MXPA04007637A

MXPA04007637A - Compuestos de pirimidina.

Info

Publication number: MXPA04007637A
Application number: MXPA04007637A
Authority: MX
Inventors: Marvin Veal James
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 2002-02-08
Filing date: 2003-02-07
Publication date: 2004-11-10
Also published as: WO2003066601A1; US20050085637A1; US7459455B2; JP2005522438A; CA2476281A1; AU2003209077A1; EP1472233A1

Abstract

Aqui se describen derivados de pirimidina, los cuales son utiles como inhibidores de TIE-2 y/o VEGFR-2. La invencion descrita incluye tambien metodos para elaborar dichos derivados de pirimidina, asi como metodos de uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.

Description

COMPUESTOS DE PIRIMIDINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de pirimidina, composiciones y medicamentos que contienen los mismos, así como procesos para la preparación y uso de dichos compuestos, composiciones y medicamentos. Dichos derivados de pirimidina son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la angiogénesis incorrecta. Antecedentes de la Invención El proceso de angiogénesis es el desarrollo de vasos sanguíneos nuevos, generalmente capilares provenientes de la vasculatura previamente existente. La angiogénesis se define como que comprende (i) la activación de las células endoteliales; (ii) la permeabilidad vascular aumentada; (iii) la disolución posterior de la membrana de la base y la extravisación de los componentes del plasma que conducen a la formación de una matriz extracelular de gel de fibrina provisional; (iv) la proliferación y movilización de las células endoteliales; (v) la reorganización de las células endbtéliáies movilizadas para formar capilares funcionales; (vi) formación de lazos capilares; y (vii) la deposición de la membrana de la base y el reclutamiento de células perivasculares para los vasos recientemente formados. La angiogénesis normal es activada durante el crecimiento del tejido, proveniente del desarrollo embrionario hasta la madurez, y luego entra en un período de quietud relativa durante la madurez. La angiogénesis normal también es activada durante la curación de heridas, y en ciertas etapas del ciclo reproductor femenino. La angiogénesis inapropiada está asociada con varias condiciones de enfermedad incluyendo varias retinopatías; la enfermedad isquémica; la aterosclerosis; los padecimientos inflamatorios crónicos y el cáncer. El papel de la angiogénesis en las condiciones de enfermedad es explicado, por ejemplo, en las publicaciones de Fan et al, en Trends in Pharmacol Sci. 16: páginas 54 a 66; Shawver et al, en DDT Vol. 2, No. 2 Febrero 1997; Folkmann, 1995, N ature Medicine 1: páginas 27 a 31. Se ha mostrado que en el cáncer, el crecimiento de tumores sólidos depende de la angiogénesis. (Consultar la publicación de Folkmann, en J., J. Nat'l. Cáncer Inst., 1990, 82, páginas 4 a 6). Por consiguiente, el establecer objetivos de trayectorias pro-angiogénicas en el tratamiento del cáncer es una estrategia que está siendo ampliamente perseguida con el objeto de proporcionar nuevos terapéuticos en estas áreas de una necesidad médica grande y no cumplida, .El papel de las cinasas de tirosina comprendidas en la angiogénesis y en la vascularización de tumores sólidos ha sido de gran interés. Hasta aún recientemente, el mayor interés en esta área estuvo enfocada en los factores de crecimiento, tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), y sus receptores denominados los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR). El VEGF, un polipéptido, es mitogénico para las células endoteliales in vitro y estimula la respuesta angiogénica in vivo. El VEGF también ha estado enlazado con la angiogénesis inapropiada (Pinedo, H.M. et al The Oncologist, Vol. 5, No. 90001, páginas 1 y 2, Abril, 2000)., Las VEGFR(s) son proteínas de cinasa de tirosina (PTKs). Las PTKs catalizan la fosforilación de los residuos tirosilo específicos en las proteínas comprendidas en la regulación de la proliferación celular y la diferenciación. (A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, páginas 97 a 111; S.A. Courtneidge, Dev. Supp.l, 1993, páginas 57 a 64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), páginas 377 a 387; R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), páginas 267 a 277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), páginas 394 a 401 ). Han sido identificados tres receptores PTK para las proteínas VEGF: VEGFR-1 (Flt- ); VEGFR-2 (Flk-1 ó KDR) y VEGFR-3 (Flt-4). Estos receptores están involucrados en la angiogénesis y participan en la transducción de la señal (Mustonen, T. et al J. Cell Biol. 1995:129: páginas 895 a 898). La VEGFR-2, la cual es un PTK receptor de la transmembrana expresado principalmente en las células endoteliales es de interés particular. La activación de la VEGFR-2 por la VEGF es un paso crítico en la trayectoria de transducción de señal que inicia la angiogénesis del tumor. La expresión de la VEGF puede ser constitutiva para las células del tumor y también puede ser estimulado en respuesta a ciertos estímulos. Uno de dichos estímulos es la hipoxia, en donde la expresión de la VEGF es estimulada, tanto en los tejidos del tumor como en los tejidos huésped asociados. El ligando VEGF activa la VEGFR-2, enlazándola con su sitio de enlace de VEGF extracelular. Esto conduce a la dimerización del receptor de las VEGFRs y la autofosforilación de los residuos de tirosina en el dominio de la cinasa intracelular de la VEGFR-2. El dominio de cinasa opera para transferir un fosfato del ATP a los residuos de tirosina, proporcionando de este modo, los sitios de enlace para la señalización de las proteínas descendentes de la VEGFR-2 conduciendo finalmente a la iniciación de la angiogénesis. (McMahon, G., The Oncologist, Vol. 5, No. 90001, páginas 3 a 10, Abril, 2000). La angiopoyetina 1 (Ang 1), un ligando para la cinasa de tirosina TIE-2 receptora específica del endotelio, es un factor, ; v i: .··. angiogénico novedoso (Davis et al, Ce 11 , 1996, 87: páginas 1161 a 1169; Partanen et al, Mol. Cell Biol, 12: páginas 1698 a 1707 (1992); Patentes Norteamericanas Nos. 5,521,073; 5,879,672; 5,877,020; y 6,030,831). El acrónimo TIE representa los "dominios de homología de Ig y EGF que contiene cinasa de tirosina". La TIE es utilizada para identificar una clase de cinasas de tirosina receptoras, las cuales son expresadas exclusivamente en las células endoteliales vasculares y tempranamente en las células hemopoyéticas. Generalmente, las cinasas receptoras TIE se caracterizan por la presencia de un dominio similar al EGF y un dominio similar a la inmunoglobulina (IG), lo cual consiste de unidades de doblez extracelular, estabilizadas por enlaces de disulfuro de intra-cadena (Partanen et al Curr. Topics Microbiol. Immunol., 1999, 237: páginas 159 a 172). A diferencia de la VEGF, la cual funciona durante las etapas tempranas del desarrollo vascular, el Ang1 y su función receptora TIE-2 funcionan en las etapas finales del desarrollo vascular, es decir, durante el remodelado vascular (remodelado se refiere a la formación de un lumen vascular) y la maduración (Yancopoulos et al, Cell, 1998, 93: páginas 661 a 664; Peters, K.G., Circ. Res., 1998, 83(3): 342 y 343; Suri et al, Cell 87, páginas 1171 a 1180 (1996)). Por consiguiente, se esperaría que la inhibición de la TIE-2 sirviera para interrumpir el remodelado y maduración de la nueva vasculatura iniciada por la angiogénesis, interrumpiendo de este modo, el proceso angiogénico. Además, la inhibición en el sitio de enlace del dominio de cinasa de la VEGFR-2 bloquearía la fosforilación de los residuos de tirosina y serviría para interrumpir el inicio de la angiogénesis. Entonces, presumiblemente, la inhibición de las proteínas TIE-2 y/o VEGFR-2 prevendría la angiogénesis del tumor y serviría para retardar o erradicar el crecimiento .-cfel tumor. Por consiguiente, se podría proporcionar un tratamiento para el cáncer y otros padecimientos asociados con la angiogénesis inapropiada. Los inventores actuales, han descubierto compuestos novedosos de pirimidina, los cuales son inhibidores de la actividad de cinasa TIE-2 y/o VEGFR-2. Dichos derivados de pirimidina son útiles en el tratamiento de padecimientos asociados con la angiogénesis inapropiada, incluyendo, ,él cáncer, . Sumario de la Invención En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I): ( o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo; en donde: W es N ó C-R, en donde R es hidrógeno, halógeno o ciano; J es hidrógeno, alquilo C-1-C4, haloalquilo C^-CA, aralquilo, cianoalquilo, -(CH2)PC = CH(CH2),H, -(CH2)pC=C(CH2)tH, ó cicloalquilo C3-C7; P es 1 , 2, ó 3; t es 0 ó 1 ; D es -N(H)(X); X es el grupo definido por -(X1 )-(X2)q-( 3) en donde Xi es C(O) ó C(S) y q es 1 , o Xi es -C(O) ó -S(0)2 y q es 0, X2 es N(H) u O, y X3 es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, arilo, aralquilo, o heteroarilo, o alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, arilo, aralquilo, o heteroarilo substituido por al menos un grupo definido por -(X4)Z-(X5), X4 es C(H)2 en donde z es 0, 1 , 2, 3, ó 4, y X5 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ariloxi, aralcoxi, halo, -CN, -NR'R', N(H)C(0)R", N(H)C(0)OR", N(H)C(0)NR'R' , N(H)S(0)2R", OR", OC(0)R", C(0)R", SR", -S(0)R"', SCO^R^'R" ¾ S(0)2NR'R', en donde, R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, -OR\ -SR\ -S(0)2R\ -S(0)R\ ó C(0)R1; ...

R" es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, -OR1, -N R3R4, -S(0)2R1, -S(0)R1, ó C(0)R1; y R'" es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, -OR , ó -NR3R4; O.! es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C2, alquilo d-C2, alcoxi C1-C2, o haloalcoxi CrC2; Q2 es A1 ó A2; Q3 es A1 cuando Q2 es A2 y Q3 es A2 cuando Q2 es A1; e n d o n d e ¡ A1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1 -C3, haloalquilo C1-C3, -OR1, y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1 )-(Z2), en donde Z es CH2 y m es 0, 1, 2, 0 3, o Z es NR2 y m es 0 ó 1 , o Z es oxígeno y m es 0 ó 1 , o Z es CH2NR2 y m es 0 ó 1 ; Z1 es S(0)2, S(O), ó C(O); y Z2 es alquilo C1-C4, cicloalquilo, heterociclilo, NR3R4, arilo, arilamino, aralquilo, aralcoxi, y heteroarilo; R1 es hidrógeno, alquilo, heterociclilo, y -NR3R4; R2, R3 y R4 son cada uno seleccionados independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, eterociclilo, -S(0)2R5, y -C(0)R5; y R5 es alquilo C1-C4, o cicloalquilo C3-C7; En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (II): (II) o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo: en donde: D es -N(H)(X); X es el grupo definido por -(X1 )-(X2)q-( 3) en donde X^ es C(O) ó C(S) y q es 1, o X! es -C(O) ó -S(0)2 y q es 0, X2 es N(H) u 0, y X3 es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, arilo, aralquilo, o heteroarilo, o alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, arilo, aralquilo, o heteroarilo substituido por al menos un grupo definido X4 es C(H)2 en donde z es 0, 1 , 2, 3, ó 4, y X5 es hidrógeno, alquilo C-\-C6, haloalquilo Ci-C6, cicloalquilo, heterociclilo , arilo, heteroarilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ariloxi, aralcoxi, halo, -CN, -NR'R', N(H)C(0)R", N(H)C(0)OR", N(H)C(0)NR'R', N(H)S(0)2R", OR", OC(0)R", C(0)R", SR", -S(0)R"\ S(0)2R"'R'", ó S(0)2NR'R', en donde, R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, -OR1, -SR1, -S(0)2R1, -S(0)R1, ó C(0)R1; R" es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, -OR1, -NR3R4, -S(0)2R1, -S(0)R1, ó C(0)R1; y R'" es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, -OR1, ó -NR3R4; Qi es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C2, alquilo C-\-C2, alcoxi Ci-C2, o haloalcoxi Ci-C2; Q2 es A1 ó A2; Q3 es A1 cuando Q2 es A2 y Q3 es A2 cuando Q2 es A1; en donde A1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C^Cs, haloalquilo C1-C3, -OR1, y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1 )-(Z2), en donde Z es CH2 y m es 0, 1 , 2, ó 3, o Z es NR2 y m es 0 ó 1, o Z es oxígeno y m es 0 ó 1, o Z es CH2NR2 y m es 0 ó 1 ; Z1 es S(0)2, S(O), ó C(O); y Z2 es alquilo d-C4) cicloalquilo, heterociclilo, NR3R4, arilo, arilamino, aralquilo, aralcoxi, y heteroarilo; R es hidrógeno, heterociclilo, y -NR3R4; R2, R3 y R4 son seleccionados independientemente cada uno a partir de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, a'mi o, alquilamino, arilamino, aralquilamino, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, -S(0)2R5, y -C(0)R5; y R5 es alquilo C-1-C4, o cicloalquilo C3-C7; En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I): o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo: en donde: W es N ó C-R, en donde R es hidrógeno, halógeno o ciano; J es hidrógeno, alquilo haloalquilo d-04, aralq cianoalquilo, -(CH2)PC = CH(CH2)tH, -(CH2)pC=C(CH2)tH, ó cicloalquilo C3 p es 1 , 2, ó 3; t es 0 ó 1 ; D es q es 1 , 2 ó 3; es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C-i-C2, alquilo C -C2, alcoxi Ci-C2l o haloalcoxi Ci-C2; Q2 es A1 ó A2; Q3 es A1 cuando Q2 es A2 y Q3 es A2 cuando Q2 es A1; en donde A1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo d-C3> -OR1, y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1 )-(Z2), en donde Z es CH2 y m es 0, 1, 2, ó 3, o Z es NR2 y m es 0 ó 1, o Z es O y m es 0 ó 1, o Z es CH2NR2 y m es 0 ó 1 ; Z es S(0)2, S(O), ó C(O); y Z2 es alquilo C1-C4, cicloalquilo, heterociclilo, NR3R4, arilo, arilamino, aralquilo, aralcoxi, o heteroarilo; R2, R3, y R4 son cada uno seleccionados independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, -S(0)2R5, y -C(0)R5; R5 es alquilo Ci-C6, o cicloalquilo C3-C7; y Rs es el grupo definido por -(X4)Z-(X5), en donde X4 es C(H)2 en donde z es 0, 1, 2, 3, ó 4, y X5 es hidrógeno, alquilo d-C6, haloalquilo Ci-C6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ariloxi, aralcoxi, halo, CN, -NR7R7, -N(H)C(0)R7, -N(H)C(0)OR7, -N(H)C(0)NR7R7, N(H)S(0)2R7, N(H)S(0)2NR7R7, -OC(0)R7, OC(0)NR7R7, -C(0)R7, -C(0)NR7R7, -SR7, -S(0)R7, S(0)2R7R7, ó S(0)2NR7R7, y R7 es hidrógeno, alquilo C^-Ce, haloalquilo Ci-C6, cicloalquilo, heterociclilo, alquilamino, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, arilamino, aralquilamino, arilo o heteroarilo. En un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (II): o una sal, solvato, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo: en donde: D es q es 1 , 2, ó 3; Qi es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C2, alquilo C1-C2, alcoxi C -C2, o haloalcoxi Ci-C2; Q2 es A1 ó A2; Q3 es A1 cuando Q2 es A2 y Q3 es A2 cuando Q2 es A1; en donde A1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, -OR1, y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1 )-(Z2), en donde Z es CH2 y m es 0, 1, 2, ó 3, o Z es NR2 y m es 0 ó 1 , o Z es O y m es 0 ó 1, o Z es CH2NR2 y m es 0 ó 1 ; Z1 es S(0)2, S(O), ó C(O); y Z2 es alquilo Ci-C4, cicloalquilo, heterociclilo, NR3R4, arilo, arilamino, aralquilo, aralcoxi, o heteroarilo; R2, R3 y R4 son seleccionados independientemente cada uno a partir de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, -S(0)2 5, y -C(0)R5; R5 es alquilo Ci-C6> o cicloalquilo C3-C7; y R6 es el grupo definido por -(X4)Z-(X5), en donde X4 es C(H)2 en donde z es 0, 1, 2, 3, ó 4, y X5 es hidrógeno, alquilo d-C6, haloalquilo Ci-C6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ariloxi, aralcoxi, halo, CN, -NR7R7, -N(H)C(0)R7, -N(H)C(0)OR7, -N(H)C(0)N R7R7, N(H)S(0)2R7, -N(H)S(0)2NR7R7, -OC(0)R7, OC(0)NR7R7, -C(0)R7, -C(0)NR7R7, -SR7, -S(0)R7, S(0)2R7R7, ó S(0)2NR7R7, y R7 es hidrógeno, alquilo C^-C6, haloalquilo C^-C6, cicloalquilo, heterociclilo, alquilamino, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, arilamino, aralquilamino, arilo o heteroarilo. En un quinto aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I): 0 o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo: en donde: W es N ó C-R, en donde R es hidrógeno, halógeno o ciano; J es hidrógeno, alquilo C-\-C4, haloalquilo C^-CA, aralquilo, cianoalquilo, -(CH2)PC = CH(CH2),H, -(CH2)pC=C(CH2)tH, ó cicloalquilo C3-C7; P es 1 , 2, ó 3; t es 0 ó 1 ; D es -N(R8)(X); X es el grupo definido por -(Xi )-(X2)q-(X3) en donde ?? es C(O) ó C(S) y q es 1, o es -C(O) ó -S(0)2 y q es 0, X2 es N(H) u 0, y X3 es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, arilo, aralquilo, o heteroarilo, o alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, arilo, aralquilo, o heteroarilo substituido por al menos un grupo definido por -(X4)z-(X5), X4 es C(H)2 en donde z es 0, 1 , 2, 3, ó 4, y X5 es hidrógeno, alquilo d-C6, haloalquilo Ci-C6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ariloxi, aralcoxi, halo, -CN, -NR'R', -N(H)C(0)R", N(H)C(0)OR", N (H )C(0 )N R' R' , N(H)S(0)2R", OR", OC(0)R", C(0)R", SR", -S(0)R"', S(0)2 ", ,,,1 ó S(0)2NR'R', en donde, R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, ¦OR1, -SR1, -S(0)2R1, -S(0)R1, ó C(0)R1; R" es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, -OR1, -NR3R4, -S(0)2R1, -S(0)R , ó C(0)R1; y R'" es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, -OR1, ó -NR3R4; Qi es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C-\-C2, alquilo Ci-C2, alcoxi C1-C2, o haloalcoxi Ci-C2; Q2 es A1 ó A2; Q3 es A1 cuando Q2 es A2 y Q3 es A2 cuando Q2 es A1; en donde A1 es hidrógeno, halógeno, alquilo d-C3, haloalquilo C-i-C3, -OR1, y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1 )-(Z2), en donde Z es CH2 y m es 0, 1, 2, ó 3, o Z es NR2 y m es 0 ó 1 , o Z es oxígeno y m es 0 ó 1, o Z es CH2NR2 y m es 0 ó 1 ; Z1 es S(0)2, S(O), ó C(O); y Z2 es alquilo C -C4, cicloalquilo, heterociclilo, NR3R4, arilo, arilamino, aralquilo, aralcoxi, o heteroarilo; R1 es hidrógeno, alquilo, heterociclilo, y -NR3R4; R2, R3, y R4 son seleccionados independientemente cada uno a partir de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, alquilo C-i-Ct, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, -S(0)2R5, y -C(0)R5; R5 es alquilo C1-C4, o cicloalquilo C3-C7; y R8 es hidrógeno o alquilo C^-C3. En un sexto aspecto de la presente invención, se proporciona una proposición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la formula (I) o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo y uno o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables. En un séptimo aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar un padecimiento en un mamífero, siendo transmitido dicho padecimiento por al menos una de la actividad inapropiada de las proteínas TIE-2 y VEGFR-2, que comprende: la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la formula (I), o una sal, solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo. En un octavo aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la formula (I), o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo para utilizarlo en la terapia. En un noveno aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la formula (I) o una sal, solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo en la preparación de un medicamento para utilizarlo en el tratamiento de un padecimiento transmitido por la actividad inapropiada de al menos una de las proteínas TIE-2 y VEGFR-2. En un décimo aspecto de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de un padecimiento en un mamífero, siendo transmitido el padecimiento .por una actividad inapropiada de al menos una de las proteínas TIE-2 y VEGFR-2, el cual comprende: administrar al mamífero cantidades terapéuticamente efectivas de (i) un compuesto de la formula (I), o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo y (ii) un agente para inhibir la función del receptor del factor de crecimiento. En un décimo primer aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar un padecimiento en un mamífero, caracterizándose el padecimiento por la angiogénesis inapropiada, el cual comprende: administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la formula (I), o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo. Descripción Detallada de la Invención Como se usa en la presente descripción, el término "cantidad efectiva'' significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que promoverá la respuesta biológica 'q médica de un tejido, sistema, animal o humano que se prevé por ejemplo, por un investigador o médico. Además, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa cualquier cantidad la cual, comparada con uri sujeto correspondiente el cual no ha recibido dicha cantidad, da como resultado un tratamiento mejorado, curación, prevención o alivio de una enfermedad, padecimiento o efecto lateral, o una disminución en el índice de avance de una enfermedad o padecimiento. El término incluye también dentro de su alcance, cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal. Como se usa en la presente descripción el término "alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene de uno a doce átomos de carbono, opcionalmente substituidos por substituyentes seleccionados del grupo consistente de alquilo Ci-C6, hidroxialquilo d-C6, alcoxi Ci-C6, alquilsulfanilo C-i-C6, alquilsulfenilo Ci-C6, alquilsulfonilo Ci-C6, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente substituido por alquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo Ci-C6, siendo permitidos grados múltiples de substitución. Los ejemplos de "alquilo" como se usan en la presente descripción incluyen, pero no están limitados a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, y similares. Como se usa en la presente descripción los términos "alquilo C -C2", "alquilo d-Cs", "alquilo C 1 - C 4 " y "alquilo d- :'· C6" se refiere a un grupo alquilo tal y como se definió 5 anteriormente que contiene por lo menos 1, y cuando mucho 2, 3, 4, ó 6 átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos de dichos grupos alquilo de cadena recta, o ramificada útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, t-butilo, n-pentílo, e isopentilo. Como se usa en la presente descripción el término "halógeno" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), o yodo (I) y el término "halo" se refiere a radicales halógeno flúor (-F), cloro (-CI), bromo (-Br), y yodo (-1). 5 Tal y como se usa en la presente descripción, los términos "haloalquilo d-C2", "haloalquilo C-1-C3", "haloalquilo C1-C ", y "haloalquilo Ci-C6" se refiere a un grupo alquilo tal y como se describió anteriormente que contiene por lo menos 1, y cuando mucho 2, 3, 4, ó 6 átomos de carbono 0 respectivamente, substituidos por al menos un grupo halo, siendo el grupo halo tal y como aquí se define. Los ejemplos de dichos grupos haloalquilo de cadena recta o ramificada útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, y n- 5 butilo substituidos independientemente por uno o más halos, es decir, flúor, cloro, bromo y yodo. Tal y como se usa en la presente descripción el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo cíclicó.'no aromático. De una manera similar al término "cicloalquilo C3-C " se refiere a un anillo de hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de tres a siete átomos de carbono y el cual incluye opcionalmente un enlazador alquilo C-|-C6 a través del cual puede ser enlazado. El grupo alquilo Ci-C6 es tal y como se definió anteriormente. Los grupos "cicloalquilo C3-C7" de ejemplo útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo y cicloheptilo. Tal y como se usa en la presente descripción, el término "heterocíclico" o el término "heterociclilo" se refiere a un anillo heterociclilo no aromático de tres a doce miembros, siendo saturado o teniendo uno o más grados de instauración que contiene una o más substituciones de heteroátomos seleccionadas a partir de S, S(O), S(0)2, O, ó N, opcionalmente substituidos por substituyentes seleccionados del grupo consistente de alquilo C-|-C6, alcoxi Cr-Cfe, alquilsulfanilo d-C6, alquilsulfenilo C-|-C6, alquilsulfonilo C1-C6, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo Ci-C6, siendo permitidos los grados múltiples de substitución. Dicho anillo puede estar fusionado opcionalmente a uno o más de otros anillos "heterocíclicos", o anillos cicloalquilo. Los ejemplos de las porciones "heterocíclicas" incluyen, pero no están limitados a, tetrahidrofurano, pirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, piperidina, piperazina, 2,4-piperazindiona, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, morfolina, tiomorfolina, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno, y similares. Tal y como se usa en la presente descripción, el término "arilo" se refiere a un anillo de benceno opcionalmente substituido o a un sistema de anillo de benceno opcionalmente substituido fusionado a uno o más anillos de benceno opcionalmente substituidos para formar, por ejemplo, antraceno, fenantreno, o sistemas de anillos de naftaleno. Los substituyentes opcionales de ejemplo incluyen alquilo C;i-C6, alcoxi Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, haloalcoxi Ci-C6, alquilsulfanilo C-,-C6, alquilsulfenilo d-Ce, alquilsulfonilo d-C6, alquilsulfonilamino arilsulfonoamino, alquilcarboxi, alquilcarboxiamida, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo o acilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoilo opcionalmente substituido por alquilo, arilo o heteroarilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, acilo, aroilo, aroilamino, heteroaroilo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciárfd, halógeno, heteroarilo, heterociclilo, arilo opcionalmente substituido por arilo, halógeno, alquilo Ci-C6, haloalquilo Cr C6, o alquilsulfonilo C^-Ce, ureido, arilurea, alquilurea, cicloalquilurea, alquiltiourea, ariloxi, o aralcoxi, estando permitidos los grados múltiples de substitución. Los ejemplos de los grupos "arilo" incluyen, pero no están limitados a, fenilo, 2-naftilo, 1-naftilo, bifenilo, así como derivados substituidos de los mismos. Tal y como se usa en la presente descripción, el término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo o heteroarilo, tal y como se definió anteriormente, enlazado a través de un enlazador alquileno C1-C3, en donde el alquileno C^-Ca es tal y como -se define en la presente descripción. Los ejemplos de "aralquilo" incluyen, pero no están limitados a bencilo, fenilpropilo, 2-piridilmetilo, 3-isoxazolilmetilo, 5-metilo, 3-isoxazolilmetilo, y 2-imidazoil etilo. Tal y como se usa en la presente descripción, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático monocíclico de cinco a siete miembros, o a un sistema de anillo aromático tricíclico o bícíclico fusionado que comprende dos de dichos anillos aromáticos monocíclicos de cinco a siete miembros. Estos anillos heteroarilo contienen uno o más de nitrógeno, azufre, y/o heteroátomos de oxígeno, en donde los N-óxidos, y óxidos de azufre, y dióxidos son substituciones permisibles de heteroátomo y pueden ser substituidos opcionalmente con hasta tres miembros seleccionados del grupo consistente de alquilo Ci-C6, alcoxi d-Ce, alquilsulfanilo Ci-C6, alquilsulfenilo C^-Ce, alquilsulfonilo C-\-C6l oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, tetraz o I i I o , carbamoilo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, acilo, aroilo, heteroaroilo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroilqxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo Ci-'Ge, heteroarilo, o arilo, estando permitidos los grados múltiples de substitución. Los ejemplos de los grupos "heteroarilo" utilizados en la presente descripción incluyen furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxo-piridilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, indazolilo, y versiones substituidas de los mismos. Tal y como se usa en la presente descripción, el término "alcoxi" se refiere a un grupo RaO-, en donde Ra es alquilo tal y como se definió anteriormente, y el término "alcoxi Ci-C6" se refiere a un grupo alcoxi tal y como aquí se describe, en donde la porción alquilo contiene por lo menos 1, y cuando mucho 6 átomos de carbono. Los grupos alcoxi Ci-C6 de ejemplo útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, y t-butoxi.

Tal y como se usa en la presente descripción el término "amino" se refiere al grupo -NH2. ·\ Tal y como se usa en la presente descripción el término "alquilamino" se refiere al grupo -NHRa en donde Ra es alquilo tal y como se definió anteriormente. Tal y como se usa en la presente descripción el término "arilamino" se refiere al grupo -NHRa en donde Ra es arilo tal y como se definió anteriormente. , Tal y como se usa en la presente descripción el término "aralquilamino" se refiere a un grupo -NHRa en donde Ra es un grupo aralquilo tal y como se definió anteriormente. Tal y como se usa en la presente descripción el término "aralcoxi" se refiere a un grupo RbRaO- en donde Ra es alquilo y Rb es arilo o heteroarilo todos ellos tal y como se definieron anteriormente. Tal y como se usa en la presente descripción el término "ariloxi" se refiere al grupo RaO- en donde Ra es arilo o heteroarilo, ambos tal y como se definieron anteriormente. Tal y como se usa en la presente descripción el término "ureido" se refiere al grupo -NHC(0)NH2. Tal y como se usa en la presente descripción el término "arilurea" se refiere al grupo -NHC(0)NHRa en donde Ra es arilo tal y como se definió anteriormente. Tal y como se usa en la presente descripción, el término "ariltiourea" se refiere al grupo -NHC(S)NHRa en donde Ra es arilo tal y como se definió anteriormente. Tal y como se usa en la presente descripción el término "alquilurea" se refiere al grupo -NHC(0)NHRa en donde Ra es alquilo tal y como se definió anteriormente. Tal y como se usa en la presente descripción, el término "cicloalquilurea" se refiere al grupo -NHC(0)NHRa en donde Ra es cicloalquilo tal y como se definió anteriormente. Tal y como se usa en la presente descripción, el término "cicloalcoxi C3-C7" se refiere al grupo RaO-, en donde Ra es cicloalquilo C3-C7 tal y como se definió anteriormente. Los grupos cicloalcoxi C3-C7 de ejemplo útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, ciclobutoxi y ciclopentoxi. Tal y como se usa en la presente descripción, el término "haloalcoxi" se refiere al grupo RaO-, en donde Ra es' haloalquilo tal y como se definió anteriormente, y el término "haloalcoxi C^-Ce" se refiere a un grupo haloalcoxi tal y como se definió anteriormente en donde la porción haloalquilo contiene por lo menos 1, y cuando mucho 6 átomos de carbono. Los grupos haloalcoxi C-|-C6 de ejemplo útiles en la presente invención, incluyen pero no están limitados a, trifluorometoxi. Tal y como se usa en la presente descripción, el término "alquilsulfanilo" se refiere al grupo RaS-, en donde Ra es alquilo tal y como se definió anteriormente, y el término "alquilsulfanilo ??-?ß" se refiere a un grupo alquilsulfanilo tal y como se describió anteriormente en donde la porción álqufelo contiene por lo menos 1, y cuando mucho 6 átomos de carbono. Tal y como se usa en la presente descripción, el término "haloalquilsulfanilo" se refiere al grupo RaS-, en donde Ra es haloalquilo tal y como se definió anteriormente y el término "haloalquilsulfanilo Ci-C6" se refiere a un grupo haloalquilsulfanilo, tal y como se definió anteriormente, en donde la porción alquilo contiene por lo menos 1, y cuando mucho 6 átomos de carbono. Tal y como se usa en la presente descripción, el término "alquilsulfenilo" se refiere al grupo RaS(0)-, en donde Ra es alquilo tal y como se definió anteriormente, y el término "alquilsulfenilo Ci-C6" se refiere a un grupo alquilsulfenilo tal y como se definió anteriormente en donde la porción alquilo contiene por lo menos 1, y cuando mucho 6 átomos de carbono. Tal y como se usa en la presente descripción, el término, "alquilsulfonilo" se refiere al grupo RaS(0)2-, en donde Ra es alquilo tal y como se definió anteriormente y el término "alquilsulfonilo Ci-C6" se refiere a un grupo alquilsulfonilo tal y como se definió anteriormente en donde la porción alquilo contiene por lo menos 1, y cuando mucho 6 átomos de carbono.

Tal y como se usa en la presente descripción, el término "alquilsulfonilamino" se refiere al grupo -NHS(0)2Ra, en donde Ra es alquilo tal y como se definió anteriormente, y el término "alquilsulfonilamino Ci-C6" se refiere a un grupo alquilsulfonilamino tal y como se definió anteriormente en donde la porción alquilo contiene por lo menos 1, y cuando mucho 6 átomos de carbono. Tal y como se usa en la presente descripción, el término "arilsulfonilamino" se refiere al grupo -NHS(0)2Ra, en donde Ra es arilo tal y como se definió anteriormente. Tal y como se usa en la presente descripción, el término "alquilcarboxiamida" se refiere al grupo -NHC(0)Ra, en donde Ra es alquilo, amino, o amino substituido por alquilo, arilo o heteroarilo tal y como se definieron anteriormente. Tal y como se usa en la presente descripción, el término "alquilcarboxi" se refiere al grupo -C(0)Ra, en donde Ra es alquilo tal y como se describió anteriormente. Tal y como se usa en la presente descripción, el término "oxo" se refiere al grupo =0. Tal y como se usa en la presente descripción, el término "mercapto" se refiere al grupo -SH. Tal y como se usa en la presente descripción, el término "carboxi" se refiere al grupo -C(0)OH. · ,.. ;;; · Tal y como se usa en la presente descripción, el término "ciano" se refiere al grupo -CN.

Tal y como se usa en la presente descripción, el término "cianoalquilo" se refiere al grupo -CNRa en donde Ra\:;és alquilo tal y como se definió anteriormente. Los grupos "cianoalquilo" de ejemplo útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados a cianometilo, cianoetilo y cianoisopropilo. Tal y como se usa en la presente descripción, el término "aminosulfonilo" se refiere al grupo -S(0)2NH2. Tal y como se usa en la presente descripción, el término "carbamoilo" se refiere al grupo -C(0)NH2. Tal y como se usa en la presente descripción, el término "sulfanilo" se debe referir al grupo -S-. Tal y como se usa en la presente descripción, el término "sulfenilo" se debe referir al grupo -S(O)-. Tal y como se usa en la presente descripción, el término "sulfonilo" se debe referir al grupo -S(0)2- ó -S02-. Tal y como se usa en la presente descripción, el término "acilo" se refiere al grupo RaC(0)-, en donde Ra es alquilo, cicloalquilo o heterociclilo tal y como se describieran anteriormente. Tal y como se usa en la presente descripción, el término "aroilo" se refiere al grupo RaC(0)-, en donde Ra es arilo tal y como se definió anteriormente. Tal y como se usa en la presente descripción, el término "aroilamino" se refiere al grupo RaC(0)NH-, en donde Ra es arilo tal y como se definió anteriormente. Tal y como se usa en la presente descripción, el término "heteroarilo" se refiere al grupo RaC(0)-, en donde Ra es heteroarilo tal y como se definió anteriormente. Tal y como se usa en la presente descripción, el término "alcoxicarbonilo" se refiere al grupo RaOC(0)-, en donde Ra es alquilo tal y como se definió anteriormente. Tal y como se usa en la presente descripción, el término "aciloxi" se refiere al grupo RaC(0)0-, en donde Ra es alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo tal y como se definió anteriormente. Tal y como se usa en la presente descripción, el término " a r i I o x i " se refiere al grupo RaC(0)0-, en donde Ra es arilo tal y como se definió anteriormente, Tal y como se usa en la presente descripción, el término "heteroaroiloxi" se refiere al grupo RaC(0)0-, en donde Ra es heteroarilo tal y como se definió anteriormente. Como se usa en la presente descripción, el término "opcionalmente" significa que los eventos descritos posteriormente pueden o no ocurrir, e incluye ambos, los eventos que ocurren y los eventos que no ocurren. Tal y como se usa en la presente descripción, el término "derivado fisiológicamente funcional" se refiere a cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un éster o una amida, el cual al momento de la administración a un mamífero tiene la capacidad de proporcionar (directamente o indirectamente) üri compuesto de la presente invención o un metabolito activo del mismo. Dichos derivados son claros para aquellos expertos en la técnica sin experimentación indebida, y haciendo referencia a las enseñanzas del libro "Química Medicinal y Descubrimiento de Fármacos de Burger" (Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery), 5a Edición, Vol 1: Principios y Práctica, el cual está incorporado a la presente descripción como referencia hasta el grado en que enseñe los derivadas fisiológicamente funcionales. Tal y como se usa en la presente descripción, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por medio de un compuesto disuelto (en la presente invención, un compuesto de la fórmula (I) o fórmula (II) o una sal o un derivado fisiológicamente funcional del mismo) y un solvente. Dicho solventes para propósito de la presente invención pueden no interferir con la actividad biológica del compuesto disuelto. Los ejemplos de los solventes adécuád'ps incluyen, pero no están limitados a, agua, metanol, etanol y ácido acético. De preferencia el solvente utilizado es un solvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de los solventes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, sin limitación, agua, etanol y ácido acético. Más preferentemente el solvente utilizado es agua.

Tal y como se usa en la presente descripción, el término "substituido" se refiere a la substitución con el substituyente o los substituyentes nombrados, siendo permitidos los grados múltiples de substitución, a menos que se indique lo contrario. Ciertos de los compuestos aquí descritos pueden contener uno o más átomos quirálicos, o pueden tener la capacidad de existir de otro modo como dos enantiómeros. Los compuestos de la presente invención incluyen mezclas de enantiómeros, así como enantiómeros purificados o mezclas enriquecidas enantioméricamente. También están incluidos dentro del alcance de la presente invención los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas (I) y (II) anteriores, así como cualesquiera mezclas equilibradas total o parcialmente de los mismos. La presente invención también cubre los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas anteriores, como mezclas con isómeros de los mismos, en los cuales son invertidos uno o más centros quirálicos. También, deberá quedar entendido que están incluidos dentro del alcance de los compuestos de las fórmulas (I) y (II), cualesquiera tautómeros y mezclas de tautómeros de los compuestos de las fórmulas (I) ó (II). .·.-;· .' Deberá quedar entendido que la referencia a los compuestos de la fórmula (I) y la fórmula (II) anteriores, que siguen en la presente descripción, se refieren a compuestos con el alcance de ambas la fórmula (I) y la fórmula (II) tal; y como se describieron anteriormente con respecto a W, D, X, Xi, X2, Xa, 4, X5, Qi, Q2, Q3, A1, A2, Z, Z Z2 , R R2, R3, R4, R5, R6, R7, R', R", R'" o a menos que esté limitado específicamente de otro modo. También deberá quedar entendido que las siguientes modalidades, incluyendo los usos y composiciones, aunque se han mencionado con respecto a la fórmula (I), también son aplicables a la fórmula (II). En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (II): o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo, en donde D es N(H)X y X es tal y como se describió anteriormente. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (II): o una sal, solvató, o derivado fisiológicamente funcional del mismo, en donde D es y R es tal y como se describió anteriormente. Deberá quedar entendido que D está enlazado al grupo de la fórmula (I) a través de un enlace al substituyente apropiado indicado por Los enlaces apropiados sbn ilustrados adicionalmente en los ejemplos de trabajo que se mencionan más adelante. Además, deberá quedar entendido que D puede ser meta-, para- u orto- enlazado, preferentemente meta- o para-, y más preferentemente para-, al enlace indicado para el resto de la fórmula (I). En una modalidad, W es N. En una modalidad preferida, W es C-R en donde R es tal y como se describió anteriormente. En una modalidad más preferida, W es C-R en donde R es hidrógeno. En una modalidad, J es hidrógeno, alquilo C1-C4, cianoalquilo, o -(CH2)pC=C(CH2)tH. En una modalidad preferida, J es hidrógeno, metilo, etilo, isopropiio, cianometilo, o -(CH2)pC=C(CH2)tH, en donde p es 1 y t es 0. En una modalidad más preferida, J es metilo. En una modalidad, D es -N(H)X, en donde X es el grupo definido por -(Xi)-(X2)q-(X3) y X1 es C(O), X2 es N(H), q es 1, y X3 es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, arilo, aralquilo, o heteroarilo, o alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, arilo, aralquilo, o heteroarilo, substituido con al menos un grupo definido por -(X4)Z-(X5), en donde X4 es -(CH2)Z en donde z es 0, 1, 2, 3, ó 4, y X5 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, haloalquilo C-|-C6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ariloxi, aralcoxi, halo, CN, -NR'R', N(H)C(0)R", N(H)C(0)OR", N(H)C(0)NR'R', N(H)S(0)2R", OR", OC(0)R", C(0)R", SR", -S(0)R'", S(0)2R"'R"', ó S(0)2NR'R'. En una modalidad preferida, D es -N(H)X, en donde X es el grupo definido por -(Xi)-(X2)q-(X3) y X1 es C(O), X2 es N(H), q es 1, y X3 es arilo o arilo substituido con al menos un grupo definido por -(X4)z-(Xs), en donde X4 es -(CH2)z en donde z es O, 1 , 2, 3, ó 4, y X5 es hidrógeno, alquilo C-|-C6, haloalquilo Ci-C6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ariloxi, aralcoxi, halo, CN, -NR'R', N(H)C(0)R", N(H)C(0)OR", N(H)C(0)NR'R', N(H)S(0)2R", OR", OC(0)R", C(0)R", SR", -S(0)R'", S(0)2R"'R"', ó S(0)2NR'R'. En otra una modalidad preferida, D es -N(H)X, en donde X es el grupo definido por -(Xi )-(X2)q-(X3) y Xi es C(O), X2 es N(H), q es 1, y X3 es fenilo o fenilo substituido por al menos un grupo definido por -(X- z-ÍXs). en donde X4 es -(CH2)Z en donde z es 0 y X5 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6l cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ariloxi, aralcoxi, halo, CN, -NR'R', N(H)C(0)R", N(H)C(0)OR", N(H)C(0)NR'R', N(H)S(0)2R", OR", OC(0)R", C(0)R", SR", -S(0)R'", S(0)2R'"R"\ ó S(0)2NR¡R'. Tal y como se explicó anteriormente, X3 puede ser arilo, incluyendo fenilo o arilo, incluyendo fenilo, substituido por al menos un grupo definido por -(X4)z-(Xs)- Deberá quedar entendido que dicho grupo arilo o fenilo también puede ser substituido opcionalmente tal y como se indicó con anterioridad en la definición para "arilo" excepto en donde esté específicamente limitado. En otra modalidad, Qi es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C2 o alcoxi C-|-C2. En una modalidad preferida, Q-i es hidrógeno, cloro, metilo, o metoxi. En una modalidad preferida, Q2 es. A1 y Q3 es A2. En una modalidad alternativa, Q2 es A2 y Q3 es A1. En una modalidad, Q2 es A2 y Q3 es A1, en donde A1 es hidrógeno, halógeno, o haloalquilo C1-C3 y A2 es el grupo definido por ~(Z)m-(Z'1 )-(Z2), en donde Z es CH2 y m es 0, 1 , 2, ó 3, o Z es NR2 y m es 0 ó 1 ; o Z es C H 2 N R 2 y m es 0 ó 1 ; Z1 es S(0)2, S(O), ó C(O); y Z2 es alquilo CrC4 o NR3R4 y en donde R2, R3, y R4 son seleccionados cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C1-C4. alcoxi, alquilamino, o amino. En una modalidad preferida, Q2 es A2 y Q3 es A1, en donde A1 es hidrógeno o cloro y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1 )-(Z2), en donde Z es CH2 y m es 0, 1, 2, ó 3; Z1 es S(0)2; y Z2 es alquilo C^-C4 o N R3 R4 en donde R3 y R4 son seleccionados cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi, alquilamino, o amino. En una modalidad, Q2 es A1 y Q3 es A2, en donde A1 es hidrógeno, halógeno, o haloalquilo C-\-C3 y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1 )-(Z2) , en donde Z es CH2 y m es 0, 1, 2, ó 3, o Z es NR2 y m es 0 ó 1 ; o Z es CH2NR2 y m es 0 ó 1 ; Z1 es S(0)2, S(O), ó C(O); y Z2 es alquilo d-C4 o NR3R4 y en donde R2, R3, y R4 son seleccionados cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C^-C4, alcoxi, alquilamino, o amino. En una modalidad preferida, Q2 es A1 y Q3 es A2, en donde A1 es hidrógeno, metilo, o cloró^y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1 )-(Z2), en donde Z es CH2 y m es 0, 1, 2, ó 3; Z1 es S(0)2; y Z2 es alquilo d-d o NR3R4, en donde R3 y R4 son seleccionados independientemente cada uno a partir de hidrógeno, alquilo C -C4, alcoxi, alquilamino, o amino En una modalidad preferida, X-\ es C(O), X2 es -N(H), X3 es fenilo o fenilo substituido por al menos un grupo definido por -(X4)z-(X5), en donde X es -(CH2)Z en donde z es 0 y X5 es hidrógeno, alquilo d-d, haloalquilo Ci-C6, cicl'oalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ariloxi, aralcoxi, halo, CN, -NR'R', N(H)C(0)R", N(H)C(0)OR", N(H)C(0)NR'R', N(H)S(0)2R", OR", OC(0)R", C(0)R", SR", -S(0)R"', S(0)2R",R"', ó S(0)2NR'R', Q1 es hidrógeno, cloro, metilo, o metoxi, Q2 es A2 y Q3 es A1, en donde A1 es hidrógeno o cloro y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1 )-(Z2), en donde Z es CH2 y m es 0, 1, 2, ó 3; Z1 es S(0)2; y Z2 es alquilo d-d o NR3R4, en donde R3 y R4 son seleccionadas independientemente cada uno a partir de hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi, alquilamino, o amino. En otra una modalidad preferida, X1 es C(O), X2 es -N(H), X3 es fenilo o fenilo substituido por al menos un grupo definido por -(X4)Z-( 5), en donde X4 es -(CH2)Z y en donde z es 0 y X5 es hidrógeno, alquilo d-d, haloalquilo d-d, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ariloxi, aralcoxi, halo, CN, -NR'R', N(H)C(0)R", N(H)C(0)OR", N(H)C(0)NR'R' , N(H)S(0)2R", OR", OC(0)R", C(0)R", SR", -S(0)R"', S(0)2R",Rn,1 ó S(0)2NR'R', Qi es hidrógeno, cloro, metilo, o metoxi, Q2 es A1 y Q3 es A2, en donde A1 es hidrógeno, metilo, o cloro y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1 )-(Z2), en donde Z es CH2 y,m es 0, 1, 2, ó 3, Z1 es S(0)2; y Z2 es alquilo C -C4 o NR3R4, en donde R3 y R4 son seleccionados independientemente cada uno a partir de hidrógeno, alquilo Ci-C4, alcoxi, alquilamino, o amino. Los ejemplos específicos de los compuestos de la presente invención incluyen los siguientes: 3-{[4-(metil{4-[({[4-(trifluorometoxi)fen¡l]am¡no}carbonil)-amino]fenil}-amino)pirimidin-2-il]am¡no}bencenosulfonamida; 3-{[4-(metil{4-[({[4-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-c amino]fenil}amino)pirimidin-2-il]amino}bencenosulfonamida; 3-[(4-{metil[4-({[(4-fenoxifenil)amino]carbonil}-amino)fenil]-amino}-pirimid¡n-2-il)am¡no]bencenosulfonamida; 3-[(4-{metil[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}arn¡no)-fenil]amino}pirimidin-2-il)amino]bencenosulfonamida; 3-({4-[[4-({[(2-clorobencil)amino]carbonil}amino)-fenil](metil)amino]pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida; 3-({4-[[4-({[(3-etilfenil)amino]carbonil}amino)- ,, . fenil](metil)amino]pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida; 3-({4-[[4-({[(3-fluorofenil)amino]carbonil}am¡no)- fenil](metil)amino]p¡r¡midin-2-il}amino)bencenosulfonam¡da; N-(3-clorofenil)-N-{4-[(2-{[5-(etilsulfonil)-2-metox¡fenil]am¡no}pir¡mid¡n-4-¡l)(metil)amino]fenil}urea; 3-({4-[[4-({[(3-clorofenil)am¡no]carbonil}amino)-fenil](met¡l)am¡no]-pir¡m¡din-2-¡l}amino)bencenosulfonamida; 3-({4-[{4-[(anilinocarbonil)am¡no]fenil}-(met¡l)am¡no]pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida; 3-({4-[{4-[({[2-fluoro-5-(trifluorometil)fen¡l]am¡no}-carbonil)amino]fenil}-(rnetil)arnino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonamida; clorhidrato de N-(3-fluorofen¡l)-N'-(4-{metil[2-({4-[(met¡lsulfon¡l)met¡l]fen¡l}aiTiino)p¡rim¡d¡n-4-il]amino}fen¡l)urea; clorhidrato de N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fen¡l]-N'-(4-{metil[2-({4-(metilsulfonil)metil]fenil}amino)pirimidln-4-il]amino}fenil)urea; 3-({4-[{3-[({[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-carbonil)amino]fenil}-(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonamida; 3-({4-[[3-({[(3-clorofenil)amino]carbonil}amino)-fenil](metil)amino]-pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida¡ 3-({4-[[3-({[(3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)-fen¡l](metil)amino]pirimidin-2-il}am¡no)bencenosulfonamida; N-{4-[(2-{[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]amino}pirimidin-4-il)(metil)amino]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(tr¡fluorometil)fenil]urea; N-{4-[(2-{[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]amino}pirimidin-4- il)(metil)amino]fen¡l}-N'-(3-fluorofenil)urea; 4-({4-[[4-({[(3-clorofenil)amino]carbonil}amino)-fenil](metil)amino]pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida; 4-({4-[[4-({[(3-et¡lfen¡l)am¡no]carbonil}amino)-fen¡l](metil)am¡no]pir¡mid¡n-2-¡l}am¡no)bencenosulfonamida; 4-{[4-(metil{4-[({[4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l]amino}-carbon¡l)amino]fenil-}amino)pirim¡din-2-il]am¡no}-bencenosulfonamida; N-(4-{metil[2-({3-[(met¡lsulfon¡l)metil]fen¡l}amino)-pirim¡din-4-il]amino}fenil)-N'-[4-(trifluorometox¡)fen¡l]urea; N-(2,3-dihidro-1 H-¡nden-5-il)-N'-(4-{metil[2-({3-[(met¡lsulfon¡l)met¡l]fen¡l}am¡no)pirim¡din-4-¡l]amino}fenil)ureá; N-butil-N'-(4-{metil[2-({3-[(met¡lsulfon¡l)met¡l]fenil}-amino)p¡r¡m¡din-4-¡l]am¡no}fen¡l)urea; 4-({4-[[4-({[(3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)-fen¡l](met¡l)amino]p¡r¡m¡din-2-il}am¡no)bencenosulfonamida; 4-({4-[[4-({[(3-clorofen¡l)amino]carbonil}amino)-fenil](metil)amino]pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida; 4-({4-[{4-[({[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-carbonil)am¡no]fenil}(metil)amino]p¡rim¡d¡n-2-¡l}am¡no)-bencenosulfonamida; 4-{[4-(metil{4-[({[4-(tr¡fluorometil)fenil]am¡no}carbonil)-amino]fen¡l}am¡no)pir¡mid¡n-2-il]am¡no}bencenosulfonam¡da; N-[4-(benciloxi)fenil]-N'-(4-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)-metil]fenil}amino)p¡rim¡din-4-il]amino}fen¡l)urea; N-(4-fluorofenil)-N'-(4-{metil[2-({4-[(metilsulfon¡l)-met¡l]fen¡l}amino)pirimidin-4-il]am¡no}fenil)urea; N-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}- ; ¾ amino)pirimidin-4-il]amino}fenil)-N'-(2-feniletil)urea; N-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-p¡r¡mid¡n-4-il]am¡no}fenil)-N'-propilurea; N-(2,6-diclorofenil)-N'-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)-metil]fenil}mino)pirimidin-4-¡l]amino}fen¡l)urea; N-(4-acetilfenil)-N'-(4-{met¡l[2-({3-[(metilsulfonil)-metil]fenil}am¡no)pirimid¡n-4-il]am¡no}fenil)urea; N-(4-{met¡l[2-({3-[(metilsulfonil)-met¡l]fen¡l}amino)p¡rim¡din-4-il]amino}fen¡l)-N'-fenilurea; N-[2-(dimetilam¡no)etil]-N'-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)-etil]fenil}am¡no)pirimid¡n-4-il]amino}fenil)urea; N-c¡clohexil-N'-(4-{metil[2-({3-[(met¡lsulfon¡l)-met¡l]fen¡l}am¡no)pirimidin-4-¡l]amino}fenil)urea; N-(4-{met¡l[2-({3-[(metilsulfon¡l)metil]fenil}-am¡no)p¡rim¡din-4-il]amino}fenil)-N'-prop¡lurea; N-isopropil-N'-(4-{met¡l[2-({-3[(metilsulfonil)metil]-fenil}am¡no)pirimidin-4-il]amino}fen¡l)urea¡ N-(ter-butil)-N'-(4-{met¡l[2-({3-[(metilsulfon¡l)metil]-fenil}amino)pirim¡d¡n-4-il]amino}fen¡l)urea; N-[3-({4-[[4-({[(3-clorofen¡l)amino]-carbonil}amino)fenil](metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-benciljmetanosulfonamida; 2-[4-({4-[(4-{[(etilamino)carbonil]amino}fen¡l)-(metil)amino]pirimidin-2-M}amino)fenil]-N-meti letanosu If onam ida ; N-(4-{met¡l[2-({4-[(met¡lsulfonil)metil]fenil}-am¡no)pirimidin-4-il]amino}fenil)-N'-{4-[(4-met¡lpiperazin-1-¡l)met¡l]fenil}urea; N-(4-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]-fenil}amino)pirimidin-4-il]am¡no}fenil)-N'-{4-[(4-met¡lpiperazin-1-¡l)carbonil]fenil}urea; fenil-4-{metil[2-({3-[(met¡lsulfon¡l)metil]fenil}-am¡no)pir¡m¡din-4-il]amino}fenilcarbamato; bencil-4-{metil[2-({3-[(meti!sulfonil)metil]fenil}-am¡no)p¡rim¡d¡n-4-il]am¡no}fen¡lcarbamato; fenil-4-[(2-{[3-(arn¡nosulfon¡l)-4-metilfenil]amino}-pirimidin-4-il)(met¡l)amino]fen¡lcarbamato; N-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfon¡l)metil]fen¡l}amino)-pir¡midin-4-¡l]amino}fen¡l)-1 -fenilmetanosulfonamida; N-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-pirimidin-4-il]amino}fenil)-2-fen¡lacetam¡da; N-(4-{met¡l[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-p¡rimidin-4-il]amino}fenil)-N'-fenilt¡ourea; y N-(4-{metil[2-({3-[ ( m e t ¡ I s u I f o n i I ) m e t i I ] f e n i I } a m i n o ) p i r i m ¡ d i n -4 - i I ] a m i n o }f e n i I )- N ' -fenilguanidina; o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo. Otro ejemplo de un compuesto de la fórmula (I) incluye: N-metil-N-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-amino)pirimidin-4-il]am¡no}fenil)-N'-fenilurea; o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo. Generalmente, las sales de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales comprendidas dentro del término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales no tóxicas de los compuestos de la presente invención. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden comprender sales de adición ácida, derivadas de un nitrógeno o un substituyente en el compuesto de la fórmula (I). Las sales representativas incluyen las siguientes sales: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato', edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanila.tó, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, h idroxinaftoato, yodo, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, maleato de monopotasio, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato, (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyodo, trimetilamonio y valerato. Otras sales las cuales no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención y estas forman un aspecto adicional de la invención. Aunque es posible que, para el uso en la terapia, las cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto de la fórmula (I), así como las sales, solvatos y derivados fisiológicos funcionales de los mismos, pueden ser administrados como un químico crudo, es posible presentar el ingrediente activo en la forma de una composición farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención ~ proporciona además composiciones farmacéuticas, las cuales incluyen cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la fórmula (I) y las sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos y uno o más vehículos diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la fórmula (I) y las sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, son tal y como se describieron anteriormente. El vehículo(s), diluyente(s), o excipiente(s) debe de ser aceptable en el sentido de ser compatible, con los otno.s ingredientes de la formulación y no perjudicial para quien los recibe. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, también se proporciona un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica incluyendo la mezcla de .'un compuesto de la fórmula (I), o las sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones farmacéuticas pueden ser presentadas en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad previamente determinada del ingrediente activo por dosis unitaria. Dicha unidad puede contener, por ejemplo, de 0.5mg a 1g, preferentemente de 1mg a 700mg, más preferentemente de 5mg a 100mg de un compuesto de la fórmula (I), dependiendo del padecimiento que está siendo tratado, la ruta de la administración y la edad, el peso y condición del paciente, o las formulaciones farmacéuticas pueden ser presentadas en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad previamente determinada del ingrediente activo por dosis unitaria. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o sub-dosis, tal y como se explicó anteriormente, o una fracción apropiada de las mismas, de un ingrediente activo. Además, dichas formulaciones farmacéuticas pueden ser preparadas mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las formulaciones farmacéuticas pueden estar adaptadas para la administración por cualquier ruta apropiada, por ejemplo, por la ruta oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo la ruta subcutánea, intramuscular, intravenosa, o intradérmica). Dichas formulaciones pueden ser preparadas mediante cualquier método conocido en la técnica de la farmacia, por ejemplo, asociando el ingrediente activo con el vehículo(s) o excipiente(s). Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral pueden ser presentadas como unidades separadas tales como cápsulas o tabletas; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos que se pueden digerir; emulsiones líquidas de aceite en agua, o emulsiones líquidas de agua en aceite. Por ejemplo, para la administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente del fármaco activo puede ser combinado con un excipiente inerte o un excipiente oral inerte no tóxico farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos son separados moliendo el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un vehículo farmacéutico molido de una manera similar, tal como un carbohidrato que se p u e o' e digerir, tal como por ejemplo, almidón o manitol. También pueden estar presentes saborizantes, conservadores, agentes de dispersión y colorantes. Las cápsulas se hace preparando una mezcla de polvo, i tal y como se describió anteriormente, y llenando forros de gelatina formados. Se le pueden agregar agentes de deslizamiento lubricantes, tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilénglicol sólido a la mezcla de polvo antes de la operación de llenado. También puede ser agregado un agente de desintegración o solubilización tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando la cápsula es ingerida. Además, cuando se desea o es necesario, se pueden incorporar también enlazadores, lubricantes, adecuados, agentes de desintegración y agentes colorantes dentro de la mezcla. Los enlazadores adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilénglicol, ceras y similares. Lo s lubricantes utilizados en estas formas de dosificación, incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los agentes de desintegración incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, y similares. Por ejemplo, las tabletas son formuladas preparando una mezcla de polvo, granulando o picando, agregando un lubricante y un agente de desintegración y comprimiéndolas en tabletas. Una mezcla de polvo es preparada mezclando el compuesto, molido de manera adecuada, con un diluyente o base tal y como se describió anteriormente, y opcionalmente con un enlazador tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina, o polivinil pirrolidona, una solución retardadora, tal como parafina, un acelerador de resorción, tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolina, o fosfato de dicalcio. La mezcla de polvo puede ser granulada, humedeciéndola con un enlazador, tal como un jarabe, pasta de almidón, mucílago de acacia, o una solución de materiales celulósicos o poliméricos y forzándolos a través de un colador. Como una alternativa para la granulación, la mezcla de polvo puede ser corrida a través de una máquina de tabletas y el resultado son trozos formados de manera imperfecta que se descomponen en gránulos. Los gránulos pueden ser lubricados para evitar el pegado a los troqueles formadores de tabletas, por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o un aceite mineral. La mezcla lubricada entonces es comprimida en tabletas. Los compuestos de la presente invención también pueden ef combinados con un vehículo Inerte de flujo libre y comprimidos en tabletas directamente sin ir a través de los pasos de granulación o formación de trozos. Pueden ser proporcionados un recubrimiento protector claro o opaco que consiste de un recu rimiento de sello de laca, un recubrimiento de azúcar o un material polimérico y un recubrimiento de pulido de cera. También se le pueden agregar colorantes a estos recubrimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias. Los líquidos orales tales como soluciones, jarabes y elíxires pueden ser preparados en una forma de dosificación unitaria de modo que una cantidad determinada contiene una cantidad previamente determinada del compuesto. También se pueden preparar jarabes disolviendo el compuesto en una solución acuosa saborízada de manera adecuada, mientras que los elíxires son preparados a través del uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden ser formuladas dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. También pueden ser agregados solubilizadores y emulsificadores, tales como alcoholes isosteárilieos etoxilados y éteres de polioxietilén sorbitol, conservadores, aditivos de sabor, tales como aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares. En donde es apropiado, las formulaciones de dosis unitarias para la administración oral pueden ser microencapsuladas. La formulación también puede ser preparada para prolongar o sostener la liberación, por ejemplo, mediante un recubrimiento o incrustando un material particulado en polímeros, cera o similares. Los compuestos de la fórmula (I), y las sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos también pueden ser administrados en la forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden ser formados a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. ? r Los compuestos de la fórmula (I) y las sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos también pueden ser administrados mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los cuales son acopladas las moléculas del compuesto. Los compuestos también pueden estar acoplados con polímeros solubles, tales como vehículos del fármaco que se pueden mandar a un objetivo. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol, o polietilenoxidopolilisina, substituida con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, polepsilon caprolactona , ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque anfifáticos, o reticulados de hidrogels. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica pueden ser presentadas como parches separados que pretenden permanecer en contáctó íntimo con la epidermis del recipiente por un período de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo puede ser administrado desde el parche por medio de yontoforesis como generalmente se describe en Pharmaceutical Research, 3(6), página 318 (1986). Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica pueden ser formuladas en la forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, gels, rocíos, aerosoles, o aceites. Para el tratamiento de los ojos u otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones de preferencia son aplicadas en la forma de un ungüento o crema tópica. Cuando son formuladas en un ungüento, se puede emplear el ingrediente activo, ya sea con una base de ungüento parafínico o miscible en agua. Alternativamente, el ingrediente activo puede ser formulado en una crema con una base de crema de aceite en agua, o una base de agua, en aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para las administraciones tópicas al ojo incluyen gotas para los ojos, en donde el ingrediente activo es disuelto o suspendido en un vehículo adecuado, especialmente un solvente acuoso. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica en la boca incluyen grageas, pastillas, y lavados bucales. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración rectal, pueden ser presentadas en la forma de supositorios o como enemas. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración nasal en donde el vehículo es un sólido incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en un rango de 20 a 500 mieras, el cual es administrado de la manera en la cual se aspira, por ejemplo, mediante una inhalación rápida a través del pasaje nasal desde un contenedor de un polvo que se mantiene cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en donde el vehículo es un líquido, para la administración de un rocío nasal, o como gotas nasales, incluyen soluciones acuosas o de aceite del ingrediente activo. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración mediante la inhalación incluyen polvos o nieblas de partículas finas, los cuales pueden ser generados por medio de varios tipos de aerosoles de dosis medida presurizada, nebulizadores o insufladores. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal pueden ser presentadas en forma de óvulos, tampones, cremas, gels, pastas, espumas, o formulaciones de rociado. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen soluciones de inyección acuosas y estériles no acuosas, las cuales pueden contener antioxidantes, reguladores, bacteriostatos , y disoluciones, los cuales hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del recipiente pretendido y las suspensiones estériles acuosas y no acuosas que incluyen agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden ser presentadas en contenedores de dosis unitarias o de dosis múltiples, por ejemplo, ampolletas selladas y frascos, y pueden ser almacenados en una condición de secado por congelación (liofilizado) que requieren solamente ! la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporánea pueden ser preparadas a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas. Deberá quedar entendido que además de los ingredientes particulares mencionados anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica tomando en consideración el tipo de formulaciones en cuestión, por ejemplo, los ingredientes adecuados para la administración oral, pueden incluir agentes saborizantes. Una cantidad terapeúticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, dependerá de un número de factores incluyendo, por ejemplo, la edad y peso del animal, el padecimiento preciso que requiere el tratamiento y la severidad del mismo, la naturaleza de la formulación y la ruta de administración, y finalmente será a discreción del médico o veterinario. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento de la proliferación neoplástica, por ejemplo, el carcinoma del colon o de mama, generalmente se encontrará en un rango de 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal del recipiente (mamífero) por día y más generalmente en un rango de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. Por lo tanto, para un mamífero adulto de 70kg, la cantidad real por día sería generalmente de 70 a 700 mg, y esta cantidad puede ser administrada en una sola dosis por día o más frecuentemente en un número (tal como dos, tres, cuatro, cinco, o seis) sub-dosis por día, de modo que la dosis diaria total sea la misma. La cantidad efectiva de una sal o solvato, o un derivado fisiológicamente funcional, del mismo, puede ser determinada como una proporción de una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I) por sí misma. Está previsto que las dosificaciones similares serían apropiadas para el tratamiento de otros padecimientos a l;ós que nos referimos anteriormente. Los compuestos de la presente invención y sus sales, y solvatos y los derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, pueden ser empleados solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento del padecimiento anteriormente mencionado. En particular, en la terapia contra el cáncer, está prevista la combinación con otros agentes quimioterapéuticos, hormonales o anticuerpos, así como la combinación con la terapia quirúrgica y ia radioterapia. Por lo tanto, las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden la administración de por lo menos un compuesto de la fórmula (I) o una sal, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, y el uso de por lo menos uno de otros métodos de tratamiento para el cáncer. De preferencia, las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden ;fla administración de por lo menos un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, y por lo menos uno de otro agente farmacéuticamente activo, de preferencia un agente anti-neoplástico. Los compuestos de la fórmula (I) y los otros agentes farmacéuticamente activos pueden ser administrados juntos o por separado y cuando son administrados por separado, esto puede ocurrir de una manera simultánea o consecutiva en cualquier orden. Las cantidades de los compuestos de la fórmula (I) y los otros agentes farmacéuticamente activos y las programaciones de administración relativas serán seleccionadas con el objeto de lograr el efecto terapéutico combinado deseado. Los compuestos de la fórmula (I) o sales, solvatos, o derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, y por lo menos una terapia de tratamiento adicional para el cáncer pueden ser empleados en combinación de manera concomitante o consecutiva en cualquier combinación apropiada terapéuticamente con cualesquiera otras terapias contra el cáncer. En una modalidad, la otra terapia contra el cáncer es por lo menos una terapia quimioterapéutica adicional que incluye la administración de por lo menos un agente anti-neoplástico. La administración en combinación de un compuesto de la fórmula (I) o las sales, solvatos, o derivados fisiológicamente funcionales de los mismos con otros agentes anti-neoplásticos, pueden ser en combinación de acuerdo con la presente invención, mediante la administración concomitante de (1) una composición farmacéutica unitaria que incluye ambos compuestos o (2) composiciones farmacéuticas separadas incluyendo cada uno de los compuestos. Alternativamente, la combinación puede ser administrada por separado de una manera consecutiva en donde un agente anti-neoplástico es administrado primero y el otro segundo o viceversa. Dicha administración secuencial puede estar cercana en el tiempo o remota en el tiempo. ; Los agentes anti-neoplásticos pueden inducir efectos anti-neoplásticos del ciclo celular de una manera específica, es decir, son específicos de la fase y actúan en una fase específica del ciclo celular, o se enlazan al ADN y actúan de una manera no específica al ciclo celular, es decir, no son específicos del ciclo celular y operan por medio de otros mecanismos. Los agentes neo-plásticos útiles en combinación con los compuestos, y las sales y solvatos o derivados fisiológicamente funcionales de los mismos de la fórmula I incluyen lo siguiente: (1) los agentes anti-neoplásticos específicos del ciclo celular que incluyen, pero no están limitados a, diterpenoides, tales como paclitaxel y su docetaxel análogo, vinca alcaloides, tales como vinblastina, vincristina, vindesina, y vinorelbina; epipodofilotoxinas, tales como etoposida y teniposida; fluoropirimidinas, tales como. 5-f luorouracilo y fluorodesoxiuridina; antimetabolitos, tales como alopurinol, fludurabina, metotrexato, cladrabina, citarabina, mercaptopurina y tioguanina; y camptotecinas, tales como 9-amino camptotecina, irinotecan, topotecan, CPT-11 y varias formas ópticas de 7-(4-met¡lpiperazino-metileno)- 10,11-etilenodioxi-20-camptotecina; (2) agentes quimioterapéuticos citotóxicos que incluyen, pero no están limitados a, agentes de alquilación, tales como melfalan, clorambucil, ciclofosfamida , mecloretamina, hexametilmelamina, busulfan, carmustina, lomustina, y dacarbazina; antibióticos anti-tumores, tales como doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina, y mitramicina; y complejos de coordinación de platino, tales como cisplatino, carboplatino, y oxaliplatino; y (3) otros agentes quimioterapéuticos que incluyen, pero no están limitados a, anti-estrógenos, tales como tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno; progestrógenos, tales como acetato de magestrol; inhibidores de aromatasa, tales como anastrozol, letrazol, vorazol, y exemestano; antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, y acetato de ciproterona, agonistas y antagonistas de LHRH, tales como acetato de goserelina y luprolide, inhibidores de testosterona 5a-dihidroreductasa, tales como finasteride; inhibidores de metaloproteinasa, tales como marimastat; antiprogestógenos; inhibidores de la función del receptor activador del plasminogén de urocinasa; inhibidores de la función del factor de crecimiento, tales como inhibidores de las funciones del factor de crecimiento . dé hepatocitos; erb-B2, erb-B4, receptores del factor de crecimiento de la epidermis (EGFR), receptores del factor de crecimiento derivados de plaquetas (PDGFR), el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR, y ???-2 (diferentes a aquellos inhibidores de VEGFR y TIE-2 descritos en la presente invención); y otros inhibidores de cinasa de tirosina, tales como los inhibidores de CDK2 y CDK4. Los compuestos de la fórmula (I) y las sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, se considera que tienen una actividad contra el cáncer como resultado de la inhibición de la cinasa de la proteína TIE-2 y/o VEGFR-2 y sus efectos en las líneas celulares seleccionadas, cuyo crecimiento depende de la actividad de la cinasa de la proteína TIE-2 y/o VEGFR-2. Por lo tanto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) y las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, o derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, para utilizarlos en la terapia médica y particularmente en el tratamiento de padecimientos transmitidos por al menos una actividad inapropiada de las proteínas TIE-2 y VEGFR-2. . - La actividad inapropiada de las proteínas TIE-2 y/o VEGFR-2 a la que aquí nos referimos, es cualquier actividad de la TIE-2 y/o VEGFR-2 que se deriva de una actividad normal de la TIE-2 y/o VEGFR-2 que se espera en un sujeto mamífero particular. Una actividad inapropiada de TIE-2 y/o VEGFR-2 puede tomar la forma de, por ejemplo, un aumento anormal en la actividad o una aberración en la programación y/o el control de la actividad de TIE-2 y/o VEGFR-2. Dicha actividad inapropiada puede ser el resultado entonces, por ejemplo, de la sobre-expresión o mutación de la cinasa de proteína que conduce a una activación inapropiada o descontrolada. Además, también deberá quedar entendido que la actividad no deseada de las proteínas TIE-2 y/o VEGFR-2 puede residir en una fuente anormal, tal como una malignidad. Es decir, el nivel de actividad de las proteínas TIE-2 y/o VEGFR-2 no tiene que ser anormal para ser considerada inapropiada, en vez de ello, la actividad se deriva de una fuente anormal. De una manera similar, la angiogénesis inapropiada a la que aquí nos referimos, es cualquier actividad angiogénica que se desvía de la actividad angiogénica normal esperada en un sujeto mamífero particular. La angiogénesis inapropiada puede tomar la forrha de, por ejemplo, un aumento anormal en la actividad o una aberración en la programación y/o el control de la actividad angiogénica. Dicha actividad inapropiada puede ser el resultado entonces, de por ejemplo, la sobre-expresión o mutación de una cinasa de proteína que conduce a una activación inapropiada o descontrolada. Además, también deberá quedar entendido que la actividad angiogénica no deseada puede residir en una fuente anormal, tal como .ana malignidad. Es decir, el nivel de la actividad angiogénica no tiene que ser anormal para ser considerada inapropiada, en vez de ello, la actividad se deriva de una fuente anormal. La presente invención está enfocada en métodos para regular, modular o inhibir las proteínas TIE-2 y/o VEGFR-2 para la prevención y/o tratamiento de padecimientos relacionados con la actividad no regulada de las proteínas TIE-2 y/o VEGFR-2. En particular, los compuestos de la presente invención también pueden ser utilizados en el tratamiento de ciertas formas de cáncer. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados para proporcionar efectos aditivos o sinergísticos con ciertas quimioterapias existentes contra el cáncer y/o ser utilizados para restaurar la efectividad de ciertas quimioterapias y radiaciones existentes contra el cáncer. Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de uno o más padecimientos que afligen a los mamíferos, los cuales se caracterizan por la proliferación celular en el área de los padecimientos asociados con neo-vascularización y/o permeabilidad vascular, incluyendo padecimientos proliferativos de vasos sanguíneos que incluyen artritis y restenosis; padecimientos fibróticos, que incluyen cirrosis hepática y aterosclerosis; padecimientos proliferativos celulares mesangiales que incluyen glomerulonefritis, nefropatía diabética, nef rosclerosis maligna, síndromes trombóticos de microangiopatía, rechazo a los transplantes de órganos y g lomerupatias y padecimientos metabólicos que incluyen psoriasis, diabetes melitus, curación de heridas crónicas, enfermedades neurodegenerativas e inflamación. Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un método de tratamiento de un mamífero que sufre de un padecimiento transmitido por al menos uno de una actividad inapropiada de las proteínas TIE-2 y/o VEGFR-2, que incluyen malignidades susceptibles, el cual incluye la administración a dicho sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional del mismo. En una modalidad preferida, el padecimiento es un cáncer susceptible. En un aspecto adicional a la presente invención proporciona un método del tratamiento de un mamífero .que sufre de cáncer, el cual incluye la administración a dicho sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo. Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un padecimiento caracterizado por al menos una actividad inapropiada de las proteínas TIE-2 y/o VEGFR-2. En una modalidad preferida, el padecimiento es un cáhcer susceptible. Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer y tumores malignos. El mamífero que requiere el tratamiento con un compuesto de la presente invención, generalmente es un ser humano. En otra modalidad, las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la fórmula (I) o las sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales del mismo, y agentes, los cuales inhiben la función del receptor del factor de crecimiento pueden ser administrados en combinación a un mamífero para el tratamiento de un padecimiento transmitido por al menos una actividad inapropiada de las proteínas TIE-2 y VEGFR-2, por ejemplo, en el tratamiento del cáncer. Dichos receptores del factor de crecimiento incluyen, por ejemplo, los receptores EGFR, PDGFR, erbB2, erbB4, VEGFR, y/o TIE-2. Los receptores del factor de crecimiento y los agentes que inhiben la función del receptor del factor de crecimiento están descritos, por ejemplo, en las publicaciones de Kath, John C, en Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6): páginas 803 a 818 y en la Shawver et al en DDT Vol 2, No. 2, Febrero 1997. Los compuestos de la fórmula (I) o las sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales del mismo y el agente para inhibir la función del receptor del factor de crecimiento pueden ser empleados en combinación de manera concomitante o consecutiva en cualquier combinación terapéuticamente apropiada. La combinación puede ser empleada en combinación de acuerdo con la presente invención, mediante la administración concomitante en (1) una composición farmacéutica unitaria que comprende ambos compuestos, o (2) composiciones farmacéuticas separadas incluyendo cada una, uno de los compuestos. Alternativamente, la combinación puede ser administrada ;poV separado de una manera consecutiva, en donde un compuesto es administrado primero y el otro es administrado segundo o viceversa. Dicha administración consecutiva puede estar cercana en el tiempo o remota en el tiempo. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar un padecimiento en un mamífero, siendo el padecimiento transmitido por la angiogénesis inapropiada, incluyendo: la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. En una modalidad, la actividad angiogénica inapropiada es debida a por lo mé ós una actividad inapropiada de las proteínas VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, ó TIE-2. En otra modalidad, la angiogénesis inapropiada es debida a la actividad inapropiada de las proteínas VEGFR2 y TIE-2. En una modalidad adicional, el método incluye además la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de VEGFR2 junto con los compuestos de la fórmula (I), o las sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales del mismo. De preferencia, el padecimiento es un cáncer susceptible. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo en la preparación de un medicamento para utilizarlo en el tratamiento de un padecimiento en un mamífero, caracterizándose el padecimiento por una angiogénesis inapropiada. En una modalidad, la actividad angiogénica inapropiada se debe a por lo menos una actividad inapropiada de las proteínas VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 ó TIE-2. En otra modalidad, la angiogénesis inapropiada es debida a la actividad inapropiada de las proteínas VEGFR2 y TIE-2. En una modalidad adicional, el uso incluye además el uso de un inhibidor de VEGFR2 para preparar dicho medicamento. La combinación de un compuesto de la fórmula (I) o las sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales del mismo con el inhibidor de VEGFR2 puede ser empleado en combinación de acuerdo con la presente invención, mediante la administración concomitante de (1 ) una composición farmacéutica unitaria que incluye ambos compuestos o (2) composiciones farmacéuticas separadas incluyendo cada una , uno de los compuestos. Alternativamente, la combinación puede ser administrada por separado de una manera consecutiva en donde uno es administrado primero y el otro segundo o viceversa. Cada administración consecutiva puede ser cercana en el tiempo remota en el tiempo. Los compuestos de la presente invención pueden ser elaborados mediante una variedad de métodos, incluyendo la química estándar. Cualquier variable definida anteriormente continuará teniendo los significados definidos con anterioridad a menos que se indique lo contrario. Los métodos sintéticos generales ilustrativos se establecen más adelante y luego en los Ejemplos de Trabajo son preparados los compuestos específicos de la presente invención. Los compuestos de la fórmula general (I) pueden ser preparados mediante métodos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica, tal y como se establecen, en parte, por medio de los esquemas de síntesis siguientes. En todos los esquemas que se describen a continuación, deberá quedar bien entendido que los grupos protectores para los grupos sensibles o reactivos son empleados en donde es necesario,, de acuerdo con los principios generales de química, ios grupos protectores son manipulados de acuerdo con métodos estándar de la síntesis orgánica (T. W. Green y P. G. . Wuts (1991) en "Grupos Protectores en Síntesis Orgánicas", (Protecting Groups ¡n Organic Synthesis), John Wiley tt Sons). Estos grupos son removidos en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto, utilizando métodos que podrán ser apreciados fácilmente por aquellos expertos en la técnica. La selección de los procesos, así como las condiciones de reacción y el orden de su ejecución serán consistentes con la preparación de los compuestos de la fórmula (I). Aquellos expertos en la técnica reconocerán que existe un estereocentro en los compuestos de la fórmula (I). Por consiguiente, la presente invención incluye ambos los estereoisómeros posibles e incluyen no solamente los compuestos racémicos, sino también los enantiómeros individuales. Cuando un compuesto se desea como un enantiómero simple, puede ser obtenido mediante la síntésis estereoespecífica o mediante la resolución del producto final o cualquier intermediario conveniente. La resolución del producto final, un intermediario o un material de partida puede ser efectuada mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica. Consultar, por ejemplo, el libro "Estereoquímica de Compuestos Orgánicos" (Stereochemistry of Organic Compounds) de E. L. Eliel, S. H. Wilen, y L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994). Los compuestos de la fórmula I y II pueden ser preparados de acuerdo con las secuencias sintéticas ilustradas en los Esquemas 1, 2, 3, y 4 y que se detallan adicionalmente en la sección del Ejemplo siguiente. En las modalidades en donde W es CH, generalmente la 2,4-dicloropirimidina pasa por una reacción de desplazamiento en la posición C4 con una dianilina mono-protegida apropiada para producir el derivado 2-cloro-4-arilaminopirimidina (A). Como se muestra en el Esquema 1, para los compuestos de la fórmula I y II, en donde J es hidrógeno, el desplazamiento adicional en la posición C2 se lleva a cabo con una arilamida apropiada (C) para producir el derivado 2,4-diamino (D). La }-. -desprotección del grupo protector amino (grupo Ac o Bipc) bajo condiciones estándar (HCI o TFA), produce anilina (E), la cual entonces es convertida en el derivado urea (Xi es C(O), X2 es N(H)) (Fórmula I ' y II') utilizando métodos convencionales (isocianato o CDI/amina). En la modalidad en donde W es N, la diclorotriazina es utilizada en vez de 2,4-dicloropirimidina. En la modalidad en donde W es C-CN ó C-halo, es utilizada la 2,4-dicloropirimidina substituida en la posición 5 apropiada en vez de la 2,4-dicloropirimidina. La anilina (E) puede ser convertida en un derivado tiourea de la fórmula I (X-\ es C(S), X2 es N(H)) utilizando isotiocianato. La anilina (E) también puede ser convertida a un derivado carbamato de la fórmula I (X-i es C(O), X2 es O) utilizando cloroformato. Esquema 1 ) Como se muestra en el Esquema 2, para los compuestos de la fórmula I y II, en donde X4 no es hidrógeno, la N- alquilación subsecuente del derivado 2-cloro-4-arilamino (A) bajo condiciones estándar produce el derivado N4-alquil-2- cloro-4-arilamino (B), el cual es tratado con una arilamina (C) para producir el derivado 2,4-diamino (D). La desprotección del grupo protector amino (grupo Ac ó Boc) bajo condiciones estándar (HCI ó TFA) produce anilina (E), la cual entonces es convertida en el derivado urea (Xi es C(O), X2 es N(H)) (Fórmula y ? ) utilizando métodos convencionales (isocianato ó CDI/amina). La anilina (E) puede ser convertida en el derivado tiourea de la fórmula I (Xi es C(S), X2 es N(H)) utilizando isotiocianato. La anilina (E) puede también ser convertida en un derivado carbamato de la fórmula I (Xi es C(O), X2 es O) utilizando clorofórmate Esquema 2 Fórmula I' (J no es H) Fórmula II' (WesCH, J no es H) Los compuestos de la Fórmula I" pueden ser preparados de acuerdo con las secuencias sintéticas ilustradas en 'el Esquema 3. El tratamiento del derivado de anilina (E) con cloruro de acilo, anhidrato o ácido carboxílico bajo condiciones estándar produce el derivado amida {X^ es C(O) y q es O) de la fórmula I la cual se muestra en la fórmula I".

Esquema 3 E Fórmula I Los compuestos de la Fórmula I" pueden ser preparados de acuerdo con las secuencias sintéticas ilustradas en el Esquema 4. El tratamiento del derivado de anilina (E) con cloruro de sulfonilo bajo condiciones estándar produce un derivado sulfonamida (X^ es S(0)2) y q es O) de la fórmula I, el cual se muestra en la fórmula G". Esquema 4 E Fórmula I Las porciones de anilina de la fórmula I y II ilustradas como la estructura C en los esquemas 1 , 2, 3 y 4 anteriores, se hacen disponibles a través de la síntesis orgánica de pasos múltiples que es familiar a aquellos expertos en la técnica. Los siguientes esquemas ilustran los métodos que pueden ser utilizados para derivar las anilinas de la estructura C, los cuales están incorporados en los compuestos de la fórmula I y II, de la presente invención. Tal y como se muestra en el Esquema 5, la bencilamina, substituida apropiadamente meta- o para-N02, puede ser condensada con un cloruro de alquilo o arilsulfonilo, bajo condiciones adecuadas (por ejemplo, trietilamina, CH2CI2) para producir una sulfonamida (F). La porción N02 de F puede ser reducida utilizando HCI concentrado/SnCI2, o mediante la hidrogenación (por ejemplo, con Pd/C al 10% en metanol) para producir la anilina deseada. Otras modalidades de la presente invención pueden ser derivadas a partir de anilinas que son preparadas, tal y como se muestran en el Esquema 6. Un cloruro de bencilo substituido por nitro- (G) es convertido en una sal de benciisulfonato sódico (H) mediante la reacción en temperatura elevada con Na2S03 en una mezcla de H20/dioxano. El tratamiento de la sal de benciisulfonato ;dé sodio (H) con SOCI2 (cat. DMF/CH2CI2), produce el sulfonilcloruro (I) correspondiente, el cual puede ser tratado con una amina para producir una sulfonamida (J). La reducción del grupo nitro en la sulfonamida (J) se puede realizar de un modo similar, tal y como se describió anteriormente en el Esquema 5.

Esquema 5 Esquema El Esquema 7 ¡lustra la síntesis de otras anilinas de la estructura C que son útiles en la preparación de un compuesto de la fórmula I y II. Un anión de tiolato apropiado pasa por una reacción de desplazamiento con un cloruro de bencilo substituido en nitro- (G) para producir el sulfuro bencílico (K). La oxidación del sulfuro, por ejemplo, con mCPBA, produce una sulfona correspondiente, la cual luego es reducida mediante métodos estándares a la anilina deseada (C). Esquema 7 1. oxidación 2. ver Esquema 5 El esquema 8 ¡lustra la síntesis de otras anilinas dé la estructura C que son útiles en la preparación de los compuestos de la Fórmula I y II. La 2-metoxiacetanilida pasa por una clorosulfonación bajo condiciones estándar para producir el cloruro de arilsulfonilo esperado (L). La aminación de L con una amina produce una sulfonamida, la cual es hidrolizada bajo condiciones apropiadas para producir la anilina deseada (C). Esquema 8 El esquema 9 ilustra la síntesis de otras anilinas de "la estructura C que son útiles en la preparación de los compuestos de la Fórmula I y II. La para-metoxi sulfenimida (M) puede ser preparada, tal y como se describió en la técnica anterior. La substitución del tipo Mitsunobu con alcohol produce el fenilsulfuro (N). (En ciertos casos, uno que es experto en la técnica reconocerá que el mismo fenilsulfuro) (N) puede ser derivado mediante alquilación del anión de tiofenóxido para-metoxi con un haluro alquilo.) La oxidación del sulfuro (N) produce una sulfona (O), la cual pasa por la nitración para producir la metoxinitrosulfona (P).

La metoxinitrosulfona (P) es reducida a la anilina (C), como ya se describió anteriormente por el esquema anterior. Esquema 9 Ciertas modalidades de la presente invención serán ilustradas ahora a modo de ejemplo solamente. Los datos físicos proporcionados para los compuestos ejemplificados son consistentes con la estructura asignada para dichos compuestos. i EJEMPLOS Tal y como se usa en la presente descripción, los símbolos y convenciones utilizados en estos procesos, esquemas y ejemplos, son consistentes con aquellos utilizados en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry. Las abreviaturas estándar de una sola letra o tres letras son utilizadas generalmente para designar los residuos de aminoácidos, los cuales se supone que se encuentran en la configuración L, a menos que se indique lo contrario. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida fueron obtenidos 'de proveedores comerciales y utilizados sin purificación adicional. Específicamente, se pueden utilizar las siguientes abreviaturas en los ejemplos y en toda la descripción: g (gramos); mg (miligramos); L (litros); ml_ (mililitros); µ?_ (microlitros); psi (libras por pulgada cuadrada); M (molar); mM (milimolar); i.v. (intravenosa); Hz (Hertz); MHz (megahertz); Mol (moles); Mmol (milimoles); ¾, rt (temperatura ambiente); min (minutos); h (horas); pf (punto de fusión); TLC (cromatografía de capa delgada); Tr (tiempo de retención); RP (fase inversa); MeOH (metanol); i-PrOH (isopropanol); TEA (trietilamina); TFA (ácido trifluoroacético); TFAA (anhídrido trifluoroacético); THF (tetrahidrofurano); DMSO (dimetilsulfóxido); AcOEt (acetato de etilo); DME (1 ,2-dimetoxietano); DCM (diclorometano); DCE (dicloroetano); DMF (N , N-dimetilformamida); DMPU (N,N'-dimetilpro ilenourea); CDI ( 1 , 1 -carbonildiimidazol); IBCF (cloroformato isobutilo); HOAC (ácido acético); HOSu (N-hidroxisuccinimida); HOBT (1 -hidroxibenzotriazol); MCPBA (ácido meta-cloroperbenzoico) EDC (clorhidrato de etilcarbodiimida); BOC (ter-butiloxicarbonilo); FMOC (9-fluorenilmetoxicarbonilo); DCC (diciclohexilcarbodiimida); CBZ (benciloxicarbonilo); Ac (acetilo); atm (atmósfera); <.

TMSE (2-(trimetilsilil)etilo); TMS (trimetilsililo); TIPS (triisopropilsililo); TBS (t-butildimetilsililo); DMAP (4-dimetilaminopiridina); BSA (albúmina de suero bovino); ATP (trifosfato de adenosina); HRP (peroxidasa de rábano); DMEM (medio de Eagle modificado por Dulbecco); HPLC (cromatografía líquida de alta presión); BOP (cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfónico); TBAF (fluoruro de tetra-n-butilamonio); HTBU (O-benzotriazol-1 -?-?,?,?', N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato), HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1 -piperazin etano sulfónico); DPPA (azida de difenilfosforilo); fHN03 (HNO3 ahumado); y EDTA (ácido etilendiaminatetra-acético).

Todas las referencias al éter son éter dietíl ico, salmuera se refiere a una solución acuosa saturada de NaCI. A menos que se indique de otro modo, todas las temperaturas son expresadas en °C (grados Centígrados). Todas las reacciones se llevan a cabo bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente, a menos que se indique lo contrario. El espectro RMN 1H fue registrado en un instrumento Varían VXR-300, un instrumento Varían Unity-300, un instrumento Varían Unity-400, un instrumento AVANCE-400, ó un instrumento General Electric QE-300. Los cambios químicos son expresados en partes por millón (ppm, unidades d). Las constantes de acoplamiento son unidades de hertz (Hz). Los patrones de división describen multiplicidades, aparentes y son designados como s (singlete), d (doblete), t (tríplete), q (cuarteto), quint (quinteto), m (multiplete), br (amplio). El HPLC fue registrado en un sistema HPLC Shimazu ó HPLC Gilson mediante las siguientes condiciones. Columna: de acero inoxidable (id) de 50 x 4.6 mm empacada con 5µ?t? de Phenomenex Luna C-18; índice de flujo: 2.0 mL/minuto; fase móvil: fase A = 50 mM de acetato de amonio (pH 7.4), fase B = acetonitrílo, 0 a 0.5 min (A: 100%, B: 0%), 0.5 a 3.0 mín (A:100-0%, B:0-100%), 3.0 a 3.5 min (A: 0%, B:100%), 3.5 a 3.7 min (A: 0-100%, B:100-0%), 3.7 a 4.5 min (A: 100%, B_:0%); Detección: UV en 254nm; volumen de inyección: 3 L. El espectro de masa de baja resolución (MS) fue registrado en un espectrómetro JOEL JMS-AX505HA, JO.EL SX-102, ó un espectrómetro SCIEX-APIiii; LC-MS fueron registrados en una micromasa de 2MD, y un aparato Waters 2690; el MS de alta resolución fue obtenido utilizando un espectrómetro JOEL SX-102A. Todos los espectros de masa fueron tomados bajo ionización de electro-rociado (ESI), ionización química (Cl), impacto de electrones (El), o mediante bombardeo atómico rápido (FAB). El espectro infrarrojo (IR) fue obtenido en un espectrómetro Nicolet 510 FT-IR utilizando una celda de NaCI de 1 mm. La mayor parte de las reacciones fueron monitoreadas mediante cromatografía de capa delgada en placas de gel de sílice E. Merck (60F-254) de 0.25 mm visualizados con una luz UV,,: y una solución de ácido etanólico fosfomolíbdico al 5% ó p-anisaldehído. La cromatografía instantánea de columna se llevó a cabo sobre gel de sílice (malla 230 a 240, Merck). Intermediario Ejemplo 1 N-{4-[(2-cloropirimidín-4-il)amino]fenil}acetamida.

A una solución agitada de N-(4-aminofenil)acetamida (5 g, 0.033 mol) y NaHC03 (5.6 g, 0.067 mol) en THF (20 mi) y etanol (80 ) se le agregó 2,4-dicloropirimidina (5.95 g, 0.04 mol) a temperatura ambiente. La reacción fue calentada gradualmente a 85°C. Después de que la reacción fue agitada durante 4 horas a una temperatura de 85°C bajo N2, la suspensión fue filtrada y lavada completamente con etanol. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida y el sólido resultante fue lavado con EtOAc para eliminar la 2,4-dicloropirimidina excedente, para producir 8.35 g (rendimiento 95.5%) de N-{4-[(2-cloropir¡midin-4-il)amino]fenil}acetamiela en la forma de un sólido descolorido. Intermediario Ejemplo 2 N-{4-[(2-cloropirimidin-4-il)(metil)amino]fenil}-acetamida A una solución agitada del intermediario 1 (1.5 g, 5.71 mmol) en DMF (11 mi) se le agregó Cs2C03 (2.37 g, 0.017 mol) y Mel (0.39 mi, 6.28 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue vertida sobre un baño de agua helada (~ 150 mi), y el precipitado fue recolectado por medio de filtración y lavado con agua. El precipitado fue secado al aire para producir N-{4-[(2-cloropirimidin-4-il)(metil)amino]fenil}acetamida en la forma de un sólido amarillo (1.32 g, 84%). Intermediario Ejemplo 3 N-{4-[(2-{[[aminosulfonil)fenil]amino]pir¡midin-4-il)(metil)- amino]fenil}acetamida A una solución del intermediario del ejemplo 2 (200 g, 0.723 mmol) y 3-aminobencenosulfonamida (124.5 mg, 0.723 mmol) en isopropanol (6 mi) se le agregaron 4 gotas de HCI concentrado. La mezcla fue calentada a una temperatura 85°C durante la noche en un tubo sellado. La mezcla fue evaporada hasta el secado y el producto crudo hizo progresar al paso siguiente sin purificación adicional. Intermediario Ejemplo 4 3-({4-[(4-aminofenil)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida Al producto crudo del intermediario del ejemplo 3 se le agregaron 3 mi de HCI concentrado. La mezcla fue calentada a una temperatura de 90°C durante 4 horas bajo N2. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y diluida con EtOAc. La mezcla fue basificada lentamente con NaHC03. La solución fue extractada completamente con EtOAc (X3). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre gS0 anhidro, filtradas y evaporadas. El precipitado fue recolectado, y se aisló la 3-({4-[(4-aminofenil)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonamida, en la forma de un sólido descolorido (180 mg, 67% a partir del intermediario del ejemplo 2). A menos que se indique lo contrario, los compuestos del intermediario de los ejemplos 5 a 12, fueron preparados de acuerdo con los procedimientos generales establecidos anteriormente en los intermediarios de los ejemplos del 3 al 4, utilizando anilinas substituidas de manera adecuada. Intermediario Ejemplo 5 4-({4-[(4-aminofenil)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonamida Intermediario Ejemplo 6 N -(4-aminofenil)-N4-metil-N2-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-pirimidin-2,4-diamina Intermediario Ejemplo 7 N -(4-aminofenil)-N -metil-N2-{4-[(metilsulfonil)metil]fe pirimidin-2,4-d¡am¡na Intermediario Ejemplo 8 N-[3-({4-[(4-aminofen¡l)(met¡l)amino]pir¡mid¡n-2-¡l}amino)-bencil]metanosulfonamida Intermediario Ejemplo 9 N-[3-({4-[(4-am¡nofenil)(rnetil)arri¡no]pirirriidiri-2-¡l}arriino)-bencil]metanosulfonamida Intermediario Ejemplo 10 N-{4-[(2-cloropirimidin-4-il)(metil)amino]fenil}-N-metilacetamida A una solución del intermediario del ejemplo 1 (1.5 g, 5.7 mmol), y carbonato de cesio (5.6 g, 17 mmol) en DMF (10 mi) se le agregó yodo metílico (0.53 mi, 8.6 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 64 horas. La mezcla de reacción fue diluida con agua y enfriada. El sólido resultante fue filtrado y secado en una bomba de vacio. Los sólidos fueron purificados con gel de sílice para producir el compuesto titulado en la forma de un sólido descolorido (0.79 g, 47%). RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) d 8.02 (d, 1H), 7.45 (m, 4H), 6.36 (d, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.85 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 291 [M + H]. Intermediario Ejemplo 11 N-metil-N-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil))metil]- fenil}amino)pirimid¡n-4-il]arn¡no}fen¡l)acetam¡da El compuesto fue preparado utilizando un protocolo similar al descrito en el intermediario del ejemplo 10, excepto que el intermediario del ejemplo 10, es usado en vez del intermediario del ejemplo 2, y se utilizó 3-[(metilsulfonil)metil]anilina en vez de 3-aminobencenosulfonamida. RMN H (400 I IHz, DMSO-d6) ! d 9.31 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.43 (s, 3H), 7.23 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.54 (m, 1H), 5.88 (d, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.84 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 462 (M + Na). Intermediario Ejemplo 12 N4-metil-N4-[4-(metilam¡no)fenil]-N2-{3-[(metilsulfonil)metil]-fenil}pirimidin-2,4-diamina El compuesto fue preparado utilizando un protocolo similar al descrito en el intermediario del ejemplo 4 excepto que se utilizó el intermediario del ejemplo 11, en vez del intermediario del ejemplo 3. RMN 1H (400 IvlHz, DMSO-d6) d 9.20 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.60 (d, 2H), 5.84 (d, 1H), 5.67 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.70 (d, 3H). MS (APCI, m/z) 398 (M + H). Ejemplo 1 3-{[4-(metil{4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-carbonil)am¡no]fenil}amino)pirimid¡n-2-il]amino}-bencenosulfonamida A una solución del intermediario del ejemplo 4 (40 mg) en acetona (1 mi) se le agregó isocianato de (4-trifluorometoxi)fenilo (1 equivalente). La mezcla fue tapada y agitada a una temperatura de 40°C durante la noche. La mezcla fue evaporada hasta el secado y luego triturada con Et20. El sólido fue recolectado mediante filtración, y se aisló 3-{[4-(metil{4-[({[4-(tr¡fluorometoxi)fenilamino}-carbonil)-amino]fenil}amino)pirimidin-2-il]amino}bencenosulfonamida en la forma de un sólido descolorido. RMN 1H (300 MHz, DMSO- de) d 9.52 (br s, 1H), 8.92 (br s, 1 H), 8.87 (br s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 7.9, 1 H), 7.57 (m, 4H), 7.33 (m, 8H), 5.78 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.43 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 574 (M + H). : ° A menos que se indique lo contrario, los compuestos de los ejemplos del 2 al 36 fueron preparados de acuerdo con los procedimientos generales establecidos anteriormente en el Ejemplo 1. Ejemplo 2 3-{[4-(metil{4-[({[4-(trifluorometil)fenil]amino}-carbonil)amino]fenil}-amino)pirimidin-2-il]amino}-bencenosulfonamida RMN H (300 M Hz, D SO-d6) d 9.52 (br s, 1H), 9.14 (br s, 1 H), 8.96 (br s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.63 (m, 6H), 7.33 (m, 6H), 5.78 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.43 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 558 (M + H). -C Ejemplo 3 3-[(4-{metil[4-({[(4-(fenoxifenil)amino]carbonil}am¡no)fenil]-amino}pirimidin-2-il)amino]bencenosulfonamida RMN H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.51 (br s, 1 H), 8.80 (br s, 1 H), 8.65 (br s, 1H), 8.56 (br a, 1 H), 8.72 (br s, 1H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (m, 13H), 7.09 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.97 (m, 2H), 5.78 (d, J = 6 Hz, 1 H), 3.43 (br s, 3H). MS (ES + , m/z) 582 ( + H). Ejemplo 4 3-[(4-{metil[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)-fenil]amino}pirimidin-2-il)amino]bencenosulfonamida RMN H (300 Hz, DMSO-d6) d 9.51 (br s, 1 H), 8.79 (br s, 1 H), 8.62 (br s, 1 H), 8.62 (br s, 1 H), 8.55 (br s, 1 H), 7.87 (d, J = 6Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (m, 9H), 6.80 (d, J = 7.3, 1H), 5.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 504 (M + H). Ejemplo 5 3-({4-[[4-({[(2-clorobencil)am¡no]carbonil}amino)fenil]- (metil)amino]p¡r¡mid¡n-2-il}amino)bencenosulfonamida RMN 1H (400 MHz, D SO-d6) d 9.49 (br s, 1H), 8.83 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.33 (m, 12H), 6.69 (br s, 1H), 5.73 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 538 (M + H). Ejemplo 6 3-({4-[[4-({[(3-etilfenil)amino]carbonil}amino)fenil](metil)amino]pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida RMN 1H (400 Hz, DMSO-d6) d 9.50 (br s, 1H), 8.78 (br ..s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 7.81 (br m, 2H), 7.54 (br m, 2H) 7.27 (br m,. 9H), 6.82 (br s, 1H), 5.76 (br s, 1H), 3.41 (br s, 3H), 2.56 (br s, 2H), 1.16 (br s, 3H). MS (ES + , m/z) 518 (M + H). Ejem plo 7 3-({4-[[4-({[(3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]-(metil)am¡no]pir¡mid¡n-2-¡l}am¡no)bencenosulfonamida RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.53 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24-7.57 (m, 10H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 5.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 508 (M + H ). Ejemplo 8 N-(3-clorofenil)-N'-{4-[(2-{[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]amino}pirimidin-4-il)(metil)amino]fenil}urea RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.24-7.33 (m, 5H), 7.03 (m, 1H), 5.78 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.19 (q, J ¦= 7.3 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H), MS (ES + , m/z) 568 (M + H). Ejemplo 9 3-({4-[[4-({[(3-clorofen¡l)am¡no]carbon¡l}amino)-fen¡l](metil)am¡no]-pirim¡d¡n-2-¡l]amino)bencenosulfonamidaí:¾; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.53 (s, 1H), 8.93 (s, 1H)„ 8.91 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24-7.41 (m, 8H), 7.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 525 (M + H). Ejemplo 10 3-({4-[{4-[(anilinocarbonil)amino]fenil}(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida RMN H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.51 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24-7.41 (m, 8H), 6.97 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H). S (ES + , m/z) 490 (M + H). Ejem plo 11 3-({4-[{4-[({[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-amino]fenil}(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonamida RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.54 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.7 Hz, 1H) 8.54 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.24-7.41 (m, 7H), 5.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 576 (M + H). Ejem plo 12 Clorhidrato de N-(3-fluorofenil)-N'-(4-{metil[2- {4- [(metilsulfonil)metil]fenil}amino)pirimidin-4-il]amino}fenil)urea R N 1H (400 MHz, DMSO-d5) d 9.24 (s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 8.86 (br s, 1H), 7.85 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.26 (m, 5H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 5.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.83 (s, 3H). S (ES + , m/z).5'20 (M + H). Ejemplo 13 Clorhidrato de N-[2-fluoro-5-(tr¡fluorometil)fenil]-N'-(4- {met¡l[2-({4-(met¡lsulfon¡l)metil]fen¡l}am¡no)p¡rim¡din-4- ¡l]amino}fen¡l)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 9.29 (s, 1H), 9.24 (s, 1H) 8.91 (br s, 1H), 8.61 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.40 (s, 3J+),; 2.83 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 588 (M + H). Ejem pío 14 3-({4-[{3-[({[2-fluoro-5-(trifluoromet¡l)fen¡l]amino}-carbon¡l)amino]fenil](met¡l)arn¡no]pirim¡din-2-il}amino)- bencenosulfonamida RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.55 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.29-7.53 (m, 6H), 7.24 (s, 2H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 576 (M + H). Ejem plo 15 3-({4-[[3-({[(3-clorofenM)amino]carbonil}amino)- fenil](metil)amino]pirinnidin-2-il}amino)bencenosulfonamida RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.55 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1 H), 7.53 (s, 1H), 7.25-7.41 (m, 8H), 7.01 (m, 2H), 5.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 525 (M + H).

Ejemplo 16 3-({4-[[3-({[(3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]-(metil)am¡no]p¡rimidin-2-il}arriino)bencenosulfonam¡cla RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.55 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28-7.50 (m, 6H), 7.25 (s, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 5.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H). S (ES + , m/z) 508 (M + H). Ejemplo 17 N-{4-[(2-{[5-[etilsulfon¡l)-2-metox¡fenil]am¡no}p¡r¡mid¡n-4-¡l)(metil)amino]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(tr¡fluorometil)fen¡l]urea RMN H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.32 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 7.3 et 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24-7.54 (m, 6H), 5.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3H), 3.44 (s, 3H), 3.19 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.10 (t, J 3H). MS (ES + , m/z) 619 (M + H). Ejem plo 18 N-{4-[(2-{[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]amino}pirimidin il)(metil)amino]fenil}-N'-(3-fluorofenil)urea RMN 1H (300 Hz, DMSO-d6) d 9.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11-7.49 (m, 7H), 6.79 (m, 1H), 5.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.19 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES + , m/z) 551 (M + H). Ejemplo 19 4-({4-[[4-({[(3-clorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]-(metil)amino]pirimidin-2-M}amino)bencenosulfonamida R N 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.58 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.90 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 524 (M + H). Ejemplo 20 4-({4-[[4-({[(3-etilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-(metil)amino]pirimidin-2-M}amino)bencenosulfonamida RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.58 (s, 1H), 8.79 (br s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 7.90 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47-7.16 (m, 6H), 7.11 (s, 1H), 6.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 1.18 (m, 3H). MS (ES + , m/z) 517 (M + H). Ejemplo 21 4-{[4-(metil{4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)-amino]fenil}amino)pirimidin-2-il]amino}bencenosulfonamida RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.58 (s, 1 H), 8.92 (br s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 7.90 (m, 4H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (m, 4H), 7.28 (m, 4H), 7.11 (s, 1H), 5.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 574 (M + H). : Ejemplo 22 N-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)pirimidin-4- il]amino}fenil)-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 9.22 (br s, 1H), 8.90 (br s, 1 H), 8.85 (br s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 4H), 7.29-7.18 (m, 5H), 6.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.35 (br s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.89 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 587 (M + H). Ejemplo 23 N-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-N'-[4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)- metil]fen¡l}amino)pir¡midin-4-¡l]amino}fenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 9.21 (br s, 1H), 8.72 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (br s, 1H), 7.22-7.08 (m, 5H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.35 (br s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.83-2.75 (m, 4H), 1.98-1.94 (m, 2H). MS (ES + , m/z) 543 (M + H). Ejemplo 24 N-butil-N'-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfon¡l)met¡l]fen¡l}am¡no)-pirimidin-4-¡l]am¡no}fení l)urea RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.22 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25-7.15 (m, 3H), 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.14 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.36 (br s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.46-1.27 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ES + , m/z) 483 ( + H). Ejemplo 25 4-({4-[[4-({[(3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)-fenil](metiI)amino]pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida RMN H (300 MHz, D SO-d6) d 9.58 (br s, 1H), 8.94 (br s, 1H), 8.89 (br s, 1H), 7.92-7.88 (m, 3H), 7.67 (d, J = .8 Hz, 2H), 7.58-7.48 (m, 3H), 7.35-7.25 (m, 4H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 5.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 508 (M + H). Ejemplo 26 4-({4-[[4-({[(3-clorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]-(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida R N 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.58 (br s, 1H), 8.92-8.91 (m 2H), 7.92-7.88 (m, 3H), 7.72 (br s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31-7.25 (m, 4H), 7.11 (br s 2H), 7.03 (m, 1H), 5.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 525 (M + H). Ejemplo 27 4-({4-[{4-[({[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-amino]fenil}(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonamida RMN H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.58 (br s, 1H), 9.32 (br s, 1H), 8.93 (m, 1H), 8.64-8.62 (m, 2H), 7.93-7.87 (m, 3H), 7.66-7.41 (m, 6H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.11 (br s, 1H), 5.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 576 (M + H). Ejemplo 28 4-{[4-(metil{4-[({[4-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-amino]fenil}amino)pirimidin-2-il]amino}bencenosulfonamida R N 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.58 (br s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 8.96 (br s, 1H), 7.93-7.88 (m, 3H), 7.69-7.56 (m, 8H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.11 (br s, 2H), 5.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 558 (M + H). Ejemplo 29 N-[4-(bencilox¡)fenil]-N'-(4-{metil[2-({4-[(metilsulfon¡l)metil]-fenil}amino)pir¡midin-4-¡l]am¡no}fen¡l)urea RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.24 (br s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 8.51 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.45-7.31 (m, 7H), 7.25-7.22 (m, 4H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.85 (s, 3?). MS (ES + , m/z) 609 (M + H). Ejemplo 30 N-(4-fluorofenil)-N'-(4-{met¡l[2-({4-[(metilsulfon¡l)metil]-fenil}amino)p¡rimid¡n-4-il]am¡no}fenil)urea RMN 1H (300 MHz, D SO-d6) d 9.25 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 3H), 7.15-7.09 (m, 2H), 5.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.85 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 521 (M + H). Ejem plo 31 N-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)pirimidin-4-il]amino}fenil)-N'-(2-feniletil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 9.21 (br s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32-7.14 (m, 8H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.13 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.34-3.28 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H). MS (ES + , m/z) 531 (M + H). Ejemplo 32 N-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)pirimidin-4-il]amino}fenil)-N'-propilurea R N 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.21 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22-7.14 (m, 3H), 6.91 (m, 1H), 6.11 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.03 (t. J = 7.2 Hz, 3H). MS (ES + , m/z) 455 (M + H). Ejemplo 33 N-(2,6-diclorofenil)-N'-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]- fenil}amino)pirimidin-4-il]amino}fenil)urea RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.23 (br s, 1H), 9.11 (br s, 1H), 8.25 (br s, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 4H), 7.33 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 3H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.37 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.91 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 571 (M + H). Ejemplo 34 N-(4-acetilfenil)-N'-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]- fenil}amino)pirimidin-4-il]amino}fenil)urea RMN H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.24 (br s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 7.93-7.85 (m, 4H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 4H), 7.28-7.20 (m, 3H), 6.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.52 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 545 (M + H). Ejemplo 35 N-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)pirimidin-4-il]amino}fenil)-N'-fenilurea RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 9.25 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.26 (m, 5H), 6.98 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.92 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 503 (M + H). Ejemplo 36 N-met¡l-N-(4-{metil[2-({3-[(met¡lsulfonil)met¡l]fenil}- amino)pirimidin-4-il]amino}fenil)-N'-fenilurea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 9.28 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.50-7.31 (m, 6H), 7.30-7.13 (m, 3H), 6.93 (m, 2H), 5.93 (d, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.91 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 517 (M + H ). Ejemplo 37 N-[2-(dimetilamino)etil]-N'-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)etil]-fenil}amino)pirimidin-4-il]amino}fenil)urea A una solución de 1 , 1 '-carbonildiimidazol (420.3 mg, 2.592 mmol) en N,N-dimet¡lacetam¡da (6 mi) se le agregó el intermediario del ejemplo 6 (331 mg, 0.864 mmol). La mezcla fue agitada durante 24 horas, y luego se le agregó N,;N-dimetiletan-1 ,2-diamina (0.019 mi, 1.728 mmol). La mezcla fue agitada durante 2 horas. La reacción fue extinguida con una solución saturada de bicarbonato de sodio (30 mi) y el producto fue precipitado. El producto crudo fue filtrado, lavado con agua, éter dietílico y secado al aire para producir el producto deseado sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, D SO-d6) d 9.23 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 7.85-7.84 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25-7.16 (m, 3H), 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.12 (t, J = 5.2 ??,??), 5.78 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.37 (br s, 2H), 3.39 (br s, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.92 (br s, 3H), 2.33 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.18 (br s, 6H). MS (ES + , m/z) 498 (M + H). menos que se indique lo contrario, los compuestos de los ejemplos del 38 al 45 fueron preparados de acuerdo con los procedimientos generales establecidos anteriormente en el Ejemplo 37. Ejemplo 38 N-ciclohexil-N'-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-amino)pirimidin-4-il]amino}fenil)urea RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.22 (br s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.25-7.15 (m, 3H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H). 5.73 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.36 (s, 3.38 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), (m, 1H), 1.33-1.15 (m, 6H). MS (ES + , m/z) 509 (M + H). Ejemplo 39 N-(4-{rnetil[2-({3-[(metilsulfonil)rnetil]fenil}amino)pirimidin-il]amino}fenil)-N'-propilurea RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.22 (br s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.25-7.15 (m, 3H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.18 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.¾9 3H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.50-1.39 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ES + , m/z) 469 (M + H). Ejemplo 40 N-isopropil-N'-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-pirimidin-4-M]amino}fenil)urea R N 1H (300 Hz, DMSO-d6) d 9.22 (br s, 1H), 8.42 (br s, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25-7.15 (m, 3H), 6.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.11-1.09 (m, 6H). MS (ES + , m/z) 469 (M + H). Ejemplo 41 N-(ter-butil)-N'-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-amino)pirimidin-4-il]amino}fenil)urea RMN H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.22 (br s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25-7.14 (m, 3H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.02 (br s, 1H), 5.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.29 (br s, 9H). MS (ES + , m/z) 483 (M + H). Ejemplo 42 N-[3-({4-[[4-({[(3-clorofenil)amino]carbonil}amino)-fenil](metil)amino]pirimidin-2-il}amino)bencil]- i .."' metanosulfonamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 9.10 (br s, 1H), 9.06 (br s, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.69 (br s, 1H), 7.54-7.48 (m, 4H), 7.30-7.16 (m, 6H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.91 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 552 (M + H). Ejemplo 43 2-[4-({4-[(4-{[(et¡lam¡no)carbon¡l]amino}fenil)(metil)am¡no]-p¡r¡rnid¡n-2-¡l}arri¡no)fen¡l]-N-met¡letansulfonarn¡da RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.07 (br s, 1H), 8.72 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17-7.10 (m, 4H), 6.94 (br s, 1H), 6.24 (br s, 1H), 5.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.37-2.83 (m, 9H), 2.59 (br s, 3H), 1.05 (t J = 7.1 Hz, 3H). MS (ES + , m/z) 484 (M + H). Ejemplo 44 N-(4-{metil[2-({4-[(rnetilsulfonil)metil]fenil}amino)pirimidin-4- ¡l]am¡no}fenil)-N'-{4-[(4-met¡lpiperazin-1 - il)metil]fenil}urea RMN 1H (400 Hz, DMSO-d6) d 9.23 (br s, 1H), 8.77 (br s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25-7.15 (m, 6H), 5.76 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.32 (br s, 2H), 3.38-3.28 (m, 5H), 2.82 (br s, 3H), 2.47-2.30 (m, 8H), 2.11 (brs, 3H). MS (ES + , m/z) 615 (M + H). Ejemplo 45 N-(4-{metil[2-({4-[(metilsulfo il)metil]fenil}amino)pirimidin-4- il]amino}fenil)-N'-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}urea RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.25 (br s, 1H), 8.89 (br s, 2H), 7.87 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56- 7.24 (m, 9H), 6.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.34 (br s, 2H), 3.41 (br s, 3H), 2.85 (br s, 3H), 2.30- 2.19 (m, 11 H). MS (ES + , m/z) 629 (M + H).

Ejemplo 46 Fenil 4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)pirimidin-4-il]amino}fenilcarbamato Se inyectó fenilcloroformato (16 µ?_, 0.13 mmol) en una solución agitada del intermediario del ejemplo 6 (50 mg, 0.13 mmol), en DMF anhidro (2 mi). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Se le agregó en forma de gotas una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la solución de reacción dando como resultado una suspensión color marrón. La suspensión fue filtrada y secada al aire. La reacción produjo 45 mg de un polvo color marrón. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.38 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.30-7.15 (m, 6H), 6.91 (d, 1H), 5.76 (d, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.87 (s, 3H). MS (ES + , miz) 504 (M + H). A menos que se indique de otra manera, los compuestos de los ejemplos 47 y 48 fueron preparados de acuerdo con los procedimientos generales establecidos anteriormente en el ejemplo 46. Ejemplo 47 Bencil-4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)met¡l]fen¡l}am¡no)p¡r¡m¡din-4-il]am¡no}fenilcarbamato RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 9.92 (s, 1H), 9.23 (s, l'W), 7.84 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.48-7.31 (m, 5H), 7.29-7.15 (m, 3H), 6.91 (d, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.89 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 518 (M + H). Ejemplo 48 Fenil-4-[(2-{[3-(aminosulfon¡l)-4-metilfenil]amino}pirimidin-4-¡l)(metil)amino]fenilcarbamato RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.38 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.30-7.10 (m, 8H), 5.73 (d, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.31 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 505 (M + H). Ejemplo 49 N-(4-{metil[2-({3-[(met¡lsulfonil)met¡l]fenil}amino)pirimidin-4-¡l]amino}fenil)-1 -fenilmetanosulfonamida Se agregó cloruro de fenilmetanosulfonilo (20 mg, 0.10 mmol), a una solución agitada del intermediario del ejemplo 6 (30 mg, 0.07 mmol) en DMF anhidro (2 mi). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 15 horas. Se le agregó en forma de gotas bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta que la reacción se volvió una suspensión color marrón. La suspensión fue agregada a un aceite amarillo con agitación continua. El producto de reacción fue dividido entre acetato de etilo y agua destilada. La fracción orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada al vacío. El aceite crudo fue purificado mediante cromatografía de gel de sílice (1 a 2% metanol/cloruro de metileno) y liofilizada (acetonitrilo/agua) para producir 9 mg de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 9.98 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.32-7.18 (m, 6H), 6.92 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.15 (d, 1H), 2.90 (s, 3H). S (ES + , m/z) 538 (M + H).

Ejemplo 50 N-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)pirimidin-4-il]amino}fenil )-2-fenilacetamida Se agregaron cloruro de fenilmetanoacetilo (22 pL, 0.17 mmol) y diisopropiletilamina (23 µ?_, 0.13 mmol) a una solución agitada del intermediario del ejemplo 6 (50 mg, 0.13 mmol), en cloruro de metileno (2 mi). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción fue concentrada hasta un residuo y purificada mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente:60 a 100% de acetato de etilo/hexanos). La trituración de las fraccionés ¦ 3:<. purificadas (1:1 acetato de etilo/hexanos) produjo una suspensión blanca, la cual fue filtrada y produjo 12 mg de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.31 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.34 (m, 4H), 7.25 (d, 3H), 7.20 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.89 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 502 (M + H). Ejemplo 51 N-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)pirimidin-4vv il]amino}fenil)-N'-fenilt¡ourea Se inyectó feniiisotiocianato (16 pL, 0.13 mmol), a una solución agitada del intermediario del ejemplo 6 (50 mg, 0.13 mmol) en DMF anhidro (2 mi). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas y luego diluida en 4 mi de amoniaco 2N en metanol. Se le agregó en forma de gotas una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la solución de reacción dando como resultado una suspensión blanca. La suspensió.n fue filtrada, lavada con agua y secada al aire. La reacción produjo 22 mg de un polvo blanco. RMN H (400 MHz, DMSO-de) d 9.90 (s, 2H), 9.29 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.38-7.18 (m, 5H), 7.13 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.91 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 519 (M + H). Ejemplo 52 ,s.

N-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)pirimidin-4-il]amino}fenil)-N'-fenilguanidina Una solución de peryodato sódico (22 mg, 0.10 mmol) en agua destilada (1 mi) fue agregada en forma de gotas a una suspensión agitada de N-(4-{metil[2-({3- [(metilsulfonil)metil]fenil}amino)pirimidin-4-il]amino}fenil)-N':-feniltiourea (40 mg, 0.08 mmol), DMF anhidro (1 mi), agua destilada (1 mi) e hidróxido de amonio (15 µ!_, 30% en agua). La reacción fue calentada a una temperatura de 80°C durante 1 hora. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente. Se agregó hidróxido de sodio (2 mi, 1N) y la reacción fue agitada durante 30 minutos. La reacción fue divida entre agua y cloruro de metileno y la fracción orgánica fue secada sobre sulfato de sodio. La fracción orgánica fue concentrada al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía ídé gel de sílice (Gradiente: primero, de 60 a 100% de acetato de etilo/hexanos, luego, de 0 a 15% de metanol/acetato de etilo). Las fracciones que contenían el producto deseado fueron combinadas, concentradas y liofilizadas (acetonitrilo/agua). La purificación/liofilización produjo 15 mg de un sólido descolorido. Rf = 0.05 (metanol al 10%/acetato de etilo). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 9.23 (s, 1H), 8.31 (br.s, 1H), 8.16 (br.s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.58 (br:s, 1 H), 7.24 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 7.03-6.74 (m, 3H), 5.80 (br.s, 1 H), 5.22 (br.s, 1H), 5.12 (br.s, 1 H), 4.38 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.92 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 502 (M + H). DATOS BIOLÓGICOS Ensayo de actividad de la cinasa de polarización de fluorescencia Tie2 (TIE2-FP) Activación de la activación Tie2 recombinante: El GST-Tie2 recombinante fue activado incubando la enzima en 20 mM de tris-HCI, pH 7.5, 12mM de MgCI2, 100mM de NaCI, 20µ? de vanidato de sodio, 1mM de DTT y 300µ? de ATP a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de activación entonces fue pasada a través de una columna de desalación NAP-25 (Pharmacia Biotech cat. no. 17-0852. <¾£>, para remover el ATP libre. La enzima activada fue almacenada en la forma de alícuotas a una temperatura de -80°C en 20mM de tris-HCI, pH 7.5, y 100mM de NaCI. Condiciones del Ensayo: Las condiciones finales del ensayo fueron 50mM de HEPES, pH 7.5, DMSO al 5% (cuando se seleccionaron los compuestos), 200µ? de ATP, 5mM de MgCI2, ImM de DTT, 50µ? de vanidato de sodio, 1nM de enzima activada, y 200µ de péptido. Los IC50's de los compuestos fueron medidos ba ó la subsaturacion del ATP (200µ?) y concentraciones variables de Tie2 activado y el substrato del péptido (RFWKYEFWR-OH; P 1873 Da, sal de TFA ). El anticuerpo anti-fosfotirosina de Panvera (Cat#P2840) y el Trazador Verde PTK (Cat#P28/ ¾ fueron utilizados para detectar el péptido fosforilado. La polarización fue medida en un aparato TECAN Polarion en ciclos de 138 segundos durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego se determinaron los IC50's del 0% de polarización utilizando los métodos de cálculo normales. Los resultados se indican más adelante. Ensayo de la enzima VEGF-R2 (VEGF-E) El ensayo de la enzima CEGF utilizó el método LANCE (Wallac), y las construcciones recombinantes expresadas en el baculovirus GST-VEGFR2, de los dominios intracelulares del TIE2 humano marcado por medio del GST. El método midió la capacidad de las enzimas purificadas para catalizar la transferencia del ?-fosfato, del ATP en los residuos de tirosina en un péptido sintético biotinilado (biotin-aminohexil-EEEEYFELVAKKKK-NH2). Esta fosforilación del péptido fue detectada utilizando el siguiente procedimiento: se incubaron GST-VEGFR2 durante un período de 40 a 60 m¡nuto;s ¾a temperatura ambiente con 75 µ? de ATP, 5 mM de MgCI2, 0.1 mM de DTT, 0.1 mg/ml de BSA, y el compuesto de prueba (diluido de un material de 10 mM del material en DMSO para la concentración deseada), en 100 mM de regulador HEPES. La reacción fue detenida mediante la adición de EDTA (concentración final 50 mM). El APC enlazado a estreptavidina (aloficocianina, muestra molecular), y el anticuerpo de tirosina antifosforilado marcado con europio (Wallac) entonces fueron agregados en la concentración final de 15 nM y 1 nM, respectivamente. La señal APC fue medida utilizando un contador de marca múltiple ARVO (Wallac Berthold, Japón). El porcentaje de inhibición de la acti idad fue calculado en relación con los depósitos de control en blanco. La concentración de los compuestos de prueba que inhiben el 50% de la actividad (IC50) fue interpolado utilizando una regresión no lineal (Levernberg-Marquardt) y la ecuación, y=Vmax (1-x/(K + x)) + Y2, en donde "K" era igual al IC50. Los valores IC50 fueron convertidos en valores plC50, por ejemplo, -log IC50 en concentración molar. Los resultados se representan en la tabla 1 siguiente. Ensayo de proliferación celular promovido por VEGF: ensayo^ de incorporación de BrdU (VEGF-C) Las células endoteliales del cordón umbilical humano (HUVEC, Clonectics, CC2519) fueron pasadas en platos de petrl de 100 mm recubiertos con colágeno del tipo I en un medio EGM-MV (Clonetics, CC3125), a una temperatura de 37°C en un incubador de aire humidificado de C02 al 5%, 95% aire (el HUVEC pasado más de seis veces in vitro fue descartado y no se sometió al ensayo). Las células fueron recolectadas utilizando tripsina/EDTA, contadas utilizando un hemocitómetro y colocadas en placas en 5000 células/depósito en una placa de 96 depósitos recubierta con colágeno tipo I (Becton Dickinson, 354407) en un medio M Í99 (Gibco BRL, 12340-030) con un contenido de FBS al 5% (Hyclone, A 1115-L), y gentamicina (en 50 pg/ml, Gibco BRL). Después de la incubación durante la noche a una temperatura de 37°C, los medios fueron reemplazados por 100 pl de un medio libre de suero M199 que contenía los compuestos en diferentes concentraciones con DMSO al 0.6% y gentamicina. Los compuestos fueron diluidos en un medio M199 libre de suero a partir de 10 mM de las soluciones del material preparadas en DMSO al 100%. Después de una incubación de 30 minutos a una temperatura de 37°C, las células fueron alimentadas con 100 pL del medio M199 libre de suero que contenía gentamicina, albúmina de suero bovino de grado de cultivo al 0.2% (BSA, Sigma A1993) y 20 mg/ml de VEGF (sistemas RetD, 293-VE), ó 0.6 ng/ml de FGF básico (sistemas RetD, 233-FB), y cultivadas a una temperatura de 37°C durante otras 24 horas. Las células fueron impulsadas con bromo de desoxiuridina (BrdU en 10 µ? de medio M ¡99 libre de suero) a una temperatura de 37°C durante 24 horas adicionales. La incorporación del BrdU en HUVEC de proliferación fue analizada utilizando una prueba de ELISA de proliferación celular BrdU (Roche Molecular Biochemicals, 1647229), de acuerdo con los protocolos del fabricante. La densidad óptica en 450 nm fue medida con un contador de marcas múltiples (ARVO SX, Wallac). El porcentaje de inhibición de proliferación celular fue calculada en relación con los depósitos de control en blanco. La concentración del compuesto de prueba que inhibe el 50% de la proliferación celular (IC50) fue interpolado utilizando una regresión no lineal (Levernberg-Marquardt), y la ecuación, y = Vmax (1-x/(K + x)) + Y2, en donde "K" era igual al IC5o- Los valores I.C.so fueron convertidos en valores plC50, es decir, -log IC50 en concentración molar. Los resultados se representan en la tabla 1 siguiente. TABLA 1 + = +plC50 de 5.0 a 6.0; ++ = plC5o de 6.0 a 7.0; + + + = pIC 50 de >7.0;

Claims

REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo: en donde: W es N o C-R, en donde R es hidrógeno, halógeno, o ciano;
J es hidrógeno, alquilo C-1-C4, haloalquilo C1-C4, aralquilo, cianoalquilo, -(CH2)p.C = CH(CH2)tH, -(CH2)PC=C(CH2)tH, o cicloalquilo C3-C7; p es 1 , 2 , ó 3; t es 0 ó 1 ; D es -N(H)(X); X es un grupo definido por -(X1 (-(X2)q-(X3) en donde; ?? es -C(O) ó -S(0)2 y q es 0, X2 es N(H) u 0, y X3 es alquilo, cicloalquilo, heterocicl ilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, arilo, aralquilo, o heteroarilo, o alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, arilo, aralquilo, o heteroarilo substituidos por al menos un grupo definido por -(X- zí s), X4 es C(H)2 en donde z es 0, 1, 2, 3, ó 4, y X5 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ariloxi, aralcoxi, halo, -CN, -NR'R', N(H)C(0)R", N(H)C(0)OR", N(H)C(0)NR'R', N(H)S(0)2R", OR", OC(0)R", C(0)R", SR", -S(0)R"', S(0)2R"'R'", ó S(0)2NR'R', en donde, R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, -OR1, -SR1, -S(0)2R1, -S(0)R\ ó C(0)R1; R" es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo,
-OR1, -NR3R4, -S(0)2R1, -S(0)R , ó C(0)R1; y R'" es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, -OR1, ó -NR3R4; Qi es hidrógeno, halógeno, haloalquilo CrC2, alquilo Ci-C2, alcoxi d-C2, o haloalcoxi C1-C2; Q2 es A1 ó A2; Q3 es A1 cuando Q2 es A2 y Q3 es A2 cuando Q2 es A1; en donde A1 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C3l haloalquilo Gi.-C3, -OR1, y A2 es el grupo definido por -(Z)m(Z1 )-(Z2), en donde Z es CH2 y m es 0, 1, 2, ó 3, o Z es NR2 y m es 0 ó 1, o Z es oxígeno y m es 0 ó 1 , o Z es CH2NR2 y m es 0 ó 1 ; Z1 es S(0)2, S(O), ó C(O); y Z2 es alquilo Ci-C4, cicloalquilo, heterociclilo, NR3R4, arilo, arilamino, aralquilo, aralcoxi, o heteroarilo; R1 es hidrógeno, alquilo, heterociclilo, y -NR3R4; R2, R3, y R4 son seleccionados cada uno independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, alquilo CrC4, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, -S(0)2R5, y -C(0)R5; y R5 es alquilo C--C4, o cicloalquilo C3-C7. 2 Un compuesto de la fórmula (II):
(II) o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo: en donde: D es -N(H)(X); X es el grupo definido por -(Xi (-(X2)q-(X3), en donde; Xi es C(O) ó C(S) y q es 1, o - ?? es -C(O) ó -S(0)2 y q es 0, X2 es N(H) u O, y X3 es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, arilo, aralquilo, o heteroarilo, o alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, arilo, aralquilo, o heteroarilo substituido por al menos un grupo definido por -(X4)z( s), X4 es C(H)2 en donde z es 0, 1, 2, 3, ó 4, y X5 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, haloalquilo ?-,-?'ß, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ariloxi, aralcoxi, halo, -CN, -NR'R', N(H)C(0)R", N(H)C(0)OR", N(H)C(0)NR'R', N(H)S(0)2R", OR", OC(0)R", C(0)R", SR", -S(0)R"\ S(0)2R"'R"', ó S(0)2NR'R', en donde, R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, -OR1, -SR1 , -S(0)2R\ -S(0)R1, ó C(0)R1; R" es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, -OR1, -NR3R4, -S(0)2R , -S(0)R1, ó C(0)R1; y R'" es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, -OR1, ó -NR3R4; Qi es hidrógeno, halógeno, haloalquilo Ci-C2, alquilo d-C2, alcoxi C1-C2, o haloalcoxi C1-C2; Q2 es A1 ó A2; Q3 es A1 cuando Q2 es A2 y Q3 es A2 cuando Q2 es A1; en donde A1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1- C3, -OR1, y A2 es el grupo definido por -(Z)m(Z1 )-(Z2), en donde Z es CH2 y m es 0, 1 , 2, ó 3, o i<: Z es NR2 y m es 0 ó 1, o Z es oxígeno y m es 0 ó 1 , o Z es CH2NR2 y m es 0 ó 1 ; Z1 es S(0)2, S(O), ó C(O); y Z2 es alquilo d-C4, cicloalquilo, heterocicl ilo, NR3R4, arilo, arilamino, aralquilo, aralcoxi, o heteroarilo; R1 es hidrógeno, heterociclilo, y -NR3R4; R2, R3 y R4 son seleccionados cada uno independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxj, amirio, alquilamino, arilamino, aralquilamino, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, -S(0)2R5, y -C(0)R5; y R5 es alquilo C1-C4, o cicloalquilo C3-C7. 3. Un compuesto de la fórmula (I):
(I) o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo: en donde: W es N o C-R, en donde R es hidrógeno, halógeno, o ciano; J es hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, aralquilo, cianoalquilo, -(CH2)pC = CH(CH2)tH, -(CH2)pC=C(CH2)tH, o cicloalquilo C3-C7; p es 1 , 2, ó 3; t es 0 ó 1 ; D es q es 1 , 2, ó 3; ·'>:'·-QT es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C<\-C2, alquilo C-i-C2, alcoxi Ci-C2 o haloalcoxi Q2 es A1 ó A2;
Q3 es A1 cuando Q2 es A2 y Q3 es A2 cuando Q2 es A1; en donde A1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, -OR1, y A2 es el grupo definido por -(Z)m(Z1 )-(Z2), en donde Z es CH2 y m es 0, 1, 2, 6 3, o Z es NR2 y m es 0 ó 1, o Z es O y m es 0 ó 1, o Z es CH2NR2 y m es 0 ó 1 ; " ' Z es S(0)2, S(O), ó C(O); y Z2 es alquilo C -C4, cicloalquilo, heterociclilo, NR3R4, arilo, arilamino, aralquilo, aralcoxi, o heteroarilo; R2, R3 y R4 son seleccionados cada uno independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, -S(0)2R5, y -C(0)R5; R5 es alquilo C -C6, o cicloalquilo C3-C7; y R6 es el grupo definido por -(X4)z-(Xs), en donde X4 es C(H)2 en donde z es 0, 1, 2, 3, ó 4, y X5 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ariloxi, aralcoxi, halo, CN, -NR7R7, -N(H)C(0)R7, N(H)C(0)OR7, -N(H)C(0)NR7R7, N(H)S(0)2R7, -N(H)S(0)2NR7R7, -OC(0)R7, OC(0)NR7R7, -C(0)R7, -C(0)NR7R7, -SR7, -S(0)R7, S(0)2R7R7, ó -S(0)2NR7R7; y R7 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, haloalquilo C-i-C6, cicloalquilo, heterociclilo, alquilamino, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, arilamino, aralquilamino, arilo o heteroarilo. 4. Un compuesto de la fórmula (II): o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo: en donde: D es q es 1 , 2, ó 3; Qi es hidrógeno, halógeno, haloalquilo CrC2, alquilo C-|-C2, alcoxi C -C2, o haloalcoxi C^-C2 Q2 es A1 ó A2; Q3 es A1 cuando Q2 es A2 y Q3 es A2 cuando Q2 es A1; en donde A1 es hidrógeno, halógeno, alquilo d-C^, haloalquilo C-i-C3, -OR1, y A2 es el grupo definido por -(Z)m(Z1 )-(Z2) , en donde Z es CH2 y m es 0, 1, 2, ó 3, o Z es NR2 y m es 0 ó 1, o Z es O y m es 0 ó 1, o Z es CH2NR2 y m es 0 ó 1 ; Z1 es S(0)2, S(O), ó C(O); y Z2 es alquilo C1-C4, cicloalquilo, heterociclilo, NR3R4, arilo, arilamino, aralquilo, aralcoxi, o heteroarilo; R2, R3 y R4 son seleccionados cada uno independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, -S(0)2R5, y -C(0)R5; R5 es alquilo C^-C6, o cicloalquilo C3-C7; y R6 es el grupo definido por -(X4)z-(Xs), en donde X4 es C(H)2 en donde z es 0, 1, 2, 3, ó 4, y ¦ '- X5 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ariloxi, aralcoxi, halo, CN, -NR7R7, -N(H)C(0)R7, -N(H)C(0)OR7, -N(H)C(0)NR7R7, N(H)S(0)2R7, -N(H)S(0)2NR7R7, -OC(0)R7, OC(0)NR7R7, -C(0)R7, -C(0)NR7R7, -SR7, -S(0)R7, S(0)2R7R7, ó -S(0)2NR7R7; y R7 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, haloalquilo C^Ce, cicloalquilo, heterociclilo, alquilamino, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, arilamino, aralquilamino, arilo o heteroarilo. 5. Un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque W es N. 6. Un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque W es C-R. ;J
7. Un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque W es C-R y R es hidrógeno.
8. Un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque J es hidrógeno, alquilo C1-C4, cianoalquilo, o -(CH2)pC=C(CH2)tH.
9. Un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque J es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, cianometilo, o -(CH2)pC=C(CH2)tH , en donde p es 1 y t es 0.
10. Un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque J es metilo.
11. Un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque D es -N(H)X, en donde X es un grupo definido por -(X-i (-(X2)q-(X3) y 1 es C(O), X2 es N(H), q es 1, y X3 es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, arilo, aralquilo, o heteroarilo, í ó alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, arilo, aralquilo, o heteroarilo substituido por al menos un grupo definido por -(X4)z-(Xs), en donde X4 es (CH2)2 en donde z es 0, 1, 2, 3, ó 4, y X5 es hidrógeno, alquilo d-C6, haloalquilo C-¡-C6, cicloalquilo, heteroci el i lo , arilo, heteroarilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ariloxi, aralcoxi, halo, CN, -NR'R', N(H)C(0)R", N(H)C(0)OR", N(H)C(0)NR'R', N(H)S(0)2R", OR", OC(0)R", C(0)R", SR", -S(0)R"', S(0)2R"'R"', ó -S(0)2NR'R'.
12. Un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque D es -N(H)X, en donid'e X es un grupo definido por -(?? (-(X2)q-(X3) y Xi es C(O), X2 es N(H), q es 1 , y X3 es arilo o arilo substituido por al menos un grupo definido por -(X4)Z-( .), en donde X4 es (CH2)Z en donde z es 0, 1, 2, 3, ó 4, y X5 es hidrógeno, alquilo C-,-C6l haloalquilo C^-Ce, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ariloxi, aralcoxi, halo, CN, -NR'R', N(H)C(0)R", N(H)C(0)OR", N(H)C(0)NR'R', N(H)S(0)2R", OR", OC(0)R", C(0)R", SR", -S(0)R"', S(0)2R'"R"', ó -S(0)2NR'R'.
13. Un compuesto tal y como se describe en la rei indicación 1, caracterizado porque D es -N(H)X, en donde X es un grupo definido por -(Xi (-(X2)q-(X3) y Xi es C(O), X2 es N(H), q es 1 , y X3 es fenilo o fenilo substituido por al menos un grupo definido por -(X4)Z-(X5), en donde X4 es (CH2)Z en donde z es 0, y X5 es hidrógeno, alquilo CrC6l haloalquilo Ci-C6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ariloxi, aralcoxi, halo, CN, -NR'R', N(H)C(0)R", N(H)C(0)OR", N(H)C(0)NR'R\ N(H)S(0)2R", OR", OC(0)R", C(0)R", SR", -S(0)R'", S(0)2 '"R",> ó -S(0)2NR'R'.
14. Un compuesto tal y como se describe en '¿la reivindicación 1, caracterizado porque Qi es hidrógeno, halógeno, alquilo d-C2, alcoxi C-|-C2.
15. Un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Qi es hidrógeno, cloro, metilo o metoxi.
16. Un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Q2 es A2, y Q3 es A1, en donde A1 es hidrógeno, halógeno, o haloalquilo C1-C3, y A2 es el grupo definido por -(Z)m(Z1)-(Z2), en donde Z es CH2 y m es 0, 1, 2, ó 3, o Z es NR2 y m es 0 ó 1, o Z es CH2NR2 y m es 0 ó 1; Z1 es S(0)2, S(O), ó C(O); y Z2 es alquilo d-04, o NR3R4, y en donde R2, R3, y R4 son seleccionados cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi, alquilamino, o amino.
17. Un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Q2 es A2, y Q3 es A1, en donde A1 es hidrógeno o cloro, y A2 es el grupo definido por -(Z)m(Z1)-(Z2), en donde Z es CH2 y m es 0, 1, 2, ó 3, Z1 es S(0)2; y Z2 es alquilo C1-C4, o NR3R4, en donde R3 y R4 son seleccionados independientemente cada uno a partir de hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi, alquilamino, o amino. "
18. Un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque Q2 es A1, y Q3 es A2, en donde A1 es hidrógeno, halógeno, o alquilo C1-C3, y A2 es el grupo definido por -(Z)m(Z1 )-(Z2), en donde Z es CH2 y m es 0, 1, 2, ó 3, o Z es NR2 y m es 0 ó 1 , o Z es CH2NR2 y m es 0 ó 1 ; Z1 es S(0)2, S(O), ó C(O); y Z2 es alquilo d-C, o NR3R4, y R2, R3 y R4 son seleccionados independientemente cada uno a partir de hidrógeno, alquilo Ci-C4) alcoxi, alquilamino^o amino.
19. Un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque Q2 es A1, y Q3 es A2, en donde A1 es hidrógeno, metilo o cloro, y A2 es el grupo definido por -(Z)m(Z1 )-(Z2), en donde Z es CH2 y m es 0, 1, 2, ó 3; Z1 es S(0)2; y Z2 es alquilo CrC4, o NR3R4, en donde R3 y R4 son seleccionados independientemente cada uno a partir de hidrógeno, alquilo C-I -C4, alcoxi, alquilamino, o amino.
20. Un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Xi es C(O), X2 es -N(H), X3 es fenilo o fenilo substituido por al menos un grupo definido por -(X4)z(Xs). en donde X4 es -(CH2)Z en donde z es 0 y X5 es hidrógeno, alquilo d-C6, haloalquilo Ci-C6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ariloxi, aralcoxi, halo, CN, -NR'R', N(H)C(0)R", N(H)C(0)OR", N(H)C(0)NR'R', N(H)S(0)2R", OR", OC(0)R", C(0)R", SR", -S(0)R"\ S(0)2R," "', ó S(0)2NR'R', es hidrógeno, cloro, metilo o metoxi, Q2 es A1 y Q3 es A1, en donde A1 es hidrógeno o cloro y A2 es el grupo definido por -(Z)m(Z1 )-(Z2), en donde Z es CH2 y m es 0, 1, 2, ó 3; Z1 es S(0)2; y Z2 es alquilo C 1 -C4 , o NR3R4, en donde R 3 y R4 son seleccionados independientemente cada uno a partir de hidrógeno, alquilo C-1 -C4, alcoxi, alquilamino o amino.
21. Un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque es C(O), X2 es -N(H), X3 es fenilo o fenilo substituido por al menos un grupo definido por -(X4)z( s), en donde X4 es -(CH2)z en donde z es 0 y X5 es hidrógeno, alquilo d-Ce, haloalquilo C1 -C5, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ariloxi, aralcoxi, halo, CN, -NR'R', N(H)C(0)R", N(H)C(0)OR", N(H)C(0)NR'R', N(H)S(0)2R", OR", OC(0)R", C(0)R", SR", -S(0)R"\ S(0)2R",R,"I ó S(0)2NR'R', Q 1 es hidrógeno, cloro, metilo o metoxi, Q2 es A1 y Q3 es A2, en donde A1 es hidrógeno, metilo o cloro y A2 es el grupo definido por -(Z)m(Z1 )-(Z2), en donde Z es CH2 y m es 0, 1, 2, ó 3; Z1 es S(0)2; y Z2 es alquilo CrC4l o NR3R4, en donde R3 y R4 son seleccionados independientemente cada uno a partir de hidrógeno, alquilo C-1 -C4, alcoxi, alquilamin.orp amino.
22. Un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, seleccionado del grupo consistente de: 3-{[4-(met¡l{4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)-amino]fenil}-amino)pir¡nri¡din-2-¡l]am¡no}bencenosulfonamida; 3-{[4-(metil{4-[({[4-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-amino]fenil}am¡no)pir¡mid¡n-2-il]amino}bencenosulfonam¡da; 3-[(4-{metil[4-({[(4-fenoxifen¡l)am¡no]carbonil}-amino)fenil]-amino}-pir¡m¡d¡n-2-il)amino]bencenosulfonarTiida; 3-[(4-{met¡l[4-({[(3-metilfen¡l)am¡no]carbon¡l}amino)-fen¡l]amino}pir¡midin-2-il)amino]bencenosulfonam¡da; 3-({4-[[4-({[(2-clorobenc¡l)amino]carbon¡l}amino)- fenil](metil)arnino]p¡rirn¡d¡n-2-il}amino)bencenosulfonamida; 3-({4-[[4-({[(3-etilfenil)am¡no]carbonil}amino)-fenil](met¡l)am¡no]p¡rirriid¡n-2-il}am¡no)bencenosulfonamida; 3-({4-[[4-({[(3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)-fenil](metil)am¡no]pirirn¡din-2-il}amino)bencenosulfonam¡da; N-(3-clorofen¡l)-N-{4-[(2-{[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]amino}pir¡m¡din-4-¡l)(metil)am¡no]fen¡l}urea; 3-({4-[[4-({[(3-clorofenil)amino]carbonil}amino)-fenil](metil)amino]-pirimidin-2-iÍ}amino)bencenosulfonámid aV 3-({4-[{4-[(anil¡nocarbonil)amino]fenil}-(metil)amino]pirim¡din-2-il}amino)bencenosulfonam¡da; 3-({4-[{4-[({[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-carbonil)am¡no]fenil}-(metil)amino]p¡rimid¡n-2-¡l}amino)-bencenosulfonamida; clorhidrato de N-(3-fluorofen¡l)-N'-(4-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)pirimidin-4-il]amino}fenil)urea; clorhidrato de N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N'-(4-{metil[2-({4-(metilsulfonil)metil]fen¡l}arri¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l]amino}fenil)urea; 3-({4-[{3-[({[2-fluoro-5-(trifluorometil)fen¡l]amino}-carbonil)am¡no]fenil}-(metil)amino]pir¡m¡d¡n-2-il}amino)- · bencenosulfonamida; 3-({4-[[3-({[(3-clorofenil)amino]carbon¡l}am¡no)-fen¡l](metil)amino]-p¡r¡m¡din-2-il}am¡no)bencenosulfonamida; 3- ({4-[[3-({[(3-fluorofenil)amino]carbonil}am¡no)-fen¡l](metil)amino]p¡r¡mid¡n-2-¡l}amino)bencenosulfonamida; N-{4-[(2-{[5-(etilsulfon¡l)-2-metoxifenil]am¡no}p¡r¡mid¡n-4-il)(metil)amino]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(tr¡fluoromet¡l)fenil]urea; N-{4-[(2-{[5-(etilsulfonil)-2-metox¡fenil]amino}p¡rim¡din-4-il)(metil)am¡no]fenil}-N'-(3-fluorofen¡l)urea; 4-({4-[[4-({[(3-clorofenil)amino]carbon¡l}amino)-fenil](met¡l)am¡no]pir¡midin-2-¡l}amino)bencenosulfonamida; 4- ({4-[[4-({[(3-etilfen¡l)am¡no]carbonil}amino)-fenil](metil)amino]p¡r¡mid¡n-2-¡l}am¡no)bencenosulfonam¡da; 4-{[4-(metíl{4-[({[4-(trifluorometox¡)fenil]am¡no}-carbon¡l)amino]fen¡l-}amino)pir¡rn¡d¡n-2-il]amino}-bencenosulfonamida; N-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}am¡no)-pirirnid¡n-4-¡l]amino}fen¡l)-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]urea; N-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-N'-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)pirimidin-4-il]amino}fenil)urea; N-butil-N'-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}- -amino)pirimidin-4-il]amino}fenil)urea; 4-({4-[[4-({[(3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)-fenil](metil)amino]pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida; 4-({4-[[4-({[(3-clorofenil)amino]carbonil}amino)-fenil](metil)amino]pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida; 4-({4-[{4-[({[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-carbonil)amino]fenil}(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonamida; 4-{[4-(metil{4-[({[4-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-amino]fenil}amino)pirimidin-2-il]amino}bencenosulfonamida; N-[4-(benciloxi)fenil]-N'-(4-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)-metil]fenil}amino)pirimidin-4-il]amino}fenil)urea; N-(4-fluorofenil)-N'-(4-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)-metil]fenil}amino)pirimidin-4-il]amino}fenil)urea; N-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonM)metil]fenil}-amino)pirimidin-4-il]amino}fenil)-N'-(2-feniletil)urea; N-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-pirimidin-4-il]amino}fenil)-N'-propilurea; N-(2,6-diclorofenil)-N'-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)-metil]fenil}mino)pirimidin-4-il]amino}fenil)urea ; N-(4-acetilfenil)-N'-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)-metil]fenil}amino)pirimidin-4-il]amino}fenil)urea; N-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)-metil]fenil}amino)pirimidin-4-il]amino}fenil)-N'-fenilurea; N-[2-(dimet¡lamino)etil]-N,-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)-etil]fenil}amino)pirimidin-4-il]amino}fenil)urea; N-ciclohexil-N'-(4-{metil[2-({3-[(met¡lsulfonil)-metil]fen¡l}am¡no)p¡rimid¡n-4-il]amino}fen¡l)urea; N-(4-{met¡l[2-({3-[(met¡lsulfon¡l)metil]fenil}- . amino)p¡rimidin-4-il]amino}fen¡l)-N'-propilurea; N-isopropil-N'-(4-{metil[2-({-3[(metilsulfonil)met¡l]-fenil}am¡no)p¡rim¡din-4-¡l]amino}fen¡l)urea; N-(ter-butil)-N'-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfon¡l)met¡l]-fenil}amino)pirimid¡n-4-¡l]amino}fen¡l)urea; N-[3-({4-[[4-({[(3-clorofenil)amino]-carbonil}am¡no)fen¡l](met¡l)am¡no]pir¡m¡d¡n-2-¡l}amino)-benc¡l]metanosulfonamida; 2-[4-({4-[(4-{[(etilamino)carbonil]am¡no}fen¡l)-(met¡l)am¡no]pirim¡din-2-il}amino)fen¡l]-N-metiletanosulfonamida; N-(4-{met¡l[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}-amino)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]am¡no}fenil)-N'-{4-[(4-met¡lp¡peraz¡n-1-il)metil]fen¡l}urea; N-(4-{metil[2-({4-[(met¡lsulfonil)metil]-fen¡l}amino)pir¡midin-4-il]amino}fenil)-N'-{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbon¡l]fenil}urea; fenil-4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-a m ¡ n o ) p i r i m i d i n - 4 - i I ] a m i n o } f e n ¡ I c a r b a m a t o ; bencil-4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}- amino)pirimidin-4-il]amino}fenilcarbamato; fenil-4-[(2-{[3-(aminosulfonil)-4-metilfenil]amino}- pirimidin-4-il)(metil)amino]fenilcarbamato; N-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)- 5 pirimidin-4-il]amino}fenil)-1 -fenilmetanosulfonamida; ¦' N-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}am¡no)- pirimidin-4-¡l]amino}fenil)-2-fen¡lacetamida; N-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}am¡no)- pir¡mid¡n-4-il]am¡no}fen¡l)-N'-fen¡ltiourea; y 10 N-(4-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)- pirimidin-4-il]amino}fenil)-N'-fenilguanidina; 0 una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo.
23. Una composición farmacéutica la cual comprende: 15 una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 22, o una sal, solvato, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, y uno o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables. 0
24. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 23, la cual comprende además por lo menos un agente anti-neoplástico adicional.
25. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 23, la cual comprende además 5 un agente adicional el cual inhibe la angiogénesis.
26. Un método de tratamiento de un padecimiento en un mamífero, siendo transmitido dicho padecimiento por al menos una actividad inapropiada de las proteínas TIE-2 y VEGFR-2, que comprende: la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23 o una sal, solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo.
27. El método tal y como se describe en la reivindicación 26, caracterizado porque el padecimiento es cáncer.
28. Un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 22, o una sal, solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, para utilizarlo en terapia.
29. El uso de un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 22, o una sal, solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo en la preparación de un medicamento para utilizarlo en el tratamiento de un padecimiento transmitido por al menos una actividad inapropiada de las proteínas TIE-2 y VEGFR-2.
30. El uso tal y como se describe en la reivi nd icacipn 29, en donde el padecimiento es cáncer.
31. Un método de tratamiento del cáncer en un mamífero, el cual comprende, administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tái'"'y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 22, o una sal, solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo.
32. El método tal y como se describe en la reivindicación 31, el cual comprende además la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos una terapia adicional contra el cáncer.
33. El método tal y como se describe en . la reivindicación 32, caracterizado porque la terapia adicional contra el cáncer es administrada de manera concomitante con la administración del compuesto, sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 22.
34. El método tal y como se describe en la reivindicación 32, caracterizado porque la terapia adicional contra el cáncer es administrada después de la administración del compuesto, sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 22.
35. El método tal y como se describe en la reivindicación 32, caracterizado porque la terapia adicional contra el cáncer es administrada antes de la administración del compuesto, sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 22.
36. Un método de tratamiento de un padecimiento en un mamífero, siendo transmitido dicho padecimiento por al menos una actividad inapropiada de las proteínas TIE-2 y VEGFR-2, el cual comprende: la administración al mamífero de cantidades terapéuticamente efectivas de (i) un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 22, o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo, y (ii) un agente para inhibir la función del receptor del factor de crecimiento.
37. El método tal y como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque el agente para inhibir la función del receptor del factor de crecimiento inhibe la función de las plaquetas derivadas del receptor del factor de crecimiento.
38. El método tal y como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque el agente para inhibir la función del receptor del factor de crecimiento inhibe la función del receptor del factor de crecimiento epidérmico.
39. El método tal y como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque el agente para inhibir la función del receptor del factor de crecimiento, inhibe^ja función del receptor erbB2.
40. El método tal y como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque el agente que inhibe la función del receptor del factor de crecimiento inhibe la función del receptor VEGF.
41. El método tal y como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque el agente para inhibir la función del receptor del factor de crecimiento, inhibe la función del receptor TIE-2.
42. El método tal y como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque el agente para inhibir la función del receptor del factor de crecimiento inhibe,.;,la función del receptor del factor de crecimiento epidérmico y el erbB2.
43. El método tal y como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque el agente para inhibir la función del receptor del factor de crecimiento inhibe la función de al menos dos de los receptores de factor de crecimiento epidérmico erbB2, y erbB4.
44. El método tal y como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque el agente para inhibir la función del receptor del factor de crecimiento inhibe la función del receptor VEGF, y el receptor TIE-2.
45. El método tal y como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque el padecimiento es cáncer.
46. Un método de tratamiento de un padecimiento en un mamífero, siendo caracterizado dicho padecimiento por una angiogénesis inapropiada, el cual comprende: la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 22, o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. ,.íi :
47. El método tal y como se describe en la reivindicación 46, caracterizado porque la angiogénesis inapropiada es el resultado de al menos una actividad inapropiada de las proteínas VEGFR1 , VEGFR2, VEGFR3 ó TIE-2.
48. El método tal y como se describe en la reivindicación 46, caracterizado porque la angiogénesis inapropiada es el resultado de la actividad inapropiada de las proteínas VEGFR2 y TIE-2.
49. El método tal y como se describe en la reivindicación 46, el cual comprende además la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de VEGFR2.
50. El método tal y como se describe en la reivindicación 46, caracterizado porque el compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 17, inhibe la actividad de las proteínas TIE-2 y VEGFR-2.
51. El método tal y como se describe en la reivindicación 46, caracterizado porque el padecimiento es cáncer.
52. El uso de un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 22, o una sal, solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo en la preparación de un medicamento para utilizarlo en el tratamiento de un padecimiento caracterizado por la angiogénesis inapropiada.
53. El compuesto: N-metil-N-(4-{metil(2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)- :.- ;¦¦ pirimidin-4-il]amino}fenil)-N'-fenilurea; o una sal, solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo.