CN1240688C - 喹唑啉化合物 - Google Patents

喹唑啉化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1240688C
CN1240688C CNB018106846A CN01810684A CN1240688C CN 1240688 C CN1240688 C CN 1240688C CN B018106846 A CNB018106846 A CN B018106846A CN 01810684 A CN01810684 A CN 01810684A CN 1240688 C CN1240688 C CN 1240688C
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydroxyl
propoxy
group
methoxyl group
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB018106846A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1433405A (zh
Inventor
L·F·A·亨尼奎恩
E·S·E·施托克斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN1433405A publication Critical patent/CN1433405A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1240688C publication Critical patent/CN1240688C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中环A为苯基或者如在此定义的5-或6-元杂环；Z为-O-、-NH-或-S-；m为包括0-5在内的整数。R1为氢、羟基、卤代基、硝基、三氟甲基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或-NR5R6(其中R5和R6，它们可为相同或不同的，为氢或C1-3烷基)；R2为氢、羟基、卤代基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氨基或硝基；R3为羟基、卤代基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基；前提是当环A为5-或6-元杂环时，至少一个R3为羟基或卤代基；X1为-O-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR7-、-NR7CO-、-CONR7-、-SO2NR7-或-NR7SO2-(其中R7为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；R4选自在此定义的多种基团，包括：C2-5亚烷基、C2-5亚链烯基或C2-5亚炔基链，其中每个亚甲基(除α-碳的亚甲基以外)由1个独立选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基、氨基和C1-4链烷酰氧基，前提是如在此定义。本发明也涉及包含式(I)化合物的药用组合物，涉及式(I)化合物在制备用于在温血动物中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物中的用途，并且涉及在需要这样治疗的温血动物中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法。所述化合物用于疾病状态例如癌症、类风湿性关节炎和牛皮癣。

Description

喹唑啉化合物
本发明涉及喹唑啉衍生物、其制备方法、含有喹唑啉衍生物作为活性组分的药用组合物、治疗与血管生成和/或血管通透性增加相关的疾病状态的方法、它们作为药物的用途及其用于制备在温血动物(如人类)中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物中的用途。
正常的血管生成在包括胚胎发育、伤口愈合的各种过程中和雌性生殖功能的几种成分中起重要作用。已认为不需要的或病理性的血管生成与包括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、粉瘤、卡波西肉瘤和血管瘤在内的疾病状态相关(Fan等，1995，Trends Pharmacol.Sci.16：57-66；Folkman，1995，Nature Medicine 1：27-31)。改变血管通透性被认为在正常和病理生理过程中均起作用(Cullinan-Bove等，1993，Endocrinology 133：829-837；Senger等，1993，癌症和转移评论(Cancer and Metastasis Reviews)，12：303-324)。已经鉴别出具有体外内皮细胞生长促进活性的几种多肽，包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF和bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。与FGFs的生长因子活性相反，利用VEGF受体的限制表达，VEGF的生长因子活性对内皮细胞为相对特异性的。最近的证据表明，VEGF为正常和病理血管生成(Jakeman等，1993，Endocrinology，133：848-859；Kolch等1995，Breast Cancer Research and Treatment，36：139-155)和血管通透性(Connolly等，1989，J.Biol.Chem.264：20017-20024)两者的重要刺激物。通过用抗体结合VEGF拮抗VEGF作用可以导致抑制肿瘤生长(Kim等，1993，Nature 362：841-844)。
在跨过细胞质膜的生物化学信号传导中，受体酪氨酸激酶(RTKs)是重要的。这些跨膜分子特征性地由通过质膜中的区段连接到胞内酪氨酸激酶域的胞外配体结合域组成。该受体的配体的结合导致刺激受体相关酪氨酸激酶活性，后者导致该受体以及其它胞内分子上的酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸磷酸化的这些变化启动导致种种细胞应答的信号级联。迄今为止，已经鉴别出至少19种由氨基酸序列同源性限定的不同RTK亚家族。这些亚家族中的一个目前包括fms样酪氨酸激酶受体Flt或Flt1、含激酶***域的受体KDR(也称为Flk-1)和另一fms样酪氨酸激酶受体Flt4。这些相关RTKs中的两个：Flt和KDR，已经表明高亲和性地结合VEGF(De Vries等，1992，Science255：989-991；Terman等，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，187：1579-1586)。已经将VEGF结合到异源细胞表达的这些受体与细胞蛋白和钙流出的酪氨酸磷酸化状况的变化相联系。
本发明化合物抑制VEGF的作用，这在与血管生成和/或血管通透性增加相关的以下疾病状态的治疗中是有价值的性质，包括诸如癌症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、过度瘢痕形成和粘附、子宫内膜异位症、机能紊乱的子宫出血和与视网膜血管增生有关的眼病。
本发明化合物具有更高的抗VEGF受体酪氨酸激酶的效力，同时具有抗EGF受体酪氨酸激酶的某些活性。此外，本发明化合物具有抗VEGF受体酪氨酸激酶的效力明显高于抗EGF受体酪氨酸激酶或FGF R1受体酪氨酸激酶的效力。
按照本发明，提供式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或前药：
Figure C0181068400121
[其中：
环A为苯基或者5-或6-元杂环，所述杂环可为饱和的、部分饱和的或不饱和的且可为芳族或者非芳族的，并且包含1、2或3个选自O、N和S的环杂原子；
Z为-O-、-NH-或-S-；
m为包括0-5的整数；
R1为氢、羟基、卤代基、硝基、三氟甲基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或-NR5R6(其中R5和R6，它们可为相同或不同的，为氢或C1-3烷基)；
R2为氢、羟基、卤代基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氨基或硝基；
R3为羟基、卤代基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基；前提是当环A为5-或6-元杂环时，至少一个R3为羟基或卤基；
X1为-O-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR7-、-NR7CO-、-CONR7、-SO2NR7-或-NR7SO2-(其中R7为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；R4选自以下基团之一：
1)-Y1X2COR8[其中-Y1-为C2-5亚烷基链，其中每个亚甲基(除α-碳的亚甲基以外)由1个独立选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基、氨基和C1-4链烷酰氧基，前提是C2-5亚烷基链上存在至少1个且不多于3个取代基；X2为-O-或-NR9-(其中R9为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R8为C1-3烷基、-NR10R11或-OR12(其中R10、R11和R12，它们可为相同或不同的，为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)]；
2)-Y2-X3R13[其中-Y2-为C2-5亚烷基、C3-5亚链烯基或C3-5亚炔基，其中每个亚甲基(除α-碳的亚甲基以外)由1个独立选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基、氨基和C1-4链烷酰氧基，前提是亚烷基、亚链烯基或亚炔基链上存在至少1个取代基且不多于3个取代基；X3为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR7CO-、-CONR7、-SO2NR7-、-NR7SO2-或-NR7-(其中R7如上文定义)和R13为氢或C1-3烷基，其中C1-3烷基可带有一个或两个选自氧代、羟基、卤基和C1-4烷氧基的取代基；
3)-Y1-X6C1-5烷基R14[其中Y1如上文定义和X6为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR7CO-、-CONR7-、-SO2NR7-、-NR7SO2-或-NR7-(其中R7如上文定义)和R14为C3-7环烷基或包含最多可达3个独立选自O、S和N的环杂原子的3-7元饱和的或部分饱和的杂环基，其中碳环或杂环基由一个或两个选自以下的取代基任选取代，包括：氧代基、羟基、卤代基、C1-4烷基(其中C1-4烷基由1或2个选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、氰基、卤代基、氨基、硝基、吗啉代、C3-5环烷基、哌啶-1-基和哌嗪-1-基)、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、氨基甲酰基、C1-3烷基氨基甲酰基、 N， N-二(C1-3烷基)氨基甲酰基、C2-4链烷酰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、C2-4链烷酰氨基、 N-C1-3烷基-C2-4链烷酰氨基、N-C1-3烷基氨磺酰基、 N， N-二-[C1-3烷基]氨磺酰基、C1-3烷磺酰氨基和N-C1-3烷基-C1-3烷磺酰氨基，
或者R14为吡啶酮基、苯基或者包含1-3个独立选自O、S和N的环杂原子的5或6-元芳族杂环基，其中吡啶酮基、苯基或杂环基由最多可达5个选自以下的取代基任选取代，包括：卤代基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1- 4羟基烷氧基、羧基、氰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、 N-C1-3烷基氨磺酰基、 N， N-二-[C1-3烷基]氨磺酰基、C1-3烷磺酰氨基、 N-C1-3烷基-C1-3烷磺酰氨基、-CONR10R11和-NR10COR11(其中R10和R11如上文定义)]；
4)-Y1-X4C1-5烷基X5R15[其中Y1如上文定义且X4和X5可相同或者不同，每个为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR7CO-、-CONR7-、-SO2NR7-、-NR7SO2-或-NR7-(其中R7如上文定义和R15为氢或C1-3烷基)]；
5)-Y1-O-C1-3烷基(其中Y1如上文定义)，前提是X1为-O-、-S-、-SO-或-SO2-；
6)-Y2-R16{其中-Y2-如上文定义和R16为包含最多可达3个选自O、S和N的杂原子的饱和的和部分饱和的3-7元杂环[其中杂环由最多可达3个选自以下的取代基任选取代：氧代基、羟基、卤代基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基和C3-7环烷基(其中C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基和C3-7环烷基本身可由最多可达3个选自以下的取代基任选取代：羟基、卤代基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氨基、硝基任选取代且R14如上文定义)、C1-4烷氧基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、 N， N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基、C2-4链烷酰基、C1-4烷氧基羰基、C3-7环烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、C2-4链烷酰氨基、 N-C1-3烷基-C2-4链烷酰氨基、N-C1-3烷基氨磺酰基、 N， N-二-[C1-3烷基]氨磺酰基、C1-3烷磺酰氨基和N-C1-3烷基-C1-3烷磺酰氨基，或者R16为吡啶酮基、苯基或者包含1-3个独立选自O、N和S的环杂原子的5或6-元芳族杂环基，其中吡啶酮基、苯基或杂环基由最多可达5个选自以下的取代基任选取代，包括：卤代基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、 N-C1-3烷基氨磺酰基、 N， N-二-[C1-3烷基]氨磺酰基、C1-3烷磺酰氨基、 N-C1-3烷基-C1-3烷磺酰氨基、-CONR10R11和-NR10COR11(其中R10和R11如上文定义)]；
7)-Y2-X6-R14(其中Y2、X6和R14如上文定义)；和
8)-Y2-NR17R18[其中Y2如上文定义且R17和R18独立选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C1-3烷氧基C1-6烷基(其中R17或R18中的烷基由最多可达2个选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基)]；
9)-Y3-Ra(其中Y3为C1-5亚烷基、C2-5亚链烯基或C2-5亚炔基，其中每个亚甲基(除α-碳的亚甲基以外)由1个独立选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基、氨基和C1-4链烷酰氧基，前提是亚烷基、亚链烯基或亚炔基链上存在不多于3个取代基；Ra为C3-7环烷基，它可由1个连接Y3的环碳上的选自羟基、氨基和卤代基的取代基取代且另外由最多可达3个选自以下的取代基任选取代，包括：氧代基、羟基、卤代基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、 N- N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基、C2-4链烷酰基、C1-4烷氧基羰基和C3-7X环烷基(其中C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基和C3-7环烷基本身可由最多可达3个选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基且R14如上文定义)]；
前提是当：
m为1-3的整数；
R1为甲氧基；R2为氢；Z为-NH-；
R3为卤代基或C1-3烷基；和
X1为-O-时；则
R4不选自以下三种基团之一：
a)-C2-5烷基R19(其中R19为哌啶-4-基，它可带有一个或两个选自以下的取代基，包括：羟基、卤代基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基)；
b)-C2-5链烯基R19(其中R19如上文定义)；
c)-C2-5炔基R19(其中R19如上文定义)；
其中在以上a)-c)基团上的任何亚烷基、亚链烯基或亚炔基链由一个或者更多个选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基和氨基。
按照本发明的另一方面，提供式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或前药：
[其中：
环A为苯基或者5-或6-元杂环，所述杂环可为饱和的、部分饱和的或不饱和的且可为芳族或者非芳族的，并且包含1、2或3个选自O、N和S的环杂原子；
Z为-O-、-NH-或-S-；
m为包括0-5在内的整数；
R1为氢、羟基、卤代基、硝基、三氟甲基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或-NR5R6(其中R5和R6，它们可为相同或不同的，为氢或C1-3烷基)；
R2为氢、羟基、卤代基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氨基或硝基；
R3为羟基、卤代基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基；前提是当环A为5-或6-元杂环时，至少一个R3为羟基或卤代基；
X1为-O-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR7-、-NR7CO-、-CONR7、-SO2NR7-或-NR7SO2-(其中R7为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；
R4选自以下基团之一：
1)-Y1X2COR8[其中-Y1-为C2-5亚烷基链，其中每个亚甲基(除α-碳的亚甲基以外)由1个独立选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基和氨基，前提是C2-5亚烷基链上存在至少1个且不多于3个取代基；X2为-O-或-NR9-(其中R9为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R8为C1-3烷基、-NR10R11或-OR12(其中R10、R11和R12，它们可为相同或不同的，为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)]；
2)-Y2-X3R13[其中-Y2-为C2-5亚烷基、C3-5亚链烯基或C3-5亚炔基，其中每个亚甲基(除α-碳的亚甲基以外)由1个独立选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基和氨基，前提是亚烷基、亚链烯基或亚炔基链上存在至少1个取代基且不多于3个取代基；X3为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR7CO-、-CONR7-、-SO2NR7、-NR7SO2-或-NR7-(其中R7如上文定义)和R13为氢或C1-3烷基，其中C1-3烷基可带有一个或两个选自氧代基、羟基、卤代基和C1-4烷氧基的取代基；
3)-Y1-X6C1-5烷基R14[其中Y1如上文定义和X6为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR7CO-、-CONR7-、-SO2NR7-、-NR7SO2-或-NR7-(其中R7如上文定义)和R14为C3-7环烷基或包含最多可达3个独立选自O、S和N的环杂原子的3-7元饱和的或部分饱和的杂环基，其中碳环或杂环基由一个或两个选自以下的取代基任选取代，包括：氧代基、羟基、卤代基、C1-4烷基(其中C1-4烷基由1或2个选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、氰基、卤代基、氨基、硝基、吗啉代、C3-5环烷基、哌啶-1-基和哌嗪-1-基)、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、氨基甲酰基、C1-3烷基氨基甲酰基、 N， N-二(C1-3烷基)氨基甲酰基、C2-4链烷酰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、C2-4链烷酰氨基、 N-C1-3烷基-C2-4链烷酰氨基、 N-C1-3烷基氨磺酰基、 N， N-二-[C1-3烷基]氨磺酰基、C1-3烷磺酰氨基和 N-C1- 3烷基-C1-3烷磺酰氨基，或者R14为吡啶酮基、苯基或者包含1-3个独立选自O、N和S的环杂原子的5或6-元芳族杂环基，其中吡啶酮基、苯基或杂环基由最多可达5个选自以下的取代基任选取代，包括：卤代基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1- 4羟基烷氧基、羧基、氰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、 N-C1-3烷基氨磺酰基、 N， N-二-[C1-3烷基]氨磺酰基、C1-3烷磺酰氨基、 N-C1-3烷基-C1-3烷磺酰氨基、-CONR10R11和-NR10COR11(其中R10和R11如上文定义)；
4)-Y1-X4C1-5烷基X5R15[其中Y1如上文定义且X4和X5可以相同或者不同，每个为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR7CO-、-CONR7、-SO2NR7-、-NR7SO2-或-NR7-(其中R7如上文定义和R15为氢或C1-3烷基)]；
5)-Y1-O-C1-3烷基(其中Y1如上文定义)，前提是X1为-O-、-S-、-SO-或-SO2-；
6)-Y2-R16{其中-Y2-如上文定义和R16为包含最多可达3个独立选自O、S和N的杂原子的饱和的或部分饱和的3-7元杂环[其中杂环由最多可达3个选自以下的取代基任选取代，包括：氧代基、羟基、卤代基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基和C3-7环烷基(其中C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基和C3-7环烷基本身可由最多可达3个选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氨基、硝基且R14如上文定义)、C1-4烷氧基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、 N， N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基、C2-4链烷酰基、C1-4烷氧基羰基、C3-7环烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、C2-4链烷酰氨基、 N-C1-3烷基-C2-4链烷酰氨基、 N-C1-3烷基氨磺酰基、 N， N-二-[C1-3烷基]氨磺酰基、C1-3烷磺酰氨基和 N-C1-3烷基-C1-3烷磺酰氨基，或者R16为吡啶酮基、苯基或者包含1-3个独立选自O、N和S的环杂原子的5或6-元芳族杂环基，其中吡啶酮基、苯基或杂环基由最多可达5个选自以下的取代基任选取代，包括：卤代基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、 N-C1-3烷基氨磺酰基、 N， N-二-[C1-3烷基]氨磺酰基、C1-3烷磺酰氨基、 N-C1-3烷基-C1-3烷磺酰氨基、-CONR10R11和-NR10COR11(其中R10和R11如上文定义)]；
7)-Y2-X6-R14(其中Y2、X6和R14如上文定义)；和
8)-Y2-NR17R18[其中Y2如上文定义且R17和R18独立选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C1-3烷氧基C1-6烷基(其中R17或R18中的任何烷基由最多可达2个选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基)]；
9)-Y3-Ra(其中Y3为C1-5亚烷基、C2-5亚链烯基或C2-5亚炔基，其中每个亚甲基(除α-碳的亚甲基以外)由1个独立选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基和氨基，前提是亚烷基、亚链烯基或亚炔基链上存在不多于3个取代基；Ra为C3-7环烷基，它可由1个连接Y3的环碳上的选自羟基、氨基和卤代基的取代基取代且另外由最多可达3个选自以下的取代基任选取代，包括：氧代基、羟基、卤代基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氨基甲酰基、C1- 4烷基氨基甲酰基、 N- N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基、C2-4链烷酰基、C1-4烷氧基羰基和C3-7环烷基(其中C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基和C3- 7环烷基本身可由最多可达3个选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基且R14如上文定义)]；
前提是当：
m为1-3的整数；
R1为甲氧基；R2为氢；Z为-NH-；
R3为卤代基或C1-3烷基；和
X1为-O-时；则
R4不选自以下三种基团之一：
a)-C2-5烷基R19(其中R19为哌啶-4-基，它可带有一个或两个选自以下的取代基，包括：羟基、卤代基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基)；
b)-C2-5链烯基R19(其中R19如上文定义)；
c)-C2-5炔基R19(其中R19如上文定义)；
其中在以上a)-c)基团上的任何亚烷基、亚链烯基或亚炔基链由一个或多个选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基和氨基。
按照本发明的另一方面，提供式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或前药：
Figure C0181068400201
[其中：
Z为-O-、-NH-或-S-；
m为包括0-5在内的整数；
R1为氢、羟基、卤代基、硝基、三氟甲基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或-NR5R6(其中R5和R6，它们可为相同或不同的，为氢或C1-3烷基)；
R2为氢、羟基、卤代基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氨基或硝基；
R3为羟基、卤代基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基；
X1为-O-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR7-、-NR7CO-、-CONR7-、-SO2NR7-或-NR7SO2-(其中R7为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；
R4选自以下基团之一：
1)-Y1X2COR8[其中-Y1-为C2-5亚烷基链，其中每个亚甲基(除α-碳的亚甲基以外)由1个独立选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基和氨基，前提是C2-5亚烷基链上存在至少1个但不多于3个取代基；X2为-O-或-NR9-(其中R9为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R8为C1-3烷基、-NR10R11或-OR12(其中R10、R11和R12，它们可为相同或不同的，为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)]；
2)-Y2-X3R13[其中-Y2-为C2-5亚烷基、C3-5亚链烯基或C3-5亚炔基，其中每个亚甲基(除α-碳的亚甲基以外)由1个独立选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基和氨基，前提是亚烷基、亚链烯基或亚炔基链上存在至少1个取代基且不多于3个取代基；X3为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR7CO-、-CONR7-、-SO2NR7-、-NR7SO2-或-NR7-(其中R7如上文定义)和R13为氢或C1-3烷基，其中C1-3烷基可带有一个或两个选自氧代基、羟基、卤代基和C1-4烷氧基的取代基；
3)-Y1-X6C1-5烷基R14[其中Y1如上文定义和X6为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR7CO-、-CONR7-、-SO2NR7-、-NR7SO2-或-NR7-(其中R7如上文定义)和R14为C3-7环烷基或包含最多可达3个独立选自O、S和N的环杂原子的3-7元饱和的或部分饱和的杂环基，其中碳环或杂环基由一个或两个选自以下的取代基任选取代，包括：氧代基、羟基、卤代基、C1-4烷基(其中C1-4烷基由1或2个选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、氰基、卤代基、氨基、硝基、吗啉代、C3-5环烷基、哌啶-1-基和哌嗪-1-基)、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氨基甲酰基、C1-3烷基氨基甲酰基、 N， N-二(C1-3烷基)氨基甲酰基、C2-4链烷酰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、C2-4链烷酰氨基、 N-C1-3烷基-C2-4链烷酰氨基、 N-C1-3烷基氨磺酰基、 N， N-二-[C1-3烷基]氨磺酰基、C1-3烷磺酰氨基和 N-C1-3烷基-C1- 3烷磺酰氨基，
或者R14为吡啶酮基、苯基或者包含1-3个独立选自O、N和S的环杂原子的5或6-元芳族杂环基，其中吡啶酮基、苯基或杂环基由最多可达5个选自以下的取代基任选取代，包括：卤代基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1- 4羟基烷氧基、羧基、氰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、 N-C1-3烷基氨磺酰基、 N， N-二-[C1-3烷基]氨磺酰基、C1-3烷磺酰氨基、 N-C1-3烷基-C1-3烷磺酰氨基、-CONR10R11和-NR10COR11(其中R10和R11如上文定义)]；
4)-Y1-X4C1-5烷基X5R15[其中Y1如上文定义且X4和X5可相同或者不同，每个为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR7CO-、-CONR7-、-SO2NR7-、-NR7-SO2-或-NR7-(其中R7如上文定义和R15为氢或C1-3烷基)]；
5)-Y1-O-C1-3烷基(其中Y1如上文定义)，前提是X1为-O-、-S-、-SO-或-SOX-；
6)-Y2-R16{其中-Y2-如上文定义和R16为包含最多可达3个独立选自O、S和N的杂原子的饱和的或部分饱和的3-7元杂环[其中杂环由最多可达3个选自以下的取代基任选取代：氧代基、羟基、卤代基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基和C3-7环烷基(其中C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基和C3-7环烷基(其中C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基和C3-7环烷基本身可由最多可达3个选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氨基、硝基且R14如上文定义)、C1-4烷氧基、氨基甲酰基、C1- 4烷基氨基甲酰基、 N， N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基、C2-4链烷酰基、C1-4烷氧基羰基、C3-7环烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、C2-4链烷酰氨基、 N-C1-3烷基-C2-4链烷酰氨基、 N-C1-3烷基氨磺酰基、 N， N-二-[C1-3烷基]氨磺酰基、C1-3烷磺酰氨基和 N-C1-3烷基-C1-3烷磺酰氨基，或者R16为吡啶酮基、苯基或者包含1-3个独立选自O、N和S的环杂原子的5或6-元芳族杂环基，其中吡啶酮基、苯基或杂环基由最多可达5个选自以下的取代基任选取代，包括：卤代基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、 N-C1-3烷基氨磺酰基、 N， N-二-[C1-3烷基]氨磺酰基、C1-3烷磺酰氨基、 N-C1-3烷基-C1-3烷磺酰氨基、-CONR10R11和-NR10COR11(其中R10和R11如上文定义)]；
7)-Y2-X6-R14(其中Y2、X6和R14如上文定义)；和
8)-Y2-NR17R18[其中Y2如上文定义且R17和R18独立选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C1-3烷氧基C1-6烷基(其中R17或R18中的任何烷基由最多可达2个选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基)]；
9)-Y3-Ra(其中Y3为C1-5亚烷基、C2-5亚链烯基或C2-5亚炔基，其中每个亚甲基(除α-碳的亚甲基以外)由1个独立选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基和氨基，前提是亚烷基、亚链烯基或亚炔基链上存在不多于3个取代基；Ra为C3-7环烷基，它可由1个连接Y3的环碳上的选自羟基、氨基和卤代基的取代基取代且另外由最多可达3个选自以下的取代基任选取代，包括：氧代基、羟基、卤代基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氨基甲酰基、C1- 4烷基氨基甲酰基、 N- N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基、C2-4链烷酰基、C1-4烷氧基羰基和C3-7环烷基(其中C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基和C3- 7环烷基本身可由最多可达3个选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基且R14如上文定义)]；
前提是当：
m为1-3的整数；
R1为甲氧基；R2为氢；Z为-NH-；
R3为卤代基或C1-3烷基；和
X1为-O-时；则
R4不选自以下三种基团之一：
a)-C2-5烷基R19(其中R19为哌啶-4-基，它可带有一个或两个选自以下的取代基，包括：羟基、卤代基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基)；
b)-C2-5链烯基R19(其中R19如上文定义)；
c)-C2-5炔基R19(其中R19如上文定义)；
其中在以上a)-c)基团上的任何亚烷基、亚链烯基或亚炔基链由一个或多个选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基和氨基。
在该说明书中，通用术语“烷基”包括直链和支链烷基两者。然而，提到诸如“丙基”之类的单独的烷基时，仅仅是特指直链变体，并且提到诸如“异丙基”之类的单独的支链烷基时，仅仅是特指支链变体。将类似的惯例用于其它通用术语上。
应该理解，以上定义的某些式I化合物的异构体借助一个或者更多个不对称碳原子可以以光学活性或外消旋形式存在，本发明在其定义中包括任何这样的光学活性或者外消旋形式，它们具有以上提及的活性。通过本领域熟知的标准有机化学技术，例如通过自光学活性起始原料的合成或者通过外消旋形式的拆分，可进行光学活性形式的合成。类似地，使用在下文所指的标准实验室技术，可评价以上提及的活性。
在如以上定义的式I中，氢将存在于喹唑啉基团的2和8位。
应该理解，在本发明中，式I的喹唑啉或其盐可以以表现为互变异构现象并且在该说明书中所画的结构式可能仅代表其中一个可能的互变异构形式。应该理解，本发明包括抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性的任何互变异构形式，不仅仅限于所画结构式中采用的任何一种互变异构形式。
也应该理解，式I的某些喹唑啉及其盐可以以溶剂合物以及非溶剂合物形式存在，例如水化物形式。应该理解，本发明包括抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性的所有这样的溶剂合物形式。
为了避免任何疑问，应该理解，当X1为例如式-NR7CO-的基团时，正是氮原子带有连接于喹唑啉环的R7基团，并且羰基(CO)基团连接到R4上；而当X1为例如式-CONR7-的基团时，正是羰基连接到喹唑啉环上，而带有R7基团的氮原子连接于R4。将类似的惯例用于另外两个原子X1连接基团。当X1为-NR7-时，正是氮原子带有连接于喹唑啉环和R4的R7基团。将类似的惯例应用于其它基团。应该进一步理解，当X1为-NR7-，并且R7为C1-3烷氧基C2-3烷基时，正是C2-3烷基部分连接到X1的氮原子上，将类似的惯例用于其它基团。
在Y1和Y2中的亚烷基、亚链烯基或亚炔基链的α-碳为链上的碳原子，它连接于X1。β-碳为连接于α-碳的碳链中的碳原子。
Y1的优选值包括2-乙酰氧基亚丙基、2-羟基亚乙基、2-羟基亚丙基、3-羟基亚丙基、2-羟基亚丁基、3-羟基亚丁基和4-羟基亚丁基。
Y1的合适的值包括2-羟基亚乙基、2-羟基亚丙基、3-羟基亚丙基、2-羟基亚丁基、3-羟基亚丁基和4-羟基亚丁基。
Y2的合适的值包括以上对Y1提及的那些基团和2-羟基亚丁-3-烯基、2-羟基亚戊-3-烯基、4-羟基亚丁-2-烯基和3-羟基亚戊-4-烯基。
Y1的更优选值为2-羟基亚丙基和2-乙酰氧基亚丙基。
Y2的更优选值为2-羟基亚丙基和2-乙酰氧基亚丙基。
吗啉、硫代吗啉、(四氢-1，4-噻嗪)、噻唑烷、1，2，3，6-四氢吡啶、四氢呋喃、四氢吡喃、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪、高哌嗪、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢嘧啶和四氢嘧啶。
环A的5或6元芳族杂环基的实例包括呋喃、吡咯、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、噻二唑、***、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，3，5-三嗪、吲哚。
R14和R16的合适的3-7元饱和或部分饱和的杂环基的实例包括吡咯烷、哌啶、氮丙啶、氮杂环丁烷、哌嗪、高哌啶、吡咯啉、吗啉、硫代吗啉、(四氢-1，4-噻嗪)、噻唑烷、1，2，3，6-四氢吡啶、四氢呋喃、四氢吡喃、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪、高哌嗪、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢嘧啶和四氢嘧啶。
在R14、R16和Ra中的合适的C3-7环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。特别是环丙基、环戊基和环己基。
R14和R16的5或6元芳族杂环基的实例包括呋喃、吡咯、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、噻二唑、***、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，3，5-三嗪、吲哚。
R14和R16的优选的5或6元芳族杂环基包括吡啶、咪唑、噻吩、***和哒嗪。最优选为吡啶、咪唑或***。
‘R’基团(R1-R19)中的任一个的合适的值，或者R4中的烷基链或环***上的各种取代基的合适的值包括：
对于卤基：                   氟代基、氯代基、溴代基和碘代基；
对于C1-6烷基：              甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；
对于C2-5链烯基：            乙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；
对于C2-5炔基：              乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；
对于C1-6烷氧基：            甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和
                             丁氧基；
对于C2-6链烯氧基：          乙烯氧基和烯丙氧基；
对于C2-6炔氧基：            乙炔氧基和2-丙炔氧基；
对于C1-4烷硫基：            甲硫基、乙硫基和丙硫基；
对于C1-4烷基亚硫酰基：      甲基亚硫酰基和乙基亚硫酰基；
对于C1-4烷基磺酰基：        甲基磺酰基和乙基磺酰基；
对于C1-4烷基氨基：          甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙
                             基氨基和丁基氨基；
对于二-[C1-4烷基]氨基：      二甲基氨基、二乙基氨基、 N-乙基- N-甲
                             基氨基和二异丙基氨基；
对于C1-4烷氧基羰基：        甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基
                             和叔丁氧基羰基；
对于 N-C1-4烷基氨基甲     N-甲基氨基甲酰基、 N-乙基氨基甲酰基
酰基：                       和 N-丙基氨基甲酰基；
对于 N， N-二-(C1-4烷基)  N， N-二甲基氨基甲酰基、 N-乙基- N-甲基
氨基甲酰基：                 氨基甲酰基和 N， N-二乙基氨基甲酰基；
对于C2-4链烷酰基：          乙酰基和丙酰基；
对于C1-4链烷酰氧基：        乙酰氧基和丙酰氧基；
对于C2-4链烷酰氨基：         乙酰氨基和丙酰氨基；
对于 N-C1-3烷基-C2-4链      N-甲基乙酰氨基和 N-甲基丙酰氨基；
烷酰氨基：
对于 N-C1-3烷基氨磺酰        N-甲基氨磺酰基和 N-乙基氨磺酰基；
基：
对于 N， N-二-[C1-3烷基]    N， N-二甲基氨磺酰基；
氨磺酰基：
对于C1-3烷磺酰氨基：         甲磺酰氨基和乙磺酰氨基
对于 N-C1-3烷基-C1-3烷      N-甲基甲磺酰氨基和 N-甲基乙磺酰氨
磺酰氨基：                    基。
在R14和R16中饱和或部分饱和的杂环基的优选取代基包括氧代基、羟基、卤代基、C1-4烷基(其中C1-4烷基由1或2个选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、氰基、卤代基、氨基、硝基、吗啉代、C3-5环烷基、哌啶-1-基和哌嗪-1-基)、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氨基甲酰基、C1-3烷基氨基甲酰基、 N， N-二(C1-3烷基)氨基甲酰基、C2-4链烷酰基和C1-4烷氧基羰基。
在本发明的另一方面，对于在R14和R16中饱和或部分饱和的杂环基的更优选的取代基包括氧代、羟基、卤代基、C1-4烷基(其中所述C1-4烷基由1或2个选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、氰基、卤代基、氨基、吗啉代、C3-5环烷基、哌啶-1-基和哌嗪-1-基)、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氨基甲酰基、C1-3烷基氨基甲酰基、 N， N-二(C1-3烷基)氨基甲酰基、C2-4链烷酰基和C1-4烷氧基羰基。
在R14和R16中饱和或部分饱和的杂环基的更优选的取代基包括氧代基、羟基、卤代基、C1-4烷基(由羟基、氰基、吗啉代、环戊基、哌啶-1-基或哌嗪-1-基任选取代)、烯丙基、C1-4烷氧基、C2-4链烷酰基或C1-4烷氧基羰基。
在R14和R16中饱和或部分饱和的杂环基的更优选取代基包括氧代基、羟基、氟代基、氯代基、溴代基、甲基、乙基、羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-吗啉代乙基、环丙基、烯丙基、甲氧基、乙酰基和甲氧基羰基。
在R14和R16中饱和或部分饱和的杂环基中的环碳原子的优选取代基包括羟基、溴代基和甲基。在R14和R16中饱和或部分饱和的杂环基中的最优选环碳原子是不饱和的。
在R14和R16中饱和或部分饱和杂环基的环NH基团的优选取代基包括C1-4烷基(如以上定义任选取代)、C2-5烷基、C2-4链烷酰基或C1-4烷氧基羰基。更优选为C1-4烷基(由羟基、氟代基、氯代基、溴代基、环戊基、吗啉代、哌嗪-1-基或哌啶-1-基任选取代)、乙酰基、烯丙基或甲氧基羰基。
在R14和R16中的芳族基团优选由最多可达3个取代基取代。更优选最多可达2个取代基取代。
在R14和R16中的芳族基团的优选取代基包括卤代基、C1-4烷基、氨基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基或C1-4羟基烷氧基。更优选的取代基包括氟代基、氯代基、溴代基、甲基、乙基、甲氧基、羟基甲基和2-羟基乙基。
环A优选为苯基或5-6元杂芳族部分，它包含1-3个独立选自O、N和S的杂原子。
环A更优选为苯基或6-元杂芳族部分，它包含1-3个独立选自O、N和S的杂原子。
环A更优选为苯基或6-元杂芳族部分，它包含1或2个环N杂原子。
环A更优选为苯基或吡啶基。
环A最优选为苯基。
在另一方面环A为吡啶基。
m优选为包括1-5的整数。m更优选为2或3。m最优选为2。
R1优选为氢、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或氨基。
更优选地，R1为氢、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。R1甚至更优选为氢、甲基或甲氧基。R1最优选为氢或甲氧基，但尤其为甲氧基。
R2优选为氢、氟、氨基或硝基。R2最优选为氢。R3优选为羟基、卤代基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基。
R3更优选地为氟代基、氯代基、溴代基、甲基或甲氧基。
对带有(R3)m的环A的特别的值为2-氟-4-氯-5-羟基苯基、2-氟-4-溴-5-羟基苯基、2-氟-4-氯苯基或2-氟-4-溴苯基。
优选地，当环A为苯基时，m为2且苯环在2-位和4-位被取代。
优选地，当环A为苯基时，m为2且苯环在2-位和4-位被独立选自氟代基、氯代基和溴代基的取代基取代。
更优选地，带有(R3)m的环A为2-氟-4-氯苯基或2-氟-4-溴苯基。另一方面，带有(R3)m的环A为2-氯-3-甲氧基苯基、2-溴-3-氯苯基、2，3-二溴苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2-溴-4-氯苯基、2-氯-3-甲基苯基、2-溴-4-甲基苯基、2-氯-3-甲氧基苯基或3-氯-4-氟苯基。
X1优选为-O-、-S-、-NR7CO-、-NR7SO2-或-NR7-(其中R7为氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
X1优选为-O-、-S-、-NR7CO-或-NR7SO2-(其中R7为氢、甲基或乙基)。
X1更优选为-O-、-S-、-NR7CO-(其中R7为氢或甲基)。
X1也更优选为-O-、或-NHCO-或-S-。X1也更优选为-O-或-S-。
X1最优选为-O-。
X2优选为-O-或-NR9-(其中R9为氢、C1-3烷基或C1-2烷氧基乙基)。
X3优选为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR7CO-、-NR7SO2-或-NR7-(其中R7为氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
X3更优选为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR7-(其中R7为氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
X3也更优选为-O-、或-NR7-(其中R7为氢、甲基或乙基)。
X4和X5可相同或不同，每个优选为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR7-(其中R7为氢、C1-3烷基或C1-2烷氧基乙基)。
X4和X5可相同或不同，每个更优选为-O-、-S-或-NR7-(其中R7为氢、甲基、乙基或C1-2烷氧基乙基)。
X4和X5可相同或不同，每个更优选为-O-或-NH-。
X6优选为-O-。
R4优选选自以下基团之一：
1a)-Y1-X2COR8(其中Y1、X2和R8如上文定义)；
2a)-Y1-X3R13(其中Y1、X2和R13如上文定义)；
3a)-Y1-R20(其中Y1如上文定义和R20为包含1或2个独立选自O、S和N的环原子的3-7元饱和的或部分饱和的杂环基，其中杂环基可带有1或2个选自以下的取代基，包括：氧代基、羟基、卤代基、C1-4烷基(由羟基、卤代基、氰基、C5-7环烷基或包含1或2个独立选自O、S和N的环杂原子的5或6元饱和的杂环基团任选取代)、C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-4烷氧基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、 N， N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧基羰基；
4a)-Y1-X4C1-5烷基X5R15(其中Y1、X4、X5和R15如上文定义)；
5a)C1-3烷氧基-Y1-(其中Y1如上文定义)，前提是X1为-O-、-S-、-SO-或-SO2-；
6a)-Y1-X6C1-5烷基R21(其中Y1和X6如上文定义且R21为环戊基、环己基或包含1或2个独立选自O、S和N的环杂原子的5或6元饱和的杂环基，其中环戊基、环己基或杂环基可带有1或2个选自以下的取代基，包括：氧代基、羟基、卤代基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、 N， N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧基羰基；
7a)-Y1X6R21(其中Y1、X6和R21如上文定义)；和
8a)-Y1-NR17R18(其中Y1、R17和R18如上文定义)。
R4更优选选自以下基团之一：
1b)-Y1-R20；
2b)C1-3烷氧基-Y1-；
3b)-Y1-X6-R21；
4b)-Y1-NR17R18；
其中Y1、X6、Ra、R17、R18、R20和R21如上文定义且Y4为C2-5亚烷基链，其中每个亚甲基(除α-碳的亚甲基以外)由1个独立选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基和氨基，前提是在C2-5亚烷基链上存在不多于3个取代基。
R4更优选选自以下基团之一：
1c)-Y1-R22；
2c)C1-3烷氧基-Y1-；
3c)Y1-X6-R22；
4c)-Y1-NR17R18；
其中Y1、Y4、X6、Ra、R17和R18如上文定义且R22为环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、高哌啶基、吡咯基、吗啉代、硫代吗啉代、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基和1，2，3，6-四氢吡啶基，以上提及的环***中的每一个由1或2个选自以下的取代基任选取代，包括：氧代基、羟基、卤代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、C2-4链烷酰基和C1-4烷氧基羰基。
在R4中的Y1或Y2中的亚烷基、亚链烯基或亚炔基优选由β-碳上的羟基、卤代基、氨基或C1-4链烷酰氧基取代。
在R4中的Y1或Y2中的亚烷基、亚链烯基或亚炔基优选由β-碳上的羟基、卤代基或氨基取代。
在R4中的Y1或Y2中的亚烷基、亚链烯基或亚炔基链优选由羟基或乙酰氧基取代。
在R4中的Y2优选为C2-5亚烷基，其中每个亚甲基(除α-碳的亚甲基以外)由1个独立选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基、氨基和C1-4链烷酰氧基，前提是在亚烷基、亚链烯基或亚炔基链上存在至少1个取代基且不多于3个取代基。
在R4中的Y2优选为C2-5亚烷基，其中每个亚甲基(除α-碳的亚甲基以外)由1个独立选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基和氨基，前提是在亚烷基、亚链烯基或亚炔基链上存在至少1个取代基且不多于3个取代基。
在R4中的Y1或Y2优选仅由1个选自以下的取代基取代，包括：羟基、卤代基、氨基和乙酰氧基。在R4中的Y1或Y2更优选为C2-5亚烷基链，它由β-碳上的1个选自以下的取代基取代，包括：羟基、卤代基、氨基和乙酰氧基。在R4中的Y1或Y2更优选为2-羟基亚丙基、2-乙酰氧基亚丙基或2-羟基亚丁基。在R4中的Y1或Y2特别优选为2-羟基亚丙基或2-乙酰氧基亚丙基。
在R4中的Y1或Y2优选仅由1个选自以下的取代基取代，包括：羟基、卤代基和氨基。在R4中的Y1或Y2更优选为C2-5亚烷基链，它由β-碳上的1个选自以下的取代基取代，包括：羟基、卤代基和氨基。在R4中的Y1或Y2更优选为2-羟基亚丙基或2-羟基亚丁基。在R4中的Y1或Y2最优选为2-羟基亚丙基。
Y3优选为C1-5亚烷基，其中每个亚甲基(除α-碳的亚甲基以外)由1个独立选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基和氨基，前提是在亚烷基链上存在不多于2个取代基。在R4中的Y3更优选为未取代的或者由1个选自以下的取代基取代，包括：羟基、卤代基或氨基。在R4中的Y3更优选为亚甲基、亚乙基或亚丙基。在R4中的Y3最优选为亚甲基。
R4优选具有式-Y2-R16、-Y2-NR17R18或-Y3-Ra，其中Y2、Y3、Ra、R16、R17和R18如上文定义。
R4更优选具有式-Y1-R16、-Y2-NR17R18或-Y3-Ra，其中Y1和Y3如上文定义，R16为包含1或2个独立选自O、S和N的环杂原子的4至7-元饱和的或部分饱和的杂环基，其中所述杂环如上文定义任选被取代，并且Ra、R17和R18如上文定义。
R16优选为包含1个环氮原子和任选包含1个另外的选自O、S和N的环杂原子的4-7元饱和的或部分饱和的杂环基，其中杂环通过环氮原子连接于-Y2-，并且其中杂环如上文定义那样任选被取代。
R16的优选杂环基团包括吡咯烷、哌啶、氮杂环丁烷、哌嗪、高哌啶、吡咯啉、吗啉、硫代吗啉、噻唑烷和1，2，3，6-四氢吡啶。
在R16中的杂环基团的优选的任选取代基包括氧代基、羟基、C1- 4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4链烷酰基、C2-5环烷基或者包含1或2个选自O、S和N的环杂原子的5-或6-元饱和的或部分饱和的杂环。
在R16中的杂环基团的更优选的任选取代基包括氧代基、羟基、甲基、乙基、氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、环丙基、乙烯基、烯丙基和2-吗啉代乙基。
在R16中的杂环基团的环碳原子的优选的任选取代基包括甲基和羟基。在R16中的杂环基团的环氮原子的优选的任选取代基包括C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-5链烯基、C2-5链烷酰基、C2-5炔基、C2-5环烷基和由杂环基团取代的C1-3烷基。在R16中的杂环基团的环氮原子的更优选的任选取代基包括甲基、2-羟基乙基、烯丙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、环丙基和2-吗啉代乙基。在R16中的杂环基团优选为未取代的。
Ra优选为C3-7环烷基，其中所述环通过环碳原子(它由羟基、氨基或卤代基取代)连接于-Y3-，并且其中环另外如上文定义那样任选被进一步取代。
Ra更优选为C3-7环烷基，其中所述环通过环碳原子(它由羟基取代)连接于-Y3-，并且其中所述环如上文定义那样任选被取代。
Ra优选为羟基环丙基、羟基环丁基、羟基环戊基、羟基环己基，其中羟基为连接Y3的环碳原子上的取代基，并且所述环另外由1或2个选自以下的取代基任选被进一步取代，包括：氧代基、羟基、C1- 4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4链烷酰基、C2-5环烷基或包含1或2个选自O、S和N的环杂原子的5-或6-元饱和的或部分饱和的杂环。
Ra最优选为1-羟基环戊基或1-羟基环己基。
Ra的优选取代基如上文对R16那样定义。
NR17R18中的R17和R18优选独立选自氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-4烷氧基C1-3烷基，和羟基C1-3烷氧基C1-3烷基。
NR17R18中的R17和R18更优选独立选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、2-羟基乙基、乙烯基、烯丙基、2-(乙氧基)乙基和2-(2-羟基乙氧基)乙基。R17和R18中的一个优选为氢或甲基。
最优选R17和R18独立选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基丙基和烯丙基。
一类特别的化合物或其药学上可接受的盐或者前药具有式(I)，其中：
环A为苯基或者吡啶基，特别是苯基；
m为1、2或3；
Z、R1、R2和R3如上文定义；X1为-O-、-S-、-NR7CO-、-NR7SO2-或-NR7-(其中R7为氢、甲基、乙基、甲氧基乙基或乙氧基乙基)；和R4选自如上文定义的基团1a)-8a)；
前提是当：
m为1-3的整数；
R1为甲氧基；R2为氢；Z为-NH-；
R3为卤代基或C1-3烷基；和
X1为-O-时；则
R4不选自以下三种基团之一：
a)-C2-5烷基R19(其中R19为哌啶-4-基，它可带有一个或两个选自以下的取代基，包括：羟基、卤代基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基)；
b)-C2-5链烯基R19(其中R19如上文定义)；
c)-C2-5炔基R19(其中R19如上文定义)；
其中任何烷基、链烯基或炔基由一个或者更多个选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基和氨基。
另一类特殊的化合物或其药学上可接受的盐或者前药具有式(I)，其中：
环A为苯基；
m为1、2或3；Z为-NH-；
R1、R2和R3如上文定义；X1为-O-、-S-、-NR7CO-、-NR7SO2-或-NR7-(其中R7为氢、甲基、乙基或甲氧基乙基)；和R4选自如上文定义的基团1b)-4b)；
前提是当：
m为1-3的整数；
R1为甲氧基；R2为氢；Z为-NH-；
R3为卤代基或C1-3烷基；和
X1为-O-时；则
R4不选自以下三种基团之一：
a)-C2-5烷基R19(其中R19为哌啶-4-基，它可带有一个或两个选自以下的取代基，包括：羟基、卤代基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基)；
b)-C2-5链烯基R19(其中R19如上文定义)；
c)-C2-5炔基R19(其中R19如上文定义)；
其中任何烷基、链烯基或炔基由一个或者更多个选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基和氨基。
另一类特殊的化合物或其药学上可接受的盐或者前药具有式(I)，其中：
环A为苯基；
m为1、2或3；
Z为-NH-；
R1、R2和R3如上文定义；X1为-O-、-S-、-NR7CO-、-NR7SO2-或-NR7-(其中R7为氢、甲基、乙基或甲氧基乙基)；和R4选自如上文定义的基团1c)-4c)；
前提是当：
m为1-3的整数；
R1为甲氧基；R2为氢；Z为-NH-；
R3为卤代基或C1-3烷基；和
X1为-O-时；则
R4不选自以下三种基团之一：
a)-C2-5烷基R19(其中R19为哌啶-4-基，它可带有一个或两个选自以下的取代基，包括：羟基、卤代基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基)；
b)-C2-5链烯基R19(其中R19如上文定义)；
c)-C2-5炔基R19(其中R19如上文定义)；
其中任何烷基、链烯基或炔基由一个或者更多个选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基和氨基。
另一类特殊的化合物或其药学上可接受的盐或者前药具有式(I)，其中：
环A为苯基；
m为1、2或3；
Z为-NH-；
R1、R2和R3如上文定义；
X1为-O-和-S-；和
R4具有如上文定义的式-Y1R20或Y1NR17R18；
前提是当：
m为1-3的整数；
R1为甲氧基；R2为氢；Z为-NH-；
R3为卤代基或C1-3烷基；和
X1为-O-时；则
R4不选自以下三种基团之一：
a)-C2-5烷基R19(其中R19为哌啶-4-基，它可带有一个或两个选自以下的取代基，包括：羟基、卤代基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基)；
b)-C2-5链烯基R19(其中R19如上文定义)；
c)-C2-5炔基R19(其中R19如上文定义)；
其中任何烷基、链烯基或炔基由一个或多个选自羟基、卤代基和氨基的取代基任选取代。
另一类特殊的化合物或其药学上可接受的盐或者前药具有式(I)，其中：
环A为苯基；
Z为-NH-；
m为1、2或3；
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3为氟代基、氯代基、溴代基、甲基或甲氧基；
X1为-O-或-S-；和
R4具有式-Y1-R20或-Y1-NR17R18(其中Y1、R17、R18和R20如上文定义；
前提是当：
m为1-3的整数；
R1为甲氧基；R2为氢；Z为-NH-；
R3为卤代基或C1-3烷基；和
X1为-O-时；则
R4不选自以下三种基团之一：
a)-C2-5烷基R19(其中R19为哌啶-4-基，它可带有一个或两个选自以下的取代基，包括：羟基、卤代基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基)；
b)-C2-5链烯基R19(其中R19如上文定义)；
c)-C2-5炔基R19(其中R19如上文定义)；
其中任何烷基、链烯基或炔基由一个或者更多个选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基和氨基。
本发明的具体化合物包括：
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2-羟基-3-(吗啉代)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(噻唑烷-3-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(3-吡咯啉-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(4-(2-吗啉代乙基)哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-叔丁基-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-异丙基-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-异丁基-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(吗啉代)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(高哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(噻唑烷-3-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(3-吡咯啉-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(硫代吗啉-4-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-{2-羟基-3-[4-(2-吗啉代乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-{2-羟基-3-[4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-{2-羟基-3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(2，5-二甲基-3-吡咯啉-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-(丙-2-炔-1-基)-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-异丙基-N-乙基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-(2-氰基乙基)-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-异丙基-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-异丁基-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-(正丙基)-N-乙基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉；和
它们的药学上可接受的盐；
本发明的其它特别的化合物为
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(4-吡啶基硫基(sulphanyl))丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(1-甲基咪唑-2-基硫基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-氯-2-氟-5-羟基苯基氨基-7-[2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-氯-2-氟-5-羟基苯基氨基-7-(2-乙酰氧基-3-哌啶基丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉；
4-溴-2-氟-5-羟基苯基氨基-7-[2-乙酰氧基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-溴-2-氟-5-羟基苯基氨基-7-[2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉；和
它们的药学上可接受的盐。
本发明的优选化合物为
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2-羟基-3-(吗啉代)丙氧基)-6-甲氧基)喹唑啉
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(噻唑烷-3-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(3-吡咯啉-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(4-(2-吗啉代乙基)哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-叔丁基-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-异丙基-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-异丁基-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(吗啉代)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]-6甲氧基喹唑啉
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(高哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(3-吡咯啉-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(硫代吗啉-4-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-{2-羟基-3-[4-(2-吗啉代乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-{2-羟基-3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(2，5-二甲基-3-吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-(2-氰基乙基)-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-异丙基-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-异丁基-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-氯-2-氟-5-羟基苯基氨基-7-[2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-氯-2-氟-5-羟基苯基氨基-7-(2-乙酰氧基-3-哌啶基丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉
4-溴-2-氟-5-羟基苯基氨基-7-[2-乙酰氧基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-溴-2-氟-5-羟基苯基氨基-7-[2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
和它们的药学上可接受的盐。
本发明涉及如上文定义的式I化合物及其盐。用于药用组合物中的盐为药学上可接受的盐，但其它盐可以用于式I化合物及其药学上可接受的盐的生产中。本发明的药学上可接受的盐例如包括上文定义的式I化合物的酸加成盐，所述式I化合物的碱性足以形成这类盐。这类酸加成盐包括例如与提供药学上可接受的阴离子的无机或有机酸的盐，诸如与卤化氢(尤其是盐酸或氢溴酸，特别优选为盐酸)或与硫酸或磷酸或与三氟乙酸、枸橼酸或马来酸的盐。另外，当式I的化合物有足够强的酸性时，可以与提供药学上可接受的阳离子的无机或有机碱形成药学上可接受的盐。与无机或有机碱所成的这类盐包括例如碱金属盐(诸如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(诸如钙盐或镁盐)、铵盐或例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺所成的盐。
各种形式的前药是本领域熟知的。例如这样的前药的衍生物，参见
a)Design of Prodrugs(前药的设计)，H.Bundgaard等编辑，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology(酶学方法)，第42卷，第309-396页，K.Widder等编辑(Academic Press，1985)
b)Atextbook of Drug Design and Development(药物设计和开发教科书)，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5卷“Design andApplication of Prodrugs(前药的设计或应用)”，H.Bundgaard编辑，第113-191页(1991)
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews(现代药物传递述评)，8，1-38(1992)；
d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和
e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32692(1984)
前药的实例为在羟基上形成的体内可水解的酯。包含羟基的式I化合物的体内可水解的酯为例如药学上可接受的酯，它在人体或动物体内水解产生母体醇。术语包括无机酯例如磷酸酯和α-乙酰氧基烷基醚和相关的化合物，它们由于酯的体内水解而分解以得到母体羟基。α-乙酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。羟基的体内可水解酯形成基团的选择包括链烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧基羰基(以得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和 N-(二烷基氨基乙基)- N-烷基氨基甲酰基(以得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。
式I化合物或其盐和本发明的其它化合物(如上文定义)可以通过已知可用于制备化学相关化合物的任何方法制备。这类方法包括例如欧洲专利申请公布号0520722、0566226、0602851、0635498、0873319、0880508和0929530中阐述的方法。本发明的另一特征是提供这类方法，并如下文描述。必需的原料可以通过标准有机化学方法获得。这类原料的制备在所附的非限制性实施例中描述。替代的必需原料通过有机化学的普通技术人员技术范围内描述的方法类似的方法获得。
因此，以下方法(a)-(f)和(i)-(vi)组成本发明的另外的特征。
式I化合物的合成
(a)式I化合物及其盐可以通过使式III化合物
Figure C0181068400451
(其中R1、R2、X1和R4如上文定义，而L1为可取代部分)，与式IV化合物反应制备：
Figure C0181068400461
(其中环A、Z、R3和m如上文定义)，由此获得式I化合物及其盐。方便的可取代部分L1为例如卤代基、烷氧基(优选C1-4烷氧基)、芳氧基、烷基硫基(sulphanyl)、芳基硫基、烷氧基烷基硫基或磺酰氧基，例如氯代基、溴代基、甲氧基、苯氧基、甲基硫基、2-甲氧基乙基硫基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
该反应可在酸或者碱的存在下有利地进行。这样的酸例如为无水无机酸，诸如氯化氢。这样的碱例如为有机胺碱，例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、四甲基胍、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，或者例如为碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾。或者，这样一种碱例如为碱金属氢化物，例如氢化钠，或者碱金属或碱土金属氨化物，例如氨化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨化钠、氨化钾或双(三甲基甲硅烷基)氨化钾。优选在惰性溶剂或稀释剂存在下进行该反应，所述溶剂或稀释剂例如为链烷醇或酯，诸如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯，卤代溶剂诸如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，醚诸如四氢呋喃或1，4-二氧六环，芳烃溶剂诸如甲苯或偶极非质子传递溶剂，诸如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。当环为杂环时，优选使用碱。该反应方便地在例如10-150℃的温度范围，优选在20-80℃的温度范围内进行。
可以由该方法获得游离碱形式的本发明化合物，或者可以获得以式H-L1的酸所成的盐形式的本发明化合物，其中L1具有上文限定的含义。当需要由该盐获得游离碱时，可以采用常规方法用上文定义的碱处理该盐。
(b)当式IIa的基团：
Figure C0181068400471
(其中环A、R3和m如上文定义)为带有一个或更多个羟基的环时，式I化合物及其盐可以通过将式V化合物去保护来制备：
(其中环A、X1、m、R1、R2、R3、R4和Z如上文定义，P为羟基保护基团和p1为1-5的整数，等于受保护的羟基数，使得m-p1等于R3取代基的数目，所述取代基不是保护的羟基)。羟基保护基团P的选择在有机化学家的标准知识范围内，例如包括在诸如“ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有机合成的保护基团)”(T.W.Greene andR.G.M.Wuts，第2版，Wiley，1991)的标准教科书的范围内，包括醚(例如甲基醚、甲氧基甲基醚、烯丙基醚和苄基醚)、甲硅烷基醚(例如叔丁基二苯基甲硅烷基醚和叔丁基二甲基甲硅烷基醚)、酯(例如乙酸酯和苯甲酸酯)和碳酸酯(例如甲酯和苄酯)。这样一种羟基保护基团的去除可以用任何已知用于这样一种转变的方法进行，包括标准教科书(例如在上文中指出的那些)中指出的反应条件，或用有关的方法进行。反应条件优选使得产生羟基衍生物，而在起始化合物或产物化合物中的其它位点没有不需要的反应。例如，当保护基团P为乙酸酯时，优选在质子溶剂或共溶剂(诸如水或醇，例如甲醇或乙醇)存在下，通过用如上文定义的包括氨及其单和双-烷基化衍生物的碱处理喹唑啉衍生物，可以便利地进行该转化反应。可以在如上文定义的另一种惰性溶剂或稀释剂存在下，于0-50℃范围的温度下，便利地于大约20℃进行这样一种反应。
(c)在如上文定义的碱存在下，通过式VI化合物
Figure C0181068400481
(其中环A、m、X1、R1、R2、R3和Z如上文定义)与式VII化合物反应，
               R4-L1                     (VII)
(其中R4和L1如上文定义)，可以完成那些式I化合物及其盐的生产，其中取代基X1为-O-、-S-或-NR7-；L1为可取代部分，例如卤代基或磺酰氧基，诸如溴代基或甲磺酰氧基。优选在碱(如上文在方法(a)中定义)存在下，有利地在惰性溶剂或稀释剂(如上文在方法(a)中定义)存在下，有利地在10-150℃范围内的温度下，便利地于大约50℃进行该反应。
(d)式I化合物及其盐可以通过式VIII化合物：
与式IX化合物反应来制备：
               R4-X1-H                   (IX)
(其中环A、L1、R1、R2、R3、R4、Z、m和X1全部如上文定义)。可以在碱(如上文在方法(a)中定义)存在下，有利地在惰性溶剂或稀释剂(如上文在方法(a)中定义)存在下，有利地在10-150℃范围内的温度下，便利地于约100℃下便利地进行该反应。
(e)通过式X化合物
Figure C0181068400492
(其中环A、R1、R2、R3、Z、m和X1全都如上文定义)与合适的胺反应，可制备式(1)化合物及其盐，其中R4为由-NR17R18(其中R17和R18如上文定义)或饱和的或部分饱和的杂环取代的2-羟基丙基链，所述杂环含有环氮原子并通过环氮原子连接，并且包含最多可达2个选自O、S和N的另外的环杂原子。在惰性有机溶剂例如乙醇和氯仿中，在0℃-100℃范围内的温度下，可便利地进行该反应。类似的反应可用于生产式(1)化合物，其中R4包含更长的羟基取代的亚烷基、亚链烯基或者亚炔基链。
(f)通过式(XI)化合物
Figure C0181068400501
(其中环A、L1、X1、R1、R2、R3、Z和m如上文定义和Q为-Y1-或-Y2-)与包含HN、HO或HS基团的合适的化合物反应，可制备式(I)化合物及其盐，其中R4中连接于-Y1-或-Y2-的基团通过N、O或S原子连接。在碱(如上文在方法(a)中定义)存在下，在惰性有机溶剂(如在方法(a)中定义)存在下，在0℃-150℃范围内的温度下，可便利地完成该反应。
中间体的合成
(i)式III化合物及其盐组成本发明的另一个特征。其中L1为卤代基的这类化合物例如可以通过卤化式XII化合物来制备：
(其中R1、R2、R4和X1如上文定义)。
便利的卤化剂包括无机酰卤，例如亚硫酰氯、氯化磷(III)、磷(V)酰氯和氯化磷(V)。在诸如卤化溶剂(诸如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳)或芳烃溶剂(诸如苯或甲苯)的惰性溶剂或稀释剂存在下，便利地进行卤化反应。在例如10-150℃范围内的温度下，优选在40-100℃范围内，可便利地进行该反应。
例如可以通过式XIII化合物：
Figure C0181068400511
(其中R1、R2和L1如上文定义)与如上文定义的式IX化合物反应，制备构成本发明另一特征的式XII化合物及其盐。可以在碱(如上文在方法(a)中定义)存在下，有利地在惰性溶剂或稀释剂(如上文在方法(a)中定义)存在下，有利地在例如10-150℃范围内的温度下，有利地于大约100℃下便利地进行该反应。
也可以通过环化式XIV化合物：
(其中R1、R2、R4和X1如上文定义，而A1为羟基、烷氧基(优选为C1-4烷氧基)或氨基)，由此形式XII化合物或其盐，来制备式XII化合物及其盐。可以通过式XIV(其中A1为羟基或烷氧基)与甲酰胺或有效引起环化的等价物反应来进行环化，由此获得式XII化合物或其盐(诸如[3-(二甲基氨基)-2-氮杂亚丙-2-烯基]二甲基氯化铵)。在作为溶剂的甲酰胺存在下，或在诸如例如1，4-二氧六环之类的醚的惰性溶剂或稀释剂存在下，便利地完成环化。于较高温度下，优选在80-200℃范围内便利地进行环化。通过用甲酸或其足以引起环化的等价物环化式XIV化合物(其中A1为氨基)，由此获得式XII化合物或其盐，也可以制备式XII化合物。足以引起环化的甲酸的等价物包括例如三C1-4烷氧基甲烷，例如三乙氧基甲烷和三甲氧基甲烷。在催化量的无水酸(诸如磺酸，例如对甲苯磺酸)和惰性溶剂或稀释剂(例如卤化溶剂，诸如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳)、醚(诸如***或四氢呋喃)或芳烃溶剂(诸如甲苯)存在下，便利地进行环化。在例如10-100℃、优选在20-50℃范围内的温度下，便利地进行环化。
例如，通过还原式XV化合物中的硝基，
(其中R1、R2、R4、X1或A1如上文定义)，产生如上文定义的式XIV化合物，可以制备构成本发明另一特征的式XIV化合物及其盐，可以用任何已知用于这样一种转化的方法，便利地进行该硝基的还原。例如，通过在如上文定义的惰性溶剂或稀释剂存在下，在足以催化氢化反应的金属(诸如钯或铂)存在下，氢化硝基化合物的溶液，可以进行还原。另一还原剂为例如活化金属，诸如活化铁(例如通过用诸如盐酸的稀酸溶液洗铁粉产生)。因此，例如通过在诸如水和醇(例如甲醇或乙醇)的混合物的溶剂或稀释剂存在下，将该硝基化合物和活化金属加热至例如50-150℃范围内的温度，便利地为大约70℃，可以进行还原。
例如，通过式XVI化合物
Figure C0181068400531
(其中R1、R2、L1和A1如上文定义)与如上文定义的式IX化合物反应，产生式XV化合物，可以制备构成本发明另一特征的式XV化合物及其盐。在上文方法(d)所述条件下，便利地进行式XVI和IX化合物的反应。
例如，通过式XVII化合物
Figure C0181068400532
(其中R1、R2、X1和A1如上文定义，条件是X1不是-CH2-)与如上文定义的式VII化合物反应，产生如上文定义的式XV化合物，也可以制备式XV化合物及其盐。在上文方法(c)所述条件下，便利地进行式XVII和VII化合物的反应。
例如，通过式XVIII化合物
Figure C0181068400541
(其中R1、R2和X1如上文定义，条件是X1不是-CH2-，而L2为可取代的保护部分)与如上文定义的式VII化合物反应，由此获得其中L1由L2表示的式III化合物，也可以制备式III化合物及其盐。
可以方便地使用式XVIII化合物，其中L2为需要时可以带有最多多达5个取代基、优选最多可达2个取代基的苯氧基，所述取代基选自卤代基、硝基和氰基。可以在上文方法(c)所述的条件下方便地进行该反应。
例如，通过将式XIX化合物去保护，
Figure C0181068400542
(其中R1、R2、P、X1和L2如上文定义，条件是X1不为-CH2-)，可以制备如上文定义的式XVIII化合物及其盐，可以用文献中熟知的技术进行去保护，例如当P为苄基基团时，可以通过氢解或通过用三氟乙酸处理进行去保护。
如果需要，可以将式III的一种化合物转变为L1部分不同的式III的另一种化合物。因此，例如通过水解式III化合物(其中L1不是卤代基)，产生如上文定义的式XII化合物，然后将卤化物引入如上文定义而这样获得的式XII化合物，产生其中L1为卤素的式III化合物，可以将L1不为卤代基的、例如可任选取代的苯氧基的式III化合物转变为L1为卤代基的式III化合物。
(ii)式V化合物及其盐构成本发明另一特征，可以例如通过将如上文定义的式III化合物与式XX化合物反应来制备：
(其中环A、R3、m、p1、P和Z如上文定义)。该反应可以例如如上文方法(a)所述来进行。
式V化合物及其盐也可以通过式XXI化合物：
Figure C0181068400552
(其中环A、R1、R2、L1、Z、R3、m、p1和P如上文定义)与如上文定义的式IX化合物反应来制备。该反应可以例如如以上方法(d)所述来进行。
式V化合物及其盐也可以通过将式XXII化合物：
Figure C0181068400553
(其中环A、R1、R2、R3、X1、P、Z、p1和m如上文定义，前提是X1不为-CH2-)与如上文定义的式VII化合物反应来制备。该反应例如通过如上文方法(c)所述来进行。
式XXI化合物及其盐也可以通过将式XXIII化合物：
Figure C0181068400561
(其中R1、R2和L1如上文定义，并且4位和7位的L1可以相同或不同)与如上文定义的式XX化合物反应来制备。该反应例如通过如上文方法(a)所述来进行。
式XXII化合物及其盐也可以通过如上文定义的式XIX和XX化合物在上文(a)中所述条件下反应，产生式XXIV化合物：
Figure C0181068400562
(其中环A、R1、R2、R3、P、Z、X1、p1和m如上文定义，前提是X1不为-CH2-)，然后例如如以上(i)所述将式XXIV化合物去保护。
(iii)如上文定义的式VI化合物及其盐也可以通过例如以上(i)中所述方法，将式XXV化合物去保护来制备：
(其中环A、R1、R2、R3、P、Z、X1和m如上文定义)。
可以通过在上文(a)中所述条件下，使如上文定义的式XIX化合物和IV化合物反应，来制备式XXV化合物及其盐，产生式XXV化合物及其盐。
(iv)如上文定义的式VIII化合物及其盐可以通过将如上文定义的式XXIII化合物和IV化合物反应来制备，该反应例如通过如以上(a)中所述方法来进行。
(v)式(X)化合物可以通过使用离去基团诸如卤代基(例如在使用Y1或Y2为2，3-环氧丙-1-基、1-溴-2，3-环氧丙烷的情况下)取代的合适的环氧化合物与式(XXV)化合物(例如7-羟基喹唑啉衍生物)反应来制备。在温和的碱例如金属碳酸盐(例如碳酸钾)存在下，可便利地进行该反应。
(vi)如上文定义的式XI化合物及其盐可例如通过如上文定义的式VI化合物与式XXVI化合物反应：
                       L1-Q-L1
                                          (XXVI)
(其中L1和Q如上文定义)，产生式XI化合物来制备。该反应可以例如通过如以上(c)中所述方法来进行。
式XI化合物及其盐也可以例如通过如以上(b)中所述方法将式XXVII化合物去保护来制备，
Figure C0181068400581
(其中环A、L1、Q、X1、R1、R2、R3、Z、P、m和p1如上文定义)。
在以上(c)中所述条件下，例如通过将如上文定义的式XXII化合物和式XXVI化合物反应，可以制备式XXVII化合物及其盐。
当需要式I化合物的药学上可接受的盐时，可以采用常规方法，例如通过将所述化合物与例如酸、即具有药学上可接受的阴离子的酸反应，获得该盐。
在此定义的某些中间体，例如式V和X中间体是新的，这些中间体作为本发明的另一特征而提供。
任选的取代基可转变为其它的任选的取代基。例如，烷硫基可氧化为烷基亚硫酰基或者烷基磺酰基，硝基还原为氨基，羟基烷基化为甲氧基，或者溴代基团转变为烷硫基。
合适时，采用本领域已知的标准方法，在制备式(I)和在制备式(I)化合物的中间体中，各种取代基可以被引入式(I)化合物和中间体中。例如，通过用浓硝酸浓硫酸硝化和用溴或者四(正丁基)三溴化铵溴代可以把硝基引入到活化的苯环上。
应该意识到，在式I化合物的反应顺序中的某些步骤中，必须保护中间体中的某些官能团以防止副反应。在一旦不再需要保护的反应顺序中，在便利的步骤中可以进行脱除保护。
通常，保护基团可以根据适于提及的基团的保护，从在文献中描述的或者熟练的化学家已知的任何基团中选择并且可以通过便利的方法引入。当适于除去提及的保护基团时，通过如在文献中描述的或者熟练的化学家已知的任何便利的方法，可以除去保护基团，选择这样的方法以除去保护基团，且对分子中其它的基团的干扰最小。
出于便利的缘故，以下给出保护基团的具体实例，其中“低级”，如在低级烷基中，表示该基团使用时优选具有1-4个碳原子。应该理解，这些实例并非穷举。
类似地，当以下给出用于除去保护基团的方法的具体实施例时，这些方法并非穷举。当然，未具体提及的保护基团的用途和脱除保护的方法处于本发明范围内。
羧基保护基团可为成酯的脂肪或芳基脂肪醇的基团或者成酯的硅烷醇(所述醇或硅烷醇优选包含1-20个碳原子)的基团。羧基保护基团的实例包括直或分支链(1-12C)烷基(例如异丙基和叔丁基)、低级烷氧基-低级烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基和异丁氧基甲基)、低级酰氧基-低级烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基)、低级烷氧基羰基氧基-低级烷基(例如1-甲氧基羰基氧基乙基和1-乙氧基羰基氧基乙基)、芳基-低级烷基(例如苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)、三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)、三(低级烷基)甲硅烷基-低级烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)、以及(2-6C)链烯基(例如烯丙基)。特别适用于除去羧基保护基团的方法包括例如酸-、碱-、金属-或者酶-催化裂解。
羟基保护基团的实例包括低级烷基(例如叔丁基)、低级链烯基(例如烯丙基)、低级链烷酰基(例如乙酰基)、低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)、低级链烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)、芳基-低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)、三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基-低级烷基(例如苄基)基团。
氨基保护基团的实例包括甲酰基、芳基-低级烷基(例如苄基和取代的苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基、以及三苯基甲基)、二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基、低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)、低级链烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)、芳基-低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)、三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)、亚烷基(例如亚甲基)以及亚苄基和取代的亚苄基。
适于除去羟基和氨基保护基团的方法包括例如酸-、碱-、金属-或者酶-催化的对基团例如2-硝基苄氧基羰基的水解、对基团例如苄基的氢解和对基团例如2-硝基苄氧基羰基的光解。
读者参照“Advanced Organic Chemistry(当代有机化学)”，第4版，J.March，John Wiley & Sons出版，1992，关于反应条件和试剂的一般指导原则和“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成的保护基团)”，第2版，T.Greene和R.G.M.Wuts，关于保护基团的一般指导原则。
需要鉴定有效抑制与VEGF受体(诸如Flt和/或KDR)有关的酪氨酸激酶活性、并抑制血管生成和/或血管通透性增加的化合物，这是本发明的研究主题。例如可以采用以下提出的一种或更多种方法评价这些性质：
(a)体外受体酪氨酸激酶抑制试验
该试验测定受试化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力。可以通过全基因合成(Edwards M，International Biotechnology Lab 5(3)，19-25，1987)或通过克隆，获得编码VEGF、FGF或EGF受体胞质域的DNA。然后，这些DNA在合适的表达***中表达，以获得具有酪氨酸激酶活性的多肽。例如，发现通过在昆虫细胞中表达重组蛋白获得的VEGF、FGF和EGF受体胞质域表现出固有的酪氨酸激酶活性。在VEGF受体Flt(Genbank登记号X51602)的情况下，从cDNA中分离出由Shibuya等(Oncogene，1990，5：519-524)描述的编码大部分胞质域、由甲硫氨酸783开始并包括终止密码子的1.7kb DNA片段，并将其克隆入杆状病毒易位载体(例如pAcYMl(参见The BaculovirusExpression System：a Laboratory Guide(杆状病毒表达***：实验室指导)，L.A.King和R.D.Possee，Chapman和Hall，1992)或pAc360或pBlueBacHis(购自Invitrogen Corporation))。将该重组构成物与病毒DNA(例如Pharmingen BaculoGold)共转染入昆虫细胞(例如草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)21(Sf21))，制备重组杆状病毒。(可以在例如Sambrook等(1989，分子克隆-实验室手册，第2版，Cold SpringHarbour Laboratory Press)和O’Reilly等(1992，Baculovirus ExpressionVectors-A Laboratory Manual(杆状病毒表达载体-实验室手册)，W.H.Freeman and Co，纽约)的标准教科书中发现装配重组DNA分子和制备及使用重组杆状病毒的方法的细节)。对于用于该分析中的其它酪氨酸激酶，可以以相似方法克隆并表达由甲硫氨酸806(KDR，Genbank登记号L04947)、甲硫氨酸668(EGF受体，Genbank登记号X00588)和甲硫氨酸399(FGF R1受体，Genbank登记号X51803)开始的胞质域片段。
关于cFlt酪氨酸激酶活性的表达，用噬斑纯cFlt重组病毒以3的感染复数感染Sf21细胞，并于48小时后收获。收获的细胞用冰冷的磷酸缓冲盐溶液(PBS)(10mM磷酸钠pH7.4、138mM氯化钠、2.7mM氯化钾)清洗，然后采用每107个细胞1ml HNTG/PMSF，再悬浮于冰冷的HNTG/PMSF(20mM Hepes pH7.5、150mM氯化钠、10％v/v甘油、1％v/v Tritonx100、1.5mM氯化镁、1mM乙二醇-双(β氨乙基醚)N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)、1mM PMSF(苯甲磺酰氟)中；临用前加入PMSF，新鲜制备甲醇中的100mM溶液)中。于4℃将悬浮液以13,000rpm离心10分钟，取出上清液(酶储备液)，并分等份于-70℃贮存。通过用酶稀释液(100mM Hepes pH7.4、0.2mM原钒酸钠、0.1％v/v Triton X100、0.2mM二硫苏糖醇)稀释，在该试验中滴定每一批新的储备液的酶的效价。对于典型的一批，将储备液的酶用酶稀释液以1∶2000稀释，每个分析孔使用50μl酶稀释液。
由含有酪氨酸的随机共聚物，例如Poly(Glu，Ala，Tyr)6∶3∶1(Sigma P3899)，制备底物溶液的储备液，以1mg/ml PBS储备液于-20℃贮存，用PBS以1∶500稀释包被平板(plate coating)。
在试验前一天，将100μl稀释的底物溶液分加到测定板(Nuncmaxisorp 96孔免疫板)的所有孔中，将其密封并于4℃静置过夜。
试验当天，弃去底物溶液，用PBST(含有0.05％v/v吐温20的PBS)清洗测定板的孔1次，用50mM Hepes pH7.4清洗1次。
用10％二甲基亚砜(DMSO)稀释受试化合物，将25μl稀释化合物转移至洗过的测定板的孔中。“总”对照孔含有10％DMSO，而不是化合物。将25微升40mM含8μM腺苷-5’-三磷酸(ATP)的氯化镁(II)加入到所有测试孔中，只是“空白”对照孔含有无ATP的氯化镁(II)。为启动所述反应，将50μl新鲜稀释的酶加入到每个孔中，将板于室温下孵育20分钟。然后弃去液体，所述孔用PBST清洗2次。以1∶6000将用含0.5％w/v牛血清白蛋白(BSA)的PBST稀释的100微升小鼠IgG抗磷酸酪氨酸抗体(Upstate Biotechnology Inc.产品05-321)加入每孔，将板于室温下孵育1小时，然后弃去液体，用PBST清洗孔2次。加入以1∶500用含0.5％w/v BSA的PBST稀释的100μl辣根过氧化物酶(HRP)连接的羊抗鼠Ig抗体(Amersham产品NXA931)，将板于室温下孵育1小时，然后弃去液体，并用PBST清洗孔2次。每孔加入100微升2，2’-连氮基-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)溶液，该溶液采用一片50mg ABTS片剂(Boehringer 1204 521)在50ml新鲜制备的50mM磷酸盐-枸橼酸盐缓冲液pH5.0+0.03％过硼酸钠(用每100ml蒸馏水1份含有过硼酸钠(PCSB)胶囊(SigmaP4922)的磷酸盐枸橼酸盐缓冲液制备)新鲜制备。然后将板于室温下孵育20-60分钟，直至采用读板分光光度计于405nm下测定“总”对照孔的光密度值为大约1.0为止。“空白”(无ATP)和“总”(无化合物)对照值用来测定给出50％酶活性抑制的测试化合物的稀释范围。
(b)体外HUVEC增殖试验
该试验确定受试化合物抑制生长因子刺激的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖的能力。
在MCDB 131(Gibco BRL)+7.5％v/v胎牛血清(FCS)中分离HUVEC细胞，在96孔板中，以1000个细胞/孔的浓度在MCDB 131+2％v/v FCS+3μg/ml肝素+1μg/ml氢化可的松中接种(platedout)(于第2-8代)。最少4小时后，给它们加入合适的生长因子(即VEGF3ng/ml，EGF 3ng/ml或b-FGF 0.3ng/ml)和化合物。然后于37℃，7.5％CO2中将培养物孵育4天。第4天，培养物用1μCi/孔氚标记胸苷(Amersham产品TRA 61)施加脉冲，并孵育4小时。采用96孔板收获器(Tomtek)收获细胞，然后用β平板计数器测定氚的结合。将以cpm表示的细胞中的放射性结合用来确定化合物对生长因子刺激的细胞增殖的抑制作用。
(c)体内实体瘤疾病模型
该试验测定化合物抑制实体瘤生长的能力。
通过皮下注射在无血清培养基中的100μl的50％(v/v)Matrigel溶液中的1×106CaLu-6细胞/小鼠，在雌性无胸腺Swiss nu/nu小鼠的胁腹中建立CaLu-6异种移植肿瘤。细胞接种10天后，将小鼠分为8-10组，以便得到可比较组的平均体积。采用游标卡尺测量肿瘤并且按照(l×w)×√(l×w)×(π/6)计算体积，其中l为最长直径和w为垂直于最长直径的直径。每天口服给予受试化合物一次，最少21天，对照组动物接受化合物稀释剂。每周测量肿瘤2次。采用斯氏(Student)T检验和/或Mann-Whitney Rank Sum检验，通过比较对照组与治疗组的平均肿瘤体积来计算生长抑制水平。当p＜0.05时，认为化合物治疗的抑制作用是显著的。
尽管式I化合物的药理性质随结构变化而变化，通常，在一种或更多种以上试验(a)和(b)中，于以下浓度或剂量下，可证实式I化合物具有的活性：
试验(a)：-      在例如＜10μM范围内的IC50
试验(b)：-      在例如＜10μM范围内的IC50
例如在试验(a)中，使用KDR受体，实施例1化合物可具有0.015-0.05μM的IC50。
按照本发明的另一方面，提供药用组合物，该药用组合物包含与药学上可接受的赋形剂或载体一起的如上文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
该组合物可以为适用于口服给药的形式，例如作为片剂或胶囊剂，适用于非肠道注射(包括静脉、皮下、肌内、血管内或灌注)的形式，例如作为无菌溶液、悬液液或乳液，适用于局部给药的形式，例如作为软膏剂或霜剂，或者适用于直肠给药的形式，例如作为栓剂。一般而言，以上组合物可以以常规方式，采用常规赋形剂制备。
本发明的组合物有利地以单位剂型出现。该化合物通常以每平方米动物体表面积5-5000mg的单位剂量给予温血动物，即大约0.1-100mg/Kg。设想了例如1-100mg/kg，优选为1-50mg/kg的单位剂量，这通常提供治疗有效剂量。诸如片剂或胶囊剂的单位剂量形式通常含有例如1-250mg的活性组分。
按照本发明的另一方面，提供如上文定义的式I化合物及其药学上可接受的盐，用于治疗性治疗人类和动物机体的方法。
我们已经发现，本发明的化合物抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性，因此对于其抗血管生成作用和/或其引起血管通透性降低的能力具有意义。
本发明的另一特征是用作药物的式I化合物或其药学上可接受的盐，合适的是用作在温血动物(诸如人)中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物的式I化合物或其药学上可接受的盐。
因此，按照本发明的另一方面，提供式I化合物或其药学上可接受的盐在生产药物方面的用途，所述药物用来在诸如人的温血动物中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用。
按照本发明的另一特征，提供在需要这种治疗的温血动物(诸如人)中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
如上所述，特定疾病状态的治疗性治疗或预防性治疗所需的剂量大小必须根据所治疗的患者、给药途径和待治疗疾病的严重性而变化。优选使用1-50mg/kg的日剂量。然而，日剂量必须根据待治疗的患者、具体的给药途径和待治疗疾病的严重性而变化。因此，可以由治疗任一具体病人的医师确定最佳剂量。
如上文定义的抗血管生成和/或血管通透性降低治疗可以用作单一的疗法，或除本发明的化合物以外，还可以包括一种或更多种其它的药物和/或疗法。可以通过同时、顺序或分开给予治疗的单个成份的方式，达到这种联合治疗。在医学肿瘤学领域中，通常的实践是使用不同形式的治疗组合，以治疗每个癌症病人。在医学肿瘤学中，除如上文定义的抗血管生成和/或血管通透性降低治疗外，这种联合治疗的其它部分可以是：手术、放疗或化疗。这种化疗可以包括三类主要治疗剂：
(i)通过不同于以上定义的机制起作用的其它的抗血管生成剂(例如linomide、整联蛋白ανβ3功能的抑制剂、制管张素、丙亚胺、沙利度胺)；并且包括血管靶向药物(例如在国际专利申请公布号WO99/02166中描述的combretastatin磷酸酯和血管损伤剂，其文件的全文公开通过引用结合到本文中，(例如N-乙酰基秋水仙醇(colchinol)-O-磷酸酯))；
(ii)细胞生长抑制剂，诸如抗***(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如anastrozole、来曲唑、伏氯唑、依西美坦)、抗孕激素、抗雄激素(例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮)、LHRH激动剂和拮抗剂(例如醋酸戈舍瑞林、luprolide)、睾酮5α-二氢还原酶抑制剂(例如非那雄胺)、抗侵袭剂(例如象marimastat的金属蛋白酶抑制剂和尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂)和生长因子功能抑制剂(这类生长因子包括例如血小板衍化生长因子和肝细胞生长因子，这类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；和
(iii)用于医学肿瘤学中的抗增生剂/抗肿瘤药及其组合，诸如抗代谢剂(例如叶酸拮抗物类如甲氨蝶呤；氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶；嘌呤和腺苷类似物、阿糖胞苷)；抗肿瘤抗体(例如蒽环类如多柔比星、柔红霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素C、放线菌素D、普卡霉素)；铂衍生物(例如顺铂、卡铂)；烷化剂(例如氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、塞替派)；抗有丝***剂(例如长春花生物碱，如长春新碱；和紫杉烷类，如紫杉醇、紫杉特尔)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康、以及伊立替康)。也包括酶(例如门冬酰胺酶)；和胸苷酸合酶抑制剂(例如raltitrexed)；
并且另外类型的化疗药物包括：
(iv)生物反应调节物(例如干扰素)；和
(v)抗体(例如edrecolomab)。
例如，通过同时、顺序或分开给予如上文定义的式I化合物，和在WO 99/02166中描述的血管靶向药物，例如N-乙酰基秋水仙醇-O-磷酸酯(WO 99/02166的实施例1)的方式，可达到这样的联合治疗。
如上所述，本发明中定义的化合物在其抗血管生成和/或血管通透性降低作用方面是有意义的。本发明的这类化合物预计可用于多种疾病状态，包括癌症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、过度瘢痕形成和粘附、子宫内膜异位症、机能紊乱的子宫出血和与视网膜血管增生有关的眼病。特别是，预计本发明的这类化合物有利地减慢例如结肠、乳腺、***、肺和皮肤的原发性和复发性实体瘤的生长。更特别是，预计本发明的这类化合物抑制与VEGF相关的那些原发性和复发性实体瘤，尤其是明显依赖于VEGF生长和扩散的那些肿瘤，包括例如结肠、乳腺、***、肺、外阴和皮肤的某些肿瘤。
除了在治疗药物中的用途外，式I化合物及其药学上可接受的盐也可以用作体外和体内试验***研制和标准化的药理学工具，作为寻找新治疗剂的一部分，所述试验***用来评价在实验室动物(诸如猫、狗、兔子、猴子、大鼠和小鼠)VEGF受体酪氨酸激酶活性抑制剂的作用。
应该理解，本说明书中任何地方使用术语“醚”时，应是指***。
现在在以下非限制性实施例中说明本发明(其中除非另外说明)：
(i)在环境温度及17-25℃的范围内和诸如氩气的惰性气体的气氛中进行操作，除非另外指明；
(ii)通过真空旋转蒸发进行蒸发，在通过过滤除去残余固体后，进行处理步骤；
(iii)柱层析法(通过快速方法)和中压液相层析(MPLC)在得自E.Merck，Darmstadt，Germany的Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)或MerckLichroprep RP-18(Art.9303)反相硅胶上进行或者高效液相层析(HPLC)在C18反相硅胶，例如在Dynamax C-18 60制备型反相柱上进行；
(iv)当存在时，给出得率仅仅为了说明，不必是可得到的最大量；
(v)通常，式I最终产物具有令人满意的微量分析并且它们的结构通过核磁共振(NMR)和/或质谱技术证实；使用Platform分光计得到快速原子轰击(FAB)质谱数据，合适时，可以收集阳离子数据或阴离子数据。以δ标度(质子磁共振谱可采用在300MHz的场强度下操作的Varian Gemini 2000光谱仪测定，或者采用在300MHz的场强度下操作的Bruker AM300光谱仪测定)测量NMR化学位移值；以下缩写可被使用：s，单峰；d，双峰；t，三峰；q，四峰；m，多重峰；br，宽峰；
(vi)中间产物一般不完全鉴定，通过薄层层析、HPLC、红外(IR)和/或NMR分析评价纯度；
(vii)熔点未校正并且采用Mettler SP62自动熔点测定仪或油浴装置测定。自常规有机溶剂例如乙醇、甲醇、丙酮、***或己烷单独或联合结晶后测定式I最终产物的熔点；及
(viii)使用以下缩写：-
DMF                  N， N-二甲基甲酰胺
DMSO                二甲基亚砜
TFA                 三氟乙酸
Gold氏试剂{二甲基氨基亚甲基氨基亚甲基)二甲基氯化铵，[3-(二甲基氨基)-2-氮杂丙-2-烯-1-亚基]二甲基氯化铵}
实施例1
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基)喹唑啉
Figure C0181068400681
在80℃下，将7-[2-乙酰氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-4-氯代喹唑啉(103mg，0.25mmol)和2-氟-4-溴苯胺(52.7mg，0.28mmol)在异丙醇(3ml)中的溶液加热2小时。冷却后，加入***(1ml)，并过滤沉淀，先后用异丙醇/***的混合物(2/1)和***(2ml)洗涤。把固体悬浮于用氨饱和的甲醇溶液(5ml)中，并在环境温度下搅拌混合物20小时。真空除去挥发物。用***研磨固体，过滤，在50℃下真空干燥过夜。将固体溶于甲醇/二氯甲烷(5/95)中，使用甲醇/二氯甲烷(5/95)通过isoluteSPE Column(NH2，10g)洗脱。合并含有预期的产物的部分，蒸发，得到标题产物(36mg，27％)。
MS-ESI：520[MH+]
1H NMR谱(DMSO-d6)：2.1(s，3H)；2.15-2.5(m，10H)；3.9(s，3H)；3.9-4.0(m，2H)；4.1(m，1H)；4.85(br s，1H)；7.15(s，1H)；7.4(d，1H)；7.45(dd，1H)；7.6(d，1H)；7.75(s，1H)；8.3(s，1H)；9.5(s，1H)
如下制备起始原料：
将2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(10g，0.04mol)(J.Med.Chem.1977，第20卷，146-149)和Gold氏试剂(7.4g，0.05mol)在二噁烷(100ml)中的混合物搅拌并在回流下加热24小时。向反应混合物中加入乙酸钠(3.02g，0.037mol)和乙酸(1.65ml，0.029mol)并将其加热另外3小时。经蒸发除去挥发物，向残余物中加入水，经过滤收集固体，用水洗涤，干燥。从乙酸中重结晶，得到7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(8.7g，84％)。
于20分钟内，将氢化钠(1.44g的60％在矿物油中的悬浮液，36mmol)分批加入到7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(8.46g，30mmol)在DMF(70ml)中的溶液中并把混合物搅拌1.5小时。滴加新戊酸氯代甲酯(5.65g，37.5mmol)，并在环境温度下把混合物搅拌2小时。用乙酸乙酯(100ml)稀释混合物，倾入到冰/水(400ml)和2M盐酸(4ml)上。分离有机层，并用乙酸乙酯提取水层，用盐水洗涤合并的提取液，干燥(MgSO4)，经蒸发除去溶剂。用***和石油醚的混合物研磨残余物，经过滤收集固体，真空干燥，得到7-苄氧基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(10g，84％)。
1H NMR谱：(DMSO-d6)1.11(s，9H)；3.89(s，3H)；5.3(s，2H)；5.9(s，2H)；7.27(s，1H)；7.35(m，1H)；7.47(t，2H)；7.49(d，2H)；7.51(s，1H)；8.34(s，1H)
在氢气压力下将7-苄氧基-6-甲氧基-3-(新戊酰氧基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(7g，17.7mmol)和10％披钯炭催化剂(700mg)在乙酸乙酯(250ml)、DMF(50ml)、甲醇(50ml)和乙酸(0.7ml)中的混合物搅拌40分钟。经过滤除去催化剂，经蒸发从滤液中除去溶剂。用***研磨残余物，经过滤收集，真空干燥，得到7-羟基-6-甲氧基-3-(新戊酰氧基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(4.36g，80％)。
1H NMR谱：(DMSO-d6)1.1(s，9H)；3.89(s，3H)；5.89(s，2H)；7.0(s，1H)；7.48(s，1H)；8.5(s，1H)
将7-羟基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(15g，49mmol)、1-溴-2，3-环氧丙烷(6.3ml，73.5mmol)、碳酸钾(13.5g，98mmol)在DMF(150ml)中的溶液在60℃下搅拌1小时，随后在80℃下搅拌2小时。冷却后，把混合物倾入到冰/水(600ml)上。过滤沉淀，先后用水和***洗涤。把固体真空干燥过夜，得到7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基-3-(新戊酰氧基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(17.3g，98％)。
MS-ESI：385[MNa+]
1H NMR谱(DMSO-d6)：1.15(s，9H)；2.75(m，1H)；2.9(t，1H)；3.4(m，1H)；3.9(s，3H)；3.97(dd，1H)；4.52(dd，1H)；5.9(s，2H)；7.2(s，1H)；7.52(s，1H)；8.35(s，1H)
将7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基-3-(新戊酰氧基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(5g，13.8mmol)和N-甲基哌嗪(1.7ml)在氯仿(70ml)中的溶液回流21小时。冷却后，把混合物倾入到硅胶柱上并用甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(5/45/50)，随后(8/42/50)，然后用甲醇(用氨饱和)/二氯甲烷/甲醇(5/45/50)，随后(8/42/50)洗脱。合并含有预期的产物的部分，真空除去挥发物。用***研磨固体，过滤，用***洗涤，真空干燥，得到7-[2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-3-(新戊酰氧基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(4.8g，75％)。
1H NMR谱(DMSO-d6)：1.1(s，9H)；2.15(s，3H)；2.2-2.55(m，10H)；3.9(s，3H)；3.95-4.02(m，2H)；4.15(d，1H)；4.95(br s，1H)；5.9(s，2H)；7.2(s，1H)；7.45(s，1H)；8.32(s，1H)
在环境温度下，将7-[2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-3-(新戊酰氧基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(4.3g，9.3mmol)在用氨饱和的甲醇(100ml)中的溶液搅拌2天。真空除去挥发物，并用***研磨残余物，过滤，用***洗涤，真空干燥，得到7-(2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-酮(3.4g，定量)。
1H NMR谱(DMSO-d6)：2.15(s，3H)；2.2-2.6(m，10H)；3.9(s，3H)；4.05(d，2H)；4.15(m，1H)；4.9(br s，1H)；7.15(s，1H)；7.45(s，1H)；8.0(s，1H)
在环境温度下，将7-[2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-酮(1.2g，3.3mmol)和乙酸酐(670μl)在***(2ml)中的溶液搅拌10分钟。另外加入***(2ml)，随后加入乙酸酐(670μl)。在环境温度下搅拌1小时后，加入水(305μl)，继续搅拌1.5小时。把混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠之间分配。分离有机层，并用二氯甲烷进一步提取水层。合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发。用***研磨固体，过滤，用***洗涤，真空干燥，得到7-[2-乙酰氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-酮(0.93g，72％)。
MS-ESI：391[MH]+
1H NMR谱(DMSO-d6)：2.0(s，3H)；2.12(s，3H)；2.3(br s，4H)；2.4-2.7(m，6H)；3.9(s，3H)；4.3(m，2H)；5.3(m，1H)；7.2(s，1H)；7.45(s，1H)；8.0(s，1H)；12.07(br s，1H)
在80℃下，将7-[2-乙酰氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-酮(930mg，2.4mmol)在含有DMF(150μl)的亚硫酰氯(10ml)中的溶液加热5小时。真空除去挥发物并将残余物与甲苯一起共沸。把固体在二氯甲烷和水之间分配，并用固体碳酸氢钠将水层的pH调至7。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。经柱层析法纯化残余物，用二氯甲烷/以氨饱和的甲醇(95/5)洗脱。合并含有预期的产物的部分，真空除去挥发物，得到7-[2-乙酰氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-4-氯代喹唑啉(859mg，88％)。
MS-ESI：409[MH+]
1H NMR谱(DMSO-d6)：2.02(s，3H)；2.13(s，3)；2.2-2.35(m，4H)；2.35-2.6(m，4H)；2.6(m，2H)；4.0(s，3H)；4.2(m，2H)；5.35(m，1H)；7.41(s，1H)；7.53(s，1H)；8.51(s，1H)
实施例2
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基)喹唑啉
Figure C0181068400721
在40℃下，将4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(56mg，0.15mmol)和吡咯烷(26mg，0.37mmol)在氯仿(500μl)和乙醇(500μl)的混合物中的溶液搅拌5小时。加入二氯甲烷(10ml)，并把混合物倾入到硅胶上，先后用二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(98/2)、二氯甲烷/以氨饱和的甲醇(97/3)和(95/5)洗脱。合并含有预期的产物的部分，真空除去挥发物。用6.2N***氯化氢(25μl)研磨残余物。过滤沉淀，真空干燥，得到为盐酸盐的标题产物(31.5mg，41％)。
MS-ESI：447[MH]+
1H NMR谱(DMSO-d6，CF3COOD)：1.85-2.1(m，4H)；3.1-3.2(m，2H)；3.38(d，2H)；3.6-3.7-m，2H)；4.05(s，3H)；4.25(d，2H)；4.4(t，1H)；7.43(s，1H)；7.45(d，1H)；7.6-7.7(m，2H)；8.2(s，1H)；8.9(s，1H)
如下制备起始原料：
将7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(1.2g，4mmol)(例如在WO00/47212实施例1中描述的那样制备)和4-氯-2-氟苯胺(444μl，4mmol)在2-丙醇(40ml)中的溶液回流1.5小时。冷却后，经过滤收集沉淀，先后用2-丙醇和***洗涤，真空干燥，得到7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(1.13g，64％)。
m.p.239-242℃
1H NMR谱(DMSO-d6)4.0(s，3H)；5.36(s，2H)；7.39-7.52(m，9H)；8.1(s，1H)；8.75(s，1H)
MS-ESI：410[MH]+
元素分析：                 实测值    C 59.2      H 4.3      N 9.4
C22H17N3O2ClF l HCl  理论值    C 59.2      H 4.1      N 9.41％
将7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(892mg，2mmol)在TFA(10ml)中的溶液回流50分钟。冷却后，把混合物倾入到冰上。经过滤收集沉淀，溶于甲醇(10ml)中并用氨水溶液碱化至pH11。经蒸发浓缩后，经过滤收集固体产物，先后用水和***洗涤，真空干燥，得到为黄色固体的4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(460mg，72％)。
m.p.141-143℃
1H NMR谱(DMSO-d6)3.95(s，3H)；7.05(s，1H)；7.35(d，1H)；7.54-7.59(m，2H)；7.78(s，1H)；8.29(s，1H)
MS-ESI：320-322[MH]+
向7-羟基-6-甲氧基-4-(2-氟-4-氯苯基氨基)喹唑啉(5.56g，17.4mmol)在含有碳酸钾(4.8g，34.8mmol)的DMF(100ml)中的溶液中加入1-溴-2，3-环氧丙烷(1.49ml，17.4mmol)。在60℃下，将混合物搅拌3小时。冷却后，加入水(400ml)。过滤沉淀，并在60℃下经P2O5真空干燥2小时。经柱层析法纯化产物，先后用二氯甲烷、二氯甲烷/以氨饱和的甲醇98/2洗脱。合并含有预期的产物的部分，蒸发，得到4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(2.82g，43％)。
MS-ESI：376-378[MH]+
1H NMR谱(DMSO-d6)：2.8(m，1H)；2.92(m，1H)；3.45(m，1H)；3.98(s，3H)；4.02(m，1H)；4.55(dd，1H)；7.25(s，1H)；7.35(d，1H)；7.5-7.65(m，2H)；7.85(s，1H)；8.4(s，1H)；9.6(br s，1H)
实施例3
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基)喹唑啉
Figure C0181068400741
采用与在实施例2中描述的类似方法，使4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(56mg，0.15mmol)与甲基哌嗪(37mg，0.37mmol)反应。柱层析化并蒸发挥发物后，分离为游离碱的标题化合物(45mg，63％)。
MS-ESI：476[MH]+
1H NMR谱(DMSO-d6)：2.15(s，3H)；2.2-2.6(m，10H)；3.45(m，2H)；3.98(s，3H)；4.05(m，2H)；4.2(m，1H)；4.92(d，1H)；7.22(s，1H)；7.35(d，1H)；7.5-7.65(m，2H)；7.8(s，1H)；8.35(s，1H)；9.55(s，1H)
实施例4
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2-羟基-3-(吗啉代)丙氧基)-6-甲氧基)喹唑啉
采用与实施例2的类似方法，使4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(56mg，0.15mmol)与吗啉(32mg，0.37mmol)反应。成盐后，得到为盐酸盐的标题化合物(17.5mg，22％)。
MS-ESI：463[MH]+
1H NMR谱(DMSO-d6)：3.12(m，4H)；3.4(m，2H)；3.8(m，4H)；4.0(s，3H)；4.2(m，2H)；4.3-4.4(br s，1H)；7.28(s，1H)；7.38(d，1H)；7.5-7.65(m，2H)；7.9(s，1H)；8.4(s，1H)；8.9-9.1(br s，1H)；9.7(br s，1H)
实施例5
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(噻唑烷-3-基)丙氧基]-6-甲氧基)喹唑啉
Figure C0181068400752
将噻唑烷(53mg，0.6mmol)加入到4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(100mg，0.24mmol)在乙醇(1ml)和氯仿(1ml)的混合物中的溶液中。在40℃下，将混合物搅拌24小时。加入二氯甲烷(20ml)并把混合物倾入到硅胶isolute柱上，先后用二氯甲烷(15ml)、二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(48/50/2)(60ml)、二氯甲烷/乙酸乙酯/以氨饱和的甲醇(46/50/4)(90ml)和(42/50/8)(150ml)洗脱。合并含有预期的产物的部分，真空除去挥发物。用异丙醇(2ml)稀释残余物并加入在异丙醇(25μl)中的6N氯化氢。过滤沉淀，用***洗涤，真空干燥，得到为盐酸盐的标题化合物(65mg，48％)。
MS-ESI：509-511[MH]+
1H NMR谱(DMSO-d6，CF3COOD)：3.25(m，2H)；3.4-3.6(m，2H)；3.6-3.9(br m，2H)；4.05(s，3H)；4.25(s，2H)；4.4-4.5(m，1H)；4.5-4.6(m，2H)；7.42(s，1H)；7.5-7.62(m，2H)；7.8(d，1H)；8.12(s，1H)；8.9(s，1H)
如下制备起始原料：
将7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(8.35g，27.8mmol)和4-溴-2-氟苯胺(5.65g，29.7mmol)在2-丙醇(200ml)中的溶液在回流下加热4小时。经过滤收集生成的沉淀，先后用2-丙醇和***洗涤，真空干燥，得到7-苄氧基-4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(9.46g，78％)。
1H NMR谱(DMSO-d6，CD3COOD)：4.0(s，3H)；5.37(s，2H)；7.35-7.5(m，4H)；7.52-7.62(m，4H)；7.8(d，1H)；8.14(9s，1H)；8.79(s，1H)
MS-ESI：456[MH]+
元素分析：                 实测值   C 54.0   H 3.7   N 8.7
C22H17N3O2BrF0.9HCl  理论值   C 54.2   H 3.7   N 8.6％
在回流下，将7-苄氧基-4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(9.4g，19.1mmol)在TFA(90ml)中的溶液加热50分钟。将混合物冷却并倾入到冰上。经过滤收集生成的沉淀并溶于甲醇(70ml)中。用浓氨水溶液将该溶液调节至pH9-10。经蒸发将混合物浓缩至最初体积的一半。经过滤收集生成的沉淀，先后用水和***洗涤，真空干燥，得到4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(5.66g，82％)。
1H NMR谱(DMSO-d6，CD3COOD)：3.95(s，3H)；7.09(s，1H)；7.48(s，1H)；7.54(t，1H)；7.64(d，1H)；7.79(s，1H)；8.31(s，1H)
MS-ESI：366[MH]+
元素分析：             实测值    C 49.5    H 3.1    N 11.3
C15H11N3O2BrF    理论值    C 49.5    H 3.0    N 11.5％
采用在实施例2中描述的用于制备4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉的相似方法，在碳酸钾(4.55g，3.3mmol)存在下，使7-羟基-6-甲氧基-4-(2-氟-4-溴苯基氨基)喹唑啉(6g，16.5mmol)与在DMF(50ml)中的1-溴-2，3-环氧丙烷(1.7ml，19.8mmol)反应，并如描述的那样纯化，得到4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(1.8g，26％)。
MS-ESI：420-422[MH]+
1H NMR谱(DMSO-d6)：2.75(m，1H)；2.9(m，1H)；3.42(m，1H)；3.97(s，3H)；4.02(m，1H)；4.55(dd，1H)；7.22(s，1H)；7.48(d，1H)；7.52(dd，1H)；7.65(d，1H)；7.82(s，1H)；8.37(s，1H)；9.58(s，1H)
HPLC保留时间(分钟)：3.20
如下测量HPLC保留时间:
TSK gel SuperODS 2μm 4.6mm×5cm-于7分钟内，用在含有0.1％TFA的水中的0％-100％CH3CN的线性梯度洗脱-流速：1.4ml/分钟-检测U.V(254nm)和LDD。把样品溶于1滴DMSO中并用水稀释。
实施例6
采用与在实施例5中描述的相似方法，使4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(来自实施例5)(100mg，0.24mmol)与合适的胺反应，得到在表I中描述的化合物。
表I
Figure C0181068400791
a)使4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与3-吡咯啉(41mg)反应，得到4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(3-吡咯啉-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
1H NMR谱(DMSO，CF3COOD)：3.45-3.55(m，2H)；4.01(s，3H)；4.05-4.2(m，2H)；4.2-4.5(m，5H)；6.0(s，2H)；7.4(s，1H)；7.5-7.65(m，2H)；7.85(d，1H)；8.2(s，1H)；8.9(s，1H)
b)使4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与1-(2-吗啉代乙基)哌嗪(120mg)反应，得到4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(4-(2-吗啉代乙基)哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
1H NMR谱(DMSO-d6，CF3COOD)：3.2-3.8(m，18H)；3.9(br s，4H)；4.08(s，3H)；4.3(d，2H)；4.55(br s，1H)；7.5(s，1H)；7.52-7.65(m，2H)；7.8(d，1H)；8.22(s，1H)；8.9(s，1H)
c)使4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与1-(3-羟基丙基)哌嗪(87mg)反应(Chem.Pharm.Bull.1994，42(4)，963-71)，得到4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
1H NMR谱(DMSO-d6，CF3COOD)：1.75-1.95(m，2H)；3.2-3.9(m，14H)；4.1(s，3H)；4.3(s，2H)；4.5-4.6(m，1H)；7.5(s，1H)；7.55-7.65(m，2H)；7.75(d，1H)；8.25(s，1H)；8.85(s，1H)
d)使4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与1-(2-羟基乙基)哌嗪(78mg)反应，得到4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
1H NMR谱(DMSO-d6，CF3COOD)：3.3(br s，2H)；3.3-3.9(m，12H)；4.1(s，3H)；4.25(d，2H)；4.55(m，1H)；7.5(s，1H)；7.55-7.65(m，2H)；7.8(d，1H)；8.25(s，1H)；8.9(s，1H)
e)使4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与1，2，3，6-四氢吡啶(50mg)反应，得到4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
1H NMR谱(DMSO-d6，CF3COOD)：3.25-3.5(m，5H)；3.5-3.65(m，1H)；3.75(d，1H)；3.95(m，1H)；4.02(s，3H)；4.25(d，2H)；4.5(m，1H)；5.8(d，1H)；5.95(br s，1H)；7.45(s，1H)；7.55-7.65(m，2H)；7.8(d，1H)；8.2(s，1H)；8.9(s，1H)
f)使4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与N-叔丁基-N-甲胺(52mg)反应，得到4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-叔丁基-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
g)使4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与N-异丙基-N-甲胺(44mg)反应，得到4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-异丙基-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
h)使4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与N-(异丁基)-N-甲胺(52mg)反应，得到4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-异丁基-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
i)使4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与N-(2-羟基乙基)-N-甲胺(45mg)反应，得到4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
1H NMR谱(DMSO-d6，CF3COOD)：2.90(s，3H)；3.2-3.35(m，2H)；3.35-3.45(m，2H)；3.82(br s，2H)；4.02(s，3H)；4.25(s，2H)；4.45(br s，1H)；7.45(s，1H)；7.5-7.65(m，2H)；7.82(d，1H)；8.2(s，1H)；8.9(s，1H)
j)使4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与吗啉(52mg)反应，得到4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(吗啉代)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
1H NMR谱(DMSO-d6，CF3COOD)：3.1-3.45(m，4H)；3.5(t，2H)；3.7-3.9(m，2H)；3.95(d，2H)；4.02(s，3H)；4.3(d，2H)；4.5(m，1H)；7.45(s，1H)；7.5-7.62(m，2H)；7.8(d，1H)；8.2(s，1H)；8.9(s，1H)
k)使4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与二甲胺(27mg)反应，得到4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
1H NMR谱(DMSO-d6，CF3COOD)：2.9(s，3H)；2.95(s，3H)；3.3(m，2H)；4.05(s，3H)；4.25(d，2H)；4.45(m，1H)；7.42(s，1H)；7.5-7.65(m，2H)；7.8(d，1H)；8.2(s，1H)；8.9(s，1H)
l)使4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与哌啶(51mg)反应，得到4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
1H NMR谱(DMSO-d6，CF3COOD)：1.4-1.5(m，1H)；1.7-1.9(m，5H)；2.9-3.2(m，2H)；3.3-3.4(m，2H)；3.55(t，2H)；4.02(s，3H)；4.25(d，2H)；4.5(m，1H)；7.45(s，1H)；7.5-7.6(m，2H)；7.8(d，1H)；8.2(s，1H)；8.9(s，1H)
m)使4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与吡咯烷(45mg)反应，得到4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
1H NMR谱(DMSO-d6，CF3COOD)：1.9-2.15(m，4H)；3.2(m，2H)；3.4(d，2H)；3.7(m，2H)；4.05(s，3H)；4.3(d，2H)；4.4(m，1H)；7.42(s，1H)；7.5-7.65(m，2H)；7.8(d，1H)；8.2(s，1H)；8.9(s，1H)
实施例7
采用与在实施例4中描述的相似方法，使4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(100mg，0.26mmol)(得自实施例4)与合适的胺(0.65mmol)反应，得到在表II中描述的化合物。
Figure C0181068400821
表II
Figure C0181068400831
Figure C0181068400841
Figure C0181068400851
a)使4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与二甲胺(29mg)反应，得到4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
1H NMR谱(DMSO-d6，CF3COOD)：2.87(s，3H)；2.92(s，3H)；3.3(m，2H)；4.05(s，2H)；4.22(d，2H)；4.42(m，1H)；7.45(s，1H)；7.5(d，1H)；7.62(dd，1H)；7.7(dd，1H)；8.2(s，1H)；8.9(s，1H)
b)使4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与哌啶(55mg)反应，得到4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
1H NMR谱(DMSO-d6)：1.4-1.5(m，1H)；1.6-1.95(m，5H)；2.45-3.05(m，2H)；3.1-3.25(m，2H)；3.55(br s，2H)；4.02(s，3H)；4.2(d，2H)；4.5(m，1H)；6.1(br s，1H)；7.45(s，1H)；7.47(d，1H)；7.6(dd，1H)；7.65(d，1H)；8.25(s，1H)；8.8(s，1H)；9.75(br s，1H)
c)使4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与高哌啶(64mg)反应，得到4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(高哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
1H NMR谱(DMSO-d6，CF3COOD)：1.6-1.8(m，4H)；1.8-2.0(m，4H)；3.20-3.35(m，3H)；3.4-3.55(m，3H)；4.02(s，3H)；4.25(d，2H)；4.45(m，1H)；7.45(s，1H)；7.5(d，1H)；7.62(dd，1H)；7.7(d，1H)；8.2(s，1H)；8.9(s，1H)
d)使4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与N-甲基-N-(2-羟基乙基)胺(49mg)反应，得到4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
1H NMR谱(DMSO-d6，CF3COOD)：2.95(d，3H)；3.2-3.55(m，4H)；3.8(t，2H)；4.02(s，3H)；4.25(s，2H)；4.5(m，1H)；7.45(s，1H)；7.5(d，1H)；7.65(dd，1H)；7.75(dd，1H)；8.25(s，1H)；8.9(s，1H)
e)使4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与噻唑烷(58mg)反应，得到4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(噻唑烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
1H NMR谱(DMSO-d6，CF3COOD)：3.25(t，2H)；3.45-3.62(m，2H)；3.7-3.9(m，2H)；4.05(s，3H)；4.28(d，2H)；4.5(m，1H)；4.6(m，2H)；7.48(s，1H)；7.5(d，1H)；7.65(dd，1H)；7.7(dd，1H)；8.2(s，1H)；8.9(s，1H)
f)使4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与3-吡咯啉(45mg)反应，得到4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(3-吡咯啉-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
1H NMR谱(DMSO-d6，CF3COOD)：3.4-3.6(m，2H)；4.02(s，3H)；4.15(d，2H)；4.25(d，2H)；4.35(dd，2H)；4.40(m，1H)；6.0(s，2H)；7.45(s，1H)；7.5(d，1H)；7.67(dd，1H)；7.7(d，1H)；8.2(s，1H)；8.9(s，1H)
g)使4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与硫代吗啉(67mg)反应，得到4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(硫代吗啉-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
1H NMR谱(DMSO-d6，CF3COOD)：2.8-3.0(m，2H)；3.1(t，2H)；3.15-3.45(m，4H)；3.5(d，1H)；3.9(t，2H)；4.05(s，3H)；4.3(d，1H)；4.55(m，1H)；7.45(s，1H)；7.5(d，1H)；7.7-7.8(m，2H)；8.25(s，1H)；8.9(s，1H)
h)使4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与3-羟基吡咯烷(57mg)反应，得到4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
1H NMR谱(DMSO-d6，CF3COOD)：1.85-2.15(m，2H)；3.1-3.5(m，4H)；3.55-3.8(m，2H)；4.02(s，3H)；4.25(t，2H)；4.4-4.55(m，2H)；7.45(s，1H)；7.5(d，1H)；7.7(dd，1H)；7.75(dd，1H)；8.15(s，1H)；8.9(s，1H)
i)使4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与1-(2-吗啉代乙基)-哌嗪(130mg)反应，得到4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-{2-羟基-3-[4-(2-吗啉代乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
1H NMR谱(DMSO-d6，CF3COOD)：3.25-3.75(m，18H)；3.95(br s，4H)；4.05(s，3H)；4.3(d，2H)；4.55(m，1H)；7.48(s，1H)；7.5(d，1H)；7.62(dd，1H)；7.68(dd，1H)；8.2(s，1H)；8.9(s，1H)
j)使4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与1-(3-羟基丙基)-哌嗪(94mg)反应，得到4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-{2-羟基-3-[4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
1H NMR谱(DMSO-d6，CF3COOD)：1.8-1.9(m，2H)；3.2-3.95(m，14H)；4.02(s，3H)；4.3(s，2H)；4.55(m，1H)；7.5(m，2H)；7.65(dd，1H)；7.7(dd，1H)；8.25(s，1H)；8.9(s，1H)
k)使4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与1-(2-羟基乙基)-哌嗪(85mg)反应，得到4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-{2-羟基-3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
1H NMR谱(DMSO-d6，CF3COOD)：3.25-3.95(m，14H)；4.05(s，3H)；4.3(d，2H)；4.55(m，1H)；7.45(d，1H)；7.5(s，1H)；7.6-7.7(m，2H)；8.3(s，1H)；8.9(s，1H)
l)使4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与氮杂环丁烷(37mg)反应，得到4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
m)使4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与2，5-二甲基-3-吡咯啉(63mg)反应，得到4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(2，5-二甲基-3-吡咯啉-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
n)使4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与4-甲基哌啶(64mg)反应，得到4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
1H NMR谱(DMSO-d6，CF3COOD)：1.1(d，3H)；1.35-1.75(m，3H)；1.75-1.9(m，2H)；3.1(td，2H)；3.35(m，2H)；3.5-3.65(m，2H)；4.1(s，3H)；4.3(d，2H)；4.5(m，1H)；7.45(s，1H)；7.5(d，1H)；7.65(dd，1H)；7.7(d，1H)；8.25(s，1H)；8.9(s，1H)
o)使4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与N-(丙-2-炔-1-基)-N-甲胺(45mg)反应，得到4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-(丙-2-炔-1-基)-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
1H NMR谱(DMSO-d6)：2.9(s，3H)；3.3-3.4(m，2H)；3.9(s，1H)；4.0(s，3H)；4.19(s，2H)；4.25(d，2H)；4.42(m，1H)；6.15(br s，1H)；7.4(s，1H)；7.42(d，1H)；7.6(dd，1H)；7.65(d，1H)；8.25(br s，1H)；8.7(br s，1H)
p)使4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与2-甲基吡咯烷(55mg)反应，得到4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
1H NMR谱(DMSO-d6，CF3COOD)：1.4(2d，3H)；1.6-1.8(m，1H)；1.9-2.1(m，2H)；2.15-2.3(m，1H)；3.15-3.35(m，2H)；3.4-3.5(m，1H)；3.5-3.7(m，1H)；3.7-3.8(m，1H)；4.05(s，3H)；4.25(br s，2H)；4.3-4.5(m，1H)；7.45(d，1H)；7.5(d，1H)；7.62(dd，1H)；7.7(d，1H)；8.12(s，1H)；8.95(s，1H)
q)使4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与N-异丙基-N-乙胺(57mg)反应，得到4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-异丙基-N-乙基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
1H NMR谱(DMSO-d6，CF3COOD)：1.25-1.37(m，9H)；3.1-3.45(m，4H)；3.75(m，1H)；4.05(s，3H)；4.3(m，2H)；4.4(m，1H)；7.45(s，1H)；7.47(d，1H)；7.62(dd，1H)；7.68(d，1H)；8.22(s，1H)；8.9(s，1H)
r)使4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与N-甲基-β-氨基丙酸腈(55mg)反应，得到4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-(2-氰基乙基)-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
1H NMR谱(DMSO-d6，CF3COOD)：2.95(br s，3H)；3.15(br s，2H)；3.4(br s，2H)；3.6(br s，2H)；4.05(s，3H)；4.25(d，2H)；4.5(br s，1H)；7.45(s，1H)；7.47(d，1H)；7.6-7.72(m，2H)；8.25(s，1H)；8.9(s，1H)
s)使4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与N-异丙基-N-甲胺(48mg)反应，得到4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-异丙基-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
1H NMR谱(DMSO-d6，CF3COOD)：1.3(m，6H)；2.8(s，3H)；3.05-3.5(m，2H)；3.5-3.75(m，1H)；4.05(s，3H)；4.25(d，2H)；4.45(br s，1H)；7.4-7.55(m，2H)；7.65(dd，1H)；7.7(dd，1H)；8.22(s，1H)；8.95(s，1H)
t)使4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与N-异丁基-N-甲胺(57mg)反应，得到4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-异丁基-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
1H NMR谱(DMSO-d6，CF3COOD)：1.0(m，6H)；2.15(m，1H)；2.95(s，3H)；3.0(m，1H)；3.05-3.35(m，2H)；3.35-3.5(m，1H)；4.02(s，3H)；4.25(br s，2H)；4.5(m，1H)；7.45(d，1H)；7.5(s，1H)；7.70(dd，1H)；7.85(d，1H)；8.25(s，1H)；8.9(s，1H)
u)使4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与N-(正丙基)-N-乙基(57mg)反应，得到4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-(正丙基)-N-乙基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
1H NMR谱(DMSO-d6，CF3COOD)：1.0(m，3H)；1.25(t，3H)；1.75(m，2H)；3.05-3.2(m，2H)；3.2-3.4(m，4H)；4.02(s，3H)；4.25(s，2H)；4.5(br s，1H)；7.4(s，1H)；7.45(d，1H)；7.6-7.75(m，2H)；8.25(s，1H)；8.9(s，1H)
实施例8
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(4-吡啶基硫基)丙氧基]-6-甲氧基)喹唑啉
在氮气下，将4-巯基吡啶(93mg)加入到氢化钠60％(12mg)在DMF(2ml)中的悬浮液中。搅拌15分钟后，加入4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(100mg)(得自实施例5)，并在环境温度下把混合物搅拌3小时。真空除去挥发物。将残余物在二氯甲烷和水之间分配，用1N HCl把水层的pH调至7。分离有机层，先后用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(4-吡啶基硫基)丙氧基]-6-甲氧基)喹唑啉(20mg)。
1H NMR谱：(DMSOd6)3.2(dd，2H)；4.0(s，3H)；4.15(m，1H)；4.22(d，2H)；5.7(d，1H)；7.22(s，1H)；7.32(d，2H)；7.5(d，1H)；7.55(dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.85(s，1H)；8.4(d，2H)；8.4(s，1H)；9.6(s，1H)
质谱：M-H-529和531
实施例9
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(1-甲基咪唑-2-基硫基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
Figure C0181068400911
采用对实施例8的制备描述的相似方法，使4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(100mg)(得自实施例5)与2-巯基-1-甲基咪唑(32.6mg)反应，得到4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(1-甲基咪唑-2-基硫基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉(65mg)。
1H NMR谱：(DMSOd6)3.15-3.35(m，2H)；3.6(s，3H)；3.95(s，3H)；4.1-4.25(m，3H)；5.8(d，1H)；6.95(s，1H)；7.2(s，1H)；7.25(s，1H)；7.5(d，1H)；7.55(dd，1H)；7.7(d，1H)；7.82(s，1H)；8.38(s，1H)；9.6(brs，1H)
质谱：M+H+534.4和536.4
实施例10
4-氨-2-氟-5-羟基苯基氨基-7-[2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
Figure C0181068400921
在环境温度下，将4-氯-2-氟-5-羟基苯基氨基-7-[2-乙酰氧基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉(170mg)在以氨饱和的甲醇(6ml)中的悬浮液搅拌2小时。真空除去挥发物。在乙酸乙酯和水之间分配残余物。把水层的pH调至6.5。分离有机层，用水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。用***研磨残余物，过滤，用***洗涤，真空干燥，得到4-氯-2-氟-5-羟基苯基氨基-7-[2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉(20mg)。
1H NMR谱：(DMSOd6，CF3COOD)1.9-2.0(m，2H)；2.0-2.1(m，2H)；3.1-3.2(m，2H)；3.4(m，2H)；3.6-3.7(m，2H)；4.03(s，3H)；4.25(d，2H)；4.4(m，1H)；7.15(d，1H)；7.42(s，1H)；7.55(d，1H)；8.1(s，1H)；8.9(s，1H)
质谱：M+H+463.55
如下制备起始原料：
在环境温度下，将7-羟基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(40g)(得自实施例1)在DMF(400ml)和碳酸钾(36g)中的混合物搅拌10分钟，然后加入表溴代醇(16.8ml)并在70℃下将反应混合物加热1.5小时。在搅拌下，将混合物倾入到冰/水(1.5l)中。经过滤收集沉淀，用水(1.6l)和***(500ml)洗涤，经五氧化二磷真空干燥，得到要求的环氧化物(46.7g)。
将一份上面的环氧化物(8g)溶于氯仿(120ml)中并加入吡咯烷(1.98ml)。在回流下，将反应混合物加热过夜，蒸发溶剂，经快速层析法纯化粗产物，使用二氯甲烷/甲醇(95∶5至40∶60)作为洗脱液。蒸发溶剂，用***/石油醚(1∶1)研磨，得到为白色泡沫的7-(2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(7.8g)。
将7-(2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(7.8g)在以氨饱和的甲醇溶液(200ml)中搅拌48小时。蒸发溶剂，用***(2x)和***/二氯甲烷(95∶5，2×100ml)洗涤得到的固体，得到7-(2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(5.5g)。
将7-(2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(5g)悬浮于乙酸酐(7.4ml)中。在环境温度下，将反应混合物搅拌90分钟，随后加入水(2.8ml)，并把反应混合物搅拌另外2小时以水解二乙酸酯副产物。用冰浴冷却混合物，加入另外的水(100ml)并缓慢加入氢氧化钠溶液(2N)以调pH至9.5。用二氯甲烷提取产物(3次)，合并有机相，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂，得到为白色固体的7-(2-乙酰氧基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(4.2g)。
将7-(2-乙酰氧基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(4.7g)悬浮于亚硫酰氯(55ml)中，加入DMF(0.5ml)并将混合物在回流下加热1小时。真空蒸发亚硫酰氯，加入甲苯并蒸发溶剂。重复该方法两次。用冰/水处理残余物，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7.5，随后用氢氧化钠2N调节pH至9，用二氯甲烷将水溶液提取两次。用水和盐水洗涤合并的提取液，经硫酸镁干燥，过滤。真空蒸发滤液，并用***研磨残余物，得到为白色泡沫的4-氯-7-[2-乙酰氧基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉(4.1g)。
1H NMR谱：(CDCl3+4滴CD3COOD)2.05(s，4H)；2.15(s，3H)；3.45(brs，4H)；3.65(m，2H)；4.05(s，3H)；4.4(d，2H)；5.65(m，1H)；7.4(s，1H)；7.55(s，1H)；8.9(s，1H)
在80℃下，将4-氯-7-[2-乙酰氧基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉(120mg)和4-氯-2-氟-5-羟基苯胺(56mg)(如在EP 61741A2中描述的那样)于含有在异丙醇(58μl)中的6N氯化氢的异丙醇(6ml)中的悬浮液搅拌1.5小时。冷却后，加入***(1ml)，过滤沉淀，用***洗涤，真空干燥，得到4-氯-2-氟-5-羟基苯基氨基-7-[2-乙酰氧基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉(170mg)。
1H NMR谱：(DMSOd6)1.9-2.0(m，2H)；2.0-2.1(m，2H)；2.18(s，3H)；3.1-3.25(m，2H)；3.5-3.7(m，4H)；4.05(s，3H)；4.4-4.55(m，2H)；5.6(m，1H)；7.2(d，1H)；7.42(s，1H)；7.55(d，1H)；8.3(s，1H)；8.8(s，1H)
实施例11
4-氨-2-氟-5-羟基苯基氨基-7-(2-乙酰氧基-3-哌啶子基丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉
Figure C0181068400941
采用与在实施例10中描述的类似方法，使4-氯-7-(2-乙酰氧基-3-哌啶子基丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(120mg)与2-氟-4-氯-5-羟基苯胺(54mg)(如在EP 61741 A2中描述的那样)反应，得到4-氯-2-氟-5-羟基苯基氨基-7-(2-乙酰氧基-3-哌啶子基丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(160mg)。
1H NMR谱：(DMSOd6)1.3-1.5(m，1H)；1.6-1.9(m，5H)；2.15(s，3H)；2.9-3.1(m，2H)；3.4-3.6(m，4H)；4.05(s，3H)；4.4-4.5(m，2H)；5.65(m，1H)；7.2(d，1H)；7.42(s，1H)；7.55(d，1H)；8.32(s，1H)；8.8(s，1H)
质谱：M+H+519.6和521.6
如下制备起始原料：
采用与在实施例10中描述的类似方法，制备4-氯-7-(2-乙酰氧基-3-哌啶子基丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉。
1H NMR谱：(CDCl3+4滴CD3COOD)1.6(m，2H)；1.9(m，4H)；2.1(s，3H)；3.2(br s，4H)；3.5(m，2H)；4.05(s，3H)；4.35(m，2H)；5.7(m，1H)；7.4(s，1H)；7.5(s，1H)；8.9(s，1H)
实施例12和13
4-溴-2-氟-5-羟基苯基氨基-7-[2-乙酰氧基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4-溴-2-氟-5-羟基苯基氨基-7-[2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
Figure C0181068400951
采用与在实施例11中描述的类似方法，使4-氯-7-[2-乙酰氧基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉(120mg)(得自实施例10)与2-氟-4-溴-5-羟基苯胺(71mg)(如在EP 61741 A2中描述的那样)反应，得到4-溴-2-氟-5-羟基苯基氨基-7-[2-乙酰氧基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉(135mg)。
1H NMR谱：(DMSOd6，CF3COOD)1.9-2.0(m，2H)；2.05-2.15(m，2H)；2.15(s，3H)；3.15-3.25(m，2H)；3.6-3.8(m，4H)；4.05(s，3H)；4.4-4.6(m，2H)；5.65(m，1H)；7.2(d，1H)；7.42(s，1H)；7.62(d，1H)；8.2(s，1H)；8.9(s，1H)
质谱：M+H+549.49和551.5
采用与在实施例10中描述的类似方法，将4-溴-2-氟-5-羟基苯基氨基-7-[2-乙酰氧基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉(106mg)用以氨饱和的甲醇处理，得到4-溴-2-氟-5-羟基苯基氨基-7-[2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉(68mg)。
1H NMR谱：(DMSOd6，CF3COOD)1.9-2.0(m，2H)；2.1-2.2(m，2H)；3.1-3.25(m，2H)；3.4(d，2H)；3.6-3.7(m，2H)；4.05(s，3H)；4.25(d，1H)；4.4(m，1H)；7.2(d，1H)；7.45(s，1H)；7.65(d，1H)；8.2(s，1H)；8.9(s，1H)
质谱：M+H+507.47和509.47
实施例14
以下说明用于人类治疗或预防用途的含有式I化合物或其药学上可接受的盐(下文为化合物X)的代表性药用剂型：
(a) 片剂I
                                       mg/片
化合物X…………………………………………100
乳糖Ph.Eur…………………………………… 182.75
交联羧甲基纤维素钠………………………… 12.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊)……………………… 2.25
硬脂酸镁……………………………………… 3.0
(b) 片剂II                            mg/片
化合物X…………………………………………50
乳糖Ph.Eur…………………………………… 223.75
交联羧甲基纤维素钠………………………… 6.0
玉米淀粉糊…………………………………… 15.0
聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊)………………… 2.25
硬脂酸镁……………………………………… 3.0
(c) 片剂III                           mg/片
化合物X…………………………………………1.0
乳糖Ph.Eur…………………………………… 93.25
交联羧甲基纤维素钠………………………… 4.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊)……………………… 0.75
硬脂酸镁……………………………………… 1.0
(d) 胶囊                              mg/胶囊
化合物X…………………………………………10
乳糖Ph.Eur…………………………………… 488.5
硬脂酸镁……………………………………… 1.5
(e) 注射剂I                          ( 50mg/ml)
化合物X…………………………………………5.0％w/v
1N氢氧化钠溶液……………………………… 15.0％v/v
0.1N盐酸(以调至pH 7.6)………………………
聚乙二醇400……………………………………4.5％w/v
注射用水至100％………………………………
(f) 注射剂II                          ( 10mg/ml)
化合物X…………………………………………1.0％w/v
磷酸钠BP……………………………………… 3.6％w/v
0.1N氢氧化钠溶液…………………………… 15.0％v/v
注射用水至100％………………………………
(g) 注射剂III               ( lmg/ml，缓冲至pH6)
化合物X…………………………… 0.1％w/v
磷酸钠BP……………………………2.26％w/v
柠檬酸………………………………0.38％w/V
聚乙二醇400……………………… 3.5％w/v
注射用水至
100％………………………………
注释
通过制药领域熟知的常规方法可以获得以上制剂。片剂(a)-(c)可以用常规方法包肠衣，例如以提供纤维素乙酸邻苯二甲酸酯包衣。

Claims (8)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
带有(R3)m的环A为2-氟-4-氯-5-羟基苯基、2-氟-4-溴-5-羟基苯基、2-氟-4-氯苯基或2-氟-4-溴苯基；
Z为NH；
R1为C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R2为氢；
X1为-O-；
R4选自以下基团之一：
1)-Y2-R16，其中-Y2-为C2-5亚烷基、C3-5亚链烯基或C3-5亚炔基，其中每个亚甲基，除α-碳的亚甲基以外，未取代或由1个独立选自以下的取代基取代，包括：羟基和乙酰氧基，前提是亚烷基、亚链烯基或亚炔基链上存在至少1个取代基且不多于3个取代基；R16选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉基和1，2，3，6-四氢吡啶基，其中R16为未取代或由最多可达3个选自以下的取代基任选取代，包括：甲基、2-羟基乙基、2-吗啉代乙基和羟基；和
2)-Y2-NR17R18，其中Y2如上在定义且R17和R18独立选自甲基、丙基、异丙基、2-甲基丙基、2-氰基乙基和2-羟基乙基；
前提是当：
R1为甲氧基；和
R3为卤代基；则
R4不选自以下三种基团之一：
a)-C2-5烷基R19，其中R19为哌啶-4-基，所述哌啶-4-基未取代或被一个或两个选自以下的取代基取代，包括：羟基、甲基和2-羟基乙基；
b)-C3-5链烯基R19，其中R19如上定义；
c)-C3-5炔基R19，其中R19如上定义；
其中在以上a)-c)基团上的任何亚烷基、亚链烯基或亚炔基链未取代由一个或者更多个选自羟基的取代基取代。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲氧基。
3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y2为2-羟基亚丙基或2-乙酰氧基亚丙基。
4.选自下列的一种化合物：
1.4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
2.4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
3.4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
4.4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2-羟基-3-(吗啉代)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉
5.4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(噻唑烷-3-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
6.4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(3-吡咯啉-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
7.4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(4-(2-吗啉代乙基)哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
8.4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
9.4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
10.4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
11.4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-叔丁基-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
12.4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-异丙基-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐
13.4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-异丁基-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
14.4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
15.4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(吗啉代)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
16.4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
17.4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
18.4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
19.4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
20.4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
21.4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(高哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
22.4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
23.4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(3-吡咯啉-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
24.4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(硫代吗啉-4-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
25.4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
26.4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-{2-羟基-3-[4-(2-吗啉代乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉
27.4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-{2-羟基-3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉
28.4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(2，5-二甲基-3-吡咯啉-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
29.4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
30.4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
31.4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-(2-氰基乙基)-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
32.4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-异丙基-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
33.4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-异丁基-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
34.4-氯-2-氟-5-羟基苯基氨基-7-[2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
35.4-氯-2-氟-5-羟基苯基氨基-7-(2-乙酰氧基-3-哌啶子基丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉
36.4-溴-2-氟-5-羟基苯基氨基-7-[2-乙酰氧基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
37.4-溴-2-氟-5-羟基苯基氨基-7-[2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉；
38.4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-[2-羟基-3-(1-甲基咪唑-2-基硫基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉或其药学上可接受的盐。
5.一种制备在权利要求1中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：
(a)使式III化合物
Figure C018106840006C1
其中R1、R2、X1和R4如在权利要求1中定义，且L1为可取代部分，与式IV化合物反应，
Figure C018106840006C2
其中带有(R3)m的环A和Z如在权利要求1中定义；
(b)当式IIa的基团：
为带有一个或更多个羟基的环以及其中带有(R3)m的环A为2-氟-4-氯-5-羟基苯基或2-氟-4-溴-5-羟基苯基时，将式V化合物去保护：
Figure C018106840007C2
其中带有(R3)m的环A为2-氟-4-氯-5-羟基苯基或2-氟-4-溴-5-羟基苯基，X1、R1、R2、R4和Z如在权利要求1中定义，P为羟基保护基团，p1等于1，m-p1等于不是保护的羟基的R3取代基的数目；
(c)式VI化合物
其中带有(R3)m的环A、X1、R1、R2和Z如在权利要求1中定义，与式VII化合物反应，
                    R4-L1    (VII)
其中R4如在权利要求1中定义和L1如上定义；
(d)通过式VIII化合物：
Figure C018106840008C1
与式IX化合物反应：
           R4-X1-H    (IX)
其中带有(R3)m的环A、R1、R2、R4、Z和X1全部如在权利要求1中定义和L1如上定义；
(e)对其R4为由-NR17R18或饱和的或部分饱和的杂环取代的2-羟基丙基链的式(I)化合物及其盐，其中R17和R18如在权利要求1中定义，所述杂环含有环氮原子并通过环氮原子连接，并且包含最多可达2个选自O、S和N的另外的环杂原子，其选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉基和1，2，3，6-四氢吡啶基使式X化合物
Figure C018106840008C2
其中带有(R3)m的环A、R1、R2、Z和X1全部如权利要求1所定义，与合适的胺反应制备，并且类似的反应可用于生产R4包含更长的羟基取代的亚烷基、亚链烯基或亚炔基链的式(I)化合物；
(f)对其R4中连接于-Y2-的基团是通过N、O或S原子的式(I)化合物及其盐，使式(XI)化合物
与包含HN、HO或HS基团的合适的化合物反应制备，其中带有(R3)m的环A、X1、R1、R2和Z如在权利要求1中定义，L1如上定义和Q为Y2-，其中Y2-如在权利要求1中定义；
并且当需要式I化合物的药学上可接受的盐时，可使获得的所述化合物与酸或碱反应，由此获得所需的药学上可接受的盐。
6.一种药用组合物，它包含与药学上可接受的赋形剂或载体混合的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
7.在权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物中的用途。
8.权利要求7的用途，其中温血动物为人类。
CNB018106846A 2000-04-07 2001-04-03 喹唑啉化合物 Expired - Fee Related CN1240688C (zh)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00400967 2000-04-07
EP00400968.4 2000-04-07
EP00400967.6 2000-04-07
EP00400968 2000-04-07
EP00401034.4 2000-04-13
EP00401034 2000-04-13
EP00401033 2000-04-13
EP00401033.6 2000-04-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1433405A CN1433405A (zh) 2003-07-30
CN1240688C true CN1240688C (zh) 2006-02-08

Family

ID=27440054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018106846A Expired - Fee Related CN1240688C (zh) 2000-04-07 2001-04-03 喹唑啉化合物

Country Status (20)

Country Link
US (2) US7160889B2 (zh)
EP (1) EP1274692B1 (zh)
JP (2) JP4970689B2 (zh)
KR (1) KR100858069B1 (zh)
CN (1) CN1240688C (zh)
AT (1) ATE334973T1 (zh)
AU (1) AU779695B2 (zh)
BR (1) BR0109828A (zh)
CA (1) CA2403365A1 (zh)
CY (1) CY1107539T1 (zh)
DE (1) DE60121931T2 (zh)
DK (1) DK1274692T3 (zh)
ES (1) ES2267748T3 (zh)
IL (2) IL151626A0 (zh)
MX (1) MXPA02009891A (zh)
NO (1) NO324471B1 (zh)
NZ (1) NZ521421A (zh)
PT (1) PT1274692E (zh)
SI (1) SI1274692T1 (zh)
WO (1) WO2001077085A1 (zh)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0201900A3 (en) 1999-06-21 2003-02-28 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use and methods for the production thereof
CN100376567C (zh) 1999-11-05 2008-03-26 阿斯特拉曾尼卡有限公司 作为vegf抑制剂的喹唑啉衍生物
WO2001066099A2 (en) 2000-03-06 2001-09-13 Astrazeneca Ab Use of quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
EP1313727A1 (en) 2000-08-21 2003-05-28 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
EP1326860A1 (en) 2000-10-13 2003-07-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
JP2004511479A (ja) 2000-10-13 2004-04-15 アストラゼネカ　アクチボラグ キナゾリン誘導体
AU2002217999A1 (en) 2000-11-01 2002-05-15 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US7141577B2 (en) 2001-04-19 2006-11-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
KR101093345B1 (ko) 2002-02-01 2011-12-14 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 화합물
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
CA2491191C (en) * 2002-07-15 2014-02-04 Exelixis, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
RU2350618C2 (ru) 2002-11-04 2009-03-27 Астразенека Аб ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Src ТИРОЗИНКИНАЗЫ
AU2003292435A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-14 Astrazeneca Ab 4- (pyridin-4-ylamino) -quinazoline derivatives as anti-tumor agents
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE10326186A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
GB0318423D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
EP1723129A1 (en) * 2003-12-18 2006-11-22 Cv Therapeutics, Inc. 1-akan-2-ol substituted piperazine and piperidine compounds
CA2557433C (en) * 2004-02-19 2013-05-14 Rexahn Corporation Quinazoline derivatives and therapeutic use thereof
CA2560286A1 (en) * 2004-03-23 2005-09-29 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted quinazoline or pyridopyrimidine derivative
PT1746999E (pt) 2004-05-06 2012-01-11 Warner Lambert Co 4-fenilamino-quinazolin-6-il-amidas
AR050948A1 (es) 2004-09-24 2006-12-06 Hoffmann La Roche Derivados de ftalazinona; su obtencion y su utilizacion en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento del cancer.
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
EP1879894A1 (en) 2005-04-14 2008-01-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
WO2007033196A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
CA2833706C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
AU2007299080B2 (en) * 2006-09-18 2013-04-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring EGFR mutations
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
JP5377332B2 (ja) 2007-02-06 2013-12-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
EA019709B1 (ru) 2008-02-07 2014-05-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Спирогетероциклы и их применение в качестве лекарственных средств
CA2723989C (en) 2008-05-13 2017-04-25 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(n-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline
CA2733153C (en) 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
DK2451445T3 (da) 2009-07-06 2019-06-24 Boehringer Ingelheim Int Fremgangsmåde til at tørre bibw2992, dets salte og faste farmaceutiske formuleringer omfattende denne aktive ingrediens
CN102060875B (zh) * 2009-11-18 2014-03-12 天津药物研究院 喹唑啉衍生物、制备方法和用途
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
CN105153047A (zh) * 2015-08-25 2015-12-16 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含新型苯并喹唑啉和邻位氟结构的酪氨酸激酶抑制剂及用途
BR112018006873A2 (pt) 2015-10-05 2018-11-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York ativadores do fluxo autofágico e fosfolipase d e depuração de agregados de proteína incluindo tau e tratamento de proteinopatias
CN106083836B (zh) * 2016-06-26 2021-08-20 徐州医学院 基于喹唑啉结构的h2s供体化合物及其应用

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE317376B (zh) 1961-07-10 1969-11-17 Roussel Uclaf
US3266990A (en) 1963-09-24 1966-08-16 Warner Lambert Pharmaceutical Derivatives of quinazoline
FR2077455A1 (en) 1969-09-03 1971-10-29 Aries Robert 5-haloveratryl-4-aminoquinoles - antimalarials amoebicides anthelmintics anticoccidials
US3870725A (en) 1971-03-30 1975-03-11 Lilly Industries Ltd Nitrothiazole derivatives
JPS542327A (en) 1977-06-07 1979-01-09 Sankyo Co Ltd Agricultural and horticultural pesticide
JPS5538325A (en) 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4343940A (en) 1979-02-13 1982-08-10 Mead Johnson & Company Anti-tumor quinazoline compounds
FR2498187A1 (fr) 1981-01-16 1982-07-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation d'amino-4 chloro-7 quinoleines
GB2160201B (en) 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
IL81307A0 (en) 1986-01-23 1987-08-31 Union Carbide Agricult Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives
DE68917485T2 (de) 1988-01-23 1995-02-09 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pyridazinon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
US5411963A (en) 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
DE9290018U1 (de) 1991-02-20 1993-10-14 Pfizer 2,4-Diaminochinazolin-Derivate zur Verbesserung der Antitumor-Aktivität
WO1992016527A1 (en) 1991-03-22 1992-10-01 Nippon Soda Co., Ltd. 2-substituted pyridine derivative, production thereof, and agrohorticultural bactericide
WO1992020642A1 (en) 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5714493A (en) 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
EP0597003A1 (en) 1991-08-02 1994-05-18 Pfizer Inc. Quinoline derivatives as immunostimulants
GB9127252D0 (en) 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE4208254A1 (de) 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
US5270466A (en) 1992-06-11 1993-12-14 American Cyanamid Company Substituted quinazoline fungicidal agents
US5712395A (en) 1992-11-13 1998-01-27 Yissum Research Development Corp. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US5792771A (en) 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5656643A (en) 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
EP0746554A1 (en) 1994-02-23 1996-12-11 Pfizer Inc. 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (zh) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU5108196A (en) 1995-03-20 1996-10-08 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation
IL117620A0 (en) 1995-03-27 1996-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
DE69536015D1 (de) 1995-03-30 2009-12-10 Pfizer Prod Inc Chinazolinone Derivate
GB9508535D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
WO1996033977A1 (en) 1995-04-27 1996-10-31 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508537D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
TW334434B (en) 1995-05-16 1998-06-21 Kanebo Ltd Novel quinazoline compound and anti-tumor agent
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5650415A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Sugen, Inc. Quinoline compounds
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
HUP9901155A3 (en) 1996-02-13 2003-04-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
KR100489174B1 (ko) 1996-03-05 2005-09-30 제네카-파마 소시에떼아노님 4-아닐리노퀴나졸린유도체
DE69734149T2 (de) 1996-03-15 2006-07-06 Astrazeneca Ab Cinoline derivate und verwendung als heilmittel
CA2249446C (en) * 1996-04-12 2008-06-17 Warner-Lambert Company Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
GB9607729D0 (en) 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19614718A1 (de) 1996-04-15 1997-10-16 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
ATE300521T1 (de) 1996-09-25 2005-08-15 Astrazeneca Ab Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US5929080A (en) 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2001066099A2 (en) 2000-03-06 2001-09-13 Astrazeneca Ab Use of quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
GB0008269D0 (en) 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
BR0113056A (pt) 2000-08-09 2003-07-08 Astrazeneca Ab Composto, processo papa a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, método para produzir um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente, e, uso de um composto
IL154034A0 (en) 2000-08-09 2003-07-31 Astrazeneca Ab Indole, azaindole and indazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use thereof in the manufacture of medicaments for use in the production of an antiangiogenic and/or vascular permeability reducing effect in warm-blooded animals
US6887874B2 (en) 2000-08-09 2005-05-03 Astrazeneca Ab Cinnoline compounds
GB0126879D0 (en) 2001-11-08 2002-01-02 Astrazeneca Ab Combination therapy
KR101093345B1 (ko) 2002-02-01 2011-12-14 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 화합물
BR0313116A (pt) 2002-08-09 2005-07-05 Astrazeneca Ab Método para a produção de um efeito redutor de permeabilidade vascular e/ou antiangiogênico em um animal de sangue quente tal como um humano, método para o tratamento de um câncer em um animal de sangue quente tal como humano, e, uso de zd6474 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Also Published As

Publication number Publication date
US20070066633A1 (en) 2007-03-22
US7160889B2 (en) 2007-01-09
DE60121931D1 (de) 2006-09-14
IL151626A (en) 2008-06-05
NO324471B1 (no) 2007-10-29
US20030191308A1 (en) 2003-10-09
CA2403365A1 (en) 2001-10-18
NO20024763D0 (no) 2002-10-03
ATE334973T1 (de) 2006-08-15
EP1274692B1 (en) 2006-08-02
JP4970689B2 (ja) 2012-07-11
SI1274692T1 (sl) 2006-12-31
EP1274692A1 (en) 2003-01-15
BR0109828A (pt) 2002-12-17
NO20024763L (no) 2002-11-19
JP2003530387A (ja) 2003-10-14
JP2012136537A (ja) 2012-07-19
CY1107539T1 (el) 2013-03-13
DE60121931T2 (de) 2007-03-01
IL151626A0 (en) 2003-04-10
AU779695B2 (en) 2005-02-10
AU4850701A (en) 2001-10-23
KR20020084295A (ko) 2002-11-04
KR100858069B1 (ko) 2008-09-22
WO2001077085A1 (en) 2001-10-18
DK1274692T3 (da) 2006-10-30
CN1433405A (zh) 2003-07-30
MXPA02009891A (es) 2003-03-27
ES2267748T3 (es) 2007-03-16
NZ521421A (en) 2004-09-24
PT1274692E (pt) 2006-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1240688C (zh) 喹唑啉化合物
CN1161352C (zh) 喹唑啉衍生物
CN1133625C (zh) 喹唑啉衍生物
CN1245402C (zh) 吲哚衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其用途
CN1142920C (zh) 喹唑啉衍生物和及其药用组合物与其制备方法和应用
CN1252065C (zh) 噌啉化合物
CN1252054C (zh) 抑制生长因子的作用的喹啉衍生物
CN1269813C (zh) 作为细胞增生抑制剂的咪唑－5－基－2－苯胺基－嘧啶
CN1239485C (zh) 作为IL－1β和TNF－α抑制剂的二苯酮类
CN1167422C (zh) 用作血管生成抑制剂的喹唑啉衍生物
CN1165532C (zh) 作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的取代的3-氰基喹啉
CN1211373C (zh) 用作抗肿瘤药的2,4－二(杂－)芳基氨基(－氧基)－5－取代的嘧啶
CN1220684C (zh) 用作抗肿瘤剂的2,4－二(杂－)芳基氨基(－氧基)－5－取代的嘧啶
CN1993359A (zh) 杂环取代的环状脲衍生物、其制备及其作为激酶抑制剂的药物用途
CN1642915A (zh) 用作组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的苯甲酰胺衍生物
CN1157619A (zh) 嘧啶并[5，4-d]嘧啶，含该化合物的药物，其用途及其制备方法
CN101048388A (zh) 喹唑啉酮衍生物及其作为B－Raf抑制剂的用途
CN1553899A (zh) 抑制肝细胞生长因子受体自磷酸化的喹啉衍生物和喹唑啉衍生物以及含有这些化合物的药物组合物
CN1662236A (zh) 组蛋白脱乙酰基转移酶抑制剂
CN1433417A (zh) 用于治疗神经变性疾病的吡啶并嘧啶酮衍生物
CN1625555A (zh) 喹唑啉化合物
CN101044137A (zh) 作为plk抑制剂的2,4－二（氨基苯基）嘧啶
CN1742010A (zh) 新的化学化合物
CN1061411A (zh) 用于增强抗肿瘤剂活性的喹唑啉衍生物
CN1681508A (zh) 新型激酶抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20060208

Termination date: 20130403