ES2267748T3 - Compuestos de quinazolina. - Google Patents

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Abstract

¿ Un compuesto de la **fórmula** [en la cual: el anillo A es fenilo; Z es ¿O¿, ¿NH¿ o ¿S¿; m es un número entero de 0 a 5 inclusive; R1 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, trifluorometi- lo, ciano, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquiltio C1-3, o ¿NR5R6 (en donde R5 y R6, que pueden ser iguales o dife- rentes, son hidrógeno o alquilo C1-3); R2 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, trifluorometilo, amino o nitro; R3 es hidroxi, halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alca- noiloxi C1-3, trifluorometilo, ciano, amino o nitro; X1 es ¿O¿, ¿CH2¿, ¿S¿, ¿SO¿, ¿SO2¿, ¿NR7¿, ¿NR7CO¿, ¿CONR7¿, ¿SO2NR7¿ o ¿NR7SO2¿, (en donde R7 es hidrógeno, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3¿alquilo C2-3); R4 se selecciona de uno de los grupos siguientes: 1) ¿Y1X2COR8 [en donde ¿Y1¿ es una cadena alquileno C2-5 en la cual cada grupo metileno (distinto del correspondiente al carbono a) está sustituido opcionalmente con un susti- tuyente que se selecciona independientemente de hidroxi, halógeno, amino y alcanoiloxi C1-4, con la condición de que hay al menos uno y no más de tres sustituyentes en la cadena alquileno C2-5; X2 es ¿O¿ o ¿NR9¿ (en el cual R9 es hidrógeno, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3¿alquilo C2-3) y R8 es alquilo C1-3, ¿NR10R11 o ¿OR12 (en donde R10, R11 y R12, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3¿alquilo C2-3)]; 2) ¿Y2¿X3R13 [en donde ¿Y2¿ es alquileno C2-5, alquenileno C3-5 o alquinileno C3-5 en donde cada grupo metileno (dis- tinto del correspondiente al carbono a) está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado indepen- dientemente de hidroxi, halógeno, amino y alcanoiloxi C1-4, con la condición de que hay al menos un sustituyente y no más de 3 sustituyentes en la cadena alquileno, al- quenileno o alquinileno; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Compuestos de quinazolina.
La presente invención se refiere a derivados de quinazolina, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo, métodos para el tratamiento de estados de enfermedad asociados con angiogénesis y/o permeabilidad vascular incrementada, a su uso como medicamentos y a su uso en la fabricación de medicamentos para uso en la producción de efectos antiangiogénicos y/o reductores de la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente tales como los humanos.
La angiogénesis normal juega un papel importante en una diversidad de procesos que incluyen el desarrollo del embrión, la curación de las heridas y varios componentes de la función reproductora femenina. La angiogénesis indeseable o patológica ha sido asociada con estados de enfermedad que incluyen retinopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Se cree que la alteración de la permeabilidad vascular juega un papel en procesos fisiológicos tanto normales como patológicos (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer y Metastasis Reviews, 12: 303-324). Se han identificado varios polipéptidos con actividad promotora del crecimiento de las células endoteliales in vitro que incluyen factores ácidos y básicos de crecimiento de fibroblastos (aFGF & bFGF) y factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF). En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad del factor de crecimiento de VEGF, en contraste con la de los FGFs, es relativamente específica hacia las células endoteliales. Pruebas recientes indican que VEGF es un estimulador importante de la angiogénesis tanto normal como patológica (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research y Treatment, 36: 139-155) y de la permeabilidad vascular (Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). El antagonismo de la acción de VEGF por secuestración de VEGF con anticuerpo puede dar como resultado la inhibición del crecimiento de los tumores (Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844).
Las tirosina-quinasas receptoras (RTKs) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembranales están constituidas característicamente por un dominio extracelular de fijación de ligandos conectado por un segmento en la membrana plasmática a un dominio intracelular de tirosina-quinasa. La fijación del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la actividad de la tirosina-quinasa asociada al receptor que conduce a la fosforilación de residuos tirosina tanto en el receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de la tirosina inician una cascada de señalización que conduce a una diversidad de respuestas celulares. Hasta la fecha, se han identificado al menos 19 subfamilias de RTK distintas, definidas por homología de secuencia de aminoácidos. Una de estas subfamilias está constituida actualmente por el receptor de tirosina-quinasa semejante a fms, Flt o Flt1, el receptor que contiene el dominio de inserción de quinasas, KDR (al que se hace referencia también como Flk-1), y otro receptor de tirosina-quinasa semejante a fms, Flt4. Se ha demostrado que dos de estas RTKs afines, Flt y KDR, fijan VEGF con afinidad alta (De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). La fijación de VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas se ha asociado con cambios en el estado de fosforilación de la tirosina de las proteínas celulares y los flujos de calcio.
Los compuestos de la presente invención inhiben los efectos de VEGF, una propiedad importante en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con angiogénesis y/o permeabilidad vascular incrementada tales como cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, neuropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda, formación excesiva de escaras y adhesiones, endometriosis, hemorragia uterina disfuncional y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.
Los compuestos de la presente invención poseen una mayor potencia contra la tirosina-quinasa del receptor de VEGF, poseyendo al mismo tiempo cierta actividad contra la tirosina-quinasa del receptor de EGF. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención poseen una potencia sustancialmente mayor contra la tirosina-quinasa del receptor VEGF que contra la tirosina-quinasa del receptor EGF o la tirosina-quinasa del receptor FGF R1.
Los siguientes documentos describen compuestos estructuralmente afines:
D1:
EP-A-0 566 226 (ZENECA) 20 de octubre de 1993 (1993-10-20)
D2:
WO 98/13354 A (ZENECA) 2 de abril de 1998 (1998-04-02)
D3:
WO 97/38983 A (WARNER-LAMBERT) 23 de octubre de 1997 (1997-10-23)
D4:
WO 97/32856 A (ZENECA) 12 de septiembre de 1997 (1997-09-12)
D5:
WO 97/30035 A (ZENECA) 21 de agosto de 1997 (1997-08-21)
D6:
WO 97/22596 A (ZENECA) 26 de junio de 1997 (1997-06-26)
D7:
DE 199 11 509 A (BOEHRINGER) 21 de septiembre de 2000 (2000-09-21).
Los documentos D2 y D4 a D6 describen inhibidores de VEGF RTK (tirosina-quinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular).
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I:
1
[en la cual:
el anillo A es fenilo;
Z es -O-, -NH- o -S-;
m es un número entero de 0 a 5 inclusive;
R^{1} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alquiltio C_{1-3}, o -NR^{5}R^{6} (en donde R^{5} y R^{6}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C_{1-3});
R^{2} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, amino o nitro;
R^{3} es hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoiloxi C_{1-3}, trifluorometilo, ciano, amino o nitro; con la condición de que cuando el anillo A es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, al menos un R^{3} es hidroxi o halógeno;
X^{1} es -O-, -CH_{2}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{7}-, -NR^{7}CO-, -CONR^{7}-, -SO_{2}NR^{7}- o -NR^{7}SO_{2}-, (en donde R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3});
R^{4} se selecciona de uno de los grupos siguientes:
1) -Y^{1}X^{2}COR^{8} [en donde -Y^{1}- es una cadena alquileno C_{2-5} en la cual cada grupo metileno (distinto del correspondiente al carbono \alpha) está sustituido opcionalmente con un sustituyente que se selecciona independientemente de hidroxi, halógeno, amino y alcanoiloxi C_{1-4}, con la condición de que hay al menos uno y no más de tres sustituyentes en la cadena alquileno C_{2-5}; X^{2} es -O- o -NR^{9}- (en el cual R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}) y R^{8} es alquilo C_{1-3}, -NR^{10}R^{11} o -OR^{12} (en donde R^{10}, R^{11} y R^{12}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3})];
2) -Y^{2}-X^{3}R^{13} [en donde -Y^{2}- es alquileno C_{2-5}, alquenileno C_{3-5} o alquinileno C_{3-5} en donde cada grupo metileno (distinto del correspondiente al carbono \alpha) está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado independientemente de hidroxi, halógeno, amino y alcanoiloxi C_{1-4}, con la condición de que hay al menos un sustituyente y no más de 3 sustituyentes en la cadena alquileno, alquenileno o alquinileno; X^{3} es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OCO-, -NR^{7}CO-, -CONR^{7}-, -SO_{2}NR^{7}-, -NR^{7}SO_{2}- o -NR^{7}- (en donde R^{7} es como se define anteriormente en esta memoria) y R^{13} es hidrógeno o alquilo C_{1-3}, en donde el grupo alquilo C_{1-3} puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4};
3) -Y^{1}-X^{6}alquilo C_{1-5}-R^{14} [en donde Y^{1} es como se define anteriormente en esta memoria y X^{6} es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{7}CO-, -CONR^{7}-, -SO_{2}NR^{7}-, -NR^{7}SO_{2}- o -NR^{7}- (en donde R^{7} es como se define anteriormente en esta memoria) y R^{14} es cicloalquilo C_{3-7} o un grupo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado que contiene hasta 3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de O, S y N, en donde el grupo carbocíclico o heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, (en donde el grupo alquilo C_{1-4} está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, ciano, halógeno, amino, nitro, morfolino, cicloalquilo C_{3-5}, piperidin-1-ilo y piperazin-1-ilo), alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, carbamoílo, alquil C_{1-3}-carbamoílo, N,N-di(alquil C_{1-3})carbamoílo, alcanoílo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alcanoilamino C_{2-4}, N-alquil C_{1-3}-alcanoilamino C_{2-4}, N-alquilsulfamoílo C_{1-3}, N,N-di-[alquil C_{1-3}]sulfamoílo, alcanosulfonilamino C_{1-3} y N-alquil C_{1-3}-alcanosulfonilamino C_{1-3},
o R^{14} es un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de O, N y S, y en donde el grupo piridona, fenilo o heterocíclico está sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, N-alquilsulfamoílo C_{1-3}, N,N-di-[alquil C_{1-3}]sulfamoílo, alcanosulfonilamino C_{1-3}, N-alquil C_{1-3}-alcanosulfonilamino C_{1-3}, -CONR^{10}R^{11} y -NR^{10}COR^{11} (en donde R^{10} y R^{11} son como se define anteriormente en esta memoria)];
4) -Y^{1}-X^{4}alquil C_{1-5}-X^{5}R^{5} [en donde Y^{1} es como se define anteriormente en esta memoria y X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{7}CO-, -CONR^{7}-, -SO_{2}NR^{7}-, -NR^{7}SO_{2}- o -NR^{7}- (en donde R^{7} es como se define anteriormente en esta memoria y R^{15} es hidrógeno o alquilo C_{1-3})];
5) -Y^{1}-O-alquilo C_{1-3} (en donde Y^{1} es como se define anteriormente en esta memoria) con la condición de que X^{1} es -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}-;
6) -Y^{2}-R^{16} [en donde -Y^{2}- es como se define anteriormente en esta memoria y R^{16} es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 7 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N [en donde el anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} y cicloalquilo C_{3-7} (en donde alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} y cicloalquilo C_{3-7} están sustituidos opcionalmente a su vez con hasta 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, ciano, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoiloxi C_{1-3}, trifluorometilo, amino, nitro y R^{14} como se define anteriormente en esta memoria), alcoxi C_{1-4}, carbamoílo, alquil C_{1-4}-carbamoílo, N-N-di(alquil C_{1-4})carbamoílo, alcanoílo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alcanoilamino C_{2-4}, N-alquil C_{1-3}-alcanoilamino C_{2-4}, N-alquilsulfamoílo C_{1-3}, N,N-di-[alquil C_{1-3}]sulfamoílo, alcanosulfonilamino C_{1-3} y N-alquil C_{1-3}-alcanosulfonilamino C_{1-3} o R^{16} es un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de O, N y S, y en donde el grupo piridona, fenilo o heterocíclico está sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, N-alquilsulfamoílo C_{1-3}, N,N-di-[alquil C_{1-3}]sulfamoílo, alcanosulfonilamino C_{1-3}, N-alquil C_{1-3}-alcanosulfonilamino C_{1-3}, -CONR^{10}R^{11} y -NR^{10}COR^{11} (en donde R^{10} y R^{11} son como se define anteriormente en esta memoria)];
7) -Y^{2}-X^{6}-R^{14} (en donde Y^{2}, X^{6} y R^{14} son como se define anteriormente en esta memoria); y
8) -Y^{2}-NR^{17}R^{18} [en donde Y^{2} es como se define anteriormente en esta memoria y R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-6} (en donde cualquier grupo alquilo en R^{17} o R^{18} está sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoiloxi C_{1-3}, trifluorometilo, ciano, amino o nitro)];
con la condición de que cuando:
m es un número entero de 1 a 3;
R^{1} es metoxi; R^{2} es hidrógeno; Z es -NH-;
R^{3} es halógeno o alquilo C_{1-3}; y
X^{1} es -O-; entonces
R^{4} no se selecciona de uno de los tres grupos siguientes:
a) -alquil C_{2-5}-R^{19} (en donde R^{19} es piperidin-4-ilo que puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
b) -alquenilo C_{2-5}-R^{19} (en donde R^{19} es como se define anteriormente en esta memoria);
c) -alquinil C_{2-5}-R^{19} (en donde R^{19} es como se define anteriormente en esta memoria);
en donde cualquier cadena alquileno, alquenileno o alquinileno en los grupos a) a c) anteriores están sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino;
o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables.
\newpage
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
[en la cual:
el anillo A es fenilo;
Z es -O-, -NH- o -S-;
m es un número entero de 0 a 5 inclusive;
R^{1} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alquiltio C_{1-3} o -NR^{5}R^{6} (en donde R^{5} y R^{6}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C_{1-3});
R^{2} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, amino o nitro;
R^{3} es hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoiloxi C_{1-3}, trifluorometilo, ciano, amino o nitro;
X^{1} es -O-, -CH_{2}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{7}-, -NR^{7}CO-, -CONR^{7}-, -SO_{2}NR^{7}- o -NR^{7}SO_{2}-, (en donde R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3};
R^{4} se selecciona de uno de los grupos siguientes:
1) -Y^{1}X^{2}COR^{8} [en donde -Y^{1}- es una cadena alquileno C_{2-5} en la cual cada grupo metileno (distinto del correspondiente al carbono \alpha) está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado independientemente de hidroxi, halógeno y amino, con la condición de que hay al menos uno y no más de tres sustituyentes en la cadena alquileno C_{2-5}; X^{2} es -O- o -NR^{9}- (en donde R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}) y R^{8} es alquilo C_{1-3}, -NR^{10}R^{11} o -OR^{12} (en donde R^{10}, R^{11} y R^{12}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3})];
2) -Y^{2}-X^{3}R^{13} [en donde -Y^{2}- es alquileno C_{2-5}, alquenileno C_{3-5} o alquinileno C_{3-5} en donde cada grupo metileno (distinto del correspondiente al carbono \alpha) está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado independientemente de hidroxi, halógeno y amino, con la condición de que hay al menos un sustituyente y no más de tres sustituyentes en la cadena alquileno, alquenileno o alquinileno; X^{3} es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OCO-, -NR^{7}CO-,
-CONR^{7}-, -SO_{2}NR^{7}-, -NR^{7}SO_{2}- o -NR^{7}- (en donde R^{7} es como se define anteriormente en esta memoria) y R^{13} es hidrógeno o alquilo C_{1-3}, en donde el grupo alquilo C_{1-3} puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4};
3) -Y^{1}-X^{6}-alquil C_{1-5}-R^{14} [en donde Y^{1} es como se define anteriormente en esta memoria y X^{6} es -O-,
-S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{7}CO-, -CONR^{7}-, -SO_{2}NR^{7}-, -NR^{7}SO_{2}- o -NR^{7}- (en donde R^{7} es como se define anteriormente en esta memoria) y R^{14} es cicloalquilo C_{3-7} o un grupo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado que contiene hasta 3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de O, S y N, en donde el grupo carbocíclico o heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4} (en donde el grupo alquilo C_{1-4} está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, ciano, halógeno, amino, nitro, morfolino, cicloalquilo C_{3-5}, piperidin-1-ilo y piperazin-1-ilo), alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, carbamoílo, alquil C_{1-3}-carbamoílo, N,N-di(alquil C_{1-3})carbamoílo, alcanoílo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alcanoilamino C_{2-4}, N-alquilo C_{1-3}-alcanoilamino C_{2-4}, N-alquilsulfamoílo C_{1-3}, N,N-di-[alquil C_{1-3}]sulfamoílo, alcanosulfonilamino C_{1-3} y N-alquil C_{1-3}-alcanosulfonilamino
C_{1-3},
o R^{14} es un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de O, N y S, y en donde el grupo piridona, fenilo o heterocíclico está sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4,} hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, N-alquilsulfamoílo C_{1-3}, N,N-di-[alquil C_{1-3}]sulfamoílo, alcanosulfonilamino C_{1-3}, N-alquil C_{1-3}-alcanosulfonilamino C_{1-3}, -CONR^{10}R^{11} y -NR^{10}COR^{11} (en donde R^{10} y R^{11} son como se define anteriormente en esta memoria)];
4) -Y^{1}-X^{4}-alquil C_{1-5}-X^{5}R^{15} [en donde Y^{1} es como se define anteriormente en esta memoria y X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{7}CO-, -CONR^{7}-, -SO_{2}NR^{7}-, -NR^{7}SO_{2}- o -NR^{7}- (en donde R^{7} es como se define anteriormente en esta memoria y R^{15} es hidrógeno o alquilo C_{1-3})];
5) -Y^{1}-O-alquilo C_{1-3} (en donde Y^{1} es como se define anteriormente en esta memoria) con la condición de que X^{1} es -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}-;
6) -Y^{2}-R^{16} {en donde -Y^{2}- es como se define anteriormente en esta memoria y R^{16} es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 7 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N [en donde el anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} y cicloalquilo C_{3-7} (en donde alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} y cicloalquilo C_{3-7} están sustituidos a su vez opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, ciano, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoiloxi C_{1-3}, trifluorometilo, amino, nitro y R^{14} es como se define anteriormente en esta memoria), alcoxi C_{1-4}, carbamoílo, alquil C_{1-4}-carbamoílo, N-N-di(alquil C_{1-4})carbamoílo, alcanoílo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alcanoilamino C_{2-4}, N-alquil C_{1-3}-alcanoilamino C_{2-4}, N-alquilsulfamoílo C_{1-3}, N,N-di-[alquil C_{1-3}]sulfamoílo, alcanosulfonilamino C_{1-3} y N-alquil C_{1-3}-alcanosulfonilamino C_{1-3}, o R^{16} es un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de O, N y S, y en donde el grupo piridona, fenilo o heterocíclico está sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, N-alquilsulfamoílo C_{1-3}, N,N-di-[alquil C_{1-3}]sulfamoílo, alcanosulfonilamino C_{1-3}, N-alquil C_{1-3}-alcanosulfonilamino C_{1-3}, -CONR^{10}R^{11} y -NR^{10}COR^{11} (en donde R^{10} y R^{11} son como se define anteriormente en esta
memoria)];
7) -Y^{2}-X^{6}-R^{14} (en donde Y^{2}, X^{6} y R^{14} son como se define anteriormente en esta memoria); y
8) -Y^{2}-NR^{17}R^{18} [en donde Y^{2} es como se define anteriormente en esta memoria y R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-6} (en donde cualquier grupo alquilo en R^{17} o R^{18} está sustituido opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoiloxi C_{1-3}, trifluorometilo, ciano, amino o nitro)];
con la condición de que cuando:
m es un número entero de 1 a 3; R^{1} es metoxi; R^{2} es hidrógeno; Z es -NH-;
R^{3} es halógeno o alquilo C_{1-3}; y
X^{1} es -O-; entonces
R^{4} no se selecciona de uno de los tres grupos siguientes:
a) -alquil C_{2-5}-R^{19} (en donde R^{19} es piperidin-4-ilo que puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
b) -alquenilo C_{2-5}-R^{19} (en donde R^{19} es como se define anteriormente en esta memoria);
c) -alquinilo C_{2-5}-R^{19} (en donde R^{19} es como se define anteriormente en esta memoria);
en donde cualquier cadena alquileno, alquenileno o alquinileno en los grupos a) a c) anteriores está sustituida opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino;
o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables.
\newpage
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I:
3
[en donde:
Z es -O-, -NH- o -S-;
m es un número entero de 0 a 5 inclusive;
R^{1} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alquiltio C_{1-3}, o -NR^{5}R^{6} (en donde R^{5} y R^{6}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C_{1-3});
R^{2} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, amino o nitro;
R^{3} es hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoiloxi C_{1-3}, trifluorometilo, ciano, amino o nitro;
X^{1} es -O-, -CH_{2}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{7}-, -NR^{7}CO-, -CONR^{7}-, -SO_{2}NR^{7}- o -NR^{7}SO_{2}-, (en donde R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3});
R^{4} se selecciona de uno de los grupos siguientes:
1) -Y^{1}X^{2}COR^{8} [en donde -Y^{1}- es una cadena alquileno C_{2-5} en la cual cada grupo metileno (distinto del correspondiente al carbono \alpha) está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado independientemente de hidroxi, halógeno y amino, con la condición de que hay al menos uno y no más de tres sustituyentes en la cadena alquileno C_{2-5}; X^{2} es -O- o -NR^{9}- (en el cual R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}) y R^{8} es alquilo C_{1-3}, -NR^{10}R^{11} o -OR^{12} (en donde R^{10}, R^{11} y R^{12}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3})];
2) -Y^{2}-X^{3}R^{13} [en donde -Y^{2}- es alquileno C_{2-5}, alquenileno C_{3-5} o alquinileno C_{3-5}, en donde cada grupo metileno (distinto del correspondiente al carbono \alpha) está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado independientemente de hidroxi, halógeno y amino, con la condición de que hay al menos un sustituyente y no más de 3 sustituyentes en la cadena alquileno, alquenileno o alquinileno;
X^{3} es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OCO-, -NR^{7}CO-, -CONR^{7}-, -SO_{2}NR^{7}-, -NR^{7}SO_{2}- o -NR^{7}- (en donde R^{7} es como se define anteriormente en esta memoria) y R^{13} es hidrógeno o alquilo C_{1-3}, en donde el grupo alquilo C_{1-3} puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4};
3) -Y^{1}-X^{6}-alquil C_{1-5}-R^{14} [en donde Y^{1} es como se define anteriormente en esta memoria y X^{6} es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{7}CO-, -CONR^{7}-, -SO_{2}NR^{7}-, -NR^{7}SO_{2}- o -NR^{7}- (en donde R^{7} es como se define anteriormente en esta memoria);
y R^{14} es cicloalquilo C_{3-7} o un grupo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado que contiene hasta 3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de O, S y N, en donde el grupo carbocíclico o heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4} (en donde el grupo alquilo C_{1-4} está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, ciano, halógeno, amino, nitro, morfolino, cicloalquilo C_{3-5}, piperidin-1-ilo y piperazin-1-ilo), alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, carbamoílo, alquil C_{1-3}-carbamoílo, N,N-di(alquil C_{1-3})carbamoílo, alcanoílo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alcanoilamino C_{2-4}, N-alquil C_{1-3}-alcanoilamino C_{2-4}, N-alquilsulfamoílo C_{1-3}, N,N-di-[alquil C_{1-3}]sulfamoílo, alcanosulfonilamino C_{1-3} y N-alquil C_{1-3}-alcanosulfonilamino C_{1-3},
o R^{14} es un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de O, N y S, y en donde el grupo piridona, fenilo o heterocíclico está sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, N-alquilsulfamoílo C_{1-3}, N,N-di-[alquil C_{1-3}]sulfamoílo, alcanosulfonilamino C_{1-3}, N-alquil C_{1-3}-alcanosulfonilamino C_{1-3}, -CONR^{10}R^{11} y -NR^{10}COR^{11} (en donde R^{10} y R^{11} son como se define anteriormente en esta memoria)];
4) -Y^{1}-X^{4}alquil C_{1-5}-X^{5}R^{15} [en donde Y^{1} es como se define anteriormente en esta memoria y X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{7}CO-, -CONR^{7}-, -SO_{2}NR^{7}-, -NR^{7}SO_{2}- o -NR^{7}- (en donde R^{7} es como se define anteriormente en esta memoria y R^{15} es hidrógeno o alquilo C_{1-3})];
5) -Y^{1}-O-alquilo C_{1-3} (en donde Y^{1} es como se define anteriormente en esta memoria) con la condición de que X^{1} es -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}-;
6) -Y^{2}-R^{16} {en donde -Y^{2}- es como se define anteriormente en esta memoria y R^{16} es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 7 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N [en donde el anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} o alquinilo C_{2-4} y cicloalquilo C_{3-7} (en donde alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} y cicloalquilo C_{3-7} están sustituidos opcionalmente a su vez con hasta 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, ciano, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoiloxi C_{1-3}, trifluorometilo, amino, nitro y R^{14} como se define anteriormente en esta memoria), alcoxi C_{1-4}, carbamoílo, alquil C_{1-4}-carbamoílo, N-N-di(alquil C_{1-4})-carbamoílo, alcanoílo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alcanoilamino C_{2-4}, N-alquil C_{1-3}-alcanoilamino C_{2-4}, N-alquilsulfamoílo C_{1-3}, N-N-di-[alquil C_{1-3}]sulfamoílo, alcanosulfonilamino C_{1-3} y N-alquil C_{1-3}-alcanosulfonilamino C_{1-3} o R^{16} es un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de O, N y S, y en donde el grupo piridona, fenilo o heterocíclico está sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, N-alquilsulfamoílo C_{1-3}, N,N-di-[alquil C_{1-3}]-sulfamoílo, alcanosulfonilamino C_{1-3}, N-alquil C_{1-3}-alcanosulfonilamino C_{1-3}, -CONR^{10}R^{11} y -NR^{10}COR^{11} (en donde R^{10} y R^{11} son como se define anteriormente en esta memoria)];
7) -Y^{2}-X^{6}-R^{14} (en donde Y^{2}, X^{6} y R^{14} son como se define anteriormente en esta memoria); y
8) -Y^{2}-NR^{17}R^{18} [en donde Y^{2} es como se define anteriormente en esta memoria y R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-6} (en donde cualquier grupo alquilo en R^{17} o R^{18} está sustituido opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoiloxi C_{1-3}, trifluorometilo, ciano, amino o nitro)];
con la condición de que cuando:
m es un número entero de 1 a 3;
R^{1} es metoxi; R^{2} es hidrógeno; Z es -NH-;
R^{3} es halógeno o alquilo C_{1-3}; y
X^{1} es -O-; entonces
R^{4} no se selecciona de uno de los tres grupos siguientes:
a) -alquil C_{2-5}-R^{19} (en donde R^{19} es piperidin-4-ilo que puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4};
b) -alquenil C_{2-5}-R^{19} (en donde R^{19} es como se define anteriormente en esta memoria);
c) -alquinil C_{2-5}-R^{19} (en donde R^{19} es como se define anteriormente en esta memoria);
en donde cualquier cadena alquileno, alquenileno o alquinileno en los grupos a) a c) anteriores está sustituida opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino;
o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables.
En esta memoria descriptiva, el término genérico "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como de cadena ramificada. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal exclusivamente y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada exclusivamente. Una convención análoga se aplica a otros términos genéricos.
Debe entenderse que, en la medida en que ciertos de los compuestos de la fórmula I definida anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de tales formas ópticamente activas o racémicas que posea la actividad arriba mencionada. La síntesis de formas ópticamente activas puede llevarse a cabo por métodos estándar de química orgánica bien conocidos en la técnica, por ejemplo por síntesis a partir de materias primas ópticamente activas o por resolución de una forma racémica. Análogamente, la actividad arriba mencionada puede evaluarse utilizando las técnicas estándar de laboratorio a que se hace referencia más adelante en esta memoria.
En la fórmula I, como se define anteriormente en esta memoria, estará presente hidrógeno en las posiciones 2 y 8 del grupo quinazolina.
Dentro de la presente invención debe entenderse que una quinazolina de la fórmula I o una sal de la misma puede exhibir el fenómeno de tautomería y que los dibujos de las fórmulas comprendidos en esta memoria descriptiva pueden representar únicamente una de las formas tautómeras posibles. Debe entenderse también que la invención abarca cualquier forma tautómera que inhiba la actividad de la tirosina-quinasa del receptor VEGF, y no está limitada meramente a una forma tautómera cualquiera utilizada dentro de los dibujos de las fórmulas.
Debe entenderse también que ciertas quinazolinas de la fórmula I y sales de las mismas pueden existir en formas solvatadas así como formas no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención abarca la totalidad de dichas formas solvatadas que inhiben la actividad de la tirosina-quinasa del receptor VEGF.
Para la evitación de cualquier duda, debe entenderse que cuando X^{1} es, por ejemplo, un grupo de fórmula
-NR^{7}CO-, es el átomo de nitrógeno que lleva el grupo R^{7} el que está unido al anillo quinazolina y el grupo carbonilo (CO) está unido a R^{4}, mientras que cuando X^{1} es, por ejemplo, un grupo de fórmula-CONR^{7}-, es el grupo carbonilo el que está unido al anillo de quinazolina y el átomo de nitrógeno que lleva el grupo R^{7} está unido a R^{4}. Una convención similar se aplica a los otros dos grupos atómicos que enlazan X^{1}. Cuando X^{1} es -NR^{7}-, es el átomo de nitrógeno que lleva el grupo R^{7} el que está unido al anillo quinazolina y a R^{4}. Una convención análoga se aplica a otros grupos. Debe entenderse, adicionalmente, que cuando X^{1} es -NR^{7}- y R^{7} es alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}, es el resto alquilo C_{2-3} el que está enlazado al átomo de nitrógeno de X^{1} y se aplica una convención análoga a otros grupos.
El carbono \alpha en las cadenas alquileno, alquenileno o alquinileno en Y^{1} e Y^{2} es el átomo de carbono en la cadena que está enlazado a X^{1}. El carbono \beta es el átomo de carbono en la cadena de carbonos enlazado al carbono \alpha.
Valores preferidos para Y^{1} incluyen 2-acetoxipropileno, 2-hidroxietileno, 2-hidroxipropileno, 3-hidroxipropileno, 2-hidroxibutileno, 3-hidroxibutileno y 4-hidroxibutileno.
Valores adecuados para Y^{1} incluyen 2-hidroxietileno, 2-hidroxipropileno, 3-hidroxipropileno, 2-hidroxi-butileno, 3-hidroxibutileno y 4-hidroxibutileno.
Valores adecuados para Y^{2} incluyen los mencionados arriba para Y^{1} y 2-hidroxibut-3-enileno, 2-hidroxipent-3-enileno, 4-hidroxibut-2-enileno y 3-hidroxipent-4-enileno.
Valores más preferidos de Y^{1} son 2-hidroxipropileno y 2-acetoxipropileno.
Valores más preferidos de Y^{2} son 2-hidroxipropileno y 2-acetoxipropileno.
Ejemplos de grupos heterocíclicos adecuados de 5 ó 6 miembros, saturados o parcialmente saturados para el anillo A incluyen pirrolidina, piperidina, piperazina, homopiperidina, pirrolina, morfolina, tiomorfolina (tetrahidro-1,4-tiazina, tiazolidina, 1,2,6-tetrahidropiridina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, 1,1-dioxotetrahidro-1,4-tiazina, homopiperazina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, dihidropirimidina y tetrahidropirimidina.
Ejemplos de grupos heterocíclicos adecuados de 3 a 7 miembros, saturados o parcialmente saturados, para R^{14} y R^{16} incluyen pirrolidina, piperidina, aziridina, azetidina, piperazina, homopiperidina, pirrolina, morfolina, tiomorfolina (tetrahidro-1,4-tiazina), tiazolidina, 1,2,6-tetrahidropiridina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, 1,1-dioxotetrahidro-1,4-tiazina, homopiperazina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, dihidropirimidina, y tetrahidropirimidina.
Ejemplos de grupos cicloalquilo C_{3}-C_{7} adecuados en R^{14}, R^{16} y R^{a} incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Particularmente ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Ejemplos de grupos aromáticos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros para R^{14} y R^{16} incluyen furano, pirrol, tiofeno, oxazol, isoxazol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,3,5-triazina e indol. Grupos aromáticos heterocíclicos preferidos de 5 ó 6 miembros para R^{14} y R^{16} incluyen piridina, imidazol, tiofeno, triazol, y piridazina. Muy preferiblemente piridina, imidazol o triazol.
Valores adecuados para cualquiera de los grupos 'R' (R^{1} a R^{19}), o para diversos grupos sustituyentes en una cadena alquilo o sistema de anillos en R^{4} incluyen:
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Para halógeno
fluoro, cloro, bromo y yodo;
para alquilo C_{1-6}:
metilo, etilo, propilo, isopropilo y \underline{terc}-butilo;
para alquenilo C_{2-5}:
vinilo, alilo y but-2-enilo;
para alquinilo C_{2-5}:
etinilo, 2-propinilo y but-2-inilo;
para alcoxi C_{1-6}:
metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi;
para alqueniloxi C_{2-6}:
viniloxi y aliloxi;
para alquiniloxi C_{2-6}:
etiniloxi y 2-propiniloxi;
para alquiltio C_{1-4}:
metiltio, etiltio, y propiltio;
para alquilsulfinilo C_{1-4}:
metilsulfinilo y etilsulfinilo;
para alquilsulfonilo C_{1-4}:
metilsulfonilo y etilsulfonilo;
para alquilamino C_{1-4}:
metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino y butilamino;
para di-[alquil C_{1-4}]amino:
dimetilamino, dietilamino, \underline{N}-etil-\underline{N}-metilamino y diisopropilamino;
para alcoxi C_{1-4}-carbonilo:
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y \underline{terc}-butoxicarbonilo;
para \underline{N}-alquil C_{1-4}-carbamoílo:
\underline{N}-metilcarbamoílo, \underline{N}-etilcarbamoílo y \underline{N}-propilcarbamoílo;
para \underline{N},\underline{N}-di-[alquil C_{1-4}]carbamoílo:
\underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoílo, \underline{N}-etil-\underline{N}-metilcarbamoílo y \underline{N},\underline{N}-dietilcarbamoílo;
para alcanoílo C_{2-4}:
acetilo y propionilo;
para alcanoiloxi C_{1-4}:
acetoxi y propioniloxi;
para alcanoilamino C_{2-4}:
acetamido y propionamido;
para \underline{N}-alquil C_{1-3}-alcanoilamino C_{2-4}:
\underline{N}-metilacetamido y \underline{N}-metilpropionamido;
para \underline{N}-alquilsulfamoílo C_{1-3}:
\underline{N}-metilsulfamoílo y \underline{N}-etilsulfamoílo;
para \underline{N},\underline{N}-di-[alquil C_{1-3}]sulfamoílo:
\underline{N},\underline{N}-dimetilsulfamoílo;
para alcanosulfonilamino C_{1-3}:
metanosulfonilamino y etanosulfonilamino;
para \underline{N}\underline{N}-alquil C_{1-3}-alcanosulfonilamino C_{1-3}:
\underline{N}-metilmetanosulfonilamino y \underline{N}-metiletanosulfonilamino.
Sustituyentes preferidos para grupos heterocíclicos saturados o parcialmente saturados en R^{14} y R^{16} incluyen oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4} (en donde el grupo alquilo C_{1-4} está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, ciano, halógeno, amino, nitro, morfolino, cicloalquilo C_{3-5}, piperidin-1-ilo y piperazin-1-ilo), alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, carbamoílo, alquilo C_{1-3}-carbamoílo, N,N-di(alquil C_{1-3})carbamoílo, alcanoílo C_{2-4} y alcoxi C_{1-4}-carbonilo.
En otro aspecto de la presente invención, sustituyentes preferidos para grupos heterocíclicos saturados o parcialmente saturados en R^{14} y R^{16} incluyen oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4} (en donde el grupo alquilo C_{1-4} está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, ciano, halógeno, amino, morfolino, cicloalquilo C_{3-5}, piperidin-1-ilo y piperazin-1-ilo), alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, carbamoílo, alquil C_{1-3}-carbamoílo, N,N-di(alquil C_{1-3})carbamoílo, alcanoílo C_{2-4}, y alcoxi C_{1-4}-carbonilo.
Sustituyentes más preferidos para grupos heterocíclicos saturados o parcialmente saturados en R^{14} y R^{16} incluyen oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4} (sustituido opcionalmente con hidroxi, ciano, morfolino, ciclopentilo, piperidin-1-ilo o piperazin-1-ilo), alilo, alcoxi C_{1-4}, alcanoílo C_{2-4} o alcoxi C_{1-4}-carbonilo.
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Sustituyentes más preferidos para grupos heterocíclicos saturados o parcialmente saturados en R^{14} y R^{16} incluyen oxo, hidroxi, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-morfolinoetilo, ciclopropilo, alilo, metoxi, acetilo y metoxicarbonilo.
Sustituyentes preferidos para los átomos de carbono en los anillos en los grupos heterocíclicos saturados o parcialmente saturados en R^{14} y R^{16} incluyen hidroxi, bromo y metilo. Muy preferiblemente los átomos de carbono de los anillos en los grupos heterocíclicos saturados o parcialmente saturados en R^{14} y R^{16} están insustituidos.
Sustituyentes preferidos para los grupos NH de los anillos en los grupos heterocíclicos saturados o parcialmente saturados en R^{14} y R^{16} incluyen alquilo C_{1-4} (sustituido opcionalmente como se define anteriormente en esta memoria), alquilo C_{2-5}, alcanoílo C_{2-4} o alcoxi C_{1-4}-carbonilo. Más preferiblemente, alquilo C_{1-4} (sustituido opcionalmente con hidroxi, fluoro, cloro, bromo, ciclopentilo, morfolino, piperazin-1-ilo o piperidin-1-ilo), acetilo, alilo o metoxicarbonilo.
Preferiblemente, el grupo aromático en R^{14} y R^{16} está sustituido con hasta 3 sustituyentes. Más preferiblemente hasta dos sustituyentes.
Sustituyentes preferidos para grupos aromáticos en R^{14} y R^{16} incluyen halógeno, alquilo C_{1-4}, amino, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4} o hidroxialcoxi C_{1-4}. Sustituyentes más preferidos incluyen fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi, hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
Preferiblemente, m es un número entero de 1 a 5 inclusive. Más preferiblemente, m es 2 ó 3. Muy preferiblemente m es 2.
Preferiblemente R^{1} es hidrógeno, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} o amino.
Más preferiblemente, R^{1} es hidrógeno, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxi o etoxi. Todavía más preferiblemente, R^{1} es hidrógeno, metilo o metoxi. Muy preferiblemente, R^{1} es hidrógeno o metoxi, pero especialmente metoxi.
Preferiblemente, R^{2} es hidrógeno, fluoro, amino o nitro. Muy preferiblemente R^{2} es hidrógeno. Preferiblemente R^{3} es hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}, trifluorometilo, ciano, amino o nitro.
Más preferiblemente, R^{3} es fluoro, cloro, bromo, metilo o metoxi.
Valores particulares para el anillo A que lleva (R^{3})_{m} son 2-fluoro-4-cloro-5-hidroxifenilo, 2-fluoro-4-bromo-5-hidroxifenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo o 2-fluoro-4-bromofenilo.
Preferiblemente, m es 2 y el anillo fenilo está sustituido en las posiciones 2 y 4.
Preferiblemente, m es 2 y el anillo fenilo está sustituido en las posiciones 2 y 4 con sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro y bromo.
Más preferiblemente, el anillo A que lleva (R^{3})_{m} es 2-fluoro-4-clorofenilo o 2-fluoro-4-bromofenilo. En otro aspecto, el anillo A que lleva (R^{3})_{m} es 2-cloro-3-metoxifenilo, 2-bromo-3-clorofenilo, 2,3-dibromofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-bromo-4-cloro-fenilo, 2-cloro-3-metilfenilo, 2-bromo-4-metilfenilo, 2-cloro-3-metoxifenilo o 3-cloro-4-fluorofenilo.
Preferiblemente, X^{1} es -O-, -S-, -NR^{7}CO-, -NR^{7}SO_{2}- o -NR^{7}- (en donde R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-2} o alcoxi C_{1-2}-etilo).
Preferiblemente X^{1} es -O-, -S-, -NR^{7}CO- o -NR^{7}SO_{2}- (en donde R^{7} es hidrógeno, metilo o etilo). Más preferiblemente X^{1} es -O-, -S-, -NR^{7}CO- (en donde R^{7} es hidrógeno o metilo). Todavía más preferiblemente, X^{1} es -O-, o -NHCO-, o -S-. Todavía más preferiblemente, X^{1} es -O- o -S-. Muy preferiblemente X^{1} es -O-.
Preferiblemente X^{2} es -O- o -NR^{9}- (en donde R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-2}-etilo).
Preferiblemente, X^{3} es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{7}CO-, -NR^{7}SO_{2}- o -NR^{7}- (en donde R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-2} o alcoxi C_{1-2}-etilo).
Más preferiblemente X^{3} es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o -NR^{7}- (en donde R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-2} o alcoxi C_{1-2}-etilo).
Todavía más preferiblemente, X^{3} es -O- o -NR^{7}- (en donde R^{7} es hidrógeno, metilo o etilo).
Preferiblemente, X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o -NR^{7}- (en donde R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-2}-etilo).
Más preferiblemente X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O-, -S- o -NR^{7}- (en donde R^{7} es hidrógeno, metilo, etilo o alcoxi C_{1-2}-etilo).
Más preferiblemente X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O- o -NH-.
Preferiblemente X^{6} es -O-.
Preferiblemente R^{4} se selecciona de uno de los grupos siguientes:
1a) -Y^{1}-X^{2}-COR^{8} (en donde Y^{1}, X^{2} y R^{8} son como se define anteriormente en esta memoria);
2a) -Y^{1}-X^{3}-R^{13} (en donde Y^{1}, X^{3} y R^{13} son como de define anteriormente en esta memoria);
3a) -Y^{1}-R^{20} (en donde Y^{1} es como se define anteriormente en esta memoria y R^{20} es un grupo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene 1 ó 2 átomos de anillo seleccionados independientemente de O, S y N, en donde el grupo heterocíclico puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4} (sustituido opcionalmente con hidroxi, halógeno, ciano, cicloalquilo C_{5-7} o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de O, S y N), alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, alcoxi C_{1-4}, carbamoílo, alquil C_{1-4}-carbamoílo, N,N-di(alquil C_{1-4})carbamoílo, alcanoílo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}-carbonilo;
4a) -Y^{1}-X^{4}-alquil C_{1-5}-X^{5}R^{15} (en donde Y^{1}, X^{4}, X^{5} y R^{15} son como se define anteriormente en esta memoria);
5a) alcoxi C_{1-3}-Y^{1}-, (en donde Y^{1} es como se define anteriormente en esta memoria) con la condición de que X^{1} es -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}-;
6a) -Y^{1}-X^{6}-alquil C_{1-5}-R^{21} (en donde Y^{1} y X^{6} son como se define anteriormente en esta memoria y R^{21} es ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado de cinco o seis miembros que contiene uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de O, S y N, en donde el grupo ciclopentilo, ciclohexilo o heterocíclico puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, carbamoílo, alquil C_{1-4}-carbamoílo, N,N-di(alquil C_{1-4})carbamoílo, alcanoílo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}-carbonilo;
7a) -Y^{1}-X^{6}-R^{21} (en donde Y^{1}, X^{6} y R^{21} son como se define anteriormente en esta memoria); y
8a) -Y^{1}-NR^{17}R^{18} (en donde Y^{1}, R^{17} y R^{18} son como se define anteriormente en esta memoria).
Más preferiblemente, R^{4} se selecciona de uno de los grupos siguientes:
1b) -Y^{1}-R^{20};
2b) alcoxi C_{1-3}-Y^{1}-;
3b) -Y^{1}-X^{6}-R^{21};
4b) -Y^{1}-NR^{17}R^{18};
en donde Y^{1}, X^{6}, R^{a}, R^{17}, R^{18}, R^{20} y R^{21} son como se define anteriormente en esta memoria e Y^{4} es una cadena alquileno C_{2-5} en la cual cada grupo metileno (distinto del correspondiente al carbono \alpha) está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado independientemente de hidroxi, halógeno y amino, con la condición de que no existen más de 3 sustituyentes en la cadena alquileno C_{2-3}.
Todavía más preferiblemente, R^{4} se selecciona de uno de los grupos siguientes:
1c) -Y^{1}-R^{22};
2c) alcoxi-C_{1-3}-Y^{1}-;
3c) -Y^{1}-X^{6}-R^{22};
4c) -Y^{1}-NR^{17}R^{18};
en donde Y^{1}, Y^{4}, X^{6}, R^{a}, R^{17} y R^{18} son como se define anteriormente en esta memoria y R^{22} es ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, piperazinilo, homopiperidinilo, pirrolilo, morfolino, tiomorfolino, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo y 1,2,6-tetrahidropiridilo, estando sustituido opcionalmente cada uno de los sistemas de anillo mencionados anteriormente con uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcanoílo C_{2-4} y alcoxi C_{1-4}-carbonilo.
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Preferiblemente, el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno en Y^{1} o Y^{2} en R^{4} está sustituido con un grupo hidroxi, halógeno, amino o alcanoiloxi C_{1-4} en el carbono \beta.
Preferiblemente, el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno en Y^{1} o Y^{2} en R^{4} está sustituido con un grupo hidroxi, halógeno o amino en el carbono \beta.
Preferiblemente, la cadena alquileno, alquenileno o alquinileno en Y^{1} o Y^{2} en R^{4} está sustituida con hidroxi o acetoxi.
Preferiblemente, la cadena alquileno, alquenileno o alquinileno en Y^{1} o Y^{2} en R^{4} está sustituida con hidroxi.
Preferiblemente, Y^{2} en R^{4} es alquileno C_{2-5}, en donde cada grupo metileno (distinto del correspondiente al carbono \alpha) está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado independientemente de hidroxi, halógeno, amino, y alcanoiloxi C_{1-4}, con la condición de que hay al menos un sustituyente y no más de tres sustituyentes en la cadena alquileno, alquenileno o alquinileno.
Preferiblemente, Y^{2} en R^{4} es alquileno C_{2-5}, en donde cada grupo metileno (distinto del correspondiente al carbono \alpha) está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado independientemente de hidroxi, halógeno, y amino, con la condición de que hay al menos un sustituyente y no más de tres sustituyentes en la cadena alquileno, alquenileno o alquinileno.
Preferiblemente, Y^{1} o Y^{2} en R^{4} está sustituido con un solo sustituyente seleccionado de hidroxi, halógeno, amino y acetoxi. Más preferiblemente, Y^{1} o Y^{2} en R^{4} es una cadena alquileno C_{2-5} que está sustituida con un sustituyente, en el carbono \beta, seleccionado de hidroxi, halógeno, amino y acetoxi. Todavía más preferiblemente, Y^{1} o Y^{2} en R^{4} es 2-hidroxipropileno, 2-acetoxipropileno o 2-hidroxibutileno. De modo especialmente preferible, Y^{1} o Y^{2} en R^{4} es 2-hidroxipropileno o 2-acetoxipropileno.
Preferiblemente, Y^{1} o Y^{2} en R^{4} está sustituido con solo un sustituyente seleccionado de hidroxi, halógeno y amino. Más preferiblemente, Y^{1} o Y^{2} en R^{4} es una cadena alquileno C_{2-5} que está sustituida con un sustituyente, en el carbono \beta, seleccionado de hidroxi, halógeno y amino. Todavía más preferiblemente, Y^{1} o Y^{2} en R^{4} es 2-hidroxipropileno o 2-hidroxibutileno. Muy preferiblemente, Y^{1} o Y^{2} en R^{4} es 2-hidroxipropileno.
Preferiblemente, R^{4} es de la fórmula -Y^{2}-R^{16}, -Y^{2}-NR^{17}R^{18} o -Y^{3}-R^{a}, en donde Y^{2}, Y^{3}, R^{a}, R^{16}, R^{17} y R^{18} son como se define anteriormente en esta memoria.
Más preferiblemente, R^{4} es de la fórmula -Y^{1}-R^{16}, -Y^{2}-NR^{17}R^{18} o -Y^{3}-R^{a}, en donde Y^{1} e Y^{3} son como se define anteriormente en esta memoria, R^{16} es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de O, S y N y en donde el anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente como se define anteriormente en esta memoria, y R^{a}, R^{17} y R^{18} son como se define anteriormente en esta memoria.
Preferiblemente, R^{16} es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros que contiene un solo átomo de nitrógeno en el anillo y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de O, S y N y en donde el anillo heterocíclico está enlazado a -Y^{2}- a través del átomo de nitrógeno del anillo y en donde el anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente como se define anteriormente en esta memoria.
Grupos heterocíclicos preferidos para R^{16} incluyen pirrolidina, piperidina, azetidina, piperazina, homopiperidina, pirrolina, morfolina, tiomorfolina, tiazolidina y 1,2,6-tetrahidropiridina.
Sustituyentes opcionales preferidos para un grupo heterocíclico en R^{16} incluyen oxo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4}, cicloalquilo C_{2-5}, o un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados de O, S y N.
Sustituyentes opcionales más preferidos para un grupo heterocíclico en R^{16} incluyen oxo, hidroxi, metilo, etilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, metoxi, etoxi, acetilo, ciclopropilo, vinilo, alilo y 2-morfolinoetilo.
Sustituyentes opcionales preferidos para los átomos de carbono del anillo en un grupo heterocíclico en R^{16} incluyen metilo e hidroxi. Sustituyentes opcionales preferidos para los átomos de nitrógeno del anillo en un grupo heterocíclico en R^{16} incluyen alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-5}, alcanoílo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, cicloalquilo C_{2-5} y alquilo C_{1-3} sustituido con un grupo heterocíclico. Sustituyentes opcionales más preferidos para los átomos de nitrógeno del anillo en un grupo heterocíclico en R^{16} incluyen metilo, 2-hidroxietilo, alilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, ciclopropilo y 2-morfolinoetilo. Preferiblemente, el grupo heterocíclico en R^{16} está insustituido.
Preferiblemente, R^{17} y R^{18} en NR^{17}R^{18} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, cianoalquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-3}, e hidroxialcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}.
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Más preferiblemente, R^{17} y R^{18} en NR^{17}R^{18} se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metilpropilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 2-hidroxietilo, vinilo, alilo, 2-(etoxi)etilo y 2-(2-hidroxietoxi)etilo. Preferiblemente uno de R^{17} y R^{18} es hidrógeno o metilo.
Muy preferiblemente, R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metilpropilo, y alilo.
Una clase particular de compuestos es de la fórmula (I) en la cual:
m es 1, 2 ó 3;
Z, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se define anteriormente en esta memoria; X^{1} es -O-, -S-, -NR^{7}CO-, -NR^{7}SO_{2}- o -NR^{7}- (en donde R^{7} es hidrógeno, metilo, etilo, metoxietilo o etoxietilo); y R^{4} se selecciona de los grupos 1a) a 8a) como se define anteriormente en esta memoria;
con la condición de que cuando:
m es un número entero de 1 a 3;
R^{1} es metoxi; R^{2} es hidrógeno; Z es -NH-;
R^{3} es halógeno o alquilo C_{1-3}; y
X^{1} -O-; entonces
R^{4} no se selecciona de uno de los tres grupos siguientes:
a) -alquil C_{2-5}-R^{19} (en donde R^{19} es piperidin-4-ilo que puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
b) -alquenil C_{2-5}-R^{19} (en donde R^{19} es como se define anteriormente en esta memoria);
c) -alquinil C_{2-5}-R^{19} (en donde R^{19} es como se define anteriormente en esta memoria);
en donde cualquier grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino;
o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables.
Una clase particular adicional de compuesto es de la fórmula (I) en la cual:
m es 1, 2 ó 3; Z es -NH-;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se define anteriormente en esta memoria; X^{1} es -O-, -S-, -NR^{7}CO-, -NR^{7}SO_{2}- o -NR^{7}- (en donde R^{7} es hidrógeno, metilo, etilo o metoxietilo); y R^{4} se selecciona de los grupos 1b) a 4b) como se definen anteriormente en esta memoria;
con la condición de que cuando:
m es un número entero de 1 a 3;
R^{1} es metoxi; R^{2} es hidrógeno; Z es -NH-;
R^{3} es halógeno o alquilo C_{1-3}; y
X^{1} es -O-; entonces
R^{4} no se selecciona de uno de los tres grupos siguientes:
a) -alquil C_{2-5}-R^{19} (en donde R^{19} es piperidin-4-ilo que puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
b) -alquenil C_{2-5}-R^{19} (en donde R^{19} es como se define anteriormente en esta memoria);
c) -alquinil C_{2-5}-R^{19} (en donde R^{19} es como se define anteriormente en esta memoria);
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en donde cualquier grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino;
o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables.
Una clase particular adicional de compuestos de la fórmula (I) en la cual:
m es 1, 2 ó 3;
Z es -NH-;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se define anteriormente en esta memoria; X^{1} es -O-, -S-, -NR^{7}CO-, -NR^{7}SO_{2}- o -NR^{7}- (en donde R^{7} es hidrógeno, metilo, etilo o metoxietilo); y R^{4} se selecciona de los grupos 1c) a 4c) como se definen anteriormente en esta memoria;
con la condición de que cuando:
m es un número entero de 1 a 3;
R^{1} es metoxi; R^{2} es hidrógeno; Z es -NH-;
R^{3} es halógeno o alquilo C_{1-3}; y
X^{1} es -O-; entonces
R^{4} no se selecciona de uno de los tres grupos siguientes:
a) -alquil C_{2-5}-R^{19} (en donde R^{19} es piperidin-4-ilo que puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
b) -alquenil C_{2-5}-R^{19} (en donde R^{19} es como se define anteriormente en esta memoria);
c) -alquinil C_{2-5}-R^{19} (en donde R^{19} es como se define anteriormente en esta memoria);
en donde cualquier grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino;
o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables.
Otra clase más particular de compuestos es de la fórmula (I) en la cual:
m es 1, 2 ó 3;
Z es -NH-;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se define anteriormente en esta memoria;
X^{1} es -O- o -S-; y
R^{4} es de la fórmula -Y^{1}R^{20} o Y^{1}NR^{17}R^{18} como se define anteriormente en esta memoria;
con la condición de que cuando:
m es un número entero de 1 a 3;
R^{1} es metoxi; R^{2} es hidrógeno; Z es -NH-;
R^{3} es halógeno o alquilo C_{1-3}; y
X^{1} es -O-; entonces
R^{4} no se selecciona de uno de los tres grupos siguientes:
a) -alquil C_{2-5}R^{19} (en donde R^{19} es piperidin-4-ilo que puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4};
b) -alquenil C_{2-5}-R^{19} (en donde R^{19} es como se define anteriormente en esta memoria);
c) -alquinil C_{2-5}-R^{19} (en donde R^{19} es como se define anteriormente en esta memoria);
en donde cualquier grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, y amino;
o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables.
Otra clase más particular de compuestos es de la fórmula (I) en la cual:
Z es -NH-;
m es 1, 2 ó 3;
R^{1} es hidrógeno o metoxi;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es fluoro, cloro, bromo, metilo, o metoxi;
X^{1} -O- o -S-; y
R^{4} es de la fórmula -Y^{1}-R^{20} o -Y^{1}-NR^{17}R^{18} (en donde Y^{1}, R^{17}, R^{18} y R^{20} son como se define anteriormente en esta memoria);
con la condición de que cuando:
m es un número entero de 1 a 3;
R^{1} es metoxi; R^{2} es hidrógeno; Z es -NH-;
R^{3} es halógeno o alquilo C_{1-3}; y
X^{1} es -O-; entonces
R^{4} no se selecciona de uno de los tres grupos siguientes:
a) -alquil C_{2-5}-R^{19} (en donde R^{19} es piperidin-4-ilo que puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
b) -alquenil C_{2-5}-R^{19} (en donde R^{19} es como se define anteriormente en esta memoria);
c) -alquinil C_{2-5}-R^{19} (en donde R^{19} es como se define anteriormente en esta memoria);
en donde cualquier grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino;
o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables.
Compuestos particulares de la presente invención incluyen:
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-6-metoxi)quinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-pirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxi)quinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-6-metoxi)quinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2-hidroxi-3-(morfolino)propoxi)-6-metoxi)quinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(tiazolidin-3-il)propoxi]-6-metoxi)quinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(3-pirrolin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-(2-morfolinoetil)piperazin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-terc-butil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isopropil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isobutil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-(2-hidroxietil)-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(morfolino)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2-hidroxi-3-(N,N-di-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(piperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N,N-di-metilamino)propoxi]-6-metoxi)quinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(piperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(homopiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-(2-hidroxietil)-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(tiazolidin-3-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(3-pirrolin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(tiomorfolin-4-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-{2-hidroxi-3-[4-(2-morfolinoetil)piperazin-1-il]propoxi)-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-{2-hidroxi-3-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-{2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxietil)]piperazin-1-il)propoxi}-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(azetidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(2,5-dimetil-3-pirrolin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-(prop-2-in-1-il)-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(2-metilpirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isopropil-N-etilamino)propoxi]-6-metoxi)quinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-(2-cianoetil)-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isopropil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isobutil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-(n-propil)-N-etilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina; y
sus sales farmacéuticamente aceptables; y compuestos particulares adicionales de la presente invención son
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-piridilsulfanil)propoxi)-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(l-metilimidazol-2-ilsulfanil)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-(2-acetoxi-3-piperidinopropoxi)-6-metoxiquinazolina
4-bromo-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2-acetoxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-bromo-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina; y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
Compuestos preferidos de la presente invención son
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-6-metoxi)quinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxi)quinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-6-metoxi)quinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(morfolino)propoxi]-6-metoxi)quinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(tiazolidin-3-il)propoxi]-6-metoxi)quinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(3-pirrolin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-(2-morfolinoetil)piperazin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-terc-butil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isopropil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isobutil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-(2-hidroxietil)-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(morfolino)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(piperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-piperidin-1-il)propil]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(homopiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-(2-hidroxietil)-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(3-pirrolin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(tiomorfolin-4-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-{2-hidroxi-3-[4-(2-morfolinoetil)piperazin-1-il]propoxi)-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-{2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxietil)]piperazin-1-il)propoxi}-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(2,5-dimetil-3-pirrolin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(2-metilpirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-(2-cianoetil)-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isopropil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-iso-butil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-(2-acetoxi-3-piperidinopropoxi)-6-metoxiquinazolina
4-bromo-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2-acetoxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-bromo-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina; y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula I como se define anteriormente en esta memoria así como a las sales de los mismos. Sales para uso en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden ser útiles otras sales en la producción de los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables de la invención pueden incluir, por ejemplo, sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula I como se define anteriormente en esta memoria que son suficientemente básicos para formar dichas sales. Dichas sales de adición de ácido incluyen por ejemplo sales con ácidos inorgánicos u orgánicos que proporcionan aniones farmacéuticamente aceptables por ejemplo con haluros de hidrógeno (especialmente ácido clorhídrico o bromhídrico, de los cuales es particularmente preferido el ácido clorhídrico) o con ácido sulfúrico o fosfórico, o con ácido trifluoroacético, cítrico o maleico. Adicionalmente, donde los compuestos de fórmula I son suficientemente ácidos, pueden formarse sales farmacéuticamente aceptables con una base inorgánica u orgánica que proporciona un catión farmacéuticamente aceptable. Dichas sales con bases inorgánicas u orgánicas incluyen por ejemplo una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalinotérreo tal como una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Diversas formas de profármacos son bien conocidas en la técnica. Para ejemplos de tales derivados profármaco, véase:
a) Design of Prodrugs, recopilado por H. Bundgaard (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, recopilado por K. Widder, et al (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, recopilado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard (Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991));
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
e) N. Kakeya, et al, Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
Un ejemplo de un profármaco es un éster hidrolizable in vivo, formado en un grupo hidroxi. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula I que contiene un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el alcohol originario. El término incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres fosfato y \alpha-aciloxialquil-éteres y compuestos afines que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster se descomponen para dar el grupo hidroxi originario. Ejemplos de \alpha-aciloxialquil-éteres incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluyen alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres alquil-carbonato), dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo.
Un compuesto de la fórmula I, o sal del mismo, y otros compuestos de la invención (como se definen más adelante en esta memoria) se puede(n) preparar por cualquier proceso conocido que sea aplicable a la preparación de compuestos químicamente afines. Tales procesos incluyen, por ejemplo, los ilustrados en las Solicitudes de Patente Europea, Núms. de Publicación 0520722, 0566226, 0602851, 0635498, 0873319, 0880508 y 0929530. Tales procesos se proporcionan como una característica adicional de la invención y son como se describe más adelante en esta memoria. Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos estándar de química orgánica. La preparación de tales materiales de partida se describe en los Ejemplos no limitantes que se adjuntan. Materias primas alternativamente necesarias pueden obtenerse por procedimientos análogos a los ilustrados, que están dentro de la experiencia ordinaria de un químico orgánico.
Por tanto, los procesos (a) a (f) e (i) a (vi) siguientes, constituyen características adicionales de la presente invención.
Síntesis de Compuestos de Fórmula I
(a) Los compuestos de la fórmula I y sales de los mismos se pueden preparar por la reacción de un compuesto de la fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
4
en donde R^{1}, R^{2}, X^{1} y R^{4} son como se define anteriormente en esta memoria y L^{1} es un resto desplazable), con un compuesto de la fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
5
(en la cual el anillo A, Z, R^{3} y m son como se define anteriormente en esta memoria) con lo cual se obtienen compuestos de la fórmula I y sus sales. Un resto L^{1} desplazable conveniente es, por ejemplo, un grupo halógeno, alcoxi (preferiblemente alcoxi C_{1-4}), ariloxi, alquilsulfanilo, arilsulfanilo, alcoxialquilsulfanilo o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, metilsulfanilo, 2-metoxietilsulfanilo, metanosulfoniloxi o tolueno-4-sul-
foniloxi.
La reacción se efectúa ventajosamente en presencia de un ácido o una base. Un ácido de este tipo es, por ejemplo, un ácido inorgánico anhidro tal como cloruro de hidrógeno. Una base de este tipo es, por ejemplo, una base amínica orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, tetrametilguanidina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Alternativamente, una base de este tipo es, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio, o un amiduro de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, por ejemplo amiduro de sodio, bis(trimetilsilil)amiduro de sodio, amiduro de potasio o bis(trimetilsilil)amiduro de potasio. La reacción se efectúa preferiblemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo un alcanol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, triclorometano o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente hidrocarbonado aromático tal como tolueno, o un disolvente dipolar aprótico tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. Preferiblemente, cuando el anillo a es heterocíclico se utiliza una base. La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 150ºC, preferiblemente en el intervalo de 20 a 80ºC.
El compuesto de la invención puede obtenerse por este proceso en la forma de la base libre o, alternativamente, el mismo puede obtenerse en la forma de una sal con el ácido de la fórmula H-L^{1} en la cual L^{1} tiene el significado que se define anteriormente en esta memoria. Cuando se desea obtener la base libre a partir de la sal, la sal puede tratarse con una base como se define anteriormente en esta memoria utilizando un procedimiento con-
vencional.
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(b) En los casos en que el grupo de fórmula IIa:
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(en la cual el anillo A, R^{3} y m son como se define anteriormente en esta memoria) es un anillo que lleva uno o más grupos hidroxi, un compuesto de la fórmula I y sus sales pueden prepararse por la desprotección de un compuesto de fórmula V:
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(en la cual el anillo A, X^{1}, m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y Z son como se define anteriormente en esta memoria, P es un grupo protector de hidroxi y p^{1} es un número entero de 1 a 5 igual al número de grupos hidroxi protegidos y tal que m-p^{1} es igual al número de sustituyentes R^{3} que no son hidroxi protegido). La elección del grupo protector de hidroxi P está dentro del conocimiento estándar de un químico orgánico, por ejemplo los incluidos en textos estándar tales como "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene y R.G.M. Wuts, segunda edición, Wiley 1991, con inclusión de éteres (por ejemplo, metilo, metoximetilo, alilo y bencilo), silil-éteres (por ejemplo, t-butildifenilsililo y t-butildimetilsililo), ésteres (por ejemplo, acetato y benzoato) y carbonatos (por ejemplo, de metilo y de bencilo). La eliminación de dicho grupo protector de hidroxi puede efectuarse por cualquiera de los procedimientos conocidos para una transformación de este tipo, que incluyen las condiciones de reacción indicadas en textos estándar tales como el indicado anteriormente en esta memoria, o por un procedimiento afín. Las condiciones de reacción son preferiblemente tales que el hidroxi-derivado se produce sin reacciones indeseables en otros sitios de las materias primas o de los compuestos producidos. Por ejemplo, en los casos en que el grupo protector P es acetato, la transformación puede efectuarse convenientemente por tratamiento del derivado de quinazolina con una base como se define anteriormente en esta memoria y con inclusión de amoniaco, y sus derivados mono-y di-alquilados, preferiblemente en presencia de un disolvente o co-disolvente prótico tal como agua o un alcohol, por ejemplo metanol o etanol. Una reacción de este tipo puede efectuarse en presencia de un disolvente o diluyente inerte adicional como se define anteriormente en esta memoria y a una temperatura en el intervalo de 0 a 50ºC, de modo conveniente a aproximadamente 20ºC.
(c) La producción de aquellos compuestos de fórmula I y sus sales en los cuales el sustituyente X^{1} es-O-, -S- o -NR^{7}- puede realizarse por la reacción, convenientemente en presencia de una base como se define anteriormente en esta memoria, de un compuesto de la fórmula VI:
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(en la cual el anillo A, m, X^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y Z son como se define anteriormente en esta memoria) con un compuesto de fórmula VII:
(VII)R^{4}-L^{1}
(en la cual R^{4} y L^{1} son como se define anteriormente en esta memoria); L^{1} es un resto desplazable, por ejemplo un grupo halógeno o sulfoniloxi tal como un grupo bromo o metanosulfoniloxi. La reacción se efectúa preferiblemente en presencia de una base (como se define anteriormente en esta memoria en el proceso (a)) y ventajosamente en presencia de un disolvente o diluyente inerte (como se define anteriormente en el proceso (a)), ventajosamente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 150ºC, de modo conveniente a aproximadamente 50ºC.
(d) Los compuestos de la fórmula I y sus sales se pueden preparar por la reacción de un compuesto de la fórmula VIII:
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con un compuesto de la fórmula IX:
(IX)R^{4}-X^{1}-H
(en la cual el anillo A, L^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Z, m y X^{1} son todos ellos como se define anteriormente en esta memoria). La reacción puede efectuarse convenientemente en presencia de una base (como se define anteriormente en esta memoria en el proceso (a)) y ventajosamente en presencia de un disolvente o diluyente inerte (como se define anteriormente en esta memoria en el proceso (a)), ventajosamente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 150ºC, de modo conveniente a aproximadamente 100ºC.
(e) Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales en los cuales R^{4} es una cadena 2-hidroxipropilo sustituida con -NR^{17}R^{18} (en donde R^{17} y R^{18} son como se define anteriormente en esta memoria) o un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado que contiene y está enlazado a través de un átomo de nitrógeno en el anillo y que contiene hasta 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados de O, S y N, por reacción de un compuesto de la fórmula X:
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(en la cual el anillo A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z, m y X^{1} son todos ellos como se define anteriormente en esta memoria) con la amina apropiada. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente orgánico inerte tal como etanol o cloroformo en un intervalo de temperatura de 0ºC a 100ºC. Reacciones análogas pueden utilizarse para producir compuestos de la fórmula (I) en la cual R^{4} comprende cadenas alquileno, alquenileno o alquinileno más largas sustituidas con hidroxi.
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(f) Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales en los cuales el grupo en R^{4} unido a -Y^{1}- o -Y^{2}- está unido por un átomo N, O o S se pueden preparar por reacción de un compuesto de la fórmula (XI):
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(en la cual el anillo A, L^{1}, X^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z y m son como se define anteriormente en esta memoria y Q es -Y^{1}- o -Y^{2}-) con el compuesto apropiado que contiene un grupo HN, HO o HS. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base (como se define anteriormente en esta memoria en el proceso (a)) en presencia de un disolvente orgánico inerte (como se define en el proceso (a)), en un intervalo de temperatura de 0ºC a 150ºC.
Síntesis de los Compuestos Intermedios
(i) Los compuestos de fórmula III y sus sales constituyen una característica adicional de la presente invención. Tales compuestos en los cuales L^{1} es halógeno pueden prepararse por ejemplo por halogenación de un compuesto de la fórmula XII:
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(en la cual R^{1}, R^{2}, R^{4} y X^{1} son como se define anteriormente en esta memoria).
Agentes de halogenación convenientes incluyen haluros de ácidos inorgánicos, por ejemplo cloruro de tionilo, cloruro de fósforo(III), oxicloruro de fósforo(V) y cloruro de fósforo(V). La reacción de halogenación se efectúa convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte tal como por ejemplo un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, triclorometano o tetracloruro de carbono, o un disolvente hidrocarbonado aromático tal como benceno o tolueno. La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 150ºC, preferiblemente en el intervalo de 40 a 100ºC.
Los compuestos de fórmula XII y sus sales que constituyen una característica adicional de la presente invención pueden prepararse por ejemplo por reacción de un compuesto de la fórmula XIII:
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(en la cual R^{1}, R^{2} y L^{1} son como se define anteriormente en esta memoria) con un compuesto de la fórmula IX como se define anteriormente en esta memoria. La reacción puede efectuarse convenientemente en presencia de una base (como se define anteriormente en esta memoria en el proceso (a)) y ventajosamente en presencia de un disolvente o diluyente inerte (como se define anteriormente en esta memoria en el proceso (a)), ventajosamente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 150ºC, de modo conveniente a aproximadamente 100ºC.
Los compuestos de fórmula XII y sus sales se pueden preparar también por ciclación de un compuesto de la fórmula XIV:
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(en la cual R^{1}, R^{2}, R^{4} y X^{1} son como se define anteriormente en esta memoria, y A^{1} es un grupo hidroxi, alcoxi (preferiblemente alcoxi C_{1-4}) o amino) para formar con ello un compuesto de fórmula XII o una sal del mismo. La ciclación puede efectuarse por reacción de un compuesto de la fórmula XIV, donde A^{1} es un grupo hidroxi o alcoxi, con formamida o un equivalente de la misma eficaz para causar ciclación, con lo cual se obtiene un compuesto de fórmula XII o una sal del mismo, tal como cloruro de [3-(dimetilamino)-2-azaprop-2-enilideno]dimetilamonio. La ciclación se efectúa convenientemente en presencia de formamida como disolvente o en presencia de un disolvente o diluyente inerte tal como un éter, por ejemplo 1,4-dioxano. La ciclación se efectúa convenientemente a una temperatura elevada, preferiblemente en el intervalo de 80 a 200ºC. Los compuestos de fórmula XII se pueden preparar también por ciclación de un compuesto de la fórmula XIV, donde A^{1} es un grupo amino, con ácido fórmico o un equivalente del mismo eficaz para causar ciclación, con lo cual se obtiene un compuesto de fórmula XII o una sal del mismo. Equivalentes de ácido fórmico eficaces para causar ciclación incluyen por ejemplo un tri-alcoxi C_{1-4}-metano, por ejemplo trietoximetano y trimetoximetano. La ciclación se efectúa convenientemente en presencia de una cantidad catalítica de un ácido anhidro, tal como un ácido sulfónico, por ejemplo ácido p-toluenosulfónico, y en presencia de un disolvente o diluyente inerte tal como por ejemplo un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, triclorometano o tetracloruro de carbono, un éter tal como dietiléter o tetrahidrofurano, o un disolvente hidrocarbonado aromático tal como tolueno. La ciclación se efectúa convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 100ºC, preferiblemente en el intervalo de 20 a 50ºC.
Los compuestos de fórmula XIV y sus sales, que constituyen una característica adicional de la presente invención, pueden prepararse por ejemplo por la reducción del grupo nitro en un compuesto de la fórmula XV:
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(en la cual R^{1}, R^{2}, R^{4}, X^{1} y A^{1} son como se define anteriormente en esta memoria) para dar un compuesto de fórmula XIV como se define anteriormente en esta memoria. La reducción del grupo nitro puede efectuarse convenientemente por cualquiera de los procedimientos conocidos para una transformación de este tipo. La reducción puede llevarse a cabo, por ejemplo, por la hidrogenación de una solución del nitrocompuesto en presencia de un disolvente o diluyente inerte como se define anteriormente en esta memoria en presencia de un metal eficaz para catalizar reacciones de hidrogenación tal como paladio o platino. Un agente reductor adicional es, por ejemplo, un metal activado tal como hierro activado (producido por ejemplo por lavado de polvo de hierro con una solución diluida de un ácido tal como ácido clorhídrico). Así, por ejemplo, la reducción puede efectuarse por calentamiento del nitrocompuesto y el metal activado en presencia de un disolvente o diluyente tal como una mezcla de agua y alcohol, por ejemplo metanol o etanol, a una temperatura en el intervalo, por ejemplo de 50 a 150ºC, de modo conveniente a aproximadamente
70ºC.
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Los compuestos de la fórmula XV y sus sales que constituyen una característica adicional de la presente invención, pueden prepararse por ejemplo por la reacción de un compuesto de la fórmula XVI:
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(en la cual R^{1}, R^{2}, L^{1} y A^{1} son como se define anteriormente en esta memoria) con un compuesto de la fórmula IX como se define anteriormente en esta memoria para dar un compuesto de la fórmula XV. La reacción de los compuestos de las fórmulas XVI y IX se efectúa convenientemente en condiciones como las descritas para el proceso (d) anteriormente en esta memoria.
Los compuestos de fórmula XV y sus sales se pueden preparar también por ejemplo por la reacción de un compuesto de la fórmula XVII:
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(en la cual R^{1}, R^{2}, X^{1} y A^{1} son como se define anteriormente en esta memoria con la salvedad de que X^{1} no es -CH_{2}-) con un compuesto de la fórmula VII como se define anteriormente en esta memoria para dar un compuesto de fórmula XV como se define anteriormente en esta memoria. La reacción de los compuestos de fórmulas XVII y VII se efectúa convenientemente en condiciones como las descritas anteriormente en esta memoria para el proceso (c).
Los compuestos de fórmula III y sus sales se pueden preparar también por ejemplo por reacción de un compuesto de la fórmula XVIII:
18
(en la cual R^{1}, R^{2}, y X^{1} son como se define anteriormente en esta memoria con la salvedad de que X^{1} no es -CH_{2}- y L^{2} es un resto protector desplazable) con un compuesto de la fórmula VII como se define anteriormente en esta memoria, con lo cual se obtiene un compuesto de fórmula III en la cual L^{1} está representando por L^{2}.
Se utiliza convenientemente un compuesto de fórmula XVIII en el cual L^{2} es un grupo fenoxi que puede, en caso deseado, llevar hasta 5 sustituyentes, preferiblemente hasta 2 sustituyentes, seleccionados de halógeno, nitro y ciano. La reacción puede efectuarse convenientemente en condiciones como las descritas para el proceso (c) anteriormente en esta memoria.
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Los compuestos de fórmula XVIII y sus sales como se definen anteriormente en esta memoria pueden prepararse por ejemplo por desprotección de un compuesto de la fórmula XIX:
19
(en la cual R^{1}, R^{2}, P, X^{1} y L^{2} son como se define anteriormente en esta memoria con la salvedad de que X^{1} no es
-CH_{2}-). La desprotección puede efectuarse por técnicas bien conocidas en la bibliografía, por ejemplo en el caso en que P es un grupo bencilo, la desprotección puede efectuarse por hidrogenólisis o por tratamiento con ácido trifluoroacético.
Un compuesto de fórmula III puede, en caso deseado, convertirse en otro compuesto de fórmula III en la cual el resto L^{1} es diferente. Así, por ejemplo, un compuesto de fórmula III en la cual L^{1} es distinto de halógeno, por ejemplo fenoxi opcionalmente sustituido, puede convertirse en un compuesto de fórmula III en la cual L^{1} es halógeno por hidrólisis de un compuesto de fórmula III (en la cual L^{1} es distinto de halógeno) para dar un compuesto de fórmula XII como se define anteriormente en esta memoria, seguido por introducción de haluro en el compuesto de fórmula XII así obtenido, como se define anteriormente en esta memoria, para dar un compuesto de fórmula III en la cual L^{1} es halógeno.
(ii) Los compuestos de fórmula V y sus sales constituyen una característica adicional de la presente invención, y pueden prepararse por ejemplo por la reacción de un compuesto de fórmula III como se define anteriormente en esta memoria con un compuesto de la fórmula XX:
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(en la cual el anillo A, R^{3}, m, p^{1}, P y Z son como se define anteriormente en esta memoria). La reacción puede efectuarse por ejemplo como se describe para el proceso (a) anteriormente en esta memoria.
Los compuestos de fórmula V y sus sales se pueden preparar también por reacción de un compuesto de fórmula XXI:
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(en la cual el anillo A, R^{1}, R^{2}, L^{1}, Z, R^{3}, m, p^{1} y P son como se define anteriormente en esta memoria) con un compuesto de fórmula IX como se define anteriormente en esta memoria. La reacción puede efectuarse por ejemplo como se describe anteriormente para el proceso (d).
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Los compuestos de fórmula V y sus sales se pueden preparar también por reacción de un compuesto de fórmula XXII:
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(en la cual el anillo A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, X^{1}, Z, P, p^{1} y m son como se define anteriormente en esta memoria con la salvedad de que X^{1} no es -CH_{2}-) con un compuesto de la fórmula VII como se define anteriormente en esta memoria. La reacción puede efectuarse por ejemplo como se describe anteriormente en esta memoria para el proceso (c).
Los compuestos de fórmula XXI y sus sales pueden prepararse por ejemplo por reacción de un compuesto de fórmula XXIII:
23
(en la cual R^{1}, R^{2}, y L^{1} son como se define anteriormente en esta memoria, y L^{1} en las posiciones 4 y 7 puede ser igual o diferente) con un compuesto de la fórmula XX como se define anteriormente en esta memoria. La reacción puede efectuarse por ejemplo por un proceso como se describe anteriormente en (a).
Los compuestos de la fórmula XXII y sus sales se pueden producir por reacción de compuestos de las fórmulas XIX y XX como se definen anteriormente en esta memoria, en las condiciones descritas en (a) anteriormente en esta memoria, para dar un compuesto de fórmula XXIV:
24
(en la cual el anillo A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, P, Z, X^{1}, p^{1} y m son como se define anteriormente en esta memoria, con la salvedad de que X^{1} no es -CH_{2}-) seguido por desprotección del compuesto de fórmula XXIV, por ejemplo como se describe anteriormente en (i).
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(iii) Los compuestos de la fórmula VI como se define anteriormente en esta memoria y sus sales se pueden preparar por desprotección del compuesto de fórmula XXV:
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(en la cual el anillo A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, P, Z, X^{1} y m son como se define anteriormente en esta memoria) por un proceso por ejemplo como se describe anteriormente en (i).
Los compuestos de la fórmula XXV y sus sales se pueden producir por reacción de compuestos de las fórmulas XIX y IV como se definen anteriormente en esta memoria, en las condiciones descritas anteriormente en esta memoria en (a), para dar un compuesto de la fórmula XXV o una sal del mismo.
(iv) Los compuestos de la fórmula VIII y sus sales como se definen anteriormente en esta memoria se pueden preparar por reacción de compuestos de las fórmulas XXIII y IV como se definen anteriormente en esta memoria, efectuándose la reacción, por ejemplo, por un proceso como se describe arriba en (a).
(v) Los compuestos de la fórmula X se pueden preparar por reacción del compuesto epoxídico apropiado sustituido con un grupo lábil tal como halo (por ejemplo en el caso de Y^{1} o Y^{2} que son 2,3-epoxiprop-1-ilo, puede utilizarse 1-bromo-2,3-epoxipropano) con un compuesto de la fórmula (XXV) (por ejemplo el derivado 7-hidroxiquinazolina). La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base moderada tal como un carbonato metálico (v.g. carbonato de potasio).
(vi) Los compuestos de la fórmula XI como se define anteriormente en esta memoria y sus sales se pueden preparar por ejemplo por la reacción de un compuesto de fórmula VI como se define anteriormente en esta memoria con un compuesto de la fórmula XXVI:
(XXVI)L^{1}-Q-L^{1}
(en la cual L^{1} y Q son como se define anteriormente en esta memoria) para dar un compuesto de la fórmula XI. La reacción puede efectuarse por ejemplo por un proceso como se describe arriba en (c).
Los compuestos de la fórmula XI y sus sales se pueden preparar también por ejemplo por desprotección de un compuesto de la fórmula XXVII:
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(en la cual el anillo A, L^{1}, Q, X^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z, P, m y p^{1} son como se define anteriormente en esta memoria) por un proceso por ejemplo como se describe arriba en (b).
Los compuestos de la fórmula XXVII y sus sales se pueden preparar por ejemplo por reacción de compuestos de las fórmulas XXII y XXVI como se definen anteriormente en esta memoria, en las condiciones descritas arriba en (c).
Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I, la misma puede obtenerse, por ejemplo, por reacción de dicho compuesto con, por ejemplo, un ácido utilizando un procedimiento convencional, teniendo el ácido un anión farmacéuticamente aceptable.
Algunos de los compuestos intermedios definidos en esta memoria son nuevos, por ejemplo, los de las fórmulas V y X, y éstos se proporcionan como una característica adicional de la invención.
Los sustituyentes opcionales pueden convertirse en otros sustituyentes opcionales. Por ejemplo, un grupo alquiltio puede oxidarse a un grupo alquilsulfinilo o alquilsulfonilo, un grupo nitro puede reducirse a un grupo amino, un grupo hidroxi puede alquilarse a un grupo metoxi, o un grupo bromo puede convertirse en un grupo alquiltio.
Pueden introducirse diversos sustituyentes en los compuestos de las fórmulas (I) y compuestos intermedios, en la preparación de las fórmulas (I) y compuestos intermedios en la preparación de compuestos de las fórmulas (I), en caso apropiado, utilizando métodos estándar conocidos en la técnica. Por ejemplo, un grupo nitro puede introducirse en un anillo de benceno activado por nitración con ácido nítrico concentrado, ácido sulfúrico concentrado y bromación con bromo o tribromuro de tetra-(n-butil)amonio.
Se apreciará que, en ciertos pasos de la secuencia de reacción para dar los compuestos de la fórmula (I), será necesario proteger ciertos grupos funcionales en los compuestos intermedios a fin de prevenir reacciones secundarias. La desprotección puede realizarse en una etapa conveniente en la secuencia de reacción una vez que ya no se requiere protección.
Los grupos protectores pueden seleccionarse en general de cualquiera de los grupos descritos en la bibliografía o conocidos por el químico experto como apropiados para la protección del grupo en cuestión, y pueden introducirse por métodos convencionales. Los grupos protectores pueden eliminarse por cualquier método conveniente como se describe en la bibliografía o conocido por el químico experto como apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, seleccionándose dichos métodos de tal modo que efectúen la eliminación del grupo protector con una alteración mínima de los grupos situados en cualquier otro punto de la molécula.
Ejemplos específicos de grupos protectores se dan a continuación por conveniencia, en los cuales "inferior", como, por ejemplo, en alquilo inferior, significa que el grupo al que se aplica tiene preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos.
En los casos en que se dan más adelante ejemplos específicos de métodos para la eliminación de grupos protectores, éstos son, análogamente, no exhaustivos. El uso de grupos protectores y los métodos de desprotección no mencionados específicamente están, por supuesto, dentro del alcance la invención.
Un grupo protector de carboxi puede ser el residuo de un alcohol alifático o arilalifático formador de éster o de un silanol formador de éster (conteniendo preferiblemente dicho alcohol o silanol 1-20 átomos de carbono). Ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo (1-12C) de cadena lineal o ramificada (por ejemplo isopropilo, y terc-butilo); grupos alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo metoximetilo, etoximetilo e isobutoximetilo); grupos aciloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo y pivaloiloximetilo); grupos alcoxi inferior-carboniloxi-alquilo inferior (por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo y 1-etoxicarboniloxietilo); grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos tri(alquilo inferior)-sililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos tri(alquilo inferior)silil-alquilo inferior (por ejemplo trimetilsililetilo); y grupos alquenilo (2-6C) (por ejemplo alilo). Métodos particularmente apropiados para la eliminación de grupos protectores de carboxilo incluyen por ejemplo escisión catalizada por ácidos, bases, metales o enzimas.
Ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo terc-butilo), grupos alquenilo inferior (por ejemplo alilo); grupos alcanoílo inferior (por ejemplo acetilo); grupos alcoxi inferior-carbonilo (por ejemplo terc-butoxicarbonilo); grupos alqueniloxi inferior-carbonilo (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxi inferior-carbonilo (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloaricarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos tri(alquilo inferior)-sililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo) y grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo).
Ejemplos de grupos protectores de amino incluyen formilo, grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo y bencilo sustituido, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); grupos di-4-anisilmetilo y furilmetilo; grupos alcoxi inferior-carbonilo (por ejemplo terc-butoxicarbonilo); grupos alqueniloxi inferior-carbonilo (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxi inferior-carbonilo (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos alquilideno (por ejemplo metilideno) y grupos bencilideno y bencilideno sustituidos.
Métodos apropiados para la eliminación de grupos protectores de hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis catalizada por ácidos, bases, metales o enzimas para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo, hidrogenación para grupos tales como bencilo y fotólisis para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo.
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Se remite al lector a "Advanced Organic Chemistry", 4ª edición, por J. March, publicado por John Wiley & Sons 1992, para orientación general en cuanto a condiciones de reacción y reactivos, y a 'Protective Groups in Organic Synthesis', segunda edición, por T. Greene y R.G.M. Wuts, para orientación general acerca de grupos protectores.
La identificación de compuestos que inhiben potentemente la actividad de tirosina-quinasa asociada con los receptores VEGF tales como Flt y/o KDR y que inhiben la angiogénesis y/o la permeabilidad vascular incrementada es deseable y constituye el objeto de la presente invención. Estas propiedades pueden evaluarse, por ejemplo, utilizando uno o más de los procedimientos expuestos a continuación:
(a) Ensayo de Inhibición de la Tirosina-Quinasa Receptora in vitro
Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la actividad de tirosina-quinasa. Puede obtenerse DNA codificante de dominios citoplásmicos receptores de VEGF, FGF o EGF por síntesis génica total (Edwards M., International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) o por clonación. Éstos pueden expresarse luego en un sistema de expresión adecuado para obtener polipéptido con actividad de tirosina-quinasa. Por ejemplo, se encontró que dominios citoplásmicos receptores de VEGF, FGF y EGF, que se obtuvieron por expresión de proteína recombinante en células de insecto, exhiben actividad intrínseca de tirosina-quinasa. En el caso del receptor Flt de VEGF (número de acceso a Genbank X51602), un fragmento de DNA de 1,7 kb que codifica la mayor parte del dominio citoplásmico, que comienza con la metionina 783 y que incluye el codón de terminación, descrito por Shibuya et al (Oncogene, 1990, 5: 519-524), se aisló a partir cDNA y se clonó en un vector de transposición de baculovirus (por ejemplo pAcYM1 (véase The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L.A. King y R.D. Possee, Chapman y Hall, 1992) o pAc360 o pBlueBacHis (disponible de Invitrogen Corporation)). Este constructo recombinante se co-transfectó en células de insecto (por ejemplo Spodoptera frugiperda 21 (Sf21)) con DNA vírico (v.g. Pharmingen BaculoGold) para preparar baculovirus recombinante. (Detalles de los métodos para el ensamblaje de moléculas de DNA recombinante y la preparación y uso de baculovirus recombinante pueden encontrarse en textos estándar, por ejemplo Sambrook et al, 1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2ª edición, Cold Spring Harbour Laboratory Press y O'Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W.H. Freeman and Co. Nueva York). Para otras tirosina-quinasas para uso en ensayos, fragmentos citoplásmicos que comienzan en la metionina 806 (KDR, número de acceso a Genbank L04947), metionina 668 (receptor de EGF (número de acceso a Genbank X00588) y metionina 399 (receptor FGF R1, número de acceso a Genbank X51803) pueden clonarse y expresarse de manera similar.
Para la expresión de la actividad de tirosina-quinasa cFlt, se infectaron células Sf21 con virus recombinante de cFlt puro de placas a una multiplicidad de infección de 3 y se recogieron 48 horas después. Las células recogidas se lavaron con solución salina tamponada con fosfato enfriada en hielo (PBS) (fosfato de sodio 10 mM de pH 7,4, cloruro de sodio 138 mM, cloruro de potasio 2,7 mM), se resuspendieron luego en HNTG/PMSF enfriado en hielo (Hepes 20 mM de pH 7,5, cloruro de sodio 150 mM, glicerol al 10% v/v, Triton X100 al 1% v/v, cloruro de magnesio 1,5 mM, ácido etilen-glicol-bis(\beta-aminoetileter)-N,N,N',N'-tetraacético (EGTA) 1 mM, PMSF 1 mM (fluoruro de fenilmetilsulfonilo); el PMSF se añade inmediatamente antes de su utilización a partir de una solución 100 mM recién preparada en metanol) utilizando 1 ml de HNTG/PMSF por 10 millones de células. La suspensión se centrifugó durante 10 minutos a 13.000 rpm a 4ºC, y el sobrenadante (stock de enzima) se separó y se guardó en partes alícuotas a -70ºC. Cada nuevo lote de enzima del stock se tituló en el ensayo por dilución con diluyente de enzimas (Hepes 100 mM de pH 7,4, ortovanadato de sodio 0,2 mM, Triton X100 al 0,1% v/v, ditiotreitol 0,2 mM). Para un lote típico, la enzima de stock se diluye en proporción 1 a 2000 con diluyente de enzimas y se utilizan para cada pocillo de ensayo 50 \mul de enzima diluida.
Se preparó un stock de solución sustrato a partir de un copolímero aleatorio que contenía tirosina, por ejemplo Poli(Glu,Ala,Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899, se guardó como un stock de 1 mg/ml en PBS a -20ºC y se diluyó en relación 1 a 500 con PBS para recubrimiento de placas.
El día antes del ensayo, se dispersaron 100 \mul de solución sustrato diluida a todos los pocillos de las placas de ensayo (inmunoplacas de 96 pocillos Nunc Maxisorp) que se sellaron y se guardaron durante una noche a 4ºC.
El día del ensayo, la solución sustrato se desechó y los pocillos de las placas de ensayo se lavaron una sola vez con PBST (PBS que contenía 0,05% v/v de Tween 20) y una sola vez con Hepes 50 mM de pH 7,4.
Los compuestos se diluyeron con dimetilsulfóxido (DMSO) al 10% y se transfirieron 25 \mul de compuesto diluido a los pocillos en las placas de ensayo lavadas. Los pocillos de control "total" contenían DMSO al 10% en lugar de compuesto. Se añadieron 25 microlitros de cloruro de manganeso(II) 40 mM que contenía adenosina-5'-trifosfato (ATP) 8 \muM a todos los pocillos de ensayo excepto los pocillos de control "blanco" que contenían cloruro de manganeso(II) sin ATP. Para iniciar las reacciones, se añadieron a cada pocillo 50 \mul de enzima recién diluida y las placas se incubaron a la temperatura ambiente durante 20 minutos. Se desechó luego el líquido y los pocillos se lavaron dos veces con PBST. Se añadieron a cada pocillo 100 microlitros de anticuerpo IgG de ratón anti-fosfotirosina (Upstate Biotechnology Inc., producto 05-321), diluido en proporción 1 a 6000 con PBST que contenía 0,5% p/v de seroalbúmina bovina (BSA), y las placas se incubaron durante 1 hora a la temperatura ambiente antes de desechar el líquido y lavar los pocillos dos veces con PBST. Se añadieron 100 microlitros de anticuerpo de oveja anti-Ig de ratón enlazado a peroxidasa de rábano picante (HRP) (producto Amersham NXA 931), diluido en relación 1 a 500 con PBST que contenía 0,5% p/v de BSA, y las placas se incubaron durante una hora a la temperatura ambiente antes de desechar el líquido y lavar los pocillos dos veces con PBST. Se añadieron a cada pocillo 100 microlitros de solución de 2,2'-azino-bis(ácido 3-etilbenzotiazolina-6-sulfónico) (ABTS), recién preparada utilizando una tableta de 50 mg de ABTS (Boehringer 1204 521) en 50 ml de tampón fosfato-citrato 50 mM recién preparado, de pH 5,0 + 0,03% de perborato de sodio (preparado con una cápsula de tampón fosfato-citrato con perborato de sodio (PCSB)) (Sigma P4922) por 100 ml de agua destilada). Se incubaron luego las placas durante 20-60 minutos a la temperatura ambiente hasta que el valor de la densidad óptica de los pocillos de control "total", medido a 405 nm utilizando un espectrofotómetro de lectura de placas, era aproximadamente 1,0. Los valores de control "blanco" (sin ATP) y "total" (sin compuesto) se utilizaron para determinar el intervalo de dilución del compuesto de ensayo que daba 50% de inhibición de la actividad enzimática.
(b) Ensayo de proliferación de HUVEC in vitro
Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la proliferación estimulada de factores de crecimiento de las células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC).
Se aislaron células HUVEC en MCDB 131 (Gibco BRL) + 7,5% v/v de suero de ternero fetal (FCS) y se extendieron en placas (en las pasadas 2 a 8), en MCDB 131 + 2% v/v FCS + 3 \mug/ml de heparina + 1 \mug/ml de hidrocortisona, a una concentración de 1000 células/pocillo en placas de 96 pocillos. Después de un mínimo de 4 horas, se dosificaron aquéllas con el factor de crecimiento apropiado (a saber, VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml o b-FGF 0,3 ng/ml) y compuesto. Los cultivos se incubaron luego durante 4 días a 37ºC con 7,5% de CO_{2}. El día 4, los cultivos se pulsaron con 1 \muCi/pocillo de timidina tritiada (producto Amersham TRA 61) y se incubaron durante 4 horas. Las células se recogieron utilizando un recogedor de placas de 96 pocillos Tomtek) y se ensayaron luego respecto a incorporación de tritio con un contador de placas Beta. La incorporación de radiactividad en las células, expresada como cpm, se utilizó para medir la inhibición de la proliferación de células estimuladas por factores de crecimiento por los
compuestos.
(c) Modelo de Enfermedad de Tumoral Sólida In Vivo
Este ensayo mide la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento de tumores sólidos.
Se establecieron aloinjertos de tumor CaLu-6 en el costado de ratones Suizos hembra atímicos nu/nu, por inyección subcutánea de 1 x 10^{6} células CaLu-6/ratón en 100 \mul de una solución al 50% (v/v) de Matrigel en medio de cultivo exento de suero. Diez días después del implante celular, se asignaron los ratones a grupos de 8-10, a fin de conseguir volúmenes medios de grupo comparables. Se midieron los tumores utilizando calibres nonius y los volúmenes se calcularon como: (l x w) x \surd(l x w) x (\pi/6), donde l es el diámetro mayor y w es el diámetro perpendicular al mayor. Los compuestos de ensayo se administraron por vía oral una sola vez al día durante un mínimo de 21 días, y los animales de control recibieron diluyente del compuesto. Los tumores se midieron dos veces a la semana. El nivel de inhibición del crecimiento se calculó por comparación del volumen medio del tumor del grupo de control frente al grupo de tratamiento utilizando un ensayo T de Student y/o un Ensayo de Suma de Rangos Mann-Whitney. El efecto inhibidor del tratamiento con el compuesto se consideró significativo cuando p < 0,05.
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de fórmula I varían con el cambio estructural, en general, la actividad poseída por los compuestos de la fórmula I puede demostrarse a las concentraciones o dosis siguientes en uno o más de los ensayos (a) y (b) anteriores:
Ensayo (a):- CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, <10 \muM;
Ensayo (b):- CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, <10 \muM;
Por ejemplo, en el ensayo (a), el Ejemplo 1 tenía un valor CI_{50} de 0,015-0,05 \muM utilizando el receptor KDR.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I como se define anteriormente en esta memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición puede encontrarse en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como una tableta o cápsula, para inyección parenteral (con inclusión de intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión), por ejemplo como una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica, por ejemplo como un ungüento o crema, o para administración rectal, por ejemplo como un supositorio. En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de manera convencional utilizando excipientes convencionales.
Las composiciones de la presente invención se presentan ventajosamente en forma de dosificación unitaria. El compuesto se administrará normalmente a un animal de sangre caliente en una dosis unitaria comprendida dentro del intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de superficie corporal del animal, es decir aproximadamente 0,1-100 mg/kg. Se contempla una dosis unitaria comprendida por ejemplo en el intervalo de 1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50 mg/kg, y esto proporciona normalmente una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria tal como una tableta o cápsula contendrá usualmente, por ejemplo, 1-250 mg de ingrediente activo.
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De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define anteriormente en esta memoria para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de tirosina-quinasa del receptor VEGF y son por consiguiente interesantes por sus efectos anti-angiogénicos y/o su aptitud para causar una reducción en la permeabilidad vascular.
Una característica adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento, convenientemente un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento para producir un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un método para producir un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define anteriormente en esta memoria.
Como se ha expuesto anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de un estado de enfermedad particular variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado, la ruta de administración y la gravedad de la enfermedad que se esté tratando. Preferiblemente, se emplea una dosis diaria comprendida en el intervalo de 1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado, la ruta de administración particular, y la gravedad de la enfermedad que se esté tratando. De acuerdo con ello, la dosificación óptima puede ser determinada por el especialista que tenga a su cargo el tratamiento de cualquier paciente particular.
El tratamiento anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular definido anteriormente en esta memoria puede aplicarse como terapia exclusiva o puede implicar, además de un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos adicionales. Dicho tratamiento conjunto puede realizarse por la vía de la administración simultánea, secuencial o separada de los compuestos individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica, es una práctica normal utilizar una combinación de formas diferentes de tratamiento para tratar cada paciente que padezca cáncer. En oncología médica, el otro u otros componentes de dicho tratamiento conjunto además del tratamiento anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular definido anteriormente en esta memoria puede ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede abarcar tres categorías principales de tratamiento terapéutico:
(i) otros agentes anti-angiogénicos que operan por mecanismos diferentes de los definidos anteriormente en esta memoria (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina \alphav\beta3, angiostatina, razoxina, talidomida), y con inclusión de agentes de direccionamiento vascular (por ejemplo fosfato de combretastatina y los agentes de deterioro vascular descritos en la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional No. WO 99/02166, la descripción completa de cuyo documento se incorpora en esta memoria por referencia (por ejemplo N-acetilcolchinol-O-fosfato));
(ii) agentes citostáticos tales como anti-estrógenos (por ejemplo tamoxifén, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de las aromatasas (por ejemplo anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano), antiprogestógenos, antiandrógenos (por ejemplo flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo acetato de goserelina, luprolida), inhibidores de la testosterona-5\alpha-dihidrorreductasa (por ejemplo finasterida), agentes anti-invasivos (por ejemplo inhibidores de las metaloproteinasas tales como marimastat e inhibidores de la función receptora del activador del plasminógeno uroquinasa) e inhibidores de la función de factores de crecimiento (incluyendo dichos factores de crecimiento, por ejemplo, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas y el factor de crecimiento de los hepatocitos, incluyendo dichos inhibidores anticuerpos de factores de crecimiento, anticuerpos de receptores de factores de crecimiento, inhibidores de tirosina-quinasas e inhibidores de serina/treonina-quinasas); y
(iii) fármacos antiproliferativos/antineoplásticos y combinaciones de los mismos, como se utilizan en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos de purina y adenosina, citosina-arabinosido); antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platino (por ejemplo cisplatino, carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucil, busulfán, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca, como vincristina y taxoides como taxol, taxotero); inhibidores de topoisomerasas (por ejemplo epipodofilotoxinas como etoposido y teniposido, amsacrina, topotecán e irinotecán); así como enzimas (por ejemplo asparaginasa); e inhibidores de timidato-sintasas (por ejemplo raltitrexed);
y tipos adicionales de agentes quimioterapéuticos incluyen:
(iv) modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo interferón); y
(v) anticuerpos (por ejemplo edrecolomab).
Por ejemplo, dicho tratamiento conjunto puede realizarse por la vía de la administración simultánea, secuencial o separada de un compuesto de fórmula I como se define anteriormente en esta memoria, y un agente de direccionamiento vascular descrito en el documento WO 99/02166 tal como N-acetilcolchinol-O-fosfato (Ejemplo 1 del documento WO 99/02166).
Como se ha expuesto anteriormente, los compuestos definidos en la presente invención son interesantes por sus efectos antiangiogénicos y/o reductores de la permeabilidad vascular. Tales compuestos de la invención se espera que sean útiles en una extensa gama de estados de enfermedad que incluyen cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades auto-inmunes, inflamación aguda, formación excesiva de escaras y adhesiones, endometriosis, hemorragia uterina disfuncional y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos. En particular, se espera que tales compuestos de la invención ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, el colon, la mama, la próstata, los pulmones y la piel. Más particularmente, se espera que dichos compuestos de la invención inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con VEGF, especialmente aquellos tumores que dependen significativamente de VEGF para su crecimiento y propagación, que incluyen, por ejemplo, ciertos tumores del colon, la mama, la próstata, el pulmón, la vulva y la piel.
Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles también como herramientas farmacológicas en el desarrollo y la normalización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad de tirosina-quinasas receptoras de VEGF en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación para nuevos agentes terapéuticos.
Debe entenderse que donde se utiliza el término "éter" en cualquier lugar de esta memoria descriptiva, el mismo hace referencia a dietil-éter.
La invención se ilustrará a continuación en los Ejemplos no limitantes siguientes en los cuales, a no ser que se indique otra cosa:
(i) las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, es decir en el intervalo de 17 a 25ºC y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón a no ser que se indique otra cosa;
(ii) las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación rotativa a vacío y se efectuaron procesos de acabado después de la separación de los sólidos residuales por filtración;
(iii) la cromatografía en columna (por el procedimiento súbito) y la cromatografía líquida a media presión (MPLC) se realizaron sobre sílice Merck Kieselgel (Art. 9385) o sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) obtenida de E. Merck, Darmstadt, Alemania o la cromatografía líquida a alta presión (HPLC) se realizó sobre sílice C18 de fase inversa, por ejemplo en una columna de fase inversa preparativa Dynamax C-18 60\ring{A};
(iv) los rendimientos, en caso de estar presentes, se dan únicamente para ilustración y no son necesariamente el máximo alcanzable;
(v) en general, los productos finales de la fórmula I tienen microanálisis satisfactorios y sus estructuras se confirmaron por técnicas espectrales de resonancia magnética nuclear (NMR) y/o de masas; los datos espectrales de masas por bombardeo con átomos rápidos (FAB) se obtuvieron utilizando un espectrómetro de plataforma y, en caso apropiado, se recogieron datos de iones positivos o datos de iones negativos; los valores de desplazamiento químico NMR se midieron en la escala delta [los espectros de resonancia magnética del protón se determinaron utilizando un espectrómetro Varian Gemini 2000 que operaba a una intensidad de campo de 300 MHz o un espectrómetro Brucker AM300 que operaba a una intensidad de campo de 300 MHz]; se han utilizado las abreviaturas siguientes: s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; br, ancho.
(vi) Los compuestos intermedios no se caracterizaron generalmente por completo, y la pureza se evaluó por análisis cromatográfico en capa delgada (HPLC), análisis infrarrojo (IR) y/o análisis NMR;
(vii) los puntos de fusión están sin corregir y se determinaron utilizando un aparato automático de punto de fusión Mettler SP62 o un aparato con baño de aceite; los puntos de fusión para los productos finales de la fórmula I se determinaron después de cristalización en un disolvente orgánico convencional tal como etanol, metanol, acetona, éter o hexano, solos o en mezcla;
y
(viii) se han utilizado las abreviaturas siguientes:
DMF
\underline{N},\underline{N}-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
TFA
ácido trifluoroacético
Reactivo de Gold {dimetilaminometilenoaminometileno}-cloruro de dimetilamonio, [cloruro de 3-(dimetilamino)-2-azaprop-2-en-1-ilideno]dimetilamonio.
Ejemplo 1
4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-6-metoxi)quinazolina
27
Una solución de 7-[2-acetoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-6-metoxi-4-cloroquinazolina (103 mg, 0,25 mmol) y 2-fluoro-4-bromoanilina (52,7 mg, 0,28 mmol) en isopropanol (3 ml) se calentó a 80ºC durante 2 horas. Después de enfriar, se añadió éter (1 ml) y el precipitado se filtró y se lavó con una mezcla de isopropanol/éter (2/1); seguido por éter (2 ml). Se suspendió el sólido en una solución de metanol saturada con amoniaco (5 ml) y la mezcla se agitó durante 20 horas a la temperatura ambiente. Se separaron las materias volátiles a vacío. El sólido se trituró con éter, se filtró y se secó durante una noche a vacío a 50ºC. El sólido se disolvió en metanol/cloruro de metileno (5/95) y se eluyó a través de una columna Isolute® SPE (NH2, 10 g) utilizando metanol/cloruro de metileno (5/95). Las fracciones que contenían el producto esperado se reunieron y se evaporaron para dar el producto del título (36 mg, 27%).
MS-ESI: 520 [MH^{+}]
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): 2,1 (s, 3H); 2,15-2,5 (m, 10H); 3,9 (s, 3H); 3,9-4,0 (m, 2H); 4,1 (m, 1H); 4,85 (br s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 9,5 (s, 1H)
El material de partida se preparó como sigue:
Una mezcla de 2-amino-4-benciloxi-5-metoxibenzamida (10 g, 0,04 mol), (J. Med. Chem. 1977, Vol. 20, 146-149), y reactivo de Gold (7,4 g, 0,05 mol) en dioxano (100 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 24 horas. Se añadieron acetato de sodio (3,02 g, 0,037 mol) y ácido acético (1,65 ml, 0,029 mol) a la mezcla de reacción y se calentó ésta durante 3 horas más. Las materias volátiles se separaron por evaporación, se añadió agua al residuo, se recogió el sólido por filtración, se lavó con agua y se secó. La recristalización en ácido acético dio 7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (8,7 g, 84%).
Se añadió hidruro de sodio (1,44 g de una suspensión al 60% en aceite mineral, 36 mmol) en porciones durante 20 minutos a una solución de 7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (8,46 g, 30 mmol) en DMF (70 ml) y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. Se añadió gota a gota pivalato de clorometilo (5,65 g, 37,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (100 ml) y se vertió en hielo/agua (400 ml) y ácido clorhídrico 2M (4 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, se lavaron los extractos reunidos con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se separó el disolvente por evaporación. El residuo se trituró con una mezcla de éter y éter de petróleo, se recogió el sólido por filtración y se secó a vacío para dar 7-benciloxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (10 g, 84%).
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,11 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H), 7,51 (s, 1H); 8,34 (s, 1H).
Una mezcla de 7-benciloxi-6-metoxi-3-(pivaloiloxi-metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (7 g, 17,7 mmol) y catalizador de paladio al 10% sobre carbón vegetal (700 mg) en acetato de etilo (250 ml), DMF (50 ml), metanol (50 ml) y ácido acético (0,7 ml) se agitó bajo hidrógeno a la presión atmosférica durante 40 minutos. Se separó el catalizador por filtración y el disolvente se separó del filtrado por evaporación. El residuo se trituró con éter, se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 7-hidroxi-6-metoxi-3-(pivaloiloximetil)-3,4-dihidroquina-zolin-4-ona (4,36 g, 80%).
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,1 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Una solución de 7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloximetil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (15 g, 49 mmol), 1-bromo-2,3-epoxipropano (6,3 ml, 73,5 mmol), carbonato de potasio (13,5 g, 98 mmol) en DMF (150 ml) se agitó a 60ºC durante 1 hora seguida por 2 horas a 80ºC. Después de enfriar, la mezcla se vertió sobre hielo/agua (600 ml). El precipitado se filtró y se lavó con agua, seguido por éter. El sólido se secó durante una noche a vacío para dar 7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxi-3-(pivaloiloximetil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (17,3 g, 98%).
MS-ESI: 385 [MNa^{+}]
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): 1,15 (s, 9H); 2,75 (m, 1H); 2,9 (t, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,9 (s, 3H); 3,97 (dd, 1H); 4,52 (dd, 1H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,35 (s, 1H).
Una solución de 7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxi-3-(pivaloiloximetil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (5 g, 13,8 mmol) y N-metilpiperazina (1,7 ml) en cloroformo (70 ml) se calentó a reflujo durante 21 horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió en una columna de sílice y se eluyó con metanol/cloruro de metileno/acetato de etilo (5/45/50) seguido por (8/42/50) seguido por metanol (saturado con amoniaco)/cloruro de metileno/metanol (5/45/50) seguido por (8/42/50). Las fracciones que contenían el producto esperado se reunieron y las materias volátiles se separaron a vacío. El sólido se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-6-metoxi-3-(pivaloiloximetil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (4,8 g, 75%).
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): 1,1 (s, 9H); 2,15 (s, 3H); 2,2-2,55 (m, 10H); 3,9 (s, 3H); 3,95-4,02 (m, 2H); 4,15 (d, 1H); 4,95 (br s, 1H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,32 (s, 1H).
Una solución de 7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-6-metoxi-3-(pivaloiloximetil)-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona (4,3 g, 9,3 mmol) en metanol saturado con amoniaco (100 ml) se agitó durante 2 días a la temperatura ambiente. Las materias volátiles se separaron a vacío y el residuo se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 7-(2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-ona (3,4 g, cuant.).
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): 2,15 (s, 3H); 2,2-2,6 (m, 10H); 3,9 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,15 (m, 1H); 4,9 (br s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H).
Una solución de 7-(2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-ona (1,2 g, 3,3 mmol) y anhídrido acético (670 \mul) en éter (2 ml) se agitó durante 10 minutos a la temperatura ambiente. Se añadió ulteriormente más éter (2 ml), seguido por anhídrido acético (670 \mul). Después de agitar durante 1 hora a la temperatura ambiente, se añadió agua (305 \mul) y se continuó la agitación durante 1,5 horas. La mezcla se repartió entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio saturado. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo ulteriormente con cloruro de metileno. Se reunieron las capas orgánicas, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El sólido se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 7-[2-acetoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-ona (0,93 g, 72%).
MS-ESI: 391 [MH]+
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): 2,0 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,3 (br s, 4H); 2,4-2,7 (m, 6H); 3,9 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 5,3 (m, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H); 12,07 (br s, 1H)
Una solución de 7-[2-acetoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-ona (930 mg, 2,4 mmol) en cloruro de tionilo (10 ml) que contenía DMF (150 \mul) se calentó a 80ºC durante 5 horas. Se separaron las materias volátiles a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El sólido se repartió entre cloruro de metileno y agua y el pH de la capa acuosa se ajustó a 7 con bicarbonato de sodio sólido. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol saturado con amoniaco (95/5). Las fracciones que contenían el producto esperado se reunieron y las materias volátiles se separaron a vacío para dar 7-[2-acetoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-6-metoxi-4-cloroquinazolina (859 mg, 88%).
MS-ESI: 409 [MH^{+}]
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): 2,02 (s, 3H); 2,13 (s, 3H); 2,2-2,35 (m, 4H); 2,35-2,6 (m, 4H); 2,6 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (m, 2H); 5,35 (m, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,53 (s, 1H); 8,51 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 2
4-(4-Cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxi)quinazolina
28
Una solución de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina (56 mg, 0,15 mmol) y pirrolidina (26 mg, 0,37 mmol) en una mezcla de cloroformo (500 \mul) y etanol (500 \mul) se agitó a 40ºC durante 5 horas. Se añadió cloruro de metileno (10 ml) y la mezcla se vertió sobre sílice y se eluyó con cloruro de metileno, seguido por cloruro de metileno/metanol (98/2) seguido por cloruro de metileno/metanol saturado con amoniaco (97/3) y (95/5). Las fracciones que contenían el producto esperado se reunieron y se separaron las materias volátiles a vacío. El residuo se trituró con cloruro de hidrógeno etéreo 6,2N (25 \mul). El precipitado se filtró y se secó a vacío para dar el producto del título como el hidrocloruro (31,5 mg, 41%).
MS-ESI: 447 [MH]^{+}
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, CF_{3}COOD): 1,85-2,1 (m, 4H); 3,1-3,2 (m, 2H); 3,38 (d, 2H); 3,6-3,7 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,4 (t, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6-7,7 (m, 2H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
El material de partida se preparó como sigue:
Una solución de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquina-zolina (1,2 g, 4 mmol), (preparada por ejemplo como se describe en el documento WO 00/47212, Ejemplo 1), y 4-cloro-2-fluoroanilina (444 \mul, 4 mmol) en 2-propanol (40 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar, el precipitado se recogió por filtración, se lavó con 2-propanol y luego con éter, y se secó a vacío para dar 7-benciloxi-4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro (1,13 g, 64%).
P.f. 239-242ºC
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}): 4,0 (s, 3H); 5,36 (s, 2H); 7,39-7,52 (m, 9H); 8,1 (s, 1H); 8,75 (s, 1H)
MS-ESI: 410 [MH]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 59,2 H 4,3 N 9,4
C_{22}H_{17}N_{3}O_{2}ClF 1HCl Requiere C 59,2 H 4,1 N 9,41%
Una solución de 7-benciloxi-4-(4-cloro-2-fluorofenil-amino)-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro (892 mg, 2 mmol) en TFA (10 ml) se calentó a reflujo durante 50 minutos. Después de enfriar, la mezcla se vertió sobre hielo. El precipitado se recogió por filtración, se disolvió en metanol (10 ml) y se basificó a pH 11 con amoniaco acuoso. Después de concentración por evaporación, el producto sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y luego con éter y se secó a vacío para dar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina como un sólido amarillo (460 mg, 72%).
P.f. 141-143ºC
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 3,95 (s, 3H); 7,05 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,54-7,59 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,29 (s, 1H)
MS-ESI: 320-322 [MH]^{+}
A una solución de 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-fluoro-4-clorofenilamino)quinazolina (5,56 g, 17,4 mmol) en DMF (100 ml) que contenía carbonato de potasio (4,8 g, 34,8 mmol) se añadió 1-bromo-2,3-epoxipropano (1,49 ml, 17,4 mmol). La mezcla se agitó a 60ºC durante 3 horas. Después de enfriar, se añadió agua (400 ml). Se filtró el precipitado y se secó a vacío a 60ºC durante 2 horas sobre P_{2}O_{5}. El producto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno seguido por cloruro de metileno/metanol saturado con amoniaco 98/2. Las fracciones que contenían el producto esperado se reunieron y se evaporaron para dar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina (2,82 g, 43%).
MS-ESI: 376-378 [MH]^{+}
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): 2,8 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 4,55 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,5-7,65 (m, 2H); 7,85 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 9,6 (br s, 1H).
Ejemplo 3
4-(4-Cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-6-metoxi)quinazolina 
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29 
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Se hizo reaccionar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina (56 mg, 0,15 mmol) con metilpiperazina (37 mg, 0,37 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2. El compuesto del título se aisló como la base libre (45 mg, 63%) después de cromatografía en columna y evaporación de las materias volátiles.
MS-ESI: 476 [MH]^{+}
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): 2,15 (s, 3H); 2,2-2,6 (m, 10H); 3,45 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,05 (m, 2H); 4,2 (m, 1H); 4,92 (d, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,5-7,65 (m, 2H); 7,8 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,55 (s, 1H).
Ejemplo 4
4-(4-Cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2-hidroxi-3-(morfolino)propoxi)-6-metoxi)quinazolina 
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30 
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Se hizo reaccionar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina (56 mg, 0,15 mmol) con morfolina (32 mg, 0,37 mmol) utilizando un procedimiento similar al del Ejemplo 2, para dar el compuesto del título como el hidrocloruro (17,5 mg, 22%) después de formación de la sal.
MS-ESI: 463 [MH]^{+}
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): 3,12 (m, 4H); 3,4 (m, 2H); 3,8 (m, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (m, 2H); 4,3-4,4 (br s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,5-7,65 (m, 2H); 7,9 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,9-9,1 (br s, 1H); 9,7 (br s, 1H).
\newpage
Ejemplo 5
4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(tiazolidin-3-il)propoxi]-6-metoxi)quinazolina
31
Se añadió tiazolidina (53 mg, 0,6 mmol) a una solución de 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxi-propoxi)-6-metoxiquinazolina (100 mg, 0,24 mmol) en una mezcla de etanol (1 ml) y cloroformo (1 ml). La mezcla se agitó a 40ºC durante 24 horas. Se añadió cloruro de metileno (20 ml) y la mezcla se vertió en una columna Isolute® de sílice y se eluyó con cloruro de metileno (15 ml) seguido por cloruro de metileno/acetato de etilo/metanol (48/50/2) (60 ml) seguido por cloruro de metileno/acetato de etilo/metanol saturado con amoniaco (46/50/4) (90 ml) y por (42/50/8) (150 ml). Las fracciones que contenían el producto esperado se reunieron y se separaron las materias volátiles a vacío. El residuo se diluyó con isopropanol (2 ml) y se añadió cloruro de hidrógeno 6N en isopropanol (25 \mul). El precipitado se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío parta dar el compuesto del título como el hidrocloruro (65 mg, 48%).
MS-ESI: 509-511 [MH]^{+}
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, CF_{3}COOD): 3,25 (m, 2H); 3,4-3,6 (m, 2H); 3,6-3,9 (br m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 4,4-4,5 (m, 1H); 4,5-4,6 (m, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,5-7,62 (m, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
El material de partida se preparó como sigue:
Una solución de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquina-zolina (8,35 g, 27,8 mmol), y 4-bromo-2-fluoroanilina (5,65 g, 29,7 mmol) en 2-propanol (200 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con 2-propanol y luego con éter y se secó a vacío para dar 7-benciloxi-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro (9,46 g, 78%).
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}; CD_{3}COOD) 4,0 (s, 3H); 5,37 (s, 2H); 7,35-7,5 (m, 4H); 7,52-7,62 (m, 4H); 7,8 (d, 1H); 8,14 (9s, 1H); 8,79 (s, 1H).
MS-ESI: 456 [MH]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 54,0 H 3,87 N 8,7
C_{22}H_{17}N_{3}O_{2}BrF 0,9HCl Requiere C 54,2 H 3,7 N 8,6%
Una solución de 7-benciloxi-4-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro (9,4 g, 19,1 mmol) en TFA (90 ml) se calentó a reflujo durante 50 minutos. La mezcla se dejó enfriar luego y se vertió sobre hielo. El precipitado resultante se recogió por filtración y se disolvió en metanol (70 ml). La solución se ajustó a pH 9-10 con solución acuosa concentrada de amoniaco. La mezcla se concentró a la mitad de su volumen inicial por evaporación. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y luego con éter, y se secó a vacío para dar 4-(4-bromo-2-fluorofenil-amino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (5,66 g, 82%).
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}; CD_{3}COOD): 3,95 (s, 3H); 7,09 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,54 (t, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,79 (s, 1H); 8,31 (s, 1H)
MS-ESI: 366 [MH]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 49,5 H 3,1 N 11,3
C_{15}H_{11}N_{3}O_{2}BrF Requiere C 49,5 H 3,0 N 11,5%
Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2 para la preparación de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina, se hizo reaccionar 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-fluoro-4-bromofenilamino)quinazolina (6 g, 16,5 mmol) con 1-bromo-2,3-epoxipropano (1,7 ml, 19,8 mmol) en DMF (50 ml) en presencia de carbonato de potasio (4,55 g, 3,3 mmol) y se purificó como se ha descrito para dar 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina (1,8 g, 26%).
MS-ESI: 420-422 [MH]^{+}
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): 2,75 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 3,42 (m, 1H); 3,97 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 4,55 (dd, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,52 (dd, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,58 (s, 1H).
HPLC, tiempo de retención (min): 3,20
Los tiempos de retención HPLC se midieron como sigue:
TSK gel Super® ODS 2 \mum 4,6 mm x 5 cm - elución con un gradiente lineal de 0% a 100% CH_{3}CN en agua que contenía 0,1% de TFA durante 7 min. - Caudal: 1,4 ml/min - Detección U.V. (254 nm) y LDD. Las muestras se disuelven en una gota de DMSO y se diluyen con agua.
Ejemplo 6
Se hizo reaccionar 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina (del Ejemplo 5) (100 mg, 0,24 mmol) con la amina apropiada utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 5, para dar los compuestos descritos en la Tabla I.
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32 
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TABLA I
33
34
a) Se hizo reaccionar 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con 3-pirrolina (41 mg) para dar 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(3-pirrolin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
Espectro ^{1}H NMR (DMSO, CF_{3}COOD): 3,45-3,55 (m, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,05-4,2 (m, 2H); 4,2-4,5 (m, 5H); 6,0 (s, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,5-7,65 (m, 2H); 7,85 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
b) Se hizo reaccionar 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7- (2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con 1-(2-morfolinoetil)-piperazina (120 mg) para dar 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-(2-morfolinoetil)-piperazin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, CF_{3}COOD): 3,2-3,8 (m, 18H); 3,9 (br s, 4H); 4,08 (s, 3H); 4,3 (d, 2H); 4,55 (br s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,52-7,65 (m, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
c) Se hizo reaccionar 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con 1-(3-hidroxipropil)piperazina (87 mg, (Chem. Pharm. Bull. 1994, 42(4), 963-71)) para dar 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-2-(4-(3-hidroxipropil)-piperazin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, CF_{3}COOD): 1,75-1,95 (m, 2H); 3,2-3,9 (m, 14H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (s, 2H); 4,5-4,6 (m, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,55-7,65 (m, 2H); 7,75 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,85 (s, 1H).
\newpage
d) Se hizo reaccionar 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con 1-(2-hidroxietil)piperazina (78 mg) para dar 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, CF_{3}COOD): 3,3 (br s, 2H); 3,3-3,9 (m, 12H)M; 4,1 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,55 (m, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,55-7,65 (m, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
e) Se hizo reaccionar 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con 1,2,3,6-tetrahidropiridina (50 mg) parta dar 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, CF_{3}COOD): 3,25-3,5 (m, 5H); 3,5-3,65 (m, 1H); 3,75 (d, 1H); 3,95 (m, 1H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,5 (m, 1H); 5,8 (d, 1H); 5,95 (br s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,55-7,65 (m, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
f) Se hizo reaccionar 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con N-terc-butil-N-metilamina (52 mg) para dar 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-terc-butil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
g) Se hizo reaccionar 4-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con N-isopropil-N-metilamina (44 mg) para dar 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isopropil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
h) Se hizo reaccionar 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con N-(iso-butil)-N-metilamina (52 mg) para dar 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-iso-butil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
i) Se hizo reaccionar 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con N-(2-hidroxietil)-N-metilamina (45 mg) para dar 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-(2-hidroxi-etil)-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina.
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, CF_{3}COOD): 2,90 (s, 3H); 3,2-3,35 (m, 2H); 3,35-3,45 (m, 2H); 3,82 (br s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 4,45 (br s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5-7,65 (m, 2H); 7,82 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
j) Se hizo reaccionar 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro con morfolina (52 mg) para dar 4-(4-bromo-2-fluorofenil-amino)-7-[2-hidroxi-3-(morfolino)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, CF_{3}COOD): 3,1-3,45 (m, 4H); 3,5 (t, 2H); 3,7-3,9 (m, 2H); 3,95 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (d, 2H); 4,5 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5-7,62 (m, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
k) Se hizo reaccionar 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con dimetilamina (27 mg) para dar 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, CF_{3}COOD): 2,9 (s, 3H); 2,95 (s, 3H); 3,3 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,45 (m, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,5-7,65 (m, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
l) Se hizo reaccionar 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con piperidina (51 mg) para dar 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(piperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, CF_{3}COOD): 1,4-1,5 (m, 1H); 1,7-1,9 (m, 5H); 2,9-3,2 (m, 2H); 3,3-3,4 (m, 2H);3,55 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,5 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
m) Se hizo reaccionar 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con pirrolidina (45 mg) para dar 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, CF_{3}COOD): 1,9-2,15 (m, 4H); 3,2 (m, 2H); 3,4 (d, 2H); 3,7 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (d, 2H); 4,4 (m, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,5-7,65 (m, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 7
Se hizo reaccionar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina (100 mg, 0,26 mmol) (del Ejemplo 4) con la amina apropiada (0,65 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 4, para dar el compuesto descrito en la Tabla II.
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TABLA II
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37
38
a) Se hizo reaccionar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con dimetilamina (29 mg) para dar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, CF_{3}COOD): 2,87 (s, 3H); 2,92 (s, 3H); 3,3 (m, 2H); 4,05 (s, 2H); 4,22 (d, 2H); 4,42 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,7 (dd, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
b) Se hizo reaccionar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con piperidina (55 mg) para dar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(piperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): 1,4-1,5 (m, 1H); 1,6-1,95 (m, 5H); 2,45-3,05 (m, 2H); 3,1-3,25 (m, 2H); 3,55 (br s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,2 (d, 2H); 4,5 (m, 1H); 6,1 (br s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 9,75 (br s, 1H).
c) Se hizo reaccionar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con homopiperidina (64 mg) para dar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(homopiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, CF_{3}COOD): 1,6-1,8 (m, 4H); 1,8-2,0 (m, 4H); 3,20-3,35 (m, 3H); 3,4-3,55 (m, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,45 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
d) Se hizo reaccionar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con N-metil-N-(2-hidroxietil)amina (49 mg) para dar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-(2-hidroxietil)-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, CF_{3}COOD): 2,95 (d, 3H); 3,2-3,55 (m, 4H); 3,8 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 4,5 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,75 (dd, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
e) Se hizo reaccionar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con tiazolidina (58 mg) para dar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-{2-hidroxi-3-(tiazolidin-1-il)propoxi)-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, CF_{3}COOD): 3,25 (t, 2H); 3,45-3,62 (m, 2H); 3,7-3,9 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,28 (d, 2H); 4,5 (m, 1H); 4,6 (m, 2H); 7,48 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,7 (dd, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
f) Se hizo reaccionar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con 3-pirrolina (45 mg) para dar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(3-pirrolin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, CF_{3}COOD): 3,4-3,6 (m, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 4,25 (d, 2H); 4,35 (dd, 2H); 4,40 (m, 1H); 6,0 (s, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (dd, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
g) Se hizo reaccionar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con tiomorfolina (67 mg) para dar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(tiomorfolin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, CF_{3}COOD): 2,8-3,0 (m, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,15-3,45 (m, 4H); 3,5 (d, 1H); 3,9 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (d, 1H); 4,55 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,7-7,8 (m, 2H); 8,25 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
h) Se hizo reaccionar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con 3-hidroxi-pirrolidina (57 mg) para dar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, CF_{3}COOD): 1,85-2,15 (m, 2H); 3,1-3,5 (m, 4H); 3,55-3,8 (m, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 4,4-4,55 (m, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,7 (dd, 1H); 7,75 (dd, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
i) Se hizo reaccionar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con 1-(2-morfolinoetil)-piperazina (130 mg) para dar hidrocloruro de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-{2-hidroxi-3-[4-(2-morfolinoetil)piperazin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, CF_{3}COOD): 3,25-3,75 (m, 18H); 3,95 (br s, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (d, 2H); 4,55 (m, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,68 (dd, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
j) Se hizo reaccionar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con 1-(3-hidroxipropil)-piperazina (94 mg) para dar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-{2-hidroxi-3-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, CF_{3}COOD): 1,8-1,9 (m, 2H); 3,2-3,95 (m, 14H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (s, 2H); 4,55 (m, 1H); 7,5 (m, 2H); 7,65 (dd, 1H); 7,7 (dd, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
k) Se hizo reaccionar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con 1-(2-hidroxietil)-piperazina (85 mg) para dar (4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-{2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxietil)]pirazin-1-il)propoxi}-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, CF_{3}COOD): 3,25-3,95 (m, 14H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (d, 2H); 4,55 (m, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,6-7,7 (m, 2H); 8,3 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
l) Se hizo reaccionar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con azetidina (37 mg) para dar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(azetidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
m) Se hizo reaccionar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con 2,5-dimetil-3-pirrolina (63 mg) para dar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(2,5-dimetil-3-pirrolin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
n) Se hizo reaccionar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con 4-metilpiperidina (64 mg) para dar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, CF_{3}COOD): 1,1 (d, 3H); 1,35-1,75 (m, 3H); 1,75-1,9 (m, 2H); 3,1 (td, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,5-3,65 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (d, 2H); 4,5 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
o) Se hizo reaccionar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con N-(prop-2-in-1-il)-N-metilamina (45 mg) para dar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-(prop-2-in-1-il)-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): 2,9 (s, 3H); 3,3-3,4 (m, 2H); 3,9 (s, 1H); 4,0 (s, 3H); 4,19 (s, 2H); 4,25 (d, 2H); 4,42 (m, 1H); 6,15 (br s, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,25 (br s, 1H); 8,7 (br s, 1H).
p) Se hizo reaccionar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con 2-metilpirrolidina (55 mg) para dar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(2-metilpirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, CF_{3}COOD): 1,4 (2d, 3H); 1,6-1,8 (m, 1H); 1,9-2,1 (m, 2H); 2,15-2,3 (m, 1H); 3,15-3,35 (m, 2H); 3,4-3,5 (m, 1H); 3,5-3,7 (m, 1H); 3,7-3,8 (m, 1H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (br s, 2H); 4,3-4.5 (m, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,012 (s, 1H); 8,95 (s, 1H)
q) Se hizo reaccionar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con N-isopropil-N-etilamina (57 mg) para dar 4-(4-cloro-2-fluorofenil-amino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isopropil-N-etilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, CF_{3}COOD): 1,25-1,37 (m, 9H); 3,1-3,45 (m, 4H); 3,75 (m, 1H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 4,4 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,68 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
r) Se hizo reaccionar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con N-metil-beta-alaninonitrilo (55 mg) para dar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-(2-cianoetil)-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, CF_{3}COOD): 2,95 (br s, 3H); 3,15 (br s, 2H); 3,4 (br s, 2H); 3,6 (br s, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,5 (br s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,6-7,72 (m, 2H); 8,25 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
s) Se hizo reaccionar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con N-iso-propil-N-metilamina (48 mg) para dar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isopropil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, CF_{3}COOD): 1,3 (m, 6H); 2,8 (s, 3H); 3,05-3,50 (m, 2H); 3,5-3,75 (m, 1H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,45 (br s, 1H); 7,4-7,55 (m, 2H); 7,65 (dd, 1H); 7,7 (dd, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,95 (s, 1H).
t) Se hizo reaccionar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con N-isobutil-N-metilamina (57 mg) para dar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isobutil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, CF_{3}COOD): 1,0 (m, 6H); 2,15 (m, 1H); 2,95 (s, 3H); 3,0 (m, 1H); 3,05-3,35 (m, 2H); 3,35-3,5 (m, 1H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (br s, 2H); 4,5 (m, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
u) Se hizo reaccionar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina con N-(n-propil)-N-etilo (57 mg) para dar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-(n-propil)-N-etilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro.
Espectro ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, CF_{3}COOD): 1,0 (m, 3H); 1,25 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 3,05-3,2 (m, 2H); 3,2-3,4 (m, 4H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 4,5 (br s, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6-7,75 (m, 2H); 8,25 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
Ejemplo 8
4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-piridilsulfanil)propoxi]-6-metoxiquinazolina
39 
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Se añadió 4-mercaptopiridina (93 mg) a una suspensión de hidruro de sodio al 60% (12 mg) en DMF (2 ml) bajo nitrógeno. Después de agitar durante 15 minutos, se añadió 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina (100 mg) (del Ejemplo 5) y la mezcla se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. Se separaron a vacío las materias volátiles. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua y el pH de la capa acuosa se ajustó a 7 con HCl 1N. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, seguida por salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-piridilsulfanil)-propoxi]-6-metoxiquinazolina (20 mg).
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 3,2 (dd, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,15 (m, 1H); 4,22 (d, 2H); 5,7 (d, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,32 (d, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,55 (dd, 1H); 7,68 (dd, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,4 (d, 2H); 8,4 (s, 1H); 9,6 (s, 1H).
Espectro de masas: M^{-}H^{-} 529 y 531.
Ejemplo 9
4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(1-metilimidazol-2-ilsulfanil)propoxi]-6-metoxiquinazolina 
\vskip1.000000\baselineskip
40
Usando un procedimiento similar al descrito para la preparación del Ejemplo 8, se hizo reaccionar 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina (100 mg) (del Ejemplo 5) con 2-mercapto-1-metilimidazol (32,6 mg) para dar 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(1-metilimidazol-2-il-sulfanil)propoxi]-6-metoxiquinazolina (65 mg).
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 3,15-3,35 (m, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,1-4,25 (m, 3H); 5,8 (d, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,55 (dd, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,6 (br s, 1H).
Espectro de masas: M^{+}H^{+} 534,4 y 536,4.
Ejemplo 10
4-Cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
41 
\newpage
Una suspensión de 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenil-amino-7-[2-acetoxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxi-quinazolina (170 mg) en metanol saturado con amoniaco (6 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se separaron a vacío las materias volátiles. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. El pH de la capa acuosa se ajustó a 6,5. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró bajo dietil-éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina (20 mg).
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}, CF_{3}COOD) 1,9-2,0 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 3,1-3,2 (m, 2H), 3,4 (m, 2H); 3,6-3,7 (m, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,4 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
Espectro de masas: M^{+}H^{+} 463,55.
El material de partida se preparó como sigue:
Una mezcla de 7-hidroxi-6-metoxi-3-(pivaloiloxi)-metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (40 g), (del Ejemplo 1) en DMF (400 ml) y carbonato de potasio (36 g) se agitó a la temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió luego epibromhidrina (16,8 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 1,5 horas. La mezcla se vertió en hielo/agua (1,5 l) bajo agitación. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua (1,6l) y éter (500 ml) y se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo para dar el epóxido deseado (46,7 g).
Una porción del epóxido anterior (8 g) se disolvió en cloroformo (120 ml) y se añadió pirrolidina (1,98 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche, se evaporó el disolvente y el producto bruto se purificó por cromatografía súbita utilizando diclorometano/metanol (95:5 hasta 40:60) como eluyente. La evaporación del disolvente y trituración en éter/éter de petróleo (1:1) proporcionó 7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (7,8 g) como una espuma blanca.
Se agitó 7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-3-(pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (7,8 g) durante 48 horas en una solución de metanol saturado con amoniaco (200 ml). Se evaporó el disolvente y el sólido obtenido se lavó con éter (2x) y éter/dicloro-metano (95:5, 2 x 200 ml) para dar la 7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (5,5 g).
Se suspendió 7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (5 g) en anhídrido acético (7,4 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 90 minutos seguido por adición de agua (2,8 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas más a fin de hidrolizar el subproducto diacetato. Se enfrió la mezcla en un baño de hielo, se añadió más agua (100 ml) y se añadió lentamente una solución de hidróxido de sodio (2N) para ajustar el pH a 9,5. El producto se extrajo con diclorometano (3 veces), se reunieron las fases orgánicas, se lavaron con agua y con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se evaporó para dar 7-(2-acetoxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (4,2 g) como un sólido blanco.
Se suspendió 7-(2-acetoxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (4,7 g) en cloruro de tionilo (55 ml), se añadió DMF (0,5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Se evaporó el cloruro de tionilo a vacío, se añadió tolueno y se evaporó el disolvente. Este proceso se repitió dos veces. El residuo se recogió en hielo/agua, se ajustó el pH a 7,5 con una solución saturada de bicarbonato de sodio, seguido por hidróxido de sodio 2N hasta pH 9 y la solución acuosa se extrajo 2 veces con diclorometano. Los extractos reunidos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El filtrado se evaporó a vacío y el residuo se trituró con éter para dar 4-cloro-7-[2-acetoxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina (4,1 g) como una espuma blanca.
Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3} + 4 gotas de CD3COOD) 2,05 (s, 4H); 2,15 (s, 3H), 3,45 (br s, 4H), 3,65 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (d, 2H), 5,65 (m, 1H); 7,4 (s, 1H), 7,55 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
Una suspensión de 4-cloro-7-[2-acetoxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina (120 mg) y 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxianilina (56 mg) (como se describe en el documento EP 61741 A2) en isopropanol (6 ml) que contenía cloruro de hidrógeno 6N en isopropanol (58 \mul) se agitó a 80ºC durante 1,5 horas. Después de enfriar, se añadió éter (1 ml) y el precipitado se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2-acetoxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina (170 mg).
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H); 2,18 (s, 3H), 3,1-3,25 (m, 2H), 3,5-3,7 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,4-4,55 (m, 2H), 5,6 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,8 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 11
4-Cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-(2-acetoxi-3-piperidinopropoxi)-6-metoxiquinazolina
42
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 10, se hizo reaccionar 4-cloro-7-(2-acetoxi-3-piperidinopropoxi)-6-metoxiquinazolina (120 mg) con 2-fluoro-4-cloro-5-hidroxianilina (54 mg) (como se describe en el documento EP 61741 A2), para dar 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-(2-acetoxi-3-piperidinopropoxi)-6-metoxiquinazolina (160 mg).
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,3-1,5 (m, 1H), 1,6-1,9 (m, 5H), 2,15 (s, 3H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,4-4,5 (m, 2H), 5,65 (m, 1H); 7,2 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,8 (s, 1H).
Espectro de masas: M^{+}H^{+} 519,6 y 521,6.
El material de partida se preparó como sigue:
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 10, se preparó 4-cloro-7-(2-acetoxi-3-piperidinopropoxi)-6-metoxiquinazolina.
Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3} + 4 gotas de CD_{3}COOD) 1,6 (m, 2H), 1,9 (m, 4H), 2,1 (s, 3H), 3,2 (br s, 4H), 3,5 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 5,7 (m, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
Ejemplos 12 y 13
4-Bromo-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2-acetoxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-Bromo-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
43
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 11, se hizo reaccionar 4-cloro-7-[2-acetoxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina (120 mg) (del Ejemplo 10) con 2-fluoro-4-bromo-5-hidroxianilina (71 mg), (como se describe en el documento EP 61741 A2), para dar 4-bromo-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2-acetoxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina (135 mg).
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}, CF_{3}COOD) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,6-3,8 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,4-4,6 (m, 2H), 5,65 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
Espectro de masas: M^{+}H^{+} 549,49 y 551,5.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 10, se trató 4-bromo-2-fluoro-5-hidroxifenil-amino-7-[2-acetoxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxi-quinazolina (106 mg) con metanol saturado con amoniaco para dar 4-bromo-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina (68 mg).
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}, CF_{3}COOD) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 2H), 3,1-3,25 (m, 2H), 3,4 (d, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,25 (d, 1H), 4,4 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
Espectro de masas: M^{+}H^{+} 507,47 y 509,47.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
A continuación se ilustran formas de dosificación farmacéutica representativas que contienen el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (en lo sucesivo compuesto X), para uso terapéutico profiláctico en humanos:
\vskip1.000000\baselineskip
(a) Tableta I mg/tableta
Compuesto X 
\dotl
100 \hskip0.5cm
Lactosa Ph. Eur 
\dotl
182,75 \hskip0.5cm
Croscarmelosa sódica 
\dotl
12,0 \hskip0.5cm
Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) 
\dotl
2,25 \hskip0.5cm
Estearato de magnesio 
\dotl
3,0 \hskip0.5cm
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Tableta II mg/tableta
Compuesto X 
\dotl
50 \hskip0.5cm
Lactosa Ph. Eur 
\dotl
223,75 \hskip0.5cm
Croscarmelosa sódica 
\dotl
6,0 \hskip0.5cm
Almidón de maíz 
\dotl
15,0 \hskip0.5cm
Polivinilpirrolidona (pasta al 5% p/v) 
\dotl
2,25 \hskip0.5cm
Estearato de magnesio 
\dotl
3,0 \hskip0.5cm
\vskip1.000000\baselineskip
(c) Tableta III mg/tableta
Compuesto X 
\dotl
1,0 \hskip0.5cm
Lactosa Ph. Eur 
\dotl
93,25 \hskip0.5cm
Croscarmelosa sódica 
\dotl
4,0 \hskip0.5cm
Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) 
\dotl
0,75 \hskip0.5cm
Estearato de magnesio 
\dotl
1,0 \hskip0.5cm
\newpage
(d) Cápsula mg/cápsula
Compuesto X 
\dotl
10 \hskip0.5cm
Lactosa Ph. Eur 
\dotl
488,5 \hskip0.5cm
Estearato de magnesio 
\dotl
1,5 \hskip0.5cm
\vskip1.000000\baselineskip
(e) Inyección I (50 mg/ml)
Compuesto X 
\dotl
5,0% p/v \hskip0.3cm
Solución de hidróxido de sodio 1N 
\dotl
15,0% v/v \hskip0.3cm
Ácido clorhídrico 0,1N (para ajustar el pH a 7,6) 
\dotl
\hskip1.8cm
Polietilen-glicol 400 
\dotl
4,5% p/v \hskip0.5cm
Agua para inyección hasta 100% 
\dotl
\hskip1.8cm
\vskip1.000000\baselineskip
(f) Inyección II (10 mg/ml)
Compuesto X 
\dotl
1,0% p/v \hskip0.5cm
Fosfato de sodio BP 
\dotl
3,6% p/v \hskip0.5cm
Solución de hidróxido de sodio 0,1N 
\dotl
15,0% v/v \hskip0.5cm
Agua para inyección hasta 100% \hskip0.5cm
\vskip1.000000\baselineskip
(g) Inyección III (1 mg/ml, tamponado a pH 6)
Compuesto X 
\dotl
0,1% p/v \hskip0.5cm
Fosfato de sodio BP 
\dotl
2,26% p/v \hskip0.5cm
Ácido cítrico 
\dotl
0,38% p/v \hskip0.5cm
Polietilenglicol 400 
\dotl
3,5% p/v \hskip0.5cm
Agua para inyección hasta 100% \hskip0.5cm
Nota
Las formulaciones anteriores pueden obtenerse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a)-(c) pueden dotarse de recubrimiento entérico por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de acetato-ftalato de celulosa.

Claims (14)

1. Un compuesto de la fórmula I:
44
[en la cual:
el anillo A es fenilo;
Z es -O-, -NH- o -S-;
m es un número entero de 0 a 5 inclusive;
R^{1} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alquiltio C_{1-3}, o -NR^{5}R^{6} (en donde R^{5} y R^{6}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C_{1-3});
R^{2} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, amino o nitro;
R^{3} es hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoiloxi C_{1-3}, trifluorometilo, ciano, amino o nitro;
X^{1} es -O-, -CH_{2}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{7}-, -NR^{7}CO-, -CONR^{7}-, -SO_{2}NR^{7}- o -NR^{7}SO_{2}-, (en donde R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3});
R^{4} se selecciona de uno de los grupos siguientes:
1) -Y^{1}X^{2}COR^{8} [en donde -Y^{1}- es una cadena alquileno C_{2-5} en la cual cada grupo metileno (distinto del correspondiente al carbono \alpha) está sustituido opcionalmente con un sustituyente que se selecciona independientemente de hidroxi, halógeno, amino y alcanoiloxi C_{1-4}, con la condición de que hay al menos uno y no más de tres sustituyentes en la cadena alquileno C_{2-5}; X^{2} es -O- o -NR^{9}- (en el cual R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}) y R^{8} es alquilo C_{1-3}, -NR^{10}R^{11} o -OR^{12} (en donde R^{10}, R^{11} y R^{12}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3})];
2) -Y^{2}-X^{3}R^{13} [en donde -Y^{2}- es alquileno C_{2-5}, alquenileno C_{3-5} o alquinileno C_{3-5} en donde cada grupo metileno (distinto del correspondiente al carbono \alpha) está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado independientemente de hidroxi, halógeno, amino y alcanoiloxi C_{1-4}, con la condición de que hay al menos un sustituyente y no más de 3 sustituyentes en la cadena alquileno, alquenileno o alquinileno; X^{3} es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OCO-, -NR^{7}CO-, -CONR^{7}-, -SO_{2}NR^{7}-, -NR^{7}SO_{2}- o -NR^{7}- (en donde R^{7} es como se define en esta memoria) y R^{13} es hidrógeno o alquilo C_{1-3}, en donde el grupo alquilo C_{1-3} puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4};
3) -Y^{1}-X^{6}alquilo C_{1-5}-R^{14} [en donde Y^{1} es como se define en esta memoria y X^{6} es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{7}CO-,
-CONR^{7}-, -SO_{2}NR^{7}-, -NR^{7}SO_{2}- o -NR^{7}- (en donde R^{7} es como se define en esta memoria) y R^{14} es cicloalquilo C_{3-7} o un grupo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado que contiene hasta 3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de O, S y N, en donde el grupo carbocíclico o heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, (en donde el grupo alquilo C_{1-4} está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, ciano, halógeno, amino, nitro, morfolino, cicloalquilo C_{3-5}, piperidin-1-ilo y piperazin-1-ilo), alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, carbamoílo, alquil C_{1-3}-carbamoílo, N,N-di(alquil C_{1-3})carbamoílo, alcanoílo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alcanoilamino C_{2-4}, N-alquil C_{1-3}-alcanoilamino C_{2-4}, N-alquilsulfamoílo C_{1-3}, N,N-di-[alquil C_{1-3}]sulfamoílo, alcanosulfonilamino C_{1-3} y N-alquil C_{1-3}-alcanosulfonilamino C_{1-3},
o R^{14} es un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de O, N y S, y en donde el grupo piridona, fenilo o heterocíclico está sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, N-alquilsulfamoílo C_{1-3}, N,N-di-[alquil C_{1-3}]sulfamoílo, alcanosulfonilamino C_{1-3}, N-alquil C_{1-3}-alcanosulfonilamino C_{1-3}, -CONR^{10}R^{11} y -NR^{10}COR^{11} (en donde R^{10} y R^{11} son como se define en esta memoria)];
4) -Y^{1}-X^{4}alquil C_{1-5}-X^{5}R^{5} [en donde Y^{1} es como se define en esta memoria y X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{7}CO-, -CONR^{7}-, -SO_{2}NR^{7}-, -NR^{7}SO_{2}- o -NR^{7}- (en donde R^{7} es como se define en esta memoria y R^{15} es hidrógeno o alquilo C_{1-3})];
5) -Y^{1}-O-alquilo C_{1-3} (en donde Y^{1} es como se define en esta memoria) con la condición de que X^{1} es -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}-;
6) -Y^{2}-R^{16} [en donde -Y^{2}- es como se define en esta memoria y R^{16} es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 7 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N [en donde el anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} y cicloalquilo C_{3-7} (en donde alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} y cicloalquilo C_{3-7} están sustituidos opcionalmente a su vez con hasta 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, ciano, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoiloxi C_{1-3}, trifluorometilo, amino, nitro y R^{14} como se define en esta memoria), alcoxi C_{1-4}, carbamoílo, alquil C_{1-4}-carbamoílo, N-N-di(alquil C_{1-4})carbamoílo, alcanoílo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alcanoilamino C_{2-4}, N-alquil C_{1-3}-alcanoilamino C_{2-4}, N-alquilsulfamoílo C_{1-3}, N,N-di-[alquil C_{1-3}]sulfamoílo, alcanosulfonilamino C_{1-3} y N-alquil C_{1-3}-alcanosulfonilamino C_{1-3}
o R^{16} es un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de O, N y S, y en donde el grupo piridona, fenilo o heterocíclico está sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, N-alquilsulfamoílo C_{1-3}, N,N-di-[alquil C_{1-3}]sulfamoílo, alcanosulfonilamino C_{1-3}, N-alquil C_{1-3}-alcanosulfonilamino C_{1-3}, -CONR^{10}R^{11} y -NR^{10}COR^{11} (en donde R^{10} y R^{11} son como se define en esta memoria)];
7) -Y^{2}-X^{6}-R^{14} (en donde Y^{2}, X^{6} y R^{14} son como se define en esta memoria); y
8) -Y^{2}-NR^{17}R^{18} [en donde Y^{2} es como se define en esta memoria y R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-6} (en donde cualquier grupo alquilo en R^{17} o R^{18} está sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoiloxi C_{1-3}, trifluorometilo, ciano, amino o nitro)];
con la condición de que cuando:
m es un número entero de 1 a 3;
R^{1} es metoxi; R^{2} es hidrógeno; Z es -NH-;
R^{3} es halógeno o alquilo C_{1-3}; y
X^{1} es -O-; entonces
R^{4} no se selecciona de uno de los tres grupos siguientes:
a) -alquil C_{2-5}-R^{19} (en donde R^{19} es piperidin-4-ilo que puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
b) -alquenilo C_{2-5}-R^{19} (en donde R^{19} es como se define en esta memoria);
c) -alquinil C_{2-5}-R^{19} (en donde R^{19} es como se define en esta memoria);
en donde cualquier cadena alquileno, alquenileno o alquinileno en los grupos a) a c) anteriores están sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{2} es hidrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el cual R^{1} es hidrógeno o metoxi.
\newpage
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{3} es hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}, trifluorometilo, ciano, amino o nitro.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual m es 2 ó 3.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el anillo A que lleva (R^{3})_{m} es 2-fluoro-4-cloro-5-hidroxifenilo, 2-fluoro-4-bromo-5-hidroxifenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo o 2-fluoro-4-bromofenilo.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual X^{1} es -O-, -S-, -NR^{7}CO- o -NR^{7}SO_{2}- (en donde R^{7} es hidrógeno, metilo o etilo).
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{4} se selecciona de uno de los grupos siguientes:
1) -Y^{1}-X^{2}COR^{8} (en donde Y^{1}, X^{2} y R^{8} son como se define en la reivindicación 1);
2) -Y^{1}-X^{3}R^{13} (en donde Y^{1}, X^{3} y R^{13} son como se define en la reivindicación 1);
3) -Y^{1}-R^{20} (en donde Y^{1} es como se define en la reivindicación 1 y R^{20} es un grupo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado que contiene 1 ó 2 átomos de anillo seleccionados independientemente de O, S y N en donde el grupo heterocíclico puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4} (sustituido opcionalmente con hidroxi, halógeno, ciano, cicloalquilo C_{5-7} o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de O, S y N), alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, alcoxi C_{1-4}, carbamoílo, alquil C_{1-4}-carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})carbamoílo, alcanoílo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}-carbonilo;
4) -Y^{1}-X^{4}-alquil C_{1-5}-X^{5}R^{15} (en donde Y^{1}, X^{4}, X^{5} y R^{15} son como se define en la reivindicación 1);
5) alcoxi C_{1-3}-Y^{1}-, (en donde Y^{1} es como se define en la reivindicación 1) con la condición de que X^{1} es -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}-;
6) -Y^{1}-X^{6}alquil C_{1-5}-R^{21} (en donde Y^{1} y X^{6} son como se define en la reivindicación 1 y R^{21} es ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de O, S y N, en donde el grupo ciclopentilo, ciclohexilo o heterocíclico puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, carbamoílo, alquil C_{1-4}-carbamoílo, N,N-di(alquil C_{1-4})-carbamoílo, alcanoílo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}-carbonilo;
7) -Y^{1}X^{6}R^{21} (en donde Y^{1}, X^{6} y R^{21} son como se define en la reivindicación 1); y
8) -Y^{1}-NR^{17}R^{18} (en donde Y^{1}, R^{17} y R^{18} son como se define en la reivindicación 1).
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual la cadena alquileno, alquenileno o alquinileno en Y^{1} o Y^{2} en R^{4} está sustituida con hidroxi o acetoxi, en donde Y^{1}, Y^{2} y R^{4} son como se define en la reivindicación 1.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2-hidroxi-3-(morfolino)propoxi)-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(tiazolidin-3-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(3-pirrolin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-(2-morfolinoetil)piperazin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-terc-butil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isopropil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina-hidrocloruro
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isobutil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-(2-hidroxietil)-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(morfolino)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(piperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(piperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(homopiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-(2-hidroxietil)-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(3-pirrolin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(tiomorfolin-4-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-{2-hidroxi-3-[4-(2-morfolinoetil)piperazin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-{2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxietil)]piperazin-1-il)propoxi}-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(2,5-dimetil-3-pirrolin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(2-metilpirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-(2-cianoetil)-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isopropil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isobutil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-(2-acetoxi-3-piperidinopropoxi)-6-metoxiquinazolina
4-bromo-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2-acetoxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
4-bromo-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina;
o una sal del mismo.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
12. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o una sal del mismo que comprende:
\newpage
(a) la reacción de un compuesto de la fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
(en la cual R^{1}, R^{2}, X^{1} y R^{4} son como se define en la reivindicación 1 y L^{1} es un resto desplazable), con un compuesto de la fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
(en la cual el anillo A, Z, R^{3} y m son como se define en la reivindicación 1);
(b) donde el grupo de fórmula IIa:
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
(en la cual el anillo A, R^{3} y m son como se define en la reivindicación 1) es un anillo que lleva uno o más grupos hidroxi, la desprotección de un compuesto de fórmula V:
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\newpage
(en la cual el anillo A, X^{1}, m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y Z son como se define en la reivindicación 1, P es un grupo protector de hidroxi y p^{1} es un número entero de 1 a 5 igual al número de grupos hidroxi protegidos y tal que m-p^{1} es igual al número de sustituyentes R^{3} que no son hidroxi protegido);
(c) los compuestos de fórmula (I) y las sales de los mismos en los cuales el sustituyente X^{1} es -O-, -S- o -NR^{7}- (en donde R^{7} es como se define en la reivindicación 1) se pueden preparar por la reacción de un compuesto de la fórmula VI:
49
(en la cual el anillo A, m, X^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, y Z son como se define en la reivindicación 1) con un compuesto de fórmula VII:
(VII)R^{4}-L^{1}
(en la cual R^{4} es como se define en la reivindicación 1 y L^{1} es como se define en esta memoria);
(d) la reacción de un compuesto de la fórmula VIII:
50
con un compuesto de la fórmula IX:
(IX)R^{4}-X^{1}-H
(en la cual el anillo A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Z, m y X^{1} son todos ellos como se define en la reivindicación 1 y L^{1} es como se define en esta memoria);
e) los compuestos de la fórmula (I) y sus sales en los cuales R^{4} es una cadena 2-hidroxipropilo sustituida con -NR^{17}R^{18} (en donde R^{17} y R^{18} son como se define en la reivindicación 1) o un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado que contiene y está enlazado a un átomo de nitrógeno del anillo y que contiene hasta 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados de O, S y N, se pueden preparar por reacción de un compuesto de la fórmula (X):
51
(en la cual el anillo A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z, m y X^{1} son todos ellos como se define en la reivindicación 1) con la amina apropiada, y pueden utilizarse reacciones análogas para producir compuestos de la fórmula (1) en la cual R^{4} comprende cadenas alquileno, alquenileno o alquinileno más largas sustituidas con hidroxi;
f) los compuestos de la fórmula (I) y sus sales en los cuales el grupo en R^{4} enlazado a -Y^{1}- o -Y^{2}- está enlazado por la vía de un átomo N, O o S se pueden preparar por reacción de un compuesto de la fórmula (XI):
52
(en la cual el anillo A, X^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z y m son como se define en la reivindicación 1, L^{1} es como se define en esta memoria y Q es -Y^{1}- o -Y^{2}- (en donde -Y^{1}- o -Y^{2}- son como se define en la reivindicación 1) con el compuesto apropiado que contiene un grupo HN, HO o HS;
y cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I, reacción del compuesto obtenido con un ácido o base a fin de obtener la sal farmacéuticamente aceptable deseada.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento con actividad antiangiogénica y/o reductora de la permeabilidad vascular.
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