CN1882573A

CN1882573A - 作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物

Info

Publication number: CN1882573A
Application number: CNA2004800335692A
Authority: CN
Inventors: R·H·布拉德伯里; L·F·A·亨内奎恩; J·G·凯特尔; B·C·巴拉姆
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2003-09-16
Filing date: 2004-09-14
Publication date: 2006-12-20
Also published as: WO2005026151A1; IL174258A0; US20070032508A1; MXPA06002963A; NO20061321L; CA2539022A1; EP1664028A1; AU2004272350A1; ZA200602190B; JP2007505873A; BRPI0414447A

Abstract

一种式(I)的喹唑啉衍生物，其中所述取代基如在说明书中所定义，它用于在温血动物例如人中产生抗－增殖作用，所述抗－增殖作用单独或部分通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生。

Description

作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物

本发明涉及某些新的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，这些化合物具有抗肿瘤活性，因此可以用于治疗人或动物体的方法中。本发明还涉及制备所述喹唑啉衍生物的方法、含有这些衍生物的药物组合物以及它们在治疗方法中的用途，如在制备用于预防或治疗温血动物(如人)的实体肿瘤疾病的药物中的用途。

目前多种治疗因细胞增殖的异常调节所引起的疾病(如牛皮癣和癌症)的方案均采用了抑制DNA合成和细胞增殖的化合物。迄今为止，用于此类治疗的化合物一般对各种细胞都有毒性，但是它们对于快速分化细胞如肿瘤细胞的增强作用可能是有益的。目前正研制开发这些细胞毒性的抗肿瘤药物的其它方法，例如细胞信号传导途径的选择性抑制剂。这些类型的抑制剂可能具有对抑制肿瘤细胞呈现出增强选择性作用的效能，因而可能降低具有不需要的副作用的疗法的可能性。

真核细胞对许多不同的细胞外信号不断地作出反应，这些信号能够使机体内的各细胞之间沟通(communication)。这些信号调节细胞中的广泛的物理应答，包括增殖、分化、细胞凋亡和移动(motility)。细胞外信号采取各种不同的可溶性因子的形式，包括生长因子以及旁分泌因子和内分泌因子。通过与特异性跨膜受体结合，这些配体使细胞外信号与细胞内信号传导途径相联系，因而使信号传导跨过质膜，并使各细胞对其细胞外信号产生应答。许多这些信号的传导过程利用蛋白的磷酸化的可逆过程，而蛋白的磷酸化参与促进这些不同的细胞应答。靶蛋白的磷酸化状态受特异性激酶和磷酸酶的调节，所述激酶和磷酸酶负责由哺乳动物基因组编码的所有蛋白中的约三分之一的蛋白的调节。由于磷酸化是信号传导过程中的重要调节机制，因此，在这些细胞内途径中的畸变引起异常的细胞生长和分化，由此促使细胞转化也就不足为奇了(见Cohen等，Curr Opin ChemBiol，1999，3，459-465的评述)。

现已普遍知道，许多此类酪氨酸激酶因产生突变而为组成型活性形式和/或在过度表达时引起多种人细胞转化。激酶的这些突变的和过度表达的形式存在于大部分的人类肿瘤中(见Kolibaba等，Biochimica et Biophysica Acta，1997， 133，F217-F248的评述)。由于酪氨酸激酶在多种组织的增生和分化中起重要作用，因此在研究新的抗癌疗法中，更多的注意力是集中在这些酶上。这一家族的酶被分为两组-受体和非-受体酪氨酸激酶，即分别为EGF受体和SRC家族。从大量的研究结果(包括人类基因工程)中，在人类基因组中已鉴定出约90种酪氨酸激酶，其中58种为受体型，而32种为非-受体型。这些酪氨酸激酶可以被划分为20种受体酪氨酸激酶和10种非-受体酪氨酸激酶亚家族(Robinson等， Oncogene，2000， 19，5548-5557)。

在激发细胞复制的致有丝***的信号传导中，这些受体酪氨酸激酶具有特别的重要作用。这些跨越细胞质膜的大分子糖蛋白具有对其特异性配体(如EGF受体的表皮生长因子EGF)的胞外结合域。配体的结合导致由该受体的细胞内部分编码的受体的激酶酶活性的激活。这种活性使靶蛋白中的关键酪氨酸氨基酸磷酸化，引起增殖信号传导通过细胞质膜。

已知受体酪氨酸激酶的erbB家族(其包括EGFR、erbB2、erbB3和erbB4)一般与推进肿瘤细胞的增殖和存活相关(见Olayioye等 .，EMBO J.，2000， 19，3159的评述)。可以实现的一个机理是在蛋白水平上的受体的过度表达，通常认为是基因扩增的结果。这一点可在许多常见的人类癌症中观察到(见Klapper等， Adv.Cancer Res.，2000， 77，25的评述)，例如乳腺癌(Sainsbury等.， Brit.J.Cancer，1988， 58，458；Guerin等.， Oncogene Res.，1988， 3，21；Slamon等 .， Science，1989， 244，707； Klijn等.， Breast Cancer Res.Treat.，1994， 29，73以及见Salomon等.， Crit.Rev.Oncol.Hematol.，1995， 19，183的评述)，非-小细胞肺癌(NSCLCs)，包括腺癌(Cerny等.， Brit.J.Cancer，1986， 54，265；Reubi等.， Int.J.Cancer，1990， 45，269；Rusch等.， Cancer Research，1993， 53，2379；Brabender等， Clin.Cancer Res.，2001，7，1850)以及其它肺癌(Hendler等.， Cancer Cells，1989， 7，347；Ohsaki等 .， Oncol.Rep.，2000， 7，603)，膀胱癌(Neal等.， Lancet，1985，366；Chow等.， Clin.Cancer Res.，2001， 7，1957，Zhau等.， Mol Carcinog.， 3，254)，食道癌(Mukaida等.，Cancer，1991， 68，142)，胃肠癌，例如结肠、直肠或胃癌(Bolen等.，Oncogene Res.，1987， 1，149；Kapitanovic等.， Gastroenterology，2000，112，1103；Ross等.， Cancer Invest.，2001， 19，554)，***癌(Visakorpi等.， Histochem.J.，1992， 24，481；Kumar等 .，2000， 32，73；Scher等 .， J. Natl.Cancer Inst.，2000， 92，1866)，白血病(Konaka等.， Cell，1984， 3 7，1035，Martin-Subero等 .， Cancer Genet Cytogenet.，2001， 127，174)，卵巢癌(Hellstrom等.， Cancer Res.，2001， 61，2420)，头和颈癌(Shiga等.，Head Neck，2000， 22，599)或胰腺癌(Ovotny等.， Neoplasma，2001， 48，188)。随着对更多的人肿瘤组织进行受体酪氨酸激酶的erbB家族表达的检测，人们预期该家族的广泛性和重要性未来将被进一步确立。

由于这些受体中的一种或多种(特别是erbB2)的失调，现普遍认为许多肿瘤在临床上更具有侵袭性，并因此与患者的不良预后相关(Brabender等， Clin.Cancer Res.，2001， 7，1850；Ross等， Cancer，Investigation，2001， 19，554，Yu等.， Bioessays，2000， 22.7，673)。除了这些临床发现外，临床前信息资源提示受体酪氨酸激酶的erbB家族与细胞转化有关。这包括观察到许多肿瘤细胞系过度表达一种或多种erbB受体，并观察到EGFR或erbB2在转染到非-肿瘤细胞中时具有使这些细胞变性的能力。由于过度表达erbB2的转基因小鼠自发地在乳腺中发生肿瘤，这种致瘤的潜在性已得到进一步的证实。除此之外，一些临床前研究已证实抗-增殖作用可通过用小分子抑制剂、显性负调控剂(dominant negatives)或抑制性抗体除去一种或多种erbB活性来诱导(见Mendelsohn等.， Oncogene，2000， 19，6550的评述)。因此，已认识到这些受体酪氨酸激酶的抑制剂应具有作为哺乳动物癌细胞增殖的选择性抑制剂的价值(Yaish等. Science，1988， 242，933，Kolibaba等，Biochimica et Biophysica Acta，1997， 133，F217-F248；Al-Obeidi等，2000， Oncogene， 19，5690-5701；Mendelsohn等，2000，Oncogene， 19，6550-6565)。除了所述临床前数据外，使用抗EGFR和erbB2的抑制性抗体(分别为c-225和曲妥单抗)的结果证明在临床上用于治疗选择的实体肿瘤是有益的(见Mendelsohn等，2000， Oncogene，19，6550-6565的评述)。

已对ErbB型受体酪氨酸激酶成员的扩增和/或活性进行了检测，结果暗示其在一些非-恶性增生性疾病，例如牛皮癣(Ben-Bassat， Curr. Pharm.Des.，2000， 6，933；Elder等.，Science，1989， 243，811)、良性***增生(BPH)(Kumar等.， Int.Urol.Nephrol.，2000， 32，73)、动脉粥样硬化和再狭窄(Bokemeyer等.， Kidney Int.，2000， 58，549)中发挥作用。因此，期望erbB型受体酪氨酸激酶抑制剂将用于治疗这些和其它非-恶性细胞过度增殖性疾病。

国际专利申请WO 96/09294、WO 96/15118、WO 96/16960、WO96/30347、WO 96/33977、WO 96/33978、WO 96/33979、WO 96/33980、WO 96/33981、WO 97/03069、WO 97/13771、WO 97/30034、WO97/30035、WO 97/38983、WO 98/02437、WO 98/02434、WO 98/02438、WO 98/13354、WO 99/35132、WO 99/35146、WO01/21596、WO01/21594、WO 01/55141和WO 02/18372公开某些在4-位上带有苯氨基取代基的喹唑啉衍生物具有受体酪氨酸激酶抑制活性。

国际专利申请WO01/94341公开某些带有5位取代基的喹唑啉衍生物为非-受体酪氨酸激酶的Src家族，例如c-Src、c-Yes和c-Fyn的抑制剂。

国际专利申请WO03/040108和WO03/040109公开某些带有5位取代基的喹唑啉衍生物为酪氨酸激酶的erbB家族的抑制剂，特别是EGFR和erb-B2受体酪氨酸激酶抑制剂。

国际专利申请WO2004/006846公开某些调节ephrin和EGFR受体激酶活性的喹唑啉衍生物，其在4-、6-和7-位上带有取代基。这样的化合物的具体实例为7-[(环丙基甲基)氧基]-N-(3，4-二氯代苯基)-6-(甲基氧基)喹唑啉-4-胺。

目前，申请人已发现某些令人吃惊的具有抗肿瘤活性的喹唑啉衍生物，这些喹唑啉衍生物在6-位被含有某些烷酰基或磺酰基的取代基取代(更特别是在6-位被含有4、5、6或7元饱和或部分不饱和杂环基的取代基取代，所述杂环基含有1个氮杂原子且任选含有1或2个选自O、S和N的另外的杂原子，所述杂环基在氮杂原子上被某些烷酰基或磺酰基取代)。尽管不希望将本发明公开的化合物限定为仅通过影响一种单一的生物过程而具有药理活性，但是，申请人认为本发明提供的化合物是通过抑制erbB家族的一种或多种受体酪氨酸激酶而起抗肿瘤作用，所述激酶与导致肿瘤细胞的增殖的信号传导步骤有关。具体来讲，申请人认为，本发明的化合物是通过抑制EGFR和/或erbB2(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶而提供抗肿瘤作用的。

通常来讲，尽管本发明的化合物对其它激酶具有较小的抑制活性，但是它们对erbB受体酪氨酸激酶家族却具有有效的抑制活性，例如它们可以抑制EGFR和/或erbB2和/或erbB4受体酪氨酸激酶。而且，一般来说，本发明的化合物抑制erbB2的效力显著优于EGFR酪氨酸激酶，因而潜在地提供对erbB2引起的肿瘤的有效治疗。因此，有可能以足以抑制erbB2酪氨酸激酶而对EGFR(或其它)酪氨酸激酶没有明显作用的剂量给予本发明的化合物。由本发明的化合物提供的选择性抑制作用可以提供对由erbB2酪氨酸激酶介导的疾病的治疗，同时降低可能与抑制其它酪氨酸激酶有关的不需要的副作用。

一般来说，本发明的化合物显示良好的DMPK特性，例如高的生物可利用率和/或高的游离血清水平。

根据本发明的第一方面，本发明提供式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(3-7C)环烷基-氧基和(3-7C)环烷基-(1-6C)烷氧基，

且其中R¹取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被***该链的选自下列的基团分开：O、S、SO、SO₂、N(R³)、CO、CON(R³)、N(R³)CO、SO²N(R³)和N(R³)SO₂，其中R³为氢或(1-6C)烷基，

且其中R¹取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在所述CH₂或CH₃基团的每一个上具有一个或多个卤代或(1-6C)烷基取代基或选自下列的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氧代、硫代、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基；

Y选自氢、卤代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基和(2-4C)炔基；

a是0、1、2、3或4；

每个R²可以相同或不同，选自卤代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基和(2-4C)炔基；

X²为直接键或选自O、S、OC(R⁴)₂、SC(R⁴)₂、SO、SO₂、N(R⁴)、CO和N(R⁴)C(R⁴)₂，其中每个R⁴可以相同或不同，选自氢或(1-6C)烷基，且Q²为芳基或杂芳基，

且其中Q²任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，以及下式的基团：

-X⁴-R⁵

其中X⁴为直接键或选自O、CO和N(R⁶)，其中R⁶为氢或(1-6C)烷基，且R⁵为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、氨磺酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、 N， N二-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氧基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，

且其中-X²-Q²中任何CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃上任选携带一个或多个(例如1、2或3)卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自羟基、氰基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基氨基]的取代基；

X¹为直接键或C(R⁷)₂，其中每个R⁷可以相同或不同，选自氢和(1-4C)烷基；

环Q¹为4、5、6或7元饱和或部分不饱和杂环基，所述杂环基含有1个氮杂原子且任选含有1或2个选自O、S和N的另外的杂原子，且该环通过环碳原子连接于基团X¹；

M选自CO和SO₂；

X³为下式的基团：

-(CR⁸R⁹)_p-(Q³)_m-(CR¹⁰R¹¹)_q-

其中m为0或1，p为0、1、2、3或4，且q为0、1、2、3或4，

R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹中的每一个可以相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，和

Q³选自(3-7C)亚环烷基和(3-7C)亚环烯基；

Z选自氢、羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，以及下式的基团：

Q⁴-X⁵-

其中X⁵为直接键或选自O、N(R¹²)、SO₂和SO₂N(R¹²)，其中R¹²为氢或(1-6C)烷基，且Q⁴为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基，

条件是当X⁵为直接键时，Q⁴为杂环基，

且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，

且其中在Z取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被***该链的选自下列的基团分开：O、S、SO、SO₂、N(R¹³)、CO、-C＝C-和-C≡C-，其中R¹³为氢或(1-6C)烷基，

且其中在任何Z、X¹或X³基团中的任何CH₂或CH₃基团，而非杂环基环中的CH₂基团，任选在每个所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，

且其中由Q¹表示的或在Z取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以是相同或不同的，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基以及选自下式的基团：

-X⁶-R¹⁴

其中X⁶为直接键或选自O、CO、SO₂和N(R¹⁵)，其中R¹⁵为氢或(1-4C)烷基，和R¹⁴为卤代-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基，

且其中由Q¹表示的或在Z取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基。

根据本发明的第二个方面，本发明提供式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中R¹选自氢、羟基和(1-6C)烷氧基，

且其中R¹取代基中的任何(2-6C)亚烷基链的相邻碳原子任选被***该链的选自下列的基团分开：O、S、SO、SO₂、N(R³)、CO、CON(R³)、N(R³)CO、SO₂N(R³)和N(R³)SO₂，其中R³为氢或(1-6C)烷基，

且其中R¹取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH₂或CH₃基团上带有一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基，或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氧代基、硫代、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基；

且其中Y、a、R²、X²、Q²、X¹、环Q¹、M、X³和Z各自如前所定义。

特别是，在如上定义的式I喹唑啉衍生物中，当X²为CO或SO时，则M不是CO。

在本说明书中，通用术语“烷基”包括直链和支链烷基两者，如丙基、异丙基和叔丁基，以及(3-7C)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。然而，涉及诸如“丙基”之类的单独的烷基时，仅仅是特指直链形式，并且涉及诸如“异丙基”之类的单独的支链烷基时，仅仅是特指支链形式，而提及诸如“环戊基”之类的单独的环烷基时，仅特指5元环。类似的惯例适用于其它通用术语上，例如(1-6C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、环丙氧基和环戊氧基；(1-6C)烷氨基包括甲氨基、乙氨基、环丁氨基和环己氨基；和二-[(1-6C)烷基]氨基包括二甲氨基、二乙氨基、 N-环丁基- N-甲氨基和N-环己基- N-乙氨基。

应该理解，以上定义的某些式I化合物由于具有一个或者多个不对称碳原子，因此可以以旋光活性或外消旋形式存在，本发明在其定义中包括任何具有以上提及的活性的这样的旋光活性或者外消旋形式。还应该理解，手性化合物(R，S)的命名表示任何scalemic或外消旋混合物，而(R)和(S)表示旋光对映体。在命名中没有(R，S)、(R)或(S)时，应该理解，该命名指任何scalemic或外消旋混合物，其中scalemic混合物包含任何相对比例的R和S旋光对映体，而外消旋混合物包含比例50∶50的R和S旋光对映体。通过本领域熟知的标准有机化学技术，例如通过从旋光活性原料的合成或者通过外消旋形式的拆分，可进行旋光活性形式的合成。类似地，使用在下文提及的标准实验室技术，可评价以上提及的活性。

上述通用基团中的适当的基团包括下面列出的那些。

当任何“Q”基团(例如Q²)为芳基时，即“Q”基团中的芳基适合为，如苯基或萘基，优选苯基。

当任何“Q”基团(例如Q⁴)为(3-7C)环烷基时，即“Q”基团或R¹基团中的(3-7C)环烷基适合为例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或双环[2.2.1]庚基，当任何“Q”基团(例如Q¹)为(3-7C)环烯基时，即“Q”基团中的(3-7C)环烯基适合为例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。应该理解，对于Q³，本文所用的(3-7C)亚环烷基指二价(3-7C)环烷基连接基团，所述连接基团可通过(3-7C)亚环烷基环中不同碳原子连接，或者可通过(3-7C)亚环烷基环中同一碳原子连接。因此，例如，“亚环丙基”基团包括亚环丙-1，2-基和下式的环丙叉基(cyclopropylidene)基团：

其中*代表二价环丙叉基基团中存在的键。

然而，涉及个别的(3-7C)亚环烷基，例如环丙叉基，则仅指具体的该基团。类似的约定适用于由Q³表示的(3-7C)亚环烯基。

对于(3-7C)环烷基-氧基基团，其包括，例如，环丙基-氧基、环丁基-氧基、环戊基-氧基、环己基-氧基、环庚基-氧基或二环[2.2.1]庚基-氧基。对于(3-7C)环烷基-(1-6C)烷氧基，其包括，例如，环丙基-(1-6C)烷氧基、环丁基-(1-6C)烷氧基、环戊基-(1-6C)烷氧基、环己基-(1-6C)烷氧基、环庚基-(1-6C)烷氧基或二环[2.2.1]庚基-(1-6C)烷氧基，其中(1-6C)烷氧基基团可以是例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基。(3-7C)环烷基-(1-6C)烷氧基的具体基团包括，例如，环丙基甲氧基和环丙基乙氧基。

当任何“Q”基团(例如Q²)为杂芳基时，即“Q”基团中的杂芳基适合为，如芳族5-或6-元单环，或者为9-或10-元双环，其可具有多至5个选自下列的环杂原子：氧、氮和硫，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或1，5-二氮杂萘基。

当任何“Q”基团(例如Q¹或Q⁴)为杂环基时，即“Q”基团中的杂环基适合为，如非芳族饱和(即具有最大饱和度的环系)或部分饱和的(即环系保留一些，但不是全部的不饱和度)3-10元单环或双环，可具有多至5个选自下列的杂原子：氧、氮和硫，除非另外指明，所述环可以是碳或氮连接的，例如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1，4-二氧六环基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、十氢异喹啉基或十氢喹啉基，特别是四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、1，4-氧氮杂环庚烷基、硫吗啉基、1，1-二氧代四氢-4 H-1，4-噻嗪基、哌啶基或哌嗪基，更特别是四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢噻吩-3-基、四氢噻喃-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吗啉代、吗啉-2-基、哌啶子基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基或哌嗪-1-基。杂环基中的氮或硫原子可以被氧化而得到相应的N氧化物或S氧化物，例如1，1-二氧代四氢噻吩基、1-氧代四氢噻吩基、1，1-二氧代四氢噻喃基或1-氧代四氢噻喃基。带有1或2个氧代或硫代取代基的这样的合适的基团为例如，2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。

当任何“Q”基团(例如Q¹)为含氮杂环基时，它适合为例如，非-芳族饱和的或部分饱和的3-10元单环或双环，可具有多至5个选自下列的杂原子：氧、氮和硫，条件是至少一个杂原子为氮，除非另外指明，所述环可以是碳或氮连接的。适合的值包括，例如，上述提及的含有至少一个氮原子的那些杂环基，例如氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基(包括吗啉代)、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基(包括哌啶子基)、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、十氢异喹啉基或十氢喹啉基。

Q¹的具体值为碳连接的4、5、6或7元单环杂环基，所述杂环基含有1个氮杂原子且任选含有1或2个独立选自氧、氮和硫的另外的杂原子，所述杂环基可以是完全饱和的或部分饱和的。更具体地说，Q¹为碳连接的5或6元单环杂环基，所述杂环基含有1个氮杂原子且任选含有1个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，所述杂环基可以是部分饱和的或优选为完全饱和的。更具体地说，Q¹为碳连接的单环完全饱和的5或6元单环杂环基，所述杂环基含有1个氮杂原子且任选含有1个选自氧、氮和硫的另外的杂原子。由Q¹代表的这样的适合的基团包括上面所列的合适的杂环基，更特别是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基(所有这些基团通过环碳原子连接于X¹)，更特别是吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、哌嗪-2-基、吗啉-2-基或吗啉-3-基，且更特别是吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、哌嗪-2-基、吗啉-2-基或吗啉-3-基。

为避免任何疑问，Q¹中的与基团ZX³M连接的氮原子未被季铵化；即基团ZX³M通过杂环基环中的NH基团的取代连接于Q¹中的氮原子，例如当Q¹为吡咯烷-2-基时，ZX³M基团在1-位连接于吡咯烷-2-基环。

当“Q”基团为杂环基-(1-6C)烷基时，它适合为如杂环基甲基、2-杂环基乙基和3-杂环基丙基。本发明包括相应的适合的“Q”基团，例如当“Q”基团不是杂环基-(1-6C)烷基时，可以存在(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基或(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基。

对于任何“R”基团(R¹-R¹⁵)、Y或Q¹、Q²、X³或Z基团中的各种基团，适合的值包括：-

对于卤代基：为氟代基、氯代基、溴代基和碘代基；

对于(1-6C)烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；

对于(2-8C)链烯基：乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；

对于(2-8C)炔基：乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；

对于(1-6C)烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基；

对于(2-6C)链烯基氧基：乙烯氧基和烯丙基氧基；

对于(2-6C)炔基氧基：乙炔基氧基和2-丙炔基氧基；

对于(1-6C)烷硫基：甲硫基、乙硫基和丙硫基；

对于(1-6C)烷基亚磺酰基：甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基；

对于(1-6C)烷基磺酰基：甲基磺酰基和乙基磺酰基；

对于(1-6C)烷氨基：甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基和丁氨基；

对于二-[(1-6C)烷基]氨基：二甲氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲氨基和二异丙氨基；

对于(1-6C)烷氧基羰基：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；

对于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基：N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N-丙基氨基甲酰基；

对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基：N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基；

对于(2-6C)烷酰基：乙酰基、丙酰基、丁酰基和异丁酰基；

对于(2-6C)烷酰基氧基：乙酰氧基和丙酰基氧基；

对于(2-6C)烷酰基氨基：乙酰氨基和丙酰氨基；

对于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基：N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基；

对于N-(1-6C)烷基氨磺酰基：N-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺酰基；

对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基： N， N-二甲基氨磺酰基(sulfdimethylsulfamoyl)；

对于(1-6C)硫烷基(sulfalkane)磺酰基氨基：甲硫基(sulfmethane)磺酰基氨基和乙硫基(sulfethane)磺酰基氨基；

对于 N-(1-6C)烷基-(1-6C)硫烷基(sulfalkane)磺酰基氨基： N-甲硫基(sulfmethyl)甲磺酰基氨基和 N-甲硫基(sulfmethane)乙磺酰基氨基；

对于(3-6C)链烯酰基氨基：丙烯酰氨基、甲基丙烯酰氨基和丁烯酰氨基；

对于N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基：N-甲基丙烯酰氨基和N-甲基丁烯酰氨基；

对于(3-6C)炔酰基氨基：丙炔酰氨基；

对于N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基：N-甲基丙炔酰氨基；

对于氨基-(1-6C)烷基：氨基甲基、2-氨基乙基，1-氨基乙基和3-氨基丙基；

对于(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基：甲氨基甲基、乙基氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、2-乙基氨基乙基和3-甲氨基丙基；

对于二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基：二甲氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-二甲氨基乙基，2-二甲氨基乙基和3-二甲氨基丙基；

对于卤代-(1-6C)烷基：氯甲基、2-氯乙基、1-氯乙基和3-氯丙基；

对于羟基-(1-6C)烷基：羟基甲基、2-羟基乙基，1-羟基乙基和3-羟基丙基；

对于(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基：甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；

对于氰基-(1-6C)烷基：氰基甲基、2-氰基乙基，1-氰基乙基和3-氰基丙基；

对于(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基：甲硫基甲基、乙硫基甲基、2-甲硫基乙基、1-甲硫基乙基和3-甲硫基丙基；

对于(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基：甲基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基甲基、2-甲基亚磺酰基乙基、1-甲基亚磺酰基乙基和3-甲基亚磺酰基丙基；

对于(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基：甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、2-甲基磺酰基乙基、1-甲基磺酰基乙基和3-甲基磺酰基丙基；

对于(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基：乙酰氨基甲基、丙酰氨基甲基和2-乙酰氨基乙基；

对于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基：N-甲基乙酰氨基甲基、2-(N-甲基乙酰氨基)乙基和2-(N-甲基丙酰氨基)乙基；

对于(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基：甲氧基羰基氨基甲基、乙氧基羰基氨基甲基、叔丁氧基羰基氨基甲基和2-甲氧基羰基氨基乙基；

对于(2-6C)烷酰基氧基-(1-6C)烷基：乙酰氧基甲基、2-乙酰氧基乙基和2-丙酰氧基乙基；

对于氨基甲酰基-(1-6C)烷基：氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙基、2-氨基甲酰基乙基和3-氨基甲酰基丙基；

对于(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基：乙酰基甲基和2-乙酰基乙基；

对于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基：N-甲氨基甲酰基甲基、N-乙氨基甲酰基甲基、N-丙基氨基甲酰基甲基、1-(N-甲氨基甲酰基)乙基、1-(N-乙氨基甲酰基)乙基、2-(N-甲氨基甲酰基)乙基、2-(N-乙氨基甲酰基)乙基和3-(N-甲氨基甲酰基)丙基；

对于N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基：N，N-二甲氨基甲酰基甲基、N，N-二乙氨基甲酰基甲基、2-(N，N-二甲氨基甲酰基)乙基和3-(N，N-二甲氨基甲酰基)丙基；

对于氨磺酰基(1-6C)烷基：氨磺酰基甲基、1-氨磺酰基乙基、2-氨磺酰基乙基和3-氨磺酰基丙基；

对于N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基：N-甲基氨磺酰基甲基、N-乙基氨磺酰基甲基、N-丙基氨磺酰基甲基、1-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基和3-(N-甲基氨磺酰基)丙基；和

对于N，N二-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基：N，N-二甲基氨磺酰基甲基、N，N-二乙基氨磺酰基甲基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基甲基、1-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、1-(N，N-二乙基氨磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N，N-二乙基氨磺酰基)乙基和3-(N，N-二甲基氨磺酰基)丙基。

如前所述，在式-X²-Q²的基团中，当X²为例如OC(R⁴)₂连接基团时，那么是该OC(R⁴)₂连接基团的氧原子而不是碳原子与式I中的苯基环连接，而碳原子连接于Q²基团。类似地，当X²为N(R⁴)C(R⁴)₂连接基团时，该N(R⁴)C(R⁴)₂基团的氮原子与式I中的苯基环连接，而碳原子连接于Q²基团。类似的约定适用于在此所用的其它连接基团，例如，当Z为式Q⁴-X⁵-的基团，且X⁵为SO₂N(R¹⁰)时，则SO₂基团连接于Q⁴，而氮原子连接于式I中的X³。类似地，当X³为Q³-(CR⁸R⁹)_m时，则Q³连接于式I中的基团Z，且(CR⁸R⁹)_m基团连接于式I中的M基团。

应该理解，在此提及的“在一个基团中的任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子可任选在链上通过***例如O或C≡C的基团而隔开”是指在亚烷基链上的两个碳原子之间***特定的基团。例如，当Z为2-吡咯烷-1-基乙氧基时，在亚乙基链上***C≡C基团得到4-吡咯烷-1-基丁-2-炔基氧基。

当在此涉及“CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基”时，那么在每个所述的CH₂基团上适合具有1个或2个卤代或(1-6C)烷基取代基，而在每个所述CH₃基团上适合具有1、2或3个此类取代基

当在此涉及“CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有在此定义的取代基”时，那么如此形成的适合的取代基包括，例如羟基-取代的杂环基-(1-6C)烷氧基(如2-羟基-3-哌啶子基丙氧基和2-羟基-3-吗啉代丙氧基)、羟基-取代的杂环基-(1-6C)烷基氨基(例如2-羟基-3-哌啶子基丙基氨基和2-羟基-3-吗啉代丙基氨基)和羟基-取代的(2-6)烷酰基(例如羟基乙酰基、2-羟基丙酰基和2-羟基丁酰基)。

应该理解，某些式I化合物可以以溶剂合物和非溶剂合物的形式存在，例如，水合物的形式。应该理解，本发明包括对erbB受体酪氨酸激酶显示出抑制作用的所有这样的溶剂合物形式。

还应该理解，某些式I化合物可以表现为多晶形，因而本发明包括对erbB受体酪氨酸激酶显示出抑制作用的所有这样的形式。

还应该理解，本发明涉及式I化合物形式的所有互变异构形式，它们对erbB受体酪氨酸激酶显示出抑制作用。

式I化合物的适合的药学上可接受的盐为例如式I化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸所成的酸加成盐，所述酸包括如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸；或者，例如，具有足够的酸性的式I化合物的盐，如碱金属或碱土金属盐(如钙盐或镁盐)、或者铵盐，或者为这些化合物与有机碱如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。

本发明的具体的新化合物包括，如式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中除特别指明外，R¹、R²、Q¹、Q²、X¹、X²、X³、Y、M、a和Z中的每一个具有前面或者下面第(a)至(wwwwwwww)段中所限定的意义：-

(a)R¹选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(3-7C)环烷基-氧基和(3-7C)环烷基-(1-6C)烷氧基(特别是氢、羟基和(1-6C)烷氧基)，

且其中在R¹取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在每个所述H₂或CH₃基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基，或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氧代基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基和 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基；

(b)R¹选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(3-7C)环烷基-氧基和(3-7C)环烷基-(1-6C)烷氧基(特别是氢、羟基和(1-6C)烷氧基)，

且其中在R¹取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基，或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；

(c)R¹选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(3-7C)环烷基-氧基和(3-7C)环烷基-(1-6C)烷氧基(特别是氢、羟基和(1-6C)烷氧基)，

且其中在R¹取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个氟代或氯代取代基，或选自以下的取代基：羟基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氢基；

(d)R¹选自氢、(1-6C)烷氧基、环丙基-(1-4C)烷氧基、环丁基-(1-4C)烷氧基、环戊基-(1-4C)烷氧基和环己基-(1-6C)烷氧基，

且其中在R¹取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个氟代或氯代取代基，或选自以下的取代基：羟基、甲氧基和乙氧基；

(e)R¹选自氢、羟基和(1-6C)烷氧基，

(f)R¹选自氢、(1-6C)烷氧基、环丙基甲氧基和2-环丙基乙氧基、

(g)R¹选自氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-氟代乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基；

(h)R¹选自氢和(1-3C)烷氧基；

(i)R¹为氢；

(j)R¹为甲氧基；

(k)Y选自氢、卤代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)炔基；

(l)Y选自卤代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基和(2-4C)炔基；

(m)Y选自卤代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)炔基；

(n)Y选自氢、卤代基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)炔基；

(o)Y选自氢、卤素和(1-4C)烷氧基；

(p)Y选自氢和卤代基；

(q)Y为卤代基；

(r)Y选自氢、氟代基、氯代基、甲基、甲氧基和乙炔基；

(s)Y选自氢、氟代基、氯代基和甲氧基；

(t)Y选自氢、氟代基、氯代基和甲基；

(u)Y选自氢、氟代基、氯代基和溴代基；

(v)Y选自氢、氯代基和甲氧基；

(w)Y选自氢和氯代基；

(x)Y为氢；

(y)Y为氯代基；

(z)Y为氟代基；

(aa)Y为甲氧基；

(bb)Y为乙炔基；

(cc)Y为甲基；

(dd)a为0、1或2且每个R²可以相同或不同，选自卤代基；

(ee)a为0或1且R²选自氟代基和氯代基；

(ff)a为0；

(gg)a为0且Y选自氢、氟代基、氯代基、甲基、甲氧基和乙炔基；

(hh)a为0且Y为卤代基，特别是氯代基；

(ii)X²选自O、S和OC(R⁴)₂，其中每个R⁴独立为氢或(1-4C)烷基；

(jj)X²选自O、S和OCH₂；

(kk)X²为O；

(ll)X²为S；

(mm)X²为OCH₂；

(nn)X²为OCH₂且Y为卤代基，特别是氯代基；

(oo)X²为OCH₂，X为氯代基和a为0；

(pp)X²为OCH₂且Y选自氢、卤代基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)炔基；

(qq)X²为OCH₂且Y选自氢、氯代基、甲氧基和乙炔基；

(rr)X²为OCH₂，Y选自氢、卤代基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)炔基和a为0；

(ss)X²为OCH₂，Y选自氢、氯代基、甲氧基和乙炔基和a为0；

(tt)X²为S且Y选自氢和卤代基(特别是氯代基或氟代基)；

(uu)X²为S，Y选自氢和卤代基(特别是氯代基或氟代基)且a为0；

(vv)X²为O且Y为(1-4C)烷基(特别是(1-2C)烷基，例如甲基)；

(ww)X²为O且Y为(1-4C)烷基(特别是(1-2C)烷基，例如甲基)且a为0；

(xx)Q²选自苯基和5-或6-元单环杂芳环，所述环包含1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，

-X⁴-R⁵

且其中在Q²中的任何CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH₂或CH₃上携带一或多(例如1、2或3)个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自羟基、氰基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基的取代基；

(yy)Q²选自苯基和5-或6-元单环杂芳环，所述环包含1个氮杂原子和任选1或2个(特别是1个)独立选自氧、氮和硫的另外的杂原子，

且其中Q²任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上面的(xx)中所定义；

(zz)Q²为苯基，

(aaa)Q²为5-或6-元单环杂芳环，所述环包含1个氮杂原子和任选的1个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，

(bbb)Q²为5-或6-元单环杂芳环，所述环包含1个氮杂原子和任选1个额外的氮杂原子，

(ccc)Q²选自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1，3-唑基和异唑基，

(ddd)Q²选自苯基、吡啶基、比嗪基、1，3-噻唑基和1H-咪唑基，

(eee)Q²选自吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基和异唑基，

(fff)Q²选自苯基、吡啶基和吡嗪基，

(ggg)Q²选自苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-吡嗪基、1H-咪唑-2-基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、3-异唑基、4-异唑基和5-异唑基，

(hhh)Q²选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡嗪基、1H-咪唑-2-基和1，3-噻唑-2-基，

(iii)Q²选自2-、3-或4-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、3-异唑基、4-异唑基和5-异唑基，

(jjj)Q²选自2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-异唑基，

(kkk)Q²选自苯基、2-吡啶基和2-吡嗪基，

且其中Q²任选携带1或2个取代基，其选自卤代基(特别是氟代基)；

(lll)Q²为吡嗪基(特别是2-吡嗪基)，其任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如上在(xx)中所定义；

(mmm)Q²为异唑基(特别是异唑基-3-基)，其任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如上在xx)中所定义；

(nnn)Q²为吡啶基(特别是2-吡啶基或3-吡啶基，更特别是2-吡啶基)，其任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如上在(xx)中所定义；

(ooo)Q²为1，3-噻唑基(特别是1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基或1，3-噻唑基-5-基，更特别是1，3-噻唑-2-基)，其任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如上在(xx)中所定义；

(ppp)Q²为苯基，其任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如上在(xx)中所定义；

(qqq)Q²为1H-咪唑基(特别是1H-咪唑-2-基)，其任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如上在(xx)中所定义；

(rrr)Q²选自苯基和5-或6-元单环杂芳环，所述环包含1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，

且其中Q²任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基和(2-6C)烷酰基氧基；

(sss)Q²选自苯基和5-或6-元单环杂芳环，所述环包含1个氮杂原子和任选1或2个(特别是1)独立选自氧、氮和硫的另外的杂原子，

且其中Q²任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(rrr)中所定义；

(ttt)Q²为苯基，

(uuu)Q²为5-或6-元单环杂芳环，所述环包含1个氮杂原子和任选的1个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，

(vvv)Q²为5-或6-元单环杂芳环，所述环包含1个氮杂原子和任选1个额外的氮杂原子，

(www)Q²选自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1，3-唑基和异唑基，

(xxx)Q²选自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基和1H-咪唑基，

(yyy)Q²选自苯基、吡啶基和吡嗪基，

(zzz)Q²选自苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-吡嗪基、1H-咪唑-2-基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、3-异唑基、4-异唑基和5-异唑基，

(aaaa)Q²选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡嗪基、1H-咪唑-2-基和1，3-噻唑-2-基，

(bbbb)Q²选自苯基、2-吡啶基和2-吡嗪基，

且其中Q²任选携带1或2个选自卤代基(特别是氟代基)的取代基；

(cccc)Q²为吡嗪基(特别是2-吡嗪基)，其任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(rrr)中所定义；

(dddd)Q²为异唑基(特别是异唑基-3-基)，其任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(rrr)中所定义；

(eeee)Q²为吡啶基(特别是2-吡啶基或3-吡啶基，更特别是2-吡啶基)，其任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(rrr)中所定义；

(ffff)Q²为1，3-噻唑基(特别是1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基或1，3-噻唑基-5-基，更特别是1，3-噻唑-2-基)，其任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(rrr)中所定义；

(gggg)Q²为苯基，其任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(rrr)中所定义；

(hhhh)Q²为1H-咪唑基(特别是1H-咪唑-2-基)，其任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如上在(rrrr)中所定义；

(iiii)Q²选自苯基和5-或6-元单环杂芳环，所述环包含1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，

且其中Q²任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、羟基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基和(1-6C)烷氧基；

(jjjj)Q²选自苯基和5-或6-元单环杂芳环，所述环包含1个氮杂原子和任选1或2个(特别是1)独立选自氧、氮和硫的另外的杂原子，

且其中Q²任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如上在(iiii)中所定义；

(kkkk)Q²为苯基，

(llll)Q²为5-或6-元单环杂芳环，所述环包含1个氮杂原子和任选的1个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，

(mmmm)Q²选自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基和1H-咪唑基，

(nnnn)Q²选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡嗪基、1H-咪唑-2-基和1，3-噻唑-2-基，

(oooo)Q²选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和异唑基-3-基，

且其中Q²任选携带一个或多个取代基(例如1、2或3)，其可以相同或不同选自卤代基、羟基、氰基、羧基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-4C)烷酰基、 N-(1-4C)烷基氨基、 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基，(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基氧基、(2-4C)烷酰基氨基、 N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷酰基氨基、卤代基-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；

(pppp)Q²选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基和1H-咪唑-2-基、

且其中Q²任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如上在(oooo)中所定义；

(qqqq)Q²选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和2-吡嗪基，

(rrrr)Q²选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和异唑基-3-基，

且其中Q²任选携带一个或多个取代基(例如1、2或3)，其可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、溴代基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、2-丙炔基、甲硫基、甲基亚磺酰基，甲基磺酰基、乙酰基、丙酰基、甲氨基、乙氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲酰基、N-甲氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、乙酰氧基、乙酰氨基、氟代甲基、2-氟代乙基、氯代甲基、2-氯代乙基、羟基甲基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、氰基甲基、2-氰基乙基、羧基甲基、2-羧基甲基、氨基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、N，N-二甲氨基甲基、N，N-二乙氨基甲基、N-甲基-N-乙氨基甲基、2-氨基乙基、2-(甲氨基)乙基、2-(乙氨基)乙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、2-(N，N-二乙氨基)乙基、2-(N-甲基-N-乙氨基)乙基、氨基甲酰基甲基、N-甲氨基甲酰基甲基和N，N-二甲氨基甲酰基甲基；

(ssss)Q²选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基和1H-咪唑-2-基，

且其中Q²任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如上在(rrrr)中所定义；

(tttt)Q²选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和2-吡嗪基、

(uuuu)Q²选自2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和异唑基-3-基，

且其中Q²任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，如上在(rrrr)中所定义；

(vvvv)Q²选自苯基、2-吡啶基和2-吡嗪基，

且其中Q²任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氰基、硝基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；

(wwww)Q²为任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基的苯基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、溴代基、氰基、甲基和甲氧基；

(xxxx)Q²为带有1或2个取代基的苯基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基(特别是氟代基和氯代，更特别是氟代基)；

(yyyy)Q²为3-氟代苯基；

(zzzz)Q²为吡啶基，其任选携带1或2个选自以下的取代基：氟代基、氯代基、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；

(aaaaa)Q²为2-吡啶基，其任选携带1或2个选自以下的取代基：氟代基、氯代基、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；

(bbbbb)Q²为3-吡啶基，其任选携带1或2个选自以下的取代基：氟代基、氯代基、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；

(ccccc)Q²选自2-吡啶基和6-甲基吡啶-3-基；

(ddddd)Q²为2-吡啶基；

(eeeee)Q²为6-甲基吡啶-3-基；

(fffff)Q²为2-吡嗪基，其任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；

(ggggg)Q²为2-吡嗪基；

(hhhhh)Q²为1，3-噻唑-2-基，其任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；

(iiiii)Q²为1，3-噻唑-2-基；

(jjjjj)Q²为1-甲基-1H-咪唑-2-基，其任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；

(kkkkk)Q²为1H-咪唑-2-基；

(lllll)Q²选自2-吡啶基、6-甲基-吡啶-3-基、3-氟代苯基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基和1-甲基-1H-咪唑-2-基；

(mmmmm)Q²选自3-氟代苯基、2-吡啶基和2-吡嗪基、

(nnnnn)Q²选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基和1H-咪唑-2-基，

且其中Q²任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氰基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、 N-(1-4C)烷基氨基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基，

且X²选自OCH₂、O和S；

(ooooo)Q²选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和异唑基-3-基，

且其中Q²任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氰基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、 N-(1-4C)烷基氨基和 N， N二-[(1-4C)烷基]氨基，

且X²为OCH₂；

(ppppp)Q²选自苯基、2-吡啶基和2-吡嗪基、

X²为OCH₂，及

a为0；

(qqqqq)Q²选自1，3-噻唑-2-基和1H-咪唑-2-基，

且X²为S；

(rrrrr)Q²为3-吡啶基，

且X²为O；

(sssss)Q²选自2-吡啶基和3-吡啶基(特别是2-吡啶基)，

且其中Q²任选携带(1-4C)烷基取代基(例如甲基)，

X²为O，

a为0，及

Y为(1-4C)烷基(例如甲基)；

(ttttt)Q²选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基和1H-咪唑-2-基，

X²选自OCH₂、O和S，

a为0；和

Y选自氢、氟代基、氯代基、甲基、甲氧基和乙炔基；

(uuuu)Q²选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基和1H-咪唑-2-基，

X²为OCH₂，

a为0；和

Y选自氢、氯代基、甲氧基和乙炔基；

(vvvvv)Q²选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基和1H-咪唑-2-基，

X²为O，

a为0；和

Y为甲基；

(wwwww)Q²选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基和1H-咪唑-2-基，

X²为S，

a为0；和

Y选自氢、氟代基和氯代基；

(xxxxx)X¹选自直接的键和CH₂；

(yyyyy)X¹为C(R⁷)₂，其中每个R⁷可以相同或不同，选自氢和(1-4C)烷基；

(zzzzz)X¹为CH₂；

(aaaaaa)X¹为直接键；

(bbbbbb)Q¹选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫吗啉基，

且其中Q¹通过环碳原子连接于基团X¹-O，

且其中Q¹任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、羟基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基，

且其中Q¹中的任何杂环基任选具有氧代取代基；

(cccccc)Q¹选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基，

且其中Q¹通过环碳原子连接于基团X¹-O，

且其中Q¹中的任何杂环基任选具有氧代取代基；

(dddddd)Q¹选自氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、硫吗啉-2-基、硫吗啉-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-2-基、2-、3-或4-高哌啶基、2、3、5、6或7-高哌嗪基、

且其中Q¹任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基，

且其中Q¹中的任何杂环基任选具有氧代取代基；

(eeeeee)Q¹选自氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基、

且其中Q¹中的任何杂环基任选具有氧代取代基；

(ffffff)Q¹为哌啶基、

且其中Q¹中的哌啶基任选具有氧代取代基；

(gggggg)Q¹选自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌嗪-2-基，

且其中Q¹中的任何杂环基任选具有氧代取代基；

(hhhhhh)Q¹选自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基，

且其中Q¹中的任何杂环基任选具有氧代取代基；

(iiiiii)Q¹选自吡咯烷-2-基和哌啶-2-基，

且其中Q¹中的任何杂环基任选具有氧代取代基；

(jjjjjj)Q¹为吡咯烷-2-基，

且其中Q¹任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、羟基、氧代基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；

(kkkkkk)Q¹选自哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基，

(llllll)Q¹选自哌啶-4-基，

(mmmmmm)Q¹为吡咯烷-2-基；

(nnnnnn)Q¹为吡咯烷-3-基；

(oooooo)Q¹为哌啶-2-基；

(pppppp)Q¹为哌啶-3-基；

(qqqqqq)Q¹为哌啶-4-基；

(rrrrrr)Q¹为氮杂环丁烷-3-基；

(ssssss)Q¹选自氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基，

且其中Q¹中的任何杂环基任选具有氧代取代基，

且X¹选自直接的键和CH₂；

(tttttt)Q¹-X¹选自哌啶-4-基、哌啶-3-基、氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-2-基甲基和吡咯烷-3-基甲基，

(uuuuuu)Q¹-X¹选自吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、吗啉-2-基甲基、吗啉-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基和哌嗪-2-基甲基，

(vvvvvv)Q¹-X¹选自吡咯烷-2-基甲基和吡咯烷-3-基甲基、

且其中Q¹任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自羟基、氧代基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；

(wwwwww)Q¹-X¹选自哌啶-4-基和哌啶-3-基，

(xxxxxx)Q¹-X¹为氮杂环丁烷-3-基，

(yyyyyy)基团Q¹-X¹-O-选自吡咯烷-3-基氧基，哌啶-3-基氧基和哌啶-4-基氧基，

且其中所述哌啶基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氧代基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；

(zzzzzz)Q¹-X¹为哌啶-4-基甲基，且其中哌啶基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氧代基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；

(aaaaaaa)Q¹-X¹为哌啶-4-基；

(bbbbbbb)Q¹-X¹为哌啶-3-基；

(ccccccc)Q¹-X¹为氮杂环丁烷-3-基；

(ddddddd)Q¹-X¹为吡咯烷-2-基甲基；

(eeeeeee)Q¹-X¹为吡咯烷-3-基甲基；

为避免任何疑问，在上面(bbbbbb)至(eeeeeee)中所述的由Q¹代表的环全部在环氮原子上由根据式I的基团Z-X³-M-取代；

(fffffff)M为CO；

(ggggggg)M为SO₂；

(hhhhhhh)X³选自式-(Q³)_m-(CR¹⁰R¹¹)_q-基团和式-(CR⁸R⁹)_q-(Q³)_m-的基团，其中m为0或1，q为1、2、3或4，且q³、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹如上所定义；

(iiiiiii)X³为式-Q³-的基团，例如(3-7C)亚环烷基，例如环丙叉基；

(jjjjjjj)X³选自亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚甲基-(3-6C)亚环烷基、(3-6C)亚环烷基-亚甲基-、亚乙基-(3-6C)亚环烷基和(3-6C)亚环烷基-亚乙基-，

且其中X³基团中的任何CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH₂或CH₃基团上带有一个或多个卤代取代基，

且其中X³取代基中的任何CH₂基团(其连接于2个碳原子)或任何CH₃基团(其连接于碳原子)任选在每个所述CH₂或CH₃基团上带有选自以下的取代基：羟基和(1-6C)烷氧基；

(kkkkkkk)X³为式-(CR⁸R⁹)_q-的基团，

q为1、2、3或4，

每个R⁸和R⁹可以相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，

(lllllll)X³为式-(CR⁸R⁹)_q-的基团，

q为1、2、3或4，

每个R⁸和R⁹可以相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，条件是X³中至少一个R⁸或R⁹基团为(1-6C)烷基，

(mmmmmmm)X³选自式-(CR⁸R⁹)-、-(CR⁸R⁹CH₂)-、-(CR⁸R⁹CH₂CH₂)-、-(CH₂CR⁸R⁹)-和-(CH₂CH₂CR⁸R⁹)-，

(nnnnnnn)X³选自式-(CR⁸R⁹)-、-(CR⁸R⁹CH₂)-、-(CR⁸R⁹CH₂CH₂)-、-(CH₂CR⁸R⁹)-和-(CH₂CH₂CR⁸R⁹)-，

每个R⁸和R⁹可以相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，条件是X³中至少一个R⁸或R⁹基团为支链(1-6C)烷基，

(ooooooo)X³选自式-(CR⁸R⁹)-、-(CR⁸R⁹CH₂)-、-(CR⁸R⁹CH₂CH₂)-、-(CH₂CR⁸R⁹)-和-(CH₂CH₂CR⁸R⁹)-，

每个R⁸和R⁹可以相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，条件是X³中至少一个R⁸或R⁹为选自异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基的支链烷基，

(ppppppp)X³选自式-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-(CR⁸R⁹)-、-(CR⁸R⁹CH₂)-和-(CH₂CR⁸R⁹)-，

其中每个R⁸和R⁹可以相同或不同，选自氢、(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基，条件是R⁸和R⁹不能同时为氢；

(qqqqqqq)X³选自式-CH₂-、-CH₂CH₂-、-(CHR⁸)-、-(CHR⁸CH₂)-和-(CH₂CHR⁸)-，

其中R⁸选自氢、(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基；

(rrrrrrr)X³选自式-(CH₂)_q-的基团，其中q为1、2或3，特别是q为1或2；

(sssssss)X³为-CH₂-；

(ttttttt)Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，以及下式的基团：

Q⁴-X⁵-

条件是当X⁵为直接键时，Q⁴为杂环基，

且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，

且其中在Z取代基中的任何CH₂或CH₃基团，而不是杂环基环中的CH₂基团，任选在每个所述CH₂或CH₃基团上带有一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，

且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基以及选自下式的基团：

-X⁶-R¹⁴

且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基；

(uuuuuuu)Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基以及下式的基团：

Q⁴-X⁵-

条件是当X⁵为直接键时，Q⁴为杂环基，

且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，

且其中在Z中的任何杂环基为含有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子的完全饱和的4、5、6或7-元单环杂环基，

且其中在Z基团中的任何CH₂或CH₃基团，而不是杂环基环中的CH₂基团，任选在每个所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，

-X⁶-R¹⁴

且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代取代基；

(vvvvvvv)Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基以及下式的基团：

Q⁴-X⁵-

其中X⁵为直接键或选自O和N(R¹²)，其中R¹²为氢或(1-6C)烷基，且Q⁴为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基，

条件是当X⁵为直接键时，Q⁴为杂环基，

且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，

且其中在Z中的任何杂环基为非-芳族的完全饱和的或部分饱和的4、5、6或7-元单环杂环基，所述杂环基含有1个选自氧和氮的杂原子和任选选自氧、氮和硫的另外的杂原子，

-X⁶-R¹⁴

其中X⁶为直接键或选自O、CO、SO₂和N(R¹⁵)，其中R¹⁵为氢或(1-4C)烷基，和R¹⁴为卤代-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；

(wwwwwww)Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基以及下式的基团：

Q⁴-X⁵-

条件是当X⁵为直接键时，Q⁴为杂环基，

且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，

且其中在Z取代基中的任何杂环基选自四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1，4-二氧六环基、氧杂环庚烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基，所述杂环基可以通过碳或氮连接于它所连接的基团，

-X⁶-R¹⁴

(xxxxxxx)Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-[羟基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、二-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、高哌啶-1-基高哌嗪-1-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1，3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1，4-二氧六环基以及下式的基团：

Q⁴-X⁵-

其中X⁵选自O和N(R¹²)，其中R¹²为氢或(1-4C)烷基，和Q⁴为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基，

且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，

且其中在Z取代基中的任何杂环基选自四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1，4-二氧六环基、氧杂环庚烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基，所述杂环基可以通过碳或氮连接于它所连接的基团，

-X⁶-R¹⁴

(yyyyyyy)Z选自氨基、(1-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-[羟基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、二-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、高哌啶-1-基和高哌嗪-1-基，

且其中在Z基团中的任何CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个氟代取代基或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，

且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基，氰基、羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基；

(zzzzzzz)z选自羟基、(1-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1，3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1，4-二氧六环基以及下式的基团：

Q⁴-X⁵-

其中X⁵为O，且Q⁴为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基，

且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，

且其中在Z取代基中的任何杂环基选自四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1，4-二氧六环基和氧杂环庚烷基，

(aaaaaaaa)z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-[羟基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、二-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基；

(bbbbbbbb)Z选自羟基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、N-(2-羟基乙基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)氨基、二甲氨基、N-甲基-N-乙氨基、二-乙氨基、N-(2-羟基乙基)-N-甲氨基、N-(2-羟基乙基)-N-乙氨基、N，N-二-(2-羟基乙基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、四氢呋喃基和四氢吡喃基，

且其中Z中的任何杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；

(cccccccc)Z选自N-[羟基-(2-4C)烷基]-氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷基]-氨基、N-[羟基-(2-4C)烷基]-N-[(1-4C)烷基]氨基、N，N-二-[羟基-(2-4C)烷基]-氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷基]-N-[(1-4C)烷基]氨基和羟基-(2-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基；

(dddddddd)Z选自吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基(特别是Z选自吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基和吗啉代)，

且其中在Z中的杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，其可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-氟代乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、氰基甲基、羟基乙酰基、氨基乙酰基，甲氨基乙酰基，乙氨基乙酰基，二甲氨基乙酰基和N-甲基-N-乙氨基乙酰基；

(eeeeeeee)Z为羟基；

(ffffffff)Z选自氢、羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基，以及下式的基团：

Q⁴-X⁵-

条件是当X⁵为直接键时，Q⁴为杂环基，

且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，

-X⁶-R¹⁴

(gggggggg)Z选自氢、羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基，以及下式的基团：

Q⁴-X⁵-

条件是当X⁵为直接键时，Q⁴为杂环基，

且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，

-X⁶-R¹⁴

(hhhhhhhh)Z选自氢、羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基以及下式的基团：

Q⁴-X⁵-

条件是当X⁵为直接键时，Q⁴为杂环基，

且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，

-X⁶-R¹⁴

其中X⁶为直接键或选自O、CO、SO₂和N(R¹⁵)，其中R¹⁶为氢或(1-4C)烷基，和R¹⁴为卤代-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；

(iiiiiiii)Z选自氢、羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-[羟基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、二-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、高哌啶-1-基高哌嗪-1-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1，3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1，4-二氧六环基以及下式的基团：

Q⁴-X⁵-

且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，

-X⁶-R¹⁴

(jjjjjjjj)Z选自氢、羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-[羟基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、二-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基；

(kkkkkkkk)Z选自氢、羟基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、N-(2-羟基乙基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)氨基、二甲氨基、N-甲基-N-乙氨基、二-乙氨基、N-(2-羟基乙基)-N-甲氨基、N-(2-羟基乙基)-N-乙氨基、N，N-二-(2-羟基乙基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、四氢呋喃基和四氢吡喃基、

(llllllll)Z为氢；

(mmmmmmmm)Z为羟基；

(nnnnnnnn)Z为二甲氨基；

(oooooooo)Z如上文(ttttttt)至(nnnnnnnn)中任一项所定义，

且其中X³选自-CH₂-、-CH₂CH₂-、-(CR⁸R⁹)-、-(CR⁸R⁹CH₂)-、-(CH₂CR⁸R⁹)-和(3-6C)亚环烯基(cycloalkenylene)(例如亚环丙烯，例如1，1-环丙烯(cyclopropylene))，

其中每个R⁸和R⁹可以相同或不同，选自氢、(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基，条件是R⁸和R⁹不都为氢，

及M为CO；

(pppppppp)Z如上文(ttttttt)至(nnnnnnnn)中任一项所定义，

且其中X³选自-CH₂-、-CH₂CH₂-、-(CR₈R₉)-、-(CR⁸R⁹CH₂)-、-(CH₂CR⁸R⁹)-和(3-6C)亚环烯(例如环丙烯，例如1，1-环丙烯)，

及M为SO₂；

(qqqqqqqq)Z-X³-M为(1-4C)烷基磺酰基，例如甲基磺酰基；

(rrrrrrrr)Z-X³-M为(2-4C)烷酰基、例如乙酰基；

(ssssssss)Z-X³-M为羟基-(2-4C)烷酰基、例如羟基乙酰基；

(tttttttt)Z-X³-M为二[(1-6C)烷基]氨基-(2-4C)烷酰基、例如(二甲氨基)乙酰基；

(uuuuuuuu)Z-X³-M选自甲基磺酰基、乙酰基、羟基乙酰基和(二甲氨基)乙酰基；

(vvvvvvvv)Z-X³-选自四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1，4-二氧六环基、氧杂环庚烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基，所述杂环基通过环碳原子连接于式I中的羰基，

且其中Z-X³中的杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)烷酰基，

及M为CO；和

(wwwwwwww)Z-X³-选自四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1，4-二氧六环基、氧杂环庚烷基(例如Z-X³为选择的四氢呋喃-2-基或四氢吡喃-2-基)，

及M为CO。

本发明的一个具体实施方案为式I的喹唑啉衍生物，其中：

R¹选自氢和(1-3C)烷氧基(例如R¹为氢或甲氧基，特别是氢)；

X¹为直接键或CH₂；

X²选自O、S和OCH₂；

Q²为杂芳基或苯基，

且其中Q²任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，以及下式的基团：

-X⁴-R⁵

且其中Q²中的任何CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH₂或CH₃上带有一个或多个(例如1、2或3个)卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基氨基]；

M为CO；

且其中R²、Y、Q¹、X³、a和Z具有此前定义的任何含义；

或其药学上可接受的盐。

在这个实施方案中，Q²的具体值为5或6元杂芳环，所述杂芳环含有1个氮杂原子且任选含有1个选自O、S和N的另外的杂原子，且其中Q²任选携带一个或多个如上所定义的取代基。

在这个实施方案中，X²的具体值为OCH₂。

在这个实施方案中，a的具体值为0或1，更特别是0。

在这个实施方案中，Z优选不为氢。

本发明的另一个实施方案为式I的喹唑啉衍生物，其中：

R¹选自氢和(1-3C)烷氧基(例如R¹为氢或甲氧基，特别是氢)；

Y选自卤代基(特别是氯代基)、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)炔基；

a为0或1；

R²为卤代基；

X²选自O、S和OCH₂；

Q²选自苯基和5或6元杂芳环，所述杂芳环含有1个氮杂原子且任选含有1个选自O、S和N的另外的杂原子，

X¹为直接键或CH₂；

Q¹选自吡咯烷基和哌啶基，

且其中Q¹任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，

且其中Q¹任选具有氧代取代基，

且其中Q¹通过环碳原子连接于基团X¹；

M为CO；

X³选自-CH₂-、-CH₂CH₂-、-(CR⁸R⁹)-、-(CR⁸R⁹CH₂)-、-(CH₂CR⁸R⁹)-和(3-6C)亚环烷基(例如亚环丙基，例如环丙叉基)，

Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-[羟基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、二-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基；

或其药学上可接受的盐。

在这个实施方案中，X¹的具体值为CH₂且Q¹选自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基。更特别是在这个实施方案中，X¹为CH₂，Q¹选自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基；和Z-X³选自羟基甲基、氨基甲基、(1-4C)烷基氨基甲基和二-[(1-4C)烷基]氨基甲基(更特别是Z-X³为羟基甲基或二-甲氨基甲基，更特别是Z-X³为羟基甲基)。

在这个实施方案中，Q²的具体值吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基或异唑基，更具体地说，Q²选自2-吡啶基和2-吡嗪基、

且其中Q²任选携带一个或多个如上文对该实施方案所定义的取代基。

本发明的另一个实施方案为式I的喹唑啉衍生物，其中：

R¹选自氢和(1-3C)烷氧基(例如R¹为氢或甲氧基，特别是氢)；

Y选自氢、卤素和(1-4C)烷氧基；

a为0或1；

R²为卤代基；

X²为OCH₂；

Q²为苯基，其任选携带1或2个卤代基(特别是氟代基)取代基；

X¹为直接键或CH₂；

Q¹选自吡咯烷基和哌啶基，

且其中Q¹任选具有氧代取代基，

且其中Q¹通过环碳原子连接于基团X¹；

M为CO；

或其药学上可接受的盐。

在这个实施方案中，X¹的具体值为CH₂且Q¹选自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基。更特别是在这个实施方案中，X¹为CH₂；Q¹选自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基；和Z-X³选自羟基甲基、氨基甲基、(1-4C)烷基氨基甲基和二-[(1-4C)烷基]氨基甲基(更特别是Z-X³为羟基甲基或二-甲氨基甲基，更特别是Z-X³为羟基甲基)。

在这个实施方案中，Q²的具体值为由1或2个取代基取代的苯基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基和氯代基，例如Q²为3-氟代苯基；a为0；和Y选自氢、氯代基和甲氧基(特别是Y为甲氧基)。

本发明的另一个实施方案为式I的喹唑啉衍生物，其中：

R¹选自氢和(1-3C)烷氧基(例如R¹为氢或甲氧基，特别是氢)；

Y为选择的卤代基(特别是氯代基)；

a为0或1；

R²为卤代基；

X²为OCH₂；

Q²选自2-吡啶基和2-吡嗪基，其任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自(1-3C)烷基、(1-3-C)烷氧基和卤代基(特别是氟代基)；

X¹为直接键或CH₂；

Q¹选自吡咯烷基和哌啶基，

且其中Q¹任选具有氧代取代基，

且其中Q¹通过环碳原子连接于基团X¹；

M为CO；

其中每个R⁸和R⁹可以相同或不同，选自氢、(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基，条件是R⁸和R⁹不能同时为氢；和

Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-[羟基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、二-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基；

或其药学上可接受的盐。

在这个实施方案中，Q²的具体值为2-吡啶基或2-吡嗪基；a为0；和Y为氯代基。

式I化合物的另一个实施方案为式IA的喹唑啉衍生物：

其中：

且其中R¹取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被***该链的选自下列的基团分开：O、S、SO、SO₂、N(R³)、CO、CON(R³)、N(R³)CO、SO₂N(R³)和N(R³)SO₂，其中R³为氢或(1-6C)烷基，

a是0、1、2、3或4；

-X⁴-R⁵

且其中-X²-Q²中的任何CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH₂或CH₃基团上带有一个或多个(例如1、2或3个)卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基氨基]；

M选自CO和SO₂；

X³为下式的基团：

-(CR⁸R⁹)_p-(Q³)_m-(CR¹⁰R¹¹)_q-

其中m为0或1，p为0、1、2、3或4且q为0、1、2、3或4，

每个R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹可以相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，和

Q³选自(3-7C)亚环烷基和(3-7C)亚环烯基；

Q⁴-X⁵-

条件是当X⁵为直接键时，Q⁴为杂环基，

且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，

且其中在任何Z、X¹或X³基团中的任何CH₂或CH₃基团，而不是杂环基环中的CH₂基团，任选在每个所述CH₂或CH₃基团上带有一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，

-X⁶-R¹⁴

且其中由Q¹表示的或在Z取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基；

或其药学上可接受的盐。

在这个实施方案中，R¹的具体值为氢、羟基或(1-6C)烷氧基，更特别是氢或(1-3C)烷氧基(如甲氧基)。

在这个实施方案中，Y的具体值为氢、卤代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或(2-4C)炔基。更特别是，Y选自氢、氯代基、氟代基、甲基、甲氧基和乙炔基。

在这个实施方案中，a的具体值为0或1，更特别是0。

在这个实施方案中，X³的具体值为O、S或OC(R⁴)₂，其中每个R⁴独立为氢或(1-4C)烷基。更特别是，X²选自O、S和OCH₂。

在这个实施方案中，Q²具体的值为(任选取代的)苯基或5-或6-元单环杂芳环，所述环包含1个氮杂原子和任选1或2个(特别是1)独立选自氧、氮和硫的另外的杂原子。更具体地说，Q²选自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基和1H-咪唑基(例如2-吡啶基、6-甲基-吡啶-3-基、3-氟代苯基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基和1-甲基-1H-咪唑-2-基)。

在这个实施方案中，X³的具体值为下式的基团-(CR⁸R⁹)_p，其中p为0、1或2，且每个R⁸和R⁹可以相同或不同，选自氢和(1-4C)烷基。例如，X³的具体值为-CH₂-。

在这个实施方案中，Z的具体值为氢、羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基。更特别是，Z选自氢、羟基和二甲氨基。

式I化合物的另一个实施方案为式IB的喹唑啉衍生物：

其中：

a是0、1、2、3或4；

-X⁴-R⁵

M选自CO和SO₂；

X³为下式的基团：

-(CR⁸R⁹)_p-(Q³)_m-(CR¹⁰R¹¹)_q-

其中m为0或1，p为0、1、2、3或4且q为0、1、2、3或4，

Q³选自(3-7C)亚环烷基和(3-7C)亚环烯基；

Q⁴-X⁵-

条件是当X⁵为直接键时，Q⁴为杂环基，

且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，

且其中由Q¹表示的或在Z取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基以及选自下式的基团：

-X⁶-R¹⁴

或其药学上可接受的盐。

在这个实施方案中，R¹的具体值为氢、羟基或(1-6C)烷氧基，更特别是氢。

在这个实施方案中Y的具体值为氢、卤代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或(2-4C)炔基。更特别是，Y选自卤代基，例如氯代基。

在这个实施方案中，a的具体值为0。

在这个实施方案中，X²的具体值为O、S或OC(R⁴)₂，其中每个R⁴独立为氢或(1-4C)烷基。更特别是，X²选自OC(R⁴)₂，其中每个R⁴独立为氢或(1-2C)烷基、例如X²为OCH₂。

在这个实施方案中，Q²的具体值为任选取代的5-或6-元单环杂芳环，所述环包含1个氮杂原子和任选1或2个(特别是1)独立选自氧、氮和硫的另外的杂原子。更具体地说，Q²选自吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基和1H-咪唑基(例如2-吡啶基、6-甲基-吡啶-3-基、3-氟代苯基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基和1-甲基-1H-咪唑-2-基，特别是2-吡啶基)。

在这个实施方案中，M的具体值为CO。

在这个实施方案中，Z的具体值为氢、羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基。更特别是Z选自羟基和二甲氨基。

式I化合物的另一个实施方案为式IC的喹唑啉衍生物：

其中：

a是0、1、2、3或4；

-X⁴-R⁵

且其中在-X²-Q²中的任何CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH₂或CH₃上带有一个或多个(例如1、2或3个)卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基氨基]；

M选自CO和SO₂；

X³为下式的基团：

-(CR⁸R⁹)_p-(Q³)_m-(CR¹⁰R¹¹)_q-

其中m为0或1，p为0、1、2、3或4，且q为0、1、2、3或4，

Q³选自(3-7C)亚环烷基和(3-7C)亚环烯基；

Q⁴-X⁵-

条件是当X⁵为直接键时，Q⁴为杂环基，

且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，

-X⁶-R¹⁴

其中X⁶为直接键或选自O、CO、SO₂和N(R¹⁵)，其中R¹⁵为氢或(1-4C)烷基，和R¹⁴为卤代-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基，

或其药学上可接受的盐。

在这个实施方案中，Y的具体值为卤代基，例如氯代基。

在这个实施方案中，a的具体值为0。

在这个实施方案中，X²的具体值为OC(R⁴)₂，其中每个R⁴独立为氢或(1-4C)烷基。更特别是，X²为OCH₂。

在这个实施方案中，M的具体值为CO。

在这个实施方案中，Z的具体值为氢、羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基。更特别是，Z选自羟基和二甲氨基。

式I化合物的另一个实施方案为式ID的喹唑啉衍生物：

其中：

且其中R¹取代基中的任何CH₂或CH₃基因任选在每个所述CH₂或CH₃基团上带有一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基，或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氧代基、硫代、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基；

a是0、1、2、3或4；

-X⁴-R⁵

M选自CO和SO₂；

X³为下式的基团：

-(CR⁸R⁹)_p-(Q³)_m-(CR¹⁰R¹¹)_q-

其中m为0或1，p为0、1、2、3或4，且q为0、1、2、3或4，

Q³选自(3-7C)亚环烷基和(3-7C)亚环烯基；

Q⁴-X⁵-

条件是当X⁵为直接键时，Q⁴为杂环基，

且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，

-X⁶-R¹⁴

或其药学上可接受的盐。

在这个实施方案中，Y的具体值为卤代基，例如氯代基。

在这个实施方案中，a的具体值为0。

在这个实施方案中，Z的具体值为氢、羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基。更特别是，Z选自氢和羟基。

式I化合物的另一个实施方案为式IE的喹唑啉衍生物：

其中：

a是0、1、2、3或4；

-X⁴-R⁵

其中X⁴为直接键或选自O、CO和N(R⁶)，其中R⁶为氢或(1-6C)烷基，且R⁵为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、氨磺酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、 N， N-二-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氧基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，

M选自CO和SO₂；

X³为下式的基团：

-(CR⁸R⁹)_p-(Q³)_m-(CR¹⁰R¹¹)_q-

其中m为0或1，p为0、1、2、3或4，且q为0、1、2、3或4，

Q³选自(3-7C)亚环烷基和(3-7C)亚环烯基；

Z选自氢、羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，以及下式的基团：

Q⁴-X⁵-

条件是当X⁵为直接键时，Q⁴为杂环基，

且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，

-X⁶-R¹⁴

或其药学上可接受的盐。

在这个实施方案中，R¹的具体值为氢。

在这个实施方案中，Y的具体值为卤代基(如氯代基或氟代基，更特别是氯代基)或(1-4C)烷基(如甲基)。

在这个实施方案中，a的具体值为0。

在这个实施方案中，X²的具体值为O或OC(R⁴)₂，其中每个R⁴独立为氢或(1-4C)烷基。更特别是，X²选自O和OCH₂。

在这个实施方案中，Q²的具体值为任选取代的5-或6-元单环杂芳环，所述环包含1个氮杂原子和任选1或2个(特别是1)独立选自氧、氮和硫的另外的杂原子。更具体地说，Q²选自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基和1H-咪唑基(例如2-吡啶基、6-甲基-吡啶-3-基、3-氟代苯基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基或1-甲基-1H-咪唑-2-基，特别是2-吡啶基或6-甲基-吡啶-3-基)。

在这个实施方案中，M的具体值为CO。

在这个实施方案中，Z的具体值为羟基。

本发明的具体化合物为，例如，选自以下的一个或多个式I的喹唑啉衍生物：

2-{4-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；

2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；

2-{(3S)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；

6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-{4-[(3-氟代苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；和

N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；

或其药学上可接受的盐。

1)2-{4-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；

2)2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；

3)N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；

4)N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-({(3S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；

5)2-{(3S)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙醇；

6)2-{(3S)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基)喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；

7)N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺；

8)N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺；

9)N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺；

10)6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-{4-[(3-氟代苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}喹唑啉-4-胺；

11)6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

12)6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-[3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

13)6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-{4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；

14)6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-{4-[(3-氟代苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；

15)N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；

16)6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-7-甲氧基-N-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

17)6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-7-甲氧基-N-[3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

18)N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；

19)N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；

20)6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-7-甲氧基-N-[4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

21)6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-7-甲氧基-N-[3-甲氧基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

22)6-((1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-[4-(3-氟代苄基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

23)6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-[3-甲氧基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

24)6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-[4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

25)N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-{[1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；

26)2-{4-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；

27)6-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；

28)2-{4-[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；

29)6-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；

30)6-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

31)2-{4-[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；

32)6-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

33)N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺；

34)N-{3-乙炔基-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-7-甲氧基-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺；

35)7-甲氧基-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}-N-[4-(1，3-噻唑-2-基硫代)苯基]喹唑啉-4-胺；

36)N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺；

37)N-{3-氟代-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺；

38)N-{3-氯代-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺；

39)6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}-N-[4-(1，3-噻唑-2-基硫代)苯基]喹唑啉-4-胺；

40)N-{3-氟代-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}-7-甲氧基-6-{-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺；

41)2-(4-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；

42)2-{3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-2-氧代乙醇；和

43)2-(3-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-6-基]氧基}氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙醇；

或其药学上可接受的盐。

本发明的一组特别的化合物为，例如，选自以下的一个或多个式I的喹唑啉衍生物：

6)2-((3S)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；

22)6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-[4-(3-氟代苄基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

或其药学上可接受的盐。

本发明的另一组特别的化合物为，例如，选自以下的一个或多个式I的喹唑啉衍生物：

N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；

N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；

2-{4-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；和

6-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

或其药学上可接受的盐。

一组特别的式IA的喹唑啉衍生物的实例包括选自以下的一个或多个化合物：

2)N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺；

3)N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺；

4)N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺；

5)6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-{4-[(3-氟代苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}喹唑啉-4-胺；

6)6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

7)6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-[3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

8)6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-{4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；

9)6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-{4-[(3-氟代苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；

10)N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；

11)6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-7-甲氧基-N-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

12)6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-7-甲氧基-N-[3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

13)N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；

14)N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；

15)6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-7-甲氧基-N-[4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

16)6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-7-甲氧基-N-[3-甲氧基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

17)6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-[4-(3-氟代苄基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

18)6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-[3-甲氧基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

19)6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-[4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

20)2-{4-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；

21)6-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；

22)2-{4-[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；

23)6-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；

24)6-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

25)2-{4-[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；

26)6-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

27)N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺；

28)N-{3-乙炔基-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-7-甲氧基-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺；

29)7-甲氧基-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}-N-[4-(1，3-噻唑-2-基硫代)苯基]喹唑啉-4-胺；

30)N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺；

31)N-{3-氟代-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺；

32)N-{3-氯代-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺；

33)6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}-N-[4-(1，3-噻唑-2-基硫代)苯基]喹唑啉-4-胺；

34)N-{3-氟代-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}-7-甲氧基-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺；和

35)2-(4-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；

或其药学上可接受的盐。

一组特别的式IB的喹唑啉衍生物的实例包括选自以下的一个或多个化合物：

N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-({(3S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；和

或其药学上可接受的盐。

一组特别的式IC的喹唑啉衍生物的实例包括选自以下的一个或多个化合物：

2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；和

N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-({(2S)1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；

或其药学上可接受的盐。

一组特别的式ID的喹唑啉衍生物的实例包括选自以下的一个或多个化合物：

2-{(3S)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙醇；和

N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-{[1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；

或其药学上可接受的盐。

一组特别的式IE的喹唑啉衍生物的实例包括选自以下的一个或多个化合物：

2-{3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-2-氧代乙醇；和

2-(3-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-6-基]氧基}氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙醇；

或其药学上可接受的盐。

可以根据已知的用于制备化学相关的化合物的任何适用的方法制备式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。适合的方法包括，例如，国际专利申请WO 96/15118、WO01/94341、WO03/040108和WO03/040109中说明的那些方法。在用于制备式I的喹唑啉衍生物时，这些方法构成了本发明的另一方面，可以用下面所述的代表性方法的变通方法来说明这些方法，除特别指明外，在这些方法中采用的符号R¹、R²、X¹、X²、X³、Y、M、Q¹、Q²、a和Z具有前面所限定的任何意义。必要的原料可以采用有机化学标准方法获得。结合下面的代表性方法的变通方法以及提供的实施例，申请人对此类原料的制备进行了描述。或者，可以采用与所述方法类似的方法获得所需的原料，这些方法是有机化学领域的普通技术人员知识范围内的。

方法(a)为制备其中M为CO的式I化合物，在合适的碱的存在下，式II的喹唑啉：

II

其中R¹、R²、X¹、X²、Y、a、Q¹和Q²具有如上限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团外)，可方便地与式III的羧酸或其活性衍生物偶合：

Z-X³-COOH

III

其中Z和X³具有如上限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团外)；

或

方法(b)可方便地在合适的碱的存在下，使在上面方法(a)中所定义的式II的喹唑啉与式IV化合物反应：

Z-X³-M-L¹

IV

其中L¹为可置换基团，而Z、X³和M具有如上限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团外)；或

方法(c)为了制备其中Z通过氮原子连接于X³的那些式I化合物，可方便地在合适的碱的存在下，使式V化合物：

其中L²为可置换基团，而R¹、R²、X¹、X²、X³、Y、M、a、Q¹和Q²具有如上限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团外)，与式ZH化合物反应，其中Z如上所定义(除了在必要时保护任何官能团外)；或

方法(d)可方便地在合适的碱的存在下，使式VI的喹唑啉：

其中L³为可置换基团，而R¹、X¹、X³、Z和Q¹具有如上限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团外)，与式VII化合物反应：

其中R²、a、X²、Q²和Y具有如上限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团外)；或

方法(e)为了制备这样的式I化合物，其中X²为OC(R⁴)₂，SC(R⁴)₂或N(R⁴)C(R⁴)₂，可方便地在合适的碱的存在下，使式VIII的喹唑啉：

其中X^2a为O、S或N(R⁴)，而R¹、R²、X¹、X²、X³、M、Z、Y、a和Q¹具有如上限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团外)，与式IX的化合物反应：

Q²-C(R⁴)₂-L⁴

IX

其中L⁴为合适的可置换基团且Q²和R⁴具有如上限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团外)；或

方法(f)为了制备其中X²为OC(R⁴)₂的那些式I化合物，使式X的喹唑啉：

其中R¹、R²、X¹、X²、X³、M、Z、Y、a和Q¹具有如上限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团外)，与式XI的醇偶合

Q²-C(R⁴)₂-OH

XI

其中Q²和R⁴具有如上限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团外)；或

方法(g)使式XII的喹唑啉化合物：

其中R¹、R²、X²、a和Y具有如上限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团外)，与式XIII的醇偶合

其中X¹、X³、M、Z，且q¹具有如上限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团外)；或

方法(h)可方便地在合适的碱的存在下，使在上面方法(g)所定义的式XII喹唑啉与式XIV化合物反应

其中L⁵为可置换基团且X¹、X³、M和Z和Q¹具有如上限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团外)；

且此后，如果必要：

(i)将一种式I的喹唑啉衍生物转化为另一种式I的喹唑啉衍生物；

(ii)通过常规方法除去存在的任何保护基团；

(iii)形成药学上可接受的盐。

以上反应的具体条件如下：

方法(a)

所述偶合反应在合适的偶合剂，例如碳二亚胺，或合适的肽偶合剂，例如O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟-磷酸盐(HATU)或碳二亚胺，例如二环己基碳二亚胺的存在下，任选在催化剂，例如二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶的存在下方便地进行。

偶合反应在合适的碱的存在下方便地进行。合适的碱为例如，有机胺碱，例如，吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二-异丙基乙基胺、N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，或者例如，碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙。

所述反应在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如酯(例如乙酸乙酯)，卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(例如四氢呋喃或1，4-二氧六环)、芳族溶剂(例如甲苯)或偶极非质子溶剂(例如 N， N-二甲基甲酰胺、 N， N-二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜)的存在下方便地进行。所述反应例如在0-120℃的温度范围，通常在或接近室温下方便地进行。

术语式III的羧酸的“活性衍生物”指与式II的喹唑啉反应得到相应的酰胺的羧酸衍生物。式III的羧酸的合适的活性衍生物为例如酰卤，例如酸与无机酰氯(例如亚硫酰氯)反应所形成的酰氯；混合酸酐，例如酸与氯代甲酸酯(例如氯代甲酸异丁基酯)反应所形成的酸酐；活性酯，例如酸与苯酚(例如五氟苯酚)反应所形成的酯，酯例如三氟乙酸五氟苯基酯，或者醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇。丁醇或 N-羟基苯并***；或酰基叠氮化物，例如酸与叠氮化物反应所形成的叠氮化物，例如二苯基磷酰基叠氮化物；酰基氰化物，例如酸与氰化物反应所形成的氰化物，例如二乙基磷酰基氰化物。这样的羧酸的活性衍生物与胺(如式II化合物)的反应是本领域熟知的，例如它们可以在碱(例如上述的那些碱)的存在下，及在合适的溶剂(例如上述的那些溶剂)中反应。所述反应可以在如上所述的温度下方便地进行。

式II的喹唑啉可以通过常规方法获得。例如，反应流程1中所说明的方法：

反应流程1

其中R¹、R²、X¹、X²、X³、Y、M、Q¹、Q²、a和Z具有如上限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团外)，及此后任何存在的保护基团可通过常规方法除去；Pg¹为合适的羟基保护基团(例如(2-4C)烷酰基，例如乙酰基)；和Pg²为合适的氨基保护基团(例如叔丁氧基羰基(BOC))。

注解：

(i)偶合在类似于方法(f)中所用的Mitsunobu条件下进行。

(ii)类似于方法(d)的条件

式IIa的起始喹唑啉可采用本领域已知的标准方法制备。

式IIb的醇为可市售获得的化合物或它们是文献中已知的，或它们可通过本领域已知的标准方法制备。例如，当X¹为CH₂时，可如反应流程2中所示通过还原其相应的酸或酯制备：

反应流程2

方法(b)

合适的可置换基团L¹包括例如卤代基，例如氯代基。

所述反应方便地在合适的碱的存在下，例如，可方便地在合适的碱的存在下进行，所述碱有例如有机胺碱例如，吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二-异丙基乙基胺， N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，或者例如，碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙，或者例如，碱金属氢化物，例如氢氧化钠。

所述反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)，醚(例如四氢呋喃或1，4-二氧六环)、芳族溶剂(例如甲苯)或偶极非质子溶剂，例如 N， N-二甲基甲酰胺、 N， N-二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜。

式IV的化合物为可市售获得的化合物或它们是文献中已知的，或者它们可通过本领域已知的标准方法制备。

方法(c)：

由L²代表的合适的可置换基团包括，例如卤代基或磺酰氧基，例如氯代基、溴代基、甲基磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰氧基。具体的基团L¹为氯代基。

所述反应方便地在合适的碱的存在下，例如在方法(a)中所述的碱之一的存在下进行。

所述反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(例如四氢呋喃或1，4-二氧六环)、酯(例如乙酸乙酯)、芳族溶剂(例如甲苯)或偶极非质子溶剂(例如 N， N-二甲基甲酰胺、 N， N-二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜)。

例如，用作起始原料的式V的化合物可方便地在合适的碱的存在下，使如在上面方法(a)中所定义的式II化合物与式Va的化合物反应制备：

L²-X³-M-L⁴

Va

其中X³和M如上所定义，及L²和L⁴为合适的可置换基团，条件是L⁴比L²更不稳定。

由L²和L⁴代表的合适的可置换基团包括例如卤代基，例如氯代基。

所述反应方便地在合适的碱的存在下，以及在如上所定义的用于式V喹唑啉与式ZH化合物的反应的合适的惰性溶剂或稀释剂中进行。

式ZH和Va化合物为可市售获得的化合物或它们是文献中已知的，或者它们可通过本领域已知的标准方法制备。

在方法(c)的实施方案中，式I的喹唑啉可方便地通过式II的喹唑啉与式Va的化合物反应，然后使生成的产物直接与式ZH化合物反应而无须分离式V化合物，由式II的喹唑啉直接制备。该反应能够使式I喹唑啉在单一反应容器中，用式II的喹唑啉作为原料制备。

方法(d)

由L³代表的合适的可置换基团包括，例如，卤代基(特别是氯代基)、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰基氧基或芳基磺酰氧基，例如氯代基、溴代基、甲氧基、苯氧基、五氟苯氧基、甲硫基、甲磺酰基、甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰氧基。

所述反应方便地在酸的存在下进行。适合的酸包括，例如氯化氢气体(方便地溶于***或二氧六环中)或盐酸。

或者，在没有酸或有碱的情况下，其中L³为卤代基(例如氯代基)的式VI喹唑啉衍生物可以与式VII化合物反应。在该反应中，卤代离去基团L³的置换导致酸HL³的原位形成并自动催化所述反应。

或者，式VI喹唑啉与式VII化合物的反应可以在合适的碱的存在下进行。合适的碱为例如在方法(a)中定义的碱，例如有机胺碱(例如二-异丙基乙基胺)。

上述反应方便地合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如醇或酯(例如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯)、卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(例如四氢呋喃或1，4-二氧六环)、芳族溶剂(例如甲苯)或偶极非质子溶剂(例如 N， N-二甲基甲酰胺、 N， N-二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜)。上述反应方便地在例如0-250℃范围，方便地在40-80℃范围的温度内，或优选在或接近溶剂(当使用时)的回流温度下进行。

式VI的喹唑啉可采用常规方法制备，例如通过使式VIa的喹唑啉：

其中R¹如上所定义(除了在必要时保护任何官能团外)，与如上定义的式XIII的醇偶合，及此后通过常规方法除去存在的任何保护基团。

偶合反应适合在类似于上面方法(f)中所述的Mitsunobu条件下进行。式VIa的喹唑啉可以如在反应流程1中所述制备。

式VII的化合物为可市售获得的化合物或它们是文献中已知的，或者它们可通过本领域已知的标准方法制备。例如，式VII化合物，其中X²为O、S、N(R⁴)、OC(R⁴)₂、SC(R⁴)₂或N(R⁴)C(R⁴)₂可根据反应流程3制备：

反应流程3

其中L⁵为如上定义的合适的可置换基团(例如卤代基，例如氯代基)且Q²、X²、Y、R²和a如上所定义，除了必要时保护任何官能团外，及此后通过常规方法除去存在的任何保护基团。

(i)式HX²Q²化合物为可市售获得的，或它们是文献中已知的，或可采用本领域熟知的方法制备。例如式Q²CH₂OH化合物可采用已知的方法制备，例如通过用合适的还原剂，例如硼氢化钠，将其中R为例如(1-6C)烷基或苄基的式Q²COOR的相应的酯还原，接着进行酯水解。

(ii)步骤(ii)中的硝基的还原可在标准条件下进行，例如经铂/碳、钯/碳、氧化铂或镍催化剂催化氢化，用金属例如铁、氯化钛、氯化锡II或铟处理，或用另一种合适的还原剂，例如连二亚硫酸钠处理。

式VII化合物，其中X²为OC(R⁴)₂、SC(R⁴)₂或N(R⁴)C(R⁴)₂，可以例如根据反应流程4制备：

反应流程4

其中L¹为合适的如上在方法(e)中定义的离去基团，且X^2a如上在方法(e)中的定义。

步骤(i)：类似于在方法(e)中使用的条件。

步骤(ii)类似于在反应流程3中所用的条件。

在类似于上面方法(f)中所述的Mitsunobu条件下，其中X²为OC(R⁴)₂的式VII化合物也可以通过使反应流程4中合适的起始原料硝基苯酚(X^2aH为OH)与式Q²C(R⁴)₂OH化合物方便地偶合来制备。

方法(e)

式IX化合物中的合适的可置换基团L⁴为例如卤代基或磺酰氧基，例如氟代基、氯代基、甲基磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰氧基。具体的基团L⁴为氟代基或氯代基或甲基磺酰基氧基。

式VIII的喹唑啉与式IX化合物的反应可方便地在合适的碱，例如在方法(a)中所述的碱，例如碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钾的存在下进行。

式VIII的喹唑啉和式IX化合物的反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(例如四氢呋喃或1，4-二氧六环)、芳族溶剂(例如甲苯)或偶极非质子溶剂(例如 N， N-二甲基甲酰胺、 N， N-二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜)。所述反应方便地在例如25-100℃范围的温度下，通常在或接近室温下进行。

式IX化合物为可市售获得的化合物或它们是文献中已知的，或它们可通过本领域已知的标准方法制备。

式VIII的喹唑啉可采用常规方法制备，例如，使式VI化合物(如在方法(d)中所定义)与式VIIIa化合物反应：

VIIIa

其中R²、X^2a、a和Y如上所定义(除了在必要时保护任何官能团外)，及此后可通过常规方法除去存在的任何保护基团。所述反应适合采用在方法(d)所用的类似的条件进行。

式VIIIa化合物为可市售获得的化合物或它们是文献中已知的，或它们可通过本领域已知的标准方法制备。

方法(f)

式X的喹唑啉与式XI的醇的偶合可方便地采用Mitsunobu偶合反应进行。适合的Mitsunobu条件是熟知的，其包括例如，在合适的叔膦和偶氮二羧酸二烷基酯的存在下，在有机溶剂(例如THF，或适合为二氯甲烷)以及在0℃至60℃的温度范围内，但适合在或接近室温下反应。合适的叔膦包括例如三-正丁基膦或特别是三苯膦。合适的偶氮二羧酸二烷基酯包括，例如，偶氮二羧酸二乙基酯(DEAD)或适合为偶氮二羧酸二叔丁基酯(DTAD)或偶氮二羧酸二异丙基酯。Mitsunobu反应的细节描述于Tet.Letts.，31，699，(1990)中；TheMitsunobu反应，D.L.Hughes，Organic Reaction，1992，Vol.42，335-656和Progress in the Mitsunobu Reaction，D.L.Hughes，Organic Preparationsand Procedures International，1996，Vol.28，127-164。

式X的喹唑啉可通过例如使式VI化合物(如在方法(d)中定义)与式VIIIa化合物(其中基团X^2aH为OH)反应来制备。式XI化合物为可市售获得的化合物或它们是文献中已知的，或它们可通过本领域已知的标准方法制备。

方法(g)偶合反应可采用与上面对方法(f)所述的类似的条件进行。

式XII的喹唑啉可采用常规技术制备，例如通过使如上定义的式VIa喹唑啉与如上定义的式VII苯胺反应。所述反应可采用与上面对方法(d)所述的类似的条件进行。

用作起始原料的式XIII的醇可采用常规方法制备。式XIII的醇可采用本领域熟知的常规方法制备，例如本文实施例中说明的方法。

方法(h)由L⁵代表的合适的离去基团包括例如卤代基，例如氯代基或溴代基。所述反应在合适的碱，例如在方法(b)中描述的那些碱的存在下进行。所述反应可采用与上面对方法(b)所述的类似的条件进行。

式XIV化合物可采用常规技术制备。

式I的喹唑啉衍生物可以采用上述方法，以游离碱的形式获得，或者，作为选择，它也可以以盐、酸加成盐的形式获得。当希望由式I化合物的盐获得游离碱时，所述盐可以用合适的碱处理，例如，碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物(诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾)，或者用氨处理，例如使用甲醇制氨溶液(例如7N氨的甲醇溶液)。

一般而言，用于上述方法的保护基团可以选自文献中描述的或者本领域技术人员已知的适合于保护待保护的官能团的任何基团，并可以采用常规方法引入保护基团。根据文献中描述的或者本领域技术人员已知的适合于脱除待脱除的保护基团的任何方便的方法可脱除保护基团，对此类方法进行选择的原则是该方法可以脱除所述保护基团而同时对所涉及的分子中的其它基团的影响最小。

为方便起见，在下面给出具体的保护基团的实例，其中“低级”(如在低级烷基中)代表最好具有1-4个碳原子的基团。可以理解这些实例并非一一列举。同样，在下面给出的脱除保护基团的方法的具体实例也并非一一列举。当然，没有具体提及的保护基团的使用方法及其脱除方法也包括在本发明范围内。

羧基保护基团可以为形成酯的脂族或芳脂族醇的残基，或者为形成酯的硅烷醇的残基，所述醇和硅烷醇最好具有1-20个碳原子。羧基保护基团的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(如异丙基和叔丁基)；低级烷氧基-低级烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基和异丁氧基甲基)；低级酰氧基-低级烷基(如乙酰氧基甲基、丙酰基氧基甲基、丁酰基氧基甲基和新戊酰基氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基-低级烷基(如1-甲氧基羰基氧基乙基和1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低级烷基(如苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基-低级烷基(如三甲基甲硅烷基乙基)；以及(2-6C)链烯基(如烯丙基)。特别适合用于脱除羧基保护基团的方法包括，如酸-、碱-、金属-或酶-催化的裂解反应。

羟基保护基团的实例包括低级烷基(如叔-丁基)、低级链烯基(如烯丙基)；低级烷酰基(如乙酰基)；低级烷氧基羰基(如叔-丁氧基羰基)；低级链烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)以及芳基-低级烷基(如苄基)。

氨基保护基团的实例包括甲酰基、芳基-低级烷基(如苄基和取代的苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基以及三苯基甲基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(如叔-丁氧基羰基)；低级链烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；低级烷酰基氧基烷基(例如新戊酰氧基甲基)；三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(如亚甲基)以及亚苄基和取代的亚苄基。

脱除羟基和氨基保护基团的适当的方法包括如酸-、碱-、金属-或酶-催化的基团(如2-硝基苄氧基羰基)的水解反应、基团(如苄基)的氢化反应以及基团(如2-硝基苄氧基羰基)的光解反应。例如，叔丁氧基羰基保护基团可以用三氟乙酸经酸催化的水解从氨基上除去。

关于反应条件以及试剂的通用指南，读者可参见AdvancedOrganic Chemistry，第4版，由J.March编辑，由John Wiley&Sons于1992出版，而关于保护基团的指南，则可参见Protective Groups inOrganic Synthesis，第2版，由T.Green等编辑，由John Wiley&Son出版。

应该理解，本发明化合物的各种环取代基中的某些可以在上述方法之前或之后即刻通过标准芳族取代反应引入或经常规官能团修饰生成，这些过程也包括在本发明的方法中。这样的反应和修饰包括，例如，通过芳族取代反应引入取代基、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化。用于这样的步骤的试剂和反应条件是化学领域熟知的。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基，在FriedelCrafts条件下，用例如酰卤和Lewis酸(如三氯化铝)引入酰基；在Friedel Crafts条件下，用烷基卤和Lewis酸(如三氯化铝)引入烷基；和引入卤代基。

当需要式I的喹唑啉衍生物的药学上可接受的盐，例如酸加成盐时，其可通过例如，采用常规方法，使所述喹唑啉衍生物与合适的酸反应而获得。

如上所述，本发明的某些化合物可以含有一种或多种手性中心，因而可以作为立体异构体存在(例如，当Q¹为吡咯烷-2-基时)。立体异构体可采用常规技术，如层析或分级结晶分离。旋光对映体可通过分离外消旋体，例如通过分级结晶、拆分或HPLC进行分离。非对映异构体可以通过非对映异构体的不同的物理特性分离，例如通过分级结晶、HPLC或快速层析分离。或者，具体的立体异构体可通过在不会引起外消旋作用或差向异构化作用的条件下，由手性起始原料经手性合成制备，或通过用手性试剂衍生化制备。当分离一种具体的立体异构体时，适宜分离成基本无其它立体异构体的该立体异构体，例如含少于20％，特别是少于10％且更特别是少于5％重量的其它立体异构体。

在上文涉及式I的喹唑啉衍生物的制备的章节中，术语“惰性溶剂”指不与起始原料、试剂、中间体或产物以不利地影响所需产物的收率的方式反应的溶剂。

本领域技术人员应该理解，为了以可供选择的和某些场合的，更方便的方式获得本发明的化合物，此前所提及的各个过程步骤可以以不同的次序进行，和/或各个反应可以在整个路线的不同阶段进行(即化学转换可以针对此前与具体反应有关的不同中间体进行)。

用于上述方法的某些中间体是新的化合物，且也构成本发明的另一特征。因此本发明提供选自式II的化合物或其盐。所述中间体可以为该中间体的盐的形式。这样的盐不必是药学上可接受的盐。例如它可用于制备药学上不可接受的盐形式的中间体，如果例如，这样的盐可用于制备式I化合物。

生物学测定

在通过异种移植研究评价它们的体内活性以前，在非基于细胞的蛋白酪氨酸激酶测定以及基于细胞的增殖测定试验中，对化合物的抑制活性进行评价。

a)蛋白酪氨酸激酶磷酸化测定

该试验测定一种试验化合物通过EGFR酪氨酸激酶抑制包含多肽底物的酪氨酸的磷酸化的能力。

将EGFR、erbB2和erbB4(登记号(accession numbers)分别是X00588、X03363和L07868)的重组细胞内碎片克隆并表达于杆状病毒(baculovirus)/Sf21***中。通过用冰冷的溶解缓冲液(20mM N-2-羟乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)pH7.5、150mM NaCl、10％甘油、1％Triton X-100、1.5mM MgCl₂、1mM乙二醇-双(β-氨基***)N′，N′，N′，N′-四乙酸(EGTA))加上蛋白酶抑制剂处理这些细胞，然后通过离心法清除，由这些细胞制备溶胞产物。

通过其磷酸化一种合成肽(由谷氨酸、丙氨酸和酪氨酸以6∶3∶1的比率的随机的共聚体(co-polymer)组成)的能力来测定这些重组蛋白的构成的激酶的活性。特别地，以合成肽(在200μl磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中的0.2μg肽，并在4℃下孵化过夜)涂覆Maxisorb^TM 96孔酶标板。在室温下，在50mM HEPES(pH7.4)中洗涤各板以除去任何多余的非结合的合成肽。通过在室温下，在肽涂层的板中，在室温下将100mM HEPES，pH7.4、各相应的酶的Km浓度的三磷酸腺苷(ATP)、10mM MnCl₂、0.1mM Na₃VO₄、0.2mM DL-二硫苏糖醇(DTT)、0.1％Triton X-100中，通过与在DMSO中的试验化合物(终浓度2.5％)一起孵育20分钟，以评估EGFR或erbB2的活性。通过除去该试验的液体成分而终止反应，并继之以PBS-T(磷酸盐缓冲盐水加0.5％Tween 20)洗涤各板。

通过免疫方法检测该反应的固定化的(immobilised)磷酸化肽产物。首先，在室温下，将各板与来源于小鼠的抗磷酸酪氨酸初级抗体(4G10，来自Upstate Biotechnology)一起孵育90分钟。彻底地洗涤后，于室温下，将各板以辣根过氧化酶(HRP)结合的羊抗小鼠二级抗体(NXA 931，来自Amersham)处理60分钟。进一步地洗涤后，应用2，2′-联氮-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐晶体(ABTS^TM，来自Roche)作为一种底物，通过比色法测量在该板每个孔中的HRP活性。

通过在Molecular Devices ThermoMax微板读板器上测量于405nm处的吸光率，而将显色定量，并得到相应的酶的活性。用IC₅₀值来表示一种给定的化合物的激酶抑制作用。这可通过计算在此试验中得到50％磷酰化的抑制所需的化合物的浓度而测定出来。由阳性对照值(载体加上ATP)和阴性对照值(载体减去ATP)计算出磷酰化的范围。

b)EGFR促使的KB细胞增殖的测定

此测定测量试验化合物抑制KB细胞(人鼻咽癌细胞，来自美国种质保藏中心(ATCC))增殖的能力。

在37℃、7.5％CO₂的空气孵育箱内，在含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的Dulbecco′s改良的Eagle′s培养基(DMEM)中培养KB细胞。应用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)，从贮藏(stock)烧瓶中收获细胞。应用血细胞计数器测量细胞密度，并应用锥虫蓝溶液计算其生存力，然后在37℃、7.5％CO₂下，以每孔1.25×10³细胞的密度，将细胞接种于96孔板内的含2.5％经炭吸附的血清、1mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的DMEM中，然后使其沉淀(settle)4小时。

在吸附于板上后，将所述细胞用或不用上皮生长因子(EGF)(终浓度1ng/ml)和用或不用在二甲亚砜(DMSO)中的一种浓度范围的化合物(终浓度0.1％)处理，然后孵育4天。孵育期后，通过加入50μl 3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物(MTT)(储备液5mg/ml)来测定2小时内细胞数量。然后倒干净MTT溶液，轻轻敲打该板，使细胞溶解在添加的100μl DMSO中。

应用Molecular Devices ThermoMax微板读板器，在540nm读取溶解的细胞的吸光率。用IC₅₀值来表示增殖的抑制。这可通过计算在此试验中得到50％增殖的抑制所需的化合物的浓度而计算出来。由阳性(载体加上EGF)和阴性(载体减去EGF)对照值计算出增殖的范围。

c)克隆24磷酸-erbB2细胞测定

此免疫荧光终点检验法测定试验化合物在MCF7(乳腺癌)衍生的细胞系中抑制erbB2的磷酰化的能力，该细胞系是通过应用标准方法以全长erbB2基因转染MCF7细胞，得到一种过表达全长野生型erbB2蛋白的细胞系而获得的(在下文中称为‘克隆24’细胞)。

于37℃下，在7.5％CO₂空气孵育箱中，在生长培养基(GrowthMedium)(含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和1.2mg/ml G418的无酚红的Dulbecco′s修饰的Eagle′s培养基(DMEM))中，培养克隆24细胞。通过在PBS(磷酸盐缓冲盐水，pH7.4，Gibco No.10010-015)中洗涤一次，从T75储备烧瓶中收获细胞，然后应用2ml胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙二胺四乙酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液收获细胞。在生长培养基中再悬浮所述细胞。应用血细胞计数器测量细胞密度，然后应用锥虫蓝溶液计算其生存力，然后将细胞再稀释于生长培养基中，并以每孔1×10⁴细胞的密度(100μl中)，将其接种于透明底96孔板(Packard，No.6005182)中。

3天后，从各孔中除去生长培养基，代之以带有或不带有erbB抑制剂化合物的100μl测试培养基(Assay Medium)(含2mM谷氨酰胺、1.2mg/ml G418的无酚红的DMEM)。将板放回孵育箱4小时，然后在每孔中加入20μl的20％的PBS中的甲醛溶液，将板置于室温下30分钟。用多道移液管除去此固定液，在每孔中加入100μl PBS，然后用多道移液管除去，再在每孔中加入50μl PBS。然后封闭板并在4℃下储存至多2周。

在室温下进行免疫染色。应用一种洗板器，以200μl PBS/Tween20(通过将1袋PBS/Tween干粉料(Sigma，No.P 3563)加入到1L重蒸馏的H₂O中制成)洗涤各孔一次，然后加入200μl封闭溶液(在PBS/Tween 20中的5％Marvel干燥脱脂乳(Nestle))并孵育10分钟。应用洗板器除去封闭溶液，然后加入200μl 0.5％Triton X-100/PBS以浸透(permeabalise)细胞。10分钟后，以200μl PBS/Tween 20洗涤板，然后再一次加入200μl封闭溶液并孵育15分钟。以洗板器除去该封闭溶液后，向各孔中加入30μl在封闭溶液中以1∶250稀释的兔多克隆抗磷酸ErbB2 IgG抗体(表位磷酸-Tyr 1248，SantaCruz，No.SC-12352-R)，然后孵育2小时。然后应用洗板器除去此初级抗体溶液，再应用洗板器以200μl PBS/Tween 20洗涤两次。然后在每孔中加入30μl以1∶750稀释于封闭溶液中的Alexa-Fluor 488山羊抗兔IgG二级抗体(Molecular Probes，No.A-11008)。从现在起，在此阶段以黑色底带封闭，将板尽可能避光保护。孵育各板45分钟，然后从孔中除去二级抗体溶液，再应用洗板器以200μl PBS/Tween 20洗涤两次。然后在每个板中加入100μl PBS，孵育10分钟，再应用洗板器除去。然后再在每板中加入100μl PBS，然后不再延长孵育，应用洗板器除去。然后在每孔中加入50μl PBS，将板以黑色底带重新密封，在分析以前在4℃下储存至多2天。

应用Acumen Explorer Instrument(Acumen Explorer仪)(AcumenBioscience Ltd.)，一种可通过激光扫描快速定量测定图像特征的读板器，测定每孔中的荧光信号。设定该仪器以测量超过预设阈值的荧光目标的数量，从而提供了一种测量erbB2蛋白的磷酰化状态的方法。将由每种化合物得到的荧光剂量响应数据输入一个合适的软件包(如Origin)中以进行曲线拟合分析。用IC₅₀值来表示erbB2磷酰化的抑制。这可通过计算在此试验中得到erbB2的50％磷酰化的抑制的征象所需的化合物的浓度而测定出来。

d)体内BT-474异种移植测定

此测定测量试验化合物在雌性Swiss无胸腺小鼠(Alderley Park，nu/nu基因型)中抑制BT-474肿瘤细胞异种移植物(人乳腺癌，来自DrBaselga，Laboratorio Recerca Oncologica，Paseo Vall D′Hebron 119-129，Barcelona 08035，Spain)的生长的能力(Baselga，J等(1998)CancerResearch，58，2825-2831)。

将雌性Swiss无胸腺(nu/nu基因型)小鼠繁殖和喂养于AlderleyPark负压隔离装置(PFI Systems Ltd.)中。将小鼠关养于一种以12小时照明/黑暗循环的栅栏装置中，并提供不限量采食的消毒膳食和水。全部的实验步骤均用至少8周龄的小鼠进行。通过给每一动物皮下注射在100μl无血清培养基和50％Matrigel中的1×10⁷新鲜培养细胞，完成BT-474肿瘤细胞的异种移植。在植入后第14日，将小鼠随机编成10组，然后每日一次以0.1ml/10g体重的量给予化合物或载体对照进行治疗。

通过每周两次以游标卡尺测量肿瘤的双侧，应用公式(长度×宽度)×√(长度×宽度)×(π/6)而确定其体积，其中长度是该肿瘤纵向的直径，宽度是相应的垂直线。通过比较对照组和治疗组肿瘤体积的平均改变，计算从治疗开始时生长抑制的情况，并应用Students t检验评价两组间的统计显著性。

尽管式I化合物的药理学性质如所期望的一样随结构变化而变化，但是通常来讲，在一种或多种以上的试验(a)、(b)和(c)中，于以下浓度或剂量下，可证实式I化合物具有活性：-

试验(a)：-在例如0.001-1μM范围内的IC₅₀；

试验(b)：-在例如0.001-5μM范围内的IC₅₀；

试验(c)：-在例如0.001-5μM范围内的IC₅₀；

试验(d)：-在例如1-200mg/kg/天的范围内的活性。

在本发明受试化合物的有效剂量下，在试验(d)中没有观察到生理上不能接受的毒性。因此，当以以下限定的剂量范围给予前述定义的式I化合物或其药学上可接受的盐时，预期不会产生麻烦的毒性作用。

通过实施例，表A举例说明本发明的代表性化合物的活性。表A的第2栏显示得自用于抑制EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化作用的试验(a)的IC₅₀数据；第3栏显示得自用于抑制erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化作用的试验(a)的IC₅₀数据；和第4栏显示上述试验(c)中在MCF7诱导的细胞系中抑制erbB2磷酸化作用的IC₅₀数据：

表A

实施例号	IC₅₀(μM)试验(a)：EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化作用的抑制	IC₅₀(μM)试验(a)：ErbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化作用的抑制	IC₅₀(μM)试验(c)：ErbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化作用的抑制
实施例号	IC₅₀(μM)试验(a)：EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化作用的抑制	IC₅₀(μM)试验(a)：ErbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化作用的抑制	IC₅₀(μM)试验(c)：ErbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化作用的抑制	8	0.039	0.002	0.210
9	0.021	0.007	0.150	8	0.039	0.002	0.210
9	0.021	0.007	0.150	14	0.213	0.002	0.004

本发明的另一方面提供药用组合物，该药用组合物包含如上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。

本发明的组合物可以为适用于口服给药的形式(例如为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，适用于局部给药的形式(如霜剂、软膏剂、胶凝剂、水性或油性溶液或悬浮液)，适用于吸入给药的形式(如细粉或液体气雾剂)，适用于吹入给药的形式(如细粉剂)或者为适用于非肠道给药的形式(例如无菌水性或油性溶液，可以用于静脉、皮下、肌内给药，或者作为用于直肠给药的栓剂)。

可以采用本领域熟知的各种常规药用赋形剂经常规方法来制备本发明的组合物。因此，用于口服给药的组合物可以含有如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。

与一种或多种赋形剂相结合以得到单一剂型的活性组分的量必需根据所治疗的宿主以及具体的给药途径进行调整。例如，用于人口服给药的制剂通常含有如0.5mg-0.5g活性组分(更适合为0.5-100mg，如为1-30mg)，并且该制剂中还含有合适的常规量的赋形剂，赋形剂的量可以为组合物总重量的约5％-98％。

当然，根据医学领域公知的原则，当用于治疗或预防时，式I的喹唑啉衍生物的剂量大小应该根据动物或病人的疾病的性质和严重程度、年龄和性别以及给药途径而进行变化。

在将式I的喹唑啉衍生物用于治疗或预防目的时，一般是以能接受一定范围的日剂量的方式给药，如日剂量范围为0.1mg/kg-75mg/kg体重，必要时可分数次给药。通常来讲，当采用胃肠外途径给药时，应该给予较低的剂量。因此，当静脉给药时，通常采用的剂量范围为如0.1mg/kg-30mg/kg体重。类似地，当吸入给药时，通常采用的剂量范围为如0.05mg/kg-25mg/kg体重。但是，优选口服给药，特别是以片剂的形式口服给药。一般而言，单位剂型中含有约0.5mg-0.5g本发明的化合物。

我们已发现本发明的化合物具有抗-增殖特性，例如抗-癌特性，据认为这种特性来自其erb-B，特别是EGFR，且更特别是erbB2受体酪氨酸激酶抑制活性。此外，本发明的某些化合物抑制erbB2受体酪氨酸激酶比抑制其它酪氨酸激酶(例如EGFR酪氨酸激酶)具有明显更好的效力。这样的化合物具有足够的抑制erbB2受体酪氨酸激酶的效力，它们可以以足以抑制erbB2受体酪氨酸激酶的量使用，同时显示出极小的，或明显低的抑制其它酪氨酸激酶如EGFR的活性。这样的化合物可用于选择性抑制erbB2受体酪氨酸激酶，并可用于有效治疗例如erbB2引起的肿瘤。因此，期望本发明的化合物用于治疗单独或部分由由erb-B，特别是erbB2受体酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症，即所述化合物可以用于在需要这样的治疗的温血动物中产生erb-B(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶抑制作用。因此，本发明的化合物提供治疗恶性细胞的方法，其特征是通过抑制erb-B，特别是erbB2，受体酪氨酸激酶进行。特别是本发明化合物可用于产生抗-增殖和/或促-细胞凋亡(pro-apoptotic)和/或抗-侵袭作用，所述作用是单独或部分通过抑制erb-B(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶所介导的。特别是，期望本发明的化合物用于预防或治疗那些对抑制erb-B(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶敏感的肿瘤，所述激酶参与使这些肿瘤细胞增殖和存活的信号转导步骤。因此期望本发明的化合物通过提供抗-增殖作用而用于治疗和/或预防一些过度增殖性疾病。这些疾病包括，例如牛皮癣、良性***增生(BPH)、动脉粥样硬化和再狭窄，且特别是，erb-B，更特别是erb-B2，受体酪氨酸激酶引起的肿瘤。这样的良性或恶性肿瘤可影响任何组织，包括非-实体肿瘤，例如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤，也包括实体肿瘤，例如胆管、骨、膀胱、脑/CNS、***、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经原、食道、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、***、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴肿瘤。

根据本发明的这个方面，提供用作药物的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐。

因此，根据本发明的这个方面，提供如上定义的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗-增殖作用的药物中的用途。

根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供在需要此种治疗的温血动物如人中产生抗-增殖作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一方面提供式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，其用于在温血动物例如人中产生抗-增殖作用。

根据本发明的另一方面，本发明提供如上定义的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗-增殖作用的药物中的用途，所述抗-增殖作用是单独或部分通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生的。

根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供在需要此种治疗的温血动物例如人中产生抗-增殖作用的方法，所述抗-增殖作用是单独或部分通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生的，该方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐。

本发明的另一方面提供用于在温血动物例如人中产生抗-增殖作用的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，，所述抗-增殖作用是单独或部分通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生的。

根据根据本发明的另一方面，本发明提供如上定义的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗单独或部分由erb-B(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症的药物中的用途。

根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供在需要此种治疗的温血动物例如人中治疗单独或部分由erb-B(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症(例如如在此所述的癌)的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐。

本发明的另一方面提供式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗单独或部分由erb-B(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症(例如如在此所述的癌)。

根据本发明的另一方面，本发明提供如上定义的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗这些肿瘤的药物中的用途，所述肿瘤对抑制参与信号转导步骤，从而导致肿瘤细胞增殖的erb-B(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶是敏感的。

根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供用于在需要此种治疗的温血动物例如人中预防或治疗对抑制erb-B(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶敏感的肿瘤的方法，所述激酶参与导致肿瘤细胞增殖和/或存活的信号转导步骤，该方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐。

本发明的另一方面提供式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗对抑制erbB2受体酪氨酸激酶敏感的那些肿瘤，所述erbB2受体酪氨酸激酶参与导致肿瘤细胞增殖和/或存活的信号转导步骤。根据本发明的另一方面，本发明提供如上定义的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐在制备用于提供erbB2受体酪氨酸激酶抑制作用的药物中的用途。

根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供用于在需要此种治疗的温血动物例如人中提供erbB2受体酪氨酸激酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐。

本发明的另一方面提供式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，其用于提供erbB2受体酪氨酸激酶抑制作用。

根据本发明的另一方面，本发明提供如上定义的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐在制备用于提供选择性erbB2激酶抑制作用的药物中的用途。

根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供用于在需要此种治疗的温血动物例如人中提供选择性erbB2激酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐。

本发明的另一方面提供式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，其用于提供选择性erbB2激酶抑制作用。

“选择性erbB2激酶抑制作用”是指式I的喹唑啉衍生物抑制erbB2受体酪氨酸激酶比其抑制其它激酶更有效。特别是本发明的某些化合物抑制erbB2受体激酶比其抑制其它酪氨酸激酶，例如其它的erb-B受体酪氨酸激酶(特别是EGFR酪氨酸激酶)更有效。例如，根据在合适的分析中对相对IC₅₀值的测定(例如将如上所述的给定的试验化合物的得自Clone 24膦-erbB2细胞分析(一种细胞erb-B2酪氨酸激酶抑制活性的测定法)的IC₅₀值与得自KB细胞分析(一种细胞EGFR酪氨酸激酶抑制活性的测定法)的IC₅₀值进行比较)，本发明的选择性erb-B2激酶抑制剂抑制erbB2受体酪氨酸激酶的效力比其抑制EGFR酪氨酸激酶的效力强至少5倍，优选至少10倍。

根据本发明的另一方面，本发明提供如上定义的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述癌症例如选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胆管、骨、膀胱、脑/CNS、***、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经原、食道、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、***、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴癌。

根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供在需要此种治疗的温血动物例如人中治疗癌症的方法，所述癌症例如选自选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胆管、骨、膀胱、脑/CNS、***、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经原、食道、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、***、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴癌，该方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐。

本发明的另一方面提供式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症，所述癌症例如选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胆管、骨、膀胱、脑/CNS、***、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经原、食道、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、***、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴癌。

在此定义的抗-增殖治疗可以作为单一治疗方法单独使用，或者除本发明的喹唑啉衍生物外，还可以与常规的手术治疗方法、放射治疗或化学治疗方法相结合。此类化学治疗方法可以包括一种或多种下列各类抗肿瘤药：

如上所述，用于治疗或预防性治疗具体疾病所需的剂量大小必需根据所治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重性而变化。

在此定义的抗-增殖治疗可以作为单一治疗方法单独使用，或者除本发明的喹唑啉衍生物外，还可以与常规的手术治疗方法、放射治疗或化学治疗方法相结合。此类化学治疗方法可以包括一种或多种下列各类抗肿瘤药：-

(i)在医用肿瘤学中采用的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝脲)；抗代谢剂(如抗叶酸类(antifolates)，例如氟代嘧啶类化合物(如5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、胞嘧啶***糖苷和羟基脲；抗肿瘤抗生素(如蒽环霉素类，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、去甲氧柔红霉素、丝裂霉素-C、放线菌素和金霉素)；抗有丝***剂(如长春花生物碱，如长春花新碱、长春灭瘟碱、长春地辛和长春瑞滨，以及taxoids，如紫杉醇和泰索帝)；和拓扑异构酶抑制剂(如表鬼臼毒类，如依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶、拓扑特肯和喜树碱)；

(ii)细胞抑制剂，如抗***类(如他莫昔芬、托米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，***受体下调调节剂(例如氟维司群)，抗雄激素类(如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素类(如乙酸甲地孕酮)，芳香化酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑、氟氯唑(vorazole)和依西美坦)以及5α-还原酶抑制剂，如非那雄胺；

(iii)抑制癌细胞侵袭剂(如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他以及尿激酶血纤维蛋白溶酶原活化剂受体功能的抑制剂)；

(iv)生长因子功能抑制剂，如此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如，抗-erbB2抗体曲妥单抗[Herceptin^TM]和抗-erbB1抗体西妥昔单抗[C225])、法呢基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的其它抑制剂(如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板-衍生的生长因子家族的抑制剂以及例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；

(v)抗血管生成剂，如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物(例如抗-血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[Avastin^TM]，例如在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些化合物)以及那些通过其它机制起作用的化合物(如三羧氨基喹啉，整联蛋白αvβ3功能抑制剂和制管张素)。

(vi)血管损伤剂，如考布他汀A4以及在国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；

(vii)反义治疗剂，例如涉及上面所列靶标的那些治疗剂，如ISIS2503、抗-ras反义治疗剂；

(viii)基因治疗途径，包括例如代替异常基因(如异常p53或异常BRCAl或BRCA2)的途径、GDEPT(基因-定向酶前药疗法)途径，如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些途径，以及增加患者对化学疗法或放射疗法的耐受性的途径(如对多种药物耐药的基因疗法)；和

(ix)免疫疗法途径，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内途径，如用细胞因子(如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染，减少T-细胞无变应性的途径，使用转染免疫细胞如细胞因子-转染的树状细胞的途径，使用细胞因子-转染的肿瘤细胞系的途径和使用抗-特应抗体的途径。

通过同时、顺序或分开给予治疗的各个组分，可以进行此类联合治疗。此类联合产品使用前述的剂量范围内的本发明的化合物以及批准的用量范围内的其它药用活性剂。

根据本发明的一个方面，本发明提供药用产品，该产品包括前述定义的式I的喹唑啉衍生物以及用于癌症联合治疗的前述定义的其它抗肿瘤药。

尽管式I化合物主要是用作温血动物(包括人)的治疗药物，但是需要时，它们也可以用于抑制erbB受体酪氨酸蛋白激酶的作用。因此，这些化合物可以用作新的生物学试验开发和新药理药物研究中的药物标准品。

现在通过下面的非限制性实施例对本发明进行进一步说明，除非另外说明，在这些实施例中：

(i)温度以摄氏度给出(℃)；操作是在室温或环境温度下进行，即在18-25℃的温度范围内进行；

(ii)有机溶液经无水硫酸镁干燥；溶剂的蒸发在减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)及最高达60℃的浴温下，使用旋转蒸发器进行；

(iii)层析指硅胶快速层析；薄层层析(TLC)在硅胶板上进行；

(iv)一般来说，反应过程由TLC和/或分析LC-MS监测，而给出的反应时间仅用于说明；

(v)最终产物具有满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；

(vi)给出的得率仅用于说明，并不一定是通过努力的改进方法能够达到的得率；如果需要更多的原料，则可重复制备；

(vii)当给出NMR数据时，其以主要的特征质子的delta(δ)值的形式给出，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的每百万分之几(ppm)给出，除非另外指明，使用全氘代二甲亚砜(DMSO-d₆)作为溶剂，在300MHz处测定；使用下列缩写：s代表单峰；d代表双峰；t代表三重峰；q代表四重峰；m代表多峰；b代表宽峰；

(viii)化学符号具有其通常的含义；采用SI单位和符号；

(ix)溶剂比以体积：体积(v/v)关系给出；和

(x)质谱在化学电离(CI)模式中，用70电子伏特的电子能量，使用直接接触探针进行；其中指出的电离通过电子撞击(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)进行；给出m/z值；一般来说，仅报告指示基本质量(parent mass)的离子；除非另外指明，引用的质量离子为(MH)⁺，其指质子化质量离子；M⁺为失去电子所生成的质量离子；而M-H⁺为失去质子产生的质量离子；

(xi)除非另外指明，含不对称取代的碳和/或硫原子的化合物未被拆分；

(xii)当描述的合成如与在前述实例中所述的合成类似时，所用的量的毫摩尔比与前述实例中所用的量相等；

(xiii)所有的微波反应在CEM Discover^TM微波合成仪中进行；

(xiv)制备型高效液相层析(HPLC)在Gilson仪器上，采用下列条件进行：

柱：21mm×10cm Hichrom RPB

溶剂A：水+0.1％三氟乙酸，

溶剂B：乙腈+0.1％三氟乙酸

流速： 18ml/分钟

运行时间：15分钟，包括5-95％B的10分钟梯度

波长： 254nm，带宽10nm

注入量 2.0-4.0ml；

(xv)使用下列缩写：

HATU O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟-磷酸盐；

DIAD 偶氮二羧酸二异丙基酯；

THF 四氢呋喃；

DMF N，N二甲基甲酰胺；

DMA N，N二甲基乙酰胺；

DCM 二氯甲烷；

DMSO 二甲亚砜；

IPA 异丙醇；

*** ***；

TFA 三氟乙酸；

EtOAc 乙酸乙酯；

实施例1

2-{4-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇

将HATU(234mg)、N，N-二异丙基乙胺(715μl)、羟基乙酸(47mg)和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(189mg)在DCM(5ml)中的混合物搅拌过夜。真空浓缩该溶液，残留物经层析纯化，使用EtOAc至DCM-5％甲醇作为洗脱液。生成的产物用聚合物-承载的碳酸酯(得自Argonaut technologies)处理，得到标题化合物，为白色固体(65mg，31％)； NMR谱(DMSO-d6)1.60-1.80(m，2H)，1.95-2.11(m，2H)，3.32-3.49(m，2H)，3.58-3.69(m，1H)，4.13(d，2H)，4.53(t，1H)，4.80-4.90(m，1H)，5.31(s，2H)，7.30(d，1H)，7.35-7.40(m，1H)，7.58(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.89(dt，1H)，7.95(d，1H)，8.00(d，1H)，8.49(s，1H)，8.60(dt，1H)和9.54(s，1H)；质谱MH⁺520。

如下制备用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺：

将DMF(500μl)加入到6-乙酰氧基-3，4-二氢-3H-喹唑啉-4-酮(6.0g)在亚硫酰氯(45ml)的悬浮液中，搅拌该混合物并在90℃加热3小时。通过蒸发除去挥发性物质，使残留物与甲苯(20ml)共沸，得到4-氯代喹唑啉-6-基乙酸盐(7.61g，99％)，为固体，其无须纯化而使用；NMR谱(CDCl₃)9.10(s，1H)，8.19(s，1H)，8.03(d，1H)，7.95(dd，1H)，2.38(s，3H)。

将4-氯代喹唑啉-6-基乙酸盐(7.61g)溶于7N氨的甲醇(100ml)溶液中并于氮气下搅拌1小时。将该溶液减少至约2ml的体积，用***研磨，得到4-氯代喹唑啉-6-醇(4.20g，80％)，为米色固体； NMR谱(DMSO-d6)8.85(s，1H)，7.96(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.40(d，1H)。

将4-氯代喹唑啉-6-醇(250mg)的DCM(10ml)溶液用三苯膦(540mg)、1-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶(414mg)和DIAD(420mg)处理并于氮气下搅拌20小时。溶液经层析纯化，使用乙酸乙酯-异己烷作为洗脱液，得到4-[(4-氯代喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(96％)，为白色固体；质谱MH⁺364。

用3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(377mg，如在WO 96/15118的实施例13中所述获得)处理4-[(4-氯代喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(580mg)在含N，N-二异丙基乙胺(281μl)的IPA(8ml)中的溶液并于80℃加热4小时。冷却该混合物，用HCl(4M在二氧六环中)(1.61ml)处理并搅拌过夜。真空浓缩该溶液，残留物经层析纯化，使用DCM-5％甲醇-0.2％NH₄OH作为洗脱液(elegant)，得到N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(191mg，25％)；质谱MH⁺462。

实施例2

2-((2S)-2-([(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇

重复在实施例1中描述的方法，使用羟基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，39％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.88-2.15(m，4H)，3.35-3.50(m，2H)，4.40-4.15(m，3H)，4.23-4.30(m，1H)，4.37-4.44(m，1H)，4.62(t，1H)，5.30(s，1H)，7.28(d，1H)，7.38(ddd，1H)，7.52(d，1H)，7.60(d，1H)，7.73(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.89(dt，1H)，7.98(d，1H)，8.70(d，1H)，8.50(s，1H)，8.60(dt，1H)；质谱MH⁺520。

如下制备用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺：

重复实施例1(起始原料的制备)中所述的方法，使用4-氯代喹唑啉-6-醇和(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯，得到(2S)-2-[[(4-氯代喹唑啉-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯，为白色固体，90％得率；质谱MH⁺364。

然后采用实施例1(起始原料的制备)中所述的相同方法，使(2S)-2-{[(4-氯代喹唑啉-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯与3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺反应，得到N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，20％得率；质谱MH⁺462。

实施例3

N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺

重复在实施例1中描述的方法，使用N，N-二甲基甘氨酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，22％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.88-2.17(m，4H)，2.22(s，6H)，3.09(dd，2H)，3.47-3.65(m，2H)，4.13(dd，1H)，4.24(dd，1H)，4.34-4.42(m，1H)，5.30(s，2H)，7.27(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.72(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.89(dt，1H)，8.04(d，1H)，8.09(d，1H)，8.51(s，1H)，8.61(d，1H)，9.53(s，1H)；质谱MH⁺547。

如在实施例2(起始原料的制备)中所述，制备用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺。

实施例4

N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-({(3S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺

重复在实施例1中描述的方法，使用N，N-二甲基甘氨酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉-4-胺，44％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.52-1.63(m，1H)，1.80-1.97(m，1H)，1.65-1.79(m，1H)，2.03-2.17(m，1H)，2.81(s，3H)，2.83(s，3H)，3.42-3.52(m，1H)，3.53-3.59(m，1H)，3.67-3.82(m，1H)，4.15(dt，1H)，4.37(ddd，1H)，4.71(dd，1H)，5.09(dt，1H)，5.40(s，2H)，7.37(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.68-7.81(d+m，3H)，7.94-8.05(m，3H)，8.67(d，1H)，8.85-8.90(m，1H)，9.02-9.05(m，1H)，9.57-9.69(m，1H)和12.20(s，1H)，12.36；质谱MH⁺547。

如下制备用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉-4-胺：

重复实施例1(起始原料的制备)中所述的方法，使用4-氯代喹唑啉-6-醇和(3R)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁基酯，得到(3S)-3-[(4-氯代喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯，为白色固体，3％得率；质谱MH⁺364。

然后采用实施例1(起始原料的制备)中所述的方法，使(3S)-3-[(4-氯代喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-羧酸酯与3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺反应，得到N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉-4-胺，42％得率；质谱MH⁺462。

实施例5

2-{(3S)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙醇

重复在实施例1中描述的方法，使用羟基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉-4-胺，14％得率；NMR谱(DMSO-d6)2.11-2.35(m，2H)，3.42-3.57(m，1H)，3.59-3.84(m+dd，3H)，4.01(t，1H)，4.07(d，1H)，4.60(dt，1H)，5.27(d，1H)，5.31(s，2H)，7.29(s，1H)，7.38(ddd，1H)，7.51-7.57(m，1H)，7.60(d，1H)，7.69-7.78(m，2H)，7.88(dd，1H)，7.92(dd，1H)，7.98-8.02(m，1H)，8.50(d，1H)，8.59-8.62(m，1H)，9.58(m，1H)；质谱MH⁺506。

如下制备用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉-4-胺：

重复实施例1(起始原料的制备)中所述的方法，使用4-氯代喹唑啉-6-醇和(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯，得到(3S)-3-[(4-氯代喹唑啉-6-基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯，为白色固体，90％得率；质谱MH⁺350。

采用实施例1(起始原料的制备)中所述的相同方法，使(3S)-3-[(4-氯代喹唑啉-6-基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯与3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺反应，得到N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉-4-胺，40％得率；质谱MH⁺462。

实施例6

2-{(3S)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇

重复在实施例1中描述的方法，使用羟基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉-4-胺，21％得率；NMR谱(DMSO-d6)1.49-1.65(m，1H)，1.70-1.94(m，2H)，2.00-2.15(m，1H)，3.35-3.58(m，2H)，3.59-4.20(m，3H)，3.80-3.95(m，1H)，4.50-4.78(m，2H)，5.34(m，2H)，7.32(m，1H)，7.35-7.40(m，1H)，7.50-7.55(m，1H)，7.56-7.63(m，1V，7.68-7.80(m，2H)，8.85-8.05(m，3H)，8.52(s，1H)，8.62(d，1H)，9.58(s，1H)；质谱MH⁺520。

如在实施例4(起始原料的制备)中所述，制备用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉-4-胺。

实施例7

N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺

将氯代乙酰氯(42μl，0.52mmol)加入到冰冷却的N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-胺(250mg，0.52mmol)和N，N-二-异丙基乙胺(0.11ml，0.63mmol)在二氯甲烷(4ml)中的混合物中。于室温下搅拌该混合物1小时，然后加入3M二甲胺的二氧六环(0.52ml，1.56mmol)。于室温下搅拌该混合物2小时，然后在二氯甲烷中稀释。有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂后，残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：3％-5％7N甲醇制氨的二氯甲烷溶液)，得到标题化合物，为白色固体(170mg，58％)； NMR谱：(CDCl₃)1.8-2.0(m，4H)，2.26(s，6H)，3.13(m，2H)，3.5-3.7(m，2H)，3.8-3.9(m，2H)，4.69(m，1H)，5.16(s，2H)，6.97(d，1H)，7.02(m，1H)，7.24(m，2H)，7.35(m，2H)，7.47(m，1H)，7.56(m，1H)，7.73(s，1H)，7.79(s，1H)，7.86(d，1H)，8.67(s，1H)；质谱：MH⁺564。

如下制备用作起始原料的N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-胺：

将2.6M氯化氢的***(10ml，26mmol)溶液加入到4-[(4-氯代喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.25g，6.45mmol，如在实施例1的起始原料的制备中所述制备)和3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯胺(1.6g，6.45mmol，PCT Int.Appl.WO03/40108，AstraZeneca，参考实施例8.1)的乙腈(50ml)溶液中。将该混合物于70℃加热2小时，然后冷却至室温。真空浓缩该混合物并分配于水和二氯甲烷之间。通过加入氨水溶液将该溶液碱化至pH11，用二氯甲烷提取两次。合并有机层，用水洗涤，经硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：10％甲醇的二氯甲烷溶液，然后10％-15％7N甲醇制氨的二氯甲烷溶液)，得到N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基)-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-胺(620mg，22％)。 NMR谱：(DMSOd₆)1.53(m，2H)，2.00(m，2H)，2.63(m，2H)，2.99(m，2H)，4.64(m，1H)，5.26(s，2H)，7.19(m，1H)，7.27-7.34(m，3H)，7.47(m，1H)，7.53(d，1H)，7.70(m，2H)，7.90(s，1H)，7.98(s，1H)，8.47(s，1H)，9.54(s，1H)；质谱：MH⁺479

实施例8

N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺

重复实施例7的方法，但是使用N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-胺(97mg，0.21mmol，如在实施例1的起始原料的制备中所述制备)，得到标题化合物(29mg，26％)；NMR谱：(CDCl₃)1.7-2.0(m，4H)，2.24(s，6H)，3.11(m，2H)，3.45-3.75(m，2H)，3.7-3.85(m，2H)，4.65(m，1H)，5.27(s，2H)，6.98(d，1H)，7.25(m，1H)，7.44(d，1H)，7.52(m，2H)，7.64(d，1H)，7.7-7.9(m，3H)，8.35(br s，1H)，8.58(br d，1H)，8.65(s，1H)；质谱：MH⁺547。

实施例9

N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺

将5N氯化氢的异丙醇(63μl，0.31mmol)溶液加入到4-氯代-6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉(100mg，0.29mmol)、3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯胺(68mg，0.29mmol)的异丙醇(1ml)溶液中。于80℃搅拌该混合物90分钟。冷却后，过滤沉淀物，用异丙醇冲洗，经制备型HPLC-MS***的HPLC柱(C18，5微米，19mm直径，100mm长度)纯化，用水(含5％甲醇和1％乙酸)和乙腈(梯度液)的混合液洗脱。真空浓缩后，使残留物分配于氨水溶液和二氯甲烷之间。有机层经硫酸镁干燥并浓缩，得到标题化合物，为固体(59mg，37％)； NMR谱：(CDCl₃)1.8-2.0(m，4H)，2.28(s，6H)，3.13(s，2H)，3.4-3.7(m，2H)，3.8-3.9(m，2H)，4.76(m，1H)，5.32(s，2H)，7.06(d，1H)，7.43(d，1H)，7.73(m，2H)，7.82(m，2H)，8.57(s，2H)，8.62(s，1H)，8.92(s，1H)，8.97(s，1H)；质谱：MH⁺548。

如下制备用作起始原料的3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯胺：

将粉末状氢氧化钾(3.4g，60mmol)加入到2-氯代-1-氟代-4-硝基苯(10.5g，60mmol)和吡嗪-2-基甲醇(6.6g，60mmol；Maury G.等.，Bull.Soc.Chem.Belg.1982，91，153)的混合物中。加入四丁基溴化铵(50mg)，于80℃将该化合物加热1小时，然后冷却至室温。使残留物溶于二氯甲烷，用水洗涤，经硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：5％乙酸乙酯在二氯甲烷中)，得到2-[(2-氯代-4-硝基苯基)氧基甲基]吡嗪(6.4g，40％)，为黄色固体。 NMR谱：(CDCl₃)5.41(s，2H)，7.14(d，1H)，8.18(dd，1H)，8.35(d，1H)，8.61(d，2H)，8.94(s，1H)。

将2-[(2-氯代-4-硝基苯基)氧基甲基]吡嗪(6.4g，24mmol)和氧化铂(400mg)在乙酸乙酯中的混合物于室温、氢(气压)下搅拌2小时。过滤催化剂和真空蒸发溶剂后，残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：60％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯胺(5g，90％)。 NMR谱：(CDCl₃)3.53(s br，2H)，5.20(s，2H)，6.53(dd，1H)，6.78(d，1H)，6.84(d，1H)，8.54(s，2H)，8.95(s，1H)。

用作起始原料的3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯胺也可通过如下的备选方法制备：

使吡嗪-2-基甲醇(1.5g)溶于DMA(25ml)，将该溶液冷却至0℃。滴加入60％氢化钠在油中的分散液(0.6g)，于0℃搅拌该混合物10分钟。用15分钟加入3-氯代-4-氟代硝基苯(2.18g)的DMA(25ml)溶液，使所述反应混合物温热至室温并搅拌3小时。加入饱和氯化铵(100ml)，过滤沉淀固体，经层析纯化，用50％乙酸乙酯/异己烷洗脱。浓缩合适的部分，得到3-氯代-4-(2-吡嗪基甲氧基)硝基苯，为棕色固体(1.25g，38％)。

于室温下，将3-氯代-4-(2-吡嗪基甲氧基)硝基苯(1.25g)的乙酸乙酯(100ml)溶液经10％披铂碳(400mg)催化氢化过夜。所述反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩滤液，得到3-氯代-4-(2-吡嗪基甲氧基)苯胺，为黄色固体(1.03g，94％)。

如下制备用作起始原料的4-氯代-6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉：

将氯代乙酰氯(1.2ml，15mol)滴加到4-羟基哌啶(1g，10mmol)在乙酸乙酯(150ml)和饱和碳酸钠水溶液(75ml)中的双相溶液中。于室温下搅拌该混合物2小时。分离有机层，经硫酸镁干燥，蒸发溶剂后得到1-氯代乙酰基-4-羟基哌啶(1.5g，84％)。质谱：MH⁺178。

将1-氯代乙酰基-4-羟基哌啶(1.5g，8.4mmol)和2M二甲基胺在THF(13ml，25.3mmol)中于室温下搅拌1小时。用***稀释该混合物。过滤后，真空蒸发***溶液，得到1-二甲氨基乙酰基-4-羟基哌啶(1.45g，93％)，为可固化的油状物。质谱：MH⁺187。

将4-氯代喹唑啉-6-醇(900mg，4.8mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液用三苯膦(1.6g，6mmol)、1-二甲氨基乙酰基-4-羟基哌啶(900mg，4.8mmol)和偶氮二羧酸二叔丁基酯(1.4g，6mmol)处理，于氮气下搅拌20小时。溶液经层析纯化，使用0-2％甲醇制氨的二氯甲烷溶液作为洗脱液，得到4-氯代-6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉(1.09g，78％)，为白色固体；质谱MH⁺349。

实施例10

采用实施例9中描述的类似方法，使合适的4-氯代喹唑啉与合适的苯胺在IPA和氯化氢中反应，但在与苯胺反应后，分离产物，用IPA和***洗涤，得到在表I中所示的化合物，为二盐酸盐：

表I

No.&注解	R¹	Y	Q²
No.&注解	R¹	Y	Q²	[1]	氢	甲氧基	3-氟代苯基
[2]	氢	氢	2-吡啶基	[1]	氢	甲氧基	3-氟代苯基
[2]	氢	氢	2-吡啶基	[3]	氢	甲氧基	2-吡啶基
[4]	甲氧基	氢	3-氟代苯基	[3]	氢	甲氧基	2-吡啶基
[4]	甲氧基	氢	3-氟代苯基	[5]	甲氧基	甲氧基	3-氟代苯基
[6]	甲氧基	氯代	3-氟代苯基	[5]	甲氧基	甲氧基	3-氟代苯基
[6]	甲氧基	氯代	3-氟代苯基	[7]	甲氧基	氢	2-吡啶基
[8]	甲氧基	甲氧基	2-吡啶基	[7]	甲氧基	氢	2-吡啶基
[8]	甲氧基	甲氧基	2-吡啶基	[9]	甲氧基	氯代	2-吡啶基

[10]	甲氧基	氯代	2-吡嗪基
[10]	甲氧基	氯代	2-吡嗪基	[11]	甲氧基	氢	2-吡嗪基
[12]	甲氧基	甲氧基	2-吡嗪基	[11]	甲氧基	氢	2-吡嗪基

注解：

[1]6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-{4-[(3-氟代苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}喹唑啉-4-胺(129mg，75％)； NMR谱：(DMSOd₆)1.64(m，1H)，1.74(m，1H)，2.09(m，1H)，2.16(m，1H)，2.83(s，6H)，3.2-3.45(m，2H)，3.60(m，1H)，3.81(s，3H)，3.99(m，1H)，4.34(s，2H)，5.15(m，1H)，5.18(s，2H)，7.12(d，1H)，7.18(m，1H)，7.31(m，3H)，7.46(m，2H)，7.72(d，1H)，7.89(d，1H)，8.73(s，1H)，8.80(s，1H)，9.59(m，1H)；质谱：MH⁺560。

采用WO99/35146第64页中所述方法，制备用作起始原料的4-[(3-氟代苄基)氧基]-3-甲氧基苯胺；质谱MH⁺248。

[2]6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺(116mg，71％)； NMR谱：(DMSOd₆)1.64(m，1H)，1.74(m，1H)，2.09(m，1H)，2.17(m，1H)，2.83(s，6H)，3.2-3.45(m，2H)，3.60(m，1H)，3.99(m，1H)，4.34(s，2H)，5.15(m，1H)，5.26(s，2H)，7.12(d，2H)，7.39(m，1H)，7.58(m，1H)，7.62(m，2H)，7.72(d，1H)，7.89(m，2H)，8.62(m，1H)，8.75(s，1H)，8.80(s，1H)，9.6(m，1H)；质谱：MH⁺513。

采用Bromidge S.等.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，1867中描述的方法，制备4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺起始原料。

[3]6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-[3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺(135mg，78％)； NMR谱：(DMSOd₆)1.65(m，1H)，1.76(m，1H)，2.08(m，1H)，2.15(m，1H)，2.83(s，6H)，3.2-3.45(m，2H)，3.58(m，1H)，3.82(s，3H)，3.97(m，1H)，4.33(s，2H)，5.09(m，1H)，5.22(s，2H)，7.13(d，2H)，7.30(d，1H)，7.38(m，1H)，7.47(s，1H)，7.57(d，1H)，7.72(d，1H)，7.87(m，2H)，8.60(s，1H)，8.79(s，1H)，9.55(m，1H)；质谱：MH⁺543。

如下制备3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺起始原料：

将在无水DMF(80ml)中的2-吡啶甲基氯盐酸盐(5.2g，32mmol)加入到2-甲氧基-4-硝基苯酚(4.9g，29mmol)和碳酸钾(11.9g，86mmol)的悬浮液中。于100℃搅拌该混合物3小时，冷却至室温并倾入水中。过滤生成的沉淀，用水和***洗涤，在高真空下干燥，得到2-甲氧基-4-硝基-1-(吡啶-2-基甲氧基)苯(7g，93％)。质谱：MH⁺261

将12N盐酸(8ml)和氯化锡(II)(8g，42mmol)先后加入到2-甲氧基-4-硝基-1-(吡啶-2-基甲氧基)苯(2.3g，9mmol)的甲醇(35ml)溶液中。于95℃将该混合物加热5小时。用水稀释冷却的反应混合物，用固体碳酸钾中和。快速搅拌下加入乙酸乙酯。得到的混合物通过硅藻土垫过滤。用乙酸乙酯提取滤液。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩，得到3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(1.46g，70％)，为棕色油状物。质谱：MH⁺231。

[4]6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-{4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(106mg，71％)； NMR谱：(DMSOd₆)1.64(m，1H)，1.77(m，1H)，2.08-2.17(m，2H)，2.82(s，6H)，3.1-3.3(m，2H)，3.57(m，1H)，3.97(m，1H)，3.98(s，3H)，4.33(s，2H)，5.17(m，1H)，5.19(s，2H)，7.12(d，2H)，7.19(m，1H)，7.32(m，3H)，7.45(m，1H)，7.63(d，2H)，8.72(s，1H)，8.75(s，1H)，9.57(m 1H)；质谱：MH⁺560。

采用WO98/02434第45页描述的方法，制备4-(3-氟代苄基氧基)苯胺。

如下制备4-氯代-6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-7-甲氧基喹唑啉起始原料：

将4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸盐(如在WO01/66099的实施例25-5中所述制备，10.1g，40mmol)在6N甲醇的氨溶液(200ml)中的悬浮液于室温下搅拌90分钟。真空蒸发溶剂。加入水，过滤生成的悬浮液。用水、***洗涤获得的固体，在高真空、五氧化磷存在下干燥，得到4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(7.9g，94％)。 NMR谱：(DMSOd₆)4.02(s，3H)，7.40(s，1H)，7.43(s，1H)，8.81(s，1H)。

将偶氮二羧酸二叔丁基酯(759mg，3.3mmol)分批加入到4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(462mg，2.2mmol)，1-二甲氨基乙酰基-4-羟基哌啶(490mg，2.6mmol，如在实施例9的起始原料的制备中所述制备)和三苯膦(865mg，3.3mmol)的二氯甲烷(20ml)的冰冷却的溶液中。于室温下搅拌该混合物1小时。真空蒸发溶剂后，残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：0％-2％7N甲醇制氨的二氯甲烷溶液)，得到4-氯代-6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-7-甲氧基喹唑啉(804mg，94％)。NMR谱：(CDCl₃)1.90-2.15(m，4H)，2.29(s，6H)，3.15(s，2H)，3.60-3.70(m，2H)，3.90(m，2H)，4.05(s，3H)，4.81(m，1H)，7.36(s，1H)，7.45(s，1H)，8.87(s，1H)；质谱：MH⁺379。

[5]6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-{4-[(3-氟代苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(110mg，70％)；

NMR谱：(DMSOd₆)1.64(m，1H)，1.77(m，1H)，2.08-2.17(m，2H)，2.82(s，6H)，3.2-3.45(m，2H)，3.57(m，1H)，3.81(s，3H)，3.97(m，1H)，3.99(s，3H)，4.33(s，2H)，5.13(m，1H)，5.17(s，2H)，7.11(d，2H)，7.19(m，1H)，7.25-7.32(m，3H)，7.46(m，2H)，8.64(s，1H)，8.72(s，1H)，9.56(m，1H)；质谱：MH⁺590。

[6]N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(116mg，73％)； NMR谱：(DMSOd₆)1.65(m，1H)，1.77(m，1H)，2.08-2.17(m，2H)，2.82(s，6H)，3.2-3.45(m，2H)，3.57(m，1H)，3.97(m，1H)，3.99(s，3H)，4.33(s，2H)，5.12(m，1H)，5.30(s，2H)，7.19(m，1H)，7.33(m，4H)，7.48(m，1H)，7.70(m，1H)，7.92(s，1H)，8.66(m，1H)，8.79(s，1H)，9.54(m，1H)；质谱：MH⁺594。

如在实施例7的起始原料的制备中所述，制备3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯胺起始原料。

[7]6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-7-甲氧基-N-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺(110mg，75％)； NMR谱：(DMSOd₆)1.63(m，1H)，1.76(m，1H)，2.08-2.17(m，2H)，2.83(s，6H)，3.2-3.45(m，2H)，3.58(m，1H)，3.98(s，3H)，4.01(m，1H)，4.34(s，H)，5.20(m，1H)，5.24(s，2H)，7.12(d，2H)，7.38(m，2H)，7.56(d，1H)，7.65(d，2H)，7.88(m，1H)，8.61(d，1H)，8.75(s，1H)，8.82(m，1H)，9.60(m，1H)；质谱：MH⁺543。

[8]6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-7-甲氧基-N-[3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺(120mg，78％)； NMR谱：(DMSOd₆)1.65(m，1H)，1.77(m，1H)，2.08-2.17(m，2H)，2.83(s，6H)，3.2-3.45(m，2H)，3.57(m，1H)，3.81(s，3H)，3.99(s，3H)，4.00(m，1H)，4.33(s，2H)，5.14(m，1H)，5.22(s，2H)，7.11(d，1H)，7.26(d，1H)，7.33(s，1H)，7.38(m，1H)，7.45(s，1H)，7.56(d，1H)，7.88(m，1H)，8.60(d，1H)，8.67(s，1H)，8.76(s，1H)，9.60(m，1H)；质谱：MH⁺573。

[9]N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(107mg，69％)； NMR谱：(DMSOd₆)1.63(m，1H)，1.76(m，1H)，2.08-2.18(m，2H)，2.83(s，6H)，3.2-3.45(m，2H)，3.58(m，1H)，3.99(s，3H)，4.02(m，1H)，4.33(s，2H)，5.20(m，1H)，5.34(s，2H)，7.34(m，2H)，7.39(m，1H)，7.60(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.90(m，1H)，7.95(s，1H)，8.62(d，1H)，8.81(s，2H)，9.57(m，1H)；质谱：MH⁺577。

如在实施例1的起始原料的制备中所述，制备3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺起始原料。

[10]N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(120mg，78％)； NMR谱：(DMSOd₆)1.63(m，1H)，1.76(m，1H)，2.08-2.18(m，2H)，2.83(s，6H)，3.2-3.45(m，2H)，3.59(m，1H)，3.99(s，3H)，4.02(m，1H)，4.33(s，2H)，5.20(m，1H)，5.43(s，2H)，7.35(s，1H)，7.40(d，1H)，7.75(d，1H)，7.97(s，1H)，8.67(s，1H)，8.71(s，1H)，8.81(s，2H)，8.87(s，1H)，9.57(m 1H)；质谱：MH⁺578。

如在实施例9的起始原料的制备中所述，制备3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯胺起始原料。

[11]6-((1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-7-甲氧基-N-[4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺(63mg，65％)； NMR谱：(DMSOd₆)1.66(m，1H)，1.78(m，1H)，2.08-2.18(m，2H)，2.83(s，6H)，3.2-3.45(m，2H)，3.59(m，1H)，3.95(m，1H)，3.99(s，3H)，4.32(s，2H)，5.10(m，1H)，5.33(s，2H)，7.17(d，2H)，7.31(s，1H)，7.63(d，2H)，8.61(s br，1H)，8.66(s，1H)，8.70(s，1H)，8.75(s，1H)，8.85(s，1H)，9.55(m，1H)；质谱：MH⁺544。

用作起始原料的4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯胺的制备可通过以下步骤进行，采用在实施例9中制备3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯胺所述类似的方法，通过使4-氟代-1-硝基苯和吡嗪-2-基甲醇反应，得到2-(4-硝基苯氧基甲基)吡嗪[(100mg，43％)； NMR谱：(CDCl₃)5.34(s，2H)，7.10(d，2H)，8.24(d，2H)，8.60(s，2H)，8.82(s，1H)]，然后采用在实施例9的起始原料的制备中所述方法在氧化铂催化剂的存在下，在氢气下将其还原，得到4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯胺[73mg，85％，质谱：MH⁺202][12]6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-7-甲氧基-N-[3-甲氧基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺(71mg，61％)； NMR谱：(DMSOd₆)1.65(m，1H)，1.77(m，1H)，2.08-2.18(m，2H)，2.83(s，6H)，3.2-3.45(m，2H)，3.58(m，1H)，3.81(s，3H)，3.99(s，3H)，4.00(m，1H)，4.33(s，2H)，5.16(m，1H)，5.30(s，2H)，7.17(d，1H)，7.29(d，1H)，7.34(s，1H)，7.48(s，1H)，8.66-8.69(m，3H)，8.78(s，1H)，8.83(s，1H)，9.55(m，1H)；质谱：MH⁺574。

如下获得3-甲氧基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯胺起始原料：

将偶氮二羧酸二叔丁基酯(272mg，1.2mmol)和吡嗪-2-基甲醇(130mg，1.2mmol)顺序加入到冰冷却的2-甲氧基-4-硝基苯酚(200mg，1.2mmol)和三苯膦(310mg，1.2mmol)在二氯甲烷(6ml)中的混合物中。于室温下搅拌该混合物1小时。真空蒸发溶剂后，残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：10％∶10％最高至40％∶40％乙酸乙酯-二氯甲烷的石油醚溶液)，得到含氧化三苯膦的2-[(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基]吡嗪(282mg)：质谱：MH⁺262。

采用在实施例9的起始原料的制备中所述的类似方法，在氧化铂的存在下，将2-[(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基]吡嗪氢化还原，得到3-甲氧基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯胺(270mg，含62％wt氧化三苯膦；94％；质谱：MH⁺232)。

实施例11

6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-[4-(3-氟代苄基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺

将偶氮二羧酸二叔丁基酯(92mg，0.4mmol)加入到6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-(4-羟基苯基)喹唑啉-4-胺(84mg，0.19mmol)、3-氟代苄基醇(26μl，0.24mmol)和三苯膦(104mg，0.4mmol)在二氯甲烷(2ml)中的混合物中。搅拌1小时后，加入另外的偶氮二羧酸二叔丁基酯(45mg，0.2mmol)、3-氟代苄基醇(26μl，0.24mmol)和三苯膦(55mg，0.2mmol)完成所述反应。1小时后，真空蒸发该混合物，经硅胶层析纯化(洗脱液：2％7N甲醇制氨的二氯甲烷溶液)，得到标题化合物(30mg，30％)。 NMR谱：(CDCl₃)1.90(m，2H)，2.02(m，2H)，2.29(s，6H)，3.14(s，2H)，3.60(m，1H)，3.68(m，1H)，3.86(m，2H)，4.70(m，1H)，5.09(s，2H)，7.02(m，3H)，7.20(m，4H)，7.36(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.57(d，2H)，7.87(d，1H)，8.65(s，1H)；质谱：MH⁺530。

如下制备6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-(4-羟基苯基)喹唑啉-4-胺：

采用在实施例10中所述的类似方法，使4-氯代-6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉(如在实施例10的起始原料的制备中所述制备)与4-羟基苯胺在IPA和HCl中反应，得到6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-(4-羟基苯基)喹唑啉-4-胺，为二盐酸盐。然后使该二盐酸盐溶于5％7N甲醇制氨的二氯甲烷溶液，过滤，蒸发滤液，用***研磨残留物，得到6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-(4-羟基苯基)喹唑啉-4-胺(86mg，62％)；质谱：MH⁺422。

实施例12

6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-[3-甲氧基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺

将新制备的吡嗪-2-基甲基甲磺酸酯(90mg，0.48mmol；根据Piera等.，An.Quim.，1979，75，899中所述方法制备)的二甲基乙酰胺(2ml)溶液加入到6-((1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-(4-羟基-3-甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺二盐酸盐(168mg，0.32mmol)和碳酸钾(220mg，1.6mmol)中。于室温下搅拌该混合物18小时。过滤后，将该混合物注射到制备型HPLC-MS***的HPLC柱(C18，5微米，19mm直径，100mm长度)上，用水(含5％甲醇和1％乙酸)和乙腈(梯度液)的混合液洗脱。蒸发溶剂后，使残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：5％7N甲醇制氨的二氯甲烷溶液)，得到标题化合物，为游离碱(17mg，10％)； NMR 谱：(CDCl₃)1.90(m，2H)，2.02(m，2H)，2.29(s，6H)，3.14(s，2H)，3.60(m，1H)，3.67(m，1H)，3.85(m，2H)，3.95(s，3H)，4.72(m，1H)，5.33(s，2H)，7.0-7.3(m，4H)，7.48(m，2H)，7.88(d，1H)，8.56(d，2H)，8.67(s，1H)，8.90(s，1H)；质谱：MH⁺544。

如下制备6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-(4-羟基-3-甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺二盐酸盐起始原料：

采用在实施例10所述的类似方法，使4-氯代-6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉(如在实施例9的起始原料的制备中所述制备)与4-羟基-3-甲氧基苯胺(如在Chem.Ber.，1897，30，2444中所述制备)在IPA和HCl中反应，接着分离并用IPA和***洗涤，得到6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-(4-羟基-3-甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺二盐酸盐(300mg，79％，质谱：MH⁺452)。

实施例13

6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-[4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺

重复实施例12中描述的方法，使用6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-(4-羟基苯基)喹唑啉-4-胺二盐酸盐和吡嗪-2-基甲基甲磺酸酯，得到标题化合物(22mg，13％)； NMR谱：(CDCl₃)1.89(m，2H)，2.02(m，2H)，2.29(s，6H)，3.14(s，2H)，3.61(m，1H)，3.68(m，1H)，3.84(m，2H)，4.71(m，1H)，5.28(s，2H)，7.08(d，2H)，7.17(s，1H)，7.20(s，1H)，7.47(d，1H)，7.61(d，2H)，7.87(d，1H)，8.57(d，2H)，8.65(s，1H)，8.86(s，1H)；质谱：MH⁺514。

如下制备6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-(4-羟基苯基)喹唑啉-4-胺二盐酸盐起始原料：

采用在实施例9中所述的类似方法，使4-氯代-6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉(如在实施例9的起始原料的制备中所述制备)与4-羟基苯胺在IPA和HCl中反应，接着分离，用IPA和***洗涤，得到6-({1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-(4-羟基苯基)喹唑啉-4-胺二盐酸盐(325mg，91％，质谱：MH⁺422)。

实施例14

N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-{[1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺

将N，N-二异丙基乙胺(628μl)、甲磺酰氯(84μl)和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)喹唑啉-4-胺(166mg)在DCM(5ml)中的混合物搅拌过夜。真空浓缩该溶液，残留物经层析纯化，使用乙酸乙酯→DCM-5％甲醇作为洗脱液，得到标题化合物，为白色固体(85mg，44％)； NMR谱(DMSO-d6)1.79-1.90(m，1H)，2.11-2.20(m，1H)，2.76-2.85(m，1H)，2.94(s，3H)，3.14-3.20(m，2H)，3.37-3.45(m，1H)，3.50-3.55(dd，1H)，4.11-4.17(dd，1H)，4.18-4.23(dd，1H)，5.30(s，2H)，7.29(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.53(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.86-7.93(m，2H)，8.00(d，1H)，8.50(s，1H)，8.61(d，1H)和9.57(s，1H)；质谱MH⁺540。

如下制备用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)喹唑啉-4-胺：

重复实施例1(起始原料的制备)中所述的方法，使用4-氯代喹唑啉-6-醇和3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯，得到3-{[(4-氯代喹唑啉-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯，为白色固体，46％得率；质谱MH⁺364。

重复实施例1(起始原料的制备)中所述的方法，使用3-{[(4-氯代喹唑啉-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯和3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺，得到N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)喹唑啉-4-胺，56％得率；质谱MH⁺462。

实施例15

2-{4-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇

于室温下搅拌N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(300mg，0.61mmol)、羟基乙酸(46mg，0.61mmol)、二异丙基乙胺(0.21ml，1.22mmol)和HATU(278mg，0.73mmol)在二氯甲烷(10ml)中的悬浮液。1小时后悬浮液变得均匀，搅拌18小时后形成沉淀。过滤沉淀，在真空下干燥，得到标题化合物(141mg，42％)，为淡色固体； NMR谱：(DMSO-d6)1.74-1.65(m，2H)，2.00(m，2H)，3.40(m，2H)，3.61(m，1H)，3.82(m，1H)，3.93(s，3H)，4.13(d，2H)，4.55(m，1H)，4.79(m，1H)，5.30(s，2H)，7.22(s，1H)，7.28(d，1H)，7.37(m，1H)，7.59(d，1H)，7.67(m，1H)，7.94-7.87(m，3H)，8.45(s，1H)，8.60(d，1H)，9.43(s，1H)；质谱：MH⁺550。

如下制备用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺：

将3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(598mg，2.54mmol)和5N氯化氢在异丙醇(0.5ml，2.5mmol)中的溶液加入到4-[(4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1g，40mmol；如在WO2003/082831的实施例16中所述制备)的异丙醇(10ml)溶液中。于80℃搅拌该混合物90分钟。将该混合物蒸发至干后，使残留物溶于DCM(25ml)和TFA(15ml)。于室温下搅拌该混合物90分钟。减压蒸发溶剂，使残留物与甲苯共沸。加入7N氨的甲醇(5ml)和DCM(30ml)溶液。蒸发溶剂后，残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：6-9％7N氨-甲醇的DCM溶液)，得到N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(897mg，72％)，为淡色固体；质谱：MH⁺492。

实施例16

6-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-7-甲氧基喹唑啉-4-胺

将乙酸酐(90μl，0.91mmol)滴加到N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(300mg，0.61mmol)和碳酸钾(210mg，1.52mmol)在丙酮(10ml)中的悬浮液中。于室温下搅拌该混合物90分钟。滤除固体。加入7N氨的甲醇(5ml)溶液，真空蒸发溶剂。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：2-5％7N氨-甲醇的DCM溶液)，得到标题化合物(262mg，80％)，为淡色固体； NMR谱：(CDCl₃)2.0-1.7(m，4H)，2.12(s，3H)，3.41(m，1H)，3.57(m，1H)，3.75(m，1H)，3.88(m，1H)，3.98(s，3H)，4.65(m，1H)，5.28(s，2H)，6.99(d，1H)，7.25(m，1H)，7.43(s，1H)，7.50(d，1H)，7.65(d，1H)，7.76(m，2H)，7.90(m，1H)，8.60(m，2H)；质谱：MH⁺534。

实施例17

2-{4-[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇

重复实施例15中所述方法，使用N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(300mg，0.61mmol)和羟基乙酸(46mg，0.61mg)，得到标题化合物(215mg，64％)，为淡色固体； NMR谱：(DMSO-d6)1.73-1.67(m，2H)，2.01(m，2H)，3.40(m，2H)，3.61(m，1H)，3.83(m，1H)，3.94(s，3H)，4.14(d，2H)，4.58(m，1H)，4.79(m，1H)，5.38(s，2H)，7.22(s，1H)，7.34(d，1H)，7.70(d，1H)，7.93(s，1H)，7.96(s，1H)，8.46(s，1H)，8.67(s，1H)，8.70(s，1H)，8.87(s，1H)，9.46(m，1H)；质谱：MH⁺551。

采用在实施例15的起始原料中所述的路线，由4-[(4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1g，2.54mmol)和3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯胺(5.98mg，2.54mmol)制备用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(1.19g，95％)；质谱：MH⁺493。

实施例18

6-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-7-甲氧基喹唑啉-4-胺

重复实施例16中所述方法，使用N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(300mg，0.61mmol)和乙酸酐(90μl，0.91mmol)，得到标题化合物(255mg，78％)，为淡色固体； NMR谱：(DMSO-d6)1.63(m，1H)，1.73(m，1H)，1.96(m，1H)，2.04(s，3H)，2.05(m，1H)，3.40(m，2H)，3.70(m，1H)，3.81(m，1H)，3.94(s，3H)，4.78(m，1H)，5.38(s，2H)，7.22(s，1H)，7.35(d，1H)，7.70(d，1H)，7.92(s，1H)，7.96(s，1H)，8.46(s，1H)，8.67(s，1H)，8.70(s，1H)，8.87(s，1H)，9.42(m，1H)；质谱：MH⁺535。

实施例19

6-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺

重复实施例16中所述方法，使用N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(250mg，0.54mmol)和乙酸酐(77μl，0.81mmol)，得到标题化合物(171mg，63％)，为淡色固体； NMR 谱：(CDCl₃)2.0-1.7(m，4H)，2.12(s，3H)，3.45(m，1H)，3.79-3.66(m，3H)，4.70(m，1H)，5.29(s，2H)，7.00(d，1H)，7.26(m，1H)，7.39(s，1H)，7.46(d，1H)，7.52(d，1H)，7.66(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.81(s，1H)，7.87(d，1H)，8.59(s，1H)，8.66(s，1H)；质谱：MH⁺504。

实施例20

2-{4-[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧基]哌啶1-基}-2-氧代乙醇

重复实施例15中所述方法，使用N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(250mg，0.54mmol)和羟基乙酸(41mg，0.54mg)，但在所述反应结束时，用5％碳酸氢钠水溶液洗涤所述反应混合物，有机层经MgSO₄干燥。蒸发溶剂后，残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：5-7％7N氨-甲醇的DCM溶液)，得到标题化合物(215mg，64％)，为淡色固体； NMR谱：(CDCl₃+2滴DMSO-d6)2.01-1.93(m，4H)，3.30(m，1H)，3.56(m，1H)，3.81(m，2H)，4.21(s，2H)，4.86(m，1H)，5.33(s，2H)，7.08(d，1H)，7.43(d，1H)，7.86-7.74(m，4H)，8.58(s，2H)，8.62(s，1H)，8.97(s，2H)；质谱：MH⁺521。

采用在实施例15的起始原料中所述的方法，由4-[(4-氯代喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1g，2.75mmol)和3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯胺(757mg，2.75mmol)制备用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺；质谱：MH⁺463。

实施例21

6-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺

重复实施例16中所述方法，使用N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(250mg，0.54mmol)和乙酸酐(66μl，0.70mmol)，得到标题化合物(208mg，76％)，为淡色固体； NMR 谱：(CDCl₃)2.0-1.7(m，4H)，2.12(s，3H)，3.45(m，1H)，3.75-3.65(m，3H)，4.69(m，1H)，5.32(s，2H)，7.04(d，1H)，7.45(m，2H)，7.62(d，1H)，7.80(s，1H)，7.86(d，1H)，8.19(s br，1H)，8.57(s，2H)，8.66(s，1H)，8.97(s，1H)；质谱：MH⁺505。

实施例22

N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺

将4-氯代-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉(0.070g)和3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(0.048g)在含N，N-二异丙基乙胺(0.101ml)的IPA(3ml)中回流加热4小时。冷却该溶液，滤除固体。用乙腈研磨之，得到N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-([1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺，为白色固体(0.056g，53％)；质谱M⁺540。

如下制备用作起始原料的4-氯代-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉：

于0℃，用氢化钠(60％在油中)(0.85g)在DMF(200ml)中处理喹唑啉-4，6-二醇(3.46g，如在J.Med.Chem.，1983，26，420中所述制备)，于室温下搅拌2小时。于0℃加入新戊酰氯(3.82g)，将该混合物搅拌过夜。使该溶液分配于EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间，用盐水洗涤有机相并蒸发。残留物经层析纯化，使用乙酸乙酯-异己烷作为洗脱液，得到(6-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基新戊酸酯(1.21g，21％)； NMR谱(DMSO-d6)1.14(s，9H)，5.93(s，2H)，7.26-7.31(m，1H)，7.44(d，1H)，7.54(d，1H)，8.26(s，1H)，10.20(s，1H)；质谱M⁺276。

在冷却下，用偶氮二羧酸二叔丁基酯(0.84g)的DCM(5ml)溶液处理在含三苯膦(0.96g)的DCM(35ml)中的(6-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基新戊酸酯(0.878g)和4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.74g)，将该混合物搅拌过夜。混合物经层析纯化使用乙酸乙酯-异己烷作为洗脱液，得到4-[(3-{[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.33g，91％)；质谱M⁺459。

用HCl(4.0M在二氧六环中)(2.73ml)在乙腈(20ml)中处理4-[(3-{[(2，2-二甲基丙酰基(丙酰基))氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.26g)并搅拌1.5小时。蒸发溶液，使之溶于DCM(20ml)中。加入三乙胺(0.76ml)，然后加入甲磺酰氯(0.27ml)，将该溶液搅拌1小时并蒸发。使残留物溶于氨的甲醇(50ml)溶液中，将该溶液搅拌过夜。蒸发该混合物，残留物经层析纯化，使用甲醇-DCM作为洗脱液，得到6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-醇(0.60g，68％)；质谱M⁺323。

用DMF(0.128ml)在亚硫酰氯(8ml)中处理6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-醇(0.60g)，并在氮气下回流加热2小时。蒸发溶液，与甲苯共沸，得到4-氯代-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉(0.747g，100％)。

实施例23

N-{3-乙炔基-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-7-甲氧基-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺

将N-{3-乙炔基-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(0.052g)悬浮于DCM(5ml)中，加入甲磺酰氯(0.007ml)，于室温下搅拌3小时。先后加入三乙胺(0.012ml)和甲磺酰氯(0.007ml)，于室温下再搅拌20小时。过滤该溶液，真空蒸发滤液。经制备型HPLC纯化，得到N-{3-乙炔基-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-7-甲氧基-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺，为白色固体(0.0163g，31％)；质谱M⁺577。

如下制备用作起始原料的N-{3-乙炔基-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺：

将4-[(4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.122g)和3-乙炔基-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯胺(0.075g，如在WO2003/04010的参考实施例30.1中所述制备)在含2.0M HCl的IPA(5ml)的***(2ml)溶液回流加热4小时。冷却该溶液，滤除该固体，得到标题化合物(0.116g，75％)； NMR谱(DMSO-d6)1.9(m，2H)，2.3(m，2H)，3.2(m，2H)，3.3(m，2H)，4.0(s，3H)，4.4(s，1H)，5.1(m，1H)，5.3(s，2H)，7.2(t，1H)，7.2(d，1H)，7.31-7.33(m，3H)，7.5(q，1H)，7.7(d，1H)，7.8(d，1H)，8.7(s，1H)，8.8(s，1H)；质谱M⁺499。

实施例24

7-甲氧基-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}-N-[4-(1，3-噻唑-2-基硫代)苯基]喹唑啉-4-胺

重复实施例23中所述方法，使用7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)-N-[4-(1，3-噻唑-2-基硫代)苯基]喹唑啉-4-胺(0.020g)，得到7-甲氧基-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}-N-[4-(1，3-噻唑-2-基硫代)苯基]喹唑啉-4-胺，为白色固体(0.0212g，98％)；质谱M⁺544。

根据实施例23的起始原料中所述方法，使用4-[(4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯和4-(1，3-噻唑-2-基硫代)苯胺，制备用作起始原料的7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)-N-[4-(1，3-噻唑-2-基硫代)苯基]喹唑啉-4-胺；0.050g，21％； NMR谱(DMSO-d6)；1.9(m，2H)，2.3(m，2H)，3.2(m，2H)，3.3(m，2H)，4.0(s，3H)，5.2(m，1H)，7.4(s，1H)，7.71(d，1H)，7.74(d，2H)，7.8(d，1H)，7.97(d，2H)，8.8(m，1H)，8.86(m，1H)，8.90(s，1H)，8.92(s，1H)；质谱M^-464。

如下制备用作起始原料的4-(1，3-噻唑-2-基硫代)苯胺(也参见US-3679695的实施例10)：

重复在实施例9中用于制备3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯胺的备选方法中所述的方法，使用1-氟代-4-硝基苯和1，3-噻唑-2-硫醇，得到68％得率的2-[(4-硝基苯基)硫代]-1，3-噻唑和84％得率的4-(1，3-噻唑-2-基硫代)苯胺；质谱M⁺209。

实施例25

N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺

重复实施例22中所述方法，使用4-氯代-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉(0.107g)和3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯胺(0.089g)，得到标题化合物，为白色结晶，24％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.79-1.90(m，2H)，2.09-2.19(m，2H)，2.94(s，3H)，3.18-3.26(m，2H)，3.37-3.44(m，2H)，4.91-4.98(m，1H)，5.47(s，2H)，7.44(d，1H)，7.68-7.72(m，1H)，7.75-7.79(m，1H)，7.89(d，1H)，7.95(d，1H)，8.43-8.47(m，1H)，8.67-8.73(m，2H)，8.88(d，2H)，10.52(s，1H)，11.48-11.57(m，1H)；质谱M⁺541。

实施例26

N-{3-氟代-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺

重复实施例22中所述方法，使用4-氯代-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉和3-氟代-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯胺(如在WO2003040108的实施例6.2中所述制备)，得到标题化合物，为白色结晶，57％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.75-1.86(m，2H)，2.09-2.18(m，2H)，2.96(s，3H)，3.18-3.27(m，2H)，3.38-3.46(m，2H)，3.87(s，3H)，5.05-5.12(m，1H)，7.53-7.60(m，1H)，7.69(s，1H)，7.76-7.88(m，3H)，7.95(d，1H)，8.04-8.09(m，1H)，8.80(s，1H)，8.93(s，1H)，12.04(s，1H)；质谱M⁺529。

实施例27

N-(3-氯代-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺

重复实施例22中所述方法，使用4-氯代-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉和3-氯代-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯胺(如在WO-96/15118的实施例10中所述制备)，得到标题化合物，为白色结晶，68％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.74-1.86(m，2H)，2.10-2.18(m，2H)，2.95(s，3H)，3.19-3.27(m，2H)，3.39-3.46(m，2H)，3.86(s，3H)，5.07-5.14(m，1H)，7.20(d，1H)，7.75(s，1H)，7.76-7.81(m，1H)，7.88-8.00(m，3H)，8.24(d，1H)，8.86(d，1H)，8.95(s，1H)，12.28(s，1H)；质谱M⁺547。

实施例28

6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}-N-[4-(1，3-噻唑-2-基硫代)苯基]喹唑啉-4-胺

重复实施例22中所述方法，使用4-氯代-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉和4-(1，3-噻唑-2-基硫代)苯胺(如在实施例24中所述制备)，得到标题化合物，为白色结晶，63％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.80-1.90(m，2H)，2.09-2.19(m，2H)，2.97(s，3H)，3.19-3.28(m，2H)，3.37-3.45(m，2H)，4.96-5.03(m，1H)，7.73(d，1H)，7.75-7.79(m，2H)，7.80-7.82(m，2H)，7.91-7.96(m，3H)，8.54-8.57(m，1H)，8.94(s，1H)，11.76(s，1H)；质谱M⁺514。

实施例29

N-{3-氟代-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}-7-甲氧基-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺

重复实施例23中所述方法，使用N-{3-氟代-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺，得到N-{3-氟代-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}-7-甲氧基-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺，为白色固体(0.0488g，34％)；质谱M^-557。

根据实施例23的起始原料中所述方法，使用4-[(4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯和3-氟代-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯胺(如在WO2003040108的参考实施例6.2中所述制备)，得到N-{3-氟代-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(0.293g，定量)，制备用作起始原料的N-{3-氟代-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺； NMR谱(DMSO-d6)；1.9(m，2H)，2.3(m，2H)，3.2(m，2H)，3.3(m，2H)，3.8(s，3H)，4.0(s，3H)，5.3(m，1H)，7.48(s，1H)，7.70(d，0.5H)，7.75(d，1H)，7.80(d，0.5H)，7.87(d，1H)，7.95(dd，1H)，8.10(dd，1H)，8.90(s，1H)，9.0(m，1H)，9.14(s，1H)，9.17(m，1H)；质谱M⁺481。

实施例30

2-(4-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-6-基]氧基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇

将乙酰氧基乙酰氯(98μl，0.91mmol)滴加到N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(366mg，0.83mmol)和三乙胺(138μl，0.99mmol)的DCM(10ml)的冰冷却的溶液中。于室温下搅拌该混合物2小时。将该混合物蒸发至干后，加入吡咯烷(0.68ml，8.3mmol)，于65℃将该混合物搅拌2小时。冷却并蒸发溶剂后，残留物经制备型HPLC-MS***的HPLC柱(C18，5微米，19mm直径，100mm长度)纯化，用水(含5％甲醇和1％乙酸)和乙腈的混合液(梯度液)洗脱。真空蒸发合并的部分。使残留物在氨水溶液中稀释，用DCM提取。有机层经硫酸镁干燥，得到标题化合物(172mg，41％)，为淡色固体。 NMR谱(CDCl₃)2.00-1.90(m，4H)，2.27(s，3H)，2.53(s，3H)，3.26(m，1H)，3.53(m，1H)，3.84-3.75(m，2H)，4.20(s，2H)，4.78(m，1H)，6.89(d，1H)，7.10(d，1H)，7.16(d，1H)，7.39(s，1H)，7.47(m，2H)，7.59(s，1H)，7.74(m，1H)，7.89(d，1H)，8.22(s，1H)，8.67(s，1H)；质谱：MH⁺500。

如下制备用作起始原料的N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺：

将氢化钠(25.6g，60％在油中的分散液，0.64mol)分批加入到5-羟基-2-甲基吡啶(70g，0.64mol)的DMA(700ml)溶液中，同时保持温度低于40℃。加入结束后，于室温下搅拌该混合物1小时，缓慢加入2-氟代-5-硝基甲苯(91.3g，0.59mol)的DMA(100ml)溶液。于80℃搅拌该混合物3小时，然后冷却。真空下蒸发溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。有机层用水和盐水洗涤，然后经MgSO₄干燥。蒸发溶剂后，残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-甲基-5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶(141g，98％)，为油状物； NMR谱(CDCl₃)；2.43(s，3H)，2.59(s，3H)，6.74(d，1H)，7.21(d，1H)，7.27(d，1H)，8.00(d，1H)，8.17(s，1H)，8.32(s，1H)。

在氢气氛(1.2钯)下，将2-甲基-5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶(141g，0.58mol)和10％披钯炭(13g)在乙酸乙酯(200ml)和乙醇(700ml)中的混合物搅拌5小时。反应完成后，用氮气吹洗该混合物，滤除催化剂。蒸发滤液至干，得到3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(120.6g，98％)，为白色固体；质谱MH⁺215。

采用在实施例15的起始原料中所述的方法，使3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺与4-[(4-氯代喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯偶合，得到N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(412mg，93％)；质谱：MH⁺442。

实施例31

2-{3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-2-氧代乙醇

重复在实施例30中所述的方法，使用6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺(279mg，0.64mmol)和乙酰氧基乙酰氯，但用二异丙基乙胺代替三乙胺，并于45℃而不是在65℃将乙酰氧基去保护步骤进行2小时。蒸发溶剂后，在二氯甲烷中研磨该混合物，得到标题化合物(234mg，74％)，为淡色固体；NMR谱：(DMSOd₆)3.92(m，1H)，3.97(d，2H)，4.22(m，1H)，4.50(m，1H)，4.77(m，1H)，5.05(t，1H)，5.25(m，1H)，5.31(s，2H)，7.29(d，1H)，7.38(m，1H)，7.50(m，1H)，7.59(d，1H)，7.68(m，2H)，7.77(d，1H)，7.89(m，1H)，7.96(s，1H)，8.50(s，1H)，8.60(s，1H)，9.60(s br，1H)；质谱：MH⁺492。

如下制备用作起始原料的6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺：

将氯化氢的二氧六环溶液(4M，69ml，274mmol)加入到于100℃油浴中加热的4-氯代喹唑啉-6-基乙酸盐(15.3g，69mmol)和3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(17.7g，75mmol)的乙腈(580ml)溶液中。使该混合物回流4小时。冷却后，真空蒸发溶剂。使残留物溶于7N氨-甲醇(100ml)，于室温下搅拌该混合物1.5小时。真空蒸发溶剂。使残留物用水研磨。过滤得到的固体，在真空下干燥，得到4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-醇(25.2g，97％)，为固体；质谱：MH⁺379。

将偶氮二羧酸二叔丁基酯(485mg，2.11mmol)分批加入到于-20℃冷却的三苯膦(553mg，2.11mmol)的THF(10ml)溶液中。于-20℃搅拌该混合物15分钟。分批加入1-叔丁氧基羰基-4-羟基氮杂环丁烷(219mg，1.26mmol；如在Falgueyret，J.P.，J.Med.Chem，2001，44，94中所述制备)，于-20℃搅拌该混合物15分钟。加入4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-醇(400mg，1.05mmol)，将该混合物加热至70℃24小时。冷却后，减压蒸发溶液，残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：2-5％7N氨-甲醇在二氯甲烷中)，得到3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(413mg，73％)，为固体；质谱：MH⁺534。

于室温下，将3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(413mg，0.77mmol)在DCM(5ml)-三氟乙酸(5ml)中搅拌75分钟。真空蒸发溶剂。使残留物溶于DCM。用氨水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩至干，得到6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺(270mg，80％)；质谱：MH⁺434。

实施例32

2-(3-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-6-基]氧基}氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙醇

重复在实施例30中所述的方法，使用6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺(300mg，0.72mmol)和乙酰氧基乙酰氯，得到标题化合物(94mg，27％)，为淡色固体，但用二异丙基乙胺代替三乙胺，并在60℃而不是在65℃下将乙酰氧基的去保护步骤进行2小时； NMR谱：(DMSOd₆)2.23(s，3H)，2.44(s，3H)，3.92(m，1H)，3.97(d，2H)，4.23(m，1H)，4.50(m，1H)，4.77(m，1H)，5.05(t，1H)，5.24(m，1H)，6.99(d，1H)，7.24(m，2H)，7.50(m，1H)，7.78-7.65(m，4H)，8.18(s，1H)，8.50(s，1H)，9.60(s br，1H)；质谱：MH⁺472。

如下制备用作起始原料的6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺：

采用在实施例31的起始原料中所述的方法，使3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺与4-氯代喹唑啉-6-基乙酸盐偶合，得到4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-6-醇(8.4g，定量)；质谱：MH⁺359。

在Mitsunobu条件(采用在实施例31的起始原料中所述的方法)下，使4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-6-醇和1-叔丁氧基羰基-4-羟基氮杂环丁烷偶合，得到3-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-6-基]氧基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(946mg，67％)；质谱MH⁺514。

使3-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-6-基]氧基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯去保护(采用在实施例31的起始原料中所述的方法)，得到6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺(653mg，86％)；质谱MH⁺414。

Claims

1.一种式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：

其中：

且其中R¹取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在所述CH₂或CH₃基团的每一个上具有一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自下列的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氧代、硫代、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基；

a是0、1、2、3或4；

且其中Q²任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，以及下式的基团：

-X⁴-R⁵

其中X⁴为直接键或选自O、CO和N(R⁶)，其中R⁶为氢或(1-6C)烷基，且R⁵为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、氨磺酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、 N， N二-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氧基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，

M选自CO和SO₂；

X³为下式的基团：

-(CR⁸R⁹)_p-(Q³)_m-(CR¹⁰R¹¹)_q-

其中m为0或1，p为0、1、2、3或4，且q为0、1、2、3或4，

R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹各自可以相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，和

Q³选自(3-7C)亚环烷基和(3-7C)亚环烯基；

Q⁴-X⁵-

条件是当X⁵为直接键时，Q⁴为杂环基，

且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，

且其中在任何Z、X¹或X³基团中的任何CH₂或CH₃基团，而非杂环基环中的CH₂基团，任选在每个所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，

-X⁶-R¹⁴

2.一种如在权利要求1中所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中R¹选自氢、羟基和(1-6C)烷氧基，

其中R¹取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH₂或CH₃基团上带有一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基，或选自下列的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氧代基、硫代、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基。

3.一种如在权利要求1中所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中当X²为CO或SO时，则M不是CO。

4.一种如在权利要求1或3中所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中R¹选自氢、(1-6C)烷氧基、环丙基-(1-4C)烷氧基、环丁基-(1-4C)烷氧基、环戊基-(1-4C)烷氧基和环己基-(1-6C)烷氧基，

且其中R¹取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH₂或CH₃基团上带有一个或多个氟代或氯代取代基，或选自以下的取代基：羟基、甲氧基和乙氧基。

5.一种如在权利要求4中所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中R¹选自氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-氟代乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基。

6.一种如在权利要求4中所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中R¹选自氢和(1-3C)烷氧基。

7.一种如在权利要求6中所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中R¹为氢。

8.一种如在权利要求6中所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中R¹为甲氧基。

9.一种如在前述权利要求中任一项所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Y选自氢、卤代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)炔基。

10.一种如在权利要求9中所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Y选自氢、氟代基、氯代基、甲基、甲氧基和乙炔基。

11.一种如在权利要求9中所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Y为卤代基。

12.一种如在前述权利要求中任一项所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中a为0。

13.一种如在前述权利要求中任一项所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中X²选自O、S和OC(R⁴)₂，其中每个R⁴独立为氢或(1-4C)烷基。

14.一种如在前述权利要求中任一项所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中X²选自O、S和OCH₂。

15.一种如在权利要求14中所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中X²为O。

16.一种如在权利要求14中所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中X²为S。

17.一种如在权利要求14中所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中X²为OCH₂。

18.一种如在前述权利要求中任一项所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Q²选自苯基和5-或6-元单环杂芳环，所述环包含1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，

且其中Q²任选携带一个或多个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，以及下式的基团：

-X⁴-R⁵

其中X⁴为直接键或选自O、CO和N(R⁶)，其中R⁶为氢或(1-6C)烷基，且R⁵为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、氨磺酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、 N， N-二-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氧基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，

且其中Q²中的任何CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH₂或CH₃上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基氨基]。

19.一种如在前述权利要求中任一项所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Q²选自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1，3-唑基和异唑基，

且其中Q²任选携带一个或多个取代基，所述取代基可以相同或不同，如在权利要求18中所定义。

20.一种如在前述权利要求中任一项所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Q²选自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基和1H-咪唑基，

21.一种如在前述权利要求中任一项所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Q²选自苯基、2-吡啶基和2-吡嗪基，

且其中Q²任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氰基、硝基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基。

22.一种如在前述权利要求中任一项所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Q²选自2-吡啶基、6-甲基-吡啶-3-基、3-氟代苯基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基和1-甲基-1H-咪唑-2-基。

23.一种如在前述权利要求中任一项所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中X¹选自直接键和CH₂。

24.一种如在前述权利要求中任一项所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Q¹选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫吗啉基，

且其中Q¹通过环碳原子连接于基团X¹-O，

且其中Q¹任选携带一个或多个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、羟基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基，

且其中Q¹中的任何杂环基任选具有氧代取代基。

25.一种如在前述权利要求中任一项所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Q¹选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基，

且其中Q¹通过环碳原子连接于基团X¹-O，

且其中Q¹中的任何杂环基任选具有氧代取代基。

26.一种如在前述权利要求中任一项所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Q¹选自氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基，

且其中Q¹任选携带一个或多个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基，

且其中Q¹中的任何杂环基任选具有氧代取代基。

27.一种如在权利要求1-26中任一项所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中M为CO。

28.一种如在权利要求1-26中任一项所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中M为SO₂。

29.一种如在前述权利要求中任一项所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中X³为式-(CR⁸R⁹)_q-的基团，q为1、2、3或4，每个R⁸和R⁹可以相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，

且其中X³基团中的任何CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个卤代取代基，

且其中X³取代基中的任何CH₂基团(其连接于2个碳原子)或任何CH₃基团(其连接于1个碳原子)任选在每个所述CH₂或CH₃基团上携带选自以下的取代基：羟基和(1-6C)烷氧基。

30.一种如在前述权利要求中任一项所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中X³选自式-(CR⁸R⁹)-、-(CR⁸R⁹CH₂)-、-(CR⁸R⁹CH₂CH₂)-、-(CH₂CR⁸R⁹)-和-(CH₂CH₂CR⁸R⁹)-，

每个R⁸和R⁹可以相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，条件是X³中的至少一个R⁸或R⁹基团为(1-6C)烷基，

31.一种如在前述权利要求中任一项所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中X³选自式-(CH₂)_q-的基团，其中q为1、2或3。

32.一种如在前述权利要求中任一项所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中X³为-CH₂-。

33.一种如在前述权利要求中任一项所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Z选自氢、羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基，以及下式的基团：

Q⁴-X⁵-

条件是当X⁵为直接键时，Q⁴为杂环基，

且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，

且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基以及选自下式的基团：

-X⁶-R¹⁴

且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基。

34.一种如在前述权利要求中任一项所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Z选自氢、羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-[羟基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、二-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基。

35.一种如在前述权利要求中任一项所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Z选自氢、羟基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、N-(2-羟基乙基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)氨基、二甲氨基、N-甲基-N-乙氨基、二-乙氨基、N-(2-羟基乙基)-N-甲氨基、N-(2-羟基乙基)-N-乙氨基、N，N-二-(2-羟基乙基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、四氢呋喃基和四氢吡喃基、

且其中在Z中的任何杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基。

36.一种如在前述权利要求中任一项所定义的式I的喹唑啉衍生物，Z选自氢、羟基和二甲氨基。

37.一种喹唑啉衍生物，其选自一个或多个以下的化合物：

6)2-{(3S)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；

26)2-{4-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；

40)N-{3-氟代-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}-7-甲氧基-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺；

或其药学上可接受的盐。

38.一种药用组合物，它包含如权利要求1-37中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，以及与之混合的药学上可接受的稀释剂或载体。

39.一种如权利要求1-37中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，它用作药物。

40.一种如权利要求1-37中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，它用于在温血动物例如人中产生抗-增殖作用，所述抗-增殖作用是单独或部分通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生的。

41.一种如权利要求1-37中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，它用于在温血动物例如人中产生erbB2受体酪氨酸激酶抑制作用。

42.一种如权利要求1-37中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，它用于在温血动物例如人中产生选择性erbB2受体酪氨酸激酶抑制作用。

43.一种制备如权利要求1中所定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐的方法，它包括：

方法(a)为制备其中M为CO的式I化合物，可方便地在合适的碱的存在下，使式II的喹唑啉：

其中R¹、R²、X¹、X²、Y、a、Q¹和Q²具有在权利要求1中所定义的任何意义，除了在必要时保护任何官能团外，与式III的羧酸或其活性衍生物偶合：

Z-X³-COOH

III

其中Z和X³具有在权利要求1中所定义的任何意义，除了在必要时保护任何官能团外；

或

方法(b)可方便地在合适的碱的存在下，使如在上面方法(a)中所定义的式II的喹唑啉与式IV的化合物反应：

Z-X³-M-L¹

IV

其中L¹为可置换基团，而Z、X³和M具有在权利要求1中所定义的任何意义，除了在必要时保护任何官能团外；或

方法(c)为了制备其中Z通过氮原子连接于X³的那些式I化合物，可方便地在合适的碱的存在下，使式V的化合物：

其中L²为可置换基团，而R¹、R²、X¹、X²、X³、Y、M、a、Q¹和Q²具有在权利要求1中所定义的任何意义，除了在必要时保护任何官能团外，与式ZH化合物反应，其中Z如在权利要求1中所定义，除了在必要时保护任何官能团外；或

方法(d)可方便地在合适的碱的存在下，使式VI的喹唑啉：

其中L³为可置换基团，且R¹、X¹、X³、Z和Q¹具有在权利要求1中所定义的任何意义，除了在必要时保护任何官能团外，与式VII的化合物反应：

其中R²、a、X²、Q²和Y具有在权利要求1中所定义的任何意义，除了在必要时保护任何官能团外；或

方法(e)为了制备这样的式I化合物，其中X²为OC(R⁴)₂、SC(R⁴)₂或N(R⁴)C(R⁴)₂，可方便地在合适的碱的存在下，使式VIII的喹唑啉：

其中X^2a为O、S或N(R⁴)和R¹、R²、X¹、X²、X³、M、Z、Y、a和Q¹具有在权利要求1中所定义的任何意义，除了在必要时保护任何官能团外，与式IX的化合物反应：

Q²-C(R⁴)₂-L⁴

IX

其中L⁴为合适的可置换基团，且Q²和R⁴具有在权利要求1中所定义的任何意义，除了在必要时保护任何官能团外；或

方法(f)为了制备其中X²为OC(R⁴)₂的式I化合物，使式X的喹唑啉：

其中R¹、R²、X¹、X²、X³、M、Z、Y、a和Q¹具有在权利要求1中限定的任何含义，除了在必要时保护任何官能团外，与式XI的醇偶合：

Q²-C(R⁴)₂-OH

XI

其中Q²和R⁴具有在权利要求1中限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团外)；或

方法(g)使式XII的喹唑啉化合物：

其中R¹、R²、X²、a和Y具有在权利要求1中的任何含义，除了在必要时保护任何官能团外，与式XIII的醇偶合：

其中X¹、X³、M、Z和Q¹具有在权利要求1中限定的任何含义，除了在必要时保护任何官能团外；或

方法(h)可方便地在合适的碱的存在下，使如在方法(g)中所定义的式XII的喹唑啉与式XIV的化合物反应

其中L⁵为可置换基团，且X¹、X³、M、Z和Q¹具有在权利要求1中限定的任何含义，除了在必要时保护任何官能团外；

并且此后，如果必要：

(ii)通过常规方法除去存在的任何保护基团；

(iii)形成药学上可接受的盐。