KR20190003805A

KR20190003805A - 암 세포 성장을 저해하는 아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 저융점을 갖는 안정화제를 포함하는 약학적 조성물

Info

Publication number: KR20190003805A
Application number: KR1020187037359A
Authority: KR
Inventors: 정명기; 박형민; 김진철; 김용일; 박재현; 우종수
Original assignee: 한미약품 주식회사
Priority date: 2016-05-27
Filing date: 2017-05-25
Publication date: 2019-01-09
Also published as: WO2017204582A1; TW201801732A

Abstract

본 발명은 티에노피리미딘 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 수화물 및 유연물질의 생성을 저해하는 하나 이상의 저융점 안정화제를 포함하는 약학적 조성물, 및 이를 사용 및 포함하여 제조된 약학적 제형에 관한 것이다.

Description

암 세포 성장을 저해하는 아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 저융점을 갖는 안정화제를 포함하는 약학적 조성물

본 발명은 암 세포 성장을 효과적으로 저해하는 아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 수화물 및 저융점을 갖는 안정화제를 포함하는 약학적 조성물, 및 이를 이용하고 포함하여 제조된 약학적 제형에 관한 것이다.

세포는 다양한 신호 전달 경로와 관련되어 있다. 이와 같은 신호 전달 경로는 유기적으로 서로 연결되어 있고, 복잡한 기전을 형성하고 세포 증식, 성장, 사망 등을 조절한다 (William G. Kaelin et al., Nature Reviews Cancer, 2005, 5:689-698). 이에 따라, 세포 내 조절 기능이 유전적 또는 환경적 원인으로 인해 불균형하면, 신호 전달은 비정상적으로 증폭되거나 또는 파괴되고, 종양과 같은 질병을 일으킨다 (Douglas Hanahan et al., The Hallmarks of Cancer, 2000, 100:57-70).

단백질 티로신 키나제가 세포간 신호 전달에 있어 매우 중요한 역할을 하고 (Irena Melnikova, et al., Targeting protein kinases, 2004, 3:993-994), 이의 비정상적 발현 또는 변이가 암세포에서 흔히 관찰되는 것이 보고되어 있다. 단백질 티로신 키나제는 ATP로부터 단백질 기질 상의 티로신으로의 인산기 이동을 촉매하는 효소이다. 다수의 성장 인자 수용체 단백질이 이와 같은 티로신 키나제 활동에 의해 세포간 신호 전달을 수행한다. 성장 인자와 이의 수용체 사이의 상호작용이 세포 성장의 정상 조절에 필수적이다. 그러나, 수용체에 의한 신호 조절이 수용체 변이 또는 과발현으로 인해 기능부전이 이루어지면, 종양 세포가 발생하고 최종적으로 암을 유발한다.

다수의 성장 인자 및 이의 수용체가 단백질 티로신 키나제로서의 그 역할에 대해 연구되고 있다. 이들 중, 상피세포성장인자 (EGF) 및 이의 수용체 (EGFR) 티로신 키나제에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다 (Nancy E. Hynes et al., Nature Reviews Cancer, 2005, 5:341-354). 수용체 부분 및 티로신 키나제 부분을 포함하는 EGFR 티로신 키나제는 세포막을 관통하여 위치하므로, 세포외 신호를 세포 내로 전달하는 역할을 한다.

의약의 활성성분의 순도는 안전하고 효과적인 약학적 제제를 제공하는데 있어 중요한 요소이다. 의약의 유연물질은 치료 시에 다양한 부작용을 유발할 수 있다. 문제가 되는 의약 유연물질은, 완전히 제거가 불가능한 유연물질 또는 활성성분 및/또는 최종 의약 제제/약학적 제형 제조 공정에서 생성되는 유연물질; 및 온도, 습도, 및 빛과 같이 다양한 환경적 요인에 의하여 최종 약학적 제형에서 생성되는 보관 시 분해 산물을 포함한다.

본 발명의 목적은 최종 약학적 제형 제조 후에 낮은 유연물질 수준을 갖는 약학적 조성물을 제공하는 것으로, 상기 약학적 조성물은 암세포의 성장을 저해하는 아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 수화물을 포함한다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 약학적 조성물을 사용하고 포함하여 제조된 약학적 제형을 제공하는 것이다.

상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 약학적 활성성분(API)으로서 화학식 1로 표시된 화합물 N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 수화물; 및 하나 이상의 저융점 안정화제, 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

[화학식 1]

본 발명은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 수화물, 및 하나 이상의 저융점 안정화제를 포함하는, 암, 종양, 염증질환, 자가면역질환 또는 면역-매개 질환을 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 또한 상기 약학적 조성물을 사용하고 포함하여 제조된 약학적 제형을 제공한다.

본 발명의 약학적 조성물은 제형 제조 공정 시 생성되는 약학적 활성 성분의 더 낮은 수준의 유연물질을 제공한다. 상기 약학적 조성물을 사용하고 포함하여 제조된 약학적 제형은 장기간 보관 시에도 품질을 유지할 수 있다.

도 1은 실시예 1의 정제 제조 시 생성된 유연물질 총량(중량% 기준)을 폴리에틸렌 글리콜을 저융점 안정화제로 포함하지 않은 비교예 1 내지 4의 정제와 비교한 안정성 테스트 결과를 나타낸다.
도 2는 실시예 1 및 4의 정제 제조 시 생성된 유연물질 총량(중량% 기준)을 정제화 단계를 거치지 않은 비교예 5의 정제와 비교한 안정성 테스트 결과를 나타낸다.
도 3은 폴리에틸렌 글리콜은 포함하지만 서로 다른 경도를 갖는 실시예 1 및 5 내지 8의 정제 제조 시 생성된 유연물질 총량(중량% 기준)을 비교한 안정성 테스트 결과를 나타낸다.
도 4은 실시예 1 내지 3의 정제 제조 시 생성된 유연물질 총량(중량% 기준)을 서로 다른 수준의 폴리에틸렌 글리콜을 갖는 비교예 1 및 10의 정제와 비교한 안정성 테스트 결과를 나타낸다.
도 5는 실시예 1의 정제 제조 시 생성된 유연물질 총량(중량% 기준)을 폴리에틸렌 글리콜이 다른 저융점 안정화제로 대치된 비교예 9 내지 13의 정제와 비교한 안정성 테스트 결과를 나타낸다.
도 6은 실시예 1의 정제 제조 시 생성된 유연물질 총량(중량% 기준)을 저융점 안정화제를 포함하지 않은 비교예 6 내지 9의 정제와 비교한 안정성 테스트 결과를 나타낸다.
도 7은 Cu-K_α 광원으로 조사하였을 때 고체 형 1X(상기 화학식 1의 화합물의 이염산염 수화물, 바람직하게는 일수화물)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 8은 고체 형 1X(상기 화학식 1의 화합물의 이염산염 수화물, 바람직하게는 일수화물)의 ¹³C 교차 분극/매직 각 스피닝 (CP/MAS) 전체 측파 억제(TOSS) 고체 상 핵자기 공명 (ssNMR)(¹³C cross polarization/magic angle spinning total suppression of sidebands solid state nuclear magnetic resonace: ¹³C CP/MAS TOSS ssNMR)이다.

본 발명을 예시적인 구체예를 참조하여 설명할 것이다.

달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 기술적 및 과학적 용어를 포함하는 모든 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 그러나 달리 명시되지 않는 한, 하기에 기재된 용어들은 본 명세서 전체에 걸쳐 하기에 기재된 바와 같은 의미를 갖는다:

본 명세서에 사용 된 바와 같이, 본 발명이 속하는 용어는 달리 명시되지 않는 한, 이들 용어는 통상의 기술자가 기재된 수치와 동등한 것(즉, 동일한 기능 또는 결과를 갖는 것)으로 인정하는 수의 범위를 지칭한다. 많은 경우, 이들 용어는 가장 가까운 유효 숫자로 반올림된 숫자를 포함할 수 있다. 구체적으로, 용어 "약"은 특정 수치 또는 범위(예를 들어, 중량부의 범위, 중량% 등)의 5 % 내외, 바람직하게는 1 % 내지 2 %을 의미한다. 예를 들어, "약 10 중량%"은 9.5 중량% 내지 지10.5 중량%, 바람직하게는, 9.8 중량% 내지 10.2 중량%를 의미한다.

예시적인 방법 또는 물질이 본 명세서에 기재되었다 하더라도, 다른 유사한 또는 동등한 것 역시 본 발명의 범주에 속한다. 본 명세서에서 참고 문헌으로 개시된 모든 공보는 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다.

본 발명자들은 암 세포의 성장을 저해하는 아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 수화물을 포함하는 향상된 안정성을 지닌 약학적 조성물을 제조하기 위해 연구해왔다. 본 발명자들은 약학적 조성물에서 저융점 안정화제를 사용하는 것이 특정 유연물질을 포함하는 약학적 투여 제형이 특정 유연물질을 더 낮은 수준으로 포함하도록 유도하는 것을 발견하였다.

본 발명의 일 양상는 약학적 활성 성분으로 화학식 1로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 수화물; 하나 이상의 저융점 안정화제 및, 선택적으로, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

이하에서는 상기 양상의 본 발명의 약학적 조성물의 특징 및 성분의 종류를 더욱 상세히 설명한다.

(1) 약학적 활성성분

발명의 약학적 조성물에서, 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 수화물은 약학적 활성성분(API)으로서 사용될 수 있다.

[화학식 1]

본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 다양한 방법으로, 예를 들어 WO 2011/162515에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.

본 발명에서, 약학적으로 허용가능한 염은 관련 분야에서 일반적으로 사용되는 것일 수 있다. 예를 들면, 염산, 황산, 이황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등과 같은 무기산과의 염; 포름산, 초산(아세트산), 프로피온산, 옥살산, 숙신산, 벤조산, 구연산(시트르산), 말레인산, 말론산, 말산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 겐티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실산, 프탈산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산, 캄실산, 베실산 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과의 염일 수 있다. 또한 상기 약학적으로 허용가능한 염은 칼슘, 나트륨, 마그네슘, 스트론튬, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 반응에 의한 금속염 등의 형태일 수도 있다. 하지만 본 발명은 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 일 실시예에서, 약학적 활성성분은 상기 화학식 1의 화합물의 염산염이다.

일 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물의 염산염은 무정형이다.

다른 일 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물의 염산염은 결정형이다.

본 발명의 특정 일 구체예에서, 상기 결정질 염산염은 무수화물이다.

본 발명의 다른 특정 일 구체예에서, 상기 결정질 염산염은 수화물이다.

또 다른 일 구체예에서, 상기 결정질 염산염은 이염산염이다.

추가적인 특정 일 실시예에서, 상기 이염산염은 수화물이며, 바람직하게는 일수화물이다.

또 다른 일 구체예에서, 상기 결정질 염산염은 일염산염이다.

더욱 또 다른 일 구체예에서, 상기 일염산염은 수화물이다.

상기 화학식 1의 화합물의 염의 결정형

상기 화학식 1의 화합물의 염은 결정형, 무정형, 또는 이의 혼합물로, 바람직하게는 결정형으로 제조될 수 있다. 상기 화학식 1의 화합물의 염산염의 결정형, 특히 결정형 이염산염 일수화물은 우수한 안정성을 가지며 그러므로 제제화를 용이하게 하는 물리화학적 특성을 가졌다는 점에서 바람직하다.

본 발명의 약학적 조성물의 일 구체예에서, 이염산염 수화물의 결정형, 바람직하게는 이염산염 일수화물의 결정형이 약학적 활성성분(API)이다. 가장 바람직하게는, 상기 이염산염 일수화물은 1X로 지정된 결정형이다(PCT/KR2016/015535 참조). 상기 결정형 1X는 높은 수용성, 탁월한 비흡습성/비가습성 및 안정성을 갖는다.

상기 바람직한 결정형 1X는 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 5.6°±0.2° 및 27.3°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다(XRPD1-1).

더욱 구체적으로, 상기 결정형 1X는 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 5.6°±0.2°, 21.1°±0.2°, 및 27.3°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다(XRPD1-2).

더욱 구체적으로, 상기 결정형 1X는 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 5.6°±0.2°, 11.1°±0.2°, 및 27.3°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다(XRPD1-3).

더욱 구체적으로, 상기 결정형1X는 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 5.6°±0.2°, 11.1°±0.2°, 21.1°±0.2°, 및 27.3°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다(XRPD1-4).

더욱 구체적으로, 상기 결정형1X는 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 5.6°±0.2°, 11.1°±0.2°, 14.0°±0.2°, 및 27.3°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다(XRPD1-5).

더욱 구체적으로, 상기 결정형 1X는 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 5.6°±0.2°, 11.1°±0.2°, 14.0°±0.2°, 20.8°±0.2°, 21.1°±0.2°, 및 27.3°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다(XRPD1-6).

더욱 구체적으로, 상기 결정형 1X는 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 5.6°±0.2°, 10.7°±0.2°, 11.1°±0.2°, 14.0°±0.2°, 20.8°±0.2°, 21.1°±0.2°, 22.5°±0.2°, 및 27.3°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다(XRPD1-7).

상기 피크들은 약 10% 이상의 상대 강도 (I/Io)를 갖는 것일 수 있다.

더욱 구체적으로, 상기 결정형 1X는 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 표 A에 포함된 것과 같은 회절 각에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다.

[표 A]

더욱 구체적으로, 상기 결정형 1X는 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 도 7에 나타나 있는 것과 같은 XRPD 패턴의 특징을 갖는다.

상기 결정형 1X는 그¹³C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼이 44.6 ± 0.2 ppm 및 56.6 ± 0.2 ppm의 ¹³C 화학적 이동(chemical shifts)에서의 피크를 포함할 수 있다(ssNMR1-1).

더욱 구체적으로, 상기 결정형 1X는 그¹³C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼이44.6 ± 0.2 ppm, 45.4 ± 0.2 ppm, 50.8 ± 0.2 ppm, 및 56.6 ± 0.2 ppm의 ¹³C 화학적 이동에서의 피크를 포함할 수 있다(ssNMR1-2).

상기 결정형 1X는 그¹³C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼이 149.6 ± 0.2 ppm, 152.6 ± 0.2 ppm, 및 164.3 ± 0.2 ppm의 ¹³C 화학적 이동에서의 피크를 포함할 수 있다(ssNMR1-3).

더욱 구체적으로, 상기 결정형 1X는 그¹³C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼이 116.5 ± 0.2 ppm, 130.7 ± 0.2 ppm, 146.8 ± 0.2 ppm, 149.6 ± 0.2 ppm, 152.6 ± 0.2 ppm, 및 164.3 ± 0.2 ppm의 ¹³C 화학적 이동에서의 피크를 포함할 수 있다(ssNMR1-4).

더욱 구체적으로, 상기 결정형 1X는 그¹³C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼이 44.6 ± 0.2 ppm, 56.6 ± 0.2 ppm, 149.6 ± 0.2 ppm, 152.6 ± 0.2 ppm, 및 164.3 ± 0.2 ppm의 ¹³C 화학적 이동에서의 피크를 포함할 수 있다(ssNMR1-5).

더욱 구체적으로, 상기 결정형 1X는 그¹³C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼이하기 표 B에 표기된 바와 같은 ¹³C 화학적 이동에서의 피크를 포함할 수 있다(ppm ± 0.2 ppm를 나타냄):

[표 B]

더욱 구체적으로, 상기 결정형 1X는 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 도 8에 나타낸 ¹³C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼의 특징을 갖는다.

상기 결정형 1X는 하기 특징을 가질 수 있다:

(a) Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 5.6°± 0.2° 및 27.3°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴; 및

(b) 44.6 ± 0.2 ppm 및 56.6 ± 0.2 ppm의 ¹³C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 ¹³C CP/MAS TOSS ssNMR.

상기 결정형 1X는 하기 특징을 가질 수 있다:

(b) 149.6 ± 0.2 ppm, 152.6 ± 0.2 ppm, 및 164.3 ± 0.2 ppm의 ¹³C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 ¹³C CP/MAS TOSS ssNMR.

상기 결정형(예. 1)은 또한 상기 기재된 XRPD 피크(XRPD1-1 내지 XRPD1-7) 및 13C 화학적 이동(ssNMR1-1 내지 ssNMR1-5)의 임의의 다른 조합이 특징일 수 있다.

샘플의 XRPD 분석은 3° 2θ 내지 40°2θ의 범위에서 D8 Advance (Bruker ASX, 독일) 분석기를 이용하여 수행하였다. 샘플의 양이 100 mg 미만인 경우, 약 5 mg 내지 10 mg의 샘플을 샘플 홀더에 고정된 유리 슬라이드 상에 부드럽게 압착시켰다. 샘플의 양이 100 mg 초과인 경우, 약 100 mg의 샘플을 샘플 표면이 평활하도록 플라스틱 샘플 홀더에 부드럽게 압착시키고, 샘플 홀더 수준 바로 위에 배치하였다.

측정은 하기와 같이 수행하였다:

음극 물질 (Kα): Cu Kα (1.54056 Å)

스캐닝 범위: 3° 내지 40°

발전기 세팅: 100 mA, 40.0 kV

스캐닝 속도: 1 초/스텝

다이버 슬릿: 0.3°

안티-스캐터 슬릿: 0.3°

온도: 20℃

스텝 크기: 0.02° 2θ

회전: 사용

측각기(Goniometer) 반경: 435 mm.

고체상 핵자기 공명 분광법(Solid State Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy: ssNMR)은 고체 상에서 예를 들어 하기와 같이 수행하였다.

100 mg 양의 샘플을 칭량하여 4 mm 샘플 튜브에 부가하였다. ¹³C NMR 스펙트럼(¹³C CP/MAS TOSS ssNMR)을 하기의 조건에서 4 mm 프로브 타입(probe type) CP/MAS BB-1H를 갖는 Bruker Avance II 500 MHz Solid NMR 시스템 (Bruker, 독일) 분석기를 이용하여 실온에서 기록하였다:

주파수: 125.76 MHz,

스펙트럼 폭: 20 kHz,

매직 각(magic angle)에서의 샘플의 회전 속도: 5 kHz,

펄스 시퀀스(pulse sequence): 디커플링(decoupling)을 수반하는 교차 분극(Cross Polarization: CP) SPINAL64 (80 kHz의 디커플링 파워(decoupling power))

지연 반복 (delay repeats): 5 초

접촉 시간: 2 ms

스캐닝 횟수: 4096.

외부 표준품: 아다만탄(adamantane)

상기 결정형 1X는 칼 피셔(Karl Fischer) 적정기(795KFT Titrino (Metrohm, 스위스)를 사용하여 측정시 약 3.1 %의 함수량을 가질 수 있고(일수화물의 이론 함수량 수치는 3.11 %), 시차주사 열량측정법(STA-1000, Scinco, 한국)으로 측정 시 약 202 ℃ 내지 225 ℃의 용융점을 가질 수 있다.

일 구체예에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 화학식 1의 화합물의 염산염을 약학적 활성성분으로 포함하고, 그 약학적 활성 성분의 50 중량% 이상은 상기에 기재된 바와 같은 결정형 1X 형태로 존재한다. 바람직하게는 상기 약학적 조성물에서 약학적 활성성분의 80 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 90 중량% 이상, 가장 바람직하게는 95 중량% 이상의 약학적 활성 성분은 상기 정의된 바와 같은 결정형 1X 형태로 존재한다.

상기 약학적 활성성분은 약리 활성을 나타내기에 일반적으로 효과적인 중량으로 함유되고, 상기 화학식 1의 화합물의 형태로서 본 발명의 단위 약학적 제형 당 1 mg 내지 1,000 mg, 예를 들어, 50 mg 또는 75 mg 또는 150 mg 또는 200 mg 또는 400 mg 또는 600 mg 또는 800 mg으로 함유되거나 또는 이의 상응하는 중량의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 염의 수화물로 포함될 수 있다. 일 구체예에서 단위 약학적 제형 당 이염산염 일수화물의 함량은 200 mg의 유리 염기(화학식 1)에 상응하는 양이다. 다른 구현예에 있어서 단위 약학적 제형 당 이염산염 일수화물의 함량은 400 mg의 유리 염기(화학식 1)에 상응하는 양이다. 약학적 조성물에서 약학적 활성성분의 양은 (중량% 기준) 약 1 % 내지 65 %, 바람직하게는 약 55 % 내지 65 % 범위이다.

(2) 저융점 안정화제

본 발명의 약학적 조성물은 특정 특성을 갖는 저융점 안정화제를 하나 이상 포함한다.

본 발명에 따른 약학적 조성물에 사용하기에 적합한 저융점 안정화제는 제형 제조 공정 시 특정 유연물질 생성을 저해하고 80 ℃ 이하의 용융점을 갖는다. 예를 들어, 상기 저융점 안정화제는 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG 1000, 1500, 1540, 2000, 3000, 4000, 6000, 8000, 20000 및 35000), 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트 또는 소르비탄 모노스테아레이트와 같은 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥실 150 디스테아레이트와 같은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 및 폴록사머 (예를 들어 188 및 407), 에틸렌 글리콜 스테아레이트, 라우르 산과 같은 융점이 80 ℃ 이하인 지방산, 팔미트산 또는 스테아르산, 및 이들의 임의의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.

상기 저융점 안정화제는 약학적 활성성분 1 중량부를 기준으로 약 0.15 내지0.6 중량부 수준일 수 있다. 상기 범위에서 사용되는 상기 저융점 안정화제는제형 제조 시, 예를 들면 정제 제조 시, 가공성 및 약물 방출 특성의 타협없이 유연물질 생성의 감소를 제공한다.

본 발명의 약학적 조성물의 일 구체예에서, 상기 저융점 안정화제는 폴리에틸렌 글리콜이다. 일 구체예에서, 분자량 1,000 내지 35,000의 폴리에틸렌 글리콜이 사용된다. 다른 일 구체예에서, 분자량 1,000 내지 8,000의 폴리에틸렌 글리콜이 사용된다. 예를 들어, 2,000 내지 8,000의 분자량 범위가 고형 제제에서 바람직하게 사용될 수 있다. 용융점과 같은 특성은 등급에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 마크로골 8000(Ph. Eur.)으로도 불리는 PEG 8000이 가장 바람직하며 55 ℃ 내지 63 ℃의 저융점을 갖는다

다른 구체예에 있어서, 상기 저융점 안정화제는 API 1 중량부 기준으로, 약 0.15 중량부 내지 0.6 중량부, 더 구체적으로 약 0.2 중량부 내지 0.5 중량부, 더욱 구체적으로 약 0.2 중량부 내지 0.3 중량부, 및 더더욱 구체적으로 약 0.21 중량부 내지 0.26 중량부 함량의 폴리에틸렌 글리콜이다. 바람직하게는, 사용되는 상기 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 8000이다.

본 발명의 작동 원리를 특정 이론에 의하여 한정하려는 것은 아니나, 단지 본 발명을 더 잘 이해할 수 있기 위한 측면에서, 저융점 안정화제는 마찰에 대한 보호를 제공하는 것으로 여겨진다:

건조 과립화 및 압축 시, 압력이 약학적 조성물에 가해진다. 분말 혼합물 내 입자는 이동하고, 혼합물은 더 조밀해 진다. 상기 입자 움직임은 입자들 간의 마찰을 유발하고 이는 코어 정제 제제 내 특정 유연물질의 증가의 원인일 수 있다. 폴리에틸렌글리콜 8000(PEG 8000)과 같은 저융점 안정화제는 건조 과립화 및 압축 시 기계적 응력(mechanical stress)으로부터 약학적 활성 성분을 보호하기 때문에 안정화제로서 작용할 수 있다.

상기 저융점 안정화제를 약 0.15 중량부 미만의 함량으로 사용할 경우, 유연물질 생성을 저해하지 못할 수 있다. 상기 저융점 안정화제를 약 0.6 중량부 초과의 함량으로 사용할 경우, 약물 방출에 문제가 생길 수 있다.

(3) 약학적으로 허용가능한 부형제

본 발명에 따른 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 해당 분야에서 일반적으로 사용되는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 착색제, 유동화제, 흡착제, 및 이의 임의의 혼합물, 그리고 약학 분야에서 일반적으로 사용되는 임의의 부형제로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.

희석제(충진제라고도 함)는 고형 약학적 조성물의 크기를 증가 시키서, 환자 및 보호자가 다루기에 더 용이한 약학적 조성물을 함유하는 약학적 제형을 제조할 수 있다. 약학적 조성물에서 사용되는 희석제는 고형 약학적 조성물에서 일반적으로 사용되는 희석제를 포함한다. 본 발명의 일 구체예에서, 희석제는: 고체 유기물로서,

- 당류

(예: 글루코스와 같은 단당류, 수크로스와 같은 올리고당류, 또는 이당류, 침전된, 분무 건조된, 드럼 건조된 또는 미세결정질 셀룰로오스과 같은 추가적인 부형제와 함께 처리된 다양한 결정질 변형의 유당, 또는 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 락티톨, 에리트리톨, 둘시톨, 리비톨, 에리트리톨);

- 셀룰로오스 및 이의 유도체 (예를 들면, 분말화된 셀룰로오스 또는 미세결정질 셀룰로오스);

- 전분 또는 변성전분(예를 들면, 전호화 전분, 또는 부분적으로 가수분해된 전분);

또는 고체 무기물로서,

- 인산 칼슘, 이염기성 인산 칼슘, 수산화 인회석, 황산 칼슘, 탄산 칼슘;

또는 반고체로서,

-지질 또는 파라핀;

및 이의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 희석제는 만니톨 및 미세결정질 셀룰로오스 또는 이의 혼합물이다.

상기 희석제는 약학적 조성물의 총 중량 기준으로 약 2 내지 50 중량%, 구체적으로 약 5 내지 40 중량%, 더 구체적으로 약 8 내지 30 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 25 중량%으로 포함될 수 있다.

결합제는 약학적 활성 성분 및 기타 부형제를 함께 결합하는 것을 돕는다. 약학적 조성물에서 사용될 수 있는 결합제는 고형 약학적 조성물에서 일반적으로 사용되는 결합제를 포함한다. 본 발명의 일 구체예에서, 결합제는 하기 구성되는 군으로부터 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스이다:

- 셀룰로오스 및/또는 이의 유도체로서 에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스;

- 전분 또는 변성전분(예: 전호화 전분 또는 부분적으로 가수분해된 전분);

- 폴리비닐 피롤리돈(예: Kollidon® K30), 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알코올 또는 이의 공중합체 (예: Copovidone);

및 이들의 혼합물이나, 본 발명에서는 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스이다.

상기 결합제는 약학적 조성물의 총 중량 기준으로 약 1 내지 25 중량%, 구체적으로 약 1 내지 10 중량%, 더 구체적으로 약 1 내지5 중량%, 바람직하게는 약 3 중량%로 포함될 수 있다.

붕해제는 환자의 체내에서 고형 약학적 조성물의 용해도를 높인다. 상기 약학적 조성물에서 사용되는 붕해제는 고형 약학적 조성물에서 일반적으로 사용되는 붕해제를 포함한다. 본 발명의 일 구체예에서, 붕해제는 전분 글리콜산 나트륨, 크로스포비돈, 크로스카멜로스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 건조 옥수수 전분, 및 이의 임의의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 붕해제는 크로스포비돈이다.

상기 붕해제는 약학적 조성물의 총 중량 기준으로 약 1 내지 30 중량%, 구체적으로 약 2 내지 6 중량%, 바람직하게는 약 3 중량%으로 함유될 수 있다.

활택제는 공정 시에 장비에의 점착을 방지하여 공정을 용이하게 하기 위해 약학적 조성물에 부가한다. 약학적 조성물에서 사용되는 활택제는 고형 약학적 조성물에서 일반적으로 사용되는 활택제를 포함한다. 본 발명의 일 실시예에서, 활택제는 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아릴푸마르산나트륨, 글리세롤 트리베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 및 이의 임의의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 활택제는 마그네슘 스테아레이트이다.

상기 활택제는 약학적 조성물의 총 중량 기준으로 약 0.5 내지 5 중량%, 구체적으로 0.5 내지 2 중량%, 바람직하게는 약 1 중량%으로 함유될 수 있다.

유동화제는 비압축 고형 약학적 조성물의 흐름성을 향상시켜 투여 정확성을 향상시킨다. 약학적 조성물에서 사용되는 유동화제는 고형 약학적 조성물에서 일반적으로 사용되는 유동화제를 포함한다. 약학적 조성물에 사용될 수 있는 유동화제는 콜로이드 실리콘 이산화물, 마그네슘 트리실리케이트, 전분, 활석, 제 3인산칼슘 및 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

본원에 기재된 안정화제 또는 임의의 부형제 명명에 있어 모호한 점이 있다면(즉, 지역에 따른 약전의 차이로 인한), 유럽 약전에 따른다.

따라서 일 양상에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 약학적 조성물을 사용 및 포함하여 제조된 약학적 투여 제형을 제공한다.

일 실시예에서, 상기 약학적 제형은 고형 제형이다. 다른 구현예에 있어서, 상기 약학적 제형은 액상 제형이다. 예를 들어 상기 약학적 제형은 시럽이다. 일 구체예에서, 상기 약학적 제형은 정제이다. 이와 같은 정제는 당 업계에서 잘 알려진 압축 및 타정 방법으로 제형화될 수 있는데, 예를 들어 용매와 같은 공정 보조제를 사용하여 건식과립법 또는 습식과립법으로 제형화할 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 제형의 일 예로서 정제는 6 kp 내지 22 kp의 경도를 가질 수 있다. 본 발명의 정제가 6 kp 미만의 경도를 가질 경우, 파쇄성이 증가할 수 있고, 본 발명의 정제의 경도가 22 kp 초과인 경우, 용해율이 감소할 수 있다.

본 발명에 따른 고체 약학적 투여 제형을 다룰 때 사용자의 손 또는 피부에 접촉하는 것을 방지하기 위하여, 상기 약학적 조성물은 코팅을 포함할 수 있는데, 즉, 속방성 필름 형성제, 장용성 코팅제, 서방성 코팅제 및 이의 임의의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 코팅제로 코팅될 수 있다. 상기 약학적 조성물 및 상기 약학적 제형의 보다 구체적인 일 구체예에서, 이와 같은 코팅은 철 산화물 또는 티타늄 이산화물, 또는 가소제와 같은 착색제/색소를 추가적으로 포함할 수 있다.

본 발명에서 사용된 예시적인 코팅제는 즉시 방출 필름 형성제로서 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시 프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 폴리머(Kollicoat IR, BASF); 장용성 코팅제로서 (메타)아크릴산 코폴리머 (EUDRAGIT, Evonik Industries), 프탈산 히드록시 프로필메틸 셀룰로오스 및 프탈산 셀룰로오스 아세테이트; 및 서방형 코팅제로서 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 셀룰로오스 및 폴리비닐 아세테이트를 포함할 수 있다.

상기 코팅제는 코팅 전 약학적 조성물의 총 중량 기준으로 1 내지 10 중량%, 바람직하게는 1 내지 5 중량%, 보다 바람직하게는 2 중량% 내지 4 중량%으로 포함될 수 있다.

본 발명에 따른 상기 약학적 조성물의 또 다른 구체예는 다음과 같다:

정제 코어 제조 공정에 대한 일반적인 기술:

단계 1.1 예비 혼합: 폴리에틸렌 글리콜, 약학적 활성 성분(즉, 본 명세서에 기재된 임의의 형태의 화학식 1의 화합물, 바람직하게는 이염산염 일수화물), 마그네슘 스테아레이트의 일부, 히드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스 및 만니톨을 혼합힌다.

단계 1.2 건식과립법: 상기 예비 혼합 단계 1.1의 프리-믹스를 건식과립기를 이용하여 건식과립화 하여 과립을 수득한다.

단계 2 혼합: 크로스포비돈 및 잔여 마그네슘 스테아레이트를 한 단계 혹은 후속 단계에서 단계 1.2에서 얻은 과립에 부가하여 최종 블렌드를 얻는다.

단계 3 정제 코어: 이전 단계로부터의 최종 블렌드를 타정기를 사용하여 정제 코어로 압축한다.

필름 코팅 정제의 제조 공정의 일반적인 기술 (단계 1 내지 3에서 수득한 정제 코어부터 시작):

단계 4.1 분산: 실온에서 정제수 및 알코올의 혼합물에 즉시 사용 가능한 코팅 혼합물을 현탁시켜 필름 코팅 현탁액을 얻는다.

단계 4.2 필름 코팅: 단계 3에서 얻어진 정제 코어를 단계 4.1의 필름 코팅 현탁액으로 코팅한다.

상기 본 발명의 약학적 조성물 및 이를 사용하여 제조된 상기 약학적 제형은 상기 화학식 1의 화합물(또는 상기 기재된 바와 같은 염, 수화물, 염의 수화물)을 포함하고, 상피세포 성장인자 수용체 티로신 키나제 또는 이의 변이체에 의하여 유발되는 암 세포 또는 종양의 성장을 효과적으로 저해한다.

상기 본 발명의 약학적 조성물 및 이를 사용하고 포함하여 제조된 상기 약학적 제형은 암, 종양, 염증질환, 자가면역질환 또는 면역-매개 질환의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있다.

상기 암 또는 종양은 상피세포 성장 인자 수용체 티로신 키나제 또는 이의 변이체에 의해 유발된 암 세포 또는 종양일 수 있고, 여기서 변이체란 하나 이상의 변이, 예를 들어, 치환, 부가, 및 결실로 인해 야생형 EGFR 키나제 서열과 상이한 서열을 갖는 모든 EGFR 키나제를 포함한다. 상기 EGFR 티로신 키나제-유발 암 또는 종양은, 예를 들어, 간암, 간세포암, 갑상선암, 대장암, 고환암, 골암, 구강암, 기저세포암, 난소암, 뇌종양, 담낭암, 담도암, 두경부암, 대장암, 방광암, 설암, 식도암, 신경교종, 교모세포종, 신장암, 악성 종양, 위암, 유방암, 육종, 인두암, 자궁암, 자궁 경부암, 전립선암, 직장암, 췌장암, 폐암, 피부암, 및 기타 고형암을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

일 실시예에서 상기 EGFR 티로신 키나제-유발 암은 폐암이다. 일 구체예에서, 상기 폐암은 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer: NSCLC, 예를 들어 국부적으로 진행되었거나 전이성 NSCLC (IIIB/IV기), NSCLC 폐선암, 편평 조직 NSCLC, 비편평 조직 NSCLC을 포함)이고, 특히 NSCLC 폐선암이다.

일 구체예에서 상기 EGFR 티로신 키나제-유발 암은 EGFR 엑손 20 삽입 또는 EGFR 엑손 19 결실 (Del19) 또는 EGFR L858R 변이 또는 EGFR T790M 변이, 또는 이의 임의의 조합을 수반한다.

일 구체예에서 상기 EGFR 티로신 키나제-유발 암은 하나 이상의 EGFR 변이를 포함하고, 그 변이는 하나 이상의 EGFR 변이는 Del19 (엑손 19 결손), L858R 및 T790M, 및 이의 임의의 조합에서 선택된다.

일 구체예에서 상기 EGFR 티로신 키나제-유발 암은 EGFR 변이 Del19를 수반한다.

일 구체예에서 상기 EGFR 티로신 키나제-유발 암은 EGFR L858R 변이를 수반한다.

일 구체예에서 상기 EGFR 티로신 키나제-유발 암은 EGFR T790M 변이를 수반한다.

일 구체예에서 상기 EGFR 티로신 키나제-유발 암은 Del19/T790M 및 L858R/T790M로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 두 EGFR 변이를 수반한다.

일 구체예에서 상기 EGFR 티로신 키나제-유발 암은 비소세포 폐암 (NSCLC), 특히 NSCLC 폐선암으로, EGFR 엑손 20 삽입 또는 EGFR 엑손 19 결실 (Del19) 또는 EGFR L858R 변이 또는 EGFR T790M 변이, 또는 이의 임의의 조합을 수반한다.

일 실시예에서 상기 EGFR 티로신 키나제-유발 암은 비소세포 폐암 (NSCLC), 특히 NSCLC 폐선암으로, 하나 이상의 EGFR 변이를 수반하고, 적어도 하나의 EGFR 변이는 Del19 (엑손 19 결손), L858R 및 T790M, 및 이의 임의의 조합에서 선택된다.

일 실시예에서 상기 EGFR 티로신 키나제-유발 암은 비소세포 폐암 (NSCLC), 특히 NSCLC 폐선암으로, Del19/T790M 및 L858R/T790M로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 두 EGFR 변이를 수반한다.

일 실시예에서 상기 EGFR 티로신 키나제-유발 암은 비소세포 폐암 (NSCLC), 특히 NSCLC 폐선암으로 EGFR 변이 Del19를 수반한다.

일 실시예에서 상기 EGFR 티로신 키나제-유발 암은 비소세포 폐암 (NSCLC), 특히 NSCLC 폐선암으로 EGFR 변이 L858R를 수반한다.

일 실시예에서 상기 EGFR 티로신 키나제-유발 암은 비소세포 폐암 (NSCLC), 특히 NSCLC 폐선암으로 EGFR 변이 T790M를 수반한다.

예를 들면, 염증질환, 자가면역질환 또는 면역-매개 질환은 관절염, 류마티스성 관절염, 척추관절병증, 통풍성 관절염, 골관절염, 청소년 관절염, 기타 관절염 병태, 루푸스, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 피부 관련 질환, 건선, 습진, 피부염, 아토피성 피부염, 통증, 폐 질환, 폐 염증, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 폐사르코이드증, 만성 폐 염증성 질환, 만성폐쇄성폐질환(COPD), 심혈관질환, 아테롬성경화증, 심근경색, 울혈성심부전, 심장 관류 상해, 염증성장질환, 크론병, 궤양성대장염, 과민성대장증후군, 천식, 쇼그렌 증후군, 자가면역성 갑상선 질환, 두드러기, 다발경화증, 피부 경화증, 장기이식 거부반응, 이종이식, 만성 특발성 혈소판감소증성 자반병(ITP), 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨관련 질환, 염증, 골반염증성질환, 알레르기성 비염, 알레르기성 기관지염, 알레르기성 부비동염, 백혈병, 림프종, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 골수종, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 털모양 세포성 백혈병, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성증후군(MDS), 척수증식성 신생물(MPN), 미만성 거대 B 세포 림프종, 및 여포성 림프종을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

그러므로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 암, 종양, 염증질환, 자가면역질환 또는 면역-매개 질환을 예방 및/또는 치료를 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학적 조성물 및 약학적 제형을 제공한다.

또한, 본 발명은 필요로 하는 개체에서 암, 종양, 염증질환, 자가면역질환 또는 면역-매개 질환을 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 필요로 하는 개체에서 본 발명의 약학적 조성물 또는 약학적 투여 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 상기 개체는 예를 들어, 포유류, 더 구체적으로는 인간이다.

상기 본 발명의 약학적 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 내 또는 근육 내 주사와 같은 다수의 경로를 통하여 투여될 수 있다. 상기 본 발명의 약학적 조성물은 일반적으로 사용되는 유효량으로 1 회 또는 다회 투여될 수 있다. 그러나, 상기 약학적 활성 성분의 실제 투여량은 투여 경로, 환자의 나이, 성별 및 체중, 및 질환 심각도와 같은 다수의 연관된 요인들에 따라 결정되어야 한다. 그러므로, 상기 투여량은 본 발명의 범위를 어느 관점에서도 제한하지 않는다.

상기 본 발명의 약학적 조성물은 약학 분야에서 통상적인 제형으로 제형화될 수 있고, 경구, 경점막하(oromucosal), 설하, 직장 내, 질 내, 비강 내, 국소 또는 비경구 투여로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 예를 들어, 상기 본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적 투여 제형의 형태로 제공 및 (경구) 투여될 수 있다. 상기 약학적 투여 제형은 예를 들면, 전분 또는 유당을 함유하는 정제 형태, 부형제를 함유할 수 있는 캡슐 형태, 또는 향미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭시르제 또는 시럽 형태일 수 있고, 이는 경구, 경점막하, 또는 설하 투여를 통해 투여될 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물은 예를 들어, 정맥 내, 음경해면체 내, 근육 내, 피하 및 관내 투여될 수 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 예시에 불과하며, 본 발명의 범위는 이에 제한되지 않는다.

실시예 1 내지 3: 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 정제의 제조

약학적 활성성분(API)으로서, 화학식 1의 화합물의 이염산염 일수화물 염 분말(한미정밀화학(주))을 사용하였다. 상기 API, 만니톨(ROQUETTE), 미세결정질 셀룰로오스(MINGTAI), 히드록시프로필 셀룰로오스(L-형, NISSO), 및 폴리에틸렌 글리콜 8000(Ph. Eur, 일본: 마크로골 6000, SANYO)를 하기 표 1에 기재된 약학적 조성에 따라 혼합하였고, 그 결과 혼합물을 롤 컴팩터 (TFC-LAB, FREUND)를 사용하여 건조 과립화하였다.

크로스포비돈(BASF)을 상기 제조된 과립에 첨가 및 혼합하고, 마그네슘 스테아레이트(PETER GREVEN)를 이에 첨가하여 최종 혼합물을 획득하였다. 타정기(GRC-18, 세종파마텍(주))를 사용하여 상기 얻어진 최종 혼합물로부터 경도 14 kp의 정제를 제조하였다. 상기 제조된 정제를 자동 코팅기(SFC-30, 세종파마텍(주))를 사용하여 정제의 총 중량 기준으로 2 중량%의 Opadry Y-1-7000(COLORCON) 코팅제로 코팅하였다.

		실시예 1	실시예 2	실시예 3
건조 과립	API	475	475	475
	만니톨	65	65	65
	미세결정질 셀룰로오스	40	40	40
	히드록시프로필 셀룰로오스	20	20	20
	폴리에틸렌 글리콜 8000 (Ph. Eur) (API 기준 중량부)	120 (0.25)	106 (0.22)	240 (0.51)
혼합	크로스포비돈	20	20	20
최종 혼합	마그네슘 스테아레이트	10	10	10
총 중량 (mg)		750	736	870
정제 경도 (kp)		14	14	14

실시예 4 내지 8: 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 정제의 제조

정제의 경도를 7 kp, 9 kp, 11 kp 또는 18 kp로 조정하는 것을 제외하고, 표 2에 나타난 실시예 1과 동일한 약학적 조성물을 갖는 정제를 제조하였다. 실시예 4는 최종 혼합 후에 타정 공정 없이 제조하였다.

		실시예 4	실시예 5	실시예 6	실시예 7	실시예 8
건조 과립	API	475	475	475	475	475
	만니톨	65	65	65	65	65
	미세결정질 셀룰로오스	40	40	40	40	40
	셀룰로오스
	히드록시프로필 셀룰로오스	20	20	20	20	20
	폴리에틸렌 글리콜 8000 (API 기준 중량부)	120 (0.25)	120 (0.25)	120 (0.25)	120 (0.25)	120 (0.25)
혼합	크로스포비돈	20	20	20	20	20
최종 혼합	마그네슘 스테아레이트	10	10	10	10	10
총 중량 (mg)		750	750	750	750	750
정제 경도 (kp)		0	7	9	11	18

실시예 9 내지 18: 폴리에틸렌 글리콜 이외의 저융점 안정화제를 함유하는 정제의 제조

소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴록사머 188, 폴록사머 407, 에틸렌 글리콜 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 라우르산, 팔미트산, 또는 스테아르산을 폴리에틸렌 글리콜 8000(Ph. Eur) 대신 사용하였다는 점을 제외하고, 정제를 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다.

		실시예 9	실시예 10	실시예 11	실시예 12	실시예 13
건조 과립	API	475	475	475	475	475
	만니톨	65	65	65	65	65
	미세결정질 셀룰로오스	40	40	40	40	40
	히드록시프로필 셀룰로오스	20	20	20	20	20
	소르비탄	120	-	-	-	-
	모노팔미테이트
	소르비탄 모노스테아레이트	-	120	-	-	-
	폴록사머 188	-	-	120	-	-
	폴록사머 407	-	-	-	120	-
	에틸렌 글리콜 스테아레이트	-	-	-	-	120
혼합	크로스포비돈	20	20	20	20	20
최종 혼합	마그네슘 스테아레이트	10	10	10	10	10
총 중량 (mg)		750	750	750	750	750
정제 경도 (kp)		14	14	14	14	14

		실시예 14	실시예 15	실시예 16	실시예 17	실시예 18
건조 과립	API	475	475	475	475	475
	만니톨	65	65	65	65	65
	미세결정질 셀룰로오스	40	40	40	40	40
	히드록시프로필 셀룰로오스	20	20	20	20	20
	글리세릴 베헤네이트	120	-	-	-	-
	글리세릴 모노스테아레이트	-	120	-	-	-
	라우르산	-	-	120	-	-
	팔미트산	-	-	-	120	-
	스테아르산	-	-	-	-	120
혼합	크로스포비돈	20	20	20	20	20
최종 혼합	마그네슘 스테아레이트	10	10	10	10	10
총 중량 (mg)		750	750	750	750	750
정제 경도 (kp)		14	14	14	14	14

비교예 1 내지 5: 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지 않는 정제의 제조

비교예 1 내지 4의 정제를 폴리에틸렌 글리콜이 첨가되지 않았다는 점을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 경도 수치 범위 9 내지 18 kp로 제조하였다. 비교예 5는 최종 혼합 후에 타정 공정 없이제조되었다.

			비교예 1		비교예 2		비교예 3		비교예 4		비교예 5
건조 과립	API	475		475		475		475		475
	만니톨	65		65		65		65		65
	미세결정질 셀룰로오스	40		40		40		40		40
	히드록시프로필 셀룰로오스	20		20		20		20		20
혼합	크로스포비돈	20		20		20		20		20
최종 혼합	마그네슘 스테아레이트	10		10		10		10		10
총 중량 (mg)			630		630		630		630		630
정제 경도 (kp)			14		9		11		18		0

비교예 6 내지 10: 비-저융점 안정화제를 함유하는 정제의 제조

폴리에틸렌 글리콜 8000(Ph. Eur.) 대신에 구연산(시트르산), 아스코르브산, 탄산 마그네슘, 또는 마그네슘 옥사이드를 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 하기 표 7에 기재된 바의 조성에 따라 정제를 제조하였다.

		비교예 6	비교예 7	비교예 8	비교예 9	비교예 10
건조 과립	API	475	475	475	475	475
	만니톨	65	65	65	65	65
	미세결정질 셀룰로오스	40	40	40	40	40
	히드록시프로필 셀룰로오스	20	20	20	20	20
	폴리에틸렌 글리콜 8000 (Ph. Eur)	-	-	-	-	60 (0.13 중량부)
	시트르산	120	-	-	-	-
	아스코르브산	-	120	-	-	-
	탄산 마그네슘	-	-	120	-	-
	마그네슘 옥사이드	-	-	-	120	-
혼합	크로스포비돈	20	20	20	20	20
최종 혼합	마그네슘 스테아레이트	10	10	10	10	10
총 중량 (mg)		750	750	750	750	690
정제 경도 (kp)		14	14	14	14	14

실험예 1: 유연물질 함량 측정

상기 실시예 및 비교예에서 제조된 제제의 제조를 평가하기 위해, 유연물질 총량을 측정하였다. 유연물질의 측정 및 정량은 하기와 같이 수행하였다.

<테스트 방법>

사용된 기기: 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC, Hitachi 2000 series, 일본)

검출기: UV 흡광계 (측정 파장: 254 nm)

칼럼: Inertsil ODS-2 (4.6x150 mm, 5 ㎛) 또는 이와 동등한 칼럼

유속: 1.0 mL/분

칼럼 온도: 30 ℃

이동상

<계산 방법>

각 유연물질의 함량은 254 nm에서의 자외선 조사 조건에서 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)의 크로마토그램에서 해당하는 피크 하 면적을 계산하여 결정하였다. 모든 유연물질 종의 모든 유연물질 함량을 산출하기 위해 해당하는 유연물질 및 API 사이의 피크 면적의 비율을 계산하였다.

하기 표 8 내지 13 및 도 1 내지 6에 나타낸 바와 같이, 상기 저융점 안정화제를 포함하는 본 발명의 약학적 조성물은 정제 제조 시 모든 유연물질을 유의적으로 억제할 수 있다. 이와 같은 제조 안정성의 향상은 상기 테스트 방법에 따른HPLC실행에서 1.4 또는 1.8의 상대적 체류 시간(relative retention time: RRT)을 가진 것들의 경우와 같이 특정 유연물질에 더욱 효과적이었다(데이터는 미표시).

	실시예 1	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4
총 유연물질	0.615	0.733	0.702	0.718	0.735

표 8, 및 도 1에 나타난 바와 같이, 저융점 안정화제가 포함되지 않은 비교예 1 내지 4의 제제에서, 제조 직후 초기 유연물질 총량은 폴리에틸렌 글리콜을 저융점 안정화제로 함유하는 실시예 1의 제제와 비교하여 더 높았다. 다시 말해, 정제화 후 테스트된 비교예 정제에서 더 많은 유연물질이 관찰되었고, 정제의 경도는 증가하였다.

제조 시의 안정화 효과를 더 상세히 살펴보기 위해, 하기 정제화된 제제(실시예 1 및 비교예 1, 모두 경도 14) 및 정제화되지 않은 제제(실시예 5 및 비교예 5)를 테스트 하였다.

	실시예 1	실시예 4	비교예 1	비교예 5
총 유연물질	0.615	0.402	0.733	0.497

표 9 및 도 2에 나타난 바와 같이, 이는 정제가 타정기에서 증가된 압력 하에서 제조되는 동안 유연물질 생성을 촉진하는 타정 단계의 마찰과 일치한다.

	실시예 1	실시예 5	실시예 6	실시예 7	실시예 8
총 유연물질	0.615	0.627	0.610	0.611	0.621

표 10 및 도3에 나타난 바와 같이, 타정 단계에서의 압축력 차이로 인한 정제 경도의 차이에도 불구하고, 폴리에틸렌 글리콜 8000(Ph. Eur.)이 저융점 안정화제로서 제제에 첨가될 때, 실시예 1, 5, 6, 7 및 8의 각 제제는 제조 후 총 유연물질의 수준이 허용가능한 것으로 나타났다.

	비교예 1	비교예 10	실시예 2	실시예 1	실시예 3
총 유연물질	0.733	0.789	0.583	0.615	0.634

표 11 및 도 4에 나타난 바와 같이, 비교예 1은 정제화 후 높은 초기 총 유연물질을 가졌다. 그러나, API 1중량부를 기준으로 0.15 중량부 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 더 포함하는 경우, 허용가능한 수준으로 유의적인 유연물질 억제를 제공하였다.

	실시예 1	실시예 9	실시예 10	실시예 11	실시예 12	실시예 13
총 유연물질	0.615	0.610	0.612	0.620	0.625	0.632

폴리에틸렌 글리콜은 안정화제로서 기능하고 저융점을 갖는 것이 특징이다. 그러므로, 정제가 폴리에틸렌 글리콜과 유사한 특성을 갖는 저융점 안정화제를 채용하여 제조되는 경우, 표 12 및 도 5에 나타난 바와 같이, 상기 안정화제는 상기 정제가 타정기에서 압력이 높아지는 경우에 노출되어도 마찰을 경감시킴으로 API로부터의 특정 유연물질의 생성을 효과적으로 저해할 수 있다.

	실시예 1	비교예 6	비교예 7	비교예 8	비교예 9
총 유연물질	0.615	0.742	0.749	0.738	0.754

반면에, 정제가 80 ℃ 초과의 용융점을 갖는 안정화제를 사용하여 제조된 경우, 결과물 제제는 표 13, 및 도 6에 나타난 바와 같이 유연물질 프로파일이 안정화제가 결여된 비교예 1과 유사하다. 약학적 활성성분으로서 N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드 하이드로클로라이드에 저융점 안정화제의 첨가는 정제의 제조 후 낮은 수준의 유연물질을 보장하는데 있어 중요하다고 결론내릴 수 있다.

Claims

하기를 포함하는 약학적 조성물:
약학적 활성 성분으로서 하기 화학식 1로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 수화물
[화학식 1]

; 및
80 ℃ 이하의 용융점을 갖는 하나 이상의 저융점 안정화제, 및
선택적으로, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제.
청구항 1에 있어서, 상기 약학적 활성성분은 화학식 1의 화합물의 염산염인 것인 약학적 조성물.
청구항 2에 있어서, 상기 약학적 활성성분은 화학식 1의 화합물의 염산염 결정형인 것인 약학적 조성물.
청구항 3에 있어서, 상기 약학적 활성성분은 화학식 1의 화합물의 염산염 결정형의 수화물인 것인 약학적 조성물.
청구항 3에 있어서, 상기 약학적 활성성분은 화학식 1의 화합물의 이염산염 결정형인 것인 약학적 조성물.
청구항 5에 있어서, 상기 약학적 활성성분은 화학식 1의 화합물의 이염산염 결정형의 수화물인, 바람직하게는 일수화물인 것인 약학적 조성물.
청구항 5에 있어서, 상기 약학적 활성성분은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때, 5.6°± 0.2° 및 27.3°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타내는 결정형 1X를 포함하는 상기 화학식 1의 화합물의 이염산염 결정형인 것인 약학적 조성물.
청구항 5에 있어서, 상기 약학적 활성성분은 44.6 ± 0.2 ppm 및 56.6 ± 0.2 ppm의 ¹³C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 ¹³C 고체 상 NMR 스펙트럼을 갖는 결정형 1X를 포함하는 상기 화학식 1의 화합물의 이염산염 결정형인 것인 약학적 조성물.
청구항 5에 있어서, 상기 약학적 활성성분은 149.6 ± 0.2 ppm, 152.6 ± 0.2 ppm 및 164.3 ± 0.2 ppm의 ¹³C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 ¹³C 고체 상 NMR 스펙트럼을 갖는 결정형 1X를 포함하는 상기 화학식 1의 화합물의 이염산염 결정형인 것인 약학적 조성물.
청구항 5에 있어서, 상기 약학적 활성성분은
(a) Cu-Kα 광원으로 조사 시 5.6°± 0.2° 및 27.3°± 0.2°의 회절각 2θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴; 및
(b) 44.6 ± 0.2 ppm 및 56.6 ± 0.2 ppm의 ¹³C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 ¹³C 고체상 NMR 스펙트럼을 갖는 결정형 1X를 포함하는 화학식 1의 화합물의 이염산염 결정형인 것인 약학적 조성물.
청구항 5에 있어서, 상기 약학적 활성 성분은
(a) Cu-Kα 광원으로 조사 시. 5.6°± 0.2° 및 27.3°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴; 및
(b) 149.6 ± 0.2 ppm, 152.6 ± 0.2 ppm, 및 164.3 ± 0.2 ppm의 ¹³C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 ¹³C 고체상 NMR 스펙트럼을 갖는 결정형 1X를 포함하는 화학식 1의 화합물의 이염산염 결정형인 것인 약학적 조성물.
청구항 7 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 활성성분의90 중량% 이상, 바람직하게는 95 중량% 이상은 결정형 1X인 것인 약학적 조성물.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 활성성분은 상기 조성물의 총중량 기준으로 약 1 내지 65 중량%을 나타내는 것인 약학적 조성물.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 80 ℃ 이하의 용융점을 갖는 하나 이상의 저융점 안정화제는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리며, 에틸렌 글리콜 스테아레이트, 지방산, 및 이들의 임의의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
청구항 14에 있어서, 상기 80 ℃ 이하의 용융점을 갖는 하나 이상의 저융점 안정화제는 폴리에틸렌 글리콜, 바람직하게는 1,000 내지 8,000의 범위의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜인 것인 약학적 조성물.
청구항 14에 있어서, 상기 80 ℃ 이하의 용융점을 갖는 저융점 안정화제는 PEG 8000인 것인 약학적 조성물.
청구항 14 내지 16중 어느 한 항에 있어서, 상기 80 ℃ 이하의 용융점을 갖는 하나 이상의 저융점 안정화제는 단독으로/종합적으로 1 중량부의 약학적 활성성분에 대하여 0.15 내지 0.6 중량부의 함량을 갖는 것인 약학적 조성물.
청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 희석제를 추가적으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
청구항 18에 있어서, 상기 하나 이상의 희석제는 만니톨, 미세결정질 셀룰로오스, 및 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
청구항 18 및 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 희석제는 상기 조성물의 총 중량 기준으로 약 2 내지 50 중량%을 나타내는 것인 약학적 조성물.
청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 결합제를 추가적으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
청구항 21에 있어서, 상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스인 것인 약학적 조성물.
청구항 21 또는 22에 있어서, 상기 하나 이상의 결합제는 상기 조성물의 총 중량 기준으로 약 1 내지 25 중량%을 나타내는 것인 약학적 조성물.
청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 붕해제를 추가적으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
청구항 24에 있어서, 상기 붕해제는 크로스포비돈인 것인 약학적 조성물.
청구항 24 또는 25에 있어서, 상기 하나 이상의 붕해제는 상기 조성물의 총 중량 기준으로 약 1 내지 30 중량%을 나타내는 것인 약학적 조성물.
청구항 1 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 활택제를 추가적으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
청구항 27에 있어서, 상기 활택제는 마그네슘 스테아레이트인 것인 약학적 조성물.
청구항 27 또는 28에 있어서, 상기 하나 이상의 활택제는 상기 조성물의 총 중량 기준으로 약 0.5 내지 5 중량%을 나타내는 것인 약학적 조성물.
청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 코팅제를 추가적으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
청구항 30에 있어서, 상기 하나 이상의 코팅제는 상기 조성물의 총 중량 기준으로 약 1 내지 10 중량%을 나타내는 것인 약학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 하기를 포함하는 것인 약학적 조성물:
청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 하기를 포함하는 것인 약학적 조성물:
청구항 1 내지 33 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 포함하는 약학적 제형.
청구항 34에 있어서, 상기 제형은 정제인 것인 약학적 제형.
개체에게, 바람직하게는 필요로 하는 사람에게 청구항 1 내지 33 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물 또는 청구항 34 또는 35에 따른 약학적 제형을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서, 바람직하게는 필요로 하는 사람에서 암, 종양, 염증질환, 자가면역질환 또는 면역-매개 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법.
암, 종양, 염증질환, 자가면역질환 또는 면역-매개 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 청구항 1 내지 33 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물 또는 청구항 34 또는 35에 따른 약학적 제형.
청구항 36또는 청구항 37에 있어서, 상기 암은 상피세포 성장인자 수용체 (EGFR) 티로신 키나제 또는 이의 변이체에 의하여 유발되는 것인, 암을 예방 및/또는 치료하는 방법 또는 암을 예방 및/또는 치료하기 위한 약학적 조성물 또는 약학적 제형.
청구항 38에 있어서, 상기 암은 EGFR 엑손 20 삽입 또는 EGFR 엑손 19 결실 (Del19) 또는 EGFR L858R 변이 또는 EGFR T790M 변이, 또는 이의 임의의 조합을 수반하는 EGFR 티로신 키나제 또는 이의 변이체에 의하여 유발되는 것인,
암을 예방 및/또는 치료하는 방법 또는 암을 예방 및/또는 치료하기 위한 약학적 조성물 또는 약학적 제형.
청구항 36, 38 및 39 중 어느 한 항에 따른 암을 예방 및/또는 치료하는 방법 또는 청구항 37 내지 39 중 어느 한 항에 따른 암을 예방 및/또는 치료하기 위한 약학적 조성물 또는 청구항 37 내지 39 중 어느 한 항에 따른 암을 예방 및/또는 치료하기 위한 약학적 투여 제형에 있어서, 상기 암은 폐암, 바람직하게는 비소세포 폐암 (NSCLC), 특히 NSCLC 폐선암인 것인 방법 또는 약학적 조성물 또는 약학적 투여 제형.
하기 단계를 포함하는, 활성성분으로서 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 수화물, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약학적 제형을 제조하기 위한 건식 과립 제조방법:
[화학식 1]

1.1 하나 이상의 저융점 안정화제, 상기 약학적 활성 성분, 상기 하나 이상의 활택제의 일부, 상기 하나 이상 결합제 및 상기 하나 이상의 희석제를 예비 혼합하는 단계;
1.2 단계 1.1의 예비 혼합물을 건식과립기를 사용하여 건식과립화하여 과립을 수득하는 단계;
2. 하나 이상의 붕해제 및 한 단계 또는 후속 단계에서의 하나 이상의 잔여 활택제를 단계 1.2의 과립에 부가하고 혼합하여 최종 블렌드를 얻는 단계;
3. 이전 단계로부터의 최종 블렌드를 타정기를 사용하여 정제 코어로 압축하는 단계;
4.1 선택적으로, 실온에서 정제수 및 알코올의 혼합물에 즉시 사용 가능한 코팅 혼합물을 현탁시켜 필름 코팅 현탁액을 얻는 단계; 및
4.2 선택적으로, 단계 3에서 얻어진 정제 코어를 단계 4.1의 필름 코팅 현탁액으로 코팅하는 단계.
하기 단계를 포함하는, 활성성분으로서 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 수화물, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약학적 제형을 제조하기 위한 건조과립 제조방법:
[화학식 1]

1.1 PEG 8000, 상기 약학적 활성성분, 마그네슘 스테아레이트의 일부, 히드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스 및 만니톨을 예비 혼합하는 단계;
1.2 단계 1.1의 예비 혼합물을 건식과립기를 사용하여 건식과립화 하여 과립을 수득하는 단계;
2. 크로스포비돈 및 잔여 마그네슘 스테아레이트를 단계 한 단계 또는 후속 단계에서 단계 1.2에서 얻은 과립에 부가하고 혼합하여 최종 블렌드를 얻는 단계;
3. 이전 단계의 최종 블렌드를 타정기를 사용하여 정제 코어로 압축하는 단계;
4.1 선택적으로, 실온에서 정제수 및 알코올의 혼합물에 즉시 사용 가능한 코팅 혼합물을 현탁시켜 필름 코팅 현탁액을 얻는 단계; 및
4.2 선택적으로, 단계 3에서 얻어진 정제 코어를 단계 4.1의 상기 필름 코팅 현탁액으로 코팅하는 단계.
청구항 40 또는 41의 제조방법에 따라 수득할 수 있는 약학적 제형.