JP4440642B2

JP4440642B2 - ピリミジンＡ２ｂ選択的アンタゴニスト化合物、それらの合成、及び使用

Info

Publication number: JP4440642B2
Application number: JP2003554126A
Authority: JP
Inventors: キャステルハノ、アーリンド・エル; ステイニグ、アーノ; マクキッベン、ブライアン; コリングトン、エリク・ウィリアム
Original assignee: オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド
Priority date: 2001-12-20
Filing date: 2002-12-20
Publication date: 2010-03-24
Anticipated expiration: 2022-12-20
Also published as: KR20040068317A; CA2471059C; EP1465631A4; US6916804B2; EA007468B1; JP2005517659A; AU2002366811B2; EP1465631B1; EA011809B1; AU2002366811A1; CN1620294A; EP1465631A2; US20030162764A1; US20050119271A1; US7501407B2; EA200400830A1; CA2471059A1; MXPA04005862A; ATE458483T1; DE60235500D1

Description

本出願は、２００１年１２月２０日に出願された米国仮出願第６０／３４２，５９５号の優先権を主張するものであって、これらの内容は、本明細書の一部として本願に援用される。

本出願を通じて、様々な文献が完全な引用によって参照される。本明細書に記載され、権利が請求されている本発明がなされた時点において、当業者に公知であった技術水準をより完全に記述するために、これらの文献の開示内容全体を本明細書の一部として本願に援用する。

発明の背景

アデノシンは、特に心血管系及び神経系内において数多くの生理活性を示し、広範に分布するモジュレーターである。アデノシンの効果は、特異的な細胞表面の受容体タンパク質によって媒介されているものと思われる。アデノシンは、鎮静作用の誘導、血管拡張、心拍数と収縮性の抑制、血小板の凝集性の阻害、糖新生の刺激、脂質分解の阻害等、多岐にわたる生理機能をモジュレートしている。アデニレートシクラーゼに対する効果に加えて、アデノシンは、カリウムチャネルを開口させること、カルシウムチャネルを通じた流動を減少させること、および受容体を介した機序を通じてホスホイノシチドの代謝回転を阻害又は刺激することが示されている（例えば、「Ｃ．Ｅ．ＭｕｌｌｅｒａｎｄＢ．Ｓｔｅｉｎ “ＡｄｅｎｏｓｉｎｅＲｅｃｅｐｔｏｒＡｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ＳｔｒｕｃｔｕｒｅｓａｎｄＰｏｔｅｎｔｉａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，” ＣｕｒｒｅｎｔＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｅｓｉｇｎ，２：５０１（１９９６）」及び「Ｃ．Ｅ．Ｍｕｌｌｅｒ “Ａ_１−ＡｄｅｎｏｓｉｎｅＲｅｃｅｐｔｏｒＡｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，” Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ７（５）：４１９（１９９７）」を参照）。

アデノシン受容体は、プリン受容体のスーパーファミリーに属しており、これは、現在、Ｐ_１（アデノシン）及びＰ_２（ＡＴＰ、ＡＤＰ、及びその他のヌクレオチド）受容体に細分されている。これまでに、ヒトを含む様々な種から、ヌクレオシドアデノシンに対する４つの受容体サブタイプがクローニングされている。２つの受容体サブタイプ（Ａ_１とＡ_２ａ）は、アデノシンに対してナノモル域の親和性を示すが、他の２つの公知のサブタイプＡ_２ｂとＡ_３は低親和性の受容体であり、アデノシンに対する親和性は低マイクロモル域にある。Ａ_１及びＡ_３アデノシン受容体が活性化されると、アデニレートシクラーゼ活性の阻害が引き起こされるのに対して、Ａ_２ａ及びＡ_２ｂの活性化は、アデニレートシクラーゼの刺激を引き起こす。

認知疾患、腎不全、心不整脈を治療するために、Ａ_１アンタゴニストが幾つか開発されている。Ａ_２ａアンタゴニストは、パーキンソン疾患（パーキンソン病）の患者に対して有益である可能性が示唆されている。特に、局所投与が可能であると考えられることから、アデノシン受容体アンタゴニストは、アレルギー性の炎症や喘息の治療に有益であり得る。入手可能な情報によれば（例えば、「Ｎｙｃｅ＆Ｍｅｔｚｇｅｒ“ＤＮＡａｎｔｉｓｅｎｓｅＴｈｅｒａｐｙｆｏｒＡｓｔｈｍａｉｎａｎＡｎｉｍａｌＭｏｄｅｌ” Ｎａｔｕｒｅ（１９９７）３８５：７２１−５」）、かかる病態生理の面で、Ａ_１アンタゴニストは、呼吸器系上皮の下部に存在する平滑筋の収縮を遮断し得るが、Ａ_２ｂ又はＡ_３受容体アンタゴニストは、肥満細胞の脱顆粒を遮断し、ヒスタミンその他の炎症媒介物質の放出を抑制し得る。Ａ_２ｂ受容体は、胃腸管全域、特に、大腸と腸管上皮中に見出されている。Ａ_２ｂ受容体は、ｃＡＭＰ応答を媒介することが示唆されている（Ｓｔｒｏｈｍｅｉｅｒｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）２７０：２３８７−９４）。

Ａ_２ｂ受容体は、多岐にわたる生理活性に関与していることも推測されており、Ａ_２ｂ受容体を遮断することによって、関連疾患の治療を行い得ることが示唆される。例えば、Ａ_２ｂ受容体部位は、肥満細胞の脱顆粒において役割を果たしており、従って、喘息、心筋再灌流傷害、鼻炎、ツタウルシによって生じた反応、じんましん等のアレルギー性反応、強皮症関節炎、他の自己免疫疾患、炎症性腸疾患の治療において役割を果たす（Ｇａｏ，Ｚ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），２７４（９）：５９７２−５９８０，Ｌｉｎｄｅｎ，Ｊ．ｅｔａｌ．，ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ（１９９８），６２（１７−１８）：１５１９−１５２４ａｎｄ米国特許第６，１１７，８７８号，ｉｓｓｕｅｄＳｅｐｔｅｍｂｅｒ１２，２０００）。Ａ_２ｂ受容体は、心臓の繊維芽細胞の増殖を阻害し（このため、高血圧、心筋梗塞、虚血後の心筋再灌流に伴う心臓リモデリングを抑制できるものと示唆されている）（Ｄｕｂｅｙ，Ｒ．Ｋ．ｅｔａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（２００１），３７：７１６−７２１）、リンパ球の活性化におけるアデノシンの役割を媒介伝達し（Ｍｉｒａｂｅｔ，Ｍ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．（１９９９），１１２（４）：４９１−５０２）、血管拡張と増殖を制御し（Ｒａｌｅｖｉｃ，Ｖ．ａｎｄＢｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｇ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（１９９８），５０（３）：４１３−４９２，Ｃｏｒｓｅｔ，Ｖ．ｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２０００），４０７（６８０５）：７４７−７５０，ａｎｄＨａｙｎｅｓ，Ｊ．Ｊｒ．ｅｔａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９９），２７６（６）：Ｈ１８７７−８３）、ヒトの腸において神経反射に関与し（Ｃｈｒｉｓｔｏｆｉ，Ｆ．Ｌ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．（２００１），４３９（１）：４６−６４）、網膜の血管新生を制御し（このため、糖尿病性網膜症や未熟児網膜症等の異常な血管新形成を伴う疾病の治療にＡ_２ｂアンタゴニストを使用することが示唆されている）（Ｇｒａｎｔ，Ｍ．Ｂ．ｅｔａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．（２００１），４２（９）：２０６８−２０７３）。Ａ_２ｂ受容体は、腸の調子や分泌、神経伝達、神経分泌のモジュレーションにも関与している（Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖ，Ｉ．ａｎｄＢｉａｇｇｉｏｎｉ，Ｉ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（１９９７），４９（４）：３８１−４０２）。

Ａ_２ｂ受容体は、細胞の侵入等の細胞形質転換に関わっていることが示されたＧｓ／Ｇｑシグナル伝達にもカップルしており（Ｆａｉｖｒｅ，Ｋ．ｅｔａｌ．，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００１），６０：３６３−３７２ａｎｄＲｅｇｎａｕｌｄ，Ｋ．ｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００２），２１（２５）：４０２０−４０３１）、Ａ_２ｂアンタゴニストを用いて、癌の治療を行い得ることが示唆されている。

アデノシン受容体は、ウシ、ブタ、サル、ラット、モルモット、マウス、ウサギ、及びヒトを含む様々な哺乳類種の網膜上に存在することも示されている（「Ｂｌａｚｙｎｓｋｉｅｔａｌ．，“ＤｉｓｃｒｅｔｅＤｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓｏｆＡｄｅｎｏｓｉｎｅＲｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎＭａｍｍａｌｉａｎＲｅｔｉｎａ，”ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌｕｍｅ５４，ｐａｇｅｓ６４８−６５５（１９９０）」、「Ｗｏｏｄｓｅｔａｌ．，“ＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＡｄｅｎｏｓｉｎｅＡ_１−ＲｅｃｅｐｔｏｒＢｉｎｄｉｎｇＳｉｔｅｓｉｎＢｏｖｉｎｅＲｅｔｉｎａｌＭｅｍｂｒａｎｅｓ，”ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＥｙｅＲｅｓｅａｒｃｈ，ｖｏｌｕｍｅ５３，ｐａｇｅｓ３２５−３３１（１９９１）」、及び「Ｂｒａａｓｅｔａｌ．， “Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓａｄｅｎｏｓｉｎｅａｎｄａｄｅｎｏｓｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｌｏｃａｌｉｚｅｄｔｏｇａｎｇｌｉｏｎｃｅｌｌｓｏｆｔｈｅｒｅｔｉｎａ，” ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌｕｍｅ８４，ｐａｇｅｓ３９０６−３９１０（１９８７）」参照）。最近、Ｗｉｌｌｉａｍｓは、培養されたヒト網膜細胞株中にアデノシン輸送部位を観察したことを報告した（Ｗｉｌｌｉａｍｓｅｔａｌ．，“ＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅＴｒａｎｓｐｏｒｔＳｉｔｅｓｉｎａＣｕｌｔｕｒｅｄＨｕｍａｎＲｅｔｉｎａｌＣｅｌｌＬｉｎｅＥｓｔａｂｌｉｓｈｅｄＢｙＳＶ−４０ＴＡｎｔｉｇｅｎＧｅｎｅ，” ＣｕｒｒｅｎｔＥｙｅＲｅｓｅａｒｃｈ，ｖｏｌｕｍｅ１３，ｐａｇｅｓ１０９−１１８（１９９４））。

アデノシンの取り込みを制御する化合物は、網膜及び視神経頭の損傷を治療するための治療剤となり得ることが以前から示唆されている。Ｓｈａｄｅの米国特許第５，７８０，４５０号の中で、Ｓｈａｄｅは眼疾患を治療するためにアデノシン取り込み阻害剤を使用することについて論述している。Ｓｈａｄｅは、具体的なＡ_３受容体阻害剤の使用を開示していない。米国特許第５，７８０，４５０号の全内容を、参考文献として、本明細書に援用する。

アデノシンＡ_１、Ａ_２ａ、及びＡ_３受容体に特異的な化合物とそれらの使用が、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／６２５１８号とＷＯ０１／３９７７７Ａ１号に既に開示されている。ＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／６２５１８号とＷＯ０１／３９７７７号の全内容は、参考文献として本明細書に援用される。

ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／６４４０７号には、抗糖尿病薬として、α−（１−ピペラジニル）アセトアミドアレーンカルボン酸誘導体が包括的に開示されている。しかしながら、開示された化合物は、中央環に結合したアミノ基よりもカルボン酸基を有するという点で、本発明の化合物とは異なる。加えて、引用した出願は、中央環がピリミジンであるいかなる化合物、または中央アリール環に結合したフェニル環若しくは複素環を有するいかなる化合物についても例証していない。

ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／４７６０１号には、Ｄ_４およびＤ_２受容体活性を有する縮合複素環化合物が開示されている。開示された化合物は、中央環の構造が本発明の化合物中では単環であるが、むしろ、ＷＯ９７／４７６０１においては二環であり、及びＷＯ９７／４７６０１における中央環の構造は、アミノアルキル置換基の付加を許容しないという点で、本発明の化合物とは異なる。

薬理学的なツールとして、さらなるアデノシン受容体アンタゴニストが必要とされているとともに、上述した病状及び／又は症状に対する薬物として大いに興味が持たれる。

発明の概要

本発明は、下記の構造を有する化合物、またはそのエナンチオマー、特異的な互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩を提供する：

式中、
Ｒ_１は置換又は非置換のフェニル、又は１乃至５のヘテロ原子を含有する５乃至６員環の複素環若しくは複素環式芳香族環であり、
Ｒ_２は水素、又は置換若しくは非置換のアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、単環若しくは二環のアリール、ヘテロアリール若しくは複素環部分であり、
Ｒ_３は、水素、又は置換若しくは非置換のアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、単環若しくは二環のアリール、ヘテロアリール若しくは複素環部分であるか、又はＲ_２とＲ_３は結合して複素環を形成し、ここでダッシュ線は存在しても存在しなくてもよい二番目の結合を表し、これはＲ_３が酸素の時には存在し、
Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、単環若しくは二環のアリール、ヘテロアリール若しくは複素環部分であるか、又は
Ｒ_４ＮＲ_５の三者が一緒になって、置換若しくは非置換で単環若しくは二環の、ヘテロ原子を１乃至６含有している複素環若しくはヘテロアリール部分であり、
Ｒ_１２は、水素、アルキル、ハロゲン、又はシアノであり、及び
ｎは０、１、２、３又は４である。

本発明は、下記の構造を有する化合物をも提供する：

式中、
Ｒ_１０は置換若しくは非置換のアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、又は、置換若しくは非置換で単環若しくは二環のアリール、１乃至６のヘテロ原子を含有する複素環若しくはヘテロアリール部分であり、及び
Ｒ_１１は、水素またはハロゲン原子である。

本発明は、下記の構造を有する化合物をさらに提供する：

式中、
Ｒ_１０は、置換若しくは非置換のアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、又は、置換若しくは非置換で単環若しくは二環のアリール、１乃至６のヘテロ原子を含有する、複素環若しくはヘテロアリール部分であり、
Ｒ_１１は、水素又はハロゲン原子であり、及び
Ｒ_１２は、水素、アルキル、ハロゲン、又はシアノである。

本発明は、下記の構造を有する化合物をさらに提供する：

式中、
Ｒ_ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、及び
Ｒ_１２は、水素、アルキル、ハロゲン、又はシアノである。

本発明は、下記の構造を有する化合物をさらに提供する：

式中、
Ｒ_ｂは、水素又はメチルである。

本発明は、下記の構造を有する化合物をさらに提供する：

式中、
Ｒ_ｃは、ハロゲン原子であり、
Ｒ_１１は、水素、又はハロゲン原子であり、及び
Ｒ_１２は、水素、アルキル、ハロゲン、又はシアノである。

本発明は、患者のＡ_２ｂアデノシン受容体関連疾患の治療に有用な薬物を製造するための構造Ｉ〜ＶＩＩＩのいずれか一つの化合物の使用であって、前記Ａ_２ｂアデノシン受容体関連疾患が、喘息、じんましん、強皮症関節炎（ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、心筋梗塞、虚血後の心筋再灌流、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、糖尿病、下痢、炎症性腸疾患、増殖性腫瘍であるか、又は、肥満細胞の脱顆粒化、血管拡張、高血圧、過敏症又はアレルギー媒介物質の放出に関連する疾患である、使用も提供する。

詳細な説明

式中、
Ｒ_１は置換又は非置換のフェニル、又は１乃至５のヘテロ原子を含有する、５乃至６員環の複素環若しくは複素環式芳香族環であり、
Ｒ_２は水素、又は置換若しくは非置換のアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、単環若しくは二環のアリール、ヘテロアリール若しくは複素環部分であり、
Ｒ_３は、水素、又は置換若しくは非置換のアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、単環若しくは二環のアリール、ヘテロアリール若しくは複素環部分であるか、又はＲ_２とＲ_３は結合して複素環を形成し、ここでダッシュ線は存在しても存在しなくてもよい二番目の結合を表し、これはＲ_３が酸素の時には存在し、
Ｒ_４及びＲ５は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、単環若しくは二環のアリール、ヘテロアリール若しくは複素環部分であるか、又は
Ｒ_４ＮＲ_５の三者が一緒になって、置換若しくは非置換で単環若しくは二環の、ヘテロ原子を１乃至６含有している複素環若しくはヘテロアリール部分であり、
Ｒ_１２は、水素、アルキル、ハロゲン、又はシアノであり、及び
ｎは０、１、２、３又は４である。

構造Ｉの一つの実施形態において、Ｒ_３は水素、又は置換若しくは非置換のアルキル、又はアリールである。

構造Ｉの他の実施形態において、複素環又はヘテロアリール環が存在する場合、何れの環も、ピペラジン、ピペリジン、（１，４）ジアゼパン、ピラジン、ピリジン、ピロリジン、ピラゾール、ピリミジン、チオフェン、イミダゾール、アゼチジン、ピロール、ベンゾチアゾール、ベンゾジオキソラン、ジチオラン、オキサチイン（ｏｘａｔｈｉｉｎｅ）、イミダゾリジン、キノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、インドール、イソインドール、トリアザスピロ［４．５］デカン、モルホリン、フラン又はイソチアゾール環である。

他の実施形態において、以下の構造を有する化合物を提供する：

式中、
Ｒ_６およびＲ_９は、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり、
Ｒ_７は、水素、ＯＨ、アルコキシ、エステル、アセタール、ケタール又はＣＮであり、
Ｒ_８は、置換又は非置換のアリール、アリールオキシ若しくはアルキルアリールであり、
Ｘは、Ｃ又はＮであり、
ここで、ＸがＮのとき、Ｒ_７又はＲ_８は存在せず、
ここで、ＸがＣのとき、Ｒ_７ＸＲ_８は３乃至８員環の炭素環又は複素環を形成し得、
ｍは、１又は２である。

構造ＩＩの一つの実地形態において、Ｒ_７は、水素、ＯＨ、又はＣＮである。

他の実施形態において、前記化合物は、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（３−クロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（２−クロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（４−メトキシベンジル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（２−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（４−メトキシベンジル）−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（２−メトキシベンジル）−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（３−メトキシベンジル）−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（４−クロロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（３−クロロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（２−クロロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（３−フルオロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（２−フルオロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（３−トリフルオロメチルベンジル）−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−（４−シクロヘキシルメチルピペラジン−１−イル）−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−（４−フェネチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−（４−ベンジル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（２−フルオロベンジル）−［１，４］ジアゼパン１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（３−フルオロベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（４−フルオロベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（２−トリフルオロメチルベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（３−トリフルオロメチルベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（４−トリフルオロメチルベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−（４−ピリジン−３−イルメチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−アセトアミド、
Ｎ−［５−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−ビフェニル−３−イル］−２−［４−（３−クロロベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［５−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−ビフェニル−３−イル］−２−（４−ピリジン−２−イルメチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−アセトアミド、
Ｎ−［５−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−ビフェニル−３−イル］−２−［４−（６−メチルピリジン−２−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−（６−｛［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−フェニルピリミジン−４−イル）−２−｛４−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（６−｛［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−フェニルピリミジン−４−イル）−２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（６−｛［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−フェニルピリミジン−４−イル）−２−｛４−［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（６−｛［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−フェニルピリミジン−４−イル）−２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）アセトアミド
から成る群から選択される。

他の実施形態において、前記化合物は、Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−アセトアミドである。

さらなる実施形態において、本発明は下記の構造を有する化合物を提供する：

式中、
Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立して、置換又は非置換のアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、単環又は二環のアリール、ヘテロアリール若しくは複素環部分であるか、又は
Ｒ_４ＮＲ_５の三者が一緒になって、置換若しくは非置換で単環若しくは二環の、１乃至６のヘテロ原子を含有する複素環若しくはヘテロアリールを形成している。

構造ＩＩＩの一つの実施形態において、
Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立して、置換又は非置換のアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、アルケニル、単環又は二環のアリール、ヘテロアリール若しくは複素環部分であるか、又は
Ｒ_４ＮＲ_５の三者が一緒になって、置換又は非置換で単環又は二環の、１乃至６のヘテロ原子を含有する複素環若しくはヘテロアリールを形成している。

構造ＩＩＩの他の実施形態において、Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立して、置換又は非置換のアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、アルケニル、単環又は二環のアリール、ヘテロアリール若しくは複素環部分である。

他の実施形態において、複素環又はヘテロアリール環が存在する場合は、何れの環も、ピペラジン、ピペリジン、（１，４）ジアゼパン、ピラジン、ピリジン、ピロリジン、ピラゾール、ピリミジン、チオフェン、イミダゾール、アゼチジン、ピロール、ベンゾチアゾール、ベンゾジオキサラン、ジチオラン、オキサチイン（ｏｘａｔｈｉｉｎｅ）、イミダゾリジン、キノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、インドール、イソインドール、トリアザスピロ［４．５］デカン、モルホリン、フラン、又はイソチアゾール環である。

本発明は、下記の構造を有する化合物をも提供する：

式中、
Ｒ_１０は、置換若しくは非置換のアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、又は置換若しくは非置換で単環若しくは二環のアリール、１乃至６のヘテロ原子を含有する複素環若しくはヘテロアリールであり、
Ｒ_１１は、水素又はハロゲン原子である。

構造ＩＶの一つの実施形態において、Ｒ_１０は、置換若しくは非置換のアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、アルケニル、又は置換若しくは非置換で単環若しくは二環のアリール、１乃至６のヘテロ原子を含有する複素環若しくはヘテロアリール部分である。

さらなる実施形態において、Ｒ_１１は、水素である。

さらなる実施形態において、Ｒ_１１は、ハロゲン原子である。

構造ＩＶのさらなる実施形態において、複素環又はヘテロアリール環が存在する場合は、何れの環も、ピペラジン、ピペリジン、（１，４）ジアゼパン、ピラジン、ピリジン、ピロリジン、ピラゾール、ピリミジン、チオフェン、イミダゾール、アゼチジン、ピロール、ベンゾチアゾール、ベンゾジオキソラン、ジチオラン、オキサチイン（ｏｘａｔｈｉｉｎｅ）、イミダゾリジン、キノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、インドール、イソインドール、トリアザスピロ［４．５］デカン、モルホリン、フラン又はイソチアゾールである。

本発明は、下記の構造を有する化合物を、さらに提供する：

式中、
Ｒ_１０は、置換若しくは非置換のアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、又は置換若しくは非置換で単環若しくは二環のアリール、１乃至６のヘテロ原子を含有する複素環若しくはヘテロアリール部分であり、
Ｒ_１１は、水素又はハロゲン原子であり、
Ｒ_１２は、水素、アルキル、ハロゲン、又はシアノである。

構造Ｖの一つの実施形態において、Ｒ_１０は、置換若しくは非置換のアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、アルケニル、又は置換若しくは非置換で単環若しくは二環のアリール、１乃至６のヘテロ原子を含有する複素環若しくはヘテロアリール部分であり、及びＲ_１２は、水素又はメチルである。

さらなる態様において、Ｒ_１１は、水素である。

さらなる態様において、Ｒ_１２は、水素である。

さらなる態様において、Ｒ_１２は、メチルである。

さらなる態様において、Ｒ_１１は、ハロゲン原子である。

さらなる態様において、Ｒ_１２は、水素である。

さらなる態様において、Ｒ_１２は、メチルである。

さらなる態様において、複素環又はヘテロアリール環が存在する場合は、何れの環も、ピペラジン、ピペリジン、（１，４）ジアゼパン、ピラジン、ピリジン、ピロリジン、ピラゾール、ピリミジン、チオフェン、イミダゾール、アゼチジン、ピロール、ベンゾチアゾール、ベンゾジオキソラン、ジチオラン、オキサチイン（ｏｘａｔｈｉｉｎｅ）、イミダゾリジン、キノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、インドール、イソインドール、トリアザスピロ［４．５］デカン、モルホリン、フラン、又はイソチアゾール環である。

一つの実施形態において、Ｒ_ａは、Ｃｌである。

他の実施形態において、Ｒ_ａは、Ｂｒである。

式中、
Ｒ_ｂは、水素又はメチルである。

一つの実施形態において、Ｒ_ｂは、水素である。

他の実施形態において、Ｒ_ｂは、メチルである。

式中、
Ｒ_ｃは、ハロゲン原子であり、
Ｒ_１１は、水素又はハロゲン原子であり、及び
Ｒ_１２は、水素、アルキル、ハロゲン、又はシアノである。

一つの実施形態において、Ｒ_ｃは、Ｃｌである。

さらなる実施形態において、Ｒ_１１は、水素である。

他の実施形態において、Ｒ_１２は、水素である。

他の実施形態において、Ｒ_１２は、メチルである。

他の実施形態において、Ｒ_１１は、Ｃｌである。

さらなる実施形態において、Ｒ_１２は、水素である。

他の実施形態において、Ｒ_１２は、メチルである。

構造Ｉのさらなる実施形態において、
Ｒ_１は、非置換フェニル、又はＣｌにより置換されたフェニルであり、
Ｒ_２は、水素であり、
Ｒ_３は、水素又は酸素であり、
Ｒ_４ＮＲ_５の三者が一緒になって、−Ｏ（Ｃ_６Ｈ_５）、−Ｏ（Ｃ_６Ｈ_４Ｃｌ）、−Ｏ（Ｃ_６Ｈ_４［ＯＣＨ_３］）、−（Ｃ_６Ｈ_５）、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４［ＯＣＨ_３］）、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４Ｆ）、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４Ｃｌ）、−（ＯＨ）（ＣＨ_２）（Ｃ_６Ｈ_５）、−（ＣＮ）（Ｃ_６Ｈ_５）、−（ＣＮ）（Ｃ_６Ｈ_４Ｃｌ）で置換されたピペリジン環、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_５）で置換された３，５−ジメチルピペラジン環、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_５）、−（Ｃ_６Ｈ_５）、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４［ＯＣＨ_３］）、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４Ｃｌ）、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４Ｆ）、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４［ＣＦ_３］）、−ＣＨ_２（Ｃ_５Ｈ_４Ｎ）、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_１１）、−（ＣＨ_２）_２（Ｃ_６Ｈ_５）で置換されたピペラジン環、又は−（Ｃ_６Ｈ_５）、−（ＣＨ_２）_２（Ｃ_６Ｈ_５）、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_５）、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４Ｆ）、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４［ＣＦ_３］）、−ＣＨ_２（Ｃ_５Ｈ_４Ｎ）、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４Ｃｌ）、又は−ＣＨ_２（Ｃ_５Ｈ_３Ｎ［ＣＨ_３］）で置換された［１，４］ジアゼパン環を形成しており、
Ｒ_１２は、水素である。

本発明は、Ａ_２ｂアデノシン受容体関連疾患の治療が必要な患者の前記疾患を治療する方法であって、治療的有効量の前記構造Ｉの化合物を前記患者に投与することにより、前記患者の前記Ａ_２ｂアデノシン受容体関連疾患を治療することを備え、前記Ａ_２ｂアデノシン受容体関連疾患が、喘息、じんましん、強皮症関節炎、心筋梗塞、虚血後の心筋再灌流、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、糖尿病、下痢、炎症性腸疾患、増殖性腫瘍であるか、又は、肥満細胞の脱顆粒化、血管拡張、高血圧、過敏症又はアレルギー媒介物質の放出に関連する疾患である、方法も提供する。

一つの実施形態において、前記Ａ_２ｂアデノシン受容体関連疾患は、糖尿病である。

他の実施形態において、前記Ａ_２ｂアデノシン受容体関連疾患は、喘息である。

他の実施形態において、前記Ａ_２ｂアデノシン受容体関連疾患は、肥満細胞の脱顆粒化に関連する。

他の実施形態において、前記Ａ_２ｂアデノシン受容体関連疾患は、増殖性の腫瘍である。

本発明は、任意の構造Ｉ−Ｖの化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物も提供する。

一つの実施形態において、前記薬学的組成物は、経口、局所、非経口、又は経鼻投与用に調合される。

本発明は、薬学的組成物を製造する方法であって、任意の構造Ｉ−Ｖの化合物と薬学的に許容される担体とを混合することを備えた方法も提供する。

本発明は、上記の薬学的組成物とＡ_２ｂ関連疾患を治療するために前記薬学的組成物を使用するための指示書から成る、包装された組成物も提供する。

本発明は、構造Ｉの薬学的に許容される塩をも提供し、ここでの前記塩は、塩酸塩である。

本発明は、構造ＶＩの化合物を製造する方法であって、これは以下の工程、
（ａ）溶媒中の塩基の存在下で、適切な条件で

を、２−置換マロン酸ジエチルと反応させて、

を得る工程と、
（ｂ）工程（ａ）の生成物を塩素化剤と反応させて、

を得る工程と、
（ｃ）溶媒の存在下で、工程（ｂ）の生成物をアミノ化剤と反応させて、

を得る工程と、
（ｄ）工程（ｃ）の生成物をＮ−アセチルエチレンジアミンと反応させて、

を得る工程と、
（ｅ）溶媒中の塩基の存在下で、工程（ｄ）の生成物を

と反応させて、

を得る工程
とを備えた方法をも提供する。

式中、
Ｒ_ａは、Ｃｌ又はＢｒであり、及び
Ｒ_１２は、水素、アルキル、ハロゲン、又はシアノである。

上記方法の一つの実施形態では、工程（ａ）の溶媒はＤＭＦであり、塩基はＤＢＵである。

他の実施形態では、工程（ｂ）の塩素化剤はＰＯＣｌ_３である。

さらなる実施形態では、工程（ｃ）のアミノ化剤はアンモニアであり、溶媒はＤＭＳＯである。

さらなる実施形態では、塩基は２，６−ルチジンであり、溶媒はＣＨ_２Ｃｌ_２／ＤＭＦである。

さらなる実施形態では、本発明は、上記方法により生成された化合物を提供する。

本発明は、構造ＩＩの化合物を製造する方法であって、これは適切な条件下で、以下の構造、

（式中、Ｒ_ａは、Ｃｌ又はＢｒである）
を有する化合物と、

とを反応させて、

を得る方法を提供する。

式中、
Ｒ_６及びＲ_９は、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり、
Ｒ_７は、水素、ＯＨ、アルコキシ、エステル、アセタール、ケタール又はＣＮであり、
Ｒ_８は、置換又は非置換のアリール、アリールオキシ若しくはアルキルアリールであり、
Ｘは、Ｃ又はＮであり、
ここでのＸがＮのとき、Ｒ_７又はＲ_８は非存在であり、
ここでのＸがＣのとき、Ｒ_７ＸＲ_８は、３乃至８員環の炭素環又は複素環を形成し得、及び
ｍは、１又は２である。

本発明は、上記方法により生成される化合物も提供する。

本発明は、下記の構造を有する化合物も提供する：

式中、
Ｒ_１３は、置換若しくは非置換の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、分枝アルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、ここでの置換基は、−ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨ_２、−ＮＲ_１８Ｒ_１９、−Ｒ_２０ＮＯＣＲ_２１、Ｒ_２２Ｒ_２３ＮＣＯ−、カルボキシル、カルバモイル（−Ｒ_２０ＮＯＣＮＲ_２２Ｒ_２３）、カルバメート（−Ｒ_２０ＮＯＣＯＲ）、若しくは複素環であるか；又は置換若しくは非置換のアリール又は複素環であって、置換基が存在する場合は、ここでの何れの置換基も、ＯＨ、ＯＲ、ハロゲン、ＮＨ_２、又はＮＨＲであり；ここでのＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、又は複素環であり、
Ｒ_１４は、置換又は非置換のフェニルであって、置換基が存在する場合は、ここでの置換基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＯＲ、ＮＨＲ、又は５乃至６員環の複素環であり、
Ｒ_１５は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ_１６は、Ｈ、置換若しくは非置換のアルキル若しくはアリールであるか、又はＲ_１５とＲ_１６は結合して複素環を形成し、
Ｘは、ＣＨＲ_１７，ＣＲ_２４Ｒ_２５、Ｏ、又はＮＲであり、
Ｒ_１７は、Ｈ，置換若しくは非置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ_２、ＮＲ_１８Ｒ_１９、Ｒ_２０ＮＯＣＲ_２１、Ｒ_２２Ｒ_２３ＮＣＯ−、カルボキシル、カルバモイル（−Ｒ_２０ＮＯＣＮＲ_２２Ｒ_２３）、カルバメート（−Ｒ_２０ＮＯＣＯＲ）、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、
Ｒ_１８及びＲ_１９は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル若しくはアリールであり、又はＲ_１８ＮＲ_１９の三者が一緒になって、４乃至８員環の複素環を形成し、
Ｒ_２０及びＲ_２１は、それぞれ独立して、置換又は非置換のアルキル、アリール、又はアルキルアリール部分であり、
Ｒ_２２及びＲ_２３は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、アリール若しくはアルキルアリールであるか、又はＲ_２２ＮＲ_２３の三者が一緒になって、４乃至８員環の複素環を形成し、
Ｒ_２４及びＲ_２５は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環であるか、又はＲ_２４とＲ_２５の二者が一緒になって、３乃至７員環系、又はジオキソラン環系、若しくはジオキサン環系を形成し、
ｐは、０、１、又は２である。

本発明は、患者のＡ_２ｂアデノシン受容体関連疾患の治療に有用な医薬を製造するための構造Ｉ〜ＶＩＩＩのいずれか一つの化合物の使用であって、前記Ａ_２ｂアデノシン受容体関連疾患が、喘息、じんましん、強皮症関節炎、心筋梗塞、虚血後の心筋再灌流、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、糖尿病、下痢、炎症性腸疾患、増殖性腫瘍であるか、又は、肥満細胞の脱顆粒化、血管拡張、高血圧、過敏症又はアレルギー媒介物質の放出に関連する疾患である、使用をも提供する。

上記使用の一つの実施形態において、前記Ａ２_ｂアデノシン受容体関連疾患は糖尿病である。

他の実施形態では、前記Ａ２_ｂアデノシン受容体関連疾患は喘息である。

他の実施形態では、前記Ａ２_ｂアデノシン受容体関連疾患は肥満細胞の脱顆粒と関連する。

他の実施形態では、前記Ａ２_ｂアデノシン受容体関連疾患は増殖性腫瘍である。

構造Ｉ−Ｖ又はＩＸのいずれか一つの化合物であって、ここでの何れのアルキルも、直鎖（Ｃ_１−Ｃ_３０）アルキル、又は分枝鎖（Ｃ_３−Ｃ_３０）アルキルであり、何れのシクロアルキルも、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキルであり、及び置換基が存在する場合は、何れの置換基も、ハロゲン、ヒロドキシル、直鎖（Ｃ_１−Ｃ_３０）アルキル、分枝鎖（Ｃ_３−Ｃ_３０）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、直鎖（Ｃ_１−Ｃ_３０）アルキルカルボニルオキシ、分枝鎖（Ｃ_３−Ｃ_３０）アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、直鎖（Ｃ_１−Ｃ_３０）アルコキシカルボニルオキシ、分枝鎖（Ｃ_３−Ｃ_３０）アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、直鎖（Ｃ_１−Ｃ_３０）アルキルカルボニル、分枝鎖（Ｃ_３−Ｃ_３０）アルキルカルボニル、直鎖（Ｃ_１−Ｃ_３０）アルコキシカルボニル、分枝鎖（Ｃ_３−Ｃ_３０）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、直鎖（Ｃ_１−Ｃ_３０）アルキルチオカルボニル、分枝鎖（Ｃ_３−Ｃ_３０）アルキルチオカルボニル、直鎖（Ｃ_１−Ｃ_３０）アルコキシル、分枝鎖（Ｃ_１−Ｃ_３０）アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、シアノ、アミノ、直鎖（Ｃ_１−Ｃ_３０）アルキルアミノ、分枝鎖（Ｃ_３−Ｃ_３０）アルキルアミノ、直鎖（Ｃ_１−Ｃ_３０）ジアルキルアミノ、分枝鎖（Ｃ_３−Ｃ_３０）ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、直鎖（Ｃ_１−Ｃ_３０）アルキルアリールアミノ、分枝鎖（Ｃ_３−Ｃ_３０）アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、直鎖（Ｃ_１−Ｃ_３０）アルキルカルボニルアミノ、分枝鎖（Ｃ_３−Ｃ_３０）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、直鎖（Ｃ_１−Ｃ_３０）アルキルチオ、分枝鎖（Ｃ_３−Ｃ_３０）アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、４乃至１０員環の複素環、直鎖（Ｃ_１−Ｃ_３０）アルキルアリール、分枝鎖（Ｃ_３−Ｃ_３０）アルキルアリール、又は芳香族、又は５乃至６員環の複素環式芳香族部分から選択され、これらの置換基は、上記置換基のうち任意のものによってさらに置換されていてもよい。

本発明は、下記の構造を有する化合物も開示する。

式中、
Ｒ_１３＝アルキル（１−４炭素）；
−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨ_２、−ＮＲ_１８Ｒ_１９、−Ｒ_２０ＮＯＣＲ_２１、Ｒ_２２Ｒ_２３ＮＣＯ−、カルボキシル、カルバモイル（−Ｒ_２０ＮＯＣＮＲ_２２Ｒ_２３）、カルバメート（−Ｒ_２０ＮＯＣＯＲ）、複素環で置換された分枝アルキル；シクロアルキル（３−７員環）；
ＯＨ、ＯＲ、ハロゲン、ＮＨ_２、ＮＨＲで任意に置換されたアリール；複素環（例えば、ピリジニル、イミダゾール、ピラゾール、ピロール）；ここでのＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、アリール、アリールアルキル若しくは複素環であり、
Ｒ_１４は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＯＲ、ＮＨＲ、又は５乃至６員環の複素環で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ_１５は、Ｈ、アルキル、又はＲ_１５はＲ_１６と結合し、
Ｒ_１６は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールであり、
Ｘは、ＣＨＲ_１７、ＣＲ_２４Ｒ_２５、Ｏ、又はＮＲであり、
Ｒ_１７は、Ｈ、アルキル、分枝アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ_２、ＮＲ_１８Ｒ_１９、−Ｒ_２０ＮＯＣＲ_２１、Ｒ_２２Ｒ_２３ＮＣＯ−、カルボキシル、カルバモイル（−Ｒ_２０ＮＯＣＮＲ_２２Ｒ_２３）、カルバメート（−Ｒ_２０ＮＯＣＯＲ）、シクロアルキル（３−７員環）であり、
Ｒ_１８とＲ_１９は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル若しくはアリールであるか、又はＲ_１８ＮＲ_１９の三者が一緒になって、４乃至８員環の複素環を形成し、
Ｒ_２０とＲ_２１は、それぞれ独立して、置換又は非置換のアルキル、アリール又はアルキルアリール部分であり、
Ｒ_２２とＲ_２３は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、アリール若しくはアルキルアリールであるか、又はＲ_２２ＮＲ_２３の三者が一緒になって、４乃至８員環の複素環を形成し、
Ｒ_２４とＲ_２５は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環であるか、又はＲ_２４とＲ_２５が一緒になって、３乃至７員環系、又はジオキソラン環系、又はジオキサン環系を形成し、および
ｐが、０、１、又は２である。

本発明は、例中で論じた化合物２６．１−２６．７９等の、構造ＩＩＩを含む具体的な化合物も包含する。

本発明は、例中で論じた化合物２９．１−２９．１４６、及び３４．１−３４．１５５等の、構造ＩＶを含む具体的な化合物も包含する。

本発明は、例中で論じた化合物３６．１−３６．１４１、４１．１−４１．１４４、及び４６．１−４６．８２等の、構造Ｖを含む具体的な化合物も包含する。

本発明は、例中で論じた化合物６等の、構造ＶＩを含む具体的な化合物も包含する。

本発明は、例中で論じた化合物２４、２５等の、構造ＶＩＩを含む具体的な化合物も包含する。

本発明は、例中で論じた化合物３９、４４等の、構造ＶＩＩＩを含む具体的な化合物も包含する。

「Ｃ_１−Ｃ_３０」又は「Ｃ_３−Ｃ_３０」として表される炭素の数は、１から３０の間及び３から３０の間の順次増加する全ての数（例えば、１、２、３、４、５、・・・又は３０）を意味するものとする。

本発明は、アデノシンＡ_２ｂ受容体に選択的に結合する化合物を基礎とするものであって、患者に治療的有効量のかかる化合物を投与することにより、患者のＡ_２ｂアデノシン受容体関連疾患を治療する。治療すべき疾病には、例えば、喘息、肥満細胞の脱顆粒、心筋再虚血障害、鼻炎、ツタウルシ等によって生じた反応、じんましんなどのアレルギー性反応、強皮症関節炎、自己免疫疾患、炎症性腸疾患、高血圧、心筋梗塞、虚血後の心筋再灌流、リンパ球の活性化、血管拡張、増殖、ヒト腸内の神経反射、網膜の血管新生、糖尿病性網膜症や未熟児網膜症等の異常な新血管形成、腸の状態の調節、分泌、神経伝達、神経分泌が関連する。

Ａ_２ｂ受容体は、過敏症、花粉症、血清病、アレルギー性脈管炎、アトピー性皮膚炎、皮膚炎、湿疹、突発性肺繊維症、好酸球性胆嚢炎、慢性気道炎症、好酸球増多症候群、好酸球性胃腸炎、浮腫、好酸球性心筋症、好酸球増多を伴う突発性血管性浮腫、潰瘍性大腸炎、アレルギー性肉芽腫症、癌腫症、好酸球性細胞肉芽腫、家族性組織球増殖症、腫瘍、心臓の低酸素状態、脳虚血、利尿、腎不全、神経疾患、精神疾患、認知疾患、心筋虚血、気管支収縮、クローン病、グレーブス病、糖尿病、多発性硬化症、貧血、疥癬、不妊疾患、紅斑性狼瘡、脳細動脈径（ｂｒａｉｎａｒｔｅｒｉｏｌｅｄｉａｍｅｔｅｒ）、アレルギー媒介物質の放出、強皮症、脳卒中、全身性虚血、中枢神経系疾患、心血管疾患、腎疾患、炎症性疾患、胃腸疾患、眼疾患、アレルギー性疾患、呼吸器系疾患、又は免疫疾患にも関連していると考えられている。

本発明は、さらに、哺乳類のＡ_２ｂ関連疾患を治療する方法であって、前記哺乳類中の前記疾患が治療されるように、治療的有効量の本発明の化合物を前記哺乳類に投与することによって、哺乳類のＡ_２ｂ関連疾患を治療する方法に関する。

本発明は、さらに、哺乳類のＡ_２ｂ関連疾患を治療する方法であって、前記哺乳類の前記疾患が治療されるように、治療的有効量の本発明の化合物を前記哺乳類に投与することによって、哺乳類のＡ_２ｂ関連疾患を治療する方法に関する。

本発明は、Ａ_２ｂ関連疾患を治療するための包装された薬学的組成物にも関する。前記包装された薬学的組成物は、少なくとも１つの治療的有効量の本発明の化合物を入れた容器と、Ａ_２ｂ関連疾患を治療するために前記化合物を使用するための指示書とを含んでいる。

本発明の化合物は、有利には、選択的なＡ_２ｂ受容体アンタゴニストであり得る。

特に好ましい実施形態では、前記化合物は、例えば、エステラーゼで触媒される加水分解によってインビボで活性な薬物へと代謝され得る水溶性プロドラッグである。

さらに別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物（例えば、好ましくは、アデノシン受容体アンタゴニスト）を細胞に接触させることによって、細胞中のアデノシン受容体（例えば、Ａ_２ｂ）の活性を阻害する方法に関する。

本発明は、本発明の化合物を含む薬学的組成物にも関する。好ましくは、前記薬学的調製物は、眼用製剤（例えば、眼周囲、眼球後、又は眼内注射用製剤、全身性製剤、又は手術用灌流液）である。

本発明は、哺乳類のＡ_２ｂ関連疾患を治療する方法に関する。本方法は、前記哺乳類のＡ_２ｂ関連疾患が治療がされるように、下記に記されている治療的有効量の本発明の化合物を、前記哺乳類に投与することを含む。

「Ａ_２ｂ関連疾患の治療」という語には、少なくとも１つの症候又は疾患の影響を本発明の化合物により顕著に減退させることを含んだ治療を意味する。典型的には、宿主内でのアデノシンの増加がこのような疾患に伴い、宿主は、じんましん、強皮症関節炎、アレルギー性鼻炎、喘息、炎症性腸疾患、高血圧、糖尿病性網膜症や未熟児網膜症を含む生理的な症候を経験することが多いが、これらに限定されるものではない（例えば、Ｃ．Ｅ．ＭｕｌｌｅｒａｎｄＢ．Ｓｔｅｉｎ “ＡｄｅｎｏｓｉｎｅＲｅｃｅｐｔｏｒＡｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ＳｔｒｕｃｔｕｒｅｓａｎｄＰｏｔｅｎｔｉａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，” ＣｕｒｒｅｎｔＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｅｓｉｇｎ，２：５０１（１９９６）、Ｃ．Ｅ．Ｍｕｌｌｅｒ “Ａ_１−ＡｄｅｎｏｓｉｎｅＲｅｃｅｐｔｏｒＡｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，” Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ７（５）：４１９（１９９７）、及びＩ．Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖｅ，Ｒ．Ｐｏｌｏｓａ，Ｓ．Ｔ．ＨｏｌｇａｔｅａｎｄＩ．Ｂｉａｇｇｉｏｎｉ“ＡｄｅｎｏｓｉｎｅＡ_２Ｂｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ａｎｏｖｅｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｉｎａｓｔｈｍａ？” ＴｉＰＳ１９；１４８（１９９８））。前記効果には、発熱、息切れ、吐き気、下痢、脱力感、頭痛、最悪の場合には死亡等の症候が伴うことが多いが、これらに限定されるものではない。１つの実施形態では、前記疾患には、細胞中のカルシウム濃度及び／又はＰＬＣ（ホスホリパーゼＣ）の活性化がモジュレートされるように、アデノシン受容体（例えば、Ａ_１、Ａ_２ａ、Ａ_２ｂ、Ａ_３等）の刺激によって媒介される病状が含まれる。好ましい実施形態では、前記疾患にはアデノシン受容体が関連しており、例えば、本発明の化合物はアンタゴニストとして作用する。本発明の化合物によって治療できる適切な反応性状態の例は、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）効果、心血管効果、腎臓効果、呼吸器効果、免疫学的効果、胃腸効果、及び代謝効果を含む生物学的効果を媒介するアデノシン受容体サブタイプである。患者中のアデノシンの相対量によっては、以下に列記した効果が付随する場合がある。すなわち、アデノシンレベルが増大すると、一定の効果、例えば、望ましくない生理的応答、例えば、喘息発作を誘発することがある。

免疫学的効果には、肥満細胞の脱顆粒（Ａ_２ｂ）が含まれる。アンタゴニストの治療用途には、アレルギー性及び非アレルギー性炎症、例えば、ヒスタミンその他の炎症媒介物質の放出が含まれる。

胃腸効果には、結腸、腸管、及び下痢性疾患、例えば、腸の炎症に伴う下痢性疾患（Ａ_２ｂ）が含まれる。

「病状」という用語には、望ましくないレベルのアデノシン、アデニリルシクラーゼ活性、アデノシン受容体の異常な刺激及び／又はｃＡＭＰの増加に伴う生理活性の増加によって引き起こされる症状又はこれらに伴う症状が含まれるものとする。ある実施形態では、前記病状は、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、気管支炎、腎疾患、胃腸疾患、又は眼疾患である。さらなる例には、慢性気管支炎及び嚢胞性線維症が含まれる。炎症性疾患の適切な例には、非リンパ球性白血病、心筋虚血、狭心症、梗塞、脳血管虚血、間欠性跛行、末梢血行障害（ｃｒｉｔｉｃａｌｌｉｍｂｉｓｃｈｅｍｉａ）、静脈性高血圧、静脈瘤、静脈性潰瘍、及び動脈硬化が含まれる。再潅流状態の異常には、例えば、再建外科、血栓溶解療法、又は血管形成術等のあらゆる術後の外傷が含まれる。

本発明は、本発明の化合物のうち１つとプロスタグランジンアゴニスト、β２アゴニスト、又はムスカリン性アンタゴニストとを備えた、緑内障の併用療法も提供する。

「Ａ_２ｂ関連疾患を治療する」又は「Ａ_２ｂ関連疾病を治療する」という語には、哺乳類中の生理的症候が顕著に減退し又は最小化され得るような、上述の病状又は症状の変化が含まれるものとする。この語には、アデノシンの量の異常を伴う生理的症候又は効果を調節し、抑制し、又は阻害することも含まれる。ある好ましい実施形態では、病状又は症状の調節は、前記病状又は症状が根絶されるように行われる。別の好ましい実施形態では、異常なレベルのアデノシン受容体活性は調節されるが、他の生理システム及びパラメータは影響を受けないように、前記調節は選択的に行われる。

以下に記載されている「治療的有効量」の本発明の化合物という語は、哺乳類内で所期の役割（例えば、哺乳類のＡ_２ｂ関連疾患又は病状を治療する）を果たすのに必要な又は十分な治療用化合物の量を意味する。治療用化合物の有効量は、哺乳類中に既に存在する原因因子の量、前記哺乳類の年齢、性別、及び体重、並びに本発明の治療用化合物が前記哺乳類のＡ_２ｂ関連疾患に作用を及ぼす能力等の要因に応じて変動し得る。当業者であれば、上述の要因を調べ、過度の実験を行わずに前記治療用化合物の有効量を決定できるであろう。インビトロ又はインビボアッセイを用いて、以下に記載されている治療用化合物の「有効量」を決定することも可能である。当業者であれば、上述したアッセイで又は治療的処置として使用するための前記治療用化合物の適切な量を選択できるであろう。

治療的有効量は、治療されるＡ_２ｂ関連疾患に伴う少なくとも１つの症候又は効果を、未処置の患者に比べて少なくとも約２０％（より好ましくは少なくとも約４０％、さらに好ましくは少なくとも約６０％、さらに好ましくは少なくとも約８０％）減退させることが好ましい。このような症候及び／又は効果の減退を測定するためのアッセイは、当業者であれば設計することができる。このようなパラメータを測定できる本分野で認知された任意のアッセイも、本発明の一部に含まれるものとする。例えば、喘息が治療すべき状態であれば、本分野で認知された技術を用いて、患者の肺から排出される空気の容量を治療の前後に測定し、容量の増加を測定することができる。同様に、炎症が治療すべき状態であれば、炎症を起こしている面積の減少を測定するために、本分野で認知された技術を用いて、炎症を起こしている面積を治療の前後に測定することができる。

「細胞」という用語には、原核細胞と真核細胞の両方が含まれる。

「動物」という用語には、アデノシン受容体を有する全ての生物が含まれる。動物の例には、酵母、哺乳類、爬虫類、及び鳥類が含まれる。「動物」には、トランスジェニック動物も含まれる。

「哺乳類」という用語は、本分野において認知されており、動物、より好ましくは、温血動物、最も好ましくは、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、及びヒトを含むものとする。Ａ_２ｂ関連疾患反応性の状態、炎症、気腫、喘息、中枢神経系症状、又は急性呼吸窮迫症候群となり得る哺乳類は、例えば、本発明の一部に含まれる。

別の側面では、本発明は、哺乳類中のアデノシン受容体をモジュレートする方法であって、前記哺乳類中で前記アデノシン受容体のモジュレーションが起こるように、治療的有効量の本発明の化合物を前記哺乳類に投与することによって、哺乳類中のアデノシン受容体をモジュレートする方法にも関する。適切なアデノシン受容体には、Ａ_１、Ａ_２、又はＡ_３のファミリーが含まれる。好ましい実施形態では、前記化合物は、アデノシン受容体アンタゴニストである。

「アデノシン受容体をモジュレートする」という語は、ある化合物がアデノシン受容体と相互作用して、アデノシン受容体と関連し又はアデノシン受容体のモジュレーションから生じるその後のカスケード効果と関連する生理活性の増加、減少、又は異常を引き起こす場合を含むものとする。アデノシン受容体と関連する生理活性には、鎮静の誘導、血管拡張、心拍数と心臓収縮能の抑制、血小板凝集の阻害、糖新生の刺激、脂質分解の阻害、カリウムチャネルの開口、カルシウムチャネルの流動減少等が含まれる。

「モジュレートする」、「モジュレートしている」、「モジュレーション」という用語は、例えば、本発明の治療法において、アデノシン受容体の異常な刺激に伴って生じる、望ましくない生理活性の増加を抑制し、消滅させ、又は阻害することを含むものとする。別の実施形態では、「モジュレートする」という用語には、拮抗効果、例えば、アデノシン受容体の過剰刺激によって生じるアレルギー及びアレルギー性炎症の媒介物質の活性又は産生を減退させることが含まれる。例えば、本発明の治療用デアザプリンは、アデノシン受容体と相互作用して、例えば、アデニレートシクラーゼ活性を阻害することができる。

「異常なアデノシン受容体活性を特徴とする症状」という語には、アデノシン受容体の異常な刺激に関連する疾病、疾患、又は症状が含まれるものとし、ここで、前記受容体の刺激は、前記疾病、疾患、又は症状と直接又は間接に関連する一連の生化学的及び／又は生理的現象を引き起こす。かかるアデノシン受容体の刺激は、前記疾病、疾患、又は症状の唯一の原因である必要はなく、治療すべき前記疾病、疾患、又は症状と関連するのが通例である前記症候の一部を引き起こせば足りる。受容体の異常な刺激は、唯一の要因であってもよいし、少なくとも１つのその他の因子が治療される状態に関与してもよい。症状の例には、上述した病状、及びアデノシン受容体活性の存在によって生じる症候が含まれる。

「異常なアデノシン受容体活性を特徴とする症状を治療する」、又は「異常なアデノシン受容体活性を特徴とする症状の治療」という語には、前記症状に通例関連する少なくとも１つの症候を緩和又は減退させることが含まれるものとする。前記治療には、２以上の症候を緩和又は減退させることも含まれる。好ましくは、前記治療は、前記症状に関連する症候を治癒する（例えば、実質的に消滅させる）。

本発明は、さらに、本発明の化合物を細胞に接触させることによって、前記細胞中のアデノシン受容体（例えば、Ａ_２ｂアデノシン受容体）の活性を阻害する方法に関する。好ましくは、前記化合物は、前記受容体のアンタゴニストである。

別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に関する。

本発明は、Ａ_２ｂ関連疾患が治療されるように、治療的有効量の本発明の化合物を哺乳類に投与することによって、動物のＡ_２ｂ関連疾患を治療する方法にも関する。有利には、前記病状は、アデノシンによって媒介される疾患であり得る。好ましい病状の例には、中枢神経系疾患、心血管疾患、腎疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、胃腸疾患、眼疾患、及び呼吸器系疾患が含まれる。

「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換されたシクロアルキル基、及びシクロアルキル置換されたアルキル基等の飽和脂肪族基を表す。好ましい実施形態では、直鎖又は分枝鎖アルキルは、その骨格中に３０以下（例えば、直鎖の場合Ｃ_１−Ｃ_３０、分枝鎖の場合Ｃ_３−Ｃ_３０）、より好ましくは２０以下の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、その環構造中に４−１０個の炭素原子、より好ましくは、環構造中に５、６、又は７個の炭素を有する。

「置換されたアルキル」という用語は、炭化水素骨格の１以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を意味する。このような置換基には、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスヒナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、アルキルアリール、又は芳香族若しくは複素環式芳香族部分が含まれ得る。適切な場合には、炭化水素鎖上の置換された部分自体を置換できることも、当業者であれば理解できるであろう。シクロアルキルは、例えば、上記置換基によってさらに置換することができる。「アルキルアリール」部分とは、アリールで置換されたアルキル（例えば、フェニルメチル（ベンジル））である。「アルキル」という用語には、上記アルキルと同様の長さで且つ置換を有することもあるが、それぞれ、少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含有する不飽和脂肪族基も含まれる。

本明細書で使用する「アリール」という用語は、０乃至４個のヘテロ原子を含み得る５員環及び６員環の単環式芳香族基、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジン等を含むアリール基を意味する。アリール基には、ナフチル、キノリル、インドリル等の多環式縮合芳香族基も含まれる。環構造中にヘテロ原子を有するアリール基は、「アリール複素環」、「ヘテロアリール」、又は「複素環式芳香族」と称されることもある。前記芳香族環は、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスヒナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、アルキルアリール、又は芳香族若しくは複素環式芳香族部分によって、環上の１以上の位置を置換することができる。アリール基は、芳香族でない脂環式又は複素環式の環と縮合し又は架橋されて、多環（例えば、テトラリン）を形成してもよい。

「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、上記アルキルと同様の長さで且つ置換を有することもあるが、それぞれ、少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含有する不飽和脂肪族基を表す。例えば、本発明では、シアノ及びプロパルギル基が想定される。

炭素の数について特に断りがなければ、本明細書で使用される「低級アルキル」とは、１乃至１０個、より好ましくは１乃至６個、さらに好ましくは１乃至３個の炭素原子をその骨格構造中に有する、上述したようなアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」も、類似の長さの鎖を有する。

「アルコキシアルキル」、「ポリアミノアルキル」、及び「チオアルコキシアルキル」という用語は、酸素、窒素、又は硫黄原子をさらに含み、炭化水素骨格の炭素が１以上置換された（例えば、酸素、窒素、又は硫黄原子）上述のアルキル基を表す。

「多環」又は「多環基（ｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃｒａｄｉｃａｌ）」という用語は、その中に存在する２以上の原子が２つの隣接する環に共通している、２環式以上の環を有する基（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、及び／又は複素環）を表し、例えば、環は「縮合環」である。隣接していない原子を通じて連結されている環は、「架橋された」環と呼ばれる。多環の各環は、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスヒナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、アルキル、アルキルアリール、又は芳香族若しくは複素環式芳香族部分によって置換することができる。

本明細書で使用する「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素を除く任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、及びリンである。

本明細書で使用する「複素環」又は「複素環系」という用語は、飽和された又は部分的に不飽和である安定な５、６、若しくは７員環の単環又は７、８、９、１０、若しくは１１員環の二環式複素環を意味するものとする。

「炭素環式」又は「複素環式」という用語には、スピロ化合物（２つの環が１つの原子を共有し、共有される原子が炭素又はヘテロ原子であり得る二環式化合物を指す）がさらに含まれる。

「アミノ酸」という用語には、タンパク質中に見出されるグリシン、アラニン、バリン、システイン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、メチオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、アスパラギン、リジン、アルギニン、プロリン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファン等の天然に存在するアミノ酸及び天然に存在しないアミノ酸が含まれる。アミノ酸類縁体には、延長若しくは短縮された側鎖又は適切な官能基を有する変異型側鎖を有するアミノ酸が含まれる。アミノ酸の構造が立体異性の形態を採り得る場合、アミノ酸には、アミノ酸のＤ立体異性体とＬ立体異性体が含まれる。「ジペプチド」という用語には、互いに連結された２以上のアミノ酸が含まれる。ジペプチドは、ペプチド結合を介して連結された２つのアミノ酸であることが好ましい。特に好ましいジペプチドには、例えば、アラニン−アラニン及びグリシン−アラニンが含まれる。

本発明の前記化合物の中には、構造中に不斉炭素原子を含むものがあり、このため、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマーの混合物及び個別のジアステレオマーとして存在することに留意しなければならない。これらの化合物のこのような異性体形態は全て、本発明に明確に含まれる。各不斉炭素は、Ｒ又はＳ立体配置をとり得る。従って、特に明記されていなければ、このような不斉性から生じる異性体（例えば、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー）は本発明の範囲に属することを理解しなければならない。このような特異的な異性体は、古典的な分離技術や立体化学的に制御した合成によって、実質的に純粋な形態で取得することができる。

本発明は、さらに、哺乳類のＡ_２ｂ関連疾患を治療するための薬学的組成物に関する。該薬学的組成物は、治療的有効量の本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む。以下に記載されている化合物は全て、治療的処置のために加えられていることを理解しなければならない。さらに、本発明の化合物は、単独で使用することも可能であり、又は本発明の他の化合物と組み合わせて、若しくは、例えば抗生物質、抗炎症剤、若しくは抗癌剤等のさらなる治療用化合物と組み合わせて使用することも可能であることを理解しなければならない。

「抗生物質」という用語は、本分野において周知であり、微生物を増殖させることによって製造される物質やそれらの合成誘導体であって、病原体の増殖を阻止又は阻害し、病原体に対して選択的に毒性を示すが、感染した宿主患者に対しては最小限の有害な効果をもたらすか又は全く有害な効果をもたらさない物質が含まれるものとする。抗生物質の適切な例には、アミノグリコシド系、セファロスポリン系、クロラムフェニコール系、フシジン酸、マクロライド系、ペニシリン系、ポリミキシン系、テトラサイクリン系、及びストレプトマイシン系の主要なクラスが含まれるが、これらに限定されるものではない。

「抗炎症剤」という用語は、本分野において周知であり、炎症の原因因子と直接拮抗することなく、身体の機構に作用するグルココルチコイド類、アスピリン、イブプロフェン、ＮＳＡＩＤＳ等の物質を含むものとする。

「抗癌剤」という用語には、本分野において周知であり、好ましくは、他の生理機能に悪影響を与えずに、がん細胞の増殖を減少させ、根絶し、又は抑制する因子が含まれるものとする。代表的な例には、シスプラチンとシクロホスファミドが含まれる。

本明細書で使用する「癌」という用語は、正常な調節の喪失というその特有の形質によって、増殖の未制御、分化の欠如、局所組織に侵入し転移する能力がもたらされる細胞の悪性病変を意味するものとする。細胞に悪性病変が存在することは、多くの場合、腫瘍の存在が指標となる。局所組織への侵入は、正常な組織に対して局所腫瘍が圧力を加える（これによって、炎症が引き起こされ得る）ことによって起こることがあり、あるいは、酵素的な破壊をもたらす物質を腫瘍が生産することがある。

本発明の化合物を薬剤としてヒトや哺乳類に投与するときには、そのまま与えてもよいし、又は、例えば０．１乃至９９．５％（より好ましくは、０．５乃至９０％）の活性成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する薬学的組成物として与えもよい。

本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、液体若しくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又はカプセル化物質等の薬学的に許容される物質、組成物、又はビヒクルであって、所期の機能を発揮することができるように、本発明の化合物を患者の中に又は患者に運搬又は輸送することに関わっている物質、組成物、又はビヒクルを意味する。典型的には、このような化合物は、ある臓器、すなわち身体の一部から、別の臓器、すなわち身体の一部へ運搬又は輸送される。各担体は、製剤の他の成分と適合的（ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）であり且つ患者に有害でないという意味で、「許容される（ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として利用できる物質の例には、ラクトース、グルコース、スクロース等の糖、トウモロコシのデンプンやジャガイモのデンプン等のデンプン、セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース等のセルロースの誘導体、粉末化したトラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、カカオバターや座薬ワックス等の賦形剤、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油等の油、プロピレングリコール等のグリコール、グリセリン、ソルビトール、マニトール、及びポリエチレングリコール等のポリオール、オレイン酸エチルやラウリル酸エチル等のエステル、寒天、水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウム等の緩衝剤、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張生理食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール、リン酸緩衝溶液、薬学的製剤中に用いられる毒性のないその他の適合的物質等が含まれる。

上述のように、本化合物のうち幾つかの実施形態では、アミノ又はアルキルアミノ等の塩基性官能基を含有することができ、このため、薬学的に許容される酸とともに薬学的に許容される塩を形成することが可能である。この点に関して、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性である無機及び有機酸付加塩を表す。これらの塩は、本発明の化合物の最終単離及び精製の間にインシチュ (in situ) で調製することもできるし、あるいは、遊離塩基型の精製された本発明の化合物を適切な有機又は無機酸と別個に反応させ、形成された塩を単離することによって調製することもできる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩等が含まれる。（例えば、Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ．，（１９７７）“ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９）。

別の事例では、本発明の前記化合物は、１以上の酸性官能基を含有してもよく、このため、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することが可能である。これらの例において、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性である無機及び有機塩基付加塩を表す。同様に、これらの塩は、前記化合物の最終単離及び精製の間にインシチュで調製することもできるし、あるいは、遊離酸型の精製された前記化合物を、薬学的に許容される金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩などの適切な塩基、アンモニア、又は薬学的に許容される有機第一級アミン、第二級アミン、若しくは第三級アミンと別個に反応させることによって調製することもできる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩等が含まれる。塩基付加塩の形成に有用である代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が含まれる。

「薬学的に許容されるエステル」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性であるエステル化された産物を表す。これらのエステルは、前記化合物の最終単離及び精製の間にインシチュ (in situ) で調製することもできるし、あるいは、遊離酸型又は水酸基の精製された化合物を、適切なエステル化剤と別個に反応させることによって調製することもできる。カルボン酸は、触媒の存在下でアルコールと処理することによって、エステルに転換することができる。水酸基を含有する誘導体は、ハロゲン化アルカノイル等のエステル化剤を用いた処理によって、エステルに転換することができる。さらに、本用語には、生理的条件下で溶媒和することができる低級炭化水素基（例えば、アルキルエステル、メチル、エチル、及びプロピルエステル）が含まれるものとする（例えば、Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ．，上記文献参照）。

本発明は、さらに、インビボで、本発明の治療用化合物に転換されるプロドラッグの使用を想定している（例えば、Ｒ．Ｂ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，１９９２，“ＴｈｅＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎａｎｄＤｒｕｇＡｃｔｉｏｎ”，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ８参照）。このようなプロドラッグは、前記治療用化合物の生体分布を変化させ（例えば、プロテアーゼの反応部位に通常進入しない化合物の進入を可能とするために）又は薬物動態を変化させるために使用することができる。例えば、カルボン酸基は、例えばメチル基又はエチル基とエステル化させて、エステルを得ることができる。エステルを患者に投与すると、酵素的又は非酵素的に、還元又は加水分解によりエステルが切断されて、陰イオン基が生じる。切断されて中間化合物を生じ、続いて分解により活性な化合物を与える部分（例えば、アシルオキシメチルエステル）により、陰イオン基をエステル化することができる。別の実施形態では、前記プロドラッグは、還元型の硫酸塩又はスルホン酸塩（例えば、チオール）であり、これは、インビボで酸化されて治療用化合物となる。さらに、陰イオン部分はエステル化されて、インビボで能動的に輸送される基又は標的臓器によって選択的に取り込まれる基になることができる。以下で担体部分について記載されているように、エステルは、前記治療用部分を特定の反応部位に特異的に誘導することが可能となるように選択することができる。

本発明の化合物にはＷＯ９９／３３８１５、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８／０４５９５号、１９９８年３月９日出願、１９９９年７月８日公開、に記載されている水溶性プロドラッグを包含し得る。ＷＯ９９／３３８１５の全内容は、明確に、本明細書の一部として本願に援用される。水溶性プロドラッグは、インビボで代謝されて（例えばエステル分解酵素が触媒する加水分解）、活性薬剤になる。

湿潤剤、乳化剤、ラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤の他、着色剤、離型剤（ｒｅｌｅａｓｅａｇｅｎｔ）、コーティング剤、甘味料、香味料、香料、防腐剤、抗酸化剤を前記組成物中に加えてもよい。

薬学的に許容される抗酸化剤の例には、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性抗酸化剤、パルミチル酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール等の油溶性抗酸化剤、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤が含まれる。

本発明の製剤には、経口、経鼻、局所、経皮、口腔、舌下、直腸、膣、及び／又は非経口投与に適した製剤が含まれる。前記製剤は、単位投薬形態として与えることが便利である場合があり、薬学の分野において周知である任意の方法によって調製することができる。単一の投薬形態を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、一般的には、治療効果をもたらす前記化合物の量であろう。一般的に、１００％のうち、この量は、活性成分の約１％乃至約９９％、好ましくは約５％乃至約７０％、最も好ましくは約１０％乃至約３０％の範囲であろう。

これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を前記担体、及び、必要に応じて１以上の副成分と会合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）させる工程を含む。一般には、本発明の化合物を液状担体、若しくは細分した固体担体、又は両者と均一且つ十分に会合させた後に、必要であれば、生成物を成形することによって、前記製剤を調製する。

経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、トローチ剤（味付きの基剤、通常は、スクロースとアカシア又はトラガカントを用いる）、粉末、顆粒の形態とし、又は水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油若しくは油中水液体エマルジョンとして、又はエリキシル剤若しくはシロップとして、又はトローチとして（ゼラチンとグリセリン、又はスクロースとアカシア等の不活性な基剤を用いる）、及び／又はうがい液等とすることができ、それぞれ、所定量の本発明の化合物を活性成分として含有する。本発明の化合物は、大型丸剤、舐剤、又はペーストとして投与することもできる。

経口投与用の本発明の固形剤形（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒等）では、前記活性成分は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム等の１以上の薬学的に許容される担体、及び／又は、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸等の充填剤若しくは増量剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／又はアカシア等の結合剤、グリセロール等の保湿剤、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤、パラフィン等の溶解遅延剤、第４級アンモニウム化合物等の吸収加速剤、例えば、アセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール等の湿潤剤、カオリン及びベントナイト粘土等の吸収剤、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物等の潤滑剤、並びに着色剤のうち任意のものと混合される。カプセル、錠剤、及び丸薬の場合には、前記薬学的組成物は、緩衝剤を含んでもよい。同種の固体組成物は、ラクトース又は乳糖（ｍｉｌｋｓｕｇａｒ）や高分子量のポリエチレングリコール等の賦形剤を用いて、軟ゼラチンカプセルや硬ゼラチンカプセル中の充填剤として利用することもできる。

錠剤は、必要に応じて１以上の副成分を用いて、圧縮又は成形によって製造することができる。圧縮された錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性な希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸デンプンナトリウム又は架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤又は分散剤を用いて調製することができる。成形された錠剤は、適切な機械の中で、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状の前記化合物の混合物を成形することによって作製することができる。

錠剤その他の固体剤形（糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒等）の本発明の薬学的組成物には、必要に応じて、刻み目を入れるか、又は製薬の分野で周知の腸溶コーティング及びその他のコーティング等のコーティングと殻（ｓｈｅｌｌ）を用いて調製してもよい。これらは、例えば、所望の放出特性を与える様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリックス、リポソーム及び／又は小球体を用いて、その中に存在する活性成分がゆっくり又は制御して放出されるように調合してもよい。それらは、例えば、細菌を捕獲するフィルター中でろ過することにより、又は滅菌水中に溶かすことができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を加えることによって、又は使用直前に他の滅菌注射可能溶媒を加えることによって滅菌してもよい。これらの組成物は、必要に応じて、不透明化剤（ｏｐａｃｉｆｙｉｎｇａｇｅｎｔ）を含有することもでき、必要に応じて、遅発式に、胃腸管の一部に前記活性成分のみを又は前記活性成分を優先的に放出する組成物であり得る。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー物質やワックスが含まれる。前記活性成分は、それが適切な場合には、上記した賦形剤を１以上有するマイクロカプセル化形態とすることもできる。

本発明の化合物を経口投与するための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤が含まれる。前記活性成分に加えて、前記液体剤形は、例えば、水又はその他の溶媒等、本分野で一般的に使用される不活性な希釈剤、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オイル（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物等を含有することができる。

不活性な希釈剤に加え、前記経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、着香料、着色剤、香料及び防腐剤等の佐剤を含むこともできる。

前記活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、並びにこれらの混合物等の懸濁剤を含有してもよい。

直腸又は膣投与用の本発明の薬学的組成物の製剤は、座剤として与えることができ、これは、一以上の本発明の化合物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス又はサリチラートを含む一以上の適切な非刺激性賦形剤又は担体と混合することによって調製することができ、室温では固体であるが、体温では液体となるので、直腸又は膣腔内で溶けて、活性な化合物を放出する。

膣への投与に適した本発明の製剤には、本分野において適切であることが知られたこのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤も含まれる。

本発明の化合物を局所又は経皮投与するための剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、吸入剤が含まれる。前記活性な化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び任意の防腐剤、緩衝剤、又は必要とされる場合があるには噴射剤と混合することができる。

軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、本発明の活性な化合物に加えて、動物や植物脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸化亜鉛、又はそれらの混合物等の賦形剤を含有することができる。

粉末及びスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物等の賦形剤を含有することができる。スプレーは、さらに、クロロフルオロ炭化水素や揮発性非置換炭化水素（ブタンやプロパン等）等の常用噴射剤を含有することもできる。

経皮パッチには、本発明の化合物を制御しながら身体に送達できるというさらなる利点がある。このような剤形は、適切な溶媒中に前記化合物を溶解又は分配させることによって作製することができる。皮膚内部への前記化合物の浸透を増加させるために、吸収増強剤を使用することもできる。このような浸透の速度は、速度調節膜を与えることによって、又はポリマーマトリックス若しくはゲル中に活性な前記化合物を分散させることによって調節することができる。

眼用製剤、眼用軟膏、粉末、溶液等も、本発明の範囲に属するものとして想定されている。好ましくは、前記薬学的調製物は、眼用製剤である（例えば、眼周囲、眼球後、若しくは眼球内注射製剤、全身性製剤、又は手術用灌流液）。

本発明の眼用製剤は、１以上の本発明の化合物と薬学的に許容されるビヒクルとを含むことができる。様々なタイプのビヒクルを使用することができる。ビヒクルは、一般的には、実質水性であろう。製剤の種類に応じて、また、罹病した眼に１乃至２滴の溶液を滴下させて、かかる組成物を患者が容易に投与できるため、一般には、水溶液が好ましい。しかし、本発明のデアザプリンは、懸濁液、粘性若しくは半粘性ゲル又はその他のタイプの固形若しくは半固形組成物等、これ以外のタイプの組成物中にも容易に取り込ませることができる。本発明の眼用組成物は、緩衝液、防腐剤、補助溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）、粘性増加剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙｂｕｉｌｄｉｎｇａｇｅｎｔ）等のその他の様々な成分を含むこともできる。

保存条件下でのｐＨの変動を防ぐために、適切な緩衝系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、又はホウ酸ナトリウム）を加えてもよい。

眼用製品は、複数回分をパッケージングするのが通例である。このため、使用時の微生物汚染を防ぐために、防腐剤が必要とされる。適切な防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクォータニウム−１、又は当業者に公知であるその他の物質などがある。このような防腐剤は、典型的には、０．００１乃至１．０重量／体積％（「％ｗ／ｖ」）のレベルで用いられる。

本発明の化合物が、眼内手術処置の間に投与される場合（眼球後又は眼周囲注入、及び眼内灌流又は注入などによる）には、平衡塩類灌流溶液をビヒクルとして使用することが最も好ましい。ＢＳＳ（登録商標）ＳｔｅｒｉｌｅＩｒｒｉｇａｔｉｎｇＳｏｌｕｔｉｏｎ及びＢＳＳＰｌｕｓ（登録商標）ＳｔｅｒｉｌｅＩｎｔｒａｏｃｕｌａｒＩｒｒｉｇａｔｉｎｇＳｏｌｕｔｉｏｎ（ＡｌｃｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，ＦｏｒｔＷｏｒｔｈ，Ｔｅｘａｓ，ＵＳＡ）は、生理的に平衡化された眼内灌流溶液の例である。後者のタイプの溶液は、米国特許第４，５５０，０２２号（Ｇａｒａｂｅｄｉａｎ，ｅｔａｌ．）に記載されおり、その内容全体を本明細書の一部として、本願に援用する。眼球後（ｒｅｔｒｏｂｕｌｂａｒ）及び眼周囲（ｐｅｒｉｏｃｕｌａｒ）注入は、当業者に公知であり、例えば、「ＯｐｈｔｈａｌｍｉｃＳｕｒｇｅｒｙ：ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＰｒａｃｔｉｃｅ，Ｅｄ．，Ｇ．Ｌ．Ｓｐａｅｔｈ．Ｗ．Ｂ．ＳａｎｄｅｒｓＣｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．，ｐａｇｅｓ８５−８７（１９９０）」等の多数の文献に記載されている。

上記のように、細胞レベルで網膜及び視神経頭組織の損傷を予防し又は減少させるために本発明の化合物を用いることは、本発明の実施形態の１つとして特に重要な側面である。治療可能と考えられる眼の症状には、網膜症、虚血性再灌流傷害等の眼組織への傷害に伴う損傷が含まれるが、これらに限定されるものではない。前記化合物は、一時的な症状の急性治療に用いてもよいし、あるいは、特に変性疾患の症例において慢性的に投与してもよい。前記化合物は、特に、眼の手術若しくは非侵襲的な眼の処置、又はその他の種類の手術に先立って、予防的に用いることもできる。

非経口投与に適した本発明の薬学的組成物は、本発明の１以上の化合物とともに、薬学的に許容される１以上の滅菌の等張水溶液若しくは非水溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、又は使用直前に滅菌の注射剤溶液若しくは分散液に戻すことができる滅菌粉末を含み、これは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、前記製剤を対象レシピエントの血液と等張にする溶質、又は懸濁剤若しくは濃縮剤を含有してもよい。

本発明の薬学的組成物中に用いることができる適切な水性及び非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、及びこれらの適切な混合物、オリーブ油等の植物油、並びにオレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルが含まれる。例えば、レシチン等のコーティング剤を用いることによって、分散液の場合に必要とされる粒子サイズを維持することによって、また界面活性剤を用いることによって、適切な流動性を維持することができる。

これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤等の佐剤を含有してもよい。様々な抗菌物質及び抗真菌物質、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含めることによって、微生物の働きを抑えることが可能となるであろう。前記組成物中に糖、塩化ナトリウム等の等張剤を加えることも望ましいであろう。さらに、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチン等の吸収を遅らせる物質を加えることによって、注射可能な薬剤の形態の吸収を延ばすことが可能となるであろう。

ある種のケースでは、薬物の効果を持続させるために、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水への溶解度が低い結晶性物質又は非結晶性物質の液体懸濁物を用いることによって達成することができる。次いで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は結晶のサイズと結晶構造の型に依存することになろう。あるいは、非経口的に投与される薬物形態の吸収は、油ビヒクル中に前記薬物を溶解又は懸濁させることによって遅らせることができる。

注射用持効性製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中で前記化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する薬物の比率、用いるポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）とポリ（無水物）が含まれる。注射用持効性製剤は、身体組織に適合的なリポソーム又はマイクロエマルジョン中に薬物を閉じ込めることによっても調製される。

本発明の調製物は、経口、非経口、局所、又は直腸から与えることができる。本発明の調製物は、もちろん、各投与経路に適した形態によって与えられる。例えば、本発明の調製物は、錠剤又はカプセルの形態で、注射、吸入、目薬、軟膏、坐剤等によって、注射、注入、又は吸入による投与、ローション又は軟膏により局所に、坐剤により直腸に投与される。経口投与が好ましい。

本明細書で用いられる「非経口投与」及び「非経口的に投与される」という用語は、経腸及び局所投与以外の投与様式（通常、注射による）を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、関節包内（ｉｎｔｒａｃａｐｓｕｌａｒ）、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、胸骨下注射及び注入が含まれるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用する「全身投与」、「全身に投与する」、「末梢投与」、「末梢に投与する」という用語は、化合物、薬物、その他の物質（中枢神経系に直接入るものを除く）が、患者の身体に入り、代謝その他の類似プロセスを受けるように、化合物、薬物、その他の物質（中枢神経系に直接入るものを除く）を投与すること（例えば、皮下投与）を意味する。

これらの化合物は、経口、経鼻（例えば、スプレーによる）、直腸、膣内、非経口、大槽内、口腔及び舌下を含む局所（粉末、軟膏、又は点滴によって）等の任意の適切な投与経路によって、治療のためにヒト及び他の動物に投与することができる。

選択した投与経路にかかわらず、本発明の化合物（適切な水和物の形態で使用することができる）及び／又は本発明の薬学的組成物は、当業者に公知の慣用法によって、薬学的に許容される剤形に調合される。

患者に対して有害でなく、特定の患者、組成、投与様式について望ましい治療反応を達するのに有効な活性成分の量を得るために、本発明の前記薬学的組成物中に存在する活性成分の実際の投薬レベルは、変動させることができる。

選択される投薬レベルは、用いている本発明の特定の化合物、又はそのエステル、塩、又はアミドの活性、投与経路、投与時間、用いた特定の化合物の排出速度、治療期間、用いている前記化合物と併用しているその他の薬物、化合物及び／又は物質、年齢、性別、体重、症状、治療を受けている患者の一般的な健康状態と既往歴、及び医学分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に依存するであろう。

本分野における通常の知識を有する医師又は獣医師であれば、必要とされる有効量の薬学的組成物を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師又は獣医師は、所望の治療効果を達成するのに必要とされるレベルよりも低いレベルから、前記薬学的組成物中に用いる本発明の化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで、投薬量を徐々に増加させることができる。

一般に、本発明の化合物の適切な一日用量は、治療効果をもたらすのに有効な最低用量の前記化合物であろう。このような有効用量は、一般的に、上記の要因に依存するものと思われる。一般に、本発明の化合物を患者の静脈内及び皮下に投与する量は、表記の鎮痛効果を与えるために用いる場合、ｋｇ体重・一日当り約０．０００１ｍｇ乃至約２００ｍｇ、より好ましくはｋｇ・日当り約０．０１乃至約１５０ｍｇ、さらに好ましくはｋｇ・日当り約０．２乃至約１４０ｍｇの範囲であろう。

所望であれば、活性な化合物の一日の有効投薬量は、必要に応じて単位剤形として、一日を通じて適切な間隔を置き、２、３、４、５、６以上の投薬量に分割して別々に投与してもよい。

本発明の化合物を単独で投与することも可能であるが、前記化合物を薬学的組成物として投与することが好ましい。

本発明は、哺乳類のＡ_２ｂ関連疾患を治療する包装された薬学的組成物にも関する。この包装された薬学的組成物は、以下に記載されているように、少なくとも１つの治療的有効量の本発明の化合物を入れた容器と、前記哺乳類のＡ_２ｂ関連疾患を治療するために前記化合物を使用するための指示書とを含んでいる。

別の側面において、本発明は、有効量の本発明の化合物を動物に投与することによって、動物（例えば、ヒト）の眼に対する損傷を治療する方法に関する。好ましくは、前記化合物は、前記動物の細胞中に存在するＡ_２ｂアデノシン受容体のアンタゴニストである。前記損傷は、網膜又は視神経頭に対するものであり、急性又は慢性であり得る。前記損傷は、例えば、緑内障、浮腫、虚血、低酸素、又は外傷によって生じたものであり得る。

本発明は、さらに、本発明の化合物を細胞に接触させることによって、前記細胞中のアデノシン受容体（例えば、Ａ_２ｂアデノシン受容体）の活性を阻害する方法に関する。好ましくは、前記化合物は前記受容体のアンタゴニストである。

別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含有する薬学的組成物に関する。

本発明は、さらに、動物のＡ_２ｂ関連性病状を治療する方法であって、前記動物の前記疾患が治療されるように、治療的有効量の本発明の化合物を前記動物に投与することによって、動物のＡ_２ｂ関連疾患を治療する方法に関する。有利には、前記病状は、アデノシンによって媒介される疾患であり得る。好ましい病状の例には、中枢神経系疾患、心血管疾患、腎疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、胃腸疾患、眼疾患、及び呼吸系疾患が含まれる。

本発明は、さらに、哺乳類のＡ_２ｂ関連性病状（例えば、呼吸系疾患（例えば、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎）、腎疾患、胃腸疾患、及び眼疾患）を治療するための薬学的組成物に関する。本薬学的組成物は、以下に記載されている、治療的有効量の本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含んでいる。以下に記載されている化合物は全て、治療的処置のために加えられていることを理解しなければならない。さらに、本発明の化合物は、単独で使用することも可能であり、又は本発明の他の化合物と組み合わせて、若しくは、例えば抗生物質、抗炎症剤、若しくは抗癌剤等のさらなる治療用化合物と組み合わせて使用することも可能であることを理解しなければならない。

上記のように、細胞レベルで網膜及び視神経頭組織の損傷を予防し又は減少させるために本発明の化合物を用いることは、本発明の実施形態の特に重要な側面である。治療可能と考えられる眼症状には、網膜症、黄斑変性症、眼虚血、緑内障、および虚血性再灌流傷害、光化学傷害、眼の手術に伴う傷害等の眼組織への傷害、特に、光への曝露又は外科用機器による網膜又は視神経頭への傷害に伴う損傷が含まれるが、これらに限定されるものではない。眼の手術後に硝子体又は結膜下に注入する等、目の手術の補助剤として前記化合物を用いてもよい。前記化合物は、一時的な症状の急性治療に用いてもよいし、あるいは、特に変性疾患の症例において慢性的に投与してもよい。前記化合物は、特に、眼の手術若しくは非侵襲的な眼の処置、又はその他の種類の手術に先立って、予防的に用いることもできる。

ここで、本発明の特徴及びその他の詳細をさらに具体的に記載し、特許請求の範囲に摘示する。本発明の具体的な実施形態は例示のために示されているものであり、本発明を限定するものではないことを理解しなければならない。本発明の主たる特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な実施形態で使用することができる。

本発明は、以下の実施例によってさらに説明されるが、これらの実施例は、いかなる場合もさらなる限定を加えるものとして構成してはならない。本出願を通じて引用されている全ての参考文献、係属中の特許出願、及び公開された特許出願の内容は、背景の部に引用されているものを含み、本明細書の一部として本願に援用される。実施例を通じて用いられているモデルは容認されたモデルであり、これらのモデルで効力が実証されれば、ヒトでも効力があると予測されることを理解しなければならない。

本発明は、以下の実験の詳細によって、さらに深く理解されるであろう。しかし、当業者であれば、論述されている具体的な方法と結果は、特許請求の範囲にさらに完全に記載されている本発明の例示にすぎないことを容易に理解できるであろう。

実験の詳細

一般情報
LC/MS分析は、Hewlett Packard HP110に取り付けられたGilson 215オートサンプラー、およびGilson 819オートインジェクタを用いて行った。

マススペクトルは、正電荷エレクトロスプレーイオン化を用いて、Micromass Platform II マススペクトロメータによって得られた。

LC分析は、UV検出器を用いて254 nmにて行った。試料は、溶媒B中の15〜99％の溶媒Aの直線勾配を用いて10分間に渡って（方法 A、非極性）、または溶媒B中の5〜100％の溶媒Aの直線勾配を用いて15分間に渡って（方法 B、極性）のいずれかにより、Phenomenex Luna C18(2)(5 microns, 4.6×150 mm)カラム上で溶離された。溶媒Aは100％のアセトニトリル、溶媒Bは0.01％のギ酸で、これは水中での試料の保持時間になんら顕著な影響を与えないことが観測された。

IRスペクトルは、薄いフィルムとして、拡散反射法を用いて、Perkin-Elemer Spectrum 1000 FT-IR スペクトロメータで記録された。

¹H NMR 、および¹³C NMR スペクトルは、室温で、内部標準としてTMS、または残留溶媒ピークを用いて、Varian 装置（¹H については400 MHzまたは200 MHz、¹³C については100.6 MHzまたは50.3 MHz）により記録された。スペクトル線の位置、または多重線は、ppm (δ) で示され、結合定数 (J) は、絶対値としてヘルツで示し、ここでシグナル多重度は、次の通り簡略化する: s (１重線)、 d (2重線)、 t (3重線)、 q (4重線)、 quint (5重線)、 m(多重線)、 m_c, （センタリングされた多重線(centered multiplet)）、 br (ブロード)。

全ての融点は、Mel-Temp II装置により決定され、訂正されていない。

元素分析は、Atlantic Microlab 株式会社のNorcross, GA.で行われた。

市販の無水溶媒、およびHPLC等級の溶媒は、さらに精製することなく使用した。

略語；
DMSO ジメチルスルホキシド
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾロ-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HPLC 高圧流体クロマトグラフィー
LCMS 流体クロマトグラフィー／質量分析法
NMP N-メチルピロリジノン
NMR 核磁気共鳴
PS-NCO ポリマー担持イソシアネート
RT 保持時間
SCX 強カチオン交換シリカ
THF テトラヒドロフラン。

個々の例の実験方法についての詳細；
次の調製において、以下に指摘されている場合には、逆相高圧液体クロマトグラフィーは、次に示す一般方法に従って行った。Xterra カラム (C18 silica packing, 7 micron particle size, 19 ×150mm) を、水、アセトニトリル、およびトリフルオロ酢酸 (90: 10:0.lv/v/v) の混合物中、pH 3.0で予め平衡化させた。試料を、0.1％トリフルオロ酢酸を含む水中で、10％〜90％のアセトニトリルの直線勾配を用いて、pH 3で10分間に渡って、流速10 mL分^-1で溶離させた。分析を、ダイオードアレイ検出器を用いて、220 nmで行った。この方法で精製された化合物においては、そのトリフルオロ酢酸塩として単離されたものとみなした。

次に示す調製において以下に指摘されている場合には、96ウエルフォーマットにおいて、ベンゼンスルホン酸を官能基化させた強カチオン交換（SCX）シリカを用いた精製を、次の一般方法に従って行った。ウエルにつき約70mgのシリカを、500μlの1:1v/vメタノール、水混合物と共に調製した。未精製の材料を、0.1M HCl:NMPの4:1混合物として充填させ、その後500μlのメタノールで洗浄した。精製された材料を、アンモニウムヒドロキシド:メタノールの3:97v/v混合物の500μlを用いて溶離させた。

分析方法；
1H NMR分析は、Varian Gemini装置で、400MHzにおいて、通常の手法を用いて行った。

LCMS分析は、Hewlett Packard HP110に取り付けられた、Gilson 215 オートサンプラー、およびGilson 819 オートインジェクタを用いて行った。マススペクトルは、正および負電荷エレクトロスプレーイオン化を用いて、Micromass Platform LC マススペクトロメータによって得られた。実測された質量値は、他に特に述べない限り、表題の化合物に対応して観測された最も豊富なMH⁺正イオンとする。分析を、ダイオードアレイ検出器を用いて、220nmにおいて行った。

次の一般方法を使用した；
・方法A: Waters Symmetry C18 (3.5 micron,2.1×30mm)、4.8分勾配、もしくは
・方法B: Phenomenex Mercury MS Luna C18 (3 micron, 2.0 × 10mm)、3.6分勾配。

試料は、溶媒A中の溶媒Bの0〜100％の直線勾配用いて、4.8もしくは3.6分（上記参照）のいずれかに渡って溶離した。使用した緩衝液は、ギ酸（0.1％）であり、これは試料の保持時間になんら顕著な影響を与えないことが観測された。

移動相（プラスバッファー）
・溶媒 A: 水（95％）、アセトニトリル（5％）
・溶媒 B: アセトニトリル（100％）
例１：クロロアセトアミド中間体6の合成

DMF中で、塩基としてDBUを用いるベンズアミジン塩酸塩とマロン酸ジエチルの縮合は、ジオール2を与え、これは、ニートのPOCl₃との反応により、ジクロリド3に変換した。DMSO中でのアンモニアを用い、その後ニートのN-アセチルエチレンジアミンを用いたクロロ置換基の選択的、段階的な置換により、ジアミン5を与えた。CH₂C1₂/DMF 12:1中で、塩基として2, 6-ルチジンを用いるクロロアセチルクロライドを用いたアシル化により、クロロアセトアミド6を与えた。
2-フェニルピリミジン-4,6-ジオール (2)
ベンズアミジン塩酸塩 (44.41 g； 0.284 mol)、マロン酸ジエチル (45.51 g； 0.284 mol)、および DBU (86.40 g； 0.568 mol)の DMF (250 mL)溶液を、85℃に20時間加熱した。室温にまで冷却した後に、フラスコを終夜、冷蔵庫内に置いた。結晶状の生成物を、ろ過により収集し、DMF (300 mL)を用いて洗浄した後に、水(約110 mL)中に溶解させ、懸濁液を維持するに必要な水を加えながら、2 M HCl (110 mL)を用いて酸性化した。この生成物をろ過により収集し、水(100mL)で洗浄して、高真空下で一定の重量にまで乾燥させることにより、39.09 g(73％)のオフホワイト色の固体が得られた。LC (方法 B)t_R = 6.2 分； ¹H NMR(200MHz,DMSO-d₆) δ 8.08 (m, 2H), 7.54 (m, 3H), 5.34 (s, 1H)； ESIMS 189.0([M + H]⁺)。

4,6-ジクロロ-2-フェニルピリミジン (3)
オキシ塩化リン(124 mL； 1.33 mol)中のジオール (39.08 g； 0.208 mol)の泥状物を、75〜120 ℃に45分間に渡って加熱した。120 ℃で20時間経過した後に、揮発物を真空下で除去した。生じた黄褐色の固体を、砕いた氷 (600 mL)に加え、この懸濁液を室温で2時間攪拌し、ろ過により収集して、水を用いて洗浄し、高真空下で一定の重量になるまで乾燥させると、黄褐色の固体 (44.34g ； 95％)が得られた。 ¹H NMR(200MHz,CDCl₃) δ 8.44 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.27 (s,1H)。

6-クロロ-2-フェニルピリミジン-4-イルアミン(4)
氷冷されたピリミジン 3 (44.34 g； 0.197 mol)のDMSO (366 mL)懸濁液に、溶液が生じるまで、アンモニアを含浸させた。室温で24時間後、水(710 mL) を滴下して加えた。この懸濁液を、氷浴中で1時間冷却した後に、ろ過により収集し、水 (500 mL)で洗浄すると、真空下で乾燥した後に、薄黄褐色の粉末(37. 84 g；93％)が得られた。LC (方法 B)t_R = 16.0 分； ¹H NMR(200MHz,CDC1₃) δ 8.33 (m, 2H), 8.44 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 5.12 (brs, 2H) ； ¹³C NMR (50.3MHz,CDC13) δ 165.1, 164.0, 160.5, 136.7, 131.0, 128.4, 128.4, 101.4 ； ESIMS 205.9/207.8 (100/34)[MH⁺]。

N-[2-(6-アミノ-2-フェニルピリミジン-4-イルアミノ)-エチル]-アセトアミド (5)
クロロアレーン4 (20.57 g； 0.100 mol)の N-(2-アミノエチル)-アセトアミド (71.05 g； 0.696 mol)溶液を、60〜120℃に20分間に渡って加熱した後に、120℃で4時間保った。室温にまで冷却した後に、反応をEtOAc (500 mL)で希釈し、水 (1 × 150 mL)で洗浄した。水層を、EtOAc (3 × 25mL)で抽出し、この収集した有機層を、水(2 × 25 mL) 、および飽和NaCl (2 × 50 mL)で洗浄した。本溶液を乾燥させ (MgS04)、ろ過した後に、21.34 g のオフホワイト色の硬い泡沫にまで、真空下で濃縮した。この生成物を、15〜8:1 DCM: MeOH を用いて、2回にわけてシリカゲル（総量1.7 L）上で、精製すると、硬い白色泡沫(15.36 g； 57％)が得られた。 LC (方法 B)t_R = 5.5 分；¹H NMR(200MHz,CDCl₃) δ 8.29 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 6.71 (brs, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.12 (brt, J = 5.4 Hz, 1H), 4.68 (brs, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 1.83 (s, 3H)； ESIMS 272.03 (100) [MH⁺]。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-クロロアセトアミド (6)
アミン 5 の溶液を、クロロアセチルクロライドを用いて、TLC (SiO₂/8:1 および 14:1 DCM:MeOH)でチェックしながら次の通り滴定した；ニートのクロロアセチルクロライド(0.45 mL ； 5.7 mmol)を、アミノピリミジン 5 (1.531 g； 5.64 mmol) 、および2,6-ルチジン (2.0 mL ； 17 mmol)の DCM (30 mL) ＋ DMF (2.5 mL) 溶液中に、氷-水浴に浸されたフラスコの壁をつたって、緩除に加えた。出発原料が残存するため、さらにクロロアセチルクロライドを0.4時間後に加え(0.45 mL ； 5.7 mmol)、再び、さらに0.5時間後に加えた(90 μL ； 1.1 mmol)。0.5時間後、EtOAc (150 mL) を加え、この溶液を飽和NaHCO₃ (40 mL)、 50％飽和NaCl (5 × 40 mL)、飽和NaCl (2 × 40 mL)で洗浄し、乾燥させ (MgSO₄)、ろ過し、黄色−オレンジ色の結晶性固体にまで濃縮した。粗精製材料を、ヘキサン(10mL) 、続いて1:1 フェヘキサン:エーテル (2 × 10mL)ですりつぶした後に、18:1 DCM:MeOHを用いて、シリカゲル (250mL) 上で精製すると、硬い黄色泡沫 (1.78 g； 91 ％)が得られた。LC (方法 B)t_R = 13.5 分；¹H NMR(200MHz, CDCl₃) δ 8.70 (brs, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 6.48 (brs, 1H), 5.59 (brt, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 1.88 (s, 3H)； ESIMS 347.9/349.9 (100/32)[MH⁺]。

例２: 市販されていないアミン7の調整
市販されていないアミン7の合成を、式IIに示す。ベンジルピペリジンは、ホーナー・ワズワース・エモンズ（Horner-Wadsworth-Emmons）反応により、またはN-Boc-4-メチレンピペリジンから、ヒドロホウ素化および鈴木クロスカップリングにより、調製された。フェニルエステルは、N-Boc-4-ヒドロキシピペリジン、およびフェノールから、光延反応により合成された。保護された窒素マスタード15を用いたニトリル17.15 のアルキル化に続き、ジオキサン中でのHClを用いたBoc 除去によって、アミン7.15. が得られた。ピペラジンおよびホモピペラジンを、モノ−Boc保護された誘導体から、還元剤としてNaBH(OAc)₃を用いる、適切なアルデヒドとの還元的アミノ化に続いてTFA、またはHCl/MeOHを用いる脱保護により調製した。

4-メチレンピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(13)
メチルトリフェニル-ホスホニウムブロミド (1.870 g； 5.23 mmol)を、KOtBu (0.586 g； 5.22 mmol)の無水エーテル(10 mL)懸濁液に、一度に加えた。30分後、黄色懸濁液を0℃に冷却した後、4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.02 g； 5.12 mmol)を加えた。2.0時間後、水 (10mL) 、およびEtOAc (10 mL) を加えた。有機層部を、水(2 × 10 mL) および飽和NaCl (2 × 10 mL)を用いて洗浄し、乾燥させ (MgSO₄)、ろ過し、白色固体にまで濃縮した。12: 1 ヘキサン: EtOAc に可溶な原料を、本溶媒系を用いたシリカゲル (60 mL)上での精製によって、透明な、無色の液体(685 mg； 68％) が得られた。¹H NMR(200MHz,CDC1₃) δ 4.74 (t, J = 1.0 Hz, 2H), 3.42 (m, 4H), 2.18 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)。

4-(2-クロロベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(14.10)
本化合物は、14.12に類似する方法で、1-クロロ-2-ヨードベンゼン (264 mg； 1.11 mmol)から合成すると、シリカゲルクロマトグラフィー(40 mL, 10:1 ヘキサン: EtOAcを用いて溶離)後に、透明な、無色のオイル(262 mg； 76％)が得られた。LC (方法 A)t_R = 12.09 分；R_f = 0.29(SiO₂/8:1 ヘキサン: EtOAc)；¹H NMR(200MHz, CDCl₃) δ 7.35 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 4.08 (m, 2H), 2.8-2.5 (m, 4H), 2.0-1.4 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.23 (m, 2H) ； ESIMS 294.9/296.9 (100/34)[MH⁺ - C₄H₉ + CH₃CN], 253.9/255.9 (40/12)[MH⁺ - C₄H₉]。

4-(3-クロロベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(14.11)
本化合物は、14.12に類似する方法で、1-ブロモ-3-クロロベンゼン (223 mg； 1.16 mmol)から合成すると、シリカゲルクロマトグラフィー(40mL, 9:1 ヘキサン: EtOAcを用いて溶離)後に、透明な薄黄色オイル(204 mg； 57％)が得られた。LC (方法 A)t_R = 12.04 分；R_f = 0.27 (SiO₂/9:1 ヘキサン:EtOAc)；¹H NMR(200MHz, CDCl3) δ 7.3-7.1 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.0-1.4 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.16 (m, 2H)； ESIMS 294.9/296.9 (100/34)[MH⁺ - C₄H₉ + CH₃CN], 253.9/255.9 (32/10)[MH⁺ - C₄H₉]。

4-(4-クロロベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(14.12)
アルケン 13 (195 mg； 0.988 mmol) 、および 9-BBN (1.5 M のTHF溶液； 2.0 mL； 1.0 mmol)の溶液を、室温でオイル浴に浸し、加熱して還流し、1.0時間還流し続けた後に、室温にまで冷却した。この溶液を、1-ブロモ-4-クロロベンゼン (172 mg； 0.898 mmol)、K₂CO₃ (163 mg； 1.18 mmol)、およびPd(dppf)Cl₂・CH₂Cl₂の水 (0.20 mL) および DMF (2.0 mL)懸濁液に加えた。反応を脱気し（減圧した後に窒素置換を3回）、その後60℃で3.0時間加熱した。冷却した溶液に、水 (6 mL) および 1 M NaOH (6mL) を加えた後、EtOAc (15 mL)で抽出した。有機層を、1 M NaOH (4 mL), 水 (2 × 2 mL)、および飽和NaCl (2 × 4 mL)で洗浄し、その後乾燥させ (MgSO₄)、ろ過し、褐色のオイルにまで濃縮した。純粋な生成物を、8:1 ヘキサン: EtOAcにより溶離する、シリカゲル(40 mL)上でのクロマトグラフィー後に、透明な無色のオイルとして得た(161 mg； 58％)。LC (方法 A)t_R = 12.10 分； R_f=0.30 (SiO₂ / 8:1 ヘキサン:EtOAc) ； ¹H NMR(200MHz, CDCl₃) δ 7.24 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.0-1.4 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (m, 2H)； ESIMS 309.8/311.8 (1/0.4)[MH⁺], 294.9/296.9 (100/34)[MH⁺ - C₄H₉ + CH₃CN], 253.9/255.9 (32/10) [MH⁺ - C₄H₉], 210.0/212.0(7/3)[MH⁺ - C₄H₉ - CO₂]。

4-(2-クロロベンジル)-ピペリジン (7. 10)
トリフルオロ酢酸 (1 mL) を、カルバミン酸エステル 14.10 (256 mg； 0.826 mmol)に加えた。0.5時間後、反応を回転エバポレータにより濃縮した。エーテル (8 mL) を加え、この溶液を 5 M NaOH (2 × 3 mL) および水 (3 mL) で洗浄した。生成物を、1 M HCl (3 × 2 mL)中に抽出した。酸性層を、5 M NaOH (4 mL)を用いて塩基性化した後に、この生成物を DCM (3 × 2 mL)で抽出した。有機層を乾燥させ (MgSO₄)、ろ過し濃縮すると、透明で薄黄色の液体 (137 mg； 79％)を与えた。LC (方法 B)t_R = 9.48 分； ¹H NMR(200MHz,CDC1₃) δ 7.34 (m, 1H), 7.2-7.0 (m, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.9-1.5 (m, 3H), 1.21 (m, 2H) ； ESIMS 210.0/212.0 (100/35)[MH⁺]。

4-(3-クロロベンジル)-ピペリジン (7.11)
本化合物は、7.10に類似した方法により、カルバミン酸エステル 14.11 (200 mg； 0.646 mmol)から合成すると、透明で薄黄色の粘着性の液体が得られ、これは静置すると、ろう状の固体に凝固した(111 mg ； 82％)。 LC (方法 B) t_R = 9.84 分；¹H NMR (200MHz, CDCl₃) δ 7.3-7.1 (m, 3H), 7.01 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.7-2.4 (m, 4H), 1.8-1.5 (m, 3H), 1.14 (m, 2H)； ESIMS 210.0/212.0 (100/35) [MH⁺]。

4-(4-クロロベンジル)-ピペリジニウムトリフルオロアセテート (7.12)
トリフルオロ酢酸 (1 mL) を、カルバミン酸エステル 14.12 (153 mg； 0.494 mmol)に加えた。0.8時間後、反応を回転エバポレータによって濃縮した。エーテル (8 mL) を加え、生じた固体をエーテルですりつぶし、ろ過により収集し、エーテルで洗浄すると、白色固体 (143 mg； 89％)が残った。 LC (方法 B) t_R = 10.79 分；¹H NMR (200MHz, CDCl₃) δ 9.57 (brs, 1H), 9.09 (brs, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.9-1.4 (m, 5H) ； ESIMS 210.0/212.0 (100/33) [MH⁺]。

1-ベンジル-4-(4-メトキシベンジリデン)-ピペリジン (12.8)
1-ベンジルピペリジン-4-オン (11) (2.310 g； 12.2 mmol)、および(4-メトキシベンジル)-ホスホン酸ジエチルエステル (3.100 g； 12.0 mmol) の DME (20 mL) 溶液を、NaH (0. 51 g ； 21 mmol)に加えた。このフラスコを、室温でオイル浴に浸し、加熱して還流し、当該温度で1.6時間還流し続ける。反応を冷却し、水(200 mL) 中に注ぎ、EtOAc (4 × 60 mL)で抽出した。有機層を、飽和 NaCl (4 × 25 mL)で洗浄し、乾燥させ (MgSO₄)、ろ過し、オイルにまで濃縮した。この生成物の一部を、25:1 DCM:MeOH を用いてシリカゲル (320 mL) 上で精製し、オイル (0.5 g)が得られた。このオイルを 1 M HCl (10 mL) 中に溶解させ、生成物をDCM (5 × 3 mL)中に抽出した。有機層を、飽和NaHCO₃溶液で洗浄し、乾燥させ (MgSO₄)、ろ過し、オレンジ−褐色液体にまで濃縮した (0.46 g)。この原料を、ケトン(1.535 g； 8.1 mmol)、リン酸エステル (2.071 g； 8.02 mmol)、およびNaH (0.22 g； 8.8mmol)から同様に調製した、未精製の原料 (2.41 g, クロマトグラフィをしていない)と混合した。収集した未精製材料を、2:1 ヘキサン:EtOAc を用いてシリカゲル (250 mL)上で精製すると、薄黄色固体 (230 mg； 4％)が得られた。 mp 71.5-72.0 ℃。¹H NMR (200NHz, CDCl₃) δ 7.4-7.2 (m, 5H), 7.12 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.21 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.6-2.3 (m, 8H)。

4-(4-メトキシベンジル)-ピペリジン (7.8)
水酸化パラジウム (27 mg) を、N-ベンジルアルケン 10 (204 mg； 0.695 mmol) のメタノール(9 mL)溶液に加えた。この懸濁液を脱気し、1気圧の水素下に45時間放置した。ケイ藻土のショートパッドを通してろ過した後、この溶液をろう状の固体にまで濃縮した (135 mg； 95％粗製収率)。 LC(方法"polar_short")t_R = 3.01 分； ESIMS 206.0 ( [M+H]⁺)。

4-(3-クロロフェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (10.5)
DIAD (11.4 mL； 55.0 mmol) の THF (15 mL) 溶液を、氷冷された4-ヒドロキシピペリジン-l-カルボン酸 tert-ブチルエステル(9) (10.06 g； 50.0 mmol),3-クロロフェノール (5.1 mL； 50.4 mmol) 、およびトリフェニルホスフィン (14.44 g； 55.1 mmol) の THF (40 mL)溶液に、35分に渡って滴下して加えた。2.9日後、室温で回転エバポレータで溶媒を除去すると、粘性の液体を与えた；ヘキサンを加えた後に留去すると、固体を与えた。エーテル(25 mL)、続いてヘキサン (100 mL) を加え、固体をろ過し、ヘキサンで洗浄した。ろ液を回転エバポレータで濃縮すると、金色の粘性の液体 (19.6 g)を与えた。粗生成物を、この状態で使用した。LC (方法 A) t_R = 11.2 分； ESIMS 311.9/313.8 (25/10)[MH^+], 296.9/298.8 (100/34)[MH⁺ - C₄H₉ + CH₃CN], 255.9/257.8 (94/32)[MH⁺ - C₄H₉], 212.0/214.0 (13/5) [MH⁺ - C₄H₉ - CO₂]。

4-(2-クロロフェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(10.6)
本化合物は、4-ヒドロキシピペリジン-l-カルボン酸 tert-ブチルエステル(9) (3.505 g； 17.4 mmol)、 2-クロロ-フェノール (3.375 g； 26.3mmol)、トリフェニルホスフィン (6.002 g； 22.9 mmol) 、および DIAD (4.30 mL； 21.8 mmol) から、10.5と類似の方法で調整した。8日後、EtOAc (200 mL) を、粗反応混合物に加え、この溶液を50％飽和 NaHCO₃ (50 mL)、飽和 NaHCO₃ (2 × 25mL) 、および飽和 NaCl (2 × 25 mL) で洗浄した後に、乾燥させ (MgSO₄)、ろ過し、粘性の液体にまで濃縮した。エーテル (50mL) およびヘキサン (50 mL) を加え、終夜静置した；その後、沈殿をろ過により除去し、ろ液を一部濃縮した。殆どの原料は沈殿し、これをろ過によって除去してろ液をオイルにまで濃縮した。生成物を一部分、塩基性アルミナ(160 mL)で、8:1 ヘキサン-EtOAc を用いて溶離すると、透明で無色の粘性のある液体 (5.12 g； 94％粗製収率)が得られた。LC (方法 A) t_R = 11.50 分； ESIMS 312.1/314.1 (1/0.3)[MH⁺], 296.9/298.9 (100/34)[MH⁺ - C₄H₉ + CH3CN], 255.9/257.8 (41/12)[MH⁺ - C₄H₉], 212.0/214.0 (4/1)[MH⁺ - C₄H₉ - CO₂]。

化合物 10.2-10.4 を、類似の方法で調整した。

4-(3-クロロフェノキシ)-ピペリジニウムクロライド (7.5)
トリフルオロ酢酸 (40 mL) を、氷−水浴中で冷却されたカルバミン酸エステル 10.5 (18.6 g； 59.7 mmol) に加えた。1分後、反応を室温で15分間攪拌し、その後回転エバポレータで濃縮した。エーテル (200 mL) を加え、3 M NaOH (3 × 50 mL) および水 (50 mL)で洗浄した。生成物を、1 M HCl (3 × 50 mL) 中に抽出し、水層を 3 M NaOH (60 mL)で塩基性化した。遊離塩基を DCM (1 × 50 mL 、その後 2 × 25 mL)中に抽出し、乾燥させ (MgS04) ろ過し、オイルにまで濃縮した。遊離塩基のメタノール性溶液（6 mL）に、HClのエーテル溶液 (200 mL の HCl-飽和エーテル＋ 150 mL of エーテル)を滴下して加えることにより、塩酸塩を沈殿させた。この塩をろ過により収集し、エーテル (100 mL) で洗浄すると、オフホワイト色の固体 (7.97 g； 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから 68％)が得られた。LC (方法 B) t_R = 8.2 分；¹H NMR(200MHz, DMSO- d₆) δ 8.94 (brs, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.85 (m, 2H)； ESIMS (遊離塩基) 212.0/213.9 (100/35)[MH⁺]。

4-(2-クロロフェノキシ)-ピペリジン (7.6)
トリフルオロ酢酸 (4 mL) を未精製のカルバミン酸エステル 10.6 (1.030 g)に加えた。20分後、室温で殆どの揮発物を真空下で除去し、1 M HCl (10 mL) を加え、その後オイルを分離した。これを DCM (3 × 3 mL)で洗浄した。水層を5 M NaOHを用いて、pH > 12 にまで塩基性化し、DCM (3 × 4 mL)で抽出し、乾燥させ (MgSO₄)、ろ過し。オイルにまで濃縮した (10 mg)。最初の DCM 洗浄物を乾燥させ (MgSO₄)、ろ過し、薄黄色オイルにまで濃縮した (1.26 g)。この¹H NMR は、ピペリジニウムトリフルオロアセテートと一致した。この原料と最初に収集した遊離塩基 (10 mg) を、エーテル (30 mL) 中に溶解させ、5 M NaOH (10 mL)、1 M NaOH (2 × 10 mL)、水 (10 mL)、および飽和 NaCl (2 × 10 mL)で洗浄した後に、乾燥させ (MgSO₄) 、ろ過した。HCl-飽和エーテル (35 mL) を加え、混濁した溶液を 1 M HCl (3 × 10 mL)で抽出した。水層を5 M NaOHを用いて塩基性化し、DCM (3 × 8 mL) で抽出し、有機層を乾燥させ (MgSO₄)、ろ過し、薄黄色のオイルにまで濃縮した (457 mg； 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから 62％)。 LC (方法 B) t_R = 8.2 分；¹H NMR(200MHz,CDC1₃) δ 7.37 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 1.5, 7.3, 8.6 Hz, 1H), 7.0-6.8 (m, 2H), 4.42 (tt, J = 3.9, 3.9Hz, 1H), 3.18 (ddd, J = 4.0, 6.3, 12.0 Hz, 2H), 2.73 (ddd, J = 3.7, 8.6, 12.3 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.77 (m, 2H)； ESIMS (遊離塩基) 212.0/213.9 (100/37)[MH⁺]。

化合物 7.2-7.4 を、類似の方法により調整した。

アルデヒドを用いた、Boc-保護されたピペラジンおよびホモピペラジンの還元的アミノ化、およびTFAを用いた脱保護についての一般方法。

4-(3-クロロベンジル)-ピペラジン-l-カルボン酸 tert-ブチルエステル(20.24)
ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(4.00g,21.5mmol) の乾燥ジクロロエタン (70mL) 溶液に、3-クロロベンズアルデヒド (2.49mL, 3.08g, 21.9mmol)、HOAc (2.58mL, 2.71g,45.1mmol)、および NaBH(OAc)₃ (5.46g, 25.8mmol) を、室温で加える。室温で、3日間攪拌した後、2N NaOH (40mL) を加え、層を分離させ、水層をCH₂Cl₂(4 × 50 mL)で抽出する。収集した有機抽出物を、水. (3 × 50mL) および食塩水 (80mL) で洗浄し、MgSO₄にて乾燥させる。粗原料をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、ヘキサン: EtOAc 混合物で溶離し、精製すると、5.83g (18.8mmol, 87％) の表題化合物が、黄色オイルとして得られる。MS (ES):m/z 311.0/313.0 (50/18) [MH⁺]； t_R (方法 A) =5.0 分。

1-(3-クロロベンジル)-ピペラジン (7.24)
4-(3-クロロベンジル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(20.24) (8.82g, 28.4mmol) に、 TFA(45mL) を室温で5分間に渡って加える。1時間50分後、TFAを留去し、残渣を 2N HCl (45mL) 中に溶解させ、エーテル (2 × 45 mL)で抽出する。水層を2N NaOH (60mL) でpH13 にまで塩基性化し、CH₂Cl₂(6 × 90 mL)で抽出する。収集した有機抽出物を食塩水 (75mL) で洗浄し、MgSO₄にて乾燥させる。ろ過し濃縮した後に得られた粗原料 (5.44g, 25.8mmol,91％) を、さらに精製することなく使用する。MS (ES): m/z 211.0/213.0 (100/35)[MH⁺]； t_R (方法 B) = 5.1 分。

4-(3-トリフルオロメチルベンジル)-[1,4]ジアゼパン-l-カルボン酸 tert-ブチルエステル(20.40)
対応する3-クロロベンジルピペラジンについての方法を使用した。表題化合物が、黄色オイルとして得られた (87％収率)。MS (ES): m/z 359.0 (81)[MH⁺]；t_R (方法 A) = 4.9 分.
1-(3-トリフルオロメチルベンジル)-[1,4]ジアゼパン (7.40)
対応する3- クロロベンジルピペラジンについての方法を用いた。表題化合物が、黄色オイルとして得られ(93％ yield) 、これをさらに精製することなく使用する。MS (ES): m/z 259.1 (100) [MH⁺]； t_R (方法 A) = 3.4 分。

4-ベンジル-シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (20.16)
対応する 3-クロロベンジルピペラジンについての方法を用いた。表題化合物が、シリカゲル上でのクロマトグラフィー後に、黄色オイルとして得られた (34％収率)。¹H NMR (200MHz, CDCl₃) δ 7.40-7.18 (m, 5H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.72-2.50 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。

HCl/MeOH を用いたBoc基の除去についての一般方法:
アセチルクロライド (1.5 mL, 21 mmol) を、乾燥メタノール (8 mL) 中に、室温で滴下して加える。10分後、この溶液を、Boc-保護されたアミン (0.9 mmol)の溶液に加え、反応を室温で攪拌する。TLCにより判断して、完全に出発原料が消費されたら、溶媒を留去する。残渣 (アミン塩酸塩) を、アミド形成のために直接使用する。

1-ベンジル-シス-2,6-ジメチルピペラジン二塩酸塩 (7.16)
一般方法に従って、表題化合物が、 4-ベンジル-シス-3,5-ジメチルピペラジン-1- カルボン酸 tert-ブチルエステルから、ベージュ色の固体 (定量的)として得られた。MS (ES, 遊離塩基): m/z 205.1 (100) [MH⁺]； t_R (方法 B, 遊離塩基) = 5.8 分。

ビス-(2-クロロエチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (16)
氷／水によって冷却された、ビス(2-クロロエチル)アミン塩酸塩 (10.05 g, 56.3 mmol)、およびBoc₂O (13. 6 g, 62.3 mmol)のCH₂Cl₂ (70 mL)懸濁液に、トリエチルアミン (9.5 mL, 68.2 mmol)を加えた。45分後、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で終夜攪拌した。水(50 mL) を加え、混合物をエーテル:ヘキサン 1:1(3 × 100 mL)で抽出した。収集した有機層を、水 (2×) および食塩水で洗浄し、MgSO₄にて乾燥させ、濃縮すると、薄黄色液体を与え、これは16とBoc₂Oの1:1混合物であった。従って、本反応を、この材料を用いて二度繰り返し、最初は 5.89 g (33.0 mmol) の 15 および 4.8 mL の NEt₃ (34 mmol) 、次は 2.5 g (14 mmol) の 15 および 2.3 mL の NEt₃ (17 mmol)を用いた。これによって、14.887 g (61.5 mmol, 99％) の既知アミン 16 が、薄黄色液体として、¹H NMR および TLCから純粋なものが得られた。¹H NMR(200MHz, CDCl₃) : δ = 1.47 (s, 9H), 3.55-3.70 (brm, 8H)。

4-(2-クロロフェニル)-4-シアノピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(18. 15)
氷／水によって冷却された、NaH (60％オイル懸濁液, 7.37 g, 184.4 mmol) の DMF (110 mL)懸濁液に、ニトリル 17.15 (9.782 g, 64.52 mmol) の DMF (20 mL) 溶液を、20分間に渡り加えた。水素が放出され、反応混合物が黄色に変化した。30分後、クロロアミン 16 (14.88 g, 61.45 mmol) の DMF (15 mL) 溶液を加えた。15分後、冷却浴を取り除き、反応混合物を75℃（浴温）に、5.5時間加熱した。TLCによって、16および17.15の両方が完全に消費されたことが示された。DMFを留去した。水とエーテル (それぞれ200 mL) を加えると、固体が分離され、これをろ過し、エーテルとEtOAcで徹底的に洗浄し、乾燥させると 8.018 g (24.99 mmol, 41％) の 18.15が得られた。収集したろ液と洗浄物の層を分離させ、水層をさらにエーテル (2 × 150 mL)で抽出した。収集した有機層を5％HOAc、水、1N NaOH、水、および食塩水で洗浄し、MgSO₄にて乾燥させた。この溶液を、シリカゲルのパッドを通してろ過した。濃縮すると、固体が沈殿し、これをろ過し、エーテルとヘキサンで洗浄して乾燥させると、6.138 g (19.13 mmol,31％) の 18.15が得られた。母液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製すると、2.885 g (8.99 mmol,15％) の 18.15が得られた。総収率は 17.04 g (53.12 mmol, 86％)であった。mp 165-166 ℃； ¹H NMR (200MHz, CDCl₃) : δ = 1.48 (s, 9H), 2.00 (brdt, J = 4.2, 13.0 Hz, 2H), 2.43-2.53 (m, 2H), 3.28 (brt, J = 12.8 Hz,2H), 4.28 (brd, J = 13.2 Hz, 2H), 7.28-7.50 (m, 4H)； C_l7H_2lClN₂O₂ (320.82) : 計算値 C 63.65, H 6.60, Cl 11.05, N 8.73 ；実測値 C 63.82, H 6.61, Cl 10.90, N 8.72。

4-(2-クロロフェニル)-ピペリジン-4-カルボニトリル塩酸塩 (7.15)
HCl のジオキサン溶液(4M, 200 mL, 800 mmol)を、Boc-保護されたアミン 18. 15 (18.4 g, 57.4 mmol)に加えた。1.5時間後、溶媒を留去し、残渣を真空下で乾燥させると、14.8 g (57.4 mmol, 100％) の 7.15が得られた；無色固体； mp 241-243 ℃ (decomp)。 ¹H NMR (200MHz, CDC1₃) : δ = 2.5-2.8 (brm, 4H), 3.4-3.6 (brm, 2H), 3.6-3.8 (brm, 2H), 7.33-7.39 (m, 3H), 7.48-7.53 (m, 1H), 10.01 (brs, 2H)； C_l2H_l4C1₂N₂ (257.16) : 計算値 C 56.05, H 5.49, Cl 27.57, N 10.89 ；実測値 C 55.67, H 5.48, Cl 27.86, N 10.61。

例3: 置換反応のためのヒドロキシ-ピペリジンの合成

既知のアミン、7.57、 7.66、 7.103 、および7.126 を、J. Med. Chem. (1999), 42 (12): 2087-2104 、および米国特許第 5,889,026号に記載されているように調製した。

例4: A_2B アンタゴニスト 8 の製法
クロロアセトアミド 6 を、アミン 7 (遊離塩基、又は HCl もしくは TFA 塩)と反応させると、目的の化合物 8 (Scheme III)が得られた；ライブラリフォーマット合成に関する式IV、および8.47−8.128のキャラクタリゼーションデータを参照のこと。選択された化合物は、そのHCl塩に変換した。

表1 A2Bアンタゴニスト8.1−8.46

A_2B アンタゴニスト 8 の製法(詳細が無い場合には、8.6に準じて調製を行った):
N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-(3-フェノキシピペリジン-1-イル)- アセトアミド (8.1)
MS (ES) 489(M⁺) ；t_R (方法 B) = 14.1 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-[4-(4-クロロフェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-アセトアミド (8.2)
MS (ES) 522.9/524.9 (92/32) [MH⁺], 480.9/482.8 (88/29) [MH⁺ - CH₂=CO] ； t_R (方法 B) = 14.3 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-[4-(4-メトキシフェノキシ)- ピペリジン-1-イル]-アセトアミド (8.3)
MS (ES) 519 (M⁺) ； t_R (方法 B) = 12.6 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-(4-フェノキシピペリジン-l-イル)- アセトアミド (8.4)
MS (ES) 489 (M⁺) ； t_R (方法 B) = 12.8 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-[4-(3-クロロフェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-アセトアミド (8.5)
本化合物は、クロロアセトアミド 6 (37 mg；0.11 mmol)、ピペリジニウム塩 7.5 (35 mg；0.14 mmol)、DIPEA (47 μL；0.27 mmol)、およびヨウ化ナトリウム (16 mg；0.11 mmol)から、8.6に準ずる方法で調製され、シリカゲルクロマトグラフィー後に、硬い白色泡沫が得られた(47.8 mg； 86 ％)。 LC (方法 B) t_R = 13.6 分； ¹H NMR (200MHz, CDCl₃) δ 9.49 (s, 1H), 8.37 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.27-7.15 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 6.50 (brs, 1H), 5.39 (brt, J = 5.0 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.20-1.91 (m, 4H), 1.86 (s, 3H)； ESIMS 523.0/525.0 (100/42)[MH⁺], 262 (60), 198 (73)。

大スケールの反応 : ヨウ化ナトリウム (2.45 g； 16.3 mmol) を、クロロアセトアミド 6 (5.67 g；16. 3 mmol)、ピペリジニウムクロライド 7.5 (4.85 g； 19.5 mmol) 、および DIPEA (7.0 mL； 40.2 mmol) の 3:1 アセトニトリル: THF (480 mL)懸濁液に加えた。19.5時間後、反応を回転エバポレータで濃縮した。EtOAc (250 mL) を加え、この懸濁液を50％飽和NaHCO₃(1 × 50 mL)、水 (2 × 25 mL) 、および飽和NaCl (2 × 35 mL)で洗浄した。オレンジ−褐色溶液をMgSO₄にて乾燥させた；木炭 (0.86 g) を加え、これをろ過し、その後濃縮すると、薄オレンジ泡沫が得られた。粗製原料を、12-9:1 EtOAc:i-PrOH を用いてシリカゲル (850 mL)上で精製した。薄黄色／オフホワイト色の硬い泡沫として、生成物が得られた (7.82 g； 92％)。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-[4-(3-クロロフェノキシ)-ピペリジン-l-イル]-アセトアミド二塩酸塩 (8.5・2HCl)
ジオキサン中の塩化水素 (4 M； 6.5 mL； 26 mmol) を、遊離塩基 8.5 (3.38 g； 6.46 mmol)のメタノール (34 mL)溶液に加えた。わずかに混濁した溶液を、ガラスウールのプラグを通してろ過し、このガラスを、メタノール (2 × 5 mL)ですすいだ。無水エーテルを、持続的な沈殿が丁度形成されるまで注意深く加えた (56 mL)。室温で1時間後、このフラスコを終夜冷蔵庫に置いた。白色沈殿をブフナー漏斗で収集し、4:1 エーテル:メタノール (30 mL)、 9:1 エーテル:メタノール (30 mL) 、およびエーテル (50 mL)ですすいだ。白色固体として、生成物が得られた (2.88 g； 75％)； mp.195 ℃ (decomp. )。 ESIMS 522.9/524.9 (80/28) [MH⁺], 262.0 (50), 198.0(100)；¹H NMR (D₂O) δ 8.14 (m, 2H), 7.83-7.62 (m, 4H), 7.40 (m, 1H), 7.22-7.01 (m, 3H), 4.87 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.82-3.46 (m, 8H), 2.31 (m, 4H), 1.94 (s, 3H)； UV (MeOH): λ_max/nm (logε) = 237 (4.72), 205 (4.78)。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-[4-(2-クロロフェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-アセトアミド (8.6)
ヨウ化ナトリウム (19 mg； 0.13 mmol) を、クロロアセトアミド 6 (40 mg； 0.12 mmol)、ピペリジン 7.6 (31 mg； 0.15 mmol) 、および DIPEA (30 μL ； 0.17 mmol) の3:1 アセトニトリル : THF (2 mL)溶液に加えた。22時間後、反応をシリカゲルの短いプラグを通してろ過し、THFで洗浄した。この溶液を真空下で濃縮した後に、10:1 EtOAc: i-PrOH を用いてシリカゲル (20 mL) 上で精製すると、硬い白色泡沫 (59.2 mg； 98％)が得られた。LC (方法 B) t_R = 12.9 分；¹H NMR (200MHz, CDC1₃) δ 9.51 (s, 1H), 8.37 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 7.31-7.14 (m, 2H), 7.02-6.86 (m, 2H), 6.72 (brs, 1H), 5.69 (brt, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 4H), 1.86 (s, 3H)； ESIMS 523.0/525.0 (100/42) [MH⁺], 262 (58), 198 (75)。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)-アセトアミド (8.7)
MS (ES) 473 (M⁺)；tR = 4.1 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-[4-(4-メトキシベンジル)-ピペリジン-1-イル]-アセトアミド (8.8)
クロロアセトアミド 6 (41 mg； 0.118 mmol)、ピペリジン 7.8 (27 mg； 0.132 mmol)、およびDIPEA (30 μL； 0.172 mmol)の2.5 mLの 3:2 アセトニトリル:THF 溶液を、室温で8日間反応させた。その後反応を回転エバポレータにて濃縮した後、12:1 EtOAc: i-PrOH を用いてシリカゲル (20 mL)上で精製すると、ガラス質の物質が得られた。生成物のDCM＋ヘキサン溶液を留去すると、白色固体 (23 mg； 38 ％)が得られた。 LC (方法 B) t_R = 12.8 分； ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 9.53 (brs, 1H), 8.37 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.84 (m, 3H), 6.62 (brs, 1H), 5.50 (brt, J = 5.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.80-1.20 (m, 5H)； ESIMS 517.0 (28) [MH⁺], 259.1 (100)。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-[4-(4-フルオロベンジル)-ピペリジン-1-イル]-アセトアミド (8.9)
本化合物は、クロロアセトアミド 6 (77 mg； 0.221 mmol)、および4-(4-フルオロベンジル)-ピペリジン (7.9) (47 mg； 0.24 mmol)から、8.8に準じた方法で調製され、シリカゲルクロマトグラフィー（12 ‐ 8:1 EtOAc:i-PrOH）後に、白色の結晶状固体が得られた（80.5 mg； 72 ％）。LC (方法 B) t_R = 13.1 分； ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 9.51 (brs, 1H), 8.37 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.58 (brs, 1H), 5.45 (brt, J = 5.4 Hz, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.80-1.30 (m, 5H)； ESIMS 505.0 (42) [MH⁺], 253.1 (100)。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-[4-(2-クロロベンジル)-ピペリジン-1-イル]-アセトアミド (8.10)
本化合物は、クロロアセトアミド 6 (40 mg； 0.12 mmol)、およびピペリジン 7.10 (29 mg； 0.14 mmol)から、8.6に準ずる方法で調製され、シリカゲルクロマトグラフィー後に硬い白色泡沫が得られた (33.9 mg； 57 ％)。LC (方法 B) t_R = 12.5 分； ¹H NMR (200MHz, CDC1₃) δ 9.52 (s, 1H), 8.38 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.40-7.08 (m, 5H), 6.83 (brs, 1H), 5.83 (brt, J = 5.6 Hz, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.80-1.35 (m, 5H)； ESIMS 521.0/523.0 (41/18) [MH⁺], 479.0/481.0 (50/20) [MH⁺ - CH₂=CO], 261 (100)。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-[4-(3-クロロベンジル)-ピペリジン-1-イル]-アセトアミド (8.11)
本化合物は、クロロアセトアミド 6 (40 mg； 0.12 mmol) 、およびピペリジン 7.11 (29 mg； 0.14 mmol) から、8.6に準じた方法で調製され、シリカゲルクロマトグラフィー後に白色固体が得られた (54.0 mg； 90％)。LC (方法 B) t_R = 12.5 分； ¹H NMR (200MHz, CDCl₃) δ 9.49 (s, 1H), 8.37 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.26-7.11 (m, 4H), 7.04 (m, 1H), 6.56 (brs, 1H), 5.45 (brt, J = 5.5 Hz, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.79-1.34 (m, 5H)； ¹³C NMR (50.3MHz, CDCl₃) δ 171.0, 170.7, 164.5, 163.6, 156.0, 142.4, 137.7, 134.0, 130.5, 129.5, 129.1, 128.3, 127.9, 127.3, 126.1, 89.8, 62.6, 54.2, 42.6, 40.9, 37.1, 32.1, 23.1； ESIMS 521.0/523.0 (42/18) [MH⁺] ,479.0/481.0 (55/22) [MH⁺ - CH₂=CO], 261(100)。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-[4-(4-クロロベンジル)-ピペリジン-1-イル]-アセトアミド (8.12)
本化合物は、クロロアセトアミド 6 (40 mg；0.12 mmol)、ピペリジニウム塩7.12 (45 mg； 0.14 mmol)、 DIPEA (50 μL ； 0.29 mmol)、およびヨウ化ナトリウム (19 mg； 0.13 mmol) から、8.6に準ずる方法で調製され、シリカゲルクロマトグラフィー後に白色の結晶状固体が得られた (45.8 mg；76％)。 LC (方法 B) t_R = 12.6 分； ¹H NMR (400MHz, CDC1₃) δ 9.49 (s, 1H), 8.36 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.56 (brs, 1H), 5.41 (brs, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.44 (m, 2H)； ESIMS 521.0/523.0 (55/22) [MH⁺], 479.0/481.0 (67/23) [MH⁺ - CH₂=CO], 261 (100)。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-アセトアミド (8.13)
MS (ES) 503 (M⁺) ；t_R (方法 B) = 3.8 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-(4-シアノ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-アセトアミド (8.14)
MS (ES) 498 (M⁺) ； t_R (方法 B) = 5.8 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-[4-(2-クロロフェニル)-4-シアノピペリジン-1-イル]-アセトアミド (8.15)
MS (ES) 531.9/533.9 (100/39) [MH⁺] ； t_R (方法 B) = 6.1 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-(4-ベンジル-シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-アセトアミド (8.16)
MS (ES) 516 (M⁺) ； t_R (方法 B) = 11.5 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-アセトアミド (8.17)
MS (ES) 474 (M⁺)； t_R (方法 B) = 4.9 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-アセトアミド (8.18)
MS (ES) 488 (M⁺)； t_R (方法 B) = 3.7 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-[4-(4-メトキシベンジル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド (8.19)
MS (ES) 518 (M⁺)； t_R (方法 B) = 4.0 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-[4-(2-メトキシベンジル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド (8.20)
MS (ES) 518 (M⁺)； t_R (方法 B) = 11.4 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-[4-(3-メトキシベンジル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド (8.21)
MS (ES) 518 (M⁺)； t_R (方法 B) = 11.2 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-[4-(4-クロロベンジル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド (8.22)
MS (ES) 521.9/523.9 (100/38) [MH⁺], 397.9 (69) [MH⁺ - 3-ClPhCH₂]； t_R (方法 B) = 3.7 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-[4-(2-クロロベンジル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド (8.23)
MS (ES) 522.0/524.0 (12/4) [MH⁺], 397.9 (100) [MH⁺ - 3-ClPhCH₂]； t_R (方法 B) = 11.8 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-[4-(3-クロロベンジル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド (8.24)
MS (ES) 522.0/524.0 (14/5) [MH⁺], 398.0 (100) [MH⁺ - 3ClPhCH₂]； ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 9.45 (s, 1H), 8.41-8.32 (m, 2H), 7.55-7.42 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.27-7.18 (m, 4H), 6.46 (brs, 1H), 5.35 (brs, 1H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.58-3.47 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.71-2.52 (m, 8H), 1.86 (s, 3H)； t_R (方法 B) = 12.1 分； t_R (方法 A) = 5.5 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-[4-(3-クロロベンジル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド三塩酸塩 (8.24・3HCl)
8.40・3HClと同様の方法で調製し、アセトンを用いてすりつぶした。オフホワイト色の固体、mp. 192-194 ℃ (decomp.)； MS (ES) 522.0/524.0 (38/13) [MH⁺], 398.0 (100) [MH⁺ - 3-ClPhCH₂]； ¹H NMR (200 MHz, D₂O) δ 8.14-8.02 (m, 2H), 7.83-7.43 (m, 8H), 4.44 (s, 2H), 3.90-3.62 (m, 4H), 3.60-3.45 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.22 (brs, 4H), 1.88 (s, 3H)； UV (MeOH):λ_max/nm (logε) = 238 (4.63), 209 (4.59)。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-[4-(3-フルオロベンジル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド (8.25)
(20％)。 ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 9.44 (s, 1H), 8.36 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.21 (m, 2H), 7.11 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 2.63 (m, 8H), 1.85 (s, 3H)； MS (ES) 506 (M⁺)； t_R (方法 B) = 9.5 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-[4-(2-フルオロベンジル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド (8.26)
(54％)。 ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 9.44 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.29-7.04 (m, 7H), 6.54 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 3.66 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.65 (m, 8H), 1,86 (s, 3H)；MS (ES) 506 (M⁺)； t_R (方法 B) = 9.2 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-[4-(3-トリフルオロメチルベンジル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド (8.27)
(28％)。 ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 9.45 (s, 1H), 8.36 (m, 2H), 7.62-7.48 (m, 7H), 7.22 (s, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.63 (m, 8H), 1.86 (s, 1H)； MS (ES) 556 (M⁺)； t_R (方法 A) = 10.9 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-(4-ピリジン-3-イルメチルピペラジン-1-イル)-アセトアミド (8.28)
(69％)。 ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 9.42 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 4.0Hz), 8.36 (m, 2H), 7.67 (d, 1H, J = 8.0Hz), 7.45 (m, 3H), 7.29-7.20 (m, 2H), 6.59 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 2.61 (m, 8H), 1.85 (s, 3H)； MS (ES) 489 (M⁺)； t_R (方法 B) = 6.7 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-(4-ピリジン-2-イルメチルピペラジン-1-イル)-アセトアミド (8.29)
(54％)。 ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ 8.52 (d, 1H, J = 3.6Hz), 8.31 (m, 2H), 7.74 (ddd, 1H, J = 7.4Hz, 5.8Hz, 1.5Hz), 7.48 (m, 4H), 7.24 (dd, 1H, J = 6.6Hz, 5.8Hz), 7.16 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 2.69 (m, 8H), 1.86 (s, 3H)； MS (ES) 489 (M⁺)； t_R (方法 B) = 7.4 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-(4-ピリジン-4-イルメチルピペラジン-1-イル)-アセトアミド (8.30)
(47％)。¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 9.43 (s, 1H), 8.55 (d, 2H, J = 5.8Hz), 8.36 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.28 (d, 2H, J = 6.0Hz), 6.60 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 2.63 (m, 8H), 1.86 (s, 3H)； MS (ES) 489 (M⁺)； t_R (方法 B) = 6.1 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-(4-シクロヘキシルメチルピペラジン-1-イル)-アセトアミド (8.31)
MS (ES) 494 (M⁺)； t_R (方法 B) = 3.9 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-(4-フェネチルピペラジン-1-イル)-アセトアミド (8.32)
MS (ES) 502 (M⁺)； t_R (方法 B) = 3.9 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-(4-フェニル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-アセトアミド (8.33)
MS (ES) 489 (M⁺)； t_R (方法 B) = 4.6 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-(4-フェネチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-アセトアミド (8.34)
MS (ES) 516 (M⁺)； t_R (方法 B) = 3.9 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-(4-ベンジル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-アセトアミド (8.35)
MS (ES) 502 (M⁺)； t_R (方法 B) = 3.7 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-[4-(2-フルオロベンジル)-[1,4]ジアザパン-1-イル]-アセトアミド (8.36)
(60％)。 ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 9.69 (s, 1H), 8.42 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.32 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 6.74 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.91 (m, 8H), 1.93 (m, 5H)； MS (ES) 520 (M⁺)； t_R (方法 B) = 9.1 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-[4-(3-フルオロベンジル)-[1,4]ジアザパン-1-イル]-アセトアミド (8.37)
(45％)。 ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 9.63 (s, 1H), 8.36 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.21 (m, 4H), 6.91 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.80 (m, 8H), 1.86 (m, 5H)； MS (ES) 520 (M⁺)； t_R (方法 A) = 9.4 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-[4-(4-フルオロベンジル)-[1,4]ジアザパン-1-イル]-アセトアミド (8.38)
(64％)。 ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 9.64 (s, 1H), 8.36 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.37-7.26 (m, 3H), 6.99 (dd, 2H, J = 8.6Hz, 8.8Hz), 6.53 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 3.67 (m, 4H), 3.54 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.83 (m, 8H), 1.86 (5H)； MS (ES) 520 (M⁺)； t_R (方法 A) = 9.4 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-[4-(2-トリフルオロメチルベンジル)-[1,4]ジアザパン-1-イル]-アセトアミド (8.39)
(54％)。 ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 9.67 (s, 1H), 8.36 (m, 2H), 7.87 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.62 (d, 1H, J = 7.4Hz), 7.48 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.81 (m, 8H), 1.85 (m, 5H)； MS (ES) 570 (M⁺)； t_R (方法 B) = 10.9 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-[4-(3-トリフルオロメチルベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-アセトアミド (8.40)
ヨウ化ナトリウム (903 mg； 6.02 mmol)を、クロロアセトアミド 6 (2.088 g； 6.00 mmol)、1-(3-トリフルオロメチルベンジル)-[1,4]ジアゼパン (7.40) (1.863 g； 7.21 mmol)、およびDIPEA (1.45 mL； 8.32 mmol)の 3:1 アセトニトリル:THF (30 mL)溶液に加えた。21時間後、反応を回転エバポレータで濃縮した。EtOAC (90 mL)を加え、この懸濁液を50％飽和NaHCO₃ (25 mL)、水 (3 × 25 mL)、および飽和NaCl (2 × 25 mL) で洗浄した。この溶液を乾燥させ（MgSO₄）、ろ過し、オイルにまで濃縮した後、シリカゲル (340 mL) 上で、9:1 EtOAc:メタノールを用いて溶離して精製した。純粋な生成物が、硬い白色泡沫として得られた (3.10 g； 91 ％)。LC (方法 B) t_R = 12.6 分； ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 9.64 (s, 1H), 8.36 (m, 2H), 7.7-7.3 (m, 7H), 7.22 (s, 1H), 6.56 (brs, 1H), 5.42 (brt, J = 5.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.0-2.7 (m, 8H), 1.93 (m, 2H), 1.65 (s, 3H)； ESIMS 570 (12) [MH⁺], 286 (100)。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-[4-(3-トリフルオロメチルベンジル)-[l,4]ジアゼパン-1-イル]-アセトアミド三塩酸塩 (8.40・3HCl)
HCl-飽和メタノール (10 mL) を、遊離塩基 8.40 (2.88 g； 5.06 mmol) のメタノール (10 mL) 溶液 (10 mL)に加えた。この溶液をろ過した後、真空下で濃縮すると、オフホワイト色の硬い泡沫として生成物を与えた (3.30 g； 96％)； mp. 160 ℃ (decomp. )。 LC (方法 B) t_R = 12.5 分； ¹H NMR (D₂O) δ 8.08 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.14 (brs, 2H), 3.8-3.4 (m, 12H), 2.27 (m, 2H), 1.86 (brs, 3H)； ESIMS 569.9 (23) [MH⁺], 285.6 (100)； ESIMS 570.0 (24) [MH⁺], 285.5(100)； UV (MeOH):λ_max/nm (logε) = 238 (4.62), 205 (4.60)。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-[4-(4-トリフルオロメチルベンジル)-[1,4]ジアザパン-1-イル]-アセトアミド (8.41)
(18％)。 ¹H NMR (200MHz, CDCl₃) δ 9.63 (s, 1H), 8.36 (m, 2H), 7.51 (m, 7H), 7.21 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.95-2.76 (m, 8H), 1.86 (m, 5H)； MS (ES) 570 (M⁺)； t_R (方法 B) = 11.0 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-(4-ピリジン-3-イルメチル-[1,4]ジアザパン-1-イル)-アセトアミド (8.42)
(82％)。 ¹H NMR (200MHz, CDCl₃) δ 9.62 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 3Hz), 8.35 (m, 2H), 7.73 (d, 1H, J = 8Hz) 7.47 (m, 3H) 7.21 (s, 1H) 6.58 (m, 1H) 5.46 (m, 1H) 3.71 (m, 4H), 3.53 (m, 2H) 3.31 (s, 2H), 2.90-2.76 (m, 8H), 1.86 (m, 5H)； MS (ES) 503 (M⁺)； t_R (方法 B) = 6.8分。

N-[5-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-ビフェニル-3-イル]-2-[4-(3-クロロベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-アセトアミド (8.43)
99％収率。MS (ES): m/z 535.9/538.0 (57/19) [MH⁺]； ¹H NMR(200MHz, CDCl₃) δ 9.64 (s, 1H), 8.40-8.32 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 4H), 6.52 (brs, 1H), 5.36 (brs, 1H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.58-3.47 (m, 2H) 3.32 (s, 2H), 2.95-2.72 (m, 8H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.86 (s, 3H)； t_R (方法 A) = 5.6 分。

N-[5-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-ビフェニル-3-イル]-2-(4-ピリジン-2-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-アセトアミド (8.44)
70％収率。MS (ES): m/z 502.9 (32) [MH⁺]； ¹H NMR (200MHz, CDCl₃) δ 9.63 (s, 1H), 8.50 (dd, 1H, J = 1.8, 4.8Hz), 8.40-8.32 (m, 2H), 7.66 (dt, 1H, J = 1.8, 7.6Hz), 7.55-7.44 (m, 4H), 7.24-7.12 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.52 (brs, 1H), 5.34 (brs, 1H), 3.88(s, 2H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.58-3.47 (m, 2H) 3.32 (s, 2H), 2.95-2.80 (m, 8H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.86 (s, 3H)； t_R (方法 B) =9.4 分。

N-[5-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-ビフェニル-3-イル]-2-[4-(6-メチルピリジン-2-イルメチル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-アセトアミド (8.45)
93％収率。 MS (ES): m/z 516.9 (23) [MH⁺]； ¹H NMR (200MHz, CDCl₃, 200MHz) δ 9.64 (s, 1H), 8.40-8.33 (m, 2H), 7.55 (t, 1H, J = 7.9Hz), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.34 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.22 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 8.0Hz), 6.52 (brs, 1H), 5.34 (brs, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.58-3.47 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.95-2.80 (m, 8H), 2.54 (s, 3H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.86 (s,3H)； t_R (方法 B) = 9.9 分。

N-[6-(2-アセチルアミノエチルアミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル]-2-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル]-アセトアミド (8.46)
MS (ES) 523.3/525.3 (70/25) [MH⁺]。

例5:化合物 8.47-8.128 の合成 (ライブラリーフォーマットの為の)

6-クロロ-2-フェニルピリミジン-4-アミン (4)
4,6-ジクロロ-2-フェニルピリミジン (3)(5.0g) (参照文献: Biagi, Giuliana: Giorgi, Irene； Livi, Oreste； Scartoni, Valerio ； Lucacchini, Antonio；Farmaco : 52； 1； 1997； 61-66) を、密閉容器内で、DMSO (50ml) 中に溶解させた。その後、アンモニアガスを15分間本溶液中に吹き込み、容器を密閉し、反応を24時間攪拌させた。この溶液を、酢酸エチル (200ml) と水(200ml) とに分配させ、水層を酢酸エチル (2×100ml)で抽出した。収集した有機層を食塩水(100ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空下で濃縮すると、表題化合物 (3.87g)を与えた。.δ_H (CDC1₃) : 5.0 (2H, s), 6.38 (1H, s), 7.41-7.48 (3H, m), 8.35-8.38 (2H, d)；m/z(ES⁺) 206(MH)⁺。

2-ブロモ-N-(6-クロロ-2-フェニルピリミジン-4-イル)アセトアミド (21)
6-クロロ-2-フェニルピリミジン-4-アミン (4) (830mg) を、無水DCM (50ml)中に溶解させた。ここに、ブロモアセチルブロミド(10ml DCM 中に1.05ml)溶液を滴下して加えると、10分後に沈殿が形成された。その後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (10ml DCM中に 1.06ml) を滴下して加え、本溶液を1時間放置した。溶媒を真空下で除去した後、粗製固体を、酢酸エチルと石油エーテルの混合物 (1:9 後、1:lv/v)を用いて溶離する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、固体として表題化合物を与えた (1.09g)。 δ_H (CDCl₃) : 4.02 (2H, s), 7.42-7.52 (3H, m), 8.05 (1H, s), 8.35-8.42 (2H, d), 8.75-8.80 (1H, s)； m/z (ES⁺) 328 (MH)⁺。

N-(6-クロロ-2-フェニルピリミジン-4-イル)-2-ピペリジン-1-イルアセトアミド (22.47)
2-ブロモ-N-(6-クロロ-2-フェニルピリミジン-4-イル)アセトアミド (28mg) を、アセトニトリル (2ml) 中に溶解させ、ピペリジン (500μl アセトニトリル中に 23μl)を加えた。本混合物を1.5時間攪拌させ、その後真空下で溶媒を除去した。酢酸エチルと石油エーテルの混合物(1:1v/v)を用いて溶離する、短いシリカプラグを用いた精製により、表題の化合物 (25mg)を与えた。δ_H (CDC1₃) : 1.48-1.52 (2H, m), 1.63-1.78 (4H, m), 2.50-2.60 (4H, m), 3.15 (2H, s), 7.42-7.51 (3H, m), 8.14 (1H, s), 8.38-8.42 (2H, d)； m/z (ES⁺) 331(MH)⁺。

N-(6-クロロ-2-フェニルピリミジン-4-イル)-2-[4-(4-トリフルオロメチル-2-ニトロフェニル)ピペラジン-l-イル]アセトアミド (22.48)
2-ブロモ-N-(6-クロロ-2-フェニルピリミジン-4-イル)アセトアミド(l00mg) を、アセトニトリル (5ml) 中に溶解させ、 (4-トリフルオロメチル-2-ニトロフェニル)ピペラジン (253mg)を加えた。この溶液を室温で終夜攪拌した。その後、溶媒を真空下で除去した。ジクロロメタンとメタノールの混合物 (98:2, 後に93:7 v/v)を用いて溶離させるシリカゲル状でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物を与えた。m/z (ES⁺) 521 (MH)⁺。

化合物 22.49-22.53 を、類似の方法により合成した。

2-[4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-N-(6-クロロ-2-フェニルピリミジン-4-イル)アセトアミド (22.49)
m/z (ES⁺) 511 (MH)⁺。

N-(6-クロロ-2-フェニルピリミジン-4-イル)-2-[4-(3-フェニルプロピル)ピペラジン-1-イル]アセトアミド (22.50)
m/z (ES⁺) 450 (MH)⁺。

2-[4-(4-tert-ブチルベンジル)ピペラジン-1-イル]-N-(6-クロロ-2-フェニルピリミジン-4-イル)アセトアミド (22.51)
m/z (ES⁺) 478 (MH)⁺。

N-(6-クロロ-2-フェニルピリミジン-4-イル)-2-(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-l-イル)アセトアミド (22.52)
m/z (ES⁺) 400 (MH)⁺。

N-(6-クロロ-2-フェニルピリミジン-4-イル)-2-(4-ヒドロキシ-4-チエン-2-イルピペリジン-1-イル)アセトアミド (22.53)
m/z (ES⁺) 411 (M+H-H₂0)⁺。

N-(6-クロロ-2-フェニルピリミジン-4-イル)-2-{4-[(2E)-3-フェニルプロプ-2-エニル]ピペラジン-l-イル}アセトアミド (22.54)
攪拌された2-ブロモ-N-(6-クロロ-2-フェニルピリミジン-4-イル)アセトアミド (40mlのアセトニトリル中、0.80g) 溶液に、 [(2E)-3-フェニルプロプ-2-エニル]ピペラジン (10mlのアセトニトリル中、0.50g)を加えた。3時間後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (10mlのアセトニトリル中、428 μl)を加え、反応をさらに2時間攪拌し、その後表題化合物の沈殿が生じた。これを、未精製のまま、次の工程に用いた。m/z (ES⁺) 448 (MH)⁺。

化合物 22.55 を、類似の方法にて合成した。

N-(6-クロロ-2-フェニルピリミジン-4-イル)-2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)アセトアミド (22.55)
m/z (ES⁺) 421 (MH)⁺。

N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)-2-ピペリジン-1-イルアセトアミド (8.47)
N-(6-クロロ-2-フェニルピリミジン-4-イル)-2-ピペリジン-1-イルアセトアミド (25mg) を、DMSO (lml) 中に溶解させ、N-アセチルエチレンジアミン (78mg) を加えた。還流凝縮器を取り付け、この混合物を16時間、攪拌しながら130℃に加熱した。反応を室温にまで冷却し、溶媒を真空下で除去した。ジクロロメタンとメタノールの混合物 (95:5, 後に 93:7v/v)を用いて溶離する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた (18mg)。 δ_H (CDCl₃) : 1.50-1.58 (2H, m), 1.69-1.78 (4H, m), 1.89 (3H, s), 2.50-2.60 (4H, m), 3.12 (2H, s), 3.51-3.58 (2H, m), 3.67-3.75 (2H, m), 5.35-5.43 (1H, br s), 7.27(1H, s), 7.48-7.52 (3H, m), 8.36-8.42 (2H, m), 9.61 (1H, s)； m/z (ES⁺) 397(MH)⁺。

化合物 8.48-8.55 を、他の方法が示されている場合を除いて、類似の方法にて合成した。

N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)-2-{4-[2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}アセトアミド (8.48)
100mgの2-ブロモ-N-(6-クロロ-2-フェニルピリミジン-4-イル)アセトアミドから、2工程で、59mg 。δ_H (CDC1₃): 1.86 (3H, s), 2.75-2.80 (4H, m), 3.20-3.28 (6H, m), 3.48-3.52 (2H, m), 3.61-3.69 (2H, br m), 5.90-5.98 (1H, br s), 6.68-6.83 (1H, br s), 7.20 (2H, s), 7.41-7.47 (3H, m), 7.65-7.70 (1H, d), 8.05 (1H, s), 8.30-8.35 (2H, m), 9.33 (1H, s)； m/z (ES⁺) 587(MH)⁺。

N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)-2-{4-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}アセトアミド (8.49)
100mgの2-ブロモ-N-(6-クロロ-2-フェニルピリミジン-4-イル)アセトアミドから、2工程で47mg。δ_H (CDC1₃) : 1.85 (3H, s), 2.73-2.81 (4H, m), 3.22 (2H, s), 3.49-3.55 (2H, m), 3.59-3.71 (6H, m), 5.75-5.79 (1H, m), 6.64-6.78 (1H, br s), 7.20 (1H, s), 7.42-7.47 (3H, m), 7.77 (1H, s), 8.30-8.37 (2H, m), 8.40 (1H, s), 9.45 (1H, s)； m/z (ES⁺) 577 (MH)⁺。

N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)-2-[4-(3-フェニルプロピル)ピペラジン-1-イル]アセトアミド (8.50)
逆相HPLCにより精製 (100mg の 2-ブロモ-N-(6-クロロ-2-フェニルピリミジン-4-イル)アセトアミドから、2工程で6mg)。δ_H (CDC1₃) : 2.12 (3H, s), 2.08-2.16 (2H, m), 2.66-2.74 (2H, m), 2.98-3.10 (6H, m), 3.42-3.66 (m, 8H), 3.81-3.88 (2H, m), 6.78-6.84 (1H, br s), 7.12-7.16 (2H, d), 7.20-7.26 (2H, m), 7.28-7.32 (2H, t), 7.56-7.62 (2H, m), 7.64-7.72 (1H, m), 8.06-8.12 (2H, d), 8.28-8.32 (1H, br s), 8.58-8.62 (1H, br s)； m/z (ES^-) 514 (M-H)^-。

N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)-2-[4-(4-tert-ブチルベンジル)ピペラジン-1-イル]アセトアミド (8.51)
100mg の 2-ブロモ-N-(6-クロロ-2-フェニルピリミジン-4-イル)アセトアミドから、2工程で19mg。δ_H (CDC1₃) : 1.30 (9H, s), 1.85 (3H, s), 2.50-2.68 (11H, m), 3.14 (2H, s), 3.48-3.52 (4H, m), 3.62-3.70 (2H, m), 5.50-5.60 (1H, m), 6.55-6.70 (1H, br s), 7.20 (1H, s), 7.21-7.27 (2H, d), 7.32-7.37 (2H, d), 7.43-7.48 (3H, m), 8.32-8.38 (2H, m), 9.45 (1H, s)； m/z (ES^-) 542 (M-H)^-。

N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)-2-(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル)アセトアミド (8.52)
反応を100℃で行った (100mg の 2-ブロモ-N-(6-クロロ-2-フェニルピリミジン-4-イル)アセトアミドから、2工程で27mg)。δ_H (CDC1₃) :1.72-1.87 (7H, m), 1.92-2.10 (4H, m), 2.24-2.32 (2H, t), 2.58-2.65 (4H, br, s), 2.87-2.95 (2H, d), 3.10 (2H, s), 3.33 (1H, s), 3.46-3.52 (2H, m), 3.61-3.70 (2H, m), 5.68-5.72 (1H, m), 6.73-6.83 (1H, br s), 7.18(1H, s), 7.40-7.48 (3H, m), 8.32-8.38 (2H, m), 9.50 (1H, s)； m/z (ES⁺) 466 (MH)⁺。

N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)-2-(4-ヒドロキシ-4-チエン-2-イルピペリジン-1-イル)アセトアミド (8.53)
100mg の 2-ブロモ-N-(6-クロロ-2-フェニルピリミジン-4-イル)アセトアミドから、2工程で9mg。δ_H (CDC1₃) : 1.74-1.89 (4H, m), 2.03-2.11 (2H, d), 2.25-2.35 (2H, m), 2.73-2.85 (4H, m), 3.21 (2H, s), 3.48-3.55 (2H, m), 3.61-3.72 (2H, m), 5.62 (1H, s), 6.57-6.71 (1H, br s), 7.00 (1H, m), 7.04-7.07 (1H, m), 7.22 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.42-7.47 (3H, m), 8.31-8.37 (2H, m), 9.47 (1H, s)；m/z (ES⁺) 495 (MH)⁺。

N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)-2-{4-[(2E)-3-フェニルプロプ-2-エニル]ピペラジン-1-イル}アセトアミド (8.54)
反応を、100℃で3時間行った。試料を、メタノールから再結晶した (0.80g の 2-ブロモ-N-(6-クロロ-2-フェニルピリミジン-4-イル)アセトアミドから、2工程で354 mg)。δ_H (CDCl₃) : 1.83 (3H, s), 2.59-2.75 (8H, br s), 3.17 (2H, s), 3.22 (2H, d), 3.45-3.54 (2H, m), 3.62-3.70 (2H, m), 5.38-5.42 (1H, m), 6.23-6.32 (1H, m), 6.40-6.52 (1H, br s), 6.52-6.59 (1H, d), 7.21-7.24 (2H, m), 7.28-7.34 (2H, t), 7.35-7.40 (2H, d), 7.43-7.49 (3H, m), 8.38-8.40 (2H, m), 9.43 (1H, s)； m/z (ES⁺) 514 (MH)⁺。

N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)-2-(4-ベンジルピペリジン-l-イル)アセトアミド (8.55)
反応を100℃で、3時間行った (0.80g の 2-ブロモ-N-(6-クロロ-2-フェニルピリミジン-4-イル)アセトアミドから、2工程で546mg)。δ_H (CDC1₃) : 1.42-1.50 (2H, t), 1.56 (1H, s), 1.66-1.74 (2H, br d), 1.84-1.86 (3H, s), 2.18-2.24 (2H, t), 2.58-2.62 (2H, d), 2.84-2.91 (2H, d), 3.10 (2H, s), 3.50-3.56 (2H, m), 3.64-3.72 (2H, m), 5.36-5.40 (1H, m), 7.14-7.21 (3H, m), 7.22 (1H, s), 7.28-7.32 (2H, t), 7.46-7.50 (3H, m), 8.35-8.40 (2H, m), 9.50 (1H, s)； m/z (ES⁺) 487(MH)⁺。

N-{2-[(6-アミノ-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド (5)
6-クロロ-2-フェニルピリミジン-4-アミン (2.87g) を、DMSO (50ml) 中に溶解させ、N-アセチルエチレンジアミン (14.28g) を加えた。この溶液を攪拌し、130℃に8時間加熱した後、酢酸エチル (500ml) と飽和食塩水溶液 (400ml)とに分配させた。有機層を、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。最初に酢酸エチル、その後、酢酸エチルとメタノールの混合物 (9:1 の後、 8:2v/v) を用いて溶離させる、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物が得られた (2.50g)。 δ_H (CDCl₃) :1.82 (3H, s), 3.41-3.44 (2H, m), 3.52-3.59 (2H, m), 4.62 (2H, s), 4.98-5.04 (1H, m), 6.57-6.65 (1H, br s), 7.41-7.43 (3H, m), 8.29-8.34 (2H, m)；m/z (ES⁺) 272 (MH)⁺。

N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)-2-ブロモアセトアミド (23)
N-{2-[(6-アミノ-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド(5)(1.20g)の無水ジクロロメタン (100ml) 溶液に、トリエチルアミン (1.23ml) を加えた後に、ブロモアセチルブドミド (768μl)を2回に分けて加えた。この混合物を室温で10分間攪拌させた後に、ジクロロメタン (50ml) と水 (50ml)とに分配させた。水層を、ジクロロメタン (3×50ml) で抽出し、有機層を収集して、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過した。溶媒を真空下で除去し、生じた固体を、酢酸エチルと石油エーテルの混合物(l:lv/v)、酢酸エチル、酢酸エチルとメタノールの混合物(95:5v/v)を用いて溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物を与えた (195mg)。δ_H (d⁶-アセトン) : 1.84 (3H, s), 3.35-3.44 (2H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 4.04 (2H, s), 6.18-6.23 (1H, br s), 6.68-6.75 (1H, br s), 7.11 (1H, s), 7.48-7.51 (3H, m), 8.35-8.40 (2H, m), 8.97-9.04 (1H, br s)；m/z(ES⁺) 392(MH)⁺。

ライブラリ法の例:
N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)-2-[4-(4-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル]アセトアミド (8.56)
N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)-2-ブロモアセトアミド (23)(0.167M 溶液の30μl) を、96ウェルのマイクロタイタープレートのウェルに分注し、続いて [4-(4-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン](0.167M 溶液の30μl) 、および N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.167M 溶液の30μl)を分注した。このプレートを63℃のオーブンに5時間置いた。溶媒を真空下で除去すると、表題化合物が得られた。LCMS (方法 A) RT=2.43 分, m/z (ES⁺) 569 (MH)⁺。

次の化合物 8.57-8.128 を、同様の方法にて合成した。

化合物名保持時間マスイオン
(in) (ES⁺)
(MH)⁺
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-ヒドロキシ-4-(4-メトキシベン 2.32 533
ジル)ピペリジン-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジ 2.36 504
ン-1-イル]アセトアミド
・tert-ブチル 4-{2-[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]
アミノ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]-2-オキソ 2.47 498
エチル}ピペラジン-1-カルボキシレート
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジ 1.93 442
ン-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(2,4-ジメトキシフェニル)ピペ 2.37 534
ラジン-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル) 1.96 413
アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-{4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エ 2.00 486
チル]ピペラジン-1-イル}-アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-(4-ピリミジン-2-イルピペラジン- 2.26 476
1-イル)アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラ 1.97 456
ジン-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベン 2.33 533
ジル)ピペリジン-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン 2.01 427
-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ア 2.47 474
セトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル-2-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン 2.52 492
-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン 2.60 519
-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(4-アセチルフェニル)ピペラジ 2.40 516
ン-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1- 2.08 475
イル)アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(2-フルオロフェニル)ピペラジ 2.50 492
ン-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-{4-[3-(トリフルオロメチル)ピリジ 2.45 543
ン-2-イル]ピペラジン-1-イル}アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン- 2.00 427
1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリ 2.41 519
ジン-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル) 2.49 543
ピペラジン-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペリジ 2.45 503
ン-1-イル]アセトアミド
・1-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジ 1.95 440
ン-4-カルボキサミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジ 2.49 504
ン-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジ 2.40 504
ン-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(4-クロロフェニル)ピペラジン- 2.68 508
1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(2,4-ジメチルフェニル)ピペラ 2.66 502
ジン-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-(4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1- 2.25 476
イル)アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラ 2.86 542
ジン-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジ 2.24 490
ン-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン- 2.67 508
1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(3,4-ジメチルフェニル)ピペラ 2.55 502
ジン-1-イル]アセトアミド
・1-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-ピペリジ 2.22 496
ン-3-カルボン酸ジエチルアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル 2.30 492
]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(2,5-ジメチルフェニル)ピペラ 2.63 502
ジン-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-(4-シクロヘプチルピペラジン-1-イ 2.32 494
ル)アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)アセ 2.02 426
トアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イ 2.28 532
ルメチル)ピペラジン-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ア 2.07 440
セトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-{4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチ 2.68 600
ル]ピペラジン-1-イル}アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イ 2.57 564
ル)アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-{4-[(4-クロロフェニル)(フェニル 2.73 598
)メチル]ピペラジン-1-イル}アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジア 2.32 516
ゼパン-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-(2-メチルピペリジン-1-イル)アセト 2.16 411
アミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-(4-アリルピペラジン-1-イル)アセト 2.06 438
アミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イ 2.19 466
ル)アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロ 2.36 521
キシピペリジン-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン- 2.37 502
1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン- 2.06 456
1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(4-クロロベンジル)ピペラジン- 2.37 522
1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル 2.07 509
エチル)ピペラジン-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)ア 2.43 487
セトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-(4-シアノ-4-フェニルピペリジン-1 2.59 498
-イル)アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2-(1H) 2.32 445
-イル)アセトアミド
・エチル 4-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-
2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペ 2.30 470
ラジン-1-カルボキシレート
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジ 2.26 498
ン-1-イル)アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-(4-ピラジン-2-イルピペラジン-1- 2.20 476
イル)アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-{4-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロ 2.42 557
メチル)フェニル]ピペリジン-1-イル}アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-(4-アセチル-4-フェニルピペリジン- 2.37 515
1-イル)アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-{4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル] 2.50 579
ピペリジン-1-イル}アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-(4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリ 2.32 543
アザスピロ[4,5]デカ-8-イル)アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-{4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチ 2.56 591
ル)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル}アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-モルホリン-4-イルアセトアミド 2.04 399
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(4-メトキシフェニル)-3-メチル 2.40 517
ピペラジン-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-{4-[2-(ジアリルアミノ)エチル]ピ 1.96 521
ペラジン-1-イル}アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イ 2.26 480
ル)アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(2-ヒドロキシフェニル)ピペラジ 2.31 490
ン-1-イル)アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[3-メチル-4-(3-メチルフェニル)ピ 2.57 502
ペラジン-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-アゼパン-1-イルアセトアミド 2.18 411
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロ 2.32 520
キシピペリジン-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[3-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピ 2.50 502
ペラジン-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニル
ピリミジン-4-イル)-2-[4-(2-シアノフェニル)ピペラジン- 2.48 499
1-イル]アセトアミド。

例６オキサルアミド26.1-26.79の合成

メチル[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ](オキソ)アセテート (24)
N-{2-[(6-アミノ-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド (5)(500mg) を、攪拌しながら、無水ジクロロメタン (10ml) 中に溶解させ、氷浴を用いて0℃に冷却した。ここにメチルオキサリルクロライド (5ml 無水ジクロロメタン中に170μl) 溶液を滴下して加え、反応を3時間に渡って室温にまで温めた。溶媒を真空下で除去し、この混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物 (95:5v/v) を用いて溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が得られる (247mg)。δ_H (d⁶-DMSO) : 1.87 (3H, s), 3.50-3.58 (2H, m), 3.63-3.77 (2H, m), 3.98 (3H, s), 5.58-5.62 (1H, br s), 7.20 (1H, s), 7.42-7.48 (3H, m), 8.32-8.37 (2H, m), 9.21 (1H, s)； m/z (ES⁺) 358 (MH)⁺。

[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ](オキソ)酢酸(25)
メチル[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ](オキソ)アセテート(10mg) を、無水THF (1.5ml) 中に溶解させ、トリメチルシラン酸カリウム (potassium trimethylsilanate) (4mg) を加えた。反応を3時間放置した後に、表題化合物の沈殿が確認でき、これをろ過した (10mg)。 m/z (ES⁺) 344 (MH)⁺。

N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)-2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルアセトアミド (26.1)
[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ](オキソ)酢酸(50mg) の NMP (2.5ml) 溶液を攪拌し、HATU (51mg) と、 N,N-ジイソプロピルエチルアミン(25μ1)を加えた。この混合物を室温で15分間攪拌した後に、ピペリジン(90μl) を加え、この溶液を16時間放置した。その後、溶媒を真空下で除去した。溶離溶媒として酢酸エチルを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、目的の物質を与えた (10mg)。δ_H (CD₃CN) : 1.52-1.70 (6H, m), 1.79 (3H, s), 3.33-3.39 (2H, q), 3.42-3.68 (6H, br m), 6.10-6.18 (1H, br s), 6.58-6.62 (1H, br s), 7.05-7.15 (1H, br s), 7.42-7.48 (3H, m), 8.35-8.40 (2H, m), 9.11-9.20 (1H, br s)； m/z (ES⁺) 411 (MH)⁺。

N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)-2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-2-オキソアセトアミド (26.2)
メチル[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ](オキソ)アセテート (50mg) を、攪拌しながらDMSO (420μ1) 中に溶解させた。ここに、4-ベンジルピペリジン (74 μl) と、活性化した粉末の４オングストロームのモレキュラーシーブを加え、この混合物を攪拌しながら室温で5時間放置した。その後、ろ過し、最初にジクロロメタン (1.6ml) 、続いて PS-NCO (0.58g) を加え、本混合物を攪拌しながら1時間放置した。生じた泥状物をろ過した後、ジクロロメタン (20ml) と水(20ml)とに分配し、水層をジクロロメタン (2×20ml)で抽出した。収集した有機層を、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。ジクロロメタンとメタノールの混合物 (94:6v/v) を用いて溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製すると、表題化合物が得られた (33mg)。δ_H (CDC1₃) : 1.20-1.40 (2H, m), 1.57 (1H, s), 1.72-1.90 (5H, m), 2.54-2.60 (2H, m), 2.66-2.76 (1H, t), 3.01-3.10 (1H, t), 3.48-3.56 (2H, m), 3.63-3.72 (2H, m), 4.52-4.59 (1H, d), 4.81-4.90 (1H, d), 5.38-5.42 (1H, br s), 7.10-7.16 (3H, m), 7.18-7.24 (1H, m), 7.24-7.32 (2H, m), 7.41-7.48 (3H, m), 8.30-8.36 (2H, m), 9.30-9.36 (1H, br s)； m/z (ES⁺) 501 (MH)⁺。

ライブラリの例:
N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)-2-オキソ-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)アセトアミド (26.3)
96ウェルのマイクロタイタープレートのウェルに、メチル[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ](オキソ)アセテート(0.3M 無水 DMSO溶液の30μ1) と、4-フェニルピペラジン(1.5M 溶液の30μl)を加えた。この溶液を、16時間プレートシェーカにより振盪させた。この後、800μlのジクロロメタンを加え、続いて100mgのPS-NCOを加えた。このプレートを密封し、48時間混合させた。泥状物をろ過し、溶媒を真空下で除去すると、表題化合物を与えた。LCMS (方法 B) RT=2.04 分, m/z (ES⁺) 488(MH)⁺。

次の化合物、26.4-26.79 を、同様の方法にて合成した。

化合物名保持時間マスイオン
(min) (ES⁺)(MH)⁺
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ 2.10 506
ルピリミジン-4-イル)-2-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラ
ジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ 1.99 530
ルピリミジン-4-イル)-2-[4-(4-アセチルフェニル)ピペ
ラジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ 2.08 506
ルピリミジン-4-イル)-2-[4-(2-フルオロフェニル)ピペ
ラジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペ 1.88 503
リジン-1-イル)-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-オキソ-2-{4-[3-(トリフルオロ 2.28 556
メチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-オキソ-2-{4-[3-(トリフルオロ 2.14 557
メチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-[4-(3,5-ジクロロピリジン-4-イ 2.02 557
ル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-[4-(2,5-ジメチルフェニル)ピペ 2.26 516
ラジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラ 1.97 518
ジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2 1.37 426
-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラ 1.98 518
ジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラ 1.35 456
ジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-[4-(1,3-ベンゾチアゾール-2- 2.09 544
イル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペ 1.40 470
ラジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-[4-(3,4-ジメチルフェニル)ピペ 2.14 516
ラジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル) 2.21 501
-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2 1.44 440
-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-(4-アセチルピペラジン-1-イル) 1.67 454
-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-オキソ-2-{4-[(2E)-3-フェニ 1.65 528
ルプロプ-2-エニル]ピペラジン-1-イル}アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-(4-アリルピペラジン-1-イル)- 1.42 452
2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-(4-シクロペンチルピペラジン-1 1.50 480
-イル)-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-(4-シクロヘプチルピペラジン- 1.62 508
1-イル)-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-オキソ-2-[4-(2-フェニルエチル 1.60 516
)ピペラジン-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジ 1.42 470
ン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-[4-(4-クロロベンジル)ピペラジ 1.68 536
ン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-{4-[2-(ジメチルアミノ)エチル] 1.41 483
ピペラジン-1-イル}-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリ 1.93 517
ジン-1-イル)-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチルlアミノ]-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル}-2-[4-(4-メトキシフェニル)-3-メ 1.86 532
チルピペラジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-オキソ-2-(4-ピリジン-4-イルピ 1.46 489
ペラジン-1-イル)アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-[4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペ 1.85 504
ラジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-[4-(2-ヒドロキシフェニル) ピペ 1.92 504
ラジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-2-ピロ 1.48 523
リジン-1-イルエチル) ピペラジン-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノl-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル}-2-[4-(2-シアノフェニル)ピペラジ 2.08 513
ン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-[4-(ヒドロキシメチル) ピペリジ 1.64 441
ン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル) 1.62 427
-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-[2-(2-ヒドロキシエチル) ピペリ 1.77 455
ジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・エチル 1-[[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
フェニルピリミジン-4-イル)アミノ](オキソ)アセチル]ピペ 1.94 483
リジン-4-カルボキシレート
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-オキソ-2-(4-ピロリジン-1-イルピ 1.42 480
ペリジン-1-イル)アセトアミド
・1-[[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ](オキソ)アセチル]ピペリジ 1.57 454
ン-4-カルボキサミド
・1-[[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ](オキソ)アセチル]-ピペリ 1.85 510
ジン-3-カルボン酸ジエチルアミド
・エチル 1-[[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2
-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ](オキソ)アセチル]ピペ 1.96 483
リジン-3-カルボキシレート
・1-[[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)アミノ](オキソ)アセチル]ピペリジン- 1.66 454
3-カルボキサミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-[3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン 1.69 441
-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル) 1.67 427
-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-モルホリン-4-イル-2-オキソアセト 1.72 413
アミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-アゼパン-1-イル-2-オキソアセトア 1.93 425
ミド
・N1-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-N2-ベンジル-N2-メチルエタンジ 2.02 447
アミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) 2.06 459
-イル)-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-[4-(2,4-ジフロロフェニル)ピペ 2.17 524
ラジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-[4-(6-メチルピリジン-2-イル) 1.53 503
ピペラジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-[4-(4-メチルフェニル)ピペラジ 2.11 502
ン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-[4-(4-シアノフェニル)ピペラジ 2.03 513
ン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・N1-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-N2-メチル-N2-(2-フェニルエチル) 2.03 461
エタンジアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルアセ 1.82 397
トアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-(4-シアノ-4-フェニルピペリジン 2.09 512
-1-イル)-2-オキソアセトアミド
・N1-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-N2-(2- シアノエチル)-N2-メチルエ 1.71 410
タンジアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-[4-(2,4-ジメトキシフェニル)ピ 1.92 548
ペラジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・N1-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-N2-メチル-N2-(1-メチルピペリジン 1.36 454
-4-イル)エタンジアミド
・N1-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ 2.03 423
ルピリミジン-4-イル)-N2,N2-ジアリルエタンジアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-オキソ-2-[2-(ピロリジン-1-イ 1.56 480
ルメチル)ピロリジン-1-イル]アセトアミド
・N1-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-N2-[2-(ジメチルアミノ)エチル]- 1.38 428
N2-メチルエタンジアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-[4-(2,6-ジメチルフェニル)ピペラ 2.30 516
ジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-オキソ-2-(1,3-チアゾリジン-3- 1.90 415
イル)アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル) 1.84 441
-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-[4-(4-エトキシフェニル) ピペラ 2.06 532
ジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-[4-(3-フルオロベンジル)-4-ヒド 1.96 535
ロキシピペリジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-[4-(2-エチルフェニル)ピペラジン 2.27 516
-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-オキソ-2-[4-(3-フェニルプロピル 1.66 530
)ピペラジン-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-オキソ-2-[4-(2-ピロリジン-1-イ 1.42 509
ルエチル)ピペラジン-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-オキソ-2-[4-(2-フェニルエチル) 1.61 530
-1,4-ジアゼパン-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-[3-メチル-4-(3-メチルフェニル) 2.07 516
ピペラジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5- 1.60 546
イルメチル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピ 2.10 548
ペラジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロフラン 1.68 510
-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニ
ルピリミジン-4-イル)-2-オキソ-2-(4-ピリジン-2-イルピ 1.52 489
ペラジン-1-イル)アセトアミド
・N-(l-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]-2-オキソアセチル}ピペ 1.88 530
リジン-4-イル)ベンズアミド。

例７: 化合物 29.1-29.146の合成

N-{2-[(6-クロロ-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド (27)
4,6-ジクロロ-2-フェニルピリミジン (3) (5.59g)、 N-アセチルエチレンジアミン (2.79g) 、および N,N-ジイソプロピルエチルアミン (3.53g) を、プロパン-1-オール (50ml)中に加えた。カルシウム乾燥チューブを取り付け、生じた懸濁液を34時間加熱し還流した後に、室温にまで冷却するために放置した。生じた溶液を真空下で留去し、酢酸エチル、続いて酢酸エチルとメタノールの混合物(10:1v/v)で溶離する、シリカゲル(40g)のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物を与えた (6.79g)。δ_H (CDC1₃) : 1.92 (3H, s), 3.43-3.52 (2H, m), 3.54-3.64 (2H, br s), 5.70-5.78 (1H, br s), 6.28 (1H, s), 7.41-7.46 (3H, m), 8.37-8.40 (2H, d) ； m/z (ES⁺) 291 (MH)⁺。

N-{2-[(2-フェニル-6-ピペラジン-1-イルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド (28)
N-{2-[(6-クロロ-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド (27) (1.5g) と、ピペラジン(4. 44g) をDMSO中に溶解させた。ここに、炭化水素ナトリウム (2.16g) を加え、この混合物を3時間110℃に加熱した。反応混合物を、室温にまで冷却した後、酢酸エチル (150ml) と水 (150ml)とに分配させた。水層を酢酸エチル (2×200ml) で洗浄し、収集した有機層を、食塩水 (100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、ろ過した。溶媒を真空下で除去すると、表題化合物を与えた (0.865g)。 δ_H (CDC1₃) : 1.81 (3H, s), 2.92-2.98 (4H, m), 3.42-3.48 (2H, m), 3.58-3.63 (6H, m), 4.90-4.95 (1H, m), 5.43 (1H, s), 6.80-6.85 (1H, br s), 7.40-7.43 (3H, m), 8.33-8.38 (2H, m) ；m/z (ES⁺) 341 (MH)⁺。

N-(2-{[6-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-2-フェニルピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)アセトアミド (29.1)
安息香酸 (18mg)、 HATU (51mg)、およびジイソプロピルエチルアミン(26μ1)のNMP (2ml)溶液を、室温で5分攪拌した後に、N-{2-[(2-フェニル-6-ピペラジン-l-イルピリミジン-4-イル)アミノ]エチルアセトアミド (lml NMP中に50mg) を加え、この混合物をさらに1.5時間攪拌した。イオン交換シリカ (SCX) により精製し、溶媒を留去すると、表題化合物が得られる (25mg)。 LC 保持時間: 2.55分； m/z (ES+) 445 (MH)⁺。

ライブラリの例:
N-[2-({2-フェニル-6-[4-(キノリン-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]ｓアセトアミド (29.2)
キナルジン酸(0.3M NMP溶液の30μl)、 HATU(0.3M NMP溶液の30μl) 、およびジイソプロピルエチルアミン(0.3M NMP溶液の30μl) の溶液を、96ポジションのマイクロタイタープレートのウェル中で、室温で10分間振盪させた。N-{2-[(2-フェニル-6-ピペラジン-l-イルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド (0.3M NMP溶液の30μl) を続いて加え、この混合物をさらに12時間振盪させた。イオン交換シリカ (SCX) により精製すると、表題化合物が得られる。

LCMS (方法 A) RT=2.45 分；m/z (ES⁺) 497 (MH)⁺。

次の化合物、29.3-29.146 を、同様の方法にて合成した。

化合物名保持時間マスイオン
(min) (ES⁺)
(MH)⁺
・N-[2-({6-[4-(イソキノリン-3-イルカルボニル)ピペ
ラジン-1-イル]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ) 2.42 496
エチル]アセトアミド
・N-[2-({2-フェニル-6-[4-(キノキサリン-2-イルカル
ボニル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ) 2.43 497
エチル]アセトアミド
・N-[2-({6-[4-(イソキノリン-1-イルカルボニル)ピペ
ラジン-1-イル]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エ 2.41 496
チル]アセトアミド
・N-[2-((6-[4-(2-ヒドロキシ-5-ニトロベンゾイル)ピ
ペラジン-1-イル]-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ 2.39 506
)エチル]アセトアミド
・N-[2-({6-[4-(2,5-ジヒドロキシベンゾイル)ピペラジ
ン-1-イル]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル 2.32 477
]アセトアミド
・N-[2-({2-フェニル-6-[4-(ピラジン-2-イルカルボニル
)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)エチル] 2.17 447
アセトアミド
・N-(2-{[6-(4-イソニコチノイルピペラジン-1-イル)-
2-フェニルピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)アセト 2.10 446
アミド
・N-{2-[(6-{4-[(2-ヒドロキシピリジン-3-イル)カルボ
ニル]ピペラジン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル) 2.41 462
アミノ]エチル}アセトアミド
・N-[2-({6-[4-(1H-インドール-2-イルカルボニル)ピペ
ラジン-1-イル]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エ 2.58 484
チル]アセトアミド
・N-[2-({6-[4-(1H-インドール-3-イルカルボニル)ピペ
ラジン-1-イル]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エ 2.40 484
チル]アセトアミド
・N-[2-({6-[4-(3-ニトロベンゾイル)ピペラジン-1-イル
]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセト 2.46 490
アミド
・N-{2-[(6-{4-[(4-アセチル-5-メチル-2-オキソ-2,3-
ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)アセチル]ピペラジン-1-イ 2.24 520
ル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセト
アミド
・N-{2-[(6-{4-[(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)ア
セチル]ピペラジン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル 2.41 505
)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[(2E)-3-(lH-インドール-3-イル)プロプ
-2-エノイル]ピペラジン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4 2.52 510
-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[(2E)-3-(3-ニトロフェニル)プロプ-2-エ
ノイル]ピペラジン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル 2.55 516
)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-[2-({6-[4-(2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾイル)ピペ
ラジン-1-イル]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エ 2.42 475
チル]アセトアミド
・N-(2-({6-[4-(2-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ピ
ペラジン-1-イル]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ) 2.36 492
エチル]アセトアミド
・N-[2-({6-[4-(2-ヒドロキシ-3-メチルベンゾイル)ピペ
ラジン-1-イル]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エ 2.48 475
チル]アセトアミド
・N-[2-({6-[4-(1H-インドール-3-イルアセチル)ピペラ
ジン-1-イル]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチ 2.45 498
ル]アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[3-(lH-インドール-3-イル)プロパノイ
ル]ピペラジン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)ア 2.49 512
ミノ]エチル}アセトアミド
・N-[2-({2-フェニル-6-[4-(ピリジン-2-イルカルボニル
)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)エチル] 2.48 446
アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[4-(1H-インドール-3-イル)ブタノイル]
ピペラジン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ 2.59 526
]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(6-{4[(5-メチルピラジン-2-イル)カルボニル]ピ
ペラジン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ] 2.24 461
エチル}アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[(5-メチル-2-フェニル-2H-1,2,3-トリア
ゾール-4-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}-2-フェニ 2.71 526
ルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[(4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベ
ンゾフラン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}-2-フ 2.28 503
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-(2-{[6-(4-{[2-(メチルスルファニル)ピリジン-3-イ
ル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-2-フェニルピリミジン 2.37 492
-4-イル]アミノ}エチル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[(1-tert-ブチル-3-メチル-1H-ピラゾー
ル-5-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}-2-フェニルピ 2.45 505
リミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-[2-({6-[4-(1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル)ピペ
ラジン-1-イル]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エ 2.62 501
チル]アセトアミド
・N-{2-[(2-フェニル-6-{4-[4-(トリフルオロメトキシ)ベ
ンゾイル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル)アミノ] 2.64 529
エチル}アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[(5-クロロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イ
ル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}-2-フェニルピリミジン 2.39 496
-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[(2E)-4-オキソ-4-(2,3,4,5,6-ペンタ
メチルフェニル)ブタ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル}-2- 2.81 569
フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル)アセトアミド
・N-{2-[(2-フェニル-6-{4-[4-(トリフルオロアセチル)
ベンゾイル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル)アミノ 2.39 541
]エチル}アセトアミド
・N-{2-[4-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
フェニルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソ 2.46 536
エチル}-4-クロロベンズアミド
・N-{2-[(6-{4-[(2,4-ジヒドロキシピリミジン-5-イル)
カルボニル]ピペラジン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4 2.01 479
-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-[2-({2-フェニル-6-[4-(1,2,3-チアジアゾール-4-イ
ルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミ 2.44 453
ノ)エチル)アセトアミド
・N-(2-{[6-(4-{[5-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリ
ミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-2-フェニ 2.52 527
ルピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)アセトアミド
・N-(2-{[6-(4-{[1-(2-フリルメチル)-5-オキソピロリ
ジン-3-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-2-フェニル 2.33 532
ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾ
ール-5-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}-2-フェニル 2.55 505
ピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-(2-[(6-{4-[(4-ニトロフェニル)アセチル]ピペラジン
-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチルア 2.49 504
セトアミド
・N-{2-[(6-{4-[(2,5-ジメトキシフェニル)アセチル]ピ
ペラジン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ] 2.48 519
エチル}アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[(3-メトキシフェニル)アセチル]ピペラジ
ン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル} 2.45 489
アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[(4-メトキシフェニル)アセチル]ピペラジ
ン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル} 2.44 490
アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[(2-メトキシフェニル)アセチル]ピペラジ
ン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル} 2.47 489
アセトアミド
・N-[2-({2-フェニル-6-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタ
レン-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4- 2.65 499
イル}アミノ)エチル]アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパノ
イル]ピペラジン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)ア 2.40 489
ミノ]エチル}アセトアミド
・N-[2-({2-フェニル-6-[4-(1H-ピロール-2-イルカルボニ
ル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)エチル] 2.54 434
アセトアミド
・N-[2-({2-フェニル-6-[4-(4-ビニルベンゾイル)ピペラ
ジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセト 2.54 471
アミド
・N-[2-({6-[4-(シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-
イル]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセト 2.61 465
アミド
・N-{2-[(2-フェニル-6-{4-[4-(1H-ピロール-1-イル)ベン
ゾイル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル)アミノ]エチ 2.63 510
ル}アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソ
インドール-2-イル)プロパノイル]ピペラジン-1-イル}-2-フ 2.47 542
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-[2-({6-[4-([1,1'-ビフェニル]-4-イルアセチル)ピペ
ラジン-1-イル]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチ 2.78 536
ル]アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-
インデン-1-イル)アセチル]ピペラジン-1-イル}-2-フェニル 2.41 543
ピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[(3-ニトロフェニル)アセチル]ピペラジン
-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}ア 2.51 504
セトアミド
・N-{2-[(6-{4-[(2-メチルフェニル)アセチル]ピペラジン
-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}ア 2.53 473
セトアミド
・N-{2-[(6-{4-[(4-メチルフェニル)アセチル]ピペラジン
-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}ア 2.55 473
セトアミド
・N-[2-({6-[4-(3-メチルベンゾイル)ピペラジン-1-イル]
-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセトアミド 2.69 459
・N-[2-({6-[4-(4-メチルベンゾイル)ピペラジン-1-イル]
-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセトアミド 2.50 459
・ N-[2-({6-[4-(2-メチルベンゾイル)ピペラジン-1-イル]
-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセトアミド 2.45 459
・N-{2-[(6-{4-[(3-メチルフェニル)アセチル]ピペラジン-
1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセ 2.53 473
トアミド
・N-[2-({6-[4-(4-ブチルベンゾイル)ピペラジン-1-イル]
-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセトアミド 2.81 501
・N-[2-({6-[4-(4-ニトロベンゾイル)ピペラジン-1-イル]
-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセトアミド 2.45 490
・N-[2-({6-[4-(2-フェノキシプロパノイル)ピペラジン-1
-イル]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセト 2.50 489
アミド
・N-{2-[(6-{4-[(3,4-ジヒドロキシフェニル)アセチル]ピペ
ラジン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチ 2.40 491
ル}アセトアミド
・N-[2-({6-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルカルボニル
)ピペラジン-1-イル]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ) 2.39 489
エチル]アセトアミド
・N-[2-({2-フェニル-6-[4-(フェニルアセチル)ピペラジン
-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセトアミド 2.42 459
・N-[2-({6-[4-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イルカ
ルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-フェニルピリミジン-4-イル 2.45 461
}アミノ)エチル]アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[ヒドロキシ(フェニル)アセチル]ピペラジン
-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセ 2.33 475
トアミド
・N-{2-[(6-{4-[(2-ナフチルオキシ)アセチル]ピペラジン-
1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセ 2.69 525
トアミド
・N-{2-[(2-フェニル-6-{4-[(1-フェニルシクロペンチル
)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル)アミノ 2.76 513
]エチル}アセトアミド
・N-[2-({2-フェニル-6-[4-(2-スルファニルベンゾイル)
ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセ 2.68 477
トアミド
・N-{2-[(6-{4-[シクロペンチル(フェニル)アセチル]ピペ
ラジン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチ 2.84 527
ル}アセトアミド
・N-[2-({6-[4-(4-tert-ブチルベンゾイル)ピペラジン-1
-イル]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセト 2.74 501
アミド
・N-[2-({6-[4-(7-アダマンチルカルボニル)ピペラジン-1-
イル]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセト 2.76 503
アミド
・N-[2-({6-[4-(4-メトキシベンゾイル)ピペラジン-1-イ
ル]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセト 2.43 475
アミド
・N-[2-({6-[4-(4-シクロヘキシルベンゾイル)ピペラジン
-1-イル]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセ 2.96 527
トアミド
・N-[2-({6-[4-(l-ナフトイル)ピペラジン-1-イル]-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセトアミド 2.59 495
・N-[2-({6-[4-(4-ブロモ-3-メチルベンゾイル)ピペラジン
-1-イル]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセ 2.68 539
トアミド
・N-[2-({6-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)ピペラ
ジン-1-イル]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル] 2.48 495
アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[4-(ジメチルアミノ)ベンゾイル]ピペラジ
ン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル} 2.44 488
アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[(アセチルアミノ)アセチル]ピペラジン-1
-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセト 2.41 440
アミド
・N-{2-[(6-{4-[(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)アセ
チル]ピペラジン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)ア 2.30 505
ミノ]エチル}アセトアミド
・N-[2-({6-[4-(3-ヒドロキシ-4-メチルベンゾイル)ピペ
ラジン-1-イル]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチ 2.41 475
ル]アセトアミド
・N-[2-({6-[4-(4-フルオロ-1-ナフトイル)ピペラジン-1-
イル]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセト 2.65 513
アミド
・N-[2-({6-[4-(5-ホルミル-2-ヒドロキシベンゾイル)ピ
ペラジン-1-イル]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エ 2.37 489
チル]アセトアミド
・N-[2-({6-[4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イルカルボニル)ピ
ペラジン-1-イル]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エ 2.46 449
チル]アセトアミド
・N-[2-({6-[4-([l,l'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)ピ
ペラジン-1-イル]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エ 2.74 521
チル]アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[(4-ブロモフェニル)アセチル]ピペラジン-
1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセト 2.60 537
アミド
・N-{2-[(6-{4-[2-(メチルスルファニル)ベンゾイル]ピペラ
ジン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル} 2.48 491
アセトアミド
・N-[2-({6-[4-(4-ベンゾイルベンゾイル)ピペラジン-1-イル
]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセトアミド 2.63 550
・N-{2-[(2-フェニル-6-{4-[4-(トリフルオロメチル)ベン
ゾイル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル)アミノ]エチル 2.63 513
}アセトアミド
・N-[2-({6-[4-(4-アセチルベンゾイル)ピペラジン-1-イ
ル]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセト 2.36 487
アミド
・N-[2-({6-[4-(4-シアノベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-2 2.59 470
-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセトアミド
・N-{2-[(2-フェニル-6-{4-[3-(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}ア 2.60 513
セトアミド
・N-[2-({6-[4-(3-シアノベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-2
-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセトアミド 2.37 470
・N-[2-({6-[4-(ジフェニルアセチル)ピペラジン-1-イル]-2
-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセトアミド 2.70 535
・N-[2-({6-[4-(4-エチルベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-2
-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセトアミド 2.57 473
・N-[2-({6-[4-(2-ヒドロキシベンゾイル)ピペラジン-1-イル
]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセトアミド 2.30 461
・N-[2-({6-[4-(3-ブロモベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-
2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセトアミド 2.54 525
・N-(2-{[6-(4-{[(4-クロロフェニル)スルファニル]アセチ
ル}ピペラジン-1-イル)-2-フェニルピリミジン-4-イル]アミ 2.68 525
ノ}エチル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[(4-アセチル-3,5-ジメチル-1H-ピロール-
2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}-2-フェニルピリミジ 2.34 504
ン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(2-フェニル-6-{4-[(2E)-3-チエン-3-イルプロプ
-2-エノイル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル)アミノ] 2.51 477
エチル}アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[2-フリル(モルホリン-4-イル)アセチル]ピ
ペラジン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチ 2.02 534
ル}アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[(2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル
)カルボニル]ピペラジン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イ 2.40 499
ル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-(2-{[6-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)-2-フェニル
ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)アセトアミド 2.27 411
・N-{2-[(6-{4-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イルスルファニ
ル)アセチル]ピペラジン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イ 2.27 531
ル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[(2-ヒドロキシキノリン-4-イル)カルボニル
]ピペラジン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ] 2.30 512
エチル}アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[(5-クロロチエン-2-イル)カルボニル]ピペ
ラジン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル 2.54 485
}アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[(2E)-3-(3-シアノフェニルl)プロプ-2-エノ
イル]ピペラジン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミ 2.53 496
ノ]エチル}アセトアミド
・N-(2-[(6-{4-[(5-ニトロチエン-3-イル)カルボニル]ピペ
ラジン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル 2.41 496
)アセトアミド
・N-(2-{[6-(4-{[5-(メチルスルホニル)チエン-2-イル]カル
ボニル}ピペラジン-1-イル)-2-フェニルピリミジン-4-イル] 2.33 529
アミノ}エチル)アセトアミド
・N-(2-{[2-フェニル-6-(4-{[4-(トリフルオロメチル)シクロ
ヘキシル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル] 2.64 519
アミノ}エチル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[(3-エトキシチエン-2-イル)カルボニル]ピ
ペラジン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチ 2.60 495
ル}アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[(2E)-3-(2-フリル)プロプ-2-エノイル]ピ
ペラジン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチ 2.45 461
ル}アセトアミド
・N-[2-({2-フェニル-6-[4-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-メ
チルベンゾイル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ 2.68 531
)エチル]アセトアミド
・N-[2-({6-[4-(5-ブロモ-2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-
2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセトアミド 2.46 515
・N-[2-({2-フェニル-6-[4-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロ
キシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4- 2.38 495
イル}アミノ)エチル]アセトアミド
・N-{2-[(2-フェニル-6-{4-[(2E)-3-(2,3,4-トリフルオロフ
ェニル)プロプ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4- 2.66 525
イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[(8-ヒドロキシキノリン-2-イル)カルボニル]
ピペラジン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エ 2.49 512
チル}アセトアミド
・N-[2-({6[4-(6-ヒドロキシ-2-ナフトイル)ピペラジン-1-イ
ル]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセトアミド 2.41 511
・ N-{2-[(6-{4-[(2E)-3-(4-イソプロピルフェニル)プロプ-
2-エノイル]ピペラジン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル 2.80 513
)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(2-フェニル-6-{4-[(2E)-3-チエン-2-イルプロプ-
2-エノイル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル)アミノ]エ 2.49 477
チル}アセトアミド
・N-{2-[(2-フェニル-6-{4-[(3E)-4-フェニルブタ-3-エノイ
ル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセ 2.58 485
トアミド
・N-{2-[(6-{4-[(1-ベンゾイルピペリジン-4-イル)カルボニ
ル]ピペラジン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ 2.39 556
]エチル}アセトアミド
・N-(2-{[6-(4-{4-[(アミノカルボチオイル)アミノ]ベンゾイ
ル}ピペラジン-1-イル)-2-フェニルピリミジン-4-イル]アミノ} 2.46 519
エチル)アセトアミド
・メチル 3-{[4-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2
-フェニルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル} 2.21 504
イソニコチネート
・N-[2-({6-[4-(2-オキソ-3-フェニルプロパノイル)ピペラジ
ン-1-イル]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセ 2.58 487
トアミド
・N-{2-[(6-{4-[5-(1,2-ジチオラン-3-イル)ペンタノイル]ピ
ペラジン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチ 2.75 529
ル}アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[(2-メチル-5,6-ジヒドロ-1,4-オキサチイン-
3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}-2-フェニルピリミジン 2.33 483
-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-[2-({2-フェニル-6-[4-(1H-テトラアゾール-1-イルアセ
チル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]ア 2.39 451
セトアミド
・N-{2-[(6-(4-(3-(2-フリル)プロパノイル)ピペラジン-1-イ
ル)-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド 2.45 465
・N-(2-[(2-フェニル-6-{4-[(2E,4E)-5-ペンチルペンタ-2,4
-ジエノイル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル)アミノ]エ 2.69 497
チル)アセトアミド
・N-(2-{[6-(4-{[2-(4-メチルフェノキシ)ピリジン-3-イル]
カルボニル}ピペラジン-1-イル)-2-フェニルピリミジン-4-イル 2.57 552
)アミノ)エチル)アセトアミド
・N-{2-[(2-フェニル-6-{4-[(2E)-3-ピリジン-2-イルプロ
プ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル)アミノ 2.23 472
]エチル}アセトアミド
・N-[2-((6-[4-(3-メチル-2-ニトロベンゾイル)ピペラジン-
1-イル]-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)エチル]アセト 2.51 504
アミド
・N-[2-((2-フェニル-6-[4-(3-チエン-2-イルプロパノイル)
ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル]アセト 2.49 479
アミド
・N-{2-[(6-{4-[(5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピ
リミジン-1(2H)-イル)アセチル]ピペラジン-1-イル}-2-フェ 2.46 507
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[(4'-ヒドロキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イ
ル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4- 2.50 537
イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-[2-({6-[4-(シクロヘキサ-3-エン-1-イルカルボニル)ピ
ペラジン-1-イル]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチ 2.58 449
ル]アセトアミド
・N-{2-[(6-{4-[3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノイル]
ピペラジン-1-イル}-2-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ] 2.30 489
エチル}アセトアミド
・N-{2-[(2-フェニル-6-{4-[(2E)-3-フェニルプロプ-2-エノ
イル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}ア 2.53 471
セトアミド
・N-{2-[(2-フェニル-6-{4-[3-(3,4,5-トリメトキシフェニル
)プロパノイル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル)アミノ] 2.40 563
エチル}アセトアミド
・N-(2-{[6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-フェニルピリ
ミジン-4-イル]アミノ}エチル)アセトアミド 2.44 383
・N-(2-{[2-フェニル-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)
ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)アセトアミド 2.19 397
・N-{2-[(6-{4-[2-ヒドロキシ-5-(1H-ピロール-1-イル)ベン
ゾイル]ピペラジン-1-イル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)ア 2.56 526
ミノ]エチル}アセトアミド。

例８: 化合物 34.1-34.155 の合成

2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4,6-ジオール (30)
ナトリウムエトキシド (21重量％エタノール溶液を、さらに130mlエタノールで希釈したものの48ml) に、4-クロロベンズアミジン(8g) とマロン酸ジエチル (6.67ml) を加え、この溶液を攪拌したまま40℃で96時間放置した。その後、反応混合物を5℃に冷却し、濃塩酸を用いてpH2にまで、注意深く酸性化させた。沈殿した固体をろ過し、過剰量の冷水、50ml のジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させると、表題化合物が得られた (7.51g)。δ_H (d⁶-DMSO) : 5.36 (1H, s), 7.53-7.58 (2H, d), 8.05-8.10 (2H, d)；m/z (ES⁺) 223 (MH)⁺。

4,6-ジクロロ-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン (31)
オキシ塩化リン (50ml)中の2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4,6-ジオール (6.43g)に、N,N-ジメチルホルムアミド (10 滴) を加え、この混合物を加熱して16時間還流した。その後、オキシ塩化リンを真空下で除去すると、表題化合物の粗製試料が得られた。冷水を注意深く加えて、微量のオキシ塩化リンを除去した後、固体をろ過し、真空下で乾燥させた (6.81g)。 δ_H (d⁶-DMSO) : 7.68-7.72 (2H, d), 8.05 (1H, s), 8.36-8.40 (2H, d)； m/z (ES⁺) 258 (MH)⁺。

・N-(2-{[6-クロロ-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)アセトアミド (32)
N-アセチルエチレンジアミン (1.02g) をエタノール (250ml) に溶解させ、4,6-ジクロロ-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン (2.5g) 、続いてトリエチルアミン (1.35ml) 加えた。混合物を攪拌しながら、48時間85℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル、続いて酢酸エチルとメタノールの混合物 (9:lv/v) により溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物を与えた (1.29g)。 δ_H (CDCl₃) :1.95 (3H, s), 3.51-3.56 (2H, m), 3.56-3.67 (2H, br s), 5.70-5.75 (1H, br s), 5.95-6.02 (1H, br s), 6.30 (1H, s), 7.38-7.42 (2H, d), 8.28-8.33 (2H, d)。

N-(2-{[2-(4-クロロフェニル)-6-ピペラジン-1-イルピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)アセトアミド (33)
N-(2-{[6-クロロ-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)アセトアミド(1.00g) とピペラジン (2.66g) をDMSO(40ml) 中に溶解させ、炭化水素ナトリウム(1.29g)を加えた。この混合物を110℃に6時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル (100ml) と水(100ml)とに分配させた。水層をさらに酢酸エチル (2×100m1)で洗浄し、続いて収集した有機層を飽和食塩水溶液 (50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空下で除去すると、表題化合物を与えた (1.18g)。 δ_H (CDC1₃) : 1.86 (3H, s), 2.93-2.98 (4H, m), 3.43-3.50 (2H, m), 3.55-3.64 (6H, m), 4.92-4.95 (1H, m), 5.43(1H, s), 6.52-6.59 (1H, br s), 7.37-7.40 (2H, d), 8.28-8.32 (2H, d)。

ライブラリ化合物:
N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(キノリン-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセトアミド (34.1)
キナルジン酸 (0.3M NMP溶液の60μl)、 HATU(0.3M NMP溶液の60μl) 、およびジイソプロピルエチルアミン(0.3M NMP溶液の60μl) を、96ポジションのマイクロタイタープレートのウェル中で室温で5分間振盪させた。その後、N-(2-{[2-(4-クロロフェニル)-6-ピペラジン-1-イルピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)アセトアミド(0.3M NMP溶液の30μl) を加え、この混合物をさらに12時間振盪させた。イオン交換シリカ(SCX)により精製すると、表題化合物が得られた。 LCMS (方法 A) RT = 2.80 分； m/z (ES⁺) 530 (MH)⁺。

次の化合物34.2-34.155 を、同様の方法にて合成した。

化合物名保持時間マスイオン
(min) (ES⁺)
(MH)⁺
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(イソキノリ
ン-3-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン 2.75 530
-4-イル}アミノ)エチル]アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(キノキサリ
ン-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン 2.75 531
-4-イル}アミノ)エチル]アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(イソキノリ
ン-1-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン 2.74 530
-4-イル}アミノ)エチル]アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(2-ヒドロキ
シ-5-ニトロベンゾイル)ピペラジン-1-イル]ピリミジ 2.71 540
ン-4-イル}アミノ)エチル]アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(2,5-ジヒド
ロキシベンゾイル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4- 2.54 511
イル}アミノ)エチル]アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(ピラジン-2-
イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル 2.49 481
}アミノ)エチル]アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(ピリジン-3-
イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル 2.44 480
}アミノ)エチル]アセトアミド
・N-(2-{[2-(4-クロロフェニル)-6-(4-イソニコチノイ
ルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル 2.38 480
)アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(2-ヒドロキシ
ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピリミ 2.37 496
ジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(1H-インドール
-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イ 2.92 518
ル}アミノ)エチル]アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(1H-インドール
-3-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イ 2.73 518
ル}アミノ)エチル]アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(3-ニトロベン
ゾイル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ) 2.79 524
エチル]アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(1-メチル-6-
オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル)カルボ 2.45 514
ニル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル)アミノ]エチ
ル}アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[1-(2,7-ジメチ
ルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)ビニル]ピペラジ 2.65 548
ン-1-イル}ピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(3-ヒドロキシ-
4-メトキシフェニル)アセチル]ピペラジン-1-イル}ピリミ 2.59 539
ジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(2E)-3-(3-ニ
トロフェニル)プロプ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル}ピ 2.91 550
リミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-(2-{[6-{4-[3-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)プ
ロパノイル]ピペラジン-1-イル}-2-(4-クロロフェニル) 2.30 547
ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(2-ヒドロキシ
-4-メチルベンゾイル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4 2.70 509
-イル}アミノ)エチル]アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(2-ヒドロキシ
-3-メトキシベンゾイル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン 2.62 525
-4-イル}アミノ)エチル]アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(2-ヒドロキシ-
3-メチルベンゾイル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4- 2.79 509
イル}アミノ)エチル]アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(1H-インドー
ル-3-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イ 2.73 532
ル}アミノ)エチル]アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[3-(1H-インド
ール-3-イル)プロパノイル]ピペラジン-1-イル}ピリミジ 2.80 546
ン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(ピリジン-2-イ
ルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}ア 2.53 480
ミノ)エチル]アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[4-(1H-インド
ール-3-イル)ブタノイル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン- 2.91 560
4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(5-メチルピラジ
ン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4- 2.54 495
イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(5-メチル-2-
フェニル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)カルボニル]ピ 3.07 560
ペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセ
トアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(4-オキソ-4,5
,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)カルボニル] 2.61 537
ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}ア
セトアミド
・N-(2-{[2-(4-クロロフェニル)-6-(4-{[2-(メチルスル
ファニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル 2.72 526
)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)アセトアミド
・N-(2-{[6-{4-[(l-tert-ブチル-3-メチル-1H-ピラゾー
ル-5-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}-2-(4-クロロ 2.81 539
フェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)アセトアミド
・N-(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(2Z)-2-(3-オキソ-
2-ベンゾフラン-1(3H)-イリデン)エタノイル]ピペラジン- 2.59 546
1-イル}ピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-(2-{[6-[4-(1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル)ピ
ペラジン-1-イル]-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イ 3.01 535
ル]アミノ}エチル)アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[4-(トリフルオロ
メトキシ)ベンゾイル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イ 3.01 563
ル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-(2-{[6-{4-[(5-クロロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イル
)カルボニル]ピペラジン-1-イル}-2-(4-クロロフェニル)ピ 2.51 530
リミジン-4-イル]アミノ}エチル)アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(2E)-4-オキソ
-4-(2,3,4,5,6-ペンタメチルフェニル)ブタ-2-エノイル] 3.24 603
ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセ
トアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[4-(トリフルオロ
アセチル)ベンゾイル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イ 2.69 575
ル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-(2-{4-[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]ピペラジン-1-イル 2.75 570
}-2-オキソエチル)-4-クロロベンズアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(2,4-ジヒドロ
キシピリミジン-5-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピ 2.31 513
リミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(1,2,3-チアジア
ゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン 2.58 487
-4-イル}アミノ)エチル]アセトアミド
・N-(2-{[6-(4-{[5-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリ
ミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-2-(4-ク 2.85 561
ロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)アセトア
ミド
・N-(2-{[2-(4-クロロフェニル)-6-(4-{[1-(2-フリルメ
チル)-5-オキソピロリジン-3-イル]カルボニル}ピペラジン 2.61 566
-1-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)アセトアミド
・N-(2-{[6-{4-[(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾ
ール-5-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}-2-(4-クロ 2.91 539
ロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(4-ニトロフェ
ニル)アセチル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル)ア 2.82 538
ミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(2,5-ジメトキ
シフェニル)アセチル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4- 2.82 553
イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(3-メトキシ
フェニル)アセチル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イ 2.78 523
ル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(4-メトキシフ
ェニル)アセチル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル 2.77 523
)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(2-メトキシ
フェニル)アセチル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イ 2.81 523
ル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(1,2,3,4-テト
ラヒドロナフタレン-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イ 3.04 533
ル]ピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(2R)-2-ヒドロ
キシ-3-フェニルプロパノイル]ピペラジン-1-イル}ピリミ 2.75 523
ジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(1H-ピロール-2
-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル} 2.68 468
アミノ)エチル]アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(4-ビニルベンゾ
イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)エチ 2.93 505
ル]アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(シクロヘキシル
アセチル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ) 2.98 499
エチル]アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[4-(1H-ピロール
-1-イル)ベンゾイル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イ 2.98 544
ル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[2-(1,3-ジオキ
ソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロパノイ 2.78 576
ル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}
アセトアミド
・N-(2-{[6-[4-([1,1'-ビフェニル]-4-イルアセチル)ピ
ペラジン-1-イル)-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イ 3.09 569
ル)アミノ)エチル)アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(6-メトキシ-3-
オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アセチル]ピ 2.75 577
ペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセ
トアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(3-ニトロフェ
ニル)アセチル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル)ア 2.83 538
ミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(2-メチルフェ
ニル)アセチル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル)ア 2.85 507
ミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(4-メチルフェ
ニル)アセチル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル)ア 2.89 507
ミノ]エチル}アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(3-メチルベンゾ
イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)エチ 2.86 493
ル]アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(4-メチルベンゾ
イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)エチ 2.87 493
ル]アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(2-メチルベンゾ
イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)エチ 2.85 493
ル]アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(3-メチルフェ
ニル)アセチル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル)ア 2.88 507
ミノ]エチル}アセトアミド
・N-(2-{[6-[4-(4-ブチルベンゾイル)ピペラジン-1-イル
]-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 3.26 535
ル)アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(4-ニトロベンゾ
イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)エチ 2.83 524
ル]アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(2-フェノキシプ
ロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ 2.86 523
)エチル]アセトアミド
・N-(2-{[6-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルカルボ
ニル)ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロフェニル)ピリミジ 2.73 523
ン-4-イル]アミノ}エチル)アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(フェニルアセチ
ル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)エチル] 2.84 493
アセトアミド
・N-(2-{[6-[4-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イル
カルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロフェニル)ピ 2.80 495
リミジン-4-イル]アミノ}エチル)アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[ヒドロキシ(フ
ェニル)アセチル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル) 2.68 509
アミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(2-ナフチルオ
キシ)アセチル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル)ア 3.02 559
ミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(1-フェニルシク
ロペンチル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4 3.12 547
-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(2-スルファニル
ベンゾイルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ] 2.99 511
エチル]アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(テトラヒドロフ
ラン-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4 2.51 473
-イル}アミノ)エチル]アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[シクロペンチル
(フェニル)アセチル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イ 3.24 561
ル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-(2-{[6-[4-(4-tert-ブチルベンゾイル)ピペラジン
-1-イル]-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミ 3.16 535
ノ}エチル)アセトアミド
・N-(2-{[6-[4-(1-アダマンチルカルボニル)ピペラジン
-1-イル]-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミ 3.17 537
ノ}エチル)アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-{4-(4-メトキシベン
ゾイル)ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル}アミノ)エ 2.77 509
チル)アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(4-シクロヘキシ
ルベンゾイル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミ 3.37 561
ノ)エチル]アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(1-ナフトイル)ピ
ペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセ 2.97 529
トアミド
・N-(2-{[6-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-2-(4-
クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)アセ 2.73 479
トアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[3-(2,4-ジヒ
ドロキシフェニル)プロパノイル]ピペラジン-1-イル}ピリ 2.56 539
ミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-(2-{[6-[4-(4-ブロモ-3-メチルベンゾイル)ピペラ
ジン-1-イル]-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル 3.06 573
]アミノ}エチル)アセトアミド
・N-(2-{[6-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)ピ
ペラジン-1-イル]-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4- 2.78 529
イル]アミノ}エチル)アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[4-(ジメチル
アミノ)ベンゾイル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イ 2.78 522
ル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-(2-{[6-{4-[(アセチルアミノ)アセチル]ピペラジン
-1-イルl-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル}アミ 2.37 474
ノ]エチル]アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(4-ヒドロキシ-
3-メトキシフェニル)アセチル]ピペラジン-1-イル}ピリミ 2.59 539
ジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(3-ヒドロキシ-
4-メチルベンゾイル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イ 2.75 509
ル}アミノ)エチル]アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(3-フェニルプロプ
-2-イノイル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミ 2.96 503
ノ)エチル]アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(4-フルオロ-1-
ナフトイル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ 3.01 547
)エチル]アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(5-ホルミル-2-
ヒドロキシベンゾイル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4- 2.55 523
イル}アミノ)エチル]アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(シクロヘキサ-1-
エン-1-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4 2.78 483
-イル}アミノ)エチル]アセトアミド
・N-(2-{[6-[4-([1-1’-ビフェニル]-4-イルカルボニル
)ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4 3.09 555
-イル]アミノ}エチル)アセトアミド
・N-(2-{[6-{4-[(4-ブロモフェニル)アセチル]ピペラジン
-1-イル}-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミ 2.93 573
ノ}エチル)アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[2-(メチルスルフ
ァニル)ベンゾイル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル 2.81 525
)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[4-(メチルスルホ
ニル)ベンゾイル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル) 2.62 557
アミノ]エチル}アセトアミド
・N-(2-{[6-[4-(4-ベンゾイルベンゾイル)ピペラジン-1-
イル]-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ} 3.00 583
エチル)アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[4-(トリフルオ
ロメチル)ベンゾイル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4- 3.00 547
イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-(2-{[6-[4-(4-アセチルベンゾイル)ピペラジン-1-イ
ル]-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.70 521
ル)アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(4-シアノベンゾイ
ル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)エチル 2.73 504
]アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[3-(トリフルオロ
メチル)ベンゾイル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル 2.98 547
)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(3-シアノベンゾイ
ル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)エチル] 2.76 504
アセトアミド
・N-(2-{[6-[4-(1H-ベンズイミダゾール-5-イルカルボニル
)ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4- 2.26 519
イル]アミノ}エチル)アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(ジフェニルアセチ
ル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]ア 3.11 569
セトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(4-エチルベンゾイ
ル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]ア 3.00 507
セトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(2-ヒドロキシベン
ゾイル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)エチ 2.62 495
ル]アセトアミド
・N-(2-{[6-[4-(3-ブロモベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-
2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)ア 2.93 559
セトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(4-オキソペンタノ
イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)エチル] 2.47 473
アセトアミド
・N-(2-{[2-(4-クロロフェニル)-6-(4-{[(4-クロロフェニ
ル)スルファニル]アセチル}ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4 3.05 559
-イル]アミノ}エチル)アセトアミド
・N-(2-{[6-{4-[(4-アセチル-3,5-ジメチル-1H-ピロール-
2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}-2-(4-クロロフェニ 2.62 538
ル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)アセトアミド
・N-(2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(2E)-3-チエン-3
-イルプロプ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4- 2.81 511
イル)アミノ]エチル)アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[2-フリル(4-フェ
ニルピペラジン-1-イル)アセチル]ピペラジン-1-イル}ピリ 2.60 643
ミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[2-フリル(モルホ
リイン-4-イル)アセチル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4- 2.31 568
イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(2-メチル-1H-ベ
ンズイミダゾール-5-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピ 2.26 533
リミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-(2-{[2-(4-クロロフェニル)-6-(4-イソブチリルピペ
ラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)アセトア 2.61 445
ミド
・N-(2-{[6-{4-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イルスルフ
ァニル)アセチル]ピペラジン-1-イル}-2-(4-クロロフェニ 2.54 565
ル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(2-ヒドロキシキノ
リン-4-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4- 2.61 546
イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(5-クロロチエン-
2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル) 2.92 519
アミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(2E)-3-(3-シア
ノフェニル)プロプ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル}ピリミジ 2.88 530
ン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(5-ニトロチエン-
3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル) 2.79 530
アミノ]エチル}アセトアミド
・N-(2-{[2-(4-クロロフェニル)-6-(4-{[4-(トリフルオロ
メチル)シクロヘキシル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ピリ 2.97 553
ミジン-4-イル]アミノ}エチル)アセトアミド
・N-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(3-エトキシチエン-2
-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル)ア 2.78 529
ミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(2E)-3-(2-フリル
)プロプ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル) 2.74 495
アミノ]エチル}アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(2,3,5,6-テトラフ
ルオロ-4-メチルベンゾイル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン- 3.11 565
4-イル}アミノ)エチル]アセトアミド
・N-(2-{[6-[4-(5-ブロモ-2-フロイル)ピペラジン-1-イル]
-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)ア 2.85 549
セトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(4,4,4-トリフルオ
ロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル]ピ 2.72 529
リミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(2E)-3-(2,3,4-ト
リフルオロフェニル)プロプ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル} 3.04 559
ピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(8-ヒドロキシキノ
リン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4- 2.82 546
イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(6-ヒドロキシ-2-
ナフトイル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ) 2.73 545
エチル]アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(2E)-3-(4-イソプ
ロピルフェニル)プロプ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル}ピリ 3.20 547
ミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(2E)-3-チエン-2
-イルプロプ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4- 2.85 511
イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(3E)-4-フェニル
ブタ-3-エノイル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル)ア 2.92 519
ミノ]エチル}アセトアミド
・N-(2-{[6-{4-[(1-ベンゾイルピペリジン-4-イル)カルボ
ニル]ピペラジン-1-イル}-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン 2.73 590
-4-イル]アミノ}エチル)アセトアミド
・N-(2-{[6-(4-{4-[(アミノカルボチオイル)アミノ]ベンゾ
イル}ピペラジン-1-イル)-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン 2.52 553
-4-イル]アミノ}エチル)アセトアミド
・3-({4-[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カル 2.57 538
ボニル)イソニコチン酸メチル
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(2-オキソ-3-フェ
ニルプロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}ア 2.94 521
ミノ)エチル]アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-(5-(1,2-ジチオラン
-3-イル)ペンタノイル)ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル 2.96 563
}アミノ}エチル}アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(2-メチル-5,6-ジ
ヒドロ-1,4-オキサチイン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル 2.67 517
}ピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(1H-テトラアゾール
-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}ア 2.43 485
ミノ)エチル]アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[3-(2-フリル)プロ
パノイル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル)アミノ]エ 2.75 497
チル}アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(2E,4E)-5-フェ
ニルペンタ-2,4-ジエノイル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン 3.00 531
-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(3-ニトロプロパノ
イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)エチル] 2.56 476
アセトアミド
・N-(2-{[2-(4-クロロフェニル)-6-(4-{[2-(4-メチルフェ
ノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ピリ 2.97 586
ミジン-4-イル]アミノ}エチル)アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(2E)-3-ピリジン
-2-イルプロプ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン- 2.51 506
4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(3-メチル-2-ニトロ
ベンゾイル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ) 2.87 538
エチル]アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(3-チエン-2-イル
プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ 2.82 513
)エチル]アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(5-メチル-2,4-ジ
オキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)アセチル]ピペ 2.41 541
ラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[(4’-ヒドロキシ[
1,1’-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル} 2.82 571
ピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(シクロヘキサ-3-エ
ン-1-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル 2.81 483
}アミノ)エチル]アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[3-(4-ヒドロキシフ
ェニル)プロパノイル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-4-イル 2.60 523
)アミノ)エチル)アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[3-(3,4,5-トリメ
トキシフェニル)プロパノイル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン 2.71 597
-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-(2-{[6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(4-クロロ 2.45 417
フェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)アセトアミド
・N-(2-{[2-(4-クロロフェニル)-6-(4-プロピオニルピペラ 2.52 431
ジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)アセトアミド
・N-{2-[(2-(4-クロロフェニル)-6-{4-[2-ヒドロキシ-5-
(1H-ピロール-1-イル)ベンゾイル]ピペラジン-1-イル}ピリミ 2.86 560
ジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[4-(2-ヒドロキシ-3-ニ
トロベンゾイル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ 2.76 540
)エチル]アセトアミド。

例9: 化合物 36.1-36.141 の合成

N-[2-({6-[(2-アミノエチル)アミノ]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセトアミド (35)
N-{2-[(6-クロロ-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド (100mg) を、エチレンジアミン (5ml) 中に溶解させ、還流しながら4時間攪拌した。その後、この反応混合物を室温にまで冷却し、溶媒を真空下で除去した。酢酸エチルとメタノールの混合物(9:lv/v)、続いて酢酸エチル、メタノール、および水酸化アンモニウムの混合物(80:20:2v/v/v)を用いて溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物 (89mg)を与えた。δ_H (d⁶-DMSO) : 1.80 (3H, s), 2.63-2.70 (2H, t), 3.18-3.36 (6H, m), 5.35 (1H, s), 6.50-6.61 (2H, m), 7.38-7.40 (3H, m), 7.90-7.95 (1H, m), 8.22-8.25 (2H, m) ； m/z (ES⁺) 315 (MH)⁺。

ライブラリの例:
N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}キノリン-2-カルボキシアミド (36.1)
キナルジン酸 (0.3M NMP溶液の30μl)、 HATU (0.3M NMP溶液の30μl)、およびジイソプロピルエチルアミン (0.3M NMP溶液の30μl) の溶液を、96ポジションのマイクロタイタープレートのウェル中で、室温で2時間振盪させた。その後、N-[2-({6-[(2-アミノエチル)アミノ]-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセトアミド (0.3M NMP溶液の30μl)を加え、この混合物をさらに12時間振盪させた。イオン交換シリカ (SCX) により精製すると、表題化合物が得られる。LCMS (方法 A) RT = 2.67 分； m/z (ES⁺) 470 (MH)⁺。

次の化合物36.2-36.141 を同様の方法にて合成した。

化合物名保持時間マスイオン
(min) (ES⁺)
(MH)⁺
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}イソキノリン 2.67 470
-3-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}イソキノリン 2.58 470
-1-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}インドリン- 2.74 458
2-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}ピラジン-2- 2.41 421
カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2- 2.32 420
フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}ニコチンアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}イソニコチン 2.31 420
アミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-ヒドロキ 2.38 436
シニコチンアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-1H-インドー 2.68 458
ル-2-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
フェニルピリミジン-4-イル)エチル]-1H-インドール-3-カ 2.58 458
ルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(3-ヒドロ 2.43 479
キシ-4-メトキシフェニル)アセトアミド
・(2E)-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}
-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-(1H- 2.67 484
インドール-3-イル)プロプ-2-エナミド
・(2E)-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}
-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-(3-ニ 2.71 490
トロフェニル)プロプ-2-エナミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-(1H-ベンズ 2.27 487
イミダゾール-2-イル)プロパンアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-ヒドロキシ-4 2.73 449
-メチルベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-ヒドロキシ-3 2.59 465
-メトキシベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-ヒドロキシ-3 2.80 449
-メチルベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(1H-インド 2.53 472
ール-3-イル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-(1H-インド 2.64 486
ール-3-イル)プロパンアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}ピリジン-2-カル 2.48 420
ボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-(1H-インド 2.69 500
ール-3-イル)ブタンアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-5-メチルピラジ 2.45 435
ン-2-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-5-メチル-2-フ 2.81 500
ェニル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-オキソ-4,5, 2.54 477
6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(メチルスル 2.48 466
ファニル)ニコチンアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-1-tert-ブチル 2.59 479
-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-1-ベンゾチオフ 2.75 475
ェン-2-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-(トリフルオ 2.80 503
ロメトキシ)ベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-5-クロロ-2-ヒ 2.51 470
ドロキシニコチンアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-(トリフルオロ 2.56 515
アセチル)ベンズアミド
・N-[2-({2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アミノ)-2-オキ 2.65 510
ソエチル]-4-クロロベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-1,2,3-チアジ 2.44 427
アゾール-4-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-5-クロロ-2-( 2.65 501
メチルスルファニル)ピリミジン-4-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-1-(2-フリルメ 2.53 506
チル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-tert-ブチル 2.66 479
-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(2,5-ジメト 2.59 493
キシフェニル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(3-メトキシ 2.55 463
フェニル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(4-メトキシ 2.54 463
フェニル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(2-メトキシ 2.59 463
フェニル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-1,2,3,4-テト 2.74 473
ラヒドロナフタレン-2-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-ヒドロキシ-3 2.59 463
-フェニルプロパンアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-1H-ピロール-2 2.45 408
-カルボキシアミド
・(3S,4R,5S)-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]
アミノ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}- 2.15 471
3,4,5-トリヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシ
アミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-シクロヘキシ 2.67 439
ルアセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-(1H-ピロール 2.76 484
-1-イル)ベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(4-オキソ-2- 2.45 488
チオキソ-1,3-チアゾリジン-3-イル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-[1,1’-ビフ 2.86 509
ェニル]-4-イルアセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(6-メトキシ 2.56 517
-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(2-メチルフ 2.61 447
ェニル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(4-メチルフ 2.61 447
ェニル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-メチルベンズ 2.62 433
アミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-メチルベンズ 2.62 433
アミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-メチルベンズ 2.56 433
アミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(3-メチルフ 2.62 447
ェニル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-フェノキシプ 2.67 463
ロパンアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-1,3-ベンゾジオ 2.55 463
キソール-5-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-フェニルアセト 2.54 433
アミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}ビシクロ[2.2.1] 2.61 435
ヘプタ-5-エン-2-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-ヒドロキシ-2- 2.46 449
フェニルアセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-1-フェニルシク 2.78 487
ロペンタンカルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-スルファニルベ 2.58 449
ンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}テトラヒドロフラ 2.37 413
ン-2-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-シクロペンチル 2.85 501
-2-フェニルアセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-tert-ブチルベ 2.87 475
ンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アダマンタン-1-カ 2.79 477
ルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-メトキシベンズ 2.57 449
アミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-シクロヘキシルベ 3.04 501
ンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-1-ナフタミド 2.66 469
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}ベンズアミド 2.55 419
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-ブロモ-3-メチルベ 2.80 511
ンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-5-クロロ-2-ヒドロ 2.77 469
キシベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-(ジメチルアミノ) 2.62 462
ベンズアミド
・2-(アセチルアミノ)-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチ
ル]アミノ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセ 2.16 414
トアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(4-ヒドロキシ-3 2.40 479
-メトキシフェニル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-ヒドロキシ-4-メ 2.56 449
チルベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-フェニルプロプ-2 2.70 443
-イナミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-フルオロ-1-ナフタ 2.72 487
ミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-5-ホルミル-2-ヒド 2.64 463
ロキシベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}シクロヘキサ-1-エン 2.60 423
-1-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(4-ブロモフェニ 2.71 513
ル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(メチルスルファ 2.57 465
ニル)ベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-(メチルスルホニル 2.49 497
)ベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-ベンゾイルベンズ 2.81 523
アミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-(トリフルオロメ 2.78 487
チル)ベンズアミド
・4-アセチル-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミ 2.55 461
ノ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}ベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ 2.60 444
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-シアノベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-(トリフルオロメ 2.76 487
チル)ベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ 2.57 444
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-シアノベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-1H-ベンズイミダゾ 2.22 459
ール-5-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2,2-ジフェニルアセ 2.83 509
トアミド
・2-[({2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル 2.53 477
]フェニルアセテート
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ 2.73 447
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-エチルベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-ヒドロキシベンズ 2.64 435
アミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ 2.71 499
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-ブロモベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-オキソペンタンア 2.36 413
ミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-[(4-クロロフェニ 2.79 499
ル)スルファニル]アセトアミド
・4-アセチル-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミ
ノ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3,5-ジメ 2.51 478
チル-1H-ピロール-2-カルボキシアミド
・(2E)-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-チエン-3-イル 2.64 451
プロプ-2-エナミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(2-フリル)-2-(4 2.64 583
-フェニルピペラジン-1-イル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(2-フリル)-2-モ 2.27 508
ルホリン-4-イルアセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-メチル-1H-ベンズ 2.22 473
イミダゾール-5-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-メチルプロパンア 2.41 385
ミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(1H-ベンズイミダ 2.50 505
ゾール-2-イルスルファニル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-ヒドロキシキノリ 2.46 486
ン-4-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-5-クロロチオフェン 2.70 459
-2-カルボキシアミド
・(2E)-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2
-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-(3-シアノフ 2.67 470
ェニル)プロプ-2-エナミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-5-ニトロチオフェン 2.64 470
-3-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル5-(メチルスルホニル) 2.52 503
チオフェン-2-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-(トリフルオロメ 2.74 493
チル)シクロヘキサンカルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-エトキシチオフェ 2.62 469
ン-2-カルボキシアミド
・(2E)-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-(2-フリル)プ 2.59 435
ロプ-2-エナミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}2,3,5,6-テトラフル 2.71 505
オロ-4-メチルベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4,4,4-トリフルオロ 2.52 469
-3-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド
・(2E)-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2
-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-(2,3,4-トリ 2.81 499
フルオロフェニル)プロプ-2-エナミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-8-ヒドロキシキノリ 2.71 486
ン-2-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-6-ヒドロキシ-2-ナ 2.61 485
フタミド
・(2E)-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2
-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-(4-イソプロ 2.96 487
ピルフェニル)プロプ-2-エナミド
・(2E)-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2
-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-チエン-2-イ 2.64 451
ルプロプ-2-エナミド
・(3E)-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2
-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-フェニルブタ 2.72 459
-3-エナミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-1-ベンゾイルピペリ 2.57 530
ジン-4-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-ニトロ-1H-ピラゾ 2.42 454
ール-3-カルボキシアミド
・3-[({2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]イ 2.45 478
ソニコチン酸メチル
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-5-(1,2-ジチオラン 2.74 503
-3-イル)ペンタンアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-メチル-5,6-ジヒ 2.51 457
ドロ-1,4-オキサチイン-3-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-(2-フリル)プロパ 2.55 437
ンアミド
・(2E,4E)-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ
}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-5-フェニル 2.82 471
ペンタ-2,4-ジエナミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-ニトロプロパンア 2.35 416
ミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-オキソ-2-チエン 2.65 453
-2-イルアセトアミド
・(2E)-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2
-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-ピリジン-2- 2.40 446
イルプロプ-2-エナミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-メチル-2-ニトロ 2.65 478
ベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-チエン-2-イルプ 2.60 453
ロパンアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(5-メチル-2,4- 2.29 481
ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4’-ヒドロキシ[1,1’ 2.65 511
-ビフェニル]-4-カルボキシアミド
・(4R)-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,3- 2.32 444
チアゾリジン-4-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}シクロヘキサ-3-エン 2.58 423
-1-カルボキシアミド
・エチル (2E)-4-({2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]ア
ミノ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アミノ) 2.54 441
-4-オキソブタ-2-エノエート
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-(4-ヒドロキシフ 2.41 463
ェニル)プロパンアミド
・(2E)-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2
-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-フェニルプ 2.65 445
ロプ-2-エナミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド 2.31 357
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-フェ
ニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}プロパンアミド 2.30 371
・N-{2-[(6-{[2-(ホルミルアミノ)エチル]アミノ}-2-フ
ェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド 2.73 480
例10:化合物 41.1-41.144の合成

5-メチル-2-フェニル-ピリミジン-4,6-ジオール (37)
エタノール (180ml) に、ナトリウムエトキシド溶液 (21重量％のエタノール溶液の38ml)、ベンズアミジン塩酸塩 (5.0g) 、およびマロン酸ジエチルメチル (4.91ml)を加えた。この懸濁液を不活性ガス雰囲気下で22時間40℃で加熱した後、5℃にまで冷却し（氷浴）、pH2.5まで、濃塩酸を滴下して処理した。生じたピンク色の懸濁液をろ過し、過剰量の水で洗浄した。沸騰させた酢酸エチル (300ml)からの再結晶により精製し、ろ過し、エタノール (20ml) とジエチルエーテル (20ml)を用いて洗浄すると、表題化合物 (4.22g) が得られた。δ_H (d⁶-DMSO) : 1.80 (3H, s), 7.45-7.55 (3H, m), 8.05-8.07 (2H, d)； m/z (ES⁺) 203 (MH)⁺。

4,6-ジクロロ-5-メチル-2-フェニルピリミジン (38)
5-メチル-2-フェニルピリミジン-4,6-ジオール (2.81g) を、オキシ塩化 (30ml) と N,N-ジメチルホルムアミド (5 滴)の混合物に加えた。生じた懸濁液は加熱すると溶液になり、36時間還流した。その後、溶媒を真空下で除去した。攪拌しながら、冷水を注意深く加えると、ろ過しエタノール (20ml) とジエチルエーテル (20ml)で洗浄した後に、表題化合物がベージュ色の固体として得られた (1.83g)。δ_H (CDC1₃) : 2.43-2.49 (3H, br s), 7.40-7.51 (3H, m), 8.33-8.40 (2H, m) ； m/z (ES⁺) 239 (MH)⁺。

N-{2-[(6-クロロ-5-メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド (39)
4,6-ジクロロ-5-メチル-2-フェニルピリミジン (3.45g)、 N-アセチルエチレンジアミン (1.62g) 、および N,N-ジイソプロピルエチルアミン (2.05g) を、プロパン-2-オール (60ml) に、攪拌しながら加えた。生じた溶液を46時間加熱して還流した後に、5℃まで冷却した。沈殿した塩の不純物をろ過により除去し、母液をシリカゲル上に蒸発させた。酢酸エチルとメタノールの混合物 (9:lv/v) を用いて溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製すると表題化合物を与えた (3.28g)。. δ_H (d⁶-DMSO) : 1.79 (3H, s), 2.11 (3H, s), 3.23-3.33 (2H, m), 3.50-3.58 (2H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.42-7.47 (3H, m), 7.92-8.00 (1H, m), 8.23-8.30 (2H, m)； m/z (ES⁺) 305 (MH)⁺。

N-[2-({6-[(2-アミノエチル)アミノ]-5-メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]-アセトアミド (40)
N-{2-[(6-クロロ-5-メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド (2.0g) をエチレンジアミン (40ml) 中に溶解させ、攪拌しながら21時間加熱還流した。室温にまで冷却させた後、溶媒をシリカゲル (50g) 上に蒸発させた。酢酸エチル、メタノール、および水酸化アンモニウムの混合物 (80:20:5v/v/v) を用いて溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物を与えた (1.83g)。δ_H (d⁶-DMSO) : 1.78 (3H, s), 1.81 (3H, s), 2.50-2.53 (1H, t), 2.70-2.75 (2H, t), 2.97-3.02 (1H, q), 3.23-3.29 (2H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 6.00-6.04 (1H, m), 6.11-6.16 (1H, m), 7.07-7.25 (2H, m), 7.36-7.41 (3H, m), 7.91-7.97 (1H, m), 8.28-8.33 (2H, m) ； m/z (ES⁺) 329 (MH)⁺。

N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)-アミノ]エチル}ベンズアミド (41.1)
安息香酸 (55.8mg)、 N,N-ジイソプロピルエチルアミン (80μl)、および HATU (160mg) を、NMP (685μl) 中で30分間攪拌した。その後、N-[2-({6-[(2-アミノエチル)アミノ]-5-メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセトアミド (150mg) を加え、この混合物を室温で16時間攪拌した。SCX 樹脂により精製すると、表題化合物を与えた (54mg)。δ_H (CDCl₃) : 1.69 (3H, s), 1.80 (3H, s), 3.38-3.43 (2H, m), 3.60-3.73 (4H, m), 3.83-3.90 (2H, m), 5.15-5.20 (2H, m), 6.90-6.95 (2H, t), 7.18-7.22 (1H, t), 7.37-7.42 (2H, m), 7.42-7.48 (3H, m), 8.16-8.20 (1H, m), 8.30-8.37 (2H, m) ；m/z (ES⁺) 433 (MH)⁺。

ライブラリの例:
N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}キノリン-2-カルボキシアミド (41.2)
キナルジン酸 (0.3M NMP溶液の30μl)、 HATU (0.3M NMP溶液の30μl) 、およびジイソプロピルエチルアミン(0.3M 溶液の30μl) を、96ポジションのマイクロタイタープレートのウェル中で、室温で45分間振盪させた。その後、N-[2-({6-[(2-アミノエチル)アミノ]-5-メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]アセトアミド (0.3M NMP溶液の30μl) を加え、この混合物をさらに12時間振盪させた。イオン交換シリカ (SCX) により精製すると、表題化合物が得られる。LCMS (方法 A) RT = 2.67 分； m/z (ES⁺) 484 (MH)⁺。

次の化合物41.3-41.144 を同様の方法にて合成した。

化合物名保持時間マスイオン
(min) (ES⁺)
(MH)⁺
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-
メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}イ 2.57 484
ソキノリン-3-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-
メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}キノ 2.50 485
ノキサリン-2-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-
メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}イソ 2.57 484
キノリン-1-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-
メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}ピラ 2.30 435
ジン-2-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-
メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}ニコ 2.19 434
チンアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-
メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}イソ 2.17 434
ニコチンアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-
メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-ヒ 2.23 450
ドロキシニコチンアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メ
チル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-1H-イ 2.58 472
ンドール-2-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メ
チル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-1H-イ 2.48 469
ンドール-3-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メ
チル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(3- 2.33 492
ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)アセトアミド
・(2E)-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-
5-メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3 2.58 498
-(1H-インドール-3-イル)プロプ-2-エナミド
・(2E)-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-
5-メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3 2.64 504
-(3-ニトロフェニル)プロプ-2-エナミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メ
チル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-(1H 2.14 501
-ベンズイミダゾール-2-イル)プロパンアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メ
チル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-ヒド 2.65 463
ロキシ-4-メチルベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メ
チル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-ヒド 2.50 479
ロキシ-3-メトキシベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メ
チル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-ヒド 2.75 463
ロキシ-3-メチルベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メ
チル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(1H 2.42 486
-インドール-3-イル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メ
チル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-(1H 2.55 500
-インドール-3-イル)プロパンアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メ
チル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}ピリジ 2.39 434
ン-2-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メ
チル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-(1H 2.62 514
-インドール-3-イル)ブタンアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メ
チル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-5-メチ 2.34 449
ルピラジン-2-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メ
チル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-5-メチ 2.74 514
ル-2-フェニル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メ
チル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-オキ 2.42 491
ソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メ
チル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(メ 2.44 480
チルスルファニル)ニコチンアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メ
チル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-1-tert 2.57 493
-ブチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メ
チル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-1-ベン 2.70 489
ゾチオフェン-2-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メ
チル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-(ト 2.75 517
リフルオロメトキシ)ベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メ
チル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-5-クロ 2.34 484
ロ-2-ヒドロキシニコチンアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メ
チル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-(ト 2.47 529
リフルオロアセチル)ベンズアミド
・N-[2-({2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-
メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アミノ 2.49 524
)-2-オキソエチル]-4-クロロベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メ
チル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-フェ 2.66 517
ニル-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メ
チル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-1,2,3- 2.31 441
チアジアゾール-4-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メ
チル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-5-クロ 2.54 515
ロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチル
-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-1-(2-フリル 2.37 520
メチル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチル
-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-tert-ブ 2.60 493
チル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチル
-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-5-オキソピロ 2.14 440
リジン-2-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチル
-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(2,5-ジ 2.48 507
メトキシフェニル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(3-メ 2.46 477
トキシフェニル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(4-メ 2.45 477
トキシフェニル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(2-メ 2.50 477
トキシフェニル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-1,2,3,4- 2.70 487
テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-1H-ピロー 2.36 422
ル-2-カルボキシアミド
・(2S)-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-
メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-5-オ 2.16 440
キソピロリジン-2-カルボキシアミド
・(3S,4R,5S)-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミ
ノ}-5-メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル} 2.06 485
-3,4,5-トリヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-シクロ 2.62 453
ヘキシルアセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-(1H-ピ 2.70 498
ロール-1-イル)ベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(1,3- 2.50 530
ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロパン
アミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-[1,1’- 2.77 523
ビフェニル]-4-イルアセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(6-メト 2.47 531
キシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(2-ニト 2.49 492
ロフェニル)アセトアミド
・N-(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチル-2-
フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(2-メチルフ 2.55 461
ェニル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(4-メ 2.55 461
チルフェニル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-メチル 2.57 447
ベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-メチル 2.58 447
ベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-メチル 2.53 447
ベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(3-メ 2.54 461
チルフェニル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-フェノ 2.52 477
キシプロパンアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-1,3-ベ 2.47 477
ンゾジオキソール-5-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-フェニ 2.45 447
ルアセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}ビシクロ 2.52 449
[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-ヒドロキ 2.35 463
シ-2-フェニルアセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(2-ナフ 2.69 513
チルオキシ)アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-1-フェニ 2.75 501
ルシクロペンタンカルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メ
チル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-スル 2.50 463
ファニルベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}テトラヒド 2.30 427
ロフラン-2-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-シクロ 2.87 515
ペンチル-2-フェニルアセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-tert- 2.86 489
ブチルベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アダマンタ 2.79 491
ン-1-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-メトキ 2.48 463
シベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-シクロヘ 3.07 515
キシルベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ 2.63 483
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-1-ナフタミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ 2.49 433
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}ベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-ブロモ 2.77 525
-3-メチルベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-5-クロロ- 2.73 482
2-ヒドロキシベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-(ジメチ 2.56 476
ルアミノ)ベンズアミド
・2-(アセチルアミノ)-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチ
ル]アミノ}-5-メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ] 2.12 428
エチル}アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(4-ヒ 2.32 493
ドロキシ-3-メトキシフェニル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-ヒドロ 2.48 463
キシ-4-メチルベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-フェニ 2.67 457
ルプロプ-2-イナミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-フルオ 2.73 501
ロ-1-ナフタミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-5-ホルミ 2.56 477
ル-2-ヒドロキシベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}シクロヘキ 2.56 437
サ-1-エン-1-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(4-ブ 2.61 525
ロモフェニル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(メチル 2.52 479
スルファニル)ベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-(メチル 2.37 511
スルホニル)ベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-ベンゾ 2.75 537
イルベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-(トリ 2.75 501
フルオロメチル)ベンズアミド
・4-アセチル-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]ア
ミノ}-5-メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチ 2.46 475
ル}ベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-シアノ 2.51 458
ベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-(トリフ 2.72 501
ルオロメチル)ベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-シアノ 2.49 458
ベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-1H-ベンズ 2.12 473
イミダゾール-5-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2,2-ジフ 2.79 523
ェニルアセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-エチル 2.70 461
ベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-ヒドロ 2.60 449
キシベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-ブロモ 2.67 513
ベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-オキソ 2.28 427
ペンタンアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-[(4- 2.67 513
クロロフェニル)スルファニル]アセトアミド
・4-アセチル-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミ
ノ}-5-メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル 2.39 492
}-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキシアミド
・(2E)-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-
メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-チ 2.58 465
エン-3-イルプロプ-2-エナミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(2-フ 2.59 596
リル)-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(2-フ 2.23 522
リル)-2-モルホリン-4-イルアセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-メチル 2.13 487
-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-メチル 2.35 399
プロパンアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(1H-ベ 2.33 519
ンズイミダゾール-2-イルスルファニル)アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-ヒドロ 2.36 500
キシキノリン-4-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-5-クロロ 2.63 473
チオフェン-2-カルボキシアミド
・(2E)-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5
-メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3- 2.61 484
(3-シアノフェニル)プロプ-2-エナミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-5-ニトロ 2.54 484
チオフェン-3-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-5-(メチル 2.41 517
スルホニル)チオフェン-2-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-(トリフ 2.69 507
ルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-エトキ 2.54 483
シチオフェン-2-カルボキシアミド
・(2E)-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-
メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-(2 2.51 449
-フリル)プロプ-2-エナミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2,3,5,6- 2.81 519
テトラフルオロ-4-メチルベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4,4,4-ト 2.46 483
リフルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド
・(2E)-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-
メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-(2, 2.77 513
3,4-トリフルオロフェニル)プロプ-2-エナミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-8-ヒドロ 2.58 500
キシキノリン-2-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-6-ヒドロ 2.52 499
キシ-2-ナフタミド
・(2E)-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5
-メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-(4 2.93 501
-イソプロピルフェニル)プロプ-2-エナミド
・(2E)-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5
-メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-チ 2.59 465
エン-2-イルプロプ-2-エナミド
・(3E)-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5
-メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-フ 2.64 473
ェニルブタ-3-エナミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-1-ベンゾ 2.47 544
イルピペリジン-4-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4-ニトロ 2.34 468
-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-[(4- 2.23 484
メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル]アセト
アミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-5-(1,2- 2.66 517
ジチオラン-3-イル)ペンタンアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-メチル- 2.44 471
5,6-ジヒドロ-1,4-オキサチイン-3-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-(2-フ 2.47 451
リル)プロパンアミド
・(2E,4E)-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ
}-5-メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}- 2.75 485
5-フェニルペンタ-2,4-ジエナミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-ニトロプ 2.29 430
ロパンアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-オキソ 2.58 467
-2-チエン-2-イルアセトアミド
・(2E)-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5
-メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3- 2.30 460
ピリジン-2-イルプロプ-2-エナミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-メチル 2.61 492
-2-ニトロベンズアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-チエン 2.54 467
-2-イルプロパンアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2-(5-メ 2.21 495
チル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)
アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-4’-ヒド 2.60 525
ロキシ[l,l’-ビフェニル]-4-カルボキシアミド
・(4R)-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-
5-メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-2 2.24 458
-オキソ-1,3-チアゾリジン-4-カルボキシアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}シクロヘキ 2.53 437
サ-3-エン-1-カルボキシアミド
・エチル (2E)-4-({2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]ア
ミノ}-5-メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル 2.46 455
}アミノ)-4-オキソブタ-2-エノエート
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-(4-ヒド 2.40 477
ロキシフェニル)プロパンアミド
・(2E)-N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-
メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}-3-フェ 2.63 459
ニルプロプ-2-エナミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ 2.20 371
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}アセトアミド
・N-{2-[(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-5-メチ 2.28 385
ル-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}プロパンアミド。

例 11: 化合物 46.1-46.82 の合成

2-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4,6-ジオール (42)
エタノール (20ml) に、ナトリウムエトキシド (21重量％エタノール溶液の7.76ml)、4-クロロベンズアミジン塩酸塩 (1.0g) とマロン酸ジエチルメチル (0.89ml)を加えた。懸濁液を、不活性ガス雰囲気下、40℃で44時間攪拌した後に、5℃にまで冷却し、pH 2にまで濃塩酸を滴下して処理した。生じた懸濁液をろ過し、過剰量の水、続いてエタノール (20ml) およびジエチルエーテル (20ml) で洗浄すると、表題化合物を固体として与えた (1.71g)。 δ_H (d⁶-DMSO) : 1.80 (3H, s), 7.56-7.6 (2H, d), 8.05-8.10 (2H, d) ； m/z (ES⁺) 237 (MH)⁺。

4,6-ジクロロ-2-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン (43)
2-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4,6-ジオールを、オキシ塩化リン (4ml) と N,N-ジメチルホルムアミド (5 滴) の混合物に加え、この混合物を6時間加熱還流した。その後、溶媒を真空下で除去した。攪拌しながら、冷水を注意深く加え、ろ過し、真空下で乾燥させると、表題化合物がベージュ色の固体として得られた (1.83g)。δ_H (CDCl₃) : 2.43 (3H, s), 7.58-7.62 (2H, d), 8.23-8.28 (2H, m)。

N-{2-[(6-クロロ-5-メチル-2-(4-クロロフェニルピリミジン-4-イル)アミノ)エチル]アセトアミド (44)
4,6-ジクロロ-2-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン (1.0g)、 N-アセチルエチレンジアミン (0.39g) 、およびトリエチルアミン (0.52mol) を、エタノール (100m1) に攪拌しながら加えた。生じた溶液を、40時間加熱還流した後、室温にまで冷却した。母液をシリカゲル上に蒸発させ、酢酸エチルを用いて溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物を与えた (0.783g)。 δ_H (CDC1₃) : 1.94 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.55-3.62 (2H, m), 3.68-3.75 (2H, m), 5.95-6.00 (1H, br s), 6.03-6.12 (1H, br s), 7.37-7.42 (2H, d), 8.28-8.32 (2H, d)； m/z (ES⁺) 339 (MH)⁺。

N-{2-[6-(2-アミノエチルアミノ)-2-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ]- エチル}アセトアミド (45)
N-{2-[(6-クロロ-5-メチル-2-(4-クロロフェニルピリミジン-4-イル)アミノ)エチル]アセトアミド (0.78g) を、エチレンジアミン (20ml) 中に溶解させ、攪拌しながら18時間加熱還流した。室温にまで冷却した後に、この溶液をシリカゲル上に蒸発させた。酢酸エチルとメタノールの混合物(30:70v/v)、続いてメタノールと水酸化アンモニウムの混合物(95:5v/v)を用いて溶離させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物を与えた (0.44g)。 δ_H (d⁶-DMSO, 微量の水): 1.78 (3H, s), 1.81 (3H, s), 2.50-2.53 (1H, t), 2.70-2.75 (2H, t), 2.97-3.02 (1H, q), 3.23-3.29 (2H, m, 水のピークの下), 3.40-3.50 (2H, m), 6.05-6.10 (1H, m), 6.15-6.20 (1H, m), 7.40-7.43 (2H, d), 7.70-7.78 (1H, m), 7.88-7.95 (1H, m), 8.27-8.32 (2H, d)； m/z (ES⁺) 363 (MH)⁺。

ライブラリの例:
N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)イソキノリン-3-カルボキシアミド (46.1)
イソキノリンカルボン酸 (0.3M のNMP溶液の60μl)、 HATU(0.3M のNMP溶液の60μl) 、およびジイソプロピルジエチルアミン (0.3M のNMP溶液の60μl) の溶液を、96ポジションのマイクロタイタープレートのウェル中で、室温で20分振盪させた。その後、N-{2-[6-(2-アミノエチルアミノ)-2-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ]-エチル}アセトアミド(0.3M のNMP溶液の30μl) を加え、この混合物をさらに12時間振盪させた。イオン交換シリカ (SCX) により精製すると、表題化合物が得られる。LCMS (方法 A) RT = 2.98 分； m/z (ES⁺) 518 (MH)⁺。

次の化合物 46.2-46.82 を同様の方法にて合成した。

化合物名保持時間マスイオン
(min) (ES⁺)
(MH)⁺
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ 2.75 506
}エチル)-1H-インドール-2-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ 2.57 506
}エチル)-1H-インドール-3-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ 2.42 527
}エチル)-2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)アセト
アミド
・(2E)-N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}
-2-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミ 2.68 532
ノ}エチル)-3-(1H-インドール-3-イル)プロプ-2-エナミド
・(2E)-N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}
-2-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミ 2.77 538
ノ}エチル)-3-(3-ニトロフェニル)プロプ-2-エナミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.86 497
ル)-2-ヒドロキシ-4-メチルベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4
-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エ 2.96 497
チル)-2-ヒドロキシ-3-メチルベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.54 468
ル)-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4
-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エ 2.59 525
チル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-3
-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4
-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エ 2.58 514
チル)-2-(メチルスルファニル)ニコチンアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4
-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エ 2.75 527
チル)-1-tert-ブチ-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキ
シアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4
-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エ 2.97 551
チル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4
-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エ 2.59 541
チル)-2-(2,5-ジメトキシフェニル)アセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.67 511
ル)-2-(3-メトキシフェニル)アセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.59 511
ル)-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.87 521
ル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.49 456
ル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド
・(3S,4R,5S)-N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]ア
ミノ}-2-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル 2.19 519
]アミノ}エチル)-3,4,5-トリヒドロキシシクロヘキサ-1-エ
ン-1-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.69 495
ル)-2-(2-メチルフェニル)アセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.71 481
ル)-2-メチルベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.70 497
ル)-2-スルファニルベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 3.04 549
ル)-2-シクロペンチル-2-フェニルアセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 3.15 571
ル)-4-ベンゾイルベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.99 507
ル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキシアミド
・(2E)-N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2
-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ} 2.85 483
エチル)-3-(2-フリル)プロプ-2-エナミド
・(2E)-N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2
-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ 3.16 547
}エチル)-3-(2,3,4-トリフルオロフェニル)プロプ-2-エナミド
・(2E)-N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}
-2-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミ 2.99 499
ノ}エチル)-3-チエン-2-イルプロプ-2-エナミド
・(2E,4E)-N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミ
ノ}-2-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル] 3.15 519
アミノ}エチル)-5-フェニルペンタ-2,4-ジエナミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4
-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エ 2.64 419
チル)プロパンアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4
-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エ 3.05 518
チル)キノリン-2-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4
-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エ 2.79 520
チル)-2-(1H-インドール-3-イル)アセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4
-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エ 3.01 548
チル)-4-(1H-インドール-3-イル)ブタンアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 3.23 548
ル)-5-メチル-2-フェニル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カル
ボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 3.13 523
ル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.60 563
ル)-4-(トリフルオロアセチル)ベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.83 527
ル)-3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシ
アミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.69 511
ル)-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.81 487
ル)-2-シクロヘキシルアセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.87 532
ル)-4-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.76 481
ル)-3-メチルベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.72 481
ル)-4-メチルベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.61 511
ル)-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.60 481
ル)-2-フェニルアセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.64 483
ル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.97 535
ル)-1-フェニルシクロペンタンカルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 3.02 523
ル)-4-tert-ブチルベンズアミド
・N-(2{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.95 525
ル)アダマンタン-1-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.66 497
ル)-4-メトキシベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 3.24 549
ル)-4-シクロヘキシルベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.65 467
ル)ベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.87 495
ル)-4-エチルベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.57 578
ル)-8-ヒドロキシキノリン-2-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.51 511
ル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド
・(2E)-N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-
2-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ 2.79 493
}エチル)-3-フェニルプロプ-2-エナミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.32 405
ル)アセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.85 517
ル)-1-ナフタミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.94 561
ル)-4-ブロモ-3-メチルベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.69 510
ル)-4-(ジメチルアミノ)ベンズアミド
・2-(アセチルアミノ)-N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エ
チル]アミノ}-2-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン- 2.22 462
4-イル]アミノ}エチル)アセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.40 527
ル)-2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)アセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.58 497
ル)-3-ヒドロキシ-4-メチルベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.69 471
ル)シクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.69 513
ル)-2-(メチルスルファニル)ベンズアミド
・4-アセチル-N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]ア
ミノ}-2-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル 2.59 509
]アミノ}エチル)ベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.87 535
ル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.15 507
ル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.81 547
ル)-3-ブロモベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.37 461
ル)-4-オキソペンタンアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.19 521
ル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチル 2.49 433
)-2-メチルプロパンアミド
・(2E)-N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-
2-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ 2.72 518
}エチル)-3-(3-シアノフェニル)プロプ-2-エナミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.83 541
ル)-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.67 517
ル)-3-エトキシチオフェン-2-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.61 533
ル)-6-ヒドロキシ-2-ナフタミド
・(2E)-N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-
2-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ 3.10 535
}エチル)-3-(4-イソプロピルフェニル)プロプ-2-エナミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.84 551
ル)-5-(1,2-ジチオラン-3-イル)ペンタンアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.58 505
ル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-1,4-オキサチイン-3-カルボキシ
アミド
・(2E)-N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2
-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エ 2.39 494
チル)-3-ピリジン-2-イルプロプ-2-エナミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.79 526
ル)-3-メチル-2-ニトロベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.70 501
ル)-3-チエン-2-イルプロパンアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-
クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.65 471
ル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキシアミド。

例12: 化合物 48.1-48.141の合成

N-(2-{[6-[(2-アミノエチル)アミノ]-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)アセトアミド (47)
N-(2-{[6-クロロ-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)アセトアミド (0.90g) をエチレンジアミン (20ml) 中に溶解させ、攪拌しながら18時間加熱還流した。室温にまで冷却した後、この溶液をシリカゲル上に蒸発させた。酢酸エチルからメタノールにまで極性を増していく溶媒系で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物を与えた (0.67g)。 δ_H (d⁶-DMSO, 微量の水): 1.78 (3H, d), 2.50-2.53 (1H, t, d⁶-DMSO のピークの下), 2.66-2.71 (2H, m), 2.96-3.02 (1H, q), 3.23-3.29 (2H, m, 水のピークの下), 3.40-3.50 (2H, m, 水のピークの下), 5.33 (1H, s), 6.55-6.65 (2H, m), 7.42-7.48 (2H, d), 7.90-7.95 (1H, m), 8.23-8.29 (2H, d)； m/z (ES⁺) 349 (MH)⁺。ライブラリの例:
N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]-アミノ}エチル)キノリン-2-カルボキシアミド (48.1)
キナルジン酸 (0.3Mの NMP溶液の60μl)、 HATU (0.3M のNMP溶液の60μl)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.3M の NMP溶液の60μl) の溶液を、96ポジションのマイクロタイタープレートのウェル中で、室温で5分間振盪させた。その後、N-(2-{[6-[(2-アミノエチル)アミノ]-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)アセトアミド (0.3M の NMP溶液の30μl) を加え、この混合物をさらに48時間振盪させた。イオン交換シリカ (SCX) により精製すると、表題化合物が得られる。LCMS (方法 A) RT = 2.58 分； m/z (ES⁺) 504 (MH)⁺。

次の化合物48.2-48.141 を同様の方法にて合成した。

化合物名保持時間マスイオン
(min) (ES⁺)
(MH)⁺
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.53 504
イソキノリン-3-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.46 505
キノキサリン-2-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.49 504
イソキノリン-1-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.63 514
-2-ヒドロキシ-5-ニトロベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.37 455
ピラジン-2-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.29 454
ニコチンアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.26 454
イソニコチンアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.31 470
-2-ヒドロキシニコチンアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.65 492
-1H-インドール-2-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.52 492
-1H-インドール-3-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.52 498
-3-ニトロベンズアミド
・N-[2-({2-(4-クロロフェニル)-6-[(2-{[1-(2,7-
ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)ビニル]ア 2.40 522
ミノ}エチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アミノ)エチル]
アセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.40 513
-2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)アセトアミド
・(2E)-N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ
}-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エ 2.66 518
チル)-3-(1H-インドール-3-イル)プロプ-2-エナミド
・(2E)-N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ
}-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エ 2.67 524
チル)-3-(3-ニトロフェニル)プロプ-2-エナミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.24 521
-3-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)プロパンアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.70 483
-2-ヒドロキシ-4-メチルベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.53 499
-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.78 483
-2-ヒドロキシ-3-メチルベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.49 506
-2-(1H-インドール-3-イル)アセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.59 520
-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.42 454
ピリジン-2-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.58 534
-4-(1H-インドール-3-イル)ブタンアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.37 469
-5-メチルピラジン-2-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.78 534
-5-メチル-2-フェニル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カル
ボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.50 511
-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カ
ルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.47 500
-2-(メチルスルファニル)ニコチンアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.58 513
-1-tert-ブチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシ
アミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.71 509
-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.76 537
-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.45 504
-5-クロロ-2-ヒドロキシニコチンアミド
・(2E)-N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミ
ノ}-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ} 2.91 577
エチル)-4-オキソ-4-(2,3,4,5,6-ペンタメチルフェニ
ル)ブタ-2-エナミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.52 549
-4-(トリフルオロアセチル)ベンズアミド
・N-{2-[(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}
-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.58 544
ル)アミノ]-2-オキソエチル}-4-クロロベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.26 487
-2,4-ジヒドロキシピリミジン-5-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.39 461
-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.60 535
-5-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-カルボ
キシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.50 540
-1-(2-フリルメチル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキシ
アミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.63 513
-3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾールe-5-カルボキ
シアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.55 512
-2-(4-ニトロフェニル)アセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.50 497
-2-(3-メトキシフェニル)アセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.49 497
-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.52 497
-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.70 507
-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシアミド
・(2S)-N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ
}-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.50 497
ル)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパンアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(
4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)- 2.76 507
3,5-ジメチルイソキサゾール-4-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.45 442
-1H-ピロール-2-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2−
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.67 479
-4-ビニルベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.68 473
-2-シクロヘキシルアセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.74 518
-4-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.78 543
-2-[1,1’-ビフェニル]-4-イルアセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.53 551
-2-(6-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン
-1-イル)アセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.52 512
-2-(3-ニトロフェニル)アセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.58 479
-2-(2-メチルフェニル)アセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.58 481
-2-(4-メチルフェニル)アセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.59 467
-3-メチルベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.58 467
-4-メチルベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.53 467
-2-メチルベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.57 481
-2-(3-メチルフェニル)アセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.92 509
-4-ブチルベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.61 498
-4-ニトロベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.60 497
-2-フェノキシプロパンアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.52 497
-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.51 467
-2-フェニルアセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.57 469
ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.43 483
-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.74 533
-2-(2-ナフチルオキシ)アセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.76 521
-1-フェニルシクロペンタンカルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.55 483
-2-スルファニルベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.36 447
テトラヒドロフラン-2-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.83 535
-2-シクロペンチル-2-フェニルアセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.83 509
-4-tert-ブチルベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.76 511
アダマンタン-1-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.55 483
-4-メトキシベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 3.04 535
-4-シクロヘキシルベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.64 503
-1-ナフタミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.52 453
ベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.40 513
-3-(2,4-ジヒドロキシフェニル)プロパンアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.74 547
-4-ブロモ-3-メチルベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.73 503
-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.56 496
-4-(ジメチルアミノ)ベンズアミド
・2-(アセチルアミノ)-N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)
エチル]アミノ}-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル 2.20 448
]アミノ}エチル)アセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.37 513
-2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)アセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.61 483
-3-ヒドロキシ-4-メチルベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.79 521
-4-フルオロ-1-ナフタミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.73 497
-5-ホルミル-2-ヒドロキシベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.68 457
シクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.93 529
[1,1’-ビフェニル]-4-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.74 547
-2-(4-ブロモフェニル)アセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.65 499
-2-(メチルスルファニル)ベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.69 478
-4-シアノベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.24 493
-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.86 543
-2,2-ジフェニルアセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.73 481
-4-エチルベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.77 533
-3-ブロモベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.74 533
-2-[(4-クロロフェニル)スルファニル]アセトアミド
・4-アセチル-N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]
アミノ}-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]ア 2.55 512
ミノ}エチル)-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキシアミド
・(2E)-N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ
}-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.65 485
ル)-3-チエン-3-イルプロプ-2-エナミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.34 542
-2-(2-フリル)-2-モルホリン-4-イルアセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.22 507
-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.47 419
-2-メチルプロパンアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.50 539
-2-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルスルファニル)アセト
アミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.42 520
-2-ヒドロキシキノリン-4-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.75 493
-5-クロロチオフェン-2-カルボキシアミド
・(2E)-N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ
}-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エ 2.70 504
チル)-3-(3-シアノフェニル)プロプ-2-エナミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.65 504
-5-ニトロチオフェン-3-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.57 537
-5-(メチルスルホニル)チオフェン-2-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.77 527
-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.64 503
-3-エトキシチオフェン-2-カルボキシアミド
・(2E)-N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ
}-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エ 2.63 469
チル)-3-(2-フリル)プロプ-2-エナミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.82 539
-2,3,5,6-テトラフルオロ-4-メチルベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.57 523
-5-ブロモ-2-フルアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.56 503
-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド
・(2E)-N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ
}-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エ 2.79 533
チル)-3-(2,3,4-トリフルオロフェニル)プロプ-2-エナミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.68 520
-8-ヒドロキシキノリン-2-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.64 519
-6-ヒドロキシ-2-ナフタミド
・(2E)-N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ
}-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.97 521
ル)-3-(4-イソプロピルフェニル)プロプ-2-エナミド
・(2E)-N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ
}-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エ 2.67 485
チル)-3-チエン-2-イルプロプ-2-エナミド
・(3E)-N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ
}-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エ 2.72 493
チル)-4-フェニルブタ-3-エナミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.59 564
-1-ベンゾイルピペリジン-4-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.46 527
-4-[(アミノカルボチオイル)アミノ]ベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.81 537
-5-(1,2-ジチオラン-3-イル)ペンタンアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.59 491
-2-メチル-5,6-ジヒドロ-1,4-オキサチイン-3-カルボキシ
アミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.39 459
-2-(1H-テトラアゾール-1-イル)アセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.62 471
-3-(2-フリル)プロパンアミド
・(2E,4E)-N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]ア
ミノ}-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ 2.88 505
}エチル)-5-フェニルペンタ-2,4-ジエナミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.46 450
-3-ニトロプロパンアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.74 560
-2-(4-メチルフェノキシ)ニコチンアミド
・(2E)-N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミ
ノ}-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ} 2.41 480
エチル)-3-ピリジン-2-イルプロプ-2-エナミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.64 512
-3-メチル-2-ニトロベンズアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.64 487
-3-チエン-2-イルプロパンアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.40 515
-2-(5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-
1(2H)-イル)アセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.70 545
-4’-ヒドロキシ[1,1’-ビフェニル]-4-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.65 457
シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキシアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.53 497
-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド
・(2E)-N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ
}-2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチ 2.74 479
ル)-3-フェニルプロプ-2-エナミド
・N-(2-{(6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ}エチル) 2.62 571
-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロパンアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.35 391
アセトアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.43 405
プロパンアミド
・N-(2-{[6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}-2-
(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル) 2.88 534
-2-ヒドロキシ-5-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド。

例13: 化合物 49.54-49.55 の合成

2-({2-フェニル-6-[({4-[(2E)-3-フェニルプロプ-2-エニル]ピペラジン-1-イル}アセチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アミノ)アセトアミド (49.54)
N-(6-クロロ-2-フェニルピリミジン-4-イル)-2-{4-[(2E)-3-フェニルプロプ-2-エニル]ピペラジン-1-イル}アセトアミド (22.54) (60ml DMSO中に0.75g) の未精製試料に、グリシンアミド塩酸塩 (10ml DMSO中に1.85g) 、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (2.96ml) を加え、この混合物を16時間100℃に加熱した。その後溶媒を真空下で除去し、ジクロロメタンとメタノールの混合物(97:3、95:5 、その後93:7v/v/v)を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を二回精製した。さらにメタノールから再結晶することにより精製することで、表題化合物を与えた (２工程に渡り32mg)。δ_H (CDCl₃) : 2.50-2.70 (8H, br s), 3.09 (2H, s), 3.17 (2H, d), 4.13-4.18 (2H, d), 5.29-5.43 (2H, m), 6.04-6.12 (1H, m), 6.15-6.25 (1H, m), 6.45-6.55 (1H, m), 7.16-7.19 (3H, m), 7.22-7.26 (1H, m + CDCl₃), 7.30-7.42 (2H, m), 7.37-7.42 (3H, m), 8.28-8.32 (2H, m), 9.39-9.43 (1H, br s)； m/z (ES⁺) 486(MH)⁺。

N-{6-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]-2-フェニルピリミジン-4-イル}-2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)アセトアミド (49.55)
N-(6-クロロ-2-フェニルピリミジン-4-イル)-2-(4-ベンジルピペリジン-l-イル)アセトアミド (22.55) (60ml DMSO中に0.75g) の未精製試料に、グリシンアミド塩酸塩 (10ml DMSO中に1.85g)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン (2.96ml) を加え、この混合物を16時間100℃で加熱した。その後、溶媒を真空下で除去し、ジクロロメタンとメタノールの混合物 (97:3、95:5 、その後93:7v/v/v)を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。メタノールから再結晶してさらに精製すると、表題化合物を与えた (2工程に渡り326mg)。 δ_H (CDCl₃) : 1.40-1.48 (2H, m), 1.58 (1H, s), 1.65-1.75 (2H, d), 2.17-2.23 (2H, t), 2.58-2.61 (2H, d), 2.83-2.90 (2H, d), 3.10 (2H, s), 4.20-4.22 (2H, d), 5.42-5.52 (1H, br s), 5.60-5.63 (1H, m), 6.17-6.25 (1H, br s), 7.15-7.22 (3H, m), 7.27-7.37 (3H, m), 7.43-7.50 (3H, m), 8.35-8.40 (2H, m), 9.57 (1H, s) m/z (ES⁺) 459 (MH)⁺。

例14: 本発明の化合物の生物学的活性を、放射性リガンド結合アッセイを行うことにより調べた。開示された化合物8、26、29、34、36、41、46、48、および49 は、A_2bレセプターアンタゴニストである。具体的には、11〜13ページに開示された化合物は、A₁、A_2A、およびA₃レセプターに対する場合の10倍以上の選択性をA_2bに対して示し、Ki’s<100 nMである。結合アッセイの準備は以下で説明する。

材料および方法:
材料； [³H]-DPCPX [シクロペンチル-1,3-ジイソプロピルキサンチン] (120 Ci/mmol) は、New England Nuclear (Boston,MA)から購入した。アデノシンアミダーゼ、および全てのタンパク質分解酵素阻害剤混合液の錠剤は、Boehringer Mannheim 社 (Indianapolis, IN)から購入した。細胞培養剤は、血清がHyclone (Logan, UT)のものである以外は、Life Technologies (Grass Island, NY) のものを用いた。

細胞株；人体のA_2Bレセプターを安定して発現するHEK293 を、放射性リガンド結合アッセイの為に使用した。細胞は10％のFBS、 0.2 mg/ml G418 を含有するDMEMグルタマックス(Glutamax)中で、37℃、5％二酸化炭素／95％大気中で増殖させた。

調製膜；細胞を冷却したPBS緩衝液で二度洗浄し、プレートからこすり落とし、1000×gで5分間遠心分離させた。細胞は、5 mMトリス、pH 7.4、5 mM EDTA、5 mM EGTA、タンパク質分解酵素阻害剤混合液錠剤の冷却された緩衝液を用いてホモジェナイズし、氷上で10分間培養した。このホモジェネートを32,000×で30分間遠心分離した。この膜を、50 mMトリス、pH 7.4、0.6 mM EDTA、5 mM MgCl₂の緩衝液中に再懸濁し、−80℃で使用するまで保存した。タンパク質濃度は、ブラッドフォード(Bradford)の方法により決定した。

放射性リガンド結合アッセイ；膜を、10 mM HEPES-KOH、pH 7.4、1.0 mM EDTA；2 U/ml アデノシンアミナーゼ；および0.1 mMベンズアミジンを含有るす緩衝液中でホモジェナイズし、室温で30分間インキュベートした。放射性リガンドの解離定数 (K_d 値)、および最大結合部位 (B_max)は、飽和結合実験において決定された。飽和結合アッセイは、50 μlの膜懸濁液、25 μlの4％ DMSO、25 μlの増大する量の放射リガンド、即ち [³H]-DPCPX (最終濃度 1〜200 nM)を含有する反応混合物中で行った。競合結合アッセイは、50 μlの膜懸濁液（〜5 μg/well）、25 μlの [³H]-DPCPX (最終濃度が〜22 nM)、および25 μlの化合物を含有する反応混合物中で行った。非特異的結合は、100 μM NECAの存在下で測定した。化合物は、DMSO中に溶解させた後に、4 ％のDMSOを用いて希釈し、最終の最大DMSO濃度は、1％であった。インキュベーションは、1時間に23.5℃で3回行った。セルハーベスターを用いて、GF/Cフィルタによる急速なろ過により、反応を終結させた。フィルタを、10 mM HEPES-KOH、pH 7.4を含有する氷冷した緩衝液0.4 mlを用いて10回洗浄した。フィルタを乾燥させ、シンチレーション流体で覆い、トップカウントを数えた。

均等物；
さらなるルーチンの実験をすることなく、当業者は、ここに明確に記述された本発明の特定の態様に対する多くの均等物を認識し、または確認することができるであろう。このような均等物は、特許請求の範囲に含有されるものである。

Claims

下記の構造を有する化合物、またはそのエナンチオマー、特異的な互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩：

式中、
Ｒ_１は置換又は非置換のフェニル、又は１乃至５のヘテロ原子を含有する５乃至６員環の複素環若しくは複素環式芳香族環であり、
Ｒ_２は水素、又は置換若しくは非置換のアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、単環若しくは二環のアリール、ヘテロアリール若しくは複素環であり、
Ｒ_３は、水素、又は置換若しくは非置換のアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、単環若しくは二環のアリール、ヘテロアリール若しくは複素環であるか、又はＲ_２とＲ_３は結合して複素環を形成し、
ここでダッシュ線は存在しても存在しなくてもよい二番目の結合を表し、これはＲ_３が酸素の時には存在し、
Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、単環若しくは二環のアリール、ヘテロアリール若しくは複素環であるか、又は
Ｒ_４ＮＲ_５の三者が一緒になって、置換若しくは非置換で単環若しくは二環の、ヘテロ原子を１乃至６含有している複素環若しくはヘテロアリールであり、
Ｒ_１２は、水素、アルキル、ハロゲン、又はシアノであり、及び
ｎは０、１、２、３又は４である。
Ｒ_３が、水素、又は置換若しくは非置換のアルキル又はアリールである請求項１に記載の化合物。
複素環又はヘテロアリール環が存在する場合、何れの環も、ピペラジン、ピペリジン、（１，４）ジアゼパン、ピラジン、ピリジン、ピロリジン、ピラゾール、ピリミジン、チオフェン、イミダゾール、アゼチジン、ピロール、ベンゾチアゾール、ベンゾジオキソラン、ジチオラン、オキサチイン（ｏｘａｔｈｉｉｎｅ）、イミダゾリジン、キノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、インドール、イソインドール、トリアザスピロ［４．５］デカン、モルホリン、フラン又はイソチアゾール環である請求項２に記載の化合物。
以下の構造を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：

式中、
Ｒ_６およびＲ_９は、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり、
Ｒ_７は、水素、ＯＨ、アルコキシ、エステル、アセタール、ケタール又はＣＮであり、
Ｒ_８は、置換又は非置換のアリール、アリールオキシ若しくはアルキルアリールであり、
Ｘは、Ｃ又はＮであり、
ここで、ＸがＮのとき、Ｒ_７又はＲ_８は存在せず、
ここで、ＸがＣのとき、Ｒ_７ＸＲ_８は３乃至８員環の炭素環又は複素環を形成し得、
ｍは、１又は２である。
Ｒ_７は、水素、ＯＨ、又はＣＮである請求項４に記載の化合物。
前記化合物が、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（３−クロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（２−クロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（４−メトキシベンジル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（２−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（４−メトキシベンジル）−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（２−メトキシベンジル）−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（３−メトキシベンジル）−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（４−クロロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（３−クロロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（２−クロロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（３−フルオロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（２−フルオロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（３−トリフルオロメチルベンジル）−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−（４−シクロヘキシルメチルピペラジン−１−イル）−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−（４−フェネチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−（４−ベンジル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（２−フルオロベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（３−フルオロベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（４−フルオロベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（２−トリフルオロメチルベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（３−トリフルオロメチルベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（４−トリフルオロメチルベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−（４−ピリジン−３−イルメチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−アセトアミド、
Ｎ−［５−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−ビフェニル−３−イル］−２−［４−（３−クロロベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［５−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−ビフェニル−３−イル］−２−（４−ピリジン−２−イルメチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−アセトアミド、
Ｎ−［５−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−ビフェニル−３−イル］−２−［４−（６−メチルピリジン−２−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−（６−｛［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−フェニルピリミジン−４−イル）−２−｛４−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（６−｛［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−フェニルピリミジン−４−イル）−２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（６−｛［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−フェニルピリミジン−４−イル）−２−｛４−［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（６−｛［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−フェニルピリミジン−４−イル）−２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）アセトアミド
から成る群から選択される請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
前記化合物は、Ｎ−［６−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−イル］−２−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−アセトアミドである請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
下記の構造を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：

式中、
Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立して、置換又は非置換のアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、単環又は二環のアリール、ヘテロアリール若しくは複素環であるか、又は
Ｒ_４ＮＲ_５の三者が一緒になって、置換若しくは非置換で単環若しくは二環の、１乃至６のヘテロ原子を含有する複素環若しくはヘテロアリールを形成している。
Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立して、置換又は非置換のアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、アルケニル、単環又は二環のアリール、ヘテロアリール若しくは複素環であるか、又は
Ｒ_４ＮＲ_５の三者が一緒になって、置換又は非置換で単環又は二環の、１乃至６のヘテロ原子を含有する複素環若しくはヘテロアリールを形成している
請求項８に記載の化合物。
Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立して、置換又は非置換のアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、アルケニル、単環又は二環のアリール、ヘテロアリール若しくは複素環である
請求項９に記載の化合物。
複素環又はヘテロアリール環が存在する場合は、何れの環も、ピペラジン、ピペリジン、（１，４）ジアゼパン、ピラジン、ピリジン、ピロリジン、ピラゾール、ピリミジン、チオフェン、イミダゾール、アゼチジン、ピロール、ベンゾチアゾール、ベンゾジオキサラン、ジチオラン、オキサチイン（ｏｘａｔｈｉｉｎｅ）、イミダゾリジン、キノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、インドール、イソインドール、トリアザスピロ［４．５］デカン、モルホリン、フラン、又はイソチアゾール環である
請求項９に記載の化合物。
下記の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩：

式中、
Ｒ_１０は、置換若しくは非置換のアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、又は置換若しくは非置換で単環若しくは二環のアリール、１乃至６のヘテロ原子を含有する複素環若しくはヘテロアリールであり、
Ｒ_１１は、水素又はハロゲン原子である。
Ｒ_１０は、置換若しくは非置換のアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、アルケニル、又は置換若しくは非置換で単環若しくは二環のアリール、１乃至６のヘテロ原子を含有する複素環若しくはヘテロアリールである
請求項１２に記載の化合物。
Ｒ_１１は、水素である請求項１３に記載の化合物。
Ｒ_１１は、ハロゲン原子である請求項１３に記載の化合物。
複素環又はヘテロアリール環が存在する場合は、何れの環も、ピペラジン、ピペリジン、（１，４）ジアゼパン、ピラジン、ピリジン、ピロリジン、ピラゾール、ピリミジン、チオフェン、イミダゾール、アゼチジン、ピロール、ベンゾチアゾール、ベンゾジオキソラン、ジチオラン、オキサチイン（ｏｘａｔｈｉｉｎｅ）、イミダゾリジン、キノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、インドール、イソインドール、トリアザスピロ［４．５］デカン、モルホリン、フラン又はイソチアゾールである
請求項１２に記載の化合物。
下記の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩：

式中、
Ｒ_１０は、置換若しくは非置換のアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、又は置換若しくは非置換で単環若しくは二環のアリール、１乃至６のヘテロ原子を含有する複素環若しくはヘテロアリールであり、
Ｒ_１１は、水素又はハロゲン原子であり、
Ｒ_１２は、水素、アルキル、ハロゲン、又はシアノである。
Ｒ_１０は、置換若しくは非置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、アルケニル、又は置換若しくは非置換で単環若しくは二環のアリール、１乃至６のヘテロ原子を含有する複素環若しくはヘテロアリールであり、及び
Ｒ_１２は、水素又はメチルである
請求項１７に記載の化合物。
Ｒ_１１は、水素である請求項１８に記載の化合物。
Ｒ_１２は、水素である請求項１９に記載の化合物。
Ｒ_１２は、メチルである請求項１９に記載の化合物。
Ｒ_１１は、ハロゲン原子である請求項１８に記載の化合物。
Ｒ_１２は、水素である請求項２２に記載の化合物。
Ｒ_１２は、メチルである請求項２２に記載の化合物。
複素環又はヘテロアリール環が存在する場合は、何れの環も、ピペラジン、ピペリジン、（１，４）ジアゼパン、ピラジン、ピリジン、ピロリジン、ピラゾール、ピリミジン、チオフェン、イミダゾール、アゼチジン、ピロール、ベンゾチアゾール、ベンゾジオキソラン、ジチオラン、オキサチイン（ｏｘａｔｈｉｉｎｅ）、イミダゾリジン、キノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、インドール、イソインドール、トリアザスピロ［４．５］デカン、モルホリン、フラン、又はイソチアゾール環である
請求項１７に記載の化合物。
下記の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩：

式中、
Ｒ_ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、及び
Ｒ_１２は、水素、アルキル、ハロゲン、又はシアノである。
Ｒ_ａは、Ｃｌである請求項２６に記載の化合物。
Ｒ_ａは、Ｂｒである請求項２６に記載の化合物。
下記の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩：

式中、
Ｒ_ｂは、水素又はメチルである。
Ｒ_ｂは、水素である請求項２９に記載の化合物。
Ｒ_ｂは、メチルである請求項２９に記載の化合物。
下記の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩：

式中、
Ｒ_ｃは、ハロゲン原子であり、
Ｒ_１１は、水素又はハロゲン原子であり、及び
Ｒ_１２は、水素、アルキル、ハロゲン、又はシアノである
Ｒ_ｃは、Ｃｌである請求項３２に記載の化合物。
Ｒ_１１は、水素である請求項３３に記載の化合物。
Ｒ_１２は、水素である請求項３４に記載の化合物。
Ｒ_１２は、メチルである請求項３４に記載の化合物。
Ｒ_１１は、Ｃｌである請求項３３に記載の化合物。
Ｒ_１２は、水素である請求項３７に記載の化合物。
Ｒ_１２は、メチルである請求項３７に記載の化合物。
Ｒ_１は、非置換フェニル、又はＣｌにより置換されたフェニルであり、
Ｒ_２は、水素であり、
Ｒ_３は、水素又は酸素であり、
Ｒ_４ＮＲ_５の三者が一緒になって、−Ｏ（Ｃ_６Ｈ_５）、−Ｏ（Ｃ_６Ｈ_４Ｃｌ）、−Ｏ（Ｃ_６Ｈ_４［ＯＣＨ_３］）、−（Ｃ_６Ｈ_５）、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４［ＯＣＨ_３］）、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４Ｆ）、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４Ｃｌ）、−（ＯＨ）（ＣＨ_２）（Ｃ_６Ｈ_５）、−（ＣＮ）（Ｃ_６Ｈ_５）、−（ＣＮ）（Ｃ_６Ｈ_４Ｃｌ）で置換されたピペリジン環、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_５）で置換された３，５−ジメチルピペラジン環、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_５）、−（Ｃ_６Ｈ_５）、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４［ＯＣＨ_３］）、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４Ｃｌ）、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４Ｆ）、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４［ＣＦ_３］）、−ＣＨ_２（Ｃ_５Ｈ_４Ｎ）、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_１１）、−（ＣＨ_２）_２（Ｃ_６Ｈ_５）で置換されたピペラジン環、又は−（Ｃ_６Ｈ_５）、−（ＣＨ_２）_２（Ｃ_６Ｈ_５）、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_５）、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４Ｆ）、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４［ＣＦ_３］）、−ＣＨ_２（Ｃ_５Ｈ_４Ｎ）、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４Ｃｌ）、又は−ＣＨ_２（Ｃ_５Ｈ_３Ｎ［ＣＨ_３］）で置換された［１，４］ジアゼパン環を形成しており、
Ｒ_１２は、水素である
請求項１に記載の化合物。
前記塩は、塩酸塩である請求項１に記載の薬学的に許容される塩。
請求項２７又は２８に記載の化合物を製造する方法であって、これは以下の工程、
（ａ）溶媒中の塩基の存在下で、適切な条件で

を、２−置換マロン酸ジエチルと反応させて、

を得る工程と、
（ｂ）工程（ａ）の生成物を塩素化剤と反応させて、

を得る工程と、
（ｃ）溶媒の存在下で、工程（ｂ）の生成物をアミノ化剤と反応させて、

を得る工程と、
（ｄ）工程（ｃ）の生成物をＮ−アセチルエチレンジアミンと反応させて、

を得る工程と、
（ｅ）溶媒中の塩基の存在下で、工程（ｄ）の生成物を

と反応させて、最終産物として

を得る工程
とを備えた方法：
式中、
Ｒ_ａは、Ｃｌ又はＢｒであり、及び
Ｒ_１２は、水素、アルキル、ハロゲン、又はシアノである。
工程（ａ）の溶媒はＤＭＦであり、塩基はＤＢＵである請求項４２に記載の方法。
工程（ｂ）の塩素化剤は、ＰＯＣｌ_３である請求項４３に記載の方法。
工程（ｃ）のアミノ化剤はアンモニアであり、溶媒はＤＭＳＯである請求項４４に記載の方法。
塩基は２，６−ルチジンであり、溶媒はＣＨ_２Ｃｌ_２／ＤＭＦである請求項４５に記載の方法。
請求項４の化合物を製造する方法であって、適切な条件下で、以下の構造、

（式中、Ｒ_ａは、Ｃｌ又はＢｒである）
を有する化合物と、

とを反応させて、

を得る方法；
式中、
Ｒ_６及びＲ_９は、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり、
Ｒ_７は、水素、ＯＨ、アルコキシ、エステル、アセタール、ケタール又はＣＮであり、
Ｒ_８は、置換又は非置換のアリール、アリールオキシ若しくはアルキルアリールであり、
Ｘは、Ｃ又はＮであり、
ここでのＸがＮのとき、Ｒ_７またはＲ_８は存在せず、
ここでのＸがＣのとき、Ｒ_７ＸＲ_８は、３乃至８員環の炭素環又は複素環を形成し得、及び
ｍは、１又は２である。
下記の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩：

式中、
Ｒ_１３は、置換若しくは非置換の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、分枝アルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、ここでの置換基は、−ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨ_２、−ＮＲ_１８Ｒ_１９、−Ｒ_２０ＮＯＣＲ_２１、Ｒ_２２Ｒ_２３ＮＣＯ−、カルボキシル、カルバモイル（−Ｒ_２０ＮＯＣＮＲ_２２Ｒ_２３）、カルバメート（−Ｒ_２０ＮＯＣＯＲ）、若しくは複素環であり；又は置換若しくは非置換のアリール又は複素環であるか、置換基が存在する場合は、ここでの何れの置換基も、ＯＨ、ＯＲ、ハロゲン、ＮＨ_２、又はＮＨＲであり；ここでのＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、又は複素環であり、
Ｒ_１４は、置換又は非置換のフェニルであって、置換基が存在する場合は、ここでの置換基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＯＲ、ＮＨＲ、又は５乃至６員環の複素環であり、
Ｒ_１５は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ_１６は、Ｈ、置換若しくは非置換のアルキル若しくはアリールであるか、又はＲ_１５とＲ_１６は結合して複素環を形成し、
Ｘは、ＣＨＲ_１７，ＣＲ_２４Ｒ_２５、Ｏ、又はＮＲであり、
Ｒ_１７は、Ｈ，置換若しくは非置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ_２、ＮＲ_１８Ｒ_１９、Ｒ_２０ＮＯＣＲ_２１、Ｒ_２２Ｒ_２３ＮＣＯ−、カルボキシル、カルバモイル（−Ｒ_２０ＮＯＣＮＲ_２２Ｒ_２３）、カルバメート（−Ｒ_２０ＮＯＣＯＲ）若しくは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、
Ｒ_１８及びＲ_１９は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル若しくはアリールであるか、又はＲ_１８ＮＲ_１９の三者が一緒になって、４乃至８員環の複素環を形成し、
Ｒ_２０及びＲ_２１は、それぞれ独立して、置換又は非置換のアルキル、アリール若しくはアルキルアリールであり、
Ｒ_２２及びＲ_２３は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、アリール若しくはアルキルアリールであるか、又はＲ_２２ＮＲ_２３の三者が一緒になって、４乃至８員環の複素環を形成し、
Ｒ_２４及びＲ_２５は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環であるか、又はＲ_２４とＲ_２５の二者が一緒になって、３乃至７員環、又はジオキソラン環、若しくはジオキサン環を形成し、
ｐは、０、１、又は２である。
請求項４２に記載の方法により最終産物として生成された化合物。
請求項４７に記載の方法により生成された化合物。
請求項１−５、８−２５、又は４８のいずれか一つに記載の化合物であって、
ここでの何れのアルキルも、直鎖（Ｃ_１−Ｃ_３０）アルキル、又は分枝鎖（Ｃ_３−Ｃ_３０）アルキルであり、何れのシクロアルキルも、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキルであり、及び置換基が存在する場合は、何れの置換基も、ハロゲン、ヒロドキシル、直鎖（Ｃ_１−Ｃ_３０）アルキル、分枝鎖（Ｃ_３−Ｃ_３０）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、直鎖（Ｃ_１−Ｃ_３０）アルキルカルボニルオキシ、分枝鎖（Ｃ_３−Ｃ_３０）アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、直鎖（Ｃ_１−Ｃ_３０）アルコキシカルボニルオキシ、分枝鎖（Ｃ_３−Ｃ_３０）アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、直鎖（Ｃ_１−Ｃ_３０）アルキルカルボニル、分枝鎖（Ｃ_３−Ｃ_３０）アルキルカルボニル、直鎖（Ｃ_１−Ｃ_３０）アルコキシカルボニル、分枝鎖（Ｃ_３−Ｃ_３０）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、直鎖（Ｃ_１−Ｃ_３０）アルキルチオカルボニル、分枝鎖（Ｃ_３−Ｃ_３０）アルキルチオカルボニル、直鎖（Ｃ_１−Ｃ_３０）アルコキシル、分枝鎖（Ｃ_１−Ｃ_３０）アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、シアノ、アミノ、直鎖（Ｃ_１−Ｃ_３０）アルキルアミノ、分枝鎖（Ｃ_３−Ｃ_３０）アルキルアミノ、直鎖（Ｃ_１−Ｃ_３０）ジアルキルアミノ、分枝鎖（Ｃ_３−Ｃ_３０）ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、直鎖（Ｃ_１−Ｃ_３０）アルキルアリールアミノ、分枝鎖（Ｃ_３−Ｃ_３０）アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、直鎖（Ｃ_１−Ｃ_３０）アルキルカルボニルアミノ、分枝鎖（Ｃ_３−Ｃ_３０）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、直鎖（Ｃ_１−Ｃ_３０）アルキルチオ、分枝鎖（Ｃ_３−Ｃ_３０）アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、４乃至１０員環の複素環、直鎖（Ｃ_１−Ｃ_３０）アルキルアリール、分枝鎖（Ｃ_３−Ｃ_３０）アルキルアリール、又は芳香族、又は５乃至６員環の複素環式芳香族から選択され、これらの置換基は、上記置換基のうち任意のものによってさらに置換されていてもよい化合物。