EA019709B1 - Спирогетероциклы и их применение в качестве лекарственных средств - Google Patents

Abstract

В изобретении описаны спирогетероциклы общей формулы (I)их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси и их соли, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами, при этом такие соединения обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на опосредуемую тирозинкиназами трансдукцию сигналов, а также описано применение этих соединений для лечения заболеваний различного рода, прежде всего опухолевых заболеваний, а также доброкачественной гиперплазии простаты, заболеваний легких и дыхательных путей, и их получение.

Description

Настоящее изобретение относится к спирогетероциклам общей формулы

их таутомерам, их стереоизомерам, их смесям и их солям, прежде всего их физиологически совместимым солям с неорганическими или органическими кислотами, обладающим ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на опосредуемую тирозинкиназами трансдукцию сигналов, к их применению для лечения различных заболеваний, прежде всего опухолевых заболеваний, а также доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП), заболеваний легких и дыхательных путей, и к способу их получения.

Задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы предложить новые соединения, которые обладали бы фармацевтической активностью в качестве ингибиторов тирозинкиназ и которые благодаря этому их свойству можно было бы использовать в терапевтических целях, т.е. для лечения патофизиологических процессов, обусловленных гиперфункцией тирозинкиназ.

Подробное описание изобретения

При создании изобретения неожиданно было установлено, что указанную выше задачу позволяют решить соединения формулы (I), в которой остатки К^а-К^а и А имеют указанные ниже значения.

В соответствии с этим в настоящем изобретении предлагаются соединения общей формулы (I)

N

в которой

К³ обозначает фенильную группу, в которой фенильное ядро замещено остатками К'-К³, где

К¹ и К² могут иметь одинаковые или разные значения и каждый из них представляет собой водород, остаток, выбранный из группы, включающей Р, С1, и

К³ представляет собой водород,

К^ь обозначает водород или С'-С₆алкил,

К^с обозначает водород или С'-С₆алкил,

Ш¹ обозначает водород или С'-С₄алкил-О-, где указанные выше алкильные группы могут иметь, если не указано иное, прямую или разветвленную цепь, и

А обозначает -СО- или -С'-С₃алкилен-, необязательно в виде их таутомеров, их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически безвредных кислотно-аддитивных солей.

Предпочтительны соединения формулы (I), в которой

К'¹ обозначает остаток, выбранный из группы, включающей 3-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-4фторфенил, 5-хлор-2-фторфенил,

К^ь и К^с имеют одинаковые или разные значения и каждый из них представляет собой водород или С'-С₃алкил,

Ш¹ обозначает С'-С₃алкил-О-, при этом указанные выше алкильные группы могут иметь, если не указано иное, прямую или разветвленную цепь, и

А обозначает остаток -СН₂СН₂-, необязательно в виде их таутомеров, их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически безвредных кислотно-аддитивных солей.

Следующим объектом изобретения являются соединения формулы (I) для применения в качестве лекарственных средств.

Предпочтительно применение соединений формулы (I) при воспалительных или аллергических заболеваниях дыхательных путей.

Особенно предпочтительно применение соединений формулы (I) при заболевании, выбираемом из группы, включающей хронический бронхит, острый бронхит, бронхит вследствие бактериальной или вирусной инфекции либо поражения грибками или гельминтами, аллергический бронхит, токсический бронхит, хронический обструктивный бронхит (хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ)), астму (наследственную и аллергическую), детскую астму, бронхоэктазы, аллергический альвеолит, аллергический и неаллергический ринит, хронический синусит, кистозный фиброз и муковисцидоз, дефицит αΐ-антитрипсина, кашель, эмфизему легких, интерстициальные заболевания легких, альвеолит, повышенную реактивность дыхательных путей, полипы носа, отеки легких, пневмонит различного гене

- 1 019709 за, такой как лучевой пневмонит, обусловленный вдыханием токсических веществ пневмонит или инфекционный пневмонит, коллагенозы, такие как красная волчанка, системная склеродермия, саркоидоз и болезнь Бека, а также для лечения вирусных, бактериальных или вызванных иными причинами обострений при астме и ХОЗЛ и для лечения вирусных или бактериальных инфекций дыхательных путей или легких.

Предпочтительно далее применение соединений формулы (I) при воспалительных или аллергических болезненных состояниях, в которых участвуют аутоиммунные реакции.

Предпочтительно, кроме того, применение соединений формулы (I) при заболевании в виде доброкачественных или злокачественных опухолей.

Следующим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I).

Предпочтительна перорально вводимая в организм фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I).

Соединения формулы (I) также могут быть использованы в комбинации лекарственных средств, которые наряду с одним или несколькими соединениями формулы (I) содержат в качестве другого действующего вещества одно или несколько соединений, выбранных из классов бетамиметиков, антихолинергических средств, кортикостероидов, ингибиторов ФДЭ4, антагонистов БТЭ4. ингибиторов ЕСЕК, агонистов допамина, антагонистов гистаминового Н1-рецептора, антагонистов РАЕ и ингибиторов РШкиназы, либо их двух- или трехкомпонентые комбинации.

Используемые термины и понятия

Под выражением необязательно замещенный согласно настоящему изобретению подразумевается необязательное замещение соответствующей указанной группы низкомолекулярным остатком. Под низкомолекулярными остатками подразумеваются рассматриваемые как химически целесообразные группы, состоящие из 1-25 атомов. Подобные группы предпочтительно не должны оказывать отрицательного влияния на фармакологическую эффективность соединений. В качестве примера таких групп можно назвать следующие:

линейные или разветвленные углеродные цепи, необязательно прерванные гетероатомами и необязательно замещенные кольцевыми структурами, гетероатомами или иными распространенными функциональными группами, ароматические или неароматические циклические системы, состоящие из атомов углерода и необязательно гетероатомов, которые, в свою очередь, могут быть замещены функциональными группами, несколько ароматических или неароматических циклических систем, которые состоят из атомов углерода и необязательно гетероатомов и которые могут быть присоединены через одну или несколько углеродных цепей, необязательно прерванных гетероатомами и необязательно замещенных гетероатомами или иными распространенными функциональными группами.

Равным образом в объем настоящего изобретения включены также те предлагаемые в нем соединения, в том числе и их соли, в которых один или несколько атомов водорода, например, один, два, три, четыре или пять атомов водорода, замещены на дейтерий.

Через дефис - при его наличии в начале или в конце названия заместителя, соответственно через графическое изображение вакантной на одном конце связи - при его наличии в структурной формуле заместителя обозначено место его присоединения к остальной части молекулы. Подобный заместитель подставляется на место соответствующих остатков К³, К¹’ и других. При отсутствии дефиса - в начале или в конце названия заместителя, соответственно при отсутствии графического изображения вакантной на одном конце связи - в структурной формуле заместителя место его присоединения к остальной части молекулы однозначно следует из самого его названия, соответственно самой его структурной формулы.

Соединения общей формулы (I) могут содержать кислотные группы, преимущественно карбоксильные группы, и/или основные группы, такие, например, как функциональные аминогруппы. С учетом этого соединения общей формулы (I) могут быть представлены в виде внутренних солей, в виде солей с фармацевтически приемлемыми неорганическими кислотами, такими, например, как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, сульфоновая кислота, или органическими кислотами, такими, например, как малеиновая кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, винная кислота или уксусная кислота, либо в виде солей с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как гидроксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, карбонаты, гидроксиды цинка или аммония либо органические амины, например, диэтиламин, триэтиламин, триэтаноламин и другие. Для получения солей соединения формулы (I) с щелочными и щелочно-земельными металлами предпочтительно использовать гидроксиды и гидриды щелочных и щелочно-земельных металлов, более предпочтительно гидроксиды и гидриды щелочных металлов, прежде всего натрия и калия, особенно предпочтительно гидроксиды натрия и калия (см. также Рйаттасеийса1 8а1!з, Виде 8.М. и др., 1. Рйатт. δοΐ., 66, 1977, сс. 1-19).

Соединения общей формулы (I) можно, как указывалось выше, переводить в их соли, прежде всего для фармацевтического применения - в их фармакологически безвредные соли, с неорганической или органической кислотой. В качестве примера пригодных для этой цели кислот можно назвать янтарную

- 2 019709 кислоту, бромисто-водородную кислоту, уксусную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, молочную кислоту, фосфорную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту, винную кислоту или лимонную кислоту. Возможно также использование смесей вышеуказанных кислот.

Объектом изобретения являются соответствующие, предлагаемые в нем соединения необязательно в виде индивидуальных диастереомеров, смесей индивидуальных диастереомеров и/или индивидуальных энантиомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, в виде таутомеров, а также в виде свободных оснований или соответствующих кислотно-аддитивных солей с фармакологически безвредными кислотами, таких, например, как кислотно-аддитивные соли с галогенводородными кислотами, например, хлористо- или бромисто-водородной кислотой, или с органическими кислотами, например винной, фумаровой, лимонной или метансульфоновой кислотой.

Термин защитные группы является согласно настоящему изобретению собирательным понятием для обозначения тех органических остатков, которыми можно временно защищать определенные функциональные группы в молекуле с несколькими активными центрами от воздействия (атаки) реагентов на такие функциональные группы, чтобы реакции протекали только по требуемым (незащищенным) центрам (атомам или группам). Защитные группы должны допускать возможность их избирательного введения в защищаемое ими соединение в мягких условиях. Подобные защитные группы должны оставаться стабильными на протяжении всего времени защиты при любых условиях проведения реакций и операций очистки и не должны допускать рацемизацию и эпимеризацию. Защитные группы должны далее допускать возможность их повторного избирательного отщепления в мягких условиях, в идеальном случае - с высоким выходом. Методика выбора пригодной защитной группы, условия реакции по ее введению (растворитель, температура, продолжительность и другие параметры), а также возможные методы повторного удаления защитной группы известны из уровня техники (см., например, РйШр Коаепккк Рго1ес1шд Огоирк, 3-е изд., изд-во ΤΗΙΕΜΕ, ЗШИдагк 2004, Ι8ΒΝ 3131370033).

Под органическим растворителем согласно изобретению подразумевается органическое низкомолекулярное вещество, способное физическим путем переводить в раствор другие органические вещества. Необходимой предпосылкой для использования того или иного вещества в качестве растворителя является наличие у него свойства химически не изменять в процессе растворения ни растворяющееся, ни растворенное вещество, т.е. свойства, при котором компоненты раствора можно вновь получить из него в их исходном виде методами физического разделения, такими как дистилляция, кристаллизация, сублимация, испарение, адсорбция. По различным причинам возможно использование не только индивидуальных растворителей, но и их смесей, объединяющих в себе растворяющие свойства их компонентов. В качестве примера органических растворителей можно назвать следующие:

спирты, предпочтительно метанол, этанол, пропанол, бутанол, октанол, циклогексанол, гликоли, предпочтительно этиленгликоль, диэтиленгликоль, простые эфиры/простые эфиры гликолей, предпочтительно диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, дибутиловый эфир, анизол, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, простые эфиры моно-, ди-, три-, полиэтиленгликоля, кетоны, предпочтительно ацетон, бутанон, циклогексанон, сложные эфиры, предпочтительно этилацетат, сложные эфиры гликолей, амиды, в частности азотсодержащие соединения, предпочтительно Ν,Ν-диметилформамид, пиридин, Ν-метилпирролидон, ацетонитрил, серосодержащие соединения, предпочтительно сероуглерод, диметилсульфоксид, сульфолан, нитросоединения, предпочтительно нитробензол, галогенированные углеводороды, предпочтительно дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, трии тетрахлорэтен, 1,2-дихлорэтан, хлорфторуглеводороды, алифатические или алициклические углеводороды, предпочтительно бензины, петролейный эфир, циклогексан, метилциклогексан, декалин, терпен-Ь или ароматические углеводороды, предпочтительно бензол, толуол, о-ксилол, м-кислол, п-кислол, либо их соответствующие смеси.

Выражение диастереомерночистый используется согласно настоящему изобретению для описания соединений формулы (Ι), которые представлены в виде чистых диастереомеров с чистотой по меньшей мере 85% бе, предпочтительно по меньшей мере 90% бе, наиболее предпочтительно более 95% бе. Сокращенное обозначение бе (от англ. б1ак1етеотепе ехсекк, диастереомерный избыток) известно в уровне технике и характеризует степень оптической чистоты диастереомерных соединений.

Выражение энантиомерночистый используется согласно настоящему изобретению для описания соединений формулы (Ι), которые представлены в виде чистых энантиомеров с чистотой по меньшей мере 85% ее, предпочтительно по меньшей мере 90% ее, наиболее предпочтительно более 95% ее. Сокращенное обозначение ее (от англ. епапботепс ехсекк, энантиомерный избыток) известно в уровне технике и характеризует степень оптической чистоты хиральных соединений.

Под термином С₁-С₆алкил (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода, а под термином С₁-С₄алкил подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами

- 3 019709 углерода. Предпочтительны при этом алкильные группы с 1-4 атомами углерода, а особенно предпочтительны алкильные группы с 1 или 2 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или гексил. Для обозначения подобных групп в некоторых случаях используются также соответствующие им сокращенные названия Ме, Е1. н-Рг, изо-Рг, н-Ви, изо-Ви, трет-Ви или (Ви и т.д. Если не указано иное, то в понятия пропил, бутил, пентил и гексил включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков. Так, например, в понятие пропил включены н-пропил и изопропил, в понятие бутил включены изобутил, втор-бутил и трет-бутил и т.д.

Под термином С₁-Сзалкилен (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы с 1-3 атомами углерода. Предпочтительны при этом алкиленовые группы с 1 или 2 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать метилен, этилен, пропилен, 1-метилэтилен, бутилен, 1-метилпропилен, 1,1-диметилэтилен и 1,2-диметилэтилен. Если не указано иное, то в понятия алкилен включены также все возможные изомерные формы каждого из соответствующих остатков с таким же числом атомов углерода. Так, например, в понятие пропилен включен также 1-метилэтилен.

В особенно предпочтительном варианте заместитель К³ обозначает остаток, выбранный из группы, включающей 3-хлор-2-фторфенил-, 3-хлор-4-фторфенил-, 5-хлор-2-фторфенил-. В наиболее предпочтительном варианте заместитель К^а обозначает 3-хлор-2-фторфенильную группу.

Заместитель К^ь может представлять собой водород и С1-С₃алкил, особенно предпочтительно водород и метил.

Заместитель К^с может представлять собой водород и С1-С₃алкил, особенно предпочтительно водород и метил.

Заместитель К⁴ может представлять собой С1-С₃алкил-О-, прежде всего СН₃-О-.

Заместитель К¹ может представлять собой водород, фтор или хлор.

Заместитель К² может представлять собой водород, фтор или хлор.

А может представлять собой -СО- или -С1-С₃алкилен-, предпочтительно -СН₂СН₂-.

Способы получения предлагаемых в изобретении соединений

Соединения общей формулы (I) можно получать, например, следующими способами.

а) В этом варианте соединение общей формулы (П), в которой К^а и К⁴ имеют указанные в начале описания значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

в которой К^ь , К^с и А имеют указанные в начале описания значения, а Ζ¹ обозначает уходящую группу, такую как атом галогена, например, атом хлора, брома либо иода, сульфонилоксигруппа, например, метансульфонилокси- или паратолуолсульфонилоксигруппа, или гидроксигруппа.

Взаимодействие с соединением общей формулы (III), в которой Ζ¹ обозначает атом галогена или сульфонилоксигруппу, целесообразно проводить в растворителе, таком как этанол, изопропанол, ацетонитрил, толуол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид или Νметилпирролидинон, предпочтительно в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид калия, трет-бутилат калия, гидрид натрия или Ν-этилдиизопропиламин, при температуре в пределах от 20 до 160°С, например при температуре в пределах от 60 до 140°С. Взаимодействие с соединением общей формулы (III), в которой Ζ¹ обозначает гидроксигруппу, проводят в присутствии обезвоживающего средства, предпочтительно в присутствии фосфина и производного азодикарбоновой кислоты, например, в присутствии трифенилфосфина и диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты, преимущественно в растворителе, таком как метиленхлорид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4диоксан, толуол или диэтиловый эфир этиленгликоля, при температуре в пределах от -50 до 150°С, предпочтительно, однако, при температуре в пределах от -20 до 80°С.

б) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой каждый из К¹’ и К^с обозначает атом водорода, а А обозначает -СО-группу, соединение общей формулы

- 4 019709

в которой К³ и К^б имеют указанные в начале описания значения, подвергают взаимодействию с цианидом щелочного металла и карбонатом аммония.

Указанную реакцию проводят, например, в растворителе или смеси растворителей, таких как метанол, этанол, этанол/вода или изопропанол, при температуре в пределах от комнатной до 120°С. Другую более подробную информацию о синтезе гидантоинов можно найти, например, в публикации Мси5с1 М., Сис15с1ю\\· М., Отдашс Ртератабопк апб Ртосебитек 1п1етпа1юпа1, 36(5), 2004, сс. 391-443.

в) В этом варианте соединение общей формулы (V)

О

в которой К.^ь, К^с, К^б и А имеют указанные в начале описания значения, подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом, например, галогенангидридом кислоты, таким как тионилхлорид, тионилбромид, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора или оксихлорид фосфора, с получением промежуточного соединения общей формулы (VI)

(VI), в которой К¹’. К^с, К^б и А имеют указанные в начале описания значения, а Ζ² обозначает атом галогена, такой как атом хлора или брома, и затем это промежуточное соединение подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (VII)

в которой К^а имеет указанные в начале описания значения, или его солями.

Взаимодействие с галогенирующим агентом при необходимости проводят в растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, ацетонитрил или толуол, и при необходимости в присутствии основания, такого как Ν,Ν-диэтиланилин, пиридин, триэтиламин или Ν-этилдиизопропиламин, при температуре в пределах от 20 до 160°С, предпочтительно от 40 до 120°С. Более предпочтительно, однако, проводить эту реакцию с использованием тионилхлорида и каталитических количеств Ν,Ν-диметилформамида при температуре кипения реакционной смеси или же с использованием оксихлорида фосфора в ацетонитриле в присутствии триэтиламина при температуре кипения реакционной смеси. Взаимодействие соединения общей формулы (VI) с соединением общей формулы (VII) или его солями целесообразно проводить в растворителе, таком как этанол, изопропанол, ацетонитрил, 1,4-диоксан или Ν,Νдиметилформамид, необязательно в присутствии основания, такого как карбонат калия, триэтиламин или Ν-этилдиизопропиламин, при температуре в пределах от 20 до 160°С, предпочтительно от 60 до 120°С. Предпочтительно, однако, проводить эту реакцию в изопропаноле при температуре кипения реакционной смеси.

Реакцию по превращению соединения общей формулы (V) в соединение общей формулы (I) можно также проводить методом однореакторного синтеза, например, в ацетонитриле в присутствии триэтиламина.

г) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой К⁶ представляет собой одну из указанных в начале описания необязательно замещенных алкилоксигрупп, соединение общей

- 5 019709 ζ³-κ^ά' (ΐχ), в которой В^а обозначает остаток, выбранный из группы, включающей Ц-Сдалкил, замещенный 1-3 атомами фтора С1-С2алкил-, С3-С7циклоалкил-, С3-С7циклоалкил-С1-С4алкил-, тетрагидрофуран-3-ил-, тетрагидропиран-3-ил-, тетрагидропиран-4-ил-, тетрагидрофуранил-С1-С4алкил- и тетрагидропиранилС1-С4алкил-, В⁴-С2-С₄алкил-, где остаток В⁴ отделен от Ζ³ по меньшей мере 2 С-атомами, или остаток, выбранный из группы, включающей пирролидин-2-ил-С₁-С₄алкил-, пирролидин-3-ил-С₁-С₄алкил-, пиперидин-2-ил-С₁-С₄алкил-, пиперидин-3-ил-С₁-С₄алкил-, пиперидин-4-ил-С₁-С₄алкил-, азепан-2-ил-С₁С4алкил-, азепан-3-ил-С1-С4алкил-, азепан-4-ил-С1-С4алкил-, морфолин-2-ил-С1-С4алкил-, морфолин-3ил-С₁ -С₄алкил-, 1 -(С₁ -С₃алкил)пирролидин-2-ил-С₁ -С₄алкил-, 1 -(С₁ -С₃алкил)пирролидин-3 -ил-С₁ С₄алкил-, 1-(С₁-С₃алкил)пиперидин-2-ил-С₁-С₄алкил-, 1-(С₁-С₃алкил)пиперидин-3-ил-С₁-С₄алкил-, 1-(С₁С₃алкил)пиперидин-4-ил-С₁ -С₄алкил-, 1 -(С₁ -С₃алкил)азепан-2-ил-С₁ -С₄алкил-, 1 -(С₁ -С₃алкил)азепан-3 ил-С₁-С₄алкил-, 1-(С₁-С₃алкил)азепан-4-ил-С₁-С₄алкил-, 4-(С₁-С₃алкил)морфолин-2-ил-С₁-С₄алкил- и 4(С₁-С₃алкил)морфолин-3-ил-С₁-С₄алкил-, а Ζ³ обозначает уходящую группу, такую как атом галогена, алкилсульфонилокси-, арилсульфонилокси- или гидроксигруппа.

Если уходящая группа представляет собой атом галогена, например, атом хлора, брома или иода, либо алкилсульфонилокси- или арилсульфонилоксигруппу, например, метансульфонилокси- или паратолуолсульфонилоксигруппу, то реакцию предпочтительно проводить в присутствии органического или неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид калия, гидрид натрия или Ν-этилдиизопропиламин. Если же уходящая группа представляет собой гидроксигруппу, то реакцию проводят в присутствии обезвоживающего средства, предпочтительно в присутствии фосфина и производного азодикарбоновой кислоты, например, в присутствии трифенилфосфина и диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты.

д) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой В^а обозначает В⁴ -С2С4алкил-О-группу, где остаток В⁴ отделен от атома кислорода по меньшей мере двумя 2 С-атомами и обозначает остаток, выбранный из группы, включающей ΝΗ2, Ц-Сщлкил-ΝΗ-, (Ц-Сщлкил)^-, (2метоксиэтил)₂№, пирролидин-1-ил-, пиперидин-1-ил-, азепан-1-ил-, морфолин-4-ил-, 1,4-оксазепан-4-ил-,

2- окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил-, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил-, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-

3- ил-, пиперазин-1-ил-, 4-(С₁-С₃алкил)пиперазин-1-ил-, 1,4-диазепан-1-ил- и 4-(С₁-С₃алкил)-1,4-диазепан1-ил, соединение общей формулы

ВЧ. 0 N 1			0. р?
ОТ	А	°Ч_	-Αν—А	(X).
А,А	.Г		/
N	00	?	яс
		С2-С4алкил-г4

в которой В^а, В^ь, В^с и А имеют указанные в начале описания значения, а Ζ⁴ обозначает уходящую группу, такую как атом галогена, например, атом хлора, брома либо иода, или сульфонилоксигруппа, например, метансульфонилокси- или паратолуолсульфонилоксигруппа, подвергают взаимодействию с соединением

где В⁴ имеет указанные выше значения.

е) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой В^ь обозначает атом водорода, от соединения общей формулы

в которой В^а, В^с, В^а и А имеют указанные в начале описания значения, а В^ь обозначает защитную группу, например, необязательно замещенную бензильную группу, трет-бутильную группу или 2(триметилсилил)этильную группу, отщепляют защитную группу.

Необязательно замещенную бензильную группу отщепляют, например, путем гидрогенолиза, например, действием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в пригодном для этой цели растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат или ледяная уксусная кислота, необязательно с добавлением кислоты, такой как соляная кислота, при температуре в пределах от 0 до 100°С, предпочтительно, однако, при температуре в пределах от 20 до 60°С, и при давлении водорода в пределах от 1 до 7 бар, предпочтительно в пределах от 3 до 5 бар. 2,4-Диметоксибензильную группу предпочтительно отщеплять, однако, в трифторуксусной кислоте в присутствии анизола, тиоанизола, пентаметилбензола или триэтилсилана.

2-(Триметилсилил)этильную группу отщепляют, например, путем обработки фторидами, такими

- 6 019709 как тетрабутиламмонийфторид, необязательно с использованием растворителя, такого как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан.

Другие приемлемые защитные группы и возможные способы их введения и отщепления описаны, например, у Тйеойота Сгееие и Ре1ет С.М. ^и!з в Рто1ес11уе Сгоирз ίη Огдашс 8уи1йез1з, изд-во \УПсу-УСН. или у РНШр Кошеизкц Рто1ес11ид Сгоирз, 3-е изд., изд-во ТН1ЕМЕ, 2004.

ж) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой Р^с обозначает атом водорода, от соединения общей формулы

группу, например, необязательно замещенную бензильную группу либо формильную, ацетильную, трифторацетильную, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную или бензилоксикарбонильную группу, отщепляют защитную группу.

Защитную группу отщепляют, например, гидролитическим путем в водном растворителе, например в воде, изопропаноле/воде, уксусной кислоте/воде, тетрагидрофуране/воде или 1,4-диоксане/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, или в присутствии основания щелочного металла, например, гидроксида натрия или гидроксида калия, либо апротонным путем, например, в присутствии иодтриметилсилана, при температуре в пределах от 0 до 120°С, предпочтительно при температуре в пределах от 10 до 100°С.

Однако необязательно замещенную бензильную группу или бензилоксикарбонильную группу отщепляют, например, путем гидрогенолиза, например, действием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в пригодном для этой цели растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат или ледяная уксусная кислота, необязательно с добавлением кислоты, такой как соляная кислота, при температуре в пределах от 0 до 100°С, предпочтительно, однако, при температуре в пределах от 20 до 60°С, и при давлении водорода в пределах от 1 до 7 бар, предпочтительно в пределах от 3 до 5 бар.

трет-Бутилоксикарбонильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, 1,4-диоксан, метанол или диэтиловый эфир.

Трифторацетильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как соляная кислота, необязательно в присутствии растворителя, такого как уксусная кислота, при температуре в пределах от 50 до 120°С, либо обработкой раствором едкого натра, необязательно в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, при температуре в пределах от 0 до 50°С.

Другие приемлемые защитные группы и возможные способы их введения и отщепления описаны, например, у Тйеойота Сгееие и Ре1ет С.М. ^и!з в Рго1есНуе Сгоирз ίη Огдашс 8уи1йез1з, изд-во ХУПеу-УСН, или у РЫИр Кошеизкц Рто1ес11ид Сгоирз, 3-е изд., изд-во ТН1ЕМЕ, 2004.

з) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой А обозначает -С₂С₃алкилен-, циклизуют соединение общей формулы

С₃алкилен-, а Ζ⁵ обозначает уходящую группу, такую как атом галогена, гидрокси- или алкилоксигруппа. Если уходящая группа представляет собой гидроксигруппу, то реакцию проводят в присутствии обезвоживающего средства, такого как Ν,Ν'-карбонилдиимидазол, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид, тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)-Ы,^№,№-тетраметилурония (ТБТУ) или гексафторфосфат О-(7азабензотриазол-1-ил)-Ы^,№,№-тетраметилурония (ГАТУ), преимущественно в растворителе, таком как метиленхлорид, Ν,Ν-диметилформамид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или диэтиловый эфир этиленгликоля, при температуре в пределах от -50 до 100°С, предпочтительно, однако, при температуре в пределах от -20 до 60°С.

Если уходящая группа представляет собой атом галогена, то реакцию предпочтительно проводить в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин или Ν-этилдиизопропиламин, преимущественно в растворителе, таком как метиленхлорид, Ν,Ν-диметилформамид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или диэтиловый эфир этиленгликоля, при температуре в пределах от -50 до 100°С, предпочтительно, однако, при температуре в пределах от -20 до 60°С.

- 7 019709

Если же уходящая группа представляет собой алкилоксигруппу, то реакцию проводят необязательно в присутствии основания, такого как карбонат калия, гидроксид натрия, триэтиламин или Νэтилдиизопропиламин, преимущественно в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, метиленхлорид, Ν,Ν-диметилформамид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или диэтиловый эфир этиленгликоля, при температуре в пределах от -50 до 120°С, предпочтительно, однако, при температуре в пределах от 0 до 80°С.

При получении предлагаемым в изобретении способом соединения общей формулы (I), которое содержит амино-, алкиламино- или иминогруппу, такое соединение можно путем ацилирования или сульфонилирования перевести в соответствующее ацильное или сульфонильное соединение общей формулы (I), используя в качестве агента ацилирования, например, галогенангидриды карбоновых кислот, ангидриды карбоновых кислот и карбоновые кислоты совместно с активаторами, такими как Ν,Ν'карбонилдиимидазол, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид или тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония, а в качестве агента сульфонилирования - сульфонилгалогениды, и/или при получении соединения общей формулы (I), которое содержит амино-, алкиламино- или иминогруппу, такое соединение можно путем алкилирования или гидроалкилирования перевести в соответствующее алкильное соединение общей формулы (I) и/или при получении соединения общей формулы (I), которое содержит алкоксикарбонильную группу, такое соединение можно путем расщепления сложного эфира перевести в карбоновую кислоту и/или при получении соединения общей формулы (I), которое содержит алкоксикарбонильную группу, такое соединение можно взаимодействием с амином перевести в карбоксамидное производное и/или при получении соединения общей формулы (I), которое содержит карбоксигруппу, такое соединение можно взаимодействием с амином перевести в карбоксамидное производное.

При проведении описанных выше реакций возможно присутствующие реакционноспособные группы, такие как гидрокси-, амино-, алкиламино- или иминогруппы, защищать на время протекания реакции обычными защитными группами и вновь отщеплять их по завершении реакции.

В качестве примера защитной группы для гидроксигруппы можно назвать триметилсилильную, ацетильную, тритильную, бензильную или тетрагидропиранильную группу.

В качестве примера защитной группы для амино-, алкиламино- или иминогруппы можно назвать формильную, ацетильную, трифторацетильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную, бензильную, метоксибензильную или 2,4-диметоксибензильную группу.

Использовавшуюся на время протекания реакции защитную группу в последующем при необходимости отщепляют, например, гидролитическим путем в водном растворителе, например, в воде, изопропаноле/воде, уксусной кислоте/воде, тетрагидрофуране/воде или 1,4-диоксане/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, или в присутствии основания щелочного металла, например, гидроксида натрия или гидроксида калия, либо апротонным путем, например, в присутствии иодтриметилсилана, при температуре в пределах от 0 до 120°С, предпочтительно при температуре в пределах от 10 до 100°С.

Однако бензильную, метоксибензильную или бензилоксикарбонильную группу отщепляют, например, путем гидрогенолиза, в частности действием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в пригодном для этой цели растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат или ледяная уксусная кислота, необязательно с добавлением кислоты, такой как соляная кислота, при температуре в пределах от 0 до 100°С, предпочтительно, однако, при температуре в пределах от 20 до 60°С, и при давлении водорода от 1 до 7 бар, но предпочтительно от 3 до 5 бар. 2,4-Диметоксибензильную группу предпочтительно отщеплять, однако, в трифторуксусной кислоте в присутствии анизола, тиоанизола, пентаметилбензола или триэтилсилана.

трет-Бутильную или трет-бутилоксикарбонильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, или обработкой иодтриметилсиланом, необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, 1,4-диоксан, метанол или диэтиловый эфир.

Трифторацетильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как соляная кислота, необязательно в присутствии растворителя, такого как уксусная кислота, при температуре в пределах от 50 до 120°С, либо обработкой раствором едкого натра, необязательно в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран или метанол, при температуре в пределах от 0 до 50°С.

Другие приемлемые защитные группы и возможные способы их введения и отщепления описаны, например, у Тйсобота У. бтсспе и Рс1сг 6.М. \Уи1к в РгсИссОус Отоирк ίη Отдаше 8упЛск1к, изд-во ХУПсу-УСН, или у ΡΠΐΙΐρ 1<ос1спккг РтоЛейпд Огоирк, 3-е изд., изд-во ТНШМЕ, 2004.

Помимо этого полученные соединения общей формулы (I) можно разделять, как уже указывалось выше, на их энантиомеры и/или диастереомеры. Так, например, цис-/транс-смеси можно разделять на их индивидуальные цис- и транс-изомеры, а соединения с по меньшей мере одним оптически активным атомом углерода можно разделять на их энантиомеры.

Так, в частности, полученные цис-/транс-смеси можно разделять путем хроматографии на их индивидуальные цис- и транс-изомеры, полученные соединения общей формулы (I), которые образуются в виде рацематов, можно разделять известными способами (см. КЬ. АШпдст и Е.Ь. ЕИс1, Торюк ίη 81стсо

- 8 019709 еНстМгу. изд-во АПеу 1и1егкс1еисе, 1971, т. 6) на их оптические антиподы, а соединения общей формулы (I) с по меньшей мере 2 асимметрическими атомами углерода можно на основе различий их физикохимических свойств разделять известными способами, например, хроматографией и/или фракционной кристаллизацией, на их диастереомеры, которые при их образовании в рацемической форме в последующем можно разделять, как это описано выше, на энантиомеры.

Энантиомеры предпочтительно разделять путем колоночного разделения на хиральных фазах либо путем перекристаллизации из оптически активного растворителя или взаимодействием с оптически активным веществом, которое с рацемическим соединением образует соли или производные, такие как сложные эфиры или амиды, прежде всего взаимодействием с кислотами и их активированными производными или спиртами, и разделением полученной в результате смеси диастереомерных солей или производных, например, на основе различий в их растворимости, при этом из чистых диастереомерных солей или производных можно высвобождать свободные антиподы действием пригодного для этой цели средства. В качестве примера наиболее часто используемых в вышеуказанных целях оптически активных кислот можно назвать Ό- и Ь-формы винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, диортотолилвинной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты или хинной кислоты. В качестве примера оптически активного спирта можно назвать (+)- или (-)-ментол, а в качестве примера оптически активного ацильного остатка в амидах можно назвать (+)- или (-)-ментилоксикарбонил.

Полученные соединения формулы (I) можно, кроме того, переводить в их соли, прежде всего для фармацевтического применения - в их физиологически совместимые соли, с неорганическими или органическими кислотами или основаниями. В качестве примера пригодных для этой цели кислот можно назвать соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, паратолуолсульфоновую кислоту, фосфорную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, бензойную кислоту, салициловую кислоту, миндальную кислоту, молочную кислоту, малоновую кислоту, лимонную кислоту, Ь-яблочную кислоту, Ьвинную кислоту или малеиновую кислоту. В качестве же примера пригодных для применения в указанных целях оснований можно назвать едкий натр, едкое кали, гидроксид кальция, диэтаноламин или Νметил-И-глюкамин.

Используемые в качестве исходных соединения общих формул (ΙΙ)-(Χΐν) отчасти известны из литературы либо их можно получать известными из литературы способами (см. примеры Ι-ΧΙΙ) или описанными выше способами, при необходимости с дополнительным введением защитных групп.

Стандартные способы получения исходных соединений описаны, например, у Мюйае1 В. 8тйй и 1епу Магсй в Магсй'к Лбгапсеб Огдашс СйетЕйу, изд-во А^еу^СН, или в 8аепсе о£ 8уп1йеκίκ/НоиЬеп-АеуГ', изд-во ТЫете.

Соединения общих формул (ν) и (νΙ) можно получать, например, следующим путем.

Схема 1.

Исходное соединение общей формулы (XV), в которой РС обозначает защитную группу, такую, например, как бензил, 4-метоксибензил или 2,4-диметоксибензил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (ΙΙΙ) аналогично описанному выше варианту а) с получением соединения общей формулы (ΧνΙ). Соединения общей формулы (XVI) известны из литературы (см., например, АО 2004/108664 или АО 2007/003486) либо их можно получать известными из литературы способами.

Защитную группу РС, когда она представляет собой бензил, отщепляют от соединения общей формулы (ΧνΙ) с получением соединения общей формулы (V), например, действием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле (например, аналогично примеру ΧΙ). Защитную группу РС, когда она представляет собой 4-метоксибензил или 2,4-диметоксибензил, можно также отщеплять окислительным путем (например, действием гексанитратоцератаЦУ) аммония или 2,3-дихлор-5,6-дициано1,4-бензохинона) либо обработкой кислотами (например, трифторуксусной кислоты в присутствии анизола, тиоанизола, пентаметилбензола или триэтилсилана).

Затем соединение общей формулы (V) можно описанным выше в варианте в) способом перевести в соединение общей формулы (VI). % К^с, К⁴, Α, Ζ¹ и Ζ² в соединениях, приведенных на схеме 1, имеют те же значения, что и указанные выше.

- 9 019709

Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I) и их физиологически совместимые соли обладают, как уже указывалось в начале описания, ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на опосредуемую рецептором эпидермального фактора роста (ЕОЕЕ) трансдукцию сигналов, которое может проявляться, например, в подавлении связывания лигандов, подавлении димеризации рецепторов или ингибировании самой тирозинкиназы. Помимо этого существует также возможность блокировать передачу сигналов компонентам, расположенным на более глубоком уровне.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.

Получение исходных соединений

Пример I. Метиловый эфир транс-1-(2-аминоэтиламино)-4-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7метоксихиназолин-6-илокси]циклогексанкарбоновой кислоты

К 1,60 г метилового эфира транс-1-(2-трет-бутоксикарбониламино-этиламино)-4-[4-(3-хлор-2фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]циклогексанкарбоновой кислоты в 13 мл метиленхлорида добавляют 3,30 мл трифторуксусной кислоты. Далее реакционную смесь в течение трех часов перемешивают при комнатной температуре, после чего вновь добавляют 1 мл трифторуксусной кислоты. По истечении следующего часа реакция полностью завершается, после чего реакционную смесь концентрируют, остаток растворяют в метиленхлориде и небольшом количестве метанола и подщелачивают 10%ным раствором карбоната калия. Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют.

Выход: 1,30 г (97% от теории).

Масс-спектр (Е§Г): т/ζ = 518, 520 [М+Н]⁺.

Аналогично примеру I получают следующие соединения:

(1) Метиловый эфир транс-1-амино-4-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6илокси]циклогексанкарбоновой кислоты

Масс-спектр (Е§Г): т/ζ = 475, 477 [М+Н]⁺.

(2) Метиловый эфир транс-4-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]-1-(2метиламиноэтиламино)циклогексан-карбоновой кислоты

Масс-спектр (Е§Г): т/ζ = 532, 534 [М+Н]⁺.

(3) Метиловый эфир цис-1-(2-аминоэтиламино)-4-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7метоксихиназолин-6-илокси]циклогексанкарбоновой кислоты

- 10 019709

Пример II. Метиловый эфир транс-1-(2-трет-бутоксикарбониламино-этиламино)-4-[4-(3-хлор-2фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]циклогексанкарбоновой кислоты

К 1,20 г метилового эфира транс-1-амино-4-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6илокси]циклогексанкарбоновой кислоты в 40 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавляют 0,44 г Ы-трет-бутоксикарбонил-2-аминоацетальдегида. Затем добавляют 0,18 мл ледяной уксусной кислоты и 0,80 г триацетоксиборогидрида натрия и реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Поскольку реакция завершается еще не полностью, еще дважды добавляют по 90 мг Ы-трет-бутоксикарбонил-2-аминоацетальдегида и по 200 мг триацетоксиборогидрида натрия. После перемешивания в течение следующей ночи при комнатной температуре реакция завершается полностью. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и смешивают с раствором едкого натра. Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой продукт без дополнительной очистки используют в следующей реакции.

Значение Кг: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный аммиак в соотношении 90:10:1).

Масс-спектр (Ε8Ε): т/ζ = 618, 620 [М+Н]⁺.

Аналогично примеру II получают следующие соединения:

(1) Метиловый эфир транс-1-[2-(М-трет-бутоксикарбонил-Ы-метиламино)этиламино]-4-[4-(3-хлор2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]циклогексанкарбоновой кислоты

о

Масс-спектр (Εδϋ): т/ζ = 632, 634 [М+Н]⁺.

(2) Метиловый эфир цис-1-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтиламино)-4-[4-(3-хлор-2фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]циклогексан-карбоновой кислоты

о

Масс-спектр (Ε8Ε): т/ζ = 618, 620 [М+Н]⁺.

Пример III. Метиловый эфир транс-1-трет-бутоксикарбониламино-4-[4-(3-хлор-2фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]циклогексанкарбоновой кислоты

Смесь из 3,30 г 4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ола в 23 мл Ν,Νдиметилформамида нагревают до 50°С. Затем добавляют 2,30 г карбоната калия и 4,40 г метилового эфира цис-1-трет-бутоксикарбониламино-4-метансульфонилоксициклогексанкарбоновой кислоты. Далее реакционную смесь нагревают до 80°С и оставляют перемешиваться на ночь при этой температуре. После этого вновь добавляют 1,00 г метилового эфира цис-1-трет-бутоксикарбониламино-4метансульфонилоксициклогексанкарбоновой кислоты и 0,90 г карбоната калия. После выдержки в течение последующих четырех часов при 80°С реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры,

- 11 019709 разбавляют этилацетатом и несколько раз промывают водой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток в колбе очищают хроматографией на силикагелевой колонке, элюируя смесью метиленхло рид/метанол/концентрированный аммиак (в соотношении 98:2:0,1^ 8:2:0,1).

Выход: 5,50 г (93% от теории).

Масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 575, 577 [М+Н]⁺.

Пример IV. Метиловый эфир цис-1-трет-бутоксикарбониламино-4-метансульфонилоксициклогексанкарбоновой кислоты

К 4,39 г метилового эфира цис-1-трет-бутоксикарбониламино-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты и 2,80 мл триэтиламина в 45 мл метиленхлорида при охлаждении ледяной баней медленно по каплям добавляют 1,40 мл хлорангидрида метансульфоновой кислоты, поддерживая при этом температуру ниже 10°С. После этого реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и оставляют перемешиваться на ночь. Далее добавляют 20 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая в качестве остатка вязкое масло. Сырой продукт без дополнительной очистки используют в следующей реакции.

Выход: 5,44 г (96% от теории).

Значение В_£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5).

Масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 352 [М+Н]⁺.

Пример V. Метиловый эфир цис-1-трет-бутоксикарбониламино-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты

4,50 г метилового эфира 1-трет-бутоксикарбониламино-4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты в 45 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона смешивают с 6 мл воды и 630 мг борогидрида натрия. Далее реакционную смесь в течение двух часов перемешивают при комнатной температуре, после чего разбавляют диэтиловым эфиром, смешивают с 1н. соляной кислотой и тщательно размешивают. Органическую фазу отделяют, промывают 10%-ным раствором карбоната калия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Таким путем в качестве остатка получают бесцвет ное масло, которое медленно кристаллизуется в течение ночи.

Выход: 4,39 г (97% от теории). Масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 274 [М+Н]⁺.

Пример VI. Метиловый эфир 1-трет-бутоксикарбониламино-4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты

К 4,65 г 1-трет-бутоксикарбониламино-4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты в 45 мл Ν,Νдиметилформамида добавляют 3,90 г карбоната калия и 1,30 мл метилиодида и реакционную смесь в течение трех часов перемешивают при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняют на роторном испарителе и остаток распределяют между 10%-ным раствором карбоната калия и диэтиловым эфиром. Водную фазу отделяют, экстрагируют диэтиловым эфиром, объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Таким путем в качестве остатка получают бесцветное масло, которое медленно кристаллизуется.

Масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 272 [М+Н]⁺.

Пример VII. Метиловый эфир цис-1-амино-4-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6илокси]циклогексанкарбоновой кислоты

- 12 019709

1,95 г цис/транс-1-амино-4-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]циклогексанкарбоновой кислоты растворяют в небольшом количестве метанола и при охлаждении ледяной баней по каплям добавляют к раствору 700 мкл тионилхлорида в 20 мл метанола. Далее реакционную смесь при перемешивании оставляют на ночь нагреваться до комнатной температуры, после чего еще в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником. Поскольку реакция не наблюдается, реакционную смесь охлаждают, при охлаждении ледяной баней смешивают еще с 700 мкл тионилхлорида и вновь нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч. Поскольку после охлаждения до комнатной температуры реакция все еще завершается не полностью, при охлаждении ледяной баней вновь добавляют 700 мкл тионилхлорида. После 4-часового нагрева с обратным холодильником реакция завершается полностью, после чего растворитель отгоняют на роторном испарителе. Остаток в колбе распределяют между метиленхлоридом и 10%-ным раствором карбоната калия. Водную фазу отделяют и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток в колбе хроматографируют на колонке с обращенной фазой, используя смесь ацетонитрил/вода/аммиак в качестве элюента, что позволяет разделить цис- и транс-соединения.

Выход: 330 мг (16% от теории). Масс-спектр (Е8Й): т/ζ = 475, 477 [М+Н]⁺.

Пример VIII. цис/транс-1-Амино-4-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6илокси]циклогексанкарбоновая кислота

Смесь из 3,00 г син/анти-8-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]-1,3диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона и 30 мл 2н. раствора едкого натра нагревают до 135°С с выдержкой при этой температуре и при перемешивании в течение примерно 25 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь нейтрализуют соляной кислотой. Затем воду отгоняют в вакууме на роторном испарителе, что сопровождается образованием осадка, который отделяют вакуум-фильтрацией и сушат. Полученный таким путем сырой продукт без дополнительной очистки используют в следующей реакции.

Выход: 1,95 г (69% от теории).

Масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 461, 463 [М+Н]⁺.

Пример IX. син/анти-8-[4-(3 -Хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси] -1,3диазаспиро [4.5]декан-2,4-дион

Суспензию 3,00 г 4-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]циклогексанона в 30 мл 60%-ного водного этанола смешивают с 2,10 г карбоната аммония и 470 мг цианида калия и реакционную смесь в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры вновь добавляют 0,50 г карбоната аммония и 100 мг цианида калия и реакционную смесь еще в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником. После этого смесь оставляют на ночь охлаждаться до комнатной температуры, что сопровождается образованием светлого осадка. Его отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и сушат.

Выход: 3,05 г (87% от теории).

Масс-спектр (Е8Й): т/ζ = 486, 488 [М+Н]⁺.

Пример X. 4-[4-(3-Хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]циклогексанон

К 6,50 г 6-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-илокси)-7-метокси-3Н-хиназолин-4-она в 65 мл ацетонитрила в атмосфере аргона по каплям добавляют 3,25 мл оксихлорида фосфора. Далее реакционную смесь на

- 13 019709 гревают до 40°С, по каплям смешивают с 5,00 мл триэтиламина и в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 1,40 мл триэтиламина и 2,60 мл 3-хлор-2-фторанилина в виде раствора в 5 мл ацетонитрила и реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при 40°С. Затем вновь по каплям добавляют 0,70 мл 3-хлор-2-фторанилина, растворенного в 2 мл ацетонитрила, и реакционную смесь перемешивают в течение последующих 10 ч. После охлаждения до комнатной температуры образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией, растворяют его в 1н. соляной кислоте, смешивают с 6н. раствором соляной кислоты в изопропаноле и перемешивают при комнатной температуре до полного расщепления кеталя. Образовавшийся осадок отделяют вакуумфильтрацией и смешивают с метиленхлоридом и 1н. раствором едкого натра. Водную фазу отделяют, экстрагируют метиленхлоридом, объединенные экстракты концентрируют и остаток в колбе кристаллизуют добавлением диизопропилового эфира.

Выход: 5,90 г (73% от теории).

Масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 416, 418 [М+Н]⁺.

Аналогично примеру X получают следующие соединения:

1) 4-[(2-Фтор-5-метилфенил)амино]-6-(4-оксоциклогексилокси)-7-метоксихиназолин

Масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 396 [М+Н]⁺.

(2) 4-[(2,4-Дифтор-3-метилфенил)амино]-6-(4-оксоциклогексилокси)-7-метоксихиназолин

Масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 414 [М+Н]⁺ .

(3) 4-[(2-Фтор-3-метилфенил)амино]-6-(4-оксоциклогексилокси)-7-метоксихиназолин

Масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 396 [М+Н]⁺.

(4) 4-[(3-Хлор-2-метилфенил)амино]-6-(4-оксоциклогексилокси)-7-метоксихиназолин ог

Масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 412, 414 [М+Н]⁺.

(5) 4-[(5-Хлор-2-фторфенил)амино]-6-(4-оксоциклогексилокси)-7-метоксихиназолин сг

Масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 416, 418 [М+Н]⁺.

(6) 4-[(4-Фтор-3-метилфенил)амино]-6-(4-оксоциклогексилокси)-7-метоксихиназолин

Масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 396 [М+Н]⁺ .

(7) 4-[(3-Фтор-5-метилфенил)амино]-6-(4-оксоциклогексилокси)-7-метоксихиназолин

- 14 019709

Масс-спектр (Е8Й): т/ζ = 396 [М+Н]⁺.

(8) (К)-4-[(1-Фенилэтил)амино]-6-(4-оксоциклогексилокси)-7-метоксихиназолин

Масс-спектр (Е8Й): т/ζ = 392 [М+Н]⁺.

Пример XI. 6-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-илокси)-7-метокси-3Н-хиназолин-4-он

27,20 г 3-бензил-6-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-илокси)-7-метокси-3Н-хиназолин-4-она растворяют в 270 мл ледяной уксусной кислоты, смешивают с 2,70 г палладия на активированном угле (10%-ого) и гидрируют при 60°С до прекращения поглощения водорода. Затем ледяную уксусную кислоту отгоняют на роторном испарителе и после этого упаривают с толуолом. Остаток в колбе смешивают с водой и подщелачивают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат.

Выход: 20,30 г (95% от теории).

Масс-спектр (Е8Й): т/ζ = 333 [М+Н]⁺.

Пример XII. 3 -Бензил-6-( 1,4-диоксаспиро [4.5]дец-8-илокси)-7-метокси-3Н-хиназолин-4-он

20,00 г 3-бензил-6-гидрокси-7-метокси-3Н-хиназолин-4-она в 150 мл Ν,Ν-диметилформамида нагревают до 50°С, после чего добавляют 16,00 г карбоната калия и 20,00 г 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8илового эфира метансульфоновой кислоты и реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при 80°С. После этого вновь добавляют 6,00 г карбоната калия и 8,00 г 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-илового эфира метансульфоновой кислоты и смесь перемешивают еще в течение 4 ч при 80°С. В течение последующих 24 ч порциями еще добавляют в общей сложности 6,00 г карбоната калия и 10,00 г 1,4диоксаспиро[4.5]дец-8-илового эфира метансульфоновой кислоты до полного завершения реакции. После охлаждения до комнатной температуры очень медленно при перемешивании по каплям добавляют в общей сложности 450 мл воды, что сопровождается образованием осадка, который отделяют вакуумфильтрацией, промывают водой и сушат.

Выход: 27,20 г (91% от теории).

Масс-спектр (Е8Й): т/ζ = 423 [М+Н]⁺.

Получение конечных соединений

Пример 1. анти-9-[4-(3-Хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]-1,4-диазаспиро [5.5]ундекан-3 -он

К 1,30 г метилового эфира транс-1-(2-аминоэтиламино)-4-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7метоксихиназолин-6-илокси]циклогексанкарбоновой кислоты в 14 мл метанола добавляют 1,30 мл 4н. раствора едкого натра и реакционную смесь в течение трех часов перемешивают при комнатной температуре. После этого растворитель отгоняют в вакууме на роторном испарителе. Остаток в колбе очищают хроматографией на силикагелевой колонке, используя смесь метиленхлорид/метанол/концентрированный аммиак (в соотношении 98:2:0,1 8:2:0,1) в качестве элюента. Содержащие продукт фракции концентрируют и размешивают с диизопропиловым эфиром. Твердый остаток

- 15 019709 отделяют вакуум-фильтрацией и сушат.

Выход: 700 мг (57% от теории).

Значение К_£: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный аммиак в соотношении 90:10:1).

Масс-спектр (Е§1⁺): т/ζ = 486, 488 [М+Н]⁺.

Аналогично примеру 1 получают следующие соединения:

(1) анти-9-[4-(3-Хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]-4-метил-1,4-диазаспиро [5.5]ундекан-5 -он

Масс-спектр (Е§1⁺): т/ζ = 500, 502 [М+Н]⁺.

(2) син-9-[4-(3 -Хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]-1,4-диазаспиро [5.5]ундекан-5-он

Масс-спектр (Е§1⁺): т/ζ = 486, 488 [М+Н]⁺.

Пример 2. анти-9-[4-(3-Хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]-1-метил-1,4диазаспиро [5.5]ундекан-5-он

К 400 мг анти-9-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-5-она в 12 мл тетрагидрофурана добавляют 125 мкл 37%-ного водного раствора формальдегида, а затем 50 мкл ледяной уксусной кислоты и 280 мг триацетоксиборогидрида натрия. Далее реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре, после чего разбавляют этилацетатом, смешивают с 1н. раствором едкого натра и размешивают. Органическую фазу отделяют, промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток в колбе очищают хроматографией на силикагелевой колонке, используя смесь метиленхлорид/метанол/концентрированный аммиак (в соотношении 99:1:0,2 8:2:0,1) в качестве элюента. Сырой продукт размешивают с метанолом, твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией и сушат.

Выход: 230 мг (56% от теории).

Масс-спектр (Е§1⁺): т/ζ = 500, 502 [М+Н]⁺.

Аналогично примеру 2 получают следующее соединение:

(1) анти-9-[4-(3 -Хлор-2-фторфениламино)-7 -метоксихиназолин-6-илокси] 1,4-диметил-1,4-диазаспиро [5.5]ундекан-5 -он

Масс-спектр (Е§1⁺): т/ζ = 514, 516 [М+Н]⁺.

Пример 3. син/анти-8-[4-(3 -Хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси] -1,3диазаспиро [4.5]декан-2,4-дион

Суспензию 3,00 г 4-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]циклогексанона в 30 мл 60%-ного водного этанола смешивают с 2,10 г карбоната аммония и 470 мг цианида калия и реакционную смесь в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной

- 16 019709 температуры вновь добавляют 0,50 г карбоната аммония и 100 мг цианида калия и реакционную смесь в течение последующих 2 ч нагревают с обратным холодильником. Затем смесь оставляют на ночь охлаждаться до комнатной температуры, что сопровождается образованием светлого осадка. Его отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и сушат.

Выход: 3,05 г (87% от теории).

Масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 486, 488 [М+Н]⁺.

Биологический опыт

Биологические свойства новых соединений исследуют, например, по описанной ниже методике.

Ингибирующее действие предлагаемых в изобретении соединений на опосредуемую рецептором ΕΟΕ-К передачу сигналов можно подтвердить, например, в опытах на клетках, которые экспрессируют человеческий рецептор ΕΟΕ-К и выживаемость и пролиферация которых зависят от стимуляции фактором ЕСЕ, соответственно фактором ТСЕ-альфа. В опытах используют линию мышиных кроветворных клеток, которым путем их генетической модификации придают способность экспрессировать функциональный человеческий рецептор ЕСЕ-К. Пролиферацию клеток такой линии можно поэтому стимулировать фактором ЕСЕ.

Опыты проводят следующим путем.

Клетки культивируют в среде КРМI 1640. Пролиферацию клеток стимулируют человеческим фактором ЕСЕ (фирма Рготеда) в концентрации 20 нг/мл. Для исследования ингибирующей активности предлагаемых в изобретении соединений их растворяют в 100%-ном диметилсульфоксиде (ДМСО) и в различных разведениях добавляют к культурам клеток при максимальной концентрации ДМСО, равной 1%. Культуры клеток инкубируют в течение 48 ч при 37°С.

Для определения ингибирующей активности предлагаемых в изобретении соединений с помощью системы Се11 Тйег 96ТМ ЛОиеоих №п-Кабюас1Ке Се11 РгоНГегаОоп Лккау (фирма Рготеда) измеряют относительное количество клеток в единицах оптической плотности (ОП). Относительное количество клеток рассчитывают в процентном отношении к количеству контрольных клеток и определяют концентрацию действующего вещества, при которой оно ингибирует пролиферацию клеток на 50% (Κ₅₀). Значения Κ.'₅₀ у предлагаемых в изобретении соединений общей формулы (I) составляют, например, менее 10 мкМ, преимущественно менее 1мкМ.

Соединение (пример №)	Ингибирование зависящей от рецептора ЕСР-К пролиферации клеток, Ю50 [нМ]
1	4
I (1)	2
1 (2)	2
2	1
2 (1)	2

Показания к применению предлагаемых в изобретении соединений

Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) обладают, как было установлено, разнообразными возможностями их применения в терапии. Особо следует при этом отметить предпочтительную возможность применения предлагаемых в изобретении соединений формулы (I) с учетом их фармацевтической эффективности в качестве ингибиторов тирозинкиназы.

Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I) ингибируют, таким образом, опосредуемую тирозинкиназами трансдукцию сигналов, как это проиллюстрировано на примере человеческого ЕСЕ-рецептора, и поэтому пригодны для лечения патофизиологических процессов, обусловленных гиперфункцией тирозинкиназ. В качестве примера подобных процессов можно назвать образование доброили злокачественных опухолей, прежде всего опухолей эпителиального и нейроэпителиального происхождения, метастазирование, а также аномальную пролиферацию сосудистых эндотелиальных клеток (неоангиогенез). Помимо этого ингибиторы ЕСЕК пригодны для лечения вирусных инфекций, при которых вирус для проникновения в клетку, соответственно для ее поражения или для своего размножения либо для реакции хозяина на вирус использует путь передачи сигнала с участием ЕСЕК.

Предлагаемые в изобретении соединения пригодны также для профилактики и лечения заболеваний дыхательных путей и легких, связанных с избыточным или измененным слизеобразованием, обусловленным стимуляцией тирозинкиназ, например, при воспалительных заболеваниях дыхательных путей, таких как хронический бронхит, хронический обструктивный бронхит, астма, бронхоэктазы, аллергический или неаллергический ринит или синусит, кистозном фиброзе, дефиците а1-антитрипсина или же при кашле, эмфиземе легких, фиброзе легких и повышенной реактивности дыхательных путей. Предлагаемые в изобретении соединения пригодны далее для лечения вирусных или бактериальных обострений, а также для лечения вирусных или бактериальных инфекций дыхательных путей или легких, когда проникновение вируса в клетку, его размножение или реакция на него тканей хозяина активирует тирозинкиназы.

Предлагаемые в изобретении соединения пригодны далее для лечения заболеваний желудочнокишечного тракта, а также желчных протоков и желчного пузыря, связанных с нарушением активности

- 17 019709 тирозинкиназ, как это имеет место, например, при хронических воспалительных изменениях, таких как холецистит, болезнь Крона, язвенный колит и язвы в желудочно-кишечном тракте, или как это имеет место при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, связанных с гиперсекрецией, таких как болезнь Менетрие, аденома секреторных желез и синдром потери белка.

Соединения общей формулы (I) и их физиологически совместимые соли могут применяться, кроме того, для лечения иных заболеваний, обусловленных аберрантной функцией тирозинкиназ, таких, например, как эпидермальная гиперпролиферация (псориаз), доброкачественная гиперплазия простаты (ДГП), воспалительные процессы, заболевания иммунной системы, гиперпролиферация кроветворных клеток, а также для лечения полипов носа и т.д.

Соединения формулы (I) можно использовать индивидуально или в сочетании с другими предлагаемыми в изобретении действующими веществами формулы (I). При необходимости соединения формулы (I) можно также использовать в комбинации с ДВ, где ДВ представляет собой фармакологически активное действующее вещество другого класса, выбираемое, например, из группы, включающей бетамиметики, антихолинергические средства, кортикостероиды, ингибиторы фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), антагонисты рецептора ЬТО4 (Су§ЬТ1, Су§ЬТ2, Су§ЬТ3), ингибиторы ЕСЕК, агонисты допамина, антагонисты фактора активации тромбоцитов (РАЕ), ингибиторы 8УК (ингибиторы селезеночной тирозинкиназы), ингибиторы ФДЭЗ, производные липоксина А4, модуляторы ЕРКЬ1, антагонисты рецептора ЬТВ4 (ВЬТ1, ВЬТ2), антагонисты гистаминового Н1-рецептора, антагонисты гистаминового Н4рецептора, ингибиторы РП-киназы, ингибиторы нерецепторных тирозинкиназ, таких, например, как ЬУЫ, ЬСК, 8ΥΚ, ΖΑΕ-70, ΕΥΝ, ВТК или ПК, ингибиторы МАР-киназ, таких, например, как р38, ЕКК1, ЕКК2, 1ΝΚ1, 1ΝΚ2, 1ΝΚ3 или 8АР, ингибиторы сигнального пути ΝΕ-карраВ, такие, например, как ингибиторы ГКК-киназы, ингибиторы 1ΝΘ8, ингибиторы МКР4, ингибиторы биосинтеза лейкотриена, такие, например, как ингибиторы 5-липоксигеназы (5-ЬО), ингибиторы сРЬА2, ингибиторы лейкотриен А4-гидролазы или ингибиторы ЕЬАР, нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС), антагонисты СКТН2, модуляторы ОРЬрецептора, антагонисты тромбоксанового рецептора, антагонисты хемокиновых рецепторов ССК1, ССК2, ССК2А, ССК2В, ССК4, ССК5, ССК6, ССК7, ССК8, ССК9, ССК10, ССК11, СХСК1, СХСК2, СХСК3, СХСК4, СХСК5, СХСК6 и СХ3СК1, антагонисты нейрокинина (ИК1, ΝΠ2), модуляторы сфингозин-1-фосфатного рецептора, модуляторы аденозиновых рецепторов, модуляторы пуринергических рецепторов, таких, например, как Р2Х7, активаторы деацетилазы гистонов (НЬАС), антагонисты брадикинина (ВК1, ВК2), ингибиторы ТАСЕ, мукорегуляторы, агонисты РРАКу, ингибиторы Кйо-киназы, ингибиторы фермента, превращающего интерлейкин-1 β ВСЕ), модуляторы То11-подобных рецепторов (ТЬК), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, антагонисты УЬА-4, ингибиторы [САМ-1, агонисты 8НГР, антагонисты ТОТа, антагонисты САВАа-рецептора, иммунотерапевтические средства, средства против опухания дыхательных путей и противокашлевые средства. Помимо этого в сочетании с соединениями формулы (I) можно использовать двух- или трехкомпонентые комбинации ДВ. В качестве примера таких комбинаций ДВ, которые можно использовать в сочетании с соединениями формулы (I), можно назвать следующие:

- ДВ представляет собой бетамиметик, используемый в сочетании с антихолинергическим средством, кортикостероидом, ингибитором ФДЭ4, ингибитором ЕСЕК, ингибитором МАР-киназы р38 или антагонистом рецептора ЬТЭ4,

- ДВ представляет собой антихолинергическое средство, используемое в сочетании с бетамиметиком, кортикостероидом, ингибитором ФДЭ4, ингибитором ЕСЕК, ингибитором МАР-киназы р38 или антагонистом рецептора ЬТЬ4,

- ДВ представляет собой кортикостероид, используемый в сочетании с ингибитором ФДЭ4, ингибитором ЕСЕК или антагонистом рецептора ЬТЬ4,

- ДВ представляет собой ингибитор ФДЭ4, используемый в сочетании с ингибитором ЕСЕК, ингибитором МАР-киназы р38 или антагонистом рецептора ЬТЬ4,

- ДВ представляет собой ингибитор ЕСЕК, используемый в сочетании с антихолинергическим средством.

В качестве бетамиметиков в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей албутерол, арформотерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, изоэтарин, изопреналин, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротеренол, оркипреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, римитерол, ритодрин, салмефамол, салметерол, сотеренол, сульфонтерол, тербуталин, тиарамид, толубутерол, зинтерол, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензилсульфонамид, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, 4-гидрокси-7-[2-{ [2-{ [3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонил}этил]амино}этил]-2(3Н)-бензотиазолон, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[3 -(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил] -2-[4-( 1 -бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4Х№диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5 -гидрокси-3 -оксо-4Н-1,4-бензоксазин- 18 019709

8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-

1,4-бензоксазин-8-ил] -2-{4-[3 -(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3 -ил] -2-метил-2-бутиламино}этанол, 5гидрокси-8-( 1 -гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3 -(4Н)-он, 1 -(4-амино-3 -хлор-5- трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанол, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(этил-4-феноксиацетат)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4феноксиуксусная кислота)-1,1 -диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3 -он, 8-{2-[1,1 -диметил-2(2,4,6-триметилфенил)этиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8{1 -гидрокси-2-[2-(4-гидроксифенил)-1,1 -диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3 -он, 6-гидрокси-8-{ 1 -гидрокси-2-[2-(4-изопропилфенил)-1,1 -диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3 -он, 8{2-[2-(4-этилфенил)-1,1 -диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил} -6-гидрокси-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3 -он, 8{2-[2-(4-этоксифенил)-1,1 -диметилэтиламино] -1 -гидроксиэтил} -6-гидрокси-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3 -он, 4-(4-{2-[2-гидрокси-2-(6-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)этиламино]-2-метилпропил}фенокси)масляную кислоту, 8-{2-[2-(3,4-дифторфенил)-1,1 -диметилэтиламино] -1 -гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3 -он, 1 -(4-этоксикарбониламино-3 -циано-5-фторфенил)-2(трет-бутиламино)этанол, 2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-{2-[4-(2-гидрокси-2-фенилэтиламино)фенил]этиламино}этил)бензальдегид, Ы-[2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-{2-[4-(2-гидрокси-2-фенилэтиламино)фенил]этиламино}этил)фенил]формамид, 8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-{2-[4-(6-метоксибифенил-3-иламино)фенил]этиламино}этил)-1Н-хинолин-2-он, 8-гидрокси-5-[1 -гидрокси-2-(6-фенетиламиногексиламино)этил]-1Н-хинолин-2-он, 5-[2-(2-{4-[4-(2-амино-2-метилпропокси)фениламино]фенил}этиламино)-

1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, [3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)-этиламино]гексилокси}бутил)-5-метилфенил]мочевину, 4-(2-{6-[2-(2,6-дихлорбензилокси)этокси]гексиламино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксиметилфенол, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино] гексилокси}бутил)бензолсульфонамид, 3 -(3-{7-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3 гидроксиметилфенил)этиламино]гептилокси}пропил)бензолсульфонамид, 4-(2-{6-[4-(3-циклопентансульфонилфенил)-бутокси]гексиламино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксиметилфенол, Ы-адамантан-2-ил-2(3-{2-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]пропил}фенил)ацетамид, (В,8)-4-(2{[6-(2,2-дифтор-4-фенилбутокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол, (Я,8)-4-(2{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол, (Я,8)-4-(2{[4,4-дифтор-6-(4-фенилбутокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол, (Я,8)-4-(2{[6-(4,4-дифтор-4-фенилбутокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол, (Я,8)-5-(2{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он, (В,8)-[2({6-[2,2-дифтор-2-(3-метилфенил)этокси]гексил}амино)-1-гидроксиэтил]-2-(гидроксиметил)фенол, 4(1В)-2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол, (Я,8)-2(гидроксиметил)-4-(1-гидрокси-2-{[4,4,5]-5-тетрафтор-6-(3-фенилпропокси)гексил]амино}этил)фенол, (В,8)-[5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксифенил]формамид, (В,8)-4-[2-({6-[2-(3-бромфенил)-2,2-дифторэтокси]гексил}амино)-1-гидроксиэтил]-2-(гидроксиметил)фенол, (К,8)-Ы-[3-(1,1-дифтор-2-{[6-({2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}этил)фенил]мочевину, 3-[3-(1,1-дифтор-2-{[6-({2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}этил)фенил]имидазолидин-2,4-дион, (В,8)-4-[2-({6-[2,2-дифтор-2-(3метоксифенил)этокси]гексил}амино)-1-гидроксиэтил]-2-(гидроксиметил)фенол, 5-((1В)-2-{[6-(2,2- дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он, 4-((1В)-2-{[4,4дифтор-6-(4-фенилбутокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол, (Я,8)-4-(2-{[6-(3,3Дифтор-3-фенилпропокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол, (Я,8)-(2-{[6-(2,2дифтор-2-фенилэтокси)-4,4-дифторгексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол и (В,8)-4-(2{[6-(2,2-дифтор-3-фенилпропокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям бетамиметиков относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.

В качестве антихолинергических средств в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей соли тиотропия, предпочтительно его бромид, соли окситропия, предпочтительно его бромид, соли флутропия, предпочтительно его бромид, соли ипратропия, предпочтительно его бромид, соли аклидиния, предпочтительно его бромид, соли гликопиррония, предпочтительно его бромид, соли троспия, предпочтительно его хлорид, толтеродин и соли (3В)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана. В указанных выше солях фармакологически активными компонентами являются катионы. В качестве же анионов X^- указанные выше соли в предпочтительном варианте могут содержать хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат,

- 19 019709 бензоат или паратолуолсульфонат, среди которых в качестве противоионов предпочтительны хлорид, бромид, иодид, сульфат, метансульфонат и паратолуолсульфонат. Из числа всех указанных солей особенно предпочтительны хлориды, бромиды, иодиды и метансульфонаты.

В качестве примера других антихолинергических средств можно назвать метобромид тропенолового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид скопинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид скопинового эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты, метобромид тропенолового эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты, метобромид тропенолового эфира 3,3',4,4'тетрафторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 4,4'дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 3,3'-дифторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 3,3'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-фторфлуорен-9карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-фторфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира бензиловой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метилфлуорен9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира и метилового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-метилксантен-9карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-этилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9дифторметилксантен-9-карбоновой кислоты и метобромид скопинового эфира 9-гидроксиметилксантен9-карбоновой кислоты. Указанные выше соединения согласно настоящему изобретению можно также использовать в виде солей, которые представляют собой не метобромиды, а соли мето-Х, где X может иметь указанные выше для X^- значения.

В качестве кортикостероидов в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей беклометазон, бетаметазон, будесонид, бутиксокорт, циклесонид, дефлазакорт, дексаметазон, этипреднол, флунисолид, флутиказон, лотепреднол, мометазон, преднизолон, преднизон, рофлепонид, триамцинолон, типредан, прегна-1,4диен-3,20-дион, 6-фтор-11-гидрокси-16,17-[(1-метилэтилиден)-бис-(окси)]-21-[[4-[(нитроокси)метил]бензоил]окси]-(6а,11в,16а)-(9С1) (ΝΟΧ-1024), 16,17-бутилидендиокси-6,9-дифтор-11-гидрокси-17(метилтио)андрост-4-ен-3-он (КРК-106541), (8)-фторметиловый эфир 6,9-дифтор-17-[(2фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты, (8)(2-оксотетрагидрофуран-38-иловый) эфир 6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил-3-оксо-17-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты и цианометиловый эфир 6а,9а-дифтор-11в-гидрокси16а-метил-3-оксо-17а-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)оксиандроста-1,4-диен-17в-карбоновой кислоты, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их солей и производных, их сольватов и/или гидратов. При любом упоминании в настоящем описании стероидов подразумеваются также их возможно существующие соли или производные, гидраты или сольваты. В качестве примеров возможных солей и производных стероидов можно назвать соли с щелочными металлами, такие, например, как натриевые или калиевые соли, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, дихлорацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или же фуроаты.

В качестве ингибиторов ФДЭ4 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей энпрофиллин, теофиллин, рофлумиласт, арифло (циломиласт), тофимиласт, пумафентрин, лиримиласт, апремиласт, арофиллин, атизорам, оглемиласт, тетомиласт, 5-[Щ-(2,5-дихлор-3-пиридинил)карбоксамид]-8-метоксихинолин (И4418), 5-Ы-(3,5-дихлор-1-оксидо-4-пиридинил)карбоксамид]-8-метокси-2-(трифторметил)хинолин (И4396 (8сй-351591)), амид №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3ил]глиоксиловой кислоты (А^И-12-281 (С\У-842470)), 9-[(2-фторфенил)метил]-И-метил-2(трифторметил)-9Н-пурин-6-амин (Νί.’8-613), 4-[(2К)-2-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2фенилэтил]пиридин (СИР-840), №[(3К)-3,4,6,7-тетрагидро-9-метил-4-оксо-1-фенилпирроло[3,2,1_)к][1,4]бензодиазепин-3-ил]-4-пиридинкарбоксамид (РИ-168787), 4-[6,7-диэтокси-2,3-бис-(гидроксиметил)-1-нафталенил] -1 -(2-метоксиэтил)-2(1Н)-пиридинон (Т-440), 2-[4-[6,7-диэтокси-2,3-бис(гидроксиметил)-1-нафталенил]-2-пиридинил]-4-(3-пиридинил)-1(2Н)-фталазинон (Т-2585), (3-(3циклофенилокси-4-метоксибензил)-6-этиламино-8-изопропил-3Н-пурин (У-11294А), в-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-пропанамид (СИС-801), имидазо[1,5- 20 019709

а]пиридо[3,2-е]пиразин-6(5Н)-он, 9-этил-2-метокси-7-метил-5-пропил (Ό-22888), 5-[3-(циклопентилокси)-4метоксифенил] -3 -[(3 -метилфенил)метил] -(3 8,5 8)-2-пиперидинон (НТ -0712), 4-[1-[3,4-бис-(дифторметокси)фенил]-2-(3-метил-1-оксидо-4-пиридинил)этил]-а,а-бис-(трифторметил)бензолметанол (Ь826141), Ы-(3,5-дихлор-1-оксопиридин-4-ил)-4-дифторметокси-3-циклопропилметоксибензамид, (-)п[(4аК*,10Ь8*)-9-этокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро-8-метокси-2-метилбензо[8][1,6]нафтиридин-6-ил]-Ы,Мдиизопропилбензамид, (К)-(+)-1-(4-бромбензил)-4-[(3-циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-пирролидон, 3-(циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(4-Ы'-[Ы-2-циано-8-метилизотиоуреидо]бензил)-2-пирролидон, цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту], 2карбометокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис-[4циано-4-(3 -циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1 -ол], (Я)-(+)-этил[4-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат, (5)-(-)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат, 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-тиенил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-

1.2.4- триазоло [4,3-а]пиридин и 9-циклопентил-5,6-дигидро-7 -этил-3 -(трет-бутил)-9Н-пиразоло [3,4-с] -

1.2.4- триазоло[4,3-а]пиридин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.

В качестве ингибиторов ΕΟΤΚ в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей цетуксимаб, трастузумаб, панитумумаб (ΆΒΧ-Ε6Τ), МаЬ Ιί.’6-62. гефитиниб, канертиниб, эрлотиниб, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{ [4-(Ы,М-диэтиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино } -7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{ [4-(Ы,М-диметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-{ [4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-

2-бутен-1 -ил]амино}-7 -циклопентилоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{ [4-((К)-6-метил2-оксоморфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7 -циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(5)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((К)-2-метоксиметил-6-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1 -ил]амино } -7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфе- нил)амино]-6-[2-((5)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-({4-[Ы-(2-метоксиэтил)-Ы-метиламино] -1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(К,Ы-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-{ [4-(К,Ы-бис-(2-метоксиэтил)амино)-1 оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[Ы-(2метоксиэтил)-Ы-этиламино] -1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(К)-( 1 фенилэтил)амино]-6-({4-[Ы-(2-метоксиэтил)-Ы-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[Ы-(тетрагидропиран-4-ил)-Ы-метиламино]-1оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,Мдиметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((К)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино] -6-{ [4-(Ы,М-диметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино } -7-((8)-тетрагидрофуран-3 илокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-(2-метоксиэтил)-Ы-метиламино]-1-оксо-2бутен-1-ил}амино)-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы-циклопропил-Ы-метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-{ [4-(Ы,М-диметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-[(К)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,М-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(морфолин-4-ил)пропилокси]-6-[(винилкарбонил)амино] хиназолин, 4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-(4-гидроксифенил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин, 3 -циано-4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{ [4-(Ы,М-диметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино } -7-этоксихинолин, 4-{ [3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]амино}-6-(5-{ [(2-метансульфонилэтил)амино]метил}фуран-2-ил)хиназолин, 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы,М-бис-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{[4-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил]амино}хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси] -7 [(К)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(2,2-диметил-6оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[4-(2-оксоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]этокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4- 21 019709 фторфенил)амино] -6-[1 -(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси] -7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор4-фторфенил)амино] -6-(транс-4-аминоциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1 -илокси)-7 -метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4фторфенил)амино] -6-(тетрагидропиран-3 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -

6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин4-ил)карбонил] пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{1- [(метоксиметил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6(пиперидин-3 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1 -(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4илокси)-7 -этоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-((8)-тетрагидрофуран-3 -илокси)-7 -гидроксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(диметиламино)сульфониламино]циклогексан-1илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)сульфониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-

6- (тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-ацетиламиноэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6- (тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метансульфониламино-этокси)хиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(пиперидин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-аминокарбонилметилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Ы-[(тетрагидропиран-4-ил)карбонил]-Н-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Ы-[(морфолин-4-ил)карбонил]-Мметиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Ы[(морфолин-4-ил)сульфонил]-Ы-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино] -6-(транс-4-этансульфониламиноциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7 -этоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4фторфенил)амино] -6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3 -хлор4-фторфенил)амино] -6-[1 -(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси] -7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-ацетиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3этинилфенил)амино] -6-[1 -(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси] -7-метоксихиназолин, 4-[(3этинилфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-(цис-4-{Ы-[(пиперидин-1 -ил)карбонил] -Ы-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7 -метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Ы-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-Н-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[(морфолин-4ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[2(2-оксопирролидин-1 -ил)этил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино] -6-( 1 -ацетилпиперидин-4-илокси)-7 -метоксихиназолин, 4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-(1метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)-

7- (2-метоксиэтокси)-хиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -изопропилоксикарбонилпиперидин-

4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-метиламиноциклогексан-1илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[Ы-(2-метоксиацетил)-Н-метиламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)7-метоксихиназолин, 4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-[1 -(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси] -7 метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метилморфолин-4ил)карбонил] -пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{ 1-[(8,8)-(2окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-{1-[(Ы-метил-М-2-метоксиэтиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -этилпиперидин-4-илокси)-7 -метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метоксиэтил)-карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(3-метоксипропиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(Ы-метансульфонил-Н-метиламино)циклогексан-1илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(Ы-ацетил-М-метиламино)циклогексан-1-илокси] -7 -метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(транс-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(М-метансульфонилЫ-метиламино)циклогексан-1 -илокси] -7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(транс-4диметиламиноциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(транс-4{Ы-[(морфолин-4-ил)карбонил]-Н-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси] хиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метокси- 22 019709 хиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -цианопиперидин-4-илокси)-7 -метоксихиназолин, 3 циано-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-этоксихинолин, [4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{ [4-(гомоморфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино }-7[(5)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-(2-{4-[(5)-(2-оксотетрагидрофуран-5-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}этокси)-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-7-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин и 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[(4-Щ-[2-(этоксикарбонил)этил] -№[(этоксикарбонил)метил] амино }-1 -оксо-2-бутен-1 -ил)амино] -7 -циклопропилметоксихиназолин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, их сольватов и/или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.

В качестве агонистов допаминового рецептора в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей бромокриптин, каберголин, альфа-дигидроэргокриптин, лисурид, перголид, прамипексол, роксиндол, ропинирол, талипексол, тергурид и виозан, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.

В качестве антагонистов РАЕ в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей лексипафант и 4-(2-хлорфенил)-9метил-2-[3(4-морфолинил)-3-пропанон-1-ил]-6Н-тиено-[3,2-£|-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, 6-(2хлорфенил)-8,9-дигидро-1-метил-8-[(4-морфолинил)карбонил]-4Н,7Н-циклопента-[4,5]тиено-[3,2-Р|[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.

В качестве антагонистов рецептора ЬТВ4 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать такие соединения, как, например, амебулант (этиловый эфир [[4[[3-[[4-[1-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]фенокси]метил]фенил]метокси]фенил]иминометил]карбаминовой кислоты), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов, пролекарств или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.

В качестве антагонистов рецептора ЬТЭ4 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст, (Е)-8-[2-[4-[4-(4-фторфенил)бутокси]фенил]этенил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-1бензопиран-4-он (МЕ№91507), 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2пропилфенокси]масляную кислоту (ΜΝ-001), 1-(((В)-(3-(2-(6,7-дифтор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-(2(2-гидрокси-2-пропил)фенил)тио)метилциклопропануксусную кислоту, 1 -(((1 (В)-3 -(3 -(2-(2,3-дихлортиено [3,2-Ь]пиридин-5-ил)-(Е)-этенил)фенил)-3 -(2-( 1 -гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропануксусную кислоту и [2-[[2-(4-трет-бутил-2-тиазолил)-5-бензофуранил]оксиметил]фенил]уксусную кислоту, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат. Под солями или производными, которые в некоторых случаях способны образовывать антагонисты рецептора ЬТЭ4. подразумеваются, например, соли с щелочными металлами, такие, например, как натриевые или калиевые соли, соли с щелочно-земельными металлами, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или же фуроаты.

- 23 019709

В качестве антагонистов гистаминового Н1-рецептора в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей эпинастин, цетиризин, азеластин, фексофенадин, левокабастин, лоратадин, мизоластин, кетотифен, эмедастин, диметинден, клемастин, бамипин, цексхлорфенирамин, фенирамин, доксиламин, хлорфеноксамин, дименгидринат, дифенгидрамин, прометазин, эбастин, олопатадин, деслоратидин и меклозин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.

В качестве антагонистов гистаминового Н4-рецептора в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать такие соединения, как, например, (5-хлор-1Н-индол-2ил)(4-метил-1-пиперазинил)метанон (ΊΝΙ-7777120), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.

В качестве ингибиторов нерецепторных тирозинкиназ, таких, например, как БУЫ. ЬСК, 8УК. ΖΑΡ70, ΕΥΝ, ВТК или [ТК, в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей 2-[(2-аминоэтил)амино]-4-[(3бромфенил)амино] -5 -пиримидинкарбоксамид, 2-[[7-(3,4-диметоксифенил)имидазо [ 1,2-с]пиримидин-5 ил]амино]-3-пиридинкарбоксамид, 6-[[5-фтор-2-[3,4,5-триметоксифенил)амино]-4-пиримидинил]амино]2,2-диметил-2Н-пиридо [3,2-Ь]-1,4-оксазин-3 (4Н)-он, N-[3 -бром-7-(4-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-5ил]-1,3-пропандиамин, 7-(4-метоксифенил)-№метил-1,6-нафтиридин-5-амин, №[7-(4-метоксифенил)-1,6нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, №[7-(2-тиенил)-1,6-нафтиридин-5-ил-1,3-пропандиамин, Ν-[7-[4(диметиламино)фенил] -1,6-нафтиридин-5 -ил] -1,2-этандиамин, N-[7-(4-метоксифенил)-2-(трифторметил)1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, №[7-(4-метоксифенил)-3-фенил-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3пропандиамин, N-(7-фенил-1,6-нафтиридин-5-ил)-1,3-пропандиамин, N-[7-(3 -фторфенил)-1,6нафтиридин-5 -ил] -1,3 -пропандиамин, N-[7^3 -хлорфенил)-1,6-нафтиридин-5 -ил] -1,3 -пропандиамин, N-[7[3-(трифторметокси)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, №[7-(4-фторфенил)-1,6-нафтиридин-5 -ил] - 1,3-пропандиамин, N-[7-(4-фторфенил)-1,6-нафтиридин-5 -ил] - 1,3-пропандиамин, N-[7-(4хлорфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, №[7-(4'-метил[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-1,3-пропандиамин, №[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, №[7-[4(диэтиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил] - 1,3-пропандиамин, №[7-[4-(4-морфолинил)фенил]-1,6нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, №[7-[4-[[2-(диметиламино)этил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, №[7-(4-бромфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, N-[7^4метилфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]- 1,3-пропандиамин, №[7-[4-(метилтио)фенил]- 1,6-нафтиридин-5-ил]1,3 -пропандиамин, Ю|7-|4-(1 -метилэтил) фенил] -1,6-нафтиридин-5 -ил] -1,3 -про пандиамин, 7-[4 (диметиламино)фенил] А-метил-1,6-нафтиридин-5-амин, 7-[4-(диметиламино)фенил] -Ы,№диметил-1,6нафтиридин-5-амин, N-[7^4 -(диметиламино)фенил] -1,6 -нафтиридин-5 -ил] -1,4-бутандиамин, N-[7^4 (диметиламино)фенил] -1,6-нафтиридин-5 -ил] - 1,5-пентандиамин, 3-[[7-[4-(диметиламино)фенил] -1,6нафтиридин-5-ил]окси]-1-пропанол, 4-[5-(4-аминобутокси)-1,6-нафтиридин-7-ил]^Ы-диметилбензоламин, 4-[[7-[4-(диметиламино)фенил] -1,6-нафтиридин-5-ил]амино] -1 -бутанол, N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-№метил-1,3-пропандиамин, №[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6нафтиридин-5 -ил] -И-метил-1,3 -пропандиамин, N-[7- [4-(диметиламино)фенил] -1,6-нафтиридин-5 -ил] ^№-диметил-1,3-пропандиамин, 1-амино-3-[[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-

2- пропанол, №[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-2,2-диметил-1,3-пропандиамин, 7-[4(диметиламино)фенил]-№(3-пиридинилметил)-1,6-нафтиридин-5-амин, №[(2-аминофенил)метил]-7-[4(диметиламино)фенил] -1,6-нафтиридин-5 -амин, №[7-[6-(диметиламино) [1,1 '-бифенил] -3 -ил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, №[7-[3-хлор-4-(диэтиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, №[7-[4-(диметиламино)-3-метоксифенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, №[7-[4(диэтиламино)фенил] -3 -метил-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, N-[7-(3'-фтор[1,1 '-бифенил] -3 ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,2-этандиамин, №[7-(4-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,6-нафтиридин-1,3-пропандиамин, ^№-бис-(3-аминопропил)-7-(4-метоксифенил)-2,5-диамин, №[7-(4-метоксифенил)-2-(фенилметокси)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,6-нафтиридин-1,3-пропандиамин, №-(3-аминопропил)-7-(4-метоксифенил)-№-(фенилметил)-2,5-диамин, №[7-(2-нафталенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3пропандиамин, №[7-(2'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, N-[743,4,5триметоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, №[7-(3,4-диметилфенил)-1,6-нафтиридин-5ил]-1,3-пропандиамин, 1-амино-3-[[7-(2-нафталенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанол, 1-амино-

3- [[7-(2'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанол, 1-амино-3-[[7-(4'-мето- 24 019709 кси[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанол, 1-амино-3-[[7-(3,4,5-триметоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанол, 1-амино-3-[[7-(4-бромфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанол, №[7-(4'-метокси[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-2,2-диметил-1,3-пропандиамин, 1-[[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанол, 2-[[2-[[7-[4-(диметиламино)фенил] -1,6-нафтиридин-5-ил]амино]этил]тио]этанол, 7-[4-(диметиламино)фенил] -N-(3 -метил-5 изоксазолил)-1,6-нафтиридин-5 -амин, 7-[4-(диметиламино)фенил] -Ν-4-пиримидинил-1,6-нафтиридин-5амин, №[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-циклогександиамин, ^№диметил-4-[5(1 -пиперазинил)-1,6-нафтиридин-7-ил]бензоламин, 4-[5-(2-метоксиэтокси)-1,6-нафтиридин-7-ил] -Ν,Νдиметилбензоламин, 1-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-4-пиперидинол, 1-[7-[4(диметиламино)фенил] -1,6-нафтиридин-5 -ил] -3 -пирролидинол, 7-[4-(диметиламино)фенил] -№(2-фуранилметил)-1,6-нафтиридин-5-амин, 7-[4-(диметиламино)фенил] -Ν-[3 -(1Н-имидазол-1 -ил)пропил] -1,6нафтиридин-5-амин, 1-[7-[4-(диметиламино)фенил] - 1,6-нафтиридин-5-ил] -4-пиперидинкарбоксамид, 1 [3-[[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]пропил]-2-пирролидинон, №[3'-[5-[(3-аминопропил)амино]-1,6-нафтиридин-7-ил][1,1'-бифенил]-3-ил]ацетамид, №[7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, №[4'-[5-[(3-аминопропил)амино]-1,6-нафтиридин-7-ил][1,1'бифенил]-3-ил]ацетамид, №[7-[4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, №[7-[4-(2-тиенил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, №[7-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, №[7-[4-(3-пиридинил)фенил]-1,6-нафтиридин-5ил]-1,3-пропандиамин, №[7-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, Ν-[7-(6метокси-2-нафталенил)-1,6-нафтиридин-5 -ил] - 1,3-пропандиамин, 7-[4-(диметиламино)фенил] -Ν-(4пиридинилметил) -1,6 -нафтиридин-5 -амин, 3-[[7-[4 -(диметиламино)фенил] -1,6-нафтиридин-5 -ил] метиламино]пропаннитрил, 7-[4-(диметиламино)фенил]-№[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-1,6-нафтиридин5-амин, №[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,2-циклогександиамин, Ν-[7-[4(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5 -ил] -1,2-циклогександиамин, (1К,28)-ге1-., Ν-[7-[4(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5 -ил] -1,2-бензолдиметанамин, №[7-[4-(диэтиламино)фенил] -1,6нафтиридин-5-ил]-1,4-бутандиамин, №[7-[3',5'-бис-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-4-ил]-1,6-нафтиридин5-ил]-1,3-пропандиамин, №[7-(3'-метокси[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, №[7-(3'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, 4-[[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]окси]-1-бутанол, №[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4циклогександиамин, 7-[4-(диметиламино)фенил] -№(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидинил)-1,6-нафтиридин5-амин, №[7-[3-бром-4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, №[7-(1-метил1Н-индол-5-ил)-1,6-нафтиридин-5 -ил] - 1,3-пропандиамин, Ν-[7-[3 -(трифторметил)фенил] -1,6-нафтиридин-5 -ил] - 1,3-пропандиамин, №[7-[4-(трифторметил)фенил] -1,6-нафтиридин-5-ил] - 1,3-пропандиамин, Ν[7-(3 -бром-4-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил] -1,3 -пропандиамин, Ν-[7-[4-[[3 -(диметиламино)пропил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-циклогександиамин, №[7-[4-[[2-(диметиламино)этил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-циклогександиамин, №[7-[4-(диметиламино)-3метоксифенил] -1,6-нафтиридин-5 -ил] -1,4-циклогександиамин, №[7-[4-(4-морфолинил)фенил]-1,6нафтиридин-5-ил]-1,4-циклогександиамин, №[7-[3-бром-4-(4-морфолинил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-

1,4-циклогександиамин, 4-[[7-[4-[[2-(диметиламино)этил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]окси]циклогексанол, Ν-[7-[3 -бром-4-(4-морфолинил)фенил]-1,6-нафтиридин-5 -ил] -1,3 -пропандиамин, Ν,Νдиметил-4-[5-(4-метил-1-пиперазинил)-1,6-нафтиридин-7-ил]бензоламин, 4-[[7-[4-[[3-(диметиламино)пропил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]окси]циклогексанол, №[7-[4-[[2-(диметилами- но)этил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-бутандиамин и 1,1-диметилэтиловый эфир [3-[[5[(3-аминопропил)амино]-7-(4-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-2-ил]амино]пропил]карбаминовой кислоты, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.

В качестве ингибиторов МАР-киназ в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей бентамапимод (Л8602801), дорамапимод (ЫКБ-796), 5-карбамоилиндол (8Ό-169), 6-[(аминокарбонил)(2,6дифторфенил)амино]-2-(2,4-дифторфенил)-3-пиридинкарбоксамид (УХ-702), а-[2-[[2-(3-пиридинил)этил]амино]-4-пиримидинил]-2-бензотиазолацетонитрил (Л8-601245), 9,12-эпокси-1Н-дииндоло[1,2,3-£д:3',2',1'-к1]пирроло[3,4-1][1,6]бензодиазоцин-10-карбоновую кислоту (СЕР-1347) и 4-[3-(4хлорфенил)-5-(1-метил-4-пиперидинил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин (8С-409), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.

В качестве ингибиторов ίΝΟδ в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей 8-(2аминоэтил)изотиомочевину, аминогуанидин, 2-аминометилпиридин, 5,6-дигидро-6-метил-4Н-1,3-тиазин- 25 019709

2-амин (АМТ), Ь-канаванин, 2-иминопиперидин, 8-изопропилизотиомочевину, 8-метилизотиомочевину,

8-этилизотиомочевину, 8-метилтиоцитруллин, 8-этилтиоцитруллин, Ь-ΝΆ (^-нитро-Ь-аргинин), ЬNΑМЕ (метиловый эфир №-нитро-Ь-аргинина), Ь-ΝΜΜΆ (Н^'-монометил-Е-аргинин), Ь-ΝΣΟ (Ν^ωиминоэтил-Ь-орнитин), Ь-МЬ (Ν'-иминоэтиллизин), (1Н-тетразол-5-ил)амид (8)-6-ацетимидоиламино-2аминогексановой кислоты (8С-51), N-[[3-(аминометил)фенил]метил]этанимидамид (1400А), (5)-4-(2ацетимидоиламиноэтилсульфанил)-2-аминомасляную кислоту (СА274150), 2-[2-(4-метоксипиридин-2ил)этил]-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (ΒΥΚ191023), 2-((К)-3-амино-1-фенилпропокси)-4-хлор-5фторбензонитрил, 2-((1К,3 8)-3 -амино-4-гидрокси-1 -тиазол-5-илбутилсульфанил)-6-трифторметилни- котинонитрил, 2-((1К,3 8)-3 -амино-4-гидрокси-1 -тиазол-5 -илбутилсульфанил)-4-хлорбензонитрил, 2((1К,38)-3-амино-4-гидрокси-1-тиазол-5-илбутилсульфанил)-5-хлорбензонитрил, (28,4К)-2-амино-4-(2хлор-5-трифторметилфенилсульфанил)-4-тиазол-5-илбутан-1-ол, 2-((1К,38)-3-амино-4-гидрокси-1тиазол-5-илбутилсульфанил)-5-хлорникотинонитрил, 4-((8)-3-амино-4-гидрокси-1-фенилбутилсульфанил)-6-метоксиникотинонитрил, замещенные 3-фенил-3,4-дигидро-1-изохинолинамины, такие как (18,58,6К)-7-хлор-5-метил-2-азабицикло[4.1.0]гепт-2-ен-3-иламин (ΟΝΟ-1714), (4К,5К)-5-этил-4метилтиазолидин-2-илиденамин, (4К,5К)-5-этил-4-метилселеназолидин-2-илиденамин, 4-аминотетрагидробиоптерин, (Е)-3-(4-хлорфенил)-И-(1-{2-оксо-2-[4-(6-трифторметилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1 -ил]этилкарбамоил} -2-пиридин-2-илэтил)акриламид (ЕК260330), 3 -(2,4-дифторфенил)-6-[2-(4имидазол-1-илметилфенокси)этокси]-2-фенилпиридин (РРА250), метиловый эфир 3-{[(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)карбамоил]метил}-4-(2-имидазол-1-илпиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (ΒΒ8-1) и (2-бензо[1,3]диоксол-5-илэтил)амид (К)-1-(2-имидазол-1-ил-6метилпиримидин-4-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (ΒΒ8-2), а также их фармацевтические соли, пролекарства или сольваты.

В качестве ингибиторов 1ΝΟ8 согласно настоящему изобретению можно далее использовать антисмысловые олигонуклеотиды, прежде всего те антисмысловые олигонуклеотиды, которые связывают кодирующие ίΝΟδ-синтазу нуклеиновые кислоты. Так, например, в АО 01/52902 описаны антисмысловые олигонуклеотиды, прежде всего антисмысловые олигонуклеотиды, которые связывают кодирующие ίΝΟδ-синтазу нуклеиновые кислоты, и их применение для модуляции экспрессии ίΝΟδ-синтазы.

В качестве ингибиторов МКР4 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей Νацетилдинитрофенилцистеин, цГМФ, холат, диклофенак, дегидроэпиандростерон-3-глюкоронид, дегидроэпиандростерон-3-сульфат, дилазеп, динитрофенил-8-глутатион, эстрадиол-17З-глюкоронид, эстрадиол-3,17-дисульфат, эстрадиол-3-глюкоронид, эстрадиол-3-сульфат, эстрон-3-сульфат, флурбипрофен, фолат, Ш-формилтетрагидрофолат, гликохолат, сульфат гликолитохолевой кислоты, ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен, сульфат литохолевой кислоты, метотрексат, (Е)-3-[[[3-[2-(7-хлор-2хинолинил)этенил]фенил]-[[3-диметиламино)-3-оксопропил]тио]метил]тио]пропановую кислоту, αнафтил-З-О-глюкоронид, нитробензилмеркаптопурина рибозид, пробенецид, силденафил, сульфинпиразон, таурохенодезоксихолат, таурохолат, тауродезоксихолат, тауролитохолат, топотекан, трехинзин (1ге¢1111115111), запринаст и дипиридамол, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и гидратов.

В качестве ингибиторов биосинтеза лейкотриена, таких, например, как ингибиторы 5липоксигеназы (5-ΕΟ), ингибиторы сРЬА2, ингибиторы лейкотриен А4-гидролазы или ингибиторы ЕЬАР, в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей зилеутон (зилейтон), типелукаст, ликофелон и дарапладиб, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.

В качестве нестероидных противовоспалительных средств (НСПВС) в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей пироксикам, диклофенак, напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен, ибупрофен, нимесулид, индометацин, сулиндак, азапропазон, фенилбутазон, аспирин, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, лумарококсиб, парекоксиб, теноксикам и эторикоксиб, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.

В качестве антагонистов СКТН2 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей раматробан и ларопипрант, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.

В качестве модуляторов ОР1-рецептора в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей 7-[(1К,2К,38,58)-2[[(5-гидрокси-бензо[Ь]тиен-3-ил)карбонил]амино]-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]-(5Ζ)-5-гептеновую кислоту (8-5751), ларопипрант и 2-[[4-[(1К,28,3К,5К)-5-хлор-2-[(38)-3-циклогексил-3-гидрокси-1пропин-1-ил]-3-гидроксициклопентил]бутил]тио]-уксусную кислоту (Т8-002), необязательно в виде их

- 26 019709 рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.

В качестве антагонистов тромбоксанового рецептора в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей сератродаст, Ν-[ [(1,1 -диметилэтил)амино] карбонил] -2-[(4-метилфенил)амино] -5 -нитробензолсульфон-амид (ВМ-573), моногидрат (+/-)-[2-(4-хлорфенилсульфониламинометил)индан-5-ил]ацетата натрия (Ζ-335) и 2-[[[4-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]бутил][[3-[[4-(1-метилэтил)-2-тиазолил]метокси]фенил]метил]амино]сульфонил]-бензойную кислоту (КР-496), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.

В качестве антагонистов хемокиновых рецепторов в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей гидрохлорид №[5-хлор-2-[2-[(2К)-4-[(4-фторфенил)метил]-2-метил-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]фенил]мочевины (1:1) (ВХ-471), 2,№[(18,28,4К)-4-(аминокарбонил)-1-[(3-фторфенил)метил]-2,7-дигидрокси-7метилоктил]хиноксалинкарбоксамид (СР-481715), (4,6-диметил-5-пиримидинил)[4-[(38)-4-[(1К)-2метокси-1 - [4-(трифторметил)фенил] этил] -3 -метил-1 -пиперазинил] -4-метил-1 -пиперидинил] метанон (8сЬ-417690), 2-гидрокси-Ы,№диметил-3-[[2-[[(1К)-1-(5-метил-2-фуранил)пропил]амино]-3,4-диоксо-1циклобутен-1-ил]амино]бензамид (8СН-527123) и гидрохлорид 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис[1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана] (1:8) (ЛМ0-3100), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.

В качестве антагонистов нейрокинина (ΝΚ1 или ΝΚ2) в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей саредутант, непадутант и фигопитант, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.

В качестве модуляторов сфингозин-1-фосфатного рецептора в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать такие соединения, как, например, сонепкизумаб (зоиерагитаЬ), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.

В качестве мукорегуляторов в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей 3-[2-оксо-2-[2-[[3(трифторметил)фенил]амино]-3-пиридинил]этил]-1(3Н)-изобензофуранон (М81-2216), эрдостеин, флуоровент (Е1иогоуеи1), талнифлумат и фудостеин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.

В качестве агонистов РРЛКу в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей росиглитазон, циглитазон, пиоглитазон и №[2-[2-[(3-фторфенил)имино]-4-[4-(4-морфолинил)фенил]-3(2Н)-тиазолил]этил]-Ы'метилмочевину (8МР-028), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.

В качестве ингибиторов Кйо-киназы в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать такие соединения, как, например, фасудил, необязательно в виде его рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.

В качестве модуляторов аденозиновых рецепторов в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей 4-(3,4дихлорфенил)-5-(4-пиридинил)-2-тиазоламин (ССН-2466), 3-этил-3,9-дигидро-1-пропил-8-[1-[[3(трифторметил)фенил]метил]-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пурин-2,6-дион (СУТ-6883) и №(4-цианофенил)-2-[4(2,3,6,9-тетрагидро-2,6-диоксо-1,3-дипропил-1Н-пурин-8-ил)фенокси]ацетамид (МК8-1754), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.

В качестве антагонистов брадикининовых рецепторов в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей икатибант и 1-пиперазинпентанаминий, 5-амино-4-[[4-[[[2,4-дихлор-3-[[(2,4-диметил-8-хинолинил)окси] метил] фенил] сульфонил] амино]тетрагидро-2Н-пиран-4 -ил] карбонил] -Ν,Ν,Ν-триметил-е-оксо -, хлорид, гидрохлорид (1:1:1), (58)-(МЕ№16132), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.

- 27 019709

В качестве антагонистов эндотелинового рецептора в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей актелион1, амбрисентан, ситаксентан, Ы-(2-ацетил-4,6-диметилфенил)-3-[[(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)амино]сульфонил]-2-тиофенкарбоксамид (ТВС-3214) и бозентан, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотноаддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.

В качестве ингибиторов фермента, превращающего интерлейкин-1в (1СЕ), в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей пралнакасан и амид Ы-(4-амино-3-хлорбензоил)-3-метил-Ь-валил-Ы-[(2К,3§)-2этокситетрагидро-5-оксо-3-фуранил]-Ь-пролина (ΥΧ-765), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.

В качестве модуляторов То11-подобных рецепторов (ТЬК) в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей резиквимод, геплисав (НерШау) и ресаторвид (ТАК-242), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.

В качестве ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин и аторвастатин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.

В качестве антагонистов УЬА-4 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей натализумаб и валатеграст, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.

В качестве агонистов 8Н1Р в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей 2,3,4,4а,5,6,6а,11,11а,11Ьдекагидро-4,4,6а,7,11Ь-пентаметил-(4а8,6аК,11аК,11Ь8)-1Н-бензо[а]флуорен-9-ол (Λ0Χ-ΜΝ100) и ΜΝ106, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.

В качестве антител к ΤΝΡ в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цитофаб (СуЮРаЬ) и этанерцепт.

В качестве средств против опухания дыхательных путей в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, оксиметазолин, эпинефрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилгекседрин и Ь1еуо-дезоксиэфедрин (Ыеуо-бекохуерйебтте), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотноаддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.

В качестве противокашлевых средств в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей гидрокодон, карамифен, карбетапентан и декстраметорфан, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.

В качестве производных липоксина А4 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей (58,6К,7Е,9Е,112,13Е,15К)-5,6,15-тригидрокси-7,9,11,13-эйкозатетраеновую кислоту (15-эпилипоксин А4), (58,6К,7Е,9Е,112,13Е,158)-16-(4-фторфенокси)-5,6,15-тригидрокси-7,9,11,13-эйкозатетраеновую кислоту (АТЬ-1), липоксин А4, синтез которого инициируется аспирином (акршпЭпддетеб Ерохш А4), и его аналоги, протектин Ό1 ((42,72,10К,11Е,13Е,152,178,192)-10,17-дигидрокси-4,7,11,13,15,19докозагексаеновая кислота), резолвин Е1 ((58,62,8Е,10Е,12К,142,16Е,18К)-5,12,18-тригидрокси6,8,10,14,16-эйкозапентаеновая кислота) и аналоги бензолипоксина А4, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотноаддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.

В качестве модуляторов ЕРКЕ1 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать такие соединения, как, например, метиловый эфир 5(8),6(К),7тригидроксигептановой кислоты, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.

В качестве антагонистов Р13-киназы в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей 5-(хиноксалин-6

- 28 019709 илметилен)тиазолидин-2,4-дион (Α8-605240), 2-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-5-метил-3-(2метилфенил)-4(3Н)-хиназолинон (С-87114) и 2-метил-2-[4-[3-метил-2-оксо-8-(хинолин-3-ил)-2,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]фенил]пропионитрил (ΒΕΖ-235), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотноаддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.

В качестве антагонистов ССК5 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей маравирок (4,4-дифтор-№ [(18)-3-[(3-экзо)-3-[3-метил-5-(1-метилэтил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил]циклогексанкарбоксамид), ССК5тАЬ004, викривирок ((4,6-диметил-5-пиримидинил)[4-[(38)4-[(1К)-2-метокси- 1-[4-(трифторметил)фенил]этил] -3 -метил-1-пиперазинил] -4-метил-1 пиперидинил]метанон) и нифевирок (№[1-[[(38,4К)-1-(циклопентилкарбонил)-4-гидрокси-4-фенил-3пирролидинил]метил]-4-пиперидинил]-№2-пропен-1-ил-(4-нитрофенил)метиловый эфир карбаминовой кислоты), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.

В качестве антагонистов СХСК1 или СХСК2 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать такие соединения, как, например, 3-[[3[(диметиламино)карбонил]-2-гидроксифенил]амино]-4-[[(К)-1-(5-метилфуран-2-ил)пропил]амино]циклобут-3-ен-1,2-дион (8СН-527123), необязательно в виде его рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.

К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям указанных выше ингибиторов МАР-киназ, ингибиторов ίΝΟδ, ингибиторов МКР4, ингибиторов биосинтеза лейкотриена, нестероидных противовоспалительных средств (НСПВС), антагонистов СКТН2, модуляторов ЭР1-рецептора, антагонистов тромбоксанового рецептора, антагонистов хемокиновых рецепторов, антагонистов нейрокинина (ΝΚ1 или ΝΚ2), модуляторов сфингозин-1-фосфатного рецептора, мукорегуляторов, агонистов РРАКу, ингибиторов КЕо-киназы, модуляторов аденозиновых рецепторов, антагонистов брадикининовых рецепторов, антагонистов эндотелинового рецептора, ингибиторов фермента, превращающего интерлейкин-1 β ДСЕ), модуляторов То11-подобных рецепторов (ТЬВ), ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, антагонистов 'ΫΕΑ^, агонистов 8НГР, антител к Т№, средств против опухания дыхательных путей, противокашлевых средств, производных липоксина А4, антагонистов РК-киназы, модуляторов ЕРКЫ, антагонистов ССК5, антагонистов СХСК1 или СХСК2 также относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.

Лекарственные формы

Предлагаемые в изобретении соединения можно вводить в организм перорально, чрескожно, путем ингаляции, парентерально или подъязычно. Для этого предлагаемые в изобретении соединения включают в качестве активных компонентов в состав обычных лекарственных форм, например, в состав композиций, состоящих в основном из инертного фармацевтического носителя и действующего вещества в эффективной дозе, таких как таблетки, драже, капсулы, облатки, порошки, растворы, суспензии, эмульсии, сиропы, суппозитории, трансдермальные системы и иные лекарственные формы. Эффективная доза предлагаемых в изобретении соединений при их пероральном введении в организм составляет при этом от 0,1 до 5000 мг, предпочтительно от 1 до 500 мг, наиболее предпочтительно от 5 до 300 мг, а при внутривенном, подкожном или внутримышечном введении в организм - от 0,001 до 50 мг, предпочтительно от 0,1 до 10 мг. Для ингаляции пригодны согласно изобретению растворы с содержанием действующего вещества от 0,01 до 1,0%, предпочтительно от 0,1 до 0,5%. Для ингаляционного применения предпочтительно использовать порошки либо этанольные или водные растворы. Предлагаемые в изобретении соединения в равной мере можно применять в составе инфузионного раствора, предпочтительно в физиологическом растворе поваренной соли или изотоническом солевом растворе.

Предлагаемые в изобретении соединения можно применять индивидуально или в сочетании с другими предлагаемыми в изобретении действующими веществами, а при необходимости - и в комбинации с фармакологически активными действующими веществами других классов. В качестве примера лекарственных форм, пригодных для введения в организм в их составе предлагаемых в изобретении соединений, можно назвать таблетки, капсулы, суппозитории, растворы, эликсиры (жидкие лекарственные формы для приема внутрь), эмульсии или диспергируемые порошки.

Соответствующие таблетки можно изготавливать, например, смешением действующего вещества или действующих веществ с известными вспомогательными веществами, например, инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, фосфат кальция или лактоза, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими, такими как крахмал или желатин, смазывающими веществами, такими как стеарат магния или тальк, и/или средствами для обеспечения депо-эффекта, такими как карбоксиметилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки могут также

- 29 019709 состоять из нескольких слоев.

Соответствующим образом можно изготавливать драже нанесением на полученные аналогично таблеткам ядра покрытий из обычно применяемых в этих целях материалов, например, коллидона или шеллака, гуммиарабика, талька, диоксида титана или сахара. Ядра драже для обеспечения депо-эффекта или во избежание несовместимости также можно изготавливать многослойными. Равным образом и оболочка драже также может состоять для обеспечения депо-эффекта из нескольких слоев, для чего можно использовать вспомогательные вещества, указанные выше для таблеток.

В состав сиропов или эликсиров (жидких лекарственных форм для приема внутрь) с предлагаемыми в изобретении действующими веществами, соответственно комбинациями действующих веществ дополнительно могут входить также подслащивающее вещество, такое как сахарин, цикламат, глицерин или сахар, а также улучшитель вкуса, например, ароматизатор, такой как ванилин или апельсиновый экстракт. Помимо этого сиропы или эликсиры могут содержать суспендирующие вспомогательные вещества или загустители, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, смачиватели, например, продукты конденсации жирных спиртов с этиленоксидом, или защитные вещества (консерванты), такие как парагидроксибензоаты.

Растворы для инъекций приготавливают по известной технологии, например, с добавлением консервантов, таких как парагидроксибензоаты, или стабилизаторов, таких как этилендиаминтетраацетаты щелочных металлов, и затем разливают по бутылкам для инъекций или ампулам.

Капсулы, содержащие одно или несколько действующих веществ, соответственно комбинации действующих веществ, можно изготавливать, например, смешением действующих веществ с инертными носителями, такими как лактоза или сорбит, и расфасовыванием полученной смеси в желатиновые капсулы.

Соответствующие суппозитории можно изготавливать, например, смешением действующего вещества или действующих веществ с предусмотренными для этой цели носителями, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль, соответственно его производные.

При фармацевтическом применении предлагаемые в изобретении соединения обычно вводят в организм теплокровных позвоночных животных, прежде всего человека, в дозах от 0,01 до 100 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,1 до 15 мг/кг. Для возможности введения таких соединений в организм их совместно с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например, с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, стеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими веществами, такими как отвержденный жир, или их приемлемыми смесями, перерабатывают в обычные лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии, растворы, спреи или суппозитории.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.

Примеры лекарственных форм (фармацевтических композиций)

А) Драже с содержанием действующего вещества 75 мг

Состав из расчета на 1 ядро (корпус) драже:

действующее вещество	75,0 мг
фосфат кальция	93,0 мг
кукурузный крахмал	35,5 мг
поливинилпирролидон	10,0 мг
гидро ксипропилметилцеллюлоза	15,0 мг
стеарат магния	1.5 мг
	230,0 мг

Получение: Действующее вещество смешивают с фосфатом кальция, кукурузным крахмалом, поливинилпирролидоном, гидроксипропилметилцеллюлозой и половиной от указанного количества стеарата магния. Из полученной смеси на таблетировочной машине получают прессованные продукты диаметром примерно 13 мм, которые протирают на соответствующей машине через сито с размером ячеек 1,5 мм и смешивают с остальным количеством стеарата магния. Из этого гранулята на таблетировочной машине прессуют таблетки заданной формы.

Масса ядра: 230 мг.

Пуансон: диаметр 9 мм, с вогнутой рабочей поверхностью.

На полученные таким путем ядра драже наносят пленочное покрытие, состоящее в основном из гидроксипропилметилцеллюлозы. Готовые драже с пленочным покрытием полируют пчелиным воском.

Масса драже: 245 мг.

Б) Таблетки с содержанием действующего вещества 100 мг

Состав из расчета на 1 таблетку:

- 30 019709

действующее вещество	100,0 мг
лактоза	80,0 мг
кукурузный крахмал	34,0 мг
поливинилпирролидон	4,0 мг
стеарат магния	2,0 мг
	220,0 мг

Получение: Действующее вещество смешивают с лактозой и крахмалом и равномерно увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. После продавливания влажной массы через сито (с размером ячеек 2,0 мм) и сушки в решетчатом сушильном шкафу при 50°С продукт вновь просеивают через сито (с размером ячеек 1,5 мм) и примешивают смазывающее вещество. Готовую к прессованию смесь перерабатывают в таблетки.

Масса таблетки: 220 мг.

Диаметр таблетки: 10 мм, двоякоплоская с двусторонней фасеткой и разделительной насечкой с одной стороны.

В) Таблетки с содержанием действующего вещества 150 мг

Состав из расчета на 1 таблетку:

действующее вещество	150,0 мг
лактоза, порошковая	89,0 мг
кукурузный крахмал	40,0 мг
коллоидная кремниевая кислота	10,0 мг
поливинилпирролидон	10,0 мг
стеарат магния	1.0 мг
	300,0 мг

Получение: Смесь действующего вещества с лактозой, кукурузным крахмалом и кремниевой кислотой увлажняют 20%-ным водным раствором поливинилпирролидона и продавливают через сито с размером ячеек 1,5 мм. Высушенный при 45°С гранулят еще раз протирают через то же самое сито и смешивают с указанным количеством стеарата магния. Из этой смеси прессуют таблетки.

Масса таблетки: 300 мг.

Пуансон: диаметр 10 мм, с плоской рабочей поверхностью.

Г) Твердожелатиновые капсулы с содержанием действующего вещества 150 мг

Состав из расчета на 1 капсулу:

действующее вещество 150,0 мг кукурузный крахмал, высушенный примерно 180,0 мг лактоза, порошковая примерно 87,0 мг стеарат магния 3.0 мг примерно 420,0 мг

Получение: Действующее вещество смешивают со вспомогательными веществами, просеивают через сито с размером ячеек 0,75 мм и смешивают до гомогенности в соответствующем аппарате. Полученную смесь расфасовывают в твердожелатиновые капсулы размера 1.

Масса содержимого капсулы: примерно 320 мг.

Оболочка капсулы: твердожелатиновая капсула размера 1.

Д) Суппозитории с содержанием действующего вещества 150 мг

Состав из расчета на 1 свечу:

действующее вещество 150,0 мг полиэтиленгликоль 1500 550,0 мг полиэтиленгликоль 6000

460,0 мг сорбитанмоностеарат полиоксиэтилена 840,0 мг

2000,0 мг

Получение: После расплавления массы для суппозиториев в ней гомогенно диспергируют действующее вещество и расплавленную массу разливают по предварительно охлажденным формам.

Е) Суспензия с содержанием действующего вещества 50 мг

Состав из расчета на 100 мл суспензии:

- 31 019709 действующее вещество 1,00 г

Иа-соль карбоксиметилцеллюлозы 0,10 г метиловый эфир и-гидроксибензойной кислоты 0,05 г пропиловый эфир и-гидроксибензойной кислоты 0,01 г

тростниковый сахар	10,00 г
глицерин раствор сорбита, 70%-ный	5,00 г 20,00 г

ароматизатор 0,30 г вода, дистиллированная до 100 мл

Получение: Дистиллированную воду нагревают до 70°С. Далее в ней при перемешивании растворяют метиловый и пропиловый эфиры η-гидроксибензойной кислоты, а также глицерин и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. Раствор охлаждают до комнатной температуры, при перемешивании добавляют действующее вещество и диспергируют до гомогенности. После добавления и растворения сахара, раствора сорбита и ароматизатора суспензию для удаления из нее воздуха вакуумируют при пе ремешивании.

В 5 мл суспензии содержание действующего вещества составляет 50 мг. Ж) Ампулы с содержанием действующего вещества 10 мг

Состав:

действующее вещество 10,0 мг

0,01н. соляная кислота ς.3.

дважды дистиллированная вода до 2,0 мл

Получение: Действующее вещество растворяют в необходимом количестве 0,01н. НС1, раствору добавлением поваренной соли придают изотоничность, после чего стерилизуют фильтрацией и разливают по 2-миллилитровым ампулам.

3) Ампулы с содержанием действующего вещества 50 мг

Состав:

действующее вещество 50,0 мг

0,01н. соляная кислота ц.з.

дважды дистиллированная вода до 10,0 мл

Получение: Действующее вещество растворяют в необходимом количестве 0,01 н. НС1, раствору добавлением поваренной соли придают изотоничность, после чего стерилизуют фильтрацией и разливают по 10-миллилитровым ампулам.

И) Капсулы для порошковой ингаляции с содержанием действующего вещества 5 мг

Состав из расчета на 1 капсулу:

действующее вещество 5,0 мг лактоза для ингаляции 15,0 мг

20,0 мг

Получение: Действующее вещество смешивают с лактозой для ингаляции. Полученную смесь в машине для заполнения капсул расфасовывают в капсулы (масса пустой капсулы около 50 мг).

Масса капсулы: 70,0 мг.

Размер капсулы: 3.

К) Ингаляционный раствор для ручного ингалятора, содержащий 2,5 мг действующего вещества Состав из расчета на одну порцию, выдаваемую за один ход поршня:

действующее вещество 2,500 мг бензалконийхлорид 0,001 мг

1н. соляная кислота ς.δ.

этанол/вода (50:50) до 15,000 мг

Получение: Действующее вещество и бензалконийхлорид растворяют в этаноле/воде (50:50). Значение рН раствора устанавливают на нейтральное добавлением 1н. соляной кислоты. Полученный раствор фильтруют и разливают по сменным баллончикам (патронам), предназначенным для ручного ингалятора.

Масса содержимого баллончика: 4,5 г.

Claims (7)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединения общей формулы (I) отличающиеся тем, что

   В^а обозначает фенильную группу, в которой фенильное ядро замещено остатками В¹-В³, где

   В¹ и В² могут иметь одинаковые или разные значения и каждый из них представляет собой водород, остаток, выбранный из группы, включающей Р, С1, и

   В³ представляет собой водород,

   В^ь обозначает водород или С₁-С₆алкил,

   В^с обозначает водород или С₁-С₆алкил,

   В'¹ обозначает водород или С₁-С₄алкил-О-, где указанные выше алкильные группы имеют прямую или разветвленную цепь, и

   А обозначает -СО- или -С₁-С₃алкилен-, необязательно в виде их таутомеров, их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически безвредных кислотно-аддитивных солей.
2. 2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что

   В^а обозначает остаток, выбранный из группы, включающей 3-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-4фторфенил, 5-хлор-2-фторфенил,

   В^ь и В^с имеют одинаковые или разные значения и каждый из них представляет собой водород или С₁-С₃алкил,

   В' обозначает С₁-С₃алкил-О-, при этом указанные выше алкильные группы имеют прямую или разветвленную цепь, и

   А обозначает остаток -СН₂СН₂-, необязательно в виде их таутомеров, их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически безвредных кислотно-аддитивных солей.
3. 3. Применение соединения формулы (I) по п. 1 или 2 в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, обусловленных гиперфункцией тирозинкиназ.
4. 4. Применение по п.3, отличающееся тем, что заболевание представляет собой воспалительные или аллергические заболевания дыхательных путей.
5. 5. Применение по п.3 или 4, где заболевание выбрано из группы, включающей хронический бронхит, острый бронхит, бронхит вследствие бактериальной или вирусной инфекции либо поражения грибками или гельминтами, аллергический бронхит, токсический бронхит, хронический обструктивный бронхит (хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ)), астму (наследственную и аллергическую), детскую астму, бронхоэктазы, повышенную реактивность дыхательных путей.
6. 6. Применение по п.3, отличающееся тем, что заболевание представляет собой доброкачественные или злокачественные опухоли.
7. 7. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием на опосредуемую тирозинкиназами трансдукцию сигналов, содержащая соединение формулы (I) по п. 1 или 2 и инертные носители и/или разбавители.

   Евразийская патентная организация, ЕАПВ

   Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2