KR20090121399A - 화합물 - Google Patents

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KR20090121399A
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Abstract

본 발명은 디아닐리노피리미딘 유도체, 이를 함유하는 조성물 및 의약, 및 이러한 화합물, 조성물 및 의약의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 디아닐리노피리미딘 유도체는 부적절한 Wee1 키나아제 활성과 관련된 질병의 치료에 유용하다.

Description

화합물 {CHEMICAL COMPOUNDS}
본 발명은 Wee1 키나아제 활성을 억제하는 디아닐리노피리미딘 유도체 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
포스포릴화는 가장 보편적인 번역후 변형(post-translational modification)이기 때문에, 단백질 키나아제는 약물 치료를 위한 많은 기회를 제공한다(참조예: Manning et al.(2002) Trends Biochem. Sci. 27(10):514-20). 단백질 키나아제는 신호 변환, 전사 조절, 세포 운동성 및 세포 분열을 포함하는 많은 세포 과정의 중요한 조절제이다. 이러한 과정의 키나아제 조절은 흔히 복잡하게 맞물려 있는 키나아제 경로에 의해 달성되며, 각각의 키나아제는 그 자체가 하나 이상의 다른 키나아제에 의해 조절된다. 비정상적이거나 부적절한 단백질 키나아제 활성은 암, 염증, 심혈관 및 중추신경계 질환을 포함하는 다수의 병리 상태의 원인이 된다(참조예, Wolf et al.(2002) Isr. Med. Assoc. J. 4(8):641-7; Li et al.(2002) J. Affect. Disord. 69(1-3):1-14; Srivastava(2002) Int. J. Mol. Med. 9(1):85-9; 및 Force et al.(2004) Circulation 109(10):1196-205). 단백질 키나아제의 생리적 중요성, 다양성 및 특이성으로 인해, 단백질 키나아제는 생화학 및 의학 연구에서 가장 중요하고 광범위하게 연구되는 효소 부류 중 하나가 되었다.
포유동물 세포에는, 세포 주기의 여러 개의 체크포인트(checkpoint)가 있다. 세포 주기는 이전의 과정(예를 들어, DNA 복제 또는 DNA 복구)이 완료되지 않은 경우에 이러한 체크 포인트에서 정지된다. 세포 주기 체크포인트를 통한 진행은 사이클린-의존성 키나아제(cyclin-dependent kinase)(Cdk)로서 공지되어 있는 키나아제 클래스의 순차적인 활성화 및 비활성화에 의해 조절된다. 특정 Cdk가 상응하는 세포 주기 체크포인트에서 활성화되지 않으면, 세포 주기는 이러한 체크포인트에서 정지될 것이다. 세포 주기 체크포인트가 저지되면, 비조절 세포 증식이 일어날 수 있다.
Wee1은 DNA 손상에 반응하여 세포 주기를 조절하는 역할을 하는 티로신 키나아제이다. DNA 손상이 일어나면, Wee1은 DNA가 완전히 복구될 때까지 G2로부터 유사분열로의 진행을 중단시킨다. Wee1은 사이클린 의존성 키나아제 cdc2를 포스포릴화시켜서 이를 비활성화시킴으로써 G2에서 세포 주기를 정지시킨다(참조예: Raleigh et al.(2000) J. Cell Sci. 113: 1727-36). Wee1이 억제되면, G2/M 체크포인트가 중지되어, 조기 세포 분열을 유발한다. Wee1의 억제는, Wee1 억제로부터 초래되는 탈조절(deregulated) 세포 주기 진행이 암세포를 손상시킬 가능성이 있기 때문에 암 세포를 치사시키는 것으로 나타났다(참조예: Hashimoto et al.(2006) BMC Cancer 6:292). 따라서, Wee1 키나아제는 암 치료를 위한 분자 표적이다.
따라서, Wee1 키나아제 활성을 억제하는 화합물이 당해 기술 분야에서 필요한 실정이다. 이러한 화합물은 비정상적인 Wee1 발현 또는 활성과 관련된 질병을 치료하는데 유용할 것이다.
발명의 개요
본 발명의 일 특징에서는, 하기 화학식(1)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다:
Figure 112009063839754-PCT00001
상기 식에서,
A는 -H, 하나 이상의 R기로 치환되거나 비치환된 아릴, 및 하나 이상의 Ra기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R은 독립적으로 할로, -OH, -NH2, -CN, C1-C3 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, -CHO, -C(O)R", -C(O)OR", -C(O)OH, -C(O)H, -C(O)NR'R", -NO2, -N(H)C(O)R", -N(H)S(O)2R", C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, C1-C3 할로알킬, C2-C4 알케닐, -(CH2)oX, -SR", 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
o은 0 또는 1이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, -C(O)R", 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는
Figure 112009063839754-PCT00002
로부터 선택되고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R1은 할로, -CN, -NH2, C1-C3 알콕시, 아릴옥시, -C(O)N(H)R', -C(O)OR", 하나 이상의 C1-C3 알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 -(CH2)qX이고;
q는 0 또는 1이고;
D는
Figure 112009063839754-PCT00003
이고;
R2는 -O(CH2)oNR'R", -N(H)C(O)O(CH2)oNR'R", -(CH2)oX, 및 -CH2S(O)2X로 이루 어진 군으로부터 선택되고;
p는 1이고;
o는 1 또는 2이고;
R'는 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
R"는 C1-C4 알킬이고;
X는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명의 제 2 특징에서는, 치료 유효량의 화학식(1)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제 중 하나 이상을 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
본 발명의 제 3 특징에서는, 부적절한 Wee1 활성에 의해 매개되는 포유 동물의 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 포유 동물에 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 제 4 특징에서는, 포유 동물의 암을 치료하는 방법으로서, 상기 포유 동물에 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 제 5 특징에서는, 치료시 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 제 6 특징에서는, 부적절한 Wee1 활성에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조시 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염의 용도가 제 공된다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량"은 예를 들어, 연구자 또는 임상의에 의해 판단되는 조직, 시스템, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발시키는 약물 또는 약제의 양을 의미한다. 또한, 용어 "치료 유효량"은 이러한 양이 투여되지 않은 상응하는 피검체와 비교하여 질병 또는 질환, 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 개선, 또는 질병 또는 질환의 진행 속도를 감소시키는, 임의의 양을 의미한다. 또한, 상기 용어는 그 범위 내에 정상적 생리학적 기능을 증진시키는데 효과적인 양을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 1가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 본원에서 사용되는 "알킬"의 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 등이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "C1-C3 알킬" 및 "C1-C6 알킬"은 각각 1개 이상 내지 3개 이하, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 본 발명에 유용한 이러한 분지쇄 또는 직쇄의 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 및 n-헥실이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 2가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 본원에서 사용되는 "알킬렌"의 예는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌 등을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "C1-C3 알킬렌"은 1개 이상 내지 3개 이하의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌기를 나타낸다. 본 발명에 유용한 "C1-C3 알킬렌"기의 예에는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 및 이소프로필렌 등이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 1가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 본원에서 사용되는 "알케닐"의 예에는 에테닐, 프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 및 이소부테닐이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "C2-C6 알케닐"은 2개 이상 내지 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐기를 나타낸다. 본 발명에 유용한 "C2-C6 알케닐"기의 예에는 에테닐, 프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 및 이소부테닐이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 또는 요오드(I)를 나타내고, 용어 "할로"는 할로겐 라디칼, 즉, 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 및 요오도(-I)를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "C1-C3 할로알킬"은 각각 하나 이상의 할로기로 치환된 1개 이상 내지 3개 이하의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다(할로는 본원에서 정의된 바와 같다). 본 발명에 유용한 분지쇄 또는 직쇄 할로알킬기의 예에는 하나 이상의 할로, 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 독립적으로 치환되는 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클릴"은 포화되거나 1 이상의 불포화도를 가지며, S, S(O), S(O)2, O, 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 고리 치환기를 함유하는 1가의 3원 내지 12원 비방향족 헤테로시클릭 고리를 나타낸다. 이러한 고리는 하나 이상의 다른 "헤테로시클릴" 고리(들) 또는 시클로알킬 고리(들)에 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. "헤테로시클릴" 부분의 예에는 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 피페리디닐, 피페라자닐, 2,4-피페라진디오닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로티오페닐, 등이 포함되나 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 예를 들어, 안트라세닐, 페난트레닐, 나프탈레닐, 또는 벤조디옥시닐 고리 시스템을 형성하는 하나 이상의 벤젠 또는 헤테로시클릴 고리와 융합된 1가 벤젠 고리 또는 1가 벤젠 고리 시스템을 나타낸다. "아릴"의 예에는 페닐, 2-나프틸, 1-나프틸, 비페닐, 및 1,4-벤조디옥신-6-일을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "아르알킬"은 C1-C3 알킬렌 링커(여기서 C1-C3 알킬렌은 본원에서 정의된 바와 같다)를 통해 결합된 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다. "아르알킬"의 예는 벤질, 페닐프로필, 2-피리딜메틸, 3-이속사졸릴메틸, 5-메틸-3-이속사졸릴메틸, 및 2-이미다졸릴 에틸을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 1가의 모노시클릭 5원 내지 7원 방향족 고리, 또는 1, 2 또는 3개의 이러한 모노시클릭 5원 내지 7원 방향족 고리를 포함하는 융합된 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리 시스템을 나타낸다. 상기헤테로아릴 고리는 하나 이상의 질소, 황, 및/또는 산소 헤테로원자를 함유하며, N-산화물 및 황 산화물 및 이산화물이 허용가능한 헤테로원자 치환기이다. 본원에서 사용되는 "헤테로아릴"기의 예는 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥소-피리딜, 퀴녹살리닐, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다질, 피라지닐, 피리미딜, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 벤조디옥솔, 피롤로피리딜, 피롤로피리미딜, 및 인다졸릴을 포함한다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, 헤테로아릴기는 C2-C9 헤테로아릴기이다. 본원에서 사용되는 용어 "C2-C9 헤테로아릴"은 2개 이상 내지 9개 이하의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알케닐기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 기 R알크O-를 나타내며, 여기서 R알크는 상기 정의된 바와 같은 알킬이고, 용어 "C1-C3 알콕시"는 알킬 부분이 1개 이상 내지 3개 이하의 탄소 원자를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 나타낸다. 본원에 유용한 "C1-C3 알콕시"기의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "아르알콕시"는 기 RbRaO-를 나타내며, 여기서 Ra는 알킬렌이고, Rb는 상기에서 정의된 바와 같은 모든 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, 아르알콕시기는 알콕시 부분에 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 구체예에서, 아르알콕시는 알콕시 부분에 1개의 탄소 원자를 함유한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴옥시"는 기 RaO-를 나타내며, 여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 아릴이다.
본원에서 사용되는 용어 "히드록시알킬"은 하나 이상의 -OH로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 본 발명에 유용한 분지쇄 또는 직쇄의 C1-4 히드록시알킬기의 예에는 하나 이상의 -OH로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 예컨대, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 및 히드록시이소프로필, 히드록시이소부틸, 히드록시-n-부틸, 및 히드록시-t-부틸을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "임의로"는 후속하여 기술되는 사건(들)이 일어나거나 일어나지 않을 수 있음을 의미하며, 일어나는 사건, 및 일어나지 않는 사건 둘 모두를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 명명된 치환기 또는 치환기들로의 치환을 나타내며, 다르게 명시되지 않는 한, 다중 치환이 허용된다.
본 발명은 기술되는 화합물의 용매화물 및 염을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 용질(본 발명에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염) 및 용매에 의해 형성된 가변성 화학량론의 착물을 나타낸다. 본 발명의 목적을 위한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않는다. 적합한 용매의 예에는 물, 메탄올, 에탄올, 및 아세트산을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 사용된 용매는 약제학적으로 허용되는 용매이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 용매의 예에는 물, 에탄올, 및 아세트산을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 사용된 용매는 물이다.
본원에서 기술되는 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 원자를 함유할 수 있거나, 두개의 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 정제된 거울상이성질체 뿐만 아니라 거울상이성질체의 혼합물 또는 거울상이성질체 풍부한 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 범위내에는 상기 화학식(I)의 화합물의 개개의 이성질체 및 이의 임의의 전체적으로 또는 부분적으로 평형화된 혼합물이 포함된다. 본 발명은 또한 하나 이상의 키랄 센터가 역으로 되어 있는 이성질체와의 혼합물로서 상기 화학식의 화합물의 개개의 이성질체를 포함한다. 또한, 화학식(I)의 화합물의 임의의 호변이성질체 및 호변 이성질체의 혼합물이 화학식(I)의 화합물의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 일 특징에서는, 하기 화학식(I)의 화합물이 제공된다:
Figure 112009063839754-PCT00004
상기 식에서,
A는 -H, 하나 이상의 R기로 치환되거나 비치환된 아릴, 및 하나 이상의 Ra기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R은 독립적으로 할로, -OH, -NH2, -CN, C1-C3 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, -CHO, -C(O)R", -C(O)OR", -C(O)OH, -C(O)H, -C(O)NR'R", -NO2, -N(H)C(O)R", -N(H)S(O)2R", C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, C1-C3 할로알킬, C2-C4 알케닐, -(CH2)oX, -SR", 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
o은 0 또는 1이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, -C(O)R", 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는
Figure 112009063839754-PCT00005
로부터 선택되고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R1은 할로, -CN, -NH2, C1-C3 알콕시, 아릴옥시, -C(O)N(H)R', -C(O)OR", 하나 이상의 C1-C3 알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 -(CH2)qX이고;
q는 0 또는 1이고;
D는
Figure 112009063839754-PCT00006
이고;
R2는 -O(CH2)oNR'R", -N(H)C(O)O(CH2)oNR'R", -(CH2)oX, 및 -CH2S(O)2X로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 1이고;
o는 1 또는 2이고;
R'는 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
R"는 C1-C4 알킬이고;
X는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이다.
이하 본원에 기재된 상기 화학식(I)의 화합물에 대한 참조는, 달리 명시적으로 한정하지 않는 한, A, D, J, R, Ra, R1, R2, R', R", 및 X에 관한 상기 정의된 화학식(I)의 범위내의 화합물을 의미함을 이해해야 한다.
채워지지 않은 밸런스를 지닌 치환체 결합 위치는 "
Figure 112009063839754-PCT00007
"으로 나타냄이 이해될 것이다. 적절한 결합은 이하 기재된 실시예에서 추가로 예시되어 있다.
A는 -H, 하나 이상의 R로 치환되거나 비치환된 아릴, 및 하나 이상의 Ra 기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R 및 Ra는 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같다. 일 구체예에서, A는 하나 이상의 R기로 치환된 아릴이다. 특정 구체예에서, A는 하나의 R기로 치환된 아릴이다. 또 다른 구체예에서, A는 두개의 R기로 치환된 아릴이다. 추가의 구체예에서, A는 세개의 R기로 치환된 아릴이다. 또 다른 구체예에서, A는 하나 이상의 Ra기로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, 헤테로아릴은 C2-C9 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, A는 하나의 Ra기로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, A는 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, A는 푸라닐, 1H-인다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 벤조디옥솔릴, 티안트레닐, 벤조푸라닐, 및 퀴놀리닐로부터 선택된다.
각각의 R은 독립적으로 할로, -OH, -NH2, -CN, C1-C3 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, -C(O)R", -C(O)OR", -C(O)OH, -C(O)H, -C(O)NR'R", -NO2, -N(H)C(O)R", -N(H)S(O)2R", C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, C1-C3 할로알킬, C2-C4 알케닐, -(CH2)oX, -SR", 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 R은 C1-C3 알콕시이다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 R은 메톡시 또는 에톡시이다. 또 다른 구체예에서, 하나 이상의 R은 할로 또는 할로알킬이다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 R은 플루오로이다. 다른 구체예에서, 하나 이상의 R은 클로로이다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 R은 -C(O)R", -CHO, -C(O)NR'R", 또는 -C(O)OH이다. 다른 구체예에서, 하나 이상의 R은 -NH이다. 추가의 구체예에서, 하나 이상의 R은 -CN이다. 다른 구체예에서, 하나 이상의 R은 C1-C3 알킬 또는 C2-C4 알케닐이다.
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, -C(O)R", 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 Ra는 C1-C6 알킬, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸이다. 다른 구체예에서, 하나 이상의 Ra는 C1-C3 알콕시, 예컨대, 메톡시 또는 에톡시이다. 다른 구체예에서, 하나 이상의 Ra는 아르알킬이다. 특정 구체예에서, Ra는 벤질이다.
J는
Figure 112009063839754-PCT00008
으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, J는
Figure 112009063839754-PCT00009
이다.
상기 식에서, m는 1이고, R1은 할로, -CN, -NH2, C1-C3 알콕시, 아릴옥시, -C(O)N(H)R', -C(O)OR", 하나 이상의 C1-C3 알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 및 -(CH2)qX로부터 선택된다. 일 구체예에서, R1은 C1-C3 알콕시이다. 특정 구체예에서, R1은 메톡시이다. 다른 구체예에서, R1은 -C(O)N(H)R'이다. 추가의 구체예에서, R1은 할로이다. 특정의 구체예에서, R1은 플루오로이다.
D는
Figure 112009063839754-PCT00010
이다.
상기 식에서, R2는 -O(CH2)oNR'R", -N(H)C(O)O(CH2)oNR'R", -(CH2)oX 및 -CH2S(O)2X로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정의 구체예에서, R2는 -O(CH2)oNR'R"이다. 특정의 구체예에서, R2는 -N(H)C(O)O(CH2)oNR'R"이다. 추가의 구체예에서, R2는 -(CH2)oX- 및 -CH2S(O)2X로부터 선택된다. 특정 구체예에서, R2는 -O(CH2)2N(CH2CH3)2이다.
R'는 -H 또는 C1-C4 알킬이다. 일부 구체예에서, R'는 -H이다. 다른 구체예에서, R'는 C1-C4 알킬이다. 특정의 구체예에서, R'는 메틸이다. 다른 구체예에서, R'는 에틸이다. 추가의 구체예에서, R'는 n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 및 t-부틸로부터 선택된다.
R"는 C1-C4 알킬이다. 특정의 구체예에서, R"는 메틸이다. 다른 구체예에서, R"는 에틸이다. 추가의 구체예에서, R"는 n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 및 t-부틸로부터 선택된다.
X는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, X는 헤테로시클릴이다. 특정의 구체예에서, X는 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-원 헤테로시클릴이다. 특정의 구체예에서, X는 모르폴리닐이다. 다른 구체예에서, X는 헤테로아릴이다. 특정의 구체예에서, X는 C2-C9 헤테로아릴이다. 특정의 구체예에서, X는 트리아졸릴이다.
본 발명은 상기된 구체예중의 기들의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물의 특정 예에는 하기 화합물들이 포함된다:
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(1H-피라졸-4-일)-2,4-피리미딘디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-(1H-인다졸-5-일)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
[4-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)페닐]메탄올;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-[5-(메틸옥시)-3-피리디닐]-2,4-피리미딘디아민;
4-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)페놀;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(3-피리디닐)-2,4-피리미딘디아민
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(3-퀴놀리닐)-2,4-피리미딘디아민;
5-(2-클로로페닐)-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-[1-(페닐메틸)-1H-피라졸-4-일]-2,4-피리미딘디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(3-퀴놀리닐)-2,4-피리미딘디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
3-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)페놀;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4,5-비스[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-(3-푸라닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
1-[5-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)-2-티에닐]에타논;
2-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)페놀;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-(3-플루오로페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
[3-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)페닐]메탄올;
5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
5-(1-벤조티엔-3-일)-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
N4-[2-(메틸옥시)페닐]-N2-{3-[2-(4-모로폴리닐)에틸]페닐}-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민;
N-(1-메틸프로필)-2-[(5-(1H-피라졸-4-일)-2-{[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤즈아미드;
N4-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-N2-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-(3,4-디플루오로페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-(2-플루오로페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
1-[4-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)페닐]에타논;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-페닐-2,4-피리미딘디아민;
4-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)벤조산;
4-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)벤조산;
N4-[2-(메틸옥시)페닐]-N2-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4,5-비스[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
5-(3-아미노페닐)-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
4-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)벤즈알데히드;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(2-메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민;
5-(3,4-디클로로페닐)-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
3-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)벤조니트릴;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-[3-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-[4-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
N-(1-메틸프로필)-2-[(2-{[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]아미노}-5,5'-비피리미딘-4-일)아미노]벤즈아미드;
2-(디에틸아미노)에틸 {4-[(4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5,5'-비피리미딘-2-일)아미노]페닐}카바메이트;
3-({2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-5,5'-비피리미딘-4-일}아미노)벤조니트릴;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(3-메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-2',4'-비스(메틸옥시)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-[1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2,4-피리미딘디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-[2-(메틸티오)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
N-[4-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)페닐]아세트아미드;
5-[2,4-비스(메틸옥시)페닐]-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
N4-[3-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]-N2-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민;
N4-[3-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]-N2-{3-[2-(4-모로폴리닐)에틸]페닐}-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-(4-에테닐페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(4-메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-[1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-4-일]-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,4-피리미딘디아민;
5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(8-퀴놀리닐)-2,4-피리미딘디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-(4-에틸페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
3-[(2-{[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]아미노}-5,5'-비피리미딘-4-일)아미노]벤조니트릴;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(2-나프탈레닐)-2,4-피리미딘디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-[3,5-디메틸-4-(메틸옥시)페닐]-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
3-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)벤즈아미드;
5-[3,4-비스(메틸옥시)페닐]-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-(2-플루오로-4-비페닐일)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-[4-(메틸티오)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
5-[5-클로로-2-(메틸옥시)페닐]-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(5-퀴놀리닐)-2,4-피리미딘디아민;
5-[2,5-비스(메틸옥시)페닐]-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
1-[3-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)페닐]에타논;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-{3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(6-퀴놀리닐)-2,4-피리미딘디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-{[2-(메틸옥시)페닐]메틸}-5-(1H-피라졸-4-일)-2,4-피리미딘디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[3-(1-피페리디닐메틸)페닐]-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-[3-(에틸옥시)페닐]-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-[4-(에틸옥시)페닐]-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-{[2-(메틸옥시)페닐]메틸}-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민;
3-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)벤조산;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(1-티안트레닐)-2,4-피리미딘디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
5-(1-벤조푸란-2-일)-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
N2-{3-[2-(4-모로폴리닐)에틸]페닐}-N4-[2-(페닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-[2-(에틸옥시)페닐]-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
N4-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-5-(1H-피라졸-4-일)-N2-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(4-프로필페닐)-2,4-피리미딘디아민;
N4-[(2-아미노페닐)메틸]-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민;
N4-{[2-(메틸옥시)페닐]메틸}-N2-{3-[2-(4-모로폴리닐)에틸]페닐}-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민;
5-(2-비페닐일)-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
5-(2-비페닐일)-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
N4-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-N2-(4-{[(4-메틸-1-피페라지닐)설포닐]메틸}페닐)-5-(1H-피라졸-4-일)-2,4-피리미딘디아민;
5-(3-비페닐일)-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
N4-{[2-(메틸옥시)페닐]메틸}-N2-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민;
4-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)벤조니트릴;
메틸 4-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)벤조에이트;
메틸 4-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)벤조에이트;
5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민; 및
N2-(3-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(1H-피라졸-4-일)-2,4-피리미딘디아민 히드로클로라이드.
화학식(I)의 염이 또한 포함된다. 전형적으로는, 본 발명의 염은 약제학적으로 허용되는 염이다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"내에 포함되는 염은 본 발명의 화합물의 비독성 염을 의미한다. 본 발명의 화합물의 염은 화학식(I)의 화합물내의 치환체상의 질소로부터 유도된 산 부가염을 포함할 수 있다. 대표적인 염으로는 다음 염: 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트(bicarbonate), 바이설페이트(bisulfate), 바이타르트레이트(bitartrate), 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트(clavulanate), 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 모노포타슘 말레에이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 파모에이트(embonate), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 칼륨, 살리실레이트, 나트륨, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티요다이드(triethiodide), 트리메틸암모늄 및 발레레이트 염이 있다. 약제학적으로 허용되는 않는 다른 염들이 본 발명의 화합물의 제조에서 유용할 수 있고, 이들은 본 발명의 추가의 일면을 형성한다.
치료에 사용되는 경우, 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 및 이의 염 및 용매화물이 미가공 화학물질(raw chemical)로서 투여될 수 있다는 것이 가능하지만, 활성 성분이 약제 조성물로서 제공되는 것도 가능하다. 따라서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 및 이의 염 및 용매화물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제 조성물을 추가로 제공한다. 화학식(I)의 화합물 및 이의 염 및 용매화물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 것들이다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)은 제형의 다른 성분들과 상용가능하고 약제 조성물의 수용자에게 유해하지 않다는 점에서 허용되어야 한다. 본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하여 약제 제형을 제조하는 방법이 또한 제공된다.
약제 제형은 단위 투여량 당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량 형태로 제공될 수 있다. 이러한 투여량은 치료하려는 질환, 투여 경로, 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라서 다양할 수 있거나, 약제 제형은 단위 투여량 당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량 형태로 제공될 수 있다. 바람직한 단위 투여 제형은 활성 성분의 상기 열거된 바와 같은 1일 투여량 또는 분할투여량, 또는 이의 적절한 분율(fraction)을 함유하는 것들이다. 추가로, 이러한 약제 제형은 약학 분야에 널리 공지된 방법들 중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다.
약제 제형은 임의의 적절한 경로, 예를 들어, 경구(협측(buccal) 또는 설하를 포함함), 직장, 비강, 국소(topical)(협측, 설하 또는 경피를 포함함), 질, 또는 비경구(피하, 근내, 정맥내 또는 피내를 포함함) 경로에 의한 투여를 위해 적합화될 수 있다. 이러한 제형은 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있는데, 예를 들어, 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)과 회합되게 함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여용으로 적합된 약제 제형은 개별 단위, 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체의 용액 또는 현탁액; 식용 포움(foam) 또는 윕(whip); 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여되는 경우, 활성 약물 성분은 경구용이고 비독성인 약제학적으로 허용되는 비활성 담체, 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 배합될 수 있다. 분말은 화합물을 적당한 미세 크기로 분쇄하고, 유사하게 분쇄된 약제학적 담체, 예를 들어 식용 탄수화물, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 혼합함으로써 제조된다. 착향제, 방부제, 분산제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 상기된 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 외피(sheath)에 충전시킴으로써 제조된다. 활택제(glidant) 및 윤활제(lubricant), 예를 들어, 콜로이드성 실리카, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 또는 고형 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 될 수 있다. 캡슐이 섭취된 경우 의약의 이용가능성을 향상시키기 위해 붕해제 또는 가용화제, 예를 들어 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨이 또한 첨가될 수 있다.
더욱이, 요망되는 경우 또는 필요에 따라, 적당한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적당한 결합제의 예로는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들어 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아, 트라가칸트, 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 있다. 이러한 투여 형태에 유용한 윤활제로는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 있다. 붕해제로는 비제한적으로 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등이 있다. 정제는 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 과립화 또는 슬러깅(slugging)시키고, 윤활제와 붕해제를 첨가하고, 정제로 압축시킴으로써 제형화될 수 있다. 분말 혼합물은 화합물, 적합하게는 분쇄된 화합물을 상기 기재된 희석제 또는 베이스(base) 및 임의로 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제(solution retardant), 예를 들어 파라핀, 재흡수 가속화제(resorption accelerator), 예를 들어 4차염, 및/또는 흡착제, 예를 들어 벤토나이트, 카올린, 또는 인산이칼슘과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 분말 혼합물은 결합제, 예를 들어 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 뮤실라지(acadia mucilage) 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액과 같은 결합제를 사용하여 습윤화시키고 스크린에 통과시켜 과립화시킬 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물이 타정기를 통과하게 할 수 있는데, 그 결과는 과립으로 분쇄된 불완전하게 형성된 슬러그(slug)이다. 과립은 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유을 첨가함으로써 정제 형성 다이에 들러붙지 않도록 윤활처리될 수 있다. 그 후, 윤활처리된 혼합물이 정제로 압축된다. 본 발명의 화합물은 또한 자유 유동성 비활성 담체와 배합되어, 과립화 또는 슬러깅 단계를 거치지 않고 직접 정제로 압축될 수 있다. 쉘락(shellac)의 밀봉 코트, 당 또는 중합체 물질의 코팅, 및 왁스의 광택 코팅으로 구성된 투명하거나 불투명한 보호 코팅이 제공될 수 있다. 다양한 단위 투여량을 구별하기 위해 염료가 이러한 코팅에 첨가될 수 있다.
주어진 양이 소정량의 화합물을 함유하도록 용액, 시럽 및 엘릭서(elixir)와 같은 경구용 유체가 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 예를 들어 화합물을 적절히 착향된 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 엘릭서는 비독성 알코올성 비히클을 사용하여 제조될 수 있다. 현탁액은 화합물을 일반적으로 비독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 에멀젼화제, 예를 들어 에톡실화된 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 착향 첨가제, 예를 들어 페퍼민트 오일, 또는 천연 감미제, 사카린, 또는 그 밖의 합성 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우, 경구 투여용 투여 단위 제형은 미세캡슐화될 수 있다. 또한, 이러한 제형은 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 임베딩(embedding)시킴으로써 방출을 연장시키거나 지속시키도록 제조될 수 있다.
또한, 화학식(I)의 화합물 및 이의 염 및 용매화물은 리포솜 전달 시스템, 예를 들어 작은 단일층(unilamellar) 소포, 커다란 단일층 소포, 및 다중층(multilamellar) 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다. 또한, 화학식(I)의 화합물 및 이의 염 및 용매화물은 화합물 분자가 커플링되는 개개의 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 또한, 화합물은 표적지향성(targetable) 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체로는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신이 있다. 또한, 화합물은 약물의 조절된 방출을 달성하는 데에 유용한 생분해성 중합체의 부류에 커플링될 수 있는데, 이러한 중합체의 예로는 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체가 있다.
경피 투여용으로 적합된 약제 제형은 연장된 기간 동안 수용자의 표피와 긴밀한 접촉 상태를 유지하도록 의도된 개별 패치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986)]에 일반적으로 기재된 이온영동(iontophoresis)에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
국소 투여용으로 적합된 약제 제형은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸, 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 그 밖의 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부를 치료하는 경우, 제형은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용될 수 있다. 연고로 제형화되는 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스(base)와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와 함께 크림으로 제형화될 수 있다.
눈에 대한 국소 투여용으로 적합된 약제 제형으로는 점안제가 있으며, 여기서 활성 성분은 적절한 담체, 특히 수성 용매에 용해되거나 현탁된다.
구강내 국소 투여용으로 적합된 약제 제형으로는 로젠지(lozenge), 파스틸(pastille), 및 구강세척제(mouthwash)가 있다.
직장 투여용으로 적합된 약제 제형은 좌제 또는 관장제로서 제공될 수 있다.
담체가 고체인 비강 투여용으로 적합된 약제 제형으로는 예를 들어 20 내지 500 마이크론 범위의 입자 크기를 지닌 조립 분말(coarse powder)이 있다. 분말은 코로 들이쉬는 방식으로 투여되는데, 즉, 코에 가까이 놓여진 분말 용기로부터 비강 통로를 통해 빠르게 흡입함으로써 투여된다. 비강 분무제 또는 점비제로서 투여되는 담체가 액체인 적절한 제형으로는 활성 성분의 수용액 또는 오일 용액이 있다.
흡입 투여용으로 적합된 약제 제형으로는 미세 입자 더스트(dust) 또는 미스트(mist)가 있으며, 이는 다양한 유형의 정량식 가압 에어로졸, 분무기(nebulizer) 또는 흡입기(insufflator)에 의해 생성될 수 있다.
질 투여용으로 적합된 약제 제형은 페서리(pessary), 탐폰(tampon), 크림, 겔, 페이스트, 포움, 또는 분무 제형으로서 제공될 수 있다.
비경구 투여용으로 적합된 약제 제형으로는 산화방지제, 완충제, 정균제, 및 제형이 의도된 수용자의 혈액과 등장이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이 있다. 이러한 제형은 단위-투여 또는 다중-투여 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 주사용수와 같은 멸균 액체 담체의 첨가만을 필요로 하는 냉동건조된(동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액이 멸균 분말, 과립, 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 구체적으로 언급된 성분들 이외에, 제형은 해당 제형의 유형에 관하여 당 분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여용으로 적합한 제형은 착향제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 치료적 유효량은, 예를 들어, 사람 또는 그 밖의 동물의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 질환 및 이의 중중도, 제형의 특성, 및 투여 경로를 포함한 다수의 인자에 좌우될 것이며, 궁극적으로는 담당 의사 또는 수의사의 재량에 따를 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 염 또는 용매화물의 유효량은 화학식(I)의 화합물 그 자체의 유효량의 비율로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 본 명세서에 언급된 다른 질환의 치료를 위해 적절할 수 있음이 예상된다.
본 발명의 화합물은 표준 합성 방법을 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 앞에서 정의된 변수는, 달리 명시되지 않는 한, 그 정의된 의미를 계속 지닐 것이다. 예시적인 일반 합성 방법이 하기 제시되고, 이어서 본 발명의 특정 화합물이 실시예에서 제조된다.
화학식(I)의 화합물은, 하기 합성 도식으로 일부를 나타낸 바와 같은, 유기 합성분야에서 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다. 하기 기재된 모든 반응식에서, 합성 화학의 일반 원칙에 따라 필요한 경우 민감성 또는 반응성 기에 대한 보호기가 사용됨을 이해할 수 있을 것이다. 보호기는 표준 유기 합성 방법에 따라 조작된다(T.W. Green and P.G.M. Wuts(1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons). 이러한 보호기들은 당업자에게 바로 명백한 방법을 사용하여 화학 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 공정의 선택 뿐만 아니라 반응 조건 및 공정 실행 순서는 화학식(I)의 화합물의 제조와 일치해야 한다.
화학식(I)의 화합물은 하기 도식 1에 예시되어 있으며 추가로 실시예 부분에서 상세히 기재되어 있는 합성 시퀀스(synthetic sequence)에 따라서 제조될 수 있다.
도식 1
Figure 112009063839754-PCT00011
5-브로모-2,4-디클로로피리미딘의 선택적인 4-클로로 치환은 아닐린 및 아민 염기의 존재하에 또는 적절한 용매, 예컨대, 이소프로필 알코올 또는 2-프로판올 중에서 달성되어 화합물 A를 생성시킬 수 있다. 4-아닐리노-피리미딘 A는 산, 즉, 진한 HCl 또는 3N HCl의 존재하에 적절한 용매, 예컨대, 이소프로필 알코올 또는 2-프로판올 중에서 아닐린으로 처리함으로써 디아닐리노 화합물 B로 전환될 수 있다. 화합물은 C는 보로네이트 에스테르 또는 보론산을 스즈끼(Suzuki) 반응 조건 하에서 B와 반응시켜서 제조될 수 있다. 스즈끼 반응은 합성 화학 문헌에 잘 기술되어 있으며, 아릴 할라이드 및 보로네이트 에스테르 또는 보론산으로부터 비아릴을 제조하기 위한 방법이다. 이 반응은 여러 용매 또는 용매 혼합물(DMF, EtOH, DME, 톨루엔, 디옥산, THF, 물을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아님) 중에서 촉매(Pd(Ph3P)4 및 Pd(Ph3P)2Cl2을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아님)의 존재 하에서 80 내지 180℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명의 특정의 구체예가 이하 단지 예로서 예시될 것이다. 예시된 화합물에 대해서 주어진 물리적인 데이타는 그 화합물의 지정된 구조와 일치한다.
실시예
본원에서 사용된 과정 중의 기호 및 관행, 도식 및 예는 현대 과학 문헌, 예를 들어, 미국화학학회 저널(Journal of the American Chemical Society) 또는 생물 화학 저널(Journal of Biological Chemistry)에서 사용된 것들과 일치한다. 표준 단일-문자 또는 삼-문자 약어가 일반적으로 사용되어 아미노산 잔기를 나타내고 있으며, 이는, 달리 명시하지 않는 한, L-형태인 것으로 가정된다. 달리 명시하지 않는 한, 모든 출발물질은 시중 공급업자로부터 얻으며, 추가의 정제 없이 사용되었다. 특별히, 하기 약어가 실시예 및 명세서 전반에 걸쳐서 사용될 수 있다:
g(그램); mg(밀리그램);
L(리터); mL(밀리리터);
μL(마이크로리터); psi(평방인치당 파운드);
M(몰농도); mM(밀리몰농도);
i.v.(정맥내); Hz(헤르쯔);
MHz(메가헤르쯔); mol(몰);
mmol(밀리몰); rt(실온);
min(분); h(시간);
mp(융점); TLC(박층 크로마토그래피);
Tr(채류시간); RP(역상);
MeOH(메탄올); i-PrOH(이소프로판올);
TEA(트리에틸아민); TFA(트리플루오로아세트산);
TFAA(트리플루오로아세트산 무수물);
THF(테트라히드로푸란);
DMSO(디메틸설폭시드); AcOEt(에틸 아세테이트);
DME(1,2-디메톡시에탄); DCM(디클로로메탄);
DCE(디클로로에탄); DMF(N,N-디메틸포름아미드);
DMPU(N,N'-디메틸프로필렌우레아); CDI(1,1'-카르보닐디이미다졸);
IBCF(이소부틸 클로로포르메이트); HOAc(아세트산);
HOSu(N-히드록시석신이미드); HOBT(1-히드록시벤조트리아졸);
mCPBA(메타-클로로퍼벤조산);
EDC(1-[(3-디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드);
BOC(3차-부틸옥시카르보닐); FMOC(9-플루오레닐메톡시카르보닐);
DCC(디시클로헥실카르보디이미드); CBZ(벤질옥시카르보닐);
Ac(아세틸); atm(대기);
TMSE(2-(트리메틸실릴)에틸); TMS(트리메틸실릴);
TIPS(트리이소프로필실릴); TBS(t-부틸디메틸실릴);
DMAP(4-디메틸아미노피리딘); BSA(소 태아 혈청);
ATP(아데노신 트리포스페이트); HRP(양고추냉이 과산화효소);
DMEM(둘베코의 변형된 이글배지: Dulbecco's modified Eagle medium);
HPLC(고압 액체 크로마토그래피);
BOP(비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드);
TBAF(테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드);
HBTU(O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로 포스페이트);
HEPES(4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진 에탄 설폰산);
DPPA(디페닐포스포릴 아지드);
fHNO3(발연 HNO3); 및
EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산).
중간체 실시예 1 : 4 위치에서의 아민의 결합을 위한 일반적인 과정
5-브로모-2-클로로-N-[2-(메틸옥시)페닐]-4-피리미딘아민의 제조.
Figure 112009063839754-PCT00012
n-부탄올(0.4M)에 용해된 고형 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(2.Og, 1.0eq)에 2-(메틸옥시)아닐린(0.99mL, 1.0eq) 및 디이소프로필에틸아민(2.3mL, 1.5eq)를 첨가하였다. 용액을 110℃에서 약 5h동안 가열하였다. 50mL의 냉수를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 백색 고형물을 여과하고 디에틸 에테르(2x1OmL)로 세척하여 5-브로모-2-클로로-N-[2-(메틸옥시)페닐]-4-피리미딘아민을 75% 수율로 생성시켰다.
1H NMR(400MHz, DMSO-D6) ppm 2.5(dt, J=3.5, 1.7Hz, 10H) 3.3(s, 15H) 3.8(s, 3H) 7.0(td, J=7.6, 1.3Hz, 1H) 7.1(dd, J=8.3, 1.4Hz, 1H) 7.2(m, 1H) 7.7(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H) 8.7(s, 1H). 13C NMR(400MHz, DMSO-D6) ppm 157.9, 157.8, 157.7, 151.8, 126.4, 126.1, 124.2, 120.4, 111.8, 103.4, 55.9. LC/MS: m/z 318(M+1)+.
중간체 실시예 2 : 2 위치에서의 아닐린의 결합을 위한 일반적인 과정
5-브로모-N 2 -(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N 4 -[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민의 제조.
Figure 112009063839754-PCT00013
n-부탄올(0.4M)중에 용해된 고형 5-브로모-2-클로로-N-[2-(메틸옥시)페닐]-4-피리미딘아민(1.Og, 1.0eq)에 4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}아닐린 히드로클로라이드(780mg, 1.0eq) 및 3N HCl(1mL)를 첨가하였다. 110℃에서 5 시간 동안 가열한 후에, 고온의 반응 혼합물을 냉수에 붓고 여과하였다. 여액을 수거하고, 진공하에 용매를 제거하고, 유지된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 포화 NaHCO3 및 염수로 세척(2x)하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 용매를 제거하여 5-브로모-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민을 담갈색 고형물로서 65% 수율로 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0(t, J=7.1Hz, 4H) 2.5(dt, J=3.7, 1.8Hz, 12H) 2.5(t, J=7.0Hz, 3H) 2.7(t, J=6.3Hz, 2H) 3.3(s, 4H) 3.8(s, 2H) 3.9(t, J=6.3Hz, 1H) 6.8(d, J=9.0Hz, 1H) 6.9(ddd, J=8.2, 6.0, 2.5Hz, 1H) 7.1(m, 2H) 7.4(d, J=8.8Hz, 1H) 8.1(m, 1H). LC/MS: m/z 245(M+1)+.
실시예 3 : 5 위치에서의 아릴기의 결합을 위한 일반적인 스즈끼 커플링 과정
N 2 -(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N 4 -[2-(메틸옥시)페닐]-5-(1H-피라졸-4-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112009063839754-PCT00014
자기 교반 막대가 구비된 10mL 마이크로파 바이알에, 디메틸포름아미드(3mL) 및 2N Na2CO3(1mL) 중의 5-브로모-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘 디아민(48.6mg, 1.0eq), 1-3차-부톡시카보닐-4-1H-피라졸보론산, 피나콜 에스테르(44.1mg, 1.5eq), 및 PdCl2(PPh3)2(7mg, 0.01eq)을 첨가하였다. 엠리스(Emrys) 마이크로파로 160℃에서 10분 동안 상기 반응 혼합물을 가열하였다. 주위 온도로 냉각시키고, 혼합물을 셀라이크 패드를 통해 여과시켰다. 유기물질을 SCX 이온 교환 컬럼을 통해 중력 여과시키고(이미 메탄올로 세척됨), 수지를 디클로로메탄(3x)으로 세척하였다. 수지를 2N NH3/MeOH(3x3mL) 로 세척하고, 여액을 수거하였다. 진공 하에서 용매를 제거하고, 애질런트(Agilent) 분석용 액체 크로마토그래피 시스템으로 정제하였다(10 내지 100% 아세토니트릴/0.02% NH4OH 수용액, 14분에 걸쳐).
1H NMR(400MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.9(t, J=7.1Hz, 6H) 2.5(q, J=7.4Hz, 4H) 2.7(t, J=5.9Hz, 2H) 3.8(s, 3H) 3.9(t, J=6.1Hz, 2H) 6.8(d, J=8.1Hz, 2H) 6.9(m, 1H) 7.0(s, 3H) 7.5(d, J=8.6Hz, 2H) 7.8(s, 2H) 8.0(s, 1H) 8.5(d, J=8.8Hz, 1H) 9.1(s, 1H)7.94(brs, 1H). LC/MS: m/z 474(M+1)+.
실시예 4
N 2 -(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-(1H-인다졸-5-일)-N 4 -[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112009063839754-PCT00015
상기 표제 화합물을 실시예 3의 일반적인 과정에 의해 제조하였다. 1H NMR 1H 1H NMR(400MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.9(t, J=7.1Hz, 6H) 2.5(q, J=7.1Hz, 4H) 2.7(t, J=6.1Hz, 2H) 3.6(s, 3H) 4.0(t, J=6.6Hz, 2H) 6.8(d, J=8.8Hz, 2H) 6.9(m, 1H) 7.0(m, 2H) 7.4(dd, J=8.5, 1.6Hz, 1H) 7.6(d, J=9.0Hz, 2H) 7.7(d, J=8.4Hz, 1H) 7.7(s, 1H) 7.9(s, 1H) 8.0(s, 1H) 8.1(s, 1H) 8.4(m,2H) 9.1(s, 1H) 13.2(s, 1H). LC/MS: m/z 524(M+1)+.
실시예 5
[4-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)페닐]메탄올
Figure 112009063839754-PCT00016
상기 표제 화합물을 실시예 3의 일반적인 과정에 의해 제조하였다. 1H NMR(400MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.1(t, J=7.1Hz, 6H) 2.7(q, J=7.4Hz, 4H) 3.0(t, J=5.2Hz, 2H) 3.7(s, 3H) 4.1(t, J=5.7Hz, 2H) 4.7(s, 2H) 6.8(t, J=8.4Hz, 1H) 6.9(m, 4H) 7.5(dd, J=8.4, 4.4Hz, 4H) 7.5(m, 2H) 7.8(s, 1H) 8.4(d, J=8.1Hz, 1H). LC/MS: 514 m/z (M+1)+.
실시예 6
N 2 -(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N 4 -[2-(메틸옥시)페닐]-5-[5-(메틸옥시)-3-피리디닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112009063839754-PCT00017
상기 표제 화합물을 실시예 3의 일반적인 과정에 의해 제조하였다. 1H NMR(300MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.2(t, J=7.2Hz, 6H) 2.8(q, J=7.2Hz, 4H) 3.0(t, J=5.8Hz, 2H) 3.8(s, 3H) 4.0(s, 3H) 4.1(t, J=5.7Hz, 2H) 6.9(m, 3H) 7.0(m, 2H) 7.5(m, 2H) 7.6(dd, J=2.7, 1.8Hz, 1H) 8.0(s, 1H) 8.3(d, J=1.7Hz, 1H) 8.3(d, J=2.8Hz, 1H). LC/MS: m/z 513(M-1).
실시예 7
4-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)페놀
Figure 112009063839754-PCT00018
상기 표제 화합물을 Et3N을 염기로서 첨가하면서 실시예 4의 일반적인 과정에 의해 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) ppm 2.37(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.78(s, 3H), 4.49(m, 2H), 6.86(m, 2H), 7.33-7.40(m, 5H), 7.56(m, 1H), 7.60(m, 1H), 7.70(m, 2H), 7.74(m, 2H), 9.01(brs, 1H), 9.19(brs, 1H), 11.70(brs, 1H). LC/MS: m/z 494(M+1)+.
실시예 8
N 2 -(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N 4 -[2-(메틸옥시)페닐]-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민
Figure 112009063839754-PCT00019
상기 표제 화합물을 Et3N을 염기로서 첨가하면서 실시예 4의 일반적인 과정에 의해 제조하였다. 1H NMR(400MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.1(m, 6H) 2.7(s, 4H) 3.0(s, 2H) 3.8(s, 4H) 4.1(s, 2H) 6.9(s, 3H) 7.0(s, 1H) 7.1(s, 1H) 7.4(s, 2H) 7.9(s, 1H) 8.0(s, 1H) 8.9(s, 2H) 9.1(s, 1H) LC/MS: m/z 486(M+1)+.
실시예 9
N 2 -(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N 4 -[2-(메틸옥시)페닐]-5-(3-피리디닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112009063839754-PCT00020
상기 표제 화합물을 실시예 3의 일반적인 과정에 의해 제조하였다. 1H NMR(300MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.2(t, J=7.2Hz, 10H) 2.8(d, J=7.2Hz, 6H) 3.0(s, 3H) 3.8(s, 3H) 4.2(s, 3H) 6.9(s, 4H) 7.0(s, 1H) 7.1(s, 1H) 7.5(s, 3H) 7.6(s, 1H) 8.0(s, 1H) 8.0(s, 1H) 8.3(s, 1H) 8.6(s, 1H) 8.7(s, 1H) LC/MS: m/z 485(M+1)+.
실시예 10
N 2 -(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N 4 -[2-(메틸옥시)페닐]-5-(3-퀴놀리닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112009063839754-PCT00021
상기 표제 화합물을 실시예 3의 일반적인 과정에 의해 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0(t, J=7.1Hz, 7H) 2.5(t, J=7.0Hz, 6H) 2.7(s, 2H) 3.4(s, 3H) 4.0(s, 2H) 6.8(m, 2H) 6.9(m, 2H) 7.0(m, 1H) 7.2(s, 1H) 7.5(s, 2H) 7.8(m, 3H) 8.0(s, 1H) 8.1(s, 1H) 8.2(m, 1H) 8.5(s, 1H) 9.2(s, 1H) 9.4(s, 1H) LC/MS: m/z 535(M+1)+.
실시예 11
5-(2-클로로페닐)-N 2 -(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N 4 -[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112009063839754-PCT00022
상기 표제 화합물을 실시예 3의 일반적인 과정에 의해 제조하였다. 1H NMR(300MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.2(t, J=7.2Hz, 6H) 2.8(q, J=7.2Hz, 4H) 3.0(t, J=5.7Hz, 2H) 3.7(s, 3H) 4.2(t, J=5.7Hz, 2H) 6.9(m, 6H) 7.5(m, 6H) 7.7(m, 1H) 7.8(s, 1H) 8.5(dd, J=8.3, 1.1Hz, 1H) LC/MS: m/z 518(M+1)+.
실시예 12
N 2 -(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N 4 -[2-(메틸옥시)페닐]-5-[1-(페닐메틸)-1H-피라졸-4-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112009063839754-PCT00023
상기 표제 화합물을 실시예 3의 일반적인 과정에 의해 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0(t, J=7.1Hz, 6H) 2.5(q, J=7.1Hz, 5H) 2.7(t, J=6.2Hz, 2H) 3.7(s, 3H) 4.0(t, J=6.2Hz, 2H) 5.4(s, 2H) 6.8(m, 2H) 6.9(s, 1H) 7.0(d, J=3.3Hz, 2H) 7.3(m, 3H) 7.4(m, 2H) 7.5(d, J=9.0Hz, 2H) 7.7(m, 2H) 8.0(s, 1H) 8.2(s, 1H) 8.5(d, J=5.3Hz, 1H) 9.1(s, 1H) LC/MS: m/z 564(M+1)+.
실시예 13
N 2 -(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N 4 -[2-(메틸옥시)페닐]-5-(3-퀴놀리닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112009063839754-PCT00024
상기 표제 화합물을 실시예 3의 일반적인 과정에 의해 제조하였다. 1H NMR(400MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.1(t, J=7.1Hz, 6H) 2.7(d, J=7.1Hz, 4H) 2.9(s, 2H) 3.7(s, 3H) 4.1(s, 2H) 4.9(s, 5H) 6.9(m, 4H) 7.0(m, 1H) 7.5(m, 2H) 7.7(ddd, J=8.1, 6.9, 1.1Hz, 1H) 7.8(ddd, J=8.6, 7.0, 1.5Hz, 1H) 8.0(m, 2H) 8.1(dd, J=8.5, 0.8Hz, 1H) 8.3(d, J=7.7Hz, 1H) 8.5(d, J=2.2Hz, 1H) 9.0(d, J=2.2Hz, 1H) LC/MS: m/z 535(M+1)+.
실시예 14
N 2 -(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-N 4 -[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112009063839754-PCT00025
1H NMR(400MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.0(s, 2H) 2.1(d, J=13.4Hz, 4H) 2.5(q, J=7.1Hz, 6H) 2.7(t, J=6.2Hz, 2H) 3.7(s, 3H) 4.0(t, J=6.2Hz, 2H) 6.8(m, 2H) 6.9(m, 1H) 7.0(m, 2H) 7.3(s, 1H) 7.6(d, J=9.1Hz, 2H) 7.8(s, 1H) 8.5(dd, J=11.4, 7.0Hz, 1H) 9.1(s, 1H) 12.5(s, 1H). LC/MS: m/z 500(M-1).
표 1의 화합물을 기본적으로는 상기 실시예 3에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다.
표 1
실시예 구조식 화합물명 LCMS
15
Figure 112009063839754-PCT00026
 3-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)페놀 MS(ES+) m/e 500 [M+H]+
16
Figure 112009063839754-PCT00027
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4,5-비스[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 514 [M+H]+
17
Figure 112009063839754-PCT00028
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-(3-푸라닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 474 [M+H]+
18
Figure 112009063839754-PCT00029
 1-[5-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)-2-티에닐]에타논 MS(ES+) m/e 532 [M+H]+
19
Figure 112009063839754-PCT00030
 2-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)페놀 MS(ES+) m/e 500 [M+H]+
20
Figure 112009063839754-PCT00031
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-(3-플루오로페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 502 [M+H]+
21
Figure 112009063839754-PCT00032
 [3-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)페닐]메탄올 MS(ES+) m/e 514 [M+H]+
22
Figure 112009063839754-PCT00033
 5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 528 [M+H]+
23
Figure 112009063839754-PCT00034
 5-(1-벤조티엔-3-일)-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 540 [M+H]+
24
Figure 112009063839754-PCT00035
 N4-[2-(메틸옥시)페닐]-N2-{3-[2-(4-모로폴리닐)에틸]페닐}-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민 MS(ES+) m/e 484 [M+H]+
25
Figure 112009063839754-PCT00036
 N-(1-메틸프로필)-2-[(5-(1H-피라졸-4-일)-2-{[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤즈아미드 MS(ES+) m/e 509 [M+H]+
26
Figure 112009063839754-PCT00037
 N4-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-N2-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민 MS(ES+) m/e 468 [M+H]+
27
Figure 112009063839754-PCT00038
 N4-(4-{[2-디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-(3,4-디플루오로페닐)-N2-(2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 520 [M+H]+
28
Figure 112009063839754-PCT00039
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-(2-플루오로페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 502 [M+H]+
29
Figure 112009063839754-PCT00040
 1-[4-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)페닐]에타논 MS(ES+) m/e 526 [M+H]+
30
Figure 112009063839754-PCT00041
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-페닐-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 484 [M+H]+
31
Figure 112009063839754-PCT00042
 4-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)벤조산 MS(ES+) m/e 528 [M+H]+
32
Figure 112009063839754-PCT00043
 4-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)벤조산 MS(ES+) m/e 468 [M+H]+
33
Figure 112009063839754-PCT00044
 N4-[2-(메틸옥시)페닐]-N2-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민 MS(ES+) m/e 452 [M+H]+
34
Figure 112009063839754-PCT00045
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4,5-비스[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 514 [M+H]+
35
Figure 112009063839754-PCT00046
 5-(3-아미노페닐)-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 499 [M+H]+
36
Figure 112009063839754-PCT00047
 4-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)벤즈알데히드 MS(ES+) m/e 512 [M+H]+
37
Figure 112009063839754-PCT00048
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(2-메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 498 [M+H]+
38
Figure 112009063839754-PCT00049
 5-(3,4-디클로로페닐)-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 522 [M+H]+
39
Figure 112009063839754-PCT00050
 3-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)벤조니트릴 MS(ES+) m/e 509 [M+H]+
40
Figure 112009063839754-PCT00051
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-[3-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 514 [M+H]+
41
Figure 112009063839754-PCT00052
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-[4-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 514 [M+H]+
42
Figure 112009063839754-PCT00053
 N-(1-메틸프로필)-2-[(2-{[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]아미노}-5,5'-비피리미딘-4-일)아미노]벤즈아미드 MS(ES+) m/e 521 [M+H]+
43
Figure 112009063839754-PCT00054
 2-(디에틸아미노)에틸 {4-[(4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5,5'-비피리미딘-2-일)아미노]페닐}카바메이트 MS(ES+) m/e 529 [M+H]+
44
Figure 112009063839754-PCT00055
 3-({2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-5,5'-비피리미딘-4-일}아미노)벤조니트릴 MS(ES+) m/e 481 [M+H]+
45
Figure 112009063839754-PCT00056
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(3-메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 498 [M+H]+
46
Figure 112009063839754-PCT00057
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-2',4'-비스(메틸옥시)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민 MS(ES+) m/e 545 [M+H]+
47
Figure 112009063839754-PCT00058
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-[1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 530 [M+H]+
48
Figure 112009063839754-PCT00059
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-[2-(메틸티오)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 530 [M+H]+
49
Figure 112009063839754-PCT00060
 N-[4-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)페닐]아세트아미드 MS(ES+) m/e 541 [M+H]+
50
Figure 112009063839754-PCT00061
 5-[2,4-비스(메틸옥시)페닐]-N2(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 544 [M+H]+
51
Figure 112009063839754-PCT00062
 N4-[3-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]-N2-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민 MS(ES+) m/e 519 [M+H]+
52
Figure 112009063839754-PCT00063
 N4-[3-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]-N2-{3-[2-(4-모로폴리닐)에틸]페닐}-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민 MS(ES+) m/e 551 [M+H]+
53
Figure 112009063839754-PCT00064
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-(4-에틸페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 510 [M+H]+
54
Figure 112009063839754-PCT00065
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(4-메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 498 [M+H]+
55
Figure 112009063839754-PCT00066
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-[1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-4-일]-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 544 [M+H]+
56
Figure 112009063839754-PCT00067
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 524 [M+H]+
57
Figure 112009063839754-PCT00068
 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 536 [M+H]+
58
Figure 112009063839754-PCT00069
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(8-퀴놀리닐)-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 535 [M+H]+
59
Figure 112009063839754-PCT00070
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-(4-에틸페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 512 [M+H]+
60
Figure 112009063839754-PCT00071
 3-[(2-{[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]아미노}-5,5'-비피리미딘-4-일)아미노]벤조니트릴 MS(ES+) m/e 447 [M+H]+
61
Figure 112009063839754-PCT00072
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(2-나프탈레닐)-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 534 [M+H]+
62
Figure 112009063839754-PCT00073
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-[3,5-디메틸-4-(메틸옥시)페닐]-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 542 [M+H]+
63
Figure 112009063839754-PCT00074
 3-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)벤즈아미드 MS(ES+) m/e 527 [M+H]+
64
Figure 112009063839754-PCT00075
 5-[3,4-비스(메틸옥시)페닐]-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 544 [M+H]+
65
Figure 112009063839754-PCT00076
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-(2-플루오로-4-비페닐일)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 578 [M+H]+
66
Figure 112009063839754-PCT00077
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-[4-(메틸티오)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 530 [M+H]+
67
Figure 112009063839754-PCT00078
 5-[5-클로로-2-(메틸옥시)페닐]-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 548 [M+H]+
68
Figure 112009063839754-PCT00079
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 551 [M+H]+
69
Figure 112009063839754-PCT00080
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(5-퀴놀리닐)-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 535 [M+H]+
70
Figure 112009063839754-PCT00081
 5-[2,5-비스(메틸옥시)페닐]-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 544 [M+H]+
71
Figure 112009063839754-PCT00082
 1-[3-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)페닐]에타논 MS(ES+) m/e 526 [M+H]+
72
Figure 112009063839754-PCT00083
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-{3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 608 [M+H]+
73
Figure 112009063839754-PCT00084
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(6-퀴놀리닐)-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 535 [M+H]+
74
Figure 112009063839754-PCT00085
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-{[2-(메틸옥시)페닐]메틸}-5-(1H-피라졸-4-일)-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 488 [M+H]+
75
Figure 112009063839754-PCT00086
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[3-(1-피페리디닐메틸)페닐]-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민 MS(ES+) m/e 553 [M+H]+
76
Figure 112009063839754-PCT00087
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-[3-(에틸옥시)페닐]-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 528 [M+H]+
77
Figure 112009063839754-PCT00088
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-[4-(에틸옥시)페닐]-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 528 [M+H]+
78
Figure 112009063839754-PCT00089
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민 MS(ES+) m/e 502 [M+H]+
79
Figure 112009063839754-PCT00090
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-{[2-(메틸옥시)페닐]메틸}-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민 MS(ES+) m/e 500 [M+H]+
80
Figure 112009063839754-PCT00091
 3-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)벤조산 MS(ES+) m/e 528 [M+H]+
81
Figure 112009063839754-PCT00092
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(1-티안트레닐)-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 622 [M+H]+
82
Figure 112009063839754-PCT00093
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 552 [M+H]+
83
Figure 112009063839754-PCT00094
 5-(1-벤조푸란-2-일)-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 524 [M+H]+
84
Figure 112009063839754-PCT00095
 N2-{3-[2-(4-모로폴리닐)에틸]페닐}-N4-[2-(페닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 468 [M+H]+
85
Figure 112009063839754-PCT00096
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-[2-(에틸옥시)페닐]-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 528 [M+H]+
86
Figure 112009063839754-PCT00097
 N4-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-5-(1H-피라졸-4-일)-N2-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 456 [M+H]+
87
Figure 112009063839754-PCT00098
 N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(4-프로필페닐)-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 525 [M+H]+
88
Figure 112009063839754-PCT00099
 N4-[(2-아미노페닐)메틸]-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민 MS(ES+) m/e 485 [M+H]+
89
Figure 112009063839754-PCT00100
 N4-{[2-(메틸옥시)페닐]메틸}-N2-{3-[2-(4-모로폴리닐)에틸]페닐}-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민 MS(ES+) m/e 498 [M+H]+
90
Figure 112009063839754-PCT00101
 5-(2-비페닐일)-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 560 [M+H]+
91
Figure 112009063839754-PCT00102
 5-(2-비페닐일)-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 576 [M+H]+
92
Figure 112009063839754-PCT00103
 N4-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-N2-(4-{[(4-메틸-1-피페라지닐)설포닐]메틸}페닐)-5-(1H-피라졸-4-일)-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 551 [M+H]+
93
Figure 112009063839754-PCT00104
 5-(3-비페닐일)-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 560 [M+H]+
94
Figure 112009063839754-PCT00105
 N4-{[2-(메틸옥시)페닐]메틸}-N2-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민 MS(ES+) m/e 466 [M+H]+
95
Figure 112009063839754-PCT00106
 4-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)벤조니트릴 MS(ES+) m/e 509 [M+H]+
96
Figure 112009063839754-PCT00107
 메틸 4-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)벤조에이트 MS(ES+) m/e 542 [M+H]+
97
Figure 112009063839754-PCT00108
 메틸 4-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)벤조에이트 MS(ES+) m/e 577 [M+H]+
98
Figure 112009063839754-PCT00109
 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 MS(ES+) m/e 620 [M+H]+
99
Figure 112009063839754-PCT00110
 N2-(3-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(1H-피라졸-4-일)-2,4-피리미딘디아민 히드로클로라이드 MS(ES+) m/e 446.0 [M+H]+
Wee1 억제 활성에 대한 시험관내 검정
Wee1 키나아제 활성의 억제를 아미노산 1-13이 삭제된 재조합-발현된 사람 Wee1 키나아제를 사용하여 측정하였다. 검정을 위한 기질은 코딩 서열이 변성되어 키나아제 활성(K33R)이 상실된 화학적으로 비오티닐화된 재조합-발현된 CDK1(cdc2/cyclinB)이었다. Wee1의 키나아제 활성을 유로퓸-표지된 항-포스포티로신 항체 및 스트렙아비딘-표지된 알로피코시아닌(strepavidin-labeled allophycocyanin)을 사용한 시간분해능 형광공명에너지전이 기술(time-resolved fluorescence resonance energy transfer technology)에 의해서 정량화하였다. 시험 화합물은 전형적으로는 1OuM 내지 0.2nM의 검정 농도의 11개 지점 희석 범위에 걸쳐서 3배 희석액으로 검정되었다. 이러한 검정은 실시예 3 내지 99에 기재된 모든 화합물에 대한 pIC50을 계산하는데 사용되었다. 시험된 모든 화합물은 pIC50≥5.0을 지녔다.
Wee1 억제 활성에 대한 세포 검정
Wee1 억제 활성을 세포-기재 ELISA 검정을 이용하여 측정하였다. Hela 세포가 세포의 S-기로의 진입을 차단하는 아피디콜린(aphidicolin)을 사용함으로써 동기화(synchronize)된다. 이어서, G2-M 전이 기의 세포가 약 7 내지 9 시간(h) 동안의 아피디콜린 처리로부터 세포를 방출시킴으로써 얻어진다. 이어서, Wee1 표적 cdc2의 포스포릴화 수준이 항-cdc2 항체 및 항-포스포-cdc2(Tyr5) 항체를 사용하는 샌드위치 ELISA에 의해서 측정될 수 있다. 이러한 세포 검정은 실시예 3, 4, 6-8, 10-12, 15, 17, 18, 21, 23, 25-27, 33, 35, 39, 43, 44, 51, 63 및 99에 기재된 화합물에 대한 pIC50을 계산하는데 이용되었다. 실시예 3, 4, 6-8, 10-12, 21, 25, 26, 33, 35, 43, 44, 51, 63 및 99의 화합물이 이러한 검정에서 pIC50≥5.0을 지녔다.
당업자라면 상기된 시험관내 HTRF 검정 및 세포 검정과 같은 효소 활성에 대한 활성이 가변성인 경향이 있다. 따라서, 상기된 pIC50에 대한 값이 단지 예시적임을 이해해야 한다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식(1)의 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112009063839754-PCT00111
    상기 식에서,
    A는 -H, 하나 이상의 R기로 치환되거나 비치환된 아릴, 및 하나 이상의 Ra기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각의 R은 독립적으로 할로, -OH, -NH2, -CN, C1-C3 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, -CHO, -C(O)R", -C(O)OR", -C(O)OH, -C(O)H, -C(O)NR'R", -NO2, -N(H)C(O)R", -N(H)S(O)2R", C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, C1-C3 할로알킬, C2-C4 알케닐, -(CH2)oX, -SR", 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    o은 0 또는 1이고;
    각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, -C(O)R", 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    J는
    Figure 112009063839754-PCT00112
    로부터 선택되고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    R1은 할로, -CN, -NH2, C1-C3 알콕시, 아릴옥시, -C(O)N(H)R', -C(O)OR", 하나 이상의 C1-C3 알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 -(CH2)qX이고;
    q는 0 또는 1이고;
    D는
    Figure 112009063839754-PCT00113
    이고;
    R2는 -O(CH2)oNR'R", -N(H)C(O)O(CH2)oNR'R", -(CH2)oX, 및 -CH2S(O)2X로 이루 어진 군으로부터 선택되고;
    p는 1이고;
    o는 1 또는 2이고;
    R'는 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
    R"는 C1-C4 알킬이고;
    X는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이다.
  2. 제 1항에 있어서, A가 헤테로아릴인 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, J가
    Figure 112009063839754-PCT00114
    이고,
    m이 0 또는 1이고;
    n이 0, 1, 또는 2이고;
    R1이 할로, -CN, -NH2, C1-C3 알콕시, 아릴옥시, -C(O)N(H)R', -C(O)OR", 하 나 이상의 C1-C3 알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 및 (CH2)qX로부터 선택되고;
    R'는 -H, C1-C4 알킬인 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, m이 1이고, n이 0이고, R1이 C1-C3 알콕시이고, R'가 -H인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R2가 -O(CH2)oNR'R"이고, p가 1이고, o가 2이고, R'가 H, 이고, R"가 C1-C4 알킬인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(1H-피라졸-4-일)-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-(1H-인다졸-5-일)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    [4-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페 닐]아미노}-5-피리미디닐)페닐]메탄올;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-[5-(메틸옥시)-3-피리디닐]-2,4-피리미딘디아민;
    4-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)페놀;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(3-피리디닐)-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(3-퀴놀리닐)-2,4-피리미딘디아민;
    5-(2-클로로페닐)-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-[1-(페닐메틸)-1H-피라졸-4-일]-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(3-퀴놀리닐)-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    3-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)페놀;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4,5-비스[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-(3-푸라닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    1-[5-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)-2-티에닐]에타논;
    2-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)페놀;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-(3-플루오로페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    [3-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)페닐]메탄올;
    5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2- (메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    5-(1-벤조티엔-3-일)-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    N4-[2-(메틸옥시)페닐]-N2-{3-[2-(4-모로폴리닐)에틸]페닐}-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민;
    N-(1-메틸프로필)-2-[(5-(1H-피라졸-4-일)-2-{[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤즈아미드;
    N4-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-N2-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-(3,4-디플루오로페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-(2-플루오로페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    1-[4-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)페닐]에타논;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-페닐-2,4-피리미딘디아민;
    4-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)벤조산;
    4-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)벤조산;
    N4-[2-(메틸옥시)페닐]-N2-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4,5-비스[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    5-(3-아미노페닐)-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    4-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)벤즈알데히드;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(2-메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    5-(3,4-디클로로페닐)-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    3-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)벤조니트릴;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-[3-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-[4-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    N-(1-메틸프로필)-2-[(2-{[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]아미노}-5,5'-비피리미딘-4-일)아미노]벤즈아미드;
    2-(디에틸아미노)에틸 {4-[(4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5,5'-비피리미딘-2-일)아미노]페닐}카바메이트;
    3-({2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-5,5'-비피리미딘-4-yl}아미노)벤조니트릴;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(3-메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-2',4'-비스(메틸옥시)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-[1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-[2-(메 틸티오)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    N-[4-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)페닐]아세트아미드;
    5-[2,4-비스(메틸옥시)페닐]-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    N4-[3-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]-N2-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민;
    N4-[3-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]-N2-{3-[2-(4-모로폴리닐)에틸]페닐}-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-(4-에테닐페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(4-메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-[1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-4-일]-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,4-피리미딘디아민;
    5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(8-퀴놀리닐)-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-(4-에틸페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    3-[(2-{[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]아미노}-5,5'-비피리미딘-4-일)아미노]벤조니트릴;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(2-나프탈레닐)-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-[3,5-디메틸-4-(메틸옥시)페닐]-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    3-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)벤즈아미드;
    5-[3,4-비스(메틸옥시)페닐]-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-(2-플루오로-4-비페닐일)-N4- [2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-[4-(메틸티오)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    5-[5-클로로-2-(메틸옥시)페닐]-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(5-퀴놀리닐)-2,4-피리미딘디아민;
    5-[2,5-비스(메틸옥시)페닐]-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    1-[3-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)페닐]에타논;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-{3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(6-퀴놀 리닐)-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-{[2-(메틸옥시)페닐]메틸}-5-(1H-피라졸-4-일)-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[3-(1-피페리디닐메틸)페닐]-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-[3-(에틸옥시)페닐]-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-[4-(에틸옥시)페닐]-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-{[2-(메틸옥시)페닐]메틸}-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민;
    3-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)벤조산;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(1-티안트레닐)-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    5-(1-벤조푸란-2-일)-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    N2-{3-[2-(4-모로폴리닐)에틸]페닐}-N4-[2-(페닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5-[2-(에틸옥시)페닐]-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    N4-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-5-(1H-피라졸-4-일)-N2-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(4-프로필페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    N4-[(2-아미노페닐)메틸]-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민;
    N4-{[2-(메틸옥시)페닐]메틸}-N2-{3-[2-(4-모로폴리닐)에틸]페닐}-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민;
    5-(2-비페닐일)-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    5-(2-비페닐일)-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    N4-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-N2-(4-{[(4-메틸-1-피페라지닐)설포닐]메틸}페닐)-5-(1H-피라졸-4-일)-2,4-피리미딘디아민;
    5-(3-비페닐일)-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    N4-{[2-(메틸옥시)페닐]메틸}-N2-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]-5,5'-비피리미딘-2,4-디아민;
    4-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)벤조니트릴;
    메틸 4-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)벤조에이트;
    메틸 4-(2-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-{[2-(메틸옥시)페닐]아미노}-5-피리미디닐)벤조에이트;
    5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N2-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페 닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(3-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N4-[2-(메틸옥시)페닐]-5-(1H-피라졸-4-일)-2,4-피리미딘디아민 히드로클로라이드; 및 이들의 염.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 치료 유효량의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 중 하나 이상을 포함하는 약제 조성물.
  8. 부적절한 Wee1 활성에 의해 매개되는 포유 동물의 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 포유 동물에 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 치료 유효량의 화합물 또는 이의 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  9. 포유 동물의 암을 치료하는 방법으로서, 상기 포유 동물에 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 치료 유효량의 화합물 또는 이의 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  10. 치료시 사용하기 위한 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  11. 부적절한 Wee1 활성에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조시 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018203691A1 (ko) * 2017-05-02 2018-11-08 한국화학연구원 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 tyro 3관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물
KR20190027766A (ko) 2017-09-07 2019-03-15 한국화학연구원 테트라히드로이소퀴놀린기로 치환된 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
KR20190027765A (ko) 2017-09-07 2019-03-15 한국화학연구원 피라졸기로 치환된 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
US11466000B2 (en) 2019-03-19 2022-10-11 Voronoi Inc. Heteroaryl derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2008277730B2 (en) * 2007-07-13 2013-01-31 Addex Pharma S.A. Pyrazole derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP3210609A1 (en) 2008-05-21 2017-08-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
CA2986640C (en) 2008-06-27 2019-03-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
JP2010111702A (ja) * 2009-02-16 2010-05-20 Tetsuya Nishio 複素環化合物、その製造法および用途
CA2760794C (en) 2009-05-05 2017-07-25 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
KR20130099040A (ko) 2010-08-10 2013-09-05 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Ｂｔｋ 억제제의 베실레이트 염
EP2635285B1 (en) 2010-11-01 2017-05-03 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US8975249B2 (en) 2010-11-01 2015-03-10 Celgene Avilomics Research, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8796255B2 (en) 2010-11-10 2014-08-05 Celgene Avilomics Research, Inc Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof
US9370567B2 (en) 2010-11-16 2016-06-21 Array Biopharma Inc. Combination of checkpoint kinase 1 inhibitors and WEE 1 kinase inhibitors
BR112013027734A2 (pt) 2011-05-04 2017-08-08 Ariad Pharma Inc compostos para a inibição de proliferação celular em cânceres impulsionados pelo egfr, método e composição farmacêutica
CA2853498A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder
EP2825041B1 (en) 2012-03-15 2021-04-21 Celgene CAR LLC Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
RS57901B1 (sr) 2012-03-15 2019-01-31 Celgene Car Llc Soli inhibitora kinaze receptora epidermalnog faktora rasta
JP6469567B2 (ja) 2012-05-05 2019-02-13 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
EP2935226A4 (en) 2012-12-21 2016-11-02 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
PE20151274A1 (es) 2013-02-08 2015-09-12 Celgene Avilomics Res Inc Inhibidores de erk y sus usos
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
ES2741785T3 (es) 2014-08-13 2020-02-12 Celgene Car Llc Formas y composiciones de un inhibidor de ERK
CN109952303B (zh) * 2016-10-14 2022-10-21 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂及其用途
KR20190130621A (ko) 2017-03-31 2019-11-22 시애틀 지네틱스, 인크. Chk1 저해제와 wee1 저해제의 조합물
CN109206375B (zh) * 2017-07-07 2023-02-17 中国科学院上海药物研究所 一类5位环取代的具有苯甘氨醇类结构的2,4-二氨基嘧啶类化合物、其制备及用途
KR102063155B1 (ko) * 2018-04-11 2020-01-08 한국과학기술연구원 우수한 카이네이즈 저해 활성을 보이는 다양한 치환기를 갖는 피리미딘 유도체
EP3992193A4 (en) 2019-06-28 2023-08-16 Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. PYRAZOLOPYRIMIDINE COMPOUND, METHOD OF PRODUCTION THEREOF AND APPLICATIONS THEREOF
CN112142748B (zh) 2019-06-28 2023-07-04 上海医药集团股份有限公司 一种吡唑酮并嘧啶类化合物、其制备方法及应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9325217D0 (en) * 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
AU2002342051B2 (en) * 2001-10-12 2009-06-11 Irm Llc Kinase inhibitor scaffolds and methods for their preparation
US20070105839A1 (en) * 2003-09-18 2007-05-10 Patricia Imbach 2, 4-Di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
US20070293494A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-20 Djung Jane F 2-Anilino-4-(Heterocyclic) Amino-Pyrimidines

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018203691A1 (ko) * 2017-05-02 2018-11-08 한국화학연구원 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 tyro 3관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물
US11053225B2 (en) 2017-05-02 2021-07-06 Korea Research Institute Of Chemical Technology Pyrimidine derivative compound, optical isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof, and composition for preventing or treating Tyro 3 related disease comprising same as active ingredient
KR20190027766A (ko) 2017-09-07 2019-03-15 한국화학연구원 테트라히드로이소퀴놀린기로 치환된 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
KR20190027765A (ko) 2017-09-07 2019-03-15 한국화학연구원 피라졸기로 치환된 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
US11466000B2 (en) 2019-03-19 2022-10-11 Voronoi Inc. Heteroaryl derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component

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US20100113445A1 (en) 2010-05-06
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