）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析（0%至80%乙酸乙酯/庚烷）純化，以獲得標題化合物（9.33 g，62%）。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 12.7 (s, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 2H), 7.92 (ddd,
J= 7.6, 1.3, 1.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 3.60 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.18 (m, 2H), 3.11 - 3.06 (m, 2H),, 3.14 - 3.11 (m, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 4H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.27 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI)
m/z: 465.1 [M+H]
+。
中間物M
[4-(3-氟苯氧基)苯基]硼酸
步驟M.1
2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯酚（1 g，4.54 mmol）於二氯甲烷（50 mL）中之溶液中添加(3-氟苯基)硼酸（0.69 g，5.00 mmol）、乙酸銅(II)（1.07 g，5.91 mmol）及三乙胺（2.76 g，27.3 mmol）。在氧氣（15 psi）下在25℃下攪拌反應混合物12小時，用水（10 mL）淬滅且用二氯甲烷（3×）萃取。合併有機相且用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液以獲得粗產物，該粗產物藉由矽膠管柱層析（100:1至19:1石油醚:乙酸乙酯）純化，以獲得標題化合物（0.5 g，31.5%）。
1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ ppm 1.36 (s, 12H) 6.69 - 6.77 (m, 1H) 6.78 - 6.86 (m, 2H) 7.02 (d,
J= 8.38 Hz, 2H) 7.23 - 7.33 (m, 1H) 7.82 (d,
J= 8.60 Hz, 2H)。
步驟M.2
[4-(3-氟苯氧基)苯基]硼酸
向2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷（450 mg，1.43 mmol，步驟M.1）於丙酮（5 mL）及水（2.5 mL）之混合物中之溶液中添加過碘酸鈉（919 mg，4.30 mmol）及乙酸銨（331 mg，4.30 mmol）且接著在20℃下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水淬滅，且用二氯甲烷（3×）萃取所得混合物。合併有機相，用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液以獲得粗殘餘物，該粗殘餘物藉由矽膠管柱層析（30:1至0:1石油醚:乙酸乙酯）純化，以獲得標題化合物（200 mg，54.2%）。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 6.79 - 6.93 (m, 3H) 6.96 - 7.03 (m, 3H) 7.07 (br d,
J= 8.44 Hz, 2H) 7.37 - 7.48 (m, 2H) 7.83 (d,
J= 8.44 Hz, 2H) 7.92 (br d,
J= 8.19 Hz, 1H) 8.01 (br s, 2H)。
中間物N
[4-(3,4-二氟苯氧基)苯基]硼酸
步驟N.1
2-[4-(3,4-二氟苯氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷
步驟N.1係根據針對步驟M.1之程序，用(3,4-二氟苯基)硼酸取代(3-氟苯基)硼酸來製備。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 1.30 - 1.40 (m, 12H) 6.70 - 6.79 (m, 1H) 6.86 (ddd,
J= 11.19, 6.67, 2.87 Hz, 1H) 6.98 (d,
J= 8.38 Hz, 2H) 7.13 (d,
J= 9.92 Hz, 1H) 7.81 (d,
J= 8.60 Hz, 2H)。
步驟N.2
[4-(3,4-二氟苯氧基)苯基]硼酸
步驟N.2係根據針對步驟M.2之程序，用2-[4-(3,4-二氟苯氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷（步驟N.1）取代2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 6.87 (dt,
J= 9.04, 1.43 Hz, 1H) 6.97 (d,
J= 8.60 Hz, 1H) 7.17 - 7.27 (m, 1H) 7.38 - 7.53 (m, 1H) 7.81 (d,
J= 8.60 Hz, 1H)。
中間物O
[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]硼酸
步驟O.1
1,2-二氟-3-(4-硝基苯氧基)苯
向1-氟-4-硝基苯（20.0 g，142 mmol）及2,3-二氟苯酚（20.3 g，156 mmol）於
N,N-二甲基甲醯胺（100 mL）中之經攪拌溶液中添加Cs
2CO
3（69.3 g，213 mmol）。將所得溶液加熱至120℃且攪拌1小時。將反應混合物冷卻至25℃且用鹽水淬滅。用二氯甲烷（3×）萃取所得溶液。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由矽膠層析（0至10%乙酸乙酯/石油醚）純化，以提供標題化合物（30 g，84%）。MS (ESI)
m/z: 251.67 [M+H]
+。
步驟O.2
4-(2,3-二氟苯氧基)苯胺
向配備有攪拌棒之圓底燒瓶中添加10% Pd/C（1.27 g，1.19 mmol）。藉由隔墊將燒瓶密封且用N
2（3×）吹掃。添加甲醇（20 mL）及1,2-二氟-3-(4-硝基苯氧基)苯（30 g，120 mmol，步驟O.1）。用H
2（3×）回填容器且在環境溫度下攪拌6小時。所得溶液經由矽藻土過濾。在50℃下在減壓下濃縮濾液，以提供標題化合物（26 g，98%）。MS (ESI)
m/z: 222.33 [M+H]
+。
步驟O.3
[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]硼酸
在0℃下向4-(2,3-二氟苯氧基)苯胺（26 g，120 mmol，步驟O.2）及HCl（10.71 mL，12 N水溶液）於4:1甲醇/水（250 mL）中之溶液中添加NaNO
2（12.2 g，176 mmol）。將所得溶液加熱至環境溫度且攪拌1小時。將乙酸鉀（34.6 g，353 mmol）及四羥基二硼（31.6 g，353 mmol）添加至混合物中。在環境溫度下攪拌反應混合物1小時。反應物用飽和NaHCO
3水溶液淬滅，且用二氯甲烷（3×）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗殘餘物，該粗殘餘物藉由製備型HPLC（歷時20分鐘35至85%乙腈/水以及0.2%甲酸；管柱：Kromasil® C18 150 mm×30 mm，5 µm粒度；流動速率：20 mL/min；偵測波長：220 nm及254 nm）純化，以提供標題化合物（20 g，68%）。MS (ESI)
m/z: 248.96 [M+H]
+。
中間物P
7-[1-(三級丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟P.1
2-(4-苯氧基苯基)-7-[(三氟甲磺醯基)氧基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
在-50℃下經由注射器向7-羥基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（810 mg，2.158 mmol，步驟K.3）及三乙胺（1.770 mL，12.95 mmol）於二氯甲烷中之冷卻懸浮液中逐滴添加三氟甲磺酸酐（1.094 mL，6.47 mmol）。藉由緩慢添加飽和碳酸鈉（10 mL）來淬滅反應物。使反應物升溫至環境溫度，添加水且攪拌混合物10分鐘。混合物用二氯甲烷（3×）萃取且合併之有機層在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析（0至60% 三級丁基甲醚/庚烷）純化，以獲得標題化合物（0.92 g，84%）；
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 8.88 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.32 (d,
J= 4.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 4H), 4.46 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟P.2
7-[1-(三級丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
將2-(4-苯氧基苯基)-7-[(三氟甲磺醯基)氧基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（910 mg，1.793 mmol，步驟P.1)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2
H)-甲酸三級丁酯（721 mg，2.331 mmol）、磷酸鉀（761 mg，3.59 mmol）及二氯化雙(三苯膦)鈀(II)（189 mg，0.269 mmol）稱重至200-mL圓底燒瓶中。用N
2氣流吹掃燒瓶10分鐘，隨後添加1,4-二
烷（20 mL）及水（4 mL）。將反應物加熱至90℃，保持10分鐘，接著冷卻至環境溫度且用乙酸乙酯稀釋。有機層用水及鹽水洗滌，在減壓下濃縮且藉由管柱層析在矽膠管柱上（0至100%三級丁基甲醚/庚烷）純化，以獲得標題化合物（0.87 g，90%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 8.80 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 3H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.19 (td,
J= 7.5, 6.8, 2.6 Hz, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 4H), 4.45 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 4.22 (q,
J= 3.0 Hz, 2H), 3.71 (t,
J= 5.7 Hz, 2H), 2.72 (dt,
J= 6.3, 3.3 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.33 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
中間物Q
[4-(2-環丙基苯氧基)苯基]硼酸
步驟Q.1
1-溴-2-(4-硝基苯氧基)苯
向2-溴苯酚（7.00 g，40.5 mmol）及1-氟-4-硝基苯（5.71 g，40.5 mmol）於二甲亞碸（135 mL）中之溶液中添加K
2CO
3（11.18 g，81 mmol）且將混合物加熱至120℃。16小時之後，用水稀釋混合物且在劇烈攪拌下使其冷卻。一旦冷卻，經由過濾收集所得沈澱物，將該沈澱物溶解於乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得殘餘物，用三級丁基甲基醚濕磨該殘餘物，以獲得標題化合物（10.63 g，89%）。
1H NMR (500 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 8.29 - 8.23 (m, 2H), 7.82 (dd,
J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (ddd,
J= 8.1, 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (dd,
J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (ddd,
J= 8.0, 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H)。
步驟Q.2
1-環丙基-2-(4-硝基苯氧基)苯
將1-溴-2-(4-硝基苯氧基)苯（10.62 g，36.1 mmol，步驟Q.1）、K
3PO
4（26.8 g，126.0 mmol）、三環己基膦（1.01 g，3.61 mmol）、環丙基硼酸（6.20 g，72.2 mmol）及乙酸鈀(II)（0.405 g，1.80 mmol）溶解於甲苯（172 mL）及水（9 mL）中且用N
2鼓泡5分鐘。燒瓶裝配有冷凝器且加熱至100℃。3小時之後，將反應混合物冷卻至環境溫度。將內含物轉移至分液漏斗中且將燒瓶用乙酸乙酯（3×）沖洗，接著用水稀釋且用乙酸乙酯（3×）萃取。合併之有機層用水、鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。經由具有10%乙酸乙酯/庚烷之矽柱過濾粗殘餘物，接著濃縮，以獲得不經進一步純化即使用的標題化合物。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 8.27 - 8.21 (m, 2H), 7.26 (pd,
J= 7.4, 1.7 Hz, 2H), 7.14 - 7.00 (m, 4H), 1.84 (tt,
J= 8.4, 5.2 Hz, 1H), 0.86 - 0.78 (m, 2H), 0.69 - 0.63 (m, 2H)。
步驟Q.3
4-(2-環丙基苯氧基)苯胺
在0℃下向粗1-環丙基-2-(4-硝基苯氧基)苯（9.21 g，36.1 mmol，步驟Q.2）於丙酮（150 mL）及水（30 mL）中之懸浮液中添加NH
4Cl（28.9 g，541 mmol）及Zn粉（35.4 g，541 mmol）。將燒瓶升溫至環境溫度。40分鐘之後，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾且轉移至分液漏斗。有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得不經進一步純化即使用之標題化合物。MS (ESI) m/z: 226.5 [M+H]
+。
步驟Q.4
[4-(2-環丙基苯氧基)苯基]硼酸
歷時30分鐘經由注射泵向0℃下之粗4-(2-環丙基苯氧基)苯胺（8.13 g，36.1 mmol，步驟Q.3）於甲醇（72 mL）及1 N HCl（108 mL）中之溶液中添加NaNO
2（2 M於水中，18.1 mL，36.1 mmol）。攪拌10分鐘之後，添加四羥基二硼（9.71 g，108 mmol）於甲醇（140 mL）中之漿料且使燒瓶升溫至環境溫度。16小時之後，反應混合物用水稀釋，用二氯甲烷（3×）萃取，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析（0%至30%乙酸乙酯/庚烷）純化粗殘餘物，以獲得標題化合物（4.78 g， 52%，歷經3個步驟）。
1H NMR (600 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.92 (s, 2H), 7.76 (d,
J= 8.7 Hz, 2H), 7.19 (ddd,
J= 8.0, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (tdd,
J= 7.3, 1.4, 0.5 Hz, 1H), 6.99 (dd,
J= 7.8, 1.7 Hz, 1H), 6.94 (dd,
J= 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.83 (d,
J= 8.7 Hz, 2H), 1.95 (tt,
J= 8.5, 5.2 Hz, 1H), 0.87 - 0.81 (m, 2H), 0.68 - 0.64 (m, 2H)。
中間物R
(7R)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟R.1
(7
E)-7-{[(
R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]亞胺}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
在75℃下攪拌7-側氧基-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（10.4 g，49.7 mmol，步驟L.3）、(
R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（18.1 g，149 mmol）及四乙氧基鈦（35 mL，149 mmol）於甲苯（200 mL）中之混合物14小時。將反應物冷卻至環境溫度，過濾且在減壓下濃縮。添加水且過濾混合物。用乙酸乙酯（3×）萃取濾液。合併之有機相經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（0至45%乙酸乙酯/石油醚）純化殘餘物，以獲得標題化合物（13.9 g，90%）。MS (ESI)
m/z:
313.18 [M+H]
+。
步驟R.2
(7R)-7-{[(
R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
將(7
E)-7-{[(
R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]亞胺}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（5.1 g，16.33 mmol，步驟R.1）溶解於四氫呋喃（150 mL）及水（5 mL）之混合物中，在-20℃下攪拌30分鐘且緩慢添加NaBH
4（2.162 g，57.1 mmol）。在-20℃下攪拌所得混合物8小時。添加NH
4Cl溶液以淬滅反應物，且用二氯甲烷（3×）萃取混合物。有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（0至60%乙酸乙酯/石油醚）純化殘餘物，以獲得標題化合物（5.0 g，97%）。MS (ESI)
m/z:
315.24 [M+H]
+。
步驟R.3
(7R)-7-胺基-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
在0℃下將含4M HCl之1,4-二
烷（6 mL）緩慢添加至(7R)-7-{[(
S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（1.5 g，4.77 mmol，步驟R.2）於甲醇（20 mL）中之溶液中。在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。使反應物升溫至環境溫度且在減壓下濃縮，以獲得標題化合物（0.80 g，80%）。MS (ESI)
m/z:
194.0 [M-NH
3]
+。
步驟R.4
(7R)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
在40℃下攪拌(7R)-7-胺基-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（2.3 g，10.94 mmol，步驟R.3）、雙(2-硝基苯-1-磺酸)[(2-硝基苯-1-磺醯基)氮二基]二(乙烷-2,1-二基)酯（10.84 g，16.41 mmol，步驟L.6）及
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺（5.66 g，43.8 mmol）於乙腈（50 mL）中之混合物8小時。用二氯甲烷（3×）萃取反應物。有機層經Na
2SO
4乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（0至80%乙酸乙酯/石油醚）純化殘餘物，以獲得標題化合物（4.4 g，87%）。MS (ESI)
m/z:
465.13 [M+H]
+。
中間物S
2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-3-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟S.1
5-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-3,6-二氫吡啶-1(2
H)-甲酸三級丁酯
將7-溴-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺及7-溴-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（0.299 g，0.774 mmol，步驟B.6）、K
3PO
4（0.443 g，2.087 mmol）、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯二苯（0.055 g，0.116 mmol）、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)（Pd
2(dba)
3）（0.035 g，0.039 mmol）及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2
H)-甲酸三級丁酯（0.359 g，1.160 mmol）於N
2鼓泡之1,4-二
烷（10.3 mL）及水（5.2 mL）中之混合物加熱至70℃。16小時之後，將反應混合物冷卻至環境溫度，用水及鹽水稀釋且用乙酸乙酯（3×）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析（0%至40%乙酸乙酯/庚烷）純化粗殘餘物，以獲得標題化合物（0.328 g，0.641 mmol，83%）。MS (ESI)
m/z: 512.0 [M+H]
+。
步驟S.2
3-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
向5-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-3,6-二氫吡啶-1(2
H)-甲酸三級丁酯（0.321 g，0.627 mmol，步驟S.1）於四氫呋喃（6.3 mL）中之溶液中添加10% Pd/C（0.20 g）。用H
2對混合物鼓泡5分鐘，接著在H
2氣囊下攪拌。16小時之後，經由矽藻土柱過濾反應混合物且在減壓下濃縮。藉由管柱層析（0%至80%乙酸乙酯/庚烷）純化粗殘餘物，以獲得呈非鏡像異構體之混合物之標題化合物（0.255 g，0.493 mmol，79%）。MS (ESI)
m/z: 518.1 [M+H]
+。
步驟S.3
2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-3-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
向3-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯（0.224 g，0.433 mmol，步驟S.2）於二氯甲烷（8.7 mL）中之溶液中添加HCl（4 M於1,4-二
烷中，1.08 mL，4.33 mmol）且在環境溫度下攪拌混合物。30分鐘後，在減壓下濃縮反應混合物，以獲得標題化合物。MS (ESI)
m/z: 418.2 [M+H]
+。
中間物T
4-[2-(4-溴苯基)-3-胺甲醯基-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
步驟T.1
4-{(
2E)-2-[2-(4-溴苯基)亞肼基]-2-氰基乙醯基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
步驟T.1係根據針對步驟C.2之程序，用4-溴苯胺取代4-苯氧基苯胺來製備。MS (DCI)
m/z: 452.3 [M+NH
4]
+。
步驟T.2
4-[4-胺基-1-(4-溴苯基)-5-(乙氧基羰基)-1
H-吡唑-3-羰基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
步驟T.2係根據針對步驟C.3之程序，用4-{(2
E)-2-[2-(4-溴苯基)亞肼基]-2-氰基乙醯基}哌啶-1-甲酸三級丁酯（步驟 T.1）取代4-{(2
E)-2-氰基-2-[2-(4-苯氧基苯基)亞肼基]乙醯基}哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。MS (ESI)
m/z: 521.3 [M+H]
+。
步驟T.3
2-(4-溴苯基)-7-[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟T.3係根據針對步驟C.5之程序，用4-[4-胺基-1-(4-溴苯基)-5-(乙氧基羰基)-1
H-吡唑-3-羰基]哌啶-1-甲酸三級丁酯（步驟T.2）取代4-[4-胺基-5-(乙氧基羰基)-1-(4-苯氧基苯基)-1
H-吡唑-3-羰基]哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。MS (ESI)
m/z: 531.2 [M+H]
+。
步驟T.4
2-(4-溴苯基)-7-[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸
步驟T.4係根據針對步驟C.6之程序，用2-(4-溴苯基)-7-[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（步驟T.3）取代7-[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。
1H NMR (400MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 8.73 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.73 (m, 2H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.37 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 4.18 - 4.01 (m, 2H), 3.50 - 3.32 (m, 1H), 2.90 (br s, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.78 (dq,
J= 3.9, 12.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)。
步驟T.5
4-[2-(4-溴苯基)-3-胺甲醯基-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
步驟T.5係根據針對步驟C.7之程序，用2-(4-溴苯基)-7-[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸（步驟T.4）取代7-[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸來製備。
1H NMR (400MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 8.70 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 2H), 7.66 - 7.51 (m, 2H), 7.36 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 4.19 - 3.99 (m, 2H), 3.36 - 3.40 (m, 1H), 2.89 (br s, 2H), 1.96 (br d,
J= 12.0 Hz, 2H), 1.78 (dq,
J= 3.9, 12.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)。
中間物U
[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]硼酸
步驟U.1
1-溴-3-(4-硝基苯氧基)苯
步驟U.1係根據針對步驟Q.1之程序，用3-溴苯酚取代2-溴苯酚來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 8.32 - 8.22 (m, 2H), 7.55 - 7.41 (m, 3H), 7.26 - 7.14 (m, 3H)。
步驟U.2
1-環丙基-3-(4-硝基苯氧基)苯
步驟U.2係根據針對步驟Q.2之程序，用1-溴-3-(4-硝基苯氧基)苯（步驟U.1）取代1-溴-2-(4-硝基苯氧基)苯來製備。MS (ESI) m/z: 256.0 [M+H]
+。
步驟U.3
4-(3-環丙基苯氧基)苯胺
步驟U.3係根據針對步驟Q.3之程序，用1-環丙基-3-(4-硝基苯氧基)苯（步驟U.2）取代1-環丙基-2-(4-硝基苯氧基)苯來製備。MS (ESI) m/z: 226.5 [M+H]
+。
步驟U.4
[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]硼酸
步驟U.4係根據針對步驟Q.4之程序，用4-(3-環丙基苯氧基)苯胺（步驟U.3）取代4-(2-環丙基苯氧基)苯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.96 (s, 2H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 6.91 (d,
J= 8.5 Hz, 2H), 6.86 (dt,
J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 1.91 (tt,
J= 8.4, 5.0 Hz, 1H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.69 - 0.63 (m, 2H)。
中間物V
7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
向反應器（Thermo Barnstead Stem RS10）中添加7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（2.79 g，7.43 mmol，中間物A）、5% Pd/C（2.79 g，0.610 mmol）及四氫呋喃（32 mL）。藉由H
2（60 psi）對容器加壓，且在環境溫度下攪拌反應混合物22小時。所得溶液經由矽藻土過濾，且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析（100%乙酸乙酯）純化粗產物，以提供標題化合物（0.550 g，1.45 mmol，18%）。MS (APCI)
m/z: 380.2 [M+H]
+。
中間物W
4-[2-(4-溴-2-氟苯基)-3-胺甲醯基-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
步驟W.1
4-[4-胺基-1-(4-溴-2-氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-1
H-吡唑-3-羰基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
在0℃下向4-溴-2-氟苯胺（2.259 g，11.89 mmol）於水（38 mL）中之溶液中添加HCl（37 wt%於H
2O中，3.61 mL）。短暫攪拌溶液，隨後添加含亞硝酸鈉（0.846 g，11.9 mmol）之水（15 mL）。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。在0℃下，經由加料漏斗歷時10分鐘將所得溶液逐滴添加至乙酸鈉（29.3 g，357 mmol）及4-(氰基乙醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（3.9 g，15 mmol，步驟C.1）於4:3水/乙醇（132 mL）中之溶液中。添加完成後，自冷卻浴移除反應容器且在環境溫度下進一步攪拌所得懸浮液5分鐘。藉由過濾收集沈澱物且在60℃下真空乾燥以提供4-{(2
E)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)亞肼基]-2-氰基乙醯基}哌啶-1-甲酸三級丁酯及4-{(2
Z)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)亞肼基]-2-氰基乙醯基}哌啶-1-甲酸三級丁酯之混合物（5.39 g，藉由NMR分析為大致3:1），該混合物不經進一步純化即使用。向4-{(2
E)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)亞肼基]-2-氰基乙醯基}哌啶-1-甲酸三級丁酯及4-{(2
Z)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)亞肼基]-2-氰基乙醯基}哌啶-1-甲酸三級丁酯（5.39 g）及
N,N-二異丙基乙胺（20.77 mL，119 mmol）於二
烷（33 mL）中之溶液中添加2-溴乙酸乙酯（4.04 mL，35.7 mmol）。將所得溶液加熱至100℃且攪拌2小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，用乙酸乙酯（150 mL）稀釋且用水（100 mL）洗滌。用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取水溶液。合併之有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（0至40%乙酸乙酯/庚烷）純化粗產物，以提供標題化合物（5.51 g，10.2 mmol，86%）。MS (DCI)
m/z: 539.2 [M+H]
+。
步驟W.2
2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
在-78℃下經由注射器向
N,N-二異丙胺（4.58 ml，32.7 mmol）於四氫呋喃（47 mL）中之溶液中逐滴添加正丁基鋰（12.7 mL，31.7 mmol，2.5 M於己烷中）。在相同溫度下逐滴添加(1
E)-
N-三級丁基乙亞胺（4.44 mL，32.7 mmol，步驟C.4）。攪拌溶液20分鐘。在-78℃下逐滴添加4-[4-胺基-1-(4-溴-2-氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-1
H-吡唑-3-羰基]哌啶-1-甲酸三級丁酯（5.51 g，10.2 mmol，步驟W.1）於四氫呋喃（28 mL）中之溶液。進一步攪拌反應混合物15分鐘且接著藉由在-78℃下添加1 M HCl水溶液（50 mL）來淬滅。使所得溶液升溫至環境溫度且用乙酸乙酯稀釋。攪拌5分鐘之後，分離各層且將有機層用1 M HCl水溶液（2×）、飽和NaHCO
3（水溶液）及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（0至50%乙酸乙酯/庚烷）純化粗產物，以提供標題化合物（2.93 g，5.35 mmol，52%）。MS (ESI)
m/z: 547.1 [M+H]
+。
步驟W.3
2-(4-溴-2-氟苯基)-7-[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸
步驟W.3係根據針對步驟C.6之程序，用2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（步驟W.2）取代7-[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備，以提供標題化合物（2.8 g）。MS (ESI)
m/z: 519.3 [M+H]
+。
步驟W.4
4-[2-(4-溴-2-氟苯基)-3-胺甲醯基-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
步驟W.4係根據針對步驟C.7之程序，用2-(4-溴-2-氟苯基)-7-[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸（步驟W.3）取代7-[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸來製備，以提供粗產物。藉由矽膠層析（0至50%乙酸乙酯/庚烷）純化粗產物，以提供標題化合物（2.51 g，4.84 mmol，90%）。MS (ESI)
m/z: 518.2 [M+H]
+。
中間物X
[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]硼酸
步驟X.1
2-[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷
步驟X.1係根據針對步驟M.1之程序，用(3,5-二氟苯基)硼酸取代(3-氟苯基)硼酸來製備。
步驟X.2
[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]硼酸
向2-[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷（24.6 g，74.1 mmol）於四氫呋喃（80 mL）及水（20 mL）中之溶液中添加過碘酸鈉（63.4 g，296 mmol）。在室溫下攪拌混濁溶液16小時。反應混合物經由矽藻土及硫酸鈉柱過濾。用乙酸乙酯洗滌柱且在減壓下濃縮合併之濾液。藉由矽膠管柱純化粗產物且用25%乙酸乙酯/己烷，接著50%乙酸乙酯至1%甲醇/二氯甲烷溶離，以獲得標題化合物（17.8 g，96%)。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 6.83 - 6.65 (m, 2H)。7.04 - 6.95 (m, 1H), 7.07 (d,
J= 8.3 Hz, 2H), 7.86 (d,
J= 8.3 Hz, 2H)。
實例1
外消旋-2-(4-苯氧基苯基)-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
將2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺—氯化氫（1/3）（3.40 g，6.45 mmol，中間物C）懸浮於二氯甲烷（65 mL）中且添加
N,N-二異丙基乙胺（6.76 mL，38.7 mmol）。使小瓶在冰水浴中冷卻至-5℃。一旦形成溶液，逐滴添加丙烯酸（0.443 mL，6.45 mmol）及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物（50% w/w於乙酸乙酯中，5.76 mL，9.68 mmol），維持內部溫度低於0℃。在相同溫度下攪拌反應物5分鐘，接著用水（50 mL）稀釋，在環境溫度下攪拌5分鐘且傾入分液漏斗中。分離各層，且有機層用50%飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。藉由矽膠管柱純化殘餘物且用甲醇/二氯甲烷（歷時20分鐘0/100至10/90）溶離，以獲得標題化合物（2.50 g，82%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.38 (dt,
J= 8.3, 3.5 Hz, 4H), 7.17 (t,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.13 - 6.99 (m, 4H), 6.57 (dd,
J= 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.24 (dd,
J= 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.65 (dd,
J= 10.5, 2.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.71 (d,
J= 11.6 Hz, 1H), 4.04 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 3.45 - 3.19 (m, 2H), 3.04 (t,
J= 12.7 Hz, 1H), 2.86 (dd,
J= 24.5, 6.7 Hz, 1H), 2.68 - 2.51 (m, 1H), 2.22 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 1.66 (m, 4H), 1.42 (dtd,
J= 35.1, 14.1, 13.3, 7.3 Hz, 2H)。MS (APCI)
m/z: 472.3 [M+H]
+。
實例2
7-[1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
將2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺—氯化氫（1/3）（0.100 g，0.204 mmol，中間物C）懸浮於二氯甲烷（4.00 mL）中且添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.218 mL，1.223 mmol）。使溶液在冰水浴中冷卻至＜5℃且在二氯甲烷（1 mL）中添加呈溶液狀之丁-2-炔酸（0.018 mL，0.224 mmol），隨後逐滴添加1-丙烷膦酸酐（50%w/w於乙酸乙酯中，0.243 mL，0.408 mmol）。在相同溫度下攪拌反應物5分鐘，接著用乙酸乙酯稀釋，用水（3×）、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。殘餘物在三級丁基甲醚中漿化，經由燒結漏斗過濾而分離且在40℃下在真空烘箱中乾燥至恆重，以獲得標題化合物（68 mg，69%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.38 (td,
J= 6.6, 3.1 Hz, 4H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.62 (dtd,
J= 12.9, 4.3, 2.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.30 (m, 1H), 3.43 - 3.24 (m, 2H), 3.09 - 2.94 (m, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.61 (ddt,
J= 16.6, 13.0, 3.3 Hz, 1H), 2.22 - 2.04 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.96 - 1.81 (m, 3H), 1.76 (dt,
J= 13.2, 2.8 Hz, 1H), 1.52 - 1.27 (m, 2H)。MS (APCI)
m/z: 484.4 [M+H]
+。
實例3
2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
將2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（12.4 g，29.6 mmol，中間物B）懸浮於二氯甲烷（300 mL）中，且使懸浮液在冰水浴中冷卻至＜10℃，隨後經由注射器添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（31.6 mL，178 mmol）。攪拌懸浮液5分鐘或直至出現起始物質之完全溶解。一旦內部溫度返回至＜5℃，則用丙烯酸（1.63 mL，23.7 mmol）處理溶液且歷時2分鐘逐滴添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物（50重量%於乙酸乙酯中，17.6 mL，59.3 mmol），維持內部溫度低於12℃。一旦添加完成，則攪拌反應物5分鐘。添加水（200 mL），且在環境溫度下攪拌反應物5分鐘，接著傾入分液漏斗中。有機層用水（2×）洗滌，在減壓下濃縮至大致30 mL，裝載至矽膠管柱上且用甲醇/二氯甲烷（歷時20分鐘0/100至5/95，接著等度5/95）溶離，以獲得標題化合物（5.00 g，45%，歷經3個步驟）。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.43 - 7.35 (m, 4H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 4H), 6.55 (dd,
J= 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.27 (dd,
J= 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.67 (dd,
J= 10.5, 2.0 Hz, 1H), 5.25 (br s, 2H), 5.14 (br s, 1H), 3.85 (dd,
J= 6.7, 5.0 Hz, 1H), 3.77 (d,
J= 9.1 Hz, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.57 (d,
J= 4.7 Hz, 2H), 3.44 (dddd,
J= 10.0, 8.4, 3.9, 2.2 Hz, 1H), 3.31 (ddt,
J= 13.3, 7.5, 2.9 Hz, 1H), 2.83 - 2.61 (m, 4H), 2.18 (dtd,
J= 14.1, 7.2, 3.1 Hz, 1H), 1.96 (dtd,
J= 13.5, 5.0, 2.5 Hz, 1H)。MS (APCI)
m/z: 473.3 [M+H]
+。
實例4
(7R)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；及
實例5
(7S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
外消旋-2-(4-苯氧基苯基)-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（1.13 g，2.396 mmol，實例1）係藉由對掌性超臨界流體層析，使用ChiralPak® AD-H，30×250 mm，5微米，注射粗物質於甲醇中之溶液（125 mg/mL）且歷時20分鐘用45%甲醇/CO
2移動相溶離而分離，以獲得：實例4（0.479 g，37%）
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.38 (dt,
J= 8.3, 3.5 Hz, 4H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 4H), 6.57 (dd,
J= 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.24 (dd,
J= 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.65 (dd,
J= 10.5, 2.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.72 (d,
J= 12.1 Hz, 1H), 4.03 (t,
J= 11.7 Hz, 1H), 3.46 - 3.21 (m, 2H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.86 (dd,
J= 24.8, 6.7 Hz, 1H), 2.60 (t,
J= 12.1 Hz, 1H), 2.12 (d,
J= 36.3 Hz, 1H), 1.94 (t,
J= 5.8 Hz, 3H), 1.77 (t,
J= 14.8 Hz, 1H), 1.43 (dtt,
J= 32.8, 12.9, 5.8 Hz, 2H)。MS (APCI)
m/z: 472.4 [M+H]
+；及實例5（0.471 g，41.7%），
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.38 (dt,
J= 8.4, 3.5 Hz, 4H), 7.17 (td,
J= 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 4H), 6.57 (dd,
J= 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.24 (dd,
J= 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.65 (dd,
J= 10.6, 2.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.71 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 4.04 (d,
J= 13.4 Hz, 1H), 3.48 - 3.22 (m, 2H), 3.12 - 2.96 (m, 1H), 2.86 (dd,
J= 24.8, 7.4 Hz, 1H), 2.60 (t,
J= 12.6 Hz, 1H), 2.12 (d,
J= 36.4 Hz, 1H), 1.92 (dt,
J= 22.2, 10.5 Hz, 3H), 1.76 (t,
J= 14.8 Hz, 1H), 1.52 - 1.31 (m, 2H)。MS (APCI)
m/z: 472.5 [M+H
實例6
(7R)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟6.1
(7R)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
將2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（1.00 g，2.39 mmol，中間物B）溶解於含乙醇（10 mL）之20-mL閃爍瓶中且將溶液加熱至60℃，隨後逐滴添加(2
R,3
R)-2,3-雙((4-甲基苯甲醯基)氧基)丁二酸（0.231 g，0.597 mmol）於乙醇（3 mL）中之溶液。在相同溫度下加熱溶液同時攪拌15分鐘，在此期間形成沈澱物。在相同溫度下加熱所得懸浮液5小時，接著冷卻至環境溫度。所得固體經由燒結漏斗過濾而分離，用冰冷乙醇（5 mL）洗滌且在漏斗中乾燥。將固體轉移至圓底燒瓶且添加含1 M NaOH（10 mL）之二氯甲烷（10 mL）。產物用額外的二氯甲烷（2×）萃取，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以獲得粗產物（0.538 g），該粗產物藉由
1H NMR測定為2:1比率之胺:酒石酸鹽。在再保護等分試樣作為Boc保護之胺之後，藉由在四氫呋喃中及二碳酸二-三級丁酯中加熱來測定對映體純度：對掌性超臨界流體層析分析顯示75:25比率之鏡像異構體（ChiralCel® OD-H管柱，歷時10分鐘藉由二乙胺改質劑5至50%甲醇，峰A＝7.79分鐘，峰B＝8.23分鐘）。經由修改典型解析度達成對映體純度之進一步富集：將2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（富集呈75:25之鏡像異構體混合物之中間物B，525 mg，1.26 mmol）溶解於乙醇（10 mL）中，且將溶液加熱至60℃，隨後逐滴添加(2
R,3
R)-2,3-雙((4-甲基苯甲醯基)氧基)丁二酸（170 mg，0.439 mmol）於乙醇（5 mL）中之溶液。在相同溫度下攪拌反應物直至開始形成固體，且持續加熱1小時，隨後冷卻至環境溫度。所得固體物質經由過濾而分離，用冷乙醇洗滌且在漏斗中乾燥。將固體轉移至圓底燒瓶且用1 M NaOH/二氯甲烷處理，以在萃取至額外的二氯甲烷中之後獲得固體。獲得標題化合物（396 mg，38%），其對掌性超臨界流體層析顯示至少94:6的鏡像異構體比率（ChiralCel® OD-H管柱，歷時10分鐘藉由二乙胺改質劑之5至50%甲醇，峰A＝7.79分鐘，峰B＝8.23分鐘）。物質不經另外純化即使用。
步驟6.2
(7R)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
將(7R)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（1.60 g，3.82 mmol，步驟6.1）溶解於二氯甲烷（38.0 mL）中，且使溶液在丙酮冰浴中冷卻至＜ -10℃。添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（2.04 mL，11.5 mmol），隨後丙烯酸（0.249 mL，3.63 mmol）且逐滴添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物（50% w/w於乙酸乙酯中，2.50 mL，4.21 mmol）。在環境溫度下攪拌反應物5分鐘。添加50%飽和氯化鈉水溶液（20 mL），且再攪拌反應混合物10分鐘。分離各層且用額外的二氯甲烷（2×）萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機萃取物，以獲得粗殘餘物，經由急驟層析純化該粗殘餘物，用甲醇/二氯甲烷（0/100至10/90及2%三乙胺）溶離，以獲得1.67 g粗產物。粗產物經測定具有93:7鏡像異構體比率。將粗產物（1.10 g）溶解於乙腈（5 mL）中且添加三級丁基甲醚（10 mL）同時攪拌。繼續在環境溫度下攪拌隔夜，形成稀漿料。漿料經由燒結漏斗過濾且在減壓下濃縮濾液，以獲得呈單一鏡像異構體之標題化合物(1.19 g，66%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.42 - 7.33 (m, 4H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 4H), 6.55 (dd,
J= 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.27 (dd,
J= 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.67 (dd,
J= 10.5, 2.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 3.85 (dd,
J= 6.7, 5.0 Hz, 1H), 3.77 (d,
J= 9.1 Hz, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.57 (d,
J= 4.7 Hz, 2H), 3.44 (dddd,
J= 10.0, 8.4, 3.9, 2.2 Hz, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 1H), 2.86 - 2.53 (m, 4H), 2.18 (dtd,
J= 14.1, 7.2, 3.1 Hz, 1H), 1.96 (dddd,
J= 13.5, 8.3, 5.1, 3.3 Hz, 1H)。MS (APCI)
m/z: 473.4 [M+H]
+。
實例7
(7S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟7.1
3-側氧基-2-[2-(4-苯氧基苯基)亞肼基]丁腈
向3000 mL 3-頸燒瓶中饋入4-苯氧基苯胺（25 g，135 mmol）及去離子水（675 mL）。將攪拌懸浮液冷卻至10℃且歷時2分鐘添加37% HCl水溶液（122 mL，1485 mmol）。將所得懸浮液冷卻至4℃，且歷時18分鐘經由加料漏斗逐滴添加亞硝酸鈉（9.31 g，135 mmol）於水（135mL）中之溶液（1 M）溫度歷時45分鐘逐步緩慢升高至20℃，且在此溫度下再攪拌反應物15分鐘，隨後冷卻至0℃。歷時30分鐘經由加料漏斗將乙酸鈉（332 g，4049 mmol）及3-側氧基丁腈（17.24 mL，202 mmol）於水（135 mL）中之溶液添加至反應混合物。在添加期間形成沈澱物且使懸浮液升溫至16℃且攪拌隔夜。藉由真空過濾收集沈澱物且用水（2×）洗滌。接著將固體懸浮於4:1三級丁基甲醚/庚烷混合物（600 mL）中且在環境溫度下攪拌30分鐘，隨後藉由真空過濾收集。接著在50℃下在真空烘箱中乾燥固體2小時，以獲得標題化合物（27.67 g，73%）。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 14.89 (s, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 3H), 7.37 - 7.29 (m, 3H), 7.15 (tq,
J= 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 3H), 7.03 - 6.99 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.49 (s, 1H)。MS (ESI)
m/z:
280.1 [M+H]
+。
步驟7.2
3-乙醯基-4-胺基-1-(4-苯氧基苯基)-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯
向配備有回流冷凝器、塔頂攪拌、熱電偶探針及氮入口之12 L三頸燒瓶中添加3-側氧基-2-[2-(4-苯氧基苯基)亞肼基]丁腈（404 g，1447 mmol，步驟7.1），隨後添加無水甲苯（4000 mL）。添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（1011 mL，5786 mmol），隨後添加2-溴乙酸乙酯（401 mL，3616 mmol）。將溶液加熱至100℃，保持18小時，接著使其冷卻至環境溫度。自沈澱物中傾析反應溶液，用乙酸乙酯稀釋，用水（3×）洗滌且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將自傾析留下的沈澱物溶解於乙酸乙酯中且用水（2×）及飽和氯化鈉水溶液萃取。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得粗物質在無水乙醇中漿化，保持1小時。藉由真空過濾收集固體，用乙醇洗滌，藉由真空過濾乾燥且在40℃下在真空烘箱中乾燥4天，以獲得標題化合物（300 g，57%）。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.53 - 7.38 (m, 4H), 7.20 (tt,
J= 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 4H), 5.94 (s, 2H), 4.16 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.12 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。MS (APCI)
m/z:
366.1 [M+H]
+。
步驟7.3
7-羥基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯—氯化氫（1/1）
向5 L加套的三頸燒瓶中饋入3-乙醯基-4-胺基-1-(4-苯氧基苯基)-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯（210 g，575 mmol，步驟7.2）。添加無水四氫呋喃（3 L）且在環境溫度下向所得溶液中添加甲酸乙酯（0.187 L，2299 mmol）。接著將溶液冷卻至-10℃且歷時一小時添加三級丁醇鈉於四氫呋喃中之溶液（0.603 L，1207 mmol）且在此溫度下再攪拌90分鐘。歷時一小時逐滴添加3 N HCl水溶液（0.958 L，2874 mmol）且使所得懸浮液升溫至環境溫度且攪拌隔夜。藉由真空過濾收集固體，用水洗滌，在過濾墊上風乾隔夜且接著用三級丁基甲醚處理。在環境溫度下攪拌懸浮液隔夜。藉由真空過濾收集固體，以獲得標題化合物（160.5 g，68%）。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 12.03 (s, br, 2H), 8.02 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 7.63 (dt,
J= 8.9, 3.2, 2.3 Hz, 2H), 7.45 (ddt,
J= 9.0, 7.7, 2.3, 1.9 Hz, 2H), 7.22 (ddt,
J= 8.6, 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 4H), 6.33 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 4.33 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 1.23 (t,
J= 7.1 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 171.37, 157.83, 157.31, 155.87, 141.96, 139.31, 134.86, 131.16, 130.30, 128.19, 124.29, 120.05, 119.35, 117.84, 109.03, 61.38, 14.02。MS (APCI)
m/z:
376.1 [M+H]
+。
步驟7.4
7-氯-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
向5 L加套三頸燒瓶中添加7-羥基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯—氯化氫（1/1）（59 g，143 mmol，步驟7.3），隨後添加無水乙腈（1.2 L)。將漿料冷卻至0℃且歷時15分鐘逐滴添加磷醯基三氯（66.8 mL，716 mmol），其後使反應物升溫至環境溫度且攪拌48小時。接著使反應物冷卻至-2℃且添加1 M氫氧化鈉水溶液（2 L）直至反應混合物之pH達到7。所得固體材料藉由真空過濾收集，用水洗滌且在50℃下在真空烘箱中乾燥隔夜，以獲得標題化合物（58 g，100%）。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 8.73 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 7.70 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.23 (tt,
J= 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 4H), 4.31 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 1.22 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。MS (APCI)
m/z:
394.1 [M+H]
+。
步驟7.5
7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
500 mL圓底燒瓶中裝有7-氯-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（22.2 g，56.4 mmol，步驟7.4）及哌
-1-甲酸三級丁酯（12.60 g，67.6 mmol）。添加無水二甲基乙醯胺（188 mL），隨後添加N,N-二異丙基乙胺（19.69 mL，113 mmol）。在100℃下攪拌反應物隔夜，使其冷卻至環境溫度且倒入水（500 mL）中。添加乙酸乙酯（500 mL），且攪拌雙相混合物2小時。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用水（3×）洗滌，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中且經由矽膠管柱層析來純化，用0至10%甲醇二氯甲烷梯度溶離。合併潔淨溶離份且濃縮，以獲得標題化合物（28.1 g，92%）。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 8.35 (d,
J= 5.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 4H), 6.54 (d,
J= 5.4 Hz, 1H), 4.26 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.85 (dd,
J= 6.7, 3.8 Hz, 4H), 3.54 - 3.47 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.19 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。MS (APCI)
m/z:
544.3 [M+H]
+。
步驟7.6
4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌
-1-甲酸三級丁酯
將7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（235 g，432 mmol，步驟7.5,）及無水氨（7 M於甲醇中，1500 mL）添加至不鏽鋼反應器中且將反應器密閉。藉由氮氣（116 psi）對反應器加壓且在1000 rpm攪拌下將反應物加熱至70℃。在冷卻反應器之後，在減壓下濃縮反應物。添加甲醇且攪拌固體且接著過濾，以提供標題化合物（145.3 g，65%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.43 - 7.33 (m, 4H), 7.16 (tt,
J= 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 4H), 5.42 (s, 2H), 5.10 (s, 1H), 3.80 (dd,
J= 6.5, 4.9 Hz, 1H), 3.43 (dq,
J= 12.0, 4.0, 3.3 Hz, 5H), 3.28 (ddd,
J= 11.3, 7.6, 3.2 Hz, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 4H), 2.17 (dtd,
J= 13.8, 7.0, 3.1 Hz, 1H), 1.93 (dddd,
J= 13.5, 8.3, 5.0, 3.3 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H)。MS (APCI)
m/z:
515.2 [M+H]
+。
步驟7.7
4-[(7S)-3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌
-1-甲酸三級丁酯
將4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌
-1-甲酸三級丁酯（20.27 g，39.4 mmol，步驟7.6）溶解於四氫呋喃（284 mL）及甲醇（95 mL）之混合物中，且添加至含有10% Pd(OH)
2/C濕物質（20 g，71.2 mmol）之500 mL不鏽鋼反應器中。藉由氫氣（60 psi）對反應器加壓且在50℃下攪拌。24小時之後，反應器經冷卻、通氣且過濾。濃縮溶劑。將殘餘物溶解於二氯甲烷（25 mL）中且經由在矽膠管柱上進行管柱層析，用0至5%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化。潔淨的溶離份經合併且濃縮，以產生殘餘物（18 g，88%）。殘餘物（0.799 g）經歷使用ChiralPak® IB管柱（21×250 mm，5微米）；濃度：40 mg/mL於甲醇中；以30%乙醇/CO
2溶離；注射體積：0.5 mL之超臨界流體層析，以獲得恢復峰A（R-鏡像異構體）（0.330 g，83%）及峰B（S-鏡像異構體）（0.370 g，93%）。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 8.80 (d,
J= 2.7 Hz, 1H), 8.32 (d,
J= 5.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.57 (dt,
J= 8.6, 3.3 Hz, 2H), 7.47 (d,
J= 7.8 Hz, 2H), 7.23 (tt,
J= 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 4H), 6.58 (d,
J= 5.5 Hz, 1H), 3.92 (d,
J= 5.3 Hz, 4H), 3.52 (d,
J= 5.3 Hz, 4H), 1.42 (s, 9H)。MS (APCI)
m/z:
519.3 [M+H]
+。
步驟7.8
(7S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
配備有氮入口及針式熱電偶之250 mL圓底燒瓶中裝有4-[(7S)-3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌
-1-甲酸三級丁酯（5 g，9.64 mmol，步驟7.7），隨後添加無水甲醇（30 mL）。在單獨50 mL燒瓶中，添加甲醇（11.70 mL，289 mmol）。使50 mL燒瓶在冰浴中冷卻且歷時2分鐘逐滴添加乙醯氯（3.43 mL，48.2 mmol）。攪拌溶液10分鐘，且接著將物質插管至反應燒瓶中。將反應物升溫至40℃且在此溫度下攪拌1.5小時。接著使反應物冷卻且添加二***（200 mL）。藉由真空過濾收集所得沈澱物，用二***洗滌且在55℃真空烘箱中乾燥隔夜，以獲得5.7 g HCl鹽。將HCl鹽置放於1 L燒瓶中且添加10%甲醇/二氯甲烷（400 mL），隨後添加飽和碳酸鈉（100 mL）。劇烈攪拌雙相反應物30分鐘且分離各層。用10%甲醇/二氯甲烷（200 mL）萃取水層且合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，以獲得標題化合物（4.03 g）。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 4H), 5.11 (t,
J= 3.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.78 (t,
J= 5.0 Hz, 3H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.60 (td,
J= 12.5, 10.0, 4.8 Hz, 3H), 2.37 (s, 1H), 2.06 (dtt,
J= 13.5, 6.7, 2.9 Hz, 1H), 1.72 (ddt,
J= 13.5, 9.9, 3.9 Hz, 1H)。MS (APCI)
m/z:
419.2, [M+H]
+。
步驟7.9
(7S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
50 mL燒瓶裝有(7S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（0.500 g，1.195 mmol，步驟7.8）。添加二氯甲烷（12 mL），隨後添加N,N-二異丙基乙胺（0.313 mL，1.792 mmol）。將攪拌反應混合物冷卻至-78℃且歷時2分鐘添加丙烯醯氯（1.0 M二氯甲烷溶液，1.135 mL，1.135 mmol）。攪拌反應物25分鐘且添加飽和碳酸氫鈉水溶液（15 mL）。使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌10分鐘。用二氯甲烷稀釋反應物且分離各層。用水洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析（1至4.5%甲醇/二氯甲烷）純化殘餘物，獲得標題化合物（0.329 g，58%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.38 (dd,
J= 9.0, 7.2 Hz, 4H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 4H), 6.54 (dd,
J= 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.26 (dd,
J= 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.66 (dd,
J= 10.6, 2.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.12 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 3.85 (dd,
J= 6.7, 5.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.65 (dt,
J= 14.7, 6.8 Hz, 1H), 3.57 (d,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.43 (ddt,
J= 11.2, 8.4, 2.7 Hz, 1H), 3.30 (tt,
J= 8.5, 7.1, 2.8 Hz, 1H), 2.78 (dt,
J= 11.2, 5.4 Hz, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 3H), 2.17 (dtd,
J= 14.1, 7.2, 3.1 Hz, 1H), 1.95 (dddd,
J= 13.5, 8.3, 5.1, 3.3 Hz, 1H)。MS (APCI)
m/z:
473.2 [M+H]
+。
實例8
(7SR)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[(3RS)-1-(丙-2-烯醯基)哌啶-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；及
實例9
(7RS)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[(3RS)-1-(丙-2-烯醯基)哌啶-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
實例8及9係根據針對步驟78.5之程序，用2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-3-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（中間物S）取代(7R)-2-[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備，以獲得標題化合物之混合物。藉由矽膠管柱層析（0至100%乙酸乙酯/庚烷，接著0至10%甲醇/乙酸乙酯純化殘餘物，以獲得實例9（0.064 g，0.136 mmol，31%），
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6, 90 ℃) δ ppm 7.45 - 7.31 (m, 4H), 7.14 (t,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 4H), 6.76 - 6.57 (m, 3H), 5.98 (dd,
J= 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.50 (d,
J= 10.5 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.20 - 4.01 (m, 3H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.13 (ddt,
J= 12.0, 8.8, 3.1 Hz, 1H), 2.82 (dt,
J= 8.4, 5.7 Hz, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 3H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 1H), 1.38 (tdt,
J= 12.1, 8.1, 3.8 Hz, 1H)。MS (ESI)
m/z: 472.1 [M-H]
+；及實例8（0.032 g，0.068 mmol, 16%），
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.43 - 7.32 (m, 4H), 7.14 (t,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 4H), 6.74 - 6.65 (m, 3H), 5.98 (dd,
J= 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.49 (d,
J= 10.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.62 (d,
J= 13.3 Hz, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.71 (q,
J= 7.2 Hz, 1H), 1.87 (d,
J= 12.7 Hz, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 3H), 1.53 - 1.27 (m, 2H)。MS (ESI)
m/z: 472.1 [M-H]
+。
實例10
2-(4-苯氧基苯基)-7-[1-(丙-2-烯醯基)吡咯啶-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟10.1
3-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-2,5-二氫-1
H-吡咯-1-甲酸三級丁酯
步驟10.1係根據針對步驟S.1之程序，用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,5-二氫-1
H-吡咯-1-甲酸三級丁酯取代4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2
H)-甲酸三級丁酯來製備。MS (ESI)
m/z: 498.0 [M-H]
+。
步驟10.2
3-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
步驟10.2係根據針對步驟S.2之程序，用3-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-2,5-二氫-1
H-吡咯-1-甲酸三級丁酯（步驟10.1）取代5-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-3,6-二氫吡啶-1(2
H)-甲酸三級丁酯來製備。MS (ESI)
m/z: 504.0 [M-H]
+。
步驟10.3
2-(4-苯氧基苯基)-7-(吡咯啶-3-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟10.3係根據針對步驟S.3之程序，用3-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（步驟10.2）取代3-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。MS (ESI)
m/z: 404.2 [M-H]
+。
步驟10.4
2-(4-苯氧基苯基)-7-[1-(丙-2-烯醯基)吡咯啶-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟10.4係根據針對步驟78.5之程序，用2-(4-苯氧基苯基)-7-(吡咯啶-3-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟10.3）取代(7R)-2-[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備，以獲得呈非鏡像異構體之混合物之標題化合物。
1H NMR (500 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.16 (tdd,
J= 7.5, 3.2, 1.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 4H), 6.66 - 6.48 (m, 1H), 6.16 - 6.07 (m, 1H), 5.68 - 5.61 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.03 - 3.62 (m, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.47 - 2.01 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z: 458.1 [M-H]+。
實例11
2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟11.1
4-[2-(4-溴苯基)-3-氰基-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
在環境溫度下向吡啶（0.485 mL，6.00 mmol）及4-[2-(4-溴苯基)-3-胺甲醯基-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯（1.00 g，2.00 mmol，中間物T）於二氯甲烷（9.99 mL）中之溶液中添加三氟乙酸（0.565 mL，4.00 mmol）。在環境溫度下攪拌反應混合物4小時。添加飽和NaHCO
3水溶液，且攪拌所得溶液30分鐘。水溶液用二氯甲烷（3×）萃取且合併之有機溶離份在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（0至50%乙酸乙酯/庚烷）純化粗產物，以提供標題化合物（0.747 g，1.55 mmol，77%）。MS (ESI)
m/z: 483.9 [M+H]
+。
步驟11.2
4-{3-氰基-2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
向配備有攪拌棒之小瓶中添加2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮（0.014 g，0.078 mmol）、碳酸銫（0.122 g，0.373 mmol）、碘化銅(I)（0.015 g，0.078 mmol）、4-氟苯酚（0.042 mg，0.373 mmol）及4-[2-(4-溴苯基)-3-氰基-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯（0.150 g，0.311 mmol，步驟11.1）。將小瓶密封且用N
2（3×）吹掃。添加N-甲基-2-吡咯啶酮（3 mL）。將反應混合物升溫至120℃且攪拌4小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且用飽和NH4Cl水溶液淬滅。用乙酸乙酯（3×）萃取水溶液。合併之有機層用鹽水（3×）洗滌且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（0至100%乙酸乙酯/庚烷）純化粗產物，以提供標題化合物（0.058 g，0.11 mmol，37%）。MS (ESI)
m/z: 514.0 [M+H]
+。
步驟11.3
4-{3-胺甲醯基-2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
向碳酸鉀（0.078 g，0.57 mmol）及4-{3-氰基-2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯（0.058 g，0.11 mmol，步驟11.2）於9:1甲醇/二甲亞碸（1.2 mL）中之溶液中添加30%過氧化氫水溶液（0.116 mL, 1.14 mmol），且在環境溫度下攪拌反應混合物30分鐘。反應物用1 M NaHSO3水溶液淬滅且攪拌所得溶液15分鐘。用乙酸乙酯（3×）萃取水溶液且在減壓下濃縮合併之有機層。藉由矽膠層析（0至100%乙酸乙酯/庚烷）純化粗產物，以提供標題化合物（0.023 g，0.043 mmol，38%）。MS (ESI)
m/z: 532.0 [M+H]
+。
步驟11.4
4-{3-胺甲醯基-2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
向反應器（Thermo Barnstead Stem RS10）中添加4-{3-胺甲醯基-2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯（0.067 g，0.13 mmol，步驟11.3）、5% Pd/C（0.068 g，0.30 mmol）及四氫呋喃（2 mL）。藉由H
2（50 psi）對容器加壓，且在環境溫度下攪拌反應混合物51小時。所得溶液經由矽藻土過濾，且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析（0至100%乙酸乙酯/庚烷）純化粗產物，以提供標題化合物（0.022 g，0.040 mmol，32%）。MS (ESI)
m/z: 536.1 [M+H]
+。
步驟11.5
2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
向4-{3-胺甲醯基-2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯（0.022 g，0.040 mmol，步驟11.4）於1,4-二
烷（0.4 mL）中之溶液中添加含4 M HCl之1,4-二
烷（0.4 mL）。在環境溫度下攪拌反應混合物30分鐘。在減壓下濃縮反應混合物，以提供粗標題化合物，其不經進一步純化即使用。MS (APCI)
m/z: 436.5 [M+H]
+。
步驟11.6
2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
在環境溫度下向丙烯酸（0.003 mL，0.044 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（0.064 mL，0.40 mmol）及2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（0.017 g，0.12 mmol，步驟11.5）於N,N-二甲基甲醯胺（0.8 mL）中之溶液中添加1-丙烷膦酸酐（50%於N,N-二甲基甲醯胺中，0.028 mL，0.048 mmol）。攪拌反應混合物15分鐘，且接著用飽和NaHCO3水溶液淬滅。添加二氯甲烷（4 mL）且所得異質溶液經由相分離器過濾。在減壓下濃縮有機層。粗產物用N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）稀釋且藉由製備型HPLC（歷時4分鐘5至20%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液，歷時10分鐘20至45%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液；管柱：XBridge™ BEH C18 OBD Prep管柱，30 mm×100 mm，5 µm粒度；流動速率：40 mL/min；偵測波長：220 nm及254 nm）純化。含有產物之溶離份在減壓下濃縮且藉由矽膠層析（0至50%甲醇/二氯甲烷）進一步純化，以提供標題化合物（0.0032 g，16%）。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d
6 ) δ ppm 7.35 - 7.20 (m, 4H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.79 (dd,
J= 16.5, 10.5 Hz, 1H), 6.06 (dd,
J= 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.63 (dd,
J= 10.4, 2.5 Hz, 1H), 5.05 - 4.99 (m, 1H), 4.47 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 1H), 3.42 - 3.28 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 3.13 - 2.92 (m, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.56 (q,
J= 11.7, 10.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.60 (m, 5H), 1.24 (s, 2H)。MS (ESI)
m/z: 489.9 [M+H]
+。
實例12
2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟12.1
4-{3-胺甲醯基-2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
向配備有攪拌棒之小瓶中添加2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮（0.184 g，0.999 mmol）、碳酸銫（0.391 g，1.199 mmol）、碘化銅(I)（0.190 g，0.999 mmol）、3-氟苯酚（0.109 mL，1.199 mmol）及4-[2-(4-溴苯基)-3-胺甲醯基-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯（0.500 g，0.999 mmol，中間物T）。將小瓶密封且用N
2（3×）吹掃。添加N-甲基-2-吡咯啶酮（10 mL）。將反應混合物升溫至120℃且攪拌4小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且用飽和NH4Cl水溶液淬滅。用乙酸乙酯（3×）萃取水溶液。合併之有機層用鹽水（3×）洗滌且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（0至100%乙酸乙酯/庚烷）純化粗產物，以提供標題化合物（0.125 g，0.235 mmol，24%）。MS (ESI)
m/z: 532.0 [M+H]
+。
步驟12.2
4-{3-胺甲醯基-2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
將4-{3-胺甲醯基-2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯（0.125 g，0.235 mmol，步驟12.1）於1:1四氫呋喃/甲醇（4 mL）中之溶液注射至流式氫化系統(ThalesNano H-Cube
®Pro，配備有70 mm 10% Pd/C CatCart
®，流動速率：1.0 mL/min，用100%甲醇溶離，溫度：環境溫度，H
2壓力：20巴)中。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠層析（0至100%乙酸乙酯/庚烷）純化粗殘餘物，以提供標題化合物（0.0658 g，52%）。MS (ESI)
m/z: 536.1 [M+H]
+。
步驟12.3
2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
向4-{3-胺甲醯基-2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯（0.0658 g，0.123 mmol，步驟12.2）於1,4-二
烷（1.2 mL）中之溶液中添加含4 M HCl之1,4-二
烷（1.2 mL）。在環境溫度下攪拌反應混合物30分鐘。在減壓下濃縮濃縮反應混合物，以提供粗標題化合物，其不經進一步純化即使用。MS (ESI)
m/z: 436.2 [M+H]
+。
步驟12.4
2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
在環境溫度下向丙烯酸（0.00929 mL，0.135 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（0.215 mL，1.230 mmol）及2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（0.0536 g，0.123 mmol，步驟12.3）於N,N-二甲基甲醯胺（2.5 mL）中之溶液中添加1-丙烷膦酸酐（0.094 g，0.15 mmol）。攪拌反應混合物15分鐘。用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應混合物。添加二氯甲烷（4 mL）且所得異質溶液經由相分離器過濾。在減壓下濃縮有機層。粗產物用N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）稀釋且藉由製備型HPLC（歷時4分鐘5至20%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液，歷時10分鐘20至45%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液；管柱：XBridge™ BEH C18 OBD Prep管柱，30 mm×100 mm，5 µm粒度；流動速率：40 mL/min；偵測波長：220 nm及254 nm）純化。含有產物之溶離份在減壓下濃縮且藉由矽膠層析（0至15%甲醇/二氯甲烷）進一步純化，以提供標題化合物（0.0236 g，0.048 mmol，39%）。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d
6 ) δ ppm 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.99 (tdd,
J= 8.4, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.85 - 6.72 (m, 1H), 6.06 (dd,
J= 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.63 (dd,
J= 10.5, 2.5 Hz, 1H), 4.47 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.47 - 3.16 (m, 2H), 3.14 - 2.90 (m, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.05 - 1.57 (m, 5H), 1.36 - 1.15 (m, 2H)。MS (ESI)
m/z: 489.9 [M+H]
+。
實例13
2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟13.1
4-{3-胺甲醯基-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
步驟13.1係根據針對步驟12.1之程序，用2,4-二氟苯酚取代3-氟苯酚來製備。MS (ESI)
m/z: 550.0 [M+H]
+。
步驟13.2
4-{3-胺甲醯基-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
步驟13.2係根據針對步驟12.2之程序，用4-{3-胺甲醯基-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯（步驟13.1）取代4-{3-胺甲醯基-2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。MS (ESI)
m/z: 554.0 [M+H]
+。
步驟13.3
2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟13.3係根據針對步驟12.3之程序，用4-{3-胺甲醯基-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯（步驟13.2）取代4-{3-胺甲醯基-2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。MS (ESI)
m/z: 454.1 [M+H]
+。
步驟13.4
2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟13.4係根據針對步驟12.4之程序，用2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟13.3）取代2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d
6 ) δ ppm 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 6.80 - 6.69 (m, 1H), 6.03 (dd,
J= 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.60 (dd,
J= 10.5, 2.4 Hz, 1H), 4.43 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 1H), 3.52 - 3.12 (m, 2H), 3.11 - 2.86 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.57 - 2.49 (m, 1H), 2.03 - 1.57 (m, 5H), 1.38 - 1.09 (m, 2H)。MS (ESI)
m/z: 508.0 [M+H]
+。
實例14
2-(2-甲氧基-4-苯氧基苯基)-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟14.1
4-[3-胺甲醯基-2-(2-甲氧基-4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
步驟14.1係根據針對步驟12.1之程序，用4-[2-(4-溴-2-甲氧基苯基)-3-胺甲醯基-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯（中間物F）取代4-[2-(4-溴苯基)-3-胺甲醯基-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯且用苯酚取代3-氟苯酚來製備。MS (ESI)
m/z: 544.1 [M+H]
+。
步驟14.2
4-[3-胺甲醯基-2-(2-甲氧基-4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
將4-[3-胺甲醯基-2-(2-甲氧基-4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯（0.126 g，0.232 mmol，步驟14.1）於1:1四氫呋喃/甲醇中之溶液（4 mL）注射至流式氫化系統(ThalesNano H-Cube
®Pro，配備有70 mm 10% Pd/C CatCart
®，流動速率：1.0 mL/min，用100%甲醇溶離，溫度：環境溫度，H
2壓力：20巴)中。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠層析（0至100%乙酸乙酯/庚烷）純化粗殘餘物，以提供標題化合物（0.0586 g，0.107 mmol，46%）。MS (ESI)
m/z: 548.0 [M+H]
+。
步驟14.3
2-(2-甲氧基-4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟14.3係根據針對步驟12.3之程序，用4-[3-胺甲醯基-2-(2-甲氧基-4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯（步驟14.2）取代4-{3-胺甲醯基-2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。MS (ESI)
m/z: 448.2 [M+H]
+。
步驟14.4
2-(2-甲氧基-4-苯氧基苯基)-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟14.4係根據針對步驟12.4之程序，用2-(2-甲氧基-4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟14.3）取代2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (500 MHz，二甲亞碸-
d
6 ) δ ppm 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.33 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 6.87 (d,
J= 2.6 Hz, 1H), 6.85 - 6.76 (m, 1H), 6.57 (dd,
J= 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.08 (dd,
J= 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.65 (dd,
J= 10.5, 2.5 Hz, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.64 (d,
J= 12.9 Hz, 1H), 1.36 - 1.16 (m, 2H)。MS (ESI)
m/z: 502.1 [M+H]
+。
實例15
2-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟15.1
4-{3-胺甲醯基-2-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
步驟15.1係根據針對步驟12.1之程序，用3-甲氧基苯酚取代3-氟苯酚來製備。MS (APCI)
m/z: 544.6 [M+H]
+。
步驟15.2
4-{3-胺甲醯基-2-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
將4-{3-胺甲醯基-2-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯（0.126 g，0.232 mmol，步驟15.1）於四氫呋喃（4 mL）中之溶液注射至流式氫化系統(ThalesNano H-Cube
®Pro，配備有70 mm 10% Pd/C CatCart
®，流動速率：1.0 mL/min，用100%甲醇溶離，溫度：30℃，H
2壓力：20巴)中。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠層析（0至100%乙酸乙酯/庚烷）純化粗殘餘物，以提供標題化合物（0.0698 g，55%）。MS (ESI)
m/z: 548.1 [M+H]
+。
步驟15.3
2-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟15.3係根據針對步驟12.3之程序，用4-{3-胺甲醯基-2-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯（步驟15.2）取代4-{3-胺甲醯基-2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。MS (ESI)
m/z: 448.2 [M+H]
+。
步驟15.4
2-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟15.4係根據針對步驟12.4之程序，用2-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟15.3）取代2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d
6 ) δ ppm 7.36 - 7.26 (m, 3H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.85 - 6.70 (m, 2H), 6.66 - 6.56 (m, 2H), 6.06 (dd,
J= 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.63 (dd,
J= 10.5, 2.5 Hz, 1H), 4.47 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.51 - 3.14 (m, 2H), 3.14 - 2.92 (m, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.06 - 1.60 (m, 5H), 1.35 - 1.17 (m, 2H)。MS (ESI)
m/z: 502.1 [M+H]
+。
實例16
2-(4-苯氧基苯基)-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺
步驟16.1
4-硝基-3-[(哌啶-4-基)(丙-2-烯-1-基)胺基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
將4-[{5-胺甲醯基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(丙-2-烯-1-基)胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯（28.7 g，55.7 mmol，其係根據針對步驟J.2之程序，用4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯取代3-胺基氮呾-1-甲酸三級丁酯來製備）稱重至500-mL燒瓶中且添加2,2,2-三氟乙酸（127 g，1.12 mol）及苯甲醚（18.1 g，167 mmol）。將所得溶液加熱至65℃，保持18小時。使反應燒瓶冷卻至環境溫度且在真空中濃縮。利用甲苯濃縮所得粗油狀物且接著藉由庚烷（4×）音波處理，在音波處理之間傾析溶劑層。所得粗油狀物不經另外純化即使用（16.4 g）。MS (APCI)
m/z: 295.0 [M+H]
+。
步驟16.2
4-[(5-胺甲醯基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)(丙-2-烯-1-基)胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
將4-硝基-3-[(哌啶-4-基)(丙-2-烯-1-基)胺基]-1H-吡唑-5-甲醯胺（16.4 g，55.7 mmol，步驟16.1）溶解於二氯甲烷（279 mL）中且添加N,N-二異丙基乙胺（48.7 mL，279 mmol）。用二-二碳酸三級丁酯（15.5 mL，66.9 mmol）處理所得深色溶液，且在環境溫度下攪拌反應物60分鐘，此時觀測到起始物質完全耗盡。添加
1H-咪唑（3.79 g，55.7 mmol）且在環境溫度下攪拌反應物30分鐘。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和NaHCO
3（2×），接著鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗殘餘物在330 g矽膠管柱上經由急驟層析純化，歷時20分鐘用甲醇/乙酸乙酯（0/100至5/95）溶離，以獲得標題化合物（17.0 g，77%，歷經兩個步驟）。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 8.79 (s, 1H), 6.74 - 6.63 (m, 1H), 5.72 (ddt,
J= 17.2, 10.2, 5.6 Hz, 1H), 5.17 - 5.13 (m, 1H), 5.04 (dd,
J= 10.2, 1.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.91 (d,
J= 5.7 Hz, 2H), 3.53 (tt,
J= 11.7, 3.7 Hz, 1H), 2.73 (s, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.71 (tt,
J= 12.3, 6.2 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)。MS (APCI)
m/z: 339.1 [M+H]
+。
步驟16.3
4-{[5-胺甲醯基-4-硝基-1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-3-基](丙-2-烯-1-基)胺基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
將4-[(5-胺甲醯基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)(丙-2-烯-1-基)胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯（15.2 g，71.0 mmol，步驟16.2）、乙酸銅(II)（9.67 g，53.2 mmol）及吡啶（14.4 mL，177 mmol）溶解於二氯甲烷（177 mL）中且在環境溫度下攪拌反應混合物72小時。將反應混合物傾入二氧化矽墊（200 g）上且用二氯甲烷及乙酸乙酯溶離。在減壓下濃縮濾液且裝載至矽膠管柱上且歷時20分鐘用乙酸乙酯/庚烷（0/100至50/50）溶離，以獲得標題化合物（12.0 g，60%）。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 4H), 6.37 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.81 (ddt,
J= 17.2, 10.2, 5.7 Hz, 1H), 5.21 (dd,
J= 17.1, 1.7 Hz, 1H), 5.09 (dd,
J= 10.2, 1.6 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.89 (d,
J= 5.7 Hz, 2H), 3.58 (tt,
J= 11.7, 3.7 Hz, 1H), 2.71 (s, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.72 (qd,
J= 12.2, 4.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)。MS (APCI)
m/z: 563.5 [M+H]
+。
步驟16.4
4-{[5-胺甲醯基-4-硝基-1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-3-基](2,3-二羥丙基)胺基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
將4-{[5-胺甲醯基-4-硝基-1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-3-基](丙-2-烯-1-基)胺基}哌啶-1-甲酸三級丁酯（12.0 g，21.3 mmol，步驟16.3）溶解於四氫呋喃（203 mL）及水（10.2 mL）之混合物中。將溶液用四氧化鋨（4% w/w於水中，6.52 mL，1.07 mmol）及4-甲基
啉N-氧化物（5.00 g，42.7 mmol）處理且在環境溫度下攪拌反應混合物16小時。添加飽和亞硫酸氫鈉水溶液（213 mL，213 mmol）且在環境溫度下攪拌反應混合物10分鐘。用鹽水及乙酸乙酯稀釋混合物。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機萃取物用50%飽和氯化鈉水溶液（2×），接著鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，以獲得標題化合物（12.7 g，100%）。MS (APCI)
m/z: 597.5 [M+H]
+。
步驟16.5
4-{[5-胺甲醯基-4-硝基-1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-3-基](2-側氧基乙基)胺基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
將4-{[5-胺甲醯基-4-硝基-1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-3-基](2,3-二羥丙基)胺基}哌啶-1-甲酸三級丁酯（12.7 g，21.3 mmol，步驟16.4）溶解於丙酮（200 mL）中且用水（80 mL）處理溶液。在環境溫度下攪拌所得懸浮液6小時，用鹽水及乙酸乙酯稀釋混合物且分離各層。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以獲得標題化合物（12.0 g，100%）。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 9.62 (s, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.18 (tt,
J= 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.10 - 6.94 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.77 (tt,
J= 11.9, 3.7 Hz, 1H), 2.73 (s, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.57 (tt,
J= 12.3, 6.1 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)。MS (APCI)
m/z: 565.5 [M+H]
+。
步驟16.6
4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2,4,5,6-四氫-7
H-吡唑并[3,4-b]吡
-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
將含4-{[5-胺甲醯基-4-硝基-1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-3-基](2-側氧基乙基)胺基}哌啶-1-甲酸三級丁酯（12.8 g，22.7 mmol，步驟16.5）之四氫呋喃（162 mL）添加至Raney-Ni 2800，含水漿料（7.63 g，58.5 mmol）之300 mL不鏽鋼反應器中。用氮氣淨化反應器。在50℃下在80 Psi H
2下以1000 RPM攪拌混合物18小時。將反應器冷卻至環境溫度且用N
2吹掃，且所得漿料使用燒結漏斗經由矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液以獲得殘餘物，其在三級丁基甲醚中漿化。所得固體經由燒結漏斗過濾而分離且乾燥至恆重，以獲得標題化合物（7.50 g，64%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.35 (dddd,
J= 9.4, 7.1, 5.1, 2.7 Hz, 4H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 4H), 5.26 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.95 (ddt,
J= 12.0, 8.0, 4.1 Hz, 1H), 3.52 - 3.36 (m, 2H), 3.26 (t,
J= 4.7 Hz, 2H), 2.79 (t,
J= 12.4 Hz, 2H), 1.84 - 1.53 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。MS (APCI)
m/z: 519.6 [M+H]
+。
步驟16.7
2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺—氯化氫（1/2）
將乙醯氯（2.74 mL，38.6 mmol）緩慢添加至含有甲醇（40.0 mL，989 mmol）之圓底燒瓶中，且所得溶液用4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2,4,5,6-四氫-7H-吡唑并[3,4-b]吡
-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯（4.00 g，7.71 mmol，步驟16.6）一次性處理。將反應物加熱至50℃，保持1小時，接著冷卻至環境溫度且在減壓下濃縮，以獲得標題化合物（3.79 g）。MS (APCI)
m/z: 419.3 [M+H]
+。
步驟16.8
2-(4-苯氧基苯基)-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺
將2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺—氯化氫（1/2）（3.23 g，7.72 mmol，步驟16.7）溶解於含二氯甲烷（77 mL）之500-mL圓底燒瓶中，且將所得溶液冷卻至-20℃，隨後添加N,N-二異丙基乙胺（8.09 mL，46.3 mmol）及丙烯酸（0.530 mL，7.72 mmol）。經由注射器逐滴添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物（50% w/w於乙酸乙酯中，4.82 mL，8.10 mmol）且攪拌溶液15分鐘，隨後升溫至0℃且用水淬滅。分離各層，且有機層用水（2×）、接著鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以獲得粗殘餘物。粗殘餘物在80 g矽膠管柱上經由急驟層析純化，歷時20分鐘用甲醇/二氯甲烷（0/100至5/95）溶離，以獲得標題化合物（2.10 g，57.6%，歷經2個步驟）。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.45 - 7.29 (m, 4H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 7.10 - 6.92 (m, 4H), 6.60 (dd,
J= 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.28 (dd,
J= 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.69 (dd,
J= 10.6, 1.9 Hz, 1H), 5.31 (br s, 2H), 4.99 (br s, 1H), 4.80 (br d,
J= 13.3 Hz, 1H), 4.07 (td,
J= 11.9, 10.4, 4.4 Hz, 2H), 3.43 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 3.15 (t,
J= 12.9 Hz, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 1.90 (t,
J= 14.4 Hz, 2H), 1.71 (dtd,
J= 25.9, 13.6, 12.7, 6.8 Hz, 2H)。MS (APCI)
m/z: 473.4 [M+H]
+。
實例17
2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟17.1
4-{3-胺甲醯基-2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
步驟17.1係根據針對步驟12.1之程序，用4-甲氧基苯酚取代3-氟苯酚來製備。MS (ESI)
m/z: 544.1 [M+H]
+。
步驟17.2
4-{3-胺甲醯基-2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
將4-{3-胺甲醯基-2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯（0.153 g，0.281 mmol，步驟17.1）於四氫呋喃（5.6 mL）中之溶液注射至流式氫化系統(ThalesNano H-Cube
®Pro，配備有70 mm 10% Pd/C CatCart
®，流動速率：1.0 mL/min，用100%甲醇溶離，溫度：30℃，H
2壓力：20巴)中。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠層析（0至100%乙酸乙酯/庚烷）純化粗殘餘物，以提供標題化合物（0.065 g，42%）。MS (ESI)
m/z: 548.1 [M+H]
+。
步驟17.3
2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟17.3係根據針對步驟12.3之程序，用4-{3-胺甲醯基-2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯（步驟17.2）取代4-{3-胺甲醯基-2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯來製備，以提供2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺。標題化合物係根據針對步驟12.4之程序，用-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺取代2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d
6 ) δ ppm 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.09 - 6.89 (m, 6H), 6.84 - 6.73 (m, 1H), 6.06 (dd,
J= 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.63 (dd,
J= 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.47 (d,
J= 13.0 Hz, 1H), 4.08 (d,
J= 13.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.13 - 2.91 (m, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.57 (t,
J= 13.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.63 (m, 5H), 1.36 - 1.15 (m, 2H)。MS (APCI)
m/z: 502.4 [M+H]
+。
實例18
7-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟18.1
(
2R,5S)-4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-2,5-二甲基哌
-1-甲酸三級丁酯
步驟18.1係根據針對步驟B.7之程序，用2,5-二甲基哌
-1-甲酸(2
R,5
S)-三級丁酯取代哌
-1-甲酸三級丁酯來製備，以獲得標題化合物。MS (ESI)
m/
z: 543.2 [M+H]
+。
步驟18.2
(2
R,5
S)-4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-2,5-二甲基哌
-1-甲酸三級丁酯
實例18.2係根據針對步驟B.8之程序，用(
2R,5S)-4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-2,5-二甲基哌
-1-甲酸三級丁酯（步驟18.1）取代4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌
-1-甲酸三級丁酯來製備，以獲得標題化合物。MS (ESI)
m/
z: 545.0 [M-H]
-。
步驟18.3
7-[(
2S,5R)-2,5-二甲基哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
將乙醯氯（0.151 mL，2.122 mmol）添加至含有甲醇（5.30 mL）之冷凍（0℃）小瓶中。接著將其添加至含有(
2R,5S)-4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-2,5-二甲基哌
-1-甲酸三級丁酯（0.29 g，0.530 mmol，步驟18.2）之小瓶中。在50℃下加熱所得溶液90分鐘，且接著在減壓下濃縮。將殘餘物用含NaOH之二氯甲烷處理，以獲得標題化合物（0.19 g，80%）。MS (APCI)
m/
z: 447.4 [M+H]
+。
步驟18.4
7-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
將含有含7-[(
2S,5R)-2,5-二甲基哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（0.19 g，0.425 mmol，步驟18.3）之二氯甲烷（5.0 mL）之燒瓶冷凍至0℃且接著添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.454 mL，2.55 mmol）。在冰水浴中攪拌溶液，隨後添加丙烯酸（0.026 mL，0.383 mmol），逐滴添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物（0.507 mL，0.851 mmol）且隨後緊接著添加水（1 mL）。在環境溫度下攪拌反應物10分鐘，且分離各層。將二氯甲烷層裝載至矽膠管柱上（歷時10分鐘用0至10%甲醇/二氯甲烷，接著等度10%甲醇/二氯甲烷溶離），以獲得標題化合物（0.0576 g，27.0%）。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6, 120 ℃) δ ppm 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.14 (tt,
J= 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 4H), 6.62 (dd,
J= 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 6.01 (dt,
J= 16.8, 2.3 Hz, 1H), 5.57 (dt,
J= 10.6, 2.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.34 (d,
J= 34.3 Hz, 1H), 3.75 (q,
J= 4.6 Hz, 2H), 3.40 - 3.10 (m, 4H), 2.78 (t,
J= 3.9 Hz, 1H), 2.60 (ddd,
J= 12.3, 5.3, 3.1 Hz, 1H), 2.05 (ddt,
J= 11.1, 5.6, 2.9 Hz, 1H), 1.88 - 1.63 (m, 1H), 1.22 - 0.97 (m, 6H)。MS (ESI)
m/z: 501.4 [M+H]
+。
實例19
7-[1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺
步驟19.1
2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺—氯化氫（1/3）
向4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2,4,5,6-四氫-7
H-吡唑并[3,4-b]吡
-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯（0.664 g，1.280 mmol，步驟16.6）於1,4-二
烷（5 mL）中之溶液中添加含4 M HCl之1,4-二
烷（3.20 mL，12.80 mmol）。在環境溫度下攪拌溶液1小時。在減壓下濃縮混合物，以獲得標題化合物（0.69 g，102%）。MS (APCI)
m/z: 419.31 [M+H]
+。
步驟19.2
7-[1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺
步驟19.2係根據針對步驟16.8之程序，用2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺—氯化氫（1/3）（步驟19.1）取代2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺—氯化氫（1/2）且用丁-2-炔酸取代丙烯酸來製備。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.41 - 7.31 (m, 4H), 7.15 (tt,
J= 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 4H), 5.29 (s, 1H), 4.84 - 4.58 (m, 1H), 4.48 (dq,
J= 11.3, 2.4 Hz, 1H), 4.05 (tt,
J= 12.0, 3.9 Hz, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.14 (td,
J= 13.1, 2.8 Hz, 1H), 2.69 (td,
J= 13.0, 3.0 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.89 (dd,
J= 29.3, 12.5 Hz, 2H), 1.70 (dqd,
J= 24.8, 12.4, 4.6 Hz, 2H)。MS (APCI)
m/z: 485.5 [M+H]
+。
實例20
2-(4-苯氧基苯基)-7-[(3R)-3-(丙-2-基)-4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟20.1
2-(4-苯氧基苯基)-7-[(3
R)-3-(丙-2-基)哌
-1-基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
將7-溴-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（0.15 g，0.367 mmol，步驟B.6）及3-異丙基哌
-1-甲酸(S)-三級丁酯（0.502 g，2.199 mmol）之溶液懸浮於
N, N-二甲基乙醯胺（15 mL）中且加熱至180℃，保持2小時。冷卻至25℃後，粗反應物用水稀釋，且用二氯甲烷（4×20 mL）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化所得殘餘物（用乙酸乙酯:乙醇0至100%溶離），以獲得標題化合物（0.105 g，62.7%）。MS (APCI)
m/
z: 457.2 [M+H]
+。
步驟20.2
2-(4-苯氧基苯基)-7-[(3
R)-3-(丙-2-基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟20.2係根據針對步驟35.2之程序，用2-(4-苯氧基苯基)-7-[(3
R)-3-(丙-2-基)哌
-1-基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟20.1）取代(1
R,5
S)-3-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯來製備。MS (APCI)
m/
z: 461.6 [M+H]
+。
步驟20.3
2-(4-苯氧基苯基)-7-[(3R)-3-(丙-2-基)-4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟20.3係根據針對步驟35.4之程序，用2-(4-苯氧基苯基)-7-[(3
R)-3-(丙-2-基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟20.2）取代7-[(1
R,5
S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.14 (t,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 3H), 6.74 - 6.64 (m, 2H), 6.03 (dd,
J= 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.61 (dd,
J= 10.6, 2.3 Hz, 1H), 4.37 - 3.72 (m, 3H), 3.65 - 3.37 (m, 1H), 3.39 - 3.23 (m, 1H), 2.83 - 2.52 (m, 1H), 2.43 - 2.25 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.73 (d,
J= 14.7 Hz, 1H), 1.61 - 1.20 (m, 1H), 0.88 (d,
J= 6.5 Hz, 2H), 0.82 (d,
J= 6.6 Hz, 2H), 0.72 (dd,
J= 6.8, 2.7 Hz, 3H)。MS (APCI)
m/
z: 515.6 [M+H]
+。
實例21
7-[(2R,5S)-2,5-二甲基-4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟21.1
(2
S,5
R)-4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-2,5-二甲基哌
-1-甲酸三級丁酯
步驟21.1係根據針對步驟B.7之程序，用2,5-二甲基哌
-1-甲酸(2
S,5
R)-三級丁酯取代哌
-1-甲酸三級丁酯來製備，以獲得標題化合物。MS (ESI)
m/
z: 543.2 [M+H]
+。
步驟21.2
(2
S,5
R)-4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-2,5-二甲基哌
-1-甲酸三級丁酯
步驟21.2係根據針對步驟57.2之程序，用(2
S,5
R)-4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-2,5-二甲基哌
-1-甲酸三級丁酯（步驟21.1）取代7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-2-(4-羥苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯且加熱60℃來製備，以獲得標題化合物。MS (APCI)
m/z: 547.5 [M+H]
+。
步驟21.3
7-[(
2R,5S)-2,5-二甲基哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟21.3係根據針對步驟35.3之程序，用(2
S,5
R)-4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-2,5-二甲基哌
-1-甲酸三級丁酯（步驟21.2）取代(1
R,5
S)-3-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯來製備，以獲得標題化合物。MS (APCI)
m/
z: 447.5 [M+H]
+。
步驟21.4
7-[(2
R,5
S)-2,5-二甲基-4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟21.4係根據針對步驟18.4之程序，用7-[(
2R,5S)-2,5-二甲基哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟21.3）取代7-[(
2S,5R)-2,5-二甲基哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備，以獲得標題化合物。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸
-d 6) δ ppm 7.53 - 7.32 (m, 4H), 7.27 - 7.08 (m, 1H), 7.07 (s, 4H), 6.91 - 6.61 (m, 3H), 6.27 - 5.94 (m,
1H), 5.92 - 5.48 (m, 1H), 4.39 (d,
J= 103.9 Hz, 1H), 3.54 - 2.88 (m, 4H), 2.17 (s, 1H), 1.98 (d,
J= 30.4 Hz, 1H), 1.27 - 1.15 (m, 6H)。MS (APCI)
m/
z：501.4 [M+H]
+。
實例22
2-(4-苯氧基苯基)-7-[1-(丙-2-烯醯基)氮呾-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺
向3-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2,4,5,6-四氫-7
H-吡唑并[3,4-b]吡
-7-基]氮呾-1-甲酸三級丁酯（0.0664 g，0.087 mmol，中間物J）於1,4-二
烷（0.8 mL）中之溶液中添加含4 M HCl之1,4-二
烷（0.217 mL，0.868 mmol）。在環境溫度下攪拌溶液2小時。過濾混合物。濾餅用1,4-二
烷、二***洗滌且在真空下乾燥隔夜。將粗物質懸浮於二氯甲烷（1 mL）中，在冰水浴中冷卻至＜10℃，隨後經由注射器添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（60.8 µL，0.348 mmol）。攪拌懸浮液5分鐘。一旦內部溫度恢復至＜5℃，則溶液用丙烯酸（4.5 µL，0.066 mmol）處理且歷時2分鐘逐滴添加1-丙烷膦酸酐（0.10 mL，0.174 mmol）。攪拌反應物5分鐘。添加水，且攪拌混合物5分鐘且接著傾入分液漏斗中。有機層用水洗滌，經濃縮且裝載至矽膠管柱上（用0至10%甲醇/二氯甲烷溶離），以獲得標題化合物（0.01 g，23.3%）。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.40 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.16 (ddd,
J= 7.4, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 4H), 6.37 - 6.29 (m, 1H), 6.26 - 6.16 (m, 1H), 5.67 (ddd,
J= 10.3, 5.0, 1.9 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.45 (dt,
J= 19.0, 6.2 Hz, 3H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 3.53 (t,
J= 4.7 Hz, 2H), 3.26 (dt,
J= 21.1, 5.1 Hz, 2H)。MS (APCI)
m/z: 445.4 [M+H]
+。
實例23
7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-2-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟23.1
4-(3-胺甲醯基-2-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
步驟23.1係根據針對步驟12.1之程序，用3-(三氟甲基)苯酚取代3-氟苯酚且用2-(二甲胺基)乙酸取代2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烷二酮來製備。MS (APCI)
m/z: 582.0 [M+H]
+。
步驟23.2
4-(3-胺甲醯基-2-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
將4-(3-胺甲醯基-2-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（0.101 g，0.174 mmol，步驟23.1）於四氫呋喃（3.5 mL）中之溶液注射至流式氫化系統(ThalesNano H-Cube
®Pro，配備有70 mm 10% Pd/C CatCart
®，流動速率：1.0 mL/min，用100%甲醇溶離，溫度：40℃，H
2壓力：30巴)中。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠層析（0至100%乙酸乙酯/庚烷）純化粗殘餘物，以提供標題化合物（0.055 g，54%）。MS (ESI)
m/z: 586.5 [M+H]
+。
步驟23.3
7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-2-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟23.3係根據針對步驟12.3之程序，用4-(3-胺甲醯基-2-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（步驟23.2）取代4-{3-胺甲醯基-2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備，以提供7-(哌啶-4-基)-2-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺。標題化合物係根據針對步驟12.4之程序，用7-(哌啶-4-基)-2-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺取代2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.54 - 7.38 (m, 4H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 6.58 (dd,
J= 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.25 (dd,
J= 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.65 (dd,
J= 10.6, 2.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.77 - 4.69 (m, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 1H), 3.42 - 3.23 (m, 2H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.95 - 2.79 (m, 1H), 2.62 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 2.34 - 1.69 (m, 6H), 1.53 - 1.34 (m, 2H)。MS (ESI)
m/z: 540.0 [M+H]
+。
實例24
2-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟24.1
4-{3-胺甲醯基-2-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
步驟24.1係根據針對步驟12.1之程序，用間甲酚取代3-氟苯酚來製備。MS (ESI)
m/z: 528.1 [M+H]
+。
步驟24.2
4-{3-胺甲醯基-2-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
將4-{3-胺甲醯基-2-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯（0.116 g，0.220 mmol，步驟24.1）於四氫呋喃（4 mL）中之溶液注射至流式氫化系統(ThalesNano H-Cube
®Pro，配備有70 mm 10% Pd/C CatCart
®，流動速率：1.0 mL/min，用100%甲醇溶離，溫度：40℃，H
2壓力：30巴)中。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠層析（0至100%乙酸乙酯/庚烷）純化粗殘餘物，以提供標題化合物（0.027 g，0.051 mmol，23%）。MS (ESI)
m/z: 532.2 [M+H]
+。
步驟24.3
2-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟24.3係根據針對步驟12.3之程序，用4-{3-胺甲醯基-2-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯（步驟24.2）取代4-{3-胺甲醯基-2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備，以提供2-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺。標題化合物係根據針對步驟12.4之程序，用2-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺取代2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 6.57 (dd,
J= 16.9, 10.6 Hz, 1H), 6.24 (dd,
J= 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.65 (dd,
J= 10.5, 2.0 Hz, 1H), 5.50 - 5.18 (m, 2H), 4.75 - 4.71 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.40 - 3.23 (m, 2H), 3.04 (t,
J= 12.7 Hz, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.62 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.24 - 1.20 (m, 8H)。MS (APCI)
m/z: 486.5 [M+H]
+。
實例25
三氟乙酸—2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)-1,4-二氮
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（1/1）
步驟25.1
4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-1,4-二氮
-1-甲酸三級丁酯
步驟25.1係根據針對步驟B.7之程序，用1,4-二氮
-1-甲酸三級丁酯取代哌
-1-甲酸三級丁酯來製備，以獲得標題化合物。MS (APCI)
m/
z: 529.5 [M+H]
+。
步驟25.2
4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-1,4-二氮
-1-甲酸三級丁酯
步驟25.2係根據針對步驟B.8之程序，用4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-1,4-二氮
-1-甲酸三級丁酯（步驟25.1）取代4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌
-1-甲酸三級丁酯來製備，以獲得標題化合物。MS (APCI)
m/
z: 533.5 [M+H]
+。
步驟25.3
7-(1,4-二氮
-1-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟25.3係根據針對步驟35.3之程序，用4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-1,4-二氮
-1-甲酸三級丁酯（步驟25.2）取代(1
R,5
S)-3-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯來製備，以獲得標題化合物。MS (APCI)
m/
z: 433.4 [M+H]
+。
步驟25.4
三氟乙酸—2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)-1,4-二氮
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（1/1）
步驟25.4係根據針對步驟18.4之程序，用7-(1,4-二氮
-1-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟25.3）取代7-[(2
S,
5R)-2,5-二甲基哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備，以獲得標題化合物。MS (APCI)
m/
z: 487.4 [M+H]
+。
實例26
2-(4-苯氧基苯基)-7-[5-(丙-2-烯醯基)-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟26.1
8-(3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-5-甲酸三級丁酯
步驟26.1係根據針對步驟35.1之程序，用5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-5-甲酸三級丁酯取代3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸(1
R,5
S)-三級丁酯來製備。MS (DCI)
m/
z: 555.3 [M+H]
+。
步驟26.2
8-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-5-甲酸三級丁酯
步驟26.2係根據針對步驟35.2之程序，用8-(3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-5-甲酸三級丁酯（步驟26.1）取代(1
R,5
S)-3-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯來製備。MS (APCI)
m/
z: 559.5 [M+H]
+。
步驟26.3
7-(5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟26.3係根據針對步驟35.3之程序，用8-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-5-甲酸三級丁酯（步驟26.2）取代(1
R,5
S)-3-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯來製備。MS (APCI)
m/
z: 459.5 [M+H]
+。
步驟26.4
2-(4-苯氧基苯基)-7-[5-(丙-2-烯醯基)-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟26.4係根據針對步驟35.4之程序，用7-(5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟26.3）取代7-[(1
R,5
S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.42 - 7.33 (m, 4H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 4H), 6.56 (d,
J= 11.5 Hz, 2H), 6.48 (dd,
J= 16.9, 10.5 Hz, 1H), 5.96 (dd,
J= 16.9, 2.2 Hz, 1H), 5.54 (dd,
J= 10.6, 2.2 Hz, 1H), 4.11 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.31 (ddd,
J= 11.6, 8.1, 3.5 Hz, 1H), 3.20 (ddd,
J= 12.0, 7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.17 - 2.94 (m, 3H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.40 (t,
J= 10.6 Hz, 1H), 2.34 - 2.08 (m, 4H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.79 - 1.59 (m, 1H)。MS (APCI)
m/
z: 513.4 [M+H]
+。
實例27
7-[4-(丁-2-炔醯基)哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
將丁-2-炔酸（0.045 mL，0.568 mmol）添加至含有2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（0.250 g，0.597 mmol，中間物B）之小瓶中。添加二氯甲烷（6.00 mL）且將溶液在冰水浴中冷卻至＜5℃，隨後添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.425 mL，2.39 mmol）且逐滴添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物（50%溶液於乙酸乙酯中，0.213 mL，0.717 mmol）。在環境溫度下攪拌反應混合物5分鐘，且接著用水（5 mL）及二氯甲烷（10 mL）稀釋且在環境溫度下攪拌5分鐘。分離各層，且有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（0至5%甲醇/二氯甲烷，接著等度5%甲醇/二氯甲烷）純化粗殘餘物，以獲得標題化合物（240 mg，83%）。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.44 - 7.34 (m, 4H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 4H), 5.25 (br s, 2H), 5.13 (br s, 1H), 3.87 (dd,
J= 6.9, 5.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 3H), 3.59 (dq,
J= 10.6, 3.3 Hz, 1H), 3.44 (ddd,
J= 11.3, 8.0, 3.1 Hz, 1H), 3.38 - 3.26 (m, 1H), 2.81 (ddd,
J= 10.5, 6.3, 3.6 Hz, 1H), 2.69 (ddq,
J= 10.8, 7.2, 3.7 Hz, 3H), 2.17 (dtd,
J= 14.3, 7.4, 3.2 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 1H)。MS (APCI)
m/z: 485.4 [M+H]
+。
實例28
2-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟28.1
4-{3-胺甲醯基-2-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
步驟28.1係根據針對步驟12.1之程序，用4-氯苯酚取代3-氟苯酚且用2-(二甲胺基)乙酸取代2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烷二酮來製備。
1H NMR (500 MHz，二甲亞碸-
d
6 ) δ ppm 8.69 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 8.47 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 8.01 (d,
J= 2.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.36 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 4H), 4.20 - 4.02 (m, 2H), 3.39 (ddt,
J= 12.0, 8.5, 3.5 Hz, 1H), 3.05 - 2.76 (m, 2H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
步驟28.2
4-{3-胺甲醯基-2-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
向反應器（Thermo Barnstead Stem RS10）中添加4-{3-胺甲醯基-2-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯（0.305 g，0.556 mmol，步驟28.1）、5% Pt/C（0.030 g，0.063 mmol）及1:1乙酸乙酯/四氫呋喃（6 mL）。用H
2（50 psi）對容器加壓。在環境溫度下攪拌反應混合物6小時。所得溶液經由矽藻土過濾，且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析（0至100%乙酸乙酯/庚烷）純化粗產物，以提供標題化合物（0.202 g，0.365 mmol，66%）。MS (ESI)
m/z: 551.6 [M+H]
+。
步驟28.3
2-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟28.3係根據針對步驟12.3之程序，用4-{3-胺甲醯基-2-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯（步驟28.2）取代4-{3-胺甲醯基-2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯來製備。MS (ESI)
m/z: 452.2 [M+H]
+。
步驟28.4
2-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟28.4係根據針對步驟12.4之程序，用2-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟28.3）取代2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d
6 ) δ ppm 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.06 (d,
J= 8.7 Hz, 4H), 6.81 - 6.69 (m, 1H), 6.03 (dd,
J= 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.60 (dd,
J= 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.44 (d,
J= 12.9 Hz, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 1H), 3.88 - 3.20 (m, 2H), 3.12 (d,
J= 13.1 Hz, 1H), 2.96 (d,
J= 13.3 Hz, 1H), 2.74 (d,
J= 10.2 Hz, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 2.05 - 1.56 (m, 5H), 1.30 - 1.15 (m, 2H)。MS (ESI)
m/z: 506.4 [M+H]
+。
實例29
(7S)-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
標題化合物係藉由在SuperChrom軟體控制下運行的THAR/Waters SFC 80系統上進行製備型超臨界流體層析純化分離2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（實例13）之鏡像異構體而獲得。製備型超臨界流體層析系統配備有8向製備型管柱切換器、CO
2泵、調節泵、自動背壓調節器（ABPR）、UV偵測器及6位置溶離份收集器。移動相包括由一杜瓦瓶全乾未鑑定之CO
2供應的超臨界CO
2，其在70公克/分鐘（g/minutes）之流動速率下用甲醇調節劑加壓至350 psi。管柱處於環境溫度下且背壓調節器經設定成維持120巴。樣本以21.5 mg/mL之濃度溶解於甲醇中。將樣本以1 mL（21.5 mg）注射物形式裝載至調節器物料流中。移動相等度保持在25%甲醇:CO
2。溶離份收集已觸發臨限值。儀器裝配有ChiralCel
®OJ-J管柱，其尺寸為21 mm內徑×250 mm長度，具有5 µm粒子。在減壓下濃縮第二次溶離之峰，以提供標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.16 (td,
J= 9.0, 5.5 Hz, 1H), 7.07 - 6.88 (m, 4H), 6.58 (dd,
J= 16.9, 10.6 Hz, 1H), 6.25 (dd,
J= 16.9, 1.8 Hz, 1H), 5.69 (dd,
J= 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.47 - 3.23 (m, 2H), 3.06 (t,
J= 12.5 Hz, 1H), 2.96 - 2.79 (m, 1H), 2.74 - 2.53 (m, 1H), 2.33 - 1.21 (m, 8H)。MS (APCI)
m/z: 508.3 [M+H]
+。
實例30
(7R)-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
標題化合物係藉由製備型超臨界流體層析純化分離2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（實例13）之鏡像異構體而獲得。在SuperChrom軟體控制下運行之THAR/Waters SFC 80系統上執行製備型超臨界流體層析。製備型超臨界流體層析系統配備有8向製備型管柱切換器、CO
2泵、調節泵、自動背壓調節器（ABPR）、UV偵測器及6位置溶離份收集器。移動相包括由一杜瓦瓶全乾未鑑定之CO
2供應的超臨界CO
2，其在70公克/分鐘之流動速率下用甲醇調節劑加壓至350 psi。管柱處於環境溫度下且背壓調節器經設定成維持120巴。樣本以21.5 mg/mL之濃度溶解於甲醇中。將樣本以1 mL（21.5 mg）注射物形式裝載至調節器物料流中。移動相等度保持在25%甲醇:CO
2。溶離份收集已觸發臨限值。儀器裝配有ChiralCel
®OJ-J管柱，其尺寸為21 mm內徑×250 mm長度，具有5 µm粒子。在減壓下濃縮第一次溶離之峰，以提供標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.39 (d,
J= 8.9 Hz, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 3H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.58 (dd,
J= 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.25 (dd,
J= 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.66 (dd,
J= 10.6, 2.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 3.04 (t,
J= 12.9 Hz, 1H), 2.94 - 2.77 (m, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 1H), 2.28 - 1.24 (m, 8H)。MS (APCI)
m/z: 508.0 [M+H]
+。
實例31
(7S)-7-[(2S)-2-甲基-4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟31.1
(3
S)-4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-3-甲基哌
-1-甲酸三級丁酯
步驟31.1係根據針對步驟35.1之程序，用3-甲基哌
-1-甲酸(S)-三級丁酯取代3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸(1
R,5
S)-三級丁酯來製備。MS (APCI)
m/
z: 529.5 [M+H]
+。
步驟31.2
(3
S)-4-[(7S)-3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-3-甲基哌
-1-甲酸三級丁酯
步驟31.2係根據針對步驟B.8之程序，用4-(3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-3-甲基哌
-1-甲酸(S)-三級丁酯（步驟31.1）取代4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌
-1-甲酸三級丁酯且用氫氣將反應器加壓至100 psi來製備。兩種非鏡像異構體係經由矽膠管柱層析分離（用70至100%乙酸乙酯/庚烷，接著0至30%（3:1乙酸乙酯/乙醇）/乙酸乙酯溶離），以獲得標題化合物（0.24 g，42.5%，經立體化學任意分配），MS
m/
z: 533.5 [M+H]
+；及(3
S)-4-[(7R)-3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-3-甲基哌
-1-甲酸三級丁酯（0.020 g，35.4%，經立體化學任意分配）MS (APCI)
m/
z: 533.5 [M+H]
+。
步驟31.3
(7S)-7-[(2
S)-2-甲基哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟31.3係根據針對步驟35.3之程序，用(3
S)-4-[(7S)-3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-3-甲基哌
-1-甲酸三級丁酯（步驟31.2）取代(1
R,5
S)-3-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯來製備。MS (APCI)
m/
z: 433.5 [M+H]
+。
步驟31.4
(7S)-7-[(2S)-2-甲基-4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟31.4係根據針對步驟18.4之程序，用(7S)-7-[(2
S)-2-甲基哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟31.3）取代7-[(2
S,5
R)-2,5-二甲基哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備，以獲得標題化合物。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6, 120 ℃) δ ppm 7.47 - 7.31 (m, 4H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 4H), 6.64 (dd,
J= 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 6.02 (dd,
J= 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.69 - 5.50 (m, 1H), 4.87 (d,
J= 3.5 Hz, 1H), 4.08 (dd,
J= 6.8, 5.0 Hz, 1H), 3.63 (ddd,
J= 12.8, 3.4, 0.9 Hz, 1H), 3.57 - 3.36 (m, 2H), 3.36 - 3.22 (m, 2H), 3.16 (ddt,
J= 11.4, 7.7, 3.3 Hz, 1H), 3.07 - 2.91 (m, 1H), 2.71 (ddd,
J= 11.8, 6.6, 3.5 Hz, 1H), 2.56 (ddd,
J= 11.9, 7.1, 3.5 Hz, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 1H), 1.77 (dddd,
J= 13.4, 8.2, 5.1, 3.3 Hz, 1H), 1.06 (d,
J= 6.4 Hz, 3H)。MS (APCI)
m/
z: 487.2 [M+H]
+。
實例32
(7R)-7-[(2S)-2-甲基-4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟32.1
(7R)-7-[(2
S)-2-甲基哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟32.1係根據針對步驟35.3之程序，用(3
S)-4-[(7R)-3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-3-甲基哌
-1-甲酸三級丁酯（步驟31.2）取代(1
R,5
S)-3-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯來製備。MS (APCI)
m/
z: 433.5 [M+H]
+。
步驟32.2
(7R)-7-[(2S)-2-甲基-4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟32.2係根據針對步驟18.4之程序，用(7R)-7-[(2
S)-2-甲基哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟32.1）取代7-[(2
S,5
R)-2,5-二甲基哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備，以獲得標題化合物。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6, 120 ℃) δ ppm 7.44 - 7.28 (m, 4H), 7.20 - 7.09 (m, 1H), 7.09 - 6.95 (m, 4H), 6.64 (dd,
J= 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 6.00 (dd,
J= 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.64 - 5.54 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.14 (dd,
J= 7.2, 5.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.42 - 3.25 (m, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 3.04 (dd,
J= 12.8, 7.6 Hz, 1H), 2.72 (ddd,
J= 11.9, 5.6, 3.4 Hz, 1H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.14 - 1.96 (m, 1H), 1.85 (dddd,
J= 13.4, 7.5, 5.6, 3.3 Hz, 1H), 1.10 (d,
J= 6.2 Hz, 3H)。MS (APCI)
m/
z: 487.4 [M+H]
+。
實例33
2-(4-苯氧基苯基)-7-[(1R,4R)-5-(丙-2-烯醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟33.1
(1
R,4
R)-5-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯
步驟33.1係根據針對步驟35.1之程序，用2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1
R,4
R)-三級丁酯取代3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸(1
R,5
S)-三級丁酯來製備。MS (APCI)
m/
z: 527.4 [M+H]
+。
步驟33.2
(1
R,4
R)-5-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯
步驟33.2係根據針對步驟36.2之程序，用(1
R,4
R)-5-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯（步驟33.1）取代4-{3-胺甲醯基-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌
-1-甲酸三級丁酯且用氫氣對反應器加壓至128 psi來製備。MS (APCI)
m/
z: 531.5 [M+H]
+。
步驟33.3
7-[(1
R,4
R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟33.3係根據針對步驟35.3之程序，用(1
R,4
R)-5-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯（步驟33.2）取代(1
R,5
S)-3-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯來製備。MS (APCI)
m/
z: 431.4 [M+H]
+。
步驟33.4
2-(4-苯氧基苯基)-7-[(1R,4R)-5-(丙-2-烯醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟33.4係根據針對步驟18.4之程序，用7-[(1
R,4
R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟33.3）取代7-[(2
S,5
R)-2,5-二甲基哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備，以獲得標題化合物。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6, 90℃) δ ppm 7.43 - 7.30 (m, 4H), 7.21 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 4H), 6.67 (s, 3H), 6.09 (dd,
J= 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.69 - 5.52 (m, 1H), 4.99 (brs, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.98 (d,
J= 15.7 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.50 - 3.26 (m, 2H), 3.26 - 3.08 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.94 (ddt,
J= 11.9, 4.8, 2.8 Hz, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.77 - 1.55 (m, 2H).MS (APCI)
m/
z: 485.4 [M+H]
+。
實例34
2-(4-苯氧基苯基)-7-[(1S,4S)-5-(丙-2-烯醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟34.1
(1
S,4
S)-5-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯
步驟34.1係根據針對步驟35.1之程序，用2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1
S,4
S)-三級丁酯取代3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸(1
R,5
S)-三級丁酯來製備。MS (APCI)
m/
z: 527.5 [M+H]
+。
步驟34.2
(1
S,4
S)-5-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯
步驟34.2係根據針對步驟36.2之程序，用(1
S,4
S)-5-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯（步驟34.1）取代4-{3-胺甲醯基-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌
-1-甲酸三級丁酯且用氫氣對反應器加壓至125 psi來製備。MS (APCI)
m/
z: 531.5 [M+H]
+。
步驟34.3
7-[(1
S,4
S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟34.3係根據針對步驟35.3之程序，用(
1S,4
S)-5-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯（步驟34.2）取代(1
R,5
S)-3-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯來製備。MS (APCI)
m/
z: 431.5 [M+H]
+。
步驟34.4
2-(4-苯氧基苯基)-7-[(1
S,4
S)-5-(丙-2-烯醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟34.4係根據針對步驟18.4之程序，用7-[(1
S,4
S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟34.3）取代7-[(2
S,5
R)-2,5-二甲基哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備，以獲得標題化合物。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6, 90 ℃) δ ppm 7.45 - 7.30 (m, 4H), 7.15 (td,
J= 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 4H), 6.67 (s, 3H), 6.09 (dd,
J= 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.58 (dd,
J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.99 (t,
J= 3.1 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 1H), 3.78 - 3.55 (m, 1H), 3.49 - 3.28 (m, 2H), 3.13 (ddt,
J= 11.9, 5.0, 3.5 Hz, 2H), 2.93 - 2.76 (m, 2H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.82 (d,
J= 13.2 Hz, 1H), 1.78 - 1.58 (m, 2H)。MS (APCI)
m/
z: 485.4 [M+H]
+。
實例35
2-(4-苯氧基苯基)-7-[(1
R,5
S)-8-(丙-2-烯醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟35.1
(1
R,5
S)-3-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
將7-溴-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（0.321 g，0.785 mmol，步驟B.6）及3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸(1
R,5
S)-三級丁酯（0.50 g，2.355 mmol）懸浮於N,N-二甲基乙醯胺（10 mL）中且添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.55 mL，3.14 mmol）。將反應物加熱至140℃，保持2小時。在冷卻至25℃後，反應混合物用水（25 mL）稀釋且用乙酸乙酯（4×20 mL）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得殘餘物，藉由矽膠管柱層析純化該殘餘物（用40至70%庚烷:乙酸乙酯（+20%二氯甲烷）溶離），以獲得標題化合物（0.64 g，151%產率）。MS (APCI)
m/z: 541.5 [M+H]
+。
步驟35.2
(1
R,5
S)-3-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
向反應器中添加(1
R,5
S)-3-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯（0.64 g，1.18 mmol，步驟35.1）、四氫呋喃（8 mL）及10%氫氧化鈀/碳（0.39 g，1.18 mmol）。用氮氣接著氫氣吹掃反應物，密封且在50℃下加熱18小時。將混合物冷卻至約25℃且經由矽藻土過濾且濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析純化（用0至100%乙酸乙酯/乙酸乙酯:乙醇（3:1）溶離）。MS (APCI)
m/z: 545.5 [M+H]
+。
步驟35.3
7-[(1
R,5
S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
在氮氣下向(1
R,5
S)-3-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶7-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯（0.59 g，1.08 mmol，步驟35.2）於1,4-二
烷（8 mL）中之溶液中逐滴添加含4 M HCl之1,4-二
烷（4.1 mL）。攪拌溶液18小時且濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷（30 mL）中且用飽和碳酸氫鈉且接著鹽水洗滌。該殘餘物經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得標題化合物（0.47 g，1.06 mmol），該標題化合物不經純化即直接用於下一步驟中。
步驟35.4
2-(4-苯氧基苯基)-7-[(1
R,5
S)-8-(丙-2-烯醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
在0℃下攪拌丙烯酸（0.058 mL，0.850 mmol）及N,N-二異丙基乙胺（0.75 mL，4.23 mmol）、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物（1.26 mL，0.85 mmol）於二氯甲烷（21 mL）中之溶液1小時。向混合物中添加含7-[(1
R,5
S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（0.47 g，1.06 mmol，步驟35.3）之二氯甲烷（3 mL）。在0℃下攪拌混合物5分鐘，且接著用水稀釋且用乙酸乙酯（3×）萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析純化（用0至100%乙酸乙酯/乙酸乙酯:乙醇（3:1）溶離）。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) d 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 4H), 6.74 - 6.64 (m, 2H), 6.59 (dd,
J= 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.08 (dd,
J= 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.59 (dd,
J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.91 (t,
J= 3.1 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.65 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 3.25 (ddt,
J= 11.8, 8.7, 3.0 Hz, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.97 (d, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.68 (d,
J= 10.8 Hz, 1H), 2.59 (dd,
J= 10.5, 1.8 Hz, 1H), 2.43 (d,
J= 11.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.94 - 1.62 (m, 1H), MS (APCI)
m/z: 499.4 [M+H]
+。
實例36
2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟36.1
4-{3-胺甲醯基-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌
-1-甲酸三級丁酯
向配備有攪拌棒之小瓶中添加2-(二甲胺基)乙酸（0.0473 g，0.459 mmol）、碳酸銫（0.224 g，0.688 mmol）、碘化銅(I)（0.0437 g，0.229 mmol）、2,4-二氟苯酚（0.0537 mL，0.550 mmol）及4-[2-(4-溴苯基)-3-胺甲醯基-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌
-1-甲酸三級丁酯（0.230 g，0.459 mmol，中間物E）。將小瓶密封且用N
2（3×）吹掃。添加N-甲基-2-吡咯啶酮（4.6 mL）。將反應混合物升溫至120℃且攪拌4小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且用飽和NH4Cl水溶液淬滅。用乙酸乙酯（3×）萃取水溶液。合併之有機層用鹽水（3×）洗滌且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（0至100%乙酸乙酯/庚烷）純化粗產物，以提供標題化合物（0.0438 g，17%）。MS (ESI)
m/z: 550.97 [M+H]
+。
步驟36.2
4-{3-胺甲醯基-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌
-1-甲酸三級丁酯
向反應器（Thermo Barnstead Stem RS10）中添加4-{3-胺甲醯基-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌
-1-甲酸三級丁酯（0.117 g，0.212 mmol，步驟36.1）、10% Pd(OH)
2/C（0.113 g，0.0338 mmol）及四氫呋喃（8 mL）。用H
2（120 psi）對容器加壓。在50℃下攪拌反應混合物20小時。所得溶液經由矽藻土過濾，且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析（0至100%乙酸乙酯/庚烷）純化粗產物，以提供標題化合物（0.0616 mg，69%）。MS (APCI)
m/z: 555.38 [M+H]
+。
步驟36.3
2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺係根據針對步驟12.3之程序，用4-{3-胺甲醯基-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌
-1-甲酸三級丁酯（步驟36.2）取代4-{3-胺甲醯基-2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。標題化合物係根據針對步驟12.4之程序，用2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺取代2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d
6 ) δ ppm 7.47 (ddd,
J= 11.6, 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 6.73 (dd,
J= 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.05 (dd,
J= 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.62 (dd,
J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 1H), 3.61 (dd,
J= 6.1, 4.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.18 (m, 5H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.71 - 2.48 (m, 4H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z: 509.2 [M+H]
+。
實例37
2-(2-氟-4-苯氧基苯基)-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟37.1
4-[2-(4-溴-2-氟苯基)-3-氰基-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
在室溫下向4-[2-(4-溴-2-氟苯基)-3-胺甲醯基-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯（0.815 g，1.630 mmol，中間物W）及吡啶（0.398 mL，4.92 mmol）於二氯甲烷（16 mL）中之溶液中添加三氟乙酸酐（0.463 mL，3.28 mmol）。攪拌所得溶液4小時。藉由添加飽和NaHCO
3水溶液淬滅反應混合物。攪拌所得溶液30分鐘且接著用二氯甲烷（3×）萃取。在減壓下濃縮合併之有機溶離份。藉由矽膠層析（0至50%乙酸乙酯/庚烷）純化粗產物，以提供標題化合物（0.816 g，1.63 mmol）。MS (APCI)
m/z: 500.6 [M+H]
+。
步驟37.2
4-[3-氰基-2-(2-氟-4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
步驟39.2係根據針對步驟12.1之程序，用苯酚取代3-氟苯酚，用4-[2-(4-溴-2-氟苯基)-3-氰基-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯（步驟37.1）取代4-[2-(4-溴苯基)-3-胺甲醯基-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯且用2-(二甲胺基)乙酸取代2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮來製備。MS (ESI)
m/z: 514.1[M+H]
+。
步驟37.3
4-[3-胺甲醯基-2-(2-氟-4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
步驟37.3係根據針對步驟11.3之程序，用4-[3-氰基-2-(2-氟-4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯（步驟37.2）取代4-(3-氰基-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。MS (ESI)
m/z: 532.1 [M+H]
+。
步驟37.4
4-[3-胺甲醯基-2-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
步驟13.4係根據針對步驟23.2之程序，用4-[3-胺甲醯基-2-(2-氟-4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯（步驟37.3）取代4-(3-胺甲醯基-2-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。MS (ESI)
m/z: 536.2 [M+H]
+。
步驟37.5
2-(2-氟-4-苯氧基苯基)-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
2-(2-氟-4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺係根據針對步驟12.3之程序，用4-[3-胺甲醯基-2-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯（步驟37.4）取代4-{3-胺甲醯基-2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。標題化合物係根據針對步驟12.4之程序，用2-(2-氟-4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺取代2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d
6 ) δ ppm 7.52 - 7.41 (m, 3H), 7.24 (t,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 6.99 (dd,
J= 11.5, 2.7 Hz, 1H), 6.86 (dd,
J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.78 (dd,
J= 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.06 (dd,
J= 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.63 (dd,
J= 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.47 (d,
J= 12.9 Hz, 1H), 4.30 - 3.56 (m, 2H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.07 - 1.56 (m, 5H), 1.36 - 1.15 (m, 2H)。MS (ESI)
m/z: 490.0 [M+H]
+。
實例38
2-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟38.1
4-{3-胺甲醯基-2-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌
-1-甲酸三級丁酯
向配備有攪拌棒之小瓶中添加Cs
2CO
3（0.487 g，1.50 mmol）、2-(二甲胺基)乙酸（0.103 g，0.997 mmol）、碘化銅(I)（0.095 g，0.499 mmol）、2-氟苯酚（0.101 mL，1.20 mmol）及4-[2-(4-溴苯基)-3-胺甲醯基-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯（0.500 g，0.999 mmol，中間物T）。將小瓶密封且用N
2（3×）吹掃。添加N-甲基-2-吡咯啶酮（10 mL）。將反應混合物升溫至120℃且攪拌4小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且用飽和NH4Cl水溶液淬滅。用乙酸乙酯（3×）萃取水溶液。合併之有機層用鹽水（3×）洗滌且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（0至100%乙酸乙酯/庚烷）純化粗產物，以提供標題化合物（0.080 g，15%）。MS (APCI)
m/z: 533.1 [M+H]
+。
步驟38.2
4-{3-胺甲醯基-2-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌
-1-甲酸三級丁酯
向Parr反應器中添加4-{3-胺甲醯基-2-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌
-1-甲酸三級丁酯（0.089 g，0.12 mmol，步驟38.1）、10% Pd(OH)
2/C（0.091 g，0.27 mmol）及四氫呋喃（3 mL）。用H
2（120 psi）對容器加壓且升溫至50℃。在環境溫度下攪拌反應混合物24小時。使容器冷卻至環境溫度且通氣。反應混合物經由矽藻土過濾，且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析（0至100%乙酸乙酯/庚烷）純化粗產物，以提供標題化合物（0.062 g，69%）。MS (ESI)
m/z: 537.6 [M+H]
+。
步驟38.3
2-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
2-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺係根據針對步驟12.3之程序，用4-{3-胺甲醯基-2-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌
-1-甲酸三級丁酯（步驟38.2）取代4-{3-胺甲醯基-2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。標題化合物係根據針對步驟12.4之程序，用2-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺取代2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d
6 ) δ ppm 7.44 - 7.30 (m, 3H), 7.30 - 7.18 (m, 3H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.76 (dd,
J= 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.11 (dd,
J= 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.70 (d,
J= 10.6 Hz, 1H), 4.85 - 2.67 (m, 12H), 2.37 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.81 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z: 491.1 [M+H]
+。
實例39
(7S)-7-[4-(丁-2-炔醯基)哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；及
實例40
(7R)-7-[4-(丁-2-炔醯基)哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
7-[4-(丁-2-炔醯基)哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（0.240 g，0.495 mmol，實例27）係經由對掌性超臨界流體層析分離，以在YMC Amylose-SA管柱（21×250 mm，5微米）上使用21 mg/mL裝載量的含化合物之甲醇獲得個別鏡像異構體。溶離係使用總流動速率為80公克/分鐘之35%甲醇/CO
2之等度方法實現。使用254 nm下之UV吸收觀測到產物溶離。第一溶離峰（實例39，42.5 mg，5.1分鐘環境溫度）與第二溶離峰（實例40，53.9 mg，5.92分鐘環境溫度）經分離且鑑別為所指示的兩種鏡像異構體。實例39：
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.44 - 7.34 (m, 4H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 4H), 5.25 (br s, 2H), 5.13 (br s, 1H), 3.87 (dd,
J= 6.9, 5.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 3H), 3.59 (dq,
J= 10.6, 3.3 Hz, 1H), 3.44 (ddd,
J= 11.3, 8.0, 3.1 Hz, 1H), 3.38 - 3.26 (m, 1H), 2.81 (ddd,
J= 10.5, 6.3, 3.6 Hz, 1H), 2.69 (ddq,
J= 10.8, 7.2, 3.7 Hz, 3H), 2.17 (dtd,
J= 14.3, 7.4, 3.2 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 1H)。MS (APCI)
m/z: 485.4 [M+H]
+。實例40：
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.44 - 7.34 (m, 4H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 4H), 5.25 (br s, 2H), 5.13 (br s, 1H), 3.87 (dd,
J= 6.9, 5.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 3H), 3.59 (dq,
J= 10.6, 3.3 Hz, 1H), 3.44 (ddd,
J= 11.3, 8.0, 3.1 Hz, 1H), 3.38 - 3.26 (m, 1H), 2.81 (ddd,
J= 10.5, 6.3, 3.6 Hz, 1H), 2.69 (ddq,
J= 10.8, 7.2, 3.7 Hz, 3H), 2.17 (dtd,
J= 14.3, 7.4, 3.2 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 1H)。MS (APCI)
m/z: 485.4 [M+H]
+。
實例41
2-(4-苯氧基苯基)-7-[3-(丙-2-烯醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟41.1
6-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級丁酯
步驟41.1係根據針對步驟35.1之程序，用3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級丁酯取代3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸(
1R,5
S)-三級丁酯來製備。MS (APCI)
m/
z: 527.5 [M+H]
+。
步驟41.2
6-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級丁酯
步驟41.2係根據針對步驟36.2之程序，用6-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級丁酯（步驟41.1）取代4-{3-胺甲醯基-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌
-1-甲酸三級丁酯來製備。MS (APCI)
m/
z: 531.5 [M+H]
+。
步驟41.3
7-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟41.3係根據針對步驟35.3之程序，用6-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級丁酯（步驟41.2）取代(1
R,5
S)-3-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯來製備。MS (APCI)
m/
z: 431.5 [M+H]
+。
步驟41.4
2-(4-苯氧基苯基)-7-[3-(丙-2-烯醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟41.4係根據針對步驟18.4之程序，用7-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟41.3）取代7-[(2
S,5
R)-2,5-二甲基哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備，以獲得標題化合物。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6, 90 ℃) δ ppm 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.13 (tt,
J= 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 4H), 6.77 - 6.56 (m, 3H), 6.14 (dd,
J= 16.8, 2.5 Hz, 1H), 5.64 (dd,
J= 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.23 (dd,
J= 75.5, 12.5 Hz, 1H), 3.98 - 3.55 (m, 4H), 3.46 (dd,
J= 13.7, 6.8 Hz, 1H), 3.31 (q,
J= 5.3 Hz, 1H), 3.08 (d,
J= 11.9 Hz, 2H), 2.34 (q,
J= 6.9 Hz, 1H), 1.75 (p,
J= 4.0, 3.6 Hz, 2H).MS (APCI)
m/
z: 485.5 [M+H]
+。
實例42
7-[(3R)-3-甲基-4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
實例42係根據針對實例43之程序，用2-甲基哌
-1-甲酸(R)-三級丁酯取代2-甲基哌
-1-甲酸(S)-三級丁酯來製備。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.32 (t,
J= 7.5 Hz, 4H), 7.11 (t,
J= 7.3 Hz, 1H), 7.00 (t,
J= 7.2 Hz, 4H), 6.47 (dd,
J= 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.19 (d,
J= 16.6 Hz, 1H), 5.59 (d,
J= 10.5 Hz, 1H), 5.31-5.10 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.39-4.05 (m, 1H), 3.79-3.63 (m, 1H), 3.44-3.32 (m, 1H), 3.28-3.17 (m, 1H), 2.99-2.72 (m, 2H), 2.59-2.27 (m, 2H), 2.09-1.83 (m, 2H), 1.29-1.13 (m, 4H), 0.81 (s, 1H)。MS (ESI)
m/z: 487.1 [M+H]
+。
實例43
7-[(3S)-3-甲基-4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟43.1
(2
S)-4-{3-胺甲醯基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}-2-甲基哌
-1-甲酸三級丁酯
圓底燒瓶裝有4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-側氧基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（140 mg，0.299 mmol，中間物K）、氯化鋅（81 mg，0.598 mmol）,2-甲基哌
-1-甲酸(S)-三級丁酯（90 mg，0.448 mmol）及乙醇（30 mL），且將所得混合物在回流下加熱2小時。接著添加氰基硼氫化鈉（56.3 mg，0.896 mmol）且將所得混合物加熱至88℃，保持5小時。將混合物冷卻至環境溫度且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中。有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥且在減壓下濃縮。經由管柱層析（0-80%乙酸乙酯/石油醚）純化物質，以獲得標題化合物（130 mg，66.6%）MS (ESI)
m/
z: 653.34 [M+H]
+。
步驟43.2
7-[(3
S)-3-甲基哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
向裝有(2
S)-4-{3-胺甲醯基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}-2-甲基哌
-1-甲酸三級丁酯（130 mg，0.199 mmol，步驟43.1）之圓底燒瓶中添加三氟乙酸（7 mL）。在攪拌下將反應混合物加熱至60℃，保持30分鐘。將反應混合物冷卻至環境溫度，用二氯甲烷稀釋且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且所得溶液藉由用飽和NaHCO
3溶液進行鹼性洗滌而中和。有機層經分離，用水及鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥且在減壓下濃縮，以獲得標題化合物（86 mg，100%）。MS (ESI)
m/
z: 433.23 [M+H]
+。
步驟43.3
7-[(3S)-3-甲基-4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟43.3係根據針對步驟100.4之程序，用7-[(3
S)-3-甲基哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟43.2）取代(7S)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺且用三乙胺取代N,N-二異丙基乙胺來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 8.27 (s, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.33 (t,
J= 5.9 Hz, 2H), 7.16 (td,
J= 7.5, 0.9 Hz, 2H), 7.04 (ddd,
J= 9.8, 7.0, 2.1 Hz, 4H), 6.75 (dd,
J= 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.08 (dd,
J= 16.7, 2.2 Hz, 1H), 5.64 (dd,
J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.10 (d,
J= 17.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.97 - 3.67 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.13 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.79 - 2.64 (m, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.17 - 1.98 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.27 - 1.09 (m, 3H).MS (ESI)
m/
z: 487.24 [M+H]
+。
實例44
(7R)-2-[4-(4-羥基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
將菸醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氫（NADPH，2.5 mL，10 mM/水）添加至含有(7R)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（213 µL，10 mM於二甲亞碸中，實例6）、磷酸鉀緩衝液（12.5 mL，100 mM，pH 7.4）、水（7.75 mL）之三種溶液及含有微粒體（1.25 mL，20 mg/mL，雄性食蟹獼猴肝)之溶液中之每一者中。在37℃下培育反應物1.5小時，接著用甲醇/乙腈（50:50 v/v）淬滅。在N
2下將溶液各自濃縮至100 µL。藉由HPLC（歷時10分鐘10至98%乙腈/水及0.1%甲酸；管柱：Phenomenex® Luna® C18(2) 100×4.6，3 µm粒度；流動速率1 mL/min；脫機偵測：Thermo QExactive HRMS）純化所得產物，以提供標題化合物（177 µg）。
1H NMR (600 MHz，吡啶-
d5) δ ppm 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 7.08 (d,
J= 7.0 Hz, 2H), 7.07 - 7.04 (m, 2H), 6.73 (dd,
J= 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.46 (dd,
J= 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.61 (dd,
J= 10.4, 2.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.83 (dd,
J= 6.1, 4.9 Hz, 1H), 3.77 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.46 (ddd,
J= 11.7, 8.8, 2.9 Hz, 1H), 3.25 (ddd,
J= 11.1, 7.1, 3.1 Hz, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.14 (dtd,
J= 13.5, 6.7, 2.8 Hz, 1H), 1.85 (dddd,
J= 13.6, 8.4, 4.6, 3.1 Hz, 1H) MS (ESI)
m/z: 489.2 [M+H]
+。
實例45
2-(4-苯氧基苯基)-7-[6-(丙-2-烯醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟45.1
7-[6-(三級丁氧基羰基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基]-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
將7-溴-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（1.98 g，4.52 mmol，步驟B.4）、7-氯-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（1.779 g，4.52 mmol，步驟7.4）及3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯（2.69 g，13.55 mmol）懸浮於N,N
-二甲基乙醯胺（45.2 mL）中且添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（3.16 mL，18.07 mmol）。將反應物加熱至140℃，保持2小時。在冷卻至25℃後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯（4×）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得殘餘物，藉由矽膠管柱層析純化該殘餘物（用40至70%庚烷/乙酸乙酯（+20%二氯甲烷）溶離），以獲得標題化合物（3.94 g，157%產率）。MS (APCI)
m/z: 556.4 [M+H]
+。
步驟45.2
3-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯
將7-[6-(三級丁氧基羰基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基]-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（2.51 g，4.52 mmol，步驟45.1）添加至燒瓶中，用氮氣吹掃1分鐘且接著溶解於7 M氨/甲醇（45 mL，315 mmol）中。將反應物在65℃下加熱16小時，且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（0至100%庚烷/乙酸乙酯）純化殘餘物，以獲得標題化合物（1.78 g，74.8%）。MS (APCI)
m/
z: 527.4 [M+H]
+。
步驟45.3
3-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯
步驟45.3係根據針對步驟35.2之程序，用3-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯（步驟45.2）取代(1
R,5
S)-3-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯來製備。MS (APCI)
m/
z: 531.4 [M+H]
+。
步驟45.4
7-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟45.4係根據針對步驟56.4之程序，用3-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯（步驟45.3）取代4-{3-胺甲醯基-2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌
-1-甲酸三級丁酯來製備。MS (APCI)
m/
z: 431.4 [M+H]
+。
步驟45.5
2-(4-苯氧基苯基)-7-[6-(丙-2-烯醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟45.5係根據針對步驟16.8之程序，用7-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟45.4）取代2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺—氯化氫（1/2）且冷卻至-50℃來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.16 (td,
J= 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 4H), 6.33 (dd,
J= 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.07 (ddd,
J= 16.9, 6.1, 2.3 Hz, 1H), 5.59 (dd,
J= 10.2, 2.3 Hz, 1H), 5.06 (dt,
J= 12.9, 3.0 Hz, 1H), 4.64 - 4.47 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.82 (ddd,
J= 26.3, 6.7, 4.9 Hz, 1H), 3.32 - 3.07 (m, 4H), 3.06 - 2.85 (m, 2H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.73 (qd,
J= 9.6, 9.1, 5.4 Hz, 1H)。MS (ESI)
m/z: 485.4 [M+H]
+。
實例46
(7R)-7-{4-[(
2E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基]哌
-1-基}-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
實例46係根據針對實例48之程序，用((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸（0.0075 g，0.050 mmol）取代(E)-4-胺基丁-2-烯酸來製備。在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱（50 mm×30 mm）上藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物。以40毫升/分鐘（mL/min）之流動速率使用乙腈（A）及0.1%三氟乙酸/水（B）之梯度（0至0.5分鐘5% A，0.5至8.0分鐘線性梯度5至100% A，8.0至9.0分鐘100% A，9.0至9.1分鐘線性梯度100至5% A，9.1至10.0分鐘5% A），以提供標題化合物（0.0016 g，6.3%）。
1H NMR (400 MHz，吡啶-
d
5 ) δ ppm 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 4H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.62 - 6.55 (m, 1H), 3.84 (t,
J= 5.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 3.08 (dd,
J= 6.1, 1.6 Hz, 2H), 2.80 (ddd,
J= 34.3, 11.7, 6.0 Hz, 4H), 2.22 (s, 6H), 2.15 (dd,
J= 8.3, 5.3 Hz, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 2H)。MS
m/z: 530.3 [M+H]
+。
實例47
(7R)-7-{4-[(2
E)-丁-2-烯醯基]哌
-1-基}-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
實例47係根據針對實例48之程序，用(E)-丁-2-烯酸（0.0039 g，0.05 mmol）取代(E)-4-胺基丁-2-烯酸來製備。在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱（50 mm×30 mm）上藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物。以40毫升/分鐘（mL/min）之流動速率使用乙腈（A）及0.1%三氟乙酸/水（B）之梯度（0至0.5分鐘5% A，0.5至8.0分鐘線性梯度5至100% A，8.0至9.0分鐘100% A，9.0至9.1分鐘線性梯度100至5% A，9.1至10.0分鐘5% A），以提供標題化合物（0.0016 g，6.9%）。
1H NMR (400 MHz，吡啶-
d
5 ) δ ppm 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.14 - 7.01 (m, 4H), 6.96 - 6.84 (m, 3H), 6.35 (dd,
J= 15.2, 1.8 Hz, 2H), 3.84 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.44 (ddd,
J= 11.8, 8.8, 3.1 Hz, 2H), 3.23 (ddd,
J= 11.1, 7.1, 3.3 Hz, 2H), 2.88 - 2.71 (m, 4H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 1.88 (dt,
J= 8.7, 4.9 Hz, 2H), 1.72 (dd,
J= 6.8, 1.7 Hz, 3H).MS
m/z: 487.1 [M+H]
+。
實例48
(7R)-7-{4-[(2
E)-4-胺基-4-側氧基丁-2-烯醯基]哌
-1-基}-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
將(7R)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（0.021 g，0.050 mmol，步驟6.1）溶解於二氯甲烷（0.25 mL）中且冷卻至0℃。添加N,N-二異丙基乙胺（0.033 mL，0.19 mmol），隨後添加含(E)-4-胺基丁-2-烯酸（0.0052 g，0.050 mmol）之二氯甲烷（0.25 mL）。逐滴添加丙基膦酸酐溶液（50重量%於乙酸乙酯中，0.017 mL，0.061 mmol）且攪拌反應物5分鐘。添加鹽水（0.50 mL），使用相分離器濾筒分離各層且濃縮有機層。在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱（50 mm×30 mm）上藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物。以40毫升/分鐘（mL/min）之流動速率使用乙腈（A）及0.1%三氟乙酸/水（B）之梯度（0至0.5分鐘5% A，0.5至8.0分鐘線性梯度5至100% A，8.0至9.0分鐘100% A，9.0至9.1分鐘線性梯度100至5% A，9.1至10.0分鐘5% A），以提供標題化合物（0.0014 g，6.0%）。
1H NMR (400 MHz，吡啶-
d
5 ) δ ppm 7.63 (d,
J= 8.9 Hz, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 4H), 6.96 (s, 1H), 6.44 (d,
J= 12.4 Hz, 1H), 6.26 (d,
J= 12.5 Hz, 1H), 3.41 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.81 (d,
J= 34.2 Hz, 4H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.95 - 1.73 (m, 2H), 1.40 - 1.21 (m, 2H)。MS
m/z: 516.3 [M+H]
+。
實例49
7-[4-(氟乙醯基)哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
實例49係根據針對實例48之程序，用2-氟乙酸（0.0035 g，0.050 mmol）取代(E)-4-胺基丁-2-烯酸來製備。在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱（50 mm×30 mm）上藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物。以40毫升/分鐘（mL/min）之流動速率使用乙腈（A）及0.1%三氟乙酸/水（B）之梯度（0至0.5分鐘5% A，0.5至8.0分鐘線性梯度5至100% A，8.0至9.0分鐘100% A，9.0至9.1分鐘線性梯度100至5% A，9.1至10.0分鐘5% A），以提供標題化合物（0.0012 g，5.3%）。
1H NMR (400 MHz，吡啶-
d
5 ) δ ppm 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.15 - 7.02 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.84 (dd,
J= 6.2, 5.0 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.42 (ddd,
J= 11.8, 8.8, 3.1 Hz, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.78 (ddd,
J= 34.7, 11.8, 6.1 Hz, 4H), 2.12 (td,
J= 6.8, 2.9 Hz, 2H), 1.87 (dd,
J= 8.6, 5.2 Hz, 2H)。MS
m/z: 479.3 [M+H]
+。
實例50
(7R)-7-{4-[(2
E)-3-乙氧基丙-2-烯醯基]哌
-1-基}-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
實例50係根據針對實例48之程序，用(E)-3-乙氧基丙烯酸（0.0053 g，0.050 mmol）取代(E)-4-胺基丁-2-烯酸來製備。在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱（50 mm×30 mm）上藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物。以40毫升/分鐘（mL/min）之流動速率使用乙腈（A）及0.1%三氟乙酸/水（B）之梯度（0至0.5分鐘5% A，0.5至8.0分鐘線性梯度5至100% A，8.0至9.0分鐘100% A，9.0至9.1分鐘線性梯度100至5% A，9.1至10.0分鐘5% A），以提供標題化合物（0.0042 g，17%）。
1H NMR (400 MHz，吡啶-
d
5 ) δ ppm 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 5.86 (dd,
J= 11.8, 6.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 3H), 3.66 (dt,
J= 6.4, 3.9 Hz, 2H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 3.22 (ddd,
J= 11.4, 7.1, 3.5 Hz, 1H), 2.90 - 2.67 (m, 4H), 2.22 - 2.04 (m, 2H), 1.88 (dq,
J= 14.6, 5.7, 5.0 Hz, 2H), 1.16 (t,
J= 7.0 Hz, 3H)。MS
m/z: 517.1 [M+H]
+。
實例51
(2E)-4-{4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌
-1-基}-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯
實例51係根據針對實例48之程序，用(E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯酸（0.0059 g，0.005 mmol）取代(E)-4-胺基丁-2-烯酸來製備。在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱（50 mm×30 mm）上藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物。以40毫升/分鐘（mL/min）之流動速率使用乙腈（A）及0.1%三氟乙酸/水（B）之梯度（0至0.5分鐘5% A，0.5至8.0分鐘線性梯度5至100% A，8.0至9.0分鐘100% A，9.0至9.1分鐘線性梯度100至5% A，9.1至10.0分鐘5% A），以提供標題化合物（0.0041 g，16%）。
1H NMR (400 MHz, 吡啶-
d
5 ) δ ppm 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.13 - 7.01 (m, 4H), 6.89 (d,
J= 15.4 Hz, 2H), 3.85 (dd,
J= 6.2, 5.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.43 (ddd,
J= 11.9, 8.7, 3.2 Hz, 1H), 3.23 (ddd,
J= 11.6, 7.1, 3.3 Hz, 2H), 2.89 - 2.69 (m, 4H), 2.14 (dtd,
J= 13.5, 6.8, 3.1 Hz, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H)。MS
m/z: 531.1 [M+H]
+。
實例52
2-(2-氯-4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟52.1
(2
E)-2-[2-(2-氯-4-苯氧基苯基)亞肼基]-3-側氧基丁腈
步驟52.1係根據針對步驟K.1之程序，用2-氯-4-苯氧基苯胺取代4-苯氧基苯胺來製備。
步驟52.2
3-乙醯基-4-胺基-1-(2-氯-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
步驟52.2係根據針對步驟K.2之程序，用(2
E)-2-[2-(2-氯-4-苯氧基苯基)亞肼基]-3-側氧基丁腈（步驟52.1）取代(2
E)-3-側氧基-2-[2-(4-苯氧基苯基)亞肼基]丁腈來製備。MS (ESI)
m/
z: 400 [M+H]
+。
步驟52.3
2-(2-氯-4-苯氧基苯基)-7-羥基-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟52.3係根據針對步驟K.3之程序，用3-乙醯基-4-胺基-1-(2-氯-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯（步驟52.2）取代3-乙醯基-4-胺基-1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯來製備。MS (ESI)
m/
z: 408 [M-H]
-。
步驟52.4
2-(2-氯-4-苯氧基苯基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-側氧基-4,7-二氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟52.4係根據針對步驟K.4之程序，用2-(2-氯-4-苯氧基苯基)-7-羥基-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（步驟52.3）取代7-羥基-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。MS (ESI)
m/
z: 530.16 [M+H]
+。
步驟52.5
2-(2-氯-4-苯氧基苯基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟52.5係根據針對步驟K.5之程序，用2-(2-氯-4-苯氧基苯基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-側氧基-4,7-二氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（步驟52.4）取代4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-側氧基-2-(4-苯氧基苯基)-4,7-二氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。
步驟52.6
2-(2-氯-4-苯氧基苯基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸
向燒瓶中饋入2-(2-氯-4-苯氧基苯基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（385 mg，0.724 mmol，步驟52.5）及含氫氧化鋰（52.0 mg，2.171 mmol）之二甲亞碸（3 mL）及水（0.5 mL）。在環境溫度下攪拌反應混合物16小時。將反應物用水稀釋且用乙酸乙酯（2×）萃取。合併之有機層用鹽水，接著水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且在減壓下濃縮，以獲得標題化合物（365 mg，100%）。
步驟52.7
2-(2-氯-4-苯氧基苯基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟52.7係根據針對步驟K.7之程序，用2-(2-氯-4-苯氧基苯基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸（步驟52.6）取代4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-側氧基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸來製備。
步驟52.8
4-{3-胺甲醯基-2-(2-氯-4-苯氧基苯基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌
-1-甲酸三級丁酯
步驟52.8係根據針對步驟43.1之程序，用2-(2-氯-4-苯氧基苯基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟52.7）取代4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-側氧基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（中間物K）且用哌
-1-甲酸三級丁酯取代2-甲基哌
-1-甲酸(S)-三級丁酯來製備MS (ESI)
m/
z: 673.3 [M+H]
+。
步驟52.9
2-(2-氯-4-苯氧基苯基)-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟52.9係根據針對步驟43.2之程序，用4-{3-胺甲醯基-2-(2-氯-4-苯氧基苯基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌
-1-甲酸三級丁酯（步驟52.8）取代(2
S)-4-{3-胺甲醯基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}-2-甲基哌
-1-甲酸三級丁酯來製備。MS (ESI)
m/
z: 453.0 [M+H]
+。
步驟52.10
2-(2-氯-4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟52.10係根據針對步驟43.3之程序，用2-(2-氯-4-苯氧基苯基)-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟52.9）取代7-[(3
S)-3-甲基哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.40 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 7.24 (tt,
J= 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.15 (dd,
J= 7.5, 1.8 Hz, 3H), 6.99 (dd,
J= 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.78 (dd,
J= 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.08 (dd,
J= 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.65 (dd,
J= 10.4, 2.5 Hz, 1H), 5.17 (d,
J= 3.8 Hz, 1H), 3.67 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 3.49 (d,
J= 22.2 Hz, 4H), 3.27 (s, 1H), 3.11 (d,
J= 11.6 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.06 (d,
J= 13.4 Hz, 1H), 1.76 (d,
J= 6.1 Hz, 1H)。MS (ESI)
m/
z: 507.1 [M+H]
+。
實例53
2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
實例53係根據針對實例43之程序，用4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯取代步驟43.1中之2-甲基哌
-1-甲酸(S)-三級丁酯來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.05 (ddd,
J= 13.3, 7.7, 1.7 Hz, 4H), 6.10 (d,
J= 16.8 Hz, 1H), 5.68 (d,
J= 10.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 1H), 1.70 (s, 1H)。MS (ESI)
m/z: 499.26 [M+H]
+。
實例54
7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟54.1
7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟54.1係根據針對步驟78.1之程序，用7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-2-(4-羥苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（步驟57.2）取代(7R)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯且用[2-(三氟甲基)苯基]硼酸取代[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]硼酸來製備。MS (ESI)
m/z: 615.8 [M+H]
+。
步驟54.2
7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸
步驟54.2係根據針對步驟78.2之程序，用7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（步驟54.1）取代(7R)-2-[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。MS (ESI)
m/z: 588.0 [M+H]
+。
步驟54.3
4-(3-胺甲醯基-2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)哌
-1-甲酸三級丁酯
向7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸（0.120 g，0.204 mmol，步驟54.2）、氯化銨（0.022 g，0.408 mmol）、1-羥基苯并***水合物（0.034 g，0.225 mmol）、
N-(3-二甲基胺基丙基)-
N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（0.059 g，0.306 mmol）於N,N-二甲基甲醯胺（2.0 mL）中之溶液中添加三乙胺（0.085 mL，0.613 mmol）且在環境溫度下攪拌混合物。23小時之後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯（3×）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析（0%至100%乙酸乙酯/庚烷）純化粗殘餘物，以獲得標題化合物（0.080 g，67%）。MS (ESI)
m/z: 587.0 [M+H]
+。
步驟54.4
7-(哌
-1-基)-2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
向4-(3-胺甲醯基-2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)哌
-1-甲酸三級丁酯（0.080 g，0.136 mmol，步驟54.3）於二氯甲烷（2.7 mL）中之溶液中添加含4 M HCl之1,4-二
烷（0.512 mL，2.046 mmol）且在環境溫度下攪拌混合物。3小時之後，反應混合物在減壓下濃縮，接著利用甲苯共沸乾燥以獲得標題化合物，該標題化合物未經純化即使用。MS (ESI)
m/z: 487.0 [M+H]
+。
步驟54.5
7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟54.5係根據針對步驟78.5之程序，用7-(哌
-1-基)-2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟54.4）取代(7R)-2-[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.71 (dd,
J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (tdd,
J= 7.5, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.25 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 2H), 7.03 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 6.55 (dd,
J= 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.28 (dd,
J= 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.67 (dd,
J= 10.6, 1.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 3.86 (dd,
J= 6.8, 5.0 Hz, 1H), 3.72 (d,
J= 69.0 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.38 (dt,
J= 81.3, 9.7 Hz, 2H), 2.83 - 2.65 (m, 4H), 2.23 - 1.93 (m, 2H)。MS (ESI)
m/z: 541.1 [M+H]
+。
實例55
2-[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟55.1
7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-2-[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
在環境溫度下向吡啶（0.093 mL，1.14 mmol）、[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]硼酸（0.286 g，1.14 mmol，中間物X）及7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（0.217 g，0.572 mmol，中間物V）於二氯甲烷（11 mL）中之溶液中添加乙酸銅(II)（0.156 g，0.858 mmol）。在空氣氛圍下攪拌反應混合物16小時。添加飽和NH
4Cl水溶液且經由矽藻土過濾所得溶液。用二氯甲烷（3×）萃取濾液。在減壓下濃縮合併之有機層且藉由矽膠層析（0至100%乙酸乙酯/庚烷）純化粗產物，以提供標題化合物（0.168 g，50%）。MS (ESI)
m/z: 583.7 [M+H]
+。
步驟55.2
7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-2-[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸
向7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-2-[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（0.168 g，0.288 mmol，步驟55.1）於4:4:1四氫呋喃/甲醇/水（2.7 mL）中之溶液中添加LiOH （0.069 g，2.9 mmol）。將反應混合物升溫至50℃且攪拌2小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且用1 M HCl水溶液酸化。用乙酸乙酯（3×）萃取所得溶液。合併之有機層經MgSO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供標題化合物（0.172 g，100%），其不經進一步純化即使用。MS (ESI)
m/z: 556.0 [M+H]
+。
步驟55.3
4-{3-胺甲醯基-2-[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌
-1-甲酸三級丁酯
在環境溫度下向7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-2-[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸（0.171 g，0.308 mmol，步驟55.2）、N,N-二異丙基乙胺（0.161 mL，0.923 mmol，步驟55.2）、1-羥基苯并***水合物（0.052 g，0.34 mmol）及NH
4Cl（0.033 g，0.62 mmol）於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中之溶液中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（0.089 g，0.462 mmol）。攪拌反應混合物1小時。藉由添加飽和NaHCO
3水溶液淬滅反應混合物。用乙酸乙酯（3×）萃取水溶液。合併之有機層用鹽水（3×）洗滌且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（0至10%甲醇/二氯甲烷）純化粗產物，以獲得標題化合物（0.094 g，55%）。MS (ESI)
m/z: 555.1 [M+H]
+。
步驟55.4
2-[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟55.4係根據針對步驟12.3之程序，用4-{3-胺甲醯基-2-[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌
-1-甲酸三級丁酯（步驟55.3）取代4-{3-胺甲醯基-2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。MS (ESI)
m/z: 455.1 [M+H]
+。
步驟55.5
2-[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
在環境溫度下向丙烯酸（0.013 mL，0.19 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（0.295 mL，1.69 mmol）及2-[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（0.077 g，0.17 mmol，步驟55.4）於二氯甲烷（3 mL）中之溶液中添加1-丙烷膦酸酐（0.12 mL，0.20 mmol，50%於N,N-二甲基甲醯胺中）。攪拌反應混合物15分鐘。藉由添加甲醇淬滅反應混合物。在減壓下濃縮所得溶液。藉由矽膠層析（0至20%甲醇/二氯甲烷）來純化粗產物，以提供標題化合物（0.054 g，0.11 mmol，62%）。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d
6 ) δ ppm 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 6.98 (tt,
J= 9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.81 - 6.69 (m, 3H), 6.06 (dd,
J= 16.6, 2.4 Hz, 1H), 5.62 (dd,
J= 10.5, 2.4 Hz, 1H), 5.13 - 5.07 (m, 1H), 3.63 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 3.58 - 3.35 (m, 5H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.70 - 2.49 (m, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z: 509.1 [M+H]
+。
實例56
2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟56.1
7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟56.1係根據針對步驟55.1之程序，在存在4Å分子篩（0.75 g）的情況下用[4-(4-氟苯氧基)苯基]硼酸取代[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]硼酸來製備。MS (APCI)
m/
z: 548.4 [M+H]
+。
步驟56.2
4-{3-胺甲醯基-2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌
-1-甲酸三級丁酯
將7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（0.18 g，0.321 mmol，步驟56.1）添加至20 mL小瓶中，用氮氣吹掃1分鐘且接著溶解於7 M氨/甲醇（3.0 mL，21.00 mmol）中。在75℃下加熱反應物5小時。將反應物冷卻至環境溫度，且添加額外的7 M氨/甲醇（3.0 mL，21.00 mmol）。將反應物加熱至65℃，保持約16小時，接著冷卻至環境溫度且在減壓下濃縮，以獲得標題化合物。MS (APCI)
m/
z: 533.4 [M+H]
+。
步驟56.3
4-{3-胺甲醯基-2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌
-1-甲酸三級丁酯
步驟56.3係根據針對步驟36.2之程序，用4-{3-胺甲醯基-2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌
-1-甲酸三級丁酯（步驟56.2）取代4-{3-胺甲醯基-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌
-1-甲酸三級丁酯且用氫對反應器加壓至60 psi來製備。MS (APCI)
m/z: 537.4 [M+H]
+。
步驟56.4
2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
將4-{3-胺甲醯基-2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌
-1-甲酸三級丁酯（0.077 g，0.143 mmol，步驟56.3）溶解於1,4-二
烷（3.0 mL）中。逐滴添加含4 M HCl之1,4-二
烷（0.717 mL，2.87 mmol），同時在環境溫度下攪拌。攪拌反應物約23小時且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇中且在環境溫度下與MP-碳酸酯樹脂（0.2 g，0.574 mmol）一起攪拌1小時。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液，以獲得標題化合物（0.060 g）。MS (APCI)
m/
z: 437.4 [M+H]
+。
步驟56.5
2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟56.5係根據針對步驟16.8之程序，用2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟56.4）取代2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺且將反應物冷卻至-78℃來製備。
1H NMR (500 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 6.78 (dd,
J= 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.09 (dd,
J= 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.66 (dd,
J= 10.5, 2.4 Hz, 1H), 5.10 (t,
J= 3.0 Hz, 1H), 3.65 (dd,
J= 6.2, 4.8 Hz, 1H), 3.45 (q,
J= 6.9, 6.3 Hz, 4H), 3.25 (ddt,
J= 8.7, 5.6, 2.9 Hz, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.68 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 3H), 2.07 (ddt,
J= 13.6, 6.8, 4.2 Hz, 1H), 1.74 (tq,
J= 8.0, 4.2, 3.7 Hz, 1H)。MS (APCI)
m/z: 491.4 [M+H]
+。
實例57
2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟57.1
7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-2-(4-羥苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
向配備有攪拌棒之燒瓶中添加[(2-二-三級丁基膦基-3-甲氧基-6-甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)-2-(2-胺基聯二苯)]甲烷磺酸鈀(II)（0.351 g，0.419 mmol）、Cs
2CO
3（8.18 g，25.1 mmol）及2-(4-溴苯基)-7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（4.44 g，8.37 mmol）。將燒瓶密封且用N
2（3×）吹掃。添加N,N-二甲基甲醯胺（100 mL）及水（0.452 mL，25.1 mmol）。將反應混合物升溫至80℃且攪拌16小時。使反應混合物冷卻至環境溫度且藉由添加飽和NH
4Cl水溶液來淬滅。用乙酸乙酯（3×）萃取所得水溶液。合併之有機層用鹽水（3×）洗滌且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（0至100%乙酸乙酯/庚烷）純化粗產物，以提供標題化合物（1.10 g，2.35 mmol，28%）。MS (ESI)
m/z: 468.1 [M+H]
+。
步驟57.2
7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-2-(4-羥苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
向Parr反應器中添加7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-2-(4-羥苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（1.10g，2.35 mmol，步驟57.1）、10% Pd(OH)
2/C（0.661 g，2.35 mmol）及4:1四氫呋喃/甲醇（10 mL）。用H
2（100 psi）對容器加壓且升溫至50℃。在環境溫度下攪拌反應混合物24小時。使容器冷卻至環境溫度且通氣。反應混合物經由矽藻土過濾，且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析（0至100%乙酸乙酯/庚烷）純化粗產物，以提供標題化合物（0.730 g，66%）。MS
m/z: 472.1 [M+H]
+。
步驟57.3
7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟57.3係根據針對步驟55.1之程序，用(3-氟苯基)硼酸取代[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]硼酸且用7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-2-(4-羥苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（步驟57.2）取代7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。藉由矽膠層析（0至100%乙酸乙酯/庚烷）純化粗產物，以提供標題化合物（0.331 g，55%）。MS (ESI)
m/z: 566.1 [M+H]
+。
步驟57.4
7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸
步驟57.4係根據針對步驟55.2之程序，用7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（步驟57.3）取代7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-2-[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。MS (ESI)
m/z: 538.1 [M+H]
+。
步驟57.5
4-{3-胺甲醯基-2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌
-1-甲酸三級丁酯
在環境溫度下向7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸（0.233 g，0.434 mmol，步驟57.4）、N,N-二異丙基乙胺（0.227 mL，1.30 mmol）、1-羥基苯并***水合物（0.073 g，0.48 mmol）及NH
4Cl（0.046 g，0.87 mmol）於N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）中之溶液中添加（1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽）（0.125 g，0.650 mmol）。攪拌反應混合物1小時，且接著藉由添加飽和NH
4Cl水溶液淬滅。用乙酸乙酯（3×）萃取水溶液。合併之有機層用鹽水（3×）洗滌且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（0至100%乙酸乙酯/庚烷）純化粗產物，以提供標題化合物（0.122 g，52%）。MS (ESI)
m/z: 537.1 [M+H]
+。
步驟57.6
2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟57.6係根據針對步驟12.3之程序，用4-{3-胺甲醯基-2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌
-1-甲酸三級丁酯（步驟57.5）取代4-{3-胺甲醯基-2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。MS (ESI)
m/z: 437.15 [M+H]
+。
步驟57.7
2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
在環境溫度下向丙烯酸（0.017 mL，0.25 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（0.396 mL，2.27 mmol）及2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（0.099 g，0.23 mmol，步驟57.6）於二氯甲烷（2.5 mL）中之溶液中添加1-丙烷膦酸酐（0.173 g，0.272 mmol）。攪拌反應混合物15分鐘且接著藉由添加甲醇淬滅。在減壓下濃縮所得溶液。藉由矽膠層析(0至10%甲醇/二氯甲烷)來純化粗產物，以提供標題化合物（0.079 g，71%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.45 (d,
J= 8.7 Hz, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.13 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 6.82 - 6.74 (m, 1H), 6.56 (dd,
J= 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.28 (dd,
J= 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.69 (dd,
J= 10.5, 1.9 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 3.99 - 3.52 (m, 5H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.37 - 3.28 (m, 1H), 2.97 - 2.56 (m, 4H), 2.30 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 1.89 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z: 491.1 [M+H]
+。
實例58
(7R)-2-[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；及
實例59
(7S)-2-[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
標題化合物係藉由製備型超臨界流體層析純化分離2-[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（實例55）之鏡像異構體而獲得。在SuperChrom軟體控制下運行之THAR/Waters SFC 80系統上執行製備型超臨界流體層析。製備型超臨界流體層析系統配備有8向製備型管柱切換器、CO
2泵、調節泵、自動背壓調節器（ABPR）、UV偵測器及6位置溶離份收集器。移動相包括由一杜瓦瓶全乾未鑑定之CO
2供應的超臨界CO
2，其在80公克/分鐘之流動速率下用甲醇調節劑加壓至350 psi。管柱處於環境溫度下且背壓調節器經設定成維持100巴。樣本以15 mg/mL之濃度溶解於甲醇中。將樣本以2 mL（30 mg）注射物形式裝載至調節器物料流中。移動相等度保持在40%甲醇:CO
2。溶離份收集已觸發臨限值。儀器裝配有ChiralCel
®OJ-H管柱，其尺寸為30 mm內徑×250 mm長度，具有5 µm粒子。在減壓下濃縮第二次溶離之峰，以提供實例58：
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.64 - 6.52 (m, 4H), 6.29 (dd,
J= 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.69 (dd,
J= 10.6, 1.9 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.01 - 3.53 (m, 5H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.37 - 3.29 (m, 1H), 3.01 - 2.58 (m, 4H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.11 - 1.88 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z: 509.1 [M+H]
+。在減壓下濃縮第一次溶離之峰，以提供實例59：
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d
6 ) δ ppm 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 6.97 (tt,
J= 9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.80 - 6.68 (m, 3H), 6.05 (dd,
J= 16.6, 2.4 Hz, 1H), 5.62 (dd,
J= 10.5, 2.4 Hz, 1H), 5.13 - 5.07 (m, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.57 - 3.36 (m, 4H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.71 - 2.49 (m, 4H), 2.06 (s, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z: 509.1 [M+H]
+。
實例60
(7R)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；及
實例61
(7S)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
外消旋7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（實例54）係藉由製備型對掌性超臨界流體層析（ChiralPak AD-H，250×30 mm；管柱溫度35℃；移動相:（A）CO
2及（B）甲醇；梯度B% 35%）分離。將每一組峰彙集且藉由管柱層析（0至5%甲醇/二氯甲烷）再純化，以獲得實例60及61。實例60：
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.71 (dd,
J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (tdd,
J= 7.5, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.25 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 2H), 7.03 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 6.55 (dd,
J= 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.28 (dd,
J= 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.67 (dd,
J= 10.6, 1.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 3.86 (dd,
J= 6.8, 5.0 Hz, 1H), 3.72 (d,
J= 69.0 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.38 (dt,
J= 81.3, 9.7 Hz, 2H), 2.83 - 2.65 (m, 4H), 2.23 - 1.93 (m, 2H)。MS (ESI)
m/z: 541.1 [M+H]
+。[α]
D: −45 °。 實例61：
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.71 (dd,
J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (tdd,
J= 7.5, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.25 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 2H), 7.03 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 6.55 (dd,
J= 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.28 (dd,
J= 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.67 (dd,
J= 10.6, 1.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 3.86 (dd,
J= 6.8, 5.0 Hz, 1H), 3.72 (d,
J= 69.0 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.38 (dt,
J= 81.3, 9.7 Hz, 2H), 2.83 - 2.65 (m, 4H), 2.23 - 1.93 (m, 2H)。MS (ESI)
m/z: 541.1 [M+H]
+。 [α]
D: +43 °。
實例62
2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)氮呾-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺
步驟62.1
3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(丙-2-烯-1-基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯
步驟62.1係根據針對步驟81.1之程序，用[4-(3-氟苯氧基)苯基]硼酸（中間物M）取代[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]硼酸來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 1.36 (s, 9H) 3.75 - 3.85 (m, 2H) 3.89 - 4.08 (m, 5H) 4.25 - 4.36 (m, 1H) 5.11 - 5.25 (m, 2H) 5.73 - 5.89 (m, 1H) 6.91 (br d,
J=8.16 Hz, 1H) 6.95 - 7.10 (m, 2H) 7.21 (d,
J=9.04 Hz, 2H) 7.47 (d,
J=7.28 Hz, 1H) 7.59 (d,
J=9.04 Hz, 2H) 8.22 (s, 1H) 8.46 (s, 1H)。
步驟62.2
3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(2-側氧基乙基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯
步驟62.2係根據針對步驟81.2之程序，用3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(丙-2-烯-1-基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯（步驟62.1）取代3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(丙-2-烯-1-基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯來製備。MS (ESI)
m/
z: 499.0 [M-OtButyl+H
2O]
+。
步驟62.3
3-{3-胺甲醯基-2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-2,4,5,6-四氫-7
H-吡唑并[3,4-b]吡
-7-基}氮呾-1-甲酸三級丁酯
步驟62.3係根據針對步驟81.3之程序，用3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(2-側氧基乙基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯（步驟62.2）取代3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(2-側氧基乙基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯來製備。MS (ESI)
m/
z: 509.4 [M+H]
+。
步驟62.4
7-(氮呾-3-基)-2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺—氯化氫（1/3）
步驟62.4係根據針對步驟81.4之程序，用3-{3-胺甲醯基-2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-2,4,5,6-四氫-7
H-吡唑并[3,4-b]吡
-7-基}氮呾-1-甲酸三級丁酯（步驟62.3）取代3-{3-胺甲醯基-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-2,4,5,6-四氫-7
H-吡唑并[3,4-b]吡
-7-基}氮呾-1-甲酸三級丁酯來製備。MS (ESI)
m/z: 409。[M+H]
+。
步驟62.5
2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)氮呾-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺
步驟62.5係根據針對步驟35.4之程序，用7-(氮呾-3-基)-2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺—氯化氫（1/3）（步驟62.4）取代7-[(1
R,5
S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，甲醇-
d 4) δ ppm 3.28 (br d,
J= 4.85 Hz, 2H) 3.50 (br d,
J= 4.63 Hz, 2H) 4.21 - 4.45 (m, 3H) 4.47 - 4.65 (m, 2H) 5.73 (dd,
J= 10.25, 1.65 Hz, 1H) 6.17 - 6.28 (m, 1H) 6.30 - 6.43 (m, 1H) 6.71 - 6.91 (m, 3H) 6.98 - 7.15 (m, 2H) 7.29 - 7.45 (m, 3H)。MS (ESI)
m/z: 463.1 [M+H]
+。
實例63
2-[4-(3,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)氮呾-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺
步驟63.1
3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(3,4-二氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(丙-2-烯-1-基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯
步驟63.1係根據針對步驟81.1之程序，用[4-(3,4-二氟苯氧基)苯基]硼酸（中間物N）取代[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]硼酸來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 1.36 (s, 9H) 3.74 - 3.85 (m, 2H) 3.89 - 4.09 (m, 5H) 4.30 (br t,
J= 6.06 Hz, 1H) 5.11 - 5.24 (m, 2H) 5.81 (br dd,
J= 16.98, 10.14 Hz, 1H) 6.96 (br d,
J= 9.26 Hz, 1H) 7.18 (d,
J= 8.82 Hz, 2H) 7.29 - 7.40 (m, 1H) 7.51 (d,
J= 9.92 Hz, 1H) 7.57 (d,
J= 9.04 Hz, 2H) 8.21 (s, 1H) 8.45 (s, 1H)。
步驟63.2
3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(3,4-二氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(2-側氧基乙基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯
步驟63.2係根據針對步驟81.2之程序，用3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(3,4-二氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(丙-2-烯-1-基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯（步驟63.1）取代3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(丙-2-烯-1-基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯來製備。MS (ESI)
m/
z: 517.1 [M-OtButyl+H
2O]
+。
步驟63.3
3-{3-胺甲醯基-2-[4-(3,4-二氟苯氧基)苯基]-2,4,5,6-四氫-7
H-吡唑并[3,4-b]吡
-7-基}氮呾-1-甲酸三級丁酯
步驟63.3係根據針對步驟81.3之程序，用3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(3,4-二氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(2-側氧基乙基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯（步驟63.2）取代3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(2-側氧基乙基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯來製備。MS (ESI)
m/
z: 527.4 [M+H]
+。
步驟63.4
7-(氮呾-3-基)-2-[4-(3,4-二氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺—氯化氫（1/3）
步驟63.4係根據針對步驟81.4之程序，用3-{3-胺甲醯基-2-[4-(3,4-二氟苯氧基)苯基]-2,4,5,6-四氫-7H-吡唑并[3,4-b]吡
-7-基}氮呾-1-甲酸三級丁酯（步驟63.3）取代3-{3-胺甲醯基-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-2,4,5,6-四氫-7H-吡唑并[3,4-b]吡
-7-基}氮呾-1-甲酸三級丁酯來製備。MS (ESI)
m/z: 427.1 [M+H]
+。
步驟63.5
2-[4-(3,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)氮呾-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺
步驟63.5係根據針對步驟35.4之程序，用7-(氮呾-3-基)-2-[4-(3,4-二氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺—氯化氫（1/3）（步驟63.4）取代7-[(1
R,5
S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，甲醇-
d 4) δ ppm 3.28 (br d,
J= 4.85 Hz, 2H) 3.50 (br s, 2H) 4.20 - 4.44 (m, 3H) 4.47 - 4.64 (m, 2H) 5.73 (dd,
J= 10.14, 1.76 Hz, 1H) 6.18 - 6.29 (m, 1H) 6.31 - 6.43 (m, 1H) 6.79 - 6.88 (m, 1H) 6.92 - 7.11 (m, 3H) 7.26 (q,
J= 9.26 Hz, 1H) 7.37 (br d,
J= 8.60 Hz, 2H)。MS (ESI)
m/z: 481.1 [M+H]
+。
實例64
(7R)-2-[4-(3-氰基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟64.1
(7R)-2-[4-(3-氰基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟64.1係根據針對步驟78.1之程序，用(3-氰基苯基)硼酸取代[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]硼酸來製備。MS (ESI)
m/z: 657.9 [M+H]
+。
步驟64.2
(7R)-2-[4-(3-氰基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸
步驟64.2係根據針對步驟78.2之程序，用(7R)-2-[4-(3-氰基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（步驟64.1）取代(7R)-2-[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。MS (ESI)
m/z: 629.9 [M+H]
+。
步驟64.3
(7R)-2-[4-(3-氰基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟64.3係根據針對步驟78.3之程序，用(7R)-2-[4-(3-氰基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸（步驟64.2）取代(7R)-2-[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸來製備。MS (ESI)
m/z: 628.9 [M+H]
+。
步驟64.4
(7R)-2-[4-(3-氰基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟64.4係根據針對步驟78.4之程序，用(7R)-2-[4-(3-氰基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟64.3）取代(7R)-2-[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。MS (ESI)
m/z: 444.2 [M+H]
+。
步驟64.5
(7R)-2-[4-(3-氰基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟64.5係根據針對步驟78.5之程序，用(7R)-2-[4-(3-氰基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟64.4）取代(7R)-2-[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.78 (dd,
J= 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.09 (dd,
J= 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.66 (dd,
J= 10.4, 2.5 Hz, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.50 (d,
J= 28.9 Hz, 4H), 3.25 (d,
J= 3.0 Hz, 1H), 3.14 (d,
J= 15.4 Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.09 (s, 1H), 1.75 (td,
J= 9.5, 4.3 Hz, 1H); MS (ESI)
m/
z: 498.1 [M+H]
+。
實例65
(7R)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟65.1
(7R)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟65.1係根據針對步驟78.1之程序，用{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}硼酸取代[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]硼酸來製備。MS (ESI)
m/z: 700.8 [M+H]
+。
步驟65.2
(7R)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸
步驟65.2係根據針對步驟78.2之程序，用(7R)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（步驟65.1）取代(7R)-2-[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。MS (ESI)
m/z: 672.8 [M+H]
+。
步驟65.3
(7R)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟65.3係根據針對步驟78.3之程序，用(7R)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸（步驟65.2）取代(7R)-2-[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸來製備。MS (ESI)
m/z: 671.8 [M+H]
+。
步驟65.4
(7R)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟65.4係根據針對步驟78.4之程序，用(7R)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟65.3）取代(7R)-2-[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。MS (ESI)
m/z: 486.9 [M+H]
+。
步驟65.5
(7R)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟65.5係根據針對步驟78.5之程序，用(7R)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟65.4）取代(7R)-2-[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (500 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.65 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.52 (ddt,
J= 7.8, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 4H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 6.78 (dd,
J= 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.09 (dd,
J= 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.66 (dd,
J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.12 (t,
J= 3.0 Hz, 1H), 3.66 (dd,
J= 6.2, 4.8 Hz, 1H), 3.61 - 3.43 (m, 4H), 3.26 (td,
J= 8.9, 4.4 Hz, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.73 - 2.54 (m, 4H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z: 541.0 [M+H]
+。
實例66
2-(4-苯氧基苯基)-7-[反消旋-(3aR,6aS)-5-(丙-2-烯醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟66.1
7-[外消旋-(3a
R,6a
S)-5-(三級丁氧基羰基)六氫吡咯并[3,4-
c]吡咯-2(1
H)-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
向7-側氧基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（770 mg，2.040 mmol）及順-六氫吡咯并[3,4-
c]吡咯-2(1
H)-甲酸三級丁酯（650 mg，3.06 mmol）於乙醇（102.00 mL）中之懸浮液中添加含氯化鋅(II)溶液之四氫呋喃（8.16 mL，4.08 mmol）且使混合物回流2小時。添加氰基三氫硼化鈉（385 mg，6.12 mmol）且在回流下攪拌混合物隔夜。粗反應混合物之LCMS分析顯示完全轉化為所需產物以及
m/z=541之產物。所得混合物用水淬滅且蒸發乙醇。將混合物用更多水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥且濃縮。藉由使用二氯甲烷/甲醇梯度（0至10%）之矽膠管柱層析純化粗殘餘物化，以獲得標題化合物（628 mg，53.7%）。MS (ESI)
m/z: 574.7 [M+H]
+。
步驟66.2
外消旋-(3a
R,6a
S)-5-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]六氫吡咯并[3,4-
c]吡咯-2(1
H)-甲酸三級丁酯
向7-[外消旋-(3a
R,6a
S)-5-(三級丁氧基羰基)六氫吡咯并[3,4-
c]吡咯-2(1
H)-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（628 mg，1.095 mmol，步驟66.1）於四氫呋喃（4379 µL）/甲醇（4379 µL）/水（2189 µL）之混合物中之溶液中添加單水合氫氧化鋰（138 mg，3.28 mmol）且攪拌所得混合物若干小時。粗反應混合物之LCMS分析指示完全轉化。濃縮反應混合物，以獲得對應鋰鹽。將粗產物連同鹽酸氨（0.375 g，7.01 mmol）及六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異釒尿(V)（1.067 g，2.81 mmol）懸浮於乾燥N,N-二甲基甲醯胺（70.1 mL）中。添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（1.225 mL，7.01 mmol）且在環境溫度下攪拌所得混合物隔夜。混合物用乙酸乙酯稀釋，且用水及鹽水洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥且濃縮。藉由使用二氯甲烷/甲醇梯度（0至10%甲醇）之矽膠管柱層析純化粗殘餘物化，以獲得標題化合物（270 mg，45.2%）。MS (ESI)
m/z: 545.7 [M+H]
+。
步驟66.3
7-[外消旋-(3a
R,6a
S)-六氫吡咯并[3,4-
c]吡咯-2(1
H)-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺—氯化氫（1/1）
向外消旋-(3a
R,6a
S)-5-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]六氫吡咯并[3,4-
c]吡咯-2(1
H)-甲酸三級丁酯（270 mg，0.496 mmol，步驟66.2）於無水1,4-二
烷（4957 µL）中之溶液中添加含4 M氯化氫之1,4-二
烷（1859 µL，7.44 mmol）且攪拌所得混合物1小時。UPLC分析顯示完全轉化。所得沈澱物經過濾，溶解於二甲亞碸中且在使用乙腈/0.5 µM HCl水溶液梯度之C
18二氧化矽上（歷時18分鐘在43 g管柱上之10至45%乙腈）純化，以獲得標題化合物（145 mg，60.8%）。MS (ESI)
m/z: 445.3 [M+H]
+。
步驟66.4
2-(4-苯氧基苯基)-7-[反消旋-(3aR,6aS)-5-(丙-2-烯醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
在-78℃下向7-[外消旋-(3a
R,6a
S)-六氫吡咯并[3,4-
c]吡咯-2(1
H)-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺—氯化氫（1/1）（30 mg，0.062 mmol）及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（32.7 µL，0.187 mmol，步驟66.3）於無水N,N-二甲基甲醯胺（0.832 mL）中之溶液中逐滴添加含呈溶液形式之丙烯醯氯（5.65 mg，0.062 mmol）之N,N-二甲基甲醯胺（0.416 mL），且攪拌所得混合物2分鐘。反應混合物用若干滴三氟乙酸酸化且藉由使用乙腈/0.1%甲酸（歷時21分鐘，10%至＞40%乙腈）之製備型HPLC純化，以獲得標題化合物（2.0 mg，6.30%）。MS (ESI)
m/z: 499.2 [M+H]
+。
實例67
(7R)-2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
標題化合物係藉由製備型超臨界流體層析純化分離2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（實例57）之鏡像異構體而獲得。在SuperChrom軟體控制下運行之Waters SFC 80Q系統上執行製備型超臨界流體層析。製備型超臨界流體層析系統配備有8向製備型管柱切換器、CO
2泵、調節泵、自動背壓調節器（ABPR）、UV偵測器及6位置溶離份收集器。移動相包括由一杜瓦瓶全乾未鑑定之CO
2供應的超臨界CO
2，其在70公克/分鐘之流動速率下用甲醇調節劑加壓至350 psi。管柱處於環境溫度下且背壓調節器經設定成維持100巴。樣本以8.2 mg/mL之濃度溶解於甲醇中。將樣本以0.5 mL（4.1 mg）注射物形式裝載至調節器物料流中。移動相等度保持在30%甲醇:CO
2。溶離份收集已觸發臨限值。儀器裝配有CHIRALPAK
®AD-H管柱，其尺寸為21 mm內徑×250 mm長度，具有5 µm粒子。在減壓下濃縮第一次溶離之峰，以提供標題化合物。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d
6 ) δ ppm 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 6.73 (dd,
J= 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.05 (dd,
J= 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.62 (dd,
J= 10.5, 2.4 Hz, 1H), 5.13 - 4.95 (m, 1H), 3.62 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 3.36 (s, 5H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.71 - 2.50 (m, 4H), 2.11 - 1.95 (m, 1H), 1.79 - 1.62 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z: 491.1 [M+H]
+。
實例68
(7R)-2-[4-(2-環丙基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟68.1
(7R)-2-[4-(2-環丙基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟68.1係根據針對步驟78.1之程序，用[4-(2-環丙基苯氧基)苯基]硼酸（中間物Q）取代[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]硼酸來製備。MS (ESI)
m/z: 672.9 [M+H]
+。
步驟68.2
(7R)-2-[4-(2-環丙基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸
步驟68.2係根據針對步驟78.2之程序，用(7R)-2-[4-(2-環丙基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（步驟68.1）取代(7R)-2-[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。MS (ESI)
m/z: 645.0 [M+H]
+。
步驟68.3
(7R)-2-[4-(2-環丙基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟68.3係根據針對步驟78.3之程序，用(7R)-2-[4-(2-環丙基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸（步驟68.2）取代(7R)-2-[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸來製備。MS (ESI)
m/z: 644.0 [M+H]
+。
步驟68.4
(7R)-2-[4-(2-環丙基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟68.4係根據針對步驟78.4之程序，用(7R)-2-[4-(2-環丙基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟68.3）取代(7R)-2-[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。MS (ESI)
m/z: 459.1 [M+H]
+。
步驟68.5
(7R)-2-[4-(2-環丙基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟68.5係根據針對步驟78.5之程序，用(7R)-2-[4-(2-環丙基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟68.4）取代(7R)-2-[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備，以獲得標題化合物。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.20 (td,
J= 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (td,
J= 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.99 (ddd,
J= 13.4, 7.8, 1.6 Hz, 2H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 6.77 (dd,
J= 16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.08 (dd,
J= 16.6, 2.5 Hz, 1H), 5.65 (dd,
J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.07 (t,
J= 3.0 Hz, 1H), 3.64 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 3.59 - 3.38 (m, 4H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.72 - 2.52 (m, 4H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 0.92 - 0.85 (m, 2H), 0.72 - 0.65 (m, 2H)。MS (ESI)
m/z: 513.1 [M+H]
+。
實例69
(7R)-2-[4-(2-氰基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟69.1
(7R)-2-[4-(2-氰基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟69.1係根據針對步驟55.1之程序，用[4-(2-氰基苯氧基)苯基]硼酸（中間物H）取代[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]硼酸且用(7R)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（中間物R）取代7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。
1H NMR (500 MHz，二甲亞碸-
d
6 ) δ ppm 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.86 (td,
J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.34 (td,
J= 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.06 (dd,
J= 8.5, 0.9 Hz, 1H), 5.56 - 5.51 (m, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 2H), 3.75 - 3.70 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 5H), 2.78 - 2.64 (m, 4H), 2.09 - 2.04 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.19 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟69.2
(7R)-2-[4-(2-氰基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸
步驟69.2係根據針對步驟55.2之程序，用(7R)-2-[4-(2-氰基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（步驟69.1）取代7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-2-[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。MS (ESI)
m/z: 629.9 [M+H]
+。
步驟69.3
(7R)-2-[4-(2-氰基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟69.3係根據針對步驟55.3之程序，用(7R)-2-[4-(2-氰基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸（步驟69.2）取代7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-2-[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸來製備。MS (ESI)
m/z: 628.9 [M+H]
+。
步驟69.4
(7R)-2-[4-(2-氰基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
在0℃下向癸烷-1-硫醇（0.046 mL，0.22 mmol）及(7R)-2-[4-(2-氰基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（0.068 g，0.11 mmol，步驟69.3）於四氫呋喃（0.7 mL）中之溶液中添加2-甲基丙-2-酸鈉（0.097 mL，0.19 mmol）。將反應混合物升溫至環境溫度且攪拌1小時。藉由添加飽和NH
4Cl水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯（3×）萃取所得水溶液。合併之有機層在減壓下濃縮，以提供標題化合物（0.026 g，0.058 mmol，54%），其不經進一步純化即使用。MS (ESI)
m/z: 444.1 [M+H]
+。
步驟69.5
(7R)-2-[4-(2-氰基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟69.5係根據針對步驟12.4之程序，用(7R)-2-[4-(2-氰基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺取代2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.70 (dd,
J= 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.23 (td,
J= 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 7.04 (dd,
J= 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.56 (dd,
J= 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.28 (dd,
J= 16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.68 (dd,
J= 10.6, 2.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.11 (s, 1H), 3.97 - 3.56 (m, 5H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.38 - 3.26 (m, 1H), 2.92 - 2.61 (m, 4H), 2.27 - 2.12 (m, 1H), 2.07 - 1.90 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z: 498.1 [M+H]
+。
實例70
(7R)-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟70.1
(7R)-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟70.1係根據針對步驟55.1之程序，用[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]硼酸（中間物I）取代[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]硼酸且用(7R)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（中間物R）取代7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。MS (ESI)
m/z: 668.83 [M+H]
+。
步驟70.2
(7R)-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
(7R)-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸係根據針對步驟55.2之程序，用(7R)-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（步驟70.1）取代7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-2-[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。標題化合物係根據針對步驟55.3之程序，用(7R)-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸取代7-[4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基]-2-[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸來製備。MS (ESI)
m/z: 640.88 [M+H]
+。
步驟70.3
(7R)-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟70.3係根據針對步驟74.4之程序，用(7R)-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟70.2）取代(7R)-2-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。MS (ESI)
m/z: 454.95 [M+H]
+。
步驟70.4
(7R)-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟70.4係根據針對步驟12.4之程序，用(7R)-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟70.3）取代2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (500 MHz，二甲亞碸-
d
6 ) δ ppm 7.52 (ddd,
J= 11.0, 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.79 (dd,
J= 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.10 (dd,
J= 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.67 (dd,
J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.12 - 5.09 (m, 1H), 3.65 (dd,
J= 6.2, 4.8 Hz, 1H), 3.61 - 3.22 (m, 5H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.79 - 2.55 (m, 4H), 2.15 - 2.00 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z: 509.1 [M+H]
+。
實例71
(7R)-2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟71.1
(7R)-2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟71.1係根據針對步驟77.1之程序，用[4-(4-氟苯氧基)苯基]硼酸取代[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]硼酸來製備。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ ppm 8.02 - 7.86 (m, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.09 - 6.99 (m, 4H), 6.99 - 6.95 (m, 2H), 4.68 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 4.22 (qd,
J= 7.1, 1.2 Hz, 2H), 3.86 (dd,
J= 6.6, 5.0 Hz, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.31 (ddt,
J= 13.5, 9.0, 4.5 Hz, 5H), 2.79 (q,
J= 4.8 Hz, 4H), 2.15 (dtd,
J= 14.0, 7.2, 3.1 Hz, 1H), 1.95 (dddd,
J= 13.4, 8.2, 5.0, 3.3 Hz, 1H), 1.23 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。MS (APCI)
m/z: 651.3 [M+H]
+。
步驟71.2
(7R)-2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸
步驟71.2係根據針對步驟77.2之程序，用(7R)-2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（步驟71.1）取代(7R)-2-[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。MS (APCI)
m/z: 623.4 [M+H]
+。
步驟71.3
(7R)-2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟71.3係根據針對步驟77.3之程序，用(7R)-2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸（步驟71.2）取代(7R)-2-[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸來製備。MS (APCI)
m/z: 622.3 [M+H]
+。
步驟71.4
(7R)-2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟71.4係根據針對步驟77.4之程序，用(7R)-2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟71.3）取代(7R)-2-[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。MS (APCI)
m/z: 437.4 [M+H]
+。
步驟71.5
(7R)-2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟71.5係根據針對步驟18.4之程序，用(7R)-2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟71.4）取代7-[(2
S,5
R)-2,5-二甲基哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備，以獲得標題化合物。
1H NMR (500 MHz，二甲亞碸-
d 6，90℃) δ ppm 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.78 (dd,
J= 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.09 (dd,
J= 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.66 (dd,
J= 10.5, 2.4 Hz, 1H), 5.10 (t,
J= 3.0 Hz, 1H), 3.65 (dd,
J= 6.2, 4.8 Hz, 1H), 3.45 (q,
J= 6.9, 6.3 Hz, 4H), 3.25 (ddt,
J= 8.7, 5.6, 2.9 Hz, 1H), 3.21 - 3.05 (m, 1H), 2.76 - 2.52 (m, 5H), 2.07 (ddt,
J= 13.6, 6.8, 4.2 Hz, 1H), 1.74 (tq,
J= 8.0, 4.2, 3.7 Hz, 1H)。MS (APCI)
m/z: 491.4 [M+H]
+。
實例72
(7S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[6-(丙-2-烯醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；及
實例73
(7R)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[6-(丙-2-烯醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
外消旋體2-(4-苯氧基苯基)-7-[6-(丙-2-烯醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（0.6 g，實例45）係藉由製備型超臨界流體層析（Chiralpak® AD-H，250×21 mm內徑，5 um；管柱溫度40℃；移動相：針對CO
2之（A）及針對甲醇之（B）（0.1% NH
3.H
2O；梯度：30 B%至100%；流動速率：70公克/分鐘，在220 nm下監測）分離，以獲得實例72（0.097 g，22.0%）。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 4H), 6.33 (dd,
J= 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.07 (ddd,
J= 17.0, 6.1, 2.4 Hz, 1H), 5.59 (dd,
J= 10.2, 2.3 Hz, 1H), 5.07 (d,
J= 12.9 Hz, 1H), 4.54 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 4.25 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 3.81 (dt,
J= 26.7, 5.8 Hz, 1H), 3.32 - 3.17 (m, 2H), 3.10 (d,
J= 10.1 Hz, 1H), 3.06 - 2.85 (m, 2H), 2.38 (q,
J= 6.6 Hz, 1H), 2.01 (td,
J= 14.0, 13.2, 6.5 Hz, 1H), 1.86 (dd,
J= 17.8, 7.7 Hz, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 1H)。MS (APCI)
m/
z: 485.4 [M+H]
+；及實例73（0.097 g，22.0%）。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.17 (ddt,
J= 7.4, 6.2, 1.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 4H), 6.38 - 6.25 (m, 1H), 6.14 - 6.03 (m, 1H), 5.59 (dd,
J= 10.3, 2.3 Hz, 1H), 5.07 (dt,
J= 16.7, 2.9 Hz, 1H), 4.66 - 4.50 (m, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 3.81 (ddd,
J= 34.6, 6.7, 4.9 Hz, 1H), 3.31 - 3.08 (m, 4H), 3.05 - 2.86 (m, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.86 (dd,
J= 22.6, 7.7 Hz, 1H), 1.72 (dddd,
J= 17.4, 11.9, 8.2, 3.0 Hz, 1H)。MS (APCI)
m/
z: 485.4 [M+H]+。
實例74
(7R)-2-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟74.1
(7R)-2-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
在環境溫度下向吡啶（0.174 mL，2.15 mmol）、[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]硼酸（0.538 g，2.15 mmol，中間物G）及(7R)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（0.500 g，1.08 mmol，中間物R）於二氯甲烷（11 mL）中之溶液中添加乙酸銅(II)（0.293 g，1.62 mmol）。在空氣氛圍下攪拌反應混合物16小時。添加飽和NH
4Cl水溶液且經由矽藻土過濾所得溶液。用二氯甲烷（3×）萃取濾液。合併之有機層在減壓下濃縮且藉由矽膠層析（0至10%甲醇/二氯甲烷）純化粗產物，以提供標題化合物（0.239 g，33%）。MS (ESI)
m/z: 668.9 [M+H]
+。
步驟74.2
(7R)-2-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸
向(7R)-2-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（0.237 g，0.354 mmol，步驟74.1）於4:4:1四氫呋喃/甲醇/水（3 mL）中之溶液中添加LiOH （0.085 g，3.54 mmol）。將反應混合物升溫至50℃且攪拌2小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且用1 M HCl水溶液酸化。用乙酸乙酯（3×）萃取所得溶液。合併之有機層經MgSO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供標題化合物（0.179 g，79%）。MS (ESI)
m/z: 640.9 [M+H]
+。
步驟74.3
(7R)-2-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
在環境溫度下向(7R)-2-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸（0.179 g，0.279 mmol，步驟74.2）、N,N-二異丙基乙胺（0.000146 mL，0.838 mmol）及NH
4Cl（0.045 g，0.84 mmol）於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中之溶液中添加3-氧化六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡錠（0.159 g，0.419 mmol）。攪拌反應混合物1小時，且接著反應混合物用飽和NaHCO
3水溶液淬滅。用乙酸乙酯（3×）萃取水溶液。合併之有機層用鹽水（3×）洗滌且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0至10%甲醇/二氯甲烷)來純化粗產物，以獲得標題化合物（0.115 g，64%）。MS (ESI)
m/z: 639.9 [M+H]
+。
步驟74.4
(7R)-2-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
在0℃下向癸烷-1-硫醇（0.076 mL，0.360 mmol）及(7R)-2-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（0.115 g，0.180 mmol，步驟74.3）於四氫呋喃（2 mL）中之溶液中添加2-甲基丙-2-酸鈉（0.162 mL，0.324 mmol）。使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌1小時，且藉由添加飽和NH
4Cl水溶液淬滅反應混合物。用乙酸乙酯（3×）萃取所得水溶液。合併之有機層在減壓下濃縮，以提供標題化合物（0.067 g，82%）。MS (ESI)
m/z: 455.0 [M+H]
+。
步驟74.5
(7R)-2-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟74.5係根據針對步驟12.4之程序，用(7R)-2-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟74.4）取代2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 7.00 - 6.84 (m, 2H), 6.51 (dd,
J= 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.34 (dd,
J= 16.8, 1.7 Hz, 1H), 5.81 (dd,
J= 10.5, 1.7 Hz, 1H), 4.69 (t,
J= 6.6 Hz, 1H), 4.17 - 3.61 (m, 5H), 3.63 - 3.35 (m, 2H), 3.11 - 2.22 (m, 6H)。MS (ESI)
m/z: 509.0 [M+H]
+。
實例75
2-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)氮呾-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺
步驟75.1
3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(丙-2-烯-1-基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯
步驟75.1係根據針對步驟81.1之程序，用[4-(2-氟苯氧基)苯基]硼酸取代[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]硼酸（中間物I）來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 1.36 (s, 9H) 3.79 (br dd,
J=8.62, 5.81 Hz, 2H) 3.88 - 4.04 (m, 4H) 4.30 (br t,
J=6.05 Hz, 1H) 5.09 - 5.27 (m, 2H) 5.71 - 5.89 (m, 1H) 7.11 (d,
J=8.93 Hz, 2H) 7.24 - 7.36 (m, 3H) 7.43 (br dd,
J=11.19, 1.41 Hz, 1H) 7.55 (d,
J=8.93 Hz, 2H) 8.18 (s, 1H) 8.43 (s, 1H)。
步驟75.2
3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(2-側氧基乙基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯
步驟75.2係根據針對步驟81.2之程序，用3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(丙-2-烯-1-基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯（步驟75.1）取代3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(丙-2-烯-1-基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯來製備。MS (ESI)
m/
z: 499.1 [M-OtButyl+ H
2O]
+。
步驟75.3
3-{3-胺甲醯基-2-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-2,4,5,6-四氫-7
H-吡唑并[3,4-b]吡
-7-基}氮呾-1-甲酸三級丁酯
步驟75.3係根據針對步驟81.3之程序，用3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(2-側氧基乙基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯（步驟75.2）取代3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(2-側氧基乙基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 1.37 (br s, 9H) 3.08 (br s, 2H) 3.29 (br d,
J= 2.87 Hz, 2H) 3.99 (br dd,
J= 5.40, 1.43 Hz, 2H) 4.03 - 4.12 (m, 2H) 4.15 - 4.27 (m, 1H) 5.07 (br s, 1H) 6.95 (br d,
J= 8.82 Hz, 2H) 7.20 - 7.26 (m, 4H) 7.35 - 7.46 (m, 2H)。
步驟75.4
7-(氮呾-3-基)-2-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺—氯化氫（1/3）
-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺鹽酸鹽
步驟75.4係根據針對步驟81.4之程序，用3-{3-胺甲醯基-2-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-2,4,5,6-四氫-7H-吡唑并[3,4-b]吡
-7-基}氮呾-1-甲酸三級丁酯（步驟75.3）取代3-{3-胺甲醯基-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-2,4,5,6-四氫-7H-吡唑并[3,4-b]吡
-7-基}氮呾-1-甲酸三級丁酯來製備。MS (ESI)
m/z: 409.3 [M+H]
+。
步驟75.5
2-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)氮呾-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺
步驟75.5係根據針對步驟35.4之程序，用7-(氮呾-3-基)-2-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺—氯化氫（1/3）（步驟75.4）取代7-[(1
R,5
S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，甲醇-
d 4) δ ppm 3.33 - 3.44 (m, 2H) 3.47 - 3.67 (m, 2H) 4.20 - 4.64 (m, 5H) 5.72 (dd,
J= 10.36, 1.76 Hz, 1H) 6.17 - 6.27 (m, 1H) 6.33 (br d,
J= 10.36 Hz, 1H) 6.99 (br d,
J= 7.50 Hz, 2H) 7.12 - 7.30 (m, 4H) 7.31 - 7.43 (m, 2H)。MS (ESI)
m/z: 463.2 [M+H]+。
實例76
2-[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)氮呾-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺
步驟76.1
3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(丙-2-烯-1-基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯
步驟76.1係根據針對步驟81.1之程序，用[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]硼酸（中間物O）取代[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]硼酸來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 1.36 (s, 9H) 3.80 (br dd,
J= 8.68, 5.62 Hz, 2H) 3.89 - 4.03 (m, 4H) 4.24 - 4.37 (m, 1H) 5.08 - 5.27 (m, 2H) 5.81 (br dd,
J= 16.93, 10.33 Hz, 1H) 7.10 (br t,
J= 7.58 Hz, 1H) 7.17 - 7.41 (m, 4H) 7.58 (d,
J= 8.93 Hz, 2H) 8.20 (s, 1H) 8.44 (s, 1H)。
步驟76.2
3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(2-側氧基乙基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯
步驟76.2係根據針對步驟81.2之程序，用3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(丙-2-烯-1-基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯（步驟76.1）取代3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(丙-2-烯-1-基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯來製備。MS (ESI)
m/
z: 517.1 [M-OtButyl+H
2O]+。
步驟76.3
3-{3-胺甲醯基-2-[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]-2,4,5,6-四氫-7
H-吡唑并[3,4-b]吡
-7-基}氮呾-1-甲酸三級丁酯
步驟76.3係根據針對步驟81.3之程序，用3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(2-側氧基乙基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯（步驟76.2）取代3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(2-側氧基乙基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯來製備。MS (ESI)
m/
z: 527.4 [M+H]
+。
步驟76.4
7-(氮呾-3-基)-2-[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺—氯化氫（1/3）
步驟76.4係根據針對步驟81.4之程序，用3-{3-胺甲醯基-2-[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]-2,4,5,6-四氫-7H-吡唑并[3,4-b]吡
-7-基}氮呾-1-甲酸三級丁酯（步驟76.3）取代3-{3-胺甲醯基-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-2,4,5,6-四氫-7H-吡唑并[3,4-b]吡
-7-基}氮呾-1-甲酸三級丁酯來製備。MS (ESI)
m/z: 427.3 [M+H]
+。
步驟76.5
2-[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)氮呾-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺
步驟76.5係根據針對步驟35.4之程序，用7-(氮呾-3-基)-2-[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺—氯化氫（1/3）（步驟76.4）取代7-[(1
R,5
S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，甲醇-
d 4) 3.32 - 3.42 (m, 2H) 3.49 - 3.58 (m, 2H) 4.21 - 4.46 (m, 3H) 4.47 - 4.65 (m, 2H) 5.72 (dd,
J= 10.14, 1.76 Hz, 1H) 6.18 - 6.27 (m, 1H) 6.30 - 6.41 (m, 1H) 7.05 (br d,
J= 8.82 Hz, 5H) 7.38 (br d,
J= 8.82 Hz, 2H)。MS (ESI)
m/z: 481.2 [M+H]
+。
實例77
(7R)-2-[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟77.1
(7R)-2-[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙基酯
在二氯甲烷（22.39 mL）中攪拌(7R)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（0.52 g，1.119 mmol，中間物R）、[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]硼酸（0.504 g，2.015 mmol，中間物O）、二乙醯氧基銅（0.224 g，1.231 mmol）及4 Å分子篩（1.12 g）之混合物。逐滴添加吡啶（0.109 mL，1.343 mmol）且攪拌反應物48小時，暴露於空氣中。反應混合物經由較短矽膠床（4 cm）過濾，用二氯甲烷（50 mL）且接著3:1乙醇/乙酸乙酯（100 mL）洗滌以溶離產物。在減壓下濃縮溶離物以獲得殘餘物，藉由矽膠管柱純化該殘餘物（用0至100%庚烷/乙酸乙酯溶離），以獲得標題化合物（0.36 g，48.1%）。MS (APCI)
m/
z: 669.3 [M+H]
+。
步驟77.2
(7R)-2-[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸
向(7R)-2-[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（0.36 g，0.54 mmol，步驟77.1）於四氫呋喃（3.23 mL）、甲醇（1.08 mL）及水（1.08 mL）中之懸浮液中添加LiOH.H
2O（0.113 g，2.69 mmol）。在60℃下攪拌反應混合物6小時。在減壓下濃縮反應物，且將水相用1.2 M檸檬酸溶液（2.24 mL，2.69 mmol）酸化至大致pH 5且用乙酸乙酯（3×）萃取。合併之有機層經Na
2SO
4乾燥且在減壓下濃縮以獲得標題化合物，其未經純化即直接用於下一步驟。MS (APCI)
m/
z: 641.3 [M+H]
+。
步驟77.3
(7R)-2-[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
在25℃下依序向(7R)-2-[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸（0.34 g，0.53 mmol，步驟77.2）於二氯甲烷（6.3 mL）中之溶液中添加3-氧化六氟磷酸(1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡錠（0.40 g，1.06 mmol）、三乙胺（0.44 mL，3.18 mmol）及氯化銨（0.14 g，2.65 mmol）。攪拌所得混合物6.5小時。將反應物用水稀釋且用乙酸乙酯（3×）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物（用二氯甲烷/丙酮40至60%溶離），以獲得標題化合物（0.32 g，93%）。MS (APCI)
m/
z: 640.3 [M+H]
+。
步驟77.4
(7R)-2-[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
在0℃下在氮氣下向(7R)-2-[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（0.316 g，0.494 mmol，步驟77.3）於四氫呋喃（6.18 mL）中之溶液中添加癸烷-1-硫醇（0.125 mL，0.593 mmol），隨後逐滴添加含2.0 M三級丁醇鈉之四氫呋喃（0.272 mL，0.543 mmol）。15分鐘之後，藉由添加1 M HCl（3.0 mL）淬滅反應物且在25℃下攪拌反應物30分鐘。反應物用三級丁基甲醚（3×）萃取，用2 N KOH製成鹼性且用二氯甲烷（3×）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得標題化合物，其未經純化即用於下一步驟。MS (APCI)
m/
z: 455.2 [M+H]
+。
步驟77.5
(7R)-2-[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟77.5係根據針對步驟35.4之程序，用(7R)-2-[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟77.4）取代7-[(1
R,5
S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.35 - 7.17 (m, 4H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.99 (ddt,
J= 8.6, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 6.73 (dd,
J= 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.05 (dd,
J= 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.62 (dd,
J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.61 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 3.46 (d,
J= 29.1 Hz, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.72 - 2.51 (m, 5H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.71 (dt,
J= 8.6, 4.9 Hz, 1H)。MS (APCI)
m/
z: 509.4 [M+H]
+。
實例78
(7R)-2-[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟78.1
(7R)-2-[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
向(7R)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（0.400 g，0.861 mmol，中間物R）於二氯甲烷（17 mL）中之溶液中添加Cu(OC(O)CH
3)
2（0.235 g，1.292 mmol）、吡啶（0.209 mL，2.58 mmol）、[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]硼酸（0.438 g，1.72 mmol，中間物U）及活化4Å分子篩（1.00 g）。在環境溫度下在空氣下攪拌混合物24小時。經由矽柱過濾反應混合物。用乙酸乙酯沖洗柱，且在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析（0%至100%乙酸乙酯/庚烷）純化粗殘餘物，以獲得標題化合物（0.179 g，31%）。MS (ESI)
m/z: 672.9 [M+H]
+。
步驟78.2
(7R)-2-[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸
向(7R)-2-[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（0.179 g，0.266 mmol，步驟78.1）於四氫呋喃（0.800 mL）、水（0.270 mL）及甲醇（0.270 mL）中之溶液中添加單水合氫氧化鋰（0.056 g，1.33 mmol）。將混合物加熱至50℃。100分鐘之後，將反應混合物冷卻至環境溫度，用1 N HCl（1.33 mL，1.33 mmol）酸化且用乙酸乙酯（3×）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮以獲得標題化合物，其直接用於步驟78.3。MS (ESI)
m/z: 644.9 [M+H]
+。
步驟78.3
(7R)-2-[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
向(7R)-2-[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸（0.172 g，0.266 mmol，步驟78.2）、3-氧化六氟磷酸(1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡錠（0.112 g，0.293 mmol）及氯化銨（0.029 g，0.534 mmol）於N,N-二甲基甲醯胺（2.7 mL）中之溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺（2.7 mL）及N,N-二異丙基乙胺（0.140 mL，0.800 mmol）。在環境溫度下攪拌混合物。80分鐘之後，反應混合物用飽和NaHCO
3淬滅，用水稀釋且用乙酸乙酯（3×）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析（0%至5%甲醇/二氯甲烷）純化粗殘餘物，以獲得標題化合物（0.132 g，77%，歷經2個步驟）。MS (ESI)
m/z: 643.9 [M+H]
+。
步驟78.4
(7R)-2-[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
向0℃下之(7R)-2-[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（0.132 g，0.205 mmol，步驟78.3）於四氫呋喃（1.4 mL）中之溶液中添加癸烷-1-硫醇（0.052 mL，0.246 mmol），隨後逐滴添加三級丁醇鈉（2 M於四氫呋喃中，0.113 mL，0.226 mmol）。5分鐘之後，反應混合物用1 N HCl酸化且用三級丁基甲醚（3×）萃取。丟棄三級丁基甲醚層且水層用2 N KOH鹼化且接著用二氯甲烷（3×）萃取。合併之二氯甲烷層經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得標題化合物，其直接用於步驟78.5。MS (ESI)
m/z: 459.1 [M+H]
+。
步驟78.5
(7R)-2-[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
向0℃下之(7R)-2-[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（0.92 g，0.201 mmol，步驟78.4）及N,N-二異丙基乙胺（0.35 mL，2.01 mmol）於二氯甲烷（4 mL）中之溶液中添加丙烯酸（3M於二氯甲烷中，0.60 mL，0.181 mmol）及丙基膦酸酐（50重量%於乙酸乙酯中，0.143 mL，0.241 mmol）。5分鐘之後，添加飽和NaHCO
3（4 mL）且將反應混合物轉移至分液漏斗且用二氯甲烷（3×）萃取。合併之有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析（0%至5%甲醇/二氯甲烷）純化粗殘餘物，以獲得標題化合物（0.045 g，42%，歷經2個步驟）。
1H NMR (600 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (td,
J= 7.7, 0.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.99 (m, 2H), 6.88 - 6.86 (m, 3H), 6.81 - 6.75 (m, 3H), 6.09 (dd,
J= 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.66 (dd,
J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.09 (t,
J= 3.0 Hz, 1H), 3.65 (dd,
J= 6.2, 4.8 Hz, 1H), 3.59 - 3.40 (m, 3H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.11 (ddt,
J= 11.4, 6.6, 3.1 Hz, 1H), 2.72 - 2.53 (m, 4H), 2.07 (dtt,
J= 13.4, 6.6, 2.9 Hz, 1H), 1.92 (tt,
J= 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.74 (dddd,
J= 13.5, 8.0, 4.7, 3.3 Hz, 1H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.70 - 0.65 (m, 2H)。MS (ESI)
m/z: 513.0 [M+H]
+。
實例79
(7R)-2-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟79.1
(7R)-2-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟79.1係根據針對步驟74.1之程序，用[4-(2-氟苯氧基)苯基]硼酸取代[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]硼酸來製備。MS (APCI)
m/z: 650.9 [M+H]
+。
步驟79.2
(7R)-2-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸
步驟79.2係根據針對步驟74.2之程序，用(7R)-2-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（步驟79.1）取代(7R)-2-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。MS (APCI)
m/z: 622.9 [M+H]
+。
步驟79.3
(7R)-2-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟79.3係根據針對步驟74.3之程序，用(7R)-2-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸（步驟79.2）取代(7R)-2-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸來製備。MS (APCI)
m/z: 621.9 [M+H]
+。
步驟79.4
(7R)-2-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟79.4係根據針對步驟74.4之程序，用(7R)-2-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟79.3）取代(7R)-2-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。MS (APCI)
m/z: 437.2 [M+H]
+。
步驟79.5
(7R)-2-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟79.5係根據針對步驟12.4之程序，用(7R)-2-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟79.4）取代2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.27 - 7.13 (m, 4H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.57 (dd,
J= 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.29 (dd,
J= 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.69 (dd,
J= 10.6, 1.9 Hz, 1H), 5.27 - 5.11 (m, 3H), 3.87 (dd,
J= 6.7, 5.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.72 - 3.53 (m, 3H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.39 - 3.27 (m, 1H), 2.88 - 2.62 (m, 4H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H)。MS (APCI)
m/z: 491.0 [M+H]
+。
實例80
2-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)氮呾-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺
步驟80.1
3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(丙-2-烯-1-基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯
步驟80.1係根據針對步驟81.1之程序，用[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]硼酸（中間物G）取代[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]硼酸來製備。MS (ESI)
m/
z: 515.1 [M-Ot丁基+H
2O]
+。
步驟80.2
3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(2-側氧基乙基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯
步驟80.2係根據針對步驟81.2之程序，用3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(丙-2-烯-1-基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯（步驟80.1）取代3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(丙-2-烯-1-基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯來製備。MS (ESI)
m/
z: 517.1 [M-OtButyl+H
2O]
+。
步驟80.3
3-{3-胺甲醯基-2-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-2,4,5,6-四氫-7
H-吡唑并[3,4-b]吡
-7-基}氮呾-1-甲酸三級丁酯
步驟80.3係根據針對步驟81.3之程序，用3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(2-側氧基乙基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯（步驟80.2）取代3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(2-側氧基乙基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯來製備。MS (ESI)
m/
z: 527.2 [M+H]
+。
步驟80.4
7-(氮呾-3-基)-2-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺—氯化氫（1/3）
步驟80.4係根據針對步驟81.4之程序，用3-{3-胺甲醯基-2-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-2,4,5,6-四氫-7
H-吡唑并[3,4-b]吡
-7-基}氮呾-1-甲酸三級丁酯（步驟80.3）取代3-{3-胺甲醯基-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-2,4,5,6-四氫-7H-吡唑并[3,4-b]吡
-7-基}氮呾-1-甲酸三級丁酯來製備。MS (ESI)
m/z: 427.1 [M+H]
+。
步驟80.5
2-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)氮呾-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺
步驟80.5係根據針對步驟35.4之程序，用7-(氮呾-3-基)-2-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺—氯化氫（1/3）（步驟80.4）取代7-[(1
R,5
S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 3.13 (br s, 2H) 3.21 - 3.28 (m, 2) 4.11 (br s, 2H) 4.33 (br s, 1H) 4.39 (br s, 2H) 5.10 (br s, 1H) 5.65 (br d,
J= 9.48 Hz, 1H) 6.09 (br d,
J= 16.54 Hz, 1H) 6.24 - 6.39 (m, 1H) 7.03 (br s, 4H) 7.25 (br d,
J= 7.06 Hz, 2H) 7.45 (br s, 1H)。MS (ESI)
m/z: 481.2 [M+H]
+。
實例81
2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)氮呾-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺
步驟81.1
3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(丙-2-烯-1-基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯
向3-[(3-胺甲醯基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)(丙-2-烯-1-基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯（1 g，2.73 mmol，步驟J.6）於二氯甲烷（30 mL）中之溶液中添加吡啶（0.4 mL，5.46 mmol）、[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]硼酸（1.36 g，5.46 mmol，中間物I）、4Ǻ分子篩（100 mg）及乙酸銅(II)（540 mg，3.00 mmol）。在氧氣（15 psi）下在20℃下攪拌反應混合物12小時。將反應物用水淬滅且用乙酸乙酯（3×）萃取。合併有機相且用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液以獲得粗產物，藉由矽膠管柱層析（1:1石油醚/乙酸乙酯）純化該粗產物，以獲得標題化合物（1 g，51.4%）。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 1.36 (s, 9H) 3.73 - 3.85 (m, 2H) 3.89 - 4.07 (m, 4H) 4.24 - 4.36 (m, 1H) 5.09 - 5.25 (m, 2H) 5.74 - 5.88 (m, 1H) 7.11 (d,
J= 9.04 Hz, 2H) 7.15 - 7.24 (m, 1H) 7.35 - 7.45 (m, 1H) 7.54 (br d,
J= 9.04 Hz, 3H) 8.19 (s, 1H) 8.43 (s, 1H)。
步驟81.2
3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(2-側氧基乙基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯
向3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(丙-2-烯-1-基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯（1 g，1.75 mmol，步驟81.1）於四氫呋喃（10 mL）及水（5 mL）中之溶液中添加4-甲基
啉N-氧化物（0.4 g，3.51 mmol）及四氧化鋨（0.4 g，1.57 mmol）。在25℃下攪拌反應混合物12小時。藉由添加含亞硫酸氫鈉（1.8g，17.53 mmol）之水（10 mL）淬滅反應物且在25℃下攪拌所得溶液10分鐘。用乙酸乙酯（3×20 mL）萃取混合物。合併之有機相經合併，用鹽水（15 mL）洗滌，經Na
2SO
4乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，以獲得粗二醇。向粗二醇（1 g）於丙酮（10 mL）中之溶液中添加過碘酸鈉（0.7 g，3.31 mmol）於水（1 mL）中之溶液，且在25℃下攪拌反應混合物2小時。將混合物用水淬滅且用乙酸乙酯（3×）萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，以獲得標題化合物（1 g，84%）。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 1.36 (br s, 9H) 3.83 (br s, 2H) 3.94 - 4.12 (m, 3H) 4.27 (br s, 1H) 4.45 - 4.62 (m, 1H) 7.01 - 7.24 (m, 3H) 7.34 - 7.46 (m, 1H) 7.54 (br d,
J= 7.06 Hz, 3H) 8.19 (br s, 1H) 8.43 (br s, 1H) 9.64 (s, 1H)。
步驟81.3
3-{3-胺甲醯基-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-2,4,5,6-四氫-7
H-吡唑并[3,4-b]吡
-7-基}氮呾-1-甲酸三級丁酯
向3-[{5-胺甲醯基-1-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-硝基-1H-吡唑-3-基}(2-側氧基乙基)胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯（1 g，1.39 mmol，步驟81.2）於四氫呋喃（10 mL）中之溶液中添加銠/碳（2 g，1.944 mmol）。在氫氣（15 psi）下在25℃下攪拌反應混合物12小時。反應混合物經過濾且在減壓下濃縮，以獲得標題化合物（140 mg，19.0%）。MS (ESI)
m/z:
527.4 [M+H]
+。
步驟81.4
7-(氮呾-3-基)-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺—氯化氫（1/3）
向3-{3-胺甲醯基-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-2,4,5,6-四氫-7
H-吡唑并[3,4-b]吡
-7-基}氮呾-1-甲酸三級丁酯（140 mg，0.266 mmol，步驟81.3）於乙酸乙酯（2 mL）中之溶液中添加含4 N HCl之乙酸乙酯（2 mL）。在25℃下攪拌反應混合物0.5小時。在減壓下濃縮混合物，以獲得標題化合物（100 mg，44.1%）。MS (ESI)
m/z:
427.4 [M+H]
+。
步驟81.5
2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)氮呾-3-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺
向丙烯酸（20.2 mg，0.28 mmol）於二氯甲烷（1 mL）中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺（0.12 mL，0.70 mmol）及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物（112 mg，0.35 mmol）。在0℃下攪拌混合物1小時。向反應混合物中添加7-(氮呾-3-基)-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[3,4-b]吡
-3-甲醯胺—氯化氫（1/3）（100 mg，0.23 mmol，步驟81.4）及含N,N-二異丙基乙胺（0.12 mL，0.70 mmol）之二氯甲烷（1 mL）。在0℃下攪拌反應混合物0.5小時，用水淬滅且用乙酸乙酯（3×）萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液以獲得殘餘物，藉由製備型HPLC（歷時8.1分鐘25至55%乙腈/10 mM碳酸氫銨，歷時0.1分鐘55至100%，接著100%保持6分鐘；管柱：Waters Xbridge BEH C18 100×25 mm×5 µm粒度；流動速率：25毫升/分鐘；偵測波長：220 nm及254 nm）純化該殘餘物，以獲得標題化合物（22 mg，19.53%）。
1H NMR (400 MHz，甲醇-
d 4) δ ppm 3.23 (br dd,
J= 9.37, 4.52 Hz, 2H) 3.44 (br s, 2H) 4.19 - 4.43 (m, 3H) 4.46 - 4.53 (m, 1H) 4.54 - 4.58 (m, 1H) 5.72 (br d,
J= 10.14 Hz, 1H) 6.17 - 6.28 (m, 1H) 6.30 - 6.42 (m, 1H) 6.90 - 7.04 (m, 3H) 7.09 - 7.24 (m, 2H) 7.29 (br d,
J= 8.60 Hz, 2H)。MS (ESI)
m/z: 481.2 [M+H]
+。
實例82
(7R)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；及
實例83
(7S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
藉由製備型HPLC分離外消旋體2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（實例53），以獲得實例83。MS (ESI)
m/
z: 499.2 [M+H]
+，及實例82。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) 7.52 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 4H), 6.10 (d,
J= 16.9 Hz, 1H), 5.67 (d,
J= 10.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.23 (dd,
J= 11.4, 8.7 Hz, 1H), 3.10 (dd,
J= 10.5, 6.3 Hz, 1H), 2.00 (d,
J= 9.7 Hz, 1H), 1.70 (s, 1H)。MS (ESI)
m/
z: 499.3 [M+H]
+。
實例84
7-[4-羥基-1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟84.1
7-[1-(三級丁氧基羰基)-4-羥基哌啶-4-基]-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
向7-[1-(三級丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（0.812 g，1.50 mmol，中間物P）於異丙醇（5 mL）及二氯甲烷（1 mL）中之溶液中添加苯基矽烷（0.650 g，6.01 mmol）及參(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮基)錳(III)（0.272 g，0.451 mmol）。在環境溫度下在氧氣氛圍下攪拌混合物30分鐘。將反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯（2×10 mL）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析（0%至100%乙酸乙酯/庚烷）純化粗殘餘物，以獲得標題化合物（0.669 g，80%）。MS (ESI)
m/z: 559.3 [M+H]
+。
步驟84.2
7-[1-(三級丁氧基羰基)-4-羥基哌啶-4-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
向7-[1-(三級丁氧基羰基)-4-羥基哌啶-4-基]-2-(4-苯氧基苯基)-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（0.195 g，0.349 mmol，步驟84.1）於甲醇（2 mL）及四氫呋喃（2 mL）中之溶液中添加10% Pd(OH)
2/C（0.200 g，0.349 mmol）。在50℃下在氫氣氛圍（60 Psi）下攪拌混合物。20小時之後，所得溶液經由矽藻土過濾，且在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析（0%至100%乙酸乙酯/庚烷）純化粗殘餘物，以獲得標題化合物（0.114 g，58%）。MS (ESI)
m/z: 563.3 [M+H]
+。
步驟84.3
4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯
步驟84.3係根據步驟66.2，用7-[1-(三級丁氧基羰基)-4-羥基哌啶-4-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯 （步驟84.2）取代7-[外消旋-(3a
R,6a
S)-5-(三級丁氧基羰基)六氫吡咯并[3,4-
c]吡咯-2(1
H)-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。MS (ESI)
m/z: 534.3 [M+H]
+。
步驟84.4
7-(4-羥基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟84.4係根據步驟66.3，用4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯 （步驟84.3）取代外消旋-(3a
R,6a
S)-5-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]六氫吡咯并[3,4-
c]吡咯-2(1
H)-甲酸酯來製備。
步驟84.5
7-[4-羥基-1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟84.5係根據步驟66.4，用7-(4-羥基哌啶4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟84.4）取代7-[外消旋-(3a
R,6a
S)-六氫吡咯并[3,4-
c]吡咯-2(1
H)-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺—氯化氫（1/1）來製備。
1H NMR (500 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.11 - 7.01 (m, 4H), 6.51 (dd,
J= 10.3, 10.7 Hz, 1H), 6.25 (dd,
J= 10.7, 7.8 Hz, 1H), 5.59 - 5.64 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 3.37 - 3.32 (m, 2H), 3.07 (t,
J= 8.4 Hz, 2H), 3.02 - 2.99 (m, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 3H), 1.76 (dd,
J= 11.2, 11.2 Hz, 1H), 1.67 - 1.48 (m, 2H)。MS (ESI)
m/z: 488.2 [M+H]
+。
實例85
(7R)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟85.1
(7R)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟85.1係根據步驟100.1，用{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}硼酸取代{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}硼酸來製備，以獲得標題化合物。MS (ESI)
m/z: 717.3 [M+H]
+。
步驟85.2
(7R)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟85.2係根據步驟100.2，用(7R)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（步驟85.1）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸酯來製備，以獲得標題化合物。MS (ESI)
m/z: 688.6 [M+H]
+。
步驟85.3
(7R)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟85.3係根據步驟100.3，用(7R)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟85.2）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備，以獲得標題化合物。MS (ESI)
m/z: 503.5 [M+H]
+。
步驟85.4
(7R)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟85.4係根據步驟100.4，用(7R)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟85.3）取代(7S)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備，以獲得標題化合物。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.41 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 7.36 (d,
J= 8.9 Hz, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 7.09 (d,
J= 8.9 Hz, 2H), 6.78 (dd,
J= 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.09 (dd,
J= 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.66 (dd,
J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.65 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 3.60 - 3.44 (m, 4H), 3.25 (d,
J= 8.9 Hz, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.72 - 2.55 (m, 4H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z: 557.2 [M+H]
+。
實例86
(7R)-2-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟86.1
(7R)-2-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟86.1係根據步驟100.1，用[4-(2-甲基苯氧基)苯基]硼酸取代{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}硼酸來製備，以獲得標題化合物。MS (ESI)
m/z: 647.5 [M+H]
+。
步驟86.2
(7R)-2-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟86.2係根據步驟100.2，用(7R)-2-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（步驟86.1）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備，以獲得標題化合物。MS (ESI)
m/z: 618.3 [M+H]
+。
步驟86.3
(7R)-2-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟86.3係根據步驟100.3，用(7R)-2-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟86.2）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。MS (ESI)
m/z: 433.3 [M+H]
+。
步驟86.4
(7R)-2-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟86.4係根據步驟100.4，用(7R)-2-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟86.3）取代(7S)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備，以獲得標題化合物。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.34 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.29 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.13 (dd,
J= 7.3, 7.3 Hz, 1H), 6.97 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.91 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 6.77 (dd,
J= 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.09 (dd,
J= 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.65 (dd,
J= 10.4, 2.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.65 - 3.62 (m, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 4H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z: 487.2 [M+H]
+。
實例87
(7R)-2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟87.1
(7R)-2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟87.1係根據步驟100.1，用[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]硼酸 取代{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}硼酸來製備。MS (ESI)
m/z: 663.4 [M+H]
+。
步驟87.2
(7R)-2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟87.2係根據步驟100.2，用(7R)-2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（步驟87.1）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。MS (ESI)
m/z: 634.5 [M+H]
+。
步驟87.3
(7R)-2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟87.3係根據步驟100.3，用(7R)-2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟87.2）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。MS (ESI)
m/z: 449.3 [M+H]
+。
步驟87.4
(7R)-2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟87.4係根據步驟100.4，用(7R)-2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟87.3）取代(7S)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.29 (d,
J= 8.9 Hz, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 4H), 6.94 (d,
J= 8.9 Hz, 2H), 6.77 (dd,
J= 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.09 (dd,
J= 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.65 (dd,
J= 10.4, 2.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (t,
J= 5.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.43 (m, 4H), 3.26 - 3.22 (m, 1H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 2.71 - 2.54 (m, 4H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z: 503.2 [M+H]
+。
實例88
(7R)-2-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟88.1
(7R)-2-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟88.1係根據步驟100.1，用[4-(3-甲基苯氧基)苯基]硼酸取代{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}硼酸來製備。MS (ESI)
m/z: 647.4 [M+H]
+。
步驟88.2
(7R)-2-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟88.2係根據步驟100.2，用(7R)-2-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（步驟88.1）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。MS (ESI)
m/z: 618.5 [M+H]
+。
步驟88.3
(7R)-2-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟88.3係根據步驟100.3，用(7R)-2-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟88.2）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。MS(ESI)
m/z: 433.3 [M+H]
+。
步驟88.4
(7R)-2-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟88.4係根據步驟100.4，用(7R)-2-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟88.3）取代(7S)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.25 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 6.95 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.82 (dd,
J= 7.9, 2.4 Hz, 1H), 6.75 (dd,
J= 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.06 (dd,
J= 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.63 (dd,
J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 4H), 3.12 - 3.06 (m, 2H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.06 - 2.02 (m, 1H), 1.73 - 1.68 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z: 487.2 [M+H]
+。
實例89
(7R)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟89.1
(7R)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟89.1係根據步驟100.1，用{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}硼酸取代{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}硼酸來製備。MS (ESI)
m/z: 717.5 [M+H]
+。
步驟89.2
(7R)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟89.2係根據步驟100.2，用(7R)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯 （步驟89.1）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。MS (ESI)
m/z: 688.5 [M+H]
+。
步驟89.3
(7R)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟89.3係根據步驟100.3，用(7R)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺 （步驟89.2）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。MS (ESI)
m/z: 503.3 [M+H]
+。
步驟89.4
(7R)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟89.4係根據步驟100.4，用(7R)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟89.3）取代(7S)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.37 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 7.13 (d,
J= 8.9 Hz, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.78 (dd,
J= 16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.09 (dd,
J= 16.6, 2.4 Hz, 1H), 5.66 (dd,
J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 4H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z: 557.2 [M+H]
+。
實例90
(7R)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟90.1
(7R)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟90.1係根據步驟100.1，用(7R)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯 （中間物R）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。MS (ESI)
m/z: 717.5 [M+H]
+。
步驟90.2
(7R)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟90.2係根據步驟100.2，用(7R)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯 （步驟90.1）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。MS (ESI)
m/z: 688.7 [M+H]
+。
步驟90.3
(7R)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟90.3係根據步驟100.3，用(7R)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟90.2）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。MS (ESI)
m/z: 503.6 [M+H]
+。
步驟90.4
(7R)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟90.4係根據步驟100.4，用(7R)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺 （步驟90.3）取代(7S)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.43 (ddd,
J= 8.2, 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.19 (dd,
J= 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 6.77 (dd,
J= 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.09 (dd,
J= 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.65 (dd,
J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.65 (dd,
J= 5.4, 5.4 Hz, 1H), 3.55 - 2.99 (m, 2H), 3.25 (d,
J= 10.5 Hz, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.69 - 2.48 (m, 4H), 2.08 (ddd,
J= 13.2, 8.4, 4.2 Hz, 1H), 1.74 (ddd,
J= 13.2, 7.6, 3.9 Hz, 1H)。MS (ESI)
m/z: 557.6 [M+H]
+。
實例91
(7R)-2-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟91.1
(7R)-2-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟91.1係根據步驟100.1，用[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]硼酸取代{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}硼酸來製備。MS (ESI)
m/z: 663.0 [M+H]
+。
步驟91.2
(7R)-2-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟91.2係根據步驟100.2，用(7R)-2-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（步驟91.1）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。MS (ESI)
m/z: 634.2 [M+H]
+。
步驟91.3
(7R)-2-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟91.3係根據步驟100.3，用(7R)-2-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺 （步驟91.2）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。MS (ESI)
m/z: 449.1 [M+H]
+。
步驟91.4
(7R)-2-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟91.4係根據步驟100.4，用(7R)-2-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺 （步驟91.3）取代(7S)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.33 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.04 (d,
J= 8.9 Hz, 2H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.76 - 6.73 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.61 - 6.58 (m, 1H), 6.09 (dd,
J= 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.65 (dd,
J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.66 - 3.63 (m, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 4H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 3.14 - 3.10 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.77 - 1.71 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z: 503.2 [M+H]
+。
實例92
(7R)-2-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟92.1
(7R)-2-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟92.1係根據步驟100.1，用[4-(4-甲基苯氧基)苯基]硼酸取代{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}硼酸來製備。MS (ESI)
m/z: 647.2 [M+H]
+。
步驟92.2
(7R)-2-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟92.2係根據步驟100.2，用(7R)-2-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯 （步驟92.1）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。MS (ESI)
m/z: 618.8 [M+H]
+。
步驟92.3
(7R)-2-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟92.3係根據步驟100.3，用(7R)-2-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟92.2）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。MS (ESI)
m/z: 433.1 [M+H]
+。
步驟92.4
(7R)-2-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟92.4係根據步驟100.4，用(7R)-2-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺 （步驟92.3）取代(7S)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.22 (d,
J= 8.2 Hz, 2H), 7.01 - 6.95 (m, 4H), 6.77 (dd,
J= 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.09 (dd,
J= 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.65 (dd,
J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.58 - 3.42 (m, 4H), 3.26 - 3.07 (m, 2H), 2.71 - 2.55 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z: 487.2 [M+H]
+。
實例93
(7R)-2-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟93.1
(7R)-2-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟93.1係根據步驟100.1，用[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]硼酸取代{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}硼酸來製備。MS (ESI)
m/z: 663.3 [M+H]
+。
步驟93.2
(7R)-2-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟93.2係根據步驟100.2，用(7R)-2-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（步驟93.1）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。MS (ESI)
m/z: 634.7 [M+H]
+。
步驟93.3
(7R)-2-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟93.3係根據步驟100.3，用(7R)-2-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺 （步驟93.2）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。MS (ESI)
m/z: 449.5 [M+H]
+。
步驟93.4
(7R)-2-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟93.4係根據步驟100.4，用(7R)-2-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺 （步驟93.3）取代(7S)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.31 - 7.29 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.09 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.84 (d,
J= 8.9 Hz, 2H), 6.77 (dd,
J= 16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.08 (dd,
J= 16.7, 2.2 Hz, 1H), 5.65 (dd,
J= 10.5, 2.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (t,
J= 5.0 Hz, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 4H), 3.24 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 3.13 - 3.07 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 4H), 2.10 - 2.03 (m,
J= 5.0 Hz, 1H), 1.76 - 1.68 (m,
J= 5.5 Hz, 1H)。MS (ESI)
m/z: 503.1 [M+H]
+。
實例94
(7S)-2-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟94.1
(7S)-2-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟94.1係根據步驟100.1，用[4-(2-甲基苯氧基)苯基]硼酸取代{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}硼酸來製備。MS (ESI)
m/z: 647.5 [M+H]
+。
步驟94.2
(7S)-2-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟94.2係根據步驟100.2，用(7S)-2-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯 （步驟94.1）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。MS (ESI)
m/z: 618.4 [M+H]
+。
步驟94.3
(7S)-2-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟94.3係根據步驟100.3，用(7S)-2-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺 （步驟94.2）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。MS (ESI)
m/z: 433.4 [M+H]
+。
步驟94.4
(7S)-2-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟94.4係根據步驟100.4，用(7S)-2-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺 （步驟94.3）取代(7S)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.34 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.25 (dd,
J= 10.8, 4.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.97 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 6.77 (dd,
J= 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.09 (dd,
J= 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.65 (dd,
J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.64 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 3.59 - 3.44 (m, 4H), 3.24 (d,
J= 9.3 Hz, 1H), 3.11 (dd,
J= 11.9, 5.6 Hz, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.08 (ddd,
J= 13.9, 9.4, 5.1 Hz, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z: 487.4 [M+H]
+。
實例95
(7S)-2-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟95.1
(7S)-2-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟95.1係根據步驟100.1，用[4-(3-甲基苯氧基)苯基]硼酸取代{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}硼酸來製備。MS (ESI)
m/z: 647.4 [M+H]
+。
步驟95.2
(7S)-2-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟95.2係根據步驟100.2，用(7S)-2-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（步驟95.1）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。MS (ESI)
m/z: 618.3 [M+H]
+。
步驟95.3
(7S)-2-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟95.3係根據步驟100.3，用(7S)-2-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺 （步驟95.2）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。MS (ESI)
m/z: 433.4 [M+H]
+。
步驟95.4
(7S)-2-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟95.4係根據步驟100.4，用(7S)-2-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺 （步驟95.3）取代(7S)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.28 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.98 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.78 (dd,
J= 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.09 (dd,
J= 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.65 (dd,
J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.64 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 3.50 (ddd,
J= 22.0, 14.1, 3.0 Hz, 4H), 3.25 (d,
J= 9.9 Hz, 1H), 3.11 (dd,
J= 11.3, 4.1 Hz, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.74 (4d,
J= 10.1, 4.7, 4.7 Hz, 1H)。MS (ESI)
m/z: 487.3 [M+H]
+。
實例96
(7S)-2-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟96.1
(7S)-2-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟96.1係根據步驟100.1，用[4-(4-甲基苯氧基)苯基]硼酸取代{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}硼酸來製備。MS (ESI)
m/z: 647.5 [M+H]
+。
步驟96.2
(7S)-2-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟96.2係根據步驟100.2，用(7S)-2-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（步驟96.1）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。MS (ESI)
m/z: 618.2 [M+H]
+。
步驟96.3
(7S)-2-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟96.3係根據步驟100.3，用(7S)-2-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺 （步驟96.2）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。MS (ESI)
m/z: 433.1 [M+H]
+。
步驟96.4
(7S)-2-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟96.4係根據步驟100.4，用(7S)-2-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺 （步驟96.3）取代(7S)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.22 (d,
J= 8.1 Hz, 2H), 7.05 - 6.92 (m, 4H), 6.77 (dd,
J= 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.09 (dd,
J= 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.65 (dd,
J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.53 (s, 4H), 3.26 (s, 1H), 3.13 - 3.08 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.73 (dd,
J= 9.3, 6.2 Hz, 1H)。MS (ESI)
m/z: 487.3 [M+H]
+。
實例97
(7S)-2-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟97.1
(7S)-2-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟97.1係根據步驟100.1，用[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]硼酸取代{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}硼酸來製備。MS (ESI)
m/z: 663.2 [M+H]
+。
步驟97.2
(7S)-2-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟97.2係根據步驟100.2，用(7S)-2-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯 （步驟97.1）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。MS (ESI)
m/z: 634.5 [M+H]
+。
步驟97.3
(7S)-2-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟97.3係根據步驟100.3，用(7S)-2-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺 （步驟97.2）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。MS (ESI)
m/z: 449.1 [M+H]
+。
步驟97.4
(7S)-2-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟97.4係根據步驟100.4，用(7S)-2-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺 （步驟97.3）取代(7S)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.35 - 7.13 (m, 4H), 7.09 (dd,
J= 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 2H), 6.79 - 6.69 (m, 1H), 6.08 (dd,
J= 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.65 (dd,
J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 4H), 3.24 (d,
J= 10.9 Hz, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.69 - 2.51 (m, 4H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z: 503.3 [M+H]
+。
實例98
(7S)-2-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟98.1
(7S)-2-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟98.1係根據步驟100.1，用[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]硼酸取代{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}硼酸來製備。MS (ESI)
m/z: 663.3 [M+H]
+。
步驟98.2
(7S)-2-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟98.2係根據步驟100.2，用(7S)-2-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯 （步驟98.1）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。MS (ESI)
m/z: 634.5 [M+H]
+。
步驟98.3
(7S)-2-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟98.3係根據步驟100.3，用(7S)-2-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟98.2）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。MS (ESI)
m/z: 449.4 [M+H]
+。
步驟98.4
(7S)-2-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟98.4係根據步驟100.4，用(7S)-2-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺 （步驟98.3）取代(7S)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.29 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 6.81 - 6.72 (m, 2H), 6.64 (t,
J= 2.3 Hz, 1H), 6.60 (ddd,
J= 8.1, 2.3, 0.7 Hz, 1H), 6.09 (dd,
J= 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.65 (dd,
J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.65 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 3.52 (t,
J= 21.2 Hz, 4H), 3.37 - 3.24 (m, 4H), 3.12 (s, 1H), 2.68 - 2.48 (m, 4H), 2.08 (dd,
J= 6.7, 4.6 Hz, 1H), 1.74 (dd,
J= 8.8, 5.6 Hz, 1H)。MS (ESI)
m/z: 503.3 [M+H]
+。
實例99
(7S)-2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟99.1
(7S)-2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟99.1係根據步驟100.1，用[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]硼酸取代{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}硼酸來製備。MS (ESI)
m/z: 663.2 [M+H]
+。
步驟99.2
(7S)-2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟99.2係根據步驟100.2，用(7S)-2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（步驟99.1）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。MS (ESI)
m/z: 634.7 [M+H]
+。
步驟99.3
(7S)-2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟99.3係根據步驟100.3，用(7S)-2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟99.2）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。MS (ESI)
m/z: 449.5 [M+H]
+。
步驟99.4
(7S)-2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟99.4係根據步驟100.4，用(7S)-2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7-(哌
-1-基)-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟99.3）取代(7S)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 7.02 - 6.89 (m, 4H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 6.09 (dd,
J= 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.65 (dd,
J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.65 - 3.62 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.23 (s, 1H), 3.11 (dd,
J= 11.3, 5.9 Hz, 1H), 2.68 - 2.49 (m, 4H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z: 503.4 [M+H]
+。
實例100
(7S)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟100.1
(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
在環境溫度下向(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（1.2 g，2.58 mmol，中間物L）於二氯甲烷（50 mL）中之溶液中添加{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}硼酸（1.16 g，3.88 mmol）、Cu(OC(O)CH
3)
2（258 mg，1.42 mmol）及吡啶（1.05 mL，12.9 mmol）。在O
2氛圍下攪拌反應混合物15小時。反應物用氫氧化銨稀釋且經矽藻土過濾。用二氯甲烷（3×）萃取濾液。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析（0%至70%乙酸乙酯/庚烷）純化粗殘餘物，以獲得標題化合物（1.13 g，61%）。MS (ESI)
m/z: 717.2 [M+H]
+。
步驟100.2
(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
在環境溫度下向(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（1.10 g，1.54 mmol，步驟100.1）於甲醇（30 mL）中之溶液中添加含NaOH（614 mg，15.4 mmol）之水（1 mL）。將反應混合物加熱至40℃且攪拌16小時。將反應混合物冷卻至0℃且添加4 M HCl水溶液直至達成pH 6。用二氯甲烷（3×100 mL）萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得殘餘物（966 mg）。在環境溫度下向殘餘物（910 mg)於二氯甲烷（30 mL）中之溶液中添加3-氧化六氟磷酸(1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡錠（754 mg，1.982 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（1.15 mL，6.61 mmol）及鹽酸氨（141 mg，2.64 mmol），且攪拌所得混合物30分鐘。將反應混合物用水稀釋，且用二氯甲烷（3×）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析（0%至100%乙酸乙酯/庚烷）純化粗殘餘物，以獲得標題化合物（905 mg，85%）。MS (ESI)
m/z: 688.6 [M+H]
+。
步驟100.3
(7S)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
在環境溫度下向(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（810 mg，1.18 mmol，步驟100.2）於四氫呋喃（30 mL）中之溶液中添加4-溴苯硫酚（334 mg，1.767 mmol）及Cs
2CO
3（959 mg，2.94 mmol）且攪拌反應混合物1小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯（3×）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析（0%至100%乙酸乙酯/庚烷）純化粗殘餘物，以獲得標題化合物（330 mg，56%）。MS (ESI)
m/z: 503.5 [M+H]
+。
步驟100.4
(7S)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
在環境溫度下向丙烯酸（43.0 mg，0.597 mmol）、3-氧化六氟磷酸(1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡錠（341 mg，0.896 mmol）及N,N-二異丙基乙胺（386 mg，2.99 mmol）於二氯甲烷（30 mL）中之溶液中添加(7S)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（300 mg，0.597 mmol，步驟100.3）且攪拌反應混合物10分鐘。將反應混合物用水稀釋，且用二氯甲烷（3×）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC（20%至100%乙腈/0.1% HCO
2H）管柱純化粗殘餘物，以獲得標題化合物（94.5 mg，28%）。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.43 (ddd,
J= 8.2, 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.19 (dd,
J= 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 6.77 (dd,
J= 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.09 (dd,
J= 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.65 (dd,
J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.65 (dd,
J= 5.4, 5.4 Hz, 1H), 3.55 - 2.99 (m, 2H), 3.25 (d,
J= 10.5 Hz, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.64 (ddd,
J= 12.7, 12.7, 10.4 Hz, 4H), 2.08 (ddd,
J= 13.2, 8.4, 4.2 Hz, 1H), 1.74 (ddd,
J= 13.2, 7.6, 3.9 Hz, 1H)。MS (ESI)
m/z: 557.6 [M+H]
+。
實例101
(7S)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟101.1
(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟101.1係根據步驟100.1，用{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}硼酸取代{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}硼酸來製備。MS (ESI)
m/z: 717.3 [M+H]
+。
步驟101.2
(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟101.2係根據步驟100.2，用(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯 （步驟101.1）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。MS (ESI)
m/z: 688.6 [M+H]
+。
步驟101.3
(7S)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟101.3係根據步驟100.3，用(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟101.2）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。MS (ESI)
m/z: 503.5 [M+H]
+。
步驟101.4
(7S)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟101.4係根據步驟100.4，用(7S)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺（步驟101.3）取代(7S)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.53 (dd,
J= 10.8, 6.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 3H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 6.78 (dd,
J= 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.09 (dd,
J= 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.66 (dd,
J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.66 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 3.55- 3.45 (m, 4H), 3.26 (s, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 4H), 2.08 (dt,
J= 10.6, 6.4 Hz, 1H), 1.74 (ddd,
J= 13.4, 7.9, 4.0 Hz, 1H)。MS (ESI)
m/z: 557.3 [M+H]
+。
實例102
(7S)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟102.1
(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟102.1係根據步驟100.1，用{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}硼酸取代{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}硼酸來製備。MS (ESI)
m/z: 717.4 [M+H]
+。
步驟102.2
(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟102.2係根據步驟100.2，用(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯（步驟102.1）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯來製備。MS (ESI)
m/z: 688.4 [M+H]
+。
步驟102.3
(7S)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟102.3係根據步驟100.3，用(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺 （步驟102.2）取代(7S)-7-[4-(2-硝基苯-1-磺醯基)哌
-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。MS (ESI)
m/z: 503.2 [M+H]
+。
步驟102.4
(7S)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌
-1-基]-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟102.4係根據步驟100.4，用(7S)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺 （步驟102.3）取代(7S)-7-(哌
-1-基)-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2
H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ ppm 7.41 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 7.36 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 7.09 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 6.78 (dd,
J= 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.09 (dd,
J= 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.66 (dd,
J= 10.4, 2.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.65 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 4H), 3.25 (d,
J= 8.9 Hz, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 4H), 2.07 (d,
J= 3.9 Hz, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z: 557.3 [M+H]
+。
測定生物活性
BTK 及其他激酶 - 化合物篩選
除非另外指示，否則激酶活性係使用電泳遷移率變化分析（MSA）活體外量測的。量測藉由BTK及其他激酶對肽受質之磷酸化。激酶反應物以25微升/孔之總體積裝配於384孔盤中。將以下各者添加至每一孔中：化合物緩衝液（或對照物）；酶緩衝液；及受質緩衝液，如下文進一步描述。
具體言之，添加以下各者：（1）化合物緩衝液或對照物：5 μL的5×化合物緩衝液[（5×化合物緩衝液，包括：1×主緩衝液、含× µM測試化合物之5%二甲亞碸；（2×主緩衝液，包括：200 mM HEPES，pH 7.5，0.2% BSA及0.02% Triton X-100）]；以及（2）酶緩衝液：10 μL的2.5×酶緩衝液（1×主緩衝液、12.5 mM MgCl
2、2.5 mM DTT、25 µM原釩酸鈉、25 µM β-甘油磷酸鹽及1.25 nM BTK酶-或其他激酶）。（BTK酶Nanosyn-293HEK，WT，購自加尼福尼亞州聖克拉拉（Santa Clara, CA）的Nanosyn）。酶及化合物/抑制劑可經預培育。另外，添加以下各者：（3）受質緩衝液：10 µL的2.5×受質緩衝液（1×主緩衝液、50 µM ATP及2.5 µM肽受質（如表3中所描述；FAM為羧基螢光素）。受質及ATP濃度視所測試之激酶而變化。將各培養盤在25℃下培育3小時（培育時間視所測試之激酶而變化）。藉由將以下物質添加至每孔中來終止反應：45 μL的1.55×終止緩衝液（1×主緩衝液及31 mM EDTA）。最終反應混合物如下：100 mM HEPES，pH 7.5；0.1% BSA；0.01% Triton X-100；1 mM DTT；5 mM MgCl
2；10 µM原釩酸鈉；10 µM β-甘油磷酸鹽；50 µM ATP；1%二甲亞碸（來自化合物）；1 µM（來自表3之肽受質）；及0.5 nM BTK-酶（或其他激酶/受質）。
實例50、51、62及63之激酶活性係使用以下電泳遷移率變化分析（MSA）活體外量測的。激酶反應物以20微升之總體積裝配於384孔盤中。使用Echo®液體分配儀器（Labcyte, Indianapolis, IN）將20 nL含測試化合物或對照物之100%二甲亞碸點樣至每一孔中。向每一孔中添加：12 μL含1.67×全長BTK酶之主緩衝液（主緩衝液組分：20 mM HEPES pH 7.4、10 mM MgCl
2、1 mM DTT、0.1 mM原釩酸鈉、10 mM β-甘油磷酸鹽及0.0075 % w/v Triton x-100）。全長BTK酶為6His-Flag-(TEV)-S[BTK(hu) (2-659)] *BEV, pFastBac*。[應注意：此為所表現之BTK構築體自N端至C端之準確胺基酸序列之描述：6Histidines、Flag標籤序列、TEV裂解位點、絲胺酸、人類BTK殘基2-659；及BEV=桿狀病毒表現，pFastBac為所使用之表現載體]。
酶及化合物/抑制劑視情況經預培育。向每一孔中添加：8 µL含2.5× ATP及受質之1×主緩衝液（如上文所描述之1×主緩衝液）。將培養盤在室溫下培育3小時。藉由將30 μL 1.67×終止緩衝液（終止緩衝液組分：10 mMEDTA/水）添加至每一孔中來終止反應。最終反應混合物如下： 20 mM HEPES，pH 7.4；0.0075 % Triton X-100；1 mM DTT；10 mM MgCl
2；0.1 mM原釩酸鈉；10 mM β-甘油磷酸鹽；0.1%二甲亞碸（來自化合物）；1 mM ATP；1 µM（OG488-SEQ ID NO.2-NH
2）肽受質；以及0.6 nM BTK酶。OG488為俄勒岡綠（Oregon Green）染料，其與肽受質結合。針對其他激酶之分析基本上如上文所述進行，其中最終反應混合物中之ATP濃度及其對應受質之修改如表3中所示。表3中之激酶的激酶活性係在3小時培育時間下量測，除在MAP2K1及MAP2K2分析的情況下以外，藉由6 μM ATP進行ERK之預活化30分鐘，且接著在培育60分鐘之後進行在存在化合物的情況下之經活化ERK的偵測。
表3.其他激酶ATP濃度及對應受質
| 激酶 | ATP濃度（µM） | 肽受質 |
| TEC | 50 | SRCtide（FAM-SEQ ID NO: 1-NH 2） |
| BLK | 20 | SRCtide（FAM-SEQ ID NO: 1-NH 2） |
| EGFR | 5 | CSKtide (FAM-SEQ ID NO: 3-NH 2) |
| ERBB4 | 15 | SRCtide（FAM-SEQ ID NO: 1-NH 2） |
| TXK | 100 | SRCtide（FAM-SEQ ID NO: 1-NH 2） |
| BMX | 10 | SRCtide（FAM-SEQ ID NO: 1-NH 2） |
| MAP2K1 | 25 | ERKtide（FAM-SEQ ID NO: 4-NH 2） |
| MAP2K2 | 30 | ERKtide（FAM-SEQ ID NO: 4-NH 2） |
使用12通道LABCHIP
®3000微流偵測儀器（購自馬薩諸塞州沃爾瑟姆（Waltham, MA）的Caliper Life Sciences）分析經終止反應物。肽之酶促磷酸化引起淨電荷改變，從而能夠將產物與受質肽進行電泳分離。當受質與產物肽分離時，觀測到螢光之兩個峰。受質峰與產物峰之相對螢光強度的改變為所量測之參數，其反映酶活性。在存在抑制劑的情況下，產物與受質之間的比率改變。產物之信號減小，而受質之信號增大。使用HTS Well Analyzer軟體（購自馬薩諸塞州沃爾瑟姆的Caliper Life Sciences）分析毛細管電泳圖（RDA獲取檔案）。
表4.激酶分析受質序列
| SEQ ID NO: | 序列 |
| 1 | GEEPLYWSFPAKKK |
| 2 | GAQEEIYAAFFAKK |
| 3 | KKKKEEIYFFFG |
| 4 | IPTSPITTTYFFFKKK |
每一樣本中之活性經測定為產物與總和之比（PSR）：P/(S+P)，其中P為產物肽之峰高度，且S為受質肽之峰高度。對於每一化合物，量測不同濃度（相隔3×稀釋間隔之12種化合物濃度）下之酶活性。將陰性對照樣本（0%抑制，在不存在抑制劑的情況下）及陽性對照樣本(100%抑制，在存在20 mM EDTA的情況下）裝配於四種複製品中且用於計算每一抑制劑在每一濃度下之抑制%值。使用以下等式測定抑制百分比（Pinh）：Pinh ＝（PSR0%－PSRinh）/（PSR0%－PSR100%）*100，其中PSRinh為在存在抑制劑的情況下之產物總比率，PSR0%為在不存在抑制劑的情況下平均產物總比率且PSR100%為在100%抑制對照樣本中之平均產物總比率。
抑制劑之IC
50值藉由擬合抑制曲線之4參數S形劑量反應模型（Pinh對比抑制劑濃度）使用XLfit® 4軟體（購自馬薩諸塞州波士頓市（Boston, MA）的IDBS）測定。
表5.BTK分析活性
表6.其他激酶分析活性
全血化合物篩選 -BTK 之 Y223 位點之磷酸化
| 實例 | BTK IC 50 （ nM ） | 實例 | BTK IC 50 （ nM ） | 實例 | BTK IC 50 （ nM ） |
| 1 | 0.426 | 35 | 0.884 | 68 | 3.18 |
| 2 | 4.07 | 36 | 14.2 | 69 | 2.18 |
| 3 | 0.993 | 37 | 2.48 | 70 | 7.09 |
| 4 | 0.331 | 38 | 3.58 | 71 | 22.8 |
| 5 | 10.5 | 39 | 5.8 | 72 | 7.84 |
| 6 | 1.1 | 40 | 48.6 | 73 | 15.7 |
| 7 | 11.5 | 41 | 15.8 | 74 | 1.51 |
| 8 | 4.7 | 42 | 11.8 | 75 | 1.14 |
| 9 | 13.8 | 43 | 1.17 | 76 | 0.968 |
| 10 | 3.78 | 44 | 15.4 | 77 | 0.533 |
| 11 | 2.25 | 45 | 2.33 | 78 | 0.671 |
| 12 | 0.495 | 46 | 76.7 | 81 | 5.24 |
| 13 | 1.84 | 47 | 819 | 82 | 0.515 |
| 14 | 37.5 | 48 | 51.1 | 83 | 66.6 |
| 15 | 0.684 | 49 | 398 | 84 | 1.4 |
| 16 | 0.592 | 50 | 38.6 | 85 | 107 |
| 17 | 2.72 | 51 | 507 | 86 | 0.706 |
| 18 | 678 | 52 | 33.3 | 87 | 3.32 |
| 19 | 8.61 | 53 | 1.2 | 88 | 0.797 |
| 20 | 3.17 | 54 | 1.19 | 89 | 1.75 |
| 21 | 919 | 55 | 7.63 | 90 | 1.29 |
| 22 | 1.11 | 56 | 14.8 | 91 | 1.66 |
| 23 | 2.03 | 57 | 1.76 | 92 | 2.42 |
| 24 | 0.735 | 59 | 2.17 | 93 | 5.09 |
| 25 | 29.4 | 58 | 77.5 | 94 | 23.5 |
| 26 | 2.16 | 60 | 1.42 | 95 | 14.1 |
| 27 | 126 | 61 | 27.2 | 96 | 59.2 |
| 28 | 4.66 | 62 | 6.2 | 97 | 120 |
| 29 | 24.2 | 63 | 20.3 | 98 | 14.4 |
| 30 | 1.05 | 64 | 5.58 | 99 | 136 |
| 31 | 88.3 | 65 | 0.953 | 100 | 46.3 |
| 32 | 18.1 | 66 | 65.7 | 101 | 64.1 |
| 33 | 24.8 | 67 | 0.737 | 102 | ＞1000 |
| 34 | 12.5 |
| 酶 | 實例 6 IC 50 （ nM ） | 化合物 A IC 50 （ nM ） |
| BTK | 1.1 | 1 |
| BLK | 137 | 5.8 |
| ERBB4 | 757 | 57.5 |
| MAP2K1 | 41.3 | |
| TEC | 14.7 | 0.8 |
| TXK | 222 | 1.9 |
| EGFR | 844 | 200 |
| MAP2K2 | 7800 | 75 |
| BMX | 15.2 | 5 |
利用STEMCELL™ Technologies或ALLCELLS®將健康人類全血（WB）收集在鈉肝素化試管中。將全血儲存於環境溫度下以避免凝血。在3個獨立供體中測試每一化合物。化合物儲備溶液（10 mM）用於在適當體積的二甲亞碸（0.2%）中產生劑量滴定（8個濃度，起始濃度10 µM，1:4稀釋）。在5% CO
2氛圍下在37℃下的組織培養恆溫箱中將全血與化合物在96孔盤中一起培育2小時。全血在等體積的含有完全蛋白酶抑制劑錠劑、PhosSTOP
TM錠劑、原釩酸鈉及氟化鈉以及苯基甲磺醯基氟溶液的裂解緩衝液（馬薩諸塞州丹弗斯（Danvers, MA）的Cell Signaling Technology®）中裂解。接著將經裂解之全血冷凍在-80℃下隔夜。
BTK之Y223的磷酸化係使用MSD分析（馬里蘭州羅克維爾（Rockville, MD）的Meso Scale Diagnostics, LLC）來量測。在4℃下將解凍的裂解全血與捕獲抗體兔抗人類BTK（D3H5）（馬薩諸塞州丹弗斯的Cell Signaling Technology）一起培育隔夜。洗滌出未結合樣本之後，將偵測抗體生物素標記之兔抗pY223-BTK（D9T6H）（馬薩諸塞州丹弗斯的Cell SignalingTechnology®）添加至培養盤中。洗滌出未結合抗體之後，將SULFO-TAG抗生蛋白鏈菌素（馬里蘭州羅克維爾的Meso Scale Diagnostics，LLC）用於在Meso Sector S600（馬里蘭州羅克維爾的Meso Scale Diagnostics，LLC）上偵測。
使用來自Dotmatics之軟體測定EC
50值。下文說明例示性化合物之活性。
表7.全血分析活性
CYP3A4 誘導分析
| 實例 | WB BTK-pY223 EC 50 （ nM ） | 實例 | WB BTK-pY223 EC 50 （ nM ） | 實例 | WB BTK-pY223 EC 50 （ nM ） |
| 1 | 42.2 | 59 | 117 | 76 | 85.5 |
| 3 | 40.7 | 60 | 83.4 | 77 | 31.5 |
| 4 | 35.7 | 62 | 7.75 | 78 | 57.9 |
| 6 | 24.1 | 63 | 19.4 | 81 | 75.1 |
| 12 | 32.9 | 64 | 75 | 82 | 44.1 |
| 15 | 55.6 | 65 | 34.2 | 83 | 1730 |
| 16 | 18.3 | 66 | 1820 | 84 | 45.6 |
| 22 | 38.2 | 67 | 18.8 | 85 | 2030 |
| 24 | 92.9 | 68 | 96.2 | 86 | 315 |
| 30 | 45.3 | 69 | 29.2 | 87 | 162 |
| 35 | 128 | 70 | 239 | 88 | 225 |
| 43 | 62.5 | 71 | 279 | 89 | 525 |
| 44 | 158 | 72 | 21.7 | 90 | 933 |
| 53 | 71.8 | 73 | 255 | 91 | 399 |
| 54 | 76.7 | 74 | 56 | 92 | 608 |
| 57 | 85.9 | 75 | 61 | 93 | 400 |
藉由使用qPCR（定量聚合酶鏈反應）分析測定CYP 3A4 mRNA之表現量來活體外評估CYP
誘導。在第一天，將低溫保藏之人類肝細胞在經預熱之（37℃）解凍培養基（低溫保藏之肝細胞回收培養基，Gibco
TMCM 7000；賽默飛世爾科技（Thermo Fisher Scientific））中解凍，離心（1000 g，持續10分鐘）且再懸浮於平板培養基（Gibco
TMCM3000 - 補充有含pak血清之平板接種肝細胞之補充物的Williams Medium E；賽默飛世爾科技）中。細胞藉由使用血球計之錐蟲藍排除進行計數且調整至1.2×10
6個細胞/微升之細胞密度。隨後，將0.05 µL細胞懸浮液等分於96孔盤中之每個孔中，產生60,000個細胞/孔。在平板接種期間在北-南及東-西方向上搖晃培養盤。將接種細胞在濕潤的細胞培養培育箱中在37℃/5% CO
2下培育4至6小時。在此時間期間，將培育培養基（Gibco
TMCM4000，細胞維持補充包；賽默飛世爾科技）與適當的Geltrex™蛋白質濃度之Gibco
TMGeltrex™ （賽默飛世爾科技）混合。在回收之後，自細胞移除培養基且替換為新鮮製備之培育培養基。將細胞在細胞培養培育箱（37℃/5% CO
2）中培育隔夜。
次日，藉由將肝細胞維持補充包與Williams medium E組合來製備培育培養基。使培養基升溫至37℃。將1000×二甲亞碸化合物儲備液製備成所需濃度。將含10 mM化合物儲備液之二甲亞碸稀釋（1 µL至1 mL CM4000；最終濃度＝10 µM）。抽吸重疊培養基且將0.1 µL劑量溶液添加至所需經標記96孔盤中。將細胞返回至濕潤的培育箱隔夜(37℃/5% CO
2）。
第3天，使培育培養基升溫至37℃，且重複與第2天相同的化合物製備過程，亦即將1000×二甲亞碸化合物儲備液製備成所需濃度，在溫培育培養基中稀釋（1:1000）且將此新製培養基用於替換處理培養基。將細胞返回至濕潤的培育箱隔夜(37℃/5% CO
2）隔夜。
第4天，執行RNA分離。在RNA分離之前，使用presto藍色試劑評估細胞存活率。藉由將1.4 mL PrestoBlue
TM與12.6 mL培育培養基混合來製備10×稀釋之PrestoBlue
TM試劑（賽默飛世爾科技）。自細胞抽吸培養基，且添加100 µL細胞存活率培養基（10×稀釋之PrestoBlue
TM試劑）且培育17分鐘。藉由使用微量盤讀數器（Spark® 10M Tecan Life Sciences）量測吸光度來測定細胞存活率。在此量測之後，使用多通道吸引器及玻璃吸管抽吸培養基以自每孔徹底地抽吸。將培養盤儲存或立即用於mRNA分離。使用RNase清除所有表面。在環境溫度下培育之後，充分混合2×裂解緩衝液。藉由將0.125 µL 0.5 mM DTT與4.875 µL 2×裂解緩衝液混合來製備新鮮裂解緩衝液。接著藉由將5 µL稀釋緩衝液添加至2×裂解緩衝液且充分混合來製備含有DTT之1×裂解緩衝液。隨後，藉由將1×裂解緩衝液添加至每一樣本孔（96孔盤）中來製備細胞裂解物。將樣本在環境溫度下培育3至6分鐘同時搖動（350至400 rpm）以裂解細胞。藉由尖端刮擦細胞且將細胞裂解物（80 µL）轉移至mRNA Catcher PLUS™盤（賽默飛世爾科技）之每一孔中。將含有樣本之mRNA Catcher PLUS™培養盤用黏著塑膠膜盤蓋板覆蓋且在環境溫度下培育45至60分鐘以用於RNA雜交。
在雜交之後，自細胞抽吸裂解物。將洗滌緩衝液（來自mRNA Catcher PLUS™純化套組；W15，100 µL）添加至該等孔中，且將培養盤在環境溫度下培育1分鐘。使用反向吸移以避免產生氣泡。抽吸洗滌緩衝液且重複洗滌兩次，總計3次洗滌。在最終洗滌之後，充分抽吸所有剩餘洗滌緩衝液。
為了溶離，將溶離緩衝液（80 µL）添加至mRNA Catcher PLUS™培養盤之該等孔中。將培養盤用黏著塑膠膜覆蓋，在68℃下培育5分鐘，且立即使用具有加熱蓋之熱循環儀冷卻至4℃以避免冷凝。將溶離之mRNA自該等孔轉移至不含RNase之可密封微量滴定盤中且儲存於-80℃下直至使用。
mRNA分離之後，使用Taqman™反轉錄試劑（賽默飛世爾科技）執行反轉錄（RT）反應。藉由將2.5 µL 10× RT緩衝液、5.5 µL 25 mM MgCl
2、5 µLdeoxyNTP混合物、1.25 µL 50 mM無規六聚體、0.5 µL 2× RNAse抑制劑、0.625 µL multiscript RTase（50U/µL）及0.625 µL水混合來製備RT主混合物。將一等分試樣之RT混合物（16 µL）及一等分試樣之mRNA樣本（9 µL）添加至96孔盤之每一孔中。使用來自Applied Biosystems之SimpliAmp™ Thermal循環器PCR系統VIIA7在以下條件下進行反轉錄：區段1：25℃下保持10分鐘；區段2：45℃下保持45分鐘；區段3：95℃下保持5分鐘；以及區段4：保持在4℃下；其中每一區段1個循環。所使用之引子為針對CYP3A4之HS00604506_m1及針對hGAPDH之HS99999905_m1（對照，甘油醛-3-磷酸酯去氫酶）。
隨後，使用Applied Biosystems QuantStudio 7 Flex系統（加利福尼亞州福斯特城（Foster City, CA）的Applied Biosystem）執行Taqman™ qPCR。TaqMan™快速新型主混合物及基因表現分析引子及探針係購自Applied Biosystems。PCR反應混合物包含經稀釋cDNA（2 µL）及18 µL Taqman™ qPCR主混合物（10 µL TaqMan™快速新型主混合物、1 µL基因表現引子探針混合物、7 µL不含核酸酶之水)。qPCR熱循環條件為：區段1：50℃下保持2分鐘；區段2：95℃下保持20秒；區段3：在95℃下保持1秒，40個循環；以及區段4：在60℃下保持20秒，40個循環。
使用比較性定量即時聚合酶鏈反應（qPCR）測定藉由用化合物進行處理所引起之CYP同功型mRNA的倍數誘導。此方法使用計算基因表現之相對定量的比較性CT（ΔΔCT）方法。其指定對照平均值等於1且使用以下等式計算倍數變化：倍數變化＝2ΔΔCT，其中ΔCT為目標基因與參考基因之間的臨限循環差，且ΔΔCT＝ΔCT（經處理樣本）－ΔCT（媒劑）。亦將測試化合物之誘導潛能與原型人類CYP450誘導劑之誘導潛能進行比較，其中原型誘導劑之誘導效能表示為100%。所使用之原型誘導劑為針對CYP3A4之立複黴素（rifampicin）。
表8.CYP3A4誘導分析活性
化合物 6 之代謝中之酶參與
| 實例 / 化合物 | 結構 | CYP3A4 誘導倍數（ % ） |
| 6 |  | 0.9（-1.3） |
| 45 |  | 25.40 |
| 58 |  | 1.58 |
| 59 |  | 0.85 |
| 化合物 A |  | 14.6（125） |
在肝臟及重組酶系統中進行化合物6代謝中酶參與的評估。細胞色素P450（測試的所有CYP）對人類肝細胞懸浮液中之化合物6代謝之貢獻%為38.3%。在所測試之所有CYP（1A2、2B6、2C8、2C9、2D6及3A4）及所評估之含黃素單加氧酶（FMO）3中，CYP3A4經鑑別為主要貢獻酶。因此，在與人類肝細胞中之pan-CYP抑制劑混合液一起培育之後，發現CYP有助於化合物6之肝代謝的大致30%，而其他非CYP肝酶貢獻剩餘清除率（約70%）。
人類重組 CYP 及 FMO3 表型
使用重組人類CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4、及FMO3（來自康寧生命科學（Corning Life Sciences）之CYP及FMO3）評估化合物6之代謝中之CYP及FMO3之參與。培育在pH 7.4下之50 mM磷酸鉀緩衝液中含有0.5 µM化合物6、100 pmol/mL的每一CYP同功型或0.5 mg/mL FMO3同功型及1mM NADPH輔因子。所有培育在37℃下預溫熱10分鐘，隨後添加輔因子以開始反應。培育在37℃下進行60分鐘。在各時間點（0、5、10、20、30及60分鐘）取出培育中之一等分試樣的樣本且分配至含有3倍體積乙腈及胺磺丁脲作為內標之淬滅盤中。將樣本離心，且使用LC-MS/MS分析上清液。
人類肝細胞中之化學抑制
在用或不用阿紮莫林（azamulin）（基於CYP3A4機制之抑制劑）或1-胺基苯并***（ABT）/替尼酸（pan-CYP抑制劑療程）處理保持30分鐘之人類肝細胞懸浮液（約500,000個細胞/毫升）（來自BioIVT, Inc.之肝細胞）中評估CYP對化合物6之代謝的貢獻。將具有抑制劑之肝細胞懸浮液與2×阿紮莫林或1-ABT/替尼酸在Williams' media E中預培育，且接著添加至含2×化合物6之培養基中以分別得到最終濃度為2.5 µM阿紮莫林或0.5 mM 1-ABT/1.5 µM替尼酸及0.5 µM化合物6。
最終培育體積為25 µL。將樣本在384孔盤中在37℃及5% CO
2下培育且輕微搖動。在各時間點（0、15、30、60、120及240分鐘），用乙腈:MeOH（95:5，v:v）淬滅培育盤中之樣本，其中胺磺丁脲作為內標（淬滅比3:1）。將樣本離心，且使用LC-MS/MS分析上清液。
重組人類 CYP3A4 中之酶動力學分析
培育混合物在pH 7.4下之50 mM磷酸鉀緩衝液中含有不同濃度（0.8至60 µM）之rCYP3A4（60 pmol/mL，最終蛋白質濃度為0.48 mg/mL）及化合物6。5分鐘升溫時段之後，藉由添加10 mM NADPH溶液（1 mM最終濃度）引發反應且在37℃下培育。在每一時間點（0、5、10、20、30及45分鐘），取出等分試樣且分配至3倍體積之乙腈中，其中胺磺丁脲作為內標。將樣本離心，且藉由使用LC-MS/MS分析上清液。
分析方法
藉由使用LC-MS/MS監測受質消耗來分析重組CYP及FMO3表型中之受質消耗的定量、肝細胞之化學抑制及酶動力學分析。
rCYP 及肝細胞中之固有清除率
藉由整合層析圖上之母峰來測定化合物6在rCYP及肝細胞中之固有清除率且藉由比較隨時間推移之母峰面積損失來量測受質消耗程度。消除速率常數（
k ，剩餘母體對比培育時間之轉化%：
y = a * e
-(kt) 。其中
y為剩餘的母體%，
t（分鐘）為培育內之時間點且
a為在時間0分鐘時剩餘的母體%。由此，使用以下等式得到rCYP（CL
int,
CYP，以µL/min/pmol CYP為單位表示）及肝細胞（CL
int, hep，以微升/分鐘/百萬個細胞為單位表示）之固有清除率：
CLint, rCYP =
k *1000/ CYP含量（pmol/mL）
Clint, hep =
k* 1000/細胞濃度（百萬個細胞/毫升）
基於量測的85%或更大的剩餘母體%，半衰期之有限定量經測定在重組酶系統中為240分鐘且在肝細胞系統中為960分鐘。
化學抑制
使用以下等式計算人類肝細胞中藉由化學處理抑制之代謝分數：
fm, CYP = [Clint, hep(無抑制劑)- Clint, hep(PanCYP或阿紮莫林])/[Clint, hep(無抑制劑)]
酶動力學
在較大範圍之受質濃度內使用受質消耗方法測定CYP3A4之個別動力學參數。在每一受質濃度下之剩餘百分比與時間經擬合至一階衰減函數以測定初始受質損耗率常數（
kdep）。藉由使用以下等式在線性對數曲線圖上標繪K
dep與受質濃度而測定K
m值：
k
dep= k
dep([S]=O) *(1-[S]/[S] + K
m
[S]為受質濃度，k
dep([S] = O)表示無限小的低受質濃度下之理論上最大消耗速率常數且K
m為米氏常數（Michaelis-Menten constant）。K
m（µM）為曲線上反曲點處等於得到k
dep值之受質濃度的濃度，該
k
dep 值為k
dep([S]=O)值的二分之一。CL
intCYP (µL/min/pmol CYP)及V
max(pmol/min/pmol CYP)之值係根據以下等式計算：
CL
intCYP= k
dep([S] = O)* 1000/[CYP含量(pmol/mL)
V
max= K
m*CL
int,CYP表9.化學抑制劑對人類肝細胞懸浮液中之化合物6的活體外清除率之作用
1.CL
int,結果為單峰中大於或等於實驗之均值。
2.根據1-ABT及替尼酸之PAN CYP抑制劑療程計算。
| CL int ，無抑制劑 1（微升/分鐘/10 6個細胞） | CL int,Azamulin 1（微升/分鐘/10 6個細胞） | CL int,PAN CYP 1（微升/分鐘/10 6個細胞） | 阿紮莫林的抑制% | 活體外總CYP貢獻% 2 |
| 13.3 | 9.15 | 8.23 | 31.4 | 38.3 |
本文提及之所有公開案及專利均以全文引用的方式併入本文中，如同每一個別公開案或專利具體且獨立地以引用的方式併入本文中。
應瞭解以上實施方式及隨附實例僅僅為說明性且不應視為限制本揭示案之範疇，本揭示案之範疇由隨附申請專利範圍及其等效物界定。
無
無
<![CDATA[<110> 美商艾伯維有限公司(AbbVie Inc.)]]>
<![CDATA[<120> 雙環吡唑布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑]]>
<![CDATA[<130> ABV12596USO1]]>
<![CDATA[<150> US63/126817]]>
<![CDATA[<151> 2020-12-17]]>
<![CDATA[<160> 4 ]]>
<![CDATA[<170> PatentIn version 3.5]]>
<![CDATA[<210> 1]]>
<![CDATA[<211> 14]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 合成多肽]]>
<![CDATA[<400> 1]]>
Gly Glu Glu Pro Leu Tyr Trp Ser Phe Pro Ala Lys Lys Lys
1 5 10
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<![CDATA[<400> 4]]>
Ile Pro Thr Ser Pro Ile Thr Thr Thr Tyr Phe Phe Phe Lys Lys Lys
1 5 10 15
Claims (25)
- 一種式（I）化合物：； 其中 A為經-(R 3) p取代之4至9員伸雜環烷基； W為CH或N； R 1係獨立地選自由以下組成之群組：鹵基、C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 4鹵烷基、-CN、-OH及-OR 1a； R 1a係選自由以下組成之群組：C 1-C 4烷基及C 1-C 4鹵烷基； R 2係獨立地選自由以下組成之群組：鹵基、C 1-C 4烷基及OR 2a； R 2a係選自由以下組成之群組：C 1-C 4烷基及C 1-C 4鹵烷基； R 3係獨立地選自由以下組成之群組：-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-CH 2CH 2-及-CH 2CH 2CH 2-； R 4係選自由以下組成之群組：C 1-C 4鹵烷基、-CH=CHR 4a及C 2-C 4炔基； R 4a係選自由以下組成之群組：氫、鹵基、C 1-C 4烷基、-OR 4b、-CO 2R 4b及-CO 2NH 2；其中該R 4aC 1-C 4烷基可視情況經-OR 4c或-NR 4cR 4d取代； R 4b、R 4c及R 4d各自獨立地為C 1-C 4烷基； m為0、1、2或3； n為0、1、2或3；且 p為0、1、2或3；或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為含氮伸雜環烷基。
- 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為6員含氮伸雜環烷基。
- 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為哌二基。
- 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為哌啶二基。
- 如請求項1至5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽其中W為CH。
- 如請求項1至6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為N。
- 如請求項1至2之化合物，其中A係選自由以下組成之群組：； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其為式（II）化合物：； 其中 R 1係獨立地選自由以下組成之群組：鹵基、C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 4鹵烷基、-CN、-OH及-OR 1a； R 1a係選自由以下組成之群組：C 1-C 4烷基及C 1-C 4鹵烷基； R 2係獨立地選自由以下組成之群組：鹵基、C 1-C 4烷基及OR 2a； R 2a係選自由以下組成之群組：C 1-C 4烷基及C 1-C 4鹵烷基； R 3係獨立地選自由以下組成之群組：-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-CH 2CH 2-及-CH 2CH 2CH 2-； R 4係選自由以下組成之群組：C 1-C 4鹵烷基、-CH=CHR 4a及C 2-C 4炔基； R 4a係選自由以下組成之群組：氫、鹵基、C 1-C 4烷基、-OR 4b、-CO 2R 4b及-CO 2NH 2；其中該R 4aC 1-C 4烷基可視情況經-OR 4c或-NR 4cR 4d取代； R 4b、R 4c及R 4d各自獨立地為C 1-C 4烷基； m為0、1、2或3； n為0、1、2或3；且 p為0、1、2或3；或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4係選自由以下組成之群組：-CH=CHR 4a及C 2-C 4炔基。
- 如請求項9至10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0。
- 如請求項9至11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0。
- 如請求項9至11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為甲基。
- 如請求項9至13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係獨立地選自由以下組成之群組：F、-CN、-OH、甲基、環丙基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基。
- 如請求項9至13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0。
- 如請求項9至15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4係選自由以下組成之群組：-CH=CH 2及-C≡CCH 3。
- 如請求項9之化合物，其為：； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項9之化合物，其為：； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項18之化合物，其為：。
- 如請求項18之化合物，其為以下之醫藥學上可接受之鹽：。
- 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群組： 2-(4-苯氧基苯基)-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 7-[1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7R)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7R)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7SR)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[(3RS)-1-(丙-2-烯醯基)哌啶-3-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7RS)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[(3RS)-1-(丙-2-烯醯基)哌啶-3-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-(4-苯氧基苯基)-7-[1-(丙-2-烯醯基)吡咯啶-3-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-(2-甲氧基-4-苯氧基苯基)-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-(4-苯氧基苯基)-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[3,4-b]吡-3-甲醯胺； 2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 7-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 7-[1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[3,4-b]吡-3-甲醯胺； 2-(4-苯氧基苯基)-7-[(3R)-3-(丙-2-基)-4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 7-[(2R,5S)-2,5-二甲基-4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-(4-苯氧基苯基)-7-[1-(丙-2-烯醯基)氮呾-3-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[3,4-b]吡-3-甲醯胺； 7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-2-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)-1,4-二氮-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-(4-苯氧基苯基)-7-[5-(丙-2-烯醯基)-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 7-[4-(丁-2-炔醯基)哌
-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7S)-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7R)-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7S)-7-[(2S)-2-甲基-4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7R)-7-[(2S)-2-甲基-4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-(4-苯氧基苯基)-7-[(1R,4R)-5-(丙-2-烯醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-(4-苯氧基苯基)-7-[(1S,4S)-5-(丙-2-烯醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-(4-苯氧基苯基)-7-[(1R,5S)-8-(丙-2-烯醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-(2-氟-4-苯氧基苯基)-7-[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7S)-7-[4-(丁-2-炔醯基)哌-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7R)-7-[4-(丁-2-炔醯基)哌-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-(4-苯氧基苯基)-7-[3-(丙-2-烯醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 7-[(3R)-3-甲基-4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 7-[(3S)-3-甲基-4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7R)-2-[4-(4-羥基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-(4-苯氧基苯基)-7-[6-(丙-2-烯醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7R)-7-{4-[(2 E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基]哌-1-基}-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7R)-7-{4-[(2 E)-丁-2-烯醯基]哌-1-基}-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7R)-7-{4-[(2 E)-4-胺基-4-側氧基丁-2-烯醯基]哌-1-基}-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 7-[4-(氟乙醯基)哌-1-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7R)-7-{4-[(2 E)-3-乙氧基丙-2-烯醯基]哌-1-基}-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (2E)-4-{4-[3-胺甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]哌-1-基}-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯； 2-(2-氯-4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7R)-2-[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7S)-2-[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7R)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7S)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)氮呾-3-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[3,4-b]吡-3-甲醯胺； 2-[4-(3,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)氮呾-3-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[3,4-b]吡-3-甲醯胺； (7R)-2-[4-(3-氰基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7R)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-2-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-(4-苯氧基苯基)-7-[反消旋-(3aR,6aS)-5-(丙-2-烯醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7R)-2-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7R)-2-[4-(2-環丙基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7R)-2-[4-(2-氰基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7R)-2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7R)-2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[6-(丙-2-烯醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7R)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[6-(丙-2-烯醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7R)-2-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)氮呾-3-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[3,4-b]吡-3-甲醯胺； 2-[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)氮呾-3-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[3,4-b]吡-3-甲醯胺； (7R)-2-[4-(2,3-二氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7R)-2-[4-(3-環丙基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7R)-2-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 2-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)氮呾-3-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[3,4-b]吡-3-甲醯胺； 2-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-[1-(丙-2-烯醯基)氮呾-3-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[3,4-b]吡-3-甲醯胺； (7R)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 7-[4-羥基-1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7R)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7R)-2-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7R)-2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7R)-2-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7R)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-2-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7R)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7R)-2-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7R)-2-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7R)-2-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7S)-2-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7S)-2-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7S)-2-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7S)-2-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7S)-2-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7S)-2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7S)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-2-{4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； (7S)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-2-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；及 (7S)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。 - 如請求項21之化合物，其為2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺。
- 如請求項21之化合物，其為(7R)-2-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(丙-2-烯醯基)哌-1-基]-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種治療CLL及/或SLL之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物。
- 一種醫藥組合物，其包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之載劑的組合。
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