JP2013503846A - ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関し、式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＸは、本明細書に記載されている通りである。これらの新規なベンズイミダゾール誘導体は、哺乳動物における癌などの異常細胞増殖の治療を含む、特にＳＭＯによって媒介される疾患または状態を治療するための治療に有用である。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける異常細胞増殖の治療にこのような化合物を使用する方法、およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
【化１】

Description

本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、２００９年９月１日に出願された米国仮特許出願第６１／２３８，９５３号に対する優先権を主張する。
本発明は、哺乳動物における癌などの異常細胞増殖の治療を含む、特にＳＭＯによって媒介される疾患または状態を治療するための治療に有用な新規なベンズイミダゾール誘導体に関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける異常細胞増殖の治療にこのような化合物を使用する方法、およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
ヘッジホッグ（Ｈｈ）タンパク質は、胚発生の間の多くの生物学的過程に関与する分泌されたモルフォゲンである。出生後に、Ｈｈは組織恒常性において重要な役割を有し、異常なＨｈシグナル伝達は発達障害および何種類かの癌と関連している。細胞表面において、Ｈｈシグナルは、１２回膜貫通ドメインタンパク質Ｐａｔｃｈｅｄ（Ｐｔｃ）（ＨｏｏｐｅｒおよびＳｃｏｔｔ、Ｃｅｌｌ５９：７５ １〜６５（１９８９）；Ｎａｋａｎｏら、Ｎａｔｕｒｅ３４１：５０８〜１３（１９８９））およびＧタンパク質結合様受容体Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ（Ｓｍｏ）（Ａｌｃｅｄｏら、Ｃｅｌｌ８６：２２１〜２３２（１９９６）；ｖａｎ ｄｅｎ ＨｅｕｖｅｌおよびＴｎｇｈａｍ、Ｎａｔｕｒｅ３８２：５４７〜５５１（１９９６））によってリレーされていると考えられている。遺伝学的および生化学的知見のいずれも、ＰｔｃおよびＳｍｏが多成分受容体複合体の部分である受容体モデルを支持する（ＣｈｅｎおよびＳｔｒｕｈｌ、Ｃｅｌｌ８７：５５３〜６３（１９９６）；Ｍａｎｇｏら、Ｎａｔｕｒｅ３８４：１７６〜９（１９９６）；Ｓｔｏｎｅら、Ｎａｔｕｒｅ３８４：１２９〜３４（１９９６））。ＨｈがＰｔｃに結合すると、ＰｔｃのＳｍｏに対する通常の阻害作用が軽減し、Ｓｍｏが形質膜を通してＨｈシグナルを伝達することが可能となる。しかし、ＰｔｃがＳｍｏ活性を制御する正確な機構は、いまだ明らかにされていない。
Ｓｍｏによって開始されるシグナル伝達カスケードは、Ｇｌｉ転写因子の活性化をもたらし、この転写因子は核内に移行し、そこで標的遺伝子の転写を制御する。Ｇｌｉは、負のフィードバックループにおいてＰｔｃおよびＨｉｐ ＩなどのＨｈ経路阻害因子の転写に影響を与えることが示されてきたが、これはＨｈ経路活性の厳格な制御が適切な細胞分化および器官形成のために必要とされることを示す。Ｈｈシグナル伝達経路の制御されない活性化は、悪性腫瘍、特に脳、皮膚および筋肉の悪性腫瘍、ならびに血管形成と関連する。これに対する説明は、Ｈｈ経路は、成人において細胞周期進行に関与する遺伝子（Ｇ１−Ｓ転移に関与しているサイクリンＤなど）の活性化によって細胞増殖を制御することが示されたことである。また、Ｈｈのオーソログであるソニックヘッジホッグ（ＳＨｈ）は、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤であるｐ２１によって媒介される細胞周期停止を遮断する。Ｈｈシグナル伝達は、増殖に関与するＥＧＦＲ経路（ＥＧＦ、Ｈｅｒ２）における成分、ならびに血管形成に関与するＰＤＧＦ（ＰＤＧＦａ）およびＶＥＧＦ経路における成分を誘発することによって、癌にさらに関与する。Ｐｔｃ遺伝子における機能喪失変異は、多数の基底細胞癌（ＢＣＣ）を特徴とする遺伝性疾患である基底細胞母斑症候群（ＢＣＮＳ）を有する患者において同定されてきた。機能不全のＰｔｃ遺伝子変異はまた、散発性基底細胞癌腫瘍の大きな割合と関連付けられてきた（Ｃｈｉｄａｍｂａｒａｍら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ５６：４５９９〜６０１（１９９６）；Ｇａｉｌａｎｉら、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．１４：７８〜８１（１９９６）；Ｈａｈｎら、Ｃｅｌｌ８５：８４１〜５１（１９９６）；Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２７２：１６６８〜７１（１９９６）；Ｕｎｄｅｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５６：４５６２〜５；Ｗｉｃｋｉｎｇら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６０：２１〜６（１９９７））。Ｐｔｃ機能の喪失は、基底細胞癌における制御されないＳｍｏシグナル伝達をもたらすと考えられる。同様に、活性化Ｓｍｏ変異は散発性ＢＣＣ腫瘍において同定され（Ｘｉｅら、Ｎａｔｕｒｅ３９１：９０〜２（１９９８））、ＳＨｈ受容体複合体におけるシグナル伝達サブユニットとしてのＳｍｏの役割を強調している。シクロパミン（Ｇ０−Ｇ１において細胞周期を停止させ、ＳＣＬＣにおいてアポトーシスを誘発することが示されてきた天然アルカロイド）などのヘッジホッグシグナル伝達の様々な阻害剤が研究されてきた。シクロパミンは、その７回膜貫通ヘリックス束に結合することによってＳｍｏを阻害すると考えられている。フォルスコリンは、Ｇｌｉ転写因子を不活性に維持するプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）を活性化することによってＳｍｏの下流にあるＨｈ経路を阻害することが示された。
これらおよび他の化合物の進歩にもかかわらず、ヘッジホッグシグナル伝達経路の強力な阻害剤への必要性が残る。
本発明は、式Ｉの化合物
または薬学的に許容できる塩に関し、式中、Ｘは、ＮおよびＣＲ６から選択され、ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣは、各々独立に、ＣＨおよびＮから選択され、ただしＲＡ、ＲＢ、およびＲＣの少なくとも１つは、Ｎであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１ＣおよびＲ２は、各々独立に、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールから選択され、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールから選択され、前記Ｒ３部分の前記Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールの各々は、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよく、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、Ｈ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣＮ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ１〜１０アルキル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ２〜６アルケニル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ２〜６アルキニル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２（Ｒ７）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６ＯＲ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＲ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＲ６、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＲ６、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ３〜１０シクロアルキル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｃ６〜１０アリール）および−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（５〜１２員ヘテロアリール）から選択され、前記Ｒ４およびＲ５部分の各々は、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロシクリルを形成し、各Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍハロ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＨ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣＮ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ１〜１０アルキル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ２〜６アルケニル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ２〜６アルキニル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮ（Ｒ８）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮ（Ｒ８）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮ（Ｒ８）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＲ８、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＲ８、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｃ３〜１０シクロアルキル）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ６〜１０アリールおよび−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（５〜１２員ヘテロアリール）から独立に選択され、前記Ｒ６およびＲ７部分の各々は、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、各Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍハロ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣＮ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ１〜１０アルキル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ２〜６アルケニル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ２〜６アルキニル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ３〜１０シクロアルキル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＲ１１、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｃ６〜１０アリール）および−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（５〜１２員ヘテロアリール）から独立に選択され、各Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、ハロ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＨ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣＮ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｃ１〜１０アルキル）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｃ２〜６アルケニル）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｃ２〜６アルキニル）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｃ３〜１０シクロアルキル）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｃ６〜１０アリール）および−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（５〜１２員ヘテロアリール）から独立に選択され、各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、−ＯＨおよびハロから独立に選択され、各ｍは、０、１、２、３、４、５および６から独立に選択される。
他の実施形態において、本発明は、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択される、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、Ｘが、ＣＨであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃは、Ｈであり、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルである、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｎであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、Ｈであり、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルである、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらに他の実施形態において、本発明は、Ｘが、ＣＨであり、ＲＢが、Ｎであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、Ｈであり、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルである、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｎであり、ＲＢが、Ｎであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、Ｈであり、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルである、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらなる実施形態において、Ｘが、ＣＨであり、ＲＣが、Ｎであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、Ｈであり、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルである、本発明は、請求項１に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｎであり、ＲＣが、Ｎであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、Ｈであり、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルである、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらに他の実施形態において、本発明は、Ｘが、ＣＨであり、ＲＢおよびＲＣが、Ｎであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、Ｈであり、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルである、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｎであり、ＲＢおよびＲＣが、Ｎであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、Ｈであり、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルである、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、Ｒ３が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールから選択される、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、Ｒ３が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６から選択される、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらに他の実施形態において、本発明は、Ｘが、ＣＨであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、Ｈであり、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルであり、Ｒ４およびＲ５が、Ｈ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣＮ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ１〜１０アルキル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ２〜６アルケニル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ２〜６アルキニル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２（Ｒ７）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６ＯＲ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＲ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＲ６、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＲ６、および−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｒ７から独立に選択され、前記Ｒ４およびＲ５部分の各々は、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の実施形態において、本発明は、Ｘが、ＣＨであり、ＲＢが、Ｎであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、Ｈであり、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルであり、Ｒ４およびＲ５が、Ｈ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣＮ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ１〜１０アルキル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ２〜６アルケニル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ２〜６アルキニル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２（Ｒ７）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６ＯＲ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＲ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＲ６、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＲ６、および−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｒ７から独立に選択され、前記Ｒ４およびＲ５部分の各々は、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、Ｘが、ＣＨであり、ＲＣが、Ｎであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、Ｈであり、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルであり、Ｒ４およびＲ５が、Ｈ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣＮ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ１〜１０アルキル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ２〜６アルケニル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ２〜６アルキニル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２（Ｒ７）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６ＯＲ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＲ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＲ６、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＲ６、および−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｒ７から独立に選択され、前記Ｒ４およびＲ５部分の各々は、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい、請求項１に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、Ｘが、ＣＨであり、ＲＢおよびＲＣが、Ｎであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、Ｈであり、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルであり、Ｒ４およびＲ５が、Ｈ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣＮ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ１〜１０アルキル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ２〜６アルケニル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ２〜６アルキニル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２（Ｒ７）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６ＯＲ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＲ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＲ６、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＲ６、および−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｒ７から独立に選択され、前記Ｒ４およびＲ５部分の各々は、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、Ｘが、ＣＨであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、Ｈであり、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルであり、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロシクリルを形成する、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらに他の実施形態において、本発明は、Ｘが、ＣＨであり、ＲＢが、Ｎであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、Ｈであり、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルであり、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロシクリルを形成する、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の実施形態において、本発明は、Ｘが、ＣＨであり、ＲＣが、Ｎであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、Ｈであり、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルであり、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロシクリルを形成する、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、Ｘが、ＣＨであり、ＲＢおよびＲＣが、Ｎであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、Ｈであり、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルであり、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロシクリルを形成する、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｎであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、Ｈであり、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルであり、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロシクリルを形成する、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらに他の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｎであり、ＲＢが、Ｎであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、Ｈであり、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルであり、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロシクリルを形成する、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｎであり、ＲＣが、Ｎであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、Ｈであり、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルであり、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロシクリルを形成する、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｎであり、ＲＢおよびＲＣが、Ｎであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、Ｈであり、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルであり、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロシクリルを形成する、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、哺乳動物に、異常細胞増殖を治療するのに有効な量の本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、前記哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法を提供する。
さらに他の実施形態において、本発明は、前記異常細胞増殖が癌である、本明細書に記載されている哺乳動物における異常細胞増殖の治療のための方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、前記癌が、基底細胞癌、髄芽細胞腫、肝臓癌、横紋筋肉腫、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼球内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輪卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫および下垂体腺腫、または上記の癌の１つもしくは複数の組合せからなる群から選択される、本明細書に記載されている哺乳動物における異常細胞増殖の治療のための方法を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、（ｉ）本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物、および（ｉｉ）前記医薬組成物の使用説明書とを含むキットを提供する。
さらに他の実施形態において、本発明は、（ｉ）本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、（ｉｉ）抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤から選択される少なくとも１種の物質と、（ｉｉｉ）薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
他の実施形態において、本発明は、（ｉ）（ａ）本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、ならびに（ｂ）抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤から選択される少なくとも１種の物質を含む医薬組成物と、（ｉｉ）前記医薬組成物の使用説明書とを含むキットを提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、哺乳動物において異常細胞増殖を治療するための医薬の製造のための、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
他の実施形態において、本発明は、医薬品として使用するための、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらに他の実施形態において、本発明は、異常細胞増殖の治療において使用するための、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、異常細胞増殖の治療において使用するための医薬品の調製のための、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、
から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらに他の実施形態において、本発明は、
から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の実施形態において、本発明は、
から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、
から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、
から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらに他の実施形態において、本発明は、
から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の実施形態において、本発明は、
から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、
から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、
から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、
から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、
および
から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
定義
「アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、直鎖状または分岐状部分を有する１〜１０個、好ましくは１〜６個の飽和一価炭化水素基を意味する。
「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語は、本明細書で使用する場合、３〜１２員を有する脂肪族環系を意味する。「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語はまた、飽和または部分不飽和でも、場合により置換されている環を意味する。「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語にはまた、基または結合点が脂肪族環上にあるデカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルにおけるように、１つもしくは複数の芳香環または非芳香環に縮合している脂肪族環が含まれる。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、単環、縮合または架橋二環式または三環式炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニルおよびビシクロ［５．２．０］ノナニル、ノルボルニル、アダマンタニルなど）を意味し、前記環は、１個または２個の二重結合を含有していてもよい。「シクロアルキル」という用語にはまた、単一の原子によって結合している多環系を含めたスピロシクロアルキル基が含まれる。
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、Ｏ−アルキル基（アルキルは上記定義の通りである）を意味する。
「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、および「アルコキシカルボニル」という用語には、単独で使用されて、またはより大きな部分の一部として、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖の両方が含まれる。
「アルケニル」という用語には、単独で使用されて、またはより大きな部分の一部として、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する２〜１０個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖の両方が含まれる。「アルキニル」という用語には、単独で使用されて、またはより大きな部分の一部として、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する２〜１０個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖の両方が含まれる。
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によっては１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロ」という用語は、本明細書においてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表す「ハロゲン」という用語と互換的に使用される。好ましいハロ基は、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒである。
「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を意味し、窒素および硫黄の任意の酸化形態、ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態が含まれる。また、「窒素」という用語には、複素環の置換可能な窒素が含まれる。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環において、窒素は、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合のように）Ｎ、（ピロリジニルの場合のように）ＮＨまたは（Ｎ−置換ピロリジニルの場合のように）ＮＯＲの場合がある。
「Ｃ６〜１０アリール」という用語は、本明細書において使用する場合、６〜１０個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素に由来する基を意味する。このような基の例には、これらに限定されないが、フェニルまたはナフチルが含まれる。「Ｐｈ」および「フェニル」という用語は、本明細書において使用する場合、−Ｃ６Ｈ５基を意味する。「ベンジル」という用語は、本明細書において使用する場合、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５基を意味する。「アリール」にはまた、芳香環が１個または複数の環に縮合している縮合多環芳香環系が含まれる。例には、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルが挙げられる。また「アリール」という用語の範囲内に含まれるのは、本明細書において使用されているように、基または結合点が芳香環上にあるインダニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルにおけるなど、芳香環が１個もしくは複数の非芳香環に縮合している基である。「アリール」という用語はまた、場合により置換されている環を意味する。
「ヘテロアリール」という用語は、単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるようにより大きな部分の部分として使用して、その環中に全部で５〜１２個の原子を有し、かつ２〜９個の炭素原子、ならびにＯ、ＳおよびＮから各々独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基を意味し、ただし、前記基の環は、２個の隣接するＯ原子または２個の隣接するＳ原子を含有しない。複素環基には、ベンゾ縮合環系が含まれる。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。
典型的な単環式ヘテロアリール基の例には、これらに限定されないが、
が含まれる。
適切な縮合環ヘテロアリール基の例には、これらに限定されないが、
が含まれる。
「ヘテロアリール」という用語の範囲内にまた含まれるのは、本明細書において使用されるように、ヘテロ原子環が１個または複数の芳香族または非芳香環に縮合している基であり、基または結合点は、芳香族複素環上にある。例には、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルが含まれる。
「ヘテロシクリル」（複素環、またはヘテロ脂環式としてもまた公知である）とは、１〜４個の環原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子であり、Ｓ原子は、１個または２個の酸素原子で酸化されていてもよく、残りの環原子はＣである、全部で３〜１２個の環原子を有する非芳香族の単環式、二環式、三環式またはスピロ環基を意味し、ただし、このような環系は２個の隣接するＯ原子または２個の隣接するＳ原子を含有しなくてもよい。複素環はまた、任意の利用可能なＣ原子においてオキソ（＝Ｏ）基で置換されていてもよい。環はまた、１個または複数の二重結合を有し得る。さらに、このような基は、可能な場合、炭素原子またはヘテロ原子によって、本発明の化合物の残部に結合し得る。適切な飽和ヘテロシクリル基の例には、これらに限定されないが、
が含まれる。
適切な部分不飽和ヘテロシクリル基の例には、これらに限定されないが、
が含まれる。
「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語にはまた、上記で記述したように、スピロ環の１つまたは複数において少なくとも１個のヘテロ原子を含有するスピロ環部分が含まれる（「ヘテロスピロ環」または「ヘテロスピロの環」としてもまた公知である）。このようなヘテロスピロ環部分は、スピロ環（複数可）におけるヘテロ原子（複数可）上の置換を含めて、任意の環位置において置換されていてもよい。スピロ環部分の例には、これらに限定されないが、
が含まれる。
「治療する」という用語は本明細書で使用する場合、別段の指示がない限り、このような用語が適用される障害または状態、あるいはこのような障害または状態の１種もしくは複数の症状を逆転させ、緩和し、進行を阻害し、または予防することを意味する。「治療」という用語は、本明細書で使用する場合、別段の指示がない限り、治療する行為を意味する（「治療する」は直前に定義されている）。
本明細書において使用する場合、「有効な」量とは、単独で、または他の薬剤もしくは物質と組み合わせて、単回用量として、または多回用量投与計画によって、病徴の重症度の低下、病徴がない期間の頻度および期間の増加、または疾患の苦痛による機能障害もしくは障害の予防をもたらすのに十分な量である、物質、薬剤、化合物、または組成物の量を意味する。当業者であれば、対象のサイズ、対象の症状の重症度、および選択する特定の組成物または投与経路などの要因に基づいて、このような量を決定することができる。対象は、ヒトまたはヒトではない哺乳動物（例えば、ウサギ、ラット、マウス、サルまたは他の下位霊長類）でよい。
本発明は、１個もしくは複数の原子が、通常天然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているということ以外は式Ｉに記載のものと同一の同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、これらに限定されないが、各々、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位元素が挙げられる。前述の同位元素および／または他の原子の他の同位元素を含有する、本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。リチウム化、すなわち３Ｈ同位元素、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位元素が、調製の容易さおよび検出性のために、特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位元素による置換は、より良好な代謝安定性、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または投与必要量の減少からもたらされる特定の治療上の利点をもたらすことができ、したがってある場合では好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は一般に、スキームならびに／または下記の実施例および調製において開示されている手順を実行することによって、同位体標識されていない試薬をすぐに入手可能な同位体標識された試薬で置換することによって調製することができる。
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩に関する。本発明の前述の塩基化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用される酸は、これらに限定されないが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐトルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩などの、無毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するものである。
本発明はまた、本発明の化合物の塩基付加塩に関する。天然で酸性である本発明の化合物のそれらの化合物の薬学的に許容できる塩基性塩を調製するための試薬として使用することができる化学塩基は、このような化合物と共に無毒性塩基性塩を形成するものである。このような無毒性塩基性塩には、それだけに限らないが、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩（Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）など）、および低級アルカノールアンモニウムおよび薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基性塩などの、このような薬理学的に許容できるカチオンに由来するものが挙げられる。
「薬学的に許容できる塩（複数可）」という句には、本明細書で使用する場合、別段の指示がない限り、本発明の化合物において存在する場合がある酸性基または塩基性基の塩が含まれる。天然で塩基性である本発明の化合物は、様々な無機酸および有機酸と共に多種多様の塩を形成することができる。本発明のこのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩などの無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するものである。アミノ基などの塩基性部分を含む本発明の化合物は、上記の酸以外に様々なアミノ酸と共に薬学的に許容できる塩を形成することができる。
本発明の化合物には、本発明の化合物のすべての立体異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）ならびにすべての光学異性体（例えば、ＲおよびＳエナンチオマー）、ならびにこのような異性体のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および他の混合物が含まれる。すべての立体異性体は、本特許請求の範囲内に包含されるが、特に立体異性体が好ましい場合があることを当業者であれば認識するであろう。
本発明の化合物は、エノールおよびイミン形態、ケトおよびエナミン形態、ならびに幾何異性体およびこれらの混合物を含めていくつかの互変異性型で存在することができる。すべてのこのような互変異性型は、本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中の互変異性セットの混合物として存在する。固体の形態では、通常一方の互変異性体が優勢である。一方の互変異性体が記載される場合があるが、本発明には本化合物のすべての互変異性体が含まれる。
本発明にはまた、本発明のアトロプ異性体が含まれる。アトロプ異性体は、回転が制限された異性体に分離することができる本発明の化合物を意味する。
本発明はまた、本発明の化合物の作製に有用な中間化合物の作製方法に関する。
上で述べたように、本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩に関する。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基性塩が挙げられる。適切な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。適切な酸付加塩の非限定的例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラマート、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩が挙げられる。
適切な塩基性塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。適切な塩基性塩の非限定的例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が挙げられる。
酸と塩基のヘミ塩（例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩）もまた、形成される場合がある。
適切な塩についての概説については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩の作製方法は、当業者には公知である。
本発明の化合物はまた、非溶媒和および溶媒和形態で存在する場合がある。したがって、本発明はまた、本発明の化合物の水和物および溶媒和物に関する。
「溶媒和物」という用語は本明細書において、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体を説明するために使用される。
１個または複数の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、２種以上の立体異性体として存在することができる。本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低いエネルギー障壁によって相互変換可能である場合、互変異性（「互変異性」）が生じる場合がある。これによって、例えば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を含有する本発明の化合物中においてプロトン互変異性の形態、または芳香族部分を含有する化合物においていわゆる原子価互変異性の形態を取ることができる。単一の化合物は複数のタイプの異性を示す場合がある。
本発明の範囲内に含まれるのは、複数のタイプの異性を示す化合物、およびその１種または複数の混合物を含めた、本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性型である。また対イオンが光学活性な酸付加塩または塩基性塩、例えば、ｄ−乳酸もしくはｌ−リシン、またはラセミ体、例えば、ｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンが含まれる。
シス／トランス異性体は、当業者には周知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用した、ラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）は、適切な光学活性な化合物、例えば、アルコール、あるいは、本発明の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合は、１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸と反応することができる。このように得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオマーの一方または両方は、当業者には周知の手段によって対応する純粋なエナンチオマー（複数可）に変換される。
本発明はまた、哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法に関する。一実施形態では、本発明は、哺乳動物に、異常細胞増殖を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与するステップを含む、前記哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法に関する。
他の実施形態では、異常細胞増殖は、癌である。
他の実施形態では、癌は、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼球内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輪卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または上記の癌の１つもしくは複数の組合せからなる群から選択される。
本発明はまた、哺乳動物において固形癌を治療する方法に関する。一実施形態では、本発明は、哺乳動物に、固形癌を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与するステップを含む、前記哺乳動物において前記固形癌を治療する方法に関する。
他の実施形態では、固形癌は、乳、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚（黒色腫）、内分泌腺、子宮、睾丸、または膀胱である。
他の実施形態では、本発明は、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて、哺乳動物に、異常細胞増殖を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与するステップを含む、前記哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法に関する。
さらに他の実施形態では、本発明は、異常細胞増殖を治療するのに有効な量の本発明の化合物、および薬学的に許容できる担体を含む、哺乳動物において異常細胞増殖を治療するための医薬組成物に関する。
本発明はまた、哺乳動物に、異常細胞増殖を治療するのに有効な量の上記定義のような本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、ヒトを含めた前記哺乳動物において異常細胞増殖を治療するための方法に関する。この方法の一実施形態では、異常細胞増殖は、それだけに限らないが、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼球内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輪卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または上記の癌の１つもしくは複数の組合せが挙げられる癌である。一実施形態では、この方法は、哺乳動物に、前記固形癌を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与するステップを含む。好ましい一実施形態では、固形腫瘍は、乳、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚（黒色腫）、内分泌腺、子宮、睾丸、および膀胱癌である。
前記方法の他の実施形態では、前記異常細胞増殖は、それだけに限らないが、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄が挙げられる良性の増殖性疾患である。
本発明はまた、哺乳動物に、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて、異常細胞増殖を治療するのに有効な量の本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、前記哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法に関する。
本発明はまた、異常細胞増殖を治療するのに有効な量の上記定義のような本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容できる担体を含む、ヒトを含めた哺乳動物において異常細胞増殖の治療をするための医薬組成物に関する。前記組成物の一実施形態では、前記異常細胞増殖は、それだけに限らないが、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼球内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輪卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または上記の癌の１つもしくは複数の組合せが挙げられる癌である。前記医薬組成物の他の実施形態では、前記異常細胞増殖は、それだけに限らないが、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄が挙げられる良性の増殖性疾患である。
本発明はまた、哺乳動物に、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される他の抗腫瘍剤と組み合わせて、異常細胞増殖を治療するのに有効な量の本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与するステップを含む、前記哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法に関する。本発明はまた、異常細胞増殖を治療するための医薬組成物を意図し、この組成物には、異常細胞増殖を治療するのに効果的な、上記定義のような本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物、および有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される他の抗腫瘍剤が含まれる。
本発明はまた、哺乳動物に、上記で列記した１種もしくは複数の抗腫瘍剤と組み合わせて、血管形成と関連する障害の治療に有効な量の上記定義のような本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、ヒトを含めた前記哺乳動物において前記障害を治療するための方法に関する。このような障害には、黒色腫などの癌性腫瘍；加齢黄斑変性症、推定眼ヒストプラスマ症候群、および増殖性糖尿病性網膜症からの網膜血管新生などの目の障害；慢性関節リウマチ；骨粗鬆症、パジェット骨病変形性骨炎、悪性体液性高カルシウム血症、骨転移性腫瘍からの高カルシウム血症、およびグルココルチコイド治療によって誘発される骨粗鬆症などの骨喪失障害；冠動脈再狭窄；ならびにアデノウイルス、ハンタウイルス、ライム病菌、エルシニア属、百日咳菌、およびＡ群連鎖球菌から選択される微生物病原体と関連するものを含めた特定の微生物感染が挙げられる。
本発明はまた、抗血管形成剤、シグナル伝達阻害剤（例えば、調節分子が細胞内で伝達されている細胞増殖、分化、および生存の基礎的過程を支配する手段を阻害する）、および抗増殖剤から選択されるある量の１種もしくは複数の物質（その量は、一緒にして異常細胞増殖の治療に有効である）と組み合わせて、ある量の本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む、哺乳動物において前記異常細胞増殖を治療する方法（および治療するための医薬組成物）に関する。
ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテアーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテアーゼ９）阻害剤、およびＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤などの抗血管形成剤は、本明細書に記載する方法および医薬組成物において、本発明の化合物と併せて使用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（セレコキシブ）、Ｂｅｘｔｒａ（バルデコキシブ）、パレコキシブ、Ｖｉｏｘｘ（ロフェコキシブ）、およびＡｒｃｏｘｉａ（エトリコキシブ）が挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日に公開された）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日に公開された）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年８月７月に出願された）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日に出願された）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日に公開された）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日に公開された）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日に公開された）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日に公開された）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日に公開された）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日に公開された）、欧州特許出願公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日に公開された）、欧州特許出願公開第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日に公開された）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３３１日に公開された）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日に公開された）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日に公開された）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日に公開された）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日に出願された）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日に出願された）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日に出願された）、米国特許仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日に出願された）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日に発行された）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日に発行された）、および欧州特許出願公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日に公開された）（これらのすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている）に記載されている。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性がほとんどないまたはない阻害剤である。さらに好ましいのは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわちＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）と比較して、選択的にＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を阻害する阻害剤である。
本発明の化合物との組合せにおいて有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、および下記の化合物
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−ｅｎｄｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および
３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物である。
ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ−５４１６およびＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）はまた、本発明の化合物と組み合わせることができる。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えばＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日に公開された）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日に出願された）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日に公開された）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日に公開された）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日に発行された）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日に公開された）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日に発行された）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日に発行された）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日に発行された）、米国特許第ＵＳ６，６５３，３０８号（２００３年１１月２５日に発行された）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日に公開された）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日に公開された）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日に公開された）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日に公開された）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日に公開された）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日に公開された）、およびＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日に公開された）（これらのすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている）に記載されている。いくつかの特定のＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ Ｉｎｃ．、Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡ）；Ａｖａｓｔｉｎ、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；およびアンギオザイム、合成リボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ））である。
ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ｐｌｃ）などのＥｒｂＢ２受容体阻害剤、ならびにモノクローナル抗体であるＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ、Ｔｅｘａｓ、ＵＳＡ）および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）は、本発明の化合物と組み合わせて投与することができる。このようなｅｒｂＢ２阻害剤には、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、２Ｃ４、およびパーツズマブが挙げられる。このようなｅｒｂＢ２阻害剤には、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日に公開された）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日に公開された）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日に公開された）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日に公開された）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日に公開された）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日に公開された）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日に発行された）、および米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日に発行された）（これらの各々は参照により本明細書中にその全体が組み込まれている）において記載されているものが挙げられる。本発明において有用なＥｒｂＢ２受容体阻害剤はまた、１９９９年１月２７日に出願された米国特許仮出願第６０／１１７，３４１号、および１９９９年１月２７日に出願された米国特許仮出願第６０／１１７，３４６号（これらの両方は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている）において記載されている。他のｅｒｂｂ２受容体阻害剤には、ＴＡＫ−１６５（武田薬品工業）およびＧＷ−５７２０１６（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）が挙げられる。
スチレン誘導体などの様々な他の化合物はまた、チロシンキナーゼ阻害特性を有することが示され、チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかは、ｅｒｂＢ２受容体阻害剤として同定されてきた。より最近では、５つの欧州特許出願公開、すなわちＥＰ０５６６２２６Ａ１（１９９３年１０月２０日に公開された）、ＥＰ０６０２８５１Ａ１（１９９４年６月２２日に公開された）、ＥＰ０６３５５０７Ａ１（１９９５年１月２５日に公開された）、ＥＰ０６３５４９８Ａ１（１９９５年１月２５日に公開された）、およびＥＰ０５２０７２２Ａ１（１９９２年１２月３０日に公開された）は、特定の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体を、それらのチロシンキナーゼ阻害特性からもたらされる抗癌特性を有するものとして言及している。また、国際特許出願ＷＯ９２／２０６４２（１９９２年１１月２６日に公開された）は、特定のビス−モノおよび二環式アリールおよびヘテロアリール化合物を、異常な細胞増殖を阻害することにおいて有用なチロシンキナーゼ阻害剤として言及している。国際特許出願ＷＯ９６／１６９６０（１９９６年６月６日に公開された）、ＷＯ９６／０９２９４（１９９６年３月６日に公開された）、ＷＯ９７／３００３４（１９９７年８月２１日に公開された）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日に公開された）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日に公開された）、およびＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日に公開された）はまた、置換二環式複素環式芳香族化合物誘導体を、同じ目的に有用なチロシンキナーゼ阻害剤として言及している。抗癌化合物について言及している他の特許出願は、国際特許出願ＷＯ００／４４７２８（２０００年８月３日に公開された）、ＥＰ１０２９８５３Ａ１（２０００年８月２３日に公開された）、およびＷＯ０１／９８２７７（２００１年１２月１２日に公開された）（それらのすべては、全内容が参照により本明細書中に組み込まれている）である。
本発明の化合物と共に使用することができる他の抗増殖剤には、下記の米国特許出願：第０９／２２１９４６号（１９９８年１２月２８日に出願された）；第０９／４５４０５８号（１９９９年１２月２日に出願された）；第０９／５０１１６３号（２０００年２月９日に出願された）；第０９／５３９９３０号（２０００年３月３１日に出願された）；第０９／２０２７９６号（１９９７年５月２２日に出願された）；第０９／３８４３３９号（１９９９年８月２６日に出願された）；および第０９／３８３７５５号（１９９９年８月２６日に出願された）において開示され特許請求された化合物；ならびに下記の米国特許仮出願；第６０／１６８２０７号（１９９９年１１月３０日に出願された）；第６０／１７０１１９号（１９９９年１２月１０日に出願された）；第６０／１７７７１８号（２０００年１月２１日に出願された）；第６０／１６８２１７号（１９９９年１１月３０日に出願された）、および第６０／２００８３４号（２０００年５月１日に出願された）において開示され特許請求された化合物を含めた、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤が挙げられる。上記の特許出願および特許仮出願の各々は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれている。
本発明の化合物はまた、それだけに限らないが、抗腫瘍免疫応答を増強することができる薬剤（ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体、およびＣＴＬＡ４を遮断することができる他の薬剤など）；ならびに他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば上記の「背景技術」の項に引用した参照文献に記載されているファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖剤が挙げられる、異常細胞増殖または癌の治療に有用な他の薬剤と共に使用することができる。本発明において使用することができる特定のＣＴＬＡ４抗体には、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている米国特許仮出願第６０／１１３，６４７号（１９９８年１２月２３日に出願された）において記載されているものが挙げられる。
本発明の化合物は、単独治療として適用してもよく、または、例えば、有糸***阻害剤、例えばビンブラスチン；アルキル化剤、例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド；代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または例えば、欧州特許出願第２３９３６２号において開示されている好ましい代謝拮抗剤の１つ（Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸など）；増殖因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えばインターフェロン；ならびに抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン剤（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（タモキシフェン）など）または、例えば抗アンドロゲン剤（Ｃａｓｏｄｅｘ（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）など）から例えば選択される１種もしくは複数の他の抗腫瘍物質を伴ってもよい。
本発明の化合物は、単独で、または種々の抗癌剤または支持療法剤の１種もしくは複数と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の化合物は、細胞毒性剤、例えば、カンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、ＳＵ−１１２４８、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、およびこれらの組合せからなる群から選択される１種または複数と共に使用することができる。本発明はまた、ホルモン療法、例えば、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、Ｌｕｐｒｏｎ、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、Ｔｒｅｌｓｔａｒ、およびこれらの組合せと一緒に、本発明の化合物を使用することを意図する。さらに、本発明は、本発明の化合物を単独で、あるいは１種もしくは複数の支持療法製品、例えば、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ）、Ｆｒａｇｍｉｎ、Ｐｒｏｃｒｉｔ、Ａｌｏｘｉ、Ｅｍｅｎｄ、またはこれらの組合せからなる群から選択される製品と組み合わせて提供する。このような共同治療は、治療の個々の成分の同時、逐次または別々の投与によって実現することができる。
本発明の化合物は、抗腫瘍剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、植物由来抗腫瘍剤、カンプトテシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロン、および／または生物学的応答調節剤と共に使用することができる。これに関しては、下記は、本発明の化合物と共に使用することができる第２の薬剤の例の非限定的な一覧である。
アルキル化剤には、それだけに限らないが、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、マホスファミド、およびミトラクトール；白金配位アルキル化化合物には、それだけに限らないが、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンまたはサトラプラチンが挙げられる。
代謝拮抗剤には、それだけに限らないが、メソトレキセート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）（単独またはロイコボリン、テガフールと組み合わせて）、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ＴＳ−１、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、プレメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン；または例えば、欧州特許出願第２３９３６２号において開示されている好ましい代謝拮抗剤の１つ（Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸など）が挙げられる。
抗生物質には、それだけに限らないが、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシンまたはジノスタチンが挙げられる。
ホルモン療法剤、例えば、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、Ｌｕｐｒｏｎ、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、抗エストロゲン剤（クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）およびフルベストラントなど）、Ｔｒｅｌｓｔａｒ、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、または抗アンドロゲン剤（ビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）およびこれらの組合せなど）。
植物由来抗腫瘍物質には、例えば有糸***阻害剤、例えばビンブラスチン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）およびパクリタキセルから選択されるものが挙げられる。
細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルルトテカン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、およびトポテカン、およびこれらの組合せからなる群から選択される１種または複数の薬剤が挙げられる。
免疫剤には、インターフェロンおよび多数の他の免疫増強剤が挙げられる。インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａまたはインターフェロンγ−ｎ１が挙げられる。他の薬剤には、ＰＦ３５１２６７６、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、ＴｈｅｒａＣｙｓ、ウベニメクス、ＷＦ−１０、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブオゾガミシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン（Ｃｏｒｉｘａ）、モルグラモスチム、ＯｎｃｏＶＡＸ−ＣＬ、サルグラモスチム、タソネルミン、テセロイキン、サイマルファシン、トシツモマブ、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ、Ｚ−１００、エピラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ、Ｐｒｏｖｅｎｇｅが挙げられる。
生物学的応答調節剤は、生物の防衛機構、または組織細胞の生存、増殖もしくは分化などの生物学的応答を調節し、抗腫瘍活性を有するように方向付ける薬剤である。このような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、またはウベニメクスが挙げられる。
他の抗癌剤には、アリトレチノイン、アンプリジェン、アトラセンタンベキサロテン、ボルテゾミブ、Ｂｏｓｅｎｔａｎ、カルシトリオール、エキシスリンド、フィナステリド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、ＴＬＫ−２８６、Ｖｅｌｃａｄｅ、Ｔａｒｃｅｖａ、またはトレチノインが挙げられる。
他の抗血管形成化合物には、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンジオスタチン、アプリジン、シレンギチド、コンブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン、ハロフギノン、レビマスタット、レモバブ、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ、スクアラミン、ウクラインおよびＶｉｔａｘｉｎが挙げられる。
白金配位化合物には、それだけに限らないが、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはオキサリプラチンが挙げられる。
カンプトテシン誘導体には、それだけに限らないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン、およびトポテカンが挙げられる。
チロシンキナーゼ阻害剤は、ＩｒｅｓｓａまたはＳＵ５４１６である。
抗体には、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ａｖａｓｔｉｎ、またはＲｉｔｕｘｉｍａｂが挙げられる。
インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａまたはインターフェロンγ−ｎ１が挙げられる。
生物学的応答調節剤は、生物の防衛機構、または組織細胞の生存、増殖もしくは分化などの生物学的応答を調節し、抗腫瘍活性を有するように方向付ける薬剤である。このような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、またはウベニメクスが挙げられる。
他の抗腫瘍剤には、ミトキサントロン、ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、またはトレチノインが挙げられる。
「異常細胞増殖」は、本明細書で使用する場合、別段の指示がない限り、正常な制御機構と無関係である細胞増殖を意味する（例えば、接触阻止の喪失）。これには、（１）変異チロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる、他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞；（３）受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍；（４）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍；ならびに（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が起こる、他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞の異常な増殖が挙げられる。
本発明の化合物は、ＳＭＯの強力な阻害剤であり、したがってすべて、哺乳動物、特にヒトにおいて、抗増殖剤（例えば、抗癌）、抗腫瘍剤（例えば、固形腫瘍に対して効果的）、抗血管形成剤（例えば、血管の増殖を停止または予防する）として治療用途に適合されている。特に、本発明の化合物は、肝臓、腎臓、膀胱、乳、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰、甲状腺の悪性および良性腫瘍、肝癌、肉腫、神経膠芽腫、頭頸部、ならびに他の過形成性状態（皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）および前立腺の良性過形成（例えば、ＢＰＨ）など）などの種々のヒト高増殖性障害の予防および治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、一連の白血病およびリンパ性悪性腫瘍に対して活性を有し得ることが期待されている。
本発明の一実施形態では、癌は、肺癌、骨癌、膵癌、胃癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼球内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、婦人科癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輪卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、扁平上皮細胞、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳、下垂体腺腫、または上記の癌の１つもしくは複数の組合せから選択される。
他の実施形態では、癌は、これらに限定されないが、乳、肺、結腸、脳（例えば、神経膠芽腫）、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚（黒色腫）、内分泌腺、子宮、睾丸、および膀胱などの固形腫瘍から選択される。
本発明の方法には、正常細胞、組織および器官を含めた、広範囲の細胞、組織および器官の修復および／または機能的性能の調節においてＳｍｏを阻害する小分子、ならびにｐｔｃ機能喪失、ヘッジホッグ機能獲得、またはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ機能獲得の表現型を有するものの使用が含まれる。例えば、対象方法は、神経組織、骨および軟骨の形成および修復の調節、***形成の調節、平滑筋の調節、原腸から発生する肺、肝臓および他の器官の調節、造血機能の調節、皮膚および毛髪成長の調節などの範囲にわたる治療および美容への用途を有する。さらに、対象方法は、培養物中に提供される細胞上（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で、または丸ごとの動物中の細胞上（ｉｎ ｖｉｖｏ）で行うことができる。例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ９５／１８８５６および同ＷＯ９６／１７９２４を参照されたい。
本発明はまた、薬学的に許容できる補助剤、希釈剤または担体と併せて、本明細書の上記に定義されている式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、本明細書の上記に定義されている式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる補助剤、希釈剤または担体とを混合するステップを含む、本発明の医薬組成物に関する。
上記の治療用途のために、投与される用量は、当然ながら、用いられる化合物、投与方法、所望の治療および示される障害によって変化するであろう。式Ｉの化合物または薬学的に許容できる塩の１日投与量は、１ｍｇ〜１グラム、好ましくは１ｍｇ〜２５０ｍｇ、さらに好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲でよい。
本発明はまた、持続放出組成物を包含する。
本発明の化合物（以下、「活性化合物（複数可）」）の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成することができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸経路、非経口的注射（静脈内、皮下、筋内、血管内または注入を含めた）、局所、および直腸投与が挙げられる。
活性化合物は、単独治療として適用してもよく、または、例えば、有糸***阻害剤、例えばビンブラスチン；アルキル化剤、例えばシスプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド；代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または例えば、欧州特許出願第２３９３６２号において開示されている好ましい代謝拮抗剤の１つ（Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸など）；増殖因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えばインターフェロン；および抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン剤（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標）（タモキシフェン）など）または、例えば抗アンドロゲン剤（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）など）から例えば選択される１種もしくは複数の他の抗腫瘍物質を伴ってもよい。このような共同治療は、治療の個々の成分の同時、逐次または別々の投与によって実現することができる。
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出製剤、溶液剤、懸濁剤として経口投与のために、滅菌溶液、懸濁剤または乳剤として非経口的注射のために、軟膏またはクリーム剤として局所投与のために、あるいは坐薬として直腸投与のために適切な形態である場合がある。医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適切な単位剤形である場合がある。医薬組成物は、従来の医薬担体または賦形剤、および活性成分として本発明による化合物を含むであろう。さらに、それには、他の薬剤または医薬品、担体、補助剤などが含まれる場合がある。
例示的な非経口投与形態には、滅菌水溶液、例えば、含水プロピレングリコールまたはデキストロース溶液中の活性化合物の溶液剤または懸濁剤が挙げられる。このような剤形は、所望であれば適切に緩衝することができる。
適切な医薬担体には、不活性希釈剤または充填剤、水および様々な有機溶媒が挙げられる。医薬組成物は、所望であれば香味剤、結合剤、賦形剤などのさらなる成分を含有することができる。したがって、経口投与のために、クエン酸などの様々な賦形剤を含有する錠剤は、様々な崩壊剤（デンプン、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩など）および結合剤（スクロース、ゼラチンおよびアカシアなど）と共に用いることができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は、錠剤化の目的に有用な場合が多い。軟および硬ゼラチンカプセル剤において、同じタイプの固体組成物もまた用いることができる。したがって、好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与のために水性懸濁剤またはエリキシル剤が所望である場合、その中にある活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組合せなどの希釈剤と共に、様々な甘味剤または香味剤、着色剤または色素、所望であれば乳化剤または懸濁化剤と合わせることができる。
下記に示す実施例および調製は、本発明の化合物およびこのような化合物の調製方法をさらに例示および例証する。本発明の範囲は、下記の実施例および調製によって少しも限定されない。下記の実施例において、単一のキラル中心を有する分子は、他に断らない限り、ラセミ混合物として存在する。２つ以上のキラル中心を有するそれらの分子は、他に断らない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者には公知の方法によって得ることができる。
一般に、本発明の化合物は、特に本明細書に含有されている記載に鑑みて、化学の技術分野において公知の方法によって調製し得る。本発明の化合物の製造のための特定の方法を本発明のさらなる特徴として提供し、下記に提供する反応スキームおよび実験のセクションにおいて例示する。
下記の略語を、本明細書において使用し得る。Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＡ（ジメチルアセタール）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＨＡＴＵ（２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、Ｎ−ＢＯＣ（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ａｃ（アセチル）、Ｍｅ（メチル）、Ｅｔ（エチル）、ＭＥＭ（基礎培地）、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）、ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）、Ｒ．Ｔ．（室温）、ｍｉｎｓ（分）、ｃｏｎｃ．（濃縮した）、ＣＶ（カラム容量）、およびＮＤ（未決定）。
ある量の活性化合物を有する様々な医薬組成物の調製方法は公知であり、または当業者には明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｅｒ、Ｐａ．、第１５版（１９７５）を参照されたい。
本発明の化合物は、下記の一般法によって、以下に詳細に説明する方法によって調製することができる。
スキームＡ−ａに例示されているように、２，５−ジクロロピリジンをＬＤＡで処理し、続いてＤＭＦによってクエンチし、アルデヒドＡ−ｉｉを得た。これをＮ−アルキル−ｏ−フェニレンジアミンで処理し、ベンゾイミダゾールＡ−ｉｉｉを得て、これを適切な溶媒（ＤＭＳＯなど）中でフッ化セシウムの存在下で様々なアミンと反応させ、生成物Ａ−ｉｖを得た。適用可能な場合、生成物アミンＡ−ｉｖ（Ａ−ｖによって例示される）を、（当技術分野において公知の標準条件下で）塩化アシルなどのアシル化剤と反応させてアミド（Ａ−ｖｉ）を得て、塩化カルバモイルと反応させてカルバメート（Ａ−ｖｉｉ）を得て、イソシアネートと反応させて尿素（Ａ−ｖｉｉｉ）を得て、塩化スルホニルと反応させてスルホンアミド（Ａ−ｉｘ）を得た。代わりに、Ｎ−ＢＯＣ保護されたアミンを、Ａ−ｖ’へのＡ−ｉｉｉの変換において使用し、Ａ−ｖ’を当技術分野において公知の標準条件下で脱保護し、引き続く官能化のためにＡ−ｖを得た。本明細書においてスキーム中で示されている各「ｎ」は、０、１、２、３、４、５、または６から独立に選択される。
ｄｅｓ−ハロ生成物の場合、スキームＡ−ｂに例示されているように、２−ハロ−ピリジン−４−カルボキサルデヒドＡ−ｘを、出発点として使用した。スキームＡ−ａにおけるように、Ｎ−アルキル−ｏ−フェニレンジアミンとカップリングさせて、ベンゾイミダゾールＡ−ｘｉを得て、それをアミンで処理し、生成物Ａ−ｘｉｉを得て、上記のスキームＡ−ａにおけるように、適用可能な場合、それをアシル化した。
スキームＡ−ｃに例示されているように、当技術分野において公知の標準条件（例えば、ＴＨＦ中の水素化ナトリウムを有するヨウ化メチル）によって、特定のＮ−アルキル化アミド、カルバメートおよびスルホンアミドは、アルキル化生成物Ａ−ｘｉｖへのスルホンアミドＡ−ｘｉｉｉの変換によって示されるように、スキームＡ−ａからの生成物Ａ−ｉｖのアルキル化によって単純にアクセスした。
カルボン酸生成物の場合、これらは、当技術分野において公知の標準条件（例えば、ＴＨＦ／メタノール中の水酸化ナトリウム溶液）によって、スキームＡ−ｄにおいてカルボン酸生成物Ａ−ｘｖｉへのエステルＡ−ｘｖの変換によって例示される、スキームＡ−ａからのエステル担持生成物Ａ−ｉｖの加水分解によってアクセスした。
クロロ置換が選択性の問題を生じ得るアミンによって起こる場合、スキームＡ−ｅに例示されているように、適切に保護された誘導体を使用した。ジクロロピリジンＡ−ｉｉｉ（スキームＡ−ａから）を、保護されたアミンと反応させ、アミノピリジンＡ−ｘｖｉｉを得た。保護された中間体Ａ−ｘｖｉｉの脱保護を、当技術分野において公知の標準条件（Ｎ−ＢＯＣの場合、ＨＣｌまたはＴＦＡ）下で行い、次いでこのように得られたアミンＡ−ｘｖｉｉｉを、（当技術分野において公知の標準条件下）塩化アシルなどのアシル化剤と反応させアミド（Ａ−ｘｉｘ）を得て、塩化カルバモイルと反応させカルバメート（Ａ−ｘｘ）を得て、イソシアネートと反応させ尿素（Ａ−ｘｘｉ）を得て、塩化スルホニルと反応させスルホンアミド（Ａ−ｘｘｉｉ）を得た。
スキームＡ−ｆに例示されているように、Ｎ−アルキル化アミド、カルバメート、尿素およびスルホンアミドの特定の例は、当技術分野において公知の標準条件（例えば、ＴＨＦ中の水素化ナトリウムを有するヨウ化メチル）下で、保護された第三級カルバメートＡ−ｘｘｉｖへの、保護されたアミン中間体（スキームＡ−ｅからのＡ−ｘｖｉｉによって例示される）のアルキル化によってアクセスし、保護された第三級カルバメートＡ−ｘｘｉｖを引き続いて脱保護し、塩化アシルで官能化し生成物アミド（Ａ−ｘｘｖｉ）を得て、塩化カルバモイルで官能化しカルバメート（Ａ−ｘｘｖｉｉ）を得て、イソシアネートで官能化し尿素（Ａ−ｘｘｖｉｉｉ）を得て、塩化スルホニルで官能化しスルホンアミド（Ａ−ｘｘｉｘ）を得た。
スキームＢ−ａにおいて例示されているように、２，５−ジクロロピリジン−６−カルボン酸Ｂ−ｉを、亜リン酸トリフェニルの存在下でピリジン溶媒中、マイクロ波条件（Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔ．、４７、２００６、２８８３〜２８８６を参照されたい）下でＮ−アルキル−ｏ−フェニレンジアミンで処理し、ベンゾイミダゾールＢ−ｉｉを得た。中間体Ｂ−ｉｉを、中間体Ａ−ｉｉｉ（スキームＡ−ａから）と類似の化学反応（重大でない方法の変更および適当な置換を行う）に供し、生成物Ｂ−ｉｉｉ〜Ｂ−ｖｉｉｉを得た。
ｄｅｓ−ハロ生成物の場合、２−ハロ−ピリジン−６−カルボキサルデヒドＢ−ｉｘを、スキームＢ−ｂに例示されているように出発点として使用し、Ｎ−アルキル−ｏ−フェニレンジアミン（スキームＡ−ｂに従って）とカップリングさせて、ベンゾイミダゾールＢ−ｘを得て、それをアミンで処理し、生成物Ｂ−ｘｉを得て、適当な場合、それを上記のスキームＢ−ａにおいて示されているのと類似の様式でアシル化した（ハロピリジンＢ−ｉｉおよびＢ−ｘは、互換的である）。
スキームＣ−ａにおいて例示されているように、ピリミジンカルボン酸誘導体Ｃ−ｉを、当技術分野において公知の標準条件（Ｎ−アルキル−ｏ−フェニレンジアミン誘導体を有するＤＭＦ中のＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡなど）下でその相当するアリールアミドＣ−ｉｉに変換し、続いて酸が媒介する環化によってベンゾイミダゾールＣ−ｉｉｉに変換した。次いで、Ｃ−ｉｉｉを、当技術分野において公知の標準条件（カリウムペルオキシモノスルフェートなど）を使用してメチルスルホンＣ−ｉｖに酸化し、それを引き続いて適切な溶媒（ＴＨＦなど）中でアミンと反応させ、アミノピリミジン生成物Ｃ−ｖおよびＣ−ｖｉを得た。適用可能な場合、アミンＣ−ｖｉを、塩化アシルなどのアシル化剤と反応させてアミド（Ｃ−ｖｉｉ）を得て、塩化カルバモイルと反応させてカルバメート（Ｃ−ｖｉｉｉ）を得て、イソシアネートと反応させて尿素（Ｃ−ｉｘ）を得て、または塩化スルホニルと反応させてスルホンアミド（Ｃ−ｘ）を得た。
ｄｅｓクロロ生成物の場合、生成物Ｃ−ｖｉｉ〜Ｃ−ｘを、適切な触媒（パラジウム担持カーボンなど）上で水素で処理し、スキームＣ−ｂにおけるＣ−ｘｉによって例示されるように、相当する５−Ｈ生成物を得た。
スルホン置換が選択性の問題を生じ得るアミンによって起こる場合、スキームＣ−ｃに例示されているように、適切に保護された誘導体を使用した。カップリングされた生成物Ｃ−ｘｉｉの脱保護を、当技術分野において公知の標準条件（Ｎ−ＢＯＣの場合は、ＨＣｌまたはＴＦＡ）下で行い、次いで生成物アミンＣ−ｘｉｉｉを、当技術分野において公知の標準条件下で塩化アシルなどのアシル化剤と反応させアミド（Ｃ−ｘｉｖ）を得て、塩化カルバモイルと反応させカルバメート（Ｃ−ｘｖ）を得て、イソシアネートと反応させ尿素（Ｃ−ｘｖｉ）を得て、または塩化スルホニルと反応させスルホンアミド（Ｃ−ｘｖｉｉ）を得た。
スキームＤ−ａに示されているように、フッ素化中間体Ｄ−ｉｉを、酸Ｄ−ｉと適切なフェニル−１，２−ジアミンとの縮合によって得て、続いて酸が媒介する環化によってベンゾイミダゾールを得た。標準的なパラジウム媒介Ｂｕｃｈｗａｌｄタイプのアミノ化条件を使用して臭素の置換を行い、アミン生成物Ｄ−ｉｉｉおよびＤ−ｉｘを得た。これらをスキームＡおよびＢに例示されているように同様の化学反応に供し、生成物を得た。
スキームＤ−ｂに示されているように、メチルスルホンアミド中間体Ｄ−ｘｉｖをブチルリチウムで処理し、続いて乾燥アセトンでクエンチし、ジェム−ジメチル化合物Ｄ−ｘｖを得た。
スキームＤ−ｃに示されているように、ピペラジン中間体Ｄ−ｘｖｉを、同時の脱離によってスルホニル化し、スルホンアミドＤ−ｘｖｉｉを得た。これをメタノール中の水酸化ナトリウムで処理し、メトキシ誘導体Ｄ−ｘｖｉｉｉを得て、それをＢＢｒ３で脱メチル化し、ヒドロキシエチル生成物Ｄ−ｘｉｘを得た。
スキームＥ−ａに示されているように、ヨードピリジンＥ−ｉを、ヨウ化銅、トリフェニルホスフィンおよび炭酸ナトリウムを有するＮ−メチルベンゾイミダゾールまたはその誘導体で処理し、直接カップリングした生成物Ｅ−ｉｉを得て、それを引き続いてフッ化セシウムの存在下で適切な溶媒（ＤＭＳＯなど）中で様々なアミンと反応させて、生成物Ｅ−ｉｉｉを得た。
スキームＥ−ｂに例示されているように、ピリジンアルデヒドＥ−ｉｖをＮ−アルキル−ｏ−フェニレンジアミンで処理し、ベンゾイミダゾールＥ−ｖを得た。これを引き続いて適切な試薬（ｍＣＰＢＡなど）でＮ−オキシドに酸化し、続いてオキシ塩化リンで処理し、必要に応じて異性体分離後に塩素化ピリジン誘導体Ｅ−ｖｉｉを得た。クロロピリジンＥ−ｖｉｉを、フッ化セシウムの存在下で適切な溶媒（ＤＭＳＯなど）中、様々なアミンと反応させ、生成物Ｅ−ｖｉｉｉを得た。
実験
中間体１：２，５−ジクロロピリジン−４−カルバルデヒドの調製
２，５−ジクロロピリジン（２７．０ｇ、１８０ミリモル）のＴＨＦ（６５ｍＬ）溶液を、冷却したＬＤＡ（１００ｍＬの１．８Ｍ溶液、１８０ミリモル）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液にカニューレを介して−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で３０ｍｉｎｓ間撹拌し、次いでＤＭＦ（２１．１ｍＬ、２７１ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を、シリンジを介してゆっくりと加えた。反応物を−７８℃で３時間撹拌し、次いでＲ．Ｔ．に徐々に温めた。溶液を氷（８００ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１５０ｍＬ）の混合物中に注ぎ、２０ｍｉｎｓ間撹拌し、その後ＮａＯＨ（３．０Ｍ）でｐＨ９〜１０に塩基性化し、Ｅｔ２Ｏ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を淡黄色の固体として得た。この固体を微量のＥｔＯＡｃを有するｎ−ヘキサンに懸濁させ、５ｍｉｎｓ間沸騰させた。液体をデカントし、ストリップ処理し、黄色の固体を得て、それをＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（６５ｉ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃに添加、８ＣＶに亘りヘプタンから２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出、次いで５ＣＶで保持）によって精製し、表題化合物（１７．９ｇ、５６％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1 H) 8.76 (s, 1 H) 10.22 (s, 1 H).
中間体２：２−（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
２，５−ジクロロピリジン−４−カルバルデヒド（２．７５ｇ、１５．６２ミリモル）のＤＭＳＯ（６３ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチル−Ｏ−フェニレンジアミン（１．９１ｇ、１５．６２ミリモル）を加え、混合物を周囲温度で５ｍｉｎｓ間撹拌した。硫黄（５００ｍｇ、１５．６２ミリモル）を加え、混合物を６０℃に温め、２．５時間撹拌した。次いで、反応物をＲ．Ｔ．に冷却し、ＤＣＭおよび水の二相性の撹拌した溶液（各２００ｍＬ）に加えた。このように得られたエマルジョンをＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、赤色の粗ガムへとストリップ処理し、それをＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（４５Ｍ、ＤＣＭを添加、１０ＣＶに亘りＥｔＯＡｃ／ヘプタン５〜３０％で溶出、次いで５ＣＶで保持）によって精製し、表題化合物（３．２２ｇ、７４％）を淡いオレンジ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.72 (s, 3 H) 7.26 - 7.35 (m, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 1 H) 7.69
(d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.78 (s, 1 H). m/z
(APCI+)：C13H9N3Cl2、278.05 / 280.00 (M+H)+.
中間体３：２−（５−クロロ−２−ピペラジン−１−イルピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
２−（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５３８ｍｇ、１．９３ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、ピペラジン（１３３０ｍｇ、１５．５ミリモル）およびフッ化セシウム（５８８ｍｇ、３．８７ミリモル）を加え、混合物を１２０℃に一晩加熱した。反応物をＲ．Ｔ．に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ストリップ処理し、透明な無色のガムを得て、それをＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（２５Ｓ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３勾配で溶出、１０ＣＶに亘り９８／２／０．２〜９５／５／０．５、次いで３ＣＶで保持、次いで５ＣＶに亘り９３／７／０．７に増加させる）によって精製し、表題化合物（６４３ｍｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.72 - 2.82 (m, 4 H) 3.42 - 3.50 (m, 4 H) 3.68 (s, 3 H) 7.03
(s, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 1 H) 7.31 - 7.40 (m, 1 H) 7.64 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.70
(d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H). m/z (APCI+)：C17H18N5Cl、328.15 / 330.10 (M+H)+.
実施例Ａ１：２−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−クロロピリジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
２−（５−クロロ−２−ピペラジン−１−イルピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．３１ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（６２μＬ、０．３５ミリモル）、続いて塩化アセチル（２３μＬ、０．３２ミリモル）を加え、溶液をＲＴで一晩撹拌した。混合物をＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（２５Ｍカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配で溶出、１０ＣＶに亘り０〜４％）によって直接精製し、表題化合物（９０ｍｇ、８０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 (s, 3 H) 3.55 (s, 6 H) 3.60 - 3.66 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H)
7.12 (s, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 1 H) 7.32 - 7.40 (m, 1 H) 7.66 (d, J=8.1 Hz, 1 H)
7.71 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H). m/z (APCI+)：C19H20N5OCl、370.15 / 372.10 (M+H)+.
実施例Ａ２：メチル４−［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
２−（５−クロロ−２−ピペラジン−１−イルピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７０ｍｇ、０．２１ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（４３μＬ、０．２５ミリモル）、続いてクロロギ酸メチル（１７μＬ、０．２３ミリモル）を加え、溶液をＲＴで一晩撹拌した。混合物をＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（２５Ｍカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配で溶出、１０ＣＶに亘り０〜４％）によって直接精製し、表題化合物（４８ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.44 - 3.51 (m, 4 H) 3.55 - 3.62 (m, 4 H) 3.63 (s, 3 H) 3.68
(s, 3 H) 7.11 (s, 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 1 H) 7.32 - 7.42 (m, 1 H) 7.65 (d, J=7.8
Hz, 1 H) 7.71 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H). m/z (APCI+)：C19H20N5O2Cl、386.15 / 388.10 (M+H)+.
実施例Ａ３：４−［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミドの調製
２−（５−クロロ−２−ピペラジン−１−イルピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．３１ミリモル）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液に、イソシアン酸メチル（１８μＬ、０．３１ｕｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１７ｍｉｎｓ間撹拌した。酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、このように得られた懸濁液を超音波処理し、濾過し、このように得られた沈殿物を真空中で乾燥させ、表題化合物（８５ｍｇ、７２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.58 (d, J=4.3 Hz, 3 H) 3.35 - 3.44 (m, 4 H) 3.50 - 3.59 (m, 4
H) 3.68 (s, 3 H) 6.52 (d, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 1 H) 7.32 - 7.42
(m, 1 H) 7.65 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H). m/z
(APCI+)：C19H21N6OCl、385.15 / 387.10 (M+H)+.
実施例Ａ４：２−｛５−クロロ−２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
２−（５−クロロ−２−ピペラジン−１−イルピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．３１ミリモル）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（５３μＬ、０．３１ミリモル）、続いてメタンスルホニルクロリド（２４μＬ、０．３１ミリモル）を加え、混合物をＲ．Ｔ．で２ｍｉｎｓ撹拌した。混合物をＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（２５Ｍカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配で溶出、１０ＣＶに亘り０〜４％）によって直接精製し、表題化合物（８５ｍｇ、６９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.91 (s, 3 H) 3.16 - 3.24 (m, 4 H) 3.65 - 3.76 (m, 7 H) 7.18
(s, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.32 - 7.40 (m, 1 H) 7.66 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.71
(d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H). m/z (APCI+)：C18H20N5O2SCl、406.15 / 408.10 (M+H)+.
実施例Ａ５：Ｎ−｛１−［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンスルホンアミドの調製
２−（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１６５ｍｇ、０．５９ミリモル）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ−ピペリジン−４−イル−メチルスルホンアミド（３１７ｍｇ、１．７８ミリモル）およびフッ化セシウム（１８０ｍｇ、１．１９ミリモル）を加え、混合物を１０７℃に一晩加熱した。反応物をＲ．Ｔ．に冷却し、ＤＣＭ（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に分配した。相を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ガムへとストリップ処理し、それをＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（２５Ｍ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配で溶出、１０ＣＶに亘り０〜３％、次いで３ＣＶで保持）によって精製し、表題化合物（２３８ｍｇ、９６％）を白色の泡として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 - 1.54 (m, 2 H) 1.89 (d, J=10.1 Hz, 2 H) 2.94 (s, 3 H)
3.05 (t, J=11.5 Hz, 2 H) 3.38 - 3.53 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.23 (d, 2 H) 7.04
- 7.17 (m, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.31 - 7.42 (m, 1 H) 7.65 (d, J=7.8 Hz, 1
H) 7.71 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H). m/z (APCI+)：C19H22N5ClO2S、420.05 / 422.10 (M+H)+.
（注：アミンカップリングパートナーが塩である場合、化学量論量のＤＢＵまたはＤＩＰＥＡを、反応物に加えた。）
実施例Ａ６：Ｎ−｛１−［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの調製
Ｎ−｛１−［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンスルホンアミド（１５８ｍｇ、０．３７６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液に、ＮａＨ（１７ｍｇ、０．４２５ミリモル）を加えた。これによって、１分以内で溶液が形成された。この溶液に、ヨウ化メチル（２６μＬ、０．４１４ミリモル）を加え、溶液をＲ．Ｔ．で６０ｍｉｎｓ間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、透明なガムへとストリップ処理した。Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（２５Ｍ、１０ＣＶに亘りＤＣＭ〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）によって精製し、生成物をガムとして得た。酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶させ、表題化合物（１３０ｍｇ、８０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32 (s, 1 H) 7.71 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=7.8 Hz, 1 H)
7.32 - 7.40 (m, 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 4.46 (d, J=13.1 Hz, 2
H) 3.80 - 3.94 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 2.87 - 3.02 (m, 5 H) 2.67 (s, 3 H) 1.60 -
1.76 (m, 4 H). m/z (APCI+)：C19H22N5ClO2S、434.05 / 436.15 (M+H)+.
実施例Ａ７：１−［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸の調製
メチル１−［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．４５ミリモル、適当な置換および重大でない方法の変更を伴い実施例Ａ５におけるように調製）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（０．７４１ｍＬ、１．４８ミリモル）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、溶液を得て、混合物をＲ．Ｔ．で３０ｍｉｎｓ間撹拌した。反応物を乾燥するまでストリップ処理し、化学量論量の１ＮのＨＣｌ（１．４８ｍＬ）で中和した。これによって生成物が急速にガムとして現れたが、次いで結晶化が起こり始めていることが認められた。水（１０ｍＬ）で希釈し、一晩激しく撹拌して、完全な結晶化を誘発した。このように得られた白色の沈殿物を濾過し、真空中で乾燥保存によって一晩乾燥させ、表題化合物（１２２ｍｇ、６７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.26 (br. s., 1 H) 8.31 (s, 1 H) 7.71 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.65
(d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.31 - 7.41 (m, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 4.22
(d, J=13.4 Hz, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 2.95 - 3.10 (m, 2 H) 2.52 - 2.60 (m, 1 H)
1.87 (dd, J=13.1, 3.0 Hz, 2 H) 1.45 - 1.62 (m, 2 H). m/z (APCI+)：C19H19N4ClO2、371.20 / 373.15 (M+H)+.
中間体４：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝カルバメートの調製
２−（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２２２ｍｇ、０．８ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（４７６ｍｇ、２．４ミリモル）およびフッ化セシウム（３６５ｍｇ、２．４ミリモル）を加え、混合物を７５℃に一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、これを３０分間激しく撹拌した。濾過後、濾液を水（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、粗生成物を得て、これをＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（２５Ｓ、８ＣＶに亘りＥｔＯＡｃ／ヘプタン０〜６０％で溶出）によって精製し、表題化合物（２１０ｍｇ、６０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.23 (s, 1 H) 7.84 (d, J=7.07 Hz,
1 H) 7.42 - 7.49 (m, 1 H) 7.29 - 7.42 (m, 2 H) 6.56 (s, 1 H) 4.77 (br. s., 1 H)
3.88 (s, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 3.55 - 3.64 (m, 1 H) 3.26 (d, J= 9.60 Hz, 1H)
3.11(s, 2H) 2.63 (s, 9H) 1.85 - 1.98 (m, 2H). m/z (APCI+)：C23H26N5ClO2、339.95 / 440.20 (M+H)+.
中間体５：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミンの調製
ジオキサン（０．１６４ｍＬ、０．６５６ミリモル）中の４ＮのＨＣｌを、氷で冷却したｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝カルバメート（７２ｍｇ、０．１６ミリモル）のジクロロメタン（０．８２ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温に温め、２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、生成物（５６ｍｇ、９０％）をそれ以上精製することなく次のステップに供した。
実施例Ａ８：Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝メタンスルホンアミドの調製
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン（５６ｍｇ、０．１５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（８３μＬ、０．６０ミリモル）、続いてメタンスルホニルクロリド（１７μＬ、０．２２ミリモル）を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、溶液を水（４ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した粗生成物をＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（１２Ｍカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配で溶出、１０ＣＶに亘り０〜４％）によって精製し、表題化合物（３８ｍｇ、６１％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29 (s, 1 H) 7.70 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=7.83 Hz, 1 H)
7.49 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.25 - 7.38 (m, 2 H) 6.70 (s, 1 H) 3.72 (d, J=10.86
Hz, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 3.47 (d, J=10.11 Hz, 2 H) 3.38 (q, J=6.99 Hz, 2 H) 2.97
(s, 3 H) 2.33 (d, J=1.77 Hz, 1H). m/z (APCI+)：C19H20N5O2Cl、417.91 / 418.20 (M+H)+.
実施例Ａ９：Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝アセトアミドの調製
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン（６０ｍｇ、０．１６ミリモル）のＤＣＭ（０．８ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（１７μＬ、０．２４ミリモル）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加えた。反応混合物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、粗生成物に濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（１２Ｍカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配で溶出、１０ＣＶに亘り０〜４％）によって精製し、表題化合物（４４ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29 (s, 1 H) 8.03 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=7.83 Hz, 1 H)
7.65 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=17.05, 7.20 Hz, 2 H) 6.71 (s, 1 H) 3.71
(d, J=10.36 Hz, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 3.42 - 3.49 (m, 2 H) 2.39 (d, J=3.03 Hz, 1H)
1.75 - 1.81 (m, 5H). m/z (APCI+)：C20H20N5OCl、381.86 / 382.20 (M+H)+.
中間体６：２−（２−ブロモピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
２−ブロモピリジン−４−カルボキサルデヒド（１２８ｍｇ、０．６８８ミリモル）のＤＭＡ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチル−Ｏ−フェニレンジアミン（８４ｍｇ、０．６８８ミリモル）、続いて硫黄（２２ｍｇ、０．６８８ミリモル）を加え、混合物を６５℃で１時間撹拌し、続いて８５℃に３０ｍｉｎｓ間加熱した。反応物を冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、暗い色の油にストリップ処理した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（２５Ｓ、１０ＣＶに亘り２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出、次いで２ＣＶで保持）によって精製し、表題化合物（８０ｍｇ、４０％）を薄茶色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.98
(s, 3 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 1 H) 7.71 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.76
(d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.61 (d, J=5.1 Hz, 1
H).
実施例Ａ１０：１−メチル−２−｛２−［４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
表題化合物を、実施例Ａ−５と類似の方法で調製し（重大でない方法の変更および適当な置換を行う）、オフホワイトの固体（７６ｍｇ、４２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.73 (m, 2 H) 2.10 (d, J=12.9 Hz, 2 H) 2.87 - 3.08 (m, 5
H) 3.38 - 3.52 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 4.58 (d, J=12.9 Hz, 2 H) 7.08 (d, J=4.8
Hz, 1 H) 7.20 - 7.32 (m, 2 H) 7.31 - 7.38 (m, 1 H) 7.67 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.72
(d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=5.1 Hz, 1 H). m/z (APCI+)：C19H22N4O2S、371.20 (M+H)+.
表１に一覧表示する下記の実施例は、実施例Ａ１〜Ａ１０と類似の方法で適当な置換を伴い調製した。
中間体７：２−（３，６−ジクロロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．６０ミリモル）のピリジン（１３ｍＬ）溶液に、亜リン酸トリフェニル（１．２１ｇ、３．９１ミリモル）およびＮ−メチル−１，２−フェニレンジアミン（３１８ｍｇ、２．６０ミリモル）を加えた。このように得られた溶液を、１６０℃で３０ｍｉｎｓ間マイクロ波照射に供した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、洗浄層がもはや暗紫色でなくなるまで０．５ＭのＣｕＳＯ４で洗浄した。次いで、有機層を水（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、暗赤色の油に濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（４０Ｓカラム、ＤＣＭを添加、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）によって精製し、表題化合物（２７０ｍｇ、３７％）を白色の泡として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.88 (s, 3 H) 7.32 - 7.48 (m, 4 H) 7.87 (d, J=4.04 Hz, 1 H)
7.89 (d, J=3.54 Hz, 1 H). m/z (APCI+)：C13H9Cl2N3、278.05 / 280.00 (M+H)+.
実施例Ｂ１：２−（３−クロロ−６−ピペラジン−１−イルピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールギ酸塩の調製
２−（３，６−ジクロロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２６０ｍｇ、０．９３５ミリモル）およびピペラジン（８０５ｍｇ、９．３５ミリモル）のＤＭＳＯ（４．７ｍＬ）溶液に、ＣｓＦ（４２６ｍｇ、２．８０ミリモル）を加えた。混合物を１００℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈した。このように得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を水（２×）で洗浄した。ＬＣＭＳは、洗浄層中に生成物の存在を示した。洗浄層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、前の有機抽出物と合わせた。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗材料をＨＰＬＣ（ギ酸／水／ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物（２５５ｍｇ、７３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.87 (d, J=4.04 Hz, 4 H) 3.49 - 3.57 (m, 4 H) 3.77 (s, 3 H)
7.07 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 1 H) 7.31 - 7.39 (m, 1 H) 7.63 (d,
J=8.08 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H).
m/z (APCI+)：C17H18ClN5、328.10 / 330.10 (M+H)+.
実施例Ｂ２：２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−クロロピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
ＤＣＭ（２．１４ｍＬ）中の２−（３−クロロ−６−ピペラジン−１−イルピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールギ酸塩（８０ｍｇ、０．２１ミリモル）の微細懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１６６ｍｇ、１．２８ミリモル）および塩化アセチル（８４ｍｇ、１．０７ミリモル）を加えた。混合物をＲＴで５ｍｉｎ間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（ギ酸／水／ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物（２６ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 (s, 3 H) 3.50 - 3.57 (m, 6 H) 3.60 (d, J=5.81 Hz, 2 H)
3.77 (s, 3 H) 7.10 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.28 (td, J=7.58, 1.26 Hz, 1 H) 7.35
(td, J=7.58, 1.26 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.71 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.85 (d,
J=9.09 Hz, 1 H). m/z (APCI+)：C19H20ClN5O、370.10 / 372.10 (M+H)+.
実施例Ｂ３：４−［５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（２．１４ｍＬ）中の２−（３−クロロ−６−ピペラジン−１−イルピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールギ酸塩（８０ｍｇ、０．２１ミリモル）の微細懸濁液に、イソシアン酸メチル（６１ｍｇ、１．０７ミリモル）を加えた。５ｍｉｎ後、反応物は透明な溶液となった。反応混合物を濃縮し、ＳＦＣによって精製し、表題化合物（５８ｍｇ、６２％）を白色の固体となった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.58 (d, J=2.78 Hz, 3 H) 3.35 - 3.43 (m, 4 H) 3.48 - 3.57 (m, 4
H) 3.77 (s, 3 H) 6.48 - 6.57 (m, 1 H) 7.10 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.28 (t, J=7.58
Hz, 1 H) 7.35 (t, J=7.07 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=7.58 Hz,
1 H) 7.83 (d, J=9.09 Hz, 1 H). m/z (APCI+)：C19H21ClN6O、385.10 / 387.10 (M+H)+.
実施例Ｂ４：２−｛３−クロロ−６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
２−（３−クロロ−６−ピペラジン−１−イルピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールギ酸塩（６７ｍｇ、０．１８ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）微細懸濁液に、塩化メシル（２３．４ｍｇ、０．２１ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２６．４ｍｇ、０．２１ミリモル）を加えた。１５ｍｉｎ後、ＴＬＣは不完全な反応を示した。さらなる塩化メシル（２３．４ｍｇ、０．２１ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２６．４ｍｇ、０．２１ミリモル）を加えた。１０ｍｉｎ後、反応は完了した。粗材料をＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（２５Ｓカラム、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）によって精製し、表題化合物（１８ｍｇ、２５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.90 (s, 3 H) 3.21 (d, J=4.29 Hz, 4 H) 3.66 - 3.72 (m, 4 H)
3.77 (s, 3 H) 7.14 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.28 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=7.45
Hz, 1 H) 7.64 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=9.09 Hz,
1 H). m/z (APCI+)：C18H20ClN5O2S、406.10 / 408.10 (M+H)+.
実施例Ｂ５：４−［５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルバルデヒドの調製
表題化合物（４４ｍｇ、６９％）を、上記の反応物（２−｛３−クロロ−６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製）から白色の固体として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.44 - 3.52 (m, 4 H) 3.53 - 3.58 (m, 2 H) 3.58 - 3.65 (m, 2 H)
3.77 (s, 3 H) 7.14 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.28 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=7.20
Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=9.09 Hz,
1 H) 8.09 (s, 1 H). m/z (APCI+)：C18H18ClN5O、356.20
/ 358.15 (M+H)+.
実施例Ｂ６：１−［５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−オールの調製
２−（３，６−ジクロロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．３６ミリモル）およびピペリジン−４−オール（３６．４ｍｇ、０．３６ミリモル）のＤＭＳＯ（５．１ｍＬ）溶液に、ＣｓＦ（３２８ｍｇ、２．１６ミリモル）を加えた。混合物を１００℃に一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、この時点で固体生成物が溶液からクラッシュアウトした。固体を濾過し、水で徹底的に洗浄した。粗材料をＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（２５Ｓカラム、ヘプタン（１０〜５０％）中の１：１９：８０ＮＨ４ＯＨ／ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、表題化合物（６２ｍｇ、５０％）を白色の泡として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.77 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.63 (d,
J=8.08 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.07 (d,
J=9.09 Hz, 1 H) 4.72 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 4.01 (t, J=3.79 Hz, 1 H) 3.98 (t,
J=4.17 Hz, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.65 - 3.76 (m, 1 H) 3.12 - 3.23 (m, 2 H) 1.72 -
1.83 (m, 2 H) 1.30 - 1.44 (m, 2 H). m/z (APCI+)：C18H19ClN4O、343.15 (M+H)+.
中間体８：２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
６−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド（４３０ｍｇ、２．３１ミリモル）のＤＭＡ（７．７ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチル−１，２−フェニレンジアミン（０．２６３ｍＬ、２．３１ミリモル）および硫黄（７４ｍｇ、２．３１ミリモル）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで４０℃に一晩加熱した。水を加え、この時点で固体生成物がクラッシュアウトした。固体を濾過し、水で徹底的に洗浄し、一晩乾燥させた。表題化合物（４５７ｍｇ、６９％）を薄茶色の固体として集め、それ以上精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 (1 H, dd, J=7.83, 0.76 Hz) 7.96 (1 H, t, J=7.96 Hz) 7.79
(1 H, dd, J=7.96, 0.63 Hz) 7.74 (1 H, d, J=7.83 Hz) 7.67 (1 H, d, J=8.08 Hz)
7.36 (1 H, td, J=7.64, 1.14 Hz) 7.27 - 7.33 (1 H, m) 4.21 (3 H, s). m/z (APCI+)：C13H10BrN3、288.00 / 290.00 (M+H)+.
中間体９：１−メチル−２−（６−ピペラジン−１−イルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（４５０ｍｇ、１．５６ミリモル）およびピペラジン（１．０ｇ、１１．９ミリモル）のイソプロパノール（７．２ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯを加え、出発物質（２ｍＬ）を溶解した。次いで、ＣｓＦ（１．１ｇ、７．１４ミリモル）を加え、混合物を３日間加熱還流させた。反応物をＲＴに冷却し、ＩＰＡを減圧下除去した。残渣を水およびＥｔＯＡｃに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物を水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗材料をＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（２５Ｓカラム、ヘプタン（１０〜５０％）中の１：１９：８０ＮＨ４ＯＨ／ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、表題化合物（３７２ｍｇ、８１％）を淡黄色の泡として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83 (1 H, d, J=7.33 Hz) 7.73 (1 H, d, J=7.32 Hz) 7.66 (1 H, t,
J=7.96 Hz) 7.42 (1 H, d, J=7.33 Hz) 7.28 - 7.37 (2 H, m) 6.74 (1 H, d, J=8.59
Hz) 4.26 (3 H, s) 3.56 - 3.67 (4 H, m) 3.01 - 3.11 (4 H, m). m/z (APCI+)：C17H19N5、294.25 (M+H)+.
実施例Ｂ７：１−メチル−２−｛６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
１−メチル−２−（６−ピペラジン−１−イルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（６５ｍｇ、０．２２ミリモル）のＤＣＭ（２．２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２８．７ｍｇ、０．２２ミリモル）およびメタンスルホニルクロリド（２５．４ｍｇ、０．２２ミリモル）を加えた。１０ｍｉｎ後、ＴＬＣは、完全な反応を示した。反応混合物を、精製（２５Ｓカラム、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）のために、前処理したＢｉｏｔａｇｅカラムに直接添加した。表題化合物（７４ｍｇ、９０％）を白色の固体として回収した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.74 - 7.81 (1 H, m) 7.69 (1 H, d, J=7.83 Hz) 7.65 (1 H, d,
J=8.08 Hz) 7.62 (1 H, d, J=7.58 Hz) 7.29 - 7.35 (1 H, m) 7.22 - 7.29 (1 H, m)
7.05 (1 H, d, J=8.59 Hz) 4.20 (3 H, s) 3.66 - 3.79 (4 H, m) 3.19 - 3.30 (4 H,
m) 2.92 (3 H, s). m/z (APCI+)：C18H21N5O2S、372.10 (M+H)+.
表２に一覧表示した下記の実施例を、実施例Ｂ１〜Ｂ７と類似の方法で適当な置換を伴い調製した。
中間体９：５−クロロ−Ｎ−［２−（メチルアミノ）フェニル］−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸（１５ｇ、７３．５ミリモル）、ＨＡＴＵ（１４２ｇ、１１０．３ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２８．５ｇ、２２０．６ミリモル）の混合物を、室温で１５ｍｉｎ間撹拌した。Ｎ−メチル−Ｏ−フェニレンジアミン（９ｇ、７３．５ミリモル）を、１度に加えた。このように得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、このように得られた残渣を、５００ｍＬの水中に注いだ。混合物を濾過し、ケークを集め、真空中で乾燥させ、表題化合物（１８ｇ、８０％）を茶色の固体として得た。
中間体１０：２−［５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
ＡｃＯＨ（３００ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−［２−（メチルアミノ）フェニル］−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキサミド（１８ｇ、５８．４４ミリモル）を、９０〜１００℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、次いでＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７〜８に調節し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜３：１）によって精製し、表題化合物（１２．７ｇ、６８％）を黄色の固体として得た。
中間体１１：２−［５−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
２−［５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１１ｇ、３７．９３ミリモル）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）溶液に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（４６．６ｇ、７５．８６ミリモル）（Ｏｘｏｎｅ（登録商標）＝ペルオキソ一硫酸カリウム）を加えた。このように得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物（１２ｇ、１００％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.99 (s, 1H), 7.87-7.85 (d, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.35-7.31
(m, 1H), 4.06-4.04 (d, 3H), 3.33 (s, 3H). m/z：C13H11N4ClO2S、323.30 (M+H)+.
中間体１２：２−（５−クロロ−２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−［５−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３．８ｇ、１１．８ミリモル）およびピペラジン（２．０３ｇ、２３．６ミリモル）の混合物を、一晩還流させた。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１０からジクロロメタン：メタノール＝１００：１）によって精製し、表題化合物（２．５ｇ、６５％）を黄色の固体として得た。
実施例Ｃ１：２−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の化合物２−（５−クロロ−２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．４ｇ、１．２２０ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（３７０ｍｇ、３．６８ミリモル）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で室温にて撹拌した。塩化アセチル（１４３ｍｇ、１．８２９ミリモル）を１度に加え、このように得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１〜０：１）によって精製し、表題化合物（３００ｍｇ、６６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.70 (s, 1H), 7.75-7.77(d, 1H), 7.69-7.71 (d, 1H), 7.39-7.41
(m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.82-3.83 (d, 2H), 3.75-3.76 (d, 2H),
3.55-3.58 (m, 4H), 2.06 (s, 3H). m/z：C18H19N6ClO、371.10 (M+H)+.
実施例Ｃ２：２−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
メタノール（２０ｍＬ）中の２−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．２７モル）、ＮａＯＨ（２０ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ）の混合物を、室温にてＨ２雰囲気（４５ｐｓｉ）下で一晩撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１〜２０：１）によって精製し、表題化合物（９４ｍｇ、９８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.43-8.44 (d, 1H), 7.77-7.79 (d, 1H), 7.53-7.55 (d, 1H),
7.38-7.4 (d, 1H), 7.25-7.34 (m, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.82-3.90 (m, 4H), 3.70-
3.71 (d, 2H), 3.53-3.54 (m, 2H), 2.11 (s, 3H). m/z：C18H20N6O、337.50 (M+H)+.
実施例Ｃ７：４−［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミドの調製
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（６５０ｍｇ、１．９８ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１ｇ、９．９ミリモル）の混合物を、−３０℃で撹拌し、続いてジクロロメタン（２ｍＬ）中のトリホスゲン（１９６ｍｇ、０．６６ミリモル）を滴下で添加した。このように得られた混合物を、−３０℃から室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。ＭｅＮＨ２（０．６ｇ、１９．９８ミリモル）を加えた。このように得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１〜０：１）によって精製し、表題化合物（１４８ｍｇ、１９％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.40 (s, 1H), 7.82-7.84 (d, 1H), 7.26-7.39 (m, 3H), 4.38-4.39
(d, 1H), 3.79-3.84 (m, 7H), 3.33-3.49 (m, 4H), 2.77-2.78 (d, 3H). m/z：C18H20ClN7O、386.20 (M+H)+.
実施例Ｃ８：Ｎ−メチル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドの調製
メタノール（２５ｍＬ）中の４−［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．３３８モル）、ＮａＯＨ（２８ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を、室温にてＨ２雰囲気（４５ｐｓｉ）下で一晩撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１〜２０：１）によって精製し、表題化合物（８４ｍｇ、８０％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.41-8.42 (d, 1H), 7.76-7.78 (d, 1H), 7.52-7.58 (d, 1H),
7.20-7.51 (m, 3H), 4.48-4.49 (t, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.84-3.87 (m, 4H), 3.45-
3.48 (m, 4H), 2.78-2.80 (d, 3H). m/z：C18H21N7O、352.00 (M+H)+.
実施例Ｃ９：Ｎ−｛１−［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンスルホンアミドの調製
中間体１３：Ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメートの調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−［５−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１ｇ、３．１ミリモル）および４−Ｂｏｃ−アミノピペリジン（０．７４５ｇ、３．７ミリモル）の混合物を、一晩還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）によって精製し、表題化合物（０．７５ｇ、５４．６％）を黄色の固体として得た。
中間体１４：１−［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−アミンの調製
化合物７（７５０ｍｇ、１．７ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ｇ）／ジオキサン（１０ｍＬ、４Ｍ）を加えた。このように得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、表題化合物（８００ｍｇ、約１００％）を黄色の固体として得た。
実施例Ｃ９：Ｎ−｛１−［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンスルホンアミドの調製
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物１−［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−アミン（０．４ｇ、０．８５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（４３０ｍｇ、４．２５ミリモル）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で室温にて撹拌した。メタンスルホニルクロリド（２００ｍｇ、１．７ミリモル）を１度に加えた。このように得られた混合物を室温で５４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）によって精製し、表題化合物（１１０ｍｇ、３０％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.54 (s, 1H), 7.74-7.76 (d, 1H), 7.67-7.69 (d, 1H), 7.37-7.40
(m, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.14-7.16 (m, 1H), 4.44-4.47 (t, 2H), 3.89 (s, 3H),
3.47 (m, 1H), 3.15-3.23 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.91-1.93 (m, 2H), 1.37 -1.45
(m, 2H). m/z：C18H21ClN6O2S、421.30 (M+H)+.
表３において一覧表示する下記の実施例を、適当な試薬を使用して、実施例Ｃ１〜Ｃ９と類似の方法で適当な置換を伴い調製した。
中間体１５：２−（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−カルボン酸（４ｇ、１８．２ミリモル）およびＨＡＴＵ（９．７ｇ、２５．５ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．７ｇ、３６．４ミリモル）およびＮ−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（２．４４ｇ、２０ミリモル）を加えた。このように得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および５０ｍＬの水に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×４）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カップリングされた粗中間体を得て、それをＥｔＯＡｃ／石油（１／６）によるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。このアミドを１５０ｍＬの酢酸に溶解し、２時間加熱還流した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、それをＥｔＯＡｃ／石油（１／５）によるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物（４．１７ｇ、２つのステップに亘り７４．７％）を得た。
中間体１６：ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の２−（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（８００ｍｇ、２．６２ミリモル）、Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジン（５８０ｍｇ、３．１５ミリモル）およびＣｓＦ（８００ｍｇ、５．２４ミリモル）の混合物を、１２０℃で２０時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）は、反応が完了したことを示した。溶媒を蒸発させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅ Ｆ／Ｃによって精製し、表題化合物（１ｇ、９２％）を黄色の固体として得た。
中間体１７：２−［５−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１ｇ、２．４３ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）は、反応が完了したことを示した。溶媒を蒸発させ、表題化合物（８００ｍｇ、９５％）を黄色の固体として得た。
実施例Ｄ−６：２−｛５−フルオロ−２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
２−［５−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５００ｍｇ、１．３０ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（５２６ｍｇ、５．２１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（２２５ｍｇ、１．９５ミリモル）を加えた。このように得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加え、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、それをＢｉｏｔａｇｅ Ｆ／Ｃによって精製し、表題化合物（４００ｍｇ、７９％）を黄色の固体として得た。
実施例Ｄ−１６：１−（｛４−［５−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）−２−メチルプロパン−２−オールの調製
２−｛５−フルオロ−２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（４００ｍｇ、１．０３ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を、−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２ｍＬ、５．１４ミリモル）を滴下で添加した。混合物を−７８℃で１５ｍｉｎ間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアセトン（４２ｍｇ、０．７２ミリモル）を滴下で添加した。添加が完了した後、ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、出発物質の約６０％が消費されたことを示した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝６％）によって精製し、１１０ｍｇの粗生成物（ＨＰＬＣにおいて７２％）を得て、それを分取ＨＰＬＣによって再精製し、表題化合物（５５．１ｍｇ、１２％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.86-7.84 (t, 1H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.04-7.03
(d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72-3.69 (m, 4H), 3.39-3.36 (m, 4H), 3.06 (s, 2H), 1.46
(s, 6H). m/z：C21H26FN5O3S、448.3 (M+H)+.
中間体１８：２−（クロロスルホニル）エチルアセテートの調製
２−スルファニルエタノール（２０ｍＬ、０．２９モル）を水および酢酸の１：１混合物（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を氷浴中で冷却した。塩素を激しく撹拌しながら３０分間この溶液中に泡立てた。黄色い溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得て、それを次いで減圧下で蒸留し（ｂｐ７０〜７２℃、０．１Ｔｏｒｒ、１ｍｍＨｇ）、表題化合物を無色の油（７ｇ、１２．９％）として得た。
中間体１９：２−｛２−［４−（エテニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロピリジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２−［５−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．６５ｇ、１．８７ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．６１ミリモル）を−２０℃で、続いて２−（クロロスルホニル）エチルアセテート（０．４２ｇ、２．２ミリモル）を滴下で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗表題化合物（０．６５ｇ）を黄色のシロップとして得て、それをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
中間体２０：２−（５−フルオロ−２−｛４−［（２−メトキシエチル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の２−｛２−［４−（エテニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロピリジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．６５ｇ、１．８７ミリモル）の混合物に、ＮａＯＨ（０．７５ｇ、１８．７ミリモル）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮乾燥し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル８０％で溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ｆ／Ｃによって精製し、表題化合物（２００ｍｇ、２４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.345-7.46 (m, 3H), 7.03 (d, 1H),
3.80 (d, 3H), 3.77 (t, 2H), 3.66-3.68 (m, 4H), 3.36-3.41 (m, 4H), 3.34 (s, 3H),
3.23 (t, 2H). m/z：C20H24FN5O3S、434.4 (M+H)+.
実施例Ｄ−１５：２−（｛４−［５−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）エタノールの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（５−フルオロ−２−｛４−［（２−メトキシエチル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）の混合物に、０℃でＢＢｒ３（０．３ｍＬ）を滴下で添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物（９０ｍｇ、９３％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.34-7.46 (m, 3H), 7.03 (d, 1H),
4.08 (m, 2H), 3.80 (d, 3H), 3.68-3.74 (m, 4H), 3.41-3.43 (m, 4H), 3.18 (t, 2H),
2.69 (br, 1H). m/z：C19H22FN5O3S、420.4 (M+H)+.
中間体２１：ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［５−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメートの調製
Ｎ２雰囲気下の乾燥ジオキサン（４０ｍＬ）中の２−（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３．５ｇ、０．０１１４モル）、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（２．５１ｇ、０．０１２５モル）、ＢＩＮＡＰ（１．４２ｇ、２．２８ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．０４ｇ、１．１４ミリモル）およびＫ３ＰＯ４（７．２６ｇ、０．０３４２モル）の混合物を加熱還流させ、一晩撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を混合物中に注ぎ、沈殿物を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、１００／０〜９８／２のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．３ｇ、２７％）を黄色の固体として得た。
中間体２２：１−［５−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−アミンの調製
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［５−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート（１．０ｇ、２．３５ミリモル）のＴＦＡ（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、室温で一晩撹拌した。このように得られた混合物を濃縮し、真空中で乾燥させ、表題化合物（８５０ｍｇ）を茶色の固体として得て、それを次のステップで直接使用した。
表４に一覧表示されている下記の実施例を、適当な試薬を使用して、セクションＡ（中間体５と類似したフッ素化中間体を使用した）における実施例と類似の方法で、適当な置換および重大でない方法の変更を伴って調製した。
中間体２３：１−メチル−２−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
３−メチルピリジン−２−カルバルデヒド（１．００ｇ、８．２６ミリモル）のＤＭＳＯ（１６ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（１．０１ｇ、８．２６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで硫黄を加えた（８．２６ミリモル）。窒素で脱気した後、反応混合物を６０℃に温め、２時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＤＣＭおよび水の二相性の撹拌した溶液（各８０ｍＬ）に加えた。このように得られたエマルジョンをＤＣＭで抽出し（２×４０ｍＬ）、合わせた有機物を水で洗浄し（３×４０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、赤色のガムにストリップ処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、０〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、表題化合物（１．４１ｇ、７６．５％）を得た。
中間体２４：１−メチル−２−（３−メチル−１−オキシドピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
１−メチル−２−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．４０ｇ、６．２７ミリモル）のＤＣＥ（２５ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（４．７７ｇ、２１．３５ミリモル）を加えた。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。１ＭのＮａＯＨ（２５ｍｌ）を加え、混合物を暗い色の二相性溶液にまで撹拌した。有機層を取り出し、水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ストリップ処理し、オレンジ色の固体を得た。
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、１〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、表題化合物（５９２ｍｇ、４０％）を得た。
中間体２５：２−（６−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
ＰＯＣｌ３（８８０ｍｇ、５．７４ミリモル）のＤＣＥ（５ｍＬ）溶液を、１０℃で１−メチル−２−（３−メチル−１−オキシドピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５７２ｍｇ、２．３９ミリモル）およびＮＥｔ３（５８０ｍｇ、５．７４ミリモル）のＤＣＥ（１０ｍＬ）懸濁液に滴下で添加した。このように得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで４５℃に３時間加熱した。反応混合物を水（２５ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈した。混合物を３ＭのＮａＯＨを加えることによって中和し、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、暗い色のガムへとストリップ処理した。粗生成物をＳＦＣによって精製し、純粋な２−（６−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２４５ｍｇ、３９．８％）を得た。
注：位置異性体の副生成物である２−（４−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（８１．７ｍｇ、１３．３％）もまた得られた。
中間体２６：２−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヨード−５−メチルピリジン（１．５２ｇ、６．２９ミリモル）、１−メチルベンゾイミダゾール（７００ｍｇ、５．２ミリモル）、ヨウ化銅（９９８ｍｇ、５．２４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２７５ｍｇ、１．０５ミリモル）および炭酸ナトリウム（１．１１ｇ、１０．５ミリモル）の混合物を、窒素下で１６０℃にて１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）およびエチレンジアミン（１２ｍＬ）の混合物中に注いだ。合わせた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、表題化合物（５３５ｍｇ、４２％）を得た。
表５に一覧表示されている下記の実施例を、中間体２５または２６からのセクションＡにおける実施例と類似の方法で、適当な置換および重大でない方法の変更を伴い調製した。
上で述べたように、本発明の化合物は、ＳＭＯの阻害剤として有用である。これらの化合物のインビトロ活性を決定する方法を、下記に記載する。
Ｓｍｏ放射性リガンド競合結合アッセイ
膜は、細胞表面に発現したＳｍｏ１８１〜７８１タンパク質を生じるように、マウスＩｇｋリーダー配列に融合しているヒトＳｍｏのアミノ酸１８１〜７８７をコードするｃＤＮＡを含有するｐＳｅｃＴａｇ−ＦＲＴ／Ｖ５−ＨｉｓベクターをＦｌｐリコンビナーゼ媒介挿入したＨＥＫ２９３ＦｌｐＩｎ−ＴｅｔＲ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）において生じさせた安定的な細胞系から調製した。ハイグロマイシン耐性クローンを得て、ＬａｃＺ発現のために染色した（発現は、ｍｙ融合ｃＤＮＡの正確なノックインを示さない）。ＬａｃＺ陰性細胞を、トリチウム標識したＳｍｏアンタゴニストＰＦ−０３４５１３５８の結合について分析した。膜調製のために、Ｓｍｏ１８１〜７８１を発現しているＨＥＫ２９３細胞を、９〜１５の２４５ｍｍ×２４５ｍｍ×２２ｍｍの皿中で９０％コンフルエントまで増殖させ、ダルベッコＰＢＳ（皿毎に１５ｍｌ）で洗浄し、１０ｍｌのＤＰＢＳ中をこすり取ることによって収集した。細胞を集め、１５００ｒｐｍ（４００×ｇ）で４℃にて１０ｍｉｎ間遠心分離した。細胞ペレットを４０ｍｌの冷たいＤＰＢＳに再懸濁させ、４℃で１０分間２３００ｒｐｍ（９５０×ｇマックス）での遠心分離によって洗浄した。上清を吸引し、細胞ペレットをメタノール／乾燥氷浴中で瞬間凍結し、−７０℃で保存した。膜調製のために、１５ｍｌの膜調製緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、Ｒｏｃｈｅ完全プロテアーゼカクテルタブレットを有する２５０ｍＭのスクロース）を、細胞ペレットを含有するチューブに加え、次いで細胞を急速に解凍し、氷混じりの水浴中で「６」に設定したＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ８（ＩＫＡ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ）を使用して１５秒間５〜６回ホモジナイズする。このホモジネートを、膜調製緩衝液を使用して５０ｍｌまで希釈し、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｔｉ４５ローター（１４０，０００×ｇ）において３５，０００ｒｐｍで４℃にて３５分間遠心分離し、続いて上清を吸引し、ペレットを５ｍｌのアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭのＮａＣｌ、２５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、および０．１％プロテアーゼ非含有ウシ血清アルブミン）に再懸濁させた。次いで、再懸濁させたペレットを、ガラス製組織グラインダー中でホモジナイズする。再懸濁させた膜を等分（０．５ｍｌの分量）し、瞬間凍結し、−７０℃で保存する。膜調製物中の総タンパク質を、Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡタンパク質アッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を使用して決定する。
結合競合アッセイのために、１００μｌのアッセイ緩衝液を、９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＨＴＳ−ＦＢ ｃａｔ＃ＭＳＦＢＮ６Ｂ５０）の全てのウェルに１０分間加えてフィルターを事前に湿らせた後、緩衝液を除去した（８インチＨｇ、８秒間）。事前に湿らせたウェルに、２０μｌのアッセイ緩衝液、１０μｌの希釈した試験薬剤、２０μｌの３Ｈ−ＰＦ−３４５１３５８（１５ｎＭのストック溶液）、および５０μｌの膜調製物（ウェル毎に４０μｇの総タンパク質）を加える。プレートを密封し、室温で５分間混合し、室温で２時間インキュベートし、次いで１００μｌ／洗浄緩衝液の各々で５回洗浄し、８秒間８インチＨｇで真空乾燥させる。次いで、プレートを６０℃のオーブン中で１時間乾燥させ、その後４５μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０（Ｐａｃｋａｒｄ、＃６０１３６２１）を各ウェルに加え、ＲＴで３０分間から１時間インキュベートする。プレートを、ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で計数する。
データ分析は、阻害％のためにＥｘｃｅｌを、およびＩＣ５０計算のためにＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用する。全結合（ＴＢ、阻害剤の非存在下）＝３Ｈ ＰＦ−０３４５１３５８（３ｎＭ）＋ＳＭＯ膜（４０μｇ／ウェル）（概ね５０００〜７０００ＣＰＭ）の平均。非特異的結合（ＮＳＢ）＝３Ｈ ＰＦ−０３４５１３５８（３ｎＭ）＋冷たいＰＦ−０３４５１３５８（３０μＭ）＋ＳＭＯ膜（概ね６００〜１２００ＣＰＭ）の平均。特異的結合（ＳＢ）＝（全結合−非特異的結合）。阻害％＝［１−（化合物の特異的結合／対照の特異的結合）］×１００％。ＩＣ５０は、４パラメーターのシグモイド用量反応曲線（可変勾配）にデータをフィットさせることによって計算する。Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））。Ｘは、阻害剤濃度の対数である。Ｙは、反応である。ＹはＢｏｔｔｏｍで開始、シグモイド形状でＴｏｐに行く。
Ｇｌｉ−Ｌｕｃ／ＭＥＦアッセイ
Ｇｌｉ−Ｌｕｃトランスジェニックマウス（Ｐｆｉｚｅｒ ＣｏＥ、遺伝子改変マウス）から得たＧｌｉ−Ｌｕｃ／ＭＥＦ細胞は、Ｇｌｉ応答エレメントの制御下のルシフェラーゼレポーター遺伝子を含有する。ソニックヘッジホッグリガンドで刺激されたルシフェラーゼ活性はＳｍｏ阻害剤によって阻害され、ＩＣ５０を引き続いて計算した。
Ｇｌｉ−Ｌｕｃ／ＭＥＦ細胞を、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ）、２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ２５０３０−８０）、および０．５５ｍＭのβ−メルカプトエタノールを補充したノックアウトＤＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ１０８２９−１８）において９０％コンフルエントまで増殖させた。１日目に、細胞をトリプシン処理し、白色３８４ウェルプレート（ｃｏｒｎｉｎｇ ＃３７０４）において２０ｕＬ／ウェルの、１％熱不活性化ＦＢＳおよび１ｍＭのピルビン酸ナトリウムを補充したＯｐｔｉＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ１１０５８−０２１）中で７，５００個の細胞／ウェルの濃度で播種した。プレートを３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。２日目に、細胞に、３倍連続希釈で３ｕＭ〜５０ｐＭの範囲の最終濃度で試験化合物を添加した。細胞に化合物を添加した直後に、組換えマウスソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ４６４−ＳＨ）を２μｇ／ｍＬの最終濃度まで加えた。細胞を化合物およびＳｈｈと共に３７℃および５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。４日目に、ＰｒｏｍｅｇａのプロトコルによってＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｅ２６２０）を使用してルシフェラーゼアッセイを行った。手短に言えば、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬を作製し、２５ｕＬを、培地を含有する３８４ウェルプレートの各ウェルに加えた。プレートを室温で５分間保持し、次いでＥｎｖｉｓｉｏｎ発光プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。阻害のＩＣ５０を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用することによって計算した。
試験した化合物についてのＳｍｏ放射性リガンド競合結合アッセイ（ＳＭＯ阻害％（ｉｎｈ．）およびＳＭＯ ＩＣ５０値）ならびにＧｌｉ−Ｌｕｃ／ＭＥＦアッセイ（Ｇｌｉ ＩＣ５０値）の結果を、表６に一覧表示する。
本発明を特定の実施形態を参照して例示してきたが、通常の実験法および本発明の実施によって変形および改変を行い得ることを当業者なら理解するであろう。したがって、本発明は、上記の記載によって限定されず、添付の特許請求の範囲およびそれらの相当するものによって定義されることを意図する。上記の詳細な記載および実施例は、理解を明確にするためのみに提供した。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩
    ［式中、
    Ｘは、ＮおよびＣＲ６から選択され、
    ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣは、各々独立に、ＣＨおよびＮから選択され、ただしＲＡ、ＲＢ、およびＲＣの少なくとも１つは、Ｎであり、
    Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１ＣおよびＲ２は、各々独立に、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールから選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールから選択され、前記Ｒ３部分の前記Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールの各々は、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよく、
    Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、Ｈ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣＮ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ１〜１０アルキル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ２〜６アルケニル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ２〜６アルキニル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２（Ｒ７）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６ＯＲ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＲ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＲ６、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＲ６、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ３〜１０シクロアルキル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｃ６〜１０アリール）および−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（５〜１２員ヘテロアリール）から選択され、前記Ｒ４およびＲ５部分の各々は、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
    またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍハロ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＨ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣＮ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ１〜１０アルキル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ２〜６アルケニル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ２〜６アルキニル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮ（Ｒ８）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮ（Ｒ８）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮ（Ｒ８）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＲ８、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＲ８、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｃ３〜１０シクロアルキル）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ６〜１０アリールおよび−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（５〜１２員ヘテロアリール）から独立に選択され、前記Ｒ６およびＲ７部分の各々は、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
    各Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍハロ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣＮ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ１〜１０アルキル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ２〜６アルケニル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ２〜６アルキニル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ３〜１０シクロアルキル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＲ１１、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｃ６〜１０アリール）および−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（５〜１２員ヘテロアリール）から独立に選択され、
    各Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、ハロ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＨ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣＮ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｃ１〜１０アルキル）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｃ２〜６アルケニル）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｃ２〜６アルキニル）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｃ３〜１０シクロアルキル）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｃ６〜１０アリール）および−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（５〜１２員ヘテロアリール）から独立に選択され、
    各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、−ＯＨおよびハロから独立に選択され、
    各ｍは、０、１、２、３、４、５および６から独立に選択される］。
  2. Ｒ２が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  3. Ｘが、ＣＨであり、
    Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、Ｈであり、
    Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
    Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  4. Ｘが、Ｎであり、
    Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、Ｈであり、
    Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
    Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  5. Ｘが、ＣＨであり、
    ＲＢが、Ｎであり、
    Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、Ｈであり、
    Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
    Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  6. Ｘが、Ｎであり、
    ＲＢが、Ｎであり、
    Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、Ｈであり、
    Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
    Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  7. Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
    ＲＣが、Ｎであり、
    Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、Ｈであり、
    Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
    Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  8. Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
    ＲＢおよびＲＣが、Ｎであり、
    Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、Ｈであり、
    Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
    Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  9. Ｒ３が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールから選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  10. Ｘが、ＣＨであり、
    Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、Ｈであり、
    Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
    Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルであり、
    Ｒ４およびＲ５が、Ｈ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣＮ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ１〜１０アルキル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ２〜６アルケニル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ２〜６アルキニル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２（Ｒ７）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６ＯＲ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＲ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＲ６、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＲ６、および−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｒ７から独立に選択され、前記Ｒ４およびＲ５部分の各々は、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  11. Ｘが、ＣＨであり、
    ＲＢが、Ｎであり、ＲＣが、Ｎであり、またはＲＢおよびＲＣが、Ｎであり、
    Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、Ｈであり、
    Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
    Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルであり、
    Ｒ４およびＲ５が、Ｈ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣＮ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ１〜１０アルキル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ２〜６アルケニル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ２〜６アルキニル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２（Ｒ７）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６ＯＲ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＲ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＲ６、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＯＲ６、および−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍＮＲ６Ｒ７から独立に選択され、前記Ｒ４およびＲ５部分の各々は、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  12. Ｘが、ＣＨであり、
    Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、Ｈであり、
    Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
    Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルであり、
    Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  13. Ｘが、ＣＨであり、
    ＲＢが、Ｎであり、ＲＣが、Ｎであり、またはＲＢおよびＲＣが、Ｎであり、
    Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、Ｈであり、
    Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
    Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルであり、
    Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  14. Ｘが、Ｎであり、
    Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、Ｈであり、
    Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
    Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルであり、
    Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  15. Ｘが、Ｎであり、
    ＲＢが、Ｎであり、ＲＣが、Ｎであり、またはＲＢおよびＲＣが、Ｎであり、
    Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、Ｈであり、
    Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
    Ｒ３が、ハロまたはＣ１〜１０アルキルであり、
    Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  16. から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  17. 哺乳動物に、異常細胞増殖の治療において有効な量の請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む、前記哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法。
  18. 請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
  19. 抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤から選択される少なくとも１種の物質をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 哺乳動物における異常細胞増殖の治療用医薬の製造のための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用。
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