KR20150104089A - 치환된 인돌-5-올 유도체와 그들의 치료적 용도 - Google Patents
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Abstract
이 발명은 일반적으로 여러 가지 장애, 질병과 병적 증상을 치료하기 위한 화합물의 용도와 특히 단백질 키나아제를 조절하고 단백질 키나아제-매개 질병을 치료하는 치환된 인돌-5-올 유도체의 용도에 관한 것이다.
Description
이 출원은 미국 가특허출원 제61/722,537호 (2012, 11, 5일자 출원)와 제 61/852,309호 (2013, 3, 15일자 출원)의 이점을 특허 청구한 것이고, 이들은 그 전체가 참고적으로 이에 들어 있다.
이 발명은 일반적으로 여러 가지 장애, 질병과 병적 증상을 치료하기 위한 화합물의 용도와, 특히 단백질 키나아제를 조절하고 단백질 키나아제-매개 질병을 치료하기 위한 치환된 인돌-5-올 유도체의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 세포 내에서 여러 가지 신호 형질 도입 과정을 조절할 수 있는 대 계통군의 구조적 관련 효소를 구성한다. 유사한 250-300 아미노산 촉매 영역을 함유하는 단백질 키나아제는 표적 단백질 기질의 인산화 반응을 촉진한다.
키나아제는 인산화물(예를 들어, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질, 등)에서 기질에 의하여 계통군으로 분류될 수 있다. 티로신 인산화 반응은 세포증식, 이동, 분화와 생존과 같은 여러 가지 생물학적 과정의 조절에 중심되는 이벤트이다. 수용체와 비-수용체 티로신 키나아제의 몇몇 계통군은 ATP에서 특이 세포 단백질 표적물의 티로신 잔재로의 인산염의 전이를 촉진하여 이러한 이벤트를 조절한다. 서열 모티프는 일반적으로 각각의 이들 키나아제 계통군에 해당하는 것으로 확인되었다(Hanks 등, FASEB J., (1995), 9, 576-596; Knighton 등, Science, (1991), 253, 407-414; Garcia-Bustos 등, EMBO J., (1994),13:2352-2361). 단백질 키나아제 계통군에서 키나아제의 예를 들면, 제한 없이, abl, Akt, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDKl, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, Tie, Tie-2, TRK, Yes, 그리고 Zap70가 있다.
연구들로써 밝혀진 바에 의하면, 단백질 키나아제는 광범위한 종류의 세포 과정과 세포 기능의 조절 및 유지에서 중심적 역할을 한다. 예를 들면, 키나아제 활성은 분자 스위치 조절 세포 증식, 활성화 및/또는 분화로서 작용한다. 조절되지 않거나 과도한 키나아제 활성이 면역계의 부적당한 활성화(자가 면역 장애), 동종 이식편 거부와 이식편 대 숙주 질병에서 나오는 질병은 물론, 양성 및 악성 증식 장애를 포함한 많은 질병 상태에서 관찰되었다.
보고에 따르면, 많은 질병이 단백질 키나아제-매개 이벤트에 의하여 유발되는 비정상 세포 반응과 연관된다. 이들 질병에는 자가 면역 질병, 염증성 질병, 골질병, 대사성 질병, 신경계 및 신경 변성 질병, 암, 심혈관 질병, 알레르기 및 천식, 알츠하이머 질병과 호르몬-관련 질병이 있다. 더불어. VEGF-2와 Tie-2 등의 내피 세포 특이 수용체 PTKs는 맥관 형성 과정을 매개하고, 암 진행과 비조절 혈관화를 포함한 기타 질병과 연관된다. 따라서, 의약 화학에서 치료제로서 효과가 있는 단백질 키나아제 억제제를 개발하기 위한 실질적인 노력이 있어왔다.
많은 암이 암세포의 비조절 성장과 증식을 유도하는 세포 신호 경로에서의 분열이라는 특징을 갖는다. 수용체 티로신 키나아제(RTKs)는 세포질 및/또는 세포 핵으로 세포외 분자 신호를 투과시키는, 이들 신호 경로에서의 결정적 역할을 한다. RTKs는 일반적으로 세포외 리간드-결합 영역, 막-신장 영역과 촉매 세포질 티로신 키나아제 영역을 포함하는 막횡단 단백질이다. 세포외 부분으로의 리간드의 결합은 비합체화를 촉진하여 세포내 티로신 키나아제 영역의 트란스-인산화와 활성화를 가져온다고 사료된다(Schlessinger 등. Neuron 1992;9:383-391).
단백질 키나아제와 관련된 대부분의 증상에 대해 현재 유용한 치료 선택이 없음을 고려할 때, 이러한 단백질 표적을 억제하는 새로운 치료제가 매우 필요하다.
따라서, 이 발명의 목적은 다음 식 (I)으로 표시되는 치환된 인돌-5-올 유도체를 포함하는 항 종양제, 이들의 약학적으로 허용가능한 제제, 새로운 화합물을 제조하는 방법과 화합물을 사용한 조성물을 제공하기 위한 것이다. 다음 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물과 화합물은 다양한 질병의 치료에 용도를 갖는다.
여기에 기술된 조합 치료법은 다음 식 (I)의 치환된 인돌-5-올 유도체와, 분리된 약학적 제제로서 기타 치료제를 제조한 다음, 동시에, 반-동시에, 분리하여 또는 정규 간격으로 환자에게 투여하는 것이다.
이 발명은 각종 질병, 장애와 병(예를 들어, 암과, 심근경색증(MI), 뇌졸중 또는 국소빈혈 등의 혈관질환)을 치료하기 위한 키나아제 억제제와 같은 어떠한 화학적 화합물의 사용 방법을 제공한다. 이 발명에 기술된 트리아진 화합물은 다른 수용체와 비-수용체 키나아제의 활성을 차단하는 것과 더불어, 오로라 키나아제계의 일부 또는 다수 멤버의 효소적 활성을 차단할 수 있다. 이러한 화합물은 장애가 세포 운동성, 유착과 세포 주기 진행에 영향을 미치는 질병과, 더불어 혈관 투과성, 염증 또는 호흡증, 종양 성장, 침입, 맥관 형성, 전이와 세포 자멸사에서의 증가와 관련되거나 이로부터 초래된 저산소증 관련 질병, 골다공증 및 증상의 치료에 유용하다.
도 1은 광범위한 질병에서 광범위한 키나아제에 대한 NTW-3475의 키나아제 억제 활성을 도시한 것이고,
도 2는 광범위한 돌연변이 키나아제에 대한 NTW-3475의 키나아제 억제 활성을 도시한 것이고,
도 3은 NTW-3475의 생체외 항증식 활성을 도시한 것이고,
도 4는 NTW-3475로한 급성 심근 경색증(AML) 치료의 이종이식편 연구에서 동물 체중 변화(체중 변화는 전체 독성의 마아커이다)를 도시한 것이고,
도 5는 항종양 활성을 나타내는, AML 연구에서 NTW-3475에 대한 종양 크기 곡선을 도시한 것이고,
도 6은 NTW-3475로 치료되니 동물의 종양 크기/음성 억제제에만 나타나는 AML 종양 크기에 관한 NTW-3475의 상대적 항종양 활성을 도시한 것이고,
도 7은 만성 심근 경색증(CML)을 치료한 NTW-3475의 유용성에 관한 이종이식 연구에서 동물 체중 변화를 도시한 것이고,
도 8은 췌장 암종의 이종 이식편 연구에서 NTW-3475 처리 및 조절 마우스에 대한 종양 곡선 대 시간을 도시한 것이고,
도 9는 NTW-3475를 갖는 이종 이식편에서 동물 체중변화(전체 독성의 마아커)를 도시한 것이고,
도 10은 처리된 동물에서 종양 크기/NTW-3475 또는 억제제를 갖는 종양 크기에 관한 NTW-3475의 상대적 항증식 활성을 도시한 것이고,
도 11은 NTW-3475로 처리된 동물에서 종양 크기/억제제로 처리된 종양 크기에 관한 NTW-3475의 상대적 항증식 활성을 도시한 것이고,
도 12는 갑상선 암종에서 사용한 연구에서 NTW-3475에 대한 체중 곡선을 도시한 것이고,
도 13은 갑상선 연구에서 항-종양 활성을 나타내는 초기 접종 처리한 NTW-3475에 대한 종양 크기 대 시간 곡선을 도시한 것이고,
도 14는 이종 이식편 모델을 사용한 자궁내막 암종 연구에서 NTW-3475 단독 또는 나노 입자 알부민 결합 파클리탁셀(Abraxane®)과 조합하여 처리하는 동안의 이종 이식편 함유 동물 체중을 도시한 것이고,
도 15는 자궁내막 암종 연구에서 Abraxane®을 갖거나 갖지 않는 NTW-3475에 대한 종양 크기 곡선을 도시한 것이고,
도 16은 자궁내막 암종 모델 연구에서 처리된 동물의 종양크기/억제제가 주어진 마우스의 종양 크기에 관한 NTW-3475와 Abraxane®의 상대적 항증식 활성을 도시한 것이고,
도 17은 이종 이식편 모델을 사용한 췌장 암종의 Abraxane®-NTW-3475의 조합 치료하는 동안 동물 체중(전체 독성에 대한 마아커)에 관한 효과를 도시한 것이고,
도 18은 이종 이식편 모델을 사용한 췌장 암종의 NTW-3475와 나노 입자, 알부민 결합 파클리탁셀, Abraxane®에 대한 종양 크기 곡선을 도시한 것이고,
도 19는 췌장 암종의 이종 이식편 모델을 사용하여 조합 치료한 NTW-3475와 Abraxane®에 대한 T/C%를 도시한 것이고,
도 20은 NTW-3475의 생체외 활성을 요약한 것이고,
도 21은 NTW-3475의 생체내(이종 이식편)약리학을 요약한 것이고,
도 22는 광범위한 암에서 광범위한 키나아제에 대한 키나아제 억제 활성을 도시한 것이고,
도 23은 광범위한 돌연변이 키나아제에 대한 NTW-3475의 키나아제 억제 활성을 도시한 것이고,
도 24는 돌연변이 ab1 키나아제에 대한 NTW-3456의 키나아제 억제 활성을 도시한 것이고,
도 25는 NTW-3456의 생체외 항증식 활성을 도시한 것이고,
도 26은 NTW-3456에 대한 항증식과 인산화 반응 억제 활성의 예를 도시한 것이고,
도 27은 NTW-3456을 받는 동안의 AML 이종 이식편 함유 동물 체중(전체 독성에 대한 마아커)의 체중 시간 과정을 도시한 것이고,
도 28은 AML 모델계에서 항종양 활성을 나타내는, NTW-3456처리 동물에 대한 종양 크기 곡선을 도시한 것이고,
도 29는 처리된 종양 크기/ 비처리된 종양 크기에 관한 NTW-3456의 항종양 활성을 도시한 것이고,
도 30은 NTW-3456을 받는 동안, AML 이종 이식편 함유 동물 체중(전체 독성에 대한 마아커)에 대한 체중 시간 과정을 도시한 것이고,
도 31은 AML 모델계에서 항종양 활성을 나타내는, NTW-3456 처리 동물에 대한 종양 크기 곡선을 도시한 것이고,
도 32는 처리된 종양 크기/ 비처리된 종양 크기에 관한 NTW-3456의 종양 활성을 도시한 것이고,(도27-29와 30-32는 분리 실험한 것이다)
도 33은 50mg/kg NTW-3456의 일회 경구 투여에 따른 MV4-11 인체 급성 척수 백혈병을 갖는 SCID 마우스에서 PK와 pFlt3의 억제 사이의 상관을 기술한 것이고,
도 34는 CML 모델계에서 항종양 활성을 나타내는 NTW-3456 처리 동물에 대한 종양 크기 곡선을 도시한 것이고,
도 35는 CML 모델계에서 처리된 종양 크기/비처리된 종양 크기에 관한 NTW-3456의 종양 활성을 도시한 것이고,
도 36은 갑상선 암종 모델계에서 NTW-3456을 받는 동안의 동물 체중(전체 독성에 대한 마아커)에 대한 체중 시간 과정을 도시한 것이고,
도 37은 갑상선 암종 모델계에서 항-종양 활성을 나타내는 NTW-3456 처리 동물에 대한 종양 크기 곡선을 도시한 것이고,
도 38은 갑상선 암종 모델계에서 처리된 종양 크기/ 비처리된 동물의 종양 크기에 관한 NTW-3456의 종양 활성을 도시한 것이고,
도 39는 자궁내막 암종 모델계에서 NTW-3456를 받는 동안의 동물 체중(전체 독성에 대한 마아커)에 대한 체중 시간 과정을 도시한 것이고,
도 40 자궁내막 암종 모델계에서 항종양 활성을 나타내는 NTW-3456 처리 동물에 대한 종양 크기 곡선을 도시한 것이고,
도 41은 자궁내막 암종 모델계에서 처리된 종양 크기/ 비처리된 동물의 종양 크기에 관한 NTW-3456의 종양 활성을 도시한 것이고,
도 42는 췌장 암종 모델계에서 NTW-3456을 받는 동안의 동물 체중(전체 독성에 대한 마아커)에 대한 체중 시간 과정을 도시한 것이고,
도 43은 췌장 암종 모델계에서 항종양 활성을 나타내는 NTW-3456 처리 동물에 대한 종양 크기 곡선을 도시한 것이고,
도 44는 췌장 암종 모델계에서 처리된 종양 크기/ 비처리된 종양 크기에 관한 NTW-3456의 종양 활성을 도시한 것이고,
도 45는 MiaPaCa-2 췌장 암종 모델계에서 NTW-3456 단일 또는 Abraxane®과의 이중 치료제를 받는 동안의 함유 동물 체중(전체 독성에 대한 마아커)에 대한 체중 시간 과정을 도시한 것이고,
도 46은 MiaPaCa-2 췌장 암종 모델계에서 항종양 활성을 나타내는, NTW-3456 단일 또는 Abraxane®과의 이중 치료제 처리 동물에 대한 종양 크기 곡선을 도시한 것이고,
도 47은 MiaPaCa-2 췌장 암종 모델계에서 처리된 종양 크기/ 비처리된 동물의 종양 크기에 관한 NTW-3456 단독 또는 Abraxane®과의 항종양 활성을 도시한 것이고,
도 48은 Panc-1 췌장 암종 모델계에서 NTW-3456 단일 또는 Abraxane®과의 이중 치료제를 받는 동안의 함유 동물 체중(전체 독성에 대한 마아커)에 대한 체중 시간 과정을 도시한 것이고,
도 49는 Panc-1 췌장 암종 모델계에서 항종양 활성을 나타내는, NTW-3456 단일 또는 Abraxane®과의 이중 치료제 치료 동물에 대한 종양 크기 곡선을 도시한 것이고,
도 50은 NTW-3456의 생체내 약리학을 요약한 것이고,
도 51은 MiaPaCa-2세포와 BxPC3 세포에 관한 NTW-3456의 신호 형질 도입 효과를 나타낸 것이고,
도 52는 MiaPaCa-2세포와 BxPC3 세포에서 NTW-3475의 신호 형질도입 효과를 나타낸 것이고,
도 53은 NTW-3456과 NTW-3475의 억제 활성을 요약한 것이고,
도 54는 K562 세포의 성장에 관한 NTW-3456의 억제 활성을 도시한 것이고,
도 55는 K562 세포에서 pCrl억제에 관한 NTW-3456의 억제 활성을 도시한 것이고,
도 56은 K562 세포에서 카스파제 3/7 유도에 관한 NTW-3456의 억제 활성을 도시한 것이고,
도 57은 NTW-3456의 억제 활성을 요약한 것이고,
도 58은 BaF3 세포에서 FGFR1-FGFPv-4의 억제에 대한 NTW-3456 투약 반응 곡선을 나타낸 것이고,
도 59는 섬유 아세포 성장 인자 수용체에 관한 NTW-3456의 억제 활성을 요약한 것이다.
도 2는 광범위한 돌연변이 키나아제에 대한 NTW-3475의 키나아제 억제 활성을 도시한 것이고,
도 3은 NTW-3475의 생체외 항증식 활성을 도시한 것이고,
도 4는 NTW-3475로한 급성 심근 경색증(AML) 치료의 이종이식편 연구에서 동물 체중 변화(체중 변화는 전체 독성의 마아커이다)를 도시한 것이고,
도 5는 항종양 활성을 나타내는, AML 연구에서 NTW-3475에 대한 종양 크기 곡선을 도시한 것이고,
도 6은 NTW-3475로 치료되니 동물의 종양 크기/음성 억제제에만 나타나는 AML 종양 크기에 관한 NTW-3475의 상대적 항종양 활성을 도시한 것이고,
도 7은 만성 심근 경색증(CML)을 치료한 NTW-3475의 유용성에 관한 이종이식 연구에서 동물 체중 변화를 도시한 것이고,
도 8은 췌장 암종의 이종 이식편 연구에서 NTW-3475 처리 및 조절 마우스에 대한 종양 곡선 대 시간을 도시한 것이고,
도 9는 NTW-3475를 갖는 이종 이식편에서 동물 체중변화(전체 독성의 마아커)를 도시한 것이고,
도 10은 처리된 동물에서 종양 크기/NTW-3475 또는 억제제를 갖는 종양 크기에 관한 NTW-3475의 상대적 항증식 활성을 도시한 것이고,
도 11은 NTW-3475로 처리된 동물에서 종양 크기/억제제로 처리된 종양 크기에 관한 NTW-3475의 상대적 항증식 활성을 도시한 것이고,
도 12는 갑상선 암종에서 사용한 연구에서 NTW-3475에 대한 체중 곡선을 도시한 것이고,
도 13은 갑상선 연구에서 항-종양 활성을 나타내는 초기 접종 처리한 NTW-3475에 대한 종양 크기 대 시간 곡선을 도시한 것이고,
도 14는 이종 이식편 모델을 사용한 자궁내막 암종 연구에서 NTW-3475 단독 또는 나노 입자 알부민 결합 파클리탁셀(Abraxane®)과 조합하여 처리하는 동안의 이종 이식편 함유 동물 체중을 도시한 것이고,
도 15는 자궁내막 암종 연구에서 Abraxane®을 갖거나 갖지 않는 NTW-3475에 대한 종양 크기 곡선을 도시한 것이고,
도 16은 자궁내막 암종 모델 연구에서 처리된 동물의 종양크기/억제제가 주어진 마우스의 종양 크기에 관한 NTW-3475와 Abraxane®의 상대적 항증식 활성을 도시한 것이고,
도 17은 이종 이식편 모델을 사용한 췌장 암종의 Abraxane®-NTW-3475의 조합 치료하는 동안 동물 체중(전체 독성에 대한 마아커)에 관한 효과를 도시한 것이고,
도 18은 이종 이식편 모델을 사용한 췌장 암종의 NTW-3475와 나노 입자, 알부민 결합 파클리탁셀, Abraxane®에 대한 종양 크기 곡선을 도시한 것이고,
도 19는 췌장 암종의 이종 이식편 모델을 사용하여 조합 치료한 NTW-3475와 Abraxane®에 대한 T/C%를 도시한 것이고,
도 20은 NTW-3475의 생체외 활성을 요약한 것이고,
도 21은 NTW-3475의 생체내(이종 이식편)약리학을 요약한 것이고,
도 22는 광범위한 암에서 광범위한 키나아제에 대한 키나아제 억제 활성을 도시한 것이고,
도 23은 광범위한 돌연변이 키나아제에 대한 NTW-3475의 키나아제 억제 활성을 도시한 것이고,
도 24는 돌연변이 ab1 키나아제에 대한 NTW-3456의 키나아제 억제 활성을 도시한 것이고,
도 25는 NTW-3456의 생체외 항증식 활성을 도시한 것이고,
도 26은 NTW-3456에 대한 항증식과 인산화 반응 억제 활성의 예를 도시한 것이고,
도 27은 NTW-3456을 받는 동안의 AML 이종 이식편 함유 동물 체중(전체 독성에 대한 마아커)의 체중 시간 과정을 도시한 것이고,
도 28은 AML 모델계에서 항종양 활성을 나타내는, NTW-3456처리 동물에 대한 종양 크기 곡선을 도시한 것이고,
도 29는 처리된 종양 크기/ 비처리된 종양 크기에 관한 NTW-3456의 항종양 활성을 도시한 것이고,
도 30은 NTW-3456을 받는 동안, AML 이종 이식편 함유 동물 체중(전체 독성에 대한 마아커)에 대한 체중 시간 과정을 도시한 것이고,
도 31은 AML 모델계에서 항종양 활성을 나타내는, NTW-3456 처리 동물에 대한 종양 크기 곡선을 도시한 것이고,
도 32는 처리된 종양 크기/ 비처리된 종양 크기에 관한 NTW-3456의 종양 활성을 도시한 것이고,(도27-29와 30-32는 분리 실험한 것이다)
도 33은 50mg/kg NTW-3456의 일회 경구 투여에 따른 MV4-11 인체 급성 척수 백혈병을 갖는 SCID 마우스에서 PK와 pFlt3의 억제 사이의 상관을 기술한 것이고,
도 34는 CML 모델계에서 항종양 활성을 나타내는 NTW-3456 처리 동물에 대한 종양 크기 곡선을 도시한 것이고,
도 35는 CML 모델계에서 처리된 종양 크기/비처리된 종양 크기에 관한 NTW-3456의 종양 활성을 도시한 것이고,
도 36은 갑상선 암종 모델계에서 NTW-3456을 받는 동안의 동물 체중(전체 독성에 대한 마아커)에 대한 체중 시간 과정을 도시한 것이고,
도 37은 갑상선 암종 모델계에서 항-종양 활성을 나타내는 NTW-3456 처리 동물에 대한 종양 크기 곡선을 도시한 것이고,
도 38은 갑상선 암종 모델계에서 처리된 종양 크기/ 비처리된 동물의 종양 크기에 관한 NTW-3456의 종양 활성을 도시한 것이고,
도 39는 자궁내막 암종 모델계에서 NTW-3456를 받는 동안의 동물 체중(전체 독성에 대한 마아커)에 대한 체중 시간 과정을 도시한 것이고,
도 40 자궁내막 암종 모델계에서 항종양 활성을 나타내는 NTW-3456 처리 동물에 대한 종양 크기 곡선을 도시한 것이고,
도 41은 자궁내막 암종 모델계에서 처리된 종양 크기/ 비처리된 동물의 종양 크기에 관한 NTW-3456의 종양 활성을 도시한 것이고,
도 42는 췌장 암종 모델계에서 NTW-3456을 받는 동안의 동물 체중(전체 독성에 대한 마아커)에 대한 체중 시간 과정을 도시한 것이고,
도 43은 췌장 암종 모델계에서 항종양 활성을 나타내는 NTW-3456 처리 동물에 대한 종양 크기 곡선을 도시한 것이고,
도 44는 췌장 암종 모델계에서 처리된 종양 크기/ 비처리된 종양 크기에 관한 NTW-3456의 종양 활성을 도시한 것이고,
도 45는 MiaPaCa-2 췌장 암종 모델계에서 NTW-3456 단일 또는 Abraxane®과의 이중 치료제를 받는 동안의 함유 동물 체중(전체 독성에 대한 마아커)에 대한 체중 시간 과정을 도시한 것이고,
도 46은 MiaPaCa-2 췌장 암종 모델계에서 항종양 활성을 나타내는, NTW-3456 단일 또는 Abraxane®과의 이중 치료제 처리 동물에 대한 종양 크기 곡선을 도시한 것이고,
도 47은 MiaPaCa-2 췌장 암종 모델계에서 처리된 종양 크기/ 비처리된 동물의 종양 크기에 관한 NTW-3456 단독 또는 Abraxane®과의 항종양 활성을 도시한 것이고,
도 48은 Panc-1 췌장 암종 모델계에서 NTW-3456 단일 또는 Abraxane®과의 이중 치료제를 받는 동안의 함유 동물 체중(전체 독성에 대한 마아커)에 대한 체중 시간 과정을 도시한 것이고,
도 49는 Panc-1 췌장 암종 모델계에서 항종양 활성을 나타내는, NTW-3456 단일 또는 Abraxane®과의 이중 치료제 치료 동물에 대한 종양 크기 곡선을 도시한 것이고,
도 50은 NTW-3456의 생체내 약리학을 요약한 것이고,
도 51은 MiaPaCa-2세포와 BxPC3 세포에 관한 NTW-3456의 신호 형질 도입 효과를 나타낸 것이고,
도 52는 MiaPaCa-2세포와 BxPC3 세포에서 NTW-3475의 신호 형질도입 효과를 나타낸 것이고,
도 53은 NTW-3456과 NTW-3475의 억제 활성을 요약한 것이고,
도 54는 K562 세포의 성장에 관한 NTW-3456의 억제 활성을 도시한 것이고,
도 55는 K562 세포에서 pCrl억제에 관한 NTW-3456의 억제 활성을 도시한 것이고,
도 56은 K562 세포에서 카스파제 3/7 유도에 관한 NTW-3456의 억제 활성을 도시한 것이고,
도 57은 NTW-3456의 억제 활성을 요약한 것이고,
도 58은 BaF3 세포에서 FGFR1-FGFPv-4의 억제에 대한 NTW-3456 투약 반응 곡선을 나타낸 것이고,
도 59는 섬유 아세포 성장 인자 수용체에 관한 NTW-3456의 억제 활성을 요약한 것이다.
이 발명은 다음 일반식 (I)을 갖는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
Z1, Z2, Z3와 Z4는 독립적으로 N이고, 하술한 바와 같다:
R은 다음에서 선택된다:
(i) 수소, 아미노, 알킬 아미노;
(ii) C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일;
(ii) K-Ar과;
이때,
Ar은 헤테로아릴 또는 아릴이고, 이들은 각각 다음에서 독립적으로 선택한 0~4개의 치환기로 치환된다:
(1) 할로겐, 히드록시, 아미노, 아미드, 시아노, -COOH, -S02NH2, 옥소, 니트로와 알콕시카르보닐; 및
(2) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C2-C6 알카노일, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알킬술폰일, 모노- 및 디-(C1-C6 알킬)술폰아미도와 모노- 및 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐; 페닐 C0-C4 알킬과 (4- 내지 7-멤버 헤테로 시클) C0-C4 알킬 (그리고 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 옥소, 이미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시와 C1-C4 할로알킬에서 독립적으로 선택한 0~4개의 이차 치환기로 치환된다).
K는
a) O, S, SO, SO2;
b) (CH2)m, m = 0-3, -0(CH2)p, p=l-3, -S(CH2)p, p=l-3, -N(CH2)p, p=l-3, -(CH2)pO, p=l-3;
c) NR1.
R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아킬티오, 아릴, 아릴알킬을 나타낸다.
(iv) 다음 식 (Ia)의 기.
상기 식에서
R2는 수소, C1-C4 알킬, 옥소를 나타내고;
X는 R3가 수소일때, CH이거나; 또는 X-R3는 O이거나; X는 N이고, R3는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C10 아릴 또는 헤테로아릴, (C3-C7 시클로알킬) C1-C4 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C2-C6 알카노일, C1-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알카노일옥시, 모노- 및 디-(C3-C8 시클로알킬)아미노 C0-C4 알킬, (4- 내지 7-멤버 헤테로시클) C0-C4 알킬, C1-C6 알킬술폰일, 모노- 및 디-(C1-C6 알킬) 술폰아미도와, 모노- 및 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐을 나타내고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, -COOH와 옥소에서 독립적으로 선택한 0~4개의 치환기로 치환된다.
R11과 R12는 수소, F, Cl, Br, CN, C1-C4 알킬, C1-C6 알콕시에서 독립적으로 선택한다.
R13, R14와 R15는 수소, C1-C4 알킬, C2-C6 알켄일, CF3, CF2H, CFH2, C2-C6 알킨일, C3-C10 아릴 또는 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C2-C6 알카노일, C1-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알카노일옥시에서 독립적으로 선택한다.
고리 A는 다음 기에서 선택한다:
RX와 RY-는 T-R4에서 독립적으로 선택하거나, RX와 -RY는 그들의 중재 원자와 함께 산소, 황, 또는 질소에서 선택한 0-3의 고리 헤테로 원자를 갖는, 융합, 불포화 또는 부분 불포화 5-7 멤버 고리를 형성하고, 여기서 RX와 RY에 의해 형성되는 상기 융합 고리 상의 모든 치환성 탄소는 옥소 또는 T-R4로 치환되고, RX와 RY에 의해 형성되는 상기 고리 상의 모든 치환성 질소는 R5로 치환되고;
T는 원자가 결합 또는 C1 -4 알킬리덴 쇄이다.
R4는 -R6, -할로, -OR6, -C(=0)R6, -C02R6, -COCOR6, -COCH2COR6, -N02, -CN, -S(0)R6, -S(0)2R6, -SR6, -N(R5)2, -CON(R7)2, -S02N(R7)2, -OC(=0)R6, -N(R7)COR6, -N(R7)C02 (임의로 치환된 C1 -6 지방족기), -N(R5)N(R5)2, -C=NN(R5)2, -C=N-OR6, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)S02N(R7)2, -N(R4)S02R6, 또는 -OC(=0)N(R7)2에서 선택하고;
각 R6는 수소, 또는 C1 -6 지방족기, C6 -10 아릴, 5-10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 고리, 또는 5-10개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클일 고리에서 선택한 임의의 치환기에서 독립적으로 선택하며;
각 R5는 -R7, -COR7, -C02(C1 -6 지방족기), -CON(R7)2, 또는 -S02R7에서 독립적으로 선택하거나, 동일한 질소 상의 두 R5는 함께 5-8 멤버의 헤테로시클일 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
각 R7은 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족기에서 임의로 독립적으로 선택하거나, 질소 상의 두 R7 동일한 질소 상의 두 R7은 함께 5-8 멤버 헤테로시클일 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R8는 -R6, 할로, -OR6, -C(=0)R6, -C02R6, -COCOR6, -N02, -CN, -S(0)R6, -S02R6, -SR6, -N(R4)2, -CON(R5)2, -S02N(R5)2, -OC(=0)R6, -N(R5)COR6, -N-(R5)C02(임의로 치환된 C1 -6 지방족기), -N(R5)N(R5)2, -C=NN(R5)2, -C=N-OR6, -N(R5)CON(R5)2, -N(R5)S02N(R5)2, -N(R5)S02R6, 또는 OC(=0)N(R5)2에서 선택한다.
Rx와 Ry(각각 Z3와 Z4 위치에서)는 함께 융합된 고리를 형성하여 고리 A를 함유하는 이환식 고리계를 제공한다. 또는, R과 Z2도 함께 융합된 고리를 형성하여 고리 A를 함유하는 이환식 고리계를 제공한다. 바람직한 Rx/Ry와 R/Z2 고리에는 0-2의 헤테로원자를 갖는 5-, 6- 또는 7- 멤버의 불포화 또는 부분 불포화 고리가 있고, 여기서 상기 Rx/Ry와 R/Z2 고리는 임의로 치환된다. 고리 A계의 예를 들면 아래에 표시한 화합물 I-1 내지 I-28이 있으며, 여기서 Z1 내지 Z4는 질소 또는 C(R8)이다.
바람직한 이환식 고리 A에는 I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-14, I-15, I-16, I-17, I-19, I-23과 I-24가 있고, 더 바람직하기로는 I-1, I-2, I-3, I-5, I-8, I-14, I-15, I-16, I-17, I-19, I-23과 I-24, 가장 바람직하기로는 I-1, I-14, I-16과 I-19가 있다.
일환식 고리 A계에서, 바람직한 RX기는, 존재할 때, 수소, 알킬- 또는 디알킬아미노, 아세트아미도, 또는 메틸, 에틸, 시클로프로필, 이소프로필 또는 t-부틸과 같은 C1 -4 지방족기를 포함한다. 바람직한 RY기는, 존재할 때, T-R4가 바람직하고 여기서 T는 원자가 결합 또는 메틸렌이고, R4는 -R6, -N(R5)2 또는 -OR6이다. 바람직한 RY의 예를 들면, 2-피리딜, 4-피리딜, 피페리딘일, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 이소프로필, t-부틸, 알킬- 또는 디알킬아미노, 아세트아미도, 페닐 또는 할로-치환 페닐과 같은 임의 치환된 페닐과, 메톡시 메틸을 포함한다.
이환식 고리 A에서 RX와 RY가 함께 할때 형성되는 고리는 치환되거나 비치환될 수 있다. 적당한 치환기에는 -R6, 할로, -OR6, -C(=0)R6, -C02R6, -COCOR6, -N02, -CN, -S(0)R6, -S02R6, -SR6, -N(R5)2, -CON(R5)2, -S02N(R5)2, -OC(=0)R6, -N(R4)COR6, -N(R5)C02(임의의 치환 C1 -6 지방족기), -N(R5)N(R5)2, -C=NN(R5)2, -C=N-OR6, -N(R5)CON(R5)2, -N(R5)S02N(R5)2, -N(R5)S02R6 또는 -OC(=0)N(R5)2가 있고 R와 R5는 상기 정의한 바와 같다. RX/RY 고리 치환기는 -할로, -R6, -OR6, -COR6, -C02R6, -CON(R5)2, -CN 또는 -N(R5)2가 바람직하고 여기서 R6는 수소 또는 임의 치환된 C1 -6 지방족기이다.
키나아제-매개 질병을 치료하는데 특히 유용한 구현예로는 다음 식 Ⅱa, Ⅱb와 Ⅱc의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 유도체 또는 프로드러그에 관한 것이다:
상기 식에서,
R는 다음 기에서 선택한다:
(i) 수소, 아미노, 알킬 아미노;
(ii) C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일:
(ii) K-Ar과;
이때, Ar은 헤테로아릴 또는 아릴을 나타내고, 이들 각각은 다음에서 독립적으로 선택한 0~4의 치환기로 치환된다:
(1) 할로겐, 히드록시, 아미노, 아미드, 시아노, -COOH, -SO2NH2, 옥소, 니트로와 알콕시카르보닐;
(2) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C2-C6 알카노일, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알킬술폰일, 모노- 및 디-(C1-C6 알킬)술폰아미드와 모노- 및 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐, 페닐 C0-C4 알킬과 (4- 내지 7-멤버의 헤테로시클) C0-C4 알킬, 그리고 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 옥소, 이미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시와 C1-C4 할로알킬에서 독립적으로 선택한 0~4의 이차 치환기로 치환된다.
K는 다음에서 선택한다:
a) O, S, SO, SO2;
b) (CH2)m, m = 0-3, -0(CH2)p, p=l-3, -S(CH2)p, p=l-3,-N(CH2)p, p=l-3, -(CH2)pO, p=l-3;
c) NR1
R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬티오, 아릴, 아릴알킬을 나타낸다.
(iv) 다음 식 (Ia)의 기.
상기 식에서
R2는 수소, C1-C4 알킬, 옥소를 나타내고;
X는 R3가 수소일때, CH이거나; 또는 X-R3는 O이거나; 또는 X는 N이고, R3는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C10 아릴 또는 헤테로아릴, (C3-C7 시클로알킬) C1-C4 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C2-C6 알카노일, C1-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알카노일옥시, 모노- 및 디-(C3-C8 시클로알킬)아미노 C0-C4 알킬, (4- 내지 7-멤버의 헤테로시클) C0-C4 알킬, C1-C6 알킬술폰일, 모노- 및 디-(C1-C6 알킬)술폰아미도와 모노- 및 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐을 나타내고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, -COOH와 옥소에서 독립적으로 선택한 0~4의 치환기로 치환된다.
Het는 다음에서 독립적으로 선택한 0~4의 치환기로 치환되는 모든 헤테로시클에서 선택된다:
(i) C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일;
(ii) 할로겐, 히드록시, 아미노, 아미드, 시아노, -COOH, -SO2NH2, 옥소, 니트로와 알콕시카르보닐,
(iii) 아릴.
인돌 상의 치환기는 다음과 같다:
R11과 R12는 수소, F, Cl, Br, CN, C1-C4 알킬, C1-C6 알콕시에서 독립적으로 선택한다.
R13, R14와 R15는 수소, C1-C4 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C10 아릴 또는 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C2-C6 알카노일, C1-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알카노일옥시에서 독립적으로 선택한다.
바람직한 식(I)의 R기는 다음과 같다:
바람직한 식(Ⅱ)의 Het기는 다음에 열거한 기와 같고, 여기서 치환기는 상기에서 정의한 특정 기이거나 상기에서 정의한 하나 또는 다수의 치환기일 수 있다:
R'는
(i) 수소;
(ii) C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일;
(iii) 1~4개의 임의 치환기를 가질 수 있는 아릴과;
(iv) -C(C=0)R6 (R6는 하술한 바와 같다)
에서 선택한다.
바람직한 식(I)의 치환 인돌기는 다음과 같다:
이 발명의 구현예들은 다음과 같은 화합물을 포함한다:
다른 구현예로는 이 발명 화합물의 제조 방법을 제공한다.
이 발명의 화합물은 일반적으로 출발 물질로서 4,6-디클로로-2-메틸 술폰일피리미딘, 또는 2,4,6-트리클로로피리미딘, 또는 4,6-디클로로-2-(메틸티오)피리미딘을 사용하여 제조할 수 있다.
화합물 (I)은 여러 가지 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 등을 함유한다. 모든 가능한 이성질체와 이들의 혼합물은 이 발명에 포함되고 혼합비는 특히 한정되어 있지 않다.
이 발명에서 식(Ⅱa, Ⅱb와 Ⅱc)의 피리미딘 유도 화합물은 설정된 프로토콜을 사용하여 통상 이용가능한 전구 물질로부터 합성할 수 있다. 예를 들면, 다음 어느 도표에 표시된 것과 유사한 합성 방법은 합성 유기 화학 분야에 알려져 있는 합성 방법 또는, 이 분야의 전문가에게 알려져 있는 변형과 함께 사용할 수 있다. 다음 도표에서 각 변형은 여기에 제공되는 화합물의 기술과 일치하는 어떠한 그룹을 뜻한다.
다음 도표에서 용어 "환원"은 니트로 기능성을 알고올로 전환하는 방법을 뜻한다. 니트로기의 환원은 한정되어 있는 것은 아니나 촉매 수소 첨가, SnCl2로 환원과 이염화 티타늄으로 환원을 포함한, 유기 합성 분야의 전문가에게 잘 알려져 있는 많은 방법으로 행할 수 있다. 다음 도표에서 용어 "가수분해"는 물과 기재 또는 반응물의 반응을 뜻한다. 특히 "가수분해"는 에스테르 또는 아질산염 기능성을 카르복실산으로 전환시키는 것으로 뜻한다. 이러한 방법은 유기 합성 분야의 전문가에게 잘 알려져 있는 여러 가지 산 또는 염기에 의하여 촉진될 수 있다.
식(Ⅱa, Ⅱb와 Ⅱc)의 화합물은 알려진 화학 반응과 공정을 사용하여 제조할 수 있다. 다음의 일반적 제조 방법은 억제제를 합성하는 분야의 보조 전문가에게 소개되어 있고, 더 상세한 실시예들은, 사용 실시예를 기술한 실험 분야에 소개되어 있다.
식(Ⅲ)으로 정의된 프로펜일-피라졸 아민은 통상적으로 이용하지 않는다. 이는 전술한 몇가지 방법에 의하여 제조할 수 있다(참조. 예를들어, 미국 가특허출원번호 61/555,738).
식(IV)로 정의된 치환 인돌-5-올의 전구 물질은 공급자가 구매하거나, 또는 설정된 프로토콜을 사용하여 통상적으로 이용가능한 전구물질에서 합성할 수 있다((WO 2004/009542, P33-38; Journal of Medicinal Chemistry, 2006, Vol 49, No. 7, P2143-2146; Org. Lett. Vol 10, No 12, 2008, P 2369-2372; WO 00/47212, P245-250; WO 2009036055 Al, P57).
특히 식(IVa)로 정의된 전구물질 4-7-d-플루오로인돌-5-올은 전에 보고되지 않았고 동일한 토큰으로 제조할 수 있다.
예를 들면, 다음 도표 1에 예시된 바와 같이, 전구물질(IV)은 몇가지 단계를 통하여 통상적으로 이용가능한 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 또한 여러 가지 합성 방법을 이용하여 화합물을 제조할 수 있다.
이 발명에서 식(Ⅱa, Ⅱb와 Ⅱc)의 화합물은 이 분야에 알려져 있는 방법으로 제조할 수 있다:
도표 2에 표시된 바와 같이, 피리미딘 유도체(Ⅱa)는 2,4,6-트리클로로피리미딘, 또는 4,6-디클로로-2-(메틸술폰일)피리미딘을 순서적으로 치환된 인돌-5-올과 반응시켜서 화합물 b의 디클로로 피리미딘 중간체를 얻고, 이를 WH와 반응시켜서 화합물 C의 진전된 모노클로로중간체를 제조하여 합성시킬 수 있다. RH에 의한 최종 염소의 치환은 온도를 상승시켜서 성취할 수 있고, 최종 화합물(Ⅱa)을 얻는다. 반응은 단계적으로 또는 한 포트에서 행할 수 있다. 또한 선택적 순서를 사용하여 피리미딘 유도체를 제조할 수 있다. 또한, 동일한 토큰으로 화합물 Ⅱb와 Ⅱc를 합성할 수 있다.
[도표 2]
반응은 이 활성 용매의 존재하에 행하는 것이 바람직하다. 반응에 또는 포함되는 시약에 역효과가 없고 최소한 어느 범위까지 시약을 용해시킬 수 있으면, 사용되는 용매의 성질에 관한 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예를 들면, 헥산, 헵탄, 리그로인과 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔과 키실렌과 같은 방향족 탄화수소; 할로겐화 탄화수소, 특히 염화 메틸렌, 클로로포름, 사염화 탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠과 디클로로벤젠과 같은 방향족 및 지방족 탄화수소; 포름산 에틸, 초산 에틸, 초산 프로필, 초산 부틸과 탄산 디에틸과 같은 에스테르; 디에틸, 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르와 같은 에테르; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소포론과 시클로헥사논과 같은 케톤; 니트로에탄과 니트로벤젠과 같은 니트로알칸 또는 니트로아란인 니트로 화합물; 아세토니트릴과 이소부틸로 니트릴과 같은 니트릴; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은, 지방산아미드인 아미드; 디메틸 술폭시드와 술포란과 같은 술폭시드가 있다.
반응은 광범위한 온도에서 일어날 수 있고, 정밀한 반응 온도는 발명에 임계적은 아니다. 일반적으로 -50℃~100℃의 온도에서 반응을 행하는 것이 편리하다.
이 발명은 하나 또는 그 이상의 활성 약제와 약학적으로 허용 가능한 담체의 제제인 물질의 조성물을 제공한다. 이와 관련하여, 이 발명은 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 포유류 대상체 투여용 조성물을 제공한다.
이 발명 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에는 약학적으로 허용가능한 무기산 및 유기산과 염기에서 유도된 것이 있다. 적당한 산 염의 예를 들면 초산염, 아디프산염, 알긴산염, 아스팔트산염, 벤조산염, 벤젠술폰산염, 중황산염, 부티르산염, 시트르산염, 캄포르산염, 캄포르술폰산염, 시클로펜탄프로피온산염, 디글루콘산염, 도데실황산염, 에탄술폰산염, 포름산염, 푸마르산염, 글루코헵탄산염, 글리세로인산염, 글리콜산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥사노산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-히드록시에탄술폰산염, 락트산염, 말레산염, 말론산염, 메탄술폰산염, 2-나프탈렌술폰산염, 니코틴산염, 질산염, 옥살산염, 팔모산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 인산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 살리실산염, 석신산염, 황산염, 타르타르산염, 티오시안산염, 토실산염과 운데카노산염이 있다. 그 자체는 아니지만 약학적으로 허용 가능한 옥살산과 같은 다른 산은 이 발명의 화합물과 그들의 약학적으로 허용 가능한 산부가염을 얻기 위한 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.
적당한 염기에서 유도된 염에는 알카리 금속(예를들어, 나트륨과 칼륨), 알카리 토금속(예를들어, 마그네슘), 암모늄과 N+(C1 -4 알킬)4, 염이 있다. 또한 이 발명은 여기에 기술된 화합물의 어떠한 염기성 질소-함유기의 4기화 반응도 예상된다. 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물은 이와 같은 4기화 반응에 의하여 얻을 수 있다.
이 발명의 조성물은 흡입 분무, 전신, 직장, 비강, 구강, 질로 또는 이식된 병원소를 통하여 경구, 비경구적으로 투여될 수 있다. 여기에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 포막내, 간내, 병소내와 두개골내, 주사 또는 주입법을 뜻한다. 바람직하기로는 조성물을 경구, 복강내 또는 정맥내에 투여하는 것이다.
이 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 어떠한 경구적으로 허용 가능한 투약량으로 경구 투여할 수 있고, 이는 한정되어 있는 것은 아니나 캡슐, 정제, 트로치, 엘리시르, 현탁제, 시럽, 웨이퍼, 취잉검, 현탁액 또는 수용액이 있다.
경구 조성물은 다음과 같은 부가적 성분을 함유할 수 있다:
미세결정성 셀루로오스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토오스와 같은 부형제; 알긴산, 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화 규소와 같은 활택제; 수크로오스 또는 삭카린과 같은 감미제; 박하, 살리실산 메틸 또는 오렌지 기호품과 같은 기호제, 투약 단위 형태가 캡슐일때, 부가적으로 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 기타 투약 단위 형태는 예를들어, 코팅과 같은, 투약 단위의 물리적 형태를 수정하는 기타 여러 가지 물질을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 설탕, 셀락, 또는 기타 장 코팅제로 피복될 수 있다. 시럽은 유효 성분과 더불어, 감미제로서 수크로오스와 어떠한 방부제, 염료와 색소와 기호제를 함유할 수 있다. 이들 여러 가지 조성물의 제조에 사용되는 물질은 약학적으로 또는 수의학적으로 사용량에서 순수하고 무독성이어야 한다.
비경구 치료적 투여를 위하여, 유효 성분은 용액 또는 현탁액에 혼합될 수 있다. 또한 용액 또는 현탁액에는 다음 성분이 포함될 수 있다: 주사용 증류수, 염류 용액, 불휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용제와 같은 무균 희석제; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 이 아황산 나트륨과 같은 황산화제; 에틸렌디아민테트라초산과 같은 킬레이트제; 초산염, 시트르산염 또는 인산염과 같은 완충제와 염화나트륨 또는 덱스트로오제와 같은 긴장 조정제, 비경구제제는 암포울, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱제 다종 투약병에 넣을 수 있다.
주사용으로 적합한 약학적 형태에는 무균 용액, 분산액, 유액과 무균 분말이 있다. 최종제형은 제조 및 저장 조건 하에 안정성을 가져야 한다. 더우기, 최종 약학적 제형은 오염에 보호되어야 하므로 박테리아 또는 균류와 같은 미생물의 성장을 억제할 수 있어야 한다. 정맥내 또는 복강내에 일회 투약량을 투여할 수 있다. 또한 완만한 장-기간 주입 또는 연속 단-기간 매일 주입은 대표적으로 1~8일 지속적으로 활용될 수 있다. 또한 선택일 투약 또는 매일 일회 투약을 활용할 수 있다.
무균 주사액은 하나 또는 그 이상의 적당한 용제에 요구량의 화합물을 혼합하여 제조할 수 있고 이에 이 분야의 전문가에게 알려지거나 또는 상기에서 열거한 다른 성분을 요구에 따라 가할 수 있다. 무균 주사액은 적당한 용제에서 요구량의 화합물에 요구된 여러 가지 다른 성분을 혼합하여 제조할 수 있다. 여과 같은 멸균 공정은 다음과 같다. 대표적으로, 분산제는 분산 매체와 상술한 요구된 다른 성분을 함유하는 무균 매개체에 화합물을 혼합하여 제조한다. 무균 분제의 경우 바람직한 방법에는 어떠한 요구되는 성분을 첨가하는 진공 건조 또는 동결 건조가 있다.
적당한 약학적 담체에는 멸균수; 염류, 덱스트로오스; 물 또는 염류 중 덱스트로오스; 아주까리 유 몰당 약30 내지 약 35몰의 산화 에틸렌을 조합한 아주까리 유와 산화 에틸렌의 축합 생성물; 액체 산; 저급 알칸올; 옥수수 오일과 같은 오일; 지방산 또는 포스파티드, 예를들어 렉시틴, 등의 모노- 또는 디- 글리세리드와 같은 유화제의 땅콩유, 참깨유, 글리콜; 폴리알킬렌 글리콜; 현탁제, 예를들어, 나트륨 카르복시메틸셀루로오스의 존재 하에 수성 매체; 알킨산 나트륨; 폴리(비닐피로리돈) 등, 단독 또는 렉시틴과 같은ㅇ 적당한 분산제와 함께; 스테아르산 폴리 옥시에틸렌; 등이 있다. 또한, 담체는 침투 강화제와 함께 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제 등과 같은 보조제를 함유할 수 있다. 모든 경우에 기술한 바와 같이, 최종 형태는 멸균퇴어야 하고 중공침과 같은 주사기를 통하여 쉽게 통과할 수 있어야 한다. 적당한 점도는 용매 또는 부형제의 적당한 선택에 의하여 이루어질 수 있고 유지될 수 있다. 더우기 레시틴과 같은 분자 또는 입자의 사용, 분산물에서 입자 크기의 적당한 선택, 또는 계면 활성을 갖는 물질의 사용이 활용될 수 있다.
이 발명에 따라서, 나노 입자 형태의 트리아진 유도체의 생체내 유도에 유용한 트리아진 유도체와 방법을 함유하는 조성물을 제공하며, 이는 전술한 어떠한 투여 방법에 적당하다.
미국 특허번호 5,916,596, 6,506,405와 6,537,579에는 알부민과 같은 생체 합성 중합체로부터 나노 입자의 제조를 기술하고 있다: 따라서, 이 발명에 의하여, 고전단력의 조건(예를들어, 음파 처리, 고압 균질화 등)하에서 제조된 수중유 에멀젼으로부터 용매 증발법에 의한 이 발명의 나노 입자 형성법을 제공한다.
또한, 이 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 직장 투여용 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서 고체이나 직장 온도에서 액체이므로 직장에서 약제가 용융하여 방출하는 적당한 비-자극 부형제와 치료제를 혼합하여 제조할 수 있다. 이와 같은 물질에는 코코아버터, 봉밀과 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
또한 이 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 국소에 특히, 치료 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질병을 포함한 국소 처리법에 의하여 쉽게 접근할 수 있는 부분 또는 기관을 포함할 때 투여될 수 있다. 적당한 국소 제제는 이들 각 부분 또는 기관용으로 쉽게 제조된다.
하부 장관용 국소 처리법은 직장 좌약 제제(상기 참조)에서 또는 적당한 관장 제제에서 효과를 가질 수 있다. 또한 국소-경피 패치도 사용될 수 있다.
국소 용도에 있어, 약학적으로 허용가능한 조성물은 하나 또는 그 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 유효 성분을 함유하는 적당한 연고로 제조할 수 있다. 이 발명 화합물의 국소 투여용 담체에는 한정되는 것은 아니나, 광유, 와세린액, 백색 와셀린, 프로필렌, 글리콜, 폴리에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스와 물이 있다. 또한 약학적으로 허용 가능한 조성물은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체에 현탁 또는 용해된 유효 성분을 함유하는 적당한 로션 또는 크림으로 제조할 수 있다. 적당한 담체로는 한정되는 것은 아닌, 광유, 모노스테아르산 솔비탄, 폴리 소르브산염 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올과 물이 있다.
안과용으로, 약학적으로 허용 가능한 조성물은 벤질 알코늄 염화물과 같은 방부제를 갖거나 갖지 않는 미분화된 등장 현탁액 PH 조절 멸균 염류, 또는, 바람직하기로는 등장 용액, PH 조절 멸균 염류로서 제조할 수 있다. 또한, 안과용으로, 약학적으로 허용가능한 조성물은 와셀린과 같은 연고로 제조할 수 있다.
또한 이 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 비강 에어로솔 또는 흡입에 의하여 투여될 수 있다. 이와 같은 조성물은 제약 분야에 잘 알려져 있는 방법에 따라 제조할 수 있고, 벤질 알코올 또는 기타 적당한 방부제, 생체 이용률을 강화하기 위한 흡수 촉진제, 플루오로탄소, 와/또는 기타 통상의 용해제 또는 분산제를 사용하여, 염류 용액으로 제조할 수 있다.
가장 바람직하기로는 이 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 경구 투여용으로 제조하는 것이다.
이 발명에 따라서, 이 발명의 화합물은 한정되는 것은 아니나, 비강, 부비강, 비인두, 구강, 인두중앙부, 후두, 하인두, 침샘과 부신경절종을 포함한 암과 같은 세포 증식 또는 과다 증식을 치료하는데 사용될 수 있다. 또한 이 발명의 화합물은 간과 당도계의 암(특히, 간세포 암종), 장암 특히 직장암, 난소암, 소세포와 비-소세포 폐암, 유방암, 육종(섬유 육종, 악성 섬유 조직구종, 태생성 횡문 암종, 평할근육종, 신경 섬유 육종, 골 육종, 활액막 육종, 지방 육종과 포상 연부 육종 포함), 중추신경계 종양(특히 뇌암)과 림프종(호지킨 림프종, 림프 혈장 세포 림프종, 여포성 림프종, 점막-관련 림프 조직 림프종, 외투 세포 림프종, B-계통 대세포 림프종, 버키트 림프종과 T-세포 역대성 대세포 림프종 포람)을 치료하는데 사용될 수 있다.
이 발명의 화합물과 방법은 단독 또는 다른 치료제(예를들어 하술한 화학 요법제 또는 단백질 치료제)와 투여 할때, 한정되는 것은 아니나, 여러 가지 질병 예를들어, 뇌졸중, 심혈관계 질병, 심근 경색증, 울혈성-심부전증, 심근증, 심근염, 국소 빈혈성 심장 질병 관상 동맥 질병, 심장 쇼크, 맥관 쇼크, 폐 고혈압증, 폐 부종(급성 심장성 폐 부종 포함), 흉막 유출증, 류머티스성 관절염, 당뇨병성 망막증, 색소성 망막염과 당뇨병 망막증과 미숙아 망막증을 포함한 망막증, 염증성 질병, 재협착증, 천식, 급성 또는 성인 호흡장애 증후군(ARDS), 낭창, 맥관 유출증, 장기 이식 동안 발생되는 국소 빈혈 또는 허혈 재관류 손상과 같으느 국소 빈혈 또는 허혈 재관류 손상으로 부터 보호, 이식 내성 유발증; 혈관 형성에 따른 국소 빈혈 또는 허혈 재관류 손상; 관절염(류머티스성 관절염, 건선성 관절염 또는 골관절염); 다발성 경화증; 궤양성 대장염과 크론병을 포함한 염증성 장 질환; 홍반(전신 홍반성 적혈구 혈증); 대숙주성 이식편 질병; 접촉성 과민증, 지연형 과민증과 글루텐-과민성 장질환(소아지방 병증)을 포함한 T-세포 매개 과민증; 제1형 당뇨병; 건선; 접촉성 피부염(덩쿨 옻나무로 인한 병 포함); 하시모토 병; 쇼그렌 증후군; 그레이즈 병과 같은 자가 면역 갑상선 기능 항진증; 아디손 병(부신 자가 면역 질병); 자가 면역 다발선상 질병(자가 면역 다발선상 증후군으로 알려짐); 자가 면역 탈모증; 악성빈혈; 백반증; 자가 면역 뇌하수체 기능 저하; 길랑-바래 증후군; 기타 자가 면역 질병; Src-가계 키네세스와 같은 키네세스가 활성화되거나 과발현되는 결장 암종과 흉선종과 같음 암, 또는 키나아제 활성이 종양 성장 또는 생존을 용아하게 하는 암; 사구체신염, 혈청 병; 두드러기; 호흡기 알레르기(천식, 건초염, 알레르기성 비염)와 같은 알레르기 질병 또는 피부 알레르기; 균상식육종; 급성 염증 반응(급성 또는 성인 호흡기 장애 증후군과 국소 빈혈 허혈재관류 손상); 피부근염; 원형 탈모증; 만성 광선 피부염; 습진; 베체트병; 농포증; 농피증; 시자리 증후군; 아토피성 피부염; 전신 경화증; 반상경피증; 말초 하지 허혈증과 허혈하지 질병; 골다공증, 골연화증, 부갑상선 기능 항진증, 페제트 병과 신성 골 영양증과 같은 골 질병; 화학 요법 또는 IL-2와 같은 면역 조절체에 의하여 유도되는 혈관 누출 증후군; 척수와 뇌 손상 또는 창상; 녹내장; 반점 퇴화를 포함한 망막증; 유리체 망막증; 췌장염; 맥관염, 가와사키 병, 폐색성 혈전 혈관병; 베그너 육아종증과 베체트 병을 포함한 맥관염; 경피증; 자간전증; 지중해 빈혈; 카포시 선종; 폰 히펠 린다우질병 등을 치료하는데 유용하다.
발명에 따라서, 발명의 화합물을 사용하여 상기 질병 또는 증상으로 고통을 받는 포유류를 확인하고 상기의 고통바는 포유류에 식 1의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하여서 원하지 않는 세포 증식 또는 이상 증식과 연관되는 질병을 치료 한다. 여기서 질병 또는 증상은 키나아제와 연관된다.
발명에 따라서, 발명의 화합물을 사용하여 상기 질병 또는 증상으로 고통을 받는 포유류를 확인하고 상기 고통 받는 포유류에 식 1의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하여서 원하지 않는 세포 증식 또는 이상 증식과 연관되는 질병을 치료한다. 여기서 질병 또는 증상은 티로신 키나아제와 연관된다.
발명에 따라서, 발명의 화합물을 사용하여 상기 질병 또는 증상으로 고통을 받는 포유류를 확인하고 상기 고통 받는 포유류에 식 1의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하여서 원하지 않는 세포 증식 또는 이상 증식과 연관되는 질병을 치료한다. 여기서 질병 또는 증상은 세린 키나아제 또는 트레오닌 키나아제 인 키나아제와 연관된다.
발명에 따라서, 발명의 화합물을 사용하여, 상기 질병 또는 증상으로 고통을 받는 포유류를 확인하고 상기 고통 받는 포유류에 식 1의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하여서 원하지 않는 세포 증식 또는 이상 증식과 연관되는 질병을 치료한다. 여기서 질병 또는 증상은 Src계 키나아제 인 키나아제와 연관된다.
또한 이 발명은 상기 질병과 증상에 고통 받는 포유류의 치료 방법을 제공한다. 담체 물질과 조합하여 단일 투약 형태의 조성물을 제조하는 이 발명 화합물 양은 처리되는 숙주, 투여하는 특수 모형에 따라 변한다. 바람직하리고는 0.01-100mg 1kg 체중/일 사이의 억제제의 투약약을 이들 조성물을 받는 환자에게 투여할 수 있도록 조성물을 제조해야 한다.
하나의 특징으로, 이 발명 화합물은 화학 요법제, 항-염증제 항히스타민, 면역조절제, 치료적 항체 또는 단백질 키나아제 억제제, 예를들어, 티로신 키나아제 억제제와 조합하여 이와 같은 치료가 필요한 대상체에 투여한다.
방법은 하나 또는 그 이상의 발명 화합물을 고통 받는 포유류에 투여하여하는 것이다. 방법은 알킬화제 종양 괴사 인자, 삽입제, 미세소관 억제제와 위상 이성질화 효소 억제제를 포함한 세포 장해제와 같은 이차 활성제의 투여를 더 포함한다. 이차 활성제는 동일한 조성물에서 또는 이차 조성물에서 공동-투여된다. 적당한 이차 활성제의 예를 들면 한정되는 것은 아니나, 악시비신과 같은 세포 장해제; 아클라루비신; 아코다졸 염산염; 아크르퀴닌; 아도젤레신; 알데스레우킨; 알르레타민; 암보마이신; 아메탄트론 초산염; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나아제; 아스퍼린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 염산염; 비스나피드 디메실산염; 비제레신; 블레오마이신 황산염; 브레퀴나 나트륨; 브로피리민; 부술판; 카크티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 칼베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 염산염; 카르젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실산염; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 다크티노마이신; 다우노루비신 염산염; 데시타빈; 덱솔마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실산염; 디아퀴논; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 염산염; 드로록시펜 시트르산염; 드로모스타노론 프로피온산염; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로미틴 염산염; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 염산염; 에르불로졸; 에소루비신 염산염; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 인산나트륨; 에타니다졸; 에티오다이즈드 오일 131; 에토포시드; 에토포시드 인산염; 에토프린; 파드로졸 염산염; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 인산염; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 겜시타빈 염산염; 골드 Au 198; 히드록시우레아; 이다루비신 염산염; 이포스파미드; 일모포신; 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-a; 인터페론 감마-1b; 이프로플라틴; 이리노테칸 염산염; 란레오티드 초산염; 레트로졸; 레우프로리드 초산염; 리아로졸 염산염; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 염산염; 마소프로콜; 마이탄신; 메클로레타민 염산염; 메게스트롤 초산염; 멜렌게스트롤 초산염; 멜파란; 메노가릴; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 메트트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 염산염; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파르가스; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 펩로마이신 황산염; 페르포스파미드; 피포보로만; 피포술판; 피록산트론 염산염; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 염사염; 푸로마이신; 푸로마이신 염산염; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핀골; 사핀골 염산염; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 염산염; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 염화스트론튬 Sr 89; 술로페누르; 탈리소마이신; 탁산; 탁소이드; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 염산염; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토포테칸 염산염; 토레미펜 시트르산염; 트레스토론 초산염; 트리시리빈 인산염; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠론산염; 트립토레린; 투불로졸 염산염; 우라실 무스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베테포르핀; 빈블라스틴 황산염; 빈크리스틴 황산염; 빈데스신; 빈데스신 황산염; 비네피딘 황산염; 빈글리시네이트 황산염; 빈레우로신 황산염; 비노렐빈 타르타르산염; 비로시딘 황산염; 빈조리딘 황산염; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴;과 조루비신 염산염이 있다.
이 발명에 따라서, 화합물과 조성물을 다른 치료제와 조합하여 아-세포장해 수준으로 사용하여 심장 질환, 뇌졸증과 신경 변성 질병과 같은 비-종양성 질환 칠에 높은 선택적 활성을 성취할 수 있다.(Whitesell 등, Curr Cancer Drug Targets (2003), 3(5), 349-58)
이 발명 화합물과 조합하여 투여될 수 있는 치료제의 예를 들면 게피티니브, 에르로티니브와 세툭시마브와 같은 EGFR 억제제가 있다. Her2 억제제에는 카네르티니브, EKB-569와 GW-572016이 있다. 또한 Src 억제제는 다사티니브는 물론 카소덱스(비카루타미드), 타목시펜, MEK-1 키나아제 억제제, MARK 키나아제 억제제, PI3 억제제와 이마티니브와 같은 PDGF 억제제, 17-AAG와 17-DMAG와 같은 Hsp 90 억제제가 있다. 또한, 고체 종양으로 혈류를 차단시키므로서 이들의 영양을 탈취하여 암 세포가 활도을 못하게 하는 항-맥관형성제와 항혈관제가 있다. 암종에 따른 안드로겐을 비-증식성으로 거세를 활용할 수 있다. 또한 IGF1R 억제제에는 비-수용체와 수용체 티로신 키내세스의 억제제와, 인테그린의 억제제가 있다.
이 발명의 약학적 조성물과 방법은 시토킨과 같은 다른 단백질 치료제 면역 조절제와 항체를 더 조합할 수 있다. 여기에 사용된 용어 "시토킨"에는 케모킨, 인터류킨, 림프킨, 모노킨, 결장 자극 인자 및 수용체 관련 단백질과 이들의 기능성 단편이 있다. 여기에 사용된 용어 "기능성 단편"은 정의된 기능성 분석을 통하여 확인된 생물학적 기능 또는 활성을 갖는 폴리펩티드 또는 펩티드를 뜻한다. 시토킨에는 폴리펩티드 11(EMAP-11)을 활성화하는 내피 단핵 세포, 과립 세포-대식 세포-CSF(GM-CSF), 과립 세포-CSF(G-CSF), 대식 세포-CSF(M-CSF), 1L-1, 1L-2, 1L-3, 1L-4, 1L-5, 1L-6, 1L-12와 1L-13, 인터페론 등이 있고 이는 세포 또는 세포 메카니즘에서 특별한 생물학적, 형태학적, 또는 표현형 변성과 연관된다.
조합 치료용 기타 치료제에는 시클로스포린(예를들어, 시클로스포린 A), CTLA4-Ig, ICAM-3와 같은 항체, 항-IL-2 수용체(항-Tac), 항-CD45RB, 항-CD2, 항-CD3(OKT-3), 항-CD4, 항-CD80, 항-CD86, CD40과 gpn39(즉, CD154)에 특이한 항체와 같은 CD40과 gp39 사이의 상호 작용을 차단하는 치료제, CD40과 gp39(CD40lg와 CD8gp39)로 구성된 융합 단백질, 데옥시스퍼구아린(DSG)과 같은, NF-카파 B 기능의 핵 전위 억제제와 같은 억제제, HM:G CoA 환원 효소 억제제(로바스타틴과 심바스타틴)와 같은 콜레스테롤 생체 합성 억제제, 이부프로펜과 같은 비-스테로이드성 항 염증 약제(NSAIDs)와 로페콕시브와 같은 시클로산소첨가 효소, 프레드니손 또는 덱사메타손과 같은 스테로이드, 금 화합물 메토트렉세이트와 같은 항증식제, FK506(타크로리무스, 프로그라프), 미코페놀레이트 모페티, 아자티오프린과 시클로포스파미드와 같은 세포 자아해 약제, 테니다프, 항-TNF 항체 또는 용해성 TNF 수용체와 같은 TNF-억제제와, 라파마이신(시로리무스 또는 라파문)또는 이들의 유도체가 있다.
다른 치료제를 이 발명의 화합물과 조합하여 사용할 때, 이들은 Physician Desk Reference (PDR)에 기술된 양으로 또는 아니면 본 분야의 통상의 전문가가 갖는 것에 의하여 측정된 바와 같이 실시예에 사용할 수 있다.
또한, 이 발명은 여기에 기술된 하나 또는 그 이상의 화합물과 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매 화물, 결정 형성물과 개개의 입체 이성질체(예를들어 부분 입체 이성질체 거물상 이성질체)형태의 상기 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체와의 조성물을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 이들은 한정되어 있는 것은 아니나, 발명 화합물을 중성 또는 염 형태의 조성물로 제조한다.
"약학적으로 허용 가능한 염"에는 예를들어 염산 또는 인산과 같은 무기산과, 초산, 옥살산, 타르타르산, 만델산, 등과 같은 유기산과 형성되는 산부가염(단백질의 유리 아미노기와 형성)이 있다. 또한, 유리 카르복실기와 형성되는 염은 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 철 수산화물과 같은 무기 염기와, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘과 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유도될 수 있다.
"염"이란 두 이온화성 성분(예를들어 물에 용해할 때), 서로 관련하는 하나의 산성과 다른 염기성의 화학적 조합물이다. 염 형태일때, 약제는 산성 아니면 염기성 성분 일 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 염"에는 염이 동물 섭식에 안전(예를들어 경구 투여시 인체에 무독성)한 화합물의 어떠한 염 형태가 있다. 이 발명에 의하여 사용될 수 있는 이와 같은 염의 예를 들면, 한정되어 있는 것은 아니나, 2-히드록시에탄술폰산염, 2-나프탈렌술폰산염, 3-히드록시-2-나프토산염, 3-페닐프로피온산염, 초산염, 아디프산염, 알긴산염, 암손산염, 아스팔트산염, 벤젠술폰산염, 벤조산염, 베실산염, 중탄산염, 중황산염, 중타르타르산염, 붕산염, 부티르산염, 칼슘 에데트산염, 캄포르산염, 캄포르술폰산염, 캄실산염, 탄산염, 시트르산염, 클라부라르산염, 시클로펜탄프로피온산염, 디글루콘산염, 도데실황산염, 에데트산염, 에디실산염, 에스톨산염, 에실산염, 에탄술폰산염, 핀나르산염, 글루셉트산염, 글루코헵탄산염, 글루콘산염, 글루탐산염, 글리세로인산염, 글리콜릴아르산일산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥사플루오로인산염, 헥사노산염, 헥실레소르신산염, 히드라바민, 브롬화수소산염, 염산염, 요오드화 수소산염, 히드록시프토산염, 요오드화물염, 이소티온산염, 락트산염, 락트비온산염, 라우르산염, 라우릴술폰산염, 말산염, 말레산염, 만델산염, 메실산염, 메탄술폰산염, 메틸브롬화물, 메틸질산염, 메틸황산염, 무크산염, 나프틸산염, 나프실산염, 니코틴산염, 질산염, N-메틸글루카민, 암모늄염, 올레산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모산염, 판토텐산염, 펜틴산염, 과황산염, 인산염, 포스파텔이인산염, 피크르산염, 피발산염,폴리갈락투론산염, 프로피온산염, P-톨루엔술폰산염, 사카르산염, 살리실산염, 스테아르산염, 수바세트산염, 석신산염, 황산염, 술포살리쿨산염, 수람산염, 타닌산염, 타르타르산염, 테오클산염, 티오시안산염, 토실산염, 트리에트요오드화물, 운데칸산염과 발레르산염 등이 있다(S.M. Berge 등, Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Scis. , 1977, 66:1-18; P.L. Gould, Saltselection for basic drugs, Int'I J. PharmsA98Q, 33:201-17 참조).
"용매화물"이라 용액으로 화합물의 결정화 과정에 있어, 형성 격장에서 용매의 트랩 분자인 조성물이다.
"수화물"은 용매가 물인 용매화물이다.
"결정" 형성물은 조성물을 구성하는 분자가 반복 격자 구조에 충전되는 고체 조성물이다. 하나 이상의 격자 패턴이 동일한 분자를 구성하는 조성물로 가능할 때, 다른 조성물은 "다형체"라 칭한다.
입체 이성질체는 목적과 거울 영상과 관련은 없으나, 하나의 사면체, sp-3-혼성 탄소에 대한 3-차원 공간의 배열에 더욱 차이가 있는 입체 이성질체이다.
"거울상이성질체"는 서로 거울 영상이나 비-중첩성(비 확인)인 두 입체 이성질체 중 하나이다.
"약학적으로 허용가능한 담체"는 비-독성이고 약제의 기능에 도움을 주는 어떠한 부형제이다(Rowe RC 등, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th ed., 2006 참조).
실 시 예
또한, 이 발명은 여기에 기술된 하나 또는 그 이상의 화합물과 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매 화물, 결정 형성물과 개개의 입체 이성질체(예를들어 부분 입체 이성질체 거물상 이성질체)형태의 상기 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체와의 조성물을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 이들은 한정되어 있는 것은 아니나, 발명 화합물을 중성 또는 염 형태의 조성물로 제조한다.
"약학적으로 허용 가능한 염"에는 예를들어 염산 또는 인산과 같은 무기산과, 초산, 옥살산, 타르타르산, 만델산, 등과 같은 유기산과 형성되는 산부가염(단백질의 유리 아미노기와 형성)이 있다. 또한, 유리 카르복실기와 형성되는 염은 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 철 수산화물과 같은 무기염기와, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘과 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유도될 수 있다.
"염"이란 두 이온화성 성분(예를들어 물에 용해할 때), 서로 관련하는 하나의 산성과 다른 염기성의 화학적 조합물이다. 염 형태일때, 약제는 산성 아니면 염기성 성분 일 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 염"에는 염이 동물 섭식에 안전(예를들어 경구 투여시 인체에 무독성)한 화합물의 어떠한 염 형태가 있다. 이 발명에 의하여 사용될 수 있는 이와 같은 염의 예를 들면, 한정되어 있는 것은 아니나, 2-히드록시에탄술폰산염, 2-나프탈렌술폰산염, 3-히드록시-2-나프토산염, 3-페닐프로피온산염, 초산염, 아디프산염, 알긴산염, 암손산염, 아스팔트산염, 벤젠술폰산염, 벤조산염, 베실산염, 중탄산염, 중황산염, 중타르타르산염, 붕산염, 부티르산염, 칼슘 에데트산염, 캄포르산염, 캄포르술폰산염, 캄실산염, 탄산염, 시트르산염, 클라부라르산염, 시클로펜탄프로피온산염, 디글루콘산염, 도데실황산염, 에데트산염, 에디실산염, 에스톨산염, 에실산염, 에탄술폰산염, 핀나르산염, 글루셉트산염, 글루코헵탄산염, 글루콘산염, 글루탐산염, 글리세로인산염, 글리콜릴아르산일산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥사플루오로인산염, 헥사노산염, 헥실레소르신산염, 히드라바민, 브롬화수소산염, 염산염, 요오드화 수소산염, 히드록시프토산염, 요오드화물, 이소티온산염, 락트산염, 락트비온산염, 라우르산염, 라우릴술폰산염, 말산염, 말레산염, 만델산염, 메실산염, 메탄술폰산염, 메틸브롬화물, 메틸질산염, 메틸황산염, 무크산염, 나프틸산염, 나프실산염, 니코틴산염, 질산염, N-메틸글루카민, 암모늄염, 올레산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모산염, 판토텐산염, 펜틴산염, 과황산염, 인산염, 포스파텔이인산염, 피크르산염, 피발산염,폴리갈락투론산염, 프로피온산염, P-톨루엔술폰산염, 사카르산염, 살리실산염, 스테아르산염, 수바세트산염, 석신산염, 황산염, 술포살리쿨산염, 수람산염, 타닌산염, 타르타르산염, 테오클산염, 티오시안산염, 토실산염, 트리에트요오드화물, 운데칸산염과 발레르산염 등이 있다(S.M. Berge 등, Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Scis. , 1977, 66:1-18; P.L. Gould, Saltselection for basic drugs, Int'I J. PharmsA98Q, 33:201-17 참조).
"용매화물"이라 용액으로 화합물의 결정화 과정에 있어, 형성 격장에서 용매의 트랩 분자인 조성물이다.
"수화물"은 용매가 물인 용매화물이다.
"결정" 형성물은 조성물을 구성하는 분자가 반복 격자 구조에 충전되는 고체 조성물이다. 하나 이상의 격자 패턴이 동일한 분자를 구성하는 조성물로 가능할 때, 다른 조성물은 "다형체"라 칭한다.
부분 입체 이성질체는 목적과 거울 영상과 관련은 없으나, 하나의 사면체, sp-3-혼성 탄소에 대한 3-차원 공간의 배열에 더욱 차이가 있는 입체 이성질체이다.
"거울상이성질체"는 서로 거울 영상이나 비-중첩성(비 확인)인 두 입체 이성질체 중 하나이다.
"약학적으로 허용가능한 담체"는 비-독성이고 약제의 기능에 도움을 주는 어떠한 부형제이다(Rowe RC 등, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th ed., 2006 참조).
다음 실시예들은 이 발명을 더 예시하기 위하여 제공된 것이고 물론 이의 범위를 어떠한 한정하는 방법으로 이해되어서 않된다.
모든 실험은 오븐-건조 장치를 사용하고 공기-민감성 물질의 취급시 표준 방법을 사용하여, 언급된 것을 제외하고, 알곤의 분위기에서 무수 조건 (즉 건성 용매)하에서 행한다.
중탄산 나트륨(NaHCO3)과 염화 나트륨(염수)의 수용액은 포화시킨다.
분석 엷은 층 크로마토그래피(TLC)는 자외선및/또는 아니스알데히드, 과망간산 칼륨 또는 포스포몰리브덴산 침지에 의하여 가시적으로 Merck Kiesel gel 60 F254 판에서 행한다.
NMR 스펙트라: 1H 핵자기 공명 스펙트라는 400MHZ로 기록하고 데이타는 다음과 같이 표시한다: 화학적 이동, 다중도(s=단일선, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, qn=오중선, dd=이중선의 이중선, m=다중선, bs=광 단일선), 결합 상수(J/HZ)와 통합, 결합 상수를 취하고 스펙트라에서 직접 계산하고 정정되지 않는다.
낮은 재용해 질량 스펙트라: 전기 분무(ES+) 이온화를 사용한다. 양성자 첨가 모이온(M+H) 또는 모나트륨 이온(M+Na) 또는 최고 질량의 단편을 인용한다. 분석 기울기는 다른 언급이 없는 한 5분 이상 100% ACN 이하로 경사진 물에서 10% ACN으로 구성된다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 트리아진 유도체의 순도를 분석한다. HPLC는 SPP-M10A 포스포다이오드 분석 검출기가 장치된 시마드주 시스템을 사용하여 Phenomenex Synergi Polar-RP, 4u, 80A, 150x4.6mm 컬럼에서 행한다; 이동상 A는 물이고 이동상 B는 60분 이상 20%~80%의 기울기를 갖는 아세토니트릴이고 10분 동안 A/B(80:20)에서 재-평생을 이룬다. 자외선 검출은 220와 54mm이다.
실시예 1
250ml의 플라스크에 tert-부톡시화 칼륨(5.75g, 51.26mmol)과 테트라하이드로푸란(50ml)을 충전한다. 생성한 현탁액을 5-10℃로 냉각한 후 아세토초산 에틸(6.67g, 51.26mmol)을 가한다. 첨가율을 조절하여 반응기의 내부 온도가 15℃를 초과하지 않도록 한다. 생성한 혼합물을 균질의 담황색으로 되게한다. 첨가가 완료된 후 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 다음 테트라하이드로 푸란(20ml)에서 2,3,4,6-테트라플루오로니트로벤젠(5.00g, 25.63mmol)을 가한다. 생성한 갈색 반응 혼합물을 30분 동안 약 0℃(얼음 배치)에서 교반한다. 1 N HCl을 서서히 가하고 갈색 용액이 끝으로 투명한 황색 용액으로 된다. 수성상의 pH 6으로 한다. 혼합물을 초산 에틸(3x)로 추출하고 조합된 유기 추출물을 염수(50ml)로 세척하고 진공에 농축하여 오렌지색 오일을 얻는다.
상기에서 얻는 오일을 250ml의 둥근 바닥 플라스크에 충전하고 빙초산(25ml)에 용해시킨다. 황산(진한, 15ml)을 가한 다음 가벼운 발열과 함께 강한 가스의 방출이 관찰된다. 교반 시작하고 반응 혼합물을 7시간 70℃에서 가열한 후 이 시간에 TLC 분석하면 100% 전환을 나타낸다. 반응 혼합물을 15~20℃로 냉각하고 초산 에틸(200ml)을 가한 다음 물(100ml)을 가한다. 물에 포화 NaOH 용액을 서서히 가하여 pH 7로 조정한다. 혼합물을 초산 에틸(3x100ml)로 추출하고, 조합된 오렌지색 추출물을 염수로 세척한다. 갈색의 오렌지색 빛 추출물을 감압하에 농축하여 갈색 오일로서 조 화합물을 얻는다.
조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산에서 0-30% 초산 에틸)하여 정제하면 원하는 화합물 3.00g(수율 50%)을 얻는다. 다른 성분으로 이성질체(미량의 생성물, 1.00g, 16%)를 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.01 (ddd, J =17.3 Hz, J = 10.4 Hz, J = 6.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H).
실시예 2
메탄올(50ml)에 혼합한 화합물 1(2.82mg, 12.10mmol)과 탄산 칼륨(1.83g, 13.30mmol)을 1.5시간 35℃에서 가열한다. TLC하여 점검하면 출발 물질은 소진되었다. 반응 혼합물을 냉각한 다음 진공에서 농축하여 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔재를 초산 에틸(100ml)과 물로 희석한다. 혼합물을 2N HCl로 중화하여 PH 4~5로 한다. 혼합물을 초산에틸/헥산(95/5, 3X100ml)으로 추출하고, 조합된 오렌지색 층을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2S04) 농축하여 황색 고체(2)2.90g(수율 98%)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.47 (dd, J = 12.7 Hz, J = 7.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 1.96 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
실시예 3
방법 1: 전단계의 1-(2,5-디플루오로-3-메톡시-6-니트로페닐)-프로판-2-온(화합물2)과 염화 피리디늄(5equiv.)의 혼합물을 120분 동안 175℃에서 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 IN HCl과 초산 에틸로 희석하고 여과한다. 여과물을 염수(2x)로 세척하고, 건조하고 진공에서 농축하여 분홍색 고체로 1-(2-플루오로-3-히드록시-6-니트로페닐)-프로판-2-온의 화합물 3을 얻고, 이를 더이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
방법 2: 화합물 1(33.0g, 141.5mmol), NaOAc(134.8g, 7.5eq)와 디메틸포름아미드(450ml)의 혼합물을 12시간 65℃에서 교반한다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 조잔재를 물(800ml)과 EtOAc(200ml)에 용해시키고, 혼합물을 EtOAc(2x400ml)로 추출한다. 유기층을 염수(1x150ml)로 더 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고 농축하여 화합물 3을 얻는다. 조잔재를 더이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
실시예 4
물(150ml)에 용해한 나트륨 디티오니트(15.91g, 91.36mmol)에 실온에서 디옥산(17ml)에 용해한 화합물 2(2.80g, 11.42mmol)를 적가한다. 첨가후 TLC 분석으로 남은 출발 물질이 나타나지 않을 때까지 혼합물을 실온에서 교반한다(하룻밤). 완료되면 형성된 백색 고체를 여과하여 수집하고 물(3x15ml)로 세척한다. 고체를 하룻밤 진공하에 건조하여 백색 고체로 원하는 생성물 4(820mg, 수율 36%)를 얻는다. 화합물을 정제하지않고 다음 단계 반응에 직접 사용한다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 11.41 (br, 1H), 6.82 (dd, J = 12.1 Hz, J = 6.2 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); ESI-MS: 계산치 (C10H9F2NO) 197, 실측치 198 (MH+).
실시예 5
방법 1: 디클로로메탄(25ml)에 용해한 화합물 4(350mg, 1.78mmol)의 냉 용액에 -78℃에서 삼보롬화 붕소(DCM에서 IN 6.00ml, 6.00mmol)용액을 가한다. 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고 약 1시간 교반한다. TLC 분석하면 반응 완료를 출발 한다. 혼합물을 얼음에 붓고, 포화 NaHC03를 가한다. 혼합물을 DCM(3X)으로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2S04) 농축하여 갈색 고체의 화합물 5(281mg, 수율 86%)을 얻고 이를 정제 없이 다음 단계 반응에 직접 사용한다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.25 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 6.47 (dd, J = 1.7 Hz, J =6.4 Hz, 1H), 6.10(s, 1H), 2.32 (s, 3H).
방법 2: 화합물 3(9.09g, 39.33mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 가한다. 물(200ml)을 가하고 황색 현탁액을 실온에서 교반한다. 나트륨 디티오니트(53g, 304.42mmol)를 몇개의 부분으로 가하고 TLC 분석으로 남은 출발 물질이 없어질 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. 완료되면, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 황갈색 고체 생성물을 진공 여과하여 수집한다. 습성 생성물을 고진공하에 건조하여 방법 1에서와 같이 1H NMR의 특징을 나타내는 4,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-올의 화합물 5(3.80g)를 얻는다.
실시예 6
DMF(20.0ml)에 용해한 4,4-디클로로-2-메틸술폰일 피리미딘(5.0g, 25.6mmol)을 실온에서 DMF(5.0ml)에 용해한 3-아미노-5-시클로프로필 피라졸(3.5g, 28.2mmol)과 DIPEA(4.9ml, 28.2mmol)를 가한다. 요오드화 나트륨(4.2g, 28.2mmol)을 가하고 반응물을 하룻밤 60℃에서 교반한 다음 물을 가하고 고체를 여과하여 수집한다. 여과물을 2회 EtOAc로 추출한다. 조합된 오렌지색 용매를 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축한다. 잔재에서 담황색 고체로 화합물 6을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (bs, 1H, NH), 10.16 (bs, 1H, NH), 3.31 (s, 1H), 2.46 (s, 3H, CH3), 1.88-1.84 (m, 1H, CH), 0.92-0.64 (m, 4H, Ar-H).
실시예 7
MeOH(160.0ml)에 용해한 6-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민(6.0g, 23.8mmol)을 0℃에서 20분 이상 물(140.0mmol)에 용해한 옥손(33.7g, 54.8mmol)을 부분씩 가한다. 반응물을 하룻밤 실온에서 30분 동안 교반한다. 다음 혼합물을 여과하고 고체를 물과 디에틸 에테르로 세척한다. 고체에서 담황색 고체로 화합물 7을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.33 (bs, 1H, NH), 10.93 (bs, 1Η, NH), 3.34 (s, 3Η, CH3), 1.93-1.89 (m, Η, CH), 0.96-0.68 (m, 4Η, Ar-H).
실시예 8
THF(100ml)에 용해한 4,6-디클로로-2-메틸술폰일 피리미딘(6.87g, 30.27mmol)과 2-메틸-4-플로오로-1H-인돌-5-올(5.00g, 30.27mmol)을 드라이-아이스/이소프로판올로 -70℃로 냉각한다. THF(50ml)에 현탁시킨 칼륨 t-부톡시드(4.25g, 37.84mmole)를 반응 혼합물에 적가한다. 혼합물의 온도를 -50℃ 이하로 조절한다. 첨가후, 반응물을 1.5시간 동안 -70℃에서 교반한 다음 1.5시간 이상 실온으로 가온한다. TLC로 점검하면 두 출발이 소진되었다. 물에서 포화 염화 암모늄을 가하고 혼합물을 초산 에틸/헥산(80/20)으로 3회 추출한다. 조합된 유기물을 건조하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한다. 헥산에서 20% 초산 에틸으로 용리하는 실리카 겔의 패드에서 조 생성물을 얻는다. 수집된 분획을 농축하여 담황색 고체로 원하는 생성물(QW660) (7.51g, 수율 79%)을 얻는다. 고체를 더이상 정제하지 않고 다음 단계 반응에서 직접 사용한다.
실시예 9
방법 1: (7로 부터): tBuOH(50ml)에 용해한 6-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(메틸술폰일)피리미딘-4-아민(0.8g, 2.55mmol)과 KOtBu(0.32g, 2.20mmol)을 가한다. 반응물을 하룻밤 50℃에서 교반한다. 냉각 후, 반응물을 DCM으로 희석하고 포화 NaHC03로 세척한다. 수성상을 DCM/이소프로판올(4:1)로 2회 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2S04 상에서 건조하고 진공에서 농축한다. 생성된 조생성물을 디클로로메탄에서 0~5%의 메탄올, CH2Cl/MeOH을 사용하여 텔레딘-이스코 플래시 시스템으로 정제하면 담황색 고체로 화합물 9(0.86g, 85%)를 얻는다.
방법 2: (8로 부터):
실시예 10
이소프로판올(2ml)에 용해한 6-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-4-아민(100mg, 0.25mmol)과 1-메틸 피페라진(0.70ml, 6.25mmol)을 밀봉관에서 하룻밤 90℃로 가열한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 포화 NaHC03로 세척한다. 수성상을 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(4:1)로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2S04 상에서 건조하고 진공에서 농축한다. 디클로로메탄에서 0~10%의 메탄올, CH2Cl/MeOH를 사용하여 텔레딘-이스코 플래시 시스템으로 정제하면 담황색 고체로 화합물 10(63mg, 54%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (bs, IH, NH), 11.21 (bs, Η, NH), 9.21 (bs, 1Η, NH), 7.09-6.08 (m, 4Η, Ar-H), 5.25 (bs, 1Η, Ar-H), 3.42 (m, 4Η, 2CH2), 2.39 (s, 3Η, CH3), 2.35 (m, 4Η, 2CH2), 2.20 (s, 3Η, CH3), 1.49 (m, 1Η, CH), 0.69-0.13 (m, 4Η, Ar-H); ESI-MS: 계산치 (C24H27FN80) 462, 실측치 463 [M-H]+. HPLC: 잔류시간: 13.47 min. 순도: 100%
실시예 11-45
실시예 10와 동일한 공정에 따라, 화합물 11-45 도 화합물 9로부터 제조하고 LC-MS에 의한 특징을 나타낸다.
| 실시예 번호 | 화합물 구조식 | LC-MS(M+H)+ |
| 11 |
 |
449 |
| 12 |
 |
493 |
| 13 |
 |
450 |
| 14 |
 |
424 |
| 15 |
 |
436 |
| 16 |
 |
464 |
| 17 |
 |
477 |
| 18 |
 |
491 |
| 19 |
 |
463 |
| 20 |
 |
477 |
| 21 |
 |
464 |
| 22 |
 |
466 |
| 23 |
 |
527 |
| 24 |
 |
466 |
| 25 |
 |
526 |
| 26 |
 |
526 |
| 27 |
 |
526 |
| 28 |
 |
507 |
| 29 |
 |
498 |
| 30 |
 |
507 |
| 31 |
 |
477 |
| 32 |
 |
380 |
| 33 |
 |
463 |
| 34 |
 |
563 |
| 35 |
 |
563 |
| 36 |
 |
463 |
| 37 |
 |
463 |
| 38 |
 |
531 |
| 39 |
 |
479 |
| 40 |
 |
515 |
| 41 |
 |
477 |
| 42 |
 |
520 |
| 43 |
 |
479 |
| 44 |
 |
478 |
실시예 45
이소프로판올(1ml)에 용해한 N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)-6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-아민(50mg, 0.11mmol)에 1-플루오로-2-요도에탄(0.02ml, 0.22mmol)과 K2C03(76mg, 055mmol)을 가하고 밀봉관에서 하룻밤 75℃로 가열한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 포화 NaHC03로 세척한다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2S04 상에서 건조하고 진공에서 농축한다. 생성한 조생성물을 디클로로메탄에서 0~10%의 메탄올, CH2Cl/MeOH을 사용하여 텔레딘-이스코 시스템으로 정제하면 담황색 고체로 화합물 45(20mg, 36%)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1 .72 (bs, 1H, NH), 11.21 (bs, Η, NH), 9.21 (bs, 1Η, NH), 7.10-6.04 (m, 4Η, Ar-H), 5.25 (bs, 1Η, Ar-H), 4.63-2.38 (m, 15Η), 1.51 (m, 1Η, CH), 0.69-0.1 (m, 4Η, Ar-H); ESI-MS: 계산치 (C25H28F2N80) 494, 실측치 495 [M+H]+. HPLC: 잔류시간: 15.02 min. 순도: 86%.
실시예 46
알곤하에 디메톡시에탄(2ml)에 용해한 6-클로로-N-(5-시클로로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-4-아민(0.100g, 0.143mmol), 1N-boc-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘(0.058g, 0.188mmol)과, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.026g, 0.025mmol)에 2M Na2C03 액(0.276ml, 0.552mmol)을 가한다. 혼합물을 3분 동안 알곤기류를 탈기한 다음, 밀봉관에서 24시간 90℃로 가열한다. 냉각된 혼합물을 1N NaOH로 급냉하고 디클로로메탄/이소프로판올(8:2)로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2S04 상에서 건조하고 진공에서 농축한다. 잔재를 CH2Cl/MeOH(9:1)로 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여 정제하면 담황색 고체로 화합물 46(0.036g, 53%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 11.85 (bs, 1H), 11.24 (s, 1H), 9.92 (bs, lH), 7.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.86 (m, 1H), 6.76 (bs, 1H), 6.53 (bs, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.25 (bs, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.38 (bs, 5H), 1.41 (bs, 10H), 0.65 (m, 2H), -0.02 (m, 2H). MS (ESI): 계산치 C29H32FN7O3 : 545, 실측치 546 (M+H)
실시예 47
화합물 46(0.035g, 0.062mmol)을 디클로로메탄(5ml)에서 20% 트리플루오로메틸 초산에 용해시키고 3시간 교반한다. 혼합물을 1N NaOH 액으로 중화시킨 다음 디클로로메탄/이소프로판올(8:2) 혼합물로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 진공에서 농축하여 담황색 고체로 화합물 47(0.038g, 59%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d): 11.84 (bs, 1H), 11.23 (s, 1H), 9.84 (bs, 1H), 7.09 (d, 1H, J 8.4 Hz), 6.86 (m, 1H), 6.80 (bs, 1H), 6.51 (bs, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.27 (bs, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 1.44 (m, 1H), 1.22 (m, 1H), 1.02 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 0.65 (m, 2H), 0.01 (m, 2H). MS (ESI): 계산치 C24H24FN70: 445, 실측치 446 (M+H)
실시예 48
N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리미딘-4-아민(0.040g, 0.090mmol), 1-브로모-2-플루오로에탄(0.031g, 0.180mmol)과 K2CO3(0.062g, 0.449mmol)를 THF/CH3CN(4ml/4ml)용매 혼합물에 용해시킨다. 밀봉관에서 75℃로 20시간 교반하고 냉각 후 용매를 최소로 제거한다. 조 생성물을 DCM/이소프로판올(8:2)과 물 사이에 분배한다. 유기층을 포화 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축한다. 잔재를 CH2Cl2:MeOH(9:1)로 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여 정제하면 담황색 고체로 화합물 48(0.036g, 83%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d): 11.83 (bs, 1H), 11.24 (s, 1H), 9.87 (bs, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.86 (m, 1H), 6.75 (bs, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.24 (bs, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.71 (m, 3H), 2.37 (m, 5H), 1.43 (m, 1H), 0.65 (m, 2H), -0.03 (m, 2H). MS (ESI): 계산치 C26H27F2N70: 491, 실측치 492 (M+H)
실시예 49
테트라하이드로푸란(10ml)에 용해한 N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리미딘-4-아민(0.025g, 0.056mmol)에 포름알데히드(물에서 37%, 0.911g, 0.112mmol)를 가하고 10분 동안 교반한다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(0.024g, 0.112mmol)를 가한 다음 20분 동안 계속 교반한다. 혼합물을 포화 Na2C03로 급냉하고 디클로로메탄/이소프로판올(8:2) 혼합물로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축한다. 잔재를 CH2Cl2:MeOH(8:2)로 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여 정제하면 담황색 고체로 화합물 49(0.025g, 96%)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d): 11.82 (bs, 1H), 11.23 (s, 1H), 9.85 (bs, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.84 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.15 (m, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.55 (m 2H), 2.37 (m, 5H), 2.27 (s, 3H). MS (ESI): 계산치 C25H26FN70 : 459, 실측치 460(M+H).
실시예 50
실온에서 DMF(3.0ml)에 현탁시킨 4,6-디클로로-2-메틸 술판일-피리미딘(390mg, 2.00mmol)에 실온에서 DMF(2.0ml)에 용해한 (E)-5-(프로프-1-엔-1-일)-1H-피라졸-3-아민(271mg, 2.20mmol)과 DIPEA(0.42ml, 2.40mmol)를 가한 다음 요오드화 나트륨(330mg, 2.20mmol)을 가한다. 첨가 후, 혼합물을 하룻밤 50℃에서 교반한다. TLC하여 출발 물질이 소진되었음을 점검한다. 혼합물을 물(~50ml)에 붓고 고체를 여과하여 수집하고, 물, 헥산으로 세척한다. 진공 라인에서 건조한 후 황색 고체로서 원하는 생성물(286mg, 수율 51%)을 얻는다. 생성물은 더 정제하지 않고 다음 단계 반응에 직접 사용한다.
실시예 51
메탄올(6ml)에 용해한 화합물(50)(280mg, 1.00mmol)의 냉 용액에 0℃에서 옥산(1500mg, 2.44mmol)의 현탁액을 가한다. 첨가 후, 혼합물을 0.5시간 0℃에서 교반한 다음, 1시간 동안 실온에서 교반한다. TLC하여 출발 물질이 소진하였음을 점검한다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 초산 에틸로 3회 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한다. 조 생성물을 컬럼(DCM에서 0~5% 메탄올)상에서 정제한다. 수집된 분획을 농축하여 회백색 고체로 원하는 생성물(51)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (br, 1H), 10.98 (br, 1H), 8.00-6.00 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 1.90 (br, 3H); ESI-MS: 계사산치(C11H12CIN502S) 313, 실측치 314 (MH+).
실시예 52
방법 1: t-BuOH (15.0ml)에 현탁시킨 6-클로로-N-(5-프로펜일-1H-피라졸-3-일)-2-(메틸술폰일)피리미딘-4-아민(51)(200mg, 0.63mmol)과 2-메틸-4-플루오로-1-H-인돌-5-올(110mg, 0.67mmol)에 실온에서 t-BuOK(79mg, 0.70mmol)를 가한다. 첨가 후, 혼합물을 16시간 55℃에서 교반한다. TLC하여 출발 물질이 소진되었음을 점검한다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 DCM/i-프로폴(90/10)로 3회 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한다. 조 생성물을 컬럼(DCM에서 0-10% 메탄올)상에서 정제한다. 수집된 분획을 농축하여 분홍색 고체로 원하는 생성물(52)(163mg, 수율 64%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (br, 1H), 11.35 (br, 1H), 10.35 (br, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (br, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.70-5.10 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.78 (br, 3H); ESI-MS: 계산치 (C19H16C1FN60) 398, 실측치 399 (MH+).
방법 2: DMF(50ml)에 화합물 8(5.00g, 16.02mmol), (E)-5-(프로프-1-엔-1-일)-1H-피라졸-3-아민(3.45g, 28.03mmol), 요오드화 나트륨(3.60g, 24.03mmol)과 DIPEA(4.20ml, 24.03mmol)를 용해시키고 48시간 65℃에서 교반한다. TLC하여 출발 물질이 소진되었음을 점검한다. 혼합물을 물(500ml)에 붓고 얼음으로 냉각시킨다. 고체를 여과하여 수집하고, 물과 헥산으로 세척한다. 고체를 디클로로메탄/메탄올에 용해시킨다. 용액을 농축하여 최소량의 용매로 한다. 고체를 여과하여 수집하고, 메탄올로 세척하여 황색 고체(52)(3.88g, 수율 61%)를 얻는다. 모액을 회수한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (br, 1H), 1 .35 (br, 1H), 10.35 (br, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (br, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.70-5.10 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.78 (br, 3H); ESI-MS: 계산치 (C19H16C1FN60) 398, 실측치 399 (MH+).
실시예 53
이소-프로팔(20.0ml)과 아세토니트릴(2.83g, 28.21mmol)에 화합물 52(1.50g, 3.76mmol), 1-메틸피페라진(2.83g, 28.21mmol)과 DIPEA(1.64ml, 9.40mmol)를 용해시키고 2일 동안 85℃에서 교반한다. TLC하여 출발 물질이 소진되었음을 점검한다. 반응 혼합물을 농축하고 물을 가한다. 혼합물을 DCM/이소프로팔(10/1)로 3회 추출한다. 조합된 유기층을 중탄산 나트륨, 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한다. 조생성물을 MeOH(~10ml)로 결정하여 정제한다. 담황색 고체를 여과하여 수집하고, 냉 MeOH(1X)로 세척항U 화합물 53(1.10g, 수율 63%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (br, 1H), 11.19 (br, 1H), 9.30 (br, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.80-5.60 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.20 (br, 1H), 3.40 (br, 4H), 2.43 (3H, obs with solventpeak), 2.34 (s, 3H), 2.27 (br, 4H), 1.65 (d, J =6.0 Hz, 3H); ESI-MS: 계산치 (C24H27FN80) 462, 실측치 463 (MH+).
실시예 54-73
실시예 53과 동일한 공정에 따라, 화합물 54-73도 화합물 52로부터 제조하고 LC-MS에 의한 특징을 나타낸다.
| 실시예 번호 | 화합물 구조 | LC-MS(M+H)+ |
| 54 |
 |
507 |
| 55 |
 |
527 |
| 56 |
 |
491 |
| 57 |
 |
498 |
| 58 |
 |
478 |
| 59 |
 |
464 |
| 60 |
 |
464 |
| 61 |
 |
450 |
| 62 |
 |
505 |
| 63 |
 |
477 |
| 64 |
 |
478 |
| 65 |
 |
531 |
| 66 |
 |
493 |
| 67 |
 |
450 |
| 68 |
 |
449 |
| 69 |
 |
394 |
| 70 |
 |
420 |
| 71 |
 |
434 |
| 72 |
 |
448 |
| 73 |
 |
408 |
실시예 74
아세토니트릴/THF(3.0ml/3.0ml)에 화합물 68(50mg, 0.11mmol), 1-플루오로-2-요오도에탄(40.72mg, 0.23mmol)과 탄산 칼륨(77mg, 0.56mmol)을 용해시키고 3일동안 75℃에서 교반한다. TLC하여 출발 물질이 소진되었음을 점검한다. 용매를 제거하고 물을 가한다. 혼합물을 DCM/이소프로팔(9/1)로 3회 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한다. 조생성물을 컬럼(DCM에서 0-10% 메탄올)상에서 정제하고, 수집된 분획을 농축하여 회백색 고체의 원하는 생성물(74)(25mg, 수율 45%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.80 (br, 1H), 11.24 (br, 1H), 9.30 (br, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.80-5.00 (m, 4H), 4.49 (m, 2H), 3.40 (br, 4H), 2.69 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H); ESI-MS: 계산치 (C25H28F2N80) 494, 실측치 495 (MH+).
실시예 75
알곤하에 디메톡실에탄(4ml)에 용해한 (E)-6-클로로-2-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-N-(5-(프로프-1-엔-1-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(0.075g, 0.188mmol), 1-N-boc-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘(0.093g, 0.301mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.019g, 0.019mmol)에 2M Na2CO3 액(0.206ml, 0.414mmol)을 가한다. 혼합물을 3분 동안 알곤 기류로 탈기한 다음 밀봉관에서 24시간 90℃로 가열한다. 냉각된 혼합물을 1N NaOH로 급냉하고 디클로로메탄/이소프로판올(8:2)로 추출한다. 조합된유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축한다. 잔재를 디클로로메탄(5ml)에서 20% 트리플루오로메탄초산에 용해시키고 3시간 동안 교반한다. 반응 물을 1N NaOH 액으로 중화시키고 디클로로메탄/이소프로판올(8:2) 화합물로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 고체로 화합물 75(0.036g, 44%)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.02 (bs, 1H), 11.29 (s, 1H), 9.98 (bs, 1H), 7.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.87 (m, 1H), 6.83 (bs, 1H), 6.52 (bs, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.66 (m, 1H), 5.56 (bs, 1H), 5.25 (m, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.43 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 1.69 (dd, 3H, J = 5.2, 1.2Hz). MS (ESI): 계산치 C24H24FN70 : 445, 실측치 446 (M+H).
실시예 76
DMF(16.0ml)에 용해한 5-((4,6-디클로로피리미딘-2-일)옥시-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌(0.5g, 1.60mmol), 5-메틸티아졸-2-아민(0.22g, 1.92mmol), 요오드화 나트륨(0.29g, 1.92mmol)과 DIPEA(0.39ml, 1.92mmol)를 하룻밤 70℃에서 교반한다. 혼합물을 빙수(10.0ml)에 서서히 가한다. 혼합물을 얼음 바스에서 냉각시키고 고체를 여과하여 수집하고, 물과 헥산으로 세척하여 담백색 고체(0.59g, 95%)로 화합물 76을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (bs, 1H), 9.81 (bs, H), 8.70 (bs, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); ESI-MS: 계산치 (C17H13C1FN50S) 389, 실측치 390 [M-H]+.
실시예 77
THF(1.5ml)와 DMF(1.0ml)에 혼합한 N-(6-클로로-2-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-4-일)-5-메틸티아졸-2-아민(0.1g, 0.26mmol), 1-메틸 피페라진(32mg, 1.25mmol), Pd(OAc)2(8.2mg, 0.036mmol)과 K2CO3(0.57g, 4.10mmol)의 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 마이크로파로 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물을 가한다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고 조합된 추출물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 감압하에 농축한다. 생성된 조생성물을 디클로로메탄에서 0~20%의 메탄올 CH2Cl2/MeOH를 사용하여 텔레딘-이스코 플래시 시스템으로 정제하여 회갈색 고체(20mg, 17%)로 화합물 77을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (bs, 1H), 9.48 (bs, H), 7.35 (bs, 1H), 7.15-7.00 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.95 (s,3H); MS (ESI): 계산치 C22H24FN70S: 453, 실측치 454 (M-H)+
실시예 78
실시예 77과 동일한 공정에 따라, 화합물 78도 화합물 76으로부터 제조하고 LC-MS 441(M-H)+에 의한 특징을 나타낸다.
실시예 79
THF(100ml)에 용해한 4,6-디클로로-2-메틸술폰일피리미딘(3.72g, 16.38mmol)과 2-메틸-4,7-디플루오로-1-H-인돌-5-올(3.00g, 16.38mmol)을 드라이-아이스/아세톤으로 -78℃로 냉각시킨다. THF(50ml)에 현탁시킨 칼륨 t-부톡시드(2.30g, 20.47mmol)를 반응 혼합물에 적가한다. 혼합물의 온도를 -50℃ 이하로 조절한다. 첨가 후, 반응물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 다음 1시간 이상 실온하에 가온한다. TLC하여 두 출발 물질이 소진되었음을 점검한다. 물에서 포화 염화 나트륨을 가하고 혼합물을 초산 에틸/헥산(80/20)으로 3회 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한다. 조생성물을 헥산에서 15% 초산 에틸로 용리되는 실리카 겔의 패드에서 얻는다. 수집된 분획을 농축하여 담황색 고체로서 원하는 생성물(79)(4.20g, 수율 78%)을 얻는다. 고체를 더 정제하지 않고 다음 단계 반응에 직접 사용한다.
실시예 80
tBuOH(50ml)에 용해한 6-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(메틸술폰일)피리미딘-4-아민(0.7g, 2.33mmol)에 실온에서 4,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-올(0.45g, 2.45mmol)과 KOtBu(0.28g, 2.45mmol)을 가한다. 반응물을 2일 동안 50℃에서 교반한다. 냉각 후, 반응물을 DCM으로 희석하고 포화 NaHC03로 세척한다. 수성상을 DCM/이소프로판올(4:1)로 2회 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2S04 상에서 건조하고 진공에서 농축한다. 생성한 조생성물을 디클로로메탄에서 0~5%의 메탄올, CH2Cl2/MeOH를 사용하여 텔레딘-이스코 플래시 시스템으로 정제하면 담황색 고체로 화합물(80)을 얻는다.
또한 화합물(80)을 실험 53(방법 2)에 기술된 것과 동일한 공정으로 화합물 79와 3-시클로프로필-1H-피라졸-5-아민을 반응시켜서 제조할 수 있다.
실시예 81
이소프로판올(1ml)에 용해한 6-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(1,4,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-4-아민(80mg, 0.20mmol)과 1-메틸피페라진(0.56ml, 5.00mmol)을 밀봉관에서 하룻밤 90℃로 가열한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 포화 NaHC03로 세척한다. 수성상을 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(4:1)로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2S04 상에서 건조하고 진공에서 농축한다. 생성한 조생성물을 디클로로메탄에서 10%의 메탄올, CH2Cl2/MeOH를 사용하여 텔레딘-이스코 플래시 시스템으로 정제하면 담황색 고체로 화합물(81)(33mg, 36%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (bs, 1H, NH), 1.70 (bs, H, NH), 9.26 (bs, 1H, NH), 6.86-5.97 (m, 3Η , Ar-H), 5.26 (bs, 1Η, Ar-H), 3.43 (m, 4Η, 2CH2), 2.40 (s, 3Η, CH3), 2.35 (m, 4Η, 2CH2), 2.20 (s, 3Η, CH3), 1.49 (m, 1Η, CH), 0.71-0.09 (m, 4Η, Ar-H); ESI-MS: 계산치 (C24H26F2N80) 480, 실측치 481 [M-H]+. HPLC: 잔류시간: 14.84 min. 순도: 100%.
실시예 82-85
실시예 81과 동일한 공정에 따라, 화합물 82-85도 화합물 80으로부터 제조하고 LC-MS에 의한 특징을 나타낸다.
| 실시예 번호 | 화합물 구조식 | LC-MS(M+H)+ |
| 82 |
 |
467 |
| 83 |
 |
511 |
| 84 |
 |
468 |
| 85 |
 |
495 |
실시예 86
DMF(35Mml)에 용해한 화합물 79(4.20g, 12.72mmol), (E)-5-(프로프-1-엔-1-일)-1H-피라졸-3-아민(2.82g, 22.90mmol), 요오드화 나트륨(2.86g, 19.08mmol)과 DIPEA(3.33ml, 19.08mmol)를 65℃에서 교반한다. TLC하여 출발 물질이 소진되었음을 점검한다. 혼합물을 얼음으로 냉각하고 고체를 여과하여 수집하고, 물과 헥산으로 세척한다.고체를 디클로로메탄/메탄올로 용해시킨다. 용매를 농축하여 최소량의 용매로 한다. 고체를 여과하여 수집하고, 메탄올로 세척하여 황색 고체(1.90g)를 얻는다. 모액을 컬럼으로 정제한다. 원하는 부분을 수집하고, 농축하고 여과하여 담황색 고체(0.82g)를 얻는다. 조합된 고체 (86)를 다음 단계 반응에 사용한다(2.72g, 51%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (br, IH), 11.80 (br, IH), 10.40 (br, IH), 6.95 (dd, J = 10.8 Hz, J = 5.6 Hz, IH), 6.40 (br, IH), 6.22 (s, IH), 5.70-5.10 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.78 (br, 3H); ESI-MS: 계산치 (C19H15C1F2N60) 416, 실측치 417 (MH+).
화합물 86도 전술한 것과 동일한 프로토콜로 6-클로로-N-(5-프로펜일-1H-피라졸-3-일)-2-(메틸술폰일)피리미딘-4-아민과 2-메틸-4,7-디플루오로-1-H-인돌-5-올을 반응시켜서 제조할 수 있다.
실시예 87
이소프로판올(3.0ml)과 아세토니트릴(1.0ml)에 용해한 화합물 86(45mg, 0.11mmol), 1-메틸 피페라진(270mg, 2.70mmol)과 DIPEA(0.10ml, 0.54mmol)를 3일 동안 85℃에서 교반한다. TLC하여 출발 물질이 소진되었음을 점검한다. 묽은 중탄산 나트륨을 가하고 혼합물을 DCM으로 3회 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한다. 조생성물을 컬럼(DCM에서 0~15% 메탄올)상에서 정제한다. 수집된 분획을 농축하여 회백색 고체로 원하는 생성물 (87)(33mg, 수율 66%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.90 (br, IH), 11.71 (br, IH), 9.30 (br, IH), 6.85 (dd, J = 10.8 Hz, J = 5.6 Hz, IH), 6.29 (s, IH), 5.80-5.00 (m, 4H), 3.40 (br, 4H), 2.40 (m, 7H), 2.18 (s, 3H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS: 계산치 (C24H26F2N80) 480, 실측치 481 (MH+).
실시예 88-99
실시예 87과 동일한 공정에 따라, 화합물 88-99도 화합물 86으로부터 제조할 수 있고 LC-MS에 의한 특징을 나타낸다.
| 실시예 번호 | 화합물 구조식 | LC-MS(M+H)+ |
| 88 |
 |
511 |
| 89 |
 |
468 |
| 90 |
 |
467 |
| 91 |
 |
495 |
| 92 |
 |
468 |
| 93 |
 |
482 |
| 94 |
 |
523 |
| 95 |
 |
482 |
| 96 |
 |
496 |
| 97 |
 |
509 |
| 98 |
 |
545 |
| 99 |
 |
495 |
실시예 100
알곤하에 디메톡실에탄(4ml)에 용해한 (E)-6-클로로-2-((4,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-N-(5-(프로프-1-엔-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(0.075g, 0.179mmol), 1-N-boc-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘(0.089g, 0.287mmol)과 테트라키스(트라페닐포스핀)팔라듐(O)(0.018g, 0.018mmol)에 2M Na2CO3 액(0.197ml, 0.396mmol)을 가한다. 혼합물을 3분 동안 알곤 기류로 탈기한 다음 밀봉관에서 24시간 90℃로 가열한다. 냉각된 혼합물을 1N NaOH로 급냉하고 디클로로메탄/이소프로판올(8:2)로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축한다. 잔재를 디클로로메탄(5ml)에서 20% 트리플루오로메틸 초산에 용해시킨 다음 3시간 교반한다. 반응물을 1N NaOH 액으로 중화하고 디클로로메탄/이소프로판올(8:2) 혼합물로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 고체로서 화합물 100(0.041g, 49%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.08 (bs, 1H), 11.77 (s, 1H), 10.04 (bs, 1H), 6.89 (q, 1H, J = 5.6 Hz), 6.84 (m, 1H), 6.52 (bs, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.59 (bs, 1H), 5.26 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 1.71 (dd, 3H, J =5.2, 1.2 Hz). MS (ESI): 계산치 C24H23F2N70 : 463, 실측치 464 (M+H).
실시예 101
테트라하이드로푸란(20ml)에 용해한 (E)-2-((4,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-N-(5-(프로프-1-엔-1-일)-1H-피라졸-3-일)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로 피리디니-4-일)피리미딘-4-아민(0.022g, 0.048mmol)에 포름알데히드(물에서 37%, 0.012g, 0.142mmol)를 가하고 10분 동안 교반한다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(0.030g, 0.142mmol)를 가한 다음 20시간 동안 계속 교반한다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 급냉하고 디클로로메탄/이소프로판올(8:2) 혼합물로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축한다. 잔재를 CH2Cl2:MeOH(8:2)로 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여 정제하면 담황색 고체로 화합물 101(0.020g, 87%)을 얻는다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.08 (bs, 1H), 1 .77 (s, 1H), 10.03 (bs, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.67 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (m, 2H0, 2.28 (s, 3H), 1.71 (dd, 3H, J = 6.8, 1.2 Hz). MS (ESI): 계산치 C25H25F2N7O: 477, 실측치 478(M+H).
실시예 102
t-BuOH(50ml)에 현탁시킨 6-클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(메틸술폰일)피리미딘-4-아민(700mg, 2.43mmol)과 2-메틸-4,7-디플루오로-1-H-인돌-5-올(499mg, 2.72mmol)에 실온에서 t-BuOK(33mg, 2.92mmol)를 가한다. 첨가 후 혼합물을 16시간 55℃에서 교반한다. TLC하여 출발 물질이 소진되었음을 점검한다. 반응 혼합물에 물을 가한다. 혼합물을 DCM/i-프로폴(90/10)로 3회 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고 농축한다. 조생성물을 컬럼(DCM에서 0-10% 메탄올) 상에서 정제한다. 수집된 분획을 농축하여 분홍색 고체로 원하는 생성물 (102)(435mg, 수율 46%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (br, 1H), 11.77 (br, 1H), 10.30 (br, 1H), 6.95 (dd, J = 10.8 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 6.40 (br, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.25 (br, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.78 (s, 3H); ESI-MS: 계산치 (C17H13C1F2N60) 390, 실측치 391 (MH+).
실시예 103
이소-프로팔(2.5ml)에 용해한 화합물 102(50mg, 0.13mmol), 1-에틸 피페라진(365mg, 3.20mmol)과 DIPEA(0.11ml, 0.64mmol)를 3일 동안 85℃에서 교반한다. TLC 하여 출발 물질이 소진되었음을 점검한다. 묽은 중탄산 나트륨을 가하고 혼합물을 DCM으로 3회 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한다. 조생성물을 컬럼(DCM에서 0-15% 메탄올)상에서 정제한다. 수집된 분획을 농축하여 회백색 고체로서 원하는 생성물 (103)(45mg, 수율 75%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (br, 2H), 9.20 (br, 1H), 6.82 (dd, J = 10.8 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.07 (br, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.40 (br, 4H), 2.31 (m, 9H), 1.95 (s, 3H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI-MS: 계산치 (C23H26F2N80) 468, 실측치 469 (MH+).
실시예 104-109
실시예 103에서와 동일한 공정에 따라, 화합물 104-109도 화합물 102로부터 제조하고 LC-MS에 의한 특징을 나타낸다.
| 실시예 번호 | 화합물 구조식 | LC-MS(M+H)+ |
| 104 |
 |
455 |
| 105 |
 |
485 |
| 106 |
 |
441 |
| 107 |
 |
442 |
| 108 |
 |
455 |
| 109 |
 |
458 |
실시예 110
THF(20ml)에 용해한 4,6-디클로로-2-메틸술폰일피리미딘(938mg, 4.13mmol)과 2-메틸-4-클로로-1-H-인돌-5-올(750mg, 4.13mmol)을 드라이 아이스/아세톤으로 -78℃로 냉각한다. 반응 혼합물에 THF(10ml)에 현탁시킨 칼륨 t-부톡시드(510mg, 4.54mmol)를 적가한다. 혼합물의 온도를 -50℃ 이하로 조절하고, 첨가 후, 반응물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 다음 1.5시간 이상 실온으로 가온한다. TLC하여 두 출발 물질이 소진되었음을 점검한다. 물에서 포화 염화 암모늄을 가하고 혼합물을 초산 에틸/헥산(95/5)으로 3회 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한다. 조생성물을 헥산에서 20% 초산 에틸로 용리되는 실리카 겔의 패드에서 얻는다. 수집된 분획을 농축하여 담황색 고체로 원하는 생성물 (110)(900mg, 수율 66%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 2.41 (s, 3H); ESI-MS: 계산치 (C13H8C13N30) 326, 실측치 327 (MH+).
실시예 111
DMF(10.0ml)에 용해한 5-((4,6-디클로로피리미딘-2-일)옥시)-4-클로로-2-메틸-1H-인돌(0.58g, 3.89mmol), (E)-5-(프로프-1-엔-1-일)-1H-피라졸-3-아민(0.48g, 3.89mmol), 요오드화 나트륨(0.58g, 3.89mmol)과 DIPEA(0.68g, 3.89mmol)을 2일 동안 70℃에서 교반한다. 혼합물에 물을 서서히 가하고, 혼합물을 얼음 바스로 냉각시키고 고체를 여과하여 수집하고, 물과 헥산으로 세척한다. 고체를 CH2Cl2/MeOH에 용해시키고 농축한다. 생성된 조성물을 디클로로메탄에서 0~5% 메탄올, CH2Cl2/MeOH를 사용하여 텔레딘-이스코 플래시 시스템으로 정제하면 담황색 고체로 화합물 111(?g, ?%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (bs, 1H, N, 11.42 (bs, H, NH), 10.38 (bs, 1H, NH), 7.32-5.17 (m, 7H, 5Ar-H, 2CH), 2.44 (s, 3H, CH3), 1.71 (d, 3H, CH3); ESI-MS: 계산치 (C19H16C12N60) 415, 실측치 416 [M+H]+.
실시예 112
이소프로판올(1.0ml)에 용해한 (E)-6-클로로-2-(4-클로로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-N-(5-(프로프-1-엔-1-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(50mg, 0.12mmol)과 1-메틸 피페라진(0.067ml, 0.60 mmol)을 하룻밤 85℃로 가열한다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 수세한다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 조합된 유기층을 무수 Na2S04 상에서 건조하고 농축한다. 생성한 조 생성물을 디클로로메탄에서 0~10% 메탄올, CH2Cl2/MeOH을 사용하여 텔레딘-이스코 플래시 시스템으로 정제하면 백색 고체로 화합물 112(25mg, 43%)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (bs, 1H, H), 11.31 (bs, H, NH), 9.32 (bs, 1H, NH), 7.27-5.34 (m, 7H, 5Ar-H, 2CH), 3.44 (m, 4H, 2CH2), 2.43-2.35 (m, 7H, 2CH2,CH3), 2.21 (s, 3H, CH3), 1.71 (d, 3H, CH3); ESI-MS: 계산치 (C24H27C1N80) 478, 실측치 479 [M+H]+. HPLC: 잔류시간: 15.70 min. 순도: 92%.
실시예 113-116
실시예 112에서와 동일한 공정에 따라, 화합물 113-116도 화합물 111로부터 제조하고 LC-MS에 의한 특징을 나타낸다.
| 실시예 번호 | 화합물 구조식 | LC-MS(M+H)+ |
| 113 |
 |
466 |
| 114 |
 |
465 |
| 115 |
 |
494 |
| 116 |
 |
510 |
실시예 117
DMF(20ml)에 현탁시킨 수소화 나트륨(60%, 1.52g, 38.5mmol)의 냉(0℃) 현탁액에 DMF(28ml)에 용해한 5-((4,6-디클로로피리미딘-2-일)옥시)-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌(화합물 8, 600g, 19.2mmol)을 서서히 가한다. 반응 혼합물을 2시간 0℃에서 교반한다. TLC하여 출발 물질이 소진되었음을 점검한다. 혼합물을 냉수에 부분씩 붓고 용기를 얼음 바스에 놓는다. 백색 고체를 여과하여 수집하고, 수세하고 헥산으로 분쇄한다. 진공 라인에서 더 건조한 후, 백색 고체 (117)(6.0g, 수율 96%)fmf 얻는다. 더 정제하지 않고 사용한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H) 6.34 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); ESI-MS: 계산치 (C14H10C12FN3O) 325, 실측치 326 (MH+).
실시예 118
DMF(80ml)에 용해한 5-((4,6-디클로로피리미딘-2-일)옥시)-4-플루오로-1,2-디메틸-1H-인돌(화합물 117, 2.68g, 8.22mmol), (E)-5-(프로프-1-엔-1-일)-1H-피라졸-3-아민(1.77g, 14.38mmol), 요오드화 나트륨(1.85g, 12.33mmol)과 DIPEA(2.15ml, 12.33mmol)를 24시간 65℃에서 교반한다. TLC하여 출발 물질이 소진되었음을 점검한다. 혼합물을 물(500ml)에 붓고 얼음으로 냉각시킨다. 고체를 여과하여 수집하고, 물과 헥산으로 세척한다. 고체를 디클로로메탄/메탄올에 용해시키고, 용액을 최소량의 용매로 농축한다. 고체를 여과하여 수집하고, 메탄올로 세척하여 황색 고체 (118)(2.27g, 수율 67%)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (br, 1H), 10.35 (br, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.40 (br, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.70-5.10 (m, 3H), 3.80 (br, 3H) 2.40 (s, 3H), 1.78 (br, 3H); ESI-MS: 계산치 (C20H18C1FN6O) 412, 실측치 413 (MH+).
실시예 119
동일한 조건하에서, 실시예 120에 기술된 것과 동일한 공정에 따라, 화합물 119와 3-시클로프로필피로졸-5-아민을 반응시켜 생성물 119를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (br, 1H), 10.35 (br, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.50 (br, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.00 (br, 1H), 3.80 (s, 3H) 2.40 (s, 3H), 1.50 (br, 1H), 1.20 (br, 2H), 0.80 (br, 2H); ESI-MS: 계산치 (C20H18C1FN6O) 412, 실측치 413 (MH+).
실시예 120
DMSO(3.5ml)에 용해한 화합물 118(150mg, 0.36mmol), 1-메틸피페라진(181mg, 1.81mmol)과 DIPEA(0.31ml, 0.73mmol)를 3일 동안 75℃에서 교반한다. TLC하여 출발 물질이 소진되었음을 점검한다. 반응 혼합물을 물(~1%)에서 묽은 중탄산 나트륨에 붓고 얼음 바스로 냉각시킨다. 고체를 여과하여 물과 헥산으로 세척하여 담갈색 고체(161mg)를 얻는다. 조생성물을 MeOH로 분쇄하고, 여과하고 MeOH로 세척하여 화합물 120(82mg, 수율 47%)을 담황색 고체로 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.92 (br, 1H), 9.31 (br, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.80-5.60 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.42 (br, 4H), 2.42 (s,3H), 2.34 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.67 (d, J =6.0 Hz, 3H); ESI-MS: 계산치 (C25H29FN80) 476, 실측치 477 (MH+).
실시예 121
실시예 120에 기술된 것과 동일한 공정으로, 화합물 118로부터 화합물 121을 제조한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (br, 1H), 9.38 (br, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.80-5.60 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (br, 4H), 3.40 (m, 4H), 2.42 (s,3H), 1.67 (d, J =6.0 Hz, 3H); ESI-MS: 계산치 (C24H26FN702) 463, 실측치 464 (MH+).
실시예 122
실시예 120에 기술된 것과 동일한 공정으로, 화합물 119로부터 화합물 122를 제조한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.92 (br, 1H), 9.31 (br, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.00 (br, 1H), 5.15 (br, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.70 (br, 4H), 2.80 (m, 4H), 2.57-2.42 (s,s, 6H), 1.80 (br, 1H), 0.85 (br, 2H), 0.00 (br, 2H); ESI-MS: 계산치 (C25H29FN80) 476, 실측치 477 (MH+).
실시예 123
실시예 120에 기술된 것과 동일한 공정으로, 화합물 119로부터 화합물 123을 제조한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.92 (br, 1H), 9.31 (br, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.90 (br, 1H), 5.15 (br, 1H), 3.6S (s, 3H), 3.60 (br, 4H), 3.40 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.60 ( br, IH), 0.85 (br, 2H), 0.00 (br, 2H); ESI-MS: 계산치 C24H26FN702) 463, 실측치 464 (MH+).
실시예 124
알곤 분위기하에 무수 디메틸포름아미드(9ml)에 용해한 5-((4,6-디클로로피리미딘-2-일)옥시)-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌(0.109g, 0.349mmol), 5-시클로프로필-N-메틸-1H-피라졸-3-아민(0.088g, 0.641mmol)과 디이소프로필 에틸아민(0.124g, 0.961mmol)에 요오드화 나트륨(0.106g, 0.705mmol)을 가한다. 혼합물을 하룻밤(16시간) 85℃로 가열한다. 냉각 후 용매를 진공에서 제거한 다음 디클로로메탄/이소프로판올(8:2) 혼합물(50ml)에 재용해시키고 포화 NaHC03로 세척한다. 조합된 유기층을 무수 Na2S04 상에서 건조하고 진공에서 건조한다. 잔재를 CH2Cl2:MeOH(95:5)로 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하면 담황색 고체로 화합물 124(0.110g, 77%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.37 (bs, IH), 11.27 (s, IH), 7.93 (s, 2H), 7.09 (d, 1H , J = 8.4 Hz), 6.89 (m, IH), 6.68 (s, IH), 6.21 (s, IH), 5.77 (bs, IH), 3.24 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.67 (m, IH), 0.83 (m, 2H), 0.51 (m, 2H). MS (ESI): 계산치 C20H18ClFN6O: 412, 실측치 413(M+H).
실시예 125
이소프로판올(1.0ml)에 용해한 6-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-N-메틸피리미디니-4-아민(0.105g, 0.255mmol), 1-메틸피페라진(0.102g, 1.021mmol)과 DIPEA(0.099g, 0.765mmol)을 밀봉관에서 2일 동안 80℃로 가열한다. 냉각된 혼합물을 디클로로메탄/이소프로판올(8:2)로 추출하고 포화 NaHC03로 세척한다. 조합된 유기층을 무수 Na2S04 상에서 건조하고 진공에서 농축한다. 잔재를 CH2Cl2:MeOH(95:5)로 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하면 화합물 125(0.083g, 68%)를 회백색 고체로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 11.62 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 6.70 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.47 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.49 9s, 1H), 5.25 9s, 1H), 3.04 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.93 (m, 4H), 1.81 (s, 3H), 1.16 (m, 1H), 0.38 (m, 2H), 0.006 (m, 2H). MS (ESI): 계산치 C25H29FN80 : 476, 실측치 478(M+H).
실시예 126
알곤 분위기하에 무수 디메틸포름아미드(9ml)에 용해한 5-((4,6-디클로로피리미딘-2-일)옥시)-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌(0.109g, 0.349mmol), 5-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-아민(0.088g, 0.641mmol)과 디이소프로필 에틸아민(0.124g, 0.961mmol)에 요오드화 나트륨(0.106 g, 0.705 mmol)을 가한다. 혼합물을 하룻밤(16시간) 85℃로 가열한다. 냉각 후, 용매를 진공에서 제거하고 다음 디클로로메탄/이소프로판올(8:2), 혼합물(50ml)에 재용해시키고 포화 NaHC03로 세척한다. 조합된 유기층을 무수 Na2S04 상에서 건조하고 진공에서 농축한다. 잔재를 CH2Cl2:MeOH로 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여 정제하면 회백색 고체로 화합물 126(0.255g, 97%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 11.32 (s, 1H), 10.31 (bs, 1H), 7.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.89 (m, 1H), 6.48 (bs, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.13 (bs, 1H), 3.59 (bs, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.53 (m, 1H), 0.61 (m, 2H), -0.26 (m, 2H). MS (ESI): 계산치 C20H18ClFN6O: 412, 실측치 413(M+H).
실시예 127
이소프로판올(1.0ml)에 용해한 6-클로로-N-(5-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미디니-4-아민(0.100g, 0.242mmol), 1-메틸피페라진(0.097g, 0.969mmol)과 DIPEA(0.094g, 0.727mmol)을 밀봉관에서 2일 동안 80℃로 가열한다. 냉각된 혼합물을 디클로로메탄/이소프로판올(8:2)로 추출하고 포화 NaHC03로 세척한다. 조합된 유기층을 무수 Na2S04 상에서 건조하고 진공에서 농축한다. 잔재를 CH2Cl2:MeOH(95:5)로 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여 정제하면 담황색 고체로 화합물 127(0.106g, 92%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d): 11.32 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.93 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.98 (bs, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.52 (m, 4H), 3.26 (dd, 3H, J = 5.2, 0.4 Hz), 2.49 (s, 3H), 2.44 (m, 4H0, 2.30 (s, 3H), 1.64 (m, 1H), 0.72 (m, 2H), 0.00 (m, 2H). MS (ESI): 계산치 C25H29FN80 : 476, 실측치 478(M+H).
이 발명에는 여기에 기술된 어떠한 하나 또는 그 이상의 화합물과 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 결정 형성물과 개개의 입체 이성질체(예를들어, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체)를 포함하는 약학적 조성물과, 약학적으로 허용 가능한 담체와의 조성물이 더 포함된다. 한정되는 것은 아니나, 이들은 발명 화합물을 중성 또는 염 형태로 제제 하는 것을 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한 염"에는 예를들어 염산 또는 인산과 같은 무기산과, 초산, 옥살산, 타르타르산, 만델산, 등과 같은 유기산과 형성되는 산부가염(단백질의 유리 아미노기와 형성)이 있다. 또한, 유리 카르복실기와 형성되는 염은 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 철 수산화물과 같은 무기 염기와, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘과 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유도될 수 있다.
"염"이란 두 이온화성 성분(예를들어 물에 용해할 때), 서로 관련하는 하나의 산성과 다른 염기성의 화학적 조합물이다. 염 형태일때, 약제는 산성 아니면 염기성 성분 일 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 염"에는 염이 동물 섭식에 안전(예를들어 경구 투여시 인체에 무독성)한 화합물의 어떠한 염 형태가 있다. 이 발명에 의하여 사용될 수 있는 이와 같은 염의 예를 들면, 한정되어 있는 것은 아니나, 2-히드록시에탄술폰산염, 2-나프탈렌술폰산염, 3-히드록시-2-나프토산염, 3-페닐프로피온산염, 초산염, 아디프산염, 알긴산염, 암손산염, 아스팔트산염, 벤젠술폰산염, 벤조산염, 베실산염, 중탄산염, 중황산염, 중타르타르산염, 붕산염, 부티르산염, 칼슘 에데트산염, 캄포르산염, 캄포르술폰산염, 캄실산염, 탄산염, 시트르산염, 클라부라르산염, 시클로펜탄프로피온산염, 디글루콘산염, 도데실황산염, 에데트산염, 에디실산염, 에스톨산염, 에실산염, 에탄술폰산염, 핀나르산염, 글루셉트산염, 글루코헵탄산염, 글루콘산염, 글루탐산염, 글리세로인산염, 글리콜릴아르산일산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥사플루오로인산염, 헥사노산염, 헥실레소르신산염, 히드라바민, 브롬화수소산염, 염산염, 요오드화 수소산염, 히드록시프토산염, 요오드화물, 이소티온산염, 락트산염, 락트비온산염, 라우르산염, 라우릴술폰산염, 말산염, 말레산염, 만델산염, 메실산염, 메탄술폰산염, 메틸브롬화물, 메틸질산염, 메틸황산염, 무크산염, 나프틸산염, 나프실산염, 니코틴산염, 질산염, N-메틸글루카민, 암모늄염, 올레산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모산염, 판토텐산염, 펜틴산염, 과황산염, 인산염, 포스파텔이인산염, 피크르산염, 피발산염,폴리갈락투론산염, 프로피온산염, P-톨루엔술폰산염, 사카르산염, 살리실산염, 스테아르산염, 수바세트산염, 석신산염, 황산염, 술포살리쿨산염, 수람산염, 타닌산염, 타르타르산염, 테오클산염, 티오시안산염, 토실산염, 트리에트요오드화물, 운데칸산염과 발레르산염 등이 있다(S.M. Berge 등, Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Scis. , 1977, 66:1-18; P.L. Gould, Saltselection for basic drugs, Int'I J. PharmsA98Q, 33:201-17 참조).
"용매화물"이라 용액으로 화합물의 결정화 과정에 있어, 형성 격장에서 용매의 트랩 분자인 조성물이다.
"수화물"은 용매가 물인 용매화물이다.
"결정" 형성물은 조성물을 구성하는 분자가 반복 격자 구조에 충전되는 고체 조성물이다. 하나 이상의 격자 패턴이 동일한 분자를 구성하는 조성물로 가능할 때, 다른 조성물은 "다형체"라 칭한다.
부분 입체 이성질체는 목적과 거울 영상과 관련은 없으나, 하나의 사면체, sp-3-혼성 탄소에 대한 3-차원 공간의 배열에 더욱 차이가 있는 입체 이성질체이다.
"거울상이성질체"는 서로 거울 영상이나 비-중첩성(비 확인)인 두 입체 이성질체 중 하나이다.
"약학적으로 허용가능한 담체"는 비-독성이고 약제의 기능에 도움을 주는 어떠한 부형제이다(Rowe RC 등, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th ed., 2006 참조).
실시예 128
이 실시예는 c-Src 키나아제, 오로라-A 키나아제, Flt3 키나아제, Ret 키나아제와 Trk 키나아제 분석으로 이 발명의 대표적 화합물의 억제 성질을 시험한 것이다(참조. Daniele Fancelli 등, J. Med. Chem., 2006, 49 (24), pp 7247-7251). The KinaseProfiler™ 서비스 분석 프로토콜(Millipore)을 사용하여 이 발명의 새로운 화합물의 활성을 억제하는 키나아제을 시험한다. 이를 실시하기 위하여, 완충제 조성은 20m M MOPS, 1m M EDTA, 0.01% Brij-35, 5% 글리세롤, 0.1% β-머캅토에탄올, 1mg/mL BSA이다. 시험 화합물은 먼저 원하는 농도로 DMSO에 용해시킨 다음, 키나아제 분석 완충제로 연속적으로 희석한다. 25ul의 최종 반응 체적으로, 오로라-A(h)(5-10mU)를 8m M MOPS pH 7.0, 0.2m M EDTA, 200μΜ LRRASLG(Kemptide), 10 mM Mg 초산염과 [γ33 P-ATP]로 배양한다. 실온에서 40분 동안 배양한 후, 5ul의 3% 인산 용액을 가하여 반응을 중지한다. 10ul의 반응물을 P30 필터 매트상에 점적한 다음 건조와 섬광 계수 하기 전에 50m 인산으로 5분 동안 3회와 메탄올로 일회 세척한다.키나아제가 아닌 기질을 함유하는 웰과 포스포 펩티드 억제제를 함유하는 웰을 사용하여 각각 0%와 100% 인산화 값을 설정한다.
또한 키나아제 HotspotSM 키나아제를 사용하여 IC 50 또는 억제 %의 화합물을 시험한다.(Reaction Biology Corp.)억제 IC 50 값은 최적의 키나아제 농도(키나아제 EC 50)로 화합물을 적정하여 측정한다.
다음 표는 1μΜ의 농도에서 이 발명의 화합물에 의한 ab1 키나아제, 오로라-A 키나아제, c-Src 키나아제, Flt3 키나아제, KDR 키나아제와 Ret 키나아제의 억제에 대한 대표적 데이타를 표시한 것이다.
이와 같은 결과들은 이 발명의 여러가지 구성이 광범위한 키나아제에 대한 우수한 키나아제 억제성을 가짐을 기술하고 있다.
실시예 129
실시예 81에서 기술한 발명의 구성(또한 화합물 "NTW-3475"로서 알려졌다)은 실시예 128에서 모든 키나아제의 강한 억제를 나타내고 다른 시험에서 선택된다.
NCl-60DTP 인체 종양 세포계 패널을 사용하여 NTW-3475의 생체 화학을 더 평가한다.(참조 Shoemaker: The NCI60 human tumour cell line anticancer drug screen, Nature Reviews Cancer 6, 813-823 (2006. 10. 1)).
키나아제 활성에 관한 NTW-3475의 효과는 광범위한 키나아제에 대하여 시험하였고 다음 표 2에 표시했다:
요약 시트, 활성 %
ATP 농도: Km
NTW-3475는 돌연변이체 키나아제를 포함하는, 광범위한 키나아제(표 2와 도1-2)에 대한 강한 키나아제 억제를 나타냈고 여기서 단리된 암세포의 형질 전환에 중요하게 생각되는 돌연변이를 시험했고, 특히 억제제로 알려지지 않은 돌연변이체 ab1 키나아제 시험 (도 2)
또한 NTW-3475도 NCl 60 암세포계 패널에서 나온 세포계를 사용하여 이의 항증식 잠재력을 시험했다.
암 선별 패널의 인체 종양 세포를 5% 태아 소 혈청과 2mM L-글루타민을 함유하는 RPMI 1640 배지에서 배양한다. 대표적 선별 실험에 있어, 개개 세포계의 이중 시간에 따른 5000~40.000 세포/웰 범위의 플랜팅 밀도에서 100ul의 96 웰 마이크로역가 플레이트에서 세포를 배양한다. 세포 배양 후, 마이크로역가 플레이트를 37℃, 5% CO2와 100% 상대 습도에서 24시간 동안 배양한 후 실험 약제를 가한다.
24시간 후, 각 세포계의 두 플레이트를 TCA 원위치에 고정시키면 약제 첨가 시간(Tz)에 각 세포계에 대한 측정한 세포 개체군이 나타난다. 실험 약제를 원하는 최종 최대 시험 농도, 400배로 디메틸 술폭시드에 용해시키고 냉동 저장한 후 사용한다. 약제 첨가 시간에 분취량의 냉동 농축물을 녹이고 50ug/ml 겐타미신을 함유하는 완전한 배지로 원하는 최종 최대 시험 농도 두배로 희석한다. 부가적 4배, 10-배 또는 1/2 로그 연속 희석물을 제조하여 전체 다섯 약제 농도 플러스 비교물을 제조한다. 100ul 분취량의 이들 다른 약제 희석물을 요구되는 최종 약제 농도를 가져오는, 100ul의 배지를 이미 함유하는 적당한 마이크로역가 웰에 가한다.
약제 첨가 다음, 플레이트를 37℃, 5% CO2, 95% 공기와 100% 상대 습도에서 48시간 더 배양한다. 착생 세포에 있어, 냉 TCA을 첨가시켜 분석을 종결한다. 50ul의 냉 50%(w/v) TCA(최종 농도, 10% TCA)를 부드럽게 가하여 세포를 원위치에 고정시키고 4℃에서 60분 동안 배양한다. 상청액을 버리고, 플레이트를 수ET물로 5회 세척하고 공기로 건조한다. 1% 초산에서 0.4%(w/v)에서 술포호드아민 B(SRB) 용액(100ul)을 각 웰에 가하고, 플레이트를 실온에서 10분 동안 배양한다. 염색 후, 1% 초산으로 5배 세척하여 비결합 염료를 제거하고 플레이트를 공기 건조한다. 결합된 염색을 10mM 트리즈마 염기로 계속적으로 용해시키고, 515nm의 파장으로 자동 플레이트 판독기에서 흡수도를 판독한다. 계통적 분류법은 50ul의 80% TCA(최종 농도, 16% TCA)를 부드럽게 가하여 웰의 바닥에서 침전된 세포를 고정시켜서 분석을 종결하는 것을 제외하고는 동일한다. 일곱 흡수도 측정[시간 영, (Tz), 비교 성자아, (c)와 다섯 농도 수준에서 약제의 존재하에 시험 성장(Ti)]을 사용하여, 성장 퍼센트는 각 약제 농도 수준에서 계산한다. 성장 억제 퍼센트는 다음과 같이 계산한다:
[(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 00 for concentrations for which Ti>/=Tz
[(Ti-Tz)/Tz] x 100 for concentrations for which Ti<Tz.
세 투약 반응 파라미터는 각 실험제에 대하여 계산한다. 50% 성장 억제(CI 50)는 약제 배양 동안 비교 세포의 순 단백질 증가(SRB 염색에 의한 측정)에서 50% 감소를 가져오는 약제 농도인 [(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100 = 50으로 계산한다.
도 3에 표시된 바와 같이, NTW-3475는 연구된 16 세포계 중 최소한 13에서 강한 항증식 활성을 나타낸다. 이러한 항증식 효과는 만성 척수 발생 백혈병, 급성 척수 발생 백혈병, 갑상선, 자궁내막, 위, 유방과 췌장 암종에서 나온 세포계를 포함하는 세포계 범위에서 볼 수 있다.
실시예 131
백혈병의 SICD 마우스 이종이식편 모델과 자궁내막, 췌장과 갑상선 암종의 무모 마우스 이종이식편 모델을 사용하여 NTW-3475의 항 종양 활성을 평가한다. 또한 NTW-3475 조합 치료법은 마우TM 이종이식편에서 연구한다. 일차 연구 목적은 암컷 SCID 마우스에서 인체 MV411 급성 척수 발생 백혈병(AML) 이종이식편 모델에 대한 새로운 다수-키나아제 억제제 NTW-3475의 항 종양 활성을 평가하는데 있다.
넷 또는 여섯 동물을 각 연구 그룹에 무작위로 할당한다. 각 동물은 ml당 0.1ml의 1.0x10 MV 411 세포로 좌우측 옆구리 부분에 피하 주사 한다.
각 시험 또는 비교 동물을 음성 억제 매개체 또는 25.50mg/kg의 NTW-3475를 2주기 동안 5-일, 2일로 배치한다. 일차 투약전 디지탈 핸드 보유 캘리퍼로 주 2회 (일단 종양으로 판명)로, 다음 안락사까지 주 2회 내지 3회로 종양 성장을 측정한다. 종양 세포에 주사 전, 종양 성장 측정으로, 주 2 내지 3회 투약전과 안락사 전의 동물 체중을 측정한다.
그 결과는 도 4(초과시간 동물체중), 도 5(초과시간 종양크기)와 도 6(22일에 T/C)에 표시했다. 그 결과 NTW-3475가 최소 체중 손실을 갖는 AML에 대하여 강한 항종양 효과를 가짐을 나타낸다.
이차 연구 목적은 암컷 SCID 마우스의 인체 K562 만성 척수 발생 백혈병(CML)이종이식편 모델에서 새로운 다수-키나아제 억제제 NTW-3475의 항종양 활성을 평가하는데 있다.
넷 또는 여섯 동물을 연구 그룹에 무작위로 할당한다. 각 동물의 체중을 측정한 다음 ml당 8.0x107 K562 세포로 좌우측 옆구리 부분에 피하 주사한다.
각 시험 또는 비교 동물을 2주기 처리 스케쥴 동안 5-일, 2-일로 배치한다. 일차 투약전 디지탈 핸드 보유 캘리퍼로 주 2회(일단 종양으로 판명) 주 2회로 다음 안락사할 때까지 주 2회 내지 3회로 종양 성장을 측정한다. 종양 세포 주사 전, 성장 측정으로 주 2회 내지 3회 투약 전과 안락사 전의 동물 체중을 측정한다. 그 결과를 도 7과 8에 표시했다. 그 결과 NTW-3475가 이 모델계의 CML에 대하여 강한 항종양 효과를 가짐을 나타낸다.
삼차 연구의 목적은 흉선 무모-Faxn1 마우스의 인체 MIAPaCa-2 췌장 암종 이종이식편에서 새로운 다수-키나아제 억제제 NTW-3475의 항종양 활성을 평가하는데 있다.
네 동물을 연구 그룹에 무작위로 할당한다. 각 동물의 체중을 측정한 다음 ml당 5.0x107 MIAPaCa-2 세포로 좌우측 옆구리 부분에 피하 주사 했다.
각 시험 또는 비교 동물을 20mg/kg 또는 25.50mg/kg의 NTW-3475에서 음성 억제 매개체, 양성억제 Abraxane으로 2주기 처리 스케줄 동안 5-일, 2-일로 배치한다. 일차 투약 전 디지탈 핸드 보유 캘리퍼로 주 2회(일단 종양으로 판명)로 다음 안락사까지 주 2회 내지 3회로 동물 성장을 측정한다. 그 결과는 도, 10과 11에 표시했고, 이는 NTW-3475가 이 모델계의 췌장 암종 세포에 대한 강한 항종양 효과를 가짐을 나타낸다.
NTW-3475를 유사하게 시험하면 TT 인체 갑상선 암종 이종이식편에서 항종양 효과를 가짐을 나타낸다(도 12와 13)
NTW-3475를 유사하게 시험하면 AN3 인체 자궁내막 암종 이종이식편에서 항종양 효과를 가짐을 나타낸다(도 14, 15와 16)
NTW-3475를 단독으로 및 Abraxane과 조합하여 유사하게 시험하면, 조합이 MIAPaCa-2 이종이식편에서 항종양 효과를 가짐을 나타낸다(도 17, 18과 19)
모든 키나아제, 증식과 이종이식편 연구에서 NTW-3475는 높은ㅇ 세포 역가와 표적을 나타내고(도 20) NTW-3475는 이종이식편 모델계의 AML, CML, 갑상선, 자궁내막과 몇몇 췌장 암종에 대하여 생체내 활성을 가짐을 나타낸다.(도 21)
실시예 132
실시예 87에 기술한 발명의 구성(또한 화합물 "NTW-3456"으로 알려짐)은 실시예 128에서 모든 키나아제의 강한 억제를 설명하였고 다른 시험에 선택되었다.
일차 연구는 키나아제 활성에 관한 NTW-3456의 효과를 평가하는 것으로 설계되었다. 광번위한 키나아제에 대한 NTW-3456의 활성은 종양성 형질 전환에서 큰 역할을 하는 것으로 생각되는 돌연변이체 키나아제(도 23와 24)를 포함하여, 도 22-24에 표시되었다. 더불어, NTW-3456은 사전 억제제가 FDA를 갖지 않는 것으로 판명된 abl 돌연변이체에서 키나아제 활성을 억제했다. 특히 NTW-3456은 키나아제 억제제가 NTW-3456 전에 알려지지 않은 2T315I를 억제한다.
실시예 133
NTW-3475 시험에 사용된 60 NCI 암 세포계의 프로토콜을 사용하여 생체외 증식에 관한 NTW-3456의 효과를 시험한다.
NCI-60 DTP 인체 종양 세포계 패널을 사용하여 NTW-3475의 생체 화학을 더 평가한다(참조 Shoemaker: The NCI60 human tumour cell line anticancer drug screen, Nature Reviews Cancer 6, 813-823 (2006. 10. 1)). 키나아제 활성에 관한 NTW-3456의 효과를 광범위한 키나아제에 대하여 시험하고 도 25에 표시했다. 전체, NTW-3456은 두 인산화 반응과 증식을 억제했다. NTW-3456에서 나온 항증식 활성은 AML, CML, 갑상선, 자궁내막, 위, 유방과 몇몇 췌장 암종 세포계에서 볼 수 있다(도 26)
실시예 134
이 실시예에서는 AML, CML, 갑상선, 자궁내막, 췌장 암종에 대한 이종이식편 모델계에서 NTW-3456DML 항종양 활성을 연구한다.
도 27-32에서는 MV 411 세포를 사용하여 AML의 SCID 마우스의 종양 성장에 관한 NTW-3456의 여러가지 농도의 결과를 도시한다. 이 모델계에서, NTW-3456은 특히 더 높은 투약량에서, 현저한 항종양 활성을 나타낸다(도 29와 32). 이 발명은 여기서 PFLT3 키나아제의 억제와 성장 억제 사이의 상호 관계가 있는 특징을 나타낸다.
설정된 MV 4-11 종양 이종이식편(약 150mm3의 종양 체적)을 갖는 마우스에 50mg/kg NTW-3456을 경구투약한다. 투약 0, 1, 2, 8, 16, 24시간 후, 세마리가 안락사 했다. 혈액 샘플을 수집하고 LCMS 분석용 원심 분리로 혈장을 제조한다.종양을 항-FLT3 항체로 면역 침전된 용균 완충제에서 채취하고 균질화 한다.(도 33)
곡선(고체 점)은 50mg/kg의 경구투여 후 NTW-3456의 혈장 농도-시간 측면도의 도시이다. 최상부 곡선(고체 삼각형)은 표시된 시간에서 50mg/kg NTW-3456의 경구투여 후, MV 4-11 종양의 FLT3 인산화 반응 (pFLT3)를 NTW-3456이 억제함을 나타낸다.
NTW-3456는 생체내 FLT3 인산화 반응을 억제하고 이는 시간에 따른다. 24시간 후, NTW-3456(혈장에 7uM)은 MV 4-11 종양의 FLT3 인산화 반응을 60% 이상 억제한다.
도 34와 35는 K562 세포를 사용하여 CML의 SCID 마우스/이종이식편 모델에 관한 NTW-3456의 여러 가지 농도의 결과를 도시한 것이다. 이 모델계에서 NTW-3456은 특히 더 높은 투약에서 현저한 항종양 활성을 나타낸다(도 34)
도 36-38은 갑상선 암종의 무모 마우스/이종이식편 TT 세포 모델에 관한 NTW-3456의 여러 가지 농도의 결과를 도시한 것이다. 이 모델계에서 NTW-3456DMS 특히 더 높은 투약에서 현저한 항종양 활성을 나타낸다(도 38)
도 39-41은 자궁내막 암종의 AN3 무모 마우스/이종이식편 모델에 관한 NTW-3456의 여러 가지 농도의 결과를 도시한 것이다. 이 모델계에서, NTW-3456는 특히 더 높은 투약에서 현저한 항종양 활성을 나타낸다(도 41)
도 42-44는 췌장 암종의 무모 마우스/이종이식편 MIAPaCa-2 모델에 관한 NTW-3456의 여러 가지 농도의 결과를 도시한 것이다. 이 모델계에서 NTW-3456은 췌장 암종의 이 모델에서 상당한 항종양 활성을 나타낸다.
도 45와 46은 췌장 암종의 MIAPaCa-2 모델에서 Abraxane을 갖거나 갖지 않는, NTW-3456의 여러 가지 농도의 결과를 도시한 것이다. 이 모델계에서, NTW-3456은 특히 Abraxane과 조합하여 사용할때 현저한 항종양 활성을 나타낸다(도 47)
도 48과 49는 췌장 암종의 Pan-1 모델에서 Abraxane을 갖거나 갖지 않는, NTW-3456의 여러 가지 농도의 결과를 도시한 것이다. 이 모델계에서, NTW-3456은 특히 Abraxane과 조합하여 사용할때 현저한 항종양 활성을 나타낸다.
도 50은 마우스 이종이식편에서의 NTW-3456의 항종양 활성을 요약한 것이다. 전체 이들 실시예는 NTW-3456으로 볼 수 있는 높은 특이한 활성을 나타낸다.
실시예 132
이 실시예는 NTW-3456과 NTW-3475 세포의 생체 화학을 연구한 것이다.
도 51과 52는 NTE-3456, 니로티니브, 포나틴니브, 순티니브와 이마티니브에 의하여 MiaPaCa-2와 BaFC3 세포에서 증식 PERK 및 pAKt 신호를 억제하는 투약 반응 곡선을 나타낸 것이다. 도 53은 이 데이타를 요약한 것이다.
도 54는 NTE-3456, 니로티니브, 포나틴니브, 순티니브와 이마티니브에 의하여 K562 세포에서 생체외 성장을 억제하는 투약 반응 곡선을 나타낸 것이다. 도 55는 NTE-3456, 니로티니브, 포나틴니브, 순티니브와 이마티니브에 의하여 K562 세포에서 P-Cr1 키나아제 활성을 억제하는 투약 반응 곡선을 나타낸 것이다. 도 56은 NTE-3456, 니로티니브, 포나틴니브, 순티니브와 이마티니브에 의하여 카스파제 3/7 활성을 유도하는 투약 반응 곡선을 나타낸 것이다. 도 57은 이 데이타를 요약한 것이다.
도 58은 FGFRl, FGFR2, FGFR3와 FGFR4로 부터 NTW-3456에 의하여 BaF3 세포에서 키나아제 활성을 억제하는 투약 반응 곡석을 나타낸 것이다. 도 59는 FGFRl, FGFR2, FGFR3과 FGFR4로 수행되는 BaF3 세포에 대한 NTW-3456 IC50 수준을 나타낸 것이다. 전체적으로, NTW-3475)도 38)와 NTW-3456 (도 39)에 의한 MIaPaca-2와 BxPC3 세포에서의 증식 PERK 경로 신호 억제는 비슷하다. 또한 이들 결과는 성장 억제와 신호 억제 사이의 상호 관계를 나타낸다.
공보, 특허출원과 특허를 포함한 여기에 인용된 모든 참고 문헌은 각 참고 문헌이 개별적으로 상세하게 참고적으로 혼입되고 그 전체가 설명되는 것과 같이 동일한 범위로 참고적으로 여기에 혼입했다.
이 발명을 설명하는 문맥에서(특히 다음 특허청구범위의 문맥에서) 용어 "어"(a) 및 "언"(an)과 "더"(the)와 "최소한 하나" 및 유사한 관계어의 사용은 여기에서 다른 언급이 없거나 또는 문맥상 명백한 모순이 되지 않는 한 단수형과 복수형 모두가 커버 되는 것으로 이해되어야 한다. 하나 또는 그 이상의 항목에 따른 용어 "최소한 하나"(예를들어 "A"와 B 중 최소한 하나")의 사용은 여기에 다른 언급이 없거나 또는 문맥상 명백한 모순이 없는 한, 열거된 항목(A 또는 B)에서 선택한 하나의 항목 또는 열거된 항목의 둘 또는 그 이상(A와 B)의 어떠한 조합을 뜻하는 것으로 이해되어야 한다. 용어, "함유하다", "갖다", "포함하다"와 "내포하다"는 다른 언급이 없는 한 수정할 수 있는 용어(즉. "한정되지 않는 한, 포함"을 의미한다)로 이해되어야 한다. 여기에서 값 범위의 서술은 단지 여기서 다른 표시가 없는 한, 범위 내에 들어가는 각 분리된 값으로 개별적으로 관계하는 단축된 방법으로서 사용하고자하는 것이고, 각 분리된 값은 여기에 개별적으로 인용되는 것과 같이 명세서 혼힙된다. 여기에 기술되는 모든 방법은 다른 표시가 없거나 명백히 문맥상 모순이 되지 않으면 어떠한 적당한 순서로 행할 수 있다. 여기에 제공된 어떠한 및 모든 실시예, 또는 예시 언어(예를들어, "와 같은")의 사용은 다른 청구가 없는 한, 단지 이 발명을 더 좋게 예시하려하는 것이고, 이 발명의 범위를 한정하려하는 것은 아니다. 명세서의 언어는 발명의 실시에 필수적인 것으로 어떠한 비-청구된 요소를 나타내는 것으로 이해해서는 않된다.
이 발명의 바람직한 구성은 발명을 행하는 발명자에게 가장 잘 알려진 형식을 포함하여 여기에 기술한다. 이들 바람직한 구성의 변경은 상기 설명의 판독으로 이 분야의 통상의 숙련자는 명백히 알 수 있을 것이다. 발명자는 이와 같은 변경을 적당히 사용하는 숙련된 기술자이고, 발명자는 여기에 상세히 설명한 것 이상으로 다른 방법으로 발명을 실시하려 할 것이다. 따라서, 이 발명은 적용법에 의하여 허용되는 이에 첨부된 청구 범위에 인용된 해당량의 대상 물질과 모든 수정을 포함한다. 더우기, 이들의 모든 가능한 변경에서 상술한 요소의 어떠한 조합도 여기서 다른 언급이 없거나 문맥상 명백한 모순이 없으면 발명에 포함된다.
Claims (15)
- 다음 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 유도체 또는 프로드러그.
상기 식에서,
R은
(i) 수소, 아미노, 알킬 아미노와;
(ii) C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일과;
(iii) K-Ar과;
(iv) 다음 식 (Ia)의 기:
에서 선택한다.
이때, (iii)에서
Ar은 헤테로아릴 또는 아릴이고, 상기 헤테로아릴 또는 아릴 각각은 다음에서 독립적으로 선택한 0~4개의 치환기로 치환된다:
(1) 할로겐, 히드록시, 아미노, 아미드, 시아노, -COOH, -S02NH2, 옥소, 니트로 및 알콕시카르보닐과;
(2) 각각이 할로겐, 히드록시, 시아노, 옥소, 이미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시와 C1-C4 할로알킬에서 독립적으로 선택한 0~4개의 이차 치환기로 치환되는,
C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C2-C6 알카노일, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알킬술폰일, 모노- 및 디-(C1-C6 알킬)술폰아미도와 모논- 및 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐; 페닐 C0-C4 알킬과 (4- 내지 7-멤버 헤테로시클) C0-C4 알킬.
K는
a) O, S, SO, SO2;
b) (CH2)m, m = 0-3, -0(CH2)P, p=l-3, -S(CH2)P, p=l-3, -N(CH2)P, p=l-3, -(CH2)pO, p=l-3;
c) NR1
에서 선택하고,
R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬티오, 아릴, 아릴알킬을 나타낸다.
(iv)의 상기 식 (Ia)에서
R2는 수소, C1-C4 알킬, 옥소를 나타내고;
X는 R3가 수소일때, CH이거나; 또는 X-R3는 O이거나; 또는 X는 N이고, R3는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C10 아릴 또는 헤테로아릴, (C3-C7 시클로알킬) C1-C4 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C2-C6 알카노일, C1-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알카노일옥시, 모노- 및 디-(C3-C8 시클로알킬)아미노 C0-C4 알킬, (4- 내지 7- 멤버 헤테로시클) C0-C4 알킬, C1-C6 알킬술폰일, 모노- 및 디-(C1-C6 알킬) 술폰아미도와, 모노- 및 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐을 나타내고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, -COOH와 옥소에서 독립적으로 선택한 0~4개의 치환기로 치환된다.
Het는 다음에서 독립적으로 선택한 0~4개의 치환기로 치환되는 모든 헤테로시클에서 선택된다:
(i) C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일;
(ii) 할로겐, 히드록시, 아미노, 아미드, 시아노, -COOH, -SO2NH2, 옥소, 니트로와 알콕시카르보닐,
(iii) 아릴.
R11과 R12는 수소, F, Cl, Br, CN, C1-C4 알킬, C1-C6 알콕시에서 독립적으로 선택한다.
R13, R14와 R15는 수소, C1-C4 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C10 아릴 또는 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C2-C6 알카노일, C1-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알카노일옥시에서 독립적으로 선택한다. - 제 1항의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 결정 형성염과 개개의 부분입체 이성질체의 제조방법.
- 제 1항의 최소한 하나의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 결정 형성염과 개개의 부분입체 이성질체와 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
- 제 3항에 있어서, 부가적 치료제를 더 포함하는 약학적 조성물.
- 다음 식을 갖는 화합물:
- 제 5항의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 결정 형성염과 부분 입체 이성질체의 제조 방법.
- 제 5항의 최소한 하나의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 결정 형성염과 개개의 부분입체 이성질체와, 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
- 제 7항에 있어서, 부가적 치료제를 더 포함하는 약학적 조성물.
- 다음 식을 갖는 화합물:
- 제 9항의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 결정 형성염과 개개의 부분 입체 이성질체의 제조 방법.
- 제 9항의 최소한 하나의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 결정 형성염과 개개의 부분 입체 이성질체와, 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
- 제 11항에 있어서, 부가적 치료제를 더 포함하는 약학적 조성물.
- 제 9항의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 결정 형성염과 개개의 부분 입체 이성질체의 제조 방법.
- 제 5항의 최소한 하나의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 결정 형성염과 개개의 부분 입체 이성질체와 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
- 제 14항에 있어서, 부가적 치료제를 더 함유하는 약학적 조성물.
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