CN106146518A - 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体及其制备方法 - Google Patents

一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106146518A
CN106146518A CN201610497404.5A CN201610497404A CN106146518A CN 106146518 A CN106146518 A CN 106146518A CN 201610497404 A CN201610497404 A CN 201610497404A CN 106146518 A CN106146518 A CN 106146518A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
preparation
acid
compound shown
bruton
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610497404.5A
Other languages
English (en)
Inventor
汪明中
朱明新
苏道
肖雄
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou Love Biotechnology Co Ltd
Original Assignee
Suzhou Love Biotechnology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou Love Biotechnology Co Ltd filed Critical Suzhou Love Biotechnology Co Ltd
Priority to CN201610497404.5A priority Critical patent/CN106146518A/zh
Publication of CN106146518A publication Critical patent/CN106146518A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Abstract

本发明涉及一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体，所述的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体为为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ所示的化合物或其药学上可接受的盐，Ⅰ的结构式为：Ⅱ的结构式为：Ⅲ的结构式为:Ⅳ的结构式为：Ⅴ的结构式为：

Description

一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体及其制备方法
技术领域
本发明具体涉及一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体及其制备方法。
背景技术
免疫细胞可分为T细胞与B细胞两类，其中B细胞的主要功能是分泌各种抗体，帮助人体抵御各种外邪入侵。Bruton酪氨酸激酶(BTK)主要在B细胞中表达，分布于淋巴***、造血以及血液***。近年来有关B细胞特别是针对B细胞非霍奇金性淋巴癌和类风湿关节炎的研究发现，BTK往往会出现异常表达。BTK是B细胞抗原受体(BCR)信号通路中的关键激酶，能够调节正常B细胞的成熟、分化，也与多种B细胞淋巴组织失调疾病密切相关。BTK小分子抑制剂对于治疗血液恶性肿瘤和自身免疫失调疾病具有良好前景。最近十年，基于异常活跃性蛋白激酶的靶向抗癌药物已经有成功案例，例如Pharmacyclics公司和强生公司开发的依鲁替尼(ibrutinib)是当前最引人注目的BTK靶向抑制剂，于2013年11月和2014年2月被美国FDA批准上市，用于治疗MCL和CLL。
此外，国内外已报道的在研依鲁替尼的衍生物、类似物，特别是取代的苯氧基苯基衍生物在生物活性测试中显示了很高的BTK抑制活性，极具开发潜力。(参见文献：WO2014187319；WO 2015165279；CN 105017256；CN 104844609)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种双位点不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体及其制备方法。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体，所述的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体为为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Ⅰ的结构式为：Ⅱ的结构式为：Ⅲ的结构式为:Ⅳ的结构式为：Ⅴ的结构式为：
其中，R1至R8独立选自H、卤素、CF3、CN、NO2、OH、NH2、(C1-C6)的烷基、L-(C1-C6)的烷基、L-(C1-C6)的烷基-L-(C1-C6)的烷基、L-(C2-C6)的烯基、L-取代或者非取代的芳基或L-取代或非取代的杂环；其中L为O、S(＝O)、S(＝O)2、NHC(O)CH2、NHC(O)O、NHC(O)或C(O)NH，X为卤素。
术语说明
本文所用术语芳基是指5～12个碳的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子***。芳基的非限制性实例有：苯环、萘环和蒽环。芳环可以是取代的或者非取代的。芳环的取代基选自卤素、硝基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基。
术语杂环是指单环或者稠合环基团，在环中具有5-9个环原子，其中一个环原子或两个环原子是选自N、O或S(O)m，其中m是0～2的整数的杂原子，其余环原子是C。这些环可以具有一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子***。无取代的杂环烷基可以是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、硫代吗啉基、高哌嗪基，杂环可以是无取代或者取代的。杂环的取代基选自卤素、硝基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基。
本文所用术语烷氧基是指-O-烷氧基团。本文所用烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基。烷氧基还包括取代烷氧基；烷氧基可任选被卤素取代一次或多次。
术语烯基是指烷基的起始的两个原子形成双键，该双键不是芳香基的组成部分。也就是说，烯基始于原子-C(R)＝C(R)-R,其中R是指烯基的其余部分。各R可以相同或者不同。烯基部分可以是支链直链环状的(这种情况下也会被称作为环烯基)。根据结构，烯基可以是单价基团，或双价基团(亚烯基)。烯基可以是任选取代的。烯基的非限制性实例包括-CH＝CH2、–C(CH3)＝CH2、–CH＝CH(CH3)、-C(CH3)＝CHCH3；亚烯基包括但不限于-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-、-CH＝CHCH2、-CH＝CHCH2CH2-、-C(CH3)＝CHCH2-、烯基可以具有2-10个碳原子。烯基也可以说具有2-6个碳原子的低级烯基。
术语卤素表示氟、氯、溴、碘。
本发明采用本领域技术人员所熟知的方法可以制备本发明所述化合物的盐。所述的盐可以是有机酸盐、无机酸盐等。所述的有机酸盐包括枸橼酸盐、富马酸盐、草酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐。所述的无机盐包括氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等。例如，与低级烷基磺酸如甲磺酸、三氟甲磺酸等可以形成甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐；与芳基磺酸如苯磺酸和对甲苯磺酸形成苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。与有机羧酸如乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸或柠檬酸形成相应的盐；与氨基酸如谷氨酸和天冬氨酸形成相应的谷氨酸盐和天冬氨酸盐。与无机酸如氢卤酸(氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、盐酸)、硫酸、磷酸、碳酸、硝酸也可以形成相应的盐。
优选地，R1、R2、R4、R6独立地选自H或卤素，R3为选自H、卤素、CF3、甲氧基或OC2H4OCH3，其中，卤素为氟、氯或溴；R5、R7、R8为H；X为选自溴或碘。
进一步优选地，R1、R2、R3、R4、R6中的卤素与X是不同的卤素。
最为优选地，所述的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体为如下结构式所示的化合物中的任一种：
一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体的制备方法，将式A所示化合物与式B所示化合物在碱和溶剂的存在下，在80～110℃下经亲核取代反应得到式Ⅱ所示化合物，其中，式A所示化合物为式B所示化合物为式Ⅱ所示化合物为R1～R8的定义如权利要求1所示，X、X1、X2独立地为卤素；所述的溶剂为选自二氧六环、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或多种的组合；所述的碱为选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氟化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU中的一种或多种的组合。
优选地，对亲核取代反应得到的反应物采用溶剂进行后处理和结晶工艺得到所述的式Ⅱ所示化合物，所述的溶剂为选自乙酸乙酯、石油醚、正己烷、正庚烷、乙醇、甲醇、异丙醇、水、丙酮、甲苯、二氧六环、二甲基甲酰胺中的一种或多种的组合。
一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体的制备方法，将式Ⅱ所示化合物在碱和溶剂的存在下，在-78～80℃反应制成金属盐后，与硼酸三酯在-78～80℃下反应完成后，再经过水解得到式Ⅲ所示化合物，其中，式Ⅱ所示化合物为式Ⅲ所示化合物为R1～R8、X的定义如权利要求1所示；所述的溶剂为选自***、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、正己烷、正庚烷中的一种或多种的组合，所述的碱为选自氯代异丙烷格氏试剂、乙基溴化镁格氏试剂、甲基氯化镁格氏试剂、异丙基氯化镁格氏试剂、苯基溴化镁格式试剂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂(LDA)、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾中的一种或多种的组合，所述的硼酸三酯为硼酸三乙酯、硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯。
优选地，采用酸调节反应体系的pH为5～7进行所述的水解反应，所述的酸为盐酸、硫酸、硝酸、乙酸、甲酸、苯甲酸中的任一种。
一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体的制备方法，将式III所示化合物与3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺在溶剂、碱、钯催化剂以及配体的存在下，在25～100℃下经过Suzuki偶联得到式Ⅳ所示化合物，式III所示化合物为式Ⅳ所示化合物为R1～R8的定义如权利要求1所示；所述的钯催化剂为选自醋酸钯、四三苯基磷钯、氯化钯、钯碳中的一种或多种的组合；所述的配体为选自三苯基磷、三正丁基磷、三环己基磷s-phos、x-phos中的一种或多种的组合；所述的碱为选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸铵、三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙基胺、吡啶中的一种或多种的组合；所述的溶剂为选自二氧六环、丙酮、水、甲苯、二甲苯、四氢呋喃中的一种或多种的组合。
优选地，将经过Suzuki偶联得到的反应物用有机溶剂萃取、水洗除去无机盐和水溶性杂质；所得粗产品在有机溶剂或混合溶剂里结晶，从而实现产品的提纯，所述的有机溶剂为选自乙酸乙酯、石油醚、正己烷、正庚烷、乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸、水、丙酮、甲苯、二氧六环、二甲基甲酰胺中的一种或多种。
一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体的制备方法，将式IV所示化合物与N-Boc-3-羟基哌啶在溶剂、缩合剂、烷基膦的存在下，在-20～40℃下经过Mitsunobu反应得到式V所示化合物，式IV所示化合物为式V所示化合物为R1～R8的定义如权利要求1所示；所述的溶剂为选自四氢呋喃、***、二氯甲烷中的一种或多种的组合，所述的缩合剂为偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯，所述的烷基膦为三苯基膦或三丁基膦。
一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体的制备方法，将式V所示化合物在酸的存在下，在0～100℃下水解脱Boc得到式Ⅰ所示化合物，式V所示化合物为式Ⅰ所示化合物为R1～R8的定义如权利要求1所示；所述的酸为硫酸、盐酸、硝酸、三氟乙酸、乙酸、甲酸、磷酸中的一种或几种的混合。
优选地，将水解后得到的反应物依据胺类的盐酸盐易溶于水的原理，进行酸洗碱提，并在合适的溶剂中重结晶纯化，所述的溶剂为选自乙酸乙酯、石油醚、正己烷、正庚烷、乙醇、甲醇、异丙醇、水、丙酮、甲苯、二氧六环、二甲基甲酰胺中的一种或多种的组合。
一种所述的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体在制备治疗血液恶性肿瘤或自身免疫失调疾病的药物中的用途。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明提供了新的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体，该些中间体的制备方法便捷、高效，有助于新型BTK抑制剂的制备和深入研究甚至上市。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为常规实验中的条件。
在下面实施例中，所用试剂均为市售品，所涉及的柱层析硅胶均为青岛海洋化工厂生产的100-200目的硅胶。
本发明还提供了通式I及其药学可接受衍生物的工业生产方法，以如下方案合成路线合成。反应式为：
实施例1
制备5-溴-2-苯氧基吡啶(II-1)
在100升反应釜中，依次加入苯酚(0.94kg,10mol)、二甲基甲酰胺(20kg)、2,5-二溴吡啶(2.37kg,10mol)、无水碳酸钠(1.27kg,12mol)，反应混合物通过夹套加热至105℃并搅拌反应24小时。待2,5-二溴吡啶消耗完全，反应冷却到室温，出料、抽滤。滤液放回至反应釜中并通过夹套冷却到0℃，搅拌下分批加入碎冰(40kg)，控制温度5-8℃，0.5小时加完，析出浅黄色固体，混合物在此温度下继续搅拌2小时，出料、抽滤。滤饼用冰水(10kg)洗涤后抽滤至干，将滤饼溶解在正庚烷(10kg)中、抽滤除去不溶物，所得滤液浓缩至干，加入二甲基甲酰胺(8kg)溶解，该溶液降温到0℃后在1小时内加入碎冰(10kg)，控制温度3-5℃，析出固体、搅拌2小时老化、抽滤，滤饼用冰水洗涤(10kg)，抽干得黄色固体2.05kg，收率：82％，纯度：95.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,1H),7.75(dd,1H),7.40(t,2H),7.23(m,1H),7.11(d,2H),6.82(d,1H)。
实施例2
制备6-苯氧基吡啶-3-基硼酸(III-1)
50升釜中，加入新鲜镁条(288g,12mol),碘(10g)，抽真空、氮气置换3遍后，氮气保护下，加入无水四氢呋喃(10kg)，开动机械搅拌，将反应液加热到50℃，滴入少量氯代异丙烷(39g,0.5mol)，继续加热至反应引发。引发完成后，将剩余的氯代异丙烷(824g,10.5mol)缓慢加入，大约1小时加完，加完回流1小时。所得氯代异丙烷格氏试剂冷却到℃，缓慢滴入5-溴-2-苯氧基吡啶(2.5kg，10mol)，控温10℃以下。加完，室温下搅拌1.5小时，直到交换完成。将反应降温至0℃，向反应液中滴加硼酸三异丙酯(2.82kg,15mol)，控温10℃以下，1小时加完，再于室温搅拌过夜。将反应液冷却到-5℃，缓慢滴加6M盐酸调pH＝6，析出浅黄色固体，抽滤、水洗(10L)、干燥、得浅黄色固体1.89kg，收率：88％，纯度：97.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,1H),8.26(d,2H),8.16(dd,1H),7.43(t,2H),7.22(t,1H),7.13(d,2H),6.98(d,1H)。
实施例3
制备3-(6-苯氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(IV-1)
将3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(440g,1.68mol)溶解在二氧六环(5L)中，加入6-苯氧基吡啶-3-基硼酸(480g,2.23mol)、无水碳酸钾(700g,5.07mol)以及水(1L)。将反应混合物抽真空30分钟，用氮气置换3次，加入醋酸钯(7.5g，33.6mmol)以及三苯基膦(17.6g，67.2mmol)，再次抽真空、氮气置换3次。反应液在氮气保护下回流过夜，待反应结束，冷却到室温，抽滤除去不溶物，将滤液减压浓缩到干，加入水(5L)，用乙酸乙酯萃取三遍(3×2L)，有机相合并后用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩至约1.5kg，抽滤除去不溶物，于滤液中加正己烷(5kg)，析出固体，所得浆状物搅拌过夜，抽滤，滤饼干燥后即粗产品。该粗产品继续用丙酮重结晶得黄色固体316克，收率：62％，纯度：95.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.69(s,1H),8.39(d,1H),8.23(s,1H),8.10(d,1H),7.45(t,2H),7.30-7.15(m,4H),7.35–6.66(br,2H)。
实施例4
制备(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-(6-苯氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-碳酸酯(V-1)
氮气保护下，将N-Boc-3-羟基哌啶(201g,1mol)溶于甲基四氢呋喃(3kg)，反应冷却到0℃，搅拌下一次性加入三苯基膦(327g,1.25mol)。再用恒压滴液漏斗滴加偶氮二甲酸二异丙酯(232g,1.15mol)，控温0-5℃，在此温度下搅拌1小时。加入3-(6-苯氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(152g,0.5mol)，反应升到室温并搅拌过夜。待反应结束，用4M氢氧化钠溶液洗涤(2×500g)，饱和氯化钠溶液洗涤(500g)，分出有机层，用无水硫酸钠干燥2小时、过滤，于滤液中加入正己烷(8kg)，析出浅黄色固体，抽滤，滤饼干燥后即得粗产品V-1，可直接用于下一步反应。为了取得分析用纯品，取少量粗品进行硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，得浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),8.37(s,1H),8.44(d,1H),7.44(t,2H),7.22(m,1H),7.19(d,2H),7.08(d,1H),5.80(br,2H),4.85(m,1H),4.50-4.40(m,2H),3.50-3.30(m,1H),2.86(t,1H),2.35–2.15(m,2H),1.90(m,1H),1.70(m,1H),1.44(s,9H)。
实施例5
制备(R)-3-(6-苯氧基吡啶-3-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(I-1)
将上一步取得的粗产品V-1[((R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-(6-苯氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-碳酸酯)]溶于乙醇(4kg)中，加入6M盐酸(600g)，加热回流1小时。待反应完毕，冷却到室温、减压浓缩至干。将浓缩物溶于2M盐酸(1kg)，用乙酸乙酯萃取除杂(3×500mL)，水相用氢氧化钠调pH＝9游离出粗产品，用二氯甲烷萃取(3×500mL)，合并二氯甲烷层、用无水硫酸钠干燥、过滤、于滤液中通入干燥氯化氢气体，析出沉淀，抽滤、干燥得类白色固体108克，两步总收率：51％，纯度：95.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),9.47(s,1H),8.60(s,1H),8.41(d,1H),8.11(dd,1H),7.60-7.50(m,3H),7.47(t,2H),7.30–7.20(m,4H),5.23(m,1H),3.53(d,1H),3.41(m,1H),3.30(d,1H),3.00(m,1H),2.13(m,2H),1.96(m,2H).LC-MS found 388.1,calc.forC21H21N7O 387.2([M+H]+)。
实施例6
制备5-溴-2-(3-氟苯氧基)吡啶(II-2)
将3-氟苯酚(600g,5.35mol)溶于二甲基甲酰胺(4L)，加入2,5-二溴吡啶(1.05kg,4.43mol)和无水碳酸钾(800g,5.79mol)，反应加热回流12小时。待反应完毕，冷却到室温，加入水(10L)并用乙酸乙酯萃取(3×5L)，有机相合并后用2M氢氧化钠(3×2L)洗涤，饱和食盐水洗(3×2L)、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化，得浅黄色油状物1.0kg，收率：85％，纯度：96.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,1H),7.80(dd,1H),7.37(m,1H),6.90(m,4H)。
实施例7
制备6-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基硼酸(III-2)
制备方法参照实施例2，化合物III-2为浅黄色固体，收率86％，纯度：96.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.29(brs,2H),8.16(dd,1H),7.45(m,1H),7.04(m,4H。
实施例8
制备3-(6-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(IV-2)
制备方法参照实施例3，化合物IV-2为浅黄色固体，收率：78％，纯度：94.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.69(s,1H),8.40(d,1H),8.23(s,1H),8.11(dd,1H),7.53(m,1H),7.24(d,1H),7.20–7.02(m,3H),6.95(brs,2H)。
实施例9
制备(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-(6-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-碳酸酯(V-2)
制备方法参考实施例4，化合物V-2为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,1H),8.37(s,1H),8.07(dd,1H),7.46(m,1H),7.12(d,1H),7.00-6.90(m,3H),6.00(brs,2H),4.85(m,1H),4.45–4.00(m,2H),3.40(m,1H),2.75(t,1H),2.20(m,2H),1.90(m,1H),1.70(m,1H),1.45(s,9H)。
实施例10
制备(R)-3-(6-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺 盐酸盐(I-2)
制备方法参考实施例5，化合物I-2为浅黄色固体，两步总收率45％，纯度：94.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(m,1H),9.73(m,1H),9.50(brs,1H),8.68(s,1H),8.45(d,1H),8.17(dd,1H),7.52(m,1H),7.29(d,1H),7.17–7.05(m,3H),5.30(m,1H),3.55–3.25(m,3H),3.00(m,1H),2.16(m,2H),1.92(m,2H).LC-MS found 406.0,calc.forC21H21FN7O 406.2([M+H]+)。
实施例11
制备2-(4-氟苯氧基)-5-碘吡啶(II-3)
制备方法参考实施例1，用2-溴-5-碘吡啶和3-氟苯酚进行亲核取代反应，得化合物II-3为白色固体，收率75％，纯度：95.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,1H),7.91(dd,1H),7.08(m,4H),6.76(d,1H)。
实施例12
制备6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基硼酸(III-3)
制备方法参考实施例2，化合物III-3为浅黄色固体，收率83％，纯度：95.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(m,1H),8.20(m,1H),7.00(m,4H),6.75(m,1H)。
实施例13
制备3-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(IV-3)
制备方法参考实施例3，化合物IV-3为黄色固体，收率65％，纯度：95.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.68(s,1H),8.36(d,1H),8.22(s,1H),8.09(dd,1H),7.25(m,4H),7.18(d,1H),6.98(brs,2H)。
实施例14
制备(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-碳酸酯(V-3)
制备方法参考实施例4，化合物V-3为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,1H),8.35(s,1H),8.05(dd,1H),7.20-7.07(m,4H),5.96(brs,2H),4.84(m,1H),4.45–4.00(m,2H),3.40(m,1H),2.87(t,1H),2.20(m,2H),1.90(m,1H),1.70(m,1H),1.44(s,9H)。
实施例15
制备(R)-3-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺 盐酸盐(I-3)
制备方法参考实施例5，化合物I-3为浅黄色固体，两步总收率39％，纯度：96.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(m,1H),9.55(m,1H),8.61(s,1H),8.40(d,1H),8.13(dd,1H),7.33–7.23(m,4H),5.25(m,1H),3.61–3.29(m,3H),3.01(m,1H),2.14(m,2H),1.98(m,2H).LC-MS found 406.0,calc.for C21H21FN7O 406.2([M+H]+)。
实施例16
制备5-溴-2-(3,4-二氟苯氧基)吡啶(II-4)
制备方法参考实施例6，化合物II-4为浅黄油状物，收率79％，纯度：96.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,1H),7.94(dd,1H),6.94-7.13(m,3H),6.69(d,1H)。
实施例17
制备6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基硼酸(III-4)
制备方法参考实施例2，化合物III-4为浅黄固体，收率91％，纯度：96.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),8.21(brs,2H),8.14(dd,1H),7.12(m,1H),7.05(m,2H),6.91(d,1H)。
实施例18
制备3-(6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(IV-4)
制备方法参照实施例3，化合物IV-4为浅黄色固体，收率55％，纯度：96.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.65(s,1H),8.35(d,1H),8.23(s,1H),8.09(dd,1H),7.37(m,1H),7.31-7.21(m,2H),7.10(d,1H),6.82(brs,2H)。
实施例19
制备(R)-叔丁基3-(4-氨基-3-(6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-碳酸酯(V-4)
制备方法参照实施例4，化合物V-4为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,1H),8.33(s,1H),8.05(dd,1H),7.36(m,1H),7.20-7.09(m,3H),6.00(brs,2H),4.81(m,1H),4.48–4.05(m,2H),3.42(m,1H),2.85(t,1H),2.21(m,2H),1.89(m,1H),1.70(m,1H),1.43(s,9H)。
实施例20
制备(R)-3-(6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺 盐酸盐(I-4)
制备方法参照实施例5，化合物I-4为浅黄色固体，两步收率42％，纯度：96.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),9.80(m,1H),9.46(brs,1H),8.68(s,1H),8.45(d,1H),8.17(dd,1H),7.45(m,1H),7.25(d,1H),7.17–7.06(m,2H),5.32(m,1H),3.52–3.25(m,3H),3.02(m,1H),2.18(m,2H),1.94(m,2H).LC-MS found 424.1,calc.forC21H20F2N7O 424.2([M+H]+)。
实施例21
制备5-溴-2-(2-氟苯氧基)吡啶(II-5)
制备方法参照实施例6，化合物II-5为浅黄色油状物，收率85％，纯度：97.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,1H),7.87(dd,1H),7.16-7.98(m,4H),6.75(d,1H)。
实施例22
制备6-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基硼酸(III-5)
制备方法参照实施例2，化合物III-5为浅黄色固体，收率89％，纯度：97.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,1H),8.15(brs,2H),7.97(dd,1H),7.12-6.95(m,4H),6.78(d,1H)。
实施例23
制备3-(6-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(IV-5)
制备方法参照实施例3，化合物IV-5为浅黄色固体，收率86％，纯度：96.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),8.42(d,1H),8.31(s,1H),8.09(dd,1H),7.19-6.85(m,5H),7.20-6.70(brs,2H)。
实施例24
制备(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-(6-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-碳酸酯(V-5)
制备方法参照实施例4，化合物V-5为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.38(d,1H),8.09(dd,1H),7.11-6.88(m,5H),6.10(brs,2H),4.80(m,1H),4.38-4.12(m,2H),3.45(m,1H),2.86(t,1H),2.30–2.15(m,2H),1.90(m,1H),1.70(m,1H),1.47(s,9H)。
实施例25
制备(R)-3-(6-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-氨基盐酸盐(I-5)
制备方法参照实施例5，化合物I-5为浅黄色固体，两步总收率49％，纯度：96.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(m,1H),9.77(m,1H),9.50(brs,1H),8.60(s,1H),8.39(d,1H),8.15(dd,1H),7.25-7.03(m,5H),5.29(m,1H),3.50(m,1H),3.42(m,1H),3.29(m,1H),3.09(m,1H),2.15(m,2H),1.90(m,2H).LC-MS found 406.0,calc.for C21H21FN7O406.2([M+H]+)。
实施例26
制备5-溴-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶(II-6)
制备方法参照实施例1，化合物II-6为浅黄色固体，收率75％，纯度：96.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,1H),8.01(dd,1H),7.65(d,2H),7.08(d,2H),6.82(d,1H)。
实施例27
制备6-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基硼酸(III-6)
制备方法参照实施例2，化合物III-6为浅黄色固体，收率90％，纯度：97.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,1H),8.12(brs,2H),8.05(dd,1H),7.58(d,2H),7.04(d,2H),6.89(d,1H)。
实施例28
制备3-(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(IV-6)
制备方法参照实施例3，化合物IV-6为浅黄色固体，收率51％，纯度：95.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.72(s,1H),8.44(d,1H),8.21(s,1H),8.05(dd,1H),7.54(d,2H),7.21(d,2H),7.10(d,1H),6.96(brs,2H)。
实施例29
制备(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-碳酸酯(V-6)
制备方法参照实施例4，化合物V-6为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,1H),8.37(s,1H),8.04(dd,1H),7.66(d,2H),7.09(d,2H),7.01(d,1H),5.90(brs,2H),4.83(m,1H),4.50–4.09(m,2H),3.41(m,1H),2.91(t,1H),2.23(m,2H),1.88(m,1H),1.65(m,1H),1.47(s,9H)。
实施例30
制备(R)-1-(哌啶-3-基)-3-(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺 盐酸盐(I-6)
制备方法参照实施例5，化合物I-6为浅黄色固体，两步收率41％，纯度：97.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),9.75(m,1H),9.44(brs,1H),8.65(s,1H),8.42(d,1H),8.11(dd,1H),7.65(d,2H),7.27(d,2H),7.17(d,1H),5.22(m,1H),3.60–3.27(m,3H),3.05(m,1H),2.17(m,2H),1.92(m,2H).LC-MS found 456.3,calc.for C22H21F3N7O456.2([M+H]+)。
实施例31
制备5-溴-2-(4-环丙基苯氧基)吡啶(II-7)
制备方法参照实施例6，化合物II-7为无色油状物，收率73％，纯度：96.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,1H),7.91(dd,1H),7.15(d,2H),6.95(d,2H),6.68(d,1H),1.85(m,1H),0.84(m,2H),0.68(m,2H)。
实施例32
制备6-(4-环丙基苯氧基)吡啶-3-基硼酸(III-7)
制备方法参照实施例2，化合物III-7为浅黄色固体，收率94％，纯度：96.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,1H),8.20(brs,2H),7.91(dd,1H),7.09(d,2H),6.94(d,2H),6.70(d,1H),1.87(m,1H),0.85(m,2H),0.65(m,2H)。
实施例33
制备3-(6-(4-环丙基苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(IV-7)
制备方法参照实施例3，化合物IV-7为浅黄色固体，收率72％，纯度：94.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.43(s,1H),8.39(d,1H),8.25(s,1H),7.95(dd,1H),7.25(d,2H),7.06(d,2H),6.95(d,1H),6.90(brs,2H),1.69(m,1H),0.72(m,2H),0.58(m,2H)。
实施例34
制备(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-(6-(4-环丙基苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-碳酸酯(V-7)
制备方法参照实施例4，化合物V-7为浅黄色固体，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,1H),8.36(s,1H),8.03(dd,1H),7.13(d,2H),7.01(d,2H),6.87(d,1H),6.00(brs,2H),4.90(m,1H),4.50-4.10(m,2H),3.41(m,1H),2.83(t,1H),2.25(m,2H),1.88(m,2H),1.65(m,1H),1.45(s,9H),0.75(m,2H),0.60(m,2H)。
实施例35
制备(R)-3-(6-(4-环丙基苯氧基)吡啶-3-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺 盐酸盐(I-7)
制备方法参照实施例5，化合物I-7为浅黄色固体，两步总收率35％，纯度：96.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(m,1H),9.75(m,1H),9.45(brs,1H),8.52(s,1H),8.26(d,1H),8.06(dd,1H),7.21(d,2H),7.05(d,2H),6.85(d,1H),5.10(m,1H),3.65(m,1H),3.40(m,1H),3.21(m,1H),3.00(m,1H),2.12(m,2H),1.95(m,3H),0.86(m,2H),0.67(m,2H).LC-MS found 428.3,calc.for C24H26N7O 428.2([M+H]+)。
实施例36
制备5-溴-2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶(II-8)
制备方法参照实施例1，化合物II-8为白色固体，收率92％，纯度：95.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,1H),7.92(dd,1H),7.05(d,2H),6.85-6.78(m,3H),3.81(s,3H)。
实施例37
制备6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基硼酸(III-8)
制备方法参照实施例2，化合物III-8为浅黄色固体，收率84％，纯度：97.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,1H),8.11(brs,2H),8.01(dd,1H),7.06(d,2H),6.92(d,2H),6.81(d,1H),3.80(s,3H)。
实施例38
制备3-(6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(IV-8)
制备方法参照实施例3，化合物IV-8为浅黄色固体，收率81％，纯度：95.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.70(s,1H),8.41(d,1H),8.20(s,1H),8.01(dd,1H),7.14(d,2H),6.99(d,2H),6.94(d,1H),6.50(brs,2H),3.81(s,3H)。
实施例39
制备(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-(6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-碳酸酯(V-8)
制备方法参照实施例4，化合物V-8为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,1H),8.35(s,1H),8.04(dd,1H),7.06(m,3H),7.01(d,2H),5.92(brs,2H),4.80(m,1H),4.43–4.05(m,2H),3.76(s,3H),3.45(m,1H),2.85(t,1H),2.30(m,2H),1.92(m,1H),1.60(m,1H),1.44(s,9H)。
实施例40
制备(R)-3-(6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺 盐酸盐(I-8)
制备方法参照实施例5，化合物I-8为浅黄色固体，两步收率56％，纯度：95.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(m,1H),9.81(m,1H),9.41(brs,1H),8.59(s,1H),8.37(d,1H),8.06(dd,1H),7.21(d,2H),7.16(d,2H),7.08(d,1H),5.23(m,1H),3.81(s,3H),3.49–3.22(m,3H),3.02(m,1H),2.16(m,2H),1.93(m,2H).LC-MS found 418.2,calc.for C22H24N7O2 418.2([M+H]+)。
实施例41
制备5-溴-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)吡啶(II-9)
制备方法参照实施例6，化合物II-9为无色液体，收率76％，纯度：97.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,1H),7.85(dd,1H),7.11(d,2H),6.95(d,2H),6.71(d,1H),4.22(t,2H),3.85(t,2H),3.63(s,3H)。
实施例42
制备6-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)吡啶-3-基硼酸(III-9)
制备方法参照实施例2，化合物III-9为浅黄色半固体，收率85％，纯度：96.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,1H),8.30(brs,2H),8.08(dd,1H),7.25(d,2H),7.06(d,2H),6.89(d,1H),4.18(t,2H),3.88(t,2H),3.77(s,3H)。
实施例43
制备3-(6-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(IV-9)
制备方法参照实施例3，化合物IV-9为浅黄色固体，收率61％，纯度：96.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),8.35(d,1H),8.27(s,1H),7.91(dd,1H),7.18(d,2H),7.01(d,2H),6.95(d,1H),6.88(brs,2H),4.31(t,2H),3.79(t,2H),3.72(s,3H)。
实施例44
制备(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-(6-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-碳酸酯(V-9)
制备方法参照实施例4，化合物V-9为浅黄色半固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,1H),8.38(s,1H),8.07(dd,1H),7.10(d,2H),6.97(d,2H),6.91(d,1H),6.05(brs,2H),4.81(m,1H),4.48-4.10(m,4H),3.70(t,2H),3.62(s,3H),3.35(m,1H),2.83(t,1H),2.20(m,2H),1.85(m,2H),1.69(m,1H),1.41(s,9H)。
实施例45
制备(R)-3-(6-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺 盐酸盐(I-9)
制备方法参照实施例5，化合物I-9为浅黄色固体，两步收率56％，纯度：95.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95-9.80(m,2H),9.40(brs,1H),8.43(s,1H),8.25(d,1H),8.12(dd,1H),7.17(d,2H),7.01(d,2H),6.93(d,1H),5.21(m,1H),4.40(m,1H),3.90(t,1H),3.78(t,1H),3..70(s,3H),3.55(m,1H),3.42(m,1H),3.28(m,1H),2.92(m,1H),2.10(m,2H),1.88(m,2H).LC-MS found 462.2,calc.for C24H28N7O3 462.2([M+H]+)。
实施例46
制备5-溴-2-(4-环丙基苯氧基)-3-氟吡啶(II-10)
制备方法参照实施例5，化合物II-10为浅黄色油状物，收率65％，纯度：97.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,1H),8.25(m,1H),7.21(d,2H),7.03(d,2H),1.90(m,1H),0.85(m,2H),0.65(m,2H)。
实施例47
制备6-(4-环丙基苯氧基)-5-氟吡啶-3-基硼酸(III-10)
制备方法参照实施例2，化合物III-10为浅黄色固体，收率86％，纯度：96.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,1H),8.21(m,1H),8.10(brs,2H),7.18(d,2H),7.05(d,2H),1.92(m,1H),0.75(m,2H),0.56(m,2H)。
实施例48
制备3-(6-(4-环丙基苯氧基)-5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(IV-10)
制备方法参照实施例3，化合物IV-10为浅黄色固体，收率56％，纯度：97.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),8.36(d,1H),8.29(s,1H),8.18(m,1H),7.16(d,2H),7.09(d,2H),6.85(brs,2H),1.80(m,1H),0.88(m,2H),0.67(m,2H)。
实施例49
制备(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-(6-(4-环丙基苯氧基)-5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-碳酸酯(V-10)
制备方法参照实施例4，化合物V-10为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,1H),8.25(m,1H),7.15(d,2H),6.98(d,2H),5.86(brs,2H),4.85(m,1H),4.40-4.13(m,2H),3.45(m,1H),2.78(t,1H),2.21(m,2H),1.89(m,3H),1.65(m,1H),1.45(s,9H),0.79(m,2H),0.61(m,2H)。
实施例50
制备(R)-3-(6-(4-环丙基苯氧基)-5-氟吡啶-3-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺 盐酸盐(I-10)
制备方法参照实施例5，化合物I-10为浅黄色固体，两步收率43％，纯度：96.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10-9.95(m,2H),8.35(s,1H),8.14(m,1H),7.23(d,2H),7.09(d,2H),5.12(m,1H),3.59(m,1H),3.42(m,1H),3.25(m,1H),3.01(m,1H),2.14(m,2H),1.90(m,3H),0.87(m,2H),0.59(m,2H).LC-MS found 446.2,calc.for C24H25FN7O446.2([M+H]+)。
实施例51
化合物1(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(6-苯氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-yl)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(1)的制备
将化合物I-1(10g,23.6mmol)溶于THF，加入反式巴豆酸(2.4g,28.3mmol)，将混合物用冰水浴冷却到0℃，依次加入EDCI(6.8g,35.4mmol)，HOBT(4.8g,35.4mmol)，加毕，反应自然升到室温，搅拌过夜。反应加水淬灭(200mL)，乙酸乙酯提取(2×200mL)，有机相合并后用饱和食盐水洗(2×100mL)、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化，得浅黄色固体9.2克，收率86％，纯度96.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,1H),8.20(s,1H),7.91(d,1H),7.23-7.15(m,3H),7.00(d,2H),6.75(d,1H),6.54(m,1H),6.11(m,1H),4.85(brs,2H),4.77(m,1H),4.52(m,0.5H),4.17(m,1H),4.05(m,0.5H),3.73(t,0.5H),3.19(m,1H),3.01(t,0.5H),2.28(m,1H),2.18(m,1H),1.98(m,1H),1.92(s,3H),1.60(m,1H).LC-MS found 456.3,calc.for C25H26N7O2456.2([M+H]+)。
本发明依据药物设计原理，提供的具有苯氧基吡啶结构的中间体能够进一步用于制备生物活性的化合物，例如：将这些中间体哌啶环上的氮原子进行丙烯酰胺衍生化以后，所得到的具有苯氧基吡啶结构的依鲁替尼类似物具有BTK抑制活性。
因此，本发明提供的中间体以及制备工艺，有助于高效地制备新型BTK抑制剂，对于BTK抑制剂类新药的研发甚至上市具有很高的应用价值。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体，其特征在于：所述的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体为为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Ⅰ的结构式为：Ⅱ的结构式为：Ⅲ的结构式为:Ⅳ的结构式为：Ⅴ的结构式为：
其中，R1至R8独立选自H、卤素、CF3、CN、NO2、OH、NH2、(C1-C6)的烷基、L-(C1-C6)的烷基、L-(C1-C6)的烷基-L-(C1-C6)的烷基、L-(C2-C6)的烯基、L-取代或者非取代的芳基或L-取代或非取代的杂环；其中L为O、S(＝O)、S(＝O)2、NHC(O)CH2、NHC(O)O、NHC(O)或C(O)NH，X为卤素。
2.根据权利要求1所述的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体，其特征在于：R1、R2、R4、R6独立地选自H或卤素，R3为选自H、卤素、CF3、甲氧基或OC2H4OCH3，其中，卤素为氟、氯或溴；R5、R7、R8为H；X为选自溴或碘。
3.根据权利要求2所述的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体，其特征在于：R1、R2、R3、R4、R6中的卤素与X是不同的卤素。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体，其特征在于：所述的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体为如下结构式所示的化合物中的任一种：
5.一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：将式A所示化合物与式B所示化合物在碱和溶剂的存在下，在80～110℃下经亲核取代反应得到式Ⅱ所示化合物，其中，式A所示化合物为式B所示化合物为式Ⅱ所示化合物为R1～R8的定义如权利要求1所示，X、X1、X2独立地为卤素；所述的溶剂为选自二氧六环、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或多种的组合；所述的碱为选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氟化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU中的一种或多种的组合。
6.一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：将式Ⅱ所示化合物在碱和溶剂的存在下，在-78～80℃反应制成金属盐后，与硼酸三酯在-78～80℃下反应完成后，再经过水解得到式Ⅲ所示化合物，其中，式Ⅱ所示化合物为式Ⅲ所示化合物为R1～R8、X的定义如权利要求1所示；所述的溶剂为选自***、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、正己烷、正庚烷中的一种或多种的组合，所述的碱为选自氯代异丙烷格氏试剂、乙基溴化镁格氏试剂、甲基氯化镁格氏试剂、异丙基氯化镁格氏试剂、苯基溴化镁格式试剂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂(LDA)、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾中的一种或多种的组合，所述的硼酸三酯为硼酸三乙酯、硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯。
7.一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：将式III所示化合物与3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺在溶剂、碱、钯催化剂以及配体的存在下，在25～100℃下经过Suzuki偶联得到式Ⅳ所示化合物，式III所示化合物为式Ⅳ所示化合物为R1～R8的定义如权利要求1所示；所述的钯催化剂为选自醋酸钯、四三苯基磷钯、氯化钯、钯碳中的一种或多种的组合；所述的配体为选自三苯基磷、三正丁基磷、三环己基磷s-phos、x-phos中的一种或多种的组合；所述的碱为选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸铵、三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙基胺、吡啶中的一种或多种的组合；所述的溶剂为选自二氧六环、丙酮、水、甲苯、二甲苯、四氢呋喃中的一种或多种的组合。
8.一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：将式IV所示化合物与N-Boc-3-羟基哌啶在溶剂、缩合剂、烷基膦的存在下，在-20～40℃下经过Mitsunobu反应得到式V所示化合物，式IV所示化合物为式V所示化合物为R1～R8的定义如权利要求1所示；所述的溶剂为选自四氢呋喃、***、二氯甲烷中的一种或多种的组合，所述的缩合剂为偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯，所述的烷基膦为三苯基膦或三丁基膦。
9.一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：将式V所示化合物在酸的存在下，在0～100℃下水解脱Boc得到式Ⅰ所示化合物，式V所示化合物为式Ⅰ所示化合物为R1～R8的定义如权利要求1所示；所述的酸为硫酸、盐酸、硝酸、三氟乙酸、乙酸、甲酸、磷酸中的一种或几种的混合。
10.一种如权利要求1至4中任一项所述的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体在制备治疗血液恶性肿瘤或自身免疫失调疾病的药物中的用途。
CN201610497404.5A 2016-06-30 2016-06-30 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体及其制备方法 Pending CN106146518A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610497404.5A CN106146518A (zh) 2016-06-30 2016-06-30 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610497404.5A CN106146518A (zh) 2016-06-30 2016-06-30 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106146518A true CN106146518A (zh) 2016-11-23

Family

ID=57350402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610497404.5A Pending CN106146518A (zh) 2016-06-30 2016-06-30 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106146518A (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018090792A1 (zh) * 2016-11-15 2018-05-24 杭州和正医药有限公司 一种选择性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其应用
CN109369654A (zh) * 2018-11-20 2019-02-22 山东大学 1，3-二取代-4-氨基吡唑并嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN110483520A (zh) * 2018-05-14 2019-11-22 杭州和正医药有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶型、制备方法及其应用
WO2020259463A1 (zh) * 2019-06-27 2020-12-30 杭州和正医药有限公司 一种酪蛋白激酶1ε抑制剂、药物组合物及其应用
WO2022135412A1 (zh) * 2020-12-22 2022-06-30 杭州和正医药有限公司 酪蛋白激酶1ε抑制剂的晶型、制备方法及其应用

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101300250A (zh) * 2005-10-31 2008-11-05 卫材R&D管理有限公司 杂环取代吡啶衍生物及含有该衍生物的抗真菌剂
CN102159214A (zh) * 2008-07-16 2011-08-17 药品循环公司 用于实体肿瘤的治疗的布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
WO2014188173A1 (en) * 2013-05-20 2014-11-27 Redx Pharma Limited Pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2015002894A1 (en) * 2013-07-02 2015-01-08 Pharmacyclics, Inc. Purinone compounds as kinase inhibitors
CN104844609A (zh) * 2015-05-12 2015-08-19 杭州和正医药有限公司 双位点不可逆布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN105017256A (zh) * 2014-04-29 2015-11-04 浙江导明医药科技有限公司 多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN105408334A (zh) * 2013-05-21 2016-03-16 江苏迈度药物研发有限公司 作为激酶抑制剂的取代的吡唑并嘧啶类化合物
CN105461720A (zh) * 2014-08-08 2016-04-06 南京圣和药业股份有限公司 吗啉类酪氨酸激酶抑制剂
CN105777759A (zh) * 2016-04-29 2016-07-20 杭州和正医药有限公司 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101300250A (zh) * 2005-10-31 2008-11-05 卫材R&D管理有限公司 杂环取代吡啶衍生物及含有该衍生物的抗真菌剂
CN102159214A (zh) * 2008-07-16 2011-08-17 药品循环公司 用于实体肿瘤的治疗的布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
WO2014188173A1 (en) * 2013-05-20 2014-11-27 Redx Pharma Limited Pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN105408334A (zh) * 2013-05-21 2016-03-16 江苏迈度药物研发有限公司 作为激酶抑制剂的取代的吡唑并嘧啶类化合物
WO2015002894A1 (en) * 2013-07-02 2015-01-08 Pharmacyclics, Inc. Purinone compounds as kinase inhibitors
CN105017256A (zh) * 2014-04-29 2015-11-04 浙江导明医药科技有限公司 多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN105461720A (zh) * 2014-08-08 2016-04-06 南京圣和药业股份有限公司 吗啉类酪氨酸激酶抑制剂
CN104844609A (zh) * 2015-05-12 2015-08-19 杭州和正医药有限公司 双位点不可逆布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN105777759A (zh) * 2016-04-29 2016-07-20 杭州和正医药有限公司 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018090792A1 (zh) * 2016-11-15 2018-05-24 杭州和正医药有限公司 一种选择性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其应用
CN108069974A (zh) * 2016-11-15 2018-05-25 杭州和正医药有限公司 一种选择性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其应用
CN108069974B (zh) * 2016-11-15 2019-12-10 杭州和正医药有限公司 一种选择性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其应用
US10711006B2 (en) 2016-11-15 2020-07-14 Hangzhou Hertz Pharmaceutical Co., Ltd. Selective Bruton's tyrosine kinase inhibitor and use thereof
CN110483520A (zh) * 2018-05-14 2019-11-22 杭州和正医药有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶型、制备方法及其应用
CN110483520B (zh) * 2018-05-14 2021-04-16 杭州和正医药有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶型、制备方法及其应用
CN109369654A (zh) * 2018-11-20 2019-02-22 山东大学 1，3-二取代-4-氨基吡唑并嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN111196813A (zh) * 2018-11-20 2020-05-26 山东大学 1,3,4-三取代吡唑并嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN111196813B (zh) * 2018-11-20 2021-10-26 山东大学 1,3,4-三取代吡唑并嘧啶类化合物及其制备方法和应用
WO2020259463A1 (zh) * 2019-06-27 2020-12-30 杭州和正医药有限公司 一种酪蛋白激酶1ε抑制剂、药物组合物及其应用
WO2022135412A1 (zh) * 2020-12-22 2022-06-30 杭州和正医药有限公司 酪蛋白激酶1ε抑制剂的晶型、制备方法及其应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111423416B (zh) Ret的抑制剂
CN106146518A (zh) 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体及其制备方法
EP1833795B1 (en) Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
TWI823911B (zh) 製備方法
CN112390796B (zh) Kras g12c抑制剂及其在医药上的应用
JP2009023986A (ja) 抗癌剤としてのビアリール誘導体
CN106905314A (zh) 用于制备取代的5‑氟‑1h‑吡唑并吡啶类化合物的方法
CN114805314B (zh) 一种恩赛特韦的合成方法
JP7408819B2 (ja) イソインドリン誘導体、並びにその医薬組成物及び使用
CN116964058A (zh) Kras g12d抑制剂及其在医药上的应用
CN114685460A (zh) Kras g12c抑制剂及其在医药上的应用
CN108129513A (zh) 一种合成布格替尼中间体的方法
CN103601645B (zh) 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法
CN105924431A (zh) 化合物克唑替尼的合成工艺
US20240083896A1 (en) Nitrogen Containing 2,3-Dihydroquinazolinone Compounds as Nav1.8 Inhibitors
CN113336703B (zh) 1,3,4,5-四取代1h-吡唑衍生物的合成
CN109384767A (zh) 一种吡啶并嘧啶类衍生物的制备方法及其中间体
CN112125889A (zh) 一种7-溴-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹喔啉的制备方法
JP6427695B2 (ja) １，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシドの塩形態、結晶形態及びその調製方法と中間体
CN114174283B (zh) 作为nmt抑制剂的化合物及其应用
CN114773302B (zh) 一种苯并呋喃衍生物及其医药用途
CN108658931A (zh) 一种雷替曲塞关键中间体的制备方法
CN113943281B (zh) 异恶唑嘧啶衍生物的合成方法及其应用
WO2022268218A1 (zh) 一种杂环烷基类化合物的制备方法、其中间体及其应用
TWI731540B (zh) 製備磺胺類藥物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20161123

RJ01 Rejection of invention patent application after publication