CN104080335B - 某些化学实体、组合物及方法 - Google Patents

某些化学实体、组合物及方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104080335B
CN104080335B CN201280053250.0A CN201280053250A CN104080335B CN 104080335 B CN104080335 B CN 104080335B CN 201280053250 A CN201280053250 A CN 201280053250A CN 104080335 B CN104080335 B CN 104080335B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
hept
bases
diene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201280053250.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104080335A (zh
Inventor
钱向平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou Neupharma Co Ltd
Original Assignee
钱向平
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 钱向平 filed Critical 钱向平
Publication of CN104080335A publication Critical patent/CN104080335A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104080335B publication Critical patent/CN104080335B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid

Abstract

本发明描述了作为姜黄色素衍生物的化学实体、药物组合物和治疗癌症的方法。

Description

某些化学实体、组合物及方法
本申请要求于2011年9月1日提交的美国专利申请号61/530,360的权益，该美国申请通过引用并入本文。
本发明提供了可用于治疗癌症的作为姜黄色素衍生物的化学实体、其药物组合物和方法。
癌症可被视作肿瘤细胞与其环境(包括其正常的相邻细胞)之间的通讯中断。在组织内，细胞之间通常交换生长刺激信号和生长抑制信号。通常，细胞在不存在刺激信号时不***，同样，在抑制信号的存在下会停止***。在癌性状态或肿瘤性状态下，细胞获得“覆盖(override)”这些信号的能力和在正常细胞不会生长的条件下增殖的能力。
姜黄色素(curcumin)是受欢迎的印度香料姜黄中的主要姜黄色素类物质，姜黄是姜科(Zingiberaceae)的一员。已经证明其在若干癌细胞系和动物模型中表现出抗癌活性。然而，由于其溶解性差和生物利用度低，其临床应用受到限制。
本发明提供了至少一种化学实体，其选自式I化合物：
及其药学上可接受的盐，其中
R1选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R2选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
或者R1和R2可任选地由任何居间原子连接在一起形成任选取代的杂环烷基环；且
R3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的烷氧羰基和任选取代的磷酸基(phosphato)。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和本文所述的至少一种化学实体。
本发明还提供了一种包装的药物组合物，其包含本文所述的药物组合物和使用该组合物来治疗患有癌症的受试者的说明书。
本发明还提供了一种治疗受试者中的癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种本文所述的化学实体。
本文所用的以下词语和短语通常意指具有如下阐述的含义，除非使用它们的上下文中另有说明。
以下缩写和术语自始至终具有所指出的含义：
AcOH ＝乙酸
Boc ＝叔丁氧羰基
c- ＝环
DCC ＝二环己基碳二亚胺
DIEA ＝N,N-二异丙基乙胺
DMAP ＝4-二甲基氨基吡啶
EDC ＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
eq ＝当量
Et ＝乙基
EtOAc或EA ＝乙酸乙酯
EtOH ＝乙醇
g ＝克
h或hr ＝小时
HBTU ＝O-(苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBt ＝羟基苯并***
HPLC ＝高压液相色谱法
i- ＝异
kg或Kg ＝千克
L或l ＝升
LC/MS ＝LCMS＝液相色谱-质谱法
LRMS ＝低分辨率质谱法
m/z ＝质荷比
Me ＝甲基
MeOH ＝甲醇
mg ＝毫克
min ＝分钟
mL ＝毫升
mmol ＝毫摩尔
n- ＝正
NaOAc ＝乙酸钠
PE ＝石油醚
Ph ＝苯基
Prep ＝制备的
quant. ＝定量的
RP-HPLC ＝反相高压液相色谱法
rt或RT ＝室温
s- ＝sec-＝仲
t- ＝tert-＝叔
THF ＝四氢呋喃
TLC ＝薄层色谱法
UV ＝紫外线
如本文所用的，当任何变量在化学式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每一其它出现时的定义。
如本文所用的，不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。
本文所用的“任选的”或“任选地”表示随后所述的事件或情况可能发生或可能不发生，且说明书包括其中该事件或情况发生的情形和其中该事件或情况不发生的情形。例如，“任选取代的烷基”包括如下定义的“烷基”和“取代的烷基”两者。本领域技术人员应理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团无意引入在空间上不现实的、在合成上不可行的和/或本质上不稳定的任何取代或取代方式。
本文所用的“烷基”指具有指定数目的碳原子(通常是1至20个碳原子，例如1至8个碳原子，例如1至6个碳原子)的直链和支链。例如，C1-C6烷基包括具有1至6个碳原子的直链和支链烷基。当对具有具体数目的碳的烷基残基(residue)进行命名时，意在包括具有该数目的碳的全部直链和支链形式；因此，例如，“丁基”表示包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。“低级烷基”指具有1至6个碳的烷基基团。烷基基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。亚烷基是烷基的子集(subset)，是指与烷基相同但具有两个连接点的基团。亚烷基基团通常具有2至20个碳原子，例如2至8个碳原子，例如2至6个碳原子。例如，C0亚烷基表示共价键，C1亚烷基是亚甲基基团。
本文所用的“烯基”指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的支链或直链烷基基团，所述双键是通过从母体烷基的相邻的碳原子上去除一分子氢而得到的。所述基团可以围绕该双键呈顺式或反式构型。典型的烯基基团包括但不限于乙烯基；丙烯基，如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基；丁烯基，如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基；等等。烯基基团在某些实施方案中具有2至20个碳原子，而在其它实施方案中具有2至6个碳原子。“低级烯基”指具有2至6个碳的烯基基团。
本文所用的“炔基”指具有至少一个碳-碳叁键的不饱和的支链或直链烷基基团，所述叁键是通过从母体烷基的相邻的碳原子上去除两分子氢而得到的。典型的炔基基团包括但不限于乙炔基；丙炔基，如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基；丁炔基，如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基；等等。炔基基团在某些实施方案中具有2至20个碳原子，而在其它实施方案中具有3至6个碳原子。“低级炔基”指具有2至6个碳的炔基基团。
本文所用的“环烷基”指非芳族碳环，其通常具有3至8个环碳原子。所述环可以是饱和的或具有一个或多个碳-碳双键。环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基，以及桥连的和笼形的(caged)环基团，如降冰片烷。
本文所用的术语“烷氧基”指具有通过氧桥连接的指定数目的碳原子的烷基基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基基团通常具有通过氧桥连接的1至7个碳原子。“低级烷氧基”指具有1至6个碳的烷氧基基团。
本文所用的“单和二烷基甲酰胺”指式-(C＝O)NRaRb的基团，其中Ra和Rb独立选自氢和具有指定数目的碳原子的烷基基团，条件是Ra和Rb不都是氢。
本文所用的“酰基”指基团H-C(O)-、(烷基)-C(O)-、(环烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(杂芳基)-C(O)-和(杂环烷基)-C(O)-，其中所述基团通过羰基官能团与母体结构连接，且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基如本文所述。酰基具有指定数目的碳原子，其中酮基的碳包含于计数的碳原子内。例如，C2酰基为具有式CH3(C＝O)-的乙酰基。
本文所用的“甲酰基”指基团-C(O)H。
本文所用的“羧基(carboxy)”和/或“羧基(carboxyl)”指基团-C(O)OH。
本文所用的“烷氧羰基”指通过羰基碳连接的式(烷氧基)(C＝O)-的基团，其中烷氧基基团具有指定数目的碳原子。因此，C1-C6烷氧羰基基团是通过其氧与羰基连接基(linker)连接的具有l至6个碳原子的烷氧基基团。
本文所用的“酰氧基”指(酰基)-O-。
本文所用的“烷氧羰基氧基”指(烷氧羰基)-O-。
本文所用的“叠氮基”指基团-N3。
本文所用的“氨基”指基团-NH2。
本文所用的“单和二(烷基)氨基”指仲烷基氨基和叔烷基氨基，其中烷基基团如上所定义并具有指定数目的碳原子。烷基氨基基团的连接点在氮上。单和二烷基氨基基团的实例包括乙基氨基、二甲基氨基和甲基-丙基-氨基。
本文所用的“氨基羰基”和“氨基磺酰基”分别指基团-CONRbRc和-SO2NRbRc，其中
Rb选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基、任选取代的烷氧基；且
Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或者
Rb和Rc与它们所结合的氮一起形成任选取代的4元至8元含氮杂环烷基，所述含氮杂环烷基在杂环烷基环中任选地包含1个或2个选自O、N和S的另外的杂原子；
其中各取代的基团独立地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基或杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
本文所用的“芳基”指6元碳环芳族环，例如苯；双环环系，其中至少一个环是碳环芳族环，例如萘、1,2-二氢化茚和1,2,3,4-四氢化萘；和三环环系，其中至少一个环是碳环芳族环，例如芴。
例如，芳基包括与4元至8元杂环烷基环稠合的6元碳环芳族环，所述杂环烷基环含有一个或多个选自N、O和S的杂原子。对于其中只有一个环是碳环芳族环的此类稠合的双环环系，连接点可以在碳环芳族环或杂环烷基环上。由取代的苯衍生物形成且在环原子上具有自由价的二价基团被称为取代的亚苯基基团。通过从具有自由价的碳原子上去除一个氢原子而由名称以“基”结尾的一价多环烃基团衍生的二价基团通过在相应的一价基团的名称上加上“亚”来命名，例如具有两个连接点的萘基基团被称为亚萘基。然而，芳基不以任何方式包括杂芳基或与杂芳基重叠，杂芳基在以下单独定义。因此，如果一个或多个碳环芳族环与杂环烷基芳族环稠合，则所得环系是杂芳基而不是芳基，如本文所定义。
本文所用的“芳氧基”指基团-O-芳基。
本文所用的“芳烷基”指基团-烷基-芳基。
本文所用的“甲脒基(carbamimidoyl)”指基团-C(＝NH)-NH2。
本文所用的“取代的甲脒基”指基团-C(＝NRe)-NRfRg，其中
Re选自氢、氰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；且
Rf和Rg独立选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基，
条件是Re、Rf和Rg中的至少一个不是氢，且其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基分别指其中一个或多个(如至多5个，例如至多3个)氢原子被独立选自如下基团的取代基所替换的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基：
-Ra、-ORb、任选取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤素、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基和杂芳基的取代基)、任选取代的酰基(如-CORb)、任选取代的烷氧羰基(如-CO2Rb)、氨基羰基(如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、烷硫基(如SRb)、亚磺酰基(如-SORa)和磺酰基(如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，
其中Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rb选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；且
Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或者
Rb和Rc与它们所连接的氮形成任选取代的杂环烷基基团；且
其中各任选取代的基团为未取代的或独立被一个或多个(如一个、两个或三个)取代基取代，该取代基独立地选自C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基或杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
本文所用的“卤代(halo)”指氟代、氯代、溴代和碘代，而术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
本文所用的“卤代烷基”指被1个或多个卤素原子(至多为最大允许数目的卤素原子)取代的、具有特定数目的碳原子的如上定义的烷基。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。
本文所用的“杂芳基”指：
5元至7元芳族单环，其含有一个或多个(例如1至4个，或在某些实施方案中是1至3个)选自N、O和S的杂原子且其余环原子是碳；
双环杂环烷基环，其含有一个或多个(例如1至4个，或在某些实施方案中是1至3个)选自N、O和S的杂原子且其余环原子是碳，且其中至少一个杂原子存在于芳族环中；和
三环杂环烷基环，其含有一个或多个(例如1至5个，或在某些实施方案中是1至4个)选自N、O和S的杂原子且其余环原子是碳，且其中至少一个杂原子存在于芳族环中。
例如，杂芳基包括与5元至7元环烷基或杂环烷基环稠合的5元至7元杂环烷基芳族环。对于其中只有一个环含有一个或多个杂原子的此类稠合的双环杂芳基环系，连接点可以在任一环上。当杂芳基基团中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。在某些实施方案中，杂芳基基团中S和O原子的总数不超过2。在某些实施方案中，芳族杂环中S和O原子的总数不超过1。杂芳基基团的实例包括但不限于(从指定为优先级1的连接位置编号)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2,3-吡嗪基、3,4-吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,3-吡唑啉基、2,4-咪唑啉基、异噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基(thiadiazolinyl)、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氢吲哚基、哒嗪基、***基、喹啉基、吡唑基和5,6,7,8-四氢异喹啉基。通过从具有自由价的原子上去除一个氢原子而由名称以“基”结尾的一价杂芳基基团衍生的二价基团通过在相应的一价基团的名称上加上“亚”来命名，例如具有两个连接点的吡啶基基团是亚吡啶基。杂芳基不包括芳基、环烷基或杂环烷基或不与芳基、环烷基或杂环烷基重叠，如本文所定义。
取代的杂芳基还包括被一个或多个氧根(oxide)(-O-)取代基取代的环系，如吡啶基N-氧化物(N-oxide)。
本文所用的“杂环烷基”指单个非芳族环，其通常具有3至8个环原子，除1-3个独立选自氧、硫和氮的杂原子以外还含有至少2个碳原子，以及包含前述杂原子中的至少一种的组合。所述环可以是饱和的或具有一个或多个碳-碳双键。合适的杂环烷基基团包括例如(从指定为优先级1的连接位置编号)2-吡咯烷基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2,5-哌嗪基。还考虑吗啉基基团，包括2-吗啉基和3-吗啉基(编号中将氧指定为优先级1)。取代的杂环烷基还包括被一个或多个氧代(＝O)或氧根(-O-)取代基取代的环系，如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代吗啉基和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基。
“杂环烷基”还包括双环环系，其中一个非芳族环(通常具有3至8个环原子)，除1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子以外还包含至少2个碳原子，以及包含前述杂原子中的至少一种的组合；且另一个环(通常具有3至8个环原子)任选地包含1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，并且是非芳族的。
本文所用的“烷硫基(sulfanyl)”指以下基团：-S-(任选取代的(C1-C6)烷基)、-S-(任选取代的芳基)、-S-(任选取代的杂芳基)和-S-(任选取代的杂环烷基)。因此，烷硫基包括基团C1-C6烷基硫基。
本文所用的“亚磺酰基”指以下基团：-S(O)-(任选取代的(C1-C6)烷基)、-S(O)-(任选取代的芳基)、-S(O)-(任选取代的杂芳基)、-S(O)-(任选取代的杂环烷基)和-S(O)-(任选取代的氨基)。
本文所用的“磺酰基”指以下基团：-S(O2)-(任选取代的(C1-C6)烷基)、-S(O2)-(任选取代的芳基)、-S(O2)-(任选取代的杂芳基)、-S(O2)-(任选取代的杂环烷基)和-S(O2)-(任选取代的氨基)。
本文所用的“取代的”指指定原子或基团上的任何一个或多个氢被选自指定基团的取代基所替换，条件是没有超过指定原子的正常价。当取代基为氧代(即，＝O)时，则该原子上的两个氢被替换。取代基和/或变量的组合只有在此类组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时才是允许的。稳定的化合物或稳定的结构意在表示足够牢固从而能够经受从反应混合物中分离及随后配制成至少具有实用性的试剂的化合物。除非另有说明，将取代基命名到核心结构中。例如，应理解，当列举(环烷基)烷基作为可能的取代基时，该取代基与核心结构的连接点在该烷基部分中。
除非另有明确定义，本文所用的术语“取代的”烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基分别指这样的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中一个或多个(如至多5个，例如至多3个)氢原子被独立选自以下基团的取代基所替换：
-Ra、-ORb、任选取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤素、氰基、叠氮基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、任选取代的酰基(如-CORb)、任选取代的烷氧羰基(如-CO2Rb)、氨基羰基(如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、烷硫基(如SRb)、亚磺酰基(如-SORa)和磺酰基(如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，其中
Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；Rb选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；且
Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或者
Rb和Rc以及与其连接的氮形成任选取代的杂环烷基基团；且
其中各任选取代的基团是未取代的，或独立地被一个或多个(如一个、两个或三个)取代基取代，该取代基独立选自C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
本文所用的“取代的酰基”指基团(取代的烷基)-C(O)-、(取代的环烷基)-C(O)-、(取代的芳基)-C(O)-、(取代的杂芳基)-C(O)-和(取代的杂环烷基)-C(O)-，其中所述基团通过羰基官能团与母体结构连接，且其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基分别指这样的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，其中一个或多个(如至多5个，例如至多3个)氢原子被独立选自以下基团的取代基所替换：
-Ra、-ORb、任选取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤素、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、任选取代的酰基(如-CORb)、任选取代的烷氧羰基(如-CO2Rb)、氨基羰基(如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、烷硫基(如SRb)、亚磺酰基(如-SORa)和磺酰基(如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，
其中Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rb选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；且
Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或者
Rb和Rc以及与其连接的氮形成任选取代的杂环烷基基团；且
其中各任选取代的基团是未被取代的，或独立地被一个或多个(如一个、两个或三个)取代基取代，该取代基独立地选自C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
本文所用的术语“取代的烷氧基”指其中烷基成分被取代的烷氧基(即，-O-(取代的烷基))，其中“取代的烷基”指其中一个或多个(如至多5个，例如至多3个)氢原子被独立选自以下基团的取代基所替换的烷基：
-Ra、-ORb、任选取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤素、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、任选取代的酰基(如-CORb)、任选取代的烷氧羰基(如-CO2Rb)、氨基羰基(如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、烷硫基(如SRb)、亚磺酰基(如-SORa)和磺酰基(如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，
其中Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rb选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；且
Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或者
Rb和Rc以及与其连接的氮形成任选取代的杂环烷基基团；且
其中各任选取代的基团是未被取代的，或独立地被一个或多个(如一个、两个或三个)取代基取代，该取代基独立地选自C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
在一些实施方案中，取代的烷氧基基团是“多烷氧基”或-O-(任选取代的亚烷基)-(任选取代的烷氧基)，且包括诸如-OCH2CH2OCH3的基团，和二醇醚(如聚乙二醇)的残基，和-O(CH2CH2O)xCH3，其中x是2-20的整数，如2-10，例如2-5。另一种取代的烷氧基基团是羟基烷氧基或-OCH2(CH2)yOH，其中y是l-10的整数，如l-4。
本文所用的“取代的烷氧羰基”指基团(取代的烷基)-O-C(O)-，其中所述基团通过羰基官能团与母体结构连接，且其中“取代的”指烷基中一个或多个(如至多5个，例如至多3个)氢原子被独立选自以下基团的取代基所替换：
-Ra、-ORb、任选取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤素、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、任选取代的酰基(如-CORb)、任选取代的烷氧羰基(如-CO2Rb)、氨基羰基(如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、烷硫基(如SRb)、亚磺酰基(如-SORa)和磺酰基(如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，
其中Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rb选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；且
Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或者
Rb和Rc以及与其连接的氮形成任选取代的杂环烷基基团；且
其中各任选取代的基团是未被取代的，或独立地被一个或多个(如一个、两个或三个)取代基取代，该取代基独立地选自C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
本文所用的“取代的氨基”指基团-NHRd或-NRdRe，其中Rd选自羟基、甲酰基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的酰基、任选取代的甲脒基、氨基羰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烷氧羰基、亚磺酰基和磺酰基，且其中Re选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基，且其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基分别指这样的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中一个或多个(如至多5个，例如至多3个)氢原子被独立选自以下基团的取代基所替换：
-Ra、-ORb、任选取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤素、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、任选取代的酰基(如-CORb)、任选取代的烷氧羰基(如-CO2Rb)、氨基羰基(如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、烷硫基(如SRb)、亚磺酰基(如-SORa)和磺酰基(如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，
其中Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rb选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；且
Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或者
Rb和Rc以及与其连接的氮形成任选取代的杂环烷基基团；且
其中各任选取代的基团是未被取代的，或独立地被一个或多个(如一个、两个或三个)取代基取代，该取代基独立地选自C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)；且
其中任选取代的酰基、任选取代的烷氧羰基、亚磺酰基和磺酰基如本文所定义。
术语“取代的氨基”还指各自如上所述的基团-NHRd和NRdRd的N-氧化物。可通过用例如过氧化氢或间氯过氧苯甲酸处理相应的氨基基团来制备N-氧化物。本领域技术人员熟知用于进行N-氧化的反应条件。
术语“磷酸基”指-OP(O)(ORb)ORc，其中Rb选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；并且Rc独立地选自氢和任选取代的C1C4烷基。在一些实施方案中，Rb和Rc是氢。
式I化合物包括但不限于式I化合物的旋光异构体、外消旋物及它们的其它混合物。在那些情况下，可通过非对称合成或通过拆分外消旋物来获得单一对映体或非对映体，即，旋光性形式。例如，可通过常规方法来实现外消旋物的拆分，所述常规方法例如为在拆分剂存在下的结晶法，或者使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱的色谱法。此外，式I化合物包括具有碳-碳双键的化合物的Z形式和E形式(或顺式和反式形式)。当式I化合物以各种互变异构体形式存在时，本文所述的化学实体包括该化合物的所有互变异构体形式。
式I的化合物还包括这些化合物的结晶形式和无定形形式，包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物(PseudoPolymorph)、溶剂化物(包括水合物)、非溶剂化的多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物(conformational polymophs)和无定形形式，以及它们的混合物。“结晶形式”、“多晶型物”和“新形式”在本文中可以互换使用，且意味着包括化合物的所有结晶形式和无定形形式，包括例如多晶型物、假多晶型物、溶剂化物(包括水合物)、非溶剂化的多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物和无定形形式，以及它们的混合物，除非提到特定的结晶形式或无定形形式。类似地，式I化合物的药学上可接受的盐还包括这些化合物的结晶形式和无定形形式，包括例如药学上可接受的盐的多晶型物、假多晶型物、溶剂化物(包括水合物)、非溶剂化的多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物和无定形形式，以及它们的混合物。
“溶剂化物”是通过溶剂和化合物的相互作用而形成的。术语“化合物”意在包括化合物的溶剂化物。类似地，“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的盐的溶剂化物。合适的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物，例如水合物，包括一水合物和半水合物。
式I的化合物还包括所述化合物的其它药学上可接受的形式，包括螯合物、非共价络合物、前药和其混合物。
“螯合物”是通过化合物与金属离子在两个(或更多个)点配位而形成的。术语“化合物”意在包括化合物的螯合物。类似地，“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的盐的螯合物。
“非共价络合物”是通过化合物与另一分子的相互作用而形成的，其中在该化合物与该分子之间不形成共价键。例如，可以通过范德华相互作用、氢键合和静电相互作用(也称作离子键合)来发生络合。此类非共价络合物包括在术语“化合物”中。类似地，“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的盐的“非共价络合物”。
术语“氢键”指电负性原子(也称为氢键受体)与连接于第二个相对电负性的原子的氢原子(也称为氢键供体)之间的缔合形式。合适的氢键供体和受体在医药化学领域是众所周知的。
“氢键受体”指包含氧或氮的基团，如sp2-杂化的氧或氮、醚氧，或亚砜或N-氧化物的氧。
术语“氢键供体”指携带氢的氧、氮或杂芳族碳、含有环氮的基团或含有环氮的杂芳基。
可以不同的富集的同位素形式(例如2H、3H、11C、13C和/或14C含量富集)使用本文所公开的化合物。在一个具体实施方案中，所述化合物在至少一个位置被氘化。可通过美国专利No.5,846,514和6,334,997中描述的程序来制备此类氘化形式。如美国专利No.5,846,514和6,334,997中所述，氘化可改进功效，并增加药物作用的持续时间。
可使用各种方法来合成氘取代的化合物，所述方法例如描述于：Dean,Dennis C.编，Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compoundfor Drug Discovery and Development.[Curr.,Pharm.Des.,2000；6(10)]2000,110pp；George W.；Varma,Rajender S，The Synthesis of Radiolabeled Compound viaOrganometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；以及Evans,E.Anthony，Synthesis of radiolabeled Compound,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32。
“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸形成的盐，例如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐和类似的盐；以及与有机酸形成的盐，例如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和链烷酸盐如乙酸盐、其中n为0-4的HOOC-(CH2)n-COOH和类似的盐。类似地，药学上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。
此外，如果本文所述的化合物作为酸加成盐获得，则可以通过将酸式盐的溶液进行碱化来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照从碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液来制备加成盐，尤其是药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将认识到可以用来制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。
本文所述的“前药”包括在向受试者施用时(例如经前药的代谢加工)变成式I化合物的任何化合物。类似地，“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的盐的“前药”。前药的实例包括式I化合物中的官能团(如羧酸基团)的衍生物。羧酸基团的示例性前药包括但不限于羧酸酯，如烷基酯、羟烷基酯、芳基烷基酯和芳氧基烷基酯。其它示例性前药包括低级烷基酯，如乙酯；酰氧基烷基酯，如新戊酰氧基甲基(POM)；糖苷，和抗坏血酸衍生物。
其它示例性前药包括羧酸的酰胺。示例性酰胺前药包括例如用胺和羧酸形成的代谢不稳定的酰胺。示例性胺包括NH2、伯胺和仲胺，如NHRx和NRxRy，其中Rx为氢、(C1-C18)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-、(C6-C14)-芳基，其为未取代的或被残基(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷氧基、氟或氯取代；杂芳基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-，其中芳基为未取代的或被残基(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷氧基、氟或氯取代；或杂芳基-(C1-C4)-烷基-，且其中Ry具有针对Rx所指定的含义(氢除外)，或其中Rx和Ry与它们所结合的氮一起形成任选取代的4元至7元杂环烷基环，其任选地包含一个或两个选自氮、氧和硫的另外的杂原子。前药的讨论提供于T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,the A.C.S.Symposium Series第14卷，Edward B.Roche编，Bioreversiblecarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987，和Design of Prodrugs,H.Bundgaard编,Elsevier,1985中。
本文所用的术语“基团(group)”、“基团(radical)”或“片段”是同义词，意在表示分子的可连接于键或分子的其它片段的官能团或片段。
本文所用的“调节”指相对于不存在本文所述的化学实体时的活性，作为对该化学实体的存在的直接或间接反应的活性变化。该变化可为活性的增加或活性的减少，并且可能归因于化合物与靶标的直接相互作用或者归因于化合物与一种或多种其它因子的相互作用，所述因子又影响该靶标的活性。例如，化学实体的存在例如可通过以下方式来提高或降低靶标活性：直接与靶标结合；(直接或间接地)使另一种因子提高或降低靶标活性；或(直接或间接地)提高或降低细胞或有机体中靶标的存在量。
本文所用的“活性剂”用来表示具有生物学活性的化学实体。在某些实施方案中，“活性剂”是具有药学效用的化合物。例如活性剂可为抗癌治疗剂。
本文所用的“显著的”指在统计显著性的标准参数检验(如Student T-检验)中为统计上显著的任何可检测的变化，其中p<0.05。
本文所用的“药学上可接受的”组分是适用于人和/或动物而没有不适当的不利副作用(如毒性、刺激和***反应)、与合理的利益/风险比相称的组分。
如本文所用的，本文所述化学实体的“治疗有效量”指当向人或非人受试者施用时，有效提供诸如改善症状、延缓疾病进展或预防疾病的治疗益处的量。
“治疗”包括将至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐施用于需要此种施用的受试者，特别是人，并包括(i)阻止疾病如癌症的临床症状的发展，(ii)引起疾病如癌症的临床症状的消退，和/或(ii)用于预防疾病如癌症的发生的预防性治疗。
本文所用的“癌症”指哺乳动物中发现的所有类型的癌症或赘生物(neoplasm)或恶性肿瘤，包括癌(carcinomas)和肉瘤。癌症的实例是脑癌、乳腺癌、***、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌和髓母细胞瘤。
本文所用的“受试者”指已经是或将成为治疗、观察或实验的对象的哺乳动物。本文所述的方法可用于人的治疗和兽医应用两者。在一些实施方案中，受试者是人。
术语“哺乳动物”意在具有其标准含义，并包括例如人、狗、猫、羊和牛。
本发明还提供至少一种化学实体，其选自式I化合物
及其药学上可接受的盐，其中
R1选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R2选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
或者R1和R2可任选地由任何居间原子连接在一起形成任选取代的杂环烷基环；且
R3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的烷氧羰基和任选取代的磷酸基。
在一些实施方案中，R1选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R1选自任选取代的低级烷基。在一些实施方案中，R1是任选地被氨基、单-(烷基)氨基、二-(烷基)氨基或杂环烷基取代的低级烷基。在一些实施方案中，R1是任选地被氨基、单-(烷基)氨基、二-(烷基)氨基、吡咯烷-1-基或吗啉-1-基取代的低级烷基。
在一些实施方案中，R2选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R2是任选取代的烷基。在一些实施方案中，R2是低级烷基。
在一些实施方案中，R1和R2独立地选自任选取代的烷基。
在一些实施方案中，R1和R2连接在一起形成任选取代的4元至8元杂环烷基环。
在一些实施方案中，R1和R2连接在一起形成任选取代的吡咯烷-1-基、吗啉-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基和1,4-二氮杂环辛烷-1-基。在一些实施方案中，R1和R2连接在一起形成选自吡咯烷-1-基、吗啉-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基和1,4-二氮杂环辛烷-1-基的杂环烷基环，其中每一个任选地被一个或两个基团取代，该基团独立地选自羟基、氨基、氧代和任选地被羟基或氨基取代的低级烷基。
在一些实施方案中，R3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的氨基羰基和任选取代的磷酸基。
在一些实施方案中，R3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的氨基羰基和任选取代的磷酸基。
在一些实施方案中，R3选自氢、任选取代的低级烷基和任选取代的氨基羰基。
在一些实施方案中，R3选自氢和任选取代的低级烷基。
在一些实施方案中，R3是氢。
在一些实施方案中，R3是任选取代的低级烷基。在一些实施方案中，R3是任选地被羟基或氨基取代的低级烷基。在一些实施方案中，R3选自甲基、2-氨乙基和2-羟乙基。在一些实施方案中，R3是甲基。
在一些实施方案中，R3是任选取代的氨基羰基。在一些实施方案中，R3是-CONRbRc，其中
Rb选自氢和C1C6烷基；且
Rc选自氢和C1C4烷基；或者
Rb和Rc与它们所结合的氮一起形成4元至8元含氮杂环烷基，其任选地在杂环烷基环上包括1个或2个选自O、N和S的额外杂原子，并且其任选地被独立选自羟基、氨基、氧代和任选地被羟基取代的低级烷基的一个或两个基团取代。
在一些实施方案中，R3是-CONRbRc，其中Rb选自氢和C1C6烷基；并且Rc选自氢和C1C4烷基。
在一些实施方案中，R3是-CONRbRc，其中Rb和Rc与它们所结合的氮一起形成选自吡咯烷-1-基、吗啉-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基和1,4-二氮杂环辛烷-1-基的环，其中每一个任选地被独立选自羟基、氨基、氧代和任选地被羟基取代的低级烷基的一个或两个基团取代。在一些实施方案中，R3是-CONRbRc，其中Rb和Rc与它们所结合的氮一起形成哌嗪-1-基环，其任选地被独立选自羟基、氨基、氧代和任选地被羟基取代的低级烷基的一个或两个基团取代。在一些实施方案中，R3是-CONRbRc，其中Rb和Rc与它们所结合的氮一起形成哌嗪-1-基环。
本发明还提供了至少一种化学实体，其选自：
二甲基氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
哌啶-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
4-羟基哌啶-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
4-氨基哌啶-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
3-羟基哌啶-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
3-氨基哌啶-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
哌嗪-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
3-(羟甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
吗啉-4-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
2-(氨甲基)吗啉-4-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
吡咯烷-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
3-羟基吡咯烷-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
3-氨基吡咯烷-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
3-(氨甲基)吡咯烷-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
(2-氨乙基)(甲基)氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
(2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
二甲基氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
3-氨基哌啶-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
3-氨基哌啶-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
4-氨基哌啶-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
哌嗪-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
哌嗪-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
哌嗪-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-((二甲基氨甲酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
((1E,6E)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1,7-二基)双(2-甲氧基-4,1-亚苯基)双(哌嗪-1-甲酸酯)、
4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
3-氨基吡咯烷-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
3-氨基吡咯烷-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
甲基(2-吗啉基乙基)氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
哌啶-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
吗啉-4-甲酸4-((1E,6E)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
哌啶-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
吗啉-4-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
二甲基氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
吡咯烷-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
(2-氨乙基)(甲基)氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
(2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
甲基(2-吗啉基乙基)氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
吡咯烷-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
哌啶-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
吗啉-4-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
二甲基氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
((1E,6E)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1,7-二基)双(2-甲氧基-4,1-亚苯基)双(4-甲基哌嗪-1-甲酸酯)、
哌嗪-1-甲酸2-甲氧基-4-((1E,6E)-7-(3-甲氧基-4-((哌啶-1-羰基)氧基)苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)苯酯、
哌嗪-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-((二甲基氨甲酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
吗啉-4-甲酸2-甲氧基-4-((1E,6E)-7-(3-甲氧基-4-((哌嗪-1-羰基)氧基)苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)苯酯、
哌嗪-1-甲酸2-甲氧基-4-((1E,6E)-7-(3-甲氧基-4-((吡咯烷-1-羰基)氧基)苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)苯酯，和
吗啉-4-甲酸2-甲氧基-4-((1E,6E)-7-(3-甲氧基-4-((4-甲基哌嗪-1-羰基)氧基)苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)苯酯，
及其药学上可接受的盐。
本文所述的化学实体可展现出较之姜黄色素增加的溶解度。本文所述的化学实体的溶解度可以如下所述进行检测。当在这样的条件下检测时，某些本文所述的化学实体展现出的溶解度是姜黄色素的至少两倍。当在这样的条件下检测时，某些本文所述的化学实体展现出的溶解度是姜黄色素的至少十倍。当在这样的条件下检测时，某些本文所述的化学实体展现出的溶解度是姜黄色素的至少上百倍。
可利用本领域熟知的技术，从可商购的起始材料和试剂来合成本文所述的化学实体。可通过标准方法，例如通过萃取和/或硅胶色谱法或高压液相色谱法，从反应混合物中纯化期望的产物。
本文所述的化学实体可用于治疗多种癌症。可用本文所述的化学实体、组合物和方法预防和/或治疗的癌症包括但不限于人类肉瘤和癌症，例如癌症，例如，结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨性肉瘤、软骨瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、***肉瘤、***内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤(Ewing'stumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、***状癌、***状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管原癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、***瘤、胚胎性癌、维尔姆斯肿瘤、***、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病(例如，急性淋巴细胞性白血病和急性髓细胞性白血病(成髓细胞白血病、前髓细胞白血病、粒单核细胞白血病、单核细胞白血病和红白血病))；慢性白血病(慢性髓细胞(粒细胞)性白血病和慢性淋巴细胞性白血病)；和真性红细胞增多症、淋巴瘤(霍奇金病和非霍奇金病)、多发性骨髓瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症和重链疾病。
在一些实施方案中，本文所述的化学实体用于治疗以下部位的癌症：
(i)消化***，包括但不限于食管、胃、小肠、结肠(包括结肠直肠)、肝及肝内胆管、胆囊及其他胆、胰腺和其他消化器官；
(ii)呼吸***，包括但不限于喉、肺及支气管和其他呼吸器官；
(iii)乳腺；
(iv)生殖***，包括但不限于宫颈、卵巢和***；
(v)泌尿***,包括但不限于膀胱和肾和肾盂；和
(vi)口腔及咽，包括但不限于舌、口、咽和其他口腔部位。
在一些实施方案中，本文所述的化学实体用于治疗结肠直肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌和口癌。
在一些实施方案中，可将具有所需药理活性的本文所述化学实体，作为包含药物赋形剂的药学上可接受的组合物向本文所述的受试者施用。根据引入方式，可按如下所讨论的各种方式配制所述化学实体。制剂中至少一种化学实体的浓度可从约0.01wt％至100wt％不等。
本文所述化学实体的给药可用多种方式来进行，所述方式包括但不限于口服、皮下、静脉内、鼻内、透皮、腹腔内、肌内、肺内、经***、经直肠或眼内给药。
药物剂型包含至少一种本文所述的化学实体和一种或多种药物赋形剂。如本领域中已知的，药物赋形剂是在多种剂型(例如口服剂型如片剂、胶囊剂和液体剂；局部剂型如皮肤用、眼用和耳用剂型；栓剂；注射剂型；呼吸剂型等)中发挥使药物或药剂能被递送或者增强其递送的作用的次要成分。药物赋形剂包括惰性或非活性成分、实质上促进活性成分的药物效果的增效剂或化学品。例如，药物赋形剂可发挥改善流动特性、产品的均匀性、稳定性、味道或外观，使药剂处理和给药容易化以方便使用或控制生物利用度的作用。尽管通常将药物赋形剂描述成惰性或非活性的，但本领域中应当理解，药物赋形剂的性质与含有它们的剂型之间存在关系。
适合用作载体或稀释剂的药物赋形剂是本领域中所熟知的，且可用于多种制剂中。参见，例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,A.R.Gennaro编,MackPublishing Company(1990)；Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,Lippincott Williams&Wilkins(2005)；Handbook of Pharmaceutical Excipients,第3版,A.H.Kibbe编,American Pharmaceutical Association,and Pharmaceutical Press(2000)；和Handbook of Pharmaceutical Additives,由Michael和Irene Ash汇编,Gower(1995)，通过引用将所述文献的每一篇并入本文中，用于所有目的。
诸如片剂之类的口服固体剂型通常包含一种或多种药物赋形剂，该药物赋形剂例如可帮助赋予令人满意的加工和压片特性，或为片剂提供另外合意的物理特性。此类药物赋形剂可选自稀释剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、甜味剂、聚合物、蜡或其它溶解延迟材料。
用于静脉内给药的组合物通常包含静脉内流体，即，简单化学品(如糖、氨基酸或电解质)的无菌溶液，其可容易地被循环***携带和吸收。
用于胃肠外给药的剂型通常包含流体，尤其是静脉内流体，即，
简单化学品(如糖、氨基酸或电解质)的无菌溶液，其可容易地被循环***携带和吸收。通常用注射用水USP来制备此类流体。通常用于静脉内(IV)使用的流体公开在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Lippincott Williams&Wilkins(2005)中。如本领域中所已知的，此类IV流体的pH可变化，通常为3.5-8。
本文所述的化学实体还可与其它众所周知的治疗剂联合使用，所述治疗剂根据其对抗受治疗的病症的特别有用性而进行选择。例如，本文所述的化学实体可与至少一种另外的抗癌剂和/或细胞毒性剂联合使用。此外，本文所述的化学实体还可与将细胞表面生长因子受体同引发细胞增殖的核信号连接起来的信号传导途径部分的其它抑制剂联合使用。
此类已知的、可与本文所述的化学实体联合使用的抗癌剂和/或细胞毒性剂包括：
(i)其它抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，如在医学肿瘤学中使用的，如烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢物(例如，吉西他滨和抗叶酸剂，诸如氟嘧啶(如5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如，蒽环类，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素和光神霉素)；抗有丝***剂(例如，长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，和紫杉烷类如紫杉醇和泰索帝(taxotere)，和Polo激酶(polokinase)抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如，表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞抑制剂，例如抗***药(例如，他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素药(例如，比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如，阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶的抑制剂如非那雄胺(finasteride)；
(iii)抗侵袭剂[例如，c-Src激酶家族抑制剂，如4-(6-氯-2,3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.,2004,47,66586661)和波舒替尼(SKl-606)，以及金属蛋白酶抑制剂如马立马司他、尿激酶纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂或类肝素酶(Heparanase)的抗体]；
(iv)生长因子功能的抑制剂：例如，此类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如，抗erbB2抗体曲妥珠单抗[赫赛汀(HerceptinTM)]、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗erbB1抗体西妥昔单抗[爱必妥(Erbitux)，C225]和Stem等人Critical reviews inoncology/haematology,2005,Vol.54,pp11-29中公开的任何生长因子抗体或生长因子受体抗体；此类抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如，EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼,OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉基丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI1033)、erbB2酪氨酸激酶抑制剂例如拉帕替尼)；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；血小板衍生生长因子家族的抑制剂，例如伊马替尼和/或尼洛替尼(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制剂，例如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY43-9006)、替匹法尼(RI15777)和氯那法尼(lonafarnib)(SCH66336))，通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号传导的抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、P13激酶抑制剂、Plt3激酶抑制剂、CSF-IR激酶抑制剂、IGF受体(***)激酶抑制剂；极光激酶(aurora kinase)抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，例如CDK2和/或CDK4抑制剂；
(v)抗血管生成剂，例如抑制血管内皮生长因子的效应的那些药剂，(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐珠单抗(阿瓦斯丁(AvastinTM))和例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，诸如凡德他尼(ZD6474)、伐他拉尼(PTK787)、舒尼替尼(SU1l248)、阿昔替尼(axitinib)(AG-013736)、帕唑帕尼(GW786034)和4-{4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2l7l；WO 00/47212中的实施例240)、诸如在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些的化合物和通过其它机理起作用的化合物(例如，利诺胺、整联蛋白av～3功能的抑制剂和血管他丁))；
(vi)血管损伤剂，例如考布他汀(combretastatin)A4和在国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)内皮素受体拮抗剂，例如，齐泊腾坦(zibotentan)(ZD4054)或阿曲生坦(atrasentan)；
(viii)反义疗法，例如针对上文所列的靶标的那些，例如ISIS2503(一种抗ras反义)；
(ix)基因治疗方法，包括例如置换异常基因(诸如异常p53或异常BRCA1或BRCA2)的方法、GDEPT(基因导向的酶前药疗法)方法(诸如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法)和增强受试者对化学疗法或放射疗法的耐受性的方法(例如多药耐药性基因疗法)；和
(x)免疫治疗方法，包括例如增强受试者肿瘤细胞的免疫原性的离体方法和体内方法，诸如用细胞因子(例如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染、降低T细胞无反应性(anergy)的方法、使用转染的免疫细胞(诸如细胞因子转染的树突细胞)的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
在某些实施方案中，该至少一种化学实体与一种或多种选自以下的药剂联合给药：紫杉醇(pacliataxel)、硼替佐米、达卡巴嗪、吉西他滨、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、卡培他滨、多西他赛、厄洛替尼、芳香酶抑制剂(诸如，阿诺新(AROMASINTM)(依西美坦))和***受体抑制剂(诸如，FASLODEXTM(氟维司群))。
当向人类受试者施用本文所述的化学实体时，通常由开处方的医师来确定日剂量，其中所述剂量通常根据个体受试者的年龄、体重和反应以及受试者的症状的严重性而变化。
在一种示例性应用中，向经受癌症(例如，乳腺癌)治疗的受试者施用适量的至少一种化学实体。通常以每天约0.01mg/kg体重至约100mg/kg体重(以单剂量或分开的剂量施用)，例如每天至少约0.1mg/kg体重的量进行给药。特定治疗剂量可包括例如约0.01mg至约1000mg的该化学实体，诸如包括例如约1mg至1000mg。在单位剂量的制剂中，至少一种化学实体的量可根据特定的应用而在约0.1mg至1000mg，诸如约1mg至300mg，例如10mg至200mg变化或调整。给药量将根据所用的至少一种化学实体的特定IC50值和主治临床医师考虑诸如健康、体重和年龄等因素的判断而变化。在其中本文所述的至少一种化学实体不是唯一活性成分的联合应用中，有可能施用较少量的至少一种化学实体，而仍然具有治疗或预防效果。
在一些实施方案中，药物制剂为单位剂型。在此类剂型中，将制剂细分成含有适量(例如达到所需目的的有效量)的活性组分的单位剂量。
采用的实际剂量可根据受试者的需求和受治疗的病症的严重性而变化。用于特定情况的恰当剂量的确定在本领域技能范围内。通常，用小于至少一种化学实体的最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，小量提高该剂量直到达到这种情况下的最佳效果。为了方便起见，如果需要，可将总日剂量分开并在该日内分批给药。
根据主治临床医师(内科医师)考虑诸如受试者的年龄、状况和块头以及所治疗的疾病的严重性等因素的判断来调节本文所述的至少一种化学实体和(如果适用的话)其它化学治疗剂和/或放射疗法的施用量和施用频率。
可根据本领域中熟知的治疗方案施用化学治疗剂和/或放射疗法。化学治疗剂和/或放射疗法的施用可根据所治疗的疾病和该化学治疗剂和/或放射疗法对该疾病的已知效果而变化，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。另外，根据熟练的临床医师的知识，治疗方案(例如，剂量和施用次数)可鉴于观察到的所施用的治疗剂(即，抗肿瘤剂或放射)对受试者的影响并鉴于观察到的疾病对所施用的治疗剂的反应而变化。
另外，通常本文所述的至少一种化学实体不必与化学治疗剂在同一药物组合物中施用，而因为不同的物理和化学特性，可以通过不同途径给药。例如，该化学实体/组合物可口服施用，以产生并保持其良好的血液水平，而该化学治疗剂可静脉内施用。给药模式和给药合理性的确定(若可能，在同一药物组合物中)完全属于熟练的临床医师的知识范围内。可根据本领域已知的确立方案进行初始给药，然后基于观察到的效果，可由熟练的临床医师调整剂量、给药模式和给药次数。
对化学实体(适当时，以及化学治疗剂和/或放射)的具体选择将取决于主治医师的诊断和他们对受试者状况的判断以及适当的治疗方案。
可根据增生性疾病的性质、受试者的状况和将与所述化学实体/组合物联合施用(即，在单一治疗方案内)的化学治疗剂和/或放射的实际选择，同时(例如，同时、基本同时或在同一治疗方案内)或按序施用本文所述的化学实体(适当时，以及化学治疗剂和/或放射)。
在联合应用和使用中，化学实体/组合物和化学治疗剂和/或放射不必同时或基本同时施用，并且化学实体/组合物以及化学治疗剂和/或放射的初始施用次序可能并不重要。因此，可首先施用本文所述的至少一种化学实体，然后施用化学治疗剂和/或放射；或者可首先施用化学治疗剂和/或放射，然后施用本文所述的至少一种化学实体。在单一治疗方案中可重复这种交替施用。在评估所治疗的疾病和受试者的状况后，治疗方案中各治疗剂的施用次序和重复施用次数的确定完全属于熟练的医师的知识范围内。例如，可首先施用化学治疗剂和/或放射，然后通过施用本文所述的至少一种化学实体继续该治疗，然后(如果确定有利的话)施用化学治疗剂和/或放射等直至完成该治疗方案。
因此，依据经验和知识，执业医师能随着治疗的进行，根据个体受试者的需求调整用于治疗的化学实体/组合物的各种给药方案。
主治临床医师当判断在给药剂量下治疗是否有效时，将考虑受试者的总体健康以及更明确的体征，例如，疾病相关的症状的减轻、肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际收缩或转移的抑制。可通过诸如放射性研究(例如，CAT或MRI扫描)的标准方法来测量肿瘤的尺寸，并可使用连续测量来判断肿瘤的生长是否已被推迟或甚至逆转。疾病相关症状(例如，疼痛)的减轻和总体状况的改善也可用于帮助判断治疗的有效性。
实施例
以下实施例用于更充分地描述使用本发明的方式。提供这些实施例是为了说明目的而不应当用于限定本发明的真正范围。
在实施本文所述方法的程序中，当然应理解，对特定缓冲液、介质、试剂、细胞、培养条件等的提及并非意在限制，而应理解成包括本领域普通技术人员会认为在提出该讨论的特定上下文中有意义或有价值的所有相关材料。例如，通常有可能用一种缓冲液体系或培养基代替另一种缓冲液体系或培养基而仍然获得类似的(如果不是相同的话)结果。本领域技术人员充分了解此类体系和方法，从而能够(无需过度试验)作出此类替代，以便在使用本文所公开的方法和程序中最好地服务其目的。
实施例1：吗啉-4-甲酸4-((1E,6E)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯的制备
吗啉-4-甲酸4-((1E,6E)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯
在室温下向(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮(368mg,1.0mmol,1.0eq.)的干丙酮(10mL)溶液中加入无水K2CO3(138mg,1.0mmol,1.0eq.)和硫酸二甲酯(176mg,1.0mmol,1.0eq.)。将反应混合物在回流下加热过夜、冷却、用水稀释并用CH2Cl2萃取(30mL×3)。将合并的有机层用H2O洗涤、用无水Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法以CH2Cl2作为洗脱剂将所得的残余物纯化，以得到(1E,6E)-1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮(170mg,44％)。
在室温下向(1E,6E)-1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮(100mg,0.26mmol,1.0eq.)、TEA(53mg,0.52mmol,2.0eq.)和DMAP(3mg,0.026mmol,0.1eq.)的DCM(5mL)溶液中加入吗啉-4-甲酰氯(39mg,0.26mmol,1.0eq.)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。使所得的残余物溶解于EA(10mL)，用NaHCO3水溶液洗涤，用干燥Na2SO4并浓缩。用RP-HPLC将所得的残余物纯化，以得到橙色固体吗啉-4-甲酸4-((1E,6E)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯(29.5mg,23％)。LRMS(M+H+)m/z，计算值：496.2，实测值：496.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.59-7.65(dd,2H),7.08-7.17(m,5H),6.89(d,1H),6.49-6.57(dd,2H),5.84(s,1H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.89(s,3H),3.74-3.77(m,4H),3.58-3.71(m,4H)。
实施例2：4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯的制备
4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯
如制备吗啉-4-甲酸4-((1E,6E)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯所述的那样制备4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯(67mg,51％)。LRMS(M+H+)m/z，计算值：509.2，实测值：509.2。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.54-7.61(dd,2H),7.04-7.13(m,5H),6.84(d,1H),6.46-6.54(dd,2H),5.81(s,1H),3.91(s,3H),3.89(s,3H),3.85(s,3H),3.60-3.72(m,4H),2.41-2.55(m,4H),2.36(s,3H)。
实施例3：二甲基氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯的制备
二甲基氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯
如制备吗啉-4-甲酸4-((1E,6E)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯所述的那样制备二甲基氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯(43mg,36％)，其为橙色固体。LRMS(M+H+)m/z，计算值：454.2，实测值：454.2。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.58-7.64(dd,2H),7.08-7.16(m,5H),6.88(d,1H),6.48-6.56(dd,2H),5.84(s,1H),3.93(s,3H),3.92(s,3H),3.87(s,3H),3.13(s,3H),3.02(s,3H)。
实施例4：哌啶-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯的制备
哌啶-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯
如制备吗啉-4-甲酸4-((1E,6E)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯所述的那样制备哌啶-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯(51mg,40％)，其为橙色固体。LRMS(M+H+)m/z，计算值：494.2，实测值：494.2。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.57-7.63(dd,2H),7.07-7.15(m,5H),6.87(d,1H),6.48-6.56(dd,2H),5.84(s,1H),3.93(s,3H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),3.50-3.62(m,4H),1.59-1.71(m,6H)。
实施例5：二甲基氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯的制备
二甲基氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯
向(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮(150mg,0.4mmol,1.0eq.)的干DCM(15mL)溶液中加入TEA(81mg,0.8mmol,2.0eq.)和二甲基氨基甲酰氯(43.8mg,0.4mmol,1.0eq.)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水洗涤并用CH2Cl2萃取(30mL×2)。将合并的有机层用H2O洗涤、用无水Na2SO4干燥并浓缩。通过制备HPLC将所得的残余物分离以得到二甲基氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯(50mg,28％产率)。LRMS(M+H+)m/z，计算值：440.2，实测值：440.2。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.56(s,1H),7.52(s,1H),6.98-7.07(m,6H),6.87(d,1H),6.40-6.49(m,2H),5.76(s,1H),3.88(s,3H),3.82(s,3H),3.06(s,3H),2.95(s,3H)。
实施例6：哌啶-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯的制备
哌啶-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯
如制备二甲基氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯所述的那样制备哌啶-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯(50mg,25％产率)。LRMS(M+H+)m/z，计算值：480.2，实测值：480.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.60(d,2H),7.05-7.15(m,6H),6.93(d,1H),6.46-6.56(m,2H),5.82(s,1H),3.95(s,3H),3.88(s,3H),3.51-3.63(m,4H),1.58-1.69(m,6H)。
实施例7：吗啉-4-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯的制备
吗啉-4-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯
如制备二甲基氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯所述的那样制备吗啉-4-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯(50mg,25％产率)。LRMS(M+H+)m/z，计算值：482.2，实测值：482.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.54(d,2H),6.98-7.10(m,6H),6.86(d,1H),6.40-6.50(m,2H),5.76(s,1H),3.88(s,3H),3.84(s,3H),3.51-3.70(m,8H)。
实施例8：4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯的制备
4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯
如制备二甲基氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯所述的那样制备4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯(52mg,26％产率)。LRMS(M+H+)m/z，计算值：495.2，实测值：495.2。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.57-7.63(dd,2H),7.05-7.15(m,6H),6.93(d,1H),6.47-6.57(m,2H),5.83(s,1H),4.31-4.53(m,2H),3.95(s,3H),3.88(s,3H),3.51-3.70(m,4H),2.88(s,3H),1.65-1.81(m,2H)。
实施例9：哌嗪-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯的制备
哌嗪-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯
如制备二甲基氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯所述的那样制备哌嗪-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯(28mg,28.2％产率)。LCMS(M+H+)m/z，计算值：481.2，实测值：481.2。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.51(d,2H),7.25(s,1H),7.13(d,2H),7.01-7.05(m,2H),6.72(d,1H),6.68(d,1H),6.55(d,1H),5.91(s,1H),3.81-3.86(m,2H),3.81(s,3H),3.80(s,3H),3.65-3.73(m,2H),3.20-3.22(m,4H)。
实施例10：二甲基氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯的制备
二甲基氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯
将二甲基氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯(88mg,0.2mmol,1.0eq)、2-溴乙醇(37.5mg,0.3mmol,1.5eq)和K2CO3(110mg,0.8mmol,4.0eq)在丙酮(10ml)中的混合物在回流下搅拌5h。然后将混合物浓缩，通过制备HPLC将所得的残余物分离以得到二甲基氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯(35mg,36.1％)。LRMS(M+H+)m/z，计算值：484.2，实测值：484.2。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.58-7.62(dd,2H),7.07-7.13(m,5H),6.91(d,1H),6.48-6.56(m,2H),5.83(s,1H),4.14-4.17(t,2H),3.96-3.99(t,2H),3.91(s,3H),3.88(s,3H),3.13(s,3H),3.02(s,3H)。
实施例11：哌啶-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯的制备
哌啶-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯
如制备二甲基氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯所述的那样制备哌啶-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯(50mg,28％)。LRMS(M+H+)m/z，计算值：524.2，实测值：524.2。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.56-7.61(dd,2H),7.06-7.14(m,5H),6.87(d,1H),6.47-6.53(dd,2H),5.82(s,1H),4.11-4.13(t,2H),3.94-3.97(t,3H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.49-3.62(m,4H),1.61-1.73(m,6H)。
实施例12：平衡溶解度
在水性缓冲液中测量化合物的平衡溶解度。将过量的固体化合物加入缓冲液溶液中，并对样品进行短暂的超声处理，然后在室温下振荡24h。将样品过滤，通过HPLC UV分析浓度。于甲醇或乙腈中制备各化合物的0.2mg/mL的标准溶液，用作定量用外标。NaOAc/AcOH缓冲液中的姜黄色素和说明性化合物(100mM,pH5.0)的数据在表1中示出。
表1.说明性化合物的溶解度
实施例13：肿瘤细胞中细胞生长的抑制
使用MTT试验(Mosmann,T.,Journal of Immunological Methods,1983,65,55–63)来测量化合物对细胞生长的抑制。肿瘤细胞系购自ATCC(美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection),Manassas,VA)。在含有5％CO2的加湿空气气氛中，于37□将所有细胞系保持在补充有10％胎牛血清(FBS,Hyclone)、谷氨酰胺(2mM,Hyclone)和抗生素(青霉素100U/mL和链霉素50μg/mL)的RPMI1640(Hyclone)中。将紫杉醇(阳性对照，Sigma)和化合物溶解于DMSO(Sigma)中，培养基中DMSO的终浓度为1％。以4000个细胞/96孔板的孔的密度将肿瘤细胞接种(plated)于96孔板中，并使之贴壁/生长24h。然后用各种浓度的药物对它们进行处理72h。使用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑鎓(MTT,Sigma)来测定加入化合物时的活细胞的数目和接触化合物72h后剩余的细胞数目。通过测量570nm处的吸光度来将72h后剩余的细胞数目与加入化合物时的活细胞数目进行比较，以进行生长抑制的计算。
所有浓度的化合物一式三份进行检测，对照取4个孔的平均值。通过使用GraphPadPrism5将化合物浓度对处理孔中的抑制百分比作图来计算IC50。在一些实施方案中，本文所述的化合物显示出对A549细胞的IC50小于100uM。在一些实施方案中，该化合物显现出对A549细胞的IC50小于10uM。姜黄色素和说明性化合物的数据在表2中示出。
表2.A549细胞中说明性化合物的抑制活性
尽管已显示和描述了一些实施方案，但可对其进行各种改进和替代而不背离本发明的精神和范围。例如，为了权利要求阐释目的，下文中列出的权利要求无意以比其书面语言更窄的任何方式来解释，因此无意将来自说明书的示例性实施方案解读为权利要求。因此，应理解，已经对本发明进行了说明性描述，而非对权利要求的范围进行限制。

Claims (17)

1.至少一种化学实体，其选自式I化合物
及其药学上可接受的盐，其中
R1选自任选取代的C1-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R2选自任选取代的C1-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
或者R1和R2可任选地由任何居间原子连接在一起形成任选取代的杂环烷基环；且
R3选自氢、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环烷基和任选取代的氨基羰基；
所述杂环烷基独立地选自单个非芳族环，其具有3至8个环原子，除1-3个独立选自氧、硫和氮的杂原子以外还含有至少2个碳原子，以及包含前述杂原子中的至少一种的组合；以及双环环系，其中一个非芳族环，具有3至8个环原子，除1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子以外还包含至少2个碳原子，以及包含前述杂原子中的至少一种的组合；且另一个环具有3至8个环原子，任选地包含1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，并且是非芳族的；
所述芳基独立地选自任选地与4元至8元杂环烷基环稠合的6元碳环芳族环；
所述杂芳基独立地选自5元至7元芳族单环，其含有一个或多个选自N、O和S的杂原子且其余环原子是碳；双环杂环烷基环，其含有一个或多个选自N、O和S的杂原子且其余环原子是碳，且其中至少一个杂原子存在于芳族环中；和三环杂环烷基环，其含有一个或多个选自N、O和S的杂原子且其余环原子是碳，且其中至少一个杂原子存在于芳族环中；
所述氨基羰基独立地选自-CONRbRc，其中Rb选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基、任选取代的C1-7烷氧基，Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基，或者Rb和Rc与它们所结合的氮一起形成任选取代的4元至8元含氮杂环烷基，所述含氮杂环烷基在杂环烷基环中任选地包含1个或2个选自O、N和S的另外的杂原子；以及
所述任选取代的基团是指所述基团的一个或多个氢原子被独立地选自以下基团的取代基所替换：
-Ra、-ORb、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra、卤素、氰基、叠氮基、硝基、氧代、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、SRb、-SORa和-SO2Ra和-SO2NRbRc，其中
Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；Rb选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；且
Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或者
Rb和Rc以及与其连接的氮形成任选取代的杂环烷基基团；且
其中各任选取代的基团是未取代的，或独立地被一个或多个取代基取代，该取代基独立选自C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
2.如权利要求1所述的至少一种化学实体，其中R1选自氢、任选取代的C1-8烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
3.如权利要求1所述的至少一种化学实体，其中R2选自任选取代的C1-8烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
4.如权利要求1所述的至少一种化学实体，其中R1和R2独立地选自任选取代的C1-8烷基。
5.如权利要求1所述的至少一种化学实体，其中R1和R2连接在一起形成任选取代的4元至8元杂环烷基环。
6.如权利要求5所述的至少一种化学实体，其中R1和R2连接在一起形成任选取代的吡咯烷-1-基、吗啉-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基和1,4-二氮杂环辛烷-1-基。
7.如权利要求1所述的至少一种化学实体，其中R3选自氢、任选取代的C1-6烷基和任选取代的氨基羰基。
8.如权利要求7所述的至少一种化学实体，其中R3是氢。
9.如权利要求7所述的至少一种化学实体，其中R3是任选取代的C1-6烷基。
10.如权利要求9所述的至少一种化学实体，其中R3是甲基。
11.如权利要求9所述的至少一种化学实体，其中R3是被羟基或氨基取代的C1-6烷基。
12.如权利要求7所述的至少一种化学实体，其中R3是任选取代的氨基羰基。
13.至少一种化学实体，其选自
二甲基氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
哌啶-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
4-羟基哌啶-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
4-氨基哌啶-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
3-羟基哌啶-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
3-氨基哌啶-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
哌嗪-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
3-(羟甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
吗啉-4-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
2-(氨甲基)吗啉-4-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
吡咯烷-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
3-羟基吡咯烷-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
3-氨基吡咯烷-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
3-(氨甲基)吡咯烷-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
(2-氨乙基)(甲基)氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
(2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
二甲基氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
3-氨基哌啶-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
3-氨基哌啶-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
4-氨基哌啶-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
哌嗪-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
哌嗪-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
哌嗪-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-((二甲基氨甲酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
((1E,6E)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1,7-二基)双(2-甲氧基-4,1-亚苯基)双(哌嗪-1-甲酸酯)、
4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
3-氨基吡咯烷-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
3-氨基吡咯烷-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
甲基(2-吗啉基乙基)氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
哌啶-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
吗啉-4-甲酸4-((1E,6E)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
哌啶-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
吗啉-4-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
二甲基氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
吡咯烷-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
(2-氨乙基)(甲基)氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
(2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
甲基(2-吗啉基乙基)氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
吡咯烷-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
哌啶-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
吗啉-4-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
二甲基氨基甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
((1E,6E)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1,7-二基)双(2-甲氧基-4,1-亚苯基)双(4-甲基哌嗪-1-甲酸酯)、
哌嗪-1-甲酸2-甲氧基-4-((1E,6E)-7-(3-甲氧基-4-((哌啶-1-羰基)氧基)苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)苯酯、
哌嗪-1-甲酸4-((1E,6E)-7-(4-((二甲基氨甲酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
吗啉-4-甲酸2-甲氧基-4-((1E,6E)-7-(3-甲氧基-4-((哌嗪-1-羰基)氧基)苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)苯酯、
哌嗪-1-甲酸2-甲氧基-4-((1E,6E)-7-(3-甲氧基-4-((吡咯烷-1-羰基)氧基)苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)苯酯，和
吗啉-4-甲酸2-甲氧基-4-((1E,6E)-7-(3-甲氧基-4-((4-甲基哌嗪-1-羰基)氧基)苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯-1-基)苯酯，
及其药学上可接受的盐。
14.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和如权利要求1至13中的任一项所述的至少一种化学实体。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成选自片剂、胶囊剂、粉剂、液体剂、悬浮剂、栓剂和气雾剂的形式。
16.一种包装的药物组合物，其包含如权利要求14或15所述的药物组合物和使用所述组合物来治疗患有癌症的患者的说明书。
17.如权利要求1至13中的任一项所述的至少一种化学实体在制备用于治疗哺乳动物中的癌症的药物中的应用。
CN201280053250.0A 2011-09-01 2012-08-29 某些化学实体、组合物及方法 Active CN104080335B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161530360P 2011-09-01 2011-09-01
US61/530,360 2011-09-01
PCT/US2012/052910 WO2013033250A1 (en) 2011-09-01 2012-08-29 Certain chemical entities, compositions, and methods

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104080335A CN104080335A (zh) 2014-10-01
CN104080335B true CN104080335B (zh) 2017-06-09

Family

ID=47756842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280053250.0A Active CN104080335B (zh) 2011-09-01 2012-08-29 某些化学实体、组合物及方法

Country Status (4)

Country Link
US (2) US9328081B2 (zh)
EP (1) EP2753174A4 (zh)
CN (1) CN104080335B (zh)
WO (1) WO2013033250A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2753174A4 (en) 2011-09-01 2015-05-20 Xiangping Qian PARTICULAR CHEMICAL ENTITIES, COMPOSITIONS AND METHODS
CA2959965A1 (en) * 2014-09-02 2016-03-10 Bhupinder Singh Pharmaceutical formulations comprising tetrahydrocurcumin and lipids
MX2017008989A (es) 2017-07-07 2019-06-10 Instituto Nac De Neurologia Y Neurocirugia Manuel Velasco Suarez Agente sensibilizador de tumores multirresistentes.
EP4065152A1 (en) 2019-11-25 2022-10-05 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Trem-1 inhibitors for the treatment of vaso-occlusions and tissue injuries in patients suffering from sickle cell disease
WO2022189659A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Trem-1 inhibitors for the treatment of marfan syndrome
WO2023061946A1 (en) 2021-10-11 2023-04-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of trem-1 for predicting and preventing postoperative complications after cardiac surgery with cardiopulmonary by-pass

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101170915A (zh) * 2005-05-03 2008-04-30 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 姜黄素、去甲氧基姜黄素、二去甲氧基姜黄素的酰基衍生物或姜黄素异噁唑物和它们作为动物饲料添加剂的用途
WO2008051474A1 (en) * 2006-10-19 2008-05-02 The Uab Research Foundation Water soluble curcumin-based compounds
WO2010074971A1 (en) * 2008-12-16 2010-07-01 Codman & Shurtleff, Inc. Use of nitrogen-containing curcumin analogs for the treatment alzheimer's disease
WO2011094671A2 (en) * 2010-01-29 2011-08-04 The Uab Research Foundation N-terminally conjugated polypeptides for targeted therapy and diagnosis

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
DE69535592T2 (de) 1994-03-25 2008-06-12 Isotechnika, Inc., Edmonton Verbesserung der effektivität von arzneimitteln duren deuterierung
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US6184225B1 (en) 1996-02-13 2001-02-06 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
DE69709319T2 (de) 1996-03-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab 4-anilinochinazolin derivate
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
ES2351699T3 (es) 1999-02-10 2011-02-09 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de la angiogénesis e intermedios de los mismos.
JP2003535078A (ja) 2000-05-31 2003-11-25 アストラゼネカ アクチボラグ 血管損傷活性のあるインドール誘導体
EP1301498A1 (en) 2000-07-07 2003-04-16 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
BR0112224A (pt) 2000-07-07 2003-06-10 Angiogene Pharm Ltd Composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou de um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para preparar um composto
WO2005068424A1 (en) * 2004-01-20 2005-07-28 Cell Therapeutics Europe S.R.L. Indolinone derivatives as receptor tyrosine kinase ihibitors
CN101558038B (zh) 2006-11-30 2013-05-01 国立大学法人东京工业大学 姜黄素衍生物
WO2012154564A1 (en) * 2011-05-06 2012-11-15 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid phenolic derivatives and their uses
EP2753174A4 (en) 2011-09-01 2015-05-20 Xiangping Qian PARTICULAR CHEMICAL ENTITIES, COMPOSITIONS AND METHODS

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101170915A (zh) * 2005-05-03 2008-04-30 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 姜黄素、去甲氧基姜黄素、二去甲氧基姜黄素的酰基衍生物或姜黄素异噁唑物和它们作为动物饲料添加剂的用途
WO2008051474A1 (en) * 2006-10-19 2008-05-02 The Uab Research Foundation Water soluble curcumin-based compounds
WO2010074971A1 (en) * 2008-12-16 2010-07-01 Codman & Shurtleff, Inc. Use of nitrogen-containing curcumin analogs for the treatment alzheimer's disease
WO2011094671A2 (en) * 2010-01-29 2011-08-04 The Uab Research Foundation N-terminally conjugated polypeptides for targeted therapy and diagnosis

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Design and Development of Water-Soluble Curcumin Conjugates as Potential Anticancer Agents;Ahmad Safavy et al.;《J.Med.Chem.》;20071101;第50卷(第24期);6284-6288 *

Also Published As

Publication number Publication date
US9328081B2 (en) 2016-05-03
US20160303066A1 (en) 2016-10-20
US9707202B2 (en) 2017-07-18
EP2753174A1 (en) 2014-07-16
WO2013033250A1 (en) 2013-03-07
CN104080335A (zh) 2014-10-01
EP2753174A4 (en) 2015-05-20
US20150072984A1 (en) 2015-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103619865B (zh) 某些化学个体、组合物及方法
CN103980338B (zh) 蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途
JP6783663B2 (ja) 新規グルタミナーゼ阻害剤
CN104053442B (zh) 某些化学实体、组合物及方法
CN104080335B (zh) 某些化学实体、组合物及方法
CN102369195B (zh) 自分泌运动因子抑制剂
CN107613769A (zh) 某些化学实体、组合物和方法
CN104080455A (zh) 某些化学实体、组合物及方法
CN104427873B (zh) 某些化学个体、组合物及方法
CN108314677A (zh) 一种新型的ezh2抑制剂及其用途
CN102656179B (zh) 蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途
CN106749494A (zh) 具有肿瘤耐药逆转活性的α‑常春藤皂苷元衍生物及其制备方法和用途
AU2018286221A1 (en) Aminopyrimidine compound, preparation method therefor and use thereof
CA3135740A1 (en) Cancer treatments targeting cancer stem cells
CN104230952A (zh) 含有嘧啶骨架的化合物及其制备方法和用途
CN108341815A (zh) 一种抑制激酶化合物及其用途
CN109415343A (zh) 用于治疗增殖性疾病的取代的2,4-二氨基-喹啉衍生物
CN103833756A (zh) 一类哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途
CN108264510A (zh) 一种选择性抑制激酶化合物及其用途
CN103992236A (zh) 一种新型靶向性抗肿瘤药物及其制备方法与应用
CN103570790A (zh) 原人参二醇衍生物及其制备方法、包含该衍生物的组合物及其用途
CN103804388A (zh) 4β-氮取代呋喃叔胺类鬼臼毒素衍生物及其制备方法与应用
CN105985321B (zh) 吡唑酞嗪化合物及其制备方法和用途
CN108341837A (zh) 一种抑制激酶化合物及其在医学上的用途
CN108341816A (zh) 一种选择性抑制激酶化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20170906

Address after: Xinghu street Suzhou Industrial Park in Jiangsu Province biological nano science & Technology Park 218 C15-501

Patentee after: Suzhou NeuPharma Co., Ltd.

Address before: American California

Patentee before: Qian Xiangping

TR01 Transfer of patent right