HU230394B1 - HIV-vírus szaporodását gátló pirimidin-származékok - Google Patents
HIV-vírus szaporodását gátló pirimidin-származékok Download PDFInfo
- Publication number
- HU230394B1 HU230394B1 HU1100091A HUP1100091A HU230394B1 HU 230394 B1 HU230394 B1 HU 230394B1 HU 1100091 A HU1100091 A HU 1100091A HU P1100091 A HUP1100091 A HU P1100091A HU 230394 B1 HU230394 B1 HU 230394B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- group
- moiety
- substituted
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 5
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 171
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 130
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 129
- -1 C 1-6 -alkyl Chemical group 0.000 claims description 58
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 49
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical group [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000282821 Hippopotamus Species 0.000 claims 1
- VHKRCZDYMQVNIH-UHFFFAOYSA-N O=[C]C#N Chemical group O=[C]C#N VHKRCZDYMQVNIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JTZCTMAVMHRNTR-UHFFFAOYSA-N Pyridate Chemical group CCCCCCCCSC(=O)OC1=CC(Cl)=NN=C1C1=CC=CC=C1 JTZCTMAVMHRNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 claims 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000002070 germicidal effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical group CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000894007 species Species 0.000 claims 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 27
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 5
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006684 polyhaloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 2
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N carbonyl sulfide Chemical class O=C=S JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- GSJBKPNSLRKRNR-UHFFFAOYSA-N $l^{2}-stannanylidenetin Chemical compound [Sn].[Sn] GSJBKPNSLRKRNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 description 1
- GVBHCMNXRKOJRH-UHFFFAOYSA-N 2,4,5,6-tetrachloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=N1 GVBHCMNXRKOJRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVPRPSXBZNOHS-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylaniline Chemical compound CC1=CC(C)=C(N)C(C)=C1 KWVPRPSXBZNOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 2-pentanol Substances CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRLSKJITMWPWNY-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhexan-2-ol Chemical compound CCCC(C)C(C)O IRLSKJITMWPWNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVCEPSDYHAHLX-UHFFFAOYSA-N 3-iminoisoindol-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC(=N)C2=C1 RZVCEPSDYHAHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000153158 Ammi visnaga Species 0.000 description 1
- 235000010585 Ammi visnaga Nutrition 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OWNRRUFOJXFKCU-UHFFFAOYSA-N Bromadiolone Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(Br)=CC=2)C=CC=1C(O)CC(C=1C(OC2=CC=CC=C2C=1O)=O)C1=CC=CC=C1 OWNRRUFOJXFKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCSCUWHNPGJSM-UHFFFAOYSA-N C(C)[C]Cl Chemical compound C(C)[C]Cl LYCSCUWHNPGJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150039033 Eci2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000385654 Gymnothorax tile Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 125000000773 L-serino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])*)C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241001275117 Seres Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[[3-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]phenoxy]methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound FC1=CC=C(CSC=2C=C(OCC3=CC=C(CN4[C@H](CCC4)CO)C=C3)C=CC=2)C=C1 IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000004702 alkoxy alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QQNUGZYDCVPYRT-UHFFFAOYSA-N benzyl phenylmethanesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 QQNUGZYDCVPYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- IBAHLNWTOIHLKE-UHFFFAOYSA-N cyano cyanate Chemical compound N#COC#N IBAHLNWTOIHLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229950003988 decil Drugs 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N dinitrogen pentoxide Inorganic materials [O-][N+](=O)O[N+]([O-])=O ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000006025 fining agent Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N isobutyl chloride Chemical compound CC(C)CCl QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYYHXOUGFIRONY-UHFFFAOYSA-D lead(2+);trioxido(oxo)-$l^{5}-arsane;chloride Chemical compound [Cl-].[Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-][As]([O-])([O-])=O.[O-][As]([O-])([O-])=O.[O-][As]([O-])([O-])=O TYYHXOUGFIRONY-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N monoethyl amine Natural products CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000005155 neural progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003856 thermoforming Methods 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/80—Oxygen atoms
Description
R1 jelentése hidrogénatom; arilesoport; formilcsoport; alkilkarbonilcsoport; aikiicsoport; alkoxikarbonil- csoport; vagy formil-, alkilkarbonil-, alkoxikarbonil- vagy alkilkarboniloxicsoporttal szubsztituált aikiicsoport; vagy pedig alkoxikarbonilcsoporttal szubsztituált alkoxi-alkilkarbonilcsoport; és mindegyik R2 egymástól függetlenül halogénatomot; hidroxilcsoportot; ciano- vagy -C(=O)R6- általános képietü csoporttal szubsztituált alkilcsoportot, cikloalkilcsoportot; egy vagy több halogénatommal vagy cianocsoporttal adott esetben szubsztituált alkenilcsoportot; egy vagy több halogénatommal vagy cianocsoporttal adott esetben szubsztituált alkinilcsoportot; alkoxiesoportot; alkoxikarbonilcsoportot; karboxilcsoportot; cianocsoportot; nitroosoportot; aminocsoportot; mono- vagy dialkilaminocsoportot; polihalo- génmetilcsoportot; polihalogénmetoxicsoportot; polihalogénmetiltiocsoportot;
vagy -S(=O)pR6; -NH-S(=O)pR6; -C(=O)R6; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; -NHC(=O)R6; -C(=NH)R6; vagy (c) általános képietü csoportot
jelent; és az utóbbi képletben mindegyik A egymástól függetlenül nitrogénatomot vagy metincsoportot vagy CR6 általános képietü csoportot és B iminocsoportot vagy oxigén- vagy kénatomot vagy -NR6 általános képietü csoportot jelent;
p értéke 1 vagy 2; és
R6 jelentése metil-, amino-, mono- vagy dimetilamino- vagy polihalogénmetilcsoport;
L jelentése alkii-, alkenil-, alkinil- vagy cikloalkilcsoport, mimellett mindegyik említett alifás csoport adott esetben szubsztituálva lehet;
vagy
L jelentése -X-R3 általános képietü csoport, ahol
R3 jelentése fenil-, piridinil-, pirimidinil-, pirazinil- vagy piridazinilcsoport, mely aromás gyűrűk mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet egy, kettő, három, négy vagy öt szubsztituenssel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva R2 jelentésénél megadott szubsztituensekkel; és
X jelentése -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- vagy -S(=O)2- csoport;
Q jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy alkii-, polihalogénalkil- vagy -NR4R5 általános képietü csoport; és R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy hidroxi-, alkii-, alkoxi-, alkilkarbonil-, alkoxikarbonil-, aril-, amino-, mono- vagy dialkilamino- vagy mono- vagy dialkilaminokarbonilcsoportot jelent, mimellett az említett alkilcsoportok mindegyike adott esetben egymástól függetlenül egy vagy két szubsztituenssel helyettesített lehet; vagy
R4 és R5 együtt pirrolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, azido- vagy mono- vagy dialkilamino-alkilidéncsoportot alkotnak;
Y jelentése halogénatom; hidroxilcsoport; cikloalkilcsoport; alkenilcsoport; egy vagy több halogénatommal adott esetben szubsztituált alkinilcsoport; ciano- vagy -C(=O)R6 általános képietü csoporttal szubsztituált aikiicsoport; alkoxiesoport; alkoxikarbonilcsoport; karboxilcsoport; cianocsoport; nitrocsoport; aminoosoport; mono- vagy dialkilaminocsoport; polihalogénmetilcsoport; polihalogénmetoxicsoport; polihalogénmetiltiocsoport; -S(=O)pR6;
-NH-S(=O)pR6; -C(=O)R6; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; -NHC(=O)R6-; -C(=NH)R6 vagy arilcsoport;
aril jelentése fenilcsoport vagy egy, kettő, három, négy vagy öt szubsztituenssel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva halogénatommal, alkilosoporttal, cikloalkilcsoporttal, alkoxicsoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal, polihalogénalkilcsoporttal vagy polihalogénalkoxicsoporttal szubsztltuált fenilcsoport; és
Hét jelentése alifás vagy aromás heterociklusos csoport, mimellett az alifás heterociklusos csoport pirrolidinil-, piperidinil-, homopiperidinil-, piperazinil-, morfolinil-, tetrahidrofuranil- vagy tetrahidrotienilcsoport lehet, mely alifás heterociklusos csoportok mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet egy oxocsoporttal; és az említett aromás heterociklusos csoport pirrolil-, furanil-, tienil-, piridinil-, pirimidinil-, pirazinil- vagy piridazinilcsoport lehet, mely aromás heterociklusos csoportok mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet hidroxilcsoporttal.
HIY-VÍR< S SZAPORODÁSAI GÁTLÓ PIRMLDLS-SZÁRM AZÉKOK
A találmány piritnidin-származékoknak a humán ímmunmanyos vírus OIIV} szaporodását gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására való alkalmazására. továbbá ój pirttmdin-származékekra, ezek gyógyászati hasznosítására és előállítására, illetve az uj vegyüieteket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik,
A 6 634 SŐT számú suíőpsi szabadalmi kdrásbms olyan :sz&bsmtnáit•••dtamlno-UJ-ttiazin-szárntazékokat ismerteinek. amelyek képesek a HÍV szaporodását gátolni- A találmány szerinti vegyietek az ismert l3,5-fcriazi)i-szár»nazékokiól szerkezetükben különböznek, továbbá abbtm. hogy a HÍV szaporodását gátló hatásuk kedvezőbb. A WO ófe-41512 számú nemzetközi közrebocsátás! iratban fehérje kinéz Ínhtbirorokként hasznosítható szobszíituáU 2-aníiínopitimjdi'n-szánnazékokat ismertetnek. A 945 443 számé európai szabadalmi leírásban HÍV gátló pirímidin-származékok ketüinek ismertetésre.
Ajtósa találmány sz (1) általán©® képlsrtkvegyhfettói, egek Á-©mdjm, gyógyászatiiag elfogadható addíciős sói, kvaiemer amín-származékaí és sztereokémiái izomer formái alkalmazására vonatkozik humán immunhíányos viríts (HÍV) fertőzéstől szenvedő betegek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. Az (H általános képié-bért
-N--CH-CH-CH- (a-2);
-N-CH-N-CR- ú-3);
-N--CH-CH-N- ía-4}; vagy
-N-N-CH-CK- ta-5);
n értéke 0, 1,2,3 vagy 4;
S.5 jelentése hidrogénatom; artiesoport; formilcsoport; az alkdrészben l-ő szénatomot tartalmazó alkíikarbonilcsopor;; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; az aiktlrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkozikarbonilcsopon; vagy forrni!-, az alkiirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkdkastbonil-. az aikilrészhen 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxikarhonii- vagy az síkíirészfeen 1-6 szénatomot tartalmazó alkil· karboniloxicsoporttal szubsztítuált 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy pedig az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó aíkoxíkatbonílcsoponta! szubsztitoált az alkiirészekben külön-külon l-ó szénatomot -tartalmazó nltoxi-alklikíirbomlcsoport: és mistócgyik.R- egyórástól függetlenül balógésáfemot; fesdrosifesoportoh oiádo- vagy -CfeöjS^- altá&tes képfetó csoporttól sznbsztntíált i-6 szénatomot tartalmazó álkf&soportof, 3-7 szétratoutöt tartalmaz© ciki©W8Ő9S-3689 MEAG aikdesepörtöt; egy vagy több halogónatommal vagy eisnoesoporítai adott esetben szobszfituált 2-6 szénatomot tartalmazó alkertíbsepöftot; egy vagy sóhfe lulegénstömsnai vagy ctoocwportó adod esetben szubsztituált 2-6 szénntottx·! tartalmazó alkna lesöpörtök 1-6 szénatomot tartahnazó aikoxicsopoPol; az alki készben 1-6 szénaiomot tartalmazó alkcxxkarbonilesoportot; karboxi lesöpörtél; eiarioesoporíöí; nitreosoportoi; amífösesopoítöí;: atostn- vagy diy-6 szénatomot tartalinazóialldlsmlnccscportet; poiiiűtiogétríneíilcsi^ortöt; polihafogénmetoxiesoportot; poislxíiogénínetiiíltsestíporioí; vagy -Só::O)pR^; -NH-S(«O)pR6; -C{--O)RA -NHC{-OjH; -C(-O}NKNH2; -NHC(«O)R6; -C(--NH;R'5; vagy (ej ál-alános képietű csoportot
jelent; és az utóbbi képletben mindegyik A egymástól fűggetíeiml mtéogénaíoxaöt vagy mthósoportot vagy CRÍ5 általános képietű csoportot és B iminocsoportot vagy oxigén- vagy kéraiornot vagy -NR° általános képietű csoportot jelent;
p értéke 1 vagy 2; és
R° jofcntese metil-, amine-, mono- vagy ditneíil&írűno- vagy poiihakigénmetdcsoport;
L jolemése 1-iÖ .szénatomot nrrtalínazó alkil-, 2-10 szénatomot tartalmazó alkeníl-, 2-10 szénatomot tartalmazó alkinil- vagy 3-7 szénatomot tatttésamaó cikloaikilcseport, ntlmellett mindegyik emlitett alifás csoport adott esetben szubsztimálva lehet a következőkben felsorolt, egymástól rággetienűl megválasztott 1 vagy £ sznbsztituenssel;
*3-7 szénatomot. tartalmazó öklónlkilssogött:
*indolil- vagy tzoindoil lesöpört, amelyek mindegyike -.adott esetben szubsztttéálva lehet egy, ketté, három vagy négy szubsz;latenssel, éspedig egy mistől ű’gedenul megválasztva halogénsiommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidrosi-. 1-6 szénatomot tártaim,./s> aikoxi-, ciano, aminokarbonil-, nitro-, arnino-, polihalogénntctil-·, polihalogénmetosi- vagy az. alkdrészben 1-6 szénatomot tartalmazó aikilkarboríilesoporttal;
*fenxl-, piridinil-, pirimidinil-·, pirazsnil-- vagy pnidazmiíesoport. mely aromás gyűrűk mindegyike adott esetben szubszthuáha lehet egy, kettő, három vagy négy vagy öt szubsztimenssel, éspedig egymástól. Iríggéíiemil megválaszt va az Rz jelentésiéi megadott szubsztitensekkel; vagy
L jelentése - X -R' általános képleté csapott, ahol
R- jelentése fenti-, ρίηώηίΙ-, psrimldinil-, pirazimi- tagy píridazinileseport, mely aromás gyűrűk mindegyike adott esetben szubsztitéálva lehet egy, kettő, három, négy vagy öt szabsz! imexsssel, éspedig egymástól tuggotlenüi megválasztva R- jelentésénél megadott szobsztitéextsekkeL és
X jelentése -NR *-, -NR-NH-. -Ν-N-. -0-, -<.><)}-. -CHOH-, -S-, -S(-O1- vagy -S< O)2- csoport;
Q jelentésé Indrogcn- vaey haiogen.nem mgy 1-6 szénatomot lartalmazo alku-, pohhalogont,!-*' szénatomot ssrtaimazolaikxl- vagy általános képleté csenott; es
Rí és Rí* egymástól föggeílensl hidrogénatomot vagy hídroxi-, 1-12 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-t2 szénatornet tartalmazó aikoxi-, az altólrészben 1-12 széoatotnot tartalmazó alkíikarbortil-, tsz alktirészbet· I- 2 seeuto.ro’ artalnao? elkex \<o \sni ml anno i . ikdxszmr sszv n.ktrés.Abc** 1-12
-3szénatomot tartalmazó mottó- vagy (Salkttemino- vagy sz alkilrészben vagy aitóbészekben i-i2 szén· atomot tartalmazó mono- vagy dj^kábmiuokarbonilesoportot jelest, stitsdlett az említett 1-42 szénatomot tartalmazó alkilesoportok ntásdegyike adott esetben egymástól függetlent!! egy vagy két sznbsztitucnv»eL éspedig hidroxí-, í-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-. az: aikürészbeu l-ó .szénatomot tartalmazó hidrcxialkoxi-, katbox;-. az alkilrészben 1-6 szénatoméi tartalmazó alkoxikar’txmil·, ciano-, amtno-, imtno·, az alkilrészben vagy álkérészekben 1-6 szénatomot tartalmazó mono- vagy dialkd;trt!ino·, txtiihaiogéametii-. polihülogénntetoxt-, polthaáogénmetiltio-, -SI-Oj^rA -NH-St -OtpR0, €{O)R* -NHCréOlH, -CtO}NHNH2, -NHCM^R». árit- és Hét csoportok kézül megválasztott szubsztjUienssel helyettesített teltet, s jgy
R4 és R? egyéb? pirrolidinil·. p-per-díml·. morfoíimí-, szidó- vagy mono- vagy di( 1-12 szénatomot t&rtaimazó>alkslamino-C 1 -4 szénatomot larteiuiazóiattelidéstcsopörtot afeínafc
Ύ jelentése halogéöatorn; hioroxilcsoport. 3-? szénatomot tartalmazó cdcloaikilcsoport; egy vagy több h&l>'génatommal adót’ eset’vn .'/ubx/’ttuah 2-0 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport; egy vagy több lulogénatommal adón esethet} szubszti máit 2-6 szénatomot tartalmazó alklnilcsoport; ciano- vagy -C{=”Ö1R6 általános képletű csoporttal sznbsztintáit i-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; i-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport; az alkilrészben 1-6 szénatomot, tartalmazó aJkttxikarboniksoport; karboxilcsoporé; cianocsoport; nitroesopon: anrirtocsopon: az alkilrészben vagy álkérészekben i-6 szénatomot tartalmazó mono- vagy diaikilamiítocscport; polihalogcnmetilcsoport: pc-ültakigétuaetoxicsopcrt; poíihalogénmeíiltmcsoport, -S{ O!pR'''- -Ml-S·, C%R!. -C( O>Rf'. -M)C( Ofíl -U t»)\HSKj, -MKt O'-RcA -Cp-NHjR-1 vagy arilcsoport;
aríl jelentése fenilcsoport vagy egy, kedd, három, négy vagy öt szubsztttuesssel. éspedig egymástól íuggeslemd meg\ ulas.-tv a haiogénat untnál 1 6 vei atomot tartalmxo a knexcpomaü Ί-7 s/enatt utót fa-tál mázó cíktoalkíkscgxírdak 1-6 szénatomot: tartalmazó alkoxicsoporttal eianocsopörttal, mtrocsoporttal az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó polihalogcuulk’icsopc.rtta! vagy az alsoxsrés/ixm 1-0 szénatomot tartalmazó txshnalogénaikcxicsoportíal szubszrimált fenilcsoport; és
Hét jelentése alifas vagy aromás heterociklusos csoport, mimellett az alifás heterociklusos csoport pirrolidinil-. piperidinil-, homopiperidinil·, piixuazinil-, morfomul-, tetrahidrofuranil- vagy tetmhidrotietriicsoport lehet, mely alifás heterociklusos csoportok mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet egy oxocsoporttal; és a;·; említett aromás heterociklusos csoport pirrolil-, Iűrauil-, tienil·, piridinil·, pirituidirsií-, pirazirúl- vagy piridazituicsoporí lehet, mely aromás heterociklusos csoportok mindegyike átlőtt esetben szubsztituálva tehet: bidmxllcsöporttab
A találmány továbbá az áj g-a) általános képlett’ vegyületekre. ezek N-oxrdjtara. addimós sóira,
Icvaíemer amin-számtítzékaira és sztereokémiái izomer formáira vonatkozik. Az (1-a) általános képletben
-4 b- (CK' a) y’ lekötése kosetkv/ókben felsorol’, kc;vcg>crtaku csoportok \ Járnál· ,kc -N -'CÍ-i-Ct R2-t-CH-Cfl·-' fb-2):;
-4-CH-N-CtR2toCH~CH- ib-3);
-N-<H-C(R2';i';'N-kib: t'b-4);
-N-CHR?íR2í'í;A?H-N- (bű);
R1
-Cl {•NO'R^-N-CH····· (b-6); vagy
-N : N -Ct R3í) · CB-CBv (b-7);
értéke Cí,. I vagy 2 - vágy skol lehetséges - 3 vagy 4;
jelentése Indrogénatom; ariksoport; fbrmiicsoport; az alkifrészben 1-6 szénatomot. tartalmazó alktlkarboni lesöpöri.: 1-6 szénatomot tart&hnazó alkilcsoport: az alkiltészben 5-6 szénatomot tartalmazó aíkoxtorbtmdcsoport: vagy fórtnii-, az álkürészheít 1-6 szémuoniot tartalmazó alkíferbontk, az tMrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxikafboml- vagy az alkik-iszben 1-6 szénatomra tartalmazó alkilfotrbmtteiCSoporUaL.szttbs^ttót 1-6 szénatomot tartalmazó alkiksopstrí' vsgy pedig az ídkfeésxfceb 1-6 szeoa-omot tartalmazó alkoxtkarbcnilcsoporttsl szubsztituált, az alkíírészekfeen külőn-küliks 1-6 szénatomot tartalmazó aíkvxt-JksikarbnmL'sopon:
11.3- jslente.se otaisocsoport, ammosarbomCseporg mono- vagy dttncnlaoura>U»boutiosftt\«rs vagy aano-, atntnokirbemi·· vagy mono* vagy üsmettorimmkarcon'.k^opertmf vzubsct-foab. 1 o szénatomot tartalmazó aMesoport, elattocsoportlai szdbszsdttÓ 2-6 szénátotnoí iartabaazó álkemlesoport vagy claso-: csoport·a! s/absztitnálí 2-<s nemiemet'tartalmazó alklmksopöft;
rt tndotívtk t<- egv mástól iuggetleaSI hafegórjaiesset; mdroxilcsoportot; ciano- vagy -CpO'tR6 általános képleté csoportjai szvbsztiívák l-ó szénatomot tartalmazó aikílcsoportot; 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportct; egy vagy több halegéjtaíommal vagy eiaxtocsoporttal adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomot tartalmazó alfeemfesopórtoi;. egy vagy több halogénatommal vagy danocsoporttai adott esetben szuhsztttuatr 2-6 szénatomot tartalmazó aikinilcsoportot: 1-6 szénatomot tartalmazó aikoxícsoportot; az a&ilréssíben I -6 szénatomot tartalmazó alkóxikarbtmilcseportoé; kárboxiicsöpöítot; eűrnocattportot; nitrossoportöt; ammocsopertoR íöouö- vagy 41(1-6 szénatomot tartalniiizölailsibmífiocsöportöi’ poiibalogénmetiícsoportoí; polshalogénmetoxtcsoponoR poiihalogénmetiltiocsoponoi: vagy -S( -Ü).JR.ÍJ;
-NH-St. OijjV1; -CrOtR6. -Ni-ÍCí, CtHj -Cí O)\HMí? -SlKt O1R6, -C\ \51lR6: vagy G> ,4'abnos képietü csoportot
(?) jelent; és az utóbbi képletben mindegyik A egymástól függetlenül nifcogéaatomot vagy metmesoportot vagy CRÖ általános képietü csoportot és B itntnocsoportoí vagy oxigén- vsgy kénatomot vagy NR4 általános képletéi csoportot jelent;
P értéke 1 vagy 2; és
R<5 jelentése rnetib, amino-. mono- vagy dimetilanuno- vagy polthaíogémrtettk:s<t>port; k jékatese 1-10 szénatomot tadahiazó alkil-, 2~R1 szénatomot tátíMmszó áfentb, 2-W szénatomot tartalmazó aikinil- vagy 3-7 szénatomot tartalmazó eíklealkilcsoport, mmielietl msn-áegyik emhtett alifás csoport adott esetben szubsztltoáivz leket, a következőkben felsorolt, egymástól függetlenül megváfesztott 1 vagy 2 szubsztítuenssd;
- .·> *7-~ ve w<. mo: tártál r ki. o ;ir3e«.k<k -ex ni, * ndolil- s'agy 'xnndol vOpott, rncw mutogat tke ador evccn -'ubs/otuaK s ’eheí <g\, U ío te ronr vagy négy szabszt&teassel. éspedig egymástól függetlenül megválasztva hah^énntomina! vagy 1-6 széjratomoi: tartalmazó alkil-·, hidroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, eiano-x anhttokarborál-, nltró-,. afjiino-, poISsaiögémaetil-» pölihalogémtretoxi- vagy az alkürészben 3-6 szénatomot tartalmazó alkdkarbooiíesoporttsl;
*fent!-, píridmil-, ptrímidinil-, pirazinil- vagy píridazimicsoport, mely aromás gyűrűk mindegy (ke adott estetet sztibszdtualva lehet egy, ketté,: három vagy·· négy vagy ót sznbszthnesxsel, éspedig egymástól; függetleaSÍ megválasztva az: E?jelentésénél: megadott smhS2tnucRv\kpl, <.agv
L jelentése -X- R? általános képietű csoport, ahol
R> jelentése fedi-, pináin?!-, ptrsmtdini-, pirazinil- vagy pirldaztntlosopört, mely aromás gyűrök mindegyike adott esetben szsbsztihthiva lehet egy. kettő, három, négy' vagy öt smltótótenasel, éspedig egymástól iüggetlenüt megválasztva jelentésénél megadott szubsxtituensekkd: és
X jelentőse -NR· -NH-NH-, N-, -Ü-, ~t ( - t }?-,·-< BtóH-, -S-, -St, < ’t- \agy -Sí O->- csupor.
Q jéfestéáe· hidrogén- vjtgy felogénatom vagy 3-6 szénatomot tartaitnazó alkil-, poilfeaiogén(i-6 szénatomot íartalmazolaikil- vagy -NR*R3 általános képietű csoport; és
R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy hidroxi-, 1-12 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-12 szénatomot tartalmazó alkoxi-, az álkérészben 1-12 szénatomot tartalmazó alkíikarbonil-, az alkílrészbert 1-12 szénatomot tartalmazó alklloxíkarbostl-, arrl-, amino-, az alkiirészhea vagy aíklirészekbert 1-12 szénatomot tartalmazó mono- vagy diakkilamino- vagy az alkílrészbea vagy alkilrészekben 1-12 szénatomot tartalmazó mono- vagy dndkilaminokarbon· losoportot jelem, mimeliett az említeti 1-12. szénatomot tartíslmazo alkíkxoponok mmdegytke adott esetben egymástól raggetleoul ogs vagy két sznbsztituenssel, éspedig hidroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó hidroxiaíkoxi-, karbox·-. az alkílrészbert 3-6 szénatomot tartalmazó .slkoxikarboml·. c-ano·. ammo. tmno- az a,Liroszaea \,ig\ alktheszekber te- '-'enatomot tartalmazó itoi uct öedkit ammo-, pohhalcgenmotti-, polthategenntctev!-. •'oMíak'Centno’dt-o . S< tt-^Rí' n^RR.
-C{ CÓRte -NilCt O)B. -Ct ΌΙΝΗΝΗ·». -NMCp-OIR^, -C( N'IBR0 snl és Ilet <söpörtök kózúl megválasztott szobsztitnenssel helyettesített leltek vagy
Pd· es R3 együtt pirroltátnii-, pipertdimi-. motfolmxl-, azrdo- vagy ttsorto- vagy 0(1-3.2. szénatomot tartalmazőblkilaminn-C 1-4 szénatomot tartahnazófalkílidértcsoportoraikotnak:
¥ jelentése halogénatom: Indrosálasopors, J-? szénatomot tartalmazó eikloalkilesoport: egy vagy több halegénatoromal adott esetben szubsztituáit 2-6 szénatomot tartalmazd alkenilcsoport; egy vagy több haló genatommal adott esetben szubsztituáit 2-6 szénatomot tartalmazó alkjailesoport: oktno- vagy -C{=-O)R6 általános képiéin csoporttal szabsz!imáit 3-6 szénatomot, tartalmazó alkt,'csoport: 1-6 szénalotnot tartalmazó aíkexicsoport; az álkérészben 3-6 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilcsoport; karbox (lesöpört; etanocsoport: nitrocsoport; antinocsopört; az alkílrészbert vagy alkil részekben 3-6 szénatomot tartalmazó rxno- \a>\ dtnlkuannoesoport. po)thaiogcr3fc;3.eso{x<3 p>> üirtecnm'ΐοκκsöpört nőt teke, nntotíltioosoport: -S«))pR6; -NH-SteO}pR6; -€(-0}R6: -NHC{-O)H; -Ct>O)NvHNH2; -NHCfte»R6; -CteNI3)R6 vagy arilcsoport;
-6 sül jelentése fsnilcsopen/vagy egy, kettő, három. «égy vagy öt szubszhtuenssel. éspedig egymástól Bggetisnül megválasztva haiocenaton.n-.ul. ',-ö szénatomot tartalmazó alkliesoporttai, 3-7 saénatotnot tartalmazó ciktoalkrlcsoporttai, 1-6 :szénalóitíot tartalmazó alkoxtesoporttai, clanoeseipofítal, rúlröesoporítak az alkílrészben 1-6 szénatomot tartalmazó poiihatogénaikílescporttai vagy az alkotórészben 1-6 szénatomét tartalmazó polihalogéaalkoxicaeporttul szubsztitoáit fendcsoport:; és hiei jelentése alifás vagy aromás heteroetldusos csoport rttimellett az alifás. heterociklusos csoport pirrolídiml-, piperidinil-. bomopiperidóni-. piperazuhi··, worfolmll·. tetnihidrofuranü- vagy tetrafeidrouemlc sepert lobét, mely alifás hotetoctkiusos csoportok mtndegvtke adott esetben szubsztituálva lehel egy cvoesoportuö; és az említett aromás heterociklusos csoport pirrolil-, iuranil-, tieosi-, piridinil-, psrímidúdl-, pirazinil- vagy piridazinilcsoport lehet, mely aromás heterociklusos csoportok mmdegyike adod esetben szubsztituálva lehet hidrosiicsopotfísl.
\ lesrasb.aÍ ! o s/, mm nőt tett, Ima o alkdvsopoi utat akus emuin csoeorketr akat cu másik csoport részeként - egyenes tag> clugn/ó láncú. l-ó szénatomot tartalmazó telített szénhidrogén-csoportokat, például a metil-, eni-, propii-. i-mctilvnl , bt.nl-, pontú-, hexil-. 2-metilpropi't- vagy 2-meu;hutiIesoportoí; az 1-10 szénatomot tartalmazó alk.rlc'.nporfok alatt - akár önálló csoportként, akár egy másik csoport részeként egyenes vagy elágazó láncú, 1 10 szénatomot tartalmazó teiúett szénhidrogén-csoportokat, például az 1-6 szénatomot tartalmazó alkúesepormal tekerni! csépi·: t»kat, taianunt a képit!·, okul-, nemi- vagy deciL'svporiot; az 1 -12 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok alatí akar önállóan, akár más csoport részeként - egyenes vagy elágazó láncú, 1-12 szénatomot tartalmazó telisen, szénhidrogén-csoportokat. például az I-10 szénatoméi tartalmazó alkilcsoportok definíció jártál korábban emlsset; csoportokat vagy az undecil- '.úgy dodecilcsoportoi; 1-4 szénatomot tartalmazó aikilídéncsoportok akut egyenes vagy elágttzó láncú, 1-4 szénatomot tartalmazó teiiietf kétvegyértékű szénhidrogén-csoportokat, példán! a ntstilén-. i .z-etándin- vagy 1,2-etiiidén-, 13-propánáülvagy 1,3-propítidén- vagy i,4-buísníliil- vagy M-buítlídéncsopertot; a 3-7 szénatomot tartalmazó eikloalkitcsoportok alatt a cikloprc-pil-, eiklobuiií-. cikiopenttl-, eikiohexii- és eiklohepúlcsoportot; a 2-ó szénatomot tartalmazó alkenilcsoportok alatt egyenes vagy elágazó láncú, 2-6 szénatomot tartalmazó és egy kcítőskötésf tartalmazó? szénhidrogén-csoportokat, példánl az etenil-, propeml-, buteníl-. peniemi- vagy hexeniiesoportot; a ? IC szénatomot tartalmazó a tkent lesöpörtök alatt például egyenes vagy elágazó laneu. 2-ltí szénatomot ,> kot tüskőtot tattaimazo szenlndrogén-esvportokaí. például a 2-<s szénatomot taralmozo aikemicsopedok deímtcto iánál említett csoportokat, továbbá heptesil-, okteutl-, noneaíl- vagy decemksoportöt; a 2-6 szénatomot tartalmazó aikini lesöpörtök alatt egyenes vagy elágazót láncú. 2-6 szénatomot és hármaskötés· tartalmazó szénhidrogén-csoportokat. például az étim;-, propínil-, butiról-, pentínil- vagy hexinilcsoportot; és a 2-10 szénatomot tartalmazó alkuulcsoportok alatt egyenes vagy elágazó láncú, 2-10 szénatomot és hártnaskötést tartalmazó s/enhiárogéncsoportokaí, például a 2-6 szénatomot tartalmazó alkíní lesöpörtök definíciójánál említett csoportokat vagy a heptúúi-, okrinil-, nortinil- vagy dscimlcsoportöt értjük.
A helyettesítő-felsorolások során a „(--ΟΓ kifejezés alatt karbomlcsoportot értünk, ha szénatomhoz kapcsolódik; sznliöxídcsoportot, ha kénatomhoz és szuílbniksoportot, ha kétszer kapcsolódik kénatomhoz,
A haiogónatom kifejezés alatt fluor-, klór-, bróm- és jódalomot értünk, A korábbiakban és a későbbiekben a poisitaiögéimtetíicsoporí alatt olyan csoportot: vagy csoport-részt értünk, amely egy vagy több balogénatommal szubsztituált metilcsopor·. közelebbről egy vagy több fluoratomina! szubsztituált metilcsoport. például drilúortsefi- vagy trifuormétílcsoport- Az alktlrészfeeú 1-6 szénatomot tartalmazó poiihaiógéssíkfcsoportok
- 7alatt olyan csoportot vagy csoport-részt értünk, amelynél 1-6 szénatomot tartalmazó aikilcsoport egyszeresen vagy többszörösen halogéPaiontnral szabsZinsált, példád! Ilyén csoportok a haSegémtiOtdesopööők vagy az l,l-diflnoresi.ic,soport. Ha egy alkilesoporthoz egynél több batogéaatom kapcsolódik, akkor ezek a haiogénafontok azonosak vagy eltérőek lehetnek.
A „Hét” kifejezés alatt a Hét defitdctójánál említeti heterociklusos csoportok bármely lehetséges Izomer tormáját ért jak, így példáid a pirrolifosoport kifejezés · wgáfea foglalja a 2H-pirtolflesoportoknt.
A Het-csoport as (0 vagy (1-a) általános képletű molekulák további részéhez bármely gyürűbeh szénatomon. vagy heteroalomos át kapcsolódhat. így például ha a heteroeiklus piri-dittücsoport, akkor lehet 2-pjri~ díníl-, 3-plridinil- vagy 4-pirjdindesoport,
Ha bármely változó jelentésű szabsztimeas (például ardcsoport, R~ vagy E-H több mint egyszer fordul elő bármelyik moiekuktrészteí, akkor mindegyik jelentése egymástól független lehet.
Az. egyes sznbsztitnensektől a gyűrürendszerek belsejébe bűzött vonalak arra utalnak, hogy az adott kötés kapcsolódhat a megfelelő gyűrüatomok bármelyikéhez.
Szakember számára érthető, hogy a találmány szerinti (1 > vagy (1-a) általános képletű vegyüietek bármelyike, továbbá ezek N-oxidjai, aádicíös sói, kvaíerw amín-szárniazéksi és sztereokémiái izomer forntéi tartatmázhatnak egy vagy több kiralitáseentrumot. így sztereokémia! izomerek formaiéban lehetnek.
xA korábbiakban használt „sztereokémiát izomer forma kifejezés alatt az összes olyan lehetséges sztensoizomer formát értjük,, amelyben az (il vagy i 1-a) általános képletű vegyüietek, továbbá ezek N-oxidjai,. addteíós sói, kvaterner amfo-szárnnszékai vagy fiziológiailag elfogadható származékai lehetnek. Ka csak: másképpen nem említjük, az adott -vegyület kémiai jelölése az össze lehetséges sziereokénuaí izomer forma Hegyére utal, mimeílett az ilyen elegyek tartalmazhatják az összes lehetséges diasztereotnert és a molekula alap>,zerkezetének megfelelő etmtrtfosnerL valamint az egyes individuális izomer formákat. Az (11 vagy (1-a) általános képleté vegyüietek, valamint ezek N-oxidjai, sói, szoívátjas vagy kvaterner atntn-származékat előnyösen lényegében mentesek a másik izomer formálót, azaz kevesebb, ntitti 10 %, még előnyösebbet; kevesebb. mint 5 %. közelebbről kevesebb, tnint 2 % és a leginkább előnyösen kevesebb, tnint 1 %-nyi mennyiségben tartalmaznak, más izomert. Közelebbről a sztereogén centrumok R- vagy S-konögnráciojuak lehetnek; a kétcegyertékű gyűrűs tres/ben) telített cs-sportokhoz kapt .-nfodó szubs/íituensek peötg ctsz- vagy mmsz konfícnráciotuak lehetnek. Λ kettöskötést tartsitnazö vegyüietek '-ehetnek e kettőskötés vonatkozásában E- vagy Z-sziereokémiájüak. Szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük nyilvánvaló módon az (B vagy ti a} attaluno-í kcplctu seyy uk’-ek s/tcteokCntídi i/omet terma:!.
Gyógyászati -elhasználás céljából az (l.t vagy (1-a) általános képiéin vegyüietek. olyan sóit hasznosíthatjuk, amelyeknél a sőképzo ion ayógyásznlilag elfogadható. Hasznosíthatnak, azonban gyógyásza» lag nem elfogadható savakkal és bázssokkal képzett sókat, például gyógyászati lag elfogadható vegyüietek előállítására vagy tisztítására. így szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mind a gyógyászatílsg. elfogadható·, sarad a gyógyaszatiiag: nem hasznosítható sókat
Λ korábbiakban etnlites·. győgyászatllag elfogadható savakkal c< ba/t^okkíd képzett nddktos sok tehát olyan sok. amelyek terápiásán hatékonyak, nem mérgezoek. Illetve ilyen savakkal ee bázisokkal kerülnek előállításra azokból az (I) vagy (í-a) általános képletű vegyületekbol, amelyek sokepzesre hajlamosak, A gyogyászati-ag elfogadható savaddíciós sokat egyszerűen előállíthatjuk úgy, hogy a megfelelő szabad házikus formát egy alkalma.-, savval kezeljük, 1: célra savként használhatunk például szervetlen savakat. így halogéíthidrogéncket
-8(példád hidrogénklandct vagy bidrogénbromidoík kénsavat salétromsavat vagy foszfosrsavah vagy pedig szerves savakat így pólóéul ecetsavat. propicRsavat l»dn>xxecevsavat, íejsavat, püuvmsav&t, oxáisavat (azaz eíáaáikarbonsav&t), malonsavat, borostyánkősavat (azaz bulándikatboítswatl ntaiesnsavat, iumársavst, ateasawt berkösavat, eitromsavat. metánszalfon&avaí, etánszu! íonsavat, berizrílszülfemsavaí, p-soiooliszulfousavat, ci.klanhnsava>, szaixcílsavat, p-amxnoszatólsavat vagy pantoes&vat.
Kdelemszenie» az: emhíett sók egy megfelelő bázissal végzett kezelés átján vlsszaalókühatőfc a szabad bazssro fvrnuva
A savas protont tartalmazó 11.! vagy (I-a) általános képletü vegyületek átalakít hatok megfelelő nent mérgező fémsókká vagy aminokkai alkotott addieiós sókká egy alkalmas szerve» vagy szervetlen bamss.d s égzett kezelés utján ilyen baztkus sokra pe'dakoppén ntcgemiitheiíak az emoov'ntumsekat, alkáhté-n- es alkáhfoidfenrsókat, például lítium-, nátrium-. kálium-, magnézium- és kmclumsókat; szerves bázisokkal, például benzatxnnai, bfernetil-D-glukarfifonai vagy hidrabanúnnal képzett sókat: valamint ontínosavakkal, például argírnonel vagy lömmel képzett sókat.
Az „addieiós só kifejezés alatt értjük ;az (1; vagy (í-a> általános képletü vegyületek. valamint sóik szóivá· ja; t is. Az ilyen szolvátokra példaképpen megemlíthetünk hidrátokat és alkoboíátokat,
Néhány ii) vagy (ϊ-a) általános képletü vegyület tautomer formában is lehet. Sár nem utalunk kifejezetten az ilyen formákra, szakember számára érthető, hogy ezeket is a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük,
A következőkben az ..(?/ általános képletü vegyületek” vagy ,.(l-&! általános képletü vegyületek' kifejezés alatt értjük nem csak ezeket a vegyöleteket, hanem N-oxxdj'stkat, addieiós sóikat, kvaterner amin-szártnazékaikat és összes lehetséges sztereoízomer formáikat.
Az th áttdá'tos képletü segy eletek egy speetuhs csoportját alkotjxk azok. amelyeknél R! jelentése h.drogénatom vagy ars!-. forrni;-, az alkiirészben 1-6 szénatomot tartalmazó aüáikarbortil·, 1-6 szénatomot tartaltsusxo siktl-, tsz aifolresrben l-o szoratomot tartalmazó akoxikarbond- vagy forrtuksop>>rouh az atKdas/xn 1-6 szénatomot tartalmazó askdkarbonilosoporttai vagy az alkiirészben 1-6 szénatomot tartalmazó aikoxikarboollcsoporöal szubszütuáh 1-6 szénatomot tarral mazó alkslesoport.
V -J) «lulanos képiét; vagyu'etek eg\ noabbt >peci.d s tsopoitn-í u'hc.jA azok, un.e.yekne. a következőkben említed korlátozások közül egy vagy több érvényes;
i) RJ jelentése hidrogénatom;
ii) rt értékel:
isi) Rv jelentése cianocsopon, előnyösen az -NR5 - csoporthoz képest para-hclyzetben:
ív) Y jelentése ciano-, -Q-OjNÍ-U csoport vagy halogénatom. előnyösen halogénafon·;
vl) Q jelentése hidrogénatom vagy -NIV’R-'’ általános képletü csoport, ahol az utóbbiban R^ és R? előnyösen hidrogénatomot jelent;
vi) L jelentése -X-R- általános képletü csoport, ahol X jelentése előnyösen -NR1 általános képletü csoport vagy oxigén- vagy kénaton, különösen előnyösen X le'entesc ηηΐηννχνροί, K ' je'entexe vubsi'títuált femlesoport. mimeílett az előnyös szubsztitnensek a hídogénatomok, cianoesoportok és 1-6 szénatomot tartalmazó ;slktie»oportok.
Egy másik speciális csoportot alkotnak azok az (í-a) általános képiért! vegyülétek, amelyeknél R{ jelentése hidtOLtonatom vagy árit-, forrni!-, sz aikilrészben l-ó szénatomot tartalmazó aíkiikarbonií-. 1-6 szénatomé·!
- 9 tartalmírző alkll·, az álkilrészbeo l-ö szénatomot tsrtalmazö sfisMitofe^sil·· vagy fórnnlesopörtíák az aikiifeszbert 1-6 szénaiontöí tartalmazó alkiikarbömlcsopörtűíl vagy az slklírőszbeti 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxíkarboni'csopofttal szufesztituáií 1-6 szénatomot tartalmazó alkilesepert.
Egy másik speciális csoportot alkotnak azok az (ϊ-a) általános képleté vegyületek, amelyeknél a következőkben említett megkötések közöl egy vagy több érvényes: ij q értéked;
il) R-a jelentése ckmocsoperí vagy -C( OfNlb képletű csoport, előnyösen R~a jelentése cianocsopon;
Ili) Y jelentése ciano- vagy ·€<'·· OjNHy képletű csoport vagy halogénarnnt, előnyösen halogénatom;
iv) Q jelentése hidrogénatom vagy -NR4^ általános képleté csoport, ahol az utóbbiban R4 és R3 előnyöset· klárogémitemot jeleni;
v) L jelentése -X-R' általános képleté csoport, ahol X jelentése előnyösen -NRS általános képierű csoport vagy oxigén- vagy kénatom, különösen előnyösen X jelentése irntnocsoport. és R- jelentése szubsztituált fenilesopcn, mimellett az előnyös sz’ubsztlti-ensek a haíogéna-orook. cíanocsoportok és 1.-6 szénatomot tartalma zó alkilesoportok.
Az ti) vagy fí-a) általános képleté vegyületek egy érdekes csoportját alkotják azok, amelyeknél L jelentess -λ-Κ- általános képleté csoport, ahol R- jelentése a ,?·, 4- és ó-helyzetekben háromszorosait szubszínualt rendcsoport, mrmellett ezek a szubsztlíuensek egymástól függetlenül megválasztva klór-, brótn· vagy iSuoratom.ok vagy' ciano- vagy l -4 szénatomot tartalmazó alkílesoportek lehetnek.
Ugyancsak érdekesek azok az ti) vagy (I-a) általános keoletü vegyületek, amelyeknél Y jelentése klórvágy brómatotn és <j jelentése hidrogénatom vagy amirtoesoport.
Különösen érdekesek azok az (I) vagy (í-a) általános képletű vegyületek, amelyeknél a pírimlöln-gyílrú 2· helyzetében kapcsoltkió csoport egy 4--craíioaaiiÍHOCsoport.
Előnyösek az olyat! i.l) vagy (l-a) általános képletű vegyületek. amelyeknél a pisimidingyűrú 2-helyzetében egy 4-oianoaailinoc söpört kapcsolódik. L jelentése -X-P? általános képiéin csoport, ahol R-' jelentése a 2-, 4- és 6-heiyzetekben háromszorosan szubszutuslt fcrdlcsoport, Y jelentése halogcaa-otn és Q jelentése hidrogénatom vagy ammecsopon.
Általában az tl-at általános képletű vegyületek e-öálhtba-ök ttgy. hogy valamely irt) általános képletű koztítermeket ~ a képiekén W! -ekrtesC alkalmas k lepő csoport, például egy halogenaíorr vagy htűro\í-. -rtílát-. tozilá--. tíomeűl-, ntetllszulfotni- vagy tsifluorntetsiszolfordksoport - valamely (rti- általános képiem amlno-származékkal reagáitatunk, adott esetben oldószertől mentes körülmények között, vagy pedig egy, a eakián.sokka! szemben kn/ombo^ oidos/erben, my például etaim-fean, l-ínetd-2-p'rr'Msdst-onb.m, N.\ onneulibmsaxnidbaa, 1,4-dioxánban. tetrahídrofúráabíHt, dmretilszulíbxidlxm. tetrahnban. szulfolánban vagy acetonitriiben közömbös atmoszférában, igy például oxigéntől mentes argongáz- vagy niírogétigáz-atntoszförábím és adott esetben egy sav. példád dictiiéterrel készült I N sősavcldat jelenlétében, 5ö ’C és 25ö ’C közötti hőmérsékleten.
- 10 ·
,Α
K2s (ΙΠ)
Ennél a roagáltatásnál és a kővetkezőkben ismertetésre kerülő re&gáitstásoknál a reakciótermékek. eikülöíblhető a reakcíóelegyböi, majd kívánt esetben tovább tisztíthatok a szak irodalomból e célra jói ismert snódszerekkel, igypéldánl extrabalassal, kristályosítással, desztillál;ássál, eidörzsöléssei és krosuaiogr&íálássai.
Λζ I. helyén -NRbR' általános keplcrű csoportot ísordozo (1-as aiulanos képletü vegyületek, .va/ ez íi-a-i’i általános képletá vegyületek előállíthatok úgy. hogy valamely «J\ * alulanov kepletu ko/tlte-maket - a képletben W~ jelentőse alkalmas kilépő csoport, pelöanl egy ismogeoatosn .egy egy időzte roport ~ valamely tVí általános k-oletú k<'Ztdermekkel seigáisaíunk oídov/esmcmes kftralrnenvck körött vagy egy alkalmas fedőszerben, például ciánéiban, i-nvul 2 p'nt'ísdsttonb&n. dínscttlx nrtanrdban. 1,4-dto\ar.ban tetrahid-ntsíranban, dsnieitbzulíbxidban, tetrahnban, szni klánban vagy acetoíBirllben a reaksánsokkal szetnben kőzénmos atmoszférában, például oxigéntől mentes argongá?· vagy nitrogéngáz-attnoszBíábaa, adott esetben egy sav, például dses.iléterrel készült I N sómoldat jelenléiében. 50 ’C és 25ö CC közöst! hőmérsékleten.
Az L. helyén -O-R5 áiiaiános képletü csoportot hordozó <i-a) általános képiéin vegyületek, azaz az (l-a-2) ídtalano.s kcpleíu se<\ .ll.vk , kM.-st'-'a'ok go msp vai.inu.ly ,i\ ‘ Ataianos wpleto k<vt termeket - a körletben A ~ jelentése aikaisnas kilépő csoport, példáéi egy halogenaiom vagy egy ifsnáiosoport - valamely i VI) általános képletü köztitermékkel reagáitatuttk egy alkalmas oldószerben, például 1 M-áfoxáuhan, dúttetüszulfoxitStart, tetrobnbao vagy szts líbiánbsn a reak idusokkal szent bem közömbös atuteszferábsu, például oxigéntől mentes argongáz- vagy nitsogéngáz-atmoszférábao egy bázis, például uátriumbldrld, kálúanbsdnd vagy -nátnmnbidro’ód jelenlétében 5ö' € és 250 *C közötti hőmérsékletén.
Szakember számára érthető, hogy az (l-a> általános képietű vegyületek átsbkííhatök egymásba a iunkcb os csoportok átalakítására „tói ismert módszerekkel.
Az (i-a) általános képletü vegyületek ritalakithatók a meg felein Noxídokka a szakirodalomból háromértákti nitrogén N-e-xiddá való átalakítására jól istnert módszerek valamelyikével. Az N-oxiook előállítására szolgáló reakciós álüdábaa úgy haj link végre, hogy a kiindulást (1-a's általános képiéit! vegyületet egy alkalmas szer-TI ',·.?< vags szervetlen perevtodai reugJtut.uk Az e eéha ak.3l3!«s sveneiien petoudokru példaképpen njegenthíhcíliik a htdrogénperoxtdm; alkálifém- vagy alkálifÖidfem-peroxidokat. például a nátriuín- vagy kuhumperoxidot; ugyanakkor az c célra alkalmazható szerves peroxtdokra példaképpen megemlíthetünk peremsavakat igy például benzolkarfeoperoxoksrbortsava; vagy balogénatommal szubszüruáls henzolkadtoperoxosuc at. így például 3-kiörbenzollearboperoKosavat; továbbá pemxoaikánkarbonsavakat, igy például peroxoecet&avat; valamim aikiihídroperoxidokat, például tere-butiibidroperoxído?. A reagúltatásbez célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a vizet; rövid szérdáoeü alkoholokat. például az etanolt: szénhidrogéneket, például a tolod;; ketcttnkat, például a 2-butanoaí, halogenc/ets szonlndrogeneket, poklául a dtklórmeunU saknmnt az emhtett oldószerek elegyest.
így például a Q helyér, halogétiammot hordozó ll-a'í általános képletű vegyületek átalakíthatok Q heh,én -NR4H általános képletű csoportot hordozó (l-al általsno.s képietíi vegyületekké. e célra reagensként NI-RR4 álta'anos, keplem t egy alctekel ha-znut.i kozotnbos oldószerben. például T-l-dioxunhun. adott esetben egy alkalmas bázis, például tríetilamtn vagy N.N-dilzopropiietitamin jelenlétében. Ha R4 hidroxtlcsoportct tartalmaz, ükkor célszerű leltet a térni reagáitatást 3 megfelelő NlfoR4 általános képlett; vegyüiet védett formájával végrehajtani, azaz olyan formával, amelynél a hidros besöpört egy alkalmas 8 védőcsoporfot. például riaikilszililcsoportot tartalmaz. A reagáitatást követően a védöesoport a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel eltávolítható.
Néhány i.i-a.i általános képietá vegyüiet, továbbá a találmány szerinti eljárások végrehajtásához hasznosítható köztitermékek közül ;ó néhány aszimmetrikus szénatomot tartalmazhat. Az ilyen vegyületek és kőztitermékek sztereokémia? tag tiszta izomer formáit a szakirodalomból e célra jól ismeri módszerekkel állíthatjuk elő. így például a diaszíereoizomereket szeparálhatjuk fizikai módszerekkel, például szelektív kristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel, például ellenáramú megosztással vagy íbiyadékkrotnatogralalássul. Az enanomnerek u megle-.cío rácén e'-cgyekbo- előálltfoxox agy bogé ofoszor u racem Jegyeket egy a'kuimas rezei valószerrel, például egy királis savval ;s diasztereomersók '/agy vegyületek keverékeivé alakítjuk; a diaszíereomersók vagy vegyületek igy kapóit keverékeit ezután fizikai elválasztásnak, például szelektív kristályosításnak vagy kroinatogjáfiás elválasztásnak, például lólyadékrontatogrufálásnak vetjük alá; és végül az elkülöníteti diaszicreomersőkat vagy vegyületekeí a megfelelő enaníiomerekké alakítjuk. Tiszta szfereokétniai izomer formákat kaphatunk továbbá a megfelelő kőzíitermékek és kiindulási vegyületek tiszta sztereokémiái izomer formáiból, feltéve, hogy a végbemenő reakciók sztereospecifikttsak.
Az ii-a) általános kepletü vegyületek enantiotner formáinak elválasztására egy alternatív módszer a folyadékkromatografálás, közelebbről királis stacioner fázist hasznosttó folyadékkromatografálás. Ugyanez a módszer alkalmazható a ?negfélelő köztitermékeknél is.
A találmány s/cnrtti ciprusban hasznosított kozíuenncksk: es kttisdulass vegyületek egy tésze tsmert vegyük! és kereskedelmi forgalomban kapható vagy a szakirodalomból jól ismert módszerekkel előállítható.
Az. í. helyén -X-R- általános képletű csoportot hordozó fii t abalános képietá vegyületek, azaz a (ii-1) általános képien^ vegyületek elöállhhatők. úgy, hogy valamely (Vil) általános képletű pírtraidin-származékot - a képletben mindegyik W! jele3itése a korábban megadott - valamely (Vi Ii) általános képletű vegyülettel rsagákarunh 3 reaktánsokkal széniben közömbös oldószerben, például i,4-dioxánban vagy 2-propánéiban egy bázis, például s’ioftlamrt? \agy N.N-djíz'oproptk'ttíarrin jelenlétében. Külónhő/ő regtospcvil?kn\ izomerek képződhetnek, ezek elválaszthatók egymástól megfelelő szeparálást módszerekkel, így például kromatografáláss&l.
3.
A (IV) általános képtetú vegyötetek eloáilíthatők ágy, hagy vátoefy (Víí-s) általános: kápfeíü köztiíernséket - a képiéiben W~ jelentése alkalmas kilépő csoport. példánl egy haiogénatom - valamely (IX} általános képiéin kőztitennékkei reagáltatunk egy közömbös oldószerben. például 1 -metiká-pimjudsoönban vagy t .4-dioxáaban egy sav, például dietiléterreí készük 1 N sósav jelenlétében 50 CC és 250 c€: közötti hőmérsékleten-.
Alternatív módon a (IV) általános képietü vegyületek előállíthsték úgy, hogy valamely (X) áitalános képietü köztiterméket foszloroxidlrikloriddal, trilluormetánsjaüfonsav^nhidnddei vagy ezek funkcionális szánnazékáv&l reagálta; u nk a reak táncokkal szemben közömbös atmoszférában, például oxigéntől mentes argongáz- vagy nitrogéngáz-atmoszférában 20 %' és 150 ;'C közötti-hőmérsékleten..
A (X) általános képietü kőztltermékek elöállühatók úgy, hogy valamely (XI) álbdános képietü vegvüieret vagy ennek reakcióképes származékát valamely (IX) általános képietü vegyiiiettei reagáltatunk. E reagáitatást végrehajthatjuk oldószertől mentes körülmények között vagy egy alkalmas oldószerben, például diglimben vagy vénáimban a reaktánsokkal széniben közömbös atmoszférában, például oxigéntől mentes argongáz.- vagy nítrogé.ngáz-a;mo5z.férábar). adott őseiben egy bázis, például nátriumkidná vagy káhumhidriá jel«;lé;éb«; 100 SC é» 250'X? közötti hőmérsékleten.
(χρ oxi (Χ)
Α o\t általános képietü -vegyületek eiöállúhaíók úgy is, hogy vabmeb (XJI) általános kép tetű veguíletet - a képletben W~ jelentése alkalmas kilépő csoport, míg Y és Q jelentése az (1-at általános képiéinél megadott valamely (Xlll) általános képietü köztitermékkel íettgáhttttirtk egy alkalmas oldószerben, például etanolban egy bázis, például nátriumét ilát jelenlétében a rettktánsokkal szemben közömbös atmoszférába». példán! oxigéntől mentes argongáz- vagy nitregéngáz-atmoszférában 20 <;C és 150 '€' közötti hőmérsékleten.
Λζ Y helyén klór- vagy brómatomot hordozó (IVj általános kepletü vegyöletek, azaz a (IV-1} általános képietü vegyöletek egyszerűen előállíthatok ügy, hogy valamely (XIV) általános képietü kiírt! termékbe - ebben a képiéiben W* jelentése a korábban megádon - egy brótn- vagy klóratomot juttatunk be N-btúmszukcinimiddel vagy N-kdörszukcinimíddel végzett teagáitatás útján a reaktánsckk&i szemben közömbös oldószerben, például kloroformban vagy széittettaklondbart 20 CC és 125 ~'C közötti hőmérsékleten.
Ci vagy 8:·
(XTV) (IV-i)
A 0 helyéit halogénaíoszto; hordozó (1-a.t általános képietű vegyületek Q helyén -NHR4 általános képietű csoportot hordozó il-at általános képietü vegyietekké történő konvertálásához analóg utódon átalakíthatjuk a ti fi. >,iVtés t VII) általános képiem vegyületekeí is,
A tértitekben ismertetett eljárásokkal előállítható (1-a) általános képiéin vegyületek. deállíthatók a sztereoizomer tonnák elegyek közelebbről az enantíomerek raeésn elegye? formájában, mely elegyek azután szeparálhatók a szakirodalomból rezoíválásra jól ismer; módszerek valamelyikével, igy pékiául az (i-a) általános képietü raeém vegyűleteket megfelelő öiasztereomer sókká alakíthatjuk egy alkalmas ktralis savval végzet; reagáltatas útján, Ezt követően az így kapott dtasztereo-nersókat szeparálhatjuk például szelektív vagy frakciónál! kristályosítással. majd az enantiomer íorntákttt felszabadíthatjuk egy lúggal végzett kezelés átjárt. .Az i l-a)
-14 általános képletü vegyületek bimtomer fortnáinak szeparálására egy alternatív módszer a királis stacioner fázist alkalmazó folyadékkromatogntöllás. Az. említett tiszta sztereokémiái izomer fonnák elöál (írhatók továbbá a megfelelő kiindulási anyagok tiszta sztereokémiát izomer tonnáiból, feltéve, hogy a reakció sztereospecifilíusan megy végbe. Előnyösen ka egy specifikus szíereoizotnert kívánunk előállítani, akkor ezt a vegyöietet sztcreospeciftkns előállítási módszerekkel lóglak szintetizálni. Ezek a módszerek előnyösen enaottomerszerues tiszta kiindulási vegyületeket basxrtosima&k.
Szakember számára érthető, hogy ft kőztitermékek reakcióképes csoportjait a fentiekben ístnertetert eljárások során vevőcsoportokkal meg kell adott esetben védeni,
A célszerűen megvédendő reakoiókepes csoportok közé tartoznak, a hidroxi-. ammo- és karboxncsoportok. A hidroxi lesöpörtök esetén alkalmas védócsoportok többek között ;t trialktlsztíiíesoponok. (.például a terc-huíildímeiilsziiil-, terc-butikníeniiszilii·· vagy tnotetilszililcsopcrt), benztlcsoport és tetrahidroptraniicsoport többek között. Az amítsocsoportok esetett alkalmas védőcsoport például a terc-butoxikarhonil- vagy benzíloxlkarhooiícsoport. A karbox ilcsoportok esetén alkalmas védöcsoport többek között az 1-6 szénatomot tartalmazó aikilcsoport vagy bettzilcsoport, a megfelelő észterek formájában.
A reakcióképes csoportok megvédéséi ss a védöcsoport iehasitásáí végrehajthattok az adott műveletet •megelőzően vagy utólag.
A v adócsoportok ulttulma/ásat akalaban tmicrtenk a kővetkező \/,tkm>dnlmt helyeken „Proleehce Groupx in Organíc Chemistry''. a könyv megjelent McOrnie. J. W. I- szerkesztésében a Plenum Press kiadó gondozásában Iő73-ban: és „Protective Groups itt Org&nsc Syrslhesis”, 1Ϊ. kiadás, megjelent Greene, Γ. W. és Wutz. P. G. M. szerkesztésében a Wilev interscienee kiadó gondozásában IPVl-ben.
A? R) cs (i-a) ohalanC'S kepletu vegyületcknck .toiireirOvtraks -ukudonsagaik vannak, közelebbről hatékonyak a hatmán immsmhiá.oyos uras iangolszász rövidítéssel. HÍV) ellen, mely embereknél a szerzett mttnuttbdányos szintbóma (angolszász rövidítéssel: .AIDS) enológiai ágense. A HIV-vírus preíérencíúlssan fertőz Kánaán T-4 sejteket és szétroncsoija ezeket vagy -negváitoztatja normális. funkcióikat, közelebbről áz immnnrettőszer kt'ordináiásábtin ki (élteit funkcióikat 1: hatás következtében egy fertőzöd betegnél folyamatosan csökken a T-4 sejtek száma, melyek ráadásul &bnonnális3n viselkednek. így az immunológiái védekező rendszer nem képes fertőzéseket és neopiszmákat leküzdeni, igy a HiV-vírussat fertőzött egyén rendszerint elpusztul opportar-ivztilíus fertőzések, például tüdőgyulladás hatására vagy rákos megbetegedések következtében. Λ HÍV· vírus által okozott fertőzésekkel együtt járó további kóros állapotok közé tartozik a csökkent tromboeiraszám, a Kaposi-szarkótna és az előrehaladó izcmsorvadással jellemezhető központi idegrendszeri fertőzés, aminek ^onicttvekeppe clrtcfo cs pCoatd progresszív arikulactos zavar at*\ a es a ’ajCko/odaM népesség tmcs'uttése lep fel, A HfV-virus áltat okozott fertőzés együtt járhat továbbá perifériális neuropatiávaí, előrehaladó generalizált rtyitokcsomömegbetegedésekkel (angolszász rövidítéssel: PGL) és az úgynevezett AIDS-reiáctős komplexszel (angolszász rövidítéssel: ARCl.
A találmány szerinti vegyületek ugyanakkor aktivitást mutatnak H1V-1 törzsekkel szemben, amelyek már rezisztenciát fejlesztettek ki a .szakirodalomból ismert, nent-nukfeozsd üpusu reverz transzkriptáz inhibitorokkal szemben. A találmány szerinti vegyületek: ugyanakkor nem vagv csak csekély afomtásí mmatepk humán o:-l sav giűkoprotemekkel szentben.
Arttiretrovirális tulajdonságaikra, különösen anti-HIV tulajdonságaikra, leginkább anti-Rl V-l aktivitásukra t.'kmíeltet -i tuknmany s/eruta ti) vagv (l-ní általános kepletu vegyületek. N-oxtdiaik. gyoevas/otsiag el-15fogadható addictós sóik. kvats-nter aminsótk és sztereokémiái izomer formáik felhasználhat ók olyan gyógyászait kes/tttnettxek etoállitUsata, .uncisck HiV-xutusai fcítocott cgt cn^k kezck-tCrc, dlette dven ηρικη A'rtozíttc\ mege tő zésére hasznosíthatók. Általában a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók olyan gyógyászati készifmények eíőálírtására, amelyek felhasználhatok olyan Hidegvérnek kezelésére, melyeket a reverz transzkriptáz enzim által közvetített vagy ettől az enzimtől függő vírusok okoznak. A találmány szerinti vegyüieteket tartalmazó gyógyászati készítményékkel kezelhető vagy·’ megelőzhető kóros állapotok közé tartoznak különösen a HIV-vírus és más patogén retrovirusok által okozott kóros állapotok, így többek között az AIDS. ARC, PGL, valamint a retrovirusok által okozott krónikus központi idegrendszeri megbetegedések, például a HÍV-virus által okozott elmebaj és a szklerőzis multiplex, Ezért a találmány szerinti vegyületek vagy bármely alcsoportjuk I'elhasználhatok az említett kóros állapotok kezelésére hasznosítható gyógyászati készítmények előállítására. Az ilyen gyógyászati készítmények sziszdemikus beadásra kerülnek HIV-vírus által fertőzött egyéneknek olyan mennyiségben. hogy a szervezetbe jutó tiatóanyag képes legyen a lllY-virus és más paíogct; retrovítusok, különöseit ,i HÍV <<hil,Ava tt xOtt- slüpoOk u.vh^'te
A találmány szerinti vegyületek vagy bármely alcsoportjuk íetbasznállsatók a szakirodalomból jól ismert módon különböző módszerekkel beadható különböző gyógyászati készítmények előállítására. Ilyet?, gyógyászati készítményként megemlíthetünk bármely, szisztémikusart beadott gyógyszerek előállításánál alkalmazott gyógyászati készítményeket. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítása céljából egy adott találmány szerinti vegyület - adott esetben savaddicíós só formájában - hatásos mennyiségét mint hatóanyagot bensőségesen összekeverünk a gyógyszergyártásban szokásosan hasznait hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal. Az ilyen hordozó- ésvagy egyéb segédanyagok jellege függ a beadás módjához megválasztott készitnurny jellegétől. A találmány szerinti gyógyászati készítmények célszerűen egységdőzisok formájában kerülnek előállításra, különösen orális, rektális, perkntan vagy parenterális injekció útján történő alkalmazás céljából. így például orálisan beadható dózísegységek formájában hasznosított gyógyászati készítmények előáll hasánál az. ilyen cétta szokásosan alkalmazott, gyógyászaíilag elfogadható hordozó- és.· vagy egyéb segédanyagokat. így például vizet, ghkolokat. olajokat es tíikoltolokat hasznosit.hatonk olvan orálisát! beadható folyékony halmazai!apottt készítmények előáll dósa céljából, mint a szuszpettztók, szirupok, alixirek, emulziók és okiatok. Másrészt szilárd halmazállapotú gyógyászati készítmények, például porok, pirulák, kapszulák, és tabletták előállítása céljából hasznosíthatunk szilárd halmazállapotú hordozó- és-vagy egyéb segédanyagokat, például keméttyítőféleségeket, cukrokat, kaolint, nigifőanyagokat, cstisztatőkat, kötőanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat. A beadás módjának egyszerűségére tekuéettei a tmletták vs a kapszulák jelenük a leginkább előnyösen hasznosítható orális egsségdózisokat, amelyek ecetében nytlvánsa.? módón izihro halnazallapofú gsegyász.níag elfogadható ho·áoző- és/vagy egyéb segédanyagokat hasznosítunk. Parenteráíisan beadható készítmények eioáilitása céljából a hordozóanyag legtöbbször steril viz, legalábbis túlnyomó részt, bár más komponensek. például oídékonyságfokozók Is hasznosíthatók, Az injektálható oldatok előállíthatok például úgy, hogy hordozóanyagként sóoídatot, glükóz-oldatot vagy sóoldat és glükózoldat elegyét hasznosítjuk. Irtjektálbasó szuszpenziők elöáliiütatók úgy, hogy hordozóanyagként megfelelő folyékony halmazállapotú anyagokat, továbbá például szuszpendálőszereket hasznosítunk. Hasznosíthatunk továbbá olyan szilárd formájú gyógyászati készítményeket, amelyeket közvetlenül felhasználás előtt folyékony halmazállapotú készítményekké alak ttunk. Perkutttn beadásra alkalmas gyógyászati készítmények esetén a bordozőanytag adott, esetben tartalmazhat egy penetrációt fokozó ágenst és/vagy egy alkalmas nedvesitöszeri, átlőtt esetben kombinálva kisebb mennyiségekben vett további adalékanyagokkal,
- 16mely adalékanyagok azonban nem fejtenek ki szignifikáns károst hatást a bőrön. Ezek az adalékanyagok elősegáhetsk a \wc való k-gmasast és saey sz e oa htan k vast ker.zit nem nagyűzetni gvattasu Az dyen ke-zr tnények a legkülönbözőbb módon kijuttathatok, például transzdermális tapasz vagy kenőcs formájában.
Az (X-ö) általános képletü vegyületek oldékonyságánsk fokozása -et a^o a gyógyászati készítményekhez alkalmas komponenseket, például eiklodextiincket adagolhatunk. Az e toka n.egfoieló elklodextrínek a következők: «-·, 8- vagy v-ciklodextrin vagy ezek éterei vagy vegyes éterek amelyeknél a cikiodextrio anhídroglükóaegységeiben egy vagy több hioroxiiesoport szubsztimálva vaa t-6 szénatomot tartalmazó atkiksopertfal, különosets metil-, etil- vagy izopropilcsoporttal Ügy például a véletlenszerben meíilezett 8-eiktodexínn}; az alkilrészben 1 -6 szénatomot tartalmazó hadroxialldlcsoporttal, különösen hidroxsetil-. bídroxipropil- vagy ÍMíhtsxifeatilesoporttai; az alkrlfoszbert l-ö -szénatomot tartalmazó karbcfeaikilcsoportud, különösért karboxirttetíl- vagy karboxtesilesoportsal; es az álkérészben 1-6 szénatomot tartalmazó aiksíkarbosdicsoperttah különösen acetHcsoporttal. Különösen előnyösen hasznosíthatók mint komplexképzök és/vagy szombdizálőszetek a B-ctklodextrit;, véletlenszerűen metdezett S-eiklodextrin. i.ő-dinietU-S-eikíodexinn. z-hidroxietil-Bckhsdeorm. 2-h.droxtet kiodextnn, 2 h.dioxtpröpsl-y-cik.,xie.\trm es t2-katlv>v i-neto\j?p-op l-il-uk'odextna, különösen a 2-lüdroxiptdpihlteiklöásxtnn (rövidítve: d-HP-B-CDs.
A ..vegyes éter' kifejezés alatt olyan eiklodextrm-származékoltat értünk, ahol legalább két ctklodextrinhidrox besöpört különböző e»oportokksk séldaui mdrovtpropil- és hidroxíetilcsoporttal van éterezve, .Az átlagos moláris szubsztitúció íMS korul hasznosításra mm- anhidroglükóz egy móljára vonatkoztatva az aíkoxi-egységek móljainak átlagos szat-u. Az átlagos szubsztitúcíös fok (D,S.) -mhidrcglükőzegységenként a sztubsztítaáh hidroxilesoportok át tartós szátnára alal. Az b-Í.S. és D.S. értékek meghatározhatók különböző analitikai módszerekkel, például magmágneses. rezonanciaspekiroszkopra ílMMR). tötnegspektrornetría (MSá és «rímvörös spektroszkópia í ÍR) alk&ímazasavaí. Az alkalmazott módszertől foggően enyhén eltérő értékeket kapunk egy adott ciktodextrin-szártnazék esetében. Előnyösen tömegspektrotnemaval mérve az \-í. S. tartománya 0,1.35 és Söközösd, ndg: a tartománya-0-425·«»: 3 közötti.
Az orahs vagy rekíabs beadásra atkalmas más készítmények oiyan szemcsékből állnak, amelyek eiöáliitbatók örnlt-sdék-exErodálással valamely (S-aí általános kepletü vegyületet és egy-' alkalmas vizoldbató polimert tartalmazó keverékből, majd az igy kapott öndedék-extrudáh keverék őrlése útján. A kapott szemcsék azután szokásos módszerekkel győgyászatilag beadható dőzisegységekké, például tablettákká és kapszulákká alakíthatók, ,Az ilyen szemcsék oiyan. szilárd diszperziók, amelyek valamely (ϊ-a) általános kepletü vegyüietta és egy vagy több győgyászatilag: elfogadható vlzoldhaíó polimert tartalmaznak. Az előnyös módszer Ilyen szilárd diszperziók ek-áíhtasare az úgynevezett ömledckestrudálasos módszer, atneő a Következő lépésekből áh.
ai valsmely (1-at általános képletü vegyületet és egy- alkalmas vízoldható polimert összekeverünk;
b) az így-' kapott keverékhez adott esetheti megfelelő keverési adalékanyagokat adunk;
c) az: így kapott keveréket feítnelsgítjük addig, míg homogén ömiedéket nem kapunk; dt az igy kapott ömiedéket egy vagy több nyil-kson átpréseljük; és
e) az ömiedéket addig hűljük., mig tsz meg nem szilárdul.
.A szilárd diszperziós terméket ezután őröljük vagy aprítjuk 1500 um-nék előnyösen -íöő pm-nék még előnyösebben 3.50 pm-né! és a leginkább előnyösen 125 pm-nél kisebb szemcsemőretu szemcsékké.
-17 Λ szemcsékben a vizoldható polimerek olyan polimerek, amelyek látszólagos viszkozitása - 20 ~C hőmérsékleten 2 vegyesek mennyiségben vizes oldatban feloldva * 1 mPa.s és 5000 mPa.s. előnyösebben I mPa,s és 700 mPtt.s és a leginkább előnyösen 1 nsPa.s és 100 mPa.s közötti. igy példát;I megfelelő vizesídhaló polimerekre példaként megemlíthetünk alkilceUuléz-száirnazckök&t, hidroxtaiküceliuióz-száfmazékokat, hidroxialkilalkiledlulóz-szárínazékokat. karboxíaikílcelíulóz-srdrmazékokat, karhcxiaikikellulóz-származékok alkálifémsóit, karfeoxialkibdkiicelluíóz-származékokat, karboxtalkiícellulóz-észtereket, kemenyköféleségeke·, pektsneket, kitin-származékokat, poliszacharidok&t, pokakrtlsavakat és ezek sóit, poütnetakrilsavakat és esek sói! és észtéóit, motikrtiaf köp--hme-eket, pohutu'.alkoiuk, pukalkdcnoxuleka'.. valamint 'Uknoxid <·, po'pdeuexid kopofimerjeit, Előnyös vizoldható polimer a Rőam GmbH német cég áltál Padragi· E márkanéven szállított polimer, valamin! a hidroxipropilmetilecllulóz-száxmazékük.
A WO 9710839 szama nenucf-akvmbnt ssíass úriban tsmedek-iiek szennt a fentiekben ^mhteit szemcsék előállításánál vizoldba-ó polimerként hasznosíthatunk egy vagy több eikiodextrint is. Az ilyen ejkiodextrmek közé tartoznak gyógyászaidig e'*ogaöh; te, a szakirodalomból jól ismert szabsztitaálatlan és szubsztituáit ciklotkxtntiCx, kuk nősen 0 sagy cíkkxk-Ortm-k mgy zmk gyogy.i-'rt.tshg rílogadható származékai,
A hasznosítható szubsztituáit eiklodextnnekre példaképpen megejolíthetjük a 3 459 731 szántó amerikai egyesüli államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett políétereket. További szubsztituáit eikkxlexírinszánnazékokkéot megemlíthetünk olyan étereket, amelyeknél a ciklodextrín hidroxi Icsoporttai közül egyben vagy többen a hidrogénatomot 1-6 szénatomot tartalmazó aikiicsoport, az aiki készben 1-6 szénatoméi tartalmazó hidroxi aikiicsoport. az álkérészben l-o szénatomé’ tartalmazó sarhov-ídkiiesonori -agy az .dkslreszekben 1-6 szénatomot tartalmazó alkexikarbomlalk besöpört helyettesíti, illetve a megfelelő vegyes étereket ts említhetjük. Közelebbről az. ilyet! szubsztituáit clklodextríti-szátmazékok közé tartoznak olyat; éterek, amelyeknél egy vagy több hídroxilcsoptirt hfárt'génaíomiát 1-3 szénatomot tartalmazó aikiicsoport, az alkiirészhen 2-4 szénatomot tartalmazó kidttísialkilcsopon vagy az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó karboxi’ aikiicsoport. közelebbről testi!-, etil-, hidroxsetil-, hidroxipropíl-, hidroxiburi;-, karhoxtmeiil- vagy karboxietilcsoport helyerteshi. Különösen előnyösen hasznosíthatók Nógrádi. N. által a „Drngs of-he Futáré”, 9 kötet. <f szám.. 577-578 119841 szakirodalmi helyes ismertetett ü-eiklodextrin-éterek. például dimetil-S-e’klodexu'in, valamint a megfelelő poliéterek, például a hldroxipropi’-ö-eiklodextnn és hídroxíeüi-S-ciklodextnn. Egy ilyen alktléter lehet olyat; metiléter, amelynek szubsztifúciős foka mintegy 0.125 és 3. például mintegy Ö.3 és 2 közötti. Egy ilyen hídro.xipropi;cikl>:xle-<n'itt elöálliiható például úgy. hogy S-eiklodextrint propüénoxiddal reagáltaíunk. eg\ jsyert tegyülei MS-értéke mintegy 0,125 és lö. például mintegy Ö,3 és 3 közötti lehet. A szubsztituáit cikiodextnnek egy újabb típusa a szulmbntdeiklodextnn-származékok családin.
Az il-a) általános képietü vegyidéinek a ciklodextrinhez viszonyított aránya széles tartományban változhat. így például alkalmazhatunk 1:100 és 100:1 közötti arányokat. Célszerűen tt halóanyagnak tt eikíodextrinre vonatkoztatott arány mintegy 1:10 és 10:1 közötti. Mégínkább célszerűen a hatóanyagnak a eikíodextrinre vonatkoztatott aránya mintegy k:5 és 5:1 közötti.
Célszerű lehet továbbá az (ba) általános képietü vegyületeket olyan nanoszemcsék formájában hasznosítani, amelyek felületükön adszorbeálvs felüfeteódositó anyagot tartalmaznak olyan mennyiségben, hogy az elegendő legyen az áilagos szemcsemeretet 100(1 nm érték íslatt tartam. E célra célszerűé·', olyan felaletmíxlíftkálo
- 18atmgokat basÍtnosbrtnk, amelyek fizikailag kapcsolódnak az (l-a) általános képlett; vegyület felületéhez, azonban kémiailag nem kapcsolódnak ehhez a vegyülefeez,
Célszerűen hasznosítható íé;űleúnodi?;káló anyagok közé tartoznak ismert szerves és szervetlen segédanyagok Az ilyen segédanyagok közé tartoznak, különböző polimerek, alacsony molekulatötnegö poligomerek, termes/eres eredetű termékek és felületaktív anyagok. Előnyös felüietmódosiíó anyagként említhetünk nemionos és anionos felűlesakíh anyagokat.
Az (l-a) általános képletű vegyületek egy továbbá érdekes alkalmazási módja az, amikor olyan gyógyászod készítményeket haszncsit-mk. amelyekben az (í~a) általános képletű vegyőleteket hidrofil polimerekbe dolgozzak be, majd ezt a keveréket mint bevonatos filmet hasznosítjuk kis méretű gyöngyök felületén, miáltal olyan készítményt kapunk, amely könnyen eföaBiiható és ugyanakkor orális beadásra célszerűen alkaimazhaíó gyógyszerek előállítására .alkalmas,
Az ilyet; gyöngyök tartalmazhatnak centrális, kerekített vagy gömb&laku magot, egy hidrofil polimerből és valamely (ϊ-a) általános képletű vegynietböl álló bevonófilmet és végül zárő-bevonó polimer-réteget.
A gyöngyökhöz magként hasznosítható anyagok köre széles, feltéve, hogy ezek az. anyagok gyógyászatilag elfogadhatók, illetve megfelelő dimenzióval és keménységgel rendelkeznek. Az ilyen anyagokra példaképpen megun dúl artur.k pohtncrekct, szervetlen anyagokat, szerves anjagakat fmabba szaeharsdokzt e- ezek származékait
Különösen előnyös az előzőekben említett gyógyászait késztaényeket olyan dózísegységek formájában előállítani, amelyek könnyen beadhatók, illetve alkalmazásukkal a szervezetbe jutó dózis egységessége biztosítható. Dózisegység alatt a kdét; esethet; olyan fizikailag diszkrét egységeket értünk, amelyek alkalmasak azonos haióanyagtnentryísé-gnek a szervezetbe vak; juttatására, illetve a hatóanyagból számított módon meghatározott, menny iséget iaclaimazttak a kivárt; terápiás hatás biztosítása céljából, értelemszerűen a szükséges hordozoés/vagy egyéb segédanyaggal kombinálva. Az ilyen dózisegységekre példaképpen megemlíthetjük a tablettákat (beleértve a bevonatos vagy osztott tablettákat), kapszulákat, pilótákat, porcsomagekat, ostyákat, kúpokat, injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, illetve ezekből többszörös mennyiséget tartalmazó csomagolásokat.
A HIV-vírus által okozott fertőzések kezelésében jártas szakember számára nem jelent: nehézséget a hatékony napi mennyiség meghatározása a következőkben Ismertetett kísérleti eredmények alapján. Általában tervezhetik hogy a hatékony nap; dózis a testtömeg 1 kg-jára vonatkoztatva 0,01 mg és 50 mg, előnyösebben 0,1 tng és 10 mg közötti. Célszerű lehet a kívánatos dózist kettő, bárom, négy vagy több aidózisban beadni a nap során megfelelő tdőtníervailuntokban. Az említett aklózisok is elkészíthetők mint dózísegységek. amikor például dózisegységenkent 1-1000 mg, közelebbről 5-200 mg hatóanyagot hasznosítunk.
A beadásnál a pontos dózis és agyakoriság fiigg többek között a konkrét esetben hasznák (if vagy (l-a) általános képlett; vegyület jellegétől, az adott esetben kezelendő betegségtől, a kezelendő betegség súlyosságától, továbbá az adott beteg korától. testsúlyától és általános fizikai állapotától, valamint as adott beteg esetén alkalmazod egyéb gyógyszsrezéstől, útiként ezt az adott terű leien jártas szakember számára jói ismert. Nyilvánvaló továbbít, hogy' az említett hatékony napi dózis csökkenthető vagy növelhető a kezeit személynél mutatkozó hatás függvényében és/vagy a találmány szerinti vegyolelel tartalmazó gyógyszert felíró orvos kiértékelése alapján, A fentiekben etni/teít hatékony napi dőzísmennyiségeket csak mint irányelveket szabad tekinteni, semmiképpen sem korlátozzák a találmány oltalmi körét.
- 19 Hasznossihatunk továbbá a gyógyászaiban olyan kombinációkat, amelyek egy ssmen antiretrovirábs vegyuleteí és valamely (1) vagy H-a) általános képlett! vegyületet tartalmaznak. Az. ilyen találmány szerinti gyógywatí kéi..íün'e«>eh tét át bnín tznnk tuameba (1 í vagy U <ü é'taünov képiem \eg\uiet„í es eg^ másik antiretrc-virális hatású vegyületet. illetve alkalmazl-atynk HIV-vírus által okozott fertőzés ellen egyidejű, különkülön vagy egymás után végzett kezelést ;s. A különböző hatóanyagok kombinálhatok egyetlen gyógyászati kévhtK'nvbcn a gs<'gs wrgsóriásban «sokasé-an hasznait no.áozo-«.« \agv egye'' ses,,dat5>«i.'t'\kal sgvnt. V Ilyen további arrtiretrovirális hatóanyagokként ntegemüthetünk olyan jól ismert antueüovirális hatóanyagokat, trónt például tt nukleoziú reverz transzkriptáz inhibitorokat, például a kővetkező vegyületeket: zidovudine (.5'azido-3:~dezox.unnidm, AZT), didtmosir.e ídidezeaiíifoz-m; ddl), zaicitabme (dtdezoxienídm, ddC) vagy 'atrasudnue a-2-3 ~,hdezo\ crsd,n„ 3Γ( l iwiuiLvk un,! 'tn«zkupttz tntmlotok, peklari suramttte. pentamidine, thyjnopeatin, castanospermíse, clexüan (dextráaszalia·), foseamej-náteinm (írmátriumíbszfonoformátk nevirapine 111-ciklopropsl-S. 1 l-áihidtx>-4-metí!-óH-diptrido[3,2-b:2’,3!-en 1.4jdtazepin-ó-ont és tacrine {tetnthtdroamtnoakndííi); Ϊ18Ο (tetrahidtx:-imidazoj4,.5, i-jkj( 1,4j-benzodutzepm-2t lllj-om és ttontipusu vegyületek, példáid (Sl-S-k!ór-4,5.n.?-tetraludtx?-5'metí?-o-{.3-metil-2-büteaílhtnidt5zof4.5.l-}kji 5,4jbenzodiazepto-dtlíj-íton; α,-ΑΡΑ (ot-asslásjleaslaceíaínid) típusú vegyületek, például «-[(z-nitrofeniítóminolS.ö-dtklorbeszoiseetatntá; íΑΓ-nthtbitorok, ocldau! t<0 s Ub Ρ'-Ή,z műbrorok. példát 1 «ndirair. ritsrtóvir és saqutnovir; vagydmsiudomodaláns ágensek, példán! a levamósole. Az (h vagy (ϊ-a'i általános képletű vegyület kombinálható más (1) vagy (1-a.i általános képletű vegyüiettel.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítom
A,.KöAÍké.nAekeK.jdöslLításg
ALpéláa
Argongáz-atmoszférában 0,öö4ö 1. tnól 2,4,b-íronetdíemlamin 5 ml 1,4-dioxánnal készült oldatát hozzáadjuk 0,00439 mól S-bróm-Ssl-dikióípintnidts 5 nd 1 A-dkntóm-al készül; oldalához, majd az igy kapott reakctóelegyhez 0,00548 :nól N,N-bisz{ 1 -metíletiíjetílamitn adunk. Az igy kapóit rettkcióelegyeí visszafolyt-tó hűtő alkalmazásával keverés közben 20 órán át: forrttljttk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk etllacetátban. majd az így kapott oldalél egymás utón telített vizes nátriumhidrogénkajhosíát-oldattaí, vízzel es tdt <, tt' ?.-·,? m ?un k o 11 s k mai t ws-.uk n< t st n -,z, hat fo’oH w,irtjuk -zo tói·· es az oldószert eiparo'ogt, í juk. A maradékot szllikagélen oszlepkromaiográ.hás tisztításnak vetjük alá, etuaíoszerkést dikiórn-etán és hexán 1:5, 1:2, végül 1:1 tórfogatoranyú ekgyeit használva. Két dszta frakciói kapunk, amelyekből az oldószer? elpárologtatjuk. Így egyrészt 0,35 g (24 %} mennyiségben 5-brÓÍn-4-k:ör-N-(2,4,6-trhnetil:fenii)-2-pir!mitli-3ntnínt (1, köztiíertnék.!, másrészt 0,93 g (65 'lel mennyiségben 5-bróm~2-klór-N~{2,4,o~triinetilíenol}-4 -pirimidinammt (2. köztíteraték) kapunk.
A2. példa
a) 0,0156 mól 4-hidmxi«5-kiár«2-metU?iöpinmidm és ö,ö?8 mól 4-atnínobeuzoítltríl keverékét megömlesztjük, majd az. ömiedekőt 180-200 X hőmérsékleten 6 órán at keverjük, Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd cldór/sdípk egvnás «tan forrásban levő díklormetónnaí, ezt kővetően pedig t.eetomlrlle! igy 95 tisztaságii termékei kapunk, amelyet.wegsztótók, Ekkor 1.2? g (33 %} mennyiségben & 300 ’C-nál magasabb olvadásponté 4-i(5-klor-4-hidroxt-2-ptnjn5dim0annnojbeJiz:onitríli: t3, köztttermek? kapjuk.
KJ ÓJK'28 mól I. xoztrermekhez hozzáadunk 10 nd ío-zkuoxuhrtklondi·! műd ,tz -g\ kapó,’; reas,e.ociemet to íal n v>' jcukctoedcmf lei-, crcltü-s vtsszato satu 1 u oie 1 z ü m 8» rt !'ort er-ekkíen xb 'érvér ,.t
-20mebuncvt vcg/t uk m,pd a sea%svíleg>vt ggre ónttüL ezt κονοί,κη pedig a ktvait csapadekot elkulönutu». c\ 50 -ni \ ízzel mossuk. Szárítás után a csapadékot további tisztításnak vetjük atá oszlopkromatográfsásan. A tiszta frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, ígv 4-[(4,5~dfkiór-2~prrt:nsdirnl)arciÍTÍ0]he«zoniír!Ít (4. kóatitetxoeki kapunk, ei 0,0132 mól 4. koztítermék 75 ml íetrahidrofurán és IO ml diklórmetá» «legyével készük keverékét 15 petcen A kevertük, majd 'as»an hozza idank O.Ol-fo mo; díetkoíetus oldatot V adagoké befete/eve t.tars 5 percen ár keverést végzünk majd az oldószert csökkentet; nyomáson eltávolítjuk. így 3,98 g ntennyiségben 4-[(4,5-dikíór-2-pirímtdÍRÍl>amfnoJbet3cKorsitril-monoitidrt>idoridoí t'5. kőzritermékt kapunk.
ALnélda a} Argrmgáz-atmoszféra alatt reaknióedénybe bemérünk 0,0134 mól 2,4,5,6-tetraklórpirimidint. 30 ml
1.4- díoxám, 0,0134 mól 2.4,ó-tritneblatjilsot és 0,0136 mól N,N-bis2(l-mettleúl)ettlaníiní, majd az így kapott reakeióelegyet 55 °C hőmérsékleten 16 órán át keverjük Ezután az oldószert elpárologtatjuk majd a maradékot feloldjuk dtklormetáítbarí. Az !p\ kapott nidaíví nszlopkrnmatögrafíás tisztításnak tetjak alá szilskageten. eluálószerként díklórmetán és hexán .1:4. maid 1:2 éri;>gat;3ráííyű elegyét használva, A kívánt terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd az oldószer; elpárologtatjuk. így egyrészt 0,15 g mesmyíségben 4,5.6-triklórN-(2,4.6-tr;met!lfen;l’l-2~pirin';í<ür;a.mint tó. kőztiíennék), másrészt. 3.; 5 g mennyiségben 2,5.6-trikíör-N-(2,4.birimettlfenilM-pirímidistatmot (7, köztíterméki kapunk.
b) 0,004747 mól 7. közmermék 20 ml 2,0 M, 2-propanollaI készült atsusóníumliidroxid-oidattal elkészített keverékét nyomás alatt tartható rtutkeióeoényben 75-80 “'€ hőmérsékleten 40 órán át melegítjük, majd a hőmérsékletei 110-115 C értékre emeljük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, amikor 1,85 g mennyiségű maradékot kapunk. Ezt azután 20 ml 0.5 M, 1,4-dioxánnal készült ammómumhidroxid-oldatta? 125 hőmérsékleten 18 órán át melegítjük. Az oldószer elpáiolögtatása után 1.7 g mennyiségben kétféle izomer, éspedig a
2.5- dik!ór-N4-{ 2,4,6-irírnc;ilfer;il>-4,6-piri;uidindi'«min {8. köztíterméki és 5,ó-diklór-N4-(2.4..6-;rsmeíd féo.!l)-2,4-píj;midmdí;mrm (9. közzitermék) keverékét kapjuk.
MjhOád
a) Argongáz-attnoszférábat; keverés közben 0,12 mól 4-({l,4-dihidro-4<»xo-2-pirísudidíH!l)anxínoJbenzomtril és 90 ml foszforoxidirikierid keverékét yisszafolyató hűtő alkalmazásával 7.0 percen át forraljuk, majd a reakeióelegyet lassan 750 ml jeges vízbe öntjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, majd 500 ml vízben sznszpendáliuk. A kapott szuszpenziő pll-értékét semlegesre beállítjuk 20 %-os vizes nátriumhídrcxid-oldattak majd a szilárd anyagot Ismét szűréssel elkülönítjük. Ezután a szilárd anyagot 200 ml S-propaaonhan szuszpendátjuk, majd a szuszpenzióhoz 1000 srd diklórmetánt adunk. Az így kapót; eiegyet addig melegítjük, mig a szilárd anyag teljes mennyisége fel nem oldódik. Ezután a kapott oldatot szobahőmérsékletre visszahütjük, a vizes fázist elválasztjuk és a szerves fázist ntegszáritjuk. A szárításhoz használt ágenst szűréssel különítjük el, amikor a szőriéiben fehér szinti csapadék képződik. A szürletcí ezután hűtőszekrényben lehűtjük, majd szűrésnek vetjük alá, így 21.38 g {77.2 %< metntytségben 4-[(4-k.iór-2-pirimidmil)aminójbenzomtrilt (10. kőzíhentrék) kapunk.
b) Lezárható kémcsőben 0,005 mól 10. kőzíitertnéket, 0,006 mól í-brőm-2,5-pifrcs!idmdi<:-nt és 10 mi triklórmetánt kombinálunk, majd 100 *€ hőmérsékleten egy éjszakán át hevítést végzünk. A reakeióelegyet ezután szobahótnérséklerre visszsbülní hagyjuk, majd 2 g szílíkagélt adunk hozzá és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot llaslr-oszlopkrontatográfíás tisztításnak vetjük alá sziiikagéien, eluálószerként dikiőrmolán és he- 21 χάη 0:1 térfogararányú elegye; használva. A tiszte frakciókat elkülönítjük. majd az oldószert elpárologtatjuk. így 1.31 g 184,5 mennyiségben 4- l{5--bróm-4-klör-2'piriinldinU)atnmoibenzotiitrsií (11. köztítemiék) kapunk.
Á5, pékb
Argimgáz-ítimoszlerábas reakcwdényhe bemérünk 6,08564 mól 4-amlno~2,5,6-trtklótpiíit»tdm;, 00071. utói 4-amioobenzotütriíu 17 ml 1-meti l-d-pirrobdisoní és 85,6 ml 1 M, chetíteterrel készük sósav-oldatot Ezt kővetőét; a reakctóek'gyet 130 :'C hőmérsékletű oíajl'úrdőhe helyezzük, majd nitrogén gázt áramoltutunk át rajta mindaddig. míg az éter el nem távozik. Ezután további lö mi 1-mehl-z-pi.troiiöioont adagolunk, majd a reakcióelegye: argongáz-atmoszíérsban 145 -C hömersékletett 16 órás a; melegítjük. Ez: követően 1,4-dioxánt adagolunk, majd a reakciőelegyet visszafölyató bütö alkalmazásával forrásba hozzuk, lehűtjük és szikjük. A szürtetet bepároijuk. majd a kapott maradékot feloldjak diklótmetártban. Az igy kapott oldatot í N vizes nátriumhidrOKid-okfottaí mossuk, majd szúrjuk. A kiszűr; szilárd anyagot. 2«propaaoitban feloldjuk, tstítjd a kapott oldatot szihkagéhe l'elvisszük. ezt követően pedig kromntogrnfáiast végzünk, eiuáiőszerként 1 térfogati··» és 3 térfogatba közötti mennyiségű 2-propattotst tartalmazó hexánt használva. .A. tiszta if;skt;iőka.t elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, Így 1.63 g (6.8 %) mennyiségben 4-[(4-amino-5,6-dikíör-2-piiituidtnil)amtBójbenzotutrtlt
I ? k< 'Zttíemekl kapu ik ö, Végtertttékek .ektálhíása
Bl,példa
a) \rgot!gaz-ítm\<szteraban kOöltP mól - koztstCi tteke! tartalmazó reak modem t ez O’e’deten majd az igy kapott homogén oldathoz 0,001.09 mól i M, díetiiéterrel készült sósawldatot adunk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, majd a maradékhoz 35 ml 1,4-dioxánt és 0,00322 mól 4-aniinobenzositriit adunk. Az igy kapott reaketóelegyet keverés közben visszafölyató hűlő alkalmazásával négy napot! át forraljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk áíkiórmemnhan, majd az oldatot teliteit vizes náíriumhidrogénkarbonátoldattaf mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároijuk. Ekkor 0,79 g mennyiségben borostyánsztttö olajat kapunk. Ezt az olajat tisztításnak vetjük alá fordított fázisú, nagy felbontóképességű iblyadékkromatografálással, A célvegyületet tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert: elpárologtatjuk, amikor 1. és 2. maradékot kapunk.
Az 1. maradékot szdikagélcn oszlopkromatográfíás tisztításnak vetjük alá. eluálószerkéut 0 térí<;gai% és térfogati» közötti mennyiségű metanolt tartalmazó díklórmetánt használva. A tiszta frakciókat elkülönítsük, maid az oldószert elpárologtatjuk. így 0,0079 g (2,0 %} mennyiségben 4-l[5-klór-2-[(2,4.6-trimet!.liéíül);ut).inol· -4-pirhmöinil jaratnojbenzonítrilt {1. vegyület} kapunk, \ 2 maradékot.satitkageler os-depkronatogsáftas tisztításnak vettük da. etualoszej L nt C ♦etlvgufX es 2 térfogati közötti mennyiségű metanolt tartalmazó dlklórmetásit használva. A tiszta frakciókat elkülönítjük, maid az oldószert elpárologtatjuk. Így .1,0044 g (1,0 %) mennyiségben 4-l(5-bróm-2-[(2,4,ó-f.rtmetilfésil}aía(aoj-4-ptrítntáiníí‘jaKtittojbeszonitó}t (2. vegyület} kttpunk.
b) ű,002k5 mól 2. kezíuermvket tartalmazó teakc:ócdenybe dn-tiieíert adagolunk. ma;d a kapott önmagén oldathoz hozzáadunk 0,008.55 mól 1 M, dtetiiétetrsl készült sósavoldatot. Az oldószert ezután elpárologtatjuk. majd 20 mi 1,4-dioxánt adagolunk. Ez; követően a reakoióelegyhez 0,00291 mól l-amixKibertzottitriít. és 15 ml 1,4-dtoxánt adunk, majd keverés közben visszafölyató hütő alkalmazásával hét napon át forralást végzőnk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, maid a maradékot feloldjuk diklónneíánban. Az igy kapott oldatot 1 M vizes nátrltmihidroxid-oldattel mossuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk 10 mi dsklórmetánban, majd az en kővetően k.vah cAipadékot kiszűrjük és szárítjuk. így 0,15 g (13 Au mennyiségben 4-1)5'brótn-4-({2A6-txanetóe^Bí)anisaol-2^p3smíáifttljaxnxn<sjbetJZ(«titfilt (3. vegyület) kapunk.
B2..£éjd§
A 8. köztitennék és 9. kőztitermék A3b. péidaban ismertetett módon előállított, 3:1 tömegarányú elegyehez hozzáadunk 0,01422 mól 4-ammobenzonitnh, majd az igy kapott reakcíóeíegyet nyomás alatt tartható- rekkeióedényben 180 'C hőmérsékleten öt órán át hevítjük. Ezután, ttz anyagot megosztjuk díklormefatr és hig vizes nátrimnlndragénlmrhonás-oida! között, majd kálimul;árbocát fölött szántást, szűrést és hepúrlást végzünk. Ezt követően a reakcióelegyhez aeeíonitrilt keverünk, majd a kivált csapadéké·! szűréssel dtávníitjnk. .A szűrletet tovább tisztítjuk fordított fázisú, nagy felbontóképességű folyadékkromatografálásral. a tisztít frakciókat elkülönítjük és az oldószert elpárologtatjuk. így 0,17 g mennyiségben 4-ji'4-amií!o-5-klór-6-[(2,4,ó-trt!:ttctiifeniifammojc-pxnmiósoiljammojbenzeÍÚtrütrifluoracetátöt (1:1 mól arányú só) (4. vegyületí kapunk.
BékÉída
Lezárható kémesében ttrgongáz-aimoszíera alatt keverés közben 0,0(3 mól 4. kőztitermék 5 nd 1 .'í-dioxánrtsl készült szuszpenziöjához hozzáadunk 0,0045 mól 1 M. dietüéterrei készült sósavoidíüot. majd feakeióelegyet febneiegstjük a óietiléter cipómIcgtatása céljából. Ezután 0,009 mól 2,4.6-trtmetílf«nilaminE adagolunk. ttutjó a kémcsövet lezárjuk és a reakcíóeíegyet 150 'C hőmérsékleten 12 órát; át keverjük. Ezt követőért a retíkciöeiegyet szobahőmérsékletre visszahidr.i hagyjuk, majd 2.2 g szilikagél? és 50 ml metanolt adunk hozzá. V -üdés/er eipárvk'gtatása után a maradékot flash-kromatngraíku; nsztttasuak vettük da, gtadtens-duaktsr végezve dtklönnetán, metanol és vizes arsmómumhtdroxtd-ídáas 99,5:0,45:0,05 és 99:0,9:0, i közötti térfoga&aányű elegveivel. év tiszta frakciókat, elkülönítjük, maid az oldószert elpárologtatják. A maradékot megszáriíjuk. amikor foSO g (73,4 óéi mennyiségben 4-({3-k!ö^4-((2,4,ő-trii3SÍt:!lfefi!Í)ajsröö(-2-pirtníkiin!fjítminojbertz<ynitriít (5. vegyület? kapunk,
B4,példa
Argongáz-attnoszfémban lezárható kémcsőben 0.0025 mól 5. köz;(termék és 0,0075 mól 2,b~d;bróm-4-metillenilamm 5.0 ml l.3-dio\ánnal készül; keverékéi 160 A2 Itötnérsékletert keverés közben ló órán ás melegítjük. sunyd, forgó bepárióbart 2.0 g szilikagélre koncentráljuk. Az anyagot ezután ftash-kromtográftás tisztításnak verjük alá. eluálószerként a következőket használva: hexán és dikióttnelátt 1:1 lérfogatarfctyö elegye, tiszta diklórmetást, 1 % mennyiségben 10 %-os metánok» amroönitKnhidroxid-oldatöt tartalmazó dikhnmetán. így 90 %-os tisztaságú -terméket kapunk amelyet azután áJkristályoM&mk. Ekkor 0, 15 g (12,2 %) mennyiségben 95 %-os tisztaságú 4-[f5-kSór-4-[(2,ő-{hbTOm-4~me!.tífenii)amirsoJ-2'P!nmidinili8minojbe55ZOOÍtrilt (10, ,egyulet.) kapunk,
Bfopéldu
Argongáz-asmoszférábiu; lezárható kémcsőben 0,0-075 mól 2,4,6-irnnetilíen.fenoi 5 snl i.O-díoxánnai készült szuazpímziójáhtjz hozzáadunk 0,0075 ntól 60 tÖtneg%-os ásványolajom náíriumhídrld-diszperzíóf. majd az Így kapott reakcsóelegyei. 15 percen át követjük és ezután 0.0025 mól 4. kőztiterméket adunk hozzá, ,A kémcsövet lezárjuk, majd a reakcíóeíegyet 150 °C hőmérsékleten 15 órán át melegítjük. Ezt kővetően a reakcíóeíegyet szobahőmérsékletre vssszahülni hagyjuk, majd '2,0 g szilikagéi! adunk hozzá és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot ílasb-öszíopkxomategrafálásnak vetjük alá szilikagélcn, gradiens-eíuálást végezve öiktórmetán cs hexán 9:1 és 100:0 közötti térfögatarányü elegveivel, ezt követően pedig dtklórmeíán. metanol és vizes ammórasnihidroxsd-öldsí 100:0:0 és 97:2,7:0,3 közötti térfogatarányú ©legyeivel. A tisztít frstkciőkat elkülönítjük,
- 23 maid az oldószert eípároiogtatjnk. A máraíiétef megszánniuk, amikor 0,73 g (80,2 %) mennyiségben 4-((5-klér4-f2,4v§-írin5etiIíénoxi}-2-ph'imídíítíÍ7am!Oojbénzööitrib (6. vegyüld) kapnak.
Bfepélda
a) Lezárható kémcsőbe;}; árgohgáz-atmoszférábaa 0,0ő3 áréi 4-hídroxí;-3,5-shö3etSiiertzoniPÍi 3 ml. Ld-díoxánna; készült szuszpenztöjáfaoz hozzáadunk 04)03 mól 60 tömsg%-os ásványolajos nátóutnlúdrid-diszperziöt ős 3 rni l-ffietil-Z-pííTolidittont, maid a htdrogéngázfejlődésének befejeződése «tátt 0,001 mól lk köztíterméket. Ezt követően a kémcsövei lezárjuk, majd a reakciód egye; íőO ->C hőmérsékleten ló órán át melegítjük. Ezután κ reakeíőelegyet szobahőntérséklette visszahatni hagyjuk, majd keverőberendezésbe bemérjük és 20 tx;l metanollal hígítjuk. Ezt kővetően 200 mi vizet adagolunk cseppenként, majd a vizes elegyet 300-300 ml mennyiségben vett, áiklórmetán és metanol 90-10 térfogatarányú «legyéből átló oldószerdeggyd háromszor extraháijuk. A?, egyesített szerves fázist szűrjük, szárítjuk és 1 g sziiikagéhe adszorbeáhapuk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk. majd a maradékot szílikagdett Slash-oszlopkromatográísás tisztításnak vetjük alá. gradíens-ehíálást végezve dikiórmetán, metanol és vizes ammóítiímthidroxid-olda; 100:0:0 és 98:1,8:0,2 közötti tórfbgatarányú «legyeivel, A céivegyűletet tartalmazó frakciókat clküiömtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, A maradékot forró acetontíritlel ddörzsöijük. majd kiszűrjük és szárítjuk. így 0,20 g (47.6 %) mennyiségben 4-{|5-bróm-4-i4-eú;nö-2,6-díme;íifenöxi)-2-pirii»ídínírjamh}o]l:?erÍZ<suiíriit < 17. vegyület! kapunk.
bt 0 :X? hőmérsékleten keserű» közben 0,010 tnőlN-t 5-tnetiletii}-?-prcptlamtn 250 ml tetrulüdrofurámtal készült oldatához hozzáadunk 0,019 mól tt-buísllítiumot, majd az igy kapott neakcióelegyeí még hidegen 30 percet; át keverjük, ezt követően pedig 0.005 mól 17. vegyüietet adunk hozzá. Az ekkor kapott keveréket büfés közben 15 percen át keverjük, majd 0,015 mól Ű-bröoteceisov-etiiésztert adunk hozzá. Ezután a reakdödegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd IS órán át keverést végzünk. Ennek eredményeképpen a roaketu 50 b•'-os mértékben fejeződik be Ezután a :e3keioe légyhez htrtelen hozzáadunk 0.5 ml \ízet, majd forgó vákuumbepáríő segítségével sziíifcagélre bepárlás; végzünk. Ezt követően Bíotage Flash - GM hordozott ilash-krotnafográítás tisztítást hajtjuk végre, eluálószsrként 0 %, 0.5 %, illetve 1 % 10 %-os metanolos ammóniumhidroxíd-oldatöt tartalmazó díkSórtneiánt használva. igy olyan fehér színű terméket kapunk, amely a kiindulás; anyag és az előállítani kívánt termék 1:1 tömegaráová keveréke. Ezután végső tisztítási műveletként preparatlv nagy felbontóképességű íotyadékkromatografálásos tisztítást hajtunk végre 1 mmól nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó kémcsövekben. Ezt kővetően llofűizáiást végzünk, majd a líortlíztth anyagot felvesszük összesen 50 ml olyan meggyel, amely víz és diidórntetán 1:1 térlógatarányú elegye. Ezután a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 25-25 ml diklórtneíánnai kétszer extraháijuk. majd az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrintnszuifát fölött szárítjuk, szűrjük és forgó vákunmbepárlőban 65 -X hőmérsékleten vákuum alatt 13 után ú; szántjuk I kko- !h?3 g <13 %> menny tsegisen »35-190 ’-C olvad&spnmu. teher »zíná, »zsiard an\agkőnf a
képletű vegyüietet (59. vegyület) kapjuk.
- 24 ¢) Argongázzail végzés kiöblítés közben 0,60600 mól 60 tömeg%-os ásványolajos nálríunvbidríd-dlszperzíót bekeverek 20 xni tetrahidroiuránba., majd 0,00476 mól 17. vegyűletet adagolunk, és az így kapott keverékei 55 percen át keverjük. Ezután beadagolunk 0,00600 utói 2.2-áímetilpropioiwav-klórmetíészfert, trtajd az így kanos reakcióeiegyet szobahőmérsékleten >6 órán át keverjük, ezután keverés közben vlssz&foiyató hütö alkalmazásával 4.5 óráit át forraljuk és végül lehűtjük. Ezt követően 20 mi tetraludrofnránt adagolunk, majd 0,00600 rndl 60 íőmeg%~os ásványolajos nátriumhídriá-díszperziót és 0.00600 rnól 2.2-dbnetilpn)pioasav-klőrmetilészten.. Az ágy kapott reakcióeiegyet 24 órán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot Feloldjuk diklórnuriánbart, majd az így kapott oldatot vízzel mossuk és az oldószert elpárologtatjuk, ,A maradékot. ->zji igeien öszlvpktotnatogta&w tu/tut^na' véts A akt i'lua‘osz«,rkert d'klormetan es metanol ld0:0, illetve 09,5 és 0,5 téribgatarauyú elegyét használva. A eélvegyületet tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, A maradékot Gí lsen- le le berendezésben tisztítjuk, majd 2-propanoíból kristályosítjuk, a kivált kristályokat kiszűrjük és szárítjuk. így 0,60 g (2.3,6 %) mennyiségben fehér színű, szilárd anyagként a
ks'pietd vegyűletet ióO, vegyit lett kaptuk,
d) 0,0620 möl 1~. vegyület 40 ml tetrahídroiuránnal készült szuszpeuziójához egyetlen adagban hozzáadunk 0,24 g nátriumhidridet, majd a gázt fejlesztő keveréket két órán át keverjük, amikor éiénksárga színű szuszpenziói, kapunk. Egyidejűleg jeges fürdőben lehűtjük 0.020 mól 2.2'-osibiszacstliklorid 10 ml tetrahidroíurannai készült oldatán majd kanukm at a hideg 2,2'-x>\'b}szacenlkk>nd-oldatot cseppecském, 10 perc leforgass alatt hozzáadjuk az előzőekben említett sznxzpenzióhoz, .Az Így kapott reakcióé legyet az adagolás befejezése után szobahőmérsékletre felmelegitjük, majd báron; napon át keverjük. Ezután további 0,24 g nátriumhidridet adagolunk, majd a reakcióelegyer két napon át jeges fórdóben ráfijuk. Ezt követően 30 perc leforgása alatt cseppenként beadagoljuk 0,150 mól metanol és 0,150 rnöl ;rietslatnin elegyét. Ezt kővetően a reakcióetegveí szobahőmérsékletre felmeiegítjűk, majd 16 óra elteltével dietíléterbc öntjük. ,4 kapott diehléteres elegyet telített vizes nátriurtAidrogénkatbonát-olikfial extrah&ljuk. majd a vizes frakciót kétszer diedíéterrel visszaextrahaljnk. Az egyesített éteres extrsktumot vízzel háromszor vj.sszttmossnk, magnéziumszuiíát fölött szárítjuk és bepároljuk. Ekkor 2,91 g mennyiségben olajos maradékot kapunk, amelyet fordított fázisú preparalív nagy felbontóképessége foiyadékromatogralásnak vetjük alá. A eélvegyületet tartalmazó frakciók llorilizálása útján 0.17 g (14.5 % hozam tiazdtás után> mennyiségben beige színű porként a
képietü vegyüietet (61. vegyüiet) kapjuk.
&7,. példa
Nyomásalatt tartható reakcióedsttybs argongáz-tdmoszféra-alattbemérünk 0,00286 tnóí 12. köztitertnéket. 0,00571 möl 4-cíano-2.6-dtntettlani{int, 0,(10140 mól 1 M, dietHéierre! készült sösavoklatot és 8 ml 1,4-dlo’<áut. Az igy kapott reakcioeiegyet ezután mlrcgéngázt átóramoltatva oktjfőrdöbert melegítjük mindaddig, mig az oldószer teljes mennyisége el nem párolgón. Ekkor 3 ml 1 -metil-^-piaolidinom adagolunk, majd a Teákcuntlegyet 220 240 \ bomervektétén ba-om ('ran at bevd} dk Ezt kova-ven a uesruSt 40-120 t hőmet »ekleten hat órán á; folytatjuk, majd a maradékot feloldjuk 1,4-dtoxánban, Az igy kapott oldatot bepároljuk, majd a maradékot megosztjuk dikiórmetán és 1 N vizes nátríumludroxid-oldat közölt. A szerves fázist ezután szűrjük, káliumkarbonáttal szárítjuk és bepároljak, A kapott terméket ezt kővetően preparattv fordított fázisú kromatografálásnak vetjük alá, majd a tiszta frakciókat elkülönüljük és t-z oldószert elpárologtatjuk. így 0,0165 g (ki % Hoíslizáíás után) mennyiségbeu 4-ll4-aKtÍTíi>-5klör-óf(4-ciano-2,6-dimeillfcaH}amínoj-2~p!rimid5rtíl]atnirfO!·· besrzonltrd-trttluoracetátot (1: Ϊ mólarányu só) (19. vegyüiet) kapunk.
M.pgk?a
Keverés közbet3 0.0011 mól 11 kozutermék, 0,0011 mól 2,ő-dimetíl-4-(2-propií}feni5amiti. 0,0022 mól N,N.N'.N'-tetrametd-l,8-t«íft:díndíí:m}n és 2,3 ml 1 ML dietiiéterref készült sósavaidat (0.0623 mól} 25 ml l,4~d:0yd:?nai készüli ke, ereket 05 X hőmérsékleten ló órán at melegítjük. majd az cldosze-t forgó beparlóban eltávolítjuk és t; maradékot fordított fázisú preparattv nagy felbontóképességű folyadékromatograiásnak vetjük alá. Az előállítani kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat ItoObzáijuk, amtkor 0,23 g (48 %) mennyiségben a 198-20I ;C olvadáspont:)
képletű \egyuletet(40. segyufel) kapjuk.
S:M
0,00210 mól 4-,ηηηκν2,5··!ίίη!0(ό4,4-όίηζοΏ!ίί:Ι es 4,00218 mól 4-^(5-bróm-4-,tí-dtkl<>rb2'ptnmíd.itul:andnojbenzonitrtl keverékéheit hozzáadunk 0,0024 mól N,N-dí{met5letíl)eniammt, majd ezt kővetően a keverékei. tartalmazó reakeíóedényt lezárjuk, ezután pedig keverés közben 155-160 X hőmérsékleten másfél napon ár hevítjük, Ezután a reakeióelegyet szobahőmérsékletre víssztthütjük, majd szilikagélen ílash-oszktpkromato- 26 grátiás tisztitatnak vetjük alá, efeálószerkéttt diklórmetánt használva Λ axatmst preparatlv nagy felbontóképességű folytidékromatograíássai fejezzük be. sutikor ö.öS g (5 %) nxmty s^egoe. t a. 259-260 °C olvadásponté 4-|[5-fecfe-4rfel^f-ó-[(4-ciaao-2,Ő-i^mehlltod^áaéj-2-^irttai^8ílJamtao.{{>H^i®Kté,dt.(42. vagyukat) kapjuk.
B.W.,.példa
0,00218 mól 44[i5-hróm-4,6-dtkiór)-2-pirimídí«íi]así«»]bcmzonttril lö tni 1.4-áksxáana'i készült oidafahoz egymás után hozzáadunk 0,0^-22 tóté 2j,6-h imcttlfetHÍatnutt, majd 0,0024 rnsl. N,.N-di(m«t!lehlSett;fam«k, ezután a reaketéelegyet tartalmazó reakciócsővet lezárjuk, a benne lévő szuszpeuziót pedig 120-130 ’C olvadáspontú olajttkdön tmeiegitjük 90 étén át keverés közben. Ezt követően a reakciöelegy H visszahűíjük szobahonejsekfe'tje. natáknaMa s5 tnl N.S -ái{ mettiettl>enUnunt adunk: hozzá. Lzr köverosn 120-150 V hőmérsékletem 64 órán át, majd i 50 ;C hőmérsékleten hat órán át melegítést végzünk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre visszahütjük, majd etilanetáttal hígítjuk és ezt követően hideg 1 M vizes nátmmhtdroxid-oldati&i: cvtmháhuk 4 \ t/c*- fázist ettku, 'utta 1 \rss,.'.trónnak, ru;d az vgvestiett szerves fázisokat megvartijuk es.beparoijuk. A maradékot sziiikagéien flasb-oszlopkromatográbás tisztításnak vettük alá, eluáiöszerként diklórmetánt használva. A kapott terméket tovább tisztítjuk prepnraíiv nagy felbontóképességű folyadékromaíogralással, amikor ö,33 g· (54,9 %} meHnyíségben a 22Ö-221 ':<C oívadásponté 4-j[5-brónj-4-kiór-ó-((2.4.6-trtmeíílfcthi}ámtnoj-S-pírtmídííhijaíniöojbeíizonifrih (41. vegyület) kapjuk.
Slkeújdg
0,0043 utói 4-atninoheHZonitrií és 0.,002 s mól képletű vegyület 30 tnl I„4-dioxannal készült keverékét 100 C hómérsékleten ló órán át kevertük, majd az oldószert forgó vákuumbupárlóban eltávolítjuk. A kapott szilárd maradékot eldörzsöljük, majd a tnaradékot vákuum alatt 4Ö :>C hőmérsékleten lő érán át szárítjuk. így 0.452 g (55 %} mennyiségben a 300 °C-náI nagyobb ob adáspontu
képfetü vegyületet (43. vegyület - kapjak.
BÍ2^aéLdn
Nyomás alá helyezhető reakciéedénybe bemérünk 0,00567 mól
képierű vegyüietet 0,01 163 mól 4-ammobenzomtnlt és 20 ml l-;netil-2-ptrr<dídiríoru. Az így kapott reakciódégye; 140 ”C hőmérsékleten 16 órán át melegítjük, tnajd szobahőmérsékletre lehűljük, ezután pedig acetonifeilt és vizet adunk hozzá, A kapott csapadékot kiszűrjük, majd acetomtrilbót átkristályosstjuk. Így 1.27 g (52 %) mennyiségben a 260-262 *€ olvadásponta 4-(f5-brőu;-4-(4-c.i;mo-2,ő-dimetttiéno>;i)-ő-metil'2-pintrddmd]aminojbenzonitrílt (44. vegyület) kapjuk.
B13.,.példa
Keverés közben 0,00í ttsól 11. köztitermék ás 0,00473 mól 2,6-dtmetil-4-ínnmobenzonítrd keverékét 150 X hőmérsékletet; 16 órán át. keverjük, majd metanolban feloldjuk. .Az Így kapott oldatot 1 a szíiikagéke párofogtatjuk, ezt követően pedig e?uéliak, éspedig egymás után hexán és diklónnetán 1.1 tédbgatamny» elegyével. hexán es ctskíórmetan 1.1 térfogatai uu\u elegsevei es végül csupán Jikiortneumrtal, műidet; ,>»p\ evőben 2-? 1 oldószer használva. Az eiöáltitani kívánt vegyüietet tartalmazó frakciókat bepároljak, maki a maradékéi vákuum alatt 45 i:C hőmérsékleten lő órán át szárítjuk. Az Így kapott terméket 4 ml térfogatú fiolába tökjük diklórtKíhásban, majd az oldószert dpároksgíatjuk. így 6,120 g (26,6%) töénnyisógbsít á2?7-2&) X ölvadaspontú 4-[(5-bróm-6-[<4-eiano-2,6-djmetjlfend|amin.cj-2-pirimiíhnjl|aminojlx;nzonítnlt (45. vegyület) kapjuk.
B14;.példa
Nyomás alá helyezhető reakciöeöényhen 0.002.50 mól 4-[f5“brótn-4-(4-ci3no-2,6-d}tnetiifettoxi)-ő-kiÓ3-ü-pirimidiniilaminojbertzonirril és 6,61 S mól 0,5 Μ. 1,4-d.ioxánnal készült ammónmmindroxid-oldat keverékét 17 Y hőmérsékletén 4 napon at me'egsíiüh. műid a hő;evezd hőmérsékletén 2 natjon at .dint nagy_.uk Ezután a keverékhez lassan vizet adunk, míg csapadék nem képződik. A vizes elegyet kér órán ál. keverjük, majd szűrjük. A kiszűrt anyagot acéloniítíiböl áikrlstályosíijnk, amikor 0,58 g mennyiségben egy 1, frakciót kapónk. A szűrlelet bepároljuk. a 2. frakciót kapva. A frakciókat egyesítjük, majd oszlopkromatogtállás tisztításnak vetjük alá, díklórmetánnaí eluálva. A kapott maradékot acetomtnlból áíkristályosííjok, amikor 0.44 g (4(),5 %) mennyiségben 4-(f4-amm0-5bróm-ó-(4-eianü-2.ó'd!mettiíéaoxí}-2-pÍnmiáinil|-ammeJhenzorotriit kapunk. Ebből egy mintát SO X hőmérsékleten 0.2 mtnH.g nyomáson ló órán át szúrnunk, így a 46. vegyüietet kapjuk,
B15,_.példa
Nyomás alá helyezhető reakelóedénybe bemérünk 0,006666 triói 4-jj5'-brőnt-4-(4-eh;no-2.6-dimctiifénoxí'-ft-klór-z-pirímidiniljaminojbenzonitrdt, 1 mi tetrahjdrofuráaí. és 0,00108 mól i-pírroiídinetíianimt. majd az igy kapott reakclóeiegyet 75 X hőmérsékleten 16 órán át melegítjük. Ezután diktórmelánt adagolunk, majd a reaketőesegyet vízzel mossuk, szárítjuk» szűrjük és a szűrleter bepároljuk. A maradékot ílash-oszlopkroroatog'-'áÉhís tisztításnak tétjük alá. chukwcrkent metanol és menlér-klond W térfogataranyu elegyér basznak,a. Ekkor szilárd anyagot kapunk, amelyet aeetonnrilben újraoidunk. A kapott oldathoz 0,48 ml 1,0 M, dfetí.léterrel készült sósavoldatot adunk, majd az igy kapott reakclóeiegyet jeges fürdőben felhőjük. Szűrés után ÖJ 9 g (5Ö.6 mennyiségben a 208-210 X olvadáspontu 4-([5-brótn-4-(4-eiano-2.6-dsn«!Íl&no,’íiií-ó-((l-pinOhdinll)enlaminoj-d-pinnhdiaíijatttísojhenzööítt'íl-lstfeokíorídöí (i; 1 móiarányó só) (47. vég yü let) kapjuk.
-28 B 16.. példa
Nyomás alá helyezhető reaktóóeáépybe besnérSBk Ö,ÖÖÖ64 mól 4-((5-brór8-4“(4-ei;uío-2,6-dÍmeölfer;ovi)-ő-k.lór-2-pirirmdínülart5htojbensonitrílu 3 snl tetmhídroferánt 0.06 g ö-nteítllndroxihutíínt, teímhtdroíuráot és (1,00067 mól 1 N vizes sátriurahídroxíd-oldatot, majd. az igy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten három napon át, 75 nC hőmérsékleten egy naposát. 90 X Itőmőrsékleten egy napon át és végül 110 “C hőmérsékleten két napon át keveijük. Eközbet? 0.60 g O-metílh.idrox.í!aminnoz hozzáadunk 4 ml tetrahidrofüránt és 0,00719 mól 50 %-os vizes náöiumhidroxid-oldatot, majd az így kapott elegyet & teakeíóedénybe öntjük, ezt követően pedig a reakcióelegyet 110 %? hőmérsékleten három napon át melegítjük. Ezután, az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot feloldjuk diklönnetánban. Az igy .kapott oldatot telített vizes náírhimhídrogénkarbonát-oldattal, tnajd vízzel mossuk, vízmentes oátnnmszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és az oldószert bepároljuk. A maradékot sztltkagélert oszlopkrotnatográísás tisztításnak, vetjük alá, eluálőszerként diklórtnetát· és metanol 98:2 térfogataráuyó elegyét használva. A tiszta terméket tartahnazó frakciókat elkülönítjük, majd az. oldószert elpárologtatjuk. A maradékot aeetomtrílből kristályosítjuk, majd kiszűrjük és szárítjuk, így 0,15 g (51 %) mennyiségben a 185-186 ’C olvadáspontú 4-({5-bróm-4-(4-eiano-2,6-áímettlfet-ozi;-6-tmcto>:.iamúio}-2-pirtmídÍniijamínojbenzonítnll. kapjuk. Ezt azután 0,2 mmllg nyomáson és 80 € hőmérsékleten 16 órán át keverjük, a 48, vegyületet kapva,
Bltepélda
a) 0 CC hötnérsékleten keverés Rözberr 0,70 ml (0,005 mól) 14metiletilj-2-propiiundn és 300 nd k ? uods i m, n ikotta o aathoz hozz. a.'unk 2 0 j-J (0 005 rtol,' n- vt Ostromot sí >mü s gy mez,* s s són ersesk ten végzett 30 perces keverés után (?,005 mól 17. vegy ületet. Az így kapott reakcióelegyet hűtés közben .30 percen át keverjük, majd ezután hozzáadnak 1,5 ml (lö mraól) brőmeeetpav-l.l-dtmcíiletilésztert. Ezt követően a reaketóelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd három órán áí keverést végzünk. Egy külön reakcíóedér-yben 0 :'C hőmérsékletet? keverés közben 0.70 ml (5 mmol) I-(snctiktil)-2-propiíantin 50 í'.íI 9 fr.ntdrvnn stjuai ke-, mit o d.,uaoz hozzáadunk 2,9 ni p n noB tn-o«tdlitnmt»t,. mard az tgy kapott reakcióek'gyet 50 percet? át reagálni hagyjuk. Ezt követően ezt a reakcióelegyet hozzáadjuk az előzőekben ismertetett módon előállított, szobahőmérsékletű reakcióelegyhez. Ezt a műveletsort még egyszer megismételjük, majd. \«gül a roítketóelegyhez 0.5 ml vizet adunk egyszerre. Ezután a reakcióelegyet forgó vákuurobeparlóban: ftzihkagelre koncentráljuk, majd tlash-kromatográisás tisztításnak vetjük alá, ehiálószerkétn rendre 0 térfogati, 10 térfogaté« és 20 térfogad-e eblaeetáror tartalmazó hexánt használva, így fehér színű, szilárd .anyagként a 195197 'C olvadásponté
képietű vegyületet (56. vegyüiet) kapjuk.
b) A 17. vegyüiet 40 ml N,N-di metii lomtáraiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,24 g sátriurahtdrtőeí. ma;d az sg> kapott, gáztkj lódé&i mutató reakcmelcgtet ő{t percen ;tí késeijük I készítjük 1.4-dikíor-M-bntáadkm W ml Ν,Ν-όηϊ-ίείΙΙίοοϊϊΰοΐΙίΚΙϊίΙ készült oldatát, majd jeges fürdőben lehűtjük, Ezután az I -(niettletd·-! -propilamm hideg oldásához hozzáadjuk 3 17. vegyüietből készstett reakcíoeiegyet, srtajd szegyeától elégve!: szobahőtsérsékieten 42 órás át heverjük. Ezután további 0,24 g rsátnumfriárideí adagolunk,, majd a reakcióeiegyet barom napon át keverjük, dietdéíerrei hígítjuk és jégre dirijük. A kivált csapadekot: szűréssel eikülössiijük. A kétfázisú szürietet elkülönítjük, majd a savas-vsz.es frakciót még kétszer dietiléterrei extraháijak. Az egyeshett dietlléíeres frakciókat kis téríogairnennyisógü desztillált vízzel tnossuk. száriíjnk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szslikagék-n osziopkrontatografölásnak. majd fordűv-t fázisú, preparatív nagy felbontóképességű folyadékkroma-ogralásnak és végül a megfeleld frakciók azonnali iehsásese utáni íioniizálásáttak vetjük alá, amikor ó,07 g: (?,S %) mennylseghet! a 232-233 aC olvadásponté képietű vegyíílete; t57. vegyüiet s kapjuk.
e's /krgongaz-atmoszfera alatt reakcióedénybe bemérünk 60 tömeg%-os ásványolajom nátritimhídriddiszperzióí: és tets-ahids-oísmitst, majd az igy kapott keveréket szobahőmérsékleten 1Ö percen át kévéjük és ezután 17. vegyüiet adunk hozzá. Egy órán át tartó keverést követően klórszénsav-etilésztert adagolunk, snajd a reakcióeiegyei szobahőmérsékleten további 16 órán át kevesjük és az oldószert elpárologtatjuk. Á maradékot részlegesem feloldjak dimstilszuífoxidban, majd a kapott oldatot szűrjük. A szürietet fordított fázisú kromatografallássúl tiszőtjuk, majd HoElizáljuk. így 0,47 g (18 %) mennyiségben a képiéin vegyületet (58. vegyüiet) kapjuk.
d) 0,00147 snól 4-j(S-amt»o-4-(4-cian<j-2,6-djt3tuítiIfenoxi)*2-pirimtdinj{]amine}benzomtrü 10 ml ecetsavanhhlríd es 10 mi 2-propanon «legyével készült keverékét szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd 55 'C hőmérsékletre feitnelegiíjük és további 3 ml eeetsavanhídridet adunk hozzá. A reakcióéi egyet további 18 órást át melegítjük, majd szobahőmérsékleten 6 napon sí bevetjük. Ezután a jcakeióe'.egyet forgó vákuuxtsbepárlóbart bepároljuk, majd a kapott szilárd anyagot oszlopkromatográtlás 'wtbúsnak 1 etjük alá, eluálöszerkéni rendre: Ö teríogaőKs, <1,5 tériügaÖÁ, 1 íórfbgstfr», 1,5 térksgat%, illetve 2 térfogatba 10 %-os metanolos snintómumhidtox iá-oldatot tartalmazó sneíllénkiorídot használva. Igy a 24(1-295 ~C oívadáspontú
képietü.yegyületet kapjuk, atselyet azután vákuumban 60 °C hőmérsékleten 16 órás át szárítunk, a 49, vegyüíeteí kupé 5
915 példa
0,0995 ótól 4|H44<íaso-2j6^a$eWéttoxí)~5~íttoö>-2-p}noi5á}a:8jaíniaölÍ5e«föottittíí, 0,199 g lö tőxneg% temtartahnú szénhordozós ptüiádíttmkaisiizáior és 20 tnl tetrahidrofuraxt keverékét egy éjszakán át íüdrogénezzük. 0,00= 5 utói hidrogéngáz (3 mólekvivalens) felvétele márt a katalizátort kiszűrjük, majd a szőrietet forgó vákuuntbepárióban betöményüjük és vákuumban 40 -C hörnérsés letett lő órán át szárítjuk, így 0, 15 g f84 %) mennyiségben a 390 ÓO-nál «tagásább Olvadáspontú 4-ilS-a5rtríto-4-(4-eiaöó-2,ő-dirne9il©nóxi!-2-pirtmidírttljtmíittojbeítzotútr 11; (59. vegyüiet) kapj dk.
lilíLpéida
0,091 mól 4-f(4-{2.4,foirímedlíerál}aodnoÍ-5-mír<>-2-pirimidisriljarfníio]beí;zortitrih és 9,025 g 10 tőraeg% fémtartalmú szenhordozós pali adiun-katalizátort 29 ml etano! es 9,930 mól btdrazm elegyével szuszpeftdáluns. majd a kapott szuszpenzsót szobahőmérsékleten lé órán át set etjük. Ezután az oldószert forgó váktuínsbepárlóban elpárologtatjuk, maid a maradékot 29 ml tetrahidrofurán és 1 tnl metanol elegyével felvesszük. Ezután további 0,5 g bidrazint adagolunk, majd a reakeióeiegyet szobahőmérsékleten ló órán át keverjük, ezt követően további 9.5 ml bidrazint adagolunk, majd a reakcíóelegyet további 16 órát? át szobahőmérsékleten kevertük, Végül a ieakuo-’lvpset 1 g s/i Inggel re fotgv , akuamb-varlekm betomenykuk, m<gd fkt'ib-kRm.tto· gráfiás tiszti tásnák vetjük alá, eluálószerként rendre 9,5 térfogat®/*, 1.2 térfogati, illetve 10 térfogain rnetanoios ammónitunhidroxid-oldatot tartalmazó diklótrnetáni. használva. Az előállítani kívánr terméke; tartalmazó frakciókat preparativ nagy felbontóképességű folyadékrontatográftás tisztításnak vetjük alá, amikor 0,24 g (79 %) mennyiségben a 224-225 °C olvadásponttá 4-[(5-atniatM'(2,4,6-tnmettUénil)amino]-2-pirlmídíníllaKtmojhenzonítrilt 051. vegyüld) kapjuk.
H2a.£BMg
Lezárható reakciocsobe bemérünk 0,001 mól 3. vegyületet, ö,0012 mól trimetiiszi iá «karbon itrilf. 0,020 g PdiPPlr^j^CU-oL 9,910 g réztljjodidoí, továbbá 3 ml vtzes triduorecetsav-oídatot, majd 110 :C hőmérsékleten 10 órán ót melegítést végzünk. Ezt követően második adagként ismét 0,029 g katalizátort. 9,019 g réz(I tjtxtídot és 3 ml vizes trsfiuoreectsav-oldatot adagolunk, majd a reakcíóelegyet 110 :’C hőmérsékleten 10 Órán át keverjük. Ez; követően forgó vákuumhepárlöban betőményitést végzünk, majd a maradékot fordított fázisú preparativ nagy felbontóképességű foiyadékrowatögraíáiással tisztítjuk. A kívánt termeket tartalmazó frakciókat hetőményxtjük, majd fordított lazisú preparativ nagy felbontóképességű foiyadóldcn>tnatográfiás tisztításnak vetjük akt. '‘eégől nstrogéngaz-arítmmaí, majd vákuumban 40 CC hőmérsékleten lő óráit át szárítást végzünk. Így 9,911 g mennyiségben a 165-175 olvadáspontü 4-j[5-ei.tnti-4-{(2.4,ó-írimettlfen3l)ammoj-2-pínm(dtíitijsmtaojbeíjzomtrilt (52. -vegyüiet) kapjuk.
- 34 Nitrogéngáz-attnoszférúhan lezárható reake kiesőbe bemérünk 0,000906 mól 3. vegyületet, 0,000906 mól trsbublfetlsztamiátot, 0,002712 mól PdfPPhyXi-öt. és 3 ml 1,4-dfoxání, majd I10 °C hőmérsékleteit: 16 órán át hevítést végzünk. Ezután a reakcióeíegyet lehűtjük.. tpaj<? forgó váku-unbepürióban bepárnlíuk. A maradékot fordított fázisú nagy felbontóképességű tolyadckkromatografálásnak vetjük alá, inaid ezután ísrgongáz-áramban szárítjuk. Vákuumban végzett tovább- szárítás után 0,0845 g mennyiségben. a 209-214 'C -oivadáspontú 4-1(5-fon!fo1~|(2,4,6-trimetílteníl iaíninol-2-pirímidimijammoibenzonitrih: {53, vegyüíet.! kapjuk.
fiiéiba
Armmaaz-atmoszférábati lezárható reakekfosóbe bemérünk 0,001 mól 3. vegyületet, 0,22 ml teiraetenilsztannámt. 2 ml l.-l-diusánt és 0.112 g PdlPPIiji^-eá. majd az így kapott reakcióeíegyet keverés közben 100 JC hőmérsékleten 16 órán át tneiegítjük. Ezután további tetraeteniísztattnátot és Pd(PPh-4).t-ot adagolunk, majd a te<sk, soeleyyet <n ver c&z tín-os íeraban «seres ks-zbeu me.egu;v.k 3 égni a reakcséelegvu fo-'gn sakuumbt-parfoban Ix'tü’ucjiyítiuk. majd prepataOv nags fek'cn-os.epevsí.gu folvudekromatogt alias tuztttásnak vetjük alá Ezután nití<’géngáz-á.rainban, majd vákuum, ala-t óö “C hőmérsékleten négy órán át szárítást végzünk, amikor 0yt22: g mennyiségben, a 237-242 :!C elvádaspontú. 4-j(5-etönik4-(í2,4,6-trintotíÍfenti)amiső]-2-pirimjdmd)~ amínojhenzorítírih (54. vegyük- kapjuk.
Jüfosékb
ÁxgíXigáz-atrnoszféráhan lezárható re-tkeí ócsőbe bemérünk 0.001225 tnól 3, vegyületet 0,001470 möl ré.;(lleianuk-t es 2 ml \.X-d',tneb!forroatntdoi. majd az így kapott reuke tóé legyet keverés közben lm) Ύ hótneisekktsti tó oran at hév ittuk t rután a maradékét sssztopkramaiográíias ttsztttásnak vetjük alá, elualosserkéru dtklónnelán és hexán : i teriogataranyú ekgvét, majd úszta thklormeíánt használva. Az előállítani kisárit frakmokat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. Λ maradtkot d'-klőrmetánnal a/ohahotnért-ekletexi eldörzsöljük, majd ti szilárd anyagot vákuumban 40 ’C hőmérsékleten 24 órán át szárítjuk. így 0.0864 g
képletű vegyületet (55. vegyüíet) kanjuk.
Az E, 2., 3. és 4. táblázatokban olyan (l-a) általános képletű vegyületeket sorolunk tel, mely vegyületek a korábbiakban ismertetett példákban leírt módszerekkel analóg módon állíthatók elő.
| : A vgy. sorsz. | A. pld, sz. | V | ΐ Fizikai adatok |
| 1, | Bla. | Cl | L |
| : ·> | Bia. | Br | L.p.: 227-228 % |
| 22, | Bű. | no. | j o,p.: 224-226 X) |
2. táblázat
| : Vegy, xz. | Pld. SZ. | Rö | IC3 | Rc | x..... | ¥ | 0 | o.p.'sú |
| 3. | Blb. | CB, | C1R | CK, | NK | Br | K | 227-228 °C |
| : 4. | 82. | CB, | CK5 | CB, | NK | Cl | NK? X. | 241-242 X7 íriBuöraeeíátsó (1:1) |
| 1 5. | 83. ' | CR, | CBj | CK, | NK | Cl | H | 224-226 X' |
| 6 | 85. | CR, | CB, | CR, | 0 | Cl | 8 | 218-219%: |
| 1 7. | B5. | CH; | CB, | CK, | S | Cl | 8 | 264-266 %: |
| : 7 | 85. | CH, | Br | CB, | 0 | Cl | n | 237-236 X; |
| 9. | 83. | CB, | Br | CB, | NK | Cl | K | 217-21.9% |
| 1b. | 134. | Br | CK, | Br | NK | Cl | K | 26.2-263 X? |
| 1 11. | 84. ί | Br | Br | F | NK | Cl | H | 200-242%' |
| 12. | 84, | ÜH, | CíClRh | CR, | NK | Cl | 8 | 21.4-215%: |
| ; 13. | 84. | ck, | CN | CR, | NK | Cl | 8 | 281-283 % |
| i 14. | 84. | Cl | Cl | CB, | NK | Cl | 8 | 243-245% |
| 15. | 85. | Cl | Br | Cll5 | 0 | Cl | H | 244-247 X: |
| : 16. | 85. | CH, | Cl | C8; | 0 | Cl | B | 232-235 %? |
| : 17. | 86. | CR, | CN | CR, | 0 | Br | 8 | 288-239 %: |
| : 18. | 85. | CR, | CN | CR, | 0 | Cl | K | 283-284 % |
| : 19. | 87.. | CB, | CN | ch3 | NK | Cl | nb2 | 266-268 %; trifíuoraeetátső (8} |
| ί 2b. | 83, | Cl | Cl | C.H, | N.H | Bt | K. | 253-254 % |
| 21. | 83. | CR, | Br | CR, | NR | Br | K | 243-245 %2 |
| 23, | 823. | CK, | CN | CH, | NK | CN | K | 275-290%’;: |8S · ái »6 (1:: 1) |
| Végy. | pld. sa,; | Ra | Rb | IC- | X | ¥ | Q | NpCSÖ |
| : 24. | £2.3. | CIN | Br | CIN | NH | CN | ti | 291-299 ;;C |
| : 25. | £54. | CBj | CN | CIN | 0 | Br | nh-cí-n | 248-250 XI |
| : 26. | £14. | CIN | CN | : on | O | Br | nh2 | 255-256 :12 |
| 27, | £14. | CIN | CHj | ch3 | 0 | Br | nh2 | - |
| : 28 | £14. | CIN. | CK3 | CIN | o | Br | nk-cin | 213-214 X |
| : 29. | £14. | ch3 | CN | CIN | 0 | Br | NB-CNÍN | 263-264 yC |
| ; 30. | £14. | Cih | CN | CIN | 0 | Cl | NH-j .......Α» | 272-274 X? |
| ; 31. | £14. | cin | Ci'N | CIN | í) | Cl | Nl-h | 199-202X |
| ; 52. | £11. | CIN | 1.¾ | ch3 | MI | NO, | 1-1 | >300 X |
| i 33. | 85. | cin | CÍN | ch3 | O | Br | S | 207-215¾ |
| ; 34, | £5. | ch3 | cín | cin | 0 | Cl | Cl | 225-226 X |
| ; 35. | £5. | cin | CN | cin | o | Cl | C! | 273-276¾ |
| i 36. | £6. | Cíi, | CN | cín | o | Ci | Bt' | 281-282 X? |
| ) 37. | 85. | CIN | CK3 | CH, | o | Cl | Br | 214-215 “C |
| ; 40. | m. | CHj | CHtClbtt | CIN | NH | Br | H | 198 “Cl tdíluoraeetál (C.2) |
| 4;. | BIO. | cin | CH3 | CIN | NtJ | Br | Cl | 220 XI |
| i 42. | £9. | CIN | CN | ch3 | MI | Br | Cl | -Í $Q «£ |
| ; 43. | £11. | CH3 | CN | cin | 0 | no3 | H | >300 °C |
| 44. | £12. | 121¾ | CN | 12ÍN | O | Br | cin | 260¾ |
| ; 45. | £13. | €3¾ | CN | cin | NH | Br | ií | 277 X? |
| ί 46. | £14. | C% | CN | cin | 0 ; | Br | Ni-N | 255 °C |
| 47. | £15. | cin | CN | Cll3 | 0 | Br | ^O | 208 X; BCI <1:0 |
| 48. | £16. | «Ν | CN | cin | o : | Br | -nh-o-ci-n | 5 XX186 X' |
| 1 49. | Bi 7d, | CIN | CN | cí-N | o | -NH-COC1N | 11 | 209-295 X |
| 50. | £18. | 121¾ | CN | ON | 0 | -.MN | H | >300 X |
| : :51, | £18. | CH, | CIN | NN : | -Ní'N | 1-1 | 224-225 °C: triíluoracelái ox | |
| 52. | £20. | Oh | CIN | CIN | NH | CN | ií | 165-175 X? |
| 53, | £21. | ch3 | CH, | CIN | NH | leiül | .11 | 209-214 X.' |
| 54. | £22. | CIN | CH, J | cin | NH ; | •CltoCIN | 11 | 237-242 X; írlííüoraeeiáí; 11:1} |
| ; .55;. | £23. | ch3 | cin | CIN | NH | -CINCII, | £ | 254-259 X7 |
-34Li-ibSazat
| A vegv. sorsa. | A pld, sz. | /. | Fizikai adatok (o.p.) |
| 38. | BPc. | -Ct O)-f.fh | 194-196 %: |
| 56. | 817a. | -CH,-COOCíCH-!)~, | 195-197 ;C |
| 57. | Bt 7b. | -CH-Ü | 252-233 <:C |
| 58. | 817c. | -COOCAfk | 299-219 ; C |
| 59. | Bén, | -Cíb-€OÖC,I% | 185-190 C |
| •50. | Söc. | -Cl-b-COOCtCi-lV, | 168-169 |
| 61. | 8ód. | -CO-Cíb-OCHn<O-OCHr | 184-1.85 :C |
| Vgy, sz. | Pid.sz. | Ife | Rb | X | Y | 0 | Fizikai adatok (o.p.) |
| 39. | 85. | a | Cl | 5 | Br | Fi | ί 198-200 x: |
Ckáisida
Gyors, érzékeny és automatizált kísérlett módszert használunk anti-HiV ágensek in vitro kiértékelése céljából. Kísérleti sejtvonalként olyan, HlV-i vírussal transzformált T4-sejfvottalat (MT-4) használunk. amely Koyanagi és munkatársat által az Int. .1. Cancer. 2é, 445-451 (19S5) szabrodalmi helyen ismertetettek szerint rendkívül és?>.Uos H.\ termesre kegnot tnsk a IBS áltál k vJtoti t lonaCkus Htbtbt cktntuk Mind HÍV által fertőzött sejtek, nőni a kontrollként használt sejtek életképességéi spektrofotometriásán vizsgáljuk 3-(4.5-dimetiltiazol-2-ii)-2,5-difeíulteir3zólinmbron3Íddal (ΜΤΓ) út sittt végzett redukálás útján. .Az 50 %-os citoíosjkus koncentrációt (CC50 uM dimenzióban kifejezve) úgy definiáljuk, mint a kísérleti vegyüietnek konrrellminta ubszorbancjápt 5o %-kal csökkentő koncetrrk.out HÍV-fertőzőit seiíekben az adott ktserleit vegyüiet által elért %-os védelmei a következő képlet, alapján számítjuk. ki:
ίΠΙ^ΗΑ 'í(ííYW százalékban kifejezve.
l°DcY«ntro!l' (OD(9K; y
-35afefo (ODfogjy HIV-fertőzótt sejtekben a kisérlert vegyüiet adott keKcenfeáelójánál mért optikai sűrűség;
(ODéfeiy kontrollként kezeletlen fSV-fertózStt sejtekben mert optikai sűrűség; kezeletlen, nem fertőzőit kontrollseiteknél mért optikai sűrűség; mimelleű mindegyik optikai sűrűség értéket 540 nm-nél bsiároznftfe meg. A fenti képlet szerint az 50 %-es védelemhez szükséges dózist defeiájjok mint az 56 %-©& gátlást ksmeentrációt (IC^g μΜ egységekbe»). A CCy^: és az IC«(!: arányát mini a szelektivitási indexet (SÍ): defimálptk. Az (I) általános képletü vegyületek HíV-l vírust hatékonyai! gátolják az alábbiakban közöli adaték szerint. Konkrét KAg., CC5Ö és Sí értékeket az 5. táblázatban adunk tneg.
5. táblázat
| : Vgy.sz. | IC50(pM) | €€5,3 (pM) | Sí | Vgy. sz. | 11-5(5 (.ttM í | CCyg (oMl | SI | | |
| 2. | 03)36 | 82,6 | 2730 | 10. | 0,005 | 0,4 | 92 | |
| 3. | Ö.ÖOő | 4,4 | 738 | 11. | 0,002 | 0 4 | 183 | |
| 1. | 0.004 | 10,9 | 278? | 12. | 0,20 | 48.5 | 2303 | |
| 4. | 0.002 | 16,6 | 5555 | 13, | 0,0005 | 0,4 | 860 | |
| 5. | 0.062 | 0,4 | 178 | 14, | 0,002 | 0,4 | 191 ; | |
| 6, | 0,09 | >100 | 11049 | 15. | 0,010 | >100 | >9601 | |
| 7. | 0,064 | >100 | >1182 | 16. | 0,010 | >100 | >10416 | |
| 8. | 0,012 | >100 | >8208 | 1:7, | 0,002 | >10 | >6451 | |
| 9, | 0,003 | 1 | 376 | 1:8. | 0,001 | >10 | >7142 | |
| 46. Ól. | 0,002 0,002 | >200 >100 | >7142.8 >52631 | 60. | 0,002 | 74,52 | 39223 |
Szabadalmi igénypontok:
Claims (14)
- - a képiéiben-bi =«bí-i€R“a}~b-M54·· jelentése a következőkben felsorolt kétvegyértékű csoportok valamelyike: -N-CH-G(R2afoCH-Gffo (b-2):-CH-b?-C(R2a)-eií-Cífo (b-3);••N=<:H-C('R2i!rtN-CH- <b-4);-N-€H-C(R2a)-CH-fe- (l>-5);-ClfoN-G(R2s)Mv-CH- (b-6); vagy-N-N-QR^CO-»' (b-7);q értéke 0. 1 vagy 2 - vagy ahol lehetséges - 3;R· jelentése hidrögénatótnatont; arilcsoport; íertmlesoport; az. alkílrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkilRmboailcsopert; l-ó szénatomot tartalmazó alkiiesoport; az alkilréssben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxtkarbomlesoport; vagy főműi-, az alkilreszben 1-6 szénatomot tartalmazó alkílkarbonll-, az alkil-36ré\z;xm t-6 ^zénattuníít tartalmazó alkus ikarbonil- vagy az atkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkíikarbemioxicsoporttai szubsztitnáit 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy pedig az alkilrészbea 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxtkatboniicsoportkd szubsztituáít, az álkérészekben kölön-külon 1-6 szénatomot tartalmazó aikoxi-aikilkítrbonkcsoport:R^a jelentése cianocsoport, ammokatbonücsoport, mono- vagy dimetibmnnokarbouile.soport, vagy ciano-, aruiaokarbonil- vagy mono- vagy dimctilansnokarbonilcsoporttal szubsztituáít. 1 -6 szénatomot iartísítnazó alkilcsoport, cianocaopotnat szubsztituáít 3-6 szémstonsoí tartalmazó aikeniiesoport vagy cianocsoporttal szubsztituáít 3-6 szétratotnot tartaltnazó alkinilesoport;mindegyik R^ egyntástól Iüggetlenül haíogénatomot; hidroxiícsoportot; ciano- vagy -Ci 0}R általános képletü csoporttal szubsztituáít 1-6 szénatomot tartalmazó alsilcsoportot; 3-7 szénatomot tartalmazó clkioalkücsoportot; egy vagy több haiogénstommai vagy cianocsoportíal adott esetben szubsztituáít 2-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoponcl: egy vagy több halogénatommal vagy cianocsoportíal adón esetben szubsztituáít 2-6 szénatomot tartalmazó aikinilcsoportot; 1-6 szénatomot tartalmazó alkosicsoportot; az alktkészben 1-6 szénatomot tartalmazó aikoxrkarboniicsoportoí: karboxilesoportot; e.umoesope-rtöt.: aitfocsoportot; atmnoc-soportot. mono- vagy dife-o szénatomot tartalfttazoíaildíarmnocnoportoí: pebhalogénroetilcsopoitot; prurntdogénmetoxie söpörted polihalogénmetílttoesoportdt; vagy -St -0)^ folt -NH-SK»pR6; -Cl O)RÁ -NHCtOjH, -C{ Q>NHSH< -NH«O)RÍ!; -C(-\H>RÖ; vagy ;c> általános képletü csoportot jelen., esa/ itvbb) Höleiben tmndegyjk \ egymástól fuggedersai mto'genatomot vagy metmcsoport.ot vagy altatános képleté csoportot. és B uninocsoportot vagy oxigén- vagy kénatotnot vagy NR;- általános képletü csoportot jelent'.p értéke 1 vagy 2; és jelórtiése muhi-, tttnüto-, mono- vágy dimettlajídno- vagy pot-haipgémseitlcsoport;L jelentése l-lö szénatomot; tartalmazó alkli-, 2-19 szénatomot tartalmazó alkenil-, 2-19 szénatomot tartalmazó alkiml- vagy 3-7 szénatomot íartahnaző cíldoalkilcsoport, múnellett mindegyik említett aliiás csoport adott esetben szubsztituálva lehet a következőkben felsorolt, egymástól függetlenül megválasztott 1 vagy 2 szuhsztimenssei;*3-7 szénatomot tartalmazó erkloalkilesöpört;*lndoiii- vagy izoirsdolilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet egy, kertó, bárom vagy négy szubsztituenssei. éspedig egymástól függetlenül megválasztva balogénatotnmaí vagy 1 -6 szénatomot tartalmazó alkli-, hidroxi-, i-ö szénatomot tartalmazó alkust-, ciano-, aminokarbonih, nitro-, amino-, poiih&iogénmedl-, polihalogénsnetoxi- vagy az aikilreszben l-ö szénatomot tartalmazó tdkilksrbonsiesoporttíí!;*ienil-. piridmü. pirimidinii-. pirazmil- vagy piridazinilcsoport, mely aromás gyűrűk mindegyike adott esetben szubsztituálva tehet egy, kettő, három vagy négy vagy ót szubsztituenssei. éspedig egyntástól iüggetlenül megválasztva az R~ jelentésénél megadott szubsztituensekkci; vagy · 37 L jelentésé -X- R·' általános képiem csoport. aholÍV jelentése fenil-. piriomil-, pírimidiml-, pirazinll- vagy pirídazinílosoport, mely aromás gyűrök mindegyike adott esetben szubsztitnálva leher egy. kettő, három, négy vagy öt szabszdtaenssel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva R'- jelentésénél megadott szubsztituensekkek ésX jelentése -NRS -„ -NH-NH-, -N--N-, -0-, -Ci-:Ot-, --CHÖ11-, -S-. -8(--0)- vagy -Sp-Oj-s- csoport;Q jelentése hidrogén- vagy halogénntcm vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, poiihalcgén{ I -ö szénatomén tartalmazójalkü- vagy -XR^R- általános képietü csoport; ésR·· és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy hidroxi-, 1-12 szénatomot tartalmazó alkil··, i-12 szénatomot tartalmazó aikoxi-, az alkilnészben 1-12 szénatomot tartalmazó alkilkatfeoml-, az alkilrészben 1-12 szénatomot tartalmazó alkiloxikarbonií-, aríl-, amino-, az alkilrészben vagy alkilrészekben 1-12 szénatomot tartalmazó tnono- vagy dialktiastino- vagy az alkilrészbtm vagy aíktlreszekben 1-12 szénatomot tartalmazó mono- vagy dialldlanünokarbonilcsoportoí jelent, mimellet; az említet; '1-12 szénatomot tartalmazó alkllcsoportok mindegyike adott esetben egymástól függetlenül egy vagy két szubsz.tttucns.se!, éspedig hidroxi-, i-é szénatomot tartalmazó alkoxi-, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó hidroxia’koxi-. karboxt-, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alLoxikarboni!ciano-, amino-, imino-, az altólrsszben vagy alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó mono- vagy dialkilam.in.o-, polihalogémnettí-, poltltaiogénmeioxt-., pclihalogénmeiiilio-, -Sf-Oj^R0, -Ni-l-St -G}pRfí. -C{ OíR7 -NHC(:::O}H. -C(-O}NHNH2, -NHCfOjR6, -C( NHjR6, arii- és Hét csoportok közül megválasztott: szubsztiíuenssel feeiyeüesRsst lehet: vagyR4 és.RA együtt pirrolidírdl-. piperidinii-, morlblíníl-, azido- vagy mono- vagy <141-12 szénatomos iartakuazóíalkilnmíno-{ 5-4 szénatomot tartalmazó)alkiltdéncsoportötaíkotaak;V jelentése halogéttatotts: bidroxUcsoport; 3-7 szénatomot tartalmazó cikioalkiicsoport.; egy vagy több halogénalormnal adott esetben szubsztituáit 2-6 szénatomot tartalmazó aikenilcsoport; egy vagy több halogettatomma! adott esetben szubsztituáit 2-6 szénatomot tartalmazó aikioilesoport; manó- vagy -C(-O)RÖ általános. képiéin csoporttal sznbsztfluáh 1-n szénatom·'? tsrtalma/ö aiki lesöpört. 1-6 szénatomot tartalmazó aíkoxicsoport; az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó aíkoxikafbonilesoport; karboxilcsopori; eianocsoport; nitroesoport; amútoesoport; a;: alkilrészben vagy alkilrészekben i -6 szénatoméi: tartalmazó mono- vagy dialkilammocsoport; poliltaíogénmettlcsoport; pollhalogénmetoxicsoport; pohháiogéntnetütíocscport; -S{-O}?R6; -NH-S(--O)pR''>; C(-O)R6; -NHC(-O)H: -C(-O)NVHNH2; -NHC(O)R6;vagy ariiesopert;ári! jekmtese fesilesoport vagy egy. kettő, bárom, négy vagy öt szubsztituenssel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva halogénatomtnal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilesoporttal, 3-7 szénatomot tartalmazó clkloalkiicsoporttaí. 1-6 szénatomot tartalmazó alkcxiesopörttak eíanoesoporttaL mirocsoportiai, az aíkilréssben 1-6 szénatomot tartalmazó potihalogénslksíesoporttal vagy az alfcoxíxászben l - ó szénatomot tartalmazó polihalogénalRoxiosopomal azuhsztituált fenilcsoport; és l-let jelentése alifás vagy .aromás heterociklusos csoport, mimeilett az rdifás heterociklusos csoport pírról!diód-, píperidini!-, homopipertdin.il-, piperazinil-, morfbliall·, tetrahidro.hiran.ii- vagy tetmbklrotíeni!csoport lehet, mely alifás heterociklusos csoportok, mindegyike adott esetben szahsztitoáiva lehet egy oxtx.-soport.tal; és az említett aromás heterociklusos csoport pirrolií-. mrani!-, tserdl-, pírídinil-, pirimi-38 ciíxuí-, pirazinil- vagy píridaztnilesoport lehet, mely aromás heterociklusos csoportok mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet InSroxilcsoporttai ennek N-oxidjs, addicsós sója, kvatereet atnin-szánnazéka vagy sztereóké mi a s tsxjmer: formái a.
- 2. Egy, az J. igénypont szerin·:, vegyük·, ahol R‘ jelentése hidrogénatom vagy aril-, formil-, az alkil· részben i-o szénatomot tartalmazó alkilkatfeonti-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó aíkoxifcafbooil- vagy formilcsoporttal, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkllkatbonilcsopontal vagy az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxikarhoaiícsoporttal sz?,ibszí:iiuá.l·. l-ó szénatomot tartalmazó .alkilosoport.
- 3. Egy, az 1. vagy 2. igénypont, szerinti vegyidet, ahol I. jelentése -X-R' általános képiéin csoport, ahol K * jelentése a 2-, 4- λ b-heh zeteköen háromszorosán szubsztituált femlosopert.
- 4. :bgv. az 1.-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet, ahol V jelentése halogenatotn vagy ciano- vagy -C(-;O}N:í-.íy csoport:.
- 5. Egy, az b-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyidet, ahol Q jelentése hidrogénatom vagy -NR4K? általános képiéin csoport.
- 6. Egy. az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti -vegyidet gyógyszerhafó-snyagkéttfi alkalmazásra.
- 7. Egy (It általános képietü vegyüiet ~ a képletben-a* .-»a--a~~a^- jelentésé a kővetkezők ben felsorolt kétvegyértékü csoportok valamelyike:-N-CH-CH-Clí- la-2);-N“CH-N=CH- (a-3);-N--C.H-C1R-N- (a-4); vagy-N:-N-Cll-;CH- (a-S);» értéke 0, .{·.. 2, 3 vagy 4;R! jelentése hidrogénatomtotn; arilcsoport; formilcsopori; az alkilrészben 1 -6 szénatomot tartakusze alkilkarboni lesöpört; l-ó szénatomot tartalmazó alkilcsoport; az alkilrészbcn l-ó szénatomot tartalmazó aikoxikarbonllesoport; vagy lómtti-, az alkilrészben I -6 szénatotnot tartalmazó aikilkarbonsl-, az: alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil- vagy az alkdrészbon S-ó szénatomot tartalmazó alkilkarbomloxiesoporttal szubsztituált í-ó szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy pedig az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó aikoxikzrbonilcsoporttal szubsztituált. az alkilreszekhen kidön-kidön 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkdkarbomícsoport; és miadegyik R~ egymástól függetlenül haíogéo&tomot; hidroxdcsoportot; ciano- vagy -C(-Oj:R^- általános képietü csoporttal szubsztituált i-ó szeaatoaxtt tartalmazó alkdcsoportot, 3-7 szénatomot tartalmazó cikiordkdesoportot; egy vagy több halogénaiommal vagy eianöesoportlal adott cserben szubsztituált 2-6 szén39atomot tartalmazó alkenitesoportot; egy vagy több kalogérsatomma! vagy clanocsopontal adott esetbet· Sznbsztitnáit 2-6 szénatomot tartalmazó dkínílcsoportot; 1-6 szénatomot tartalmazó alk-oxiesoporiot: az alkiirészben l-ó szénatomot tartalmazó alkoKikatbomlesoportot; karboxi lesöpörtök cianocsoportot; nitrocsoportot; aminocsoportot; mono- vagy 61(1-6 szénatomot tartalmazólaikíiaminoesoportot: polihalogénmetílcsoportot: poElialogénmeíoxtosoportol; polthalogemmetilsíecsoportok vagy -S(--O)pRtt:-Nri-Sf-CÓ^R6; -CtoOjR6; -NHCVO1H: -C(-O|NHNH2: -NHCt-OR?; -Cl NHjRfe: vagy (e) áttakinos képletü csoportot jelent; és az utóbbi képjelbe» mindegyik A egymástól függetlenül öltrogénaíomol vagy metmesoporlel vagy CRft általános képletü csoportot ésB nnmoesop«rtoí vagy oxigén- vagy kénatomot vagy -NR° '.tbakttn^ keplent csoportot jelent: ρ értéke I vagy 2: esR6 jelentése metil-, aaiino-, mono- vagy dimetilamino- vagy polihalogénmeülcsoport;t jelentési. 1 -ló szénatomot tartalmazó alkil-. 2-10 szénatomot lartahnazo alkeml-, 2~;<'t szénatomot tartalmazó itlkmil- vagy 3-7 szénatomot tartalmazó cikktalkilcsoport, mímelíelt mindegyik említett áldás csoport adott esetben szubsziituálva leket ;; következőkben felsorolt, egymástól függetlenül megválasztott 1 vagy 2 szuhsztíínenssek *3-7 szénatomot tartalmazó eikioídkilesoport;«indoiil- vagy ízoindohicsoporr, amelyek mindegyike adott esetben szubsztituáíva lehet egy, kettó, hárotrt vagy négy szuhsztituenssel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva halogénatomrnal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxt-, 1-6 szénatomot tartalmazó aikoxi-, ciano··. atninokarbontk nitro-, atnirto·. poíihologénmetil-, polihatogénmeíoxi- vagy sz alkiirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil karbe nilcsopertta 1:*fenil-. piridinil-, ptrimtdtntl-. pifazttttí- vagy pirtditzlnlk'sopott, mely arotnás gyűrűk mindegyike adott esetben szubsztitnálva lehet egy, kettő, három vagy négy vagy öt szubsztítuenssel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva az Rz jelentésénél megadott szubszlituensekkel; vagy í, jelentése -X~Rv általános képletü csoport, aholR- jelentése fenti-, piriibn.il-, pirimidinil-, pirazsnil- vagy plridazlmlcsoporf mely aromás gyűrűk mindegyike adott esetben szubsztitnálva lehet egy, kettő, három, négy vágyót sznbsztituenssek éspedig egymásról függetlenül megválasztva Rz jelentésénél megadott sambsztituensekkel; ésX jelentése -NR*-, -NK-.NH-, -N-N-, -O-, -C(= O)-, -CKOB-, -SriO}~ vagy -S(~O)2- csoport;Q jelentése hidrogén- vagy hsíogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, políhalogénf I-6 szénatomot urtalmazólalkil- vagy -NR4R3 általános képletü csoport: ésR* és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy nidroxi-, 1-12 szénatomot tartalmazó alkil-, i-12 szénatomot tartalmazó aikoxi·, az alkiirészben 1-12 szénatomot tartalmazó alkilk&íbordi-·, az alkiirészben 1-12 szénatoméit tartalmazó aikoxikarboml-. aril-, atnino-, az alkiirészben vagy alkiirészekben 1-12 szénatomét tartalmazó mono- vagy dulkilammo- \ag\ az siktkeszben sagy tdktÍreszekben 1-12 -ζόπ..40atomot ntriaimazó mono- vagy diaikilmiaokarhotülcsöpörtot jelent,, rntwiletutz: említett M2 szénatomot tartalmazó alki lesöpörtök mindegyike adott esetben egymástól függetlenül egy vagy két szübsztíSuen»sel, éspedig hídroxs-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkóv- a/ alksires/beo 1-6 szénatomot tartalmazó hidroxiaíkoxl-, karhoxi-, az álkérészben i-6 szénatomot tartalmazó olkoxikarbonil-, ciano-, amino-, imino-, az alkdrészben vagy álkérészekben M szénatomot tartalmazó mono- vagy dhlkilamtno·, pobhtdögénmeiil-. polihalogénmetoxi-. pohhalogénmetdtio-, -Sí-OjplV5, -híH-5p<})pRA -Ct OjRÁ -NKC’í-CrtH, -Ci-OíNHNH?, - \:HG(--4J)Rf-\ -Cf-NHjR^, árit- és Hét csoportok közül megválasztott szubszti tuenssel helyettesített lehet; vagyR-* és R- együtt pírrolidinil ··, piperidi.mí-. mórról ind-. oz.ído- vagy mono- vagy ¢11(1-12 szénatomot: tartalmazó}aikilamioo-í 1 -4 szénatomot tartalmazótalkilidéncsoportoi alkotnak:¥ jelentése iialegénatcm; hidroxíksoport; 3-7 szénatomot taxtabnazó eikioalidlcsoport; egy vagy több halogénatommal adott esetben szabsztitttált 2-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport; egy vagy több halogénattuntntií adott esetben szufeszíiruált 2-6 szénatomot tartalmazó alkun lesöpört; ciano- vagy -C(~Ü>RÍJ általános képietü csoporttal szubsztíttiáií i-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; l-b szénatomot tartalmazó alkotócsoport: az aikílrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilcsopori; karboxi lesöpört; ei&noesoport; nítrocsoport; amixtixtsoport; az alkdrészben vagy alkiirészekben 1-6 szénatomot tartalmazó mono- vagy dialküaemnocsoport; polibaíogénmetitcsoport; poltbalozénmetóxtcsoport; polihalogértmettl · tíocsoport; -St-Oj^R6; <HpR!\ -Ct O)R6: -NHC(-O)R; -O( O)NHN1-Í?: -NHCbOjR6-:-Ct-'.NHjR-' vagy .artiesoport;aril jelentése rendcsoport vagy egy. kettő, három, négy vagy Pr szubsztintenssel. éspedig egymástól tuggetlennl megválasztva haiogénatomtnal, 1-6 szénatomot tartalmazó aftólesoporttai, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkíIesoporttal 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxíesoporttaí, cíanoesoporttal mtxoesopörttal, az alkibészben 1 -6 szénatomot tartalmazó poíihaiogéttalkilcsoporttal vagy az alkoxirészben 1 -6 szénatomot tartalmazó poSihaiogénalkoxicsoporttaJ szybsztítixált fertilc,söpört; ésHét jelentése alifás 'vagy aromás heterociklusos csoport, mímelleft az alifás heterociklusos csoport pkronditi.ll-, piperidmü-, homopiperidinil-. ptpcrazíníi-, morfolmil-, tetrahidrofitransl- vagy tetrahídrotieniiesoport lehet, mely alifás heterociklusos csoportok mindegyike adott esetben szubsztituáiva lehet egs oxecsopomal es az: emlnetr aromás hetes octkluaos csoport psrrohl-. furatul-, ttesul-. psrsdiml-, pirimidinil-. pirazinil- vagy piridaztntksoport lehet, mely aromás heterociklusos csoportok mindegyike adott esetbe;1, szubsztituáiva lehet hldrosilcsoporttai -, ennek N-oxidja, addícsós sója, kvates-ner amin-szsbmazéka vagy sztereokémiái izomer formája stlxatm&zása HÍV (humán Immunhiányos vírus) okozta fertőzésektől szenvedő betegek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.<
- 8. Egy, az l -5, igénypontok bársxtelyike szerinti vegyület alkalmazása, humán immualsiáuyos vírus okozta fertőzésektől szenvedő betegek kezelésére alkalmas gyógyászati készít menyek elöálíitására,
- 9. Egy, az s-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol K? jelentése hidrogénatom vagy aril-, ,ortnd~ az uktlseszK.ít l-o széna otrot tu ttltmt/o íktlku-bond-, l-o <~/cr romot Ártalma, u tlo , a a kérészben l -6 szematomot tartalmazó aíkotókarbonil- vagy formslcsoporttal a;: alkibészben l -6 szénatomot tartalmazó álkilkarbonílesopcntai vagy az atkilrészben l-6 szénatomot tartalmazó alkoxikarboniiesoporttal szub•41 szúrnál: 1-n .«.’enaumtoí tartalmazó aikdcveport. alkalmazása HÍV t humán tmmnnhsanyos varast .(kozta fertőzésektől szenvedő betegek kezelésére alkalmas gyógyászati kes,:mncny ek előáll tusara,
- 10. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként terápiásán hatásos mennyiségben egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és· vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
- 11. Eljárás egy, a. 1,0. igénypont szeműi gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy. az 1-5, igénypontok bármelyike szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét bensőségesen összekeverjük a gyógy s/e-gs.jrt<í»ban szokásosán hasznait hordozo- és vagy egyéb x-geibnyagokkal
- 12. Ellátás az 1. igénypont szerinti vegyüietek előállítására, azzal jellemezve, hogy tt valamely (Bt általános seph-iú vegyületet valamely tlifi Jtaumos kep'etu arntno ^zarrrtarekkal - a képietekben W1 jelentése-alkalmas ktlópó csoport, mig L. Y. Q, RE R2, R-3, q és -b5KdAC{Rza)M>^^» jelentése az 1. igénypontban megadott - reasáltatunk oldószertől- mentes- körülmények között vagy egy, a reaktán* sokkal szentben közömbös oldószerben közömbös atmoszférában vagy bt valamely (IV) általános képtetü vegyületet valamely (V) általános képietá vegyölettel - tt képletekben Vv2 jelentése alkalmas kilépő csoport, övig L, Y, Q, iV, R~, R~a, q és -bi:=b2-CfR2a)“b-’-b4;K jelentése az 1, igénypontban megadott - reagáitatvntk oldószertől mentes körülmények között vagy egy, a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben közömbös atmoszférában vagyc) valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (VI) általános képletű vegyölettel · a képletekben kV2 jelentése alkalmas kilépő csoport, mig Y, Q, R\ R2, R23, q és -h! M>2-C(R23}-b-’-b4·- jelentése az 1. igénypontban megadott - reagáltatunk oldószerben közömbös atmoszférában egy alkalmas bázis jelenlétében >a-2)42 és kívánt. esetben egy így kapott f 1-a) álfalántís képletű vegj illet reakcióképes csoportját ismeri módon egy másik reakcióképes csoporttá alakítjuk és. \ agy egy így kapott tí-at áitaiátios kcpletii vegyüietet savval kezelve savaddicíós sóvá alakítunk vagy egy ilyen savaddicíós sóból a megfelelő szabod bázist lúggal végzett kezelés útján felszabadítjuk, és kívánt esetben sztereokémiái izomer formákat állítunk elő.Iák Egy, az 1 vagy 7, igénypont szersnti vegyület és egy másik antireírov'iraks vegyidet kombinációja.
- 14, A 13. igénypont szerinti kombináció győgyszerhatóanyagkénd alkalmazásra, !<, Ecytdctti, s/epm-aá \.ig> egyenest nevető HIY-cHent kezdésre alkalmas Kombiiul? gyógyászát: ke szitmény, amely' (a) egy, az 1. vagy' k igénypont szerinti vegyüietet és íb) egy másik antiretrovírábs vegyüietet tartalmaz.
- 16. Gyógyászati készítmény, amely (a) egy, az 1. vagy 7. igénypont szerinti. vegyüietet es (b) egy másik <w> 'ttostraíts seg\ ukíet tartalmaz a gvegcszergyauisPat ukasosm ha-mdt botdozí- eso<-u\ igsto ^ucdanyagokkal együtt.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10779298P | 1998-11-10 | 1998-11-10 | |
| US14396299P | 1999-07-15 | 1999-07-15 | |
| US60/143,962 | 1999-07-15 | ||
| US60/107,792 | 1999-07-15 | ||
| PCT/EP1999/007417 WO2000027825A1 (en) | 1998-11-10 | 1999-09-24 | Hiv replication inhibiting pyrimidines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU230394B1 true HU230394B1 (hu) | 2016-04-28 |
Family
ID=26805159
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0104177A HU227453B1 (en) | 1998-11-10 | 1999-09-24 | Hiv replication inhibiting pyrimidines, and pharmaceutical compositions containing them |
| HU1100091A HU230394B1 (hu) | 1998-11-10 | 1999-09-24 | HIV-vírus szaporodását gátló pirimidin-származékok |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0104177A HU227453B1 (en) | 1998-11-10 | 1999-09-24 | Hiv replication inhibiting pyrimidines, and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6878717B2 (hu) |
| EP (2) | EP1270560B1 (hu) |
| JP (1) | JP3635238B2 (hu) |
| KR (1) | KR100658489B1 (hu) |
| CN (1) | CN1214013C (hu) |
| AP (1) | AP1683A (hu) |
| AR (1) | AR024227A1 (hu) |
| AT (2) | ATE233740T1 (hu) |
| AU (2) | AU762523C (hu) |
| BG (1) | BG65103B1 (hu) |
| BR (1) | BRPI9915552B8 (hu) |
| CA (1) | CA2350801C (hu) |
| CY (1) | CY2008021I1 (hu) |
| CZ (1) | CZ301367B6 (hu) |
| DE (3) | DE122009000003I1 (hu) |
| DK (1) | DK1002795T3 (hu) |
| EA (1) | EA004049B1 (hu) |
| EE (1) | EE05086B1 (hu) |
| ES (2) | ES2338760T3 (hu) |
| FR (1) | FR09C0004I2 (hu) |
| HK (2) | HK1025330A1 (hu) |
| HR (2) | HRP20010161B9 (hu) |
| HU (2) | HU227453B1 (hu) |
| ID (1) | ID28376A (hu) |
| IL (2) | IL143023A0 (hu) |
| LT (1) | LTC1002795I2 (hu) |
| LU (1) | LU91528I2 (hu) |
| MY (1) | MY121108A (hu) |
| NL (1) | NL300373I2 (hu) |
| NO (3) | NO318801B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ511116A (hu) |
| OA (1) | OA11674A (hu) |
| PL (1) | PL204427B1 (hu) |
| PT (1) | PT1002795E (hu) |
| SI (1) | SI1002795T1 (hu) |
| SK (2) | SK287270B6 (hu) |
| TR (1) | TR200101306T2 (hu) |
| TW (1) | TWI238161B (hu) |
| UA (1) | UA70966C2 (hu) |
| WO (1) | WO2000027825A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200103769B (hu) |
Families Citing this family (125)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ511116A (en) * | 1998-11-10 | 2003-08-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | HIV replication inhibiting pyrimidines |
| GB9914258D0 (en) * | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| MXPA02003182A (es) | 1999-09-24 | 2002-09-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Composiciones antivirales. |
| DE19945982A1 (de) * | 1999-09-24 | 2001-03-29 | Knoll Ag | Geschwindigkeitsbestimmte Partikel |
| EP1218360B1 (en) | 1999-10-07 | 2008-05-28 | Amgen Inc., | Triazine kinase inhibitors |
| CA2400447C (en) | 2000-02-17 | 2008-04-22 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
| AU782948B2 (en) | 2000-05-08 | 2005-09-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines |
| WO2001085700A2 (en) | 2000-05-08 | 2001-11-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines |
| US7039697B2 (en) * | 2000-11-01 | 2006-05-02 | Snapnames.Com Inc. | Registry-integrated internet domain name acquisition system |
| US6958211B2 (en) | 2001-08-08 | 2005-10-25 | Tibotech Bvba | Methods of assessing HIV integrase inhibitor therapy |
| JO3429B1 (ar) | 2001-08-13 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز |
| US7638522B2 (en) | 2001-08-13 | 2009-12-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile |
| US8101629B2 (en) | 2001-08-13 | 2012-01-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile |
| US7115617B2 (en) | 2001-08-22 | 2006-10-03 | Amgen Inc. | Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use |
| US6939874B2 (en) | 2001-08-22 | 2005-09-06 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use |
| EP2332924A1 (de) | 2001-10-17 | 2011-06-15 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Pyrimidinderivate, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP1453516A2 (de) | 2001-10-17 | 2004-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren |
| NZ531853A (en) | 2001-11-01 | 2006-02-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors) |
| DE60222921T2 (de) | 2001-11-01 | 2008-08-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Amidderivate als inhibitoren der glycogensynthasekinase-3-beta |
| SE0104140D0 (sv) | 2001-12-07 | 2001-12-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| BR0307599A (pt) | 2002-03-13 | 2005-02-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de sulfonilamino como inibidores de histona deacetilase |
| DE60326436D1 (en) | 2002-03-13 | 2009-04-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aminoderivate als histone-deacetylase-inhibitoren |
| GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| NZ536294A (en) * | 2002-05-03 | 2005-05-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Polymeric microemulsions of amphiphilic diblock copolymers |
| AR039540A1 (es) * | 2002-05-13 | 2005-02-23 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina |
| TW200409629A (en) | 2002-06-27 | 2004-06-16 | Bristol Myers Squibb Co | 2,4-disubstituted-pyridine N-oxides useful as HIV reverse transcriptase inhibitors |
| NZ537752A (en) | 2002-07-29 | 2006-12-22 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Use of 2,4-pyrimidinediamine compounds in the preparation of medicaments for treating autoimmune diseases |
| KR101140785B1 (ko) | 2002-08-09 | 2012-05-03 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 4-〔〔4-〔〔4-（2-시아노에테닐）-2,6-디메틸페닐〕아미노〕-2-피리미디닐〕아미노〕벤조니트릴의 제조방법 |
| WO2004026283A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Alpharma, Inc. | Sequestering subunit and related compositions and metohds |
| RS20050363A (en) * | 2002-11-28 | 2007-11-15 | Schering Aktiengesellschaft, | Chk-,pdk-and akt-inhibitory pyrimidines,their production an use as pharmaceutical agents |
| US8293751B2 (en) | 2003-01-14 | 2012-10-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
| DE602004015254D1 (de) * | 2003-02-07 | 2008-09-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hiv-inhibierende1,2,4-triazine |
| PL227577B1 (pl) | 2003-02-07 | 2017-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Zastosowanie pochodnych pirymidyny do wytwarzania leku do zapobiegania zakażeniu wirusem HIV oraz kompozycja farmaceutyczna |
| ES2325440T3 (es) * | 2003-02-20 | 2009-09-04 | Smithkline Beecham Corporation | Compuestos de pirimidina. |
| CL2004000303A1 (es) | 2003-02-20 | 2005-04-08 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih. |
| EP1648467B1 (en) | 2003-07-17 | 2018-03-21 | Janssen Sciences Ireland UC | Process for preparing particles containing an antiviral |
| ES2421139T3 (es) | 2003-07-30 | 2013-08-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunitarias |
| US8026245B2 (en) * | 2003-09-25 | 2011-09-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | HIV replication inhibiting purine derivatives |
| JP5213228B2 (ja) | 2004-03-02 | 2013-06-19 | ビルコ・ビーブイビーエイ | 臨床的カット−オフ値の推測 |
| EP1598343A1 (de) * | 2004-05-19 | 2005-11-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren |
| PL1781639T3 (pl) | 2004-07-28 | 2012-07-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Podstawione pochodne indolilo-alkiloaminowe jako nowe inhibitory deacetylazy histonowej |
| CN101035773B (zh) | 2004-08-10 | 2012-06-06 | 詹森药业有限公司 | 抑制hiv的1,2,4-三嗪-6-酮衍生物 |
| MX2007003798A (es) | 2004-09-30 | 2007-04-23 | Tibotec Pharm Ltd | Pirimidinas 5-sustituidas con carbociclos o heterociclos inhibidoras del vih. |
| CN101031558B (zh) * | 2004-09-30 | 2011-10-05 | 泰博特克药品有限公司 | 抑制人类免疫缺陷病毒的5-杂环基嘧啶 |
| AU2005288866B2 (en) | 2004-09-30 | 2012-07-26 | Janssen Sciences Ireland Uc | HIV inhibiting 5-substituted pyrimidines |
| RU2403254C2 (ru) | 2004-10-29 | 2010-11-10 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Бициклические производные пиримидина, ингибирующие вич |
| JP2008519073A (ja) * | 2004-11-08 | 2008-06-05 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | チプラナビル及びエトラビリンの同時投与によるｈｉｖ感染症の治療法 |
| US7557207B2 (en) | 2004-11-24 | 2009-07-07 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Spiro 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| ES2337496T3 (es) | 2005-01-19 | 2010-04-26 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Profarmacos de compuestos de 2,4-pirimidindiamina y sus usos. |
| WO2006079656A1 (en) * | 2005-01-27 | 2006-08-03 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Hiv inhibiting 2-( 4-cyanophenylamino) pyrimidine derivatives |
| SI1853588T1 (sl) | 2005-02-16 | 2008-10-31 | Astrazeneca Ab | Kemične spojine |
| MX2007010051A (es) * | 2005-02-18 | 2007-09-21 | Tibotec Pharm Ltd | Derivados de oxido de 2-(4-cianofenilamino)pirimidina que inhiben el virus de inmunodeficiencia humana. |
| ATE473212T1 (de) * | 2005-03-04 | 2010-07-15 | Tibotec Pharm Ltd | Hiv-inhibierende 2-(4-cyanophenyl)-6- hydroxylaminopyrimidine |
| JP2008540622A (ja) | 2005-05-16 | 2008-11-20 | アストラゼネカ アクチボラグ | 化合物 |
| PT1888537E (pt) * | 2005-05-26 | 2013-11-26 | Janssen R & D Ireland | Processo para preparar 4-[(1,6-dihidro-6-oxo-2-pirimidinil)amino benzonitrilo |
| US20070203161A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| JP5225079B2 (ja) | 2005-06-08 | 2013-07-03 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法 |
| EP1945208A4 (en) * | 2005-10-06 | 2011-08-03 | Univ Massachusetts | COMPOSITION AND SYNTHESIS OF NEW REAGENTS TO INHIBIT HIV REPLICATION |
| WO2007049041A1 (en) | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Astrazeneca Ab | 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer |
| DK1981875T3 (da) | 2006-01-19 | 2014-07-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituerede indolylalkylaminoderivater som inhibitorer af histondeacetylase |
| US8114876B2 (en) | 2006-01-19 | 2012-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
| ES2327972T3 (es) | 2006-01-19 | 2009-11-05 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivados de aminofenil como nuevos inhibidores de histona deacetilasa. |
| ES2622493T3 (es) | 2006-02-24 | 2017-07-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK |
| MX2008012576A (es) | 2006-03-30 | 2008-10-10 | Tibotec Pharm Ltd | Pirimidinas 5-amido sustituidas inhibidoras del virus de inmunodeficiencia humana. |
| JP5070278B2 (ja) | 2006-03-30 | 2012-11-07 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ | Ｈｉｖを阻害する５−（ヒドロキシメチレンおよびアミノメチレン）置換されたピリミジン |
| US8623887B2 (en) | 2006-05-15 | 2014-01-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
| ATE522202T1 (de) * | 2006-06-06 | 2011-09-15 | Tibotec Pharm Ltd | Verfahren zur herstellung von sprühgetrockneten formulierungen von tmc125 |
| PL2526932T3 (pl) | 2006-06-19 | 2017-12-29 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Kompozycja farmaceutyczna |
| CA2665726C (en) * | 2006-10-11 | 2016-04-19 | Alpharma, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| WO2008068299A2 (en) | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Hydrobromide salt of an anti-hiv compound |
| JP5283633B2 (ja) * | 2006-12-29 | 2013-09-04 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ | Ｈｉｖ阻害性５，６−置換ピリミジン |
| DK2114901T3 (da) * | 2006-12-29 | 2014-06-30 | Janssen R & D Ireland | Hiv-inhiberende 6-substituerede pyrimidiner |
| UA99459C2 (en) | 2007-05-04 | 2012-08-27 | Астразенека Аб | 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer |
| US8410124B2 (en) | 2007-10-18 | 2013-04-02 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated etravirine |
| US20100151014A1 (en) * | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
| US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
| US20090196890A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-08-06 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions |
| US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
| EP3210609A1 (en) | 2008-05-21 | 2017-08-30 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorous derivatives as kinase inhibitors |
| US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
| CA2986640C (en) | 2008-06-27 | 2019-03-26 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
| US11351168B1 (en) | 2008-06-27 | 2022-06-07 | Celgene Car Llc | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
| US20100137313A1 (en) * | 2008-10-03 | 2010-06-03 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic derivatives and methods of use thereof |
| US20110071158A1 (en) * | 2009-03-18 | 2011-03-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New compounds |
| CA2757228C (en) | 2009-03-30 | 2018-01-02 | Tibotec Pharmaceuticals | Co-crystal of etravirine and nicotinamide |
| CA2760794C (en) | 2009-05-05 | 2017-07-25 | Dana Farber Cancer Institute | Egfr inhibitors and methods of treating disorders |
| WO2010131118A2 (en) * | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Polymorphs of etravirine and processes for preparation thereof |
| EP2342186B1 (en) | 2009-06-22 | 2014-09-17 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Process for synthesis of etravirine |
| US8153790B2 (en) | 2009-07-27 | 2012-04-10 | Krizmanic Irena | Process for the preparation and purification of etravirine and intermediates thereof |
| GR1007010B (el) | 2009-10-08 | 2010-10-07 | Χημικα Και Βιοφαρμακευτικα Εργαστηρια Πατρων Αε (Cbl-Patras), | Ινσουλινοειδη πεπτιδια |
| JP5713367B2 (ja) | 2010-06-04 | 2015-05-07 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | Ｌｒｒｋ２モジュレーターとしてのアミノピリミジン誘導体 |
| WO2012001695A1 (en) | 2010-06-28 | 2012-01-05 | Hetero Research Foundation | A process for etra virine intermediate and polymorphs of etravirine |
| KR20130099040A (ko) | 2010-08-10 | 2013-09-05 | 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 | Ｂｔｋ 억제제의 베실레이트 염 |
| CA2812061A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| EP2635285B1 (en) | 2010-11-01 | 2017-05-03 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
| US8975249B2 (en) | 2010-11-01 | 2015-03-10 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US8796255B2 (en) | 2010-11-10 | 2014-08-05 | Celgene Avilomics Research, Inc | Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof |
| BR112013011600B1 (pt) | 2010-11-10 | 2022-01-11 | Genentech, Inc | Derivados de pirazol aminopirimidina, seu uso e composição que os compreende |
| EP2702045B1 (en) | 2011-04-26 | 2017-10-18 | Mylan Laboratories Ltd. | Novel process for the preparation of etravirine |
| BR112013027734A2 (pt) | 2011-05-04 | 2017-08-08 | Ariad Pharma Inc | compostos para a inibição de proliferação celular em cânceres impulsionados pelo egfr, método e composição farmacêutica |
| WO2012170647A1 (en) * | 2011-06-09 | 2012-12-13 | Assia Chemical Industriew Ltd. | Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof |
| JP5993010B2 (ja) | 2011-08-23 | 2016-09-14 | エンドゥ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド | ピリミド−ピリダジノン化合物及びその使用 |
| WO2013059572A1 (en) | 2011-10-19 | 2013-04-25 | Assia Chemical Industries Ltd. | Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof |
| CA2853498A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder |
| WO2013109354A2 (en) * | 2011-12-07 | 2013-07-25 | Texas Southern University | Etravirine formulations and uses thereof |
| EP2825041B1 (en) | 2012-03-15 | 2021-04-21 | Celgene CAR LLC | Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor |
| RS57901B1 (sr) | 2012-03-15 | 2019-01-31 | Celgene Car Llc | Soli inhibitora kinaze receptora epidermalnog faktora rasta |
| JP6469567B2 (ja) | 2012-05-05 | 2019-02-13 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物 |
| WO2014068588A2 (en) * | 2012-10-29 | 2014-05-08 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Process for the synthesis of etravirine and its intermediates |
| WO2014072419A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Universiteit Antwerpen | Novel anti-hiv compounds |
| KR20150126595A (ko) | 2012-12-21 | 2015-11-12 | 벌릭스 파마 인코포레이티드 | 간 질환 또는 증상의 치료를 위한 용도 및 방법 |
| EP2935226A4 (en) | 2012-12-21 | 2016-11-02 | Celgene Avilomics Res Inc | HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF |
| PE20151274A1 (es) | 2013-02-08 | 2015-09-12 | Celgene Avilomics Res Inc | Inhibidores de erk y sus usos |
| US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
| US9492471B2 (en) | 2013-08-27 | 2016-11-15 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase |
| US9415049B2 (en) | 2013-12-20 | 2016-08-16 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
| ES2741785T3 (es) | 2014-08-13 | 2020-02-12 | Celgene Car Llc | Formas y composiciones de un inhibidor de ERK |
| MX2021011472A (es) | 2015-01-06 | 2022-08-17 | Arena Pharm Inc | Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1. |
| CN104926829A (zh) * | 2015-06-08 | 2015-09-23 | 山东大学 | 一种噻吩并嘧啶类衍生物及其制备方法和应用 |
| MA42807A (fr) | 2015-06-22 | 2018-07-25 | Arena Pharm Inc | Sel l-arginine cristallin d'acide (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluorométhyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tétrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acétique (composé 1) pour une utilisation dans des troubles associés au récepteur de s1p1 |
| CN110066273A (zh) * | 2019-06-05 | 2019-07-30 | 山东大学 | 一种含三氮唑环的单芳基嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法与应用 |
| CN114302878A (zh) | 2019-07-03 | 2022-04-08 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途 |
| CN111217833B (zh) * | 2020-02-21 | 2021-03-16 | 山东大学 | 噻吩并[2,3-d]嘧啶类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用 |
| CN111875548A (zh) * | 2020-07-16 | 2020-11-03 | 山东大学 | 一种5位芳环取代的二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3459731A (en) | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
| US4659363A (en) | 1983-07-25 | 1987-04-21 | Ciba-Geigy Corporation | N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof |
| ATE60591T1 (de) * | 1984-06-25 | 1991-02-15 | Ciba Geigy Ag | Pyrimidinderivate wirksam als schaedlingsbekaempfungsmittel. |
| ES2013664A6 (es) | 1988-03-31 | 1990-05-16 | Mitsubishi Chem Ind | Un procedimiento para preparar derivados de nucleosidos de aciclopiramidina sustituidos en la posicion 6. |
| JPH02308248A (ja) | 1989-05-24 | 1990-12-21 | Fuji Photo Film Co Ltd | アミノピリミジン系色素形成カプラーおよび該カプラーを含有するハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
| JP2895680B2 (ja) * | 1992-07-08 | 1999-05-24 | シャープ株式会社 | 磁気ヘッドおよびその製造方法 |
| US5516775A (en) | 1992-08-31 | 1996-05-14 | Ciba-Geigy Corporation | Further use of pyrimidine derivatives |
| CN1142817A (zh) | 1993-10-12 | 1997-02-12 | 杜邦麦克制药有限公司 | 1n-烷基-n-芳基嘧啶胺及其衍生物 |
| US5691364A (en) * | 1995-03-10 | 1997-11-25 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants |
| GB9523675D0 (en) * | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| HUP9900730A3 (en) | 1995-11-23 | 2001-04-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion |
| KR100219922B1 (ko) * | 1996-05-16 | 1999-09-01 | 이서봉 | 신규한 항바이러스성 6-아릴옥시 및 6-아릴카르보닐 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조 방법 |
| GB9619284D0 (en) * | 1996-09-16 | 1996-10-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| NO311614B1 (no) * | 1996-10-01 | 2001-12-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater |
| GB9705361D0 (en) * | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| DE29704863U1 (de) * | 1997-03-17 | 1997-05-22 | Ges Innenhochdruckverfahren | Achsschwinge |
| AU748087B2 (en) | 1998-02-17 | 2002-05-30 | Tularik Inc. | Anti-viral pyrimidine derivatives |
| EP0945442A1 (en) * | 1998-03-27 | 1999-09-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Trisubstituted pyrimidine derivatives |
| DE69905306T2 (de) | 1998-03-27 | 2003-11-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | HIV hemmende Pyrimidin Derivate |
| DE69943247D1 (de) * | 1998-03-27 | 2011-04-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | HIV hemmende Pyrimidin Derivate |
| NZ511116A (en) * | 1998-11-10 | 2003-08-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | HIV replication inhibiting pyrimidines |
| AU782948B2 (en) * | 2000-05-08 | 2005-09-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines |
-
1999
- 1999-09-24 NZ NZ511116A patent/NZ511116A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 AP APAP/P/2001/002121A patent/AP1683A/en active
- 1999-09-24 EE EEP200100252A patent/EE05086B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-09-24 HU HU0104177A patent/HU227453B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-09-24 IL IL14302399A patent/IL143023A0/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-09-24 ID IDW00200101015A patent/ID28376A/id unknown
- 1999-09-24 OA OA1200100113A patent/OA11674A/en unknown
- 1999-09-24 JP JP2000581005A patent/JP3635238B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 WO PCT/EP1999/007417 patent/WO2000027825A1/en active Application Filing
- 1999-09-24 AU AU62008/99A patent/AU762523C/en not_active Revoked
- 1999-09-24 SK SK5012-2009A patent/SK287270B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 CN CNB998119180A patent/CN1214013C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 CZ CZ20011533A patent/CZ301367B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 EA EA200100536A patent/EA004049B1/ru active IP Right Revival
- 1999-09-24 TR TR2001/01306T patent/TR200101306T2/xx unknown
- 1999-09-24 BR BRPI9915552A patent/BRPI9915552B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 KR KR1020017003576A patent/KR100658489B1/ko active IP Right Grant
- 1999-09-24 CA CA002350801A patent/CA2350801C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 HU HU1100091A patent/HU230394B1/hu unknown
- 1999-09-24 SK SK603-2001A patent/SK287269B6/sk active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-09-24 UA UA2001042857A patent/UA70966C2/uk unknown
- 1999-09-24 PL PL347586A patent/PL204427B1/pl unknown
- 1999-11-01 ES ES02018455T patent/ES2338760T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-01 ES ES99203590T patent/ES2193664T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-01 DE DE122009000003C patent/DE122009000003I1/de active Pending
- 1999-11-01 PT PT99203590T patent/PT1002795E/pt unknown
- 1999-11-01 DE DE69905683T patent/DE69905683T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-01 SI SI9930275T patent/SI1002795T1/xx unknown
- 1999-11-01 DK DK99203590T patent/DK1002795T3/da active
- 1999-11-01 US US09/430,966 patent/US6878717B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-01 AT AT99203590T patent/ATE233740T1/de active
- 1999-11-01 AT AT02018455T patent/ATE455107T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 EP EP02018455A patent/EP1270560B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-01 EP EP99203590A patent/EP1002795B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-01 DE DE69941934T patent/DE69941934D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-05 MY MYPI99004805A patent/MY121108A/en unknown
- 1999-11-09 AR ARP990105680A patent/AR024227A1/es active IP Right Grant
- 1999-12-23 TW TW088119614A patent/TWI238161B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-26 HK HK00104633A patent/HK1025330A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-07 HR HRP20010161AA patent/HRP20010161B9/hr not_active IP Right Cessation
- 2001-04-04 NO NO20011696A patent/NO318801B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-04-06 BG BG105418A patent/BG65103B1/bg unknown
- 2001-05-09 ZA ZA200103769A patent/ZA200103769B/en unknown
-
2003
- 2003-02-14 HK HK03101063.7A patent/HK1048817B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-08-05 US US10/634,682 patent/US7037917B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-07-28 IL IL169949A patent/IL169949A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-08-16 US US11/204,513 patent/US20050288278A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-10-31 US US11/930,835 patent/US8003789B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-07-17 HR HRP20080359AA patent/HRP20080359B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2008-12-03 LT LTPA2008016C patent/LTC1002795I2/lt unknown
- 2008-12-10 CY CY2008021C patent/CY2008021I1/el unknown
-
2009
- 2009-01-13 NL NL300373C patent/NL300373I2/nl unknown
- 2009-01-22 FR FR09C0004C patent/FR09C0004I2/fr active Active
- 2009-02-18 LU LU91528C patent/LU91528I2/fr unknown
- 2009-02-23 NO NO2009003C patent/NO2009003I2/no unknown
-
2011
- 2011-02-18 AU AU2011200708A patent/AU2011200708A1/en active Pending
- 2011-07-06 US US13/177,188 patent/US8530655B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2021
- 2021-03-29 NO NO2021015C patent/NO2021015I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU230394B1 (hu) | HIV-vírus szaporodását gátló pirimidin-származékok | |
| EP1386917B1 (en) | Intermediates for the preparation of certain triazolopyrimidines as P2T antagonists | |
| CA3135842A1 (en) | Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulating agents | |
| EP0633886B1 (en) | Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines | |
| TW378210B (en) | Tetracyclic derivatives; process of preparation and use | |
| WO2022017533A1 (zh) | 用作cdk7激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
| TW201124399A (en) | Heteroaryl compounds and uses thereof | |
| TWI322809B (en) | Substituted 8-perfluoroalkyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one derivatives | |
| WO1999024432A1 (en) | Purine derivatives and medicine containing the same as the active ingredient | |
| TW201210599A (en) | Besylate salt of a BTK inhibitor | |
| SA99200688A (ar) | أرابينوسيدات البيورين المستبدلة واستخدامها في علاج الإصابة بمرض فيروس الحمض النووي (dna) | |
| HU230471B1 (hu) | Egy triazolo[4,5-d]pirimidin-vegyület új kristályos és amorf formái | |
| JPH10508288A (ja) | 置換された０▲上６▼−ベンジルグアニンおよび６（４）−ベンジルオキシピリミジン | |
| JPH0656876A (ja) | 抗ウイルス活性及び抗癌活性を有するヌクレオシド化合物 | |
| CN101967105B (zh) | 具有抗癌活性的β-羟基保护的双癸基季铵盐及制备方法 | |
| JPH05506240A (ja) | ５―ベンジルバルビツレート誘導体 | |
| CN110272420A (zh) | 氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基化合物单甲磺酸盐晶型及其制备方法 | |
| JPS60130521A (ja) | 抗癌剤 | |
| CN102249941A (zh) | 一种具有抗癌活性的单羟基二正癸基大黄素季铵盐 | |
| CN113321694A (zh) | N4-羟基胞苷衍生物及其制备方法和用途 | |
| JP4277015B2 (ja) | ストレプトグラミン誘導体、その製造およびそれを含む製薬組成物 | |
| JPS6344577A (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| CN102173997A (zh) | 抗肝癌、胃癌和子***的大黄素衍生物及其制备方法 | |
| JPS61502891A (ja) | 新規の免疫に有効な化合物 | |
| TW200908958A (en) | Tricyclic compounds for the treatment of inflammatory disorders |