KR20190114910A - 상피세포 성장인자 수용체 돌연변이 저해 효과를 갖는 신규 설폰아마이드 유도체 - Google Patents

상피세포 성장인자 수용체 돌연변이 저해 효과를 갖는 신규 설폰아마이드 유도체 Download PDF

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KR20190114910A
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장선영
김미라
전지영
곽은주
이선회
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한미약품 주식회사
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Abstract

본 발명은 하기의 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 상기 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, EGFR 돌연변이를 갖는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다:
[화학식 I]

Description

상피세포 성장인자 수용체 돌연변이 저해 효과를 갖는 신규 설폰아마이드 유도체 {Novel Sulfonamide Derivative as mutant Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitor}
본 발명은 상피세포 성장인자 수용체 돌연변이에 대해 억제 효과를 갖는 신규 설폰아마이드 유도체, 및 이를 활성성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
상피세포 성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor; EGFR)란 수용체 부분과 티로신 키나아제 부분으로 이루어진 단백질로서 세포막을 통과하여 세포 외부의 신호를 세포 내부로 전달하는 역할을 한다. EGFR은 세포 내의 신호 전달을 통한 정상적인 세포 조절에 필수적인 역할을 하나, EGFR의 과발현, 또는 리간드-비의존적인 티로신 키나제 활성이 특징인 활성화 EGFR 돌연변이 또한 이들 수용체에 의한 신호를 조절할 수 없게 되므로, 세포 신호체계를 활성화시킴으로써 암세포의 성장, 분화, 신생혈관 형성, 전이 및 내성발현 등을 유발하는 것으로 알려져 있다. 대부분의 고형암 세포에서 EGFR이 비정상적으로 과발현되어 있거나 돌연변이가 빈번한 것으로 보고되고 있고, 이는 좋지 않은 예후와 관련되어 있다. 이 중 EGFR 티로신 키나아제 도메인의 엑손 21의 L858R 점돌연변이 또는 엑손 19의 인프레임(in-frame) 결실과 같은 EGFR 활성화 돌연변이는 비소세포성폐암의 중요한 발병 원인으로 알려져 있다. 따라서, 상피세포 성장인자 수용체를 통한 암세포의 신호전달을 차단하면 항암 효과가 우수할 것이라는 예측에 따라 상피세포 성장인자 수용체를 표적으로 한 항암제들을 개발하기 위한 연구가 활발하게 진행중에 있다.
저분자 물질 중 EGFR 티로신 키나아제 억제제로 개발된 최초의 약물은 게피티닙(Gefitinib)으로서 EGFR 아류형 중 EGFR(Erb-B1)을 선택적으로 저해하는 가역적 저해제이다. 이와 같은 특징을 지닌 또 다른 약물로서 엘로티닙(Erlotinib)이 있으며, 이러한 EGFR 표적치료제는 비소세포성폐암(NSCLC)을 주 적응증으로 하여 EGFR 활성화 돌연변이를 지닌 환자에 주로 사용되고 있다.
그러나 게피티닙 또는 엘로티닙을 투여한 EGFR 활성화 돌연변이를 가진 NSCLC 환자는 약 8~16개월 후 약물에 대해 내성을 나타내게 되고 이중 약 60% 정도가 EGFR T790M 돌연변이에 의해 내성을 나타내고 있다는 것이 보고되고 있다(Helena A. Yu et al., Clin Cancer Res. 19(8), 2240, 2013).
이러한 게피티닙 또는 엘로티닙과 같은 기존 EGFR 저해제에 대한 내성을 극복하기 위하여 비가역적 저해제가 제안되었다. 그러나 EGFR 비가역적 저해제 또한 정상세포에도 존재하는 EGFR WT (wild-type)에 대하여 역시 높은 활성을 지니므로, EGFR T790M 돌연변이로 인한 내성을 극복하기 위한 용량이 투여될 경우 심각한 부작용을 야기하며, 그 결과 임상 적용의 한계를 나타내고 있다.
이에 대한 대안으로 EGFR 돌연변이 선택적 저해제인, 오시머티닙 (osimertinib), 올무티닙 (olmutinib), 나쿠오티닙 (naquotinib) 및 아비티닙 (Avitinib) 외 다수의 약물이 임상단계에서 개발이 진행 중이다. 그러나 EGFR 내성 돌연변이를 가지는 비소세포성폐암 환자에 대한 오시머티닙의 임상 결과에 따르면, 약 10 개월 후에 다른 내성 메커니즘의 활성화로 인해 약물에 내성을 보이게 되고, 그 중 C797S 돌연변이가 20% 이상의 높은 비율로 나타나는 것으로 알려져있다. C797S 돌연변이는 EGFR에 대한 비가역적 저해제들이 공유결합을 형성하는 시스테인 773(Cys773)이 세린으로 바뀌는 점돌연변이로 EGFR에 대한 비가역적 저해제들과 공유결합을 형성하지 못하게 되면서 약물에 대한 반응성 저하를 유발한다.
이와 같이 EGFR 표적 치료제의 개발은 1차 및 2차 내성 발현으로 인해 일정 기간 이상 약효를 유지할 수 없는 한계를 보여주고 있다. 특히 EGFR C797S 돌연변이에 대한 연구는 초기 단계의 전임상 연구들에 대한 보고 외에는 임상 연구 중인 물질 조차 없어 이에 대한 효과적인 치료요법이 절실하게 요구되고 있다.
Clin Cancer Res. 19(8), 2240, 2013
본 발명의 일 양상은 상피세포 성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor; EGFR) 중 티로신 키나아제 도메인의 돌연변이(mutation)에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 약물에 대한 내성, 또는 그러한 내성을 갖는 암을 선택적이고 효과적으로 저해하면서도 부작용이 적은 신규 설폰아마이드 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 양상은 상기 신규 설폰아마이드 유도체를 포함하는 암세포 성장 억제용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은, 하기의 화학식 I로 표시되는 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pat00001
본 발명의 다른 일 양상은 상기 화학식 I의 설폰아마이드 유도체, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, EGFR 돌연변이를 갖는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 양상에 따른 화학식 I의 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 상피세포 성장인자 수용체 중 티로신 키나아제 도메인의 돌연변이에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 약물에 대한 내성, 또는 그러한 내성을 갖는 암을 선택적이고 효과적으로 억제할 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
일 양상은 하기의 화학식 I로 표시되는 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pat00002
상기 화학식 I 중,
Cy1은 C3-C10 아릴 또는 C3-C10 헤테로아릴이며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시기, 티올기, 시아노기, C1-C6 알킬기, 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기를 가질 수 있고;
m은 0 내지 5의 정수이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
X는 -NH- 또는 -C-이고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 C1-C6 알킬기이고;
R3는 수소, 할로겐, 히드록시기, 티올기, 시아노기, C1-C6 할로알킬기, 및 -C(O)OR6 중 선택되는 것이며, 상기 R6은 C1-C5 알킬기이고;
R4는 수소, 할로겐, 티올기, 시아노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 및 C1-C6 할로알킬기 중 선택되는 것이고;
R5는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, 및 C1-C6 히드록시알킬기 중 선택되는 것이고;
여기서, 상기 R2은 X가 -C-일 때, X와 R2는 융합하여 이들이 결합한 원자와 함께 4원 내지 7원의 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있거나, 상기 R2는 R1 또는 R5와 융합하여 이들이 결합한 원자와 함께 5원 내지 7원의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고; 및
Y는 -Z-(CH2)a-Q1-Q2이고,
여기서, 상기 Z는 부재이거나, 카보닐(-CO-), 아마이드(-CONH-), -S- 및 -O- 중 선택되는 것이며,
상기 a는 0 내지 6의 정수이고,
상기 Q1은 C3-C10 헤테로사이클로알킬기, 또는 C6-C10 헤테로바이사이클로알킬이며, 상기 헤테로사이클로알킬기 또는 헤테로바이사이클로알킬기는 할로겐, 히드록시기, 티올기, 시아노기, C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기를 가질 수 있으며,
상기 Q2는 수소, C1-C6 알킬기, 및 C3-C10 헤테로사이클로알킬기 중 선택되는 것이고, 상기 헤테로사이클로알킬기는 할로겐, 히드록시기, 티올기, 시아노기, C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기를 가질 수 있다.
본 명세서에서 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "알킬"은 다른 언급이 없으면, 치환 또는 비치환될 수 있는, 직쇄형, 또는 분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다. 상기 알킬기는 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 또는 이소프로필, 이소부틸, 및 t-부틸과 같이 이들의 가능한 모든 이성질체들을 제한없이 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "알콕시"는 다른 언급이 없으면, 치환 또는 비치환될 수 있는, 직쇄형, 또는 분지형 탄화수소 잔기가 산소로 연결된 것을 나타낸다. 상기 알콕시는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 부톡시, 또는 이소프로폭시, 이소부톡시, 및 t-부톡시와 같이 이들의 가능한 모든 이성질체들을 제한없이 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "아릴"은 다른 언급이 없으면, 치환 또는 비치환될 수 있는 방향족 그룹을 나타내며, 예컨대 C3-C30 아릴, C3-C20 아릴, 또는 C3-C10 아릴을 포함하는 것일 수 있으며, 인접하는 탄소 원자 또는 적합한 이형 원자들 사이에서 이중 결합이 교대(공명)한다. 예를 들어, 페닐, 비페닐, 나프틸, 톨루일, 나프탈레닐, 안트라세닐, 또는 이들의 가능한 모든 이성질체들을 제한없이 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "헤테로아릴"은 다른 언급이 없으면 B, N, O, S, P(=O), Si 및 P로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의, 치환 또는 비치환될 수 있는, 방향족 그룹을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티오펜일, 퓨란일, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 티아졸릴 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 바이사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌일, 벤조티오펜일, 벤조퓨란일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퓨린일, 퓨로피리딘일, 옥소크로멘, 디옥소이소인돌린, 피라졸로피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "헤테로사이클로알킬"은 다른 언급이 없으면, B, N, O, S, P(=O), Si 및 P로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭의 치환 또는 비치환될 수 있는, 환상 알킬을 나타낸다. 모노헤테로사이클로알킬은 C3-C30 헤테로사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, 또는 C3-C10 헤테로사이클로알킬을 포함하는 것일 수 있으며, 그 예로는 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴리닐, 피롤리딘일, 티오모르폴린일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨릴, 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어, “헤테로바이사이클로알킬”은 다른 언급이 없으면, B, N, O, S, P(=O), Si 및 P로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 바이사이클릭의 치환 또는 비치환될 수 있는, 환상 알킬을 나타낸다. 상기 헤테로바이사이클로알킬은 다리 걸친(Bridged) 헤테로바이사이클로알킬 또는 (Spiro) 헤테로바이사이클로알킬일 수 있고, 예를 들어, C6-C20 헤테로바이사이클로알킬, 또는 C6-C10 헤테로바이사이클로알킬을 포함하는 것일 수 있으며, 그 예로는 3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸일, 2,6-다이아자스파이로[3.3]헵탄일, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "내지"를 이용하여 표시된 수치 범위는 용어 "내지" 전과 후에 기재되는 수치를 각각 하한 및 상한으로서 포함하는 범위를 말한다.
본 명세서에서 용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 량의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "입체 이성질체"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있고, 구체적으로, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 기하이성질체, 또는 형상이성질체일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "유도체(derivative)"는 상기 화합물의 구조 일부를 다른 원자나 원자단으로 치환하여 얻어지는　화합물을 말한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염 형태로 사용될 수 있으며, 예를 들면 상기 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산 등으로부터 유도된 염일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은, 화학식 I의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 화학식 I 중 Cy1은 C3-C10 아릴 또는 C3-C10 헤테로아릴이며; m은 0 또는 1이고; n은 1 또는 2의 정수이고; X는 -NH- 또는 -C-이고; R1 및 R2는 서로 독립적으로 C1-C6 알킬기이고; R3는 수소, 할로겐, 시아노 및 C1-C6 할로알킬기 및 -C(O)OR6 중 선택되는 것이며, 상기 R6은 C1-C3 알킬기이고; R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 및 C1-C6 할로알킬기 중 선택되는 것이고; R5는 수소, C1-C6 알킬기, C1-C6 히드록시알킬기 중 선택되는 것이고; 여기서, 상기 R2는 X가 -C-일 때, X와 R2는 융합하여 이들이 결합한 원자와 함께 5 내지 7원의 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있거나, 상기 R2은 R1 또는 R5와 융합하여 이들이 결합한 원자와 함께 5원 내지 7원의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고; 및 Y는 -Z-(CH2)a-Q1-Q2이고, 여기서, 상기 Z는 부재이거나, 카보닐(-CO-), 아마이드(-CONH-), 및 -S- 중 선택되는 것이며, 상기 a는 0 내지 3의 정수이고, 상기 Q1은 C3-C10 헤테로사이클로알킬기, 또는 C6-C10 헤테로바이사이클로알킬기이며, 상기 헤테로사이클로알킬기 또는 헤테로바이사이클로알킬기는 1개 이상의 C1-C6 알킬기를 치환기로 가질 수 있으며, 상기 Q2는 수소, C1-C6 알킬기, 및 C3-C10 헤테로사이클로알킬기 중 선택되는 것이고, 상기 헤테로사이클로알킬기는 1개 이상의 C1-C6 알킬기를 치환기로 가질 수 있다.
일 구체예에서, 상기 화학식 I 중 Cy1은 페닐 또는 피라졸이고; m은 0 또는 1이고; n은 1 또는 2의 정수이고; R1 및 R2는 서로 독립적으로 C1-C6 알킬기이고; R3는 수소, 할로겐, 시아노 및 C1-C6 할로알킬기 및 -C(O)OR6 중 선택되는 것이며, 상기 R6은 C1-C3 알킬기이고; 여기서, 상기 R2는 X가 -C-일 때, X와 R2는 융합하여 이들이 결합한 원자와 함께 5원의 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있거나, 상기 R2은 R1 또는 R5와 융합하여 이들이 결합한 원자와 함께 5원의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고; 및 Y는 -Z-(CH2)a-Q1-Q2이고, 여기서, 상기 Z는 부재이거나, 카보닐(-CO-), 아마이드(-CONH-), 및 -S- 중 선택되는 것이며, 상기 a는 0 내지 3의 정수이고, 상기 Q1은 피페리딘일, 피페라진일, 피롤리딘일, 모르폴리닐, 3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸일, 2,6-다이아자스파이로[3.3]헵탄일, 및, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 중 선택되는 것이며, 상기 피페라진일은 1개 이상의 C1-C6 알킬기를 치환기로 가질 수 있으며, 상기 Q2는 수소, C1-C6 알킬기, 및 피페라진일 중 선택되는 것이고, 상기 피페라진일은 1개 이상의 C1-C6 알킬기를 치환기로 가질 수 있다.
일 구체예에서, 상기 R2는 C1-C6 알킬기일 수 있으며, 예를 들어, 메틸기일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다:
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-(5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설포닐아마이드;
아이소프로필 2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카복실레이트;
N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((2,3-다이플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((2-((2,3-다이플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(9-메틸-3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(9-메틸-3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((3-메틸-4-(9-메틸-3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((4-(9-메틸-3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((3,5-다이플루오로-4-(9-메틸-3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(9-메틸-3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((5-시아노-2-((3-플루오로-4-(9-메틸-3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((2-((3-플루오로-4-(9-메틸-3.9-다이아자스파이로[5.5]언데칸-3-일)페닐)아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((5-브로모-2-((3-플루오로-4-(9-메틸-3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(6-메틸-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵탄-2-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((2,3-다이플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-((3S,5R)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-에틸피페리진-1-카보닐)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아마이드;
4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤즈아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(모폴리노메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-((3-모폴리노프로필)싸이오)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-(하이드록시메틸)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤질)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(4-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
2-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아이소싸이아졸리딘-1,1-다이옥사이드;
5-클로로-N-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(1-(메틸설포닐)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민;
5-클로로-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(1-(메틸설포닐)-1H-인돌-7-일)피리미딘-2,4-다이아민.
다른 양상은 일 구체예에 따른 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, EGFR 돌연변이를 갖는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
일 구체예에서, 상기 EGFR 돌연변이는 활성화 EGFR 돌연변이 (activating EGFR mutation), EGFR 저해제에 대한 내성을 유발하는 돌연변이, 또는 이들의 조합인 것인 약학적 조성물을 제공한다.
일 구체예에서, 상기 활성화 EGFR 돌연변이는 del19, L858R, 또는 이들의 조합일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 EGFR 저해제에 대한 내성을 유발하는 돌연변이는 T790M, C797S, 또는 이들의 조합일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 EGFR 돌연변이를 갖는 암은 C797S 돌연변이를 갖는 암일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 암은 폐암, 간암, 식도암, 위암, 대장암, 소장암, 췌장암, 흑색종, 유방암, 구강암, 뇌종양, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 자궁경부암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 고환암, 혈액암, 림프종, 피부암, 건선 및 섬유선종으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 암은 비소세포성 폐암일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 통상적인 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 근육내, 정맥내 또는 피하 투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물이 경구 제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 첨가제 또는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우 상기 첨가제 또는 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 들 수 있다.
일 구체예에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 중 타이로신 키나아제 도메인의 돌연변이에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 약물에 대한 내성, 또는 그러한 내성을 갖는 암을 선택적이고 효과적으로 억제한다. 따라서, 일 양상은 개체에 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 치료 유효량 또는 그러한 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, EGFR 돌연변이에 의해 유발되는 암의 치료를 필요로 하는 개체 (예를 들어, 환자)에서 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 약학 조성물의 투여량은 개체 또는 환자의 치료 또는 예방에 유효한 양으로서, 목적하는 바에 따라 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 경구 투여시는 활성성분을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 0.01 내지 1000 mg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 300 mg의 양으로 투여되도록, 비경구 투여시는 활성성분을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 0.01 내지 100 mg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 50 mg의 양으로 투여되도록 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 특정 개체 또는 환자에 대한 투여 용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 질환의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것이고 전문가에 의해 적절하 가감될 수 있는 것으로 이해되어야 하며, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것은 아니다. 관련 기술 분야의 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 요구되는 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 제약 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 목적하는 치료효과를 당성하는데 요구되는 것보다 낮은 수준에서 출발하여, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
본 명세서에서 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질환을 저해하는 것, 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 저해하는 것 즉, 병리 및/또는 징후의 추가적인 발생을 막는 것, 또는 질환을 개선시키는 것, 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 개선시키는 것 즉, 병리 및/또는 징후를 반전시키는 것, 예컨대 질환 중증도를 감소시키는 것을 말한다.
본 명세서에서 용어 "예방하는" 또는 "예방"은 질환을 예방하는 것, 예를 들어 질환, 병태 또는 장애의 성향이 있을 수 있지만 질환의 병리 또는 징후를 아직 경험하지 않았거나 나타내지 않는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 예방하는 것을 말한다.
본 명세서에서 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유류, 예를 들어, 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류 및 인간을 포함하는 임의의 동물을 말한다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물은 활성 성분으로서 치료 유효량의 일 구체예에 따른 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 제약 담체와의 조합으로 포함하는 제약 조성물을 그의 범주내에 포함한다. 임의로, 일 구체예에 따른 화합물은 단독으로, 다른 구체예에 따른 화합물과 조합으로, 또는 하나 이상의 다른 치료제들, 예를 들어 항암제 또는 다른 제약 활성 물질과 조합으로 사용될 수 있다.
일 구체예에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 다른 항암제와 함께 병용 투여함으로써 항암제의 치료효과를 강화시킬 수 있다.
또 다른 양상은 본 발명에 따른 화합물, 이의 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물 중 하나 이상을 포함하는 화합물 라이브러리를 제공한다.
또 다른 양상은 일 구체예에 따른 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료방법; 및 암의 예방 또는 치료를 위한 일 구체예에 따른 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 의약적 용도; 암 치료제를 제조하기 위한 일 구체예에 따른 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 의약적 용도를 제공한다.
이하, 본 발명에 따르는 화합물의 제조방법에 대하여 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 대표적으로 도시된 방법에 따라 유기/의약 화학 기술 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 화학적 변환을 이용하여 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00003
상기 반응식 1에서,
Cy1, R1, R2, R3, R4, R5, m, n, X 및 Y는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1을 참조하여 보다 상세히 설명하면, 상업적으로 입수가능한 피리미딘 화합물 (i)로부터 화합물 (ii)를 이용하여 피리미딘의 4번 위치의 클로라이드가 치환된 화합물 (iii)을 얻을 수 있다. 이 때 N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 적합한 강도의 염기를 이용하여 부탄올 또는 N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 용매 중에서 상온 내지 100 ℃의 범위의 온도에서 교반하는 것을 수반한다. 이때 반응에 사용되는 화합물 (ii)는 하기 반응식 2 와 같은 방법으로 얻을 수 있다.
또는 화합물 (iii)을 합성하기 위한 다른 경로의 합성법으로, 상업적으로 입수가능한 피리미딘 화합물 (i)로부터 상업적으로 입수가능한 화합물 (ii')를 AlCl3와 같은 루이스 산을 이용하여 1,2-다이메톡시에탄과 같은 용매 중에서 상온 내지 100 ℃의 범위의 온도에서 반응시켜 피리미딘의 4번 위치의 클로라이드가 치환된 화합물 (iii')을 얻을 수 있다. 이어서 제조된 화합물 (iii')을 상업적으로 입수가능한 설포닐 클로라이드 R2S(O)2Cl을 이용하여 수소화나트륨과 같은 염기 조건으로 N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 용매 중에서 상온 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 반응시켜 설폰기가 치환된 화합물 (iii)을 얻을 수 있다.
제조된 화합물 (iii)과 아민 화합물 (iv)를 염산과 같은 무기산, 또는 p-톨루엔설폰산 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 유기산 존재하에 2-부탄올과 같은 알콜 용매 중에서 70 ℃ 내지 환류 온도 범위에서 반응시키거나, 또는 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매 존재하에, 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필 바이페닐 (Xphos)과 같은 리간드, 및 탄산세슘 또는 탄산칼륨과 같은 무기 염기 존재하에 2-부탄올 또는 1,4-다이옥산과 같은 유기용매 중에서 100℃ 내외의 온도 범위에서 반응시켜 피리미딘 2번 위치의 할로겐이 아민으로 치환된 본 발명의 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다. 이때 반응에 사용되는 아민 화합물 (iv)는 하기 반응식 3과 같은 방법으로 얻을 수 있다.
상기 반응식에서 사용된 중간체는 본 발명의 화합물로 전환시키기 위해 추가의 반응단계를 필요로 할 수 있다. 이의 예는 하기 반응식에 제공된다.
[반응식 2]
Figure pat00004
상기 반응식 2는 화합물 (ii) 중간체를 제조하기 위한 반응식이며,
상기 반응식 2에서,
Cy1, R1, R2, R5, m 및 X는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같고, X'은 트리틸, 터트-부틸다이메틸실란, 터트-부틸다이페닐실란 또는 터트-부틸카바메이트와 같은 보호기로 치환된 X 또는 NO2이고, X'은 할로겐이다.
상기 반응식 2를 참조하여 보다 상세히 설명하면, 상업적으로 입수가능한 아민 화합물 (v)로부터 상업적으로 입수가능한 설포닐 클로라이드 R2S(O)2Cl을 이용하여 피리딘과 같은 용매하에서 상온 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 반응시켜 아민에 설폰기가 치환된 화합물 (vi)을 얻을 수 있다.
제조된 화합물 (vi)을 상업적으로 입수가능한 R1이 치환된 아이오다이드 R1I와 수소화나트륨과 같은 염기 조건으로 N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 용매 중에서 상온 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 반응시켜 아민에 R1 이 치환된 화합물 (vii)을 얻을 수 있다.
또는 화합물 (vii)을 합성하기 위한 다른 경로의 합성법으로, 상업적으로 입수가능한 화합물 (v')으로부터 R1 및 R2 가 치환된 설폰아마이드 화합물 (viii)을 탄산세슘 또는 수소화나트륨과 같은 염기 조건으로 아세토나이트릴 또는 N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 용매 중에서 상온 내지 100 ℃의 범위의 온도에서 반응시키거나, 상업적으로 입수가능한 화합물 (v'')와 설포닐 클로라이드 R2S(O)2Cl를 수소화나트륨과 같은 염기 조건으로 N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 용매 중에서 상온 내지 100 ℃의 범위의 온도에서 반응시켜 설폰아마이드가 치환된 화합물 (vii)을 얻을 수 있다. 이때 반응에 사용되는 설폰아마이드 화합물 (viii)는 상업적으로 입수 가능하거나, 상업적으로 입수 가능한 R1 이 치환된 아민 화합물과 R2 가 치환된 설포닐 클로라이드 화합물을 1,8-다이아마바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔과 4-다이메틸아미노피리딘, 탄산칼륨, 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민과 같은 적합한 강도의 염기조건에서 피리딘 또는 다이클로로메탄과 같은 용매 중에서 상온 내지 50 ℃의 범위의 온도에서 반응시켜 화합물 (viii)를 제조하여 사용할 수 있다.
제조된 화합물 (vii)에서 X'이 나이트로기인 경우 팔라듐/카본을 촉매로 사용한 수소화 반응 또는 철을 매개로 환원 반응을 시켜 아민으로 전화하거나, X'이 보호기를 가진 X인 경우 테트라하이드로퓨란 또는 메틸렌클로라이드와 같은 유기용매 중에서 테트라부틸암모니움 플로라이드 또는 트라이플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산 조건에서 반응시켜 탈보호 반응하여 화합물 (ii)를 얻을 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00005
상기 반응식 3은 화합물 (iv) 중간체를 제조하기 위한 반응식이며,
상기 반응식 3에서,
R4, n, 및 Y는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같고, X''은 할로겐이고, R은 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬이며 R 이 알킬인 경우 두개의 R이 융합된 고리를 형성할 수 있다.
상기 반응식 3을 참조하여 보다 상세히 설명하면, 상업적으로 입수가능한 할로겐이 치환된 나이트로 화합물 (ix)로부터 상업적으로 입수가능한 Y-H를 탄산칼륨과 같은 염기 조건으로 아세토나이트릴과 같은 용매중에서 상온 내지 100 ℃의 범위의 온도에서 치환 반응시켜 화합물 (ix)의 할로겐이 Y로 치환된 화합물 (x)를 얻을 수 있다. 또는 다른 조건의 합성법으로 화합물 (ix)를 보론산 또는 보로네이트 에스터 Y-B(OR)2 와 스즈키 조건 하에서 커플링하여 화합물 (x)를 얻을 수 있다. 전형적으로 이 반응은 할로겐 화합물과 보론산 또는 에스터를 다이옥산 또는 N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 용매중에서 탄산칼륨과 같은 염기 및 촉매, 예컨대 1,1′'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 다이클로로메탄 복합체 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 존재 하에 80℃ 내지 100 ℃ 주위의 온도에서 가열함으로써 실행된다. 이때 사용되는 보론산 또는 보로네이트 에스터 Y-B(OR)2 는 상업적으로 입수가능하거나, Y가 치환된 할로겐 화합물로부터 보로네이트 에스터 이량체를 커플링하여 얻을 수 있다.
제조된 화합물 (x)의 나이트로기를 팔라듐/카본을 촉매로 사용한 수소화 반응 또는 철을 매개로 환원 반응을 시켜 아민으로 전화하여 화합물 (iv)를 얻을 수 있다.
이러한 제조 방법에 의해 합성된 화학식 I의 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물은, 상피세포 성장인자 수용체 중 티로신 키나아제 도메인의 돌연변이에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 약물에 대한 내성, 또는 그러한 내성을 갖는 암을 치료하는데 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: N -(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pat00006
단계 1) N -(2-나이트로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
2-나이트로아닐린 4 g (29.0 mmol)을 피리딘 10 ㎖에 묽히고, 메탄설포닐클로라이드 3.71 ㎖ (47.9 mmol)를 0 ℃에서 천천히 가한 후 실온에서 17 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 얼음물에 천천히 적가한 후 교반시켰다. 결과의 혼합물을 감압여과하여 얻어진 고체를 테트라하이드로퓨란 : 1N 수산화나트륨 수용액 (2 : 3 (부피비)) 혼합 용매 100 ㎖에 묽히고 상온에서 1 시간 교반시켰다. 결과의 혼합물을 2N 염산 수용액으로 중성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 표제화합물 5.15 g (수율: 82 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.77 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 3.16 (s, 3H).
단계 2) N -메틸- N -(2-나이트로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 3.32 g (15.3 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 50 ㎖에 묽히고 60 % 수소화나트륨 1.23 g (18.4 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후 상온에서 30 분 교반시켰다. 여기에 메틸아이오다이드 1.43 ㎖ (23.0 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후, 상온에서 2 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트에 묽힌 후 증류수 및 포화염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 다이클로로메탄과 n-헥산 (1 : 5 (부피비)) 혼합용매 20 ㎖ 가하여 30 분 동안 교반한 후, 결과로 생성된 고체를 감압여과하여 표제화합물 3.24 g (수율: 91 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, 1H), 7.67-7.52 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.01 (s, 3H).
단계 3) N -(2-아미노페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 3.24 g (14.3 mmol)을 에틸 아세테이트 50 ㎖에 묽히고 팔라듐/카본 650 ㎎ (10 wt%)을 가하고, 수소 가스 하에서 상온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 반응혼합물을 셀라이트 충진된 필터에 에틸 아세테이트로 세척하며 감압 여과한 후 결과의 여액을 감압 증류하여 표제화합물 2.77 g (수율: 98 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.18-7.13 (m, 2H), 6.83-6.74 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.97 (s, 3H).
단계 4) N -(2-((2,5-다이클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 2.77 g (13.8 mmol)과 2,4,5-트라이클로로피리미딘 1.74 ㎖ (15.2 mmol)를 n-부탄올 22 ㎖에 묽히고 N,N-다이아이소프로필에틸아민 4.8 ㎖ (27.6 mmol)을 가한 후, 110 ℃에서 5 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 묽힌 후 증류수 및 포화염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 3.21 g (수율: 67 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.99 (s, 3H).
단계 5) 1-(1-(3-메톡시-4-나이트로페닐)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진의 제조
5-플루오로-2-나이트로아니솔 8.5 g (49.7 mmol)과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염 10.9 g (49.7 mmol)을 아세토나이트릴 80 ㎖에 묽히고 탄산칼륨 21 g (149.0 mmol)을 가한 후 80 ℃에서 15 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄에 묽힌 후 증류수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 5 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 11.4 g (수율: 69 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.62-2.45 (m, 9H), 2.29 (s, 3H), 1.96 (d, 2H), 1.59 (m, 2H).
단계 6) 2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린의 제조
상기 단계 5)에서 제조된 화합물 11.4 g (34.1 mmol)을 메탄올 120 ㎖에 묽힌 후 팔라듐/카본 1.2 g (10 wt%)을 가하고, 수소 가스 하에서 상온에서 14 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 반응혼합물을 셀라이트 충진된 필터에 에틸 아세테이트로 세척하며 감압 여과한 후 결과의 여액을 감압 증류하여 표제화합물 10 g (수율: 96 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.64 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (d, 4H), 2.66-2.50 (m, 11H), 2.31 (s, 3H), 1.95-1.70 (m, 4H).
단계 7) N -(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 4)에서 제조된 화합물 2 g (5.76 mmol)과 상기 단계 6)에서 제조된 화합물 1.75 g (5.76 mmol)을 2-부탄올 20 ㎖에 묽히고 p-톨루엔설폰산 1.31 g (6.91 mmol)을 첨가한 후, 밀폐하여 90 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 묽힌 후 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 7N 암모니아 메탄올 용액 = 100 : 3 (부피비))로 분리하여 표제화합물 1.10 g (최종 단계 수율: 31 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (m, 2H), 8.12-8.10 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.66 (m, 3H), 2.30 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.51 (m, 2H); MS (ESI+): m/z = 615.3 [M+H]+.
실시예 2: N -(2-(5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설포닐아마이드의 제조
Figure pat00007
상기 실시예 1의 단계 5)에서 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염 대신 1-메틸-4-피페라진-4-일-피페리딘 염산염 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 45 ㎎ (최종 단계 수율: 42 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.59 (m, 4H), 2.48 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.45 (m, 2H); MS (ESI+): m/z = 615.3 [M+H]+.
실시예 3: 아이소프로필 2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-4-((2-( N -메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00008
단계 1) 2,4-다이클로로피리미딘-5-카보닐클로라이드의 제조
2,4-다이하이드록시피리미딘-5-카복실산 5.01 g (32.1 mmol)과 포스포러스 펜타클로라이드 2.34 g (112 mmol)을 포스포러스(V) 옥시클로라이드 25 ㎖에 묽히고 110 ℃에서 22 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 감압 증류하여 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트 100 ㎖에 묽히고 30 분 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 에틸 아세테이트로 세척하며 감압 여과하여 표제 화합물 9.75 g (수율: 100 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H).
단계 2) 아이소프로필 2,4-다이클로로피리미딘-5-카복실레이트의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 9.75 g (46.1 mmol)을 다이클로로메탄 100 ㎖에 묽히고 아이소프로필 알코올 4.05 ㎖ (43.0 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민 9.64 ㎖ (55.3 mmol)을 -78 ℃에서 천천히 가한 후 상온에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 혼합물을 다이클로로메탄에 묽힌 후 증류수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산: 에틸 아세테이트 (5 : 1 (부피비))로 분리하여 표제화합물 1.75 g (수율: 16 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 5.29 (m, 1H), 1.40 (d, 9H).
단계 3) 아이소프로필 2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-4-((2-( N -메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 제조
상기 실시예 1의 단계 4)에서 2,4,5-트라이클로로피리미딘 대신 상기 단계 2)에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 30 mg (최종 단계 수율: 18 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (br, 1H), 8,79 (s, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.69 (m, 4H), 2.53 (m, 4H), 2.39 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.38 (d, 6H); MS (ESI+): m/z = 667.3 [M+H]+.
실시예 4: N -(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pat00009
상기 실시예 1의 단계 5)에서 5-플루오로-2-나이트로아니솔 대신 3,4-다이플루오로나이트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 52 ㎎ (최종 단계 수율: 62 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29 - 8.21 (m, 2H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 3.33 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.59 (m, 4H), 2.35 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.54 (m, 2H); MS (ESI+): m/z = 603.2 [M+H]+.
실시예 5: N -(2-((2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pat00010
상기 실시예 1의 단계 4)에서 2,4,5-트라이클로로피리미딘 대신 2,4-다이클로로피리미딘을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 5)에서 5-플루오로-2-나이트로아니솔 대신 3,4-트라이플루오로나이트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 40 ㎎ (최종 단계 수율: 44 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.03 - 8.01 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.37 (d, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.58 (m, 4H), 2.38 (m, 5H), 2.19 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.54 (m, 2H); MS (ESI+): m/z = 569.3 [M+H]+.
실시예 6: N -(2-((5-클로로-2-((2,3-다이플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pat00011
상기 실시예 1의 단계 5)에서 5-플루오로-2-나이트로아니솔 대신 2,3,4-트라이플루오로나이트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 31 ㎎ (최종 단계 수율: 29 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.81 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.68 (m, 4H), 2.37 (m, 4H), 2.28 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.56 (m, 2H); MS (ESI+): m/z = 621.2 [M+H]+.
실시예 7: N -(2-((2-((2,3-다이플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pat00012
상기 실시예 1의 단계 4)에서 2,4,5-트라이클로로피리미딘 대신 2,4-다이클로로피리미딘을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 5)에서 5-플루오로-2-나이트로아니솔 대신 2,3,4-트라이플루오로나이트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 31 ㎎ (최종 단계 수율: 33 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.38 (d, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.68 (m, 4H), 2.30 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 1.17 (m, 2H); MS (ESI+): m/z = 587.3 [M+H]+.
실시예 8: N -(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(9-메틸-3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pat00013
단계 1) 터트-부틸 9-메틸-3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸-3-카복실 레이트의 제조
터트-부틸 3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸-3-카복실레이트 2 g (6.88 mmol)을 메탄올 20 ㎖에 묽히고, 포름알데하이드 2 ㎖을 가한 후 상온에서 1 시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 후, 수소화붕소나트륨 390 ㎎ (10.32 mmol)을 소량씩 첨가하고 상온에서 1 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 묽힌 후 포화 중탄산나트륨 수용액과 증류수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤 감압여과 및 감압 증류하여 표제화합물 1.45 g (수율: 78 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.37 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.55 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.43 (m, 4H).
단계 2) 3-메틸-3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 1.45 g (5.40 mmol)을 다이클로로메탄 10 ㎖ 에 묽히고 트라이플루오로아세트산 5 ㎖을 가한 후, 상온에서 1 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 감압 증류한 후, 다이클로로메탄으로 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액과 증류수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 표제화합물 1.05 g (수율: 100 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.89 (m, 4H), 2.41 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.58-1.50 (m, 8H).
단계 3) N -(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(9-메틸-3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 5)에서 5-플루오로-2-나이트로아니솔과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염 대신 3,4-다이플루오로나이트로벤젠과 상기 단계 2)에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 6 ㎎ (최종 단계 수율: 7 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 6.92 (t, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.87 (m, 4H), 2.26 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.53 (m, 4H), 1.46 (m, 4H); MS (ESI+): m/z = 588.2 [M+H]+.
실시예 9: N -(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(9-메틸-3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pat00014
상기 실시예 1의 단계 5)에서 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염 대신 상기 실시예 8의 단계 2)에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 5 ㎎ (최종 단계 수율: 49 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.12 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.41 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.67 (m, 4H), 1.62 (m, 4H); MS (ESI+): m/z = 600.2 [M+H]+.
실시예 10: N -(2-((5-클로로-2-((3-메틸-4-(9-메틸-3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pat00015
상기 실시예 1의 단계 5)에서 3,4-다이플루오로나이트로벤젠과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염 대신 2-플루오로-5-나이트로톨루엔과 상기 실시예 8의 단계 2)에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 7 ㎎ (최종 단계 수율: 15 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.39-7.25 (m, 4H), 7.17 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.82 (m, 4H), 2.44 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.66-1.62 (m, 8H); MS (ESI+): m/z = 584.2 [M+H]+.
실시예 11: N -(2-((5-클로로-2-((4-(9-메틸-3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pat00016
상기 실시예 1의 단계 5)에서 5-플루오로-2-나이트로아니솔과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염 대신 2-플루오로-5-나이트로벤조트라이플루오라이드와 상기 실시예 8의 단계 2)에서 제조한 화합물을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 24 ㎎ (최종 단계 수율: 48 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (d, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.75 (m, 4H), 2.30 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.52 (m, 8H); MS (ESI+): m/z = 638.2 [M+H]+.
실시예 12: N -(2-((5-클로로-2-((3,5-다이플루오로-4-(9-메틸-3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pat00017
상기 실시예 1의 단계 5)에서 5-플루오로-2-나이트로아니솔과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염 대신 1,2,3-트라이플루오로-5-나이트로벤젠과 상기 실시예 8의 단계 2)에서 제조한 화합물을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 10 ㎎ (최종 단계 수율: 11 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 3.34 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.99 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 1.65 (m, 4H), 1.56 (m, 4H); MS (ESI+): m/z = 606.2 [M+H]+.
실시예 13: N -(2-((5-클로로-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(9-메틸-3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pat00018
단계 1) 1,2-다이플루오로-4-메톡시-5-나이트로벤젠의 제조
4,5-다이플루오로-2-나이트로페놀 1 g (5.71 mmol)과 메틸아이오다이드 531 ㎕ (8.57 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 10 ㎖에 묽히고 탄산칼륨 1.18 g (8.57 mmol)을 가한 후 상온에서 15 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 얼음물에 천천히 적가한 후 교반시켰다. 결과로 생성된 고체를 증류수로 세척하며 감압 여과하고, 감압 하에 건조시켜 표제화합물 900 mg (수율: 83 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.85 (q, 1H), 6.93 (q, 1H), 3.95 (s, 3H).
단계 2) N -(2-((5-클로로-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(9-메틸-3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 5)에서 5-플루오로-2-나이트로아니솔과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염 대신 상기 단계 1)에서 제조한 화합물과 상기 실시예 8의 단계 2)에서 제조한 화합물을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 60 ㎎ (최종 단계 수율: 34 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.97 (m, 4H), 2.28 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.57 (m, 4H), 1.50 (m, 4H); MS (ESI+): m/z = 618.2 [M+H]+.
실시예 14: N -(2-((5-시아노-2-((3-플루오로-4-(9-메틸-3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pat00019
상기 실시예 1의 단계 4)에서 2,4,5-트라이클로로피리미딘 대신 2,4-다이클로로-5-시아노피리미딘을 사용하고, 단계 5)에서 5-플루오로-2-나이트로아니솔과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염 대신 3,4-다이플루오로나이트로벤젠과 상기 실시예 8의 단계 2)에서 제조한 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 3 ㎎ (최종 단계 수율: 7 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, 2H), 8.21 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.99 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.70 (m, 4H), 1.68 (m, 4H); MS (ESI+): m/z = 579.3 [M+H]+.
실시예 15: N -(2-((2-((3-플루오로-4-(9-메틸-3.9-다이아자스파이로[5.5]언데칸-3-일)페닐)아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pat00020
상기 실시예 1의 단계 4)에서 2,4,5-트라이클로로피리미딘 대신 2,4-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘을 사용하고, 단계 5)에서 5-플루오로-2-나이트로아니솔과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염 대신 3,4-다이플루오로나이트로벤젠과 상기 실시예 8의 단계 2)에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 5 mg (최종 단계 수율: 3 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.15 - 6.97 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.97 (m, 4H), 2.27 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.57 (m, 4H), 1.49 (m, 4H); MS (ESI+): m/z = 622.3 [M+H]+.
실시예 16: N -(2-((5-브로모-2-((3-플루오로-4-(9-메틸-3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pat00021
상기 실시예 1의 단계 4)에서 2,4,5-트라이클로로피리미딘 대신 5-브로모-2,4-다이클로로피리미딘을 사용하고, 단계 5)에서 5-플루오로-2-나이트로아니솔과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염 대신 3, 4-다이플루오로나이트로벤젠과 상기 실시예 8의 단계 2)에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 49 ㎎ (최종 단계 수율: 43 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.31 - 8.28 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.30 -7.19 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.88 (m, 4H), 2.26 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.54 (m, 4H), 1.47 (m, 4H); MS (ESI+): m/z = 632.2 [M+H]+.
실시예 17: N -(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(6-메틸-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵탄-2-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pat00022
단계 1) 터트-부틸 6-(2-플루오로-4-나이트로페닐)-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵탄-2-카복실레이트의 제조
3,4-다이플루오로나이트로벤젠 300 mg (1.88 mmol)과 메틸아이오다이드 301 ㎕ (2.26 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 6 ㎖에 묽히고, 탄산칼륨 521 mg (3.77 mmol)을 가한 후 70 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 상온으로 냉각시키고 얼음물에 천천히 적가한 후 교반시켰다. 결과로 생성된 고체를 증류수로 세척하며 감압 여과하고, 감압 하에 건조시켜 표제화합물 500 ㎎ (수율: 79 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 6.33 (t, 1H), 4.28 (s, 4H), 4.12 (s, 4H), 1.44 (s, 9H).
단계 2) 터트-부틸 6-(4-아미노 -2-플루오로페닐)-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵탄-2-카복실레이트의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 500 ㎎ (1.48 mmol)을 메탄올 10 ㎖에 묽힌 후 팔라듐/카본 100 ㎎ (10 wt%)을 넣고 수소가스 하에서 16 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 셀라이트 충진된 필터에 메탄올로 세척하며 감압 여과 및 감압 증류하여 표제화합물 400 mg (수율: 88 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.41-6.29 (m, 3H), 4.06 (s, 4H), 3.91 (s, 4H), 1.47 (s, 9H).
단계 3) 터트-부틸 6-(4-((5-클로로-4-((2-( N -메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵탄-2-카복실레이트의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 120 mg (0.39 mmol)과 실시예 1의 단계 4)에서 제조된 화합물 150 mg (0.4328 mmol)을 1,4-다이옥산 5 ㎖에 묽히고 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐 25 mg (0.04 mmol)과 탄산세슘 119 mg (0.86 mmol)을 넣고 상온에서 5 분간 교반시킨 후, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(O) 40 mg (0.04 mmol)을 넣고 100 ℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 상온으로 냉각시키고 셀라이트 충진된 필터로 여과한 후, 여과액을 클로로포름 : 2-프로판올 (3 : 1 (부피비)) 혼합용매에 묽히고 물로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 90 mg (수율: 34 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.10 (s, 4H), 4.01 (s, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
단계 4) N -(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 90 mg (0.15 mmol) 을 다이클로로메탄 1.5 ㎖로 묽히고 트라이플루오로아세트산 2.5 ㎖를 첨가한 후, 상온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 감압 증류한 후, 얻어진 잔사를 클로로포름 : 2-프로판올 (3 : 1 (부피비)) 혼합용매에 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻은 잔사를 메탄올 5 ㎖에 녹이고 포름알데하이드 65 mg (2.17 mmol)를 넣고 상온에서 1 시간 교반시켰다. 여기에 수소화붕소나트륨 98 mg (2.58 mmol)을 0 ℃에서 가한 후, 상온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 에틸 아세테이트에 묽힌 후 증류수 및 포화염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 표제화합물 26 mg (최종 단계 수율: 34 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.43 (t, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.24 (s, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); MS (ESI+): m/z = 532.2 [M+H]+.
실시예 18: N -(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pat00023
단계 1) 터트-부틸4-(3-메톡시-4-나이트로페닐)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2 H )-카복실레이트의 제조
4-브로모-2-메톡시아닐린 3.31 g (14.3 mmol)과 N-터트-부틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산 피나콜 에스터 4.2 g (13.6 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드에 묽히고, 탄산칼륨 5.64 g (40.8 mmol)과 [1,1′'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 630 ㎎ (0.86 mmol)을 첨가한 후, 87 ℃에서 17 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 상온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 묽힌 후 증류수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트= 1 : 3 (부피비))로 분리하여 표제화합물 500 ㎎ (수율: 11 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.40 (brm, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.61-3.45 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 2) 터트-부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 500 ㎎ (1.50 mmol)을 메탄올 5 ㎖ 에 묽힌 후 팔라듐/카본 100 ㎎ (10 wt%)을 넣고 수소 가스 하에서 16 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 셀라이트 충진된 필터에 메탄올로 세척하며 감압 여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트= 4 : 1 (부피비))로 분리하여 표제화합물 310 mg (수율: 68 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.67-6.55 (m, 3H), 4.20 (brm, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 3) N -(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 7)에서 2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린 대신 상기 단계 2)에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 7)에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 14 ㎎ (최종 단계 수율: 10 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.60-2.49 (m, 3H), 1.59-1.49 (m, 4H); MS (ESI+): m/z = 517.2 [M+H]+.
실시예 19: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pat00024
상기 실시예 1의 단계 5)에서 5-플루오로-2-나이트로아니솔과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염 대신 1-플루오로-4-나이트로벤젠과 1-메틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 24 ㎎ (최종 단계 수율: 16 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.36-8.31 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.21 (t, 1H), 6.84-6.81 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.04 (m, 4H), 2.44 (m, 4H), 2.21 (s, 3H); MS (ESI+): m/z = 502.2 [M+H]+.
실시예 20: N -(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pat00025
상기 실시예 1의 단계 5)에서 5-플루오로-2-나이트로아니솔과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염 대신 3,4-다이플루오로나이트로벤젠과 1-메틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 120 ㎎ (최종 단계 수율: 47 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27-8.20 (m, 2H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.92 (m, 4H), 2.48 (m, 4H), 2.22 (s, 3H); MS (ESI+): m/z = 520.2 [M+H]+.
실시예 21: N -(2-((5-클로로-2-((2,3-다이플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pat00026
상기 실시예 1의 단계 5)에서 5-플루오로-2-나이트로아니솔과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염 대신 1,2,3-트라이플루오로-4-나이트로벤젠과 1-메틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 100 ㎎ (최종 단계 수율: 65 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.82 (t, 1H), 3.44 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.04 (m, 4H), 2.24 (s, 3H); MS (ESI+): m/z = 538.2 [M+H]+.
실시예 22: N -(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pat00027
단계 1) 1,2-다이플루오로-3-메톡시-4-나이트로벤젠의 제조
2,3,4-트라이플루오로나이트로벤젠 1 g (5.65 mmol)과 메탄올 0.23 ㎖ (5.65 mmol)를 톨루엔 10 ㎖에 묽히고 수산화칼륨 320 mg (5.65 mmol)을 넣은 후, 상온에서 4 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 묽히고 증류수와 포화 염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 4 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 770 mg (수율: 72 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 4.04 (s, 3H).
단계 2) N -(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 5)에서 5-플루오로-2-나이트로아니솔과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염 대신 상기 단계 1)에서 제조된 화합물과 1-메틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 89 ㎎ (최종 단계 수율: 49 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.30-7.15 (m, 3H), 6.69 (t, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.99 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.25 (s, 3H); MS (ESI+): m/z = 550.2 [M+H]+.
실시예 23: N -(2-((5-클로로-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pat00028
상기 실시예 1의 단계 5)에서 5-플루오로-2-나이트로아니솔과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염 대신 상기 실시예 13의 단계 1)에서 제조한 화합물과 상기 실시예 8의 단계 2)에서 제조한 화합물을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 110 ㎎ (최종 단계 수율: 70 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.44 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.09 (m, 4H), 2.23 (s, 3H); MS (ESI+): m/z = 550.2 [M+H]+.
실시예 24: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-((1 S ,4 S )-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pat00029
단계 1) 터트-부틸 (1 S ,4 S )-5-벤질-2,5-다이아자바이사이클로 [2.2.1]헵 탄-2-카복실레이트의 제조
(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 다이브로마이드 500 mg (1.43 mmol)을 다이클로로메탄 5 ㎖에 묽히고 트라이에틸아민 0.8 ㎖ (5.72 mmol)를 넣고 10 분간 교반시켰다. 여기에 다이-터트-부틸 다이카보네이트 0.36 ㎖ (1.57 mmol)을 넣고 상온에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 다이클로로메탄에 묽히고 증류수와 포화염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 표제화합물 700 mg (수율: 100 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.37-7.25 (m, 5H), 4.32 (m, 1H), 3.76-3.46 (m, 4H), 3.19-2.57 (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
단계 2) 터트-부틸 (1 S ,4 S )-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카 복실레이트의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 700 mg (2.43 mml)을 에탄올 7 ㎖에 묽히고 팔라듐/카본 650 ㎎ (10 wt%)과 아세트산 1 ㎖를 가한 후, 수소 가스 하에서 상온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 셀라이트 충진된 필터에 에틸 아세테이트로 세척하며 감압 여과한 후 결과의 여액을 감압 증류하여 표제화합물 570 mg (수율: 100 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.52 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 3) 터트-부틸 (1 S ,4 S )-5-(3-메톡시-4-나이트로페닐)-2,5-다이아자바 이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 200 mg (1.01 mmol)과 5-플루오로 나이트로아니솔 173 mg (1.01 mmol)을 다이메틸설폭사이드 2 ㎖에 묽히고, 90 ℃에서 16 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 에틸 아세테이트에 묽힌 후, 증류수와 포화염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 4 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 153 mg (수율: 87 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.60-3.26 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 1.46 (m, 9H).
단계 4) N -(2-((2-((4-((1 S ,4 S )-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 6)에서 1-(1-(3-메톡시-4-나이트로페닐)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진 대신 상기 단계 3)에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 6)과 단계 7)을 순차적으로 수행하여 표제화합물 22 ㎎ (수율: 32 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.31 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.25-7.10 (m, 3H), 6.21 (s, 1H), 6.10 (d, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.92-2.86 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.64 (m, 1H).
단계 5) N -(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-((1 S ,4 S )-5-메틸-2,5-다이아자 바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸 메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 4)에서 제조된 화합물 22 mg (0.04 mmol)을 메탄올 1 ㎖에 묽히고 포름알데하이드 0.5 ㎖를 가한 후 상온에서 30 분간 교반시켰다. 여기에 수소화붕소나트륨 3 mg (0.08 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후 상온에서 1시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 에틸 아세테이트에 묽힌 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올= 10 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 10 mg (최종 단계 수율: 46 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.19-7.09 (m, 2H), 6.15-6.10 (m, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.71 (d, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.05-1.93 (m, 2H); MS (ESI+): m/z = 544.2 [M+H]+.
실시예 25: N -(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-((3 S ,5 R )-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pat00030
단계 1) (3 S ,5 R )-1-(3-메톡시-4-나이트로페닐)-3,5-다이메틸페파리진의 제조
Figure pat00031
시스-2,6-다이메틸피페라진 1 g (8.76 mmol)과 5-플루오로-2-나이트로아니솔 1.36 g (7.96 mmol)을 다이메틸설폭사이드 10 ㎖에 묽히고 90 ℃에서 2 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 에틸 아세테이트에 묽힌 후 포화 중탄산나트륨수용액으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 표제화합물 1.75 g (수율: 75 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ8.02 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.66 (d, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.22 (d, 6H).
단계 2) (2 S ,6 R )-4-(3-메톡시-4-나이트로페닐)-1,2,6-트라이메틸피페라진의 제조
Figure pat00032
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 200 mg (0.75 mmol)을 메탄올 2 ㎖에 묽히고 포름알데하이드 340 mg (11.3 mmol)을 가하고 상온에서 30 분간 교반시켰다. 여기에 수소화붕소나트륨 200 mg (5.28 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후 상온에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결된 후 결과의 반응혼합물을 에틸 아세테이트에 묽힌 후 포화 중탄산나트륨수용액으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 40 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 99 mg (수율: 47 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.21 (d, 6H).
단계 3) N -(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-((3S,5R)-3,4,5-트라이메틸피페 라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 6)에서 1-(1-(3-메톡시-4-나이트로페닐)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진 대신 상기 단계 2)의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 6)과 7) 순차적으로 수행하여 표제화합물 22 ㎎ (최종 단계 수율: 25 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.26-8.24 (m, 2H), 8.09 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.38 (t, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.08 (d, 6H); MS (ESI+): m/z = 560.2 [M+H]+.
실시예 26: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-에틸피페리진-1-카보닐)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pat00033
단계 1) 4-((5-클로로-4-((2- N -메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노) 피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시벤조산의 제조
상기 실시예 1의 단계 4)에서 제조된 화합물 500 mg (1.44 mmol)과 4-아미노-3-메톡시벤조산 240 mg (1.44 mmol)을 2-부탄올 2 ㎖에 묽히고 트라이플루오로아세트산 0.07 ㎖ (4.32 mmol)을 첨가한 후, 100 ℃에서 16 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 상온으로 냉각시키고 결과로 생성된 고체를 2-부탄올로 세척하며 감압 여과하고, 감압 하에 건조시켜 표제화합물 530 mg (수율: 76 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.05 (s, 3H).
단계 2) N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-에틸피페리진-1-카보닐)-2-메톡시페닐) 아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
단계 1)에서 제조된 화합물 80 mg (0.17 mmol)과 1-에틸 피페라진 19 mg (0.17 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 2.4 ㎖에 묽히고, N,N-다이아이소프로필에틸아민 65 mg (0.51 mmol)과 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 95 mg (0.26 mmol)를 첨가한 후, 상온에서 12 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 클로로포름 : 2-프로판올 (10 : 1 (부피비)) 혼합용매로 묽힌 후 증류수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 9 : 1 (부피비))로 분리하여 표제화합물 60 mg (최종 단계 수율 : 61 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.18 - 8.14 (m, 3H), 7.88 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.86 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.38 - 2.31 (m, 6H), 0.99 (t, 3H); MS (ESI+): m/z = 574.2 [M+H]+.
실시예 27: 4-((5-클로로-4-((2-( N -메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시- N -(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아마이드의 제조
Figure pat00034
상기 실시예 24의 단계 2)에서 1-에틸 피페라진 대신 4-아미노-1-메틸피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 24와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 36 ㎎ (최종 단계 수율: 37 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.19 - 8.11 (m, 3H), 7.99 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.42 - 7.25 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.58 (m, 2H); MS (ESI+): m/z = 574.2 [M+H]+.
실시예 28: 4-((5-클로로-4-((2-( N -메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시- N -(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤즈아마이드의 제조
Figure pat00035
단계 1) 2-((터트-부톡시카보닐)아미노)에틸4-메틸벤젠설포네이트의 제조
2-(터트-부톡시카보닐아미노)-1-에탄올 1 g (6.20 mmol)과 4-다이메틸아미노피리딘 151 mg (1.20 mmol)을 테트라하이드로퓨란 20 ㎖에 묽히고, 트라이에틸아민 1.73 ㎖ (12.4 mmol)과 p-톨루엔설포닐클로라이드 1.3 g (6.82 mmol)를 0 ℃에서 천천히 가한 후 상온에서 16 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트에 묽힌 후 증류수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 900 mg (수율: 46 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
단계 2) 터트-부틸 (2-(피롤리딘-1-일)에틸)카바메이트의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 150 mg (0.48 mmol)과 피롤리딘 68 mg (0.96 mmol)을 아세토나이트릴 3 ㎖에 묽히고 탄산칼륨 99 mg (0.72 mmol)을 첨가한 후, 90 ℃에서 16 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 상온으로 냉각시키고 다이클로로메탄으로 묽힌 후 증류수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 9 : 1 (부피비))로 분리하여 표제화합물 66 ㎎ (수율: 64 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 5.11 (s, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
단계 3) 4-((5-클로로-4-((2-( N -메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리 미딘-2-일)아미노)-3-메톡시- N -(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤즈아마이드의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 66 mg (0.31 mmol)을 다이클로로메탄 1 ㎖로 묽히고 트라이플루오로아세트산 1 ㎖을 첨가한 후, 상온에서 4 시간 교반시켰다. 반응이 완결된 후 결과의 반응혼합물을 감압 증류하여 얻어진 잔사를 상기 실시예 26의 단계 2)에서 1-에틸 피페라진 대신 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 26와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 30 ㎎ (최종 단계 수율: 43 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.84 (m, 4H), 1.78 (m, 4H); MS (ESI+): m/z = 574.2 [M+H]+.
실시예 29: N -(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(모폴리노메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pat00036
단계 1) 메틸 3-메톡시-4-나이트로벤조에이트의 제조
3-하이드록시-4-나이트로벤조산 3 g (16.4 mmol)과 탄산칼륨 4.53 g (32.8 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 20 ㎖에 묽히고, 0 ℃에서 메틸아이오다이드 531 ㎕ (8.57 mmol) 가한 후 상온에서 15 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 얼음물에 천천히 적가한 후 교반시켰다. 결과로 생성된 고체를 증류수로 세척하며 감압 여과하고, 감압 하에 건조시켜 표제화합물 2.8 g (수율: 81 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 3H).
단계 2) (3-메톡시-4-나이트로페닐)메탄올의 제조
상기 단계 1)에서 제조한 화합물 1.5 g (4.74 mmol)을 테트라하이드로퓨란 15 ㎖에 묽히고 1.0M 수소화알루미늄리튬 테트라하이드로퓨란 용액 7.1 ㎖ (7.10 mmol)을 -78 ℃에서 천천히 가한 후 상온에서 15 시간 교반시켰다. 반응이 완결되 면 결과의 반응 혼합물을 얼음물에 천천히 적가하여 교반시켰다. 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트에 묽힌 후 증류수 및 포화염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 15 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 720 mg (수율: 83 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.02 (s, 3H).
단계 3) 3-메톡시-4-나이트로벤즈알데하이드의 제조
상기 단계 2)에서 제조한 화합물 720 mg (4.26 mmol)을 다이클로로메탄 15 ㎖에 묽히고 이산화망간 1.85 g (2.13 mmol)을 첨가한 후 상온에서 15 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 셀라이트 충진된 필터로 여과하고, 결과의 여과액을 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 15 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 235 mg (수율: 30 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 4.09 (s, 3H).
단계 4) 4-(3-메톡시-4-나이트로벤질)모폴린의 제조
상기 단계 3)에서 제조한 화합물 235 mg (1.30 mmol)과 모폴린 113 mg (1.30 mmol)을 테트라하이드로퓨란 15 ㎖에 묽히고 아세트산 20 ㎕를 첨가하였다. 소듐트라이아세톡시보로하이드라이드 551 mg (2.6 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후 상온에서 15시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트에 묽힌 후 증류수 및 포화염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 110 mg (수율: 34 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.50 (m, 6H), 2.40 (m, 4H).
단계 5) N -(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(모폴리노메틸)페닐)아미노) 피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
실시예 1의 단계 6)에서 1-(1-(3-메톡시-4-나이트로페닐)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진 대신 상기 단계 4)에서 제조한 화합물을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 6)과 7)을 순차적으로 진행하여 표제화합물 3.5 mg (최종 단계 수율: 3 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 8.14 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.50 (m, 6H), 3.16 (s, 3H), 2.40 (m, 4H), 3.08 (s, 3H); MS (ESI+): m/z = 533.2 [M+H]+.
실시예 30: N -(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-((3-모폴리노프로필)싸이오)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pat00037
단계 1) 4-(3-클로로프로필)모폴린의 제조
모폴린 5 g (57.4 mmol)과 1-브로모-3-클로로프로판 11 ㎖ (114.6 mmol)을 톨루엔 50 ㎖에 묽힌 후 70 ℃에서 2 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 불용성 물질을 감압 여과하여 제거한 후, 여과액을 감압 증류하여 표제화합물 4 g (수율: 43 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.67 (q, 2H), 3.57 (m, 4H), 2.37 (m, 2H), 2.31 (m, 4H), 1.86 (m, 2H).
단계 2) 3-모폴리노프로판-1-싸이올의 제조
상기 단계 1)에서 제조한 화합물 4 g (24.4 mmol)과 싸이오유레아 2.78 g (36.6 mmol)를 95 % 에탄올 수용액 40 ㎖에 묽힌 후, 칼륨아이오다이드 2 g (12.2 mmol)을 적가한 후 100 ℃에서 15 시간 교반시켰다. 여기에 수산화나트륨 1.46 g을 증류수 15 ㎖에 녹인 수용액을 적가한 후, 100 ℃에서 15 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트로 묽힌 후 증류수 및 포화염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 표제화합물 1.7 g (수율: 44 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (q, 2H), 3.507 (m, 4H), 2.27 (m, 2H), 2.25 (m, 4H), 1.75 (m, 2H).
단계 3) 4-(3-((3-메톡시-4-나이트로페닐)싸이오)프로필)모폴린의 제조
상기 단계 2)에서 제조한 화합물 226 mg (1.40 mmol)과 5-플루오로-2-나이트로아니솔 200 mg (1.17 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드 10 ㎖에 묽히고, 탄산세슘 762 mg (2.34 mmol)을 적가한 후 80 ℃에서 5 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 상온으로 냉각시키고 결과의 반응혼합물을 얼음물에 천천히 적가한 후 교반시켰다. 결과로 생성된 고체를 증류수로 세척하며 감압 여과하고, 감압 하에 건조시켜 표제화합물 150 mg (수율: 41 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.71 (m, 4H), 3.05 (t, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.41 (m, 4H), 1.87 (m, 2H).
단계 4) N -(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-((3-모폴리노프로필)싸이오) 페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
실시예 1의 단계 6)에서 1-(1-(3-메톡시-4-나이트로페닐)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진 대신 상기 단계 3)에서 제조한 화합물을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 6)과 7)을 순차적으로 수행하여 표제화합물 65 mg (최종 단계 수율: 46 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.14 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.52 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.28 (m, 4H), 1.69 (m, 2H); MS (ESI+): m/z = 593.2 [M+H]+.
실시예 31: N -(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-(하이드록시메틸)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pat00038
단계 1) 메틸 3-( N -메틸메틸설폰아미도)-4-나이트로벤조에이트의 제조
메틸 3-플루오로-4-나이트로벤조에이트 3.5 g (17.6 mmol)과 N-메틸메탄설폰아마이드 1.9 g (17.6 mmol)을 아세토나이트릴 70 ㎖에 묽히고 탄산세슘 8.6 g (26.4 mmol)을 첨가한 후, 60 ℃에서 16 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 상온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 묽힌 후 증류수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1 (부피비))로 분리하여 표제화합물 3.96 g (수율: 78 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.08 (s, 3H).
단계 2) 메틸 4-아미노-3-( N -메틸메틸설폰아미도)벤조에이트의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 1 g (3.47 mmol)을 메탄올 30 ㎖에 묽힌 후 팔라듐/카본 200 ㎎ (10 wt%)을 넣고 수소가스 하에서 4 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 셀라이트 충진된 필터에 메탄올로 세척하며 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1 (부피비))로 분리하여 표제화합물 710 mg (수율: 79 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.04 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.07 (s, 6H);
단계 3) 메틸 4-((2,5-다이클로로피리미딘-4-일)아미노)-3-( N -메틸메틸 설폰아미도)벤조에이트의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 704 mg (2.73 mmol)과 2,4,5-트라이클로로피리미딘 500 mg (2.73 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 10 ㎖에 묽히고, 터트-부톡시칼륨 918 mg (8.18 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후 상온에서 4시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 에틸 아세테이트에 묽힌 후 1N 염산 수용액 및 포화염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 400 mg (수율: 36 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.14 (m, 2H), 8.02 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.07 (s, 3H).
단계 4) N -(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-(하이드록시메틸)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 100 mg (0.25 mmol)을 테트라하이드로퓨란 3 ㎖에 묽히고, 1.0 M 수소화알루미늄리튬 테트라하이드로퓨란 용액 0.75 ㎖를 0 ℃에서 천천히 가한 후 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 타르타르산나트륨칼륨 수용액에 천천히 적가한 후 교반시켰다. 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트에 묽힌 후 증류수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사 50 mg (0.13 mmol)과 상기 실시예 1의 단계 6)에서 제조된 화합물 40 mg (0.13 mmol)을 2-부탄올 1 ㎖로 묽히고 트라이플루오로아세트산 0.03 ㎖ (0.39 mmol)를 첨가한 후, 100 ℃에서 16 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 다이클로로메탄으로 묽힌 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 8 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 10 mg (최종 단계 수율: 12 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.69 - 2.62 (m, 5H), 2.22 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.49 (m, 2H); MS (ESI+): m/z = 645.3 [M+H]+.
실시예 32: N -(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤질)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pat00039
단계 1) N -메틸- N -(2-나이트로벤질)메탄설폰아마이드의 제조
2-나이트로벤질브로마이드 700 mg (3.24 mmol)과 N-메틸메탄설폰아마이드 388 mg (3.56 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 7 ㎖에 묽히고 탄산칼륨 672 mg (4.86 mmol)을 첨가한 후, 50 ℃에서 4 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 상온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 묽힌 후 증류수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸아세테이트 = 4 : 1 (부피비))로 분리하여 표제화합물 420 mg (수율: 74 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.75 (s, 3H).
단계 2) N -(2-아미노벤질)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
단계 1)에서 제조한 화합물 420 mg (2.09 mmol)과 염화암모늄 45 mg (0.83 mmol)을 에탄올 4 ㎖와 물 4 ㎖ 에 묽히고 철 351 mg (6.29 mmol)을 첨가한 후, 80 ℃에서 2 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 상온으로 냉각시키고 셀라이트 충진된 필터로 여과한 후, 여과액을 에틸 아세테이트에 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 310 mg (수율: 74 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.04 - 7.01 (m, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.55 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
단계 3) N -(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페 리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤질)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 4)에서 N-(2-아미노페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드 대신 상기 단계 2)에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 4~7을 순차적으로 수행하여 표제화합물 15 ㎎ (최종 단계 수율: 15 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 2H), 7.45 - 7.30 (m, 4H), 6.53 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.56 (m, 4H), 2.30 (m, 5H), 2.15 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.51 (m, 2H); MS (ESI+): m/z = 629.3 [M+H]+.
실시예 33: N -(4-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸-3-일)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pat00040
단계 1) 메틸 1-메틸-4-나이트로-1 H -피라졸-3-카복실레이트의 제조
4-나이트로-1H-피라졸-3-카복실산 2 g (19.1 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드 40 ㎖에 묽히고, 탄산칼륨 5.8 g (42 mmol)과 메틸아이오다이드 3.9 ㎖ (42 mmol)를 실온에서 첨가한 후, 상온에서 12 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트에 묽힌 후 증류수 및 포화염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 수득된 잔사를 다이클로로메탄과 메탄올 (1 : 5 (부피비)) 혼합용매 15 ㎖ 가하여 30 분 동안 교반한 후, 결과로 생성된 고체를 감압여과하여 표제화합물 1.77 ｇ (수율: 50 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
단계 2) 1-메틸-4-나이트로-1 H -피라졸-3-카복실산의 제조
단계 1)에서 제조된 화합물 1.77 g (9.56 mmol)을 테트라하이드로퓨란 : 메탄올 (3 : 2 (부피비)) 혼합용매 20 ㎖로 묽히고, 수산화리튬 458 mg (19.1 mmol)을 증류수 5 ㎖에 묽힌 용액을 0 ℃에서 가한 후, 상온에서 2.5시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 감압 증류한 후, 증류수 10 ㎖를 첨가하고 0 ℃에서 염산 (35% 수용액)으로 산성화 (pH2) 시키며 교반시켰다. 결과로 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 1.25 g (수율: 76 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 3.83 (s, 3H).
단계 3) 1-메틸-4-나이트로-1 H -피라졸-3-아민의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 1.25 g (7.31 mmol)을 터트-부탄올 12 ㎖과 1,4-다이옥산 19 ㎖에 묽히고, 트라이에틸아민 1.53 ㎖ (10.9 mmol)과 다이페닐포스포릴 아자이드 2.34 ㎖ (10.9 mmol)를 가한 후, 12 시간 환류교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압증류하여 얻어진 잔사를 클로로포름 : 2-프로판올 (3 : 1 (부피비)) 혼합용매로 묽힌 후 증류수로 2회 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄 12 ㎖으로 묽히고 트라이플루오로아세트산 6 ㎖을 첨가한 후, 상온에서 2시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 감압 증류하고 클로로포름 : 2-프로판올 ( 3 : 1 (부피비)) 혼합 용매로 묽힌 후 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 다이클로로메탄과 n-헥산 (1 : 5 (부피비))을 가하여 30 분 동안 교반한 후, 고체를 여과하여 표제화합물 373 mg (수율: 36 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 6.24 (s, 2H), 3.66 (s, 3H).
단계 4) N -(1-메틸-4-나이트로-1 H -피라졸-3-일)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 373 mg (2.62 mmol)을 피리딘 8 ㎖에 묽히고, 메탄설포닐클로라이드 705 ㎕ (7.87 mmol)를 0 ℃에서 천천히 가한 후 실온에서 12 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 묽힌 후 증류수 및 포화염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 테트라하이드로퓨란 : 1N 수산화나트륨 수용액 ( 2 : 3 (부피비)) 혼합 용매 10 ㎖로 묽힌 후 1 시간 교반시켰다. 결과의 혼합물을 2N 염산 수용액으로 중성화시키고, 클로로포름 : 2-프로판올 ( 3 : 1 (부피비)) 혼합 용매로 추출하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 2 (부피비))로 분리하여 표제화합물 130 mg (수율: 22 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.24 (s, 3H).
단계 5) N -메틸- N -(1-메틸-4-나이트로-1 H -피라졸-3-일)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 4)에서 제조된 화합물 130 mg (0.59 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드 5 ㎖에 묽히고, 수산화나트륨 (60%) 28 mg (0.71 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후 상온에서 30분 교반시켰다. 반응 용액에 메틸아이오다이드 55 ㎕ (0.89 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후, 상온에서 12 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트에 묽힌 후, 증류수 및 포화염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 15 : 1 (부피비))로 분리하여 표제화합물 88 mg (수율: 64 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.14 (s, 6H).
단계 6) N -(4-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸-3-일)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 3)에서 N-메틸-N-(2-나이트로페닐)메탄 설폰아마이드 대신 상기 단계 5)에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 3에서 단계 7에서와 동일한 방법으로 순차적으로 수행하여 표제화합물 36 ㎎ (최종 단계 수율: 34 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.70 (m, 4H), 2.62 (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.43 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.52 (m, 2H); MS (ESI+): m/z = 619.2 [M+H]+.
실시예 34: 2-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아이소싸이아졸리딘-1,1-다이옥사이드의 제조
Figure pat00041
단계 1) 2-(2-나이트로페닐)아이소싸이아졸리딘 1,1-다이옥사이드의 제조
2-플루오로나이트로벤젠 300 mg (2.13 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드 15 ㎖에 묽히고, 60 % 수소화나트륨 102 mg (2.55 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후 30 분 동안 교반시켰다. 반응 용액에 1,3-프로판설탐 309 mg (2.55 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후, 상온에서 12 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트에 묽힌 후, 증류수 및 포화염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 표제화합물 480 mg (수율: 93 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.44 (m, 2H).
단계 2) 2-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아이소싸이아졸 1,1-다이옥사이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 3)에서 N-메틸-N-(2-나이트로페닐)메탄설폰아마이드 대신 상기 단계 1)에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 3)에서 단계 7)에서와 동일한 방법으로 순차적으로 수행하여 표제화합물 112 ㎎ (최종 단계 수율: 64 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.53 (m, 3H), 2.66 (m, 4H), 2.47 (m, 2H), 2.39 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.24 (m, 2H); MS (ESI+): m/z = 627.2 [M+H]+.
실시예 35: 5-클로로- N -(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(1-(메틸설포닐)-1 H -인돌-3-일)피리미딘-2-아민의 제조
Figure pat00042
단계 1) 3-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-1-(메틸설포닐)-1 H -인돌의 제조
3-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌 (WO201301148제조 방법 참조) 300 mg (1.14 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드 5 ㎖에 묽히고, 60 % 수소화나트륨 68 mg (0.71 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후 30분 동안 교반시켰다. 반응 용액에 메탄설포닐클로라이드 97 ㎕ (1.25 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후, 상온에서 12 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트에 묽힌 후, 증류수 및 포화염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 표제화합물 190 mg (수율: 49 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.44 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.52 (m, 2H).
단계 2) 5-클로로- N -(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(1-(메틸설포닐)-1 H -인돌-3-일)피리미딘-2-아민의 제조
상기 실시예 1의 단계 7)에서 N-(2-((2,5-다이클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드 대신 상기 단계 1)에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 7)과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 50 ㎎ (최종 단계 수율: 28 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.47 (d, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.59 (m, 3H), 2.69 (m, 4H), 2.41 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.24 (m, 2H); MS (ESI+): m/z = 610.2 [M+H]+.
실시예 36: 5-클로로- N 2 -(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)- N 4 -(1-(메틸설포닐)-1 H -인돌-7-일)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure pat00043
단계 1) 1-(메틸설포닐)-7-나이트로-1 H -인돌의 제조
7-나이트로인돌 500 mg (3.08 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드 10 ㎖에 묽히고, 60 % 수소화나트륨 185 mg (4.63 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후 30 분 동안 교반시켰다. 반응 용액에 메탄설포닐클로라이드 389 mg (3.39 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 5 ㎖에 묽힌 용액을 0 ℃에서 천천히 가한 후, 상온에서 12 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트에 묽힌 후 증류수 및 포화염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1 (부피비))로 분리하여 표제화합물 430 mg (수율: 58 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 3.67 (s, 3H).
단계 2) 1-(메틸설포닐)-1 H -인돌-7-아민의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 430 mg (1.79 mmol)을 에틸아세테이트 15 ㎖에 묽힌 후 10wt% 60 mg 을 넣고 수소 가스 하에서 4 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 셀라이트 충진된 필터에 에틸 아세테이트로 세척하며 감압 여과 및 감압증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1 (부피비))로 분리하여 표제화합물 280 mg (수율: 74 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.41 (s, 3H).
단계 3) N -(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-1-(메틸설포닐)-1 H -인돌-7-아민의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 280 mg (1.33 mmol)과 2,4,5-트라이클로로피리미딘 269 mg (1.46 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 5 ㎖에 묽히고 탄산칼륨 368 mg (2.66 mmol)을 가한 후, 70 ℃에서 12 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 묽힌 후 증류수 및 포화염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1 (부피비))로 분리하여 표제화합물 160 mg (수율: 34 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 3.22 (s, 3H).
단계 4) 5-클로로- N 2 -(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)- N 4 -(1-(메틸설포닐)-1 H -인돌-7-일)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
상기 실시예 1의 단계 7)에서 N-(2-((2,5-다이클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄 설폰아마이드 대신 상기 단계 3)에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 7)과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 12 ㎎ (최종 단계 수율: 17 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.45 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.84 (m, 3H), 2.69 (m, 6H), 2.15 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.57 (m, 2H); MS (ESI+): m/z = 625.2 [M+H]+.
실험예 1: Ba/F3 EGFR del19/T790M/C797S 세포 성장 억제 시험
본 실험예에서는 상기 실시예 1 내지 36에서 얻어진 화합물이 EGFR del19/T790M/C797S 변이형을 발현하고 있는 세포의 활성에 미치는 영향을 확인하고자 하였다. 이를 위하여, EGFR del19/T790M/C797S 변이를 갖는 Ba/F3 세포주 (Crown bio사)를 대상으로, 다음과 같이 상기 화합물의 첨가에 따른 세포 성장 억제 효과를 확인하였다. 한편, 세포 성장 조건은 10 % FBS와 1 % 페니실린/스트랩토마이신 (Gibco BRL)을 함유하는 RPMI Medium 1640 (1x) 배지를 사용하였다.
구체적으로, 액체 질소 탱크에 보관되어 있던 세포주를 꺼내어 37 ℃에서 빠르게 녹인 후 원심분리하여 냉동보관 배지를 제거하였다. 회수된 세포 펠렛 (pellet)을 배양 배지에 잘 섞어서 배양 플라스크에 넣어 37 ℃, 5 % 이산화탄소 조건 하에 계대 배양하여 세포 생장기 (logarithmic growth)로 세포를 안정화시켰다. 그 후, 플라스크로부터 세포를 취해 원심분리하여 배양 배지를 제거하고 DPBS (Dulbecco's Phosphate Buffered Saline)로 세척한 다음, 다시 원심분리하여 DPBS를 제거한 후 배양 배지로 1 × 105 세포/㎖가 되도록 희석하였다. 96-웰(96-well) 플레이트에 상기 희석된 세포를 웰 (well) 당 100 ㎕씩 분주하였다. 상기 실시예에서 제조된 화합물들을 각각 99.5 % 다이메틸술폭사이드(이하 DMSO, 세포 배양급)에 10 mM이 되도록 용해시켰다. 각 화합물 함유 DMSO 용액을 배양 배지에 30 μM의 농도로 희석한 후 10 배씩 계단식으로 희석하여 0.3 nM까지 희석한 용액을 준비하였다(이때, 최종 DMSO의 농도는 1% 이하가 되도록 하였다).
세포를 분주한 96-웰 플레이트에 준비한 각 화합물의 시험용액을 50 ㎕씩 가하여 웰 당 150 ㎕에 10 μM 내지 0.1 nM의 최종 농도가 되도록 하였다. 시험용액을 처리한 세포를 37 ℃, 5 % 이산화탄소 조건 하에 72 시간 배양하였다. 이후 세포를 배양시킨 96-웰 플레이트를 30 분간 상온에 적응시킨 후 CellTiter-Glo® Luminescent Cell Assay Reagent (CTG, Promega)를 웰 당 50 ㎕씩 분주하였다. 10 분간 발광 신호를 안정화시킨 후 미세판 판독기 (microplate reader)로 발광 세기를 측정하였다.
측정된 값을 근거로, 시험물질을 처리하지 않은 웰의 최종 세포밀도 값에서 초기 세포밀도 값을 뺀 후 그 값을 100 %로 하였을 때 각 화합물이 세포 성장을 50 % 억제한 농도로 GI50 값을 산출하였다. 각 화합물의 GI50 값은 그래프패드프리즘의 nonlinear regression; log[inhibitor] vs. normalized response 분석을 이용하여 산출하였으며, 그 결과는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.
Figure pat00044
실험예 2: EGFR 효소 억제 활성 평가
본 실험예에서는 상기 실시예 1에서 얻어진 화합물이 EGFR 정상 (WT) 혹은 돌연변이 (T790M/L858R, del19/T790M/C797S) 억제 활성을 나타내는지를 확인하고자 하였다. 이를 위하여, 효소 억제 활성 평가를 Reaction Biology사 (미국, MA)에서 평가하였고, 간단한 시험법을 설명하면 다음과 같다.
각 효소 인간 EGFR WT, EGFR T790M/L858R 또는 EGFR del19/T790M/C797S와 poly[Glu:Tyr] (4:1) 기질 0.2 mg/ml, 및 ATP 10 μM을 화합물과 함께 혼합하여 기질의 인산화 반응을 측정하였다.
구체적으로, 상시 실시예에서 제조된 화합물들은 10 mM의 DMSO용액으로 만들고, 이로부터 0.1 nM까지 1/10 배수 계단식 희석하였다. 키나아제 용액 (20 mM Hepes (pH7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35. 0.2 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO)에 기질을 첨가하고 상기 효소들을 각각 첨가 후 약하게 혼합하였다. 상기 혼합된 용액에 Acoustic Technology (Echo550; nanoiter range)를 이용하여 제조된 화합물을 첨가하고 상온에서 20 분간 반응시켰다. 이 후 33P-ATP를 더 첨가한 후 2 시간 동안 상온에서 반응시켰다. 필터에 투과된 키나아제 활성을 측정 한 후 그래프패드프리즘 Sigmoidal dose-response (variable slop)을 이용하여 IC50를 산출하였으며, 그 결과는 하기 표 2에 나타낸 바와 같다.
Figure pat00045

Claims (14)

  1. 하기의 화학식 I로 표시되는 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pat00046

    상기 화학식 I에서,
    Cy1은 C3-C10 아릴 또는 C3-C10 헤테로아릴이며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시기, 티올기, 시아노기, C1-C6 알킬기, 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기를 가질 수 있고;
    m은 0 내지 5의 정수이고;
    n은 1 내지 4의 정수이고;
    X는 -NH- 또는 -C-이고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 C1-C6 알킬기이고;
    R3는 수소, 할로겐, 히드록시기, 티올기, 시아노기, C1-C6 로알킬기, 및 -C(O)OR6 중 선택되는 것이며, 상기 R6은 C1-C5 알킬기이고;
    R4는 수소, 할로겐, 티올기, 시아노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 및 C1-C6 할로알킬기 중 선택되는 것이고;
    R5는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, 및 C1-C6 히드록시알킬기 중 선택되는 것이고;
    여기서, 상기 R2은 X가 -C-일 때, X와 R2는 융합하여 이들이 결합한 원자와 함께 4원 내지 7원의 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있거나, 상기 R2는 R1 또는 R5와 융합하여 이들이 결합한 원자와 함께 5원 내지 7원의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고; 및
    Y는 -Z-(CH2)a-Q1-Q2이고,
    여기서, 상기 Z는 부재이거나, 카보닐(-CO-), 아마이드(-CONH-), -S- 및 -O- 중 선택되는 것이며,
    상기 a는 0 내지 6의 정수이고,
    상기 Q1은 C3-C10 헤테로사이클로알킬기, 또는 C6-C10 헤테로바이사이클로알킬이며, 상기 헤테로사이클로알킬기 또는 헤테로바이사이클로알킬기는 할로겐, 히드록시기, 티올기, 시아노기, C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기를 가질 수 있으며,
    상기 Q2는 수소, C1-C6 알킬기, 및 C3-C10 헤테로사이클로알킬기 중 선택되는 것이고, 상기 헤테로사이클로알킬기는 할로겐, 히드록시기, 티올기, 시아노기, C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기를 가질 수 있다.
  2. 청구항 1에 있어서, Cy1은 C3-C10 아릴 또는 C3-C10 헤테로아릴이며;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 1 또는 2의 정수이고;
    X는 -NH- 또는 -C-이고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 C1-C6 알킬기이고;
    R3는 수소, 할로겐, 시아노 및 C1-C6 할로알킬기 및 -C(O)OR6 중 선택되는 것이며, 상기 R6은 C1-C3 알킬기이고;
    R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 및 C1-C6 할로알킬기 중 선택되는 것이고;
    R5는 수소, C1-C6 알킬기, C1-C6 히드록시알킬기 중 선택되는 것이고;
    여기서, 상기 R2는 X가 -C-일 때, X와 R2는 융합하여 이들이 결합한 원자와 함께 5 내지 7원의 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있거나, 상기 R2은 R1 또는 R5와 융합하여 이들이 결합한 원자와 함께 5원 내지 7원의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고; 및
    Y는 -Z-(CH2)a-Q1-Q2이고,
    여기서, 상기 Z는 부재이거나, 카보닐(-CO-), 아마이드(-CONH-), 및 -S- 중 선택되는 것이며,
    상기 a는 0 내지 3의 정수이고,
    상기 Q1은 C3-C10 헤테로사이클로알킬기, 또는 C6-C10 헤테로바이사이클로알킬기이며, 상기 헤테로사이클로알킬기 또는 헤테로바이사이클로알킬기는 1개 이상의 C1-C6 알킬기를 치환기로 가질 수 있으며,
    상기 Q2는 수소, C1-C6 알킬기, 및 C3-C10 헤테로사이클로알킬기 중 선택되는 것이고, 상기 헤테로사이클로알킬기는 1개 이상의 C1-C6 알킬기를 치환기로 가질 수 있는, 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 청구항 1에 있어서, Cy1은 페닐 또는 피라졸이고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 1 또는 2의 정수이고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 C1-C6 알킬기이고;
    R3는 수소, 할로겐, 시아노 및 C1-C6 할로알킬기 및 -C(O)OR6 중 선택되는 것이며, 상기 R6은 C1-C3 알킬기이고;
    여기서, 상기 R2는 X가 -C-일 때, X와 R2는 융합하여 이들이 결합한 원자와 함께 5원의 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있거나, 상기 R2은 R1 또는 R5와 융합하여 이들이 결합한 원자와 함께 5원의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고; 및
    Y는 -Z-(CH2)a-Q1-Q2이고,
    여기서, 상기 Z는 부재이거나, 카보닐(-CO-), 아마이드(-CONH-), 및 -S- 중 선택되는 것이며,
    상기 a는 0 내지 3의 정수이고,
    상기 Q1은 피페리딘일, 피페라진일, 피롤리딘일, 모르폴리닐, 3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸일, 2,6-다이아자스파이로[3.3]헵탄일, 및, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 중 선택되는 것이며, 상기 피페라진일은 1개 이상의 C1-C6 알킬기를 치환기로 가질 수 있으며,
    상기 Q2는 수소, C1-C6 알킬기, 및 피페라진일 중 선택되는 것이고, 상기 피페라진일은 1개 이상의 C1-C6 알킬기를 치환기로 가질 수 있는, 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-C6 알킬기인 것인, 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 청구항 4에 있어서, R2는 메틸기인 것인, 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 청구항 1에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-(5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설포닐아마이드;
    아이소프로필 2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카복실레이트;
    N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((5-클로로-2-((2,3-다이플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((2-((2,3-다이플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(9-메틸-3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(9-메틸-3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((5-클로로-2-((3-메틸-4-(9-메틸-3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((5-클로로-2-((4-(9-메틸-3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((5-클로로-2-((3,5-다이플루오로-4-(9-메틸-3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((5-클로로-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(9-메틸-3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((5-시아노-2-((3-플루오로-4-(9-메틸-3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((2-((3-플루오로-4-(9-메틸-3.9-다이아자스파이로[5.5]언데칸-3-일)페닐)아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((5-브로모-2-((3-플루오로-4-(9-메틸-3,9-다이아자스파이로[5.5]언데칸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(6-메틸-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵탄-2-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((5-클로로-2-((2,3-다이플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((5-클로로-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-((3S,5R)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-에틸피페리진-1-카보닐)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아마이드;
    4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤즈아마이드;
    N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(모폴리노메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-((3-모폴리노프로필)싸이오)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-(하이드록시메틸)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤질)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(4-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    2-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아이소싸이아졸리딘-1,1-다이옥사이드;
    5-클로로-N-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-4-(1-(메틸설포닐)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민;
    5-클로로-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(1-(메틸설포닐)-1H-인돌-7-일)피리미딘-2,4-다이아민.
  7. 청구항 1의 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, EGFR 돌연변이를 갖는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 EGFR 돌연변이는 활성화 EGFR 돌연변이 (activating EGFR mutation), EGFR 저해제에 대한 내성을 유발하는 돌연변이, 또는 이들의 조합인 것인 약학적 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 활성화 EGFR 돌연변이는 del19, L858R, 또는 이들의 조합인 것인 약학적 조성물.
  10. 청구항 8에 있어서, 상기 EGFR 저해제에 대한 내성을 유발하는 돌연변이는 T790M, C797S, 또는 이들의 조합인 것인 약학적 조성물.
  11. 청구항 7에 있어서, EGFR 돌연변이를 갖는 암은 C797S 돌연변이를 갖는 암인 것인 약학적 조성물.
  12. 청구항 7에 있어서, 상기 암은 폐암, 간암, 식도암, 위암, 대장암, 소장암, 췌장암, 흑색종, 유방암, 구강암, 뇌종양, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 자궁경부암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 고환암, 혈액암, 림프종, 피부암, 건선 및 섬유선종으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인 약학적 조성물.
  13. 청구항 7에 있어서, 상기 암은 비소세포성 폐암인 것인 약학적 조성물.
  14. 청구항 7에 있어서, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼을 포함하는 제제학적으로 허용된 형태로 제제화되는 약학적 조성물.
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