CN1133625C - 喹唑啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及式(I)的喹唑啉衍生物及其盐[其中：Y1表示-O-、-S-、-CH2-、-SO-、-SO2-、-NR5CO-、-CONR6-、-SO2NR7-、-NR8SO2-或-NR9-(其中R5、R6、R7、R8和R9各自独立地表示氢原子、烷基或烷氧基烷基)；R1表示氢原子、羟基、卤原子、硝基、三氟甲基、氰基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基或烷基氨基；R2表示氢原子、羟基、卤原子、烷基、烷氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基；m是1至5的整数；R3表示羟基、卤原子、烷基、烷氧基、烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基；R4表示是或含有任选取代的吡啶酮基、苯基或芳杂环基]；其制备方法及含有式(I)化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物。式(I)化合物及其可药用盐抑制VEGF的作用，该性质使其在治疗包括癌症及类风湿性关节炎等若干疾病中具有一定价值。

Description

喹唑啉衍生物
本发明涉及喹唑啉衍生物、其制备方法、以其作为活性成分的药物组合物、治疗与血管生成和/或血管渗透性增加相关疾病的方法及其用于制备对温血动物如人产生抗血管生成和/或血管渗透性降低作用的药物方面的用途。
正常的血管生成在很多过程中扮演主要角色，这些过程包括胚胎发育、伤口愈合及雌性生殖功能的若干部分。已发现不利的或病理性血管生成与一些疾病有关，包括糖尿病视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、粉瘤、卡波氏肉瘤和haemangioma(Fan等，1995，Trends Pharmacol.Sci.16：57-66；Folkman，1995，NatureMedicine 1：27-31)。血管渗透性的变化在生理和病生理过程起重要作用(Cullinan-Bove等，1993，Endocrinology 133：829-837；Senger等，1993，Cancer and Metastssis Reviews，12：303-324)。已确定了若干种具有体外促内皮细胞生长活性的多肽，包括酸性和碱性的成纤维细胞生长因子(aFGF & bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。根据其受体的严格表达，VEGF的生长因子活性较FGFs相对而言对内皮细胞更具特异性。最近有证据表明VEGF是生理及病理血管生成(Jakeman等，1993，Endocrinology，133：8484-859；Kolch等，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36：139-155)和血管渗透性(Connolly等，1989，J.Biol.Chem.264：20017-20024)的重要激活剂。通过用抗体对VEGF多价螯合产生的对VEGF作用的拮抗作用可带来肿瘤生长的抑制(Kim等，1993，Nature 362：841-844)。
受体酪氨酸激酶(RTKs)在生物信号通过细胞浆膜传递中很重要。这些跨膜分子的特征是由细胞外配体结合域，该域通过浆膜中的片断与细胞内酪氨酸激酶域结合。配体与受体的结合导致与受体相关的酪氨酸激酶活性的激活，这使受体和其它细胞内分子上的酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸磷酸化的变化引发信号瀑布，导致多种细胞反应。目前，通过氨基酸序列的同源性鉴定确定了至少十九个明显的RTK亚族。这些亚族中的一个现包括fms类酪氨酸激酶受体——Flt或Fltl。此激酶***含域受体、KDR(也称为Flk-1)，及其它fms类酪氨酸激酶受体——Flt4。已表明这些相关RTKs中有两类，即Flt和KDR对VEGF产生高亲和性结合(De Vries等，1992，Sci ence 255：989-991；Terman等，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，187：1579-1586)。VEGF与这些表达在异种细胞上的受体的结合与细胞蛋白的酪氨酸磷酸化特性及钙离子流的变化有关系。
欧洲专利EP0566266中公开了对表皮生长因子(EGF)受体酪氨酸激酶具有良好活性的化合物。本发明的基础是发现了能惊人地抑制VEGF作用的化合物，这种抑制在治疗与血管生成和/或血管渗透性增加有关的疾病中具有很大价值，这些疾病如癌症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波氏肉瘤、haemangioma、急性及慢性肾病、粉瘤、动脉狭窄、自身免疫疾病、急性炎症和伴有视网膜血管增生的眼病。本发明的化合物对VEGF受体酪氨酸激酶比对EGF受体酪氨酸激酶具有更强的作用。此外，实质上本发明的化合物对VEGF受体酪氨酸激酶作用比对EGF受体酪氨酸激酶或FGF R1受体酪氨酸激酶的作用更强。因此，已试验的本发明的化合物对VEGF受体酪氨酸激酶具有活性，这样它们可以足以抑制VEGF受体酪氨酸激酶的量使用，同时对EGF受体酪氨酸激酶或FGF R1受体酪氨酸激酶无显著活性。
因此，本发明的一个方面是提供了式I的喹唑啉衍生物及其盐：
Figure C9619911000141
[其中：
Y1表示-O-、-S-、-CH2-、-SO-、-SO2-、-NR5CO-、-CONR6-、-SO2NR7-、-NR8SO2-或-NR9-(其中R5、R6、R7、R8和R9各自独立地表示氢原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；
R1表示氢原子、羟基、卤原子、硝基、三氟甲基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或NR10R11(其中R10和R11可相同或不同，各自表示氢原子或C1-3烷基)；
R2表示氢原子、羟基、卤原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基；
m是1至5的整数；
R3表示羟基、卤原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基；
R4选自下列八组之一：
1)X1(其中X1表示吡啶酮基、苯基或含1至3个选自O、N和S的杂原子的5或6元芳杂环，其中吡啶酮基、苯基或芳杂环基可带有不多于5个选自卤原子、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR12R13和-NR14COR15的取代基(其中R12、R13、R14和R15可相同或不同，各自表示氢原子、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
2)C1-5烷基X1(其中X1定义如上)；
3)C2-5链烯基X1(其中X1定义如上)；
4)C2-5炔基(其中X1定义如上)；
5)C1-5烷基Y2X1(其中Y2表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR16CO-、-CONR17-、-SO2NR18-、-NR19SO2-或-NR20-(其中R16、R17、R18、R19和R20各自独立地表示氢原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)而X1定义如上)；
6)C2-5链烯基Y3X1(其中Y3表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR21CO-、-CONR22-、-SO2NR23-、-NR24SO2-或-NR25-(其中R21、R22、R23、R24和R25各自独立地表示氢原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而X1定义如上)；
7)C2-5炔基Y4X1(其中Y4表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR26CO-、-CONR27-、-SO2NR28-、-NR29SO2-或-NR30-(其中R26、R27、R28、R29和R30各自独立地表示氢原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而X1定义如上)；和
8)C1-3烷基Y5C1-3烷基X1(其中Y5表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR31CO-、-CONR32-、-SO2NR33-、-NR34SO2-或-NR35-(其中R31、R32、R33、R34和R35各自独立地表示氢原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而X1定义如上)；
Z表示-NH-、-O-、-S-或-CH2-；其条件是如果R4选自上述组1)、2)和5)中的一个，而X1是未取代的苯基或有1至2个取代基的苯基，其中取代基选自卤原子、C1-4烷基和C1-4烷氧基，那么m是3至5的整数，而Z是-O-、-S-或-CH2-。]
有利的是Y1表示-O-、-S-、-CH2-、-NR5CO-、-NR8SO2-或-NR9-(其中R5、R8和R9各自独立地表示氢原子、C1-2烷基或Ci-2烷氧基乙基)；
优选Y1表示-O-、-S-、-CH2-、-NR5CO-、-NR8SO2-或-NH-(其中R5和R8各自独立地表示氢原子、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)；
更优选Y1表示-O-、-S-、-CH2-或-NH-，特别是-O-。
在本发明的另一具体实施方案中，Y1表示-O-、-NR5CO-或-NR8SO2-(其中R5和R8各自独立地表示氢原子或C1-2烷基)；
在本发明进一步的具体实施方案中，Y1表示-NHCO-。
在本发明的一个具体实施方案中，R1表示氢原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或NR10R11(其中R10和R11定义如上)。但是，便利的是R1为氢原子、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或氨基。
有利的是R1为氢原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或氨基。
R1优选是氢原子、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，更优选是氢原子、羟基、甲基或甲氧基，特别是氢原子、甲基或甲氧基，但首选甲氧基。
在本发明的另一具体实施方案中，R1表示氢原子、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
R2有利的是氢原子、卤原子、氨基或硝基。
R2优选氢原子、氯或硝基，但首选氢原子。
在本发明的一个具体实施方案中，R3表示羟基、卤原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基。
在本发明的另一具体实施方案中，有利的是一个R3取代基是间位羟基，而其它一个或多个各自选自卤原子及甲基。
在本发明的另一具体实施方案中，带(R3)m的苯基是式IIa：
(其中：
Ra是氢原子、甲基、氟或氯；
Rb表示氢原子、甲基、甲氧基、溴、氟或氯；
Rc表示氢原子或羟基；
Rd表示氢原子、氟或氯，特别是氢原子或氟)。
在本发明的进一步的具体实施方案中，带(R3)m的苯基优选式IIa，其中：
Ra表示氢原子、氟或氯；
Rb表示氢原子、甲基、甲氧基、溴、氟或氯，特别是氢原子、甲基或氯；
Rc表示氢原子或羟基；而
Rd表示氢原子；
条件是Ra、Rd和Rc不都表示氢原子。
优选地，带(R3)m的苯基是3-羟基-4-甲基苯基、2-氟-5-羟基-4-甲基苯基、2-氟-4-溴代苯基、2-氟-4-氯-5-羟基苯基或4-氯-2-氟代苯基。
在本发明的一个特别的方面，带(R3)m的苯基是3-羟基-4-甲基苯基，但特别是2-氟-5-羟基-4-甲基苯基。
在本发明的进一步具体实施方案中，带(R3)m的苯基是4-氯-2-氟苯基。
有利的是Y2表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR16CO-、-NR19SO2-或-NR20-(其中R16、R19和R20各自独立地表示氢原子、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
优选Y2表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR20-(其中R20表示氢原子、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
更优选Y2表示-S-、-O-或-NR20-(其中R20表示氢原子或C1-2烷基)，但首选-O-或-NR20-(其中R20定义如上)。
有利的是Y3表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR21CO-、-NR24SO2-或-NR25-(其中R21、R24和R25各自独立地表示氢原子、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
优选Y3表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR25-(其中R25表示氢原子、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
更优选Y3表示-O-或-NR25-(其中R25表示氢原子或C1-2烷基)。
有利的是Y4表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR26CO-、-NR29SO2-或-NR30-(其中R26、R29和R30各自独立地表示氢原子、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
优选Y4表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR30-(其中R30表示氢原子、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
更优选Y4表示-O-或-NR30-(其中R30表示氢原子或C1-2烷基)。
有利的是Y5表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR35-(其中R35表示氢原子、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
优选Y5表示-O-、-S-或-NR35-(其中R35表示氢原子、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
m优选2或3。
Z可以例如表示-NH-或-O-，但是优选Z是-NH-。
X1优选表示吡啶酮基或含1至3个选自O、N和S的杂原子的5或6元芳杂环，其中吡啶酮基或杂环基可如上所述是取代的。
当X1是5或6元芳杂环时，优选含1或2个选自O、N和S的杂原子，更优选地一个杂原子为N，并如上所述可以被取代。
X1特别是吡啶酮基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、***基或吡嗪基，如上所述该基团可被取代，更特别是吡啶酮基、吡啶基、咪唑基、噻唑基或***基，尤其是如上所述可被取代的吡啶酮基、吡啶基、咪唑基或噻唑基。
如果R4是C1-5烷基X1、C2-5链烯基X1、C2-5炔基X1或C1-3烷基Y5C1-3烷基X1，而X1是含氮6元芳杂环基，那么上述基团有利地通过X1的碳原子与烷基、链烯基或炔基部分连接，上述基团使该氮原子在连接烷基、链烯基或炔基部分的碳原子的对位。如果需要此C1-5烷基部分可以是-(CH2)n-。
如果R4-Y1是X1-(CH2)n-Y1，而n是0至5的整数，Y1是-O-、-NH-、-S-或-CH2-，X1是含氮6元芳杂环基，那么上述基团有利地通过X1的碳原子与-(CH2)n-Y1连接，上述基团使该氮原子在连接-(CH2)n-Y1的碳原子的对位。
在另一有利的实例中，X1是如上所述可被取代的嘧啶。
在本发明的一个具体实施方案中，X1表示吡啶酮基、苯基或含1至3个选自O、N和S的杂原子的5或6元芳杂环基，优选该基团可带不多于2个的取代基，更优选不多于1个的取代基，该取代基的选择如上所述。
在X1的定义中，便利的是取代基选自卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基和氰基，更便利的是取代基选自氯、氟、甲基和乙基。
便利的是R4选自下列八组中的一种：
1)X1(其中X1定义如上)；
2)C1-5烷基X1(其中X1定义如上)；
3)C3-5链烯基X1(其中X1定义如上)；
4)C3-5链炔基X1(其中X1定义如上)；
5)C1-5烷基Y2X1(其中Y2和X1定义如上)；
6)C3-5链烯基Y3X1(其中Y3和X1定义如上)；
7)C3-5炔基Y4X1(其中Y4和X1定义如上)；
8)C2-3烷基Y5C1-2烷基X1(其中Y5和X1定义如上)。
有利的是R4选自下列八组中的一种：
1)X1(其中X1定义如上)；
2)C1-5烷基X1(其中X1定义如上)；
3)1-X1丙-1-烯-3-基、1-X1丁-2-烯-4-基、1-X1丁-1-烯-3-基、1-X1戊-2-烯-4-基或2-X1戊-3-烯-5-基(其中X1定义如上，条件是当R4是1-X1丙-1-烯-3-基时，X1通过碳原子与链烯基连接)；
4)1-X1丙-1-炔-3-基、1-X1丁-2-炔-4-基、1-X1丁-1-炔-3-基、1-X1戊-2-炔-4-基或2-X1戊-3-炔-5-基(其中X1定义如上，条件是当R4是1-X1丙-1-炔-3-基时，X1通过碳原子与炔基连接)；
5)C1-5烷基Y2X1(其中Y2和X1定义如上)；
6)1-(X1Y3)丙-1-烯-3-基、1-(X1Y3)丁-2-烯-4-基、1-(X1Y3)丁-1-烯-3-基、1-(X1Y3)戊-2-烯-4-基或2-(X1Y3)戊-3-烯-5-基(其中Y3和X1定义如上)；
7)1-(X1Y4)丙-1-炔-3-基、1-(X1Y4)丁-2-炔-4-基、1-(X1Y4)丁-1-炔-3-基、1-(X1Y4)戊-2-炔-4-基或2-(X1Y4)戊-3-炔-5-基(其中Y4和X1定义如上)；及
8)C2-3烷基Y5C1-2烷基X1(其中Y5和X1的定义如上)。
优选R4选自下列八组中的一种：
1)X1(其中X1定义如上)；
2)C1-5烷基X1(其中X1定义如上)；
3)1-X1丁-2-烯-4-基(其中X1定义如上)；
4)1-X1丁-2-炔-4-基(其中X1定义如上)；
5)C1-5烷基Y2X1(其中Y2和X1定义如上)；
6)1-(X1Y3)丁-2-烯-4-基(其中Y3和X1定义如上)；
7)1-(X1Y4)丁-2-炔-4-基(其中Y4和X1定义如上)；及
8)乙基Y5甲基X1(其中Y5和X1的定义如上)。
更优选式(I)化合物为式(Ia)及其盐：
Figure C9619911000201
(其中R1、R2、R3、m、X1、Y1和Z定义如上，n是0至5的整数，而Y6表示一个键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR36CO-、-CONR37-、-SO2NR38、-NR39SO2-或-NR40-(其中R36、R37、R38、R39和R40各自独立地表示氢原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；
有利的是Y6表示一个键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR40(其中R40表示氢原子、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)；
优选Y6是一个键、-O-、-S-或-NH-；
更优选Y6是一个键。
有利的n是0至3的整数，优选1至3的整数。
因此，例如，在本发明的特别的具体实施方案中式I的化合物为式Ia化合物或其盐，其中：
[Y1表示-O-、-NH-、-S-或-CH2-；
n是0至5的整数；
X1表示苯基或含1至3个选自O、N和S的杂原子的5或6元芳杂环基，其中苯基或芳杂环基可带有不多于5个的取代基，该取代基选自卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR41R42和-NR43COR44(其中R41、R42、R43和R44可相同或不同，各自表示氢原子或C1-4烷基)；
R1表示氢原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或NR45R46(其中R45和R46可相同或不同，各自表示氢原子或C1-3烷基)；
R2表示氢原子、羟基、卤原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基；
m是1-5的整数；
R3表示羟基、卤原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰基氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基；
Z表示-NH-或-O-；且
Y6是一个键；
条件是当X1是未取代的苯基或被1至2个选自卤原子、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的苯基时，m是3至5的整数或Z是-O-]。
本发明优选的化合物为下列化合物及其盐，特别是盐酸盐：
4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吡啶基甲氧基)喹唑啉
4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-噻吩基甲氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-吡啶基氧基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-[N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-氧代-1，2-二氢-1-吡啶基)乙氧基)喹唑啉
7-(4-氰基苄氧基)-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(2-甲基咪唑-1-基)丙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((2-甲基-4-吡啶基)甲氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(2-氧代-1，2-二氢-1-吡啶基)丙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(1-甲基咪唑-2-基硫基)丙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-吡啶基氧基)丙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基硫基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(3-吡啶基氧基)乙氧基)喹唑啉
7-苄氧基-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)喹唑啉
7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((3-噻吩基)甲氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(吡嗪-4-基)氨基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(3，5-二甲基-[1，2，4]-***-4-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(2，4-二甲基咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(2，5-二甲基咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉
4-(3-羟基苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1，2，4-***-4-基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(2-([1，2，4]-***-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉。
特别优选本发明下列化合物及其盐，特别是盐酸盐：
4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉
4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-吡啶基甲氧基)喹唑啉
4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基咪唑-2-基甲氧基)喹唑啉
4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)喹唑啉
7-(2-乙酰氨基噻唑-4-基甲氧基)-4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉
4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基丙氧基)喹唑啉
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基丙氧基)喹唑啉
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉
7-苄氧基-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基氧基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙氧基]喹唑啉
7-苄氧基-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)喹唑啉
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-((1-甲基咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉
7-((2-乙酰氨基噻唑-4-基)甲氧基)-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉
7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-吡啶基)丙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-吡啶基)丙氧基)喹唑啉
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基)乙氧基)喹唑啉
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-噻吩基甲氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基)乙氧基)喹唑啉
4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-((1-甲基苯并咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉
7-((2-氯-6-甲基-4-吡啶基)甲氧基)-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-((4-吡啶基)甲氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((4-吡啶基)甲氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲基咪唑-1-基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-((4-吡啶基)甲氧基)喹唑啉
7-((2-氯-4-吡啶基)甲氧基)-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基咪唑-2-基硫基)乙氧基)喹唑啉
7-(3，4-二氟苄氧基)-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-((1-甲基咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-((1-甲基咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(2-(1，2，4-***-1-基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-((3-噻吩基)甲氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1，2，4-***-1-基)乙氧基)喹唑啉
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-((4-吡啶基)甲酰氨基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(N-(4-吡啶基)氨基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基咪唑-2-基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-氰基-4-吡啶基)甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉。
其中特别优选下列化合物及其盐，特别是盐酸盐：
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基氧)乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-吡唑基)丙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡唑基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((4-吡唑基)甲氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲基咪唑-1-基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基咪唑-2-基硫基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1，2，4-***-1-基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(N-(4-吡啶基)氨基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基咪唑-2-基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-氰基-4-吡啶基)甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉。
另一个有利的化合物是4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-嘧啶基甲氧基)喹唑啉及其盐，特别是盐酸盐。
为了避免异议，应理解在说明书中每个基团被“定义如上”限定时，所述基团包括首先描述及最宽范围的定义以及每个和所有该基团的优选定义。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链或支链烷基，但是就单个烷基如“丙基”来说只是特别指直链。对其它通用术语情况类似。除非特别说明，术语“烷基”有利地指含1-6个碳原子的链，优选含1-4个碳原子的链。本文中术语“烷氧基”除非另外说明包括“烷基”-O-基，其中“烷基”定义如上。本文中术语“芳基”除非另外说明包括C6-10芳基，如果需要它们可以带有一个或多个取代基，其中取代基选自卤原子、烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基和氰基(其中烷基和烷氧基定义如上)。本文中术语“芳氧基”除非另外说明包括“芳基”-O-基团，其中“芳基”定义如上。本文中术语“磺酰氧基”指烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基，其中“烷基”和“芳基”的定义如上。本文中术语“烷酰基”除非另外说明包括烷基C=O基团，其中“烷基”的定义如上，例如乙酰氧基指CH3C＝O。在本说明书中，除非另外说明，术语“链烯基”包括直链和支链链烯基，但是对于单个链烯基如2-丁烯基只是特别指直链。除非另外说明，术语“链烯基”有利地指含2-6碳原子，优选含4-5个碳原子的链。在本说明书中，除非另外说明，术语“炔基”包括直链或支链炔基，但是对于单个炔基如2-丁炔基只是特别指直链。除非另外说明，术语“炔基”有利地指含2-6个碳原子，优选含4-5个碳原子的链。
在定义如上的式I中，氢原子在喹唑啉的2位和8位。
在本发明中，应理解式I的喹唑啉或其盐可能存在互变异构现象，而本说明书中的结构式可能只代表可能的互变异构形式中的一种。应理解本发明包括抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性的任何互变异构形式，而不仅仅限于本结构式中的任何一种互变异构形式。
也应理解式I的某些喹唑啉及其盐可以以溶剂化及非溶剂化的形式存在，例如，水合物形式。应理解本发明包括了所有抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性的这样的溶剂化形式。
为了避免异议，应理解当Y1是，例如，式-NR5CO-基团时，带R5基团的氮原子连接在喹唑啉环上而羰基(CO)与R4连接，而当Y1是，例如，式-CONR6-基团时，羰基连接在喹唑啉环上而带R6基团的氮原子与R4连接。对另外两个原子Y1连接基团如-NR8SO2-和-SO2NR7-情况类似。当Y1是-NR9-时，带有R9的氮原子连接在喹唑啉环和R4上。对其它基团情况类似。还应理解当Y1表示-NR9-而R9是C1-3烷氧基C2-3烷基时，C2-3烷基部分与Y1的氮原子连接，对其它基团情况类似。
为了避免异议，应理解对于式I化合物，当R4是，例如，式C1-5烷基Y5C1-5烷基X1时，是末端C1-5烷基部分与Y1连接，类似地当R4是，例如，式C2-5链烯基X1基团时，是C2-5链烯基部分与Y1连接，而对其它基团情况类似。当R4是1-X1丙-1-烯-3-基时，其中第一个碳原子与X1连接而第三个碳原子与Y1连接。类似地当R4为2-X1戊-3-烯-5-基时，其中第二个碳原子与X1相连而第五个碳原子与Y1相连，对其它基团情况类似。
为了避免异议，应理解当X1带有C1-4氨基烷基取代基时，C1-4烷基部分与X1相连而当X1带有C1-4烷基氨基取代基时，氨基部分与X1相连，对其它基团情况类似。
本发明涉及定义如上的式I化合物及其盐。用于药物组合物的盐应是可药用的。但其它盐也可用于制备式I化合物及其可药用盐。本发明的可药用盐可以包括，例如，定义如上的式I化合物的酸加成盐，其中所述化合物应具有足够的碱性以形成这种盐。这样的酸加成盐包括例如无机酸如氢卤酸(特别是盐酸或氢溴酸，其中特别优选盐酸)或硫酸或磷酸，及与提供药用阴离子的有机酸，如三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的盐。此外，当式I化合物具有足够的酸性时，可以与提供药用阳离子的无机物或有机碱形成可药用盐。这样的盐包括例如碱金属盐，如钠或钾盐，碱土金属盐如钙或镁盐，铵盐或例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。
可以通过已知用于制备化学相关化合物的任何方法来制备式I化合物或其盐以及本发明其它化合物(如下文中定义)。这样的方法包括，例如，欧洲专利申请0520722、0566226、0602851和0635498中说明的。这样的方法作为本发明的进一步的特征给出并在下文中描述。可通过有机化学的标准方法得到需要的起始物。这样的起始物的制备描述于后面的非限制性实施例中。或者，通过类似于举例说明的方法得到需要的起始物，这是有机化学技术人员的一般知识。
因此，下面的方法(a)至(g)及(i)至(v)构成了本发明的进一步的特征。式I化合物的合成
(a)通过式III化合物(其中R1、R2、R4和Y1定义如上而L1是离去基团)与式IV的化合物
(其中Z、R3和m定义如上)反应可制备式I的化合物及其盐。便利的离去基团L1为，例如，卤原子、烷氧基(优选C1-4烷氧基)、芳氧基或磺酰氧基，例如氯、溴、甲氧基、苯氧基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
此反应在酸或碱的存在下进行是有利的。这样的酸是，例如，无水无机酸如氯化氢。这样的碱是，例如，有机胺碱如吡啶、2，6-二甲吡啶、可力丁、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯，或例如，碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾。或者该碱是，例如，碱金属氢化物，例如，氢化钠，或碱金属或碱土金属的胺化物，例如，氨化钠或二(三甲硅烷基)氨化钠。此反应优选在惰性溶剂或稀释剂的存在下进行，例如在链烷醇或酯如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯，卤代溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，醚如四氢呋喃或1，4-二噁烷，芳香溶剂如甲苯，或双极性非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜中进行反应。此反应在温度范围，例如，10至150℃，优选在20至80℃便利地进行。
此方法可制备本发明的化合物的游离碱形式，或者将其与式H-L1(其中L1定义如上)的酸反应制备盐。当需要由盐制备游离碱时，可用定义如上的碱按照常规方法处理此盐。
(b)当式IIb：
(其中R3和m定义如上)表示带有一个或多个羟基的苯基时，式I的化合物及其盐可通过将式V的化合物脱保护来制备：
Figure C9619911000292
(其中Y1、m、R1、R2、R3、R4和Z定义如上。P代表酚羟基保护基而p1是1至5的整数，它等于被保护的羟基数，而m-p1为R3取代基的数目，即未保护羟基数)。酚羟基保护基P的选择是有机化学技术人员的一般知识。例如标准教科书如《有机合成中的保护基》T.W.Greene and R.G.M.Wuts，2nd Ed.Wiley 1991中包括的内容，包括醚(例如，甲基、甲氧基甲基、烯丙基和苄基)，甲硅烷基醚(例如，叔丁基二苯基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)，酯(例如，乙酸酯和苯甲酸酯)和碳酸酯(例如甲基和苄基)。可通过已知进行如此转化的任何方法和相关的方法，将这些酚羟基保护基除去，包括如上所述标准教科书中给出的反应条件。此反应条件优选为在起始物或产品化合物中的其它位置无不需要的反应的前提下，产生羟基衍生物。例如，当保护基P是乙酸酯时，通过用定义如上的碱处理喹唑啉衍生物可便利地进行此转化，此碱包括氨及其单或二烷基衍生物，该反应优选在质子溶剂或助溶剂如水或醇，例如甲醇或乙醇的存在下进行。该反应可在定义如上的其它惰性溶剂或稀释剂中并在温度范围0至50℃，便利地在20℃或20℃左右进行。
(c)其中的取代基Y1为-O-、-S-或-NR9-的式I化合物及其盐的制备可通过式VI的化合物
(其中m、Y1、R1、R2、R3和Z定义如上)与式VII的化合物
R4-L1                         (VII)
(其中R4和L1定义如上)在定义如上的碱的存在下便利地反应制备；L1是离去基团如卤原子或磺酰氧基如溴或甲磺酰氧基。优选在碱(定义如方法(a))的存在下并有利地在惰性溶剂或稀释剂(定义如方法(a))，有利地在温度范围，例如，10至150℃(便利地在50℃或50℃左右)进行此反应。
(d)式I化合物及其盐的制备可通过式VIII的化合物：与式IX的化合物：
                 R4-Y1-H         (IX)
(其中L1、R1、R2、R3、R4、Z、m和Y1全部定义如上)反应制备。方便地在碱(定义如方法(a))的存在下并有利地在惰性溶剂或稀释剂(定义如方法(a))，有利地在温度范围，例如，10至150℃(便利地在100℃或100℃左右)进行此反应。
(e)式I化合物及其盐，其中R4是C1-5烷基X2[其中X2选自下列三组基团之一：
1)X1(其中X1定义如上)；
2)Y7X1(其中Y7表示-O-、-S-、SO2-、-NR47CO-、-NR48SO2-或-NR49-(其中R47、R48和R49各自独立地代表氢原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)而X1定义如上)；及
3)Y8C1-3烷基X1(其中Y8表示-O-、-S-、SO2-、-NR50CO-、-NR51SO2-或-NR52-(其中R50、R51和R52各自独立地代表氢原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)而X1定义如上)]可通过式X的化合物：
Figure C9619911000311
(其中L1、Y1、R1、R2、R3、Z和m定义如上而R53是C1-5烷基)与式XI化合物：
X2-H                          (XI)
(其中X2定义如上)反应制备。方便地在碱(定义如方法(a))的存在下并有利地在惰性溶剂或稀释剂(定义如方法(a))，在温度范围，例如，0至150℃(便利地在50℃左右)进行此反应。
(f)取代基R1代表NR10R11(其中R10和R11之一或都是C1-3烷基)的式I化合物的制备可由取代基R1为氨基的式I化合物与烷基化试剂反应完成，该反应优选在定义如上的碱的存在下进行。这样的烷基化试剂是带有定义如上的离去基团部分的C1-3烷基部分，如C1-3烷基卤化物，例如C1-3烷基氯化物、溴化物或碘化物。优选在惰性溶剂或稀释剂(定义如方法(a))的存在下，在温度范围，例如，10至100℃(便利地在室温左右)进行此反应。
(g)一个或多个取代基R1、R2或R3为氨基的式I化合物及其盐可通过将相应的式I化合物(其中在喹唑啉和/或苯环的相应位置(一个或多个)的取代基(一个或多个)是硝基(一个或多个))还原制备。此反应可便利地如下文中方法(i)所述进行。式I化合物及其盐，其中在喹唑啉和/或苯环的相应位置(一个或多个)上的取代基(一个或多个)为硝基(一个或多个)，可通过上述或下文(a-e)及(i-v)所述方法，用选自式(I-XXVII)化合物的喹唑啉化合物(其中喹唑啉和/或苯环的相应位置(一个或多个)上的取代基(一个或多个)为硝基(一个或多个))进行制备。中间体的合成
(i)式III的化合物及其盐构成了本发明的又一特征。这些L1为卤原子的化合物，例如，可通过将式XII的化合物卤化来制备：
Figure C9619911000321
(其中R1、R2、R4和Y1定义如上)。
便利的卤化剂包括无机酰卤化物，例如亚硫酰氯、三氯化磷(III)、三氯氧磷(V)和五氯化磷(V)。此卤化反应便利地在惰性溶剂或稀释剂如卤代溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，或者芳香烃溶剂如苯或甲苯的存在下进行。此反应便利的反应温度是，例如，10至150℃，优选40至100℃。
式XII化合物及其盐构成了本发明的又一特征，它们可通过例如式XIII的化合物：
(其中R1、R2和L1定义如上)与定义如上的式IX化合物反应制备。此反应可便利地在碱(定义如上述方法(a))的存在下，有利地在惰性溶剂或稀释剂(定义如方法(a))的存在下，有利地在温度范围，例如，10至150℃(便利地在100℃或100℃左右)进行。
式XII的化合物及其盐也可通过将式XIV的化合物环合制备：
(其中R1、R2、R4和Y1定义如上，而A1是羟基、烷氧基(优选C1-4烷氧基)或氨基)。此环合反应可将式XIV的化合物(其中A1是羟基或烷氧基)与能引起环合反应的甲酰胺或其等同物反应来制备式XII的化合物或其盐，如[3-(二甲基氨基)-2-氮杂丙-2-烯亚基]二甲基氯化铵。此环合反应便利地在甲酰胺为溶剂或在惰性溶剂或稀释剂如醚如1，4-二噁烷的存在下进行。此环合反应便利地在较高的温度，优选在80至200℃进行。也可通过将式XIV的化合物(其中A1是氨基)与能引起环合反应的甲酸或其等同物反应制备式XII的化合物或其盐。能引起环合反应的甲酸的等同物包括例如三-C1-4烷氧基甲烷，例如，三乙氧基甲烷和三甲氧基甲烷。此环合反应便利地在催化剂量的无水酸，如磺酸如对甲苯磺酸和惰性溶剂或稀释剂如卤代溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，醚如***或四氢呋喃，或芳香烃溶剂如甲苯的存在下进行。此环合反应便利的反应温度是，例如，10至100℃，优选20至50℃。
定义如上的式XIV的化合物及其盐构成了本发明的又一特征，它们可通过例如将式XV的化合物中的硝基还原制备：
                                  (XV)
(其中R1、R2、R4、Y1和A1定义如上)。对此硝基的还原反应可便利地通过任何已知的该转化方法进行。
对此硝基的还原反应可便利地通过任何已知的该转化方法进行。此还原反应可以，例如，通过在定义如上的惰性溶剂或稀释剂的存在下，在金属催化剂如钯或铂的存在下，对此硝基化合物的溶液进行氢化反应进行此还原反应。还原剂还有，例如，活化的金属如活化铁(例如通过用酸如氢氯酸的稀溶液洗涤铁粉进行制备)。因此，例如，可通过在溶剂或稀释剂如水和醇(如甲醇或乙醇)的混合物的存在下，将此硝基混合物和活化金属的混合物在例如50至150℃(便利地在70℃或70℃左右)加热进行此还原反应。
式XV的化合物及其盐构成了本发明的又一特征，它们可以通过式XVI的化合物：
Figure C9619911000342
(其中R1、R2、L1和A1定义如上)与定义如上的式IX化合物反应制备。式XVI和IX的化合物之间的反应便利地在上述方法(d)描述的条件下进行。
式XV化合物及其盐，也可例如通过式XVII的化合物：
Figure C9619911000351
             (XVII)
(其中R1、R2、Y1和A1定义如上，条件是Y1不是-CH2-)与定义如上的式VII的化合物反应制备。式XVII和VII化合物之间的反应便利地在上述方法(c)描述的条件下进行。
式III的化合物及其盐也可通过例如式XVIII的化合物：
Figure C9619911000352
(其中R1、R2和Y1定义如上，条件是Y1不是-CH2-而L2表示离去保护基团)与定义如上的式VII化合物反应制备，在得到的式(III)化合物中L2表示L1。
可便利地使用式XVIII的化合物，其中L2表示苯氧基，如果需要它可带有最多5个取代基，优选不多于2个，取代基选自卤原子、硝基和氰基。此反应可便利地在上述方法(c)描述的条件下进行。
定义如上的式XVIII及其盐可例如通过将式XIX的化合物脱保护进行制备：
Figure C9619911000353
其中R1、R2、P、Y1和L2定义如上，条件是Y1不是-CH2-。可通过文献中已知技术进行此脱保护反应，例如，P表示苄基时，可通过氢解或用三氟乙酸处理进行脱保护反应。
如果需要，可将式III化合物中的一种转化为L1部分不同的另一种式III化合物。因此，例如L1不是卤原子的式III化合物，例如L1是任选取代的苯氧基时，可通过将式III的化合物(其中L1不是卤原子)水解，从而得到定义如上的式XII化合物，然后向定义如上的式XII的化合物上引入卤化物转化为L1表示卤原子的式III化合物，从而得到L1表示卤原子的式III化合物。
(ii)式V的化合物及其盐构成了本发明的又一特征，并可例如通过定义如上的式III化合物与式XX的化合物反应制备：
Figure C9619911000361
(其中R3、m、p1、P和Z定义如上)。此反应可以例如按照上述方法(a)所述进行。
式V的化合物及其盐也可通过式XXI的化合物：
(其中R1、R2、L1、Z、R3、m、p1和P定义如上)与定义如上的式IX化合物反应制备。此反应可以按照例如上述(d)所述方法进行。
式V化合物及其盐也可通过式XXII的化合物：(其中R1、R2、R3、Y1、Z、P、p1和m定义如上，条件是Y1不是-CH2-)与定义如上的式VII化合物反应制备。此反应可按照例如上述方法(c)所述进行。
式XXI的化合物及其盐可例如通过式XXIII的化合物：
Figure C9619911000371
(其中R1、R2和L1定义如上，而4位和7位的L1可相同或不同)与定义如上的式XX化合物反应制备。此反应可例如按照上述方法(a)所述进行。
式XXII的化合物及其盐可例如通过定义如上的式XIX和XX的化合物在上述(a)中描述的条件下进行反应得到式XXIV的化合物：
Figure C9619911000372
(其中R1、R2、R3、P、Z、Y1、p1和m定义如上，条件是Y1不是-CH2-)，然后将式XXIV的化合物脱保护，例如，按照(i)描述的方法。
(iii)定义如上的式VI的化合物及其盐可通过将式XXV的化合物按照例如上述(i)描述的方法脱保护来制备：
(其中R1、R2、R3、P、Z、Y1和m定义如上)。
式XXV化合物及其盐可通过定义如上的式XIX和IV的化合物在上述(a)描述的条件下反应制备，从而得到式XXV的化合物或其盐。
(iv)定义如上的式VIII的化合物及其盐可通过定义如上的式XXIII和IV的化合物反应制备。此反应可按照上述(a)描述的方法进行。
(v)定义如上的式X化合物及其盐可例如通过定义如上的式VI化合物与式XXVI的化合物反应制备：
L1-R53-L1                     (XXVI)
(其中L1和R53定义如上)得到式X的化合物。此反应可例如通过上述(c)描述的方法进行。
式X的化合物及其盐也可通过例如将式XXVII的化合物按照例如上述(b)描述的方法脱保护制备：
(其中L1、R53、Y1、R1、R2、R3、P、m和p1定义如上)。
式XXVII的化合物及其盐可例如通过定义如上的式XXII和XXVI化合物在上述(c)描述的条件下进行反应制备。
当需要式I化合物的可药用盐时，该盐可例如通过所述化合物与例如一种酸按照常规方法反应制备。
本文中定义的很多中间体是新的，例如，式III、V、XII、XIV和XV中间体，这些是本发明的进一步的特征。
中间体式VIII、X、XXI、XXII、XXIV、XXV和XXVII也是本发明的进一步的特征。
鉴定强力抑制与VEGF受体如Flt和/或KDR有关的酪氨酸激酶活性并抑制血管生成和/或血管渗透性增加的化合物是需要的，它是本发明的主题。这些性质可用例如下面给出的一个或多个方法评价：
(a)体外受体酪氨酸激酶抑制试验
此试验确定了试验化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力。通过全基因合成(Edwards M.International Biotechnology Lab 5(3)，19-25，1987)或克隆可获得DNA编码VEGF或表皮生长因子(EGF)受体细胞质域。然后，它们可在适宜的表达***中表达来获得具有酪氨酸激酶活性的多肽。例如通过在昆虫细胞中通过重组蛋白的表达获得的VEGF和EGF受体细胞质域，它们具有内在的酪氨酸激酶活性。在VEGF受体Flt(Genbank登记号X51602)的情况下，将一种编码大部分细胞质域的1.7kb DNA片断，开始于甲硫氨酸783并包括终止密码子，由Shibuya等描述(Oncogene，1990，5：519-524)由cDNA中分离并克隆进杆状病毒置换型载体(例如pAcYM1(见The BalculovirusExpression System：A Laboratory Guide，L.A.King and R.D.Possee，Chapman and Hall，1992)或pAc360或pBlueBacHis(由Invitrogen Corporation提供))。此重组构件与病毒DNA(如Pharmingen Baculogold)被共转染进昆虫细胞(例如草地粘虫21(Sf21))来制备重组杆状病毒(重组DNA分子的组装方法、重组杆状病毒的制备和用途详见标准教科书如Sambrook等，1989，Molecular colning-A Laboratory Manual，第二版，Cold SpringHarbour Laboratory Press和O’Reilly等，1992，BaculovirusExpression Vectors-A Laboratory Manual，W.H.  Freeman and Co.New York)。其它用于试验的酪氨酸激酶，由甲硫氨酸806(KDR，Genbank登记号L04947)和甲硫氨酸668(EGF受体，Genbank登记号X00588)起始的细胞质片断可以以相似的方式克隆并表达。
为了表达cFlt酪氨酸激酶活性，用噬斑纯cFlt重组病毒感染Sf21细胞3次并在48小时后收获。用冰冷的磷酸缓冲盐水溶液(PBS)(10mM磷酸钠，pH7.4，138mM氯化钠，2.7mM氯化钾)洗涤收获的细胞，然后再悬浮于冰冷的HNTG/PMSF(20mM Hepes pH7.5，150mM氯化钠，10％v/v甘油，1％v/vTriton X100，1.5mM氯化镁，1mM乙二醇-双(β氨基乙基醚)N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)，1mM PMSF(苯基甲基亚硫酰氟)；临使用前以新鲜配制的100mM甲醇溶液的形式加入PMSF)，HNTG/PMSF的用量为1ml HNTG/PMSF/每千万个细胞。将此悬浮液以13000rpm在4℃离心10分钟，将上清液(酶贮存液)除去并在-70℃以小等分保存。通过用酶稀释液(100mM Hepes pH7.4，0.2mM Na3VO4，0.1％ v/v Triton X100，0.2mM二硫苏糖醇)稀释在实验中滴定每批新的贮存酶。对于典型的批次，贮存酶以1∶2000用酶稀释液稀释并在每个测试孔中使用50μl的稀释酶。
用含酪氨酸的随机共聚物例如，Poly(Glu，Ala，Tyr)6∶3∶1(Sigma p3899)制备底物溶液的贮存液，以1mg/ml的PBS贮存溶液形式储存在-20℃并在涂板时用PBS稀释500倍。
测定前一天，将100μl稀释的底物溶液分散于测定板(Nuncmaxisorp 96孔免疫板)的所有孔中，将其密封并在4℃放置过夜。
测定那天，将底物溶液弃去，用PBST(含0.05％ v/v吐温20的PBS)洗涤一次并用50mM Hepes pH7.4洗涤一次。
用10％二甲基亚砜(DMSO)将试验化合物稀释，将25μl稀释的化合物转移至洗涤过的测试板的孔中。总对照孔含10％ DMSO而不含化合物。除空白对照孔(其中含二氯化锰而不含ATP)外，向所有的试验孔中加入25微升含8μM腺苷-5’-三磷酸(ATP)的40mM二氯化锰。为了开始反应，向每个孔中加入50μl新鲜稀释的酶并将该板在室温孵育20分钟。然后将液体弃去并用PBST将孔洗涤两次。向每个孔中加入100微升用含0.5％w/v牛血清白蛋白(BSA)的PBST以1∶6000进行稀释的鼠IgG抗磷酸酪氨酸抗体(Upstate Biotechnology Inc.05-321产品)并将此板在室温孵育1小时，然后弃去液体并用PBST将孔洗两次。加入用含0.5％w/v BSA的PBST以1∶500稀释的100微升辣根过氧化物酶(HRP)-连接的羊抗鼠Ig抗体(Amersham产品NXA931)并在室温孵育1小时，然后弃去液体并用PBST洗涤两次。向每个孔中加入用一个50mg 2，2’-连氮-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)片(Boehringer 1204 521)在50ml新制备的50mM磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液pH5.0+0.03％过硼酸钠(用1个磷酸盐-柠檬酸盐缓冲剂和过硼酸钠(PCSB)的胶囊(Sigma P4922)/100ml蒸馏水)中新鲜配制的ABTS溶液100微升。然后将此板在室温孵育20-60分钟，直到总对照孔的光密度值接近1.0，该值用读板分光光度计在405nm测量。空白(无ATP)和总对照(无化合物)的值用来确定试验化合物给出50％酶活性抑制的稀释范围。
(b)体外HUVEC繁殖测定
本测定确定试验化合物抑制生长因子刺激的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)繁殖的能力。
在MCDB 131(Gibco BRL)+7.5％v/v胎牛血清白蛋白(FCS)分离出HUVEC细胞并置于(在2至8段)MCDB 131+2％ v/v FCS+3μg/ml肝素+1μg/ml氢化可的松中，以浓度1000细胞/孔加入96孔板中。最少4小时后，计量加入适当的生长因子(即VEGF 3ng/ml、EGF 3ng/ml或b-FGF 0.3ng/ml)和化合物。然后将此培养物在37℃、7.5％二氧化碳气氛下孵育4天。在第4天，向培养物中加入1μCi/孔的含氚胸苷(Amersham产品TRA61)并孵育4小时。用96孔板收获器(Tomtek)收获细胞，然后用β板计数器测定掺混入的氚。掺入细胞的放射性以cpm表示，用来测定化合物对生长因子刺激的细胞繁殖的抑制。
(c)体内鼠子宫水肿测定
此试验测定化合物降低鼠子宫重量急性增加的能力，这种增加发生在***刺激后的头4-6个小时。很早便已知这种由于子宫渗透性增加引起的水肿造成的子宫重量的早期增加，最近Cullinan-Bove和Koos(Endocrinology，1993，133：829-837)证明这与子宫内VEGFmRNA的表达增加有紧密的暂时性关系。我们发现用VEGF的中和单克隆抗体对鼠进行预处理显著降低了子宫重量的急性增加，这证明重量的增加本质上由VEGF介导。
若干组20至22天鼠龄的老鼠用存在于溶剂中的***苯甲酸酯(2.5μg/鼠)或仅是溶剂单一皮下给药。后者作为未受刺激的对照。在***苯甲酸酯给药前的不同时间口服试验化合物。***苯甲酸酯给药后5小时，将鼠人工宰杀并将其子宫分离、标记并称重。用学生T检验比较试验化合物和***苯甲酸酯治疗组和仅用***苯甲酸酯处理组中子宫重量的增加。当p＜0.05时认为对***苯甲酸酯作用的抑制是显著的。
按照本发明的进一步的方面，提供了含定义如上的式I化合物或其可药用盐以及可药用赋形剂或载体的药物组合物。
此药物组合物可以是适于口服的形式，例如为片剂或胶囊剂，适于非经胃肠的注射(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输液)的形式，如无菌液、混悬液或乳液，适于局部给药的形式，如膏剂或霜剂，或者适于直肠给药的形式，如栓剂。通常，可以按照常规方式用常规赋形剂制备上述组合物。
本发明的组合物有利的是以单位剂型存在。此化合物一般给温血动物以单位剂量在5-5000mg/每平方米体表面积即约0.1-100mg/kg的范围内使用。例如，单位剂量范围在1-100mg/kg，优选1-50mg/kg，并且这些剂量范围一般能提供治疗有效的剂量。单位剂型如片剂或胶囊剂中一般含有例如1-250mg的活性组份。
本发明的另一方面提供了在治疗人或动物的方法中使用的定义如上的式I化合物或其可药用盐。
我们现已发现，本发明的化合物抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性并因此有利于它们的抗血管生成作用和/或它们引起血管渗透性降低的能力。
因此，按照本发明的此方面，提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于在温血动物如人体内产生抗血管生成和/或血管渗透性降低作用的药物中的用途。
按照本发明的进一步特征，提供了在需要这种治疗的温血动物如人体内产生抗血管生成和/或血管渗透性降低作用的方法，其中包括给所述动物使用有效量的定义如上的式I化合物或其可药用盐。
如上所述，对特定疾病的治疗或预防所需剂量的大小应依治疗对象、给药途径和所治疗疾病的严重程度变化。优选使用日剂量为1-50mg/kg。但是，日剂量需要根据治疗对象、给药的特定途径、及所治疗疾病的严重程度变化。因此，最佳剂量由治疗任何特定疾病的医生确定。
定义如上的抗血管生成和/或血管渗透性降低治疗可以作为单一治疗或除本发明的化合物外可以加入一种或多种其它物质和/或治疗。这样的联合治疗可以通过治疗的各组份的同时、连续或分别使用实现。在医学肿瘤学领域，使用联合不同形式治疗来治疗癌症患者是本领域的一般知识。在医学肿瘤学领域，除定义如上的抗血管生成和/或血管渗透性降低治疗外，这样的联合治疗的其它方式(一种或多种)可以是：手术、放射治疗或化疗。这样的化疗可以包括主要的三类治疗剂：
(i)通过与定义如上的不同机理起作用的其它抗血管生成试剂(例如linomide、整联蛋白αvβ3功能抑制剂、血管抑制素(angiostatin)、丙亚胺、酞胺哌啶酮)；
(ii)细胞抑制剂如抗***(例如它莫西芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如anastrozole、来曲唑、伏氯唑、依西美坦)、抗孕激素、抗雄激素(例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、环丙孕酮醋酸酯)、LHRH激动剂和拮抗剂(例如醋酸戈舍瑞林、luprolide)、睾酮5α-二氢还原酶抑制剂(例如非那司提)、抗侵袭药(例如金属蛋白酶抑制剂如marimastat和尿激酶纤溶酶激活物受体功能抑制剂)和生长因子功能抑制剂(这样的生长因子包括例如EGF、FGFs、血小板衍生生长因子和和肝细胞生长因子，这样的抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；及
(iii)抗繁殖/抗肿瘤药及其结合形式，它们用于医学肿瘤学中，如抗代谢物(例如抗叶酸药如甲氨叠呤、氟嘧啶如5-氟尿嘧啶、嘌呤及腺苷类似物、阿糖胞苷)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素如阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素、放线菌素、普卡霉素)；铂衍生物(例如顺铂、卡铂)；烷化剂(例如氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、噻替派)；抗有丝***药(例如长春生物碱如长春新碱和紫杉生物碱(taxoids)如紫杉酚、taxotere)；拓扑异构体酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊甙和替尼泊甙、安吖啶、topotecan)。
如上所述，本发明的化合物的抗血管生成和/或血管渗透性降低作用是有意义的。本发明的这些化合物可预计用于范围很广的疾病如癌症，糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波氏肉瘤、haemangioma、急性及慢性肾病、粉瘤、动脉狭窄、自身免疫疾病、急性炎症和伴有视网膜血管增生的眼病。特别是本发明的这些化合物预计可有利地降低原发和复发实体瘤，例如，直肠、乳腺、***、肺和皮肤癌的生长。更特别的是本发明的这些化合物预计可抑制与VEGF有关的原发和复发实体瘤的生长，特别是那些其生长或转移显著依赖于VEGF的肿瘤，包括例如直肠、乳腺、***、肺、外阴和皮肤的肿瘤。
除了它们在肿瘤医学方面的用途外，式I化合物及其可药用盐在试验***的开发及标准化中也被用作药理学工具，用来对试验动物如猫、狗、兔、猴、鼠及小鼠评价VEGF受体酪氨酸激酶活性的抑制剂的作用，并作为新治疗剂研究的一部分。
应理解，在本说明书中任何地方，术语“醚”指***。
现在用下列非限制性实施例举例说明本发明，除非另外说明，其中：
[(i)蒸发是用旋转蒸发器真空进行，且在除去固体残余物(如通过过滤除去干燥剂)后进行后处理步骤；
(ii)在室温下进行的操作，是指在18-25℃并在惰性气体气氛如氩气中；
(iii)柱色谱(通过闪式步骤)和中压液相色谱(MPLC)在MerckKiesegel Silica(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相硅胶上进行，这些硅胶得自E.Merck，Darmstadt，Germany；
(iv)给出的产率只是用来说明并不是所获得的必需的最大值；
(v)熔点未较准，用Mettler SP62自动熔点测定仪、油浴测定仪或Koffler热板测定仪测定；
(vi)式I终产物的结构通过核(一般为质子)磁共振(NMR)和质谱技术确定；质子核磁共振位移值以δ测量，峰的多重性表示如下：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰；
(vii)中间体一般未完全确定性质，其纯度用薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)、红外(IR)或NMR分析估计。
(viii)使用了下列缩写：
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮
THF：四氢呋喃
TFA：三氟乙酸]
实施例1
在室温，向4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉(93毫克，0.2毫摩尔)在甲醇(6毫升)和二氯甲烷(3毫升)的混合物中的溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(0.3毫升，0.6毫摩尔)。在室温搅拌该混合物10分钟，部分蒸发溶剂，向残余物中加入水，所得溶液用0.1M盐酸酸化至pH6。滤出沉淀，用水洗涤，并真空干燥，得到4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉盐酸盐(67毫克，87％)。m.p.249-251℃1H NMR光谱：(DMSOd6)2.13(s，3H)；4.01(s，3H)；5.40(s，2H)；7.05(br s，2H)；7.24(s，1H)；7.34(s，1H)；7.51(d，2H)；7.92(s，1H)；8.44(s，1H)；8.63(d，2H)；9.34(s，1H)；9.47(br s，1H)MS-ESI：389[MH]-元素分析：                         实测值  C 61.4  H 5.3  N 12.8C22H20N4O3 1.8H2O，0.2HCl   理论值  C 61.7  H 5.6  N 13.1％
如下制备原料：
将2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(10克，0.04摩尔)(J.Med.Chem.1977，第20卷，146-149)和Gold’s试剂(7.4克，0.05摩尔)在二噁烷(100毫升)中的混合物搅拌并加热回流24小时。向反应混合物中加入乙酸钠(3.02克，0.037摩尔)和乙酸(1.65毫升，0.029摩尔)，并再加热3小时。蒸发该混合物，向残余物中加入水，滤出固体，用水洗涤并用硫酸镁干燥。从乙酸中重结晶，得到7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(8.7克，84％)。
将7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(2.82克，0.01摩尔)、亚硫酰氯(40毫升)和DMF(0.28毫升)的混合物搅拌并加热回流1小时。将该混合物蒸发，残余物溶解在甲苯中，并蒸发至于，得到7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(3.45克)。
将7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(2.18克，6.47毫摩尔)、3-乙酰氧基-4-甲基苯胺(1.32克，8毫摩尔)和异丙醇(50毫升)的混合物搅拌并加热回流1小时。将该混合物冷却至室温。滤出沉淀，用异丙醇和***洗涤，得到4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-苄氧基-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(2.69克，89％)。
将4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-苄氧基-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(2.68克，5.75毫摩尔)、10％钯/碳催化剂(0.27克)在甲醇(50毫升)、DMF(12毫升)和三氯甲烷(50毫升)中的混合物在室温和氢气氛(1.5个大气压)下搅拌30分钟。滤出催化剂并蒸发滤液。残余的固体在***中研制，过滤并在50℃真空干燥，得到4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(2.1克，100％)。
在室温，向4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(375毫克，1毫摩尔)在DMF(16毫升)中的溶液中加入碳酸钾(415毫克，3毫摩尔)和4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(J.Org.Chem.1958，23，575，278毫克，1.1毫摩尔)。将反应混合物在60℃加热2小时。蒸发混合物，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。残余物经闪式柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱，得到4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉(93毫克，22％)。m.p.201-202℃1H NMR光谱：(DMSOd6)2.12(s，3H)；2.34(s，3H)；4.02(s，3H)；5.40(s，2H)；7.27(s，1H)；7.30(d，1H)；7.51(d，2H)；7.62(s，1H)；7.65(d，1H)；7.91(s，1H)；8.47(s，1H)；8.63(d，2H)；9.53(s，1H)MS-ESI：453[MNa]-.431[MH]+元素分析：                  实测值  C 65.4 H 5.5    N 12.7C24H22N4O4 0.6H2O    理论值  C 65.3 H 5.3    N 12.7％
如下制备用作原料的3-乙酰氧基-4-甲基苯胺：
在室温，向2-甲基-5-硝基酚(2.5克，16.3毫摩尔)和1M氢氧化钠水溶液(24.5毫升)的混合物中加入乙酸酐(1.9毫升，20.3毫摩尔)。搅拌该混合物40分钟，滤出固体，并用乙酸乙酯萃取滤液。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到2-乙酰氧基-4-硝基甲苯(3.1克，100％)。将该物质(3.1克，15.9毫摩尔)和10％钯/碳催化剂(0.12克)在乙酸乙酯(50毫升)中的混合物在室温和氢气氛下搅拌2小时。滤出催化剂并蒸发滤液，得到3-乙酰氧基-4-甲基苯胺(2.45克，94％)。
实施例2采用与实施例1中对原料所述类似的方法，将4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(750毫克)与3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(Can.J.Chem.1978，56，3068)(378毫克)反应，得到
4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吡啶基甲氧基)喹唑啉(293毫克，34％)。m.p.113-115℃1H NMR光谱：(DMSOd6)2.09(s，3H)；2.30(s，3H)；3.94(s，3H)；5.32(s，2H)；7.27(d，1H)；7.32(s，1H)；7.43-7.46(m，1H)；7.58(s，1H)；7.59-7.63(m，1H)；7.85(s，1H)；7.89-7.92(m，1H)；8.45(s，1H)；8.57(dd，1H)；8.71(d，1H)；9.48(s，1H)MS-ESI：453[MNa]-，431[MH]+元素分析：                   实测值  C 64.4  H 5.7  N 11.7C24H22N4O4 0.85H2O    理论值  C 64.7  H 5.4  N 12.6％
实施例3
采用与实施例1所述类似的方法，将实施例2中合成的化合物进一步进行碱性裂解，脱去乙酰氧基保护基，得到4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吡啶基甲氧基)喹唑啉(215毫克，83％)。m.p.258-259℃1H NMR光谱：(DMSOd6)2.12(s，3H)；3.94(s，3H)；5.34(s，2H)；7.05(s，2H)；7.32(s，1H)；7.35(s，1H)；7.46-7.49(m，1H)；7.88(s，1H)；7.93-7.95(m，1H)；8.43(s，1 H)；8.60(dd，1H)；8.74(d，1H)；9.33(s，1H)；9.35(s，1H)MS-ESI：411[MNa]-，389[MH]+元素分析：                      实测值  C 59.2  H 5.5  N 12.6C22H20N4O3 3H2O 0.07HCl  理论值  C 59.4  H 5.9  N 12.6％
实施例4
采用与实施例1所述类似的方法，将4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-吡啶基甲氧基)喹唑啉(170毫克，0.39毫摩尔)进行碱性裂解，脱去乙酰氧基保护基，得到4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-吡啶基甲氧基)喹唑啉盐酸盐(58毫克，38％)。m.p.236-238℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.30(s，3H)；3.97(s，3H)；5.34(s，2H)；7.02(s，2H)；7.23(s，1H)；7.33(s，1H)；7.36-7.39(m，1H)；7.56(d，1H)；7.84-7.88(m，1H)；7.87(s，1 H)；8.39(s，1H)；8.91(d，1H)；9.32(s，2H)MS-ESI：389[MH]+元素分析：                      实测值  C 55.8  H 5.5    N 11.8C22H20N4O3 3H2O 0.75HCl  理论值  C 56.2  H 5.7    N 11.9％
如下制备原料：
采用与实施例1中对原料所述类似的方法，将4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(376毫克)与2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(328毫克)反应，得到4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-吡啶基甲氧基)喹唑啉(170毫克，40％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.12(s，3H)；2.34(s，3H)；4.00(s，3H)；5.37(s，2H)；7.29(s，1H)；7.31(s，1H)；7.39-7.42(m，1H)；7.58-7.66(m，3H)；7.87-7.90(m，1H)；7.91(s，1H)；8.47(s，1H)；8.64(d，1H)；9.52(s，1H)
实施例5
采用与实施例1所述类似的方法，将4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(嘧啶-4-基甲氧基)喹唑啉(496毫克，1.15毫摩尔)进行碱性裂解，脱去乙酰氧基保护基，得到4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(嘧啶-4-基甲氧基)喹唑啉(278毫克，62％)。m.p.290-291℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.13(s，3H)；4.02(s，3H)；5.43(s，2H)；7.05(s，2H)；7.24(s，1H)；7.35(s，1H)；7.67(d，1H)；7.92(s，1H)；8.41(s，1H)；8.89(d，1H)；9.24(s，1H)；9.36(s，1H)；9.38(s，1H)MS-ESI：390[MH]+元素分析：                  实测值  C 58.8  H 5.4  N 16.3C21H19N5O3 2.2H2O    理论值  C 58.8  H 5.5  N 16.3％
如下制备原料：
采用与实施例1中对原料所述类似的方法，在催化的碘化钾存在下，将4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(560毫克)与4-(氯甲基)嘧啶(375毫克)反应，得到4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(嘧啶-4-基甲氧基)喹唑啉(496毫克，74％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.13(s，3H)；2.35(s，3H)；4.03(s，3H)；5.44(s，2H)；7.27(s，1H)；7.31(d，1H)；7.62-7.68(m，3H)；7.93(s，1H)；8.47(s，1H)；8.89(d，1H)；9.24(d，1H)；9.54(s，1H)
如下合成4-(氯甲基)嘧啶：
将4-甲基嘧啶(2克，21.2毫摩尔)、N-氯琥珀酰亚胺(4.26克，31.9毫摩尔)和过氧化二苯甲酰(500毫克)在四氯化碳(100毫升)中的混合物在80℃加热2小时。冷却后，过滤该混合物并蒸发滤液。残余的油经闪式色谱纯化，用二氯甲烷作洗脱剂，得到4-(氯甲基)嘧啶，为橙色油(1克，37％)。
实施例6
将4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(400毫克，1.06毫摩尔)(如实施例1中对原料所述那样制备的)、2-氯甲基-1-甲基咪唑盐酸盐(354毫克，2.12毫摩尔)和碳酸钾(585毫克)在DMF(15毫升)中的溶液在60℃加热15小时。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。残余物用甲醇(20毫升)稀释，加入2M氢氧化钠(1毫升)。搅拌1小时后，反应混合物用水(20毫升)稀释，加入2M盐酸(3毫升)。滤出所得固体，用水洗涤并真空干燥，得到4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基咪唑-2-基甲氧基)喹唑啉盐酸盐(150毫克，29％)。m.p.257-260℃1H NMR，光谱：(DMSOd6)2.17(s，3H)；3.95(s，3H)；4.03(s，3H)；5.68(s，2H)；7.02(dd，1H)；7.16(s，2H)；7.64(s，1H)；7.72(s，1H)；7.80(s，1H)；8.42(s，1H)；8.8(s，1H)；9.7(s，1H)；11.38(s，1H)MS-ESI：392[MH]+元素分析：                        实测值  C 51.7  H 5.5  N 14.2C21H21N5O3 1.65H2O 1.9HCl  理论值  C 51.4  H 5.4  N 14.3％
实施例7
将4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(400毫克，1.06毫摩尔)(如实施例1中对原料所述制备的)、4-氯甲基-2-甲基噻唑盐酸盐(390毫克，2.12毫摩尔)、碳酸钾(438毫克)和碘化钾(40毫克)在DMF(15毫升)中的溶液在60℃加热15小时。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。残余物用甲醇(10毫升)稀释，加入2M氢氧化钠(2毫升)。搅拌1小时后，反应混合物用水(20毫升)稀释，加入2M盐酸(3毫升)。滤出所得固体，用水洗涤并真空干燥，得到
4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)喹唑啉盐酸盐(300毫克，59％)。m.p.243-245℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.17(s，3H)；2.7(s，3H)；4.0(s，3H)；5.35(s，2H)；7.0(dd，1H)；7.12(d，1H)；7.16(d，1H)；7.58(s，1H)；7.75(s.1H)；8.3(s，1H)；8.8(s，1 H)；9.5-9.8(br s，1H)；11.3(s，1H)MS-ESI：409[MH]-元素分析：                      实测值  C 51.9 H 5.0 N 11.6 S 6.8C21H20N4O3S 1H2O 1.7HCl  理论值  C 51.6 H 4.9 N 11.5 S 6.6％
实施例8
在室温，向4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-噻吩基甲氧基)喹唑啉(200毫克，0.45毫摩尔)在二氯甲烷/甲醇(1/1)(20毫升)中的溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(0.67毫升，1.35毫摩尔)。在室温搅拌该混合物35分钟，蒸发溶剂，向残余物中加入水，所得溶液用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到白色固体。然后将该固体溶解在盐酸在甲醇中的饱和溶液(10毫升)中，并搅拌10分钟。将固体产物过滤，并真空干燥，得到4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-噻吩基甲氧基)喹唑啉盐酸盐(127毫克，66％)。
熔点246-248℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.15(s，3H)；3.98(s，3H)；5.32(s，2H)；6.98(dd，1H)；7.10(s，1H)；7.14(d，1H)；7.25(d，1H)；7.40(s，1H)；7.61(dd，1H)；7.70(d，1H)；8.12(s，1H)；8.74(s，1H)；9.60(s，1H)MS-ESI：394[MH]+元素分析：                         实测值C 58.3 H 4.8 N 9.4 S 7.3 C1 7.5C21H19N3O3S 0.2H2O 0.95HCl  理论值C 58.4 H 4.8 N 9.7 S 7.4 Cl 7.8％
如下制备原料：
采用与实施例1中对原料所述类似的方法，在催化的碘化钾存在下，将4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(400毫克)与3-氯甲基噻吩(Journal of the Chemical Society1958，4202)(168毫克)反应，得到4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-噻吩基甲氧基)喹唑啉(210毫克，46％)。1H NMR光谱：(DMSOd6)2.11(s，3H)；2.32(s，3H)；3.95(s，3H)；5.27(s，2H)；7.23(dd，1H)；7.28(d，1H)；7.32(s，1H)；7.58-7.66(m，4H)；7.85(s，1H)；8.46(s，1H)；9.49(s，1H)MS-ESI：436[MH]-元素分析：                   实测值C 63.0 H 5.2 N 9.1 S 7.3C23H21N3O4S 0.3H2O    理论值C 62.7 H 5.0 N 9.5 S 7.3％
实施例9
采用与实施例8所述类似的方法，将7-(2-乙酰氨基噻唑-4-基甲氧基)-4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(220毫克，0.44毫摩尔)进行碱性裂解，脱去乙酰氧基保护基，得到7-(2-乙酰氨基噻唑-4-基甲氧基)-4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(41毫克，19％)。m.p.202-204℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)；2.17(s，3H)；4.01(s，3H)；5.31(s，2H)；6.98(dd，1H)；7.10(d，1H)；7.17(d，1H)；7.34(s，1H)；7.47(s，1H)；8.22(s，1H)；8.80(s，1H)；9.68(br s，1H)MS-ESI：452[MH]-元素分析：                     实测值  C 47.1 H 4.7 N 12.5 S 5.8 Cl 12.2C22H21N5O4S 2H2O 2HCl    理论值C 47.2 H 4.9 N 12.5 S 5.7Cl 12.7％
如下制备原料：
采用与实施例1中对原料所述类似的方法，在催化的碘化钾存在下，将4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(400毫克)与2-乙酰氨基-4-氯甲基噻唑(252毫克)反应，得到7-(2-乙酰氨基噻唑-4-基甲氧基)-4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(220毫克，42％)。1H NMR，光谱：(DMSOd6)2.13(s，3H)；2.15(s，3H)；2.35(s，3H)；3.97(s，3H)；5.24(s，2H)；7.24-7.31(m，2H)；7.37(s，1H)；7.63-7.66(m，2H)；7.87(s，1H)；8.48(s，1H)；9.50(s，1H)MS-ESI：494[MH]+
实施例10
采用与实施例8所述类似的方法，将4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉(342毫克，0.76毫摩尔)进行碱性裂解，脱去乙酰氧基保护基，得到4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(209毫克，62％)。m.p.252-254℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.20(s，3H)；2.29(s，3H)；2.52(s，3H)；4.03(s，3H)；5.23(s，2H)；7.03(dd，1H)；7.15(d，1H)；7.19(d，1H)；7.44(s，1H)；8.22(s，1H)；8.82(s，1 H)；9.67(s，1H)MS-ESI：407[MH]+元素分析：                      实测值  C 59.1 H 5.4 N 12.6  Cl 8.0C22H22N4O4 0.25H2O 1HCl  理论值  C 59.1 H 5.3 N 12.5  Cl 7.9％
如下制备原料：
采用与实施例1中对原料所述类似的方法，在催化的碘化钾(16毫克)存在下，将4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(400毫克)与4-氯甲基-3，5-二甲基异噁唑(177毫克)反应，得到4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉(342毫克，72％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.18(s，3H)；2.33(s，3H)；2.35(s，3H)；2.46(s，3H)；3.98(s，3H)；4.98(s，2H)；7.00(s，1H)；7.15(s，1H)；7.22-7.25(m，1H)；7.32(s，1H)；7.43(dd，1 H)；7.51(s，1H)；8.66(s，1H)
实施例11
将4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(400毫克，1.06毫摩尔)(如实施例1中对原料所述制备的)、4-(3-氯丙基)吡啶盐酸盐(410毫克，2.1毫摩尔)、碳酸钾(438毫克)和碘化钾(40毫克)在DMF(15毫升)中的溶液在60℃加热15小时。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。残余物用甲醇(10毫升)稀释，加入2M氢氧化钠(2毫升)。搅拌1小时后，反应混合物用水(20毫升)稀释，加入浓盐酸(1毫升)。滤出所得固体，并经制备C18 HPLC纯化，用甲醇/水(0％至80％)作梯度洗脱剂。蒸发甲醇后，加入浓盐酸(0.3毫升)，并将溶液蒸发至干。用丙酮研制后，滤出固体并真空干燥，得到4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基丙氧基)喹唑啉盐酸盐(305毫克，59％)。m.p.278-282℃1H NMR 光谱：(DMSO-d6)2.15(s，3H)；2.3(m，2H)；3.1(m，2H)；3.96(s，3H)；4.24(t，2H)；6.98(dd.1H)；7.15(m，2H)；7.44(s，1H)；7.96(d，2H)；8.31(s，1H)；8.77(s，1H)；8.81(d，2H)；9.7(br s，1H)；11.34(s，1H)MS-ESI：417[MH]+元素分析：                        实测值  C 57.3 H 5.4  N 11.0C24H24N4O3 0.7H2O 1.95HCl  理论值  C 57.6 H 5.5  N 11.2％
如下制备原料：
向冷却至0℃的4-吡啶丙醇(2克，14.5毫摩尔)在三氯甲烷(20毫升)中的溶液中加入亚硫酰氯(1.6毫升)。在室温搅拌1小时后，在60℃搅拌1小时，蒸发溶剂，用***研制残余物，得到4-(3-氯丙基)吡啶盐酸盐，为白色固体。1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.15(m，2H)；3.02(t，2H)；3.69(t，2H)；7.96(d，2H)；8.84(d，2H)
实施例12
将4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(410毫克，1.00毫摩尔)、4-(3-氯丙基)吡啶盐酸盐(480毫克，2.5毫摩尔)、碳酸钾(480毫克)和碘化钾(40毫克)在DMF(15毫升)中的溶液在60℃加热15小时。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。残余物用甲醇(10毫升)稀释，加入2M氢氧化钠(2毫升)。搅拌1小时后，反应混合物用水(20毫升)稀释，加入浓盐酸(0.5毫升)。滤出所得固体，并经制备C18 HPLC纯化，用甲醇/水(0％至80％)作梯度洗脱剂。蒸发甲醇后，加入浓盐酸(0.3毫升)，并将溶液蒸发至干。用丙酮研制后，滤出固体并真空干燥，得到4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基丙氧基)喹唑啉盐酸盐(243毫克，48％)。m.p.246-248℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)；2.30(m，2H)；3.09(t，2H)；3.95(s，3H)；4.26(t，2H)；6.90(d，1H)；7.11(d，1H)；7.41(s，1H)；7.94(d，2H)；8.3(s，1H)；8.77(s，1H)；8.80(d，2H)；9.7(br s，1H)；11.46(s，1H)MS-ESI：435[MH]+元素分析：                         实测值  C 55.3 H 5.3 N 10.2 C1 13.0C24H23N4O3F 0.9H2O 1.95HCl  理论值  C 55.3 H 5.2 N 10.7 Cl 13.3％
如下制备原料：
将碳酸(4-氟-2-甲基-5-硝基苯基)甲酯(3克，13毫摩尔)(如EP 0307777 A2中所述制备)在含有氧化铂(IV)(300毫克)的乙醇(60毫升)中的溶液在0.3个大气压的氢气氛下搅拌1小时。过滤并蒸发溶剂后，分离2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺，为固体(2.6克，100％)。
1H NMR 光谱：(CDCl3)2.07(s，3H)；3.87(s，3H)；6.52(d，1H)；6.80(d，1H)
将7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(800毫克，2.4毫摩尔)(如实施例1中对原料所述制备)和2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺(570毫克，2.89毫摩尔)在异丙醇(20毫升)中的溶液回流2小时。冷却至室温后，滤出固体，用异丙醇洗涤并真空干燥，得到7-苄氧基-4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(1.0克，87％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6；CF3COOD)2.2(s，3H)；3.85(s，3H)；4.0(s，3H)；5.37(s，2H)；7.3-7.55(m，8H)；8.13(s，1H)；8.86(s，1H)MS-ESI：464[MH]+
将7-苄氧基-4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(700毫克，1.45毫摩尔)在含有10％钯/碳(100毫克)的DMF(10毫升)、甲醇(10毫升)和三氯甲烷(10毫升)中的溶液在氢气氛下搅拌1小时。过滤并蒸发溶剂后，残余物用***研制，过滤并真空干燥，得到4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(570毫克，98％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.23(s，3H)；3.87(s，3H)；4.01(s，3H)；7.37(s，1H)；7.45(d，1H)；7.5(d，1H)；8.20(s，1H)；8.77(s，1H)；11.35(s，1H)；11.79(s，1H)MS-ESI：374[MH]+
实施例13
将4-氯-6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉(35毫克，0.1毫摩尔)和2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺(15毫克，0.1毫摩尔)在醚性盐酸(2毫升)与异丙醇(5毫升)的混合物中的溶液在搅拌下加热回流4小时。过滤收集沉淀的产物，用丙酮洗涤并真空干燥，得到4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉盐酸盐(23毫克，47％)。m.p.257-260℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.15(s，3H)；4.08(s，3H)；5.60(s，2H)；6.90(d，1H)；7.07(d，1H)；7.47(s，1H)；7.93(br d，2H)；8.74(s，1H)；8.89(br d，2H)；9.62(br s，1H)；11.46(s，1H)MS-ESI：407[MH]+元素分析：                      实测值  C 52.8 H 4.6 N 10.9C24H19N4O3F 1H2O 2HCl    理论值  C 53.1 H 4.6 N 11.3％
如下制备原料氯喹唑啉：
向苯酚(1.26克，13.3毫摩尔)在无水N-甲基吡咯烷酮(20毫升)中的溶液中加入氢化钠(400毫克在石蜡油中的80％悬浮液，13.3毫摩尔)，并搅拌该混合物10分钟。然后加入7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(1.6克，4.7毫摩尔)(如实施例1中对原料所述制备)，并在110℃加热反应混合物2小时。使该混合物冷却，加入水，并用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取该混合物。合并的提取液用2M氢氧化钠溶液、水和盐水洗涤。减压除去溶剂，得到7-苄氧基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(1.6克，95％)，为淡黄色固体。1H NMR光谱：(DMSOd6)3.98(s，3H)；5.37(s，2H)；7.25-7.6(m，11H)；7.60(s，1H)；8.54(s，1H)
将7-苄氧基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(160毫克，0.44毫摩尔)在TFA(3毫升)中加热回流30分钟。蒸发除去溶剂，残余物用碳酸氢钠水溶液处理。过滤收集沉淀的产物，用水洗涤并干燥，得到7-羟基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(105毫克，88％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)4.00(s，3H)；7.20(s，1H)；7.25-7.35(m，3H)；7.4-7.55(m，2H)；7.58(s，1H)；10.73(s，1H)MS-ESI；269[MH]-
将7-羟基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(95毫克，0.35毫摩尔)、4-氯甲基吡啶盐酸盐(120毫克，0.74毫摩尔)和碳酸钾(200毫克，1.4毫摩尔)在DMF(5毫升)中的混合物在80℃加热2小时。使反应混合物冷却，加入水，并用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取该混合物。然后用水洗涤合并的提取液，并用硫酸镁干燥。蒸发除去溶剂，残余物用乙酸乙酯/己烷混合物研制，得到6-甲氧基-4-苯氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉(44毫克，35％)，为白色固体。1H NMR 光谱：(DMSOd6)4.02(s，3H)；5.47(s，2H)；7.25-7.35(m.3H)；7.45(s，1H)；7.4-7.55(m，4H)；7.62(s，1H)；8.52(s，1H)；8.63(dd，2H)MS-ESI：360[MH]-
将6-甲氧基-4-苯氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉(200毫克，0.56毫摩尔)在2M盐酸(15毫升)中的溶液加热回流90分钟。使反应混合物冷却至室温，并用氨水中和至pH 6-7。沉淀的产物用甲醇/二氯甲烷(1∶9)萃取，用硫酸镁干燥提取液。蒸发除去溶剂，得到6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(90毫克，57％)，为灰色固体。1H NMR 光谱：(DMSOd6)3.93(s，3H)；5.35(s，2H)；7.18(s，1H)；7.48(s，1H)；7.50(m，2H)；8.04(s，1H)；8.62(m，2H)MS-ESI：284[MH]+
向6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(81毫克，0.29毫摩尔)和N，N-二甲基苯胺(0.1毫升)在甲苯(5毫升)中的混合物中加入三氯氧磷(0.1毫升)，并将该混合物加热回流1小时。蒸发除去挥发性物质，残余物在二氯甲烷与氨水之间分配。分离有机提取液，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。残余物经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯、经过逐渐增加极性的混合物过渡到甲醇/二氯甲烷(1/9)洗脱，得到4-氯-6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉(40毫克，41％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)4.04(s，3H)；5.47(s，2H)；7.46(s，1H)；7.50(d，2H)；7.53(s，1H)；8.60(d，2H)；8.85(s，1H)MS-ESI：302[MH]+
如下制备原料苯胺：
在0℃，用30分钟，向4-氟-2-甲基苯酚(10克，79毫摩尔)在6％氢氧化钠水溶液中的溶液中加入氯甲酸甲酯(6.8毫升，88毫摩尔)。搅拌该混合物2小时，然后用乙酸乙酯(100毫升)萃取。乙酸乙酯提取液用水(100毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂，得到碳酸4-氟-2-甲基苯基甲基酯(11.4克，78％)，为油状。1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.14(s，3H)；3.81(s，3H)；7.05(m，1H)；7.1-7.25(m，2H)
向碳酸4-氟-2-甲基苯基甲基酯(11.34克，62毫摩尔)在浓硫酸(6毫升)中的溶液中缓缓加入浓硝酸(6毫升)与浓硫酸(6毫升)的混合物，以保持反应混合物的温度低于50℃。搅拌该混合物2小时，然后加入冰/水，经过滤收集沉淀的产物。粗产物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/己烷、经过逐渐增加极性的混合物过渡到甲醇/二氯甲烷(1/19)洗脱，得到4-氟-2-甲基-5-硝基苯酚(2.5克，22％)，为固体。1H NMR 光谱：(DMSOd3；CD3COOD)2.31(s，3H)；7.38(d，1H)；7.58(d，1H)MS-ESI：171[MH]+
将4-氟-2-甲基-5-硝基苯酚(2.1克，13毫摩尔)、铁粉(1克，18毫摩尔)和硫酸铁(II)(1.5克，10毫摩尔)在水(40毫升)中的混合物回流4小时。使反应混合物冷却，用2M氢氧化钠水溶液中和，并用乙酸乙酯(100毫升)萃取。用硫酸镁干燥乙酸乙酯提取液，并蒸发除去溶剂，得到2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺(0.8克，47％)，为固体。1H NMR 光谱：(DMSOd6)1.94(s，3H)；4.67(s，2H)；6.22(d，1H)；6.65(d，1H)；8.68(s，1H)MS-ESI：142[MH]+
实施例14
将7-苄氧基-4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(259毫克，0.54毫摩尔)(如实施例12对原料所述制备)在含有1M氢氧化钠(1.6毫升)的甲醇(15毫升)中的溶液在室温搅拌1小时。加入水(15毫升)之后，加入浓盐酸(1毫升)，并在室温搅拌该混合物15分钟。蒸发甲醇后，滤出沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到7-苄氧基-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(192毫克，80％)。m.p.294-298℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.2(s，3H)；4.05(s，3H)；5.35(s，2H)；6.9(d，1H)；7.12(d，1H)；7.35-7.5(m，4H)；7.55-7.6(m，2H)；8.25(s，1H)；8.8(s，1H)；9.7(s，1H)；11.35(s，1H)MS-ESI：406[MH]+元素分析：                         实测值  C 62.3 H 4.9 N 9.3C23H20N3O3F 0.16H2O 1HCl    理论值  C 62.1 H 4.8 N 9.5％
实施例15
将4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(200毫克，0.63毫摩尔)、2-(2-氯乙氧基)吡啶盐酸盐(120毫克，0.61毫摩尔)和碳酸钾(260毫克，1.9毫摩尔)在DMF(25毫升)中的混合物在90℃加热16小时。该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥提取液并蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯/甲醇混合物(100/0增至90/10)洗脱，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-吡啶氧基)乙氧基)喹唑啉(20毫克，7％)，为米色固体。1H NMR 光谱：(DMSOd6)3.99(s，3H)；4.35(t，2H)；4.42(t，2H)；6.22(t，1H)；6.40(d，1H)；7.42(s，1H)；7.55(d，2H)；7.71(d，1H)；7.85(t，1H)；8.55(d，1H)；9.62(s，1H)MS-ESI：441[MH]+
如下制备原料：
将7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(1.34克，4毫摩尔)(如实施例1对原料所述制备)和4-氯-2-氟苯胺(444微升，4毫摩尔)在异丙醇(40毫升)中的溶液回流1.5小时。冷却后，过滤收集沉淀，用异丙醇洗涤，然后用***洗涤并真空干燥，得到7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(1.13克，64％)。m.p.239-242℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)4.0(s，3H)；5.36(s，2H)；7.39-7.52(m，9H)；8.1(s，1H)；8.75(s，1H)MS-ESI；410[MH]-元素分析：                  实测值  C 59.2 H 4.3 N 9.4C22H17N3ClFO2 1HCl    理论值  C 59.2 H 4.1 N 9.41％
将7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(892毫克，2毫摩尔)在TFA(10毫升)中的溶液回流50分钟。冷却后，将该混合物倒入冰中。过滤收集沉淀，将沉淀溶解在甲醇(10毫升)中，并用氨水碱化至pH11。蒸发浓缩后，过滤收集固体产物，用水洗涤，然后用***洗涤，真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉，为黄色固体(460毫克，72％)。m.p.141-143℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)3.95(s，3H)；7.05(s，1H)；7.35(d，1H)；7.54-7.59(m，2H)；7.78(s，1H)；8.29(s，1H)MS-ESI：320-322[MH]+
在5℃，向2-(2-羟基乙氧基)吡啶(700毫克，5.04毫摩尔)(J.Org.Chem.1977，42，1500)在三氯甲烷(20毫升)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.55毫升，7.55毫摩尔)。在5℃搅拌该混合物1小时，使其温热至室温，再搅拌1小时。蒸发并与甲苯共沸除去挥发性物质，得到2-(2-氯乙氧基)吡啶盐酸盐(970毫克，99％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)3.90(t，2H)；4.20(t，2H)；6.22(d，1H)；6.40(d，1H)；7.44(dd，1H)；7.64(d，1H)MS-ESI：158[MH]+
实施例16
在氮气氛和搅拌下，向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(2.23克，7毫摩尔)(如实施例15对原料所述制备)在二氯甲烷(60毫升)中的溶液中加入三苯膦(5.5克，21毫摩尔)，然后加入2-[N-甲基-N-(4-吡啶基)]氨基乙醇(1.49克，9.8毫摩尔)(如EP 0359389A1所述制备)。然后滴加偶氮二羧酸二乙酯(3.65克，21毫摩尔)，并在室温搅拌该混合物2小时。加入乙酸乙酯(200毫升)，再搅拌该混合物2小时。过滤收集固体产物，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，最后经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(75/25，然后是60/40和50/50)洗脱，得到白色固体。将纯化的产物溶解在二氯甲烷/甲醇中，过滤除去不溶物。向滤液中加入氯化氢***溶液(10毫升，3M溶液)，并蒸发除去挥发性物质。残余物用***研制，过滤收集固体并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-[N-甲基-N-(4-吡啶基)]氨基乙氧基)喹唑啉盐酸盐(2.75克，75％)，为白色固体。m.p.222-227℃1H NMR 光谱：(DMSOd6；CF3COOD)3.29(s，3H)；3.95(s，3H)；4.16(t，2H)；4.48(t，2H)；7.05(br s.1H)；7.37(s，2H)；7.42(d，1H)；7.58(t，1H)；7.65(dd，1H)；8.18(s，1H)；8.28(br s，2H)；8.86(s，1H)MS-ESI：454[MH]+元素分析：                          实测值  C 51.2 H 4.8 N 12.9C23H21N5O2ClF 0.9H2O 2HCl     理论值  C 50.9 H 4.6 N 12.9％
实施例17
将4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(300毫克，0.94毫摩尔)(如实施例15对原料所述制备)、4-(2-氯乙氧基)吡啶盐酸盐(155毫克，0.79毫摩尔)和碳酸钾(260毫克，1.9毫摩尔)在NMP(20毫升)中的混合物在90℃加热2小时，冷却至室温，再搅拌18小时。该混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。提取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物(100/0增至95/5)洗脱，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶氧基)乙氧基)喹唑啉(20毫克，7％)。m.p.200-202℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)3.90(s，3H)；4.50(s，4H)；7.04(d，2H)；7.26(s，1H)；7.33(dd，1H)；7.5-7.6(m，2H)；7.80(s，1H)；8.35(s，1H)；8.39(d，2H)；9.52(s，1H)MS-ESI：441[MH]-
如下制备原料：
在5℃，向4-(2-羟基乙氧基)吡啶(0.9克，6.5毫摩尔)(J.Chem.Soc.Perkin II，1987，1867)在三氯甲烷(20ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.75毫升，10毫摩尔)。在5℃搅拌该混合物1小时，使其温热至室温，再搅拌2小时。蒸发并与甲苯共沸除去挥发性物质，得到4-(2-氯乙氧基)吡啶盐酸盐(1.3克，100％)。
1H NMR 光谱：(DMSOd6)4.03(t，2H)；4.62(t，2H)；7.58(d，2H)；8.77(d，2H)
MS-ESI：158[MH]+
实施例18
将4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(300毫克，0.94毫摩尔)(如实施例15对原料所述制备)、1-(2-氯乙基)-1，2-二氢-2-吡啶酮(175毫克，1.11毫摩尔)(J.Am.Chem.Soc.1951，73，3635)和碳酸钾(260毫克，1.9毫摩尔)在DMF(30毫升)中的混合物在80℃加热3小时，冷却至室温，再搅拌18小时。该混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。提取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺混合物(100/0/0增至70/30/0.5)洗脱，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(2-氧代-1，2-二氢-1-吡啶基)乙氧基]喹唑啉(50毫克，12％)。m.p.209-211℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)3.94(s，3H)；4.35(t，2H)；4.41(t，2H)；6.22(dd，1H)；6.40(d，1H)；7.14(s，1H)；7.35(dd，1H)；7.42(ddd，1H)；7.5-7.6(m，2H)；7.70(d，1H)；7.80(s，1H)；8.35(s，1H)；9.53(s，1H)MS-ESI：441[MH]-
实施例19
在氮气氛和5℃，向搅拌着的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(300毫克，0.94毫摩尔)(如实施例15对原料所述制备)和三丁基膦(0.69毫升，2.8毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中加入在二氯甲烷(4毫升)中的1-(3-羟基丙基)-1，4-二氢-4-吡啶酮(220毫克，1.44毫摩尔)，然后加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(720毫克，2.86毫摩尔)。在5℃搅拌该混合物3小时，使其温热至室温，再搅拌18小时。蒸发除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，用硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺混合物(100/0/0增至70/30/0.5)洗脱，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[3-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)丙氧基]喹唑啉(48毫克，11％)。m.p.＞250℃1HNMR 光谱：(DMSOd6)3.56(m，2H)；4.00(s，3H)；3.54(t，2H)；4.38(t，2H)；7.42(d，1H)；7.5-7.65(m，5H)；8.43(s，1H)；8.65-8.75(m，4H)MS-ESI：455[MH]+
如下制备原料：
向4-羟基吡啶(1.88克，19.7毫摩尔)在DMF(50毫升)中的溶液中加入氢化钠(946毫克，在矿物油中的50％悬浮液，19.7毫摩尔)，并搅拌该混合物30分钟。加入2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃(4.0克，17.9毫摩尔)(J.Chem.Soc.1963，3440)，并在100℃加热3小时。将反应混合物冷却，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。提取液用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物(100/0增至95/5)洗脱，得到1-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]-1，4-二氢-4-吡啶酮(1.5克，35％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)1.35-1.75(m，6H)；1.95(t.2H)；3.35-3.5(m，2H)；3.6-3.8(m，2H)；4.12(t，2H)；4.57(s，1H)；6.95(s，2H)；7.94(s，2H).
将1-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]-1，4-二氢-4-吡啶酮(0.75克，3.16毫摩尔)在乙酸(8毫升)、THF(4毫升)和水(4毫升)中的溶液在50℃加热4小时。蒸发除去挥发性溶剂，得到1-(3-羟基丙基)-1，4-二氢-4-吡啶酮(480毫克，99％)，为米色固体。1H NMR 光谱：(DMSOd6)1.9-1.95(m，2H)；1.97-2.05(m，2H)；4.0-4.1(m，2H)：6.91(m，2H)；8.36(m，2H)MS-ESI：154[MH]+
实施例20
在氮气氛和5℃，向搅拌着的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(230毫克，0.7毫摩尔)(如实施例15对原料所述制备)和三丁基膦(0.53毫升，2.1毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中加入1-(2-羟基乙基)-1，4-二氢-4-吡啶酮(221毫克，1.6毫摩尔)。用10分钟，分批加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(552毫克，2.2毫摩尔)，并在5℃搅拌该混合物2小时，使其温热至室温，再搅拌18小时。该混合物用***稀释，过滤除去不溶物，并蒸发滤液中的溶剂。残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机相并用硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂。将残余物溶解在丙酮中，加入氯化氢***溶液(1.2毫升，3M溶液)。将该混合物放置15分钟，然后过滤收集沉淀的产物，用***洗涤并干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙氧基]喹唑啉盐酸盐(54毫克，16％)。1H NMR光谱：(DMSOd6)3.98(s，3H)：4.63(dd，2H)；4.83(dd，2H)；7.42(d，1H)；7.50(s，1H)；7.56(d，1H)；7.6-7.65(m.3H)；8.39(s，1H)；8.77(s，1H)；8.80(s，2H)MS-ESI：441[MH]-
如下制备原料：
向4-羟基吡啶(2.5克，26毫摩尔)在DMF(50毫升)中的溶液中加入氢化钠(1.27克，在矿物油中的50％悬浮液，26.4毫摩尔)，并搅拌该混合物30分钟。加入在DMF(5毫升)中的2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(5.0克，23.9毫摩尔)(J.Am.Chem.Soc.1948，70，3440)，并在80℃加热该混合物3小时。将反应混合物冷却，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。提取液用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物(100/0增至97/3)洗脱，得到1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-1，4-二氢-4-吡啶酮(1.5克，28％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)1.39-1.68(m，6H)；3.39-3.44(m，1H)；3.64-3.78(m，2H)；3.86-3.92(m，1H)；4.20(t，2H)；4.64(s，1H)；6.95(d，2H)；8.36(d，2H)MS-ESI：224[MH]+
将1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-1，4-二氢-4-吡啶酮(500毫克，2.23毫摩尔)在乙酸(4毫升)、THF(2毫升)和水(1毫升)中的溶液在45℃加热4小时。蒸发除去挥发性溶剂，得到1-(2-羟基乙基)-1，4-二氢-4-吡啶酮(221毫克，71％)，为米色固体。1H NMR：光谱：(DMSOd6)3.70(t，2H)；4.06(t，2H)；6.95(d，2H)；8.37(d，2H)
实施例21
将7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(132毫克，0.4毫摩尔)(如实施例1对原料所述制备)和2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯酚(96毫克，0.48毫摩尔)在吡啶(2毫升)中的溶液加热回流3小时。使该混合物冷却，蒸发除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/***(70/30)洗脱。从二氯甲烷和甲醇中结晶出所得固体，得到7-苄氧基-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(120毫克，64％)。1H NMR光谱：(DMSOd6)2.15(s，3H)；3.98(s，3H)；5.35(s，2H)；6.75(d，1H)；7.13(d，1H)；7.37(d，1H)；7.45(t，2H)；7.48-7.56(m，3H)；7.58(s，1H)；8.54(s，1H)；9.65(br s，1H)MS-ESI：454[MH]-元素分析：                  实测值  C 67.8 H 4.9 N 6.9C23H19N2O4F 0.1H2O   理论值  C 67.7 H 4.7 N 6.9％
如下制备原料：
将碳酸(4-氟-2-甲基-5-硝基苯基)甲酯(8克，35毫摩尔)(如EP 0307777 A2中所述制备)和氧化铂(IV)(174毫克)在乙醇(100毫升)和乙酸乙酯(70ml)中的混合物在1.3个大气压的氢气氛下搅拌1.5小时。经硅藻土过滤除去催化剂并蒸发溶剂。残余物经柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(7/3)洗脱，得到油状2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺(6.56克，94％)，使其结晶。1H NMR 光谱(CDCl3)：2.09(s，3H)；3.66(br s，2H)；3.90(s，3H)；6.54(d，1H)；6.83(d，1H)
在0℃向2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺(3.93克，20毫摩尔)在35％硫酸(48毫升)中的溶液中滴加亚硝酸钠(1.63克，23毫摩尔)在水(19毫升)和冰(48克)中的溶液。在0℃搅拌反应混合物30分钟，加入硝酸铜(II)三水合物(467克，1.93毫摩尔)在水(780毫升)中的溶液，然后加入氧化铜(II)(2.65克，18毫摩尔)。该溶液用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(8/2)洗脱，得到2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯酚(2.13克，53％)，为黄色固体。1H NMR光谱(CDCl3)：2.13(s，3H)；3.91(s，3H)；5.11(br s，1H)；6.78(d，1H)；6.93(d，1H)
实施例22
将4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(470毫克，1毫摩尔)、4-氯甲基-2-甲基噻唑盐酸盐(368毫克，2毫摩尔)、碳酸钾(414毫克，3毫摩尔)和碘化钾(40毫克)在DMF(15毫升)中的溶液在60℃加热24小时。将该混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。将残余物溶解在甲醇(15毫升)中，加入1M氢氧化钠(2毫升)，并搅拌该混合物30分钟。加入浓盐酸(05毫升)。蒸发除去溶剂。残余物经反相HPLC纯化，用0-70％的甲醇水溶液梯度洗脱。向合并的纯产物洗脱部分中加入浓盐酸(0.3毫升)，并蒸发除去溶剂。残余物用丙酮研制，经滤出收集，用丙酮洗涤并在55℃真空干燥，得到4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)喹唑啉盐酸盐(225毫克，48％)。1H NMR，光谱：(DMSOd6)2.17(s，3H)；2.69(s，3H)；4.00(s，3H)；4.7(br s，1H)；5.34(s，2H)；6.91(d，1H)；7.1(d，1H)；7.60(s，1H)；7.74(s，1H)；8.33(s，1H)；8.79(s，1H)；11.5(s，1H)MS-ESI：427[MH]-
如下制备原料：
将碳酸(4-氟-2-甲基-5-硝基苯基)甲酯(3克，13毫摩尔)(如EP 0307777 A2中所述制备)和氧化铂(IV)(300毫克)在乙醇(60毫升)中的混合物在0.3个大气压的氢气氛下搅拌1小时。经硅藻土过滤除去催化剂并蒸发溶剂，得到2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺(2.6克，100％)，为固体。1H NMR 光谱：(CDCl3)2.07(s，3H)；3.87(s，3H)；6.52(d，1H)；6.80(d，1H)
将7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(800毫克，2.4毫摩尔)(如实施例1中对原料所述制备)和2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺(570毫克，2.89毫摩尔)在异丙醇(20毫升)中的溶液加热回流2小时。冷却至室温后，滤出收集沉淀的固体，用异丙醇洗涤并真空干燥，得到7-苄氧基-4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(1.0克，77％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6；CF3COOD)2.2(s，3H)；3.85(s，3H)；4.0(s，3H)；5.37(s，2H)；7.3-7.55(m，8H)；8.13(s，1H)；8.86(s，1H)MS-ESI：464[MH]-
将7-苄氧基-4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(700毫克，1.4毫摩尔)和10％钯/碳(100毫克)在DMF(10毫升)、甲醇(10毫升)和三氯甲烷(10毫升)中的混合物在1个大气压的氢气氛下搅拌1小时。经硅藻土过滤除去催化剂并蒸发溶剂。残余物用***研制，过滤收集并真空干燥，得到4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(570毫克，98％)。1H NMR 光谱；(DMSOd6)2.23(s，3H)；3.87(s，3H)；4.01(s，3H)；7.37(s，1H)；7.45(d，1H)；7.5(d，1H)；8.20(s，1H)；8.77(s，1H)；11.35(s，1H)；11.79(s，1H)MS-ESI：374[MH]-
实施例23
将4-氯-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉盐酸盐(350毫克，1毫摩尔)和2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺(155毫克，1.1毫摩尔)(如实施例13对原料所述制备)在异丙醇(15毫升)中的混合物加热回流1小时。过滤收集所得沉淀，经反相HPLC纯化，用0-75％的甲醇水溶液梯度洗脱。向合并的纯产物洗脱部分中加入浓盐酸(0.5毫升)，并蒸发除去溶剂，得到4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉盐酸盐(140毫克，28％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)；5.69(s，2H)；6.19(d，1H)；7.1(d，1H)；7.48(d，1H)；7.66(dd，1H)；8.06(d，2H)；8.84(s，1H)；8.86(d，1H)；8.90(d，2H)；9.7(br s，1H)；11.71(s，1H)MS-ESI：377[MH]+元素分析：                        实测值  C 50.9 H 4.9 N 11.1C21H17N4O2F 2.4H2O 2HCl    理论值  C 51.2 H 4.9 N 11.4％
如下制备原料：
向4-羟基甲基吡啶(4克，36毫摩尔)在THF(30毫升)中的溶液中加入氢化钠(0.72克，在矿物油中的60％悬浮液，18毫摩尔)，并将该混合物加热回流15分钟。加入7-氟-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1克，6毫摩尔)(J.Chem.Soc.section B 1967，449)，蒸发除去THF，并在120℃加热该混合物30分钟。将该混合物冷却，用水(40毫升)稀释，并用浓盐酸调节至pH8。过滤收集所得沉淀，用水洗涤，然后用***洗涤，并真空干燥，得到7-(4-吡啶基甲氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1.12克，71％)。1H NMR光谱(DMSOd6)5.35(s，2H)；7.15-7.22(m，2H)；7.5(d，2H)；8.05(d，1H)；8.07(s，1H)；8.6(d，2H).
将7-(4-吡啶基甲氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(320毫克，1.26毫摩尔)DMF(1滴)和亚硫酰氯(10毫升)的混合物在60℃加热1小时。蒸发除去挥发性物质，残余物用***研制，过滤收集，用***洗涤，并真空干燥，得到4-氯-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉盐酸盐(435毫克，98％)。1H NMR光谱(DMSOd6)5.7(s，2H)；7.32(s，1H)；7.35(d，1H)；8.1-8.2(m，3H)；8.62(s，1H)；9.0(d.2H).MS-ESI：272[MH]-
实施例24
向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(160毫克，0.5毫摩尔)、三丁基膦(303毫克，1.5毫摩尔)和2-(咪唑-1-基)乙醇(67毫克，0.6毫摩尔)(J.Med.Chem.1993，25，4052-4060)在二氯甲烷(8毫升)中的悬浮液中滴加1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(378毫克，1.5毫摩尔)，并在室温搅拌该混合物3小时。加入乙酸(60毫克，1毫摩尔)，蒸发除去溶剂。将固体残余物吸附在二氧化硅上，经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9/1，然后是8/2)洗脱。将所得白色固体溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入5M盐酸的异丙醇溶液。蒸发除去溶剂，用***研制残余物，用***洗涤并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(180毫克，74％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)4.01(s，3H)；4.62(t，2H)；4.76(t，2H)；7.44(dd，1H)；7.48(s，1H)；7.59(t，1H)；7.66(dd，1H)；7.72(s，1H)；7.84(s，1H)；8.41(s，1H)；8.78(s，1H)；9.22(s，1H)MS-ESI：414[MH]-元素分析：                           实测值  C 48.3 H 4.1 N 14.0C20H17N5O2ClF 0.4H2O 2HCl     理论值  C 48.6 H 4.0 N 14.2％
如下制备原料：
将7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(1.2克，3.6毫摩尔)(如实施例1对原料所述制备)和4-氯-2-氟苯胺(444微升，4毫摩尔)在异丙醇(40毫升)中的溶液加热回流1.5小时。将该混合物冷却，过滤收集沉淀，用异丙醇洗涤，然后用***洗涤，并真空干燥，得到7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(1.13克，71％)。m.p.239-242℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)4.0(s，3H)；5.36(s，2H)；7.39-7.52(m，9H)；8.1(s，1H)；8.75(s，1H)MS-ESI：410[MH]-元素分析：                 实测值  C 59.2 H 4.3 N 9.4C22H17N3O2ClF HCl    理论值  C 59.2 H 4.1 N 9.4％
将7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(892毫克，2毫摩尔)在TFA(10毫升)中的溶液加热回流50分钟。将该混合物冷却至室温，然后倒入冰中。过滤收集沉淀，将其溶解在甲醇(10毫升)，并用氨水碱化至pH11。蒸发浓缩该混合物，过滤收集所得固体产物，用水洗涤，然后用***洗涤，并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(460毫克，72％)，为黄色固体。
熔点141-143℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)3.95(s，3H)；7.05(s，1H)；7.35(d，1H)；7.54-7.59(m，2H)；7.78(s，1H)：8.29(s，1H)MS-ESI：320[MH]-
实施例25
将4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(448毫克，1.4毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)和碳酸钾(676毫克，4.9毫摩尔)在DMF(10毫升)中的混合物在室温搅拌10分钟。加入4-氯甲基-2-甲基噻唑盐酸盐(310毫克，1.68毫摩尔)，并在70℃加热该混合物3.5小时。将反应混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。固体残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(50/45/5，然后是50/40/10)的混合物洗脱。将所得纯化的固体溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入5M氯化氢的异丙醇溶液(1毫升)。部分蒸发，得到白色固体沉淀。过滤收集固体并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)喹唑啉盐酸盐(240毫克，35％)。m.p.220-225℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.68(s，3H)；4.0(s，3H)；5.36(s，2H)；7.46(dd，1H)；7.54(s，1H)；7.61(t，1H)；7.7(d，1H)；7.71(s，1H)；8.26(s，1H)；8.83(s，1H)MS-ESI：431[MH]+元素分析：                             实测值  C 49.3 H 4.0 N 11.3C20H16N4O2ClFS 0.3H2O 1.5HCl    理论值  C 48.9 H 3.7 N 11.4％
实施例26
采用与实施例25所述类似的方法，将4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(224毫克，0.7毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)与2-氯甲基-1-甲基咪唑盐酸盐(140毫克，0.8毫摩尔)结合，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((1-甲基咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉盐酸盐(150毫克，44％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)3.94(s，3H)；4.02(s，3H)；5.69(s，2H)；7.44(dd，1H)；7.6(t，1H)，7.64(s，1H)；7.67(dd.1H)；7.72(d，1H)；7.81(d，1H)；8.46(s，1H)；8.81(s，1H)MS-ESI：414[MH]+元素分析：                                     实测值 C 48.7 H 4.6 N 13.6C20H17N5O2ClF 0.5H2O 2HCl 0.25异丙醇    理论值 C 48.8 H 4.3 N 13.7％
实施例27
将4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(470毫克，1毫摩尔)(如实施例22对原料所述制备的)、2-氯甲基-1-甲基咪唑盐酸盐(335毫克，2毫摩尔)、碳酸钾(414毫克，3毫摩尔)和碘化钾(20毫克)在DMF(15毫升)中的溶液在60℃加热2小时。将该混合物冷却，在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。将粗产物溶解在甲醇(20毫升)中，加入2M氢氧化钠(1毫升)，并搅拌该混合物15分钟。加入浓盐酸(0.5毫升)，蒸发除去溶剂。粗产物经反相色谱纯化，用甲醇/水(1/1)洗脱。向合并的含纯产物的洗脱部分中加入浓盐酸(0.3毫升)，并蒸发除去溶剂，得到4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-((1-甲基咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉盐酸盐(100毫克，21％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.17(s，3H)；3.95(s，3H)；4.01(s，3H)；5.70(s，2H)；6.92(d，1H)；7.12(d，1H)；7.63(s，1H)；7.77(s，1H)；7.83(s，1H)；8.43(s，1H)；8.82(s，1H)；9.7(br s，1H)；11.62(br s，1H)MS-ESI：410[MH]+
实施例28
采用与实施例27所述类似的方法，将4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(470毫克，1.14毫摩尔)(如实施例22对原料所述制备)与2-乙酰氨基-4-氯甲基噻唑(381毫克，1.68毫摩尔)结合，得到7-((2-乙酰氨基噻唑-4-基)甲氧基)-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(135毫克，25％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6；CF3COOD)2.16(s，3H)；2.19(s，3H)；4.00(s，3H)；5.33(s，2H)；6.91(d，1H)；7.12(d，1H)；7.33(s，1H)；7.49(s，1H)；8.16(s，1H)；8.82(s，1H)MS-ESI：470[MH]+元素分析：            实测值  C 51.5 H 4.5 N 13.8C22H20N5O4FS 0.4H2O 0.95HCl    论值C 51.7 H 4.3 N 13.7％
实施例29
将7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(169毫克，0.5毫摩尔)(如实施例1对原料所述制备)和4-氯-2-氟-5-羟基苯胺(97毫克，0.6毫摩尔)(EP 061741 A2)在异丙醇(5毫升)中的悬浮液加热回流2小时。过滤收集所得沉淀，用异丙醇和***洗涤，并真空干燥，得到7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(197毫克，85％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)4.0(s，3H)；5.36(s，2H)；7.15(d，1H)；7.4-7.5(m，4H)；7.52(s.1H)；7.54(d，2H)；8.23(s，1H)；8.8(s.1H)；10.6(s，1H)；11.39(br s，1H)MS-ESI：426[MH]+元素分析：                                      实测值C 57.1 H 4.2 N 8.9C22H17N3O3ClF 0.15H2O 1HCl 0.4异丙醇     理论值C 56.8 H 4.0 N 9.0％
实施例30
向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(448毫克，1.4毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)、三丁基膦(848毫克，4.2毫摩尔)和4-(3-羟基丙基)吡啶(322毫克，2.4毫摩尔)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液中滴加1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.06克，4.2毫摩尔)，并在室温搅拌该混合物3小时。加入乙酸(126毫克，2.1毫摩尔)，蒸发除去溶剂，残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱。纯化的产物用***研制，收集所得固体并将其溶解在二氯甲烷(20毫升)中。加入在异丙醇中的5M盐酸溶液(0.7毫升)，所得溶液用异丙醇(5毫升)稀释，并蒸发浓缩至4毫升的总体积。加入***，过滤收集所得固体，用***洗涤并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-吡啶基)丙氧基)喹唑啉盐酸盐(520毫克，73％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.30(m，2H)；3.09(t，2H)；3.97(s，3H)；4.27(t，2H)；7.42(s，1H)；7.44(d，1H)；7.59(t，1H)；7.67(dd，1H)；7.95(d，2H)；8.34(s，1H)；8.8(s，1H)；8.82(d，2H)MS-ESI：439[MH]-元素分析：                                    实测值  C 53.6 H 4.8 N 10.7C23H20N4O2ClF 0.5H2O 2HCl 0.1异丙醇    理论值  C 53.1 H 4.6 N 10.6％
实施例31
向4-(4-氯-2-氟-5-甲氧羰基氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-吡啶基)丙氧基)喹唑啉(1.28克，2.5毫摩尔)在甲醇(13毫升)中的溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(1.5毫升，3毫摩尔)，并在室温搅拌该混合物2小时。加入水，用2M盐酸调节至pH7。过滤收集所得沉淀，用水洗涤并真空干燥。将所得固体溶解在二氯甲烷(30毫升)和甲醇(5毫升)中，加入在异丙醇(2.5毫升)中的5M氯化氢溶液。所得溶液用异丙醇稀释并真空浓缩至10毫升的总体积。过滤收集所得固体，用异丙醇洗涤，然后用***洗涤并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-吡啶基)丙氧基)喹唑啉盐酸盐(924毫克，70％)。1H NMR 光谱(DMSOd6)2.3(t，2H)；3.12(t，2H)；4.0(s，3H)；4.28(t，2H)；7.18(d，1H)；7.4(s，1H)；7.52(d，1H)；7.95(d，2H)；8.32(s，1H)；8.82(s，1H)；8.84(d，2H)；10.65(s.1H)；11.65(br s，1H)MS-ESI：455[MH]-元素分析：                             实测值 C 51.9 H 4.5 N 10.7C23H20N4O3ClF 0.55H2O 1.9HCl    理论值 C 51.5 H 4.7 N 10.5％
如下制备原料：
向4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(1.38克，3.5毫摩尔)(如实施例22对原料所述制备)、三丁基膦(2克，10.5毫摩尔)和4-(3-羟基丙基)吡啶(720毫克，5.25毫摩尔)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液中滴加1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(2.52克，10毫摩尔)，并在室温搅拌该混合物2.5小时。蒸发除去溶剂，残余物用石油醚研制。过滤收集固体产物，并经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱，得到4-(4-氯-2-氟-5-甲氧羰基氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-吡啶基)丙氧基)喹唑啉(1.2克，67％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.18(m，2H)；2.84(t，2H)；3.90(s，3H)；3.97(s，3H)；4.2(t，2H)；7.21(s，1H)；7.3(d，2H)；7.72-7.82(m，3H)；8.41(s，1H)；8.47(d，2H)；9.67(s，1H)MS-ESI：513[MH]-
实施例32
向4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(257毫克，5.5毫摩尔)在甲醇(5毫升)中的溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(0.3毫升，6毫摩尔)，并在40℃搅拌该混合物1小时。加入水和1M盐酸(0.6毫升)，通过蒸发将该混合物浓缩至一半体积。过滤收集所得固体，将其溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入在异丙醇(0.4毫升)中的7M氯化氢溶液。蒸发除去挥发性物质，固体残余物用***研制，过滤收集并真空干燥，得到4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(160毫克，60％)。m.p.195-220℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)；4.0(s，3H)；4.63(t，2H)；4.76(t，2H)；6.90(d，1H)；7.1(d，1H)；7.44(s，1H)；7.72(s，1H)；7.83(s，1H)；8.31(s，1H)；8.76(s，1H)；9.20(s，1H)；9.7(s，1H)；11.4(br s，1H)MS-ESI：410[MH]+元素分析：                                     实测值C 52.3 H 5.1 N 13.7C21H20N5O3F 0.3H2O 1.9HCl 0.22异丙醇    理论值C 52.3 H 4.9 N 14.1％
如下制备原料：
向4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(261毫克，0.7毫摩尔)(如实施例22对原料所述制备)、三苯膦(367毫克，1.4毫摩尔)和2-(咪唑-1-基)乙醇(94毫克，0.84毫摩尔)(J.Med.Chem.1993，25，4052-4060)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(160毫克，1.4毫摩尔)，并在室温搅拌该混合物1小时。加入乙酸(42毫克，0.7毫摩尔)，蒸发除去溶剂。残余物用***研制，过滤收集所得固体，真空干燥，并经色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9/1，然后是8/2)洗脱，得到4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(250毫克，76％)。
实施例33
向4-(4-氯-5-二苯基叔丁基甲硅烷氧基-2-氟苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(186毫克，0.28毫摩尔)在THF(5毫升)中的悬浮液中加入1M四丁基氟化铵在THF中的溶液(560微升，0.56毫摩尔)，并在40℃搅拌该混合物1小时。加入水，蒸发除去有机溶剂。过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并通过与乙醇共沸干燥。将所得固体溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入在异丙醇(0.5毫升)中的5M氯化氢溶液。蒸发除去挥发性物质，将残余物溶解在异丙醇(1毫升)中，加入***。过滤收集所得沉淀，用***洗涤并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(110毫克，78％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)4.01(s，3H)；4.63(t，2H)；4.75(t，2H)；7.17(d，1H)；7.46(s，1H)；7.51(d，1H)；7.72(s，1H)；7.83(s.1H)：8.36(s，1H)；8.79(s，1H)；9.21(s，1H)；10.63(br s，1H)；11.6(br s，1H)MS-ESI：430[MH]+元素分析：                                               实测值C 45.7 H 3.9 N 12.8C20H17N5O3ClF 1H2O 2HCl 0.09异丙醇0.09二氯甲烷    理论值C 45.8 H 4.1 N 13.1％
如下制备原料：
将7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(2.35克，7毫摩尔)(如实施例29所述制备)、咪唑(1.2克，17.5毫摩尔)、叔丁基二苯基甲硅烷基氯(2.1克，7.7毫摩尔)和4-(二甲氨基)吡啶(20毫克，0.16毫摩尔)在DMF(10毫升)中的混合物在室温搅拌2小时。加入水(100毫升)和乙酸乙酯(30毫升)，过滤收集所得沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到7-苄氧基-4-(4-氯-5-二苯基叔丁基甲硅烷氧基-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(2克，43％)。1H NMR 光谱(DMSOd6)1.09(s，9H)；3.86(s，3H)；5.25(s，2H)；7.04(d，1H)；7.23(s，1H)；7.32-7.5(m，11H)；7.58(d，1H)；7.65-7.72(m，5H)；8.1(s，1H)；9.25(br s，1H)MS-ESI：663[MH]+
在1.7个大气压的氢气氛下，将7-苄氧基-4-(4-氯-5-二苯基叔丁基甲硅烷氧基-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(2克，3毫摩尔)和10％钯/碳催化剂(400毫克)在DMF(20毫升)、甲醇(20毫升)和乙酸乙酯(20毫升)中的混合物搅拌2小时。过滤除去催化剂，并蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5，然后是90/10)洗脱。纯化的产物用***研制，过滤收集，并真空干燥，得到4-(4-氯-5-二苯基叔丁基甲硅烷氧基-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(1.65克，95％)。1H NMR 光谱(DMSOd6)1.09(s，9H)：3.87(s，3H)；7.00(s，1H)；7.07(d，1H)；7.4-7.5(m.6H)；7.55(d，1H)：7.62(s，1H)；7.7(m，4H)；8.04(s，1H)；9.15(br s，1H)；10.34(br s，1H)
向4-(4-氯-5-二苯基叔丁基甲硅烷氧基-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(288毫克，0.5毫摩尔)、三苯膦(262毫克，1毫摩尔)和2-(咪唑-1-基)乙醇(62毫克，0.55毫摩尔)(J.Med.Chem.1993，25，4052-4060)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(174毫克，1毫摩尔)，并在室温搅拌该混合物1小时。加入乙酸(30毫克，0.5毫摩尔)，蒸发除去挥发性物质。残余物用***研制，过滤收集所得固体，真空干燥，得到4-(4-氯-5-二苯基叔丁基甲硅烷氧基-2-氟苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(186毫克，55％)。
MS-ESI：668[MH]+
实施例34
将4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基)乙氧基)喹唑啉(300毫克，0.63毫摩尔)和2M氢氧化钠水溶液(0.38毫升，0.76毫摩尔)在甲醇(6毫升)中的悬浮液在室温搅拌2小时。加入水，用2M盐酸调节该混合物至pH7。过滤收集所得沉淀，用水洗涤并真空干燥。将所得固体溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入在异丙醇(0.5毫升)中的5M氯化氢溶液。所得混合物用异丙醇稀释，并蒸发除去二氯甲烷和甲醇溶剂。过滤收集所得沉淀，用二氯甲烷洗涤并真空干燥，得到4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基)乙氧基)喹唑啉盐酸盐(270毫克，94％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)；3.5(t，2H)；3.99(s，3H)；4.57(t，2H)；6.89(d，1H)；7.12(d，1H)；7.44(s，1H)；7.98(d，2H)；8.24(s，1H)；8.78(s，1H)；8.81(d，2H)；9.7(br s，1H)；11.38(br s，1H)
MS-ESI：421[MH]+元素分析：                                  实测值  C 55.5 H 5.3C23H21N4O3F 0.3H2O 1HCl 0.3异丙醇    理论值  C 55.6 H 5.1
如下制备原料：
向4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(261毫克，0.7毫摩尔)(如实施例22对原料所述制备)、三苯膦(367毫克，1.4毫摩尔)和2-(4-吡啶基)乙醇(104毫克，0.84毫摩尔)(Zhur.Obshchei.Khim.1958，28，103-110)在二氯甲烷中的悬浮液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(244毫克，1.4毫摩尔)，并在室温搅拌该混合物30分钟。蒸发除去溶剂。将残余物悬浮在***中，然后弃去***。所得粗产物由经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(90/10)洗脱，得到4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基)乙氧基)喹唑啉(300毫克，90％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.18(s，3H)；3.16(t，2H)；3.84(s，3H)；3.92(s，3H)；4.44(t，2H)；7.24(s，1H)；7.29(d.1H)；7.40(d，2H)；7.79(s，1H)；8.35(s，1H)；8.49(d，2H)；9.51(s，1H)MS-ESI：501[MNa]-
实施例35
采用与实施例34所述类似的方法，用2M氢氧化钠水溶液(0.47毫升)处理4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-噻吩基甲氧基)喹唑啉(220毫克，0.47毫摩尔)，得到4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-噻吩基甲氧基)喹唑啉盐酸盐(180毫克，86％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.17(s，3H)；3.98(s，3H)；5.34(s，2H)；6.89(d，1H)；7.15(d，1H)；7.27(d，1H)；7.47(s，1H)；7.65(dd，1H)；7.75(s，1H)；8.18(s，1H)；8.77(s，1H)；9.7(br s，1H)MS-ESI：412[MH]-元素分析：           实测值  C 55.5  H 4.5  N 9.0C21H18N3O3FS 0.2H2O 1HCl 0.09异丙醇  理论值  C 55.9  H 4.4 N 9.2％
如下制备原料：
采用与实施例34对原料所述类似的方法，将4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(261毫克，0.7毫摩尔)(如实施例22对原料所述制备)与3-噻吩甲醇(96毫克，0.84毫摩尔)结合，经闪式色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(98/2)洗脱，得到4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-噻吩基甲氧基)喹唑啉(220毫克，67％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.18(s，3H)；3.85(s，3H)；3.93(s，3H)；5.27(s，2H)；7.23(d，1H)；7.30(d，1H)；7.32(s，1H)；7.40(d，1H)；7.59(dd，1H)；7.66(s，1H)；7.8 1(s，1H)；8.35(s，1H)；9.53(s，1H)MS-ESI：492 [MNa]-
实施例36
将4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(187毫克，0.75毫摩尔)(如实施例22对原料所述制备)、4-溴甲基苄腈(147毫克，0.75毫摩尔)和碳酸钾(173毫克，1.25毫摩尔)在DMF(5毫升)中的混合物在50℃加热1小时。加热甲醇(5毫升)和碳酸钾(138毫克，1毫摩尔)，并在65℃搅拌该混合物2小时。蒸发除去溶剂，向残余物中加入水，用2M盐酸将该混合物调节至pH7。过滤收集所得沉淀，用水洗涤并真空干燥。所得固体经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱。纯化的产物用***研制，过滤收集并干燥。将所得固体溶解在二氯甲烷/异丙醇中，加入在异丙醇(0.5毫升)中的5M氯化氢溶液。将所得混合物蒸发浓缩，过滤收集所得沉淀，用二氯甲烷洗涤并真空干燥，得到7-(4-氰基苄氧基)-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(60毫克，25％)。m.p.265-270℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.17(s，3H)；4.02(s，3H)；5.47(s，2H)；6.89(d，1H)；7.11(d，1H)；7.38(s，1H)；7.71(d，2H)；7.93(d，2H)；8.23(s，1H)；8.75(s，1H)；9.67(s，1H)；11.24(br s，1H)MS-ESI：431[MH]+元素分析：                        实测值    C 61.2 H 4.5 H 11.7C24H19N4O3F 0.1H2O 1HCl    理论值    C 61.5 H 4.3 H 12.0％
实施例37
向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(319.5毫克，1毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)、三苯膦(524毫克，2毫摩尔)和2-(4-吡啶基)乙醇(160毫克，1.25毫摩尔)(Zhur.Obshchei.Khim.1958，28，103-110)在二氯甲烷(7毫升)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(315微升，2毫摩尔)。在室温搅拌该混合物1小时，并蒸发除去溶剂。残余物用***研制，过滤收集所得固体，并经柱色谱纯化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(85/10/5)洗脱。将纯化的固体产物溶解在二氯甲烷(50毫升)和甲醇(50毫升)的混合物中，加入在异丙醇(0.5毫升)中的5M盐酸。用异丙醇(20毫升)稀释后，蒸发浓缩该混合物。过滤收集沉淀的固体并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基)乙氧基)喹唑啉盐酸盐(125毫克，25％)。m.p.189-191℃1H NMR 光谱：(DMSOd6；CF3COOD)3.55(t，2H)；3.99(s，3H)；4.64(t，2H)；7.46(s，1H)；7.48(d，1H)；7.62(t，1H)；7.67(dd，1H)；8.16(d，2H)；8.17(s，1H)；8.88(s，1H)；8.94(d，1H)MS-ESI：425[MH]+元素分析：                             实测值  C 52.0 H 4.3 N 11.1C22H18N4O2ClF 0.5H2O 1.95HCl    理论值  C 52.3 H 4.2 N 11.1％
实施例38
向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(319.5毫克，1毫摩尔)(如实施例24中对原料所述制备)、碳酸钾(442毫克，3.2毫摩尔)和碘化钾(33毫克，0.2毫摩尔)在DMF(25毫升)中的混合物中加入3-(氯甲基)吡啶盐酸盐(328毫克，2毫摩尔)，然后在80℃加热反应混合物2.5小时。将该混合物冷却，蒸发除去挥发性物质。将残余物溶解在乙酸乙酯(19毫升)和甲醇(1毫升)的混合物中，过滤除去不溶物。蒸馏滤液中的溶剂，残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(50/45/5)洗脱。将纯化的产物溶解在热的二氯甲烷中，加入饱和氯化氢***溶液。将该混合物蒸发浓缩至一半体积，过滤收集所得沉淀，并在70℃真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((3-吡啶基)甲氧基)喹唑啉盐酸盐(103毫克，25％)。m.p.216-221℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)4.03(s，3H)；5.48(s，2H)；7.47(d，1H)；7.54(s，1H)；7.65(t，1H)；7.7-7.8(m，2H)；8.25(d，1H)；8.35(s，1H)；8.75(d，1H)；8.84(s.1H)；8.90(s，1H)；11.65(br s，1H)MS-ESI：411[MH]+元素分析：                             实测值C 51.9 H 4.2 N 11.4C21H16N4O2ClF 0.8H2O 1.6HCl     理论值C 52.2 H 4.0 N 11.6％
实施例39
采用与实施例38所述类似的方法，将4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(319.5毫克，1毫摩尔)(如实施例24中对原料所述制备)与2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(310毫克，1.9毫摩尔)反应，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((2-吡啶基)甲氧基)喹唑啉(146毫克，33％)。m.p.215-218℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)3.98(s，3H)；5.4(s，2H)；7.3(s，1H)；7.32-7.42(m，2H)；7.52-7.62(m.3H)；7.85(s，1H)；7.90(t，1H)；8.35(s，1H)；8.65(d，1H)；9.6(s，1H)MS-ESI：411[MH]-元素分析：                     实测值  C 59.7 H 3.9  N 13.1C21H16N4O3ClF 0.5H2O    理论值  C 60.1 H 4.1  N 13.3％
实施例40
向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(250毫克，0.78毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)、三苯膦(410毫克，1.5毫摩尔)和2-(1-甲基咪唑-2-基)乙醇(147毫克，1.15毫摩尔)(EP 0675112 A1)在二氯甲烷(4毫升)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(128微升，1.5毫摩尔)，并在室温搅拌该混合物30分钟。再加入三苯膦(143毫克，0.52毫摩尔)和偶氮二羧酸二乙酯(85微升，1毫摩尔)，并在室温搅拌该混合物1小时。过滤收集固体产物，用二氯甲烷洗涤。将固体溶解在二氯甲烷(25毫升)和甲醇(25毫升)的混合物中，加入2.9M氯化氢***溶液(2毫升)溶液。蒸发浓缩该混合物，过滤收集所得沉淀，用***洗涤，并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基咪唑-2-基)乙氧基)喹唑啉盐酸盐(133毫克，34％)。m.p.224-229℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)3.62(t，2H)；3.94(s，3H)；4.0(s，3H)；4.59(t，2H)；7.43(d，1H)；7.46(s，1H)；7.6(t，1H)；7.6-7.7(m，3H)；8.41(s，1H)；8.78(s，1H)；11.75(br s，1H)MS-ESI：428[MH]+元素分析：                        实测值    C 48.8 H 4.4  N 13.4C21H19N5O2ClF 1H2O 2HCl    理论值    C 48.6 H 4.5  N 13.5％
实施例41
将4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(319.5毫克，1毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)、碳酸钾(414毫克，3毫摩尔)、碘化钾(16毫克，0.1毫摩尔)和4-氯甲基嘧啶(257毫克，2毫摩尔)在DMF(20毫升)中的混合物在80℃加热2小时。蒸发除去溶剂，并用水研制残余物。过滤收集所得固体并真空干燥。所得固体经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱。将纯化的白色固体悬浮在甲醇(25毫升)中，加入在甲醇(20毫升)中的7.5M氯化氢溶液。过滤收集所得固体，用甲醇洗涤，然后用戊烷洗涤并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((嘧啶-4-基)甲氧基)喹唑啉盐酸盐(172毫克，42％)。m.p.237-239℃1H NMR 光谱：(DMSOd6；CF3COOD)4.07(s，3H)；5.53(s，2H)；7.40(s，1H)；7.46(dd，1H)；7.65(t，1H)；7.68-7.72(m，2H)；8.26(s，1H)；8.85(s，1H)；8.91(d，1H)；9.25(s，1H)MS-ESI：412[MH]+元素分析：                             实测值  C 49.5 H 3.6 N 14.1C20H15N5O2ClF 0.5H2O 1.85HCl    理论值  C 49.2 H 3.7 N 14.3％
如下制备原料：
将4-甲基嘧啶(2克，21.2毫摩尔)、N-氯代琥珀酰亚胺(4.26克，31.9毫摩尔)和过氧化苯甲酰(500毫克，2.1毫摩尔)在四氯化碳(100毫升)中的溶液在80℃加热2小时。将该混合物冷却，过滤除去不溶物，并蒸发除去滤液中的溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到4-氯甲基嘧啶(257毫克，10％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)4.81(s，2H)；7.70(d，1H)；8.88(d，1H)；9.21(s，1H)
实施例42
向4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-((1-甲基苯并咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉(290毫克，0.6毫摩尔)在甲醇(15毫升)和二氯甲烷(12毫升)中的溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(900微升)，并在室温搅拌该混合物25分钟。蒸发除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。固体残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(97/3和95/5)洗脱。将纯化的白色固体悬浮在甲醇(20毫升)中，加入在甲醇(2当量)中的7.5M盐酸溶液。过滤收集固体，用甲醇洗涤，然后用戊烷洗涤，并在50℃真空干燥，得到4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-((1-甲基苯并咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉盐酸盐(106毫克，37％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6；CF3COOD)2.17(s，3H)；4.04(s，3H)；4.15(s，3H)；6.01(s，2H)；7.0(dd，1H)；7.11(d，1H)；7.18(d，1H)；7.6-7.75(m，3H)；7.89(d，1H)；8.05(d，1H)；8.27(s，1H)；8.86(s，1H)MS-ESI：469[MNa]+
如下制备原料：
将1-甲基苯并咪唑(2.5克，19毫摩尔)(J.Chem.Soc.1929，2820-2828)和仲甲醛(2克)的溶液在165℃加热30分钟。再加入仲甲醛(1克)，继续加热2小时。将该混合物冷却，经柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱，得到2-羟基甲基-1-甲基苯并咪唑(1.34克，45％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)3.84(s，3H)；4.73(s，2H)；5.57(br s，1H)；7.19(t，1H)；7.25(t，1H)；7.54(d，1H)；7.60(d，1H)MS-ESI：185[MNa]+
将2-羟基甲基-1-甲基苯并咪唑(1.1克，6.7毫摩尔)在亚硫酰氯(10毫升)中的溶液在室温搅拌15分钟，然后加热回流15分钟。蒸发除去挥发性物质，残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱，得到2-氯甲基-1-甲基苯并咪唑(506毫克，36％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6；CF3COOD)4.07(s，3H)；5.38(s，2H)；7.6-7.7(m，2H)；7.9(d，1H)；8.05(dd，1H)
MS-ESI：181[MH]+
将4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(240毫克，0.64毫摩尔)(如实施例1对原料所述制备)、碳酸钾(310毫克，2.25毫摩尔)、碘化钾(10毫克，0.064毫摩尔)和2-氯甲基-1-甲基苯并咪唑(153毫克，0.7毫摩尔)在DMF(12毫升)中的混合物在65℃加热3小时。再加入2-氯甲基-1-甲基苯并咪唑(90毫克，0.41毫摩尔)和碳酸钾(165毫克，1.2毫摩尔)，继续加热2小时。蒸发除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发除去溶剂。残余物用水研制，过滤收集所得固体，用***洗涤并真空干燥，得到4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-((1-甲基苯并咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉(292毫克，95％)。
MS-ESI：506[MH]+
向在5℃冷却的7-((2-氯-6-甲基-4-吡啶基)甲氧基)-4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(360毫克，0.7毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(700微升，1.4毫摩尔)，并在室温搅拌该混合物30分钟。蒸发除去溶剂，残余物用水(10毫升)稀释，并用1M盐酸将该混合物调节至pH7。过滤收集所得固体，用水和***洗涤，并真空干燥。将该固体溶解在甲醇(5毫升)中，加入在甲醇(3毫升)中的7M氯化氢溶液。过滤收集沉淀，用甲醇洗涤并真空干燥，得到7-((2-氯-6-甲基-4-吡啶基)甲氧基)-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(273毫克，74％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6；CF3COOD)2.18(s，3H)；2.50(s，3H)；4.04(s，3H)；5.42(s，2H)；6.9(d，1H)；7.12(d，1H)；7.35(s，1H)；7.38(s，1H)；7.42(s，1H)；8.21(s，1H)；8.81(s，1H)MS-ESI：455[MH]-元素分析：                             实测值  C 49.8 H 4.8 N 10.0C23H20N4O3ClF 1.5H2O 1.9HCl     理论值  C 50.1 H 4.6 N 10.2％
如下制备原料：
将2-氯-6-甲基-4-吡啶甲酸(2克，12毫摩尔)在乙醇(100毫升)和浓硫酸(10毫升)中的溶液加热回流2小时。蒸发除去挥发性物质，将残余物溶解在二氯甲烷中。所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/9)洗脱，得到2-氯-6-甲基-4-吡啶甲酸乙酯(2克，86％)。1H NMR 光谱：(CDCl3)1.41(t，3H)；2.6(s，3H)；4.40(q，2H)；7.63(s，1H)；7.69(s，1H)MS-ESI：200[MH]-元素分析：        实测值    C 54.4 H 5.3  N 7.0C9H10NO2Cl   理论值    C 54.1 H 5.0  N 7.0％
在0℃，向2-氯-6-甲基-4-吡啶甲酸乙酯(1.85克，9.26毫摩尔)在THF(40毫升)中的溶液中分批加入氢化锂铝(350毫克，9.26毫摩尔)。在0℃搅拌该混合物15分钟，加入乙酸(2毫升)。将该混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用5％碳酸氢钠水溶液调节水层的pH至7.5。分离有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(35/65)洗脱，得到2-氯-4-羟基甲基-6-甲基吡啶(1.28克，88％)。1H NMR 光谱：(CDCl3)1.92(t，1H)；2.53(s，3H)；4.70(d，2H)；7.06(s，1H)；7.16(s，1H)MS-ESI：157[MH]+元素分析：        实测值    C 53.1 H 5.3 N 8.7C7H8NOCl      理论值    C 53.3 H 5.1 N 8.9％
向4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(350毫克，0.94毫摩尔)(如实施例22对原料所述制备)、三苯膦(492毫克，1.88毫摩尔)和2-氯-4-羟基甲基-6-甲基吡啶(178毫克，1.12毫摩尔)在二氯甲烷(30毫升)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(296微升，1.88毫摩尔)，并在室温搅拌该混合物30分钟。蒸发除去溶剂，残余物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯/二氯甲烷(75/25)洗脱。纯化的产物用***研制，过滤收集固体，用***洗涤并真空干燥，得到7-((2-氯-6-甲基-4-吡啶基)甲氧基)-4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(373毫克，78％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.15(s，3H)；2.5(s，3H)；3.85(s，3H)；3.98(s，3H)；5.35(s，2H)；7.25(s，1H)；7.3(d，1H)；7.35(s，1H)；7.4(m，2H)；7.85(s，1H)；8.35(s，1H)；9.58(s，1H)MS-ESI：513[MH]-
实施例44
将4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(112毫克，0.35毫摩尔)、碳酸钾(138毫克，1毫摩尔)和4-(氯甲基)吡啶盐酸盐(59毫克，0.36毫摩尔)在DMF(2毫升)中的混合物在80℃加热1小时。将该混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗涤，得到4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-((4-吡啶基)甲氧基)喹唑啉(115毫克，80％)。m.p.197-198℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)4.03(s，3H)；5.46(s，2H)；7.45(d，1H)；7.49(s，1H)；7.5(d，2H)；7.58(t，1H)；7.62(s，1H)；7.72(dd，1H)；8.58(s，1H)；8.65(d，2H)MS-ESI：412[MH]-元素分析：                     实测值  C 59.5 H 3.9  N 9.6C21H15N3O3ClF 0.8H2O    理论值  C 59.2 H 3.9  N 9.9％
如下制备原料：
向7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(506毫克，1.5毫摩尔)(如实施例1对原料所述制备)在吡啶(8毫升)中的溶液中加入4-氯-2-氟苯酚(264毫克，1.8毫摩尔)，并将该混合物加热回流45分钟。蒸发除去溶剂，将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用0.1M盐酸、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。固体残余物用石油醚研制，过滤收集粗产物，经闪式色谱纯化，用二氯甲烷/***(9/1)洗脱，得到7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(474毫克，77％)，为膏状固体。m.p.179-180℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)3.99(s，3H)；5.36(s，3H)；7.35-7.5(m，4H)；7.55-7.65(m，5H)；7.72(d，1H)；8.6(s.1H)MS-ESI：411[MH]-元素分析：            实测值  C 63.4  H 4.1  N 6.8C22H16ClFN2O3    理论值  C 63.6  H 3.9  N 6.7％0.06H2O 0.05CH2Cl2
将7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(45 1毫克，1.1毫摩尔)在TFA(4.5毫升)中的溶液加热回流3小时。该混合物用甲苯稀释，蒸发除去挥发性物质。残余物用二氯甲烷研制，过滤收集，用***洗涤并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(320毫克，90％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)4.0(s，3H)；7.27(s，1H)；7.43(dd，1H)；7.56(t.1H)；7.57(s，1H)；7.72(dd，1H)；8.5(s，1H)MS-ESI：321[MH]-
实施例45
将4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(320毫克，1毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)、碳酸钾(414毫克，3毫摩尔)、碘化钾(40毫克)和4-(氯甲基)吡啶盐酸盐(250毫克，1.5毫摩尔)在DMF(15毫升)中的混合物在60℃加热2小时。将该混合物冷却，在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。将残余物悬浮在乙醇(20毫升)中，加入浓盐酸(0.5毫升)。蒸发除去挥发性物质，并将固体残余物与甲苯共沸。固体产物从异丙醇中重结晶，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((4-吡啶-4-基)甲氧基)喹唑啉盐酸盐(335毫克，70％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)4.1(s，3H)；5.69(s，2H)；7.46(dd，1H)；7.52(s，1H)；7.62(t，1H)；7.69(dd，1H)；8.03(d，2H)；8.55(s，1H)；8.83(s，1H)；8.93(d，2H)MS-ESI：411[MH]-元素分析：                             实测值  C 51.0 H 3.9  N 11.2C21H16N4O2ClF 0.5H2O 1.95HCl    理论值  C 51.4 H 3.9  N11.4％
实施例46
向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(160毫克，0.5毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)、三苯膦(393毫克，1.5毫摩尔)和2-(N-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲氨基)乙醇(125毫克，0.7毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的悬浮液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(261毫克，1.5毫摩尔)，并在室温搅拌该混合物2小时。加入甲醇(10滴)，将该混合物倒在中性氧化铝柱上，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(60/35/35)洗脱分离产物。纯化的固体产物用***研制，过滤收集。将固体溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入3M氯化氢***溶液溶液(1毫升)。过滤收集固体，用***洗涤并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-N-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(170毫克，61％)。m.p.208-212℃1H NMR 光谱：(DMSOd6；CF3COOD)2.52(s，6H)；3.26(s，3H)；3.98(s，3H)；4.12(t，2H)；4.46(t，2H)；6.8(br s.1H)；7.1(br s，1H)；7.38(s，1H)；7.46(dd，1H)；7.62(t，1H)；7.67(dd，1H)；8.18(s，1H)；8.89(s，1H)MS-ESI：482[MH]-元素分析：                      实测值  C 52.2  H 5.2  N 12.2C25H25N5O2ClF 1H2O 2HCl  理论值  C 52.4  H 5.1  N 12.2％
如下制备原料：
将4-氯-2，6-二甲基吡啶(849毫克，6毫摩尔)(J.Het.Chem.1990，1841)在2-(甲氨基)乙醇(1.35克，18毫摩尔)和3M氯化氢***溶液(3滴)中的溶液在140℃加热1小时。将反应混合物冷却，用水稀释。过滤除去不溶物，将含水滤液倒入硫酸镁(50克)在乙酸乙酯(100毫升)中的悬浮液中。过滤除去不溶物，用硫酸镁干燥滤液，并蒸发除去溶剂。固体残余物用水研制，过滤收集并在50℃真空干燥，得到2-(N-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲氨基)乙醇(960毫克，90％)。m.p.139-144℃1H NMR 光谱：(CDCl3)2.4(s，6H)；3.0(s，3H)；3.51(t，2H)；3.81(t，2H)；6.26(s，2H)MS-ESI：181[MH]-
实施例47
向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(160毫克，0.5毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)、三苯膦(393毫克，1.5毫摩尔)和2-(N-(4-吡啶基)氨基)乙醇(97毫克，0.7毫摩尔)在二氯甲烷(8毫升)中的悬浮液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(261毫克，1.5毫摩尔)，并在室温搅拌该混合物2小时。该混合物用乙酸乙酯(5毫升)稀释，过滤收集固体产物，并在氧化铝柱上经色谱纯化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(60/35/5)洗脱。纯化的固体用***研制，过滤收集。将固体物溶于二氯甲烷/甲醇中，加入3M醚性盐酸(0.5ml)。蒸发除去挥发性物质，将固体残余物悬浮在***中，过滤收集，用***洗涤并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-N-(4-吡啶基)氨基)乙氧基)喹唑啉盐酸盐(95毫克，37％)。1H NMR，光谱：(DMSOd6；CF3COOD)3.87(t，2H)；4.00(s，3H)；4.43(t，2H)；6.97(dd，1H)；7.15(dd，1H)；7.43(s，1H)；7.46(dd，1H)；7.66(t，1H)；7.68(dd，1H)；8.12(d，1H)；8.21(s，1H)；8.34(d，1H)；8.89(s，1H)MS-ESI：440[MH]+元素分析：                          实测值  C 50.0  H 4.3 N 13.2C22H19N5O2ClF 0.8H2O 2HCl    理论值  C 50.0  H 4.3 N 13.2％
如下制备原料：
采用与实施例46对原料所述类似的方法，用氨基乙醇(6.1克，0.1摩尔)处理4-氯吡啶(3克，20毫摩尔)，得到2-(N-(4-吡啶基))氨基乙醇(400毫克，25％)。m.p.110-111℃1H NMR 光谱：(CDCl3)3.3(m，2H)；3.81(m，2H)；4.94(br s，1H)；6.44(d，2H)；8.13(d，2H)MS-ESI：138[MH]-
实施例48
采用与实施例47所述类似的方法，用4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(160毫克，0.5毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)处理3-(N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基)丙醇(116毫克，0.7毫摩尔)，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基)丙氧基)喹唑啉盐酸盐(150毫克，55％)。m.p.243-248℃1H NMR 光谱：(DMSOd6；CD3COOD)2.2(t，2H)；3.21(t，3H)；3.82(t，2H)；4.0(s，3H)；4.31(t，2H)；6.95(br s，1H)；7.2(br s，1H)；7.39(s，1H)；7.46(dd，1H)；7.62(t，1H)；7.68(dd，1H)；8.2(s，1H)；8.3(br s，2H)；8.87(s，1H)MS-ESI：468[MH]+元素分析：                           实测值  C 51.4  H 5.1  N 12.9C24H23N5O2ClF 1.2H2O 1.95HCl  理论值  C 51.4  H 4.9  N 12.5％
如下制备原料：
采用与实施例46对原料所述类似的方法，将4-氯吡啶(885毫克，59毫摩尔)和3-(甲氨基)丙醇(2.1克，0.23毫摩尔)(Tetrahedron Lett.1994，35，1545-1548)一起加热8小时，得到3-(N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基)丙醇(979毫克，61％)。1H NMR，光谱：(CDCl3；CD3COOD)1.8-1.9(m，2H)；3.16(s，3H)；3.6-3.75(m，4H)；6.8(brs，2H)；8.30(d，2H)MS-ESI：166[MH]-
实施例49
向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(160毫克，0.5毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)、三苯膦(393毫克，1.5毫摩尔)和1-(2-羟乙基)-2-甲基咪唑(88毫克，0.7毫摩尔)(Chem.Abs.1964，60，2949)在二氯甲烷(8毫升)中的悬浮液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(261毫克，1.5毫摩尔)，并在室温搅拌该混合物2小时。该混合物用***(8毫升)稀释，过滤收集固体产物。将所得固体溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入3M氯化氢***溶液(0.5毫升)溶液。过滤收集所得沉淀，用***洗涤并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲基咪唑-1-基)乙氧基)喹唑啉盐酸盐(180毫克，72％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6；CF3COOD)2.79(s，3H)；4.02(s，3H)；4.59(t，2H)；4.72(t，2H)；7.40(s，1H)；7.45(d，1H)；7.60(s，1H)；7.62(t，1H)；7.67(dd，1H)；7.71(s，1H)；8.23(s，1H)；8.89(s，1H)MS-ESI：428[MH]-元素分析：                          实测值  C 47.9  H 4.7  N 13.3C21H19N5O2ClF 1.4H2O 2.1HCl  理论值  C 47.6  H 4.6  N 13.2％
实施例50
向1-(3-羟基丙基)咪唑(102毫克，0.81毫摩尔)(EP 0060696A1)、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(200毫克，0.62毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)和三苯膦(492毫克，1.8毫摩尔)在二氯甲烷(4毫升)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(295微升，1.8毫摩尔)，并在室温搅拌该混合物2小时。蒸发除去溶剂，残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(60/35/5)洗脱。将纯化的固体溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入5M氯化氢***溶液溶液(2毫升)。蒸发除去挥发性物质，将固体残余物悬浮在***中，过滤收集固体，用***洗涤并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(3-(咪唑-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(114毫克，36％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6；CF3COOD)2.5(m，2H)；3.99(s，3H)；4.32(t，2H)；4.45(t，2H)；7.39(s，1H)；7.45(dd，1H)；7.61(t，1H)；7.66(dd，1H)；7.71(s，1H)；7.84(s，1H)；8.19(s，1H)；8.77(s，1H)；9.20(s，1H)MS-ESI：428[MH]+元素分析：                           实测值  C 48.2  H 4.5  N 13.2C21H19N5O2ClF 1.2H2O 1.9HCl   理论值  C 48.6  H 4.5  N 13.5％
实施例51
向4-甲基-4H-1，2，4-***-3-硫醇(40毫克，0.34毫摩尔)和叔丁醇钾(36毫克，0.32毫摩尔)在DMF(1毫升)中的溶液中加入7-(2-溴乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(98毫克，0.23毫摩尔)，并在40℃加热该混合物30分钟。将反应混合物冷却，并在氯化铵和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/50至80/20)梯度洗脱。纯化的固体用***研制，过滤收集。将固体溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入3M氯化氢***溶液溶液(0.5毫升)。蒸发除去挥发性物质，残余物从二氯甲烷和***中重结晶。过滤收集固体，用***洗涤并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基硫基)乙氧基)喹唑啉盐酸盐(90毫克，79％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6；CF3COOD)3.78(s，3H)；3.81(t，2H)；3.99(s，3H)；4.57(t，2H)；7.40(s，1H)；7.46(dd，1H)；7.62(t，1H)；7.67(dd，1H)；8.16(s，1H)；8.89(s，1H)；9.68(s，1H)MS-ESI：461[MH]-元素分析：                       实测值  C 43.7  H 3.9  N 14.9C20H18N6O2ClFS 1H2O 2HCl  理论值  C 43.5  H 4.0  N 15.2％
如下制备原料：
每隔30分钟，向在35℃加热的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(320毫克，1毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)和碳酸钾(552毫克，4毫摩尔)在DMF(5毫升)中的混合物中以70微升一份的量加入1，2-二溴乙烷(725毫克，4毫摩尔)。添加完成后，再搅拌该混合物30分钟，然后将其在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。残余物用石油醚/***研制，过滤收集固体并真空干燥，得到7-(2-溴乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(200毫克，47％)。1H NMR，光谱：(DMSOd6)3.89(t，2H)；3.96(s，3H)；4.51(t，2H)；7.23(s，1H)；7.35(dd，1H)；7.55(dd，1H)；7.59(t，1H)；7.83(s，1H)；8.36(s，1H)；9.57(s，1H)MS-ESI：428[MH]+
实施例52
采用与实施例51所述类似的方法，用5-巯基-1-甲基四唑(40毫克，0.35毫摩尔)处理7-(2-溴乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(98毫克，0.23毫摩尔)(如实施例51对原料所述制备)，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基四唑-5-基硫基)乙氧基)喹唑啉盐酸盐(50毫克，44％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6；CF3COOD)3.8(t，2H)；3.97(s，6H)；4.57(t，2H)；7.35(s，1H)；7.46(dd，1H)；7.62(t，1H)；7.70(dd，1H)；8.12(s，1H)；8.87(s，1H)MS-ESI：462[MH]+元素分析：                         实测值  C 45.1  H 3.7  N 19.3C19H17N7O2ClFS 0.5H2O 1HCl  理论值  C 45.0  H 3.8  N 19.3％
实施例53
向2-甲基-1-(3-羟基丙基)咪唑(131毫克，0.93毫摩尔)(EP0060696 A1)、三苯膦(492毫克，1.8毫摩尔)和4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(200毫克，0.62毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)在二氯甲烷(4毫升)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(295微升，1.8毫摩尔)，并在室温搅拌该混合物2小时。再加入2-甲基-1-(3-羟基丙基)咪唑(43毫克，0.31毫摩尔)、三苯膦(82毫克，0.31毫摩尔)和偶氮二羧酸二乙酯(50微升，0.31毫摩尔)，再搅拌该混合物3小时。蒸发除去挥发性物质，残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(93/7)洗脱。将纯化的固体溶解在二氯甲烷中，加入3M氯化氢***溶液(2毫升)。蒸发除去挥发性物质，将固体残余物悬浮在***中，过滤收集，用***洗涤并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(2-甲基咪唑-1-基)丙氧基)喹唑啉盐酸盐(104毫克，32％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6；CF3COOD)2.4(t，2H)：2.60(s，3H)；4.0(s，3H)；4.3-4.4(m，4H)；7.41(s，1H)；7.46(dd，1H)；7.58(s，1H)；7.62(t，1H)；7.67(dd，1H)；7.70(s，1H)；8.21(s，1H)；8.88(s，1H)MS-ESI：442[MH]-元素分析：                   实测值  C 49.8  H 5.0  N 12.5C22H21N5O2ClF 1H2O     理论值  C 50.0  H 5.0  N 12.7％2HCl 0.23***
实施例54
将4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氨基乙氧基)喹唑啉盐酸盐水合物(135毫克，0.3毫摩尔)和2-氯嘧啶(66毫克，0.6毫摩尔)在N，N-二异丙基乙胺(2毫升)中的溶液加热回流1小时。将该混合物冷却并用***研制。过滤收集固体产物，经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱。纯化的油从***中结晶，过滤收集所得固体。将固体溶剂在二氯甲烷/甲醇中，加入3M氯化氢***溶液溶液(0.5毫升)。所得悬浮液用***稀释，过滤收集固体产物，用***洗涤并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(嘧啶-2-基)氨基)乙氧基)喹唑啉盐酸盐(52毫克，33％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6：CF3COOD)3.36(s，3H)；3.9(s，3H)；4.22(t，2H)；4.51(t，2H)；6.94(t，1H)；7.36(s，1H)；7.46(d，1H)；7.63(t，1H)；7.66(dd，1H)；8.08(s，1H)；8.62(d，2H)；8.9(s，1H)MS-ESI：455[MH]-元素分析：                            实测值  C 49.8 H 4.4  N 15.9C22H20N6O2ClF 1.1H2O 1.5HCl    理论值  C 49.9 H 4.5  N 15.9％
如下制备原料：
向2-(甲氨基)乙醇(1.5克，20毫摩尔)在水(10毫升)和THF(10毫升)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(4.52克，20毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液，并在室温搅拌该混合物18小时。蒸发除去有机溶剂，残余物在水和***之间分配。分离有机层，用0.1M盐酸和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂，得到2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)乙醇(3克，85％)，为油状。1H NMR 光谱：(CDCl3)1.46(s，9H)；2.92(s，3H)；3.39(t，2H)；3.74(t，2H)MS-ESI：176[MH]+
向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(160毫克，0.5毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)和三苯膦(393毫克，1.5毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的悬浮液中加入2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)乙醇(116毫克，0.7毫摩尔)在二氯甲烷(1毫升)中的溶液。然后滴加偶氮二羧酸二乙酯(261毫克，1.5毫摩尔)，并将该混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物倒在二氧化硅柱上，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(70/30/0至70/20/10)梯度洗脱。部分纯化的产物再经柱色谱纯化，用二氯甲烷/***/甲醇(60/40/0至60/10/30)梯度洗脱。纯的油从***中结晶，过滤收集并用***洗涤，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)喹唑啉(450毫克，63％)。m.p.194-196℃1H NMR 光谱：(CDCl3)1.46(s，9H)；3.05(br s，3H)；3.72(br s，2H)；4.02(s，3H)；4.27(brs，2H)；7.0(s，1H)：7.2-7.3(m，3H)；8.54(t，1H)；8.69(s，1H)MS-ESI：499[MNa]+元素分析：                     实测值  C 57.2  H 5.7 N 11.5C23H26N4O4ClF 0.3H2O    理论值  C 57.3  H 5.6 N 11.6％
向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)喹唑啉(390毫克，0.82毫摩尔)在二氯甲烷(4毫升)中的溶液中加入TFA(4毫升)，并在室温搅拌该混合物2小时。加入甲苯，蒸发除去挥发性物质。将残余物溶解在二氯甲烷中，加入3M氯化氢***溶液(1毫升)。过滤收集所得沉淀，用***洗涤并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(甲氨基)乙氧基)喹唑啉盐酸盐水合物(290毫克，79％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6；CF3COOD)2.74(s，3H)；3.53(t，2H)；4.05(s，3H)；4.53(t，2H)；7.46(d，1H)；7.47(s，1H)；7.6-7.7(m，2H)；8.24(s，1H)；8.91(s，1H)MS-ESI：377[MH]-元素分析：                        实测值  C 45.8  H 5.0  N 12.0C18H18N4O2ClF 1.1H2O 2HCl  理论值  C 46.0  H 4.8  N 11.9％
实施例55
向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(甲氨基)乙氧基)喹唑啉盐酸盐水合物(90毫克，0.1毫摩尔)(如实施例54对原料所述制备)在二氯甲烷(3毫升)中的悬浮液中加入异烟酰氯(36毫克，0.2毫摩尔)，然后滴加三苯膦(80毫克，0.8毫摩尔)。在室温搅拌该混合物30分钟，然后蒸发除去溶剂。残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入3M氯化氢***溶液(0.5毫升)。悬浮液用***稀释，过滤收集沉淀，用***洗涤并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(4-吡啶基羰基)氨基)乙氧基)喹唑啉盐酸盐(75毫克，67％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6；CF3COOD；95℃)3.1(s，3H)；3.8-3.9(br s，2H)；4.1(s，3H)；4.4-4.6(br s，2H)；7.4-7.45(m，2H)；7.55(dd，1H)；7.65(t，1H)；7.9-8.0(br s，2H)；8.28(s，1H)；8.8(s，1H)；8.95(s，2H)MS-ESI：482[MH]-元素分析：                   实测值  C 51.7  H 4.6  N 12.0C24H21N5O3ClF 1H2O     理论值  C 51.5  H 4.6  N 12.3％1.7HCl 0.1***
实施例56
将7-(4-吡啶基硫基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(100毫克，0.4毫摩尔)、亚硫酰氯(20毫升)和DMF(0.1毫升)的混合物加热回流1.5小时。蒸发除去挥发性物质，将残余物与甲苯共沸。向固体残余物中加入3-羟基-4-甲基苯胺(53毫克，0.04毫摩尔)在异丙醇(10毫升)中的溶液，并将该混合物加热回流2小时。将该混合物冷却，过滤收集沉淀的产物，用异丙醇洗涤并真空干燥，得到4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(4-吡啶基硫基)喹唑啉盐酸盐(103毫克，73％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.17(s，3H)；7.05(dd，1H)；7.17(d，1H)；7.19(s，1H)；7.64(d，2H)；8.00(d，1H)；8.20(s，1H)；8.66(d，2H)；8.92(s，1H)；9.05(d，1H)MS-ESI：361[MH]+元素分析：                    实测值  C 53.2  H 4.6  N11.8C20H16N4OS 1H2O 2HCl    理论值  C 53.2  H 4.4  N12.4％
如下制备原料：
将2-氨基-4-氟苯甲酸(3克，19.3毫摩尔)在甲酰胺(30毫升)中的溶液在150℃加热6小时。将反应混合物倒入冰/水1/1(250毫升)中。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并干燥，得到7-氟-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(2.6克，82％)。
向4-巯基吡啶(8.12克，73毫摩尔)在DMF(100毫升)中的溶液中加入氢化钠(3.3克，在矿物油中的50％悬浮液，69毫摩尔)，并搅拌该混合物30分钟。加入7-氟-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1.5克，9毫摩尔)，并在100℃加热反应物4小时。将该混合物冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机提取液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脱，得到7-(4-吡啶基硫基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(500毫克，6％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)7.24(d，2H)；7.54(dd，1H)；7.70(d，1H)；8.10(s，1H)；8.14(d，1H)；8.44(d，2H)MS-ESI：256[MH]-
实施例57
将4-氯-2-氟-3-羟基苯胺(118毫克，0.7毫摩尔)(EP 061741A2)和4-氯-6-甲氧基-7-((4-吡啶基)甲氧基)喹唑啉(200毫克，0.7毫摩尔)(如实施例13对原料所述制备)在异丙醇(10毫升)和氯化氢***溶液(5毫升)中的混合物在80℃加热2小时，并将该混合物冷却。过滤收集沉淀的产物，用异丙醇洗涤并干燥，得到4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-((4-吡啶基)甲氧基)喹唑啉盐酸盐(110毫克，31％)。1H NMR′光谱：(DMSOd6)3.96(s，3H)；5.38(s，2H)；7.14(d，1H)；7.24(s，1H)；7.38(d，1H)；7.48(d，2H)；7.82(s，1H)；8.32(s，1H)；8.58(d，2H0；9.48(s，1H)MS-ESI：427[MH]+
实施例58
将7-((2-氯-4-吡啶基)甲氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1 50毫克，0.47毫摩尔)、磷酰氯(0.2毫升)和N，N-二甲基苯胺(0.2毫升)在甲苯(5毫升)中的混合物加热回流1小时。蒸发除去挥发性物质，残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。分离有机层，用硫酸镁干燥，并蒸发除去溶剂。向固体残余物中加入2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺(67毫克，0.47毫摩尔)(如实施例13对原料所述制备)在异丙醇(10毫升)中的溶液，并将该混合物加热回流2小时。将该混合物冷却，过滤收集沉淀的产物，用丙酮洗涤并干燥，得到7-((2-氯-4-吡啶基)甲氧基)-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(70毫克，30％)。m.p.245-250℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.30(s，3H)；4.10(s，3H)；5.45(s，2H)；6.90(d，1H)；7.10(d，1H)；7.35(s，1H)；7.50(d，1H)；7.65(s，1H)；8.25(s，1H)；8.45(d，1H)；8.75(s，1H)；9.60(br s，1H)；11.30(s，1H)MS-ESI：441[MH]-元素分析：                        实测值  C 53.7  H 4.0 N 10.9C22H18N4O3FCl 1H2O 1HCl    理论值  C 53.4  H 4.3 N 11.3％
如下制备原料：
向4-(2-氯吡啶)甲酸(950毫克，6毫摩尔)和DMF(0.05毫升)在二氯甲烷(20毫升)中的混合物中加入草酰氯(0.3毫升)，并在室温搅拌该混合物1小时。蒸发除去挥发性物质，向残余物中加入乙醇(10毫升)，并在室温搅拌该混合物18小时。加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物(3×25毫升)。合并提取液，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂，得到4-(2-氯吡啶)甲酸乙酯(700毫克，63％)，为棕色油。1H NMR-光谱1：(DMSOd6)1.30(t，3H)；4.37(q，2H)；7.80(m，2H)；8.60(d，1H)
在0℃和搅拌下，向4-(2-氯吡啶)甲酸乙酯(700毫克，3.8毫摩尔)在***(10毫升)中的溶液中滴加氢化锂铝(5毫升，在***中的1M溶液，5毫摩尔)。将该混合物温热至室温，加入***和2M氢氧化钠溶液(2毫升)。过滤除去不溶物，分离有机相，水层用***(3×25毫升)萃取。合并提取液，用硫酸镁干燥，并蒸发除去溶剂，得到2-氯-4-羟基甲基吡啶(180毫克，33％)，为棕色油，放置使其结晶。1H NMR 光谱：(DMSOd6)4.55(s，2H)；5.50(br s，1H)；7.32(d，1H)；7.20(s，1H)；8.30(d，1H)
将2-氯-4-羟基甲基吡啶(180毫克，1.25毫摩尔)、亚硫酰氯(0.2毫升)在甲苯(10毫升)中的混合物在室温搅拌1小时。蒸发除去挥发性物质，得到2-氯-4-氯甲基吡啶盐酸盐(180毫克，0.9毫摩尔)。将7-羟基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(268毫克，1毫摩尔)(如实施例13对原料所述制备)、碳酸钾(680毫克，5毫摩尔)和DMF(10毫升)的混合物加入该粗产物中，并在90℃加热该混合物1小时。将该混合物冷却，用水稀释并用乙酸乙酯(3×70毫升)萃取。合并提取液，用水(×3)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂，得到7-((2-氯-4-吡啶基)甲氧基)-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(260毫克，66％)，为固体。1H NMR 光谱：(DMSOd6)4.00(s，3H)；5.45(s，2H)；7.30(m，3H)；7.42(s，1H)；7.4-7.5(m，3H)；7.60(s，1H)；7.62(s，1H)；8.44(d，1H)：8.52(s，1H)MS-ESI：394[MH]-
将7-((2-氯-4-吡啶基)甲氧基)-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(260毫克，0.7毫摩尔)和2M盐酸(15毫升)的混合物在85℃加热2小时。将该混合物冷却，用碳酸氢钠溶液调节至pH 6-7。过滤收集所得沉淀并干燥，得到7-((2-氯-4-吡啶基)甲氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(160毫克，76％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)3.90(s，3H)；5.36(s，2H)；7.18(s，1H)；7.45(m，2H)：7.46(s，1H)；7.59(s，1H)：8.42(d，1H)
MS-ESI：318[MH]+
实施例59
将4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(950毫克，3毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)、2-溴-4-溴甲基吡啶(765毫克，3毫摩尔)和碳酸钾(2.38克，17毫摩尔)在DMF(10毫升)中的混合物在80℃加热2小时。将该混合物冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥合并的提取液，蒸发并与甲苯共沸除去溶剂。残余物用乙酸乙酯/己烷研制，过滤收集固体，用乙酸乙酯/己烷洗涤并干燥，得到7-((2-溴-4-吡啶基)甲氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(647毫克，44％)。m.p.210-212℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)3.98(s，3H)；5.40(s，2H)；7.25(s，1H)；7.30(d，1H)；7.50(s，1H)；7.50(d，1H)：7.55(m，2H)；7.74(s，1H)；7.86(s，1H)；8.35(br s，1H)；8.42(d，1H)；9.56(s，1H)MS-ESI；489[MH]+元素分析：               实测值  C 52.0   H 3.2  N 11.2C21H15N4O2BrClF    理论值  C 51.5   H 3.1  N 11.4％
如下制备原料：
将2-溴-4-甲基吡啶(12.2克)、N-溴代琥珀酰亚胺(30克)和2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)(100毫克)在四氯化碳(200毫升)中的混合物加热回流2.5小时。将该混合物冷却，过滤除去不溶物。蒸发滤液中的溶剂，残余物经硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(10/1)洗脱，得到2-溴-4-溴甲基吡啶。1H NMR 光谱：(DMSOd6)4.65(s，2H)；7.50(d，1H)；7.42(s，1H)；7.70(s，1H)；8.35(d，1H)MS-ESI：250[MH]+
实施例60
将4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(600毫克，2毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)、4-氯甲基-2-氰基吡啶盐酸盐(620毫克，3毫摩尔)和碳酸钾(1.0克，7毫摩尔)在DMF(8毫升)中的混合物在80℃加热30分钟。将该混合物冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥合并的提取液，蒸发并与甲苯共沸除去溶剂。残余物用乙酸乙酯/己烷研制，过滤收集固体产物，经柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，再进行色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(99/1)洗脱。纯化的产物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-((2-氰基-4-吡啶基)甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉(35毫克，4％)。m.p.209-213℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)3.98(s，3H)；5.44(s，2H)：7.26(s，1H)；7.34(dd，1H)；7.53(dd，1H)；7.58(d，1H)：7.80(d，1H)：7.85(s，1H)；8.27(s，1H)：8.35(s，1H)；8.80(d，1H)；9.60(s，1H)MS-ESI：436[MH]-元素分析：              实测值  C 60.3  H 3.4  N 16.1C22H15N5O2ClF     理论值  C 60.6  H 3.5  N 16.1％
如下制备原料：
向2-氰基-4-二甲基叔丁基甲硅烷氧基甲基吡啶(1.4克，5.6毫摩尔)(J.Het.Chem.1993，30，631)在THF(15毫升)中的溶液中加入四丁基氟化铵(9毫升，在THF中的1M溶液，9毫摩尔)，并在室温搅拌该混合物2小时。加入水，蒸发除去挥发性物质。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层，合并的提取液用硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂，得到2-氰基-4-羟基甲基吡啶(0.55克，73％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)4.65(s，2H)；5.70(t，1H)；7.70(d，1H)；7.95(s，1H)；8.75(d，1H)
将2-氰基-4-羟基甲基吡啶(0.51克，3.8毫摩尔)和亚硫酰氯(0.6毫升)在甲苯(20毫升)中的混合物在室温搅拌1小时。蒸发除去挥发性物质，将残余物与甲苯共沸，得到4-氯甲基-2-氰基吡啶盐酸盐(620毫克，86％)。1H NMR 光谱(DMSOd6)4.75(s，2H)；7.75(dd，1H)；8.05(s，1H)；8.34(d，1H)
实施例61
将7-((6-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(190毫克，0.4毫摩尔)、亚硫酰氯(5毫升)和DMF(0.1毫升)的混合物加热回流2小时。蒸发除去挥发性物质，将残余物与甲苯共沸。向固体残余物中加入4-氯-2-氟苯胺(1毫升)和异丙醇(15毫升)，并将该混合物加热回流3小时。将该混合物冷却，过滤收集沉淀的产物，用异丙醇洗涤并干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-((6-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(110毫克，41％)。m.p.271-273℃(decomp.)1H NMR 光谱：(DMSOd6)4.08(s，3H)；5.35(s，2H)；6.70(s，1H)；7.00(s，1H)；7.30(s，1H)；7.40(d，1H)；7.60(m，2H)；8.30(s，1H)；8.75(s，1H)MS-ESI：461[MH]-
如下制备原料：
将2，6-二氯-4-羟基甲基吡啶(1.72克，16毫摩尔)和40％氢氧化钠水溶液(5毫升)在甲醇(50毫升)中的混合物加热回流24小时。将该混合物冷却，蒸发除去挥发性物质。残余物用乙酸乙酯萃取，蒸发除去提取液中的溶剂。残余物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到2-氯-4-羟基甲基-6-甲氧基吡啶(490毫克，28％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)3.80(s，3H)；4.45(d，2H)；5.45(t，1H)；6.70(s，1H)；6.98(s，1H)
向2-氯-4-羟基甲基-6-甲氧基吡啶(0.9克，5.2毫摩尔)在甲苯(10毫升)中的溶液中加入亚硫酰氯(1.0毫升)，并在室温搅拌该混合物1小时。蒸发除去挥发性物质，残余物与甲苯共沸并真空干燥，得到2-氯-4-氯甲基-6-甲氧基吡啶盐酸盐(0.88克，74％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)3.85(s，3H)；4.70(s，2H)；6.90(s，1H)；7.15(s，1H)
将7-羟基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(1.1克，4.1毫摩尔)(如实施例13对原料所述制备)、2-氯-4-氯甲基-6-甲氧基吡啶盐酸盐(0.88克，3.9毫摩尔)和碳酸钾(2.0克，14毫摩尔)在DMF(20毫升)中的混合物在80℃加热1小时。将该混合物冷却，用水稀释，过滤收集沉淀的产物，用水洗涤并干燥，得到7-((2-氯-6-甲氧基-4-吡啶基)甲氧基)-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(1.38克，79％)。1H NMR 光谱：(CDCl3)3.95(s，3H)；4.04(s，3H)；5.20(s，2H)；6.70(s，1H)；6.95(s，1H)；7.18(m，3H)；7.30(t，1H)；7.40(t，2H)；7.58(s，1H)；8.52(s，1H)MS-ESI：424[MH]+
将7-((2-氯-6-甲氧基-4-吡啶基)甲氧基)-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(400毫克，0.95毫摩尔)和2M盐酸(20毫升)的混合物加热回流3小时。将该混合物冷却，用氨水调节至pH 6-7。过滤收集所得沉淀，用水洗涤并干燥，得到粗产物7-((6-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(190毫克，60％)。实施例62
向4-羟基甲基-2-甲氧基吡啶(0.59克，4.2毫摩尔)在甲苯(10毫升)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.6毫升)，并在室温搅拌该混合物1.5小时。蒸发除去挥发性物质，残余物与甲苯共沸并真空干燥，得到粗产物4-氯甲基-2-甲氧基吡啶盐酸盐(0.50克，2.6毫摩尔)，该产物直接使用。向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(420毫克，1.3毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)和碳酸钾(1.0克，7毫摩尔)在DMF(8毫升)中的混合物中加入上述产物，并将所得混合物在75℃加热2小时。将该混合物冷却，用水稀释，过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-((2-甲氧基-4-吡啶基)甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉(140毫克，25％)。m.p.202-204℃1H NMR  光谱：(DMSOd6)3.85(s，3H)；3.98(s，3H)；5.35(s，2H)；6.88(s，1H)；7.05(d，1H)；7.24(s，1H)；7.35(dd，1H)；7.54(dd，1H)；7.58(t，1H)；7.84(s，1H)；8.11(d，1H)；8.35(s，1H)；9.58(br s，1H)MS-ESI：441[MH]+元素分析：             实测值  C 59.9  H 4.1  N 12.4C22H18N4O3ClF    理论值  C 59.9  H 4.1  N 12.7％
如下制备原料：
将2-羟基吡啶-4-甲酸乙酯(1.0克，6毫摩尔)(Chem.Abs.1957，8740c)、碘甲烷(1毫升)和碳酸银(I)(1.64克)在甲苯(20毫升)中的混合物加热回流2小时。将该混合物冷却，经硅藻土过滤除去不溶物，用乙酸乙酯洗涤硅藻土滤垫。滤液用水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发除去溶剂，得到2-甲氧基吡啶-4-甲酸乙酯(0.93克，86％)，为黄色油。1H NMR 光谱：(CDCl3)1.30(t，3H)；3.90(s，3H)；4.30(q，2H)；7.24(s，1H)；7.35(d，1H)；8.20(d，1H)MS-ESI：182[MH]-
向在冷却至5℃的***(10毫升)中的氢化锂铝(0.3克，8毫摩尔)中加入2-甲氧基吡啶-4-甲酸乙酯(0.93克，5毫摩尔)在***(5毫升)中的溶液，并搅拌该混合物2小时。加入水，该混合物经硅藻土过滤，滤垫用乙酸乙酯洗涤。滤液用乙酸乙酯萃取，合并的提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂，得到4-羟基甲基-2-甲氧基吡啶(0.64克，89％)，为黄色油。1H NMR 光谱.：(CDCl3)3.86(s，3H)；4.62(s，2H)；6.65(s，1H)；6.76(d，1H)；8.05(d，1H)MS-ESI：140[MH]+
实施例63
向4-羟基甲基-2-甲基吡啶(240毫克，1.9毫摩尔)在甲苯(10毫升)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.3毫升)，并在室温搅拌该混合物2小时。蒸发除去挥发性物质，残余物与甲苯共沸并真空干燥，得到粗产物4-氯甲基-2-甲基吡啶盐酸盐，该产物直接使用。向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(510毫克，1.6毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)和碳酸钾(1.4克，10毫摩尔)在DMF(8毫升)中的混合物中加入上述产物，并反应90小时。该混合物用水稀释，过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((2-甲基-4-吡啶基)甲氧基)喹唑啉(290毫克，43％)，将样品从乙酸乙酯/己烷中重结晶。m.p.221-224℃1H NMR 光谱：(CDCl3)2.50(s，3H)；4.00(s，3H)；5.20(s，2H)；6.98(s，1H)；7.15(d，1H)；7.2(m，4H)；8.45(m，2H)；8.60(s，1H)元素分析：             实测值  C 61.7  H 4.2  N 13.2C22H18N4O2ClF     理论值  C 62.2  H 4.3  N 13.2％
如下制备原料：
向在30毫升二氯甲烷中的2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸(1.7克，10毫摩尔)中加入草酰氯(1.9克，15毫摩尔)，并搅拌该混合物2小时。蒸发除去挥发性物质，向残余物中加入甲醇(20毫升)。搅拌该混合物1小时，蒸发除去溶剂，得到2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(1.85克，100％)，为米色固体。1H NMR 光谱：(CDCl3)2.55(s，3H)；3.90(s，3H)；7.55(s，1H)；7.60(s，1H)；MS-ESI：186[MH]-
将2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(1.8克，10毫摩尔)和10％钯/碳催化剂(200毫克)在甲醇(100毫升)中的混合物在5个大气压的氢气氛下搅拌。过滤除去催化剂，蒸发除去滤液中的挥发性物质。残余物用10％氢氧化钠水溶液处理，并用***(3×30毫升)萃取。合并的提取液用硫酸镁干燥，并蒸发除去溶剂，得到2-甲基吡啶4-甲酸甲酯(800毫克，53％)，为油状。
向在冷却至5℃的***(10毫升)中的氢化锂铝(340毫克，9毫摩尔)中加入2-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(800毫克，6毫摩尔)在***(5毫升)中的溶液，并搅拌该混合物2小时。加入水，该混合物经硅藻土过滤，滤垫用乙酸乙酯洗涤。滤液用乙酸乙酯萃取，合并的提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂，得到4-羟基甲基-2-甲基吡啶(240毫克，38％)，为黄色油。1H NMR 光谱：(CDCl3)2.48(s，3H)；5.44(s，2H)；7.00(d，1H)；7.10(s，1H)；8.40(d，1H)MS-ESI：124[MH]+
实施例64
将4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(350毫克，0.9毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)、2-(2-氯乙硫基)-1-甲基咪唑盐酸盐(203毫克，0.95毫摩尔)和碳酸钾(303毫克，2.2毫摩尔)在NMP(20毫升)中的混合物在90℃加热2小时。将该混合物冷却，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(100/0增至90/10)洗脱，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基咪唑-2-基硫基)乙氧基)喹唑啉(75毫克，17％)，为固体。1H NMR光谱：(DMSOd6)3.46(s，3H)；3.93(s，3H)；4.39-4.44(m，4H)；7.13(dd，2H)；7.23(s，1H)；7.31(dd，1H)；7.49-7.60(m，2H)；7.79(s，1H)；8.37(s，1H)；9.51(s，1H)MS-ESI：460[MH]-元素分析：                    实测值  C 52.8  H 4.0 N 14.3C21H19N5O2ClFS 1H2O    理论值  C 52.8  H 4.4 N 14.7％
如下制备原料：
向2-巯基-1-甲基咪唑(3.45克，30毫摩尔)在2M氢氧化钠水溶液(30毫升)中的溶液中加入2-氯乙醇(3克，37毫摩尔)，并在100℃加热该混合物2小时。将该混合物冷却，并用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂，得到2-(2-羟基乙硫基)-1-甲基咪唑(3.9克，82％)。1H NMR光谱：(DMSOd6)3.04(t，2H)；3.30(s，3H)；3.54(t，2H)；5.00(s，1H)；6.87(s，1H)；7.20(s，1H)
在5℃，向2-(2-羟基乙硫基)-1-甲基咪唑(1.81克，11毫摩尔)在三氯甲烷(20毫升)中的溶液中加入亚硫酰氯(1.41毫升，19毫摩尔)。在5℃搅拌该混合物1小时，然后在室温搅拌3小时。蒸发除去挥发性物质，残余物与甲苯共沸，得到2-(2-氯乙硫基)-1-甲基咪唑盐酸盐(1.5g，77％)。1H NMR    光谱：(DMSOd6)3.58(t，2H)；3.78(s，3H)；3.80(t，2H)；7.78(d，1H)；7.83(d，1H)
实施例65
在5℃，向1-(3-羟基丙基)-1，2-二氢-2-吡啶酮(770毫克，5毫摩尔)在三氯甲烷(15毫升)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.55毫升，7.5毫摩尔)。在5℃搅拌搅拌该混合物1小时，然后在室温搅拌2小时。蒸发除去挥发性物质，残余物与甲苯共沸并真空干燥，得到粗产物1-(3-氯丙基)-1，2-二氢-2-吡啶酮(500毫克)，该产物直接使用。向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(350毫克，1.0毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)和碳酸钾(303毫克，2.2毫摩尔)在NMP(20毫升)中的混合物中加入部分上述产物(206毫克，1.2毫摩尔)，并在90℃加热2小时。该混合物冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物(100/0增至95/5)洗脱，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(2-氧代-1，2-二氢-1-吡啶基)丙氧基)喹唑啉(194毫克，50％)。m.p.216-218℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.18(m，2H)；3.90(s，3H)；4.06(t，2H)；4.15(t，2H)；6.18(t，1H)；6.38(d，1H)；7.15(s，1H)；7.30-7.42(m，2H)；7.50-7.64(m，3H)；7.79(s，1H)；8.34(s，1H)；9.50(s，1H)MS-ESI：455[MH]-元素分析：                     实测值  C 59.4  H 4.6  N 12.1C23H20N4O3ClF 0.5H2O    理论值  C 59.6  H 4.6  N 12.1％
如下制备原料：
向2-羟基吡啶(2.35克，24毫摩尔)在DMF(50毫升)中的溶液中加入氢化钠(1.3 1克，在矿物油中的50％悬浮液，27毫摩尔)，并搅拌该混合物30分钟。加入2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃(5.0克，22.5毫摩尔)(J.Chem.Soc.1963，3440)，在100℃加热该混合物3小时，然后在室温搅拌18小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物(100/0增至97/3)洗脱，得到：1-(3-(2-四氢吡喃基氧基)丙基)-1，2-二氢-2-吡啶酮(1.6克，30％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)1.39-1.75(m，6H)；1.85(m，2H)；3.24-3.42(m，3H)；3.58-3.74(m，2H)；3.90(t，2H)；4.52(s，1H)；6.18(t，1H)；6.35(d，1H)；7.38(dd，1H)；7.60(dd，1H)MS-ESI：238[MH]+和2-(3-(2-四氢吡喃基氧基)丙氧基)吡啶(1.43克，27％)。1H NMR：光谱：(DMSOd6)1.38-1.70(m，6H)；1.90(m，2H)；3.30(m，3H)；3.34-3.50(m，2H)；3.62-3.80(m，2H)；4.30(t，2H)；4.52(s，1H)；6.78(d，1H)；6.92(dd，1H)；7.64(m，1H)；8.15(dd，1H)MS-ESI：238[MH]-
将1-(3-(2-四氢吡喃基氧基)丙基)-1，2-二氢-2-吡啶酮(1.0克，4.5毫摩尔)在乙酸(8毫升)、THF(4毫升)和水(2毫升)中的溶液在50℃加热4小时。蒸发除去挥发性物质，残余物与甲苯共沸，得到1-(3-羟基丙基)-1，2-二氢-2-吡啶酮(680毫克，99％)，为米色固体。1H NMR光谱：(DMSOd6)1.74(m，2H)；3.38(m，2H)；3.90(t，2H)；4.58(s，1H)；6.18(dd，1H)；6.38(d，1H)；7.38(m，1H)；7.60(dd，1H)
实施例66
在5℃，向2-(3-羟基丙硫基)-1-甲基咪唑(1.25克，7.3毫摩尔)在三氯甲烷(25毫升)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.80毫升，11毫摩尔)。在5℃搅拌该混合物1小时，然后在室温搅拌2小时。蒸发除去挥发性物质，残余物与甲苯共沸并真空干燥，得到粗产物2-(3-氯丙硫基)-1-甲基咪唑盐酸盐(1.0克)，该产物直接使用。向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(350毫克，1.0毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)和碳酸钾(303毫克，2.2毫摩尔)在NMP(20毫升)中的混合物中加入部分上述产物(226毫克，1.0毫摩尔)，并在90℃加热2小时。该混合物冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(100/0增至95/5)洗脱，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(1-甲基咪唑-2-基硫基)丙氧基)喹唑啉(29毫克，6％)。1m.p.199-201℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.22(m，2H)；3.44(s，3H)；3.94(s，3H)；4.10(m，4H)；7.10(d，2H)；7.30(dd，1H)；7.50-7.60(m，2H)；7.79(s，1H)；8.34(s，1H)；9.50(s，1H)MS-ESI：474 [MH]-元素分析：                       实测值  C 50.9  H 4.8  N 13.2C22H21N5O2ClFS 2.5H2O     理论值  C 50.9  H 5.1  N 13.5％
如下制备原料：
向2-巯基-1-甲基咪唑(2.26克，19毫摩尔)在DMF(100毫升)中的溶液中加入氢化钠(0.95克，在矿物油中的50％悬浮液，20毫摩尔)，并搅拌该混合物30分钟。加入2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃(5.0克，22.5毫摩尔)(J.Chem.Soc.1963，3440)，在100℃加热该混合物3小时，然后在室温搅拌18小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物(100/0增至97/3)洗脱，得到1-甲基-2-(3-(2-四氢吡喃基氧基)丙硫基)咪唑(2.5克，55％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)1.38-1.72(m，6H)；1.80(m，2H)；3.0(t，2H)；3.36-343(m，2H)；3.58(s，3H)；3.62-3.78(m，2H)；4.50(s，1H)；6.90(s，1H)；7.21(s，1H)
将1-甲基-2-(3-(2-四氢吡喃基氧基)丙硫基)咪唑(2.0克，7.8毫摩尔)在乙酸(8毫升)、THF(4毫升)和水(2毫升)中的溶液在50℃加热4小时。蒸发除去挥发性物质，残余物与甲苯共沸，得到2-(3-羟基丙硫基)-1-甲基咪唑(1.3克，100％)，为米色固体。1H NMR 光谱：(DMSOd6)1.68(m，2H)；2.98(t，2H)；3.42(t，2H)；3.57(s，3H)；4.10(s，1H)；6.90(d，1H)；7.20(d，1H)
实施例67
将4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(350毫克，1.0毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)、4-(3-氯丙氧基)吡啶盐酸盐(206毫克，1.0毫摩尔)和碳酸钾(303毫克，2.2毫摩尔)在NMP(20毫升)中的混合物在90℃加热2小时。将该混合物冷却，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物(100/0增至95/5)洗脱，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-吡啶基氧基)丙氧基)喹唑啉(257毫克，56％)。m.p.138-140℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.25(m，2H)；3.92(s，3H)；4.24(t，2H)；4.30(t，2H)；6.98(dd，2H)；7.20(s，1H)；7.31(dd，1H)；7.55(dd，2H)；7.79(s，1H)；8.32-8.38(m，3H)；9.50(s，1H)MS-ESI：455[MH]-元素分析：                   实测值  C 58.4  H 4.7  N 11.8C23H20N4O3ClF 1H2O    理论值  C 58.4  H 4.7  N 11.8％
如下制备原料：
将4-氯吡啶(7克，47毫摩尔)、乙二醇(17.9克，235毫摩尔)和氢氧化钠(4.67克，195毫摩尔)在DMSO(80毫升)中的混合物在100℃加热24小时。蒸发除去大部分溶剂，残余物用冰水稀释。含水混合物用乙酸乙酯萃取，合并提取液，用硫酸镁干燥，并蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物(100/0增至97/3)洗脱，得到4-(3-羟基丙氧基)吡啶(3.2克，45％)。
在5℃，向4-(3-羟基丙氧基)吡啶(3.1克，20毫摩尔)在三氯甲烷(40毫升)中的溶液中缓缓加入亚硫酰氯(2.2毫升，30毫摩尔)。在5℃搅拌该混合物1小时，然后在室温搅拌2小时。蒸发除去挥发性物质；残余物与甲苯共沸，得到4-(3-氯丙氧基)吡啶盐酸盐(3.81克，91％)，为固体。1H NMR光谱：(DMSOd6)2.22(m，2H)；3.80(t，2H)；4.42(t，2H)；7.55(d，2H)；8.72(d，2H)MS-ESI：172[MH]+
实施例68
将4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(350毫克，1.0毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)、4-(2-氯乙硫基)吡啶盐酸盐(252毫克，1.2毫摩尔)和碳酸钾(454毫克，3.3毫摩尔)在NMP(30毫升)中的混合物在90℃加热2小时。将该混合物冷却，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯/甲醇混合物(100/0增至75/25)洗脱，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基硫基)乙氧基)喹唑啉(13毫克，3％)。m.p.182-186℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)3.58(t.2H)；3.90(s，3H)；4.40(t，2H)；7.20(s.1H)；7.32(d，1H)；7.40(d，2H)；7.50-7.60(m，2H)；7.80(s，1H)；8.32(s，1H)；8.38(d，2H)；9.57(s，1H)MS-ESI：457[MH]-
如下制备原料：
向4-巯基吡啶(2.34克，21毫摩尔)在DMF(75毫升)中的溶液中加入氢化钠(890毫克，在矿物油中的50％悬浮液，19毫摩尔)，并搅拌该混合物30分钟。加入2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(4.0克，19毫摩尔)(J.Am.Chem.Soc.1948，70，4187)，在100℃加热该混合物3小时，然后在室温搅拌18小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物(100/0增至97/3)洗脱，得到4-(2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙硫基)吡啶(2.8克，56％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)1.35-1.64(m，6H)；3.35-3.42(m，1H)；3.58-3.82(m，3H)；4.60(s，1H)；7.30(dd，2H)；8.33(dd，2H)
将4-(2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙硫基)吡啶(2.73克，11毫摩尔)在乙酸(8毫升)、THF(4毫升)和水(2毫升)中的溶液在50℃加热4小时。蒸发除去挥发性物质，残余物与甲苯共沸，得到4-(2-羟基乙硫基)吡啶(1.39克，79％)，为米色固体。1H NMR 光谱：(DMSOd6)3.10(t，2H)；3.60(q，2H)；5.00(t，1H)；7.22(d，2H)；8.30(d，2H)
在5℃，向4-(2-羟基乙硫基)吡啶(1.39克，9.0毫摩尔)在三氯甲烷(25毫升)中的溶液中缓缓加入亚硫酰氯(0.98毫升，13.5毫摩尔)。在5℃搅拌该混合物1小时，然后在室温搅拌2小时。蒸发除去挥发性物质，残余物与甲苯共沸并真空干燥，得到4-(2-氯乙硫基)吡啶盐酸盐(500毫克，26％)，为固体。1H NMR，光谱：(DMSOd6)3.65(t，2H)；3.90(t，2H)；7.90(d，2H)；8.60(d，2H)MS-ESI：174[MH]-
实施例69
将4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(350毫克，1.0毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)、3-(2-氯乙氧基)吡啶盐酸盐(234毫克，1.2毫摩尔)和碳酸钾(456毫克，3.3毫摩尔)在NMP(20毫升)中的混合物在90℃加热2小时。将该混合物冷却，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物(100/0增至95/5)洗脱，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(3-吡啶基氧基)乙氧基)喹唑啉(95毫克，20％)。m.p.188-190℃1H NMR，光谱：(DMSOd6)3.90(s，3H)；4.45(m，4H)；7.24(s，1H)；7.18(dd，1H)；7.42-7.60(m，3H)；7.80(s，1H)；8.20(d，1H)；8.35(s，2H)；9.50(s，1H)MS-ESI：441[MH]+元素分析：                   实测值  C 55.0  H 3.9  N 11.8C22H18N4O3ClF 2H2O    理论值  C 55.4  H 4.6  N 11.7％
如下制备原料：
向3-羟基吡啶(2.01克，21毫摩尔)在DMF(50毫升)中的溶液中加入氢化钠(1.02克，在矿物油中的50％悬浮液，42毫摩尔)，并搅拌该混合物30分钟。加入2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(4.0克，19毫摩尔)(J.Am.Chem.Soc.1948，70，4187)，在100℃加热该混合物3小时，然后在室温搅拌18小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物(100/0增至97/3)洗脱，得到3-(2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基)吡啶(2.28克，48％)。1H NMR光谱：(DMSOd6)1.38-1.65(m，6H)；3.40(m，1H)；3.65-3.79(m，2H)；3.85-3.95(m.1H)；4.20(t，2H)：4.62(s，1H)；7.30(dd，1H)；7.39(dd，1H)；8.15(d，1H)；8.28(d，1H)MS-ESI：224[MH]-
将3-(2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基)吡啶(1.54克，7毫摩尔)在乙酸(8毫升)、THF(4毫升)和水(2毫升)中的溶液在50℃加热4小时。蒸发除去挥发性物质，残余物与甲苯共沸，得到3-(2-羟基乙氧基)吡啶(820毫克，86％)，为米色固体。1H NMR 光谱：(DMSOd6)3.70(t，2H)；4.05(t，2H)；4.85(s，1H)；7.25(dd，1H)；7.37(dd，1H)；8.10(d，1H)；8.24(d，1H)MS-ESI：140[MH]+。
在5℃，向3-(2-羟基乙氧基)吡啶(1.13克，8毫摩尔)在三氯甲烷(20毫升)中的溶液中缓缓加入亚硫酰氯(0.89毫升，12毫摩尔)。在5℃搅拌该混合物1小时，然后在室温搅拌2小时。蒸发除去挥发性物质，残余物与甲苯共沸并真空干燥，得到3-(2-氯乙氧基)吡啶盐酸盐(300毫克，19％)，为固体。1H NMR 光谱：(DMSOd6)3.99(t，2H)；4.42(t，2H)；7.82(dd，1H)；8.05(dd，1H)；8.42(d，1H)；8.62(s，1H)
实施例70
向7-苄氧基-4-氯喹唑啉盐酸盐(307毫克，1毫摩尔)在2-戊醇(5毫升)中的溶液中加入2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺(170毫克，1.2毫摩尔)(如实施例13对原料所述制备)，并在120℃搅拌该混合物2小时。将该混合物冷却，过滤收集所得沉淀，用异丙醇洗涤，然后用***洗涤，并在70℃真空干燥，得到7-苄氧基-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)喹唑啉盐酸盐(331毫克，80％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)；5.36(s，2H)；6.88(d，1H)；7.12(d，1H)；7.3-7.65(m，7H)；8.68(d，1H)；8.82(s，1H)；9.68(s，1H)；11.4(s，1H)MS-ESI：376[MH]-元素分析：                 实测值  C 63.7  H 4.8  N 10.0C22H18N3O2F 1HCl     理论值  C 64.2  H 4.7  N 10.2％
如下制备原料：
向苄醇(10毫升，96毫摩尔)中加入钠(368毫克，16毫摩尔)，并在148℃加热该混合物30分钟。加入7-氟-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(656毫克，4毫摩尔)(J.Chem.Soc.section B 1967，449)，并将该混合物在148℃保持24小时。将反应混合物冷却，将溶液倒入水(170毫升)中，用浓盐酸调节含水混合物至pH3。过滤收集沉淀，用水和***洗涤并真空干燥，得到7-苄氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(890毫克，89％)，为白色固体。m.p.267-269℃1H NMR 光谱：(DMSOd6；CF3COOD)5.32(s，2H)；7.25(d，1H)；7.32-7.52(m，6H)；8.12(d，1H)；8.99(s，1H)MS-ESI：252[MH]-元素分析：                    实测值  C 71.4  H 4.9  N 10.7C15H12N2O2 0.04H2O     理论值  C 71.2  H 4.8  N 11.1％
将7-苄氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(800毫克，3.17毫摩尔)和DMF(100微升)在亚硫酰氯(20毫升，0.27毫摩尔)中的混合物加热回流3小时。蒸发除去过量的亚硫酰氯，将残余物与甲苯共沸并真空干燥，得到7-苄氧基-4-氯喹唑啉盐酸盐(835毫克，86％)，为膏状固体。m.p.131-132℃1H NMR 光谱：(DMSOd6；CF3COOD)5.32(s，2H)；7.29(d，1H)；7.34-7.52(m，6H)；8.12(d，1H)；9.03(s，1H)MS-ESI：270[MH]+
实施例71
采用与实施例70所述类似的方法，用4-氯-2-氟-5-羟基苯胺(193毫克，1.2毫摩尔)(EP 061741 A2)处理7-苄氧基-4-氯喹唑啉盐酸盐(307毫克，1毫摩尔)(如实施例70对原料所述制备)，得到7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)喹唑啉盐酸盐(407毫克，94％)。m.p.253-257℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)5.37(s，2H)；7.16(d，1H)；7.32-7.5(m，4H)；7.54(s，1H)；7.56(d，2H)；7.59(dd，1H)；8.73(d，1H)；8.86(s，1H)；10.63(br s，1H)；11.6(br s，1H)MS-ESI：396[MH]-元素分析：                         实测值  C 57.8 H 3.8  N 9.7C21H15N3O2ClF 0.3H2OlHCl    理论值  C 57.6 H 3.8  N 9.6％
实施例72
采用与实施例36所述类似的方法，用4-溴甲基-1，2-二氟苯(149毫克，0.72毫摩尔)处理4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(224毫克，0.6毫摩尔)(如实施例22对原料所述制备)，得到7-(3，4-二氟苄氧基)-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(90毫克，31％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.17(s，3H)；4.0(s，3H)；5.33(s，2H)：6.88(d，1H)；7.11(d，1H)；7.38(s，1H)；7.41(m，1H)；7.55(m，1H)；7.62(m，1H)；8.17(s，1H)；8.75(s，1H)；9.68(s，1H)；11.15(s，1H)MS-ESI：442[MH]+元素分析：    实测值C 58.0  H 4.3  N 8.7C23H18N3O3F3 0.9HCl 0.08异丙醇  理论值C 58.3 H 4.1 N 8.8％
实施例73
向在5℃冷却的4-(4-氯-5-二苯基叔丁基甲硅烷氧基-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((1-甲基咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉(207毫克，0.31毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液中加入四丁基氟化铵(563微升，在THF中的1M溶液，0.62毫摩尔)，并在室温搅拌该混合物1小时。加入水，蒸发除去挥发性物质。将固体残余物溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入在异丙醇(0.3毫升)中的5M氯化氢溶液。蒸发除去溶剂，将固体残余物再悬浮在***中，过滤收集，用***洗涤并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-((1-甲基咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉盐酸盐(99毫克，63％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)3.93(s，3H)；4.01(s，3H)；5.67(s，2H)；7.16(d，1H)；7.52(d，1H)；7.58(s，1H)；7.70(s，1H)；7.78(s，1H)；8.31(s，1H)；8.8(s，1H)；10.58(s，1H)；11.35(br s，1H)MS-ESI：430[MH]-元素分析：                         实测值  C 45.8 H 4.3  N 12.9C20H17N5O3ClF 1.4H2O 2HCl   理论值  C 45.5 H 4.2  N 13.3％
如下制备原料：
向在0℃冷却的4-(4-氯-5-二苯基叔丁基甲硅烷氧基-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(400毫克，0.7毫摩尔)(如实施例33对原料所述制备)、2-羟基甲基-1-甲基咪唑(82毫克，0.83毫摩尔)(J.Chem.Soc.1927；3128-3136)和三苯膦(365毫克，1.4毫摩尔)在二氯甲烷(12毫升)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(219微升，1.4毫摩尔)，并在室温搅拌该混合物1小时。再加入2-羟基甲基-1-甲基咪唑(68毫克，0.69毫摩尔)、三苯膦(91毫克，0.34毫摩尔)和偶氮二羧酸二乙酯(54微升，0.34毫摩尔)。在室温搅拌该混合物1小时，并蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(94/6)洗脱，得到4-(4-氯-5-二苯基叔丁基甲硅烷氧基-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((1-甲基咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉(116毫克，25％)。1H NMR 光谱：(CDCl3)1.16(s，9H)；3.75(s，3H)；3.93(s，3H)；5.28(s，2H)；6.84(s，1H)；6.91(s，1H)；7.02(s，1H)；7.17(d，1H)；7.32-7.48(m，8H)；7.78(2d，4H)；8.08(s，1H)；8.18(d，1H)
实施例74
将4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基喹唑啉盐酸盐(400毫克，0.98毫摩尔)、2-氯甲基-1-甲基咪唑盐酸盐(210毫克，1.25毫摩尔)、碳酸钾(580毫克，4.2毫摩尔)和碘化钾(17毫克，0.1毫摩尔)在DMF(20毫升)中的混合物在65℃搅拌4.5小时，然后在室温搅拌17小时。蒸发除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。固体残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脱，得到黄色固体(258毫克)。将该固体溶解在甲醇(5毫升)中，加入1M氢氧化钠水溶液(660微升，0.66毫摩尔)。搅拌该混合物15分钟，然后加入水，并用浓盐酸调节该混合物至pH7。含水混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机提取液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。残余物经闪式色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱。将纯化的固体溶解在甲醇中，加入氯化氢的甲醇溶液(1.5毫升，7.5M)。蒸发除去挥发性物质，将固体残余物悬浮在戊烷中，过量收集，用戊烷洗涤并真空干燥，得到4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-((1-甲基咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉盐酸盐(105毫克，44％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)；3.92(s，3H)；5.71(s，2H)；6.90(d，1H)；7.1(d，1H)；7.52(d.1H)；7.64(d.1H)；7.71(s，1H)；7.78(s，1H)；8.77(d，1H)；8.82(s，1H)；9.7(br s，1H)；11.45(br s，1H)MS-ESI：380[MH]-元素分析：                        实测值  C 52.2  H 5.0  N 15.1C20H18N5O2F 0.9H2O 1.8HCl  理论值  C 52.1  H 4.7  N 15.2％
如下制备原料：
向苄醇(10毫升，96毫摩尔)中加入钠(368毫克，16毫摩尔)，并在148℃加热该混合物30分钟。加入7-氟-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(656毫克，4毫摩尔)  (J.Chem.Soc.section B 1967，449)，并将该混合物在148℃保持24小时。将反应混合物冷却，将溶液倒入水(170毫升)中，用浓盐酸调节含水混合物至pH3。过滤收集沉淀，用水和***洗涤并真空干燥，得到7-苄氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(890毫克，89％)，为白色固体。m.p.267-269℃1H NMR 光谱：(DMSOd6；CF3COOD)5.32(s，2H)；7.25(d，1H)；7.32-7.52(m，6H)；8.12(d，1H)；8.99(s，1H)MS-ESI：252[MH]+元素分析：                     实测值  C 71.4  H 4.9 N 10.7C15H12N2O2 0.04H2O      理论值  C 71.2  H 4.8 N 11.1％
将7-苄氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(800毫克，3.17毫摩尔)和DMF(100微升)在亚硫酰氯(20毫升，0.27毫摩尔)中的混合物加热回流3小时。蒸发除去过量的亚硫酰氯，将残余物与甲苯共沸并真空干燥，得到7-苄氧基-4-氯喹唑啉盐酸盐(835毫克，86％)，为膏状固体。m.p.131-132℃1H NMR 光谱：(DMSOd6；CF3COOD)5.32(s，2H)；7.29(d，1H)；7.34-7.52(m，6H)；8.12(d，1H)；9.03(s，1H)MS-ESI：270[MH]-
在120℃向7-苄氧基-4-氯喹唑啉盐酸盐(1克，3.7毫摩尔)在2-戊醇(15毫升)中的溶液中加入2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺(883毫克，4.4毫摩尔)(如实施例12对原料所述制备)，并将该混合物加热回流4小时。将该混合物冷却，过滤收集沉淀，用异丙醇洗涤，然后用***洗涤，并真空干燥，得到7-苄氧基-4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)喹唑啉盐酸盐(1.65克，97％)，为膏状固体。m.p.219-220℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.22(s，3H)；3.86(s，3H)；5.37(s，2H)；7.30-7.60(m，9H)；8.60(d，1H)；8.80(s，1H)；11.2(s，1H)MS-ESI：434[MH]-元素分析：                        实测值  C 60.1  H 4.9  N 8.5C24H20N3O4F 1HCl 0.5H2O    理论值  C 60.2  H 4.6  N 8.8％
将在甲醇(75毫升)、DMF(6毫升)和三氯甲烷(30毫升)的混合物中的7-苄氧基-4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)喹唑啉盐酸盐(1.53克，3.25毫摩尔)和10％钯/碳催化剂(180毫克)在1.5个大气压的氢气氛下搅拌45分钟。经硅藻土过滤除去催化剂，蒸发除去滤液中的溶剂。残余物用***研制，过滤收集所得固体并真空干燥，得到4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基喹唑啉盐酸盐(1.23克，84％)，为橙色固体。m.p.205-210℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.22(s，3H)；3.85(s，3H)；7.24(d，1H)；7.35(dd，1H)；7.42(d，1H)；7.45(d，1H)；8.58(d，1H)；8.81(s，1H)；11.40(s，1H)；11.76(s，1H)MS-ESI：344[MH]-
实施例75
向4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(261毫克，0.7毫摩尔)(如实施例22对原料所述制备)、三苯膦(367毫克，1.4毫摩尔)和2-(1，2，4-***-1-基)乙醇(95毫克，0.84毫摩尔)(Ann.Pharm.Fr.1977，35，503-508)在二氯甲烷(5毫升)中的悬浮液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(244毫克，1.4毫摩尔)。在室温搅拌该混合物1小时，再加入三苯膦(184毫克，0.7毫摩尔)、2-(1，2，4-***-1-基)乙醇(63毫克，0.56毫摩尔)和偶氮二羧酸二乙酯(122毫克，0.7毫摩尔)。再搅拌该混合物2.5小时，并蒸发除去溶剂。将残余物溶解在甲醇(5毫升)中，加入2M氢氧化钠水溶液(2毫升)。将该混合物搅拌20分钟，并将其***和水之间分配。用2M盐酸将水层酸化至pH7，过滤收集所得沉淀，用水洗涤并真空干燥。将所得固体溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入在异丙醇中的5M氯化氢溶液(0.5毫升)。蒸发除去挥发性物质，将固体再悬浮在***中，过滤收集，用***洗涤并真空干燥，得到4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(2-(1，2，4-***-1-基)乙氧基)喹唑啉盐酸盐(180毫克，56％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)；3.97(s，3H)；4.59(t，2H)；4.74(t，2H)；6.9(d，1H)；7.10(d，1H)；7.37(s，1H)：8.03(s，1H)；8.23(s，1H)；8.62(s，1H)；8.79(s，1 H)；9.7(br s，1H)；11.4(s，1H)MS-ESI：411[MH]+元素分析：                        实测值  C 53.2  H 4.8  N 18.4C20H19N6O3F 0.1H2O 1.2HCl  理论值  C 52.7  H 4.5  N 18.4％
实施例76
向在5℃冷却的4-(4-氯-5-二苯基叔丁基甲硅烷氧基-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((3-噻吩基)甲氧基)喹唑啉(224毫克，0.33毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液中加入四丁基氟化铵(608微升，在THF中的1M溶液，0.67毫摩尔)。在室温搅拌该混合物1小时后加入水。蒸发除去THF。过滤收集沉淀，并通过与乙醇共沸干燥。将固体溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入在异丙醇中的5M盐酸溶液。蒸发除去挥发性物质。将残余物悬浮在***中，过滤收集，用***洗涤并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-((3-噻吩基)甲氧基)喹唑啉盐酸盐(132毫克，85％)。m.p.277-281℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)3.99(s，3H)；5.34(s，2H)；7.15(d，1H)；7.26(d，1H)；7.49(s，1H)；7.53(d，1H)；7.61(m，1H)；7.75(s，1H)；8.22(s，1H)；8.8(s，1H)；10.59(s，1H)；11.38(br s，1H)MS-ESI：432[MH]+元素分析：                         实测值  C 51.1  H 3.5  N 8.9C20H15N3O3ClFS 0.1H2O 1HCl  理论值  C 51.1  H 3.5  N 8.9％
如下制备原料：
向在0℃冷却的4-(4-氯-5-二苯基叔丁基甲硅烷氧基-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(400毫克，0.7毫摩尔)(如实施例33对原料所述制备)、3-噻吩甲醇(119毫克，1毫摩尔)、三苯膦(456毫克，1.7毫摩尔)在二氯甲烷(12毫升)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(274微升，1.7毫摩尔)。在室温搅拌该混合物2小时，蒸发除去溶剂，残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱。纯化的产物用石油醚/乙酸乙酯(8/2)研制，过滤收集固体产物，用***洗涤并真空干燥，得到4-(4-氯-5-二苯基叔丁基甲硅烷氧基-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((3-噻吩基)甲氧基)喹唑啉(223毫克，47％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)1.09(s，9H)；3.85(s，3H)；5.23(s，2H)：7.04(d，1H)；7.21(d，1H)；7.25(s，1H)；7.4-7.5(m，6H)；7.58(m，2H)；7.62-7.75(m，6H)；8.1(s，1H)；9.22(br s，1H)
实施例77
向在0℃冷却的4-(4-氯-5-二苯基叔丁基甲硅烷氧基-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(400毫克，0.7毫摩尔)(如实施例33对原料所述制备)、三苯膦(456毫克，1.7毫摩尔)、2-(4-吡啶基)乙醇(128毫克，1毫摩尔)(Zhur.Obshchei.Khim.1958，28，103-110)在二氯甲烷(12毫升)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(274微升，1.7毫摩尔)。在室温搅拌该混合物2小时，蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脱，得到白色固体(416毫克)。将一部分该固体(390毫克)溶解在THF(6毫升)中，将该溶液冷却至0℃，并加入四丁基氟化铵(1.1毫升，在THF中的1M溶液，1.1毫摩尔)。在室温搅拌该混合物2小时。加入水，蒸发除去有机溶剂，过滤收集所得沉淀。将固体溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入在异丙醇中的5M氯化氢溶液(0.5毫升)。蒸发除去挥发性物质，将固体再悬浮在异丙醇中，过滤收集，用异丙醇和***洗涤并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基)乙氧基)喹唑啉盐酸盐(123毫克，42％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6；CD3COOD)3.49(t，2H)；3.99(s，3H)；4.6(t，2H)；7.16(d，1H)；7.41(s，1H)；7.51(d，1H)；8.05(br s，2H)；8.19(s，1H)；8.84(s，1H)；8.86(br s，2H)MS-ESI：441[MH]-元素分析：             实测值  C 50.4  H 4.7  N 10.0C22H18N4O3ClF     理论值  C 50.5  H 4.5  N 10.4％1.1H2O 1.8HCl 0.23异丙醇
实施例78
采用与实施例77所述类似的方法，用4-羟基甲基-2-甲基噻唑(100毫克，0.87毫摩尔)处理4-(4-氯-5-二苯基叔丁基甲硅烷氧基-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(300毫克，0.52毫摩尔)(如实施例33对原料所述制备)，得到4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)喹唑啉盐酸盐(132毫克，52％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.68(s，3H)；4.00(s，3H)；5.35(s，2H)；7.17(d，1H)；7.52(d，1H)；7.56(s，1H)；7.72(s，1H)；8.29(s，1H)；8.83(s，1H)；10.63(br s，1H)；11.58(s，1H)MS-ESI：447[MH]+元素分析：                           实测值  C 48.2  H 3.7 N11.2C20H16N4O3ClFS 0.6H2O 1.2HCl  理论值  C 47.9  H 3.7 N11.2％
如下制备原料：
将4-氯甲基-2-甲基噻唑(1.84克，10毫摩尔)在水(9毫升)和浓盐酸(2毫升)中的溶液加热回流20小时。将该混合物冷却，用2M氢氧化钠水溶液调节至pH5，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机提取液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脱，得到4-羟基甲基-2-甲基噻唑(800毫克，54％)。1H NMR 光谱(CDCl3)2.72(s，3H)；2.92(br s，1H)；4.73(s，2H)；7.03(s，1H)
实施例79
向在0℃冷却的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(200毫克，0.6毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)、3-噻吩甲醇(107毫克，0.93毫摩尔)和三苯膦(328毫克，1.2毫摩尔)在二氯甲烷(6毫升)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(197微升，1.2毫摩尔)。在室温搅拌该混合物2小时，再加入三苯膦(157毫克，0.57毫摩尔)、3-噻吩甲醇(107毫克，0.93毫摩尔)和偶氮二羧酸二乙酯(98.5微升，0.59毫摩尔)。再于室温搅拌该混合物2小时，并蒸发除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤并用硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(4/6)洗脱。将所得油溶解在***中，加入在异丙醇中的5M氯化氢溶液(1毫升)。过滤收集所得沉淀，用***洗涤并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((3-噻吩基)甲氧基)喹唑啉盐酸盐(59毫克，20％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)3.99(s，3H)；5.34(s，2H)；7.25(d，1H)；7.43(d，1H)；7.45(s，1H)；7.58-7.63(m，2H)；7.7(dd，1H)；7.72(dd，1H)；8.17(s，1H)；8.78(s，1H)MS-ESI：416[MH]-元素分析：                      实测值  C 53.5  H 3.7  N 9.0C20H15N3O2ClFS 0.95HCl    理论值  C 53.3  H 3.6  N 9.3％
实施例80
将4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(250毫克，0.78毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)、2-乙酰氨基-4-氯甲基噻唑(164毫克，0.86毫摩尔)和碳酸钾(216毫克，1.5毫摩尔)在DMF(5毫升)中的混合物在40℃搅拌7小时。将该混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用2M盐酸调节水层至pH7。有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱。将纯化的固体溶解在二氯甲烷和甲醇的混合物中，加入在异丙醇中的5M氯化氢溶液(1.0毫升)。蒸发除去挥发性物质，得到固体，该固体用***研制，过滤收集并真空干燥，得到7-((2-乙酰氨基噻唑-4-基)甲氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(96毫克，24％)。m.p.194-202℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.14(s，3H)；4.0(s，3H)；5.31(s，2H)；7.34(s，1H)；7.45(dd，1H)；7.52(s，1H)；7.60(t，1H)；7.68(dd，1H)；8.30(s，1H)；8.81(s，1H)MS-ESI：474[MH]-元素分析：                           实测值  C 46.9 H 3.8  N 13.2C21H17N5O3ClFS 1.1H2O 1.1HCl  理论值  C 47.3 H 3.8  N 13.1％
实施例81
向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(300毫克，0.93毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)、2-(1，2，4-***-1-基)乙醇(159毫克，1.4毫摩尔)(Ann.Pharm.Fr.1977，35，503-508)和三苯膦(492毫克，1.8毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(295微升，1.8毫摩尔)。在室温搅拌该混合物2小时，再加入三苯膦(246毫克，0.9毫摩尔)和偶氮二羧酸二乙酯(147微升，0.9毫摩尔)。于室温搅拌该混合物1小时，过滤收集所得沉淀，用二氯甲烷和***洗涤，并真空干燥。将该固体悬浮在二氯甲烷/甲醇中，加入在异丙醇中的5M氯化氢溶液(1.0毫升)。蒸发除去挥发性物质，残余物用***研制。过滤收集所得固体，用***洗涤并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1，2，4-***-1-基)乙氧基)喹唑啉盐酸盐(219毫克，52％)。m.p.169-174℃1H NMR 光谱：(DMSOd6)3.99(s，3H)；4.60(t，2H)；4.74(t，2H)；7.43(d，1H)；7.45(s，1H)；7.59(t，1H)；7.67(dd，1H)；8.06(s，1H)；8.41(s，1H)；8.68(s，1H)；8.83(s，1H)MS-ESI：415[MH]+元素分析：                      实测值  C 47.0 H 4.3 N 16.5C19H16N6O2ClF 1H2O 1HCl  理论值  C 47.0 H 4.4 N 16.4％0.35异丙醇
实施例82
向1-(3-羟基丙基)-[1，2，4]-***(119毫克，0.93毫摩尔)(EP0060696 A1)、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(200毫克，0.62毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)和三苯膦(492毫克，1.8毫摩尔)在二氯甲烷(4毫升)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(295微升，1.8毫摩尔)，在室温搅拌该混合物3小时。该混合物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(60/32/8)洗脱。纯化的产物用戊烷和***的混合物研制，过滤收集并真空干燥，得到白色固体。将该固体溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入氯化氢***溶液(1毫升，5M溶液)。蒸发除去挥发性物质。将固体残余物悬浮在***中，过滤收集，用***洗涤并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(1，2，4-***-1-基)丙氧基)喹唑啉盐酸盐(121毫克，39％)。1H NMR光谱：(DMSOd6；CF3COOD)2.44(t，2H)；4.0(s，3H)；4.3(t，2H)；4.5(t，2H)；7.32(s，1H)；7.47(dd，1H)；7.62(t，1H)；7.70(dd，1H)；8.08(s，1H)；8.41(s，1H)；8.87(s，1H)；9.10(s，1H)MS-ESI：429[MH]-元素分析：                        实测值  C 47.8  H 4.2  N 16.6C20H18N6O2ClF 0.2H2O 2HCl  理论值  C 47.5  H 4.1  N 16.6％
实施例83
向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(128毫克，0.4毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)、三苯膦(314毫克，1.2毫摩尔)和2-(N-甲基-N-(哒嗪-4-基)氨基)乙醇(80毫克，0.52毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的悬浮液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(209微升，1.2毫摩尔)，在室温搅拌该混合物2小时。蒸发除去溶剂，残余物用***研制，过滤收集所得固体。该固体经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9/1，然后是8/2)洗脱，得到白色固体。将该固体溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入氯化氢***溶液(0.5毫升，4M溶液)。蒸发除去挥发性物质，残余物用***研制，过滤收集，用***洗涤并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(N-(甲基-N-(哒嗪-4-基)氨基)乙氧基)喹唑啉盐酸盐(110毫克，60％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)3.11(s，3H)；3.89(s，3H)；3.94(t，2H)；4.37(t，2H)；6.85(dd，1H)；7.21(s，1H)；7.35(dd，1H)；7.55(dd，1H)；7.59(t，1H)；7.8(s，1H)；8.36(s，1H)；8.59(d，1H)；8.90(d，1H)；9.57(s，1H)元素分析：                         实测值  C 47.2 H 4.6  N 14.7C22H20N6O2C1F 1.5H2O 2.15HCl理论值  C 47.2 H 4.5  N 15.0％
如下制备原料：
将4-溴-3，6-二氯哒嗪(1.11克，5毫摩尔)(J.Chem.Soc.Perkin Trans I，1974，696)和2-(甲氨基)乙醇(0.75克，10毫摩尔)在异丙醇(10毫升)中的溶液加热回流30分钟。蒸发除去溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间分配，用固体碳酸钠调节水层至pH9。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。残余物用***研制，过滤收集并真空干燥，得到2-(N-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-N-甲氨基)乙醇(1克，90％)。1H NMR 光谱：(CDCl3)2.1(br s，1H)；3.09(s，3H)；3.71(t，2H)；3.93(t，2H)；6.8(s，1H)MS-ESI：221[MH]+
将2-(N-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-N-甲氨基)乙醇(444毫克，2毫摩尔)和10％钯/碳催化剂(150毫克)在乙醇(15毫升)、甲醇(5毫升)和氨水(15毫升)中的混合物在3个大气压的氢气氛下搅拌4小时。过滤除去催化剂，蒸发除去滤液中的溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷中，过滤除去不溶物，蒸发除去滤液中的溶剂。残余物经中性氧化铝柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5，然后是90/10)洗脱。纯化的产物用石油醚研制，过滤收集固体产物并真空干燥，得到2-(N-甲基-N-(哒嗪-4-基)氨基)乙醇(275毫克，91％)。1H NMR 光谱：(CDCl3)3.06(s，3H)；3.57(t，2H)；3.89(t，2H)；6.52(dd，1H)；8.48(d，1H)；8.54(d，1H)MS-ESI：153[MH]+
实施例84
向在0℃冷却的4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-((4-吡啶基)甲酰氨基)喹唑啉(250毫克，0.56毫摩尔)在甲醇(7毫升)中的溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(560微升，1.1毫摩尔)，并在室温搅拌该混合物1小时。该混合物用水稀释，用2M盐酸将该混合物调节至pH6。过滤收集所得固体，用水洗涤并真空干燥。将该固体溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入氯化氢的异丙醇溶液(0.7毫升，5M溶液)。蒸发除去挥发性物质，固体残余物用***研制，过滤收集，用***洗涤并真空干燥，得到4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-((4-吡啶基)甲酰氨基)喹唑啉盐酸盐(241毫克，93％)。MS-ESI：390[MH]- 1H NMR 光谱：(DMSOd6；CFCOOD)2.2(s，3H)；6.94(d，1H)；7.13(d，1H)；8.18(d，1H)；8.53(d，2H)；8.68(s，1H)；8.77(d，1H)；8.94(s，1H)；9.20(d，2H)元素分析：                         实测值  C 52.0 H 4.3  N 14.3C21H16N5O2F 1.2H2O 1.95HCl  理论值  C 52.3 H 4.3  N 14.5％
如下制备原料：
将7-硝基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(J.Chem.Soc.1950，1104-1111)(5克，26毫摩尔)在亚硫酰氯(50毫升)和DMF(1毫升)中的混合物加热回流1.5小时。蒸发除去过量亚硫酰氯，残余物与甲苯共沸。将残余物悬浮在***中，过滤收集并真空干燥，得到4-氯-7-硝基喹唑啉盐酸盐(6.4克，100％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)8.26(dd，1H)：8.36(d，1H)；8.40(s，1H)；8.42(dd，1H)MS-ESI：209[MH]-
将4-氯-7-硝基喹唑啉盐酸盐(2.46克，10毫摩尔)和2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺(2.2克，11毫摩尔)(如实施例12对原料所述制备)在异丙醇(25毫升)中的溶液在50℃加热1小时。将该混合物冷却，过滤收集沉淀的固体，从二氯甲烷/甲醇/异丙醇中重结晶，得到4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-硝基喹唑啉盐酸盐(1.8克，45％)，为黄色固体。1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.21(s，3H)；3.86(s，3H)：7.40(d，1H)；7.46(d，1H)；8.49(dd，1H)；8.63(s，1H)；8.84(s，1H)；8.89(d，1H)MS-ESI：373[MH]-元素分析：                    实测值    C 50.0  H 3.6  N 13.8C17H13N4O5F 1HCl      理论值    C 50.0  H 3.5  N 13.7％
将4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-硝基喹唑啉盐酸盐(5.3克，13毫摩尔)和10％钯/碳催化剂(1克)在乙醇(100毫升)、氯化氢的乙醇溶液(1.8毫升，7M溶液)和甲醇(20毫升)中的混合物在1.7个大气压的氢气氛下搅拌75分钟。经硅藻土过滤除去催化剂，滤垫用二氯甲烷、甲醇和***彻底洗涤，蒸发除去滤液中的溶剂，得到7-氨基-4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)喹唑啉盐酸盐(4.8克，97％)，为黄色固体。1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.22(s，3H)；3.87(s，3H)；6.77(s，1H)；7.08(dd，1H)；7.15(m，2H)；7.41(m，2H)；8.35(d，1H)；8.63(s，1H)；11.03(s，1H)MS-ESI：343[MH]-
将7-氨基-4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)喹唑啉盐酸盐(0.45克，1.2毫摩尔)和异烟酰氯盐酸盐(296毫克，1.66毫摩尔)在吡啶(15毫升)中的溶液在室温搅拌2小时，然后在40℃搅拌1小时。再加入异烟酰氯盐酸盐(84毫克，0.46毫摩尔)，并在40℃搅拌该混合物2小时。蒸发除去挥发性物质，用水稀释该混合物。将含水混合物调节至pH7，并用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5，然后是92/8)洗脱。纯化的固体用***研制，过滤收集，用***洗涤并真空干燥，得到4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-((4-吡啶基)甲酰氨基)喹唑啉(264毫克，49％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)2.19(s，3H)；3.86(s，3H)；7.31(d，1H)；7.45(d，1H)；7.92(d，2H)；7.98(d，1H)；8.31(s，1H)；8.43(d，1H)；8.47(s，1H)；8.83(d，2H)；9.78(br s，1 H)；10.89(brs，1H)
实施例85
向4-氯-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)喹唑啉盐酸盐(140毫克，0.35毫摩尔)在异丙醇(5毫升)中的溶液中加入4-氯-2-氟苯胺(77毫克，0.53毫摩尔)，并将该混合物加热回流1小时。蒸发除去溶剂，残余物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠溶液之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。残余物经闪式色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱。将纯化的固体溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入氯化氢***溶液(1毫升，5M溶液)。蒸发除去挥发性物质，残余物用***研制，过滤收集，用***洗涤并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)喹唑啉盐酸盐(75毫克，39％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6；CF3COOD)2.46和2.47(2s，3H)；3.35和3.42(2s，3H)；3.97 and 3.98(2s，3H)；4.2(br s，1H)；4.3(br s，1H)；4.5(br s，2H)；7.05和7.3(2s，1H)；7.4和7.5(m，2H)；7.62(t，1H)；7.7(d，1H)；8.25(br s，1H)；8.8和8.9(2s，2H)MS-ESI：469[MH]+
如下制备原料：
用20分钟向7-苄氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(8.46克，30毫摩尔)(如实施例70对原料所述制备)在DMF(70毫升)中的溶液中分批加入氢化钠(1.44克，在矿物油中的60％悬浮液，36毫摩尔)，并搅拌该混合物1.5小时。滴加新戊酸氯甲酯(5.65克，37.5毫摩尔)，在室温搅拌该混合物2小时，该混合物用乙酸乙酯(100毫升)稀释，并将其倒入冰/水(400毫升)和2M盐酸(4毫升)中。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层，合并的提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。残余物用***和石油醚的混合物研制，过滤收集固体并真空干燥，得到7-苄氧基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(10克，84％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)1.11(s，9H)；3.89(s，3H)；5.3(s，2H)；5.9(s，2H)；7.27(s，1H)；7.35(m，1H)；7.47(t，2H)；7.49(d，2H)；7.51(s，1H)；8.34(s，1H)
将7-苄氧基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(7克，17.7毫摩尔)和10％钯/碳催化剂(700毫克)在乙酸乙酯(250毫升)、DMF(50毫升)、甲醇(50毫升)和乙酸(0.7毫升)中的混合物在大气压的氢气氛下搅拌40分钟。过滤除去催化剂，蒸发除去滤液中的溶剂。残余物用***研制，过滤收集并真空干燥，得到7-羟基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(4.36克，80％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)1.1(s，9H)；3.89(s，3H)；5.89(s，2H)；7.0(s，1H)；7.48(s，1H)；8.5(s，1H)
向7-羟基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(918毫克，3毫摩尔)、三苯膦(1克，3.9毫摩尔)和2-(N-甲基-N-(叔丁基羰基)氨基)乙醇(682毫克，3.9毫摩尔，如上所述制备)在二氯甲烷(20毫升)中的悬浮液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(679毫克，3.9毫摩尔)，在室温搅拌该混合物1小时。再加入2-(N-甲基-N-(叔丁基羰基)氨基)乙醇(105毫克，0.6毫摩尔)、三苯膦(786毫克，3毫摩尔)和偶氮二羧酸二乙酯(522毫克，3毫摩尔)，并在室温搅拌该混合物30分钟。通过蒸发将该混合物浓缩至一半体积，经柱色谱纯化，用二氯甲烷/***(7/3增至1/1)洗脱，得到6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(叔丁基羰基)氨基)乙氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1.3克，98％)。1H NMR 光谱：(CDCl3)1.2(s，9H)；1.45(s，9H)；3.05(br s，3H)；3.72(br s，2H)；3.98(s，3H)；4.25(br s，2H)；5.95(s，2H)；7.1(br s，1H)；7.6(s，1H)；8.2(s，1H)
将6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(叔丁基羰基)氨基)乙氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1.39克，3毫摩尔)在二氯甲烷(4毫升)和TFA(4毫升)中的溶液在室温搅拌1小时。加入甲苯，蒸发除去挥发性物质。残余物用***研制，过滤收集所得固体。将固体溶解在水中，加入碳酸氢钠，含水混合物用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机提取液并蒸发除去溶剂。残余物用***研制，过滤收集固体，得到6-甲氧基-7-(2-甲氨基)乙氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(800毫克，73％)。1H NMR.光谱：(DMSOd6；CF3COOD)1.13(s，9H)；2.72(s，3H)；3.45(br s，2H)；3.95(s，3H)；4.5(t，2H)；5.94(s，2H)；7.31(s，1H)；7.6(s，1H)；8.47(s，1H)MS-ESI：364[MH]-
将6-甲氧基-7-(2-甲氨基)乙氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(363毫克，1毫摩尔)和4-氯-6-甲基嘧啶(257毫克，2毫摩尔)(J.Het.Chem.，1969，6，879)在N，N-二异丙基乙胺(2毫升)中的溶液加热回流30分钟。蒸发除去挥发性物质，残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱，得到6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-2二氢喹唑啉-4-酮(365毫克，80％)。1H NMR 光谱：(CDCl3)1.19(s，9H)；2.36(s，3H)；3.18(s，3H)；3.95(s，3H)；4.09(t，2H)；4.34(t，2H)；5.9(s，2H)；6.3(s，1H)；7.14(s，1H)；7.63(s，1H)；8.17(s，1H)；8.5(s，1H)MS-ESI：456[MH]+
将6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(365毫克，0.8毫摩尔)在氨的甲醇溶液(30毫升，3M溶液)中的溶液在室温搅拌16小时。蒸发除去挥发性物质，残余物用***研制，过滤收集固体，用***洗涤并真空干燥，得到6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(250毫克，92％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6；CF3COOD)2.44(s，3H)；3.32和3.39(2s，3H)；3.86和3.87(2s，3H)；4.12(t，1H)；4.25(t，1H)；4.42(m，2H)；7.02和7.23(2s，1H)；7.24(t，1H)；7.50(s，1H)；8.55和8.8(2m，1H)；8.78和8.80(2s，1H)MS-ESI：342[MH]+
将6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(250毫克，0.73毫摩尔)在亚硫酰氯(5毫升)和DMF(0.1毫升)中的混合物加热回流1小时。该混合物用甲苯稀释，蒸发除去挥发性物质。残余物用二氯甲烷/***研制，过滤收集固体并真空干燥，得到4-氯-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)喹唑啉盐酸盐(260毫克，90％)。
如下制备2-(N-甲基-N-(叔丁基羰基)氨基)乙醇：
向2-(N-甲氨基)乙醇(1.5克，20毫摩尔)在水(10毫升)和THF(10毫升)的混合物中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(4.52克，20毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液。在室温搅拌该混合物18小时，蒸发除去THF，含水残余物在***和水之间分配。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到2-(N-甲基-N-(叔丁基羰基)氨基)乙醇(3克，85％)。1H NMR光谱(CDCl3)1.46(s，9H)；2.92(s，3H)；3.39(t，2H)；3.75(t，2H).MS-ES：176[MH]+
实施例86
向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(200毫克，0.62毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)、2-(3，5-二甲基-[1，2，4]-***-4-基)乙醇(114毫克，0.81毫摩尔)(EP 0329357A1)和三苯膦(492毫克，1.8毫摩尔)在二氯甲烷(4毫升)中的悬浮液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(295微升，1.8毫摩尔)，在室温搅拌该混合物1小时。过滤收集沉淀，用***洗涤并真空干燥。将固体溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入氯化氢***溶液(2毫升，4，.5M溶液)。蒸发除去挥发性物质，将残余物悬浮在***中，过滤收集，用***洗涤并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(3，5-二甲基-[1，2，4]-***-4-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(184毫克，54％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6：CF3COOD)2.78(s，6H)；4.03(s，3H)；4.57(t，2H)；4.75(t，2H)；7.37(s，1H)；7.46(d，1H)；7.64(t，1H)；7.66(d，1H)；8.31(s，1H)；8.87(s，1H)MS-ESI：443[MH]+元素分析：                         实测值C 48.0  H 4.6  N 16.1C21H20N6O2ClF 1H2O 1.85HCl  理论值C 47.7  H 4.6  N 15.9％
实施例87
向2-(2，4-二甲基咪唑-1-基)乙醇和2-(2，5-二甲基咪唑-1-基)乙醇(114毫克，0.81毫摩尔)的75/25混合物、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(200毫克，0.62毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)和三苯膦(492毫克，1.8毫摩尔)在二氯甲烷(4毫升)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(295微升，1.8毫摩尔)，在室温搅拌该混合物4小时。再加入三苯膦(49毫克，0.18毫摩尔)、咪唑基乙醇混合物(26毫克，0.18毫摩尔)和偶氮二羧酸二乙酯(29微升，0.18毫摩尔)，在室温搅拌该混合物1小时。过滤收集沉淀，用二氯甲烷洗涤并真空干燥。将固体溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入氯化氢***溶液(1.5毫升，4，.5M溶液)。蒸发除去挥发性物质，将残余物悬浮在***中，过滤收集，用***洗涤并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(2，4-二甲基咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐与4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(2，5-二甲基咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐的75/25混合物(159毫克，48％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6；CF3COOD)2.23 and 2.43(2s，3H)；2.73 and 2.76(2s，3H)；4.02(s，3H)；4.6(br s，2H)；4.6 and 4.75(m，2H)；7.3-7.5(m，3H)；7.61(t，1H)；7.68(d，1H)；8.24(s，1H)：8.88(s，1H)MS-ESI：442[MH]+元素分析：                           实测值  C 49.9  H 4.6 N 13.3C22H21N5O2ClF 1.1H2O 1.85HCl  理论值  C 50.1  H 4.8 N 13.3％
如下制备原料：
向氢化钠(936毫克，在矿物油中的60％悬浮液，23毫摩尔)在DMF(8毫升)中的悬浮液中分批加入2，4-二甲基咪唑(1.5克，15.6毫摩尔)，在室温搅拌该混合物30分钟。加入2-溴乙醇(1.66毫升，23毫摩尔)，并在100℃搅拌该混合物16小时。蒸发除去溶剂，向残余物中加入浓盐酸(1毫升)。残余的固体用二氯甲烷研制，过滤收集并真空干燥。固体经中性氧化铝柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脱，然后用二氯甲烷/甲醇(97/3，然后是90/10)洗脱色谱柱，得到2-(2，4-二甲基咪唑-1-基)乙醇和2-(2，5-二甲基咪唑-1-基)乙醇的75/25混合物(650毫克，29％)。MS-ESI：140[MH]-
实施例88
向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(160毫克，0.5毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)、三苯膦(393毫克，1.5毫摩尔)和2-(3-吡啶基)乙醇(86毫克，0.7毫摩尔)(J.Heterocycl.Chem.1992，29，1663)在二氯甲烷(6毫升)中的悬浮液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(236微升，1.5毫摩尔)，在室温搅拌该混合物4小时。将该混合物直接倒在硅胶柱上，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(60/35/5)洗脱。将纯化的固体溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入氯化氢***溶液(1.5毫升，4.5M溶液)。蒸发除去挥发性物质，将固体残余物悬浮在***中，过滤收集，用***洗涤并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(3-吡啶基)乙氧基)喹唑啉盐酸盐(154毫克，52％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6；CF3COOD)3.45(t，2H)；4.01(s，3H)；4.56(t，2H)；7.44(s，1H)；7.46(d，1H)；7.61(t，1H)；7.67(d，1H)；8.13(t，1H)；8.19(s，1H)；8.71(d，1H)；8.88(s，1H)；8.9(d，1H)；9.01(s，1H)MS-ESI：425[MH]-元素分析：                          实测值  C 52.7  H 4.3C22H18N4O2ClF 0.8H2O 1.8HCl  理论值  C 52.3  H 4.3％
实施例89
向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(160毫克，0.5毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)、三苯膦(393毫克，1.5毫摩尔)和2-(6-甲基-2-吡啶基)乙醇(96毫克，0.7毫摩尔)(J.Chem.Soc.A.1971，388)在二氯甲烷(6毫升)中的悬浮液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(236微升，1.5毫摩尔)，在室温搅拌该混合物16小时。将该混合物直接倒在硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱。将纯化的固体溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入氯化氢***溶液(1.5毫升，4.5M溶液)。该混合物用***稀释，过滤收集所得沉淀，用***洗涤并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(6-甲基-2-吡啶基)乙氧基)喹唑啉盐酸盐(97毫克，34％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6；CF3COOD)2.78(s，3H)；3.64(t，2H)；3.98(s，3H)；4.67(t，2H)；7.46(s，1H)；7.48(br s，1H)；7.62(t，1H)；7.68(dd，1H)；7.85(d，1H)；7.94(d，1H)；8.19(s，1H)；8.48(t，1H)；8.88(s，1H)MS-ESI：439[MH]-元素分析：                       实测值  C 52.7  H 4.5  N 10.7C23H20N4O2ClF 1H2O 1.8HCl 理论值  C 52.9  H 4.6  N 10.7％
实施例90
将4-氯-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(49毫克，0.16毫摩尔)和3-羟基苯胺(21毫克，0.19毫摩尔)在异丙醇(3毫升)和氯化氢的异丙醇溶液(0.2毫升，5M溶液)中的混合物在80℃搅拌1小时。过滤收集沉淀的固体，用异丙醇和***洗涤，并真空干燥，得到4-(3-羟基苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(56毫克，93％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6：CF3COOD)4.01(s，3H)；4.64(t，2H)：4.78(t，2H)；6.71(d，1H)；7.1(m，2H)；7.28(t，1H)；7.41(s，1H)；7.74(s，1H)；7.83(s，1H)；8.21(s，1H)；8.87(s，1H)；9.22(s，1H)MS-ESI：378[MH]-元素分析：                        实测值  C 52.7 H 4.9  N 15.1C20H19N5O3 0.6H2O 1.85HCl  理论值  C 52.7 H 4.9  N 15.4％
如下制备原料：
在5℃，向7-羟基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(612毫克，2毫摩尔)(如实施例85对原料所述制备)、2-(咪唑-1-基)乙醇(280毫克，2.5毫摩尔)(J.Med.Chem.1993，25，4052-4060)和三苯膦(655毫克，2.5毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的悬浮液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(435微升，2.5毫摩尔)。在5℃搅拌该混合物10小时，然后在室温搅拌1小时。将该混合物直接倒在硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱，得到7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(640毫克，80％)。1H NMR 光谱：(CDCl3)1.19(s，9H)；3.98(s，3H)；4.34(m，2H)；4.45(m，2H)；5.94(s，2H)；7.02(s，1H)；7.07(s.1H)；7.11(s，1H)；7.64(s，1H)；7.67(s，1H)；8.17(s，1H)MS-ESI：423[MNa]-元素分析：                  实测值  C 58.3 H 6.4  N 13.9C20H24N4O5 0.7H2O    理论值  C 58.2 H 6.2  N 13.6％
将7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(640毫克，1.6毫摩尔)在饱和氨的甲醇溶液(10毫升)中的溶液在室温搅拌15小时。蒸发除去挥发性物质，固体残余物用***研制，过滤收集并真空干燥，得到7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(412毫克，90％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)3.89(s，3H)；4.4-4.5(m，4H)；6.9(s，1H)；7.16(s，1H)；7.28(s，1H)；7.47(s，1H)；7.7(s，1H)；7.99(s，1H)MS-ESI：287[MH]+元素分析：                  实测值  C 57.8 H 5.2  N 19.3C14H14N4O3 0.3H2O    理论值  C 57.7 H 5.1  N 19.2％
将7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(412毫克，1.44毫摩尔)、亚硫酰氯(5毫升)和DMF(0.2毫升)的混合物加热回流1小时。该混合物用甲苯稀释，蒸发除去挥发性物质。将残余物悬浮在二氯甲烷中，冷却至0℃，加入碳酸氢钠水溶液，过滤收集所得沉淀并真空干燥，得到4-氯-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(258毫克，59％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6)4.01(s，3H)；4.47(m.2H)；4.53(m，2H)；6.89(s，1H)；7.27(s，1H)；7.41(s，1H)；7.49(s，1H)；7.70(s，1H)；8.88(s，1H)MS-ESI：327[MNa]-
实施例91
向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(150毫克，0.47毫摩尔)(如实施例24对原料所述制备)、2-(1，2，4-***-4-基)乙醇(64毫克，0.56毫摩尔)和三苯膦(369毫克，1.4毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(220微升，1.4毫摩尔)，在室温搅拌该混合物30分钟。再加入2-(1，2，4-***-4-基)乙醇(16毫克，0.14毫摩尔)、三苯膦(37毫克，0.14毫摩尔)和偶氮二羧酸二乙酯(22微升，0.14毫摩尔)，在室温搅拌该混合物1小时。过滤收集沉淀，用二氯甲烷和甲醇洗涤并真空干燥。将固体溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入氯化氢***溶液(1.5毫升，2.2M溶液)。蒸发除去挥发性物质，将固体残余物悬浮在***中，过滤收集，用***洗涤并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1，2，4-***-4-基)乙氧基)喹唑啉盐酸盐(93毫克，40％)。1H NMR 光谱：(DMSOd6；CF3COOD)4.02(s，3H)；4.66(t，2H)；4.85(t，2H)；7.41(s，1H)；7.46(dd，1H)；7.62(t，1H)；7.69(dd，1H)；8.11(s，1H)；8.89(s，1H)；9.55(s，2H)MS-ESI：415[MH]+元素分析：                          实测值  C 45.9 H 3.7  N 17.1C19H16N6O2ClF 0.5H2O 2HCl    理论值  C 45.9 H 3.9  N 16.9％
如下制备原料：
将N，N-二甲基甲酰胺吖嗪(1克，7毫摩尔)(J.Chem.Soc.C.1967，1964)、对甲苯磺酸(45毫克)和乙醇胺(4.3克，70毫摩尔)在苯(15毫升)中的溶液加热回流8小时。将该混合物冷却，蒸发除去溶剂，残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(90/10，然后是85/15)洗脱，得到2-(1，2，4-***-4-基)乙醇(328毫克，41％)。1H NMR 光谱：(CDCl3)3.97(t，2H)：4.11(t，2H)；4.9(br s，1H)；8.06(s，2H)MS-ESI：113[MH]-
实施例92
在5℃，向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(200毫克，0.63毫摩尔)、3-苄氧基丙醇(150微升，0.95毫摩尔)和三丁基膦(459微升，1.86毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中分批加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(480毫克，1.9毫摩尔)。在5℃搅拌该反应物1小时，然后在室温搅拌反应混合物18小时。该混合物用***稀释，并搅拌15分钟。过滤除去不溶物，蒸发除去滤液中的挥发性物质。残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机层，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。向残余物中加入1M氯化氢***溶液溶液，蒸发所得溶液以减少其体积，收集所得沉淀并干燥，得到7-(3-苄氧基丙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(90毫克，31％)。1H NMR 光谱(CDCl3)2.12(t，2H)；3.62(t，2H)；4.00(t，3H)；4.28(t，2H)；4.45(s，2H)；7.21-7.38(m，6H)；7.42(d 1H)；7.60(t，1H)；7.64(dd，1H)；8.22(s，1H)；8.80(s，1H)MS-ESI：468[MH]+
实施例93
在0℃，向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(315毫克，1毫摩尔)、4-羟基甲基-2-吡啶甲酸乙酯(250毫克，1.4毫摩尔)(J.Het.Chem.1993，30，631-635)和三丁基膦(800微升，3毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中分批加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(840毫克，3毫摩尔)。用2小时使该混合物温热至室温，过滤除去不溶物，滤液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(10∶0增至9∶1)纯化，纯化的产物从二氯甲烷/己烷中重结晶，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-乙氧羰基吡啶-4-基)甲氧基-6-甲氧基喹唑啉(285毫克，60％)。m.p.212-214℃1H NMR 光谱(DMSOd6)1.30(t，3H)；3.96(s，3H)；4.35(q，2H)；5.45(s，2H)；7.14(s，1H)；7.35(dd，1H)；7.5-7.6(m，2H)；7.85(s，1H)；8.15(s，1H)；8.35(s，1H)；8.75(d，1H)；9.55(s，1H)元素分析：                     实测值  C 58.9  H 4.4  N 12.0C24H20ClFN4O4 0.5H2O    理论值  C 58.7  H 4.4  N 11.5％
实施例94
在0℃，向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(640毫克，2毫摩尔)、4-羟基甲基-2-(甲氨基)吡啶(385毫克，2.8毫摩尔)和三丁基膦(1.6毫升，6毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的混合物中分批加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.68克，6毫摩尔)。用2小时使该混合物温热至室温，过滤除去不溶物，滤液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(10∶0增至9∶1)纯化，将纯化的产物溶解在丙酮/甲醇中，加入1M氯化氢***溶液溶液。过滤收集所得沉淀并干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(甲氨基)吡啶-4-基)甲氧基-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(395毫克，45％)。1H NMR 光谱(DMSOd6)2.95(d，3H)；4.05(s，3H)；5.42(s，2H)：6.90(d，1H)；7.15(s，1H)；7.40(d，1H)；7.44(s，1H)；7.58(t，1H)；7.62(dd，1H)；7.95(d，1 H)；8.46(s，1H)；8.75(s，1H)；9.06(br s，1H)；11.83(br s，1H)MS-ESI：440[MH]+
如下制备原料：
将2-氯-4-羟基甲基吡啶(1.0克，7毫摩尔)(如实施例58对原料所述制备)和甲胺(30毫升，30％的乙醇溶液)的混合物在Carius管中于200℃加热16小时。将该混合物冷却，并将该混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用硫酸镁干燥并蒸发除去挥发性物质。残余物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到4-羟基甲基-2-(甲氨基)吡啶(440毫克，46％)，为黄色油。1H NMR 光谱(DMSOd6)2.72(d，3H)；4.35(d，2H)；5.15(t，1H)；6.30(br d，1H)；6.35(d，1H)；6.38(s，1H)；7.85(d，1H)
实施例95
在0℃，向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(640毫克，2毫摩尔)、4-羟基甲基-2-(二甲氨基)吡啶(426毫克，2.8毫摩尔)和三丁基膦(1.6毫升，6毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的混合物中分批加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.68克，6毫摩尔)。用2小时使该混合物温热至室温，过滤除去不溶物，滤液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(100∶0增至95∶5)纯化。将纯化的产物溶解在丙酮/甲醇中，加入1M氯化氢***溶液的溶液。过滤收集所得沉淀并干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(二甲氨基)吡啶-4-基)甲氧基-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(305毫克，30％)。m.p.290℃1H NMR 光谱(DMSOd6)3.05(s，6H)；4.05(s，3H)；5.45(s，2H)；6.95(d，1H)；7.35(s，1H)；7.42(dd，1H)；7.56(t，2H)；7.62(dd，1H)；8.00(d，1H)；8.55(s，1H)；9.80(s，1H)；11.95(brs，1H)MS-ESI：454[MH]+元素分析：                      实测值  C 47.2  H 4.9  N 12.1C23H21C1FN5O2 3HClH2O    理论值  C 47.6  H 4.5  N 12.1％
如下制备原料：
将2-氯-4-羟基甲基吡啶(1.0克，7毫摩尔)(如实施例58对原料所述制备)和二甲胺(30毫升，30％的乙醇溶液)的混合物在Carius管中于200℃加热16小时。将该混合物冷却，并将该混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用硫酸镁干燥并蒸发除去挥发性物质。残余物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到4-羟基甲基-2-(二甲氨基)吡啶(1克，94％)，为黄色油。1H NMR 光谱(DMSOd6)3.00(s，6H)；4.40(d，2H)；5.20(t，1H)；6.45(d，1H)；6.55(s，1H)；7.96(d，1H)MS-ESI：153[MH]+
实施例96
将4-(3-羟基丙-2-烯-1-基)吡啶(180毫克，1.3毫摩尔)和亚硫酰氯(0.3毫升)在甲苯(10毫升)中的混合物在室温搅拌2小时。蒸发除去挥发性物质，得到粗产物4-(3-氯丙-2-烯-1-基)吡啶盐酸盐(180毫克，0.94毫摩尔)。向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(500毫克，1.6毫摩尔)和碳酸钾(500毫克，4.9毫摩尔)在DMF(20毫升)中的混合物中加入上述产物，在100℃搅拌该混合物1小时。将反应混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(100/0增至95/5)洗脱，然后经反相(C18)HPLC纯化，用甲醇/水(30/70增至50/50)洗脱，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-基氧基)喹唑啉(15毫克，4％)。1H NMR 光谱(DMSOd6)4.00(s，3H)；5.05(d，2H)；6.93(d，1H)；7.11(dt，1H)；7.40(s，1H)；7.40-7.43(m，2H)；7.60(t，1H)；7.65(d，1H)；7.80(m，2H)；8.05(s，1H)；8.70(br s，2H)MS-ESI：437[MH]-
如下制备原料：
在-70℃，向溴化2-羟基乙基三苯基鏻(7.74克，20毫摩尔)在THF(50毫升)中的悬浮液中滴加正丁基锂(25毫升，1.6M己烷溶液，40毫摩尔)，并将该混合物温热至-30℃并搅拌2小时。向所得红色溶液中加入4-吡啶甲醛(2.16克，20毫摩尔)，并在-30℃搅拌该混合物1小时，然后冷却至-70℃。加入正丁基锂(12.5毫升，1.6M己烷溶液，20毫摩尔)，并在-70℃下搅拌反应混合物1小时。用异丙醇骤冷混合物的反应，并使其温热至室温。加入饱和氯化铵水溶液，分离有机层，水层用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。合并的提取液用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，蒸发除去挥发性物质。残余物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到4-(3-羟基丙-2-烯-1-基)吡啶。MS-ESI：136[MH]+
实施例97
将4-氯-7-(2-(1，2，4-***-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(214毫克，0.7毫摩尔)、4-溴-2-氟苯胺(160毫克，0.84毫摩尔)在氯化氢的异丙醇溶液(1毫升，5M溶液)和异丙醇(5毫升)中的悬浮液在80℃加热1小时。将该混合物冷却，过滤收集沉淀，用异丙醇、然后用***洗涤，并在70℃真空干燥，得到4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(2-(1，2，4-***-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(55毫克，15％)。1H NMR 光谱(DMSOd6)3.99(s，3H)；4.62(t，2H)；4.75(t，2H)；7.37(s，1H)；7.5-7.7(m，2H)；7.81(d，1H)；8.04(s，1H)；8.24(s，1H)；8.63(s，1H)；8.84(s，1H)；11.52(s，1H)MS-ESI：459[MH]-元素分析：                          实测值C 41.8 H 3.4  N 15.6C19H16BrFN602 0.8H2O 1.9HCl  理论值C 42.0 H 3.6  N 15.5％
如下制备原料：
在5℃冷却下，向7-羟基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1.7克，5.55毫摩尔)、2-(1，2，4-***-1-基)乙醇(791毫克，7毫摩尔)(Ann.Pharm.Fr.1977，35，503-508)和三苯膦(1.8克，7毫摩尔)的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(1.1毫升，7毫摩尔)。将该混合物温热至室温，并搅拌1小时。将该混合物直接上硅胶柱，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱，得到6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-7-(2-(1，2，4-***-1-基)乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1.64克，74％)。1H NMR光谱(DMSOd6，CF3COOD)1.12(s，9H)；3.87(s，3H)；4.57(t，2H)：4.74(t，2H)；5.92(s，2H)；7.24(s，1H)；7.51(s，1H)；8.36(d，1H)：8.41(s，1H)；9.02(d，1H)MS-ESI：424[MNa]-元素分析：         实测值  C 56.5  H 6.0  N 17.6C19H23N5O5    理论值  C 56.9  H 5.8  N 17％
将6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-7-(2-(1，2，4-***-1-基)乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1.6克，4毫摩尔)在饱和氨的甲醇溶液(25毫升)中的溶液在室温搅拌2天。蒸发除去挥发性物质，固体残余物用***研制，过滤收集并真空干燥，得到6-甲氧基-7-(2-(1，2，4-***-1-基)乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1.11克，98％)。1H NMR 光谱(DMSOd6)3.84(s，3H)；4.51(t，2H)：4.65(t，2H)；7.16(s，1H)：7.44(s，1H)；7.89(s，1H)；7.99(s，1H)：8.55(s，1H)MS-EI：287[M]+元素分析：           实测值  C 53.9  H 4.6    N 24.6C13H13N5O3      理论值  C 54.4  H 4.6    N 24.4％
将6-甲氧基-7-(2-(1，2，4-***-1-基)乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1.11克，3.86毫摩尔)和DMF(0.6ml)在亚硫酰氯(15毫升)中的溶液加热回流1小时。将该混合物冷却，加入甲苯，蒸发除去挥发性物质。将残余物在二氯甲烷和水之间分配，水层用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH8.5。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂，残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)。纯化的固体用***研制，过滤收集，用水洗涤，然后用***洗涤，并真空干燥，得到4-氯-6-甲氧基-7-(2-(1，2，4-***-1-基)乙氧基)喹唑啉(756毫克，65％)。1H NMR光谱(DMSOd6)3.97(s，3H)：4.65(dd，2H)；4.70(dd，2H)；7.39(s，1H)；7.52(s，1H)；7.99(s，1H)；8.57(s，1H)；8.89(s，1H)MS-ESI：306[MH]-
实施例98
下面说明用于人的治疗或预防的含有式I化合物或其可药用盐(下文称为化合物X)的代表性药物剂型：(a)片剂I                                  (毫克/片)化合物X                                 100乳糖(欧洲药典)                          182.75交联羧甲基纤维素钠                      12.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)                    2.25硬脂酸镁                                3.0(b)片剂II                                (毫克/片)化合物X                                 50乳糖(欧洲药典)                          223.75交联羧甲基纤维素钠                      6.0玉米淀粉(5％w/v糊)                      15.0聚乙烯吡咯烷酮                          2.25硬脂酸镁                                3.0(c)片剂III                               (毫克/片)化合物X                                 1.0乳糖(欧洲药典)                          93.25交联羧甲基纤维素钠                      4.0玉米淀粉(5％w/v糊)                      0.75硬脂酸镁                                1.0(d)胶囊                                  (毫克/胶囊)化合物X                                 10乳糖(欧洲药典)                          488.5硬脂酸镁                                1.5(e)注射液I                               (50毫克/毫升)化合物X                                 5.0％(w/v)1N氢氧化钠溶液                          15.0％(v/v)0.1N盐酸(调pH至7.6)聚乙二醇400                             4.5％(w/v)注射用水    至100％(f)注射液II                               (10毫克/毫升)化合物X                                 1.0％(w/v)磷酸钠BP                                3.6％(w/v)0.1N氢氧化钠溶液                        15.0％(v/v)注射用水    至100％(g)注射液III               (1毫克/毫升，缓冲至pH6)化合物X                   0.1％w/v磷酸钠BP                  2.26％w/v柠檬酸                    0.38％w/v聚乙二醇400               3.5％w/v注射用水    至100％注
上述制剂可以采用药学领域众所周知的常规方法制得。可以采用常规方法将(a)-(c)的片剂包肠溶衣，例如用乙酸邻苯二甲酸纤维素包衣。

Claims (16)

1.式I的喹唑啉衍生物及其盐：
Figure C9619911000021
其中：
Y1表示-O-、-S-、-CH2-、-SO-、-SO2-、-NR5CO-、-CONR6-、-SO2NR7-、-NR8SO2-或-NR9，其中R5、R6、R7、R8和R9各自独立地表示氢原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；
R1表示氢原子、羟基、卤原子、硝基、三氟甲基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或NR10R11，其中R10和R11可相同或不同，各自表示氢原子或C1-3烷基；
R2表示氢原子、羟基、卤原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基；
m是1至5的整数；
R3表示羟基、卤原于、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基；
R4选自下列八组之一：
1)X1，其中X1表示吡啶酮基、苯基或含1至3个选自O、N和S的杂原子的5或6元芳杂环，其中吡啶酮基、苯基或芳杂环基可带有不多于5个选自卤原子、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR12R13和-NR14COR15的取代基，其中R12、R13、R14和R15可相同或不同，各自表示氢原子、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；
2)C1-5烷基X1，其中X1定义如上；
3)C2-5链烯基X1，其中X1定义如上；
4)C2-5炔基X1，其中X1定义如上；
5)C1-5烷基Y2X1，其中Y2表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR16CO-、-CONR17-、-SO2NR18-、-NR19SO2-或-NR20-，其中R16、R17、R18、R19和R20各自独立地表示氢原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，而X1定义如上；
6)C2-5链烯基Y3X1，其中Y3表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR21CO-、-CONR22-、-SO2NR23-、-NR24SO2-或-NR25-，其中R21、R22、R23、R24和R25各自独立地表示氢原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，而X1定义如上；
7)C2-5炔基Y4X1，其中Y4表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR26CO-、-CONR27-、-SO2NR28-、-NR29SO2-或-NR30-，其中R26、R27、R28、R29和R30各自独立地表示氢原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，而X1定义如上；和
8)C1-3烷基Y5C1-3烷基X1，其中Y5表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR31CO-、-CONR32-、-SO2NR33-、-NR34SO2-或-NR35-，其中R31、R32、R33、R34和R35各自独立地表示氢原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，而X1定义如上；
Z表示-NH-、-O-、-S-或-CH2-；其条件是如果R4选自上述组1)、2)和5)中的一个而X1是未取代的苯基或有1至2个取代基的苯基，其中取代基选自卤原子、C1-4烷基和C1-4烷氧基，那么m是3至5的整数，和/或Z是-O-、-S-或-CH2-。
2.权利要求1所述的喹唑啉衍生物，其中R1表示氢原子、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
3.权利要求1或2所述的喹唑啉衍生物，其中R2表示氢原子。
4.上述任一权利要求所述的喹唑啉衍生物，其中带(R3)m的苯基具有下式：
其中：
Ra是氢原子、甲基、氟或氯；
Rb表示氢原子、甲基、甲氧基、溴、氟或氯；
Rc表示氢原子或羟基；
Rd表示氢原子、氟或氯。
5.上述任一权利要求所述的喹唑啉衍生物，其中Z是NH。
6.上述任一权利要求所述的喹唑啉衍生物，其中Y1表示-O-、-S-、-CH2-、-NR5CO-、-NR8SO2-或-NH-，其中R5和R8各自独立地表示氢原子、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基。
7.上述任一权利要求所述的喹唑啉衍生物，其中，R4基团中的X1表示吡啶酮基或含1至3个选自O、N和S的杂原子5或6元芳杂环基，其中如果需要吡啶酮基或杂环基可如权利要求1定义的那样被取代。
8.权利要求7所述的喹唑啉衍生物，其中X1表示吡啶酮基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、***基或吡嗪基，其中如果需要可如权利要求1定义的那样被取代。
9.上述任一权利要求所述的喹唑啉衍生物，其中R4表示基团X1-Y6-(CH2)n-，其中Y6是一个键、-O-、-S-或-NH-，n是1至3的整数，而X1的定义如权利要求1、7和8中的任何一项所述。
10.权利要求1所述的喹唑啉衍生物，选自下列化合物及其盐：
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基氧基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-吡啶基)丙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((4-吡啶基)甲氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲基咪唑-1-基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基咪唑-2-基硫基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1，2，4-***-1-基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(N-(4-吡啶基)氨基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基咪唑-2-基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-((2-氰基-4-吡啶基)甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉。
11.权利要求1所述的喹唑啉衍生物，选自下列化合物及其盐：
4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉
4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-吡啶基甲氧基)喹唑啉
4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基咪唑-2-基甲氧基)喹唑啉
4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)喹唑啉
7-(2-乙酰氨基噻唑-4-基甲氧基)-4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉
4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基丙氧基)喹唑啉
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基丙氧基)喹唑啉
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉
7-苄氧基-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉
7-苄氧基-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)喹唑啉
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-((1-甲基咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉
7-((2-乙酰氨基噻唑-4-基)甲氧基)-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉
7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-吡啶基)丙氧基)喹唑啉
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基)乙氧基)喹唑啉
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-噻吩基甲氧基)喹唑啉
4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-((1-甲基苯并咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉
7-((2-氯-6-甲基-4-吡啶基)甲氧基)-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-((4-吡啶基)甲氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-((4-吡啶基)甲氧基)喹唑啉
7-((2-氯-4-吡啶基)甲氧基)-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉
7-(3，4-二氟苄氧基)-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-((1-甲基咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-((1-甲基咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(2-(1，2，4-***-1-基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-((3-噻吩基)甲氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基)乙氧基)喹唑啉
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-((4-吡啶基)甲酰氨基)喹唑啉。
12.权利要求1所述的喹唑啉衍生物，选自下列化合物及其盐：
4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吡啶基甲氧基)喹唑啉
4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-噻吩基甲氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-吡啶基氧基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-[N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-氧代-1，2-二氢-1-吡啶基)乙氧基)喹唑啉
7-(4-氰基苄氧基)-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(2-甲基咪唑-1-基)丙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((2-甲基-4-吡啶基)甲氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(2-氧代-1，2-二氢-1-吡啶基)丙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(1-甲基咪唑-2-基硫基)丙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-吡啶基氧基)丙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基硫基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(3-吡啶基氧基)乙氧基)喹唑啉
7-苄氧基-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)喹唑啉
7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((3-噻吩基)甲氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(吡嗪-4-基)氨基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(3，5-二甲基-[1，2，4]-***-4-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(2，4-二甲基咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(2，5-二甲基咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉
4-(3-羟基苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1，2，4-***-4-基)乙氧基)喹唑啉
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(2-([1，2，4]-***-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉。
13.上述任一权利要求所述的喹唑啉衍生物，其特征是以可药用盐的形式存在。
14.制备权利要求所述的式I的喹唑啉衍生物或其盐的方法，其中包括：
(a)通过式III化合物
，其中R1、R2、R4和Y1定义如权利要求1而L1是离去基团，与式IV的化合物
Figure C9619911000091
，其中Z、R3和m定义如权利要求1，反应制备式I的化合物及其盐；
(b)当式IIb：
Figure C9619911000092
，其中R3和m定义如权利要求1，表示带有一个或多个羟基的苯基时，式I的化合物及其盐可通过将式V的化合物脱保护来制备：
Figure C9619911000093
其中Y1、m、R1、R2、R3、R4和Z定义如权利要求1，P代表酚羟基保护基而p1是1至5的整数，它等于被保护的羟基数，而m-p1为R3取代基的数目，即未保护羟基数；
(c)取代基Y1为-O-、-S-或-NR9，其中，R9如权利要求1所定义的式I化合物及其盐的制备可通过式VI的化合物
，其中m、Y1、R1、R2、R3和Z定义如权利要求1，与式VII的化合物反应进行
R4-L1            (VII)
其中R4定义如权利要求1和L1定义如本文所述；
(d)式I化合物及其盐的制备可通过式VIII的化合物：
，其中R1、R2、R3、Z和m定义如权利要求1而L1定义如本文中所述，
与式IX的化合物：
R4-Y1-H          (IX)
，其中R4和Y1定义如权利要求1，反应制备；
(e)式I化合物及其盐，其中R4是C1-5烷基X2，其中X2选自下列三组基团之-：
1)X1，其中X1定义如权利要求1；
2)Y7X1，其中Y7表示-O-、-S-、SO2-、-NR47CO-、-NR48SO2-或-NR49-，其中R47、R48和R49各自独立地代表氢原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，而X1定义如权利要求1；及
3)Y8C1-3烷基X1，其中Y8表示-O-、-S-、SO2-、-NR50CO-、-NR51SO2-或-NR52-，其中R50、R51和R52各自独立地代表氢原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，而X1定义如权利要求1，可通过式X的化合物：
Figure C9619911000111
，其中Y1、R1、R2、R3、Z和m定义如权利要求1，L1定义如本文中所述，而R53是C1-5烷基，与式XI化合物：
X2-H            (XI)
，其中X2定义如本文中所述，反应制备；
(f)取代基R1代表NR10R11的式I化合物，其中R10和R11之一或都是C1-3烷基，其制备可由取代基R1为氨基的式I化合物与烷基化试剂反应完成；
(g)一个或多个取代基R1、R2或R3为氨基的式I化合物及其盐可通过将相应的式I化合物还原制备，其中在喹唑啉和/或苯环的相应位置的取代基是硝基；当需要制备式I的喹唑啉衍生物的可药用盐时，制得的化合物与酸或碱反应得到需要的可药用盐。
15.一种药物组合物，其中含有与可药用赋形剂或载体混合的权利要求1所述的式I喹唑啉衍生物或其可药用盐作为活性成分。
16.权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐在制备用于在温血动物体内产生抗血管生成和/或血管渗透性降低作用的药物中的用途。
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