JP5810157B2 - プロテインキナーゼ阻害剤および処置の方法 - Google Patents
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Description
本発明は、一般的に、化合物、ならびにそれらの使用および調製のための方法に関する。特に、本発明は、増殖性疾患を処置する際に用いられ得るピラゾロ[3,4−d]ピリミジン系化合物、治療の方法および医薬の製造におけるこれらの化合物の使用、ならびに、これらの化合物を含有する組成物に関する。
チロシンプロテインキナーゼ(TPKs)は、アデノシン三リン酸の末端リン酸の、タンパク質基質中のチロシン残基への転移を触媒することができる。TPKは、酵素のより大きなプロテインキナーゼクラスのサブグループである。酵素のリン酸化能力は、細胞活性の調節のための情報伝達に重要な機構である。細胞増殖は、TKRsに(少なくともある程度までは)依存すると考えられる。突然変異は、いくつかのTPKsを恒常的活性型にする場合があり、この異常活性は、癌などの増殖性疾患の発症または進行に寄与すると考えられてきた。したがって、細胞の増殖を特徴とする病気および症状の処置に関連して、酵素のTPKサブグループは興味深い標的である。
R2は、水素およびC1−C3アルキルから選択され;
R3およびR4は独立して、C1−C3アルキルであり;
Lは、結合、−O−、−S−、−N(R9)−、任意に置換されているアルキレン、−N(R9)C(X’)−N(R9’)−(式中、R9およびR9’の各々は独立して、水素またはC1−C4アルキルである)から選択され;
R5は、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリルおよび任意に置換されているシクロアルキルから選択され;
XおよびX’は、O、SおよびNR7から独立して選択され;
R6は、任意に置換されているC1−C6アルキル、任意に置換されているC1−C6アルコキシ、任意に置換されているC2−C6アルケニル、任意に置換されているC2−C6アルキニル、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアミノ、任意に置換されているアシルアミノ、任意に置換されているアリールアシル、任意に置換されているヘテロアリールアシル、任意に置換されているヘテロシクリルアシル、任意に置換されているシクロアルキルアシルおよび、トリハロメチルから選択され;
R7は、水素、シアノ、任意に置換されているC1−C6アルキル、任意に置換されているアリール、S(O)2R8および、任意に置換されているアミノアシルから選択され;
R8は、任意に置換されているC1−C6アルキルおよび任意に置換されているアリールから選択される。]
の化合物またはその塩を提供する。
ここで用いられる「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖であり、好ましくは1〜10個の炭素原子を有し、より好ましくは1〜6個の炭素原子を有し、最も好ましくは1〜4個の炭素原子を有し得る、一価のアルキル基を指す。該アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチルなどを含む。
一実施形態では、Lは結合であり、R5は、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、および任意に置換されているシクロアルキルから選択される。
一実施形態では、Lは結合であり、R5は、ハロ、ヒドロキシル、アシル、C1−C8アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルケニルオキシ、アミノ、オキシアシルアミノ、C1−C8アルコキシ、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シアノ、スルファート、ホスファート、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、トリハロメチル、およびトリアルキルシリルから独立して選択される置換基で1〜3回置換されているフェニル基である。
一実施形態では、Lは結合であり、R5は、ハロ、ヒドロキシル、アシル、C1−C8アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルケニルオキシ、アミノ、C1−C8アルコキシ、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シアノ、スルファート、ホスファート、ヘテロシクリル、トリハロメチルおよびトリアルキルシリルから選択される置換基で置換されているフェニル基である。
R2は、水素およびC1−C3アルキルから選択され;
R3およびR4は独立して、C1−C3アルキルであり;
R10は、水素、ハロ、C1−C4アルキル、C2−C4アルキニル、C2−C4アルケニル、アリールアルキル、OR1(式中、R1はH、C1−C3アルキルまたはアリールである)、COOR2(式中、R2はH、C1−C3アルキルまたはアリールである)、ニトロ、シアノ、アミノ、トリハロメチル、チオ、およびチオC1−C3アルキルから選択され;
Xは、O、SおよびNR7から選択され;
R6は、任意に置換されているC1−C6アルキル、任意に置換されているC1−C6アルコキシ、任意に置換されているC2−C6アルケニル、任意に置換されているC2−C6アルキニル、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアミノ、任意に置換されているアシルアミノ、任意に置換されているアリールアシル、任意に置換されているヘテロアリールアシル、任意に置換されているヘテロシクリルアシル、任意に置換されているシクロアルキルアシル、およびトリハロメチルから選択され;
R7は、水素、シアノ、任意に置換されているC1−C6アルキル、任意に置換されているアリール、S(O)2R8、および任意に置換されているアミノアシルから選択され;
R8は、任意に置換されているC1−C6アルキル、および任意に置換されているアリールから選択される]
の化合物またはその塩を提供する。
R2は、水素およびC1−C3アルキルから選択され;
R3およびR4は独立して、C1−C3アルキルであり;
R10は、C1−C4アルキルまたはハロであり;
Xは、O、SおよびNR7から選択され;
R6は、任意に置換されているC1−C6アルキル、任意に置換されているC1−C6アルコキシ、任意に置換されているC2−C6アルケニル、任意に置換されているC2−C6アルキニル、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアミノ、任意に置換されているアシルアミノ、任意に置換されているアリールアシル、任意に置換されているヘテロアリールアシル、任意に置換されているヘテロシクリルアシル、任意に置換されているシクロアルキルアシル、およびトリハロメチルから選択され;
R7は、水素、シアノ、アシル、任意に置換されているC1−C6アルキル、任意に置換されているアリール、S(O)2R8、および任意に置換されているアミノアシルから選択され;
R8は、任意に置換されているC1−C6アルキル、および任意に置換されているアリールから選択される]
の化合物またはその塩を提供する。
R2は、水素およびC1−C3アルキルから選択され;
R3およびR4は独立して、C1−C3アルキルであり;
Xは、O、SおよびNR7から選択され;
R6は、任意に置換されているC1−C6アルキル、任意に置換されているC1−C6アルコキシ、任意に置換されているC2−C6アルケニル、任意に置換されているC2−C6アルキニル、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアミノ、任意に置換されているアシルアミノ、任意に置換されているアリールアシル、任意に置換されているヘテロアリールアシル、任意に置換されているヘテロシクリルアシル、任意に置換されているシクロアルキルアシルおよびトリハロメチルから選択され;
R7は、水素、シアノ、任意に置換されているC1−C6アルキル、任意に置換されているアリール、S(O)2R8、および任意に置換されているアミノアシルから選択され;
R8は、任意に置換されているC1−C6アルキル、および任意に置換されているアリールから選択される]
の化合物またはその塩を提供する。
R2は、水素およびC1−C3アルキルから選択され;
Xは、O、SおよびNR7から選択され;
R6は、任意に置換されているC1−C6アルキル、任意に置換されているC1−C6アルコキシ、任意に置換されているC2−C6アルケニル、任意に置換されているC2−C6アルキニル、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアミノ、任意に置換されているアシルアミノ、任意に置換されているアリールアシル、任意に置換されているヘテロアリールアシル、任意に置換されているヘテロシクリルアシル、任意に置換されているシクロアルキルアシルおよびトリハロメチルから選択され;
R7は、水素、シアノ、任意に置換されているC1−C6アルキル、任意に置換されているアリール、S(O)2R8および任意に置換されているアミノアシルから選択され;
R8は、任意に置換されているC1−C6アルキルおよび任意に置換されているアリールから選択される]
の化合物またはその塩を提供する。
Xは、O、SおよびNR7から選択され;
R6は、任意に置換されているC1−C6アルキル、任意に置換されているC1−C6アルコキシ、任意に置換されているC2−C6アルケニル、任意に置換されているC2−C6アルキニル、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアミノ、任意に置換されているアシルアミノ、任意に置換されているアリールアシル、任意に置換されているヘテロアリールアシル、任意に置換されているヘテロシクリルアシル、任意に置換されているシクロアルキルアシル、およびトリハロメチルから選択され;
R7は、水素、シアノ、任意に置換されているC1−C6アルキル、任意に置換されているアリール、S(O)2R8、および任意に置換されているアミノアシルから選択され;
R8は、任意に置換されているC1−C6アルキル、および任意に置換されているアリールから選択される]
の化合物またはその塩を提供する。
a)水素;
b)任意に置換されているC1−C6アルキル、より好ましくは、C1−C6アルキル;
c)−(SO2)−任意に置換されているアリールもしくは−(SO2)−任意に置換されているヘテロアリール;
d)C(=X)−R6[式中、XはO、SおよびNR7であり、R6は、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているアリール−C1−3アルキル、任意に置換されているヘテロアリール−C1−3アルキル、任意に置換されているアリール−C1−3アルコキシ、任意に置換されているヘテロアリール−C1−3アルコキシ、トリフルオロアルキル、NR’R”(式中、R’は水素もしくはC1−3アルキルであり、R”は水素、任意に置換されているアルキル、もしくは任意に置換されているアリールアシルである)、R7は、水素、任意に置換されているアリール、もしくは任意に置換されているC1−3アルキルである]
から選択される。
(i) ピロール、2H−ピロール、フラン、ピラゾール、チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,5−オキサジアゾール、1,3,4−チアジアゾール、テトラゾール、イミダゾール、オキサゾール、およびイソオキサゾールから選択される5員ヘテロアリール基;または
(ii) ピリジン、ピリミジン、ピラジン、および1,3,5−トリアジンから選択される6員ヘテロアリール基を表わし、
ヘテロシクリルは、好ましくは、
(i) 1−ピロリン、2−ピロリン、3−ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、2−ピラゾリン、3−ピラゾリン、2−イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、3−ジオキソラン、チアゾリジン、およびイソオキサゾリジンから選択される5員ヘテロシクリル基;または
(ii) 2H−ピラン、4H−ピラン、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン、ピペリジン、1,4−オキサジン、1,4−ジオキシン、ピペラジン、モルホリン、1−4−ジオキサン、1,4−タジン、チオモルホリン、1,4−オキサチアン(oxathane)、1,4−ジチアン(dithane)、1,3,5−トリオキサン、6H−1,2,5−チアジアジン、2H−1,5,2−ジチアジン、および1,3,5−トリチアンから選択される6員ヘテロシクリル基を表わし、
好ましくは、アリールは、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルから選択され;
前記ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアリール基は、ヒドロキシル、アシル、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルケニルオキシ、C2−C6アルキニル、C2−C6アルキニルオキシ、−O−(CH2)n−OH、−O−(CH2)n−OC1−C3アルキル、−(CH2)n−アミノ、−(CH2)n−ジC1−C3アルキルアミノ、−(CH2)n−アミノアシル、−(CH2)n−チオ、アリールアルキル、−(CH2)n−アリールアルコキシ、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−アリールオキシ、−(CH2)n−カルボキシル、−(CH2)n−シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、スルファート、ホスファート、−(CH2)n−ヘテロシクリル、−(CH2)n−ヘテロアリール、−(CH2)n−トリハロメチル、および−(CH2)n−トリアルキルシリル(式中、nは0〜6の整数である)からなる基によって、1〜4回置換されていてもよい]
から選択される。
−C(O)−(CH2)n置換基
(式中、nは1〜6の整数である)を含み、
置換基は、
a) −NC(O)O−任意に置換されているフェニル;
b) −C(O)C1−C3アルキル;
c) −OC1−C3アルキル;
d) −O−任意に置換されているフェニル;
e) −任意に置換されているフェニル;
f) −CN;
g) −O−C1−C3アルキレン−任意に置換されているフェニル;および
h) −アミノ
から選択される。
好ましくは、一般式(If)の化合物を参照して、任意に置換されているヘテロアリール基は、任意に置換されているピリジルまたは任意に置換されているチアゾリルから選択される。存在する場合、好ましい置換基は、−(CH2)n−ヘテロシクリル、任意に置換されているC1−C4アルコキシ、および任意に置換されているフェニル(式中、nは0〜4の整数である)を含む。
本発明の化合物は、以下のスキームに描かれる一般的な反応順序により調製され得る。
ステップA:保護されたカルバゼート(2)への2,2−ジ置換ニトロエテン(1)の添加は、水性溶媒系中で(好ましくは等モル量の)出発物質を混合をすることによって促進され得る。好ましくは、溶媒系は1:1水/アセトニトリルである。好ましくは、反応は室温で行なわれる。反応進行は、層クロマトグラフィー(TLC)[たとえば、CH2Cl2/MeOH 90:10など]によってモニターできる。
別のバリエーションは、生成物の置換基を追加、除去または修飾して、本発明の化合物の範囲内にある新たな誘導体を形成することである。このことは、R.C.ラロック著、「総合有機変換:官能基調製の手引き(”Comprehensive Organic Transformations: a guide to functional group preparations”)」、ニューヨーク、VCH出版社、1989年、に記載されるもののように、当該産業で周知である官能基相互変換の標準技術を用いることによって、ここでも達成され得る。
しかしながら、本発明の化合物は、異常TPK活性、より特定的には、セリン/トレオニンプロテインキナーゼおよび/またはSrcキナーゼ活性によって発症および/または進行する細胞増殖(細胞過剰増殖を含む)を特徴とする病気または症状を治療するのに用いることができることが、理解されるであろう。特に、本化合物は、乾癬、免疫調節(移植片拒絶)、アテローム動脈硬化、関節リウマチ、急性および慢性炎症症状、クローン病などを処置するのにも用いることができる。
合成例
実施例1
SRCキナーゼ阻害アッセイのプロトコール
次のアッセイで、インビトロ活性について本発明の化合物を試験した。
A.細胞、阻害剤およびインキュベーション
1.細胞株
LIM1899結腸癌由来上皮細胞をRPMI+Adds1+10%FCS中で成長させた。
アッセイ培地:RPMI+Adds+5%FCS
細胞をトリプシン処理し、アッセイ培地で一回洗浄し、下記のような所望の濃度とした。
洗浄後、細胞を5mL中に再懸濁して、計数した(1×T75フラスコは、1mL当たりおよそ2〜3×10たとえば6を与える)。
たとえば、5mL中の細胞数は25×105/mLである。
多段階ピペットで1ウェル当たり100μLの細胞をプレート全体にわたって蒔いた。
3.阻害剤ストック液
10mMのストック液用に阻害剤をDMSOに溶解した。ある化合物のMWおよび量を用いて、各々に必要な量を計算した。
アッセイでの、たとえば1番目のウェル最終濃度は10μMであった。
ストック溶液は10mM→40μM=1.0mLの作業用ストック液用のアッセイ培地中に4μlである。
列A、B:阻害剤1
列C、D:阻害剤2
列E、F:阻害剤3
列G:RPMI+Adds+5%FCS(=最高成長)
列H:RPMI+Adds無血清(=最低成長)
5.阻害剤の滴定
96ウェルプレートを用いて各アッセイプレートについての阻害剤を滴定した。
150μLの阻害剤1の作業用ストック溶液をウェルA1およびB1に加えた。
阻害剤3〜E1およびF1で繰り返した
段階1/2希釈を150μLで、プレートにわたって、列A〜F、左側から右側に行った。
多チャネルピペットを用いて、100μLを滴定プレートの対応ウェルから細胞アッセイプレートへと列A〜列Gに移した。
5%CO2、37℃で4日間プレートをインキュベートした。
1.MTT調製および保存
MTT シグマ(Sigma)M−2128 5g
5mg/mLでPBSに溶解した
1リットルのPBSに5gのボトルを溶解した(若干の不純物は残存する)
ろ過滅菌し、50mL管にアリコートし、−20℃で保存した
必要に応じて、50mL管を解凍し、5mL管にアリコートし、−20℃で再保存した
4℃で1カ月安定している(解凍の間、37℃で長すぎる時間放置すると不安定)
2.MTT溶媒
a.1M HCl:
500mLのDDWに44.6mLの濃縮HCl(11.2M)を混合した。
20mLの1M HClを480mLのイソプロパノール(プロパノ−2−オール、イソ−プロピルアルコール)と混合した。
細胞インキュベーション(上記)の後:
10μLのMTTを各ウェルに加えた。
プレートを1500rpmで5分間回転させた。
1ウェル当たり200μLの酸性イソプロパノールを加えた。
560/690nmでThermo Multiskan ExによりプレートのODを読み取った。
参照文献
モスマン、T(Mosmann, T)、
「細胞成長および生存についての迅速比色アッセイ:増殖および細胞毒性アッセイへの適用」("Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxic assays").Journal of Immunological Methods (1983), 65:55-63.
細胞データの例の表
Claims (25)
- 一般式(I):
R2は、水素およびC1−C3アルキルから選択され;
R3およびR4は独立して、C1−C3アルキルであり;
Lは、結合、−O−、−S−、−N(R9)−、任意に置換されているアルキレン、−N(R9)C(X’)−N(R9’)−(式中、R9およびR9’の各々は独立して、水素またはC1−C4アルキルである)から選択され;
R5は、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリルおよび任意に置換されているシクロアルキルから選択され;
XおよびX’は、O、SおよびNR7から独立して選択され;
R6は、任意に置換されているC1−C6アルキル、任意に置換されているC1−C6アルコキシ、任意に置換されているC2−C6アルケニル、任意に置換されているC2−C6アルキニル、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアミノ、任意に置換されているアシルアミノ、任意に置換されているアリールアシル、任意に置換されているヘテロアリールアシル、任意に置換されているヘテロシクリルアシル、任意に置換されているシクロアルキルアシルおよび、トリハロメチルから選択され;
R7は、水素、シアノ、任意に置換されているC1−C6アルキル、任意に置換されているアリール、S(O)2R8および、任意に置換されているアミノアシルから選択され;
R8は、任意に置換されているC1−C6アルキルおよび任意に置換されているアリールから選択される。]
の化合物またはその塩。 - Lは、結合またはCH2である、請求項1に記載の一般式(I)の化合物またはその塩。
- Lは結合であり、R5は、ハロ、水酸基、アシル、C1−C8アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルケニルオキシ、アミノ、オキシアシルアミノ、C1−C8アルコキシ、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シアノ、スルファート、ホスファート、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、トリハロメチル、およびトリアルキルシリルから独立して選択される置換基で1または2回置換されているフェニル基である、請求項1または2に記載の一般式(I)の化合物またはその塩。
- 前記置換基が、C 1 −C 4 アルキル、ヒドロキシ、オキシアシルアミノ、ヘテロアリール、アリールオキシおよびハロから独立して選択される、請求項3に記載の一般式(I)の化合物またはその塩。
- −LR5は、
- 一般式(Ia):
R2は、水素およびC1−C3アルキルから選択され;
R3およびR4は独立して、C1−C3アルキルであり;
R10は、水素、ハロ、C1−C4アルキル、C2−C4アルキニル、C2−C4アルケニル、アリールアルキル、OR1(式中、R1はH、C1−C3アルキルまたはアリールである)、COOR2(式中、R2はH、C1−C3アルキルまたはアリールである)、ニトロ、シアノ、アミノ、トリハロメチル、チオ、およびチオC1−C3アルキルから選択され;
Xは、O、SおよびNR7から選択され;
R6は、任意に置換されているC1−C6アルキル、任意に置換されているC1−C6アルコキシ、任意に置換されているC2−C6アルケニル、任意に置換されているC2−C6アルキニル、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアミノ、任意に置換されているアシルアミノ、任意に置換されているアリールアシル、任意に置換されているヘテロアリールアシル、任意に置換されているヘテロシクリルアシル、任意に置換されているシクロアルキルアシル、およびトリハロメチルから選択され;
R7は、水素、シアノ、任意に置換されているC1−C6アルキル、任意に置換されているアリール、S(O)2R8、および任意に置換されているアミノアシルから選択され;
R8は、任意に置換されているC1−C6アルキル、および任意に置換されているアリールから選択される]
の化合物またはその塩。 - 一般式(Ib):
R2は、水素およびC1−C3アルキルから選択され;
R3およびR4は独立して、C1−C3アルキルであり;
R10は、C1−C4アルキルまたはハロであり;
Xは、O、SおよびNR7から選択され;
R6は、任意に置換されているC1−C6アルキル、任意に置換されているC1−C6アルコキシ、任意に置換されているC2−C6アルケニル、任意に置換されているC2−C6アルキニル、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアミノ、任意に置換されているアシルアミノ、任意に置換されているアリールアシル、任意に置換されているヘテロアリールアシル、任意に置換されているヘテロシクリルアシル、任意に置換されているシクロアルキルアシル、およびトリハロメチルから選択され;
R7は、水素、シアノ、アシル、任意に置換されているC1−C6アルキル、任意に置換されているアリール、S(O)2R8、および任意に置換されているアミノアシルから選択され;
R8は、任意に置換されているC1−C6アルキル、および任意に置換されているアリールから選択される]
の化合物またはその塩。 - 一般式(Ic):
R2は、水素およびC1−C3アルキルから選択され;
R3およびR4は独立して、C1−C3アルキルであり;
Xは、O、SおよびNR7から選択され;
R6は、任意に置換されているC1−C6アルキル、任意に置換されているC1−C6アルコキシ、任意に置換されているC2−C6アルケニル、任意に置換されているC2−C6アルキニル、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアミノ、任意に置換されているアシルアミノ、任意に置換されているアリールアシル、任意に置換されているヘテロアリールアシル、任意に置換されているヘテロシクリルアシル、任意に置換されているシクロアルキルアシルおよびトリハロメチルから選択され;
R7は、水素、シアノ、任意に置換されているC1−C6アルキル、任意に置換されているアリール、S(O)2R8、および任意に置換されているアミノアシルから選択され;
R8は、任意に置換されているC1−C6アルキル、および任意に置換されているアリールから選択される]
の化合物またはその塩。 - R3およびR4は、C1−C2アルキルから独立して選択される、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物またはその塩。
- R 3 およびR 4 はメチルである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物またはその塩。
- R2は水素またはメチルである、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物またはその塩。
- 一般式(Ie):
Xは、O、SおよびNR7から選択され;
R6は、任意に置換されているC1−C6アルキル、任意に置換されているC1−C6アルコキシ、任意に置換されているC2−C6アルケニル、任意に置換されているC2−C6アルキニル、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアミノ、任意に置換されているアシルアミノ、任意に置換されているアリールアシル、任意に置換されているヘテロアリールアシル、任意に置換されているヘテロシクリルアシル、任意に置換されているシクロアルキルアシル、およびトリハロメチルから選択され;
R7は、水素、シアノ、任意に置換されているC1−C6アルキル、任意に置換されているアリール、S(O)2R8、および任意に置換されているアミノアシルから選択され;
R8は、任意に置換されているC1−C6アルキル、および任意に置換されているアリールから選択される]
の化合物またはその塩。 - R1は、
a)水素;
b)任意に置換されているC1−C6アルキル;
c)−(SO2)−任意に置換されているアリールもしくは−(SO2)−任意に置換されているヘテロアリール;または
d)C(=X)−R6[式中、XはO、SおよびNR7であり、R6は、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているアリール−C1−3アルキル、任意に置換されているヘテロアリール−C1−3アルキル、任意に置換されているアリール−C1−3アルコキシ、任意に置換されているヘテロアリール−C1−3アルコキシ、トリフルオロアルキル、NR’R”(式中、R’は水素もしくはC1−3アルキルであり、R”は水素、任意に置換されているアルキル、もしくは任意に置換されているアリールアシルである)、R7は、水素、任意に置換されているアリール、もしくは任意に置換されているC1−3アルキルである]
から選択される、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物またはその塩。 - R 1 はC 1 −C 6 アルキルである、請求項13に記載の化合物またはその塩。
- R1は、
(i) ピロール、2H−ピロール、フラン、ピラゾール、チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,5−オキサジアゾール、1,3,4−チアジアゾール、テトラゾール、イミダゾール、オキサゾール、およびイソオキサゾールから選択される5員ヘテロアリール基;または
(ii) ピリジン、ピリミジン、ピラジン、および1,3,5−トリアジンから選択される6員ヘテロアリール基を表わし、
ヘテロシクリルは、
(i) 1−ピロリン、2−ピロリン、3−ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、2−ピラゾリン、3−ピラゾリン、2−イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、3−ジオキソラン、チアゾリジン、およびイソオキサゾリジンから選択される5員ヘテロシクリル基;または
(ii) 2H−ピラン、4H−ピラン、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン、ピペリジン、1,4−オキサジン、1,4−ジオキシン、ピペラジン、モルホリン、1,4−ジオキサン、1,4−タジン、チオモルホリン、1,4−オキサチアン(oxathane)、1,4−ジチアン(dithane)、1,3,5−トリオキサン、6H−1,2,5−チアジアジン
、2H−1,5,2−ジチアジン、および1,3,5−トリチアンから選択される6員ヘテロシクリル基を表わし、
アリールは、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルから選択され;
前記ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアリール基は、ヒドロキシル、アシル、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルケニルオキシ、C2−C6アルキニル、C2−C6アルキニルオキシ、−O−(CH2)n−OH、−O−(CH2)n−OC1−C3アルキル、−(CH2)n−アミノ、−(CH2)n−ジC1−C3アルキルアミノ、−(CH2)n−アミノアシル、−(CH2)n−チオ、アリールアルキル、−(CH2)n−アリールアルコキシ、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−アリールオキシ、−(CH2)n−カルボキシル、−(CH2)n−シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、スルファート、ホスファート、−(CH2)n−ヘテロシクリル、−(CH2)n−ヘテロアリール、−(CH2)n−トリハロメチル、および−(CH2)n−トリアルキルシリル(式中、nは0〜6の整数である)からなる基によって、1〜4回置換されていてもよい]
から選択される、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物またはその塩。 - R1はC(O)R6であり、R6は請求項1に定義されるとおりである、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物またはその塩。
- 一般式(If):
- 前記任意に置換されているヘテロアリール基は、ピリジルまたはチアゾリルである、請求項17に記載の化合物またはその塩。
- 下記:
- 少なくとも1つの医薬上許容されるアジュバント、キャリアまたは希釈剤とともに、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物。
- 細胞過剰増殖を含む、細胞増殖を特徴とする病気または症状の処置のための医薬の製造における、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
- 細胞増殖を特徴とする前記病気または症状は、腫瘍である、請求項21に記載の使用。
- 前記腫瘍は結腸癌である、請求項22に記載の使用。
- 前記腫瘍は乳癌である、請求項22に記載の使用。
- 細胞増殖を特徴とする前記病気または症状は、乾癬、免疫調節(移植片拒絶)、アテローム動脈硬化、関節リウマチ、急性および慢性炎症症状、ならびにクローン病から選択される、請求項21〜24のいずれかに記載の使用。
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