JP5918693B2 - Ｅｇｆｒ阻害剤及び疾患の治療方法 - Google Patents

Description

（関連出願）
本出願は２００９年５月５日に出願された米国仮特許出願第６１／２１５，４１９号の優先権を主張する。前記出願はその全てが本明細書に取り込まれている。

本発明は、Ｈｅｒ−キナーゼを包含する、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を調節することができる新規なピリミジン、ピロロ−ピリミジン、ピロロ−ピリジン、ピリジン、プリン及びトリアジン化合物、並びに多種の病気、疾患又は障害の治療におけるこのような化合物の使用に関する。

上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ、Ｅｒｂ−Ｂ１）は、正常及び悪性細胞の増殖に関連しているタンパク質のファミリーに属している（Artega, C.L., J. Clin. Oncol. 19, 2001, 32-34）。ヒトの癌の少なくとも７０％に上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の過剰発現があり（Seymour, L.K., Curr Drug Targets 2, 2001, 117-133）、それは例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌、神経膠腫、頭頸部の扁平上皮癌、及び前立腺癌のようなものである（Raymond et al., Drugs 60 Suppl 1, 2000, discussion 41-42; Salomon et al., Crit Rev Oncol Hematol 19, 1995, 183-232; Voldborg et al., Ann Oncol 8, 1997, 1197-1206）。従って、ＥＧＦＲ−ＴＫは、チロシンキナーゼに特異的に結合してチロシンキナーゼ活性及び癌細胞におけるシグナル伝達経路を阻害できて、ゆえに診断薬又は治療薬として役立つ化合物の設計及び開発の魅力的な標的であると広く認識されている。例えば、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ（ＥＧＣＦＲ−ＴＫ）可逆的阻害剤である、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））はＮＳＣＬＣ及び進行性の膵臓癌の治療についてＦＤＡに承認されている。ＬＡＰＡＴＩＮＩＢ（登録商標）及びＩＲＥＳＳＡ（登録商標）を含む、その他の抗−ＥＧＦＲ標的分子も承認されている。

エルロチニブ（erlotinib）及びゲフィチニブ（gefitinib）の効果は全ての肺癌患者に投与すると限界がある。エルロチニブ又はゲフィチニブを全ての肺がん患者（活性化（突然変異）ＥＧＦＲの存在／非存在に関して選択していない）の治療に用いると、腫瘍縮小の可能性（応答率）は約８〜１０％で、腫瘍進行までの平均期間は約２ヶ月である｛Shepherd et al NEJM 2004, Thatcher et al. Lancet 2005｝。２００４年に、ＥＧＦＲに体細胞変異がある肺癌が、ゲフィチニブ及びエルロチニブによる治療を受けて劇的な臨床応答をもたらしたことが見いだされた｛Paez et al. Science 2004; Lynch et al. NEJM 2004; Pao et al PNAS 2004｝。今日まで同定されている体細胞変異は、発現されたタンパク質において単一のアミノ酸残基が改変されている点変異（例えば、Ｌ８５８Ｒ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ８６１Ｑ）を包含し、更にはＥｘｏｎ１９におけるフレーム欠失又はＥｘｏｎ２０におけるフレーム挿入もわずかに包含している。ＥＧＦＲにおける体細胞変異は、白色人種の１０〜１５％及びアジア人の３０〜４０％のＮＳＣＬＣ患者に見られる。ＥＧＦＲ突然変異は、喫煙未経験者、女性、腺癌患者及び東アジア民族の患者に高い頻度で存在する｛Shigematsu et al JNCI 2005｝。これらの者は先にゲフィチニブ又はエルロチニブが最も良く効くと臨床的に同定された患者と同じ群である｛Fukuoka et al. JCO 2003; Kris et al JAMA 2003 及び Shepherd et al NEJM 2004｝。ＥＧＦＲ変異を有する化学療法初回患者をゲフィチニブ又はエルロチニブで治療する前向き臨床試験が今日まで６つ報告されている｛Inoue et al JCO 2006; Tamura et al Br. J Cancer 2008; Asahina et al., Br, J Cancer 2006; Sequist et al., JCO 2008｝。累積的に、これらの検討はＥＧＦＲ変異を有する２００人を越える患者を予め同定して治療している。同時に彼らは、ゲフィチニブ及びエルロチニブで治療した患者において、６０〜８２％の範囲の放射線学的応答率及び９．４〜１３．３ヶ月の進行までの平均期間を明らかにしている。これらの結果は、進行性ＮＳＣＬＣに対するプラチナに基づく化学療法で観察されたもの（それぞれ、２０〜３０％及び３〜４ヶ月）より３〜４倍上回る。最近完了した第３相臨床試験において、従来の化学療法剤と比較してゲフィチニブで治療すると、ＥＧＦＲ変異を有し化学療法初回のＮＳＣＬＣ患者は優位に長い（危険率＝０．４８（９５％ＣＩ；０．３６−０．６４）；ｐ＜０．０００１）無増悪生存率（ＰＦＳ）及び腫瘍応答率（７１．３ ｖｓ ４７．２％；ｐ＝０．０００１）を有していた（Mok et al. ESMO meeting 2008）。反対に、ＥＧＦＲが野生型のＮＳＣＬ患者は、進行性ＮＳＣＬＣの初期治療のような化学療法を受けた場合と比較してかれらがゲフィチニブを投与されると転帰が悪くなった｛Mok et al EMSO eeting 2008｝。従って、ＥＧＦＲの変異は、従来の系統的な化学療法より有効な治療（ＦＧＦＲ ＴＫＩ）についてのＮＳＣＬＣ患者に対する重要な選択方法を提供する。ＥＧＦＲの変異は多くの臨床施設でＮＳＣＬＣ患者において日常的に診断されている。

ＥＧＦＲの変異を有しているＮＳＣＬＣ患者におけるゲフィチニブ／エルロチニブの初期治療の有効性にもかかわらず、全てとはいえないにしても殆どの患者はこれらの薬剤で治療を受けているのに、最終的に進行性の癌を発症する。再発した検体の初期検討が、ゲフィチニブ及びエルロチニブをＥＧＦＲキナーゼ活性の無効果阻害剤にする、第二次ＥＧＦＲ変異、Ｔ７９０Ｍを確認した｛Kobayashi et al NEJM 2005 及び Pao et al PLOS Medicien 2005｝。それに続く検討が、ＥＧＦＲのＴ７９０Ｍ変異がゲフィチニブ又はエルロチニブに対して後天的な耐性を発症している、患者由来の癌の約５０％（２４／４８）に見いだされたことを明らかにした｛Kosaka et al CCR 2006; Balak et al CCR 2006 及び Engeleman et al Science 2007｝。この第二次遺伝子変化は、「ゲートキーパー」残基、及びキナーゼ阻害剤で治療されている疾患における別の第二次耐性対立遺伝子と類似している位置（例えば、イマチニブ耐性ＣＭＬにおけるＡＢＬのＴ３１５Ｉ）で生じる。

ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍの初期検証では、非可逆性ＥＧＦＲ阻害剤、ＣＬ−３８７，７８５は、ＥＧＦＲがＴ７９０Ｍ変異を有していてもＥＧＦＲを未だ阻害できることも確認した。それに続く検討では、その他の非可逆性ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ−５６９及びＨＫＩ−２７２が、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍのリン酸化及びＴ７９０Ｍ変異を担持しているＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣ細胞株の生育も阻害することを明らかにした｛Kwak et al PNAS 2005; Kobayashi et al NEJM 2005｝。これらの非可逆性ＥＧＦＲ阻害剤は、可逆性阻害剤ゲフィチニブ及びエルロチニブと構造的に類似しているが、これらはＣｙｓ７９７でＥＧＦＲと共有結合できるようにするマイケル受容体を含有している点で異なっている。Ｔ７９０Ｍ変異は非可逆性阻害剤の結合を妨げないが、むしろ、一部はＡＴＰに対する酵素の親和性を増大することによって、少なくともＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ変異ＥＧＦＲにおいて、可逆性阻害剤に対する耐性をもたらす｛Yun et al., PNAS 2008｝。非可逆性阻害剤は、これらが共有結合すると、これらは最早ＡＴＰと競合しないので、この耐性のメカニズムに打開される。これらの観察結果は、ゲフィチニブ又はエルロチニブに対して後天性の耐性を発症している患者に対する非可逆性ＥＧＦＲ阻害剤の臨床開発をもたらしている。このような３つの薬剤（ＨＫＩ−２７２、ＢＩＢＷ２９９２及びＰＦ００２９９８０４）は、現在臨床開発中である。しかしながら、今日までの前臨床試験では、Ｔ７９０Ｍ変異を担持しているＥＧＦＲ変異体を阻害するのにこれらの薬剤が最適ではないことを示唆するだろう。

ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍが介在する肺癌のマウスモデルの最近の検討では、これらのマウスの癌の集団（気管支腫瘍）はＨＫＩ−２７２に対してのみ無反応であったことを明らかにしている（Li et al. Cancer Cell 2007）。従ってＥＧＦＲのみで引き起こしたモデルにおいてさえも、ＨＫＩ−２７２単独では腫瘍の退縮をもたらすことができない。このことは、ＥＧＦＲ活性化変異のみを含有しているマウス肺癌モデルにおけるエルロチニブ単独の劇的効果と際だって対照的であって｛Ji et al Cancer Cell 2006｝、ＨＫＩ−２７２もＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍを担持している何人かのＮＳＣＬＣ患者において無効であろうということを示唆している。同様な知見がＢＩＢＷ２９９２について報告されている（Li et al. Oncogene 2008）。更に、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍを有しているＢａ／Ｆ３細胞の生育を阻害するのに必要なＨＫＩ−２７２のＩＣ_５０は、異なったエクソン１９欠失突然変異とともに、２００〜８００ｎＭに広がり、一方第１相試験における平均Ｃｍａｘはわずか約２０ｎＭであった｛Yuza et al Cancer Biol Ther 2007; Wong et al CCR 2009 印刷中｝。従って、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍを阻害できるより効果的なＥＧＦＲ標的薬剤を開発する必要性が続いている。

現在のＥＧＦＲ阻害剤全ての主な限界は正常組織における毒性の発生である。ＥＧＦＲ Ｔ７９０ＭのＡＴＰ親和性はＷＴ ＥＧＦＲと類似しているので、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍを阻害するのに必要な不可逆性ＥＧＦＲ阻害剤の濃度は、ＷＴ ＥＧＦＲも効果的に阻害するだろう。現在のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の種類に特異的な毒性である、皮膚発疹及び下痢は、非癌組織におけるＷＴ ＥＧＦＲ阻害の結果である。ＷＴ ＥＧＦＲを阻害した結果である、この毒性は、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍを有効に阻害するであろう血漿濃度までの現在の薬剤の用量増加を阻止する。大きな進歩は、野生型ＥＧＦＲに対して効果が弱かった突然変異特異的なＥＧＦＲ阻害剤を同定したことであろう。このような薬剤は恐らく臨床的により効果的で、潜在的に癌患者において治療剤としてより許容性があるだろう。

本発明は、野生型のＥＧＦＲと比べて、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ又はＤｅｌ／Ｔ７９０ＭＥＧＦＲのより強い阻害を示す化合物を提供する。ある特定の実施態様では、本発明は、野生型のＥＧＦＲと比べて、少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍強いＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ又はＤｅｌ／Ｔ７９０ＭＥＧＦＲの阻害を示す化合物に向けられている。多種の実施態様では、本発明は、野生型のＥＧＦＲと比べて、最大１０００倍強いＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ又はＤｅｌ／Ｔ７９０ＭＥＧＦＲの阻害を示す化合物を対象とする。多種の実施態様では、本発明は、野生型のＥＧＦＲと比べて、最大１００００倍強いＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ又はＤｅｌ／Ｔ７９０ＭＥＧＦＲの阻害を示す化合物を対象とする。

多種の実施態様では、本発明は、野生型のＥＧＦＲと比べて、約２倍〜約１０倍強いＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ又はＤｅｌ／Ｔ７９０ＭＥＧＦＲの阻害を示す化合物を対象とする。多種の実施態様では、本発明は、野生型のＥＧＦＲと比べて、約１０倍〜約１００倍強いＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ又はＤｅｌ／Ｔ７９０ＭＥＧＦＲの阻害を示す化合物を対象とする。多種の実施態様では、本発明は、野生型のＥＧＦＲと比べて、約１００倍〜約１０００倍強いＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ又はＤｅｌ／Ｔ７９０ＭＥＧＦＲの阻害を示す化合物を対象とする。多種の実施態様では、本発明は、野生型のＥＧＦＲと比べて、約１０００倍〜約１００００倍強いＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ又はＤｅｌ／Ｔ７９０ＭＥＧＦＲの阻害を示す化合物を対象とする。

ある特定の実施態様では、本発明は、野生型のＥＧＦＲと比べて、少なくとも２倍強いＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ又はＤｅｌ／Ｔ７９０ＭＥＧＦＲの阻害を示す化合物を対象とする。ある特定の実施態様では、本発明は、野生型のＥＧＦＲと比べて、少なくとも３倍強いＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ又はＤｅｌ／Ｔ７９０ＭＥＧＦＲの阻害を示す化合物を対象とする。ある特定の実施態様では、本発明は、野生型のＥＧＦＲと比べて、少なくとも５倍強いＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ又はＤｅｌ／Ｔ７９０ＭＥＧＦＲの阻害を示す化合物を対象とする。ある特定の実施態様では、本発明は、野生型のＥＧＦＲと比べて、少なくとも１０倍強いＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ又はＤｅｌ／Ｔ７９０ＭＥＧＦＲの阻害を示す化合物を対象とする。ある特定の実施態様では、本発明は、野生型のＥＧＦＲと比べて、少なくとも２５倍強いＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ又はＤｅｌ／Ｔ７９０ＭＥＧＦＲの阻害を示す化合物を対象とする。ある特定の実施態様では、本発明は、野生型のＥＧＦＲと比べて、少なくとも５０倍強いＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ又はＤｅｌ／Ｔ７９０ＭＥＧＦＲの阻害を示す化合物を対象とする。ある特定の実施態様では、本発明は、野生型のＥＧＦＲと比べて、１００倍より強いＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ又はＤｅｌ／Ｔ７９０ＭＥＧＦＲの阻害を示す化合物を対象とする。

ある実施態様では、化合物はＥＧＦＲのシステイン７９７を共有結合的に改変する。
一態様では、本発明は、非可逆性キナーゼ阻害剤を含有してなる、化合物を提供し、ここで、化合物は、野生型ＥＧＦＲと比べて、薬剤耐性上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）突然変異体のより強い阻害剤である。例えば、化合物は、化合物の野生型ＥＧＦＲキナーゼ活性の阻害と比べて、薬剤耐性ＥＧＦＲ突然変異体のキナーゼ活性を少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍より強力に阻害できる。ある実施態様では、薬剤耐性ＥＧＦＲ突然変異体はゲフィチニブ、エルロチニブ及びラパチニブの１つ又はそれ以上に対して耐性である。ある実施態様では、薬剤耐性ＥＧＦＲ突然変異体は活性化変異を含有している。

別の態様では、本発明は、非可逆性キナーゼ阻害剤を含有してなる化合物を提供し、ここでこの化合物は、活性化変異及び薬剤耐性変異を担持する薬剤耐性ＥＧＦＲ突然変異体のキナーゼ活性を、活性化変異を担持するが薬剤耐性変異を担持していないＥＧＦＲ突然変異体と比べて１０倍未満の能力差で、阻害する。ある実施態様では、能力の差は約９倍、８倍、６倍、５倍、４倍、３倍又は２倍未満である。

更に別の態様では、本発明は非可逆性キナーゼ阻害剤を含有してなる化合物を提供し、ここで、化合物はＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍのキナーゼ活性の阻害についてゲフィチニブ、ＨＫＩ−２７２及びＣＬ３８７，７８５より強力である。例えば、この化合物は、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異体のキナーゼ活性の阻害について、ゲフィチニブ、ＨＫＩ−２７２及びＣＬ３８７，７８５より少なくとも約２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は約１００倍強力である。ある実施態様では、化合物は、野生型ＥＧＦＲのキナーゼ活性の阻害について、ゲフィチニブ、ＨＫＩ−２７２及びＣＬ３８７，７８５より作用が弱くもある。例えば、化合物は、野生型ＥＧＦＲのキナーゼ活性の阻害について、ゲフィチニブ、ＨＫＩ−２７２及びＣＬ３８７，７８５より少なくとも約２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は約１００倍作用が弱い。

阻害剤の能力はＩＣ５０値によって確認できる。実質的に同じ条件下で測定した場合、ＩＣ５０値がより低い化合物は、より高いＩＣ５０値を有する化合物と比べてより強力な阻害剤である。ある実施態様では、実質的に同じ条件は、野生型ＥＧＦＲ、変異ＥＧＦＲ、又はそれらの何れかの断片を発現する３Ｔ３細胞におけるＥＧＦＲ依存性リン酸化レベルの測定を包含している。

活性化突然変異は、これに限定されないが、Ｌ８５８Ｒ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ８６１Ｑ、エクソン１９における欠失及び／又はエクソン２０における挿入を包含する。薬剤耐性ＥＧＦＲ突然変異体は、これに限定されないが、Ｔ７９０Ｍ ，Ｔ８５４Ａ又はＤ７６１Ｙを含有する薬剤耐性変異を有することができる。

野生型ＥＧＦＲとＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ又はエクソン１９欠失／Ｔ７９０Ｍ ＥＧＦＲ突然変異体の間の選択性は、細胞増殖がキナーゼ活性に完全に依存している細胞増殖アッセイを用いて測定できる。例えば、野生型ＥＧＦＲの適当な型（ＷＴ ＥＧＦＲキナーゼドメインを含有しているＶＩＩＩなど）でトランスフェクトしたネズミＢａ／Ｆ３細胞、又はＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ又はエクソン１９欠失／Ｔ７９０ＭでトランスフェクトしたＢａ／Ｆ３細胞を用いることができる。増殖アッセイは阻害剤濃度（１０μＭ、３μＭ、１．１μＭ、３３０ｎＭ、１１０ｎＭ、３３ｎＭ、１１ｎＭ、３ｎＭ、１ｎＭ）の範囲内で実施してＥＣ５０を算出する。

代替的な方法は、ＥＧＦＲ活性への効果を測定することで、ＥＧＦＲリン酸化をアッセイすることである。野生型又は突然変異体（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ又はＤｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ）ＥＧＦＲをＮＩＨ−３Ｔ３細胞（これは通常内因性ＥＧＦＲを発現しない）にトランスフェクトでき、そしてＥＧＦＲリン酸化を阻害する阻害剤の能力（上記のような濃度を用いて）をアッセイできる。細胞を増大する濃度の阻害剤に６時間暴露して、ＥＧＦで１０分間刺激する。ＥＧＦＲリン酸化に対する効果を、リン酸特異的（Ｙ１０６８）ＥＧＦＲ抗体を用いるウェスタンブロッティングでアッセイする。

ある態様では、上記の化合物は式Ｉの化合物である。
一態様では、本発明は式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを提供する。

式中の、Ｚ_１及びＺ_２はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ_５である。
Ｚ_３及びＺ_４はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣである。
ここにおいて、Ｚ_３又はＺ_４がＮであるときはＲ_Ａ及びＲ_Ｂは存在しない。
ここにおいて、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３又はＺ_４のうちの少なくとも１つはＮである。
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
Ｙは、存在しないか、或いはＣＯ、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
それぞれのＲ_６は独立して、Ｈ又はアルキルである。
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環；或いは縮合した８〜１４員 の２環式アリール、ヘテロアリール、炭素環、或いは複素環である。
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環；或いは縮合した８〜１４員 の２環式アリール、ヘテロアリール、炭素環、或いは複素環である。
Ｒ_Ａは、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＯ_２、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
Ｒ_Ｂは、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＯ_２、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
或いは、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、それぞれが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、縮合したアリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環を形成する。

それぞれのＲ_１は独立して、それぞれが置換されていてもよい、ＮＨ（Ｒ_３）、Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＣＯ（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ_２（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ（Ｒ_４）、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ_３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、ＳＯ_２Ｒ_３、ＳＲ_３、ＳＯ_２ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＯＮＲ_３Ｒ_４、ＯＲ_３、シアノ、ニトロ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
或いは、ｍが２又は３のときは、少なくとも２つのＲ_１は、それぞれが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、５〜６員の炭素環、複素環、アリール、又はヘテロアリールを形成してもよい。
それぞれのＲ_２は独立して、置換されていてもよいアルキル、ハロ、

である。
それぞれのＲ_３及びＲ_４は、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、アルケニル、ビニル、複素環、又は炭素環である。
それぞれのＲ_５は独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、ハロ又はハロアルキルである。
それぞれのＲ_５Ａは独立して、ハロ又はＯＳ（Ｏ）_ｐＲ’であって、ここでｐは０、１
又は２であり、Ｒ’はアルキル又はアリールである。
それぞれのＷは独立して、存在しないか、或いはＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_３、（ＣＨ_２）_４、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_３である。
環Ｃは、１、２、又は３個の窒素を有している５〜６員の複素環又はヘテロアリールである。
ｍは、１、２、又は３である。及び
ｎは、０、１又は２である。
ここにおいて、ＸがＳ、Ｚ_２がＣＲ_５、そしてＲ_５がハロのときは、環ＡはＲ_１でパラ位置換されたフェニルではなく、或いはＹがＳであって、Ｒ_Ａがハロであるときは、環ＢはＲ_２でパラ位置換されたフェニルではない。
ここにおいて、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂがそれぞれが結合している原子と共に、縮合したアリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環を形成するときは、次のうちの１つは存在しなくてもよい。

別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容されるエステル、塩、又はプロドラッグを、薬学的に許容される担体と共に含有してなる、医薬組成物を提供する。

図１は、ＮＳＣＬＣ細胞及びＢａ／Ｆ３細胞における生育アッセイである。 Ａ．ＮＳＣＬＣ細胞株を表示した薬剤の増大する濃度（１ｎＭ〜３．３μＭの範囲）で処理して、処理の７２時間後に生存細胞を測定した。それぞれの細胞に対するＩＣ_５０値を棒グラフで示している。 Ｂ．異なったＥＧＦＲ遺伝子型を有するＢａ／Ｆ３細胞を示した薬剤の増大する濃度（１ｎＭ〜３．３μＭの範囲）で処理して、処理の７２時間後に生存細胞を測定した。それぞれの細胞に対するＩＣ_５０値を棒グラフで示している。Ｂａ／Ｆ３細胞のＥＧＦＲ細胞型はＡで示したＮＳＣＬＣのそれに対応している。 図２は、Ｈｌ９７５（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ）細胞における生育及びＥＧＦＲ信号伝達の試験である。 Ａ．Ｈｌ９７５細胞を異なった薬剤の表示した濃度で処理して、処理の７２時間後に生存細胞を測定した。生存細胞のパーセントを非処理対象と比較して示している。 Ｂ．Ｈｌ９７５細胞をＷＺ３１４６、ＷＺ４００２又はＣＬ−２８７，７８５の増大する濃度で１６時間処理した。細胞抽出物を免疫ブロットして、表示したタンパク質を検出した。ＷＺ３１４６及びＷＺ４００２はＣＬ−３８７，７８５と比べて有意に低濃度で、ＥＧＦＲ及びそれによるＡｋｔ及びＥＲＫ１／２リン酸化を阻害した。 図３は、ＰＣ９ ＧＲ（Ｅ７４６＿Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍ）細胞における生育及びＥＧＦＲ信号伝達の試験である。 Ａ．ＰＣ９ ＧＲ細胞を異なった薬剤の表示した濃度で処理して、処理の７２時間後に生育細胞を測定した。生存細胞のパーセントを非処理対照と比較して示している。 Ｂ．ＰＣ９ ＧＲ細胞をＷＺ３１４６、ＷＺ４００２又はＣＬ−２８７，７８５の増大する濃度で１６時間処理した。細胞抽出物を免疫ブロットして、表示したタンパク質を検出した。ＷＺ３１４６及びＷＺ４００２はＣＬ−３８７，７８５と比べて有意に低濃度で、ＥＧＦＲ及びそれによるＡｋｔ及びＥＲＫ１／２リン酸化を阻害した。 図４は、ＷＺ４００２の有効性に対するＣ７９７Ｓ突然変異の影響を示す。 部位特異的突然変異誘発法を用いて、Ｃ７９７Ｓ突然変異をＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ（上図）又はＤＥｌＥ７４６＿Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍ Ｂａ／Ｆ３細胞に導入した。表示したＢａ／Ｆ３細胞を表示した濃度の異なった薬剤で処理して、処理の７２時間後に生存細胞を測定した。生存細胞のパーセントを非処理対照と比較して示している。Ｃ７９７Ｓ突然変異の導入はＷｚ４００２の有効性を有意に弱める。 図５は、ＷＺ４００２が、現在入手可能なＥＧＦＲ阻害剤より、ＷＴ ＥＧＦＲを阻害する効果が弱いことを示す。 野生型ＥＧＦＲを発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞を増大する濃度のＷＺ４００２、ゲフィチニブ又はＨＫＩ−２７２に１６時間暴露した。次いで細胞を溶解する前に１５分間ＥＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）で刺激した。細胞抽出物を免疫ブロットして、表示したタンパク質を検出した。ＥＧＦＲリン酸化を阻害するのに必要なＷＺ４００２の濃度は、ＣＬ−３８７，７８５、ゲフィチニブ又はＨＫＩ−２７２についてより有意に高い。 図６は、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるＥＧＦＲリン酸化の阻害を示す。 ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍを発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞を増大する濃度のＷＺ４００２、ＣＬ３８７，７８５、ゲフィチニブ又はＨＫＩ−２７２に１６時間暴露した。次いで細胞を溶解する前に１５分間ＥＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）で刺激した。細胞抽出物を免疫ブロットして、表示したタンパク質を検出した。ＥＧＦＲリン酸化を阻害するのに必要なＷＺ４００２の濃度は、ＣＬ−３８７，７８５、ゲフィチニブ又はＨＫＩ−２７２についてより実質的に低く、ＨＫＩ−２７２より幾分低い。 図７は、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍを担持しているトランスジェニックマウスにおけるＷＺ４００２の薬力学的評価を示す。 表示したＥＧＦＲ遺伝子型を有する肺腫瘍をＭＲＩで確認してトランスジェニックマウスを賦形剤単独、又は表示の濃度のＷＺ４００２の２用量（２４時間離して）の経口強制投与で処理した。２回目の投与の６時間後に、マウスを殺生し、肺を肉眼的に解剖して溶解した。細胞抽出物を免疫ブロットして、表示したタンパク質を検出した。両方の遺伝子型で、２５ｍｇ／ｋｇ用量での処置はＥＧＦＲ、Ａｋｔ及びＥＲＫ１／２リン酸化の実質的な阻害をもたらした。 図８は、異なったＥＧＦＲ及びＦＲＢＢ２遺伝子型を有する細胞株における効果を示す。 図９は、異なった遺伝子型を有するＢａ／Ｆ３細胞における効果を示す。 図１０は、ＷＺ−４００２及びＷＺ−３１４６についての領域結合データの概要である。ＷＺ−４００２についての選択キナーゼに関するＫｄｓも示している。 図１１は、融合キナーゼを発現するＢａ／Ｆ３細胞に対するＷＺ−４００２及びＷＺ−３１４６の阻害活性の概要である。 図１２は、ＷＺ−４００２の薬物動態パラメータの概要である。 図１３は、２０ｍｇ／ｋｇの単回経口投与後の時間経過におけるＷＺ−４００２の平均血漿濃度である。全てのＰＫ試験は２匹の動物の平均から得た。 図１４は、現在臨床開発中の非可逆的ＥＧＦＲ阻害剤のＩＣ_５０比である。それぞれの薬物について、所定の遺伝子型（例えば、（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ）／Ｌ８５８Ｒ））についてＴ７９０Ｍを有している及び有していないＢａ／Ｆ３細胞におけるＩＣ_５０比を示している。 図１５は、ＷＺ３１４６によるＴ７９０Ｍ ＥＧＦＲ改変の質量分光分析である。 （Ａ）は、遊離及び阻害性結合についての無傷ＥＳＩマススペクトルである。生のｍ／ｚデータを左に、そして変換した、質量のみのスペクトルを右に示している。各タンパク質の非改変及び改変体の実測及び理論的分子量を示している。変換したマススペクトルでは、リン酸化に対応しているピークを示している。 （Ｂ）は、改変していない（上図）及びＷＺ３１４６改変した（下図）Ｔ７９０Ｍからペプシン消化したペプチドの変換ＥＳＩ−ＭＳスペクトルである。９０８．４４及び１３７２．５９Ｄａのピークは、Ｃｙｓ７９７がＷＺ３４１６によって共有結合的に改変したペプシン消化ペプチド７９１〜７９８に帰属した（下図）。これらマススペクトルにおける全てのイオンは単一電荷状態に変換されている。このマススペクトルに現れるその他のピークは、本節での検討に重要ではない別のペプシン消化ペプチドに対応している。（Ｃ）は、ペプシン消化ペプチド７９１〜７９８のみの（上図）及び共有結合的に改変されたもの（下図）のＭＳ／ＭＳスペクトルである。断片イオンｂ_６及びｂ_７（青色）並びにｙ_１及びｙ_２（緑色）の間の質量差は、Ｃｙｓ７９７がＴ７９０ＭのＷＺ３１４６による共有結合付加の部位であることを示した。 図１６は、Ｈ１９７５細胞におけるＥＧＦＲ信号伝達についてのＷＺ−３１４６、ＷＺ−４００２及びＣＬ−３８７，７８５の比較である。細胞を示した濃度の各試薬で６時間処理した。細胞抽出物を免疫ブロットして、表示したタンパク質を検出した。 図１７は、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ９０Ｍを発現する３Ｔ３細胞におけるＥＧＦＲリン酸化を阻害する能力についてのＥＧＦＲ阻害剤の比較である。細胞を示した濃度の各試薬で１６時間処理して、溶解の１５分前にＥＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）で刺激した。細胞抽出物を免疫ブロットして、示したタンパク質を検出した。 賦形剤及びＷＺ４００２で処置したｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍマウスにおける連続処置２週間後のＷＢＣ（Ａ）及び血清クレアチニン（Ｂ）の評価である。データは各群６匹のマウスから得た。平均値及び標準偏差がプロットされている。

定義
本発明を記載するために用いる各種用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、特定の例において、独立して又は大きな群の一部として、特段の限定がない限り、これらが本明細書及びクレームを通して用いられるときにこの用語に適用される。

本明細書で用いられる用語「アルキル」は、ある特定の実施態様では、それぞれに１〜６個、又は１〜８個の炭素原子を含有している、飽和で、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示す。Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基の例は、これに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル基を包含する。Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基の例は、これに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル基を包含する。

本明細書で用いられる用語「アルケニル」は、ある特定の実施態様では、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する２〜６個又は２〜８個の炭素原子を含有している炭化水素部分に由来する一価の基を意味する。二重結合は他の基への結合点であってもなくてもよい。代表的なアルケニル基は、これに限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニル等を包含する。

本明細書で用いられる用語「アルキニル」は、ある特定の実施態様では、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する２〜６個又は２〜８個の炭素原子を含有している炭化水素部分に由来する一価の基を意味する。アルキニル基は他の基への結合点であってもなくてもよい。代表的なアルキニル基は、これに限定されないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニル等を包含する。

用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を示す。

本明細書で用いられる「アリール」は、１つ又はそれ以上の芳香環を有し、縮合又は非縮合の単環又は多環の炭素環系を示し、これに限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、イデニル等を包含する。

本明細書で用いられる用語「アラルキル」は、アリール環に結合しているアルキル残基を示す。例は、これに限定されないが、ベンジル、フェネチル等を包含する。

本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、単環式又は多環式の飽和又は部分不飽和炭素環化合物に由来する一価の基を意味する。Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルの例は、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル及びシクロオクチルを包含し、Ｃ_３〜Ｃ_１２−シクロアルキルの例は、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、及びビシクロ［２．２．２］オクチルを包含する。１個の水素原子を除去して少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する単環式又は多環式炭素環化合物に由来する一価の基も意図されている。このような基の例は、これに限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シルロオクテニル等を包含する。

本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、単環式又は多環式の（例えば、二‐、三-環式の又はそれ以上の）縮合又は非縮合の基又は環系であって、少なくとも１つの芳香環を有し、５〜１０個の環員原子を有し、その環員原子の１つはＳ、Ｏ及びＮから選ばれ；０、１又は２個の環員原子はＳ、Ｏ及びＮから独立して選ばれる付加的なヘテロ原子であって；残りの環員原子は炭素である。ヘテロアリールは、これに限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、キノキサリニル等を包含する。

本明細書で用いられる用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール環に結合しているアルキル残基を示す。例は、これに限定されないが、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチル等を包含する。

本明細書で用いられる用語「ヘテロシクロアルキル」は、非芳香族の３、４、５、６又は７員の環又は二又は三環式の縮合又は非縮合系を示し、ここでは（ｉ）それぞれの環は、酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有している、（ｉｉ）それぞれの５員環は０〜１個の二重結合を有し、それぞれの６員環は０〜２個の二重結合を有している、（ｉｉｉ）窒素及び硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよい、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は４級化されていてもよい、そして（ｉｖ）上記環の何れもベンゼン環と縮合していてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基は、これに限定されないが、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、及びテトラヒドロフリルを包含する。

用語「アルキルアミノ」は構造−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）を有する基を示し、ここでＣ_１〜Ｃ_１２アルキルは既に定義される通りである。

用語「アシル」は、これに限定されないが、カルボン酸、カルバミン酸、炭酸、硫酸、及びリン酸を包含する、酸に由来する残基を包含する。例は、脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニル、芳香族スルフィニル、脂肪族スルフィニル、芳香族リン酸エステル及び脂肪族リン酸エステルを包含する。脂肪族カルボニルの例は、これに限定されないが、アセチル、プロピオニル、２−フルオロアセチル、ブチリル、２−ヒドロキシアセチル等を包含する。

本発明によると、本明細書に記載されているアリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールの何れもが何れかの芳香族基であってよい。芳香族基は置換されても置換されていなくてもよい。

本明細書で用いられる用語「ｈａｌ」、「ハロ」及び「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選ばれる原子を示す。

本明細書に記載されている、本発明の化合物は、上に一般的に説明されているような、又は本発明の特定のクラス、サブクラス又はスペシーズによって例示されているような、１つ又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。当然のことながら、「置換されていてもよい」は表現「置換されているか又は置換されていない」と同義で用いられる。一般に、用語「置換されている」は、「随意に」に先行されていてもいなくても、所定の構造中の水素基を特定の置換基で置き換えることを示す。特に別の指示がなければ、随意に置換されている基は、その基の置換可能な各位置に置換基を有していてよく、所定構造の何れか中の１つ以上の位置が、特定の群から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい場合は、置換基は各位置で同一でも異なっていてもよい。本明細書で用いられる用語「置換されていてもよい」、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよい」「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロシクロアルキル」、及び何れのその他の置換されていてもよい基は、それらの水素原子の１個、２個、又は３個或いはそれ以上が、これに限定されないが、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＯＨ、保護されているヒドロキシ、
−ＮＯ_２、−ＣＮ、
−ＮＨ_２、保護されているアミノ、−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ_３〜Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、
−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルキニル、−Ｏ−Ｃ_３〜Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３〜Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、
−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_３〜Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−ＯＣＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルケニル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルキニル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_３〜Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ_２−アリール、−ＯＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ_２−ヘテロシクロアルキル、
−ＯＣＯＮＨ_２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_３〜Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_３〜Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、
−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_３〜Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ_２−アリール、−ＮＨＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ_２−ヘテロシクロアルキル、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_３〜Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２−、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_３〜Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２−、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_３〜Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_３〜Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_３〜Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_３〜Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、
−ＳＯ_２ＮＨ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルケニル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルキニル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_３〜Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−アリール、−ＳＯ_２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_３〜Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ_２−アリール、−ＮＨＳＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ_２−ヘテロシクロアルキル、
−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_３〜Ｃ_１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、
−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルキニル、−Ｓ−Ｃ_３〜Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、又はメチルチオメチル：
を包含する置換基で置換されているか又は置換されていない基を示す。

当然のことながら、アリール、ヘテロアリール、アルキル等は、更に置換されていてもよい。

用語「癌」は、これに限定されないが、以下の癌を包含する：
扁平上皮 ：
口腔：口腔、***、舌、口、咽頭；
心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；
肺：気管支原性肺癌（扁平細胞又は扁平上皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；
胃腸：食道（扁平上皮癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポシ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、繊毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸、直腸；
尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿管（扁平上皮癌、移行細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（精上皮腫、テラトーマ、胚性癌腫、奇形腫、繊毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；
肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道；
骨：骨肉腫（オステオサルコーマ）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液細胞腫、類骨腫及び巨細胞癌；
神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性癌）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；
婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前癌性子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺腫、粘液性嚢胞腺腫、未分類癌）、顆粒莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、繊維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ぶどう状肉腫（胎児性横紋筋肉腫））、卵管（癌）、胸部；
血液学：血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）、毛様細胞、リンパ系障害；
皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポシ肉腫、角化棘細胞腫、黒子異形性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；
甲状腺：甲状腺乳糖癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、未分化甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型、多発性内分泌腫瘍症２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、傍神経節腫；及び
副腎：神経芽細胞腫。
従って、本明細書で提供される用語「癌細胞」は、上記疾患の何れか１つにかかっている細胞を包含する。

用語「ＥＧＦＲキナーゼ」は、本明細書で、上皮成長因子受容体キナーゼを示す。

用語「ＨＥＲ」又は「Ｈｅｒ」は、本明細書で、ヒト上皮成長因子受容体キナーゼを示す。

本明細書で用いられる用語「対象」は、哺乳動物を示す。従って、対象は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット等を示す。好ましくは、対象はヒトである。対象がヒトの場合は、対象は本明細書では患者として示すことができる。

「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、疾患及び／又はそれに付随する症状を軽減するか又は排除する方法を示す。

本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の方法で形成される化合物の塩のようなものを示し、これは正当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応等を起こさずに、ヒト及び下等動物の組織に接触させて使用するのに適していて、妥当な便益／リスク比で釣り合っているものである。薬学的に許容される塩は当該技術分野において周知である。例えば、S. M. Berge, et al. は、J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977) に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。これらの塩は、本発明の化合物の最終単離・精製のときにその場で製造するか、或いは別に、遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させて製造することができる。薬学的に許容される塩の例は、これに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機酸で、又は酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸のような有機酸で、或いはイオン交換のような当該技術分野で用いられている別の方法を用いて形成されるアミノ基の非毒性酸付加塩を包含する。その他の薬学的に許容される塩は、これに限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を包含する。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を包含する。更なる薬学的に許容される塩は、適切なら、ハライド、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩のような対イオンを用いて形成された、非毒性のアンモニウム、４級アンモニウム、及びアミン陽イオンを包含する。

本明細書で用いられる用語「薬学的に許容されるエステル」は、本発明の方法で形成される化合物のエステルを示し、これはインビボで加水分解して、ヒト体内で容易に分解して親化合物又はその塩を残すようなものを包含する。適切なエステル基は、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカンジ酸由来のものを包含し、このそれぞれのアルキル又はアルケニル部分は有利には最高６個までの炭素原子を有している。特定のエステルの例は、これに限定されないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル及びエチルコハク酸エステルを包含する。

本明細書で用いられる用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、本発明の方法で形成される化合物のプロドラッグのようなものを示し、これは正当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応等を起こさずに、ヒト及び下等動物の組織に接触させて使用するのに適していて、妥当な便益／リスク比で釣り合っており、そしてそれらの意図する使用に有効であり、更に可能ならば、本発明化合物の両性イオン形態である。本明細書で用いられる「プロドラッグ」はインビトロで代謝手段によって（例えば、加水分解によって）本発明の式で表される何れかの化合物を提供するために変換可能な化合物を意味する。例えば、Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); and Bernard Testa & Joachim Mayer, “Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology,” John Wiley and Sons, Ltd. (2002)で検討されているように、プロドラッグの多くの形態が当該技術分野において知られている。

本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含有している医薬組成物、及びこれを投与することによって疾患を治療する方法も包含している。例えば、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基を有している本発明の化合物をプロドラッグに変換することができる。プロドラッグは、アミノ酸残基、又は２つ又はそれ以上（例えば、２つ、３つ又は４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖を、本発明化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、又はカルボキシル基にアミド結合又はエステル結合で共有結合している化合物を包含する。このアミノ酸残基は、これに限定されないが、通常３文字記号で表される２０の天然アミノ酸を包含し、そして４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン、イソデスモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンも包含する。プロドラッグの更なるタイプも包含される。例えば、遊離のカルボキシル基をアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 1 15 概説されているように、遊離のヒドロキシ基を、これに限定されないが、ヘミサクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを包含する基を用いて誘導体化することができる。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバミン酸プロドラッグも、カーボミン酸プロドラッグ、ヒドロキシ基のスルフォン酸エステル及び硫酸エステルと同様に、包含される。ヒドロキシ基の、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエステル（ここでアシル基は、これに限定されないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を包含する基で置換されていてもよく、或いはアシル基は上記のようなアミノ酸エステルである）としての誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem. 1996, 39, 10 に記載されている。遊離のアミンもアミド、スルホンアミド又はリン酸アミドとして誘導体化できる。これらのプロドラッグ部分の全ては、これに限定されないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を包含する基に組み込むことができる。

本発明が描く置換基及び可変基の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすものだけである。本発明で用いられる用語「安定な」は製造を可能にするのに十分に安定で、本明細書で詳細に述べた目的（例えば、対象への治療又は予防のための投与）に有用である十分な期間の化合物の完全性を保持している化合物を示す。

本発明の化合物
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを提供する。

式中の、Ｚ_１及びＺ_２はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ_５である。
Ｚ_３及びＺ_４はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣである。
ここにおいて、Ｚ_３又はＺ_４がＮであるときはＲ_Ａ及びＲ_Ｂは存在しない。
ここにおいて、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３又はＺ_４のうちの少なくとも１つはＮである。
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
Ｙは、存在しないか、或いはＣＯ、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
それぞれのＲ_６は独立して、Ｈ又はアルキルである。
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環；或いは縮合した８〜１４員 の２環式アリール、ヘテロアリール、炭素環、或いは複素環である。
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環；或いは縮合した８〜１４員 の２環式アリール、ヘテロアリール、炭素環、或いは複素環である。
Ｒ_Ａは、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＯ_２、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
Ｒ_Ｂは、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＯ_２、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
或いは、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、それぞれが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、縮合したアリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環を形成する。

それぞれのＲ_１は独立して、それぞれが置換されていてもよい、ＮＨ（Ｒ_３）、Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＣＯ（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ_２（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ（Ｒ_４）、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ_３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、ＳＯ_２Ｒ_３、ＳＯＲ_３、ＳＲ_３、ＳＯ_２ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＯＮＲ_３Ｒ_４、ＯＲ_３、シアノ、ニトロ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
或いは、ｍが２又は３のときは、少なくとも２つのＲ_１は、それぞれが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、５〜６員の炭素環、複素環、アリール、又はヘテロアリールを形成してもよい。
それぞれのＲ_２は独立して、置換されていてもよいアルキル、ハロ、

である。
それぞれのＲ_３及びＲ_４は、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、アルケニル、ビニル、複素環、又は炭素環である。
それぞれのＲ_５は独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、ハロ又はハロアルキルである。
それぞれのＲ_５Ａは独立して、ハロ又はＯＳ（Ｏ）_ｐＲ’であって、ここでｐは０、１
又は２であり、Ｒ’はアルキル又はアリールである。
それぞれのＷは独立して、存在しないか、或いはＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_３、（ＣＨ_２）_４、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_３である。
環Ｃは、１、２、又は３個の窒素を有している５〜６員の複素環又はヘテロアリールである。
ｍは、１、２、又は３である。そして
ｎは、０、１又は２である。
ここにおいて、ＸがＳ、Ｚ_２がＣＲ_５、そしてＲ_５がハロのときは、環ＡはＲ_１でパラ位置換されたフェニルではなく、或いはＹがＳであって、Ｒ_Ａがハロであるときは、環ＢはＲ_２でパラ位置換されたフェニルではない。
ここにおいて、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂがそれぞれが結合している原子と共に、縮合したアリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環を形成するときは、次のうちの１つは存在しなくてもよい。

一実施態様では、Ｚ_１及びＺ_２がＮであって、Ｚ_３及びＺ_４がＣである。

別の実施態様では、Ｚ_１、Ｚ_２及びＺ_４がＮであって、Ｚ_３がＣである。

ある特定の実施態様では、Ｒ_ＡがＨ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３又はＮＯ_２であって、Ｒ_ＢがＨ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３又はＮＯ_２である。

多種の実施態様では、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂが、それぞれが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、融合したアリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環を形成する。

ある特定の実施態様では、本発明は式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを提供する。

式中の、Ｚ_１及びＺ_２はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＨである。
Ｚ_３及びＺ_４はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣである。
ここで、Ｚ_３又はＺ_４がＮのときは、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは存在しない。
ここで、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３又はＺ_４のうちの少なくとも２つはＮである。
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
Ｙは、存在しないか、或いはＣＯ、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
それぞれのＲ_６は独立して、Ｈ又はアルキルである。
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、又は複素環である。
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、又は複素環である。
Ｒ_Ａは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、又はＮＯ_２である。
Ｒ_Ｂは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、又はＮＯ_２である。
それぞれのＲ_１は独立して、それぞれが置換されていてもよい、ＮＨ（Ｒ_３）、Ｎ（Ｒ_３）ＣＯ（Ｒ_４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ_３）、ＳＯ_２Ｒ_３、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、炭素環又は複素環である。
それぞれのＲ_１は独立して、ハロ、

である。
それぞれのＲ_３及びＲ_４は独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、アルケニル、ビニル、複素環又は炭素環である。
それぞれのＲ_５は独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、ハロ、又はハロアルキルである。
それぞれのＲ_５Ａは独立して、ハロ、又はＯＳ（Ｏ）_ｐＲ’であり、ここで、ｐは０、１又は２であり、Ｒ’はアルキル又はアリールである。
それぞれのＷは独立して、存在しないか、或いはＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_３、（ＣＨ_２）_４、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_３である。
環Ｃは、１、２、又は３個の窒素原子を有する５〜６員の複素環又はヘテロアリールである。
ｍは、１、２，又は３である。
ｎは、０、１又は２である。

多種の実施態様では、Ｚ_１及びＺ_２がＮであって、Ｚ_３及びＺ_４がＣである。

更なる実施態様では、Ｒ_ＡがＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＦ_３であって、Ｒ_ＢがＨである。

別の更なる実施態様では、ＸがＮＨである。

別の実施態様では、ＹがＯ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＭｅである。

ある特定の実施態様では、環Ａ及び環Ｂがそれぞれ独立して、フェニル又はピリジルである。

第１の実施態様では、本発明は式ＩＩ−ａの化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを提供する。

式中の、Ｙは、存在しないか、或いはＣＯ、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
Ｒ_６は、Ｈ又はアルキルである。
環Ａは、フェニル又はピリジルである。
Ｒ_Ａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＦ_３である。
それぞれのＲ_１は独立して、それぞれが置換されていてもよい、ＮＨ（Ｒ_３）、Ｎ（Ｒ_３）ＣＯ（Ｒ_４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ_３）、ＳＯ_２Ｒ_３、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環である。
それぞれのＲ_２は独立して、アルキル、ハロ、

である。
それぞれのＲ_３及びＲ_４は独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、アルケニル、ビニル、複素環、又は炭素環である。
Ｒ_５は、それぞれの場合において、独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、ハロ又はハロアルキルである。
Ｒ_５Ａは、それぞれの場合において、独立して、ハロ又はＯＳ（Ｏ）_ｐＲ’であり、ここでｐは０、１又は２であってＲ’はアルキル又はアリールである。

Ｗは、それぞれの場合において、独立して、存在しないか、或いはＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_３、（ＣＨ_２）_４、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_３である。
環Ｃは、１、２、又は３個の窒素を有している５〜６員の複素環又はヘテロアリールである。
ｍは、１、２、又は３である。
ｎは、１又は２である。

一実施態様では、それぞれのＲ_１は独立して、Ｎ（Ｒ_３）ＣＯ（Ｒ_４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ_３）、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、炭素環又は複素環であって、それぞれは置換されていてもよく、そしてｍは１又は２である。

別の実施態様では、それぞれのＲ_１は独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｎ（Ｒ_３）ＣＯ（Ｒ_４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ_３）、メチル、トリフルオロメチル、フルオロメチル、メトキシ、エトキシ、シクロヘキシル、ピリジニル、ピロリジニル、モルホルニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はイミダゾリルである。

別の実施態様では、それぞれのＲ_１は独立して、メチル、フルオロメチル、メトキシ、

である。
ある特定の実施態様では、それぞれのＲ_２は独立して、メチル、Ｆ、Ｃｌ、

である。
さらなる実施態様では、それぞれのＲ_２は独立して、

である。
第２の実施態様では、本発明は式ＩＩ−ｂの化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを提供する。

式中の、ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
Ｙは、存在しないか、或いはＯ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
それぞれのＲ_６は独立して、Ｈ、又はアルキルである。
環Ｂは、複素環である。
Ｒ_Ａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＦ_３である。
Ｒ_Ｂは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、又はＮＯ_２である。
それぞれのＲ_１は独立して、それぞれが置換されていてもよい、ＮＨ（Ｒ_３）、Ｎ（Ｒ_３）ＣＯ（Ｒ_４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ_３）、ＳＯ_２Ｒ_３、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又は複素環である。
それぞれのＲ_２は独立して、ハロ、

である。
それぞれのＲ_３及びＲ_４は独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、アルケニル、ビニル、複素環、又は炭素環である。
それぞれのＲ_５は独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、ハロ、又はハロアルキルである。
それぞれのＲ_５Ａは独立して、ハロ又はＯＳ（Ｏ）_ｐＲ’であり、ここでｐは０、１又は２であり、そしてＲ’はアルキル又はアリールである。
それぞれのＷは、独立して、存在しないか、或いはＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_３、（ＣＨ_２）_４、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_３である。
環Ｃは、１、２、又は３個の窒素原子を有する５〜６員の複素環又はヘテロアリールである。
ｍは、１、２、又は３である。
ｎは、１又は２である。

一実施態様では、環Ｂがインドリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はイミダゾリルである。

別の実施態様では、それぞれのＲ_１は独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＣＯ（Ｒ_４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ_３）、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又は複素環であって、それぞれのＲ_３及びＲ_４は独立して、Ｈ又はアルキルである。

別の実施多様では、それぞれのＲ_１は独立して、メチル、フルオロメチル、メトキシ、

である。
ある特定の実施態様では、Ｒ_２は独立して、

である。
第３の実施態様では、本発明は式ＩＩ−ｃの化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを提供する。

式中の、環Ａは、アリール又はヘテロアリールである。
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
Ｙは、存在しないか、或いはＯ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
それぞれのＲ_６は独立して、Ｈ又はアルキルである。
それぞれのＲ_１は独立して、それぞれが置換されていてもよい、ＮＨ（Ｒ_３）、Ｎ（Ｒ_３）ＣＯ（Ｒ_４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ_３）、ＳＯ_２Ｒ_３、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又は複素環である。
それぞれのＲ_２は独立して、

である。
それぞれのＲ_３及びＲ_４は独立して、それぞれが更に置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、アルケニル、ビニル、複素環、又は炭素環である。
それぞれのＲ_５は独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、ハロ又はハロアルキルである。
それぞれのＲ_５Ａは独立して、ハロ又はＯＳ（Ｏ）_ｐＲ’であって、ここでｐは０、１又は２であり、Ｒ’はアルキル又はアリールである。
それぞれのＷは独立して、存在しないか、或いはＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_３、（ＣＨ_２）_４、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_３である。
環Ｃは、１、２又は３個の窒素原子を有する５〜６員の複素環又はヘテロアリールである。
ｍは、１、２、又は３である。
ｎは、１又は２である。

ある特定の実施態様では、それぞれのＲ_１は独立して、メチル、フルオロメチル、メトキシ、

である。
多くの実施態様では、それぞれのＲ_２は独立して、

である。
第４の実施態様では、本発明は式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを提供する。

式中の、Ｚ_５は、Ｎ又はＣＨである。
Ｚ_６は、Ｎ又はＣＨであって、ここでＺ_５及びＺ_６のうちの１つはＮである。
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
Ｙは、存在しないか、或いはＯ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
それぞれのＲ_６は独立して、Ｈ又はアルキルである。
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環である。
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環である。
それぞれのＲ_１は独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＣＯ（Ｒ_４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、アルキル、アルコキシ又は複素環である。
それぞれのＲ_２は独立して、

である。
それぞれのＲ_３及びＲ_４は独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、アルケニル、ビニル、複素環又は炭素環である。
それぞれのＲ_５は独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、ハロ、又はハロアルキルである。
それぞれのＲ_５Ａは独立して、ハロ又はＯＳ（Ｏ）_ｐＲ’であって、ここでｐは０、１又は２であり、Ｒ’はアルキル又はアリールである。
それぞれのＷは独立して、存在しないか、或いはＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_３、（ＣＨ_２）_４、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_３である。
環Ｃは、１、２又は３個の窒素原子を有する５〜６員の複素環又はヘテロアリールである。
Ｒ_８は、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル又はアリールである。
ｍは、１、２、又は３である。
ｎは、１又は２である。

ある特定の実施態様では、Ｚ_５がＮであり、そしてＺ_６がＣＨである。

更なる実施態様では、ＸがＮＲ_６であり、そしてＹがＯ、ＮＲ_６であるか、又は存在しない。

別の実施態様では、環Ａがアリール、炭素環又は複素環である。更なる実施態様では、環Ａが、それぞれが置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。

別の実施態様では、環Ｂがアリール又は複素環である。更なる実施態様では、環Ｂが、それぞれが置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はイミダゾリルである。

別の実施態様では、それぞれのＲ_１は独立して、メチル、メトキシ、

である。
更に別の実施態様では、それぞれのＲ_２は独立して、

である。
更に別の実施態様では、Ｒ_８がＨ、メチル、イソプロピル、又はフェニルであって、それぞれは置換されていてもよい。

ある特定の実施態様では、Ｚ_５がＣＨであり、そしてＺ_６がＮである。

別の実施態様では、ＸがＮＲ_６であり、そしてＹがＯ、Ｓ、ＮＲ_６であるか又は存在しない。

ほかの実施態様では、環Ａがアリール又は複素環である。更なる実施態様では、環Ａが、それぞれが置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、又はピペリジニルである。

更にほかの実施態様では、環Ｂがアリール又は複素環である。更なる実施態様では、環Ｂが、それぞれが置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はイミダゾリルである。

ほかの実施態様では、Ｒ_１が、それぞれが置換されていてもよい、Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＣＯ（Ｒ_４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、アルキル、アルコキシ又は複素環である。

更なる実施態様では、それぞれのＲ_１が独立して、メチル、メトキシ、

別の実施態様では、それぞれのＲ_２が独立して、ハロ、

多種の実施態様では、Ｒ_８が、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、メチル、イソプロピル、又はフェニルである。

第５の実施態様では、本発明は式ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを提供する。

式中の、Ｙは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
それぞれのＲ_６は独立して、Ｈ又はアルキルである。
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環である。
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環である。
それぞれのＲ_２は独立して、

である。
それぞれのＲ_７は独立して、それぞれが置換されていてもよい、ＮＨ（Ｒ_３）、Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４、）、Ｎ（Ｒ_３）ＣＯ（Ｒ_４、）、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ_３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４、）、ＳＯ_２Ｒ_３、ＳＯＲ_３、ＳＲ_３、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、及び炭素環である。
それぞれのＲ_３及びＲ_４は独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、アルケニル、ビニル、複素環、又は炭素環である。
それぞれのＲ_５は独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、ハロ、又はハロアルキルである。
それぞれのＲ_５Ａは独立して、ハロ又はＯＳ（Ｏ）_ｐＲ’であり、ここでｐは０、１又は２であってＲ’はアルキル又はアリールである。
それぞれのＷは独立して、存在しないか、或いはＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_３、（ＣＨ_２）_４、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_３である。
環Ｃは、１、２、又は３個の窒素原子を有する５〜６員の複素環又はヘテロアリールである。
ｎは、１又は２である。
ｑは、０、１又は２である。

ある特定の実施態様では、ＹがＯである。

別の実施態様では、環Ｂがアリールである。更なる実施態様では、環Ｂが、それぞれが置換されていてもよい、フェニル又はナフチルである。

別の実施態様では、環Ｄがアリール又はヘテロアリールである。更なる実施態様では、環Ｄが、それぞれが置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジニル、又はキノリニルである。

ある特定の実施態様では、それぞれのＲ_２が独立して、

であり；

が好ましい。
別の実施態様では、Ｒ_７がアルキル又はアルコキシである。

第６の実施態様では、本発明は式Ｖの化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを提供する。

式中の、Ｚ_１は、Ｎ又はＣＲ_６である。
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
Ｙは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
それぞれのＲ_６は独立して、Ｈ又は置換されていてもよいアルキルである。
環Ａはアリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環である。
環Ｂはアリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環である。
それぞれのＲ_１は独立して、それぞれがさらに置換されていてもよい、Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＣＯ（Ｒ_４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、アルキル、アルコキシ、又は複素環である、。
それぞれのＲ_２は独立して、ハロ、

である。
それぞれのＲ_３及びＲ_４は独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、アルケニル、ビニル、複素環、又は炭素環である。
それぞれのＲ_５は独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、ハロ、又はハロアルキルである。
それぞれのＲ_５Ａは独立して、ハロ又はＯＳ（Ｏ）_ｐＲ’であり、ここでｐは０、１又は２であって、Ｒ’はアルキル又はアリールである。
それぞれのＷは独立して、存在しないか、或いはＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_３、（ＣＨ_２）_４、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_３である。
環Ｃは、１、２、又は３個の窒素原子を有する５〜６員の複素環又はヘテロアリールである。
Ｒ_９は、Ｈ又は置換されていてもよいアリールである。
ｍは、１、２，又は３である。そして
ｎは、１又は２である。
ここにおいて、

のうちの１つは存在しなくてもよい。
ある特定の実施態様では、環Ａがアリール又は炭素環である。更なる実施態様では、環Ａが、それぞれが置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。

別の実施態様では、環Ｂがアリール又は複素環である。更なる実施態様では、環Ｂが、それぞれが置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はイミダゾリルである。

別の実施態様では、それぞれのＲ_１が独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＣＯ（Ｒ_４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、アルキル、アルコキシ、又は複素環である。更なる実施態様では、それぞれのＲ_１が独立して、メチル、メトキシ、

である。
ある特定の実施態様では、それぞれのＲ_２が独立して、

である。
第７の実施態様では、本発明は式ＶＩの化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを提供する。

式中の、Ｚ_３は、Ｎ又はＣＲ_Ｂである。
Ｚ_４は、Ｎ又はＣＲ_Ａであり、ここでＺ_３又はＺ_４のうちの１つはＮである。
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
Ｙは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
それぞれのＲ_６は独立して、Ｈ又はアルキルである。
Ｒ_Ａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＦ_３である。
Ｒ_Ｂは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３又はＮＯ_２である。
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環である。
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環である。
それぞれのＲ_１は独立して、それぞれが置換されていてもよい、ＮＨ（Ｒ_３）、Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＣＯ（Ｒ_４）、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ_３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、ＳＯ_２Ｒ_３、ＳＯＲ_３、ＳＲ_３、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、及び炭素環である。
それぞれのＲ_２は独立して、ハロ、

である。
それぞれのＲ_３及びＲ_４は独立して、それぞれがさらに置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、アルケニル、ビニル、複素環、又は炭素環である。
それぞれのＲ_５は独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、ハロ、又はハロアルキルである。
それぞれのＲ_５Ａは独立して、ハロ又はＯＳ（Ｏ）_ｐＲ’であり、ここでｐは０、１又は２であって、Ｒ’はアルキル又はアリールである。
それぞれのＷは独立して、存在しないか、或いはＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_３、（ＣＨ_２）_４、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_３である。
環Ｃは、１、２、又は３個の窒素原子を有する５〜６員の複素環又はヘテロアリールである。
ｍは、１、２、又は３である。
ｎは、１又は２である。

ある特定の実施態様では、ＸがＯ又はＮＲ_６であり、そしてＹがＯ又はＮＲ_６である。

多種の実施態様では、環Ａがアリール又は複素環である。更なる実施態様では、環Ａが、それぞれがさらに置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はイミダゾリルである。

別の実施態様では、環Ｂがアリール又は複素環である。更なる実施態様では、環Ｂが、それぞれがさらにさらに置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はイミダゾリルである。

別の実施態様では、それぞれのＲ_１が独立して、それぞれがさらに置換されていてもよい、Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＣＯ（Ｒ_４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、アルキル、アルコキシ、又は複素環である。更なる実施態様では、それぞれのＲ_１が独立して、メチル、メトキシ、

である。
多種の実施態様では、それぞれのＲ_２が独立して、ハロ、

である。
ある特定の実施態様では、Ｒ_ＢがＨ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、又はハロアルキルである。

更に別の実施態様では、Ｒ_ＡがＨ又はＣｌである。

第８の実施態様では、本発明は式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを提供する。

式中の、Ｙは、Ｏ又はＮＲ_６である。
Ｒ_６は、Ｈ又はアルキルである。
環Ａは、フェニル又はピリジルである。
Ｒ_Ａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＦ_３である。
それぞれのＲ_１は独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｎ（Ｒ_３）ＣＯ（Ｒ_４）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ_３）、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環である。
それぞれのＲ_２は独立して、アルキル、ハロ、

である。
それぞれのＲ_３及びＲ_４は独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、アルケニル、ビニル、複素環、又は炭素環である、。
Ｒ_５は、それぞれの場合において、独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、ハロ又はハロアルキルである。
Ｒ_５Ｂは、それぞれの場合において、独立してハロ又はＯＳ（Ｏ）_ｐＲ’であり、ここでｐは０、１又は２であって、Ｒ’はアルキル又はアリールである。
Ｗは、それぞれの場合において、独立して存在しないか、或いはＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_３、（ＣＨ_２）_４、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_３である。
環Ｃは、１、２、又は３個の窒素原子を有する５〜６員の複素環又はヘテロアリールである。
ｍは、１、２、又は３である。そして
ｎは、１又は２である。

ある特定の実施態様では、それぞれのＲ_１が独立して、それぞれが置換されていてもよい、メチル、トリフルオロメチル、フルオロメチル、メトキシ、エトキシ、シクロヘキシル、ピリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はイミダゾリルである。

多種の実施態様では、それぞれのＲ_１が独立してメチル、フルオロメチル、メトキシ、

である。
別の実施態様では、それぞれのＲ_２が独立して

である。
別の態様では、本発明は、ＥＧＦＲにおけるシステイン７９７を共有結合的に改変する化合物を提供し、ここでこの化合物は野生型ＥＧＦＲと比較してＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ又はＤｅｌ／Ｔ７９０ＭＥＧＦＲのより強力な阻害を示す。ある特定の実施態様では、本発明は、野生型ＥＧＦＲと比較して、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ又はＤｅｌ／Ｔ７９０ＭＥＧＦＲの阻害を少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍強力に示す化合物を対象とている。ある特定の実施態様では、本発明は、野生型ＥＧＦＲと比較して、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ又はＤｅｌ／Ｔ７９０ＭＥＧＦＲの少なくとも１００倍強い阻害を示す化合物を対象としている。

ある特定の実施態様では、この化合物は式Ｉの化合物である。

ある特定の実施態様では、本発明は表１、表２、表３、表４、表５又は表６から選ばれる化合物を提供する。代表的な本発明の化合物は、これに限定されないが、下記表１〜６の以下の化合物を包含する。

本発明は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容されるエステル、塩又はプロドラッグを、薬学的に許容される担体と共に含有してなる医薬組成物も提供する。

別の態様では、本発明は式Ｉの化合物の１つ又はそれ以上から選ばれる、ＥＧＦＲ活性を阻害できる化合物、及び癌の治療にもちいるための説明書を含有してなるキットを提供する。

別の態様では、本発明は式Ｉの化合物を合成する方法を提供する。

本発明の化合物の合成は以下の実施例にある。

別の実施態様は、本明細書で詳しく説明されている反応の何れか１つ又はその組み合せを用いて、本明細書の何れかの式の化合物を作成する方法である。方法は、本明細書で詳しく説明されている１つ又はそれ以上の中間体又は化学試薬の使用を包含している。

別の態様は、本明細書で詳しく説明されている何れかの式の同位体標識された化合物である。このような化合物は、化合物に導入された放射性活性があってもなくてもよい１つ又はそれ以上のアイソトープ原子（例えば、^３Ｈ、^２Ｈ、^１４Ｃ、^１３Ｃ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^３２Ｐ、^１２５Ｉ、及び^１３１Ｉ）を有している。このような化合物は薬物代謝研究及び診断に、更には治療適用にも有用である。

本発明の化合物は、化合物の遊離塩基形態を薬学的に許容される無機又は有機酸と反応させて、薬学的に許容される酸付加塩として製造することができる。あるいは、本発明化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を薬学的に許容される無機又は有機塩基と反応して製造することができる。

あるいは、本発明化合物の塩形態は出発物質又は中間体の塩を用いて製造することができる。

本発明化合物の遊離酸又は遊離塩基形態は、対応する塩基付加塩又は酸付加塩形態から、それぞれ、製造することがことができる。例えば、酸付加塩形態にある本発明の化合物を、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等）で処理して対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態にある本発明の化合物を、適切な酸（例えば、塩酸等）で処理して対応する遊離酸に変換することができる。

本発明化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法で製造できる（例えば、更なる詳細は、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985 を参照されたい）。例えば、適切なプロドラッグは、本発明の非誘導体化化合物を適切なカルバモイル化試薬（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロライド、パラ−ニトロフェニルカーバネート等）と反応させて製造できる。

本発明化合物の保護化誘導体は、当業者に公知の手段によって作成できる。保護基の作成及びそれらの除去に適用可能な技術の詳細な記述は、T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3.sup.rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999 に見出せる。

本発明の化合物は、本発明の工程中に、溶媒和物（例えば、水和物）として都合良く製造又は形成される。本発明化合物の水和物は、ジオキシン、テトロラヒドロフラン又はメタノールのような有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶して都合良く製造できる。

本明細書の方法で有用な酸及び塩基は当該技術分野で公知である。酸性触媒は、実際に、無機（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）又は有機（例えば、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフレート）であってよい、何れかの酸性化学物質である。酸は化学反応を促進するための触媒的に或いは化学量論的な量の何れかにおいて有用である。塩基は実際に無機（例えば、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム）又は有機（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）であってよい、塩基性化学物質である。何れかの塩基は化学反応を促進するための触媒的に或いは化学量論的な量の何れかにおいて有用である。

さらに、本発明化合物の幾つかは、１つ又はそれ以上の二重結合、又は１つ又はそれ以上の不斉中心を有している。このような化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、単一光学異性体、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、及びシス−又はトランス−、或いはＥ−又はＺ−二重異性体形態、及びアミノ酸に対する（Ｒ）−又は（Ｓ）−、或いは（Ｄ）−又は（Ｌ）−のように絶対立体化学の観点から、定義できるその他の立体異性形態として生じてよい。これらの化合物のこのような異性体形態全ては、明確に本発明に包含される。光学異性体は、それらのそれぞれの光学活性前駆体から上記の方法で、又はラセミ混合物を分割して製造できる。分割は分割剤の存在下に、クロマトグラフィーによって或いは反復結晶化又は当該技術分野で公知のこれらの技術の幾つかの組み合わせによって実施できる。分割に関する更なる詳細は、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)に見出せる。本発明の化合物は複数の互変異性形態でも表すことができ、このような場合は、本発明は、本明細書に記載されている化合物の全ての互変異性型を明確に包含する（例えば、環系のアルキル化は複数部位のアルキル化をもたらし、本発明はこのような反応産物の全てを明確に包含する）。本明細書に記載されている化合物がオレフィン二重結合又はその他の幾何学的非対称の中心を含んでいて、特段に規定がない場合は、化合物はＥ及びＺの幾何異性体の両方を含むことが意図されている。同様に、全ての互変異性型も包含されることが意図されている。本明細書に表されている何れかの炭素−炭素二重結合の配置は、文脈上そのように記述されない限り、利便性のみで選択されて、特定の配置を指定することを意図していない；従って、本明細書に任意にトランスと記載されている炭素−炭素二重結合は、シス、トランス、又は何れかの比のこの２つの混合物であってよい。このような化合物の全てのこのような異性体形態は明確に本発明に包含される。本明細書に記載されている化合物の全ての結晶形態は明確に本発明に包含される。

合成された化合物は、反応混合物から分離して更に、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、又は再結晶のような方法で精製できる。当業者が認識できるように、本明細書中の式の化合物を合成する更なる方法は、当該技術分野の当業者には明らかであろう。更に、多種の合成工程を、所望の化合物を得るために代替的並び又は順序で実施することができる。更に、本明細書に詳述している溶媒、温度、反応時間等は説明のみを目的としていて、当業者は、反応条件の変動が本発明の所望の架橋大環式産物を生成できることを認識するだろう。本明細書に記載されている化合物を合成するのに有用な合成化学変換及び基を保護する（保護及び脱保護）方法論は当該技術分野で公知であって、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、及びこれらの続版に記載されているようなものを包含する。

本発明の化合物は、本明細書に詳述されている合成方法の何れかを用いて様々な官能基を付加することによって修正して、選択的生物特性を増強することができる。このような修正は当該技術分野で公知であって、所定の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生体浸透を増大する、経口アベイラビリティーを増大する、注射投与を許容する安定性を増大する、代謝を変える、そして***速度を変えるようなものを包含する。

本発明の化合物は、それらの化学構造及び／又は化学名によって本明細書に定義されている。化合物が化学構造及び化学名の両方で言及され、そして化学構造と化学名が矛盾している場合は、化学構造がその化合物の同定を確定するものである。

本明細書の可変基の定義の何れかにおける化学基を列挙するリストは、単一の基又は列挙されている基の組み合わせの何れかとしてのその可変基の定義を包含している。本明細書の可変基についての実施態様の列挙は、単一の実施態様又は他の何れかの実施態様或いはそれらの部分との組み合わせの何れかとしてのその実施態様を包含している。

本発明の方法
別の態様では、本発明は、キナーゼを式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグと接触させることを含有してなる、キナーゼを阻害する方法を提供する。

式中の、Ｚ_１及びＺ_２はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ_５である。
Ｚ_３及びＺ_４はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣである。
ここにおいて、Ｚ_３３又はＺ_４がＮであるときはＲ_Ａ及びＲ_Ｂは存在しない。
ここにおいて、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３３又はＺ_４のうちの少なくとも１つはＮである。
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
Ｙは、存在しないか、或いはＣＯ、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
それぞれのＲ_６は独立して、Ｈ又はアルキルである。
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環；或いは縮合した８〜１４員 の２環式アリール、炭素環、或いは複素環である。
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環；或いは縮合した８〜１４員 の２環式アリール、炭素環、或いは複素環である。
Ｒ_Ａは、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＯ_２、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
Ｒ_Ｂは、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＯ_２、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である、。
或いは、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、それぞれが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、縮合したアリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環を形成する。

それぞれのＲ_１は独立して、それぞれが置換されていてもよい、ＮＨ（Ｒ_３）、Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＣＯ（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ_２（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ（Ｒ_４）、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ_３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、ＳＯ_２Ｒ_３、ＳＲ_３、ＳＯ_２ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＯＮＲ_３Ｒ_４、ＯＲ_３、シアノ、ニトロ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
或いは、ｍが２又は３のときは、少なくとも２つのＲ_１は、それぞれが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、５〜６員の炭素環、複素環、アリール、又はヘテロアリールを形成してもよい。
それぞれのＲ_２は独立して、置換されていてもよいアルキル、ハロ、

である。
それぞれのＲ_３及びＲ_４は、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、アルケニル、ビニル、複素環、又は炭素環である。
それぞれのＲ_５は独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、ハロ又はハロアルキルである。
それぞれのＲ_５Ａは独立して、ハロ又はＯＳ（Ｏ）_ｐＲ’であって、ここでｐは０、１
又は２であり、Ｒ’はアルキル又はアリールである。
それぞれのＷは独立して、存在しないか、或いはＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_３、（ＣＨ_２）_４、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_３である。
環Ｃは、１、２、又は３個の窒素を有している５〜６員の複素環又はヘテロアリールである。
ｍは、１、２、又は３である。そして
ｎは、０、１又は２である。
ここにおいて、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂがそれぞれが結合している原子と共に、縮合したアリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環を形成するときは、次のうちの１つは存在しなくてもよい。

ある特定の実施態様では、本発明は上記のような方法を提供し、そこでは化合物が式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、又はＶＩＩの化合物である。
ある特定の実施態様では、本発明は上記のような方法を提供し、そこでは化合物が表１〜６にある化合物から選ばれる。
ある特定の実施態様では、本発明は上記のような方法を提供し、そこでは化合物がＷＺ３１４６、ＷＺ４００２又はＷＺ８０４０である。

一実施態様では、キナーゼがシステイン残基を含有している。

更なる実施態様では、システイン残基が、Ｊａｋ３、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、Ｂｔｋ、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）、Ｉｔｋ、Ｔｅｃ、及びＴｘｋのような位置を包含する、ＥＧＦＲにおけるＣｙｓ７９７に相当する位置に或いはその近辺に位置している。

別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを投与することを含有してなる、対象におけるキナーゼを阻害する方法を提供する

式中の、Ｚ_１及びＺ_２はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ_５である。
Ｚ_３及びＺ_４はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣである。
ここにおいて、Ｚ_３又はＺ_４がＮであるときはＲ_Ａ及びＲ_Ｂは存在しない。
ここにおいて、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３又はＺ_４のうちの少なくとも１つはＮである。
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
Ｙは、存在しないか、或いは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
それぞれのＲ_６は独立して、Ｈ又はアルキルである。
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環；或いは縮合した８〜１４員 の２環式アリール、炭素環、或いは複素環である。
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環；或いは縮合した８〜１４員 の２環式アリール、炭素環、或いは複素環である。
Ｒ_Ａは、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＯ_２、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
Ｒ_Ｂは、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＯ_２、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
或いは、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、それぞれが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、縮合したアリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環を形成する。
それぞれのＲ_１は独立して、それぞれが置換されていてもよい、ＮＨ（Ｒ_３）、Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＣＯ（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ_２（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ（Ｒ_４）、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ_３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、ＳＯ_２Ｒ_３、ＳＯＲ_３、ＳＲ_３、ＳＯ_２ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＯＮＲ_３Ｒ_４、ＯＲ_３、シアノ、ニトロ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
或いは、ｍが２又は３のときは、少なくとも２つのＲ_１は、それぞれが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、５〜６員の炭素環、複素環、アリール、又はヘテロアリールを形成してもよい。
それぞれのＲ_２は独立して、置換されていてもよいアルキル、ハロ、

である。
それぞれのＲ_３及びＲ_４は、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、アルケニル、ビニル、複素環、又は炭素環である。
それぞれのＲ_５は独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、ハロ又はハロアルキルである。
それぞれのＲ_５Ａは独立して、ハロ又はＯＳ（Ｏ）_ｐＲ’であって、ここでｐは０、１
又は２であり、Ｒ’はアルキル又はアリールである。
それぞれのＷは独立して、存在しないか、或いはＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_３、（ＣＨ_２）_４、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_３である。
環Ｃは、１、２、又は３個の窒素を有している５〜６員の複素環又はヘテロアリールである。
ｍは、１、２、又は３である。そして
ｎは、０、１又は２である。
ここにおいて、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂがそれぞれが結合している原子と共に、縮合したアリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環を形成するときは、次のうちの１つは存在しなくてもよい。

ある特定の実施態様では、本発明は上記のような方法を提供し、そこでは化合物が式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、又はＶＩＩの化合物である。
ある特定の実施態様では、本発明は上記のような方法を提供し、そこでは化合物が表１〜６にある化合物から選ばれる。
ある特定の実施態様では、本発明は上記のような方法を提供し、そこでは化合物がＷＺ３１４６、ＷＺ４００２又はＷＺ８０４０である。

一実施態様では、キナーゼがシステイン残基を含有している。

更なる実施態様では、システイン残基が、Ｊａｋ３、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、Ｂｔｋ、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）、Ｉｔｋ、Ｔｅｃ、及びＴｘｋのような位置を包含するＥＧＦＲにおけるＣｙｓ７９７に相当する位置に或いはその近辺に位置している。

別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを投与することを含有してなる、対象における上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を阻害する方法を提供する。

式中の、Ｚ_１及びＺ_２はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ_５である。
Ｚ_３及びＺ_４はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣである。
ここにおいて、Ｚ_３又はＺ_４がＮであるときはＲ_Ａ及びＲ_Ｂは存在しない。
ここにおいて、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３又はＺ_４のうちの少なくとも１つはＮである。
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
Ｙは、存在しないか、或いは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
それぞれのＲ_６は独立して、Ｈ又はアルキルである。
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環；或いは縮合した８〜１４員 の２環式アリール、炭素環、或いは複素環である。
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環；或いは縮合した８〜１４員 の２環式アリール、炭素環、或いは複素環である。
Ｒ_Ａは、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＯ_２、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
Ｒ_Ｂは、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＯ_２、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
或いは、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、それぞれが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、縮合したアリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環を形成する。
それぞれのＲ_１は独立して、それぞれが置換されていてもよい、ＮＨ（Ｒ_３）、Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＣＯ（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ_２（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ（Ｒ_４）、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ_３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、ＳＯ_２Ｒ_３、ＳＯＲ_３、ＳＲ_３、ＳＯ_２ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＯＮＲ_３Ｒ_４、ＯＲ_３、シアノ、ニトロ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
或いは、ｍが２又は３のときは、少なくとも２つのＲ_１は、それぞれが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、５〜６員の炭素環、複素環、アリール、又はヘテロアリールを形成してもよい。
それぞれのＲ_２は独立して、置換されていてもよいアルキル、ハロ、

である。
それぞれのＲ_３及びＲ_４は、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、アルケニル、ビニル、複素環、又は炭素環である。
それぞれのＲ_５は独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、ハロ又はハロアルキルである。
それぞれのＲ_５Ａは独立して、ハロ又はＯＳ（Ｏ）_ｐＲ’であって、ここでｐは０、１
又は２であり、Ｒ’はアルキル又はアリールである。
それぞれのＷは独立して、存在しないか、或いはＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_３、（ＣＨ_２）_４、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_３である。
環Ｃは、１、２、又は３個の窒素を有している５〜６員の複素環又はヘテロアリールである。
ｍは、１、２、又は３である。そして
ｎは、０、１又は２である。
ここにおいて、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂがそれぞれが結合している原子と共に、縮合したアリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環を形成するときは、次のうちの１つは存在しなくてもよい。

ある特定の実施態様では、本発明は上記のような方法を提供し、そこでは化合物が式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、又はＶＩＩの化合物である。

一実施態様では、ＥＧＦＲがＨｅｒ−キナーゼである。

更に別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを対象に投与することを含有してなる、対象における疾患を治療する方法を提供する。

式中の、Ｚ_１及びＺ_２はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ_５である。
Ｚ_３及びＺ_４はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣである。
ここにおいて、Ｚ_３又はＺ_４がＮであるときはＲ_Ａ及びＲ_Ｂは存在しない。
ここにおいて、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３又はＺ_４のうちの少なくとも１つはＮである。
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
Ｙは、存在しないか、或いは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
それぞれのＲ_６は独立して、Ｈ又はアルキルである。
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環；或いは縮合した８〜１４員 の２環式アリール、炭素環、或いは複素環である。
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環；或いは縮合した８〜１４員 の２環式アリール、炭素環、或いは複素環である。
Ｒ_Ａは、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＯ_２、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
Ｒ_Ｂは、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＯ_２、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
或いは、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、それぞれが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、縮合したアリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環を形成する。
それぞれのＲ_１は独立して、それぞれが置換されていてもよい、ＮＨ（Ｒ_３）、Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＣＯ（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ_２（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ（Ｒ_４）、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ_３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、ＳＯ_２Ｒ_３、ＳＯＲ_３、ＳＲ_３、ＳＯ_２ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＯＮＲ_３Ｒ_４、ＯＲ_３、シアノ、ニトロ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
或いは、ｍが２又は３のときは、少なくとも２つのＲ_１は、それぞれが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、５〜６員の炭素環、複素環、アリール、又はヘテロアリールを形成してもよい。
それぞれのＲ_２は独立して、置換されていてもよいアルキル、ハロ、

である。
それぞれのＲ_３及びＲ_４は、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、アルケニル、ビニル、複素環、又は炭素環である。
それぞれのＲ_５は独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、ハロ又はハロアルキルである。
それぞれのＲ_５Ａは独立して、ハロ又はＯＳ（Ｏ）_ｐＲ’であって、ここでｐは０、１
又は２であり、Ｒ’はアルキル又はアリールである。
それぞれのＷは独立して、存在しないか、或いはＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_３、（ＣＨ_２）_４、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_３である。
環Ｃは、１、２、又は３個の窒素を有している５〜６員の複素環又はヘテロアリールである。
ｍは、１、２、又は３である。そして
ｎは、０、１又は２である。
ここにおいて、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂがそれぞれが結合している原子と共に、縮合したアリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環を形成するときは、次のうちの１つは存在しなくてもよい。

ある特定の実施態様では、本発明は上記のような方法を提供し、そこでは化合物が式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、又はＶＩＩの化合物である。
ある特定の実施態様では、本発明は上記のような方法を提供し、そこでは化合物が表１〜６にある化合物から選ばれる。
ある特定の実施態様では、本発明は上記のような方法を提供し、そこでは化合物がＷＺ３１４６、ＷＺ４００２又はＷＺ８０４０である。

一実施態様では、疾患がキナーゼによってもたらされている。

更なる実施態様では、キナーゼはシステイン残基を含有している。

更なる実施態様では、システイン残基が、Ｊａｋ３、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、Ｂｔｋ、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）、Ｉｔｋ、Ｔｅｃ、及びＴｘｋのような位置を包含するＥＧＦＲにおけるＣｙｓ７９７に相当する位置に或いはその近辺に位置している。

別の実施態様では、疾患がＥＧＦＲによってもたらされている。

更なる実施態様では、ＥＧＦＲがＨｅｒ−キナーゼである。更なる実施態様では、疾患がＨＥＲ１、ＨＥＲ２、又はＨＥＲ４によってもたらされている。

ある特定の実施態様では、疾患が癌又は増殖性疾患である。

更なる実施態様では、疾患が、肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、脳腫瘍、腎臓癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、胃癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、膠芽細胞腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び固形癌である。

別の実施態様では、疾患が、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形関節症、若年性関節炎、及びその他の関節炎疾患；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連疾患、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、神経炎症、アレルギー、疼痛、神経因性疼痛、発熱、肺疾患、肺炎症、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺、慢性肺炎症疾患、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；心臓血管疾患、動脈硬化、心筋梗塞（心筋梗塞後兆候を包含する）、血栓症、鬱血性心不全、心臓再かん流傷害、更に、血管損傷、再狭窄、心筋症、虚血性及び出血性脳卒中を含む脳卒中、再かん流傷害、腎臓再かん流傷害、脳卒中及び脳虚血を含む虚血、及び心臓／冠血管バイパスによる虚血のような高血圧／心不全に関連する合併症；神経変性疾患、肝臓疾患及び腎炎；胃腸疾患、炎症性大腸炎、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍；ウィルス及び細菌感染症、敗血症、敗血性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、ＨＩＶ感染症、日和見感染症、感染症又は悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連合併症）、肺炎、肝炎ウィルス、感染による筋肉痛、インフルエンザ；自己免疫疾患、移植片対宿主の反応並びに同種移植の拒絶反応；骨吸収疾患の治療、骨そしょう症、多発性硬化症、癌、白血病、リンパ腫；結腸直腸癌、脳腫瘍、骨癌、上皮細胞由来新生物（上皮性癌）、基底細胞癌、腺癌、消化管癌、***癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、扁平細胞及び／又は基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、及び前進の上皮細胞に影響を及ぼすその他の公知の癌；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）；新生組織形成、転移癌、中枢神経系障害、炎症又はアポトーシス成分を有している中枢神経系障害を包含する血管形成障害；アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮側索硬化症、脊髄損傷、及び末梢神経障害、イヌＢ細胞リンパ腫である。

更なる実施態様では、疾患が、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節症、変形関節症、若年性関節炎、及びその他の関節炎疾患；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連疾患、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、疼痛、肺疾患、肺炎症、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、慢性肺炎症疾患、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；心臓血管疾患、動脈硬化、心筋梗塞（心筋梗塞後兆候を包含する）、鬱血性心不全、心臓再かん流傷害、炎症性大腸炎、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、白血病、リンパ腫である。

別の態様では、本発明は、その必要があると確認された対象に、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを投与することを含有してなる、対象におけるキナーゼが介在する疾患を治療する方法を提供する。

式中の、Ｚ_１及びＺ_２はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ_５である。
Ｚ_３及びＺ_４はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣである。
ここにおいて、Ｚ_３又はＺ_４がＮであるときはＲ_Ａ及びＲ_Ｂは存在しない。
ここにおいて、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３又はＺ_４のうちの少なくとも１つはＮである。
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
Ｙは、存在しないか、或いは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
それぞれのＲ_６は独立して、Ｈ又はアルキルである。
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環；或いは縮合した８〜１４員 の２環式アリール、炭素環、或いは複素環である。
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環；或いは縮合した８〜１４員 の２環式アリール、炭素環、或いは複素環である。
Ｒ_Ａは、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＯ_２、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
Ｒ_Ｂは、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＯ_２、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
或いは、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、それぞれが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、縮合したアリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環を形成する。
それぞれのＲ_１は独立して、それぞれが置換されていてもよい、ＮＨ（Ｒ_３）、Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＣＯ（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ_２（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ（Ｒ_４）、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ_３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、ＳＯ_２Ｒ_３、ＳＯＲ_３、ＳＲ_３、ＳＯ_２ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＯＮＲ_３Ｒ_４、ＯＲ_３、シアノ、ニトロ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
或いは、ｍが２又は３のときは、少なくとも２つのＲ_１は、それぞれが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、５〜６員の炭素環、複素環、アリール、又はヘテロアリールを形成してもよい。
それぞれのＲ_２は独立して、置換されていてもよいアルキル、ハロ、

である。
それぞれのＲ_３及びＲ_４は、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、アルケニル、ビニル、複素環、又は炭素環である。
それぞれのＲ_５は独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、ハロ又はハロアルキルである。
それぞれのＲ_５Ａは独立して、ハロ又はＯＳ（Ｏ）_ｐＲ’であって、ここでｐは０、１
又は２であり、Ｒ’はアルキル又はアリールである。
それぞれのＷは独立して、存在しないか、或いはＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_３、（ＣＨ_２）_４、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_３である。
環Ｃは、１、２、又は３個の窒素を有している５〜６員の複素環又はヘテロアリールである。
ｍは、１、２、又は３である。そして
ｎは、０、１又は２である。
ここにおいて、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂがそれぞれが結合している原子と共に、縮合したアリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環を形成するときは、次のうちの１つは存在しなくてもよい。

ある特定の実施態様では、本発明は上記のような方法を提供し、そこでは化合物が式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、又はＶＩＩの化合物である。
ある特定の実施態様では、本発明は上記のような方法を提供し、そこでは化合物が表１〜６にある化合物から選ばれる。
ある特定の実施態様では、本発明は上記のような方法を提供し、そこでは化合物がＷＺ３１４６、ＷＺ４００２又はＷＺ８０４０である。
一実施態様では、化合物がＨＥＲ１、ＨＥＲ２、又はＨＥＲ４の阻害剤である。

別の実施態様では、対象は追加の治療薬剤を投与される。

別の実施態様では、化合物及び追加の治療薬剤が同時に又は連続して投与される。

別の態様では、本発明は、対象に式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを投与することを含有してなる、対象における疾患を治療する方法を提供し、ここで疾患はＥＧＦＲ標的治療に耐性がある。

式中の、Ｚ_１及びＺ_２はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ_５である。
Ｚ_３及びＺ_４はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣである。
ここにおいて、Ｚ_３又はＺ_４がＮであるときはＲ_Ａ及びＲ_Ｂは存在しない。
ここにおいて、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３又はＺ_４のうちの少なくとも１つはＮである。
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
Ｙは、存在しないか、或いは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
それぞれのＲ_６は独立して、Ｈ又はアルキルである。
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環；或いは縮合した８〜１４員 の２環式アリール、炭素環、或いは複素環である。
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環；或いは縮合した８〜１４員 の２環式アリール、炭素環、或いは複素環である。
Ｒ_Ａは、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＯ_２、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
Ｒ_Ｂは、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＯ_２、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
或いは、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、それぞれが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、縮合したアリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環を形成する。
それぞれのＲ_１は独立して、それぞれが置換されていてもよい、ＮＨ（Ｒ_３）、Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＣＯ（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ_２（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ（Ｒ_４）、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ_３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、ＳＯ_２Ｒ_３、ＳＯＲ_３、ＳＲ_３、ＳＯ_２ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＯＮＲ_３Ｒ_４、ＯＲ_３、シアノ、ニトロ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
或いは、ｍが２又は３のときは、少なくとも２つのＲ_１は、それぞれが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、５〜６員の炭素環、複素環、アリール、又はヘテロアリールを形成してもよい。
それぞれのＲ_２は独立して、置換されていてもよいアルキル、ハロ、

である。
それぞれのＲ_３及びＲ_４は、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、アルケニル、ビニル、複素環、又は炭素環である。
それぞれのＲ_５は独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、ハロ又はハロアルキルである。
それぞれのＲ_５Ａは独立して、ハロ又はＯＳ（Ｏ）_ｐＲ’であって、ここでｐは０、１
又は２であり、Ｒ’はアルキル又はアリールである。
それぞれのＷは独立して、存在しないか、或いはＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_３、（ＣＨ_２）_４、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_３である。
環Ｃは、１、２、又は３個の窒素を有している５〜６員の複素環又はヘテロアリールである。
ｍは、１、２、又は３である。そして
ｎは、０、１又は２である。
ここにおいて、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂがそれぞれが結合している原子と共に、縮合したアリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環を形成するときは、次のうちの１つは存在しなくてもよい。

ある特定の実施態様では、本発明は上記のような方法を提供し、そこでは化合物が式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、又はＶＩＩの化合物である。
ある特定の実施態様では、本発明は上記のような方法を提供し、そこでは化合物が表１〜６にある化合物から選ばれる。
ある特定の実施態様では、本発明は上記のような方法を提供し、そこでは化合物がＷＺ３１４６、ＷＺ４００２又はＷＺ８０４０である。

一実施態様では、ＥＧＦＲ標的治療は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＸＬ−６４７、ＨＫＩ−２７２、ＢＩＢＷ２９９２、ＡＶ−４１２、ＣＩ−１０３３、ＰＦ００２９９８０４、ＢＭＳ６９０５１４、セツキシマブ、パニツムマブ、又はマツズマブによる治療を含有している。

別の実施態様では、疾患はＥＧＦＲ突然変異を含有している。

更なる実施態様では、ＥＧＦＲ突然変異はＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ、Ｔ８５４Ａ又はＤ７６１Ｙ耐性突然変異である。

別の実施態様では、疾患が癌である。更なる実施態様では、疾患が、肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、脳腫瘍、腎臓癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、胃癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、膠芽細胞腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、又は固形癌である。

別の態様では、本発明は、対象に式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを投与することを含有してなる、対象における癌を治療する方法を提供し、ここで癌はＥＧＦＲ活性化腫瘍を含有している。

式中の、Ｚ_１及びＺ_２はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ_５である。
Ｚ_３及びＺ_４はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣである。
ここにおいて、Ｚ_３又はＺ_４がＮであるときはＲ_Ａ及びＲ_Ｂは存在しない。
ここにおいて、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３又はＺ_４のうちの少なくとも１つはＮである。
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
Ｙは、存在しないか、或いは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
それぞれのＲ_６は独立して、Ｈ又はアルキルである。
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環；或いは縮合した８〜１４員 の２環式アリール、炭素環、或いは複素環である。
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環；或いは縮合した８〜１４員 の２環式アリール、炭素環、或いは複素環である。
Ｒ_Ａは、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＯ_２、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
Ｒ_Ｂは、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＯ_２、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
或いは、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、それぞれが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、縮合したアリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環を形成する。
それぞれのＲ_１は独立して、それぞれが置換されていてもよい、ＮＨ（Ｒ_３）、Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＣＯ（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ_２（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ（Ｒ_４）、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ_３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、ＳＯ_２Ｒ_３、ＳＯＲ_３、ＳＲ_３、ＳＯ_２ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＯＮＲ_３Ｒ_４、ＯＲ_３、シアノ、ニトロ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
或いは、ｍが２又は３のときは、少なくとも２つのＲ_１は、それぞれが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、５〜６員の炭素環、複素環、アリール、又はヘテロアリールを形成してもよい。
それぞれのＲ_２は独立して、置換されていてもよいアルキル、ハロ、

である。
それぞれのＲ_３及びＲ_４は、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、アルケニル、ビニル、複素環、又は炭素環である。
それぞれのＲ_５は独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、ハロ又はハロアルキルである。
それぞれのＲ_５Ａは独立して、ハロ又はＯＳ（Ｏ）_ｐＲ’であって、ここでｐは０、１
又は２であり、Ｒ’はアルキル又はアリールである。
それぞれのＷは独立して、存在しないか、或いはＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_３、（ＣＨ_２）_４、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_３である。
環Ｃは、１、２、又は３個の窒素を有している５〜６員の複素環又はヘテロアリールである。
ｍは、１、２、又は３である。そして
ｎは、０、１又は２である。
ここにおいて、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂがそれぞれが結合している原子と共に、縮合したアリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環を形成するときは、次のうちの１つは存在しなくてもよい。

ある特定の実施態様では、本発明は上記のような方法を提供し、そこでは化合物が式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、又はＶＩＩの化合物である。
ある特定の実施態様では、本発明は上記のような方法を提供し、そこでは化合物が表１〜６にある化合物から選ばれる。
ある特定の実施態様では、本発明は上記のような方法を提供し、そこでは化合物がＷＺ３１４６、ＷＺ４００２又はＷＺ８０４０である。

ある特定の実施態様では、ＥＧＦＲ活性化は、ＥＧＦＲの突然変異、ＥＧＦＲの増幅、ＥＧＦＲの発現、及びリガンド介在型ＥＧＦＲ活性化から選択される。

更なる実施態様では、ＥＧＦＲの突然変異は、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑ、エクソン１９欠失突然変異又はエクソン２０挿入突然変異に配置されている。

ある特定の実施態様では、癌が、肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、脳腫瘍、腎臓癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、胃癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、膠芽細胞腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、又は固形癌である。

別の態様では、本発明は、対象に式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを投与することを含有してなる、対象における癌を治療する方法を提供し、ここで対象は癌の治療のためにＥＧＦＲ阻害が必要であることが確認されている。

式中の、Ｚ_１及びＺ_２はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ_５である。
Ｚ_３及びＺ_４はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣである。
ここにおいて、Ｚ_３又はＺ_４がＮであるときはＲ_Ａ及びＲ_Ｂは存在しない。
ここにおいて、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３又はＺ_４のうちの少なくとも１つはＮである。
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
Ｙは、存在しないか、或いは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
それぞれのＲ_６は独立して、Ｈ又はアルキルである。
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環；或いは縮合した８〜１４員 の２環式アリール、炭素環、或いは複素環である。
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環；或いは縮合した８〜１４員 の２環式アリール、炭素環、或いは複素環である。
Ｒ_Ａは、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＯ_２、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
Ｒ_Ｂは、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＯ_２、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
或いは、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、それぞれが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、縮合したアリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環を形成する。
それぞれのＲ_１は独立して、それぞれが置換されていてもよい、ＮＨ（Ｒ_３）、Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＣＯ（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ_２（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ（Ｒ_４）、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ_３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、ＳＯ_２Ｒ_３、ＳＯＲ_３、ＳＲ_３、ＳＯ_２ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＯＮＲ_３Ｒ_４、ＯＲ_３、シアノ、ニトロ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
或いは、ｍが２又は３のときは、少なくとも２つのＲ_１は、それぞれが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、５〜６員の炭素環、複素環、アリール、又はヘテロアリールを形成してもよい。
それぞれのＲ_２は独立して、置換されていてもよいアルキル、ハロ、

である。
それぞれのＲ_３及びＲ_４は、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、アルケニル、ビニル、複素環、又は炭素環である。
それぞれのＲ_５は独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、ハロ又はハロアルキルである。
それぞれのＲ_５Ａは独立して、ハロ又はＯＳ（Ｏ）_ｐＲ’であって、ここでｐは０、１
又は２であり、Ｒ’はアルキル又はアリールである。
それぞれのＷは独立して、存在しないか、或いはＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_３、（ＣＨ_２）_４、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_３である。
環Ｃは、１、２、又は３個の窒素を有している５〜６員の複素環又はヘテロアリールである。
ｍは、１、２、又は３である。そして
ｎは、０、１又は２である。
ここにおいて、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂがそれぞれが結合している原子と共に、縮合したアリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環を形成するときは、次のうちの１つは存在しなくてもよい。

ある特定の実施態様では、本発明は上記のような方法を提供し、そこでは化合物が式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、又はＶＩＩの化合物である。
ある特定の実施態様では、本発明は上記のような方法を提供し、そこでは化合物が表１〜６にある化合物から選ばれる。
ある特定の実施態様では、本発明は上記のような方法を提供し、そこでは化合物がＷＺ３１４６、ＷＺ４００２又はＷＺ８０４０である。

ある特定の実施態様では、ＥＧＦＲ阻害が必要であると確認された対象は、ゲフィチニブ又はエルロチニブに耐性である。
ある特定の実施態様では、対象がＥＧＦＲに活性化突然変異を有しているかどうかを確認する診断試験を実施する。
ある特定の実施態様では、診断試験を実施して、対象が活性化及び薬剤耐性の突然変異を担持しているＥＧＦＲを有しているかどうかを確認する。
活性化突然変異は、これに限定されないが、Ｌ８５８Ｒ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ８６１Ｑ、エクソン１９における欠損及び／又はエクソン２０における挿入を含有している。
薬剤耐性ＥＧＦＲ突然変異は、これに限定されないが、Ｔ７９０Ｍ、Ｔ８５４Ａ又はＤ７６１Ｙを含む薬剤耐性突然変異を有することができる。
診断試験は、シークエンシング、ピロシークエンシング、ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、又はヌクレオチド配列を検出できる当業者に公知の同様な分析技術を含有している。

別の態様では、本発明は、対象に式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを投与することを含有してなる、対象における癌を治療する方法を提供し、ここで癌はＥＲＢＢ２活性化腫瘍を含有している。

式中の、Ｚ_１及びＺ_２はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ_５である。
Ｚ_３及びＺ_４はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣである。
ここにおいて、Ｚ_３又はＺ_４がＮであるときはＲ_Ａ及びＲ_Ｂは存在しない。
ここにおいて、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３又はＺ_４のうちの少なくとも１つはＮである。
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
Ｙは、存在しないか、或いはＣＯ、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
それぞれのＲ_６は独立して、Ｈ又はアルキルである。
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環；或いは縮合した８〜１４員 の２環式アリール、炭素環、或いは複素環である。
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環；或いは縮合した８〜１４員 の２環式アリール、炭素環、或いは複素環である。
Ｒ_Ａは、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＯ_２、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
Ｒ_Ｂは、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＯ_２、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
或いは、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、それぞれが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、縮合したアリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環を形成する。
それぞれのＲ_１は独立して、それぞれが置換されていてもよい、ＮＨ（Ｒ_３）、Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＣＯ（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ_２（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ（Ｒ_４）、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ_３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、ＳＯ_２Ｒ_３、ＳＯＲ_３、ＳＲ_３、ＳＯ_２ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＯＮＲ_３Ｒ_４、ＯＲ_３、シアノ、ニトロ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
或いは、ｍが２又は３のときは、少なくとも２つのＲ_１は、それぞれが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、５〜６員の炭素環、複素環、アリール、又はヘテロアリールを形成してもよい。
それぞれのＲ_２は独立して、置換されていてもよいアルキル、ハロ、

である。
それぞれのＲ_３及びＲ_４は、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、アルケニル、ビニル、複素環、又は炭素環である。
それぞれのＲ_５は独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、ハロ又はハロアルキルである。
それぞれのＲ_５Ａは独立して、ハロ又はＯＳ（Ｏ）_ｐＲ’であって、ここでｐは０、１
又は２であり、Ｒ’はアルキル又はアリールである。
それぞれのＷは独立して、存在しないか、或いはＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_３、（ＣＨ_２）_４、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_３である。
環Ｃは、１、２、又は３個の窒素を有している５〜６員の複素環又はヘテロアリールである。
ｍは、１、２、又は３である。そして
ｎは、０、１又は２である。
ここにおいて、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂがそれぞれが結合している原子と共に、縮合したアリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環を形成するときは、次のうちの１つは存在しなくてもよい。

ある特定の実施態様では、本発明は上記のような方法を提供し、そこでは化合物が式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、又はＶＩＩの化合物である。
ある特定の実施態様では、本発明は上記のような方法を提供し、そこでは化合物が表１〜６にある化合物から選ばれる。
ある特定の実施態様では、本発明は上記のような方法を提供し、そこでは化合物がＷＺ３１４６、ＷＺ４００２又はＷＺ８０４０である。

ある特定の実施態様では、ＥＲＢＢ２活性化が、ＥＲＢＢ２の突然変異、ＥＲＢＢ２の発現及びＥＲＢＢ２の増幅から選択される。

更なる実施態様では、突然変異は、ＥＲＢＢ２のエクソン２０における突然変異である。

更なる実施態様では、疾患が、肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、脳腫瘍、腎臓癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、胃癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、膠芽細胞腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、又は固形癌である。

別の態様では、本発明は、対象に式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを投与することを含有してなる、対象における癌を治療する方法を提供し、ここで対象は癌治療のためにＥＲＢＢ２阻害が必要であると確認されている。

式中の、Ｚ_１及びＺ_２はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ_５である。
Ｚ_３及びＺ_４はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣである。
ここにおいて、Ｚ_３又はＺ_４がＮであるときはＲ_Ａ及びＲ_Ｂは存在しない。
ここにおいて、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３又はＺ_４のうちの少なくとも１つはＮである。
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
Ｙは、存在しないか、或いは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
それぞれのＲ_６は独立して、Ｈ又はアルキルである。
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環；或いは縮合した８〜１４員 の２環式アリール、炭素環、或いは複素環である。
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環；或いは縮合した８〜１４員 の２環式アリール、炭素環、或いは複素環である。
Ｒ_Ａは、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＯ_２、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
Ｒ_Ｂは、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＯ_２、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
或いは、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、それぞれが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、縮合したアリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環を形成する。
それぞれのＲ_１は独立して、それぞれが置換されていてもよい、ＮＨ（Ｒ_３）、Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＣＯ（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ_２（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ（Ｒ_４）、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ_３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、ＳＯ_２Ｒ_３、ＳＯＲ_３、ＳＲ_３、ＳＯ_２ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＯＮＲ_３Ｒ_４、ＯＲ_３、シアノ、ニトロ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
或いは、ｍが２又は３のときは、少なくとも２つのＲ_１は、それぞれが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、５〜６員の炭素環、複素環、アリール、又はヘテロアリールを形成してもよい。
それぞれのＲ_２は独立して、置換されていてもよいアルキル、ハロ、

である。
それぞれのＲ_３及びＲ_４は、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、アルケニル、ビニル、複素環、又は炭素環である。
それぞれのＲ_５は独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、ハロ又はハロアルキルである。
それぞれのＲ_５Ａは独立して、ハロ又はＯＳ（Ｏ）_ｐＲ’であって、ここでｐは０、１
又は２であり、Ｒ’はアルキル又はアリールである。
それぞれのＷは独立して、存在しないか、或いはＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_３、（ＣＨ_２）_４、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_３である。
環Ｃは、１、２、又は３個の窒素を有している５〜６員の複素環又はヘテロアリールである。
ｍは、１、２、又は３である。そして
ｎは、０、１又は２である。
ここにおいて、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂがそれぞれが結合している原子と共に、縮合したアリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環を形成するときは、次のうちの１つは存在しなくてもよい。

ある特定の実施態様では、本発明は上記のような方法を提供し、そこでは化合物が式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、又はＶＩＩの化合物である。
ある特定の実施態様では、本発明は上記のような方法を提供し、そこでは化合物が表１〜６にある化合物から選ばれる。
ある特定の実施態様では、本発明は上記のような方法を提供し、そこでは化合物がＷＺ３１４６、ＷＺ４００２又はＷＺ８０４０である。

本発明は、対象に式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを投与することを含有してなる、疾患のゲフィチニブ又はエルロチニブに対する耐性を予防する方法も提供する。

式中の、Ｚ_１及びＺ_２はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ_５である。
Ｚ_３及びＺ_４はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣである。
ここにおいて、Ｚ_３又はＺ_４がＮであるときはＲ_Ａ及びＲ_Ｂは存在しない。
ここにおいて、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３又はＺ_４のうちの少なくとも１つはＮである。
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
Ｙは、存在しないか、或いは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_６である。
それぞれのＲ_６は独立して、Ｈ又はアルキルである。
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環；或いは縮合した８〜１４員 の２環式アリール、炭素環、或いは複素環である。
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環；或いは縮合した８〜１４員 の２環式アリール、炭素環、或いは複素環である。
Ｒ_Ａは、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＯ_２、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
Ｒ_Ｂは、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_３、ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＲ_３、ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＯ_２、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
或いは、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、それぞれが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、縮合したアリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環を形成する。
それぞれのＲ_１は独立して、それぞれが置換されていてもよい、ＮＨ（Ｒ_３）、Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＣＯ（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ_２（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ（Ｒ_４）、Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ（Ｒ_４）、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ_３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、ＳＯ_２Ｒ_３、ＳＯＲ_３、ＳＲ_３、ＳＯ_２ＮＲ_３Ｒ_４、ＳＯＮＲ_３Ｒ_４、ＯＲ_３、シアノ、ニトロ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
或いは、ｍが２又は３のときは、少なくとも２つのＲ_１は、それぞれが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、５〜６員の炭素環、複素環、アリール、又はヘテロアリールを形成してもよい。
それぞれのＲ_２は独立して、置換されていてもよいアルキル、ハロ、

である。
それぞれのＲ_３及びＲ_４は、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、アルケニル、ビニル、複素環、又は炭素環である。
それぞれのＲ_５は独立して、それぞれが置換されていてもよい、Ｈ、アルキル、ハロ又はハロアルキルである。
それぞれのＲ_５Ａは独立して、ハロ又はＯＳ（Ｏ）_ｐＲ’であって、ここでｐは０、１
又は２であり、Ｒ’はアルキル又はアリールである。
それぞれのＷは独立して、存在しないか、或いはＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_３、（ＣＨ_２）_４、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_３である。
環Ｃは、１、２、又は３個の窒素を有している５〜６員の複素環又はヘテロアリールである。
ｍは、１、２、又は３である。そして
ｎは、０、１又は２である。
ここにおいて、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂがそれぞれが結合している原子と共に、縮合したアリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環を形成するときは、次のうちの１つは存在しなくてもよい。

ある特定の実施態様では、本発明は上記のような方法を提供し、そこでは化合物が式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、又はＶＩＩの化合物である。
ある特定の実施態様では、本発明は上記のような方法を提供し、そこでは化合物が表１〜６にある化合物から選ばれる。
ある特定の実施態様では、本発明は上記のような方法を提供し、そこでは化合物がＷＺ３１４６、ＷＺ４００２又はＷＺ８０４０である。

ある特定の実施態様では、疾患が癌である。更なる実施態様では、疾患が、肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、脳腫瘍、腎臓癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、胃癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、膠芽細胞腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、又は固形癌である。

ある特定の実施態様では、本発明は、本明細書に記載されている何れかの疾患の治療方法を提供し、ここで対象はヒトである。

Ｈｅｒキナーゼの阻害剤として、本発明の化合物及び組成物は、疾患、病気、又は障害の治療又は重篤度の軽減に特に有用であり、ここでは、タンパク質キナーゼが病気、疾患、又は障害に関与している。
一態様では、本発明は、病気、疾患、又は障害を治療する又は重篤度を軽減する方法を提供し、ここでは、タンパク質キナーゼが疾患、病気、又は障害状態に関与している。
別の態様では、本発明は、キナーゼ疾患、病気又は障害を治療する又は重篤度を軽減する方法を提供し、ここで酵素活性の阻害が疾患の治療に関与している。
別の態様では、本発明は、タンパク質キナーゼと結合して酵素活性を阻害する化合物を用いて疾患、病気、又は障害を治療する又は重篤度を軽減する方法を提供する。
別の態様は、タンパク質キナーゼ阻害剤を用いてキナーゼの酵素活性を阻害することによる、キナーゼ疾患、病気、又は障害を治療する又は重篤度を軽減する方法を提供する。

ある実施態様では、当該方法は、自己免疫疾患、炎症疾患、増殖性及び過剰増殖性疾患、免疫介在性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経性及び神経変性疾患、心臓血管疾患、ホルモン関連疾患、アレルギー、喘息、及びアルツハイマー病から選択される疾患を治療又は予防するために用いられる。
別の実施態様では、当該疾患は増殖障害及び神経変性障害から選択される。

本発明の一態様は、過剰或いは異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患、障害、及び病気の治療に有用な化合物を提供する。このような疾患は、増殖性又は過剰増殖性疾患、及び神経変性疾患を包含する。増殖性及び過剰増殖性疾患は、これに限定されないが、癌を包含する。
用語「癌」は、これに限定されないが、以下の癌を包含する：***；卵巣；頸部；前立腺；睾丸、尿生殖路；食道；喉頭、膠芽細胞腫；神経芽細胞腫；胃；皮膚、角化棘細胞腫；肺、扁平上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌；骨；結腸；結腸直腸；腺腫；膵臓、腺癌；甲状腺、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌；精上皮腫；黒色腫；肉腫；膀胱癌；肝臓癌及び胆道；腎臓癌；骨髄疾患；リンパ疾患、ホジキン毛様細胞；口腔及び咽頭（口腔）、***、舌、口、咽頭；小腸；結腸直腸、大腸、直腸、脳及び中枢神経系；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び白血病。
用語「癌」は、これに限定されないが、以下の癌を包含する：骨髄腫、リンパ腫、又は胃、腎臓から選択される癌、及び／又は以下の癌：頭頸部、中咽頭、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、子宮内膜、肝細胞癌、非ホジキンリンパ腫、及び肺。

用語「癌」は、腫瘍、新生物、細胞腫、肉腫、白血病、リンパ腫等のような、悪性腫瘍細胞の増殖によって引き起こされる何れかの癌を示す。
例えば、癌は、これに限定されないが、中皮腫；白血病；及び皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）のようなヒトＴ細胞リンパ向性ウィルス（ＨＴＬＶ）に関連しているリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、及び多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）のようなリンパ腫；又は肝細胞癌を包含する。
更なる例は、骨髄異形性症候群；脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、及び軟部組織肉腫のような小児固形腫瘍；頭頸部癌（例えば、口腔、喉頭、鼻咽頭及び食道）、尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣）、肺癌（例えば、小細胞及び非小細胞）、乳癌、膵臓癌、黒色腫及びその他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、ゴーリン症候群に関連している腫瘍（例えば、髄芽細胞腫、髄膜腫等）、及び肝臓癌のような成人の一般的な固形腫瘍を包含する。主題化合物で治療できる癌の更なる典型的な形態は、これに限定されないが、骨格筋又は平滑筋の癌、胃癌、小腸の癌、直腸癌、唾液腺の癌、子宮内膜癌、副腎癌、肛門癌、直腸癌、副甲状腺癌、及び下垂体癌を包含する。

本明細書に記載されている化合物が予防、治療及び検討するのに有用である更なる癌は、例えば、結腸癌、家族性腺腫様ポリポーシス腫瘍及び遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、又は黒色腫である。
更に、癌は、これに限定されないが、***癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺癌（甲状腺髄様癌及び甲状腺乳頭癌）、腎臓癌、腎実質腫瘍、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛癌、精巣癌、泌尿器癌、黒色腫、脳腫瘍（例えば、膠芽細胞腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫及び末梢神経外胚葉性腫瘍）、胆嚢癌、気管支癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽腫、脈絡膜メラノーマ、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、及び形質細胞腫を包含する。
本発明の一態様では、本発明は、これに限定されないが、本明細書に開示した各種の癌を包む、癌の治療用薬剤の製造における、１つ又はそれ以上の本発明化合物の使用を提供する。

幾つかの実施態様では、本発明の化合物は、結腸直腸、甲状腺、***、及び肺癌のような癌；真性赤血球増加症、血小板増加症、骨髄線維症を伴う骨髄化生症、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、及び全身性肥満細胞症のような骨髄増加性疾患を治療するために有用である。

幾つかの実施態様では、本発明の化合物は造血障害、特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬｉ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病、及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を治療するために有用である。

本発明は更に、過形成症、異形成症及び前癌病変のような、細胞増殖障害の治療又は予防を包含している。異形成症は、病理学者による生検で確認可能な前癌病変の最も初期の形態である。主題化合物は、当該過形成症、異形成症又は前癌病変を予防する目的で、癌性の継続中から拡大するまで、或いは癌性になってから、投与することができる。前癌病変の例としては、皮膚、食道組織、胸部、及び頸部上皮組織に生じうる。

神経変性疾患の例は、これに限定されないが、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（シュピールマイアー−フォークト−シェーグレン−バッテン病（ Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease）としても知られている）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、家族性致死性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディー病、クラッベ病、レビー小体型認知症、神経ボレリア症、マジャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多系統萎縮症、多発性硬化症、過眠症、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ペルツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合変性症、シュピールマイアー−フォークト−シェーグレン−バッテン病（バッテン病としても知られている）、脊髄小脳失調症（様々な特性を有する多発型）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、 脊髄癆、及び中毒性脳症を包含する。

本発明の別の態様は、化合物又は化合物を含有している薬学的に許容される組成物の有効量を、それを必要としている対象に投与することを含有してなる、増殖性若しくは過剰増殖性疾患又は神経変性疾患から選ばれる疾患を治療する方法又はその重篤度を軽減する方法を提供する。

Ｈｅｒキナーゼの阻害剤として、本発明の化合物及び組成物は生体サンプルにおいても有用である。本発明の一態様は、生体サンプル中のタンパク質キナーゼ活性を阻害することに関連していて、その方法は、当該生体サンプルを本発明の化合物又は当該化合物を含有している組成物と接触させることを含んでいる。本明細書で用いられる用語「生体サンプル」は、これに限定されないが、細胞培養物又はその抽出物；哺乳動物から採取した生検試料又はその抽出物；及び血液、唾液、尿、糞便、***、涙、又はその他の体液或いはそれらの抽出物を包含している、インビトロ又はエクスビボのサンプルを意味する。生体サンプルにおけるタンパク質キナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の多種の目的において有用である。このような目的の例は、これに限定されないが、輸血、臓器移植、及び生体試料の保管を包含する。

本発明の別の態様は、生物学的及び病理学的現象におけるＨｅｒキナーゼの検討；このようなタンパク質キナーゼが介在する細胞内シグナル伝達経路の検討；及び新規タンパク質キナーゼ阻害剤の競合的評価に関している。このような使用の例は、これに限定されないが、酵素アッセイ及び細胞に基づいたアッセイなどの生体アッセイを包含する。

Ｈｅｒキナーゼ阻害剤としての化合物の活性は、インビトロ、インビボ、又は細胞株内でアッセイすることができる。インビトロアッセイは、キナーゼ活性、あるいは活性化キナーゼのＡＴＰアーゼ活性の阻害を確認するアッセイを包含する。別のインビトロアッセイは、タンパク質キナーゼと結合する阻害剤の能力を定量化する。そして結合前に阻害剤を放射性標識し、阻害剤／キナーゼ複合体を単離し、そして放射標識結合の量を確認することによるか、或いは新たな阻害剤を公知の放射性リガンドと結合するキナーゼと培養する競合試験を行うことによって測定することができる。多種のキナーゼの阻害剤として本発明で用いられる化合物をアッセイするための詳細な条件は以下の実施例に記述されている。

前述によると、本発明は更に、このような治療を必要としている対象の上記疾患又は病気のいずれかを予防又は治療する方法を提供し、その方法は当該対象に本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含んでいる。前記使用の何れかに対する、必要な用量は、投与方法、治療する特定の状態及び求められる効果によって変化する。

医薬組成物
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容されるエステル、塩、又はプロドラッグを、薬学的に許容される担体と共に含有している医薬組成物を提供する。

本発明の化合物は医薬組成物として、従来の経路の何れかで、特に経腸的に、例えば、錠剤又はカプセルの形態で、例えば経口で、又は例えば、注射用溶液又は懸濁液の形態で、非経口的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏又はクリームの形態で、局所的に、又は経鼻又は坐薬形態で、投与することができる。
本発明の化合物を遊離形態で又は薬学的に許容される塩形態で少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤と併せて含有している医薬組成物は、混合、顆粒化又はコーティング方法による従来の手段で製造することができる。
例えば、経口用組成物は、活性成分を、ａ）希釈剤、例えば、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム又はカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；錠剤にはｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、でんぷん糊、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドンも；所望によりｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；及び／又はｅ）吸収剤、着色剤、着香料及び甘味剤と共に含有している錠剤又はゼラチンカプセルであってよい。
注射用組成物は、水性等張溶液又は懸濁液であってよく、坐薬は脂肪エマルジョン又は懸濁液から製造できる。
組成物は殺菌できそして／或いは、保存剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤のような補助剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩及び／又は緩衝剤を含有することができる。更に、これらはその他の治療的に役立つ物質も含有することができる。
経皮的な適用に適切な製剤は本発明化合物の有効量を担体とともに含有している。担体は、宿主の皮膚の通過を補助する吸収性の薬学的に許容される溶媒を含有できる。例えば、経皮性デバイスは、支持体、随意に担体と共に化合物を含有している貯留層、随意に化合物を制御された所定の速度で長時間にわたって宿主の皮膚へ送達するための律速バリア、及びデバイスを皮膚に固定する手段を含有している包帯の形態にある。マトリックス経皮製剤も使用できる。局所適用、例えば皮膚及び目のための適切な製剤は、当該技術分野で周知の水性溶液、軟膏、クリーム又はゲルが好ましい。このようなものは可溶化剤、安定化剤、等張化促進剤、緩衝剤及び保存剤を含有できる。

本発明の化合物は、治療有効量で、１つ又はそれ以上の治療薬（併用薬）と組み合わせて投与することができる。例えば、その他の抗増殖、抗癌、免疫調節又は抗炎症物質と共に相乗効果が生じうる。本発明の化合物を他の治療薬と併用して投与する場合には、併用投与する化合物の用量は勿論、用いる併用薬のタイプによって、特定の使用薬剤によって、治療する疾患などによって変化する。

併用療法は、その他の生物活性成分（これに限定されないが、第二の及び異なった抗癌薬のような）と、及び非薬物治療（これに限定されないが、手術又は放射線治療のような）との更なる併用による主題化合物の投与を包含する。例えば、本発明の化合物は、他の薬学的に活性な化合物、好ましくは本発明化合物の効果を増強する化合物と併用して用いることができる。本発明化合物は、他の薬物療法と同時に（単一製剤として、又は別異の製剤として）又は連続的に投与できる。一般に、併用療法は、２つ又はそれ以上の薬剤を治療の単一サイクル又は経過の間に投与することを想定している。

本発明の一態様では、化合物を多種の病状に関連しているタンパク質キナーゼを調節する１つ又はそれ以上の別異の薬剤と併用して投与できる。このようなキナーゼの例は、これに限定されないが：セリン／スレオニン特異的キナーゼ、受容体チロシン特異的キナーゼ及び非受容体チロシン特異的キナーゼを包含する。
セリン／スレオニンキナーゼは、***促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＲＫ）、減数***特異的キナーゼ（ＭＥＫ）、ＲＡＦ及びオーロラキナーゼを包含する。
受容体キナーゼファミリーの例は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）（例えば、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＥｒｂＢ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｘｍｒｋ、ＤＥＲ、Ｌｅｔ２３）；線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体（例えば、ＦＧＦ−Ｒ１、ＧＦＦ−Ｒ２／ＢＥＫ／ＣＥＫ３、ＦＧＦ−Ｒ３／ＣＥＫ２、ＦＧＦ−Ｒ４／ＴＫＦ、ＫＧＦ−Ｒ）；肝細胞増殖／散乱因子受容体（ＨＧＦＲ）（例えば、 ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＳＥＡ、ＳＥＸ）；インスリン受容体（例えば、ＩＧＦＩ−Ｒ）；Ｅｐｈ（例えば、ＣＥＫ５、ＣＥＫ８、ＥＢＫ、ＥＣＫ、ＥＥＫ、ＥＨＫ−１、ＥＨＫ−２、ＥＬＫ、ＥＰＨ、ＥＲＫ、ＨＥＫ、ＭＤＫ２、ＭＤＫ５、ＳＥＫ）；Ａｘｌ（例えば、Ｍｅｒ／Ｎｙｋ、Ｒｓｅ）；ＲＥＴ；及び血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）（例えば、ＰＤＧＦ．アルファ−Ｒ、ＰＤＧ．ベータ−Ｒ、ＣＳＦ１−Ｒ／ＦＭＳ、ＳＣＦ−Ｒ／Ｃ−ＫＩＴ、ＶＥＧＦ−Ｒ／ＦＬＴ、ＮＥＫ／ＦＬＫ１、ＦＬＴ３／ＦＬＫ２／ＳＴＫ−１）を包含する。
非受容体チロシンキナーゼファミリーは、これに限定されないが、ＢＣＲ−ＡＢＬ（例えば、ｐ４３．ｓｕｐ．ａｂｌ、ＡＲＧ）；ＢＴＫ（例えば、ＩＴＫ／ＥＭＴ、ＴＥＣ）；ＣＳＫ、ＦＡＫ、ＦＰＳ、ＪＡＫ、ＳＲＣ、ＢＭＸ、ＦＥＲ、ＣＤＫ及びＳＹＫを包含する。

本発明の別の態様では、主題化合物は、非キナーゼ生物標的又は過程を調節する１つ又はそれ以上の薬剤と併用して投与できる。このような標的は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）、熱ショックタンパク質（例えば、ＨＳＰ９０）及びプロテオゾームを包含する。

好ましい実施態様では、主題化合物は、ゾリンザ（Zolinza）、タルセバ（Tarceva）、 イレッサ（Iressa）、タイケルブ（Tykerb）、グリベック（Gleevec）、スーテント（Sutent）、スプリセル（Sprycel）、ネクサバール（Nexavar）、ソラフェニブ（Sorafinib）、ＣＮＦ２０２４、ＲＧ１０８、ＢＭＳ３８７０３２、アフィニタック（Affinitak）、アバスチン（Avastin）、ハーセプチン（Herceptin）、アービタックス（Erbitux）、ＡＧ２４３２２、ＰＤ３２５９０１、ＺＤ６４７４、ＰＤ１８４３２２、オバトクラックス（Obatodax（Obatoclax））、ＡＢＴ７３７及びＡＥＥ７８８のような、生物学的標的の１つ又はそれ以上を阻害する抗癌剤（例えば、小分子、モノクローナル抗体、アンチセンスＲＮＡ、及び融合タンパク質）と併用することができる。このような併用は、何れかの薬剤単独によって達成される効果を越えて治療効果を増強して、耐性突然変異体の出現を阻止又は遅延できる。

ある特定の好ましい態様では、本発明の化合物は化学療法剤と併用して投与される。化学療法剤は腫瘍学の分野における広範な治療処置を包含する。これらの薬物は、腫瘍を縮小する、手術後に残された残余腫瘍細胞を破壊する、寛解を誘発する、寛解を維持する、及び／又は癌又はその治療に関連する症状を軽減する目的で疾患の様々な段階で投与される。
このような薬物の例は、これに限定されないが、マスタードガス誘導体（メクロルエタミン（Mechlorethamine)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、クロラムブジル(chlorambucil)、メルファラン(melphalan)、イホスファミド(ifosfamide)）、エチレンイミン（チオテパ（thiotepa)、ヘキサメチルメラニン）、アルキルスルフォネート（ブスルファン（Busulfan)）、ヒドラジン及びトリアジン（アルトレタミン（Altretamine）、プロカルバジン（Procarbazine）、デカルバジン（Dacarbazine）及びテモゾロマイド（Temozolomide））、ニトロソ尿素（カルムスチン（Carmustine）、ロムスチン（Lomustine）及びストレプトゾシン（Streptozocin））、イソファミド及び金属塩（カルボプラチン（Carboplatin）、シスプラチン（Cisplatin）及びオキサリプラチン（Oxaliplatin））のようなアルキル化剤；ポドフィロトキシン（エトポシド（Etoposide）及びテニソピド（Tenisopide））、タキサン（パクリタキ（セル（Paclitaxel）及びドセタキセル（Docetaxel）、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ベンデシン及びビンオレルビン）、及びカンプトテカン類縁体（イリノテカン及びトポテカン）のような植物アルカロイド；クロモマイシン類（ダクチノマイシン（Dactinomycin）及びプリカマイシン（Plicamycin）、アントラサイクリン類（ドキソルビシン（Doxorubicin）、ダウノルビシン（Daunorubicin）、エピルビシン（Epirubicin）、ミトキサントロン（Mitoxantrone）、バルルビシン（Valrubicin）及びイダルビシン（Idarubicin））、種々の抗生物質（マイトマイシン、アクチノマイシンおよびブレオマイシン）のような抗癌性抗生物質；ギ酸拮抗薬（メトロトレキセート、ペメトレキセート、ラルチトレキセド、アミノプテリン）、ピリミジン拮抗薬（５−フルオロウラシル、フロクスウリジン（Floxuridine）、シタラビン、カペシタビン、及びゲムシタビン）、プリン拮抗薬（６−メルカプトプリン及び６−チオグアニン）及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤（クラドリビン、フルダラビン、メルカプトプリン、クロファラビン、チオグアニン、ネララビン及びペントスタチン）のような代謝拮抗薬；トポイソメラーゼＩ阻害剤（イロノテカン（Ironotecan）及びトポテカン（Topotecan））及びトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（アムサクリン（Amesacrine）、エトポシド（etoposide）、リン酸エトポシド、テニポシド（teniposide））のようなトポイソメラーゼ阻害剤；モノクローナル抗体（アレムツズマブ（Alemtuzumab）、ゲムツズマブオゾガマイシン（Gemtuzumab ozogamicin）、リツキシマブ（Rituximab）、トラスツズマブ（Trastuzumab）、イブリツモマブチウキセタン（Ibritumomab Tioxetan）、セツキシマブ（Cetuximab）、パニツムマブ（Panitumumab）、トシツモマブ（Tositumomab）、ベバシズマブ（Bevacizumab））；及びリボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤（ヒドロキシ尿素）のようなその他の抗腫瘍薬；副腎皮質ステロイド阻害剤（ミトタン）；酵素（アスパラギナーゼ及びペグアスパルガーゼ）；微小管阻害薬（エストラムスチン（Estramustine)）；及びレチノイド（ベキサロテン（Bexarotene）、イソトレチノイン（Isotretinoiｎ）、トレチノイン（Tretinoin;ATRA）を包含する。

ある特定の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、化学的保護薬と併用して投与される。化学的保護薬は身体を保護し、或いは化学療法の副作用を最小化するように作用する。このような薬剤の例は、これに限定されないが、アミフォスチン、メスナ（mesna）、及びデクスラゾキサン（dexrazoxane）を包含する。

本発明の一態様では、主題化合物は、放射線療法と併用して投与される。放射線は通常、光子（Ｘ線又はガンマ線）又は光粒子を用いる機械から内部に（癌部位の近くへ放射性物質の移植）又は外部に送達される。併用療法が放射線治療を更に含有している場合は、放射線治療は、治療薬と放射線治療の併用の相互作用から有益な効果が達成されるならば、何れの適切な時期でも実施できる。例えば、適切な場合は、放射線治療が治療薬の投与から、数日又は数週間も、時期的に離れていても、有益な効果は達成される。

当然のことながら、本発明化合物は免疫療法薬と併用して用いることができる。免疫療法の一形態は、腫瘍から離れた部位にワクチン組成物を投与して宿主起源の活性全身性腫瘍特異的免疫応答の生成である。単離された腫瘍抗原ワクチン及び抗イディオタイプワクチンを包含する、多種のワクチンが提案されてきた。別のアプローチは、治療される対象からの腫瘍細胞、又はそのような細胞の派生物を用いることである（Schirrmacher et al. (1995) J. Cancer Res. Clin. Oncol. 121:487 に概説されている）。米国特許第５，４８４，５９６号で、Hanna Jr. et al. は、腫瘍を手術で除去し、細胞をコラゲナーゼで分散し、細胞に放射線を照射して、約１０^７個の細胞で少なくとも連続３回患者にワクチン接種することを含有してなる、切除可能な腫瘍を治療して再発又は転移を予防する方法をクレームしている。

当然のことながら、本発明の化合物は、１つ又はそれ以上の補助療法薬と併用して有利に使用することができる。
補助療法に適している薬剤は、トリプタン（例えば、スマトリプタン又はナラトリプタン）のような、５ＨＴ_１作動薬；アデノシンＡ１作動薬；ＥＰリガンド；グリシン拮抗薬のような、ＮＭＤＡ調節剤；ナトリウム・チャネル遮断薬（例えば、ラモトリジン）；サブスタンスＰ拮抗薬（例えば、ＮＫ_１拮抗薬）；カンナビノイド；アセトアミノフェン又はフェナセチン；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエン受容体拮抗薬；ＤＭＡＲＤ（例えば、メトトレキセート）；ガバペンチン及び関連化合物；三環性抗うつ剤（例えば、アミトリプチリン）；ニューロン安定化抗てんかん薬；モノアミノ作動性吸収阻害剤（例えば、ベンラファクシン）；マトリックス・メタプロテイナーゼ阻害剤；ｉＮＯＳ又はｎＮＯＳのような、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）阻害剤；腫瘍破壊因子の放出又は作用の阻害剤；モノクローナル抗体療法のような、抗体療法；ヌクレオシド阻害剤（例えば、ラミブジン）又は免疫系調節剤（例えば、インターフェロン）；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；カフェインを包含する、興奮剤；Ｈ_２拮抗薬（例えば、ラニチジン）；プロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール）；制酸剤（例えば、水酸化アルミニウム又はマグネシウム）；整腸剤（例えば、シメチコン）；充血除去剤（例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、又はレボ−デソキシエフェドリン）；鎮咳薬（例えば、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、又はデキストラメトルファン）；利尿剤；又は鎮静又は非鎮静抗ヒスタミン剤を包含する。

本発明の医薬組成物は、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される担体と共に製剤化した本発明の化合物の治療有効量を含有している。
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される担体」は、非毒性で不活性な、固体、半固体又は液体の何れかのタイプの充填剤、希釈剤、封入剤又は製剤補助剤を意味する。
本発明の医薬組成物は、ヒト及びその他の動物に、経口で、坐薬で、非経口で、嚢内に、経膣で、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏、又は液滴で）、頬側に、又は経口或いは経鼻スプレーで投与することができる。

経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを包含する。
活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水又はその他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル）、及びこれらの混合物などの、当該技術分野で通常用いられる不活性な希釈剤を含有できる。
不活性希釈剤に加えて、経口用組成物は湿潤剤、乳化懸濁化剤、甘味剤、香味料、芳香剤も包含できる。

注射用製剤、例えば、無菌注射用水性又は油性懸濁液は、適切な分散或いは湿潤剤、及び懸濁化剤を用い、公知技術に従って製剤化できる。無菌注射用製剤は、無毒性の非径口投与で許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液、懸濁液又はエマルジョン、例えば、１，３−ブタンジオール溶液のようなものであってもよい。許容される賦形剤及び溶媒のうち、使用できるものは、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、無菌の固定油は溶媒又は懸濁媒体として従来通り使用できる。この目的に、合成モノ−又はジ−グリセリドを包含する、無刺激性の固定油を用いることができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に用いられる。

薬剤の効果を引き延ばすために、多くの場合皮下注射又は筋肉内注射から薬剤の吸収を遅延させることが好ましい。これは、難水溶性の結晶性又は非晶性物質の液体懸濁液を用いることによって達成できる。薬剤の吸収速度はその溶解速度によって決まり、これは今度は、結晶の大きさ及び結晶形によって決まる。あるいは、非経口投与される薬物形態の遅延吸収は、この薬剤を油性賦形剤に溶解又は懸濁することによって達成される。

経直腸又は経膣投与用の組成物は、本発明の化合物を、外気温では固体であるが、体温では液体であるので直腸又は膣腔内で溶解して活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコール又は坐薬用ワックスなどの、適切な非刺激性賦形剤又は担体と混合することによって製造できる、坐薬であることが好ましい。

同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖、更に高分子量のポリエチレングリコール等を用いて、軟及び硬ゼラチンカプセル中の封入物として用いることもできる。

活性化合物は、１つ又はそれ以上の上記賦形剤と共に、マイクロカプセル化形態にすることもできる。
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル及び顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤技術分野で周知のその他のコーティングのようなコーティング及びシェルを用いて製造することもできる。
このような固体剤形では、活性化合物を蔗糖、乳糖又はデンプンのような少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。
このような剤形は、通常の慣行として、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、錠剤用滑沢剤、並びにステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースなどのその他の錠剤化助剤も含有することができる。
カプセル、錠剤及びピルの場合は、剤形は緩衝剤も含有することができる。

本発明の化合物の局所又は経皮投与用の剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤又はパッチを包含する。活性成分を薬学的に許容される担体及び、必要に応じて、何れかの必要な保存剤又は緩衝剤と無菌条件下で混合する。
眼科用製剤、点耳薬、眼軟膏、粉末及び溶液も本発明の範囲内であることが意図されている。

軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性及び植物性の脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はこれらの混合物のような賦形剤を含有することができる。

粉末及びスプレーは、本発明の化合物に加えて、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。スプレーは更に、クロロフルオロ炭化水素のような、通常の高圧ガスを含有することができる。

経皮パッチは、化合物の体内への制御された送達をもたらす更なる利点を有している。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解又は懸濁して作成できる。吸収増強剤も、皮膚を通る化合物の流動を増大するために用いることができる。速度制御膜を備えるか、或いは化合物をポリマーマトリックス又はゲルに分散させることによって、速度を制御できる。

本発明の治療方法に従うと、所望の結果をもたらすのに必要な量で及びそのような期間にわたって、本発明の化合物の治療有効量を対象に投与することによって、ヒト又はその他の動物のような、対象において疾患を治療又は予防できる。
本明細書で用いられる用語、本発明の化合物の「治療有効量」は、対象における疾患の症状を減少するために十分な化合物の量を意味する。医薬分野において十分に理解されているように、本発明化合物の治療有効量は、いずれの治療法にも適用できる妥当な便益／リスク比にあるだろう。

一般に、本発明の化合物は、当該技術分野で公知である通常の許容される方法によって、単独で又は１つ又はそれ以上の治療薬剤と併用して、治療有効量を投与されるだろう。
治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康度、使用する化合物の能力及びその他の因子に基づいて広範に変化してよい。
一般に、約０．０３〜２．５ｍｇ／体重ｋｇの全身１日用量で、満足する結果が得られると示唆される。大きい哺乳動物、例えば、ヒトにおける指示される１日用量は約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であって、例えば、１日当り４回までの分割用量で、又は遅延形態で都合良く投与される。適切な経口投与用の単回剤形は約１〜５０ｍｇの活性成分を含有している。

ある特定の実施態様では、本発明の化合物の治療量又は用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、或いは、約１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲でよい。一般に、本発明による治療レジメンは、このような治療を必要としている患者に本発明の化合物（複数も）の１日当り約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇを単回又は複数回用量で投与することを含んでいる。治療量又は用量は、投与の経路によって、更に他剤との併用の可能性によって変化するだろう。

対象の状態が改善されると、必要により、本発明の化合物、組成物又は併用の維持用量を投与することができる。その後、投与の用量又は頻度、或いは両方を、症状に応じて、改善された状態が保持されるレベルまで減少でき、症状が所望のレベルまで軽減したら、治療を中断すべきである。しかしながら、対象は、何れかの疾患症状の再発に基づいた長期にわたる間欠的な治療が必要である。

しかし、当然のことながら、本発明の化合物及び組成物の１日当りの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されるだろう。いずれか特定の患者に対する特定の阻害用量は、治療される疾患及び疾患の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、総体的健康状態、性別及び食生活；用いる特定化合物の投与時期、投与経路、及び***速度；治療期間；用いられる特定化合物と併用又は同時に用いられる薬剤；及び医学分野で周知な同様な因子を包含する多種の因子によって決定されるだろう。

本発明は、医薬品の組み合わせ、例えば、ａ）遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態にある、本明細書に開示されているような本発明の化合物である第一薬剤、及びｂ）少なくとも１つの併用薬剤を含有している、キットも提供する。このキットはその投与に関する説明書を含有することことができる。

本明細書で用いられる用語「同時投与」又は「併用投与」等は、選択された複数の薬剤の単一の患者への包括的投与を意味し、そして必ずしも薬剤を同じ投与経路で又は同時に投与する必要がないような治療レジメンを包含することが意図されている。

本明細書で用いられる用語「医薬品の組み合わせ」は、１つ以上の活性成分の混合又は組合せに起因している製品を意味して、活性成分の固定及び非固定の組み合わせの両方を包含している。用語「固定組み合わせ」は活性成分、例えば、本発明の化合物と併用薬剤の両方を患者に、単一体又は単一用量の形態で同時に投与することを意味している。用語「非固定組み合わせ」は活性成分、例えば、本発明の化合物と併用薬剤の両方を患者に、別個のものとして、同時に、並行して、或いは特定の時間限定無しで連続して、投与することを意味し、ここでこのような投与は患者の体内で２つの化合物の治療有効レベルをもたらす。後者はカクテル療法、例えば、３つ又はそれ以上の活性成分の投与にも適用される。

ある特定の実施態様では、これらの組成物は１つ又はそれ以上の追加の薬剤を更に含有していてもよい。例えば、化学療法剤又はその他の抗増殖剤を本発明の化合物と組み合わせて増殖性疾患及び癌を治療することができる。公知の化学療法剤の例は、これに限定されないが、グリーベック（Gleevec；登録商標）、アドリアマイシン、デキサメサゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、及びプラチナ誘導体を包含する。

本発明の化合物と組み合わせてもよい薬剤のその他の例は、これに限定されないが、アリセプト１８及びエクセロン（Excelon；登録商標）のようなアルツハイマー病治療剤；Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン（entacapone）、ロピニロール（ropinirole）、プラミペクソール（pramipexole）、ブロモクリプチン（bromocriptine）、ペルゴリド（pergolide）、トリヘキシフェンジル（triyhexyphenidyl）、及びアマンタジンのようなパーキンソン病の治療剤；ベータインターフェロン（例えば、アボネックス（Avonex；登録商標）及びレビフ（Rebif；登録商標）、コパクソン（Copaxone；登録商標）、及びミトキサントロン（mitoxantrone）、のような多発性硬化症（ＭＳ）の治療剤；アルブテロール及びシングレア（Singulair；登録商標）のような喘息の治療剤；ジプレキサ（zyprexa）、リスパダール（risperdal）、セロクエル（seroquel）、及びハロペリドールのような統合失調症の治療剤；副腎皮質ステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−ＩＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、及びスルファサラジンのような抗炎症剤；シクロスポリン、タクロリムス（tacrolimus）、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、及びスルファサラジンのような、免疫調節剤及び免疫抑制剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗けいれん薬、イオンチャンネル遮断薬、リルゾール（riluzole）、及び抗パーキンソン病薬のような神経栄養因子；ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ナイトレート、カルシウムチャンネル遮断薬、及びスタチン類のような心臓血管疾患の治療剤；副腎皮質ステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、抗ウィルス剤のような肝臓疾患の治療剤；副腎皮質ステロイド、抗白血病薬、及び成長因子のような血液疾患の治療剤；及びガンマーグロブリンのような免疫不全疾患の治療剤を包含する。

薬学的に許容される担体として働く物質の幾つかの例は、これに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レクチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質；リン酸塩、グリシン、ソルビン酸又はソルビン酸カリウムのような緩衝物質；飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物；水；硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩のような塩又は電解質；コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂；乳糖、ブドウ糖及び蔗糖のような糖類；トウモロコシ澱粉及び馬鈴薯澱粉のような澱粉類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースのようなセルロース及びその誘導体；粉末化トラガカントガム；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び坐薬用ワックスのような賦形剤；落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油のような油類；プロピレングリコール又はポリエチレングリコールのようなグリコール類；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル類；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリーの水、等張食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール、及びリン酸緩衝液を包含し、更にその他の非毒性で混合可能な、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、更に着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味及び芳香剤、保存剤、抗酸化剤も、製剤者の判断に従って組成物中に存在させることができる。
タンパク質キナーゼ阻害剤又はそれらの薬学的に許容される塩は、動物又はヒトに投与するための医薬組成物中に製剤化することができる。タンパク質阻害剤のタンパク質キナーゼが介在する疾患を治療又は予防するのに有効な量及び薬学的に許容される担体を含有している、これらの医薬組成物は本発明の別の実施態様である。

別の態様では、本発明は、１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物から選択されたキナーゼ活性を阻害できる化合物、及び癌の治療における使用についての使用説明書を含有してなるキットを提供する。ある特定の実施態様では、キットは更に、対象がＥＧＦＲ中に活性化及び／又は薬物耐性の突然変異を有しているか否かを確認する試験を実施するための成分を含有している。

本発明の化合物及び方法は、説明することのみを意図していて、発明の範囲を限定するものではない、以下の実施例と関連させるとより良く理解できるだろう。開示されている実施態様の多様な変更及び修正は当業者には明白であって、これに限定されないが本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤及び／又は方法に関連するものを含む、このような変更及び修正は、本発明の精神及び添付した特許請求の範囲から逸脱することなく達成できるだろう。
反応式１

実施例１
Ｎ−（４−（６−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドの合成

工程１：Ｎ−（４−ニトロフェニル）プロピオンアミドの合成

塩化プロピオニルを４−ニトロアニリン（１．０ｇ、７．２５ミリモル）、ＤＭＡＰ（４０ｍｇ）及びピリジン（０．７０ｍＬ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）溶液に０℃で加えた。反応液を４時間撹拌した。溶液を水性０．１ＮのＨＣＬ、Ｈ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、濃縮すると、黄色の固体１．３７ｇが得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ ６００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２１（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．０４（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

工程２：Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）プロピオンアミドの合成

Ｎ−（４−ニトロフェニル）プロピオンアミド（１．３７ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解して０℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．８４ｇ）及びヨウ化メチル（１．３２ｍＬ）を順に加えた。反応液を１時間撹拌した。水で反応を停止した後、粗生成物を酢酸エチルで抽出し、次いで３：１のヘキサン−酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、標題の化合物（１．１７ｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ ６００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．１０（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

工程３：Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドの合成

パラジウム炭素（１０％）をＮ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）プロピオンアミド（１．１７ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を水素雰囲気下で４時間撹拌した。溶液をセライトでろ過して、精製せずに次の工程で用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ：１７９．２３（Ｍ＋１）。

工程４：２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンの合成

２，６−ジクロロプリン（２．０ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液に、パラ−トルエンスルホン酸（０．２２ｇ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを加えた。反応液を４時間撹拌した。溶液を水性炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、乾燥して、濃縮すると白色固体（２．７ｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ ６００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９８（ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ：２７４．１２（Ｍ＋１）。

工程５：３−（２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．２７ｇ）、Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノピペリジン（０．２１ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ）をフラスコに加えた。反応液を９０℃に加熱して、４時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を３０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、白色の固体（０．３６ｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ ６００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４０（ｓ，１Ｈ）、５．６０（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｍ，１１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ：４３７．９３（Ｍ＋１）。

工程６：３−（２−（４−Ｎ−メチルプロピオンアミド）フェニルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

ジオキサン（４．０ｍＬ）中のＮ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド（６２ｍｇ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１２ｍｇ）、及び３−（２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ）、１，３ビス（２，６ジイソプロピフェニル）イミダゾニウムクロリド（１０ｍｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２０ｍｇ）を封管に入れた。反応液を９０℃に加熱して２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、次いでセライトでろ過した。残渣を４０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、淡黄色の固体（１１５ｍｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ ６００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，２Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、５．６０（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｍ，６Ｈ）、１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．２７（ｍ，６Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ：５７９．７２（Ｍ＋１）。

工程７：Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（６−（ピペリジン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェニル）プロピオンアミドの合成

３−（２−（４−Ｎ−メチルアセトアミド）フェニルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｍｇ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解して、４ＮのＨＣｌのジオキサン（２ｍＬ）溶液を加えた。反応液を１時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を真空下で乾燥して、精製せずに次の工程で用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ：３９５．４７（Ｍ＋１）。

工程８：Ｎ−（４−（６−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドの合成

Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（６−（ピペリジン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミドをＤＭＦ（２ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ）及び塩化アクリロイル（１６μＬ）を０℃で順に加えた。反応液を１時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解してＰｒｅｐ-ＨＰＬＣで精製すると、ＴＦＡ塩として標題の化合物（４５ｍｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ ６００ＭＨｚ（ＭｅＯＤ）δ：７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，５Ｈ）、２．１５（ｍ，４Ｈ）、１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ：４４９．５１（Ｍ＋１）。
表１の化合物を実施例１に記載の方法で製造した。
反応式２

実施例２
Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニルアクリルアミドの合成

工程１：２，５−ジクロロ−４−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジンの合成

炭酸カリウム（０．９６ｇ）及び２，４，５−トリクロロピリミジン（０．４０ｍｌ）を３−ニトロフェノールのＤＭＦ（８．０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を６０℃に２時間加熱した。反応混合物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して濃縮すると、淡黄色の固体（０．８０ｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ ６００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。

工程２：５−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−２−アミンの合成

２，５−ジクロロ−４−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（２００ｍｇ）、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（１３４ｍｇ）、ＴＦＡ（５４μＬ）、２−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）をフラスコに加えた。反応液を１００℃に２時間加熱した。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。粗生成物を３０：１：０．３のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−トリエチルアミンを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、褐色の固体（０．１７ｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ ６００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９、（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ：４４１．８８（Ｍ＋１）。

工程３：４−（４−アミノフェノキシ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（４−）メチルピペラジン−１−イルフェニル）ピリミジン−２−アミンの合成

酸化白金（ＩＶ）（５０ｍｇ）を５−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−２−アミンのメタノール（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を水素雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過すると油状物（１００ｍｇ）が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ：４１１．９（Ｍ＋１）。

工程４；Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの合成

塩化アクリロイル（９．２μＬ）を４−（４−アミノフェノキシ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（５０ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（２５μＬ）の溶液に、０℃で加えた。反応液を１時間撹拌した。逆層ＨＰＬＣで精製した後、標題の化合物（１０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ ６００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１８（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，Ｊ ＝１．２，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｔ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１（ｍ， １Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ：４６５．９４（Ｍ＋１）。
表２の化合物を実施例２に記載の方法に従って製造した。
反応式３

実施例３
工程１：４−クロロ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成

４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．９０ｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（０．１３ｇ）を０℃で加えた。混合物を５分間撹拌した。ＳＥＭ Ｃｌを反応液へ滴下して、得られた褐色の混合物を１５分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈して水で反応を停止した。有機層を分離した後、粗生成物を酢酸エチルの５％塩化メチレン溶液を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、灰色の固体（１．２０ｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ ６００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、５．６６（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、０．９６（Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、０（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ：４１０．７２（Ｍ＋１）。

工程２：３−（５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

４−クロロ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．３０ｇ）をＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）に溶解した。Ｋ_２ＣＯ_３（０．２０２ｇ）及び３−ヒドロキシフェニルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７５ｇ）を加えて、得られた混合物を１００℃に１晩加熱した。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈して、水で３回洗浄した。粗生成物を酢酸エチルの５％塩化メチレン溶液を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、白色の固体（０．３８ｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ ６００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ）、０（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ：５８３．５０（Ｍ＋１）。

工程３：３−（５−ピリジン−３−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

３−（５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３６ｇ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１Ｎ、１．２ｍＬ）、ジオキサン（０．４ｍＬ）の混合物を１０分間脱ガスした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１９ｍｇ）を上記混合物に加えて、１００℃に１時間加熱した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈してセライトでろ過した。有機層を分離した後、粗生成物を２０：１の塩化メチレン−メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、淡黄色の油状物（０．１０ｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ ６００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ、０（ｓ，６Ｈ）。

工程４：（４−３−アミノフェノキシ）−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メタノールの合成

３−（５−ピリジン−３−イル）−７−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。溶液を１時間撹拌した。溶媒を蒸留した。得られた残留物を真空下で乾燥して、更に精製せずに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ：３３４．３４（Ｍ＋１）。

工程５：Ｎ−（３−（７−ヒドロキシメチル）−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの合成

（４−３−アミノフェノキシ）−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メタノールを塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ）及び塩化アクリロイル（２０μＬ）を順に加えた。１時間撹拌した後、溶液を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈して、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、更に精製せずに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ：３８８．３９（Ｍ＋１）。

工程６：Ｎ−（３−（５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの合成

Ｎ−（３−（７−ヒドロキシメチル）−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドをＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。ＮａＨＣＯ_３（１Ｎ、３ｍＬ）を加えて２時間撹拌した。ＴＨＦを除去した後、残留物をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製すると、白色の固体（４０ｍｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ ６００ＭＨｚ（ＣＨ_３ＯＤ）δ：８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｍ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｍ，２Ｈ）、５．７７（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ：３５８．３６（Ｍ＋１）。
表３の化合物を実施例３に記載の方法に従って製造した。
実施例４

ハロゲン化した化合物の合成スキーム

２，５−ジクロロ−４−（３−ニトロフェノキシ）ピリミジン
炭酸カリウム（２．４２ｇ、１７．５ミリモル）及び２，４，５−トリクロロピリミジン（１．０ｍＬ、８．７２ミリモル）を、３−ニトロフェノール（１．２１ｇ、８．７２ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を６０℃に２時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈して、水（２０ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を無水酢酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、淡黄色の固体（２．２４ｇ、９０％）が得られ、これを更に精製せずに用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ ６００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ：２８７．０７（Ｍ＋１）。

５−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（３−ニトロフェノキシ）ピリミジン−２−アミン
２，５−ジクロロ−４−（３−ニトロフェノキシ）ピリミジン（１．５６ｇ、５．４５ミリモル）、２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン（１．２１ｇ、５．４５ミリモル）、ＴＦＡ（０．４２ｍＬ、５．４５ミリモルｕＬ）、２−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）をフラスコに加えた。スラリーを１００℃に２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で中和した。次いで水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。粗生成物を３０：１：０．３（ｖ／ｖ／ｖ）のジクロロメタン−メタノール−トリエチルアミンによるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製すると、褐色の固体（２．０７ｇ、８１％）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ ６００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．１４（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｍ， ４Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７１．９１（Ｍ＋１）。

４−（３−アミノフェノキシ）−５−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
５−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（３−ニトロフェノキシ）ピリミジン−２−アミン（２．００ｇ、４．２５ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解して、水（５０ｍＬ）を加えた。次いで、鉄粉（１．１９ｇ、２１．２５ミリモル）及び塩化アンモニウム（１．１８ｇ、２１．２５ミリモル）を加えて、得られた混合物を６５℃に４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却してセライトでろ過した。ＴＨＦを真空下で除去して、得られた残留物を重炭酸ナトリウムで塩基性にして、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２０：１のジクロロメタン−メタノールによるフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、淡黄色固体（１．４２ｇ、７６％）が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ：４４１．９３（Ｍ＋１）。

Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド
塩化アクリロイル（０．２５７ｍＬ、３．１８ミリモル）を４−（３−アミノフェノキシ）−５−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（１．４０ｇ、３．１８ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍＬ、３．１８ミリモル）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。反応液を１時間撹拌した。２０：１（ｖ／ｖ）のジクロロメタン−メタノールによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、標題の化合物（１．１０ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ ６００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．４８（ｍ，２Ｈ）、６．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｍ，１Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．１１（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ：４９５．９７（Ｍ＋１）。

Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド
ピリミジンＣ２位をアミノ化するために４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミンを用いて、標題の化合物を上記と同じ様にして製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ ６００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３５（ｓ，１Ｈ）、９．６０（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，２Ｈ）、６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１６．８ Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１０．２ Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，４Ｈ）、３．１１（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ：４６５．９５（Ｍ＋１）。

Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルチオ）フェニル）アクリルアミド
３−ニトロベンゼンチオール及び４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミンから出発して、標題の化合物を上記と同じ様にして製造した。
^１Ｈ ＮＭ ６００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５０（ｓ，１Ｈ）、１０．０８（ｓ，１Ｈ）、９．５９（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｓ，２Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．１２（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）。 ＭＳ ｍ／ｚ：４８２．０１（Ｍ＋１）。
実施例５

４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−ニトロ−５−フルオロアニソール（２．０ｇ、１１．７ミリモル）、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（２．１８ｇ、１１．７ミリモル）、炭酸カリウム（３．２ｇ、２３．４ミリモル）の混合物を７０℃に１２時間加熱した。溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈して、水で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、標題の化合物が得られた。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３３８．３。

４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９０ｇ、１１．６ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。懸濁液を水素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物をセライトでろ過した。溶液を濃縮すると、標題の化合物が得られた。
ＭＳ （Ｍ＋１）：３０８．３。

２，５−ジクロロ−４−（３−ニトロフェノキシ）ピリミジン
炭酸カリウム（２．４２ｇ、１７．５ミリモル）及び２，４，５−トリクロロピリミジン（１．０ｍＬ、８．７２ミリモル）を３−ニトロフェノール（１．２１ｇ、８．７２ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を６０℃に２時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈して、水（２０ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、淡黄色の固体（２．２４ｇ、９０％）が得られた。これは更に精製せずに用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ ６００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ：２８７．０７（Ｍ＋１）。

４−（４−（５−クロロ−４−（３−ニトロフェノキシ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−４−（３−ニトロフェノキシ）ピリミジン（２００ｍｇ、０．７ミリモル）、４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１５ｍｇ、０．７ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６４ｍｇ、０．０７ミリモル）Ｘ−Ｐｈｏｓ（３３ｍｇ、０．０７ミリモル）、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４ミリモル）をフラスコに加えた。混合物を脱ガスして９０℃に２時間加熱した。スラリーをセライトでろ過して、酢酸エチルで洗浄した。濃縮した残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、標題の化合物が得られた。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５５８．０。

４−（４−（４−（３−アミノフェノキシ）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール中の、４−（４−（５−クロロ−４−（３−ニトロフェノキシ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．３６ミリモル）、ＰｔＯ_２（２０ｍｇ）をフラスコに加えた。混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌し、次いでセライトでろ過した。溶液を濃縮すると標題の化合物が得られた。

４−（４−（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（４−（４−（３−アミノフェノキシ）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ、０．３４ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を氷−水浴中で冷却した。ＤＩＥＡ（６０μＬ、０．３４ミリモル）及び塩化アクリロイル（３０μＬ、０．３４ミリモル）を順に加えた。反応液を１時間撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、標題の化合物が得られた。

Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（４−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド
４−（４−（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０３４ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液にＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液、２ｍＬ）を加えた。反応液を１時間撹拌した。溶媒を除去した。得られた残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。Ｃｓ_２ＣＯ_３（２７ｍｇ、０．０６８ミリモル）及び２−フルオロブロモエタン（５．３ｍｇ、０．０３４ミリモル）を上記の溶液に加えた。反応液を７０℃に４時間加熱した。混合物をＰＲＥＰ−ＨＰＬＣで精製すると、標題の化合物が得られた。

実施例６：生物学的検討
細胞培養及び試薬
ＥＧＦＲ突然変異ＮＳＣＬＣ細胞株であるＨＣＣ８２７（ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０）、Ｈ３２５５（Ｌ８５８Ｒ）、ＨＣＣ８２７ ＧＲ（ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０／ＭＥＴ 増幅型）、Ｈ１９７５（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ）及びＰＣ９（ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０）は既に特性化されている（Amann, J. et al. Cancer Res 65, 226-35 (2005); Engelman, J. A. et al. Science 316, 1039-43 (2007); Ono, M. et al. Mol Cancer Ther 3, 465-72 (2004); Ogino, A. et al. Cancer Res 67, 7807-14 (2007)）。ＰＣ９ ＧＲ（ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０／７９０Ｍ）細胞を作成して、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０を７９０Ｍと共にシスで含有していることを確認した。ＥＲＢＢ２増幅型（Ｃａｌｕ−３及びＨ１８１９）及び突然変異体（Ｈ１７８１）はＡＴＣＣから入手した。全ての細胞株は、１０％のＦＢＳ、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬのペニシリン、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬのストレプトマイシン、及び２ｍＭのグルタミンで補完した、ＲＰＭＩ １６４０（Cellgro; Mediatech Inc., Herndon, CA）中で保持した。Ｈ３２５５は、５％のＦＢＳ、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬのペニシリン、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬのストレプトマイシン、及び２ｍＭのグルタミンで補完した、ＡＣＬ−４培地（Invitrogen, Carlsbad, CA）中で保存した。

ＥＧＦＲ及びＥＲＢＢ２突然変異体であるＢａ／Ｆ３細胞及びＮＩＨ−３Ｔ３細胞は既に特性化されている（Engelman, J. A. et al. Cancer Res 67, 11924-32 (2007); Yuza, Y. et al. Cancer Biol Ther 6 (2007)）。ＥＧＦＲＣ７９７Ｓ及びＥＲＢＢ２Ｔ７９８１突然変異は、Ｑｕｉｃｋ Ｃｈａｎｇｅ Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ ｋｉｔ (Stratagene; La Jolla, CA) を用いる部位特異的突然変異誘発法を用い、製造会社の説明書に従って導入した（Mukohara, T. et al. J Natl Cancer Inst 97, 1185-94 (2005)）。オリゴヌクレオチド配列は請求の上入手できる。全ての構築物はＤＮＡシークエンシングによって確認された。構築物をＢＤ Ｃｒｅａｔｏｒ（登録商標）Ｓｙｓｔｅｍ (BD Biosciences)を用いてレトロウィルスベクターＪＰ１５４０に挿入した。ＮＩＨ−３Ｔ３細胞のＢａ／Ｆ３を、既述（Engelman, J. A. et al. Proc Natl Acad Sci U S A 102, 3788-93 (2005); Zhao, J. J. et al. Cancer Cell 3, 483-95 (2003)）のような、標準的な手法に従って、レトロウィルスで感染させた。ピューロマイシン（２μｇ／ｍＬ）中で選択して安定な集団を得た。

キナーゼ阻害剤
ゲフィチニブは商業的供給源から入手して、酢酸エチル抽出によって精製した。得られた生成物を液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）によって確認した。ＣＬ−３８７，７８５はＥＭＤ（Gibbstown, NJ）から入手した。ＨＫＩ−２７２は Ｍｅｄｉｃｉｌｏｎ Ｉｎｃ．（Shnghai China）から入手した。ＨＫＩ−２７２の構造はＬＣ−ＭＳ並びに^１Ｈ及び^１３Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）で確認した。ＨＫＩ−２７２はＬＣ−ＭＳで＞９５％純粋であることを確認した。全薬剤の貯蔵溶液をＤＭＳＯ中で調製して、−２０℃で保管した。

細胞増殖及び生育アッセイ
生育及び生育の阻害をＭＴＳアッセイで評価した。生存細胞の数を確認するための比色法である、このアッセイは、細胞による３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）の細胞培養培地に可溶性であるホルマザン生成物への生物学的還元に基づいており、分光光度法で検出でき、そして既に確立されている方法に従って実施した（Mukohara, T. et al. J Natl Cancer Inst 97, 1185-94 (2005); Paez, J. G. et al. Science 304, 1497-500 (2004); Engelman, J. A. et al. J Clin Invest 116, 2695-2706 (2006)）。ＮＳＣＬＣ又はＢａ／Ｆ３細胞を７２時間処理して、実験当りに用いる細胞の数を経験的にそして先に確立されているように決定した。全ての実験点を６〜１２ウェルに設定して、全ての実験を少なくとも３回繰り返した。データは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０ ｆｏｒ Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）(GraphPad Software;www.graphpad.com)を用いてグラフで表示した。非線形回帰モデルを用いて、曲線をＳ字状用量反応に一致させた。

抗体及びウェスタンブロッティング
先に定義した条件下で生育した細胞を以下の溶菌緩衝液中で溶菌した：２０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４／１５０ｍＭのＮａＣｌ／１％のノニデットＰ−４０／１０％のグリセロール／１ｍＭのＥＤＴＡ／１ｍＭのＥＧＴＡ／５ｍＭのピロリン酸ナトリウム／５０ｍＭのＮａＦ／１０ｎＭのβ−グリセロリン酸／１ｍＭのバナジウム酸ナトリウム／０．５ｍＭのＤＴＴ／４μｇ／ｍｌのロイペプチン／４μｇ／ｍｌのペプスタチン／４μｇ／ｍｌのアポタンパク質／１ｍＭのＰＭＳＦ。細胞を溶菌した後、溶菌液を１６，０００Ｘｇ、４℃で５分間遠心分離した。次の処理では上澄液を用いた。ＳＤＳ／ＰＡＧＥ電気泳動により分離してニトロセルロース膜に移動させた後にウェスタンブロット分析を実施した。免疫ブロッティングは、抗体製造会社の推奨に従って実施した。抗体結合は、強化された化学発光システム（New England Nuclear Life Science Products Inc.）を用いて検出した。抗−ホスホＡキット（Ｓｅｒ−４７３）、抗−トータルＡキット、及び抗−ＥＧＦＲ抗体は、Cell Signaling Technology から入手した。ホスホ特異的ＥＧＦＲ（ｐＹ１０６８）、トータルＥＲＫ１／２、ホスホ−ＥＲＫ１／２（ｐＴ１８５／ｐＹ１８７）抗体は、Biosource International Inc. から購入した。

質量分析
無傷タンパク質の質量スペクトル解析のために、タンパク質Ｔ７９０Ｍ単独、及び小分子と結合したものをＰＯＲＯＳ ２０ Ｒ２ タンパク質トラップ上に注入して、流速１００μＬ／分で、０．０５％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で脱塩した。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＨＰＬＣ システム（ＬＣ−１０ＡＤｖｐ）を用い、１５％〜７５％（ｖ／ｖ）のアセトニトリル線形勾配で、５０μＬ／分で４分かけて、タンパク質を質量分析計内に溶出した。無傷タンパク質分析を、標準的な電気スプレー源を備えたＬＣＴ−Ｐｒｅｍｉｅｒ計器（Waters Corp. Milford, MA, USA）上で実施した。キャピラリー電圧は３．２ｋＶでコーン電圧は３５Ｖであった。脱溶媒和ガスとして窒素を用いた。１７５℃のソース温度及び８０℃の脱溶媒和温度を適用した。５００ｆモル／μＬのミオグロビン溶液を注入して器械を調整して質量精度を１０ｐｐｍ未満にした。

ペプシン消化及びペプチド分析
修正部位の解明のために、３つのタンパク質全て（それぞれ５０ピコモル）を、１：１の酵素：基質比で、ペプシンで消化した。ペプシン消化は、ｐＨ２．５のリン酸カリウム緩衝液（７５ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４／７５ｍＭのＫ_２ＨＰＯ_４）中で実施した。反応は氷上で５分間実行した。得られたペプチドをＷａｔｅｒｓ ｎａｎｏＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム(Waters, Milford, MA）に注入し、トラップして、１００μＬ／分で３分間脱塩した後、８％〜４０％のアセトニトリル：水勾配により４０μＬ／分で、６０分間分離した。分離カラムは１．７μｍの粒子を含有している、１．０×１００．０ｍｍ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ Ｃ１８ ＢＥＨ (Waters) であった。

質量スペクトルは、標準ＥＳＩ源を備えた Ｗａｔｅｒｓ ＱＴＯＦ Ｐｒｅｍｉｅｒ (Waters Corp., Milford, MA, USA) から得た。機器構成は以下の通りであった：キャピラリーは３．５ｋＶ、トラップ衝突エネルギーは６Ｖ、サンプリングコーンは３７Ｖ、ソース温度は１００℃で溶媒和温度は２５０℃であった。質量スペクトルはｍ／ｚ１００〜２０００の範囲にわたって得た。質量精度を、１００ｆモル／μＬのＧＦＰを用いる較正によって保証され、全ての実験を通して１０ｐｐｍ未満であった。消化断片の同定は、Waters Corporation のカスタマイズ化Ｉｄｅｎｔｉｔｙ Ｓｏｆｔｗａｒｅ を用い、正確な質量分析とＭＳ^Ｅ１２の組み合わせによって遂行した。ＭＳ^Ｅは、５〜２５Ｖで傾斜させた一連の高低衝突エネルギーによって実施されるので、ＬＣシステムから溶出する全てのペプシン消化ペプチドの正確な断片化を保証する。

マウス群の産出及びＷＺ−４００２による治療
ＥＧＦＲ−ＴＬ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）マウスを既述のようにして産出した（Li, D. et al. Cancer Cell 12, 81-93 (2007)）。ＥＧＦＲエクソン１９欠失−Ｔ７９０Ｍ（ＴＤ）誘導ビトランスジェニックマウスを同様に産出して特性化した。すなわち、エクソン１９欠失を、ｐＴＲＥ２−ｈｙｇ−ＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍにおける部位特異的突然変異誘発を介して、ヒトＥＧＦＲ遺伝子に導入した。次いで、この構築物をＸｈｏＩで消化して、Ｔｅｔ−ｏｐ−ＥＧＦＲ ＴＤ−ベータグロビンＰｏｌｙＡを含有している対立遺伝子全体を放出した。次いで、この構築物のＦＶＢ／Ｎ受精卵内への注入によって、トランスジェニックマウスを産出した。子孫は、ＰＣＲにより報告されているものと全く同じ遺伝子型を同定した。創始マウスをＣＣＳＰ−ｒｔＴＡマウスと交配させて、ｈＥＧＦＲ導入遺伝子の高い誘導発現を有するビトランスジェニックマウスを同定して、続く分析及び実験に展開させた。全てのマウスを Harvard School of Public Health の病原体のない環境に収容して、Office of Laboratory Animal Welfare によって規定されている Good Animal Practice に厳格に従って取り扱い、そして全ての動物実験はDana-Farber Cancer Institute IACUC 承認を得て実施した。

ＥＧＦＲ ＴＬ／ＣＣＳＰ−ｒｔＴＡ及びＥＧＦＲ ＴＤ／ＣＣＳＰ−ｒｔＴＡの群は、５週齢でドクシサイクリン食を処方して突然変異ＥＧＦＲの発現を誘発した。これらのマウスはドクシサイクリン食の６〜８週間後にＭＲＩに付して、肺癌の負荷を記録して定量化した後、多種の治療試験群に割り当てた。治療群当り最小３匹のマウスが存在する。次いでマウスを、賦形剤（ＮＭＰ（１０％の１−メチル−２−ピロリジノン：９０％のＰＥＧ−３００））単独又は１日当り２５ｍｇ／ｋｇでＷＺ４００２の強制投与の何れかで処置する。処置の２週間後に、これらのマウスは２回目のＭＲＩに付して、処置に対するこれらの応答を記録する。ＭＲＩ及び腫瘍負荷測定は既述（Li, D. et al. Cancer Cell 12, 81-93 (2007); Ji, H. et al. Cancer Cell 9, 485-95 (2006)）のように実施した。

ＭＲＩ走査及び腫瘍体積測定
マウスを酸素／空気混合物中の１％イソフルランで麻酔した。麻酔したマウスの呼吸及び心拍数を、Ｂｉｏｔｒｉｇ Ｓｏｆｔｗｅａｒを用いてモニタリングした。緩和増強を伴う高速収集（rapid acquisition with relaxation enhancement:RARE）シークエンス（ＴＲ＝２０００ｍｓ、ＴＥ効果＝２５ｍｓ）で、冠状面及び軸平面を、１ｍｍのスライス厚で、肺全体を網羅するのに十分なスライス数で、動物を画像化した。１２８×１２８のマトリックスサイズ及び２．５ｃｍ×２．５ｃｍ^２の視野（ＦＯＶ）を全ての画像化で用いた。同じ形状で上記のように、マウスを勾配エコー高速画像化法（ＧＥＦＩ）シークエンス（ＴＲ＝１８０ｍｓ、ＴＥ効果＝２．２ｍｓ）で、呼吸開閉及び心臓開閉を冠状面及び軸平面の両方において画像化した。ＭＲＩ走査の詳細な手順は既に記載されている（Li, D. et al. Cancer Cell 12, 81-93 (2007); Ji, H. et al. Cancer Cell 9, 485-95 (2006)）。

免疫組織化学的分析
腫瘍切片のヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色をthe Brigham and Women's HospitalのDepartment of Pathologyで実施した。ホルマリンで固定したパラフィンに埋め込んだ腫瘍切片上で免疫組織化学を実施した。用いた抗体は：総ＥＧＦＲ及びホスホＥＧＦＲ Ｙ１０６８（Cell Signaling Technology）及びＫｉ６７であった。Ｈ＆Ｅ染色切片中の核小体の集計により、及び末端デオキシヌクレオチジル転換酵素介在ｄｕＴＰ−ビオチンニック末端標識（terminal deoxynucleotidyl-transferase mediated dUTP-biotin nick end labeling ；TUNEL）アッセイによってアポトーシスを測定した。

薬物動態分析
用量投与：用量投与前に全マウスを秤量してランダム化する。静脈内投与のために、新たに調製したＷＺ−４００２の溶液を１ｍｇ／ｋｇの投与レベルで尾静脈からゆっくりと安定した速度で投与する。静脈内投与の投与容量は５ｍＬ／ｋｇである。新たに調製したＷＺ−４００２の懸濁液を１０ｍｇ／ｋｇの経口用量で、１６ゲージの経口給餌針を用いて胃挿管法によって投与する。経口投与群に対する投与容量は１０ｍＬ／ｋｇである。

血液サンプル：一定間隔で、各マウスの伏在静脈から血液サンプル（０．０６ｍＬ）を
採取する。それぞれの採取時点で、血液サンプルを抗凝固剤としてＫ２ＥＤＴＡを含有しているラベルを貼ったマイクロチューブ内に採取する。サンプルを４±２℃で１０分間４０００ｒｐｍで遠心分離する（Centrifuge Model: Kubota 3500）。各サンプルから回収した量の血漿をラベルを貼ったマイクロチューブに移す。血漿サンプルを生物学的分析をするまで−７０℃で保管する。

サンプルの生物学的分析：マウス血漿中のＷＺ−４００２を測定するための生物学的分析法はＬＣ−ＭＳ／ＭＳ装置を用いて進める。サンプル分析の前にこの方法を部分的に確認しておく。

薬物動態分析：Ｔ_ｍａｘ、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ、ＣＬ、Ｖｄ、Ｔ_１／２及びバイオアベイラビリティーのようなマウス血漿におけるＷＺ−４００２の薬物動態パラメータを、非コンパートメント解析（WinNonlin Enterprise version 5.2, Pharsight Corporation, USA）を用いて薬物血中濃度時間曲線下面積から確定する。

血清クレアチニン及び白血球数分析
賦形剤及びＷＺ−４００２で処置したマウスから血液を適当な試験管内に採取して、Boston Children’s Hospital の臨床検査室で分析した。

統計解析
非対両側スチューデントｔ−検定を用いて統計解析を実施した。０．０５未満のｐ値を有意と見なした。

野生型ＥＧＦＲとＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ又はエクソン１９欠失／Ｔ７９０Ｍ ＥＧＦＲ突然変異体の間の選択性を、細胞増殖アッセイを用いて測定した。ここで細胞増殖はキナーゼ活性に完全に依存している。具体的には、野生型ＥＧＦＲの適当な変型（ＷＴ ＥＧＦＲキナーゼドメインを含有している、ＶＩＩＩのような）でトランスフェクトしたネズミのＢａ／Ｆ３細胞、又はＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ又はエクソン１９欠失／Ｔ７９０ＭでトランスフェクトしたＢａ／Ｆ３細胞を用いた。増殖アッセイは阻害剤濃度（１０ｕＭ、３ｕＭ、１．１ｕＭ、３３０ｎＭ、１１０ｎＭ、３３ｎＭ、１１ｎＭ、３ｎＭ、１ｎＭ、）の範囲で実施して、ＥＣ５０を算出した。具体的には、化合物２−２（ＷＺ−４００２）は、野生型ＥＧＦＲ（ＥＣ５０＝１５７ｎＭ）と比較した、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ突然変異体（ＩＣ＝８ｎＭ）に依存するＢａ／Ｆ３増殖の阻害に対して約２０倍の選択性を、そして野生型ＥＧＦＲ（ＥＣ５０＝１５７ｎＭ）と比較した、エクソン１９欠失／Ｔ７９０Ｍ突然変異体（ＥＣ５０＝２ｎＭ）に対しては約８０倍の選択性を示した。

ＥＧＦＲ活性に対する効果を測定する別の方法は、ＥＧＦＲリン酸化をアッセイすることである。野生型又は突然変異体（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ又はＤｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ）ＥＧＦＲをＮＩＨ−３Ｔ３細胞（これは通常内因性ＥＧＦＲを発現しない）にトランスフェクトして、阻害剤（上記のような濃度を用いて）のＥＧＦＲリン酸化を阻害する能力をアッセイした。細胞を増大する濃度の阻害剤に６時間暴露して、ＥＧＦで１０分間刺激した。ＥＧＦＲリン酸化に対する効果をホスホ特異的（Ｙ１０６８）ＥＧＦＲ抗体を用いるウェスタンブロッティングでアッセイした。具体的には、３Ｔ３細胞におけるＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ ＥＧＦＲリン酸化を完全に阻害するために、化合物２−２（ＷＺ−４００２）は約１０〜１００ｎＭの濃度が必要であったのに対して、野生型ＥＧＦＲを阻害するためには１〜１０μＭを必要とした。ここにおける選択性は１０〜１００倍である。

（参照による取り込み）
本願全体にわたって引用されている全ての参照文献（参考文献、登録された特許、公開特許出願公報、及び係属中の特許出願を包含する）は、その全てを参照により明確に本明細書に取り込まれている。別に定義されていない限り、本明細書で用いられる全ての技術的及び科学的用語は、当業者に通常知られている意味と一致している。

（均等物）
当業者は、本明細書に記載されている本発明の特定の実施態様の多様な均等物を認識できるであろう、或いは通常程度の実験のみを用いて確認することができるだろう。このような均等物は以下の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。

Claims (6)

1. 上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）のシステイン７９７に共有結合する化合物を含有してなり、
   該化合物が、ＷＺ−３１４６、ＷＺ−４００２、ＷＺ−８０４０、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはエステルであり、
   

   

   該化合物が、野生型ＥＧＦＲと比較して薬剤耐性ＥＧＦＲ突然変異体に対する少なくとも２倍以上強いキナーゼ活性の阻害を示す化合物であり、該薬剤耐性ＥＧＦＲ突然変異体がＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ ＥＧＦＲ又はＥｘｏｎ−１９Ｄｅｌｅｔｉｏｎ／Ｔ７９０Ｍ ＥＧＦＲである、
   癌を治療するための医薬組成物。
2. 化合物が野生型ＥＧＦＲと比較して薬剤耐性ＥＧＦＲ突然変異体に対する少なくとも３倍以上強いキナーゼ活性の阻害を示す、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 癌がＥＧＦＲ突然変異体を担持している癌である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. ＥＧＦＲ突然変異体が、Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ８６１Ｑ、Ｅｘｏｎ１９における欠失、又はＥｘｏｎ２０における挿入より選択される変異を有するＥＧＦＲ突然変異体である、請求項３に記載の医薬組成物。
5. 上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）のシステイン７９７に共有結合するＥＧＦＲ阻害剤を有効成分として含有してなり、
   該阻害剤が、ＷＺ−３１４６、ＷＺ−４００２、ＷＺ−８０４０、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはエステルであり、
   

   

   該阻害剤が、野生型ＥＧＦＲと比較して薬剤耐性ＥＧＦＲ突然変異体に対する少なくとも２倍以上強いキナーゼ活性の阻害を示す阻害剤であり、該薬剤耐性ＥＧＦＲ突然変異体がＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ ＥＧＦＲ又はＥｘｏｎ−１９Ｄｅｌｅｔｉｏｎ／Ｔ７９０Ｍ ＥＧＦＲである、
   癌を治療するための医薬組成物。
6. ＥＧＦＲのシステイン７９７に共有結合するＥＧＦＲ阻害剤を有効成分として含有してなり、
   該阻害剤が、ＷＺ−３１４６、ＷＺ−４００２、ＷＺ−８０４０、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはエステルであり、
   

   

   該阻害剤が、野生型ＥＧＦＲと比較して、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ ＥＧＦＲ又はＤｅｌ／Ｔ７９０Ｍ ＥＧＦＲに対する、２倍以上強いキナーゼ活性の阻害を示す阻害剤である、
   癌を治療するための医薬組成物。

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