KR100881105B1 - Vegf 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 염, 이들의 제조 방법, 및 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008012630666-pat00001
상기 식 중,
m은 1 내지 3의 정수이고,
R1은 할로게노 또는 (C1-C3)알킬을 나타내며,
X1은 -O-를 나타내고,
R2는 하기 열거한 3가지 기, 즉
(1) (C1-C5)알킬R3(여기서, R3은 히드록시, 할로게노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)히드록시알킬 및 (C1-C4)알콕시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있는 피페리딘-4-일임),
(2) (C2-C5)알케닐R3(여기서, R3은 상기 정의한 바와 같음), 및
(3) (C2-C5)알키닐R3(여기서, R3은 상기 정의한 바와 같음)
중 하나로부터 선택되며,
여기서 임의의 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기는 히드록시, 할로게노 및 아미노 중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염은 암 및 류마티스양 관절염을 비롯한 다수의 질병 상태를 치료하는 데 유효한 특성으로서 VEGF의 작용을 억제시킨다.

Description

VEGF 억제제로서의 퀴나졸린 유도체{QUINAZOLINE DERIVATIVES AS VEGF INHIBITORS}
본 발명은 퀴나졸린 유도체, 이것의 제조 방법, 이것을 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물, 혈관형성 및/또는 증가된 혈관 투과성과 관련된 질병 상태의 그 치료 방법, 약제로서의 그 용도 및 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 그 용도에 관한 것이다.
정상 혈관형성은 태아 성장, 상처 치유 및 여성 생식 기능의 다수 구성요소를 비롯한 다양한 과정에 중요한 역할을 한다. 바람직하지 못한 혈관형성 또는 병리학적 혈관형성은 당뇨병성 망막증, 건선, 암, 류마티스양 관절염, 죽종, 카포시육종 및 혈관종을 비롯한 질병 상태와 관련이 있다(Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). 혈관 투과성의 변경은 정상 생리학적 과정과 병리 생리학적 과정에 모두 역할을 하는 것으로 생각된다(Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). 산성 및 염기성 피브로 블라스트 성장 인자(aFGF & bFGF)와 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 비롯한 시험관내 내피 세포 성장 촉진 활성을 지닌 다수의 폴리펩티드가 확인되었다. 이 폴리펩티드 수용체의 제한된 발현으로 인해, FGF의 성장 인자 활성과 대조적으로 VEGF의 성장 인자 활성은 내피 세포에 대하여 비교적 특이성을 갖는다. 최근 증거에 의하면, VEGF는 정상적 혈관형성과 병리학적 혈관형성(Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155) 및 혈관 투과성(Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024)에 모두 중요한 자극인자(stimulator)임을 보여준다. VEGF를 항체로 격리시킴으로써 이루어지는 VEGF 작용의 길항작용은 종양 성장의 억제를 초래할 수 있다(Kim et al, 1993, Nature 362; 841-844).
수용체 티로신 키나제(RTK)는 세포의 원형질 막을 경유하는 생화학적 신호의 전달에 중요하다. 이러한 황경막 분자는 세포내 티로신 키나제 도메인에 원형질 막 내의 분절을 통해 연결된 세포외 리간드 결합 도메인으로 이루어진 것을 특징으로 한다. 수용체에 대한 리간드의 결합은 수용체와 다른 세포내 분자 상에 모두 존재하는 티로신 잔기의 인산화를 유도하는 수용체 결합된 티로신 키나제 활성의 자극을 초래한다. 티로신 인산화에서의 이러한 변화는 다양한 세포 반응을 유도하는 신호 다단계(signalling cascade)를 개시한다, 최근까지는 아미노산 서열 상동에 의해 정의되는 19가지 이상의 별개 RTK 아과(subfamiliy)가 확인되었다. 현재 이들 아과 중 한 아과는 fms 유형 티로신 키나제 수용체, Flt 또는 Flt1, 키나제 인서트 도메인 함유 수용체, KDR(또한 Flk-1이라고 칭하기도 함), 및 또 다른 fms 유형 티 로신 키나제 수용체, Flt4로 구성되어 있다. 이들 관련된 RTK, Flt 및 KDR 중 2가지는 고친화성으로 VEGF와 결합하는 것으로 밝혀졌다(De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem, Biophys. Res, Comm. 1992, 187: 1759-1586). 이형 세포 내에 발현된 이들 수용체에 대한 VEGF의 결합은 세포 단백질 및 칼슘 플럭스의 티로신 인산화 상태에서의 변화와 관련이 있다.
VEGF 수용체 티로신 키나제의 억제제인 퀴나졸린 유도체는 국제 특허 출원 공개 WO 97/30035호 및 WO 98/13354호에 기재되어 있다. WO 97/30035호 및 WO 98/13354호에는 VEGF 수용체 티로신 키나제에 대하여 활성을 지니고, 동시에 EGF 수용체 티로신 키나제에 대하여 활성을 어느 정도로 지닌 화합물이 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 WO 97/30035호 및 WO 98/13354호의 광범위한 전반적인 개시 내용에 속한다. 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 VEGF 수용체 티로신 키나제에 대하여 매우 우수한 억제 활성을 지닌다는 점을 발견하게 되었다. 시험한 결과, 본 발명의 화합물은 마우스에서 일련의 종양 이종이식편에 대하여 생체내 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 래트에서 14일에 걸쳐 시험한 결과 유리한 독성학적 프로필을 지닌다. 본 발명의 화합물은 VEGF 수용체 티로신 키나제에 대하여 매우 우수한 억제 활성을 지니고, 마우스에서 일련의 종양 이종이식편에 대하여 생체내 활성을 나타내며, 래트에서 14일에 걸쳐 시험한 결과 유리한 독성학적 프로필을 지닌다.
본 발명의 화합물은 혈관형성 및/또는 증가된 혈관 투과성과 관련된 질병 상태, 예컨대 암, 당뇨병, 건선, 류마티스양 관절염, 카포시육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 동맥 재발협심증, 자가면역 질병, 급성 염증, 과도한 반흔 형성 및 유착, 자궁내막증, 기능부전 자궁 출혈 및 망막 혈관 증식을 지닌 안과 질환의 치료에서 유효한 특성으로 VEGF의 작용을 억제시킨다.
본 발명의 화합물은 VEGF 수용체 티로신 키나제에 대하여 우수한 활성을 지니고, 동시에 EGF 수용체 티로신 키나제에 대하여 활성을 어느 정도로 지닌다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은 EGF 수용체 티로신 키나제 또는 FGF R1 수용체 티로신 키나제에 대한 것보다 VEGF 수용체 티로신 키나제에 대하여 더 높은 효능을 실 질적으로 지닌다. 본발명자들이 이론적인 고려사항들에 의해 국한시키려고 하는 것은 아니지만, 그러한 화합물은, 예를 들면 VEGF와 관련이 있는 종양, 특히 성장을 위해 VEGF에 의존적인 종양을 치료하는 데 중요할 수 있다. 또한, 이러한 화합물은, 특히 환자가 성장을 위해 VEGF와 EGF에 모두 의존적인 종양이 존재하는 증상으로 병을 앓고 있는 경우, VEGF와 EGF와 모두 관련이 있는 종양 상태를 치료하는 데 중요할 수 있을 것으로 생각된다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 염 또는 이것의 프로드러그(prodrug)를 제공한다.
[화학식 I]
Figure 112008012630666-pat00002
상기 식 중,
m은 1 내지 3의 정수이고,
R1은 할로게노 또는 (C1-C3)알킬을 나타내며,
X1은 -O-를 나타내고,
R2는 하기 열거한 3가지 기, 즉
(1) (C1-C5)알킬R3(여기서, R3은 히드록시, 할로게노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)히드록시알킬 및 (C1-C4)알콕시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있는 피페리딘-4-일임),
(2) (C2-C5)알케닐R3(여기서, R3은 앞에서 정의한 바와 같음), 및
(3) (C2-C5)알키닐R3(여기서, R3은 앞에서 정의한 바와 같음)
중 하나로부터 선택되며,
여기서 임의의 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기는 히드록시, 할로게노 및 아미노 중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다.
m은 2인 것이 바람직하다.
(R1)m를 함유하는 페닐기는 2-플루오로-4-메틸페닐, 4-클로로-2,6-디플루오로페닐, 4-브로모-2,6-디플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐 및 4-브로모-2-플루오로페닐 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
(R1)m를 함유하는 페닐기는 4-클로로-2-플루오로페닐 및 4-브로모-2-플루오로페닐 중에서 선택되는 것이 보다 바람직하다.
(R1)m를 함유하는 페닐기는 4-브로모-2-플루오로페닐인 것이 가장 바람직하다.
R2는 (C1-C5)알킬R3(여기서, R3은 앞에서 정의한 바와 같음)인 것이 바람직하다.
R2는 (C1-C3)알킬R3(여기서, R3은 앞에서 정의한 바와 같음)인 것이 보다 바람직하다.
특히, R2는 피페리딘 고리가 앞에서 정의한 바와 같은 1개 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있는 피페리딘-4-일메틸이다.
보다 특히, R2는 피페리딘 고리가 (C1-C4)알킬 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있는 피페리딘-4-일메틸이다.
특히, R2는 1-메틸피페리딘-4-일메틸이다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 II의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 염 또는 이것의 프로드러그를 제공한다.
[화학식 II]
Figure 112008012630666-pat00003
상기 식 중,
ma는 1 내지 3의 정수이고,
R1a는 할로게노 또는 (C1-C3)알킬을 나타내며,
X1a는 -O-를 나타내고,
R2a는 하기 열거한 3가지 기, 즉
(1) (C1-C5)알킬R3(여기서, R3은 앞에서 정의한 바와 같음),
(2) (C2-C5)알케닐R3(여기서, R3은 앞에서 정의한 바와 같음), 및
(3) (C2-C5)알키닐R3(여기서, R3은 앞에서 정의한 바와 같음)
중 하나로부터 선택된다.
ma는 2인 것이 바람직하다.
(R1a)ma를 함유하는 페닐기는 2-플루오로-4-메틸페닐, 4-클로로-2,6-디플루오로페닐, 4-브로모-2,6-디플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐 및 4-브로모-2-플루오로페닐 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
(R1a)ma를 함유하는 페닐기는 4-클로로-2-플루오로페닐 및 4-브로모-2-플루오로페닐 중에서 선택되는 것이 보다 바람직하다.
(R1a)ma를 함유하는 페닐기는 4-브로모-2-플루오로페닐인 것이 가장 바람직하 다.
R2a는 (C1-C5)알킬R3(여기서, R3은 앞에서 정의한 바와 같음)인 것이 바람직하다.
R2a는 (C1-C3)알킬R3(여기서, R3은 앞에서 정의한 바와 같음)인 것이 보다 바람직하다.
특히, R2a는 피페리딘 고리가 앞에서 정의한 바와 같은 1개 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있는 피페리딘-4-일메틸이다.
보다 특히, R2a는 피페리딘 고리가 (C1-C4)알킬 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있는 피페리딘-4-일메틸이다.
특히, R2a는 1-메틸피페리딘-4-일메틸이다.
본 발명의 바람직한 화합물로는,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린,
4-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2,6-디플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린,
4-(4-브로모-2,6-디플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린,
4-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2,6-디플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 및
4-(4-브로모-2,6-디플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린, 그리고 이들의 염, 특히 이들의 염산염을 들 수 있다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물로는,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2,6-디플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린,
4-(4-브로로-2,6-디플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-메톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2,6-디플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 및
4-(4-브로모-2,6-디플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린, 그리고 이들의 염, 특히 염산염을 들 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물로는,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2,6-디플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 및
4-(4-브로모-2,6-디플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린, 그리고 이들의 염, 특히 염산염을 들 수 있다.
본 발명의 보다 특히 바람직한 화합물로는,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시) 퀴나졸린 및
4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린, 그리고 이들의 염, 특히 이들의 염산염을 들 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물로는,
4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 및 이것의 염, 특히 이것의 염산염이 있다.
모호함을 피하기 위해서, 본 명세서에서 기가 '앞에서 정의한' 또는 '전술한'이라는 표현으로 한정되고 있는 경우, 상기 기는 제일 먼저 발생하는 가장 광범위한 정의 뿐만 아니라 그 기에 대한 개별 및 전체 바람직한 정의를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 그리고, 유사한 관례가 '뒤에서 정의한' 또는 '후술한'이라는 표현에도 적용된다.
본 명세서에서 달리 특별한 언급이 없는 한 "알킬"이라는 용어는 직쇄형 및 분지쇄형 알킬기를 모두 의미하지만, "프로필"과 같은 개별 알킬기는 직쇄형인 별형만을 특정한다는 것을 의미한다. 유사한 관례가 다른 포괄적인 용어에도 적용된다. 달리 특별한 언급이 없는 한 "알킬"이라는 용어는 1개 내지 5개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 사슬을 의미하는 것이 유리하다. 본 명세서에서 사용된 "알콕시"라는 용어는 달리 특별한 언급이 없는 한 "알킬기"-O-기를 의미하고, 여기서 "알킬기"는 앞에서 정의한 바와 같다. 본 명세서에서 사용된 "아릴"이라는 용어는 달리 특별한 언급이 없는 한 필요한 경우 할로게노, 알킬, 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸 및 시아노(여기서, 알킬 및 알콕시는 앞 에서 정의한 바와 같음) 중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있는 (C6-C10)아릴기를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 "아릴옥시"라는 용어는 달리 특별한 언급이 없는 한 "아릴"-O-기를 의미하고, 여기서 "아릴"은 앞에서 정의한 바와 같다. 본 명세서에서 사용된 "설포닐옥시"라는 용어는 알킬설포닐옥시기 및 아릴설포닐옥시기를 의미하고, 여기서 "알킬" 및 "아릴"은 앞에서 정의한 바와 같다, 본 명세서에서 사용된 "알카노일"이라는 용어는 달리 특별한 언급이 없는 한 포르밀기 및 알킬C=O기를 의미하고, 여기서 "알킬"은 앞에서 정의한 바와 같으며, 예를 들면 C2알카노일은 에타노일이고, CH3C=O를 의미하며, C1알카노일은 포르밀이고, CHO를 의미한다. 본 명세서에서 달리 특별한 언급이 없는 한 "알케닐"이라는 용어는 직쇄형 및 분지쇄형 알케닐기를 모두 의미하지만, 2-부테닐과 같은 개별 알케닐기는 직쇄형인 별형만을 특정한다는 것을 의미한다. 달리 특별한 언급이 없는 한 "알케닐"이라는 용어는 2개 내지 5개의 탄소 원자, 바람직하게는 3개 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 사슬을 의미하는 것이 유리하다. 본 명세서에서 달리 특별한 언급이 없는 한 "알키닐"이라는 용어는 직쇄형 및 분지쇄형 알키닐기를 모두 의미하지만, 2-부티닐과 같은 개별 알키닐기는 직쇄형인 별형만을 특정한다는 것을 의미한다. 달리 특별히 언급이 없는 한 "알키닐"이라는 용어는 2개 내지 5개의 탄소 원자, 바람직하게는 3개 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 사슬을 의미하는 것이 유리하다.
앞에서 정의한 바와 같이, 화학식 I에서, 수소는 퀴나졸린기의 2번, 5번 및 8번 위치에 존재한다.
본 발명의 범주 안에서, 화학식 I의 화합물 또는 이것의 염은 호변이성질체의 현상(phenomenon of tautermerism)을 나타낼 수 있고, 본 명세서에 속하는 화학식들은 단 하나의 가능한 호변이성질체 형태만을 나타낼 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본 발명은 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성을 억제시키는 임의의 호변이성질체 형태를 포함하고, 화학식들의 범주 내에서 사용된 임의 하나의 호변이성질체 형태에만 국한되는 것이 아님을 이해해야 한다.
또한, 화학식 I의 특정 화합물 및 이것의 염은 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태, 예컨대 수화 형태로 존재할 수 있다는 점을 이해해야 한다. 본 발명은 VEGF 수용체 트로신 키나제 활성을 억제시키는 그러한 모든 용매화 형태를 포함한다는 점을 이해해야 한다.
임의의 모호함을 피하기 위해서, 화학식 I의 화합물에 있어서 R2가, 예를 들면 화학식 (C2-C5)알케닐R3의 기인 경우, X1에 결합되는 것은 (C2-C5)알케닐 부위이고, 유사한 관례가 다른 기에도 적용된다는 것을 이해해야 한다. R2가 1-R3프로프-1-엔-3-일기인 경우, R3기가 결합되는 것은 제1 탄소이고, X1에 결합되는 것은 제3 탄소이며, 유사하게 R2가 2-R3펜트-3-엔-5-일기인 경우, R3기가 결합되는 것은 제2 탄소이고, X1에 결합되는 것은 제5 탄소이며, 유사한 관례가 다른 기에도 적용된다.
화학식 I의 화합물은 사람 또는 동물 체내에서 붕괴되어 화학식 I의 화합물을 생성하는 프로드러그의 형태로 투여할 수 있다. 프로드러그의 예로는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 들 수 있다.
해당 기술 분야에는 다양한 형태의 프로드러그가 공지되어 있다. 그러한 프로드러그 유도체의 예는,
(a) 문헌[Design of Prodrugs, H. Bundgaard 편저, (Elsevier, 1985) 및 Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widder, et al. 편저, (Academic Press, 1985)],
(b) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen 및 H. Bundgaard 편저, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", H. Bundgaard 저, p. 113-191(1991)],
(c) 문헌[H, Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38(1992)],
(d) 문헌[H, Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285(1988)], 및
(e) 문헌[N. Kakeya, et, al., Chem Pharm Bull, 32, 692(1984)]
을 참조할 수 있다.
히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르로는 무기 에스테르, 예컨대 (포스포아미드 시클릭 에스테르를 비롯한) 포스페이트 에스테르, a-아실옥시알킬 에테르 및 에스테르의 생체내 가수분해의 결과로서 붕괴되어 모체(parent) 히드록실기(들)을 생성하는 관련 화합물을 들 수 있다. a- 아실옥시 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시를 들 수 있다. 히드록시를 위한 생체내 가수분해 가능한 에스테르 형성기로는 선택상 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸, 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, (알킬 카르보네이트 에스테르를 생성하는) 알콕시카르보닐, (카르바메이트를 생성하는) 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일, 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 들 수 있다. 벤조일 상에 있는 치환체의 예로는 고리상 질소 원자로부터 메틸렌기를 통해 벤조일 고리의 3번 또는 4번 위치로 결합된 모르폴리노 및 피페라지노를 들 수 있다.
본 발명은 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 이것의 염에 관한 것이다. 약학 조성물에 사용하기 위한 염은 약학적으로 허용 가능한 염이지만, 다른 염도 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염으로는, 예를 들면 그러한 염을 형성하기에 충분한 염기성인 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 산 부가염을 들 수 있다. 그러한 산 부가염으로는, 예를 들면 약학적으로 허용 가능한 음이온을 제공하는 무기산 또는 유기산과의 염, 예컨대 할로겐화수소(특히, 염산 또는 브롬화수소산이고, 그 중 염산이 특히 바람직함)와의 염, 또는 황산 또는 인산과의 염, 또는 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 염을 들 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물이 충분히 산성인 경우, 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 무기 염기 또는 유기 염기에 의해 형성될 수 있다. 그러한 무기 염기 또는 유기 염기와의 염으로는, 예를 들 면 알킬리 금속염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리토 금속염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염, 암모늄염이거나, 또는 예를 들면 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이것의 염, 및 (뒤에서 정의한 바와 같은) 다른 화합물은 화학 관련된 화합물의 제조에 적용할 수 있는 것으로 알려진 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 그러한 방법으로는, 예를 들면 유럽 특허 출원 공개 제050722호, 제0566226호, 제0602851호 및 제0635498호와 국제 특허 출원 공개 WO 97/22596호, WO 97/30035호, WO 97/32856호 및 WO 98/13354호에 예시되어 있는 것들을 들 수 있다. 그러한 방법은 본 발명의 추가 특징으로서 제공되며, 뒤에서 정의한 바와 같다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 절차에 의해 얻을 수 있다. 그러한 출발 물질의 제조는 수반하는 실시예에서 설명하지만, 이들 실시예에 국한되는 것은 아니다. 대안으로, 필요한 출발 물질은 당업자인 유기 화학자의 일반 기술에 속하는 예시된 것과 유사한 절차에 의해 얻을 수 있다.
따라서, 이하 방법 (a) 내지 방법 (d)와 방법 (i) 내지 방법 (iv)는 본 발명의 추가 특징을 구성한다.
화학식 I의 화합물의 합성
(a) 화학식 I의 화합물 및 이것의 염은 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물 및 이것의 염을 생성시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 III]
Figure 112008012630666-pat00004
상기 식 중,
R2 및 X1은 앞에서 정의한 바와 같고, L1은 치환 가능한 부위이다.
[화학식 IV]
Figure 112008012630666-pat00005
상기 식 중,
R1과 m은 앞에서 정의한 바와 같다.
용이한 치환 가능한 부위 L1로는, 예를 들면 할로게노기, 알콕시기(바람직하게는 (C1-C4)알콕시기), 아릴옥시기 또는 설포닐옥시기, 예를 들면 클로로기, 브로모기, 메톡시기, 페녹시기, 메탄설포닐옥시기 또는 톨루엔-4-설포닐옥시기가 있다.
상기 반응은 산 또는 염기의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 그러한 산으로는, 예를 들면 무수 무기산, 예컨대 염화수소가 있다. 그러한 염기로는, 예를 들면 유기 아민 염기, 예컨대 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데크- 7-엔이거나, 또는 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 탄산염 또는 수산화물, 예컨대 탄산나트륨염, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 있다. 대안으로, 그러한 염기로는, 예를 들면 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨이거나, 또는 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 아미드, 예컨대 나트륨 아미드 또는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드가 있다. 상기 반응은 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 알칸올 또는 에스테르, 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 또는 에틸 아세테이트, 할로겐화 용매, 예컨대 염화메틸렌, 트리클로로메탄 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 톨루엔, 또는 이중극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭사이드의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 온도 범위, 예를 들면 10℃ 내지 150℃, 바람직하게는 20℃ 내지 80℃에서 수행하는 것이 용이하다.
본 발명의 화합물은 유리 염기의 형태로서 상기 방법으로부터 얻을 수 있거나, 또는 대안으로 화학식 H-L1(식 중, L1은 앞에서 정의한 의미를 가짐)의 산과의 염의 형태로 얻을 수 있다. 염으로부터 유리 염기를 얻는 것이 바람직한 경우, 염은 통상의 절차를 이용하여 앞에서 정의한 바와 같은 염기로 처리할 수 있다.
(b) 화학식 I의 화합물 및 이것의 염은 용이하게는 앞에서 정의한 바와 같은 염기의 존재 하에 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 V]
Figure 112008012630666-pat00006
상기 식 중,
m, X1 및 R1은 앞에서 정의한 바와 같다.
[화학식 VI]
R2-L1
상기 식 중,
R2 및 L1은 앞에서 정의한 바와 같다.
L1은 치환 가능한 부위, 예를 들면 할로게노기 또는 설포닐옥시기, 예컨대 브로모기 또는 메탄설포닐옥시기이다. L1은 O-+P(Y)3기(식 중, Y는 부틸 또는 페닐임)인 것이 용이하고, 그러한 경우 화학식 VI의 화합물은 현장에서 제조하는 것이 용이하다. 상기 반응은 염기(방법 (a)에 앞에서 정의한 바와 같음)의 존재 하에, 그리고 유리하게는 불활성 용매 또는 희석제(방법 (a)에 앞에서 정의한 바와 같음)의 존재 하에, 유리하게는 온도 범위, 예를 들면 10℃ 내지 150℃, 용이하게는 약 50℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
(c) 화학식 I의 화합물 및 이것의 염은 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 VII]
Figure 112008012630666-pat00007
[화학식 VIII]
R2-X1-H
상기 식 중,
L1, R1, R2, m 및 X1은 모두 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 반응은 염기(방법 (a)에 앞에서 정의한 바와 같음)의 존재 하에, 그리고 유리하게는 불활성 용매 또는 희석제(방법 (a)에 앞에서 정의한 바와 같음)의 존재 하에, 유리하게는 온도 범위, 예를 들면 10℃ 내지 150℃, 용이하게는 약 100℃에서 수행할 수 있는 것이 용이하다.
(d) 화학식 I의 화합물 및 이것의 염은 하기 화학식 IX의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 IX]
Figure 112008012630666-pat00008
상기 식 중,
R1, m 및 X1은 모두 앞에서 정의한 바와 같고, R4는 보호된 R2기를 나타내며, 여기서 R2는 앞에서 정의한 바와 같지만, 추가로 하나 이상의 보호기 P2를 함유한다. 보호기 P2의 선택은 유기 화학자의 표준 지식 범주에 속하고, 그 예로는 표준 문헌, 예컨대 문헌["Protective Groups in Organic Systhesis" T.W. Greene 및 R.G.M. Wuts, 2nd Ed. Wiley 1991]에 포함된 것들이 있다. P2는 보호기, 예컨대 카르바메이트(알콕시카르보닐)(예, t-부톡시카르보닐, t-아밀옥시카르보닐, 시클로부톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 또는 벤조일옥시카르보닐)인 것이 바람직하다. P2는 t-부톡시카르보닐인 것이 보다 바람직하다. 상기 반응은 산의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 그러한 산으로는, 예를 들면 무기산, 예컨대 염화수소, 브롬화수소 또는 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄 설폰산이 있다. 상기 반응은 불활성 용매, 에컨대 염화메틸렌, 트리클로로메탄의 존재 하에, 그리고 미량의 물의 존재 하에 수행할 수 있다. 상기 반응은 온도 범위, 예를 들면 10℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 80℃에서 수행하는 것이 용이하다.
중간체의 합성
(i) 화학식 III의 화합물 및 이것의 염(식 중, L1은 할로게노임)은, 예를 들면 하기 화학식 X의 화합물을 할로겐화시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 X]
Figure 112008012630666-pat00009
상기 식 중,
R2 및 L1은 앞에서 정의한 바와 같다.
용이한 할로겐화 시약으로는 무기산 할로겐화물, 예를 들면 염화티오닐, 염화인(III), 옥시염화인(V) 및 염화인(V)을 들 수 있다. 상기 할로겐화 반응은 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 할로겐화 용매, 예컨대 염화메틸렌, 트리클로로메탄 또는 사염화탄소이거나, 또는 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔의 존재 하에 수행하는 것이 용이하다. 상기 반응은 온도 범위, 예를 들면 10℃ 내지 150℃, 바람직하게는 40℃ 내지 100℃에서 수행하는 것이 용이하다.
화학식 X의 화합물 및 이것의 염은, 예를 들면 하기 화학식 XI의 화합물을 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 XI]
Figure 112008012630666-pat00010
상기 식 중,
L1은 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 반응은 염기(방법 (a)에 앞에서 정의한 바와 같음)의 존재 하에, 그리고 유리하게는 불활성 용매 또는 희석제(방법 (a)에 앞에서 정의한 바와 같음)의 존재 하에, 유리하게는 온도 범위, 예를 들면 10℃ 내지 150℃, 용이하게는 약 100℃에서 수행할 수 있는 것이 용이하다.
또한, 화학식 X의 화합물 및 이것의 염은 하기 화학식 XII의 화합물을 고리화시켜 화학식 X의 화합물 또는 이것의 염을 형성시킴으로써 제조할 수도 있다.
[화학식 XII]
Figure 112008012630666-pat00011
상기 식 중,
R2 및 X1는 앞에서 정의한 바와 같고, A1은 히드록시기, 알콕시기(바람직하게는 (C1-C4)알콕시기) 또는 아미노기임)이다.
상기 고리화는 화학식 XII(식 중, A1은 히드록시기 또는 알콕시김)의 화합물을 고리화를 발생시키는 데 효과적인 포름아미드 또는 이것의 등가물과 반응시킴으로써 수행할 수 있는데, 이로써 화학식 X의 화합물 또는 이것의 염, 예컨대 [3-(디메틸아미노)-2-아자프로프-2-에닐리덴]디메틸암모늄 클로라이드가 얻어진다. 상기 고리화는 용매로서 포름아미드의 존재 하에 또는 불활성 또는 희석제, 예를 들면 에테르, 예컨대 1,4-디옥산의 존재 하에 수행하는 것이 용이하다. 상기 고리화는 고온, 바람직하게는 80℃ 내지 200℃ 범위에서 수행하는 것이 용이하다. 또한, 화학식 X의 화합물은 화학식 XII(식 중, A1은 아미노기임)의 화합물을 고리화를 발생시키는 데 효과적인 포름산 또는 이것의 등가물로 고리화시킴으로써 제조할 수 있는데, 이로써 화학식 X의 화합물 또는 이것의 염이 얻어진다. 고리화를 발생시키는 데 효과적인 포름산의 등가물로는, 예를 들면 트리-(C1-C4)알콕시메탄, 예컨대 트리에톡시메탄 및 트리메톡시메탄을 들 수 있다. 상기 페환은 무수 산, 예를 들면 황산, 예컨대 p-톨루엔설폰산의 촉매량의 존재 하에, 그리고 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 할로겐화 용매, 예컨대 염화메틸렌, 트리클로로메탄 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란, 또는 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 톨루엔의 존재 하에 수행하는 것이 용이하다. 상기 고리화는 온도 변화, 예를 들면 10℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 50℃에서 수행하는 것이 용이하다.
화학식 XII의 화합물 및 이것의 염은, 예를 들면 하기 화학식 XIII의 화합물 내 니트로기를 환원시켜 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 XII의 화합물을 생성시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 XIII]
Figure 112008012630666-pat00012
상기 식 중,
R2, X1 및 A1은 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 니트로기의 환원은 그러한 변형에 공지된 절차 중 어느 하나의 절차에 의해 수행할 수 있는 것이 용이하다. 상기 환원은, 예를 들면 앞에서 정의한 바와 같은 불활성 용매 또는 희석제의 존재 하에, 그리고 할로겐화 반응을 촉매 작용화시키는 데 효과적인 금속, 예컨대 팔라듐 또는 백금의 존재 하에 니트로 화합물의 용액을 수소화시킴으로써 수행할 수 있다. 추가의 환원제로는, 예를 들면 활성화 금속, 예컨대 활성화 철(예를 들면, 철 분말을 산, 에컨대 염산의 희석 용액으로 세정함으로써 생성됨)이 있다. 따라서, 예를 들면 상기 환원은 니트로 화합물과 활성화 금속을 용매 또는 희석제, 예를 들면 물과 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올과의 혼합물의 존재하에 온도 범위, 예를 들면 50℃ 내지 150℃, 용이하게는 약 70℃로 가열함으로써 수행할 수 있다.
화학식 XIII의 화합물 및 이것의 염은, 예를 들면 하기 화학식 XIV의 화합물 을 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 XIII의 화합물을 생성시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 XIV]
Figure 112008012630666-pat00013
상기 식 중,
L1 및 A1은 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 XIV의 화합물과 화학식 VIII의 화합물의 반응은 방법 (c)에 앞에서 정의한 바와 같은 조건 하에 수행하는 것이 용이하다.
또한, 화학식 XIII의 화합물 및 이것의 염은, 예를 들면 하기 화학식 XV의 화합물을 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 XIII의 화합물을 생성시킴으로써 제조할 수도 있다.
[화학식 XV]
Figure 112008012630666-pat00014
상기 식 중,
X1 및 A1은 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 XV의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 반응은 방법 (b)에 앞에서 정의한 바와 같은 조건 하에 수행하는 것이 용이하다.
또한, 화학식 III의 화합물 및 이것의 염은, 예를 들면 하기 화학식 XVI의 화합물을 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 III(식 중, L1은 L2에 의해 표시됨) 화합물을 얻음으로써 제조할 수도 있다.
[화학식 XVI]
Figure 112008012630666-pat00015
상기 식 중,
X1은 앞에서 정의한 바와 같고, L2는 치환 가능한 보호 부위를 나타낸다.
화학식 XVI의 화합물을 사용하는 것이 용이한데, 상기 식 중 L2는 필요한 경우 할로게노, 니트로 및 시아노 중에서 선택된 5개 이하의 치환체, 바람직하게는 2 개 이하의 치환체를 함유할 수 있는 페녹시기를 나타낸다. 상기 반응은 방법 (b)에 앞에서 정의한 바와 같은 조건 하에 수행할 수 있는 것이 용이하다.
앞에서 정의한 바와 같은 화학식 XVI의 화합물 및 이것의 염은, 예를 들면 하기 화학식 XVII의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 XVII]
Figure 112008012630666-pat00016
상기 식 중,
X1 및 L2는 앞에서 정의한 바와 같고, P1은 페놀계 히드록시 보호기를 나타낸다.
폐놀계 히드록시 보호기 P1의 선택은 유기 화학자의 표준 지식 범주에 속하고, 그 예로는 에테르(예, 메틸, 메톡시메틸, 알릴, 벤질, 및 (C1-C4)알콕시와 니트로 중에서 선택된 2개 이하의 치환체로 치환된 벤질), 실릴 에테르(예, t-부틸디페닐실릴 및 t-부틸디메틸실릴), 에스테르(예, 아세테이트 및 벤조에이트) 및 카르보네이트(예, 메틸, 벤질 및 (C1-C4)알콕시와 니트로 중에서 선택된 2개 이하의 치환체에 의해 치환된 벤질)을 비롯한 표준 문헌, 예컨대 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene 및 R.G.M. Wuts, 2nd Ed. Wiley 1991]에 포함된 것들이 있다. 탈보호는 문헌에서 잘 알려진 기법에 의해 수행할 수 있는데, 예를 들면 P1이 벤질기를 나타내는 경우, 탈보호는 수소분해(hydrogenolysis)에 의해 또는 트리플루오로아세트산을 사용하는 처리에 의해 수행할 수 있다.
그러한 페놀계 히드록시 보호기의 제거는 앞에서 지적한 것과 같은 표준 문헌에서 지시한 반응 조건을 비롯하여 그런한 변형에 대해 잘 알려진 절차 중 어느 하나에 의해 또는 관련 절차에 의해 수행할 수 있다. 상기 반응 조건은 히드록시 유도체가 출발 화합물 또는 생성 화합물에 속하는 다른 부위에서 원하지 않는 반응 없이 생성되도록 존재하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 보호기 P1가 아세테이트인 경우, 변형은 퀴나졸인 유도체를 암모니아와 이것의 모노 알킬화 및 디알킬화 유도체를 비롯한 앞에서 정의한 바와 같은 염기로, 바람직하게는 비양성자성 용매 또는 보조 용매, 예를 들면 물 또는 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올의 존재 하에 처리함으로써 수행할 수 있는 것이 용이하다. 그러한 반응은 앞에서 정의한 바와 같은 추가의 불활성 용매 또는 희석제의 존재 하에 0℃ 내지 50℃, 용이하게는 약 20℃의 온도 범위에서 수행할 수 있다.
화학식 III의 한 화합물은 필요한 경우 화학식 III(식 중, L1 부위는 상이함)의 또다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 따라서, 예를 들면 화학식 III(식 중, L1은 할로게노를 제외한 것, 예를 들면 임의로 치환된 페녹시임)의 화합물은 화학식 III(식 중, L1은 할로게노를 제외한 것임)의 화합물의 가수분해에 의해 화학식 III(식 중, L1은 할로게노임)의 화합물로 전환시켜 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 X의 화합물을 생성시키고, 이로써 앞에서 정의한 바와 같이 얻어진 화학식 X의 화합물에 할라이드를 도입시켜 화학식 III(식 중, L1은 할로게노를 나타냄)의 화합물을 생성시킬 수 있다.
(ii) 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 V의 화합물 및 이것의 염은, 예를 들면 상기 (i)에서 설명한 바와 같은 방법에 의해 하기 화학식 XVIII의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 XVIII]
Figure 112008012630666-pat00017
상기 식 중,
R1, P1, X1 및 m은 앞에서 정의한 바와 같다.
화학식 XVIII의 화합물 및 이것의 염은 앞에서 정의한 바와같은 화학식 XVII의 화합물과 화학식 IV의 화합물을 상기 방법 (a)에 앞에서 설명한 조건 하에 반응시켜 화학식 XVIII의 화합물 또는 이것의 염을 제조할 수 있다.
(iii) 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 VII의 화합물 및 이것의 염은, 하기 화학식 XIX의 화합물을 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있는데, 예를 들면 상기 반응은 상기 방법 (a)에서 설명한 바와 같은 방법에 의해 수행한다.
[화학식 XIX]
Figure 112008012630666-pat00018
상기 식 중,
L1은 앞에서 정의한 바와 같고, 4번 위치 및 7번 위치에서 L1은 동일하거나 상이할 수 있다.
(iv) 화학식 IX의 화합물은 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 XX의 화합물과 상기 방법 (b)에서 설명한 조건 하에 반응시켜 화학식 IX의 화합물 또는 이것의 염을 생성시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 XX]
R4-L1
상기 식 중,
R4 및 L1은 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 반응은 염기(방법 (a)에 앞에서 정의한 바와 같음)의 존재 하에, 그리고 유리하게는 불활성 용매 또는 희석제(방법 (a)에 앞에서 정의한 바와 같음)의 존재 하에, 유리하게는 온도 범위, 예를 들면 10℃ 내지 150℃, 용이하게는 20℃ 내지 50℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이 필요한 경우, 상기 염은 상기 화합물을, 예를 들면 산(약학적으로 허용 가능한 음이온을 가짐)과 함께 통상의 절차를 이용하여 반응시킴으로써 얻을 수 있거나. 또는 상기 염은 상기 화합물을 염기와 통상의 절차에 의해 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
VEGF 수용체, 예컨대 Flt 및/또는 KDR와 관련된 티로신 키나제 활성을 유효 하게 억제시키고, 혈관형성 및/또는 증가된 혈관 투과성을 억제시키는 화합물을 확인하는 것은 바람직한 것으로, 본 발명의 대상이 된다. 이러한 특성은, 예를 들면 하기 설명된 절차들 중 하나 이상의 절차를 이용하여 평가할 수 있다.
(a) 시험관내 수용체 티로신 키나제 억제 시험
본 시험은 티로신 키나제 활성을 억제시키는 시험 화합물의 성능을 측정한 것이다. VEGF 또는 내피 성장 인자(EGF) 수용체 세포질 도메인을 암호화하는 DNA는 전체 유전자 합성(Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) 또는 클로닝에 의해 얻을 수 있다. 이 도메인은 티로신 키나제 활성을 지닌 폴리펩티드를 얻기 위해 적합한 발현 시스템에서 발현시킬 수 있다. 예를 들면, VEGF 및 EGF 수용체 세포질 도메인은 곤충 세포에서 재조합 단백질의 발현에 의해 얻었는데, 이것은 내인성 티로신 키나제 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. VEGF 수용체 Flt(Genbank 수탁 번호 X51602)의 경우, 메티오닌 783으로 개시하고 종결 코돈을 포함하는, 대부분의 세포질 도메인을 암호화하는 1.7 kb DNA 단편(Shibuya et al., Oncogene, 1990, 5: 519-524)을, cDNA로부터 분리하고, 바쿨로바이러스 전위(transplacement) 벡터[예를 들면, pAcYM1(참조: The Baculovirous Expression System: A Laboratory Guide, L.A. King 및 R.D. Possee, Chapman and Hall, 1992) 또는 pAc360 또는 pBlueBacHis(Invitrogen Corporation 제품)] 내로 클로닝하였다. 이 재조합 구조물을 바이러스 DNA(예를 들면, Pharmingen BaculoGold 제품)과 동시에 곤충 세포(예를 들면, Spodoptera frugiperda 21(Sf21)) 내로 형질전환시켜 재조합 바쿨로바이러스를 제조하였다(재조합 DNA 분자의 어셈블리 방법과, 재조합 바 쿨로바이러스의 제조 및 사용 방법에 관한 상세한 내용은 표준 문헌, 예를 들면 문헌[Sambrook et al., 1989, Molecualr Cloning - A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press]과 문헌[O'Reilly et al., 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W.H. Freeman and Co., New York]에 발견할 수 있다). 측정검사에 사용하기 위한 다른 티로신 키나제의 경우, 메티오닌 806(KDR, Genbank 수탁 번호 L04947) 및 메티오닌 668(EGF 수용체, Genbank 수탁 번호 X00588)로 개시하는 세포질 단편은 유사한 방식으로 클로닝하거나 발현시킬 수 있다.
cFlt 티로신 키나제 활성을 발현시키기 위해, Sf21 세포를 플레이그(plague) 순수한 cFlt 재조합 바이러스를 사용하여 감염 중복도 3으로 감염시키고, 48 시간 후에 수집하였다. 수집된 세포를 빙냉 인산염 완충된 식염수 용액(PBS)(10 mM 인산나트륨염 pH 7.4, 138 mM 염화나트륨, 2.7 mM 염화칼륨)으로 세정한 후, 빙냉 HNTG/PMSF(20 mM Hepes pH 7.5, 150 mM 염화나트륨, 10% v/v 글리세롤, 1% v/v Triton X100, 1.5 mM 염화마그네슘, 1 mM 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르) N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), 1 mM PMSF(페닐메틸설포닐 플루오라이드); PMSF는 새롭게 제조된 메탄올 중의 100 mM 용액에 사용 직전에 첨가한다) 중에 10 밀리온 세포 당 1 ml HNTG/PMSF를 사용하여 재현탁시켰다. 이 현탁액을 13,000 rpm 및 4℃에서 10 분 동안 원심분리하고, 상청액(효소 원료)을 제거하여 -70℃에서 분취액으로 저장하였다. 효소 원료의 각 새로운 배치(batch)를 측정검사에서 효소 희석제(100 mM Hepes pH 7.4, 0.2 mM 나트륨 오르토바나데이트, 0.1% v/v Triton X100, 0.2 mM 디티오트레이톨)로 희석시켜 적정하였다. 전형적인 배치의 경우에는, 효소 원료를 2000 중의 1로 효소 희석제에 의해 희석시키고, 효소 희석액 50 ㎕를 각 측정검사 웰에 사용한다.
기질 용액의 원료(stock)는 티로신, 예를 들면 폴리(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1(Sigma P3899)을 함유하는 랜덤 공중합체로부터 제조하고, PBS 중에 1 mg/ml 원료로 -20℃에서 저장하며, 평판 코팅의 경우 PBS를 사용하여 500 중의 1로 희석시켰다.
측정검사 하루 전날에는 희석된 기질 용액 100㎕를 측정검사 평판(Nunc maxisorp 96-well immunoplates)의 모든 웰 내로 분배하고, 밀봉하여 4℃에서 밤새 동안 방치하였다.
측정검사 날에는 기질 용액을 버리고, 측정검사 평판 웰을 PBST(0.05% v/v Tween 20를 함유하는 PBS)로 1회 세정하고, 50 mM Hepes pH 7.4로 1회 세정하였다.
시험 화합물을 10% 디메틸설폭사이드(DMSO)로 희석시키고, 희석된 화합물 25 ㎕를 세정된 측정검사 평판 내의 웰 내로 옮겼다. "전체" 대조 웰은 화합물 대신에 10% DMSO를 함유하였다. 8μM 아데노신-5'-트리포스페이트(ATP)를 함유하는 40 mM 염화마그네슘(II) 25 ㎕를 모든 시험 웰에 첨가하고, ATP 없이 염화마그네슘(II)을 함유한 "블랭크" 대조 웰은 제외하였다. 반응을 개시하기 위해서, 새롭게 희석된 효소 50 ㎕를 각각의 웰에 첨가하고, 평판을 실온에서 20 분 동안 항온 처리하였다. 이어서, 액체를 버리고, 웰을 PBST를 사용하여 2회로 세정하였다. 0.5% w/v 소 혈청 알부민(BSA)를 함유하는 PBST를 사용하여 6000 중의 1로 희석한 마우스 IgG 항-포스포티로신 항체(Upstate Biotechnology Inc., product 05-321) 100 ㎕를 각각의 웰에 첨가하고, 평판을 실온에서 1 시간 동안 항온 처리한 후, 액체를 버리고 웰을 PBST를 사용하여 2회 세정하였다. 0.5% w/v BSA를 함유하는 PBST를 사용하여 500 중의 1로 희석한 양고추냉이(horse radish) 퍼옥시다제(HRP)-결합된 양(sheep) 항-마우스 Ig 항체(Amersham product NXA 931) 100 ㎕를 첨가하고, 평판을 실온에서 1 시간 동안 항온 처리한 후, 액체를 버리고, PBST를 사용하여 2회 세정하였다. 새롭게 제조된 50 mM 포스페이트-시트레이트 버퍼 pH 5.0 + 0.03% 나트륨 퍼보레이트(100 ml 증류수 당 나트륨 퍼보레이트(PCSB) 캡슐(Sigma P4922) 함유 1 포스페이트 시트레이트 버퍼로 제조함) 50 ml 중의 50 mg ABTS 정제(Boehringer 1204 521)를 1개 사용하여 새롭게 제조한 2,2'-아지노-비스(3-에틸벤즈티아졸린-6-설폰산)(ABTS) 용액 100 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서, 평판 판독 분광계를 사용하여 405 nm에서 측정한 "전체" 대조 웰의 광학 밀도 값이 약 1.0이 될 때가지 평판을 실온에서 20 분 내지 60 분 동안 항온 처리하였다. "블랭크(ATP 무함유)" 및 "전체(화합물 무함유)" 대조 값을 사용하여 효소 활성의 50% 억제율을 제공하는 시험 화합물의 희석액 범위를 결정하였다.
(b) 시험관내 HUVEC 증식 측정검사
본 시험은 사람 배꼽 정맥 내피 세포(HUVEC)의 성장 인자-자극된 증식을 억제시키는 시험 화합물의 성능을 측정한 것이다.
HUVEC 세포를 MCDB 131(Gibco BRL) + 7.5% v/v 태아 소 혈청(FCS)으로 분리하고, 96 웰 평판에서 1000 세포/웰의 농도 하에 MCDB 131 + 2% v/v FCS + 3 ㎍/ml 헤파린 + 1 ㎍/ml 히드로코르티손으로 평판 배양하였다(2회 내지 8회의 계대배양). 최소한 4 시간이 경과한 후, 평판에 적당한 성장 인자(즉, VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml 또는 b-FGF 0.3 ng/ml) 및 화합물을 첨가하였다. 이어서, 배양액을 37℃에서 7.5% 이산화탄소로 4 일 동안 항온 처리하였다. 4일 째에는 상기 배양액에 적정된 티미딘(Amersham product TRA 61) 1μCi/웰을 추가하고, 항온 처리하였다. 96-웰 평판 수집기(Tomtek)를 사용하여 세포를 수집한 후,. 베타 평판 계수기를 사용하여 삼중수소(tritium)의 혼입에 대하여 측정검사하였다. cpm으로 표시되는 세포 내로의 방사능의 혼입을 이용하여 화합물에 의한 성장 인자-자극된 세포 증식의 억제를 측정하였다.
(c) 생체내 고형( solid ) 종양 질병 모델
본 시험은 고형 종양 성장을 억제시키는 화합물의 능력을 측정한 것이다.
CaLu-6 종양 이종이식편은 암컷 무흉선 스위스 nu/nu 마우스의 측부에서 혈청 무함유 배양 배지 중의 매트리겔(Matrigel)의 50% (v/v) 용액 100 ㎕ 중의 1 × 106 CaLu-6 세포/마우스의 피하내 주사액으로 얻었다. 세포 이식한지 10일이 경과한 후, 비교 가능한 군 평균 체적을 얻기 위해서 마우스를 8-10의 군으로 할당하였다. 버니어 캘리퍼를 사용하여 종양을 측정하고, 체적을 (l × w) × √(l×w) × (π/6)로서 계산하였는데, 여기서 l은 가장 긴 직경이고, w는 가장 긴 직경에 수직인 직경이다. 최소 21 일 동안, 1일 1회로 시험 화합물을 경구 투여하고, 대조 동물에게는 화합물 희석제를 투여하였다. 종양을 1 주일마다 2회 측정하였다. 성장 억제율의 수준은 치료군에 대한 대조군의 평균 종양 체적을 비교함으로써 계산하였고, 스튜던츠 t-시험(Students' t-test) 및/또는 만-휘트니 랭크 섬 테스트(Mann-Whitney Rank Sum Test)를 이용하여 통계적인 유의수준을 측정하였다. 화합물 치료의 억제 효과는 P < 0.05인 경우에 유의적인 것으로 고려되었다.
본 발명의 화합물의 독성학적 프로필은, 예를 들면 이후 설명하는 바와 같이 래트 14 일 연구를 이용하여 평가할 수 있다.
(d) 래트에서 14 일 독성 연구
본 시험은 원위 대퇴골 및 근위 경골의 대퇴골 골단 성장판에서의 비대 영역을 증가시키는 데 화합물의 활성을 측정한 것으로, 다른 조직에서 조직병리학적 변화를 평가할 수 있다.
혈관형성은 오랜 골 신장 동안 연골내 골화에서 필수적인 발병이고, 성장판의 혈관 침입은 비대 연골세포에 의한 VEGF 생성에 따라 좌우되는 것으로 제안되고 있다. 비대 연골세포 영역의 확대와 혈관형성의 억제는 VEGF를 특이적으로 격리시키는 시약, 예를 들면 (i) 마우스 내의 용해성 VEGF 수용체 키메라 단백질(Flt-(l-3)-IgG)(Gerber H-P., Vu, T.H., Ryan, A.M., Kowalski, J., Werb, Z. 및 Ferrara, N. VEGF couples hypertrophic cartilage remodelling, ossification and angiogenesis during endochondral bone formation, Nature Med., 5: 623-628, 1999) 및 (ii) 게잡이(cynomologus) 원숭이 내의 재조합 인간화 항-VEGF 단일클론성 IgG1 항체(Ryan, A.M., Eppler, D.B., Hagler, K.E., Bruner, R.H., Thomford, P.J., Hall, R.L., Shopp, G.M. 및 O'Niell, C.A. Preclinical Safety Evalution of rhuMAbVEGF, an antiangiogenic humanised monoclonal antibody, Tox. Path., 27: 78-86, 1999)에 의한 치료를 수행하여 입증하였다.
그러므로, 또한 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성의 억제제는 연골의 혈관 침입을 억제시켜야 하고, 성장하는 동물에서 원위 대퇴골 및 근위 경골의 대퇴골 골단 성장판 내의 비대 영역을 증가시켜야 한다.
처음에는 화합물을 탈이온수 중의 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레이트의 1%(v/v) 용액 중에 볼-분쇄에 의해 4℃에서 (15 시간 이상) 밤새 동안 현탁시킴으로써 제제화하였다. 화합물은 투여하기 직전에 교반에 의해 재현탁시켰다. 영 앨더레이 파크 래트(Young Alderley Park rat)(Wistar 계통, 체중 135-150 g, 4 내지 8 주령, 군 당 5-6 마리)에게 화합물(0.25 mg/100 g 체중) 또는 부형제를 연속 14 일 동안 1일 1회로 경구 가바즈에 의해 투여하였다. 15일 째에는 이산화탄소의 농도를 상승시키는 방법을 이용하여 동물들을 인도적으로 희생시키고, 사후를 처리하였다. 대퇴골-경골 관절을 포함하는 일련의 조직들을 수집하고, 표준 조직학 기법으로 처리하여 파라핀 왁스 절편을 생성시켰다. 조직학적 절편을 헤마톡실린과 에오신으로 염색하고, 조직병리학용 광학 현미경으로 검사하였다. 원위 대퇴골 및 근위 경골의 대퇴골 골단 성장판 면적은 형태(morphometric) 이미지 분석법을 이용하여 대퇴골 및 연골의 절편에서 측정하였다. 비대 영역의 증가는 치료군에 대하여 대조군의 평균 골단 성장판 면적을 비교하여 측정하였고, 통계적 유의수준은 원-테일드 스튜던츠 t-시험(one-tailed Students' t-test)을 이용하여 측정하였다. 화합물 치료의 억제 효과는 p<0.05인 경우 유의적인 것으로 고려되었다.
화학식 I의 화합물의 약리학적 특성들이 구조적 변화에 따라 다양하지만, 일반적으로 화학식 I의 화합물이 지닌 활성은 상기 시험 (a), (b), (c) 및 (d) 중 하나 이상의 방법에서 하기 열거한 농도 또는 투여량으로 입증할 수 있다.
시험 (a): IC50 범위, 예를 들면 < 5 μM,
시험 (b): IC50 범위, 예를 들면 0.001-5 μM,
시험 (c): 활성 범위, 예를 들면 0.1-100 mg/kg,
시험 (d): 활성 범위, 예를 들면 0.1-100 mg/kg.
본 발명의 한 양태에 따르면, 레트에서 14일 독성 시험으로 평가한 화학식 I의 화합물은 국제 특허 출원 공개 WO 98/13354호의 범주에 속한 다른 화합물보다 더 유리한 독성학적 프로필을 갖는다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물은 미국 특허 출원 공개 WO 97/30035호의 범주 내에 속하는 다른 화합물보다 더 유리한 독성학적 프로필을 갖는다.
화학식 I의 화합물의 약리학적 특성이 구조적 변화 및 종의 유형에 따라 달라지긴 하지만, 원위 대퇴골 및/또는 근위 경골의 대퇴골 골단 성장판 면적에 있어 통계상 유의적인 증가를 생성하는 화학식 I의 화합물은 래트에서 일정 투여량으로, 바람직하게는 150 mg/kg 이하의 투여량으로, 보다 바람직하게는 100 mg/kg 이하의 투여량으로, 특히 50 mg/kg 이하의 투여량으로 본 발명자들이 수행한 시험 (d)에서 다른 조직에 허용 불가능한 조직병리학적 변화를 전혀 생성하지 않았다.
따라서, 예로써 방법 (a), (b), (c) 및 (d)에 따라 시험한 화합물 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(실시예 2)은 다음과 같은 결과를 얻었다.
(a) Flt - IC50 1.6 μM
KDR - IC50 0.04 μM
EGFR - IC50 0.5 μM
(b) VEGF - IC50 0.06 μM
EGF - IC50 0.17 μM
Basal -IC50 > 3 μM
(c) 50 mg/kg에서의 종양 성장 억제율 78%, p < 0.001(Mann-Whitney Rank Sum Test)
(d) 암컷 래트에 있어 100 mg/kg에서의 골단 성장판 비대 75% 증가, p < 0.001(Mann-Whitney Rank Sum Test).
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 경구 투여에 적합한 형태(예를 들면, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀션, 분산성 산제 또는 과립제, 또는 시 럽 또는 엘릭시르), 흡입 투여에 적합한 형태(예를 들면, 미분말 산제 또는 액상 에어로졸), 통기 투여에 적합한 형태(예를 들면, 미분말 산제), 비경구 주사에 적합한 형태(예를 들면, 정맥내 투여용, 피하 투여용, 근육내 투여용, 혈관내 투여용 또는 주입 투여용 살균 용액, 현탁액 또는 에멀션), 국부 투여에 적합한 형태(예를 들면, 크림, 연고, 겔, 수성 또는 유성 용액, 또는 수성 또는 유성 현탁액), 또는 직장 투여에 적합한 형태(예를 들면, 좌제)로 존재할 수 있다. 일반적으로, 상기 조성물은 통상의 부형제를 사용하여 통상의 방식으로 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물은 단위 제형(unit dosage form)으로 존재하는 것이 유리하다, 화합물은 동물의 제곱 미터 체적 당 5 mg 내지 5000 mg 범위에 속하는 단위 투여량, 즉 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg으로 온혈 동물에게 보통 투여한다. 단위 투여량 범위는, 예를 들면 1 mg/kg 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 1 mg/kg 내지 50 mg/kg이 고려되는데, 이것은 보통 치료적으로 유효한 투여량을 제공한다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 제형은, 예를 들면 활성 성분 1 mg 내지 250 mg을 보통 함유한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 치료법에 의한 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명자들은 본 발명의 화합물이 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성을 억제제시키므로, 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성의 감소를 일으키는 성능에 중요하다는 점을 발견하게 되었다.
본 발명의 추가 특징은 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용이하게는 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성시키기 위한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염에 있다.
따라서, 본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 효과 및/또는 혈과 투과성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 사람과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 동물에게 있어 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성시키는 방법을 제공한다.
상기 설명한 바와 같이, 특정 질병 상태의 치료 또는 예방 처치에 요구되는 투여량의 크기는 치료하고자 하는 숙주, 투여 경로 및 치료하고자 하는 병의 중증도에 따라 반드시 달라진다. 1 mg/kg 내지 50 mg/kg 범위가 1 일 투여량으로 사용된다. 그러나, 1일 투여량은 치료하고자 하는 숙주, 특정 투여 경로, 및 치료하고자 하는 병의 중증도에 따라 반드시 달라진다. 따라서, 최적 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하고 있는 의사에 의해 결정할 수 있다.
앞에서 정의한 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 치료법은 단독 치료법으로서 사용할 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 이외에도 하나 이상의 물질 및/또는 치료제를 포함할 수 있다. 그러한 병용 치료법은 치료의 개별 성분들의 동시, 연속 또는 별도 투여를 통해 달성할 수 있다. 의학인 종양학의 분야에서는, 암을 지닌 각 개별 환자를 치료하기 위해 상이한 형태의 치료법들의 조합을 이용하는 것이 일반 관례이다. 의학인 종양학에 있어서, 앞에서 정의한 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 치료 이외에도 그러한 병용 치료의 다른 구성요소(들)는 수술, 방사선 치료법 또는 화학 치료법일 수 있다. 그러한 화학 치료법은 다음과 같은 치료제의 5가지 주요 카테고리를 포함할 수 있다.
(i) 앞에서 정의한 것들과는 상이한 메카니즘에 의해 작동하는 다른 항혈관형성제(예를 들면, 리노마이드, 인테그린 ανβ3 기능의 억제제, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 라족신, 탈리도마이드) 및 관련 혈관 표적화 약물[예를 들면, 특허의 전체 개시 내용이 본 명세서에 참고 인용된 국제 특허 출원 공개 WO 99/02166호에 기재된 콤브레타스타틴 포스페이트 및 혈관 손상 약물(예를 들면, N-아세틸콜치놀-O-포스페이트)],
(ii) 항에스트로겐과 같은 세포증식억제제(예를 들면, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요독시펜), 프로게스테론(예를 들면, 메제스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들면, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 엑세메스탄), 항프로게스토겐, 항안드로겐(예를 들면, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트), LHRH 작동물질 및 길항물질(예를 들면, 고세렐린 아세테이트, 루프롤라이드, 아바렐릭스), 테스토스테론 5α-디히드로리덕타제의 억제제(예를 들면, 피나스테라이드), 항침윤제(예를 들면, 마리마스타트와 같은 메탈로 프로테이나제 억제제 및 우로키나제 플라스미노겐 작동자 수용체 기능의 억제제) 및 성장 인자 기능의 억제제(그러한 성자 인자로는, 예를 들면 혈소판 유도된 성장 인자 및 간세포 성장 인자를 들 수 있고, 그러한 억제제로는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제를 들 수 있음),
(iii) 생물학적 반응 조절제(예를 들면, 인터페론),
(iv) 항체(예를 들면, 에드레콜로마브), 및
(v) 의학인 종양학에서 사용되는 바와 같은 항증식성/항종양성 약물 및 이들의 배합물, 예컨대 대사길항물질(예를 들면, 메토트렉세이트와 같은 안티폴레이트, 5-플루오로우라실, 퓨린 및 아데노신 유사체와 같은 플루오로피리미딘, 시토신 아라비노사이드), 항종양 항생물질(예를 들면, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신 및 이다루비신과 같은 안트라사이클린, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신), 백금 유도체(예를 들면, 시스플라틴, 카보플라틴), 알킬화제(예를 들면, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아, 티오테파), 항유사분열제(예를 들면, 빈크리스틴과 같은 빈카 알칼로이드, 탁솔과 같은 탁소이드, 탁소테레), 효소(예를 들면, 아스파라기나제), 티미딜레이트 신타제 억제제(예를 들면, 랄티트렉세드), 토포이소메라제 억제제(예를 들면, 에토포사이드 및 테니포사이드와 같은 에피도포필로톡신, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸).
예를 들면, 그러한 병용 치료법은 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합 물, 예컨대 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이것의 염, 특히 이것의 염산염과 WO 99/02166호에 기재된 혈관 표적화 약물, 예컨대 N-아세틸콜치놀-O-포스페이트(WO 99/02166호의 실시예 1)의 동시, 연속 또는 별도 투여를 통해 달성할 수 있다.
상기 설명한 바와 같이 본 발명의 정의된 화합물은 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과에 중요하다. 그러한 본 발명의 화합물은 암, 당뇨병, 건선, 류마티스양 관절염, 카포시육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 동맥 재발협심증, 자가면역 질병, 급성 염증, 과도한 반흔 형성 및 유착, 자궁내막증, 기능부전 자궁 출혈 및 망막 혈관 증식을 지닌 눈 질병을 비롯한 광범위한 질병 상태에서 유용할 것으로 예상된다. 특히, 그러한 본 발명의 화합물은, 예를 들면 결장, 유방, 전립선, 폐 및 피부의 원발성 및 재발성 고형 종양의 성장을 유리하게 지연시킬 것으로 예상된다. 보다 특히 그러한 본 발명의 화합물은 VEGF와 관련이 있는 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 예를 들면 결장, 유방, 전립선, 폐, 외음부 및 피부의 특정 종양을 비롯한 성장 및 전개에 있어 VEGF에 현저히 의존적인 종양의 성장을 억제시킬 것으로 예상된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 EGF와 관련이 있는 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 성장 및 전개에 있어 EGF에 현저히 의존적인 종양의 성장을 억제시킬 것으로 예상된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 VEGF 및 EGF와 모두 관련이 있는 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 성장 및 전개에 있어 VEGF 및 EGF에 현저히 의존적인 종양의 성장을 억제시킬 것으로 예상된다.
치료 의약품에서의 용도이외에도, 또한 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염은 신규한 치료제를 조사하기 위한 일부로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험용 동물에 있어 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성의 억제제의 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에서 약리학적 도구로서 유용하다.
"에테르"이라는 용어가 본 명세서의 어떤한 곳에 사용된다고 해도 그것은 디에틸 에테르를 의미한다는 점을 이해해야 한다.
이하, 본 발명은 달리 특별한 언급이 없는 한 다음과 같이 실시되는 실시예에 의해 예시하는데, 그러한 실시예에 의해 국한되는 것이 아니다.
(i) 증발은 진공 하에 회전식 증발기에 의해 실시하고, 후처리 절차는 여과에 의해 건조제와 같은 잔류 고체를 제거한 후에 실시하였다.
(ii) 조작은 실온, 즉 18℃ 내지 25℃ 범위에서 아르곤과 같은 불활성 기체의 대기 하에 실시하였다.
(iii) 컬럼 크로마토그래피(섬광 절차에 의함) 및 중간압 액체 크로마토그래피(MPLC)는 머크 키젤겔(Merk Kieselgel) 실리카(Art. 9385) 또는 머크 리크로프레프(Merk Lichroprep) RP-18(Art. 9303) 역상 실리카(독일 담슈타트 소재의 E. Merk 제품) 상에서 수행하였다.
(iv) 수율은 단지 예시하기 위한 것이고, 얻을 수 있는 최대치를 반드시 의 미하는 것이 아니다.
(v) 융점은 보정하지 않았고, 메틀러(Mettler) SP62 자동 융점 측정 장치, 오일 중탕 장치 또는 코플러(Koffler) 열판 장치를 사용하여 측정하였다.
(vi) 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 핵(일반적으로 양성자) 자기 공명(NMR) 기법 및 질량 분석 기법에 의해 확인하였는데, 양성자 자기 공명 화학 이동 값은 델타 척도로 측정하였고, 피이크 다중도는 다음과 같이 s, 단일 피이크; d, 이중 피이크; m, 삼중 피이크; m, 다중 피이크; br, 넓은 피이크; q, 사중 피이크로 나타내었으며, NMR 스펙트럼은 24℃에서 400 MHz 기기 상에서 운전하여 얻었다.
(vii) 중간체는 일반적으로 충분히 특성화하지 않았고, 박층 크로마토그래피(TLC), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 적외선(IR) 또는 NMR 분석에 의해 평가하였다.
(viii) 사용되는 약어는 다음과 같다.
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭사이드
THF: 테트라히드로푸란
TFA: 트리플루오로아세트산
NMP: 1-메틸-2-피롤리딘온
실시예 1
염화메틸렌(10 ml) 중의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시)-6-메톡시퀴나졸린(673 mg, 1.2 mmol)의 현탁액에 TFA(3 ml)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물/에테르의 혼합물로 분쇄하였다. 유기층을 분리하였다. 수층을 에테로 다시 세정하였다. 수층은 2N 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH 10으로 조절하였다. 이 수층을 염화메틸렌으로 추출시켰다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 고체를 에테르/석유 에테르(1/1)의 혼합물로 분쇄하고, 여과한 다음, 에테르로 세정하고 진공 하에 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(390 mg, 70.5%)을 생성시켰다.
MS-ESI: 461-463[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.13-1.3(m,2H), 1,75(d,2H), 1.87-2.0(m,1H), 2.5(d,2H), 3.0(d,2H), 3.96(s,3H), 3.98(d,2H), 7.2(s,1H), 7.5(dd,1H), 7.55(t,1H), 7.68(dd,1H), 7.80(s,1H), 8.36(s,1H), 9.55(br s, 1H)
원소 분석: 실험치: C 54.5%, H 4.9%, N 12.1%
C21H22N4O2BrF 이론치: C 54.7%, H 4.8%, N 12.1%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
2-프로판올(200 ml) 중의 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린 염산 염(8.35 g, 27.8 mmol)(예를 들면, WO 97/22596호의 실시예 1에서 설명한 바와 같이 제조함) 및 4-브로모-2-플루오로아닐린(5.65 g, 29.7 mmol)의 용액을 환류 하에 4 시간 동안 가열하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 2-프로판올과, 이어서 에테르로 세정한 후, 진공 하에 건조시켜 7-벤질옥시-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(9.46 g, 78%)을 생성시켰다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CD3COOD) 4.0(s,3H), 5,37(s,2H), 7.35-7.5(m,4H), 7.52-7.62(m,4H), 7.8(d,1H), 8.14(9s,1H), 8.97(s,1H)
MS-ESI: 456[MH]+
원소 분석: 실험치: C 54.0%, H 3.7%, N 8.7%
C22H17N3O2BrF 0.9HCl 이론치: C 54.2%, H 3.7%, N 8.6%
TFA(90 ml) 중의 7-벤질옥시-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(9.4 g, 19.1 mmol)의 용액을 환류 하에 50 분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 얼음에 부어 넣었다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올(70 ml)에 용해시켰다. 이 용액은 진한 암모니아 수용액을 사용하여 pH 9-10으로 조절하였다. 혼합물을 증발에 의해 초기 부피량의 절반으로 농축하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물과, 이어서 에테르로 세정한 후, 진공 하에 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(5.66 g, 82%)을 생성시켰다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CD3COOD) 3.95(s,3H), 7.09(s,1H), 7.48(s,1H), 7.54(t,1H), 7.64(d,1H), 7.79(s,1H), 8.31(s,1H)
MS-ESI: 366[MH]+
원소 분석: 실험치: C 49.5%, H 3.1%, N 11.3%
C15H11N3O2BrF 이론치: C 49.5%, H 3.0%, N 11.5%
0℃ 내지 5℃ 범위의 온도를 유지하면서, 에틸 아세테이트(75 ml) 중의 디-t-부틸 디카르보네이트(41.7 g, 0.19 mol)을 5℃에서 냉각된 에틸아세테이트(150 ml) 중의 에틸 4-피페리딘카르복실레이트(30 g, 0.19 mol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 주위 온도에서 48 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(300 ml)에 부어 넣었다. 유기층을 분리하고, 물(200 ml), 0.1N 수성 염산(200 ml), 포화 탄산수소나트륨(200 ml) 및 염수(200 ml)로 연속 세정한 다음, MgSO4로 건조시키고 증발시켜 에틸 4-(1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘)카르복실레이트(48 g, 98%)를 생성시켰다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.25(t,3H), 1.45(s,9H), 1.55-1.70(m,2H), 1.8-2.0(d,2H), 2.35-2.5(m,1H), 2.7-2.95(t,2H), 3.9-4.1(br s,2H), 4.15(q,2H)
THF 중의 1M 수소화알루미늄의 용액(133 ml, 0.133 mmol)을 0℃에서 냉각된 무수 THF(180 ml) 중의 에틸 4-(1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘)카르복실레이트(48 g, 0.19 mol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 물(30 ml)을 첨가하고, 이어서 2N 수산화나트륨(10 ml)을 첨가하였다. 침전물을 규조토를 통한 여과에 의해 제거하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과물을 물, 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 증발시켜 1-(t-부톡시카르보닐)-4-히드록시메틸피페리딘(36.3 g. 89%)을 생성시켰다.
MS(EIS): 215[M]+
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.05-1.2(m,2H), 1,35-1.55(m,10H), 1.6-1.8(m,2H), 2.6-2.8(t,2H), 3.4-3.6(t,2H), 4.0-4.2(br s,2H)
t-부틸 메틸 에테르(525 ml) 중의 1-(t-부톡시카르보닐)-4-히드록시메틸피페리딘(52.5 g, 0.244 mol)의 용액에 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(42.4 g, 0.378 mol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 15 분 동안 교반한 후, 혼합물을 5℃로 냉각시키고, t-부틸 메틸 에테르(525 ml) 중의 톨루엔 설포닐 클로라이드(62.8 g, 0.33 mmol)의 용액을, 온도를 0℃로 유지하면서, 2 시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 석유 에테르(1 L)를 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 증발시켜 고체를 생성시켰다. 이 고체를 에테르에 용해시키고, 0.5N 수성 염산(2 ×500 ml), 물, 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 연속 세정한 다음, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 1-(t-부톡시카르보닐)-4-(4-메틸페닐설포닐옥시메틸)피페리딘(76.7 g, 85%)을 생성시켰다.
MS(ESI): 392[MNa]+
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.0-1.2(m,2H), 1,45(s,9H), 1.65(d,2H), 1.75-1.9(m,2H), 2.45(s,3H), 2.55-2.75(m,2H), 3.85(d,1H), 4.0-4.2(br s,2H), 7.35(d,2H), 7.8(d,2H)
DMF(5 ml) 중의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(546 mg, 1.5 mmol)의 현탁액에 탄산칼륨(414 mg, 3 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 10 분 동안 교반한 후, 1-(t-부톡시카르보닐)-4-(4-메틸페닐설포닐옥시메틸)피페리딘(636 mg, 1.72 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 95℃에서 2 시간 동안 가열하였다, 냉각시킨 후, 혼합물을 냉각수(20 ml)에 부어 넣었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정한 후, 진공 하에 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시)-6-메톡시퀴나졸린(665 mg, 79%)을 생성시켰다.
MS-ESI: 561-563[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.15-1.3(m,2H), 1,46(s,9H), 1.8(d,2H), 2.0-2.1(m,2H), 2.65-2.9(m,2H), 3.95(s,3H), 4.02(br s,2H), 4.05(d,2H), 7.2(s,1H), 7.48(d,1H), 7.55(t,1H), 7.65(d.1H), 7.8(s,1H), 8.35(s,1H), 9.55(br s,1H)
실시예 2a
THF/메탄올(1.4 ml/1.4 ml)의 혼합물 중의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(139 mg, 0.3 mmol)(실시예 1에서 설명한 바와 같이 제조함)의 용액에 37% 수성 포름알데히드(50 ㎕, 0.6 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 시아노붕수소화나트륨(23 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물로 분쇄하고, 여과한 다음, 물로 세정하고 진공 하에 건조시켰다. 고체는 염화메틸렌, 염화메틸렌/에틸 아세테이트(1/1), 염화메틸렌/에틸 아세테이트/메탄올(50/45/5)의 순서로 용출시키는 중성 알루미나 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 예상된 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 증발시켰다. 형성된 백색 고체를 염화메틸렌/메탄올(3 ml/3 ml)에 용해시키고, 에테르 중의 3N 염화수소(0.5 ml)를 첨가하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 고체를 에테르로 분쇄하고, 여과한 후, 에테르로 세정하고 진공 하에 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 염산염(120 mg, 69%)을 생성시켰다.
MS-ESI: 475-477[MH]+
4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 염산염의 양성자화된 형태의 NMR 스펙트럼은 A:B의 비율이 약 9:1인 2가지 A 형태와 B 형태의 존재를 나타낸다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 1.55-1.7(m,A형태,2H), 1.85-2.0(m,B형태,4H), 2.03(d,A형태,2H), 2.08-2.14(br s,A형태,1H),2.31-2.38(br s,B형태,1H), 2.79(s,A형태,3H), 2.82(s,B형태,3H), 3.03(t,A형태,2H), 3.21(br s,B형태,2H), 3.30(br s,B형태,2H), 3.52(d,A형태,2H), 4.02(s,3H), 4.12(d,A형태,2H), 4.30(d,B형태,2H), 7.41(s,1H), 7.5-7.65(m,2H), 7.81(s,1H), 8.20(d,1H), 8.88(s,1H)
원소 분석: 실험치: C 46.0%, H 5.2%, N 9.6%
C22H24N4O2BrF 0.3H2O 2.65HCl 이론치: C 45.8%, H 4.8%, N 9.7%
실시예 2b
포름산(35 ml) 중의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(1-(1-t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시)-6-메톡시퀴나졸린(3.49 g, 6.22 mmol)(실시예 1에서 출발 물질에 대하여 설명한 바와 같이 제조함)의 용액에 37% 수성 포름알데히드(3.5 ml, 42 mmol)의 용액을 첨가하였다. 95℃에서 4 시간 동안 가열한 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 수 중에 현탁시키고, 이 혼합물은 2N 수산화나트륨의 용액을 서서히 첨가하여 pH 10.5로 조절하였다. 이 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(2.61 g, 88%)을 생성시켰다.
MS-ESI: 475-477[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.3-1.45(m,2H), 1,8(d,2H), 1.7-1.9(m,1H), 1.95(t,2H), 2.2(s,3H), 2.85(d,2H), 3.96(s,3H), 4.05(d,2H), 7.19(s,1H), 7.5(d,1H), 7.55(t,1H), 7.67(d.1H), 7.81(s,1H), 8.37(s,1H), 9.54(s,1H)
원소 분석: 실험치: C 55.4%, H 5.1%, N 11.6%
C22H24N4O2BrF 이론치: C 55.6%, H 5.1%, N 11.8%
실시예 2c
이소프로판올(110 ㎕, 0.68 ml) 중의 6N 염화수소를 함유하는 이소프로판올(3 ml) 중의 4-클로로-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(200 mg, 0.62 mmol) 및 4-브로모-2-플루오로아닐린(142 mg, 0.74 mmol)의 현탁액을 환류 하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 이소프로탄올과, 이어서 에테르로 세정한 다음, 진공 하에 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 염산염(304 mg, 90%)을 생성시켰다.
원소 분석: 실험치: C 47.9%, H 4.9%, N 10.0%
C22H24N4O2BrF 0.5H2O 1.8HCl 이론치: C 48.2%, H 5.0%, N 10.1%
0.08 이소프로판올
4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 염산염의 양성자화된 형태의 NMR 스펙트럼은 A:B의 비율이 약 9:1인 2가지 A 형태와 B 형태의 존재를 나타낸다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.67-1.78(m,A형태,2H), 1.81-1.93(br s,B형태,4H), 1.94-2.07(d,A형태,2H), 2.08-2.23(br s,A형태,1H), 2.29-2.73(br s,B형태,1H), 2.73(d,A형태,3H), 2.77(d,B형태,3H), 2.93-3.10(q,A형태,2H), 3.21(br s,B형태,2H), 3.27(br s,B형태,2H), 3.42-3.48(d,A형태,2H), 4.04(s,3H), 4.10(d,A형태,2H), 4.29(d,B형태,2H), 7.49(s,1H), 7.53-7.61(m,2H), 7.78(d,1H), 8.47(s,1H), 8.81(s,1H), 10.48(br s,A형태,1H), 10.79(br s,B형태,1H), 11.90(br s,1H)
또 다른 NMR 판독을 위해, NMR 튜브 내에서 유리 염기를 방출하도록 일부 고체 탄산칼륨을 상기 설명한 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 염산염의 DMSO 용액에 첨가하였다. 이어서, NMR 스펙트럼을 다시 기록하였는데, 다음과 같이 한가지 형태만을 나타낸다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6, 고형 탄산칼륨) 1.3-1.45(m,2H), 1,75(d,2H), 1.7-1.9(m,1H), 1.89(t,2H), 2.18(s,3H), 2.8(d,2H), 3.98(s,3H), 4.0(d,2H), 7.2(s,1H), 7.48(d,1H), 7.55(t,1H), 7.68(d,1H), 7.8(s,1H), 8.35(s,1H), 9.75(s,1H)
4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(유리 염기)의 샘플을 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 염산염(상기 설명한 바와 같이 제조함)으로부터 다음과 같이 생성시켰다.
4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 염산염(50 mg)을 염화메틸렌(2 ml) 중에 현탁시키고, 포화 탄산수소나트륨으로 세정하였다. 염화메틸렌 수용액을 MgSO4로 건조시키고, 휘발성 물질을 증발 에 의해 제거하여 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(유리 염기)을 생성시켰다. 이렇게 발생된 유리 염기의 NMR은 하기 설명한 바와 같이 단지 한가지 형태만을 나타낸다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.3-1.45(m,2H), 1,76(d,2H), 1.7-1.9(m,1H), 1.9(t,2H), 2.19(s,3H), 2.8(d,2H), 3.95(s,3H), 4.02(d,2H), 7.2(s,1H), 7.48(d,1H), 7.55(t,1H), 7.68(d,1H), 7.8(s,1H), 8.38(s,1H), 9.55(br s,1H)
또 다른 NMR 판독을 위해, 일부 CF3COOD를 상기 설명한 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(유리 염기) NMR DMSO 용액에 첨가하고, NMR 스펙트럼을 다시 기록하였다. 이렇게 얻은 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 트리플루오로아세테이트 염의 양성자화된 형태의 NMR 스펙트럼은 A:B의 비율이 약 9:1인 2가지 A 형태와 B 형태의 존재를 나타낸다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 1.5-1.7(m,A형태,2H), 1.93(br s,B형태,4H), 2.0-2.1(d,A형태,2H), 2.17(br s,A형태,1H), 2.35(br s,B형태,1H), 2.71(s,A형태,3H), 2.73(s,B형태,3H), 2.97-3.09(t,A형태,2H), 3.23(br s,B형태,2H), 3.34(br s,B형태,2H), 3.47-3.57(d,A형태,2H), 4.02(s,3H), 4.15(d,A형태,2H), 4.30(d,B형태,2H), 7.2(s,1H), 7.3-7.5(m,2H), 7.6(s,1H), 7.9(d,1H), 8.7(s,1H)
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
무수 DMF(200 ml) 중의 에틸 4-히드록시-3-메톡시벤조에이트(19.6 g, 0.1 mol) 및 탄산칼륨(28 g, 0.2 mol)의 현탁액에 1-(t-부톡시카르보닐)-4-(4-메틸페닐설포닐옥시메틸)피페리딘(40 g, 0.11 mol)(실시예 1에서 출발 물질에 대하여 설명한 바와 같이 제조함)을 첨가하였다. 95℃에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트/에테르 사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 후, 증발시켰다. 형성된 오일을 석유 에테르로 결정화시키고, 현탁액을 5℃에서 밤새 동안 저장하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 석유 에테르로 세정한 후, 진공 하에 건조시켜 에틸 4-(1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시)-3-메톡시벤조에이트(35 g, 89%)를 생성시켰다.
m.p.: 81-83℃
MS(ESI):416[MNa]+
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.2-1.35(m,2H), 1,4(t,2H), 1.48(s,9H), 1.8-1.9(d,2H), 2.0-2.15(m,2H), 2.75(t,2H), 3.9(d,2H), 3.95(s,3H), 4.05-4.25(br s,2H), 4.35(q.2H), 6.85(d,1H), 7.55(s,1H), 7.65(d.1H)
원소 분석: 실험치: C 63.4%, H 8.0%, N 3.5%
C21H31NO6 0.3H2O 이론치: C 63.2%, H 8.0%, N 3.5%
포름산(35 ml) 중의 에틸 4-(1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시)-3- 메톡시벤조에이트(35 g, 89 mmol)의 용액에 포름알데히드(12M, 수 중의 37%, 35 ml, 420 mmol)를 첨가하였다. 95℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 에테르(40 ml, 120 mmol) 중의 3M 염화수소를 첨가하였다. 물로 희석시킨 후, 혼합물을 고체가 형성될 때까지 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세정한 후, 진공 하에 밤새 동안 50℃에서 건조시켜 에틸 3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-메톡시)벤조에이트(30.6 g, 적당한 몰)를 생성시켰다.
MS(ESI): 308[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.29(t,3H), 1,5-1.7(m,2H), 1.95(d,2H), 2.0-2.15(br s,2H), 2.72(s,3H), 2.9-3.1(m,2H), 3.35-3.5(br s,2H), 3.85(s,3H), 3.9-4.05(br s,1H), 4.3(q,2H), 7.1(d,1H), 7.48(s,1H), 7.6(d,1H)
염화메틸렌(75 ml) 중의 에틸 3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)벤조에이트(30.6 g, 89 mmol)의 용액을 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. TFA(37.5 ml)를 첨가하고, 이어서 염화메틸렌(15 ml) 중의 발연 24N 질산(7.42 ml, 178 mmol)의 용액을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 종료한 후, 이 용액을 가온시키고, 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌(50 ml)에 용해시켰다. 용액을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 에테르를 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켰다. 고체를 염화메틸렌(500 ml)에 용해시키고, 에테르(30 ml) 중의 3M 염화수소를 첨가한 다 음, 에테르(500 ml)를 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 50℃에서 진공 하에 건조시켜 에틸 3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-6-니트로벤젠(28.4 g, 82%)를 생성시켰다.
MS(ESI): 355[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.3(t,3H), 1,45-1.65(m,2H), 1.75-2.1(m,3H), 2.75(s,3H), 2.9-3.05(m,2H), 3.4-3.5(d,2H), 3.95(s,3H), 4.05(d,2H), 4.3(q,2H), 7.32(s,1H), 7.66(s,1H)
활성탄(50% 습윤) 상의 10% 백금(389 mg)을 함유하는 메탄올(80 ml) 중의 에틸-3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-6-니트로벤조에이트(3.89 g, 10 mmol)의 현탁액을 수소 흡입이 중단될 때까지 1.8 기압에서 수소화시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 물(30 ml)에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화 용액을 사용하여 pH 10으로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/에테르(1/1)로 희석시키고, 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트/에테르로 더 추출시키고, 유기층을 합하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고 증발시켰다. 형성된 고체를 에테르/석유 에테르의 혼합물 중에 분쇄시키고, 여과한 다음, 석유 에테르로 세정하고, 60℃에서 진공 하에 건조시켜 에틸 6-아미노-3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)벤조에이트
(2.58 g, 80%)를 생성시켰다.
m.p.: 111-112℃
MS(ESI): 323[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.35(t,2H), 1,4-1.5(m,2H), 1.85(m,3H), 1.95(t,2H), 2.29(s,3H), 2.9(d,2H), 3.8(s,3H), 3.85(d,2H), 4.3(q.2H), 5.55(br s,2H), 6.13(s,1H), 7.33(s,1H)
원소 분석: 실험치: C 62.8%, H 8.5%, N 8.3%
C17H26N2O4 0.2H2O 이론치: C 62.6%, H 8.2%, N 8.6%
포름아미드 아세테이트(5.2 g, 50 mmol)를 함유하는 2-메톡시에탄올(160 ml) 중의 에틸 6-아미노-3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)벤조에이트(16.1 g, 50 mmol)의 용액을 115℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 포름아미딘 아세테이트(10.4 g, 100 mmol)를 4 시간에 걸쳐 30 분 마다 조금씩 첨가하였다. 마지막 첨가한 후, 가열을 30 분 동안 연장하였다. 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 고체를 에탄올(100 ml)과 염화메틸렌(50 ml)에 용해시켰다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 최종 부피 100 ml로 농축하였다. 이 현탁액을 5℃로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 차가운 에탄올과, 이어서 에테르로 세정하고, 진공 하에 60℃에서 밤새 동안 건조시켜 6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(12.7 g, 70%)을 생성시켰다.
MS(ESI): 304[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.25-1.4(m,2H), 1,75(d,2H), 1.9(t,2H), 1.9(s,3H), 2.16(s,2H), 2.8(d,2H), 3.9(s,3H), 4.0(d,2H), 7.11(s,1H), 7.44(s,1H), 7.97(s ,1H)
DMF(280 ㎕)를 함유하는 염화티오닐(28 ml) 중의 6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(2.8 g, 9.24 mmol)의 용액을 환류 하에 85℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 침전물을 에테르로 분쇄하고, 여과한 다음, 에테르로 세정하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체를 염화메틸렌에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세정한 다음, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 4-클로로-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(2.9 g, 98%)을 생성시켰다.
MS(ESI): 322[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.3-1.5(m,2H), 1,75-1.9(m,3H), 2.0(t,2H), 2.25(s,3H), 2.85(d,2H), 4.02(s,3H), 4.12(d,2H), 7.41(s,1H), 7.46(s,1H), 8.9(s ,1H)
대안으로, 6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온은 다음과 같이 제조할 수 있다.
DMF(70 ml) 중의 7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(8.46 g, 30 mmol)(예를 들면, WO 97/22596호의 실시예 1에서 설명한 바와 같이 제조함)의 용액에 수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60% 현탁액 1.44 g, 36 mmol)을 20 분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 이 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 클로로메틸 피발레이트(5.65 g, 37.5 mmol)를 조금씩 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석시키고, 얼음/물(400 ml)에 부어 넣은 다음, 2N 염산(4 ml)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출시킨 다음, 합한 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에테르와 석유 에테르의 혼합물로 분쇄하고, 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 진공 하에 건조시켜 7-벤질옥시-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(10 g, 84%)을 생성시켰다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.11(s,9H), 3,89(s,3H), 5.3(s,2H), 5.9(s,2H), 7.27(s,1H), 7.35(m,1H), 7.47(t,2H), 7.49(d,2H), 7.51(s,1H), 8.34(s,1H)
에틸 아세테이트(250 ml), DMF(50 ml), 메탄올(50 ml) 및 아세트산(0.7 ml) 중의 활성탄 촉매 상의 10% 팔라듐(700 mg)과 7-벤질옥시-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(7g, 17.7 mmol)의 혼합물을 수소 하에 대기압에서 40 분 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 증발에 의해 여과물로부터 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과에 의해 수집한 후, 진공 하에 건조시켜 7-히드록시-6-메톡시-3-((피발로오일옥시)메틸)-3,4-디히드로 퀴나졸린-4-온(4.36 g, 80%)을 생성시켰다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.1(s,9H), 3,89(s,3H), 5.89(s,2H), 7.0(s,1H), 7.48(s,1H), 8.5(s,1H)
염화메틸렌(20 ml) 중의 7-히드록시-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.53 g, 5 mmol)의 현탁액에 트리페닐포스핀(1.7 g, 6.5 mmol)을 질소 하에 첨가하고, 이어서 1-(t-부톡시카르보닐)-4-(히드록시메틸)피페리딘(1,29 g, 6 mmol)(실시예 1에서 출발 물질에 대하여 설명한 바와 같이 제조함)와 염화메틸렌(5 ml) 중의 디에틸 아조디카르복실레이트(1.13 g, 6.5 mmol)의 용액을 순서대로 첨가하였다. 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카의 컬럼 상에 부어 넣고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/1, 6/5, 6/4 및 7/3의 구배)로 용출시켰다. 예상한 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 오일을 생성시키고, 이것을 펜탄으로 분쇄한 다음, 결정화시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 7-(1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시)-6-메톡시
-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(232 g, 92%)을 건조시켰다.
MS-ESI: 526[MNa]+
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.20(s,9H), 1,21-1.35(m,2H), 1.43(s,9H), 1.87(d,2H), 2.05-2.2(m,1H), 2.75(t,2H), 3.96(d,2H), 3.97(s,3H), 4.1-4.25(br s,2H), 5.95(s,2H), 7.07(s,1H), 7.63(s,1H), 8.17(s,1H)
원소 분석: 실험치: C 61.8%, H 7.5%, N 8.3%
C26H37N3O7 이론치: C 62.0%, H 7.4%, N 8.3%
TFA(5 ml)를 함유하는 염화메틸렌(23 ml) 중의 7-(1-t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시)-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(2.32 g, 4.6 mmol)의 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 탄산수소나트륨 사이에 분배시켰다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 여과하였다. 침전물을 물로 세정하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체를 톨루엔과 공비하고, 진공 하에 건조시켜 6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.7 g, 92%)을 생성시켰다.
MS-ESI: 404[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6, CF3COOD) 1.15(s,9H), 1,45-1.6(m,2H), 1.95(d,2H), 2.1-2.25(m,1H), 2.95(t,2H), 3.35(d,2H), 3.95(s,3H), 4.1(d,2H), 5.95(s,2H), 7.23(s,1H), 7.54(s,1H), 8.45(s,1H)
THF/메탄올(10 ml/10 ml)의 혼합물 중의 6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.21 g, 3 mmol)의 용액에 포름알데히드(501 ㎕, 6 mmol)의 37% 수용액과, 이어서 시아노붕수소화나트륨(228 mg, 3.6 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 물과 염수로 세정한 다음, MgSO4로 건조시키고, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 에테르로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.02 g, 82%)을 생성시켰다.
MS-ESI: 418[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.19(s,9H), 1,4-1.55(m,2H), 1.9(d,2H), 2.0(t,2H), 1.85-2.1(m,1H), 2.3(s,3H), 2.92(d,2H), 3.96(s,3H), 3.99(d,2H), 5.94(s,2H), 7.08(s,1H), 7.63(s,1H), 8.17(s,1H)
메탄올(5 ml) 중의 6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.38 g, 3.3 mmol)의 용액에 메탄올 중의 암모나아 포화 용액(14 ml)을 첨가하였다. 주위 온도에서 20 시간 동안 교반한 후, 현탁액을 염화메틸렌(10 ml)으로 희석시켰다. 용액을 여과시켰다. 여과물을 진공 하에 건조시키고, 잔류물을 에테르로 분쇄한 다음, 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세정한 후, 진공 하에 건조시켜 6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(910 mg, 83%)을 생성시켰다.
MS-ESI: 304[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.3-1.45(m,2H), 1,75(d,2H), 1.7-1.85(m,1H), 1.9(t,2H), 2.2(s,3H), 2.8(d,3H), 3.9(s,3H), 4.0(d,2H), 7.13(s,1H), 7.45(s,1H), 7.99(s,1H)
실시예 3a
이소프로판올(3 ml) 중의 4-클로로-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(80 mg, 0.25 mmol)(실시예 2c에서 출발 물질에 대하여 설명한 바와 같이 제조함)의 현탁액에 에탄올 중의 3.5 M 염화수소(75 ㎕, 0.26 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 50℃로 가열한 후, 4-클로로-2-플루오로아닐린(44 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 하에 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 에테르(3 ml)로 희석시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세정한 다음, 진공 하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 염산염(105 mg, 82%)을 생성시켰다.
MS-ESI:431-433[MH]+
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 염산염의 양성자화된 형태의 NMR 스펙트럼은 A:B의 비율이 약 9:1인 2가지 A 형태와 B 형태의 존재를 나타낸다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 1.55-1.7(m,A형태,2H), 1.85-2.0(s,B형태,4H), 2.05(d,A형태,2H), 2.1-2.2(m,A형태,1H), 2.35(s,3H), 2.79(s,A형태,3H), 2.82(s,B형태,3H), 3.03(t,A형태,2H), 3.2-3.3(m,B형태,2H), 3.3-3.4(m,B형태,2H), 3.52(d,A형태,2H), 4.02(s,3H), 4.13(d,A형태,2H), 4.3(d,B형태,2H), 7.41(s,1H), 7.47(dd,1H), 7.63(t,1H), 7.69(dd,1H), 8.19(s,1H), 8.88(s,1H)
원소 분석: 실험치: C 51.8%, H 5.6%, N 10.9%
C22H24N4O2ClF 0.4H2O 2HCl 이론치: C 51.7%, H 5.3%, N 11.0%
실시예 3b
대안적인 제조 방법은 다음과 같다.
염화메틸렌(5 ml) 중의 4-히드록시메틸-1-메틸피페리딘(151 mg, 1.1 mmol)(J. Med. Chem. 1973, 16, 156) 및 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(250 mg, 0.78 mmol)(실시예 7에서 출발 물질에 대하여 설명한 바와 같이 제조함)의 용액에 트리페닐포스핀(615 mg, 2.3 mmol)과, 이어서 디에틸 아조디카르복실레이트(369 ㎕, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 4-히드록시메틸-1-메틸피페리딘(51 mg, 0.39 mmol), 트리페닐포스핀(102 mg, 0.39 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(61 ㎕, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물은 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(70/10/20, 75/5/20 및 80/0/20의 순서의 구배)을 사용하여 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 예상한 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물에 용해시키고, 이소프로판올 중의 5M 염화수소를 첨가하였다. 현탁 액을 농축시키고, 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 에테르로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 염산염(16 mg, 4%)을 생성시켰다.
실시예 4
DMF 중의 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린(1.67 g, 8.08 mmol)의 용액에 수소화나트륨(60%, 372 mg, 9.3 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 주위 온도에서 30 분 교반한 후, 4-클로로-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(1.3 g, 4.04 mmol)을 첨가하고, 교반을 20 시간 동안 더 계속하였다. 혼합물을 물(130 ml)에 부어 넣었고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물은 염화메틸렌/메탄올(95/5)과, 이어서 암모니아(1%)를 함유하는 염화메틸렌/메탄올(90/10)을 사용하여 용출시키는 실리카 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 예상한 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과에 의해 수집한 다음, 에테르로 세정하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 4-(4-브로모-2,6-디플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(1.4 g, 70%)을 생성시켰다.
MS-ESI: 493-495[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.3-1.45(m,2H), 1,8(d,2H), 1.7-1.9(t,2H), 2.17(s,3H), 2.8(d,2H), 3.95(s,3H), 4.02(d,2H), 7.2(s,1H), 7.63(s,1H), 7.6(s,1H), 7.82(s,1H), 8.35(s,1H)
원소 분석: 실험치: C 53.8%, H 4.8%, N 11.3%
C22H23N4O2O2BrF2 이론치: C 53.6%, H 4.7%, N 11.4%
실시예 5
실시예 4에서 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여, 4-클로로-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(246 mg, 0.764 mmol)(실시예 2c에서 출발 물질에 대하여 설명한 바와 같이 제조함)을 DMF(9 ml) 중에서 수소화나트륨(60%, 76.5 mg, 1.9 mmol)의 존재 하에 4-클로로-2,6-디플루오로아닐린(250 mg, 1.53 mmol)과 반응시켜 4-(4-클로로-2,6-디플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(210 mg, 61%)을 생성시켰다.
MS(ESI): 449-451[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.3-1.45(m,2H), 1,8(d,2H), 1.7-1.9(t,2H), 1.9(t,2H), 2.2(s,3H), 2.8(d,2H), 3.96(s,3H), 4.02(d,2H), 7.21(s,1H), 7.52(s,1H), 7.54(s,1H), 7.82(s,1H), 8.35(s,1H)
원소 분석: 실험치: C 59.0%, H 5.3%, N 12.5%
C22H23N4O2O2ClF2 이론치: C 58.9%, H 5.2%, N 12.5%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
4-클로로-2,6-디플루오로아닐린 염산염(참조: WO 97/300035호의 실시예 15)을 염화메틸렌과 물 사이에 분배시키고, 수성 탄산수소나트륨을 수층의 pH가 약 9가 될 때까지 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정한 다음, MgSO4 로 건조시키고, 증발시켜 4-클로로-2,6-디플루오로아닐린 유리 염기를 생성시켰다.
실시예 6
이소프로판올 중의 6.2M 염화수소(110 ㎕)를 함유하는 이소프로판올(5 ml) 중의 4-클로로-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(200 mg, 0.622 mmol)(실시예 2c에서 출발 물질에 대하여 설명한 바와 같이 제조함)과 2-플루오로-4-메틸아닐린(94 mg, 0.764 mmol)의 현탁액을 80℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올과, 이어서 에테르로 세정한 다음, 진공 하에 건조시켰다. 고체는 염화메틸렌/메탄올(90/10)과, 이어서 메탄올/염화메틸렌(10/90) 중의 5% 암모니아를 사용하여 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다, 예상한 생성물을 함유하는 분획들을 증발시켜 4-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(170 mg, 61%)을 생성시켰다.
MS-ESI: 411[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.3-1.45(m,2H), 1,8(d,2H), 1.7-1.9(m,1H), 1.9(t,2H), 2.2(s,3H), 2.35(s,3H), 2.8(d,2H), 3.95(s,3H), 4.01(d,2H), 7.1(d,1H), 7.13(d,1H), 7.16(s,1H), 7.4(s,1H), 7.81(s,1H), 8.32(s,1H), 9.4(s,1H)
원소 분석: 실험치: C 66.5%, H 6.7%, N 13.7%
C23H27N4O2F 0.3H2O 이론치: C 66.4%, H 6.7%, N 13.5%
실시예 7
염화메틸렌(20 ml) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(585 mg, 1.83 mmol)의 용액에 1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시메틸피페리딘(590 mg, 2.75 mmol)(실시예 1에서 출발 물질에 대하여 설명한 바와 같이 제조함)과, 이어서 트리페닐포스핀(1.2 g, 4.58 mmol)과 디에틸 아조디카르복실레이트(0.72 ml, 4.58 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 트리페닐포스핀(239 mg, 0.91 mmol)과 디에틸 아조디카르복실레이트(0.14 ml, 0.91 mmol)를 더 첨가하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물은 에틸 아세테이트/염화메틸렌(1/1)을 사용하여 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 미정제 생성물은 추가 정제 없이 다음과 단계에 직접 사용하였다.
TFA(4.5 ml)를 함유하는 염화메틸렌(15 ml) 중의 미정제 생성물의 용액을 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수층은 2N 수산화나트륨을 사용하여 pH 9.5로 조절하였다. 유기층을 분리하고, 물과, 이어서 염수로 세정한 다음, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린을 생성시켰다.
MS(ESI): 417-419[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.1-1.3(m,2H), 1,75(d,2H), 1.85-2.0(br s,1H), 2.55(d,2H), 2.95(d,2H), 3.95(s,3H), 4.0(d,2H), 7.2(s,1H), 7.35(dd,1H), 7.55(dd,1H), 7.6(t,2H), 7.8(s,1H), 8.35(s,1H), 9.55(s,1H)
염산염을 다음과 같이 제조하였다.
메탄올/염화메틸렌의 혼합물 중에 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린을 용해시키고, 에테르 중의 6M 염화수소를 첨가하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에테르로 분쇄한 다음, 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세정한 후, 진공 하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 염산염(390 mg, 2 단계에 걸쳐 얻은 47%)을 생성시켰다.
원소 분석: 실험치: C 50.4%, H 5.2%, N 11.0%
C21H22O4N4ClF 2.25HCl 이론치: C 50.6%, H 4.9%, N 11.2%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
2-프로판올(40 ml) 중의 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린 염산염(1.2 g, 4 mmol)(WO 97/22596호의 실시예 1에서 설명한 바와 같이 제조함)과 4-클로로- 2-플루오로아닐린(444 ㎕, 4 mmol)의 용액을 환류 하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 2-프로판올과, 이어서 에테르로 세정한 다음, 진공 하에 건조시켜 7-벤질옥시-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(1.13 g, 64%)을 생성시켰다.
m.p.: 239-242℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 4.0(s,3H), 5,36(s,2H), 7.39-7.52(m,9H), 8.1(s,2H), 8.75(s,1H)
MS-ESI: 410[MH]+
원소 분석: 실험치: C 59.2%, H 4.3%, N 9.4%
C22H17N3O2ClF 1HCl 이론치: C 59.2%, H 4.1%, N 9.4%
TFA(10 ml) 중의 7-벤질옥시-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(892 mg, 2 mmol)의 용액을 환류 하에 50 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음에 부어 넣었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올(10 ml)에 용해시킨 다음, 수성 암모니아를 사용하여 pH 11로 염기성을 만들었다. 증발에 의해 농축시킨 후, 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물과, 이어서 에테르로 세정한 다음, 진공 하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린을 황색 고체(460 mg, 72%)로서 생성시켰다.
m.p.: 141-143℃
MS-ESI: 320-322[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.95(s,3H), 7,05(s,1H), 7.35(d,1H), 7.54-7.59(m,2H), 7.8(s,1H), 8.29(s,1H)
실시예 8
TFA(2.5 ml)를 함유하는 염화메틸렌(5 ml) 중의 7-(1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시)-4-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(318 mg, 0.64 mmol)의 현탁액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌과 물 사이에 분배시켰다. 수층을 pH 10-11로 조절하였다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세정한 다음, MgSO4로 건조시키고, 휘발성을 물질을 증발에 의해 제거하여 4-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(220 mg, 87%)을 생성시켰다.
MS-ESI: 397[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.15-1.3(m,2H), 1,75(d,2H), 1.85-2.0(m,1H), 2.4(s,3H), 3.0(d,2H), 3.3-3.4(d,2H), 3.95(s,3H), 4.0(d,2H), 7.04(d,2H), 7.15(d,1H), 7.17(s,1H), 7.4(t,1H), 8.3(s,1H), 9.4(s,1H)
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
실시예 6에서 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여, 7-벤질옥시-4-클로로-6- 메톡시퀴나졸린 염산염(1.55 g, 5.15 mmol)(예를 들면, WO 97/22596호의 실시예 1에서 설명한 바와 같이 제조함)을, 이소프로판올 중의 6.2M 염화수소(80 ㎕, 0.51 mmol)를 함유하는 이소프로판올(90 ml) 중의 2-플루오로-4-메틸아닐린(700 mg, 5.67 mmol)과 반응시켜 7-벤질옥시-4-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(2 g, 91%)을 생성시켰다.
MS-ESI: 390[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.4(s,3H), 4.01(s,3H), 7.15(d,1H), 7,25(d,1H), 7.35-7.6(m,7H), 8.3(s,1H), 8.78(s,1H)
TFA(20 ml) 중의 7-벤질옥시-4-(2-플루오로-2-메틸아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(2 g, 4.7 mmol)의 용액을 80℃에서 환류 하에 5 시간 동안 가열하고, 주위 온도에서 밤새 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물(50 ml)에 현탁시켰다. 고체 탄산수소나트륨을 pH가 약 7일 될 때까지 첨가하였다. 이어서, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정한 후, 진공 하에 건조시켰다. 고체는 메탄올/염화메틸렌(5/95)을 사용하여 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 증발에 의해 용매를 제거한 후, 고체를 에테르로 분쇄하고, 여과에 의해 수집한 다음, 에테르로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 4-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(1.04 g, 74%)을 생성시켰다.
MS-ESI: 300[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.4(s,3H), 4.0(s,3H), 7.15(d,1H), 7,22(s,1H), 7.25(d,1H), 7.41(t,1H), 8.05(s,1H), 8.7(s,1H), 11.0(s,1H), 11.5-11.8(br s, 1H)
0℃에서 냉각된 염화메틸렌 중의 4-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)-7-히드록시
-6-메톡시퀴나졸린(1 g, 3.34 mmol)의 현탁액에 트리페닐포스핀(2.19 g, 8.36 mmol)을 첨가하고, 이어서 1-(t-부톡시카르보닐)-4-히드록시메틸피페리딘(1.08 g, 5.01 mmol)(실시예 1에서 출발 물질에 대하여 설명한 바와 같이 제조함)과 디에틸 아조디카르복실레이트(1.31 mg, 8.36 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물은 염화메틸렌/메탄올(2/98)을 사용하여 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 증발에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 에테르에 의해 분쇄하고, 여과에 의해 수집한 다음, 에테르로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 7-(1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시)-4-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(327 mg, 20%)을 생성시켰다.
MS-ESI: 497[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.15-1.3(m,2H), 1,45(s,9H), 1.8(d,2H), 2.0-2.1(m,1H), 2.4(s,3H), 2.75-2.9(br s, 2H), 3.95(s,3H), 4.0(br s, 2H), 4.05(d,2H), 7.1(d,1H), 7.15(d,1H), 7.2(s,1H), 7.4(t,1H), 7.85(t,1H), 8.32(s,1H), 9.45(s,1H)
실시예 9
TFA(4 ml)를 함유하는 염화메틸렌(10 ml) 중의 4-(4-브로모-2,6-디플루오로아닐리노)-7-(1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시)-6-메톡시퀴나졸린(578 mg, 1 mmol)의 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물에 현탁시켰다. 수층을 약 pH 10로 조절하고, 염화메틸렌으로 추출시켰다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다, 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 진공 하에 건조시켜 4-(4-브로모-2,6-디플로오로아닐리노)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(110 mg, 23%)을 생성시켰다.
MS-ESI: 479-481[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.15-1.3(m,2H), 1,75(d,2H), 1.85-2.0(br s,1H), 2.5(d,2H), 3.0(d,2H), 3.97(s,3H), 4.0(d,2H), 7.2(s,1H), 7.62(d,2H), 7.82(d,2H), 8.35(s,1H)
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6, CF3COOD) 1.5-1.65(m,2H), 2,0(d,2H), 2.15-2.3(br s,1H), 3.0(t,2H), 3.4(d,2H), 4.02(s,3H), 4.15(d,2H), 7.4(s,1H), 7.75(d,2H), 8.1(s,1H), 8.92(s,1H)
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
DMF(80 ml) 중의 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린(2.77 g, 6.65 mmol)의 용액에 수소화나트륨(60%, 612 mg, 15.3 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린(2 g, 6.65 mmol)(예를 들면, 유리 염기를 사용 전에 발생시켰다는 점을 제외하고는 WO 97/22596호의 실시예 1에서 설명한 바와 같이 제조함)을 첨가하고, 교반을 4 시간 동안 유지하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 물(200 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 물, 염수로 세정한 다음, MgSO4로 건조시키고, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 이소프로탄올을 분쇄하고, 여과에 의해 수집한 다음, 에테르로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 7-벤질옥시-4-(4-브로모-2,6-디플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(1.95 g, 62%)을 생성시켰다.
MS-ESI: 472-474[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.94(s,3H), 5.3(s,3H), 7.3(s,1H), 7.4(d,1H), 7.45(t,2H), 7.5(s,1H), 7.55(d,1H), 7.65(d,2H), 7.85(s,1H), 8.35(s,1H). 9.4-9.6(br s, 1H)
실시예 8에서 출발 물질의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여, 7-벤질옥시-4-(4-브로모-2,6-디플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(1.9 g, 4.02 mmol)을 TFA(20 ml)와 반응시켜 4-(4-브로모-2,6-디플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(1.5 g, 98%)을 생성시켰다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.95(s,3H), 7.1(s,1H), 7.6(d,1H), 7.65(s,1H), 7.8(s,1H), 8.3(s,1H), 9.45(br s,1H), 10.5(br s,1H)
실시예 8에서 출발 물질의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여, 4-(4-브로모-2,6-디플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(1 g, 2.62 mmol)을 1-(t-부톡시카르보닐)-4-히드록시메틸피페리딘(845 mg, 3.93 mmol)(실시예 1에서 출발 물질에 대하여 설명한 바와 같이 제조함)과 반응시켜 4-(4-브로모-2,6-디플루오로아닐리노)-7-(1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시)-6-메톡시퀴나졸린(620 mg, 41%)을 생성시켰다.
MS-ESI: 579-581[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.15-1.3(m,2H), 1,45(s,9H), 1.8(d,2H), 2.0-2.1(m,1H), 2.75-2.9(m,2H), 3.95(s,3H), 4.0(br s,2H), 4.05(d,2H), 7.22(s,1H), 7.65(d,2H), 7.85(s,1H), 8.35(s,1H), 9.4-9.6(br s,1H)
실시예 10
실시예 9에서 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여, 염화메틸렌(2 ml) 중에서 7-(1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시)-4-(4-클로로-2,6-디플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(95 mg, 0.2 mmol)을 TFA(800 ㎕)와 반응시켜 4-(4-클로로-2,6-디플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(20 mg, 26%)을 생성시켰다.
MS-ESI: 435-437[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.2-1.3(m,2H), 1,75(d,2H), 1.85-2.0(br s,1H), 2.5(d,2H), 3.0(d,2H), 3.97(s,3H), 4.0(d,2H), 7.2(s,1H), 7.52(d,2H), 7.85(d,2H), 8.35(s,1H)
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
실시예 9에서 출발 물질의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여, 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린(184 mg, 0.61 mmol)(예를 들면, 유리 염기를 사용 전에 발생시켰다는 점을 제외하고는 WO 97/22596호의 실시예 1에서 설명한 바와 같이 제조함)을 DMF(8 ml) 중에서 수소화나트륨(60%, 87 mg, 1.4 mmol)의 존재 하에 4-클로로-2,6-디플루오로아닐린(200 mg, 1.22 mmol)과 반응시켜 7-벤질옥시-4-(4-클로로-2,6-디플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(212 mg, 74%)을 생성시켰다.
MS-ESI: 428[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.96(s,3H), 5.31(s,2H), 7.32(s,1H), 7.4(d,1H), 7.45(t,2H), 7.5-7.6(m,4H), 7.85(s,1H), 8.35(br s,1H), 9.55(br s,1H)
TFA(3 ml) 중의 7-벤질옥시-4-(4-클로로-2,6-디플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(200 mg, 0.47 mmol)의 용액을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각시 킨 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물은 5% 메탄올을 함유하는 물에 용해시켰다. 탄산수소나트륨을 사용하여 pH를 8로 조절하고, 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 물로 세정하였다. 고체를 에틸 아세테이트/메탄올/염화메틸렌(47/6/
47)의 혼합물에 가용화시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 4-(4-클로로-2,6-디플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(126 mg, 80%)을 생성시켰다.
MS-ESI: 338[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.95(s,3H), 7.1(s,1H), 7.55(d,2H), 8.3(s,1H), 9.42(br s,1H)
실시예 9에서 출발 물질에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여, 4-(4-클로로-2,6-디플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(150 mg, 0.44 mmol)을 1-(t-부톡시카르보닐)-4-히드록시메틸피페리딘(150 mg, 0.88 mmol)(실시예 1에서 출발 물질에 대하여 설명한 것과 같이 제조함)과 반응시켜 7-(1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시)-4-(4-클로로-2,6-디플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(113 mg, 59%)을 생성시켰다.
MS-ESI: 535[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.15-1.3(m,2H), 1,45(s,9H), 1.8(d,2H), 2.0-2.1(m,1H), 2.7-2.9(m,2H), 3.95(s,3H), 4.0(br s,2H), 4.05(d,2H), 7.2(s,1H), 7.6(m,2H), 7.8(s,1H), 8.35(s,1H), 9.4-9.6(br s,1H)
실시예 11
이하에서는 사람에 있어 치료 및 예방 용도를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염(이후에는 화합물 X라고 칭함)을 함유하는 대표적인 약학 제형을 예시한 것이다.
(a) 정제 I mg /정제
화합물 X 100
락토즈 Ph. Eur 182.75
크로스카멜로즈 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산 마그네슘 3.0
(b) 정제 II mg /정제
화합물 X 50
락토즈 Ph. Eur 223.75
크로스카멜로즈 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산 마그네슘 3.0
(c) 정제 III mg /정제
화합물 X 1.0
락토즈 Ph. Eur 93.25
크로스카멜로즈 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 0.75
스테아르산 마그네슘 1.0
(d) 캡슐 mg /캡슐
화합물 X 10
락토즈 Ph. Eur 488.5
스테아르산 마그네슘 1.5
(e) 주사액 I (50 mg / ml )
화합물 X 5.0% w/v
1M 수산화나트륨 용액 15.0% v/v
0.1M 염산
(pH를 7.6으로 조절함)
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v
100%에 필요한 주사용수 적당량
(f) 주사액 II (10 mg / ml )
화합물 X 1.0% w/v
인산나트륨 BP 3.6% w/v
0.1M 수산화나트륨 용액 15.0% v/v
100%에 필요한 주사용수 적당량
(g) 주사액 III (10 mg / ml , pH 6으로 완충됨 )
화합물 X 0.1% w/v
인산나트륨 BP 2.26% w/v
시트르산 0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5% w/v
100%에 필요한 주사용수 적당량
유의
상기 제제들은 약학 기술 분야에 잘 알려진 통상의 절차에 의해 얻을 수 있다. 정제 (a) 내지 (c)는, 예를 들면 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공하기 위해 통상의 수단에 의해 장용 코팅할 수 있다.

Claims (2)

  1. (a) 하기 화학식 III의 화합물과 하기 화학식 IV의 화합물과의 반응
    화학식 III
    Figure 112008057358549-pat00019
    [상기 식 중, R2 및 X1은 하기 화학식 I에서 정의한 바와 같고, L1은 치환 가능한 부위임]
    화학식 IV
    Figure 112008057358549-pat00020
    [상기 식 중, R1과 m은 하기 화학식 I에서 정의한 바와 같음]; 및
    화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염이 필요한 경우, 얻어진 화합물을 반응시켜서 필요한 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 반응
    을 포함하여, 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 염을 제조하는 방법.
    화학식 I
    Figure 112008057358549-pat00024
    상기 식 중,
    m은 1 내지 3의 정수이고,
    R1은 할로게노 또는 (C1-C3)알킬을 나타내며,
    X1은 -O-를 나타내고,
    R2는 하기 열거한 3가지 기, 즉
    (1) (C1-C5)알킬R3(여기서, R3은 히드록시, 할로게노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)히드록시알킬 및 (C1-C4)알콕시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있는 피페리딘-4-일임),
    (2) (C2-C5)알케닐R3(여기서, R3은 상기 정의한 바와 같음), 및
    (3) (C2-C5)알키닐R3(여기서, R3은 상기 정의한 바와 같음)
    중 하나로부터 선택되며,
    여기서 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기는 히드록시, 할로게노 및 아미노 중에서 선택된 하나의 치환체를 함유할 수 있다.
  2. (b) 하기 화학식 V의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물과의 반응
    화학식 V
    Figure 112008057358549-pat00025
    [상기 식 중, m, X1 및 R1은 하기 화학식 I에서 정의한 바와 같음]
    화학식 VI
    R2-L1
    [상기 식 중, R2는 하기 화학식 I에서 정의한 바와 같고, L1은 치환 가능한 부위임]; 또는
    (c) 하기 화학식 VII의 화합물과 하기 화학식 VIII의 화합물과의 반응
    화학식 VII
    Figure 112008057358549-pat00026
    화학식 VIII
    R2-X1-H
    [상기 식 중, R1, R2, m 및 X1은 하기 화학식 I에서 정의한 바와 같고, L1은 치환 가능한 부위임]; 또는
    (d) 하기 화학식 IX의 화합물의 탈보호 반응
    화학식 IX
    Figure 112008057358549-pat00027
    [상기 식 중, R1, m 및 X1은 하기 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R4는 보호된 R2기를 나타내며, 여기서 R2는 하기 화학식 I에서 정의한 바와 같지만, 추가로 t-부톡시카르보닐, t-아밀옥시카르보닐, 시클로부톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐로부터 선택된 하나의 보호기 P2를 함유함]; 및
    화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염이 필요한 경우, 얻어진 화합물을 반응시켜서 필요한 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 반응
    을 포함하여, 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 염을 제조하는 방법.
    화학식 I
    Figure 112008057358549-pat00028
    상기 식 중,
    m은 1 내지 3의 정수이고,
    R1은 할로게노 또는 (C1-C3)알킬을 나타내며,
    X1은 -O-를 나타내고,
    R2는 하기 열거한 3가지 기, 즉
    (1) (C1-C5)알킬R3(여기서, R3은 히드록시, 할로게노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)히드록시알킬 및 (C1-C4)알콕시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있는 피페리딘-4-일임),
    (2) (C2-C5)알케닐R3(여기서, R3은 상기 정의한 바와 같음), 및
    (3) (C2-C5)알키닐R3(여기서, R3은 상기 정의한 바와 같음)
    중 하나로부터 선택되며,
    여기서 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기는 히드록시, 할로게노 및 아미노 중에서 선택된 하나의 치환체를 함유할 수 있다.
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