HU224069B1 - Heterobiciklusos szulfonamid-származékok, eljárás előállításukra, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

Heterobiciklusos szulfonamid-származékok, eljárás előállításukra, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU224069B1
HU224069B1 HU9501363A HU9501363A HU224069B1 HU 224069 B1 HU224069 B1 HU 224069B1 HU 9501363 A HU9501363 A HU 9501363A HU 9501363 A HU9501363 A HU 9501363A HU 224069 B1 HU224069 B1 HU 224069B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
indol
chloro
ring
benzenesulfonamide
compound
Prior art date
Application number
HU9501363A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501363D0 (en
HUT71551A (en
Inventor
Hiroshi Yoshino
Takashi Owa
Tatsuo Okauchi
Kentaro Yoshimatsu
Naoko Sugi
Takeshi Nagasu
Yoichi Ozawa
Nozomu Koyanagi
Kyosuke Kito
Original Assignee
Eisai Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co. Ltd. filed Critical Eisai Co. Ltd.
Priority to HU9602147A priority Critical patent/HU217842B/hu
Publication of HU9501363D0 publication Critical patent/HU9501363D0/hu
Publication of HUT71551A publication Critical patent/HUT71551A/hu
Publication of HU224069B1 publication Critical patent/HU224069B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

A találmány tárgyát az (I) általános képletű új heterobiciklusosszulfonamid-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóikképezik, amelyek tumorellenes hatást fejtenek ki, és alacsonytoxicitással bírnak; továbbá a találmány tárgyát képezi ezenvegyületek előállítási eljárása. A találmány szerinti vegyületek (I)általános képletében A jelentése adott esetben helyettesített benzol-vagy piridingyűrű, helyettesített tiofén- vagy imidazolgyűrű vagyhelyettesítő nélküli kinolin-, naftalin- vagy furángyűrű; B jelentéseadott esetben helyettesített benzolgyűrű vagy piridingyűrű; Cjelentése adott esetben helyettesített pirrolgyűrű, adott esetbenhelyettesített pirazolgyűrű vagy Y nitrogénatom jelentése mellettimidazolgyűrű; W jelentése vegyértékkötés vagy –CH=CH-csoport; Xjelentése –N(R1)– általános képletű csoport; Y jelentése szén- vagynitrogénatom; és Z jelentése –NH– vagy –NH–N= képletű csoport. azzal amegkötéssel, hogy kizártak azok a vegyületek, amelyekben (1) Ajelentése 4-metil-benzol, W jelentése vegyértékkötés, X jelentése –NH–csoport, B jelentése metoxi-benzol és C jelentése helyettesítő nélküliimidazolgyűrű és (2) A jelentése 4-(acetamido)-benzol vagy 4-amino-benzol, W jelentése vegyértékkötés, X jelentése –NH– csoport, Bjelentése helyettesítő nélküli benzolgyűrű és C jelentésepirazolgyűrű. A találmány körébe tartoznak még a fenti hatóanyagokattartalmazó gyógyászati készítmények, illetve ezen hatóanyagokalkalmazása gyógyászati készítmények előállítására.

Description

ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására (57) Kivonat
HU 224 069 Β1
A találmány tárgyát az (I) általános képletű új heterobiciklusos szulfonamid-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik képezik, amelyek tumorellenes hatást fejtenek ki, és alacsony toxicitással bírnak; továbbá a találmány tárgyát képezi ezen vegyületek előállítási eljárása.
A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében
A jelentése adott esetben helyettesített benzolvagy piridingyűrű, helyettesített tiofén- vagy imidazolgyűrű vagy helyettesítő nélküli kinolin-, naftalin- vagy furángyűrű;
B jelentése adott esetben helyettesített benzolgyűrű vagy piridingyűrű;
C jelentése adott esetben helyettesített pirrolgyűrű, adott esetben helyettesített pirazolgyűrű vagy Y nitrogénatom jelentése mellett imidazolgyűrű;
W jelentése vegyértékkötés vagy -CH=CH-csoport; X jelentése -N(R1)- általános képletű csoport;
Y jelentése szén- vagy nitrogénatom; és Z jelentése -NH- vagy -NH-N= képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy kizártak azok a vegyületek, amelyekben (1) A jelentése 4-metil-benzol, W je-
A leírás terjedelme 50 oldal (ezen belül 26 lap ábra)
HU 224 069 Β1
A találmány körébe tartoznak még a fenti hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények, illetve ezen hatóanyagok alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására.
lentése vegyértékkötés, X jelentése -NH- csoport, B jelentése metoxi-benzol és C jelentése helyettesítő nélküli imidazolgyűrű és (2) A jelentése 4-(acetamido)benzol vagy 4-amino-benzol, W jelentése vegyértékkötés, X jelentése -NH- csoport, B jelentése helyettesítő nélküli benzolgyűrű és C jelentése pirazolgyűrű.
A találmány tárgya új szulfonamid-származékok, előállításuk, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint gyógyászati készítmények előállítására való alkalmazásuk.
A rákos megbetegedések kezelésére ez ideig alkalmazott kemoterápiás szerek körébe tartozik a ciklofoszfamid mint alkilezőszer; a metotrexát és a fluor-uracil mint antimetabolitok; az adriamicin, mitomicin és bleomicin mint antibiotikumok; a vinkrisztin és etopozid mint növényi eredetű hatóanyagok; valamint a ciszplatin és egy fémkomplex. Azonban ezen szerek tumorellenes aktivitása nem kielégítő, így rendkívüli módon kívánatos egy új tumorellenes szer kifejlesztése.
Továbbá aromás szulfonamid tumorellenes szerekként írták le a 2-szulfanil-amido-kinoxalin-származékokat (US-A 4 931 433), és az N-(anilino-3-piridinil)benzolszulfonamid-származékokat (EP-A 472 053).
A találmány célja új szulfonamid-származékok nyújtása, amelyek kiváló tumorellenes aktivitással bírnak, és amelyek alapvázukban különböznek a technika állása szerinti tumorellenes szerektől. A találmány célja továbbá eljárás nyújtása ezen származékok előállítására, valamint gyógyászati készítmény, amely ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazza.
A fenti célok elérése érdekében intenzív vizsgálatokat végeztünk kiváló tumorellenes hatású szer fellelésére. Ennek eredményeként arra a felismerésre jutottunk, hogy egy új heterobiciklusos szulfonamid-származék kiváló tumorellenes aktivitást fejt ki, és emellett alacsony toxicitású. A találmány ezen a felismerésen alapszik.
Nevezetesen, a találmány tárgyát az (I) általános képletű szulfonamid-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik képezik - a képletben
A jelentése adott esetben az alábbi helyettesítőkkel mono- vagy diszubsztituált benzolgyűrü:
halogénatom, nitro-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano- vagy karboxilcsoport vagy
-a-e-f általános képletű csoport, ahol a jelentése vegyértékkötés, -N(R3)-,
-(CH2)k-N(R3)- vagy -(CH2)k- általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és k jelentése egész szám, amelynek értéke 1-5, e jelentése -S-, -S(O)- vagy -S(O)2- és f jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1-6 szénatomos alkil vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoport, perhalogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy pirrolidinilcsoport, vagy
-a-g-h általános képletű csoport, ahol a jelentése vegyértékkötés vagy -N(R3)- általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, g jelentése -C(O)- vagy -C(S)- és h jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy pirrolidinilcsoport, vagy
-a-b általános képletű csoport, ahol a jelentése vegyértékkötés és b jelentése -(CH2)-d általános képletű csoport, ahol d jelentése halogénatom vagy metil-tio-csoport, vagy
A jelentése adott esetben helyettesített piridingyűrű, ahol a helyettesítők jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy merkaptocsoport vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített aminocsoport, vagy -a-b általános képletű csoport, ahol a jelentése -N(R3)(CH2)k általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom és k jelentése egész szám, amelynek értéke 1-5, és b jelentése (CH2)-d általános képletű csoport, ahol d jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoport, ciano- vagy hidroxilcsoport, és
A jelentése lehet még naftalin- vagy kinolingyűrű, halogénatommal helyettesített tioféngyűrű, furángyűrű vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített imidazolgyűrű;
B jelentése adott esetben halogénatommal, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxivagy cianocsoporttal helyettesített benzolgyűrű, vagy piridingyűrű,
C jelentése adott esetben halogénatommal oxo-, ciano-, formil-, karboxi-, 1-6 szénatomos alkil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoporttal helyettesített pirrolgyűrű, adott esetben halogénatommal helyettesített pirazolgyűrű vagy Y nitrogénatom jelentése mellett imidazolgyűrű;
W jelentése vegyértékkötés vagy -CH=CH- képletű csoport,
X jelentése -N(R1)- általános képletű csoport, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Y jelentése szén- vagy nitrogénatom,
Z jelentése -NH- vagy -NH-N= képletű csoport,
HU 224 069 Β1 azzal a megkötéssel, hogy kizártak azok a vegyületek, amelyekben (1) A jelentése 4-metil-benzol, W jelentése vegyértékkötés, X jelentése -NH- csoport, B jelentése metoxi-benzol és C jelentése helyettesítő nélküli imidazolgyűrű és (2) A jelentése 4-(acetamido)-benzol vagy 4-amino-benzol, W jelentése vegyértékkötés, X jelentése -NH- csoport, B jelentése helyettesítő nélküli benzolgyürü és C jelentése pirazolgyűrű.
Továbbá a találmány tárgyát képezi a fenti vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány tárgyát képezik az olyan gyógyászati készítmények is, amelyek gyógyászatilag hatékony mennyiségű (I) általános képletű szulfonamid-származékot vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját - a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - és gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületek és készítmények tumor kezelésére alkalmasak, ami abban áll, hogy a betegnek a fenti szulfonamidvagy szulfonsav-észter-származék vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója gyógyászati szempontból hatékony dózisát adjuk be.
Az előzőekben az (I) általános képletű vegyület A, B és C, valamint R1 helyettesítői vonatkozásában meghatározott 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, például metil-, etil-, π-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentil-(amil)-, izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, 1,2-dimetil-propil-, π-hexil-, izohexil-, 1-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 1-etil-butil-, 2-etil-butil-, 1,1,2-tri metil-propil-, 1,2,2-trimetil-propil-, 1 -etil-1 -metil-propil- és 1-etil-2-metil-propil-csoport, amelyek közül előnyösek a metil-, etil-, π-propil-, izopropil-, n-butil- és izobutilcsoport, különösen előnyösek a metil-, etil-, n-propil- és izopropilcsoport.
Az A helyettesítő tekintetében meghatározott cikloalkilcsoportok körébe tartoznak a ciklopropil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoport. Az A, B és C helyettesítők tekintetében meghatározott 1-6 szénatomos alkoxicsoportok valamely fenti rövid szénláncú alkilcsoportból származóak, például metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi- és terc-butoxi-csoport, amelyek közül előnyösek a metoxi- és az etoxicsoport. Továbbá az előzőekben a helyettesítők tekintetében meghatározott halogénatomok körébe tartoznak a fluor-, klór- és brómatom.
Az (I) általános képletű szulfonamid- vagy szulfonsav-észter-származékok savval vagy bázissal sót alkothatnak. A találmány körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek sói is. A savval alkotott sók példáiként említjük a szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal és kénsavval, valamint a szerves savakkal, például vajsavval, tejsavval, borostyánkősavval, fumársavval, maleinsawal, citromsavval, benzoesavval, metánszulfonsavval és p-toluolszulfonsavval alkotott sókat, míg a bázissal alkotott sók példáiként említjük a szervetlen bázisokkal alkotott sókat, például nátrium-, kálium- és kalciumsókat, valamint a szerves bázisokkal, például trietil-aminnal, argininnel és lizinnel alkotott sókat.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek ugyan különféle eljárásokkal előállíthatok, a következőkben az (I) általános képletű vegyületek előállításának reprezentatív példáit adjuk.
a) Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk oly módon, hogy egy (II) általános képletű szulfonsavat (ahol Aa jelentése adott esetben védett A helyettesítő; W jelentése az előzőekben megadott), vagy reakcióképes származékát (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (a képletben Ba jelentése adott esetben védőcsoportot hordozó B gyűrű, Ca jelentése adott esetben védőcsoporttal bíró C gyűrű X, Y és Z jelentése az előzőekben megadott).
A (II) általános képletű szulfonsav reakcióképes származéka bármely szokásos reakcióképes származék lehet, például szulfonil-halogenid, szulfonsavanhidrid és N-szulfonil-imidazol, amelyek közül különösen előnyösek a szulfonil-halogenidek. Bár a fenti reakcióban alkalmazandó oldószerek köre nem különösen korlátozott, előnyösen olyan oldószert alkalmazunk, amelyben a kiindulási anyag oldható, és amely a reagensekkel csak kevéssé reakcióképes. Ilyen oldószerek például a piridin, a tetrahidrofurán, a dioxán, a benzol, az etil-éter, a diklór-metán, a dimetil-formamid és ezek közül kettőnek vagy többnek az elegyei. Ha a reakció előrehaladtával sav válik szabaddá, mint például egy halogenid vagy szulfonsav alkalmazása esetén, előnyös, ha a reagáltatást egy megfelelő savmegkötő szer jelenlétében végezzük. Ebből a szempontból bázikus oldószer, például piridin alkalmazása különösen előnyös. Ha semleges oldószert alkalmazunk, adagolhatunk bázikus anyagot, például alkálifém-karbonátot vagy szerves tercier amint. Természetesen a reakcióban alkalmazható oldószerek köre nem korlátozódik az előzőekben leírtakra. Bár a reakció általában végbemegy szobahőmérsékleten, végezhetjük szükség szerint hűtéssel vagy melegítéssel. A reakcióidő általában 10 perc és 20 óra közötti, önkényesen választható meg tekintettel a kiindulási anyagok típusára és a reakció-hőmérsékletre.
Ha a kapott termék egy védett amino- vagy hidroxilcsoporttal bír, adott esetben a terméket szokásos védőcsoport-eltávolítási módszerekkel, például savval vagy lúggal való kezeléssel, vagy katalitikus redukálással szabad hidroxil- vagy aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű szulfonamid-származékká alakíthatjuk.
b) Továbbá az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben C jelentése halogénatommal helyettesített pírról- vagy pirazolgyűrű egy (IV) általános képletű vegyületet (a képletben Aa, Ba, W, X és Z jelentése az előzőekben megadott) halogénezőszerrel reagáltatunk. A halogénezőszerek példái körébe tartoznak az N-klór-szukcinimid, az N-brómszukcinimid, az 1,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoin, az N-bróm-acetamid, a klór- és a bróm. Bár a reakcióban alkalmazott oldószer nem különösen meghatározó, a megfelelő oldószerek példái körébe tartoznak a klór-al3
HU 224 069 Β1 kánok, például diklór-metán, kloroform és szén-tetraklorid; a klórozott aromás vegyületek, például a klórbenzol és a diklór-benzol; valamint vízoldható oldószerek, például dimetil-formamid, dioxán, piridin és acetonitril. A reakció hőmérséklete általában -50 °C és 100 °C közötti, bár ez az alkalmazott halogénezőszer és a szubsztrát típusától függően változó.
Ha a kapott termék védett amino- vagy hidroxilcsoporttal bír, adott esetben a terméket szokásos védőcsoport-eltávolításí eljárásokkal, például savval vagy lúggal való kezeléssel, vagy katalitikus redukálással szabad hidroxil- vagy aminocsoporttal bíró (I) általános képletű szulfonamid-származékká vagy szulfonsavészter-származékká alakíthatjuk.
c) Továbbá az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben C jelentése cianocsoporttal helyettesített pirrolgyűrű egy (V) általános képletű vegyületet dehidratálószerrel reagáltatunk (a képletben Aa, Ba, W, X és Z jelentése az előzőekben megadott; E jelentése dehidratálással cianocsoporttá alakítható helyettesítő). A dehidratálással cianocsoporttá alakítható helyettesítők példái körébe tartoznak a (hidroxi-imino)-metil- és a karbamoilcsoport.
Más megoldás szerint az oximot vagy savamidot előállíthatjuk aldehid vagy karbonsav kiindulási anyagból, és izolálás nélkül reagáltatjuk a dehidratálószerrel. Bármely, a nitrilek szintézisénél szokásosan használt dehidratálószert alkalmazhatunk, ezek példái körébe tartoznak az ecetsavanhidrid, tionil-klorid, foszforoxi-klorid, szelén-dioxid és 1,3-diciklohexil-karbodiimid. Bár nem különösen meghatározó a reakcióban alkalmazott oldószer, előnyösen olyan oldószert alkalmazunk, amelyben a kiindulási anyagok oldódnak, és amely ezekkel kevéssé reakcióképes, ilyen oldószerek például a piridin, az etil-éter, a benzol, a dimetil-formamid, a szén-tetraklorid, az acetonitril, a tetrahidrofurán és ezek közül kettőnek vagy többnek az elegye. A reakció-hőmérséklet általában -50 és 150 °C közötti, bár a dehidratálószer és a szubsztrát típusától függően változó.
Ha a kapott termék védett amino- vagy hidroxilcsoporttal bír, adott esetben a kapott terméket szokásos védőcsoport-eltávolítási eljárással, példásul savval vagy lúggal való reagáltatással vagy katalitikus redukálással alakíthatjuk a szabad hidroxil- vagy aminocsoportottal bíró (I) általános képletű szulfonamid-származékká vagy szulfonsav-észter-származékká.
d) Továbbá az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése aminocsoporttal és emellett adott esetben az 1. igénypont szerinti egyéb helyettesítővel helyettesített benzol- vagy piridingyűrű egy (VI) általános képletű vegyületet redukálószerrel reagáltatunk (a képletben Ab jelentése benzol- vagy piridingyűrű, amely egy redukálással aminocsoporttá alakítható helyettesítővel és emellett adott esetben valamely, az előzőekben az A gyűrűn aminocsoport mellett megengedett további helyettesítővel bír, és adott esetben védőcsoportot hordoz, A, Ba, Ca, W, X, Y és Z jelentése az előzőekben megadott). A redukálással aminocsoporttá alakítható helyettesítők körébe tartoznak a nitro-, nitrózo-, hidroxi-amino- és azocsoportok.
Bár a redukálást végrehajthatjuk a nitrocsoport redukálására szokásos bármely eljárással, előnyösen katalitikus redukálást végzünk szénhordozós palládiumkatalizátor vagy platina-oxid-katalizátor alkalmazásával, vagy a redukálást egy savval és cinkkel, vassal vagy ónnal végezzük. A katalitikus redukálást általában szerves oldószerben, például metanolban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre légköri vagy emelt nyomáson.
Ha a kapott termék védett hidroxilcsoporttal bír, adott esetben a terméket szokásos védőcsoport-eltávolítási eljárással, például savval vagy lúggal való reagáltatással, vagy katalitikus redukálással szabad hidroxilcsoporttal bíró szulfonamidszármazékká vagy szulfonsav-észter-származékká alakíthatjuk.
e) Továbbá az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése az előzőekben megadott módon helyettesített piridingyűrű, a halogénatom, a hidroxilcsoport és az 1-6 szénatomos alkilcsoport helyettesítők kivételével, egy (VII) általános képletű, adott esetben védőcsoporttal ellátott vegyületet - ahol Ac jelentése kilépőcsoporttal, előnyösen halogénatommal helyettesített piridingyűrű, Ba, Ca, W, X, Y és Z jelentése az előzőekben megadott a piridingyűrűjén tiollal helyettesített fenti vegyület előállítására tiokarbamiddal, a piridingyűrűjén adott esetben az 1. igénypont szerinti módon helyettesített aminnal helyettesített fenti vegyület előállítására ammóniával vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminnal, vagy a piridingyűrűjén -a-b általános képletű csoporttal helyettesített fenti vegyület előállítására H-a-b általános képletű vegyülettel - a képletben a és b jelentése az 1. igénypontban megadott reagáltatunk.
A kilépőcsoportok körébe tartoznak a halogénatomok, a metánszulfonil-oxi- és a p-toluolszulfonil-oxicsoportok.
A kapott vegyületről az adott esetben jelen lévő védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítunk.
Az alkohol vagy tiol alkalmazható egy alkálifémmel vagy hasonlóval alkotott sója formájában. Bár a reakcióban alkalmazott oldószer nem különösen meghatározó, előnyös az olyan oldószer alkalmazása, amelyben a kiindulási anyagok oldódnak, és amellyel kevéssé reakcióképesek. Az ilyen oldószerek körébe tartoznak például a tetrahidrofurán, dioxán, dimetil-formamid és víz. A reakció hőmérséklete általában -50 és 150 °C közötti, bár a szubsztrát típusától függően változó.
Ha a kapott termék védett amino- vagy hidroxilcsoporttal bír, adott esetben ezt a terméket szokásos védőcsoport-eltávolítási eljárással, például savval vagy lúggal való reagáltatással vagy katalitikus redukálással szabad hidroxil- vagy aminocsoporttal bíró (I) általános
HU 224 069 Β1 képletű szulfonamid-származékká vagy szulfonsav-észter-származékká alakíthatjuk.
A következőkben a (II) általános képletű kiindulási anyagok és reakcióképes származékaik, valamint a (III) általános képletű kiindulási anyagok előállítását írjuk le.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok és reakcióképes származékaik körébe mind ismert, mind új vegyületek tartoznak. Ezen új vegyületek mindegyikének előállítására alkalmazható azon eljárások egyike, amelyeket az ismert vegyületek előállítására ismertettek, vagy két vagy több ilyen eljárás kombinációja. Az új szulfonil-kloridok előállítására alkalmazhatók például a Chem. Bér. 90, 841 (1957), J. Med. Chem. 6, 307 (1963), J. Chem. Soc. (c), 1968, 1265, Chem. Lett., 1992, 1483, J. Am. Chem. Soc., 59, 1837 (1937), J. Med. Chem., 23, 1376 (1980), J. Am. Chem. Soc., 70, 375 (1948) és J. Am. Chem. Soc., 78, 2171 (1956) szakirodalmi helyen leírt eljárások.
A (III) általános képletű kiindulási vegyületek körébe mind új, mind ismert vegyületek tartoznak. Azok a (III) általános képletű kiindulási vegyületek, amelyekben H-X-jelentése aminocsoport (H2N~), előállíthatók a megfelelő nitrovegyületnek a nitrocsoport redukálására szokásosan alkalmazott eljárással való redukálásával. A redukálást előnyösen katalitikusán végezzük szénhordozós palládiumkatalizátor alkalmazásával, vagy cinkpor és hidrogén-klorid alkalmazásával valósítjuk meg. A katalitikus redukálást általában szerves oldószerben, például metanolban, tetrahidrofúránban vagy dimetil-formamidban végezzük légköri vagy emelt nyomáson.
Azokat a (III) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyekben H-X- jelentése hidroxilcsoport (HO-) a fenti aminovegyület diazotálásával és a kapott diazovegyület hidrolízisével állíthatjuk elő.
Ha a kiindulási vegyület új, előállítható az ismert vegyületek előállítására közölt eljárások valamelyikével vagy két vagy több ilyen eljárás kombinálásával. Egy új kiindulási vegyület előállítható például a Can. J. Chem., 42, 1235 (1964), Chem. Abst., 59, 8855f (1963) vagy a Tetrahedron Lett., 30, 2129 (1989) szakirodalmi helyen leírt eljárással az 1-4. reakcióvázlatokban bemutatott módon.
Az 1. reakcióvázlat képleteiben minden Q, amelyek jelentése azonos vagy különböző, egy helyettesítő; G jelentése halogénatom, és 10 és 2 közötti egész szám.
A 2. reakcióvázlatban Q és t jelentése az előzőekben megadott.
A 3. reakcióvázlatban Q, G és t jelentése az előzőekben megadott, DPPA jelentése difenil-foszforil-azid.
A 4. reakcióvázlatban Q, G és t jelentése az előzőekben megadott; DDQ jelentése 2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinon.
Ha a találmány szerinti vegyületet gyógyszerként alkalmazzuk, ezt orálisan vagy parenterálisan adagoljuk. Bár a dózis a tünetek kiterjedtségétől, a beteg korától, nemétől, testtömegétől és érzékenységétől, az eljárástól, az adagolás időzítésétől és szakaszosságától, a gyógyászati készítmény tulajdonságaitól, kiszerelésétől és típusától, a hatóanyag típusától és egyéb tényezőktől függően változó, és ezért nem pontosan meghatározott, felnőtt napi dózisa 10-6000 mg, előnyösen 50-4000 mg, még előnyösebben 100-3000 mg, amelyet általában napi 1-3 részre osztva adagolunk.
Az orális adagolásra szolgáló szilárd készítmény előállítására egy töltőanyagot, és kívánt esetben kötőanyagot, szétesést elősegítő szert, csúsztatószert, színezéket és/vagy ízjavítót adunk a hatóanyaghoz, és a kapott elegyet tablettává, bevonattal ellátott tablettává, granulummá, finom granulummá, porrá vagy kapszulává formázzuk szokásos eljárással.
A töltőanyagok körébe tartozik például a laktóz, kukoricakeményítő, szacharóz, glükóz, szorbit, kristályos cellulóz és szilícium-dioxid; a kötőanyagok példáiként említjük a poli(vinil-alkohol)-t, az etil-cellulózt, a metil-cellulózt, az akácmézgát, a hidroxi-propil-cellulózt és a hidroxi-propil-metil-cellulózt; a csúsztatóanyagok körébe tartozik például a magnézium-sztearát, talkum és szilícium-dioxid; színezékekként gyógyászati adalékokként engedélyezett anyagok használhatók; az ízjavító anyagok körébe tartoznak például a kakaópor, mentol, aromás porok, mentaolaj, borneol és porított fahéjkéreg. Természetesen a tabletta vagy granulum kívánt esetben cukorból, zselatinból vagy hasonló anyagból készült bevonattal megfelelően ellátható.
Injekciós készítmény előállítására a hatóanyaghoz szükség szerint pH-szabályozót, puffért, szuszpendálószert, oldódást elősegítő szert, stabilizálószert, az izotonicitást biztosító anyagot és/vagy tartósítószert adunk, és a kapott elegyet intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris adagolásra szolgáló injekcióvá formáljuk szokásos eljárással. Kívánt esetben az elkészített injekciót szokásos eljárással fagyasztva száríthatjuk.
A szuszpendálószerek példáiként említjük a metil-cellulózt, a poliszorbát 80-t, a hidroxi-etil-cellulózt, az akácmézgát, a tragantgyantaport, a nátrium-karboxi-metil-cellulózt és a poli(oxi-etilén)-szorbitán-monolaurátot.
Az oldódást elősegítő anyagok példái körébe tartoznak a poli(oxi-etilén)-nel keményített ricinusolaj, a poliszorbát 80, a nikotinamid, a poli(oxi-etilén)-szorbitán-monolaurát, a makrogol és a ricinusolaj zsírsav etil-észtere.
A stabilizálószerek példái körébe tartoznak a nátrium-szulfit és a nátrium-metaszulfit; a tartósítószerekébe a metil-p-hidroxi-benzoát, az etil-p-hidroxi-benzoát, a szorbinsav, a fenol, a krezol és a klór-krezol.
A következőkben farmakológiai vizsgálati példákat ismertetünk a találmány szerinti vegyület hatásának bemutatására, a példákban a hatás értékelésénél kontrollként 2-szulfanil-amido-5-klór-kinoxalint (CQS: 62-426 számú közzétett japán szabadalmi leírás) alkalmazunk, amely egy ismert heterobiciklusos szulfonamid.
1. vizsgálati példa
In vitro tumorellenes vizsgálat vastagbél 38 sejtek ellen (egérvastagbél-ráksejtek)
Vastagbél 38 sejteket szuszpendálunk 10% magzati borjúszérumot, 100 E/ml penicillint, 100 pg/ml sztrep5
HU 224 069 Β1 tomicint, 5Ί0-5 mol/l merkapto-etanolt és 1 mmol/l nátrium-piruvátot tartalmazó RPMI1640 tápközegben (a Sanko Junyaku terméke), és a szuszpenzióból 96 lyukú, lapos fenekű mikrolemez minden lyukába 2,5-103 sejtet tartalmazó 0,1 ml-t mérünk, és 5% szén-dioxidot tartalmazó légterű inkubátorban 37 °C hőmérsékleten 1 napon át tenyésztjük.
A találmány szerinti vizsgálandó vegyületet dimetil-szulfoxidban oldjuk 20 mg/ml koncentrációra, és a kapott oldatot 10% magzati borjúszérumot tartalmazó RPMI1640 tápközeggel 200 pg/ml koncentrációra hígítjuk. A kapott oldatot 10% magzati borjúszérumot tartalmazó RPMI1640 tápközeggel hígítva háromszoros hígítási sort készítünk, amelynek maximális koncentrációja 200 pg/ml. A kapott hígítások mindegyikét az előzőekben leírt tenyésztőlemez lyukjaiba mérjük 0,1 ml mennyiségben. A kapott lemezt 5% szén-dioxidot tartalmazó légterű inkubátorban tenyésztjük 37 °C hőmérsékleten 3 napig.
Ezután minden lyukba 0,05 ml 3,3 mg/ml koncentrációjú MTT [3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazólium-bromidj-oldatot mérünk. A kapott elegyeket további 2 órán át inkubáljuk. Ezután a felülúszót minden lyukból leszívjuk. A képződött formazant 0,1 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk. Az 540 nm-nél jelentkező abszorpciót mikrolemezleolvasóval meghatározzuk, és az abszorpciót az élő sejtek száma indexeként tekintjük. A vizsgált vegyület gátlási arányát az alábbi képlet szerint számítjuk, hogy meghatározzuk a vizsgált vegyület IC50-értékét. Az IC50-érték arra a koncentrációra vonatkozik, amelynél az egérvastagbél 38 sejtek 50%-a gátolt.
C-T
Gátlási arány %=- Ί00
C
T: a vizsgált vegyületet tartalmazó lyuk abszorpciója
C: vizsgált vegyületet nem tartalmazó lyuk abszorpciója
Az így meghatározott IC50-értékeket az 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
In vitro tumorellenes vizsgálat vastagbél 38 sejtek ellen
Vegyület (Példa száma) IC50 (pg/ml)
2. 0,54
3. 0,23
4. 0,26
6. 0,17
7. 0,22
8. 0,09
10. 0,13
13. 0,63
14. 0,23
15. 0,35
17. 0,13
Vegyület (Példa száma) IC50 (pg/ml)
18. 0,11
19. 0,10
21. 0,12
22. 0,69
23. 0,13
24. 0,09
26. 0,17
27. 0,10
28. 0,12
29. 0,19
32. 0,17
33. 0,10
34. 0,14
35. 0,14
36. 0,11
37. 0,19
38. 0,57
40. 0,27
41. 0,57
42. 0,25
43. 0,47
45. 0,44
46. 0,47
47. 0,22
48. 0,23
49. 0,32
50. 0,22
51. 0,09
52. 0,14
53. 0,12
54. 0,51
55. 0,59
56. 0,20
57. 0,66
59. 0,54
60. 0,08
61. 0,24
62. 0,18
63. 0,12
64. 0,23
65. 0,20
67. 0,87
68. 0,57
69. 0,47
70. 0,42
71. 0,23
HU 224 069 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület (Példa száma) IC50 (pg/ml)
72. 0,15
73. 0,11
74. 0,36
75. 0,28
77. 0,17
78. 0,26
79. 0,09 |
80. 0,19
81. 0,25
83. 0,27
CQS 2,0 |
2. vizsgálati példa
In vivő tumorellenes vizsgálat vastagbél 38 ellen (egérvastagbélrák)
Mintegy 75 mg vastagbél 38-at ültetünk be szubkután minden egyes BDF1 egér horpaszába (7 hetes nőstény egerek). A találmány szerinti vizsgálandó vegyületet 3,5% dimetil-szulfoxidot és 6,5% Tween 80-t tartalmazó fiziológiás sóoldatban szuszpendáljuk, és a kapott szuszpenziót az egereknek a beültetést követő 8 napon át naponta egyszer előre meghatározott dózisban intraperitoniálisan beadjuk. Másrészt, a kontrollcsoport egereinek csak 3,5% dimetil-szulfoxidot és 6,5% Tween 80-t tartalmazó fiziológiás sóoldatot adunk be intraperitoniálisan. A kontrollcsoport 10 egérből áll, míg a kezelt csoport 6 egeret tartalmaz.
A beültetést követő 21. napon a tumort minden egérből eltávolítjuk, és a tumor tömegét mérjük. A tumornövekedés gátlási arányát az alábbi egyenlet szerint határozzuk meg:
C-T
Növekedésgátlási arány %=- -100
C
T: a kezelt csoport tumorjainak átlagos tömege
C: a kontrollcsoport tumorjainak átlagos tömege
Eredményeinket a 2. táblázatban adjuk meg.
2. táblázat
In vivő tumorellenes vizsgálat vastagbél 38 ellen
Vegyület (Példa száma) Dózis (mg/kg/nap) Növekedésgátlási arány (%) Túlélési arány az értékelés napján (21. nap)
3. 50 94 100
10. 50 94 100
17. 50 94 100
29. 50 97 100
42. 50 98 100
CQS 200 53 100
3. vizsgálati példa
In vivő tumorellenes vizsgálat HCT116 ellen (humán vastagbélrák)
HCT116-t (5-106-8-106) szubkután beültetünk BALB/cnu/nu, 7-8 hetes nőstény csupasz egerek horpaszába. A találmány szerinti vizsgálandó vegyületet 3,5% dimetil-szulfoxidot és 6,5% Tween 80-at tartalmazó fiziológiás sóoldatban szuszpendáljuk, és a kapott szuszpenziót az előzőek szerint kezelt egereknek 4 napon át naponta egyszer előre meghatározott dózisban intraperitoniálisan adjuk be azt követően, hogy a tumor térfogata elérte a mintegy 100 mm3 értéket, ami mintegy a beültetést követő 7. napon következik be. Másrészt, a kontrollcsoport egereinek csak 3,5% dimetil-szulfoxidot és 6,5% Tween 80-at tartalmazó fiziológiás sóoldatot adunk be intraperitoniálisan. A kontrollcsoport 10 egérből, a kezelt csoport 5 egérből áll. Az adagolás megkezdésétől számított 21. napon a tumort minden egérből eltávolítjuk, és meghatározzuk a tumor tömegét. A tumor növekedésének gátlási arányát az alábbi egyenlet szerint határozzuk meg:
C-T
Növekedésgátlási arány (%)=- -100
C
T: a kezelt csoport tumorjainak átlagos tömege
C: a kontrollcsoport tumorjainak átlagos tömege
Eredményeinket a 3. táblázatban adjuk meg.
3. táblázat
In vivő tumorellenes vizsgálat HCT116 ellen
Vegyület (Példa száma) Dózis (mg/kg/nap) Növekedésgátlási arány (%) Túlélési arány az értékelés napján (21. nap)
4. 100 97 100
19. 50 88 100
21. 100 95 100
23. 100 87 100
28. 100 77 100
29. 100 80 100
33. 50 74 100 |
37. 100 93 100 I
46. 50 84 ιθθ I
53. 50 86 100
72. 100 87 100 1
73. 50 78 100
CQS 200 33 100
Amint a fenti vizsgálati példák eredményeiből látható, a találmány szerinti vegyületek kiváló tumorellenes aktivitást fejtenek ki, és ennek folytán hasznos tumorellenes szerek.
A következőkben a találmány szerinti vegyületek előállításához kiindulási anyagul szolgáló vegyületek előállítását bemutató referenciapéldákat, és a találmány szerinti vegyületek egyes képviselőinek előállítá7
HU 224 069 Β1 sát bemutató példákat ismertetünk, a találmány nem korlátozódik ezekre a példákra.
1. referenciapélda
7-Bróm-1H-indol [(1) képletű vegyület]
5,05 g, 25 mmol 2-bróm-nitro-benzol -40 °C hőmérsékletű tetrahidrofúrános oldatához nitrogéngáz-atmoszférában hozzáadunk 100 ml, 1,0 mol/l-es (100 mmol) tetrahidrofúrános vinil-magnézium-bromid-oldatot. A kapott elegyet 40 percig keverjük, majd 500 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. A kapott elegyet etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva 2,89 g cím szerinti vegyületet nyerünk. 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm); 6,56 (1H, dd, J=2,9,
1.8 Hz), 6,94 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,30 (1H, d,
J=7,8 Hz), 7,40 (1H, t, J=2,9 Hz), 7,56 (1H, d,
J=7,8 Hz), 11,16-11,46 (1H, széles m).
2. referenciapélda
7-Amino-1H-indol [(2) képletű vegyület]
2,70 g, 13,8 mmol, az 1. referenciapélda szerint előállított vegyület tetrahidrofuránban készült 50 ml -70 °C hőmérsékletű oldatához nitrogéngáz-atmoszférában cseppenként hozzáadunk 16,5 ml, 2,5 mol/l-es (41,3 mmol) hexános n-butil-lítium-oldatot. A kapott elegyet -70 °C hőmérsékleten 15 percig, majd -20 és -10 °C közötti hőmérsékleten 30 percig keverjük. A kapott elegyet ismét -70 °C hőmérsékletre hűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 3,9 ml, 18 mmol difenil-foszforil-azidot. A kapott elegyet -70 °C hőmérsékleten 1 órán át, majd -40 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kapott elegyhez -40 °C hőmérsékleten hozzáadunk 22,3 ml, 3,4 mol/l-es (75,8 mmol) toluolos nátriumbisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidridet. A kapott elegyet -30 és -20 °C közötti hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd pH=7,0-es foszfátpuffert adunk hozzá. A kapott elegyet az oldhatatlan anyagok eltávolítására szűrjük, a szűrletet etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva 1,29 g cím szerinti vegyületet nyerünk. 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 5,01 (2H, széles s),
6,25-6,33 (2H, m), 6,70 (1H, dd, J=7,9, 7,3 Hz),
6,78 (1H, dd, J=7,9, 0,7 Hz), 7,23 (1H, t, J=2,7 Hz),
10,48-10,72 (1H, széles m).
Az 1. és 2. referenciapélda szerintihez hasonló módon 2-bróm-nitro-benzol-származékokból állítjuk elő az alábbi kiindulási vegyületeket:
7-amino-4-metoxi-1 H-indol,
7-amino-4-bróm-1 H-indol.
3. referenciapélda
7-Bróm-3-klór-4-metil-1 H-indol [(3) képletű vegyület]
5.8 g (27,6 mmol), 2-bróm-5-metil-nitro-benzolból az 1. referenciapéldában leírthoz hasonló módon előállított 7-bróm-4-metil-1 H-indol 250 ml acetonitriles oldatához 4,0 g, 30,0 mmol N-klór-szukcinimidet adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd 50 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva 6,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
1 H-NMR (CDCI3) δ ppm: 2,74 (3H, s), 6,75-7,26 (3H, m), 8,23 (1H, széles s).
4. referenciapélda
7-Amino-3-klór-4-metil-1 H-indol [(4) képletű vegyület]
6,37 g, 26,1 mmol, a 3. referenciapélda szerint előállított vegyületből a 2. referenciapéldában leírthoz hasonló módon 2,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk. 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 2,70 (3H, s), 6,39-7,14 (3H,
m), 8,15 (1H, széles s).
5. referenciapélda
4-Szulfamoil-benzolszulfonil-klorid [(5) képletű vegyület]
12,5 ml víz és 6,3 ml tömény hidrogén-klorid elegyéhez 6,4 g, 37,2 mmol 4-amino-benzolszulfonamidot adunk. A kapott elegyet keverjük, majd 0 °C vagy ez alatti hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 2,56 g, 37,1 mmol nátrium-nitrit telített vizes oldatát. A kapott elegyet kén-dioxiddal telített ecetsavoldathoz adjuk (amelyet úgy készítünk, hogy 35 ml ecetsavat kén-dioxiddal telítünk, és a kapott oldathoz 1,5 g réz(ll)-klorid-dihidrátot adunk), az adagolást jéghűtés és keverés mellett végezzük. 10 perc elteltével az elegyet jeges vízbe öntjük, csapadék képződik. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd tetrahidrofuránban oldjuk. A kapott oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. így 3,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
6. referenciapélda
4-(Szulfamoil-metil)-benzolszulfonil-klorid [(6) képletű vegyület]
5,0 g, 23,1 mmol 4-nitro-fenil-metánszulfonamidot 90%-os ecetsavban szuszpendálunk, és szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében normálhőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. A kapott reakcióelegyből a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. így 4,3 g 4-amino-fenil-metánszulfonamidot nyerünk. Ezt a terméket 40 ml víz és 4,1 ml tömény hidrogén-klorid elegyéhez adjuk, és a kapott elegyet keverjük, és 0 °C vagy ez alatti hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 1,63 g, 23,6 mmol nátrium-nitrit telített vizes oldatát. Az elegyet ezután kén-dioxiddal telített ecetsavoldathoz adjuk (amelyet úgy készítünk, hogy 30 ml ecetsavat kén-dioxiddal telítünk, és a kapott oldathoz 0,97 g réz(ll)-klorid-dihidrátot adunk), az adagolást jéghűtés és keverés mellett végezzük. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 40 percig keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A kapott elegyet nátrium-kloriddal
HU 224 069 Β1 telítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk, így 1.7 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 4,26 (2H, s), 7,32 (2H, d,
J=8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,4 Hz).
Az alábbi vegyületeket az 5. vagy 6. referenciapéldában leírthoz hasonló módon állítjuk elő:
4-(N-metil-szulfamoil)-benzolszulfonil-klorid,
4-(N-etil-szulfamoil)-benzolszulfonil-klorid,
4-(N-metoxi-szulfamoil)-benzolszulfonil-klorid,
4-[(metánszulfonamido)-metil]-benzolszulfonil-klorid,
4-(N-metil-metánszulfonamido)-benzolszulfonil-klorid,
4-(1-pirrolidinil-szulfonil)-benzolszulfonil-klorid,
4-(1-pirrolidinil-karbonil)-benzolszulfonil-klorid,
3- ciano-benzolszulfonil-klorid,
4- (metil-szulfonil)-benzolszulfonil-klorid,
4-[(N-metil-metánszulfonamido)-metil]-benzolszulfonilklorid.
7. referenciapélda
3-Ciano-7-nitro-1 H-indol [(7) képletű vegyület] 10,15 g, 53,4 mmol 3-formil-7-nitro-1 H-indolt
150 ml dimetil-formamidban oldunk, majd az oldathoz
3,93 g, 56,0 mmol hidroxil-amin-hidrogén-kloridot és
4,5 ml, 55,6 mmol piridint adunk. A kapott elegyet 70-80 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd hozzáadunk 6,3 g, 56,8 mmol szelén-dioxidot és mintegy 5 g magnézium-szulfátot. A kapott elegyet 2,5 órán át 70-80 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldatlan anyagok eltávolítására szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, hogy kristályokat csapjunk ki, majd a kristályokat kiszűrjük, vízzel, majd etil-éterrel mossuk, és tetrahidrofurán és aceton elegyében oldjuk. A kapott elegyet az oldhatatlan anyagok eltávolítására szűrjük, a szűrletet bepároljuk, majd etil-acetátot adunk hozzá. A kicsapódó kristályokat kiszűrjük, így 8,61 g cím szerinti vegyületet nyerünk. 1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 7,48 (1H, t, J=8,1 Hz),
8,17 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,27 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,47 (1H, s), 12,70-13,00 (1H, széles).
8. referenciapélda
7-Amino-3-ciano-1 H-indol [(8) képletű vegyület]
2,80 g, 15,0 mmol, a 7. referenciapélda szerint előállított vegyületet 100 ml metanolban szuszpendálunk, és szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében normálhőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet szárazra párolva 2,31 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 5,32, 5,34 (2H, s+s),
6,47 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,81 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,94 (1H, dd, J=7,9, 7,5 Hz), 8,13 (1H, s), 11,55-11,90 (1H, széles).
9. referenciapélda
7-Amino-3,4-diklór-1 H-indol [(9) képletű vegyület]
2-Bróm-5-klór-nitro-benzolból az 1. referenciapéldában leírthoz hasonló módon előállított 7-bróm-4klór-1 H-indolt a 3. referenciapéldában leírthoz hasonló módon klórozunk. A kapott terméket, brómatomját a 2.
referenciapéldában leírthoz hasonló módon aminocsoportra cserélve a cím szerinti vegyületté alakítjuk.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 5,26 (2H, s), 6,29 (1H, d,
J=8,1 Hz), 6,74 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,45-7,51 (1H, m), 11,08-11,27 (1H, m).
Az előzőekben leírthoz hasonló módon állítunk elő 7-amino-4-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3-klór-1 H-indolt.
10. referenciapélda
7-Amino-3-klór-1 H-indol [(10) képletű vegyület]
1,076 g, 6,64 mmol 7-nitro-1 H-indolt 30 ml acetonitrilben oldunk, majd az oldathoz 920 mg, 6,89 mmol N-klór-szukcinimidet adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 36 órán át keverjük. A kapott elegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, amivel csapadékot képzünk. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, így 1,2 g por állapotú 3-klór-7-nitro-1 H-indolt nyerünk. Ebből a porból 863 mg, 4,39 mmol mennyiséget 10 ml etanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 4,95 g, 21,9 mmol ón(ll)klorid-dihidrátot és 100 μΙ tömény hidrogén-kloridot adunk. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt 30 percig forraljuk, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A kapott elegyet az oldatlan anyagok eltávolítására szűrjük, majd a szűrlethez etil-acetátot adunk, ezzel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva 490 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
A cím szerinti vegyületet előállíthatjuk 3-klór-7-nitro-1 H-indol szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében normálhőmérsékleten és légköri nyomáson végrehajtott hidrogénezésével is.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 5,14 (2H, s), 6,36 (1H, dd, J=7,5, 1,0 Hz), 6,68 (1H, dd, J=7,9, 0,73 Hz),
6,81 (1H, dd, J=7,9, 7,5 Hz), 7,39 (1H, d, J=2,7 Hz), 10,85 (1H, széles s).
11. referenciapélda
4-(2-Szulfamoil-etil)-benzolszulfonil-klorid [(11) képletű vegyület]
2,4 g (36,5 mmol) klór-szulfonsavhoz jéghűtés mellett 20 perc alatt hozzáadunk 1,3 g, 7,3 mmol 2-feniletánszulfonamidot. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 90 percig keveijük, majd jeges vízbe öntjük. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban kidesztilláljuk belőle az oldószert. így 1,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk. 1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 2,97-3,02 (2H, m),
3,21-3,26 (2H, m), 7,21 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,53 (2H, d, J=8,4 Hz).
Az előzőekben leírthoz hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
4-[2-(metil-szulfonil)-etil]-benzolszulfonil-klorid,
4-[2-(N-metil-metánszulfonamido)-etil]-benzolszulfonil-klorid,
4-[2-(N-metánszulfonamido)-etil]-benzolszulfonil-klorid,
4-(N-metil-acetamido)-benzolszulfonil-klorid.
HU 224 069 Β1
12. referenciapélda
5-Bróm-7-nitro-1 H-indol [(12) képletű vegyület] ml etanol és 40 ml 6 n hidrogén-klorid elegyéhez 5,05 g, 17,7 mmol 1-acetil-5-bróm-7-nitro-indolint adunk. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk, majd nátrium-karbonáttal semlegesítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva 4,13 g 5-bróm-7-nitro-indolint nyerünk. Ebből a vegyületből 301 mg, 1,24 mmol mennyiséget hozzáadunk 10 ml toluolhoz, majd az elegyhez 580 mg, 2,55 mmol 2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinont adunk. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt, keverés mellett 3,5 órán át forraljuk, majd kiszűrjük belőle az oldatlan anyagokat. A szűrletet bepároljuk, a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, így 252 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
13. referenciapélda
5-Bróm-3-formil-7-nitro-1 H-indol [(13) képletű vegyület]
1,0 g, 14 mmol dimetil-formamidhoz nitrogéngáz-atmoszféra alatt, 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 210 mg, 1,4 mmol foszfor-oxi-kloridot. A kapott elegyet 30 percig keverjük, majd 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 240 mg, 1,0 mmol, a 12. referenciapélda szerint előállított vegyületet. A kapott elegyet 0 °C hőmérsékleten 20 percig, majd 100 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, jégbe hűtjük, majd jeges vízre öntjük. A kapott elegyet 30 percig keverjük, miközben pH-ját 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolásával 7 és 8 között tartjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük, és szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. így 239 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8,31 (1H, d, J=1,8 Hz),
8,55 (1H, s), 8,65 (1H, d, J=1,8 Hz), 10,05 (1H, s),
12,89 (1H, széles s).
14. referenciapélda
7-Amino-5-bróm-3-ciano-1 H-indol [(14) képletű vegyület]
A 13. referenciapélda szerint előállított vegyületből a 7. referenciapéldában megadotthoz hasonló módon előállított 214 mg, 0,8 mmol 5-bróm-3-ciano-7-nitro1H-indolt 10 ml metanol és 10 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk, és platina-oxid-katalizátor jelenlétében 3,0 kg/cm2 nyomású hidrogéngázzal hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, így 189 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 5,68-5,71 (2H, m), 6,60 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,91 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,16 (1H,s).
15. referenciapélda
3-Acetil-7-amino-1 H-indol [(15) képletű vegyület]
1,2 g, 7,5 mmol 7-nitro-1 H-indol 50 ml diklór-metános oldatához 0 °C hőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában hozzáadunk 11 ml, 1,0 mol/l-es (11 mmol) hexános dimetil-alumínium-klorid-oldatot, majd ugyancsak °C hőmérsékleten 2,1 ml, 29,5 mmol acetil-kloridot. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A képződött csapadékot kiszűrjük, forró etanollal alaposan kimossuk, a mosófolyadékokat és a szűrletet egyesítjük és bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva 3-acetil-7-nitro-1 H-indolt nyerünk. Ezt a terméket 100 ml metanolban oldjuk, és szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében normálhőmérsékleten, légköri nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, így 790 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
1. példa
N-( 1H-lndol-7-il)-4-nitro-benzolszulfonamid [(16) képletű vegyület]
1,50 g, 11,3 mmol, a 2. referenciapélda szerint előállított vegyületet 40 ml piridinben oldunk. A kapott oldathoz szobahőmérsékleten, keverés mellett hozzáadunk 2,57 g, 11,6 mmol 4-nitro-benzolszulfonilkloridot. A kapott elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd vákuumban ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyaghoz etil-acetátot és 0,2 n hidrogén-kloridot adunk. A szerves fázist eltávolítjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, így 3,50 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 6,42 (1H, dd, J=2,8,
2,0 Hz), 6,66 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,83 (1H, dd, J=8,0,
7,6 Hz), 7,31 (1H, dd, J=3,2, 2,8 Hz), 7,36 (1H, d,
J=8,0 Hz), 7,94-8,02 (2H, m), 8,30-8,38 (2H, m),
10,23 (1H, s), 10,74-10,87 (1H, m).
2. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-4-nitro-benzolszulfonamid [(17) képletű vegyület]
8,98 g, 28,3 mmol, az 1. példa szerint előállított vegyületet 280 ml diklór-metán és 7 ml dimetil-formamid elegyében oldunk, és az oldathoz 4,16 g, 31,2 mmol N-klór-szukcinimidet adunk nitrogéngáz-atmoszférában keverés mellett. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá. A kapott elegyet mintegy 80 ml-re pároljuk be, ezután etil-acetátot és 0,2 n hidrogén-kloridot adunk hozzá. A szerves fázist kinyerjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban ledesztilláljuk róla az oldószert. A kapott anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, így 7,98 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A termék olvadáspontja 199,5-200,5 °C (kloroformból kristályosítva).
1 H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 6,72 (1H, d, J=7,6 Hz),
6,96 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,31 (1H, d, J=8,0 Hz),
HU 224 069 Β1
7,47-7,53 (1H, m), 7,92-8,02 (2H, m), 8,30-8,41 (2H, m), 10,33 (1H, s), 11,07-11,22 (1H, m).
3. példa
4-Amino-N-(3-klór-1H-indol-7-il)-benzolszulfonamid [(18) képletű vegyület]
7,98 g, 22,7 mmol, a 2. példa szerint előállított vegyületet 220 ml metanolban oldunk. A kapott oldatot keverés mellett visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldathoz 10 ml tömény hidrogén-kloridot és 7,40 g cinkport adunk háromszor, 10 perces időközökben, A kapott elegyet 10 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, nátrium-hidrogén-karbonát nagy feleslegével semlegesítjük, majd az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük belőle. A szűrletet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk. A kapott oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 2 n vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk a felsorolás sorrendjében, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban desztilláljuk az oldószer eltávolítására. így 7,21 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott terméket olvadáspontja 174,5-176 °C (etanol és n-hexán elegyéből kristályosítva).
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 5,97 (2H, széles s), 6,48 (2H, d, >8,8 Hz), 6,88 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,95 (1H, dd, 3=8,0, 7,6 Hz), 7,19 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,46 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,56 (1H, s), 10,86-10,98 (1H, m).
4. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-4-(metánszulfonamido)benzolszulfonamid [(19) képletű vegyület] mg, 0,211 mmol, a 3. példa szerint előállított vegyületet 1 ml piridinben oldunk, majd 15 μΙ, 0,194 mmol metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. A kapott elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist híg hidrogén-kloriddal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 76 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 213,5-214 °C (bomlik) (etanol és n-hexán elegyéből kristályosítva).
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 3,08 (3H, s), 6,83 (1H, d, >7,5 Hz), 6,96 (1H, dd, >7,9, 7,7 Hz), 7,23 (2H, d, >8,8 Hz), 7,24 (1H, d, >7,5 Hz), 7,47 (1H, d, >2,7 Hz), 7,68 (2H, d, >8,8 Hz), 9,92 (1H, széles s), 10,38 (1H, széles s), 10,99 (1H, széles s).
5. példa
4-Bróm-metil-N-(1H-indol-7-il)-benzolszulfonamid [(20) képletű vegyület]
4-Bróm-metil-benzolszulfonil-kloridot a 2. referenciapélda szerint előállított vegyülettel reagáltatunk szobahőmérsékleten, ekvimoláris mennyiségű piridin jelenlétében tetrahidrofúránban, és a kapott elegyet az 1. példában megadott módon reagáltatva nyerjük a cím szerinti vegyületet.
1 H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 4,70 (2H, s), 6,40 (1H, dd, >3,1, 1,1 Hz), 6,71 (1H, ddd, >7,4, 3,2, 0,92 Hz),
6,81 (1H, ddd, >8,1, 7,4, 0,92 Hz), 7,29-7,32 (2H, m), 7,57 (2H, d, >8,2 Hz), 7,73 (2H, d, >8,4 Hz),
9.96 (1H, széles s), 10,75 (1H, széles s).
6. példa
N-( 1,3-Dihidro-2H-indol-2-on-7-il)-4-metilbenzolszulfonamid [(21) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában megadotthoz hasonló módon állítjuk elő.
Olvadáspont: a termék lassan kezd bomlani mintegy
246 °C-nál, majd gyorsan bomlik 267-269 °C-on (dioxánból kristályosítva).
7. példa
3- Klór-N-(3-klór-1H-indol-7-il)-benzolszulfonamid [(22) képletű vegyület]
2,18 g, 7,11 mmol, az 1. példában megadotthoz hasonló módon előállított 3-klór-N-(1H-indol-7-il)-benzolszulfonamidot a 2. példában leírthoz hasonló módon klórozva 1,86 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
A termék olvadáspontja 180-181 °C (diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből kristályosítva).
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 6,73 (1H, d, >7,6 Hz),
6.97 (1H, dd, >8,0, 7,6 Hz), 7,30 (1H, d, >8,0 Hz),
7,45-7,51 (1H, m), 7,51-7,76 (4H, m), 10,09 (1H, s), 11,02-11,18 (1H, m).
8. példa
4- Amino-N-(3,4-diklór-1H-indol-7-il)benzolszulfonamid [(23) képletű vegyület]
A 3. példában leírthoz hasonló módon állítunk elő 2,03 g cim szerinti vegyületet 2,43 g, 6,29 mmol, az 1. példában leírt módon előállított N-(3,4-diklór-1 H-indol-7-il)-4-nitro-benzolszulfonamidból.
A termék olvadáspontja 205-206,5 °C (bomlik) (etanol és n-hexán elegyéből kristályosítva).
1 H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 6,00 (2H, s), 6,50 (2H, d, >8,4 Hz), 6,77 (1H, d, >8,0 Hz), 6,94 (1H, d, >8,0 Hz), 7,35 (2H, d, >8,4 Hz), 7,51-7,58 (1H, m), 9,57 (1H, s), 11,20-11,38 (1H, m).
9. példa
4-[N-( 1H-lndol-7-il)-szulfamoil]-benzoesav [(24) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában megadotthoz hasonló módon állítjuk elő.
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 6,40 (1H, dd, >2,9,
1,9 Hz), 6,67 (1H, d, >7,5 Hz), 6,82 (1H, dd, >7,9,
7,5 Hz), 7,31 (1H, dd, >2,9, 2,7 Hz), 7,33 (1H, d, >7,9 Hz), 7,81-7,88 (2H, m), 7,99-8,07 (2H, m),
10,07 (1H, s), 10,73-10,83 (1H, m), 13,30-13,58 (1H, széles).
10. példa
N-(3-Klór-1 H-indol-7-il)-4-ciano-benzolszulfonamid [(25) képletű vegyület] mg cím szerinti vegyületet állítunk elő a 2. példában leírthoz hasonló módon 100 mg, az 1. példában le11
HU 224 069 Β1 írthoz hasonló módon előállított 4-ciano-N-(1H-indol-7-il)-benzolszulfonamidból.
A termék olvadáspontja 210-211 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből kristályosítva).
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 6,71 (1H, dd, J=7,6,
0,8 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,30 (1H, d,
J=8,0 Hz), 7,48 (1H, dd, J=2,4, 0,8 Hz), 7,82-7,90 (2H, m), 7,97-8,05 (2H, m), 10,25 (1H, s),
11,04-11,15 (1H,m).
11. példa
3-Klór-N-(3-klór-4-metoxi-1H-indol-7-il)benzolszulfonamid [(26) képletű vegyület] mg cím szerinti vegyületet állítunk elő a 2. példában leírthoz hasonló módon 100 mg, az 1. példában leírthoz hasonló módon előállított 3-klór-N-(4-metoxi-1H-indol-7-il)-benzolszulfonamidból.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,79 (3H, s), 6,37 (1H, d,
J=8,4 Hz), 6,45 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,24-7,31 (1H, m), 7,48-7,77 (4H, m), 9,76 (1H, s), 11,06-11,17 (1H, m).
12. példa
3-Klór-N-(3-klór-4-hidroxi-1H-indol-7-il)benzolszulfonamid [(27) képletű vegyület]
220 mg, 0,47 mmol, az 1. példában leírthoz hasonló módon előállított N-(4-terc-butil-dimetil-szililoxi-3-klór-1H-indol-7-il)-3-klór-benzolszulfonamidot adunk 40%-os vizes hidrogén-fluorid és acetonitril 1:10 arányú elegyének 2 ml-éhez. A kapott elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd vizet adunk hozzá. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva 141 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. 1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 6,15 (1H, dd, J=8,2,
1,5 Hz), 6,26 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,12 (1H, s),
7,47-7,64 (4H, m), 9,54 (1H, s), 10,85 (1H, s).
13. példa
N-(1H-lndazol-7-il)-4-metoxi-benzolszulfonamid [(28) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
A termék olvadáspontja 155-156 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből kristályosítva).
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,77 (3H, s), 6,91-6,99 (2H, m), 6,98-7,07 (2H, m), 7,45-7,53 (1H, m),
7,64-7,74 (2H, m), 8,01-8,07 (1H, m), 9,97 (1H, s),
12,61-12,72 (1H, m).
14. példa
6-Klór-N-(3-klór-1H-indol-7-il)-3-piridinszulfonamid
1(29) képletű vegyület]
6-Klór-3-piridinszulfonil-kloridot a 2. referenciapélda termékével reagáltatunk az 1. példában leírthoz hasonló módon, így 6-klór-N-(1H-indol-7-il)-3-piridinszulfonamidot nyerünk, ezt a terméket a 2. példában leírthoz hasonló módon klórozva nyerjük a cím szerinti vegyületet.
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 6,73 (1H, d, J=7,7 Hz),
6.97 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,30 (1H, d, J=7,9 Hz),
7,46 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,67 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,03 (1H, dd, J=8,4, 2,6 Hz), 8,62 (1H, d, J=2,6 Hz),
10,18-10,34 (1H, széles), 11,06-11,17 (1H, m).
15. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-4-(metil-tio-metil)benzolszulfonamid [(30) képletű vegyület]
1.97 g, 5,37 mmol, az 5. példa szerint előállított vegyületet 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd 10 ml 15%-os vizes nátrium-metil-tiolát-oldatot (39,4 mmol) és katalitikus mennyiségű metil-trioktil-ammóniumkloridot adunk hozzá szobahőmérsékleten. A kapott elegyet éjszakán át keverjük, majd 20 ml vizet adunk hozzá. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, így
1,51 g N-(1H-indol-7-il)-4-(metil-tio-metil)-benzolszulfonamidot nyerünk. Ezt a terméket a 2. példában leírthoz hasonló módon klórozva 839 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,87 (3H, s), 3,70 (2H, s), 6,77 (1H, dd, J=7,6, 2,1 Hz), 6,94 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,24 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,67 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,96 (1H, széles s), 11,01 (1H, széles s).
16. példa
3-Klór-N-(3-formil-1H-indol-7-il)-benzolszulfonamid [(31) képletű vegyület]
1,3 ml, 13,9 mmol foszfor-oxi-kloridot 10 °C vagy ez alatti hőmérsékleten, nitrogéngáz-atmoszférában, keverés mellett 14,5 ml dimetil-formamidba csepegtetünk. A kapott elegyet mintegy 5 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután az elegyhez három részletben hozzáadunk 2,50 g, 8,15 mmol, az 1. példában leírthoz hasonló módon előállított 3-klór-N-(1 H-indol-7-il)-benzolszulfonamidot. A kapott elegyet tovább keverjük mintegy 5 °C hőmérsékleten 30 percig, majd 200 ml lehűtött vizet adunk hozzá. Az elegy pH-ját mintegy 14-re állítjuk 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolásával, majd mintegy pH=2-re állítjuk 1 n hidrogén-kloriddal. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. így 1,45 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 6,70 (1H, dd, J=7,6,
0,8 Hz), 7,06 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,51-7,75 (4H, m), 7,93 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,22-8,28 (1H, m),
9,93 (1H, s), 10,17 (1H, s), 11,86-11,98 (1H, m).
17. példa
3-Klór-N-(3-ciano-1 H-indol- 7-il)-benzolszulfonamid [(32) képletű vegyület]
1,20 g, 3,58 mmol, a 16. példa szerint előállított vegyület 18 ml dimetil-formamidos oldatához 70-80 °C
HU 224 069 Β1 hőmérsékleten keverés mellett hozzáadunk 274 mg,
3,94 mmol hidroxil-amin-hidrogén-kloridot és 0,32 ml, 3,96 mmol piridint. A kapott elegyet önmagában
2,5 órán át keverjük, majd 437 mg, 3,94 mmol szelén-dioxidot és mintegy 100 mg magnézium-szulfát port adunk hozzá. A kapott elegyet ezen a hőmérsékleten még 2 órán át tovább keverjük, majd vákuumban desztillálva eltávolítjuk az oldószert. A visszamaradó anyaghoz etil-acetátot adunk, és a kapott elegyet az oldhatatlan anyagok eltávolítására szűrjük. A szűrletet 0,1 n hidrogén-kloriddal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban desztillálva eltávolítjuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. így 678 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
A termék olvadáspontja 204,5-205 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből kristályosítva).
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 6,71 (1H, d, J=7,6 Hz),
7,08 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,47 (1H, d, J=8,0 Hz),
7,50-7,76 (4H, m), 8,17-8,25 (1H, m), 10,21 (1H, s), 11,92-12,09 (1H, m).
18. példa
6-Klór-N-(3-ciano-1H-indol-7-il)-3pirídinszulfonamid [(33) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 6,77 (1H, d, J=7,9 Hz),
7,12 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,50 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,72 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,06 (1H, dd, J=8,4, 2,6 Hz), 8,23 (1H, d, J=2,6 Hz), 8,65 (1H, d, J=2,6 Hz),
10,34-10,48 (1H, széles), 11,98-12,12 (1H, m).
19. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-4-szulfamoilbenzolszulfonamid [(34) képletű vegyület]
767 mg, 3,0 mmol, az 5. referenciapélda szerint előállított vegyületet 264 mg, 2,0 mmol, a 2. referenciapélda szerint előállított vegyülettel reagáltatunk az 1. példában leírthoz hasonló módon, és a kapott reakcióelegyet az 1. példában leírthoz hasonló módon kezeljük. így 445 mg N-(1H-indol-7-il)-4-szulfamoil-benzolszulfonamidot nyerünk. A terméket a 2. példában leírthoz hasonló módon klórozva 349 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: a termék mintegy 220 °C hőmérsékleten részben feketedni kezd, és 240 °C körül fokozatosan bomlik (etanol és n-hexán elegyéből kristályosított). 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 6,75 (1H, d, 3=7,6 Hz),
6.96 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,29 (1H, d, J=7,6 Hz),
7,50 (1H, dd, J=2,8 Hz), 7,58 (2H, s), 7,90-7,98 (4H, m), 10,23 (1H,s), 11,07-11,17 (1H, m).
20. példa
3-Klór-N-(8-imidazo[1,2-a]piridinil)-benzolszulfonamid-hidrogén-klorid [(35) képletű vegyület]
1.97 g, 18 mmol 2,3-diamino-piridint tetrahidrofurán és víz elegyében oldunk, majd 1,90 g, 9,0 mmol 3-klór-benzolszulfonil-klorid tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá. A kapott elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd besűrítjük, és vizet és diklór-metánt adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, egy edénybe visszük, és annak belső falát kaparjuk a kristályok kicsapására. A képződött kristályokat kiszűrjük, így 1,41 g N-(2-amino-3-piridil)-3-klór-benzolszulfonamidot nyerünk. 530 mg, 1,87 mmol kristályt metanolban oldunk, majd 367 mg, 1,87 mmol klór-acetaldehid 40%-os vizes oldatát adjuk hozzá. A kapott elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz kevés metanolt adunk, és a kapott elegyet szűrjük, így 373 mg cím szerinti vegyületet nyerünk kristályos formában.
Olvadáspont: a termék mintegy 210 °C hőmérsékletnél fokozatosan bomlani kezd (etanolból kristályosítva).
21. példa
N-(3,4-Diklór-1H-indol-7-il)-4-szulfamoilbenzolszulfonamid [(36) képletű vegyület]
429 mg, 1,68 mmol, az 5. referenciapélda szerint előállított vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon reagáltatunk 250 mg, 1,24 mmol, a 9. referenciapélda szerint előállított vegyülettel, és a reakcióelegyet feldolgozva 200 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: a termék mintegy 282 °C hőmérsékleten kezd elszíneződni, és fokozatosan bomlik (etanol és etil-éter elegyéből kristályosítva).
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 6,62 (1H, d, J=8,1 Hz),
6,95 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,53-7,62 (3H, m),
7,87-7,99 (4H, m), 10,17-10,33 (1H, széles),
11,44-11,56 (1H, m).
22. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-4-(metil-tio)benzolszulfonamid [37) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. és 2. példákban leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,48 (3H, s), 6,82 (1H, dd, J=7,9, 1,5 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,1, 7,5 Hz), 7,25 (1H, dd, J=7,9, 0,92 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,49 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,62 (2H, d, J=8,6 Hz), 9,96 (1H, széles s), 11,02 (1H, széles s).
23. példa
N-(3-Klór-1 H-lndol-7-il)-4-(metil-szulfonil)benzolszulfonamid [(38) képletű vegyület]
54,2 mg, 0,154 mmol, a 22. példa szerint előállított vegyületet 2 ml metanol és 1,2 ml víz elegyében oldunk, majd az oldathoz 30 mg ammónium-molibdát-tetrahidrátot és 0,6 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxidot adunk. A kapott elegyet éjszakán át keverjük, majd vizet adunk hozzá. Az elegyet ezután etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítva 29,4 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: a termék mintegy 250 °C hőmérsékleten kezd elszíneződni, 264-266 °C hőmérsékleten bomlik (etanol és n-hexán elegyéből kristályosítva).
HU 224 069 Β1 1 H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,28 (3H, s), 6,75 (1H, d, >7,7 Hz), 6,97 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,30 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,97 (2H, d, J=8,2 Hz), 8,09 (2H, d, J=8,4 Hz), 10,29 (1H, széles s), 11,12 (1H, széles s).
24. példa
N-(3-Klór-1 H-indol- 7-il)-4-(metil-szulfinil)benzolszulfonamid [(39) képletű vegyűlet]
19,9 mg, 0,056 mmol, a 22. példa szerint előállított vegyületet 2 ml diklór-metánban oldunk, majd 10 mg, 0,058 mmol m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá jéghűtés és keverés mellett. 1 óra múlva az elegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és a kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. így 14,4 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,76 (3H, s), 6,78 (1H, dd,
J=7,5, 1,1 Hz), 6,96 (1H, dt, Jd=0,55 Hz, Jt=7,8 Hz), 7,28 (1H, dd, J=7,6,0,82 Hz), 7,48 (1H, d, >2,7 Hz),
7,82 (2H, d, >8,6 Hz), 7,89 (2H, d, >8,8 Hz), 10,15 (1H, széles s), 11,06 (1H, széles s).
25. példa
3- Klór-N-(3-klór-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)benzolszulfonamid [(40) képletű vegyűlet]
A cím szerinti vegyületet az 1. és 2. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 7,41-7,65 (2H, m),
7,65-7,77 (2H, m), 7,74-7,86 (2H, m), 8,40-8,62 (1H, széles m), 12,38-12,58 (1H, széles),
13,56-13,74 (1H, széles).
26. példa
4- Acetamido-N-(3-klór-4-metil-1H-indol-7-il)benzolszulfonamid [41) képletű vegyűlet]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
Olvadáspont: a termék mintegy 225 °C hőmérsékleten fokozatosan kezd bomlani (etanol és n-hexán elegyéből átkristályosítva).
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 2,03 (3H, s), 2,56 (3H, s), 6,54-6,60 (2H, m), 7,33 (1H, d, >2,6 Hz), 7,60 (2H, d, >9,0 Hz), 7,64 (2H, d, >9,0 Hz), 9,63 (1H, széles s), 10,24 (1H, széles s), 10,92 (1H, széles s).
27. példa
4-Amino-N-(3-klór-4-metil-1H-indol-7-il)benzolszulfonamid [(42) képletű vegyűlet]
3,75 g, 9,9 mmol, a 26. példa szerint előállított vegyületet 25 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldunk. A kapott oldatot 100 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kapott oldat pH-ját ecetsavval 6-ra állítjuk be, csapadék válik ki. A csapadékot kiszűrjük, szilikagél oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 1,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: a termék mintegy 230 °C-nál fokozatosan bomlani kezd (etanol és n-hexán elegyéből kristályosítva).
1 H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 2,56 (3H, s), 5,93 (2H, széles s), 6,46 (2H, d, >8,8 Hz), 6,59 (1H, d, >7,8 Hz), 6,64 (1H, d, >7,8 Hz), 7,31 (2H, d, >8,8 Hz), 7,36 (1H, d, >2,9 Hz), 9,34 (1H, széles s), 10,88 (1H, széles s).
28. példa
4-Ciano-N-(3-ciano-1H-indol-7-il)benzolszulfonamid [(43) képletű vegyűlet]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
A termék olvadáspontja 250,5-252 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből kristályosítva).
1 H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 6,67 (1H, d, >7,7 Hz),
7,05 (1H, t, >7,9 Hz), 7,44 (1H, d, J=7,7 Hz),
7,78-7,87 (2H, m), 7,97-8,05 (2H, m), 8,16-8,23 (1H, m), 10,28-10,43 (1H, széles), 11,92-12,09 (1H, m).
29. példa
4-Karbamoil-N-(3-klór-1 H-indol- /-iljbenzolszulfonamid [(44) képletű vegyűlet]
1,0 g, 3,01 mmol, a 10. példa szerint előállított vegyület 4,8 ml etanolban készült oldatához 2,4 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxidot és 360 μΙ 6 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, mindegyik reagenst három részletben (a reakció-hőmérséklet: mintegy 50 °C). A kapott elegyet 50 °C hőmérsékleten 30 percig tovább keverjük, híg hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, így 600 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: a termék mintegy 248 °C-nál kezd elszíneződni és bomlani, 252,5-253,5 °C-nál gyorsan bomlik (etanol és n-hexán elegyéből kristályosítva).
1 H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 6,76 (1H, d, >7,5 Hz),
6,95 (1H, dd, >8,1,7,5 Hz), 7,27 (1H, d, >8,1 Hz),
7,49 (1H, d, >2,6 Hz), 7,59 (1H, széles s),
7,76-7,83 (2H, m), 7,91-7,98 (2H, m), 8,12 (1H, széles s), 10,10 (1H, s), 11,01-11,12 (1H, m).
30. példa
N-(4-Bróm-1 H-indol- 7-il)-4-nitro-benzolszulfonamid [(45) képletű vegyűlet]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 6,35-6,41 (1H, m), 6,56 (1H, d, >8,4 Hz), 7,06 (1H, dd, >8,4, 0,8 Hz),
7,41-7,48 (1H, m), 7,92-8,02 (2H, m), 8,30-8,41 (2H, m), 10,34 (1H, s), 11,18-11,32 (1H, m).
31. példa
N-(3-Klór-4-ciano-1 H-indol- 7-il)-4-nitrobenzolszulfonamid [(46) képletű vegyűlet]
200 mg, 0,505 mmol, a 30. példa szerint előállított vegyületet 0,8 ml N-metil-pirrolidinben oldunk, majd 83 mg,
HU 224 069 Β1
0,91 mmol réz(l)-cianidot adunk hozzá. A kapott elegyet 180-190 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 40 ml jeges vizet adunk hozzá. A kapott elegyet az oldhatatlan anyagok eltávolítására szűrjük. Az oldhatatlan anyagot vízzel mossuk, és forró etanollal és forró kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist besűrítjük, szilikagél vékony rétegen kromatografálva tisztítjuk, így 65 mg N-(4-ciano-1H-indol-7-il)-4-nitro-benzolszulfonamidot nyerünk. Ezt a terméket a 2. példában leírthoz hasonló módon klórozva 42 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 1 H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 6,98 (1H, d, J=8,0 Hz),
7,51 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,79 (1H, d, J=2,8 Hz),
7,99-8,08 (2H, m), 8,31-8,40 (2H, m), 10,75-10,95 (1H, széles), 11,62-11,73 (1H, m).
32. példa
4-Amíno-N-(3-klór-4-ciano-1H-indol-7-il)benzolszulfonamid [(47) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet a 31. példa szerint előállított vegyületből állítjuk elő a 3. példában leírthoz hasonló módon.
Olvadáspont: a termék mintegy 232 °C-nál kezd fokozatosan bomlani, 249,5-255 °C-nál gyorsan bomlik (etanol és n-hexán elegyéből kristályosítva).
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 6,09 (2H, s), 6,52 (2H, d,
J=8,8 Hz), 7,10 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,46 (2H, d,
J=8,8 Hz), 7,50 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,72-7,79 (1H, m), 10,20 (1H, s), 11,40-11,59 (1H, m).
33. példa
6-Amino-N-(3-klór-1H-indol-7-il)-3piridinszulfonamid [(48) képletű vegyület]
2,48 g, 7,25 mmol, a 14. példa szerint előállított vegyületet és 679 mg, 5,07 mmol lítium-jodidot 25 ml etanolhoz adunk, majd az elegyhez 10 ml folyékony ammóniát adunk. A kapott elegyet leforrasztott csőbe zárva 120 °C hőmérsékleten tartjuk 26 órán át, majd besűrítjük. A visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, a kapott oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, így 982 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 206-207 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből kristályosítva).
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 6,37 (1H, d, J=8,8 Hz),
6,83-6,94 (1H, m), 6,88 (2H, széles s), 6,99 (1H, dd,
J=7,9, 7,7 Hz), 7,25 (1H, dd, J=7,9, 0,7 Hz), 7,48 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,56 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 8,14 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,70 (1H, s), 10,92-11,03 (1H, m).
34. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-4-(metil-szulfinil-metH)benzolszulfonamid [(49) képletű vegyület]
A 15. példa szerint előállított vegyületet a 24. példában leírthoz hasonló módon oxidáljuk, így a cím szerinti vegyületet nyerjük.
1 H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 2,41 (3H, s), 3,98 (1H, d,
J=12,6 Hz), 4,18 (1H, d, J=12,8 Hz), 6,77 (1H, d,
J=7,5 Hz), 6,94 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,25 (1H, d,
J=7,9 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,47 (1H, d,
J=2,8 Hz), 7,73 (2H, d, J=8,1 Hz), 10,01 (1H, széles
s), 11,03 (1H, széles s).
35. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-4-(2-szulfamoil-etil)benzolszulfonamid [(50) képletű vegyület]
865 mg, 3,05 mmol, a 11. referenciapélda szerint előállított vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon reagáltatunk 376 mg, 2,84 mmol, a 2. referenciapélda szerint előállított vegyülettel, és a reakcióelegyet feldolgozzuk. 957 mg N-(1H-indol-7-il)-4-(2-szulfamoil-etil)-benzolszulfonamidot nyerünk. Ezt a terméket a 2. példában leírthoz hasonló módon klórozva 980 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
A termék olvadáspontja 217-219 °C (bomlik) (etanol és n-hexán elegyéből kristályosítva).
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 3,01-3,06 (2H, m),
3,23-3,28 (2H, m), 6,81 (1H, dd, J=7,5, 0,37 Hz),
6,88 (2H, széles s), 6,95 (1H, dd, J=8,1, 7,5 Hz),
7,24 (1H, dd, J=7,8, 0,37 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,49 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,68 (2H, d, J=8,2 Hz), 9,99 (1H, széles s), 11,02 (1 H, széles s).
36. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-4-[2-(metil-szulfonil)-etil]benzolszulfonamid [(51) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. és 2. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
Olvadáspont: a termék mintegy 181 °C-nál kezd elszínezödni, 201-203 °C-nál bomlik (etanol és n-hexán elegyéből kristályosítva).
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 2,92 (3H, s), 3,01-3,07 (2H, m), 3,40-3,46 (2H, m), 6,81 (1H, d, J=7,9 Hz),
6,94 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,24 (1H, d, J=7,7 Hz),
7,45 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,49 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,68 (2H, d, J=8,2 Hz), 9,99 (1H, széles s), 11,03 (1H, széles s).
37. példa
6-Amino-N-(3-ciano-1H-indol-7-il)-3piridinszulfonamid [(52) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet a 18. példa szerint előállított vegyületnek a 33. példában leírthoz hasonló módon végrehajtott aminálásával állítjuk elő.
A termék olvadáspontja 300 °C vagy azt meghaladó (etanol és n-hexán elegyéből kristályosítva). 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 6,39 (1H, d, J=9,0 Hz),
6,88 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,89 (2H, s), 7,11 (1H, dd,
J=7,9, 7,7 Hz), 7,41 (1H, dd, J=7,9, 0,7 Hz), 7,55 (1H, dd, J=9,Q, 2,6 Hz), 8,12 (1H, d, J=2,6 Hz), 8,19 (1H, s), 9,72-9,90 (1H, széles), 11,78-11,92 (1H, m).
38. példa
4-Acetamid-3-klór-N-(3-klór-1H-indol-7-il)benzolszulfonamid [(53) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. és 2. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
1 H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 2,14 (3H, s), 6,77 (1H, d,
J=7,7 Hz), 6,98 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,29 (1H, d,
HU 224 069 Β1
J=7,9 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,64 (1H, dd, J=8,6, 2,2 Hz), 7,75 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,04 (1H, d, J=8,6 Hz), 9,69 (1H, széles s), 10,04 (1H, széles s),
11,11 (1H, széless).
39. példa
N-(3-Ciano-1H-indol-7-il)-8-kinolinszulfonamid [(54) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 6,68 (1H, d, J=7,3 Hz),
6,89 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,25 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,69-7,74 (2H, m), 8,21 (1H, d, J=2,9 Hz), 8,30 (1H, dd, J=8,2, 1,3 Hz), 8,35 (1H, dd, J=7,4,
I, 4 Hz), 8,54 (1H, dd, J=8,3, 1,7 Hz), 9,15 (1H, dd, J=4,3, 1,7 Hz), 10,04 (1H, széles s), 12,14 (1H, széles s).
40. példa
5-Klór-N-(3-ciano-1H-indol-7-il)-2-tiofénszulfonamid [(55) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 6,88 (1H, ddd, J=7,2, 2,2, 0,73 Hz), 7,16 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,20 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,36 (1H, d, J=4,2 Hz), 7,51 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,23 (1H, d, J=3,1 Hz), 10,42 (1H, széles s), 12,01 (1H, széles s).
41. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-4-(metoxi-karbonil-amino)benzolszulfonamid [(56) képletű vegyület] mg, 0,18 mmol, a 3. példa szerint előállított vegyület 1 ml piridines oldatához 170 mg, 1,8 mmol metil-klór-formiátot adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítva 20 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,65 (3H, s), 6,80 (1H, d,
J=7,7 Hz), 6,93 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,21 (1H, dd, J=7,7,0,37 Hz), 7,45 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,51 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,63 (2H, d, J=8,8 Hz), 9,85 (1H, széles s), 10,07 (1H, s), 10,97 (1H, széles s).
42. példa
4-Acetil-N-(3-ciano-1 H-indol-7-il)benzolszulfonamid [(57) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
1 H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 2,60 (3H, s), 6,74 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,05 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,42 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,81-7,88 (2H, m), 8,03-8,10 (2H, m), 8,21 (1H, s), 10,18-10,50 (1H, széles),
II, 92-12,07 (1H, m).
43. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-4-(N-metoxi-szulfamoil)benzolszulfonamid [(58) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. és 2. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,65 (3H, s), 6,73 (1H, d,
J=7,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,30 (1H, d,
J=8,0 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,98 (4H, s),
10,29 (1H, széles s), 10,76 (1H, széles s), 11,12 (1H, széles s).
44. példa
N-(3-Ciano-1H-indol-7-il)-f,-sztirolszulfonamid [(59) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7,14-7,20 (2H, m), 7,32 (2H, s), 7,35-7,47 (4H, m), 7,60-7,68 (2H, m), 8,23 (1H, s), 9,70-10,03 (1H, széles), 11,85-12,12 (1H, széles).
45. példa
3-Klór-N-(3-ciano-1H-indol-7-il)-2-metilbenzolszulfonamid [(60) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,61 (3H, s), 6,69 (1H, d,
J=7,7 Hz), 7,04 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,36 (1H, dd,
J=8,1, 7,9 Hz), 7,42 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,73 (1H, dd,
J=8,1, 1,1 Hz), 7,77 (1H, dd, J=8,0, 0,82 Hz), 8,25 (1H, d, J=3,1 Hz), 10,37 (1H, s), 11,99 (1H, széles s).
46. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-6-izopropil-amino-3piridinszulfonamid [(61) képletű vegyület] ml dioxánban 400 mg, 1,17 mmol, a 14. példa szerint előállított vegyületet és 0,80 ml, 9,39 mmol izopropil-amint adunk. A kapott elegyet leforrasztott csőbe zárva 7,5 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, a kapott oldatot híg vizes citromsavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk egymást követően, ezután magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél vékony rétegen kromatografálással tisztítva 235 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: a termék mintegy 210 °C-nál kezd elszíneződni, és 213-215 °C-on bomlik (etil-acetát és n-hexán elegyéből kristályosítva).
1 H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,09 (6H, d, J=6,6 Hz),
3.90- 4,08 (1H, m), 6,39 (1H, d, J=9,0 Hz),
6.90- 7,05 (2H, m), 7,24 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,33 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,48 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,54 (1H, dd, J=9,0, 2,6 Hz), 8,22 (1H, d, J=2,6 Hz),
9,65-9,84 (1H, széles), 10,88-11,04 (1H, m).
47. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-6-{[2-(dimetil-amino)-etil]amino}-3-piridinszulfonamid [(62) képletű vegyület] A cím szerinti vegyületet a 14. példa szerint előállított vegyületből és Ν,Ν-dimetil-etilén-diaminból állítjuk elő a 46. példában leírthoz hasonló módon.
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 2,14 (6H, s), 2,35 (2H, t,
J=6,6 Hz), 3,24-3,44 (2H, m), 6,48 (1H, d,
HU 224 069 Β1 >9,0 Hz), 6,92 (1H, d, >7,7 Hz), 6,99 (1H, dd, >7,9, 7,7 Hz), 7,22 (1H, d, >7,9 Hz), 7,27-7,39 (1H, m), 7,47 (1H, d, >2,4 Hz), 7,54 (1H, dd, >9,0, 2,6 Hz), 8,21 (1H, d, >2,6 Hz), 10,91-11,03 (1H, m).
48. példa
N-(3-Ciano-1 H-indol-7-il)-2-furánszulfonamid [(63) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 6,62 (1H, ddd, >3,7,
1,8, 0,37 Hz), 6,78 (1H, d, >7,5 Hz), 7,04 (1H, d, >3,5 Hz), 7,12 (1H, t, >7,9 Hz), 7,49 (1H, d, >8,1 Hz), 7,99-8,00 (1H, m), 8,23 (1H, d,
J=3,1 Hz), 10,49 (1H, széles s), 12,04 (1H, széles s).
49. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-4-[(dimetil-amino-szulfonil)-amino]-benzolszulfonamid [(64) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet a 3. példa szerint előállított vegyületből és dimetil-szulfamoil-kloridból állítjuk elő az 1. példában leírthoz hasonló módon.
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 2,66 (6H, s), 6,81 (1H, dd, >7,7, 0,92 Hz), 6,95 (1H, dd, >7,9, 7,7 Hz),
7,20 (2H, d, >8,8 Hz), 7,23 (1H, d, >8,1 Hz), 7,47 (1H, d, >2,7 Hz), 7,64 (2H, d, >8,8 Hz), 10,98 (1H, széles s).
50. példa
N-(3-Metil-1H-indol-7-il)-4-(metil-szulfonil)benzolszulfonamid [(65) képletű vegyület]
300 mg, 1,58 mmol 3-formil-7-nitro-1 H-indol 25 ml
2-propanolos szuszpenziójához 580 mg, 15,3 mmol nátrium-bór-hidridet és 150 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt 6 órán át forraljuk, majd vizet adunk hozzá. A kapott elegyet a katalizátor eltávolítására szűrjük, a szűrletet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban desztillálva eltávolítjuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot 5 ml piridinben oldjuk, és 170 mg, 0,67 mmol 4-(metil-szulfonil)-benzolszulfonil-kloriddal reagáltatjuk az 1. példában leírthoz hasonló módon. A kapott reakcióelegyet az 1. reakció példában leírthoz hasonló módon kezelve 149 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. 1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 2,18 (3H, s), 3,24 (3H,
s), 6,69 (1H, d, >7,7 Hz), 6,81 (1H, t, >7,7 Hz),
7,06 (1H, széles s), 7,25 (1H, d, >7,8 Hz), 7,95 (2H, d, >8,8 Hz), 8,04 (2H, d, >8,2 Hz), 10,14 (1H, széles s), 10,40 (1H, széles s).
51. példa
3-Ciano-N-(3-ciano-1H-indol-7-il)benzolszulfonamid [(66) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 6,71 (1H, d, >7,2 Hz), 7,09 (1H, dd, >8,0, 7,6 Hz), 7,49 (1H, d, >8,0 Hz),
7,74 (1H, dd, >8,0, 7,6 Hz), 7,94 (1H, d, >8,0 Hz), 8,11-8,14 (2H, m), 8,23 (1H, d, >2,8 Hz), 10,30 (1H, széles s), 12,05 (1H, széles s).
52. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-4-(N-metil-metánszulfonamido)-benzolszulfonamid [(67) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. és 2. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
A termék olvadáspontja 199-201 °C (bomlik) (etanol és n-hexán elegyéből kristályosítva).
1 H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,98 (3H, s), 3,24 (3H,
s), 6,83 (1H, dd, >7,7, 0,37 Hz), 6,96 (1H, dd, >7,9, 7,7 Hz), 7,26 (1H, dd, >7,9, 0,55 Hz),
7,48 (1H, d, >2,7 Hz), 7,50-7,54 (2H, m),
7,72-7,76 (2H, m), 10,04 (1H, széles s), 11,02 (1H, széles s).
53. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-4-[(metánszulfonamido)metil]-benzolszulfonamid [(68) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. és 2. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
Olvadáspont: a termék mintegy 180 °C-nál kezd elszíneződni, 189-191 °C-nál bomlik (etanol és n-hexán elegyéből átkristályosítva).
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 2,81 (3H, s), 4,19 (2H, d, >6,0 Hz), 6,79 (1H, d, >7,7 Hz), 6,94 (1H, dd, >7,9, 7,7 Hz), 7,24 (1H, d, >7,9 Hz), 7,47 (2H, d, >8,8 Hz), 7,47-7,49 (1H, m), 7,64 (1H, t, >6,4 Hz), 7,72 (2H, d, >8,4 Hz), 10,00 (1H, s),
11,03 (1H, széles s).
54. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-4-(1-pirrolidinil-szulfonil)benzolszulfonamid [(69) képletű vegyület]
Az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 4-(1 -pirrolidinil-szulfonil)benzolszulfonil-kloridból és a 10. referenciapélda szerint előállított vegyületből.
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 1,55-1,59 (4H, m),
3,07-3,11 (4H, m), 6,71 (1H, d, >7,6 Hz), 6,95 (1H, ddd, >8,2, 7,4, 1,2 Hz), 7,30 (1H, d, >8,0 Hz), 7,46 (1H, d, >2,4 Hz), 7,89 (2H, d, >8,8 Hz), 7,92 (2H, d, >8,4 Hz), 10,18 (1H, széles s), 11,03 (1H, széles s).
55. példa
N-(3-Ciano-1H-indol-7-il)-1-metil-4imidazolszulfonamid [(70) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
1 H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 3,61 (3H, s), 7,00 (1H, dd, >7,7, 0,92 Hz), 7,07 (1H, dd, >7,9, 7,7 Hz), 7,35 (1H, d, >7,9 Hz), 7,75-7,76 (2H, m), 8,19 (1H, d, >3,1 Hz), 10,03 (1H, széles s), 11,92 (1H, széles s).
HU 224 069 Β1
56. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-6-[(2-hidroxi-etil)-amino]-3-piridinszulfonamid [(71) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet a 14. példa szerint előállított vegyületből és 2-amino-etanolból állítjuk elő a 46. példában leírthoz hasonló módon.
1 H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 3,24-3,40 (2H, m),
3,42-3,52 (2H, m), 4,66-4,77 (1H, m), 6,48 (1H, d, J=9,3 Hz), 6,92 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,00 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,24 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,40-7,62 (2H, m), 7,48 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,22 (1H, d, J=2,6 Hz), 9,63-9,90 (1H, széles), 10,90-11,70 (1H, m).
57. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-6-merkapto-3piridinszulfonamid [(72) képletű vegyület] ml etanolhoz hozzáadunk 340 mg, 0,99 mmol, a
14. példa szerint előállított vegyületet és 151 mg, 1,98 mmol tiokarbamidot. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz 1,6 ml vizet és 57 mg nátrium-karbonátot adunk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, ezután 85 mg nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A kapott elegyet további 10 percig keverjük, majd az oldhatatlan anyagok eltávolítására szűrjük. A szűrletet hidrogén-kloriddal megsavanyítva csapadékot nyerünk. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd tetrahidrofuránban oldjuk. A kapott oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél vékony rétegen kromatografálással tisztítva 121 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 6,84 (1H, d, >7,6 Hz), 7,03 (1H, t, >7,6 Hz), 7,28 (1H, d, >9,2 Hz), 7,31 (1H, d, >7,6 Hz), 7,44 (1H, dd, >9,2, 2,4 Hz), 7,48 (1H, d, >2,6 Hz), 7,68 (1H, d, >2,4 Hz), 9,58-9,80 (1H, széles), 11,08-11,19 (1H, m).
58. példa
7-(4-Klór-benzolszulfonamido)-1H-indol-2karbonsav [(73) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 6,65 (1H, d, >7,6 Hz), 6,87 (1H, dd, >8,0, 7,6 Hz), 7,00 (1H, s), 7,26 (1H, d, >8,0 Hz), 7,56-7,65 (2H, m), 7,68-7,77 (2H, m), 9,62-10,00 (1H, széles), 11,40-11,74 (1H, széles).
59. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-6-ciklopropil-amino-3piridinszulfonamid [(74) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet a 46. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
Olvadáspont: a termék mintegy 228 °C-nál kezd elszíneződni, 233,5-235 °C-nál bomlik (etil-acetát és n-hexán elegyéből kristályosítva).
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 0,36-0,46 (2H, m),
0,63-0,75 (2H, m), 2,44-2,64 (1H, m), 6,45-6,64 (1H, m), 6,93 (1H, d, >7,7 Hz), 7,00 (1H, dd, >7,9, 7,7 Hz), 7,24 (1H, d, >7,9 Hz). 7,49 (1H, d.
>2,7 Hz), 7,57-7,73 (2H, m), 8,25 (1H, d, >2,6 Hz), 9,68-9,90 (1H, széles), 10,92-11,04 (1H, m).
60. példa
N-(3-Ciano-1H-indol- 7-il)-5-metil-3piridinszulfonamid [(75) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
Olvadáspont: a termék mintegy 288 °C-nál kezd fokozatosan bomlani (etanol és n-hexán elegyéből kristályosítva).
1 H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 2,33 (3H, s), 6,75 (1H, d, >7,7 Hz), 7,09 (1H, dd, >7,9, 7,7 Hz), 7,48 (1H, d, >7,9 Hz), 7,87-7,91 (1H, m), 8,22 (1H, d,
J=3,1 Hz), 8,58-8,67 (2H, m), 10,28 (1H, széles s),
11,95-12,08 (1H, m).
61. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-4-(N-metil-szulfamoil)benzolszulfonamid [(76) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. és 2. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,39 (3H, d, >5,2 Hz),
6,71 (1H, dd, >7,8, 2,0 Hz), 6,96 (1H, dd, >8,0,
7,6 Hz), 7,30 (1H, d, >8,0 Hz), 7,48 (1H, d, >2,8 Hz), 7,68 (1H, q, >4,9 Hz), 7,87-7,93 (4H, m), 10,20 (1H, széles s), 11,08 (1H, széles s).
62. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-4-[2-(metánszulfonamido)-etil]-benzolszulfonamid [(77) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. és 2. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,73-2,81 (5H, m),
3,13-3,19 (2H, m), 6,82 (1H, d, >7,7 Hz), 6,95 (1H, dd, >8,1, 7,7 Hz), 7,09 (1H, t, >5,9 Hz), 7,24 (1H, d, >8,1 Hz), 7,39 (2H, d, >8,2 Hz), 7,48 (1H, d, >2,7 Hz), 7,68 (2H, d, >8,4 Hz), 9,97 (1H, széles s), 11,02 (1H, széles s).
63. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-4-(szulfamoil-metil)benzolszulfonamid [(78) képletű vegyület]
389 mg, 1,44 mmol, a 6. referenciapélda szerint előállított vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon reagáltatunk 159 mg, 1,2 mmol, a 2. referenciapélda szerint előállított vegyülettel, és a reakcióelegyet feldolgozzuk. 233 mg N-(1 H-indol-7-il)-4-(szulfamoil-metil)-benzolszulfonamidot nyerünk. Ezt a terméket a 2. példában leírthoz hasonló módon klórozva 160 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 237-238,5 °C (bomlik) (etanol és n-hexán elegyéből kristályosítva).
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 4,33 (2H, s), 6,84 (1H, dd, >7,7, 0,73 Hz), 6,93 (2H, s), 6,92-6,97 (1H, m), 7,24 (1H, dd, >7,9, 0,37 Hz), 7,48 (1H, d, >2,7 Hz), 7,48-7,52 (2H, m), 7,75-7,79 (2H, m), 10,08 (1H, széles s), 11,04 (1H, széles s).
HU 224 069 Β1
64. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-4-tiokarbamoilbenzolszulfonamid [(79) képletű vegyület]
400 mg, 1,21 mmol, a 10. példa szerint előállított vegyületet 10 ml dimetil-formamidban oldunk, majd az oldathoz 0,5 ml trietil-amint adunk. Az így kapott elegyen 60-70 °C fürdőhőmérséklet mellett 45 percig hidrogén-szulfidot buborékoltatunk át. A kapott elegyet besűrítjük, és a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk. A kapott oldatot híg hidrogén-kloriddal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk egymást követően, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban desztillálva eltávolítjuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, így 355 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. A termék olvadáspontja 223-225 °C (bomlik) (etanol és n-hexán elegyéből kristályosítva). 1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 6,81 (1H, d, J=7,7 Hz),
6,96 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,27 (1H, d, J=7,9 Hz),
7,50 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,73-7,80 (2H, m), 7,86-7,93 (2H, m), 9,58-9,73 (1H, széles m), 10,02-10,18 (1H, széles m), 10,15 (1H, s), 11,03-11,12 (1H,m).
65. példa
5-Bróm-N-(3-ciano-1 H-indol- 7-il)-2piridinszulfonamid [(80) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő. A termék olvadáspontja 245,5-246,5 °C (bomlik) (etil-acetát és n-hexán elegyéből kristályosítva).
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 6,82 (1H, d, 3=7,7 Hz), 7,07 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,44 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,80 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,23 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,29 (1H, dd, J=8,2, 2,2 Hz), 8,92 (1H, d, J=2,2 Hz),
10,42-10,67 (1H, széles), 11,93-2,08 (1H, m).
66. példa
N-(3-Ciano-1H-indol-7-il)-2-naftalinszulfonamid [(81) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 6,74 (1H, dd, J=7,6, 2,8 Hz), 7,00 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,39 (1H, dd, J=8,0, 0,46 Hz), 7,61-7,72 (2H, m), 7,80 (1H, dd, J=8,6, 1,8 Hz), 8,01 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,08 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,21 (1H, dd, J=2,9 Hz), 8,34 (1H, d, J=1,6 Hz), 10,23 (1H, széles s), 12,01 (1H, széles s).
67. példa
N-(3-Acetil-1H-indol-7-il)-3-klór-benzolszulfonamid [(82) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 6,65 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,01 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,53-7,63 (2H, m), 7,69-7,73 (2H, m), 8,01 (1H, dd, J=8,1, 0,73 Hz), 8,26 (1H, dd, J=2,9 Hz), 10,10 (1H, s), 11,75 (1H, széles s).
68. példa
4-Amino-N-(5-bróm-3-ciano-1H-indol-7-il)benzolszulfonamid [(83) képletű vegyület] 4-Nitro-benzolszulfonil-kloridból és a 14. referenciapélda szerinti vegyületből az 1. példában leírthoz hasonló módon előállított N-(5-bróm-3-ciano-1H-indol7-il)-4-nitro-benzolszulfonamidot platina-oxid-katalizátor jelenlétében normálhőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezve nyerjük a cím szerinti vegyületet. 1 H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 6,07 (2H, széles s), 6,52 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,97-6,99 (1H, m), 7,36 (2H, dd, J=8,7, 1,6 Hz), 7,51 (1H, széles s), 8,25 (1H, s), 9,93 (1H, d, J=5,5 Hz), 11,97 (1H, széles s).
69. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-4-(N-etil-szulfamoil)benzolszulfonamid [(84) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. és 2. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja 213-215 °C (etanol és n-hexán elegyéből kristályosítva).
1 H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 0,90 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,76 (2H, dq, Jd=5,8 Hz, Jq=7,2 Hz), 6,70 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,95 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,29 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,78 (1H, t, J=5,6 Hz), 7,90 (4H, s), 10,18 (1H, széles s), 11,06 (1H, széles s).
70. példa
N-(3-Klór-1 H-indol-7-il)-4-(etánszulfonamido)benzolszulfonamid [(85) képletű vegyület]
A cim szerinti vegyületet a 4. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő. A termék olvadáspontja 214-215 °C (bomlik) (etanol és n-hexán elegyéből kristályosítva).
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 1,14 (3H, t, J=7,3 Hz), 3,16 (2H, q, J=7,3 Hz), 6,82 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,96 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,24 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,66 (2H, d, J=8,8 Hz), 9,90 (1H, széles s), 10,37 (1H, széles s), 10,96 (1H, széles s).
71. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-6-[(2-ciano-etil)-amino]-3-piridinszulfonamid [(86) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet a 46. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 2,72 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,46-3,55 (2H, m), 6,53 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,90 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,99 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,25 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,48 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,61 (1H, dd, J=9,0, 2,4 Hz), 7,78-7,87 (1H, m), 8,25 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,70-9,95 (1H, széles), 10,92-11,04 (1H, m).
72. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-ll)-4-(N-metil-karbamoil)benzolszulfonamid [(87) képletű vegyület]
533 mg, 1,68 mmol, a 9. példa szerint előállított vegyületet 5 ml dimetil-formamid és 2,5 ml dimetil-szulf19
HU 224 069 Β1 oxid elegyében oldunk, majd az oldathoz 171 mg, 2,53 mmol metil-amin-hidrogén-kloridot és 705 μΙ, 5,06 mmol trietil-amint adunk. Ezután az elegyhez 436 μΙ, 2,02 mmol difenil-foszforil-azidot adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázist híg hidrogén-kloriddal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel egymást követően mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, így 465 mg N-(1H-indol-7-il)-4-(N-metil-karbamoil)-benzolszulfonamidot nyerünk. Ezt a terméket a 2. példában leírthoz hasonló módon klórozva 413 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A termék olvadáspontja 252-253 °C (bomlik) (etanol és n-hexán elegyéből kristályosítva).
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 2,76 (3H, d, J=4,6 Hz),
6,74 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,94 (1H, dd, J=7,9,
7,7 Hz), 7,27 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,49 (1H, d,
J=2,7 Hz), 7,76-7,83 (2H, m), 7,87-7,94 (2H, m),
8,61 (1H, q, J=4,6 Hz), 10,10 (1H, s), 11,03-11,13 (1H, m).
73. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-4-(metil-szulfonil-metil)benzolszulfonamid [(88) képletű vegyület]
510 mg, a 34. példa szerint előállított vegyületet
30%-os vizes hidrogén-peroxiddal oxidálunk a 23. példában leírthoz hasonló módon, így 307 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: a termék mintegy 225 °C-nál kezd elszíneződni, és mintegy 235 °C-nál fokozatosan bomlik (etanol és n-hexán elegyéből kristályosítva).
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 2,88 (3H, s), 4,57 (2H,
s), 6,77 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,94 (1H, dd, J=7,9,
7,7 Hz), 7,25 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,47 (1H, d,
J=2,7 Hz), 7,51-7,56 (2H, m), 7,73-7,78 (2H, m),
10,05 (1H, széles s), 11,04 (1H, széles s).
74. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-4-(N,N-dimetilszulfamoil)-benzolszulfonamid [(89) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. és 2. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 2,57 (6H, s), 6,71 (1H, dd, J=7,4, 0,6 Hz), 6,97 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz),
7,31 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,86 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,91 (2H, d, J=8,4 Hz), 10,19 (1H, széles s), 11,04 (1H, széles s).
75. példa
N-(3-KJór-1 H-indol- 7-il)-4-( 1 -pirrolidinil-karbonil)benzolszulfonamid [(90) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 1,79 (2H, dt,
Jd=12,8 Hz, Jt=6,4 Hz), 1,85 (2H, dt, Jd=13,6 Hz,
Jt=6,8 Hz), 3,22 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,44 (2H, t,
J=6,8 Hz), 6,78 (1H, d, J=7,2 Hz), 6,96 (1H, dd,
J=8,0, 7,2 Hz), 7,28 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,47 (1H, d,
J=2,4 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,74 (2H, d,
J=8,4 Hz), 10,06 (1H, széles s), 11,01 (1H, széles s).
76. példa
3-Klór-N-(3-klór-1H-indol-7-il)-N-metilbenzolszulfonamid [(91) képletű vegyület]
120 mg, 0,352 mmol, a 7. példa szerinti előállított vegyületet 10 ml dimetil-formamidban oldunk, majd az oldathoz hozzáadunk 19,2 mg, 0,479 mmol, 60%-os nátrium-hidridet. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 30 μΙ, 0,482 mmol metil-jodidot adunk hozzá. 2 óra elteltével a kapott elegyhez vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél vékony rétegen kromatografálással tisztítva 87 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 3,26 (3H, s), 6,51 (1H, dd, J=7,6, 0,64 Hz), 7,00 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,47 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,53 (1H, d, J=2,7 Hz),
7,54-7,59 (2H, m), 7,65 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,84 (1H, ddd, J=8,1, 2,1, 1,1 Hz), 11,62 (1H, széles s).
77. példa
N-(3,4-Diklór-1H-indol-7-il)-4-(szulfamoil-metil)benzolszulfonamid [(92) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő. Olvadáspont: a termék mintegy 297 °C-nál kezd fokozatosan bomlani (etanol és n-hexán elegyéből kristályosítva).
1 H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 4,34 (2H, s), 6,72 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,93 (2H, s), 6,94 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,57 (1H, dd, J=2,7, 0,55 Hz),
7,75 (2H, d, J=8,2 Hz), 10,10 (1H, széles s), 11,44 (1H, széles s).
78. példa
N-(3-Ciano-1H-indol-7-il)-4-[2-(metil-szulfonil)-etil[benzolszulfonamid [(93) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
1 H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 2,94 (3H, s), 3,03-3,08 (2H, m), 3,42-3,47 (2H, m), 6,77 (1H, dd, J=7,7, 0,37 Hz), 7,05 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,66 (2H, d, J=8,2 Hz), 8,20 (1H, s), 10,09 (1H, széles s), 11,92 (1H, széles s)·
79. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-4-(N-metil-acetamido)benzo/szu/fonamid [(94) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. és 2. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 1,84 (3H, széles s), 3,16 (3H, s), 6,81 (1H, d, 3=7,7 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,0,
7,6 Hz), 7,27 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,45-7,49 (2H, m),
HU 224 069 Β1
7,47 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,70-7,75 (2H, m), 10,02 (1H, széles s), 11,01 (1H, széles s).
80. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-6-hidroxi-3piridinszulfonamid [(95) képletű vegyület] mg, 0,46 mmol nátrium-nitrit 1 ml vizes oldatát cseppenként hozzáadjuk 100 mg, 0,31 mmol, a 33. példa szerint előállított vegyület 2 ml jégecetben készült oldatához, az adagolás közben jéghűtést alkalmazunk. A kapott elegyet 1 órán át keverjük, majd pH-ját vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mintegy 8-ra állítjuk. A kapott elegyet 10 percig keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél vékony rétegen kromatografálással tisztítva 54 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 244-245 °C (bomlik) (etil-acetát és n-hexán elegyéből kristályosítva).
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 6,39 (1H, d, J=9,5 Hz),
6,88 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,04 (1H, dd, J=7,9,7,7 Hz),
7,32 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,58 (1H, dd, J=9,5, 3,1 Hz), 7,64 (1H, d, J=3,1 Hz),
9,76-9,94 (1H, széles), 11,01-11,13 (1H, m),
11,98-12,15 (1H, széles).
81. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-4-[2-(N-metil-metánszulfonamido)-etil]-benzolszulfonamid [(96) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. és 2. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,69 (3H, s), 2,76 (3H,
s), 2,86 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,26 (2H, t, J=7,5 Hz),
6,78 (1H, dd, J=7,4, 0,55 Hz), 6,94 (1H, t,
J=7,7 Hz), 7,24 (1H, dd, J=7,7, 0,37 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,48 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,66 (2H, d, J=8,2 Hz), 9,94 (1H, széles s), 11,02 (1H, széles s).
82. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-4-(trifluor-metánszulfonamido)-benzolszulfonamid [(97) képletű vegyület] mg, 0,19 mmol, a 3. példa szerint előállított vegyület 5 ml piridinben készült oldatához 0 °C hőmérsékleten 128 μΙ, 0,76 mmol trifluor-metánszulfonsavanhidridet adunk. A kapott elegyet ebben a formájában éjszakán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk, ezután pH=7-es foszfátpuffert adunk hozzá. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítva 20 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 6,79 (1H, d, J=7,7 Hz),
6,94 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,6 Hz),
7,23 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,46 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,1 Hz), 9,84 (1H, széles s), 10,98 (1H, széles s).
83. példa
N-(3-Klór-1H-indol-7-il)-4-[(N-metil-metánszulfonamido)-metil]-benzolszulfonamid [(98) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. és 2. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő. A termék olvadáspontja 200,5-202 °C (etanolból kristályosítva).
1 H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,63 (3H, s), 2,94 (3H, s), 4,27 (2H, s), 6,80 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,95 (1H, dd, J=8,1,7,5 Hz), 7,25 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,74 (2H, d, J=8,2 Hz), 10,00 (1H, s), 11,00 (1H, széles s).
84. példa
3-Klőr-N-(3-klór-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)benzolszulfonamid [(99) képletű vegyület] ml tömény vizes ammóniaoldatba 600 mg,
3,05 mmol (2-bróm-3-nitro-piridinből az 1. referenciapéldában leírthoz hasonló módon előállított) 7-bróm1 H-pirrolo[2,3-c]piridint, 194 mg rézport és 603 mg réz(l)-kloridot adunk. A kapott elegyet leforrasztott csőben 15 órán át 120 °C hőmérsékleten tartjuk, majd feldolgozzuk, így 170 mg 7-amino-1H-pirrolo[2,3-c]piridint nyerünk. Ezt a terméket az 1. és 2. példában leírthoz hasonló módon reagáltatva és feldolgozva 57 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 6,93 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,45 (1H, dd, J=6,6, 5,8 Hz), 7,53 (1H, dd, J=8,0,
7,6 Hz), 7,61 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,73 (1H, dd, J=2,8 Hz), 7,85 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,96 (1H, d, J=1,2 Hz), 11,90-12,10 (1H, m), 12,72(1 H, széles s).
85. példa
N-(1H-lndazol-7-il)-4-metil-benzolszulfonamid [(100) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában bemutatott módon állítjuk elő.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,31 (3H, s), 6,92-6,97 (2H, m), 7,29-7,34 (2H, m), 7,47-7,52 (1H, m), 7,63-7,68 (2H, m), 8,05 (1H, s), 10,06 (1H, széles), 12,68 (1 H, széles s).
86. példa
N-( 1 H-Indazol- 7-il)-4-klór-benzolszulfonamid [(101) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában bemutatott módon állítjuk elő.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 6,88 (1H, d, J=7,3 Hz),
6,97 (1H, dd, J=7,5, 7,3 Hz), 7,55 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,58-7,63 (2H, m), 7,72-7,77 (2H, m), 8,07 (1H, s), 10,20 (1H, széles s), 12,76 (1H, széles s).
87. példa
N-(1H-lndazol-7-il)-3-klór-benzolszulfonamid [(102) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában bemutatott módon állítjuk elő.
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 6,86 (1H, d, J=7,3 Hz),
6,97 (1H, dd, J=7,9, 7,3 Hz), 7,54 (1H, d, J=7,9 Hz),
HU 224 069 Β1
7.54- 7,59 (1H, m), 7,65-7,72 (2H, m), 7,74-7,77 (1H, m), 8,07 (1H, s), 10,22 (1H, széles s), 12,82 (1H, széles s).
88. példa
N-( 1 H-lndazol-7-il)-4-nitro-benzolszulfonamid [(103) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában bemutatott módon állítjuk elő.
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 6,85 (1H, d, J=7,3 Hz),
6,96 (1H, dd, J=7,9, 7,3 Hz), 7,58 (1H, d, J=7,9 Hz),
7,96-8,02 82H, m), 8,07 (1H, d, J=1,5 Hz),
8,32-8,38 (2H, m), 10,46 (1H, széles) 12,86 (1H, széles s).
89. példa
N-(1H-lndazol-7-il)-4-amino-benzolszulfonamid [(104) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet a 88. példa szerinti nitrovegyületből a 3. példában bemutatott módon állítjuk elő.
1 H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 5,97 (2H, s), 6,46-6,52 (2H, m), 6,95 (1H, dd, J=7,9, 7,5 Hz), 7,00 (1H, dd,
J=7,5, 1,1 Hz), 7,37-7,42 (2H, m), 7,44 (1H, dd,
J=7,9, 1,1 Hz), 8,03 (1H, s), 9,69 (1H, széles),
12,57 (1H, széles s).
90. példa
N-(3-Klór-1 H-indazol- 7-il)-3-klór-benzolszulfonamid [(105) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet a 87. példa szerinti vegyületből a 2. példában bemutatott módon állítjuk elő. 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 6,79 (1H, d, J=7,5 Hz),
7,05 (1H, dd, J=7,9, 7,5 Hz), 7,55 (1H, d, J=7,9 Hz),
7.55- 7,59 (1H, m), 7,62-7,68 (1H, m), 7,70-7,74 (1H, m), 7,75-7,79.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (12)

1) 4-amino-N-(3-klór-1 H-indol-7-il)-benzolszulfonamid,
1-6 szénatomos alkilcsoport, g jelentése -C(O)- vagy -C(S)- és h jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy pirrolidinilcsoport, vagy
-a-b általános képletű csoport, ahol a jelentése vegyértékkötés és b jelentése -(CH2)-d általános képletű csoport, ahol d jelentése halogénatom vagy metil-tio-csoport, vagy
A jelentése adott esetben helyettesített piridingyűrű, ahol a helyettesítők jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy merkaptocsoport vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített aminocsoport, vagy -a-b általános képletű csoport, ahol a jelentése -N(R3)(CH2)k általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom és k jelentése egész szám, amelynek értéke 1-5, és b jelentése (CH2)-d általános képletű csoport, ahol d jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoport, ciano- vagy hidroxilcsoport, és
A jelentése lehet még naftalin- vagy kinolingyűrű, halogénatommal helyettesített tioféngyűrű, furángyűrű vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített imidazolgyűrű;
B jelentése adott esetben halogénatommal, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxivagy cianocsoporttal helyettesített benzolgyűrű, vagy piridingyűrű,
C jelentése adott esetben halogénatommal oxo-, ciano-, formil-, karboxi-, 1-6 szénatomos alkil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoporttal helyettesített pirrolgyűrű, adott esetben halogénatommal helyettesített pirazolgyűrű vagy Y nitrogénatom jelentése mellett imidazolgyűrű;
W jelentése vegyértékkötés vagy -CH=CH- képletű csoport,
X jelentése -N(R1)- általános képletű csoport, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Y jelentése szén- vagy nitrogénatom,
Z jelentése -NH- vagy -NH-N= képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy kizártak azok a vegyületek, amelyekben (1) A jelentése 4-metil-benzol, W jelentése vegyértékkötés, X jelentése -NH- csoport, B jelentése metoxi-benzol és C jelentése helyettesítő nélküli imidazolgyűrű és (2) A jelentése 4-(acetamido)-benzol vagy 4-amino-benzol, W jelentése vegyértékkötés, X jelentése -NH- csoport, B jelentése helyettesítő nélküli benzolgyűrű és C jelentése pirazolgyűrű.
1. (I) általános képletű szulfonamid-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, a képletben
A jelentése adott esetben az alábbi helyettesítőkkel mono- vagy diszubsztituált benzolgyűrű:
halogénatom, nitro-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano- vagy karboxilcsoport, vagy
-a-e-f általános képletű csoport, ahol a jelentése vegyértékkötés, -N(R3)-,
-(CH2)k-N(R3)- vagy —(CH2)k— általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és k jelentése egész szám, amelynek értéke 1-5, e jelentése -S-, -S(O)- vagy -S(O)2- és f jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1-6 szénatomos alkil vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoport, perhalogénezett 1 -6 szénatomos alkilcsoport vagy pirrolidinilcsoport, vagy
-a-g-h általános képletű csoport, ahol a jelentése vegyértékkötés vagy -N(R3)- általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy
2) N-(3-klór-1 H-indol-7-il)-4-(metánszulfonamido)benzolszulfonamid,
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik, amelyekben W jelentése vegyértékkötés.
HU 224 069 Β1
3) N-(3-klór-1 H-indol-7-il)-4-ciano-benzolszulfonamid,
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik, amelyekben W jelentése vegyértékkötés, X és Z mindegyike -NH-csoport és Y jelentése szénatom.
4) 6-klór-N-(3-klór-1 H-indol-7-il)-3-piridinszulfonamid,
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik, amelyekben B jelentése adott esetben az 1. igénypontban megjelölt módon helyettesített benzol- vagy piridingyűrű.
5) 3-klór-N-(3-ciano-1 H-indol-7-il)-benzolszulfonamid,
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik, amelyekben C jelentése adott esetben az 1. igénypontban megjelölt módon helyettesített pirrolgyűrű.
6) N-(3-klór-1 H-indol-7-il)-4-szulfamoil-benzolszul· fonamid,
6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik, amelyekben A jelentése adott esetben az 1. igénypontban megjelölt módon helyettesített benzol- vagy piridingyűrű, B jelentése adott esetben az 1. igénypontban megjelölt módon helyettesített benzolgyűrű, C jelentése adott esetben az 1. igénypontban megjelölt módon helyettesített pirrolgyűrű, W jelentése vegyértékkötés és X és Z mindegyike -NH-csoport.
7) N-(3,4-diklór-1 H-indol-7-il)-4-szulfamoil-benzol· szulfonamid,
7. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik:
8. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott -, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű szulfonsavszármazékot - ahol Aa jelentése egy az 1. igénypontban meghatározott A gyűrű, amely adott esetben védett lehet, W jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy reakcióképes származékát egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben X, Y és Z jelentése az 1. igénypontban megadott; Ba jelentése az 1. igénypontban B gyűrűként meghatározott, adott esetben helyettesített benzolgyűrű vagy piridingyűrű, ahol a B gyűrű védőcsoporttal ellátott lehet; és Ca jelentése egy az 1. igénypontban meghatározott adott esetben helyettesített C heterogyűrű, ahol a C gyűrű védőcsoporttal ellátott lehet -, adott esetben a kapott termékről amennyiben az védőcsoporttal bír - a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy
b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben C jelentése halogénatommal he23
HU 224 069 Β1 lyettesített pírról- vagy pirazolgyűrű egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol Aa és Ba jelentése az a) eljárásnál megadott és W, Z és X jelentése az 1. igénypontban megadott - halogénezőszerrel reagáltatunk, és adott esetben a kapott termék védőcsoportjait - ha védőcsoportokkal bír-eltávolítjuk, vagy
c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben C jelentése cianocsoporttal helyettesített pirrolgyűrű egy (V) általános képletű vegyületet ahol Aa és Ba jelentése az a) eljárásnál megadott és W és X jelentése az 1. igénypontban megadott, Z jelentése -NH-csoport és E jelentése dehidratálással cianocsoporttá alakítható helyettesítő - dehidratálószerrel reagáltatunk, és adott esetben a kapott termék védőcsoportjait
- ha védőcsoportokkal bír - eltávolítjuk, vagy
d) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése aminocsoporttal és emellett adott esetben az 1. igénypont szerinti egyéb helyettesítővel helyettesített benzol- vagy piridingyűrű egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol Ab jelentése benzol- vagy piridingyűrű, amelyben egy redukálással aminocsoporttá alakítható helyettesítővel és emellett adott esetben valamely, az 1. igénypontban az A gyűrűn aminocsoport mellett megengedett további helyettesítővel bír, és védett lehet; Ba és Ca jelentése az a) eljárásnál megadott; és W, X, Y és Z jelentése az 1. igénypontban megadott - redukálószerrel reagáltatunk, és adott esetben a kapott termék védőcsoportjait
- ha a termék védőcsoportokkal bír, eltávolítjuk, vagy
e) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése az 1. igénypontban megadott módon helyettesített piridingyűrű, a halogénatom, a hidroxilcsoport és az 1-6 szénatomos alkilcsoport helyettesítők kivételével, egy (VII) általános képletű, adott esetben védőcsoporttal ellátott vegyületet ahol Ac jelentése kilépőcsoporttal, előnyösen halogénatommal helyettesített piridingyűrű, Ba és Ca jelentése az a) eljárásnál megadott, W, X, Y és Z jelentése az 1.
igénypontban megadott a piridingyürűjén tiollal helyettesített fenti vegyület előállítására tiokarbamiddal, a piridingyürűjén adott esetben az 1. igénypont szerinti módon helyettesített aminnal helyettesített fenti vegyület előállítására ammóniával vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminnal, vagy a piridingyürűjén -a-b általános képletű csoporttal helyettesített fenti vegyület előállítására H-a-b általános képletű vegyülettel - a képletben a és b jelentése az 1. igénypontban megadott reagáltatunk, és adott esetben a kapott termék védőcsoportjait - ha a termék védőcsoporttal bír - eltávolítjuk, és kívánt esetben egy a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítunk.
8) N-(3-klór-1 H-indol-7-il)-4-(metil-szulfonil)-benzolszulfonamid,
9. A 8. igénypont szerinti a) eljárás a C gyűrűként pirazolgyűrűt tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy C gyűrűként pirazolgyűrűt tartalmazó (III) általános képletű reagenst alkalmazunk.
9) 4-ciano-N-(3-ciano-1 H-indol-7-il)-benzolszulfonamid,
10. Gyógyászati készítmény, amely egy az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű szulfonamidszármazék vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászatilag hatásos mennyiségét és gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
10) 4-karbamoil-N-(3-klór-1 H-indol-7-il)-benzolszulfonamid
11. A 10. igénypont szerinti tumorellenes hatású gyógyászati készítmény.
11) 6-amino-N-(3-klór-1 H-indol-7-il)-3-piridinszulfonamid,
12) N-(3-klór-1H-indol-7-il)-4-(2-szulfamoil-etil)-benzolszulfonamid,
13) N-(3-klór-1 H-indol-7-iI)-4-[2-(metil-szuIfoniI)-etiI]benzolszulfonamid,
14) 6-amino-N-(3-ciano-1 H-indol-7-il)-3-piridinszulfonamid,
15) N-(3-klór-1 H-indol-7-il)-6-izopropil-amino-3-piridinszulfonamid,
16) N-(3-klór-1 H-indol-7-il)-6-[[2-(dimetil-amino)etil]-amino]-3-piridinszulfonamid,
17) 3-ciano-N-(3-ciano-1 H-indol-7-il)-benzolszul· fonamid,
18) N-(3-klór-1 H-indol-7-il)-4-(N-metil-metánszulfonamido)-benzolszulfonamid,
19) N-(3-klór-1H-indol-7-il)-4-[(metánszulfonamido)metilj-benzolszulfonamid,
20) N-(3-klór-1 H-indol-7-il)-6-ciklopropil-amino-3piridinszulfonamid,
21) N-(3-ciano-1 H-indol-7-il)-5-metil-3-piridinszulfonamid,
22) N-(3-klór-1 H-indol-7-il)-4-(N-metil-szulfamoil)benzolszulfonamid,
23) N-(3-klór-1 H-indol-7-il)-4-[2-(metánszulfonamido)etilj-benzolszulfonamid,
24) N-(3-klór-1 H-indol-7-íl)-4-(szulfamoil-metil)-benzolszulfonamid,
25) N-(3-klór-1 H-indol-7-il)-4-(tiokarbamoil)-benzolszulfonamid,
26) 5-bróm-N-(3-ciano-1 H-indol-7-il)-2-piridinszulfonamid,
27) N-(3-klór-1 H-indol-7-il)-4-(N-etil-szulfamoil)-benzolszulfonamid,
28) N-(3-klór-1 H-indol-7-il)-4-(etánszulfonamido)benzolszulfonamid,
29) N-(3-klór-1 H-indol-7-il)-4-(N-metil-karbamoil)benzolszulfonamid,
30) N-(3-klór-1 H-indol-7-il)-4-(metil-szulfonil-metil)benzolszulfonamid,
31) N-(3,4-diklór-1 H-indol-7-il)-4-(szulfamoil-metil)benzolszulfonamid,
32) N-(3-klór-1 H-indol-7-il)-4-(N-metil-acetamido)benzolszulfonamid,
33) N-(3-klór-1 H-indol-7-il)-6-hidroxi-3-piridinszuIfonamid,
34) N-(3-klór-1 H-indol-7-il)-4-[2-(N-metil-metánszulfonamido)-etil]-benzolszulfonamid,
35) 4-karbamoil-metil-N-(3-klór-1 H-indol-7-il)-benzolszulfonamid.
36) N-(3-klór-1 H-indol-7-il)-4-[(N-metil-metánszulfonamido)-metil]-benzolszulfonamid,
37) N-(3-klór-1 H-indol-7-il)-1-metil-4-imidazolszulfonamid,
38) N-(3-klór-1 H-indazol-7-il)-3-klór-benzolszulfonamid és
39) N-(3-klór-1 H-indol-7-il)-4-szulfamoil-benzolszulfonamid.
12. Egy az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű szulfonamid-származék - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója alkalmazása tumorellenes hatású gyógyászati készítmény előállítására.
HU 224 069 Β1
Int. Cl.7: C 07 D 209/08
HU 224 069 Β1
Int. Cl.7: C 07 D 209/08
Cl ( 4 h2nso2
S02Cl (5 )
HU 224 069 Β1
Int. Cl.7: C 07 D 209/08 (10 )
H2NSO2CH2CH2
SO2Cl (11 ) (12 )
Br
Br
HU 224 069 Β1
Int. Cl.7: C 07 D 209/08 (22)
HU 224 069 Β1
Int. Cl.7: C 07 D 209/08
Cl (23) (24)
Cl (25)
HU 224 069 Β1
Int. Cl.7; C 07 D 209/08 ch3o
5O2NH (28) (29)
CHjSCH 502NH
Cl (30 )
Cl
Cl (31 ) (32)
HU 224 069 Β1
Int. Cl.7: C 07 D 209/08 (33 ) ( 34 )
H2NSO2 ch3s so2nh
Cl (35 ) (36 ) (37 )
HU 224 069 Β1
Int. Cl.7: C 07 D 209/08 ( 38 ) ( 39 ) ( 40 ) (41 ) (42 )
HU 224 069 Β1
Int. Cl.7: C 07 D 209/08 (43 ) (44)
HU 224 069 Β1
Int. Cl.7: C 07 D 209/08 (48) (49 ) (52 )
HU 224 069 Β1
Int. Cl.7: C 07 D 209/08 ( 53 ) (54 ) ( 55 ) ch3oconh
5O2NH (56 ) ch3co (57 )
HU 224 069 Β1
Int. Cl.7: C 07 D 209/08 (58) (59)
HU 224 069 Β1
Int. Cl.7: C 07 D 209/08 (64 ) (65 )
HU 224 069 Β1
Int. Cl.7: C 07 D 209/08 ch3so2nhch2 so2nh
Cl (68)
Qn-so2 (69 )
HU 224 069 Β1
Int. Cl.7: C 07 D 209/08
COOH (73 )
HU 224 069 Β1
Int. Cl.7: C 07 D 209/08
HN
Cl ( 76 ) (77 )
HU 224 069 Β1
Int. Cl.7: C 07 D 209/08
H2NSO2CH2 (78 ) (79) (80)
CN (81 )
HU 224 069 Β1
Int. Cl.7: C 07 D 209/08 (82) (83)
HU 224 069 Β1
Int. Cl.7: C 07 D 209/08 (86) ( 87 (ch3)2nso2 ( 89
HU 224 069 Β1
Int. Cl.7: C 07 D 209/08 ( 90 ) (92 ) ch3 ( 93) ch3con
SO2NH ( 94
HU9501363A 1993-09-10 1994-09-08 Heterobiciklusos szulfonamid-származékok, eljárás előállításukra, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására HU224069B1 (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9602147A HU217842B (hu) 1994-09-08 1994-09-08 7-Amino-1H-indol-származékok

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP24861493 1993-09-10
PCT/JP1994/001487 WO1995007276A1 (fr) 1993-09-10 1994-09-08 Derives bicycliques heterocycliques d'ester sulfonique et de sulfonamide

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9501363D0 HU9501363D0 (en) 1995-06-28
HUT71551A HUT71551A (en) 1995-12-28
HU224069B1 true HU224069B1 (hu) 2005-05-30

Family

ID=17180741

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501363A HU224069B1 (hu) 1993-09-10 1994-09-08 Heterobiciklusos szulfonamid-származékok, eljárás előállításukra, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5767283A (hu)
EP (1) EP0673937B1 (hu)
KR (2) KR0174752B1 (hu)
CN (2) CN1221533C (hu)
AT (1) ATE255106T1 (hu)
AU (2) AU683492B2 (hu)
CA (1) CA2146961C (hu)
DE (1) DE69433353T2 (hu)
DK (1) DK0673937T3 (hu)
ES (1) ES2206469T3 (hu)
HU (1) HU224069B1 (hu)
NO (1) NO303778B1 (hu)
NZ (1) NZ273073A (hu)
PT (1) PT673937E (hu)
RU (2) RU2121997C1 (hu)
WO (1) WO1995007276A1 (hu)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1048246C (zh) * 1993-06-25 2000-01-12 组合化学工业株式会社 吲唑磺酰脲类衍生物、用途及其制造中的中间体
WO1996034866A1 (en) * 1995-05-01 1996-11-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo 1,2-a pyridine and imidazo 1,2-a pyridezine derivatives and their use as bone resorption inhibitors
JP4130700B2 (ja) * 1996-02-26 2008-08-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 抗腫瘍剤含有組成物
JP2000247949A (ja) 1999-02-26 2000-09-12 Eisai Co Ltd スルホンアミド含有インドール化合物
JP4516942B2 (ja) * 1999-02-26 2010-08-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スルホンアミド含有インドール化合物
US6653309B1 (en) 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
US6521658B1 (en) 1999-05-28 2003-02-18 Abbott Laboratories Cell proliferation inhibitors
KR100767002B1 (ko) * 2000-02-03 2007-10-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 인테그린 발현 저해제
DE60141889D1 (de) * 2000-02-03 2010-06-02 Eisai R&D Man Co Ltd Inhibitoren der integrinexpression
TWI283575B (en) * 2000-10-31 2007-07-11 Eisai Co Ltd Medicinal compositions for concomitant use as anticancer agent
WO2002042493A1 (fr) * 2000-11-24 2002-05-30 Eisai C0. Ltd. Procede d'essai de la sensibilite aux agents anticancereux de cellules tumorales
CA2438427C (en) * 2001-02-21 2011-04-12 Eisai Co., Ltd. Method for testing effect of angiogenesis inhibitor via integrin expression inhibition
JP2004529110A (ja) 2001-03-06 2004-09-24 アストラゼネカ アクチボラグ 脈管損傷活性を有するインドール誘導体
JPWO2003022271A1 (ja) * 2001-09-05 2004-12-24 エーザイ株式会社 リンパ球活性化抑制剤および自己免疫疾患治療剤
JP4845379B2 (ja) * 2002-09-19 2011-12-28 シェーリング コーポレイション サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしてのイミダゾピリジン
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
EP2364699A1 (en) 2004-09-13 2011-09-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Joint use of sulfonamide based compound with angiogenesis inhibitor
JPWO2006054456A1 (ja) 2004-11-17 2008-05-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 二環式へテロ環含有スルホンアミド化合物の結晶
PL1859793T3 (pl) * 2005-02-28 2011-09-30 Eisai R&D Man Co Ltd Nowe połączone zastosowanie związku sulfonamidowego w leczeniu choroby nowotworowej
EP2308839B1 (en) 2005-04-20 2017-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
ES2493466T3 (es) * 2005-05-12 2014-09-11 Abbvie Bahamas Ltd. Promotores de la apoptosis
US20100291592A1 (en) 2006-04-20 2010-11-18 Taro Semba Novel marker for sensitivity against sulfonamide compound
US8410087B2 (en) 2006-10-19 2013-04-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Indole compound
EP3243814B1 (en) 2007-04-16 2018-10-17 AbbVie Inc. 7-substituted indole as mcl-1 inhibitors
BRPI0815154B1 (pt) * 2007-08-17 2024-01-30 Lg Chem, Ltd Compostos de indol, composição, e, método de preparação da mesma
CN101952281B (zh) 2008-01-04 2014-04-02 株式会社Lg生命科学 具有细胞、组织及器官保存效果的吲哚及吲唑衍生物
EP2229929B1 (en) 2009-03-18 2017-06-14 DENTSPLY DETREY GmbH Temporary root canal sealer dispersion
TWI410408B (zh) * 2010-03-16 2013-10-01 Purzer Pharmaceutical Co Ltd 苯磺醯胺衍生物及其醫藥組合物
CN102199148A (zh) * 2010-03-25 2011-09-28 瑞安大药厂股份有限公司 苯磺酰胺衍生物及其医药组合物
EP2632920A1 (en) 2010-10-27 2013-09-04 Dynamix Pharmaceuticals Ltd. Sulfonamides for the modulation of pkm2
CN102875549B (zh) * 2012-09-14 2015-11-04 浙江大学 7-芳（甲）胺基-5-胺基-6-氮杂吲哚衍生物及制备与用途
CN105636956B (zh) 2013-08-22 2019-07-09 株式会社Lg化学 作为细胞坏死阻碍剂的吲哚化合物
CN105658625B (zh) 2013-08-22 2019-05-03 株式会社Lg化学 作为细胞坏死阻碍剂的吲哚酰胺化合物
WO2020256432A1 (ko) 2019-06-19 2020-12-24 주식회사 엘지화학 인돌 또는 인다졸 화합물의 제조방법
EP3971183A4 (en) 2019-06-19 2022-08-10 LG Chem, Ltd. PROCESS FOR THE PREPARATION OF INDOLE OR INDAZOLE COMPOUNDS
CN114080386A (zh) 2019-06-19 2022-02-22 株式会社Lg化学 制备吲哚或吲唑化合物的方法
WO2020256429A1 (ko) 2019-06-19 2020-12-24 주식회사 엘지화학 인돌 또는 인다졸 화합물의 제조방법
WO2023064669A2 (en) * 2021-09-21 2023-04-20 The Trustees Of Princeton University Inhibitors of the mtdh-snd1 protein complex for cancer therapy
MA54773B1 (fr) * 2021-10-29 2023-10-31 Univ Euro Mediterraneenne De Fes Uemf Nouvelles familles de composés à base de sulfonamides pour le traitement du cancer du sein triple négatif
WO2024039689A1 (en) * 2022-08-15 2024-02-22 Recursion Pharmaceuticals, Inc. Heterocycle rbm39 modulators

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS539256A (en) * 1976-07-14 1978-01-27 Hitachi Kiden Kogyo Kk Two hook type club
DE3686688T2 (de) * 1985-06-24 1993-03-18 Merck & Co Inc Verwendung von sulfanilamido quinoxalinen zur behandlung von neoplastischen krankheiten.
JP2790926B2 (ja) * 1990-08-20 1998-08-27 エーザイ株式会社 スルホンアミド誘導体
LU87814A1 (fr) * 1990-09-27 1992-05-25 Oreal Composition cosmetique comportant une dispersion de vesicules lipidiques ainsi que des pigments melaniques,et son utilisation

Also Published As

Publication number Publication date
DE69433353T2 (de) 2004-09-09
CN1491941A (zh) 2004-04-28
CA2146961C (en) 2006-11-07
EP0673937A1 (en) 1995-09-27
EP0673937B1 (en) 2003-11-26
AU7623794A (en) 1995-03-27
WO1995007276A1 (fr) 1995-03-16
KR0174752B1 (ko) 1999-02-01
AU683492B2 (en) 1997-11-13
AU1778597A (en) 1997-08-14
PT673937E (pt) 2004-04-30
DE69433353D1 (de) 2004-01-08
CN1114506A (zh) 1996-01-03
RU2121997C1 (ru) 1998-11-20
CN1221533C (zh) 2005-10-05
ES2206469T3 (es) 2004-05-16
KR100188846B1 (en) 1999-06-01
US5767283A (en) 1998-06-16
NO951813D0 (no) 1995-05-09
NO303778B1 (no) 1998-08-31
CA2146961A1 (en) 1995-03-16
KR950704304A (ko) 1995-11-17
AU711438B2 (en) 1999-10-14
HU9501363D0 (en) 1995-06-28
CN1079097C (zh) 2002-02-13
HUT71551A (en) 1995-12-28
RU95112848A (ru) 1997-03-20
ATE255106T1 (de) 2003-12-15
RU2128648C1 (ru) 1999-04-10
NO951813L (no) 1995-05-09
NZ273073A (en) 1996-09-25
EP0673937A4 (en) 1996-01-17
DK0673937T3 (da) 2004-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU224069B1 (hu) Heterobiciklusos szulfonamid-származékok, eljárás előállításukra, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására
JP3545461B2 (ja) 二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体
JP4426660B2 (ja) ピラゾール誘導体、その製法および医薬としてのその使用
RU2155187C2 (ru) Производные индола, их таутомеры, смеси их изомеров или отдельные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция с антиопухолевой или ингибирующей протеин-тирозинкиназу активностью и способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека.
AU766936B2 (en) Sulfonamide-containing indole compounds
EP0767170B1 (en) Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
JP2005529954A (ja) 化学プロセス
EP1910367A2 (en) Pyrimidine or triazine fused bicyclic metalloprotease inhibitors
WO2001032621A1 (fr) Nouveaux derives d'indole, et medicaments contenant lesdits derives comme principe actif
WO1992012144A1 (fr) Compose cyclique condense de benzoxa, son procede de production, et composition pharmaceutique le contenant
JP4007743B2 (ja) 血管新生阻害剤
EP0216165B1 (de) Neue Benzodipyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0597112A1 (en) Novel imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor
EA010392B1 (ru) Производные имидазолов, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства
HU193073B (en) Process for producing new benzimidazoles
AU2004272280A1 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
EP0672662A1 (en) Quinoxaline derivative used in the treatment of tumours
HU217842B (hu) 7-Amino-1H-indol-származékok
IL34820A (en) Isoquinoline and benzazepine sulfonyl ureas,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MXPA00009418A (en) PYRROLO[1,2-a]PYRAZINE sPLA2
JP2000191641A (ja) アミノグアニジンヒドラゾン誘導体、その製法及び剤
JPS61233688A (ja) ベンゼン縮合複素環化合物
PL169116B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu
CZ20002341A3 (cs) Indolové deriváty vhodné pro léčení osteoporózy

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20050401

GB9A Succession in title

Owner name: EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD., JP

Free format text: FORMER OWNER(S): EISAI CO. LTD., JP

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees