CN105399756B

CN105399756B - Btk抑制剂及其用途

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Publication number: CN105399756B
Application number: CN201510553396.7A
Authority: CN
Inventors: 刘兵; 柏舜; 张英俊; 郑常春; 杨悌平; 周有柏
Original assignee: Guangdong HEC Pharmaceutical
Current assignee: Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date: 2014-09-05
Filing date: 2015-09-01
Publication date: 2019-06-25
Anticipated expiration: 2035-09-01
Also published as: CN105399756A

Abstract

本发明提供一种BTK抑制剂化合物(如式(I)所示的结构)及其在药物中的用途。本发明提供的化合物及其药物组合物可用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病。

Description

BTK抑制剂及其用途

技术领域

本发明提供一种BTK抑制剂，公开了一系列的化合物及其药物组合物，还公开了该类化合物及其药物组合物用于治疗自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症、癌症包括淋巴瘤以及炎性疾病的用途或病症。

背景技术

BTK激酶，一种非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员，是在除了T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号酶。BTK在连接细胞表面B细胞受体(B-cell receptor，BCR)刺激至下游细胞内应答的B细胞信号传导途径中扮演至关重要的角色。

2006年上市的Dasatinib是多靶点抑制剂，对BTK具有较强抑制作用，用于治疗慢性骨髓性白血病；此外2013年11月被FDA批准上市的PCI-32765也是多靶点抑制剂，对BTK抑制作用为不可逆性，用于治疗淋巴瘤、白血病及自身免疫疾病。目前尚未有选择性BTK抑制剂上市，研究最快的药物是CC-292，2013年10月底进入临床II期研究，其作为不可逆的选择性抑制BTK，用于治疗类风湿性关节炎。

本发明的目的是提供优良的高选择性BTK抑制剂，其能够用于预防和/或治疗B细胞相关的血癌、炎性和/或自身免疫性疾病。

发明内容

本发明以开发同时具有优良的抗肿瘤作用以及自身免疫疾病治疗作用的药物为目标，发现了高选择性的作为酪氨酸激酶抑制剂的化合物，且活性与现有上市药物Ibrutinib相当。

一方面，本发明提供一种化合物，其为如式(I)所示的结构，或如式(I)所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，

其中，R为C_5-12稠合杂双环基，C_5-12螺杂双环基，C_5-12桥杂双环基或-L-R¹；

R¹为C_5-12稠合杂双环基，C_5-12螺杂双环基，C_5-12桥杂双环基或C_2-9杂环基；

L为-(CH₂)_n-；

n为1，2，3或4；

所述的C_5-12稠合杂双环基，C_5-12螺杂双环基，C_5-12桥杂双环基和C_2-9杂环基可以独立地被氢，氧代(＝O)，羟基，氰基，硝基，卤素，氨基，羧基，烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，羟基烷基，氨基烷基，卤代烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基或氨基酰基单取代或相同或不同的多取代。

一些实施例中，

R为或-L-R¹；

R¹为

各X¹，X²和X³独立地为-(CH₂)_b-，-O-，-NH-或-S(＝O)_t-；

各X⁴，X⁵和X⁶独立地为-CH-，或-N-；

各b独立地为0，1，2，3，或4；

各q，m和p独立地为0，1，2，3，或4；

各t独立地为0，1或2；

所述的R¹和R所代表的子结构式，可以独立地被氢，氧代(＝O)，羟基，氰基，硝基，卤素，氨基，羧基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷氨基，C_1-4烷硫基，羟基C_1-4烷基，氨基C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，C_3-9环烷基，C_2-9杂环基，C_6-12芳基，C_1-9杂芳基或氨基酰基单取代或相同或不同的多取代。

一些实施例中，

R为如下子结构式：

一些实施例中，本发明化合物为如下结构之一：

或所述化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药。

一方面，本发明提供一种药物组合物，包含本发明所述的化合物。

一些实施例中，本发明所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂和媒介物的至少一种。

一方面，本发明提供一种使用本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物用于制备、预防、处理或防护B细胞增殖性疾病的药物的用途。

一些实施例中，本发明所述的用途中，所述的B细胞增殖性疾病为弥漫型大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病。

一方面，本发明提供一种使用本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物用于制备抑制BTK激酶的抑制剂的用途。

本发明详细说明书

定义和一般术语

现在详细描述本发明的某些实施例，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。

应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施例中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施例中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。

除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。

除非另外说明，应当应用本文所使用得下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。

除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施例的实施方式中采用或使用。

术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。

许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。

本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施例中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。

依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。

所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。

可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。

术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。

像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。本发明考虑的取代仅包括形成稳定化合物的取代。在一些实施例中，某些合适的任选取代基1可进一步被相应的合适任选取代基2取代。在另外一些实施例中，相应的合适的任选取代基2未被进一步取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于：氢，氧代(＝O)，羟基，氰基，硝基，卤素，氨基，羧基，烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，羟基烷基，氨基烷基，卤代烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基或氨基酰基。

另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。

在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C₁-₆烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基和C₆烷基。

在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。

本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施例中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施例中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施例中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施例中，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，2-戊基，3-戊基，2-甲基-2-丁基，3-甲基-2-丁基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-1-丁基，正己基，2-己基，3-己基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，3-甲基-3-戊基，2-甲基-3-戊基，2,3-二甲基-2-丁基，3,3-二甲基-2-丁基，正庚基，正辛基，等等。

本发明使用的术语“卤素”，“卤原子”或“卤素原子”包括氟，氯，溴，碘。

本发明中所使用的术语“烷氧基”，涉及到烷基，像本发明所定义的，通过氧原子连接到主要的碳链上。其中一些实施例是，烷氧基是较低级的C_1-3烷氧基，一些实施例包括，但并不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基等等。

术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基可以被一个或多个相同或不同卤素原子所取代的情况。其中烷基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，三氟甲氧基等。

术语“烷硫基”包括C_1-10直链或支链的烷基连接到二价的硫原子上，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，烷硫基是较低级的C_1-3烷硫基，这样的实例包括，但并不限于，甲硫基(CH₃S-)，乙硫基等。

术语“烷基酰基”包括C_1-10直链或支链的烷基连接到-C(＝O)-上，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，烷基酰基是较低级的C_1-3烷基酰基，这样的实例包括，但并不限于，乙酰基，丙酰基等。

术语“氨基酰基”是指-C(＝O)NH₂。

术语“氨基磺酰基”是指-S(＝O)₂NH₂。

术语“氨基”是指具有式-NH₂。

术语“氨基烷基”是指具有式R’R”N-烷基的基团，其中R’和R”分别独立地是烷基或卤代烷基。烷基具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，氨基烷基是较低级的氨基C_1-4烷基，其中一些实施例是，但不限于，氨基乙基，氨基甲基，氨基丙基等。

术语“烷氨基”或者“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。

术语“羟基烷基”或“羟基烷氧基”表示烷基或烷氧基可以被一个或多个羟基所取代的情况。其中烷基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羟甲基，1-羟乙基，羟丙基，1,2-二羟基丙基，羟甲氧基，1-羟乙氧基等。

术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，可以是单环，双环，和三环的碳环体系，在本发明的某些实施例中，可以替代亚芳基使用。其中，芳基至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽基。视结构而定，芳基可为单价基团或二价基团(即，亚芳基)。“亚芳基”是二价的至少一个环体系是芳香性的碳环体系，且每个环体系包含3-7个原子，一些实施例为亚苯基，亚萘基等。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“杂芳基”，“杂芳环”在此处可交换使用，可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分，在本发明的某些实施例中，可以替代亚杂芳基使用。都是指单环，双环，三环或者四环体系，其中，双环杂芳环，三环杂芳环或者四环杂芳环体系以稠合的形式成环。其中，杂芳环体系是芳香性的，环上一个或多个原子独立任选地被杂原子所取代(杂原子选自N，O，P，S，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团)。杂芳体系可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。杂芳体系基团可以是3-7个原子组成的单环，或7-10个原子组成的双环，或10-15个原子组成的三环。具有7-10个原子的双环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，具有10-15个原子的三环可以是三环[5,5,6]，[5,6,6]或[6,5,6]体系。视结构而定，杂芳基可为单价基团或二价基团(即，亚杂芳基)。“亚杂芳基”为二价的杂芳基。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

另外一些实施例是，杂芳体系(包含杂芳基，杂芳环)包括以下例子，但并不限于这些例子：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，4-甲基异噁唑-5-基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，嘧啶-5-基，等。

术语“环烷基”是指一价或多价，非芳香族，饱和或部分不饱和环，且不包含杂原子，其中包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环或三环。具有7-12个原子的双碳环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。视结构而定，“环烷基”可为单价基团或二价基团，即在本发明的某些实施例中，可以替代或做为亚环烷基使用。实例包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，金刚烷基等等。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“杂环基”，“杂环”，“杂脂环族”或“杂环的”在此处可交换使用，都是指单环，双环，三环或者四环体系，其中环上一个或多个原子独立任选地被杂原子所取代，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类。视结构而定，“杂环基”，“杂环”，“杂脂环族”可为单价基团或二价基团，即在本发明的某些实施例中，可以替代或做为亚杂环基使用。杂环体系可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，“杂环基”，“杂环”，”亚杂环基”“杂脂环族”或“杂环的”基团是3-7元环的单环(1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团；当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)，或7-10个原子组成的双环(4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团)。

“杂环基”可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环并合所形成的基团。杂环的实例包括，但并不限于，1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、环氧丙基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、N-吗啉基、2-吗啉基、3-吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、4-甲氧基-哌啶-1-基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡咯啉-1-基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2-吲哚啉基。

术语“稠合杂双环基”表示饱和或不饱和的稠环体系，涉及到非芳香族的双环体系，至多含有一个不饱和度，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团，另外，碳原子也可以被氧代形成-C(＝O)-；这样的实例包括，但并不限于，六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯基，3-氮杂双环[3.3.0]辛烷基，8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，8-氮杂双环[4.3.0]壬烷3-基，3-氮杂双环[4.3.0]壬烷-3-基，异吲哚啉基，1,2,3,4-四氢喹啉基，3-氮-7-氧杂双环[3.3.0]辛烷基，3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷基，2,6-二氮杂双环[3.3.0]辛烷基，2,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷基，2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，2-氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，2,8-二氮-5-氧杂双环[4.3.0]壬烷基，4,9-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，2,9-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-氧代-2,4,8-三氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-氧代-4-氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3,7-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3,9-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-硫-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]异恶唑基，[1,2,4]三氮唑[4,3-a]并哌啶基，异恶唑并[4,3-c]哌啶基，4,5,6,7-四氢异恶唑并[3,4-c]吡啶基，[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪基，2-氧代-3-氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，2-氧-7-氮杂双环[4.4.0]癸烷基，1,5-二氧-9-氮杂双环[4.4.0]癸烷基，3-氮杂双环[4.4.0]癸烷基，2,7-二氮杂十氢萘基或2-氧-8-氮杂双环[4.4.0]癸烷基等。

术语“桥杂双环基”表示饱和或不饱和的桥环体系，涉及到非芳香族的双环体系，至多含有一个不饱和度，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7个原子，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团，另外，碳原子也可以被氧代形成-C(＝O)-；这样的实例包括，但并不限于2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，2-氧代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基，2-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基等。

术语“螺杂双环基”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如，像上面所描述的，一个饱和的桥环体系(环B和B')被称为“稠合双环”，反之环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7个原子，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团，这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷基，4-氧杂螺[2.4]庚烷基，5-氮杂螺[2.4]庚烷基，7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷基，2-氮杂螺[4.5]癸烷基，2-氮杂螺[3.3]庚烷基，2-氮杂螺[4.4]壬烷基，2-甲基-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷基，3-氮杂螺[5.4]癸烷基，2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基，2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚烷基，2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基，2-硫-6-氮杂螺[3.3]庚烷基2-一氧化物，2-硫-6-氮杂螺[3.3]庚烷基2,2-二氧化物等。

如本发明所描述，取代基R由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表取代基R可以在环上任何可取代或任何合理的位置进行取代。例如，式a代表A环或B环上任何可能被取代的位置均可被R取代，如式b，式c，式d，式e，式f，式g，和式h所示。

如本发明所描述，取代基(R)_n由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表n个取代基R可以在环上任何可取代的位置进行取代。例如，式i代表A环或B环上任何可能被取代的位置均可被n个R取代。

像本发明所描述的，环C上有两个连接点可与分子其余部分相连，例如，如式j所示，表示既可以是E端也可以是E’端与分子的其余部分相连，即两端的连接方式可以互换。

如本发明所描述，附着点可以在环上任何可连接的位置与分子其余部分连接。例如，式k代表A环或B环上任何可能被连接的位置均可作为连接的点。

本发明的“水合物”是指本发明所提供的化合物或其盐，其还包括化学量或非化学当量通过非共价分子间力结合的水，也可说是溶剂分子是水所形成的缔合物。

本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。

本发明的“酯”是指含有羟基的式(I)化合物可形成体内可水解的酯。这样的酯是例如在人或动物体内水解产生母体醇的药学上可接受的酯。含有羟基的式(I)化合物体内可水解的酯的基团包括，但不限于，磷酸基，乙酰氧基甲氧基，2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基，烷酰基，苯甲酰基，苯甲乙酰基，烷氧基羰基，二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基等。

本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例，如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。

化合物可存在多种不同几何异构体和互变异构体，所述式(I)化合物包括所有此类形式。为避免疑惑，当化合物以几种几何异构体或互变异构体之一存在并且只具体描述或显示一种时，显然所有其它形式包括在式(I)中。

本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C_1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。

除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。

“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。

本发明化合物的各种药学上可接受的盐形式都是有用的。术语“药学上可接受的盐”是指那些盐形式对于制药化学家而言是显而易见的，即它们基本上无毒并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或***。其他因素，在性质上更加实用，对于选择也很重要，这些是：原材料的成本、结晶的容易、产率、稳定性、吸湿性和结果原料药的流动性。简单地讲，药物组合物可以通过有效成分与药学上可接受的载体制备得到。

本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，苹果酸盐，2-羟基丙酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N⁺(C_1-4烷基)₄的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C_1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。胺盐，例如但不限于N,N’-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，氨，异丙胺，苄星青霉素(benzathine)，胆碱盐(cholinate)，赖氨酸，葡甲胺(meglumine)，哌嗪，氨丁三醇，二乙醇胺和其它羟烷基胺，乙二胺，N-甲基还原葡糖胺，普鲁卡因，N-苄基苯乙胺，1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1’-基甲基-苯并咪唑，二乙胺和其它烷基胺，哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱土金属盐，例如但不限于钡，钙和镁；过渡金属盐，例如但不限于锌。

如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施例中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施例中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施例中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施例中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。

本发明所使用的“炎性疾病”是指由于过度或失控的炎性响应所导致的过度的炎性症状、宿主组织损害或组织功能丧失的任何疾病，紊乱或症状。“炎性疾病”还指受白细胞流入和/或嗜中性粒细胞趋化性介导的病理学状态。

本发明所使用的“炎症”是指由组织受损或破坏引起的局部保护性响应，它用于破坏、稀释或隔开(隔绝)有害的物质和受损的组织。炎症与白细胞流入和/或嗜中性粒细胞趋化性有显著的联系。炎症可以产生于病原性生物体和病毒的感染以及非传染性方式，如心肌梗塞或中风后的创伤或再灌注，对外来抗原的免疫应答和自身免疫应答。因此，可以用本发明公开化合物治疗的炎性疾病包括：与特异性防御***反应以及非特异性防御***反应相关的疾病。

本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。

另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。

“联合”表示在单个剂量单位形式中的固定组合或用于组合施用的部分的药盒，其中本发明公开化合物和组合伴侣可以在同一时间独立施用或者可以在一定的时间间隔内分别施用，特别是使联合合伴侣表现出合作、例如协同作用。如本文所用的术语“共同给药”或“联合给药”等意欲囊括将所选的组合伙伴施用于需要其的单个个体(例如患者)，并且意欲包括其中物质不必通过相同施用途径或同时施用的治疗方案。如本文所用的术语“药物组合产品”表示将一种以上活性成分混合或组合所得到的产品，并且既包括活性成分的固定组合也包括非固定组合。术语“固定联合”表示活性成分如本发明公开化合物和组合伙伴以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定联合”表示活性成分如本发明公开化合物和组合物均作为单独实体同时、共同或无特定时间限制地先后施用于患者，其中该施用在患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如施用3种或更多种活性成分。

本发明的化合物的用途、制剂及组合物

可以使用一种或多种生理可接受的载体以常规的方式配制药用组合物，所述载体包括赋形剂和辅料，其有利于将活性化合物加工为可以药用的制剂。适当的制剂取决于选择的给药途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂可以被适当使用，并且如本领域所理解的。本文描述的药用组合物的概要可以参见例如Remington：The Scienceand Practice ofPharmacy，第十九版(Easton，Pa.：Mack PublishingCompany，1995)；Hoover，John E.，Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania1975；Liberman，H.A.和Lachman，L.编著，Pharmaceutical DosageForms，Marcel Decker，NewYork，N.Y.，1980；以及《Pharmaceutical Dosage Forms andDrugDelivery Systems》第七版(Lippincott Williams&Wilkins 1999)，在此通过引用将其全部结合到本文中。

本文使用的药用组合物是指本文描述的化合物例如式(I)化合物与其它化学组分例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。所述药用组合物有利于化合物给予生物体。在实践本文提供的治疗或使用方法中，以药用组合物将治疗有效量的本文描述的化合物给予患有待治疗的疾病、障碍或病症的哺乳动物。优选地，所述哺乳动物是人。治疗有效量可以变化很大，取决于疾病的严重程度、受治疗者的年龄和相对健康状况、使用的化合物的功效等其它因素。所述化合物可以单独使用或者与作为混合物的组分的一种或多种治疗药联合使用。

在某些实施方式中，组合物也可以包括一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，例如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；和缓冲剂，例如柠檬酸/葡萄糖、碳酸氢钠和氯化铵。包括所需量的这些酸、碱和缓冲剂是为了将组合物的pH维持在可接受的范围内。

在其它实施方式中，组合物也可以包括所需的量的一种或多种盐以使组合物的重量摩尔渗透压浓度在可接受的范围内。这些盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或重亚硫酸根阴离子的那些盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。

本文使用的术语“药物组合物”是指由多于一种活性成分的混合或组合而成的产品，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分，例本文描述的化合物与辅剂(co-agent)，两者都被以单一整体或剂量的形式同时给予患者。术语“非固定组合”是指活性成分，例如本文描述的化合物与合剂，其作为分开的个体同时、一起或连续而没有特定间隔时间限制给予患者，其中此给予在患者体内提供两种化合物的有效水平。后者也应用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多活性成分的联合药物。

本文描述的药物制剂可以通过多种给药途径给予受治疗者，所述给药途径包括但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下、肌内)、鼻内、口腔含化、局部、直肠或经皮给药途径。本文描述的药物制剂包括但不限于水成液分散体、自乳化分散体、固溶体、脂质体分散剂、气雾剂、固体剂型、散剂、即释制剂、控释制剂、速溶制剂、片剂、胶囊剂、丸剂、缓释制剂、延释制剂、脉动释放制剂、多颗粒制剂和混合的即时和控释制剂。

包括本文描述的化合物药用组合物可以以常规方式生产，例如，仅仅举例说明，通过常规的混合、溶解、制粒、包糖衣、研磨、乳化、包胶囊、包封或压制等工艺。

本文描述的组合物可以配制成用于通过任何常规的方式给予受治疗者，所述常规的方式包括但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下或肌内)、口腔含化、鼻内、直肠或经皮给药途径。本文使用的术语“受治疗者”用于表示动物，优选为哺乳动物，包括人类或非人类。术语患者和受治疗者在本文中可以互换使用。

而且，本文描述的药用组合物，其包含式(I)的化合物，可以被配制成任何合适的剂型，包括但不限于水性口服分散体、液体制剂、凝胶剂、糖浆剂、酏剂、膏剂、混悬剂等剂型，用于待治疗患者的口服摄取、固体口服剂型、气雾剂、控释制剂、速溶制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、散剂、丸剂、糖锭剂、胶囊剂、缓释制剂、延释制剂、脉动释放制剂、多颗粒制剂和混合的即释和控释制剂。

本文描述的化合物可以用于制备抑制BTK或其同源物或用于治疗至少部分从抑制BTK或其同源物中获益的疾病或病症的药物。另外，用于治疗需要这些治疗的受治疗者中的任何本文描述的疾病或病症的方法，包括给予药用组合物，其包含本文描述的至少一种式(I)化合物或其药物可接受的盐、药物可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药物可接受的前体药物或药物可接受的溶剂化物，以治疗有效量给予所述受治疗者。

可以给予包含本文描述的化合物的组合物，以进行预防性和/或治疗性治疗。在治疗应用中，将所述组合物给予已患有疾病或病症的患者，以足够治愈或者至少部分阻止疾病或病症的症状。对此应用的有效量将取决于疾病或病症的严重程度和病程、之前的治疗、患者的健康状态、体重和对药物的反应、以及主治医生的判断。众所周知，通过常规实验(包括但不限于逐步增大剂量临床试验)来确定此治疗有效量被认为是在本领域技术范围内。

在患者的状况不改善的情况下，基于医生的考虑，化合物可以连续给予；或者，所给予的药物的剂量可以被暂时减少或暂停一段时间(即，“停药期”)。停药期的长短能介于2天和1年之间，包括仅仅举例说明，2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。在停药期间，剂量减少可以是10％-100％，仅仅举例说明，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。

一旦患者的病症发生改善，如果需要，给予维持剂量。随后，剂量或给药频率或它们二者，根据症状的不同可以被减少至可保持疾病、障碍或病症改善的程度。不过患者能需要长期的、周期性的治疗，这基于任何复发的症状。

对应于此量的给定药物的量的改变取决于诸多因素，如具体化合物、疾病或病症和其严重性、需要治疗的受治疗者或宿主的独特性(例如体重)，但是，尽管如此，能根据特定的周围情况，包括例如已用过的具体药物、给药途径、治疗的病症、以及治疗的受治疗者或宿主，用本领域已知的方法常规决定。不过，通常，对于成人治疗使用的剂量，典型地在0.02-5000mg/天、或约1-1500mg/天的范围。该所需计量可以方便地被表现为一剂、或同时给药的(或在短时间内)或在适当的间隔的分剂量，例如每天二、三、四剂或更多分剂。

一般合成方法

一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)化合物所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。

所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。

下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。

无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，***是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。

以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。

色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC1₃,d⁶-DMSO,CD₃OD或d⁶-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，宽峰),dd(doublet ofdoublets，四重峰),dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。

低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。

低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC (柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。

以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：

表1

化合物纯化是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。

下面简写词的使用贯穿本发明：

BOC,Boc 叔丁氧基羰基

CHCl₃ 氯仿

CDC1₃ 氘代氯仿

DMF N,N-二甲基甲酰胺

Pd(dppf)Cl₂ [1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯

DMAP 4-二甲氨基吡啶

DMSO 二甲基亚砜

DCM,CH₂Cl₂ 二氯甲烷

EDC,EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

H₂ 氢气

H₂O₂ 过氧化氢

K₂CO₃ 碳酸钾

mL,ml 毫升

Pd/C 钯/碳

NaOH 氢氧化钠

THF 四氢呋喃

HOBt 1-羟基苯并***

Et₃N,TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

TBSCl 叔丁基二甲基氯硅烷

TBAF 四丁基氟化铵

NBS N-溴丁二酰亚胺

H₂O 水

下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。

中间体的合成方案1

化合物7a，可以通过中间体的合成方案1的方法制备得到，其中R¹具有如本发明所述的含义。市售的二醇用TBSCl处理，得到一个羟基被TBS保护的二醇。然后，经过草酰氯的氧化得到醛1a。化合物1a与wittig试剂2a(通过甲基2-溴乙酸酯与三苯基膦反应得到)进行wittig反应得到化合物3a。化合物3a与TBAF反应脱保护得到化合物4a。然后经过与甲磺酰氯反应得到化合物5a。化合物5a与R¹H在乙腈中反应得到化合物6a，再在碱性条件下水解得到化合物7a。

中间体的合成方案2

化合物9a可以通过化合物8a与甲磺酰氯在碱性条件下反应得到化合物9a。

合成方案1

化合物5，可以通过合成方案1的方法制备得到，其中R具有如本发明所述的含义。市售的1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺用N-碘代琥珀酰亚胺处理，得到3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。然后，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺与苯氧基取代的苯基硼酸在碱性条件下进行钯介导的交叉偶联，形成中间体1。中间体1通过Mitsunobu反应与N-Boc-3-(甲磺酰基)氧基哌啶偶合，得到Boc(即叔丁氧羰基)保护的中间体2。中间体2用酸去保护后得到化合物3。化合物3与酰氯偶合，例如但不限于4-溴代丁-2-烯酰氯，得到化合物4。化合物4与RH在碱性条件下(碱可以为但不限于碳酸钾，三乙胺等)反应，得到化合物5。

合成方案2

化合物7，可以通过合成方案2的方法制备得到，其中L和R¹具有如本发明所述的含义。化合物3与化合物6缩合(缩合剂可以为但不限于HOBt、EDCI等)得到化合物7。

合成方案3

化合物9可以通过合成方案3制备得到。化合物4与化合物10在碱性条件下(碱为碳酸钾，但不限于)发生亲核取代反应，得到化合物8；化合物8在酸性条件下脱保护得到化合物9。

实施例1(E)-1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯-1-酮

步骤1)3-碘代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成：

将1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(15.0g,111.1mmol)溶解在DMF(150mL)中，然后向反应液中慢慢加入N-碘代丁二酰亚胺(37.5g,166.6mmol)，80℃下搅拌反应12h。停止加热，冷却，向反应液中加入水(40mL)，抽滤，固体用水(80mL)洗，乙醇(60mL)洗，干燥得到黄色固体(24.9g,86％)。

步骤2)(S)-叔丁基3-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸酯的合成：

将(S)-叔丁基3-羟基哌啶-1-羧酸酯(1.50g,7.47mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，然后向反应液中加入三乙胺(1.35mL,9.71mmol)，冰水浴下加入甲磺酰氯(0.64mL,8.21mmol)，4-二甲氨基吡啶(91mg,0.75mmol)。室温搅拌7h，二氯甲烷萃取(150mL×3)，有机相用饱和食盐水(60mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝4/1)，得产物白色固体(2.04g,98％)。

MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：224.1[M-55]⁺；

步骤3)3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成：

在250mL厚壁反应瓶中，分别加入3-碘代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.31g,5.0mmol)、(4-苯氧基苯基)硼酸(1.28g,6.0mmol)、碳酸钾(1.73g,12.5mmol)、1,4-二氧六环(30mL)和水(6mL)，氮气保护下，再加入Pd(dppf)Cl₂(300mg,0.41mmol)，然后在140℃下封管反应过夜，反应完后，过滤，二氯甲烷萃取(200mL×3)，饱和食盐水洗(60mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝20/1)，得土色固体(635mg,42％)。

MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：304.1[M+1]⁺；

步骤4)(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯的合成：

将3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.14g,3.76mmol)溶解在DMF(30mL)中，然后向反应液中加入(S)-叔丁基3-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸酯(4.2g,15.04mmol)、碳酸铯(0.64mL,8.21mmol)，4-二甲氨基吡啶(3.67g,11.28mmol)。90℃下搅拌8h，反应完后，减压蒸除DMF，二氯甲烷萃取(150mL×3)，饱和食盐水洗(60mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，产物粗品硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝40/1)，得产物(1.28g,70％)。

MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：487.2[M+1]⁺；

步骤5)(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成：

将(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯(1.28g,2.63mmol)溶解在1,4-二氧六环(6mL)中，然后向反应液中加入盐酸(6mL,4mol/L)室温搅拌16h，反应完后，加入稀的氢氧化钠水溶液，调至PH＝9，二氯甲烷萃取(150mL×3)，饱和食盐水洗(60mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，产物粗品硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝12/1-6/1)，得产物(840mg,83％)。

MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：387.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ8.32(d,J＝15.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,2H),7.41-7.34(m,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),7.12-7.04(m,2H),6.08-5.81(m,1H),4.94-4.82(m,1H),3.75-3.55(m,2H),3.36(dt,J＝22.0,10.5Hz,2H),3.13(s,1H),2.81(dd,J＝17.0,6.6Hz,1H),2.30(dt,J＝11.7,7.8Hz,1H),2.19(dd,J＝19.7,10.5Hz,1H),1.93-1.87(m,1H),1.77-1.71(m,1H),1.26(s,1H).

步骤6)(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-溴代丁-2-烯-1-酮的合成：

将(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.58g,4.09mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冰水浴下慢慢加入(E)-4-溴代丁-2-烯酰氯(0.90g,5mmol)，冰水浴下反应10min，加入水(30mL)，二氯甲烷萃取(100mL×3)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，产物粗品硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝30/1)，得产物(1.48g,68％)。

MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：533.1[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ8.33(d,J＝26.5Hz,1H),7.61(s,2H),7.39(t,J＝7.9Hz,2H),7.23-7.11(m,3H),7.08(d,J＝8.1Hz,2H),6.95-6.83(m,1H),6.49(dd,J＝50.1,14.6Hz,1H),4.88(s,1H),4.81(d,J＝11.5Hz,0.6H),4.49(d,J＝12.1Hz,0.6H),4.21-4.08(m,1H),4.08-3.88(m,3H),3.86-3.72(m,1H),3.40(t,J＝11.4Hz,0.63H),3.23(t,J＝12.4Hz,0.66H),2.97(t,J＝11.4Hz,0.58H),2.46-2.30(m,1H),2.27-2.19(m,1H),2.03(d,J＝9.6Hz,1H),1.79-1.65(m,1H).

步骤7)(E)-1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯-1-酮的合成：

(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-溴代丁-2-烯-1-酮(210mg,0.39mmol)溶于DMF(15mL)中，加入(4aR,7aS)-3,4a,5,6,7,7a-六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯(101mg,0.79mmol)和碳酸钾(193mg,1.38mmol)，60℃下搅拌反应4h，TLC监测，反应完后，减压蒸除溶剂，加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝10/1)得产物(138mg,61％)。

MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：583.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ8.37(d,J＝14.3Hz,1H),7.66(d,J＝7.7Hz,2H),7.40(t,J＝7.4Hz,2H),7.18(dd,J＝16.1,7.6Hz,3H),7.10(d,J＝7.8Hz,2H),6.85(s,1H),6.49(dd,J＝59.7,14.6Hz,1H),5.75(s,2H),4.88(s,1H),4.16(dd,J＝58.7,28.1Hz,3H),3.81(d,J＝43.0Hz,2H),3.58(d,J＝33.1Hz,2H),3.45-3.31(m,2H),2.92(d,J＝51.1Hz,4H),2.31(ddd,J＝32.5,25.1,10.4Hz,4H),2.04(d,J＝22.5Hz,2H),1.80-1.59(m,2H).

实施例2(S,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)丁-2-烯-1-酮

(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-溴代丁-2-烯-1-酮(200mg,0.37mmol)溶于DMF(15mL)中，加入2-氧-6-氮杂-螺[3,3]庚烷草酸盐(0.14g,0.75mmol)和碳酸钾(149mg,1.50mmol)，60℃下反应4h。减压蒸除溶剂，加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝10/1)，得白色粉末(79mg,40％)。

MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：276.7[M/2+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.63(d,J＝7.6Hz,2H),7.38(t,J＝7.2Hz),7.11(m,4H),6.68(s,1H),5.80(m,1H),4.99-4.62(m,5H),4.43(m,1H),4.17(m,1H),3.85-3.50(m,4H),3.50-3.27(m,2H),3.25-2.76(m,2H),2.48-2.15(m,2H),2.00(d,J＝5.6Hz,1H),1.80-1.53(m,1H).

实施例3(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-6-吗啉基己-2-烯-1-酮

步骤1)4-((叔丁基(二甲基)硅基)氧基)丁-1-醇的合成：

将丁-1,4-二醇(6.5g,72mmol)溶于二氯甲烷中，加入叔丁基(二甲基)氯硅烷(5.4g,36mmol)，冰水浴下慢慢加入三乙胺(5mL,35.9mmol)，然后在室温搅拌反应5h，二氯甲烷萃取(150mL×3)，饱和食盐水洗(60mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得产物(6.82g,93％)。

步骤2)4-((叔丁基(二甲基)硅基)氧基)丁醛的合成：

氮气保护下，加入草酰氯(10mL)，二氯甲烷(150mL)，-78℃下慢慢滴加DMSO(5mL)，搅拌15min后，于-78℃下慢慢加入4-((叔丁基(二甲基)硅基)氧基)丁-1-醇(6.29g,30.8mmol)，-78℃下搅拌1h后加入三乙胺(5mL)，然后慢慢升到室温，加入水(100mL)，二氯甲烷萃取(200mL×3)，饱和氯化铵水溶液洗(70mL)，1N盐酸洗(70mL)，减压蒸除溶剂，得产物(5.1g,82％)。

步骤3)甲基2-(三苯基亚正膦基)乙酸酯的合成：

将三苯基膦(18g,69mmol)溶于乙酸乙酯(300mL)中，向其中加入甲基2-溴乙酸酯(6.5mL,69mmol)的乙酸乙酯溶液(30mL)，室温搅拌反应过夜，过滤，所得固体用石油醚洗涤，真空干燥后得产物(29g,93％)。

步骤4)(E)-甲基6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)己-2-烯酸酯的合成：

将4-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基丁醛(2.6g,13mmol)加入甲苯中，加入wittig试剂(4.3g,13mmol)，加热回流4h，反应完后，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，饱和食盐水洗(60mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝16/1)，得产物(1.81g,55％)。

步骤5)(E)-甲基6-羟基己-2-烯酸酯的合成：

将甲基(E)-6-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基己-2-烯酸酯(1.21g,4.68mmol)溶于THF(30mL)中，加入四丁基氟化铵(5.2mL,5.2mmol)，室温搅拌4h，加入水(40mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝2/1)，得产物(0.42g,62％)。

步骤6)(E)-甲基6-((甲基磺酰基)氧基)己-2-烯酸酯的合成：

将甲基(E)-6-羟基己-2-烯酸酯(0.42g,2.9mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，冰水浴下加入甲磺酰氯(0.40g,3.5mmol)和三乙胺(0.73mL,5.2mmol,)，室温搅拌4h，反应完后，加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝2/1)，得产物(0.56g,86％)。

步骤7)(E)-甲基-6-吗啉基己-2-烯酸酯的合成：

将(E)-甲基6-((甲基磺酰基)氧基)己-2-烯酸酯(0.56g,2.5mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入吗啉(0.66mL,7.6mmol)，60℃下搅拌6h，反应完后，停止加热，减压蒸除溶剂，加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝50/1)，得产物(0.46g,86％)。

MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：214.3[M+1]⁺；

步骤8)(E)-6-吗啉基己-2-烯酸的合成：

将甲基(E)-6-吗啉基己-2-烯酸酯(0.23g,1.1mmol)溶于THF(10mL)中，加入水(10mL)，加入NaOH(0.22g,5.5mmol)，室温搅拌过夜加入浓盐酸，过滤，得产物(0.20g,93％)。

MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：200.2[M+1]⁺；

步骤9)(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-6-吗啉基己-2-烯-1-酮的合成：

将(E)-6-吗啉基己-2-烯酸(141mg,0.71mmol)溶于DMF(15mL)中，分别加入HOBt(112mg,0.83mmol)，EDCI(239mg,1.25mmol)，3-(4-苯氧基苯基)-1–((3R)-3-哌啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(161mg,0.42mmol)，室温搅拌4h，二氯甲烷萃取(50mL×3)，饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝12/1-8/1)，得产物(50mg,21％)。

MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：568.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ8.28(d,J＝32.5Hz,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,2H),7.42(t,J＝7.9Hz,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,2H),7.10(d,J＝7.8Hz,2H),6.84-6.73(m,1H),6.37(dd,J＝59.4,15.0Hz,1H),4.90-4.78(m,1H),4.24-4.04(m,1H),3.98(d,J＝21.9Hz,3H),3.74(s,2H),3.33(t,J＝11.2Hz,1H),3.22-3.15(m,1H),3.01(d,J＝27.7Hz,2H),2.87(s,1H),2.35(s,2H),2.27(s,2H),1.97(d,J＝43.6Hz,3H),1.72(d,J＝13.3Hz,1H).

实施例4(E)-1-((S)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-((1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)丁-2-烯-1-酮

步骤1)(1S,4S)-叔丁基5-((E)-4-((S)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-氧代-丁-2-烯-1-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯的合成：

(S,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-溴代丁-2-烯-1-酮(80mg,0.15mmol)溶于DMF(15mL)中，加碳酸钾(44mg,0.30mmol)加2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(60mg,0.30mmol)。60℃反应4h，减压浓缩除去DMF，加水(20mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝20/1)，得到白色粉末(80mg,81％)。

MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：651.35[M+1]⁺；

步骤2)(E)-1-((S)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-((1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)丁-2-烯-1-酮的合成：

(1S,4S)-叔丁基5-((E)-4-((S)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-氧代-丁-2-烯-1-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯(66mg,0.1mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入TFA(2mL)，室温下反应5h。旋干溶剂，加水(20mL)，用饱和碳酸氢钠溶液将pH调至8，二氯甲烷萃取(50mL×3)，饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝6/1)，得产物(15mg,27％)。

MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：551.25[M+1]⁺.

实施例5(E)-1-((S)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-((1S,4S)-2-氧-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基)丁-2-烯-1-酮

(S,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-溴代丁-2-烯-1-酮(200mg,0.38mmol)溶于DMF(15mL)中，加入碳酸钾(74mg,0.75mmol)和2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(74mg,0.75mmol)。60℃反应4h，减压蒸除溶剂，加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝8/1)得产物(173mg,83.7％)。

MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：283.75[M/2+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO):δ8.25(s,1H),7.65(t,J＝6.7Hz,2H),7.43(t,J＝7.7Hz,2H),7.19(s,1H),7.18-7.07(m,4H),6.66(m,1H),6.56-6.42(m,1H),4.30(m,1H),4.05(d,J＝11.9Hz,1H),3.88-3.73(m,1H),3.46-3.29(m,6H),3.25-3.16(m,2H),2.83-2.58(m,1H),2.42(m,1H),2.25(d,J＝12.0Hz,1H),2.11(m,1H),2.00-1.89(m,1H),1.72(m,1H),1.55(m,2H).

实施例6(E)-1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-((1R,4R)-2-硫-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)丁-2-烯-1-酮

(E)-1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-4-溴-丁-2-烯-1-酮(50mg,0.11mmol)溶于DMF(15mL)中，加入(1S,4S)-2-硫-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(20mg,0.17mmol)和碳酸钾(48mg,0.35mmol)，60℃下搅拌4h，减压蒸除溶剂，加入水(20mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯(V/V)＝10/1)得产物(15mg,28％)。

MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：568.2[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.39(s,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,2H),7.41(t,J＝8.0Hz,2H),7.24-7.03(m,5H),6.83(s,1H),6.53(dd,J＝50.4,16.0Hz,1H),5.69(s,2H),4.87(s,2H),4.55(d,J＝9.9Hz,1H),4.15(dd,J＝49.2,15.7Hz,1H),3.89-3.68(m,2H),3.52-3.26(m,4H),3.11(dd,J＝35.4,9.4Hz,2H),2.98-2.79(m,3H),2.46-2.13(m,5H),2.02(d,J＝12.9Hz,2H),1.88-1.64(m,2H).

实施例7((R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丁-2-烯-1-酮的合成

(E)-1-((3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基)-4-溴-丁-2-烯-1-酮(74mg,0.14mmol)溶于DMF(15mL)中，加入2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷(36mg,0.28mmol)和碳酸钾(49mg,0.35mmol)，然后在60℃下搅拌反应，TLC监测反应完全后，减压蒸除溶剂，加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝10/1)得产物(18mg,23％)。

MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：583.2[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.37(s,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H),7.41(t,J＝7.9Hz,2H),7.19(dd,J＝12.8,8.0Hz,3H),7.10(d,J＝7.7Hz,2H),6.86(s,1H),6.57-6.35(m,1H),5.65(s,2H),4.87(s,1H),4.56(s,0H),4.41(d,J＝12.6Hz,4H),4.18(d,J＝13.3Hz,1H),4.06(d,J＝15.5Hz,1H),3.78(s,1H),3.66(s,1H),3.38(s,0H),3.14(d,J＝33.0Hz,2H),2.93(s,1H),2.41(d,J＝26.5Hz,5H),2.26(d,J＝10.1Hz,2H),1.97(dd,J＝37.2,19.8Hz,6H),1.74(d,J＝13.2Hz,1H).

实施例8(E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(2-氧-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)丁-2-烯-1-酮

(S,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-溴代丁-2-烯-1-酮(200mg,0.38mmol)溶于DMF(15mL)中，加入碳酸钾(150mg,1.5mmol)和2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚烷草酸盐(152mg,0.75mmol)，然后在60℃下反应4h。加入水(20mL)，二氯甲烷(50×3)萃取，饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯(V/V)＝8/1)得白色固体(90mg,42.43％)。

MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：283.75[M/2+1]⁺；

1H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.37(d,J＝10.9Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(t,J＝7.8Hz,2H),7.18(dd,J＝16.7,7.8Hz,3H),7.10(d,J＝7.9Hz,2H),6.85(d,J＝15.3Hz,1H),6.48(dd,J＝55.6,14.7Hz,1H),5.71(s,2H),4.88(s,1H),4.62(m,4H),4.13(dd,J＝80.9,12.3Hz,1H),3.79(t,J＝11.2Hz,1H),3.71-3.58(m,1H),3.24(m,2H),2.87(m,2H),2.60(m,2H),2.48-2.31(m,2H),2.30-2.23(m,1H),2.15(m,2H),2.03(m,2H),1.74(m,1H).

生物实施例1本发明化合物的体外酶学抑制活性

实验方法：HEPES：羟乙基哌嗪乙硫磺酸；Brij-35：十二烷基聚乙二醇醚；DTT：二硫苏糖醇；EDTA：乙二胺四乙酸；BTK：布鲁顿酪氨酸激酶；Peptide FAM-P22：荧光素标记肽22；ATP：三磷酸酸腺苷；Staurosporine：星孢菌素；Coating Reagent#3：#3被膜剂

1. 1×激酶缓冲液及终止实验缓冲液配制：

(1)1×激酶缓冲液(50mM HEPES,pH 7.5,0.0015％Brij-35,10mM MgCl₂,2mMDTT)；(2)终止实验缓冲液(100mM HEPES,pH 7.5,0.015％Brij-35,0.2％CoatingReagent#3,50mM EDTA)。

2.测试激酶的化合物准备：化合物连续稀释

(1)采用100％DMSO将化合物稀释到最高终浓度的50倍。将100μL该浓度的化合物溶液转移至96孔板的一孔。(2)按20μL原溶液用60μL DMSO稀释的比例依次稀释化合物10个浓度。(3)将100μL 100％DMSO溶液加入到两个空孔中，作为无化合物对照和无酶对照。(4)准备一张中间板，分别将10μL各浓度化合物从原板中转移到中间板，并加入90μL 1x激酶缓冲液，振荡混匀10分钟。(5)准备实验板：从96孔板的中间板中对应孔转移5μL化合物溶液到对应的384孔板中。

3.激酶反应

(1)准备2.5x酶溶液：将酶加入1x激酶缓冲液中。(2)准备2.5x肽溶液：将荧光素标记肽和ATP加入1x激酶缓冲液中。(3)将10μL 2.5x酶溶液加入到含有5μL DMSO含量为10％的化合物溶液的384孔实验板中，室温孵育10分钟。(4)将10μL 2.5x肽溶液加入384孔实验板中。(5)激酶反应及终止：28℃孵育相应的时间，加入25μL终止缓冲液终止反应。

4.数据测量：读取数据并收集。

5.曲线拟合

(1)拷贝并转换测量的数据；(2)转换为抑制率：抑制率＝(最大值-样本值)/(最大值-最小值)*100；“最大值”为无化合物对照值；“最小值”为无激酶对照孔数值；(3)将数据输入相应分析软件Xlfit得出IC₅₀值。

实验结果如下：

表2本发明化合物的体外酶学抑制活性

实施例	BTK IC<sub>50</sub>(nM)	实施例	BTK IC<sub>50</sub>(nM)
				1	3.1	5	2.2
2	3.3	7	2.8
				3	9.9	8	2.2

对照

2.5

对照为Ibrutinib，具体结构为：

实验结论：由表2可见，本发明化合物对BTK激酶有较强的抑制作用，且基本具有与Ibrutinib相当的活性。

Claims

1.一种化合物，其为如式(I)所示的结构，或如式(I)所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，

其中，R为其中p为1或2，q为0，1或2；或者

R为其中各p和q独立地为0，1或2；

各X¹，X²和X³独立地为-(CH₂)_b-，-O-，-NH-或-S(＝O)_t-；

各b独立地为1或2；

各t独立地为0。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中，

R为如下子结构式：

3.根据权利要求1所述的化合物，其为如下结构，

或所述化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体或药学上可接受的盐。

4.一种药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述的化合物。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂和媒介物的至少一种。

6.权利要求1-3任一项所述的化合物或权利要求4-5任一项所述的药物组合物用于制备预防、处理或防护B细胞增殖性疾病的药物的用途。

7.根据权利要求6所述的用途，所述的B细胞增殖性疾病为弥漫型大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病。

8.权利要求1-3任一项所述的化合物或权利要求4-5任一项所述的药物组合物用于制备抑制BTK激酶的抑制剂的用途。