DE10237423A1 - Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von immunologischen Erkrankungen oder pathologischen Zuständen, die eine immunologische Komponente beinhalten, unter Verwendung bestimmter Lck-Inhibitoren, die bereits als Kinase-Inhibitoren für die Therapie in der Onkologie bekannt sind, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen Arzneistoffen, die ausgewählt sind unter NSAIDs, Steroiden, DMARDs, Immunsuppressiva, die biologische Reaktion modifizierenden Mitteln und Antiinfektiva, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Lck-Inhibitoren zusammen mit den anderen Arzneistoffen umfassen, und die Verwendung der Lck-Inhibitoren für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen oder pathologischen Zuständen, die eine immunologische Komponente beinhalten.

Description

  • TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von immunologischen Erkrankungen oder pathologischen Zuständen, die eine immunologische Komponente beinhalten, unter Verwendung einer Verbindung, die aus den Verbindungen (A) bis (AL) gemäß nachstehender Liste, die bereits als Kinase-Inhibitoren für die Therapie in der Onkologie bekannt sind, ausgewählt ist, sowie die Verwendung dieser Verbindungen für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung der immunologischen Erkrankungen oder pathologischen Zustände.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Verbindungen (A) bis (AL) gemäß nachstehender Liste, ihre Herstellung sowie die pharmakologische Aktivität dieser Verbindungen auf der Basis der Inhibition von Kinasen, z.B. VEGFR-2, geeignet für die Therapie in der Onkologie, werden in WO 02/36564, WO 99/52869, WO 00/18734, WO 00/3297, WO 01/27080, WO 01/27081 und WO 01/32651 offenbart. Die zitierten Dokumente werden durch Inbezugnahme zum Gegenstand der vorliegenden Anmeldung im Hinblick auf jegliche offenbarten Aspekte gemacht, die diese spezifischen Verbindungen betreffen.
  • Lck, eine weitere Tyrosin-Kinase, die zur src-Familien der Tyrosin-Kinasen gehört, die in den vorstehend zitierten Druckschriften nicht erwähnt ist, ist funktionell erforderlich für die T-Zell-Aktivierung durch den T-Zell-Antigenrezeptor (TCR) (vgl. A.E. Nel: T-cell activation through antigen receptor. Part 1: Signaling components, signaling pathways, and signal integration at the T-cell antigen receptor synapse. J. Allergy Clin. Immunol., 109, 5, 758-770, 2002) und möglicherweise für das Überleben von T-Zellen (Seddon, B.; Legname, G.; Tomlinson, P.; Zamoyska, R.: Long-term survival but impaired homeostatic proliferation of naive T-cells in the absence of p56(lck). Science 290: 127-131, 2000). Daher weist ein Lck-Inhibitor ein großes mögliches therapeutisches Potential bei der Behandlung von T-Zell-vermittelten Erkrankungen, z.B: bei der Behandlung von immunologischen Erkrankungen, auf. Von bestimmten Autoimmunerkrankungen, wie entzündlichen Erkrankungen (z.B. entzündliche Darmerkrankung, rheumatoide Arthritis, Glomerulonephritis und Lungenfibrose, Psoriasis, Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut, Arteriosklerose, Restenose, allergisches Asthma, Multiple Sklerose und Diabetes Typ 1), wird angenommen, dass sie mit einer inadäquaten T-Zellaktivierung assoziiert sind (J.H. Hanke et al., Inflamm. Res., 1995, 357). Darüber hinaus können die akute Abstoßung transplantierter Organe sowie die Graftversus-Host-Disease (GvHD) nach allogener Knochenmark- und Stammzell-Transplantation ebenfalls als Konsequenzen einer inadäquaten T-Zell-Aktivierung interpretiert werden. Lck-Inhibitoren bieten einen Ansatz für die Behandlung der vorstehend genannten Indikationen. Mittel dieser Art bieten möglicherweise eine Therapie für Transplantat-Abstoßung und Autoimmunerkrankungen, während sie toxische Eigenschaften, die mit den üblicherweise verwendeten, weniger selektiven Immunsuppressiva verbunden sind, vermeiden. Das hauptsächliche Mittel für die Prävention oder Behandlung einer Transplantatabstoßung ist Cylcosporin A, das, obwohl wirksam, oftmals mit Nebenwirkungen, wie Nierenschädigung und Bluthochdruck, in Verbindung gebracht wird, was zu einem Nierenversagen bei einer erheblichen Anzahl von Patienten führt. Es ist gegenwärtige Praxis, rheumatoide Arthritis zunächst mit Mitteln zur Erleichterung der Symptome, wie NSAIDs, zu behandeln, die keine Wirkung auf das Fortschreiten der Erkrankung haben und oftmals mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden sind. Ein die Krankheit modifizierendes Mittel auf rationaler Basis ohne derartige schädliche Nebenwirkungen würde daher erhebliche Vorteile bei der Prävention oder Behandlung der Transplantatabstoßung oder von Autoimmunzuständen, wie rheumatoider Arthritis, bieten.
  • Es gibt erhebliche Belege dafür, dass VEGF eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese bei rheumatoider Arthritis spielt, insbesondere bei der Bildung des Pannus (Paleolog EM, Arthritis Res. 2002; 4 Suppl. 3:S81-90, Pavonen et al., J. Rheumatol. 2002 Jan.; 29(1):39-45, Afuwape AO et al., Histol. Histopathol. 2002; 17(3):961-72). Es wird daher angenommen, dass die kombinierte Hemmung von VEGFR-Tyrosin-Kinasen und Lck möglicherweise einen grossen Vorteil für Patienten mit dieser Erkrankung bietet. Die gleichen Überlegungen können auf Psoriasis und entzündliche Darmerkrankung angewandt werden (Folkman J., Nat. Med. 1995 Jan.; 1(1):27-31. Review; Griga T. et al. Hepatogastroenterology 2002 Jan,-Feb.; 49(43): 116-23, Creamer D. et al., Arch. Dermatol. 2002 Jun.; 138(6):791-6).
  • KURZE ZUSAMMENFASSENDE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Im Hinblick auf die vorstehend zitierten Arbeiten besteht ein klarer Bedarf an Verbindungen, die als Lck-Inhibitoren aktiv sind, um T-Zell-vermittelte Erkrankungen zu behandeln, z.B. bei der Behandlung von immunologischen Erkrankungen oder pathologischen Zuständen, die eine immunologische Komponente beinhalten.
  • Es ist daher eine Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung von immunologischen Erkrankungen oder pathologischen Zuständen, die eine immunologische Komponente beinhalten, bereitzustellen, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung umfasst, die unter den Verbindungen (A) bis (AL) ausgewählt ist, die bereits als Mittel für die Therapie in der Onkologie bekannt sind, an einen Patienten, der einer derartigen Behandlung bedarf, umfasst.
  • Eine zweite Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung, die unter den Verbindungen (A) bis (AL) ausgewählt ist, zusammen mit einem oder mehreren weiteren Arzneistoffen, die unter nicht steroidalen entzündungshemmenden Arzneistoffen (NSAIDs), Steroiden, krankheitsmodifizierenden antirheumatischen Arzneistoffen (DMARDs), Immunsuppressiva, die biologische Reaktion modifizierenden Mitteln und Antiinfektiva ausgewählt sind, umfasst, für die Verwendung bei der Behandlung von immunologischen Erkrankungen oder pathologischen Zuständen, die eine immunologische Komponente beinhalten.
  • Eine dritte Aufgabe der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung, die unter den Verbindungen (A) bis (AL) ausgewählt ist, für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen oder pathologischen Zuständen, die eine immunologische Komponente beinhalten.
  • AUSFÜHRLICHE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist nun überraschenderweise festgestellt worden, dass die Verbindungen:
    (A) (Z)-3-(1-(4-Piperidin-1-yl-methyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(methylsulfonylamino)-2-indolinon;
    (B) (Z)-3-(1-(4-Piperidin-1-yl-methyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(ethylsulfonylamino)-2-indolinon;
    (C) (Z)-3-(1-(4-Dimethylaminomethyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(ethylsulfonylamino)-2-indolinon;
    (D) (Z)-3-(1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(phenylsulfonylamino)-2-indolinon;
    (E) (Z)-3-(1-(4-Piperidin-1-yl-methyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(4-aminophenylsulfonylamino)-2-indolinon;
    (F) (Z)-3-(1-(4-Pyrrolidin-1-yl-methyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(ethylsulfonylamino)-2-indolinon;
    (G) (Z)-3-(1-(4-(4-(3-Aminopropyl-piperidin-1-yl-methyl)-phenylamino)-1-phenylmethylen)-5-(ethylsulfonylamino)-2-indolinon;
    (H) (Z)-3-(1-(4-(N-(Piperidin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(phenylsulfonylamino)-2-indolinon;
    (I) (Z)-3-(1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(N-methyl-N-phenylsulfonyl-amino)-2-indolinon;
    (J) (Z)-3-(1-(4-(N-Methyl-N-(piperidin-1-yl-methylcarbonyl)-amino)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(N-methyl-N-phenylsulfonyl-amino)-2-indolinon;
    (K) (Z)-3-(1-(2-Benzimidazolyl-amino)-1-phenyl-methylen)-5-amido-2-indolinon;
    (L) (Z)-3-(1-(4-N-Methyl-propionylamino)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-amido-2-indolinon;
    (M) (Z)-3-(1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-2-indolinon;
    (N) (Z)-3-(1-(4-(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-propionyl-amino)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-2-indolinon; (O) (Z)-3-(1-(4-Dimethylaminomethyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(butylcarbamoyl)-2-indolinon;
    (P) (Z)-3-(1-(4-(Dimethylaminomethyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(naphth-1-yl-methyl-carbamoyl)-2-indolinon;
    (Q) (Z)-3-(1-(4-Diomethylaminomethyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(N-butyl-N-phenyl-carbamoyl)-2-indolinon;
    (R) (Z)-3-(1-(4-Dimethylaminomethyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(hexylcarbamoyl)-2-indolinon;
    (S) (Z)-3-(1-(4-(Dimethylaminomethyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(cyclohexylmethyl-carbamoyl)-2-indolinon;
    (T) (Z)-3-(1-(4-(N-Methylsulfonyl-N-(2-dimethylamino-ethyl)-amino)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(cyclohexylmethyl-carbamoyl)-2-indolinon;
    (U) (Z)-3-(1-(4-Butylaminomethyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(cyclohexylmethyl-carbamoyl)-2-indolinon;
    (V) (Z)-3-(1-(4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(cyclohexylmethyl-carbamoyl)-2-indolinon; (W) (Z)-3-(4-Diethylaminomethyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(cyclohexylmethyl-carbamoyl)-2-indolinon;
    (X) (Z)-3-(1-(4-(Diethylaminomethyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(N-(3-chlorbenzyl)-carbamoyl)-2-indolinon;
    (Y) (Z)-3-(1-(4-(Diethanolaminmomethyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(butylcarbamoyl)-2-indolinon;
    (Z) (Z)-3-(1-(4-(Dimethylaminomethyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(N-(3-chlorbenzyl)-carbamoyl)-2-indolinon;
    (AA) (Z)-3-(1-(4-(N-Acetyl-N-(2-dimethylamino-ethyl)-amino)-phenylamino)-1-phenylmethylen)-5-(N-(3-chlorbenzyl)-carbamoyl)-2-indolinon;
    (AB) (Z)-3-(1-(4-(Butylaminomethyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(N-(3-chlorbenzyl)-carbamoyl)-2-indolinon;
    (AC) (Z)-3-(1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(N-methyl-N-phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon;
    (AD) (Z)-3-(1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(N-butyl-N-methyl-aminosulfonyl)-2-indolinon;
    (AE) (Z)-3=(1-(4-(Dimethylaminomethyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-6-methoxycarbonyl-2-indolinon;
    (AF) (Z)-3-(1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-6-methoxycarbonyl-2-indolinon;
    (AG) (Z)-3-(1-(4-(Ethylaminomethyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-6-methoxycarbonyl-2-indolinon;
    (AH) (Z)-3-(1-(4-(1-Methyl-imidazol-2-yl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-6-methoxycarbonyl-2-indolinon;
    (AI) (Z)-3-(1-(4-(N-(Dimethylaminomethylcarbonyl)-N-methyl-amino)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-6-methoxycarbonyl-2-indolinon;
    (AJ) (Z)-3-(1-(4-(Methylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen)-6-methoxycarbonyl-2-indolinon;
    (AK) (Z)-3-(1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-phenylamino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon; und
    (AL) (4-(4-Brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-chinazolin
    sowie die Tautomeren, die Stereoisomeren und die physiologisch annehmbaren Salze davon wirksame Inhibitoren von Lck sind und daher besonders geeignet und wirksam für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen oder pathologischen Zuständen, die eine immunologische Komponente beinhalten, sind.
  • Die Verbindungen (A) bis (J) werden in WO 02/36564 beschrieben; die Verbindungen (K) bis (L) werden in WO 99/52869 beschrieben; die Verbindungen (M) bis (N) werden in WO 00/18734 beschrieben; die Verbindungen (0) bis (AB) werden in WO 00/73297 beschrieben; die Verbindungen (AC) bis (AD) werden in WO 01/27080 beschrieben; die Verbindungen (AE) bis (AK) werden in WO 01/27081 beschrieben; die Verbindung (AL) wird in WO 01/32651 beschrieben.
  • Gemäß einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von immunologischen Erkrankungen oder pathologischen Zuständen, die eine immunologische Komponente beinhalten, bereit, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung umfasst, die unter den Verbindungen (A) bis (AL), den Tautomeren, den Stereoisomeren und den physiologisch annehmbaren Salzen davon ausgewählt ist, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Arzneistoffen, die unter NSAIDs, Steroiden, DMARDs, Immunsuppressiva, die biologische Reaktion modifizierenden Mitteln und Antiinfektiva ausgewählt sind, an einen Patienten, der einer derartigen Behandlung bedarf, umfasst.
  • Der Ausdruck "Patient" soll den Menschen und den nicht-menschlichen Säugerpatienten umfassen.
  • Die Indikation "immunologische Erkrankung oder pathologischer Zustand, der eine immunologische Komponente beinhaltet" soll in nicht beschränkender Weise so verstanden werden, dass sie umfasst: Autoimmunerkrankungen, z.B. entzündliche Erkrankungen mit einer Immunkomponente, wie entzündliche Erkrankungen, ausgewählt unter entzündlicher Darmerkrankung (z.B. Colitis Ulcerosa und Morbus Crohn), rheumatoider Arthritis, Glomerulonephritis und Lungenfibrose, ferner Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut, Arteriosklerose, Restenose, Asthma, Multiple Sklerose und Diabetes Typ 1, und Indikationen, die einer Immunsuppressionstherapie bedürfen, z.B. Prävention oder Therapie von Gewebe- oder Organtransplantat-Abstoßung, z.B. akute oder chronische Graft-versus-Host-Disease, Allotransplantat- oder Xenotransplantat-Abstoßung und dgl. Bei dem transplantierten Organ kann es sich um Niere, Herz, Leber, Lunge, Knochenmark, periphere Blutstammzellen, Pankreas oder deren Inselzellen, Cornea, Dünndarm, Haut oder Herzklappe handeln.
  • Bevorzugte Indikationen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren behandelt werden können, sind
    rheumatoide Arthritis,
    entzündliche Darmerkrankung, wie Colitis Ulcerosa und Morbus Crohn,
    Psoriasis, Psoriasis-Arthritis,
    Prävention oder Therapie der Gewebe- oder Organtransplantat-Abstoßung, akute oder chronische Graft-versus-Host-Disease, Allotransplantat- oder Xenotransplantat-Abstoßung,
    allergisches Asthma, Multiple Sklerose und Diabetes Typ 1.
  • Eine weitere Untergruppe von Indikationen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren behandelt werden kann und besonderer Erwähnung bedarf, umfasst Morbus Crohn, Lungenfibrose, Psoriasis-Arthritis, Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut, Graft-versus-Host-Disease (akut und chronisch), Asthma, Multiple Sklerose und Diabetes Typ 1.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst die Verabreichung einer Verbindung, die ausgewählt ist unter den Verbindungen
    (A), (B), (C), (D), (F), (G), (P), (T), (V), (X), (Z), (AA), (AE), (AI), (AK) und (AL),
    den Tautomeren, den Stereoisomeren und den physiologisch annehmbaren Salzen davon, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen Arzneistoffen, ausgewählt unter NSAIDs, Steroiden, DMARDs, Immunsuppressiva, die biologische Reaktion modifizierenden Mitteln und Antiinfektiva.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst die Verabreichung einer Verbindung, die ausgewählt ist unter den nachstehenden kombinierten Inhibitoren von VEGFR-2 und Lck

    (M), (N), (O), (S), (T), (U), (V), (w), (X), (Y), (Z), (AA), (AB), (AE), (AF), (AG), (AH), (AI), (AJ), (AK) und (AL),
    den Tautomeren, den Stereoisomeren und den physiologisch annehmbaren Salzen davon, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen Arzneistoffen, ausgewählt unter NSAIDs, Steroiden, DMARDs, Immunsuppressiva, die biologische Reaktion modifizierenden Mitteln und Antiinfektiva. Da VEGF auch eine wichtige pathogenetische Rolle bei chronischen entzündlichen Darmerkrankungen, wie Colitis Ulcerosa und Morbus Crohn, sowie bei rheumatoider Arthritis, Psoriasis und Psoriasis-Arthritis spielt, sind diese kombinierten Inhibitoren von VEGFR-2 und Lck von besonderem Vorteil bei diesen am stärksten bevorzugten Indikationen.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst die Verabreichung einer Verbindung, die ausgewählt ist unter den Verbindungen
    (AK), (AI) und (AL),
    den Tautomeren, den Stereoisomeren und den physiologisch annehmbaren Salzen davon; besonders bevorzugt ist die Verabreichung der Verbindung (AK).
  • Bei dem erfindungsgemäßen Behandlungsverfahren können die Verbindungen (A) bis (AL) oral, parenteral, rektal oder, im Hinblick auf Indikationen, die die Behandlung der Haut umfassen, wie Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut, auch in topischen Formulierungen verabreicht werden. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.
  • Bei der oralen, rektalen oder topischen Verabreichung können die Verbindungen gegebenenfalls in geteilten Dosen in einer täglichen Dosierung von 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,5 bis 20 mg/kg Körpergewicht oder insbesondere 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht gegeben werden.
  • Parenteral können die Verbindungen in niedrigeren Dosen verabreicht werden, z.B. in einer täglichen Gesamtdosierung von 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht und insbesondere 0,1 bis 1 mg/kg Körpergewicht.
  • Für die Verabreichung können die Verbindungen mit einem oder mehreren herkömmlichen inerten Trägern und/oder Verdünnungsmitteln, wie sie auf diesem Gebiet bekannt sind, z.B. mit Maisstärke, Lactose, Glucose, mikrokristalliner Cellulose, Magnesiumstearat, Polvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglycol, Propylenglycol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fettigen Substanzen, wie Hartfett oder geeigneten Mischungen davon, in herkömmlichen galenischen Zubereitungen, wie normalen oder beschichteten Tabletten, Pastillen, Hart- oder Weichkapseln, dispergierbaren Pulvern oder Körnern, Sirupen oder Elexieren, injizierbaren Lösungen, Ampullen, wässrigen oder öligen Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sprays, Cremes, Salben, Gelen oder Suppositorien, formuliert werden. Geeignete galenische Formulierungen werden in den vorstehend zitierten Dokumenten offenbart.
  • Ferner kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eine Verbindung, die unter den Verbindungen (A) bis (AL) ausgewählt ist, in Kombination, gleichzeitig oder in einer Reihe mit einem oder mehreren anderen Arzneistoffen, ausgewählt unter NSAIDs, Steroiden, DMARDs, Immunsuppressiva, die biologische Reaktion modifizierenden Mitteln, Aniinfektiva und im Fall von Lungenindikationen auch Bronchodilatoren, verabreicht werden.
  • Insbesondere kann eine Verbindung, die unter den Verbindungen (A) bis (AL) ausgewählt ist, verwendet werden in Kombination mit Immunsuppressiva bei der Prävention oder Behandlung der akuten Abstoßung transplantierter Organe; in Kombination mit NSAIDs, Steroiden, Immunsuppressiva, DMARDs, die biologische Reaktion modifizierenden Mitteln (z.B. Anti-TNF) und Antiinfektiva bei der Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung (z.B. Colitis Ulcerosa und Morbus Crohn), rheumatoider Arthritis und Psoriasis, wobei die NSAID-Dosis signifikant im Vergleich mit der normalerweise erforderlichen Dosis, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen, verringert werden kann, wobei das Risiko von ungünstigen Nebenwirkungen durch die NSAID, wie gastrointestinalen Effekten, verringert wird; in Kombination mit die biologische Reaktion modifizierenden Mitteln (z.B. Leukotrien-Antagonisten) und Bronchodilatoren beider Behandlung von Asthma.
  • Geeignete NSAIDs für die Kombinationsbehandlung sollen alle COX (Cyclooxygenase)-Inhibitoren umfassen, z.B.
    nicht-selektive COX-Inhibitoren, wie Acetylsalicylsäure, Mesalazin, Ibuprofen, Naproxen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Fenbufen, Ketoprofen, Indoprofen, Pirprofen, Carprofen, Oxaprozin, Pranoprofen, Miroprofen, Tioxaprofen, Suprofen, Alminoprofen, Tiaprofensäure, Fluprofen,
    Indomethacin, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Nabumeton, Diclofenac, Fenclofenac, Alclofenac, Bromfenac, Ibufenac, Aceclofenac, Acemetacin, Fentiazac, Clidanac, Etodolac, Oxpinac,
    Mefenaminsäure, Meclofenamisäure, Flufenaminsäure, Niflumininsäure, Tolfenaminsäure, Diflunisal, Flufenisal, Piroxicam, Tenoxicam, Lornoxicam und Nimesulid sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon,
    sowie selektive COX 2-Inhibitoren, wie Meloxicam, Celecoxib und Rofecoxib, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  • Geeignete Stereoide für die Kombinationsbehandlung sollen in nicht beschränkender Weise Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, Dexamethason, Budenosid, Fluocortolon und Triamcinolon umfassen.
  • Geeignete DMARDs für die Kombinationsbehandlung sollen in nicht beschränkender Weise Sulfasalazin, Olsalazin, Chloroquin, Goldderivate (Auranofin), D-Penicillamin und Cytostatika, wie Methotrexat und Cyclophosphamid, umfassen.
  • Geeignete Immunsuppressiva für die Kombinationsbehandlung sollen in nicht beschränkender Weise Cyclosporin A und Derivate davon, Mycophenolatmofetil, FK 506, OKT-3, ATG, 15-Desoxyspergualin, Mizoribin, Misoprostol, Rapamycin, Reflunomid, Azathioprin und NF-Kappa B-Inhibitoren umfassen.
  • Geeignete die biologische Reaktion modifizierende Mittel für die Kombinationsbehandlung sollen in nicht beschränkender Weise Interferon beta, Anti-TNF-alpha (Etanercept), IL-10, orale und parenterale Toleranzinduktionsstrategien (oral z.B. mit ge netisch modifizierten enterischen Bakterien), Leukotrien-Antagonisten, Anti-CD3 oder Anti-CD25 umfassen.
  • Geeignete Antiinfektiva für die Kombinationsbehandlung sollen in nicht beschränkender Weise Metronidazol und Chinolon für die Behandlung von chronischen entzündlichen Darmerkrankungen umfassen.
  • Geeignete Bronchodilatoren für die Kombinationsbehandlung sollen in nicht beschränkender Weise die umfassen, die unter "Broncholytika/Antiasthmatika" in Rote List® 2002, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Deutschland, hiermit durch Verweis zum Gegenstand der vorliegenden Anmeldung gemacht, beschreiben sind, z.B. Ipratropiumbromid, Oxytropiumbromid, Tiotropiumbromid, Epinephrinhydrochlorid, Salbutamol, Terbutalinsulfat, Fenoterolhydrobromid, Salmeterol, Formoterol, Cromiclininsäure, Theophyllinderivate und dgl.
  • Bei derartigen Kombinationen können die einzelnen aktiven Bestandteile entsprechend ihren üblichen Dosierungsbereichen oder mit einer Dosis unterhalb ihrer üblichen Dosierungsbereiche verabreicht werden. Die Dosierungen für die kombinierten NSAIDs, Steroide, DMARDs, Immunsuppressiva, die biologische Reaktion modifizierende Mittel und Antiinfektiva beträgt ungefähr 1/50 der niedrigsten Dosis, die normalerweise empfohlen wird, bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, vorzugsweise 1/20 bis 1/2 und insbesondere 1/10 bis 1/5. Die normalerweise empfohlene Dosis für den kombinierten Arzneistoff soll als die Dosis verstanden werden, die z.B. in Rote List® 2002, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Deutschland, oder in Physician's Desk Reference offenbart ist.
  • Es ist zu erwarten, dass die Kombinationsbehandlung, die die Verabreichung von Lck-Inhibitoren zusammen mit einem zweiten Arzneistoff, ausgewählt unter denen, die vorstehend hierin genannt wurden, eine synergistische Wirkung zeigt, was eine erhebliche Dosisverringerung im Vergleich mit der normalerweise erforderlichen Dosis, um eine therapeutische Wirkung zu erzeugen, erlaubt. Dies wäre von besonderem Vorteil im Hinblick auf Medikamente mit einem hohen Risiko von unerwünschten Nebenwirkungen, wie im Fall von nicht selektiven COX-Inhibitoren, Cyclosporin A oder DMARDs.
  • Gemäß einem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend
    • (a) eine Verbindung, ausgewählt unter den Verbindungen (A) bis (AL), den Tautomeren, den Stereoisomeren und den physiologisch annehmbaren Salzen davon;
    • (b) und einen oder mehrere andere Arzneistoffe, ausgewählt unter NSAIDs, Steroiden, DMARDs, Immunsuppressiva, die biologische Reaktion modifizierenden Mitteln und Antiinfektiva,
    gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln und/oder Trägern, als Kombinationszubereitung oder als ein Kit von Teilen, enthaltend die Komponenten (A) und (B) in getrennten Behältern für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung bei der Behandlung von immunologischen Erkrankungen oder pathologischen Zuständen, die eine immunologische Komponente beinhalten.
  • Gemäß einem dritten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung, ausgewählt unter den Verbindungen (A) bis (AL), den Tautomeren, den Stereoisomeren und den physiologisch annehmbaren Salzen davon, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen Arzneistoffen, ausgewählt unter NSAIDs, Steroiden, DMARDs, Immunsuppressiva, die biologische Reaktion modifizierende Mitteln und Antiinfektiva, für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung eines Patienten, der an immunologischen Erkrankungen oder pathologischen Zuständen, die eine immunologische Komponente beinhalten, leidet, bereit.
  • Bevorzugte Ausführungsformen des Kombinationsaspekts und des Verwendungsaspekts der Erfindung im Hinblick auf die kombinierte VEGFR-2/Lck-Komponente entsprechen denen, die vorstehend für den Behandlungsverfahrensaspekt genannt wurden.
  • BEISPIEL 1
  • NICHT-RADIOAKTIVER KINASE-ASSAY (lck)
  • Methoden
  • Das Ick-Enzym umfasst das gesamte lck-Molekül mit Ausnahme der ersten neun Aminosäuren, die durch eine His-Markierung für Reinigungszwecke ersetzt sind. Das Enzym ist affinitätsgereinigt.
  • Das Assaygemisch wird in einer Vertiefung einer Rundboden-Mikrotiterplatte von 96 Vertiefungen zusammengestellt und enthält 10 μl PBS (entweder als solches oder mit einem in einer geeigneten Konzentration gelösten Inhibitor), 20 μl Substratlösung (200 mM Hepes, pH = 7,4; 50 mM MgAc2; 1 mM Na3VO4; 250 μg/ml Poly-Glu-Tyr (Sigma P0275); 200 ng/ml biotinyliertes Peptid (biot-Ala-Glu-Glu-Glu-Ile-Tyr-Gly-Glu-Phe-Glu-Ala-Lys-Lys-Lys-Lys) und 20 μl 2,5 ng/μl Enzym (verdünnt aus einer affinitätsgereinigten Stammlösung mit Enzymverdünnungspuffer, EDB: 20 mM Hepes, pH = 7,4, 130 mM NaCl, 0,05% Triton X-100).
  • Die Reaktion wird durch Zugabe von 50 μl 500 μM ATP (in 10 mM MgAc2) eingeleitet und bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach 30 min werden 50 μl Stoplösung (20 mM Hepes, pH = 7,4; 250 mM EDTA) zugegeben, und 100 μl dieser Lösung werden in die Vertiefung einer Streptavidin-beschichteten Mikrotiterplatte (SA-MTP, Boehringer Mannheim, #1664-760) übertragen. Die Lösung wird für 1 h bei Raumtemperatur inkubiert, und der Überstand wird verworfen. Die Platte wird zweimal mit 300 μl PBS gewaschen.
  • Das Streptavidin-gebundene biotinylierte Peptid wird für 1 h bei Raumtemperatur mit 100 μl Eu3+-markiertem Anti-Phosphotyrosin-Antikörper in Lösung (0,3 mg/ml DELFIA-Eu-markierter PT66 (Wallac, AD0041); 50 mM Tris, pH = 7,8; 0,05% Tween 20; 0,5% (Gew./Vol.) BSA (Serva, diagnostische Qualität)) unter vorsichtiger Bewegung inkubiert. Die Vertiefung wird dreimal mit 1× Delfia-Waschpuffer (Wallac, 1244-114, 25× konzentriert, verdünnt mit Wasser), und schließlich werden 100 μl Delfia-Verstärkungslösung (Wallac, 1244-105) zugegeben.
  • Die zeitaufgelöste Fluoreszenz wird in einem Wallac Victor2 1420 Multilabel Counter gemessen, die Anregung erfolgt bei 340 nm, die Emission wird bei 615 nm gemessen (Verzögerungszeit 400 μsek, Zeitfenster 1000 μsek).
  • Ergebnisse
  • In zwei unabhängigen Experimenten wurden die IC50-Werte der Verbindungen (A) bis (AL) im Hinblick auf die Kinase bestimmt. Die Daten (Mittelwerte), die mit drei repräsentativen Verbindungen erhalten wurden, sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst:
    Figure 00150001
    Die Verbindungen (A) bis (AH) und (AJ) inhibieren die lck-Kinase-Funktion mit einem IC50-Wert < 1 μM.

Claims (29)

  1. Verfahren zur Behandlung immunologischer Erkrankungen oder pathologischer Zustände, die eine immunologische Komponente beinhalten, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung enthält, die ausgewählt ist unter (A) (Z)-3-(1-(4-Piperidin-1-yl-methyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(methylsulfonylamino)-2-indolinon; (B) (Z)-3-(1-(4-Piperidin-1-yl-methyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(ethylsulfonylamino)-2-indolinon; (C) (Z)-3-(1-(4-Dimethylaminomethyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(ethylsulfonylamino)-2-indolinon; (D) (Z)-3-(1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(phenylsulfonylamino)-2-indolinon; (E) (Z)-3-(1-(4-Piperidin-1-yl-methyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(4-amino-phenylsulfonylamino)-2-indolinon; (F) (Z)-3-(1-(4-Pyrrolidin-1-yl-methyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(ethylsulfonylamino)-2-indolinon; (G) (Z)-3-(1-(4-(4-(3-Aminopropyl-piperidin-1-yl-methyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(ethylsulfonylamino)-2-indolinon; (H) (Z)-3-(1-(4-(N-(Piperidin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(phenylsulfonylamino)-2-indolinon; (I) (Z)-3-(1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(N-methyl-N-phenylsulfonyl-amino)-2-indolinon; (J) (Z)-3-(1-(4-(N-Methyl-N-(piperidin-1-yl-methylcarbonyl)-amino)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(N-methyl-N-phenylsulfonyl-amino)-2-indolinon; (K) (Z)-3-(1-(2-Benzimidazolyl-amino)-1-phenyl-methylen)-5-amido-2-indolinon; (L) (Z)-3-(1-(4-N-Methyl-propionylamino)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-amido-2-indolinon; (M) (Z)-3-(1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-2-indolinon; (N) (Z)-3-(1-(4-(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-propionyl-amino)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-2-indolinon; (O) (Z)-3-(1-(4-Dimethylaminomethyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(butylcarbamoyl)-2-indolinon; (P) (Z)-3-(1-(4-(Dimethylaminomethyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(naphth-1-yl-methyl-carbamoyl)-2-indolinon; (Q) (Z)-3-(1-(4-Diomethylaminomethyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(N-butyl-N-phenyl-carbamoyl)-2-indolinon; (R) (Z)-3-(1-(4-Dimethylaminomethyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(hexyl-carbamoyl)-2-indolinon; (S) (Z)-3-(1-(4-(Dimethylaminomethyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(cyclohexylmethyl-carbamoyl)-2-indolinon; (T) (Z)-3-(1-(4-(N-Methylsulfonyl-N-(2-dimethylamino-ethyl)-amino)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(cyclohexylmethyl-carbamoyl)-2-indolinon; (U) (Z)-3-(1-(4-Butylaminomethyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(cyclohexylmethyl-carbamoyl)-2-indolinon; (V) (Z)-3-(1-(4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(cyclohexylmethyl-carbamoyl)-2-indolinon; (W) (Z)-3-(4-Diethylaminomethyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(cyclohexylmethyl-carbamoyl)-2-indolinon; (X) (Z)-3-(1-(4-(Diethylaminomethyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(N-(3-chlorbenzyl)-carbamoyl)-2-indolinon; (Y) (Z)-3-(1-(4-(Diethanolaminmomethyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(butylcarbamoyl)-2-indolinon; (Z) (Z)-3-(1-(4-(Dimethylaminomethyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(N-(3-chlorbenzyl)-carbamoyl)-2-indolinon; (AA) (Z)-3-(1-(4-(N-Acetyl-N-(2-dimethylamino-ethyl)-amino)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(N-(3-chlorbenzyl)-carbamoyl)-2-indolinon; (AB) (Z)-3-(1-(4-(Butylaminomethyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(N-(3-chlorbenzyl)-carbamoyl)-2-indolinon; (AC) (Z)-3-(1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(N-methyl-N-phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon; (AD) (Z)-3-(1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-5-(N-butyl-N-methyl-aminosulfonyl)-2-indolinon; (AE) (Z)-3-(1-(4-(Dimethylaminomethyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-6-methoxycarbonyl-2-indolinon; (AF) (Z)-3-(1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-6-methoxycarbonyl-2-indolinon; (AG) (Z)-3-(1-(4-(Ethylaminomethyl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-6-methoxycarbonyl-2-indolinon; (AH) (Z)-3-(1-(4-(1-Methyl-imidazol-2-yl)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-6-methoxycarbonyl-2-indolinon; (AI) (Z)-3-(1-(4-(N-(Dimethylaminomethylcarbonyl)-N-methyl-amino)-phenylamino)-1-phenyl-methylen)-6-methoxycarbonyl-2-indolinon; (AJ) (Z)-3-(1-(4-(Methylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen)-6-methoxycarbonyl-2-indolinon; (AK) (Z)-3-(1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methylamino)-phenylamino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon; und (AL) (4-(4-Brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-chinazolin sowie den Tautomeren, den Stereoisomeren und den physiologisch annehmbaren Salzen davon, an einen Patienten, der einer derartigen Behandlung bedarf, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen Arzneistoffen, ausgewählt unter nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneistoffen (NSAIDs), Steroiden, krankheitsmodifizierenden antirheumatischen Arznei stoffen (DMARDs), Immunsuppressiva, die biologische Reaktion modifizierenden Mitteln und Antiinfektiva.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die immunologische Erkrankung oder der pathologische Zustand, der eine immunologische Komponente beinhaltet, ausgewählt ist unter: Autoimmunerkrankungen, z.B. entzündlichen Erkrankungen mit einer Autoimmunkomponente, wie entzündlichen Erkrankungen, die ausgewählt sind unter entzündlicher Darmerkrankung (z.B. Colitis Ulcerosa und Morbus Crohn), rheumatoider Arthritis, Glomerulonephtritis und Lungenfibrose, ferner Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut, Arteriosklerose, Restenose, Asthma, Multipler Sklerose und Diabetes Typ 1 und Indikationen, die einer Immunsuppressionstherapie bedürfen, z.B. Prävention oder Therapie der Gewebe- oder Organtransplantat-Abstoßung.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die immunologische Erkrankung oder der pathologische Zustand, der eine immunologische Komponente beinhaltet, ausgewählt sind unter: rheumatoider Arthritis, entzündlicher Darmerkrankung, wie Colitis Ulcerosa und Morbus Crohn, Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Prävention oder Therapie der Gewebe- oder Organtransplantat-Abstoßung, akute oder chronische Graft-versus-Host-Disease, Allotransplantat- oder Xenotransplantat-Abstoßung, allergischem Asthma, Multipler Sklerose und Diabetes Typ 1.
  4. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die immunologische Erkrankung oder der pathologische Zustand, der eine immunologische Komponente beinhaltet, ausgewählt ist unter Morbus Crohn, Lungenfibrose, Psoriasis-Arthritis, Überemp findlichkeitsreaktionen der Haut, Graft-versus-Host-Disease (akut und chronisch), Asthma, Multipler Sklerose und Diabetes Typ 1.
  5. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die immunologische Erkrankung oder der pathologische Zustand, der eine immunologische Komponente beinhaltet, ausgewählt ist unter chronischen entzündlichen Darmerkrankungen, wie Colitis Ulcerosa und Morbus Crohn, unter rheumatoider Arthritis, Psoriasis und Psoriasis-Arthritis.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Verfahren die Verabreichung einer Verbindung umfasst, die ausgewählt ist unter (A), (B), (C), (D), (F), (G), (P), (T), (V), (X), (Z), (AA), (AE), AI), (AK) und (AL), den Tautomeren, den Stereoisomeren und den physiologisch annehmbaren Salzen davon, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen Arzneistoffen, die ausgewählt sind unter NSAIDs, Steroiden, DMARDs, Immunsuppressiva, die biologische Reaktion modifizierenden Mitteln und Antiinfektiva.
  7. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Verfahren die Verabreichung einer Verbindung umfasst, die ausgewählt ist unter (M), (N), (O), (S), (T), (U), (V), (W), (X), (Y), (Z), (AA), (AB), (AE), (AF), (AG), (AH), (AI), (AJ), (AK) und (AL), den Tautomeren, den Stereoisomeren und den physiologisch annehmbaren Salzen davon, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen Arzneimitteln, die ausgewählt sind unter NSAIDs, Steroiden, DMARDs, Immunsuppressiva, die biologische Reaktion modifizierenden Mitteln und Antiinfektiva.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Verfahren die Verabreichung einer Verbindung, die ausgewählt ist unter (AK), (AI) und (AL), wie in Anspruch 1 erwähnt, den Tautomeren, den Stereoisomeren und den physiologisch annehmbaren Salzen davon, umfasst.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Verbindungen oral, parenteral, rektal oder im Hinblick auf Indikationen, die die Behandlung der Haut beinhalten, wie Psoriasis, Psoriasis-Arthritis oder Überempfindlichkeitsreaktion der Haut, auch topisch verabreicht wird.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, worin bei oraler, rektaler oder topischer Verabreichung die Verbindungen in einer täglichen Dosierung von 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht oder bei parenteraler Verabreichung in einer täglichen Gesamtdosierung von 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend (a) eine Verbindung, die unter den Verbindungen (A) bis (AL) von Anspruch 1, den Tautomeren, den Stereoisomeren und den physiologisch annehmbaren Salzen davon ausgewählt ist, (b) und einen oder mehrere andere Arzneistoffe, die unter NSAIDs, Steroiden, DMARDs, Immunsuppressiva, die biologische Reaktion modifizierenden Mitteln und Antiinfektiva ausgewählt sind, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln und/oder Trägern, als eine kombinierte Zubereitung oder ein Kit von Teilen, enthaltend die Komponenten (a) und (b) in getrennten Behältern für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung bei der Behandlung von immunologischen Erkrankungen oder pathologischen Zuständen, die eine immunologische Komponente beinhalten.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei es sich bei dem NSAID um einen nicht-selektiven COX-Inhibitor oder einen COX-2-selektiven Inhibitor handelt.
  13. Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin der NSAID ausgewählt ist unter Acetylsalicylsäure, Mesalazin, Ibuprofen, Naproxen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Fenbufen, Ketoprofen, Indoprofen, Pirprofen, Carprofen, Oxaprozin, Pranoprofen, Miroprofen, Tioxaprofen, Suprofen, Alminoprofen, Tiaprofensäure, Fluprofen,. Indomethacin, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Nabumeton, Diclofenac, Fenclofenac, Alclofenac, Bromfenac, Ibufenac, Aceclofenac, Acemetacin; Fentiazac, Clidanac, Etodolac, Oxpinac, Mefenaminsäure, Meclofenaminsäure, Flufenaminsäure, Niflumininsäure, Tolfenaminsäure, Diflunisal, Flufenisal, Piroxicam, Tenoxicam, Lornoxicam, Nimesulid, Meloxicam, Celecoxib und Rofecoxib und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei das Steroid ausgewählt ist unter Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, Dexamethason, Budenosid, Fluocortolon und Triamcinolon.
  15. Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei der DMARD ausgewählt ist unter Sulfasalazin, Olsalazin, Chloroquin, Goldderivaten (Auranofin), D-Penicillamin und Cytostatika, wie Methotrexat und Cyclophosphamid.
  16. Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei das Immunsuppressivum ausgewählt ist unter Cyclosporin A und Derivaten davon, Mycophenolatmofetil, FK 506, OKT-3, ATG, 15-Desoxyspergualin, Mizoribin, Misoprostol, Rapamycin, Reflunomid, Azathioprin und NF-Kappa-B-Inhibitoren.
  17. Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei das die biologische Reaktion modifizierende Mittel ausgewählt ist unter Interferon-beta, Anti-TNF-alpha (Etanercept), IL-10, oralen und parenteralen Toleranzinduktionsstrategien, Leukotrien-Antagonisten, Anti-CD3 und Anti-CD25.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei das Antiinfektivum ausgewählt ist unter Metronidazol und Chinolon.
  19. Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei der Bronchodilator ausgewählt ist unter Ipratropiumbromid, Oxytropiumbromid, Tiotropiumbromid, Epinephrinhydrochlorid, Salbutamol, Terbutalinsulfat, Fenoterolhydrobromid, Salmeterol, Formoterol, Cromiclininsäure, Theophyllinderivaten.
  20. Verwendung einer Verbindung, die unter wirksamen Verbindungen (A) bis (AL), wie in Anspruch 1 genannt, den Tautomeren, den Stereoisomeren und den physiologisch annehmbaren Salzen davon ausgewählt ist, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen Arzneistoffen, ausgewählt unter NSAIDs, Steroiden, DMARDs, Immunsuppressiva, die biologische Reaktion modifizierenden Mitteln und Antiinfektiva, für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung eines Patienten, der an immunologischen Erkrankungen oder pathologischen Zuständen, die eine immunologische Komponente beinhalten, leidet.
  21. Verwendung nach Anspruch 20, wobei die immunologische Erkrankung oder der pathologische Zustand, der eine immunologische Komponente beinhaltet, ausgewählt ist unter: Autoimmunerkrankungen, z.B. entzündlichen Erkrankungen mit einer Autoimmunkomponente, wie entzündlichen Erkrankungen, ausgewählt unter entzündlicher Darmerkrankung (z.B. Colitis Ulcerosa und Morbus Crohn), rheumatoider Arthritis, Glomerulonephritis und Lungenfibrose, ferner Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut, Arteriosklerose, Restenose, Asthma, Multipler Sklerose und Diabetes Typ 1 und Indikationen, die eine Immunsuppressionstherapie erfordern, z.B. Prävention oder Therapie der Gewebe- oder Organtransplantat-Abstoßung.
  22. Verwendung nach Anspruch 20, wobei die immunologische Erkrankung oder der pathologische Zustand, der eine immunologische Komponente beinhaltet, ausgewählt ist unter rheumatoider Arthritis, entzündlicher Darmerkrankung, wie Colitis Ulcerosa und Morbus Crohn, Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Prävention oder Therapie einer Gewebe- oder Organtransplantat-Abstoßung, akute oder chronische Graft-versus-Host-Disease, Allotransplantat- oder Xenotransplantat-Abstoßung, allergischem Asthma, Multipler Sklerose und Diabetes Typ 1.
  23. Verwendung nach Anspruch 20, wobei die immunologische Erkrankung oder der pathologische Zustand, der eine immunologische Komponente beinhaltet, ausgewählt ist unter Morbus Crohn, Lungenfibrose, Psoriasis-Arthritis, Überempfindlichkeitsreaktion der Haut, Graft-versus-Host-Disease (akut und chronisch), Asthma, Multipler Sklerose und Diabetes Typ 1.
  24. Verwendung nach Anspruch 20, wobei die immunologische Erkrankung oder der pathologische Zustand, der eine immunologische Komponente beinhaltet, ausgewählt ist unter chronischen entzündlichen Darmerkrankungen, wie Colitis Ulcerosa und Morbus Crohn, unter rheumatoider Arthritis, Psoriasis und Psoriasis-Arthritis.
  25. Verwendung nach Anspruch 20, wobei die Verbindung ausgewählt ist unter den folgenden kombinierten Inhibitoren von VEGFR-2 und Lck: (M), (N), (0), (S), (T), (U), (V), (W), (X), (Y), (Z), (aa), (AB), (AE), (AF), (AG), (AH), (AI), (AJ), (AK) und (AL), wie in Anspruch 1 genannt, den Tautomeren, den Stereoisomeren und den physiologisch annehmbaren Salzen davon und wobei die Indikation, die behandelt werden soll, ausgewählt ist unter chronischen entzündlichen Darmerkrankungen, wie Colitis Ulcerosa und Morbus Crohn, unter rheumatoider Arthritis, Psoriasis und Psoriasis-Arthritis.
  26. Verwendung einer Verbindung, die ausgewählt ist unter (A), (B), (C), (D), (F), (G), (P), (T), (V), (X), (Z), (AA), (AI) und (AL), wie in Anspruch 1 angegeben, den Tautomeren, den Stereoisomeren und den physiologisch, annehmbaren Salzen davon, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen Arzneistoffen, ausgewählt unter NSAIDs, Steroiden, DMARDs, Immunsuppressiva, die biologische Reaktion modifizierenden Mitteln und Antiinfektiva, nach einem der Ansprüche 20 bis 24.
  27. Verwendung einer Verbindung; die ausgewählt ist unter (AK), (AI) und (AL), wie in Anspruch 1 genannt, den Tautomeren, den Stereoisomeren und den physiologisch annehmbaren Salzen davon, nach einem der Ansprüche 20 bis 24.
  28. Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 25 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, angepasst für die orale, parenterale, rektale oder topische Verabreichung.
  29. Verwendung nach Anspruch 26, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung für die orale, rektale oder topische Verabreichung für die Verabreichung einer täglichen Dosierung der wirksamen Verbindung von 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht angepasst ist oder die pharmazeutische Zusammensetzung für die parenterale Verabreichung für eine tägliche Gesamtdosierung von 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht angepasst ist.
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JP2004530121A JP2006514611A (ja) 2002-08-16 2003-08-11 免疫疾患の治療のためのＬｃｋインヒビターの使用
PT37922929T PT1530466E (pt) 2002-08-16 2003-08-11 Utilização de nintedanib para o tratamento de fibrose pulmonar
SI200332413T SI1530466T1 (sl) 2002-08-16 2003-08-11 Uporaba nintedaniba za zdravljenje pljučne fibroze
ES03792292T ES2530392T3 (es) 2002-08-16 2003-08-11 Uso del nintedanib para el tratamiento de la fibrosis pulmonar
PCT/EP2003/008890 WO2004017948A2 (en) 2002-08-16 2003-08-11 Use of lck inhibitor for treatment of immunologic diseases
US10/640,926 US20040204458A1 (en) 2002-08-16 2003-08-14 Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases
US12/334,323 US7989474B2 (en) 2002-08-16 2008-12-12 Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases
US12/541,961 US20090306104A1 (en) 2002-08-16 2009-08-16 Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases
CY20151100238T CY1116093T1 (el) 2002-08-16 2015-03-09 Χρηση νιντεντανιμπης για την αγωγη της πνευμονικης ινωσεως

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2837626A1 (de) * 2013-08-16 2015-02-18 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Indolinon-Derivate als GRK5-Modulatoren

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20060777A1 (es) * 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US20060154939A1 (en) * 2004-12-24 2006-07-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for the Treatment or Prevention of Fibrotic Diseases
WO2007057397A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer
WO2007057399A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer with indole derivatives
FR2909876A1 (fr) * 2006-12-19 2008-06-20 Galderma Res & Dev S N C Snc Utilisation du nepafenac ou ses derives pour le traitement de desordres dermatologiques
EA022609B1 (ru) 2007-02-12 2016-02-29 А1М Фарма Аб Применение свободного фетального гемоглобина в качестве маркера преэклампсии
LT2985025T (lt) * 2008-06-06 2018-04-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmacinis derinys
DK2638915T3 (en) * 2008-07-18 2017-01-30 A1M Pharma Ab MEDICAL USE OF THE RADICAL BINDER AND ANTIOXIDANT ALFA-1 MICROGLOBULIN
US8802384B2 (en) 2009-03-12 2014-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method or system using biomarkers for the monitoring of a treatment
JP2012526766A (ja) 2009-05-14 2012-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 腫瘍性及び線維性疾患の処置における新規な併用療法
US20120107304A1 (en) 2010-04-27 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
US20140350022A1 (en) 2013-05-10 2014-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment
WO2015017728A1 (en) * 2013-07-31 2015-02-05 Windward Pharma, Inc. Aerosol tyrosine kinase inhibitor compounds and uses thereof
EA201691582A1 (ru) 2014-02-07 2017-01-30 Оспекс Фармасьютикалз, Инк. Новые фармацевтические препараты
EP3442534A1 (de) 2016-04-13 2019-02-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmazeutische kombination von nintedanib, trifluridin und tipiracil zur behandlung von kolorektalkarzinom
EP3246029A1 (de) 2016-05-19 2017-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutische zusammensetzung enthaltend nintedanib und capecitabine zur behandlung des kolonkarzinomes
EP3464240A1 (de) 2016-05-27 2019-04-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Verwendung von ecm-biomarkern zur bestimmung des einestzens der behandlung mit nintedanib und pirfenidon
WO2017207643A1 (en) 2016-06-01 2017-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of ecm biomarkers for the determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone
WO2018177893A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nintedanib for use in methods for the treatment of muscular dystrophy
KR20210003197A (ko) 2018-04-23 2021-01-11 티엘씨 바이오파머슈티컬즈 인코포레이티드 폐 질환 치료에 사용하기 위한 흡입 가능한 리포솜 서방형 조성물
CN111285872B (zh) * 2018-12-06 2022-05-17 北京志健金瑞生物医药科技有限公司 吲哚-2-酮衍生物及其制备方法与用途
CN115361950A (zh) 2020-04-01 2022-11-18 勃林格殷格翰国际有限公司 生物标记物在治疗纤维化病症中的用途
NO346587B1 (en) * 2021-06-02 2022-10-17 Axichem Ab Capsaicin derivatives in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis
WO2024037982A1 (en) 2022-08-16 2024-02-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical formulations of nintedanib for intraocular use

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0892248A (ja) * 1994-09-26 1996-04-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd インドリノン誘導体
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1998024432A2 (en) * 1996-12-05 1998-06-11 Sugen, Inc. Use of indolinone compounds as modulators of protein kinases
PL194980B1 (pl) * 1997-05-28 2007-07-31 Aventis Pharma Inc Nowe związki chinolinowe i chinoksalinowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie
DE19816624A1 (de) * 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP2002525356A (ja) 1998-09-25 2002-08-13 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト 新規置換インドリノン、それらの調製及び薬物としてのそれらの使用
DE19924401A1 (de) 1999-05-27 2000-11-30 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
MXPA02003364A (es) * 1999-10-06 2002-08-23 Boehringer Ingelheim Pharma Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de las cinasas de tirosina.
UA75054C2 (uk) * 1999-10-13 2006-03-15 Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу
DE19949209A1 (de) 1999-10-13 2001-04-19 Boehringer Ingelheim Pharma In 5-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
KR100881105B1 (ko) 1999-11-05 2009-02-02 아스트라제네카 아베 Ｖｅｇｆ 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
EP1242403B1 (de) * 1999-11-30 2006-01-04 Pfizer Products Inc. 2,4-diaminopyrimidinderivate als immunosuppressiva
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
DE10054019A1 (de) * 2000-11-01 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2837626A1 (de) * 2013-08-16 2015-02-18 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Indolinon-Derivate als GRK5-Modulatoren

Also Published As

Publication number Publication date
EP2281561A3 (de) 2012-05-09
AU2003255413A8 (en) 2004-03-11
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