CN102159214A - 用于实体肿瘤的治疗的布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明在此描述的是不可逆的Btk抑制剂化合物，在特征在于实体肿瘤的存在或发展的疾病和病症的治疗中使用这样的不可逆抑制剂的方法。

Description

用于实体肿瘤的治疗的布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
相关申请 
本申请要求2008年7月16日提交的标题为“用于实体肿瘤的治疗的布鲁顿（Bruton’s）酪氨酸激酶的抑制剂”的美国临时专利申请NO.61/081,344的权益，通过完全引用将其内容合并在本文中。
背景技术
激酶，又已知为磷酸转移酶，是一种从高能供体分子（例如ATP）向特定目标分子转移磷酸基团的酶；该过程被称为磷酸化。作用于并调节特定蛋白质的活性的蛋白质激酶被用于传送信号和控制细胞中的复杂过程。已经在人中鉴定出达到518种不同的激酶。它们巨大的差异性和在信号转导方面的作用使得它们成为用于药物设计的吸引人的目标。
发明内容
在此描述的是布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）的抑制剂。还在此描述的是Btk的不可逆抑制剂。进一步描述的是与Btk上的半胱氨酸残基形成共价键的Btk的不可逆抑制剂。
进一步在此描述的是其它酪氨酸激酶的抑制剂，其中这些其它酪氨酸激酶通过具有与所述不可逆抑制剂形成共价键的半胱氨酸残基（包括Cys 481残基）而与Btk享有同源性（这样的酪氨酸激酶，在此称为“Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物”）。还在此描述的是Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物的不可逆抑制剂。在某些实施方式中，所述Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物是HER4。
另外在此描述的是酪氨酸激酶的抑制剂，所述酪氨酸激酶具有在酪氨酸激酶的活性位点附近可接近的半胱氨酸残基（在此称为“可接近半胱氨酸激酶”或ACKs）。还在此描述的是ACKs的不可逆抑制剂。在某些实施方式中，ACK是HER4。
在此描述的是HER4的抑制剂。还在此描述的是HER4的不可逆抑制剂。
还在此描述的是任意前述酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，其中所述不可逆抑制剂包括Michael受体部分。进一步描述的是这样的不可逆抑制剂，其中相对于与含有可接近的SH部分的其它生物分子形成共价键，所述Michael受体部分优先地与期望的酪氨酸激酶上合适的半胱氨酸残基形成共价键。
还在此描述的是合成这样的不可逆抑制剂的方法，在疾病（包括其中Btk的不可逆抑制对患有所述疾病的个体提供了治疗益处的疾病）的治疗中利用这样的不可逆抑制剂的方法。
进一步描述的是药物制剂，其包括Btk的不可逆抑制剂、ACK的不可逆抑制剂、HER4的不可逆抑制剂、Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物的不可逆抑制剂或其组合。
在某些实施方式中，描述的是治疗以一种或多种实体肿瘤的存在或发展为特征的病症的方法，包括向需要的个体给药药物制剂，所述药物制剂包含具有以下结构的式（I）的化合物：
Figure 980541DEST_PATH_IMAGE001
 式（I）
其中：
La是CH2、O、NH或S；
Ar是取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；和或者
（i）    Y是选自亚烷基、杂亚烷基、亚芳基、杂亚芳基、亚烷基亚芳基、亚烷基杂亚芳基、亚烷基环亚烷基和亚烷基杂环亚烷基的任选取代的基团；
Z是C（=O）、NHC（=O）、NRaC（=O）、NRaS（=O）x，其中x是1或2，Ra是H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基；和或者
（a）     R7和R8是H；
R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基 C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；
（b）    R6和R8是H；
R7是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；或者
（c）     R7和R8一起形成键；
R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；或者
（ii）Y是选自环亚烷基或杂环亚烷基的任选取代的基团；
Z是C（=O）、NHC（=O）、NRaC（=O）、NRaS（=O）x，其中x是1或2，Ra是H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基；和或者
（a）     R7和R8是H；
R6是取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；
（b）    R6和R8是H；
R7是取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；或者
（c）     R7和R8一起形成键；
R6是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；和
其药学上的活性代谢物、或药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐、或药学上可接受的前体药物。在某些实施方式中，La是O。在某些实施方式中，Ar是苯基。在某些实施方式中，Z是C（=O）、NHC（=O）或NCH3C（=O）。在某些实施方式中，Y是选自亚烷基、杂亚烷基、亚芳基、杂亚芳基、亚烷基亚芳基、亚烷基杂亚芳基、亚烷基环亚烷基和亚烷基杂环亚烷基的任选取代的基团；Z是C（=O）、NHC（=O）、NRaC（=O）、NRaS（=O）x，其中x是1或2，Ra是H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基；和或者（a）R7和R8是H； R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；（b）R6和R8是H；R7是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；或者（c）R7和R8一起形成键；R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。在某些实施方式中，R7和R8是H；和R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。在某些实施方式中，Y是亚烷基杂环亚烷基。在某些实施方式中，R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、C1-C8烷基氨基烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。在某些实施方式中，R6和R8是H；和R7是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。在某些实施方式中，Y是亚烷基杂环亚烷基。在某些实施方式中，R7是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、C1-C8烷基氨基烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。在某些实施方式中，R7和R8一起形成键；和R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。在某些实施方式中，Y是亚烷基杂环亚烷基。在某些实施方式中，R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、C1-C8烷基氨基烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。在某些实施方式中，Y是选自环亚烷基或杂环亚烷基的任选取代的基团；Z是C（=O）、NHC（=O）、NRaC（=O）、NRaS（=O）x，其中x是1或2，Ra是H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基；和或者（a）R7和R8是H；R6是取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；（b）R6和R8是H；R7是取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；或者（c）R7和R8一起形成键；R6是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。在某些实施方式中，R7和R8是H；和R6是取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。在某些实施方式中，R6是取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基，或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。在某些实施方式中，R6和R8是H；和R7是取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。在某些实施方式中，R7是取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。在某些实施方式中，R7和R8一起形成键；和R6是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。在某些实施方式中，R6是取代的或未取代的C1-C4烷基、C1-C8烷基氨基烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。在某些实施方式中，特征在于一种或多种实体肿瘤的存在或发展的病症是肉瘤、淋巴瘤和/或癌。在某些实施方式中，所述疾病是乳腺导管癌、小叶癌、腺癌（例如，胰腺癌和结肠癌）、小细胞肺癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤。在某些实施方式中，所述疾病是乳癌。在某些实施方式中，所述疾病是乳腺导管癌、小叶癌，或其组合。在某些实施方式中，所述乳癌是ER阳性的。在某些实施方式中，所述乳癌是ER阴性的。在某些实施方式中，所述乳癌是孕酮受体（PgR）-阳性的。在某些实施方式中，所述乳癌是PgR-阴性的。在某些实施方式中，所述疾病是胰腺癌。
在此描述的，在某些实施方式中，是治疗特征在于一种或多种实体肿瘤的存在或发展的病症的方法，包括向需要的个体给药包含化合物的药物制剂，所述化合物选自：（E）-4-（N-（2-羟乙基）-N-甲基氨基）-1-（3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丁-2-烯-1-酮（化合物3）；（E）-1-（3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）-3-（1H-咪唑-4-基）丙-2-烯-1-酮（化合物4）；（E）-1-（3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）-4-吗啉代丁-2-烯-1-酮（化合物5）；（E）-1-（4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）-4-（二甲基氨基）丁-2-烯-1-酮（化合物7）；（E）-N-（（1s,4s）-4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）环己基）-4-（二甲基氨基）丁-2-烯酰胺（化合物8）；N-（（1r,4r）-4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）环己基）丙烯酰胺（化合物10）；（E）-1-（（R）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）-4-（二甲基氨基）丁-2-烯-1-酮（化合物11）；（E）-1-（（S）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）-4-（二甲基氨基）丁-2-烯-1-酮（化合物12）；1-（（R）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）丙-2-烯-1-酮（化合物13）；1-（（S）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）丙-2-烯-1-酮（化合物14）；1（（R）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）丁-2-炔-1-酮（化合物15）；1-（（S）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）丁-2-炔-1-酮（化合物16）；1-（（R）-3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丁-2-炔-1-酮（化合物17）；（E）-N-（（1,r,4r）-4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）环己基-4-（二甲基氨基）丁-2-烯酰胺（化合物18）；N-（2-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）乙基）-N-甲基丙烯酰胺（化合物19）；（E）-1-（4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）-4-吗啉代丁-2-烯-1-酮（化合物20）；（E）-1-（（S-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）-4-吗啉代丁-2-烯-1-酮（化合物21）；N-（（1s,4s）-4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）环己基）丁-2-炔酰胺（化合物22）；N-（2-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）乙基）丙烯酰胺（化合物23）；（E）-1-（（R）-3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）-4-吗啉代丁-2-烯-1-酮（化合物24）；（E）-N-（（1s,4s）-4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）环己基）-4-吗啉代丁-2-烯酰胺（化合物25）。在某些实施方式中，所述特征在于一种或多种实体肿瘤的存在或发展的病症是肉瘤、淋巴瘤和/或癌。在某些实施方式中，所述疾病是乳腺导管癌、小叶癌、腺癌（例如，胰腺癌和结肠癌）、小细胞肺癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤。在某些实施方式中，所述疾病是乳癌。在某些实施方式中，所述疾病是乳腺导管癌、小叶癌，或其组合。在某些实施方式中，所述乳癌是ER阳性的。在某些实施方式中，所述乳癌是ER阴性的。在某些实施方式中，所述乳癌是孕酮受体（PgR）-阳性的。在某些实施方式中，所述乳癌是PgR-阴性的。在某些实施方式中，所述疾病是胰腺癌。
在此描述的，在某些实施方式中，是用于治疗特征在于一种或多种实体肿瘤的存在或发展的病症的方法，包括向需要的个体给药含有治疗有效量的化合物的组合物，所述化合物与布鲁顿酪氨酸激酶、布鲁顿酪氨酸激酶同源物、ACK或其组合的半胱氨酸侧链形成共价键。在某些实施方式中，所述特征在于一种或多种实体肿瘤的存在或发展的病症是肉瘤、淋巴瘤和/或癌。在某些实施方式中，所述疾病是乳腺导管癌、小叶癌、腺癌（例如，胰腺癌和结肠癌）、小细胞肺癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤。在某些实施方式中，所述疾病是乳癌。在某些实施方式中，所述疾病是乳腺导管癌、小叶癌，或其组合。在某些实施方式中，所述乳癌是ER阳性的。在某些实施方式中，所述乳癌是ER阴性的。在某些实施方式中，所述乳癌是孕酮受体（PgR）-阳性的。在某些实施方式中，所述乳癌是PgR-阴性的。在某些实施方式中，所述疾病是胰腺癌。
在此描述的，在某些实施方式中，是治疗特征在于一种或多种实体肿瘤的存在或发展的病症的方法，包括向需要的个体给予激酶抑制剂，所述激酶抑制剂选择性地和不可逆地结合蛋白质酪氨酸激酶，所述蛋白质酪氨酸激酶选自Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK和HER4，其中所述激酶抑制剂可逆地和非选择性地结合多样性的蛋白质酪氨酸激酶，以及进一步的其中所述激酶抑制剂的血浆半衰期小于约4小时。在某些实施方式中，所述激酶抑制剂选择性地和不可逆地结合Btk、Jak3、Blk、Bmx、Tec、HER4和Itk中的至少一种。在某些实施方式中，所述激酶抑制剂选择性地和不可逆地结合Btk。在某些实施方式中，所述激酶抑制剂选择性地和不可逆地结合Btk和Tec。在某些实施方式中，所述激酶抑制剂的血浆半衰期小于约3小时。在某些实施方式中，所述激酶抑制剂具有式（VII）的结构：
Figure 897682DEST_PATH_IMAGE002
 式（VII）
其中：
 是结合激酶的活性位点的部分，所述激酶包括酪氨酸激酶，进一步包括Btk激酶半胱氨酸同源物；
Y是选自亚烷基、杂亚烷基、亚芳基、杂亚芳基、杂环亚烷基、环亚烷基、亚烷基亚芳基、亚烷基杂亚芳基、亚烷基环亚烷基和亚烷基杂环亚烷基的任选取代的基团；
Z是C（=O）、OC（=O）、NHC（=O）、NCH3C（=O）、C（=S）、S（=O）x、OS（=O）x、NHS（=O）x，其中x是1或2；
R7和R8独立地选自H、未取代的C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4杂烷基、取代的C1-C4杂烷基、未取代的C3-C6环烷基、取代的C3-C6环烷基、未取代的C2-C6杂环烷基和取代的C2-C6杂环烷基；或
R7和R8一起形成键；
R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C4烷基（C3-C8环烷基）、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；和
其药学上的活性代谢物、或药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐、或药学上可接受的前体药物。
在某些实施方式中， 是选自以下的取代的稠合的联芳基部分
Figure 762367DEST_PATH_IMAGE004
.
在某些实施方式中，Z是 C（=O）、NHC（=O）、NCH3C（=O）或S（=O）2。在某些实施方式中，R7和R8的各自是H；或R7和R8一起形成键。在某些实施方式中，R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C4烷基（C3-C8环烷基）、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。在某些实施方式中，Y是4-、5-、6-或7-元环亚烷基环；或Y是4-、5-、6-或7-元杂环亚烷基环；或Y是C1-C4亚烷基、或4-、5-、6-或7-元杂环亚烷基环。在某些实施方式中，所述特征在于一种或多种实体肿瘤的存在或发展的病症是肉瘤、淋巴瘤和/或癌。在某些实施方式中，所述疾病是乳腺导管癌、小叶癌、腺癌（例如，胰腺癌和结肠癌）、小细胞肺癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤。在某些实施方式中，所述疾病是乳癌。在某些实施方式中，所述疾病是乳腺导管癌、小叶癌，或其组合。在某些实施方式中，所述乳癌是ER阳性的。在某些实施方式中，所述乳癌是ER阴性的。在某些实施方式中，所述乳癌是孕酮受体（PgR）-阳性的。在某些实施方式中，所述乳癌是PgR-阴性的。在某些实施方式中，所述乳癌是ER阴性的。在某些实施方式中，所述乳癌是孕酮受体（PgR）-阳性的。在某些实施方式中，所述乳癌是PgR-阴性的。在某些实施方式中，所述疾病是胰腺癌。
在此描述的，在某些实施方式中，是治疗特征在于一种或多种实体肿瘤的存在或发展的病症的方法，包括向需要的个体给药含有治疗有效量的化合物的组合物，所述化合物与Blk或Blk同源物的半胱氨酸侧链形成共价键。在某些实施方式中，所述特征在于一种或多种实体肿瘤的存在或发展的病症是肉瘤、淋巴瘤和/或癌。在某些实施方式中，所述疾病是乳腺导管癌、小叶癌、腺癌（例如，胰腺癌和结肠癌）、小细胞肺癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤。在某些实施方式中，所述疾病是乳癌。在某些实施方式中，所述疾病是乳腺导管癌、小叶癌，或其组合。在某些实施方式中，所述乳癌是ER阳性的。在某些实施方式中，所述乳癌是ER阴性的。在某些实施方式中，所述乳癌是孕酮受体（PgR）-阳性的。在某些实施方式中，所述乳癌是PgR-阴性的。在某些实施方式中，所述疾病是胰腺癌。
在此描述的化合物包括具有式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）的任意结构的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、酸和前体药物。在某些实施方式中，还提供了具有由式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）的任一个所表示的结构的化合物的同分异构体和化学上保护的形式。
在一个方面，在此提供的是式（I）的化合物。式（I）如下：
Figure 397879DEST_PATH_IMAGE005
 式（I）
其中
La是CH2、O、NH或S；
Ar是取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；和或者
（a）Y是选自亚烷基、杂亚烷基、亚芳基、杂亚芳基、亚烷基亚芳基、亚烷基杂亚芳基、亚烷基环亚烷基和亚烷基杂环亚烷基的任选取代的基团；
Z是C（=O）、NHC（=O）、NRaC（=O）、NRaS（=O）x，其中x是1或2，Ra是H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基；和或者
（i）R7和R8是H；
R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；
（ii）R6和R8是H；
R7是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；或者
（iii）R7和R8一起形成键；
R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；或者
（b）Y是选自环亚烷基或杂环亚烷基的任选取代的基团；
Z是C（=O）、NHC（=O）、NRaC（=O）、NRaS（=O）x，其中x是1或2，Ra是H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基；和或者
（i）R7和R8是H；
R6是取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；
（ii）R6和R8是H；
R7是取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；或者
（iii）R7和R8一起形成键；
R6是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；和
其药学上的活性代谢物、或药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐、或药学上可接受的前体药物。
在另一个实施方式中提供了式（I）的化合物的药学上可接受的盐。仅仅举例来说，有与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基基团的盐。盐还包括其中相反离子是阴离子的盐，例如，己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、p-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐。盐进一步包括其中相反离子是阳离子的盐，例如，钠、锂、钾、钙、镁、铵和季铵（用至少一个有机部分取代）阳离子。
在另一个实施方式中，是式（I）的化合物的药学上可接受的酯，其包括其中酯基团选自甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯的酯。
在另一个实施方式中是式（I）的化合物的药学上可接受的氨基甲酸酯类。在另一个实施方式中是式（I）的化合物的药学上可接受的N-酰基衍生物。N-酰基基团的实例包括N-乙酰基和N-乙氧羰基基团。
对于这些实施方式的全部或任意一个，取代基任选地选自所列出的可选物的子集合。例如，在某些实施方式中，La是CH2、O或NH。在其它实施方式中，La是O或NH。在另外其它的实施方式中，La是O。
在某些实施方式中，Ar是取代的或未取代的芳基。在另外其它的实施方式中，Ar是6-元芳基。在某些其它实施方式中，Ar是苯基。
在某些实施方式中，x是2。在另外其它的实施方式中，Z是C（=O）、OC（=O）、NHC（=O）、S（=O）x、OS（=O）x或NHS（=O）x。在某些其它实施方式中，Z是C（=O）、NHC（=O）或 NCH3C（=O）。
在某些实施方式中，Y是选自亚烷基、杂亚烷基、亚芳基、杂亚芳基、亚烷基亚芳基、亚烷基杂亚芳基和亚烷基杂环亚烷基的任选取代的基团。
在某些实施方式中，Z是C（=O）、NHC（=O）、NRaC（=O）、NRaS（=O）x，其中x是1或2，以及Ra是H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基。
在某些实施方式中，R7和R8是H；和R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。在其它实施方式中，R6和R8是H；和R7是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。在另外进一步的实施方式中，R7和R8一起形成键；和R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。
在某些实施方式中，Y是选自环亚烷基或杂环亚烷基的任选取代的基团。
在某些实施方式中，Z是C（=O）、NHC（=O）、NRaC（=O）、NRaS（=O）x，其中x是1或2，以及Ra是H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基。
在某些实施方式中，R7和R8是H；和R6是取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。在其它实施方式中，R6和R8是H；和R7是取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。在进一步的实施方式中，R7和R8一起形成键；和R6是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。
如上所述的基团对于各种变量的任意组合在此都可以考虑进去。
在一个方面，在此提供的是选自以下的化合物：
（E）-4-（N-（2-羟乙基）-N-甲基氨基）-1-（3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丁-2-烯-1-酮（化合物3）；（E）-1-（3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）-3-（1H-咪唑-4-基）丙-2-烯-1-酮（化合物4）；（E）-1-（3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）-4-吗啉代丁-2-烯-1-酮（化合物5）；（E）-1-（4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）-4-（二甲基氨基）丁-2-烯-1-酮（化合物7）；（E）-N-（（1s,4s）-4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）环己基）-4-（二甲基氨基）丁-2-烯酰胺（化合物8）；N-（（1r,4r）-4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）环己基）丙烯酰胺（化合物10）；（E）-1-（（R）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）-4-（二甲基氨基）丁-2-烯-1-酮（化合物11）；（E）-1-（（S）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）-4-（二甲基氨基）丁-2-烯-1-酮（化合物12）；1-（（R）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）丙-2-烯-1-酮（化合物13）；1-（（S）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）丙-2-烯-1-酮（化合物14）；1（（R）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）丁-2-炔-1-酮（化合物15）；1-（（S）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）丁-2-炔-1-酮（化合物16）；1-（（R）-3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丁-2-炔-1-酮（化合物17）；（E）-N-（（1,r,4r）-4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）环己基-4-（二甲基氨基）丁-2-烯酰胺（化合物18）；N-（2-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）乙基）-N-甲基丙烯酰胺（化合物19）；（E）-1-（4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）-4-吗啉代丁-2-烯-1-酮（化合物20）；（E）-1-（（S-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）-4-吗啉代丁-2-烯-1-酮（化合物21）；N-（（1s,4s）-4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）环己基）丁-2-炔酰胺（化合物22）；N-（2-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）乙基）丙烯酰胺（化合物23）；（E）-1-（（R）-3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）-4-吗啉代丁-2-烯-1-酮（化合物24）；（E）-N-（（1s,4s）-4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）环己基）-4-吗啉代丁-2-烯酰胺（化合物25）。
在进一步的方面提供的是药物组合物，其包括治疗有效量的此处的任意化合物的至少一种，或药学上可接受的盐、药学上的活性代谢物、药学上可接受的前体药物或药学上可接受的溶剂化物。在某些实施方式中，在此提供的组合物进一步包括药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或粘合剂。
提供了含有有效浓度的一种或多种在此提供的化合物或其药学上有效的衍生物配制用于通过合适的途径或方式给药的药物组合物，其传递有效量用于一种或多种疾病的症状、疾病或病症的治疗、预防或改善，所述疾病或病症受到酪氨酸激酶活性的调节或影响，或在其中涉及到酪氨酸激酶活性。有效量和浓度是对于在此公开的任意疾病的症状、疾病或病症的改善有效的。
在某些实施方式中，在此提供药物组合物，其含有：i）生理学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂；以及ii）一种或多种在此提供的化合物。
在一个方面，在此提供治疗患有可通过在此公开的化合物治疗的疾病的个体的方法，所述方法包括给药在此提供的化合物。在某些实施方式中，在此提供在个体中抑制酪氨酸激酶（例如，Btk、HER4、ACK或Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物）的活性或治疗病症的方法，所述病症受益于酪氨酸激酶（例如，Btk、HER4、ACK或Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物）的抑制，其包括向所述患者给药治疗有效量的此处的任意化合物的至少一种，或药学上可接受的盐、药学上的活性代谢物、药学上可接受的前体药物或药学上可接受的溶剂化物。在某些实施方式中，所述疾病是肉瘤、淋巴瘤和/或癌。在某些实施方式中，所述疾病是乳腺导管癌、小叶癌、腺癌（例如，胰腺癌和结肠癌）、小细胞肺癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤。在某些实施方式中，所述疾病是乳癌。在某些实施方式中，所述疾病是乳腺导管癌、小叶癌，或其组合。在某些实施方式中，所述乳癌是ER阳性的。在某些实施方式中，所述乳癌是ER阴性的。在某些实施方式中，所述乳癌是孕酮受体（PgR）-阳性的。在某些实施方式中，所述乳癌是PgR-阴性的。在某些实施方式中，所述疾病是胰腺癌。
在另一个方面，在此提供在此公开的化合物用于抑制布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）的活性、ACK的活性、HER4的活性、Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物的活性，或用于治疗病症的用途，所述病症受益于布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）的活性、ACK的活性、HER4的活性或Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物的活性的抑制。在某些实施方式中，所述疾病是肉瘤、淋巴瘤和/或癌。在某些实施方式中，所述疾病是乳腺导管癌、小叶癌、腺癌（例如，胰腺癌和结肠癌）、小细胞肺癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤。在某些实施方式中，所述疾病是乳癌。在某些实施方式中，所述疾病是乳腺导管癌、小叶癌，或其组合。在某些实施方式中，所述乳癌是ER阳性的。在某些实施方式中，所述乳癌是ER阴性的。在某些实施方式中，所述乳癌是孕酮受体（PgR）-阳性的。在某些实施方式中，所述乳癌是PgR-阴性的。在某些实施方式中，所述疾病是胰腺癌。
在某些实施方式中，在此提供的化合物给药给哺乳动物。在某些实施方式中，所述哺乳动物是人类。在某些实施方式中，所述哺乳动物是非人类。在某些实施方式中，在此提供的化合物是口服给药的。在其它实施方式中，被配制的药物制剂用于以下的给药途径：口服给药、胃肠外给药、口腔给药、鼻内给药、局部给药或直肠给药。
在其它实施方式中，在此提供的化合物被用于配制用于抑制酪氨酸激酶活性的药物。在某些其它实施方式中，在此提供的化合物用于配制用于抑制布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）活性的药物。在某些其它实施方式中，在此提供的化合物被用于配制用于抑制ACK的活性的药物。在某些其它实施方式中，在此提供的化合物被用于配制用于抑制HER4的活性的药物。在某些其它实施方式中，在此提供的化合物被用于配制用于抑制Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物的活性的药物。
提供了制造物品，其包括包装材料，处在所述包装材料内的、对抑制酪氨酸激酶例如Btk的活性有效的、在此提供的化合物或组合物或其药学上可接受的衍生物，以及标明了所述化合物或组合物、或其药学上可接受的盐、药学上的活性代谢物、药学上可接受的前体药物或药学上可接受的溶剂化物被用于抑制酪氨酸激酶（例如，Btk、HER4、ACK或Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物）的活性的标签。
在另一个方面，抑制的酪氨酸激酶，包括布鲁顿酪氨酸激酶、其布鲁顿酪氨酸激酶同源物、Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物、共价地结合到抑制剂的ACK、或共价地结合到抑制剂的HER4，所述抑制剂具有结构：
Figure 461649DEST_PATH_IMAGE006
,
Figure 348965DEST_PATH_IMAGE007
,
Figure 768576DEST_PATH_IMAGE008
,,
Figure 578586DEST_PATH_IMAGE010
,
Figure 128648DEST_PATH_IMAGE011
，其中
Figure 714350DEST_PATH_IMAGE012
 表示抑制剂和酪氨酸激酶之间的结合点。在进一步的实施方式中，所述抑制剂共价地结合到所述酪氨酸激酶上的半胱氨酸残基上。
在进一步的方面，在此提供通过向需要的个体给药组合物来治疗乳腺导管癌、小叶癌、胰腺癌、弥浸性大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤的方法，所述组合物含有治疗有效量化合物，所述化合物与布鲁顿酪氨酸激酶、布鲁顿酪氨酸同源物、ACK、HER4或Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物的半胱氨酸侧链形成共价键。在一个实施方式中，所述化合物与布鲁顿酪氨酸激酶、布鲁顿酪氨酸同源物、ACK、HER4或Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物的活化形式形成共价键。在进一步的或可选择的实施方式中，所述化合物不可逆地抑制与其共价地结合的布鲁顿酪氨酸激酶、布鲁顿酪氨酸同源物、ACK、HER4或Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物。在进一步的或可选择的实施方式中，所述化合物与布鲁顿酪氨酸激酶、布鲁顿酪氨酸同源物、ACK、HER4或Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物上的半胱氨酸残基形成共价键。
进一步在此描述的是用于鉴定激酶，包括蛋白激酶，进一步包括酪氨酸激酶的不可逆抑制剂的方法、分析和体系。进一步的描述的是用于测定激酶，包括酪氨酸激酶的合适的不可逆抑制剂的方法、分析和体系，其中所述抑制剂与所述激酶上的半胱氨酸残基形成共价键，进一步其中所述半胱氨酸残基靠近所述激酶的活性位点。在进一步的实施方式中，所述抑制剂还具有结合所述激酶的活性位点的部分。在某些实施方式中，所述激酶通过具有与所述不可逆抑制剂形成共价键的半胱氨酸残基（包括Cys 481残基）而与Btk享有同源性（这样的酪氨酸激酶在此称为“Btk激酶半胱氨酸同源物”）。在某些实施方式中，所述Btk激酶半胱氨酸同源物选自Tec激酶家族、EGFR激酶家族、Jak3激酶家族和/或Btk-Src激酶家族。
在某些实施方式中，所述不可逆抑制剂是选择性的不可逆抑制剂，包括相对其它Btk激酶半胱氨酸同源物，对特定Btk激酶半胱氨酸同源物的选择性。在某些实施方式中，所述选择性和不可逆抑制剂是对选自Btk、Btk同源物和ACK、HER4或Btk激酶半胱氨酸同源物的激酶的有效的抑制剂，但是不是对选自Btk、Btk同源物和ACK、HER4或Btk激酶半胱氨酸同源物的激酶的至少一种其它激酶的有效抑制剂。
还在此描述选择性地和不可逆地结合选自Btk、Btk同源物、ACK、HER4和Btk激酶半胱氨酸同源物的蛋白质酪氨酸激酶的激酶抑制剂，其中所述激酶抑制剂可逆地和非选择性地结合多样性的蛋白质酪氨酸激酶。在一个实施方式中，所述激酶抑制剂的血浆半衰期小于约4小时。在另一个实施方式中，所述激酶抑制剂的血浆半衰期小于约3小时。
在进一步的实施方式中，是选择性地和不可逆地结合Btk、Jak3、Blk、Bmx、Tec和Itk的至少一种的激酶抑制剂。在另一个实施方式中是选择性地和不可逆地结合Btk的激酶抑制剂。在另一个实施方式中是选择性地和不可逆地结合Jak3的激酶抑制剂。在另一个实施方式中是选择性地和不可逆地结合Tec的激酶抑制剂。在另一个实施方式中是选择性地和不可逆地结合Itk的激酶抑制剂。在另一个实施方式中是选择性地和不可逆地结合Btk和Tec的激酶抑制剂。在另一个实施方式中是选择性地和不可逆地结合Blk的激酶抑制剂。在另外进一步的实施方式中是可逆地和非选择性地结合多样性src族蛋白激酶抑制剂的激酶抑制剂。
还在此描述的是利用这样的方法、分析和体系鉴定的不可逆抑制剂。这样的不可逆抑制剂包括活性位点结合部分，其结合激酶，包括酪氨酸激酶，进一步包括Btk激酶半胱氨酸同源物，进一步包括ACK，进一步包括HER4的活性位点；Michael受体部分；和连接所述活性位点结合部分至Michael受体部分的部分。在某些实施方式中，所述Michael受体部分包含烯烃和/或炔烃部分。在某些实施方式中，所述不可逆抑制剂是选择性的不可逆抑制剂，包括相对于其它Btk激酶半胱氨酸同源物，对特定Btk激酶半胱氨酸同源物的选择性。
在任意前述的实施方式中，所述不可逆抑制剂具有式（VII）的结构：
 式（VII）
其中：
其中 
Figure 198869DEST_PATH_IMAGE003
 是结合激酶的活性位点的部分，所述激酶包括酪氨酸激酶，进一步包括Btk激酶半胱氨酸同源物；
Y是选自亚烷基、杂亚烷基、亚芳基、杂亚芳基、杂环亚烷基、环亚烷基、亚烷基亚芳基、亚烷基杂亚芳基、亚烷基环亚烷基和亚烷基杂环亚烷基的任选取代的基团；
Z是C（=O）、OC（=O）、NHC（=O）、NCH3C（=O）、C（=S）、S（=O）x、OS（=O）x、NHS（=O）x，其中x是1或2；
R7和R8独立地选自H、未取代的C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4杂烷基、取代的C1-C4杂烷基、未取代的C3-C6环烷基、取代的C3-C6环烷基、未取代的C2-C6杂环烷基和取代的C2-C6杂环烷基；或
R7和R8一起形成键；
R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C4烷基（C3-C8环烷基）、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；和
其药学上的活性代谢物、或药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐、或药学上可接受的前体药物。
在另一个实施方式中提供的是式（VII）的化合物的药学上可接受的盐。仅仅举例来说，有与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基基团的盐。盐还包括其中相反离子是阴离子的盐，例如，己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、p-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐。盐进一步包括其中相反离子是阳离子的盐，例如，钠、锂、钾、钙、镁、铵和季铵（用至少一个有机部分取代）阳离子。
在另一个实施方式中是式（VII）的化合物的药学上可接受的酯，其包括其中酯基团选自甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯的酯。
在另一个实施方式中是式（VII）的化合物的药学上可接受的氨基甲酸酯类。在另一个实施方式中是式（VII）的化合物的药学上可接受的N-酰基衍生物。N-酰基基团的实例包括N-乙酰基和N-乙氧羰基基团。
在某些实施方式中， 
Figure 473992DEST_PATH_IMAGE003
 是选自以下的取代的稠合的联芳基部分
。
在某些实施方式中，Z是C（=O）、NHC（=O）、NCH3C（=O）或S（=O）2。在其它实施方式中，x是2。在另外其它的实施方式中，Z是C（=O）、OC（=O）、NHC（=O）、S（=O）x、OS（=O）x或NHS（=O）x。在某些其它实施方式中，Z是C（=O）、NHC（=O）或S（=O）2。
在某些实施方式中，R7和R8独立地选自H、未取代的C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4杂烷基和取代的C1-C4杂烷基；或R7和R8一起形成键。在另外其它的实施方式中，R7和R8的每一个是H；或R7和R8一起形成键。
在某些实施方式中，R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C4烷基（C3-C8环烷基）、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。在某些其它实施方式中，R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C2烷基-N（C1-C3烷基）2、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C4烷基（C3-C8环烷基）、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。在另外其它的实施方式中，R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、-CH2-O-（C1-C3烷基）、-CH2-N（C1-C3烷基）2、C1-C4烷基（苯基）、或C1-C4烷基（5-或6-元杂芳基）。在另外其它的实施方式中，R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、-CH2-O-（C1-C3烷基）、-CH2-（C1-C6烷基氨基）、C1-C4烷基（苯基）、或C1-C4烷基（5-或6-元杂芳基）。在某些实施方式中，R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、-CH2-O-（C1-C3烷基）、-CH2-N（C1-C3烷基）2、C1-C4烷基（苯基）、或C1-C4烷基（含有1或2个N原子的5-或6-元杂芳基）、或C1-C4烷基（含有1或2个N原子的5-或6-元杂环烷基）。
在某些实施方式中，Y是选自亚烷基、杂亚烷基、环亚烷基和杂环亚烷基的任选取代的基团。在其它实施方式中，Y是选自C1-C6亚烷基、C1-C6杂亚烷基、4-、5-、6-或7-元环亚烷基和4-、5-、6-或7-元杂环亚烷基的任选取代的基团。在另外其它的实施方式中，Y是选自C1-C6亚烷基、C1-C6杂亚烷基、5-或6-元环亚烷基和含有1或2个N原子的5-或6-元杂环亚烷基的任选取代的基团。在某些其它实施方式中，Y是5-或6-元环亚烷基、或含有1或2个N原子的5-或6-元杂环亚烷基。在某些实施方式中，Y是4-、5-、6-、或7-元的环亚烷基环；或Y是4-、5-、6-、或7-元的杂环亚烷基环。
如上所述的基团对于各种变量的任意组合在此都可以考虑进去。
在任何前述的方法、分析和体系中，这样的方法、分析和体系包含多样性的测试不可逆抑制剂，其中所述测试不可逆抑制剂各自具有相同的   部分，但在Y、Z、R6、R7或R8的至少一种中不同。在进一步的实施方式中，所述多样性的测试不可逆抑制剂是一组测试不可逆抑制剂。在进一步的实施方式中，测定一组测试不可逆抑制剂与至少一种激酶的结合（包括一组激酶，进一步包括选自Btk、Btk同源物和Btk激酶半胱氨酸同源物的一组激酶）。在进一步的实施方式中，所述测定的结合数据被用于选择和/或进一步设计选择性不可逆抑制剂。
在此描述的不可逆抑制剂包括具有式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）的任意结构的那些，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、酸和前体药物。在某些实施方式中，还提供了具有由式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）的任一个所示的结构的化合物的同分异构体和化学上保护的形式。
在一个方面，在此提供的是选自以下的不可逆抑制剂化合物：
1-（3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮；（E）-1-（3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丁-2-烯-1-酮；1-（3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）磺酰基乙烯；1-（3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丙-2-炔-1-酮；1-（4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮；N-（（1s,4s）-4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）环己基）丙烯酰胺；1-（（R）-3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）吡咯烷-1-基）丙-2-烯-1-酮；1-（（S）-3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）吡咯烷-1-基）丙-2-烯-1-酮；1-（（R）-3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮；1-（（S）-3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮；和（E）-1-（3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）-4-（二甲基氨基）丁-2-烯-1-酮；（E）-4-（N-（2-羟乙基）-N-甲基氨基）-1-（3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丁-2-烯-1-酮（化合物3）；（E）-1-（3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）-3-（1H-咪唑-4-基）丙-2-烯-1-酮（化合物4）；（E）-1-（3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）-4-吗啉代丁-2-烯-1-酮（化合物5）；（E）-1-（4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）-4-（二甲基氨基）丁-2-烯-1-酮（化合物7）；（E）-N-（（1s,4s）-4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）环己基）-4-（二甲基氨基）丁-2-烯酰胺（化合物8）；N-（（1r,4r）-4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）环己基）丙烯酰胺（化合物10）；（E）-1-（（R）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）-4-（二甲基氨基）丁-2-烯-1-酮（化合物11）；（E）-1-（（S）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）-4-（二甲基氨基）丁-2-烯-1-酮（化合物12）；1-（（R）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）丙-2-烯-1-酮（化合物13）；1-（（S）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）丙-2-烯-1-酮（化合物14）；1（（R）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）丁-2-炔-1-酮（化合物15）；1-（（S）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）丁-2-炔-1-酮（化合物16）；1-（（R）-3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丁-2-炔-1-酮（化合物17）；（E）-N-（（1,r,4r）-4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）环己基-4-（二甲基氨基）丁-2-烯酰胺（化合物18）；N-（2-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）乙基）-N-甲基丙烯酰胺（化合物19）；（E）-1-（4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）-4-吗啉代丁-2-烯-1-酮（化合物20）；（E）-1-（（S-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）-4-吗啉代丁-2-烯-1-酮（化合物21）；N-（（1s,4s）-4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）环己基）丁-2-炔酰胺（化合物22）；N-（2-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）乙基）丙烯酰胺（化合物23）；（E）-1-（（R）-3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）-4-吗啉代丁-2-烯-1-酮（化合物24）；（E）-N-（（1s,4s）-4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）环己基）-4-吗啉代丁-2-烯酰胺（化合物25）。
进一步在此描述的是包含之前列出的任意激酶抑制剂化合物的激酶抑制剂的药物制剂。在一个实施方式中，所述药物制剂包括药学上可接受的赋形剂。在某些实施方式中，在此提供的药物制剂被给药给人类。在某些实施方式中，在此提供的不可逆和/或选择性的激酶抑制剂是口服给药的。在其它实施方式中，在此提供的不可逆的和/或选择性的激酶抑制剂用于配制用于抑制酪氨酸激酶活性的药物。在某些其它实施方式中，在此提供的不可逆的和/或选择性的激酶抑制剂用于配制用于抑制激酶活性，包括酪氨酸激酶活性，包括Btk活性，包括Btk同源物活性，包括Btk激酶半胱氨酸同源物活性，包括ACK活性，包括HER4的药物。
在任意前述的方面中有进一步的实施方式，其中给药是肠内的、胃肠外的或两者，其中（a）有效量的化合物被全身性地给药给哺乳动物；（b）有效量的化合物被口服给药给哺乳动物；（c）有效量的化合物被静脉内地给药给哺乳动物；（d）有效量的化合物通过吸入给药;（e）有效量的化合物通过鼻内给药来给药；或（f）有效量的化合物通过注射给哺乳动物来给药；（g）有效量的化合物局部地（经皮地）给药给哺乳动物；（h）有效量的化合物通过经眼给药来给药；或（i）有效量的化合物经直肠地给药给哺乳动物。在进一步的实施方式中，药物制剂被配制用于选自口服给药、胃肠外给药、口腔给药、鼻内给药、局部给药或直肠给药的给药途径。
在任意前述方面中有进一步的实施方式，其包括有效量的药物制剂的单次给药，进一步的实施方式包括，其中（i）该药物制剂给药一次；（ii）该药物制剂给药给哺乳动物一天一次；（iii）该药物制剂给药给哺乳动物一天内多次；（iv）频繁地；或（v）连续地。
在任意前述的方面中有进一步的实施方式，其包括有效量的药物制剂的多次给药，包括进一步的实施方式，其中（i）药物制剂在单剂量中给药；（ii）多次给药之间的时间是每6小时；（iii）药物制剂每8小时给药给哺乳动物。在进一步的或可选择的实施方式中，所述方法包括休药期，其中所述药物制剂的给药暂时停止，或所给药的药物制剂的剂量被暂时降低；在休药期的结束时，恢复药物制剂的剂量。休药期的长度为2天到1年。
进一步的在此描述的是提高测试蛋白激酶抑制剂的选择性的方法，所述测试蛋白激酶抑制剂不可逆地和选择性地结合选自Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK或HER4ACK，或HER4HER4的至少一种蛋白激酶抑制剂。在一个实施方式中，所述测试蛋白质酪氨酸激酶抑制剂被化学地改性以将血浆半衰期降低到小于约4小时。在另一个实施方式中，所述测试蛋白质酪氨酸激酶抑制剂被化学地改性以降低血浆半衰期到约3小时。在另外一个实施方式中，所述测试蛋白质酪氨酸激酶抑制剂非选择性地和可逆地结合多样性的src-家族蛋白质酪氨酸激酶。
在一个实施方式中，所述测试蛋白激酶抑制剂具有式（VII）的结构：
Figure 56917DEST_PATH_IMAGE002
 式（VII）
其中：
其中  是结合激酶的活性位点的部分，所述激酶包括酪氨酸激酶，进一步包括Btk激酶半胱氨酸同源物；
Y是选自亚烷基、杂亚烷基、亚芳基、杂亚芳基、杂环亚烷基、环亚烷基、亚烷基亚芳基、亚烷基杂亚芳基、亚烷基环亚烷基和亚烷基杂环亚烷基的任选取代的基团；
Z是C（=O）、OC（=O）、NHC（=O）、NCH3C（=O）、C（=S）、S（=O）x、OS（=O）x、NHS（=O）x，其中x是1或2；
R7和R8独立地选自H、未取代的C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4杂烷基、取代的C1-C4杂烷基、未取代的C3-C6环烷基、取代的C3-C6环烷基、未取代的C2-C6杂环烷基和取代的C2-C6杂环烷基；或
R7和R8一起形成键；
R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C4烷基（C3-C8环烷基）、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；和
其药学上的活性代谢物、或药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐、或药学上可接受的前体药物。
在进一步的方面，在此提供的是通过向需要的个体给药测试蛋白激酶抑制剂组合物用于治疗实体肿瘤的方法，所述组合物含有与Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK或HER4 ACK，或HER4形成共价键（包括不可逆的和/或选择性的共价键）的治疗有效量化合物。在一个实施方式中，所述化合物与Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK或HER4 ACK，或HER4的活化的形式形成共价键。在进一步的或可选择的实施方式中，所述化合物不可逆地抑制与其共价结合的Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK或HER4 ACK，或HER4。在进一步的或可选择的实施方式中，所述化合物与Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK、或HER4、或HER4上的半胱氨酸残基形成共价键（包括不可逆的和/或选择性的共价键）。
在任意前述方面中有进一步的实施方式，其包括有效量的药物制剂的单次给药，包括进一步实施方式，其中（i）药物制剂给药一次；（ii）药物制剂给药给哺乳动物一天一次；（iii）药物制剂给药给哺乳动物一天内多次；（iv）频繁地；或（v）连续地。
还在此描述的是鉴定选自Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK或HER4或HER4的激酶的不可逆抑制剂的方法，包括：
（1）用包含Michael受体部分的化合物接触选自Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK或HER4或HER4的多样性的激酶；
（2）用包含Michael受体部分的化合物接触具有至少一个可接近的SH基团的至少一种非激酶分子；和
（3）测定所述包含Michael受体的化合物与所述多样性的激酶和所述至少一种非激酶分子的共价结合；和
对包含Michael受体部分的至少一种其它化合物重复步骤（1）、（2）和（3）。
进一步的在此描述的是鉴定选自Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK或HER4的激酶的不可逆抑制剂的方法，包括：
（1）用包含Michael受体部分的化合物接触选自Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK或HER4的多样性的激酶；
（2）用包含Michael受体部分的化合物接触具有至少一个可接近的SH基团的至少一种非激酶分子；和
（3）测定所述包含Michael受体的化合物与所述多样性的激酶和所述至少一种非激酶分子的共价结合；和
对包含Michael受体部分的至少一种其它化合物重复步骤（1）、（2）和（3）；和
（4）比较所述包含Michael受体的化合物与所述多样性的激酶和所述至少一种非激酶分子的共价结合；和
对包含Michael受体部分的至少一种其它化合物重复步骤（1）、（2）、（3）和（4）。
在一个实施方式中，所述具有至少一个可接近的SH基团的至少一种非激酶分子包括谷胱甘肽和/或血红蛋白。在另一个实施方式中，所述期望的不可逆抑制剂相对于其它激酶、谷胱甘肽和血红蛋白，对特定激酶是选择性的。
在某些实施方式中，用于鉴定激酶的不可逆抑制剂的方法、分析和体系包括使每种激酶与活性探针（Activity Probe）接触。在进一步的实施方式中，用于鉴定激酶的不可逆抑制剂的方法、分析和体系进一步包括一组激酶，其包含选自Btk、Btk同源物、ACK、HER4和Btk激酶半胱氨酸同源物的至少两种激酶。在进一步的实施方式中，所述该激酶包含至少三种这样的激酶、至少四种这样的激酶、至少五种这样的激酶、至少六种这样的激酶、至少七种这样的激酶、至少八种这样的激酶、至少九种这样的激酶或至少十种这样的激酶。
在一个实施方式中，鉴定选自Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK或HER4的激酶的不可逆抑制剂的方法的步骤（1）和（2）在体内进行。在另一个实施方式中，鉴定选自Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK或HER4的激酶的不可逆抑制剂的方法的步骤（3）部分地利用活性探针进行。
在一个实施方式中，用包含Michael受体部分的化合物接触选自Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK或HER4的多样性的激酶是在体内进行的。在另一个实施方式中，用包含Michael受体部分的化合物接触具有至少一个可接近的SH基团的非激酶分子是在体内进行的。在进一步的实施方式中，测定包含Michael受体的化合物与所述多样性的激酶和所述至少一种非激酶分子的共价结合是部分地利用活性探针进行的。在进一步的实施方式中，所述测定步骤利用质谱法。在另外进一步的实施方式中，所述测定步骤利用荧光。
在鉴定激酶，包括蛋白激酶，包括酪氨酸激酶的不可逆抑制剂的方法和分析的进一步的实施方式中，一组激酶与至少一种不可逆抑制剂接触。在进一步的实施方式中，所述该组激酶还与活性探针接触。在进一步的实施方式中，所述不可逆抑制剂与激酶的结合由活性探针与激酶的结合来测定。在进一步的实施方式中，活性探针与激酶的结合利用荧光技术来测定。在进一步的或可选择的方法和分析中，活性探针与流式细胞计是兼容的。在进一步的实施方式中，所述不可逆抑制剂与一种激酶的结合与所述不可逆抑制剂与至少一种其它激酶的结合相比较。在任意前述的实施方式中，该组激酶选自Btk、Btk同源物和Btk激酶半胱氨酸同源物。在进一步的或可选择的实施方式中，不可逆抑制剂与激酶的结合通过质谱法来测定。
还在此描述的是布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）、Btk同源物和Btk激酶半胱氨酸同源物的活性探针（共同“活性探针”）。进一步描述的是活性探针，其包括Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK或HER4的不可逆抑制剂；连接体部分；和报告物部分。进一步描述的是在活性探针的结构中包括Michael 加成受体部分的活性探针。进一步描述的是与Btk、Btk同源物和/或Btk激酶半胱氨酸同源物上的半胱氨酸残基形成共价键的活性探针。还在此描述的是与Btk、Btk同源物和/或Btk激酶半胱氨酸同源物上的半胱氨酸残基形成非共价键的活性探针。还在此描述的是合成这样的活性探针的方法、在Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK或HER4的活性的研究中利用这样的活性探针的方法、在Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK或HER4的抑制剂的研究（包括新抑制剂的开发）中使用这样的活性探针的方法、和在Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK或HER4的抑制剂的药物动力学的研究中使用这样的活性探针的方法。
在一个实施方式中有活性探针，其中连接体部分选自键、任选取代的烷基部分、任选取代的杂环部分、任选取代的酰胺部分、酮部分、任选取代的氨基甲酸酯部分、酯部分、或其组合。在另一个实施方式中有活性探针，其中连接部分包含任选取代的杂环部分。在进一步的实施方式中有活性探针，其中所述任选取代的杂环部分包含基于哌嗪基的部分。
还在此描述的是活性探针,其中报告物部分选自：标记物、染料、光交联物、细胞毒性化合物、药物、亲和标记物、光亲和标记物、反应性化合物、抗体或抗体片段、生物材料、纳米微粒、自旋标记物、荧光团、含金属的部分、放射性部分、新的官能团、共价地或非共价地与其它分子相互作用的基团、光捕集（photoaged）的部分、光化辐射可激发的部分、配体、可光异构化的部分、生物素、生物素类似物、掺入重原子的部分、可化学裂解的基团、光可裂解的基团、氧化还原活性试剂、同位素标记的部分、生物物理学探针、磷光基团、化学发光的基团、电子密度基团、磁性基团、***基团、生色团、能量转移剂、生物学活性试剂、可检测标记物或其组合。在另一个实施方式中有活性探针，其中所述报告物部分是荧光团。在另外一个实施方式中有活性探针，其中所述荧光团是氟化硼络合二吡咯甲川类（Bodipy）荧光团。在另外进一步的实施方式中有活性探针，其中所述氟化硼络合二吡咯甲川类荧光团是氟化硼络合二吡咯甲川类 FL荧光团。
在此提出的有活性探针，其中所述抑制剂部分来源于Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK或HER4的不可逆抑制剂。在一个实施方式中，有活性探针，其中所述不可逆抑制剂是：
Figure 696026DEST_PATH_IMAGE013
。
在另一个实施方式中有活性探针，具有结构：
。
在进一步的实施方式中有活性探针，其中所述探针选择性地标记Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK或HER4的磷酸化的构象。在另一个实施方式中有活性探针，其中所述Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK或HER4的磷酸化的构象是Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK或HER4的活性的或非活性的形式。在进一步的实施方式中有活性探针，其中Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK或HER4的磷酸化的构象是Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK或HER4的活性形式。在一个实施方式中有活性探针，其中所述探针是细胞可透过的。
在一个方面，是评估潜在的Btk、Btk同源物和/或Btk激酶半胱氨酸同源物抑制剂在哺乳动物中的效力的方法，包括向哺乳动物给药潜在的Btk、Btk同源物和/或Btk激酶半胱氨酸同源物抑制剂，向所述哺乳动物或分离自所述哺乳动物的细胞给药在此描述的活性探针；测量所述活性探针的报告物部分的活性，并将所述报告物部分的活性与标准物比较。
在另一个方面中是评估BTK、Btk同源物和/或Btk激酶半胱氨酸同源物抑制剂在哺乳动物中的药物动力学的方法，包括向所述哺乳动物给药BTK、Btk同源物和/或Btk激酶半胱氨酸同源物抑制剂，向所述哺乳动物或向分离自所述哺乳动物的细胞给药在此提出的活性探针，以及在所述抑制剂的给药后不同的时点测量所述活性探针的报告物部分的活性。
在进一步的方面中是体外标记Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK或HER4的方法，包括使活性的Btk、Btk同源物和/或Btk激酶半胱氨酸同源物与在此描述的活性探针接触。在一个实施方式中是体外标记Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK或HER4的方法，其中接触步骤包括与此处提出的活性探针一起孵育所述活性的Btk、Btk同源物和/或Btk激酶半胱氨酸同源物。
在另一个方面中是体外标记Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK或HER4的方法，包括使表达该Btk、Btk同源物和/或Btk激酶半胱氨酸同源物的细胞或组织接触在此描述的活性探针。
在一个方面中是检测标记的Btk、Btk同源物和/或Btk激酶半胱氨酸同源物的方法，包括通过电泳来分离蛋白质，所述蛋白质包含由在此描述的活性探针标记的Btk、Btk同源物和/或Btk激酶半胱氨酸同源物，并通过荧光来检测所述活性探针。
在进一步的实施方式中，激酶的不可逆抑制剂进一步包含活性位点结合部分。在另外进一步的实施方式中，激酶的不可逆抑制剂进一步包含连接体部分，其将Michael受体部分连接到所述活性结合部分。
在一个实施方式中，激酶的不可逆抑制剂具有式（VII）的结构：
Figure 231361DEST_PATH_IMAGE002
 式（VII）
其中：
其中 
Figure 176183DEST_PATH_IMAGE003
 是结合激酶的活性位点的部分，所述激酶包括酪氨酸激酶，进一步包括Btk激酶半胱氨酸同源物；
Y是选自亚烷基、杂亚烷基、亚芳基、杂亚芳基、杂环亚烷基、环亚烷基、亚烷基亚芳基、亚烷基杂亚芳基、亚烷基环亚烷基和亚烷基杂环亚烷基的任选取代的基团；
Z是C（=O）、OC（=O）、NHC（=O）、NCH3C（=O）、C（=S）、S（=O）x、OS（=O）x、NHS（=O）x，其中x是1或2；
R7和R8独立地选自H、未取代的C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4杂烷基、取代的C1-C4杂烷基、未取代的C3-C6环烷基、取代的C3-C6环烷基、未取代的C2-C6杂环烷基和取代的C2-C6杂环烷基；或
R7和R8一起形成键；
R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C4烷基（C3-C8环烷基）、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；和
其药学上的活性代谢物、或药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐、或药学上可接受的前体药物。
在一个实施方式中，包括步骤（1）、（2）、（3）和（4）的所述鉴定选自Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK或HER4的激酶的不可逆抑制剂的方法，进一步包括分析每种化合物的连接体部分和/或Michael受体部分的结构和每种化合物对至少一种激酶的结合和/或选择性之间的结构-功能活性关系。在另一个实施方式中，包括步骤（1）、（2）、（3）和（4）的所述鉴定选自Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK或HER4的激酶的不可逆抑制剂的方法，进另一个步包括分析每种化合物的Y-Z和/或
Figure 341716DEST_PATH_IMAGE015
结构和每种化合物对至少一种激酶的结合和/或选择性之间的结构-功能活性关系。
在一个实施方式中，每种化合物的活性位点结合部分的结构不变。在另一个实施方式中，每种化合物的的结构不变。
还在此描述的是改善抑制剂的激酶选择性的方法，包括之前列出的任意方法的运用。
在此描述的一个方面是包含之前列出的任意方法的分析。在此描述的另一个方面是包含之前列出的任意方法的体系。在此处描述的进一步的方面中是选自Btk、Btk同源物、ACK、HER4和Btk激酶半胱氨酸同源物的激酶的不可逆抑制剂，其中所述抑制剂是利用此处描述的任意方法鉴定的。
在此处描述的某些方面中，所述不可逆抑制剂相对选自Btk、Btk同源物、ACK、HER4和Btk激酶半胱氨酸同源物的至少一种其它激酶，对选自Btk、Btk同源物、ACK、HER4和Btk激酶半胱氨酸同源物的一种激酶是选择性的。在此处描述的其它方面中，所述不可逆抑制剂相对具有可接近的SH基团的至少一种其它非激酶分子，对选自Btk、Btk同源物、ACK、HER4和Btk激酶半胱氨酸同源物的至少一种激酶是选择性的。
在某些实施方式中，在此提供的是药物组合物，其含有：i）生理学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂；以及ii）一种或多种在此提供的化合物。
在进一步的方面，在此提供的是治疗实体肿瘤的方法，包括向需要的个体给药含有治疗有效量的化合物的组合物，所述化合物与布鲁顿酪氨酸激酶或布鲁顿酪氨酸同源物的半胱氨酸侧链形成共价键。在某些实施方式中，所述实体肿瘤是肉瘤、淋巴瘤和/或癌。在某些实施方式中，所述实体肿瘤是乳腺导管癌、小叶癌、腺癌（例如胰腺癌和结肠癌）、小细胞肺癌、非小细胞肺癌或黑色素瘤。在某些实施方式中，所述实体肿瘤是乳腺导管癌、小叶癌或其组合。在某些实施方式中，所述实体肿瘤是胰腺癌。
还在此描述的是在用此处描述的任意激酶抑制剂化合物治疗之前或期间鉴定用于患者选择或患者监测的生物标记物的方法。在一个实施方式中，患有淋巴瘤的个体被给药在此描述的任何激酶抑制剂化合物的药物组合物，其抑制B细胞受体（BCR）信号转导。在另一个实施方式中，由在此描述的任意激酶抑制剂化合物的BCR信号转导的抑制与细胞凋亡的诱导相关。在另一个实施方式中，根据生物标记物来选择具有淋巴瘤的个体，用于使用在此描述的任意激酶抑制剂化合物的药物组合物的治疗，所述生物标记物表明所述患者中的淋巴瘤具有高水平的pErk或Erk转录靶点。在另一个实施方式中，通过pErk或Erk转录靶点的水平的降低来测量对用在此描述的任意激酶抑制剂化合物的药物组合物的治疗的响应。
根据以下的详细说明，在此描述的方法和组合物的其它目的、特征和优点将变得显而易见。然而要理解的是，虽然表明了具体的实施方式，所述详细的说明和具体的实例仅通过举例的方式给出。在此使用的小节标题仅是为了组织化的目的，不能被认为是限制所描述的主题。
某些术语
要理解的是，上述一般说明和随后的详细说明仅是示范性的和说明性的，不是对任何要求保护的主题的限制。在本申请中，单数的使用包含了复数，除非另外特别指出。必须指出，如在说明书和附随的权利要求中使用的，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数的对象，除非上下文明显地另外指示。在本申请中，除非另有说明，“或”的使用意味着“和/或”。此外，术语“包括（including）”以及其它形式，例如“包括（include）”、“包括（includes）”和“包括（included）”不是限制性的。
标准化学术语的定义在工具书中找到，包括 Carey 和 Sundberg “Advanced Organic Chemistry 4th Ed.” Vols. A（2000）和 B（2001）, Plenum Press, New York。除非另有陈述，采用本领域技术人员能力之内的质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。除非提供了具体的定义，与在此描述的分析化学、合成有机化学和医学和药物化学相关的所采用的命名以及其实验步骤和技术是本领域已知的。标准技术被任选地用于化学合成、化学分析、药物制备、制剂、传递和患者的治疗。标准技术被任选地用于重组DNA、寡核苷酸合成和组织培养和转化（例如，电穿孔、脂转染）。反应和纯化技术利用文献记载的方法学或如在此描述地进行。
要理解的是，在此描述的方法和组合物不限于在此描述的特定的方法、方案、细胞系、构建物和试剂，这些可以任选地变化。还要理解的是，在此使用的术语学仅是用于描述特定实施方式的目的，不意味着限制在此描述的方法和组合物的范围，其将仅由附随的权利要求限定。
除非另有说明，用于复合物部分（即，多个链部分）从左至右或者从右到左等价地阅读。例如，基团亚烷基环亚烷基是指亚烷基基团后面是环亚烷基基团，或指环亚烷基基团后面是亚烷基基团。
附加于基团的后缀“亚（ene）”表明这样的基团是双自由基的。仅仅举例来说，亚甲基是甲基基团的双自由基，也就是，它是-CH2-基团；亚乙基是乙基基团的双自由基，即，-CH2-CH2-。
“烷基”基团是指脂肪族烃基团。烷基部分包括“饱和的烷基”基团，其是指它不含有任何烯烃或炔烃部分。烷基部分还包括“不饱和的烷基”部分，其是指它含有至少一个烯烃或炔烃部分。“烯烃”部分是指具有至少一个碳-碳双键的基团，“炔烃”部分是指具有至少一个碳-碳三键的基团。烷基部分，不论是饱和的还是不饱和的，包括分支的、直链的或环状的部分。根据结构，烷基基团包括单自由基或双自由基（即，亚烷基基团），以及如果是“低级烷基”则具有1到6个碳原子。
如在此使用的，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3、...、C1-Cx。
“烷基”部分任选地具有1到10个碳原子（当在此出现时，数值范围例如“1到10”是指该给定的范围内的每个整数；例如，“1到10个碳原子”是指烷基基团选自具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直到并包括10个碳原子的部分，不过当前的定义也涵盖了不指定数值范围时术语“烷基”）。在此描述的化合物的烷基基团可以指定为“C1-C4烷基”或类似的指定。仅仅举例来说，“C1-C4烷基”表明在烷基链中有一到四个碳原子，即，烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。因而C1-C4烷基包括C1-C2 烷基和C1-C3烷基。烷基基团是任选取代的或未取代的。典型的烷基基团包括，但决不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“烯基”是指一种烷基基团，其中烷基基团的前两个原子形成不为芳基部分的双键。也就是说，烯基基团以原子-C（R）=C（R）-R开始，其中R是指烯基基团的其余部分，其是相同的或不同的。烯基部分是任选地分支的、直链的或环状的（在这种情况下，它也已知为“环烯基”基团）。根据结构，烯基基团包括单自由基或双自由基（即，亚烯基基团）。烯基基团是任选取代的。烯基基团的非限制性实例包括-CH=CH2-、-C（CH3）=CH2、-CH =CHCH3、-C（CH3）=CHCH3。亚烯基基团包括但不限于-CH=CH-、-C（CH3）=CH-、-CH=CHCH2-、-CH=CHCH2CH2-和-C（CH3）=CHCH2-。烯基基团任选地具有2到10个碳，如果是“低级烯基”则具有2到6个碳原子。
术语“炔基”是指一种烷基基团，其中烷基基团的前两个原子形成三键。也就是说，,炔基基团以原子–C≡C-R开始，其中R是指炔基基团的其余部分，其是相同的或不同的。炔基部分的“R”部分可以是分支的、直链或环状的。根据结构，炔基基团包括单自由基或双自由基（即，亚炔基基团）。炔基基团是任选取代的。炔基基团的非限制性实例包括但不限于-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、-C≡C-和-C≡CCH2-。炔基基团任选地具有2到10个碳，如果是“低级炔基”则具有2到6个碳原子。
“烷氧基”基团是指（烷基）O-基团，其中烷基是在此定义的。
“羟基烷基”是指用至少一个羟基基团取代的在此定义的烷基自由基。羟基烷基的非限制性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-（羟基甲基）-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、1-（羟基甲基）-2-羟乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基和2-（羟基甲基）-3-羟基丙基。
“烷氧基烷基”是指用在此定义的烷氧基基团取代的在此定义的烷基自由基。
术语“烷基氨基”是指-N（烷基）xHy基团，其中x和y选自x=1、y=1和x=2、y=0。当x=2时，烷基基团与它连接的N原子一起，任选地形成环状的环***。
“烷基氨基烷基”是指用在此定义的烷基氨基取代的在此定义的烷基自由基。
“羟基烷基氨基烷基”是指用在此定义的烷基氨基和烷基羟基取代的在此定义的烷基自由基。
“烷氧基烷基氨基烷基”是指用在此定义的烷基氨基和烷基烷氧基取代的在此定义的烷基自由基。
“酰胺”是具有式-C（O）NHR或-NHC（O）R的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基（通过环碳键合）和杂脂环族（通过环碳键合）。在某些实施方式中，酰胺部分形成氨基酸或肽分子与在此描述的化合物之间的连接，从而形成前体药物。在此描述的化合物上的任意胺或羧基侧链可以被酰胺化。产生这样的酰胺的步骤和具体基团在资料例如 Greene 和 Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999中找到，通过对该公开物的引用将其合并在此。
术语“酯”是指具有式-COOR的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基（通过环碳键合）和杂脂环族（通过环碳键合）。在此描述的化合物上的任意羟基或羧基侧链可以被酯化。产生这样的酯的步骤和具体基团在资料例如Greene 和 Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999中找到，通过对该公开物的引用将其合并在此。
如在此使用的，术语“环”是指任何共价地闭合的结合。环包括，例如，碳环（例如，芳基和环烷基）、杂环（例如，杂芳基和非芳香族杂环）、芳香族（例如，芳基和杂芳基）和非芳香族（例如，环烷基和非芳香族杂环）。环可以是任选取代的。环可以是单环或多环。
如在此使用的，术语“环***”是指一个或超过一个环。
术语“元环”可以涵盖任何环状结构。术语“元”意思是指构成该环的骨架原子的数量。因而，例如环己基、吡啶、吡喃和噻喃是 6-元环，环戊基、吡咯、呋喃和噻吩是 5-元环。
术语“稠合的”是指在其中两个或更多个环共有一个或更多个键的结构。
术语“碳环的”或“碳环”是指其中形成环的每个原子是碳原子的环。碳环包括芳基和环烷基。因而该术语区分了碳环和杂环（“杂环的”），在杂环中环主链含有至少一个不是碳的原子（即，杂原子）。杂环包括杂芳基和杂环烷基。碳环和杂环可以是任选取代的。
术语“芳香族的”是指具有含有4n+2个π电子的离域的π-电子***的平面环，其中n是整数。芳香族环可以由五个、六个、七个、八个、九个或超过九个原子形成。芳香族可以是任选取代的。术语“芳香族的”包括碳环的芳基（例如，苯基）和杂环的芳基（或“杂芳基”或“杂芳香族”）基团（例如，吡啶）。该术语包括单环的或稠环多环的（即，共有邻近的碳原子对的环）的基团。
如在此使用的，术语“芳基”是指其中形成环的每个原子是碳原子的芳香族环。芳基环可以由五个、六个、七个、八个、九个或超过九个碳原子形成。芳基基团可以是任选取代的。芳基基团的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。根据结构，芳基基团可以是单自由基或双自由基的（即，亚芳基基团）。
“芳氧基”基团是指（芳基）O-基团，其中芳基是在此定义的。
如在此使用的术语“羰基”是指含有选自-C（O）-、-S（O）-、-S（O）2-和–C（S）-中的部分的基团，包括但不限于，含有至少一个酮基和/或至少一个醛基和/或至少一个酯基和/或至少一个羧酸基团和/或至少一个硫酯基团的基团。这样的羰基包括酮、醛、羧酸、酯和硫酯。在某些实施方式中，这样的基团是线性、分支的或环状的分子的一部分。
术语“环烷基”是指单环的或多环的自由基，其仅含有碳和氢，并且任选地是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。环烷基基团包括具有3到10个环原子的基团。环烷基基团的说明性实例包括以下的部分：
Figure 784516DEST_PATH_IMAGE016
Figure 502471DEST_PATH_IMAGE018
Figure 678237DEST_PATH_IMAGE019
等。根据结构，环烷基基团是单自由基或者双自由基的（例如，环亚烷基基团），如果是“低级环烷基”则具有3到8个碳原子。
“环烷基烷基”是指用环烷基基团取代的在此定义的烷基自由基。非限制性环烷基烷基基团包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。
术语“杂环”是指含有各自选自O、S和N的一到四个杂原子的杂芳香族的和杂脂环族基团，其中每个杂环的基团在其环***中具有4到10个原子，条件是所述基团的环不含有两个邻近的O或S原子。在此，每当标明杂环中碳原子的数目时（例如，C1-C6杂环），至少一个其它原子（杂原子）必需在环中存在。名称例如“ C1-C6杂环”仅是指环中碳原子的数目，不是指环中原子的总数。要理解的是，杂环的环可以在环中具有其它的杂原子。名称例如“4-6元杂环”是指在环中所含有的原子的总数（即，四、五或六元环，其中至少一个原子是碳原子、至少一个原子是杂原子，其余两个到四个原子是碳原子或杂原子）。在具有两个或更多个杂原子的杂环中，这两个或更多个杂原子可以是相互相同的或不同的。杂环可以是任选取代的。与杂环结合可以是在杂原子处或经由碳原子。非芳香族杂环基团包括在它们的环***中仅具有4个原子的基团，但是芳香族杂环的基团必需在它们的环***中具有至少5个原子。杂环的基团包括苯并稠环***。4-元杂环基团的实例是氮杂环丁烷基（源自氮杂环丁烷）。5-元杂环基团的实例是噻唑基。6-元杂环基团的实例是吡啶基，10元杂环基团的实例是喹啉基。非芳香族杂环基团的实例是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、噻吗啉代、噻
Figure 603468DEST_PATH_IMAGE020
烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氮氧杂
Figure 640825DEST_PATH_IMAGE021
、二氮杂、硫氮杂
Figure 48990DEST_PATH_IMAGE021
、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二
Figure 461517DEST_PATH_IMAGE020
烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳香族杂环基团的实例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异
Figure 302565DEST_PATH_IMAGE020
唑基、噻唑基、
Figure 484147DEST_PATH_IMAGE020
唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2,3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异氮茚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,5-二氮杂萘基和呋喃并吡啶基。上述基团，如从以上列出的基团衍生的，在可能时是任选地C-连接的或N-连接的。例如，衍生自吡咯的基团包括吡咯-1-基（N-连接的）或吡咯-3-基（C-连接的）。进一步的，衍生自咪唑的基团包括咪唑-1-基或咪唑-3-基（都是N-连接的）或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基（都是C-连接的）。杂环基团包括苯并稠环***和用一个或两个氧代（=O）部分取代的环***，例如吡咯烷-2-酮。根据结构，杂环基团可以是单自由基或双自由基的（即，亚杂环基团）。
术语“杂芳基”或选择性的“杂芳香族基”是指芳香族基团，其包括选自氮、氧和硫的一个或更多个环杂原子。含有N的“杂芳香族基”或“杂芳基”部分是指芳香族基团，其中环的骨架原子的至少一个是氮原子。杂芳基基团的说明性实例包括以下的部分：
Figure 736137DEST_PATH_IMAGE022
Figure 635960DEST_PATH_IMAGE023
Figure 316788DEST_PATH_IMAGE025
等。根据结构，杂芳基基团可以是单自由基或双自由基的（即，杂亚芳基基团）。
如在此使用的，术语“非芳香族杂环”“杂环烷基”或“杂脂环族”是指非芳香族环，其中形成环的一个或更多个原子是杂原子。“非芳香杂环”或“杂环烷基”基团是指包括选自氮、氧和硫的至少一个杂原子的环烷基基团。在某些实施方式中，自由基是与芳基或杂芳基稠合的。杂环烷基环可以由三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或超过九个原子形成。杂环烷基环可以是任选取代的。在某些实施方式中，非芳香族杂环含有一个或更多个羰基或硫羰基基团，例如，含有氧代-和硫代-的基团。杂环烷基的实例包括但不限于，内酰胺、内酯、环亚胺、环硫代亚胺、环氨基甲酸酯、四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1,3-二英、1,3-二
Figure 939848DEST_PATH_IMAGE020
烷、1,4-二
Figure 309649DEST_PATH_IMAGE020
英、1,4-二
Figure 262562DEST_PATH_IMAGE020
烷、哌嗪、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-
Figure 59616DEST_PATH_IMAGE020
嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比土酸、硫代巴比土酸、二氧哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三烷、六氢-1,3,5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1,3-间二氧杂环戊烯、1,3-二氧戊环、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、异
Figure 654994DEST_PATH_IMAGE020
唑啉、异唑烷、
Figure 508998DEST_PATH_IMAGE020
唑啉、
Figure 667446DEST_PATH_IMAGE020
唑烷、
Figure 192100DEST_PATH_IMAGE020
唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷和1,3-氧硫杂环戊烷。杂环烷基基团，也称为非芳香族杂环的说明性实例包括：
Figure 119605DEST_PATH_IMAGE026
Figure 258462DEST_PATH_IMAGE027
Figure 654939DEST_PATH_IMAGE028
Figure 966972DEST_PATH_IMAGE029
 等。术语杂脂环族还包括碳水化物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡聚糖。根据结构，杂环烷基基团可以是单自由基或双自由基的（即，杂亚环烷基基团）。
术语“卤”或选择性的“卤素”或“卤化物”是指氟代、氯代、溴代和碘代。
术语“卤代烷基”是指其中至少一个氢被卤素原子替换的烷基结构。在某些实施方式中，其中两个或更多个氢原子被卤素原子替换，卤素原子是彼此全部相同的。在其它实施方式中，其中两个或更多个氢原子被卤素原子替换，卤素原子不是彼此全部相同的。
如在此使用的术语“氟代烷基”是指其中至少一个氢被氟原子替换的烷基基团。氟代烷基基团的实例包括但不限于-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH2CH2CF3等。
如在此使用的术语“杂烷基”是指任选取代的烷基自由基，其中一个或更多个骨架链原子是杂原子，例如，氧、氮、硫、硅、磷或其组合。杂原子被置于杂烷基基团的任何内部位置，或处在杂烷基基团连接分子的其余部分的位置处。实例包括但不限于-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-N（CH3）-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N（CH3）-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2,-S（O）-CH3、-CH2-CH2-S（O）2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si（CH3）3、-CH2-CH=N-OCH3和–CH=CH-N（CH3）-CH3。此外,在某些实施方式中，多达两个杂原子是连续的，例如，举例来说，-CH2-NH-OCH3 和 –CH2-O-Si（CH3）3。
术语“杂原子”是指除了碳或氢以外的原子。杂原子一般独立地选自氧、硫、氮、硅和磷，但不限于这些原子。在其中存在两个或更多个杂原子的实施方式中，两个或更多个杂原子全部可以是彼此相同的，或两个或更多个杂原子的某些或全部是彼此不同的。
当通过键连接的原子被认为是更大的亚结构的一部分时，术语“键”或“单键”是指两个原子或两个部分之间的化学键。
术语“部分”是指分子的特定片段或官能团。化学部分常常被认为是嵌入或附加到分子的化学实体。
“硫烷氧基”或“烷基硫”基团是指-S-烷基基团。
“SH”基团也被称为硫醇基团或巯基基团。
术语“任选取代的”或“取代的”是指所指定基团可以被一个或更多个其它基团取代，所述其它基团分别地和独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、烷氧基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜基、芳基亚砜基、烷基砜基、芳基砜基、氰基、卤代基、酰基、硝基、卤代烷基、氟代烷基、氨基，包括单-和二-取代的氨基基团以及其被保护的衍生物。举例来说，任选的取代基可以是LsRs，其中每个Ls独立地选自键、-O-、-C（=O）-、-S-、-S（=O）-、-S（=O）2-、-NH-、-NHC（O）-、-C（O）NH-、S（=O）2NH-、-NHS（=O）2、-OC（O）NH-、-NHC（O）O-、-（取代的或未取代的C1-C6烷基）、或-（取代的或未取代的C2-C6烯基）；每个Rs独立地选自H、（取代的或未取代的C1-C4烷基）、（取代的或未取代的C3-C6环烷基）、杂芳基或杂烷基。形成上述取代基的保护衍生物的保护基团包括在例如上文的Greene 和 Wuts中的资料中找到的那些。
术语“Michael受体部分”是指可以参与Michael反应的官能团，其中在Michael受体部分的一部分和供体部分之间形成新的共价键。Michael受体部分是亲电体，“供体部分”是亲核体。式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）的任任意一个存在的“G”基团是Michael受体部分的非限制性实例。
术语“亲核体”或“亲核的”是指富电子的化合物，或其部分。亲核体的实例包括但决不限于，分子的半胱氨酸残基，例如，Btk的Cys 481。
术语“亲电体”或“亲电的”是指贫电子的或缺电子分子，或其部分。亲电体的实例包括但决不限于Michael受体部分。
如在此使用的，涉及制剂、组合物或成分的术语“可接受的”或“药学上可接受的”是指对被治疗的受试者的一般健康状态没有持续的有害作用，或不消除化合物的生物学活性或性质，并且是相对无毒的。
如在此使用的，术语“激动剂”是指化合物，其存在引起蛋白质的生物学活性，其与由对于该蛋白质的天然发生的配体的存在引起的生物学活性相同，例如，Btk。
如在此使用的，“ACK”和“可接近的半胱氨酸激酶”是同义词。它们是指具有可接近的半胱氨酸残基的激酶。ACKS包括但不限于BTK、ITK、Bmx/ETK、TEC、EFGR、HER4、HER4、LCK、BLK、C-src、FGR、Fyn、HCK、Lyn、YES、ABL、Brk、CSK、FER、JAK3、SYK。在某些实施方式中，ACK是HER4。
如在此使用的，术语“部分激动剂”是指化合物，其存在引起蛋白质的生物学活性，其是与由对于该蛋白质的天然发生的配体的存在所引起的生物学活性相同类型的，但是较低量值的。
如在此使用的，所述“拮抗剂”是指化合物，其存在引起蛋白质的生物学活性的量值的降低。在某些实施方式中，拮抗剂的存在引起蛋白质，例如Btk的生物学活性的完全抑制。在某些实施方式中，拮抗剂是抑制剂。
如在此使用的，通过特定化合物或药物组合物的给药的特定病症的症状“改善”是指可以归因于或相关于所述化合物或组合物的给药的严重度的降低、发作的延迟、进展的减慢、或持续期的缩短，无论是永久的还是暂时的，持续的还是短暂的。
“生物利用度”是指被递送到被研究的动物或人类的全身循环中的给药的在此公开的化合物,例如，式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）中的任意的化合物的重量的百分比。当静脉内给药时药物的总体暴露（AUC（0-∞））通常被定义为100%生物可利用的（F%）。“口服生物利用度”是指与静脉内注射相比较，当药物组合物被口服时，在此公开化合物，例如式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）的任意的化合物被吸收到全身循环中的程度。
如在此使用的，术语“生物物理探针”是指探测器，其检测或监测生物***中或在存在其它生物分子的情况下分子（包括生物分子）中的结构变化（例如，体外、体内或试管内）。在某些实施方式中，这样的分子包括但不限于蛋白质，“生物物理探针”被用于检测或监测蛋白质与其它大分子的相互作用。在其它实施方式中，生物物理探针的实例包括但不限于自旋标记物、荧光团和可光活化的基团。
“血浆浓度”是指在此公开的化合物，例如式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）的任意的化合物在个体的血液的血浆成分中的浓度。要理解的是，由于新陈代谢的差异性和/或与其它治疗试剂的可能的相互作用，式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）的任意的化合物的血浆浓度可以在受试者之间显著地变化。根据在此公开的一个实施方式，式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）的任意的化合物的血浆浓度在受试者与受试者之间不同。同样地，数值例如最大血浆浓度（Cmax）或达到最大血浆浓度的时间（Tmax）、或血浆浓度时间曲线下的总面积（AUC（0-∞））可以在受试者与受试者之间不同。由于这种差异性，需要构成“治疗有效量”的式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）的任意的化合物的量预计是在受试者与受试者间不同。
如在此使用的，术语“布鲁顿酪氨酸激酶”是指来自智人（Homo sapiens）的布鲁顿酪氨酸激酶，如在例如美国专利No. 6,326,469中公开的（GenBank Accession No. NP_000052）。
如在此使用的，术语“布鲁顿酪氨酸激酶同源物”是指布鲁顿酪氨酸激酶的同源体，例如，来自小鼠（GenBank Accession No. AAB47246）、狗（GenBank Accession No. XP_549139）、大鼠（GenBank Accession No. NP_001007799）、鸡（GenBank Accession No. NP_989564）或斑马鱼（GenBank Accession No. XP_698117）的同源体，或任何上述的融合蛋白，它们展现了针对布鲁顿酪氨酸激酶的一种或更多种底物（例如，具有氨基酸序列“AVLESEEELYSSARQ”的肽底物）的激酶活性。
术语“HER4”，也已知为ERBB4，也已知为“V-erb-成红细胞白血病病毒致癌基因同源物4”是指或者（a）编码受体酪氨酸激酶的核酸序列，所述受体酪氨酸激酶是表皮生长因子受体亚家族的成员，或（b）其蛋白质。对于包含人类HER4基因的核酸序列，参见 GenBank Accession No. NM_001042599。对于包含人类HER4蛋白质的氨基酸序列，参见 GenBank Accession No. NP_001036064。
如在此使用的，术语“化学发光基团”是指作为化学反应的结果不需添加热量而发射光线的基团。仅仅举例来说，鲁米诺（5-氨基-2,3-二氢-1,4-邻苯二甲酸肼）在存在碱和金属催化剂的情况下与氧化剂如过氧化氢（H2O2）反应产生激发态产物（3-氨基邻苯二甲酸酯, 3-APA）。
如在此使用的，术语“生色团”是指吸收可见光波长、UV波长或IR波长的光线的分子。
如在此使用的，术语“共同给药”等等，意思是涵盖向单个患者给药选定的治疗试剂，并试图包括治疗方案，其中试剂通过相同的或不同的给药途径或在相同的或不同的时间给药。
在其它实施方式中，如在此使用的，术语“可检测的标记物”是指标记物，其是利用分析技术可观察的，该分析技术包括但不限于，荧光、化学发光、电子自旋共振、紫外/可见的吸光光谱、质谱、核磁共振、磁共振和电化学方法。
如在此使用的，术语“染料”是指含有生色团的可溶的有色物质。
如在此使用的，术语“有效量”或“治疗有效量”是指所给药的试剂或化合物是足够量的，其将一定程度上减轻被治疗的病症的一种或更多种症状。结果可以是疾病的病征、症状或病因的降低和/或缓和，或生物***的任何其它期望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是包括在此公开的要求提供疾病症状的临床上显著的降低而没有过度的不良副作用的化合物的组合物的量。在任何单独的情况中合适的“有效量”利用技术，例如剂量递增研究来任选地确定。术语“治疗有效量”包括，例如，预防有效量。在此公开的化合物的“有效量”是实现期望的药理学作用或治疗改善而没有过度的不良副作用的有效量。要理解的是，由于在式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）的任意的化合物的代谢、受试者的年龄、体重、一般条件、要治疗的病情、要治疗的病情的严重度以及开处方的医师的判断的不同，"有效量"或"治疗有效量"可以在受试者与受试者之间不同。
如在此使用的，术语“电子密度基团”是指当用电子束照射时其散射电子的基团。这样的基团包括，但不限于，钼酸铵、硝酸氧铋、碘化镉、99%、卡巴肼、氯化铁六水合物、六亚甲基四胺、98.5%、无水三氯化铟、硝酸镧、醋酸铅三水合物、柠檬酸铅三水合物、硝酸铅、高碘酸、磷钼酸、磷钨酸、铁***、亚铁***、钌红、硝酸银、蛋白银（Ag 分析: 8.0-8.5%）“Strong”、四苯基卟吩银（S-TPPS）、氯金酸钠、钨酸钠、硝酸铊、氨基硫脲（TSC）、乙酸双氧铀、硝酸双氧铀和硫酸氧钒。
在其它实施方式中，如在此使用的，术语“能量转移试剂”是指由另一个分子给出或接受能量的分子。仅仅举例来说，荧光共振能量转移（FRET）是偶极子-偶极耦合过程，通过该过程，荧光供体分子的激发态能量非辐射地转移到未激发的受体分子，受体分子然后在较长的波长下荧光地发射被供给的能量。
术语“增强（enhance）”或“增强（enhancing）”是指在期望的效果的效力或持续时间方面提高或延长。举例来说，“增强”治疗试剂的作用是指在病症的治疗期间，在效力或持续时间方面，提高或延长治疗试剂的作用的能力。如在此使用的，“增强有效量”是指足以增强病症的治疗中治疗试剂的作用的量。当在个体中使用时，对于这种用途的有效量将取决于病症的严重度和病程、之前的治疗、个体的健康状况、对药物的响应、以及治疗医师的判断。
如在此使用的，术语“荧光团”是指在激发时发射光子从而发荧光的分子。
如在此使用的术语“同源的半胱氨酸”是指在与此处定义的布鲁顿酪氨酸激酶的半胱氨酸481的序列位置同源的序列位置中发现的半胱氨酸残基。例如，半胱氨酸482是布鲁顿酪氨酸激酶的大鼠同源体的同源半胱氨酸；半胱氨酸479是鸡同源体的同源半胱氨酸；半胱氨酸481是斑马鱼同源体中的同源半胱氨酸。在另一个实施中，与布鲁顿酪氨酸相关的Tec激酶家族的成员，即TXK的同源半胱氨酸是Cys 350。具有同源半胱氨酸的激酶的其它实例在图7中示出。还参见在互联网上在kinase.com/human/kinome/phylogeny.html公开的酪氨酸激酶（TK）的序列比对。
如在此使用的，术语“同一的”是指相同的两个或更多个序列或子序列。此外，如在此使用的，术语“基本上同一的”是指，利用比较算法或通过人工比对和目视检查，当在比较窗口或测定的指定区域上对最大相关性比较和比对时，具有一定百分比的序列单位是相同的两个或更多个序列。仅仅举例来说，如果所述序列单位是在特定的区域上约60%同一的、约 65%同一的、约 70%同一的、约 75%同一的、约80%同一的、约85%同一的、约90%同一的、或约95%同一的，两个或更多个序列是“基本上同一的”。这样的百分比是描述两个或更多个序列的“同一性百分比”。序列的同一性可以是在长度至少约75-100个序列单位的区域、在长度约50个序列单位的区域，或在未指明时，跨越整个序列上存在。这种定义还指测试序列的互补物。仅仅举例来说，当氨基酸残基是相同的时，两个或更多个多肽序列是同一的，而如果在特定的区域上氨基酸残基是约60%同一的、约65%同一的、约70%同一的、约75%同一的、约80%同一的、约85%同一的、约90%同一的或约95%同一的，则两个或更多个多肽序列是“基本上同一的”。同一性可以在长度至少约75-100个氨基酸的区域上、在长度约50个氨基酸的区域上，或在未指明时，跨越多肽序列的整个序列上存在。此外，仅仅举例来说，当核酸残基是相同的时，两个或更多个多核苷酸序列是同一的，而如果在特定的区域上核酸残基是约60%同一的、约65%同一的、约70%同一的、约75%同一的、约80%同一的、约85%同一的、约90%同一的或约95%同一的，则两个或更多个多核苷酸序列是“基本上同一的”。同一性可以在长度至少约75-100个核酸的区域上、在长度约50个核酸的区域上，或在未指明时，跨越多核苷酸序列的整个序列上存在。
如在此使用的，术语激酶的“抑制（inhibits）”、“抑制（inhibiting）”或“抑制剂（inhibitor）”是指酶的磷酸转移酶活性的抑制。
如在此使用的，术语"不可逆抑制剂"是指一种化合物，其在与目标蛋白质（例如，激酶）接触时，引起与所述蛋白质或在所述蛋白质内的新共价键的形成，从而一种或更多种目标蛋白质的生物学活性（例如，磷酸转移酶活性）被降低或消除，不管随后存在还是不存在所述的不可逆抑制剂。
如在此使用的，术语“不可逆的Btk抑制剂”是指可以与Btk的氨基酸残基形成共价键的Btk的抑制剂。在一个实施方式中，Btk的不可逆抑制剂可以与Btk的Cys残基形成共价键；在特定的实施方式中，所述不可逆抑制剂可以与Btk的Cys 481残基（或其同源物），或另一个酪氨酸激酶的同源的相应的位置中的半胱氨酸残基形成共价键，如图7中所示的。
如在此使用的，术语“分离的”是指从不感兴趣的成分的至少某些部分中分隔或取出感兴趣的成分。分离的物质可以处于干燥或半干燥状态，或在溶液中，包括但不限于水溶液。分离的成分可以处于匀质状态，或分离的成分可以是药物组合物的一部分，所述药物组合物包含另外的药学上可接受的载体和/或赋形剂。仅仅举例来说，当核酸或蛋白质没有在自然状态中与之相关的至少某些细胞成分，或所述核酸或蛋白质被浓缩到大于它的体内或体外产物的浓度的水平时，核酸或蛋白质是“分离的”。并且，举例来说，当从开放读码框分离时，基因是分离的，所述开放读码框侧位于所述基因侧面并编码除所述感兴趣的基因以外的蛋白质。
如在此使用的，在某些实施方式中，术语“标记物”是指被掺入到化合物中，并容易检测的物质，从而检测和/或监测它的物理分布。
如在此使用的术语“连接”是指从连接体的官能团和另一个分子之间的化学反应形成的键或化学部分。在某些实施方式中，这样的键包括但不限于共价键和非共价键，而这样的化学部分包括但不限于酯、碳酸酯、亚胺、磷酸酯、腙、缩醛、原酸酯、肽键和寡核苷酸键。水解稳定的连接是指，所述连接在水中基本上是稳定的，在有用的pH值下，包括但不限于，在生理条件下长时间或者甚至无限期地不与水反应。水解不稳定的或可降解的连接是指，所述连接在水中或在水溶液中，包括，例如血液中是可降解的。在其它实施方式中，酶不稳定的或可降解的连接是指，所述连接可被一种或更多种酶降解。仅仅举例来说，PEG和相关的聚合物包括处在聚合物骨架中或处在聚合物骨架和聚合物分子的一个或更多个末端官能团之间的连接体基团中的可降解的连接。这样的可降解的连接包括但不限于，通过PEG羧酸类或活化的PEG羧酸类与生物学活性试剂上的醇基团反应形成的酯键，其中这样的酯基团一般在生理条件水解来释放所述生物学活性试剂。其它水解可降解的连接包括但不限于碳酸酯键；来自胺和醛的反应的亚胺键；通过醇与磷酸基团反应形成的磷酸酯键；作为酰肼和醛的反应产物的腙键；作为醛和醇的反应产物的缩醛键；作为甲酸和醇的反应产物的原酸酯键；通过胺基，包括但不限于聚合物如PEG的末端的，和肽的羧基基团形成的肽键；通过亚磷酰胺基团，包括但不限于聚合物末端，和寡核苷酸的5'羟基基团形成的寡核苷酸键。
用语“测量报告物部分的活性”（或类似词语的用语）是指定量（绝对、近似、或相对的）处于研究中的***中报告物部分的方法。在某些实施方式中，这样的方法包括任意方法，其测定作为染料的报告物部分；光交联剂；细胞毒性化合物；药物；亲和标记物；光亲和标记物；反应性化合物；抗体或抗体片段；生物材料；纳米颗粒；自旋标记物；荧光团；含金属的部分；放射性部分；新的官能团；共价地或非共价地与其它分子相互作用的基团；光捕集（photocaged）的部分；可光化辐射激发的部分；配体；可光异构化的部分；生物素；生物素类似物；掺入重原子的部分；化学可裂解的基团、光可裂解的基团；氧化还原活性试剂；同位素标记的部分；生物物理学探针；磷光基团；化学发光的基团；电子密度基团、磁性基团、***基团、生色团、能量转移剂、生物学活性试剂、可检测标记物；或上述的任何组合。
在此公开的化合物的“代谢物”是当所述化合物被代谢时形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指当化合物被代谢时形成的该化合物的生物学活性的衍生物。如在此使用的，术语“代谢的”是指特定物质被生物体改变的过程的总和（包括但不限于，水解反应和酶催化的反应，例如，氧化反应）。因而，酶对化合物产生特定的结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶催化活化的葡糖醛酸分子向芳香族醇、脂族醇、羧酸类、胺类和游离巯基基团的转移。关于代谢的进一步的信息从The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill（1996）获得。通过向宿主给药化合物并分析来自所述宿主的组织样品，或通过在体外孵育化合物和肝细胞并分析产生的化合物，来任选地鉴定在此公开的化合物的代谢物。在某些实施方式中，化合物的代谢物通过氧化过程形成，对应于相应的含羟基的化合物。在某些实施方式中，化合物被代谢成药理学上的活性代谢物。
如在此使用的，术语“调节”是指直接或间接地与目标相互作用，以改变目标的活性，例如，仅仅举例来说，增强目标的活性、抑制目标的活性、限制目标的活性、或延长目标的活性。
如在此使用的，术语“调节物”是指改变分子的活性的化合物。例如，调节物可以导致与不存在所述调节物的情况下活性的量值相比，分子的某些活性的量值方面的提高或降低。在某些实施方式中，调节物是抑制剂，其降低分子的一种或更多种活性的量值。在某些实施方式中，抑制剂完全地阻止分子的一种或更多种活性。在某些实施方式中，调节物是激活物，其提高分子的至少一种活性的量值。在某些实施方式中，调节物的存在引起活性，所述活性在缺乏所述调节物时不出现。
如在此使用的，术语“掺入重原子的部分”是指基团，其掺入通常重于碳的原子的离子。在某些实施方式中，这样的离子或原子包括，但不限于，硅、钨、金、铅和铀。
如在此使用的，术语“纳米颗粒”是指具有约500 nm到约1 nm之间的粒径的颗粒。
如在此使用的，术语“pERK”是指在Thr202/Tyr 204处磷酸化的ERK1和ERK2，通过商业上可获得的磷酸特异性抗体（例如，Cell Signaling Technologies #4377）所检测。
如在此使用的，术语“光亲和标记物”是指具有基团的标记物，所述基团在暴露于光线时，与该标记物对其有亲和力的分子形成连接。仅仅举例来说，在某些实施方式中，这样的连接是共价的或非共价的。
如在此使用的，术语“光捕集的部分”是指基团，其在某些波长下照射时，共价地或非共价地结合其它离子或分子。
如在此使用的，术语“可光异构化的部分”是指基团，其在用光线照射时从一种同分异构形式形成另一种。
如在此使用的，术语“血浆半衰期”是指在大鼠、狗或人类中的半衰期，通过测量单次给药后血浆中随着时间的药物浓度，利用软件例如WinNonLin使数据与标准的药物动力学模型拟合，来确定药物从血浆中消除50%的时间。
如在此使用的，术语“预防有效量”是指给药给个体的组合物的量，其将在一定程度上减轻被治疗的疾病、病症的症状。在这样的预防性应用中，这样的量可以取决于患者的健康状态、体重等。
如在此使用的，术语“放射性部分”是指基团，它的核自发地发出原子核辐射，例如，α、β或γ粒子；其中α粒子是氦核，β粒子是电子，γ粒子是高能光子。
如在此使用的，术语“选择性结合化合物”是指选择性地结合一种或更多种目标蛋白质的任何部分的化合物。
如在此使用的，术语“选择性结合”是指选择性结合化合物以比它结合非目标蛋白质更大的亲和力结合目标蛋白质例如Btk的能力。在某些实施方式中，特异性结合是指以大于对非目标的亲和力至少10、50、100、250、500、1000或更高倍的亲和力结合目标。
如在此使用的，术语“选择性调节物”是指相对于非目标活性、选择性地调节目标活性的化合物。在某些实施方式中，特异性调节物是指超过非目标活性至少10、50、100、250、500、1000倍地调节目标活性。
如在此使用的，术语“自旋标记物”是指分子，其含有展现不成对电子自旋（即，稳定的顺磁性基团）的原子或一组原子，在某些实施方式中其通过电子自旋共振光谱来检测，在其它实施方式中其连接到另一个分子。这样的自旋标记物分子包括但不限于硝酰自由基和硝基氧，以及在某些实施方式中是单自旋标记物或双自旋标记物。
如在此使用的，术语“基本上纯化的”是指感兴趣的成分，其可以实质上或基本上没有其它成分，所述其它成分在纯化之前通常伴随所述感兴趣的成分或与所述感兴趣的成分相互作用。仅仅举例来说，当感兴趣的成分的制品含有小于约30%、小于约25%、小于约20%、小于约15%、小于约10%、小于约5%、小于约4%、小于约3%、小于约2%、或小于约l%（以干重计）的污染成分时，感兴趣的成分可以是“实质上纯化的”。因而，“实质上纯化的”感兴趣的成分可以具有约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%或更高的纯度水平。
如在此使用的，“个体”是指作为治疗、观察或实验的对象的哺乳动物。该术语不被解释为需要医学从业者（例如，医师、医师助理、护士、男护理员、***护理工作者）的管理。
如在此使用的，术语“目标活性”是指能够被选择性调节物调节的生物学活性。某些示范性的目标活性包括但不限于，结合亲和性、信号转导、酶活性、肿瘤生长、炎症或炎症相关的进程、以及与病症相关的一种或更多种症状的改善。
如在此使用的，术语“目标蛋白质”是指能够被选择性结合化合物结合的蛋白质的分子或一部分。在某些实施方式中，目标蛋白质是Btk。
如在此使用的，术语“治疗（treat）”、“治疗（treating）”或“治疗（treatment）”包括减轻、缓解或改善病症的症状、阻止另外的症状、改善或阻止症状的根本的代谢原因、抑制病症，例如，延缓病症的发展、减轻病症、引起病症的消退、减轻病症引起的状况、或停止病症的症状。术语“治疗（treat）”、“治疗（treating）”或“治疗（treatment）”包括但不限于预防的和/或治疗的治疗。
如在此使用的，IC50是指在测量应答的分析中达到最大应答的50%抑制作用，例如Btk的抑制作用的特定测试化合物的量、浓度或剂量。
如在此使用的，EC50是指通过特定的测试化合物诱导、激发或强化的特定应答的最大表现的50%处，引起剂量依赖性应答的特定测试化合物的剂量、浓度或量。
附图说明
图1（A）呈现引起细胞增殖的50%降低的化合物1的GI50浓度的说明性的表。多种淋巴瘤细胞系与一系列浓度的化合物1孵育。（B）呈现显示DLCL2异种移植模型中肿瘤生长的抑制作用的说明性的线形图。（C）呈现显示DOHH2异种移植模型中肿瘤生长的抑制作用的说明性的线形图。对于体内淋巴瘤异种移植研究，50%基质中的5E6 DOHH2或DLCL2细胞皮下地植入到SCID小鼠中，当肿瘤大小达到100 mm2时开始化合物1的口服给药。
图2呈现显示雄性DBA/1OlaHsd小鼠中胶原蛋白诱导的关节炎的抑制作用的说明性的线形图。化合物1或载体在第1天开始每天一次口服地给药。包括***作为阳性对照。爪的炎症从0-5计分，在研究中每个组的所有动物的所有爪进行平均。12.5 mg/kg和 50 mg/kg的化合物1在研究的结尾（第11天）消退炎症，而3.125 mg/kg显著地降低了爪炎症的增加。
图3呈现显示在狼疮的小鼠MRL/lpr模型中疾病进展的抑制作用的说明性的线形图。MRL/lpr小鼠（Jax株系000485）从8周龄直到20周龄每天一次地口服给药，每周测量尿液蛋白质水平。3.125 mg/kg、12.5 mg/kg和50 mg/kg的化合物1显著地降低蛋白尿，表明在这个小鼠株系中所见的渐进性的自身免疫性肾衰竭得到改善。
图4呈现显示在小鼠被动皮肤过敏反应模型中肥大细胞脱粒的抑制的说明性的柱形图。小鼠用单克隆抗-DNP-IgE在背部皮内注射敏化之后23小时，它们接受化合物1或载体的单次口服给药。在一小时之后，动物用DNP-BSA和Evans Blue染料的静脉内注射来激发，测量外渗的面积。化合物1的提高的剂量显著地降低了Evans Blue释放的量，表明肥大细胞活化和血管渗透性的降低。
图5呈现显示用化合物1、7、8和12对小鼠雄性颈静脉导管***给药后体内血浆浓度的说明性的线形图。在给药0.0833（5分钟）、0.333（20分钟）1、3、6、9和24小时后从口服给药的大鼠采集血液样品。化合物1和化合物12具有短的体内半衰期。相比之下，化合物7和化合物8具有显著更长的体内半衰期。化合物如1和12预计具有增强的体内激酶选择性，因为抑制作用将仅对被不可逆抑制的那些激酶维持。
图6呈现说明性的柱形图，显示对化合物1的短暂体外暴露足以抑制正常人B细胞中的B细胞活化。利用RosetteSep人类B细胞富集混合物通过负选择从健康供体的血液纯化B细胞。细胞平铺在生长培养基中，添加标明浓度的化合物1。在37℃孵育1小时之后，细胞洗涤三次，每次洗涤使用生长培养基的8倍稀释物。细胞然后在37℃下用IgM F（ab'）2刺激18小时，用抗-CD69-PE抗体染色，并通过流式细胞计分析。这个方案模拟了在体内细胞对化合物1的预计的暴露，表明尽管洗去了化合物1仍维持B细胞的抑制作用。
图7呈现说明性的ACK，包括Btk和Btk半胱氨酸同源物。
图8显示在作为异种移植物在裸小鼠中生长的MDA-MB-453中HER4抑制剂化合物1的效力。
发明的详细说明
实体肿瘤
在某些实施方式中，在此描述的化合物和制剂用于治疗一种或更多种病症，所述病症特征在于实体肿瘤的存在或发展。如在此使用的，“实体肿瘤”是特征在于没有液体区域的赘生物。在某些实施方式中，所述实体肿瘤是良性的。在某些实施方式中，所述实体肿瘤是恶性的。在某些实施方式中，所述特征在于一种或更多种实体肿瘤的存在或发展的癌症是肉瘤、癌和/或淋巴瘤。
在某些实施方式中，所述特征在于一种或更多种实体肿瘤的存在或发展的病症是肉瘤。肉瘤是骨骼、软骨、脂肪、肌肉、血管或其它结缔或支持性组织的癌症。肉瘤包括但不限于，软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性血管内皮细胞瘤、恶性神经鞘瘤、骨肉瘤、软组织肉瘤（例如泡状软组织肉瘤、血管肉瘤、叶状囊性肉瘤、皮肤纤维肉瘤、硬纤维瘤、上皮样肉瘤、骨骼外骨肉瘤、纤维肉瘤、血管外皮细胞瘤、血管肉瘤、皮肤多发性出血性肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、***肉瘤、淋巴肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、神经纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和滑膜肉瘤）。
在某些实施方式中，所述特征在于一种或更多种实体肿瘤的存在或发展的病症是淋巴瘤。淋巴瘤是发源于淋巴细胞的实体赘生物。Hodgkin淋巴瘤通过Reed-Sternberg细胞的存在来标记。非Hodgkin淋巴瘤是不是Hodgkin’s 淋巴瘤的所有淋巴瘤。非Hodgkin淋巴瘤进一步分成惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤。非Hodgkin’s淋巴瘤包括但不限于，弥散的大B细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤、粘膜-相关的淋巴组织淋巴瘤（MALT）、小细胞淋巴细胞性淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、Burkitt’s淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、Waldenstr?m巨球蛋白血症、***边缘区B细胞淋巴瘤（NMZL）、脾边缘区淋巴瘤（SMZL）、结外边缘区B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤和淋巴瘤样肉芽肿病。
在某些实施方式中，所述特征在于一种或更多种实体肿瘤的存在或发展的病症是癌。癌是在上皮细胞中开始的癌症。作为非限制性实例，癌包括大多数乳癌（例如，乳腺导管癌和小叶癌）、大多数胰腺癌、大多数肺癌（例如，小细胞肺癌和非小细胞肺癌）、大多数结肠癌、大多数肾癌和黑色素瘤。在某些实施方式中，所述疾病是乳腺导管癌、小叶癌、腺癌（例如，胰腺癌和结肠癌）、小细胞肺癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤。在某些实施方式中，所述疾病是乳癌。在某些实施方式中，所述疾病是乳腺导管癌、小叶癌，或其组合。在某些实施方式中，所述乳癌是ER阳性的。在某些实施方式中，所述乳癌是ER阴性的。在某些实施方式中，所述乳癌是孕酮受体（PgR）-阳性的。在某些实施方式中，所述乳癌是PgR-阴性的。在某些实施方式中，所述疾病是胰腺癌。
胰腺癌被定义为胰腺存在的恶性肿瘤。对于患有胰腺癌的个体的预后一般被认为是不良的。一般，诊断为患有该病症的仅约10到15%的患者将存活1年或更久；仅约3%的存活5年或更久；仅约2%存活10年或更久。胰腺肿瘤的大部分被分类为腺癌。
乳腺导管癌是一种乳癌。它具有两种形式。浸润性导管癌（IDC）是***组织中赘生性细胞的侵入性、恶性和异常的增殖。导管原位癌（DCIS）是仍然限于乳腺管的、非侵入的可能的恶性赘生物，是乳癌最常发生的。
小叶癌是主要在腺体的小叶中发现的赘生物。它具有两种形式。小叶原位癌（LCIS）是由***的小叶中赘生的（而未必是癌的）细胞引起的病情。侵入性的小叶癌（aka浸润性小叶癌）是一种在小叶中开始然后侵入周围组织的乳癌。
实体肿瘤生长和发展（例如，成为恶性肿瘤）需要新血管的生长（即，血管生成）。转录因子MYC常常在癌细胞中过量表达。在某些情况中，MYC通过将肥大细胞补充到肿瘤来促进肿瘤中的血管生成。在某些情况中，如果肥大细胞补充被抑制，肿瘤细胞将经历缺氧和细胞凋亡。在某些实施方式中，肥大细胞补充通过利用Btk抑制剂来抑制。在某些实施方式中，肥大细胞通过使用Btk抑制剂来杀死（例如，通过坏死或细胞凋亡）。
不可逆抑制剂化合物
在适用于在此描述的方法的不可逆激酶抑制剂化合物的以下描述中，涉及标准化学术语的定义可以在参考工具书（如果在此没有另外定义），包括Carey 和 Sundberg “Advanced Organic Chemistry 4th Ed.” Vols. A（2000）和 B（2001）, Plenum Press, New York中找到。此外，Btk（例如，人类Btk）的核酸和氨基酸序列在例如美国专利No. 6,326,469中公开。除非提供了具体的定义，与在此描述的分析化学、合成有机化学和医学和药物化学相关的所采用的命名以及其实验步骤和技术是本领域已知的。标准技术可以用于化学合成、化学分析、药物制备、制剂、传递和患者的治疗。
在此描述的抑制剂化合物对具有可接近的半胱氨酸残基的激酶（这样的激酶也已知为可接近的半胱氨酸激酶，或ACK）是选择性的，所述半胱氨酸残基能够与所述抑制剂化合物上的Michael受体部分形成共价键。在某些实施方式中，当不可逆抑制剂的结合位点部分结合到激酶时，所述半胱氨酸残基是可接近的，或变为可接近的。也就是说，不可逆抑制剂的结合位点部分结合ACK的活性位点，并且不可逆抑制剂的Michael受体部分得以接近（在一个实施方式中，结合的步骤导致ACK中的构象变化，因而暴露半胱氨酸），或暴露于ACK的半胱氨酸残基；结果在半胱氨酸残基的“S”与不可逆抑制剂的Michael受体之间形成共价键。因此，不可逆抑制剂的结合位点部分保持结合，或阻断ACK的活性位点。
在一个实施方式中，ACK是Btk、Btk的同源物或在与Btk中半胱氨酸481的氨基酸序列位置同源的氨基酸序列位置处具有半胱氨酸残基的酪氨酸激酶。参见例如，图7中的激酶。在某些实施方式中，ACK是HER4。在此描述的抑制剂化合物包括Michael受体部分、结合位点部分和连接结合位点部分和Michael受体部分的连接体（在某些实施方式中，连接体的结构提供了构象，或对准Michael受体部分，以改善不可逆抑制剂对特定ACK的选择性）。
一般地，在此描述的方法中使用的不可逆抑制剂化合物在体外分析中鉴定和表征，例如，细胞生物化学的分析或细胞功能分析。这样的分析对于测定不可逆抑制剂化合物的体外IC50是有用的。
例如，细胞激酶分析被用于在存在或不存在一系列浓度的候选不可逆抑制剂化合物的情况下孵育激酶之后测定激酶活性。如果候选化合物实际上是不可逆抑制剂，激酶活性将不会通过用无抑制剂的培养基重复洗涤而恢复。参见，例如，J. B. Smaill, et al.（1999）, J. Med. Chem . 42（10）:1803-1815。进一步的，激酶和候选不可逆抑制剂之间共价复合物的形成是激酶的不可逆抑制的有用的指示剂，其通过许多方法容易地测定（例如，质谱法）。例如，某些不可逆的激酶抑制剂化合物与前述的半胱氨酸残基形成共价键（例如，通过Michael反应）。
用于许多细胞生物化学分析（例如，激酶分析）和细胞功能分析（例如，钙流动）的高通量分析有记载的方法。此外，高通量筛选***是商业上可获得的（参见，例如，Zymark Corp., Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH; Beckman Instruments, Inc. Fullerton, CA; Precision Systems, Inc., Natick, MA, 等）。这些***一般自动进行完整的过程，包括所有样品和试剂的移液、液体分配、定时孵育、和在适合于分析的检测器中最终读取微量培养板。自动化的***因而容许大量的不可逆化合物的鉴定和表征。
在某些实施方式中，不可逆抑制剂化合物被用于制造用于治疗任何上述病情（例如，淋巴瘤、癌和/或肉瘤）的药物。
在某些实施方式中，用于在此描述的方法的不可逆抑制剂化合物抑制激酶活性，以体外IC50小于10 μM的条件（例如，小于1 μM、小于0.5 μM、小于0.4 μM、小于0.3 μM、小于0.1、小于0.08 μM、小于0.06 μM、小于0.05 μM、小于0.04 μM、小于0.03 μM、小于小于0.02 μM、小于0.01、小于0.008 μM、小于0.006 μM、小于0.005 μM、小于0.004 μM、小于0.003 μM、小于小于0.002 μM、小于0.001、小于0.00099 μM、小于0.00098 μM、小于0.00097 μM、小于0.00096 μM、小于0.00095 μM、小于0.00094 μM、小于0.00093 μM、小于0.00092、或小于0.00090 μM）。
在一个实施方式中，不可逆抑制剂化合物选择性地和不可逆地抑制它的目标酪氨酸激酶的活化的形式（例如，酪氨酸激酶的磷酸化的形式）。例如，活化的Btk是在酪氨酸551处转磷酸化的。因而，在这些实施方式中，仅当目标激酶被信号转导事件活化时，不可逆的Btk抑制剂抑制细胞中的目标激酶。
对于ACK的特定的不可逆抑制剂化合物
在此描述是式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）的任意的化合物。还在此描述的是这样的化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上的活性代谢物和药学上可接受的前体药物。提供了包括至少一种这样的化合物或这样的化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上的活性代谢物或药学上可接受的前体药物的药物组合物。在某些实施方式中，当在此公开的化合物含有可氧化氮原子时，氮原子任选地被转变成N-氧化物。在某些实施方式中，还提供了具有由式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）的任意的所代表的结构的化合物的同分异构体和化学上保护的形式。
在一个方面，是具有式（I）的结构的化合物（包括ACK的不可逆抑制剂，所述ACK包括Btk和它的半胱氨酸同源物）：
Figure 952245DEST_PATH_IMAGE030
 式（I）
其中
La是CH2、O、NH或S；
Ar是取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；和或者
（a）Y是选自亚烷基、杂亚烷基、亚芳基、杂亚芳基、亚烷基亚芳基、亚烷基杂亚芳基、亚烷基环亚烷基和亚烷基杂环亚烷基的任选取代的基团；
Z是C（=O）、NHC（=O）、NRaC（=O）、NRaS（=O）x，其中x是1或2，Ra是H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基；和或者
（i）R7和R8是H；
R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；
（ii）R6和R8是H；
R7是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；或者
（iii）R7和R8一起形成键；
R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；或者
（b）Y是选自环亚烷基或杂环亚烷基的任选取代的基团；
Z是C（=O）、NHC（=O）、NRaC（=O）、NRaS（=O）x，其中x是1或2，Ra是H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基；和或者
（i）R7和R8是H；
R6是取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；
（ii）R6和R8是H；
R7是取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；或者
（iii）R7和R8一起形成键；
R6是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；和
其药学上的活性代谢物、或药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐、或药学上可接受的前体药物。
在另一个实施方式中，提供式（I）的化合物的药学上可接受的盐。仅仅举例来说，是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基基团的盐。进一步的盐包括其中相反离子是阴离子的盐，例如，己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、p-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐。进一步的盐包括其中相反离子是阳离子的盐，例如，钠、锂、钾、钙、镁、铵和季铵（用至少一个有机部分取代）阳离子。
在另一个实施方式中，是式（I）的化合物的药学上可接受的酯，包括其中酯基团选自甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯的酯。
在另一个实施方式中是式（I）的化合物的药学上可接受的氨基甲酸酯类。在另一个实施方式中是式（I）的化合物的药学上可接受的N-酰基衍生物。N-酰基基团的实例包括N-乙酰基和N-乙氧羰基基团。
对于任意和所有的实施方式，取代基可以选自所列出的可选物的子集合。例如，在某些实施方式中，La是CH2、O或NH。在其它实施方式中，La是O或NH。在另外其它的实施方式中，La是O。
在某些实施方式中，Ar是取代的或未取代的芳基。在另外其它的实施方式中，Ar是6-元芳基。在某些其它实施方式中，Ar是苯基。
在某些实施方式中，x是2。在另外其它的实施方式中，Z是C（=O）、OC（=O）、NHC（=O）、S（=O）x、OS（=O）x或NHS（=O）x。在某些其它实施方式中，Z是 C（=O）、NHC（=O）或 NCH3C（=O）。
在某些实施方式中，Y是选自亚烷基、杂亚烷基、亚芳基、杂亚芳基、亚烷基亚芳基、亚烷基杂亚芳基和亚烷基杂环亚烷基的任选取代的基团。
在某些实施方式中，Z是C（=O）、NHC（=O）、NRaC（=O）、NRaS（=O）x，其中x是1或2，以及Ra是H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基。
在某些实施方式中，R7和R8是H；和R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。在其它实施方式中，R6和R8是H；和R7是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。在另外进一步的实施方式中，R7和R8一起形成键；和R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。
在某些实施方式中，Y是选自环亚烷基或杂环亚烷基的任选取代的基团。
在某些实施方式中，Z是C（=O）、NHC（=O）、NRaC（=O）、NRaS（=O）x，其中x是1或2，以及Ra是H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基。
在某些实施方式中，R7和R8是H；和R6是取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。在其它实施方式中，R6和R8是H；和R7是取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。在进一步的实施方式中，R7和R8一起形成键；和R6是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。
在一个方面，是具有式（VII）的结构的化合物（包括ACK的不可逆抑制剂，所述ACK包括Btk和它的半胱氨酸同源物）：
Figure 75053DEST_PATH_IMAGE031
;
其中
Figure 21144DEST_PATH_IMAGE032
是结合激酶的活性位点的部分，所述激酶包括酪氨酸激酶，进一步包括Btk激酶半胱氨酸同源物；
Y是选自亚烷基、杂亚烷基、亚芳基、杂亚芳基、杂环亚烷基、环亚烷基、亚烷基亚芳基、亚烷基杂亚芳基、亚烷基环亚烷基和亚烷基杂环亚烷基的任选取代的基团；
Z是C（=O）、OC（=O）、NHC（=O）、NCH3C（=O）、C（=S）、S（=O）x、OS（=O）x、NHS（=O）x，其中x是1或2；
R7和R8独立地选自H、未取代的C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4杂烷基、取代的C1-C4杂烷基、未取代的C3-C6环烷基、取代的C3-C6环烷基、未取代的C2-C6杂环烷基和取代的C2-C6杂环烷基；或
R7和R8一起形成键；和
R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C4烷基（C3-C8环烷基）、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；和
其药学上的活性代谢物、或药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐、或药学上可接受的前体药物。
在另一个实施方式中提供式（VII）的化合物的药学上可接受的盐。仅仅举例来说，是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基基团的盐。进一步的盐包括其中相反离子是阴离子的盐，例如，己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、p-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐。进一步的盐包括其中相反离子是阳离子的盐，例如，钠、锂、钾、钙、镁、铵和季铵（用至少一个有机部分取代）阳离子。
在另一个实施方式中是式（VII）的化合物的药学上可接受的酯，包括其中酯基团选自甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯的酯。
在另一个实施方式中的是式（VII）的化合物的药学上可接受的氨基甲酸酯类。在另一个实施方式中的是式（VII）的化合物的药学上可接受的N-酰基衍生物。N-酰基基团的实例包括N-乙酰基和N-乙氧羰基基团。
在某些实施方式中，x是2。在另外其它的实施方式中，Z是C（=O）、OC（=O）、NHC（=O）、S（=O）x、OS（=O）x或NHS（=O）x。在某些其它实施方式中，Z是C（=O）、NHC（=O）或S（=O）2。
在某些实施方式中，R7和R8独立地选自H、未取代的C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4杂烷基和取代的C1-C4杂烷基；或R7和R8一起形成键。在另外其它的实施方式中，R7和R8的每一个是H；或R7和R8一起形成键。
在某些实施方式中，R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C4烷基（C3-C8环烷基）、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。在某些其它实施方式中，R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C2烷基-N（C1-C3烷基）2、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C4烷基（C3-C8环烷基）、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。在另外其它的实施方式中，R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、-CH2-O-（C1-C3烷基）、-CH2-N（C1-C3烷基）2、C1-C4烷基（苯基）、或C1-C4烷基（5-或6-元杂芳基）。在另外其它的实施方式中，R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、-CH2-O-（C1-C3烷基）、-CH2-（C1-C6烷基氨基）、C1-C4烷基（苯基）、或C1-C4烷基（5-或6-元杂芳基）。在某些实施方式中，R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、-CH2-O-（C1-C3烷基）、-CH2-N（C1-C3烷基）2、C1-C4烷基（苯基）、或C1-C4烷基（含有1或2个N原子的5-或6-元杂芳基）、或C1-C4烷基（含有1或2个N原子的5-或6-元杂环烷基）。
在某些实施方式中，Y是选自亚烷基、杂亚烷基、亚芳基、杂亚芳基、杂环亚烷基、环亚烷基、亚烷基亚芳基、亚烷基杂亚芳基、亚烷基环亚烷基和亚烷基杂环亚烷基的任选取代的基团。在其它实施方式中，Y是选自C1-C6亚烷基、C1-C6杂亚烷基、4-、5-、6-或7-元环亚烷基和4-、5-、6-或7-元杂环亚烷基的任选取代的基团。在另外其它的实施方式中，Y是选自C1-C6亚烷基、C1-C6杂亚烷基、5-或6-元环亚烷基和含有1或2个N原子的5-或6-元杂环亚烷基的任选取代的基团。在某些其它实施方式中，Y是5-或6-元环亚烷基、或含有1或2个N原子的5-或6-元杂环亚烷基。在某些实施方式中，Y是4-、5-、6-、或7-元的环亚烷基环；或Y是4-、5-、6-、或7-元的杂环亚烷基环。
在一个方面，是具有式（A1）的结构的化合物（包括ACK的不可逆抑制剂，所述ACK包括Btk和它的半胱氨酸同源物）：
Figure 136867DEST_PATH_IMAGE033
 式（A1）,
其中
A独立地选自N或CR5；
R1是H、L2-（取代的或未取代的烷基）、L2-（取代的或未取代的环烷基）、L2-（取代的或未取代的烯基）、L2-（取代的或未取代的环烯基）、L2-（取代的或未取代的杂环）、L2-（取代的或未取代的杂芳基）、或L2-（取代的或未取代的芳基），其中L2是键、O、S、-S（=O）、-S（=O）2、C（=O）、-（取代的或未取代的C1-C6烷基）、或-（取代的或未取代的C2-C6烯基）；
R2和R3是独立地选自H、低级烷基和取代的低级烷基；
R4是L3-X-L4-G，其中，
L3是任选的，并且当存在时，是键、或是选自烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基或烷基杂环烷基的任选取代的基团；
X是任选的，并且当存在时，是键、O、-C（=O）、S、-S（=O）、-S（=O）2、-NH、-NR9、-NHC（O）、-C（O）NH、-NR9C（O）、-C（O）NR9、-S（=O）2NH、-NHS（=O）2、-S（=O）2NR9-、-NR9S（=O）2、-OC（O）NH-、-NHC（O）O-、-OC（O）NR9-、-NR9C（O）O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR10C（O）NR10-、杂芳基、芳基、-NR10C（=NR11）NR10-、-NR10C（=NR11）-、-C（=NR11）NR10-、-OC（=NR11）-、或-C（=NR11）O-；
L4是任选的，并且当存在时，是键、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环；
或L3、X和L4一起形成含氮的杂环，或选自烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基或烷基杂环烷基的任选取代的基团；
G是
Figure 789697DEST_PATH_IMAGE034
,
Figure 332673DEST_PATH_IMAGE035
,
Figure 625115DEST_PATH_IMAGE036
,
Figure 295261DEST_PATH_IMAGE037
,
Figure 51865DEST_PATH_IMAGE038
 或, 
Figure 703426DEST_PATH_IMAGE039
 其中Ra是H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基；和或者
R7和R8是H；
R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；
R6和R8是H；
R7是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；或
R7和R8一起形成键；
R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；或者
R5是H、卤素、-L6-（取代的或未取代的C1-C3烷基）、-L6-（取代的或未取代的C2-C4烯基）、-L6-（取代的或未取代的杂芳基）、或–-L6-（取代的或未取代的芳基），中L6是键、O、S、-S（=O）、S（=O）2、NH、C（O）、-NHC（O）O、-OC（O）NH、-NHC（O）、或-C（O）NH；
每个R9独立地选自H、取代的或未取代的低级烷基和取代的或未取代的低级环烷基；
每个R10独立地选自H、取代的或未取代的低级烷基或取代的或未取代的低级环烷基；或
两个R10基团可以一起形式5-、6-、7-或8-元杂环；或
R9和R10可以一起形式5-、6-、7-或8-元杂环；或
每个R11独立地选自H、-S（=O）2R8、-S（=O）2NH2、-C（O）R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基；以及其药学上的活性代谢物、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐、或药学上可接受的前体药物。
在另一个实施方式中提供的是式（A1）的化合物的药学上可接受的盐。仅仅举例来说，是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基基团的盐。进一步的盐包括其中相反离子是阴离子的盐，例如，己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、p-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐。进一步的盐包括其中相反离子是阳离子的盐，例如，钠、锂、钾、钙、镁、铵和季铵（用至少一个有机部分取代）阳离子。
在另一个实施方式中是式（A1）的化合物的药学上可接受的酯，包括其中酯基团选自甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯的酯。
在另一个实施方式中，是式（A1）的化合物的药学上可接受的氨基甲酸酯类。在另一个实施方式中，是式（A1）的化合物的药学上可接受的N-酰基衍生物。N-酰基基团的实例包括N-乙酰基和N-乙氧羰基基团。
在进一步的或可选择的实施方式中，式（A1）的化合物具有以下式（B1）的结构：
式（B1）,
其中：
Y是选自亚烷基、杂亚烷基、亚芳基、杂亚芳基、亚烷基亚芳基、亚烷基杂亚芳基和亚烷基杂环亚烷基的任选取代的基团；
每个Ra独立地是H、卤素、-CF3、-CN、-NO2、OH、NH2、-La-（取代的或未取代的烷基）、-La-（取代的或未取代的烯基）、-La-（取代的或未取代的杂芳基）、或-La-（取代的或未取代的芳基），其中La是键、O、S、-S（=O）、-S（=O）2、NH、C（O）、CH2、-NHC（O）O、-NHC（O）或-C（O）NH；
G是
Figure 832367DEST_PATH_IMAGE041
,
Figure 381160DEST_PATH_IMAGE035
,
Figure 531519DEST_PATH_IMAGE042
,
Figure 611601DEST_PATH_IMAGE043
,
Figure 872818DEST_PATH_IMAGE044
 或, 
Figure 77449DEST_PATH_IMAGE039
 其中Ra是H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基；和或者
R7和R8是H；
R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；
R6和R8是H；
R7是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；或
R7和R8一起形成键；
R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；
R12是H或低级烷基；或
Y和R12一起形成4-、5-或6-元杂环；和
其药学上可接受的活性代谢物、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐、或药学上可接受的前体药物。
在进一步的或可选择的实施方式中，G选自
Figure 398708DEST_PATH_IMAGE045
、
Figure 966087DEST_PATH_IMAGE046
、、
Figure 288801DEST_PATH_IMAGE048
、和., 其中R是H、烷基、烷基羟基、杂环烷基、杂芳基、烷基烷氧基、烷基烷氧基烷基。
在进一步的或可选择的实施方式中，
Figure 570058DEST_PATH_IMAGE050
 选自
、、
Figure 840130DEST_PATH_IMAGE053
、
Figure 569052DEST_PATH_IMAGE054
、
Figure 523233DEST_PATH_IMAGE055
、
Figure 834259DEST_PATH_IMAGE056
,
Figure 340327DEST_PATH_IMAGE057
、
Figure 618862DEST_PATH_IMAGE058
、和
Figure 314416DEST_PATH_IMAGE059
。
在进一步的或可选择的实施方式中，式（B1）的化合物具有以下式（C1）的结构：
Figure 729217DEST_PATH_IMAGE060
式（C1），
Y是选自烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环烷基的任选取代的基团；
R12是H或低级烷基；或
Y和R12一起形成4-、5-或6-元杂环；
G是 
Figure 219236DEST_PATH_IMAGE061
、
Figure 985066DEST_PATH_IMAGE062
、
Figure 405683DEST_PATH_IMAGE063
、
Figure 691302DEST_PATH_IMAGE064
、
Figure 335910DEST_PATH_IMAGE038
 或, 
Figure 339769DEST_PATH_IMAGE065
 其中Ra是H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基；和或者
R7和R8是H；
R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；
R6和R8是H；
R7是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；或
R7和R8一起形成键；
R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；和
其药学上可接受的活性代谢物、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐、或药学上可接受的前体药物。
在进一步的或可选择的实施方式中，式（A1）、式（B1）或式（C1）的任一的“G”基团是用于调整所述分子的物理和生物学性质的任意基团。这样的调整/修饰可以利用基团实现，所述基团调节分子的Michael受体化学反应性、酸性、碱性、亲油性、溶解度和其它物理性质。对G的通过这种修饰所调节的物理和生物学性质包括，仅仅举例来说，增强Michael受体基团的化学反应性、溶解度、体内吸收和体内代谢。此外，体内代谢包括，仅仅举例来说，控制体内PK性质，脱靶活性，与cypP450相互作用相关的潜在毒性、药物-药物相互作用，等等。进一步的，对G的修饰容许通过，举例来说，对血浆蛋白质和脂质的特异性和非特异性蛋白质结合、体内组织分布的调节，来调整化合物的体内效力。
在一个方面，是具有式（D1）的结构的化合物（包括ACK的不可逆抑制剂，所述ACK包括Btk和它的半胱氨酸同源物）：
Figure 360815DEST_PATH_IMAGE066
 式（D1）
其中
La是CH2、O、NH或S；
Ar是任选取代的芳香族碳环或芳香族杂环；
Y是选自亚烷基、杂亚烷基、亚芳基、杂亚芳基、亚烷基亚芳基、亚烷基杂亚芳基和亚烷基杂环亚烷基或其组合的任选取代的基团；
Z是C（=O）、NHC（=O）、NRaC（=O）、NRaS（=O）x，其中x是1或2，Ra是H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基；和或者
R7和R8是H；
R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；
R6和R8是H；
R7是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；或
R7和R8一起形成键；
R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；
或其组合；和
其药学上的活性代谢物、或药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐、或药学上可接受的前体药物。
在另一个实施方式中提供的是式（D1）的化合物的药学上可接受的盐。仅仅举例来说，是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基基团的盐。进一步的盐包括其中相反离子是阴离子的盐，例如，己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、p-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐。进一步的盐包括其中相反离子是阳离子的盐，例如，钠、锂、钾、钙、镁、铵和季铵（用至少一个有机部分取代）阳离子。
在另一个实施方式中是式（D1）的化合物的药学上可接受的酯，包括其中酯基团选自甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯的酯。
在另一个实施方式中是式（D1）的化合物的药学上可接受的氨基甲酸酯类。在另一个实施方式中提供的是式（D1）的化合物的药学上可接受的N-酰基衍生物。N-酰基基团的实例包括N-乙酰基和N-乙氧羰基基团。
在进一步的或可选择的实施方式中，La是O。
在进一步的或可选择的实施方式中，Ar是苯基。
在进一步的或可选择的实施方式中，Z是 C（=O）、NHC（=O）或 NCH3C（=O）。
在进一步的或可选择的实施方式中，R1、R2和R3的每一个是H。
在一个方面，是具有式（D1）的结构的化合物（包括ACK的不可逆抑制剂，所述ACK包括Btk和它的半胱氨酸同源物）：
Figure 500941DEST_PATH_IMAGE066
 式（D1）
其中：
La是CH2、O、NH或S；
Ar是取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
Y是选自亚烷基、杂亚烷基、亚芳基、杂亚芳基、亚烷基亚芳基、亚烷基杂亚芳基、亚烷基环亚烷基和亚烷基杂环亚烷基的任选取代的基团；
Z是C（=O）、NHC（=O）、NRaC（=O）、NRaS（=O）x，其中x是1或2，和Ra是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基；和或者
R7和R8是H；
R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；
R6和R8是H；
R7是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；或
R7和R8一起形成键；
R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；和
其药学上的活性代谢物、或药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐、或药学上可接受的前体药物。
在另一个实施方式中提供的是式（D1）的化合物的药学上可接受的盐。仅仅举例来说，是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基基团的盐。进一步的盐包括其中相反离子是阴离子的盐，例如，己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、p-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐。进一步的盐包括其中相反离子是阳离子的盐，例如，钠、锂、钾、钙、镁、铵和季铵（用至少一个有机部分取代）阳离子。
在另一个实施方式中是式（D1）的化合物的药学上可接受的酯，包括其中酯基团选自甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯的酯。
在另一个实施方式中是式（D1）的化合物的药学上可接受的氨基甲酸酯类。在另一个实施方式中提供的是式（D1）的化合物的药学上可接受的N-酰基衍生物。N-酰基基团的实例包括N-乙酰基和N-乙氧羰基基团。
对于任意和所有的实施方式，取代基可以选自所列出的可选物的子集合。例如，在某些实施方式中，La是CH2、O或NH。在其它实施方式中，La是O或NH。在另外其它的实施方式中，La是O。
在某些实施方式中，Ar是取代的或未取代的芳基。在另外其它的实施方式中，Ar是 6-元芳基。在某些其它实施方式中，Ar是苯基。
在某些实施方式中，x是2。在另外其它的实施方式中，Z是C（=O）、OC（=O）、NHC（=O）、S（=O）x、OS（=O）x或NHS（=O）x。在某些其它实施方式中，Z是C（=O）、NHC（=O）或S（=O）2。
在某些实施方式中，R7和R8独立地选自H、未取代的C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4杂烷基和取代的C1-C4杂烷基；或R7和R8一起形成键。在另外其它的实施方式中，R7和R8的每一个是H；或R7和R8一起形成键。
在某些实施方式中，R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C2 烷基-N（C1-C3烷基）2、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C4烷基（C3-C8环烷基）或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。在某些其它实施方式中，R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C2烷基-N（C1-C3烷基）2、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C4烷基（C3-C8环烷基）、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。在另外其它的实施方式中，R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、-CH2-O-（C1-C3烷基）、-CH2-N（C1-C3烷基）2、C1-C4烷基（苯基）、或C1-C4烷基（5-或6-元杂芳基）。在某些实施方式中，R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、-CH2-O-（C1-C3烷基）、-CH2-N（C1-C3烷基）2、C1-C4烷基（苯基）、或C1-C4烷基（含有1或2个N原子的5-或6-元杂芳基）、或C1-C4烷基（含有1或2个N原子的5-或6-元杂环烷基）。
在某些实施方式中，Y是选自亚烷基、杂亚烷基、环亚烷基和杂环亚烷基的任选取代的基团。在其它实施方式中，Y是选自C1-C6亚烷基、C1-C6杂亚烷基、4-、5-、6-或7-元环亚烷基和4-、5-、6-或7-元杂环亚烷基的任选取代的基团。在另外其它的实施方式中，Y是选自C1-C6亚烷基、C1-C6杂亚烷基、5-或6-元环亚烷基和含有1或2个N原子的5-或6-元杂环亚烷基的任选取代的基团。在某些其它实施方式中，Y是5-或6-元环亚烷基、或含有1或2个N原子的5-或6-元杂环亚烷基。
在一个方面，是具有式（A2-A6）的结构的化合物（包括ACK的不可逆抑制剂，所述ACK包括Btk和它的半胱氨酸同源物）：
Figure 785291DEST_PATH_IMAGE067
式（A2）, 
Figure 197818DEST_PATH_IMAGE068
式（A3）, 
Figure 288134DEST_PATH_IMAGE069
式（A4）,
Figure 469716DEST_PATH_IMAGE070
式（A5）, 
Figure 472439DEST_PATH_IMAGE071
式（A6）
其中
A独立地选自N或CR5；
R1是H、L2-（取代的或未取代的烷基）、L2-（取代的或未取代的环烷基）、L2-（取代的或未取代的烯基）、L2-（取代的或未取代的环烯基）、L2-（取代的或未取代的杂环）、L2-（取代的或未取代的杂芳基）、或L2-（取代的或未取代的芳基），其中L2是键、O、S、-S（=O）、-S（=O）2、C（=O）、-（取代的或未取代的C1-C6烷基）、或-（取代的或未取代的C2-C6烯基）；
R2和R3独立地选自H、低级烷基和取代的低级烷基；
R4是L3-X-L4-G，其中，
L3是任选的，并且当存在时，是键、任选取代的或未取代的烷基、任选取代的或未取代的环烷基、任选取代的或未取代的烯基、任选取代的或未取代的炔基；
X是任选的，并且当存在时，是键、O、-C（=O）、S、-S（=O）、-S（=O）2、-NH、-NR9、-NHC（O）、-C（O）NH、-NR9C（O）、-C（O）NR9、-S（=O）2NH、-NHS（=O）2、-S（=O）2NR9-、-NR9S（=O）2、-OC（O）NH-、-NHC（O）O-、-OC（O）NR9-、-NR9C（O）O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR10C（O）NR10-、杂芳基、芳基、-NR10C（=NR11）NR10-、-NR10C（=NR11）-、-C（=NR11）NR10-、-OC（=NR11）-、或-C（=NR11）O-；
L4是任选的，并且当存在时，是键、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环；
或L3、X和L4一起形成含氮的杂环；
G 是 
Figure 434578DEST_PATH_IMAGE072
、、
Figure 36778DEST_PATH_IMAGE074
、或 , 其中，
R6、R7和R8独立地选自H、低级烷基或取代的低级烷基、低级杂烷基或取代的低级杂烷基、取代的或未取代的低级环烷基和取代的或未取代的低级杂环烷基；
R5是H、卤素、-L6-（取代的或未取代的C1-C3烷基）、-L6-（取代的或未取代的C2-C4烯基）、-L6-（取代的或未取代的杂芳基）、或–-L6-（取代的或未取代的芳基），其中L6是键、O、S、-S（=O）、S（=O）2、NH、C（O）、-NHC（O）O、-OC（O）NH、-NHC（O）、或-C（O）NH；
每个R9独立地选自H、取代的或未取代的低级烷基和取代的或未取代的低级环烷基；
每个R10独立地选自H、取代的或未取代的低级烷基或取代的或未取代的低级环烷基；或
两个R10基团可以一起形式5-、6-、7-或8-元杂环；或
R9和R10可以一起形式5-、6-、7-或8-元杂环；或
每个R11独立地选自H、-S（=O）2R8、-S（=O）2NH2、-C（O）R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基；和
其药学上的活性代谢物、或药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐、或药学上可接受的前体药物。
在另一个实施方式中提供了式（A2-A6）的化合物的药学上可接受的盐。仅仅举例来说，是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基基团的盐。进一步的盐包括其中相反离子是阴离子的盐，例如，己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、p-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐。进一步的盐包括其中相反离子是阳离子的盐，例如，钠、锂、钾、钙、镁、铵和季铵（用至少一个有机部分取代）阳离子。
在另一个实施方式中是式（A2-A6）的化合物的药学上可接受的酯，包括其中酯基团选自甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯的酯。
在另一个实施方式中是式（A2-A6）的化合物的药学上可接受的氨基甲酸酯类。在另一个实施方式中提供了式（A2-A6）的化合物的药学上可接受的N-酰基衍生物。N-酰基基团的实例包括N-乙酰基和N-乙氧羰基基团。
在进一步的或可选择的实施方式中，式（A2-A6）的化合物具有以下式（B2-B6）的结构：
Figure 842688DEST_PATH_IMAGE077
式（B2）、
Figure 998863DEST_PATH_IMAGE078
式（B3）、
Figure 858235DEST_PATH_IMAGE079
式（B4）、
Figure 280120DEST_PATH_IMAGE080
式（B5）、
Figure 340697DEST_PATH_IMAGE081
式（B6）
其中：
Y是亚烷基或取代的亚烷基，或4-、5-、或6-元环亚烷基环；
每个Ra独立地是H、卤素、-CF3、-CN、-NO2、OH、NH2、-La-（取代的或未取代的烷基）、-La-（取代的或未取代的烯基）、–La-（取代的或未取代的杂芳基）、或–La-（取代的或未取代的芳基），其中La是键、O、S、-S（=O）、-S（=O）2、NH、C（O）、CH2、-NHC（O）O、-NHC（O）或-C（O）NH；
G 是 
Figure 226745DEST_PATH_IMAGE072
、
Figure 257018DEST_PATH_IMAGE073
、
Figure 166199DEST_PATH_IMAGE074
、、或 
Figure 805308DEST_PATH_IMAGE076
，其中，
R6、R7和R8独立地选自H、低级烷基或取代的低级烷基、低级杂烷基或取代的低级杂烷基、取代的或未取代的低级环烷基和取代的或未取代的低级杂环烷基；
R12是H或低级烷基；或
Y和R12一起形成4-、5-或6-元杂环；和
其药学上可接受的活性代谢物、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐、或药学上可接受的前体药物。
在进一步的或可选择的实施方式中，G选自
Figure 757214DEST_PATH_IMAGE082
、
Figure 340643DEST_PATH_IMAGE083
、
Figure 465724DEST_PATH_IMAGE084
、
Figure 513315DEST_PATH_IMAGE085
、
Figure 823074DEST_PATH_IMAGE086
、和 
Figure 893798DEST_PATH_IMAGE087
。
在进一步的或可选择的实施方式中， 选自
Figure 662351DEST_PATH_IMAGE051
、
Figure 143010DEST_PATH_IMAGE052
、
Figure 435452DEST_PATH_IMAGE054
、
Figure 167915DEST_PATH_IMAGE055
、
Figure 737568DEST_PATH_IMAGE057
、和 
Figure 247495DEST_PATH_IMAGE059
。
在进一步的或可选择的实施方式中，式（B2-B6）的化合物具有以下式（C2-C6）的结构：
Figure 518070DEST_PATH_IMAGE088
式（C2）、
Figure 129180DEST_PATH_IMAGE089
式（C3）、式（C4）、
Figure 297305DEST_PATH_IMAGE091
式（C5）、式（C6）
Y是亚烷基或取代的亚烷基，或4-、5-、或6-元环亚烷基环；
R12是H或低级烷基；或
Y和R12一起形成4-、5-或6-元杂环；
G是
Figure 899504DEST_PATH_IMAGE072
、
Figure 33814DEST_PATH_IMAGE073
、
Figure 522564DEST_PATH_IMAGE074
、
Figure 525155DEST_PATH_IMAGE075
、或 
Figure 110857DEST_PATH_IMAGE076
,其中，
R6、R7和R8独立地选自H、低级烷基或取代的低级烷基、低级杂烷基或取代的低级杂烷基、取代的或未取代的低级环烷基和取代的或未取代的低级杂环烷基；和
其药学上可接受的活性代谢物、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐、或药学上可接受的前体药物。
在进一步的或可选择的实施方式中，式（A2-A6）、式（B2-B6）或式（C2-C6）的任一的“G”基团是用于调整所述分子的物理和生物学性质的任何基团。这样的调整/修饰可以利用基团实现，所述基团调节分子的Michael受体化学反应性、酸性、碱性、亲油性、溶解度和其它物理性质。通过对G的这种修饰所调节的物理和生物学性质包括，仅仅举例来说，增强Michael受体基团的化学反应性、溶解度、体内吸收和体内代谢。此外，体内代谢包括，仅仅举例来说，控制体内PK性质，脱靶活性，与cypP450相互作用相关的潜在毒性、药物-药物相互作用，等等。进一步的，对G的修饰容许通过，举例来说，对血浆蛋白质和脂质的特异性和非特异性蛋白质结合、和体内组织分布的调节，来调整化合物的体内效力。
在一个方面，是具有式（D2-D6）的结构的化合物（包括ACK的不可逆抑制剂，所述ACK包括Btk和它的半胱氨酸同源物）：
Figure 275122DEST_PATH_IMAGE093
 式（D2）
Figure 329797DEST_PATH_IMAGE094
式（D3）
Figure 932817DEST_PATH_IMAGE095
式（D4）
Figure 310708DEST_PATH_IMAGE096
式（D5）
Figure 911454DEST_PATH_IMAGE097
式（D6）
其中
La是CH2、O、NH或S；
Ar是任选取代的芳香族碳环或芳香族杂环；
Y是任选取代的亚烷基、杂亚烷基、碳环亚烷基、杂环亚烷基或其组合；
Z是C（O）、OC（O）、NHC（O）、C（S）、S（O）x、OS（O）x、NHS（O）x，其中x是1或2；和
R6、R7和R8独立地选自H、烷基、杂烷基、碳环、杂环、或其组合；和
其药学上的活性代谢物、或药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐、或药学上可接受的前体药物。
在另一个实施方式中提供了式（D2-D6）的化合物的药学上可接受的盐。仅仅举例来说，是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基基团的盐。进一步的盐包括其中相反离子是阴离子的盐，例如，己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、p-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐。进一步的盐包括其中相反离子是阳离子的盐，例如，钠、锂、钾、钙、镁、铵和季铵（用至少一个有机部分取代）阳离子。
在另一个实施方式中是式（D2-D6）的化合物的药学上可接受的酯，包括其中酯基团选自甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯的酯。
在另一个实施方式中是式（D2-D6）的化合物的药学上可接受的氨基甲酸酯类。在另一个实施方式中是式（D2-D6）的化合物的药学上可接受的N-酰基衍生物。N-酰基基团的实例包括N-乙酰基和N-乙氧羰基基团。
在进一步的或可选择的实施方式中，La是O。
在进一步的或可选择的实施方式中，Ar是苯基。
在进一步的或可选择的实施方式中，Z是 C（O）。
在进一步的或可选择的实施方式中，R1、R2和R3的每一个是H。
在一个方面，是具有式（D2-D6）的结构的化合物（包括ACK的不可逆抑制剂，所述ACK包括Btk和它的半胱氨酸同源物）：
Figure 187846DEST_PATH_IMAGE093
 式（D2）
Figure 532239DEST_PATH_IMAGE094
式（D3）
Figure 92534DEST_PATH_IMAGE095
式（D4）式（D5）
Figure 627868DEST_PATH_IMAGE097
式（D6）
其中：
La是CH2、O、NH或S；
Ar是取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
Y是选自亚烷基、杂亚烷基、环亚烷基、杂环亚烷基、亚芳基和杂亚芳基的任选取代的基团；
Z是C（=O）、OC（=O）、NHC（=O）、C（=S）、S（=O）x、OS（=O）x、NHS（=O）x，其中x是1或2；
R7和R8独立地选自H、未取代的C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4杂烷基、取代的C1-C4杂烷基、未取代的C3-C6环烷基、取代的C3-C6环烷基、未取代的C2-C6杂环烷基和取代的C2-C6杂环烷基；或
R7和R8一起形成键；
R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C4烷基（C3-C8环烷基）、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；和
其药学上的活性代谢物、或药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐、或药学上可接受的前体药物。
在另一个实施方式中提供了式（D2-D6）的化合物的药学上可接受的盐。仅仅举例来说，是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基基团的盐。进一步的盐包括其中相反离子是阴离子的盐，例如，己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、p-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐。进一步的盐包括其中相反离子是阳离子的盐，例如，钠、锂、钾、钙、镁、铵和季铵（用至少一个有机部分取代）阳离子。
在另一个实施方式中是式（D2-D6）的化合物的药学上可接受的酯，包括其中酯基团选自甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯的酯。
在另一个实施方式中是式（D2-D6）的化合物的药学上可接受的氨基甲酸酯类。在另一个实施方式中是式（D2-D6）的化合物的药学上可接受的N-酰基衍生物。
对于任意和所有的实施方式，取代基可以选自所列出的可选物的子集合。例如，在某些实施方式中，La是CH2、O或NH。在其它实施方式中，La是O或NH。在另外其它的实施方式中，La是O。
在某些实施方式中，Ar是取代的或未取代的芳基。在另外其它的实施方式中，Ar是 6-元芳基。在某些其它实施方式中，Ar是苯基。
在某些实施方式中，x是2。在另外其它的实施方式中，Z是C（=O）、OC（=O）、NHC（=O）、S（=O）x、OS（=O）x或NHS（=O）x。在某些其它实施方式中，Z是C（=O）、NHC（=O）或S（=O）2。
在某些实施方式中，R7和R8独立地选自H、未取代的C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4杂烷基和取代的C1-C4杂烷基；或R7和R8一起形成键。在另外其它的实施方式中，R7和R8的每一个是H；或R7和R8一起形成键。
在某些实施方式中，R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C2烷基-N（C1-C3烷基）2、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C4烷基（C3-C8环烷基）或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。在某些其它实施方式中，R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C2烷基-N（C1-C3烷基）2、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C4烷基（C3-C8环烷基）、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。在另外其它的实施方式中，R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、-CH2-O-（C1-C3烷基）、-CH2-N（C1-C3烷基）2、C1-C4烷基（苯基）、或C1-C4烷基（5-或6-元杂芳基）。在某些实施方式中，R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、-CH2-O-（C1-C3烷基）、-CH2-N（C1-C3烷基）2、C1-C4烷基（苯基）、或C1-C4烷基（含有1或2个N原子的5-或6-元杂芳基）、或C1-C4烷基（含有1或2个N原子的5-或6-元杂环烷基）。
在某些实施方式中，Y是选自亚烷基、杂亚烷基、环亚烷基和杂环亚烷基的任选取代的基团。在其它实施方式中，Y是选自C1-C6亚烷基、C1-C6杂亚烷基、4-、5-、6-或7-元环亚烷基和4-、5-、6-或7-元杂环亚烷基的任选取代的基团。在另外其它的实施方式中，Y是选自C1-C6亚烷基、C1-C6杂亚烷基、5-或6-元环亚烷基和含有1或2个N原子的5-或6-元杂环亚烷基的任选取代的基团。在某些其它实施方式中，Y是5-或6-元环亚烷基、或含有1或2个N原子的5-或6-元杂环亚烷基。
如上所述的基团对于各种变量的任意组合在此都可考虑进去。
在进一步的方面中是化合物（包括ACK的不可逆抑制剂，所述ACK包括Btk和它的半胱氨酸同源物），其具有式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）的结构，包括但不限于选自以下的化合物：
Figure 510374DEST_PATH_IMAGE098
、
Figure 925174DEST_PATH_IMAGE099
、、、
Figure 853127DEST_PATH_IMAGE101
、
Figure 539324DEST_PATH_IMAGE102
、
Figure 808631DEST_PATH_IMAGE103
、
Figure 922080DEST_PATH_IMAGE104
、
Figure 847311DEST_PATH_IMAGE105
、
Figure 935266DEST_PATH_IMAGE106
、
Figure 262343DEST_PATH_IMAGE107
、
Figure 546693DEST_PATH_IMAGE108
、
Figure 506690DEST_PATH_IMAGE109
、
Figure 534689DEST_PATH_IMAGE110
、
Figure 778589DEST_PATH_IMAGE111
、
Figure 233841DEST_PATH_IMAGE112
、
Figure 133664DEST_PATH_IMAGE113
、
Figure 575140DEST_PATH_IMAGE114
、、、
Figure 109655DEST_PATH_IMAGE117
、
Figure 354823DEST_PATH_IMAGE118
、
Figure 324047DEST_PATH_IMAGE119
、、
Figure 605304DEST_PATH_IMAGE121
、
Figure 575534DEST_PATH_IMAGE122
、、
Figure 101641DEST_PATH_IMAGE124
、
Figure 401036DEST_PATH_IMAGE125
、和 
Figure 597793DEST_PATH_IMAGE126
。
在一个方面中是选自以下的化合物（包括ACK的不可逆抑制剂，所述ACK包括Btk和它的半胱氨酸同源物）：
（E）-4-（N-（2-羟乙基）-N-甲基氨基）-1-（3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丁-2-烯-1-酮（化合物3）；（E）-1-（3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）-3-（1H-咪唑-4-基）丙-2-烯-1-酮（化合物4）；（E）-1-（3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）-4-吗啉代丁-2-烯-1-酮（化合物5）；（E）-1-（4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）-4-（二甲基氨基）丁-2-烯-1-酮（化合物7）；（E）-N-（（1s,4s）-4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）环己基）-4-（二甲基氨基）丁-2-烯酰胺（化合物8）；N-（（1r,4r）-4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）环己基）丙烯酰胺（化合物10）；（E）-1-（（R）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯-1-基）-4-（二甲基氨基）丁-2-烯-1-酮（化合物11）；（E）-1-（（S）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）-4-（二甲基氨基）丁-2-烯-1-酮（化合物12）；1-（（R）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）丙-2-烯-1-酮（化合物13）；1-（（S）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）丙-2-烯-1-酮（化合物14）；1（（R）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）丁-2-炔-1-酮（化合物15）；1-（（S）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）丁-2-炔-1-酮（化合物16）；1-（（R）-3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丁-2-炔-1-酮（化合物17）；（E）-N-（（1,r,4r）-4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）环己基-4-（二甲基氨基）丁-2-烯酰胺（化合物18）；N-（2-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）乙基）-N-甲基丙烯酰胺（化合物19）；（E）-1-（4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）-4-吗啉代丁-2-烯-1-酮（化合物20）；（E）-1-（（S-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）-4-吗啉代丁-2-烯-1-酮（化合物21）；N-（（1s,4s）-4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）环己基）丁-2-炔酰胺（化合物22）；N-（2-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）乙基）丙烯酰胺（化合物23）；（E）-1-（（R）-3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶代-1-基）-4-吗啉丁-2-烯-1-酮（化合物24）；（E）-N-（（1s,4s）-4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）环己基）-4-吗啉代丁-2-烯酰胺（化合物25）。
式（I）、式（VII）、式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）或式（D1-D6）的任意的化合物不可逆地抑制Btk，并任选地被用于治疗患有布鲁顿酪氨酸激酶依赖的或布鲁顿酪氨酸激酶介导的病情或疾病的患者，所述病情或疾病包括但不限于特征在于一种或更多种实体肿瘤的存在或发展病情或疾病。
化合物的制备
式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）的任意的化合物任选地利用标准的合成技术或利用这些已知的方法与在此描述的方法组合来合成。此外，在此出现的溶剂、温度和其它反应条件仅用于说明，不限制在此描述的方法和组合物的范围。作为进一步的指导，还可以利用以下的合成方法。
反应任选地以线性序列使用，来提供在此描述化合物或用于合成片段，所述片段随后通过在此描述的和/或其它地方记载的方法来结合。
利用亲电体与亲核体的反应的共价键形成
在此描述的化合物可以利用各种亲电体或亲核体改性来形成新的官能团或取代基。标题为“共价键和其前体的实例”的表1列出了共价键和前体官能团的选定的实例，其可以产生和用作对于各种可用的亲电体和亲核体组合的指导。前体官能团显示为亲电基团和亲核基团。
表1：共价键和其前体的实例
Figure 931822DEST_PATH_IMAGE127
Figure 132996DEST_PATH_IMAGE128
保护基团的使用
在描述的反应中，可能必需保护反应性官能团，例如，羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基，其中这些在最终产物中是期望的，以避免它们不必要地参与反应。保护基团被用于封闭某些或全部反应性部分，并防止这些基团参与化学反应直到除去保护基团。在一个实施方式中，每个保护基团可通过不同的方式除去。在完全不同的反应条件下裂解的保护基团满足了差异化去除的要求。保护基团可以通过酸、碱和水解来除去。基团例如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基硅烷是酸不稳定的，可能用于在存在用Cbz基团和Fmoc基团保护的氨基基团的情况下保护羧基和羟基反应性部分，所述Cbz基团是可通过水解除去的，Fmoc基团是碱不稳定的。在存在着用酸不稳定基团如叔丁基氨基甲酸封闭的或用酸和碱稳定的、但可水解除去的氨基甲酸酯封闭的胺的情况下，羧酸和羟基反应性部分可以用碱不稳定基团封闭，例如但不限于，甲基、乙基和乙酰基。
羧酸和羟基反应性部分还可以用可水解去除的保护基团，例如苄基来封闭，而能够与酸氢键键合的胺基可以用碱不稳定基团如Fmoc来封闭。羧酸反应性部分可以通过转化成如在此例示的简单的酯化合物来保护，或它们可以用可氧化去除的保护基团例如，2,4-二甲氧基苯甲基，来封闭，而共同存在的氨基基团可以用氟化物不稳定的甲硅烷基氨基甲酸酯来阻断。
在存在酸和碱保护基团的情况下烯丙基封闭基团是有用的，因为前者是稳定的，并且随后可以通过金属或π酸催化剂除去。例如，烯丙基封闭的羧酸可以在存在酸不稳定的叔丁基氨基甲酸酯或碱不稳定的乙酸胺保护基团的情况下用Pd 0-催化的反应来脱保护。保护基团的再一种形式是树脂，化合物或中间物可以附着在其上。只要残基附着在树脂上，官能团被阻断并且不能反应。一旦由树脂释放，官能团可以用于反应。
一般地，封闭/保护基团可以选自：
Figure 122949DEST_PATH_IMAGE129
其它保护基团、以及适合于创造保护基团的生成和它们的去除的技术的详细说明在Greene 和 Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, and Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994中描述了，通过引用将该公开物合并在此。
化合物的合成
在某些实施方式中，在此提供的是在此描述的酪氨酸激酶抑制剂化合物的生产方法和使用方法。在某些实施方式中，在此描述的化合物可以利用以下合成方案来合成。通过使用合适的可选择的起始原料，化合物可以利用类似于以下描述的那些的方法来合成。
在此描述的是抑制酪氨酸激酶，例如Btk的活性的化合物，以及它们的制备方法。还在此描述的是这样的化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上的活性代谢物和药学上可接受的前体药物。提供包括至少一种这样的化合物或这样的化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上的活性代谢物或药学上可接受的前体药物的药物组合物。
用于在此描述的化合物的合成的起始原料是合成的或获自商业的来源，例如，但不限于，Aldrich Chemical Co.（Milwaukee, Wisconsin）、Bachem（Torrance, California）或Sigma Chemical Co.（St. Louis , Mo .）。在此描述的化合物、具有不同的取代基的其它相关的化合物，任选地利用例如在March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed.,（Wiley 1992）; Carey 和 Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A 和 B（Plenum 2000, 2001）; Green 和 Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed.,（Wiley 1999）; Fieser 和 Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17（John Wiley and Sons, 1991）; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals（Elsevier Science Publishers, 1989）; Organic Reactions, Volumes 1-40（John Wiley and Sons, 1991）; 和 Larock’s Comprehensive Organic Transformations（VCH Publishers Inc., 1989）中描述的技术和原料来合成。在此描述的化合物的其它合成方法可以在国际专利公开NO.WO 01/01982901，Arnold et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10（2000）2167-2170；Burchat et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12（2002）1687-1690中找到。作为指导，可以利用以下的合成方法。
如果希望，利用常规技术，包括但不限于，过滤、蒸馏、结晶、色谱法等，反应的产物任选地被分离和纯化。这样的原料任选地利用常规方法，包括物理常数和光谱数据来表征。
在此描述的化合物任选地利用在此描述的合成方法作为单一的同分异构体或同分异构体的混合物来制备。
对于式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）任意的化合物的制备，合成方法的非限制性实例在方案I中示出。
方案I.
Figure 841506DEST_PATH_IMAGE130
商业上可获得的 1H-吡唑并[3,4 – d]嘧啶-4-胺的卤化提供了进入式（A1-A6）、（B1-B6）、（C1-C6）和/或（D1-D6）的化合物的合成的入口。在一个实施方式中，1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺用N-碘代琥珀酰胺处理得到 3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。然后在 3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺上进行金属催化的交联反应。在一个实施方式中，在碱条件下适当取代的苯基硼酸的钯介导的交联构建了中间物2。中间物2与N-Boc-3-羟基哌啶（作为非限制性实例）通过Mitsunobu反应偶联，得到Boc（叔-丁氧羰基）保护的中间物3。在用酸脱保护之后，偶联于，但不限于酰氯，例如但不限于丙烯酰氯，完成合成，得到化合物13。
针对含有咪唑并三嗪部分的化合物的制备，合成方法的非限制性实例在方案II中示出。
方案II.
Figure 621692DEST_PATH_IMAGE132
针对含有任何咪唑并哌嗪部分
Figure 630099DEST_PATH_IMAGE133
的化合物的制备，合成方法的非限制性实例在方案III中示出。
方案III
Figure 683506DEST_PATH_IMAGE134
针对含有吡咯并嘧啶部分
Figure 195390DEST_PATH_IMAGE135
的化合物的制备，合成方法的非限制性实例在方案IV中示出。
方案IV.
针对含有氮杂吲哚部分
Figure 499649DEST_PATH_IMAGE137
的化合物的制备，合成方法的非限制性实例在方案V中示出。
方案V.
Figure 91167DEST_PATH_IMAGE138
针对含有吡咯并嘧啶部分
Figure 360405DEST_PATH_IMAGE139
的化合物的制备，合成方法的非限制性实例在方案VI中示出。
方案VI.
Figure 74283DEST_PATH_IMAGE140
利用在此描述的合成方法，在此公开的酪氨酸激酶抑制剂以良好的产率和纯度获得。通过在此公开的方法制备的化合物通过常规方法纯化，例如，过滤、重结晶、色谱法、蒸馏和其组合。
如上所述的基团对于各种变量的任意组合在此应当考虑进去。
化合物的进一步的形式
在此公开的化合物具有式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）的任意的结构。要理解的是，当提及此处描述的化合物时，意味着包括式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）的任意的化合物，以及落入这些通式的范围内的所有具体的化合物，除非另有陈述。
此处描述的化合物可以具有一个或更多个立体异构中心，并且每个中心可以以R或S构象存在。在此呈现的化合物包括所有非对映异构的、对应异构的和差向立体异构形式，以及其合适的混合物。如果希望，通过例如利用手性色谱柱的立体异构体分离的方法，可以获得立体异构体。
非对映异构混合物可以在它们的物理化学差异的基础上，通过已知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶，来分离成它们的单独的非对应异构体。在一个实施方式中，对映异构体可以通过手性色谱柱来分离。在其它实施方式中，通过与合适的光学活性化合物（例如，醇）反应、分离非对应异构体并将单独的非对应异构体转化（例如，水解）成相应的纯对映异构体，对映异构体可以通过将对应异构混合物转化成非对映异构的混合物来分离。所有这样的同分异构体，包括非对应异构体、对映异构体和其混合物，被认为是此处描述的组合物的一部分。
此处描述的方法和制剂包括此处描述的化合物的N-氧化物、晶体形式（也已知为多晶型物）或药学上可接受的盐的应用，以及具有相同类型的活性的这些化合物的活性代谢物。在某些情况下，化合物作为互变异构体存在。所有的互变异构体被包括在此处呈现的化合物的范围内。此外，此处描述的化合物可以与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等，以非溶剂化的以及溶剂化的形式存在。在此呈现的化合物的溶剂化形式也被认为是在此公开的。
处于非氧化形式的式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）任意的化合物，可以通过用还原剂，例如但不限于，硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物等在适合的惰性有机溶剂，例如但不限于，乙腈、乙醇、水性二烷等中在0到80℃下处理，从式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）的任意的化合物的N-氧化物制备。
在某些实施方式中，此处描述的化合物作为前体药物来制备。“前体药物”是指在体内被转化成母体药物的试剂。前体药物常常是有用的，因为在某些情况下，它们可以比母体药物更容易给药。例如，它们可以通过口服给药而生物可利用，然而母体不行。相比母体药物，前体药物还可能具有药物组合物中改善的溶解性。无限制地，前体药物的实例是此处描述的化合物，其作为酯（“前体药物”）给药来促进跨细胞膜的输送，在此水溶性对于移动性是有害的，但是一旦处于细胞内部，在此水溶性是有益地，其然后代谢水解成羧酸，为活性实体。前体药物的进一步的实例是键合到酸性基团的短肽（多氨基酸），其中该肽被代谢显示活性部分。在某些实施方式中，在体内给药时，前体药物被化学转化成所述化合物的生物学、药学、或治疗上的活性形式。在某些实施方式中，前体药物通过一个或更多个步骤或过程酶代谢成所述化合物的生物学、药学或治疗上的活性的形式。为了产生前体药物，药学上的活性化合物被改性，从而活性化合物在体内给药时再生。可以设计前体药物以改变药物的代谢稳定性或转运特征、屏蔽副作用或毒性、改善药物的味道、或改变药物的其它特征或性质。凭借体内的药效过程和药物代谢的认识，一旦已知药学上的活性化合物，就可以设计化合物的前体药物（如果希望）（对于应用于其它化合物的这种操作的实例，参见，例如，Nogrady（1985）Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392; Silverman（1992）, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, pages 352-401, Saulnier et al.,（1994）, Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985）。
在此描述的化合物的前体药物形式被包括在权利要求的范围内，其中前体药物被体内代谢产生在此阐述的衍生物。在某些情况下，在此描述的某些化合物是其它衍生物或活性化合物的前体药物。
前体药物常常是有用的，因为在某些情况下，它们可以比母体药物更容易给药。例如，它们可以通过口服给药而生物可利用，然而母体不行。相比母体药物，前体药物任选地具有药物组合物中改善的溶解性。前体药物可以被设计为可逆的药物衍生物，用作修饰物来增强药物向定位组织的转运。在某些实施方式中，前体药物的设计提高了有效的水溶性。参见，例如，Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210-218（1995）; McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413（1994）; Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286（1992）; J. Larsen 和 H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87（1987）; J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103（1988）; Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210（1975）; T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; and Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987，所有的都通过对这样的公开物的引用来合并。
式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）任意的化合物的芳香族环部分上的位点可能是对各种代谢反应敏感的，因而，在芳香族环结构上引入合适的取代基的，例如，仅仅举例来说，卤素可以降低、最少化或消除这种代谢途径。
此处描述的化合物包括同位素标记的化合物，其与在此呈现的各个式和结构中描述的那些相同，但是一个或更多个原子被以下原子替代，所述原子具有与自然中通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数。可以引入当前的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如分别是2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。此处描述的某些同位素标记的化合物，例如，引入放射性同位素如3H和14C的那些，在药物和/或底物组织分布分析中是有用的。进一步的，用同位素例如氘，即，2H取代，可以具有某些治疗优点，产生更高的代谢稳定性，例如，体内半衰期的提高或剂量要求的降低。
在其它的或进一步的实施方式中，此处描述的化合物在给药给需要的生物体时被代谢，产生代谢物，其然后用于产生期望的效果，包括期望的治疗效果。
此处描述的化合物（例如，式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）任意的化合物）任选地以药学上可接受的盐的形式，和/或作为药学上可接受的盐来使用。药学上可接受的盐的类型包括但不限于：（1）酸加成盐，通过化合物的游离碱形式与药学上可接受的以下物质反应形成： 无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；或有机酸，例如，乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-（4-羟基苯甲酰基）苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4’-甲撑双-（3-羟基-2-烯-1-甲酸）、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；（2）当母体化合物中存在的酸性质子或被金属离子替代时，所述金属离子例如碱金属离子（例如，锂、钠、钾）、碱土金属离子（例如，镁或钙）或铝离子；或与有机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
药学上可接受的盐的相应的相反离子任选地利用各种方法来分析和鉴定，包括但不限于，离子交换色谱法、离子色谱法、毛细血管电泳、感应耦合等离子体、原子吸收光谱、质谱法、或其任何组合。
通过利用至少一种以下的技术来回收盐：过滤、用非溶剂沉淀然后过滤、溶剂的蒸发，或对于水溶液来说，冻干。
要理解的是，提及药学上可接受的盐包括其溶剂加成的形式或晶体形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物含有化学当量或非化学当量量的溶剂，任选地与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等的结晶的过程期间形成。当溶剂是水时形成水合物，当溶剂是醇时形成醇化物。此处描述的化合物的溶剂化物可以在此处描述的过程期间方便地制备或形成。此外，在此提供的化合物可以以非溶剂化的以及溶剂化的形式存在。一般地，对于在此提供的化合物和方法来说，溶剂化的形式被认为等价于非溶剂化的形式。
要理解的是，提及盐包括其溶剂加成的形式或晶体形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物含有化学当量或非化学当量量的溶剂，常常在与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等的结晶的过程期间形成。当溶剂是水时形成水合物，当溶剂是醇时形成醇化物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同的晶体包装排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、结晶形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。各种因素，例如，重结晶溶剂、结晶速率和保存温度可能导致单晶形式占优势。
此处描述的化合物任选地处于各种形式，包括但不限于，非晶形、磨碎的形式和纳米颗粒形式。此外，此处描述的化合物包括晶形，也已知为多晶型物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同的晶体包装排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、结晶形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。各种因素，例如，重结晶溶剂、结晶速率和保存温度可能导致单晶形式占优势。
药学上可接受的盐、多晶型物和/或溶剂化物的筛选和表征可以利用多种技术实现，包括但不限于，热分析、X射线衍射、光谱学、蒸汽吸附作用和显微镜法。热分析方法阐明了热化学降解或热物理过程，包括但不限于，多晶型转变，这样的方法被用于分析多晶型形式之间的关系，测定重量损失、找到玻璃化转变温度、或用于赋形剂相容性研究。这样的方法包括但不限于，差示扫描量热法（DSC）、调制式差示扫描量热（MDCS）、热解重量分析（TGA）、以及热解和红外分析（TG/IR）。X-射线衍射法包括，但不限于，单晶和粉末衍射仪和同步辐射源。使用的各种分光技术包括但不限于Raman、FTIR、UVIS和NMR（液态和固态）。各种显微镜检查技术包括但不限于，偏振光显微术、带有能量色散X射线分析（EDX）的扫描电子显微术（SEM）、带有EDX的环境扫描电子显微术（在气体或水蒸气气氛中）、IR显微镜法和Raman显微镜法。
半胱氨酸靶向的激酶抑制剂发现平台
激酶/抑制剂SAR方法
作用于并调节特定蛋白质的活性的蛋白质激酶被用于传送信号和控制细胞中的复杂过程。在人类中已经鉴定出多达518种不同的激酶。许多激酶抑制剂化合物非选择性地结合和/或抑制这些激酶，因为这些激酶的某些的活性位点是结构上相似的。由于这样的化合物被给药来治疗病症时非期望的副作用的潜在性，这样的交叉反应性不是激酶抑制剂化合物的期望的特征。
我们注意到，在激酶抑制剂化合物的结构中微小的差异在类似结构的激酶（例如，ACK，包括Btk和Btk激酶半胱氨酸同源物）的选择性方面具有深刻的作用。
结果，我们开发了用于将非选择性的抑制剂化合物转化成高度选择性的抑制剂化合物的分析、方法和体系。简言之，向该非选择性的抑制剂化合物提供Michael受体部分和连接体部分，所述连接体部分将Michael受体部分连接到非选择性抑制剂化合物的其余部分上。一系列连接和Michael受体部分提供了一小库/组的测试抑制剂化合物。抑制剂库/组与一组结构上相关的激酶（例如，Btk和Btk激酶半胱氨酸同源物）接触。通过各种方式，包括荧光检测（或通过任何其它可检测标记物）、质谱法、或方法的组合，来测定结合。任选地使用活性探针来检测抑制剂库/组的成员与激酶库/组的结合。然后任选地收集和分析结合数据，以提供抑制剂组/库的成员的结构（例如，Michael受体和/或连接体部分）与结合和/或抑制激酶组的成员的活性之间的构效关系（SAR）。根据这种信息，如有必要，建议进一步的修饰。我们成功地使用了这种方法来改善Btk抑制剂化合物的结合和选择性（参见此处的实施例，包括“激酶抑制剂发现平台”实例小节）。
在某些实施方式中，类似的方法被用于将对于一组类似结构的ACK（包括，Btk和Btk激酶半胱氨酸同源物）的选择性抑制剂化合物转化成更高选择性的抑制剂化合物（例如，相对于结构相似的ACK，对特定的ACK更高的选择性），或用于将对于特定ACK（例如，Btk）的选择性抑制剂化合物转化成该特定ACK的更具选择性的抑制剂。例如，简言之，改性选择性抑制剂化合物（例如，其含有活性位点结合部分、连接体部分和Michael受体部分）。在一个实施方式中，一系列连接体和Michael受体部分提供了一小库/组的测试抑制剂化合物。该抑制剂库/组与一组结构上相关的激酶（例如，Btk和Btk激酶半胱氨酸同源物）接触。通过各种方式，包括荧光检测（或通过任何其它可检测标记物）、质谱法、或方法的组合，来测定结合。任选地使用活性探针来检测抑制剂库/组的成员与激酶库/组的结合。然后任选地收集和分析结合数据，以提供抑制剂组/库的成员的结构（例如，Michael受体和/或连接体部分）与结合和/或抑制激酶组的成员的活性之间的构效关系（SAR）。根据这种信息，如有必要，建议进一步的改性。我们也成功地使用了这种方法来改善Btk抑制剂化合物的结合和选择性（参见此处的实施例，包括“激酶抑制剂发现平台”实例小节）。
因而，对于我们的高度选择性的BTK抑制剂化合物1，我们设计了能够不可逆地灭活目标酶BTK的亲电中心。也就是说，向可逆抑制剂的活性位点结合部分添加连接体部分和Michael受体部分，其通过（1）将核心支架嵌合到激酶的活性位点ATP结合袋中，和（2）与位于BTK中的半胱氨酸-481形成共价键，实现高度的效价和选择性。共价键形成所需的化学作用涉及作为Michael受体发挥作用的亲电部分，其与活性位点内确切的位置中存在的亲核体（例如，Cys-481）键合。
在另一个实施例中，化合物1的连接体和Michael受体部分被改性以提供具有不同的选择性模式的化合物9。表1是显示两种实例化合物对一组激酶的抑制程度。利用体外的HotSpot激酶分析（纯化的酶，33P-ATP，合适的底物和1 μM ATP）测定IC50。与化合物1相比，化合物9具有针对Btk的类似的效价，但是对JAK-3、ITK和EGFR的显著更低的效价，以及对src-家族激酶lck、c-src、FGR、Fyn、Hck和Lyn和Yes的显著更高的效价。因而，连接体部分和Michael受体部分中微妙的改性对于选择性ACK抑制剂的设计是重要的。
表1.
Figure 62279DEST_PATH_IMAGE141
实施例小节中“激酶发现平台和脉冲给药”一节中实施例1c的表2提供了连接体部分和/或Michael受体部分的进一步的改性，以及这样的改变对抑制剂选择性的的影响。
因而，在一个方面，此处描述的是鉴定选自Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK或HER4（或实际上，任何ACK）的激酶的不可逆抑制剂的方法，包括：
（1）使选自 Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK或HER4（或实际上任何ACK）的多样性的激酶与包含Michael受体部分的化合物接触；
（2）使具有至少一个可接近的SH基团的至少一种非激酶分子与所述包含Michael受体部分的化合物接触（这个步骤容许选择对较高丰度的生物分子具有低选择性的抑制剂，所述生物分子具有与所述抑制剂不可逆地反应的部分；因而，防止在作为药物向个体给药时该抑制剂结合期望的ACK）；和
（3）测定所述包含Michael受体的化合物与所述多样性的激酶和所述至少一种非激酶分子的共价结合；和
对包含Michael受体部分的至少一种其它化合物重复步骤（1）、（2）和（3）。
在进一步的方面，增加以下步骤：（4）比较包含Michael受体的化合物与多样性的激酶和至少一种非激酶分子的共价结合；对至少一种包含Michael受体部分的其它化合物重复步骤（1）、（2）、（3）和（4）。
在进一步的方面中，不可逆抑制剂化合物还与至少一种非ACK激酶接触，以测定相对于该非ACK，不可逆抑制剂化合物对ACK的选择性。
具有至少一个可接近的SH基团的非激酶分子的某些相关的实例有谷胱甘肽和/或血红蛋白。由于这些分子在典型的生物***（例如，在个体中）中的高丰度，期望的不可逆抑制剂化合物具有对这些非激酶分子的低选择性/反应性。
在激酶抑制剂发现平台的某些实施方式中，活性探针（在此更详细地描述）被用作快速诊断方法，用于测定测试抑制剂化合物是否不可逆地抑制ACK。在一个实施方式中，活性探针本身是ACK的不可逆抑制剂、HER4的不可逆抑制剂，以及进一步的，具有报告物部分（例如，荧光部分）作为它的结构的一部分。当与测试不可逆抑制剂竞争使用时，ACK上“报告物”信号的缺失是所述测试不可逆抑制剂阻止所述活性探针结合ACK的指示（所述测试不可逆抑制剂比活性探针具有更高的对ACK的结合亲和性）。
在某些实施方式中，激酶抑制剂发现平台，步骤（1）和（2）在体内进行，步骤（3）部分地利用活性探针进行。进一步的，在某些实施方式中，所述测定步骤利用质谱法、荧光，或其组合。
如此处描述的，在一个实施方式中，使用激酶抑制剂发现平台测试的抑制剂包含活性位点结合部分、Michael受体部分以及将所述Michael受体部分连接到所述活性位点结合部分的连接体部分。例如，在这样的方案中，收集和分析以下的信息：每个化合物的连接体部分和/或Michael受体部分的结构，与每种化合物对至少一种激酶的结合和/或选择性之间的结构-功能活性关系。进一步的,在某些实施方式中，每种化合物的活性位点结合部分的结构不变，而连接体部分和/或Michael受体部分的结构改变。
在一个实施例中，所述抑制剂具有式（VII）的结构：
Figure 938968DEST_PATH_IMAGE002
 式（VII）
其中：
其中  是结合激酶的活性位点的部分，所述激酶包括酪氨酸激酶，进一步包括Btk激酶半胱氨酸同源物；
Y是选自亚烷基、杂亚烷基、亚芳基、杂亚芳基、杂环亚烷基、环亚烷基、亚烷基亚芳基、亚烷基杂亚芳基、亚烷基环亚烷基和亚烷基杂环亚烷基的任选取代的基团；
Z是C（=O）、OC（=O）、NHC（=O）、NCH3C（=O）、C（=S）、S（=O）x、OS（=O）x、NHS（=O）x，其中x是1或2；
R7和R8独立地选自H、未取代的C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4杂烷基、取代的C1-C4杂烷基、未取代的C3-C6环烷基、取代的C3-C6环烷基、未取代的C2-C6杂环烷基和取代的C2-C6杂环烷基；或
R7和R8一起形成键；和
R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C4烷基（C3-C8环烷基）、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。
在这样的方案中，收集和分析以下的信息：每种化合物的Y-Z和/或的结构与每种化合物对至少一种激酶的结合和/或选择性之间的结构-功能活性关系。进一步的，每种化合物的的结构不变，而连接体部分（Y-Z）和/或Michael受体部分（
Figure 460025DEST_PATH_IMAGE015
）的结构改变。
在激酶抑制剂发现平台的某些实施方式中，相对于选自 Btk、Btk同源物、ACK、HER4和Btk激酶半胱氨酸同源物的至少一种其它激酶，产生的抑制剂对于选自 Btk、Btk同源物、ACK、HER4和Btk激酶半胱氨酸同源物的一种激酶是选择性的。在某些实施方式中，这种选择性是至少5×、至少10×、至少20×、至少50×或至少100×。在进一步的实施方式中，相对具有可接近的SH基团的至少一种其它非激酶分子，产生的抑制剂对选自Btk、Btk同源物、ACK、HER4和Btk激酶半胱氨酸同源物的至少一种激酶是选择性的。在某些实施方式中，这种选择性是至少5×、至少10×、至少20×、至少50×或至少100×。
在进一步的实施方式中，产生的抑制剂被用于此处描述的治疗方法，或用于此处描述的药物组合物。
活性探针化合物
由于在此描述的激酶抑制剂发现平台任选地利用活性探针，以下的小节描述了活性探针的非限制性实例的设计、结构和使用。
此处描述的活性探针化合物由包含 Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK或HER4的 抑制剂（在下文中，“激酶抑制剂”）、连接体部分和报告物部分的部分组成。在一个实施方式中，激酶抑制剂是不可逆抑制剂。在另一个实施方式中，所述不可逆的激酶抑制剂结合Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK或HER4（下文中的“激酶”）的ATP结合袋中的非催化性残基；在进一步的实施方式中，所述非催化性残基是半胱氨酸残基。在某些实施方式中，所述活性探针与激酶的至少一个非催化性残基形成共价键。在其它实施方式中，所述活性探针与激酶的至少一个非催化性残基形成非共价键。在进一步的实施方式中，所述活性探针形成激酶的ATP结合袋内的氢键键合。在另外进一步的实施方式中，所述活性探针具有与所述激酶的范德华力。
在某些其它实施方式中，此处描述的活性探针是活性依赖性的，从而所述探针仅结合活性激酶。在进一步的实施方式中，所述活性探针结合激酶，所述激酶已经通过上游激酶的磷酸化被转换。在另外进一步的实施方式中，此处描述的活性探针是活性独立的，从而所述探针结合没有通过上游激酶的磷酸化被转换的激酶。在某些实施方式中，活性探针标记激酶的磷酸化的构象。在其它实施方式中，所述活性探针标记非磷酸化构象中的激酶。
在某些实施方式中，所述活性探针对细胞是可透过的。
在进一步的实施方式中，所述连接体部分选自键、取代的烷基部分、取代的杂环部分、取代的酰胺部分、酮部分、取代的氨基甲酸酯部分、酯部分，或其任何组合。在进一步的实施方式中，所述报告物部分是利用标准的或修改的实验室设备检测的部分。
在一个方面，是式（I）的活性探针，其包含：
Figure 515705DEST_PATH_IMAGE142
式（I）;
其中：
A是激酶抑制剂部分；
X和Y独立地选自下组：键、-O（C=O）-、-NRa（C=O）-、-NRa-、
Figure 83084DEST_PATH_IMAGE143
、-O-、-S-、-S-S-、-O-NRa-、-O（C=O）O-、-O（C=O）NRa、-NRa（C=O）NRa-、-N=CRa-、-S（C=O）-、-S（O）-、和-S（O）2-;
其中 
Figure 147992DEST_PATH_IMAGE143
 形成含N的杂环；
B是连接体部分；
C是报告物部分；和
Ra是氢或烷基。
在一个实施方式中，包含不可逆的激酶抑制剂的部分来自于激酶的不可逆抑制剂。在某些实施方式中，这样的不可逆的激酶抑制剂应当保持至少一种以下的特征：效价、选择性和细胞透性。在进一步的实施方式中，这样的不可逆的激酶抑制剂保持了前述的特征的至少两种，以及在进一步的实施方式中，有至少所有的前述特征。
在另一个实施方式中，激酶抑制剂部分来源于具有式（II）结构的Btk抑制剂：
式（II）
其中：
La是CH2、O、NH或S；
Ar是取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；和
Y是选自亚烷基、杂亚烷基、亚芳基、杂亚芳基、杂环亚烷基、环亚烷基、亚烷基亚芳基、亚烷基杂亚芳基、亚烷基环亚烷基和亚烷基杂环亚烷基的任选取代的基团。
在某些实施方式中，La是CH2、O或NH。在其它实施方式中，La是O或NH。在另外其它的实施方式中，La是O。
在其它实施方式中，Ar是取代的或未取代的芳基。在另外其它的实施方式中，Ar是 6-元芳基。在某些其它实施方式中，Ar是苯基。
在某些实施方式中，Y是选自亚烷基、杂亚烷基、亚芳基、杂亚芳基、杂环亚烷基、环亚烷基、亚烷基亚芳基、亚烷基杂亚芳基、亚烷基环亚烷基和亚烷基杂环亚烷基的任选取代的基团。在其它实施方式中，Y是选自C1-C6亚烷基、C1-C6杂亚烷基、4-、5-、6-或7-元环亚烷基和4-、5-、6-或7-元杂环亚烷基的任选取代的基团。在另外其它的实施方式中，Y是选自C1-C6亚烷基、C1-C6杂亚烷基、5-或6-元环亚烷基和含有1或2个N原子的5-或6-元杂环亚烷基的任选取代的基团。在某些其它实施方式中，Y是5-或6-元环亚烷基、或含有1或2个N原子的5-或6-元杂环亚烷基。在某些实施方式中，Y是4-、5-、6-、或7-元的环亚烷基环；或Y是4-、5-、6-、或7-元的杂环亚烷基环。
在某些实施方式中，所述激酶抑制剂部分来源于选自以下的化合物：  1-（3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮；（E）-1-（3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丁-2-烯-1-酮；1-（3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）磺酰基乙烯；1-（3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丙-2-炔-1-酮；1-（4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮；N-（（1s,4s）-4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）环己基）丙烯酰胺；1-（（R）-3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）吡咯烷-1-基）丙-2-烯-1-酮；1-（（S）-3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）吡咯烷-1-基）丙-2-烯-1-酮；1-（（R）-3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮；1-（（S）-3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮；和（E）-1-（3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）-4-（二甲基氨基）丁-2-烯-1-酮；（E）-4-（N-（2-羟乙基）-N-甲基氨基）-1-（3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丁-2-烯-1-酮（化合物3）；（E）-1-（3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）-3-（1H-咪唑-4-基）丙-2-烯-1-酮（化合物4）；（E）-1-（3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）-4-吗啉代丁-2-烯-1-酮（化合物5）；（E）-1-（4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）-4-（二甲基氨基）丁-2-烯-1-酮（化合物7）；（E）-N-（（1s,4s）-4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）环己基）-4-（二甲基氨基）丁-2-烯酰胺（化合物8）；N-（（1r,4r）-4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）环己基）丙烯酰胺（化合物10）；（E）-1-（（R）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）-4-（二甲基氨基）丁-2-烯-1-酮（化合物11）；（E）-1-（（S）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）-4-（二甲基氨基）丁-2-烯-1-酮（化合物12）；1-（（R）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）丙-2-烯-1-酮（化合物13）；1-（（S）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）丙-2-烯-1-酮（化合物14）；1（（R）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）丁-2-炔-1-酮（化合物15）；1-（（S）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）丁-2-炔-1-酮（化合物16）；1-（（R）-3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丁-2-炔-1-酮（化合物17）；（E）-N-（（1,r,4r）-4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）环己基-4-（二甲基氨基）丁-2-烯酰胺（化合物18）；N-（2-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）乙基）-N-甲基丙烯酰胺（化合物19）；（E）-1-（4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）-4-吗啉代丁-2-烯-1-酮（化合物20）；（E）-1-（（S-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）-4-吗啉代丁-2-烯-1-酮（化合物21）；N-（（1s,4s）-4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）环己基）丁-2-炔酰胺（化合物22）；N-（2-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）乙基）丙烯酰胺（化合物23）；（E）-1-（（R）-3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）-4-吗啉代丁-2-烯-1-酮（化合物24）；（E）-N-（（1s,4s）-4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）环己基）-4-吗啉代丁-2-烯酰胺（化合物25）。
在另一个实施方式中，所述连接体部分选自键、聚合物、水溶性聚合物、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基烯基烷基。在某些实施方式中，所述连接体部分是任选取代的杂环。在其它实施方式中，所述杂环选自氮丙啶、环氧乙烷、环硫化物、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、吡唑、吡咯、咪唑、***、四唑、噁唑、异噁唑、环氧乙烯、噻唑、异噻唑、二硫戊环、呋喃、噻吩、哌啶、四氢吡喃、硫杂环己烷、吡啶、吡喃、噻喃、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、
Figure 648692DEST_PATH_IMAGE020
嗪、噻嗪、二噻烷和二
Figure 952634DEST_PATH_IMAGE020
烷。在某些实施方式中，所述杂环是哌嗪。在进一步的实施方式中，所述连接体部分用卤素、CN、OH、NO2、烷基、S（O）和S（O）2任选取代。在其它实施方式中，水溶性聚合物是PEG基团。
在其它实施方式中，所述连接体部分提供了报告物部分和激酶抑制剂部分之间足够的空间间隔。在进一步的实施方式中，所述连接体部分是稳定的。在另外进一步的实施方式中，所述连接体部分基本上不影响报告物部分的应答。在其它实施方式中，所述连接体部分为活性探针提供了化学稳定性。在进一步的实施方式中，所述连接体部分为所述活性探针提供了足够的溶解度。
在某些实施方式中，连接例如水溶性聚合物在一个末端偶联到激酶抑制剂部分，在另一个末端偶联到报告物部分。在其它实施方式中，所述水溶性聚合物通过激酶抑制剂部分的官能团或取代基来偶联。在进一步的实施方式中，所述水溶性聚合物通过报告物部分的官能团或取代基来偶联。在其它实施方式中，亲水性聚合物对激酶抑制剂部分和报告物部分的共价连结代表了提高活性探针的水溶性（例如，在生理环境中）、生物利用度、提高的血清半衰期、提高的药效参数或延长循环时间的一种方式，所述活性探针包括蛋白质、肽和特别是疏水性分子。在进一步的实施方式中，这样的亲水性聚合物的其它重要的特征包括生物相容性和没有毒性。在其它实施方式中，对于最终产物剂型的治疗用途，所述聚合物是药学上可接受的。
在某些实施方式中，亲水性聚合物的实例包括但不限于：聚烷基醚和其烷氧基-封端的类似物（例如，聚氧乙二醇、聚氧乙烯/丙二醇，以及其甲氧基或乙氧基封端的类似物、聚氧乙二醇，后者也称为聚乙二醇或PEG）；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯烷基醚；聚
Figure 306386DEST_PATH_IMAGE020
唑啉、聚烷基
Figure 684278DEST_PATH_IMAGE020
唑啉和聚羟基烷基
Figure 160390DEST_PATH_IMAGE020
唑啉；聚丙烯酰胺、聚烷基丙烯酰胺和聚羟基烷基丙烯酰胺（例如，聚羟基丙基甲基丙烯酰胺和其衍生物）；聚羟基烷基丙烯酸酯；聚唾液酸和其类似物；亲水性肽序列；多糖和它们的衍生物，包括葡聚糖和葡聚糖衍生物，例如，羧甲基葡聚糖、硫酸葡聚糖、氨基葡聚糖；纤维素和它的衍生物，例如，羧甲基纤维素、羟基烷基纤维素；甲壳质和它的衍生物，例如，壳聚糖、琥珀酰基壳聚糖、羧甲基甲壳质、羧甲基壳聚糖；透明质酸和它的衍生物；淀粉；藻酸盐；硫酸软骨素；白蛋白；茁霉多糖和羧甲基茁霉多糖；聚氨基酸和其衍生物，例如，聚谷氨酸、聚赖氨酸、聚天冬氨酸、聚天冬酰胺； 马来酸酐共聚物，例如：苯乙烯马来酸酐共聚物、二乙烯乙基醚马来酸酐共聚物；聚乙烯醇；其共聚物；其三聚物；其混合物；和上述的衍生物。在其它实施方式中，所述水溶性聚合物是任何结构形式，包括但不限于线性、叉状或分支的。在某些实施方式中，具有2到约300个末端的水溶性的聚合物骨架是特别有用的。在进一步的实施方式中，多功能的聚合物衍生物包括但不限于，具有两个末端的线型聚合物，每个末端键合到相同或不同的官能团。在某些实施方式中，所述水聚合物包含聚（乙二醇）部分。在进一步的实施方式中，聚合物的分子量是宽范围的，包括但不限于，在约100 Da和约100,000 Da或更高之间。在另外进一步的实施方式中，聚合物的分子量在约100 Da和约100,000 Da之间，包括但不限于、约100,000 Da、约95,000 Da、约90,000 Da、约85,000 Da、约80,000 Da、约75,000 Da、约70,000 Da、约65,000 Da、约60,000 Da、约55,000 Da、约50,000 Da、约45,000 Da、约40,000 Da、约35,000 Da, 30,000 Da、约25,000 Da、约20,000 Da、约15,000 Da、约10,000 Da、约9,000 Da、约8,000 Da、约7,000 Da、约6,000 Da、约5,000 Da、约4,000 Da、约3,000 Da、约2,000 Da、约1,000 Da、约900 Da、约800 Da、约700 Da、约600 Da、约500 Da、约400 Da、约300 Da、约200 Da以及约100 Da。在某些实施方式中，所述聚合物的分子量在约100 Da和50,000 Da之间。在某些实施方式中，所述聚合物的分子量在约100 Da和40,000 Da之间。在某些实施方式中，所述聚合物的分子量在约1,000 Da和40,000 Da之间。在某些实施方式中，所述聚合物的分子量在约5,000 Da和40,000 Da之间。在某些实施方式中，所述聚合物的分子量在约10,000 Da和40,000 Da之间。在某些实施方式中，所述聚（乙二醇）分子是分支的聚合物。在进一步的实施方式中，所述分支的PEG的分子量在约1,000 Da到约100,000 Da之间，包括但不限于、约100,000 Da、约95,000 Da、约90,000 Da、约85,000 Da、约80,000 Da、约75,000 Da、约70,000 Da、约65,000 Da、约60,000 Da、约55,000 Da、约50,000 Da、约45,000 Da、约40,000 Da、约35,000 Da、约30,000 Da、约25,000 Da、约20,000 Da、约15,000 Da、约10,000 Da、约9,000 Da、约8,000 Da、约7,000 Da、约6,000 Da、约5,000 Da、约4,000 Da、约3,000 Da、约2,000 Da以及约1,000 Da。在某些实施方式中，所述支链PEG的分子量是约1,000 Da和约50,000 Da之间。在某些实施方式中，所述支链PEG的分子量是约1,000 Da和约40,000 Da之间。在某些实施方式中，所述支链PEG的分子量是约5,000 Da和约40,000 Da之间。在某些实施方式中，所述支链PEG的分子量是约5,000 Da和约20,000 Da之间。基本上水溶性的主链的上述列表不是穷举的，仅仅是说明性的，在某些实施方式中，具有如上所述的质量的聚合材料适用于在此描述的方法和组合物。
在进一步的实施方式中，与此处描述的激酶抑制剂部分和报告物部分连接的水溶性聚合物的量被调节，来提供改变的（包括但不限于，提高或降低的）药理学、药物动力学或药效学特征，例如，体内半衰期。在某些实施方式中，相对于没有水溶性连接体的活性探针，所述活性探针的半衰期可以提高至少约10%、约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%、约90%、约两倍、约五倍、约10倍、约50倍，或至少约100倍。
在另一个实施方式中，X选自下组：键、-O（C=O）-、-NRa（C=O）-、-NRa-、、-O-、-S-、-S-S-、-O-NRa-、-O（C=O）O-、-O（C=O）NRa、-NRa（C=O）NRa-、-N=CRa-、-S（C=O）-、-S（O）-、和-S（O）2-；其中
Figure 843492DEST_PATH_IMAGE143
 形成含N的杂环。在一个实施方式中，X是NRa（C=O）。在另一个实施方式中，X是键。在另一个实施方式中，X是-O（C=O）-。在进一步的实施方式中，Y选自下组：键、-O（C=O）-、-NRa（C=O）-、-NRa-、、-O-、-S-、-S-S-、-O-NRa-、-O（C=O）O-、-O（C=O）NRa、-NRa（C=O）NRa-、-N=CRa-、-S（C=O）-、-S（O）-、和-S（O）2-；其中 
Figure 722903DEST_PATH_IMAGE143
 形成含N的杂环。在另外进一步的实施方式中，Y是键。在一个实施方式中，Y是–NRa（C =O）-。在另外一个实施方式中，Ra是氢。在另外进一步的实施方式中，Ra是烷基。
在进一步的实施方式中，所述报告物部分选自下组：标记物、染料、光交联物、细胞毒素化合物、药物、亲和标记物、光亲和标记物、反应性化合物、抗体或抗体片段、生物材料、纳米颗粒、自旋标记物、荧光团、含金属的部分、放射性部分、新的官能团、共价地或非共价地与其它分子相互作用的基团、光捕集的部分、光化辐射可激发的部分、配体、可光异构化的部分、生物素、生物素类似物、掺入重原子的部分、可化学裂解的基团、可光裂解的基团、氧化还原活性试剂、同位素标记的部分、生物物理学探针、磷光基团、化学发光的基团、电子密度基团、磁性基团、***基团、生色团、能量转移剂、生物学活性试剂、可检测标记物或其组合。
在另一个实施方式中，所述报告物部分是荧光团。在进一步的实施方式中，所述荧光团选自下组：  BODIPY 493/503、BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY 530/550、BODIPY TMR、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY TR、荧光黄、5（6）-羧基荧光黄、2 ,7-二氯荧光黄、N,N-二（2,4,6-三甲基苯基）-3,4:9,10-
Figure 673542DEST_PATH_IMAGE145
双（二甲酰亚胺、HPTS、乙基曙红、DY-490XL MegaStokes、DY-485XL MegaStokes、Adirondack Green 520、ATTO 465、ATTO 488、ATTO 495、YOYO-1、5-FAM、BCECF、BCECF、二氯荧光黄、若丹明110、若丹明123、Rhodamine Green、YO-PRO-1、SYTOX Green、Sodium Green、SYBR Green I、Alexa Fluor 500、FITC、Fluo-3、Fluo-4、氟-祖母绿、YoYo-1 ssDNA、YoYo-1 dsDNA、YoYo-1、SYTO RNASelect、Diversa Green-FP、Dragon Green、EvaGreen、Surf Green EX、Spectrum Green、Oregon Green 488、NeuroTrace 500525、NBD-X、MitoTracker Green FM、LysoTracker Green DND-26、CBQCA、PA-GFP（活化后）、WEGFP（活化后）、FlASH-CCXXCC、Azami Green monomeric、Azami Green、EGFP（Campbell Tsien 2003）、EGFP（Patterson 2001）、荧光黄、Kaede Green、7-苄基氨基-4-硝基苯并-2-氧杂-1,3-二唑、Bex1、Doxorubicin、Lumio Green、和SuperGlo GFP。
在进一步的实施方式中，所述荧光团选自下组：BODIPY 493/503、BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY 530/550、BODIPY TMR、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591和BODIPY TR。在又进一步的实施方式中，所述荧光团是BODIPY FL。在某些实施方式中，所述荧光团不是BODIPY 530。在某些实施方式中，所述荧光团具有约500和约600 nm之间的激发最大值。在某些其它实施方式中，所述荧光团具有约500和约550 nm之间的激发最大值。在另一个实施方式中，所述荧光团具有约550和约600 nm之间的激发最大值。在另外进一步的实施方式中，所述荧光团具有约525和约575 nm之间的激发最大值。在其它实施方式中，所述荧光团具有约510和约670 nm之间的发射最大值。在另一个实施方式中，所述荧光团具有约510和约600 nm之间的发射最大值。在进一步的实施方式中，所述荧光团具有约600和约670 nm之间的发射最大值。在另一个实施方式中，所述荧光团具有约575和约625 nm之间的发射最大值。
仅仅举例来说和在某些实施方式中，化合物例如化合物2的观察到的效价、选择性和细胞透性适合于将这些分子掺入到激酶靶向的、基于活性的探针中，其使得在完整细胞中激酶活性的直接可视化。针对一组超过100种激酶的体外分布图显示了化合物2是Tec家族激酶，包括Btk以及Src家族激酶的高度有效的和选择性的抑制剂。不限制此处描述的组合物和方法的范围，假设的是，选择性的结构基础是非催化性半胱氨酸残基（Btk中的Cys 481）的共价改性，其在Tec家族和几种其它激酶的ATP结合袋中保留。
然而，在其它实施方式中，结合激酶的ATP结合袋中的非催化性半胱氨酸残基的任何不可逆的激酶抑制剂被用于此处描述的化合物和方法中。
说明性的活性探针的一般合成和表征
不限制此处描述的组合物的范围，通过将氟化硼络合二吡咯甲川类FL荧光团通过哌嗪连接体连接到不可逆抑制剂来合成说明性的探针。哌嗪连接体用来维持探针溶解度，并提供荧光团和吡唑并嘧啶核心之间的空间间隔。
Figure 618364DEST_PATH_IMAGE146
说明性的探针
在某些实施方式中，形成的连接是稳定的连接。在其它实施方式中，在共轭物包含两种成分的情况下，连接体部分形成激酶抑制剂部分与报告物部分之间的连接，在某些实施方式中，是稳定的连接。在某些实施方式中，所述连接体部分是稳定的，并提供了控制和确定激酶抑制剂部分和报告物部分之间的距离的手段。进一步的，在某些实施方式中，选择所述连接体部分，从而维持探针的溶解度。在某些实施方式中，所述连接体部分是哌嗪基部分。在进一步的实施方式中，基于哌嗪基的连接利用含有哌嗪的化合物来形成。在其它实施方式中，选择包含连接体部分的单元的数目和顺序，从而控制第一成分和第二成分之间的长度以及连接体的疏水性和亲水性特征。
在当前的上下文中，空间间隔是指产生热化学和光化学上无活性的距离的基团，在某些实施方式中，用于连接上文定义的两种或更多种不同类型的部分。在其它实施方式中，在多种特征的基础上选择间隔物，包括它们的疏水性、亲水性、分子柔性和长度。因而，在某些实施方式中，所述间隔物包含碳原子的链，其任选地被一个或更多个杂原子，例如，氧原子、氮原子和/或硫原子中断或终止。因而，在某些实施方式中，间隔物包含一个或更多个酰胺、酯、氨基、醚和/或硫醚官能团，任选地芳香族的或单/多不饱和的烃类、聚氧乙烯，例如聚乙二醇、寡聚/聚酰胺，例如聚-α-氨基丙酸、聚甘氨酸、聚赖氨酸和肽，一般地，寡聚糖、寡聚/多聚磷酸盐。此外，在其它实施方式中，间隔物由其组合的单元构成。在进一步的实施方式中，考虑到活性探针的活性/功能部分的期望的或必需的位置和空间定向，间隔物的长度可变。
不限制此处描述的组合物的范围，在某些实施方式中，所述报告物部分是氟化硼络合二吡咯甲川类。在当前的上下文中，术语报告物部分是指其本身或作为检测系列的一部分可检测的基团。
在某些实施方式中，此处描述的标记的活性探针通过一种或更多种操作纯化，包括但不限于，亲和色谱法；阴离子或阳离子交换色谱法（使用，包括但不限于DEAE SEPHAROSE）；通过氧化硅的色谱法；反相HPLC；凝胶过滤（利用，包括但不限于SEPHADEX G-75）；疏水性作用色谱法；体积排阻色谱法、金属螯合物色谱法；超滤/渗滤；乙醇沉淀；硫酸铵沉淀；色谱聚焦；置换色谱法；电泳方法（包括但不限于制备等电位焦距）、差异溶解（包括但不限于硫酸铵沉淀）或萃取。在其它实施方式中，通过GPC通过与球状蛋白质标准物比较来估计表观分子量（Protein purification methods, a practical approach（Harris & Angal, Eds.）IRL Press 1989, 293-306）。
在一个方面，测试了探针针对一组选定的激酶的体外抑制效价作为确认反应性部分对激酶活性位点的可接近性的快速方法。仅仅举例来说，虽然比母体化合物2的效力低，化合物3的说明性的探针保持了针对Btk的效价（IC50～90 nM）。因而，哌嗪连接体和氟化硼络合吡咯二甲川荧光团不会严重地损害说明性的探针对酶活性位点的可接近性。
此处描述的活性探针在非催化的Cys 481（或同源的半胱氨酸）处标记激酶，在某些实施方式中，探针标记不需要催化机制本身。因而，它不同于典型的基于活性的探针，所述探针直接靶向酶催化机制。在某些实施方式中，激酶经历磷酸化依赖性的构象变化，其与ATP结合和激酶活化紧密联系。在某些实施方式中，利用探针的有效标记需要激酶处于它的活性构象，以直接检测细胞中的激酶活性。在其它实施方式中，利用活性探针的有效的标记不需要激酶处在它的活性构象，以直接检测细胞中的激酶活性。
不可逆抑制剂化合物的治疗用途
此处描述的是用于治疗以实体肿瘤的存在为特征的病症的方法、组合物、用途和药物，包括向需要的个体给药ACK的不可逆抑制剂。在某些实施方式中，所述病症是肉瘤、淋巴瘤和/或癌。在某些实施方式中，所述病症是乳腺导管癌、小叶癌、腺癌（例如，胰腺癌和结肠癌）、小细胞肺癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤。在某些实施方式中，所述病症是乳腺导管癌、小叶癌，或其组合。在某些实施方式中，所述病症是胰腺癌。
在某些实施方式中，所述ACK是Btk或Btk同源物。在另外进一步的实施方式中，所述ACK是通过具有与不可逆抑制剂形成共价键的半胱氨酸残基（包括Cys 481残基）而与Btk享有同源性的酪氨酸激酶。参见，例如，图7中的蛋白质激酶。在某些实施方式中，ACK是HER4。
此处描述的方法（其包括药物组合物治疗病症的用途，或化合物形成用于治疗病症的药物的用途）包括向需要的个体给药含有治疗有效量的一种或更多种此处描述的不可逆的Btk抑制剂化合物的组合物。在某些实施方式中，所述个体已经被诊断具有或倾向于发生肉瘤、淋巴瘤和/或癌。在某些实施方式中，所述个体已经被诊断为具有或倾向于发生乳腺导管癌、小叶癌、腺癌（例如胰腺癌和结肠癌）、小细胞肺癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤。在某些实施方式中，所述个体已经被诊断为具有或倾向于发生乳腺导管癌、小叶癌，或其组合。在某些实施方式中，所述个体已经被诊断为具有或倾向于发生胰腺癌。
不受理论的限制，在各种造血细胞功能中Btk信号转导起到的各种作用显示了，小分子Btk对于降低特征在于一种或更多种实体肿瘤的存在或发展的病症的风险或对于其治疗是有用的。
在某些实施方式中，是治疗以实体肿瘤的存在为特征的病症（例如，淋巴瘤、癌和/或肉瘤）的方法，包括向需要的个体给药式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）的Btk（或Btk同源物）的任何不可逆抑制剂的药物制剂。在某些实施方式中，所述实体赘生物是乳腺导管癌、小叶癌、腺癌（例如，胰腺癌和结肠癌）、小细胞肺癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤。
在更进一步的实施方式中，是用于治疗特征在于一种或更多种实体肿瘤的存在的病症的方法，包括向需要的个体给药含有治疗有效量的化合物的组合物，所述化合物与布鲁顿酪氨酸激酶、布鲁顿酪氨酸激酶同源物的半胱氨酸侧链形成共价键。在某些实施方式中，所述个体已经被诊断具有或倾向于发生肉瘤、淋巴瘤和/或癌。在某些实施方式中，所述个体已经被诊断为具有或倾向于发生乳腺导管癌、小叶癌、腺癌（例如胰腺癌和结肠癌）、小细胞肺癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤。在某些实施方式中，所述个体已经被诊断为具有或倾向于发生乳腺导管癌、小叶癌，或其组合。在某些实施方式中，所述个体已经被诊断为具有或倾向于发生胰腺癌。
进一步的，在某些实施方式中，此处描述的不可逆的Btk抑制剂化合物被用于抑制其它酪氨酸激酶的小的子集，所述激酶通过具有能够与所述不可逆抑制剂形成共价键的半胱氨酸残基（包括Cys 481残基）与Btk享有同源性。参见，例如，图7中的蛋白质激酶。因而，除了Btk以外的酪氨酸激酶的子集也预计作为许多健康状况，包括淋巴瘤、癌和/或肉瘤中的治疗靶点是有用的。
每种上述病情的症状、诊断测试和预后测试包括，例如，Harrison’s Principles of Internal Medicine ?,” 16th ed., 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al.（2006）, Cytojournal 3（24）以及“Revised European American Lymphoma”（REAL）分类***（参见，例如，国家癌症研究所维护的网站）。
许多动物模型对于建立不可逆抑制剂包括用于治疗任何上述疾病的不可逆的Btk抑制剂化合物的一系列治疗有效剂量是有用的。例如，参见在此包括的实施例的“治疗用途”小节中的实施例1-4。举例来说，用于癌症治疗的不可逆抑制剂的给药可以在，例如，人类-小鼠异种移植模型中检查，其中人类B细胞淋巴瘤细胞（例如，Ramos细胞）被植入如Pagel et al.（2005）, Clin Cancer Res 11（13）:4857-4866中描述的免疫缺陷的小鼠（例如，“裸”鼠）中。用于血栓栓塞病症的治疗的动物模型也是已知的。
在一个实施方式中，化合物对上述疾病之一的所述治疗效果在治疗过程期间进行优化。例如，被治疗的个体任选地经历诊断评估以将疾病症状或病理的减轻与通过给药给定剂量的不可逆Btk抑制剂实现的体内Btk活性的抑制相关联。细胞分析被用于确定在存在或缺少不可逆Btk抑制剂的情况下的体内Btk活性。例如，由于活化的Btk是在酪氨酸223（Y223）和酪氨酸551（Y551）处磷酸化的，P-Y223或P-Y551阳性细胞的磷酸特异性免疫组织化学染色被用于检测或定量细胞群体中Btk的活化（例如，通过染色对比未染色的细胞的FACS分析）。参见，例如，Nisitani et al.（1999）, Proc. Natl. Acad. Sci, USA 96:2221-2226。因而，给药给个体的Btk抑制剂化合物的量任选地按需要来提高或降低，以维持治疗受试者的疾病状况最佳的Btk抑制作用水平。
在一个实施方式中是鉴定适合于测定对不可逆ACK抑制剂（包括，例如，式（I）的化合物）的患者应答的生物标记物的方法，包括向测试受试者给药组合物，所述组合物含有足以抑制B细胞受体信号转导的一定量的不可逆ACK抑制剂（包括，例如，式（I）的化合物），并将B细胞受体信号转导与细胞凋亡相关联。在另一个或进一步的实施方式中是选择用不可逆ACK抑制剂（包括，例如，式（I）的化合物）治疗淋巴瘤的个体的方法，包括测量个体样品中pErk或Erk转录靶点水平，并将转录靶向的高水平与对治疗的阳性应答相关联。在另一个或进一步的实施方式中是测量个体对治疗的应答的方法，包括向患者给药不可逆ACK抑制剂（包括，例如，式（I）的化合物），测量个体样品中pErk或Erk转录靶点水平，以及将阳性应答的转录靶点的降低的水平与不可逆ACK抑制剂（包括，例如，式（I）的化合物）的给药相关联。
组合治疗
在某些实施方式中，此处描述的不可逆的Btk抑制剂组合物与其它公知的治疗试剂组合使用，所述其它治疗试剂是对要治疗的病情根据它们的治疗价值来选择的。一般地，此处描述的组合物，以及在采用组合治疗的实施方式中，其它试剂，不必在同一药物组合物中给药，任选地，由于不同的物理和化学特征，必需通过不同的途径给药。例如，起始的给药根据建立的方案进行，然后，根据观察到的效果，调整剂量、给药方式和给药时间。
在某些情况中，与其它治疗试剂组合地给药至少一种此处描述的不可逆Btk抑制剂化合物是合适的。仅仅举例来说，如果个体在接收此处描述的不可逆的Btk抑制剂化合物之一时经历的副作用之一是恶心，则合适的是与起始的治疗试剂组合地给药抗恶心试剂。或者，仅仅举例来说，此处描述的化合物之一的治疗有效性通过给药辅剂来增强（即，辅剂本身具有最小的治疗效益，但是与另一种治疗试剂组合，对患者的总体治疗益处被增强）。或者，仅仅举例来说，个体经历的益处通过给药此处描述的化合物之一和也具有治疗益处的另一种治疗试剂（其还包括治疗方案）来提高。在任何情况下，不考虑被治疗的疾病、病症，患者经历的总体益处在某些实施方式中是两种治疗试剂的简单叠加，或在其它实施方式中，患者经历协同的益处。
使用的化合物的特定选择将取决于主治医师的诊断和他们对患者的病情及合适的治疗方案的判断。根据病症的性质、患者的病情和使用的化合物的实际选择，化合物任选地同时（即，同时、基本上同时或在同一治疗方案内）或相继地给药。在治疗方案期间每种治疗试剂的给药的顺序和给药的重复数的确定，基于要治疗的疾病和患者的病情的评估。
在某些实施方式中，当药物在治疗组合中使用时，治疗有效的剂量改变。实验上测定组合治疗方案中使用的药物和其它试剂的治疗有效的剂量的方法在文献中描述。例如，节奏性给药的使用，即，提供更频繁的更低剂量以最小化毒性副作用，已经在文献中广泛地描述，组合治疗进一步包括周期性的治疗，其在各种时间开始和停止，以帮助患者的临床管理。
对于此处描述的组合治疗，共同给药的化合物的剂量将当然根据采用的共同药物的类型、采用的具体的药物、要治疗的病症等而变化。此外，当与一种或更多种生物学活性试剂共同给药时，在此提供的化合物与所述生物学活性试剂同时地或相继地给药。如果相继地给药，主治医师将决定与该生物学活性试剂组合给药蛋白质的合适的顺序。
在任何情况下，多种治疗试剂（其中之一是此处描述的式（A1-A6）、（B1-B6）、（C1-C6）或（D1-D6）的化合物）任选地以任何顺序或甚至同时地给药。如果同时，多种治疗试剂任选地在单一的、同一的形式中，或在多种形式中提供（仅仅举例来说，作为单一的丸剂或作为两种独立的丸剂）。在某些实施方式中，治疗试剂之一在多剂量中给与，或两者都作为多剂量来给与。如果不是同时，多次剂量之间的时间是约超过零周到小于约四周。此外，组合方法、组合物和制剂不限于仅使用两种试剂，也设想了多种治疗组合的使用。
要理解的是，治疗、防止或改善希望减轻的病情的给药方案可以根据多种因素来修改。这些因素包括受试者遭受的病症、以及受试者的年龄、体重、性别、膳食和医学状况。因而，实际上采用的给药方案可以广泛地变化，因而可能偏离在此阐述的给药方案。
在某些实施方式中，构成在此公开的组合治疗的药剂在组合的剂型中、或在意图基本上同时给药的独立的剂型中给药。在某些实施方式中，构成组合治疗的药物试剂相继地给药，通过要求两步骤给药的服用方法给药任一治疗化合物。在某些实施方式中，所述两步骤给药服用方法要求活性试剂的相继给药，或独立的活性试剂的间隔的给药。多个给药步骤之间的时间周期从几分钟到几小时，取决于每种药物试剂的性质，例如，药剂的效价、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学分布。在某些实施方式中，目标分子浓度的生理节律变化决定最佳给药间隔。
此外，此处描述的化合物还任选地与向患者提供附加的或协同的益处的操作组合地使用。仅仅举例来说，预计患者在此处描述的方法中得到治疗和/或预防益处，其中在此公开的化合物的药物组合物和/或与其它治疗剂的组合，与遗传学测试结合，以确定个体是否是已知与某些疾病或病情相关的突变体基因的携带者。
此处描述的化合物和组合治疗在病症的出现之前、期间或之后给药，给药含有化合物的组合物的时机是可变的。在某些实施方式中，所述化合物被用作预防剂，并向具有发生病情或疾病的倾向的受试者持续地给药以防止病症的出现。在某些实施方式中，化合物和组合物在症状的发作期间、或之后尽可能快地给药给个体。在某些实施方式中，化合物的给药在症状发作的第前48小时之内、在症状发作的第前6小时之内、或在症状发作的3小时之内开始。在某些实施方式中，初次给药通过任何实用的途径，例如，静脉内注射、团注射、5分钟到约5小时内的输注、丸剂、胶囊、穿表皮的贴片、口腔递送等，或其组合。化合物应当在病症的发作被检出或怀疑后实践上尽可能快地给药，疾病的治疗所需的时长，例如，从约1个月到约3个月。治疗的长度可以对每个受试者而变化，长度可以利用已知的指标来确定。在某些实施方式中，化合物或含有化合物的制剂倍给药至少2周、约1个月到约5年之间、或约1个月到约3年。
与不可逆抑制剂化合物组合使用的示范性的治疗试剂
在某些实施方式中，当受试者患有或存在风险患有特征在于一种或更多种实体肿瘤的存在或发展的病症时，受试者以不可逆的Btk抑制剂化合物与一种或更多种其它抗癌试剂的任何组合治疗。在某些实施方式中，一种或更多种抗癌试剂是促细胞凋亡试剂。抗癌试剂的实例包括但不限于任何以下的：棉酚（gossyphol）、根纳三思（genasense）、多酚E、Chlorofusin、所有的反-视黄酸（ATRA）、薯司他丁、肿瘤坏死因子-相关的细胞凋亡诱导配体（TRAIL）、5-氮杂-2’-脱氧胞苷、所有的反式视黄酸、阿霉素、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼（Gleevec?）、格尔德霉素、17-N-烯丙基氨基-17-（二甲氧基格尔德霉素）（17-AAG）、夫拉平度（flavopiridol）、LY294002、硼替佐米（bortezomib）、司徒曼布（trastuzumab）、BAY 11-7082、PKC412、或PD184352、Taxol?，也称为“紫杉醇（paclitaxel）”，其是通过增强和稳定微管形成来起作用的公知的抗癌药物，以及Taxol的?类似物，例如Taxotere?。具有碱性的紫杉烷（taxane）骨架作为共同的结构特征的化合物，也显示了由于稳定的微管而具有将细胞阻滞在G2-M期的能力，在某些实施方式中，对于与此处描述的化合物组合治疗癌症是有用的。
与不可逆的Btk抑制剂化合物组合使用的抗癌试剂的进一步的实例包括***素活化的蛋白激酶信号转导的抑制剂，例如，U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素、或LY294002; Syk抑制剂；mTOR抑制剂；和抗体（例如，单克隆抗体IDEC-C2B8）。
与不可逆的Btk抑制剂化合物组合使用的其它抗癌试剂包括：阿霉素、放线菌素D、博来霉素、长春碱、顺铂、异唑醋酸；阿克拉霉素；盐酸阿可达唑；山油柑碱；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；丙氨肽霉素；阿美坦醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；氨茴霉素；门冬酰胺酶；曲林菌素；阿托胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替哌；比卡鲁胺；盐酸必桑郡；双奈法德二甲磺酸盐；比折来新；硫酸博来霉素；白瑞夸尔钠盐；溴匹利明；白消安；放线菌素；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡米诺霉素；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗里霉素；克拉屈滨；克雷斯托甲磺酸盐；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸柔红霉素；脱氧氮杂胞苷；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；阿霉素；盐酸阿霉素；屈洛西芬；柠檬酸屈洛西芬；羟甲雄酮丙酸酯；偶氮霉素；依达曲沙；盐酸依洛尼塞；依沙芦星；恩络洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表阿霉素；厄布洛唑；盐酸去羟阿霉素；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；依托泊苷磷酸盐；氯苯乙嘧胺；盐酸法罗唑啉；法扎拉滨；维甲酰酚胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他宾；磷喹酮；佛司曲辛钠；吉西他滨；吉西他滨盐酸盐；羟基脲；盐酸去甲柔毛霉素；异环磷酰胺；伊莫福新；白细胞介素IL（包括重组的白细胞介素II，或rlL2）、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-la；干扰素γ-lb；异丙铂；盐酸伊立替康；生长妥林；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；罗莫司丁；盐酸洛索蒽醌；马丙考；美登素；盐酸氮芥；甲地孕酮；醋酸美仑；米尔法兰；美洛格瑞；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；四甲尿烷亚胺；米汀多酰胺；米托克星（mitocarcin）；丝裂红素；丝裂吉菌素；丝裂马菌素；丝裂霉素；丝裂帕菌素；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦可酚酸；噻氯酯哒唑；诺加拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；培加帕酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培来霉素；哌磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸必散特隆；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；松龙苯芥；盐酸甲基苄肼；嘌呤霉素；嘌呤霉素盐酸盐；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；吡鲁米特；沙芬戈；沙芬戈盐酸盐；司莫司汀；双曲秦；斯帕磷酸钠；司帕索霉素；锗螺胺盐酸盐；螺旋氮芥；螺磺铂胺；链黑霉素；链脲霉素；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰（tecogalan）钠；喃氟啶；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；白罗西隆；睾内酯；硫唑乌嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替哌；噻唑呋林；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸7-甲诺酮；磷酸曲西瑞宾；曲麦克特；三甲曲沙葡萄醛酯；曲普瑞林；盐酸九布洛唑；尿嘧啶氮芥；乌瑞替哌；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸醛基长春碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春苷酯；硫酸长春素；长春瑞宾；硫酸异长春碱；硫酸长春氮芥；伏罗唑；折尼拉汀；新制癌菌素；盐酸佐柔比星。
与不可逆的Btk抑制剂化合物组合使用的其它抗癌试剂包括： 20-epi-1、25 二羟基维生素 D3；5-乙炔尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；乙酰富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲密胺；安巴司丁；2,4-二氧苯氧乙酸（amidox）；氨磷丁；氨基-γ-酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背部化形态发生蛋白质-1；抗雄激素、***癌；抗***药；抗瘤酮；反义寡核苷酸；艾菲地可宁甘氨酸酯；细胞凋亡基因调节物；细胞凋亡调节物；无嘌呤酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿曲氮芥；海洋环肽（axinastatin）1；海洋环肽（axinastatin）2；海洋环肽（axinastatin）3；阿扎西隆；阿扎霉素（azatoxin）；重氮酪氨酸（azatyrosine）；浆果赤霉素III衍生物；香蕉醇（balanol）；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟酚；苯甲酰基十字孢碱；β内酰胺衍生物；β-alethine；βclamycin B；白桦脂酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比山群；二吖丙啶基精胺；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹利明；布朵替坦；丁硫氨酸亚砜胺；钙泊三醇；钙磷酸蛋白（calphostin）C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；氨甲酰-氨基-***；羧基氨基***；CaRest M3；CARN700；软骨衍生的抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂（ICOS）；澳粟精胺；抗菌肽B；西曲瑞克；二氢卟吩类；磺胺氯代喹喔啉；西卡前列素；顺式卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；多粘霉素（collismycin）A；多粘霉素（collismycin）B；考布他汀（combretastatin）A4；考布他汀（combretastatin）类似物；conagenin；crambescidin 816；克雷斯托；念珠藻环肽8；念珠藻环肽（cryptophycin）A衍生物；curacin A；环戊蒽醌；cycloplatam；雷帕霉素（cypemycin）；阿糖胞苷十八烷基磷酸盐；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；脱氧氮杂胞苷；脱氢膜海鞘素（dehydrodidemnin）B；地洛瑞林；***；右异环磷酰胺（dexifosfamide）；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；代代宁B（didemnin B）；didox；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮胞苷；9-二氧霉素（dioxamycin）；二苯基螺旋氮芥；二十二烷醇；多拉司琼；脱氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈***酚；倍癌霉素（duocarmycin）SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；艾氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；***激动剂；***拮抗剂；依他硝唑；依托泊苷磷酸盐；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；维甲酰酚胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度（flavopiridol）；氟噻司汀；fluasterone；氟达拉滨；fluorodaunorunicin盐酸盐；伏芬尼美司；福美坦；福司曲辛；福泰氮芥；gadoliniumtexaphyrin；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；heregulin；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫佛新；伊洛马司他；嘧啶并吖啶酮；咪喹莫特；免疫刺激肽；***-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍；碘阿霉素；甘薯苦醇（ipomeanol），4-；伊罗普拉；伊索格拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；片螺素（lamellarin）-N三醋酸酯；绥释兰乐肽；leinamycin；来格司亭；硫酸香菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；醋酸亮丙瑞林+***+***；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性聚胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide 7；洛巴铂；胍乙基磷酸丝氨酸；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；罗唑利宾；勒托替康；钆合十卟啉（lutetium texaphyrin）；lysofylline；裂解肽；美坦生；mannostatin A；马马司他；马丙考；脉丝平；基质溶解素（matrilysin）抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美洛格瑞；merbarone；美替瑞林（meterelin）；蛋氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福星；米英司定；错配的双链RNA；丙米腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；胺硝萘酞胺；***毒素成纤维细胞生长因子-皂草素（saporin）；米托蒽醌；莫法罗汀；莫格拉司替姆；单克隆抗体、人绒毛膜***；单磷酰脂质A + 分枝杆菌细胞壁sk；莫匹达谋；多药物抗性基因抑制剂；基于多肿瘤抑制剂1-的疗法；氨芥尿嘧啶抗癌试剂；鳊海洋绵（mycaperoxide）B；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代的甲氯苯酰胺；萘法瑞林；nagrestip；纳洛酮 + 戊唑星；napavin；naphterpin；纳妥格拉斯丁；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性内肽酶；尼鲁米特；nisamycin；一氧化氮调节物；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；O6-benzylguanine；善得定；okicenone；聚核苷酸；奥那司酮；奥丹西隆；奥丹西隆；oracin；口服细胞因子诱导物；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；palauamine；palmitoylrhizoxin；帕米磷酸；人参三醇（panaxytriol）；巴洛米芬；三羟水杨胺；泊泽尼普定；天门冬酰胺酶；培得星（peldesine）；木聚硫钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；哌磷酰胺；紫苏乙醇；phenazinomycin；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；沙培林；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；组织纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠； 泊非霉素；***；丙基二-吖啶酮；***素J2；蛋白酶体（proteasome）抑制剂；基于蛋白A-的免疫调节物；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂、微藻（microalgal）；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；紫红素类；吡唑啉吖啶（pyrazoloacridine）；吡醇羟乙酯化血红蛋白polyoxyethylerie共轭物；raf拮抗剂；雷替曲塞；拉莫西隆；ras金合欢基蛋白质转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基的雷替尼人定；铼Re 186 依替膦酸钠；根霉素；核酶；RII维甲酰胺；吡鲁米特；rohitukine；胞壁酰基二肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi1模拟物；司莫司汀；衰老衍生的抑制剂1；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节物；单链抗原-结合蛋白；西作非兰；索布佐山；硼卡钠；苯乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；斯帕磷酸；spicamycin D；螺旋氮芥；斯耐清定；spongistatin 1；角鲨胺（squalamine）；干细胞抑制剂；干细胞***抑制剂；stipiamide；溶基质素抑制剂；sulfinosine；超活性血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；苦马豆碱（swainsonine）；合成的氨基葡聚糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；塔罗氮芥；他佐罗汀；替司加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；氧化西氯（tetrachlorodecaoxide）；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林（thiocoraline）；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；乙基锡初紫红素（tin ethyl etiopurpurin）；替拉扎明；环戊二烯钛二氯化物；topsentin；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰尿嘧啶；曲西瑞宾；曲美沙特；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；tyrphostins；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦-衍生的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；载体***、红细胞基因治疗；维拉雷琐；藜芦明（veramine）；黄头山雀；维替泊芬；长春烯碱；vinxaltine；vitaxin；伏罗唑；扎诺特隆；折尼拉汀；亚苄维C（zilascorb）；和净司他丁替马拉美。
与不可逆的Btk抑制剂化合物组合使用的另外其它的抗癌试剂包括烷化剂、抗代谢物、天然产物、或激素，例如，氮芥（例如，双（氯乙基）甲胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥，等等）、烷基磺酸盐（例如，白消安）、亚硝基脲类（例如，卡莫司汀、洛莫司汀（lomusitne），等等）或三氮烯类（氮烯咪胺，等等）。抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物（例如，甲氨蝶呤），或嘧啶类似物（例如，阿糖胞苷），嘌呤类似物（例如，巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁）。
与不可逆的Btk抑制剂化合物组合有用的天然产物的实例包括但不限于长春生物碱类（例如，长春碱、长春新碱）、依托泊苷类（例如，依托泊苷）、抗生素（例如，柔红霉素、阿霉素、博来霉素）、酶（例如，L-天冬酰胺酶）、或生物应答修饰物（例如，干扰素α）。
与不可逆的Btk抑制剂化合物组合中采用的烷化剂的实例包括但不限于，氮芥（例如，双（氯乙基）甲胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、丙酸氨芥（meiphalan），等等）乙撑亚胺和甲基蜜胺（例如，六甲基密胺、噻替哌），烷基磺酸盐类（例如，白消安）、亚硝基脲（例如，卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲霉素，等）或三氮烯类（氮烯咪胺，等）。抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物（例如，甲氨蝶呤），或嘧啶类似物（例如，氟尿嘧啶、floxouridine、阿糖胞苷），嘌呤类似物（例如，巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁）。
与不可逆的Btk抑制剂化合物组合中有用的激素和拮抗剂的实例包括但不限于，肾上腺皮质类固醇类（例如，***）、孕酮类（例如，己酸羟孕酮、甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮）、***类（例如，己烯雌酚、乙炔***）、抗***（例如，他莫昔芬）、雄激素（例如，丙酸***、氟***）、抗雄激素（例如，氟他胺）、***释放激素类似物（例如，醋酸亮丙瑞林）。在此处描述的方法和组合物中用于癌症的治疗或预防使用的其它试剂包括铂配位络合物（例如，顺铂、carboblatin）、蒽醌（例如，米托蒽醌）、取代的脲（例如，羟基脲）、甲基苄肼衍生物（例如，丙卡巴肼）、肾上腺皮质的抑制剂（例如，米托坦、氨鲁米特）。
通过由于稳定的微管将细胞阻滞在G2-M期来起作用的、可以与不可逆的Btk抑制剂化合物组合使用的抗癌试剂的实例无限制地包括市售药物和开发中的药物。
在受试者患有或存在风险患有血栓栓塞病症（例如，中风）时，在某些实施方式中，个体用与一种或更多种其它抗血栓栓塞试剂的任意组合的不可逆的Btk抑制剂化合物来治疗。抗血栓栓塞试剂的实例包括但不限于任何以下的：血栓溶解剂（例如，阿替普酶、阿尼普酶、链激酶、尿激酶或组织纤维蛋白溶酶原激活物）、肝素、亭扎肝素钠、华法林、达比加群（dabigatran）（例如，dabigatran etexilate）因子Xa抑制剂（例如，磺达肝素（fondaparinux）、draparinux、利代沙班（rivaroxaban）、DX-9065a、奥米沙班（otamixaban）、LY517717或YM150）、因子VIIa抑制剂、噻氯匹定、氯吡格雷、CS-747（普拉格霉（prasugrel），LY640315）、西美加群（ximelagatran）或BIBR 1048。
药物组合物/制剂
利用一种或更多种生理学可接受的载体，包括赋形剂和辅剂，药物组合物可以以常规的方式来配制，所述生理学可接受的载体促进活性化合物加工成可以药学上使用的制品。适当的配方取决于选择的给药途径。此处描述的药物组合物的概述可以在例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed（Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995）; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. 和 Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 和 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.（Lippincott Williams & Wilkins1999）中找到。
如在此使用的，药物组合物是指此处描述的化合物，例如，式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）任意的化合物，与其它化学成分，例如，载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。药物组合物有利于化合物向生物体的给药。在实践在此提供的治疗方法或用途时，此处描述的治疗有效量的化合物在药物组合物中向患有要治疗的病症的哺乳动物给药。优选的，所述哺乳动物是人。该化合物可以单独地使用，或作为混合物的组分与一种或更多种治疗试剂组合地使用。
此处描述的药物制剂通过任何适合的给药途径给药给个体，给药途径包括但不限于，口服的、胃肠外的（例如，静脉内的、皮下的、肌肉内的）、鼻内的、口腔的、局部的、直肠的或经皮的给药途径。此处描述的药物制剂包括但不限于，水性液体分散体、自乳化的分散体、固体溶液、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、粉剂、快速释放制剂、控制释放制剂、口腔崩解制剂、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及混合的快速和控制释放制剂。
包括此处描述的化合物的药物组合物任选地以常规的方式制造，例如，仅仅举例来说，通过常规的混合、溶解、制粒、糖衣片制造、研和、乳化、包封、捕集或压缩方法。
药物组合物将包括此处描述的至少一种化合物，例如，式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）任意的化合物，作为处于游离酸或游离碱形式、或处于药学上可接受的盐形式的活性成分。此外，此处描述的方法和药物组合物包括使用具有相同类型活性的这些化合物的N-氧化物、晶形（也称为多晶型物）以及活性代谢物。在某些情况下，化合物作为互变异构体存在。所有的互变异构体被包括在此处呈现的化合物的范围内。另外，在某些实施方式中，此处描述的化合物与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等，以非溶剂化的以及溶剂化的形式存在。在此呈现的化合物的溶剂化形式也被认为是在此公开的。
“载体”或“载体材料”包括制药学上的赋形剂，在与在此公开化合物，例如，式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）任意的化合物的相容性、和期望的剂型的释放分布性质的基础上选择。示范性的载体材料包括，例如，粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂等。参见，例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed（Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995）; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. 和 Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.（Lippincott Williams & Wilkins1999）。
“可测量的血清浓度”或“可测量的血浆浓度”描述了血清或血浆浓度，一般以给药后吸收到血流中的每ml、dl、或l血清的mg、μg或ng来测量。如在此使用的，可测量的血浆浓度一般以ng/ml或μg/ml来测量。
“药效学”是指因素，其决定与作用位点处的药物浓度相关的观察到的生物反应。药物动力学”是指因素，其决定在作用的位点处药物的合适的浓度的达到和维持。
如在此使用的，“稳态”是在一个给药间隔时间内给药的药物的量等于消除的药物的量、产生平台期或恒定的血浆药物暴露。
剂型
此外，此处描述的药物组合物，其包括式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）任意的化合物，被配制成任何适合的剂型，包括但不限于，水性的口服分散体、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液等，用于由要治疗的个体口服摄食，固体口服剂型、气雾剂、控制释放剂型、口腔崩解剂型、泡腾制剂、冻干的制剂、片剂、粉剂、丸剂、糖衣片、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉动释放制剂、多颗粒制剂、以及混合的快速释放和控制释放制剂。
此处描述的药物固体剂型任选地包括此处描述的化合物和一种或更多种药学上可接受的添加剂，例如，相容的载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或更多种组合。在再其它的方面中，利用标准的包衣操作，例如，在Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition（2000）中描述的那些，在式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）任意的化合物的制剂周围提供薄膜包衣。在一个实施方式中，式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）任意的化合物的一些或所有颗粒被包衣。在另一个实施方式中，式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）任意的化合物的一些或所有颗粒被微包封。在又一个实施方式中，式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）任意的化合物的颗粒不被微包封，是未包衣的。
给药方法和治疗服用法的实例
在某些实施方式中，此处描述的化合物用于药物的制备，所述药物用于抑制Btk或其同源物，或用于至少部分地受益于Btk或其同源物的抑制作用的疾病或病情的治疗。在某些实施方式中，此处描述的化合物用于药物的制备，所述药物用于抑制HER4或其同源物，或用于至少部分地受益于HER4或其同源物的抑制作用的疾病或病情的治疗。此外，在需要这样的治疗的个体中治疗此处描述的任何疾病或病情的方法，涉及向所述受试者以治疗有效量给药药物组合物，所述药物组合物含有至少一种此处描述的式（A1-A6）、式（B1-B6）、式（C1-C6）、式（D1-D6）、式（I）或式（VII）任意化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药学上的活性代谢物、药学上可接受的前体药物或药学上可接受的溶剂化物。
在某些实施方式中，含有此处描述的化合物的组合物被给药用于预防和/或治疗处理。在治疗应用中，该组合物以足够治愈或至少部分地延缓病症症状的量给药给已经患有病症的个体。这种使用的有效量将取决于病症的严重度和进程、之前的治疗、患者的健康状况、体重、对药物的响应、以及治疗医师的判断。
在预防应用中，含有此处描述的化合物的组合物被给药给易于、或处于特定疾病、病症的风险中的个体。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在这样的使用中，精确的数量也取决于患者的健康状态、体重等。当在个体中使用时，这种使用的有效量将取决于疾病、病症的严重度和进程、之前的治疗、患者的健康状况、对药物的响应、以及治疗医师的判断。
在某些实施方式中，该不可逆的激酶抑制剂定期给药给患者，例如，一天三次、一天两次、一天一次、每隔一天或每3天给药。在其它实施方式中，不可逆的激酶抑制剂间歇性给药给患者，例如，每天两次然后一天一次然后一天三次；或每周的前两天；或每周的第一、第二和第三天给药。在某些实施方式中，间歇的给药是与定期给药一样有效的。在进一步的或可选择的实施方式中，所述不可逆的激酶抑制剂仅当患者展现特定症状时给药，例如，疼痛的发作、或发烧的发作、或炎症的发作、或皮肤病症的发作。
在患者的病情未改善的情况中，根据医生的判断，该化合物的给药可以长期地给药，也就是说，持续延长的时间，包括患者生命的整个期间，以改善或控制或限制患者的病症的症状。
在患者的状态改善的情况中，根据医生的判断，该化合物的给药可以持续地给与，做为选择，给药的药物的剂量可以暂时降低，或暂时停止一段时间（即，“休药期”）。休药期的长度可以在2天到1年间变动，包括，仅仅举例来说，2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。休药期期间的剂量降低可以是10%-100%，包括，仅仅举例来说，10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。
一旦发生患者病情的改善，如有必要，给药保持剂量。随后，给药的剂量或频率，或这两者可以作为症状的函数降低到保持改善的疾病、病症的水平。然而，患者可能需要在长期在症状的任何复发时的间歇治疗。
相应于这样的量而给与的试剂的量将取决于多种因素而变化，例如，特定的化合物、病症和它的严重度、需要治疗的受试者或宿主的身份（例如，体重），并根据围绕该病例的特定情况来确定，包括，例如，给药的特定试剂、给药途径、要治疗的病情、要治疗的受试者或宿主。然而，一般地，对成年人治疗采用的剂量一般地将在0.02-5000 mg每天的范围内，或约1-1500 mg每天。期望的剂量可以存在于单次剂量中，或作为同时地（或在短时间内）或以合适的间隔时间，例如，每天两、三、四或更多次子剂量给药的分开的剂量。
此处描述的药物组合物可以在适合于精确剂量的单次给药的单位剂型中。在单位剂型中，制剂被分成含有合适量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可以是含有离散量的制剂的包装的形式。非限制性实例是包装的片剂或胶囊，以及小瓶或安瓿瓶中的粉剂。水悬浮液组合物可以包装在单剂量不可再密封的容器中。做为选择，可以使用多剂量的可再密封的容器，而在这样情况下，典型的是在组合物中包括防腐剂。仅仅举例来说，用于胃肠外注射的制剂可以以单位剂型存在，其包括但不限于安瓿瓶，或在多剂量容器中存在，具有添加的防腐剂。
上述范围仅仅是示意的，因为关于个体治疗服用法的可变量的数量是大的，与这些建议的值的相当大的偏离不是稀有的。这样的剂量可以取决于许多可变量而改变，该可变量不限于使用的化合物的活性、要治疗的病症、给药的方式、个体受试者的要求、要治疗的病症的严重度以及医师的判断。
这样的治疗服用法的毒性和治疗效力可以通过在细胞培养物或实验动物中的标准药物方法来测定，包括但不限于，LD50（对群体的50%致死的剂量）和ED50（在群体的50%中治疗有效的剂量）的测定。在有毒和治疗效果之间的剂量比例是治疗指数，它可以被表示为LD50和ED50之间的比例。展现高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养分析和动物研究获得的数据可被用于配制用于人类的剂量范围。这些化合物的剂量优选地处在包括最小毒性的ED50的循环浓度范围内。取决于采用的剂型和使用的给药途径，剂量可以在这个范围内变动。
提高选择性的给药策略
此处描述的是不可逆的激酶抑制剂，其对于一种或更多种ACK，包括Btk、Btk同源物、ACK、HER4和Btk激酶半胱氨酸同源物是选择性的。在某些实施方式中，此处描述的不可逆抑制剂还可逆地结合其它激酶（其中一些，在某些实施方式中，也是ACK）。作为增强选择性分布的手段，配制这样的抑制剂（配制包括抑制剂的化学修饰，药物组合物中赋形剂的使用，以及其组合），使得药物动力学分布有利于抑制剂对ACK优于对非ACK的增强的选择性。仅仅举例来说，ACK被配制以具有短血浆半衰期。在其它实施方式中，ACK被配制以具有延长的血浆半衰期。
例如，如实施例中显示的，化合物1和化合物12具有短体内半衰期。相比之下，化合物7和化合物8具有显著更长的体内半衰期（图5）。化合物如1和12预计具有增强的体内激酶选择性，因为抑制作用将仅对被不可逆抑制的那些激酶维持。进一步的，假定此处描述的不可逆激酶抑制剂兼备可逆的（一般对非ACK）和不可逆的（一般对ACK）活性，选择体内吸收性质、分布、代谢和排出（ADME）以优化治疗指标。特别地，在某些实施方式中，快速清除的化合物仅导致可逆抑制的靶点的短暂抑制，而保持了不可逆抑制的靶点的维持的抑制作用。根据特定靶点的维持的抑制作用引起治疗效果或毒性的程度，我们鉴定了具有体外选择性分布和体内ADME性质的优化组合的化合物。
在一个实施方式中是选择性地和不可逆地结合选自Btk、Btk同源物、ACK、HER4和Btk激酶半胱氨酸同源物的蛋白质酪氨酸激酶的激酶抑制剂，其中所述激酶抑制剂可逆地和非选择性地结合多样性的蛋白质酪氨酸激酶，进一步的，其中所述激酶抑制剂的血浆半衰期小于约4小时。在这样的实施方式中，所述激酶抑制剂选择性地和不可逆地结合Btk、Jak3、Blk、Bmx、Tec和Itk的至少一种。在进一步的实施方式中，所述激酶抑制剂选择性地和不可逆地结合Btk。在进一步的实施方式中，所述激酶抑制剂选择性地和不可逆地结合Jak3。在进一步的实施方式中，所述激酶抑制剂选择性地和不可逆地结合Tec。在进一步的实施方式中，所述激酶抑制剂选择性地和不可逆地结合Btk和Tec。在进一步的实施方式中，所述激酶抑制剂选择性地和不可逆地结合Blk。在进一步的实施方式中，所述激酶抑制剂可逆地和非选择性地结合多样性的src-家族蛋白激酶抑制剂。在进一步的实施方式中，所述激酶抑制剂的血浆半衰期小于约3小时。在进一步的实施方式中，所述激酶抑制剂的血浆半衰期小于约2小时。
在一个实施方式中是选择性地和不可逆地结合选自Btk、Btk同源物、ACK、HER4和Btk激酶半胱氨酸同源物的蛋白质酪氨酸激酶的激酶抑制剂，其中所述激酶抑制剂可逆地和非选择性地结合多样性的蛋白质酪氨酸激酶，进一步的，其中所述激酶抑制剂的血浆半衰期大于约12小时。在这样的实施方式中，所述激酶抑制剂选择性地和不可逆地结合Btk、Jak3、Blk、Bmx、Tec和Itk的至少一种。在进一步的实施方式中，所述激酶抑制剂选择性地和不可逆地结合Btk。在进一步的实施方式中，所述激酶抑制剂选择性地和不可逆地结合Jak3。在进一步的实施方式中，所述激酶抑制剂选择性地和不可逆地结合Tec。在进一步的实施方式中，所述激酶抑制剂选择性地和不可逆地结合Btk和Tec。在进一步的实施方式中，所述激酶抑制剂选择性地和不可逆地结合Blk。在进一步的实施方式中，所述激酶抑制剂可逆地和非选择性地结合多样性的src-家族蛋白激酶抑制剂。在进一步的实施方式中，所述激酶抑制剂的血浆半衰期大于约16小时。
在任何前述的激酶抑制剂的一个特定的实施方式中，这样的激酶抑制剂具有式（VII）的结构：
Figure 788762DEST_PATH_IMAGE031
 式（VII）
其中：
其中 
Figure 226697DEST_PATH_IMAGE032
 是结合激酶的活性位点的部分，所述激酶包括酪氨酸激酶，进一步包括Btk激酶半胱氨酸同源物；
Y是选自亚烷基、杂亚烷基、亚芳基、杂亚芳基、杂环亚烷基、环亚烷基、亚烷基亚芳基、亚烷基杂亚芳基、亚烷基环亚烷基和亚烷基杂环亚烷基的任选取代的基团；
Z是C（=O）、OC（=O）、NHC（=O）、NCH3C（=O）、C（=S）、S（=O）x、OS（=O）x、NHS（=O）x，其中x是1或2；
R7和R8独立地选自H、未取代的C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4杂烷基、取代的C1-C4杂烷基、未取代的C3-C6环烷基、取代的C3-C6环烷基、未取代的C2-C6杂环烷基和取代的C2-C6杂环烷基；或
R7和R8一起形成键；
R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C4烷基（C3-C8环烷基）、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；和
其药学上的活性代谢物、或药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐、或药学上可接受的前体药物。
在进一步的实施方式中，激酶抑制剂上的
Figure 912893DEST_PATH_IMAGE032
是是选自以下的取代的稠合的联芳基部分
.
在这样的激酶的进一步的实施方式中：
Z是C（=O）、NHC（=O）、NCH3C（=O）或S（=O）2。
权利要求49的激酶抑制剂，其中：
R7和R8的每一个是H；或
R7和R8一起形成键。
在这样的激酶的进一步的实施方式中：
R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C4烷基（C3-C8环烷基）、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。
在这样的激酶的进一步的实施方式中：
Y是4-、5-、6-或7-元环亚烷基环；或
Y是4-、5-、6-或7-元杂环亚烷基环；或
Y是 C1-C4亚烷基，或4-、5-、6-或7-元杂环亚烷基环。
在这样的给药方法的另一个方面中是药物制剂，其包含任何前述的ACK抑制剂和药学上可接受的赋形剂。在某些实施方式中，这样的药物制剂被配制用于选自口服给药、胃肠外给药、口腔给药、鼻内给药、局部给药或直肠给药的给药途径。在某些实施方式中，药物制剂被配制用于口服给药。
在另一个方面这样的给药方法是治疗类风湿性关节炎的方法，包括向个体给药选择性地和不可逆地结合Btk和Tec的任何前述的ACK抑制剂。
在另外一个方面中这样的给药策略是提高测试蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的选择性的方法，所述测试蛋白质酪氨酸激酶抑制剂不可逆地和选择性地结合选自Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱氨酸同源物、ACK或HER4的至少一种蛋白激酶抑制剂，其中所述测试蛋白质酪氨酸激酶抑制剂被化学地改性以将血浆半衰期降低到小于约4小时。在某些实施方式中，所述测试蛋白质酪氨酸激酶抑制剂被化学地改性来降低血浆半衰期到小于约3小时。
在进一步的实施方式中，所述测试蛋白质酪氨酸激酶抑制剂具有式（VII）的结构：
Figure 46382DEST_PATH_IMAGE031
 式（VII）
其中 
Figure 33930DEST_PATH_IMAGE032
 是结合激酶的活性位点的部分，所述激酶包括酪氨酸激酶，进一步包括Btk激酶半胱氨酸同源物；
Y是选自亚烷基、杂亚烷基、亚芳基、杂亚芳基、杂环亚烷基、环亚烷基、亚烷基亚芳基、亚烷基杂亚芳基、亚烷基环亚烷基和亚烷基杂环亚烷基的任选取代的基团；
Z是C（=O）、OC（=O）、NHC（=O）、NCH3C（=O）、C（=S）、S（=O）x、OS（=O）x、NHS（=O）x，其中x是1或2；
R7和R8独立地选自H、未取代的C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4杂烷基、取代的C1-C4杂烷基、未取代的C3-C6环烷基、取代的C3-C6环烷基、未取代的C2-C6杂环烷基和取代的C2-C6杂环烷基；或
R7和R8一起形成键；和
R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C4烷基（C3-C8环烷基）、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。
在进一步的实施方式中，所述测试蛋白质酪氨酸激酶抑制剂非选择性地和可逆地结合多样性的src-家族蛋白质酪氨酸激酶。
在进一步的方面中这样的给药策略是治疗特征在于一种或更多种实体肿瘤的存在或发展的病症的方法，包括向需要的个体给药任何前述ACK抑制剂的药物组合物。例如，如在实施例中提出的，对化合物1的体外短暂暴露足以抑制正常人B细胞中的B细胞活化。这个方案模拟了细胞对化合物1的体内预计的暴露，并展现了尽管洗去了化合物1仍维持了B细胞的抑制作用。
试剂盒/制造物
对于在此处描述的治疗应用中使用，还在此描述了试剂盒和制造物。在某些实施方式中，这样的试剂盒包括载体、包装或容器，所述容器被划分以接收一个或更多个容器，例如小瓶、试管等，每个容器包括在此处描述的方法中使用的独立的成分之一。适合的容器包括，例如，瓶子、小瓶、注射器和试管。所述容器可以由各种材料例如玻璃或塑料制成。
在此提供的制造物含有包装材料。用于包装药物产物的包装材料包括，例如，美国专利Nos. 5,323,907、5,052,558和5,033,252。药物包装材料的实例包括但不限于，泡罩包装、瓶子、试管、吸入器、泵、袋子、小瓶、容器、注射器、瓶子，和适合于选定的制剂以及给药和治疗的预期方式的任何包装材料。在此提供的化合物和组合物的制剂的广泛组合是可以考虑的，受益于Btk的抑制作用的任何病症的多种治疗也是可以考虑的，或所述病症中Btk是对症状或病因的中介体或贡献者。
例如，容器包括一种或多种此处描述的化合物，任选地在组合物中，或与在此公开的另一种试剂组合。所述容器任选地具有无菌的进入孔（例如，所述容器是具有可被皮下注射针头穿透的塞子的静脉内溶液袋或小瓶）。这样的试剂盒任选地包含化合物，和鉴定说明书或标签或与它在此处描述的方法中的使用相关的指导。
试剂盒一般将包括一个或更多个另外的容器，每一个具有由商业和用户立场对于使用此处描述的化合物所期望的一种或更多种的各种材料（例如，试剂，任选地处于浓缩形式，和/或设备）。这样的材料的非限制性实例包括但不限于，缓冲液、稀释剂、滤器、针头、注射器；载体、包装、容器、小瓶和/或试管、列出了含量和/或使用说明的标签，以及具有使用说明的包装插页。一般还将包括一组说明。
在某些实施方式中，标签在容器上或与容器相连。当形成标签的字母、数字或其它字符粘贴、模压或蚀刻在容器本身上时，标签可以在容器上；当标签在同时容纳了容器的储存器或载体内存在时，标签可以与容器相连，例如，作为包装插页。标签可以用于表明其内容物将被用于具体的治疗应用。标签还可以标明使用内容物的指导，例如，在此处描述的方法中。
在某些实施方式中，药物组合物可以存在于包装或分配器设备中，其可以含有一个或更多个单位剂型，所述单位剂型含有在此提供的化合物。例如，包装可以含有金属或塑料箔，例如，泡罩包装。所述包装或配药装置可以伴有给药的说明。所述包装或分配器也可以伴随有与容器相连的、以由管理药物的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的注意事项，所述注意事项是用于人类或兽医学给药的药物的形式的机构批准的反映。例如，这种注意事项可以是由美国食品和药品管理局对于处方药物批准的标签，或批准的产品插页。配制在相容的药学载体中的、含有在此提供的化合物的组合物也可以被制备、置于合适的容器中，并被标记用于所指定病情的治疗。
实施例
以下的具体的和非限制性实例仅仅被解释为是说明性的，无论如何不限制当前的公开内容。
化合物的合成
实施例1：4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（中间物2）的制备
4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（中间物2）如国际专利公开NO. WO01/019829中公开的来制备。简要地，4-苯氧基苯甲酸（48 g）添加到亚硫酰氯（100 mL）中，在温和回流下加热1小时。亚硫酰氯通过蒸馏除去，残余的油溶于甲苯中，在80℃/20 mbar条件下除去挥发性材料。产生的酰氯溶于甲苯（200 mL）和四氢呋喃（35 mL）中。添加丙二腈（14.8 g），在-10℃溶解并搅动，同时加入在甲苯（150 mL）中的二异丙基乙基乙胺（57.9 g），维持温度低于0℃。在0℃1小时之后，在20℃下搅拌混合物过夜。通过过滤除去盐酸胺，在真空中蒸发滤液。残余物放入乙酸乙酯中，用1.25 M硫酸洗涤，然后用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥。蒸发溶剂得到半固体残余物，其用少量乙酸乙酯处理得到4.1 g白色固体的1,1-二氰基-2-羟基-2-（4-苯氧基苯基）乙烯（m.p. 160-162℃）。蒸发滤液得到56.58（96%）灰褐色固体的1,1-二氰基-2-羟基-2-（4-苯氧基苯基）乙烯，其对于进一步使用是足够纯的。
乙腈（780 mL）和甲醇（85 mL）中的1,1-二氰基-2-羟基-2-（4-苯氧基苯基）乙烯（56.5 g）在0℃下在氮气中搅拌，同时添加二异丙基乙胺（52.5 mL），然后是THF中2 M的三甲基甲硅烷基重氮甲烷（150 mL）。反应在20℃搅拌2天，然后添加2 g的二氧化硅（用于色谱法）。红褐色溶液在真空中蒸发，残余物溶于乙酸乙酯中，用水、然后用盐水充分洗涤，干燥并蒸发。残余物用二***（3×250 mL）萃取，从不溶性油中滗析。蒸发醚萃取物得到22.5 g淡橙色固体的1,1-二氰-2-甲氧基-2-（4-苯氧基苯基）乙烯。不溶性油通过快速层析纯化得到15.0 g红橙色的油。
1,1-二氰基-2-甲氧基-2-（4-苯氧基苯基）乙烯（22.5 g）和1,1-二氰-2-甲氧基-2-（4-苯氧基苯基）乙烯油（15 g）用在乙醇（25 mL）中的水合肼（18 mL）的溶液处理，在蒸气浴上加热1小时。添加乙醇（15 mL），然后是水（10 mL）。收集沉淀的固体，用乙醇：水（4:1）洗涤，然后在空气中干燥得到淡橙色固体的3-氨基-4-氰基-5-（4-苯氧基苯基）吡唑。
3-氨基-4-氰基-5-（4-苯氧基苯基）吡唑（29.5 g）悬浮杂甲酰胺（300 mL）中，在氮气中在180℃下加热4小时。反应混合物冷却到30℃，添加水（300 mL）。收集固体，用水、然后用甲醇充分洗涤，在空气中干燥得到4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
实施例2：  1-（3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮（化合物13）的合成
方案1.
Figure 133604DEST_PATH_IMAGE148
化合物13的合成；a）三苯基膦（TPP）、偶氮二甲酸二异丙基酯（DIAD）、四氢呋喃（THF）；b）TFA/CH2Cl2；然后丙烯酰氯、二异丙基乙胺（DIPEA）、四氢呋喃（THF）。
此处描述的化合物通过方案1中列出的以下步骤来合成。方案1中显示的反应条件的详细的说明性实例是针对1-（（R）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）丙-2-烯-1-酮（化合物13）的合成来描述的。
0.5 g的 4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶和0.65 g的三苯基膦（TPP）与15 mL的四氢呋喃（THF）混合在一起。（R）-叔丁基2-（羟基甲基）吡咯烷-1-甲酸酯（0.5 g；1.5当量）添加到该混合物，随后添加偶氮二甲酸二异丙基酯（0.5 mL）。反应混合物在室温下搅拌4小时。浓缩反应混合物，并通过快速层析（丙酮/CH2Cl2=1/1）纯化，得到中间物3（1.49 g）。
中间物3（1.49g）用4 mL的TFA和5 mL的CH2Cl2处理，在室温下搅拌过夜，然后浓缩到干燥。残余物溶于乙酸乙酯（100 mL）中，然后用稀释的NaHCO3水溶液（100 mL）洗涤。干燥乙酸乙酯层（MgSO4），过滤并浓缩到~20 mL，然后添加4.0  HCl/二
Figure 273730DEST_PATH_IMAGE020
烷（1 mL），形成黄色沉淀。通过过滤来收集固体，用乙酸乙酯（20 mL）洗涤。固体悬浮在乙酸乙酯（100 mL）中，再次用稀释的NaHCO3水溶液（100 mL）洗涤。干燥乙酸乙酯（MgSO4），过滤并浓缩，提供0.43 g的淡黄色固体。该固体（0.14 g，0.36 mmol）在THF（3 mL）中搅拌，添加TEA（0.15 mL，1.1 mmol），然后用冰浴冷却反应30分钟，然后添加丙烯酰氯（30 mL，0.36 mmol），搅拌反应2小时。反应混合物用乙酸乙酯（75 mL）稀释，用稀释的NaHCO3水溶液（100 mL）洗涤。干燥有机层（MgSO4），过滤并浓缩。快速层析（使用CH2Cl2/MeOH =20/1）得到白色固体的90 mg化合物4。EM（calc）=440.2;  MS（M+1）: 441.2;.
实施例3: 1-（（S）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）丙-2-烯-1-酮（化合物14）的合成
Figure 354818DEST_PATH_IMAGE149
化合物14的合成利用类似于实施例2中描述的步骤来实现。EM（calc.）: 440.2; MS（M+1H）: 441.2.
实施例4: N-（1r,4r）-4-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）环己基）丙烯酰胺的合成
Figure 767345DEST_PATH_IMAGE150
这个化合物的合成利用类似于实施例2描述的步骤来实现。EM（calc.）: 454.21; MS（M+1）: 455.2.
实施例5: N-（2-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）乙基）-N-甲基丙烯酰胺（化合物19）的合成
Figure 795344DEST_PATH_IMAGE151
这个化合物的合成利用类似于对实施例2描述的步骤来实现。EM（calc.）: 414.18; MS（M+1H）: 415.2.
实施例6: N-（2-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）乙基）丙烯酰胺（化合物23）的合成
这个化合物的合成利用类似于对实施例2描述的步骤来实现。EM（calc.）: 400.16; MS（M+1H）: 401.2.
实施例7: 1-（（R）-3-（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）丁-2-炔-1-酮（化合物17）的合成
Figure 108875DEST_PATH_IMAGE153
这个化合物的合成利用类似于对实施例2描述的步骤来实现。EM（calc.）: 452.2; MS（M+1H）: 453.2.
实施例8:  1-（（R）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）丁-2-炔-1-酮（化合物15）的合成
Figure 805436DEST_PATH_IMAGE154
这个化合物的合成利用类似于对实施例2描述的步骤来实现。EM（calc.）: 452.2; MS（M+1H）: 453.2.
实施例9:（E）-1-（（R）-2-（（4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-基）-4-（二甲基氨基）丁-2-烯-1-酮（化合物11）的合成
Figure 246912DEST_PATH_IMAGE155
这个化合物的合成利用类似于对实施例2描述的步骤来实现。EM（calc.）: 497.25; MS（M+1H）: 498.2.
抑制剂化合物的治疗用途
实施例1：淋巴瘤肿瘤细胞生长的抑制作用
化合物1抑制淋巴瘤肿瘤细胞生长。多种淋巴瘤细胞系与一系列浓度的化合物1孵育来测定GI50，这是引起细胞增殖的50%降低的浓度（图1A）。在DOHH2和DLCL2异种移植模型中化合物1抑制肿瘤生长（图1B和1C）。
对于体外细胞增殖分析，细胞播种到96孔平板中的标准生长培养基中（大多数情况下RPMI + 10%胎牛血清），在所有反应孔中以用DMSO在0.1%终浓度下从10 μM到0.04 μM的9-点稀释系列添加化合物1。在72小时后，利用厂家的方案使用Alamar Blue测量细胞数量。未处理的细胞的稀释序列并行运行，来验证反映细胞数量的Alamar Blue分析的可靠性，以及生长条件不受限制。引起细胞数量的50%降低的浓度GI50，利用Calcusyn来计算，以拟合剂量反应曲线。对每个细胞系，GI50值在两个或更多个独立实验中确认。
对于体内淋巴瘤异种移植研究，50%基质中的5E6 DOHH2或DLCL2细胞皮下地植入到SCID小鼠中，当肿瘤大小达到100 mm2时开始用化合物1的口服给药。
实施例2：小鼠中胶原蛋白诱导的关节炎的抑制作用
化合物1抑制小鼠中胶原蛋白诱导的关节炎。雄性DBA/1OlaHsd小鼠皮内注射150微升的Freund’s完全佐剂中的2 mg/mL II型胶原蛋白和补充的M.结核杆菌 4 mg/mL，21天后用相同的注射来强化。在建立了爪炎症之后，动物进行随机化，在第1天开始每天一次口服给药化合物1或载体。爪的炎症从0-5计分，在研究中对每个组的所有动物的所有爪进行平均。12.5 mg/kg和 50 mg/kg的化合物1在研究的结尾（第11天）消退炎症，而3.125 mg/kg显著地降低了爪炎症的增加（图2）。包括***作为阳性对照。
在另一个研究中，在（a）11天期间的每一天；（b）11天期间的第1、2和3天；或（c）11天期间的第9、10和11天，以 12.5 mg/kg向这样的小鼠给药化合物1。间歇的给药降低了爪炎症的增加。此外，在11天期间的每一天以12.5 mg/kg或50 mg/kg的水平向这样的小鼠给药化合物9。化合物9降低了爪炎症的增加。
实施例3：小鼠模型中狼疮的抑制作用
化合物1抑制了狼疮的小鼠MRL/lpr模型中的疾病进展。3.125 mg/kg、12.5 mg/kg和50 mg/kg的化合物1显著地降低蛋白尿，表明在这个小鼠株系中所见的渐进性的自身免疫性肾衰竭的改善（图3）。MRL/lpr小鼠（Jax株系0004125）从12周龄直到20周龄每天一次地口服给药，使用Clinitech Multistick量杆每周测量尿液蛋白质水平。
实施例4：肥大细胞脱粒作用的抑制
化合物1抑制小鼠被动皮肤过敏反应模型中的肥大细胞脱粒作用。化合物1的提高的剂量显著地降低了Evans Blue释放的量，表明降低的肥大细胞活化和血管渗透性。（图4）
小鼠在背部用单克隆抗-DNP-IgE的皮内注射来敏化。23小时后，它们接收单次口服剂量的化合物1或载体。在一小时后，动物用DNP-BSA和Evants Blue染料的静脉内注射来诱发。肥大细胞脱粒作用导致血管透过性，以及染料在背部皮肤的分布。在1小时后测量外渗的面积。
实施例5：药物组合物：
如下所述的组合物为了说明性的目的以式（A1-A6）的化合物来呈现，式（A1-A6）、（B1-B6）、（C1-C6）或（D1-D6）任意的化合物任选地在这样的药物组合物中使用。
实施例5a：胃肠外的组合物
为了制备适合于通过注射给药的胃肠外的药物组合物，100 mg式（A1-A6）的化合物的水溶盐溶于DMSO中，然后与10 mL的0.9%无菌盐水混合。该混合物掺入到适合于通过注射给药的剂量单位形式中。
实施例5b：口服组合物
为了制备用于口服递送的药物组合物，100 mg 式（A1-A6）的化合物与750 mg的淀粉混合。该混合物掺入到口服剂量单位中，用于，例如，硬凝胶胶囊，其适合于口服给药。
实施例5c：舌下的（硬糖锭）组合物
为了制备用于口腔递送的药物组合物，例如，硬糖锭，混合100 mg的式（A1-A6）的化合物、和420 mg的糖粉，和1.6 mL的轻玉米糖浆、2.4 mL蒸馏水和0.42 mL薄荷提取物。混合物温和地搅混，注入模具中来形成适合于口腔给药的糖锭。
实施例5d：吸入组合物
为了制备用于吸入递送的药物组合物，20 mg的式（A1-A6）的化合物与50 mg的柠檬酸酐和100 mL的0.9%氯化钠溶液混合。混合物掺入到吸入递送单元中，例如，喷雾器，其适合于吸入给药。
实施例5e：直肠凝胶组合物
为了制备用于直肠递送的药物组合物，100 mg的式（A1-A6）的化合物与2.5 g的甲基纤维素（1500 mPa）、100 mg的羟基苯甲酸甲酯、5 g甘油和100 mL纯水混合。产生的凝胶混合物然后掺入直肠递送单位中，例如，注射器，其适合于直肠给药。
实施例5f：局部凝胶组合物
为了制备药物的局部凝胶组合物，100 mg的式（A1-A6）的化合物与1.75 g羟基丙基纤维素、10 mL丙二醇、10 mL十四烷酸异丙酯和100 mL纯化的醇USP混合。产生的凝胶混合物然后掺入到容器，例如，试管中，其适合于局部的给药。
实施例5g：眼用溶液组合物
为了制备药物的眼用溶液组合物，100 mg的式（A1-A6）的化合物与100 mL纯水中0.9 g的NaCl混合，使用0.2微米滤器过滤。产生的等渗溶液然后掺入到眼科递送单位中，例如，滴眼容器，其适合于眼的给药。
实施例6：对化合物1的激励的BCR信号转导预测应答的水平
为了鉴定与对化合物1的应答相关的生物标记物，研究了BCR信号转导途径中的磷酸化事件。使用识别Syk、Btk、BLNK、PLC-g1、PLC-g2、ERK和AKT上的活化的磷酸化位点的一组磷酸特异性抗体，测试了化合物4对于基础磷酸化和在由抗IgM或抗IgG交联所驱动的BCR刺激之后的磷酸化的作用。我们检查了化合物1敏感细胞系（DOHH2）和化合物1抗性细胞系（Ramos）这两种中的磷酸化模式。
在两种细胞系中，化合物1以相似的效价抑制大多数BCR刺激诱导的磷酸化事件。然而，当我们检查基础磷酸化水平时，我们发现与Ramos相比在DOHH2中更高的基础磷酸化，磷酸-ERK特别地表明在DOHH2中更高水平的基础或激励信号转导。此外，化合物4显著地降低了非刺激的DOHH2细胞中的pERK水平（IC50 <10 nM），而在Ramos细胞中没有。
筛选了一组九种表达Btk的B细胞淋巴瘤细胞系的基础pERK水平。七个系表达了显著更高水平的基础pERK，这些之中，5种对化合物1敏感（GI50 < 1.3 μM），而具有低pERK水平的两种细胞系对化合物1有抗性。这种数据显示了，激励的BCR信号转导促进了淋巴瘤细胞系亚型的存活，这种被化合物4抑制的信号转导与细胞凋亡的诱导相关。
两种另外的实验展现了对化合物1的敏感性与高水平的pERK相关。首先，1 μM的化合物4在1小时内降低已知的ERK转录靶点Egr-1的表达，最大的减量调节（10倍）在4小时达到。第二，在淋巴瘤细胞系WSU-DLCL2中，利用抗IgG（30 μg/ml）的BCR交联克服了化合物4的抑制作用，显示了强的BCR刺激活化了不需要Btk的pERK的平行途径。BCR刺激还从化合物1诱导的细胞毒性中拯救了WSU-DLCL2，进一步确认了pERK的抑制作用与利用化合物1的细胞凋亡诱导相关。合起来，这些数据显示了，高水平的pErk或Erk转录靶点例如Egr-1充当了淋巴瘤的有用的标记物，其中激励的BCR信号转导促进了细胞存活，这些淋巴瘤对BCR途径抑制剂例如化合物1是特别敏感的。
激酶抑制剂发现平台和脉冲给药
实施例1：抑制剂的设计
由于人类基因组中超过500种激酶的ATP结合位点是高度保守的，已经证明了难以利用常规的可逆结合抑制剂来设计对单独的激酶的选择性。对于我们的高度选择性的BTK抑制剂化合物1，我们设计了能够不可逆地灭活目标酶BTK的亲电中心。所述方法采用了基于结构的设计来实现高度的效价和选择性，通过（1）将核心支架拟合到激酶的活性位点ATP结合袋中，和（2）与位于BTK中的半胱氨酸-481形成共价键。共价键形成所需的独特的化学作用涉及作为Michael受体的亲电部分，其与活性位点内确切的位置中存在的亲核体（例如，Cys-481）键合。
实施例2：抑制剂筛选方法
仅仅举例来说，产生一组50-100种Cys靶向的激酶抑制剂。这些抑制剂中亲电子基团相对于半胱氨酸残基的分子定向和位置将影响得到的所给抑制剂的效价和选择性。然后将剖绘每种抑制剂对十种含Cys的激酶的每一种的激酶抑制作用（Ki）动力学、对肿瘤细胞增殖的作用（GI50）、对相关的脱靶的作用（hERG、CYPs）、药物样特征（溶解度，clogP）和阻断活性位点探针的标记的能力。这种系列的各种的抑制剂然后将用于细胞分析（例如，肿瘤生长的抑制作用）来筛选感兴趣的表型。利用该表型，利用活性位点探针和质谱法来鉴定其它被抑制的激酶的身份。
实施例3：化合物1和化合物9的一组激酶的抑制作用
在另一个实施例中，化合物1的连接体和Michael受体部分被改性来提供具有不同的选择性模式的化合物9。表1是显示两种实例化合物的对一组激酶的抑制程度。利用体外HotSpot激酶分析（纯化的酶，33P-ATP，合适的底物和1 μM ATP）测定IC50。与化合物1相比，化合物9针对Btk具有类似的效价，但是对JAK-3、ITK和EGFR的显著更低的效价，以及对src-家族激酶lck、c-src、FGR、Fyn、Hck和Lyn和Yes的显著更高的效价。因而，连接体部分和Michael受体部分中微妙的改性对于选择性ACK抑制剂的设计是重要的。
表1
Figure 361630DEST_PATH_IMAGE156
实施例4：连接体和Michael受体部分的修饰和体外抑制活性
在这个实施例中，根据体外特征来选择化合物，以优化特定激酶的抑制作用的效价和对脱靶点半胱氨酸例如谷胱甘肽的共价结合的程度。例如，在表2中，化合物9和化合物12都以与化合物1相似的效价抑制Btk，但是它们都是EGFR、ITK和JAK-3的显著较低效价的抑制剂。作为另一个实施例，化合物11对Btk的抑制作用类似于化合物1，但是不那么容易地结合谷胱甘肽。
计算的值（例如，表2中显示的（1/Btk IC50）/谷胱甘肽结合比率）被用于比较化合物对于抑制它们的靶点的效价与它们对其它SH基团，例如谷胱甘肽中的SH基团的非特异性结合之间的比例。如表2显示的，这种计算的值对于化合物1是4.7，对化合物11是239.6。计算的比值，例如这些值，被用于定量地比较不同的化合物和选择化合物以用于进一步研究。
实施例4a：酶抑制
对于酶抑制分析，在从10 μM到0.0005 μM的十种浓度的范围内，利用纯化的酶和Hotspot激酶分析来测试化合物。反应条件是1 μM ATP，与抑制剂孵育一小时，利用适当地选择的肽底物的33-ATP磷酸化来检测激酶活性。剂量反应曲线使用Prism来拟合，测定IC50，酶抑制为最大抑制的50%时的浓度。参见表2。
实施例4b：谷胱甘肽结合分析
对于谷胱甘肽结合分析，5 mM谷胱甘肽、DMSO（10 μL）中的10 μM Btk抑制剂和6当量的N’N’二异丙基乙胺组合到1 mL磷酸钾缓冲液中。混合物在室温下孵育0、15、60分钟，用10当量的甲酸停止反应。50 μL的每种反应混合物注射到HPLC上（移动相A：水中的0.2%甲酸，移动相B：乙腈中的0.2%甲酸，HPLC柱：Metasil Basic 3μ, 150 × 4.6 mm，10%B，梯度：10%到90%B，检测：UV/Vis 260 nM）。根据来自GSH共轭物和母体的HPLC层析谱的曲线下面积的标准化的比值，反应速度被报告为每分钟的nmole GSH共轭物转化。
实施例4c：细胞增殖分析
产生类似物，其是Btk抑制剂，并且对淋巴瘤细胞系DOHH2是细胞毒性的。参见表2。对于DOHH2细胞增殖分析，细胞播种到96孔平板中的标准生长培养基中（RPMI + 10%胎牛血清），在所有反应孔中以用DMSO在0.1%终浓度下从10 μM到0.04 μM的9-点稀释系列添加化合物。在72小时后，利用厂家的方案使用Alamar Blue测量细胞数量。未处理的细胞的稀释序列并行运行，来验证反映细胞数量的Alamar Blue分析可靠性，以及生长条件不受限制。引起细胞数量的50%降低的浓度GI50，利用Calcusyn来计算，以拟合剂量反应曲线。
表2.
Figure 50100DEST_PATH_IMAGE157
实施例5：通过给药来预测的激酶抑制剂选择性
化合物1和化合物12具有短的体内半衰期。相比之下，化合物7和化合物8具有显著更久的体内半衰期（图5）。化合物如1和12预计具有增强的体内激酶选择性，因为抑制作用将仅对被不可逆抑制的那些激酶维持。
颈静脉***导管的雄性大鼠，通过口腔管饲法组合地，各自给药 8mg/kg的单次剂量的所有测试化合物。根据在即将给药之前采集的体重数据调整剂量体积。在给药0.0833（5分钟）、0.333（20分钟）1、3、6、9和24小时后从口服给药的大鼠采集血液样品。样品采集到带有抗凝血剂（肝素锂）的血浆分离器Microtainer试管中。血浆样品通过离心（在5000×g 5分钟）来制备，至少100 μL转移到存储管，在-80℃下冷冻保存。解冻血浆样品，75 μL等分量转移到离心管中，向其中添加10 μL等分量的内标溶液（1 μg/mL）。在进一步的处理之前样品不用空白血浆稀释。通过添加200 μL乙腈、随后离心（在16,000×g 20分钟）来沉淀可溶的蛋白质。样品蒸发到干燥，在含有0.2%甲酸和10%甲醇的200 μL水中重组。所有样品加载到维持在6℃下的自动进样器，利用LC-MS/MS评估测试化合物的浓度。
实施例6：B细胞抑制作用
在体外对化合物1的简短暴露足以抑制正常人B细胞中的B细胞活化（图6）。这个方案模拟了细胞对化合物1的体内预计的暴露，展现了尽管洗去了化合物1仍维持了B细胞的抑制作用。
利用RosetteSep人类B细胞富集混合物通过负选择从健康供体的血液纯化B细胞。细胞平铺在生长培养基（10% RPMI + 10%胎牛血清）中，添加标明的浓度的化合物1。在37℃下孵育1小时之后，细胞洗涤三次，每次洗涤使用生长培养基中的8倍稀释物。细胞然后用10 μg/ml的IgM F（ab'）2在37℃刺激18小时。细胞然后用抗-CD69-PE抗体染色，利用标准条件通过流式细胞计分析。
实施例7：优化激酶抑制剂的治疗指标
假定如上所述的激酶抑制剂将具有可逆的和不可逆的活性，我们选择它们在体内的吸收、分布、代谢和排出（ADME）的性质以优化治疗指标。特别地，快速清除的化合物预计仅导致可逆抑制的靶点的短暂抑制，而保持了不可逆抑制的靶点的维持的抑制作用。根据特定靶点的维持的抑制作用引起的治疗效果或毒性的程度，我们鉴定了具有体外选择性分布和体内ADME性质的优化组合的化合物。
实施例8：Btk抑制剂对结肠癌的小鼠模型的给药
在小鼠的皮肤下方植入结肠癌异种移植物。每天化合物1的给药以每克小鼠体重1微克的水平通过静脉内的给药来进行。还每天地监测肿瘤异种移植物的大小。通过一段时间以后小鼠的存活在统计学上长于按相同的给药安排给药赋形剂的小鼠的存活，确定成功。
实施例9：胰腺癌临床试验
研究的长度
8个月[时间长度从FPC到LPV]
目标
这项研究的初步目标是确定当向具有胰腺的腺癌的患者每2周给药时Btk抑制剂的目标响应率（ORR）。这项研究的第二目标将是测量时间-事件变量，包括：时间对相对于应答患者的目标肿瘤应答（TtOR）、相对于应答患者的应答持续时间、时间对治疗失效（TtTF）、时间对进展性疾病（TtPD）、无进展的存活（PFS）、总体存活（OS）；治疗的毒性。
研究设计
这些研究将是多中心的、双盲的、随机的、安慰剂对照的2期研究。肿瘤评估将每4个循环（约8周）地重复。患者将接收研究疗法12个处理，或直到记录肿瘤发展，经历不可接受的毒性、患者撤销同意或由治疗医师或有资格的研究者所确定的患者不能满足研究参与的责任。在研究停止后，没有进展的患者将大约每8周地进行肿瘤评估直到疾病进展。一旦患者发生疾病进展，患者将进入研究后的随访期，将对于总体存活每12周地随访24个月。患者还将被随访进行中的或任何新的毒性。
诊断和主要包含指标：
如果被诊断为具有胰腺的腺癌，≥18岁的男性和女性将适合于这项研究。患者必需保证他们起始呈现的胰腺转移没有肺部转移的证据。
主要的包含指标将包括：历史地证实的腺癌；基于Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）分级的0或1的表现状态；完整的历史的和物理的胸部X-射线、腹部和骨盆的CT扫描；钡剂灌肠，或结肠镜检查。有疼痛的患者将需要使它们的疼痛在开始治疗之前稳定1周。需要***样物质用于疼痛控制的患者将需要处于固定的镇痛药服用法中，以提供适当的疼痛控制，每天不超过三次穿透（补充）剂量的镇痛药来控制疼痛。患者将需要展现适当的骨髓储存（即，嗜中性细胞计数≥1.5×109个细胞/L；血小板≥100×109个细胞/L）。患者将需要具有甲胎蛋白（AFP）的阴性肿瘤标志物，单克隆的抗绒膜***（β-亚基）（βHCG）。患者将需要展现至少一种单维性可测量的病变，满足实体肿瘤的应答评价标准（RECIST）。患者还需要具有至少12周的估计的预期寿命。
主要排除指标将包括：在先的化学治疗；妊娠或母乳喂养；不能或不愿意服用叶酸、维生素B12增补剂、或***。
研究药物、剂量和给药方式
式VII的Btk抑制剂剂量将是500 mg/m2，将在每14天周期的第1天作为10分钟输注来给与。还将给药叶酸和维生素B12增补剂和***（或等效的皮质类固醇）预防。
可变量
效力：肿瘤响应率将定义为具有记载的部分响应（PR）或完全响应（CR）的患者的数量除以有肿瘤应答分析定性的患者的数量。时间-事件分析将利用Kaplan-Meier（K-M）方法对目标进展疾病的观察到的时间分布、无进展的存活（PFS）、治疗失效的时间（TtTF）和总体存活（OS）来进行。具有CR或PR的最好的总体响应的所有患者将通过使用K-M方法来分析响应持续时间。
安全性：安全性分析将包括有害事件（AE）率、严重的AE、生命体征、实验数据、需要的输血和死亡。利用实验室和非实验室的有害事件的毒性将利用对于有害事件的常见的术语指标（CTCAE，版本3.0）来评估。
评定方法
统计学：初步分析将是估计目标最佳总体响应率和它的95%置信区间（CI）。时间-事件终点和时间-事件变量的每一个的中值将利用K-M方法来估计。治疗效果的所有的估计在0.05的双侧α水平上进行，估计所有参数的CI，利用95%的水平来构建。
实施例10：乳癌临床试验
研究的长度
6个月
目标
这项研究的主要目标是确定当向患有乳癌的患者每2周地给药时Btk抑制剂的目标响应率（ORR）。这项研究的第二目标将是测量时间-事件变量，包括：时间对相对于应答患者的目标肿瘤应答（TtOR）、相对于应答患者的应答持续时间、治疗失效的时间（TtTF）、时间对进展性疾病（TtPD）、无进展的存活（PFS）、总体存活（OS）；治疗的毒性。
研究设计
该研究将是多中心的、双盲的、随机的、安慰剂对照的2期研究。肿瘤评估将每4个循环（约6周）地重复。患者将接受研究疗法12个处理，或直到记录肿瘤发展，经历不可接受的毒性、患者撤销同意或由治疗医师或有资格的研究者所确定的患者不能满足研究参与的责任。在研究停止后，没有进展的患者将大约每6周地进行肿瘤评估直到疾病进展。一旦患者发生疾病进展，患者将进入研究后的随访期，将对于总体存活每12周地随访24个月。患者还将被随访进行中的或任何新的毒性。
所包含的诊断和主要指标：
年龄18岁或以上的女性患者
历史地确认的ER-阴性、孕酮受体（PgR）-阳性或PgR-阴性、转移性的乳癌
不危急生命的癌症
没有对转移性乳癌的早先的内分泌的或细胞毒性治疗。
研究药物、剂量和给药方式
式VII的Btk抑制剂剂量将是1000 mg/m2，将在每周期的第1天作为60分钟输注来给与。还将给药叶酸和维生素B12增补剂和***（或等效的皮质类固醇）预防。
可变量
效力：肿瘤响应率将定义为具有记载的部分响应（PR）或完全响应（CR）的患者的数量除以有肿瘤应答分析定性的患者的数量。时间-事件分析将利用Kaplan-Meier（K-M）方法对目标进展疾病的观察到的时间分布、无进展的存活（PFS）、治疗失效的时间（TtTF）和总体存活（OS）来进行。具有CR或PR的最好的总体响应的所有患者将通过使用K-M方法来分析响应持续时间。
安全性：安全性分析将包括有害事件（AE）率、严重的AE、生命体征、实验数据、需要的输血和死亡。利用实验室和非实验室的有害事件的毒性将利用对于有害事件的常见的术语指标（CTCAE，版本3.0）来评估。
评定方法
统计学：初步分析将是估计目标最佳总体响应率和它的95%置信区间（CI）。时间-事件终点和时间-事件变量的每一个的中值将利用K-M方法来估计。治疗效果的所有的估计在0.05的双侧α水平上进行，估计所有参数的CI，利用95%的水平来构建。
实施例11：乳癌临床试验
MDA-MB-453乳癌异种移植植入到裸小鼠的皮肤下。每天化合物1的给药以（a）50 mg/kg小鼠体重，或（b）5 mg/kg小鼠体重的水平通过静脉内的给药来进行。每天监测肿瘤异种移植物的体积。

Claims (26)

1.治疗特征在于一种或更多种实体肿瘤的存在或发展的病症的方法，包括向需要的个体给药含有治疗有效量的化合物的组合物，所述化合物与布鲁顿酪氨酸激酶或布鲁顿酪氨酸激酶同源物的半胱氨酸侧链形成共价键。
2.权利要求1的方法，其中所述化合物是具有以下结构的式（I）的化合物： 
Figure 984001DEST_PATH_IMAGE001
 式（I）
其中： 
La是CH2、O、NH或S；
Ar是取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；和或者
（i）  Y是选自亚烷基、杂亚烷基、亚芳基、杂亚芳基、亚烷基亚芳基、亚烷基杂亚芳基、亚烷基环亚烷基和亚烷基杂环亚烷基的任选取代的基团；
Z是C（=O）、NHC（=O）、NRaC（=O）、NRaS（=O）x，其中x是1或2，Ra是H、取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的环烷基；和 
（a）  R7和R8是H；
R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；或 
（b）  R6和R8是H；
R7是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；或 
（c）  R7和R8一起形成键；
R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；或 
（ii）Y是选自环亚烷基或杂环亚烷基的任选取代的基团；
Z是C（=O）、NHC（=O）、NRaC（=O）、NRaS（=O）x，其中x是1或2，Ra是H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基；和或者
（a）  R7和R8是H；
R6是取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；
（b）  R6和R8是H；
R7是取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；或 
（c）  R7和R8一起形成键；
R6是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；或 
其药学上的活性代谢物、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐或药学上可接受的前体药物。
3.权利要求2的方法，其中： 
La是O；
Ar是苯基；
Z是 C（=O）、NHC（=O）或 NCH3C（=O）。
4.权利要求3的方法，其中 
Y是亚烷基杂环亚烷基；
R6和R8是H；和 
R7是H、取代的或未取代的 C1-C4烷基、取代的或未取代的 C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的 C3-C6环烷基、取代的或未取代的 C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。
5.权利要求3的方法，其中： 
Y是选自环亚烷基或杂环亚烷基的任选取代的基团；和 
R6和R8是H；和 
R7是取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。
6.权利要求1的方法，其中所述病症是肉瘤、淋巴瘤或癌。
7.权利要求1的方法，其中所述病症是乳腺导管癌、小叶癌、腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤或其组合。
8.权利要求1的方法，其中所述病症是胰腺癌。
9.一种治疗特征在于一种或更多种实体肿瘤的存在或发展的病症的方法，包括向需要的个体给药含有治疗有效量的化合物的组合物，所述化合物与HER4的半胱氨酸侧链形成共价键。
10.权利要求9的方法，其中所述化合物是具有以下结构的式（I）的化合物： 
Figure 681829DEST_PATH_IMAGE001
 式（I）
其中： 
La是CH2、O、NH或S；
Ar是取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；和或者
（i）  Y是选自亚烷基、杂亚烷基、亚芳基、杂亚芳基、亚烷基亚芳基、亚烷基杂亚芳基、亚烷基环亚烷基和亚烷基杂环亚烷基的任选取代的基团；
Z是C（=O）、NHC（=O）、NRaC（=O）、NRaS（=O）x，其中x是1或2，Ra是H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基；和或者 
（a）  R7和R8是H；
R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；
（b）  R6和R8是H；
R7是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；或 
（c）  R7和R8一起形成键；
R6是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；或 
（ii）Y是选自环亚烷基或杂环亚烷基的任选取代的基团；
Z是C（=O）、NHC（=O）、NRaC（=O）、NRaS（=O）x，其中x是1或2，Ra是H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基；和或者
（a）  R7和R8是H；
R6是取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；
（b）  R6和R8是H；
R7是取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；或 
（c）  R7和R8一起形成键；
R6是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；和 
其药学上的活性代谢物、或药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐或药学上可接受的前体药物。
11.权利要求10的方法，其中： 
La是O；
Ar是苯基；
Z是 C（=O）、NHC（=O）或 NCH3C（=O）。
12.权利要求11的方法，其中 
Y是亚烷基杂环亚烷基；
R6和R8是H；和 
R7是H、取代的或未取代的 C1-C4烷基、取代的或未取代的 C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的 C3-C6环烷基、取代的或未取代的 C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。
13.权利要求11的方法，其中： 
Y是选自环亚烷基或杂环亚烷基的任选取代的基团；和 
R6和R8是H；和 
R7是取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。
14.权利要求9的方法，其中所述病症是乳腺导管癌、小叶癌或其组合。
15.治疗特征在于一种或更多种实体肿瘤的存在或发展的病症的方法，包括向需要的个体给药激酶抑制剂，所述激酶抑制剂选择性地和不可逆地结合选自Btk、Btk同源物、ACK、HER4和Btk激酶半胱氨酸同源物的蛋白质酪氨酸激酶，其中所述激酶抑制剂可逆地和非选择性地结合多样性的蛋白质酪氨酸激酶，以及进一步的其中所述激酶抑制剂的血浆半衰期小于约4小时。
16.权利要求15的方法，其中所述激酶抑制剂选择性地和不可逆地结合Btk。
17.权利要求15的方法，其中所述激酶抑制剂不可逆地结合HER4。
18.权利要求15的方法，其中所述病症是肉瘤、淋巴瘤和/或癌。
19.权利要求15的方法，其中所述病症是乳腺导管癌、小叶癌、腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤或其组合。
20.权利要求15的方法，其中所述病症是乳腺导管癌、小叶癌或其组合。
21.权利要求15的方法，其中所述病症是胰腺癌。
22.权利要求15的方法，其中所述激酶抑制剂的血浆半衰期小于约3小时。
23.权利要求15的方法，其中所述激酶抑制剂具有式（VII）的结构： 
Figure 948863DEST_PATH_IMAGE002
 式（VII）
其中： 
 
Figure 23129DEST_PATH_IMAGE003
 是结合激酶的活性位点的部分，所述激酶包括酪氨酸激酶，进一步包括Btk激酶半胱氨酸同源物；
Y是选自亚烷基、杂亚烷基、亚芳基、杂亚芳基、杂环亚烷基、环亚烷基、亚烷基亚芳基、亚烷基杂亚芳基、亚烷基环亚烷基和亚烷基杂环亚烷基的任选取代的基团；
Z是C（=O）、OC（=O）、NHC（=O）、NCH3C（=O）、C（=S）、S（=O）x、OS（=O）x、NHS（=O）x，其中x是1或2；
R6和R8独立地选自H、未取代的C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4杂烷基、取代的C1-C4杂烷基、未取代的C3-C6环烷基、取代的C3-C6环烷基、未取代的C2-C6杂环烷基和取代的C2-C6杂环烷基；或 
R6和R8一起形成键；
R7是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C2-C8杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C4烷基（C3-C8环烷基）、或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）；或
其药学上的活性代谢物、或药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐或药学上可接受的前体药物。
24.权利要求21的方法，其中  
Figure 692008DEST_PATH_IMAGE003
 是选自以下的取代的稠合的联芳基部分： 
Figure 685372DEST_PATH_IMAGE004
。
25.权利要求22的方法，其中： 
Z是C（=O）、NHC（=O）、NCH3C（=O）或S（=O）2；
R6和R8的每一个是H；或 
R6和R8一起形成键。
26.权利要求23的方法，其中： 
Y是4-、5-、6-或7-元环亚烷基环；或 
Y是4-、5-、6-或7-元杂环亚烷基环；或 
Y是C1-C4亚烷基，或4-、5-、6-或7-元杂环亚烷基环；
R7是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、C1-C4烷基（芳基）、C1-C4烷基（杂芳基）、C1-C4烷基（C3-C8环烷基）或C1-C4烷基（C2-C8杂环烷基）。
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