JP2009515879A - Ｔｅｃキナーゼ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、下記一般式(I)の化合物に関する。
【化１】
Figure 2009515879

（式中、基Q、R1、R2、R3、R4及びR5は、本明細書及び特許請求の範囲で定義されるとおりである。）本発明の化合物はItkキナーゼを阻害するため、炎症、免疫不全、アレルギー性疾患から選ばれる疾患及び病態の治療に有用である。また、本発明は、前記化合物の調製方法、及び前記化合物を含有する医薬組成物に関する。
【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明
本発明は、下記一般式(I)の置換ピロロ[2,3-b]ピリジン化合物に関する。
Figure 2009515879
 （式中の基Q、R3、R4及びR5は以下に定義される。）本発明の化合物はItkキナーゼを阻害するため、炎症、免疫不全、アレルギー性疾患等の疾患及び病態の治療に有用である。また、本発明は、前記化合物の調製方法、及び前記化合物を含有する医薬組成物に関する。
〔発明の背景〕
プロテインキナーゼは、シグナル伝達の仲介に決定的な役割を果たし、細胞外シグナルに応えて活性化、増殖、分化等の細胞反応をもたらす。プロテインキナーゼは、標的タンパク質における特定の残基をリン酸化することによってシグナルを伝達する。チロシン残基を特異的にリン酸化するプロテインキナーゼを、プロテインチロシンキナーゼと呼ぶ。プロテインチロシンキナーゼは二つに大別することができる。上皮成長因子(EGF)受容体等の受容体と(S.Iwashita and M.Kobayashi、1992、Cellular Signalling、4、123-132)、細胞質非受容体(C.Chan et al.、1994、Ann. Rev. Immunol.、12、555-592)である。
インターロイキン2誘導性T細胞キナーゼ(Itk)は、T細胞特異的キナーゼ(Tsk)とも呼ばれ、主にTリンパ球で発現し(EMT)、Txk、Tec、Btk、Bmx等を含むプロテインチロシンキナーゼのTecファミリーの一員である。Tecファミリー群は、プレクストリン相同ドメイン(PH)、プロリンリッチTec相同ドメイン(TH)、及び、それぞれN末端からC末端にかけて位置するSrc相同SH3、SH2、SH1キナーゼドメインを有するという特徴がある(S.Gibson et al.、1993、Blood、82、1561-1572; J.D.Siliciano et al.、1992、Proc. Nat. Acad. Sci.、89、11194-11198; N.Yamada et al.、1993、Biochem. And Biophys Res. Comm.、192、231-240)。
Itkは、T細胞、肥満細胞及びナチュラルキラー細胞で発現する。Itkは、T細胞受容体(TCR)が刺激されるとT細胞中で活性化し、高親和性IgE受容体が活性化すると肥満細胞中で活性化する。T細胞中の受容体刺激に続いて、Srcチロシンキナーゼファミリーの一員であるLckが、Itkのキナーゼドメイン活性化ループにあるY511をリン酸化する(S.D.Heyeck et al.、1997、J. Biol. Chem、272、25401-25408)。活性化したItkは、Zap-70とともにPLC-γのリン酸化及び活性化に必要である（S.C.Bunnell et al.、2000、J. Biol. Chem.、275、2219-2230）。PLC-γは、イノシトール1,4,5-トリスリン酸とジアシルグリセロールの形成を触媒して、それぞれカルシウム動員、PKC活性化を引き起こす。これらのイベントが、多くの下位経路を活性化し、最終的には脱顆粒（肥満細胞）やサイトカイン遺伝子の産生(T細胞)をもたらす(Y.Kawakami et al.、1999、J. Leukocyte Biol.、65、286-290)。
T細胞活性化におけるItkの役割は、Itkノックアウトマウスにおいて確認されている。混合リンパ球反応や、ConA又はanti-CD3刺激時に、ItkノックアウトマウスのCD4+T細胞には増殖反応の低下が見られた(X.C.Liao and D.R.Littman、1995、Immunity、3、757-769)。また、ItkノックアウトマウスのT細胞は、TCR刺激時にほとんどIL-2を産生せず、結果として細胞増殖の低下をもたらした。また別の研究では、Itk欠乏CD4+T細胞では、TCR刺激時にIL-4、IL-5、IL-13等のサイトカインの産生が低下し、誘導条件でプライムした後においても変わらなかった(D.J.Fowell、1999、Immunity、11、399-409)。
PLC-γ刺激やカルシウム動員におけるItkの役割は上記ノックアウトマウスのT細胞で確認されており、TCR刺激の際、そのT細胞中ではIP3産生が非常に低下し、細胞外カルシウムの流入も見られなかった(K.Liu et al.、1998、J. Exp. Med. 187、1721-1727)。上記研究は、T細胞や肥満細胞の活性化において、Itkが重要な役割を果たすことを示している。このことから、Ikt阻害剤は、上記細胞の活性化異常によって媒介される疾患に対して治療効果があるといえる。
T細胞が免疫反応を調節する上で重要な役割を果たすことはよく知られている(Powrie and Coffman、1993、Immunology Today、14、270-274)。実際、T細胞の活性化はしばしば免疫不全の起因事象となる。TCR活性化に続いて、T細胞活性化に必要なカルシウム流入が起こる。活性時、T細胞はIL-2、4、5、9、10、13等のサイトカインを産生し、それによりT細胞増殖、分化、エフェクター機能が起こる。IL-2阻害剤を用いた臨床研究では、T細胞活性化及び増殖への妨害が、効果的に生体内免疫反応を抑制したことが分かった(Waldmann、1993、Immunology Today、14、264-270)。従って、Tリンパ球活性化やその後に続くサイトカイン産生を阻害する薬剤は、免疫抑制が必要な患者に対して、選択的に免疫反応を抑制するための治療に有用である。
肥満細胞は、前炎症性メディエータ及びサイトカインを放出することによって、喘息やアレルギー性疾患に決定的な役割を果たす。IgEの高親和性受容体であるFcεRIの抗原介在性凝集が、肥満細胞の活性化をもたらしている(D.B.Corry et al.、1999、Nature、402、B18-23)。これにより、一連のシグナル伝達事象が発生し、ヒスタミン、プロテアーゼ、ロイコトリエン、サイトカイン等のメディエータの放出をもたらす(J.R.Gordon et al.、1990、Immunology Today、11、458-464)。これらのメディエータは血管透過性増加、粘液産生、気管支収縮、組織分解、炎症等を引き起こすため、喘息やアレルギー性疾患の原因や症状に決定的な役割を果たすといえる。
Itkノックアウトマウスを用いた最近の公開データでは、Itk機能を欠乏すると、メモリーT細胞の産生数が増加することが示唆されている(A.T.Miller et al.、2002 The Journal of Immunology、168、2163-2172)。ワクチン接種法を改善する一つの手段として、メモリーT細胞の産生数を増加させることが挙げられる(S.M.Kaech et al.、Nature Reviews Immunology、2、251-262)。
本明細書中に引用の特許及び非特許文献はすべて、参照することにより本明細書に完全に含まれるものとする。
〔発明の課題〕
従って、本発明の目的は、下記一般式(I)の化合物を提供することである。
Figure 2009515879
 （式中の基Q、R3、R4及びR5は以下に定義される。）
本発明のさらなる目的は、Itkキナーゼを含むTecキナーゼファミリーを阻害する方法、及び、一般式(I)の化合物の有効量を必要とする患者に投与することによって、前記キナーゼの活性に関連して起こる疾患又は病態の治療方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、以下に述べる一般式(I)の化合物の調製方法及び医薬組成物を提供することである。
〔好ましい実施態様の説明〕
最も広範な一般的実施態様として、本発明は下記一般式(I)の化合物、その薬学上許容しうる塩、エステル、酸、異性体又は互変異生体を提供する。
Figure 2009515879
 （式中、Qは、下記式を表し
Figure 2009515879
 （式中、R1及びR2は、それぞれ独立に、C1-10-アルキル、アリール、ベンジル又はヘテロアリール-C0-5-アルキルを表し、該R1及びR2はそれぞれ任意に、1又は2以上のアミン、C1-5-アルキル、C1-5-アルコキシ、オキソ又はハロゲンで置換されていてもよい、
或いは
R1及びR2は5員〜6員複素環又はヘテロアリール環を形成し、それぞれ任意に、1又は2以上のアミン、C1-5-アルキル、C1-5-アルコキシ、オキソ又はハロゲンで置換されていてもよい、及び
Xcは、化学結合、-O-、-N(Rb)-及び-S(O)m-から選択される）、
R3は、分岐又は非分岐のC1-10-アルキル鎖を表し、任意に1又は2以上のRbで置換されていてもよい、
或いは
R3は基-(CH2)s-L-R6を表し
（式中、Lは化学結合、-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-及び-S(O)m-から選択され、また該基は任意に、1又は2以上のRbで置換されていてもよく、
R6は、独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール-C0-5-アルキル、アリールオキシ-C0-5-アルキル、ヘテロアリール-C0-5-アルキル、シクロアルキル-C0-5-アルキル、ヘテロサイクリル-C0-5-アルキル及びアミノから選択され、該アミノは任意に、アシル、アルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル-C0-5-アルキル、アリール-C0-5-アルキル、ヘテロアリール-C0-5-アルキル又はヘテロサイクリル-C0-5-アルキルで一置換又は二置換されていてもよい）、
R4は、上記一般式(I)の4、5又は6位に共有結合し、水素、アルキル、アルコキシ及びハロゲンから選択され、
R5は、炭素環、複素環及びヘテロアリールから選択され、各環は任意に、1又は2以上のRaで置換されていてもよく、
Ra、Rbは、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシアミノ、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリル及びアミノから選択され、該アミノは任意に、アルキル、アシル又はアルコキシカルボニルで一置換又は二置換されていてもよく、かつ
該Ra、Rbは、可能であれば任意にハロゲン化されていてもよい、及び
nは1又は2を表し、
sは1から10を表し、
mは0、1又は2を表す。）
また別の実施態様では、
R4が水素又はC1-3-アルキルから選択され、
R5が下記基から選択され、
Figure 2009515879
R1及びR2が独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル及び下記基から選択され、
Figure 2009515879
或いは
R1及びR2が下記環のいずれかを形成し、
Figure 2009515879
 R5がC4-8-シクロアルケニル、C4-8-シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、インドリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル及びピリジニルから選択され、各基は任意に、1又は2以上のRaで置換されていてもよく、
R6が、独立に、ヒドロキシ、C1-5-アルキル、C1-5-アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール-C0-5-アルキル、ヘテロサイクリル-C0-5-アルキル、C3-7-シクロアルキル及びアミノから選択され、該アミノは任意に、C1-5-アシル、C1-5-アルキル、C1-5-アルコキシカルボニル、アリール-C0-5-アルキル又はヘテロアリール-C0-5-アルキルで一置換又は二置換されていてもよく
（ここで述べられているヘテロアリールはそれぞれ、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル及びイミダゾリルから選択され、各基は任意にRbで置換されていてもよい）、及び
sが1から6を表すことを特徴とする上記記載の一般式(I)の化合物を提供する。
また別の実施態様では、
Qが下記式を表し、
Figure 2009515879
 R5が下記基のいずれかを表し、
Figure 2009515879
 R4がメチル又は水素を表し、
R3が下記基のいずれかを表し、
Figure 2009515879
 R1及びR2が独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル及び下記基から選択され、
Figure 2009515879
 或いは
R1及びR2は下記環のいずれかを形成し、
Figure 2009515879
 Xcが化学結合、-O-、-N(Rb)-及び-S(O)m-から選択されることを特徴とする、第一の一般的実施態様に記載の化合物を提供する。
また別の実施態様では、以下に記載の一般的スキームと実施例に従って調製される本発明の代表的化合物、又はその薬学上許容しうる塩を提供する。
Figure 2009515879
Figure 2009515879
Figure 2009515879
Figure 2009515879
上記記載の実施態様のいずれも、アジド基としても定義されるRa又はRbを有していてもよい。この化合物は光標識プローブとして有用であり、例えば、4-アジド-フェニル部分を含む。
本願中の上記記載の全化合物について、その名称が構造式と矛盾する場合には、化合物は構造式によって定義されているものとする。
本発明は、ラセミ化合物やラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー混合物やジアステレオマーなどの形をとる1又は2以上の不斉炭素原子を含有する上記化合物の使用を含む。これらの化合物の異性体は全て本発明に含まれるものとする。それぞれの炭素の立体配置は、R配置又はS配置、もしくはその組み合わせであってもよい。
本発明中、抗Tecキナーゼ活性を有する医薬組成物として使用するために特に重要なのは一般式(I)の化合物である（式中、基Q、R1、R2、R3、R4及びR5は上記で定義されるとおりである）。
本発明は、Tecキナーゼを介した疾患又は病態の予防用及び/又は治療用医薬組成物を調製するための、一般式(I)の化合物（式中、基Q、R1、R2、R3、R4及びR5は上記で定義されるとおりである）の使用にも関する。
本発明はまた、任意に慣用の賦形剤及び/又は担体を混合した、有効成分として1又は2以上の一般式(I)の化合物（式中、基Q、R1、R2、R3、R4及びR5は上記で定義されるとおりである）又はその薬学上許容しうる誘導体を含有する医薬製剤にも関する。
本発明の化合物は同位体標識体も含む。本発明の組合せの活性薬剤の同位体標識体は、本発明の組合せの活性薬剤と同一であるが、実際は、前記活性薬剤の1又は2以上の原子が、自然に存在する前記原子の原子質量又は原子質量数とは異なる原子質量又は原子質量数を持つ原子で置き換わっている。既知の手順に従って本発明の組合せの活性薬剤に組み込むことのできる、市販されている同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素の同位体、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl等が挙げられる。1又は2以上の上記同位体及び/又は他の原子の同位体を含有する、本発明の組合せの活性薬剤、そのプロドラッグ、又はその薬学上許容しうる塩は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
一般式(I)の化合物には2以上の互変異性型で存在することができるものがある。本発明は、それら互変異性体を用いる方法も含む。
本明細書中に用いられている用語は全て、特に指定のない限り、当該分野で既知の意味を指すものとする。
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、及びその他のアルキルを含有する基は、特に指定のない限り、C1-10、分岐又は非分岐（構造的に取りうる場合）かつ、任意に、部分的に又は完全にハロゲン化されているものを指す。「C0-nアルキル（nは1、2、3等の整数を表す）」の場合、「C0」のときは結合を指し、nが1又はそれよりも大きい場合はアルキルを指す。その他のより具体的な定義は以下の通りである。
BOC又はt-BOCはターシャリー-ブトキシカルボニルを表す。
t-Buはターシャリー-ブチルを表す。
DMFはジメチルホルムアミドを表す。
EtOAcは酢酸エチルを表す。
EtOH及びMeOHはそれぞれ、エタノール及びメタノールを表す。
TFAはトリフルオロ酢酸を表す。
THFはテトラヒドロフランを表す。
DMSOはジメチルスルホキシドを表す。
TBTUはO-(1H-ベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N.N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩を表す。
FMOCは9-フルオレニルメトキシカルボニルを表す。
本明細書に使用の「アロイル」という語は「ベンゾイル」又は「ナフトイル」を指す。
「炭素環」という語は、3〜12の炭素原子を含む脂肪族炭化水素ラジカルを指す。炭素環は、3〜10の炭素原子を含む炭化水素環も含む。これらの炭素環は芳香族環系でも非芳香族環系でもよく、また任意に又は完全にハロゲン化されていてもよい。非芳香族環系はモノ不飽和でもポリ不飽和でもよい。好ましい炭素環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。シクロブタニルやシクロブチルなどのシクロアルキルのいくつかの語については、互いに入れ替え可能である。
「複素環」という語は、飽和又は不飽和の、安定した4-8員（ただし好ましくは5員又は6員）単環式非芳香族複素環ラジカル又は8-11員二環式非芳香族複素環ラジカルを表す。各複素環は炭素原子と、1又は2以上の、好ましくは1〜4の、窒素、酸素、硫黄から選ばれるヘテロ原子とから成る。複素環は、その環のどの原子と結合していてもよく、その場合には安定構造が得られる。特に指定のない限り、複素環の例としてピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「ヘテロアリール」という語は、N、O、Sなどのヘテロ原子を1〜4個含む、5-8員芳香族単環又は8-11員芳香族二環を指す。特に指定のない限り、ヘテロアリールの例としてチエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
ここで用いられる「ヘテロ原子」という語は、O、N、S、Pなどの炭素以外の原子を指す。
全てのアルキル基、又は、1又は2以上の炭素原子がヘテロ原子O、S又はNで任意に置き換えられていてもよいシクロアルキル基内の炭素鎖において、Nが置換されていない場合はNHになるものとする。また、分岐又は非分岐炭素鎖内で、末端炭素原子又は内部炭素原子がヘテロ原子によって置き換えられていてもよいものとする。
オキソ基などの基によるメチレン炭素などの炭素の置換によって、アルコキシカルボニル、アシル、アミドなどができ、環上で置換される場合には、メチレン基-CH2-をカルボニル>C=Oで置き換えることができる。
「アリール」という語は、上記に定義されている芳香族炭素環又はヘテロアリールを指す。特に指定のない限り、アリール又はヘテロアリールは部分的に又は完全に水素化された誘導体を含む。例えば、キノリニルにはデカヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニルが含まれ、ナフチルにはテトラヒドラナフチルなどの水素化誘導体が含まれる。それぞれが部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい。その他の、ここに記載されているアリール及びヘテロアリール化合物の部分的又は完全水素化誘導体は、当業者にとって自明である。
アリールオキシやヘテロアリールアミンなど、上記環状部分の類似体を表す語については、それぞれの官能基に結合している、上記に定義のアリール、ヘテロアリール、複素環を指すものとする。
「窒素」及び「硫黄」という語は、窒素及び硫黄の酸化型や、塩基性窒素の四級化型も含む。例えば、-S-C1-6-アルキルなどのアルキルチオラジカルの場合、特に指定のない限り、-S(O)-C1-6-アルキル及び-S(O)2-C1-6-アルキルも含むものとする。
本明細書で使用される「ハロゲン」という語は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を指す。「部分的に又は完全にハロゲン化されている」、「1又は2以上のハロゲン原子で置換されている」という定義には、例えば、1又は2以上の炭素原子のモノ、ジ、トリハロ誘導体が含まれる。例としては-CH2CHF2、-CF3などのハロゲン化アルキルがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物は、当業者に理解されるところの「化学的に安定している」とされる化合物に限る。例えば、「不足した原子価(dangling valency)」がある化合物、又は「カルバニオン(carbanion)」はここで記載される発明方法による化合物には含まれない。
「患者」という語は、温血哺乳類、好ましくはヒトを表す。
本発明は、一般式(I)の化合物の薬学上許容しうる誘導体を含む。「薬学上許容しうる誘導体」とは、薬学上許容しうる塩又はエステル、もしくは患者に投与時に本発明に有用な化合物を（直接的又は間接的に）提供することのできるその他の化合物、もしくは薬理学的活性代謝物又はその薬理学的活性残渣を表す。薬理学的活性代謝物とは、酵素的に又は化学的に代謝することのできる本発明の化合物を指すものとする。その例としては、一般式(I)化合物の水酸化又は酸化誘導体が挙げられる。
薬学上許容しうる塩は、薬学上許容しうる無機・有機酸及び塩基に由来する塩を含む。適した酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸、ベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸等のその他の酸は、それ自体では薬学的に許容されないが、化合物及びその薬学上許容しうる酸添加塩を得る際、中間体として有用な塩の調製において使用しうる。適した塩基由来の塩としては、ナトリウム等のアルカリ金属、マグネシウム等のアルカリ土類金属、アンモニウム、N-(C1-C4-アルキル)4 +塩類が挙げられる。
さらに、本発明の範囲には一般式(I)化合物のプロドラッグの使用も含まれる。プロドラッグの例として、単純な化学変化により、本発明の化合物を生成するように修飾された化合物が挙げられる。単純な化学変化の例として、加水分解、酸化、還元が挙げられる。具体的には、プロドラッグは患者に投与されると上記記載の化合物に変換され、それによって目的とする薬理効果を与えることができる。
本発明の化合物は、Tecキナーゼファミリー活性、特にItkに対する効果的な阻害剤である。従って、本発明の一実施態様では、本発明の化合物を用いた免疫不全の治療方法を提供する。また別の実施態様では、本発明の化合物を用いた炎症性疾患の治療方法を提供する。さらに別の実施態様では、本発明の化合物を用いたアレルギー疾患の治療方法を提供する。さらに別の実施態様では、本発明の化合物を用いたワクチン用メモリー細胞生成の増進方法を提供する。さらにまた別の実施態様では、本発明の化合物を用いた細胞増殖性疾患の治療方法を提供する。
理論に縛られるものではないが、本発明の化合物は、Itkを有効に阻害することによってT細胞及び肥満細胞の活性化を調節する。T細胞活性化の阻害は選択的に免疫機能を抑制する上で治療効果がある。このように、Itkの阻害は、炎症性疾患、自己免疫疾患、臓器及び骨髄移植拒絶反応、及びT細胞を介した免疫反応に関連するその他の疾患を含む各種の免疫不全を予防・治療するために魅力的な方法である。特に、本発明の化合物は、急性又は慢性の炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、1型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、癌、移植片対宿主病（及びその他の臓器又は骨髄移植拒絶反応）又は全身性エリテマトーデスを予防又は治療するために使用してもよい。
本発明の化合物はまた、Itk以外のTecファミリーキナーゼ、Txk、Tec、Btk、及びBmx等に対して効果的な阻害剤であり、1又は2以上のこれらTecファミリーキナーゼの活性に関連して起こる疾患の治療にも有用である。
肥満細胞の活性化及び脱顆粒の阻害剤は、アレルギー性及び前炎症性メディエータ及びサイトカインの放出を阻害する。このように、Itk阻害剤は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、気管支炎、結膜炎、皮膚炎及びアレルギー性鼻炎を含む炎症性及びアレルギー性疾患を治療する上で潜在的有用性を有する。T細胞又は肥満細胞を介した免疫反応に関連するその他の疾患は、当業者にとって明白であると思われるが、本発明の化合物及び組成物を用いて治療することができる。
Itk及びその他のTecファミリーキナーゼ阻害剤は、免疫不全、炎症性疾患、増殖性疾患及びアレルギー性疾患を治療する上で、他の治療法と組み合わせても潜在的有用性を有する。その例として、全てではないが、ステロイド、ロイコトリエン拮抗薬、抗ヒスタミン剤、シクロスポリン、ラパマイシンの併用が挙げられる。
ワクチン接種法を改善する一つの手段として、メモリーT細胞の産生数を増加させることが挙げられる。発明の背景に述べられているように、マウスのItkが欠乏すると、メモリー細胞の産生数が増加する。このように、本発明の範囲には、メモリーT細胞の産生数を増加させる改良ワクチン製剤への本発明の化合物の使用が含まれる。
治療に使用するため、本発明の化合物を従来の方式に従って慣用の剤形にして投与してもよい。投与経路としては、静脈内、筋肉内、皮下、滑液嚢内、点滴、舌下、経皮、経口、局所または吸入が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましい投与形態は、経口または静脈内投与である。
本発明の化合物は、他の有効成分と同様に、阻害剤の安定性を高め、実施態様にあるように阻害剤を含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解性又は分散性を高め、阻害活性を増幅させ、補助療法を提供するようなアジュバントと併用して投与しても、単体で投与してもよい。好都合なことに、上記の併用療法は従来の治療薬よりも低用量になるため、薬剤を単剤療法で使用した場合に起こりうる毒性や副作用の発生を避けることができる。本発明の化合物は、従来の治療薬又は他のアジュバントと物理的に組み合わせて単一の医薬組成物としてもよい。その後さらに、前記化合物を単一の剤形にして同時投与してもよい。実施態様において、併用化合物を含有する医薬組成物は、少なくとも約5％、より好ましくは約20％の一般式(I)化合物（w/w）、又はそれを複数組合たものを含有する。本発明の化合物の最適なパーセント率（w/w）は変更してもよく、これは当業者の行為の範囲内である。もう一つ別の方法として、化合物を個別に（連続して又は並行して）投与してもよい。個別の投薬の場合、投与計画の際により柔軟性を持たせることができる。
上記に述べたように、本発明の化合物の剤形は、当業者にとって既知の薬学上許容しうる担体及びアジュバントを含む。担体及びアジュバントの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝剤、水、塩及び電解質、並びにセルロース系物質がある。好ましい剤形としては、錠剤、カプセル、カプレット、液剤、溶液、懸濁剤、乳剤、トローチ、シロップ、造型(reconstitutable)粉末、顆粒、坐剤、経皮貼布がある。このような剤形の調製方法は既知である(例えばH.C.Ansel and N.G.Popovish、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、5th ed.、Lea and Febiger (1990)を参照のこと)。投与量レベル及び必要条件は従来技術によって明らかにされており、当業者が利用できる方法及び技術から個々の患者に応じた投与量レベル及び必要条件を選択してもよい。実施態様において、投与量レベルは、70kgの患者に対して約1〜1000mg/回である。一日一回の投与で十分だが、一日五回まで投与してもよい。経口投与の場合、2000mg/日程度までの投与が必要になる場合がある。当業者には分かることだが、個々の要因に応じて用量の増減が必要になる場合もある。例えば、特定の用量及び治療計画は、患者の全体的な健康情報、患者の持つ疾患の重篤性や経過又はそれに対する反応、担当医師の判断等の要因によって決まる。
生物活性
〔Tecファミリーキナーゼアッセイ〕
Itk、Txk、Tec、Btk及びBmxはGST融合タンパク質として精製される。キナーゼ活性は、ユーロピウムキレート標識された抗ホスホチロシン抗体を用いてランダム重合体、polyGlu4: Tyr1 (PGTYR)へのリン酸塩転移を検出するDELFIA（解離促進ランタニド蛍光イムノアッセイ）を用いて測定される。アッセイ用試薬、緩衝剤及び試料を配合したり、プレートの洗浄や読み取りを行うため、検定はZymark Allegroロボットシステム上で行われる。キナーゼアッセイはキナーゼアッセイ緩衝剤中(50mM HEPES、 pH7.0、25mM MgCl2、5mM MnCl2、50mM KCl、100μM Na3VO4、0.2％BSA、0.01％CHAPS、200μM TCEP)で行う。あらかじめ1mg/mLのDMSOに溶解した試験試料を96ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートに入れて、用量反応用にアッセイ緩衝剤で事前に希釈する（10服分で開始し、最終濃度3μg/mL、1〜3連続希釈）。キナーゼ緩衝剤中、ATP（各キナーゼアッセイの最終ATP濃度はその見かけATP Kmに等しい）含有基質と3.6ng/μLのPGTYR-biotin(CIS Bio International)との混合物50μL/ウェルを、ニュートラアビジンでコーティングされた96ウェル白色プレート(PIERCE)に加え、さらに試験試料溶液25μL/ウェル、希釈された酵素（最終濃度1-7nM）25μL/ウェルを加える。バックグラウンドウェルは、酵素25μLよりも緩衝剤でインキュベートする。アッセイプレートを室温で30分間インキュベートする。その後、アッセイプレートをDELFIA洗浄緩衝液250μLで3度洗浄する。DELFIAアッセイ緩衝剤中で希釈された1nMのユーロピウム標識抗ホスホチロシン(Eu3+-PT66、Wallac CR04-100)のアリコート100μLを各ウェルに加え、室温で30分間インキュベートする。インキュベーション完了後、プレートを洗浄緩衝液250μLで4度洗浄し、DELFIA促進溶液(Wallac)100μLを各ウェルに加える。15分かそれ以上経った後、250μsの遅延時間で時間分解蛍光を測定する（励起360nm、発光620nm）。
本発明の好ましい化合物は1ミクロモル以下の活性を有する。
以下の実施例で本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は本発明の好ましい実施態様を例示するものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
また、当業者には明白であるが、以下はあくまでも実施例であり、特定の試薬又は条件は、各化合物の必要に応じて過度の実験がなくとも変更されうる。下記に用いられる出発原料は市販されているものか、又は当業者にとって市販の原料から容易に調製されるものである。
〔一般的合成方法〕
本発明は、一般式(I)化合物を調製するための方法も提供する。本発明の化合物の調製に用いられる中間体は、市販されているものか、又は当業者に既知の方法によって容易に調製されるものである。この点については、米国公開公報2003-0144281号対応のWO03/041708、及び米国公開公報2005-0203158号対応のPCT/US03/24024を参照するとよい。
一般式(I)化合物は、スキーム1に例示されている方法で調製することができる。任意に置換されていてもよいアミノブロモピリジン(II)を、従来技術により周知のクロスカップリング反応を用いて（例えば、A.Suzuki、J. Organomet. Chem. 1999、576、147を参照）パラジウム触媒存在下、R5B(OH)2との反応によりアリール化して、中間体(III)を提供してもよい（式中、基R3、R4、R5、R及びQは、上記一般式(I)で定義されるとおりである。）。
スキーム1
Figure 2009515879
 中間体(III)は、従来技術により既知の条件を用いて（例えば、A.Boido et al.、Farmaco、1989、44、279又はK.Mogilaiah et al.、Indian J. Chem. Sect. B: Org. Incl. Med. Chem.、2002、41、1894を参照）、2-ヒドラジノピリジン中間体(IV)に変換してもよい。
一般式(IV)の化合物と一般式(V)の化合物との反応によって、一般式(I)の化合物が提供される。式(IV)中間体を(I)に変換する方法は、好ましくは不活性雰囲気下、必要に応じて不活性溶媒の存在下で適温で(IV)及び(V)を加熱することによっても可能である。前記反応は、100℃から250℃で、より好ましくは溶剤無しで実施するのが好ましい。反応時間は概して5分から3時間程度が適している。同様の反応手順がP. Aadal Nielsenらにより報告されている（WO2004/016609）。得られた化合物を従来技術により既知の方法によって修飾し、さらなる一般式(I)化合物を得てもよい。
実施例1：4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾールの合成
以下の実施例は、一般式(I)化合物の調製において用いることのできる中間体の合成方法を示す。
ピラゾール150g(2.2mol)と臭素703g(4.4mol、2.0eq.)との水溶液3Lを1時間還流した。得られた混合物を室温に冷却して飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した後、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をヘキサンを用いて粉末にし、322g(99％)の4-ブロモ-1H-ピラゾールを得た。
4-ブロモ-1H-ピラゾール150g(1.0mol)、トリチルクロライド334g(1.2mol、1.2eq.)、ピリジン158g(2.0mol、2.0eq.)、及び4-ジメチルアミノピリジン(0.05mol、5mol％)のジクロロメタン溶液2Lを室温で16時間攪拌した。得られた混合物を水と飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、残渣をヘキサンを用いて粉末にして380g(96％)の4-ブロモ-1-トリチル-1H-ピラゾールを得た。
DMF30mL中、4-ブロモ-1-トリチル-1H-ピラゾール5.0g(12.8mmol)、ビス（ピナコラト）ジボロン9.8g(38.6mmol、3.0eq.)、PdCl2(dppf)1.0g(1.3mmol、10mol％)、及び酢酸カリウム6.3g(64.2mmol、5.0eq.)の攪拌溶液を80℃で16時間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾールを5.1g(91％)得た。
実施例2：1-[2-[4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-4-メチル-5-(1H-ピラゾル-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-2-メチル-プロパン-2-オールの合成
以下の実施例は、一般式(I)化合物の調製方法を示す。
DMF20mL中、5-ブロモ-4-メチル-[2]-ピリジルアミン2g(10.7mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾール5.1g(11.8mmol、1.1eq.)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド376mg(0.5mmol、5mol％)の混合物と、2M炭酸ナトリウム溶液20mLを80℃で12時間加熱する。その後、反応混合物を室温に冷却し、生成物を酢酸エチル中に抽出する。有機層をブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して4-メチル-5-(1-トリチル-1H-ピラゾル-4-イル)-ピリジン-2-イルアミンを得る。
6M塩酸水溶液25mL中、4-メチル-5-(1-トリチル-1H-ピラゾル-4-イル)-ピリジン-2-イルアミン1g(2.4mmol)、及び亜硝酸ナトリウム248mg(3.6mmol、1.5eq.)の混合物を0℃で1時間攪拌する。混合物を塩化すず(II)二水和物1.1g(4.8mmol、2.0eq.)で処理する。得られた混合物は室温まで加温してもよい。混合物を同温度で16時間攪拌後、0℃に冷却する。反応混合物を4N水酸化ナトリウム溶液で塩基性化する。生成物を酢酸エチル中で抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、[4-メチル-5-(1H-ピラゾル-4-イル)-ピリジン-2-イル]-ヒドラジンを得る。
4-ヒドロキシ安息香酸メチル1g(6.6mmol)、3-ジメチルアミノ-1-プロピルクロリド塩酸塩969mg(7.9mmol、1.2eq.)、及び炭酸カリウム1.8g(13.2mmol、2.0eq.)のDMSO溶液30mLを室温で16時間攪拌する。混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチル中に抽出する。有機層を水及びブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-安息香酸メチルエステルを得る。
4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-安息香酸メチルエステル1g(4.2mmol)と水酸化リチウム一水和物352mg(8.4mmol、2.0eq.)のメタノール溶液27mLと水3mLを室温で16時間攪拌する。得られた混合物を酢酸で酸性にし、生成物を酢酸エチル中で抽出する。有機層を水及びブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、4-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-安息香酸を得る。
4-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-安息香酸1.0g(4.5mmol)のジクロロメタン溶液20mLを2.0M塩化オキサリルジクロロメタン溶液2.7mL(5.4mmol、1.2eq.)で処理し、0℃でN,N-ジメチルホルムアミドを3滴滴下する。得られた混合物を室温まで加温してもよく、同温度で4時間攪拌する。混合物を濃縮して4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-塩化ベンゾイルを得、その残渣をさらなる精製を行わずに次の反応に用いる。
2-メチル-ブト-3-イン-2-オール1g(11.9mmol)のTHF溶液15mLにビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド167mg(0.24mmol、0.02eq.)と水素化トリブチルチン4.0g(13.9mmol、1.2eq.)とを少しずつ加えながら室温で処理する。10分間攪拌後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(E)-2-メチル-4-トリブチルスタニル-ブト-3-エン-2-オールを得る。
4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-塩化ベンゾイル1g(4.1mmol)、(E)-2-メチル-4-トリブチルスタニル-ブト-3-エン-2-オール1.9g(5.0mmol、1.2eq.)、及びトランス-ベンジル(クロロ)ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)124mg(0.16mmol、0.04eq.)のトルエン溶液20mLを90℃で16時間、密閉管中で加熱する。得られた混合物を冷却、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(E)-1-[4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-ペント-2-エン-1-オンを得る。
メタノール50mL中、(E)-1-[4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-ペント-2-エン-1-オン1g(3.4mmol)と10％パラジウムを炭素に担持させたもの50mgの混合物を水素ガス雰囲気下、室温で16時間攪拌する。混合物を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮して1-[4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-ペンタン-1-オンを得る。
ベンゼン50mL中、[4-メチル-5-(1H-ピラゾル-4-イル)-ピリジン-2-イル]-ヒドラジン1g(5.3mmol)、1-[4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-ペンタン-1-オン1.6g(5.3mmol、1.0eq.)、及びp-トルエンスルホン酸30mgの混合物を16時間還流する。ディーン・スターク・トラップを用いて水を継続的に蒸留して取り除く。反応混合物を冷却してジクロロメタンで希釈する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して1-[2-[4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-4-メチル-5-(1H-ピラゾル-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-2-メチル-プロパン-2-オールを得る。

Claims (7)

  1. 下記一般式(I)の化合物、又はその薬学上許容しうる塩。
    Figure 2009515879
     （式中、Qは、下記式を表し
    Figure 2009515879
     （式中、R1及びR2は、それぞれ独立に、C1-10-アルキル、アリール、ベンジル又はヘテロアリール-C0-5-アルキルを表し、該R1及びR2はそれぞれ任意に、1又は2以上のアミン、C1-5-アルキル、C1-5-アルコキシ、オキソ又はハロゲンで置換されていてもよい、
    或いは
    R1及びR2は5員〜6員複素環又はヘテロアリール環を形成し、各環は任意に、1又は2以上のアミン、C1-5-アルキル、C1-5-アルコキシ、オキソ又はハロゲンで置換されていてもよい、及び
    Xcは、化学結合、-O-、-N(Rb)-及び-S(O)m-から選択される）、
    R3は、分岐又は非分岐のC1-10-アルキル鎖を表し、任意に1又は2以上のRbで置換されていてもよい、
    或いは
    R3は基-(CH2)s-L-R6を表し
    （式中、Lは化学結合、-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-及び-S(O)m-から選択され、また該基は任意に、1又は2以上のRbで置換されていてもよく、
    R6は、独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール-C0-5-アルキル、アリールオキシ-C0-5-アルキル、ヘテロアリール-C0-5-アルキル、シクロアルキル-C0-5-アルキル、ヘテロサイクリル-C0-5-アルキル及びアミノから選択され、該アミノは任意に、アシル、アルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル-C0-5-アルキル、アリール-C0-5-アルキル、ヘテロアリール-C0-5-アルキル又はヘテロサイクリル-C0-5-アルキルで一置換又は二置換されていてもよい）、
    R4は、上記一般式(I)の4、5又は6位に共有結合し、水素、アルキル、アルコキシ及びハロゲンから選択され、
    R5は、炭素環、複素環及びヘテロアリールから選択され、各環は任意に、1又は2以上のRaで置換されていてもよく、
    Ra、Rbは、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシアミノ、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリル及びアミノから選択され、該アミノは任意に、アルキル、アシル又はアルコキシカルボニルで一置換又は二置換されていてもよく、かつ
    該Ra、Rbは、可能であれば任意にハロゲン化されていてもよい、及び
    nは1又は2を表し、
    sは1から10を表し、
    mは0、1又は2を表す。）
  2. R4が水素又はC1-3-アルキルから選択され、
    R5が下記基から選択され、
    Figure 2009515879
     R1及びR2が独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル及び下記基から選択され、
    Figure 2009515879
     或いは
    R1及びR2が下記環のいずれかを形成し、
    Figure 2009515879
     R5がC4-8-シクロアルケニル、C4-8-シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、インドリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル及びピリジニルから選択され、各基は任意に、1又は2以上のRaで置換されていてもよく、
    R6が、独立に、ヒドロキシ、C1-5-アルキル、C1-5-アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール-C0-5-アルキル、ヘテロサイクリル-C0-5-アルキル、C3-7-シクロアルキル及びアミノから選択され、該アミノは任意に、C1-5-アシル、C1-5-アルキル、C1-5-アルコキシカルボニル、アリール-C0-5-アルキル又はヘテロアリール-C0-5-アルキルで一置換又は二置換されていてもよく
    （ここで述べられているヘテロアリールはそれぞれ、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル及びイミダゾリルから選択され、各基は任意にRbで置換されていてもよい）、及び
    sが1から6を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. Qが下記式を表し、
    Figure 2009515879
     R5が下記基のいずれかを表し、
    Figure 2009515879
     R4がメチル又は水素を表し、
    R3が下記基のいずれかを表し、
    Figure 2009515879
     R1及びR2が独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル及び下記基から選択され、
    Figure 2009515879
     或いは
    R1及びR2は下記環のいずれかを形成し、
    Figure 2009515879
     Xcが化学結合、-O-、-N(Rb)-及び-S(O)m-から選択されることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
  4. 下記から選択される化合物、又はその薬学上許容しうる塩。
    1-[2-[4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-4-メチル-5-(1H-ピラゾル-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール
    1-[2-[4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-5-(1H-ピラゾル-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール
    ジメチル-(3-{4-[4-メチル-3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5-(1H-ピラゾル-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-フェノキシ}-プロピル)-アミン
    ジメチル-(3-{4-[4-メチル-5-(1H-ピラゾル-4-イル)-3-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-フェノキシ}-プロピル)-アミン
    1-{2-[4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-4-メチル-5-オキサゾル-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-2-メチル-プロパン-2-オール
    1-[2-[4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-4-メチル-5-(2-メチル-オキサゾル-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール
    1-{5-(2-アミノ-オキサゾル-5-イル)-2-[4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-2-メチル-プロパン-2-オール
    1-{5-(3-アミノ-イソオキサゾル-5-イル)-2-[4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-2-メチル-プロパン-2-オール
    1-{5-(5-アミノ-イソオキサゾル-3-イル)-2-[4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-2-メチル-プロパン-2-オール
    1-[2-[4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-4-メチル-5-(2H-[1,2,3]トリアゾル-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール
    1-{5-(2-アミノ-ピリジン-4-イル)-2-[4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-2-メチル-プロパン-2-オール
    4-[2-[4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-3-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピリジン-2-オン
    1-[2-[4-(3-ジメチルアミノ-プロピルアミノ)-フェニル]-4-メチル-5-(1H-ピラゾル-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール
    2-メチル-1-(4-メチル-5-(1H-ピラゾル-4-イル)-2-{4-[3-(1,2,2-トリメチル-プロピルアミノ)-プロポキシ]-フェニル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-プロパン-2-オール
    2-メチル-1-[4-メチル-2-(4-{3-[メチル-(1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミノ]-プロポキシ}-フェニル)-5-(1H-ピラゾル-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-プロパン-2-オール
    1-[2-{4-[3-(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-プロポキシ]-フェニル}-4-メチル-5-(1H-ピラゾル-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール
    2-メチル-1-[4-メチル-2-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-フェニル]-5-(1H-ピラゾル-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-プロパン-2-オール
    2-メチル-1-[4-メチル-2-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-5-(1H-ピラゾル-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-プロパン-2-オール
    1-[2-[4-(3-ベンジルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-4-メチル-5-(1H-ピラゾル-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール
    2-メチル-1-[4-メチル-5-(1H-ピラゾル-4-イル)-2-(4-{3-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-プロポキシ}-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-プロパン-2-オール
    1-[2-{4-[2-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-フェニル}-4-メチル-5-(1H-ピラゾル-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール
    1-[2-{4-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-エトキシ]-フェニル}-4-メチル-5-(1H-ピラゾル-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール。
  5. 急性又は慢性の炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、1型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、癌、移植片対宿主病又は全身性エリテマトーデスから選ばれる疾患又は病態を治療する方法であって、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の有効量を患者に投与することを特徴とする前記方法。
  6. 喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、気管支炎、結膜炎、皮膚炎又はアレルギー性鼻炎から選ばれる疾患又は病態を治療する方法であって、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の有効量を患者に投与することを特徴とする前記方法。
  7. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の有効量、及び1又は2以上の薬学上許容しうる担体及び/又はアジュバントを含有する医薬組成物。
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