JP6215938B2 - プロテインキナーゼの阻害剤としての新規ピロロピリミジン化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年8月6日に出願された、“NOVEL EGFR MODULATORS AND USES THEREOF”と題する米国仮特許出願第61/680,231号、2013年4月19日に出願された、“NOVEL PYRROLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF PROTEIN KINASES”と題する米国仮特許出願第61/814,147号、2013年3月15日に出願された、“NOVEL EGFR MODULATORS AND USES THEREOF”と題する米国仮特許出願第13/843,554号、および2013年6月13日に出願された、“NOVEL EGFR MODULATORS AND USES THEREOF”と題する米国仮特許出願第13/917,514号の優先権の利益を主張する。本出願は、ある特定の態様において、2012年1月13日に出願された、“Heterocyclic Compounds and Uses as Anticancer Agents”と題する米国仮特許出願第61/586,718号、および2013年1月12日に出願された、“HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES AS ANTICANCER AGENTS”と題する米国仮特許出願第13/740,182号に関する。上記の参照した出願の内容は、その全体が、本明細書中で参考として援用される。
本発明の分野は医薬用化合物、組成物および方法であり、特に、これらは、増殖障害ならびにキナーゼ(EGFR(HERが挙げられる)、Alk、PDGFR、BLK、BMX/ETK、BTK、FLT3(D835Y)、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、TEC、およびTXKなどであるが、これらに限定されない)および/またはそれぞれの経路の制御不全と関連している他の疾患の処置のための組成物および方法に関するものである。
プロテインキナーゼは、多様で重要な生物学的プロセス(細胞の成長、増殖、生存、侵入および分化、器官形成、組織の修復および再生などが挙げられる)を制御する酵素群である。プロテインキナーゼは、タンパク質のリン酸化を触媒し、それにより細胞活動をモジュレートすることによってその生理学的機能を果たす。プロテインキ ナーゼは細胞に対して重要な効果を有するので、その活性は高度に制御されている。キナーゼは、リン酸化によって(時には自己リン酸化によって)、アクチベータタンパク質もしくはインヒビタータンパク質または小分子の結合によって、または細胞内でのその基質に対する位置の制御によって活性化されるかまたは遮断される。キナーゼの活性の機能異常は、遺伝的異常または環境因子に起因し、多くの疾患と関連していることが知られている。いくつかの重度の病的状態(がんおよび慢性炎症が挙げられる)は細胞内シグナル伝達の刺激と関連しており、キナーゼはシグナル伝達事象を積極的に中継するので、その阻害により、シグナル伝達カスケードを阻害または制御するための強力な道筋がもたらされる。
本発明は、特定のピロロピリミジン誘導体、医薬組成物、ならびに増殖障害および他の障害を処置するためのこのような化合物および組成物の使用方法に関する。
X1はO、NH、S、CH2またはCF2であり;
R1およびR2は独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから選択され;
R3は、ハロ、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シアノおよびニトロから選択され;
nはゼロから4までの数であり;
R4は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよび−NR22R23から選択され;
ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されており;
R22およびR23は各々、独立して水素およびC1〜6アルキルから選択されるか、またはR22とR23が連接されて3〜10員環を形成していてもよく;
R5は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R6は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R7は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R8は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
QはCR9またはNであり;
R9は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R11は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R12は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R13は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アシル、SO2−C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよびC6〜20アリールから選択され、
ここで、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、C1〜6アルコキシもしくはハロで置換されており;
−NR18R19は
ここで、R10は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R15は非置換のメチルであるか、あるいは非置換C2〜4アルキルであるか、またはヒドロキシ、メトキシもしくはハロで置換されているC2〜4アルキルであり;
mは1または2であるか;
あるいはR19とR9が一体となって、C1〜6アルキルで任意選択的に置換されている5員または6員のヘテロアリール環を形成しており、該アルキルは非置換であるか、またはアミノ、ヒドロキシルもしくはハロで置換されており;R18は、水素もしくはC1〜6アルキルであるか、または該ヘテロアリール環の結合価を満たすために存在していない;
ただし、−NR18R19が
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
R1およびR2は独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから選択され;
R3は、ハロ、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シアノおよびニトロから選択され;
nはゼロから4までの数であり;
R4は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよび−NR22R23から選択され;
ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されており;
R22およびR23は各々、独立して水素およびC1〜6アルキルから選択されるか、またはR22とR23が連接されて3〜10員環を形成していてもよく;
R5は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R6は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R7は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R8は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
QはCR9またはNであり;
R9は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R10は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
aは1または2であり;
環Aは芳香環であり;
R20およびR21は独立して、水素およびC1〜6アルキルから選択され;該アルキルは非置換であるか、またはアミノ、ヒドロキシルもしくはハロで置換されており;ここで、R21は、結合価を満たすために存在していなくてもよく;
R11は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R12は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R13は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アシル、SO2−C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよびC6〜20アリールから選択され、
ここで、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、C1〜6アルコキシもしくはハロで置換されている)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
R1およびR2は独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから選択され;
R3は、ハロ、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シアノおよびニトロから選択され;
nはゼロから4までの数であり;
R4は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよび−NR22R23から選択され;
ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されており;
R22およびR23は各々、独立して水素およびC1〜6アルキルから選択されるか、またはR22とR23が連接されて3〜10員環を形成していてもよく;
R5は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R6は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R7は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R8は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
QはCR9またはNであり;
R9は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R10は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R11は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R12は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R13は、水素、C1〜6アルキルおよびC6〜20アリールから選択され、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、C1〜6アルコキシもしくはハロで置換されている)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
R1およびR2は独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから選択され;
R3は、ハロ、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シアノおよびニトロから選択され;
nはゼロから4までの数であり;
R4は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよび−NR22R23から選択され;
ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されており;
R22およびR23は各々、独立して水素およびC1〜6アルキルから選択されるか、またはR22とR23が連接されて3〜10員環を形成していてもよく;
R5は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R6は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R7は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R8は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R9は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R10は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R11は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R12は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R13は、水素、C1〜6アルキルおよびC6〜20アリールから選択され、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、C1〜6アルコキシもしくはハロで置換されている)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
R1およびR2は独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから選択され;
R3は、ハロ、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シアノおよびニトロから選択され;
nはゼロから4までの数であり;
R4は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよび−NR22R23から選択され;
ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されており;
R22およびR23は各々、独立して水素およびC1〜6アルキルから選択されるか、またはR22とR23が連接されて3〜10員環を形成していてもよく;
R5は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R6は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R7は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R8は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R10は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R11は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R12は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R13は、水素、C1〜6アルキルおよびC6〜20アリールから選択され、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、C1〜6アルコキシもしくはハロで置換されている)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
R1およびR2は独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから選択され;
R6は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R7は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R8は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
QはCR9またはNであり;
R9は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R10は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R11は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R12は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R13は、水素、C1〜6アルキルおよびC6〜20アリールから選択され、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、C1〜6アルコキシもしくはハロで置換されている)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
R1およびR2は独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから選択され;
R8は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
QはCR9またはNであり;
R9は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R10は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R13は、水素、C1〜6アルキルおよびC6〜20アリールから選択され、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、C1〜6アルコキシもしくはハロで置換されている)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明は、特定のピロロピリミジン誘導体、医薬組成物、ならびに増殖障害を処置するためのこのような化合物および組成物の使用方法に関する。本明細書に記載の化合物は、抗腫瘍、抗がん、抗炎症、抗感染および抗増殖活性を示すものである。一部の実施形態では、該化合物は、実質的に該変異を標的化し、実質的に野生型タンパク質を標的化しない非常に効率的なEGFR阻害活性を示す種々のがん細胞系を用いた本明細書に記載の細胞系アッセイにおいて抗がん活性を有することが示されている。一部の実施形態では、変異型EGFRはT790M変異を含むものである。したがって、本実施形態の化合物および該化合物を含む組成物は、該変異型がん細胞を特徴とする状態を処置するのに有用である。一部の特定の場合では、該化合物は、肉腫、類表皮がん、線維肉腫、子宮頸がん、胃癌、皮膚がん、白血病、リンパ腫、肺がん、非小細胞肺がん、結腸がん、CNSのがん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、乳がん、肝臓がん、頭頚部がんおよび膵がんを処置するのに有用である。
化学用語
代表的な実施形態
式(VIII)
式(I)
R1およびR2は独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから選択され;
R3は、ハロ、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シアノおよびニトロから選択され;
nはゼロから4までの数であり;
R4は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよび−NR22R23から選択され;
ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されており;
R22およびR23は各々、独立して水素およびC1〜6アルキルから選択されるか、またはR22とR23が連接されて3〜10員環を形成していてもよく;
R5は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R6は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R7は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R8は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
QはCR9またはNであり;
R9は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R10は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
aは1または2であり;
環Aは芳香環であり;
R20およびR21は独立して、水素およびC1〜6アルキルから選択され;該アルキルは非置換であるか、またはアミノ、ヒドロキシルもしくはハロで置換されており;ここで、R21は、結合価を満たすために存在していなくてもよく;
R11は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R12は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R13は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アシル、SO2−C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよびC6〜20アリールから選択され、
ここで、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、C1〜6アルコキシもしくはハロで置換されている)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
式(II)
R1およびR2は独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから選択され;
R3は、ハロ、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シアノおよびニトロから選択され;
nはゼロから4までの数であり;
R4は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよび−NR22R23から選択され;
ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されており;
R22およびR23は各々、独立して水素およびC1〜6アルキルから選択されるか、またはR22とR21が連接されて3〜10員環を形成していてもよく;
R5は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R6は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R7は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R8は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
QはCR9またはNであり;
R9は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R10は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R11は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R12は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R13は、水素、C1〜6アルキルおよびC6〜20アリールから選択され、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、C1〜6アルコキシもしくはハロで置換されている)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
式(III)
R1およびR2は独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから選択され;
R3は、ハロ、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シアノおよびニトロから選択され;
nはゼロから4までの数であり;
R4は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよび−NR22R23から選択され;
ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されており;
R22およびR23は各々、独立して水素およびC1〜6アルキルから選択されるか、またはR22とR23が連接されて3〜10員環を形成していてもよく;
R5は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R6は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R7は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R8は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R9は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R10は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R11は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R12は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R13は、水素、C1〜6アルキルおよびC6〜20アリールから選択され、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、C1〜6アルコキシもしくはハロで置換されている)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
式(IV)
R1およびR2は独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから選択され;
R3は、ハロ、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シアノおよびニトロから選択され;
nはゼロから4までの数であり;
R4は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよび−NR22R23から選択され;
ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されており;
R22およびR23は各々、独立して水素およびC1〜6アルキルから選択されるか、またはR22とR23が連接されて3〜10員環を形成していてもよく;
R5は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R6は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R7は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R8は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R10は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R11は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R12は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R13は、水素、C1〜6アルキルおよびC6〜20アリールから選択され、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、C1〜6アルコキシもしくはハロで置換されている)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
式(V)
R1およびR2は独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから選択され;
R6は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R7は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R8は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
QはCR9またはNであり;
R9は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R10は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R11は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R12は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R13は、水素、C1〜6アルキルおよびC6〜20アリールから選択され、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、C1〜6アルコキシもしくはハロで置換されている)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
式(VI)
R1およびR2は独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから選択され;
R8は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
QはCR9またはNであり;
R9は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R10は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R13は、水素、C1〜6アルキルおよびC6〜20アリールから選択され、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、C1〜6アルコキシもしくはハロで置換されている)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
式(VII)
R1およびR2は独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから選択され;
R8が、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R10がC1〜6アルキルであり;
R13が水素またはC1〜6アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
式XX
R30およびR31が各々、独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R32がHであり、R33が
ここで、R36はH、C1〜4アルキルもしくはC1〜4ハロアルキルであり;
R37はHもしくはC1〜4アルキルであり;
QがCH、CFまたはNであり;
R34がHまたはメトキシであり;
R35がH、−CH2OHまたは−CH2CH2Fであり;
ここで、QがCHであり、−NR32R33が
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
医薬組成物
本実施形態の方法は、有効量の少なくとも1種類の式(I)〜(VIII)の化合物またはそれらの実施形態を投与する工程を含むものであり;任意選択で、該化合物は、1種もしくは複数種のさらなる治療剤、特に、被験体が罹患している増殖性障害またはがんの処置に有用であることが公知である治療剤と組み合わせて投与され得る。一部の実施形態では、該1種類以上の治療剤は、抗がん剤(細胞シグナル伝達阻害剤、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗がん剤、トポイソメラーゼ阻害剤、免疫療法剤、または抗ホルモン剤など)、ステロイド薬物、メトトレキサート、レフルノミド、抗TNFα剤、カルシヌリン阻害剤、および抗ヒスタミン薬から選択される。
化学合成
の化合物を生成する工程
を含む、本開示の化合物の調製プロセスを提供する。
の化合物を生成する工程
を含む、本開示の化合物の調製プロセスを提供する。
脱離基を含むアクリロイル誘導体でのアミド化反応を行い;
それにより式(I)の化合物を生成する工程
を含む、本開示の化合物の調製プロセスを提供する。
脱離基を含むアクリロイル誘導体でのアミド化反応を行い;
それにより式(VIII)の化合物を生成する工程
を含む、本開示の化合物の調製プロセスを提供する。
以下の実施例は、本発明を限定するためでなく、実例を示すために提供される。
実施例1:化合物1と4の合成:
2,4−ジクロロ−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(化合物6−B)の合成:
2−クロロ−4−(3−ニトロフェノキシ)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(化合物6−C)の合成:
N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(3−ニトロフェノキシ)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(化合物6−D)の合成:
4−(3−アミノフェノキシ)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(化合物6−E)の合成:
N−(3−(2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(化合物6−F)の合成
N−(3−(7−(ヒドロキシメチル)−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(化合物4)の合成
N−(3−(2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(化合物1)の合成
実施例2:化合物2と5の合成:
N−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−(3−ニトロフェノキシ)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(化合物7−B)の合成:
4−(3−アミノフェノキシ)−N−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(化合物7−C)の合成:
N−(3−(2−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(化合物7−D)の合成
N−(3−(7−(ヒドロキシメチル)−2−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(化合物5)の合成:
N−(3−(2−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(化合物2)の合成:
実施例3:化合物3と6の合成:
N−(3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(3−ニトロフェノキシ)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(化合物8−B)の合成
4−(3−アミノフェノキシ)−N−(3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(化合物8−C)の合成:
N−(3−(2−(3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(化合物8−D)の合成
N−(3−(2−(3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7−(ヒドロキシメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(化合物6)の合成:
N−(3−(2−(3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(化合物3)の合成:
実施例4:N−(3−(7−(2−フルオロエチル)−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(化合物7)
2,4−ジクロロ−7−(2−フルオロエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(化合物9−B)の合成
2−クロロ−7−(2−フルオロエチル)−4−(3−ニトロフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(化合物9−C)の合成
7−(2−フルオロエチル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(3−ニトロフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(化合物9−D)の合成
4−(3−アミノフェノキシ)−7−(2−フルオロエチル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(化合物9−E)の合成
N−(3−(7−(2−フルオロエチル)−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(化合物7)の合成
実施例5:N−(3−(2−(4−(1−(2−フルオロエチル)アゼチジン−3−イルアミノ)−2−メトキシフェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(化合物34)の合成
N−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)アゼチジン−3−アミンの合成
1−(2−フルオロエチル)−N−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)アゼチジン−3−アミンの合成
N1−(1−(2−フルオロエチル)アゼチジン−3−イル)−3−メトキシベンゼン−1,4−ジアミンの合成
(2−(4−(1−(2−フルオロエチル)アゼチジン−3−イルアミノ)−2−メトキシフェニルアミノ)−4−(3−ニトロフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)メチルピバレート(化合物34−A)の合成
N1−(4−(3−アミノフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−N4−(1−(2−フルオロエチル)アゼチジン−3−イル)−2−メトキシベンゼン−1,4−ジアミンの合成
N−(3−(2−(4−(1−(2−フルオロエチル)アゼチジン−3−イルアミノ)−2−メトキシフェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(化合物34)の合成
化合物34−Cの合成:
化合物34の合成:
リアルタイム細胞計測(real−time cell electronic sensing)(RT−CES)システムを用いたインビトロ細胞系スクリーニング
本実施形態の化合物の抗がん効果を実証するいくつかのアッセイおよび実施例を以下に説明する。
EGFR変異型細胞系に対するピロロピリミジン化合物の生物活性
材料および方法
細胞培養および試薬
すべての細胞系は、American Type Culture Collectionから入手し、37℃にて5%CO2で、10%ウシ胎仔血清および1%L−グルタミン−ペニシリン−ストレプトマイシンを補充した培地中に維持した。H1975およびHCC827細胞はRPMI 1640培地で培養した。A431細胞はダルベッコ改変イーグル培地中に維持した。EGF(R&D)、EGFインヒビターは、製造業者の指示に従って再懸濁させ、保存した。
細胞増殖および増殖阻害アッセイ
ウエスタンブロッティング
H1975およびA431細胞を、96ウェルプレートの各ウェル上に4×104細胞/ウェルの密度で播種した。血清含有培地中で24時間の増殖後、細胞を試験化合物で、無血清培地中で2時間処理した。化合物での処理の最後の15分間に、A431細胞を30ng/mLのEGFで刺激した。細胞を氷冷PBSで洗浄した後、100μl/ウェルの細胞溶解バッファーで抽出した。EGFRのリン酸化を、リン酸化部位特異的EGFR(pY1068)と全EGFR抗体のペアを使用するサンドイッチELISAアッセイを用いて測定した。
結果
化合物3はEGFR変異型細胞の増殖を阻害する。
化合物3はH1975腫瘍におけるEGFRシグナル伝達経路を阻害する
化合物3と化合物Aの比較
1.WSTの結果
細胞培養および試薬
細胞増殖および増殖阻害アッセイ
ELISAアッセイ
ウエスタンブロッティング
化合物の不可逆性の評価のための細胞系パルスチェイスアッセイ
結果
化合物3はEGFR変異を有するがん細胞の増殖を阻害した。
化合物3によりH1975腫瘍におけるEGFRのリン酸化が阻害された。
ビヒクル対照と比較したバイアビリティ(%)
2.ELISAの結果
生物学的実施例C
H1975、HCC827およびA431異種移植片マウスモデルの処置における化合物3の効能の評価
実験計画および投与スケジュール
動物の収容
動物
種:マウス
系統:Nu/Nuヌード
年齢:7〜8週齢
性別:雌
体重:20〜25g
動物の供給元:Vital River Laboratories(北京,中国)
収容条件
− 温度:約20〜26℃.
− 湿度 約40〜70%.
実験の方法および手順
細胞培養
腫瘍接種
観察結果
腫瘍の測定およびエンドポイント
統計学的解析
結果
5.1.体重
腫瘍体積
腫瘍増殖阻害
b.腫瘍退縮率(%)=(1−処置後の腫瘍体積/処置前の腫瘍体積)×100%
腫瘍増殖曲線
腫瘍重量
生物学的実施例D
化合物3のマレイン酸塩および塩酸塩の合成ならびに薬物動態試験
遊離塩基、マレイン酸塩およびHCl塩の形態の化合物3を用いたラットでの薬物動態試験:
生物学的実施例E
1.ELISAアッセイ(EGFR)
・ HEK293ヒト胚性腎臓細胞を、ヒトwt BTK、ヒトwt JAK3、またはキナーゼ−死亡ヒトJAK3(JAK3陰性対照として)のいずれかで一過的にトランスフェクトした。BTK陰性対照では、wt BTKトランスフェクションの使用に1uMのイブルチニブでの処理を加えた。
・ 細胞を96ウェルプレート内に、BTKではおよそ8,000細胞/ウェルまたはJAK3では20,000細胞/ウェルで分注した。
・ 各化合物について8種類の3倍連続希釈物(またはトファシチニブでは2倍)を100%DMSO中で調製した。
・ 次いで、化合物を水で10×最終アッセイ濃度および6%DMSOまで希釈した。
・ 化合物を96ウェルプレート(組織培養培地中10倍希釈)内の細胞に1×化合物および0.6%DMSOの終濃度となるように添加した。
・ 細胞を化合物とともに37℃で2時間インキュベートした。
・ 細胞を溶解させ、溶解物を、基質(ヒトBTKまたはヒトJAK3のいずれか)を捕捉するための抗体で事前にコートしておいたELISAプレートに移した。
・ プレートを洗浄し、次いで、全チロシンリン酸化を検出するための抗体とともにインキュベートした*。
・ プレートを洗浄し、次いで、HRPで標識した二次抗体とともにインキュベートした。
・ HRP基質を添加し、吸光度を450nmで読み取った。
・ *パン−抗ホスホチロシン抗体を使用したので、BTKまたはJAK3に加えてチロシンキナーゼ活性が測定され得る可能性があることに注意すること。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
式(VIII)
(式中
X 1 はO、NH、S、CH 2 またはCF 2 であり;
R 1 およびR 2 は独立して、水素、ハロ、C 1〜6 アルキルおよびC 1〜6 ハロアルキルから選択され;
R 3 は、ハロ、ヒドロキシル、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、シアノおよびニトロから選択され;
nはゼロから4までの数であり;
R 4 は、水素、C 1〜6 アルキル、C 3〜7 シクロアルキルおよび−NR 22 R 23 から選択され;
ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されており;
R 22 およびR 23 は各々、独立して水素およびC 1〜6 アルキルから選択されるか、またはR 22 とR 23 が連接されて3〜10員環を形成していてもよく;
R 5 は、水素およびC 1〜6 アルキルから選択され;
R 6 は、水素、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R 7 は、水素、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R 8 は、水素、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
QはCR 9 またはNであり;
R 9 は、水素、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R 11 は、水素およびC 1〜6 アルキルから選択され;
R 12 は、水素およびC 1〜6 アルキルから選択され;
R 13 は、水素、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アシル、SO 2 −C 1〜6 アルキル、C 3〜7 シクロアルキルおよびC 6〜20 アリールから選択され、
ここで、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、C 1〜6 アルコキシもしくはハロで置換されており;
−NR 18 R 19 は
ここで、R 10 は、水素およびC 1〜6 アルキルから選択され;
R 15 は非置換のメチルであるか、あるいは非置換C 2〜4 アルキルであるか、またはヒドロキシ、メトキシもしくはハロで置換されているC 2〜4 アルキルであり;
mは1または2であるか;
あるいはR 19 とR 9 が一体となって、C 1〜6 アルキルで任意選択的に置換されている5員または6員のヘテロアリール環を形成しており、該アルキルは非置換であるか、またはアミノ、ヒドロキシルもしくはハロで置換されており;R 18 は、水素もしくはC 1〜6 アルキルであるか、または該ヘテロアリール環の結合価を満たすために存在していない;
ただし、−NR 18 R 19 が
であるとき、R 6 とR 7 のどちらもメトキシでないものとする)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項2)
式(Ia)または(Ib)
(式中
R 1 およびR 2 は独立して、水素、ハロ、C 1〜6 アルキルおよびC 1〜6 ハロアルキルから選択され;
R 3 は、ハロ、ヒドロキシル、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、シアノおよびニトロから選択され;
nはゼロから4までの数であり;
R 4 は、水素、C 1〜6 アルキル、C 3〜7 シクロアルキルおよび−NR 22 R 23 から選択され;
ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されており;
R 22 およびR 23 が各々、独立して、水素およびC 1〜6 アルキルから選択されるか、またはR 22 とR 23 が連接されて3〜10員環を形成していてもよく;
R 5 は、水素およびC 1〜6 アルキルから選択され;
R 6 は、水素、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルコキシ、C 1〜6 ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R 7 は、水素、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルコキシ、C 1〜6 ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R 8 は、水素、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
QはCR 9 またはNであり;
R 9 は、水素、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R 10 は、水素およびC 1〜6 アルキルから選択され;
aは1または2であり;
環Aは芳香環であり;
R 20 およびR 21 は独立して、水素およびC 1〜6 アルキルから選択され;該アルキルは非置換であるか、またはアミノ、ヒドロキシルもしくはハロで置換されており;ここで、R 21 は、結合価を満たすために存在していなくてもよく;
R 11 は、水素およびC 1〜6 アルキルから選択され;
R 12 は、水素およびC 1〜6 アルキルから選択され;
R 13 は、水素、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アシル、SO 2 −C 1〜6 アルキル、C 3〜7 シクロアルキルおよびC 6〜20 アリールから選択され、
ここで、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、C 1〜6 アルコキシもしくはハロで置換されている)
の化合物である、上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
(項3)
式(II)
(式中
R 1 およびR 2 は独立して、水素、ハロ、C 1〜6 アルキルおよびC 1〜6 ハロアルキルから選択され;
R 3 は、ハロ、ヒドロキシル、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、シアノおよびニトロから選択され;
nはゼロから4までの数であり;
R 4 は、水素、C 1〜6 アルキル、C 3〜7 シクロアルキルおよび−NR 22 R 23 から選択され;
ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されており;
R 22 およびR 23 は各々、独立して水素およびC 1〜6 アルキルから選択されるか、またはR 22 とR 23 が連接されて3〜10員環を形成していてもよく;
R 5 は、水素およびC 1〜6 アルキルから選択され;
R 6 は、水素、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルコキシ、C 1〜6 ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R 7 は、水素、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルコキシ、C 1〜6 ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R 8 は、水素、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
QはCR 9 またはNであり;
R 9 は、水素、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R 10 は、水素およびC 1〜6 アルキルから選択され;
R 11 は、水素およびC 1〜6 アルキルから選択され;
R 12 は、水素およびC 1〜6 アルキルから選択され;
R 13 は、水素、C 1〜6 アルキルおよびC 6〜20 アリールから選択され、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、C 1〜6 アルコキシもしくはハロで置換されている)
の化合物である、上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
(項4)
X 1 がOまたはNHである、上記項1に記載の化合物。
(項5)
R 11 が水素である、上記項1に記載の化合物。
(項6)
R 12 が水素である、上記項1に記載の化合物。
(項7)
R 1 とR 2 が各々、水素である、上記項1に記載の化合物。
(項8)
nがゼロである、上記項1に記載の化合物。
(項9)
−NR 18 R 19 が
である、上記項1に記載の化合物。
(項10)
R 10 がメチルである、上記項9に記載の化合物。
(項11)
R 13 が水素である、上記項1に記載の化合物。
(項12)
R 13 が、ヒドロキシルまたはハロで置換されているC 1〜6 アルキルである、上記項1に記載の化合物。
(項13)
R 6 が水素である、上記項1に記載の化合物。
(項14)
R 7 が水素またはメトキシである、上記項1に記載の化合物。
(項15)
R 8 が水素である、上記項1に記載の化合物。
(項16)
QがNである、上記項1に記載の化合物。
(項17)
QがCR 9 である、上記項1に記載の化合物。
(項18)
R 9 が水素またはフルオロである、上記項17に記載の化合物。
(項19)
R 19 とR 9 が一体となって、C 1〜6 アルキルで任意選択的に置換されている5員または6員環を形成しており、該アルキルは非置換であるか、またはアミノで置換されている、上記項1に記載の化合物。
(項20)
およびその薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される化合物。
(項21)
式(VII)
(式中
R 1 およびR 2 は独立して、水素、ハロ、C 1〜6 アルキルおよびC 1〜6 ハロアルキルから選択され;
R 8 が、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R 10 がC 1〜6 アルキルであり;
R 13 が水素またはC 1〜6 アルキルである)
の化合物である、上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
(項22)
(a)上記項1〜21のいずれかに記載の少なくとも1種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および(b)薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む医薬組成物。
(項23)
増殖障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、ドライアイまたは免疫学的に関連している疾患を処置および/または予防する方法であって、かかる処置を必要とする被験体に、有効量の上記項1〜21のいずれかに記載の少なくとも1種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与する工程を含む方法。
(項24)
前記増殖障害が、肉腫、類表皮がん、線維肉腫、子宮頸がん、胃癌、皮膚がん、白血病、リンパ腫、肺がん、非小細胞肺がん、結腸がん、CNSのがん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、乳がん、肝臓がん、頭頚部がんおよび膵がんからなる群より選択される、上記項23に記載の方法。
(項25)
被験体の増殖障害を処置および/または予防するための有効量の第2の予防剤または治療剤を投与する工程をさらに含む、上記項23に記載の方法。
(項26)
化合物N−(3−((2−((3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミドまたはその薬学的に許容され得る塩。
(項27)
N−(3−((2−((3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミドの塩酸塩またはマレイン酸塩である、上記項26に記載の化合物。
(項28)
前記薬学的に許容され得る塩がHCl塩、マレイン酸塩、HBr塩、ヒドロキシブタン二酸の塩またはフマル酸の塩である、上記項22に記載の医薬組成物。
(項29)
前記薬学的に許容され得る塩がHCl塩、マレイン酸塩、HBr塩、ヒドロキシブタン二酸の塩またはフマル酸の塩である、上記項23に記載の方法。
(項30)
医薬の製造のための上記項1〜21、26および27のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
(項31)
被験体の増殖障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、ドライアイまたは免疫学的に関連している疾患を処置および/または予防するための組合せであって、有効量の上記項1〜21、26および27のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩と、被験体の増殖障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、ドライアイまたは免疫学的に関連している疾患を処置および/または予防するための有効量の第2の予防剤または治療剤とを含む、組合せ。
(項32)
被験体の増殖障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、ドライアイまたは免疫学的に関連している疾患を処置および/または予防するための方法であって、該処置および/または該予防を必要とする被験体に有効量の上記項31に記載の組合せを投与する工程を含む、方法。
Claims (38)
- 式(VIII)
X1はO、NH、S、CH2またはCF2であり;
R1およびR2は独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから選択され;
R3は、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シアノおよびニトロから選択され;
nはゼロから4までの数であり;
R4は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよび−NR22R23から選択され;
ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されており;
R22およびR23は各々、独立して水素およびC1〜6アルキルから選択されるか、またはR22とR23が連接されて3〜10員環を形成していてもよく;
R5は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R6は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R7は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R8は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
QはCR9またはNであり;
ここで、R9は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R11は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R12は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R13は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アシル、SO2−C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよびC6〜20アリールから選択され、
ここで、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、C1〜6アルコキシもしくはハロで置換されており;
−NR18R19は、
(a)
ここで、R10は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R15は非置換のメチルであるか、あるいは非置換C2〜4アルキルであるか、またはヒドロキシ、メトキシもしくはハロで置換されているC2〜4アルキルであり;そして
mは1または2であるか;あるいは
(b)ここで、R19とR9が一体となって、C1〜6アルキルで任意選択的に置換されている5員または6員のヘテロアリール環を形成しており、該アルキルは非置換であるか、またはアミノ、ヒドロキシルもしくはハロで置換されており;R18は、水素もしくはC1〜6アルキルであるか、または該ヘテロアリール環の結合価を満たすために存在していない;
ただし、−NR18R19が
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。 - 式(Ia)または(Ib)
R1およびR2は独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから選択され;
R3は、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シアノおよびニトロから選択され;
nはゼロから4までの数であり;
R4は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよび−NR22R23から選択され;
ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されており;
R22およびR23が各々、独立して、水素およびC1〜6アルキルから選択されるか、またはR22とR23が連接されて3〜10員環を形成していてもよく;
R5は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R6は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R7は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R8は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
QはCR9またはNであり;
ここで、R9は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R10は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
aは1または2であり;
環Aは芳香環であり;
R20およびR21は独立して、水素およびC1〜6アルキルから選択され;該アルキルは非置換であるか、またはアミノ、ヒドロキシルもしくはハロで置換されており;ここで、R21は、結合価を満たすための必要に応じて存在していなくてもよく;
R11は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R12は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R13は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アシル、SO2−C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよびC6〜20アリールから選択され、
ここで、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、C1〜6アルコキシもしくはハロで置換されている)
の化合物である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。 - 式(II)
R1およびR2は独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから選択され;
R3は、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シアノおよびニトロから選択され;
nはゼロから4までの数であり;
R4は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよび−NR22R23から選択され;
ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されており;
R22およびR23は各々、独立して水素およびC1〜6アルキルから選択されるか、またはR22とR23が連接されて3〜10員環を形成していてもよく;
R5は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R6は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R7は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R8は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
QはCR9またはNであり;
ここで、R9は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R10は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R11は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R12は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
R13は、水素、C1〜6アルキルおよびC6〜20アリールから選択され、ここで、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、C1〜6アルコキシもしくはハロで置換されている)
の化合物である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。 - X1がOまたはNHである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
- R11が水素である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
- R12が水素である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1とR2が各々、水素である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
- nがゼロである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
- −NR18R19が
- R10がメチルである、請求項9に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
- R13が水素である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
- R13が、ヒドロキシルまたはハロで置換されているC1〜6アルキルである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
- R6が水素である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
- R7が水素またはメトキシである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
- R8が水素である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
- QがNである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
- QがCR9である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
- R9が水素またはフルオロである、請求項17に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
- R19とR9が一体となって、C1〜6アルキルで任意選択的に置換されている5員または6員環を形成しており、該アルキルは非置換であるか、またはアミノで置換されている、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
-
- 式(VII)
R1およびR2は独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから選択され;
R8が、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され;
R10がC1〜6アルキルであり;
R13が水素またはC1〜6アルキルである)
の化合物である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。 - R1およびR2はそれぞれ水素である、請求項21に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
- R8が、ハロである、請求項21または22に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
- R8が、フルオロである、請求項23に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
- R10が、メチル、エチルまたはイソプロピルである、請求項21〜24のいずれか1
項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。 - R10が、メチルである、請求項25に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
- R13が、水素である、請求項21〜26のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
- 化合物N−(3−((2−((3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミドまたはその薬学的に許容され得る塩。
- N−(3−((2−((3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミドの塩酸塩またはマレイン酸塩である、請求項28に記載の化合物。
- (a)請求項1〜29のいずれかに記載の少なくとも1種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および(b)薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む医薬組成物。
- 増殖障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、ドライアイまたは免疫学的に関連している疾患を処置および/または予防するための組成物であって、有効量の請求項1〜29のいずれかに記載の少なくとも1種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物。
- 前記増殖障害が、肉腫、類表皮がん、線維肉腫、子宮頸がん、胃癌、皮膚がん、白血病、リンパ腫、肺がん、非小細胞肺がん、結腸がん、CNSのがん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、乳がん、肝臓がん、頭頚部がんおよび膵がんからなる群より選択される、請求項31に記載の組成物。
- 被験体の増殖障害を処置および/または予防するための有効量の第2の予防剤または治療剤が、前記組成物と併せて投与されることを特徴とする、請求項31に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容され得る塩がHCl塩、マレイン酸塩、HBr塩、ヒドロキシブタン二酸の塩またはフマル酸の塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容され得る塩がHCl塩、マレイン酸塩、HBr塩、ヒドロキシブタン二酸の塩またはフマル酸の塩である、請求項31に記載の組成物。
- 医薬の製造のための請求項1〜29のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
- 被験体の増殖障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、ドライアイまたは免疫学的に関連している疾患を処置および/または予防するための医薬組成物であって、有効量の請求項1〜29のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩と、被験体の増殖障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、ドライアイまたは免疫学的に関連している疾患を処置および/または予防するための有効量の第2の予防剤または治療剤とを含む、医薬組成物。
- 請求項1〜29のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、医薬組成物。
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