ES2265998T3 - Derivados de quizazolina como inhibidores de vegf. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de quinazolina de la fórmula I: en la que: m es un número entero de 1 a 3; R1 representa halógeno o alquilo C1-3; R2 se selecciona de uno de los tres grupos siguientes: 1) alquil (C1-5)-R3 (en el que R3 es piperidin-4- ilo que puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 y alcoxi C1-4; 2) alquenil (C2-5)-R3 (en el que R3 es como se define aquí); 3) alquinil (C2-5)-R3 (en el que R3 es como se define aquí); y en la que cualquier grupo alquilo, alquenilo o alquinilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino; o una sal del mismo.
Description
Derivados de quinazolina como inhibidores de
VEGF.
La presente invención se refiere a derivados de
quinazolina, a procedimientos para su preparación, a composiciones
farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo, a su uso
como medicamentos y a su uso en la fabricación de medicamentos para
uso en la producción de efectos antiangiogénicos y/o que reduzcan la
permeabilidad vascular en animales de sangre caliente, tales como
los seres humanos.
La angiogénesis normal desempeña un papel
importante en una variedad de procesos que incluyen el desarrollo
embrionario, la cicatrización de heridas y varios componentes de la
función reproductora femenina. La angiogénesis indeseable o
patológica se ha asociado con enfermedades que incluyen retinopatía
diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma
de Kaposi y hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol.
Sci. 16:57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine
1:27-31). Se piensa que la alteración de la
permeabilidad vascular desempeña un papel en procesos fisiológicos
tanto normales como patológicos (Cullinan-Bove et
al, 1993, Endocrinology 133:829-837; Senger
et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews,
12:303-324). Se han identificado varios polipéptidos
con actividad promotora in vitro del crecimiento de células
endoteliales, incluyendo factores de crecimiento de fibroblastos
ácidos y básicos (aFGF y bFGF) y factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF). En virtud de la expresión restringida de sus
receptores, la actividad de factor de crecimiento de VEGF, en
contraste con la de los FGF, es relativamente específica hacia
células endoteliales. Pruebas recientes indican que el VEGF es un
estimulante importante de la angiogénesis tanto normal como
patológica (Jakeman et al., 1993, Endocrinology,
133:848-859, Kolch et al., 1995, Breast
Cancer Research and Treatment, 36:139-155) y de la
permeabilidad vascular (Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem.
264:20017-20024). El antagonismo de la acción del
VEGF, mediante secuestro del VEGF con un anticuerpo, puede dar como
resultado la inhibición del crecimiento de tumores (Kim et
al, 1993, Nature 362:841-844).
Las tirosina quinasas receptoras (RTK) son
importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la
membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembránicas
consisten característicamente en un dominio de unión a ligando
extracelular conectado, a través de un segmento en la membrana
plasmática, a un dominio de tirosina quinasa intracelular. La unión
del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la
actividad de tirosina quinasa asociada al receptor, lo que conduce a
la fosforilación de restos de tirosina tanto en las moléculas del
receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la
fosforilación de la tirosina inician una cascada de señalización
que conduce a una variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha,
se han identificado al menos diecinueve subfamilias de RTK
distintas, definidas mediante homología de secuencia de
aminoácidos. Una de estas subfamilias está comprendida actualmente
por el receptor de tirosina quinasa de tipo fins, Flt o Flt1, el
receptor que contiene un dominio de inserto de quinasa, KDR (también
denominado como Flk-1), y otro receptor de tirosina
quinasa de tipo fins, Flt4. Dos de estas RTK relacionadas, Flt y
KDR, han mostrado que se unen a VEGF con afinidad elevada (De Vries
et al, 1992, Science 255:989-991; Terman
et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992,
187:1579-1586). La unión de VEGF a estos receptores
expresados en células heterólogas se ha asociado con cambios en el
estado de la fosforilación de la tirosina de proteínas celulares y
flujos de calcio.
En J. Med. Chem., 1999, 42,
5369-5389, se describen derivados de quinazolina que
son inhibidores de tirosina quinasa receptora de VEGF.
En las Publicaciones de Solicitudes de Patentes
Internacionales n^{os} WO 97/30035 y WO 98/13354 se describen
derivados de quinazolina que son inhibidores de tirosina quinasa
receptora de VEGF. En los documentos WO 97/30035 y WO 98/13354 se
describen compuestos que poseen actividad frente a tirosina quinasa
receptora de VEGF, a la vez que poseen cierta actividad frente a
tirosina quinasa receptora de EGF.
Los compuestos de la presente invención caen
dentro de la amplia descripción general de los documentos WO
97/30035 y WO 98/13354. Se ha encontrado que los compuesto de la
presente invención poseen una muy buena actividad inhibidora frente
a tirosina quinasa receptora de VEGF. Los compuestos de la presente
invención, que se han ensayado, muestran actividad in vivo
frente a una gama de xenoinjertos de tumores en ratones. Los
compuestos de la presente invención poseen un perfil toxicológico
beneficioso cuando se ensayan durante 14 días en ratas. Los
compuestos de la presente invención poseen una muy buena actividad
inhibidora frente a tirosina quinasa receptora de VEGF, muestran
actividad in vivo frente a una gama de xenoinjertos de
tumores en ratones, y poseen un perfil toxicológico beneficioso
cuando se ensayan durante 14 días en ratas.
Los compuestos de la presente invención inhiben
los efectos de VEGF, una propiedad valiosa en el tratamiento de
enfermedades asociadas con angiogénesis y/o a aumento de
permeabilidad vascular, tales como cáncer, diabetes, psoriasis,
artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías
agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades
autoinmunitarias, inflamación aguda, formación excesiva de
escamación y cicatrizaciones, endometriosis, hemorragia uterina
disfuncional, y enfermedades oculares con proliferación de vasos
retinianos.
Los compuestos de la presente invención poseen
buena actividad frente a tirosina quinasa receptora de VEGF, a la
vez que poseen cierta actividad frente a tirosina quinasa receptora
de EGF.
Además, algunos compuestos de la presente
invención poseen una potencia sustancialmente mayor frente a
tirosina quinasa receptora de VEGF que frente a tirosina quinasa
receptora de EGF o tirosina quinasa receptora de FGF R1. Aunque no
se desea estar atado por consideraciones teóricas, tales compuestos
pueden ser, por ejemplo, de interés en el tratamiento de tumores
que están asociados con VEGF, especialmente aquellos tumores que
dependen de VEGF para su crecimiento. Se cree además que estos
compuestos pueden ser de interés en el tratamiento de estados
tumorales asociados tanto con VEGF como EGF, especialmente cuando un
paciente sufre una patología en la que están presentes tumores que
dependen tanto de VEGF como de EGF para su crecimiento.
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I:
en la
que:
m es un número entero de 1 a 3;
R^{1} representa halógeno o alquilo
C_{1-3};
R^{2} se selecciona de uno de los tres grupos
siguientes:
- 1)
- alquil (C_{1-5})-R^{3} (en el que R^{3} es piperidin-4-ilo que puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4};
- 2)
- alquenil (C_{2-5})-R^{3} (en el que R^{3} es como se define aquí anteriormente);
- 3)
- alquinil (C_{2-5})-R^{3} (en el que R^{3} es como se define aquí anteriormente);
y en la que cualquier grupo
alquilo, alquenilo o alquinilo puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados de hidroxi, halógeno y
amino;
o una sal o profármaco del mismo.
Preferentemente, m es 2.
Preferentemente, el grupo fenilo que tiene
(R^{1})_{m} se selecciona de un grupo
2-fluoro-4-metilfenilo,
4-cloro-2,6-difluorofenilo,
4-bromo-2,6-difluorofenilo,
4-cloro-2-fluorofenilo
y
4-bromo-2-fluorofenilo.
Más preferentemente, el grupo fenilo que tiene
(R^{1})_{m} se selecciona de
4-cloro-2-fluorofenilo
y
4-bromo-2-fluorofenilo.
Más preferentemente, el grupo fenilo que tiene
(R^{1})_{m} es
4-bromo-2-fluorofenilo.
Preferentemente, R^{2} es alquil
(C_{1-5})-R^{3} (en el que
R^{3} es como se define aquí anteriormente).
Más preferentemente, R^{2} es alquil
(C_{1-3})-R^{3} (en el que
R^{3} es como se define aquí anteriormente).
Particularmente, R^{2} es
piperidin-4-ilmetilo, en el que el
anillo de piperidina puede tener uno o dos sustituyentes tal como
se definen aquí anteriormente.
Más particularmente, R^{2} es
piperidin-4-ilmetilo, en el que el
anillo de piperidina puede tener uno o dos sustituyentes
seleccionados de alquilo C_{1-4}.
Especialmente, R^{2} es
1-metilpiperidin-4-ilmetilo.
\newpage
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula
II:
en la
que:
ma es un número entero de 1 a 3;
R^{1a} representa halógeno o alquilo
C_{1-3};
R^{2a} se selecciona de uno de los tres grupos
siguientes:
- 1)
- alquil (C_{1-5})-R^{3} (en el que R^{3} es como se define aquí anteriormente);
- 2)
- alquenil (C_{2-5})-R^{3} (en el que R^{3} es como se define aquí anteriormente);
- 3)
- alquinil (C_{2-5})-R^{3} (en el que R^{3} es como se define aquí anteriormente);
o una sal o profármaco del
mismo.
Preferentemente, ma es 2.
Preferentemente, el grupo fenilo que tiene
(R^{1a})_{ma} se selecciona de un grupo
2-fluoro-4-metilfenilo,
4-cloro-2,6-difluorofenilo,
4-bromo-2,6-difluorofenilo,
4-cloro-2-fluorofenilo
y
4-bromo-2-fluorofenilo.
Más preferentemente, el grupo fenilo que tiene
(R^{1a})_{ma} se selecciona de
4-cloro-2-fluorofenilo
y
4-bromo-2-fluorofenilo.
Más preferentemente, el grupo fenilo que tiene
(R^{1a})_{ma} es
4-bromo-2-fluorofenilo.
Preferentemente, R^{2a} es alquil
(C_{1-5})-R^{3} (en el que
R^{3} es como se define aquí anteriormente).
Más preferentemente, R^{2a} es alquil
(C_{1-3})-R^{3} (en el que
R^{3} es como se define aquí anteriormente).
Particularmente, R^{2a} es
piperidin-4-ilmetilo, en el que el
anillo de piperidina puede tener uno o dos sustituyentes tal como
se definen aquí anteriormente.
Más particularmente, R^{2a} es
piperidin-4-ilmetilo, en el que el
anillo de piperidina puede tener uno o dos sustituyentes
seleccionados de alquilo C_{1-4}.
Especialmente, R^{2a} es
1-metilpiperidin-4-ilmetilo.
Compuestos preferidos de la presente invención
incluyen:
4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(2-fluoro-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-cloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(2-fluoro-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-cloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
y
4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
y sales de los mismos,
especialmente las sales de hidrocloruro de los
mismos.
Compuestos más preferidos de la presente
invención incluyen:
4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-cloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-cloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
y
4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
y sales de los mismos,
especialmente las sales de hidrocloruro de los
mismos.
Compuestos particularmente preferidos de la
presente invención incluyen:
4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-cloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
y
4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
y sales de los mismos, especialmente las sales de hidrocloruro de
los mismos.
Compuestos más particularmente preferidos de la
presente invención incluyen:
4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
y
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
y sales de los mismos,
especialmente las sales de hidrocloruro de los
mismos.
Un compuesto especialmente preferidos de la
presente invención es
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
y sales de la misma, especialmente las sales de hidrocloruro de la
misma.
Para evitar cualquier duda, se entiende que
cuando en la presente memoria descriptiva un grupo se califica como
"anteriormente definido" o "definido anteriormente", dicho
grupo incluye la definición que tiene lugar en primer lugar y la
más amplia, así como cada una y todas las definiciones preferidas
para ese grupo. Y un convenio análogo se aplica a "en lo sucesivo
definido" o "definido en lo sucesivo".
En la presente memoria descriptiva, excepto que
se establezca de otro modo, el término "alquilo" incluye grupos
alquilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero las
referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo"
son específicas para la versión de cadena lineal únicamente. Un
convenio análogo se aplica a otros términos genéricos. Excepto que
se establezca de otro modo, el término "alquilo" se refiere
ventajosamente a cadenas con 1 a 5 átomos de carbono,
preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono. En la presente memoria
descriptiva, el término "alcoxi", excepto que se establezca de
otro modo, incluye grupos "alquilo"-O-, en los que
"alquilo" es como se define anteriormente. En la presente
memoria descriptiva, el término "arilo", excepto que se
establezca de otro modo, incluye la referencia a un grupo arílico
C_{6-10} que puede llevar, si se desea, uno o más
sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alcoxi, nitro,
trifluorometilo y ciano (en los que alquilo y alcoxi son como se
han definido anteriormente). En la presente memoria descriptiva, el
término "ariloxi", excepto que se establezca de otro modo,
incluye grupos "arilo"-O-, en los que "arilo" es como se
ha definido anteriormente. En la presente memoria descriptiva, el
término "sulfoniloxi" se refiere a grupos alquilsulfoniloxi y
arilsulfoniloxi, en los que "alquilo" y "arilo" son como
se han definido anteriormente. El término "alcanoilo", tal
como se utiliza en la presente memoria, excepto que se establezca de
otro modo, incluye formilo y grupos alquil-C=0, en
los que "alquilo" es como se ha definido anteriormente, por
ejemplo alcanoilo C_{2} es etanoílo y se refiere a
CH_{3}-C=O, alcanoílo C_{1} es formilo y se
refiere a CHO. En la presente memoria descriptiva, excepto que se
establezca de otro modo, el término "alquenilo" incluye grupos
alquenilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero las
referencias a grupos alquenilo individuales, tales como
2-butenilo, son específicas para la versión de
cadena lineal únicamente. Excepto que se establezca de otro modo, el
término "alquenilo" se refiere ventajosamente a cadenas de 2 a
5 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 5 átomos de carbono. En
la presente memoria descriptiva, excepto que se establezca de otro
modo, el término "alquinilo" incluye grupos alquinilo tanto de
cadena lineal como ramificada, pero las referencias a grupos
alquinilo individuales, tales como 2-butinilo, son
específicas para la versión de cadena lineal únicamente. Excepto que
se establezca de otro modo, el término "alquinilo" se refiere
ventajosamente a cadenas de 2 a 5 átomos de carbono, preferiblemente
de 3 a 5 átomos de carbono.
En la fórmula I, como se define aquí
anteriormente, el hidrógeno estará presente en las posiciones 2, 5 y
8 del grupo de quinazolina.
En el contexto de la presente invención, debe
entenderse que un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo
puede mostrar el fenómeno de tautomería, y que los dibujos de las
fórmulas comprendidos en esta memoria descriptiva pueden
representar solamente una de las formas tautómeras posibles. Debe
entenderse que la invención abarca cualquier forma tautómera que
inhiba la actividad de las tirosina quinasas receptoras de VEGF, y
no debe limitarse meramente a una forma tautómera cualquiera
utilizada en los dibujos de las fórmulas.
Asimismo, debe entenderse que ciertos compuestos
de la fórmula I, y sus sales, pueden existir en formas solvatadas y
en formas no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas.
Debe entenderse que la invención abarca la totalidad de tales
formas solvatadas que inhiban la actividad de las tirosina quinasas
receptoras de VEGF.
Para evitar cualquier duda, se debe entender
que, en un compuesto de la fórmula I, cuando R^{2} es, por
ejemplo, un grupo de la fórmula (alquenil
C_{2-5})R^{3}, es el resto alquenílico de
C_{2-5} el que está unido a -O-, y se aplica un
convenio análogo a otros grupos. Cuando R^{2} es un grupo
1-R^{3}-prop-1-en-3-ilo,
el grupo R^{3} está unido al primer carbono, y el tercer carbono
está enlazado a -O-; de forma similar, cuando R^{2} es un grupo
2-R^{3}-pent-3-en-5-ilo,
el grupo R^{3} está unido al segundo carbono, y el quinto carbono
es el que está enlazado a -O-; y se aplica un convenio análogo a
otros grupos.
Los compuestos de fórmula I se pueden
administrar en forma de un profármaco que se rompe en el cuerpo
humano o animal para dar un compuesto de la fórmula I. Los ejemplos
de profármacos incluyen ésteres hidrolizable in vivo de un
compuesto de la fórmula I.
En la técnica se conocen diversas formas de
profármacos. Para ejemplos de tales derivados de profármacos,
véase:
- a)
- Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al (Academic Press, 1985);
- b)
- A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
- c)
- H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
- d)
- H. Bundgaard, et al, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77 285 (1988); y
- e)
- N. Kakeya, et al, Chem. Pharm. Bull, 32, 692 (1984).
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de fórmula I que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres
inorgánicos, tales como ésteres de fosfato (incluyendo ésteres
cíclicos fosforamídicos) y éteres
\alpha-aciloxialquílicos y compuestos
relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo del
éster, se rompen para dar el grupo o grupos hidroxi primitivos. Los
ejemplos de éteres \alpha-aciloxialquílicos
incluyen acetoximetoxi y
2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una
selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in
vivo para hidroxilo incluye alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo,
y benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar
ésteres de carbonato de etilo), dialquilcarbamoilo y
N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo
(para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Los
ejemplos de sustituyentes sobre benzoilo incluyen morfolino y
piperazino enlazados a través de un átomo de nitrógeno anular, vía
un grupo metilénico, a la posición 3 ó 4 del anillo de benzoilo.
La presente invención se refiere a los
compuestos de fórmula I como se definen anteriormente en esta
memoria, así como a sus sales. Las sales para uso en composiciones
farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden
ser útiles otras sales en la producción de los compuestos de fórmula
I y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales
farmacéuticamente aceptables de la invención pueden incluir, por
ejemplo, sales de adición de ácidos de los compuestos de fórmula I
como se definen anteriormente en esta memoria, que son
suficientemente básicos para formar sales de este tipo. Dichas
sales de adición de ácidos incluyen, por ejemplo, sales con ácidos
inorgánicos u orgánicos que proporcionan aniones farmacéuticamente
aceptables, como sucede con los haluros de hidrógeno (especialmente
los ácidos clorhídrico o bromhídrico, de los cuales es
particularmente preferido el ácido clorhídrico) o con los ácidos
sulfúrico o fosfórico, o con los ácidos trifluoroacético, cítrico o
maleico. Además, cuando los compuestos de fórmula I son
suficientemente ácidos, se pueden formar sales farmacéuticamente
aceptables con una base inorgánica u orgánica que proporcione un
catión farmacéuticamente aceptable. Tales sales con bases
inorgánicas u orgánicas incluyen, por ejemplo, una sal de metal
alcalino, tal como una sal de sodio o de potasio, una sal de metal
alcalino-térreo, tal como una sal de calcio o de
magnesio, una sal de amonio o, por ejemplo, una sal con metilamina,
dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)amina.
Un compuesto de la fórmula I, o una sal del
mismo, y otros compuestos de la invención (como se definen más
adelante en esta memoria) se pueden preparar por cualquier
procedimiento que se sabe que es aplicable para la preparación de
compuestos químicamente afines. Tales procedimientos incluyen, por
ejemplo, los ilustrados en las Publicaciones de Solicitudes de
Patentes Europeas, nº 0520722, 0566226, 0602851 y 0635498, y en las
Publicaciones de Solicitudes de Patentes Internacionales nº WO
97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, y WO 98/13354. Tales
procedimientos se proporcionan como una característica adicional de
la invención, y son como se describen más adelante en esta memoria.
Los materiales de partida necesarios se pueden obtener por
procedimientos estándares de química orgánica. La preparación de
dichos materiales de partida se describe dentro de los Ejemplos no
limitantes que se acompañan. Como alternativa, los materiales de
partida necesarios se pueden obtener por procedimientos análogos a
los ilustrados, que están dentro de la pericia normal de un experto
en Química Orgánica.
Así pues, los procedimientos (a) a (d) y (i) a
(iv) siguientes constituyen características adicionales de la
presente invención.
(a) Los compuestos de fórmula I y sus sales se
pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula
III:
(en la que R^{2} es como se define aquí
anteriormente, y L^{1} es un resto desplazable), con un compuesto
de fórmula IV:
(en la que R^{1} y m son como se
definen aquí anteriormente) para obtener de ese modo compuestos de
fórmula I y sus sales. Un resto desplazable conveniente L^{1} es,
por ejemplo, un halógeno, un grupo alcoxi (preferiblemente alcoxi
C_{1-4}), ariloxi o sulfoniloxi, por ejemplo un
grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, metanosulfoniloxi o
tolueno-4-sulfoniloxi.
La reacción se efectúa ventajosamente en
presencia de un ácido o de una base. Tal ácido es, por ejemplo, un
ácido inorgánico anhidro, tal como cloruro de hidrógeno. Tal base
es, por ejemplo, una amina básica orgánica tal como, por ejemplo,
piridina, 2,6-lutidina, colidina,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina,
N-metilmorfolina o
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o de
metal alcalino-térreo, por ejemplo carbonato sódico,
carbonato potásico, carbonato cálcico, hidróxido sódico o hidróxido
potásico. Como alternativa, tal base es, por ejemplo, un hidruro de
metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio, o un amiduro de metal
alcalino o de metal alcalino-térreo, por ejemplo
amiduro de sodio o bis(trimetilsilil)amiduro de
sodio. La reacción se efectúa preferiblemente en presencia de un
disolvente o diluyente inerte, por ejemplo un alcanol o éster, tal
como metanol, etanol, 2-propanol o acetato de etilo,
un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno,
triclorometano o tetracloruro de carbono, un éter tal como
tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente de
hidrocarburo aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico
dipolar tal como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona o
dimetilsulfóxido. La reacción se efectúa convenientemente en un
intervalo de temperatura de, por ejemplo, 10 a 150ºC,
preferiblemente en el intervalo de 20 a 80ºC.
El compuesto de la invención se puede obtener a
partir de este procedimiento en forma de la base libre o, como
alternativa, se puede obtener en forma de una sal con el ácido de la
fórmula H-L^{1}, en la que L^{1} tiene el
significado definido aquí anteriormente. Cuando se desee obtener la
base libre a partir de la sal, ésta se puede tratar con una base
como se define aquí anteriormente, usando un procedimiento
convencional.
(b) Los compuestos de fórmula I y sus sales se
pueden preparar haciendo reaccionar, convenientemente en presencia
de una base como se define aquí anteriormente, un compuesto de
fórmula V:
(en la que m y R^{1} son como se definen aquí
anteriormente) con un compuesto de fórmula VI:
(VI)R^{2}-L^{1}
(en la que R^{2} y L^{1} son
como se definen aquí anteriormente); L^{1} es un resto
desplazable, por ejemplo un grupo halógeno o sulfoniloxi, tal como
un grupo bromo o metanosulfoniloxi. Convenientemente, L^{1} es un
grupo O-^{+}P(Y)_{3} (en el que Y
es butilo o fenilo) y, en tales casos, el compuesto de fórmula VI
se forma convenientemente in situ. La reacción se efectúa
preferiblemente en presencia de una base (como se define aquí
anteriormente en el procedimiento (a)), y ventajosamente en
presencia de un disolvente o diluyente inerte (como se define aquí
anteriormente en el procedimiento (a)), ventajosamente a una
temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC,
convenientemente a alrededor de
50ºC.
(c) Los compuestos de la fórmula I y sus sales
se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula
VII:
con un compuesto de la fórmula
VIII:
(VIII)R^{2}-O-H
\newpage
(en la que L^{1}, R^{1},
R^{2} y m son todos como se definen aquí anteriormente). La
reacción se puede efectuar convenientemente en presencia de una
base (como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)), y
ventajosamente en presencia de un disolvente o diluyente inerte
(como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)),
ventajosamente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10
a 150ºC, convenientemente a alrededor de
100ºC.
(d) Los compuestos de la fórmula I y sus sales
se pueden preparar desprotegiendo un compuesto de la fórmula
IX:
en la que R^{1} y m son todos
como se definen aquí anteriormente, y R^{4} representa un grupo
R^{2} protegido, en el que R^{2} es como se define aquí
anteriormente pero adicionalmente tiene uno o más grupos
protectores P^{2}. La elección del grupo protector P^{2} está
dentro del conocimiento normal de un químico orgánico, por ejemplo
la incluida en los textos normales tales como "Protective Groups
in Organic Synthesis" T.W. Greene y R.G.M. Wuts, 2ª Ed. Wiley
1991. Preferiblemente, P^{2} es un grupo protector tal como un
carbamato (alcoxicarbonilo) (tal como, por ejemplo,
terc-butoxicarbonilo, terc-amiloxicarbonilo,
ciclobutoxicarbonilo, propoxicarbonilo, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, aliloxicarbonilo o
benciloxicarbonilo). Más preferiblemente, P^{2} es
terc-butoxicarbonilo. La reacción se efectúa preferiblemente
en presencia de un ácido. Tal ácido es, por ejemplo, un ácido
inorgánico, tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, o
un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, ácido
trifluorometanosulfónico. La reacción se puede efectuar en
presencia de un disolvente inerte, tal como cloruro de metileno,
triclorometano, y en presencia de trazas de agua. La reacción se
efectúa convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por
ejemplo, 10-100ºC, preferiblemente en el intervalo
de
20-80ºC.
(i) Los compuestos de fórmula III y sus sales,
en los que L^{1} es halógeno, se pueden preparar, por ejemplo,
halogenando un compuesto de fórmula X:
(en la que R^{2} es como se
define aquí
anteriormente).
Los agentes halogenantes convenientes incluyen
haluros de ácidos inorgánicos, por ejemplo cloruro de tionilo,
cloruro de fósforo (III), oxicloruro de fósforo (V) y cloruro de
fósforo (V). La reacción de halogenación se efectúa
convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte,
tal como, por ejemplo, un disolvente halogenado tal como cloruro de
metileno, triclorometano o tetracloruro de carbono, o en un
disolvente de hidrocarburo aromático, tal como benceno o tolueno.
La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura en el
intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC, preferiblemente en el
intervalo de 40 a 100ºC.
\newpage
Los compuestos de fórmula X y sus sales se
pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de
la fórmula XI:
(en la que L^{1} es como se
define aquí anteriormente) con un compuesto de fórmula VIII como se
define aquí anteriormente. La reacción se puede efectuar
convenientemente en presencia de una base (como se define aquí
anteriormente en el procedimiento (a)), y ventajosamente en
presencia de un disolvente o diluyente inerte (como se define aquí
anteriormente en el procedimiento (a)), ventajosamente a una
temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC,
convenientemente a alrededor de
100ºC.
Los compuestos de fórmula X y sus sales también
se pueden preparar ciclando un compuesto de la fórmula XII:
(en la que R^{2} es como se
define aquí anteriormente, y A' es un grupo hidroxi, alcoxi
(preferiblemente alcoxi C_{1-4}) o amino), para
formar de ese modo un compuesto de fórmula X o una sal del mismo. La
ciclación se puede efectuar haciendo reaccionar un compuesto de la
fórmula XII, en la que A^{1} es un grupo hidroxi o alcoxi, con
formamida o un equivalente de la misma eficaz para provocar la
ciclación con lo que se obtiene un compuesto de fórmula X o una sal
del mismo, tal como cloruro de
[3-(dimetilamino)-2-azaprop-2-eniliden]dimetilamonio.
La ciclación se efectúa convenientemente en presencia de formamida
como disolvente, o en presencia de un disolvente o diluyente inerte
tal como un éter, por ejemplo 1,4-dioxano. La
ciclación se efectúa convenientemente a una temperatura elevada,
preferiblemente en el intervalo de 80 hasta 200ºC. Los compuestos de
fórmula X también se pueden preparar ciclando un compuesto de la
fórmula XII, en la que A'es un grupo amino, con ácido fórmico o un
equivalente del mismo eficaz para provocar la ciclación, con lo que
se obtiene un compuesto de fórmula X o una sal del mismo. Los
equivalentes de ácido fórmico eficaces para provocar la ciclación
incluyen, por ejemplo, un
trialcoxi(C_{1-4})metano, por
ejemplo trietoximetano y trimetoximetano. La ciclación se efectúa
convenientemente en presencia de una cantidad catalítica de un ácido
anhidro, tal como ácido sulfónico, por ejemplo ácido
p-toluenosulfónico, y en presencia de un disolvente
o diluyente inerte, tal como, por ejemplo, un disolvente halogenado
tal como cloruro de metileno, triclorometano o tetracloruro de
carbono, un éter tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, o un
disolvente de tipo hidrocarburo aromático, tal como tolueno. La
ciclación se efectúa convenientemente a una temperatura en el
intervalo de, por ejemplo, 10 a 100ºC, preferiblemente en el
intervalo de 20 a
50ºC.
Los compuestos de fórmula XII y sus sales se
pueden preparar, por ejemplo reduciendo el grupo nitro en un
compuesto de la fórmula XIII:
(en la que R^{2} y A' son como se
definen aquí anteriormente), para producir un compuesto de fórmula
XII como se define aquí anteriormente. La reducción del grupo nitro
se puede efectuar convenientemente mediante cualquiera de los
procedimientos conocidos para tal transformación. La reducción se
puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante hidrogenación de una
disolución del nitrocompuesto en presencia de un disolvente o
diluyente inerte como se define aquí anteriormente, en presencia de
un metal eficaz para catalizar las reacciones de hidrogenación, tal
como paladio o platino. Un agente reductor adicional es, por
ejemplo, un metal activado, tal como hierro activado (producido,
por ejemplo, lavando polvo de hierro con una disolución diluida de
un ácido, tal como ácido clorhídrico). De este modo, por ejemplo,
la reducción se puede efectuar calentando el nitrocompuesto y el
metal activado en presencia de un disolvente o diluyente, tal como
una mezcla de agua y alcohol, por ejemplo metanol o etanol, hasta
una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 50 a 150ºC,
convenientemente a alrededor de
70ºC.
Los compuestos de la fórmula XIII y sus sales se
pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de
la fórmula XIV:
(en la que L^{1} y A^{1} son
como se definen aquí anteriormente) con un compuesto de la fórmula
VIII como se define aquí anteriormente, para dar un compuesto de la
fórmula XIII. La reacción de los compuestos de fórmulas XIV y VIII
se efectúa convenientemente en condiciones como se describen para el
procedimiento (c) aquí
anteriormente.
Los compuestos de fórmula XIII y sus sales
también se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula XV:
(en la que A^{1} es como se
define aquí anteriormente) con un compuesto de la fórmula VI como se
define aquí anteriormente, para producir un compuesto de fórmula
XIII como se define aquí anteriormente. La reacción de los
compuestos de fórmulas XV y VI se efectúa convenientemente en
condiciones como se describen para el procedimiento (b) aquí
anteriormente.
Los compuestos de fórmula III y sus sales
también se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula XVI:
(en la que L^{2} representa un
resto protector desplazable) con un compuesto de la fórmula VI como
se define aquí anteriormente, para obtener de ese modo un compuesto
de fórmula III en la que L^{1} está representado por
L^{2}.
Se usa convenientemente un compuesto de fórmula
XVI en la que L^{2} representa un grupo fenoxi que puede, si se
desea, tener hasta 5 sustituyentes, preferiblemente hasta 2
sustituyentes, seleccionados de halógeno, nitro y ciano. La
reacción se puede efectuar convenientemente en condiciones como se
describen para el procedimiento (b) aquí anteriormente.
Los compuestos de fórmula XVI y sus sales como
se definen aquí anteriormente se pueden preparar, por ejemplo,
desprotegiendo un compuesto de fórmula XVII:
(en la que L^{2} es como se
define aquí anteriormente, y P^{1} representa un grupo protector
de hidroxi fenólico). La elección del grupo protector de hidroxi
fenólico P^{1} está dentro del conocimiento estándar de un
químico orgánico, por ejemplo el incluido en los textos estándares
tales como "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W.
Greene y R.G.M. Wuts, 2ª ed. Wiley 1991, incluyendo éteres (por
ejemplo, metilo, metoximetilo, alilo y bencilo, y bencilo
sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alcoxi
C_{1-4} y nitro), éteres de sililo (por ejemplo,
t-butildifenilsililo y
t-butildimetilsililo), ésteres (por ejemplo, acetato
y benzoato) y carbonatos (por ejemplo, metilo y bencilo, y bencilo
sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alcoxi
C_{1-4} y nitro). La desprotección se puede
efectuar mediante técnicas bien conocidas en la bibliografía, por
ejemplo en las que P^{1} representa un grupo bencilo. La
desprotección se puede efectuar mediante hidrogenolisis o mediante
tratamiento con ácido
trifluoroacético.
La eliminación de tal grupo protector de hidroxi
fenólico se puede efectuar mediante cualquiera de los procedimientos
conocidos para tal transformación, incluyendo aquellas condiciones
de reacción indicadas en los textos estándares tales como las
indicadas aquí anteriormente, o mediante un procedimiento
relacionado. Las condiciones de reacción son preferiblemente
aquellas en las que el derivado hidroxi se produce sin reacciones no
deseadas en otros sitios en los compuestos de partida o los
compuestos producidos. Por ejemplo, cuando el grupo protector
P^{1} es acetato, la transformación se puede efectuar
convenientemente mediante tratamiento del derivado quinazolínico
con una base tal como se define aquí anteriormente, y que incluye
amoníaco, y sus derivados mono- y dialquilados, preferiblemente en
presencia de un disolvente o codisolvente prótico, tal como agua o
un alcohol, por ejemplo metanol o etanol. Tal reacción se puede
efectuar en presencia de un disolvente o diluyente inerte adicional
como se define aquí anteriormente, y a una temperatura en el
intervalo de 0 a 50ºC, convenientemente a alrededor de 20ºC.
Si se desea, un compuesto de fórmula III se
puede convertir en otro compuesto de fórmula III en la que el resto
L^{1} es diferente. De este modo, por ejemplo, un compuesto de
fórmula III en la que L^{1} es distinto de halógeno, por ejemplo
fenoxi opcionalmente sustituido, se puede convertir en un compuesto
de fórmula III, en la que L^{1} es halógeno, mediante hidrólisis
de un compuesto de fórmula III (en la que L^{1} es distinto de
halógeno), para producir un compuesto de fórmula X como se define
aquí anteriormente, seguido de la introducción del haluro en el
compuesto de fórmula X, así obtenido como se define aquí
anteriormente, para producir un compuesto de fórmula III en la que
L^{1} representa halógeno.
(ii) Los compuestos de fórmula V como se definen
aquí anteriormente, y sus sales, se pueden obtener desprotegiendo
el compuesto de fórmula XVIII:
\newpage
(en la que R^{1}, P^{1} y m son
como se definen aquí anteriormente), mediante un procedimiento, por
ejemplo, como se describe en (i)
anteriormente.
Los compuestos de la fórmula XVIII y sus sales
se pueden obtener haciendo reaccionar compuestos de las fórmulas
XVII y IV como se definen aquí anteriormente, en las condiciones
descritas en (a) aquí anteriormente, para dar un compuesto de la
fórmula XVIII o su sal.
(iii) Los compuestos de fórmula VII y sus sales,
como se definen aquí anteriormente, se pueden obtener haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula XIX:
(en la que L^{1} es como se
define aquí anteriormente, y L^{1} en las posiciones 4 y 7 pueden
ser iguales o diferentes) con un compuesto de fórmula IV como se
define aquí anteriormente, efectuándose la reacción, por ejemplo,
mediante un procedimiento como se describe en (a)
anteriormente.
(iv) Un compuesto de fórmula IX se puede
preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V como se
define aquí anteriormente con un compuesto de la fórmula XX:
(XX)R^{4}-L^{1}
en la que R^{4} y L^{1} son
como se definen aquí anteriormente, en las condiciones descritas en
(b) aquí anteriormente, para dar un compuesto de la fórmula IX o su
sal. La reacción se efectúa preferiblemente en presencia de una
base (como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)), y
ventajosamente en presencia de un disolvente o diluyente inerte
(como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)),
ventajosamente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo,
10 a 150ºC, convenientemente en el intervalo de
20-50ºC.
Cuando se requiera una sal farmacéuticamente
aceptable de un compuesto de la fórmula I, se puede obtener, por
ejemplo, haciendo reaccionar dicho compuesto con, por ejemplo, un
ácido, usando un procedimiento convencional, teniendo el ácido un
anión farmacéuticamente aceptable, o se puede obtener haciendo
reaccionar dicho compuesto con una base mediante un procedimiento
convencional.
La identificación de compuestos que inhiben
potentemente la actividad de tirosina quinasa asociada con los
receptores de VEGF, tales como Flt y/o KDR, y que inhiben la
angiogénesis y/o la permeabilidad vascular incrementada es deseable
y es el objeto de la presente invención. Estas propiedades se pueden
evaluar, por ejemplo, usando uno o más de los procedimientos
expuestos a continuación:
Este ensayo determina la capacidad de un
compuesto de ensayo para inhibir la actividad de las tirosina
quinasas. Se puede obtener ADN, que codifica dominios citoplásmicos
de los receptores de VEGF o del factor de crecimiento epidérmico
(EGF), mediante síntesis génica total (Edwards M, International
Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987), o
mediante clonación. Éstos se pueden expresar luego en un sistema de
expresión adecuado, para obtener polipéptidos con actividad de
tirosina quinasa. Por ejemplo, se ha encontrado que los dominios
citoplásmicos de receptores de VEGF y EGF, que se obtuvieron por
expresión de proteína recombinante en células de insecto, exhiben
actividad intrínseca de tirosina quinasa. En el caso del receptor
Flt de VEGF (número de acceso a Genbank X51602), se aisló un
fragmento de ADN, de 1,7 kb, que codifica la mayor parte del dominio
citoplásmico, comenzando con metionina 783 e incluyendo el codón de
terminación, descrito por Shibuya (Oncogene, 1990, 5:
519-524), a partir de ADNc, y se clonó en un vector
de transposición de baculovirus (por ejemplo, pAcYM1 (véase The
Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L.A. King y R.D.
Possee, Chapman y Hall, 1992), o pAc360, o pBlueBacHis (disponible
de Invitrogen Corporation)). Este constructo recombinante se
co-transfectó en células de insecto (por ejemplo,
Spodoptera frugiperda 21(Sf21)) con ADN vírico (por ejemplo,
Pharmingen BaculoGold), para preparar baculovirus recombinante.
(Los detalles de los métodos para el ensamblaje de moléculas de ADN
recombinante, y la preparación y uso de baculovirus recombinante, se
pueden encontrar en textos estándares, por ejemplo Sambrook et
al, 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2ª edición,
Cold Spring Harbour Laboratory Press, y en O'Reilly et al,
1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W. H.
Freeman and Co, Nueva York). Para otras tirosina quinasas para uso
en ensayos, se pueden clonar fragmentos citoplásmicos que parten de
metionina 806 (KDR, número de acceso a Genbank L04947), y metionina
668 (receptor de EGF, número de acceso a Genbank X00588), y se
pueden expresar de manera similar.
Para la expresión de la actividad de la tirosina
quinasa cFlt, se infectaron células Sf21 con virus recombinante de
cFlt puro de placa, a una multiplicidad de infección de 3, y se
recogieron 48 horas más tarde. Las células recogidas se lavaron con
disolución salina tamponada con fosfato (PBS), enfriada en hielo
(fosfato de sodio 10 mM, pH 7,4, cloruro de sodio 138 mM, cloruro
de potasio 2,7 mM), y se resuspendieron luego en HNTG/PMSF enfriado
en hielo (Hepes 20 mM, pH 7,5, cloruro de sodio 150 mM, glicerina al
10% v/v, Triton X100 al 1% v/v, cloruro de magnesio 1,5 mM, ácido
etilenglicol-bis(\betaaminoetil
éter)-N,N,N',N'-tetraacético (EGTA)
1 mM, PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo) 1 mM; el PMSF se añade
inmediatamente antes de su utilización, a partir de una disolución
100 mM en metanol recientemente preparada), utilizando 1 ml de
HNTG/PMSF por 10 millones de células. La suspensión se centrifugó
durante 10 minutos a 13.000 rpm a 4ºC, se retiró el sobrenadante
(lote de enzima), y se guardó en partes alícuotas a -70ºC. Cada
nuevo lote de lote de enzima se tituló en el ensayo por dilución
con diluyente de enzima (Hepes 100 mM, pH 7,4, ortovanadato de
sodio 0,2 mM, Triton X100 al 0,1% v/v, ditiotreitol 0,2 mM). Para
un lote típico, el lote de enzima se diluye en relación 1 a 2000
con diluyente de enzima, y se utilizan 50 \mul de enzima diluida
para cada pocillo de ensayo.
Se preparó una disolución madre de sustrato a
partir de un copolímero aleatorio que contenía tirosina, por
ejemplo Poly(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), se guardó
como lote de 1 mg/ml en PBS a -20ºC, y se diluyó en relación 1 a
500 con PBS para recubrimiento de las placas.
El día anterior al ensayo, se dispensaron 100
\mul de disolución de sustrato diluida en todos los pocillos de
las placas de ensayo (inmunoplacas Nunc maxisorp de 96 pocillos),
las cuales se cerraron herméticamente y se dejaron durante una noche
a 4ºC.
El día del ensayo, se desechó la disolución de
sustrato, y los pocillos de las placas de ensayo se lavaron una
sola vez con PBST (PBS que contenía 0,05% v/v de Tween 20) y una
sola vez con Hepes 50 mM, pH 7,4.
Los compuestos de ensayo se diluyeron con
dimetilsulfóxido (DMSO) al 10%, y se transfirieron 25 \mul de
compuesto diluido a los pocillos en las placas de ensayo lavadas.
Los pocillos de control "total" contenían DMSO al 10%, en
lugar de compuesto. Se añadieron 25 microlitros de cloruro de
manganeso (II) 40 mM, que contenía 8 \muM de
adenosin-5'-trifosfato (ATP), a
todos los pocillos de ensayo, excepto a los pocillos de control
"blanco", que contenían cloruro de manganeso (II) sin ATP. Para
iniciar las reacciones, se añadieron a cada pocillo 50 \mul de
enzima recientemente diluida, y las placas se incubaron a
temperatura ambiente durante 20 minutos. Se desechó luego el
líquido, y los pocillos se lavaron dos veces con PBST. Se añadieron
a cada pocillo cien microlitros de anticuerpo IgG
anti-fosfotirosina de ratón (Upstate Biotechnology
Inc., producto 05-321), diluido en relación 1 a
6000 con PBST que contenía 0,5% p/v de sero-albúmina
bovina (BSA), y las placas se incubaron durante 1 hora a
temperatura ambiente antes de desechar el líquido y lavar dos veces
los pocillos con PBST. Se añadieron cien microlitros de anticuerpo
anti-Ig de ratón de oveja, enlazado a peroxidasa de
rábano picante (HRP) (Amersham, producto NXA 931), diluido en
relación 1 a 500 con PBST que contenía 0,5% p/v de BSA, y las
placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de
desechar el líquido y lavar dos veces los pocillos con PBST. Se
añadieron a cada pocillo cien microlitros de disolución de
2,2'-azino-bis(ácido
3-etilbenzo-tiazolin-6-sulfónico)
(ABTS), recién preparada utilizando un comprimido de ABTS de 50 mg
(Boehringer 1204 521) en 50 ml de tampón de
citrato-fosfato 50 mM recientemente preparado pH
5,0 + 0,03% de perborato de sodio (producido con 1 cápsula de
tampón de citrato-fosfato con perborato de sodio
(PCSB) (Sigma P4922) por 100 ml de agua destilada). Las placas se
incubaron después durante 20-60 minutos a
temperatura ambiente hasta que el valor de la densidad óptica de
los pocillos de control "total", medido a 405 nm usando un
espectrofotómetro de lectura de placas, fue aproximadamente 1,0.
Los valores de control "blanco" (sin ATP) y "total" (sin
compuesto) se usaron para determinar el intervalo de dilución del
compuesto de ensayo que daba un 50% de inhibición de la actividad
de enzima.
Este ensayo determina la capacidad de un
compuesto de ensayo para inhibir la proliferación de las células
endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC), estimulada por
factores de crecimiento.
Se aislaron células HUVEC en MCDB 131 (Gibco
BRL) + suero de ternero fetal (FCS) al 7,5% v/v, y se extendieron
en placas (en la pasada 2 a 8), en MCDB 131 + FCS al 2% v/v + 3
\mug/ml de heparina + 1 \mug/ml de hidrocortisona, a una
concentración de 1000 células/pocillo, en placas de 96 pocillos.
Después de un mínimo de 4 horas, aquéllas se dosificaron con el
factor de crecimiento apropiado (a saber, VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml
o b-FGF 0,3 ng/ml) y compuesto. Se incubaron luego
los cultivos durante 4 días a 37ºC con dióxido de carbono al 7,5%.
El día 4, los cultivos se pulsaron con 1 \muCi/pocillo de
timidina tritiada (producto de Amersham TRA 61), y se incubaron
durante 4 horas. Las células se recogieron usando un cosechador de
placas de 96 pocillos (Tomtek), y se ensayaron luego para
determinar la incorporación de tritio con un contador de placas
Beta. Se usó la incorporación de radioactividad en las células,
expresada como cpm, para medir la inhibición de la proliferación
celular estimulada por el factor de crecimiento por los
compuestos.
Este ensayo mide la capacidad de los compuestos
para inhibir el crecimiento de tumores sólidos.
Se establecieron xenoinjertos de tumor
CaLu-6 en el flanco de ratones hembra atímicos
Suizos nu/nu, mediante inyección subcutánea de 1 x 10^{6}
células CaLu-6/ratón en 100 \mul de una disolución
al 50% (v/v) de Matrigel en medio de cultivo libre de suero. Diez
días después del implante celular, los ratones se agruparon en
grupos de 8-10, para lograr volúmenes medios de
grupo comparables. Los tumores se midieron usando calibres Vernier,
y los volúmenes se calcularon como: (l x w) x \sqrt
(l x w) x (\pi/6), en la que l es el
diámetro más grande, y w es el diámetro perpendicular al
diámetro más grande. Los compuestos de ensayo se administraron
oralmente una vez al día, durante un mínimo de 21 días, y los
animales del control recibieron diluyente del compuesto. Los
tumores se midieron dos veces a la semana. El nivel de inhibición
del crecimiento se calculó comparando el volumen medio del tumor del
grupo del control frente al grupo de tratamiento, y la
significación estadística se determinó usando la prueba de la
t de Student y el ensayo de la suma de rangos de
Mann-Whitney. El efecto inhibidor del tratamiento
con el compuesto se consideró significativo cuando p<0,05.
El perfil toxicológico de compuestos de la
presente invención se puede evaluar, por ejemplo, usando un estudio
de 14 días con ratas como se describe a continuación.
Este ensayo mide la actividad de compuestos para
aumentar la zona de hipertrofia en los cartílagos de crecimiento
femorales del fémur distal y de la tibia proximal, y permite la
evaluación de cambios histopatológicos en otros
tejidos.
tejidos.
La angiogenesis es un suceso esencial en la
osificación endocondrial durante el alargamiento de huesos largos,
y se ha sugerido que la invasión vascular de los cartílagos de
crecimiento depende de la producción de VEGF por condrocitos
hipertróficos. Se ha demostrado la expansión de la zona de
condrocitos hipertróficos y la inhibición de la angiogenesis tras
el tratamiento con agentes que secuestran específicamente a VEGF,
tales como, por ejemplo, (i) una proteína quimérica receptora de
VEGF soluble (Flt-(1-3)-IgG), en
ratones (Gerber, H-P., Vu, T.H., Ryan, A.M.,
Kowalski, J., Werb, Z. y Ferrara, N. VEGF couples hypertrophic
cartilage remodelling, ossification and angiogenesis during
endochondral bone formation, Nature Med., 5:
623-628, 1999), y (ii) un anticuerpo anti IgG1
monoclonal de VEGF humanizado recombinante en macacos (Ryan, A.M.,
Eppler, D.B., Hagler, K.E., Bruner, RH., Thomford, P.J., Hall, RL.,
Shopp, G.M. y O'Niell, C.A. Preclinical Safety Evaluation of
rhuMAbVEGF, an antiangiogenic humanised monoclonal antibody, Tox.
Path., 27: 78-86, 1999).
Por lo tanto, un inhibidor de la actividad de
tirosina quinasa receptora de VEGF debe también inhibir la invasión
vascular de cartílago, y aumentar la zona de hipertrofia en los
cartílagos de crecimiento femorales del fémur distal y de la tibia
proximal en animales en crecimiento.
Los compuestos se formularon inicialmente
mediante suspensión en una disolución al 1% (v/v) de monooleato de
polioxietilen(20)-sorbitan en agua
desionizada, moliendo en un molino de bolas a 4ºC durante toda la
noche (al menos 15 horas). Los compuestos se resuspendieron
mediante agitación, inmediatamente antes de la dosificación. A
ratas jóvenes Alderley Park (derivadas de Wistar, de
135-150 g de peso, de 4 a 8 semanas,
5-6 por grupo) se les dosificó, una vez al día
mediante alimentación oral, durante 14 días consecutivos, compuesto
(a 0,25 ml/100 g de peso corporal) o vehículo. En el decimoquinto
día, los animales se sacrificaron usando una concentración
creciente de dióxido de carbono, y se realizó una necropsia. Se
recogió un conjunto de tejidos, que incluyeron las articulaciones
femoro-tibiales, y se procesaron mediante técnicas
histológicas estándares para producir secciones en cera de
parafina. Las secciones histológicas se tiñeron con hematoxilina y
eosina, y se examinaron mediante microscopia de luz visible para la
histopatología. Las áreas de cartílagos de crecimiento femoral del
fémur distal y de la tibia proximal se midieron en secciones de
fémur y de tibia usando análisis de imágenes morfométrico. El
incremento en la zona de hipertrofia se determinó comparando el área
media del cartílago de crecimiento de grupo de control frente a la
del grupo de tratamiento, y se determinó la significación
estadística usando la prueba de la t de Student de una cola. El
efecto inhibidor del tratamiento con compuesto se consideró
significativo cuando
p<0,05.
p<0,05.
Aunque las propiedades farmacológicas de los
compuestos de fórmula I varían con el cambio estructural, en
general la actividad que poseen los compuestos de la fórmula I se
puede demostrar a las siguientes concentraciones o dosis en uno o
más de los ensayos (a), (b), (c) y (d):
- Ensayo (a): - IC_{50} en el intervalo de, por ejemplo, < 5 \muM;
- Ensayo (b): - IC_{50} en el intervalo de, por ejemplo, 0,001-5 \muM;
- Ensayo (c): - Actividad en el intervalo de, por ejemplo, 0,1-100 mg/kg;
- Ensayo (d): - Actividad en el intervalo de, por ejemplo, 0,1-100 mg/kg.
Según un aspecto de la presente invención, los
compuestos de fórmula I, evaluados en el ensayo de toxicidad
durante 14 días en rata, tienen un perfil toxicológico beneficioso
con respecto a otros compuestos dentro del alcance de la Publicación
de Solicitud de Patente Internacional nº WO 98/13354.
Según otro aspecto de la presente invención, los
compuestos de fórmula I, evaluados en el ensayo de toxicidad
durante 14 días en rata, tienen un perfil toxicológico beneficioso
con respecto a otros compuestos dentro del alcance de la Publicación
de Solicitud de Patente Internacional nº WO 97/30035.
Aunque las propiedades farmacológicas de los
compuestos de fórmula I varían con el cambio estructural y entre
especies, a dosis en la rata, preferiblemente a dosis menores o
iguales a 150 mg/kg, más preferiblemente a dosis menores o iguales
a 100 mg/kg, especialmente a dosis menores o iguales a 50 mg/kg, los
compuestos de fórmula I que producen un incremento estadísticamente
significativo del área de cartílago de crecimiento femoral del
fémur distal y/o de la tibia proximal no producen cambios
histopatológicos inaceptables en otros tejidos en los ensayos (d)
que se han realizado.
De este modo, a título de ejemplo el compuesto
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
(Ejemplo 2), ensayados según (a), (b), (c) y (d) anteriormente, dio
los siguientes resultados:
- (a)
- Flt - IC_{50} de 1,6 \muM
- KDR - IC_{50} de 0,04 \muM
- EGFR - IC_{50} de 0,50 \muM
- (b)
- VEGF - IC_{50} de 0,06 \muM
- EGF - IC_{50} de 0,17 \muM
- Basal - IC_{50} de >3 \muM
- (c)
- inhibición del 78% del crecimiento del tumor a 50 mg/kg; p<0,001 (test de la suma de rangos de Mann-Whitney);
- (d)
- incremento del 75% de la hipertrofia del cartílago de crecimiento a 100 mg/kg/día en ratas hembra; p<0,001 (prueba de la t de Student de una cola).
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la fórmula I, como se define aquí anteriormente, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, en asociación con un excipiente
o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición se puede encontrar en una forma
adecuada para administración oral, (por ejemplo, como comprimidos,
tabletas, cápsulas blandas o duras, suspensiones acuosas u oleosas,
emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires),
para administración por inhalación (por ejemplo, como un polvo
finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por
insuflamiento, (por ejemplo, como un polvo finamente dividido),
para inyección parenteral (por ejemplo, como una disolución,
suspensión o emulsión estéril para dosificación intravenosa,
subcutánea, intramuscular, intravascular, o por infusión), para
administración tópica (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles,
o disoluciones en suspensiones acuosas u oleosas), o para
administración rectal (por ejemplo como un supositorio). En
general, las composiciones anteriores se pueden preparar de manera
convencional usando excipientes convencionales.
Las composiciones de la presente invención se
presentan ventajosamente en forma de dosis unitaria. El compuesto
se administrará normalmente a un animal de sangre caliente, en una
dosis unitaria comprendida dentro del intervalo de
5-5000 mg por metro cuadrado de superficie corporal
del animal, es decir, aproximadamente 0,1-100 mg/kg.
Se contempla una dosis unitaria comprendida dentro del intervalo
de, por ejemplo, 1-100 mg/kg, preferiblemente
1-50 mg/kg, y ésta constituye normalmente una dosis
terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria, tal como un
comprimido o una cápsula, contendrá habitualmente, por ejemplo,
1-250 mg de ingrediente activo.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables como se define aquí
anteriormente, para uso en un método de tratamiento del cuerpo
humano o animal por terapia.
Se ha encontrado que los compuestos de la
presente invención inhiben la actividad de las tirosina quinasas
receptoras de VEGF, y por lo tanto son de interés por sus efectos
antiangiogénicos y/o su capacidad para provocar una reducción de la
permeabilidad vascular.
Una característica adicional de la presente
invención es un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para uso como medicamento, convenientemente un
compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para uso como medicamento para producir un efecto
antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un
animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
Así pues, según un aspecto adicional de la
invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de
un medicamento para uso en la producción de un efecto
antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un
animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
Como se ha indicado anteriormente, el tamaño de
la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico
de una enfermedad particular variará necesariamente dependiendo del
huésped tratado, de la vía de administración y de la gravedad de la
enfermedad que se trate. Preferiblemente, se emplea una dosis diaria
comprendida en el intervalo de 1-50 mg/kg. Sin
embargo, la dosis diaria se modificará necesariamente dependiendo
del huésped tratado, de la vía particular de administración y de la
gravedad de la enfermedad que se trate. De acuerdo con ello, la
dosificación óptima puede ser determinada por el médico que esté
tratando a un paciente particular.
El tratamiento antiangiogénico y/o reductor de
la permeabilidad vascular, definido aquí anteriormente, se puede
aplicar como una sola terapia, o puede implicar, además de un
compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos
diferentes. Dicho tratamiento conjunto se puede efectuar mediante la
administración simultánea, secuencial o separada de los componentes
individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica,
es práctica normal usar una combinación de diferentes formas de
tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En oncología
médica, el o los otros componentes de dicho tratamiento conjunto,
además del tratamiento antiangiogénico y/o reductor de la
permeabilidad vascular definido anteriormente en esta memoria,
pueden ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Dicha
quimioterapia puede cubrir cinco categorías principales de agente
terapéutico:
- (i)
- otros agentes antiangiogénicos que actúan por mecanismos diferentes de los definidos aquí anteriormente (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función \alpha\nu\beta3 de la integrina, angiostatina, endostatina, razoxina, talidomida), y que incluyen agentes dirigidos contra la vasculatura (por ejemplo, fosfato de combretastatina, y los agentes de degeneración vascular descritos en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional nº WO 99/02166, cuya descripción se incorpora aquí como referencia (por ejemplo, O-fosfato de N-acetilcolquinol));
- (ii)
- agentes citostáticos, tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progesteronas (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de las aromatasas (por ejemplo, anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano), antiprogesteronas, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, luprolida, abarelix), inhibidores de la testosterona 5\alpha-dihidrorreductasa (por ejemplo, finasterida), agentes anti-invasivos (por ejemplo, inhibidores de las metaloproteinasas, tales como marimastat, e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno de uroquinasa), e inhibidores de la función de los factores de crecimiento (tales factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, y el factor de crecimiento de los hepatocitos, incluyendo dichos inhibidores anticuerpos de factores de crecimiento, anticuerpos de receptores de factores de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasas, e inhibidores de serina/treonina quinasas);
- (iii)
- modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferón);
- (iv)
- anticuerpos (por ejemplo, edrecolomab); y
- (v)
- fármacos antiproliferativos/antineoplásicos, y combinaciones de los mismos, como se utilizan en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos de purina y adenosina, arabinósido de citosina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino); agentes de alquilación (por ejemplo, mostazas nitrogenadas, melfalán, clorambucilo, busulfán, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, y taxoides como taxol, taxotere); enzimas (por ejemplo, asparaginasa); e inhibidores de la timidilato sintasa (por ejemplo, raltitrexed); inhibidores de las topoisomerasas (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán, irinotecán).
Por ejemplo, dicho tratamiento conjunto se puede
efectuar mediante la administración simultánea, secuencial o
separada de un compuesto de fórmula I, como se define aquí
anteriormente, tal como
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
o una sal del mismo, especialmente una sal de hidrocloruro del
mismo, y un agente de degeneración vascular descrito en el
documento WO 99/02166, tal como O-fosfato de
N-acetilcolquinol (Ejemplo 1 del documento WO
99/02166).
Como se ha expuesto anteriormente, los
compuestos definidos en la presente invención son interesantes por
sus efectos antiangiogénicos y/o reductores de la permeabilidad
vascular. Es de esperar que tales compuestos de la invención sean
útiles en una gran diversidad de enfermedades, incluyendo cáncer,
diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi,
hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis
arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda,
formación excesiva de escamación y cicatrizaciones, endometriosis,
hemorragia uterina disfuncional, y enfermedades oculares con
proliferación de vasos retinianos. En particular, se espera que
dichos compuestos de la presente invención frenen ventajosamente el
crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes de, por
ejemplo, colon, mama, próstata, pulmones y piel. De un modo más
particular, se espera que tales compuestos de la invención inhiban
el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes
que están asociados con VEGF, especialmente aquellos tumores que son
significativamente dependientes de VEGF para su crecimiento y
propagación, incluyendo, por ejemplo, ciertos tumores de colon,
mama, próstata, pulmones, vulva y piel.
En otro aspecto de la presente invención, se
espera que los compuestos de fórmula I inhiban el crecimiento de
aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados
con EGF, especialmente aquellos tumores que dependen
significativamente de EGF para su crecimiento y propagación.
En otro aspecto de la presente invención, se
espera que los compuestos de fórmula I inhiban el crecimiento de
aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados
con tanto VEGF como EGF, especialmente aquellos tumores que
dependen significativamente de VEGF y EGF para su crecimiento y
propagación.
Además de su uso en medicina terapéutica, los
compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables
son útiles también como herramientas farmacológicas en el desarrollo
y la normalización de sistemas de ensayo in vitro e in
vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la
actividad de las tirosina quinasas receptoras de VEGF en animales
de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y
ratones, como parte de la investigación de nuevos agentes
terapéuticos.
Debe entenderse que, cuando se utiliza el
término "éter" en cualquier punto de esta memoria descriptiva,
el mismo se refiere a éter dietílico.
La invención se ilustrará a continuación en los
Ejemplos siguientes, en los cuales, excepto que se establezca de
otro modo:
- (i)
- las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales, tales como agentes de secado por filtración;
- (ii)
- las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25ºC, y en una atmósfera de un gas inerte, tal como argón;
- (iii)
- la cromatografía en columna (por el procedimiento ultrarrápido), y la cromatografía de líquidos de presión media (MPLC), se llevaron a cabo sobre sílice Merck Kieselgel (Art. 9385), o sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303), obtenidas de E. Merck, Darmstadt, Alemania;
- (iv)
- los rendimientos se dan únicamente para ilustración, y no son necesariamente el máximo alcanzable;
- (v)
- los puntos de fusión están sin corregir, y se determinaron utilizando un aparato automático de punto de fusión Mettler SP62, un aparato con baño de aceite o un aparato de plancha caliente Koffler;
- (vi)
- las estructuras de los productos finales de la fórmula I se confirmaron mediante técnicas espectrales de resonancia magnética nuclear (RMN) (generalmente de protón), y de masas; los valores del desplazamiento químico en la resonancia magnética del protón se midieron en la escala delta, y las multiplicidades de los picos se indican como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, ancho; q, cuartete; los espectros de RMN se realizaron en un aparato de 400 MHz, a 24ºC;
- (vii)
- los compuestos intermedios no se caracterizaron totalmente por lo general, y la pureza se evaluó por cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC), análisis infrarrojo (IR) o análisis de RMN;
- (viii)
- se han utilizado las abreviaturas siguientes:
- DMF
- \underline{N},\underline{N}-dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- THF
- tetrahidrofurano
- TFA
- ácido trifluoroacético
- NMP
- 1-metil-2-pirrolidinona
Se añadió TFA (3 ml) a una suspensión de
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il-metoxi)-6-metoxiquinazolina
(673 mg, 1,2 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml). Después de
agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, los volátiles se
eliminaron a vacío. El residuo se trituró con una mezcla de
agua/éter. Se separó la capa orgánica. La capa acuosa se lavó
nuevamente con éter. La capa acuosa se ajustó hasta pH 10 con
hidróxido sódico acuoso 2 N. La capa acuosa se extrajo con cloruro
de metileno. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), y el disolvente
se eliminó a vacío. El sólido se trituró con una mezcla de éter/éter
de petróleo (1/1), se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío
para dar
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(390 mg, 70,5%).
MS-ESI: 461-463
[MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,13-1,3 (m, 2H), 1,75 (d, 2H),
1,87-2,0 (m, 1H), 2,5 (d, 2H), 3,0 (d, 2H), 3,96
(s, 3H), 3,98 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,68
(dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,55 (br s, 1H)
Análisis elemental: | Encontrado | C | 54,5 | H 4,9 | N 12,1 |
C_{21}H_{22}N_{4}O_{2}BrF | Requiere | C | 54,7 | H 4,8 | N 12,1% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se calentó a reflujo durante 4 horas una
disolución de hidrocloruro de
7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina
(8,35 g, 27,8 mmoles), (preparada, por ejemplo, como se describe en
el documento WO 97/22596, Ejemplo 1), y
4-bromo-2-fluoroanilina
(5,65 g, 29,7 mmoles), en 2-propanol (200 ml). El
precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con
2-propanol y después con éter, y se secó a vacío
para dar hidrocloruro de
7-benciloxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina
(9,46 g, 78%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6};
CD_{3}COOD) 4,0 (s, 3H); 5,37 (s, 2M; 7,35-7,5 (m,
4H); 7,52-7,62 (m, 4H); 7,8 (d, 1H); 8,14 (9s, 1H);
8,79 (s, 1H)
MS-ESI: 456
[MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C | 54,0 | H 3,7 | N 8,7 |
C_{22}H_{17}N_{3}O_{2}BrF 0,9HCl | Requiere | C | 54,2 | H 3,7 | N 8,6% |
Se calentó a reflujo durante 50 minutos una
disolución de hidrocloruro de
7-benciloxi-4-(4-bromo-2-fluoro-anilino)-6-metoxiquinazolina
(9,4 g, 19,1 mmoles) en TFA (90 ml). La mezcla se dejó enfriar, y
se vertió sobre hielo. El precipitado resultante se recogió por
filtración y se disolvió en metanol (70 ml). La disolución se ajustó
hasta pH 9-10 con disolución de amoníaco acuoso
concentrado. La mezcla se concentró hasta la mitad del volumen
inicial, mediante evaporación. El precipitado resultante se recogió
por filtración, se lavó con agua y después con éter, y se secó a
vacío para dar
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina
(5,66 g, 82%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6};
CD_{3}COOD) 3,95 (s, 3H); 7,09 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,54 (t,
1H); 7,64 (d, 1H); 7,79 (s, 1H); 8,31 (s, 1H)
MS-ESI: 366
[MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C | 49,5 | H 3,1 | N 11,3 |
C_{15}H_{11}N_{3}O_{2}BrF | Requiere | C | 49,5 | H 3,0 | N 11,5% |
Mientras se mantiene la temperatura en el
intervalo de 0-5ºC, se añadió en porciones una
disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (41,7 g, 0,19
moles), en acetato de etilo (75 ml), a una disolución de
4-piperidincarboxilato de etilo (30 g, 0,19 moles)
en acetato de etilo (150 ml) enfriado a 5ºC. Después de agitar
durante 48 horas a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre
agua (300 ml). La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente
con agua (200 ml), con ácido clorhídrico acuoso 0,1 N (200 ml), con
hidrogenocarbonato de sodio saturado (200 ml) y con salmuera (200
ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar
4-(1-terc-butoxicarbonil)piperidin)carboxilato
de etilo (48 g, 98%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,25 (t,
3H); 1,45 (s, 9H); 1,55-1,70 (m, 2H);
1,8-2,0 (d, 2H); 2,35-2,5 (m, 1H);
2,7-2,95 (t, 2H); 3,9-4,1 (br s,
2H); 4,15 (q, 2H)
Se añadió en porciones una disolución de hidruro
de litio y aluminio 1 M en THF (133 ml, 0,133 moles) a una
disolución de
4-(1-terc-butoxicarbonil)piperidin)carboxilato
de etilo (48 g, 0,19 moles) en THF seco (180 ml) enfriado a 0ºC.
Después de agitar a 0ºC durante 2 horas, se añadió agua (30 ml)
seguido de hidróxido sódico 2 N (10 ml). El precipitado se eliminó
por filtración a través de tierra de diatomeas, y se lavó con
acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua, con salmuera, se
secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar
1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroximetilpiperidina
(36,3 g, 89%).
MS (EI): 215 [M.]^{+}
\newpage
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3})
1,05-1,2 (m, 2H); 1,35-1,55 (m,
10H); 1,6-1,8 (m, 2H); 2,6-2,8 (t,
2H); 3,4-3,b (t, 2H); 4,0-4,2 (br
s, 2H).
Se añadió
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (42,4
g, 0,378 moles) a una disolución de
1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroximetilpiperidina
(52,5 g, 0,244 moles) en terc-butilmetiléter (525 ml).
Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, la
mezcla se enfrió hasta 5ºC, y se añadió en porciones, durante 2
horas, una disolución de cloruro de toluenosulfonilo (62,8 g, 0,33
mmoles), en terc-butilmetiléter (525 ml), mientras se
mantiene la temperatura a 0ºC. Después de agitar durante 1 hora a
temperatura ambiente, se añadió éter de petróleo (11). El
precipitado se eliminó por filtración. El filtrado se evaporó para
dar un sólido. El sólido se disolvió en éter y se lavó
sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 0,5 N (2 x 500 ml), agua,
hidrogenocarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó para dar
1-(terc-butoxicarbonil)-4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)piperidina
(76,7 g, 85%). MS (ESI): 392 [MNa]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3})
1,0-1,2 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,65 (d, 2H);
1,75-1,9 (m, 2H); 2,45 (s, 3H);
2,55-2,75 (m, 2H); 3,85 (d, 1H);
4,0-4,2 (br s, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H)
Se añadió carbonato potásico (414 mg, 3 mmoles)
a una suspensión de
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina
(546 mg, 1,5 mmoles), en DMF (5 ml). Después de agitar durante 10
minutos a temperatura ambiente, se añadió
1-(terc-butoxicarbonil)-4-(4-metilfenilsulfonil-oximetil)piperidina
(636 mg, 1,72 mmoles), y la mezcla se calentó a 95ºC durante 2
horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió sobre agua enfriada
(20 ml). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con
agua, y se secó a vacío para dar
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-6-metoxiquinazolina
(665 mg, 79%).
MS-ESI: 561-563
[MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1-15-1,3 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,8
(d, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,65-2,9
(m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,02 (br s, 2H), 4,05 (d, 2H), 7,2 (s, 1H),
7,48 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,35 (s,
1H), 9,55 (br s, 1H)
Ejemplo
2a
Se añadió una disolución de formaldehído acuoso
al 37% (50 \mul, 0,6 mmoles) seguido de cianoborohidruro de sodio
(23 mg, 0,36 mmoles) a una disolución de
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(139 mg, 0,3 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 1),
en una mezcla de THF/metanol (1,4 ml/1,4 ml). Después de agitar
durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió agua, y los
volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se trituró con agua, se
filtró, se lavó con agua, y se secó a vacío. El sólido se purificó
mediante cromatografía sobre alúmina neutra eluyendo con cloruro de
metileno, seguido de cloruro de metileno/acetato de etilo (1/1),
seguido de cloruro de metileno/acetato de etilo/metanol (50/45/5).
Las fracciones que contienen el producto esperado se evaporaron a
vacío. El sólido blanco resultante se disolvió en cloruro de
metileno/metanol (3 ml/3 ml), y se añadió cloruro de hidrógeno 3 N
en éter (0,5 ml). Los volátiles se eliminaron a vacío. El sólido se
trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para
dar hidrocloruro de
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(120 mg, 69%).
MS - ESI: 475-477
[MH]^{+}
El espectro de RMN de la forma protonada del
hidrocloruro de
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
muestra la presencia de dos formas, A y B, en una relación A:B de
aproximadamente 9:1.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6};
CF_{3}COOD) 1,55-1,7 (m, forma A 2H);
1,85-2,0 (m, forma B 4H); 2,03 (d, forma A 2H);
2,08-2,14 (br s, forma A 1H);
2,31-2,38 (br s, forma B 1H); 2,79 (s, forma A 3H);
2,82 (s, forma B 3H); 3,03 (t, forma A 2H); 3,21 (br s, forma B
2H); 3,30 (br s, forma B 2H); 3,52 (d, forma A 2H); 4,02 (s, 3H);
4,12 (d, forma A 2H); 4,30 (d, forma B 2H); 7,41 (s, 1H);
7,5-7,65 (m, 2H); 7,81 (d, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,88
(s, 1H)
Análisis elemental: | Encontrado | C | 46,0 | H 5,2 | N 9,6 |
C_{22}H_{24}N_{4}O_{2}BrF 0,3H_{2}O 2,65HCl | Requiere | C | 45,8 | H 4,8 | N 9,7% |
Ejemplo
2b
Se añadió formaldehído acuoso al 37% (3,5 ml, 42
mmoles) a una disolución de
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-6-metoxi-quinazolina
(3,49 g, 6,22 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 1), en ácido fórmico (35 ml). Después de
calentar a 95ºC durante 4 horas, los volátiles se eliminaron a
vacío. El residuo se suspendió en agua, y la mezcla se ajustó hasta
pH 10,5 mediante adición lenta de una disolución de hidróxido
sódico 2 N. La suspensión se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó
para dar
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(2,61 g, 88%).
MS-ESI: 475-477
[MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,3-1,45 (m, 2H), 1,8 (d, 2H),
1,7-1,9 (m, 1H), 1,95 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,85
(d, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,55
(t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,54 (s, 1H)
Análisis elemental: | Encontrado | C | 55,4 | H 5,1 | N 11,6 |
C_{22}H_{24}N_{4}O_{2}BrF | Requiere | C | 55,6 | H 5,1 | N 11,8% |
Ejemplo
2c
Se calentó a reflujo durante 1,5 horas una
suspensión de
4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina
(200 mg, 0,62 mmoles) y
4-bromo-2-fluoroanilina
(142 mg, 0,74 mmoles) en isopropanol (3 ml) que contiene cloruro de
hidrógeno 6 N en isopropanol (110 \mul, 0,68 ml). Tras enfriar, el
precipitado se recogió por filtración, se lavó con isopropanol
seguido de éter, y se secó a vacío para dar hidrocloruro de
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(304 mg, 90%).
Análisis elemental: | Encontrado | C | 47,9 | H 4,9 | N 10,0 |
C_{22}H_{24}N_{4}O_{2}BrF 0,5H_{2}O 1,8HCIl | Requiere | C | 48,2 | H 5,0 | N 10,1% |
0,08 isopropanol |
El espectro de RMN de la forma protonada del
hidrocloruro de
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
muestra la presencia de dos formas, A y B en una relación A:B de
aproximadamente 9:1.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,6-1,78 (m, forma A 2H); 1,81-1,93
(br s, forma B 4H); 1,94-2,07 (d, forma A 2H);
2,08-2,23 (br s, forma A 1H);
2,29-2,37 (br s, forma B 1H); 2,73 (d, forma A 3H);
2,77 (d, forma B 3H); 2,93-3,10 (q, forma A 2H);
3,21 (br s, forma B 2H); 3,27 (br s, forma B 2H);
3,42-3,48 (d, forma A 2H); 4,04 (s, 3H); 4,10 (d,
forma A 2H); 4,29 (d, forma B 2H); 7,49 (s, 1H) ;
7,53-7,61 (m, 2H); 7,78 (d, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,81
(s, 1H); 10,48 (br s, forma A 1H); 10,79 (br s, forma B 1H); 11,90
(br s, 1H)
Para otra lectura de RMN, se añadió algo de
carbonato potásico sólido a la disolución de DMSO del hidrocloruro
de
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
descrito anteriormente, a fin de liberar la base libre en el tubo
de RMN. Después, el espectro de RMN se registró nuevamente y mostró
sólo una forma como se describe a continuación:
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}; carbonato
de potasio sólido) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,75 (d, 2H);
1,7-1,9(m, 1H); 1,89 (t, 2H); 2,18 (s, 3H);
2,8 (d, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,48 (d, 1H);
7,55 (t, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,75 (s,
1H)
Se generó una muestra de
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(base libre) a partir del hidrocloruro de
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina,
(preparado como se describe anteriormente, según lo siguiente:
Se suspendió hidrocloruro de
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(50 mg) en cloruro de metileno (2 ml), y se lavó con
hidrogenocarbonato de sodio saturado. La disolución de cloruro de
metileno se secó (MgSO_{4}) y los volátiles se eliminaron por
evaporación para dar
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(base libre). El RMN de la base libre así generada muestra sólo una
forma como se describe a continuación: Espectro de RMN ^{1}H:
(DMSOd_{6}) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,76 (d, 2H);
1,7-1,9 (m, 1H); 1,9 (t, 2H); 2,19 (s, 3H); 2,8 (d,
2H); 3,95 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,55 (t,
1H); 7,68 (dd, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,55 (br s, 1H)
Para otra lectura de RMN, se añadió algo de
CF_{3}COOD en la disolución de DMSO de RMN de la
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(base libre) como se describe anteriormente, y se registró
nuevamente el espectro de RMN. El espectro de la forma protonada de
la sal de trifluoroacetato de la
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
así obtenido muestra la presencia de dos formas, A y B, en una
relación A:B de aproximadamente 9:1. Espectro de RMN ^{1}H:
(DMSOd_{6}; CF_{3}COOD) 1,5-1,7 (m, forma A 2H);
1,93 (br s, forma B 4H); 2,0-2,1 (d, forma A 2H);
2,17 (br s, forma A 1H); 2,35 (br s, forma B 1H); 2,71 (s, forma A
3H); 2,73 (s, forma B 3H); 2,97-3,09 (t, forma A
2H); 3,23 (br s, forma B 2H); 3,34 (br s, forma B 2H);
3,47-3,57 (d, forma A 2H); 4,02 (s, 3H); 4,15 (d,
forma A 2H); 4,30 (d, forma B 2H); 7,2 (s, 1H);
7,3-7,5 (m, 2H); 7,6 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,7 (s,
1H)
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se añadió
1-(terc-butoxicarbonil)-4-(4-metilfenil-sulfoniloximetil)piperidina
(40 g, 0,11 moles), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 1), a una suspensión de
4-hidroxi-3-metoxibenzoato
de etilo (19,6 g, 0,1 moles) y carbonato potásico (28 g, 0,2 moles)
en DMF seca (200 ml). Después de agitar a 95ºC durante 2,5 horas,
la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se repartió
entre agua y acetato de etilo/éter. La capa orgánica se lavó con
agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El aceite
resultante se cristalizó en éter de petróleo, y la suspensión se
almacenó toda la noche a 5ºC. El sólido se recogió por filtración,
se lavó con éter de petróleo y se secó a vacío para dar
4-(1-(terc-butoxi-carbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-3-metoxibenzoato
de etilo (35 g, 89%). P.f. 81-83ºC.
MS (ESI): 416 [MNa]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3})
1,2-1,35 (m, 2H); 1,4 (t, 3H); 1,48 (s, 9H);
1,8-1,9 (d, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H);
2,75 (t, 2H); 3,9 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05-4,25
(br s, 2H); 4,35 (q, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,65 (d,
1H)
Análisis elemental: | Encontrado | C | 63,4 | H 8,0 | N 3,5 |
C_{21,}H_{31,}NO_{6} 0,3H_{2}O | Requiere | C | 63,2 | H 8,0 | N 3,5% |
Se añadió formaldehído (12 M, 37% en agua, 35
ml, 420 mmoles) a una disolución de
4-(1-(terc-butoxi-carbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-3-metoxibenzoato
de etilo (35 g, 89 mmoles) en ácido fórmico (35 ml). Después de
agitar a 95ºC durante 3 horas, los volátiles se eliminaron por
evaporación. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, y se
añadió cloruro de hidrógeno 3 M en éter (40 ml, 120 mmoles).
Después de la dilución con éter, la mezcla se trituró hasta que se
formó un sólido. El sólido se recogió por filtración, se lavó con
éter y se secó a vacío toda la noche a 50ºC para dar
3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato
de etilo (30,6 g, cuant.).
MS (ESI): 308 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,29 (t,
3H); 1,5-1,7 (m, 2H); 1,95 (d, 2H);
2,0-2,15 (br s, 1H); 2,72 (s, 3H);
2,9-3,1 (m, 2H); 3,35-3,5 (br s,
2H); 3,85 (s, 3H); 3,9-4,05 (br s, 2H); 4,3 (q, 2H);
7,1 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (d, 1H)
Una disolución de
3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato
de etilo (30,6 g, 89 mmoles) en cloruro de metileno (75 ml), se
enfrió hasta 0-5ºC. Se añadió TFA (37,5 ml), seguido
de la adición gota a gota, durante 15 minutos, de una disolución de
ácido nítrico 24 N fumante (7,42 ml, 178 mmoles) en cloruro de
metileno (15 ml). Después de terminar la adición, la disolución se
dejó calentar y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se disolvió en
cloruro de metileno (50 ml). La disolución se enfrió hasta
0-5ºC, y se añadió éter. El precipitado se recogió
por filtración, y se secó a vacío a 50ºC. El sólido se disolvió en
cloruro de metileno (500 ml), y se añadió cloruro de hidrógeno 3 M
en éter (30 ml) seguido de éter (500 ml). El sólido se recogió por
filtración y se secó a vacío a 50ºC para dar
3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-6-nitro-benzoato
de etilo (28,4 g, 82%).
MS (ESI): 353 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3 (t,
3H); 1,45-1,65 (m, 2H); 1,75-2,1 (m,
3H); 2,75 (s, 3H); 2,9-3,05 (m, 2H);
3,4-3,5 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,3 (q,
2H); 7,32 (s, 1H); 7,66 (s, 1H)
Una suspensión de
3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-6-nitrobenzoato
de etilo (3,89 g, 10 mmoles) en metanol (80 ml) que contiene
platino al 10% sobre carbón activado (50% húmedo) (389 mg), se
hidrogenó a una presión de 1,8 atmósferas hasta que la captación de
hidrógeno se detuvo. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó.
El residuo se disolvió en agua (30 ml) y se ajustó hasta pH 10 con
una disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico. La mezcla se
diluyó con acetato de etilo/éter (1/1), y se separó la capa
orgánica. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de
etilo/éter, y las capas orgánicas se combinaron. Las capas
orgánicas se lavaron con agua, con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El sólido resultante se
trituró en una mezcla de éter/éter de petróleo, se filtró, se lavó
con éter de petróleo, y se secó a vacío a 60ºC para dar
6-amino-3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato
de etilo (2,58 g, 80%).
P.f. 111-112ºC.
MS (ESI): 323 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,35 (t,
3H); 1,4-1,5 (m, 2H); 1,85 (m, 3H); 1,95 (t, 2H);
2,29 (s, 3H); 2,9 (d, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (d, 2H); 4,3 (q, 2H);
5,55 (br s, 2H); 6,13 (s, 1H); 7,33 (s, 1H)
Análisis elemental: | Encontrado | C | 62,8 | H 8,5 | N 8,3 |
C_{17}H_{26}N_{2}O_{4} 0,2H_{2}O | Requiere | C | 62,6 | H 8,2 | N 8,6% |
Una disolución de
6-amino-3-metoxi-4-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)benzoato
de etilo (16,1 g, 50 mmoles), en 2-metoxietanol
(160 ml) que contiene acetato de formamidina (5,2 g, 50 mmoles), se
calentó a 115ºC durante 2 horas. Se añadió acetato de formamidina
(10,4 g, 100 mmoles) en porciones cada 30 minutos, durante 4 horas.
El calentamiento se prolongó durante 30 minutos después de la última
adición. Tras enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío. El
sólido se disolvió en etanol (100 ml) y cloruro de metileno (50 ml).
El precipitado se eliminó por filtración, y el filtrado se
concentró hasta un volumen final de 100 ml. La suspensión se enfrió
hasta 5ºC, y el sólido se recogió por filtración, se lavó con etanol
frío seguido de éter, y se secó a vacío toda la noche a 60ºC para
dar
6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona
(12,7 g, 70%).
MS (ESI): 304 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,25-1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,9 (t, 1H); 1,9 (s,
3H); 2,16 (s, 2H); 2,8 (d, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s,
1H); 7,44 (s, 1H); 7,97 (s, 1H)
Una disolución de
6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(2,8 g, 9,24 mmoles), en cloruro de tionilo (28 ml) que contiene
DMF (280 \mul), se calentó a reflujo a 85ºC durante 1 hora.
Después de enfriar, los volátiles se eliminaron por evaporación. El
precipitado se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se
secó a vacío. El sólido se disolvió en cloruro de metileno, y se
añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. Se separó la capa
orgánica, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó para dar
4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(2,9 g, 98%).
MS (ESI): 322 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,3-1,5 (m, 2H); 1,75-1,9 (m, 3H);
2,0 (t, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (d,
2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
Como alternativa, la
6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
se puede preparar según lo siguiente:
Se añadió hidruro de sodio (1,44 g de una
suspensión al 60% en aceite mineral, 36 mmoles), en porciones,
durante 20 minutos, a una disolución de
7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(8,46 g, 30 mmoles), (preparada, por ejemplo, como se describe en
el documento WO 97/22596, Ejemplo 1), en DMF (70 ml), y la mezcla se
agitó durante 1,5 horas. Se añadió pivalato de clorometilo (5,65 g,
37,5 mmoles) en porciones, y la mezcla se agitó durante 2 horas a
temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100
ml), y se vertió sobre hielo/agua (400 ml) y ácido clorhídrico 2 N
(4 ml). Se separó la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo con
acetato de etilo, los extractos combinados se lavaron con salmuera,
se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó por
evaporación. El residuo se trituró con una mezcla de éter y éter de
petróleo, el sólido se recogió por filtración y se secó a vacío
para dar
7-benciloxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona
(10 g, 84%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,11 (s,
9H); 3,89 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (m,
1H); 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H); 8,34 (s, 1H)
Una mezcla de
7-benciloxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)-metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(7 g, 17,7 mmoles) y catalizador de paladio al 10% sobre carbón
(700 mg) en acetato de etilo (250 ml), DMF (50 ml), metanol (50 ml)
y ácido acético (0,7 ml), se agitó en hidrógeno a presión
atmosférica durante 40 minutos. El catalizador se eliminó por
filtración, y el disolvente se eliminó del filtrado por evaporación.
El residuo se trituró con éter, se recogió por filtración y se secó
a vacío para dar
7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(4,36 g, 80%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,1 (s,
9H); 3,89 (s, 3H); 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,5 (s,
1H)
Se añadió trifenilfosfina (1,7 g, 6,5 mmoles) en
nitrógeno a una suspensión de
7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,53 g, 5 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml), seguido de la
adición de
1-(terc-butoxicarbonil)-4-(hidroximetil)piperidina
(1,29 g, 6 mmoles), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 1), y de una disolución de azodicarboxilato
de dietilo (1,13 g, 6,5 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml).
Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se vertió en una columna de sílice, y se eluyó
con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1, seguido de 6/5, 6/4 y
7/3). La evaporación de las fracciones que contienen el producto
esperado condujo a un aceite que cristalizó tras la trituración con
pentano. El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío para
dar
7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona
(232 g, 92%).
MS-ESI: 526
[MNa]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,20 (s,
9H), 1,2-1,35 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,87 (d, 2H),
2,05-2,2 (m, 1H), 2,75 (t, 2H), 3,96 (d, 2H), 3,97
(s, 3H), 4,1-4,25 (br s, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,07 (s,
1H), 7,63 (s, 1H), 8,17 (s, 1H)
Análisis elemental: | Encontrado | C | 61,8 | H 7,5 | N 8,3 |
C_{26}H_{37}N_{3}O_{7} | Requiere | C | 62,0 | H 7,4 | N 8,3% |
Una disolución de
7-(1-(terc-butoxicarbonil)-piperidin-4-ilmetoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(2,32 g, 4,6 mmoles) en cloruro de metileno (23 ml) que contiene
TFA (5 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los
volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se repartió entre
acetato de etilo e hidrogenocarbonato de sodio. El disolvente
orgánico se eliminó a vacío, y el residuo se trituró. El precipitado
se lavó con agua, y se secó a vacío. El sólido se destiló
azeotrópicamente con tolueno y se secó a vacío para dar
6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,7 g, 92%).
MS-ESI: 404
[MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6};
CF_{3}COOD) 1,15 (s, 9H), 1,45-1,6 (m, 2H), 1,95
(d, 2H), 2,1-2,25 (m, 1H), 2,95 (t, 2H), 3,35 (d,
2H), 3,95 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,54 (s,
1H), 8,45 (s, 1H)
Se añadió una disolución acuosa al 37% de
formaldehído (501 \mul, 6 mmoles), seguido de cianoborohidruro de
sodio (228 mg, 3,6 mmoles), en porciones a una disolución de
6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,21 g, 3 mmoles) en una mezcla de THF/metanol (10 ml/10 ml).
Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, los
disolventes orgánicos se eliminaron a vacío, y el residuo se
repartió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se
separó, se lavó con agua y con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los
volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se trituró con
éter, y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con
éter y se secó a vacío para dar
6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,02 g, 82%).
MS-ESI: 418
[MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,19 (s,
9H), 1,4-1,55 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 2,0 (t, 2H),
1,85-2,1 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,92 (d, 2H), 3,96
(s, 3H), 3,99 (d, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,63 (s, 1H),
8,17 (s, 1H)
Se añadió una disolución saturada de amoníaco en
metanol (14 ml) a una disolución de
6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,38 g, 3,3 mmoles) en metanol (5 ml). Después de agitar durante
20 horas a temperatura ambiente, la suspensión se diluyó con
cloruro de metileno (10 ml). La disolución se filtró. El filtrado se
evaporó a vacío, y el residuo se trituró con éter, se recogió por
filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar
6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(910 mg, 83%).
MS-ESI: 304
[MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,3-1,45 (m, 2H), 1,75 (d, 2H),
1,7-1,85 (m, 1H), 1,9 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (d,
2H), 3,9 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,99 (s,
1H)
Ejemplo
3a
Se añadió cloruro de hidrógeno 3,5 M en etanol
(75 \mul, 0,26 mmoles) a una suspensión de
4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(80 mg, 0,25 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 2c), en isopropanol (3 ml), la mezcla se
calentó hasta 50ºC, y se añadió
4-cloro-2-fluoroanilina
(44 mg, 0,3 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 30
minutos. Tras enfriar, la mezcla se diluyó con éter (3 ml). El
precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a
vacío para dar hidrocloruro de
4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina
(105 mg, 82%).
MS-ESI: 431-433
[MH]^{+}
El espectro de RMN de la forma protonada de
hidrocloruro de hidrocloruro de
4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
muestra la presencia de dos formas, A y B, en una relación de A:B
de aproximadamente 9:1.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6};
CF_{3}COOD) 1,55-1,7 (m, forma A 2H),
1,85-2,0 (m, forma B 4H), 2,05 (d, forma A 2H),
2,1-2,2 (m, forma A 1H), 2,35 (s, 3H); 2,79 (s,
forma A 3H), 2,82 (s, forma B 3H), 3,03 (t, forma A 2H),
3,2-3,3 (m, forma B 2H); 3,3-3,4 (m,
forma B 2H), 3,52 (d, forma A 2H), 4,02 (s, 3H), 4,13 (d, forma A
2H), 4,3 (d, forma B 2H), 7,41 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,63 (t, 1H),
7,69 (dd, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,88 (s, 1H)
Análisis elemental: | Encontrado | C | 51,8 | H 5,6 | N 10,9 |
C_{22}H_{24}N_{4}O_{2}ClF 0,4H_{2}O 2HCl | Requiere | C | 51,7 | H 5,3 | N 11,0% |
Ejemplo
3b
Un método alternativo de preparación es el
siguiente:
Se añadió trifenilfosfina (615 mg, 2,3 mmoles),
seguido de azodicarboxilato de dietilo (369 \mul, 2,3 mmoles), a
una disolución de
4-hidroximetil-1-metilpiperidina
(151 mg, 1,1 mmoles), (J. Med. Chem. 1973, 16, 156), y
4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina
(250 mg, 0,78 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 7), en cloruro de metileno (5 ml). Después
de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añadieron
4-hidroximetil-1-metilpiperidina
(51 mg, 0,39 mmoles), trifenilfosfina (102 mg, 0,39 mmoles) y
azodicarboxilato de dietilo (61 \mul, 0,39 mmoles). Después de
agitar durante 15 minutos, los volátiles se eliminaron a vacío, y
el residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo
con cloruro de metileno/acetonitrilo/metanol (70/10/20, seguido de
75/5/20 y 80/0/20). Las fracciones que contienen el producto
esperado se combinaron, y los volátiles se eliminaron por
evaporación. El residuo se disolvió en una mezcla de cloruro de
metileno y metanol, y se añadió cloruro de hidrógeno 5 M en
isopropanol. La suspensión se concentró, y el sólido se recogió por
filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar
hidrocloruro de
4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(16 mg, 4%).
Se añadió en argón hidruro de sodio (60%, 372
mg, 9,3 mmoles) a una disolución de
4-bromo-2,6-difluoroanilina
(1,67 g, 8,08 mmoles), en DMF. Después de agitar durante 30
minutos a temperatura ambiente, se añadió
4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(1,3 g, 4,04 mmoles), y la agitación se continuó durante otras 20
horas. La mezcla se vertió sobre agua (130 ml), y se extrajo con
acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua, con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron
por evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol
(95/5) seguido de cloruro de metileno/metanol que contiene amoníaco
(1%) (90/10). Las fracciones que contienen el producto esperado se
combinaron y se evaporaron. El residuo se trituró con éter, se
recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío a 50ºC
para dar
4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(1,4 g, 70%).
MS-ESI: 493-495
[MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,3-1,45 (m, 2H), 1,8 (d, 2H),
1,7-1,9 (m, 1H), 1,9 (t, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,8 (d,
2H), 3,95 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,6 (s,
1H), 7,82 (s, 1H), 8,35 (s, 1H)
Análisis elemental: | Encontrado | C | 53,8 | H 4,8 | N 11,3 |
C_{22}H_{23}N_{4}O_{2}BrF_{2} | Requiere | C | 53,6 | H 4,7 | N 11,4% |
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 4, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(246 mg, 0,764 mmoles), preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 2c), con
4-cloro-2,6-difluoroanilina
(250 mg, 1,53 mmoles), (véase el documento WO 97/30035, Ejemplo
15), en DMF (9 ml) y en presencia de hidruro sódico (60%, 76,5 mg,
1,9 mmoles) para dar
4-(4-cloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina
(210 mg, 61%).
MS-ESI: 449-451
[MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,3-1,45 (m, 2H), 1,8 (d, 2H),
1,7-1,9 (m, 1H), 1,9 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (d,
2H), 3,96 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,54
(s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,35 (s, 1H)
Análisis elemental: | Encontrado | C | 59,0 | H 5,3 | N 12,5 |
C_{22}H_{23}N_{4}O_{2}ClF_{2} | Requiere | C | 58,9 | H 5,2 | N 12,5% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se repartió hidrocloruro de
4-cloro-2,6-difluoro-anilina
(véase el documento WO 97/30035, Ejemplo 15) entre cloruro de
metileno y agua, y se añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso hasta
que el pH de la capa acuosa fue aproximadamente 9. La capa orgánica
se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó
para dar
4-cloro-2,6-difluoroanilina
como base libre.
Se agitó a 80ºC durante 1,5 horas una suspensión
de
4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(200 mg, 0,622 mmoles), (preparada como se describe para el
material de partida en el Ejemplo 2c) y
2-fluoro-4-metilanilina
(94 mg, 0,764 mmoles) en isopropanol (5 ml) que contiene cloruro de
hidrógeno 6,2 M en isopropanol (110 \mul). Tras enfriar, el
precipitado se recogió por filtración, se lavó con isopropanol
seguido de éter, y se secó a vacío. El sólido se purificó mediante
cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol
(90/10) seguido de amoníaco al 5% en metanol/cloruro de metileno
(10/90). La evaporación de las fracciones que contienen el producto
esperado dio
4-(2-fluoro-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(170 mg, 61%).
MS-ESI: 411
[MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,3-1,45 (m, 2H), 1,8 (d, 2H),
1,7-1,9 (m, 1H), 1,9 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,35 (s,
3H), 2,8 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,01 (d, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,13 (d,
1H), 7,16 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,4 (s,
1H)
\newpage
Análisis elemental: | Encontrado | C | 66,5 | H 6,7 | N 13,7 |
C_{23}H_{27}N_{4}O_{2}F 0,3H_{2}O | Requiere | C | 66,4 | H 6,7 | N 13,5% |
Se añadieron
1-terc-butoxicarbonil-4-hidroximetil-piperidina
(590 mg, 2,75 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 1), seguido de trifenilfosfina (1,2 g, 4,58
mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (0,72 ml, 4,58 mmoles), a una
disolución de
4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina
(585 mg, 1,83 mmoles), en cloruro de metileno (20 ml). Después de
agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadieron más
trifenilfosfina (239 mg, 0,91 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo
(0,14 ml, 0,91 mmoles). Después de agitar durante 1,5 horas, los
volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/cloruro de
metileno (1/1). El producto bruto se usó directamente en la
siguiente etapa.
Se agitó a temperatura ambiente durante 1,5
horas una disolución del producto bruto, en cloruro de metileno (15
ml) que contiene TFA (4,5 ml). Los volátiles se eliminaron a vacío.
El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa
acuosa se ajustó hasta pH 9,5 con hidróxido sódico 2 N. La capa
orgánica se separó, se lavó con agua, seguido de salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó para dar
4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-il-metoxi)quinazolina.
MS-ESI: 417-419
[MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,1-1,3 (m, 2H), 1,75 (d, 2H),
1,85-2,0 (br s, 1H), 2,55 (d, 2H), 2,95 (d, 2H),
3,95 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,55 (dd,
1H), 7,6 (t, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,55 (s, 1H)
La sal de hidrocloruro se obtuvo según lo
siguiente:
Se disolvió
4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
en una mezcla de metanol/
cloruro de metileno, y se añadió cloruro de hidrógeno 6 M en éter. Los volátiles se eliminaron a vacío, el residuo se trituró con éter, se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar hidrocloruro de 4-(4-cloro-2-fluoro)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (390 mg, 47% a lo largo de 2 etapas).
cloruro de metileno, y se añadió cloruro de hidrógeno 6 M en éter. Los volátiles se eliminaron a vacío, el residuo se trituró con éter, se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar hidrocloruro de 4-(4-cloro-2-fluoro)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (390 mg, 47% a lo largo de 2 etapas).
Análisis elemental: | Encontrado | C | 50,4 | H 5,2 | N 11,0 |
C_{21}H_{22}O_{2}N_{4}ClF 2,25HCl | Requiere | C | 50,6 | H 4,9 | N 11,2% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una disolución de hidrocloruro de
7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina
(1,2 g, 4 mmoles), (preparada como se describe en el documento WO
97/22596, Ejemplo 1) y
4-cloro-2-fluoroanilina
(444 \mul, 4 mmoles), en 2-propanol (40 ml), se
calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar, el
precipitado se recogió por filtración, se lavó con
2-propanol y después con éter, y se secó a vacío
para dar hidrocloruro de
7-benciloxi-4-(4-cloro-2-fluoro-anilino)-6-metoxiquinazolina
(1,13 g, 64%).
P.f. 239-242ºC
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,0 (s,
3H); 5,36 (s, 2H); 7,39-7,52 (m, 9H); 8,1 (s, 1H);
8,75 (s, 1H)
MS-ESI: 410
[MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C | 59,2 | H 4,3 | N 9,4 |
C_{22}H_{17}N_{3}O_{2}ClF 1HCl | Requiere | C | 59,2 | H 4,1 | N 9,4% |
Se calentó a reflujo durante 50 minutos una
disolución de hidrocloruro de
7-benciloxi-4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina
(892 mg, 2 mmoles) en TFA (10 ml). Después de enfriar, la mezcla se
vertió sobre hielo. El precipitado se recogió por filtración, se
disolvió en metanol (10 ml) y se basificó hasta pH 11 con amoníaco
acuoso. Después de concentrar por evaporación, el producto sólido
se recogió por filtración, se lavó con agua y después con éter, y
se secó a vacío para dar
4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina
como un sólido amarillo (460 mg, 72%).
P.f. 141-143ºC
MS-ESI: 320-322
[MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,95 (s,
3H); 7,05 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,54-7,59 (m, 2H);
7,78 (s, 1H); 8,29 (s, 1H)
Una suspensión de
7-(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2-fluoro-4-metilanilino)-6-metoxiquinazolina
(318 mg, 0,64 mmoles), en cloruro de metileno (5 ml) que contiene
TFA (2,5 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los
volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se repartió entre
cloruro de metileno y agua. La capa acuosa se ajustó hasta pH
10,11. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera,
se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron por evaporación
para dar
4-(2-fluoro-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(220 mg, 87%).
MS-ESI: 397
[MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,15-1,3 (m, 2H); 1,75 (d, 2H);
1,85-2,0 (m, 1H); 2,4 (s, 3H); 3,0 (d, 2H);
3,3-3,4 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,04 (d,
1H); 7,15 (d, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,3 (s,
1H); 9,4 (s, 1H)
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 6, se hizo reaccionar hidrocloruro de
7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina
(1,55 g, 5,15 mmoles), (preparado, por ejemplo, como se describe en
el documento WO 97/22596, Ejemplo 1), con
2-fluoro-4-metilanilina
(700 mg, 5,67 mmoles), en isopropanol (90 ml) que contiene cloruro
de hidrógeno 6,2 M en isopropanol (80 \mul, 0,51 mmoles) para
dar hidrocloruro de
7-benciloxi-4-(2-fluoro-4-metil-anilino)-6-metoxiquinazolina
(2 g, 91%).
MS-ESI: 390
[MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,4 (s,
3H), 4,01 (s, 3H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (d, 1H),
7,35-7,6 (m, 7H), 8,3 (s, 1H), 8,78 (s, 1H)
Una disolución de hidrocloruro de
7-benciloxi-4-(2-fluoro-4-metilanilino)-6-metoxiquinazolina
(2 g, 4,7 mmoles), en TFA (20 ml), se calentó a 80ºC durante 5
horas, y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Los
volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se suspendió en agua
(50 ml). Se añadió hidrogenocarbonato sódico sólido hasta que el pH
fue de aproximadamente 7. Después, el precipitado se recogió por
filtración, se lavó con agua y se secó a vacío. El sólido se
purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con
metanol/cloruro de metileno (5/95). Después de la eliminación del
disolvente por evaporación, el sólido se trituró con éter, se
recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar
4-(2-fluoro-4-metilanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina
(1,04 g, 74%).
MS-ESI: 300
[MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,4 (s,
3H), 4,0 (s, 3H), 7,15 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,41
(t, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 11,0 (s, 1H),
11,5-11,8 (br s, 1H)
Se añadió trifenilfosfina (2,19 g, 8,36 mmoles)
a una suspensión de
4-(2-fluoro-4-metilanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina
(1 g, 3,34 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) enfriado a 0ºC,
seguido de
1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroximetilpiperidina
(1,08 g, 5,01 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 1), y azodicarboxilato de dietilo (1,31
ml, 8,36 mmoles). Después de agitar durante 2 horas a temperatura
ambiente, los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de
metileno/metanol (2/98). Después de la eliminación del disolvente
por evaporación, el residuo se trituró con éter, se recogió por
filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar
7-(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il-metoxi)-4-(2-fluoro-4-metilanilino)-6-metoxiquinazolina
(327 mg, 20%).
MS-ESI: 497
[MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,15-1,3 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,8 (d, 2H);
2,0-2,1 (m, 1H); 2,4 (s, 3H);
2,75-2,9 (br s, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,0 (br s, 2H);
4,05 (d, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,4 (t, 1H);
7,85 (t, 1H); 8,32 (s, 1H); 9,45 (s, 1H)
Una disolución de
4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-6-metoxi-quinazolina
(578 mg, 1 mmol), en cloruro de metileno (10 ml) que contiene TFA
(4 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los
volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se suspendió en agua.
La capa acuosa se ajustó hasta aproximadamente pH 10, y se extrajo
con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua, con
salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron por
evaporación. El residuo se trituró con éter y se secó a vacío para
dar
4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(110 mg, 23%).
MS-ESI: 479-481
[MH]^{+}
\newpage
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,15-1,3 (m, 2H); 1,75 (d, 2H);
1,85-2,0 (br s, 1H); 2,5 (d, 2H); 3,0 (d, 2H); 3,97
(s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,62 (d, 2H); 7,82 (s, 1H); 8,35
(s, 1H)
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6};
CF_{3}COOD) 1,5-1,65 (m, 2H); 2,0 (d, 2H);
2,15-2,3 (br s, 1H); 3,0 (t, 2H); 3,4 (d, 2H); 4,02
(s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,75 (d, 2H); 8,1 (s, 1H); 8,92
(s, 1H)
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se añadió hidruro de sodio (60%, 612 mg, 15,3
mmoles) a una disolución de
4-bromo-2,6-difluoroanilina
(2,77 g, 6,65 mmoles), en DMF (80 ml). Después de agitar durante 30
minutos a temperatura ambiente, se añadió la
7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina
(2 g, 6,65 mmoles), (preparada, por ejemplo, como se describe en el
documento WO 97/22596, Ejemplo 1, pero la base libre se generó antes
del uso), y la agitación se mantuvo durante 4 horas. La mezcla se
repartió entre acetato de etilo y agua (200 ml). La capa orgánica se
separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los
volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se trituró con
isopropanol, se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a
vacío para dar
7-benciloxi-4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-quinazolina
(1,95 g, 62%).
MS-ESI: 472-474
[MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,94 (s,
3H), 5,3 (s, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,5 (s,
1H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,35 (s, 1H),
9,4-9,6 (br s, 1H)
Usando un procedimiento análogo al descrito para
la síntesis del material de partida en el Ejemplo 8, se hizo
reaccionar
7-benciloxi-4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino-6-metoxiquinazolina
(1,9 g, 4,02 mmoles) con TFA (20 ml) para dar
4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxi-quinazolina
(1,5 g, 98%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,95 (s,
3H), 7,1 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,3 (s,
1H), 9,45 (br s, 1H), 10,5 (br s, 1H)
Usando un procedimiento análogo al descrito en
la preparación del material de partida del Ejemplo 8, se hizo
reaccionar
4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina
(1 g, 2,62 mmoles) con
1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroximetilpiperidina
(845 mg, 3,93 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 1), para dar
4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-6-metoxiquinazolina
(620 mg, 41%).
MS-ESI: 579-581
[MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,15-1,3 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,8 (d, 2H);
2,0-2,1 (m, 1H); 2,7-2,9 (m, 2H);
3,95 (s, 3H); 4,0 (br s, 2H); 4,05 (d, 2H); 7,22 (s, 1H); 7,65 (d,
2H); 7,85 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,4-9,6 (br s,
1H)
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 9, se trató
7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4-cloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-quinazolina
(95 mg, 0,2 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) con TFA (800
\mul) para dar
4-(4-cloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina
(20 mg, 26%).
MS-ESI: 435-437
[MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,2-1,3 (m, 2H); 1,75 (d, 2H);
1,85-2,0 (br s, 1H); 2,5 (d, 2H); 3,0 (d, 2H); 3,97
(s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 752 (d, 2H); 7,85 (s, 1H); 8,35
(s, 1H)
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito para
la preparación del material de partida en el Ejemplo 9, se hizo
reaccionar
7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina
(184 mg, 0,61 mmoles), (preparada, por ejemplo, como se describe en
el documento WO 97/22596, Ejemplo 1, pero se generó la base libre
antes del uso), con
4-cloro-2,6-difluoroanilina
(200 mg, 1,22 mmoles) en presencia de hidruro de sodio (60%, 87 mg,
1,4 mmoles) en DMF (8 ml), para dar
7-benciloxi-4-(4-cloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-quinazolina
(212 mg, 74%).
MS-ESI: 428
[MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,96 (s,
3H); 5,31 (s, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,45 (t, 2H);
7,5-7,6 (m, 4H); 7,85 (s, 1H); 8,35 (br s, 1H); 9,55
(br s, 1H)
Una disolución de
7-benciloxi-4-(4-cloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoxiquinazolina
(200 mg, 0,47 mmoles) en TFA (3 ml) se agitó a 80ºC durante 3
horas. Después de enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío, y el
residuo se disolvió en agua que contiene 5% de metanol. El pH se
ajustó hasta 8 con hidrogenocarbonato de sodio, y el sólido se
recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido se solubilizó
en una mezcla de acetato de etilo/metanol/cloruro de metileno
(47/6/47). Los volátiles se eliminaron a vacío para dar
4-(4-cloro-2,6-difluoro-anilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina
(126 mg, 80%).
MS-ESI: 338
[MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,95 (s,
3H); 7,1 (s, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,8 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 9,42 (br
s, 1H)
Usando un procedimiento análogo al descrito para
la preparación del material de partida en el Ejemplo 9, se hizo
reaccionar
4-(4-cloro-2,6-difluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina
(150 mg, 0,44 mmoles) con
1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroximetilpiperidina
(150 mg, 0,88 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 1), para dar
7-(1-(terc-butoxi-carbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4-cloro-2,6-difluoro-anilino)-6-metoxiquinazolina
(113 mg, 59%).
MS-ESI: 535
[MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,15-1,3 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,8 (d, 2H);
2,0-2,1 (m, 1H); 2,7-2,9 (m, 2H);
3,95 (s, 3H); 4,0 (br s, 2H); 4,05 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,6 (m,
2H); 7,8 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,4-9,6 (br s,
1H)
Lo siguiente ilustra formas de dosificación
farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de fórmula
I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (en adelante
compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico en seres
humanos:
(a) Comprimido I | mg/comprimido |
Compuesto X | 100 |
Lactosa Ph. Eur | 182,75 |
Croscarmelosa de sodio | 12,0 |
Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) | 2,25 |
Estearato de magnesio | 3,0 |
(b) Comprimido II | mg/comprimido |
Compuesto X | 50 |
Lactosa Ph. Eur. | 223,75 |
Croscarmelosa sódica | 6,0 |
Almidón de maíz | 15,0 |
Polivinilpirrolidona (pasta al 5% p/v) | 2,25 |
Estearato de magnesio | 3,0 |
(c) Comprimido III | mg/comprimido |
Compuesto X | 1,0 |
Lactosa Ph. Eur | 93,25 |
Croscarmelosa sódica | 4,0 |
Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) | 0,75 |
Estearato de magnesio | 1,0 |
(d) Cápsula | mg/cápsula |
Compuesto X | 10 |
Lactosa Ph. Eur | 488,5 |
Estearato de magnesio | 1,5 |
\vskip1.000000\baselineskip
(e) Inyección I | (50 mg/ml) |
Compuesto X | 5,0% p/v |
Disolución de hidróxido de sodio 1M | 15,0% v/v |
Ácido clorhídrico 0,1M | |
(para ajustar el pH hasta 7,6) | |
Polietilenglicol 400 | 4,5% p/v |
Agua para inyección | Hasta 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
(f) Inyección II | 10 mg/ml |
Compuesto X | 1,0% p/v |
Fosfato de sodio BP | 3,6% p/v |
Disolución de hidróxido de sodio 0,1M | 15,0% v/v |
Agua para inyección | Hasta 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
(g): Inyección III | (1 mg/ml, tamponado hasta pH 6) |
Compuesto X | 0,1% p/v |
Fosfato de sodio BP | 2,26% p/v |
Ácido cítrico | 0,38% p/v |
Polietilenglicol 400 | 3,5% p/v |
Agua para inyección | Hasta 100% |
Nota
Las formulaciones anteriores se pueden obtener
mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica
farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) se pueden revestir
entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para
proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato de
celulosa.
Claims (17)
1. Un derivado de quinazolina de la fórmula
I:
en la
que:
m es un número entero de 1 a 3;
R^{1} representa halógeno o alquilo
C_{1-3};
R^{2} se selecciona de uno de los tres grupos
siguientes:
- 1)
- alquil (C_{1-5})-R^{3} (en el que R^{3} es piperidin-4-ilo que puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4};
- 2)
- alquenil (C_{2-5})-R^{3} (en el que R^{3} es como se define aquí);
- 3)
- alquinil (C_{2-5})-R^{3} (en el que R^{3} es como se define aquí);
y en la que cualquier grupo
alquilo, alquenilo o alquinilo puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados de hidroxi, halógeno y
amino;
o una sal del mismo.
2. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 1, en el que el grupo fenilo que tiene
(R^{1})_{m} se selecciona de un grupo
2-fluoro-4-metilfenilo,
4-cloro-2,6-difluorofenilo,
4-bromo-2,6-difluorofenilo,
4-cloro-2-fluorofenilo
y de
4-bromo-2-fluorofenilo.
3. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{2} es alquil
(C_{1-5})-R^{3} (en el que
R^{3} es como se define en la reivindicación 1).
4. Un derivado de quinazolina según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{2} es
piperidin-4-ilmetilo, en el que el
anillo de piperidina puede tener uno o dos sustituyentes
seleccionados de alquilo C_{1-4}.
5. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 1, de la fórmula II:
\newpage
en la
que:
ma es un número entero de 1 a 3;
R^{1a} representa halógeno o alquilo
C_{1-3};
R^{2a} se selecciona de uno de los tres grupos
siguientes:
- 1)
- alquil (C_{1-5})-R^{3} (en el que R^{3} es como se define en la reivindicación 1);
- 2)
- alquenil (C_{2-5})-R^{3} (en el que R^{3} es como se define en la reivindicación 1);
- 3)
- alquinil (C_{2-5})-R^{3} (en el que R^{3} es como se define en la reivindicación 1);
o una sal del mismo.
6. Un derivado de quinazolina seleccionado
de:
4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(2-fluoro-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-cloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(2-fluoro-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-cloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
y
4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
y sales del
mismo.
7. Un derivado de quinazolina seleccionado
de:
4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-cloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
y
4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
y sales del
mismo.
8. Un derivado de quinazolina seleccionado
de:
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
y sales de la misma.
9. Un derivado de quinazolina según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable.
10. Un procedimiento para la preparación de un
derivado de quinazolina de la fórmula I, según la reivindicación 1,
o una sal del mismo, que comprende:
\newpage
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
III:
en la que R^{2} es como se define
en la reivindicación 1, y L^{1} es un resto desplazable, con un
compuesto de fórmula
IV:
en la que R^{1} y m son como se
definen en la reivindicación
1;
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
V:
en la que m y R^{1} son como se
definen en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula
VI:
(VI)R^{2}-L^{1}
en la que R^{2} es como se define
en la reivindicación 1, y L^{1} es como se define
aquí;
\newpage
(c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
VII:
con un compuesto de la fórmula
VIII:
(VIII)R^{2}-O-H
en la que R^{1}, R^{2} y m son
como se definen en la reivindicación 1, y L^{1} es como se define
aquí;
o
(d) desproteger un compuesto de la fórmula
IX:
en la que R^{1} y m son como se
definen en la reivindicación 1, y R^{4} representa un grupo
R^{2} protegido, en el que R^{2} es como se define en la
reivindicación 1 pero adicionalmente tiene uno o más grupos
protectores P^{2}; y cuando se requiere una sal farmacéuticamente
aceptable de un derivado de quinazolina de fórmula I, hacer
reaccionar el compuesto obtenido con un ácido o con una base, para
obtener de ese modo la sal farmacéuticamente aceptable
deseada.
11. Una composición farmacéutica que comprende,
como ingrediente activo, un compuesto de fórmula I como se define
en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
12. El uso de un compuesto de la fórmula I como
se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en
la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la
permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un
ser humano.
13. El uso de un compuesto de la fórmula I como
se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y un agente dirigido a la vasculatura, en la
fabricación de un medicamento para uso en la producción de un
efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en
un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
14. El uso según la reivindicación 13 de
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y
O-fosfato de N-acetilcolquinol, en
la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un
efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en
un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
15. El uso de un compuesto de la fórmula I, como
se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en
la producción de un efecto anticanceroso en un animal de sangre
caliente, tal como un ser humano.
\newpage
16. El uso de un compuesto de la fórmula I, como
se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para la
inhibición de los efectos de VEGF en un animal de sangre caliente,
tal como un ser humano.
17. El uso según la reivindicación 14 de
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y
O-fosfato de N-acetilcolquinol, en
la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un
efecto anticanceroso en un animal de sangre caliente, tal como un
ser humano.
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