RU2291868C2 - Производные хиназолина в качестве ингибиторов васкулярного эндотелиального фактора роста (vegf) - Google Patents
Производные хиназолина в качестве ингибиторов васкулярного эндотелиального фактора роста (vegf) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2291868C2 RU2291868C2 RU2002114809/04A RU2002114809A RU2291868C2 RU 2291868 C2 RU2291868 C2 RU 2291868C2 RU 2002114809/04 A RU2002114809/04 A RU 2002114809/04A RU 2002114809 A RU2002114809 A RU 2002114809A RU 2291868 C2 RU2291868 C2 RU 2291868C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- quinazoline
- compound
- ylmethoxy
- methoxy
- Prior art date
Links
- 0 COC(C(*)=CCN=CN1)=CCC1=O Chemical compound COC(C(*)=CCN=CN1)=CCC1=O 0.000 description 2
- UFFJAVAOEONLHQ-UHFFFAOYSA-N Cc1cc2ncnc(I)c2cc1OC Chemical compound Cc1cc2ncnc(I)c2cc1OC UFFJAVAOEONLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Abstract
Изобретение относится к производным хиназолина формулы (I)
где m равно целому числу от 1 до 3; R1 представляет собой галоген или С1-3-алкил; Х1 представляет собой -O-; R2 представляет собой С1-5-алкил-R3 (где R3 представляет собой пиперидин-4-ил, который может иметь один или два заместителя, выбранных из С1-4-алкила), и их солям; способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли ингибируют действия VEGF, что является ценным свойством при лечении различных патологических состояний, включающих рак и ревматоидный артрит. 9 н. и 19 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к производным хиназолина, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активного ингредиента, способам лечения патологических состояний, ассоциированных с развитием кровеносных сосудов и/или повышенной васкулярной проницаемостью, к их применению в качестве лекарственных средств и к их применению при изготовлении лекарственных препаратов для использования при продуцировании антиангиогенных и/или снижающих васкулярную проницаемость действий у теплокровных животных, таких как человек.
Нормальное развитие кровеносных сосудов играет важную роль в различных процессах, включающих эмбриональное развитие, заживление ран и несколько компонентов женской репродуктивной функции. Нежелательное или патологическое развитие кровеносных сосудов было связано с патологическими состояниями, включающими диабетическую ретинопатию, псориаз, рак, ревматоидный артрит, атерому, саркому Капоши и гемангиому (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Полагают, что изменение васкулярной проницаемости играет роль как в нормальных, так и патологических физиологических процессах (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Были идентифицированы несколько полипептидов со стимулирующей in vitro рост эндотелиальных клеток активностью, включая кислотные и основные факторы роста фибробластов (aFGF и bFGF) и васкулярный эндотелиальный фактор роста (VEGF). Вследствие ограниченной экспрессии его рецепторов активность фактора роста VEGF, в противоположность активности FGFs, является относительно избирательной по отношению к эндотелиальным клеткам. Последние данные указывают на то, что VEGF является важным стимулятором как нормального, так и патологического развития кровеносных сосудов (Jakeman et al. Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155) и васкулярной проницаемости (Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). Антагонизм действию VEGF секвестрацией VEGF антителом может привести к ингибированию роста опухоли (Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844).
Рецепторные тирозинкиназы (RTKs) являются важными в передаче биохимических сигналов через плазматическую мембрану клеток. Эти трансмембранные молекулы характеристично состоят из внеклеточного, связывающего лиганд домена, связанного через сегмент в плазматической мембране с доменом внутриклеточной тирозинкиназы. Связывание лиганда с рецептором приводит к стимуляции активности ассоциированной с рецептором тирозинкиназы, которая приводит к фосфорилированию остатков тирозина как на рецепторе, так и других внутриклеточных молекулах. Указанные изменения в фосфорилировании тирозина инициируют каскад передачи сигнала, приводящий к различным клеточным ответным реакциям. На сегодняшний день идентифицировано, по меньшей мере, девятнадцать различных подсемейств RTK, определяемых гомологией аминокислотной последовательности. Одно из этих подсемейств в настоящее время включает fms-подобный рецептор тирозинкиназы, Flt или Flt1, рецептор, содержащий домен вставки киназы, KDR (называемый также Flk-1), и другой fms-подобный рецептор тирозинкиназы, Flt4. Было показано, что два из этих родственных RTKs, Flt и KDR, связывают VEGF с высоким сродством ((De Vries at al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). Связывание VEGF с указанными рецепторами, экспрессированными в гетерологичных клетках, было ассоциировано с изменениями в статусе фосфорилирования тирозина клеточных белков и кальциевых потоков.
Производные хиназолина, которые являются ингибиторами рецепторной тирозинкиназы VEGF, описаны в публикации Международных патентных заявок WO 97/30035 и WO 98/13354. В WO 97/30035 и WO 98/13354 описываются соединения, которые обладают активностью против рецепторной тирозинкиназы VEGF, в то же время обладая некоторой активностью против рецепторной тирозинкиназы EGF.
Соединения по настоящему изобретению подпадают под объем широкого общего описания WO 97/30035 и WO 98/13354. Авторами обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают очень высокой ингибирующей активностью в отношении рецепторной тирозинкиназы VEGF. Соединения по настоящему изобретению, которые были испытаны, проявляют in vitro активность в отношении ряда ксенотрансплантатов опухолей у мышей. Соединения по настоящему изобретению обладают выгодным токсикологическим профилем при испытании в течение 14 дней на крысах. Соединения по настоящему изобретению обладают очень высокой ингибирующей активностью в отношении рецепторной тирозинкиназы VEGF, проявляют in vivo активность против ряда ксенотрансплантатов опухолей у мышей и обладают выгодным токсикологическим профилем при испытании в течение 14 дней на крысах.
Соединения по настоящему изобретению ингибируют действие VEGF, что является ценным свойством при лечении патологических состояний, ассоциированных с развитием кровеносных сосудов и/или повышенной васкулярной проницаемостью, таких как рак, диабет, псориаз, ревматоидный артрит, саркома Капоши, гемангиома, острые и хронические нефропатии, атерома, артериальный рестеноз, аутоиммунные заболевания, острое воспаление, избыточные образования шрамов и спаек, эндометриоз, дисфункциональное маточное кровотечение и глазные болезни с пролиферацией ретинальных сосудов.
Соединения по настоящему изобретению обладают высокой активностью в отношении рецепторной тирозинкиназы VEGF, в то же время обладая некоторой активностью в отношении рецепторной тирозинкиназы EGF. Кроме того, некоторые соединения по настоящему изобретению обладают значительно более высокой активностью в отношении рецепторной тирозинкиназы VEGF по сравнению с активностью в отношении рецепторной тирозинкиназы EGF или рецепторной тирозинкиназы EGF R1. Без какой-либо привязки к теории такие соединения могут, например, представлять интерес при лечении опухолей, которые ассоциируются с VEGF, особенно тех опухолей, рост которых зависит от VEGF. Кроме того, полагают, что указанные соединения могут представлять интерес при лечении опухолевых состояний, ассоциированных как с VEGF, так и EGF, особенно, когда пациент страдает состоянием, при котором присутствуют опухоли, рост которых зависит как от VEGF, так и EGF.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предложено производное хиназолина формулы I
где m равно целому числу от 1 до 3;
R1 представляет галоген или C1-3 - алкил;
X1 представляет -О-;
R2 выбран из одной из следующих трех групп:
1) С1-5 - алкил-R3 (где R3 представляет пиперидин-4-ил, который имеет один или два заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C1-4 - алкила, C1-4 - гидроксиалкила и C1-4 - алкокси);
2) С2-5 - алкенил-R3 (где R3 имеет указанные выше значения);
3) С2-5 - алкинил-R3 (где R3 имеет указанные выше значения);
и где любая алкильная, алкенильная или алкинильная группа может иметь один или несколько заместителей, выбранных из гидрокси, галогена и амино;
или его соль, или его пролекарство.
Предпочтительно, m равно 2.
Фенильная группа, содержащая (R1)m, предпочтительно, выбрана из 2-фтор-4-метилфенила, 4-хлор-2,6-дифторфенила, 4-бром-2,6-дифторфенила, 4-хлор-2-фторфенильной группы и 4-бром-2-фторфенила.
Фенильная группа, содержащая (R1)m, более предпочтительно, выбрана из 4-хлор-2-фторфенила и 4-бром-2-фторфенила.
Фенильная группа, имеющая (R1)m, очень предпочтительно, выбрана из 4-бром-2-фторфенила.
R2, предпочтительно, представляет C1-5-алкил-R3 (где R3 имеет указанные выше значения).
R2, более предпочтительно, представляет С1-3-алкил-R3 (где R3 имеет указанные выше значения).
Конкретно, R2 представляет пиперидин-4-илметил, в котором кольцо пиперидина может иметь один или два заместителя, как указано здесь выше.
Более конкретно, R2 представляет пиперидин-4-илметил, в котором кольцо пиперидина может иметь один или два заместителя, выбранных из C1-4-алкила.
В частности, R2 представляет 1-метилпиперидин-4-илметил.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения предложено производное хиназолина формулы II
где ma равно целому числу от 1 до 3;
R1а представляет галоген или C1-3-алкил;
X1a представляет -О-;
R2a выбран из одной из следующих трех групп:
1) С1-5-алкил-R3 (где R3 имеет указанные выше значения);
2) С2-5-алкенил-R3 (где R3 имеет указанные выше значения);
3) С2-5-алкинил-R3 (где R3 имеет указанные выше значения);
или его соль, или его пролекарство.
Предпочтительно, ma равно 2.
Фенильная группа, имеющая (R1a)ma, предпочтительно, выбрана из 2-фтор-4-метилфенила, 4-хлор-2,6-дифторфенила, 4-бром-2,6-дифторфенила, 4-хлор-2-фторфенильной группы и 4-бром-2-фторфенила.
Фенильная группа, имеющая (R1a)ma, более предпочтительно, выбрана из 4-хлор-2-фторфенила и 4-бром-2-фторфенила.
Фенильная группа, имеющая (R1a)ma, очень предпочтительно, выбрана из 4-бром-2-фторфенила.
R2a, предпочтительно, представляет С1-5-алкил-R3 (где R3 имеет указанные выше значения).
R2a, более предпочтительно, представляет С1-3-алкил-R3 (где R3 имеет указанные выше значения).
Конкретно, R2a представляет пиперидин-4-илметил, в котором кольцо пиперидина может иметь один или два заместителя, как указано здесь выше.
Более конкретно, R2a представляет пиперидин-4-илметил, в котором кольцо пиперидина может иметь один или два заместителя, выбранных из C1-4-алкила.
В частности, R2a представляет 1-метилпиперидин-4-илметил. Предпочтительные соединения настоящего изобретения включают:
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин,
4-(2-фтор-4-метиланилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин,
4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин,
4-(4-хлор-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин,
4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин,
4-(2-фтор-4-метиланилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин,
4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин,
4-(4-хлор-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин,
4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин
и их соли, особенно их гидрохлоридные соли.
Более предпочтительные соединения настоящего изобретения включают:
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин,
4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин,
4-(4-хлор-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин,
4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин,
4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин,
4-(4-хлор-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин,
4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин
и их соли, особенно их гидрохлоридные соли.
Особенно предпочтительные соединения настоящего изобретения включают:
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин,
4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин,
4-(4-хлор-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин,
4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-1-илметокси)хиназолин
и их соли, особенно их гидрохлоридные соли.
Более конкретно, предпочтительные соединения настоящего изобретения включают:
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин и
4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин
и их соли, особенно их гидрохлоридные соли.
Особенно предпочтительным соединением настоящего изобретения является 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин и его соли, особенно гидрохлоридные соли.
Во избежание каких-либо сомнений, следует учесть, что в тех случаях, когда в данном описании группа определяется выражением «ранее здесь определяемая» или «определяемая здесь ранее», указанная группа включает первое встречающееся и самое широкое определение, а также каждое и все из предпочтительных определений для этой группы. Аналогичное условие применимо для выражения «как указано далее» или «определяемая далее».
В данном описании, если не указано иное, термин «алкил» включает алкильные группы как с неразветвленной, так и с разветвленной цепью, но ссылки на индивидуальные алкильные группы, такие как «пропил», являются конкретными только для варианта неразветвленной цепи. Аналогичное условие применимо для других родовых терминов. Если не указано иное, термин «алкил» преимущественно относится к цепям с 1-5 атомами углерода, предпочтительно, 1-3 атомами углерода. Термин «алкокси», используемый здесь, если не указано иначе, включает «алкил»-О-группы, в которых «алкил» имеет значения, указанные здесь выше. Термин «арил», используемый здесь, если не указано иначе, включает отношение к С6-10-арильной группе, которая может, при необходимости, иметь один или несколько заместителей, выбранных из галогена, алкила, алкокси, нитро, трифторметила и циано (где алкил и алкокси имеют значения, указанные здесь выше). Термин «арилокси», используемый здесь, если не указано иначе, включает «арил»-О-группы, в которых «арил» имеет значения, указанные здесь выше. Термин «сульфонилокси», используемый здесь, относится к алкилсульфонилокси- и арилсульфонилоксигруппам, в которых «алкил» и «арил» имеют значения, указанные здесь выше. Термин «алканоил», используемый здесь, если не указано иначе, включает формил и алкил-С=О-группы, в которых «алкил» имеет значения, указанные здесь выше, например С2-алканоил является этаноилом и относится к СН3С=О, C1-алканоил является формилом и относится к СНО. В данном описании, если не указано иначе, термин «алкенил» включает алкенильные группы как с неразветвленной, так и разветвленной цепью, но ссылки на индивидуальные алкенильные группы, такие как 2-бутенил, являются специфичными только для варианта неразветвленной цепи. Если не указано иначе, термин «алкенил», преимущественно, относится к цепям с 2-5 атомами, предпочтительно, 3-5 атомами углерода. В данном описании, если не указано иначе, термин «алкинил» включает алкинильные группы как с неразветвленной, так и разветвленной цепью, но ссылки на индивидуальные алкенильные группы, такие как 2-бутинил, являются специфичными только для варианта неразветвленной цепи. Если не указано иначе, термин «алкинил», преимущественно, относится к цепям с 2-5 атомами, предпочтительно, 3-5 атомами углерода.
В формуле I, как указано здесь выше, водород может присутствовать в положениях 2, 5 и 8 хиназолиновой группы.
В настоящем изобретении должно быть ясно, что соединение формулы I или его соль может проявлять феномен таутомерии и что изображения формул в данном описании могут представлять только одну из возможных таутомерных форм. Должно быть понятно, что изобретение включает любую таутомерную форму, которая ингибирует активность рецепторной тирозинкиназы VEGF, и не должно ограничиваться только любой одной таутомерной формой, используемой в изображениях формул.
Должно быть понятно также, что некоторые соединения формулы I и их соли могут существовать в сольватированных, а также несольватированных формах, таких как, например, гидратированные формы. Должно быть понятно, что изобретение включает все такие сольватированные формы, которые ингибируют активность рецепторной тирозинкиназы VEGF.
Чтобы избежать появления сомнений, следует знать, что в соединении формулы I, когда R2 представляет, например, группу формулы С2-5-алкенил-R3, он представляет С2-5-алкенильную часть, которая связана с X1, и аналогичную условность применяют для других групп. Когда R2 представляет группу 1-R3-проп-1-ен-3-ил, он является первым углеродом, к которому присоединен R3, и он является третьим углеродом, который связан с X1, аналогично, когда R2 представляет группу 2-R3-пен-3-ен-5-ил, он является вторым углеродом, к которому присоединена группа R3, и он является пятым углеродом, который связан с X1, и аналогичную условность применяют для других групп.
Соединения формулы I можно вводить в виде пролекарства, которое расщепляется в организме человека или животного с выделением соединения формулы I. Примеры пролекарств включают гидролизуемые in vivo сложные эфиры соединения формулы I.
Различные формы пролекарств известны в данной области. Примеры таких пролекарственных производных см. в публикациях:
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymotogy, Vol.42, p.309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H.Bundgaard p.113-191 (1991);
c) H.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H.Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); and
e) N.Kakeya. et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
Гидролизуемый in vivo сложный эфир соединения формулы I, содержащего гидроксигруппу, включает неорганические эфиры, такие как фосфатные эфиры (в том числе фосфорамидные циклические эфиры), ацилоксиалкиловые простые эфиры и аналогичные соединения, которые в результате гидролиза in vivo сложного эфира расщепляются с образованием исходной гидроксигруппы(групп). Примеры ацилоксиалкиловых простых эфиров включают ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси. Выбор групп, образующих гидролизуемые in vivo сложные эфиры для гидрокси, включает алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (для получения алкилкарбонатных эфиров), диалкилкарбамоил и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (для получения карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примеры заместителей бензоила включают морфолино и пиперазино, соединенные по атому азота кольца через метиленовую группу с 3- или 4-положением кольца бензоила.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, как указано здесь выше, а также их солям. Соли для использования в фармацевтических композициях должны быть фармацевтически приемлемыми солями, но другие соли могут быть пригодными при получении соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли по изобретению могут, например, включать кислотно-аддитивные соли соединений формулы I, как указано здесь выше, которые являются достаточно основными для образования таких солей. Такие кислотно-аддитивные соли включают, например, соли с неорганическими или органическими кислотами, образующими фармацевтически приемлемые анионы, такие как галогенводородные (особенно, хлористоводородная или бромистоводородная кислота, из которых хлористоводородная кислота особенно предпочтительна), или с серной или фосфорной кислотой, или с трифторуксусной кислотой, лимонной или малеиновой кислотой. Кроме того, когда соединения формулы I являются достаточно кислотными, можно получить фармацевтически приемлемые соли с неорганическим или органическим основанием, которое образует фармацевтически приемлемый катион. Такие соли с неорганическими или органическими основаниями включают, например, соль щелочного металла, такую как соль натрия или калия, соль щелочно-земельного металла, такую как соль кальция или магния, соль аммония или, например, соль с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или трис(2-гидроксиэтил)амином.
Соединение формулы I или его соль, или другие соединения изобретения (как указано здесь выше) можно получить любым способом, который, как известно, является пригодным для получения химически близких соединений. Такие способы включают, например, способы, иллюстрированные в Европейских патентных заявках, публикации №№0520722, 0566226, 0602851 и 0635498, и в публикациях Международных патентных заявок WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 98/13354. Такие способы предложены в качестве следующих признаков изобретения и описаны ниже. Необходимые исходные материалы можно получить стандартными методиками органической химии. Получение таких исходных материалов описывается в сопровождающих неограничивающих примерах. В альтернативном случае необходимые исходные материалы можно получить методиками, аналогичными иллюстрированным методикам, которые находятся в пределах знаний химика-органика средней квалификации.
Таким образом, следующие способы от (а) до (d) и от (i) до (iv) составляют следующие признаки настоящего изобретения.
Синтез соединений формулы I
(а) Соединения формулы I и их соли можно получить взаимодействием соединения формулы III
(где R2 и Х1 имеют значения, указанные выше, и L1 представляет заменяемую часть) с соединением формулы IV
(где R1 и m имеют значения, указанные выше), при этом получают соединения формулы I и их соли. Подходящая заменяемая группа L1 представляет, например, галоген, алкокси (предпочтительно, C1-4-алкокси), арилокси или сульфонилоксигруппу, например хлор, бром, метокси, фенокси, метансульфонилокси или толуол-4-сульфонилоксигруппу.
Взаимодействие преимущественно проводят в присутствии либо кислоты, либо основания. Такой кислотой является, например, безводная неорганическая кислота, такая как хлористый водород. Таким основанием является, например, органический амин, такой как, например, пиридин, 2,6-лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, морфолин, N-метилморфолин или диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, или, например, карбонат или гидроксид щелочного металла или щелочно-земельного металла, например карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, гидроксид натрия или гидроксид калия. В альтернативном случае таким основанием является, например, гидрид щелочного металла, например гидрид натрия, или амид щелочного металла или щелочно-земельного металла, например амид натрия или бис(триметилсилил)амид натрия. Взаимодействие, предпочтительно, проводят в присутствии инертного растворителя или разбавителя, например алканола или сложного эфира, такого как метанол, этанол, 2-пропанол или этилацетат, галогенированного растворителя, такого как метиленхлорид, трихлорметан или тетрахлорид углерода, простого эфира, такого как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, или диполярного органического растворителя, такого как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидин-2-он или диметилсульфоксид. Взаимодействие подходящим образом проводят при температуре в диапазоне, например, от 10 до 150°С, предпочтительно, в диапазоне от 20 до 80°С.
Соединение по изобретению можно получить указанным способом в виде свободного основания или, в альтернативном случае, его можно получить в виде соли с кислотой формулы H-L1, где L1 имеет значения, указанные выше. Когда необходимо получить свободное основание из соли, соль можно обработать основанием, как указано выше, с использованием общепринятой методики.
(b) Соединения формулы I и их соли можно получить взаимодействием, подходящим образом, в присутствии основания, как указано выше, соединения формулы V
(где m, X1 и R1 имеют значения, указанные выше) с соединением формулы VI
(где R2 и L1 имеют значения, указанные выше); L1 представляет заменяемую группу, например галоген или сульфонилоксигруппу, такую как бром- или метансульфонилоксигруппа. В подходящем случае L1 представляет группу O-+P(Y)3 (где Y представляет бутил или фенил), и в таких случаях соединение формулы VI можно удобно получить in situ. Взаимодействие, предпочтительно, проводят в присутствии основания (как указано выше в способе (а)) и, преимущественно, в присутствии инертного растворителя (как указано выше в способе (а)), преимущественно, при температуре в диапазоне, например, от 10 до 150°С, в подходящем случае, приблизительно при 50°С.
(с) Соединения формулы I и их соли можно получить взаимодействием соединения формулы VII
с соединением формулы VIII
(где L1, R1, R2, m и X1, все, имеют значения, указанные выше). Взаимодействие подходящим образом можно проводить в присутствии основания (как указано здесь выше в способе (а)) и, преимущественно, в присутствии инертного растворителя или разбавителя (как указано выше в способе (а)), преимущественно, при температуре в диапазоне, например, от 10 до 150°С, в подходящем случае приблизительно при 100°С.
(d) Соединения формулы I и их соли можно получить снятием защиты у соединения формулы IX
где R1, m и Х1, все, имеют указанные выше значения, и R4 представляет защищенную группу R2, где R2 имеет указанные выше значения, но дополнительно имеет одну или несколько защитных групп Р2. Выбор защитной группы находится в пределах стандартного знания химика-органика, например, знания, включенного в стандартные пособия, такие как «Protective Groups in Organic Synthesis» T.W. Greene and R.G.M. Wuts, 2nd Ed. Wiley 1991. Предпочтительно, Р2 представляет такую защитную группу, как карбамат (алкоксикарбонил) (такой как, например, трет-бутоксикарбонил, трет-амилоксикарбонил, циклобутоксикарбонил, пропоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, аллилоксикарбонил или бензилоксикарбонил). Более предпочтительно, Р2 представляет трет-бутоксикарбонил. Взаимодействие, предпочтительно, проводят в присутствии кислоты. Такая кислота является, например, неорганической кислотой, такой как хлористый водород, бромистый водород, или органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, трифторметансульфоновая кислота. Взаимодействие можно проводить в присутствии инертного растворителя, такого как метиленхлорид, трихлорметан, и в присутствии следов воды. Взаимодействие в подходящем случае проводят при температуре в диапазоне 10-100°С, предпочтительно, в диапазоне 20-80°С.
Синтез промежуточных продуктов
(1) Соединения формулы III и их соли, в которых L1 представляет галоген, можно, например, получить галогенированием соединения формулы X
(где R2 и Х1 имеют указанные выше значения).
Подходящие галогенирующие агенты включают галогенангидриды неорганических кислот, например тионилхлорид, хлорид фосфора (III), оксихлорид фосфора (V) и хлорид фосфора (V). Реакцию галогенирования в подходящем случае проводят в присутствии инертного растворителя или разбавителя, такого как, например, галогенированный растворитель, такой как метиленхлорид, трихлорметан или тетрахлорид углерода, или ароматический углеводородный растворитель, такой как бензол или толуол. Взаимодействие подходящим образом проводят при температуре в диапазоне, например, от 10 до 150°С, предпочтительно, в диапазоне от 40 до 100°С.
Соединения формулы Х и их соли можно, например, получить взаимодействием соединения формулы XI
(где L1 имеет указанные выше значения) с соединением формулы VIII, как указано выше. Взаимодействие можно подходящим образом проводить в присутствии основания (как указано выше в способе (а)) и, преимущественно, в присутствии инертного растворителя или разбавителя (как указано выше в способе (а)), преимущественно, при температуре в диапазоне, например, от 10 до 150°С, в подходящем случае, приблизительно при 100°С.
Соединения формулы Х и их соли можно также получить циклизацией соединения формулы XII
(где R2 и X1 имеют значения, указанные выше, и А1 представляет гидрокси-, алкокси-(предпочтительно, C1-4-алкокси) или аминогруппу), при этом получают соединение формулы Х или его соль. Циклизацию можно проводить взаимодействием соединения формулы XII, где А1 представляет гидрокси- или алкоксигруппу, с формамидом или его эквивалентом, эффективным для того, чтобы вызвать циклизацию, при этом получают соединение формулы Х или его соль, такое как хлорид [3-(диметиламино)-2-азапроп-2-енилиден]диметиламмония. Циклизацию в подходящем случае проводят в присутствии формамида в качестве растворителя или в присутствии инертного растворителя или разбавителя, такого как простой эфир, например 1,4-диоксан. Циклизацию в подходящем случае проводят при повышенной температуре, предпочтительно, в диапазоне от 80 до 200°С. Соединения формулы Х можно также получить циклизацией соединения формулы XII, где А1 представляет аминогруппу, с муравьиной кислотой или ее эквивалентом, эффективным для того, чтобы вызвать циклизацию, при этом получают соединение формулы Х или его соль. Эквиваленты муравьиной кислоты, эффективные для того, чтобы вызвать циклизацию, включают, например, три-С1-4-алкоксиметан, например, триэтоксиметан и триметоксиметан. Циклизацию в подходящем случае проводят в присутствии каталитического количества безводной кислоты, такой как сульфоновая кислота, например, п-толуолсульфоновая кислота, и в присутствии инертного растворителя или разбавителя, такого как, например, галогенированного растворителя, такой как метиленхлорид, трихлорметан или тетрахлорид углерода, простой эфир, такой как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, или ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол. Циклизацию в подходящем случае проводят при температуре в диапазоне, например, от 10 до 100°С, предпочтительно, в диапазоне от 20 до 50°С.
Соединения формулы XII и их соли можно, например, получить восстановлением нитрогруппы в соединении формулы XIII
(где R2, X1 и А1 имеют указанные выше значения) с получением соединения формулы XII, как указано здесь ранее. Восстановление нитрогруппы можно в подходящем случае осуществить любой из методик, известных для такого превращения. Восстановление можно проводить, например, гидрированием раствора нитросоединения в присутствии инертного растворителя или разбавителя, как указано здесь выше, в присутствии металла, эффективного для катализа реакций гидрирования, такого как палладий или платина. Следующим восстанавливающим агентом является, например, активированный металл, такой как активированное железо (полученный, например, промыванием порошка железа разбавленным раствором кислоты, такой как хлористоводородная кислота). Так, например, восстановление можно проводить нагреванием нитросоединения и активированного металла в присутствии растворителя или разбавителя, такого как смесь воды и спирта, например, метанола или этанола, до температуры в диапазоне, например, от 50 до 150°С, в подходящем случае, приблизительно при 70°С.
Соединения формулы XIII и их соли можно например, получить взаимодействием соединения формулы XIV
(где L1 и А1 имеют указанные выше значения) с соединением формулы VIII, как указано здесь выше, при этом получают соединение формулы XIII. Взаимодействие соединений формул XIV и VIII в подходящем случае проводят в условиях, которые описаны для указанного выше способа (с).
Соединения формулы XIII и их соли можно, например, получить также взаимодействием соединения формулы XV
(где L1 и А1 имеют указанные выше значения) с соединением формулы VI, как указано здесь выше, при этом получают соединение формулы XIII, как указано здесь выше. Взаимодействие соединений формул XV и VI в подходящем случае проводят в условиях, которые описаны здесь выше для способа (b).
Соединения формулы III и их соли можно также получить, например, взаимодействием соединения формулы XVI
(где X1 имеет значения, указанные здесь выше, и L2 представляет заменяемую защитную часть) с соединением формулы VI, как указано здесь выше, при этом получают соединение формулы III, в которой L1 представлен L2.
Подходящим образом используют соединение формулы XVI, где L2 представляет феноксигруппу, которая может, если необходимо, содержать вплоть до 5 заместителей, предпочтительно, вплоть до 2 заместителей, выбранных из галогена, нитро и циано. Взаимодействие можно в подходящем случае проводить в условиях, описываемых для указанного выше способа (b).
Соединения формулы XVI и их соли, как указано здесь выше, можно, например, получить удалением защитной группы у соединения формулы XVII
(где X1 и L2 имеют значения, указанные здесь выше, и Р1 представляет защитную группу фенольного гидроксила). Выбор защитной группы фенольного гидроксила Р1 находится в пределах стандартного знания химика-органика, например, знания, включенного в стандартные пособия, такие как «Protective Groups in Organic Synthesis» T.W.Greene and R.G.M.Wuts, 2nd Ed. Wiley 1991, и включает простые эфиры (например, метиловый, метоксиметиловый, аллиловый и бензиловый и бензиловый, замещенный заместителями вплоть до двух, выбранных из C1-4-алкокси и нитро), силиловые простые эфиры (например, трет-бутилдифенилсилиловый и трет-бутилдиметилсилиловый), сложные эфиры (например, ацетат и бензоат) и карбонаты (например, метил и бензил и бензил, замещенный заместителями вплоть до двух, выбранных из C1-4-алкокси и нитро). Снятие защиты можно осуществить методиками, хорошо известными в литературе, например, когда Р1 представляет бензильную группу, снятие защиты можно осуществить гидрогенолизом или обработкой трифторуксусной кислотой.
Удаление такой защитной группы фенольного гидроксила можно осуществить любой из методик, известных для такого превращения, включая условия взаимодействия методик, указанных в стандартных пособиях, таких как пособие, указанное здесь ранее, или относящейся к ним методикой. Условия взаимодействия, предпочтительно, являются такими, что гидроксипроизводное получают без нежелательных взаимодействий у других участков в пределах исходных соединений или соединений-продуктов. Например, когда защитная группа Р1 представляет ацетат, преобразование можно в подходящем случае осуществить обработкой производного хиназолина основанием, как указано здесь выше, включающим аммиак и его моно- и диалкилированные производные, предпочтительно, в присутствии протонного растворителя или сорастворителя, такого как вода или спирт, например метанол или этанол. Такое взаимодействие можно осуществить в присутствии дополнительного инертного растворителя или разбавителя, как указано здесь выше, и при температуре в диапазоне от 0 до 50°С, в подходящем случае, приблизительно при 20°С.
Одно соединение формулы III можно, если необходимо, преобразовать в другое соединение формулы III, в которой часть L1 является другой. Так, например, соединение формулы III, в которой L1 другой, чем галоген, например, необязательно замещенный фенокси, можно преобразовать в соединение формулы III, в которой L1 представляет галоген, гидролизом соединения формулы III (в которой L1 является другим, чем галоген) с получением соединения формулы X, как указано здесь выше, с последующим введением галогенида в соединение формулы X, таким образом полученного, как указано здесь выше, при этом получают соединение формулы III, в которой L1 представляет галоген.
(ii) Соединения формулы V, как указано выше, и их соли можно получить снятием защиты у соединения формулы XVIII
(где R1, Р1, Х1 и m имеют значения, указанные здесь выше) способом, например, описываемым выше в (i).
Соединения формулы XVIII и их соли можно получить взаимодействием соединений формул XVII и IV, как указано здесь выше, в условиях, описанных здесь выше в (а), при этом получают соединение формулы XVIII или его соль.
(iii) Соединения формулы VII и их соли, как указано здесь выше, можно получить взаимодействием соединения формулы XIX
(где L1 имеет значения, указанные выше, и L1 в 4- и 7-положениях могут быть одинаковыми или разными) с соединением формулы IV, как указано здесь выше, причем взаимодействие проводят, например, способом, описываемым выше в (а).
(iv) Соединение формулы IX можно получить взаимодействием соединения формулы V, как указано здесь выше, с соединением формулы XX
где R4 и L1 имеют значения, указанные выше, в условиях, описанных в указанном выше способе (b), при этом получают соединение формулы IX или его соль. Взаимодействие, предпочтительно, проводят в присутствии основания (как указано здесь выше в способе (а)) и преимущественно в присутствии инертного растворителя или разбавителя (как указано выше в способе (а)), преимущественно, при температуре в диапазоне, например, от 10 до 150°С, в подходящем случае, в диапазоне 20-50°С.
Когда необходима фармацевтически приемлемая соль соединения формулы I, ее можно получить, например, взаимодействием указанного соединения, например, с кислотой с использованием общепринятой методики, причем кислота имеет фармацевтически приемлемый анион или ее можно получить взаимодействием указанного соединения с основанием общепринятой методикой.
Идентификация соединений, которые, возможно, ингибируют активность тирозинкиназы, ассоциированную с рецепторами VEGF, такими как Flt и/или KDR, и которые ингибируют развитие кровеносных сосудов и/или повышают васкулярную проницаемость, является необходимой и представляет предмет настоящего изобретения. Указанные свойства можно оценить, например, с использованием одной или нескольких методик, указанных ниже.
(а) Испытание ингибирования in vitro рецепторной тирозинкиназы
Данный анализ определяет способность испытуемого соединения ингибировать активность тирозинкиназы. ДНК, кодирующую цитоплазматические домены рецептора VEGF или эпидермального фактора роста (EGF), можно получить общим синтезом гена (Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) или клонированием. Ее можно затем экспрессировать в подходящей системе экспрессии для получения полипептида с активностью тирозинкиназы. Было обнаружено, что, например, рецепторные цитоплазмические домены VEGF или EGF, которые были получены экспрессией рекомбинантного белка в клетках насекомых, демонстрируют свойственную им активность тирозинкиназы. В случае рецептора VEGF Flt (Genbank accession number X51602) фрагмент ДНК с 1,7 т.п.н., кодирующий большую часть цитоплазматического домена, начинающегося с метионина 783 и включающего концевой кодон, описанный Shibuya et al. (Oncogene, 1990, 5: 519-524), был выделен из кДНК и клонирован в бакуловирусный вектор-переносчик (например, pAcYM1 (см. Бакуловирусная система экспрессии: A Laboratory Guide, L.A.King and R.D.Possee, Chapman and Hall, 1992) или рАс360 или pBlueBacHis (доступен от Invitrogen Corporation). Данную рекомбинантную конструкцию котрансфекцировали в клетки насекомых (например, Spodoptera frugiperda 21(Sf21)) с вирусной ДНК (например, Pharmingen BaculoGold) для получения рекомбинантного бакуловируса. (Детали способов сборки молекул рекомбинантной ДНК, получение и использование рекомбинантного бакуловируса можно найти в стандартных монографиях, например, в Sambrook et al, 1989, Molecular cloning-A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press and O'Reilly et al. 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W.H. Freeman and Co, New York). Для других тирозинкиназ, используемых в анализах, цитоплазматические фрагменты, начинающиеся с метионина 806 (KDR, Genbank accession number L04947) и метионина 668 (EGF receptor, Genbank accession number Х00588), можно клонировать и экспрессировать аналогичным способом.
Для экспрессии активности тирозинкиназы cFIt клетки Sf21 инфекцировали очищенным из бляшек рекомбинантным вирусом cFIt при множественности инфекции 3 и собирали спустя 48 часов. Собранные клетки промывали охлажденным льдом забуференным фосфатом солевым раствором (PBS) (10 мМ фосфат натрия, рН 7,4, 138 мМ хлорид натрия, 2,7 мМ хлорид калия), затем снова суспендировали в охлажденном льдом HNTG/PMSF (20 мМ Hepes, рН 7,5, 150 мМ хлорид натрия, 10% об./об. глицерин, 1% об./об. тритон Х100, 1,5 мМ хлорид магния, 1 мМ этиленгликольбис(β-аминоэтиловый эфир)-N,N,N'N'-тетрауксусная кислота (EGTA), 1 мМ PMSF (фенилметилсульфонилфторид); PMSF добавляют непосредственно перед использованием из свежеприготовленного 100 мМ раствора в метаноле, причем используют 1 мл HNTG/PMSF на 10 миллионов клеток. Суспензию центрифугировали в течение 10 минут при 13000 об/мин при 4°С, супернатант (исходный раствор фермента) удаляли и сохраняли в аликвотах при -70°С. Каждую новую серию исходного раствора фермента титровали в анализе разбавлением разбавителем фермента (100 мМ Hepes, рН 7,4, 0,2 мМ ортованадат натрия, 0,1% об./об. тритона Х100, 0,2 мМ дитиотреит). Для типичной серии исходный раствор фермента разбавляли 1 к 2000 разбавителем фермента и 50 мкл разбавленного фермента использовали для каждой лунки анализа.
Исходный раствор субстрата получали из статистического сополимера, содержащего тирозин, например, поли(Glu, Ala, Tyr), 6:3:1 (Sigma Р3899), сохраняли в виде исходного раствора 1 мг/мл в PBS при -20°С и разбавляли 1 к 500 PBS для покрытия планшета.
За день до анализа 100 мкл разбавленного раствора субстрата распределяли по всем лункам аналитических планшетов (Nunc maxisorb 96-well immunoplates), которые герметизировали и оставляли на ночь при 4°С.
В день анализа раствор субстрата выгружали и лунки аналитического планшета промывали один раз PBST (PBS, содержащий 0,05% об./об. твина 20) и один раз 50 мМ Hepes с рН 7,4.
Испытуемые соединения разбавляли 10% диметилсульфоксидом (ДМСО) и 25 мкл разбавленного соединения переносили в лунки промытых аналитических планшетов. «Общие» контрольные лунки содержали 10% ДМСО вместо соединения. Двадцать пять микролитров 40 мМ хлорида марганца(II), содержащего 8 мкМ аденозин-5'-трифосфат (АТФ), добавляли во все лунки для испытания, за исключением «слепых» контрольных лунок, которые содержали хлорид марганца(II) без АТФ. Для начала взаимодействий 50 мкл свежеразбавленного фермента добавляли в каждую лунку и планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 20 минут. Жидкость затем выгружали и лунки промывали два раза PBST. Сто микролитров мышиных IgG-антител против фосфотирозина (Upstate Biotechnology Ink. Product 05-321), разбавленных 1 к 6000 содержащим PBST 0,5% масс./об. бычьим сывороточным альбумином (BSA), добавляли к каждой лунке и планшеты инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре до выгрузки жидкости и промывания лунок два раза PBST. Добавляли 100 микролитров связанных с пероксидазой из хрена (HRP) овечьих антител против мышиного Ig (Amersham product NXA 931), разбавленных 1 к 500 PBST, содержащего 0,5% масс./об. BSA, и планшеты инкубировали в течение 1 час при комнатной температуре до выгрузки жидкости и промывания лунок два раза PBST. В каждую лунку добавляли 100 микролитров раствора 2,2'-азинобис-(3-этилбензтиазолин-6-сульфоновой кислоты) (ABST), свежеприготовленного с использованием одной таблетки 50 мг ABTS (Boehringer 1204 521) в 50 мл свежеполученного раствора 50 мМ фосфат-цитратного буфера, рН 5,0,+0,03% пербората натрия (получен с 1 капсулой фосфат-цитратного буфера с перборатом натрия (PCSB) (Sigma Р4922) на 100 мл дистиллированной воды). Планшеты затем инкубировали в течение 20-60 минут при комнатной температуре до тех пор, пока величина оптической плотности «общих» контрольных лунок, измеренная при 405 нм с использованием считывающего планшет спектрофотометра, не стала приблизительно 1,0. «Слепые» (без АТФ) и «общие» (без соединения) контрольные величины использовали для определения диапазона разбавления испытуемого соединения, который дает 50% ингибирование ферментативной активности.
(b) Анализ пролиферации in vitro HUVEC
Данный анализ определяет способность испытуемого соединения ингибировать стимулированную фактором роста пролиферацию эндотелиальных клеток умбиликальной вены человека (HUVEC).
Клетки HUVEC выделяли в MCDB 131 (Gibco BRL) + 7,5% об./об. фетальной телячьей сыворотки (FCS) и высевали (при пересевах от 2 до 8) в MCDB 131+2% об./об. FCS+3 мкг/мл гепарина + 1 мкг/мл гидрокортизона при концентрации 1000 клеток/лунку в 96-луночных планшетах. После не менее чем 4 дней к ним добавляли дозы соответствующего фактора роста (например, 3 нг/мл VEGF, 3 нг/мл EGF или 0,3 нг/мл b-FGF) и соединения. Культуры затем инкубировали в течение 4 дней при 37°С с 7,5% диоксида углерода. На четвертый день культуры подвергали кратковременному мечению 1 мкКи/лунку меченного литием тимидина (Amersham product TRA 61) и инкубировали в течение 4 часов. Клетки собирали с использованием харвестера 96-луночного планшета (Tomtek) и затем анализировали для определения включения трития счетчиком бета-излучения планшетов. Включение радиоактивности в клетки, выраженное как число импульсов в минуту, использовали для измерения ингибирования соединениями стимулированной фактором роста пролиферации клеток.
(с) Модель твердого опухолевого заболевания
Данное испытание измеряет способность соединений ингибировать рост твердых опухолей.
Ксенотрансплантаты опухоли CaLu-6 имплантировали в боковую часть тела самок мышей athymic Swiss nu/nu подкожной инъекцией 1x106 клеток CaLu-6/мышь в 100 мкл 50% (об./об.) раствора Matrigel в не содержащей сыворотку культуральной среде. Спустя 10 дней после клеточной имплантации мышей распределяли по 8-10 группам так, чтобы достичь сравнимые средние объемы групп. Опухоли измеряли с использованием нониусного штангенциркуля и объемы вычисляли так: (l×w)×√(l×w)×(π/6), где l представляет самый большой диаметр и w представляет диаметр, перпендикулярный самому большому диаметру. Испытуемые соединения вводили перорально один раз в день в течение минимум 21 дней, а контрольные животные получали разбавитель соединения. Размер опухолей измеряли два раза в неделю. Уровень ингибирования роста вычисляли сравнением среднего объема опухоли контрольной группы по сравнению с группой обработки, и статистическую значимость определяли с использованием t-критерия Стьюдента и/или критерия суммы рангов Манна-Уитни. Ингибирующее действие обработкой соединением считали значимым, когда р<0,05.
Токсикологический профиль соединений настоящего изобретения можно анализировать, например, с использованием исследования крыс в течение 14 дней, как описано ниже.
(d) Испытание токсичности на крысах в течение 14 дней
Данное испытание измеряет активность соединений в увеличении зоны гипертрофии в бедренных эпифезарных ростовых пластинах дистальной бедренной кости и проксимальной большеберцовой кости и позволяет оценить гистопатологические изменения в других тканях.
Развитие кровеносных сосудов является существенным событием в эндохрящевой оссификации во время удлинения длинных костей, и было предположено, что васкулярная инвазия ростовой пластины зависит от продуцирования VEGF гипертрофическими хондроцитами. Увеличение зоны гипертрофических хондроцитов и ингибирование развития кровеносных сосудов были продемонстрированы после обработки агентами, которые специфически секвестрируют VEGF, таким как, например,
(i) растворимый рецепторный химерный белок VEGF (Flt-(1-3)-IgG) у мышей (Geiber, H-P., Vu, T.H., Ryan, A.M, Kowalski, J., Werb, Z. and Ferrara, N. VEGF couples hypertrophic cartilage remodelling, ossification and angiogenesis during endochondral bone formation, Nature Med., 5: 623-628, 1999)
и (ii) рекомбинантное гуманизированное моноклональное IgG1-антитело против VEGF в организме обезьяны cynomologus (Ryan, A.M., Eppler, D.B., Hagler, K.E., Bruner, R.H., Thomford, P.J., Hall, R.L., Shopp, G.M. and O'Niell, C.A. Preclinical Safety Evaluation of rhuMAbVEGF, an antiangiogenic humanised monoclonal antibody, Tox. Path., 27: 78-86, 1999).
Ингибитор активности рецепторной тирозинкиназы VEGF, следовательно, должен также ингибировать васкулярную инвазию хряща и увеличивать зону гипертрофии в бедренных эпифезарных ростовых пластинах дистальной бедренной кости и проксимальной большеберцовой кости у растущих животных.
Соединения сначала вводили в состав композиции суспендированием в 1% (об./об.) растворе моноолеата полиоксиэтилен(20)сорбитана в деионизированной воде, дроблением в шаровой мельнице при 4°C в течение ночи (по меньшей мере, 15 часов). Соединения снова суспендировали перемешиванием непосредственно перед дозированием. Молодым крысам Alderley Park (получены из Wistar, масса 135-150 г, возраст от 4 до 8 недель, 5-6 на группу) дозированным образом вводили один раз в сутки посредством перорального кормления через зонд в течение 14 последовательных дней соединение (при 0,25 мл/100 г массы тела) или наполнитель. На день 15 животных гуманно умерщвляли с использованием повышаемой концентрации диоксида углерода и проводили вскрытие трупов. Область тканей, которые включали бедренно-тибиальные суставы, собирали и обрабатывали стандартными гистологическими способами для получения парафиновых срезов. Гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином и исследовали для определения гистопатологии оптическим микроскопом. Площади бедренных эпифезарных ростовых пластин дистальной бедренной кости и проксимальной большеберцовой кости измеряли в срезах бедренной кости и большеберцовой кости с использованием морфометрического томографического анализа. Увеличение в зоне гипертрофии определяли сравнением средней площади эпифезарных ростовых пластин контрольной группы с группой обработки и статистическую значимость определяли с использованием одностороннего t-критерия Стьюдента. Ингибирующее действие обработки соединением считали значимым, когда р<0,05.
Хотя фармакологические свойства соединений формулы I изменяются со структурным изменением, в общем, активность, которой обладают соединения формулы I, можно демонстрировать при следующих концентрациях или дозах в одном или нескольких вышеуказанных испытаниях (а), (b), (с) и (d):
Испытание (а): - IC50 в диапазоне, например, <5 мкМ;
Испытание (b): - IC50 в диапазоне, например, 0,001-5 мкМ;
Испытание (с): - активность в диапазоне, например, 0,1-100 мг/кг/;
Испытание (d): - активность в диапазоне, например, 0,1-100 мг/кг.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения соединения формулы I, которые оценивали в испытании на токсичность в течение 14 дней на крысах, имеют благотворный токсикологический профиль по сравнению с другими соединениями в пределах объема публикации Международной патентной заявки WO 98/13354.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения соединения формулы I, которые оценивали в испытании на токсичность в течение 14 дней на крысах, имеют благотворный токсикологический профиль по сравнению с другими соединениями в пределах объема публикации Международной патентной заявки WO 97/30035.
Хотя фармакологические свойства соединений формулы I изменяются со структурным изменением и изменением видов, при дозах для крыс, предпочтительно, при дозах, которые меньше чем или равны 150 мг/кг, более предпочтительно, при дозах, которые меньше чем или равны 100 мг/кг, особенно при дозах, которые меньше чем или равны 50 мг/кг, соединения формулы I, которые вызывают статистически значимое увеличение в площади бедренных эпифезарных ростовых пластин дистальной бедренной кости и/или проксимальной большеберцовой кости, не вызывают неприемлемые гистопатологические изменения в других тканях в испытаниях (а), которые были проведены нами.
Так, в качестве примера соединение 4-(4-бром-2-фтор-анилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (пример 2), которое испытывали по вышеуказанным тестам (а), (b), (с) и (d), дает следующие результаты:
(a) Flt - IC50 1,6 мкМ
KDR - IC50 0,04 мкМ
EGER - IC50 0,5 мкМ
(b) VEGF - IC50 0,06 мкМ
EGF - IC50 0,17 мкМ
Базальный - IC50>3 мкМ
(c) 78% ингибирование роста опухоли при 50 мг/кг; р<0,001 (критерий суммы рангов Манна-Уитни);
(d) 75% увеличение в гипертрофии эпифизарных ростовых пластин при 100 мг/кг/день у самок крыс; р<0,001 (односторонний t-критерий Стьюдента).
В соответствии со следующим аспектом изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы I, как указано здесь ранее, или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем.
Композиция может быть в виде, пригодном для перорального введения (например, в виде таблеток, лепешек, твердых или мягких капсул, водных или масляных суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или эликсиров), для введения ингаляцией (например, в виде тонкоизмельченного порошка или жидкого аэрозоля), для введения инсуффляцией (например, в виде тонкоизмельченного порошка), для парентеральной инъекции (например, в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии для внутривенного, подкожного, внутримышечного, внутриваскулярного или инфузионного дозирования), для местного введения (например, в виде кремов, мазей, гелей или водных, или масляных растворов, или суспензий) или для ректального введения (например, в виде суппозитория). Обычно, вышеуказанные композиции можно получить общепринятым способом с использованием общепринятых эксципиентов.
Композиции по настоящему изобретению преимущественно представлены в виде стандартной лекарственной формы. Соединение обычно вводят теплокровному животному в единичной дозе в пределах 5-5000 мг на квадратный метр площади тела животного, т.е. приблизительно 0,1-100 мг/кг. Предусматривается единичная доза в диапазоне, например, 1-100 мг/кг, предпочтительно, 1-50 мг/кг, и она обычно обеспечивает терапевтически эффективную дозу. Стандартная лекарственная форма, такая как таблетка или капсула, обычно содержит, например, 1-250 мг активного ингредиента.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения здесь предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, как определено здесь ранее, для использования в способе лечения организма человека или животного терапией.
Нами обнаружено, что соединения настоящего изобретения ингибируют активность рецепторной тирозинкиназы VEGF и, следовательно, представляют интерес по причине их антиангиогенных действий и/или их способности вызывать снижение в васкулярной проницаемости.
Следующим объектом настоящего изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для использования в качестве лекарственного средства, в подходящем случае, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для использования в качестве лекарственного средства для индуцирования антиангиогенного и/или снижающего васкулярную проницаемость действия у теплокровного животного, такого как человек.
Таким образом, в соответствии со следующим аспектом изобретения, предложено использование соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для использования при индуцировании антиангиогенного и/или снижающего васкулярную проницаемость действия у теплокровного животного, такого как человек.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения предложен способ индуцирования антиангиогенного и/или снижающего васкулярную проницаемость действия у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как указано выше.
Как утверждалось выше, размер дозы, требуемой для терапевтического или профилактического лечения конкретного патологического состояния, обязательно будет изменяться в зависимости от подвергаемого лечению хозяина, пути введения и серьезности заболевания, которое лечат. Используют, предпочтительно, суточную дозу в диапазоне 1-50 мг/кг. Однако, суточная доза обязательно будет изменяться в зависимости от подвергаемого лечению хозяина, конкретного пути введения и серьезности заболевания, которое лечат. В соответствии с этим оптимальная доза может быть определена практикующим врачом, который лечит любого конкретного пациента.
Антиангиогенное и/или снижающее васкулярную проницаемость лечение, указанное здесь выше, можно использовать в качестве единственной терапии или оно может включать, кроме соединения по изобретению, одно или несколько других веществ и/или лечений. Такое совместное лечение можно осуществить посредством одновременного, последовательного или раздельного введения индивидуальных компонентов лечения. В области медицинской онкологии нормальной практикой является использование комбинации различных форм лечения при лечении каждого пациента с раковым заболеванием. В медицинской онкологии другим компонентом(ами) такого совместного лечения, кроме антиангиогенного и/или снижающего васкулярную проницаемость лечения, указанного здесь выше, могут быть хирургия, радиотерапия или химиотерапия. Такая химиотерапия может включать пять основных категорий терапевтического агента:
(i) другие антиангиогенные агенты, которые действуют по механизмам, отличным от механизма, указанного здесь ранее (например, линомид, ингибиторы функции интегрина ανβ3, ангиостатин, эндостатин, разоксин, талидомид) и включают васкулярные «прицельные» агенты (например, комбрестатин-фосфат и васкулярные поражающие агенты, описанные в публикации Международной патентной заявки WO 99/02166, причем полное описание данного документа включается здесь в качестве ссылки (например, N-ацетилколхинол-О-фосфат);
(ii) цитостатические агенты, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, иодоксифен), прогестероны (например, мегестролацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летразол, воразол, эксеместан), антипрогестогены, антиандрогены (например, флутамид, нилутамид, билсалутамид, ципротеронацетат), агонисты и антагонисты LHRH (например, гозерелинацетат, люпролид, абареликс), ингибиторы тестостерон-5α-дигидроредуктазы (например, финастерид), агенты против инвазии (например, ингибиторы металлопротеиназы, подобные маримастану, и ингибиторы функции рецептора активатора урокиназного плазминогена) и ингибиторы функции фактора роста (такие факторы роста включают, например, полученный из тромбоцитов фактор роста и гепатоцитный фактор роста, такие ингибиторы включают антитела фактора роста, антитела рецептора фактора роста, ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы серин/треонинкиназы);
(iii) модификаторы биологических ответных реакций (например, интерферон);
(iv) антитела (например, edrecolomAb) и
(v) антипролиферативные/противоопухолевые лекарственные средства и их комбинации, используемые в медицинской онкологии, такие как антиметаболиты (например, антифолаты, подобные метотрексату, фторпиримидины, подобные аналогам 5-фторурацила, пурина и аденозина, цитозинарабинозид); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, подобные доксорубицину, даунорубицину, эпирубицину и идарубицину, митомицину-С, дактиномицину, митрамицину); производные платины (например, цисплатин, карбоплатин); алкилирующие агенты (например, азотные аналоги горчичного газа, мелфалан, хлорамбуцил, бузулфан, циклофосфамид, ифосфамид, нитрозомочевины, тиотепа); антимитотические агенты (например, винкаалкалоиды, подобные винкристину, и таксоиды, подобные таксолу, таксотеру); ферменты (например, аспарагиназа); ингибиторы тимидилатсинтазы (например, ралтитрексед); ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, подобные этопозиду и тенипозиду, амсакрин, топотекан, иринотекан).
Например, такое совместное лечение можно обеспечить посредством одновременного, последовательного или раздельного введения соединения формулы I, как указано здесь выше, такого как 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин или его соль, особенно его гидрохлоридную соль, и васкулярный «прицельный» агент, описанный в WO 99/02166, такой как N-ацетилколхинол-O-фосфат (пример 1 WO 99/02166).
Как утверждалось выше, соединения, указанные в настоящем изобретении, представляют интерес по причине их антиангиогенного и/или снижающего васкулярную проницаемость действия. Предполагается, что такие соединения являются полезными для широкого ряда патологических состояний, включая рак, диабет, псориаз, ревматоидный артрит, саркома Капоши, гемангиома, острая и хроническая нефропатии, атерома, артериальный рестеноз, аутоиммунные заболевания, острое воспаление, избыточные образования шрамов и спаек, эндометриоз, дисфункциональное маточное кровотечение и глазные болезни с пролиферацией ретинальных сосудов. В частности, предполагается, что такие соединения изобретения, преимущественно, замедляют рост первичных и рецидивных твердых опухолей, например толстой кишки, молочной железы, простаты, легких и кожи. Более конкретно, предполагается, что такие соединения изобретения ингибируют рост тех первичных и рецидивных опухолей, которые ассоциируются с VEGF, особенно тех опухолей, рост и распространение которых в значительной степени зависит от VEGF, включая, например, некоторые опухоли толстой кишки, молочной железы, простаты, легких, наружных половых женских органов и кожи.
В другом аспекте настоящего изобретения предполагается, что соединения формулы I ингибируют рост первичных и рецидивных опухолей, которые ассоциируются с EGF, особенно тех опухолей, рост и распространение которых в значительной степени зависит от EGF.
В другом аспекте настоящего изобретения предполагается, что соединения формулы I ингибируют рост первичных и рецидивных опухолей, которые ассоциируются как с VEGF, так и ECG, особенно тех опухолей, рост и распространение которых в значительной степени зависит от VEGF и EGF.
Кроме их использования в терапевтической медицине, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно также использовать в качестве средств при разработке и стандартизации in vitro и in vivo тест-систем для оценки действия ингибиторов активности рецепторной тирозинкиназы VEGF на лабораторных животных, таких как кошки, собаки, кролики, обезьяны, крысы и мыши, как части поиска новых терапевтических агентов.
Должно быть понятно, что везде, где используют термин «простой эфир» в данном описании, он относится к простому диэтиловому эфиру.
Изобретение теперь будет иллюстрировано, но не ограничено, следующими примерами, в которых, если не указано иное:
(i) выпаривание проводили роторным испарением в вакууме и процедуры обработки осуществляли после удаления остаточных твердых веществ, таких как осушающие агенты, фильтрованием;
(ii) процессы проводили при температуре окружающей среды, которая находится в диапазоне 18-25°С, и в атмосфере инертного газа, такого как аргон;
(iii) колоночную хроматографию (флэш-методика) и жидкостную хроматографию при среднем давлении (MPLC) проводили на диоксиде кремния Merck Kieselgel (Art. 9385) или диоксиде кремния с обращенной фазой Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303), полученном от Е. Merck, Darmstadt, Germany;
(iv) выходы даны только для иллюстрации и не обязательно являются максимально достижимыми;
(v) точки плавления являются некорректированными и были определены с использованием автоматической аппаратуры для определения точки плавления Mettler SP62, аппаратурой с масляной баней или аппаратурой с горячей пластиной Koffler;
(vi) структуры конечных продуктов формулы I подтверждали способами ядерного (обычно протонного) магнитного резонанса (ЯМР) и масс-спектральными способами; величины химических сдвигов протонного магнитного резонанса измеряли на дельта-шкале и многообразие пиков обозначают следующим образом: с, синглет; д, дублет; т, триплет; м, мультиплет; шир., широкий; к, квартет; спектры ЯМР регистрировали на приборе 400 МГц при 24°С;
(vii) промежуточные продукты обычно не были полностью характеризованы и чистоту анализировали тонкослойной хроматографией (ТСХ), высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ), инфракрасным анализом (ИК) и ЯМР-анализом;
(viii) использовали следующие аббревиатуры:
ДМФ - N,N-диметилформамид, ДМСО - диметилсульфоксид, ТГФ - тетрагидрофуран, ТФУ - трифторуксусная кислота, NMP - 1-метил-2-пирролидинон.
Пример 1
ТФУ (3 мл) добавляют к суспензии 4-(4-бром-2-фторанилино)-7(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметокси)-6-метоксихиназолина (673 мг, 1,2 ммоль) в метиленхлориде (10 мл). После перемешивания в течение 1 часа при температуре окружающей среды летучие компоненты удаляют в вакууме. Остаток растирают со смесью вода/простой эфир. Органический слой отделяют. Водный слой снова промывают простым эфиром. Значение рН водного слоя устанавливают на 10 при помощи 2 н. водного гидроксида натрия. Водный слой экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой сушат (MgSO4) и растворитель удаляют в вакууме. Твердое вещество растирают со смесью простой эфир/петролейный эфир (1/1), фильтруют, промывают простым эфиром и сушат в вакууме, при этом получают 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин (390 мг, 70,5%).
MS-ESI:461-463[MH]+
1Н NMR Spectrum: (DMSd6) 1,13-1,3 (m, 2Н), 1.75 (d, 2H), 1.87-2.0 (m, 1H), 2.5 (d, 2H), 3.0 (d, 2H), 3.96 (s, 3Н), 3.98 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.55 (br s, 1H)
Spectrum = спектр, m=м, d=д, с=с, t=т, br=шир.
Элементный анализ: Найдено С 54,5 Н4,9 N 12,1
C21H22N4O2BrF Вычислено С 54,7 Н 4,8 N 12,1%.
Исходный материал получают следующим образом:
Раствор гидрохлорида 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолина (8,35 г, 27,8 ммоль (получен, например, как описано в WO 97/22596, пример 1) и 4-бром-2-фторанилина (5,65 г, 29,7 ммоль) в 2-пропаноле (200 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, промывают 2-пропанолом и затем простым эфиром и сушат в вакууме, при этом получают гидрохлорид 7-бензилокси-4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метоксихиназолина (9,46 г, 78%).
1Н NMR Spectrum: (DMSOd6; CD3COOD) 4.0 (s, 3H); 5.37 (s, 2H); 7.35-7.5 (m, 4H); 7.52-7.62 (m, 4H); 7.8 (d, 1H); 8.14 (9s, 1H); 8.79 (s, 1H)
MS-ESI: 456 [МН]+
Элементный анализ: Найдено С 54,0 Н 3,7 N 8,7
С22Н17N3О2BrE 0,9 HCl Вычислено С 54,2 Н 3,7 N 8,6%.
Раствор гидрохлорида 7-бензилокси-4-(4-бром-2-фторанилино-6-метоксихиназолина (9,4 г, 19,1 ммоль) в ТФУ (90 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 50 минут. Смеси дают возможность охладиться и выливают на лед. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием и растворяют в метаноле (70 мл). Устанавливают рН раствора 9-10 с помощью концентрированного водного раствора аммиака. Смесь концентрируют до половины начального объема упариванием. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, промывают водой, затем простым эфиром и сушат в вакууме, при этом получают 4-(4-бром-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (5,66 г, 82%).
1Н NMR Spectrum: (DMSOd6; CD3COOD) 3.95 (s, 3Н); 7.09 (s, 1H); 7.48 (s, 1H); 7.54 (t, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.79 (s, 1H); 8.31 (s, 1H)
MS-ESI: 366 [MH]+
Элементный анализ: Найдено С 49,5 Н 3,1 N 11,3
C15H11N3O2BrF Вычислено С 49,5 Н 3,0 N 11,5%.
Поддерживая температуру в области 0-5°С по частям добавляют раствор ди-трет-бутилдикарбоната (41,7 г, 0,19 моль) в этилацетате (75 мл) к раствору этил-4-пиперидин-карбоксилата (30 г, 0,19 моль) в этилацетате (150 мл), охлажденному до 5°С. После перемешивания в течение 48 часов при температуре окружающей среды смесь выливают в воду (300 мл). Органический слой отделяют, промывают последовательно водой (200 мл), 0,1 н. водной соляной кислотой (200 мл), насыщенным гидрокарбонатом натрия (200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл), сушат (MgSO4) и упаривают, при этом получают этил-4-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин)карбоксилат (48%, 98%).
1Н NMR Spectrum: (CDCl3) 1.25 (t, 3Н); 1.45 (s, 9H); 1.55-1.70 (m, 2H); 1.8-2.0 (d, 2H); 2.35-2.5 (m, 1H); 2.7-2.95 (t, 2H); 3.9-4.1 (br s, 2H); 4.15 (q, 2H)
Раствор 1 M литийалюминийгидрида в ТГФ (133 мл, 0,133 моль) добавляют частями к раствору этил-4-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин)карбоксилата (48 г, 0,19 моль) в сухом ТГФ (180 мл), охлажденном до 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 2 часов добавляют воду (30 мл), затем 2 н. гидроксид натрия (10 мл). Осадок удаляют фильтрованием через диатомовую землю и промывают этилацетатом. Фильтрат промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают, при этом получают 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксиметилпиперидин (36,3 г, 89%).
MS (EI): 215 [М.]+
1H NMR Spectrum: (CDCL3) 1.05-1.2 (m, 2H); 1.35-1.55 (m, 10H); 1.6-1.8 (m, 2H); 2.6-2.8 (t, 2H); 3.4-3.6 (t, 2H); 4.0-4.2 (br s, 2H)
1,4-Диазабицикло[2.2.2]октан (42,4 г, 0,378 моль) добавляют к раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксиметилпиперидина (52,5 г, 0,244 ммоль) в трет-бутилметиловом эфире (525 мл). После перемешивания в течение 15 минут при температуре окружающей среды смесь охлаждают до 5°С и частями в течение 2 часов добавляют раствор толуолсульфонилхлорида (62,8 г, 0,33 ммоль) в трет-бутилметиловом эфире (525 мл) при поддержании температуры при 0°С. После перемешивания в течение 1 часа при температуре окружающей среды добавляют петролейный эфир (1 л). Осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат упаривают, при этом получают твердое вещество. Твердое вещество растворяют в простом эфире и промывают последовательно 0,5 н. водной соляной кислотой (2×500 мл), водой, насыщенным гидрокарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают, при этом получают 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(4-метилфенилсульфонилоксиметил)пиперидин (76,7 г, 85%).
MS (ESI): 392 [MNa]+
1H NMR Spectrum: (CDCl3) 1.0-1.2 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.65 (d, 2H); 1.75-1.9 (m, 2H); 2.45 (s, 3H); 2.55-2.75 (m, 2H); 3.85 (d, 1H); 4.0-4.2 (br s, 2H); 7.35 (d, 2H); 7.8 (d, 2H)
Карбонат калия (414 мг, 3 ммоль) добавляют к суспензии 4-(4-бром-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (546 мг, 1,5 ммоль) в ДМФ (5 мл). После перемешивания в течение 10 минут при температуре окружающей среды добавляют L-(трет-бутоксикарбонил)-4-(4-метилфенилсульфонилоксиметил)пиперидин (636 мг, 1,72 ммоль) и смесь нагревают при 95°С в течение 2 часов. После охлаждения смесь выливают на охлажденную воду (20 мл). Осадок собирают фильтрованием, промывают водой, сушат в вакууме, при этом получают 4-(4-бром-2-фторанилино)-7-(1-(трет-бутоксикарбонил)пипе-ридин-4-илметокси)-6-метоксихиназолин (665 мг, 79%).
MS - ESI: 561-563 [МН]+
1H NMR Spectrum: (DMSOd6) 1.15-1.3 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.8 (d, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.65-2.9 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.02 (br s, 2H), 4.05 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.55 (br s, 1H)
Пример 2а
Раствор 37% водного формальдегида (50 мкл, 0,6 ммоль), затем цианоборогидрид натрия (23 мг, 0,36 ммоль) добавляют к раствору 4(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин (139 мг, 0,3 ммоль) (получен, как описано в примере 1) в смеси ТГФ/метанол (1,4 мл/1,4 мл). После перемешивания в течение 1 часа при температуре окружающей среды добавляют воду и летучие компоненты удаляют в вакууме. Остаток растирают с водой, фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме. Твердое вещество очищают хроматографией на нейтральном оксиде алюминия, элюируя метиленхлоридом, затем смесью метиленхлорид/этилацетат (1/1), затем смесью метиленхлорид/этилацетат/метанол (50/45/5). Фракции, содержащие предполагаемый продукт, упаривают в вакууме. Образовавшееся белое твердое вещество растворяют в смеси метиленхлорид/метанол (3 мл/3 мл) и добавляют 3 н. хлорид водорода в простом эфире (0,5 мл). Летучие компоненты удаляют в вакууме. Твердое вещество растирают с простым эфиром, фильтруют, промывают простым эфиром и сушат в вакууме, при этом получают гидрохлорид 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина (120 мг, 69%).
MC-ESI: 475-477 [МН]+.
ЯМР-спектр протонированной формы гидрохлорида 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина показал присутствие 2 форм, А и В, в отношении А:В приблизительно 9:1.
1Н NMR Spectrum: (DMSOd6; CF3COOD) 1.55-1.7 (m, form A 2H); 1.85-2.0 (m, form В 4H); 2.03 (d, form A 2H); 2.08-2.14 (br s, form A 1H); 2.31-2.38 (br s, form В 1Н); 2.79 (s, form A 3H); 2.82 (s, form В 3H); 3.03 (t, form A 2H); 3.21 (br s, form В 2H); 3.30 (br s, form В 2H); 3.52 (d, form A 2H); 4.02 (s, 3H); 4.12 (d, form A 2H); 4.30 (d, form В 2H); 7.41 (s, 1H); 7.5-7.65 (m, 2H); 7.81 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.88 (s, 1H)
Элементный анализ: Найдено С 46,0 Н 5,2 N 9,6
C22H24N4О2BrF 0,3 Н2О 2,65 HCl
Вычислено С 45,8 H4,8 N 9,7%.
Пример 2b
37% Водный формальдегид (3,5 мл, 42 ммоль) добавляют к раствору 4-(4-бром-2-фторанилино)-7-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметокси)-6-метоксихиназолина (3,49 г, 6,22 ммоль) (получен, как описано для исходного материала в примере 1) в муравьиной кислоте (35 мл). После нагревания при 95°С в течение 4 часов летучие компоненты удаляют в вакууме. Остаток суспендируют в воде и рН смеси устанавливают 10,5 с помощью медленного добавления раствора 2 н. гидроксида натрия. Суспензию экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат MgSO4 и упаривают, при этом получают 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (2,61 г, 88%).
MS-ESI: 475-477 [МН]+
1H NMR Spectrum: (DMSOd6) 1.3-1.45 (m, 2H), 1.8 (d, 2H), 1.7-1.9 (m, 1H), 1.95 (t, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.85 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.05 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.54 (s, 1H)
Элементный анализ: Найдено С 55,4 Н 5,1 N 11,6
C22H24N4О2BrF Вычислено С 55,6 Н 5, 1 N 11,8%.
Пример 2с
Суспензию 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина (200 мг, 0,62 ммоль) и 4-бром-2-фторанилина (142 мг, 0,74 ммоль) в изопропаноле (3 мл), содержащую 6 н. хлорид водорода в изопропаноле (110 мкл, 0,68 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 часа. После охлаждения осадок собирают фильтрованием, промывают изопропанолом, затем простым эфиром и сушат в вакууме, при этом получают гидрохлорид 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина (304 мг, 90%).
Элементный анализ: Найдено С 47,9 Н 4,9 N 10,0
C22H24N4О2BrF 0,5 Н2О 1,8 HCl 0,08 изопропанола
Вычислено С 48,2 Н 5,8 N 10,1%.
ЯМР-спектр протонированной формы гидрохлорида 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина показал присутствие 2 форм, А и В, в отношении А:В приблизительно 9:1.
1H NMR Spectrum: (DMSOd6) 1.6-1.78 (m, form A 2H); 1.81-1.93 (br s, form В 4Н); 1.94-2.07 (d, form A 2H); 2.08-2.23 (br s, form A 1H); 2.29-2.37 (br s, form В 1H); 2.73 (d, form A 3H); 2.77 (d, form В 3H); 2.93-3.10 (q, form A 2H); 3.21 (br s, form В 2H); 3.27 (br s, form В 2H); 3.42-3.48 (d, form A 2H); 4.04 (s, 3H); 4.10 (d, form A 2H); 4.29 (d, form В 2H); 7.49 (s, 1H); 7.53-7.61 (m, 2H); 7.78 (d, 1H); 8.47 (s, 1H); 8.81 (s, 1H); 10.48 (br s, form A 1H); 10.79 (br s, form В 1H); 11.90 (br s, 1H)
Для снятия другого показания ЯМР некоторое количество твердого карбоната калия добавляют в раствор в ДМСО гидрохлорида 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина, описанного выше, чтобы выделить свободное основание в трубке ЯМР. Затем снова регистрировали ЯМР-спектр и обнаружили только одну форму, как описано ниже:
1Н NMR Spectrum: (DMSOd6; solid potassium carbonate) 1.3-1.45 (m, 2H); 1.75 (d, 2H); 1.7-1.9 (m, 1H); 1.89 (t, 2H); 2.18 (s, 3H); 2.8 (d, 2H); 3.98 (s, 3H); 4.0 (d, 2H); 7.2 (s, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.8 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 9.75 (s, 1H)
1a) solid potassium carbonate=твердый карбонат калия
Образец 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина (свободное основание) получают из гидрохлорида 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина (получен, как описано выше) следующим образом:
Гидрохлорид 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина (50 мг) суспендируют в метиленхлориде (2 мл) и промывают насыщенным гидрокарбонатом натрия. Раствор в метиленхлориде сушат (MgSO4) и летучие компоненты удаляют, упаривая, при этом получают 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (свободное основание). ЯМР полученного таким образом свободного основания показал только одну форму, как описано ниже:
1Н NMR Spectrum: (DMSOd6) 1.3-1.45 (m, 2H); 1.76 (d, 2H); 1.7-1.9 (m, 1H); 1.9 (t, 2H); 2.19 (s, 3Н); 2.8 (d, 2H); 3.95 (s, 3Н); 4.02 (d, 2H); 7.2 (s, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.8 (s, 1H); 8.38 (s, 1H); 9.55 (br s, 1H)
Для снятия другого показания ЯМР некоторое количество CF3COOD добавляют в раствор 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина (свободное основание) в ДМСО для ЯМР, описанный выше, и ЯМР-спектр регистрируют снова. Спектр полученной таким образом протонированной формы трифторацетатной соли 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина показал присутствие 2 форм, А и В, в отношении А:В приблизительно 9:1.
1Н NMR Spectrum: (DMSOd6; CF3COOD) 1.5-1.7 (m, form A 2H); 1.93 (br s, form В 4Н); 2.0-2.1 (d, form A 2H); 2.17 (br s, form A 1H); 2.35 (br s, form B1H); 2.71 (s, form A 3H); 2.73 (s, form В 3Н); 2.97-3.09 (t, form A 2H); 3.23 (br s, form В 2H); 3.34 (br s, form В 2H); 3.47-3.57 (d, form A 2H); 4.02 (s, 3H); 4.15 (d, form A 2H); 4.30 (d, form В 2Н); 72 (s, 1H); 7.3-7.5 (m, 2H); 7.6 (d, 1H); 7.9 (s, 1H); 8.7 (s, 1H)
Исходный материал получают следующим образом:
1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(4-метилфенилсульфонилоксиметил)пиперидин (40 г, 0,11 моль) (получен, как описано для исходного соединения в примере 1) добавляют к суспензии этил-4-гидрокси-3-метоксибензоата (19,6 г, 0,1 моль) и карбоната калия (28 г, 0,2 моль) в сухом ДМФ (200 мл). После перемешивания при 95°С в течение 2,5 часа смесь охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между водой и смесью этилацетат/простой эфир. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают. Образовавшееся масло кристаллизуют из петролейного эфира и суспензию сохраняют в течение ночи при 5°С. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают петролейным эфиром и сушат в вакууме, при этом получают этил-4-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметокси)-3-метоксибензоат (35 г, 89%).
Т.пл. 81-83°С.
MS(ESI): 416[MNa]+
1H NMR Spectrum: (CDCl3) 1.2-1.35 (m, 2H); 1.4 (t, 3Н); 1.48 (s, 9H); 1.8-1.9 (d, 2H); 2.0-2.15 (m, 2H); 2.75 (t, 2H); 3.9 (d, 2H); 3.95 (s, 3Н); 4.05-4.25 (br s, 2H); 4.35 (q, 2H); 6.85 (d, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.65 (d, 1H)
Элементный анализ: Найдено С 63,4 H 8,0 N 3,5
C21H31NO6 0,3 H2O Вычислено С 63,2 Н 8,0 N 3,5%.
Формальдегид (12 М, 37% в воде, 35 мл, 429 ммоль) добавляют к раствору этил-4-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметокси)-3-метоксибензоата (35 г, 89 ммоль) в муравьиной кислоте (35 мл). После перемешивания при 95°С в течение 3 часов летучие компоненты удаляют выпариванием. Остаток растворяют в метиленхлориде и добавляют 3 М хлорид водорода в простом эфире (40 мл, 120 ммоль). После разбавления простым эфиром смесь растирают до образования твердого вещества. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают простым эфиром и сушат в вакууме в течение ночи при 50°С, при этом получают этил-3-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)бензоат (36 г, количественный выход).
MS (ESI): 308 [MH]+
1HNMR Spectrum: (DMSOd6) 1.29 (1, 3H); 1.5-1.7 (m, 2H); 1.95 (d, 2H); 2.0-2.15 (br s, 1H); 2.72 (s, 3H); 2.9-3.1 (m, 2H); 3.35-3.5 (br s, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.9-4.05 (br s, 2H); 4.3 (q, 2H); 7.1 (d, 1H); 7.48 (s, 1H); 7.6 (d, 1H)
Раствор этил-3-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)бензоата (30,6 г, 89 ммоль) в метиленхлориде (75 мл) охлаждают до 0-5°С. Добавляют ТФУ (37,5 мл), затем по каплям в течение 15 минут добавляют раствор дымящей 24 н. азотной кислоты (7,42 мл, 178 ммоль) в метиленхлориде (15 мл). После завершения добавления раствору дают возможность нагреться и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток растворяют в метиленхлориде (50 мл). Раствор охлаждают до 0-5°С и добавляют простой эфир. Осадок собирают фильтрованием и сушат в вакууме при 50°С. Твердое вещество растворяют в метиленхлориде (500 мл) и добавляют 3 М хлорид водорода в простом эфире (30 мл), затем простой эфир (500 мл). Твердое вещество собирают фильтрованием и сушат в вакууме при 50°С, при этом получают 3-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-6-нитробензоат (28,4 г, 82%).
MS (ESI): 353 [MHT]+
1H NMR Spectrum: (DMSOd6) 1.3 (t, 3H); 1.45-1.65 (m, 2H); 1.75-2.1 (m, 3H); 2.75 (s, 3H); 2.9-3.05 (m, 2H); 3.4-3.5 (d, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.05 (d, 2H); 4.3 (q, 2H); 7.32 (s, 1H); 7.66 (s, 1H)
Суспензию этил-3-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-6-нитробензоата (3,89 г, 10 ммоль) в метаноле (80 мл), содержащую 10% платины на активированном угле (50% влаги) (389 мг) гидрируют при давлении 1,8 атмосферы до прекращения поглощения водорода. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в воде (30 мл) и рН устанавливают 10 при помощи насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Смесь разбавляют смесью этилацетат/простой эфир (1/1) и органический слой отделяют. Водный слой далее экстрагируют смесью этилацетат/простой эфир и органические слои объединяют. Органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают. Образовавшееся твердое вещество растирают в смеси простой эфир/петролейный эфир, фильтруют, промывают петролейным эфиром и сушат в вакууме при 60°С, при этом получают этил-6-амино-3-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)бензоат (2,58 г, 80%).
Т.пл. 111-112°С.
MS (ESI): 323 [MH]+
1H NMR Spectrum: (CDCl3) 1.35 (t, 3H); 1.4-1.5 (m, 2H); 1.85 (m, 3H); 1.95 (t, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.9 (d, 2H); 3.8 (s, 3H); 3.85 (d, 2H); 4.3 (q, 2H); 5.55 (br s, 2H); 6.13 (s, 1H); 7.33 (s, 1H)
Элементный анализ: Найдено С 62,8 H 8,5 N 8,3
C17H26N2O4 0,2 H20 Вычислено С 62, 6 Н 8,2 N 8,6%.
Раствор этил-6-амино-3-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)бензоата (16,1 г, 50 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (160 мл), содержащий ацетат формамидина (5,2 г, 50 ммоль) нагревают при 115°С в течение 2 часов. Ацетат формамидина (10,4 г, 100 ммоль) добавляют частями каждые 30 минут в течение 4 часов. Нагревание продолжают в течение 30 минут после последнего добавления. После охлаждения летучие компоненты удаляют в вакууме. Твердое вещество растворяют в этаноле (100 мл) и метиленхлориде (50 мл). Осадок удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют до конечного объема 100 мл. Суспензию охлаждают до 5°С и твердое вещество собирают фильтрованием, промывают холодным этанолом, затем простым эфиром и сушат в вакууме в течение ночи при 60°С, при этом получают 6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (12,7 г, 70%).
MS (ESI): 304 [МН]+
1H NMR Spectrum: (DMSOd6) 1.25-1.4 (m, 2H); 1.75 (d, 2H); 1.9 (t, 1H); 1.9 (s, 3H); 2.16 (s, 2H); 2.8 (d, 2H); 3.9 (s, 3H); 4.0 (d, 2H); 7.11 (s, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.97 (s, 1H)
Раствор 6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (2,8 г, 9,24 ммоль) в тионилхлориде (28 мл), содержащий ДМФ (280 мкл), нагревают при кипячении с обратным холодильником при 85°С в течение 1 часа. После охлаждения летучие компоненты удаляют упариванием. Осадок растирают с простым эфиром, фильтруют, промывают простым эфиром и сушат в вакууме. Твердое вещество растворяют в метиленхлориде и добавляют насыщенный водный гидрокарбонат натрия. Органический слой отделяют, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают, при этом получают 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (2,9 г, 98%).
MS (ESI): 322 [МН]+
1H NMR Spectrum: (DMSOd6) 1.3-1.5 (m, 2H); 1.75-1.9 (m, 3H); 2.0 (t, 1H); 2.25 (s, 3H); 2.85 (d, 2H); 4.02 (s, 3H); 4.12 (d, 2H); 7.41 (s, 1H); 7.46 (s, 1H); 8.9 (s, 1H)
В альтернативном случае 6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-он можно получить следующим образом.
Гидрид натрия (1,44 г 60% суспензии в минеральном масле, 36 ммоль) добавляют частями в течение 20 минут к раствору 7-бензилокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (8,46 г, 30 ммоль) (получен, например, как описано в WO 97/22596, пример 1) в ДМФ (70 мл) и смесь перемешивают в течение 1,5 часа. Частями добавляют хлорметилпивалат (5,65 г, 37,5 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре окружающей среды. Смесь разбавляют этилацетатом (100 мл) и выливают на смесь лед/вода (400 мл) и 2 н. соляной кислоты (4 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом, объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и растворитель удаляют выпариванием. Остаток растирают со смесью простого эфира и петролейного эфира, твердое вещество собирают фильтрованием и сушат в вакууме, при этом получают 7-бензилокси-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (10 г, 84%).
1H NMR Spectrum: (DMSOd6) 1.11 (s, 9H); 3.89 (s, 3H); 5.3 (s, 2H); 5.9 (s, 2H); 7.27 (s, 1H); 7.35 (m, 1H); 7.47 (t, 2H); 7.49 (d, 2H); 7.51 (s, JH); 8.34 (s, 1H)
Смесь 7-бензилокси-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (7 г, 17,7 ммоль) и катализатора, 10% палладия на угле (700 мг) в этилацетате (250 мл), ДМФ (50 мл), метаноле (50 мл) и уксусной кислоте (0,7 мл) перемешивают под атмосферным давлением водорода в течение 40 минут. Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель удаляют из фильтрата упариванием. Остаток растирают с простым эфиром, собирают фильтрованием и сушат в вакууме, при этом получают 7-гидрокси-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (4,36 г, 80%).
1H NMR Spectrum: (DMSOd6) 1.1 (s, 9H); 3.89 (s, 3H); 5.89 (s, 2H); 7.0 (s, 1H); 7.48 (s, 1H); 8.5 (s, 1H)
Трифенилфосфин (1,7 г, 6,5 ммоль) добавляют в атмосфере азота к суспензии 7-окси-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1,53 г, 5 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) с последующим добавлением 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(гидроксиметил)пиперидина (1,29 г, 6 ммоль) (получен, как описано для исходного материала в примере 1) и затем раствора диэтилазодикарбоксилата (1,13 г, 6,5 ммоль) в метиленхлориде (5 мл). После перемешивания в течение 30 минут при температуре окружающей среды реакционную смесь выливают в колонку диоксида углерода и элюируют смесью этилацетат/петролейный эфир (1/1, затем 6/5, 6/4 и 7/3). Упариванием фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают масло, которое кристаллизуется после растирания с пентаном. Твердое вещество собирают фильтрованием и сушат в вакууме, при этом получают 7-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметокси)-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (232 г, 92%).
MS-ESI: 526[MNa]+
1H NMR Spectrum: (CDCl3) 1.20 (s, 9H), 1.2-1.35 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.87 (d, 2H), 2.05-2.2 (m, 1H), 2.75 (t, 2H), 3.96 (d, 2H), 3.97 (s, 3Н), 4.1-4.25 (br s, 2H), 5.95 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.17 (s, 1H)
Элементный анализ: Найдено С 61,8 Н 7,5 N 8,3
C26H37N3O7 Вычислено С 62,0 Н 7,4 N 8,3%.
Раствор 7-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметокси)-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (2,32 г, 4,6 ммоль) в метиленхлориде (23 мл), содержащий ТФУ (5 мл), перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Летучие компоненты удаляют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и гидрокарбонатом натрия. Органический растворитель удаляют в вакууме и остаток фильтруют. Осадок промывают водой и сушат в вакууме. Твердый продукт подвергают азеотропной перегонке с толуолом и сушат в вакууме, при этом получают 6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (1,7 г, 92%).
MS-ESI: 404[MH]+
1H NMR Spectrum: (DMSOd6; CF3COOD) 1.15 (s, 9H), 1.45-1.6 (m, 2H), 1.95 (d, 2H), 2.1-2.25 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 3.35 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.1 (d, 2H), 5.95 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)
Водный 37% раствор формальдегида (501 мкл, 6 ммоль), затем цианоборогидрид натрия (228 мг, 3,6 ммоль) добавляют по частям к раствору 6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1,21 г, 3 ммоль) в смеси ТГФ/метанол (10 мл/10 мл). После перемешивания в течение 30 минут при температуре окружающей среды органические растворители удаляют в вакууме и остаток распределяют между метиленхлоридом и водой. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и летучие компоненты удаляют выпариванием. Остаток растирают с простым эфиром и образовавшееся твердое вещество собирают фильтрованием, промывают простым эфиром и сушат в вакууме, при этом получают 6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (1,02 г, 82%).
MS-ESI: 418 [MH]+
1H NMR Spectrum: (CDCl3) 1.19 (s, 9H), 1.4-1.55 (m, 2H), 1.9 (d, 2H), 2.0 (t, 2H), 1.85-2.1 (m, 1H), 2.3 (s, 3Н), 2.92 (d, 2H), 3.96 (s, 3Н), 3.99 (d, 2H), 5.94 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.17 (s, 1H)
Насыщенный раствор аммиака в метаноле (14 мл) добавляют к раствору 6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1,38 г, 3,3 ммоль) в метаноле (5 мл). После перемешивания в течение 20 часов при температуре окружающей среды суспензию разбавляют метиленхлоридом (10 мл). Раствор фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме и остаток растирают с простым эфиром, собирают фильтрованием, промывают простым эфиром и сушат в вакууме, при этом получают 6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (910 мг, 83%).
MS-ESI: 304 [МН]+
1Н NMR Spectrum: (DMSOd6) 1.3-1.45 (m, 2H), 1.75 (d, 2H), 1.7-1.85 (m, 1H), 1.9 (t, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.8 (d, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.0 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.99 (s, 1H)
Пример 3а
Хлорид водорода (3,5 М) в этаноле (75 мкл, 0,26 ммоль) добавляют к суспензии 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина (80 мг, 0,25 ммоль) (получен, как описано для исходного материала в примере 2с) в изопропаноле (3 мл), смесь нагревают до 50°С и добавляют 4-хлор-2-фторанилин (44 мг, 0,3 ммоль). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут. После охлаждения смесь разбавляют простым эфиром (3 мл). Осадок собирают фильтрованием, промывают простым эфиром и сушат в вакууме, при этом получают гидрохлорид 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина (105 мг, 82%).
MC-ESI: 431-433 [МН]+.
ЯМР-спектр протонированной формы гидрохлорида 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина показал присутствие 2 форм, А и В, в отношении А:В приблизительно 9:1.
1Н NMR Spectrum: (DMSOd6; CF3COOD) 1.55-1.7 (m, form A 2H), 1.85-2.0 (m, form В 4H), 2.05 (d, form A 2H), 2.1-2.2 (m, form А 1Н), 2.35 (s, 3Н); 2.79 (s, form A 3H), 2.82 (s, form В 3Н), 3.03 (t, form A 2H), 3.2-3.3 (m, form В 2H); 3.3-3.4 (m, form В 2H), 3.52 (d, form A 2H), 4.02 (s, 3H), 4.13 (d, form A 2H), 4.3 (d, form В 2H), 7.41 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.88 (s, 1H)
Элементный анализ: Найдено С 51,8 H 5,6 N 10,9
C22H24N4O2ClF 0,4 H2O 2 HCl
Вычислено С 51,7 Н 5,3 N 11,0%.
Пример 3b
Альтернативный способ получения является следующим.
Трифенилфосфин (615 мг, 2,3 ммоль), затем диэтилазодикарбоксилат (369 мкл, 2,3 ммоль) добавляют к раствору 4-гидроксиметил-1-метилпиперидина (151 мг, 1,1 ммоль) (J. Med. Chem. 1973, 16, 156) и 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (250 мг, 0,78 ммоль) (получен, как описано для исходного материала в примере 7) в метиленхлориде (5 мл). После перемешивания в течение 30 минут при температуре окружающей среды добавляют 4-гидроксиметил-1-метилпиперидин (51 мг, 0,39 ммоль), трифенилфосфин (102 мг, 0,39 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (61 мкл, 0,39 ммоль). После перемешивания в течение 15 минут летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией при элюировании смесью метиленхло-рид/ацетонитрил/метанол (70/10/20, затем 75/5/20 и 80/0/20). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяют и летучие компоненты удаляют выпариванием. Остаток растворяют в смеси метиленхлорида и метанола и добавляют 5 М хлорид водорода в изопропаноле. Суспензию концентрируют и твердое вещество собирают фильтрованием, промывают простым эфиром, сушат в вакууме, при этом получают гидрохлорид 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина (16 мг, 4%).
Пример 4
В атмосфере аргона гидрид натрия (60%, 372 мг, 9,3 ммоль) добавляют к раствору 4-бром-2,5-дифторанилина (1,67 г, 8,08 ммоль) в ДМФ. После перемешивания в течение 30 минут при температуре окружающей среды добавляют 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (1,3 г, 4,04 ммоль) и перемешивание продолжают в течение дополнительных 20 часов. Смесь выливают на воду (130 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и летучие компоненты удаляют выпариванием. Остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния с элюированием смесью метиленхлорид/метанол (95/5), затем смесью метиленхлорид/метанол, содержащей аммиак (1%) (90/10). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяют и упаривают. Остаток растирают с простым эфиром, собирают фильтрованием, промывают простым эфиром и сушат в вакууме при 50°С, при этом получают 4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (1,4 г, 70%).
MS-ESI: 493-495 [MH]+
1H NMR Spectrum: (DMSOd6) 1.3-1.45 (m, 2H), 1.8 (d, 2H), 1.7-1.9 (m, 1H), 1.9 (t, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.8 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.02 (d. 2H), 7.2 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.35 (s, 1H)
Элементный анализ: Найдено С 53,8 Н 4,8 N 11,3
C22H23N4O2BrF2 Вычислено С 53,6 Н 4,7 N 11,4%.
Пример 5
С использованием процедуры, аналогичной процедуре, описанной в примере 4, 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (246 мг, 0,764 ммоль) (получен, как описано для исходного материала в примере 2с) подвергают взаимодействию с 4-хлор-2,6-дифторанилином (250 мг, 1,53 ммоль) (см. WO 97/30035, пример 15) в ДМФ (9 мл) и в присутствии гидрида натрия (60%, 76,5 мг, 1,9 ммоль), при этом получают 4-(4-хлор-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (210 мг, 61%).
MS-ESI: 449-451 [MH]+
1Н NMR Spectrum: (DMSOd6) 1.3-1.45 (m, 2H), 1.8 (d, 2Н), 1.7-1.9 (m, 1H), 1.9 (t, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.8 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.35 (s, 1H)
Элементный анализ: Найдено С 59,0 Н 5,3 N 12,5
С22Н23N4O2ClF2 Вычислено С 58,9 Н 5,2 N 12,5%.
Исходный материал получают следующим образом.
Гидрохлорид 4-хлор-2,6-дифторанилина (см. WO 97/30035, пример 15) распределяют между метиленхлоридом и водой и добавляют гидрокарбонат натрия до тех пор, пока рН водного слоя не будет приблизительно 9. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают, при этом получают 4-хлор-2,6-дифторанилин в виде свободного основания.
Пример 6
Суспензию 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина (200 мг, 0,622 ммоль) (получен, как описано для исходного материала в примере 2с) и 2-фтор-4-метиланилина (94 мг, 0,764 ммоль) в изопропаноле (5 мл), содержащую 6,2 М хлорид водорода в изопропаноле (110 мкл) перемешивают при 80°С в течение 1,5 часа. После охлаждения осадок собирают фильтрованием, промывают изопропанолом, затем простым эфиром и сушат в вакууме. Твердое вещество очищают колоночной хроматографией с элюированием смесью метиленхлорид/метанол (90/10) и затем 5% аммиаком в смеси метанол/метиленхлорид (10/90). Упаривание фракций, содержащих ожидаемый продукт, дает 4-(2-фтор-4-метиланилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (170 мг, 61%).
MS-ESI: 411 [МН]+
1H NMR Spectrum: (DMSOd6) 1.3-1.45 (m, 2H), 1.8 (d, 2Н), 1.7-1.9 (m, 1H), 1.9 (t, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.8 (d, 2H), 3.95 (s, 3Н), 4.01 (d, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.4 (s, 1H)
Элементный анализ: Найдено С 66,5 Н 6,7 N 13,7
C23H27N4O2F 0,3 Н2O Вычислено С 66,4 Н 6,7 N 13,5%.
Пример 7
1-трет-Бутоксикарбонил-4-гидроксиметилпиперидин (590 мг, 2,75 ммоль) (получен, как описано для исходного материала в примере 1), затем трифенилфосфин (1,2 г, 4,58 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,72 мл, 4,58 ммоль) добавляют к раствору 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (585 мг, 1,83 ммоль) в метиленхлориде (20 мл). После перемешивания в течение 1 часа при температуре окружающей среды добавляют дополнительный трифенилфосфин (239 мг, 0,91 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,14 мл, 0,91 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 часа летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией с элюированием смесью этилацетат/метиленхлорид (1/1). Сырой продукт используют непосредственно в следующей стадии.
Раствор сырого продукта в метиленхлориде (15 мл), содержащий ТФУ (4,5 мл), перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 часа. Летучие компоненты удаляют в вакууме. Остаток распределяют между водой и этилацетатом. Значение рН водного слоя устанавливают 9 при помощи 2 н. гидроксида натрия. Органический слой отделяют, промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и упаривают, при этом получают 4-(4-хлор-4-фторанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин.
MS-ESI: 417-419 [МН]+
1Н NMR Spectrum: (DMSOd6) 1.1-1.3 (m, 2H), 1.75 (d, 2H), 1.85-2.0 (br s, 1H), 2.55 (d, 2H), 2.95 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.0 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.55 (s, 1H)
Гидрохлоридную соль получают следующим образом.
4-(4-Хлор-4-фторанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-ил-метокси)хиназолин растворяют в смеси метанол/метиленхлорид и добавляют М хлорид водорода в простом эфире. Летучие компоненты удаляют в вакууме, остаток растирают с простым эфиром, собирают фильтрованием, промывают простым эфиром и сушат в вакууме, при этом получают гидрохлорид 4-(4-хлор-4-фторанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолина (390 мг, 47%) после двух стадий.
Элементный анализ: Найдено С 50,4 Н 5,2 N 11,0
C21H22O2N4ClF 2,25 HCl
Вычислено С 50,6 Н 4,9 N 11,2%.
Исходный материал получают следующим образом.
Раствор гидрохлорида 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолина (1,2 г, 4 ммоль) (получен, как описано в WO 97/22596, пример 1) и 4-хлор-2-фторанилино (444 мкл, 4 ммоль) в 2-пропаноле (40 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 часа. После охлаждения осадок собирают фильтрованием, промывают 2-пропанолом, затем простым эфиром и сушат в вакууме, при этом получают гидрохлорид 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолина (1,13 г, 64%). Т.пл. 239-242°С.
1H NMR Spectrum: (DMSOd6) 4.0 (s, 3Н); 5.36 (s, 2Н); 7.39-7.52 (m, 9Н); 8.1 (s, 1H); 8.75 (s, 1H)
MS-ESI:410[MH]+
Элементный анализ: Найдено С 59,2 Н 4,3 N 9,4
C22H17N3O2ClF 1HCl Вычислено С 59,2 Н 4,1 N 9,4%.
Раствор гидрохлорида 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолина (892 мг, 2 ммоль) в ТФУ (10 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 50 минут. После охлаждения смесь выливают на лед. Осадок собирают фильтрованием, растворяют в метаноле (10 мл) и подщелачивают до рН 11 водным аммиаком. После концентрирования упариванием твердый продукт собирают фильтрованием, промывают водой, затем простым эфиром и сушат в вакууме, при этом получают 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин в виде желтого твердого вещества (460 мг, 72%). Т.пл. 141-143°С.
MS-ESI: 320-322 [МН]+
1H NMR Spectrum: (DMSOd6) 3.95 (s, 3Н); 7.05 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.54-7.59 (m, 2Н); 7.78 (s, 1H); 8.29 (s, 1H)
Пример 8
Суспензию 7-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметокси)-4-(2-фтор-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина (318 мг, 0,64 ммоль) в метиленхлориде (5 мл), содержащую ТФУ (2,5 мл), перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток распределяют между метиленхлоридом и водой. Значение рН водного слоя устанавливают 10-11. Органический слой отделяют, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и летучие компоненты удаляют упариванием, при этом получают 4-(2-фтор-4-метиланилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин (220 мг, 87%).
MS-ESI: 397[MH]+
1Н NMR Spectrum: (DMSOd6) 1.15-1.3 (m, 2Н); 1.75 (d, 2H); 1,85-2.0 (m, 1H); 2.4 (s, 3Н); 3.0 (d, 2H); 3.3-3.4 (d, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.0 (d, 2H); 7.04 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.17 (s, 1H); 7.4 (t, 1H); 7.8 (s, 1H); 8.3 (s, 1H); 9.4 (s, 1H)
Исходный материал получают следующим образом.
С использованием процедуры, аналогичной процедуре, описанной в примере 6, гидрохлорид 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолина (1,55 г, 5,15 ммоль) (получен, например, как описано в WO 97/22596, пример 1) подвергают взаимодействию с 2-фтор-4-метиланилином (700 мг, 5,67 ммоль) в изопропаноле (90 мл), содержащем 6,2 М хлорид водорода в изопропаноле (80 мкл, 0,51 ммоль), при этом получают гидрохлорид 7-бензилокси-4-(2-фтор-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина (2 г, 91%).
MS-ESI: 390[MHT]+
1Н NMR Spectrum: (DMSOd6) 2.4 (s, 3Н), 4.01 (s, 3Н), 7.15 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35-7.6 (m, 7Н), 8.3 (s, 1H), 8.78 (s, 1H)
Раствор гидрохлорида 7-бензилокси-4-(2-фтор-4-метиланилино)-6-метилхиназолина (2 г, 4,7 ммоль) в ТФУ (20 мл) нагревают при 80°С в течение 5 часов и перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток суспендируют в воде (50 мл). Твердый гидрокарбонат натрия добавляют до тех пор, пока рН не станет приблизительно 7. Осадок затем собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме. Твердый продукт очищают колоночной хроматографией с элюированием смесью метанол/метиленхлорид (5/95). После удаления растворителя выпариванием твердое вещество растирают с простым эфиром, собирают фильтрованием, промывают простым эфиром и сушат в вакууме, при этом получают 4-(2-хлор-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (1,04 г, 74%).
MS-ESI: 300[MH]+
1Н NMR Spectrum: (DMSOd6) 2.4 (s, 3Н), 4.0 (s, 3H), 7.15 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 11.0 (s, 1H), 11.5-11.8 (br s, 1H)
Трифенилфосфин (2,19 г, 8,36 ммоль) добавляют к суспензии 4-(2-хлор-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (1 г, 3,34 ммоль) в метиленхлориде (10 мл), охлажденной при 0°С, затем добавляют 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксиметилпиперидин (1,08 г, 5,01 ммоль) (получен, как описано для исходного материала в примере 1) и диэтилазодикарбоксилат (1,31 мл, 8,36 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов при температуре окружающей среды летучие компоненты удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией с элюированием смесью метиленхлорид/метанол (2/98). После удаления растворителя выпариванием остаток растирают с простым эфиром, собирают фильтрованием, промывают простым эфиром и сушат в вакууме, при этом получают 7-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметокси)-4-(2-фтор-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин (327 мг, 20%).
MS-ESI:497[MH]+
1H NMR Spectrum: (DMSOd6) 1.15-1.3 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.8 (d, 2H); 2.0-2.1 (m, 1H); 2.4 (s, 3Н); 2.75-2.9 (br s, 2H); 3.95 (s, 3Н); 4.0 (br s, 2H); 4.05 (d, 2H); 7.1 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.2 (s, 1H); 7.4 (t, 1H); 7.85 (t, 1H); 8.32 (s, 1H); 9.45 (s, 1H)
Пример 9
Раствор 4(4-бром-2,6-дифторанилино)-7-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметокси)-6-метоксихиназолина (578 мг, 1 ммоль) в метиленхлориде (10 мл), содержащий ТФУ (4 мл), перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток суспендируют в воде. Значение рН водного слоя устанавливают приблизительно до 10 и слой экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и летучие компоненты удаляют выпариванием. Остаток растирают с простым эфиром и сушат в вакууме, получают при этом 4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин (110 мг, 23%).
MS-ESI: 479-481[МН]+
1H NMR Spectrum: (DMSOd6) 1.15-1.3 (m, 2H); 1.75 (d, 2H); 1.85-2.0 (br s, 1H); 2.5 (d, 2H); 3.0 (d, 2H); 3.97 (s, 3Н); 4.0 (d, 2H); 7.2 (s, 1H); 7.62 (d, 2H); 7.82 (s, 1H); 8.35 (s, 1H)
1H NMR Spectrum: (DMSOd6; CF3COOD) 1.5-1.65 (m, 2H); 2.0 (d, 2H); 2.15-2.3 (br s, 1H); 3.0 (t, 2H); 3.4 (d, 2H); 4.02 (s, 3H); 4.15 (d, 2H); 7.4 (s, 1H); 7.75 (d, 2H); 8.1 (s, 1H); 8.92 (s, 1H)
Исходный материал получают следующим образом.
Гидрид натрия (60%, 612 мг, 15,3 ммоль) добавляют к раствору 4-бром-2,6-дифторанилина (2,77 г, 6,65 ммоль) в ДМФ (80 мл). После перемешивания в течение 30 минут при температуре окружающей среды добавляют 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолин (2 г, 6,65 ммоль) (получен, например, как описано в WO 97/22596, пример 1, но свободное основание выделяют до использования) и перемешивание поддерживают в течение 4 часов. Смесь распределяют между этилацетатом и водой (200 мл). Органический слой отделяют, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и летучие компоненты удаляют выпариванием. Остаток растирают с изопропанолом, собирают фильтрованием, промывают простым эфиром и сушат в вакууме, при этом получают 7-бензилокси-4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метоксихиназолин (1,95 г, 62%).
MS-ESI: 472-474 [МН]+
1H NMR Spectrum: (DMSOd6) 3.94 (s, 3H), 5.3 (s, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.4-9.6 (br s, 1H)
С использованием процедуры, аналогичной процедуре, описанной для синтеза исходного материала в примере 8, 7-бензилокси-4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метоксихиназолин (1,9 г, 4,02 ммоль) подвергают взаимодействию с ТФУ (20 мл), при этом получают 4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (1,5 г, 98%).
1H NMR Spectrum: (DMSOd6) 3.95 (s, 3H), 7.1 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 10.5 (br s, 1H)
С использованием процедуры, аналогичной процедуре, описанной при получении исходного материала в примере 8, 4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (1 г, 2,62 ммоль) подвергают взаимодействию с 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксиметилпиперидином (845 мг, 3,93 ммоль) (получен, как описано для исходного материала в примере 1), при этом получают 4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-7-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметокси)-6-метоксихиназолин (620 мг, 41%).
MS-ESI: 579-581 [MH]+
1H NMR Spectrum: (DMSOd6) 1.15-1.3 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.8 (d, 2H); 2.0-2.1 (m, 1H); 2.7-2.9 (m, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.0 (br s, 2H); 4.05 (d, 2H); 7.22 (s, 1H); 7.65 (d, 2H); 7.85 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 9.4-9.6 (br s, 1H)
Пример 10
С использованием процедуры, аналогичной процедуре, описанной в примере 9, 7-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметокси) -4-(4-хлор-2,6-дифторанилино)-6-метоксихи-назолин) (95 мг, 0,2 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) обрабатывают ТФУ (800 мкл), при этом получают 4-(4-хлор-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин (20 мг, 26%).
MS-ESI: 435-37 [МН]+
1H NMR Spectrum: (DMSOd6) 1.2-1.3 (m, 2H); 1.75 (d, 2H); 1.85-2.0 (br s, 1H); 2.5 (d, 2H); 3.0 (d, 2H); 3.97 (s, 3H); 4.0 (d, 2H), 7.2 (s, 1H); 752 (d, 2H); 7.85 (s, 1H); 8.35 (s, 1H)
Исходный материал получают следующим образом.
С использованием процедуры, аналогичной процедуре, описанной для получения исходного материала в примере 9, 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолин (184 мг, 0,61 ммоль) (получен, например, как описано в WO 97/22596, пример 1, но свободное основание было получено до использования) подвергают взаимодействию с 4-хлор-2,6-дифторанилином (200 мг, 1,22 ммоль) в присутствии гидрида натрия (60%, 87 мг, 1,4 ммоль) в ДМФ (8 мл), при этом получают 7-бензилокси 4-(4-хлор-2,6-дифторанилино)-6-метоксихиназолин (212 мг, 74%).
MS-ESI: 428[MH]+
1H NMR Spectrum: (DMSOd6) 3.96 (s, 3H); 5.31 (s, 2H); 7.32 (s, 1H); 7.4 (d, 1H); 7.45 (t, 2H); 7.5-7.6 (m, 4H); 7.85 (s, 1H); 8.35 (br s, 1H); 9.55 (br s, 1H)
Раствор 7-бензилокси-4-(4-хлор-2,6-дифторанилино)-6-метоксихиназолина (200 мг, 0,47 ммоль) в ТФУ (3 мл) перемешивают при 80°С в течение 3 часов. После охлаждения летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток растворяют в воде, содержащей 5% метанола. Значение рН устанавливают 8 при помощи гидрокарбоната натрия, твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой. Твердое вещество растворяют в смеси этилацетат/метанол/метиленхлорид (47/6/47). Летучие компоненты удаляют в вакууме, при этом получают 4-(4-хлор-2,6-дифторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (126 мг, 80%).
MS-ESI: 338 [MH]+
1H NMR Spectrum: (DMSO6) 3.95 (s, 3H); 7.1 (s, 1H); 7.55 (d, 2H); 7.8 (s, 1H); 8.3 (s, 1H); 9.42 (br s, 1H)
С использованием процедуры, аналогичной процедуре, описанной для получения исходного материала в примере 9, 4-(4-хлор-2,6-дифторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (150 мг, 0,44 ммоль) подвергают взаимодействию с 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксиметилпиперидином (150 мг, 0,88 ммоль) (получен, как описано для исходного материала в примере 1), при этом получают 7-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметокси)-4-(4-хлор-2,6-дифторанилино)-6-метоксихиназолин (113 мг, 59%).
MS-ESI: 535 [MH]+
1H NMR Spectrum: (DMSOd6) 1.15-1.3 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.8 (d, 2H); 2.0-2.1 (m, 1H); 2.7-2.9 (m, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.0 (br s, 2H); 4.05 (d, 2H); 7.2 (s, 1H); 7.6 (m, 2H); 7.8 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 9.4-9.6 (br s, 1H)
Пример 11
Следующий пример иллюстрирует репрезентативные, применяемые в фармации лекарственные формы, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль (далее соединение X) для терапевтического или профилактического использования при лечении людей:
(a) Таблетка I | мг/таблетку |
Соединение Х | 100 |
Лактоза Ph Eur | 182,75 |
Натрийкроскармеллоза | 12,0 |
Паста кукурузного крахмала (5% масс./об. паста) | 2,25 |
Стеарат магния | 3,0 |
(b) Таблетка II | мг/таблетку |
Соединение Х | 50 |
Лактоза Ph Eur | 223,75 |
Натрийкроскармеллоза | 6,0 |
Кукурузный крахмал | 15,0 |
Поливинилпирролидон (5% масс./об. паста) | 2,25 |
Стеарат магния | 3,0 |
(c) Таблетка III | мг/таблетку |
Соединение Х | 1,0 |
Лактоза Ph Eur | 93,25 |
Натрийкроскармеллоза | 4,0 |
Паста кукурузного крахмала (5% масс./об. паста | 0,75 |
Стеарат магния | 1,0 |
(d) Капсула | мг/капсулу |
Соединение Х | 10 |
Лактоза Ph Eur | 488,5 |
Стеарат магния | 1,5 |
(e) Инъекция I | (50 мг/мл) |
Соединение Х | 5,0% масс./об. |
1 М раствор гидроксида натрия | 15,0% масс./об. |
0,1 М хлористоводородная кислота | |
(для регулирования рН до 7,6) | |
Полиэтиленгликоль 400 | 4,5% масс./об. |
Вода для инъекции до 100% | |
(f) Инъекция II | (50 мг/мл) |
Соединение Х | 1,0% масс./об. |
Фосфат натрия ВР | 3,6% масс./об. |
0,1М раствор гидроксида натрия | 15,0% масс./об. |
Вода для инъекции до 100% | |
(g) Инъекция III | (50 мг/мл, за |
буференная до рН | |
6) | |
Соединение Х | 0,1% масс./об. |
Фосфат натрия ВР | 2,26% масс./об. |
Лимонная кислота | 0,38% масс./об. |
Полиэтиленгликоль 400 | 3,5% масс./об. |
Вода для инъекции до 100% |
Примечание
Вышеуказанные готовые препаративные формы можно получить общепринятыми методиками, хорошо известными в фармацевтической области. Таблетки (а)-(с) могут быть покрыты энтеросолюбильной оболочкой общепринятыми способами, например, для получения оболочки из ацетата-фталата целлюлозы.
Claims (28)
1. Производное хиназолина формулы I
где m равно целому числу от 1 до 3;
R1 представляет собой галоген или С1-3-алкил;
X1 представляет собой -O-;
R2 представляет собой С1-5-алкил-R3 (где R3 представляет собой пиперидин-4-ил, который может иметь один или два заместителя, выбранных из С1-4-алкила);
или его соль.
2. Производное хиназолина по п.1, где фенильная группа, имеющая (R1)m, выбрана из 2-фтор-4-метилфенила, 4-хлор-2,6-дифторфенила, 4-бром-2,6-дифторфенила, 4-хлор-2-фторфенила и 4-бром-2-фторфенила.
3. Производное хиназолина по любому из предыдущих пунктов, где R2 представляет собой пиперидин-4-илметил, в котором кольцо пиперидина может иметь один или два заместителя, выбранных из C1-4-алкила.
4. Производное хиназолина по п.1, выбранное из
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина,
4-(2-фтор-4-метиланилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина,
4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина,
4-(4-хлор-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина,
4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолина,
4-(2-фтор-4-метиланилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолина,
4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолина,
4-(4-хлор-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолина и
4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолина
и их солей.
5. Производное хиназолина по п.1, выбранное из
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина,
4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина,
4-(4-хлор-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина и
4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина
и их солей.
6. Производное хиназолина по п.1, выбранное из
4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина и его солей.
7. Производное хиназолина по любому из предыдущих пунктов в виде фармацевтически приемлемой соли.
8. Соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для получения лекарственного средства для продуцирования антиангиогенного и/или снижающего васкулярную проницаемость действия у теплокровного животного, такого как человек.
9. Соединение по п.8, где лекарственное средство дополнительно содержит васкулярный мишеневый агент.
10. Соединение по п.8, представляющее собой 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин или его фармацевтически приемлемую соль, и васкулярным мишеневым агентом является N-ацетилколхинол-O-фосфат.
11. Соединение формулы I по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль для получения лекарственного средства для продуцирования противоракового действия у теплокровного животного, такого как человек.
12. Соединение по п.11, где лекарственное средство дополнительно содержит васкулярный мишеневый агент.
13. Соединение по п.12, представляющее собой 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин или его фармацевтически приемлемую соль, и васкулярным мишеневым агентом является N-ацетилколхинол-O-фосфат.
14. Соединение формулы I по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль для получения лекарственного средства для ингибирования эффектов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) у теплокровного животного, такого как человек.
15. Способ получения производного хиназолина формулы I, указанного в п.1, или его соли, который включает
взаимодействие соединения формулы III:
где R2 и X1 имеют значения, указанные в п.1, и L1 представляет собой заменяемую группу, с соединением формулы IV:
где R1 и m имеют значения, указанные в п.1,
и, когда необходима фармацевтически приемлемая соль производного хиназолина формулы I, взаимодействие полученного соединения с кислотой или основанием с получением требуемой фармацевтически приемлемой соли.
16. Способ получения производного хиназолина формулы I, указанного в п.1, или его соли, который включает
взаимодействие соединения формулы V:
где m, X1 и R1 имеют значения, указанные в п.1, с соединением формулы VI
где R2 имеет значения, указанные в п.1, и L1 имеет значение, указанное ниже;
и, когда необходима фармацевтически приемлемая соль производного хиназолина формулы I, взаимодействие полученного соединения с кислотой или основанием с получением требуемой фармацевтически приемлемой соли.
17. Способ получения производного хиназолина формулы I, указанного в п.1, или его соли, который включает
взаимодействие соединения формулы VII
с соединением формулы VIII:
где R1, R2, m и X1 имеют значения, указанные в п.1, и L1 имеет значение, указанное ниже,
и, когда необходима фармацевтически приемлемая соль производного хиназолина формулы I, взаимодействие полученного соединения с кислотой или основанием с получением требуемой фармацевтически приемлемой соли.
18. Способ получения производного хиназолина формулы I, указанного в п.1, или его соли, который включает
удаление защиты у соединения формулы IX:
где R1, m и X1 имеют значения, указанные в п.1, и R4 представляет собой защищенную группу R2, где R2 имеет значения, указанные в п.1, но дополнительно содержит одну или несколько защитных групп Р2,
и, когда необходима фармацевтически приемлемая соль производного хиназолина формулы I, взаимодействие полученного соединения с кислотой или основанием с получением требуемой фармацевтически приемлемой соли.
19. Фармацевтическая композиция, ингибирующая действие VEGF (фактор роста сосудистого эндотелия), содержащая в качестве активного ингредиента соединение формулы I, указанное в п.1, или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
20. Способ продуцирования антиангиогенного и/или снижающего васкулярную проницаемость действия у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы I, указанного в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли.
21. Способ по п.20, где введение соединения формулы I осуществляют до, после или одновременно с введением эффективного количества мишеневого агента.
22. Способ по п.21, где вводимым соединением является 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин или его фармацевтически приемлемая соль и васкулярным мишеневым агентом является N-ацетилколхинол-О-фосфат.
23. Способ продуцирования противоракового действия у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы I, указанного в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли.
24. Способ по п.23, где введение соединения формулы I осуществляют до, после или одновременно с введением эффективного количества мишеневого агента.
25. Способ по п.24, где вводимым соединением является 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин или его фармацевтически приемлемая соль и васкулярным мишеневым агентом является N-ацетилколхинол-О-фосфат.
26. Способ ингибирования действия VEGF (фактор роста сосудистого эндотелия) у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы I, указанного в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли.
27. Соединение по п.8, где лекарственное средство дополнительно включает химиотерапевтический агент, выбранный из
(i) другого антиангиогенного агента, который действует по механизмам, отличным от механизма соединения формулы (I);
(ii) цитостатического агента;
(iii) модификатора биологических ответных реакций;
(iv) антитела; и
(v) антипролиферативного/противоопухолевого лекарственного средства или их комбинации.
28. Способ по п.20, где введение соединения формулы (I) выполняют до, после или одновременно с эффективным количеством химиотерапевтического агента, выбранного из
(i) другого антиангиогенного агента, который действует по механизмам, отличным от механизма соединения формулы (I);
(ii) цитостатического агента;
(iii) модификатора биологических ответных реакций;
(iv) антитела; и
(v) антипролиферативного/противоопухолевого лекарственного средства или их комбинации.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP99402759.7 | 1999-11-05 | ||
EP99402759 | 1999-11-05 | ||
EP99402877.7 | 1999-11-19 | ||
EP99402877 | 1999-11-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2002114809A RU2002114809A (ru) | 2003-11-27 |
RU2291868C2 true RU2291868C2 (ru) | 2007-01-20 |
Family
ID=26153696
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2002114809/04A RU2291868C2 (ru) | 1999-11-05 | 2000-11-01 | Производные хиназолина в качестве ингибиторов васкулярного эндотелиального фактора роста (vegf) |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US7173038B1 (ru) |
EP (2) | EP1244647B1 (ru) |
JP (1) | JP3522727B2 (ru) |
KR (3) | KR100849151B1 (ru) |
CN (2) | CN100376567C (ru) |
AR (1) | AR033499A1 (ru) |
AT (2) | ATE398120T1 (ru) |
AU (1) | AU769222B2 (ru) |
BE (1) | BE2012C036I2 (ru) |
BG (1) | BG65861B1 (ru) |
BR (2) | BR0015203A (ru) |
CA (1) | CA2389767C (ru) |
CY (3) | CY1106166T1 (ru) |
CZ (1) | CZ301689B6 (ru) |
DE (2) | DE60039206D1 (ru) |
DK (2) | DK1676845T3 (ru) |
EE (1) | EE05330B1 (ru) |
ES (2) | ES2265998T3 (ru) |
FR (1) | FR12C0048I2 (ru) |
HK (2) | HK1049664B (ru) |
HU (1) | HU229414B1 (ru) |
IL (2) | IL149034A0 (ru) |
IS (2) | IS2284B (ru) |
LU (1) | LU92057I2 (ru) |
MX (1) | MXPA02004366A (ru) |
NO (2) | NO322298B1 (ru) |
NZ (1) | NZ518028A (ru) |
PL (1) | PL203782B1 (ru) |
PT (2) | PT1676845E (ru) |
RU (1) | RU2291868C2 (ru) |
SI (2) | SI1676845T1 (ru) |
SK (1) | SK287401B6 (ru) |
TW (1) | TWI287540B (ru) |
UA (1) | UA72946C2 (ru) |
WO (1) | WO2001032651A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200202775B (ru) |
Families Citing this family (217)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
SK287401B6 (sk) * | 1999-11-05 | 2010-09-07 | Astrazeneca Ab | Deriváty chinazolínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie |
GB0008269D0 (en) * | 2000-04-05 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
GB0126879D0 (en) * | 2001-11-08 | 2002-01-02 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
ATE347908T1 (de) * | 2002-01-29 | 2007-01-15 | Vlaams Interuniv Inst Biotech | Vorbeugung von gewebeadhäsion |
RU2362775C1 (ru) * | 2002-02-01 | 2009-07-27 | Астразенека Аб | Хиназолиновые соединения |
US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
EP1521747B1 (en) | 2002-07-15 | 2018-09-05 | Symphony Evolution, Inc. | Receptor-type kinase modulators and methods of use |
NZ537753A (en) * | 2002-08-09 | 2008-04-30 | Astrazeneca Ab | Combination of ZD6474, an inhibitor of the vascular endothelial growth factor receptor, with radiotherapy in the treatment of cancer |
DE10237423A1 (de) | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen |
GB0223380D0 (en) * | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
RU2350618C2 (ru) | 2002-11-04 | 2009-03-27 | Астразенека Аб | ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Src ТИРОЗИНКИНАЗЫ |
PT1592423E (pt) * | 2003-02-13 | 2011-06-16 | Astrazeneca Ab | Terapia de combinação de zd6474 com 5-fu e/ou cpt-11 |
US20050043233A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
KR20060033782A (ko) * | 2003-07-10 | 2006-04-19 | 아스트라제네카 아베 | 백금 화합물 및 임의적으로 이온화 방사능과 조합된퀴나졸린 유도체 zd6474의 혈관신생 및/또는 증가된 혈관투과성 관련 질환 치료 용도 |
GB0316176D0 (en) * | 2003-07-10 | 2003-08-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
KR20110129988A (ko) | 2003-07-18 | 2011-12-02 | 암젠 인코포레이티드 | 간세포 성장인자에 결합하는 특이 결합제 |
GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
GB0318423D0 (en) * | 2003-08-06 | 2003-09-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
MXPA06002964A (es) * | 2003-09-16 | 2006-06-14 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasa de tirosina. |
KR20060100388A (ko) * | 2003-09-25 | 2006-09-20 | 아스트라제네카 아베 | 퀴나졸린 유도체 |
GB0330002D0 (en) * | 2003-12-24 | 2004-01-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US7632840B2 (en) | 2004-02-03 | 2009-12-15 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds for the treatment of hyperproliferative disorders |
GB0421438D0 (en) * | 2004-09-27 | 2004-10-27 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
GB0411378D0 (en) * | 2004-05-21 | 2004-06-23 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
EP1765313A2 (en) * | 2004-06-24 | 2007-03-28 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Compounds for immunopotentiation |
MX2007003505A (es) * | 2004-09-27 | 2007-05-10 | Astrazeneca Ab | Combinacion que comprende zd6474 e imatinib. |
GB0424339D0 (en) * | 2004-11-03 | 2004-12-08 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
EP1827434B1 (en) | 2004-11-30 | 2014-01-15 | Amgen Inc. | Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer |
AU2005319382B2 (en) | 2004-12-21 | 2011-04-07 | Astrazeneca Ab | Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof |
CN1854130B (zh) * | 2005-04-15 | 2011-04-20 | 中国医学科学院药物研究所 | 喹唑啉衍生物、及其制法和药物组合物与用途 |
UA93678C2 (ru) | 2005-05-18 | 2011-03-10 | Астразенека Аб | Гетероциклические ингибиторы mek и их применение |
GB0519879D0 (en) * | 2005-09-30 | 2005-11-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
AU2011203358B2 (en) * | 2005-09-30 | 2013-05-30 | Genzyme Corporation | Chemical process |
GB0519878D0 (en) * | 2005-09-30 | 2005-11-09 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
US20080108664A1 (en) | 2005-12-23 | 2008-05-08 | Liu Belle B | Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof |
JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
AR059066A1 (es) * | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
EP1987023B1 (en) | 2006-02-10 | 2010-11-24 | Amgen, Inc | Hydrate forms of amg706 |
AR060358A1 (es) | 2006-04-06 | 2008-06-11 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1 |
TW200813091A (en) | 2006-04-10 | 2008-03-16 | Amgen Fremont Inc | Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof |
CA2648809A1 (en) | 2006-04-19 | 2007-11-01 | Novartis Ag | Indazole compounds and methods for inhibition of cdc7 |
PE20121506A1 (es) | 2006-07-14 | 2012-11-26 | Amgen Inc | Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met |
US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
CL2007002225A1 (es) | 2006-08-03 | 2008-04-18 | Astrazeneca Ab | Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un |
BRPI0714665A2 (pt) | 2006-08-04 | 2012-03-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Composto, pró-droga, agente farmacêutico, e, método para a profilaxia ou tratamento do câncer |
KR101438245B1 (ko) | 2006-08-23 | 2014-09-04 | 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 | Mtor 억제제로서의 2-메틸모르폴린 피리도-, 피라조- 및 피리미도-피리미딘 유도체 |
ES2399768T3 (es) * | 2006-09-29 | 2013-04-03 | Astrazeneca Ab | Combinación de ZD6474 y bevacizumab para terapia del cáncer |
WO2008044041A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
EP2073807A1 (en) | 2006-10-12 | 2009-07-01 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
WO2008046242A1 (fr) * | 2006-10-16 | 2008-04-24 | Institute Of Mataria Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences | Nouveaux dérivés quinazolines, leurs procédés de préparation et leurs utilisations |
EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
AU2007338792B2 (en) | 2006-12-20 | 2012-05-31 | Amgen Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
ES2449482T3 (es) | 2007-01-09 | 2014-03-19 | Amgen Inc. | Derivados de bis-aril-amida útiles para el tratamiento de cáncer |
AU2008212999A1 (en) | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof |
US20080190689A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-14 | Ballard Ebbin C | Inserts for engine exhaust systems |
AU2008219166B2 (en) | 2007-02-16 | 2013-05-16 | Amgen Inc. | Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-Met inhibitors |
AR065784A1 (es) | 2007-03-20 | 2009-07-01 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas. |
JPWO2008114819A1 (ja) | 2007-03-20 | 2010-07-08 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン化合物 |
US8914063B2 (en) | 2007-05-15 | 2014-12-16 | Lg Electronics Inc. | Mobile terminal equipped with mode setting key and method of controlling the mobile terminal |
EP2162445B1 (en) | 2007-06-05 | 2013-11-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterobicyclic compounds as kinase inhibitors |
DK2188313T3 (en) | 2007-08-21 | 2017-12-11 | Amgen Inc | HUMAN C-FMS ANTI-BINDING PROTEINS |
WO2009025358A1 (ja) | 2007-08-23 | 2009-02-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 複素環化合物およびその用途 |
RS53552B1 (en) | 2007-10-11 | 2015-02-27 | Astrazeneca Ab | DERIVATI PIROLO [2,3-D] PIRIMIDINA KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE B |
CN101945870B (zh) | 2007-12-19 | 2012-10-03 | 健泰科生物技术公司 | 5-苯氨基咪唑并吡啶和使用方法 |
BRPI0820722A2 (pt) | 2007-12-20 | 2015-06-16 | Novartis Ag | Derivados de tiazol usados como inibidores de pi 3 cinases |
WO2009082687A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Genentech, Inc. | Azaindolizines and methods of use |
US8609673B2 (en) * | 2008-01-22 | 2013-12-17 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Vandetanib derivatives |
ES2392639T3 (es) | 2008-02-07 | 2012-12-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heterociclos espirocíclicos, medicamentos que contienen a estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparación |
CA2715181A1 (en) * | 2008-02-21 | 2009-08-27 | Astrazeneca Ab | Combination therapy 238 |
MX2010012442A (es) | 2008-05-13 | 2011-10-11 | Astrazeneca Ab | Sal de fumarato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(n-m etilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina. |
WO2010005527A1 (en) | 2008-06-30 | 2010-01-14 | Angioblast Systems, Inc. | Treatment of eye diseases and excessive neovascularization using a combined therapy |
WO2010015522A1 (de) | 2008-08-08 | 2010-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
US8192738B2 (en) | 2008-09-19 | 2012-06-05 | Medimmune, Llc | Targeted antibodies directed to DLL4 |
JP5579619B2 (ja) | 2008-12-01 | 2014-08-27 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
JO3101B1 (ar) | 2008-12-02 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان |
UY32351A (es) | 2008-12-22 | 2010-07-30 | Astrazeneca Ab | Compuestos de pirimidinil indol para uso como inhibidores de atr |
CA2748158A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Astrazeneca Ab | Targeted binding agents directed to .alpha.5.beta.1 and uses thereof |
RU2683325C2 (ru) | 2009-02-05 | 2019-03-28 | Иммьюноджен, Инк. | Новые производные бензодиазепина |
CA2755061A1 (en) | 2009-03-13 | 2010-09-16 | Cellzome Limited | Pyrimidine derivatives as mtor inhibitors |
WO2010108503A1 (en) | 2009-03-24 | 2010-09-30 | Life & Brain Gmbh | Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts |
US20120040955A1 (en) | 2009-04-14 | 2012-02-16 | Richard John Harrison | Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors |
US8293753B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-23 | Novartis Ag | Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas |
EP2475648A1 (en) | 2009-09-11 | 2012-07-18 | Cellzome Limited | Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors |
AR078675A1 (es) | 2009-10-20 | 2011-11-23 | Cellzome Ltd | Derivados de pirazolo[3,4-d]pirimidina inhibidores de jak quinasas, composiciones farmaceuticas que los comprenden, metodo para prepararlos y uso de los mismos para el tratamiento o profilaxis de trastornos inmunologicos, inflamatorios y autoinmunes. |
CN102070608A (zh) * | 2009-11-19 | 2011-05-25 | 天津药物研究院 | 4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物、其制备方法和用途 |
PT2504364T (pt) | 2009-11-24 | 2017-11-14 | Medimmune Ltd | Agentes de ligação direcionados contra b7-h1 |
WO2011068233A1 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr) |
CN105001334A (zh) | 2010-02-10 | 2015-10-28 | 伊缪诺金公司 | Cd20抗体及其用途 |
US9249129B2 (en) | 2010-03-04 | 2016-02-02 | Cellzome Limited | Morpholino substituted urea derivatives as mTOR inhibitors |
KR20130094693A (ko) | 2010-04-30 | 2013-08-26 | 셀좀 리미티드 | Jak 저해제로서의 피라졸 화합물 |
SA111320519B1 (ar) | 2010-06-11 | 2014-07-02 | Astrazeneca Ab | مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr |
WO2011161217A2 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Palacký University in Olomouc | Targeting of vegfr2 |
WO2012000970A1 (en) | 2010-07-01 | 2012-01-05 | Cellzome Limited | Triazolopyridines as tyk2 inhibitors |
AR082418A1 (es) | 2010-08-02 | 2012-12-05 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico |
US9040545B2 (en) | 2010-08-20 | 2015-05-26 | Cellzome Limited | Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective JAK inhibitors |
EP2612151B1 (en) | 2010-08-31 | 2017-08-09 | Genentech, Inc. | Biomarkers and methods of treatment |
AU2011328237A1 (en) | 2010-11-09 | 2013-05-23 | Cellzome Limited | Pyridine compounds and aza analogues thereof as TYK2 inhibitors |
CN102532103B (zh) * | 2010-12-20 | 2014-07-09 | 天津药物研究院 | 喹唑啉芳基脲衍生物及其制备方法和用途 |
CA2825605C (en) | 2011-01-31 | 2019-05-07 | Novartis Ag | Heterocyclic derivatives |
ES2717657T3 (es) | 2011-02-15 | 2019-06-24 | Immunogen Inc | Métodos para la preparación de conjugados |
EP2675793B1 (en) | 2011-02-17 | 2018-08-08 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Fak inhibitors |
CN103534240B (zh) | 2011-02-17 | 2015-12-09 | 癌症疗法Crc私人有限公司 | 选择性fak抑制剂 |
US8623885B2 (en) | 2011-03-23 | 2014-01-07 | Amgen Inc. | Fused tricyclic dual inhibitors of CDK 4/6 and FLT3 |
US20140163023A1 (en) | 2011-04-04 | 2014-06-12 | Cellzome Limited | Dihydropyrrolo pyrimidine derivatives as mtor inhibitors |
WO2012143320A1 (en) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | Cellzome Limited | (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors |
CN103781780B (zh) | 2011-07-28 | 2015-11-25 | 赛尔佐姆有限公司 | 作为jak抑制剂的杂环基嘧啶类似物 |
WO2013017480A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors |
WO2013017479A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors |
US9745288B2 (en) | 2011-08-16 | 2017-08-29 | Indiana University Research And Technology Corporation | Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor |
RU2014115476A (ru) | 2011-09-20 | 2015-10-27 | Целльзом Лимитед | Производные пиразоло[4, 3-с]птридина в качестве ингибиторов киназ |
CN103917530B (zh) | 2011-09-21 | 2016-08-24 | 塞尔佐姆有限公司 | 作为mtor抑制剂的吗啉代取代的脲或氨基甲酸衍生物 |
RU2609208C2 (ru) | 2011-10-07 | 2017-01-31 | Селлзоум Лимитед | МОРФОЛИНО-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИХ ПИРИМИДИНМОЧЕВИНЫ ИЛИ КАРБАМАТА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ mTOR |
PL2771342T3 (pl) | 2011-10-28 | 2016-11-30 | Nowe pochodne puryny i ich zastosowanie w leczeniu chorób | |
JP2015500862A (ja) | 2011-12-23 | 2015-01-08 | セルゾーム リミティッド | キナーゼ阻害剤としてのピリミジン−2,4−ジアミン誘導体 |
AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
US10213432B2 (en) | 2012-05-16 | 2019-02-26 | Novartis Ag | Dosage regimen for a PI-3 kinase inhibitor |
SG11201408161RA (en) | 2012-06-08 | 2015-01-29 | Sutro Biopharma Inc | Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
US9732161B2 (en) | 2012-06-26 | 2017-08-15 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use |
US9238644B2 (en) | 2012-08-17 | 2016-01-19 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | VEGFR3 inhibitors |
EP2887965A1 (en) | 2012-08-22 | 2015-07-01 | ImmunoGen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
EP2890696A1 (en) | 2012-08-29 | 2015-07-08 | Amgen, Inc. | Quinazolinone compounds and derivatives thereof |
EP2890402B1 (en) | 2012-08-31 | 2019-04-17 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising an azido group |
WO2014041349A1 (en) | 2012-09-12 | 2014-03-20 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors |
WO2014045101A1 (en) | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Cellzome Gmbh | Tetrazolo quinoxaline derivatives as tankyrase inhibitors |
US20150259649A1 (en) | 2012-11-08 | 2015-09-17 | Emory University | Cellular compositions used to restore stem cell or progenitor cell function and methods related thereto |
WO2014128235A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating cancer and preventing drug resistance |
EP2961435B1 (en) | 2013-02-28 | 2019-05-01 | ImmunoGen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
WO2014134483A2 (en) | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
KR20150123250A (ko) | 2013-03-06 | 2015-11-03 | 제넨테크, 인크. | 암 약물 내성의 치료 및 예방 방법 |
CA2905070A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
MX2015011899A (es) | 2013-03-15 | 2016-05-05 | Genentech Inc | Metodos para el tratamiento de cáncer y prevención de resistencia a los fármacos para el cáncer. |
AR095443A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-10-14 | Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii | Heterociclos condensados con acción sobre atr |
WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
ES2658039T3 (es) | 2013-07-10 | 2018-03-08 | Sutro Biopharma, Inc. | Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso |
WO2015031604A1 (en) | 2013-08-28 | 2015-03-05 | Crown Bioscience, Inc. | Gene expression signatures predictive of subject response to a multi-kinase inhibitor and methods of using the same |
CN103483276B (zh) * | 2013-09-22 | 2018-04-17 | 南京恒道医药科技有限公司 | 一种凡德他尼杂质的制备方法 |
EP3055298B1 (en) | 2013-10-11 | 2020-04-29 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
AU2014358773A1 (en) | 2013-12-06 | 2016-06-02 | Novartis Ag | Dosage regimen for an alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor |
EP3122900A1 (en) | 2014-03-24 | 2017-02-01 | F. Hoffmann-La Roche AG | Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression |
JP7041515B2 (ja) | 2015-01-08 | 2022-03-24 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | 骨、骨髄、及び軟骨の誘導を提供する因子及び細胞 |
GB201510019D0 (en) | 2015-06-09 | 2015-07-22 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Compounds |
CN106317022A (zh) * | 2015-06-25 | 2017-01-11 | 中美华世通生物医药科技(武汉)有限公司 | 化合物的制备方法和用途 |
CA3002954A1 (en) | 2015-11-02 | 2017-05-11 | Novartis Ag | Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor |
CN105254614B (zh) * | 2015-11-16 | 2017-08-15 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种凡德他尼化合物的合成方法 |
KR20180104106A (ko) | 2016-01-27 | 2018-09-19 | 서트로 바이오파마, 인크. | anti-CD74 항체 접합체, anti-CD74 항체 접합체를 포함하는 조성물 및 anti-CD74 항체 접합체의 이용 방법 |
AU2017217677A1 (en) | 2016-02-08 | 2018-07-26 | Vitrisa Therapeutics, Inc. | Compositions with improved intravitreal half-life and uses thereof |
CN106349231A (zh) * | 2016-08-09 | 2017-01-25 | 浙江医药高等专科学校 | 一类含卤代噻吩磺酰胺结构的苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂 |
CN106317039A (zh) * | 2016-08-09 | 2017-01-11 | 浙江医药高等专科学校 | 一种含噻吩磺酰胺结构的乙氧苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂、制备方法及用途 |
CN106349230A (zh) * | 2016-08-09 | 2017-01-25 | 浙江医药高等专科学校 | 一种含硝基噻吩磺酰胺结构的苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂及用途 |
CN106317040A (zh) * | 2016-08-09 | 2017-01-11 | 浙江医药高等专科学校 | 含噻吩磺酰胺结构的苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂、制备方法及用途 |
CN106279135A (zh) * | 2016-08-09 | 2017-01-04 | 浙江医药高等专科学校 | 一种噻吩磺酰胺结构的苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂 |
CN106397401B (zh) * | 2016-08-30 | 2018-11-13 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种抗癌药物的晶体化合物及其制备方法 |
CN106478598B (zh) * | 2016-08-30 | 2018-11-13 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种凡德他尼水合物晶体及其制备方法 |
AU2017321973A1 (en) | 2016-09-02 | 2019-03-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating B cell disorders |
WO2018060833A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Novartis Ag | Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib |
JP7071392B2 (ja) | 2016-12-05 | 2022-05-18 | アプロス セラピューティクス, インコーポレイテッド | 酸性基を含有するピリミジン化合物 |
US10786502B2 (en) | 2016-12-05 | 2020-09-29 | Apros Therapeutics, Inc. | Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators |
MX2019007643A (es) | 2016-12-22 | 2019-09-09 | Amgen Inc | Benzoisotiazol, isotiazolo[3,4-b]piridina, quinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina y derivados de pirido[2,3-d]pirimidina como inhibirores de kras g12c para tratar el cancer de pulmon, pancreatico o colorrectal. |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
EP3658588A1 (en) | 2017-07-26 | 2020-06-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma |
CA3075046A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Amgen Inc. | Inhibitors of kras g12c and methods of using the same |
US10596270B2 (en) | 2017-09-18 | 2020-03-24 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-folate receptor antibody conjugates, compositions comprising anti-folate receptor antibody conjugates, and methods of making and using anti-folate receptor antibody conjugates |
NL2019801B1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Univ Leiden | Delivery vectors |
EP3788038B1 (en) | 2018-05-04 | 2023-10-11 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
MX2020011582A (es) | 2018-05-04 | 2020-11-24 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso. |
MA52564A (fr) | 2018-05-10 | 2021-03-17 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer |
ES2938987T3 (es) | 2018-06-01 | 2023-04-18 | Amgen Inc | Inhibidores de KRAS G12c y métodos de uso de los mismos |
US10857153B2 (en) | 2018-06-04 | 2020-12-08 | Apros Therapeutics, Inc. | Pyrimidine compounds containing acidic groups |
MA52780A (fr) | 2018-06-11 | 2021-04-14 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer |
WO2020050890A2 (en) | 2018-06-12 | 2020-03-12 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
GB201810092D0 (en) | 2018-06-20 | 2018-08-08 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
GB201810581D0 (en) | 2018-06-28 | 2018-08-15 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
JP2022500454A (ja) | 2018-09-17 | 2022-01-04 | ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド | 抗葉酸受容体抗体コンジュゲートによる併用療法 |
JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
AU2019384118A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-05-27 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
CA3123044A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
WO2020132649A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
AU2019403486A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-06-24 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
EP3897855B1 (en) | 2018-12-20 | 2023-06-07 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
EP3903828A4 (en) | 2018-12-21 | 2022-10-05 | Daiichi Sankyo Company, Limited | COMBINATION OF AN ANTIBODY-DRUG CONJUGATE AND A KINASE INHIBITOR |
KR20210146288A (ko) | 2019-03-01 | 2021-12-03 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 이환식 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도 |
KR20210146287A (ko) | 2019-03-01 | 2021-12-03 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 |
US20220362394A1 (en) | 2019-05-03 | 2022-11-17 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
WO2020236947A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Amgen Inc. | Solid state forms |
WO2021026098A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
MX2022001302A (es) | 2019-08-02 | 2022-03-02 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
WO2021026099A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
CA3147451A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
JP2022545930A (ja) | 2019-08-31 | 2022-11-01 | 上海奕拓醫藥科技有限責任公司 | Fgfr阻害剤とするピラゾール類誘導体及びその調製方法 |
JP2022552873A (ja) | 2019-10-24 | 2022-12-20 | アムジエン・インコーポレーテツド | がんの治療におけるkras g12c及びkras g12d阻害剤として有用なピリドピリミジン誘導体 |
MX2022005359A (es) | 2019-11-04 | 2022-06-02 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras. |
US11608346B2 (en) | 2019-11-04 | 2023-03-21 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
JP2022553857A (ja) | 2019-11-04 | 2022-12-26 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | Ras阻害剤 |
MX2022005525A (es) | 2019-11-08 | 2022-06-08 | Revolution Medicines Inc | Compuestos de heteroarilo bicíclicos y usos de estos. |
MX2022005726A (es) | 2019-11-14 | 2022-06-09 | Amgen Inc | Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras. |
TW202132296A (zh) | 2019-11-14 | 2021-09-01 | 美商安進公司 | Kras g12c抑制劑化合物之改善的合成 |
WO2021108683A1 (en) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
TW202140011A (zh) | 2020-01-07 | 2021-11-01 | 美商銳新醫藥公司 | Shp2抑制劑給藥和治療癌症的方法 |
US20230095053A1 (en) | 2020-03-03 | 2023-03-30 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
MX2022016355A (es) | 2020-06-18 | 2023-04-03 | Revolution Medicines Inc | Metodos para retardar, prevenir, y tratar la resistencia adquirida a inhibidores de ras. |
WO2022053130A1 (en) | 2020-09-09 | 2022-03-17 | Sid Alex Group, S.R.O. | Antago-mir-155 for treatment of v-src, c-src-tyrosine kinase-induced cancers |
TW202227460A (zh) | 2020-09-15 | 2022-07-16 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
AU2021409816A1 (en) | 2020-12-22 | 2023-07-06 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Sos1 inhibitors and uses thereof |
WO2022235864A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
CN117500811A (zh) | 2021-05-05 | 2024-02-02 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
KR20240017811A (ko) | 2021-05-05 | 2024-02-08 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 암의 치료를 위한 ras 억제제 |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
TW202340214A (zh) | 2021-12-17 | 2023-10-16 | 美商健臻公司 | 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物 |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023228095A1 (en) | 2022-05-24 | 2023-11-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
US20240058465A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-02-22 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
Family Cites Families (126)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3266990A (en) | 1963-09-24 | 1966-08-16 | Warner Lambert Pharmaceutical | Derivatives of quinazoline |
US3870725A (en) | 1971-03-30 | 1975-03-11 | Lilly Industries Ltd | Nitrothiazole derivatives |
JPS542327A (en) | 1977-06-07 | 1979-01-09 | Sankyo Co Ltd | Agricultural and horticultural pesticide |
JPS5538325A (en) | 1978-09-11 | 1980-03-17 | Sankyo Co Ltd | 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation |
US4343940A (en) | 1979-02-13 | 1982-08-10 | Mead Johnson & Company | Anti-tumor quinazoline compounds |
GB2160201B (en) | 1984-06-14 | 1988-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Quinazoline and cinnoline derivatives |
IL81307A0 (en) | 1986-01-23 | 1987-08-31 | Union Carbide Agricult | Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives |
EP0326307B1 (en) | 1988-01-23 | 1994-08-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Novel pyridazinone derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
IL89029A (en) | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
US5411963A (en) | 1988-01-29 | 1995-05-02 | Dowelanco | Quinazoline derivatives |
EP0572437B1 (en) | 1991-02-20 | 1995-04-26 | Pfizer Inc. | 2,4-diaminoquinazolines derivatives for enhancing antitumor activity |
AU1422392A (en) | 1991-03-22 | 1992-10-21 | Nippon Soda Co., Ltd. | 2-substituted pyridine derivative, production thereof, and agrohorticultural bactericide |
US5714493A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-03 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
AU658646B2 (en) | 1991-05-10 | 1995-04-27 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US6645969B1 (en) | 1991-05-10 | 2003-11-11 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5480883A (en) | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
DE4208254A1 (de) | 1992-03-14 | 1993-09-16 | Hoechst Ag | Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid |
US5270466A (en) | 1992-06-11 | 1993-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted quinazoline fungicidal agents |
US5712395A (en) | 1992-11-13 | 1998-01-27 | Yissum Research Development Corp. | Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis |
US6177401B1 (en) | 1992-11-13 | 2001-01-23 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften | Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis |
US5792771A (en) | 1992-11-13 | 1998-08-11 | Sugen, Inc. | Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease |
GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314893D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314884D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Tricyclic derivatives |
US5661147A (en) | 1993-09-03 | 1997-08-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Imidazoquinazoline derivatives |
JPH07126165A (ja) | 1993-10-29 | 1995-05-16 | Masao Oguro | 腫瘍治療剤 |
US5656643A (en) | 1993-11-08 | 1997-08-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
GB9325217D0 (en) | 1993-12-09 | 1994-02-09 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
US5700823A (en) | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
IL112248A0 (en) | 1994-01-25 | 1995-03-30 | Warner Lambert Co | Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
RU2137762C1 (ru) | 1994-02-23 | 1999-09-20 | Пфайзер Инк. | 4-гетероциклил-замещенные производные хиназолина, фармацевтическая композиция |
AU2096895A (en) | 1994-03-07 | 1995-09-25 | Sugen, Incorporated | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
ATE159257T1 (de) | 1994-05-03 | 1997-11-15 | Ciba Geigy Ag | Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer wirkung |
DE19503151A1 (de) | 1995-02-01 | 1996-08-08 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
TW414798B (en) | 1994-09-07 | 2000-12-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation |
GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
TW321649B (ru) | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
GB9424233D0 (en) | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
AU5108196A (en) | 1995-03-20 | 1996-10-08 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation |
IL117620A0 (en) | 1995-03-27 | 1996-07-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
ES2332984T3 (es) | 1995-03-30 | 2010-02-16 | Pfizer Products Inc. | Derivados de quinazolinas. |
DK0819129T3 (da) | 1995-04-03 | 2000-10-23 | Novartis Ag | Pyrazolderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling |
GB9508537D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508565D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
EP0824525B1 (en) | 1995-04-27 | 2001-06-13 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508535D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
IL117923A (en) | 1995-05-03 | 2000-06-01 | Warner Lambert Co | Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds |
AU716993B2 (en) | 1995-05-12 | 2000-03-16 | Neurogen Corporation | Novel deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands |
TW334434B (en) | 1995-05-16 | 1998-06-21 | Kanebo Ltd | Novel quinazoline compound and anti-tumor agent |
US5639757A (en) | 1995-05-23 | 1997-06-17 | Pfizer Inc. | 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors |
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
DE69618587T2 (de) | 1995-06-07 | 2002-08-29 | Sugen Inc | Chinazoline und pharmazeutische zusammensetzungen |
EP0831829B1 (en) | 1995-06-07 | 2003-08-20 | Pfizer Inc. | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives |
US5650415A (en) | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Sugen, Inc. | Quinoline compounds |
US5773459A (en) | 1995-06-07 | 1998-06-30 | Sugen, Inc. | Urea- and thiourea-type compounds |
DK0836605T3 (da) | 1995-07-06 | 2002-05-13 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidiner og fremgangsmåder til deres fremstilling |
GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
GB9520822D0 (en) | 1995-10-11 | 1995-12-13 | Wellcome Found | Therapeutically active compounds |
UA57002C2 (ru) | 1995-10-13 | 2003-06-16 | Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. | Производное (метилсульфонил)фенил-2-(5н)-фуранона, фармацевтическая композиция и способ лечения |
JP3337477B2 (ja) | 1995-10-30 | 2002-10-21 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | Cox−2阻害剤のプロドラッグとしての3,4−ジアリール−2−ヒドロキシ−2,5−ジヒドロフラン |
AU7340096A (en) | 1995-11-07 | 1997-05-29 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same |
ES2159760T3 (es) | 1995-11-14 | 2001-10-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Derivados de aril purina y piridopirimidina y de heteroaril purina y piridopirimidina. |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
CH690773A5 (de) | 1996-02-01 | 2001-01-15 | Novartis Ag | Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. |
US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
KR19990082463A (ko) * | 1996-02-13 | 1999-11-25 | 돈 리사 로얄 | 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체 |
GB9603097D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9604361D0 (en) | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
WO1997032856A1 (en) | 1996-03-05 | 1997-09-12 | Zeneca Limited | 4-anilinoquinazoline derivatives |
DE19608653A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19608588A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido [5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19629652A1 (de) | 1996-03-06 | 1998-01-29 | Thomae Gmbh Dr K | 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19608631A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arnzeimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6514971B1 (en) | 1996-03-15 | 2003-02-04 | Zeneca Limited | Cinnoline derivatives and use as medicine |
AU5533996A (en) | 1996-04-04 | 1997-10-29 | University Of Nebraska Board Of Regents | Synthetic triple helix-forming compounds |
NZ332119A (en) | 1996-04-12 | 2001-08-31 | Warner Lambert Co | Quinazoline compounds which are irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
GB9607729D0 (en) | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
DE19614718A1 (de) | 1996-04-15 | 1997-10-16 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
GB9707800D0 (en) | 1996-05-06 | 1997-06-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9613021D0 (en) | 1996-06-21 | 1996-08-28 | Pharmacia Spa | Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
ATE308527T1 (de) | 1996-06-24 | 2005-11-15 | Pfizer | Phenylamino-substituierte triicyclische derivate zur behandlung hyperproliferativer krankheiten |
HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
ID19430A (id) | 1996-07-13 | 1998-07-09 | Glaxo Group Ltd | Senyawa senyawa heterosiklik |
PT912559E (pt) | 1996-07-13 | 2003-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compostos heterociclicos fundidos como inibidores de proteina tirosina quinase |
JP4242928B2 (ja) | 1996-08-23 | 2009-03-25 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 置換ピロロピリミジンおよびその製造方法 |
CA2265630A1 (en) | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Gerald Mcmahon | Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders |
GB9718972D0 (en) * | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
AU733551B2 (en) | 1996-09-25 | 2001-05-17 | Astrazeneca Ab | Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF |
EP0882717B1 (en) | 1996-10-01 | 2010-09-08 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Nitrogenous heterocyclic compounds |
EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
US6413971B1 (en) | 1996-11-27 | 2002-07-02 | Pfizer Inc | Fused bicyclic pyrimidine derivatives |
CO4950519A1 (es) | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
US6002008A (en) | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
UA73073C2 (ru) | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Замещенные 3-циан хинолины |
US5929080A (en) | 1997-05-06 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Method of treating polycystic kidney disease |
DK0980244T3 (da) | 1997-05-06 | 2003-09-29 | Wyeth Corp | Anvendelse af quinazoline forbindelser til behandling af polycystisk nyresygdom |
ZA986729B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
ZA986732B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
TW436485B (en) | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
AR016817A1 (es) | 1997-08-14 | 2001-08-01 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento |
JP4959049B2 (ja) | 1997-08-22 | 2012-06-20 | アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド | 血管新生阻害剤としてのオキシインドリルキナゾリン誘導体 |
DE19742379C1 (de) * | 1997-09-25 | 1999-02-11 | Siemens Ag | Verfahren zum Betrieb eines Ultraschall-Therapiegeräts sowie entsprechendes Gerät |
AU756556B2 (en) | 1998-10-08 | 2003-01-16 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
EP1154774B1 (en) | 1999-02-10 | 2005-06-22 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
US20030086924A1 (en) * | 1999-06-25 | 2003-05-08 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-ErbB2 antibodies |
SK287401B6 (sk) * | 1999-11-05 | 2010-09-07 | Astrazeneca Ab | Deriváty chinazolínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie |
JP2003525897A (ja) | 2000-03-06 | 2003-09-02 | アストラゼネカ アクチボラグ | 治 療 |
GB0008269D0 (en) | 2000-04-05 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
EP1274692B1 (en) | 2000-04-07 | 2006-08-02 | AstraZeneca AB | Quinazoline compounds |
CN1315822C (zh) | 2000-08-09 | 2007-05-16 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 具有vegf抑制活性的喹啉衍生物 |
EP1309587B1 (en) | 2000-08-09 | 2008-12-31 | AstraZeneca AB | Cinnoline compounds |
JP2004505965A (ja) | 2000-08-09 | 2004-02-26 | アストラゼネカ アクチボラグ | 化合物 |
GB0126879D0 (en) | 2001-11-08 | 2002-01-02 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
RU2362775C1 (ru) | 2002-02-01 | 2009-07-27 | Астразенека Аб | Хиназолиновые соединения |
GB0218526D0 (en) | 2002-08-09 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
NZ537753A (en) | 2002-08-09 | 2008-04-30 | Astrazeneca Ab | Combination of ZD6474, an inhibitor of the vascular endothelial growth factor receptor, with radiotherapy in the treatment of cancer |
GB0223380D0 (en) | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
PT1592423E (pt) | 2003-02-13 | 2011-06-16 | Astrazeneca Ab | Terapia de combinação de zd6474 com 5-fu e/ou cpt-11 |
-
2000
- 2000-11-01 SK SK612-2002A patent/SK287401B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 ES ES00974667T patent/ES2265998T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 AT AT06004921T patent/ATE398120T1/de active
- 2000-11-01 CN CNB008153108A patent/CN100376567C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 PT PT06004921T patent/PT1676845E/pt unknown
- 2000-11-01 MX MXPA02004366A patent/MXPA02004366A/es active IP Right Grant
- 2000-11-01 IL IL14903400A patent/IL149034A0/xx unknown
- 2000-11-01 BR BR0015203-0A patent/BR0015203A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 AU AU12886/01A patent/AU769222B2/en active Active
- 2000-11-01 DK DK06004921T patent/DK1676845T3/da active
- 2000-11-01 US US10/129,336 patent/US7173038B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 NZ NZ518028A patent/NZ518028A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 CZ CZ20021526A patent/CZ301689B6/cs unknown
- 2000-11-01 CA CA2389767A patent/CA2389767C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 EP EP00974667A patent/EP1244647B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 DK DK00974667T patent/DK1244647T3/da active
- 2000-11-01 KR KR1020027005814A patent/KR100849151B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-11-01 PL PL355942A patent/PL203782B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 PT PT00974667T patent/PT1244647E/pt unknown
- 2000-11-01 DE DE60039206T patent/DE60039206D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 DE DE60029007T patent/DE60029007T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 JP JP2001534802A patent/JP3522727B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 BR BRPI0015203A patent/BRPI0015203B8/pt unknown
- 2000-11-01 KR KR1020077022543A patent/KR100881104B1/ko active IP Right Grant
- 2000-11-01 ES ES06004921T patent/ES2306306T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 SI SI200031001T patent/SI1676845T1/sl unknown
- 2000-11-01 CN CNA2008100037759A patent/CN101219145A/zh active Pending
- 2000-11-01 UA UA2002064594A patent/UA72946C2/ru unknown
- 2000-11-01 HU HU0203453A patent/HU229414B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-11-01 KR KR1020087004070A patent/KR100881105B1/ko active IP Right Grant
- 2000-11-01 RU RU2002114809/04A patent/RU2291868C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-11-01 EE EEP200200237A patent/EE05330B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-11-01 SI SI200030877T patent/SI1244647T1/sl unknown
- 2000-11-01 EP EP06004921A patent/EP1676845B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 WO PCT/GB2000/004181 patent/WO2001032651A1/en active IP Right Grant
- 2000-11-01 AT AT00974667T patent/ATE330954T1/de active
- 2000-11-03 AR ARP000105821A patent/AR033499A1/es active IP Right Grant
- 2000-11-29 TW TW089125343A patent/TWI287540B/zh active
-
2002
- 2002-04-08 IL IL149034A patent/IL149034A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-04-09 IS IS6335A patent/IS2284B/is unknown
- 2002-04-09 ZA ZA200202775A patent/ZA200202775B/xx unknown
- 2002-04-26 BG BG106659A patent/BG65861B1/bg unknown
- 2002-05-03 NO NO20022139A patent/NO322298B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-07 HK HK03101686.4A patent/HK1049664B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-21 CY CY20061101355T patent/CY1106166T1/el unknown
- 2006-12-08 HK HK06113553A patent/HK1092804A1/xx unknown
- 2006-12-21 US US11/642,979 patent/US20070265286A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-09-04 IS IS8673A patent/IS2556B/is unknown
-
2008
- 2008-08-12 CY CY20081100853T patent/CY1108256T1/el unknown
-
2010
- 2010-04-15 US US12/761,105 patent/US8642608B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-08-07 NO NO2012014C patent/NO2012014I1/no unknown
- 2012-08-07 LU LU92057C patent/LU92057I2/fr unknown
- 2012-08-09 BE BE2012C036C patent/BE2012C036I2/fr unknown
- 2012-08-09 FR FR12C0048C patent/FR12C0048I2/fr active Active
- 2012-08-14 CY CY2012026C patent/CY2012026I1/el unknown
-
2014
- 2014-01-03 US US14/146,954 patent/US9040548B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-05-22 US US14/719,779 patent/US20160130249A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-06-19 US US15/626,576 patent/US20180099946A1/en not_active Abandoned
- 2017-12-28 US US15/856,235 patent/US10457664B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2019
- 2019-09-25 US US16/582,469 patent/US20200262811A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-01-15 US US17/150,856 patent/US20210276972A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
пп.1, 6 и 10 формулы изобретения. * |
пп.1, 8 и 9 формулы изобретения. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2291868C2 (ru) | Производные хиназолина в качестве ингибиторов васкулярного эндотелиального фактора роста (vegf) | |
US7087602B2 (en) | Cinnoline derivatives and use as medicine | |
EP1309587B1 (en) | Cinnoline compounds | |
SK288378B6 (sk) | Použitie chinazolínových derivátov ako inhibítorov angiogenézy | |
NO322644B1 (no) | Quinazolinderivater, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk sammensetning. | |
NO321003B1 (no) | Kinolinderivater som inhiberer effekten av vekstfaktorer som VEGF, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk sammensetning. | |
NZ523987A (en) | Indole, azaindole and indazole derivatives having VEGF inhibiting activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ND4A | Extension of patent duration |
Free format text: CLAIMS: 1-14, 19, 27 Extension date: 20251101 |