EA010859B1 - Гетероариламины - производные пиримидина и пиридазина в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета (ингибиторов gsk3) - Google Patents

Гетероариламины - производные пиримидина и пиридазина в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета (ингибиторов gsk3) Download PDF

Info

Publication number
EA010859B1
EA010859B1 EA200600652A EA200600652A EA010859B1 EA 010859 B1 EA010859 B1 EA 010859B1 EA 200600652 A EA200600652 A EA 200600652A EA 200600652 A EA200600652 A EA 200600652A EA 010859 B1 EA010859 B1 EA 010859B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
monocyclic
alkyl
bicyclic
hydrogen
Prior art date
Application number
EA200600652A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600652A1 (ru
Inventor
Эдди Жан Эдгар Фрейн
Петер Якобус Йоханнес Антониус Бейнстерс
Марк Виллемс
Вернер Констант Йохан Эмбрехтс
Кристофер Джон Лав
Поль Адриан Ян Жанссен
Паулус Йоаннес Леви
Ян Херес
Марк Рене Де Жонж
Люсьен Мария Хенрикус Койманс
Хендрик Мартен Винкерс
Кун Жанн Альфонс Ван Акен
Гастон Станислас Марселла Дилс
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200600652A1 publication Critical patent/EA200600652A1/ru
Publication of EA010859B1 publication Critical patent/EA010859B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Данное изобретение относится к соединению формулы (I)его N-оксиду, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичному амину и стереохимически изомерной форме, где кольцо А является 6-членным замещенным гетероциклилом - производным пиримидинила или пиридазинила; Rобозначает водород; арил; формил; Cалкилкарбонил; необязательно замещенный Cалкил; Cалкилоксикарбонил; необязательно замещенный СалкилоксиСалкилкарбонил; X обозначает прямую связь или линкерный атом или линкерную группу; Z обозначает прямую связь или линкерный атом или линкерную группу; Rобозначает водород, Cалкил, Салкенил, Салкинил, карбоцикл или гетероцикл, каждая из указанных групп может быть необязательно замещенной; Rобозначает водород; гидрокси; галоген; необязательно замещенный Cалкил, или Cалкенил, или Салкинил; Caлкилокси; Caлкилтио; Caлкилоксикарбонил; Cалкилкарбонилокси; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или ди(Caлкил)амино; полигалогенCaлкил; полигалогенCaлкилокси; полигалогенСалкилтио; R; R-Caлкил; R-O-; R-S-; R-C(=O)-; R-S (=O)-; R-S(=O)-; R-S(=O)-NH-; R-S(=O)-NH-; R-C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH; R-C(=O)-NH-; R-C(=O)-NH-; -C(=NH)R; -C(=NH)R; Rобозначает необязательно замещенный гетероцикл, при условии, что -X-Rи/или Rявляется другим, чем водород; их применению, содержащим их фармацевтическим композициям и способам их получения.

Description

Данное изобретение относится к новой группе гетероциклических производных, их применению в качестве лекарственного средства, их применению для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредуемых гликогенсинтаза-киназой 3; способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям.
В ^О 01/72745 описаны 2-замещенные 4-гетероарилпиримидины, применимые в лечении пролиферативных заболеваний.
В ^О 98/41512 описаны замещенные 2-анилинопиримидины, применимые в качестве ингибиторов протеинкиназ.
В ^О 95/09851 описаны производные пиримидинаминов, применимые в лечении опухолевых заболеваний.
В ^О 01/12621 описаны ингибиторы сНип-Х-концевых киназ и других протеинкиназ.
В ^О 01/60816 описаны производные пиримидина, применимые в качестве ингибиторов киназ.
В ^О 97/19065 описаны замещенные 2-анилинопиримидины, применимые в качестве ингибиторов протеинкиназ р561ск, р59г', ΖΑΡ-70 и протеинкиназы С.
В ^О 91/18887 описаны соединения диаминопиримидина в качестве ингибиторов секреции желудочной кислоты.
В ^О 99/50250 описаны ингибирующие ВИЧ производные аминопиримидинов.
В И8 5516775 описано применение 2-анилинопиримидинов в качестве ингибиторов протеинкиназы С.
В ^О 95/09853 описаны производные Х-фенил-2-пиримидинамина для лечения опухолевых заболеваний.
В ^О 98/18782 описаны производные 2-пиримидинаминов в качестве селективных ингибиторов протеинтирозинкиназы.
В ΕΡ 0337943 описаны Х-фенил-Х-пиримидин-2-ил производные, имеющие гербицидную регулирующую рост растений активность.
В ΕΡ 0164204 описаны 2-аминопиримидины, которые усиливают иммунные реакции.
В ΕΡ 02333461 описаны 4,5,6-замещенные 2-пиримидинамины, имеющие антиастматическую активность.
В ^О/62778 описаны циклические ингибиторы протеинтирозинкиназы.
В И8 5521184 описаны производные пиримидина для лечения опухолевых заболеваний.
Данное изобретение относится к соединениям, которые отличаются от соединений предыдущего уровня техники по структуре, фармакологической активности, силе действия или селективности.
Данное изобретение относится к соединению формулы (I)
его Ν-оксиду, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичному амину и стереохимически изомерной форме, где кольцо А является
К1 обозначает водород; арил; формил; С1-6алкилкарбонил; С1-6алкил; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкил, замещенный формилом, С1-6алкилкарбонилом, С1-6алкилоксикарбонилом, С1-6алкилкарбонилокси; С1-6алкилоксиС1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный С1-6алкилоксикарбонилом;
X обозначает -ΝΚ1-; -ΝΗ-ΝΗ-; -Ν=Ν-; -О-; -С(=О)-; -С(=8)-; -О-С(=О)-; -С(=О)-О-; -О-С(=О)-С1-6алкил-; -С(=О)-О-С1-6алкил-; -О-С1-6алкил-С(=О)-; -С(=О)-С1-6алкил; -О-С(=О) -ΝΚ1-; -ЫКЗ-С^О^О-; -ОС(=О)-С(=О)-; -С(=О)-ЫК/-; ^-С(=О)-; -С(=8)^-, ΝΚ^(=δ)-; ΝΚ^^-ΝΚ1-; -ΝΚ^^-ΝΚ1-; ЫК1-8(=О)-ЫК1-; -Ык1-8(=О)2-ЫИ1-; -С^алкил-С^-ЫИ1-; -О-С1-6алкил-С (=О)-ЫИ1-; -С1-6алкил-ОС^О^ЫЕ.1-; -С1-6алкил-; -О-С1-6алкил-; -С1-6алкил-О-; -NΚ1-С1-6алкил-; -С1-6алкил-NΚ1-; -NΚ1-С1-6алкилΚ1-; -МВЗ-Сь^лкил-С^циклоалкил-; -С2-6алкенил-; -С2-6алкинил-; -О-С2-6алкенил-; -С2-6алкенил-О-; -ΝΚ1С2-6алкенил-; -С^алкенил-ΝΚ1-; -NΚ1-С2-6алкенил-NΚ1-; -МВЗ-С^алкенил-С^циклоалкил-; -О-С2-6- алкинил-; -С2-6алкинил-О-; -МВЗ-С^алкинил-; -С^алкинил-ΝΚ1; -NΚ1-С2-6алкинил-NΚ1-; ΝΚ1-^^ алкинил-С3-7циклоалкил-; -О-С1-6алкил-О-; -О-С2-6алкенил-О-; -О-С2-6алкинил-О-; -СНОН-; -8-; -8(=О)-; 8(=О)2-; δ^-ΝΚ1-; -δ(=О)2-NΚ1-; -NΚ1-δ(=О)-; -NΚ1-δ(=О)2-; -8-С1-6алкил-; -С1-6алкил-8-; -8-С2-6алкенил-; -С2-6алкенил-8-; -8-С2-6алкинил-; -С2-6алкинил-8-; -О-С1-6алкил-8 (=О)2- или прямую связь;
Ζ обозначает прямую связь, С1-6алкандиил, С2-6алкендиил, С2-6алкиндиил; -О-; -О-С1-6алкил-; -8-; С(=О)-; -С(=О)-О-; -О-С(=О)-; -С(=8)-; -8(=О)-; -8(О)2-; -ΝΚ1-; -^-С^алкил-; -О-С(=О)ΝΚ1-; -^^(^)^^ -ΝΚ.^Ό^δ)-; -δ^-ΝΚ1-; -δ^^-ΝΚ1-; -ΝΒλδ^Θ)-; -NΚ1-δ(=О)2-; -ΝΚλΟ^Θ)ΝΚ1-; -ΝΚ^^δ^ΝΚ1-; -NΚ1-δ(=О)-NΚ1-; -NΚ1-δ(=О)2-NΚ1-;
- 1 010859
К2 обозначает водород, С1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, К20, каждая из указанных групп, представляющих К2, может быть необязательно замещенной, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =8; =0; К15; гидрокси; галогена; нитро; циано; К15-0-; 8Н; К15-8-; формила; карбоксила; К15-С(=0)-; К15-0-С(=0)-; К15-С(=0)-0-; К15-0-С(=0)-0-; 803Н; К15-8(=0)-; К15-8 (=0)2-; Κ5Κ6Ν; К5К6М-С1-6алкнла; К5К6М-С3-7циклоалкнла; К5К6М-С1-6алкнлокси; К5К6Л-С(=0)-; К5К^-С(=8)-; Κ5Κ6Ν^(=0)-ΝΗ-; ΚΚΝ-Ο^-ΝΗ-; Κ5Κ6Ν-8(=0)η-; Κ5Κ6Ν-8(=0)η-ΝΗ-; К15-С(=8)-; К15-С (=0) -ΝΗ-; К15-0-С(=0)-ИН-; Κ15-8(=0)η-ΝΗ-; К15-0-8 (=0)η-ΝΗ-; К15-С(=8)-ИН-; К15-0С (=8)-ΝΗ-; Κ17Κ18Ν-Υ13-; Κ17Κ18Ν-Υ2-ΝΚ16-Υ1-; Κ15-Υ2-ΝΚ19-Υ1-; Η-Υ2-ΝΚ19-Υ1-;
К3 обозначает водород; гидрокси; галоген; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный циано, гидрокси или -С(=0)К7; С2-6алкенил; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С2-6алкинил; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С1-6алкилокси; С1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкилкарбонилокси; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или ди(С1-6алкил)амино; полигалогенС1-6алкил; полигалогенС1-6алкилокси; полигалогенС1-6алкнлтио; К21; К21-С1-6алкил; К210-; К21-8-; К21-С(=0)-; К21-8(=0)р-; К7-8(=0)р-; К -8(0).-ΝΙΙ-; К21-8 (=0)ρ-ΝΗ-; К7-С(=0)-; -ΝΗϋ(=0) Н; С(=0)ЫНЫН2; К-С(0)АН-; -С( ΝΗ)Η ; -С(=1\1Н)К21;
К4 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл или моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных гетероциклов необязательно замещен, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =8; =0; К15; гидрокси; галогена; нитро; циано; К15-0-; 8Н; К15-8-; формила; карбоксила; К15-С(=0)-; К15-0-С (=0)-; К15-С(=0)-0-; К15-0-С(=0)-0-; -803Н; К15-8(=0)-; К15-8(=0)2-; К^^; К^^-С^алкила; К5К6N-С3-7циклоалкнла; К^^-С^алкилокси; К5К^-С(=0)-; К5К^-С(=8)-; К5К6№С(=0)-МН-; К5К6№С(=8)-МН-; К5К^-8(=0)п-; К5К^-8 (0)п-№-; К15-С(=8)-; К'-С( 0)-ΝΙΙ-; К150-С(=0)-ИН-; К15-8(=0)п-ЯН-; К15-0-8(=0)п-МН-; К15-С(=8)-ИН-; К15-0-С(=8)-ИН-; К17К18^^а-; К^К^^-МК16^-; К.15^2-ХК.19^!-; Н^-ИК19-^-;
К5 и К6, каждый независимо, обозначают водород, К8, -Υ^Ν^-Υ^ΝΗ10^1, -Υ^Ν^-Υ^Ν8, -Υ1ИВ9К10, или
К5 и К6 могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или частично насыщенный моноциклический 3-8-членный гетероцикл или ароматический 4-8-членный моноциклический гетероцикл, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14, или каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно конденсирован с бензольным кольцом, причем указанное бензольное кольцо является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К7 обозначает С1-6алкил, С1-6алкилокси, амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино или полигалогенС1-6алкил;
К8 обозначает С1-6алкил; С2-6алкенил; С2-6алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждая из указанных групп, представляющих К8, может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К9, К10 и К11, каждый независимо, обозначают водород или К8, или любые два из К9, К10 и К11 могут вместе быть С1-6алкандиилом или С2-6алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла вместе с атомами азота, к которым они присоединены, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К12, К13 и К14, каждый независимо, обозначают водород, К15; гидрокси; галоген; нитро; циано; К150-; 8Н; К15-8-; формил; карбоксил; К15-С(=0)-; К15-0-С(=0)-; К15-С(=0)-0-; К15-0-С(=0)-0-; -803Н; К158(=0)-; К15-8(=0)2-; ^^-8(=0)-) ^^^-8(=0)^ К^К1^-^-; ^¾1¾^^16¾ К'-У.-А'К-У·-; Н^2-ХК.19^!-; оксо или любые два из К12, К13 и К14 могут быть вместе С1-6алкандиилом или С2-6алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного карбо- или гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического карбо- или гетероцикла вместе с атомами, к которым они присоединены, или
- 2 010859 любые два из К12, К13 и К14 могут быть вместе -О-(СН2)Г-О- с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного или ароматического 4-8-членного моноциклического карбо- или гетероцикла вместе с атомами, к которым они присоединены;
К15 обозначает С1-6алкил; С2-6алкенил; С2-6алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклический или трициклическим насыщенным карбоциклом или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждый из указанный заместителей, представляющих К15, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14; или каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов может быть необязательно конденсирован с бензольным кольцом, причем указанное бензольное кольцо является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К16, К17, К18 и К19, каждый независимо, обозначают водород или К15, или
К17 и К18, или К15 и К19 могут быть вместе С1-6алкандиилом или С2-6алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 14 и К ; или
К17 и К18 вместе с К16 могут быть вместе С1-6алкандиилом или С2-6алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла вместе с атомами азота, к которым они присоединены, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К20 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл;
К21 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов, представляющих К21, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
У1а обозначает ^-8(=0)¾ -У3-8(=ОЦ-У4-, Ж-С (=0)¾ -У3-С(=8)-У4-, -Υ3-Ο-Υ4-, -Υ3-8-Υ4-, У3-О-С(=О)-У4- или Υз-С(=Ο)-Ο-Υ4-;
Υ1 или Υ2, каждый независимо, обозначают прямую связь, Ю-8(=О)Ж-; Ж-8(=О)2^4-, -Υ3С(=О)^4-; -Υ3-€(=8)-Υ4-, Ж-ОЖ-, -Υ3-8-Υ4-, -¥;-О-С (=О)-У4- или -у3-С(=О)-О^4.;
Υ3 или Υ4, каждый независимо, обозначают прямую связь, С1-6алкандиил, С2-6алкендиил или С2-6алкиндиил;
п равно 1 или 2;
т равно 1 или 2;
р равно 1 или 2;
г равно 1-5;
равно 1-3;
арил обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С3-7 циклоалкила, С1-6алкилокси, циано, нитро, полигалогенС1-6алкила и полигалогенС1-6алкилокси ;
при условии, что -Х-К2 и/или К3 является другим чем водород; и при условии, что, когда
- 3 010859 представляет
тогда
-Ζ является другим чем прямая связь или ΝΗ, когда К1 обозначает водород или метил, 8 равно 2, К3 обозначает метокси и -Х-К2 обозначает метокси;
-Ζ-К4 является другим чем 3-пиридил, 4-пиридил или 4-пиридил-Х-оксид, когда К1 обозначает водород или метил, 8 равно 1, К3 обозначает 3-хлор или 4-метокси и -Х-К2 обозначает водород;
-Ζ-К4 является другим чем
когда К1 обозначает водород;
-К3 и -Х-К2 являются другими чем водород, когда К1 обозначает водород и -Ζ-К4 обозначает 3-
тогда -К 4 является другим чем пиридил, необязательно замещенный метилом, пиридил-Х-оксидом, 1метилпиридинием, тиенилом, необязательно замещенным одной или двумя метильными группами, фуранилом, необязательно замещенным одной или двумя метильными группами, бензофуранилом, хинолинилом, индолилом, пирролилом, необязательно замещенным метилом, пиримидинилом, фенотиазини лом.
Данное изобретение относится также к применению соединения для приготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения заболеваний, опосредуемых О8К3, причем указанное соединение является соединением формулы (I')
его Ν-оксидом, фармацевтически приемлемой аддитивной солью, четвертичным амином и стереохимически изомерной формой, где кольцо А является пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом или пиридазинилом;
К1 обозначает водород; арил; формил; С1-6алкилкарбонил; С1-6алкил; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкил, замещенный формилом, С1-6алкилкарбонилом, С1-6алкилоксикарбонилом, С1-6алкилкарбонилокси; С1-6алкилоксиС1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный С1-6алкилоксикарбонилом;
X обозначает -ΝΒ?-; -ΝΗ-ΝΗ-; -Ν=Ν-, -О-; -С(=О)-; -С(=8)-; -О-С(=О)-; -С(=О)-О-; -О-С(=О)-СЬ6
- 4 010859 алкил-; -С(=О)-О-С1_6алкил-; -О-С1_6алкил-С(=О)-; -С(=О)-С1_6алкил; -0-0(=0)-ΝΚ1-;-ΝΚ1-0(=0)-0-; -ОС(=О)-С(=О) ; -С(=О)-NК1-; -МР?-С(=О)-; -С(=8)-к1К:-, N^-^=8)-; :к1К1-С(=О)-МК1-; -ΝΚΖ-^δΕΝΚ1-; NК1-8(=О)-NК1; -ΝΚ1-8(=О);-\К-; -С2-6алкил-С(=О)-МК1-; -О-С1-6алкил-С(=О) -ΝΚ1-; -С1-6алкил-О-С(=О) -ΝΚ1-; -С1-6алкил-; -О-С1-6алкил-; -С1-6алкил-О-; -МК1-С1-6алкил-; -С1-6алкил-МК1-; -МК1-С1-6алкил-МК1-; МК.1-С1-6алкил-С3-7циклоалкил-; -С2-6алкенил- ; -С2-6алкинил-; -О-С2-6алкенил-; -С2-6алкенил-О-; -ΝΚ.'-ί.’2-6алкенил-; -С2-6алкенил-ИК1-; -НК1-С2-6алкенил-МК1- ; -ИК1-С2-6алкенил-С3-7циклоалкил-; -О-С2-6алкинил-; -С2-6алкинил-О- ; -ИК1-С2-6алкинил-; -С2-6алкинил-ИК1; -МК1-С2-6алкинил-МК1- ; ИК1-С2-6алкинил-С3-7циклоалкил-; -О-С1-6алкил-О-; -О-С2-6алкенил-О-; -О-С2-6алкинил-О-; -СНОН-; -8-; -8(=О)-; -8(=О)2-; 8(=О)-Ж'-; ^(ЮЕ-ИК1-; -Ж'-8(=О)-; -МК?-8(=О)2-; -8-С1-6алкил-; -С1-6алкил-8-; -8-С2-6алкенил-; -С2-6алкенил-8-; -8-С2-6алкинил-; -С2-6алкинил-8-; -О-С1-6алкил-8(=О) 2- или прямую связь;
Ζ обозначает прямую связь, С1-6алкандиил, С2-6алкендиил, С2-6алкиндиил; -О-; -О-С1-6алкил-; -8-; С(=О)-; -С(=О)-О-; -О-С(=О)-; -С(=8)-; -8(=О)-; -8(=О>; -ΝΚ1-; -^-С^алкил-; -ЫК1-С(=О)-; -О-С(=О)ΝΚ1-; -МК?-С(=О)-О-; -МК?-С(=8)-; -8(=О)-МК?-; -8(=О)2-МК?-; -МК?-8(=О)-; -МК?-8(=О)2-; -МК?-С(=О)ΝΚ1-; -^^(=8)-^% -МК/^^ОУМК?-; -NК1-8(=О)2-NК1-;
К2 обозначает водород, С1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, К20, каждая из указанных групп, представляющих К2, может быть необязательно замещенной, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =8; =О; К15; гидрокси; галогена; нитро; циано; К15-О-; 8Н; К15-8-; формила; карбоксила; К15-С(=О)-; К15-О-С (=О)-; К15-С(=О)-О-; К15-О-С (=О)-О-; 8О3Н; К15-8(=О)-; К15-8 (=О)2-; ΕΉΉ; КК^-СА-балкила; К5К&Ы-С3-7циклоалкила; ^К^-С^алкилокси; К^'^-С^О)-; К^^-О^)-; К^'ТХ-С^ОУМН-; К^'ТХ-С^УМН-; К5К<ТХ-8(=О)П-; К^^^ОЕ-МН-; К15-С(=8)-; К15-С(=О)-КН-; К15-О-С(=О)-NН-; К15-8(=О)П-КН-; К15-О-8(=О)П-КН-; К15-С(=8)-КН-; К15-О¢=15)^ ΚΉ^Ν-Υ^-; Ή-Υ2-NК19-Υ1-;
К3 обозначает водород; гидрокси; галоген; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный циано, гидрокси или С(=О)К7; С2-6алкенил; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С2-6алкинил; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С1-6алкилокси; С1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкилкарбонилокси; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или ди(С1-6алкил)амино; полигалогенС1-6алкил; полигалогенС1-6алкилокси; полигалогенС1-6алкилтио; К21; К21-С1-6алкил; К21-О-; К21-8-; К21-С(=О)-; К21-8(=О)р-; К7-8(=О)р-; К7-8 (=О)р-]Ж-; К21-8(=О)ρ-NН-; К7-С(=О)-; -1ЖС(=О)Н; -С(=О)NНNН2; К -С( О)-\11-; К -С( О)-\11-; -ΟΝΗ^7; -С( Ν 1)К ;
К4 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл или моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных гетероциклов необязательно замещен, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =8; -О; К15; гидрокси; галогена; нитро; циано; К15-О-; 8Н; К15-8-; формила; карбоксила; К15-С(=О)-; К15-О-С(=О)-; К15-С(=О)-О-; К15-О-С(=О)-О-; -8О3Н; К15-8(=О)-; К15-8(=О)2-;
К5К&Н-С1-6алкила; КЖ^С^щиклоалкила; КЖ^С^алкилокси; КК^С^)·; ^^^^=8)^ К5К&Ы-С( = 8) -ΝΉ- ; К5К6N-8(=О)-η-; К5К6N-8(=О)η-NН-; К15-С(=8)-; К15-С( = О)-КН-;
К15-О-С(=О)-КН-; К15-8(=О)п-КН-; К15-О-8(=О) „-ΝΉ-; К15-С(=8) -ΝΉ-; К15-О-С(=8)-КН-; ΚΉ^Ν-Υ^-; ^1¾1¾¾^1¾ К^М^КЙ19^-; Ή-Υ2-NК19-Υ1-;
К5 и К6, каждый независимо, обозначают водород, К8, -Υ1-NК9-Υ2-NК10К11, -Υ1Н^К10, или
К5 и К6 могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или частично насыщенный моноциклический 3-8-членный гетероцикл или ароматический 4-8-членный моноциклический гетероцикл, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14, или каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно конденсирован с бензольным кольцом, причем указанное бензольное кольцо является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К7 обозначает С1-6алкил, С1-6алкилокси, амино, моно- или ди (С1-6алкил)амино или полигалогенС1-6- алкил;
К8 обозначает С1-6алкил; С2-6алкенил; С2-6лкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждая из указанных групп, представляющих К8, может быть необязательно замещена
- 5 010859 одним или несколькими заместителями, выбранными из В12, В13 и В14;
В9, В10 и В11, каждый независимо, обозначают водород или В8, или любые два из В9, В10 и В11 могут быть вместе С1_6алкандиилом или С2-6алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла вместе с атомами азота, к которым они присоединены, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из В12, В13 и В14;
В12, В13 и В14, каждый независимо, обозначают водород, В15; гидрокси; галоген; нитро; циано; В15-О-; 8Н; В15-8-; формил; карбоксил; В15-С(=О)-; В15-О-С(=О)-; В15-С(=О)-О-; В15-О-С(=О)-О-; -8О3Н; В15-8(=О)-; В158(=О)2-; В В Х-8( О)-; В15В16Х-8С=О)2-; В17В18Ы-У1-; В В Ή-Υ.-ΧΗ'-Υ·-; В '-У.-ХВ -У·-; Η-Υ2-ΧΒ19-Υ1-; оксо или любые два из В12, В13 и В14 могут быть вместе С1-6алкандиилом или С2-6алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного карбо- или гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического карбо- или гетероцикла вместе с атомами, к которым они присоединены, или любые два из В12, В13 и В14 могут быть вместе -О-(СН2)Г-О- с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного или ароматического 4-8-членного моноциклического карбо- или гетероцикла вместе с атомами, к которым они присоединены;
В15 обозначает С1-6алкил; С2-6алкенил; С2-6алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждый из указанных заместителей, представляющих В15, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из В12, В13 и В14; или каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов может быть необязательно конденсирован с бензольным кольцом, причем указанное бензольное кольцо является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из В12, В13 и В14;
В16, В17, В18 и В19, каждый независимо, обозначают водород или В15, или
В17 и В18, или В15 и В19 могут быть вместе С1-6алкандиилом или С2-6алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из В12, В13 и В14; или
В17 и В18 вместе с В16 могут быть вместе С1-6алкандиилом или С2-6алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла вместе с атомами азота, к которым они присоединены, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из В12, В13 и В14;
В20 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл;
В21 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов, представляющих В21, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из В12, В13 и В14;
Υ1α обозначает -Υ3-8 (=Θ)-Υ4-; -Υ3-8(=Θ)2-Υ4-, ^3-С(=О)^4-; -Υ3-€(=8)-Υ4-, -Υ^-Υ^, -Υ3-δ-Υ4-, Υ3-О-С(=О)-Υ4- или ^3-С(=О)-О^4-;
Υ1 или Υ2, каждый независимо, обозначают прямую связь, -Υ3-δ(=ϋ)-Υ4-; -Υ3-δ(=ϋ)2-Υ4-, -Υ3Ή
- 6 010859 (=Ο)-Υ4-; -Уэ-С(=8)-У4-, -Υ3-Ο-Υ4-, -Υ3-8-Υ4-, -Уз-О-С(=О)-У4- или -Уз-С(=О)-О-У4-;
Υ3 или Υ4, каждый независимо, обозначают прямую связь, С1-6алкандиил, С2-6алкендиил или С2-6алкиндиил;
η равно 1 или 2; т равно 1 или 2 ;
р равно 1 или 2;
г равно 1-5;
равно 1-3;
арил обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С3-7 циклоалкила, С1-6алкилокси, циано, нитро, полигалогенС1-6алкила и полигалогенС1-6алкилокси;
при условии, что -Х-К2 и/или К3 является другим чем водород.
Применяемый здесь термин «С1-3алкил» в качестве группы или части группы определяет имеющие прямую или разветвленную цепь насыщенные углеводородные радикалы, имеющие 1-3 атома углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил; С1-4алкил в качестве группы или части группы определяет имеющие прямую или разветвленную цепь насыщенные углеводородные радикалы, имеющие 1-4 атома углерода, такие как группы, определенные для С1-3алкила, и бутил; С1-6алкил в качестве группы или части группы определяет имеющие прямую или разветвленную цепь насыщенные углеводородные радикалы, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как группы, определенные для С1-4алкила, и пентил, гексил, 2метилбутил и т.п.; С1-1оалкил в качестве группы или части группы определяет имеющие прямую или разветвленную цепь насыщенные углеводородные радикалы, имеющие 1-10 атомов углерода, такие как группы, определенные для С1-6алкила, и гептил, октил, нонил, децил и т.п.; С1-6алкандиил в качестве группы или части группы определяет бивалентные имеющие прямую или разветвленную цепь насыщенные углеводородные радикалы, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как метилен, 1,2-этандиил или 1,2этилиден, 1,3-пропандиил или 1,3-пропилиден, 1,4-бутандиил или 1,4-бутилиден и т.п.; С2-6алкенил определяет имеющие прямую или разветвленную цепь углеводородные радикалы, имеющие 2-6 атомов углерода, содержащие двойную связь, такие как этинил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п.; С2-10алкенил определяет имеющие прямую или разветвленную цепь углеводородные радикалы, имеющие 2-1о атомов углерода, содержащие двойную связь, такие как группы, определенные для С2-6алкенила, и гептенил, октенил, ноненил, деценил и т.п.; С2-6алкендиил определяет бивалентные имеющие прямую или разветвленную цепь углеводородные радикалы, имеющие 2-6 атомов углерода, содержащие одну или несколько двойных связей, такие как этендиил, пропендиил, бутендиил, пентендиил, гексендиил и т.п.; С2-6алкинил определяет имеющие прямую или разветвленную цепь углеводородные радикалы, имеющие 2-6 атомов углерода, содержащие тройную связь, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п.; С2-10алкинил определяет имеющие прямую или разветвленную цепь углеводородные радикалы, имеющие 2-10 атомов углерода, содержащие тройную связь, такие как С2-6алкинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и т.п.; С2-6алкиндиил определяет бивалентные имеющие прямую или разветвленную цепь углеводородные радикалы, имеющие 2-6 атомов углерода, содержащие тройную связь, такие как этиндиил, пропиндиил, бутиндиил, пентиндиил, гексиндиил и т.п.; С3-7циклоалкил является общим названием для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл представляет циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец, причем указанная циклическая система состоит только из атомов углерода и указанная циклическая система содержит только простые связи; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл представляет циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец, причем указанная циклическая система состоит только из атомов углерода и содержит по меньшей мере одну двойную связь, при условии, что эта циклическая система не является ароматической циклической системой; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл представляет ароматическую циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец, причем указанная циклическая система состоит только из атомов углерода; термин «ароматический» хорошо известен специалисту в данной области и означает циклические сопряженные системы с 4η' + 2 электрона, т.е. с 6, 10, 14 и т.д. π-электронами (правило Хюкеля; причем η' равно 1, 2, 3 и т.д.); моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл представляет циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец и содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или 8, причем указанная циклическая система содержит только простые связи; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл представляет циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец и содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или 8, и по меньшей мере одну двойную связь, при условии, что эта циклическая система не является ароматической циклической системой; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл представляет ароматическую циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец и содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или 8.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных карбоциклов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, би- 7 010859 цикло [4,2,0]октанил, циклононанил, циклодеканил, декагидронафталенил, тетрадекагидроантраценил.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических частично насыщенных карбоциклов являются циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, бицикло[4,2,0]октенил, циклононенил, циклодеценил, октагидронафталенил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил, 1,2,3,4,4а,9,9а,10-октагидроантраценил.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических ароматических карбоциклов являются фенил, нафталенил, антраценил.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных гетероциклов являются тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, имидазолидинил, тиазолидинил, тетрагидротиенил, дигидрооксазолил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, оксадиазолидинил, триазолидинил, тиадиазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, гексагидропиримидинил, гексагидропиразинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, тритианил, декагидрохинолинил, октагидроиндолил.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических частично насыщенных гетероциклов являются пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, индолинил и т.п.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических ароматических гетероциклов являются азетил, оксетилиденил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хинолизинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, нафтиридинил, птеридинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазололиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, пирролопиридазинил, тиенопиридазинил, фуропиридазинил, изотиазолопиридазинил, тиазолопирадазинил, изоксазолопиридазинил, оксазолопиридазинил, пиразолопиридазинил, имидазопиридазинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, оксадиазолопиридазинил, тиадиазолопиридазинил, триазолопиридазинил, имидазооксазолил, имидазотиазолил, имидазоимидазолил, изоксазолотриазинил, изотиазолотриазинил, пиразолотриазинил, оксазолотриазинил, тиазолотриазинил, имидазотриазинил, оксадиазолотриазинил, тиадиазолотриазинил, триазолотриазинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил.
Конкретными примерами 5-членных ароматических гетероциклов являются пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил.
В применении здесь выше, термин (=0) образует карбонильную группу при присоединении к атому углерода, сульфоксидную группу при присоединении к атому серы и сульфонильную группу, когда две указанные группы присоединены к атому серы.
Термин галоген является общим для фтора, хлора, брома и иода. В применении выше и далее, полигалогенметил в качестве группы или части группы определяется как моно- или полигалогензамещенный метил, в частности, метил с одним или более атомами фтора, например дифторметил или трифторметил; полигалогенС1-балкил в качестве группы или части группы определяется как моно- или полигалогензамещенный С1-6алкил, например группы, определяемые в галогенметиле, 1,1-дифторэтиле и т.п. В случае, когда более чем один, атомов галогена присоединены к алкильной группе в определении полигалогенметила или полигалогенС1-6алкила, они могут быть одинаковыми или различными.
Термин гетероцикл, например, в определении В4, В5, В6, В8 или В15, включает в себя все возможные изомерные формы этих гетероциклов, например пирролил включает в себя также 2Н-пирролил.
Вышеупомянутые здесь карбоциклы могут быть присоединены к остатку молекулы формулы (I) или (I') через любой атом углерода кольца, как это удобно, если нет других указаний. Так, например, когда частично насыщенный бициклический карбоцикл является 1,2,3,4-тетрагидронафталенилом, он может быть 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-илом, 1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-илом и т.п.
Вышеупомянутые здесь гетероциклы могут быть присоединены к остатку молекулы формулы (I) или (I') через любой атом углерода или гетероатом кольца, как это удобно, если нет других указаний.. Так, например, когда ароматический моноциклический гетероцикл является имидазолилом, он может быть 1-имидазолилом, 2-имидазолилом, 4-имидазолилом и т. п.
В том случае, когда любая переменная (например, В5, В6 и т. д.) встречается более чем один раз, в любом из компонентов, каждое определение является независимым.
- 8 010859
Линии, проходящие внутрь циклических систем от заместителей, указывают на то, что эта связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов кольца.
Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) или (I') являются солями, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например, в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или не являются фармацевтически приемлемыми, находятся в рамках данного изобретения.
Предполагается, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли, упоминаемые выше, включают в себя терапевтически активные нетоксичные формы кислотно-аддитивных солей, которые способны образовывать соединения формулы (I) или (I'). Последние могут быть удобным образом получены обработкой формы основания такими подходящими кислотами, как неорганические кислоты, например галогеноводородные кислоты, такие как хлористо-водородная, бромисто-водородная и т.д.; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и т.п.; или органические кислоты, например уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропановая, 2-оксопрспановая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфамовая, 2гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная кислоты и т.д. Напротив, форма соли может быть превращена обработкой щелочью в форму свободного основания.
Соединения формулы (I) или (I'), содержащие кислотные протоны, могут быть превращены в их терапевтически активные нетоксичные формы металл- или амин-аддитивных солей обработкой подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие формы основно-аддитивных солей включают в себя, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, бензатин, Νметил-Э-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, соли гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п. Напротив, эта форма соли может быть превращена обработкой кислотой в форму свободной кислоты.
Термин «аддитивная» соль включает в себя также гидраты и аддитивные формы с растворителем, которые способны образовывать соединения формулы (I) или (I'). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т. п.
Термин «четвертичный амин» в данном контексте определяет соли четвертичного аммония, которые способны образовывать соединения формулы (I) или (I') реакцией между основным атомом азота соединения формулы (I) или (I') и подходящим кватернизующим агентом, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например метилиодид или бензилиодид. Могут быть также использованы другие реагенты с хорошими уходящими (отщепляемыми) группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-птолуолсульфонаты. Четвертичный амин имеет положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают в себя хлор, бром, иод, трифторацетат и ацетат. Выбранный противоион может быть введен с использованием ионообменных смол.
Будет понятно, что некоторые из соединений формулы (I) или (I') и их Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы могут содержать один или более хиральных центров и существовать в виде стереохимически изомерных форм.
Термин «стереохимически изомерные формы» в предыдущем контексте определяет все возможные стереоизомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I) или (I') и их Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины или физиологически функциональные производные. Если нет других упоминаний или указаний, химическое название соединений обозначает смесь всех возможных стереохимических изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждую из индивидуальных изомерных форм формулы (I) или (I') и их Ν-оксиды, соли, сольваты или четвертичные амины, по существу не содержащую других изомеров, т.е. связанную с менее чем 10%, предпочтительно менее чем 5%, в частности, менее, чем 2% и наиболее предпочтительно менее чем 1% других изомеров. В частности, стереогенные центры могут иметь В- и 8-конфигурацию; заместители на бивалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Соединения, включающие в себя двойные связи, могут иметь Е- или Ζ-стереохимию при указанной двойной связи. Предполагается, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) или (I') включены в объем данного изобретения.
Предполагается, что Ν-оксидные формы данных соединений включают в себя соединения формулы (I) , в которых один или несколько третичных атомов азота окислены до так называемого Ν-оксида.
Некоторые из соединений формулы (I) или (I') могут также существовать в их таутомерной форме
- 9 010859 (например, кето-енольная-таутомерия). Хотя такие формы не указаны особо в приведенной выше формуле, предполагается, что они включены в объем данного изобретения.
Предполагается, что в дальнейшем описании термин «соединения формулы (I)» или «соединения формулы (I) или (I')» включают в себя также их Ν-оксиды, их соли, их четвертичные амины и их стереохимические изомерные формы. Особый интерес представляют соединения формулы (I) или (I'), которые являются стереохимически чистыми.
Конкретными соединениями являются соединения формулы (I) или (I'), определенные выше, при условии, что молекулярная масса этих соединений равна максимально 1000 Е, в частности, равна максимально 800 Е, более предпочтительно равна максимально 700 Е (Е обозначает стандартную единицу массы, равную 1,66 х 10-27 кг).
Конкретными соединениями являются также соединения формулы (I) или (I'), определенные выше, при условии, что, когда Я3 обозначает водород, тогда X является другим чем -С(=О)-NЯ1-или -Ο(=8)-ΝΚ?; и при условии, что, когда X обозначает прямую связь и Я2 обозначает водород, тогда Я3 является другим чем Я7-С(=О)-, где Я7 представляет амино или моно- или ди(С1-6алкил)амино; и при условии, что, когда X обозначает прямую связь и Я2 обозначает водород, тогда Я21 является другим чем гетероцикл; и при условии, что когда Я3 обозначает водород, тогда Я2 является другим чем гетероцикл.
Конкретными представляющими интерес соединениями являются соединения формулы (I) или (I'), определенные выше, их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы, в которых кольцо А обозначает пиридил, пиримидинил, пирази нил или пиридазинил;
Я1 обозначает водород; арил; формил; С1-6алкилкарбонил; С1-6алкил; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкил, замещенный формилом, С1-6алкилкарбонилом, С1-6алкилоксикарбонилом, С1-6алкилкарбонилокси; С1-6алкилоксиС1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный С1-6алкилоксикарбонилом;
X обозначает -ИЯ1-; -ΝΗ-ΝΗ-; -Ν=Ν-, -О-; -С(=О)-; -С(=8)-; -О-С(=О)-; -С(=О)-О-; -О-С (=О)-С1-6алкил-; -С(=О)-О-С1-6алкил-; -О-С1-6алкил-С(=О)-; -С(=О)-С1-6алкил; -О-С(=О)-№^; -№СС(=О)-О-; -ОС(=О)-С(=О); -С(=О)-№^; ^-С(=О)-; -С(=8)ШЯЦ ^-С(=8)-; -Ν^-Ο^-ΝΚ1-; -Ν^-^=8)-Ν^-; NЯ1-8(=О)-NЯ1-; -ХЯ1-8(=О)2-ИЯ1-; -С1-6алкил-С(=О)-ЫЯ1-; -О-С1-6алкил-С(=О)-ЫЯ1-; -С1-6алкил-ОСрОИИ1-; -С1-6алкил-; -О-С1-6алкил-; -С1-6алкил-О-; -ИЯ1-С1-6алкил-; -С1-6алкил-ИЯ1-, -ХЯ1-С1-6алкилИЯ1-; -ХЯ1-С1-6алкил-С3-7циклоалкил-; -С2-6алкенил-; -С2-6алкинил-; -О-С2-6алкенил-; -С2-6алкенил-О-; ИЯ1-С2-6алкенил-; -С2-6алкенил-ХЯ1-; -ХЯ1-С2-6алкенил-ХЯ1- ; -ХЯ1-С2-6алкенил-С3-7циклоалкил-; -О-С2-6алкинил-; -С2-6алкинил-О- ; -ХК-С2-6алкинил-; -С2-6алкинил-ХЯ1; -ХЯ1-С2-6алкинил-ХЯ1-; ΝΕ'-Ε2-6алкинил-С3-7циклоалкил-; -О-С1-6алкил-О- ; -О-С2-6алкенил-О-; -О-С2-6алкинил-О-; -СНОН-; -8-; -8(=О)-; 8(=О)2-; 8(=О)-\Я-; -8( ОР-ХЯ-; -ЫЯ^^О)-; -\Я'-8( О).-; -8-С1-6алкил-; -С1-6алкил-8-; -8-С2-6алкенил-; -С2-6алкенил-8-; -8-С2-6алкинил-; -С2-6алкинил-8-; -О-С1-6алкил-8(=О)2- или прямую связь;
Ζ обозначает прямую связь, С1-6алкандиил, С2-6алкендиил, С2-6алкиндиил; -О-; -О-С1-6алкил-; -8-; С(=О)-; -С(=О)-О-; -О-С(=О)-; -С(=8)-; -8(=О)-; -8(=ОЦ-; -ИЯ1-; -ПЯ1-С1-6алкил-; -ЫЯ1-С(=О)-; -О-С(=О)ИЯ1-; -НЯ1-С(=О)-О-; -8(=О)-НЯ1-; Т^Оф-МЯ1-; -ИЯ1-8(=О)-; -НЯШНОЕ-; -МЯ^С^О)ИЯ1-; -^-^=8)-^4 -NЯ1-8(=О)-NЯ1-; -NЯ1-8(=О)2-NЯ1-;
Я2 обозначает водород, С1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, Я20, каждая из указанных групп, представляющих Я2, может быть необязательно замещенной, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =8; =О; Я15; гидрокси; галогена; нитро; циано; Я15-О-; 8Η; Я15-8-; формила; карбоксила; Я15-С(=О)-; Я15-О-С (=О)-; Я15-С (=О)-О-; Я15-О-С(=О)-О-; 8О3Н; Я15-8(=О)-; Я15-8 (=О)2-; Я5Я6Ы; Я^^-С^алкила; Я5Я6N-С3-7циклоалкила; Я5Я6N-С1-6алкилокси; Я^'Ш-С^О)-; Я^Ш-С^)-; Я^'Ц-С^ОЕКН-; Я5Я6N-С(=8)-NΗ-; Я5Я6N-8(=О)η-; Я5Я6N-8(=О)η-NΗ-; Я15-С(=8)-; Я15-С(=О)-ИН-; Я15-О-С(=О)ШН-; Я15-8(=О)η-NΗ-; Я15-О-8(=О)η-NΗ-; Я15·^)^ Я15-О-С ( = 8)-ΝΗ-; Я^Я^Ы-У^-; ^7^¾^^16¾ Я15-У2·^9-^-; Η^-ΝΕ19-^-;
Я3 обозначает водород; гидрокси; галоген; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный циано, гидрокси или С(=О)Я7; С2-6алкенил; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С26алкинил; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С1-6алкилокси; С1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкилкарбонилокси; карбоксил; циано; нитро; амино; моноили ди(С1-6алкил)амино; полигалогенС1-6алкил; полигалогенС1-6алкилокси; полигалогенС1-6алкилтио; Я21; Я21-С1-6алкил; Я21-О-; Я21-8-; Я21-С(=О)-; Я21-8(=О)р-; Я7-8(=О)р-; Я7-8 (=О) р-ΝΗ-; Я21-8 (=О) ρ-ΝΗ-; Я7С(=О)-; -ΝΗ^^Η; -С(=О)NΗNΗ2; Я7-С (=О)·^; Я21-С (=О) -ΝΗ-; -^ΝΗ^7; -^ΝΗ^21;
Я4 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл или моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных гетероциклов необязательно замещен, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =8; =О; Я15; гидрокси; галогена; нитро; циано; Я15-О-; 8Η; Я158-; формила; карбоксила; Я15-С(=О)-; Я15-О-С (=О)-; Я15-С(=О)-О-; Я15-О-С(=О)-О-; ТО^; Я15-8(=О)-; Я15-8(=О)2-; ΧΕ6Ν; Я^'Ш-С^алкила; Я5Я6N-С3-7циклоалкила; Я5Я6N-С1-6алкилокси; Я5Я6Ы-С(=О)-; Я5Я6Ы-С(=8)-; Я5Я6N-С(=О)-NΗ-; Я5Я6N-С(=8)-NΗ-; Я5Я6Ы-8(=О)П-; Я5Я6N-8(=О)η-NΗ-; Я15-С(=8)-; Я15-С(=О)-NΗ-; Я15О-С(=О)-NΗ-; Я15-8(О)η-NΗ-; Я15-О-8(=О)η-NΗ-; Я15-О-С(=8)-NΗ-; Я^Я^Ы-У^-; Я17Я18Ы- 10 010859
Υ2-ΝΚ16-Υ1-; Κ15-Υ2-ΝΚ19-Υ1-; Η-Υ2-ΝΚ19-Υ1-;
К5 и К6, каждый независимо, обозначают водород, К8, -Υ1-ΝΚ9-Υ2-ΝΚ10Κ11, -Υ1-ΝΚ9-Υ1-Κ8, -Υ1ΝΚ9Κ10;
К7 обозначает С1-6алкил, С1-6алкилокси, амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино или полигалогенС1-6алкил;
К8 обозначает С1-6алкил; С2-6алкенил; С2-6алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждая из указанных групп, представляющих К8, может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К9, К10 и К11, каждый независимо, обозначают водород или К8;
К12, К13 и К14, каждый независимо, обозначают водород, К15; гидрокси; галоген; нитро; циано; К15-
ΝΕΙ9-Υ|-; Η-Υ2-ΝΗ19-Υ1-; оксо;
К15 обозначает С1-6алкил; С2-6алкенил; С2-6алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждый из указанных заместителей, представляющих К15, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К16, К17, К18 и К19, каждый независимо, обозначают водород или К15;
К20 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл;
К21 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов, представляющих К21, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
У1а обозначает -Уэ-8(=О)-У4-; -Уэ-8(=О)2-У4-, -УтС(=О)-Уг; -Уэ-С(=8)-Уг, -Υ3-Ο-Υ4-, -Υ3-8-Υ4-, УгО-С(=О)-У4- или -У3-С(=О)-О-У4-;
У1 или Υ2, каждый независимо, обозначают прямую связь, -У3-8(=О)-У4-; -У3-8(=О)2-У4-, -У3-С (=О)-У4-; -У)-С(=8)-Уг, -У3-О-У4-, -Υ3-8-Υ4-, -У)-О-С(=О)-Уг или -Уэ-С(=О) -О-У4-;
Υ3 или Υ4, каждый независимо, обозначают прямую связь, С1-6алкандиил, С2-6алкендиил или С2-6алкиндиил;
п равно 1 или 2;
т равно 1 или 2;
р равно 1 или 2;
г равно 1-5;
равно 1-3;
- 11 010859 арил обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С3-7циклоалкила, С1-6алкилокси, циано, нитро, полигалогеиСцбалкила и полигалогеиСцбалкилокси;
при условии, что -Х-К2 и/или К3 является другим чем водород; и при условии, что, когда представляет
тогда
-Ζ является другим чем прямая связь или ΝΗ, когда К1 обозначает водород или метил, 8 равно 2, К3 обозначает м:етокси и -Х-К2 обозначает метокси;
-Ζ-К4 является другим чем 3-пиридил, 4-пиридил или 4-пиридил-Ν-оксид, когда К1 обозначает водород или метил, 8 равно 1, К3 обозначает 3-хлор или 4-метокси и -Х-К2 обозначает водород;
-Ζ-К4 является другим, чем
когда К1 обозначает водород;
-К3 и -Х-К2 являются другими чем водород, когда К1 обозначает водород и -Ζ-К4 обозначает 3-
тогда
-К4 является другим чем пиридил, необязательно замешенный метилом, пиридил-Ν-оксидом, 1метилпиридинием, тиенилом, необязательно замещенным одной или двумя метильными группами, фуранилом, необязательно замещенным одной или двумя метильными группами, бензофуранилом, хинолинилом, индолилом, пирролилом, необязательно замещенным метилом, пиримидинилом, фенотиазини лом;
и при условии, что исключены следующие соединения:
СН3
- 12 010859
Далее, представляющими интерес соединениями являются соединения формулы (I) или (I'), определенные выше, их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы, в которых кольцо А является пиридилом, пиримидинилом или пирида зинилом;
К1 обозначает водород;
X обозначает прямую связь, -О- или -О-С1-6алкил-;
Ζ обозначает прямую связь, -ΝΚ1-, -NК1-С1.6алкил- или -С(=О)-;
К2 обозначает водород или К20;
К3 обозначает водород, галоген, С1-6алкил, полигалогенС1-6алкил или циано;
К4 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл или моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных гетероциклов необязательно замещен, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из К15, К15-О-, К15-С(=О)- или галогена;
К15 обозначает С1-6алкил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом;
К20 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл;
равно 1-3;
при условии, что -Х-К2 и/или К3 является другим чем водород и при условии, что, когда
представляет тогда
-Ζ-К4 является другим чем 3-пиридил, 4-пиридил или 4-пиридил-№оксид, когда 8 равно 1, К3 обозначает 3-хлор и -Х-К2 обозначает водород;
-Ζ-К4 является другим чем
-К3 и -Х-К2 являются другими чем водород, когда -Ζ-К4 обозначает 3-пиридил или замещенный 4пиридил; и при условии, что, когда
представляет
тогда -К 4 является другим чем пиридил, необязательно замещенный метилом, пиридил-^оксидом, 1метилпиридинием, тиенилом, необязательно замещенным одной или двумя метильными группами, фуранилом, необязательно замещенным одной или двумя метильными группами, бензофуранилом, хинолинилом, индолилом, пирролилом, необязательно замещенным метилом, пиримидинилом, фенотиазинилом.
Представляющими интерес являются также соединения формулы (I) и (I'), определенные выше, при
- 13 010859 условии, что это соединение является другим чем
где
Х обозначает -О-; К2 обозначает С1.10алкил, С2.10алкенил или С2.10алкинил, причем указанные группы, представляющие К2, могут быть необязательно замещены; К3а обозначает С1-6алкилокси; К3Ь обозначает водород, галоген, необязательно замещенный Сцщалкил, необязательно замещенный С2-10алкенил, необязательно замещенный С2-10алкинил, гидрокси, амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино, С1-6алкил-С (=Θ)-ΝΗ-, С1-6алкилокси, полнгалогенС1.6алкнлоксн, С1-6алкилтио, полнгалогенС1.6алкнлтно, арилокси; К1 обозначает водород или С1-6алкил и Ζ-К4 имеет указанное выше значение;
Ь)
где
Ζ обозначает С1.6алкандннл, С1.6алкендннл, -С(=О)- или -С(=8)-; кольцо А имеет определенные выше значения; К4 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл или моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждая из групп, представляющих К4, может быть необязательно замещенной; К1 обозначает водород; арил; С16алкилкарбонил; С1-6алкил; С1.6алкнлокснкарбоннл; С1-6алкил, замещенный формилом, С16алкилкарбонилом, С1.балкнлокснкарбоннлом, С1.балкнлкарбоннлоксн; С1.балкнлокснС1.балкнлкарбоннл, необязательно замещенный С1-6алкилоксикарбонилом; Х обозначает прямую связь или С1-6алкил; К2, К3 и имеют указанные выше значения; с)
где
Х обозначает прямую связь, -О-, -8-, -С^ОГИИ-, -С(=О)-О-; К2 обозначает водород, СР3, С1-4алкил; К3 обозначает водород, гидрокси, галоген, СР3, С1-4алкил, С1-4алкилокси, С1-4алкилтио, циано, амино, аминокарбонил, карбоксил, С1.4алкнлкарбоннл; К1 обозначает водород или С1-4алкил; К4, К3 и 8 имеют указанные выше значения;
4)
где
К4^ обозначает нндолнл-С1.10алкнл или Ζ обозначает прямую связь, -С1-6алкил-, -ΝΒ.1-, -ΝΗ-ΝΗ-, Ν=Ν-, -О-, -(С=О)-, -СΗΘΗ-, -8-, -8(=О)-, -8(=О)2-, -О-С1-4алкил-, -ЫКЗ-Сц^кил-, -8-С1-4алкил- и К4 обозначает пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, причем указанные группы, представляющие К4, могут быть необязательно замещенными; К1 обозначает водород, арил, С1-балкнлкарбоннл, С1-6алкил, С1-балкнлокснкарбоннл; Х-К2 обозначает водород, гидрокси, С1-6алкил, Сцбалкилокси, тригалогенметил, трнгалогенметнлоксн, цнаноС1-балкнл; К3а обозначает галоген, С1-6алкил, циано, нитро, тригалогенметил, трнгалогенметнлоксн или С1-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом; К3Ь обозначает гидрокси, галоген, С1-6алкил, С1-6алкилокси, циано, аминокарбонил, нитро, амино, тригалогенметил, тригалогенметилокси; 8 равно 0, 1 или 2;
- 14 010859 е)
где
К4 обозначает 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-метил-3-пиридил, 4-метил-3-пиридил, 2-фурил, 5-метил-2-фурил,
2,5-диметил-3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 5-метил-2-тиенил, 2-фенотиазинил, 4-пиразинил, 2бензофурил, К-оксидо-2-пиридил, К-оксидо-3-пиридил, К-оксидо-4-пиридил, 1Н-индол-2-ил, 1Н-индол3-ил, 1-метил-1Н-пиррол-2-ил, 4-хинолинил, 1-метилпиридиний-4-илиодид; К1 обозначает водород или С1-3алкил; Х-К2, К3 и 8 имеют указанные выше значения;
где
К4 обозначает Ν-метилпиперазинил, пиперидинил, имидазолил, триазолил, бензимидазолил, 4фенилпиперазин-1-ил, где фенил может быть необязательно замещен С1-3алкилом или С1-3алкилокси или галогеном или трифторметилом, 1Н-имидазол-1-илС1-3алкилом, 1Н-имидазол-1-илС1-3алкилокси, 1Нимидазол-1-илС1-3алкилтио, морфолинилС1-3алкил; морфолинилС1-3алкилокси; морфолинилС1-3алкилтио; Х обозначает прямую связь; К2 обозначает водород, С1-3алкил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2метил-3-пиридил, 4-метил-3-пиридил, 2-фурил, 5-метил-2-фурил, 2,5-диметил-3-фурил, 2-тиенил, 3тиенил, 5-метил-2-тиенил, 2-фенотиазинил, 4-пиразинил, 2-бензофурил, Аоксидо-2-пиридил, Ν-оксидо3-пиридил, №оксидо-4-пиридил, 1Н-индол-2-ил, 1Н-индол-3-ил, 1-метил-1Н-пиррол-2-ил, 4-хинолинил, 1-метилпиридиний-4-илиодид; К3 обозначает водород, С1-3алкил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2метил-3-пиридил, 4-метил-3-пиридил, 2-фурил, 5-метил-2-фурил, 2,5-диметил-3-фурил, 2-тиенил, 3тиенил, 5-метил-2-тиенил, 2-фенотиазинил, 4-пиразинил, 2-бензофурил, Аоксидо-2-пиридил, Ν-оксидо3-пиридил, №оксидо-4-пиридил, 1Н-индол-2-ил, 1Н-индол-3-ил, 1-метил-1Н-пиррол-2-ил, 4-хинолинил, 1-метилпиридиний-4-илиодид; 8 имеет указанные выше значения;
Ю
где
К4 обозначает пиридил, замещенный необязательно замещенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, состоящим из 3-7 атомов, и X, К2, К3 и 8 имеют указанные выше значения;
Ь)
где
К4 обозначает 4-пиридил, замещенный в положении 3; К3а обозначает водород, галоген, С1-6алкилокси или С1-6алкил; К3Ь имеет значения, указанные выше для К3;
1)
где К4 обозначает 4-пиридил, замещенный в положении 3; К3а обозначает водород, галоген, С1-6алкилокси или С1-6алкил; Х-К2 имеет указанные выше значения;
- 15 010859
ί)
где В3а обозначает галоген, циано, С1-4алкилокси, полигалогенС1-4алкилокси, С1-4алкилтио, С1-4алкил-8(=0)-, С1-4алкил-8(=0)2-, С1-4алкил, полигалогенС1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил, моно- или ди (С1-4алкил)аминокарбонил, аминокарбонил, полигалогенС1-4алкилтио; В3Ь обозначает водород, галоген, циано, нитро, С1-4алкил, С1-4алкилокси, полигалогенС1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил, С1-4алкилкарбонил; В3с обозначает водород, галоген или С1-4алкил; В4 обозначает 2-фуранил, 2-тиенил или 3тиенил;
к)
где В4 обозначает пиридил, пиримидинил, тиазолил, пиразинил, пиридазинил или имидазолил, причем каждое из указанных колец необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, аминокарбонила, -С(=0)-0-В4', -С(=0)-В4', ЫВ4'В4, -8(=0)2-ЫК4'В'', -0-В4 или С1-6алкила, необязательно замещенного фтором, где В4' и В4, каждый независимо, представляют водород или С1-6алкил, необязательно замещенный моно- или ди(С1-6алкил)амино; В1, В3 и 8 имеют ука занные выше значения;
1)
где В4 обозначает 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-метил-3-пиридил, 6-метил-3-пиридил, 2фуранил, 5-метил-2-фуранил, 2,5-диметил-3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 5-метил-2-тиенил, 2фенотиазинил, 2-пиразинил, 2-бензофуранил, 2-пиридил-Ы-оксид, 3-пиридил-Ы-оксид, 4-пиридил-Ыоксид, 1Н-индол-2-ил, 1Н-индол-3-ил, 1-метил-1Н-пиррол-2-ил, 4-хинолинил, 4-пиридилметилиодид, диметиламинофенил; В1 обозначает водород или С1-залкил; 8 равно 1-3; X, В2 и В3 имеют указанные выше значения.
т) где В4 обозначает 4-пиразинил, 1-метил-1Н-пирролил, пиридил, необязательно замещенный С16алкилом, пиридил-Ы-оксид, необязательно замещенный С1-6алкилом; X обозначает -0-, -ЫК?-С(=0)-0-, ЫВ1-С (=0)-, -ЫВ1-С(=8)-, ЫВ1-С(=0)-ЫВ1-, -ЫВ1-С(=8)-ЫВ1- или прямую связь; В2 обозначает фторзамещенный С1-10алкил, необязательно замещенный фенилом или нафтилом, необязательно замещенным фенилС1-6алкилом, моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, состоящим из 3-10 атомов углерода, моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, состоящим из 3-10 атомов углерода, С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, состоящим из 3-10 атомов углерода, моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, состоящим из 3-10 атомов углерода, 5-или 6-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, где гетероатом выбран из О, N или 8, причем с этим 5- или 6-членным гетероциклом могут быть конденсированы один или два бензольных радикала, С1-6алкил, замещенный 5- или 6-членным гетероциклом, содержащим 1-3 гетероатома, где гетероатом выбран из О, N или 8, причем с этим 5- или 6-членным гетероциклом могут быть конденсированы один или два бензольных радикала; В3 обозначает нитро, В7-С(=0)ΝΗ-; В21-С(=0)-ЫН-; 8 имеет указанные выше значения.
Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I) или (I'), в которых имеется одно из следующих ограничений:
a) X обозначает прямую связь и В2 обозначает водород;
b) В2 и В3 являются другими, чем водород;
c) В3 обозначает водород;
ά) Ζ обозначает прямую связь.
- 16 010859
Предпочтительными соединениями являются также соединения формулы (I) или (I'), в которых кольцо А является пиридилом, пиримидинилом или пиридазинилом, в частности, пиримидинилом или пиридазинилом.
Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I) или (I'), в которых кольцо А обозначает пиридил, пиримидинил или пиридазинил; в частности, пиримидинил или пиридази нил;
В1 обозначает водород; арил; формил; С1-6алкилкарбонил; С1-6алкил; С1-6алкилоксикарбонил; С1.6. алкил, замещенный формилом, С1-6алкилкарбонилом, С1-6алкилоксикарбонилом, С1-6алкилкарбонилокси; С1-6алкилоксиС1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный С1-6алкилоксикарбонилом;
X обозначает -ΝΒ1-; -ΝΗ-ΝΗ-; -Ν=Ν-, -О-; -С(=О)-; -С(=8)-; -О-С(=О)-; -С(=О)-О-; -О-С(=О)-С1-6алкил-; -С(=О)-О-С1-6алкил-; -О-С1-6алкил-С(=О)-; -С(=О)-С1-6алкил-О-; -О-С(=О)-ПВ1-; -ЫВСС(=О)-О-; О-С(=О)-С(=О); -С(=О)-ПВ1-; -ПВ1-С(=О)-; -С(=8)-ПВ1-, -ПВ1-С(=8)-; -ΝΒ^^-ΝΒ1-; -ПВ1-С(=8)ΝΒ1-; -МВ^^О)-^1; -\В'-8( ОВ-\В'-; -С1-6алкил-С(=О)-ПВ1-; -О-С -С( О)-\В'-; -С1-6алкил-ОС^О)-^1-; -С1-6алкил-; -О-С1-6алкил-; -С1-6алкил-О-; -ПВ1-С1-6алкил-; -С1-6алкил-ПВ1-; -ЫВ1-С1-6алкилNΒ1-; -NΒ1-С1-6алкил-С3-7Циклоалкил-; -С2-6алкенил-; -С2-6алкинил-; -О-С2-6алкенил-; -С2-6алкенил-О-; ПВ1-С2-6алкенил-; -С2-6алкенил-ПВ1-; -NΒ1-С2-6алкенил-NΒ1-; -ЫВСС^алкенил-С^циклоалкил-; -О-С2-6алкинил-; -С2-6алкинил-О-; -ЫВ^С^алкенил-; -С2-6алкинил-ПВ1-; -NΒ1-С2-6алкинил-NΒ1-; -ЫВСС^ алкинил-С3-7циклоалкил-; -О-С1-6алкил-О-; -О-С2-6алкенил-О-; -О-С2-6алкинил-О-; -СНОН-; -8-; -8(=О)-; 8(=О)2-; 8( О)-\В'-; -8( ОВ-ХВ'-; -Ν^-δ^Θ)-; -\В'-8( О).-; -8-С1-балкил-; -С1-балкил-8-; -8-С2-6алкенил-; -С2-6алкенил-8-; -8-С2-6алкинил-; -С2-6алкинил-8-; -О-С1-6алкил-8(=О)2- или прямую связь;
Ζ обозначает прямую связь, С1-6алкандиил, С2-6алкендиил, С2-6алкиндиил; -О-; -О-С1-6алкил-; С(=О)-; -С(=О)-О-; -О-С(=О)-; -С(=8)-; -8(=О)-; -8(=О)2-; -ЯВ1-; -^-С^алкил-; -ЛВ1-С(=О)-; -О-С(=О)ИВ1-; -\В'-С( О)-О-; -ПВ1-С(=8)-; -8(=О)-ПВ1-; -8(=О)2-ПВ1-; -ЛВ1-8(=О)-; -ПВ1-8(=О) 2-; -ПВ1-С(=О)ЦВ1-; -^^(=8)-^1^ -^^8(^)-^1^ -NΒ1-8(=О)2-NΒ1-;
В2 обозначает водород, С1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, В20, каждая из указанных групп, представляющих В2, может быть необязательно замещенной, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =8; =О; В15; гидрокси; галогена; нитро; циано; В15-О-; 8Η; В15-8-; формила; карбоксила; В15-С(=О)-; В15-О-С(=О)-; В15-С(=О)-О-; В15-О-С(=О)-О-; 8О3Н; В15-8(=О)-; В15-8(=О)2-; В^В^; В^^-С^алкила; В^В^-С^циклоалкила; В5В&К-С1-6алкилокси; В^В^-С^О)-; В5В&К-С(=8)-; Β5Β6N-С(=О)-NΗ-; Β5Β6N-С(=8)-NΗ-; Β5Β6N-8(=О)η-; Β5Β6N-8(=О)η-NΗ-; В15-С(=8)-; В15-С(=О)-ПН-; Β15-О-С(=О)-NΗ-; Β15-8(С=О)η-NΗ-; Β15-О-8(=О)η-NΗ-; В15-С(=8)-ПН-; В15-ОС(=8)-ПН-; В^В^-Ув-; Β17Β18N-Υ2-NΒ16-Υ1-; Β15-Υ2-NΒ19-Υ1-; Η-Υ^Ν^-Μ-;
В3 обозначает водород; гидрокси; галоген; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный циано, гидрокси или -С(=О)В7; С2-6алкенил; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С2-6алкинил; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкилкарбонилокси; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или ди (С1-6алкил)амино; полигалогенС1-6алкил; полигалогенС1-6алкилтио; В21; В21-С1-6алкил; В21-О-; В21-8-; В21С(=О)-; В21-8(=О)р-; В7-8(=О)р-; Β7-8(=О)ρ-NΗ-; В21-8(=О) Ρ-ΝΗ-; В7-С(=О)-; -\НС(О)Н; -СС=О)NΗNΗ2; В7-С(=О)-ПН-; В-С(О)-\11-; -С( \Н)В ; -С(\11)В;
В4 обозначает тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, ими дазолинил, имидазолидинил, оксазолил, пиримидинил, пиридил, пиперидинил, пиперазинил, пиридазинил, триазинил, морфолинил, диоксоланил или диоксанил, причем каждый из указанных гетероциклов необязательно замещен, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =8; =О; В15; гидрокси; галогена; нитро; циано; В15-О-; 8Н; В1-8-; формила; карбоксила; В15-С(=О)-; В15-О-С (=О)-; В15-С (=О) -О-; В15-О-С(=О)-О-; -8О3Н; В15-8(=О)-; В15-8(=О)2-; В^^; В5В&НС1-6алкила; В^^-С^циклоалкила; В^^К-С^алкилокси; В^'Л-С (=О)-; В5В&К-С(=8)-; В5В&К-С(=О)Х1Н-; Β5Β6N-С(=8)-NΗ-; В^'Ь^О),-; Β5Β6N-8(=О)η-NΗ-; В15-С(=8)-; В15-С (=О)-Х1Н-; В’-О-С(О)-\11-; В158(=О)п-NΗ-; В15-О-8(=О)п-НН-; В15-С(=8) -Х1Н-; В '-О-С( 8)-\Н-; Β17Β18N-Υ1а-; Β17Β18N-Υ2-NΒ16-Υ1-; В’-¥.НВ19^-; Н^^ХЕВ19^-;
В5 и В6, каждый независимо, обозначают водород, В8, -Υ1-NΒ9-Υ2-NΒ10Β11, ^-^9^-В8, -Υ1NΒ9Β10, или В5а и В6а, каждый независимо, обозначают водород, С1-6алкил; С2-6алкенил или С2-6алкинил, причем каждая из указанных групп, представляющих В5а и В6а, может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из В12, В13 и В14;
В5 и В6 могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или частично насыщенный моноциклический 3-8-членный гетероцикл или ароматический 4-8-членный моноциклический гетероцикл, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из В12, В13 и В14, или каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно конденсирован с бензольным кольцом, причем указанное бензольное кольцо является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из В12, В13 и В14;
В7 обозначает С1-6алкил, С1-6алкилокси, амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино или полигалогенС1-6- алкил;
- 17 010859
К8 обозначает С1-6алкил; С2-6алкенил; С2-6алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждая из указанных групп, представляющих К8, может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К9, К10 и К11, каждый независимо, обозначают водород или К8, или любые два из К9, К10 и К11 могут быть вместе С1-6алкандиилом или С2-6алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла вместе с атомами азота, к которым они присоединены, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К12, К13 и К14, каждый независимо, обозначают водород, К15; гидрокси; галоген; нитро; циано; К15О-; 8Н; К15-8-; формил; карбоксил; К15-С(=О)-; К15-О-С(=О)-; К15-С(=О)-О-; К15-О-С(=О)-О-; -8О3Н; К15-8(=О)-; К15-8(=О)2-; К15К16Ы-8(=О)-; К15К16Ы-8(=О) 2-; К К 8¥Υ'-; К КЛЛЛКЛ-; Κ15-Υ2-ΝΚ19-Υκ Н-¥;-\К -¥·-; оксо или любые два из К12, К13 и К14 могут быть вместе С1-6алкандиилом или С2-6алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного карбо- или гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического карбо- или гетероцикла вместе с атомами, к которым они присоединены, или любые два из К12, К13 и К14 могут быть вместе -О-(СН2)Г-О- с образованием таким образом насыщенного, частично насыщенного или ароматического 4-8-членного моноциклического карбо- или гетероцикла вместе с атомами, к которым они присоединены;
К15 обозначает С1-6алкил; С2-6алкенил; С2-6алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждый из указанных заместителей, представляющих К15, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14; или каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов может быть необязательно конденсирован с бензольным кольцом, причем указанное бензольное кольцо является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К16, К17, К18 и К19, каждый независимо, обозначают водород или К15, или К1 и К18, или К15 и К19 могут быть вместе С1-6алкандиилом или С2-6алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14; или
К17 и К18 вместе с К16 могут быть вместе С1-6алкандиилом или С2-6алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла вместе с атомами азота, к которым они присоединены, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К20 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл;
К21 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноцикличе
- 18 010859 ский бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов, представляющих К21, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
У1а обозначает -Υ3-8 (=О)-Уд-; -Υ3-8(=Ο)2-Υ4-, -У3-С(=О)-У4-; -У3-С(=8)-У4-, -Υ3-Ο-Υ4-, -Υ3-8-Υ4-, У3-О-С(=О)-У4- или -У3-С(=О)-О-У4-;
Υ1 или Υ2, каждый независимо, обозначают прямую связь, -У3-8(=О)-У4-; -У3-8(=О)2-У4-, -Υ3С(=О)-У4-; -У3-С(=8)-У4-, -У3-О-У4-, -Υ3-8-Υ4-, -У3-О-С(=О)-У4- или -У3-С(=О)-О-У4-;
Υ3 или Υ4, каждый независимо, обозначают прямую связь, С1-6алкандиил, С2-6алкендиил или С2-6алкиндиил;
η равно 1 или 2;
т равно 1 или 2;
р равно 1 или 2;
г равно 1-5;
равно 1-3;
арил обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С3-7 циклоалкила, С1-6алкилокси, циано, нитро, полигалогенС1-6алкила и полигалогенС1-6алкилокси;
при условии, что -Х-К2 и/или К3 является другим чем водород; и при условии, что К4 является другим чем необязательно замещенный пиридил, когда кольцо А представляет пиримидинил.
Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I) или (I'), в которых кольцо А обозначает пиридил, пиримидинил или пиридазинил; в частности, пиримидинил или пиридазинил;
К1 обозначает водород; арил; формил; С1-6алкилкарбонил; С1-6алкил; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкил, замещенный формилом, С1-6алкилкарбонилом, С1-6алкилоксикарбонилом, С1-6алкилкарбонилокси; С1-6алкилоксиС1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный С1-6алкилоксикарбонилом;
X обозначает -ИК1-; -О-; -С(=О)-; -О-С(=О)-; -С(=О)-О-; -О-С(=О)-С1-6алкил-; -С(=О)-О-С1-6алкил-; О-С1-6алкил-С(=О) -; -С(=О)-С1-6алкил-О-; -О-С(=О)-ИК1-; -ИК1-С(=О)-О-; -С(=О)-ИК1-; -ИК1-С(=О)-; С1-6алкил-; -О-С1-6алкил-; -С1-6алкил-О-; -ИК1-С1-6алкил-; -С1-6алкил-ИК1-; -ИК1-С1-6алкил-ИК1-; -С2-6алкенил-; -С2-6алкинил-; -О-С2-6алкенил-; -С2-6алкенил-О-; -ИК1-С2-6алкенил-; -С2-6алкенил-ИК1-; -ИК1-С2-6алкенил-ИК1-; -О-С2-6алкинил-; -С2-6алкинил-О-; -ИК1-С2-6алкинил-; -С2-6алкинил-ИК1; -ИК1-С2-6алкенил-ИК1-; О-С1-6алкил-О-; -О-С2-6алкенил-О- ; -О-С2-6алкинил-О-; -СНОН-; -8-; -8(=О)-; -8(=О)2-; 8(=О)-ИК1-; 8(=О)2-ИК1-; -ИК1-8(=О)-; -ИК1-8(=О)2-; -8-С1-6алкил-; -С1-6алкил-8-; -8-С2-6алкенил-; -С2-6алкенил-8-; -8С2-6алкинил-; -С2-6алкинил-8-; или прямую связь;
Ζ обозначает прямую связь, С1-6алкандиил, С2-6алкендиил, С2-6алкиндиил; -О-; -О-С1-6алкил-; С(=О)-; -С(=О)-О-; -О-С(=О)-; -8(=О)-; -8(=О)2-; -ИК1-; -ИК-Салкил-; -ИК1-С(=О)-; -О-С(=О)-ИК1-; ИК1-С(=О)-О-; -8(=О)-ИК1-; -8(=О)2-ИК1-; -ИК1-8(=О)-; -ИК1-8(=О)2-;
К2 обозначает водород, С1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, К20, каждая из указанных групп, представляющих К2, может быть необязательно замещенной, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =О; К15; гидрокси; галогена; нитро; циано; К15О-; 8Н; К15-8-; формила; карбоксила; К15-С(=О)-; К15-О-С(=О)-; К15-С(=О)-О-; К15-О-С(=О)-О-; -8О3Н; К15-8(=О)-; К15-8(=О)2-; К5К6И; К’КИ'-Салкила; К’КИ'-С алкилокси; К5аК6аИ-С(=О)-; К’К\-8( О)..-;
К5К6И-8(=О)П-ИН-; К15-С(=О)-ИН-;
К3 обозначает водород; гидрокси; галоген; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный циано, гидрокси или С(=О)К7; С2-6алкенил; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С2-6алкинил; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкилкарбонилокси; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или ди (С1-6алкил) амино; полигалогенС1-6алкил; полигалогенС1-6алкилтио; К21; К21-С1-6алкил; К21-О-; К21-8-; К21-С(=О)-; К21-8(=О)р-; К78(=О)р-; К7-С(=О)-; -ИНС(=О)Н; -С(=О)ИНИН2; К7-С(=О)-ИН-; К21-С(=О)-ИН-; -С(=ИН)К7; -С(=ИН)К21;
К4 обозначает тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, пиримидинил, пиридил, пиперидинил, пиперазинил, пиридазинил, триазинил, морфолинил, диоксоланил или диоксанил, причем каждый из указанных гетероциклов необязательно замещен, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =О; К15; гидрокси; галогена; нитро; циано; К15-О-; 8Н; К15-8-; формила; карбоксила; К15-С(=О)-; К15-О-С(=О)-; К15-С(=О)-О-; К15-О-С (=О)-О-; -8О3Н; К15-8(=О)-; К15-8(=О)2-; К5К6И; К5К6ИС1-6алкила; К5К6И-С1-6алкилокси; К5аК6аИ-С(=О)-; К5К6И-8(=О)П-; К15-С (=О) -ИН-;
К5 и К6, каждый независимо, обозначают водород, К8;
К5а и К6а, каждый независимо, обозначают водород, С1-6алкил; С2-6алкенил или С2-6алкинил, причем каждая из указанных групп, представляющих К5а и К6а, может быть необязательно замещена одним или
- 19 010859 несколькими заместителями, выбранными из В12, В13 и В14;
В7 обозначает С1-6алкил, С1-6алкилокси, амино, моно- или ди (С1-6алкил)амино или полигалогенС1-6алкил;
В8 обозначает С1-6алкил; С2-6алкенил; С2-6алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждая из указанных групп, представляющих В8, может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из В12, В13 и В14;
В12, В13 и В14, каждый независимо, обозначают водород, В15; гидрокси; галоген; нитро; циано; В15О-; 8Н; В15-8-; формил; карбоксил; В15-С(=О)-; В15-О-С(=О)-; В15-С(=О)-О-; В15-О-С(=О)-О-; -8О3Н; В158(=О)-; В15-8(=О)2-; В15В16Х-8 (=О)-; В15В16Х-8(=О)2-;
В15 обозначает С1-6алкил; С2-6алкенил; С2-6алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждый из указанных заместителей, представляющих В15, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из В12, В13 и В14;
В16 обозначает водород или В15;
В20 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл;
В21 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов, представляющих В21, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из В12, В13 и В14;
η равно 1 или 2;
т равно 1 или 2;
р равно 1 или 2;
разно 1-3;
арил обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С3-7 циклоалкила, С1-6алкилокси, циано, нитро, полигалогенС1-6алкила и полигалогенС1-6алкилокси;
при условии, что -Х-В2 и/или В3 является другим чем водород; и при условии, что В4 является другим чем необязательно замещенный пиридил, когда кольцо А представляет пиримидинил.
Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I) или (I'), где эти соединения являются соединениями одной из следующих формул:
- 20 010859
1)
2)
Предпочтительными являются также соединения формулы (а-1), где применяются одно или, где возможно, более и предпочтительно все из следующих ограничений:
(a) 8 равно 1 и указанный заместитель К3 расположен в пара-положении относительно линкера ΝΚ1;
(b) 8 равно 1 и указанный заместитель К3 расположен в пара-положении относительно линкера ΝΚ1 и является другим, чем С1-6алкилокси или полигалогенС1-6алкилокси;
(c) X является другим чем прямая связь или С1-6алкил;
(ά) Ζ является другим чем 8;
(е) Х-К2 является другим чем гидрокси, С1-6алкил, С1-6алкилокси, тригалогенметил, тригалогенметилокси, цианоС1-6алкил, аминокарбонил;
(ί) К4 является необязательно замещенным 5-членным гетероциклом с по меньшей мере 2 атомами азота;
(д) К2 является другим, чем водород, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, и X является другим, чем О, 8, С(=О), 8 (=0), 8(=О)2, -ΝΗ-8(=Ο)-, -ΝΗ-8(=Ο)2-, -М1-С( О)-;
(й) К2 является другим чем водород.
Предпочтительными являются также соединения формулы (а-2), где применяются одно или более и предпочтительно все из следующих ограничений:
(a) X является другим чем прямая связь или С1-6алкил;
(b) К2 является другим чем водород, трифторметил или С1-4алкил;
(c) Х-К2 является другим чем гидрокси, С1-6алкил, С1-6алкилокси, тригалогенметил, тригалогенметилокси, цианоС1-6алкил, аминокарбонил;
(ά) К4 является необязательно замещенным 5-членным гетероциклом.
Представляющими интерес соединениями являются также соединения формулы (I), (I'), (а-1) или (а2), где К4 является необязательно замещенным 5-членным гетероциклом, в частности, необязательно замещенным имидазолилом или необязательно замещенным триазолилом, и/или где Ζ является прямой связью.
Особенно предпочтительные соединения формулы (I) или (I') выбраны из ^-(1Н-индазол-5-ил)-№4-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамина; 4-[[4-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-пиримидинил]амино]-2-(фенилметокси)бензонитрила;
4-[[4-(1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил)-2-пиримидинил ]амино] бензонитрила;
их Ν-оксида, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичного амина и стереохимически изомерной формы.
Другие предпочтительные соединения формулы (I) или (I') выбраны из таких соединений, как ^-(6-морфолинил-4-илпиридин-3-ил)-№4-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин; ^-(3Н-бензимидазол-5-ил)-К*-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин;
^-(1Н-индазол-6-ил)-№4-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин; ^-(5-бромпиридин-2-ил)-№4-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин;
^-(6-метоксипиридин-3-ил)-К*-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин; ^-бензотиазол-6-ил-№*-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин;
^-(1Н-индазол-5-ил)-№4-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин; ^-(1Н-бензотриазол-5-ил)-№4-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин;
^-бензо[1,3]диоксол-5-ил-К*-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин; ^-(6-хлорпиридин-3-ил)-К4-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин;
- 21 010859
Ν2-(1 Н-индол-5-ил)А4-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин;
^-хинолин-6-илА4-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин; 4-[4-[(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амино]пиримидин-2-иламино]бензонитрил;
4-[4-[(хинолин-3-метил)амино]пиримидин-2-иламино]бензонитрил; 4-[4-[(фуран-2-илметил)амино]пиримидин-2-иламино]бензонитрил;
4-[4-[(тиофен-2-илметил)амино]пиримидин-2-иламино]бензонитрил;
их Ν-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, четвертичный амин и стереохимически изомерные формы.
Соединения формулы (I) могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (II) с промежуточным соединением формулы (III), где представляет удобную уходящую группу, такую как, например, атом галогена, например хлора, брома и т.п., в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилацетамид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, вода, спирт, например метанол, этанол, изопропанол и т.п., и необязательно в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, хлористо-водородная кислота и т.п.
Альтернативно, приведенную выше реакцию можно также выполнять в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, толуол, подходящего катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), подходящего лиганда, такого как, например, 2,2бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, и подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид натрия.
Соединения формулы (I) могут быть также получены реакцией промежуточного соединения формулы (IV), где А2 представляет удобную уходящую группу, такую как, например, атом галогена, например хлора и т.п., с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, толуол, подходящего катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), подходящего лиганда, такого как, например, 2,2бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, и подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид натрия.
Соединения формулы (I) могут быть также получены реакцией промежуточного соединения формулы (VI), где А3 представляет удобную уходящую группу, такую как, например, атом галогена, например, хлора и т.п., с промежуточным соединением формулы (VII) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан или спирт, например метанол, этанол, изопропанол и т.п., или вода, необязательно в присутствии подходящей кислоты, такой как хлористо-водородная кислота и т.п., или подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диизопропилэтанамин.
Соединения формулы (I), где Ζ обозначает С(=О), представленные формулой (Ί-а), могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (VIII), где А4 представляет удобную уходящую группу, такую как, например, атом галогена, например хлора и т.п., или алкоголята, такого как метанолят, этанолят и т.п., с промежуточным соединением формулы (IX) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол, этанол и т.п.
- 22 010859
Соединения формулы (I) , где Ζ является прямой связью, представленные формулой (Ι-Ь), могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы (X) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, подходящего основания, такого как, например, динатрийкарбонат, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил и вода.
Соединения формулы (I), где Ζ является прямой связью и К4 представляет 5-тетразолил, представленные формулой (Ι-с), могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (XI) с азидом натрия в присутствии подходящей соли, такой как, например, гидрохлоридная соль Ν,Νдиэтилэтанамина, и подходящего растворителя, такого как, например, 1-метил-2-пирролидинон.
Соединения формулы (I), где Ζ является прямой связью, а кольцо А является пиримидинилом с линкером ΝΒ.1, расположенным в положении 2, представленные формулой (Ί-ά), могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (XX) с промежуточным соединением формулы (XXI) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилацетамид, и подходящего основания, такого как, например, этанолят натрия.
ΗΝ К. ζ—/ *
η2ν ν=^(Κ3)5 (XX)
(XXI) (14)
В приведенной выше реакции, если К4 в соединении формулы (Пй) представляет гетероцикл, замещенный амино или аминокарбонилом, то К4 в промежуточном соединении формулы (XXI) может представлять гетероцикл, замещений -Ы=СН-№(СН3)2 или -С(=О)-Ы=СН-№(СН3)2-.
В этом и следующих получениях продукты реакции могут быть выделены из реакционной среды и, если необходимо, дополнительно очищены в соответствии с методиками, обычно известными в данной области, такими как, например, экстракция, кристаллизация, дистилляция, растирание и хроматография.
Соединения формулы (I) могут быть также получены превращением соединений формулы (I) друг в друга в соответствии с известными в данной области реакциями превращений групп.
Соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие Ν-оксидные формы в соответствии с известными в данной области процедурами превращения трехвалентного азота в форму его Νоксида. Указанная реакция Ν-окисления обычно может проводиться реакцией исходного материала формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают в себя, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать в себя пероксикислоты, такие как, например пероксибензолкарбоновая кислота или галогензамещенная пероксибензолкарбоновая кислота, например перокси-3-хлорбензолкарбоновая кислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид.
Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и т.п.,
- 23 010859 углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси подобных растворителей.
Соединения формулы (I), где К3 является галогеном или где К2 замешен галогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I), где К3 является циано или где К2 замещен циано, реакцией с подходящим вводящим цианоагентом, таким как цианид натрия или ί.'ιιί.'Ν. необязательно в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, и подходящего растворителя, такого как Ν,Ν-диметилацетамид или Ν,Ν-диметилформамид. Соединение формулы (I), где К3 является циано или где К2 замещен циано, может быть далее превращено в соединение формулы (I) , где К3 является аминокарбонилом или где К2 замещен аминокарбонилом, реакцией с ΗСΘΘΗ в присутствии подходящей кислоты, такой как хлористо-водородная кислота. Соединение формулы (I), где К3 является циано или где К2 замещен циано, может быть далее превращено в соединение формулы (I), где К3 является тетразолилом или где К2 замещен тетразолилом, реакцией с азидом натрия в присутствии хлорида аммония и Ν,Ν-диметилацетоацетамида.
Соединения формулы (I), где К2 замещен галогеном, могут быть также превращены в соединение формулы (I), где К2 замещен меркапто, реакцией с динатрийсульфидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан.
Соединения формулы (I), где К2 замещен галогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I), где К2 замещен С1-6алкилтио, реакцией с реагентом формулы щелочной металл+ -8-С1-6алкил, например Ν;ί -8-С1-6алкил, в присутствии подходящего растворителя, такого как диметилсульфоксид. Последнее соединение может быть дополнительно превращено в соединение формулы (I), где К2 замещен С1-6алкил-8(=О)-, реакцией с подходящим окисляющим агентом, таким как пероксид, например перокси3-хлорбензолкарбоновая кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт, например этанол.
Соединения формулы (I), где К3 является галогеном или где К2 замещен галогеном, могут быть также превращены в соединение формулы (I), где К3 является С1-6алкилокси или где К2 замещен С1-6алкилокси, реакцией с солью-алкоголятом, такой как, например, Ь1ОС1-6алкил, в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт, например метанол.
Соединения формулы (I), где К3 является галогеном или где К2 замещен галогеном, могут быть также превращены в соединение формулы (I), где К3 является гидрокси или где К2 замещен гидрокси, реакцией с подходящим карбоксилатом, например, ацетатом натрия, в подходящем реакционноинертном растворителе, таком как, например, диметилсульфоксид, с последующей обработкой полученного продукта реакции подходящим основанием, таким как пиридин, и ацетилхлоридом.
Соединения формулы (I), где К3 является галогеном или где К2 замещен галогеном, могут быть также превращены в соединение формулы (I), где К3 является моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; или где К2 замещен моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом, причем указанные заместители представлены -Ь, реакцией с Η-Ь в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия, дикалийкарбонат, гидрид натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν,Νдиметилформамид.
Соединения формулы (I), где К3 является хлором или где К2 замещен хлором, могут быть превращены в соединение формулы (I), где К3 является фтором или где К2 замещен фтором, реакцией с подходящей фторидной солью, такой как, например, фторид калия, в присутствии подходящего растворителя, например, сульфолана.
Соединения формулы (I) , где Х-К2 является водородом и где заместитель К3, расположенный в мета-положении относительно линкера ΝΓ1, является галогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I) , где указанный заместитель К3 заменен Х-К2, где Х является другим чем прямая связь, когда К2 является водородом, реакцией с Η-Х-К2 в присутствии подходящего растворителя, такого как Ν,Νдиметилацетамид или Ν,Ν-диметилформамид, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диизопропилэтанамин.
Соединения формулы (I), где К2 замещен С1-4алкилоксиС1-6алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I) , где К2 замещен гидроксиС1-6алкилом, деалкилированием этого простого эфира в присутствии подходящего деалкилирующего агента, такого как, например, трибромборан, и подходящего растворителя, такого как метиленхлорид.
- 24 010859
Соединения формулы (I), где В3 или Х-В2 являются С1-6алкилоксикарбонилом или где В2 замещен С1-6алкилоксикарбонилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где В3 или Х-В2 являются аминокарбонилом или где В2 замещен аминокарбонилом или моно- или ди(С1-6алкил)аминокарбонилом, реакцией с подходящим агентом, таким как аммиак, ХН2(С1-6алкил), А1СН3[Х(С1-6алкил)2]С1, необязательно в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, хлористо-водородная кислота, и в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт, например метанол; тетрагидрофуран; Х,Хдиизопропилэтан.
Соединения формулы (I), где В3 является водородом или где В2 является незамещенным, могут быть превращены в соединение формулы (I), где В3 является галогеном или где В2 замещен галогеном, реакцией с подходящим галогенирующим агентом, таким как, например, Вг2 или 1-(хлорметил)-4-фтор1,4-диазониабицикло[2,2,2]октан-бис[тетрафторборат], в присутствии подходящего растворителя, такого как тетрагидрофуран, вода, ацетонитрил, хлороформ, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как Х,Х-диэтилэтанамин.
Соединения формулы (I), где В3 или Х-В2 являются С1-6алкилоксикарбонилом или где В2 замещен С1-6алкилоксикарбонилом, могут быть превращены в соединение формулы (I) , где В3 или Х-В2 являются гидроксиметилом или где В2 замещен гидроксиметилом, реакцией с подходящим восстанавливающим агентом, таким как, например, Ь1А1Н4.
Соединения формулы (I), где -Х-В2 является -О-СН2-(необязательно замещенным)фенилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где -Х-В2 представляет ОН, реакцией с подходящим восстанавливающим агентом, таким как Н2, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол, этанол и т.п., или Х,Х-диметилацетамид.
Соединения формулы (I), где -Х-В2 является ОН, могут быть превращены в соединение формулы (I), где -Х-В2 представляет -О-Х1-В2, реакцией с ^1-Х1-В2, где ^1 обозначает удобную уходящую группу, такую как, например, атом галогена, например хлора, и где -О-Х1 обозначает линкеры, подпадающие под определение Х, которые присоединены к фенильному кольцу через атом О (в указанном определении Х1 представляет ту часть линкера, в которой не включен атом О), в присутствии подходящего основания, такого как, например, дикалийкарбонат, и подходящего растворителя, такого как, например, Х,Хдиметилацетамид.
Соединения формулы (I), где В3 является нитро или где В2 замещен нитро, могут быть превращены в соединение формулы (I), где В3 является амино или где В2 замещен амино, реакцией с подходящим восстанавливающим агентом, таким как, например, Н2, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, подходящий каталитический яд, такой как, например, раствор тиофена, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол, этанол и т.п..
Соединения формулы (I), где В2 замещен ХН2, могут быть превращены в соединение формулы (I), где В2 замещен ХН-8(=О)2-ХВ5В6, реакцией с ^1-8(=О)2-ХВ5В6, где ^1 представляет удобную уходящую группу, такую как, например, атом галогена, например хлора, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилацетамид, и подходящего основания, такого как, например, Ν,Νдиэтилэтанамин.
Некоторые соединения формулы (I) и некоторые промежуточные соединения в данном изобретении могут содержать асимметричный атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений могут быть получены применением известных в данной области методик. Например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими способами, такими как селективная кристаллизация или хроматографические способы, например противоточное распределение, жидкостная хроматография и подобные способы. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей сначала превращением указанных рацемических смесей с использованием подходящих разделяющих агентов, таких как, например, хиральные кислоты, на смеси диастереомерных солей или соединений; затем физическим разделением указанных смесей диастереомерных солей или соединений, например селективной кристаллизацией или хроматографическими способами, например жидкостной хроматографией или подобными ей способами; и, наконец, превращением указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из чистых стереохимически изомерных форм подходящих промежуточных соединений и исходных веществ, при условии, что промежуточные реакции происходят стереоспецифически.
Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений включает в себя жидкостную хроматографию, в частности, жидкостную хроматографию, использующую хиральную стационарную фазу.
Некоторые из промежуточных соединений и исходных материалов являются известными соединениями и могут быть коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с известными в данной области процедурами, такими как описанные в \УО 99/50250, \УО 00/27825 или ЕР 0834507.
Промежуточные соединения формулы (II), где В1 обозначает водород, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (П-а), могут быть получены восстановлением промежуточ
- 25 010859 ного соединения формулы (XII) в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, Н2, подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, подходящего каталитического яда, такого как, например, раствор тиофена, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или спирт, например метанол, этанол и т.п.
Промежуточные соединения формулы (III) могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (XIII), где ^1 имеет определенное ранее значение, с промежуточным соединением формулы (XIV) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил или диоксан, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диизопропилэтанамин.
Промежуточные соединения формулы (IV) могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (XV), где А2 имеет определенное ранее значение, с промежуточным соединением формулы (XVI), где А2 имеет определенное ранее значение.
Промежуточные соединения формулы (XVI) могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (XVII) с вводящим отщепляемую группу агентом формулы (XVIII), где А2 представляет отщепляемую группу и К представляет остаток вводящего отщепляемую группу агента, такого как, например, Р0С13
Промежуточные соединения формулы (VI) могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (XIX), где А3 имеет определенное ранее значение, с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол, этанол, изопропанол и т.п., и подходящей кислоты, такой как, например, хлористо-водородная кислота.
Промежуточные соединения формулы (VIII), где кольцо А обозначает пиримидинил с линкером ΝΗ1 в положении 2 и А.| представляет алкоголят, т.е. С1-6алкилО-, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (УШ-а), могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (XX) с промежуточным соединением формулы (XXII) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилацетамид.
Промежуточные соединения формулы (XXII) могут быть получены реакцией промежуточного со- 26 010859 единения формулы (XXIII) с 1,1-диэтокси-ХХ-диметилметанамином.
Промежуточные соединения формулы (XX) могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (V) с цианамидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диглим.
Промежуточные соединения формулы (XXI) могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (XXIV) с 1,1-диэтокси-ХХ-диметилметанамином.
О О (XXIV) (XXI)
Соединения формулы (I) или (I') ингибируют гликогенсинтаза-киназу 3 (С8К3), в частности, гликогенсинтаза-киназу 3 бета (Ο8Κ3β) . Они являются селективными ингибиторами гликогенсинтаза-киназы 3. Специфические ингибиторные соединения являются превосходными терапевтическими агентами, так как они характеризуются более высокой эффективностью и более низкой токсичностью вследствие их специфичности.
Синонимами для С8К3 являются 1аи-протеинкиназа I (ТРК I), РА (Фактор А)-киназа, киназа РА и киназа АТФ-цитратлиазы (АСЬК).
Гликогенсинтаза-киназа 3, т.е. киназа 3 гликогенсинтазы, (С8К3), которая существует в двух изоформах, т.е. С8К3а и С8К3Р, является регулируемой пролином серин/треонинкиназой, первоначально идентифицированной в качестве фермента, который фосфорилирует гликогенсинтазу. Однако было показано, что С8К3 фосфорилирует многочисленные белки ίη νίνο, такие как гликогенсинтаза, ингибитор фосфатазы 1-2, субъединица типа II цАМФ-зависимой протеинкиназы, С-субъединица фосфатазы-1, АТФ-цитратлиаза, ацетил-кофермент А-карбоксилаза, миелиновый основной белок, ассоциированный с микротрубочками белок, белок нейрофиламентов, адгезионная молекула Ν-САМ, рецептор фактора роста нервов, транскрипционный фактор с-1ип, транскрипционный фактор 1ипО, транскрипционный фактор с-МуЬ, транскрипционный фактор с-Мус, транскрипционный фактор Б-Мус, супрессорный белок опухоли аденоматозного полипоза колибактерий, белок 1аи и β-катенин.
Указанное выше разнообразие белков, которые могут фосфорилироваться С8К3, предполагает, что С8К3 участвует в многочисленных метаболических и регуляторных процессах в клетках.
Таким образом, ингибиторы С8К3 могут быть применимы в предупреждении или лечении заболеваний, опосредованных активностью С8К3, таких как биполярное нарушение (в частности, маниакальнодепрессивное нарушение), диабет, болезнь Альцгеймера, лейкопения, ΡΤΏΡ-17 (лобно-височная деменция, связанная с болезнью Паркинсона), кортикобазальная дегенерация, прогрессирующий супрануклеарный паралич, атрофия множественных систем, болезнь Пика, болезнь Ниманна-Пика типа С, «деменция боксеров», деменция только со сплетениями, деменция со сплетениями и кальцинозом, синдром Дауна, миотоническая дистрофия, комплекс паркинсонизм-деменция Гуама, связанная со СПИДом деменция, постэнцефалический паркинсонизм, вызываемые прионами заболевания со сплетениями, подострый склерозирующий панэнцефалит, дегенерация лобной доли (РБП), заболевание с аргирофильными зернами, подострый склеротизирующий панэнцефалит (88ΡΕ) (позднее осложнение вирусных инфекций в центральной нервной системе), воспалительные заболевания, рак, дерматологические нарушения, такие как алопеция, повреждения нейронов, шизофрения, боль, в частности, невропатическая боль. Ингибиторы С8К3 могут быть также использованы для ингибирования подвижности спермы и, следовательно, могут быть использованы в качестве мужских противозачаточных средств.
В частности, соединения данного изобретения применимы в предупреждении или лечении болезни Альцгеймера, диабета, особенно диабета типа 2 (инсулиннезависимого, или инсулинрезистентного, диабета).
Основными невропатологическими признаками в болезни Альцгеймера являются потеря нейронов,
- 27 010859 отложение амилоидных волокон и спаренных спиральных филаментов (РНГ) или нейрофибриллярных сплетений (ΝΓΤ). Образование сплетений является, по-видимому, следствием накопления аберрантно фосфорилированного белка 1аи. Это отклоняющееся от нормы (аберрантное) фосфорилирование дестабилизирует нейронный цитоскелет, что ведет к уменьшенному аксонному транспорту, недостаточному функционированию и в конечном счете гибели нейронов. Было показано, что плотность нейрофибриллярных сплетений соответствует продолжительности и тяжести болезни Альцгеймера. Уменьшение степени фосфорилирования 1аи может обеспечивать нейрозащиту и может предупреждать или лечить болезнь Альцгеймера или может замедлять прогрессирование этого заболевания. Как упоминалось выше, С8К3 фосфорилирует белок 1аи. Таким образом, соединения, имеющие ингибиторную активность в отношении С8К3, могут быть полезными для предупреждения или лечения болезни Альцгеймера.
Инсулин регулирует синтез запасного полисахарида гликогена. Ограничивающая скорость стадия в синтезе гликогена катализируется ферментом гликогенсинтазой. Считается, что гликогенсинтаза ингибируется фосфорилированием и что инсулин стимулирует гликогенсинтазу вызыванием общего уменьшения фосфорилирования этого фермента. Таким образом, для активации гликогенсинтазы инсулин должен либо активировать фосфатазы, либо ингибировать киназы, или выполнять и то, и другое.
Считается, что гликогенсинтаза является субстратом для гликогенсинтаза-киназы 3 и что инсулин инактивирует С8К3, усливая тем самым дефосфорилирование гликогенсинтазы.
Кроме роли С8К3 в индуцируемом инсулином синтезе гликогена, С8К3 может также играть роль в инсулинорезистентности. Считается, что С8К3-зависимое фосфорилирование субстрата-1 рецептора инсулина способствует инсулинорезистентности.
Таким образом, ингибирование С8К3 может приводить к увеличенному отложению гликогена и сопутствующему уменьшению глюкозы в крови, имитируя тем самым гипогликемическое действие инсулина. Ингибирование С8К3 обеспечивает альтернативную терапию для преодоления инсулинорезистентности, обычно наблюдаемой в инсулиннезависимом (инсулинорезистентном) сахарном диабете и ожирении. Таким образом, ингибиторы С8К3 могут обеспечить новый способ для лечения диабета типа 1 и типа 2.
Ингибиторы С8К3, в частности, ингибиторы С8К3Р, могут быть также полезными для применения в предупреждении или лечении боли, в частности, невропатической боли.
После аксотомии или СО нервные клетки умирают посредством апоптоза и морфологические изменения коррелируют с появлением гипералгезии и/или аллодинии. Индукция апоптоза запускается предположительно уменьшенной подачей нейротрофических факторов, так как временной ход потери нейронов положительно изменяется введением нейротрофинов. Было показано, что С8К. в частности, Ο8Ι<3β. участвует в инициации апоптозного каскада и удаление трофического фактора стимулирует С8К3-путь апоптоза.
В связи с вышесказанным, ингибиторы Ο8Ι<3β могут уменьшать сигналы и даже предотвращать уровни невропатической боли.
Вследствие их ингибирующих С8К3 свойств, в частности, их ингибирующих Ο8Ι<3β свойств, соединения формулы (I) или (I'), их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы применимы в предупреждении или лечении С8К3опосредованных заболеваний, в частности, С8К3в-опосредованных заболеваний, таких как биполярное нарушение (в частности, маниакально-депрессивное нарушение), диабет, болезнь Альцгеймера, лейкопения, ΡΤΌΡ-17 (лобно-височная деменция, связанная с болезнью Паркинсона), кортикобазальная дегенерация, прогрессирующий супрануклеарный паралич, атрофия множественных систем, болезнь Пика, болезнь Ниманна-Пика типа С, «деменция боксеров», деменция только со сплетениями, деменция со сплетениями и кальцинозом, синдром Дауна, миотоническая дистрофия, комплекс паркинсонизм-деменция Гуама, связанная со СПИДом деменция, постэнцефалический паркинсонизм, прионовые заболевания со сплетениями, подострый склерозирующий панэнцефалит, дегенерация лобной доли (РЬО), заболевание с аргирофильными зернами, подострый склеротизирующий панэнцефалит (88РЕ) (позднее осложнение вирусных инфекций в центральной нервной системе), воспалительные заболевания, рак, дерматологические нарушения, такие как алопеция, повреждения нейронов, шизофрения, боль, в частности, невропатическая боль. Соединения данного изобретения могут быть также использованы в качестве мужских противозачаточных средств (контрацептивов). В общем, соединения данного изобретения могут быть применимы в лечении заболевания, опосредуемого С8К3 у теплокровных животных, в частности, С8К3в, или они могут быть применимы для предупреждения заболевания, опосредованного С8К3 у теплокровных животных, в частности, Ο8Ι<3β. Более конкретно, соединения данного изобретения могут быть применимы в лечении теплокровных животных, страдающих болезнью Альцгеймера, диабетом, особенно диабетом типа 2, раком, воспалительными заболеваниями или биполярным заболеванием.
В связи с вышеописанными фармакологическими свойствами, соединения формулы (I) или любая их подгруппа, их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы могут быть использованы в качестве лекарственного средства. В частности, эти соединения могут быть использованы для приготовления лекарственного средства для лече
- 28 010859 ния или предупреждения заболеваний, опосредованных С8К3, в частности, Ο8Κ3β. Более конкретно, соединения данного изобретения могут быть использованы для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера, диабета, особенно диабета типа 2, рака, воспалительных заболеваний или биполярного нарушения.
В связи с этой применимостью соединений формулы (I) или (I' ) предлагается способ лечения теплокровных животных, в том числе людей, страдающих от заболеваний, опосредованных С8К3, в частности, Ο8Κ3β, или способ профилактики у теплокровных животных, в том числе у людей, заболеваний, опосредованных С8К3, в частности, Ο8Κ3β, более конкретно, способ лечения или предупреждения болезни Альцгеймера, диабета, особенно диабета типа 2, рака, воспалительных заболеваний или биполярного нарушения. Указанный способ предусматривает введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I) или (I'), их Ν-оксида, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичного амина или возможной стереоизомерной формы теплокровным животным, в том числе людям. Данное изобретение обеспечивает также композиции для предупреждения или лечения заболеваний, опосредованных С8К3, в частности, Ο8Κ3β, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или (I') и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Соединения данного изобретения или любая их подгруппа могут быть приготовлены в виде различных фармацевтических форм для целей введения. В качестве подходящих композиций могут цитироваться все композиции, обычно применяемые для системно вводимых лекарственных средств. Для приготовления фармацевтических композиций данного изобретения эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли, объединяют в качестве активного ингредиента в однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может принимать разнообразные формы в зависимости от формы препарата, требуемой для введения. Эти фармацевтические композиции желательно готовить в виде единичной дозированной формы, пригодной, в частности, для перорального, ректального, чрескожного введения или для парентеральной инъекции. Например, в приготовлении композиций в пероральной дозированной форме могут использоваться любые из обычных фармацевтических сред, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т. п. в случае пероральных жидких препаратов таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и т. п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие легкости приготовления таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительными пероральными единичными дозированными формами, в случае которых, понятным образом, используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно содержит стерильную воду, по меньшей мере, в большей части, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, могут быть приготовлены инъекционные растворы, в которых носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Могут быть приготовлены также инъекционные суспензии, в случае которых могут применяться подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. В данное изобретение включены также препараты твердых форм, которые предназначены для превращения, незадолго до использования, в препараты жидких форм. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно содержит усиливающий проницаемость агент и/или подходящий смачивающий агент, необязательно объединенные с подходящими добавками любой природы в малых долях, причем эти добавки не оказывают значимого вредного действия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут облегчать приготовление желаемых композиций. Эти композиции могут вводиться различными способами, например, в виде трансдермального пластыря, в виде наносимого на кожу пятна, в виде мази. Соединения данного изобретения могут также вводиться посредством ингаляции или инсуффляции с использованием способов и препаратов, используемых в данной области для введения таким путем. Так, обычно соединения данного изобретения могут вводиться в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков посредством ингаляции или инсуффляции через рот или через нос, является пригодной для введения данных соединений.
Особенно предпочтительно готовить вышеупомянутые фармацевтические композиции в единичной дозированной форме для обеспечения легкости введения и однородности дозы. Термин «единичная дозированная форма», используемый здесь, относится к физически дискретным единицам в виде единичной дозы, причем каждая единица содержит предварительно заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, вместе с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (в том числе таблетки с насечками или имеющие покрытия таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошками, облатки, суппозитории, инъекционные растворы или суспензии и т. п. и их разделенные кратные.
Соединения данного изобретения являются перорально активными соединениями и вводятся преимущественно пероральным способом.
Точная доза, терапевтически эффективное количество и частота введения зависят от конкретного
- 29 010859 используемого соединения формулы (I) или (I'), конкретного подлежащего лечению состояния, тяжести подвергаемого лечению состояния, возраста, массы, пола, степени нарушения и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого лекарственного препарата, которое может принимать данный индивидуум, как хорошо известно в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть понижено или увеличено в зависимости от реакции получающего лечение субъекта и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения данного изобретения.
При применении в качестве лекарственного средства для предупреждения или лечения болезни Альцгеймера соединения формулы (I) или (I') могут быть использованы в комбинации с другими общепринятыми лекарственными средствами, используемыми для борьбы с болезнью Альцгеймера, такими как галантамин, донепезил, ривастигмин или такрин.
Таким образом, данное изобретение относится также к комбинации соединения формулы (I) или (I') и другого агента, способного предупреждать или лечить болезнь Альцгеймера. Указанная комбинация может быть использована в качестве лекарственного средства. Данное изобретение относится также к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) или (I') и (Ь) другой агент, способный предупреждать или лечить болезнь Альцгеймера, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в предупреждении или лечении болезни Альцгеймера. Эти различные лекарственные средства могут комбинироваться в виде единого препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.
При применении в качестве лекарственного средства для предупреждения или лечения диабета типа 2 соединения формулы (I) или (I') могут быть использованы в комбинации с другими общепринятыми лекарственными средствами, используемыми для борьбы с диабетом типа 2, такими как глибенкламид, хлорпропамид, гликлазид, глипизид, гликвидон, толбутамид, метформин, акарбоза, миглитол, натеглинид, репаглинид, ацетогексамид, глимепирид, глибурид, толазамид, троглитазон, розиглитазон, пиоглитазон, изаглитазон.
Таким образом, данное изобретение относится также к комбинации соединения формулы (I) или (I') и другого агента, способного предупреждать или лечить диабет типа 2. Указанная комбинация может быть использована в качестве лекарственного средства. Данное изобретение относится также к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) или (I') и (Ь) другой агент, способный предупреждать или лечить диабет типа 2, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в предупреждении или лечении диабета типа 2. Эти различные лекарственные средства могут комбинироваться в виде единого препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.
При применении в качестве лекарственного средства для предупреждения или лечения рака соединения формулы (I) или (I') могут быть использованы в комбинации с другими общепринятыми лекарственными средствами, используемыми для борьбы с раком, такими как координационные соединения платины, например цисплатин или карбоплатин; соединения таксана, например паклитаксел или доцетаксел; соединения камптотецина, например иринотекан или топотекан; противоопухолевые алкалоиды барвинка (Ушса), например винбластин, винкристин или винорелбин; противоопухолевые производные нуклеозидов, например 5-фторурацил, гемцитабин или капецитабин; алкилирующие агенты, являющиеся азотными аналогами горчичного газа или нитромочевины, например циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин или ломустин; противоопухолевые производные антрациклина, например даунорубицин, доксорубицин или идарубицин; антитела к НЕК2, например трастзумаб; и противоопухолевые производные подофиллотоксина, например этопозид или тенипозид; и антиэстрогенные агенты, в том числе антагонисты рецептора эстрогена или селективные модуляторы рецептора эстрогена, предпочтительно тамоксифен, или альтернативно торемифен, дролоксифен, фазлодекс и ралоксифен; ингибиторы ароматазы, такие как экземестан, анастрозол, летразол и ворозол; агенты дифференцировки, например, ретиноиды, витамин Ό и ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, например азацитидин; ингибиторы киназы, например флавоперидол и иматинибмезилат или ингибиторы фарнезилтрансферазы, например, К115777.
Таким образом, данное изобретение относится также к комбинации соединения формулы (I) или (I') и другого агента, способного предупреждать или лечить рак. Указанная комбинация может быть использована в качестве лекарственного средства.
Данное изобретение относится также к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) или (I') и (Ь) другой агент, способный предупреждать или лечить рак, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в предупреждении или лечении рака. Эти различные лекарственные средства могут комбинироваться в виде единого препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.
При применении в качестве лекарственного средства для предупреждения или лечения биполярного нарушения соединения формулы (I) или (I') могут быть использованы в комбинации с другими общепринятыми лекарственными средствами, используемыми для борьбы с биполярным нарушением, такими как атипичные антипсихотические средства, антиэпилептические средства, бензодиазепины, соли лития, например оланзапин, рисперидон, карбамазепин, валпроат, топирамат.
- 30 010859
Таким образом, данное изобретение относится также к комбинации соединения формулы (I) или (I') и другого агента, способного предупреждать или лечить биполярное нарушение. Указанная комбинация может быть использована в качестве лекарственного средства. Данное изобретение относится также к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) или (I') и (Ь) другой агент, способный предупреждать или лечить биполярное нарушение, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в предупреждении или лечении биполярного нарушения. Эти различные лекарственные средства могут комбинироваться в виде единого препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.
При применении в качестве лекарственного средства для предупреждения или лечения воспалительных заболеваний соединения формулы (I) или (I') могут быть использованы в комбинации с другими общепринятыми лекарственными средствами, используемыми для борьбы с воспалительными заболеваниями, такими как стероиды, ингибиторы циклооксигеназы-2, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, антитела против ΤΝΡ-α, такие как, например, ацетилсалициловая кислота, буфексамак, диклофенак-калий, сулиндак, диклофенак-натрий, кеторолак трометамол, толметин, ибупрофен, напроксен, напроксен-натрий, тиапрофен-кислота, флубипрофен, мефенамовая кислота, нифлуминовая кислота, меклофенамат, индометацин, проглуметацин, кетопрофен, набуметон, парацетамол, пироксикам, теноксикам, нимесулид, фенилбутазон, трамадол, дипропионат беклометазона, бетаметазон, бекламетазон, будесонид, флутиказон, мометазон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, триамцинолон, целекоксиб, рофекоксиб, инфликсимаб, лефлуномид, этанерцепт, СРН 82, метотрексат, сульфазалазин.
Таким образом, данное изобретение относится также к комбинации соединения формулы (I) или (I') и другого агента, способного предупреждать или лечить воспалительные заболевания. Указанная комбинация может быть использована в качестве лекарственного средства. Данное изобретение относится также к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) или (I') и (Ь) другой агент, способный предупреждать или лечить воспалительные заболевания, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в предупреждении или лечении воспалительных заболеваний. Эти различные лекарственные средства могут комбинироваться в виде единого препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.
Экспериментальная часть
В дальнейшем описании ДИПЭ определяется как диизопропиловый эфир, ДМА определяется как Ν,Ν-диметилацетамид, ДМФ определяется как Ν,Ν-диметилформамид.
А. Получение промежуточных соединений
Пример А1. Реакция в атмосфере аргона.
2,4,6-Триметиланилин (0,0678 моль) добавляли к 2,4-дихлорпиримидину (0,0664 моль) в 1,4диоксане (100 мл). Добавляли Ы,М-ди(1-метилэтил)этанамин (Ν,Ν-диизопропилэтанамин) (0,0830 моль). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 4 дней и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в СН2С12, промывали насыщенным раствором Ν;·ιΗί.Ό3,. затем сушили (Να28Ο.·ι). фильтровали и растворитель выпаривали с получением 17,1 г твердого остатка. Это твердое вещество растворяли в смеси СН2С12:гексан (1:1; 150 мл) и полученный раствор концентрировали до 100 мл, затем фильтровали. Остаток очищали колоночной хроматографией на КР-811 (элюент: СН2С12). Желаемые фракции собирали и растворитель выпаривали. Менее полярную фракцию перемешивали в СН2С12 в течение 3 ч и фильтровали с получением 0,44 г 4-хлор-Ы-(2,4,6-триметилфенил)-2пиримидинамина. Вторую фракцию перекристаллизовывали из ацетонитрила, отфильтровывали и сушили с получением 2-хлор-Ы-(2,4,6-триметилфенил)-4-пиримидинамина (промежуточного соединения 1).
Пример А2. Смесь 4-[(4-гидрокси-2-пиримидинил)амино]бензонитрила.
(0,12 моль) в РОС13 (90 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 20 мин. Реакционную смесь медленно выливали на 750 мл смеси воды со льдом и твердое вещество отделяли фильтрованием. Это твердое вещество суспендировали в 500 мл воды и рН суспензии доводили до нейтрального добавлением 20% раствора ΝαΟΗ. Твердое вещество опять отделяли фильтрованием, суспендировали в 200 мл 2-пропанола и добавляли 1 л метиленхлорида. Эту смесь нагревали до растворения всего твердого вещества. После охлаждения до комнатной температуры водный слой отделяли и органический слой сушили над сульфатом магния. Во время удаления осушителя фильтрованием в фильтрате образовывалось твердое вещество. Дополнительное охлаждение фильтрата в морозильнике с последующим фильтрованием давало 21,38 г 4-[(4-хлор-2пиримидинил)амино]бензонитрила (промежуточного соединения 2).
Пример А3.
а) Получение промежуточного соединения 3
- 31 010859
Смесь 4-амино-2-(2-фенилэтокси)бензонитрила (0,012 моль) в 1,1'-оксибис[2-метоксиэтане] (50 мл) перемешивали при 100°С и добавляли по каплям цианамид (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество цианамида (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 24 ч. Добавляли дополнительное количество цианамида (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение дополнительных 24 ч. Растворитель выпаривали. Остаток (6,3 г) очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией на Нурегргер С18 Н8 ΒΩ8 (элюент: (0,5% ΝΗ^Άο в Η^^Η^Ν
90/10)/ΜеОΗ/СΗ3СN 75/25/0; 0/50/50; 0/0/100). Первую фракцию собирали и растворитель выпаривали с получением 1,36 г (42,6%) промежуточного соединения 3.
Ь) Получение промежуточного соединения 4
Цианамид (0,0444 моль) добавляли в виде порций при 80°С к раствору 4-амино-2(фенилметокси)бензонитрила хлористо-водородной кислоты (1:1) (0,0444 моль) в 1,1' оксибис[2метоксиэтане] (90 мл). Смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и выливали в смесь воды со льдом. Осадок фильтровали. Фильтрат упаривали. Остаток помещали в СН2С12 и кристаллизовали. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 12,5 г промежуточного соединения 4 (90%) (т. пл. 132°С).
Пример А4.
а) Получение промежуточного соединения 5
1,1-диэтокси-№Х-диметилметанамин (0,153 моль) добавляли на протяжении 15 мин к этил-2оксопропаноату (0,153 моль) при комнатной температуре при сильном перемешивании. Температуру поддерживали ниже 30°С. Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 24 ч. Остаток очищали дистилляцией с получением 9,8 г (37,4%) промежуточного соединения 5.
Пример А5.
Получение промежуточного соединения 6
К раствору промежуточного соединения 3 (0,00477 моль) в ДМА (30 мл) добавляли промежуточное соединение 5 (0,0057 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и в течение ночи при 100°С. Эту смесь опять перемешивали при 100°С в течение 24 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Остаток выливали в насыщенный раствор №С1 (300 мл), фильтровали и промывали Н2О. Осадок растворяли в 2-пропаноне и этот раствор концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество кристаллизовали из ЕЮН, фильтровали и сушили при 40°С в вакууме с получением 0,64 г (35,8%) промежуточного соединения 6.
Пример А6.
а) Получение промежуточного соединения 7
1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)этанон (0,0028 моль) в 1,1-диэтокси-№Х-диметилметанамине (10 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч; затем давали охладиться до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали и сушили (50°С, вакуум) с получением 0,42 г (82,3%)
- 32 010859 промежуточного соединения 7.
Ь) Получение промежуточного соединения 8
Смесь 5-ацетил-3-пиридинкарбоксамида в смеси ДМФ/ДМА (100 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Осадок отфильтровывали и сушили (вакуум) с получением 4 г промежуточного соединения 8.
В. Получение конечных соединений
Пример В1.
Получение соединения 1.
Суспензию 6-бром-2,3'-бипиридина (0,00042 моль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (0,0085 ммоль), 2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (0,0128 ммоль) и трет-бутоксида натрия (0,00051 моль) в толуоле (4 мл) дегазировали Ν2. Добавляли 3-(трифторметил)бензоламин (0,00051 моль) при перемешивании при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 90°С. Реакционную смесь промывали водой (1 мл), затем фильтровали через Ех!ге1и! и фильтрат упаривали с получением 0,027 г соединения 1.
Пример В2.
а) Получение соединения 2.
Смесь метанола (4 мл), воды (4 мл) и смеси НС1/2-пропанол (0,2 мл) добавляли к смеси промежуточного соединения 1 (0,000242 моль) и 1Н-индазол-5-амина (0,000242 моль).
Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Желаемое соединение выделяли и очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией на КР С-18 (элюент: 0,5% ΝΗ4ΟΛο в Η20/ΟΗ^Ν 90/10)/ΟΗ30Η/ΟΗ^Ν 75/15/15; 0/50/50; 0/0/100). Желаемые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,017 г соединения 2.
Ь) Получение соединения 3
Смесь промежуточного соединения 2 (0,000325 моль), 3-хинолинметанамина (0,000357 моль) и
Ν,Ν-диизопропилэтанамина (0,0005 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) перемешивали при 95°С в течение 3 дней. Растворитель выпаривали и остаток помещали в метиленхлорид. Добавляли воду (1 мл). Эту смесь перемешивали в течение 30 мин; затем экстрагировали через Ех!ге1и!. Ех!ге1и! промывали дважды метиленхлоридом. Экстракт очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией через силикагель (элюент: метиленхлорид/метанол 100/0; 90/10). Желаемые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,048 г соединения 3. Пример В3.
с) Получение соединения 4
Смесь промежуточного соединения 6 (0,002 моль) и пиперазина (0,002 моль) в метаноле (15 мл) пе
- 33 010859 ремешивали при комнатной температуре в течение 1 дня; затем перемешивали при 50°С в течение 1 дня. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в СН2С12/МеОН (95/5) и промывали Н2О. Отделенный органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали через силикагель на стеклянном фильтре (элюент: СН2С12/МеОН 92,5/7,5). Желаемые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в диэтиловом эфире. Осадок отфильтровывали, промывали и сушили (50°С, вакуум) с получением 0,32 г соединения 4.
Пример В4.
ά) Получение соединения 5
Смесь 6-хлор-№(2,3-дихлорфенил)-3-пиридазинамина (0,00037 моль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,000018 моль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали (и дегазировали) в атмосфере Ν2 и нагревали до 90°С. Добавляли по каплям раствор 3-пиридинбороновой кислоты (2 экв., 0,00074 моль) в 0,4М №2СО3 в Н2О (10 мл) (предварительно дегазированной в атмосфере Ν2) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч в атмосфере Ν2. Смесь фильтровали в теплом виде и остаток на фильтре промывали СΗ3СN (1 мл). Фильтрат разбавляли СН2С12 (4 мл), затем фильтровали/сушили через Ех!ге1и1 и фильтрат упаривали. Остаток очищали препаративной колоночной хроматографией. Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали с получением 0,027 г соединения 5.
Пример В5.
a) Получение соединения 6 \а(О'Л (0,68 г) добавляли к раствору промежуточного соединения 4 (0,01 моль) в ДМА (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Промежуточное соединение 7 (0,01 моль) растворяли в ДМА (5 мл) и ЕЮН (15 мл). Этот раствор добавляли по каплям к реакционной смеси при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч; затем осторожно нагревали до 100°С и перемешивали в течение 3 дней при этой температуре. Эту фракцию очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией через йурегргер С18 (0,5% \11.|ОАи в Η2Ο/СΗзСN 90/10)/СΗзСN 63/37; 25/75; 0/100). Желаемые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в ДИПЭ и перемешивали в течение ночи. Осадок отфильтровывали и сушили (40°С, вакуум) с получением 1,34 г (35%) соединения 6.
b) Получение соединения 37
Смесь мононитрата [3-(трифторметил)фенил] гуанидина (250 мг), промежуточного соединения 8 (220 мг), метанолята натрия (0,05 г) и метоксиэтанола (20 мл) перемешивали при 110°С в течение 1 дня. Температуру повышали до 160°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, растворитель выпаривали и остаток суспендировали в ацетоне. Осадок отфильтровывали, промывали и сушили (вакуум) с получением 248,1 мг соединения 37.
Пример В6.
Получение соединения 7
- 34 010859
(соединение 8) (0,013 моль) (полученное в соответствии с примером В5) в метаноле и ДМА (50 мл) гидрировали при 50°С с Р4/С 10% (1 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (1 экв.) катализатор отфильтровывали и смесь концентрировали до 100 мл. Образованный осадок отфильтровывали, промывали ДИПЭ и сушили с получением 2,6 г соединения 7.
Таблицы 1-4 дают список соединений формулы (I), которые получали в соответствии с одним из приведенных выше примеров.
Таблица 1 сн,
№ соед. № прим. В4 Физические данные
9 В2а ε-Ο-Ό
10 В2а 1Н-бензимидазол-5-ил
11 В2а 1Н-индазол-6-ил
12 В2а 5-бром-2-пиримидинил Н2О(1:1)
13 В2а 5-бром-3-пиридинил
14 В2а 6-метокси-З-пиридинил
15 В2а 6-бензотиазолил
2 В2а 1Н-индазол-5-ил
16 В2а 1Н-бензотриазол-5-ил
17 В2а 1,З-бензодиоксол-5-ил
18 В2а 6-хлор-3-пиридинил
19 В2а 1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ
20 В2а 6-хинолинил
Таблица 2
№ соед. № прим. Ζ
21 В2Ь 2-тетрагидрофуранил - СН2—ΝΗ-
22 В2Ь 2-тиенил -СН2-К1Н-
23 Е2Ь Н3(^ Η,ο-οΧΧτ -СНг-ΝΗ-
24 В2Ь 2,2-диметил-1,З-диоксолан-4-ил -СН2-ЫН-
- 35 010859
к4
Таблица 3
3
ΝΗ г-К3а
•кзъ
№ соед. № прим. Й3* Физические данные
34 СНз ντ4, Ν^Ν 4-С6Н1з н
5 В 4 3-пиридинии 2-С1 3-С1
35 В 4 3-пиридинии з-сг3 н
1 В1 3-пиридинии 3-СГз н
36 В5Ь гг ΝγΝ νη2 3-СГз н
37 Е5Ь 3-СГз н
- 36 010859
Таблица 4
№ соед. № прим. В4 Ζ Х-В2 В3 ' Физич. данные
б В5а его Ϊ СНз прямая связь -О-СН2-С6Н5 4-СЫ
4 ВЗ 1-пиперазинил -о-сн2-с6н5 4-0Ν
8 В5а СГО г СНз прямая связь -о-сн2-с6н5 Н
7 В 6 СГО г СНз прямая связь -О-Н н
С. Фармакологический пример
Фармакологическую активность соединений данного изобретения испытывали с использованием следующего теста.
Анализы О8К3в проводили при 25°С в объеме реакции 100 мкл 25 мМ Трис (рН 7,4), содержащем 10 мМ МдС12, 1 мМ ДТТ, 0,1 мг/мл БСА, 5% глицерин и содержащем 19 нМ О8К3Р, 5 мкМ биотинилированный фосфорилированный пептид СКЕВ, 1 мкМ АТФ, 2 нМ АТФ-Р33 и подходящее количество тест-соединения формулы (I) или (I'). Спустя 1 ч реакцию останавливали добавлением 70 мкл стоп-смеси (1 мМ АТФ, 18 мг/мл покрытых стрептавидином гранул РУТ 8РА рН 11,0). Гранулам, к которым присоединялся фосфорилированный пептид СКЕВ, давали осаждаться в течение 30 минут и радиоактивность этих гранул считали в сцинтилляционном счетчике для микропланшетов и сравнивали с результатами, полученными в контрольном эксперименте (в отсутствие тест-соединения) для определения процента ингибирования О8К3в. Величину ГС50, т.е. концентрацию (М) тест-соединения, при которой ингибируется 50% О8К3в, рассчитывали из кривой доза-ответ, полученной выполнением описанного выше анализа Ο8Ι<3β в присутствии различных количеств тест-соединения.
Табл. 5 дает перечень величин рКГО (-1од ГО50 (М)), полученных в описанном выше тесте для соединений данного изобретения.
Таблица 5

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы его Ν-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, четвертичный амин и стереохимически изомерная форма, где кольцо А является
    К1 обозначает водород;
    X обозначает -Ο-; -0-С1-6алкил- или прямую связь;
    Ζ обозначает прямую связь, -С(=0)- или -ЫВЗ-Сь^лкил-;
    К обозначает водород или К20;
    К3 обозначает водород; галоген; циано; полигалогенС1-6алкил;
    К4 обозначает моноциклический, насыщенный или частично насыщенный или ароматический 5или 6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О или Ν; или бициклический ароматический 9- или 10-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О или Ν, причем каждый из указанных гетероциклов необязательно замещен, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из К15; К15-0-; К15-С(=0)-; К5К^№; К^^Ы-С (=0)-;
    К5 и К6 обозначают водород;
    К15 обозначает С1-6алкил или С1-6алкил, замещенный фенилом;
    К20 обозначает фенил;
    8 равно 1 или 2;
    при условии, что ^-К2 и К3 одновременно не являются водородом; и при условии, что, когда представляет тогда
    -Ζ-К4 является другим чем 3-пиридил, 4-пиридил или 4-пиридил-№-оксид, когда К1 обозначает водород, 8 равно 1, К3 обозначает 3-хлор и ^-К2 обозначает водород;
    -К3 и ^-К2 являются другими чем водород, когда К1 обозначает водород и -Ζ-К4 обозначает 3пиридил или замещенный 4-пиридил;
    и при условии, что, когда представляет
    - 38 010859 тогда -К4 является другим чем пиридил, необязательно замещенный метилом, пиридил-N-оксид, 1метилпнриднннй, фуранил, необязательно замещенный одной или двумя метильными группами, бензофуранил, хинолинил, индолил, пирролил, необязательно замещенный метилом, или пиримидинил.
  2. 2. Соединение по п. 1, где
    Ζ обозначает прямую связь, -С(=0)- или -NΕ1-С1-6алкил-;
    К2 обозначает водород или К20;
    К3 обозначает водород; галоген; циано; полигалогенС1-6алкил;
    К4 обозначает тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, пиримидинил, пиридил, пиперидинил, пиперазинил, пиридазинил, морфолинил, диоксоланил или диоксанил, примем каждый из указанных гетероциклов необязательно замещен, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из К15; К15-0-; К15-С(=0)-; К5^; К^-С^)-;
    при условии, что К4 является другим чем необязательно замещенный пиридил, когда кольцо А представляет пиримидинил.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где это соединение имеет следующую формулу:
  4. 4. Соединение по п.1 или 2, где это соединение имеет следующую формулу: 5 6 7 8 9 10 * *
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где К4 обозначает 5-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О или Ν, необязательно замещенный, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из К15; К15-0-; К15-С(=0)-; Ε^Ν; Ε^Ν^^Θ)-.
  6. 6. Соединение по п.5, где Ζ является прямой связью.
  7. 7. Соединение по п.1, где это соединение представляет собой
    4-[[4-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-пиримидинил] амино]-2-(фенилметокси)бензонитрил;
    4-[[4-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-пиримидинил] амино] бензонитрил;
    его Ν-оксид, фармацевтически приемлемую аддитивную соль, четвертичный амин и етереохимически изомерную форму.
  8. 8. Соединение по п.1, где это соединение представляет собой N2-(6-морфолннил-4-илпириднн-3-ил)-N4-(2,4,6-трнметилфенил)-2,4-пнрнмидннднамнн; 4-[4-[(бензо [1,3] диоксол-5-илметил) амино] пиримидин-2-иламино] бензонитрил;
    4- [4-[(хннолнн-3-метил)амнно]пнрнмиднн-2-иламнно] бензонитрил;
    4-[4-[(фуран-2-илметил)амино]пиримидин-2-иламино]бензонитрил;
    его Ν-оксид, фармацевтически приемлемую аддитивную соль, четвертичный амин и стереохимически изомерную форму.
  9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-8 в качестве лекарственного средства.
  10. 10. Применение соединения для приготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения заболеваний, опосредованных О8К3, причем указанное соединение является соединением формулы (I')
    - 39 010859 его Ν-оксидом, фармацевтически приемлемой аддитивной солью, четвертичным амином и стереохимически изомерной формой, где кольцо А является
    Κ1 обозначает водород;
    X обозначает -О-; -О-С1.6алкил- или прямую связь;
    Ζ обозначает прямую связь, -С(=О)- или -ХЕЗ-Сцбалкил-;
    Κ2 обозначает водород или Κ20;
    Κ3 обозначает водород; галоген; циано; полигалогенС1-6алкил;
    Κ4 обозначает моноциклический, насыщенный или частично насыщенный или ароматический 5или 6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О или Ν; или бициклический ароматический 9- или 10-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О или Ν, причем каждый из указанных гетероциклов необязательно замещен, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из Κ15; Я15-О-; Я15-С(=О)-; Κ5Κ6Ν; Κ/Κ/’Ν-ί'.' (=О)-;
    Κ5 и Κ6 обозначают водород;
    Κ15 обозначает С1-6алкил или С1-6алкил, замещенный фенилом;
    Κ20 обозначает фенил;
    8 равно 1 или 2;
    при условии, что ^-В2 и Κ3 одновременно не являются водородом.
  11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-8 для приготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения заболеваний, опосредованных О8К3.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-8 или 10 для приготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения биполярного нарушения (в частности, маниакально-депрессивного нарушения), диабета, болезни Альцгеймера, лейкопении, ΓΤΌΡ-17 (лобно-височной деменции, связанной с болезнью Паркинсона) , кортикобазальной дегенерации, прогрессирующего супрануклеарного паралича, атрофии множественных систем, болезни Пика, болезни Ниманна-Пика типа С, «деменции боксеров», деменции только со сплетениями, деменции со сплетениями и кальцинозом, синдрома Дауна, миотонической дистрофии, комплекса паркинсонизм-деменция Гуама, связанной со СПИДом деменции, постэнцефалического паркинсонизма, вызываемых прионами заболеваний со сплетениями, подострого склерозирующего панэнцефалита, дегенерации лобной доли (РБЭ), заболевания с аргирофильными зернами, подострого склеротизирующего панэнцефалита (88ΡΕ) (позднего осложнения вирусных инфекций в центральной нервной системе), воспалительных заболеваний, рака, дерматологических нарушений, повреждения нейронов, шизофрении, боли.
  13. 13. Применение соединения по п.12 для предупреждения или лечения болезни Альцгеймера, диабета, рака, воспалительных заболеваний или биполярного нарушения.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-8.
  15. 15. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.14, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-8 однородно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.
  16. 16. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что проводят реакцию промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы (VII) в присутствии подходящего растворителя и необязательно в присутствии подходящей кислоты или подходящего основания, где М3 обозначает удобную уходящую группу, а 8, Ζ, Κ1, Κ2, Κ3, Κ4, X и кольцо А являются такими, как определенные в п.1, и, если желательно, превращением соединений формулы (I) друг в друга в соответствии с извест
    - 40 010859 ными в данной области превращениями и, кроме того, если желательно, превращением соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль обработкой кислотой или в терапевтически активную нетоксичную основно-аддитивную соль обработкой основанием или, наоборот, превращением формы кислотно-аддитивной соли в свободное основание обработкой щелочью или превращением основно-аддитивной соли в свободную кислоту обработкой кислотой; и, если желательно, получением их стереохимически изомерных форм, форм четвертичных аминов или Ν-оксидов.
  17. 17. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что проводят реакцию промежуточного соединения формулы (VIII) с промежуточным соединением формулы (IX) в присутствии подходящего растворителя (1-а) с=о + Н-к4 (к3), (VIII) (IX) где А| обозначает удобную уходящую группу, а 8, К1, К2, К3, К4, X и кольцо А являются такими, как определенные в п.1, и, если желательно, превращением соединений формулы (I) друг в друга в соответствии с известными в данной области превращениями и, кроме того, если желательно, превращением соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль обработкой кислотой или в терапевтически активную нетоксичную основно-аддитивную соль обработкой основанием или, наоборот, превращением формы кислотно-аддитивной соли в свободное основание обработкой щелочью или превращением основно-аддитивной соли в свободную кислоту обработкой кислотой; и, если желательно, получением их стереохимически изомерных форм, форм четвертичных аминов или Ν-оксидов.
  18. 18. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что проводят реакцию промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы (X) в присутствии подходящего катализатора, подходящего основания и подходящего растворителя (1-Ь) где обозначает удобную уходящую группу, а 8, К1, К2, К3, К4, X и кольцо А являются такими, как определенные в п.1, и, если желательно, превращением соединений формулы (I) друг в друга в соответствии с известными в данной области превращениями и, кроме того, если желательно, превращением соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль обработкой кислотой или в терапевтически активную нетоксичную основно-аддитивную соль обработкой основанием или, наоборот, превращением формы кислотно-аддитивной соли в свободное основание обработкой щелочью или превращением основно-аддитивной соли в свободную кислоту обработкой кислотой; и, если желательно, получением их стереохимически изомерных форм, форм четвертичных аминов или Ν-оксидов.
  19. 19. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что проводят реакцию промежуточного соединения формулы (XX) с промежуточным соединением формулы (XXI) в присутствии подходящего растворителя и подходящего основания (Н) (XXI) (XX) где 8, К1, К2, К3, К4, X являются такими, как определенные в п.1, и, если желательно, превращением соединений формулы (I) друг в друга в соответствии с известными в данной области превращениями и, кроме того, если желательно, превращением соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль обработкой кислотой или в терапевтически активную нетоксичную основно-аддитивную соль обработкой основанием или, наоборот, превращением формы кислотно-аддитивной соли в свободное основание обработкой щелочью или превращением основно-аддитивной соли в свободную кислоту обработкой кислотой; и, если желательно, получением их стереохимически изомерных форм, форм четвертичных аминов или Ν-оксидов.
EA200600652A 2001-11-01 2002-10-29 Гетероариламины - производные пиримидина и пиридазина в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета (ингибиторов gsk3) EA010859B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01204196 2001-11-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600652A1 EA200600652A1 (ru) 2008-02-28
EA010859B1 true EA010859B1 (ru) 2008-12-30

Family

ID=8181177

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600652A EA010859B1 (ru) 2001-11-01 2002-10-29 Гетероариламины - производные пиримидина и пиридазина в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета (ингибиторов gsk3)
EA200400617A EA007298B1 (ru) 2001-11-01 2002-10-29 Гетероариламины в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета (ингибиторов gsk3)

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400617A EA007298B1 (ru) 2001-11-01 2002-10-29 Гетероариламины в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета (ингибиторов gsk3)

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7514445B2 (ru)
EP (1) EP1448556A1 (ru)
JP (1) JP2005507423A (ru)
KR (1) KR20040048920A (ru)
CN (1) CN100491371C (ru)
AU (1) AU2002363176B2 (ru)
BR (1) BR0213792A (ru)
CA (1) CA2463822A1 (ru)
EA (2) EA010859B1 (ru)
HU (1) HUP0402106A3 (ru)
IL (1) IL161662A0 (ru)
MX (1) MXPA04004178A (ru)
NO (1) NO20041911L (ru)
NZ (1) NZ531853A (ru)
PL (1) PL369259A1 (ru)
WO (1) WO2003037891A1 (ru)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1490354A1 (en) 2002-03-09 2004-12-29 Astrazeneca AB 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with cdk inhibitory activity
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RS20050363A (en) * 2002-11-28 2007-11-15 Schering Aktiengesellschaft, Chk-,pdk-and akt-inhibitory pyrimidines,their production an use as pharmaceutical agents
DE602004021558D1 (de) * 2003-01-17 2009-07-30 Warner Lambert Co 2-aminopyridin-substituierteheterocyclen als inhibitoren der zellulären proliferation
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005068437A1 (en) * 2004-01-16 2005-07-28 Novartis Ag 2, 4 - diaminopyrimidines and their use for inducing cardiomyogenesis
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2007531753A (ja) 2004-03-31 2007-11-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 非イミダゾール系複素環式化合物
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
JP5097539B2 (ja) 2004-05-07 2012-12-12 アムジエン・インコーポレーテツド タンパク質キナーゼ調節剤および使用方法
KR20070027723A (ko) 2004-06-28 2007-03-09 알타나 파마 아게 4,6-이치환된 피리미딘 및 단백질 키나제 억제제로서의이의 용도
GB0416699D0 (en) * 2004-07-27 2004-09-01 Prometic Biosciences Ltd Prion protein ligands and methods of use
GB0428082D0 (en) 2004-12-22 2005-01-26 Welcome Trust The Ltd Therapeutic compounds
WO2006117212A2 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of gsk-3 inhibitors for preventing and treating pancreatic autoimmune disorders
PT1888537E (pt) * 2005-05-26 2013-11-26 Janssen R & D Ireland Processo para preparar 4-[(1,6-dihidro-6-oxo-2-pirimidinil)amino benzonitrilo
EP1899308B1 (en) 2005-06-10 2012-11-07 ProMetic BioSciences Limited Triazines as protein binding ligands
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
AU2006282896A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
US20080214560A1 (en) * 2005-10-03 2008-09-04 Astrazeneca Ab Use of Pyrimidine Derivatives in the Manufacture of a Medicament for Prevention and/or Treatment of Alzheimer's Disease
AR058073A1 (es) * 2005-10-03 2008-01-23 Astrazeneca Ab Derivados de imidazol 5-il-pirimidina, procesos de obtencion, composiciones farmaceuticas y usos
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
EP1991212A1 (en) * 2006-03-08 2008-11-19 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US7777031B2 (en) 2006-05-30 2010-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine H3 receptor
US20070293494A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-20 Djung Jane F 2-Anilino-4-(Heterocyclic) Amino-Pyrimidines
EP2032543A1 (en) 2006-06-15 2009-03-11 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-anilino-4-aminoalkyleneaminopyrimidines
JP2010502722A (ja) * 2006-09-08 2010-01-28 ブレインセルス，インコーポレイティド ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2778155A1 (en) * 2007-01-31 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-aminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors
RU2009143753A (ru) * 2007-04-27 2011-06-10 Астразенека Аб (Se) Производные n'-(фенил)-n-(морфолин-4-ил-пиридин-2-ил)-пиримидин-2, 4-идиамина в качестве ингибиторов ернв4 киназы для лечения пролиферативных состояний
AR066613A1 (es) * 2007-05-16 2009-09-02 Bayer Cropscience Sa Derivados fungicidas de fenil-pirimidinil-amino
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2152079A4 (en) 2007-06-04 2011-03-09 Avila Therapeutics Inc HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
JP5600063B2 (ja) 2007-10-19 2014-10-01 セルジーン アビロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
US7989465B2 (en) * 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
CN101902912A (zh) * 2007-11-06 2010-12-01 纳幕尔杜邦公司 杀真菌杂环胺
KR101546712B1 (ko) 2007-11-20 2015-08-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스타민 ｈ3 수용체의 조절제로서 사이클로알킬옥시- 및 헤테로사이클로알킬옥시피리딘 화합물
AR069802A1 (es) * 2007-12-20 2010-02-17 Astrazeneca Ab Compuestos de carbamoilo como inhibidores de dgat1 190
DK2240451T3 (da) 2008-01-04 2017-11-20 Intellikine Llc Isoquinolinonderivater substitueret med en purin, der er anvendelig som pi3k-inhibitorer
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
WO2009107391A1 (ja) * 2008-02-27 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 ６員芳香環含有化合物
EP3210609A1 (en) 2008-05-21 2017-08-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
AU2009257434B2 (en) * 2008-06-12 2014-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv Diamino-pyridine, pyrimidine, and pyridazine modulators of the histamine H4 receptor
CA2986640C (en) 2008-06-27 2019-03-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US8569337B2 (en) 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
ES2402087T3 (es) 2008-07-23 2013-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de la pirazolopiridina quinasa
MX2011000837A (es) 2008-07-23 2011-04-05 Vertex Pharma Inhibidores de pirazolpiridina cinasa triciclica.
EP2313372B1 (en) * 2008-08-06 2013-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridine kinase inhibitors
CA2738429C (en) 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
EP2348857B1 (en) 2008-10-22 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2362731B1 (en) 2008-10-31 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
CN102459252A (zh) 2009-04-15 2012-05-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗糖原合酶激酶3相关疾病诸如阿尔茨海默病的咪唑取代的嘧啶
CA2760794C (en) 2009-05-05 2017-07-25 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
CN102459259A (zh) 2009-05-06 2012-05-16 沃泰克斯药物股份有限公司 吡唑并吡啶类
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
JP5781077B2 (ja) * 2009-09-22 2015-09-16 ニューロナセント インコーポレイテッド ダウン症を治療するための方法および薬学的組成物
US9067932B2 (en) 2010-01-27 2015-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
MX2012008641A (es) 2010-01-27 2012-11-23 Vertex Pharma Inhibidores de cinasas de pirazolopirazinas.
CA2787363A1 (en) 2010-01-27 2011-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrimidine kinase inhibitors
AU2011218830B2 (en) 2010-02-25 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CN103002738A (zh) 2010-05-21 2013-03-27 英特利凯恩有限责任公司 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法
MX2012013274A (es) 2010-05-21 2013-05-28 Chemilia Ab Novedosos derivados de la pirimidina.
KR20130099040A (ko) 2010-08-10 2013-09-05 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Ｂｔｋ 억제제의 베실레이트 염
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8975249B2 (en) 2010-11-01 2015-03-10 Celgene Avilomics Research, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2635285B1 (en) 2010-11-01 2017-05-03 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
US8796255B2 (en) 2010-11-10 2014-08-05 Celgene Avilomics Research, Inc Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof
AU2011326427B2 (en) 2010-11-10 2016-01-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
TWI546305B (zh) 2011-01-10 2016-08-21 英菲尼提製藥股份有限公司 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式
KR101668514B1 (ko) 2011-02-25 2016-10-21 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병제로서 유용한 신규 시클릭 아자벤즈이미다졸 유도체
US9006241B2 (en) 2011-03-24 2015-04-14 Noviga Research Ab Pyrimidine derivatives
BR112013027734A2 (pt) 2011-05-04 2017-08-08 Ariad Pharma Inc compostos para a inibição de proliferação celular em cânceres impulsionados pelo egfr, método e composição farmacêutica
JP6027610B2 (ja) 2011-07-19 2016-11-16 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
CN103946226A (zh) 2011-07-19 2014-07-23 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其应用
CA2846431A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2853498A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder
EP2825041B1 (en) 2012-03-15 2021-04-21 Celgene CAR LLC Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
RS57901B1 (sr) 2012-03-15 2019-01-31 Celgene Car Llc Soli inhibitora kinaze receptora epidermalnog faktora rasta
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6469567B2 (ja) 2012-05-05 2019-02-13 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
IL289834B1 (en) 2012-06-13 2024-03-01 Incyte Holdings Corp Conversion of tricyclic compounds as FGFR inhibitors
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
KR20150036245A (ko) 2012-08-02 2015-04-07 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병 트리시클릭 화합물
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
EP2935226A4 (en) 2012-12-21 2016-11-02 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
PE20151274A1 (es) 2013-02-08 2015-09-12 Celgene Avilomics Res Inc Inhibidores de erk y sus usos
CN104994848A (zh) 2013-02-22 2015-10-21 默沙东公司 抗糖尿病二环化合物
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US10041046B2 (en) 2013-03-14 2018-08-07 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for epithelial stem cell expansion and culture
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
SG10201708520YA (en) 2013-04-19 2017-12-28 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
NZ718430A (en) 2013-10-04 2021-12-24 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
CA2943075C (en) 2014-03-19 2023-02-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
CA2945263A1 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
ES2741785T3 (es) 2014-08-13 2020-02-12 Celgene Car Llc Formas y composiciones de un inhibidor de ERK
CA2959404A1 (en) 2014-09-03 2016-03-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions, systems, and methods for generating inner ear hair cells for treatment of hearing loss
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
MX2017010673A (es) 2015-02-20 2018-03-21 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblastico (fgfr).
US10336734B2 (en) 2015-08-02 2019-07-02 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Inhibitors of ACK1/TNK2 tyrosine kinase
KR20180058741A (ko) 2015-09-14 2018-06-01 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 이소퀴놀리논의 고체형, 그의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법
EP3400286A1 (en) 2016-01-08 2018-11-14 Massachusetts Institute Of Technology Production of differentiated enteroendocrine cells and insulin producing cells
US10213511B2 (en) 2016-03-02 2019-02-26 Frequency Therapeutics, Inc. Thermoreversible compositions for administration of therapeutic agents
US11260130B2 (en) 2016-03-02 2022-03-01 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using a GSK3 inhibitor: IV
US10201540B2 (en) 2016-03-02 2019-02-12 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using GSK3 inhibitors: I
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
US11707493B2 (en) * 2016-05-23 2023-07-25 California Institute Of Technology Regulate gut microbiota to treat neurodegenerative disorders
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2017223422A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
EP3562827A1 (en) 2016-12-30 2019-11-06 Frequency Therapeutics, Inc. 1h-pyrrole-2,5-dione compounds and methods of using them to induce self-renewal of stem/progenitor supporting cells
WO2018217766A1 (en) 2017-05-22 2018-11-29 Whitehead Institute For Biomedical Research Kcc2 expression enhancing compounds and uses thereof
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
US11242326B2 (en) 2017-08-25 2022-02-08 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Multivalent ligand for myotonic dystrophy
CR20200590A (es) 2018-05-04 2021-04-26 Incyte Corp Formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para prepararlas
US11174257B2 (en) 2018-05-04 2021-11-16 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
CN110484555B (zh) * 2018-05-10 2021-03-23 中国农业科学院作物科学研究所 具有多籽粒簇生性状的转基因水稻的构建方法
EP3837351A1 (en) 2018-08-17 2021-06-23 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by downregulating foxo
JP2021533788A (ja) 2018-08-17 2021-12-09 フリークエンシー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｊａｇ−１を上方制御することにより有毛細胞を生成するための組成物及び方法
AU2020218366A1 (en) 2019-02-08 2021-09-16 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and Wnt agonists for treating ear disorders
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2022552324A (ja) 2019-10-14 2022-12-15 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての二環式複素環
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11897891B2 (en) 2019-12-04 2024-02-13 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995009853A1 (en) * 1993-10-01 1995-04-13 Ciba-Geigy Ag Pharmacologically active pyridine derivatives and processes for the preparation thereof
WO1995009851A1 (en) * 1993-10-01 1995-04-13 Ciba-Geigy Ag Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
WO1997019065A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-29 Celltech Therapeutics Limited Substituted 2-anilinopyrimidines useful as protein kinase inhibitors
WO1997041854A1 (en) * 1996-05-07 1997-11-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibitors of glycogen synthase kinase-3 and methods for identifying and using the same
WO1998041512A1 (en) * 1997-03-14 1998-09-24 Celltech Therapeutics Limited Substituted 2-anilinopyrimidines useful as protein kinase inhibitors
WO1999065897A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
WO2000062788A2 (en) * 1999-04-19 2000-10-26 Vasogen Ireland Limited Treatment of hypersensitivity reaction disorders
WO2001012621A1 (en) * 1999-08-13 2001-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF c-JUN N-TERMINAL KINASES (JNK) AND OTHER PROTEIN KINASES
WO2001029009A1 (en) * 1999-10-20 2001-04-26 Celltech R&D Limited 4,5-disubstituted-2-aminopyrimidines
WO2001047897A1 (en) * 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
WO2001060816A1 (en) * 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
WO2001072745A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Cyclacel Limited 2-substituted 4-heteroaryl-pyrimidines and their use in the treatmetn of proliferative disorders

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0164204A1 (en) 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines
SG47583A1 (en) 1986-01-13 1998-04-17 American Cyanamid Co 4,5,6-Substituted-n- (substituted-phenyl) -2- pyrimidinamines
US4966622A (en) 1988-04-12 1990-10-30 Ciba-Geigy Corporation N-phenyl-N-pyrimidin-2-ylureas
GB9012592D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
NO311614B1 (no) 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE69905306T2 (de) 1998-03-27 2003-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv HIV hemmende Pyrimidin Derivate
NZ511116A (en) 1998-11-10 2003-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv HIV replication inhibiting pyrimidines
EP1169038B9 (en) 1999-04-15 2013-07-10 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US20020065270A1 (en) * 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995009853A1 (en) * 1993-10-01 1995-04-13 Ciba-Geigy Ag Pharmacologically active pyridine derivatives and processes for the preparation thereof
WO1995009851A1 (en) * 1993-10-01 1995-04-13 Ciba-Geigy Ag Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
WO1997019065A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-29 Celltech Therapeutics Limited Substituted 2-anilinopyrimidines useful as protein kinase inhibitors
WO1997041854A1 (en) * 1996-05-07 1997-11-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibitors of glycogen synthase kinase-3 and methods for identifying and using the same
WO1998041512A1 (en) * 1997-03-14 1998-09-24 Celltech Therapeutics Limited Substituted 2-anilinopyrimidines useful as protein kinase inhibitors
WO1999065897A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
WO2000062788A2 (en) * 1999-04-19 2000-10-26 Vasogen Ireland Limited Treatment of hypersensitivity reaction disorders
WO2001012621A1 (en) * 1999-08-13 2001-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF c-JUN N-TERMINAL KINASES (JNK) AND OTHER PROTEIN KINASES
WO2001029009A1 (en) * 1999-10-20 2001-04-26 Celltech R&D Limited 4,5-disubstituted-2-aminopyrimidines
WO2001047897A1 (en) * 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
WO2001060816A1 (en) * 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
WO2001072745A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Cyclacel Limited 2-substituted 4-heteroaryl-pyrimidines and their use in the treatmetn of proliferative disorders

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HERS I. ET AL.: "The protein kinase C inhibitors bisindolylmaleimide I (GF 109203x) and IX (Ro 31-8220) are potent inhibitors of glycogen synthase kinase-3 activity", FEBS LETTERS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 460, no. 3, 5 November 1999 (1999-11-05), pages 433-436, XP004260484, ISSN: 0014-5793, * see p.435, last par. bridging *, the whole document *
SMITH D. G. ET AL.: "3-Anilino-4-arylmaleimides: potent and selective inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3)", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 11, no. 5, 12 March 2001 (2001-03-12), pages 635-639, XP004230079, ISSN: 0960-894X *, seep.635, left, col., last par. *, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
US7514445B2 (en) 2009-04-07
KR20040048920A (ko) 2004-06-10
AU2002363176B2 (en) 2008-09-25
US20050004125A1 (en) 2005-01-06
NZ531853A (en) 2006-02-24
IL161662A0 (en) 2004-09-27
NO20041911L (no) 2004-05-10
EA200400617A1 (ru) 2004-10-28
WO2003037891A8 (en) 2003-09-04
CN1582285A (zh) 2005-02-16
HUP0402106A3 (en) 2009-07-28
EA200600652A1 (ru) 2008-02-28
WO2003037891A1 (en) 2003-05-08
EA007298B1 (ru) 2006-08-25
HUP0402106A2 (hu) 2005-02-28
BR0213792A (pt) 2004-12-07
EP1448556A1 (en) 2004-08-25
CA2463822A1 (en) 2003-05-08
CN100491371C (zh) 2009-05-27
JP2005507423A (ja) 2005-03-17
MXPA04004178A (es) 2004-09-06
PL369259A1 (en) 2005-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010859B1 (ru) Гетероариламины - производные пиримидина и пиридазина в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета (ингибиторов gsk3)
EA007063B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОБЕНЗАМИДОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ГЛИКОГЕНСИНТАЗА-КИНАЗЫ 3β;
EP1442019B1 (en) Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors
TWI418554B (zh) 結晶形（ｒ）－（ｅ）－２－（４－（２－（５－（１－（３，５－二氯吡啶－４－基）乙氧基）－１ｈ－吲唑－３－基）乙烯基）－１ｈ－吡唑－１－基）乙醇
TWI730331B (zh) 用於調節ｅｇｆｒ突變型激酶活性的化合物及組成物
JP5566880B2 (ja) プロテインキナーゼの阻害剤としての４，６−二置換アミノピリミジン誘導体
RU2625303C2 (ru) Хинолины в качестве модуляторов fgfr киназы
EP2651899B1 (en) Substituted 6,6-fused nitrogenous heterocyclic compounds and uses thereof
JP5868992B2 (ja) 癌疾患の治療のためのｆｇｆｒキナーゼ阻害剤としての置換ベンゾピラジン誘導体
RU2637936C2 (ru) Ингибиторы активности киназы lrrk2
AU2014339527B2 (en) Pyridic ketone derivatives, method of preparing same, and pharmaceutical application thereof
CA3079617A1 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
AU2002363176A1 (en) Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3Beta inhibitors (GSK3 inhibitors)
US20120157433A1 (en) Heteroaryl Compounds as Kinase Inhibitors
AU2002363174A1 (en) Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors
KR20130006417A (ko) 키나아제 억제제
TWI669300B (zh) 嘧啶類衍生物、其製備方法、其藥物組合物以及其在醫藥上的用途
WO2012101064A1 (en) N-acyl pyrimidine biaryl compounds as protein kinase inhibitors
WO2012101063A1 (en) N-acyl pyridine biaryl compounds and their uses
JP2022529616A (ja) 癌を治療するための窒素含有芳香族ヘテロ環アミド誘導体
KR20120076352A (ko) 증식성 질환의 치료에 유용한 피라지닐피리딘
KR20120092586A (ko) 증식성 질환의 치료에 유용한 비피리딘
KR20200027992A (ko) 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m4의 길항제
JP2022547294A (ja) キナーゼ阻害剤としての３，５－ジ置換ピラゾール化合物およびその応用
JP2023554282A (ja) 置換ピペリジノ化合物及び関連する治療方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM