KR20210060555A - Src 호몰로지-2 포스파타아제 억제제로서의 융합된 삼환식 고리 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 Src 호몰로지(Homology)-2 포스파타아제(SHP2) 억제제이고 따라서 SHP2의 억제에 의해 치료가능한 질환의 치료에 유용한 소정의 융합된 삼환식 고리 유도체를 제공한다. 또한, 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 이러한 화합물을 제조하기 위한 공정이 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 그 전체 내용이 인용에 의해 본 명세서에 포함되는 2018년 9월 18일자로 출원된 미국 가출원 제62/733,061호, 2018년 10월 23일자로 출원된 미국 가출원 제62/749,655호, 2019년 2월 26일자로 출원된 미국 가출원 제62/810,911호, 2019년 8월 6일자로 출원된 미국 가출원 제62/883,120호, 및 2019년 8월 6일자로 출원된 미국 가출원 제62/883,121호의 우선권의 이익을 주장하는 국제 출원이다.
기술분야
본 발명은 Src 호몰로지(Homology)-2 포스파타아제(SHP2) 억제제이고 따라서 SHP2의 억제에 의해 치료가능한 질환의 치료에 유용한 소정의 융합된 삼환식 고리 유도체를 제공한다. 또한, 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 이러한 화합물을 제조하기 위한 공정이 제공된다.
SHP2는 다양한 조직 및 세포 타입에서 어디서나 발현되는 비-수용체 단백질 포스파타아제이다(리뷰 참조: Tajan M et al., Eur J Med Genet 2016 58(10):509-25; Grossmann KS et al., Adv Cancer Res 2010 106:53-89). SHP2는 그 NH2-말단에 2개의 Src 호몰로지 2(N-SH2 및 C-SH2) 도메인, 촉매적 PTP(단백질-티로신 포스파타아제) 도메인, 및 조절 특성을 갖는 C-말단 꼬리로 구성된다. 기저 상태에서, 상기 SH2 도메인 및 PTP 도메인 사이의 분자간 상호작용은 기질이 촉매적 포켓(pocket)에 접근하는 것을 방지하고, SHP2를 폐쇄된 자동-억제 입체형태(conformation)로 유지한다. 자극에 대한 반응시, 포스포르-티로신 모티프를 보유하는 SHP2 활성화 단백질이 SH2 도메인에 결합하고, SHP2의 활성 부위의 노출 및 효소적 활성화를 유도한다.
SHP2는 증식, 분화, 세포 주기 유지 및 운동성을 포함하는 근본적인 세포 기능에 있어서 중요한 역할을 한다. 그 연관된 신호전달 분자를 탈인산화시킴으로써, SHP2는 넓은 범위의 성장 인자, 사이토카인, 및 호르몬에 대한 반응시 다수의 세포내 신호전달 경로를 조절한다. SHP2가 참여하는 세포 신호전달 공정은 RAS-MAPK(mitogen-activated protein kinase), PI3K(phosphoinositol 3-kinase)-AKT, 및 JAK-STAT 경로를 포함한다.
상기 RAS-MAPK 신호전달 경로는 종양 형성 및 유지를 위해 중요하다. RTK(receptor tyrosine kinase), SHP2, NF1, RAS, 또는 RAF를 포함하는 상기 경로의 다양한 구성성분(component)을 암호화하는 유전자는 암에서 돌연변이되며, MAPK 신호전달의 상향조절(upregulation)을 유도한다. SHP2는 또한 상기 경로에 대한 신호-증강 역할을 하며, RTK의 하류(downstream) 및 RAS의 상류(upstream)를 활성화시킨다. RTK-주도의(driven) 암 세포는 생존을 위해 SHP2에 의존하는 것으로 나타났다. 따라서, SHP2 억제제는 RTK-주도의 암에 대한 유효한 치료로서 제안되었다(Prahallad, A. et al. Cell Reports 12, 1978-1985 (2015); Chen YN, Nature 535, 148-152(2016) 참조).
암을 치료하기 위하여 RAS-MAPK 경로를 따라 다양한 노드(node)를 표적화하는 약리학적 제제, 예컨대 RTK 억제제, BRAF 억제제, 및 MEK 억제제를 개발하기 위한 많은 노력이 행해졌다. 이러한 제제들은 양호한 초기 효능을 나타내지만, 상기 제제들에 대한 내성(resistance)이 빈번하게 일어난다. 내성의 한 공통 매커니즘은 MAPK 신호전달의 재활성화를 부추기는 RTK의 활성화를 수반한다. SHP2는 신호 전달을 위해 다수의 RTK의 하류에 필요하기 때문에, SHP2 억제는 MAPK 경로 표적화 암 약물에 대한 내성을 방지하기 위한 일반적인 전략을 제공할 수 있다. 전임상 모델에서의 최근의 연구는 SHP2 억제가 내성을 극복하고 ALK 억제제(Dardaei L et al. Nat Med. 24, 512-17 (2018) 참조), MEK 억제제(Mainardi, S. et al. Nat. Med. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0023-9 (2018); Ruess, D. A. et al. Nat. Med. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0024-8 (2018); Wong, G. S. et al. Nat. Med. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0022-x (2018); Fedele C et al. Cancer Discov pii: CD-18-0444. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-0444 (2018) 참조), 또는 BRAF 억제제(Prahallad, A. et al. Cell Reports 12, 1978-1985 (2015) 참조)와 조합시에 상승적 치료 효과를 제공함을 보여주었다. 특히, MEK/SHP2의 조합 억제는 가장 빈번하게 돌연변이된 암유전자(oncogene)인 KRAS에 의해 주도된 암을 치료할 잠재력을 갖는 것으로 확인되었다. 수년간의 노력에도 불구하고, KRAS를 직접 표적화하는 억제제는 임상 용도를 위해 성공적으로 개발되지 않았다. KRAS의 하류 반응기(effector)인 MEK의 억제는 MAPK 신호전달을 단지 일시적으로만 저해하였다. MEK/SHP2 이중 억제의 발견은 KRAS-주도의 암을 더 잘 이해하고 치료적으로 표적화하기 위한 오랜 노력에 있어서 중요한 발걸음을 내딛는다.
SHP2가 행하는 필수적인 생리학적 기능을 고려할 때, SHP2의 비조절(deregulation)을 표적화하는 것은 넓은 치료적 적용분야를 가질 것으로 예상된다. SHP2를 암호화하는 유전자인 PTPN11에서의 기능 획득 돌연변이는 누난(Noonan) 증후군, 소아 골수단핵구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 및 급성 B 림프아구성 림프아구성 백혈병을 포함하는 다수의 인간 질환의 원인으로 연결되어 있다. SHP2는 암유전자로서 기능하고, 그 과발현 및/또는 활성화 돌연변이는 신경모세포종, 유방암, 결장암, 폐암, 흑색종, 및 간세포 암종과 같은 다양한 고형 종양에서 보고되어 있다.
또한, SHP-2는 CD28을 탈인산화함으로써 다수의 수용체(예컨대, PD-1)의 억제성 면역 체크포인트(checkpoint) 신호전달을 매개하는 것으로 여겨진다. 이러한 관념을 지지하기 위하여, 우성 음성 SHP-2는 PD-1 신호전달 경로를 폐기하고 세포독성 CAR T 세포의 기능을 회복한다. 따라서, SHP-2 억제제는 기존의 표적화 및 면역-종양학(IO) 제제와 병용 치료법(combination therapy)에 사용하기 위한 잠재력을 갖는다.
인간 종양 이외에도, SHP2의 발현 또는 활성에서의 증가는 전신 홍반성 루푸스(Wang J et al. J Clin Invest. 2016 Jun 1; 126(6):2077-92) 및 류마티스성 관절염(Stanford S. M et al. Arthritis Rheum. 2013 May; 65(5):1171-80; Maeshima K et al. JCI Insight. 2016 May 19; 1(7) 참조)과 같은 자가면역 질환의 발병과정과 연관되었다. 최근, SHP2는 또한 TGFβ-유도성 JAK2/STAT3 신호전달에 대한 분자 체크포인트로 특성분석되었으며, SHP2 억제가 섬유증의 치료에 대한 치료적 유익을 제공할 수 있음을 제시한다(Zehender A et al. Nat Commun. 2018 Aug 14;9(1):3259 참조). 따라서, SHP2는 다양한 질환을 치료하기 위한 신규한 치료법의 개발을 위한 매우 매력적인 표적을 나타낸다.
제1 측면에서, 식 (I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이 제공된다:
상기에서:
A 및 E는 독립적으로 결합(bond), CH2, O, NH, S, 및 S(O)2로부터 선택되고;
Z는 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴(여기서, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1개 내지 3개의 할로로 치환됨), -O(alk)yRa, -O(alk)ORb, -S(O)Rc, -S(O)2Rd, -NReC(O)Rf, -NRgSO2Rh, -OC(O)NRiRj, -C(O)NRkRm, -S(O)2NRnRo, -NRpRq, -NRrC(O)C(O)Rs 또는 -Y-M(여기서, Y는 결합, O, 또는 SO2이고 M은 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이며, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 -O(alk)yRa, -O(alk)ORb, -S(O)Rc, -S(O)2Rd, -NReC(O)Rf, -NRgSO2Rh, -OC(O)NRiRj, -C(O)NRkRm, -S(O)2NRnRo, -NRpRq, 또는 -NRrC(O)C(O)Rs로 치환되고, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1개 내지 3개의 할로로 추가로 치환됨)이고; 여기서 각각의 y는 0 또는 1이고, 각각의 alk는 알킬렌이고, 각각의 Rc, Rd, Rf, Rh, 및 Rs는 독립적으로 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고; 및 각각의 Ra, Rb, Re, Rg, Ri, Rj, Rk, Rm, Rn, Ro, Rp, Rq, Rr, 및 Rs는 독립적으로 수소, 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고; 또는, 서로 독립적으로, 각각의 Ri 및 Rj, Rk 및 Rm, Rn 및 Ro, 및 Rp 및 Rq는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 시아노알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 시아노, 히드록시, 히드록실알킬, 아미노, 및 아미노알킬로부터 선택되고;
또는 R1 및 R2, 및 R3 및 R4 중 하나는, 동일한 탄소에 부착될 때, 조합하여 옥소, 알킬디에닐, 3 내지 6 원의(membered) 시클로알킬렌, 또는 4 내지 6 원의 선택적으로 치환된 헤테로시클릴렌을 형성하고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 시아노알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 히드록실알킬, 아미노, 및 아미노알킬로부터 선택되거나, R5 및 R6 중 하나는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이고 R5 및 R6 중 다른 하나는 수소, 알킬, 시아노알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 히드록실알킬, 아미노, 및 아미노알킬로부터 선택되고;
L은 결합, O, S, S(O), S(O)2, 또는 CR7R8이고, 여기서 R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
Z1은 식 (a) 또는 식 (b)의 기이고:
상기에서:
R9는 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 또는 할로알킬이고;
R10은 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, -CD2OH, 알킬설폭사이드, 알킬설포닐, 아미노, 아미노알킬, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, 카르복시, 시아노, 또는 알콕시카르보닐이고;
R13은 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 또는 할로알킬이고;
R14는 수소, 알킬, 또는 할로알킬이고;
R11 및 R15는 아미노 및 아미노알킬로부터 선택되고;
R12 및 R16은 수소, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시아노알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 치환되고;
또는 R11 및 R12, 및 R15 및 R16은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 식 (c)의 고리를 형성하고:
상기에서:
e는 0, 1, 또는 2이고;
k는 0, 1, 또는 2이고, 단 e + k는 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 또는 2, 또는 3이고;
R17 및 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 시아노알킬, 및 할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R19는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 알킬설폭사이드, 알킬설포닐, 옥소, 시아노알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 또는
2개의 R19 기가 동일한 탄소 원자에 부착될 때, 상기 2개의 R19 기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴렌을 형성한다.
고리 D는 부재 또는 존재하고; 상기에서:
(ⅰ) 고리 D가 부재할 때, Q 및 W 중 하나는 CH2, O, S, S(O), S(O)2, 또는 NH이고; Q 및 W 중 다른 하나는 CH2이고; 및
(ⅱ) 고리 D가 존재할 때, Q 및 W는 독립적으로 N 또는 C이고, 단 Q 및 W 중 하나만 N이며; 및 고리 D는 페닐 또는, Q 및 W를 포함하여, 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6 원의 헤테로아릴 고리이고, 고리 D는 선택적으로 알킬, 시아노알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 카르복시, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
제2 측면에서, 식 (IA)의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이 제공된다:
상기에서:
A 및 E는 독립적으로 결합, CH2, O, NH, S, 및 S(O)2로부터 선택되고;
Z는 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴(여기서, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1개 내지 3개의 할로로 치환됨), -O(alk)yRa, -O(alk)ORb, -S(O)Rc, -S(O)2Rd, -NReC(O)Rf, -NRgSO2Rh, -OC(O)NRiRj, -C(O)NRkRm, -S(O)2NRnRo, -NRpRq, -NRrC(O)C(O)Rs 또는 -Y-M(여기서, Y는 결합, O, 또는 SO2이고 M은 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이며, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 -O(alk)yRa, -O(alk)ORb, -S(O)Rc, -S(O)2Rd, -NReC(O)Rf, -NRgSO2Rh, -OC(O)NRiRj, -C(O)NRkRm, -S(O)2NRnRo, -NRpRq, 또는 -NRrC(O)C(O)Rs로 치환되고, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1개 내지 3개의 할로로 추가로 치환됨)이고; 여기서, 각각의 y는 0 또는 1이고, 각각의 alk는 알킬렌이고, 각각의 Rc, Rd, Rf, Rh, 및 Rs는 독립적으로 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고; 및 각각의 Ra, Rb, Re, Rg, Ri, Rj, Rk, Rm, Rn, Ro, Rp, Rq, Rr, 및 Rs는 독립적으로 수소, 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고; 또는, 서로 독립적으로, 각각의 Ri 및 Rj, Rk 및 Rm, Rn 및 Ro, 및 Rp 및 Rq는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 시아노알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 시아노, 히드록시, 히드록실알킬, 아미노, 및 아미노알킬로부터 선택되고;
또는 R1 및 R2, 및 R3 및 R4 중 하나는, 동일한 탄소에 부착될 때, 조합하여 옥소, 알킬디에닐, 3 내지 6 원의 시클로알킬렌, 또는 4 내지 6 원의 선택적으로 치환된 헤테로시클릴렌을 형성하고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 시아노알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 히드록실알킬, 아미노, 및 아미노알킬로부터 선택되거나, R5 및 R6 중 하나는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이고 R5 및 R6 중 다른 수소, 알킬, 시아노알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 히드록실알킬, 아미노, 및 아미노알킬로부터 선택되고;
L은 결합, O, S, S(O), S(O)2, 또는 CR7R8이고, 여기서 R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
Z1은 식 (a) 또는 식 (b)의 기이고:
상기에서:
R9는 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 또는 할로알킬이고;
R10은 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, -CD2OH, 알킬설폭사이드, 알킬설포닐, 아미노, 아미노알킬, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, 카르복시, 시아노, 또는 알콕시카르보닐이고;
R13은 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 또는 할로알킬이고;
R14는 수소, 알킬, 또는 할로알킬이고;
R11 및 R15는 아미노 및 아미노알킬로부터 선택되고;
R12 및 R16은 수소, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시아노알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 치환되고;
또는 R11 및 R12, 및 R15 및 R16은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 식 (c)의 고리를 형성하고:
상기에서:
e는 0, 1, 또는 2이고;
k는 0, 1, 또는 2이고, 단 e + k는 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 또는 2, 또는 3이고;
R17 및 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 및 할로알킬로부터 선택되고,
각각의 R19는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 알킬설폭사이드, 알킬설포닐, 옥소, 시아노알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 또는
2개의 R19 기가 동일한 탄소 원자에 부착될 때, 상기 2개의 R19 기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴렌을 형성한다.
고리 D는 부재 또는 존재하고; 상기에서:
(ⅰ) 고리 D가 부재할 때, Q 및 W 중 하나는 CH2, O, S, S(O), S(O)2, 또는 NH이고; Q 및 W 중 다른 하나는 CH2이고; 및
(ⅱ) 고리 D가 존재할 때, Q 및 W는 독립적으로 N 또는 C이고, 단 Q 및 W 중 하나만 N이며; 및 고리 D는 페닐 또는, Q 및 W를 포함하여, 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6 원의 헤테로아릴 고리이고, 고리 D는 선택적으로 알킬, 시아노알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 카르복시, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고;
단, 식 (I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이 식 
의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염일 때, 여기서 R9는 수소이고, R10은 수소, 아미노, 및 아미노알킬 이외의 것이고, 및 L, R11 및 R12는 식 (I)에서 정의된 것과 같고;
(ⅰ) R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6 중 4개가 수소이고 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6 중 나머지 2개가 독립적으로 수소, 알킬, 시아노알킬, 아미노, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 및 아미노알킬로부터 선택될 때; Z는 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, -ORA(여기서, Ra는 수소 또는 알킬임), -OC(O)NH2, -O-테트라히드로푸란-3-일, -O-옥세탄-3-일, 시아노, 피라졸-1-일, -CH2OCH3, -OCH2OCH3, -OCH2시클로프로필, -O-CH2CH2OCH3, 및 -SO2CH3 이외의 것이고,
(ⅱ) R5 및 R6이 수소이고 R1, R2, R3, 및 R4 중 2개가 수소이며, 및 a) R1 및 R2 및 b) R3 및 R4 중 하나가 수소이고 a) R1 및 R2, 및 b) R3 및 R4 중 다른 하나가 동일한 탄소 원자에 부착되고 함께 조합하여 알킬리덴, 3 내지 6 원의 시클로알킬렌 또는 4 내지 6 원의 헤테로시클릴렌을 형성할 때, Z는 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 시아노알킬, -ORa(여기서, Ra는 수소 또는 알킬임), -NH2, 및 -Y-M(여기서, Y는 결합이고 M은 -ORa 또는 -NRpRq로 치환된 알킬이며, 각각의 Ra는 수소 또는 알킬이고, Rp 및 Rq는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시알킬 또는 알콕시알킬이고, 또는 Rp 및 Rq는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성함) 이외의 것이고; 및
(ⅲ) Z가 수소이고, a) R1 및 R2, 및 b) R3 및 R4 중 하나가 동일한 탄소에 부착되고 함께 조합하여 3 내지 6 원의 시클로알킬렌 또는 4 내지 6 원의 헤테로시클릴렌을 형성하고, 나머지 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6 중 3개가 수소일 때, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6 중 나머지 하나는 수소, 알킬, 시아노알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 아미노알킬, 또는 아미노가 아니다.
제3 측면에서, 식 (IB)의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이 제공된다:
상기에서:
A 및 E는 독립적으로 결합, CH2, O, NH, S, 및 S(O)2로부터 선택되고;
Z는 수소, 알킬, 할로알킬, 시아노, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴(여기서, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1개 내지 3개의 할로로 치환됨), -O(alk)yRa, -O(alk)ORb, -S(O)Rc, -S(O)2Rd, -NReC(O)Rf, -NRgSO2Rh, -OC(O)NRiRj, -C(O)NRkRm, -S(O)2NRnRo, -NRpRq, -NRrC(O)C(O)Rs 또는 -Y-M(여기서, Y는 결합, O, 또는 SO2이고 M은 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이며, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 -O(alk)yRa, -O(alk)ORb, -S(O)Rc, -S(O)2Rd, -NReC(O)Rf, -NRgSO2Rh, -OC(O)NRiRj, -C(O)NRkRm, -S(O)2NRnRo, -NRpRq, 또는 -NRrC(O)C(O)Rs로 치환되고, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1개 내지 3개의 할로로 추가로 치환됨)이고; 여기서, 각각의 y는 0 또는 1이고, 각각의 alk는 알킬렌이고, 및 각각의 Rc, Rd, Rf, Rh, 및 Rs는 독립적으로 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고; 및 각각의 Ra, Rb, Re, Rg, Ri, Rj, Rk, Rm, Rn, Ro, Rp, Rq, Rr, 및 Rs는 독립적으로 수소, 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고; 또는, 서로 독립적으로, 각각의 Ri 및 Rj, Rk 및 Rm, Rn 및 Ro, 및 Rp 및 Rq는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 시아노알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 시아노, 히드록시, 히드록실알킬, 아미노, 및 아미노알킬로부터 선택되고;
또는 R1 및 R2 및 R3 및 R4 중 하나는, 동일한 탄소에 부착될 때, 조합하여 옥소, 알킬디에닐, 3 내지 6 원의 시클로알킬렌, 또는 4 내지 6 원의 선택적으로 치환된 헤테로시클릴렌을 형성하고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 시아노알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 히드록실알킬, 아미노, 및 아미노알킬로부터 선택되거나, R5 및 R6 중 하나는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이고 R5 및 R6 중 다른 수소, 알킬, 시아노알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 히드록실알킬, 아미노, 및 아미노알킬로부터 선택되고;
L은 결합, O, S, S(O), S(O)2, 또는 CR7R8이고, 여기서 R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
Z1은 식 (a) 또는 식 (b)의 기이고:
상기에서:
R9는 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 또는 할로알킬이고;
R10은 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, -CD2OH, 알킬설폭사이드, 알킬설포닐, 아미노, 아미노알킬, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, 카르복시, 시아노, 또는 알콕시카르보닐이고;
R13은 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 또는 할로알킬이고;
R14는 수소, 알킬, 또는 할로알킬이고;
R11 및 R15는 아미노 및 아미노알킬로부터 선택되고;
R12 및 R16은 수소, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시아노알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 치환되고;
또는 R11 및 R12, 및 R15 및 R16은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 식 (c)의 고리를 형성하고:
상기에서:
e는 0, 1, 또는 2이고;
k는 0, 1, 또는 2이고, 단 e + k는 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 또는 2, 또는 3이고;
R17 및 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 및 할로알킬로부터 선택되고,
각각의 R19는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 알킬설폭사이드, 알킬설포닐, 옥소, 시아노알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 또는
2개의 R19 기가 동일한 탄소 원자에 부착될 때, 상기 2개의 R19 기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴렌을 형성한다.
고리 D는 부재 또는 존재하고; 상기에서:
(ⅰ) 고리 D가 부재할 때, Q 및 W 중 하나는 CH2, O, S, S(O), S(O)2, 또는 NH이고; Q 및 W 중 다른 하나는 CH2이고; 및
(ⅱ) 고리 D가 존재할 때, Q 및 W는 독립적으로 N 또는 C이고, 단 Q 및 W 중 하나만 N이며; 및 고리 D는 페닐 또는, Q 및 W를 포함하여, 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6 원의 헤테로아릴 고리이고, 고리 D는 선택적으로 알킬, 시아노알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 카르복시, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고;
단, 식 (I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이 식 
의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염일 때, 여기서 R9는 수소이고, R10은 수소, 아미노, 및 아미노알킬 이외의 것이고, 및 L, R11 및 R12는 식 (IB)에서 정의된 것과 같고;
(ⅰ) R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6 중 4개가 수소이고 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6 중 나머지 2개가 독립적으로 수소, 알킬, 시아노알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 및 아미노알킬로부터 선택될 때; Z는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴(여기서, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1개 내지 3개의 할로로 치환됨), -ORa, -S(O)Rc, -S(O)2Rd, -NReC(O)Rf, -NRgSO2Rh, -OC(O)NRiRj, -C(O)NRkRm, -S(O)2NRnRo, -NRpRq, -NRrC(O)C(O)Rs(여기서, Rc, Rd, Rf, Rh, 및 Rs는 독립적으로 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고; 및 Ra, Re, Rg, Ri, Rj, Rk, Rm, Rn, Ro, Rp, Rq, 및 Rr은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고; 또는, 서로 독립적으로, 각각의 Ri 및 Rj, Rk 및 Rm, Rn 및 Ro, 및 Rp 및 Rq는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성함) 및 Y-M(여기서, (a) Y는 결합 또는 O이고 M은 -ORa 또는 -NRpRq로 치환된 알킬이며, Ra는 수소 또는 알킬이고 Rp 및 Rq는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시알킬 또는 알콕시알킬이거나, Rp 및 Rq는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고, 및 (b) Y는 SO2 고 M은 시클로알킬(-ORa로 치환됨), 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 독립적으로 -ORa, -S(O)2Rd, 또는 -NRpRq로 치환되고; 여기서 Ra는 수소 또는 알킬이고, Rd는 알킬이고, 및 Rp 및 Rq는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, 시클로알킬은 선택적으로 1개의 할로 및 헤테로시클릴로 추가로 치환되고, 헤테로아릴은 선택적으로 1개 또는 2개의 할로로 추가로 치한됨) 이외의 것이고;
(ⅱ) R5 및 R6 가 각각 수소이고 R1, R2, R3, 및 R4 중 2개가 각각 수소이며, 및 a) R1 및 R2, 및 b) R3 및 R4 중 하나가 수소이고 a) R1 및 R2, 및 b) R3 및 R4 중 다른 하나가 동일한 탄소에 부착되고 함께 조합하여 알킬리덴, 3 내지 6 원의 시클로알킬렌 또는 4 내지 6 원의 헤테로시클릴렌을 형성할 때, Z는 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, 시아노알킬, -ORa(여기서, Ra는 수소 또는 알킬임), -NH2, 및 -Y-M(여기서, Y는 결합이고 M은 -ORa 또는 -NRpRq로 치환된 알킬이며, 각각의 Ra는 수소 또는 알킬이고 Rp 및 Rq는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시알킬 또는 알콕시알킬거나 Rp 및 Rq는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성함) 이외의 것이고; 및
(ⅲ) Z가 수소이고, a) R1 및 R2, 및 b) R3 및 R4 중 하나가 동일한 탄소에 부착되고 함께 조합하여 3 내지 6 원의 시클로알킬렌 또는 4 내지 6 원의 헤테로시클릴렌을 형성하고, 나머지 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6 중 3개가 수소일 때, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6 중 나머지 하나는 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, 시아노알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 아미노알킬, 또는 아미노가 아니다.
제4 측면에서, 식 (IC)의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이 제공된다:
상기에서:
A 및 E는 독립적으로 결합, CH2, O, NH, S, 및 S(O)2로부터 선택되고;
Z는 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴(여기서, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1개 내지 3개의 할로로 치환됨), -O(alk)yRa, -O(alk)ORb, -S(O)Rc, -S(O)2Rd, -NReC(O)Rf, -NRgSO2Rh, -OC(O)NRiRj, -C(O)NRkRm, -S(O)2NRnRo, -NRpRq, -NRrC(O)C(O)Rs 또는 -Y-M(여기서, Y는 결합, O, 또는 SO2이고 M은 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이며, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 -O(alk)yRa, -O(alk)ORb, -S(O)Rc, -S(O)2Rd, -NReC(O)Rf, -NRgSO2Rh, -OC(O)NRiRj, -C(O)NRkRm, -S(O)2NRnRo, -NRpRq, 또는 -NRrC(O)C(O)Rs로 치환되고, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1개 내지 3개의 할로로 추가로 치환됨)이고; 여기서, 각각의 y는 0 또는 1이고, 각각의 alk는 알킬렌이고, 및 각각의 Rc, Rd, Rf, Rh, 및 Rs는 독립적으로 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고; 및 각각의 Ra, Rb, Re, Rg, Ri, Rj, Rk, Rm, Rn, Ro, Rp, Rq, Rr, 및 Rs는 독립적으로 수소, 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고; 또는, 서로 독립적으로, 각각의 Ri 및 Rj, Rk 및 Rm, Rn 및 Ro, 및 Rp 및 Rq는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 시아노알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 시아노, 히드록시, 히드록실알킬, 아미노, 및 아미노알킬로부터 선택되고;
또는 R1 및 R2, 및 R3 및 R4 중 하나는, 동일한 탄소에 부착될 때, 조합하여 옥소, 알킬디에닐, 3 내지 6 원의 시클로알킬렌, 또는 4 내지 6 원의 선택적으로 치환된 헤테로시클릴렌을 형성하고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 시아노알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 히드록실알킬, 아미노, 및 아미노알킬로부터 선택되거나, R5 및 R6 중 하나는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이고 다른 하나는 수소, 알킬, 시아노알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 히드록실알킬, 아미노, 및 아미노알킬로부터 선택되고;
L은 결합, O, S, S(O), S(O)2, 또는 CR7R8이고, 여기서 R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
Z1은 식 (a) 또는 식 (b)의 기이고:
상기에서:
R9는 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 또는 할로알킬이고;
R10은 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, -CD2OH, 알킬설폭사이드, 알킬설포닐, 아미노, 아미노알킬, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, 카르복시, 시아노, 또는 알콕시카르보닐이고;
R13은 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 또는 할로알킬이고;
R14는 수소, 알킬, 또는 할로알킬이고;
R11 및 R15는 아미노 및 아미노알킬로부터 선택되고;
R12 및 R16은 수소, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시아노알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 치환되고;
또는 R11 및 R12, 및 R15 및 R16은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 식 (c)의 고리를 형성하고:
상기에서:
e는 0, 1, 또는 2이고;
k는 0, 1, 또는 2이고, 단 e + k는 1, 2, 또는 3이며;
q는 0, 1, 또는 2, 또는 3이고;
R17 및 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 시아노알킬, 및 할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R19는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 알킬설폭사이드, 알킬설포닐, 옥소, 시아노알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 또는
2개의 R19 기가 동일한 탄소 원자에 부착될 때, 상기 2개의 R19 기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴렌을 형성한다.
고리 D는 부재 또는 존재하고; 상기에서:
(ⅰ) 고리 D가 부재할 때, Q 및 W 중 하나는 CH2, O, S, S(O), S(O)2, 또는 NH이고; Q 및 W 중 다른 하나는 CH2이며; 및
(ⅱ) 고리 D가 존재할 때, Q 및 W는 독립적으로 N 또는 C이고, 단 Q 및 W 중 하나만 N이며; 및 고리 D는 페닐 또는, Q 및 W를 포함하여, 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6 원의 헤테로아릴 고리이고, 고리 D는 선택적으로 알킬, 시아노알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 카르복시, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고; 단, 식 (IC)의 화합물은 본 명세서에서 아래에 개시된 구현예 37 내지 42 및 45 내지 63 및 그 안에 포함된 구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이 아니다.
제5 측면에서, 식 (I), (IA), (IB), 또는 (IC)의 화합물(또는 본 명세서에서 개시된 그의 임의의 구현예), 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염; 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
제6 측면에서, 환자에서 SHP2의 억제에 의해 치료가능한 질환의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 환자, 바람직하게는 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 식 (I), (IA), (IB), 또는 (IC)의 화합물(또는 본 명세서에 개시된 그의 임의의 구현예)을 투여하는 단계를 포함하거나, 환자, 바람직하게는 이러한 치료가 필요한 환자에게 식 (I), (IA), (IB), 또는 (IC)의 화합물(또는 본 명세서에 개시된 그의 임의의 구현예) 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 한 구현예에서, 상기 질환은 암이다. 다른 구현예에서, 상기 질환은 폐암, 위암, 간암, 결장암, 신장암, 유방암, 췌장염, 소아 골수단핵구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 및 급성 골수성 백혈병이다. 한 구현예에서, 상기 질환은 누난 증후군 및 레오파드(Leopard) 증후군으로부터 선택된다.
제7 측면에서, 약제(medicament)로서 사용하기 위한 식 (I), (IA), (IB), 또는 (IC)의 화합물(또는 본 명세서에 개시된 그의 임의의 구현예) 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이 제공된다.
제8 측면에서, 치료를 필요로 하는 환자에서 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 식 (I), (IA), (IB), 또는 (IC)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염(및 본 명세서에 개시된 그의 임의의 구현예)의 용도가 제공되며, SHP2의 활성이 상기 질환의 병리학 및/또는 징후에 기여한다.
제9 측면에서, SHP2를 억제하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 SHP2를 식 (I), (IA), (IB), 또는 (IC)의 화합물(또는 본 명세서에 개시된 그의 임의의 구현예) 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염과 접촉시키는 단계; 또는 SHP2를 본 발명의 화합물(또는 본 명세서에 개시된 그의 임의의 구현예) 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
제10 측면에서, 식 (V)의 중간체, 또는 허용가능한 그의 염이 제공된다:
상기에서:
Q는 할로 또는 SH이고;
A 및 E는 독립적으로 결합, CH2, O, NH, S, 및 S(O)2로부터 선택되고;
Z는 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴(여기서, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1개 내지 3개의 할로로 치환됨), -O(alk)yRa, -O(alk)ORb, -S(O)Rc, -S(O)2Rd, -NReC(O)Rf, -NRgSO2Rh, -OC(O)NRiRj, -C(O)NRkRm, -S(O)2NRnRo, -NRpRq, -NRrC(O)C(O)Rs 또는 -Y-M(여기서, Y는 결합, O, 또는 SO2이고 M은 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이며, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 -O(alk)yRa, -O(alk)yORb, -S(O)Rc, -S(O)2Rd, -NReC(O)Rf, -NRgSO2Rh, -OC(O)NRiRj, -C(O)NRkRm, -S(O)2NRnRo, -NRpRq, 또는 -NRrC(O)C(O)Rs로 치환되고, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1개 내지 3개의 할로로 추가로 치환됨)이고; 여기서, 각각의 y는 0 또는 1이고, 각각의 alk는 알킬렌이고, 및 각각의 Rc, Rd, Rf, Rh, 및 Rs는 독립적으로 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고; 및 각각의 Ra, Rb, Re, Rg, Ri, Rj, Rk, Rm, Rn, Ro, Rp, Rq, Rr, 및 Rs는 독립적으로 수소, 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고; 또는, 서로 독립적으로, 각각의 Ri 및 Rj, Rk 및 Rm, Rn 및 Ro, 및 Rp 및 Rq는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 시아노알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 시아노, 히드록시, 히드록실알킬, 아미노, 및 아미노알킬로부터 선택되고;
또는 R1 및 R2, 및 R3 및 R4 중 하나는, 동일한 탄소에 부착될 때, 조합하여 옥소, 알킬디에닐, 3 내지 6 원의 시클로알킬렌, 또는 4 내지 6 원의 선택적으로 치환된 헤테로시클릴렌을 형성하고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 시아노알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 히드록실알킬, 아미노, 및 아미노알킬로부터 선택되거나, R5 및 R6 중 하나는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이고 R5 및 R6 중 다른 하나는 수소, 알킬, 시아노알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 히드록실알킬, 아미노, 및 아미노알킬로부터 선택된다.
제10 측면의 제1 구현예에서, Q는 할로이다. 제1 구현예의 하위구현예에서, Q는 클로로, 브로모, 또는 아이오도(iodo)이다.
제10 측면의 제2 구현예에서, Q는 -S-M+이고, 여기서 M+는 금속 이온이다. 상기 제2 구현예의 하위구현예에서, M+는 나트륨 또는 칼륨이다.
제10 측면, 제1 및 제2 구현예 및 그에 포함된 하위 구현예의 임의의 하나의 제3 구현예에서, 
는 
이다.
제10 측면, 제1, 제2, 및 제3 구현예 및 그에 포함된 하위 구현예의 임의의 하나의 제4 구현예에서, A, E, Z, R1, R2, R3, R4 R5, 및 R6은 본 명세서의 아래의 구현예 섹션(section)에서 정의된 것과 같다.
본 명세서에서 제공된 소정의 구조는 유동성(floating) 치환체로 그려진다. 달리 제공되거나 문맥으로부터 명확하지 않는 한, 상기 치환체(들)는 이것이 부착된 고리의 임의의 원자 상에 존재할 수 있으며, 여기서 화학적으로 실현가능한(feasible) 원자가(valency) 규칙이 허용된다. 예를 들면, 
의 구조에서, 상기 R3, R4, 및 Z 치환체는, A가 CH2일 때 CH2 기의 1개 또는 2개 수소 모두를 포함하고 A가 NH일 때 NH의 수소를 포함하여, 그룹 A를 포함하는 6-원의 고리 상의 임의의 수소를 대체할 수 있다. 다른 예에서, 식 (c) 
의 고리에서, 고리 D가 부재이고 Q 및/또는 W가 CH2일 때, 상기 수소의 1개 또는 2개 모두는 선택적으로 1개 또는 2개의 R19 기에 의해 대체된다.
정의:
달리 언급이 없는 한, 본 명세서 및 청구항에서 사용된 다음의 용어들이 본 출원의 목적을 위해 정의되며, 다음의 의미를 갖는다:
"알킬"은 1개 내지 6개 탄소 원자의 선형의 포화 1가(monovalent) 탄화수소 라디칼(radical) 또는 3개 내지 6개 탄소 원자의 분지된 포화 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸, 펜틸, 등을 의미한다. 용어 "알킬"이 "알킬렌" 기를 포함할 수 있음은 본 기술분야의 기술자에게 인식될 것이다.
"알킬렌"은 달리 언급이 없는 한 1개 내지 6개 탄소 원자의 선형의 포화 2가(divalent) 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개 탄소 원자의 분지된 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 등을 의미한다.
"알케닐"은 이중 결합을 함유하는 2개 내지 6개 탄소 원자의 선형의 1가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개 탄소 원자의 분지된 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 프로페닐, 부테닐, 등을 의미한다.
"알킬디에닐"은 말단의 2가 탄소를 통해 부착된 상기 정의된 것과 같은 알케닐이다. 예를 들면, 아래의 화합물에 있어서:
"알킬티오"는 -SR 라디칼을 의미하고, 여기서 R은 상기 정의된 것과 같은 알킬이며, 예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 등이다.
"알킬설포닐"은 -SO2R 라디칼을 의미하고, 여기서 R은 상기 정의된 것과 같은 알킬이며, 예컨대, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 등이다.
"알킬설폭사이드"는 -SOR 라디칼을 의미하고, 여기서 R은 상기 정의된 것과 같은 알킬이며, 예컨대, 메틸설폭사이드, 에틸설폭사이드, 등이다.
"아미노"는 -NH2를 의미한다.
"알킬아미노"는 -NHR 라디칼을 의미하고, 여기서 R은 상기 정의된 것과 같은 알킬이며, 예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 또는 2-프로필아미노, 등이다.
"아실아미노"는 -NHC(O)R 라디칼을 의미하고, 여기서 R은 상기 정의된 것과 같은 알킬이며, 예컨대, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 등이다.
"아미노알킬"은 -NR'R"로 치환된 1개 내지 6개 탄소 원자의 선형의 1가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개 탄소의 분지된 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 또는 알콕시알킬이거나, R' 및 R"는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 각각 본 명세서에서 정의된 것과 같은 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 예컨대, 아미노메틸, 아미노에틸, 메틸아미노메틸, 모르폴리닐에틸, 피페라진-1-일에틸, 등을 형성한다.
"알콕시"는 -OR 라디칼을 의미하고, 여기서 R은 상기 정의된 것과 같은 알킬이며, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 2-프로폭시, n-, 이소-, 또는 tert-부톡시, 등이다.
"알콕시알킬"은 상기 정의된 것과 같은 적어도 하나의 알콕시기 예컨대 1개 또는 2개의 알콕시기로 치환된 1개 내지 6개 탄소 원자의 선형의 1가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개 탄소의 분지된 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예컨대, 2메톡시에틸, 1-, 2-, 또는 3-메톡시프로필, 2-에톡시에틸, 등이다.
"알콕시카르보닐"은 -C(O)OR 라디칼을 의미하고, 여기서 R은 상기 정의된 것과 같은 알킬이며, 예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 등이다.
"아릴"은 6개 내지 10개 고리 원자의 1가 단환식(monocyclic) 또는 이환식(bicyclic) 방향족 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예컨대, 페닐 또는 나프틸이다.
"아랄킬"은 -(알킬렌)-R을 의미하고, 여기서 R은 상기 정의된 것과 같은 아릴이며, 예컨대, 벤질 또는 페네틸이다.
"시클로알킬"은 달리 언급이 없는 한 알킬, 할로, 알콕시, 히드록시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 3개 내지 10개 탄소 원자의 단환식 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실, 등을 비제한적으로 포함한다.
"시클로알킬알킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼을 의미하고, 여기서 R은 상기 정의된 것과 같은 시클로알킬이며, 예컨대, 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸, 등이다.
"시클로알킬렌"은, 달리 언급이 없는 한, 각각 본 명세서에서 정의된 것과 같은 알킬, 할로, 알콕시, 히드록시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 3개 내지 6개 탄소 원자의 단환식 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예로는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 또는 시클로헥실렌, 등을 비제한적으로 포함한다.
"카르복시"는 -C(O)OH를 의미한다.
"디알킬아미노"는 -NRR' 라디칼을 의미하고, 여기서 R 및 R'는 상기 정의된 것과 같은 알킬이며, 예컨대, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 등이다.
"아미노설포닐"은 -SO2NRR' 라디칼을 의미하고, 여기서 R 및 R'는 독립적으로 각각 본 명세서에서 정의된 것과 같은 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 또는 알콕시알킬이며, 예컨대, 아미노설포닐, 메틸아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐, 등이다.
"아미노카르보닐"은 -CONRR' 라디칼을 의미하고, 여기서 R 및 R'은 독립적으로 각각 본 명세서에서 정의된 것과 같은 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 또는 알콕시알킬이며, 예컨대, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 에틸메틸아미노카르보닐, 등이다.
"아미노카르복시"는 -C(O)ONRR' 라디칼을 의미하고, 여기서 R 및 R'는 독립적으로 각각 본 명세서에서 정의된 것과 같은 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 또는 알콕시알킬이며, 예컨대, 아미노카르보닐옥시, 메틸아미노카르보닐옥시, 디메틸아미노카르보닐옥시, 등이다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로를 의미한다.
"할로알킬"은 상이한 할로겐으로 치환된 것들을 포함하여 불소 또는 염소와 같은 하나 이상의 할로겐 원자, 예컨대, 1개 내지 5개 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼을 의미하며, 예컨대, -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)2, 등이다. 상기 알킬이 플루오로만으로 치환될 때, 이것은 본 출원에서 플루오로알킬로 나타낼 수 있다.
"할로알콕시"는 -OR 라디칼을 의미하고, 여기서 R은 상기 정의된 것과 같은 할로알킬이며, 예컨대, -OCF3, -OCHF2, 등이다. R이 알킬이 플루오로만으로 치환된 할로알킬일 때, 이것은 본 출원에서 플루오로알콕시로 나타낸다.
"히드록시알킬"은 1개 또는 2개 히드록시기로 치환된 1개 내지 6개 탄소 원자의 선형의 1가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개 탄소의 분지된 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 다만 2개의 히드록시기가 존재한다면 이들은 동일한 탄소 원자 상에 있지 않다. 대표적인 예로는 히드록시메틸, 2-히드록시-에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2,3-디히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸 및 2-(히드록시메틸)-3-히드록시프로필, 바람직하게는 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필, 및 1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸을 비제한적으로 포함한다.
"헤테로시클릴"은 4개 내지 10개 고리 원자의 포화 또는 불포화 1가 단환식 또는 이환식 고리를 의미하고, 이때 1개, 2개, 또는 3개 고리 원자는 N, O, 및 S(O)n으로부터 선택되는 헤테로원자이며, 여기서 n은 0 내지 2의 정수이고, 나머지 고리 원자는 C이다. 부가적으로, 상기 헤테로시클릴 고리 내의 1개 또는 2개 고리 탄소 원자는 선택적으로 -CO- 기에 의해 대체될 수 있다. 보다 구체적으로, 용어 헤테로시클릴은 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페리디노, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지노, 테트라히드로-피라닐, 티오모르폴리노, 6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 6,7-디히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-4(9H)-온, 등을 비제한적으로 포함한다. 상기 헤테로시클릴 고리가 불포화될 때, 고리가 방향족이 아니라면, 이것은 1개 또는 2개의 고리 이중 결합을 함유할 수 있다. 상기 헤테로시클릴기가 적어도 하나의 질소 원자를 함유할 때, 이것은 또한 본 명세서에서 헤테로시클로아미노로 나타내며, 상기 헤테로시클릴기의 서브세트(subset)이다.
"헤테로시클릴렌"은, 달리 언급이 없는 한, 4개 내지 6개 고리 원자의 포화 또는 불포화 2가 단환식 또는 이환식 고리를 의미하며, 이때 1개, 2개, 또는 3개 고리 원자는 N, O, 및 S(O)n로부터 선택되는 헤테로원자이고, 여기서 n은 0 내지 2의 정수이며, 나머지 고리 원자는 C이다. 헤테로시클릴렌은 각각 본 명세서에서 정의된 것과 같은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 또는 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 달리 언급이 없는 한, 5개 내지 10개 고리 원자의 1가 단환식 또는 이환식 방향족 라디칼을 의미하며, 여기서 하나 이상(한 구현예에서, 1개, 2개, 또는 3개)의 고리 원자는 N, O, 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 대표적인 예로는 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 등을 비제한적으로 포함한다. 본 명세서에서 정의될 때, 용어 "헤테로아릴" 및 "아릴"은 상호 배타적이다. 상기 헤테로아릴 고리가 5개 또는 6개 고리 원자를 함유할 때, 이것은 또한 본 명세서에서 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이라 불린다.
"헤테로아랄킬"은 -(알킬렌)-R을 의미하고, 여기서 R은 상기 정의된 것과 같은 헤테로아릴이며, 예컨대, 벤질 또는 페네틸이다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "옥소"는 단독으로 또는 조합하여 =(O)를 나타낸다.
필요시, 본 명세서의 임의의 정의는 복합체(composite) 구조 기를 기술하기 위하여 임의의 다른 정의와 조합하여 사용될 수 있다. 관례상, 임의의 이러한 정의의 트레일링(trailing) 요소는 모체 모이어티(parent moiety)에 부착되는 것이다. 예를 들면, 복합체 기인 알콕시알킬은 알킬기를 통해 모체 분자에 부착된 알콕시기를 의미한다.
본 발명은 또한 식 (I), (IA), (IB), 또는 (IC)의 화합물의 보호된 유도체 또는 그의 구현예를 포함한다. 예를 들면, 식 (I), (IA), (IB), 또는 (IC)의 화합물이 히드록시, 카르복시, 티올 또는 질소 원자(들)를 함유하는 임의의 기와 같은 기를 함유할 때, 상기 기는 적합한 보호기로 보호될 수 있다. 적합한 보호기의 포괄적인 목록은 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Ed., John Wiley & Sons, Inc. (2014)]에서 발견될 수 있으며, 그 개시된 내용 전체는 인용에 의해 본 명세서에 포함된다. 식 (I), (IA), (IB), 또는 (IC)의 화합물의 보호된 유도체는 본 기술분야에 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 식 (I), (IA), (IB), 또는 (IC)의 화합물의 다형성(polymorphic) 형태 및 중수소화(deuterated) 형태를 포함한다. 용어 "전구약물(prodrug)"은 생체내에서 보다 활성적으로 되는 화합물을 나타낸다. 본 명세서에 개시된 소정의 화합물은 또한 문헌[Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003)]에 개시된 것과 같이 전구약물로서 존재할 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물의 전구약물은 생리학적 조건 하에 즉시 화학적 변화가 일어나서 활성형 화합물을 제공하는 화합물의 구조적으로 변형된 형태이다. 전구약물은 종종 유용한데, 그 이유는 일부 경우에 있어서 이들은 화합물, 또는 모체 약물보다 투여하기가 더 쉬울 수 있기 때문이다. 이들은, 예를 들면, 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있는 반면에, 상기 모체 약물을 그렇지 않다. 상기 전구약물의 가수분해적 절단 또는 산화적 활성화에 의존하는 것들과 같은 넓은 다양성의 전구약물 유도체가 본 기술분야에 알려져 있다. 비제한적으로, 전구약물의 예는 에스테르(상기 "전구약물")로서 투여되지만, 이후 활성형 개체(entity)인 카르복시산으로 가수분해적으로 대사되는 화합물일 것이다. 부가적인 예는 화합물의 펩티드 유도체를 포함한다.
식 (I), (IA), (IB), 또는 (IC)의 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능하고 모체 화합물의 원하는 약리학적 활성을 갖고 있는 염을 의미한다. 이러한 염은 다음을 포함한다:
염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 등과 같은 무기 산으로 형성되거나; 또는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복시산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차(tertiary) 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, 등의 유기 산으로 형성된 산 부가 염; 또는
모체 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토(earth) 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 등과 함께 편성될 때 형성되는 염. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 비독성인 것으로 이해된다. 적합한 약학적으로 허용가능한 염에 대한 부가적인 정보는 그 내용 전체가 인용에 의해 본 명세서에 포함되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985]에서 발견될 수 있다.
식 (I), (IA), (IB), 또는 (IC)의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 식 (I), (IA), (IB), 또는 (IC)의 화합물은 광학적으로 활성인 형태 또는 라세미(racemic) 형태로 단리될 수 있다. 화합물의 개별 입체이성질체는 키랄(chiral) 중심을 함유하는 상업적으로 이용가능한 출발 물질로부터 합성적으로 제조되거나, 거울상이성질체성(enantiomeric) 생성물의 혼합물을 제조한 후 부분입체이성질체(diastereomer)의 혼합물로 전환하여 분리하고 이어서 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술, 키랄 크로마토그래피 컬럼 상에서 거울상이성질체의 직접적 분리, 또는 본 기술분야에 공지된 임의의 다른 적합한 방법에 의해 단리될 수 있다. 구체적인 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 지시되지 않는 한, 모든 키랄, 부분입체이성질체, 키랄 또는 부분입체이성질체 형태의 모든 혼합물, 및 라세미 형태는 본 발명의 범위 이내이다. 또한, 화합물이 (R) 입체이성질체로서 나타낸다면, 이것은 불순물로서 대응하는 (S) 입체이성질체를 함유할 수 있고, 그 반대도 마찬가지임이 본 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
식 (I), (IA), (IB), 또는 (IC)의 소정의 화합물은 호변이성질체(tautomer) 및/또는 기하(geometric) 이성질체로 존재할 수 있다. 개별 형태 또는 그의 혼합물인 모든 가능한 호변이성질체 및 시스(cis) 및 트랜스(trans) 이성질체는 본 발명의 범위 이내이다. 부가적으로, 본 명세서에서 사용될 때, 용어 알킬은 단지 일부 예만이 개시되어 있기는 하지만 상기 알킬기의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 또한, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴과 같은 고리형 기(cyclic group)가 치환될 때, 이들은 단지 일부 예만이 개시되어 있기는 하지만 모든 가능한 이성질체를 포함한다. 또한, 식 (I), (IA), (IB), 또는 (IC)의 화합물의 모든 수화물은 본 발명의 범위 이내이다.
식 (I), (IA), (IB), 또는 (IC)의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비정상적(unnatural) 양의 동위원소를 함유할 수 있다. 비정상적 양의 동위원소는 자연에서 발견되는 양으로부터 하나 이상의 동위원소적으로 강화된(enriched) 원자의 존재에 있어서만 상이한 문제의 원자의 100% 양까지의 범위로서 정의될 수 있다. 식 (I), (IA), (IB), 또는 (IC)의 화합물(및 구체적인 화합물을 포함하여 본 명세서에 개시된 임의의 그의 구현예)과 같은 본 발명의 화합물 내로 포함될 수 있는 예시적인 동위원소는 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 1251와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소를 포함한다. 동위원소적으로 표지된 화합물(예컨대, 3H 및 14C로 표지된 화합물)은 화합물 또는 기질 조직 분포 분석법에서 유용할 수 있다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소는 제조 및 검출이 용이하여 유용할 수 있다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사적 안정성으로부터 기인하는 소정의 치료적 이점(예컨대, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 복용량 요구)을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 아래의 표 1을 포함하는 본 명세서에 개시된 화합물에서 하나 이상의 수소 원자가 2H 또는 3H에 의해 대체되거나, 하나 이상의 탄소 원자가 13C- 또는 14C-강화된 탄소에 의해 대체된다. 15O, 13N, 11C, 및 15F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 점유(occupancy)를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구를 위해 유용하다. 동위원소적으로 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소적으로 표지된 시약에 대해 동위원소적으로 표지된 시약을 치환함으로써 본 명세서의 반응식(Scheme) 또는 실시예에서 개시된 것과 유사한 절차를 따라 제조될 수 있다.
"선택적으로 치환된 아릴"은 알킬, 히드록실, 시아노알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개 치환체로 선택적으로 치환된 아릴을 의미한다.
"선택적으로 치환된 아랄킬"은 -(알킬렌)-R을 의미하며, 여기서 R은 상기 정의된 것과 같은 선택적으로 치환된 아릴이다.
"선택적으로 치환된 헤테로아릴"은 알킬, 알킬티오, 알킬설포닐, 히드록실, 시아노알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개 치환체로 선택적으로 치환되는 상기 정의된 것과 같은 헤테로아릴을 의미한다.
"선택적으로 치환된 헤테로아랄킬"은 -(알킬렌)-R을 의미하며, 여기서 R은 상기 정의된 것과 같은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
"선택적으로 치환된 헤테로시클릴"은 알킬, 알킬티오, 알킬설포닐, 히드록실, 시아노알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개 치환체로 선택적으로 치환되는 상기 정의된 것과 같은 헤테로시클릴을 의미한다.
"선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬"은 -(알킬렌)-R을 의미하며, 여기서 R은 상기 정의된 것과 같은 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이다.
"약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 약학적 조성물의 제조에 유용한 담체 또는 부형제를 의미하며, 인간의 약학적 용도뿐만 아니라 수의과 용도용으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구항에서 사용될 때 "약학적으로 허용가능한 담체/부형제"는 하나 및 하나 이상의 이러한 부형제 모두를 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때 용어 "약"은 그것이 변형하는 수치 값을 적격화하기 위한 의도이며, 이러한 값이 오차의 마진(margin) 이내에서 가변적임을 나타낸다. 데이터의 차트 또는 표에서 주어진 평균 값에 대한 표준 편차와 같은 특별한 오차의 마진이 언급되어 있지 않을 때, 용어 "약"은 언급된 값의 ±10%, 바람직하게는 ±5%를 포괄하는 범위가 포함되는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "질환"은 모두 정상적인 기능을 손상시키고, 전형적으로 구별되는 기색 및 징후에 의해 나타나며, 감소된 삶의 기간 또는 질을 초래하는 인간 또는 동물 신체 또는 그의 일부의 비정상적 증상을 반영한다는 점에서, 일반적으로 용어 "질병", "증후군", 및 (의학 증상과 같은) "증상"과 동의어임을 의도하며, 상호교환적으로 사용된다.
용어 "병용 치료법"은 본 발명에서 개시된 질환 또는 질병을 치료하기 위하여 2 이상의 치료제를 투여하는 것을 의미한다. 이러한 투여는 고정된 비의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐이나 각각의 활성 성분에 대해 다수의 분리된 캡슐에서와 같이 실질적으로 동시인 방식으로 상기 치료제를 공동-투여하는 것을 포괄한다. 또한, 이러한 투여는 각 타입의 치료제를 순차적인 방식으로 사용하는 것도 포괄한다. 양쪽 경우에 있어서, 상기 치료 요법(regimen)은 본 명세서에 개시된 증상 또는 질병을 치료함에 있어서 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 것이다.
용어 "환자"는 일반적으로 용어 "대상체"와 동의어이며, 인간을 포함하는 모든 포유동물을 포함한다. 환자의 예는 인간, 소, 염소, 양, 돼지, 및 토끼와 같은 가축, 및 개, 고양이, 토끼, 및 말과 같은 반려 동물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 환자는 인간이다.
질환의 "치료하는" 또는 "치료"는 다음을 포함한다:
(1) 질환을 방지하는 것, 즉 질환에 노출되거나 취약할 수 있지만 아직 질환의 징후를 경험하거나 나타내지 않은 포유동물에서 상기 질환의 임상적 징후가 발생하지 않도록 유발하는 것;
(2) 질환을 억제하는 것, 즉 질환 또는 그 임상적 징후의 발생을 저지하거나 감소시키는 것; 또는
(3) 질환을 완화시키는 것, 즉 질환 또는 그 임상적 징후의 축소를 유발하는 것. 한 구현예에서, 치료하는 또는 치료는 상기 (2) 또는 (3)을 의미한다.
"치료학적 유효량"은 질환을 치료하기 위해 환자에게 투여될 때 상기 질환에 대한 이러한 치료가 영향을 미치기에 충분한 식 (I), (IA), (IB), 또는 (IC)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 양을 의미한다. 상기 "치료학적 유효량"은 화합물, 치료되는 포유동물의 질환 및 그 증세 및 연령, 체중, 등에 따라 변할 것이다.
SHP2와 관련하여 용어 "억제하는" 및 "감소시키는", 또는 상기 용어들의 임의의 변경은 원하는 결과를 달성하기 위한 임의의 측정가능한 감소 또는 완전한 억제를 포함한다. 예를 들면, 정상과 비교하여 약, 최대 약, 또는 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 그 이상, 또는 그 안에서 유래되는 임의의 범위의 SHP2 활성의 감소가 있을 수 있다.
식 (I)의 대표적인 화합물은 아래의 표 1에 개시되어 있다.
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화합물
# |
구조 | 명칭 |
| 1 |
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(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((S)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 |
| 2 |
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(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((R)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 |
| 3 |
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(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-플루오로-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 |
| 4 |
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(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8R)-8-플루오로-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 |
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(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8R)-8-메톡시-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 |
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(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aR,8S)-8-메톡시-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 |
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(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-(시클로프로필메톡시)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 |
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(6-(((6aS,8S)-8-(1H-피라졸-1-일)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)-3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)메탄올 |
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(6-(((6aS,8R)-8-(1H-피라졸-1-일)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)-3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)메탄올 |
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(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((R)-6a,7,9,10-테트라히드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-d]피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((S)-6a,7,9,10-테트라히드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-d]피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 |
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4-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(히드록시메틸)피라진-2-일)티오)-6a,7,9,10-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b][1,4]티아지노[4,3-d][1,4]옥사진 8,8-디옥사이드 |
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(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 |
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(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8R)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 |
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(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 |
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(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-((2-메톡시에톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 |
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(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-((시클로프로필메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 |
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(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-((옥세탄-3-일메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 |
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(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((S)-2-아미노-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 포르메이트 |
| 36 37 |
  |
(3-((S)-5-아미노-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(((6aS,8S)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 (3-((S)-5-아미노-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(((6aS,8R)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 |
| 38 |
 |
(3-((S)-5-아미노-13-옥사-9-아자디스피로[3.1.56.24]트리데칸-9-일)-6-(((6aS,8S)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 |
| 39 |
 |
(3-((S)-5-아미노-13-옥사-9-아자디스피로[3.1.56.24]트리데칸-9-일)-6-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 |
| 40 |
 |
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-(((메톡시메톡시)메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 |
| 41 |
 |
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-(히드록시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 |
| 42 |
 |
(3S,4S)-8-(5-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 |
| 43 |
 |
(3S,4S)-8-(5-(((6aS,8S)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 |
| 44 |
 |
(3S,4S)-8-(6-아미노-5-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 |
| 45 |
 |
(3S,4S)-8-(6-아미노-5-(((6aS,8S)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 |
| 46 |
 |
(S)-1'-(5-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 |
| 47 |
 |
(S)-1'-(6-아미노-5-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 |
| 48 |
 |
(3-((S)-5-아미노-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 |
| 49 |
 |
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올 |
| 50 |
 |
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8R)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 |
| 51 |
 |
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aR,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 |
| 52 |
 |
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aR,8R)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 |
| 53 |
 |
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((6aS,8S)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)피라진-2-일)메탄올 |
| 54 |
 |
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)피라진-2-일)메탄올 |
식 (I)의 고려되는 화합물은 아래의 표 2에 개시되어 있다.
| II-1 |
 |
6-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온 |
| II-2 |
 |
2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온 |
| II-3 |
 |
6-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(((6aS,8S)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온 |
| II-4 |
 |
2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(((6aS,8S)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온 |
| II-5 |
 |
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올 |
| II-6 |
 |
(S)-1'-(5-(((6aS,8S)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 |
| II-7 |
 |
(S)-1'-(6-아미노-5-(((6aS,8S)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 |
| II-8 |
 |
(3S,4S)-8-(5-(((6aS,8S)-8-((시클로프로필메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 |
| II-9 |
 |
(3S,4S)-8-(6-아미노-5-(((6aS,8S)-8-((시클로프로필메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 |
| II-10 |
 |
6-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(((6aS,8S)-8-((시클로프로필메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온 |
| II-11 |
 |
2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(((6aS,8S)-8-((시클로프로필메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온 |
| II-12 |
 |
(3-((S)-5-아미노-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(((6aS,8R)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 |
| II-13 |
 |
(3-((S)-5-아미노-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(((6aR,8R)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 |
| II-14 |
 |
(3-((S)-5-아미노-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(((6aR,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 |
| II-15 |
 |
(S)-1'-(5-(((6aS,8R)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 |
| II-16 |
 |
(S)-1'-(5-(((6aR,8R)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 |
| II-17 |
 |
(S)-1'-(5-(((6aR,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 |
| II-18 |
 |
(S)-1'-(6-아미노-5-(((6aS,8R)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 |
| II-19 |
 |
(S)-1'-(6-아미노-5-(((6aR,8R)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 |
| II-20 |
 |
(S)-1'-(6-아미노-5-(((6aR,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 |
구현예:
아래의 추가 구현예 1-36에서, 본 발명은 다음을 포함한다:
1. 구현예 1에서, 상기 발명의 내용에서 개시된 것과 같은 식 (I), (IA), (IB), 또는 (IC)의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이 제공된다.
구현예 1의 제1 하위구현예에서, 상기 화합물은 식 (I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다. 구현예 1의 제2 하위구현예에서, 상기 화합물은 식 (IA)의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다. 구현예 1의 제3 하위구현예에서, 상기 화합물은 식 (IB)의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다. 구현예 1의 제4 하위구현예에서, 상기 화합물은 식 (IC)의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다.
2. 구현예 2에서, 구현예 1 및 구현예 1 안에 포함되는 하위구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 상기 화합물이 식 (II)의 구조를 갖는다: (즉, Z1은 식 (a)의 기임)
3. 구현예 3에서, 구현예 1 및 2 및 그 안에 포함되는 하위구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 상기 화합물이 식 (IIA)의 구조를 갖는다:
4. 구현예 5에서, 구현예 1 및 구현예 1 안에 포함되는 하위구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 상기 화합물이 식 (III)의 구조를 갖는다: (즉, Z1은 식 (b)의 기임)
5. 구현예 5에서, 구현예 1 및 4 및 그 안에 포함되는 하위구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 상기 화합물이 식 (IIIA)의 구조를 갖는다:
6. 구현예 6에서, 구현예 1 내지 5 및 그 안에 포함되는 하위구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 E가 O이고 A가 CH2 또는 결합이다.
7. 구현예 7에서, 구현예 1 내지 5 및 그 안에 포함되는 하위구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 E가 O이고 A가 결합이다.
8. 구현예 8에서, 구현예 3 및 그 안에 포함되는 하위구현예의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 식 (IIB)의 구조를 갖는다:
9. 구현예 9에서, 구현예 5 및 그 안에 포함되는 하위구현예의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 식 (IIIB)의 구조를 갖는다:
10. 구현예 10에서, 구현예 1 내지 9 및 그 안에 포함되는 하위구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 Z가 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴(여기서, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1개 내지 3개의 할로로 치환됨), -O(alk)yRa, -O(alk)ORb, -S(O)2Rd, -OC(O)NRiRj, -S(O)2NRnRo, -NRpRq, 또는 -Y-M(여기서, Y는 결합, O, 또는 SO2이고 M은 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이며, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 -O(alk)yRa, -O(alk)ORb, -S(O)2Rd, 또는 -NRpRq로 치환되고, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1개 내지 3개의 할로로 추가로 치환됨)이다.
11. 구현예 11에서, 구현예 1 내지 9 및 그 안에 포함되는 하위구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 Z가 -Y-M(여기서, Y는 결합 또는 O이고 M은 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이며, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 -O(alk)ORb, -S(O)2Rd, -NReC(O)Rf, -NRgSO2Rh, -OC(O)NRiRj, -C(O)NRkRm, 또는 -S(O)2NRnRo로 치환됨)이다.
12. 구현예 12에서, 구현예 1 내지 9 및 그 안에 포함되는 하위구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 Z가 -Y-M(여기서, Y는 결합이고 M은 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이며, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 -O-Ra로 치환되고, Ra는 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬알킬, 아미노알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임)이다.
13. 구현예 13에서, 구현예 1 내지 9 및 그 안에 포함되는 하위구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 Z가 -Y-M(여기서, Y는 결합이고 M은 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이며, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 -O(alk)ORa로 치환되고, Ra는 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬알킬, 아미노알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임)이다.
14. 구현예 14에서, 구현예 1 내지 9 및 그 안에 포함되는 하위구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 Z가 -ORa이며, 여기서 Ra는 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬알킬, 아미노알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
15. 구현예 15에서, 구현예 1 내지 9 및 그 안에 포함되는 하위구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 Z가 -O(alk)ORb이고, 여기서 Rb는 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬알킬, 아미노알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
16. 구현예 16에서, 구현예 1 내지 9 및 그 안에 포함되는 하위구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 Z가 수소, 플루오로, 시아노, 메톡시, 히드록시, 시클로펜틸옥시, 테트라히드로푸란-3-일옥시, 옥세탄-3-일옥시, 메톡시메틸옥시, 메톡시에틸옥시, 메틸설포닐, 아미노카르보닐옥시, 피라졸-1-일, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시메틸옥시메틸, 에톡시메틸옥시메틸, 메톡시에틸옥시메틸, 시클로프로필메틸옥시, 또는 옥세탄-3-일메틸옥시메틸이다.
17. 구현예 17에서, 구현예 1 내지 9 및 그 안에 포함되는 하위구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 Z가 메톡시메틸옥시, 메톡시에틸옥시, 메톡시메틸, 메톡시메틸옥시메틸, 에톡시메틸옥시메틸, 메톡시에틸옥시메틸, 시클로프로필메틸옥시, 또는 옥세탄-3-일메틸옥시메틸이다.
18. 구현예 18에서, 구현예 1 내지 9 및 그 안에 포함되는 하위구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 Z가 메톡시메틸, 메톡시메틸옥시메틸, 에톡시메틸옥시메틸, 메톡시에틸옥시메틸, 시클로프로필메틸옥시메틸, 또는 옥세탄-3-일메틸옥시메틸이다.
19. 구현예 18에서, 구현예 1 내지 9 및 그 안에 포함되는 하위구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 Z가 플루오로이다.
20. 구현예 20에서, 구현예 1 내지 19 및 그 안에 포함되는 하위구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 R9 및 R13이 수소이다.
21. 구현예 21에서, 구현예 1 내지 19 및 그 안에 포함되는 하위구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 R9 및 R13이 아미노이다.
21A. 구현예 21A에서, 구현예 1 내지 19 및 그 안에 포함되는 하위구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 R9 및 R13이 메틸이다.
21B. 구현예 21B에서, 구현예 1 내지 19 및 그 안에 포함되는 하위구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 R9 및 R13이 독립적으로 수소, 알킬, 또는 아미노이다.
22. 구현예 22에서, 구현예 1 내지 21B 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 L이 S이다.
23. 구현예 23에서, 구현예 1 내지 21B 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 L이 S(O) 또는 S(O)2이다.
24. 구현예 24에서, 구현예 1 내지 21B 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 L이 결합이다.
25. 구현예 25에서, 구현예 1 내지 24 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 L이 CR7R8이고, 여기서 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 구현예 10의 한 하위-구현예에서, L은 CH2이다. 구현예 10의 다른 하위-구현예에서, L은 C(CH3)2이다.
26. 구현예 26에서, 구현예 1 내지 3, 6-8, 및 10 내지 25 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 R10이 히드록시알킬이다. 구현예 11의 제1 하위-구현예에서, R10은 히드록시메틸이다.
27. 구현예 27에서, 구현예 1 내지 3, 6-8, 및 10 내지 25 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 R10이 알킬설포닐이다. 구현예 27의 제1 하위-구현예에서, R2는 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이다.
27A. 구현예 27A에서, 구현예 1 내지 3, 6-8, 및 10 내지 25 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 R10이 수소이다.
28. 구현예 28에서, 구현예 11 내지 25 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 R14가 수소이다.
29. 구현예 29에서, 구현예 11 내지 25 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 R14가 -알킬이다. 제1 하위구현예에서, R14는 메틸이다.
30. 구현예 30에서, 구현예 1 내지 29 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은:
R11 및 R15가 아미노 및 아미노알킬로부터 선택되고; R12 및 R16이 수소, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 알킬, 시아노알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 치환된다. 구현예 30의 하위-구현예에서, R11 및 R15는 아미노메틸이고, R12 및 R16은 메틸이다.
31. 구현예 31에서, 구현예 1 내지 29 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은: R11 및 R12, 및 R15 및 R16이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 식 (c)의 고리를 형성한다:
구현예 31의 제1 하위구현예에서, 식 (c)의 고리는:
구현예 31의 제2 하위구현예에서, 식 (c)의 고리는 
이다.
32. 구현예 32에서, 1 내지 29 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 R11 및 R12, 및 R15 및 R16이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 식 (c)의 고리를 형성한다:
구현예 32의 제1 구현예에서, 식 (c)의 고리는:
33. 구현예 33에서, 구현예 1 내지 32 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 R1, R2, R3, 및 R4가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 시아노, 또는 히드록시, 아미노로부터 선택된다. 제1 하위구현예 33에서, R1, R2, R3, 및 R4 중 하나는 수소이고 R1, R2, R3, 및 R4 중 나머지 3개는 독립적으로 수소, 메틸, 플루오로, 메톡시, 히드록시, 또는 아미노로부터 선택된다. 제2 하위구현예 33에서, R1, R2, R3, 및 R4 중 2개 또는 3개는 수소이고 R1, R2, R3, 및 R4 중 나머지 1개 또는 2개는 독립적으로 수소, 메틸, 플루오로, 메톡시, 히드록시, 또는 아미노로부터 선택된다. 제3 하위구현예 33에서, R1, R2, R3, 및 R4는 수소이다.
34. 구현예 34에서, 구현예 1 내지 32 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 R5가 수소, 알킬, 할로, 또는 아미노이고 R6이 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 또는 시아노이다.
35. 구현예 35에서, 구현예 1 내지 32 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 R5가 수소, 클로로, 메틸, 또는 아미노이고 R6이 수소, 메틸, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 메톡시이다.
36. 구현예 34에서, 구현예 1 내지 32 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 R5 및 R6이 수소이다.
상기 개시된 구현예는 그 안에 열거된 구현예 및 하위구현예의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들면, 구현예 31 및 구현예 31의 제1 및 제2 하위-구현예에 열거된 식 (c)의 고리는 독립적으로 구현예 1-30 및 32-36 및/또는 그 안에 포함되는 하위구현예 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
부가적인 구현예는 아래의 구현예 37-63을 포함한다:
37. 식 (I')의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
상기에서:
A는 Ra, Rb, 및/또는 Rc로 치환된 
또는 
이며, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 아미노, 시아노알킬, 알킬디에닐, 알케닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노, 아미노알킬, 카르복시, 및 알콕시카르보닐로부터 선택되고 Rc는 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -S(O)R, S(O)2R, -C(O)R, -OR', -NR'C(O)R, -NR'SO2R, -OC(O)NR'R", -C(O)NR'R", -S(O)2NR'R", -NR'R", 또는 -NR'C(O)C(O)R이며, R은 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이거나, R' 및 R"는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고; 또는 Rc 및 Ra가 시클로알킬 또는 융합된 헤테로아릴 고리의 동일한 탄소에 부착될 때, Rc 및 Ra는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴렌을 형성하고;
또는 A는 구조 (d)의 구조를 갖고:
상기에서:
t는 0, 1 또는 2이고;
고리 E는 독립적으로 O, N, S, 및 SO2로부터 선택되는 1개 또는 2개 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7 원의 헤테로고리이고, 나머지 원자는 탄소이며; 및 W는 O, CH2, 또는 N; Ra, Rb, 및/또는 Rc로 치환되며, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 아미노, 알킬, 알킬디에닐, 알케닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노알킬, 카르복시, 및 알콕시카르보닐로부터 선택되고 Rc는 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 또는 알콕시이며; 또는 Ra 및 Rc가 동일한 탄소 원자에 부착될 때, Ra 및 Rc는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴렌을 형성하고;
Q1은 N 또는 CR1이고, 여기서 R1은 수소 또는 중수소이고;
Q2는 N 또는 CH, 또는 CD이고;
R2는 알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, -CD2OH, 알킬설폭사이드, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, 카르복시, 시아노, 또는 알콕시카르보닐이고;
L은 결합, O, S, S(O), S(O)2, 또는 CR5R6이고, 여기서 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
및
상기에서:
m은 0, 1; 또는 2이고;
n은 0, 1, 또는 2이고, 여기서 n이 2이면 CH2 중 하나는 O, S, 또는 SO2로 대체될 수 있으며; 단, m + n은 1, 2, 또는 3이고;
k는 0, 1 또는 2이고;
z는 0, 1, 또는 2이고;
각각의 Rd는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 할로겐이고;
Re 및 Re1은 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노 또는 옥소이고; 또는
Re 및 Re1이 동일한 탄소 원자에 부착될 때, Re 및 Re1은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴렌을 형성하고;
Rf 및 Rg는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 할로알킬이고;
각각의 Rh는 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시, 시아노, 또는 옥소이고; 또는
한 Rh가 피페리딘 (b) 고리의 탄소 2 또는 3에 연결되고 제2 Rh가 피페리딘 (b) 고리의 탄소 5 또는 6에 부착되고, 질소 원자가 위치 1일 때, 상기 제1 및 제2 Rh는 조합하여 알킬렌 사슬을 형성하고;
고리 D는 페닐 또는 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 X 및 X1을 포함하는 5 또는 6 원의 헤테로아릴 고리이고, 고리 D는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 카르복시, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 및 아실아미노로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
X 및 X1은 독립적으로 N 또는 C이고, 단 X 및 X1 중 하나만 N일 수 있으며;
R3은 아미노 또는 아미노알킬이고;
R4는 알킬, 시클로알킬알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 5 또는 6 원의 헤테로아릴, 또는 4 내지 6 원의 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 그 자체로 또는 아랄킬 또는 헤테로아랄킬의 일부로서 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 알킬설폭사이드, 또는 알킬설포닐로부터 선택되는 Ri 및/또는 Rj로 치환되고; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 식 (c)의 고리를 형성하고:
상기에서:
m1은 0, 1; 또는 2이고;
n1은 0, 1, 또는 2이고; 단, m1 + n1은 1, 2, 또는 3이고;
Rk 및 Rm은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 할로알킬이고;
Y 및 Z 중 하나만 CH2, O, S, S(O), S(O)2, 또는 NH이고; X 및 Y 중 다른 하나는 CH2이며; 여기서 식 (c)의 고리는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬디에닐, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 알킬설폭사이드, 알킬설포닐, 옥소, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되는 Rn 및/또는 Ro로 치환되고; 또는
Rn 및 Ro가 동일한 탄소 원자에 부착될 때, Rn 및 Ro는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴렌을 형성한다.
38. 식 (I'A)의 구조를 갖는 구현예 37의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
상기에서:
A는 Ra, Rb, 및/또는 Rc로 치환된 
또는 
이고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 아미노, 시아노알킬, 알킬디에닐, 알케닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노알킬, 카르복시, 및 알콕시카르보닐로부터 선택되고 Rc는 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -S(O)R, S(O)2R, -C(O)R, -NR'C(O)R, -NR'SO2R, -C(O)NR'R", -S(O)2NR'R", -NR'R", 또는 -NR'C(O)C(O)R이며, 여기서 R은 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이거나, R' 및 R"는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고; 또는 Rc 및 Ra가 시클로알킬 또는 융합된 헤테로아릴 고리의 동일한 탄소에 부착될 때, Rc 및 Ra는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴렌을 형성하고;
A는 구조 (d)를 갖고:
상기에서:
t는 0, 1 또는 2이고;
고리 E는 독립적으로 O, N, S, 및 SO2로부터 선택되는 1개 또는 2개 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7 원의 헤테로고리(heterocycle)이고, 여기서 나머지 원자는 탄소이며; 및 W는 O, CH2, 또는 N이고; Ra, Rb, 및/또는 Rc로 선택적으로 치환되며, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 아미노, 알킬, 알킬디에닐, 알케닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노알킬, 카르복시, 및 알콕시카르보닐로부터 선택되고 Rc는 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 또는 알콕시이며; 또는 Ra 및 Rc가 동일한 탄소 원자에 부착될 때, Ra 및 Rc는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴렌을 형성하고;
Q1은 N 또는 CR1이고, 여기서 R1은 수소 또는 중수소이며;
Q2는 N 또는 CH, 또는 CD이고;
R2는 알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, -CD2OH, 알킬설폭사이드, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, 카르복시, 시아노, 또는 알콕시카르보닐이고;
L은 결합, O, S, S(O), S(O)2, 또는 CR5R6이고, 여기서 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
및
상기에서:
m은 0, 1; 또는 2이고;
n은 0, 1, 또는 2이고; 단, m + n은 1, 2, 또는 3이며;
k는 0, 1 또는 2이고;
z는 0, 1, 또는 2이고;
각각의 Rd는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 할로겐이고;
Re는 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노 또는 옥소이고;
Rf 및 Rg는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 할로알킬이고;
각각의 Rh는 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시, 시아노, 또는 옥소이고; 또는
한 Rh가 피페리딘 (b) 고리의 탄소 2 또는 3에 연결되고 제2 Rh가 피페리딘 (b) 고리의 탄소 5 또는 6에 부착되고, 질소 원자가 위치 1일 때, 상기 제1 및 제2 Rh는 조합하여 알킬렌 사슬을 형성하고;
고리 D는 페닐 또는 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 X 및 X1을 포함하는 5 또는 6 원의 헤테로아릴 고리이고, 고리 D는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 카르복시, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 및 아실아미노로부터 독립적으로 선택되는 2개 또는 2개 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
X 및 X1은 독립적으로 N 또는 C이고, 단 X 및 X1 중 하나만 N일 수 있고;
R3은 아미노 또는 아미노알킬이고;
R4는 알킬, 시클로알킬알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 5 또는 6 원의 헤테로아릴, 또는 4 내지 6 원의 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 그 자체로 또는 아랄킬 또는 헤테로아랄킬의 일부로서 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 알킬설폭사이드, 또는 알킬설포닐로부터 선택되는 Ri 및/또는 Rj로 치환되고; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 식 (c)의 고리를 형성하고:
상기에서:
m1은 0, 1; 또는 2이고;
n1은 0, 1, 또는 2이고; 단, m1 + n1은 1, 2, 또는 3이고;
Rk 및 Rm은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 할로알킬이고;
Y 및 Z 중 하나는 CH2, O, S, S(O), S(O)2, 또는 NH이고; X 및 Y 중 다른 하나는 CH2이며; 여기서, 식 (c)의 고리는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬디에닐, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 알킬설폭사이드, 알킬설포닐, 옥소, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되는 Rn 및/또는 Ro로 치환된다.
39. 식 (I'B)의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
상기에서:
A는 Ra, Rb, 및/또는 Rc로 치환된 
또는 
이고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노알킬, 카르복시, 및 알콕시카르보닐로부터 선택되고 Rc는 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -S(O)R, S(O)2R, -C(O)R, -NR'C(O)R, -NR'SO2R, -C(O)NR'R", -S(O)2NR'R", -NR'R", 또는 -NR'C(O)C(O)R이며, R은 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이거나, R' 및 R"는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
Q1은 N 또는 CR1이고, 여기서 R1은 수소 또는 중수소이며;
Q2는 N 또는 CH, 또는 CD이고;
R2는 알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, -CD2OH, 알킬설폭사이드, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, 카르복시, 시아노, 또는 알콕시카르보닐이고;
L은 결합, O, S, S(O), S(O)2, 또는 CR5R6이고, 여기서 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
및
상기에서:
m은 0, 1; 또는 2이고;
n은 0, 1, 또는 2이고; 단, m + n은 1, 2, 또는 3이고;
k는 0, 1 또는 2이고;
z는 0, 1, 또는 2이고;
각각의 Rd는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 할로겐이고;
Re는 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노 또는 옥소이고;
Rf 및 Rg는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 할로알킬이고;
각각의 Rh는 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시, 시아노, 또는 옥소이고; 또는
한 Rh 가 피페리딘 (b) 고리의 탄소 2 또는 3에 연결되고 제2 Rh가 피페리딘 (b) 고리의 탄소 5 또는 6에 부착되고, 질소 원자가 위치 1일 때, 상기 제1 및 제2 Rh는 조합하여 알킬렌 사슬을 형성하고;
고리 D는 페닐 또는 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 X 및 X1을 포함하는 5 또는 6 원의 헤테로아릴 고리이고, 고리 D는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 카르복시, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 및 아실아미노로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
X 및 X1은 독립적으로 N 또는 C이고, 단 X 및 X1 중 하나만 N일 수 있고;
R3은 아미노 또는 아미노알킬이고;
R4는 알킬, 시클로알킬알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 5 또는 6 원의 헤테로아릴, 또는 4 내지 6 원의 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 그 자체로 또는 아랄킬 또는 헤테로아랄킬의 일부로서 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 알킬설폭사이드, 또는 알킬설포닐로부터 선택되는 Ri 및/또는 Rj로 치환되고; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 식 (c)의 고리를 형성하고:
상기에서:
m1은 0, 1; 또는 2이고;
n1은 0, 1, 또는 2이고; 단, m1 + n1은 1, 2, 또는 3이며;
Rk 및 Rm은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 할로알킬이고;
Y 및 Z 중 하나는 CH2, O, S, S(O), S(O)2, 또는 NH이고; X 및 Y 중 다른 하나는 CH2이며; 여기서, 식 (c)의 고리는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 알킬설폭사이드, 알킬설포닐, 옥소, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되는 Rn 및/또는 Ro으로 치환된다.
40. 식 (I'C)의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
상기에서:
A는 Ra, Rb, 및/또는 Rc로 치환된 
또는 
이고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 아미노, 시아노알킬, 알킬디에닐, 알케닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노알킬, 카르복시, 및 알콕시카르보닐로부터 선택되고 Rc는 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -NHCOR, 또는 -NR'R"이며, 여기서 R는 알킬, 시아노알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고, 및 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, R' 및 R"는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고; 또는 Rc 및 Ra가 시클로알킬 또는 융합된 헤테로아릴 고리의 동일한 탄소에 부착될 때, Rc 및 Ra는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴렌을 형성하고;
A는 구조 (d)를 갖고:
상기에서:
t는 0, 1 또는 2이고;
고리 E는 독립적으로 O, N, S, 및 SO2로부터 선택되는 1개 또는 2개 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7 원의 헤테로고리이고, 여기서 나머지 원자는 탄소이며; 및 W는 O, CH2, 또는 N이고; Ra, Rb, 및/또는 Rc로 선택적으로 치환되며, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 아미노, 알킬, 알킬디에닐, 알케닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노알킬, 카르복시, 및 알콕시카르보닐로부터 선택되고 Rc는 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 또는 알콕시이며; 또는 Ra 및 Rc가 동일한 탄소 원자에 부착될 때, Ra 및 Rc는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴렌을 형성한다.
Q1은 N 또는 CR1이고, 여기서 R1은 수소 또는 중수소이며;
Q2는 N, CH, 또는 CD이고;
R2는 알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, -CD2OH, 알킬설폭사이드, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, 카르복시, 시아노, 또는 알콕시카르보닐이고;
L은 결합, O, S, SO, SO2, 또는 CR5R6이고, 여기서 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
및
상기에서:
m은 0, 1; 또는 2이고;
n은 0, 1, 또는 2이고; 단, m + n은 1, 2, 또는 3이고;
Rd는 수소 또는 알킬이고;
Re는 수소, 알킬, 할로겐, 또는 옥소이고;
Rh는 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시, 시아노, 또는 옥소이고;
고리 D는 페닐 또는 독립적으로 N, O, 또는 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 X 및 X1을 포함하는 5 또는 6 원의 헤테로아릴 고리이고, 고리 D는 선택적으로 알킬로 치환될 수 있으며;
X 및 X1은 독립적으로 N 또는 C이고, 단 X 및 X1 중 하나만 N일 수 있으며;
R3은 아미노 또는 아미노알킬이고;
R4는 알킬, 시클로알킬알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 5 또는 6 원의 헤테로아릴, 또는 4 내지 6 원의 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 알킬설폭사이드, 또는 알킬설포닐로부터 선택되는 Ri 및/또는 Rj로 치환되고; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 식 (c)의 고리를 형성하고:
상기에서:
m1은 0, 1; 또는 2이고;
n1은 0, 1, 또는 2이고; 단, m1 + n1은 1, 2, 또는 3이고;
Y 및 Z 중 하나는 CH2, O, S, SO, SO2, 또는 NH이고; X 및 Y 중 다른 하나는 CH2이며; 여기서, 식 (c)의 고리는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬디에닐, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 알킬설폭사이드, 알킬설포닐, 또는 옥소로부터 선택되는 Rn 및/또는 Ro로 치환된다.
41. 식 (I'D)의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
상기에서:
A는 Ra, Rb, 및/또는 Rc로 치환된 
또는 
이고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노알킬, 카르복시, 및 알콕시카르보닐로부터 선택되고 Rc는 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -NHCOR, 또는 -NR'R"이며, R은 알킬, 시아노알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고, 및 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, R' 및 R"는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
Q1은 N 또는 CR1이고, 여기서 R1은 수소 또는 중수소이며;
Q2는 N, CH, 또는 CD이고;
R2는 알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, -CD2OH, 알킬설폭사이드, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, 카르복시, 시아노, 또는 알콕시카르보닐이고;
L은 결합, O, S, SO, SO2, 또는 CR5R6이고, 여기서 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 알킬이며;
및
상기에서:
m은 0, 1; 또는 2이고;
n은 0, 1, 또는 2이고; 단, m + n은 1, 2, 또는 3이며;
Rd는 수소 또는 알킬이고;
Re는 수소, 알킬, 할로겐, 또는 옥소이고;
Rh는 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시, 시아노, 또는 옥소이고;
고리 D는 페닐 또는 독립적으로 N, O, 또는 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 X 및 X1을 포함하는 5 또는 6 원의 헤테로아릴 고리이고, 고리 D는 선택적으로 알킬로 치환될 수 있으며;
X 및 X1은 독립적으로 N 또는 C이고, 단 X 및 X1 중 하나만 N일 수 있으며;
R3은 아미노 또는 아미노알킬이고;
R4는 알킬, 시클로알킬알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 5 또는 6 원의 헤테로아릴, 또는 4 내지 6 원의 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 알킬설폭사이드, 또는 알킬설포닐로부터 선택되는 Ri 및/또는 Rj로 치환되며; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 식 (c)의 고리를 형성하고:
상기에서:
m1은 0, 1; 또는 2이고;
n1은 0, 1, 또는 2이고; 단, m1 + n1은 1, 2, 또는 3이며;
Y 및 Z 중 하나는 CH2, O, S, SO, SO2, 또는 NH이고; X 및 Y 중 다른 하나는 CH2이며; 여기서, 식 (c)의 고리는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 알킬설폭사이드, 알킬설포닐, 또는 옥소로부터 선택되는 Rn 및/또는 Ro로 치환된다.
42. 구현예 42에서, 구현예 37 내지 41 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 식 (III')의 구조를 갖는다:
43. 구현예 43에서, 구현예 37 내지 41 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 식 (IV')의 구조를 갖는다:
44. 구현예 44에서, 구현예 37 내지 41 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 식 (V') 또는 (VI')의 구조를 갖는다:
구현예 4의 하위-구현예에서, 상기 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 구조 (V)를 갖는다. 구현예 4의 다른 하위-구현예에서, 상기 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 구조 (VI)를 갖는다.
45. 구현예 45에서, 구현예 37 내지 43 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 R1 이 수소이다.
46. 구현예 46에서, 구현예 37 내지 43 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 R1이 중수소이다.
47. 구현예 7에서, 구현예 37 내지 46 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 L이 S이다.
48. 구현예 8에서, 구현예 37 내지 46 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 L이 S(O) 또는 S(O)2이다.
49. 구현예 49에서, 구현예 37 내지 46 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 L이 결합이다.
50. 구현예 50에서, 구현예 37 내지 46 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 L이 CR5R6이고, 여기서 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 구현예 50의 한 하위-구현예에서, L은 CH2이다. 구현예 50의 다른 하위-구현예에서, L은 C(CH3)2이다.
51. 구현예 11에서, 구현예 37 내지 50 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 R2가 히드록시알킬이다. 구현예 51의 제1 하위-구현예에서, R2는 히드록시메틸이다.
52. 구현예 52에서, 구현예 37 내지 50 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 R2가 알킬설포닐이다. 구현예 52의 제1 하위-구현예에서, R2는 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이다.
53. 구현예 53에서, 구현예 37 내지 50 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 R2가 알킬설폭사이드이다. 구현예 53의 제1 하위-구현예에서, R2는 메틸설폭사이드, 에틸설폭사이드, 또는 이소프로필설폭사이드이다. 구현예 53의 제2 하위-구현예에서, R2는 메틸설폭사이드이다.
54. 구현예 54에서, 구현예 37 내지 50 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 R2가 -CD2OH이다.
55. 구현예 55에서, 구현예 37 내지 50 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 R2가 알콕시카르보닐, 아미노설포닐 또는 아미노카르보닐이다. 구현예 55의 제1 하위-구현예에서, R2는 -S(O)2NH2이다. 구현예 55의 제2 하위-구현예에서, R2는 -CONH2이다. 구현예 55의 제3 하위-구현예에서, R2는 -C(O)CH3이다.
56. 구현예 16에서, 구현예 37 내지 50 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 R2가 히드록시이다.
57. 구현예 57에서, 구현예 37 내지 50 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 R2가 할로이다. 구현예 17의 하위-구현예에서, R2는 클로로이다.
58. 구현예 58에서, 구현예 37 내지 57 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은:
상기에서:
m은 0, 1; 또는 2이고;
n은 0, 1, 또는 2이고, 여기서 n이 2이면 CH2 중 하나는 O, S, 또는 SO2로 대체될 수 있으며; 단, m + n은 1, 2, 또는 3이고;
k는 0, 1 또는 2이고;
z는 0, 1, 또는 2이고;
각각의 Rd는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 할로겐이고;
Re 및 Re1은 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노 또는 옥소이고; 또는
Re 및 Re1이 동일한 탄소 원자에 부착될 때, Re 및 Re1은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴렌을 형성한다.
구현예 58의 제1 구현예에서,
59. 구현예 59에서, 구현예 37 내지 57 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은:
구현예 59의 제1 하위-구현예에서, 
는 하기 화합물이다:
구현예 59의 제2 하위-구현예에서, 
는 하기 화합물이다:
구현예 59의 제3 하위-구현예에서, 
는 
또는 
이다.
60. 구현예 60에서, 구현예 37 내지 57 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 
이 
이다:
상기에서, 바람직하게는 z는 1이고, 및
R3은 아미노 또는 아미노알킬이고; 및
R4는 알킬, 시클로알킬알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 5 또는 6 원의 헤테로아릴, 또는 4 내지 6 원의 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 알킬설폭사이드, 또는 알킬설포닐로부터 선택되는 Ri 및/또는 Rj로 치환된다. 구현예 20의 하위-구현예에서, z는 0이고, R3은 아미노메틸이고, 및 R4는 메틸이다.
61. 구현예 61에서, 구현예 37 내지 57 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 
이 
이다.
상기에서, 바람직하게는 z는 1이고, 및
R3 및 R4는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 식 (c)의 고리를 형성하고:
상기에서:
m1은 0, 1; 또는 2이고;
n1은 0, 1, 또는 2이고; 단, m1 + n1은 1, 2, 또는 3이며;
Rk 및 Rm은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 할로알킬이고;
Y 및 Z 중 하나는 CH2, O, S, S(O), S(O)2, 또는 NH이고; X 및 Y 중 다른 하나는 CH2이며; 여기서 식 (c)의 고리는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬디에닐, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 알킬설폭사이드, 알킬설포닐, 옥소, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되는 Rn 및/또는 Ro로 치환되고; 또는
Rn 및 Ro가 동일한 탄소 원자에 부착될 때, Rn 및 Ro는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴렌을 형성한다.
구현예 61의 제1 하위구현예에서, 
는 하기 화합물이다:
62. 구현예 62에서, 구현예 37 내지 57 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 
이 
이다.
상기에서, 바람직하게는 z는 1이고, 및
R3 및 R4는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 식 (c)의 고리를 형성하고:
상기에서:
m1은 0, 1; 또는 2이고;
n1은 0, 1, 또는 2이고; 단, m1 + n1은 1, 2, 또는 3이고;
Rk 및 Rm은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 할로알킬이고;
Y 및 Z 중 하나는 CH2, O, S, S(O), S(O)2, 또는 NH이고; X 및 Y 중 다른 하나는 CH2이며; 여기서, 식 (c)의 고리는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬디에닐, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 알킬설폭사이드, 알킬설포닐, 옥소, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되는 Rn 및/또는 Ro로 치환된다.
구현예 62의 제1 하위-구현예에서, 
는 하기 화합물이다:
구현예 62의 제2 하위구현예에서, 
는 하기 화합물이다:
구현예 62의 제3 하위-구현예에서, 
는 하기 화합물이다:
구현예 62의 제4 하위-구현예에서, 
는 
이다.
63. 구현예 63에서, 구현예 37 내지 60 및 그 안에 포함되는 하위-구현예 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 Ra 및 Rb가 독립적으로 수소, 알킬, 아미노, 시아노알킬, 알킬디에닐, 알케닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노알킬, 카르복시, 및 알콕시카르보닐로부터 선택되고 Rc가 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -S(O)R, S(O)2R, -C(O)R, -NR'C(O)R, -NR'SO2R, -C(O)NR'R", -S(O)2NR'R", -NR'R", 또는 -NR'C(O)C(O)R이며, 여기서 R은 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고, 및 R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이거나, R' 및 R"는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고; 또는
Rc 및 Ra가 시클로알킬 또는 융합된 헤테로아릴 고리의 동일한 탄소에 부착될 때, Rc 및 Ra는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴렌을 형성한다.
구현예 63의 제1 하위-구현예에서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 아미노, 시아노알킬, 알킬디에닐, 알케닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 및 시아노로부터 선택되고 Rc는 수소 또는 -NR'R"이며, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이다.
구현예 63의 제2 하위-구현예에서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 및 시아노로부터 선택되고 Rc는 수소 또는 -NR'R"이며, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이다.
구현예 63의 제3 하위-구현예에서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 및 시아노로부터 선택되고 Rc는 수소 또는 -NR'R"이며, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이다.
구현예 63의 제4 하위-구현예에서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 클로로, 플루오로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 또는 시아노로부터 선택되고, Rc는 수소이다.
구현예 63의 제5 하위-구현예, 및 그 안의 제1 하위구현예에서, 고리 A는 구조 (d)를 갖는다:
상기에서:
t는 0, 1 또는 2이고;
고리 E는 독립적으로 O, N, S, 및 SO2로부터 선택되는 1개 또는 2개 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7 원의 헤테로고리이고, 여기서 나머지 원자는 탄소이며; 및 W는 O, CH2, 또는 N이고; Ra, Rb, 및/또는 Rc로 치환되며, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 아미노, 알킬, 알킬디에닐, 알케닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노알킬, 카르복시, 및 알콕시카르보닐로부터 선택되고 Rc는 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 또는 알콕시이며; 또는
Ra 및 Rc가 동일한 탄소 원자에 부착될 때, Ra 및 Rc는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴렌을 형성한다.
상기 제5 하위-구현예의 제1 구현예에서, 고리 A는 
이다. 상기 제5 하위-구현예의 제2 구현예에서, 고리 A는 하기 화합물이다:
상기 제5 하위-구현예의 제2 구현예에서, 고리 A는 하기 화합물이다:
구현예 63의 제6 하위구현예에서, 고리 A는 하기 화합물이다:
상기 개시된 구현예 37 내지 63은 그 안에 열거된 구현예 및 하위구현예의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들면, 구현예 63의 제5 하위-구현예에 열거된 고리 A는 독립적으로 구현예 35 내지 62 및/또는 그 안에 포함되는 하위구현예 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
부가적인 구현예는 아래의 구현예 66 내지 112를 포함한다:
66. 식 (I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
상기에서:
A 및 E는 독립적으로 결합, CH2, O, NH, S, 및 S(O)2로부터 선택되고;
Z는 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴(여기서, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1개 내지 3개의 할로로 치환됨), -O(alk)yRa, -O(alk)ORb, -S(O)Rc, -S(O)2Rd, -NReC(O)Rf, -NRgSO2Rh, -OC(O)NRiRj, -C(O)NRkRm, -S(O)2NRnRo, -NRpRq, -NRrC(O)C(O)Rs 또는 -Y-M(여기서, Y는 결합, O, 또는 SO2이고 M은 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 -O(alk)yRa, -O(alk)ORb, -S(O)Rc, -S(O)2Rd, -NReC(O)Rf, -NRgSO2Rh, -OC(O)NRiRj, -C(O)NRkRm, -S(O)2NRnRo, -NRpRq, 또는 -NRrC(O)C(O)Rs 및 시아노알킬로 치환되고, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1개 내지 3개의 할로로 추가로 치환됨)이고; 여기서 각각의 y는 0 또는 1이고, 각각의 alk는 알킬렌이고, 및 각각의 Rc, Rd, Rf, Rh, 및 Rs는 독립적으로 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고; 및 각각의 Ra, Rb, Re, Rg, Ri, Rj, Rk, Rm, Rn, Ro, Rp, Rq, Rr, 및 Rs는 독립적으로 수소, 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고; 또는, 서로 독립적으로, 각각의 Ri 및 Rj, Rk 및 Rm, Rn 및 Ro, 및 Rp 및 Rq는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 시아노알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 시아노, 히드록시, 히드록실알킬, 아미노, 및 아미노알킬로부터 선택되고;
또는 R1 및 R2 및 R3 및 R4 중 하나는, 동일한 탄소에 부착될 때, 조합하여 옥소, 알킬디에닐, 3 내지 6 원의 시클로알킬렌, 또는 4 내지 6 원의 선택적으로 치환된 헤테로시클릴렌을 형성하고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 시아노알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 히드록실알킬, 아미노, 및 아미노알킬로부터 선택되거나, R5 및 R6 중 하나는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이고 R5 및 R6 중 다른 하나는 수소, 알킬, 시아노알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 히드록실알킬, 아미노, 및 아미노알킬로부터 선택되고;
L은 결합, O, S, S(O), S(O)2, 또는 CR7R8이고, 여기서 R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
Z1은 식 (a) 또는 식 (b)의 기이고:
상기에서:
R9는 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 또는 할로알킬이고;
R10은 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, -CD2OH, 알킬설폭사이드, 알킬설포닐, 아미노, 아미노알킬, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, 카르복시, 시아노, 또는 알콕시카르보닐이고;
R13은 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 또는 할로알킬이고;
R14는 수소, 알킬, 또는 할로알킬이고;
R11 및 R15는 아미노 및 아미노알킬로부터 선택되고;
R12 및 R16은 수소, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시아노알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 치환되고;
또는 R11 및 R12, 및 R15 및 R16은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 식 (c)의 고리를 형성하고:
상기에서:
e는 0, 1; 또는 2이고;
k는 0, 1, 또는 2이고, 단 e + k는 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 또는 2, 또는 3이고;
R17 및 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R19는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 알킬설폭사이드, 알킬설포닐, 옥소, 시아노알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 또는
2개의 R19 기가 동일한 탄소 원자에 부착될 때, 상기 2개의 R19 기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴렌을 형성한다.
고리 D는 부재 또는 존재하고; 상기에서:
(ⅰ) 고리 D가 부재할 때, Q 및 W 중 하나는 CH2, O, S, S(O), S(O)2, 또는 NH이고; 및 Q 및 W 중 다른 하나는 CH2이며; 및
(ⅱ) 고리 D가 존재할 때, Q 및 W는 독립적으로 N 또는 C이고, 단 Q 및 W 중 하나만 N이며; 및 고리 D는 페닐 또는, Q 및 W를 포함하여, 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6 원의 헤테로아릴 고리이고, 고리 D는 선택적으로 알킬, 시아노알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 카르복시, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
67. 구현예 66의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, 상기 화합물은 식 (II)의 구조를 갖는다:
68. 구현예 67 또는 68의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, 상기 화합물은 식 (IIA)의 구조를 갖는다:
69. 구현예 66의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, 상기 화합물은 식 (III)의 구조를 갖는다:
70. 구현예 66 또는 69의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, 상기 화합물은 식 (IIIA)의 구조를 갖는다:
71. 구현예 66 내지 70 중 어느 한 청구항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, E는 O이고, A는 CH2 또는 결합이다.
72. 구현예 66 내지 70 중 어느 한 청구항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, E는 O이고 A는 결합이다.
73. 청구항 68의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 식 (IIB)의 구조를 갖는다:
74. 청구항 70의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 식 (IIIB)의 구조를 갖는다:
75. 구현예 66 내지 74 중 어느 한 청구항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, Z는 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴(여기서, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1개 내지 3개의 할로로 치환됨), -O(alk)yRa, -O(alk)ORb, -S(O)2Rd, -OC(O)NRiRj, -S(O)2NRnRo, -NRpRq, 또는 -Y-M(여기서, Y는 결합, O, 또는 SO2이고, M은 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 -O(alk)yRa, -O(alk)ORb, -S(O)2Rd, 또는 -NRpRq로 치환되고, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1개 내지 3개의 할로로 추가로 치환됨)이다.
76. 구현예 66 내지 74 중 어느 한 청구항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, Z는 -Y-M(여기서, Y는 결합 또는 O이고, M은 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 -O(alk)ORb, -S(O)2Rd, -NReC(O)Rf, -NRgSO2Rh, -OC(O)NRiRj, -C(O)NRkRm, 또는 -S(O)2NRnRo로 치환됨)이다.
77. 구현예 66 내지 74 중 어느 한 청구항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, Z는 -Y-M(여기서, Y는 결합이고, M은 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 -O-Ra로 치환되고, Ra는 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬알킬, 아미노알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임)이다.
78. 구현예 66 내지 74 중 어느 한 청구항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, Z는 -Y-M(여기서, Y는 결합이고, M은 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 -O(alk)ORa로 치환되고, Ra는 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬알킬, 아미노알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임)이다.
79. 구현예 66 내지 74 중 어느 한 청구항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, Z는 -ORa이고, 여기서 Ra는 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬알킬, 아미노알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
80. 구현예 66 내지 74 중 어느 한 청구항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, Z는 -O(alk)ORb이고, 여기서 Rb는 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬알킬, 아미노알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
81. 구현예 66 내지 74 중 어느 한 청구항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, Z는 수소, 플루오로, 시아노, 메톡시, 히드록시, 시클로펜틸옥시, 테트라히드로푸란-3-일옥시, 옥세탄-3-일옥시, 메톡시메틸옥시, 메톡시에틸옥시, 메틸설포닐, 아미노카르보닐옥시, 피라졸-1-일, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시메틸옥시메틸, 에톡시메틸옥시메틸, 메톡시에틸옥시메틸, 시클로프로필메틸옥시, 또는 옥세탄-3-일메틸옥시메틸이다.
82. 구현예 66 내지 74 중 어느 한 청구항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, Z는 메톡시메틸옥시, 메톡시에틸옥시, 메톡시메틸, 메톡시메틸옥시메틸, 에톡시메틸옥시메틸, 메톡시에틸옥시메틸, 시클로프로필메틸옥시, 또는 옥세탄-3-일메틸옥시메틸이다.
83. 구현예 66 내지 74 중 어느 한 청구항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, Z는 메톡시메틸, 메톡시메틸옥시메틸, 에톡시메틸옥시메틸, 메톡시에틸옥시메틸, 시클로프로필메틸옥시메틸, 또는 옥세탄-3-일메틸옥시메틸이다.
84. 구현예 66 내지 74 중 어느 한 청구항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, Z는 플루오로이다.
85. 구현예 66 내지 84 중 어느 한 청구항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, R9 및 R13은 수소이다.
86. 구현예 66 내지 84 중 어느 한 청구항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, R9 및 R13은 아미노이다.
87. 구현예 66 내지 84 중 어느 한 청구항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, R9 및 R13은 아미노이다.
88. 구현예 66 내지 84 중 어느 한 청구항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, R9 및 R13은 메틸이다.
89. 구현예 66 내지 84 중 어느 한 청구항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, R9 및 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 아미노이다.
90. 구현예 66 내지 89 중 어느 한 청구항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, L은 S이다.
91. 구현예 66 내지 89 중 어느 한 청구항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, L은 S(O) 또는 S(O)2이다.
92. 구현예 66 내지 89 중 어느 한 청구항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, L은 결합이다.
93. 구현예 66 내지 89 중 어느 한 청구항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, L은 CR7R8이고, 여기서 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
94. 구현예 66 내지 68, 71 내지 73 및 75 내지 93 중 어느 한 청구항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, R10은 히드록시알킬이다.
95. 구현예 66 내지 68, 71 내지 73 및 75 내지 93 중 어느 한 청구항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, R10은 히드록시메틸이다.
96. 구현예 66, 69 내지 72, 및 74 내지 93 중 어느 한 청구항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, R14는 수소 또는 메틸이다.
97. 구현예 66 내지 96 중 어느 한 청구항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, R11 및 R15는 아미노 및 아미노알킬로부터 선택되고; 및 R12 및 R16은 독립적으로 수소, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시아노알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 치환된다.
98. 구현예 97의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, R11 및 R15가는 아미노메틸이고, R12 및 R16은 메틸이다.
99. 구현예 66 내지 96 중 어느 한 청구항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, R11 및 R12, 및 R15 및 R16은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 식 (c)의 고리를 형성한다:
100. 구현예 99의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 식 (c)의 고리가 하기 화합물이다:
101. 구현예 66 내지 96 중 어느 한 청구항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, R11 및 R12, 및 R15 및 R16은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 식 (c)의 고리를 형성한다:
102. 구현예 101의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, 식 (c)의 고리는 하기 화합물이다:
103. 구현예 66 내지 102 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 시아노, 및 히드록시, 아미노로부터 선택된다.
104. 구현예 103의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, R1, R2, R3, 및 R4는 수소이고, R1, R2, R3, 및 R4 중 나머지 3개는 독립적으로 수소, 메틸, 플루오로, 메톡시, 히드록시, 및 아미노로부터 선택된다.
105. 구현예 103의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, R1, R2, R3, 및 R4는 수소이다.
106. 구현예 66 내지 105 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서, R5는 수소, 알킬, 할로, 또는 아미노이고, R6은 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 또는 시아노이다.
107. 구현예 106의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, R5 및 R6은 수소이다.
108. 구현예 66 내지 107 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
109. 환자에서 SHP2의 억제에 의해 치료가능한 질환의 치료 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자, 바람직하게는 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 구현예 66 내지 107 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 투여하는 단계를 포함하거나, 상기 방법은 상기 환자, 바람직하게는 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 구현예 66 내지 107 중 어느 한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
110. 구현예 109의 방법으로서, 상기 질환은 암이다.
111. 구현예 110의 방법으로서, 상기 암은 폐암, 위암, 간암, 결장암, 신장암, 유방암, 췌장염, 소아 골수단핵구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 및 급성 골수성 백혈병으로부터 선택된다.
112. 구현예 109의 방법으로서, 상기 질환은 누난 증후군 및 레오파드 증후군로부터 선택된다.
일반적인 합성 반응식
본 발명의 화합물은 아래에 나타낸 반응식에 도시된 방법에 의해 만들어질 수 있다.
상기 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약은 알드리치 케미컬사(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis.), 바켐(Bachem, Torrance, Calif.), 또는 시그마(Sigma, St. Louis, Mo.)와 같은 상업적 공급처로부터 이용가능하거나, 다음과 같은 참고문헌에 개시된 절차에 따라 본 기술분야의 기술자에게 알려진 방법에 의해 제조된다: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). 상기 반응식은 단지 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법을 예시하는 것이며, 상기 반응식에 대한 다양한 변형이 행해질 수 있고, 본 명세서를 읽는 본 기술분야의 기술자에게 제시될 것이다. 상기 반응의 출발 물질 및 중간체, 및 최종 생성물은 원한다면 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 비제한적으로 포함하는 종래의 기술을 이용하여 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 종래의 수단을 이용해 특성분석될 수 있다.
달리 반대로 특정하지 않는 한, 본 명세서에 개시된 반응은 약 -78℃ 내지 약 150℃, 예컨대 약 0℃ 내지 약 125℃의 온도 범위에 걸쳐서, 및 추가로 약 실온(또는 주위 온도), 예컨대, 약 20℃에서 대기압에서 일어난다.
일반적인 합성 반응식
L이 S이고 다른 기들은 발명의 설명에서 정의된 것과 같은 식 (I), (IA), (IB), 또는 (IC)의 화합물은 아래의 반응식 2에 예시 및 기술된 것과 같이 제조될 수 있다.
반응식 1
식 1-a의 화합물(여기서, X1은 할로겐이고, Z, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 발명의 설명에서 정의된 것이거나 그의 전구체 기이고, E 및 A는 발명의 설명에서 정의된 것과 같음)과 식 1-d의 화합물(여기서, M1은 나트륨 또는 칼륨과 같은 금속임)을 표준 커플링 조건 하에 Pd2(dba)3 및 잔트포스(xantphos)와 같은 전이 금속 촉매에서 커플링하여 식 (I)의 화합물을 제공한다. 식 1-a의 화합물이 아미노기로 치환된다면, 상기 아미노기는 커플링 반응 이전에 t-부틸 카르바메이트와 같은 적절한 보호기로 보호될 수 있다. 본 기술분야에 잘 알려진 방법에 의해 상기 아미노 보호기를 제거하면 식 (I), (IA), (IB), 또는 (IC)의 화합물을 제공한다.
대안적으로, (I), (IA), (IB), 또는 (IC)의 화합물은 표준 커플링 조건 하에 Pd2(dba)3와 같은 전이 금속 촉매 및 잔트포스의 존재 시에 식 1-a의 화합물을 3-메르캅토프로파노에이트 에스테르와 반응시켜 식 1-b의 화합물을 제공함으로써 제조될 수 있으며, 여기서 R'는 3-메틸헵탄과 같은 알킬기이다. 식 1-b의 화합물을 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 t부톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 등과 같은 염기로 처리하면 티오염(thiosalt)으로서 식 1-c의 화합물을 제공하며, 여기서 M+는 칼륨 또는 나트륨과 같은 금속 이온이다. 1-c를 식 1-e 또는 식 1-f의 화합물과 커플링하면 (I), (IA), (IB), 또는 (IC)의 화합물을 제공하며, 여기서 X2 또는 X3은 할로이고, Z1 각각 식 (a) 또는 식 (b)의 기이다.
식 1-a의 화합물은 아래의 방법 1 및 2에 도시 및 기술된 것과 같이 제조될 수 있으며, 여기서 X1은 할로겐이고, E는 O이고, 및 A, E, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6은 발명의 설명에서 정의된 것이거나 그의 전구체 기이다.
방법 (1):
식 2-b의 화합물을 식 2-a의 알코올과, 예를 들면, 디에틸 아조디카르복실레이트 및 트리페닐 포스핀을 이용하여 미츠노부(Mitsunobu) 조건 하에 커플링하면 식 2-c의 화합물을 제공하며, 여기서 R5 및 R6은 발명의 설명에서 정의된 것이거나 그의 전구체 기이고, PG는 Boc와 같은 적절한 아미노 보호기이다. 식 2-b의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나, 이들은 본 기술분야에 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 2-플루오로피리딘-3-올은 상업적으로 이용가능하다. 식 2-a의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나, 이들은 본 기술분야에 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, tert-부틸 (S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트, tert-부틸 (R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트, tert-부틸 (2S,4S)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)-피롤리딘-1-카르복실레이트, tert-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트, tert-부틸 (S)-4,4-디플루오로-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트, tert-부틸 (2S,4R)-2-(히드록시메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트, tert-부틸 (2S,4S)-2-(히드록시메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트, tert-부틸 (S)-6-(히드록시메틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트, tert-부틸 (R)-3-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트, tert-부틸 (S)-3-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트, tert-부틸 (R)-2-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트, tert-부틸 (S)-2-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트는 상업적으로 이용가능하다.
상기 아미노 보호기를 제거하면 식 2-d의 화합물을 제공한다. 예를 들면, Boc 기는 디옥산에서 HCl과 같은 산성 조건 하에 절단될 수 있다. K2CO3, 탄산나트륨, 등과 같은 염기를 이용한 화합물 2-d의 고리화는 식 2-e의 화합물을 제공한다. n-BuLi와 같은 알킬 리튬을 이용한 화합물 2-e의 리튬화(lithiation)와, 이어서 요오드를 이용한 트랩핑은 식 1-a의 화합물을 제공한다.
방법 (2)
대안적으로, 식 3-a의 화합물과 식 2-a의 알코올을, 예를 들면, 디에틸 아조디카르복실레이트 및 트리페닐 포스핀을 이용하여 미츠노부 조건 하에 커플링하면 식 3-b의 화합물을 제공하며, 여기서 X1은 할로겐이고, R5 및 R6은 발명의 설명에서 정의된 것과 같고, PG는 Boc와 같은 아미노 보호기이다. 식 3-a의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나, 이들은 본 기술분야에 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 2-플루오로-4-아이오도피리딘-3-올은 상업적으로 이용가능하다. 화합물 3-c는 상기 반응식 1에 기술된 것과 같이 식 1-a의 화합물로 전환된다.
유용성
Src 호몰로지-2 포스파타아제(SHP2)는 증식, 분화, 세포 주기 유지 및 이동을 포함하는 다수의 세포 기능에 기여하는 PTPNl 1 유전자에 의해 암호화되는 단백질 티로신 포스파타아제이다. SHP2는 Ras-마이토겐(mitogen)-활성화 단백질 키나아제, JAK-STAT 또는 포스포이노시톨 3-키나아제-AKT 경로를 통한 신호전달에 관여한다. SHP2는 ErbBl, ErbB2 및 c-Met와 같은 수용체 티로신 키나아제에 의한 Erkl 및 Erk2(Erkl/2, Erk) MAP 키나아제의 활성화를 매개한다.
SHP2는 2개의 N-말단 Src 호몰로지 2 도메인(N-SH2 및 C-SH2), 촉매 도메인(PTP), 및 C-말단 꼬리를 갖는다. 상기 2개의 SH2 도메인은 SHP2의 하위세포 국소화(subcellular localization) 및 기능적 조절을 제어한다. 상기 분자는 불활성형 입체형태로 존재하고, N-SH2 및 PTP 도메인 모두로부터 유래되는 잔기를 수반하는 결합 네트워크를 통해 그 자신의 활성을 억제한다. 성장 인자 자극에 대한 반응 시, SHP2는 그 SH2 도메인을 통해 Gabl 및 Gab2와 같은 도킹(docking) 단백질 상의 특이적 티로신-인산화 부위에 결합한다. 이것은 SHP2 활성화로 귀결되는 입체형태적 변화를 유도한다.
PTPN11에서의 돌연변이는 누난 증후군, 레오파드 증후군, 소아 골수단핵구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 유방, 폐 및 결장의 암과 같은 다수의 인간 질환에서 확인되었다. SHP2는 혈소판-유래 성장 인자(PDGF-R), 섬유아세포 성장 인자(FGF-R) 및 상피 성장 인자(EGF-R)의 수용체를 포함하는 다양한 수용체 티로신 키나아제에 대한 중요한 하류 신호전달 분자이다. SHP2는 또한 암의 발생의 전제조건인 세포의 변형을 유도할 수 있는 마이토겐 활성화 단백질 (MAP) 키나아제 경로의 활성화를 위한 중요한 하류 신호전달 분자이다. SHP2의 녹-다운(knock-down)은 SHP2 돌연변이 또는 EML4/ALK 전위(translocation)를 갖는 폐암 세포주뿐만 아니라 EGFR 증폭된 유방암 및 식도암의 세포 성장을 현저하게 억제하였다. SHP2는 또한 위 암종, 역형성(anaplastic) 대세포 림프종 및 교모세포종에서 암유전자의 활성화된 하류이다.
누난 증후군(NS) 및 레오파드 증후군(LS): PTPN11 돌연변이는 LS(다수의 렌티젠(lentigen), 심전도 유도 기형(electrocardiographic conduction abnormality), 양안격리증(ocular hypertelorism), 폐동맥 협착(pulmonic stenosis), 비정상 생식기(abnormal genitalia), 성장의 지연, 감각 난청(sensorineural deafness)) 및 NS(심장 결함, 두개 기형 및 저신장을 포함하는 선천적 기형)를 초래한다. 이들 질병은 정상적인 세포 성장 및 분화에 필요한 RAS/RAF/MEK/ERK 마이토겐 활성화 단백질 키나아제 경로의 구성성분에서의 생식계열(germline) 돌연변이에 의해 초래되는 상염색체 우성 증후군의 패밀리의 일부이다. 상기 경로의 비정상적 조절은 특히 심장 발달에 대한 지대한 영향을 가지며, 밸브사이막(valvuloseptal) 결함 및/또는 비후성 심근증(HCM)을 포함하는 다양한 기형을 야기한다. MAPK 신호전달 경로의 교란은 상기 질병에 대한 중심으로 확립되어 있고, KRAS, NRAS, SOS1, RAF1, BRAF, MEK1, MEK2, SHOC2, 및 CBL에서의 돌연변이를 포함하는 상기 경로의 몇 가지 후보 유전자가 인간에서 확인되어 있다. NS 및 LS에서 가장 흔하게 돌연변이되는 유전자는 PTPNl 1이다. PTPNl 1(SHP2)에서의 생식계열 돌연변이는 NS를 갖는 경우의 -50% 및 NS와 소정의 특성을 공유하는 LS를 갖는 거의 모든 환자에서 발견된다. NS의 경우, 상기 단백질에서의 Y62D 및 Y63C 치환은 대체로 변함이 없고, 가장 흔한 돌연변이이다. 상기 돌연변이는 모두 그 인산화된 신호전달 파트너에 대한 포스파타아제의 결합을 교란하지 않으면서 촉매적으로 불활성인 SHP2의 입체형태에 영향을 미친다.
소아 골수단핵구성 백혈병(JMML): PTPNl 1(SHP2)에서의 상염색체 돌연변이는 어린이 골수증식성 질병(MPD)인 JMML를 갖는 환자의 약 35%에서 일어난다. 상기 기능획득(gain-of-function) 돌연변이는 전형적으로 상기 촉매 도메인과 N- SH2 도메인사이의 자가-억제를 방지하는 N-SH2 도메인 또는 포스파타아제 도메인에서의 점 돌연변이이며, SHP2 활성을 야기한다.
급성 골수성 백혈병: PTPNl 1 돌연변이는 골수이형성 증후군(MDS)과 같은 소아 급성 백혈병의 -10%; B 세포 급성 림프아구성 백혈병(B-ALL)의 -7%; 및 급성 골수성 백혈병(AML)의 -4%에서 확인되었다.
NS 및 백혈병 돌연변이는 자가-억제된 SHP2 입체형태에서 N-SH2 및 PTP 도메인에 의해 형성되는 계면에 위치하는 아미노산에서의 변화를 초래하며, 억제성 분자간 상호작용을 방해하고, 촉매 도메인의 과다활성을 유도한다.
SHP2는 수용체 티로신 키나아제(RTK) 신호전달에서 양성 조절자로 기능한다. RTK 변경(EGFR amp, Her2 amp, FGFR amp, Met 31 " 15, 전위/활성화 RTK, 즉 ALK, BCR/ABL)을 함유하는 암은 식도암, 유방암, 폐암, 결장암, 위암, 신경교종, 및 두경부암을 포함한다.
식도암은 식도의 악성물이다. 다양한 서브타입의 원발성 편평 세포 암(<50%) 및 선암종이 있다. 식도 선암종 및 편평 세포 암에서 RTK 발현의 비율이 높다. 따라서, 본 발명의 SHP2 억제제는 혁신적인 치료 전략으로 채용될 수 있다.
유방암은 암의 주요 타입이고, 여성에서 사망의 선도적 원인이며, 환자는 현재의 약물에 대한 내성이 발생한다. 루미날(luminal) A, 루미날 B, Her2 유사, 및 3중 음성(triple negative)/기저-유사를 포함하는 유방암의 4가지 주요 서브타입이 있다. 3중 음성 유방암(TNBC)은 구체적인 표적화 치료법이 없는 공격적인 유방암이다. 상피 성장 인자 수용체 I(EGFR)은 TNBC에서 유망한 표적으로 대두되었다. SHP2를 통한 Her2뿐만 아니라 EGFR의 억제는 유방암에서 유망한 치료법일 수 있다.
폐암 - NSCLC은 현재 암-관련 사망의 주요 원인이며, 폐암(우세하게는 선암종 및 편평 세포 암종)의 약 85%를 차지한다. 세포독성 화학치료법이 치료의 중요한 부분으로 남아 있지만, 종양에서 EGFR 및 ALK와 같은 유전자 변경에 기반한 표적화 치료법이 표적화 치료법으로부터 보다 유익할 가능성이 있다.
결장암 - 대략 30% 내지 50%의 결장직장 종양은 돌연변이(비정상) KRAS를 갖는 것으로 알려져 있고, BRAF 돌연변이는 결장직장암의 10 내지 15%에서 일어난다. 결장직장 종양이 EGFR을 과발현하는 것으로 실증된 환자의 서브세트의 경우, 상기 환자는 항-EGFR 치료법에 대해 유리한 임상 반응을 나타낸다.
위암은 가장 우세한 암 타입 중 하나이다. 위암 세포에서 비정상적 티로신 인산화에 의해 반영되는 것과 같은 티로신 키나아제의 비정장적 발현이 본 기술분야에 알려져 있다. c-met(HGF 수용체), FGF 수용체 2, 및 erbB2/neu의 3가지 수용체-티로신 키나아제가 위 암종에서 빈번하게 증폭된다. 따라서, 상이한 신호 경로의 하위버전이 상이한 타입의 위암의 진행에 기여할 수 있다.
신경모세포종은 발생하는 교감 신경 시스템의 소아 종양이며, 어린이 암의 약 8%를 차지한다. 역형성 림프종 키나아제(ALK) 유전자의 유전자 변경이 신경모세포종 발병과정에 기여하는 것으로 상정되었다.
두경부의 편평-세포 암종(SCCHN). 높은 레벨의 EGFR 발현이 다양한 암, 대부분 두경부의 편평-세포 암종(SCCHN)에서 방사선 치료법에 대한 불량한 예후 및 내성과 관련된다. EGFR 신호전달의 차단은 상기 수용체의 자극, 세포 증식, 및 감소된 침입성 및 전이의 억제로 귀결된다. 따라서, 상기 EGFR은 SCCHN에서 새로운 항암 치료법을 위한 주요한 표적이다.
본 발명은 SHP2의 활성을 억제할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 공정 및 이러한 화합물을 포함하는 약학적 제조물을 추가로 제공한다. 본 발명의 다른 측면은 이를 필요로 하는 환자에게 발명의 설명에서 정의된 것과 같은 치료학적 유효량의 식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 SHP2-매개성 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
소정 구현예에서, 본 발명은 전술한 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 SHP2-매개성 질병은 JMML; AML; MDS; B-ALL; 신경모세포종; 식도암; 유방암; 폐암; 결장암; 위암, 두경부암을 비제한적으로 포함하는 암이다.
본 발명의 화합물은 또한 SHP2의 비정상적 활성과 연관된 다른 질환 또는 증상의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 NS; LS; JMML; AML; MDS; B-ALL; 신경모세포종; 식도암; 유방암; 폐암; 결장암; 위암; 두경부암으로부터 선택되는 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 SHP2 억제제는 특히 암의 치료에 있어서 다른 약리학적으로 활성인 화합물, 또는 2 이상의 다른 약리학적으로 활성인 화합물과 유용하게 조합될 수 있다. 예를 들면, 상기 정의된 것과 같은 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 동시에, 순차적으로 또는 별도로 화학치료 제제, 예를 들면, 탁산, 빈카 알칼로이드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 또는 빈플루닌과 같은 유사분열 억제제, 및 다른 항암 제제, 예컨대 시스플라틴, 5-플루오로우라실 또는 5-플루오로-2-4(l H,3H)-피리미딘디온(5FU), 플루타미드 또는 겜시타빈으로부터 선택되는 하나 이상의 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 조합은 치료법에 있어서 상승 작용을 포함하는 현저한 이점을 제공할 수 있다.
소정 구현예에서, 본 발명은 전술한 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 비경구로 투여된다.
소정 구현예에서, 본 발명은 전술한 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 근육내, 정맥내, 피하, 경구, 폐, 척추관내, 국소 또는 비강내로 투여된다.
소정 구현예에서, 본 발명은 전술한 방법에 관한 것이며, 상기 화합물은 전신적으로 투여된다.
소정 구현예에서, 본 발명은 전술한 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 포유동물이다.
소정 구현예에서, 본 발명은 전술한 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 유인원이다.
소정 구현예에서, 본 발명은 전술한 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 인간이다.
다른 측면에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학치료제를 발명의 설명에서 정의된 것과 같은 치료학적 유효량의 식 I의 화합물과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 SHP2-매개성 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
인간 암에 더하여, SHP2의 억제는 또한 전신 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염 및 섬유증의 치료에 대한 치료적 잠재력을 갖는다.
테스트
식 (I), (IA), (IB), 및 (IC)의 화합물의 SHP2 억제 활성은 아래의 생물학적 실시예에 기술된 시험관내 분석법을 이용하여 테스트될 수 있다.
약학적 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 치로제에 대해 허용되는 임의의 투여 방식에 의해 치료학적 유효량으로 투여될 것이다. 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 하루 환자 체중의 ㎏ 당 약 0.01 내지 약 500 ㎎의 범위일 수 있고, 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 적합한 복용량 레벨은 하루 약 0.1 내지 약 250 ㎎/㎏; 하루 약 0.5 내지 약 100 ㎎/㎏일 수 있다. 적합한 복용량 레벨은 하루 약 0.01 내지 약 250 ㎎/㎏, 하루 약 0.05 내지 약 100 ㎎/㎏, 또는 하루 약 0.1 내지 약 50 ㎎/㎏일 수 있다. 상기 범위 내에서, 상기 복용량은 하루 약 0.05 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 5 또는 약 5 내지 약 50 ㎎/㎏일 수 있다. 경구 투여의 경우, 상기 조성물은 약 1.0 내지 약 1,000 밀리그램의 활성 성분, 특히 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, 및 1,000 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물, 즉 활성 성분의 실제 양은 치료되는 질환의 증세, 환자의 연령 및 상대적 건강, 이용되는 화합물의 효능, 투여의 경로 및 형태, 및 다른 인자들과 같은 무수한 인자에 의존할 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 다음의 경로 중 임의의 하나에 의해 약학적 조성물로서 투여될 것이다: 경구, 전신(예컨대, 진피내, 비강내 또는 좌약에 의해), 또는 비경구(예컨대, 근육내, 정맥내 또는 피하) 투여. 바람직한 투여 방식은 종래의 매일 복용 요법을 이용한 경구 투여이며, 고통의 정도에 따라 조정될 수 있다. 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸, 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있다.
제형의 선택은 약물 투여의 방식(예컨대, 경구 투여의 경우, 장용 코팅 또는 서방형 정제, 알약 또는 캡슐을 포함하는 정제, 알약 또는 캡슐의 형태인 제형이 바람직함) 및 약물 물질의 생체이용성과 같은 다양한 인자에 의존한다.
상기 조성물은 일반적으로 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 허용가능한 부형제는 비독성이고, 투여를 도와주며, 본 발명의 화합물의 치료적 유익에 부정적인 영향을 미치지 않는다. 이러한 부형제는 임의의 고체, 액체, 반고체, 또는 에어로졸 조성물의 경우에는 본 기술분야의 기술자에게 일반적으로 이룡가능한 가스성 부형제일 수 있다.
고체 약학적 부형제는 전분, 셀룰로오스, 탈크, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조된 탈지유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것들을 포함하는 다양한 오일, 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등으로부터 선택될 수 있다. 특히 주사가능한 용액을 위한 바람직한 액체 담체는 물, 식염수, 수성 덱스트로오스, 및 글리콜을 포함한다.
상기 화합물은 주사에 의한, 예컨대, 볼루스 주사 또는 연속 수액주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 보존제와 함께 단위 제형으로, 예컨대, 앰풀로 또는 복수-용량 용기로 제공될 수 있다. 상기 조성물은 현탁액, 용액 또는 유성 또는 수성 비히클(vehicle) 내의 에멀전과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화 제제를 함유할 수 있다. 상기 제형은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들면, 밀봉된 앰풀 및 바이알로 제공될 수 있고, 분말 형태로, 또는 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들면, 식염수 또는 멸균 발열원-부재 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조(동결건조) 조건에서 보관될 수 있다. 임시방편의 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기술된 형태의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형은 항산화제, 버퍼, 정균제 및 의도된 수신인의 혈액과 제형이 등장이 되게 하는 용질을 포함할 수 있는 활성 화합물의 수성 미 비-수성(오일성) 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 참깨 오일, 또는 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포좀과 같은 합성 지방산 에스테르와 같은 지방 오일을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 선택적으로, 상기 현탁액은 또한 매우 농축된 용액의 제조를 허용하기 위하여 적합한 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시키는 제제를 함유할 수 있다.
이전에 기술된 제형 이외에도, 상기 화합물은 또한 데포제(depot preparation)로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기간 작용하는 제형은 (예를 들면, 피하 또는 근육내) 이식에 의해, 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 상기 화합물은 적합한 폴리머성 또는 소수성 물질(예를 들면, 허용가능한 오일 내의 에멀전으로서), 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 용해되기 어려운 유도체로서, 예를 들면, 용해되기 어려운 염으로서 제형화될 수 있다.
구강 또는 설하 투여를 위하여, 상기 조성물은 종래의 방식으로 제형화된 정제, 로젠지, 당의정, 또는 겔의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트(tragacanth)와 같은 향미 기재 내에 활성 성분을 포함할 수 있다.
상기 화합물은 또한 예컨대, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 다른 글리세라이드와 같은 종래의 좌제 기재를 함유하는 좌제 또는 정체 관장과 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
본 명세서에 기술된 소정의 화합물은 국소적으로, 즉 비-전신 투여에 의해 투여될 수 있다. 이것은 상기 화합물이 혈류로 현저하게 들어가지 않도록 본 명세서에 기술된 화합물을 외부에서 상피 또는 구강으로 적용하는 것, 및 이러한 화합물을 귀, 눈 및 코 내로 적하하는 것을 포함한다. 이와 대조적으로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 나타낸다.
국소 적용을 위해 적합한 제형은 겔, 도찰제(liniment), 로션, 크림, 연고 또는 페이스트와 같은 피부를 통해 염증 부위로 침투하기에 적합한 액체 또는 반-고체 제조물, 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 액적(drop)을 포함한다. 국소 투여를 위한 활성 성분은, 예를 들면, 0.001% 내지 10% w/w(중량 기준)의 제형을 포함할 수 있다. 소정 구현예에서, 상기 활성 성분은 10% w/w 정도까지를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 이것은 5% w/w 미만을 포함할 수 있다. 소정 구현예에서, 상기 활성 성분은 2% w/w 내지 5% w/w를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 이것은 제형의 0.1% 내지 1% w/w를 포함할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위하여, 화합물은 취입기, 네불라이저(nebulizer) 가압 팩 또는 에어로졸 스프레이를 운반하는 다른 편리한 수단으로부터 편리하게 운반될 수 있다. 가압 팩은 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스와 같은 적합한 추진제(propellant)를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 복용량 단위는 계량된 양을 운반하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 대안적으로, 흡입 또는 통기에 의한 투여를 위하여, 본 발명에 따른 화합물은 건조 분말 조성물, 예를 들면 상기 화합물과 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재의 분말 혼합물의 형태를 취할 수 있다. 상기 분말 조성물은 단위 제형으로, 예를 들면, 이로부터 흡입기 또는 통기기의 도움으로 상기 분말이 투여될 수 있는 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩으로 제공될 수 있다. 다른 적합한 약학적 부형제 및 그 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. MartiN(Mack Publishing Company, 20th ed., 2000)]에 개시되어 있다.
제형 내에서 화합물의 레벨은 본 기술분야의 기술자에 의해 채용되는 전체 범위 내에서 변할 수 있다. 전형적으로, 상기 제형은 중량%(wt. %) 기준으로 하나 이상의 적합한 약학적 부형제인 잔액(balance)과 함께 총 제형을 기준으로 약 0.01-99.99 중량%의 본 발명의 화합물을 함유할 것이다. 예를 들면, 상기 화합물은 약 1-80 중량%의 레벨로 존재한다.
조합물 및 병용 치료법
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 증상의 치료에 있어서 하나 이상의 다른 약물과 조합으로 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물(들)은 보통 사용되는 경로 및 양으로 동시에 또는 순차적으로 식 (I)의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용될 때, 이러한 다른 화합물 및 식 (I)의 화합물을 함유하는 단일 제형의 약학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 상기 병용 치료법은 또한 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 약물이 상이한 중첩 스케줄로 투여되는 치료법도 포함할 수 있다. 또한, 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합으로 사용될 때, 상기 식 (I)의 화합물 및 다른 활성 성분은 각각이 단일하게 사용될 때보다 낮은 용량으로 사용될 수 있음이 고려된다.
따라서, 식 (I)의 약학적 조성물은 또한 식 (I)의 화합물 이외에도 하나 이상의 다른 약물을 함유하는 것들을 포함한다.
상기 조합은 본 발명의 화합물과 하나의 다른 약물과의 조합뿐만 아니라, 2 이상의 다른 활성 약물과의 조합을 포함한다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 증상의 예방, 치료, 제어, 완화, 또는 감소에 사용되는 다른 약물과의 조합으로 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 보통 사용되는 경로 및 양으로 식 (I)의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용될 때, 본 발명의 화합물 이외에도 이러한 다른 약물을 함유하는 약학적 조성물이 사용될 수 있다. 따라서, 식 (I)의 약학적 조성물은 또한 본 발명의 화합물 이외에도 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것들을 포함한다. 본 발명의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량 비는 다양할 수 있고, 각각의 성분의 유효 용량에 의존할 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다.
필요로 하는 대상체가 암을 앓고 있거나 앓을 위험성이 있다면, 상기 대상체는 본 발명의 화합물과 다음을 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 다른 항암제와의 조합으로 치료될 수 있다:
다음을 비제한적으로 포함하는 MAP 키나아제 경로(RAS/RAF/MEK/ERK) 억제제: 베무라라닙(Vemurafanib)(PLX4032), 다브라페닙(Dabrafenib), 엔코라페닙(Encorafenib)(LGX818), TQ-B3233, XL-518(Cas No. 1029872- 29-4, ACC Corp로부터 이용가능함); 트라메티닙(trametinib), 셀루메티닙(selumetinib)(AZD6244), TQ-B3234, PD184352, PD325901, TAK-733, 피마세르티닙(pimasertinib), 비니메티닙(binimetinib), 레파메티닙(refametinib), 코비메티닙(cobimetinib)(GDC-0973), AZD8330, BVD-523, LTT462, Ulixertinib, AMG510, ARS853, 및 WO2016049565, WO2016164675,WO2016168540, WO2017015562, WO2017058728, WO2017058768, WO2017058792, WO2017058805,WO2017058807, WO2017058902, WO2017058915, WO2017070256, WO2017087528, WO2017100546, WO2017172979, WO2017201161, WO2018064510,WO2018068017, WO2018119183 특허에서 기술된 임의의 RAS 억제제.
CSF1R 억제제(PLX3397, LY3022855, 등) 및 CSF1R 항체(IMC-054, RG7155), LY2157299와 같은 TGF 베타 수용체 키나아제 억제제.
이브루티닙(ibrutinib)과 같은 BTK 억제제; BCR-ABL 억제제: 이마티닙(Imatinib)(Gleevec®); 이닐로티닙(Inilotinib) 히드로클로라이드; 닐로티닙(Nilotinib)(Tasigna®); 다사티닙(Dasatinib)(BMS-345825); 보수티닙(Bosutinib)(SKI-606); 포나티닙(Ponatinib)(AP24534); 바페티닙(Bafetinib)(INNO406); 다누세르팁(Danusertib)(PHA-739358), AT9283(CAS 1133385-83-7); 사라카티닙(Saracatinib)(AZD0530); 및 A/-[2-[(15,4R)-6-[[4-(시클로부틸아름노)-5-(트리플루오로메틸)-2 -피리미디닐]아미노]-l, 2,3,4- 테트라히드로나프탈렌-l,4-이민-9-일]-2-옥소에틸]-아세트아미드(PF-03814735, CAS 942487-16-3).
ALK 억제제: PF-2341066(XALKOPJ®; 크리조티닙(crizotinib)); 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-l-일)피페리딘-l-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민; GSK1838705 A; CH5424802; 세리티닙(Ceritinib)(ZYKADIA); TQ-B3139, TQ-B3101 PI3K 억제제: 4-[2-(lH-인다졸-4-일)-6-[[4-(메틸설포닐)피페라진-l-일]메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]모르폴린(GDC 0941로도 알려져 있고, PCT 공개공보 번호 WO 09/036082 및 WO 09/055730에 개시됨), 2-메틸-2-[4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-l-일]페닐]프로피오니트릴(BEZ 235 또는 NVP-BEZ 235로도 알려져 있고, PCT 공개공보 번호 WO 06/122806에 개시됨).
혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수용체 억제제: 베바시주맙(Bevacizumab)(Genentech/Roche에 의해 Avastin®의 상표명 하에 판매됨), 악시티닙(axitinib), (N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-lH-인다졸-6-일]설파닐]벤즈아미드(AG013736로도 알려져 있고, PCT 공개공보 번호 WO 01/002369에 개시됨), 브리바닙 알란니네이트(Brivanib Alaninate)((S)-((R)-l-(4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,l-f][l,2,4]트리아진-6-일옥시)프로판-2-일)2-아미노프로파노에이트, BMS-582664로도 알려져 있음), 모테사닙(motesanib)(N-(2,3-디히드로-3,3-디메틸-lH-인돌-6-일)-2-[(4- 피리디닐메틸)아미노]-3-피리딘카르복사미드, PCT 공개공보 번호 WO 02/066470에 개시됨), 파시레오티드(pasireotide)(SOM230로도 알려져 있고, PCT 공개공보 번호 WO 02/010192에 개시됨), 소라페닙(sorafenib)(Nexavar®의 상표명 하에 판매됨);
포레티닙(foretinib), 카르보잔티닙(carbozantinib), 또는 크리조티닙(crizotinib)과 같은 AL-2846 MET 억제제.
FLT3 억제제 - 수니티닙(sunitinib) 말레이트(Pfizer에 의해 Sutent®의 상표명 하에 판매됨); PKC412(미도스타우린(midostaurin)); 타누티닙(tanutinib), 소라페닙(sorafenib), 레스타우르티닙(lestaurtinib), KW-2449, 퀴자르티닙(quizartinib)(AC220) 및 크레놀라닙(crenolanib).
상피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제: 게피트닙(Gefitnib)(Iressa®의 상표명 하에 판매됨), N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[[(3"S")-테트라히드로-3-푸라닐]옥시]-6-퀴나졸리닐]-4(디메틸아미노)-2-부텐아미드(Boehringer Ingelheim에 의해 Tovok®의 상표명 하에 판매됨), 세툭시맙(cetuximab)(Bristol-Myers Squibb에 의해 Erbitux®의 상표명 하에 판매됨), 파니투무맙(panitumumab)(Amgen에 의해 Vectibix®의 상표명 하에 판매됨).
HER2 수용체 억제제: 트라스투주맙(Trastuzumab)(Genentech/Roche에 의해 Herceptin®의 상표명 하에 판매됨), 네라티닙(neratinib)(HKI-272로도 알려져 있고, (2E)-N-[4-[[3-클로로-4-[(피리딘-2-일)메톡시]페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드, PCT 공개공보 번호 WO 05/028443에 개시됨), 라파니닙(lapatinib) 또는 라파티닙 디토실레이트(GlaxoSmithKline에 의해 Tykerb®의 상표명 하에 판매됨); 트라스투주맙 엠탄신(미국에서, 아도-트라스투주맙 엠탄틴, 상표명 Kadcyla) - 세포독성제 메르탄신(DM1)에 결합된 단일클론 항체 트라스투주맙(Herceptin)으로 이루어진 항체-약물 접합체(conjugate);
HER 이량체화 억제제: 페르투주맙(Pertuzumab)(Genentech에 의해 Omnitarg®의 상표명 하에 판매됨).
CD20 항체: 리툭시맙(Rituximab)(Genentech/Roche에 의해 Riuxan® 및 MabThera®의 상표명 하에 판매됨), 토시투모맙(tositumomab)(GlaxoSmithKline에 의해 Bexxar®의 상표명 하에 판매됨), 오파투무맙(ofatumumab)(GlaxoSmithKline에 의해 Arzerra®의 상표명 하에 판매됨).
티로신 키나아제 억제제: 에를로티닙(Erlotinib) 히드로클로라이드(Genentech/Roche에 의해 Tarceva®의 상표명 하에 판매됨), 리니파닙(Linifanib)(N-[4-(3-아미노-lH-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아, ABT 869로도 알려져 있고, Genentech로부터 이용가능함), 수니티닙 말레이트(Pfizer에 의해 Sutent®의 상표명 하에 판매됨), 보수티닙(4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라진-l-일)프로폭시]퀴놀린-3-카르보니트릴, SKI-606로도 알려져 있고, 미국 특허 제6,780,996호에 개시됨), 다사티닙(Bristol-Myers Squibb에 의해 Sprycel®의 상표명 하에 판매됨), 아르말라(armala)(파조파닙(pazopanib)으로도 알려져 있고, GlaxoSmithKline에 의해 Votrient®의 상표명 하에 판매됨), 이마티닙 및 이마티닙 메실레이트(Novartis에 의해 Glivec® 및 Gleevec®의 상표명 하에 판매됨).
DNA 합성 억제제: 카페시타빈(Capecitabine)(Roche에 의해 Xeloda®의 상표명 하에 판매됨), 겜시타빈 히드로클로라이드(Eli Lilly and Company에 의해 Gemzar®의 상표명 하에 판매됨), 넬라라빈(nelarabine)((2R3S,4R,5R)-2-(2-아미노-6-메톡시-푸린-9-일)-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, GlaxoSmithKline에 의해 Arranon® 및 Atriance®의 상표명 하에 판매됨).
항-신생물 제제: 옥살리플라틴(oxaliplatin)(Sanofi-Aventis에 의해 Eloxatin®의 상표명 하에 판매되고, 미국 특허 제4,169,846호에 개시됨).
인간 과립구 콜로니-자극 인자(G-CSF) 조절제: 팔그라스팀(Filgrastim)(Amgen에 의해 Neupogen®의 상표명 하에 판매됨).
면역조절제: 아푸투주맙(Afutuzumab)(Roche®로부터 이용가능함), 페그필그라스팀(pegfilgrastim)(Amgen에 의해 Neulasta®의 상표명 하에 판매됨), 레날리도미드(lenalidomide)(CC-5013으로도 알려져 있고, Revlimid®의 상표명 하에 판매됨), 탈리도미드(thalidomide)(Thalomid®의 상표명 하에 판매됨);
CD40 억제제: 다세투주맙(Dacetuzumab)(SGN-40 또는 huS2C6로도 알려져 있고, Seattle Genetics, Inc로부터 이용가능함); 프로-아폽토시스 수용체 작용제(agonist)(PARA): 둘라네르민(Dulanermin)(AMG-951로도 알려져 있고, Amgen/Genentech로부터 이용가능함).
헷지호그(Hedgehog) 길항제(antagonist): 2-클로로-N-[4-클로로-3-(2-피리디닐)페닐]-4-(메틸설포닐)-벤즈아미드(GDC-0449로도 알려져 있고, PCT 공개공보 번호 WO 06/028958에 개시됨);
포스포리파아제 A2 억제제: 아나그렐리드(Anagrelide)(Agrylin®의 상표명 하에 판매됨);
BCL-2 억제제: 4-[4-[[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-l-시클로헥센-l-일]메틸]-l-피페라지닐]-N-[[4-[[(lR)-3-(4-모르폴리닐)-l-[(페닐티오)메틸]프로필]아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐]설포닐]벤즈아미드(ABT-263로도 알려져 있고, PCT 공개공보 번호 WO 09/155386에 개시됨);
MCl-1 억제제: MIK665, S64315, AMG 397, 및 AZD5991;
아로마타아제 억제제: 엑세메스탄(Exemestane)(Pfizer에 의해 Aromasin®의 상표명 하에 판매됨), 레트로졸(letrozole)(Novartis에 의해 Femara®의 상표명 하에 판매됨), 아나스트로졸(anastrozole)(Arimidex®의 상표명 하에 판매됨);
토포아이소머라아제 I 억제제: 이리노테칸(Irinotecan)(Pfizer에 의해 Camptosar®의 상표명 하에 판매됨), 토포테칸 히드로클로라이드(GlaxoSmithKline에 의해 Hycamtin®의 상표명 하에 판매됨);
토포아이소머라아제 II 억제제: 에토포사이드(etoposide)(VP-16 및 에토포사이드 포스페이트로도 알려져 있고, Toposar®, VePesid® 및 Etopophos®의 상표명 하에 판매됨), 테니포사이드(teniposide)(VM-26로도 알려져 있고, Vumon®의 상표명 하에 판매됨);
mTOR 억제제: 템시롤리무스(Temsirolimus)(Pfizer에 의해 Torisel®의 상표명 하에 판매됨), 리다포롤리무스(ridaforolimus)(이전에는 데페롤리무스로 알려졌고, (lR,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R, 23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-l,18-디히드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리시클로[30.3.1.0 4 ' 9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시시클로헥실 디메틸포스피네이트, AP23573 및 MK8669로도 알려져 있고, PCT 공개공보 번호 WO 03/064383에 개시됨), 에베롤리무스(everolimus)(Novartis에 의해 Afinitor®의 상표명 하에 판매됨);
카르필조밉(carfilzomib), MLN9708, 델란조밉(delanzomib), 또는 보르테조밉(bortezomib)과 같은 프로테오좀 억제제;
INCB054329, OTX015, CPI-0610와 같은 BET 억제제; GSK2979552, INCB059872와 같은 LSD1 억제제; PT2977 및 PT2385와 같은 HIF-2α 억제제;
파골세포 뼈 재흡수 억제제: (l-히드록시-2-이미다졸-l-일-포스포노에틸) 포스폰산 일수화물(monohydrate)(Novartis에 의해 Zometa®의 상표명 하에 판매됨); CD33 항체 약물 접합체: 겜투주맙 오조가마이신(Gemtuzumab ozogamicin)(Pfizer/Wyeth에 의해 Mylotarg®의 상표명 하에 판매됨);
CD22 항체 약물 접합체: 이노투주맙(Inotuzumab) 오조가마이신(CMC-544 및 WAY-207294로도 불리며, Hangzhou Sage Chemical Co., Ltd.로부터 이용가능함);
CD20 항체 약물 접합체: 이브리투모맙 티욱세탄(Ibritumomab tiuxetan)(Zevalin®의 상표명 하에 판매됨);
소마토스타틴(Somatostain) 유사체: 옥트레오티드(octreotide)(옥트레오티드 아세테이트로도 알려져 있으며, Sandostatin® 및 Sandostatin LAR®의 상표명 하에 판매됨);
합성 인터루킨-11(IL-11): 오프렐베킨(oprelvekin)(Pfizer/Wyeth에 의해 Neumega®의 상표명 하에 판매됨);
합성 에리트로포이에틴(erythropoietin): 다르베포에틴(Darbepoetin) 알파(Amgen에 의해 Aranesp®의 상표명 하에 판매됨);
핵 인자 κB에 대한 수용체 활성화제(RANK) 억제제: 데노수맙(Denosumab)(Amgen에 의해 Prolia®의 상표명 하에 판매됨);
트롬보포이에틴 모방 펩티바디(peptibody): 로미플로스팀(Romiplostim)(Amgen에 의해 Nplate®의 상표명 하에 판매됨);
세포 성장 자극제: 팔리페르민(Palifermin)(Amgen에 의해 Kepivance®의 상표명 하에 판매됨);
항-인슐린-유사 성장 인자-1 수용체(IGF-1R) 항체: 피기투무맙(Figitumumab)(CP-751,871로도 알려져 있으며, ACC Corp로부터 이용가능함), 로바투무맙(robatumumab)(CAS No. 934235-44-6);
항-CSl 항체: 엘로투주맙(Elotuzumab)(HuLuc63, CAS No. 915296-00-3);
CD52 항체: 알렘투주맙(Alemtuzumab)(Campath®의 상표명 하에 판매됨);
히스톤 데아세틸라아제 억제제(HDI): 보니노스탯(Voninostat)(Merck에 의해 Zolinza®의 상표명 하에 판매됨);
알킬화 제제: 테모졸로마이드(Temozolomide)(Schering-Plough/Merck에 의해 Temodar® 및 Temodal®의 상표명 하에 판매됨), 다크티노마이신(dactinomycin)(악티노마이신-D로도 알려져 있으며, Cosmegen®의 상표명 하에 판매됨), 멜팔란(melphalan)(L-PAM, L-사르콜리신, 및 페닐알라닌 머스타드로도 알려져 있으며, Alkeran®의 상표명 하에 판매됨), 알트레타민(헥사메틸멜라민(HMM)로도 알려져 있으며, Hexalen®의 상표명 하에 판매됨), 카르무스틴(carmustine)(BiCNU®의 상표명 하에 판매됨), 벤다무스틴(bendamustine)(Treanda®의 상표명 하에 판매됨), 부술판(busulfan)(Busulfex® 및 Myleran®의 상표명 하에 판매됨), 카르보플라틴(carboplatin)(Paraplatin®의 상표명 하에 판매됨), 로무스틴(lomustine)(CCNU로도 알려져 있으며, CeeNU®의 상표명 하에 판매됨), 시스플라틴(CDDP로도 알려져 있으며, Platinol® 및 Platinol®-AQ의 상표명 하에 판매됨), 클로람부실(chlorambucil)(Leukeran®의 상표명 하에 판매됨), 시클로포스파미드(Cytoxan® 및 Neosar®의 상표명 하에 판매됨), 데카르바진(dacarbazine)(DTIC, DIC 및 이미다졸 카르복사미드로도 알려져 있으며, DTIC-Dome®의 상표명 하에 판매됨), 알트레타민(Hexalen®의 상표명 하에 판매되는 헥사메틸멜라민(HMM)으로도 알려져 있음), 이포스파미드(ifosfamide)(Ifex®의 상표명 하에 판매됨), 프로카르바진(procarbazine)(Matulane®의 상표명 하에 판매됨), 메클로레타민(질소 머스타드, 머스틴 및 메클로레타민 히드로클로라이드로도 알려져 있으며, Mustargen®의 상표명 하에 판매됨), 스트렙토조신(streptozocin)(Zanosar®의 상표명 하에 판매됨), 티오테파(thiotepa)(티오포스포아미드, TESPA 및 TSPA로도 알려져 있으며, Thioplex®의 상표명 하에 판매됨; 생물학적 반응 변형제: 바실러스 칼메테-구에린(theraCys® 및 TICE® BCG의 상표명 하에 판매됨), 데닐루킨 디프티톡스(denileukin diftitox)(Ontak®의 상표명 하에 판매됨);
항-종양 항생제: 독소루비신(Adriamycin® 및 Rubex®의 상표명 하에 판매됨), 블레오마이신(lenoxane®의 상표명 하에 판매됨), 다우노루비신(다우노루비신 히드로클로라이드, 다우노마이신, 및 루비도마이신 히드로클로라이드로도 알려져 있으며, Cerubidine®의 상표명 하에 판매됨), 다우노루비신 리포조말(다우노루비신 시트레이트 리포좀, DaunoXome®의 상표명 하에 판매됨), 미톡산트론(DHAD로도 알려져 있으며, Novantrone®의 상표명 하에 판매됨), 에피루비신(Ellence™의 상표명 하에 판매됨), 이다루비신(Idamycin®, Idamycin PFS®의 상표명 하에 판매됨), 미토마이신 C(Mutamycin®의 상표명 하에 판매됨);
항-마이크로튜불 제제: 에스트라무스틴(Estramustine)(Emcyl®의 상표명 하에 판매됨);
카텝신 K 억제제: 도다나카팁(Odanacatib)(MK-0822, N-(l-시아노시클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-l-[4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일]에틸}-L-루신아미드로도 알려져 있고, Lanzhou Chon Chemicals, ACC Corp., 및 ChemieTek로부터 이용가능하며, PCT 공개공보 번호 WO 03/075836에 개시됨); 에포틸론(Epothilone) B 유사체: 익사베필론(Ixabepilone)(Bristol- Myers Squibb에 의해 Lxempra®의 상표명 하에 판매됨);
열 충격 단백질(HSP) 억제제: 타네스피마이신(Tanespimycin)(17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신, KOS-953 및 17-AAG로도 알려져 있고, SIGMA로부터 이용가능하며, 미국 특허 제4,261,989호에 개시됨), NVP-HSP990, AUY922, AT13387, STA-9090, Debio 0932, KW-2478, XL888, CNF2024, TAS-116;
TpoR 작용제: 엘트롬보파그(Eltrombopag)(GlaxoSmithKline에 의해 Promacta® 및 Revolade®의 상표명 하에 판매됨);
항-유사분열 제제: 도세탁셀(Sanofi-Aventis에 의해 Taxotere®의 상표명 하에 판매됨); 부신 스테로이드 억제제: 아미노글루테티미드 (Cytadren®의 상표명 하에 판매됨);
항-안드로겐: 닐루타미드(Nilutamide)(Nilandron® 및 Anandron®의 상표명 하에 판매됨), 비칼루타미드(bicalutamide)(Casodex®의 상표명 하에 판매됨), 플루타미드 (Fulexin™의 상표명 하에 판매됨);
안드로겐: 플루옥시메스테론(Fluoxymesterone)(Halotestin®의 상표명 하에 판매됨);
프로테아솜 억제제: 보르테조밉(Bortezomib)(Velcade®의 상표명 하에 판매됨);
알보시딥(Alvocidib)(판-CDK 억제제, 플로보피르돌 또는 HMR-1275, 2-(2-클로로페닐)-5,7-디히드록시-8-[(3S,4R)-3-히드록시-l-메틸-4-피페리디닐]-4-크로메논으로도 알려져 있으며, 미국 특허 제5,621,002호에 개시됨)을 비제한적으로 포함하는 CDK(CDK1, CDK2, CDK3, CDK5, CDK7, CDK8, 또는 CDK9) 억제제;
CDK4/6 억제제 파보시클립(pabociclib), 리보시클립(ribociclib), 아베마시클립(abemaciclib), 및 트릴라시클립(Trilaciclib); CDK9 억제제 AZD 4573, P276-00, AT7519M, TP-1287;
고나도트로핀-방출 호르몬(GnRH) 수용체 작용제: 레우프롤리드(Leuprolide) 또는 레우프롤리드 아세테이트(Bayer AG에 의해 Viadure®, Sanofi-Aventis에 의해 Eligard® 및 Abbott Lab에 의해 Lupron®의 상표명 하에 판매됨);
탁산 항-신생물 제제: 카바지탁셀(Cabazitaxel)(l-히드록시-7,10-디메톡시-9-옥소-5,20-에폭시탁스-ll-엔-2a,4,13a-트리일-4-아세테이트-2-벤조에이트-13-[(2R,3S)-3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-2-히드록시-3-페닐프로파노에이트), 라로탁셀((2α,3ξ,4α,5β,7α,10β,13α)-4,10-비스(아세틸옥시)-13-({(2R,3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시-3-페닐프로파노일}옥시)-l-히드록시-9-옥소-5,20-에폭시-7,19-시클로탁스-l l-엔-2-일 벤조에이트);
5HTla 수용체 작용제: 잘리프로덴(Xaliproden)(SR57746, l-[2-(2-나프틸)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-l,2,3,6-테트라히드로피리딘으로도 알려져 있으며, 미국 특허 제5,266,573호에 개시됨); HPC 백신: GlaxoSmithKline에 의해 판매되는 Cervarix®, Merck에 의해 판매되는 Gardasil®; 철 킬레이트제: 데페라시녹스(Deferasinox)(Novartis에 의해 Exjade®의 상표명 하에 판매됨);
항-대사물질: 클라리빈(Claribine)(2-클로로데옥시아데노신, leustatin®의 상표명 하에 판매됨), 5-플루오로우라실(Adrucil®의 상표명 하에 판매됨), 6-티오구아닌(Purinethol®의 상표명 하에 판매됨), 페메트렉세드(pemetrexed)(Alimta®의 상표명 하에 판매됨), 시타라빈(cytarabine)(아라비노실시토신(Ara-C)으로도 알려져 있으며, Cytosar-U®의 상표명 하에 판매됨), 시타라빈 리포조말(Liposomal Ara-C로도 알려져 있으며, Depocyt™의 상표명 하에 판매됨), 데시타빈(decitabine)(Dacogen®의 상표명 하에 판매됨), 히드록시우레아(Hydrea®, Droxia™ 및 Mylocel™의 상표명 하에 판매됨), 플루다라빈(fludarabine)(Fludara®의 상표명 하에 판매됨), 플록수리딘(floxuridine)(FUDR®의 상표명 하에 판매됨), 클라드리빈(cladribine)(2-클로로데옥시아데노신(2-CdA)으로도 알려져 있으며, Leustatin™의 상표명 하에 판매됨), 메토트렉세이트(아메토프테린, 메토트렉세이트 나트륨(MTX)으로도 알려져 있으며, Rheumatrex® 및 Trexall™의 상표명 하에 판매됨), 펜토스타틴(Nipent®의 상표명 하에 판매됨);
비스포스포네이트: 파미드로네이트(Pamidronate)(Aredia®의 상표명 하에 판매됨), 졸레드론산(Zometa®의 상표명 하에 판매됨); 탈메틸화 제제: 5-아자시티딘(Vidaza®의 상표명 하에 판매됨), 데시타빈(Dacogen®의 상표명 하에 판매됨);
식물 알칼로이드: 파클리탁셀 단백질-결합(Abraxane®의 상표명 하에 판매됨), 빈블라스틴(빈블라스틴 설페이트, 빈칼루코블라스틴 및 VLB로도 알려져 있으며, Alkaban-AQ® 및 Velban®의 상표명 하에 판매됨), 빈크리스틴(빈크리스틴 설페이트, LCR, 및 VCR로도 알려져 있으며, Oncovin® 및 Vincasar Pfs®의 상표명 하에 판매됨), 비노렐빈(vinorelbine)(Navelbine®의 상표명 하에 판매됨), 파클리탁셀(Taxol 및 Onxal™의 상표명 하에 판매됨);
레티노이드: 알리트레티노인(Panretin®의 상표명 하에 판매됨), 트레티노인(모두-트랜스(trans) 레티노산, ATRA로도 알려져 있으며, Vesanoid®의 상표명 하에 판매됨), 이소트레티노인(13-cis-레티노산, Accutane®, Amnesteem®, Claravis®, Clarus®, Decutan®, Isotane®, Izotech®, Oratane®, Isotret®, 및 Sotret®의 상표명 하에 판매됨), bexarotene (상표명 하에 판매됨 Targretin®);
글루코코르티코스테로이드: 히드로코르티손(코르티손, 히드로코르티손 나트륨 숙시네이트, 히드로코르티손 나트륨 포스페이트로도 알려져 있으며, Ala-Cort®, 히드로cortisone Phosphate, Solu-Cortef®, 히드로cort 아세테이트® 및 Lanacort®의 상표명 하에 판매됨), 덱사메타존((8S,9R,10S,l lS,13S,14S,16R,17R)-9-플루오로-ll,17-디히드록시-17-(2-히드록시아세틸)-10,13,16- 트리메틸-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16,17-도데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-3-온), 프레드니솔론(Delta-Cortel®, Orapred®, Pediapred® 및 Prelone®의 상표명 하에 판매됨), 프레드니손(Deltasone®, Liquid Red®, Meticorten® 및 Orasone®의 상표명 하에 판매됨), 메틸프레드니솔론 (6-메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트로도 알려져 있으며, Duralone®, Medralone®, Medrol®, M-Prednisol® 및 Solu-Medrol®의 상표명 하에 판매됨);
사이토카인: 인터루킨-2(알데스루킨 및 IL-2로도 알려져 있으며, Proleukin®의 상표명 하에 판매됨), 인터루킨-11(오프레벨킨으로도 알려져 있으며, Neumega®의 상표명 하에 판매됨), 알파 인터페론 알파(IFN-알파로도알려져 있으며, Intron® A, 및 Roferon-A®의 상표명 하에 판매됨); 에스트로겐 수용체 하향조절제: 풀베스트란트(Fulvestrant)(Faslodex®의 상표명 하에 판매됨);
항-에스트로겐: 타목시펜(Novaldex®의 상표명 하에 판매됨); 토레미펜(Fareston®의 상표명 하에 판매됨);
선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM): 랄록시펜(Raloxifene)(Evista®의 상표명 하에 판매됨);
루틴화(Leutinizing) 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 작용제: 고세렐린(Goserelin)(Zoladex®의 상표명 하에 판매됨); 프로게스테론: 메게스트롤(megestrol)(메게스트롤 아세테이트로도 알려져 있으며, Megace®의 상표명 하에 판매됨);
여러 가지 세포독성 제제: 삼산화비소(Trisenox®의 상표명 하에 판매됨), 아스파라기나아제(L-아스파라기나아제, 에르위니아(Erwinia) L-아스파라기나아제로도 알려져 있으며, Elspar® 및 Kidrolase®의 상표명 하에 판매됨);
하나 이상의 부가적인 면역 체크포인트 억제제가 SHP2-연관 질환, 질병 또는 증상을 치료하기 위해 본 명세서에 개시된 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 예시적인 면역 체크포인트 억제제는 CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD39, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K 델타, PI3K 감마, TAM 키나아제, 아르기나아제, CD137(4-1BB로도 알려져 있음), ICOS, A2AR, A2BR, HIF-2α, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, CD96, TIGIT, PD-1, PD-L1 및 PD-L2과 같은 면역 체크포인트 분자에 대한 억제제(스맥(smack) 분자 또는 생물의약품(biologics))를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 면역 체크포인트 분자는 CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR, CD137 및 STING로부터 선택되는 자극성 체크포인트 분자이다. 일부 구현예에서, 상기 면역 체크포인트 분자 B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, TDO, 아르기나아제, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, CD96, TIGIT 및 VISTA로부터 선택되는 억제성 체크포인트 분자이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물은 KIR 억제제, TIGIT 억제제, LAIR1 억제제, CD160 억제제, 2B4 억제제 및 TGFR 베타 억제제로부터 선택되는 하나 이상의 제제와 조합하여 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-1의 억제제, 예컨대, 항-PD-1 단일클론 항체이다. 일부 구현예에서, 상기 항-PD-1 단일클론 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙(MK-3475로도 알려져 있음), 피딜리주맙, SHR-1210, PDR001, 또는 AMP-224이다. 일부 구현예에서, 상기 항-PD-1 단일클론 항체는 니볼루맙, 또는 펨브롤리주맙 또는 PDR001이다. 일부 구현예에서, 상기 항-PD1 항체는 펨브롤리주맙이다.
일부 구현예에서, 상기 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-L1의 억제제, 예컨대, 항-PD-L1 단일클론 항체이다. 일부 구현예에서, 상기 항-PD-L1 단일클론 항체는 BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A(RG7446로도 알려져 있음), 또는 MSB0010718C이다. 일부 구현예에서, 상기 항-PD-L1 단일클론 항체는 MPDL3280A(아테졸리주맙) 또는 MEDI4736(두르발루맙)이다.
일부 구현예에서, 상기 면역 체크포인트 분자의 억제제는 CTLA-4의 억제제, 예컨대, 항-CTLA-4 항체이다. 일부 구현예에서, 상기 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙 또는 트레렐리무맙이다. 일부 구현예에서, 상기 면역 체크포인트 분자의 억제제는 LAG3의 억제제, 예컨대, 항-LAG3 항체이다. 일부 구현예에서, 상기 항-LAG3 항체는 BMS-986016 또는 LAG525이다. 일부 구현예에서, 상기 면역 체크포인트 분자의 억제제는 GITR의 억제제, 예컨대, 항-GITR 항체이다. 일부 구현예에서, 상기 항-GITR 항체는 TRX518, MK-4166, INCAGN01876 또는 MK-1248이다. 일부 구현예에서, 상기 면역 체크포인트 분자의 억제제는 OX40의 억제제, 예컨대, 항-OX40 항체 또는 OX40L 융합 단백질이다. 일부 구현예에서, 상기 항-OX40 항체는 MEDI0562, INCAGN01949, GSK2831781, GSK-3174998, MOXR-0916, PF-04518600 또는 LAG525이다. 일부 구현예에서, 상기 OX40L 융합 단백질은 MEDI6383이다.
본 발명의 화합물은 또한 항원에 대한 면역 반응의 증가를 포함하여 면역 반응을 증가 또는 증강하기 위해, 백신 효능의 증가를 포함하여 면역화를 개선하기 위해, 및 염증을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 리스테리아(Listeria) 백신, 암살상(oncolytic) 바이러스 백신, 및 GVAX®(과립구-대식세포 콜로니-자극 인자(GM-CF) 유전자-전달감염된 종양 세포 백신)와 같은 암 백신을 비제한적으로 포함하는 백신에 대한 면역 반응을 증강하기 위해 사용될 수 있다. 항암 백신은 수지상 세포, 합성 펩티드, DNA 백신 및 재조합 바이러스를 포함한다. 다른 면역-조절제는 또한 CCR2 및 CCR4를 포함하는 케모카인(chemokine) 수용체에 대한 길항제; 스팅(Sting) 작용제 및 톨(Toll) 수용체 작용제와 같은 면역 세포 이동을 차단하는 물질을 포함한다.
다른 항암제는 또한 어주번트(adjuvant) 또는 입양적(adoptive) T 세포 전달과 같이 면역 시스템을 증강하는 것들을 포함한다. 본 출원의 화합물은 T 세포 활성화를 위한 부스터(booster)로서 CAR(Chimeric antigen receptor) T 세포 처리와 조합하는데 효과적일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 다음의 부가 치료법(adjunct therapy)과 조합하여 사용될 수 있다:
항-구역질 약물: NK-1 수용체 길항제: 카소피탄트(Casopitant)(GlaxoSmithKline에 의해 Rezonic® 및 Zunrisa®의 상표명 하에 판매됨); 및
세포보호제: 아미포스틴(Amifostine)(Ethyol®의 상표명 하에 판매됨), 루코보린(leucovorin)(칼슘 루코보린, 시트로보룸 인자 및 폴린산으로도 알려져 있음).
실시예
본 기술분야의 기술자가 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 실행하게 하기 위하여 다음의 식 (I)의 중간체(참조물) 화합물의 제조법이 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 이를 예시 및 대표하기 위한 것이다.
참조물 1
(5S)-5,6-디히드로스피로[피페리딘-4,4-피롤로[1,2-b]피라졸]-5-아민 디히드로클로라이드의 합성
단계 1: 1-[1-[(tert-부톡시)(히드록시)메틸]-4-[히드록시(메톡시)메틸]피페리딘-4-일]에탄-1-올
-78℃에서 THF(200 ㎖) 중의 [1-[(tert-부톡시)(히드록시)메틸]피페리딘-4-일](메톡시)메탄올(20 g, 80.86 mmol, 1.0 당량(equiv))의 용액에 LDA(48.52 ㎖, 97.03 mmol, 1.2 당량)를 질소 분위기 하에 한방울씩 첨가하였다. -78℃ ∼ -60℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물에 아세트알데히드(5.34 g, 121.29 mmol, 1.5 당량)를 -78℃에서 5분에 걸쳐 한방울씩 첨가하였고, 생성된 혼합물을 -78℃ ∼ 40℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 내로 부었고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 소금물(brine)로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE, 0-50%)에 의해 정제하여, 담황색(light yellow) 오일로서 12 g(50.9% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 1-tert-부틸 4-메틸 4-[1-(트리플루오로메탄설포닐옥시)에틸]피페리딘-1,4-디카르복실레이트
DCM(100 ㎖) 중의 1-tert-부틸 4-메틸 4-(1-히드록시에틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트(9.5 g, 33.06 mmol, 1 당량)의 용액에 피리딘(10.4 g, 131.48 mmol, 4.0 당량) 및 (트리플루오로메탄)설포닐 트리플루오로메탄설포네이트(18.7 g, 66.27 mmol, 2.0 당량)를 질소 분위기 하에 0℃에서 한방울씩 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 물로 퀀칭(quenching)하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰고, 감압 하에 농축하여 20 g(미정제(crude))의 표제 화합물을 얻었다. 상기 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 1-tert-부틸 4-메틸 4-에테닐피페리딘-1,4-디카르복실레이트
DCM(300 ㎖) 중의 1-tert-부틸 4-메틸 4-[1-(트리플루오로메탄설포닐옥시)-에틸]피페리딘-1,4-디카르복실레이트(20 g, 미정제)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 DBU(28.50 ㎖, 187.18 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE, 6%)에 의해 정제하여, 담황색 오일로서 표제 화합물(4.5 g, 2 단계에 대해 55.2% 수율)을 수득하였다.
단계 4: 1-[(tert-부톡시)카르보닐]-4-에테닐피페리딘-4-카르복시산
MeOH(40 ㎖) 중의 1-tert-부틸 4-메틸 4-에테닐피페리딘-1,4-디카르복실레이트(4.8 g, 17.82 mmol, 1.0 당량)의 용액에 물(10 ㎖) 및 LiOH(2.35 g, 98.01 mmol, 5.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0.5 M HCl 수용액으로 pH=5로 산성화시켰다. 이후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기 층을 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰고, 농축하여 담황색 오일로서 표제 화합물(4.5 g, 98.9% 수율)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: tert-부틸 4-에테닐-4-[메톡시(메틸)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트
DCM(70 ㎖) 중의 1-[(tert-부톡시)카르보닐]-4-에테닐피페리딘-4-카르복시산(4.5 g, 17.62 mmol, 1.0 당량) 및 메톡시(메틸)아민(1.61 g, 26.43 mmol, 1.5 당량)의 용액에 HATU(13.40 g, 35.25 mmol, 2.0 당량) 및 Et3N(5.35 g, 52.86 mmol, 3.0 당량)을 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물로 퀀칭하였고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE, 5%)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(5 g, 95% 수율)을 수득하였다.
단계 6: tert-부틸 4-아세틸-4-에테닐피페리딘-1-카르복실레이트
THF(60 ㎖) 중의 tert-부틸 4-에테닐-4-[메톡시(메틸)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(5 g, 16.75 mmol, 1.0 당량)의 용액에 2.5 M CH3MgBr(16.76 ㎖, 41.89 mmol, 2.50 당량)을 질소 분위기 하에 0℃에서 한방울씩 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 0℃에서 포화 NH4Cl 수용액으로 퀀칭하였고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE, 1/3)에 의해 정제하여, 담황색 오일로서 표제 화합물(3.5 g, 82.4% 수율)을 수득하였다.
단계 7: tert-부틸 4-[(2Z)-3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-4-에테닐피페리딘-1-카르복실레이트
[(tert-부톡시)(디메틸아미노)메틸]디메틸아민(2 ㎖, 9.69 mmol, 1.1 당량) 중의 tert-부틸 4-아세틸-4-에테닐피페리딘-1-카르복실레이트(2.2 g, 8.68 mmol, 1.0 당량)의 용액을 질소 분위기 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, PE/EtOAc(1:1)로 용출하여, 담황색 오일로서 표제 화합물(1.6 g, 59.7% 수율)을 수득하였다.
단계 8: tert-부틸 4-에테닐-4-(1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트
EtOH(50 ㎖) 중의 tert-부틸 4-[(2Z)-3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-4-에테닐피페리딘-1-카르복실레이트(2.2 g, 7.13 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 히드라진 일수화물(0.54 g, 10.78 mmol, 1.5 당량)을 질소 분위기 하에 25℃에서 첨가하였다. 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 퀀칭하였고, 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EtOAc/PE(30%-60%)로 용출하여, 백색 고체로서 표제 화합물(1.6 g, 80.8% 수율)을 수득하였다.
단계 9: tert-부틸 4-(옥시란-2-일)-4-(1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM(30 ㎖) 중의 tert-부틸 4-에테닐-4-(1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트(2 g, 7.2 mmol, 1.0 당량) 및 메틸트리옥소레늄(VII)(179.72 ㎎, 0.72 mmol, 0.1 당량)의 교반된 혼합물에 피리딘(228.14 ㎎, 2.88 mmol, 0.4 당량) 및 H2O2(30%)(1.23 g, 10.85 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 퀀칭하였고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EtOAc/PE(30%-60%)로 용출하여, 백색 고체로서 표제 화합물(0.8 g, 37.82%)을 수득하였다.
단계 10: tert-부틸 5-히드록시-5,6-디히드로스피로[피페리딘-4,4-피롤로[1,2-b]피라졸]-1-카르복실레이트
THF(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(옥시란-2-일)-4-(1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트(0.7 g, 2.38 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 LiBr(0.62 g, 7.15 mmol, 3.0 당량) 및 CH3COOH(0.43 g, 7.15 mmol, 3.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물 45℃에서 8시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀칭하였고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EtOAc/PE(30%-100%)로 용출하여, 백색 고체로서 표제 화합물(0.4 g, 57.1% 수율)을 수득하였다.
단계 11: tert-부틸 5-옥소-5,6-디히드로스피로[피페리딘-4,4-피롤로[1,2-b]피라졸]-1-카르복실레이트
DCM(8 ㎖) 중의 tert-부틸 5-히드록시-5,6-디히드로스피로[피페리딘-4,4-피롤로[1,2-b]피라졸]-1-카르복실레이트(0.4 g, 1.36 mmol, 1.0 당량)의 용액에 데스-마틴(Dess-Martin)(0.87 g, 2.04 mmol, 1.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀칭하였고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE, 20% - 60%)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(0.36 g, 90.62%)을 수득하였다.
단계 12: tert-부틸 (S)-5-[(R)-2-메틸프로판-2-설피닐)아미노]-5,6-디히드로스피로[피페리딘-4,4-피롤로[1,2-b]피라졸]-1-카르복실레이트
THF(6 ㎖) 중의 tert-부틸 5-옥소-5,6-디히드로스피로[피페리딘-4,4-피롤로[1,2-b]피라졸]-1-카르복실레이트(0.36 g, 1.23 mmol, 1.0 당량)의 용액에 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.30 g, 2.47 mmol, 2.0 당량) 및 Ti(OEt)4(1.13 g, 4.94 mmol, 4.0 당량)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 75℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -20℃로 냉각하였다. 상기 혼합물에 MeOH(1 ㎖) 및 LiBH4(40.38 ㎎, 1.85 mmol, 1.50 당량)를 -20℃에서 첨가하였다. 0℃에서 추가로 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NH4Cl 수용액으로 퀀칭하였다. 이후, 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였고, 잔사를 MeOH(3 ㎖)에 용해시켰다. 상기 혼합물에 LiBH4(80.75 ㎎, 3.71 mmol, 3.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 추가로 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NH4Cl 수용액으로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EtOAc/PE(30%-70%)로 용출하여, 백색 고체로서 표제 화합물(200 ㎎, 40.8% 수율)을 수득하였다.
단계 13: (5S)-5,6-디히드로스피로[피페리딘-4,4-피롤로[1,2-b]피라졸]-5-아민 디히드로클로라이드
1,4-디옥산(0.5 ㎖) 중의 tert-부틸 (S)-5-[(R)-2-메틸프로판-2-설피닐)아미노]-5,6-디히드로스피로[피페리딘-4,4-피롤로[1,2-b]피라졸]-1-카르복실레이트(100 ㎎, 0.252 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 디옥산(4 M, 0.50 ㎖) 중의 HCl의 용액을 실온에서 한방울씩 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사에 Et2O(1 ㎖)를 첨가하였고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 백색 고체로서 표제 화합물(60 ㎎, 89.7% 수율)을 수득하였다.
실시예 1
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((S)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올의 합성
단계 1: tert-부틸 (2S)-2-[[(2-플루오로피리딘-3-일)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트
THF(15 ㎖) 중의 2-플루오로피리딘-3-올(1 g, 8.84 mmol, 1.00 당량) 및 tert-부틸 (2S)-2-(히드록실메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(2.14 g, 10.61 mmol, 1.2 당량)의 교반된 혼합물에 PPh3(3.48 g, 13.26 mmol, 1.50 당량) 및 DEAD(2.31 g, 13.26 mmol, 1.5 당량)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, PE/EtOAc(15:1)로 용출하여, 담황색 오일로서 표제 화합물(2.5 g, 95.4% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 2-플루오로-3-[[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘 디히드로클로라이드
DCM(15 ㎖) 중의 tert-부틸 (2S)-2-[[(2-플루오로피리딘-3-일)옥시]메틸]-피롤리딘-1-카르복실레이트(2500 ㎎, 8.43 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 염화수소(디옥산 중에서 4 M)(15 ㎖)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(2.20 g, 96.8% 수율)을 수득하였다.
단계 3: (S)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진
에탄올(50 ㎖) 중의 2-플루오로-3-[[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘 디히드로클로라이드(2.20 g, 8.17 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 K2CO3(5.64 g, 40.87 mmol, 5.00 당량)을 실온에서 첨가하였고, 생성된 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과하였고, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, PE/EtOAc(3:1)으로 용출하여, 무색 오일로서 표제 화합물(1.34 g, 93% 수율)을 수득하였다.
단계 4: (S)-4-아이오도-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진
THF(15 ㎖) 중의 (S)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진(600 ㎎, 3.41 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 n-부틸리튬 용액(헥산 중에서 2.5 M, 3.4 ㎖, 8.5 mmol, 2.50 당량)을 N2 분위기 하에 -78℃에서 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 데우게 하였고, 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 THF(2 ㎖) 중의 I2(950.60 ㎎, 3.74 mmol, 1.10 당량)의 용액을 -78℃에서 한방울씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 데우게 하였고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 퀀칭하였고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, PE/EtOAc(3:1)로 용출하여, 황색 고체로서 표제 화합물(700 ㎎, 68% 수율)을 수득하였다.
단계 5: 2-에틸헥실 3-(((S)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)프로파노에이트
1,4-디옥산(2 ㎖) 중의 (S)-4-아이오도-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진(150.00 ㎎, 0.496 mmol, 1.00 당량), 2-에틸헥실 3-설파닐프로파노에이트(162.62 ㎎, 0.745 mmol, 1.50 당량), Pd2(dba)3(22.73 ㎎, 0.025 mmol, 0.05 당량) 및 잔트포스(14.36 ㎎, 0.025 mmol, 0.05 당량)의 교반된 혼합물에 DIEA(192.51 ㎎, 1.489 mmol, 3.00 당량)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 90℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EtOAc/PE(0-30%)로 용출하여, 담황색 고체로서 표제 화합물(160 ㎎, 82% 수율)을 수득하였다.
단계 6: 칼륨 (S)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-티올레이트
THF(2 ㎖) 중의 2-에틸헥실 3-(((S)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]-피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)프로파노에이트(140.00 ㎎, 0.357 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 1.0 M t-BuOK(0.43 ㎖, 0.43 mmol, 1.20 당량)를 -10℃에서 첨가하였다. 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 석유 에테르로 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였고, 에틸 아세테이트로 세척하여 담황색 고체로서 표제 화합물(75 ㎎, 85% 수율)을 수득하였다.
단계 7: 메틸 6-브로모-3-[(3S,4S)-4-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피라진-2-카르복실레이트
DMA(10 ㎖) 중의 메틸 3,6-디브로모피라진-2-카르복실레이트(500 ㎎, 1.690 mmol, 1 당량), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 디히드로클로라이드(493.05 ㎎, 2.028 mmol, 1.2 당량) 및 DIEA(1091.88 ㎎, 8.448 mmol, 5.0 당량)의 용액을 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 디-tert-부틸 디카르보네이트(552.33 ㎎, 2.531 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, PE/EtOAc=1:1로 용출하여, 황색 오일로서 표제 화합물(615 ㎎, 2 단계 수율 75%)을 수득하였다.
단계 8: tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-[5-브로모-3-(히드록시메틸)피라진-2-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카르바메이트
DCM(3.75 ㎖) 중의 메틸 6-브로모-3-[(3S,4S)-4-[[(tert-부톡시)카르보닐]-아미노]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피라진-2-카르복실레이트(150 ㎎, 0.309 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 DIBAL-H(DCM 중에서 1.0 M, 1.24 ㎖, 1.240 mmol, 4.01 당량)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 한방울씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 30분 동안 교반하였고, 실온으로 데웠고, 이후 포화 로쉘(Rochelle) 염 수용액을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EtOAc/PE(0-50%)로 용출하여, 황색 고체로서 표제 화합물(65 ㎎, 46%)을 수득하였다.
단계 9: tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-(히드록시메틸)-5-(((S)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카르바메이트
1,4-디옥산(1 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-[5-브로모-3-(히드록시메틸)피라진-2-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카르바메이트(25.00 ㎎, 0.055 mmol, 1.00 당량), 칼륨 (S)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-티올레이트(20.20 ㎎, 0.082 mmol, 1.50 당량), Pd2(dba)3(15.02 ㎎, 0.0164 mmol, 0.30 당량) 및 잔트포스(9.49 ㎎, 0.0164 mmol, 0.30 당량)의 교반된 혼합물에 DIEA(21.19 ㎎, 0.164 mmol, 3.00 당량)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 100℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EtOAc/PE(50%-100%)로 용출하여, 담황색 고체로서 표제 화합물(25 ㎎, 78% 수율)을 수득하였다.
단계 10: (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((S)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 포르메이트
DCM(1.5 ㎖) 중의 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-(히드록시메틸)-5-(((S)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카르바메이트(20.00 ㎎, 0.034 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 TFA(0.3 ㎖)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC에 의해 정제하여, 담황색 고체로서 표제 화합물(7 ㎎, 39% 수율)을 수득하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 485.2.
실시예 2
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((R)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올의 합성
실시예 1에 개시된 방법에 의해 단계 1에서 tert-부틸 (2S)-2-(히드록실메틸)-피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 (2R)-2-(히드록실메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 화합물 2를 합성하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 485.3.
실시예 3
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-플루오로-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올의 합성
단계 1: tert-부틸 (2S,4S)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
THF(25 ㎖) 중의 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복시산(2.33 g, 9.99 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 BH3-Me2S(2.8 ㎖, 29.5 mmol, 3.0 당량)를 질소 분위기 하에 0-5℃에서 한방울씩 첨가하였고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하였고, MeOH로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EtOAc/PE(1/1)로 용출하여, 표제 화합물(2.0 g, 91.3%)을 얻었다.
단계 2: tert-부틸 (2S,4S)-4-플루오로-2-[[(2-플루오로-4-아이오도피리딘-3-일)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트
THF(4.00 ㎖) 중의 2-플루오로-4-아이오도피리딘-3-올(436 ㎎, 1.82 mmol, 1.0 당량), tert-부틸 (2S,4S)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(400 ㎎, 1.82 mmol, 1.0 당량) 및 PPh3(717 ㎎, 2.73 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 DEAD(476 ㎎, 2.73 mmol, 1.5 당량)를 질소 분위기 하에 0℃에서 한방울씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하였고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EtOAc /PE(0-50%)로 용출하여, 표제 화합물(610 ㎎, 75.5%)을 수득하였다.
단계 3: 2-플루오로-3-(((2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)-4-아이오도피리딘 히드로클로라이드
1,4-디옥산(5 ㎖) 중의 tert-부틸 (2S,4S)-4-플루오로-2-[[(2-플루오로-4-아이오도피리딘-3-일)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(560 ㎎, 1.272 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 1,4-디옥산(5 ㎖, 16.5 mmol, 13 당량) 중의 3.3 M HCl의 용액을 0℃에서 한방울씩 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고, 잔사를 Et2O로 연마하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였고, 진공 하에 건조시켜 HCl 염(375 ㎎, 78.3%)으로서 생성물을 얻었다.
단계 4: (6aS,8S)-8-플루오로-4-아이오도-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진
EtOH(4 ㎖) 중의 2-플루오로-3-(((2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)-4-아이오도피리딘 히드로클로라이드(370 ㎎, 0.983 mmol, 1.0 당량) 및 K2CO3(407 ㎎, 2.95 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하였고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EtOAc/PE(0-30%)로 용출하여, 표제 화합물(245 ㎎, 77.9%)을 수득하였다.
단계 5: 2-에틸헥실 3-([5-[(3S,4S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(히드록시메틸)피라진-2-일]설파닐)프로파노에이트
1,4-디옥산(12.0 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-[5-브로모-3-(히드록시메틸)피라진-2-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카르바메이트(580.0 ㎎, 1.27 mmol, 1.0 당량), 2-에틸헥실 3-설파닐프로파노에이트(332.29 ㎎, 1.52 mmol, 1.2 당량), Pd2(dba)3(116.1 ㎎, 0.127 mmol, 0.10 당량), 잔트포스(73.38 ㎎, 0.127 mmol, 0.10 당량) 및 DIEA(491.69 ㎎, 3.804 mmol, 3.00 당량)의 용액을 질소 분위기 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EtOAc/PE(0-50%)로 용출하여, 표제 화합물(600 ㎎, 79.54%)을 수득하였다.
단계 6: 나트륨 5-((3S,4S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]-데칸-8-일)-6-(히드록시메틸)피라진-2-티올레이트
CH3OH(6.80 ㎖) 중의 2-에틸헥실 3-([5-[(3S,4S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(히드록시메틸)피라진-2-일]설파닐)프로파노에이트(680.0 ㎎, 1.14 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 CH3ONa(247.04 ㎎, 1.372 mmol, 1.20 당량, MeOH 중에서 30%)를 5℃에서 한방울씩 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였고, 잔사를 Et2O로 연마하여, 표제 화합물(390 ㎎, 미정제)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 7: tert-부틸 ((3S,4S)-8-(5-(((6aS,8S)-8-플루오로-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)-3-(히드록시메틸)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카르바메이트
디옥산(0.90 ㎖) 중의 (6aS,8S)-8-플루오로-4-아이오도-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진(30.00 ㎎, 0.094 mmol, 1.0 당량), 나트륨 5-((3S,4S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(히드록시메틸)피라진-2-티올레이트(48.64 ㎎, 0.112 mmol, 1.2 당량), Pd2(dba)3(25.75 ㎎, 0.028 mmol, 0.30 당량), 잔트포스(16.27 ㎎, 0.028 mmol, 0.30 당량) 및 DIEA(36.34 ㎎, 0.281 mmol, 3.00 당량)의 용액을 질소 분위기 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하였고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 소금물로 세척하였고, Na2SO4에 대해 건조시켰고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, MeOH/CH2Cl2 (0-10%)로 용출하여, 표제 화합물(32 ㎎, 56.4%)을 수득하였다.
단계 8: (3-((S)-4-아미노-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-플루오로-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올
DCM(1.2 ㎖) 중의 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(5-(((6aS,8S)-8-플루오로-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)-3-(히드록시메틸)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카르바메이트(26 ㎎, 0.043 mmol, 1.00 당량)의 용액에 TFA(0.4 ㎖, 5.23 mmol, 122 당량)를 5℃에서 한방울씩 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였고, 잔사를 Prep-HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물(3.1 ㎎, 14.30%)을 얻었다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 503.2.
실시예 4
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8R)-8-플루오로-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올의 합성
실시예 3에 개시된 방법에 의해 단계 1에서 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복시산을 이용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 503.3.
실시예 5
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-메톡시-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올의 합성
단계 1: 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
DCM(60 ㎖) 중의 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(6.0 g, 24.46 mmol, 1.0 당량) 및 이미다졸(2.5 g, 36.72 mmol, 1.50 당량)의 교반된 용액에 TBS-Cl(5.53 g, 36.69 mmol, 1.50 당량)을 0-5℃에서 분배해 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 MeOH 및 물로 퀀칭하였고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EtOAc/PE(0-10%)로 용출하여, 표제 화합물(9.0 g, 102.3%)을 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 (2S,4S)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
THF(30 ㎖) 중의 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(3.0 g, 8.344 mmol, 1.0 당량)의 교반된 혼합물에 LiAlH4(475 ㎎, 12.516 mmol, 1.50 당량)를 질소 분위기 하에 0℃에서 분배해 첨가하였고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 반응 혼합물을 포화 Na2SO4 수용액으로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EtOAc/PE(0-100%)로 용출하여, 표제 화합물(1.6 g, 57.8%)을 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 (2S, 4S)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2-[[(2-플루오로-4-아이오도피리딘-3-일)옥시]메틸] 피롤리딘-1-카르복실레이트
THF(4 ㎖) 중의 2-플루오로-4-아이오도피리딘-3-올(400 ㎎, 1.674 mmol, 1.0 당량), tert-부틸 (2S,4S)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(555 ㎎, 1.674 mmol, 1.00 당량) 및 PPh3(658 ㎎, 2.511 mmol, 1.50 당량)의 교반된 혼합물에 DEAD(437 ㎎, 2.51 mmol, 1.50 당량)를 질소 분위기 하에 0℃에서 한방울씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 0℃에서 물로 퀀칭하였고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EtOAc/PE(0-30%)로 용출하여, 표제 화합물(735 ㎎, 79.4%)을 수득하였다.
단계 4: (3S, 5S)-5-[[(2-플루오로-4-아이오도피리딘-3-일)옥시]메틸]피롤리딘-3-올 히드로클로라이드
tert-부틸 (2S,4S)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2-[[(2-플루오로-4-아이오도피리딘-3-일)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(750 ㎎, 1.357 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 1,4-디옥산(5 ㎖, 15 mmol, 11 당량) 중의 3.0 M HCl의 용액을 0-5℃에서 한방울씩 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고, 잔사를 Et2O로 연마하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하였고, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물(400 ㎎, 78.7%)을 얻었다.
단계 5: (6aS,8S)-4-아이오도-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-올
EtOH(4 ㎖) 중의 (3S, 5S)-5-[[(2-플루오로-4-아이오도피리딘-3-일)옥시]메틸]피롤리딘-3-올 히드로클로라이드(400 ㎎, 1.068 mmol, 1.00 당량) 및 K2CO3(443 ㎎, 3.205 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 생성된 혼합물을 물로 희석하였고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EtOAc/PE(0-40%)로 용출하여, 표제 화합물(300 ㎎, 88.3%)을 수득하였다.
단계 6: (6aS,8S)-4-아이오도-8-메톡시-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진
DMF(1.00 ㎖) 중의 (6aS,8S)-4-아이오도-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-올(100.00 ㎎, 0.314 mmol, 1.0 당량) 및 Ag2O(364.23 ㎎, 1.572 mmol, 5.0 당량)의 교반된 용액에 MeI(133.86 ㎎, 0.943 mmol, 3.00 당량)를 실온에서 한방울씩 첨가하였고, 생성된 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 H2O 및 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, PE/EA(2/1)로 용출하여, 표제 화합물(89 ㎎, 85.2%)을 수득하였다.
단계 7: tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-(히드록시메틸)-5-(((6aS,8S)-8-메톡시-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카르바메이트
디옥산(0.30 ㎖) 중의 (6aS,8S)-4-아이오도-8-메톡시-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진(30.00 ㎎, 0.090 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-[3-(히드록시메틸)-5-설파닐피라진-2-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카르바메이트(37.08 ㎎, 0.090 mmol, 1.0 당량)의 교반된 혼합물에 Pd2(dba)3(24.81 ㎎, 0.027 mmol, 0.30 당량), 잔트포스(15.68 ㎎, 0.027 mmol, 0.30 당량) 및 DIEA(35.02 ㎎, 0.271 mmol, 3.0 당량)를 N2 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, DCM/MeOH(10/1)로 용출하여, 표제 화합물(25 ㎎, 45.6%)을 수득하였다.
단계 8: (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-메톡시-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 포르메이트
TFA(1.3 ㎖)를 실온에서 DCM(3.0 ㎖) 중의 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-(히드록시메틸)-5-(((6aS,8S)-8-메톡시-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카르바메이트(130.0 ㎎, 0.21 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 농축하였고, 잔사를 Prep-HPLC에 의해 정제하여 생성물(19 ㎎, 16.1%)을 얻었다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 515.3.
실시예 6
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8R)-8-메톡시-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올의 합성
단계 1: (6aS,8R)-4-아이오도-8-메톡시-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진
실시예 5의 단계 1-6에 개시된 방법에 의해 단계 1에서 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 이용하여 화합물 (6aS,8R)-4-아이오도-8-메톡시-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진을 합성하였다.
단계 2: (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8R)-8-메톡시-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올
실시예 5의 단계 7-8에 개시된 것과 유사하게 진행하여 (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8R)-8-메톡시-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올을 합성하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 515.3.
실시예 7
(6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(히드록시메틸)피라진-2-일)티오)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-올의 합성
실시예 5의 단계 7-8에 개시된 방법에 의해 단계 7에서 (6aS,8S)-4-아이오도-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-올을 이용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 501.3.
실시예 8
(6aS,8R)-4-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(히드록시메틸)피라진-2-일)티오)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-올의 합성
실시예 7에 개시된 것과 유사하게 진행하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 501.3.
실시예 9
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aR,8R)-8-메톡시-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올의 합성
실시예 5의 단계 2-8에 개시된 것과 유사하게 진행하여 단계 2에서 1-tert-부틸 2-메틸 (2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 이용해 표제 화합물을 합성하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 515.3.
실시예 10
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aR,8S)-8-메톡시-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올의 합성
실시예 5의 단계 2-8에 개시된 것과 유사하게 진행하여 단계 2에서 tert-부틸 (2R,4S)-2-(히드록시메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트를 이용해 표제 화합물을 합성하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 515.2.
실시예 11
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올의 합성
단계 1: (6aS,8S)-4-아이오도-8-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진
DMF(2.00 ㎖) 중의 (3R)-옥솔란-3-일 4-메틸벤젠설포네이트(457 ㎎, 1.886 mmol, 3 당량) 및 (6aS,8S)-4-아이오도-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-올(200 ㎎, 0.629 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 NaH(88 ㎎, 2.200 mmol, 3.5 당량, 60%)를 질소 분위기 하에 0℃에서 분배해 첨가하였고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 반응물을 물로 퀀칭하였고, 생성된 혼합물을 물로 희석하였고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰고, 농축하였다. 잔사를 Prep-TLC(EtOAc 100%)에 의해 정제하여, 표제 화합물(70 ㎎, 28.7%)을 수득하였다.
단계 2: (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올
실시예 5의 단계 7-8에 개시된 것과 유사하게 진행하여 (6aS,8S)-4-아이오도-8-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진으로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 571.3.
실시예 12
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올의 합성
실시예 11에 개시된 것과 유사하게 진행하여 (3S)-옥솔란-3-일 4-메틸벤젠설포네이트로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 571.3.
실시예 13
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-(옥세탄-3-일옥시)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올의 합성
단계 1: (6aS,8R)-4-아이오도-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-일 트리플루오로메탄설포네이트
DCM(4.00 ㎖) 중의 (6aS,8R)-4-아이오도-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]-피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-올(400 ㎎, 1.257 mmol, 1.00 당량) 및 DIEA(244 ㎎, 1.886 mmol, 1.50 당량)의 교반된 용액에 Tf2O(426 ㎎, 1.509 mmol, 1.20 당량)를 5℃에서 한방울씩 첨가하였다. 반응 용액을 5℃에서 30분 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EtOAc/PE(0-40%)로 용출하여, 백색 고체로서 표제 화합물(300 ㎎, 53.0%)을 수득하였다.
단계 2: (6aS,8S)-4-아이오도-8-(옥세탄-3-일옥시)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진
DMF(3.00 ㎖) 중의 옥세탄-3-올(99 ㎎, 1.336 mmol, 2.00 당량)의 교반된 용액에 60% NaH(67 ㎎, 1.67 mmol, 2.50 당량)를 5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. (6aS,8R)-4-아이오도-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-일 트리플루오로메탄설포네이트(300.00 ㎎, 0.666 mmol, 1.00 당량)를 20℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 데우게 하였고, 10분 동안 교반하였다. 반응물을 5℃에서 물로 퀀칭하였고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EtOAc/PE(0-100%)로 용출하여, 백색 고체로서 표제 화합물(20 ㎎, 8.0%)을 수득하였다.
단계 3: (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-(옥세탄-3-일옥시)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올
실시예 5의 단계 7-8에 개시된 것과 유사하게 진행하여 단계 7에서 (6aS,8S)-4-아이오도-8-(옥세탄-3-일옥시)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진을 이용해 표제 화합물을 합성하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 557.3.
실시예 14
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-(메톡시메톡시)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올의 합성
단계 1: (6aS,8S)-4-아이오도-8-(메톡시메톡시)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진
DME(1.00 ㎖) 중의 (6aS,8S)-4-아이오도-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d]-[1,4]옥사진-8-올(60 ㎎, 0.189 mmol, 1.00 당량) 및 DIEA(49 ㎎, 0.377 mmol, 2.00 당량)의 교반된 용액에 브로모(메톡시)메탄(35.35 ㎎, 0.283 mmol, 1.50 당량)을 N2 분위기 하에 실온에서 한방울씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반한 후, H2O로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EA로 추출하였고, 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, PE/EA(1/1)로 용출하여, 담황색 고체로서 표제 화합물(50 ㎎, 73.2%)을 수득하였다.
단계 2: (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-(메톡시메톡시)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올
실시에 5의 단계 7-8에 개시된 것과 유사하게 진행하여 단계 7에서 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-(히드록시메틸)-5-(((6aS,8S)-8-(메톡시메톡시)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카르바메이트를 이용해 표제 화합물을 합성하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 545.2.
실시예 15
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-(2-메톡시에톡시)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올의 합성
실시예 14에 개시된 것과 유사하게 진행하여 단계 1에서 2-브로모에틸 메틸 에테르를 이용해 표제 화합물을 합성하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 559.3.
실시예 16
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-(시클로프로필메톡시)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올의 합성
실시예 14에 개시된 것과 유사하게 진행하여 단계 1에서 (브로모메틸)시클로프로판을 이용해 표제 화합물을 합성하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 555.4.
실시예 17
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((S)-6a',7'-디히드로-6'H,9'H-스피로[시클로프로판-1,8'-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진]-4'-일)티오)피라진-2-일)메탄올의 합성
단계 1: (S)-4'-아이오도-6a',7'-디히드로-6'H,9'H-스피로[시클로프로판-1,8'-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d]-[1,4]옥사진]
실시예 1의 단계 1-4에 개시된 것과 유사하게 진행하여 단계 1에서 5-tert-부틸 6-메틸 (6S)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5,6-디카르복실레이트를 이용해 화합물 (S)-4'-아이오도-6a',7'-디히드로-6'H,9'H-스피로[시클로프로판-1,8'-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진]을 합성하였다.
단계 2: (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((S)-6a',7'-디히드로-6'H,9'H-스피로[시클로프로판-1,8'-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진]-4'-일)티오)피라진-2-일)메탄올
실시예 1의 단계 5-8에 개시된 것과 유사하게 진행하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+=511.3.
실시예 18 및 실시예 19
(6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(히드록시메틸)피라진-2-일)티오)-8-메틸-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]-피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-올 및 (6aS,8R)-4-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(히드록시메틸)피라진-2-일)티오)-8-메틸-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-올의 합성
단계 1: (S)-4-아이오도-6a,7-디히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8(9H)-온
DCM(1.4 ㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(209.47 ㎎, 1.650 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 DCM(0.2 ㎖) 중의 DMSO(257.89 ㎎, 3.301 mmol, 3.0 당량)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 한방울씩 첨가하였고, 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액에 DCM(2.0 ㎖) 중의 (6aS)-4-아이오도-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-올(350.00 ㎎, 1.100 mmol, 1.00 당량)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, DIEA(853.1 ㎎, 6.6 mmol, 6.0 당량)를 -78℃에서 한방울씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반한 후, 30분에 걸쳐서 실온으로 데웠다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 5℃로 냉각하였고, 5℃에서 포화 NH4Cl 수용액을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였고, 조합된 유기 층을 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시키고, 농축하여 표제 화합물(250 ㎎, 71.8%)을 수득하였다.
단계 2: 2-에틸헥실 3-(((S)-8-옥소-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]-옥사진-4-일)티오)프로파노에이트
디옥산(4.40 ㎖) 중의 (S)-4-아이오도-6a,7-디히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8(9H)-온 (220.00 ㎎, 0.696 mmol, 1.00 당량), 2-에틸헥실 3-설파닐프로파노에이트(182.37 ㎎, 0.835 mmol, 1.20 당량), Pd2(dba)3(63.73 ㎎, 0.070 mmol, 0.10 당량), 잔트포스(40.27 ㎎, 0.070 mmol, 0.10 당량) 및 DIEA(269.85 ㎎, 2.088 mmol, 3.00 당량)의 용액을 질소 분위기 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EtOAc/PE(0-50%)로 용출하여, 표제 화합물(280 ㎎, 99%)을 수득하였다.
단계 3: 2-에틸헥실 3-(((6aS)-8-히드록시-8-메틸-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]-피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)프로파노에이트
THF(1.60 ㎖) 중의 2-에틸헥실 3-(((S)-8-옥소-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)프로파노에이트(160 ㎎, 0.394 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 2.0 M 브로모(메틸)마그네슘(0.24 ㎖, 0.48 mmol, 1.22 당량)을 질소 분위기 하에 5℃에서 한방울씩 첨가하였고, 생성된 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 5℃에서 포화 NH4Cl 수용액을 첨가함으로써 퀀칭하였고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층을 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EtOAc/PE(0-100%)로 용출하여, 표제 화합물(90 ㎎, 54.1%)을 수득하였다.
단계 4: (6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(히드록시메틸)피라진-2-일)티오)-8-메틸-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]-피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-올 및 (6aS,8R)-4-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(히드록시메틸)피라진-2-일)티오)-8-메틸-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-올
실시예 1의 단계 6-8에 개시된 것과 유사하게 진행하여 2-에틸헥실 3-(((6aS)-8-히드록시-8-메틸-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)프로파노에이트로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 515.3.
실시예 20
(6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(히드록시메틸)피라진-2-일)티오)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-카르보니트릴의 합성
단계 1: (6aS,8R)-4-아이오도-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-일 메탄설포네이트
DCM(6.00 ㎖) 중의 (6aS,8R)-4-아이오도-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-올(400.00 ㎎, 1.257 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 TEA(190.86 ㎎, 1.886 mmol, 1.50 당량) 및 MsCl(172.85 ㎎, 1.509 mmol, 1.20 당량)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였고, 물로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였고, 조합된 유기 층을 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EtOAc/PE(0-50%)로 용출하여, 표제 화합물(450 ㎎, 90.3%)을 수득하였다.
단계 2: (6aS,8S)-4-아이오도-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-카르보니트릴
DMF(5.00 ㎖) 중의 (6aS,8R)-4-아이오도-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-일 메탄설포네이트(300.00 ㎎, 0.757 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 NaCN(55.66 ㎎, 1.136 mmol, 1.50 당량)을 실온에서 첨가하였다. 75℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실논에서 냉각하였고, 물로 퀀칭하였다. 이후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였고, 조합된 유기 층을 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EtOAc/PE(0-50%)로 용출하여, 표제 화합물(140 ㎎, 56.5%)을 수득하였다.
단계 3: (6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(히드록시메틸)피라진-2-일)티오)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]-옥사진-8-카르보니트릴
실시예 5의 단계 7-8에 개시된 것과 유사하게 진행하여 (6aS,8S)-4-아이오도-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-카르보니트릴로부터 화합물을 합성하였다. [M+1]+ = 510.2.
실시예 21
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-(메틸설포닐)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올의 합성
단계 1: 1-tert-부틸 2-메틸 (2S, 4R)-4-(메탄설포닐옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
DCM(100 ㎖) 중의 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(9 g, 36.7 mmol, 1.0 당량) 및 TEA(7.43 g, 73.4 mmol, 2.0 당량)의 교반된 용액에 MsCl(5 g, 43.6 mmol, 1.2 당량)을 0℃에서 한방울씩 첨가하였고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하였고, DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EtOAc/PE(0-50%)로 용출하여, 표제 화합물(10.5 g, 88.5%)을 수득하였다.
단계 2: 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2R,4R)-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
건조 DMF(20.00 ㎖) 중의 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-(메탄설포닐옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(4.30 g, 13.298 mmol, 1.00 당량)의 용액에 NaSCH3(1.07 g, 15.27 mmol, 1.07 당량)을 30℃에서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물 내로 부었고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 소금물로 세척하였고, Na2SO4에 대해 건조시켰고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, PE/EA(1/1)로 용출하여, 표제 화합물(4 g, 109.2%)을 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 (2S,4S)-2-(히드록시메틸)-4-(메틸티오)피롤리딘-1-카르복실레이트
THF(37.0 ㎖) 중의 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-(메틸설파닐)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(3.70 g, 13.44 mmol, 1.0 당량)의 교반된 혼합물에 LiAlH4(0.76 g, 20.03 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 분배해 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 Na2SO4·10H2O로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고, 여과물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(2.6 g, 78.2%)을 얻었다.
단계 4: tert-부틸 (2S,4S)-2-(히드록시메틸)-4-(메틸설포닐)피롤리딘-1-카르복실레이트
DCM(40 ㎖) 중의 tert-부틸 (2S,4S)-2-(히드록시메틸)-4-(메틸설파닐)-피롤리딘-1-카르복실레이트(3.70 g, 14.959 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 m-CPBA(77%12.91 g, 57.60 mmol, 3.85 당량)를 실온에서 5시간에 걸쳐 분배해 첨가하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 희석하였고, 포화 NaHCO3 수용액 및 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, DCM/MeOH(20/1)로 용출하여, 표제 화합물(1g, 23.9%)을 수득하였다.
단계 5: (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-(메틸설포닐)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올
실시예 1의 단계 2-8에 개시된 방법에 의해 tert-부틸 (2S,4S)-2-(히드록시메틸)-4-(메틸설포닐)피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 563.3.
실시예 22
(6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(히드록시메틸)피라진-2-일)티오)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d]-[1,4]옥사진-8-일 카르바메이트의 합성
단계 1: (6aS,8S)-4-아이오도-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-일 카르바메이트
DCM(1.80 ㎖) 중의 (6aS,8S)-4-아이오도-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-올(150.0 ㎎, 0.472 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 트리클로로에탄카르보닐 이소시아네이트(222.08 ㎎, 1.179 mmol, 2.5 당량)를 5℃에서 한방울씩 첨가하였고, 생성된 혼합물을 상기 온도에서 약 30분 동안 교반하였다. 상기 용액에 K2CO3(129.88 ㎎, 0.940 mmol, 2.0 당량) 및 MeOH(1.80 ㎖)를 실온에서 첨가하였고, 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하였고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층을 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EtOAc/PE(0-100%)로 용출하여, 표제 화합물(100 ㎎, 58.7%)을 수득하였다.
단계 2: (6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(히드록시메틸)피라진-2-일)티오)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]-옥사진-8-일 카르바메이트
실시예 5의 단계 7-8에 개시된 것과 유사하게 진행하여 tert-부틸 (2S,4S)-2-(히드록시메틸)-4-(메틸설포닐)피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 544.3.
실시예 23
(6aS,8R)-4-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(히드록시메틸)피라진-2-일)티오)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-일 카르바메이트의 합성
실시예 22에 개시된 방법에 의해 ((6aS,8R)-4-아이오도-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-올로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 544.2.
실시예 24
(6-(((6aS,8S)-8-(1H-피라졸-1-일)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]-피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)-3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)메탄올의 합성
단계 1: (6aS,8S)-4-아이오도-8-(1H-피라졸-1-일)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]-피롤로[1,2-d][1,4]옥사진
DMF(0.75 ㎖) 중의 피라졸(17.18 ㎎, 0.252 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 NaH(20.19 ㎎, 0.505 mmol, 2.0 당량, 60%)를 5℃에서 분배해 첨가하였고, 생성된 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 (6aS,8R)-4-아이오도-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-일 메탄설포네이트(100.00 ㎎, 0.252 mmol, 1.00 당량)를 실온에서 첨가하였고, 생성된 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 반응물을 물을 첨가함으로써 퀀칭한 후, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EtOAc/PE(0-100%)로 용출하여, 표제 화합물(60 ㎎, 64.5%)을 수득하였다.
단계 2: (6-(((6aS,8S)-8-(1H-피라졸-1-일)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)-3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)메탄올
실시예 5의 단계 7-8에 개시된 것과 유사하게 진행하여 (6aS,8S)-4-아이오도-8-(1H-피라졸-1-일)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진으로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 551.3
실시예 25
(6-(((6aS,8R)-8-(1H-피라졸-1-일)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]-피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)-3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)메탄올의 합성
실시예 24에 개시된 방법에 의해 (6aS,8S)-4-아이오도-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-일 메탄설포네이트로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 551.3.
실시예 26 및 실시예 27
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((R)-6a,7,9,10-테트라히드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-d]피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 및 (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((S)-6a,7,9,10-테트라히드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-d]피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올의 합성
실시예 5의 단계 2-8에 개시된 것과 유사하게 진행하여 단계 2에서 tert-부틸 3-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트를 이용해 표제 화합물을 합성하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 501.2.
실시예 28
4-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(히드록시메틸)피라진-2-일)티오)-6a,7,9,10-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b][1,4]티아지노[4,3-d][1,4]옥사진 8,8-디옥사이드의 합성
단계 1: 4-(tert-부톡시카르보닐)티오모르폴린-3-카르복시산
DCM(50.00 ㎖) 중의 티오모르폴린-3-카르복시산(3000 ㎎, 20.382 mmol, 1.00 당량) 및 Et3N(4125 ㎎, 40.764 mmol, 2.00 당량)의 교반된 용액에 Boc2O(6672 ㎎, 30.57 mmol, 1.50 당량)를 N2 분위기 하에 실온에서 분배해 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물로 희석하였고, DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, DCM/MeOH(10/1)로 용출하여, 담황색 오일로서 표제 화합물(3.2g, 63.5%)을 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 3-(히드록시메틸)티오모르폴린-4-카르복실레이트
THF(20 ㎖) 중의 4-(tert-부톡시카르보닐)티오모르폴린-3-카르복시산(2000 ㎎, 8.087 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 1M BH3-THF(16.18 ㎖, 16.180 mmol, 2.00 당량)를 N2 분위기 하에 0℃에서 한방울씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에 45℃에서 16시간 동안 교반한 후, 0℃에서 MeOH로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, DCM/MeOH(10/1)로 용출하여, 담황색 오일로서 표제 화합물(1.8 g, 95.4%)을 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 3-(히드록시메틸)티오모르폴린-4-카르복실레이트 1,1-디옥사이드
DCM(10 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(히드록시메틸)티오모르폴린-4-카르복실레이트(500 ㎎, 2.143 mmol, 1.00 당량) 및 m-CPBA(77%, 851 ㎎, 3.78 mmol, 1.77 당량)의 용액을 N2 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(5 ㎖)로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 NaHCO3으로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, DCM/MeOH(10/1)로 용출하여, 담황색 오일로서 표제 화합물(400 ㎎, 70.4%)을 수득하였다.
단계 4: 3-(히드록시메틸)티오모르폴린 1,1-디옥사이드; 트리플루오로아세트산
DCM(5.0 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(히드록시메틸)티오모르폴린-4-카르복실레이트 1,1-디옥사이드(180 ㎎, 0.678 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 TFA(3.868 g, 33.921 mmol, 50.00 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(170 ㎎, 89.74%)을 수득하였다.
단계 5: 4-아이오도-6a,7,9,10-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b][1,4]티아지노[4,3-d][1,4]옥사진 8,8-디옥사이드
톨루엔(3.0 ㎖) 중의 3-(히드록시메틸)티오모르폴린 1,1-디옥사이드 트리플루오로아세트산(180 ㎎, 0.645 mmol, 1.00 당량) 및 2-플루오로-4-아이오도피리딘-3-올(154 ㎎, 0.645 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 PPh3(254 ㎎, 0.967 mmol, 1.50 당량) 및 DEAD(168 ㎎, 0.967 mmol, 1.50 당량)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 Prep-TLC(PE/EtOAc 5:1)에 의해 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물(45 ㎎, 19.1%)을 수득하였다.
단계 6: 4-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(히드록시메틸)-피라진-2-일)티오)-6a,7,9,10-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b][1,4]티아지노[4,3-d][1,4]옥사진 8,8-디옥사이드
실시예 5의 단계 7-8에 개시된 것과 유사하게 진행하여 단계 7에서 4-아이오도-6a,7,9,10-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b][1,4]티아지노[4,3-d][1,4]옥사진 8,8-디옥사이드를 이용해 표제 화합물을 합성하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 549.2.
실시예 29 및 실시예 30
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올[29] 및 (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8R)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올[30]의 합성
단계 1: 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-4-(메톡시메틸렌)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
MeOH(80.0 ㎖) 중의 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-4-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(4.00 g, 16.443 mmol, 1.00 당량) 및 K2CO3(1.50 g, 10.853 mmol, 0.66 당량)의 교반된 혼합물에 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(9.48 g, 49.330 mmol, 3.00 당량)를 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 내로 부었고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, PE/EtOAc(3:1)로 용출하여, 담황색 오일로서 표제 화합물(1.45 g, 32.5%)을 수득하였다.
단계 2: 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
MeOH(20.0 ㎖) 중의 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-4-(메톡시메틸렌)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(1.45 g, 5.344 mmol, 1.00 당량) 및 10% Pd/C(145 ㎎)의 교반된 용액에 MgO(220 ㎎, 5.46 mmol, 1.02 당량)를 수소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 담황색 오일로서 표제 화합물(1.35 g, 92.42%)을 수득하였고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
THF(4.0 ㎖) 중의 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(180 ㎎, 0.659 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 LiAlH4(37 ㎎, 0.975 mmol, 1.50 당량)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 DCM으로 희석하였고, 0℃에서 물로 퀀칭하였다. 여과 후, 여과 케이크를 DCM으로 세척하였다. 유기 층을 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, PE/EtOAc(1:1)로 용출하여, 담황색 오일로서 표제 화합물(90 ㎎, 55.7%)을 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 (2S)-2-(((2-플루오로-4-아이오도피리딘-3-일)옥시)메틸)-4-(메톡시메틸)-피롤리딘-1-카르복실레이트
THF(2.00 ㎖) 중의 tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)-4-(메톡시메틸)-피롤리딘-1-카르복실레이트(90 ㎎, 0.367 mmol, 1.00 당량) 및 2-플루오로-4-아이오도피리딘-3-올(88 ㎎, 0.367 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 PPh3(144 ㎎, 0.550 mmol, 1.50 당량) 및 DEAD(96 ㎎, 0.55 mmol, 1.50 당량)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EtOAc/PE(0-60%)로 용출하여, 담황색 오일로서 표제 화합물(115 ㎎, 67.2%)을 수득하였다.
단계 5: 2-플루오로-4-아이오도-3-(((2S)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘 염화수소
디옥산(1.0 ㎖) 중의 tert-부틸 (2S)-2-(((2-플루오로-4-아이오도피리딘-3-일)옥시)메틸)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(115 ㎎, 0.247 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 HCl(디옥산 중에서 4.0 M, 0.62 ㎖, 2.48 mmol, 10.00 당량)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 담황색 고체로서 표제 화합물(110 ㎎, 미정제)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 367.0.
단계 6: (6aS)-4-아이오도-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진
EtOH(3.0 ㎖) 중의 2-플루오로-4-아이오도-3-(((2S,4S)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일)-메톡시)피리딘 염화수소(110 ㎎, 0.273 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 K2CO3(208 ㎎, 1.50 mmol, 5.51 당량)을 실온에서 첨가하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EtOAc/PE(0-60%)로 용출하여, 담황색 오일로서 표제 화합물(80 ㎎, 2 steps 93.5%)을 수득하였다.
단계 7: tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-(히드록시메틸)-5-(((6aS)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카르바메이트
디옥산(1.50 ㎖) 중의 (6aS)-4-아이오도-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도-[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진(80 ㎎, 0.231 mmol, 1.00 당량), 나트륨 5-((3S,4S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(히드록시-메틸)피라진-2-티올레이트(100 ㎎, 0.231 mmol, 1.0 당량), Pd2(dba)3(63 ㎎, 0.069 mmol, 0.30 당량) 및 잔트포스(40 ㎎, 0.069 mmol, 0.30 당량)의 교반된 혼합물에 DIEA(90 ㎎, 0.693 mmol, 3.00 당량)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, MeOH/DCM(0-10%)으로 용출하여, 황색 고체로서 표제 화합물(110 ㎎, 75.7%)을 수득하였다.
단계 8: (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)-피라진-2-일)메탄올[29] 및 (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8R)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올[30]
DCM(1.0 ㎖) 중의 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-(히드록시메틸)-5-(((6aS,8S)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)-피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카르바메이트(70.00 ㎎, 0.111 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 TFA(0.20 ㎖, 2.61 mmol, 23.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 Prep-HPLC에 의해 정제하여 50 ㎎의 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 미정제 생성물(50 ㎎)을 키랄-HPLC에 의해 추가로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 [29](9.9 ㎎, 16.8%), MS (ES, m/z): [M+1]+ = 529.3 및 [30](5.5 ㎎, 9.4%), MS (ES, m/z): [M+1]+ = 529.3을 수득하였다.
실시예 31
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올의 합성
단계 1: tert-부틸 (2S,4S)-2-(히드록시메틸)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
THF(1.8 L) 중의 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카르복시산(180 g, 694.171 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 BH3-Me2S(173.00 ㎖, 1824.073 mmol, 2.63 당량)를 N2 분위기 하에 0℃에서 한방울씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 MeOH(200 ㎖)로 퀀칭하였고, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, PE/EA(1/1)로 용출하여, 무색 오일로서 표제 화합물(160 g, 94%)을 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 (2S,4S)-2-(((2-플루오로-4-아이오도피리딘-3-일)옥시)메틸)-4-(메톡시메틸)-피롤리딘-1-카르복실레이트
THF(140.00 ㎖) 중의 tert-부틸 (2S,4S)-2-(히드록시메틸)-4-(메톡시메틸)-피롤리딘-1-카르복실레이트(7.0 g, 28.534 mmol, 1.00 당량), 2-플루오로-4-아이오도피리딘-3-올(6.8 g, 28.534 mmol, 1.00 당량) 및 PPh3(11.2 g, 42.7 mmol, 1.50 당량)의 교반된 용액에 DEAD(7.5 g, 43 mmol, 1.5 당량)를 N2 분위기 하에 실온에서 한방울씩 첨가하였고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, PE/EA(5/1)로 용출하여, 담황색 오일로서 표제 화합물(11.5 g, 86.4%)을 수득하였다.
단계 3: 2-플루오로-4-아이오도-3-(((2S,4S)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘 디히드로클로라이드
1,4-디옥산(20.0 ㎖) 중의 tert-부틸 (2S,4S)-2-(((2-플루오로-4-아이오도피리딘-3-일)옥시)메틸)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(11.5 g, 24.663 mmol, 1.00 당량) 및 1,4-디옥산(50.0 ㎖) 중의 4.0 M HCl의 용액을 N2 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 담황색 오일로서 표제 화합물(14 g, 미정제)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: (6aS,8S)-4-아이오도-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진
EtOH(280.0 ㎖) 중의 미정제 2-플루오로-4-아이오도-3-(((2S,4S)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일)-메톡시)피리딘 디히드로클로라이드(14.0 g, 31.88 mmol, 1.00 당량) 및 K2CO3(15.9 g, 115 mmol, 3.6 당량)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 생성된 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, PE/EA(2/1)로 용출하여, 담황색 고체로서 표제 화합물(6.6 g, 2 단계 77%)을 수득하였다.
단계 5: ((6aS,8S)-4-아이오도-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-일)-메탄올
CH3CN(5.00 ㎖) 중의 (6aS,8S)-4-아이오도-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진(250 ㎎, 0.722 mmol, 1.00 당량) 및 NaI(357 ㎎, 2.383 mmol, 3.3 당량)의 교반된 혼합물에 SiCl4(405 ㎎, 2.383 mmol, 3.30 당량)를 질소 분위기 하에 실온에서 한방울씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하였고, 물로 희석하였고, 용액의 pH를 포화 NaHCO3 수용액으로 pH = 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였고, 유기 층을 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, PE/EtOAc(1:1)로 용출하여, 황색 고체로서 표제 화합물(200 ㎎, 83.4%)을 수득하였다.
단계 6: (6aS,8S)-4-아이오도-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4] 옥사진
DCM(3.75 ㎖) 중의 ((6aS,8S)-4-아이오도-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-일)메탄올(75 ㎎, 0.226 mmol, 1.00 당량) 및 DIEA(88 ㎎, 0.68 mmol, 3.0 당량)의 교반된 용액에 브로모(메톡시)메탄(85 ㎎, 0.68 mmol, 3.0 당량)을 질소 분위기 하에 실온에서 한방울씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, PE/EtOAc(1:1)로 용출하여, 황색 고체로서 표제 화합물(65 ㎎, 76.5%)을 수득하였다.
단계 7: tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-(히드록시메틸)-5-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라 히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카르바메이트
디옥산(2.0 ㎖) 중의 나트륨 5-((3S,4S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5] 데칸-8-일)-6-(히드록시메틸)피라진-2-티올레이트(55 ㎎, 0.127 mmol, 1.00 당량), (6aS,8S)-4-아이오도-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진(48 ㎎, 0.128 mmol, 1 당량) 및 잔트포스(22 ㎎, 0.038 mmol, 0.30 당량)의 교반된 혼합물에 DIEA(82 ㎎, 0.63 mmol, 5 당량) 및 Pd2(dba)3(35 ㎎, 0.038 mmol, 0.30 당량)를 질소 분위기 하에 실온에서 분배해 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 물로 희석하였고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축하였고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, DCM/MeOH(10:1)로 용출하여, 갈색 고체로서 표제 화합물(45 ㎎, 53.8%)을 수득하였다.
단계 8: (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시) 메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올
DCM(1.80 ㎖) 중의 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-(히드록시메틸)-5-(((6aS,8S)-8-((메톡시-메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)-피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카르바메이트(35 ㎎, 0.053 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 TFA(0.15 ㎖)를 실온에서 한방울씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 수산화암모늄 수용액으로 pH=8로 염기화하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하였고, 잔사를 Prep-HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(7 ㎎, 23.6%)을 수득하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 559.3.
실시예 32
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-((2-메톡시에톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올의 합성
실시예 31의 단계 6-8에 개시된 것과 유사하게 진행하여 단계 6에서 1-브로모-2-메톡시에탄을 이용해 표제 화합물을 합성하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 573.3.
실시예 33
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-((시클로프로필메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올의 합성
실시예 31의 단계 6-8에 개시된 것과 유사하게 진행하여 단계 6에서 (브로모메틸)시클로프로판을 이용해 표제 화합물을 합성하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 569.3
실시예 34
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-((옥세탄-3-일메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올의 합성
실시예 31의 단계 6-8에 개시된 것과 유사하게 진행하여 단계 6에서 3-(브로모메틸)옥세탄을 이용해 표제 화합물을 합성하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 585.3
실시예 35
포름산; (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((S)-2-아미노-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올의 합성
단계 1: 2-플루오로-4-아이오도-6-니트로피리딘-3-올
DCM(2.0 ㎖) 중의 2-플루오로-4-아이오도피리딘-3-올(100 ㎎, 0.418 mmol, 1.00 당량) 및 Bu4NNO3(191 ㎎, 0.628 mmol, 1.50 당량)의 교반된 용액에 TFAA(0.10 ㎖, 0.595 mmol, 1.42 당량)를 질소 분위기하에 0℃에서 한방울씩 첨가하였고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 NH4Cl(aq.)로 퀀칭하였고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, PE/EtOAc(5:1)로 용출하여, 황색 고체로서 표제 화합물(10 ㎎, 8.4%)을 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 (S)-2-(((2-플루오로-4-아이오도-6-니트로피리딘-3-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
THF(2 ㎖) 중의 2-플루오로-4-아이오도-6-니트로피리딘-3-올(170 ㎎, 0.599 mmol, 1.00 당량), tert-부틸(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(180 ㎎, 0.898 mmol, 1.50 당량) 및 PPh3(235 ㎎, 0.9 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 DIAD(181 ㎎, 0.9 mmol, 1.5 당량)를 질소 분위기 하에 0℃에서 한방울씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 밤새 교반한 후, 실온에서 물로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였고, 조합된 유기 층을 물 및 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EtOAc/PE(0-30%)로 용출하여, 황색 오일로서 표제 화합물(50 ㎎, 17.9%)을 수득하였다.
단계 3: (S)-2-플루오로-4-아이오도-6-니트로-3-(피롤리딘-2-일메톡시)피리딘 히드로클로라이드
8 ㎖의 밀봉된 튜브 내로 were added tert-부틸 (S)-2-(((2-플루오로-4-아이오도-6-니트로피리딘-3-일)옥시)메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트(50 ㎎, 0.107 mmol, 1.00 당량) 및 1,4-디옥산(0.50 ㎖, 2.0 mmol, 18.69 당량) 중의 4 M HCl의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 Et2O로 연마하여 황색 오일로서 미정제된 표제 생성물 (30 ㎎)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4: (S)-4-아이오도-2-니트로-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진
8 ㎖의 밀봉된 튜브 내로 (S)-2-플루오로-4-아이오도-6-니트로-3-(피롤리딘-2-일메톡시)피리딘 히드로클로라이드(30 ㎎, 미정제), K2CO3(34 ㎎, 0.246 mmol) 및 EtOH(0.30 ㎖)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각되게 하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였고, 조합된 유기 층을 물 및 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, PE/EtOAc(5:1)로 용출하여, 황색 고체로서 표제 화합물(13 ㎎, 2 단계 34.6%)을 수득하였다.
단계 5: (S)-4-아이오도-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-2-아민
EtOH(0.10 ㎖) 및 H2O(0.10 ㎖) 중의 (S)-4-아이오도-2-니트로-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진(13 ㎎, 0.037 mmol, 1.0 당량), NH4Cl(4 ㎎, 0.075 mmol, 2.0 당량) 및 Fe(4 ㎎, 0.075 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하였고, 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc로 세척하였고, 여과물을 물 및 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축하였고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EtOAc/PE(0-100%)로 용출하여, 황색 고체로서 표제 화합물(9 ㎎, 75.8%)을 수득하였다.
단계 6: 포름산; (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((S)-2-아미노-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올
실시예 5의 단계 7-8에 개시된 것과 유사하게 진행하여 단계 7에서 (S)-4-아이오도-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-2-아민을 이용해 표제 화합물을 합성하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 500.3.
실시예 36 및 실시예 37
(3-((S)-5-아미노-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(((6aS,8S)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올[36] 및 (3-((S)-5-아미노-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(((6aS,8R)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올[37]의 합성
단계 1: 2-에틸헥실 3-(((6aS)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)프로파노에이트
1,4-디옥산(7.5 ㎖) 중의 (6aS)-4-아이오도-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진(500 ㎎, 1.444 mmol, 1.00 당량), 2-에틸헥실 3-설파닐프로파노에이트(378 ㎎, 1.733 mmol, 1.20 당량), Pd2(dba)3(130 ㎎, 0.142 mmol, 0.10 당량) 및 잔트포스(85 ㎎, 0.147 mmol, 0.10 당량)의 교반된 혼합물에 DIEA(560 ㎎, 4.333 mmol, 3.00 당량)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였고, 생성된 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 물로 퀀칭하였고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층을 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에 대해 건조시켰고, 농축하였으며, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EtOAc/PE(0-60%)로 용출하여, 담황색 오일로서 표제 화합물(500 ㎎, 79.3%)을 수득하였다.
단계 2: 나트륨 (6aS)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-티올레이트
MeOH(10.0 ㎖) 중의 2-에틸헥실 3-(((6aS)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)프로파노에이트(500 ㎎, 1.145 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 NaOMe(68 ㎎, 1.260 mmol, 1.10 당량)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였고, 잔사를 Et2O로 연마하여 황색 고체로서 표제 화합물(220 ㎎, 70%)을 수득하였다.
단계 3: (3-클로로-6-(((6aS)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올
1,4-디옥산(2 ㎖) 중의 나트륨 (6aS)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-티올레이트(100 ㎎, 0.365 mmol, 1.00 당량), (6-브로모-3-클로로피라진-2-일)메탄올(90 ㎎, 0.40 mmol, 1.10 당량), Pd2(dba)3(33 ㎎, 0.036 mmol, 0.10 당량) 및 잔트포스(21 ㎎, 0.036 mmol, 0.10 당량)의 교반된 혼합물에 DIEA(141 ㎎, 1.09 mmol, 3.0 당량)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 85℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EtOAc/PE(0-60%)로 용출하여, 담황색 오일로서 표제 화합물(105 ㎎, 72.9%)을 수득하였다.
단계 4: (3-((S)-5-아미노-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(((6aS,8S)-8-(메톡시 메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 및 (3-((S)-5-아미노-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(((6aS,8R)-8-(메톡시 메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올
ACN(2.0 ㎖) 중의 (3-클로로-6-(((6aS)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올(50 ㎎, 0.127 mmol, 1.00 당량) 및 (S)-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 트리히드로클로라이드(50 ㎎, 0.159 mmol, 1.25 당량)의 교반된 혼합물에 DIEA(82 ㎎, 0.63 mmol, 5.0 당량)를 실온에서 첨가하였고, 생성된 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 MeOH로 세척하였고, 조합된 여과물을 농축하였고, 잔사를 Prep-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 562.3.
실시예 38
(3-((S)-5-아미노-13-옥사-9-아자디스피로[3.1.56.24]트리데칸-9-일)-6-(((6aS,8S)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올의 합성
CH3CN(0.56 ㎖) 중의 (3-클로로-6-(((6aS,8S)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올(35 ㎎, 0.089 mmol, 1.00 당량), (S)-13-옥사-9-아자디스피로[3.1.56.24]트리데칸-5-아민 디히드로클로라이드(29 ㎎, 0.106 mmol, 1.20 당량) 및 DIEA(57 ㎎, 0.443 mmol, 5.00 당량)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Pre-HPLC에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(9.8 ㎎, 18.4%)을 수득하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 555.2.
실시예 39 및 실시예 40
(3-((S)-5-아미노-13-옥사-9-아자디스피로[3.1.56.24]트리데칸-9-일)-6-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올[39]의 합성
실시예 36 및 실시예 37에 개시된 것과 유사하게 진행하여 (6aS,8S)-4-아이오도-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진 및 (S)-13-옥사-9-아자디스피로[3.1.56.24]트리데칸-5-아민 디히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 585.3.
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-(((메톡시메톡시)메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올[40]
실시예 41
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-(히드록시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올의 합성
단계 1: (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-(히드록시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올
실시예 31을 합성하는 동안에, 화합물 42를 또한 부산물로서 단리하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 515.3.
실시예 42
(3S,4S)-8-(5-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
단계 1: (6aS,8S)-4-((5-클로로피라진-2-일)티오)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진
THF(2 ㎖) 중의 (6aS,8S)-4-아이오도-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진(90 ㎎, 0.239 mmol, 1.00 당량), 나트륨 5-클로로피라진-2-티올레이트(61 ㎎, 0.36 mmol, 1.51 당량)(see WO2016/203406), Pd2(dba)3(22 ㎎, 0.024 mmol, 0.10 당량), 잔트포스(14 ㎎, 0.024 mmol, 0.10 당량) 및 DIEA(93 ㎎, 0.72 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물(93 ㎎, 98. 5%)을 수득하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 395.2.
단계 2: (3S,4S)-8-(5-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
CH3CN(0.40 ㎖) 중의 (6aS,8S)-4-((5-클로로피라진-2-일)티오)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진(40 ㎎, 0.101 mmol, 1.00 당량), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 디히드로클로라이드(42 ㎎, 0.173 mmol, 1.70 당량) 및 DIEA(65 ㎎, 0.50 mmol, 5.00 당량)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 잔사를 Pre-HPLC에 의해 정제하여 황백색(off-white) 고체로서 표제 화합물(16 ㎎, 29.9%)을 수득하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 529.3
실시예 43
(3S,4S)-8-(5-(((6aS,8S)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
실시예 42에 개시된 것과 유사하게 진행하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 499.3.
실시예 44
(3S,4S)-8-(6-아미노-5-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
단계 1: 6-클로로-3-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-아민
THF(2.00 ㎖) 중의 (6aS,8S)-4-아이오도-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진(90.00 ㎎, 0.239 mmol, 1.00 당량), 나트륨 3-아미노-5-클로로피라진-2-티올레이트(60 ㎎, 0.359 mmol, 1.5 당량)(WO2015/107494 참조), Pd2(dba)3(22 ㎎, 0.024 mmol, 0.1 당량), 잔트포스(14 ㎎, 0.024 mmol, 0.1 당량) 및 DIEA(93 ㎎, 0.72 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물(93 ㎎, 98.9%)을 수득하였다.
단계 2: (3S,4S)-8-(6-아미노-5-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
CH3CN(0.40 ㎖) 중의 6-클로로-3-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-아민(40 ㎎, 0.1 mmol, 1.00 당량), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 디히드로클로라이드(42 ㎎, 0.17 mmol, 1.76 당량) 및 DIEA(65 ㎎, 0.5 mmol, 5.1 당량)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 잔사를 Pre-HPLC에 의해 정제하여 황백색 고체로서 표제 화합물(16 ㎎, 30%)을 수득하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 544.3.
실시예 45
(3S,4S)-8-(6-아미노-5-(((6aS,8S)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
실시예 44에 개시된 것과 유사하게 진행하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 514.3
실시예 46
(S)-1'-(5-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민의 합성
CH3CN(0.40 ㎖) 중의 (6aS,8S)-4-((5-클로로피라진-2-일)티오)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진(40 ㎎, 0.10 mmol, 1.0 당량), (S)-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 트리히드로클로라이드(48 ㎎, 0.15 mmol, 1.5 당량) 및 DIEA(65 ㎎, 0.50 mmol, 5.00 당량)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 Pre-HPLC에 의해 정제하여 황백색 고체로서 표제 화합물(12.0 ㎎, 21.2%)을 수득하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 562.3.
실시예 47
(S)-1'-(6-아미노-5-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민의 합성
CH3CN(0.40 ㎖) 중의 6-클로로-3-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-아민(40 ㎎, 0.098 mmol, 1.00 당량), (S)-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 트리히드로클로라이드(46 ㎎, 0.147 mmol, 1.50 당량) 및 DIEA(63 ㎎, 0.487 mmol, 5.0 당량)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 Pre-HPLC에 의해 정제하여 황백색 고체로서 표제 화합물(16.0 ㎎, 28.4%)을 수득하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 577.3.
실시예 48
(3-((S)-5-아미노-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로-[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올의 합성
ACN(0.5 ㎖) 중의 (S)-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 트리히드로클로라이드(28 ㎎, 0.09 mmol, 1.53 당량) 및 DIEA(38 ㎎, 0.294 mmol, 5.0 당량)의 교반된 용액에 (3-클로로-6-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올(25 ㎎, 0.059 mmol, 1.00 당량)을 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였고, 혼합물을 실온으로 냉각되게 하였다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(6.5 ㎎, 18.67%)을 수득하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 592.3.
실시예 49
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 합성
실시예 31에 개시된 것과 유사하게 진행하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 573.3.
실시예 50
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8R)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올의 합성
단계 1: (3-클로로-6-(((6aS)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도-[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올
THF(10.00 ㎖) 중의 (6aS)-4-아이오도-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진(1.00 g, 2.658 mmol, 1.00 당량) 및 나트륨 5-클로로-6-(히드록시메틸)피라진-2-티올레이트(0.78 g, 3.93 mmol, 1.48 당량)의 혼합물 내로 잔트포스(0.15 g, 0.26 mmol, 0.10 당량) 및 DIEA(1.02 g, 7.892 mmol, 2.97 당량)를 실온에서 첨가하였다. 이후, Pd2(dba)3(0.12 g, 0.13 mmol, 0.05 당량)을 질소 분위기 하에 상기 용액에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하였고, 여과하였으며, 여과물을 감압 하에 농축하였고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, PE/EA(0∼100%)로 용출하여, 생성물(790 ㎎, 69.9%)을 수득하였다.
단계 2: (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8R)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올
ACN(5 ㎖) 중의 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 디히드로클로라이드(730 ㎎, 3.002 mmol, 1.72 당량) 및 DIEA(1.30 g, 10.06 mmol, 5.77 당량)의 혼합물 내로 (3-클로로-6-(((6aS)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올(740 ㎎, 1.742 mmol, 1.00 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반한 후, Prep-HPLC 및 키랄 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 559.3.
실시예 51 및 실시예 52
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aR,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 및 (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aR,8R)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올의 합성
단계 1: (6aR)-4-아이오도-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진
실시예 29 및 실시예 30의 단계 1-6에 개시된 것과 유사하게 진행하여 표제 화합물을 합성하였다.
단계 2: (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aR,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올 및 (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로-[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aR,8R)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올
실시예 31의 단계 5-8에 개시된 것과 유사하게 진행하여 표제 화합물의 혼합물을 합성하였다. 이후, 상기 물질을 HPLC에 의해 정제하여 화합물 51 및 52를 얻었다. 화합물 51: MS (ES, m/z): [M+1]+ = 559.3. 화합물 52: MS (ES, m/z): [M+1]+ = 559.3.
실시예 53
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((6aS,8S)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)피라진-2-일)메탄올의 합성
단계 1: ((6aS,8S)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d]-[1,4]옥사진-4-일)붕소산
톨루엔(2 ㎖) 중의 (6aS,8S)-4-아이오도-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진(100 ㎎, 0.289 mmol, 1.00 당량), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(110 ㎎, 0.433 mmol, 1.5 당량), AcOK(57 ㎎, 0.581 mmol, 2.0 당량)의 교반된 용액에 Pd(dppf)Cl2(12 ㎎, 0.0164 mmol, 0.057 당량)을 N2 분위기 하에서 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에서 100℃에서 16시간 동안 교반하였고, 생성된 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-(히드록시메틸)-5-((6aS,8S)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카르바메이트
마지막 단계로부터 톨루엔 중의 ((6aS,8S)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)붕소산의 혼합물에 K2CO3(120 ㎎, 0.87 mmol, 3.00 당량), tert-부틸 ((3S,4S)-8-(5-브로모-3-(히드록시메틸)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카르바메이트(132 ㎎, 0.290 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2(12.00 ㎎, 0.064 mmol, 0.057 당량) 및 H2O(0.2 ㎖)를 N2 하에 첨가하였다. 100℃에서 3시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EA로 용출하여, 담황색 오일로서 표제 화합물(70 ㎎, 40.7%, 2 단계)을 수득하였다. MS (ES, m/z): [M+1] = 597.3.
단계 3: (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((6aS,8S)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)피라진-2-일)메탄올
DCM(3 ㎖) 및 TFA(1 ㎖) 중의 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-(히드록시메틸)-5-((6aS,8S)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카르바메이트(70 ㎎, 0.117 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하였고, Prep-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(17 ㎎, 29.3%)을 수득하였다. MS (ES, m/z): [M+H]+ = 497.3.
실시예 54
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)피라진-2-일)메탄올의 합성
실시예 54에 개시된 것과 유사하게 진행하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (ES, m/z): [M+H]+ = 527.3.
생물학적 분석법
SHP2 알로스테릭(Allosteric) 억제 분석법
SHP2는 2개의 N-말단 Src 호몰로지 2(SH2) 도메인, 중앙의 단백질-티로신 포스파타아제(PTP) 도메인, 및 C-말단 꼬리를 갖고 있다. 기저 상태에서, SHP2는 자가-억제되고, 촉매 부위에 대한 기질의 접근은 상기 SH2 도메인과 PTP 도메인 사이의 분자간 상호작용에 의해 차단된다. 비스-티로실-인산화 펩티드가 SHP2의 SH2 도메인에 결합할 때, 상기 PTP 도메인은 기질 인식 및 반응 촉매를 위해 이용가능하게 되고, SHP2 알로스테릭하게 활성화된다. SHP2의 촉매 활성은 형광성 인공 기질인 DiFMUP을 이용함으로써 측정될 수 있다.
상기 포스파타아제 반응을 384-웰 블랙 폴리스티렌 플레이트(Greiner Bio-One, Cat #784076)에서 60 mM HEPES, pH 7.2, 75 mM NaCl, 75 mM KCl, 1 mM EDTA, 0.05% P-20, 및 5 mM DTT를 함유하는 분석 버퍼를 이용해 실온에서 수행하였다.
0.33 nM의 SHP2를 0.5 μM의 비스포스(bisphos)-IRS1 펩티드(서열: H2N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-아미드) 및 다양한 농도의 화합물과 실온에서 30-60분 동안 공동-인큐베이션하였다. 이후, 대리(surrogate) 기질인 DiFMUP(Invitrogen, Cat# D6567, 최종 100 μM)을 첨가함으로써 반응을 시작하였다.
DiFMUP로부터 DiFMU(6, 8-디플루오로-7-히드록실-4-메틸-쿠마린)로의 실시간 전환은 각각 340 nm 및 450 nm의 여기 및 방출 파장을 갖는 마이크로플레이트 판독기(CLARIOstar, BMG Labtech)를 이용해 30분 동안 매 5분 마다 측정하였다. 초기 반응 속도는 데이터의 선형의 피팅(fitting)에 의해 결정하였고, 억제제 용량 반응 곡선은 대조군-기반 표준화로 피팅된 표준화된 IC50 회귀 곡선을 이용해 분석하였다.
상기 표 1의 화합물에서 번호를 매긴 화합물에 대한 IC50 값은 아래의 표 4에 제공되며, 여기서 IC50은 100 nM 이하로 측정되었다.
|
표 1에서의
화합물 번호 |
구조 |
Shp2
IC 50 (nM) |
| 1 |
 |
3 |
| 2 |
 |
4 |
| 3 |
 |
13 |
| 4 |
 |
5 |
| 5 |
 |
8 |
| 6 |
 |
6 |
| 7 |
 |
6 |
| 8 |
 |
8 |
| 9 |
 |
8 |
| 10 |
 |
10 |
| 11 |
 |
14 |
| 12 |
 |
12 |
| 13 |
 |
8 |
| 14 |
 |
5 |
| 15 |
 |
10 |
| 16 |
 |
3 |
| 17 |
 |
2 |
| 18 19 |
  |
21 및 22 중 하나는 13이고, 다른 하나는 8임 |
| 20 |
 |
11 |
| 21 |
 |
13 |
| 22 |
 |
6 |
| 23 |
 |
8 |
| 24 |
 |
10 |
| 25 |
 |
11 |
| 26 및 27 |
  |
26 및 27 중 하나는 10이고, 다른 하나는 8임 |
| 28 |
 |
13 |
| 29 |
 |
3.6 |
| 30 |
 |
3.8 |
| 31 |
 |
4.2 |
| 32 |
 |
4 |
| 33 |
 |
2.3 |
| 34 |
 |
6.2 |
| 35 |
 |
18 |
| 36 및 37 |
  |
36 및 37 중 하나는 2.7이고, 다른 하나는 4.2임 |
| 38 |
 |
5.7 |
| 39 |
 |
7.0 |
| 40 |
 |
5.9 |
| 41 |
 |
5.0 |
| 42 |
 |
5.9 |
| 43 |
 |
4.5 |
| 44 |
 |
5.9 |
| 45 |
 |
9.4 |
| 46 |
 |
3.9 |
| 47 |
 |
8.4 |
| 48 |
 |
3.3 |
| 49 |
 |
12 |
| 50 |
 |
3.5 |
| 51 |
 |
4.9 |
| 52 |
 |
3.7 |
p-ERK 세포 분석법
디트로이트 562 세포를 96-웰 플레이트에 접종하였고, 밤새 배양하였다(30,000 세포/웰, 200 ㎕ 총 부피). 오전에, 세포를 본 발명의 화합물로 10 μM의 농도를 시작으로 1 nM까지 ½ log 희석하여 37℃에서 2시간 동안 처리하였다. DMSO 처리를 대조군으로 사용하였다. 이후, AlphaLISA® SureFire® Ultra™ p-ERK 1/2 (Thr202/Tyr204) 분석 키트(PerkinElmer, ALSU-PERK-A500)를 이용하여 설명서에 따라 p-ERK를 측정하였다. 간략하게, 배지를 제거하였고, 50 ㎕ 1X 용해 버퍼를 첨가한 후, 플레이트 교반기 상에서 10분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이후, 10 ㎕의 용해물을 백색 384-웰 플레이트로 전달하였고, 5 ㎕ 억셉터(Acceptor mix), 및 5 ㎕ 도너 믹스(Donor mix)를 첨가하였다(모두 제조사의 설명서에 따라 제조됨). 상기 플레이트를 포일로 씌웠고, 플레이트 판독기 상에서 1-2분 동안 교반하였으며, >2시간 동안 인큐베이션하였다. 이후, CLARIOstar® 플레이트 판독기 상에서 신호를 측정하였다. DMSO 처리를 100%의 신호로 하여 억제 백분율을 계산하였고, 그래프패드 프리즘 7에 의해 IC50을 계산하였다.
제형 실시예
아래는 식 (I)의 화합물을 함유하는 대표적인 약학적 제형이다.
정제 제형
다음의 성분들을 밀착 혼합하고, 단일 스코어 정제로 압축한다.
캡슐 제형다음의 성분들을 밀착 혼합하고, 경질-껍질 젤라틴 캡슐 내로 부하한다.
주사용 제형
적어도 20 ㎎/㎖로 충분하게 2% HPMC 중의 본 발명의 화합물(예컨대, 화합물 1), 탈이온수 중의 1% Tween 80, MSA로 pH 2.2.
흡입 조성물
흡입 운반을 위한 약학적 조성물을 제조하기 위하여, 본 명세서에 기술된 20 ㎎의 화합물을 50 ㎎의 무수 시트르산 및 100 ㎖의 0.9% 나트륨 클로라이드 용액과 혼합한다. 상기 혼합물을 흡입 투여용으로 적합한 네불라이저와 같은 흡입 운반 단위 내로 넣는다.
국소 겔 조성물
약학적 국소 겔 조성물을 제조하기 위하여, 본 명세서에 기술된 100 ㎎의 화합물을 1.75 g의 히드록시프로필 셀룰로오스, 10 ㎖의 프로필렌 글리콜, 10 ㎖의 이소프로필 미리스테이트 및 100 ㎖의 정제 알코올 USP와 혼합한다. 이후, 생성된 겔 혼합물을 국소 투여용으로 적합한 튜브와 같은 용기 내로 넣는다.
안과 용액 조성물
약학적 안과 용액 조성물을 제조하기 위하여, 본 명세서에 기술된 100 ㎎의 화합물을 100 ㎖의 정제수 중의 0.9 g의 NaCl과 혼합하고, 0.2 미크론 필터를 이용해 여과한다. 이후, 생성된 등장 용액을 안과 투여용으로 적합한 점안 용기와 같은 안과 운반 단위 내로 넣는다.
코 스프레이 용액
약학적 코 스프레이 용액을 제조하기 위하여, 본 명세서에 기술된 10 g의 화합물을 30 ㎖의 0.05M 포스페이트 버퍼 용액(pH 4.4)과 혼합한다. 상기 용액을 각각의 적용을 위해 100 ㎕의 스프레이를 운반하도록 디자인된 코 투여기 내에 둔다.
Claims (49)
- 식 (I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
상기에서:
A 및 E는 독립적으로 결합, CH2, O, NH, S, 및 S(O)2로부터 선택되고;
Z는 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴(여기서, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1개 내지 3개의 할로로 치환됨), -O(alk)yRa, -O(alk)ORb, -S(O)Rc, -S(O)2Rd, -NReC(O)Rf, -NRgSO2Rh, -OC(O)NRiRj, -C(O)NRkRm, -S(O)2NRnRo, -NRpRq, -NRrC(O)C(O)Rs 또는 -Y-M(여기서, Y는 결합, O, 또는 SO2이고 M은 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이며, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 -O(alk)yRa, -O(alk)ORb, -S(O)Rc, -S(O)2Rd, -NReC(O)Rf, -NRgSO2Rh, -OC(O)NRiRj, -C(O)NRkRm, -S(O)2NRnRo, -NRpRq, 또는 -NRrC(O)C(O)Rs로 치환되고, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1개 내지 3개의 할로로 추가로 치환됨)이고; 여기서 각각의 y는 0 또는 1이고, 각각의 alk는 알킬렌이고, 및 각각의 Rc, Rd, Rf, Rh, 및 Rs는 독립적으로 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고; 및 각각의 Ra, Rb, Re, Rg, Ri, Rj, Rk, Rm, Rn, Ro, Rp, Rq, Rr, 및 Rs는 독립적으로 수소, 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고; 또는, 서로 독립적으로, 각각의 Ri 및 Rj, Rk 및 Rm, Rn 및 Ro, 및 Rp 및 Rq는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 시아노알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 시아노, 히드록시, 히드록실알킬, 아미노, 및 아미노알킬로부터 선택되고;
또는 R1 및 R2 및 R3 및 R4 중 하나는, 동일한 탄소에 부착될 때, 조합하여 옥소, 알킬디에닐, 3 내지 6 원의 시클로알킬렌, 또는 4 내지 6 원의 선택적으로 치환된 헤테로시클릴렌을 형성하고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 시아노알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 히드록실알킬, 아미노, 및 아미노알킬로부터 선택되거나, R5 및 R6 중 하나는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이고 R5 및 R6 중 다른 하나는 수소, 알킬, 시아노알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 히드록실알킬, 아미노, 및 아미노알킬로부터 선택되고;
L은 결합, O, S, S(O), S(O)2, 또는 CR7R8이고, 여기서 R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
Z1은 식 (a) 또는 식 (b)의 기이고:
또는
상기에서:
R9는 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 또는 할로알킬이고;
R10은 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, -CD2OH, 알킬설폭사이드, 알킬설포닐, 아미노, 아미노알킬, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, 카르복시, 시아노, 또는 알콕시카르보닐이고;
R13은 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 또는 할로알킬이고;
R14는 수소, 알킬, 또는 할로알킬이고;
R11 및 R15는 아미노 및 아미노알킬로부터 선택되고;
R12 및 R16은 수소, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시아노알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 치환되고;
또는 R11 및 R12, 및 R15 및 R16은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 식 (c)의 고리를 형성하고:
상기에서:
e는 0, 1, 또는 2이고;
k는 0, 1, 또는 2이고, 단 e + k는 1, 2, 또는 3이며;
q는 0, 1, 또는 2, 또는 3이고;
R17 및 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R19는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 시아노, 알킬설폭사이드, 알킬설포닐, 옥소, 시아노알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 또는
2개의 R19 기가 동일한 탄소 원자에 부착될 때, 상기 2개의 R19 기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴렌을 형성하고;
고리 D는 부재 또는 존재하고; 여기서:
(ⅰ) 고리 D가 부재할 때, Q 및 W 중 하나는 CH2, O, S, S(O), S(O)2, 또는 NH이고; Q 및 W 중 다른 하나는 CH2이며; 및
(ⅱ) 고리 D가 존재할 때, Q 및 W는 독립적으로 N 또는 C이고, 단 Q 및 W 중 하나만 N이며; 및 고리 D는 페닐 또는, Q 및 W를 포함하여, 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6 원의 헤테로아릴 고리이고, 고리 D는 선택적으로 알킬, 시아노알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 카르복시, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다. - 청구항 1에 있어서,
Z는 -Y-M(여기서, Y는 결합이고, M은 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이며, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 -O(alk)ORa로 치환되고, Ra는 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬알킬, 아미노알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임)인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염. - 청구항 1에 있어서,
Z는 -Y-M(여기서, Y는 결합 또는 O이고 M은 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이며, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 -O(alk)ORb, -S(O)2Rd, -NReC(O)Rf, -NRgSO2Rh, -OC(O)NRiRj, -C(O)NRkRm, 또는 -S(O)2NRnRo로 치환됨)인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염. - 청구항 1에 있어서,
Z는 -Y-M(여기서, Y는 결합이고, M은 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이며, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 -O-Ra로 치환되고, Ra는 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬알킬, 아미노알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임)인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염. - 청구항 1에 있어서,
Z는 -ORa이고, 여기서 Ra는 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬알킬, 아미노알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염. - 청구항 1에 있어서,
Z는 -O(alk)ORb이고, 여기서 Rb는 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬알킬, 아미노알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염. - 청구항 1에 있어서,
Z는 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴(여기서, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1개 내지 3개의 할로로 치환됨), -O(alk)yRa, -O(alk)ORb, -S(O)2Rd, -OC(O)NRiRj, -S(O)2NRnRo, -NRpRq, 또는 -Y-M(여기서, Y는 결합, O, 또는 SO2이고, M은 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이며, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 -O(alk)yRa, -O(alk)ORb, -S(O)2Rd, 또는 -NRpRq로 치환되고, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1개 내지 3개의 할로로 추가로 치환됨)인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염. - 청구항 2에 있어서,
Z는 메톡시메틸옥시메틸, 에톡시메틸옥시메틸, 메톡시에틸옥시메틸, 시클로프로필메틸옥시메틸, 또는 옥세탄-3-일메틸옥시메틸인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염. - 청구항 3에 있어서,
Z는 메톡시메틸옥시, 메톡시에틸옥시, 메톡시메틸, 메톡시메틸옥시메틸, 에톡시메틸옥시메틸, 메톡시에틸옥시메틸, 시클로프로필메틸옥시, 또는 옥세탄-3-일메틸옥시메틸인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염. - 청구항 7에 있어서,
Z는 수소, 플루오로, 시아노, 메톡시, 히드록시, 시클로펜틸옥시, 테트라히드로푸란-3-일옥시, 옥세탄-3-일옥시, 메톡시메틸옥시, 메톡시에틸옥시, 메틸설포닐, 아미노카르보닐옥시, 피라졸-1-일, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시메틸옥시메틸, 에톡시메틸옥시메틸, 메톡시에틸옥시메틸, 시클로프로필메틸옥시, 또는 옥세탄-3-일메틸옥시메틸인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염. - 청구항 1에 있어서,
Z는 플루오로인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염. - 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 식 (II)의 구조를 갖는 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
.
- 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 식 (IIA)의 구조를 갖는 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
.
- 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
.
- 청구항 1 내지 청구항 11 및 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 식 (IIIA)의 구조를 갖는 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
.
- 청구항 1 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서,
E는 O이고, A는 CH2 또는 결합인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염. - 청구항 1 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서,
E는 O이고, A는 결합인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염. - 청구항 2 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서,
식 (IIB)의 구조를 갖는 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
.
- 청구항 2 내지 청구항 11, 청구항 14, 및 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서,
식 (IIIB)의 구조를 갖는 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
.
- 청구항 1 내지 청구항 19 중 어느 한 항에 있어서,
R9 및 R13은 수소인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염. - 청구항 1 내지 청구항 19 중 어느 한 항에 있어서,
R9 및 R13은 아미노인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염. - 청구항 1 내지 청구항 19 중 어느 한 항에 있어서,
R9 및 R13은 메틸인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염. - 청구항 1 내지 청구항 19 중 어느 한 항에 있어서,
R9 및 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 아미노인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염. - 청구항 1 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 있어서,
L는 S인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염. - 청구항 1 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 있어서,
L은 S(O) 또는 S(O)2인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염. - 청구항 1 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 있어서,
L은 결합인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염. - 청구항 1 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 있어서,
L은 CR7R8이고, 여기서 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 알킬인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염. - 청구항 1 내지 청구항 13, 청구항 16 내지 청구항 18 및 청구항 20 내지 청구항 27 중 어느 한 항에 있어서,
R10은 히드록시알킬인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염. - 청구항 1 내지 청구항 13, 청구항 16 내지 청구항 18 및 청구항 20 내지 청구항 27 중 어느 한 항에 있어서,
R10은 히드록시메틸인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염. - 청구항 1 내지 청구항 13, 청구항 16 내지 청구항 18 및 청구항 20 내지 청구항 27 중 어느 한 항에 있어서,
R10은 수소인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염. - 청구항 1 내지 청구항 11, 청구항 14 내지 청구항 17, 청구항 19, 및 청구항 20 내지 청구항 28 중 어느 한 항에 있어서,
R14는 수소 또는 메틸인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염. - 청구항 1 내지 31 중 어느 한 항에 있어서,
R11 및 R15는 아미노 및 아미노알킬로부터 선택되고; 및 R12 및 R16은 독립적으로 수소, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시아노알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 치환되는 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염. - 청구항 32에 있어서,
R11 및 R15는 아미노메틸이고, R12 및 R16은 메틸인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염. - 청구항 1 내지 청구항 31 중 어느 한 항에 있어서,
R11 및 R12, 및 R15 및 R16은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 식 (c)의 고리를 형성하는 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
.
- 청구항 32에 있어서,
식 (c)의 고리는 하기 화합물인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
.
- 청구항 1 내지 청구항 31 중 어느 한 항에 있어서,
R11 및 R12, 및 R15 및 R16은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 식 (c)의 고리를 형성하는 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
.
- 청구항 36에 있어서,
식 (c)의 고리는 하기 화합물인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
.
- 청구항 1 내지 청구항 37 중 어느 한 항에 있어서,
R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 시아노, 및 히드록시, 아미노로부터 선택되는 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염. - 청구항 38에 있어서,
R1, R2, R3, 및 R4는 수소이고, R1, R2, R3, 및 R4 중 나머지 3개는 독립적으로 수소, 메틸, 플루오로, 메톡시, 히드록시, 및 아미노로부터 선택되는 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염. - 청구항 38에 있어서,
R1, R2, R3, 및 R4는 수소인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염. - 청구항 1 내지 청구항 40에 있어서,
R5는 수소, 알킬, 할로, 또는 아미노이고, R6은 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 또는 시아노인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염. - 청구항 41에 있어서,
R5 및 R6은 수소인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염. - 청구항 1에 있어서,
하기 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((S)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((R)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-플루오로-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8R)-8-플루오로-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-메톡시-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8R)-8-메톡시-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(히드록시메틸)피라진-2-일)티오)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-올;
(6aS,8R)-4-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(히드록시메틸)피라진-2-일)티오)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aR,8R)-8-메톡시-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aR,8S)-8-메톡시-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-(옥세탄-3-일옥시)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-(메톡시메톡시)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-(2-메톡시에톡시)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-(시클로프로필메톡시)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((S)-6a',7'-디히드로-6'H,9'H-스피로[시클로프로판-1,8'-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진]-4'-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(히드록시메틸)피라진-2-일)티오)-8-메틸-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-올;
(6aS,8R)-4-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(히드록시메틸)피라진-2-일)티오)-8-메틸-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-올;
(6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(히드록시메틸)피라진-2-일)티오)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-카르보니트릴;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-(메틸설포닐)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(히드록시메틸)피라진-2-일)티오)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-일 카르바메이트;
(6aS,8R)-4-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(히드록시메틸)피라진-2-일)티오)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-8-일 카르바메이트;
(6-(((6aS,8S)-8-(1H-피라졸-1-일)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)-3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)메탄올;
(6-(((6aS,8R)-8-(1H-피라졸-1-일)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)-3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((R)-6a,7,9,10-테트라히드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-d]피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((S)-6a,7,9,10-테트라히드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-d]피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
4-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(히드록시메틸)피라진-2-일)티오)-6a,7,9,10-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b][1,4]티아지노[4,3-d][1,4]옥사진 8,8-디옥사이드;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8R)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-((2-메톡시에톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-((시클로프로필메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-((옥세탄-3-일메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((S)-2-아미노-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((S)-5-아미노-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(((6aS,8S)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((S)-5-아미노-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(((6aS,8R)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((S)-5-아미노-13-옥사-9-아자디스피로[3.1.56.24]트리데칸-9-일)-6-(((6aS,8S)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((S)-5-아미노-13-옥사-9-아자디스피로[3.1.56.24]트리데칸-9-일)-6-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((S)-5-아미노-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8R)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aR,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aR,8R)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((6aS,8S)-8-(메톡시메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)피라진-2-일)메탄올; 및
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)피라진-2-일)메탄올. - 청구항 2에 있어서,
하기 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-((2-메톡시에톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-((시클로프로필메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-((옥세탄-3-일메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((S)-5-아미노-13-옥사-9-아자디스피로[3.1.56.24]트리데칸-9-일)-6-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-(((메톡시메톡시)메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3S,4S)-8-(5-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
(3S,4S)-8-(6-아미노-5-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
(S)-1'-(5-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민;
(S)-1'-(6-아미노-5-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)-5,7-디히드로spiro-[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민;
(3-((S)-5-아미노-5,7-디히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aS,8R)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aR,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(((6aR,8R)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올; 및
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((6aS,8S)-8-((메톡시메톡시)메틸)-6a,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3,2-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)피라진-2-일)메탄올. - 청구항 1 내지 청구항 44 중 어느 한 항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- 환자에서 SHP2의 억제에 의해 치료가능한 질환의 치료 방법으로서,
상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 청구항 1 내지 청구항 44 중 어느 한 항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 투여하는 단계를 포함하거나,
상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 청구항 1 내지 청구항 44 중 어느 한 항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 청구항 46에 있어서,
상기 질환은 암인 방법. - 청구항 47에 있어서,
상기 암은 폐암, 위암, 간암, 결장암, 신장암, 유방암, 췌장염, 소아 골수단핵구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 및 급성 골수성 백혈병으로부터 선택되는 방법. - 청구항 46에 있어서,
상기 질환은 누난 증후군 및 레오파드 증후군으로부터 선택되는 방법.
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