JP2012516345A - 星細胞腫治療用置換ベンゾイミダゾール - Google Patents

Abstract

本発明は、星細胞腫治療薬を調製するためのベンゾイミダゾール誘導体の使用に関する。

Description

本発明は、置換ベンゾイミダゾールの星細胞腫治療への使用、および星細胞腫治療薬の調製に関する。

星細胞腫は、原発性中枢神経系腫瘍であり、頭蓋冠内に含まれているＣＮＳ実質中に原発性に発生し、そこから離れて転移することはまれである。星細胞腫は、優勢な細胞型が星細胞に由来するＣＮＳ新生物であり、神経上皮腫瘍のおよそ７５％を占める。１９９３年に、世界保健機関（ＷＨＯ）は、星細胞腫に関し、診断に関する混乱をなくす試みとして、組織学的に４段階のグレードに分類するガイドラインを確立した。これらには、低悪性度（ＩおよびＩＩ）の星細胞腫、および退形成性星細胞腫（グレードＩＩＩ）や多形膠芽腫（グレードＩＶ）などの悪性度のより高い形態が含まれる。

小児星細胞腫を含めて、世界保健機関（ＷＨＯ）のグレード１の星細胞腫（毛様類粘液星細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、多形黄色星細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、および上衣下腫）は、腫瘍を外科的除去（切除）することによってしばしば治癒することができるまれな腫瘍である。外科医が腫瘍全体を除去することができない場合でさえ、不活性のままであることも、または放射線による治療に成功することもあり得る。

グレードＩＩの腫瘍は、浸潤性神経膠腫と定義されている。その腫瘍細胞は、周囲の正常脳に浸潤し、外科的治癒をより困難なものとする。

グレードＩＩの神経膠腫（乏突起膠腫、星細胞腫、混合乏突起星細胞腫）患者の大部分は、しばしば発作を呈する若年成人である。生存期間中央値は腫瘍の細胞型に応じて異なる。乏突起膠腫患者は、星細胞腫患者より予後が良好な混合乏突起星細胞腫患者より予後が良好である。生存に影響を及ぼす他の要因には、年齢（若年であるほど良好である）およびパフォーマンスステータス（日常生活の作業を行う能力）が含まれる。これらの腫瘍が浸潤性であるため、再発は比較的よく見られる。患者にもよるが、手術後の放射線または化学療法は１つの選択肢である。

グレードＩＩの神経膠腫の大部分は、最終的に悪性度のより高い腫瘍（グレードＩＩＩまたはＩＶ）に進展し、手術および放射線療法で治癒することはできない。実践アプローチは、神経損傷を引き起こすことなくできる限り多くの異常組織を除去することである。研究の結果、診断後直ちに放射線療法を開始する方が、腫瘍増殖の証拠があるときに放射線療法を開始するのに比べて再発を遅延させることがわかっている。

退形成性星細胞腫（グレードＩＩＩ）患者は、しばしば発作、神経脱落、頭痛、または精神状態変化を呈する。標準初期治療は、神経脱落を悪化させることなくできる限り多くの腫瘍を除去することである。放射線療法は、生存を延長させることがわかっており、治療の標準的な構成要素である。一般に、生存期間中央値は２年から３年の範囲に及ぶ。この種の腫瘍に（他の治療を補助する）アジュバント化学療法を用いることに関して、利益は立証されていない。テモゾロミドは再発性退形成性星細胞腫の治療に有効であるが、放射線療法のアジュバントとしてのその役割は試験されていない。

多形膠芽腫（グレードＩＶ）は、最もよく見られ、最も悪性の原発性脳腫瘍である。

低悪性度星細胞腫（ＩおよびＩＩ）は、報告されているすべての脳腫瘍のうち最もまれなものの１つ（６％未満）であり、多形膠芽腫（ＧＢＭ）とも呼ばれる最も悪性度の高いもの（ＩＶ）は、最もよく見られる原発性ＣＮＳ悪性腫瘍であり、２番目に頻度の高い脳腫瘍である。星細胞腫の他のヒト癌への発生率は比較的低いため、悪性度のより高い（ＩＩＩおよびＩＶ）ものは異なる死亡率を表す。治療を行わないＧＢＭ患者の生存期間中央値は約９０日であり、積極的外科、放射線および化学療法を用いた場合でさえ、約１２カ月に延ばされるにすぎず、長期生存（少なくとも５年）は３％を下回る。

コンピュータ断層撮影（ＣＴ）または磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）スキャンは、これらの腫瘍の範囲（大きさ、発現部位、硬さ）を特徴付けるのに必要である。ＣＴは、前大脳動脈および中大脳動脈の偏位と共に、第三脳室と側脳室の歪みを示すことになる。組織学的分析は、グレード分類診断にとって必要である。

診断の第１の段階で、医師は、症状歴を聴取し、眼科検査および視力検査、平衡感覚、協調性、ならびに精神状態を含めた基本的な神経学的診察を行うことになる。次いで、医師は、患者の脳のコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンおよび磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を必要とすることになる。ＣＴスキャン時に、患者の脳のｘ線を多くの様々な方向から写し、これらをコンピュータで組み合わせて、脳の断面画像を作製する。ＭＲＩでは、患者はトンネル様装置中でリラックスするが、脳は磁場の変化を受ける。磁場に応答した脳の水分子の挙動に基づいて、画像を作製する。これらのスキャンの前に、特殊な色素を静脈に注入して、コントラストをもたらし、腫瘍の同定を容易にすることができる。

腫瘍が見つかった場合、脳神経外科医がそれについて生検を行う必要があるであろう。これは、少量の腫瘍組織の採取を必要とするだけであり、少量の腫瘍組織は、次いで神経病理医に送られ、検査および病期分類が行われる。腫瘍の外科的除去の前に、生検を行うこともあり、または手術中に検体を採取することもある。腫瘍検体の病期分類は、医師が星細胞腫の重症度を判定し、最良の治療選択肢に決定するのに役立つ分類方法である。神経病理医は、異型細胞、新生血管の成長、および有糸***像と呼ばれる細胞***の指標を探すことによって、腫瘍を病期分類する。

低悪性度星細胞腫については、腫瘍の除去によって、一般に機能状態で長年生存できるようになる。腫瘍がうまく切除された場合、５年生存率が９０％を超えたという報告もある。実際、低悪性度状態の広範な介入は、物議を醸す問題である。特に、毛様細胞性星細胞腫は、通常は緩徐進行型であり、正常な神経機能が可能であり得る。しかし、これらの腫瘍は放置されると、最終的に悪性形質転換を受ける可能性がある。腫瘍細胞の正常な実質へのびまん性浸潤のため、高悪性度星細胞腫の完全切除は今日まで不可能である。したがって、高悪性度星細胞腫は、最初の手術／治療後に必ず再発し、通常は初発腫瘍として同様に治療される。何十年も治療研究が行われたにもかかわらず、高悪性度星細胞腫については、治癒的介入がまだ存在しておらず、患者の看護は、究極的に待期的管理に焦点を合わせている。

米国特許出願第１１／５１３，９５９号に記載されているように、癌原遺伝子のＲａｓファミリー（Ｎ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、およびＨ−Ｒａｓ）およびＢ−Ｒａｆは、発癌性のあるＲａｓ制御セリン−トレオニンキナーゼをコードし、Ｒａｓ／マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達モジュールの必須成分であるが、細胞増殖シグナル、分化シグナル、および生存シグナルを促進するシグナル伝達メディエーターとして機能する。活性化ＲａｓはＧＴＰ結合状態で存在し、不活性化はＧＴＰからＧＤＰへの加水分解時に起こる。Ｒａｓ突然変異はいくつかのヒト悪性腫瘍に関係しており、ＧＴＰの加水分解速度が低下し、活性化が持続する。

これらの下流シグナル伝達経路を標的とする治療的介入は、星細胞腫を治療する潜在的手法を表すものである。Ｋｎｏｂｂｅ Ｃ．ら、Ｍｕｔａｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒａｓ ｐａｔｈｗａｙ ｇｅｎｅｓ ＮＲＡＳ，ＨＲＡＳ，ＫＲＡＳ ａｎｄ ＢＲＡＦ ｉｎ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｓ、Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ（２００４年）１０８巻：４６７〜４７０頁；Ｐｆｉｓｔｅｒ Ｓ．ら、ＢＲＡＦ ｇｅｎｅ ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ＭＡＰＫ ｐａｔｈｗａｙ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｌｏｗ−ｇｒａｄｅ ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａｓ、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ（２００８年）、１１８巻、５号：１７３９〜１７４９頁；Ｋａｒａｊａｎｎｉｓ Ｍ．ら、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｂｒａｉｎ Ｔｕｍｏｒｓ、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２１７巻：５８４〜５８９頁、２００８年；Ｊｏｎｅｓ Ｄ．ら、Ｔａｎｄｅｍ Ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ＢＲＡＦ Ｆｕｓｉｏｎ Ｇｅｎｅ Ｄｅｆｉｎｅｓ ｔｈｅ Ｍａｊｏｒｉｔｙ ｏｆ Ｐｉｌｏｃｙｃｔｉｃ Ａａｓｔｒｏｃｙｏｍａｓ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００８年；６８巻：（２１号）、２００８年１１月１日を参照のこと。

米国特許第７，０７１，２１６号および米国特許出願第１１／５１３，９５９号に記載されているベンズアミダゾールは、変異活性化型ＲａｓまたはＢ−Ｒａｆを発現する腫瘍細胞におけるＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路を優先的に阻害するＲａｆキナーゼの低分子阻害剤であることがわかっている。

Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路の阻害剤として、ベンゾイミダゾール誘導体は、星細胞腫治療において有益である可能性がある。

図１は血管新生誘導能を有するＶＥＧＦ−ＣＨＯ細胞を示す。

本発明は、星細胞腫を治療または予防する際に使用するための式（Ｉ）のベンゾイミダゾール（以降、「ベンゾイミダゾール誘導体」）

［式中、
各Ｒ^１は、独立に、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、（Ｃ_１〜６アルキル）スルファニル、（Ｃ_１〜６アルキル）スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜６アルキルまたはハロ（Ｃ_１〜６アルキル）であり、
各Ｒ^３は、独立に、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６アルコキシから選択され、
各Ｒ^４は、独立に、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ、カルボキシル、（Ｃ_１〜６アルコキシ）カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ（Ｃ_１〜６アルキル）、Ｃ_１〜６アルコキシ、およびハロ（Ｃ_１〜６アルコキシ）から独立に選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、
ａは、１、２、３、４、または５であり、
ｂは、０、１、２、または３であり、
ｃは１または２である］
またはその互変異性体もしくは立体異性体、あるいはその化合物、互変異性体、または立体異性体の薬学的に許容される塩の使用に関する。

本明細書の以上および以下で使用される一般用語は、別段の指示のない限り、本開示の文脈の範囲内では以下の意味を有することが好ましい。

さらに他の態様において、本発明は、Ｒａｆ関連障害の治療を必要とするヒトまたは動物の対象においてＲａｆ関連障害を治療する方法であって、前記対象に、対象における腫瘍増殖を低減または予防するのに有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を少なくとも１つの追加の癌治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。本発明の方法で使用するため、併用療法として使用することができるいくつかの好適な抗癌剤が考えられる。実際に、本発明では、アポトーシス誘導剤；ポリヌクレオチド、例えばリボザイム；ポリペプチド、例えば酵素；薬物；生物学的模倣剤；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍性抗生物質；代謝拮抗物質；ホルモン；白金化合物；抗癌薬、毒素、および／または放射性核種を抱合したモノクローナル抗体；生物学的応答調節剤、例えばインターフェロン、例えばＩＦＮ−ａなど；およびインターロイキン、例えばＩＬ−２など、養子免疫療法剤；造血成長因子；腫瘍細胞分化誘導剤、例えばオールトランスレチノイン酸など；遺伝子療法試薬；アンチセンス療法試薬およびヌクレオチド；腫瘍ワクチン；血管新生阻害剤など、多数の抗癌剤の投与が企図されるが、これらに限定されるものではない。開示された式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物との併用投与に適した化学療法化合物および抗癌療法については多数の他の例が当業者に公知である。

好ましい実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗癌剤は、アポトーシス誘導剤または刺激剤を含む。アポトーシス誘導剤としては、放射線；キナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、血小板由来増殖因子受容体（ＰＧＦＲ）Ｉキナーゼ阻害剤、およびＳＴＩ−５７１、Ｇｌｅｅｖｅｃ、ＧｌｉｖｅｃなどのＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤；アンチセンス分子；抗体、例えばハーセプチンおよびリツキサン；抗エストロゲン剤、例えばラロキシフェンおよびタモキシフェン；抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテタミド、ケトコナゾール、およびコルチコステロイド；シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えばセレコキシブ、メロキシカム、ＮＳ−３９８および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；ならびに癌化学療法薬、例えばイリノテカン（カンプトサール）、ＣＰＴ−１１、フルダラビン（フルダラ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、デキサメタゾン、ミトキサントロン、マイロターグ、ＶＰ−１６、シスプラチン、５−ＦＵ、ドクスルビシン、タキソテール、またはタキソール；細胞内シグナル伝達分子；セラミドおよびサイトカイン；ならびにスタウロスプリンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

他の態様において、本発明は、ヒトまたは動物の対象に単独または他の抗癌剤と一緒に投与するのに適した式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。

本明細書では「Ｒａｆ阻害剤」は、本明細書の以下に概説されるＲａｆ／Ｍｅｋ濾過アッセイ法で測定して、Ｒａｆキナーゼ活性に対して約１００μＭ以下、より典型的には約５０μＭ以下のＩＣ_５０を示す化合物を意味するために使用される。本発明の化合物によって阻害されることが示されるようになるＲａｆキナーゼの好ましいアイソフォームとしては、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、およびＣ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１）が挙げられる。「ＩＣ_５０」は、酵素、例えばＲａｆキナーゼの活性を最大半量レベルに低減させる阻害剤の濃度である。本発明の代表的な化合物は、Ｒａｆに対して阻害活性を示すことが発見された。本発明の化合物は、本明細書に記載されるＲａｆキナーゼアッセイ法で測定して、Ｒａｆに対して好ましくは約１０μＭ以下、より好ましくは、約５μＭ以下、さらにより好ましくは約１μＭ以下、最も好ましくは約２００ｎＭ以下のＩＣ_５０を示す。

「アルキル」は、ヘテロ原子を含まない飽和ヒドロカルビル基を指し、これには、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなど、直鎖アルキル基が含まれる。アルキルとしては、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体も挙げられ、例として記載される以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない：−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）など。したがって、アルキル基には、第一級アルキル基、第二級アルキル基、および第三級アルキル基が含まれる。「Ｃ_１〜１２アルキル」という語句は、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基を指す。「Ｃ_１〜６アルキル」という語句は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。

「アルコキシ」はＲＯ−を指し、式中、Ｒはアルキル基である。本明細書では、「Ｃ_１〜６アルコキシ」という語句は、ＲＯ−を指す。式中、ＲはＣ_１〜６アルキル基である。Ｃ_１〜６アルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。

「（Ｃ_１〜６アルコキシ）カルボニル」は、エステル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲを指し、式中、ＲはＣ_１〜６アルキル基である。

本明細書では、「アミノカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２基を指す。

「Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’基を指し、式中、ＲはＣ_１〜６アルキル基であり、Ｒ’は水素およびＣ_１〜６アルキルから選択される。

「カルボニル」は、２価の−Ｃ（Ｏ）−基を指す。

「カルボキシル」は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨを指す。

「シアノ」、「カルボニトリル」、または「ニトリル」は−ＣＮを指す。

「カルボニトリル（Ｃ_１〜６アルキル）」は、−ＣＮで置換されているＣ_１〜６アルキルを指す。

「シクロアルキル」は、単環式または多環式アルキル置換基を指す。典型的なシクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する。代表的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。

「ハロゲン」または「ハロ」は、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨード基を指す。

「ハロ（Ｃ_１〜６アルキル）」は、１個または複数のハロゲン原子、好ましくは１〜５個のハロゲン原子で置換されているＣ_１〜６アルキル基を指す。より好ましいハロ（Ｃ_１〜６アルキル）基はトリフルオロメチルである。

「ハロ（Ｃ_１〜６アルキル）フェニル」は、ハロ（Ｃ_１〜６アルキル）基で置換されているフェニル基を指す。

「ハロ（Ｃ_１〜６アルコキシ）」は、１個または複数のハロゲン原子、好ましくは１〜５個のハロゲン原子で置換されているアルコキシ基を指す。より好ましいハロ（Ｃ_１〜６アルコキシ）基はトリフルオロメトキシである。

「ハロ（Ｃ_１〜６アルキル）スルホニル」および「ハロ（Ｃ_１〜６アルキル）スルファニル」は、ハロ（Ｃ_１〜６アルキル）基で置換されたスルホニル基およびスルファニル基を指し、式中、スルホニルおよびスルファニルは本明細書に定義する通りである。

「ヘテロアリール」は、芳香族環の環原子として１〜４個のヘテロ原子を有し、環原子の残りは炭素原子である芳香族の基を指す。本発明の化合物で使用される好適なヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄であり、窒素原子および硫黄原子は、場合によって酸化されていてもよい。例示的なヘテロアリール基は５〜１４個の環原子を有し、これには、例えばベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジアザピニル、フラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チアゾリル、チエニル、およびトリアゾリルが含まれる。

本明細書では、「ヘテロシクロアルキル」は、環構造に１〜５個、より典型的には１〜２個のヘテロ原子を有するシクロアルキル置換基を指す。本発明の化合物で使用される好適なヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄であり、窒素原子および硫黄原子は、場合によって酸化されていてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル部分としては、例えばモルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニルなどが挙げられる。

「（Ｃ_１〜６アルキル）ヘテロシクロアルキル」は、Ｃ_１〜６アルキル基で置換されているヘテロシクロアルキル基を指す。

「ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６アルキル）」は、ヘテロシクロアルキルで置換されているＣ_１〜６アルキルを指す。

本明細書では、「ヘテロシクロアルキルカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０基を指し、式中、Ｒ^１０はヘテロシクロアルキルである。

「（Ｃ_１〜６アルキル）ヘテロシクロアルキルカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１基を指し、式中、Ｒ^１１は（Ｃ_１〜６アルキル）ヘテロシクロアルキルである。

「ヒドロキシ」は−ＯＨを指す。

「ヒドロキシ（Ｃ_１〜６アルキル）」は、ヒドロキシで置換されているＣ_１〜６アルキル基を指す。

「ヒドロキシ（Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル）」は、ヒドロキシで置換されているＣ_１〜６アルキルアミノカルボニル基を指す。

本明細書では、「スルホニル」は−ＳＯ_２−基を指す。

本明細書では、「スルファニル」は−Ｓ−基を指す。「アルキルスルホニル」は、構造−ＳＯ_２Ｒ^１２の置換スルホニルを指し、式中、Ｒ^１２はアルキルである。「アルキルスルファニル」は、構造−ＳＲ^１２の置換スルファニルを指し、式中、Ｒ^１２はアルキルである。本発明の化合物で使用されるアルキルスルホニル基およびアルキルスルファニル基としては、（Ｃ_１〜６アルキル）スルホニルおよび（Ｃ_１〜６アルキル）スルファニルが挙げられる。したがって、典型的な基としては、例えばメチルスルホニルおよびメチルスルファニル（すなわち、式中、Ｒ^１２はメチルである）、エチルスルホニルおよびエチルスルファニル（すなわち、式中、Ｒ^１２はエチルである）、プロピルスルホニルおよびプロピルスルファニル（すなわち、式中、Ｒ^１２はプロピルである）などが挙げられる。

「ヒドロキシ保護基」は、ＯＨ基の保護基を指す。本明細書では、この用語は、酸ＣＯＯＨのＯＨ基の保護も指す。好適なヒドロキシ保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するのに好適な条件は当技術分野において周知である。例えば、このような多数の保護基については、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９年）に記載されている。このようなヒドロキシ保護基としては、Ｃ_１〜６アルキルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、シリルエーテルなどが挙げられる。

「場合によって置換されている」または「置換されている」は、１個または複数の水素原子の１価または２価の基による置換を指す。

置換される置換基に直鎖基が含まれるとき、置換は、鎖内（例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチルなど）でも、鎖末端（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピルなど）でも起こり得る。置換される置換基は、共有結合している炭素原子またはヘテロ原子が直鎖状、分枝状、または環状に配置されているものとすることができる。

上記の定義は、容認することができない置換パターン、例えば５個のフルオロ基で置換されているメチルまたは別のハロゲン原子で置換されているハロゲン原子を包含するものではないことが理解されよう。このような容認することができない置換パターンは、当業者に周知である。

式（Ｉ）の範囲内の化合物およびそれらの製造プロセスは、参照により本出願に組み込まれる米国特許第７，０７１，２１６号、米国特許出願第１１／５１３，９５９号、および米国特許出願第１１／５１３，７４５号に開示されている。好ましい化合物は、式（ＩＩ）の１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミンおよびその薬学的に許容される式（ＩＩ）の塩：

または式（ＩＩ）の化合物の互変異性体、または式（ＩＩＩ）を有する互変異性体の薬学的に許容される塩：

である。

特にベンゾイミダゾール誘導体化合物に関して特許出願または科学刊行物の引用文献が記載されているいずれの場合にも、主題である最終生成物、製剤、および特許請求の範囲は、これらの刊行物の参照により本出願に組み込まれる。

コード番号、一般的名称、または商標名によって特定される活性剤の構造は、標準一覧である「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の現行版、またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、例えばＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓから得ることができる。その対応する内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

今回、驚くべきことに、ベンゾイミダゾール誘導体は治療特性を有し、これらの特性により、ベンゾイミダゾール誘導体は星細胞腫を治療するのに有用となることを見出した。

したがって、本発明は、星細胞腫治療薬を調製するためのベンゾイミダゾール誘導体の使用に関する。

さらに詳しくは、本発明は、星細胞腫治療薬を調製するためのベンゾイミダゾール誘導体の使用に関する。

別の実施形態において、本発明は、星細胞腫を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、治療上有効量のベンゾイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。

好ましくは、本発明は、星細胞腫の哺乳動物、特にヒトを治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、阻害量の１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（４−トリフルオロ−メチルフェニル）−アミン（化合物（ＩＩ））またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。

別の実施形態において、本発明は、星細胞腫を治療する際に使用する医薬組成物を調製するためのベンゾイミダゾール誘導体の使用に関する。

本明細書では、「治療」という用語は、疾患に罹患するリスクがある患者または疾患に罹患したと思われる患者、および疾患に罹患している患者の治療を含めた、予防的または防止的治療と治癒的または疾患抑制治療とを包含する。この用語は、疾患の進行を遅延させるための治療もさらに包含する。

本明細書では、「治癒的」という用語は、星細胞腫が関与する進行中のエピソードを治療する際の有効性を意味する。

「予防的」という用語は、星細胞腫が関与する疾患の発症または再発の予防を意味する。

本明細書では、「進行の遅延」という用語は、活性化合物を治療対象疾患の前段階または初期にある患者に投与することを意味し、その患者においては、例えば対応する疾患の前形態と診断されているか、またはその患者が、対応する疾患が発症するようになることがあり得る、例えば医学的処置中の状態もしくは事故の結果生じる状態にある。

この予知不可能な範囲の特性によって、ベンゾイミダゾール誘導体の使用が星細胞腫治療用医薬品の製造に特に重要になる。

ベンゾイミダゾール誘導体が良好な治療域および他の利点によって星細胞腫治療に特に適していることを実証するために、臨床試験を当業者に公知の方式で実施することができる。

星細胞腫を抑制および／または治療するのに使用することができるベンゾイミダゾール誘導体の正確な用量は、受容個体、治療対象の状態の性質および重症度、投与方法を含めた複数の因子に依存する。式（Ｉ）の化合物は、経口、非経口、例えば腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下、腫瘍内、もしくは直腸、または経腸を含めた任意の経路で投与することができる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物を、好ましくは１日の投与量１〜３００ｍｇ／体重１ｋｇ、または大部分のより大型の霊長類に対し、１日の投与量５０〜５０００ｍｇ、好ましくは５００〜３０００ｍｇを経口投与する。

通常、最初に低用量を投与し、治療中の受容個体に対する最適用量が決定されるまで用量を漸増する。用量の上限は、副作用によって課せられるものであり、治療対象の受容個体に対する試行によって決めることができる。

式（Ｉ）の化合物を、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、および場合によって、１つまたは複数の他の通常の医薬アジュバントと組み合わせ、錠剤、カプセル剤、カプレット剤などの形で経腸投与、例えば経口投与し、または注射可能な無菌溶液もしくは懸濁液の形で非経口投与、例えば腹腔内もしくは静脈内投与することができる。経腸および非経口用組成物は、通常の手段で調製することができる。

ベンゾイミダゾール誘導体は単独使用することができ、またはこれらの病態で使用するための少なくとも１つの他の医薬活性化合物と組み合わせることができる。組合せの相手としては、増殖抑制化合物が挙げられる。このような増殖抑制化合物としては、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管作用化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；代謝拮抗性抗悪性腫瘍剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低減する化合物および別の抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン剤；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホナート；生物学的応答調節剤；増殖抑制抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液性悪性腫瘍の治療で使用される化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物；Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓの１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０などのＨｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘのペンタミジン／クロルプロマジンなどのキネシンスピンドルタンパク質阻害剤；Ａｒｒａｙ ＰｉｏＰｈａｒｍａのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＡＺＤ６２４４、ＰｆｉｚｅｒのＰＤ１８１４６１、およびロイコボリンなどのＭＥＫ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書では、「アロマターゼ阻害剤」という用語は、エストロゲン生成、すなわち基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンからそれぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。この用語は、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタン、およびホルメスタン、および特に非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、およびレトロゾールを包含するが、これらに限定されるものではない。エキセメスタンは、例えば商標ＡＲＯＭＡＳＩＮで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。ホルメスタンは、例えば商標ＬＥＮＴＡＲＯＮで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。ファドロゾールは、例えば商標ＡＦＥＭＡで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。アナストロゾールは、例えば商標ＡＲＩＭＩＤＥＸで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。レトロゾールは、例えば商標ＦＥＭＡＲＡまたはＦＥＭＡＲで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。アミノグルテチミドは、例えば商標ＯＲＩＭＥＴＥＮで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳腺腫瘍の治療に特に有用である。

本明細書では、「抗エストロゲン剤」という用語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果に拮抗する化合物に関する。この用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびラロキシフェン塩酸塩を包含するが、これらに限定されるものではない。タモキシフェンは、例えば商標ＮＯＬＶＡＤＥＸで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。ラロキシフェン塩酸塩は、例えば商標ＥＶＩＳＴＡで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。フルベストラントは、米国特許第４，６５９，５１６号に開示されるように製剤化することができ、または例えば商標ＦＡＳＬＯＤＥＸで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。抗エストロゲン剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳腺腫瘍の治療に特に有用である。

本明細書では、「抗アンドロゲン剤」という用語は、雄性ホルモンの生体効果を阻害することができる任意の物質に関する。この用語は、例えば米国特許第４，６３６，５０５号に開示されるように製剤化することができるビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）を包含するが、これに限定されるものではない。

本明細書では、「ゴナドレリンアゴニスト」という用語は、アバレリックス、ゴセレリン、および酢酸ゴセレリンを包含するが、これらに限定されるものではない。ゴセレリンは、米国特許第４，１００，２７４号に開示されている。これは、例えば商標ＺＯＬＡＤＥＸで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。アバレリックスは、例えば米国特許第５，８４３，９０１号に開示されるように製剤化することができる。

本明細書では、「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語は、トポテカン、ジャイマテカン、イリノテカン、カンプトテシアンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシン、ならびに高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８（国際公開第９９／１７８０４号の化合物Ａ１）を包含するが、これらに限定されるものではない。イリノテカンは、例えば商標ＣＡＭＰＴＯＳＡＲで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。トポテカンは、例えば商標ＨＹＣＡＭＴＩＮで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。

本明細書では、「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語は、ドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばＣＡＥＬＹＸを含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびネモルビシンなどのアントラサイクリン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを包含するが、これらに限定されるものではない。エトポシドは、例えば商標ＥＴＯＰＯＰＨＯＳで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。テニポシドは、例えば商標ＶＭ ２６−ＢＲＩＳＴＯＬで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。ドキソルビシンは、例えば商標ＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮまたはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。エピルビシンは、例えば商標ＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。イダルビシンは、例えば商標ＺＡＶＥＤＯＳで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。ミトキサントロンは、例えば商標ＮＯＶＡＮＴＲＯＮで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。

「微小管作用剤」という用語は、微小管安定化、微小管不安定化化合物、およびマイクロチューブリン重合阻害剤に関する。この用語は、タキサン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモリド、コヒチン、ならびにエポチロンおよびその誘導体、例えばエポチロンＢもしくはＤまたはその誘導体を包含するが、これらに限定されるものではない。パクリタキセルは、例えば市販されているような形、例えばＴＡＸＯＬで投与することができる。ドセタキセルは、例えば商標ＴＡＸＯＴＥＲＥで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。硫酸ビンブラスチンは、例えば商標ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ Ｒ．Ｐで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。硫酸ビンクリスチンは、例えば商標ＦＡＲＭＩＳＴＩＮで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。ディスコデルモリドは、例えば米国特許第５，０１０，０９９号に開示されるようにして得ることができる。また、国際公開第９８／１０１２１号、米国特許第６，１９４，１８１号、国際公開第９８／２５９２９号、国際公開第９８／０８８４９号、国際公開第９９／４３６５３号、国際公開第９８／２２４６１号、および国際公開第００／３１２４７号に開示されるエポチロン誘導体も含まれる。エポチロンＡおよび／またはＢが特に好ましい。

本明細書では、「アルキル化剤」という用語は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）を包含するが、これらに限定されるものではない。シクロホスファミドは、例えば商標ＣＹＣＬＯＳＴＩＮで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。イホスファミドは、例えば商標ＨＯＬＯＸＡＮで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。

「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、増殖抑制作用を有する化合物に関する。これには、国際公開第０２／２２５７７号に開示される化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−ｙｌ）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびそれらの薬学的に許容される塩が包含される。特に、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）もさらに含まれる。

「代謝拮抗性抗悪性腫瘍剤」という用語は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、５−アザシチジンやデシタビンなどのＤＮＡデメチル化化合物、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびにペメトレキセドなどの葉酸アンタゴニストを包含するが、これらに限定されるものではない。カペシタビンは、例えば商標ＸＥＬＯＤＡで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。ゲムシタビンは、例えば商標ＧＥＭＺＡＲで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。

本明細書では、「プラチン化合物」は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナム、およびオキサリプラチンを包含するが、これらに限定されるものではない。カルボプラチンは、例えば商標ＣＡＲＢＯＰＬＡＴで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば商標ＥＬＯＸＡＴＩＮで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。

本明細書では、「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性；またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低減する化合物；あるいは別の抗血管新生化合物」という用語は、タンパク質チロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはトレオニンキナーゼ阻害剤あるいは脂質キナーゼ阻害剤、例えば
ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物など、ＰＤＧＦＲの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、およびＧＦＢ−１１１；
ｂ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物；
ｃ）インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物など、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、特に国際公開第０２／０９２５９９号に開示される化合物など、ＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞外ドメインもしくはその成長因子を標的とする抗体；
ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；
ｅ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物；
ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物；
ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｈ）ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物など、Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｉ）ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよび遺伝子融合産物の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物など、ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ ６８０４１０；ＰａｒｋｅＤａｖｉｓのＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）；
ｊ）セリン／トレオニンキナーゼのプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、およびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバーのメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物は、特に米国特許第５，０９３，３３０号に開示されるスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンであり；別の化合物の例としては、例えばＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；ＲＯ ３１８２２０およびＲＯ ３２０４３２；ＧＯ ６９７６；Ｉｓｉｓ ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；国際公開第００／０９４９５号に開示されるものなど、イソキノリン化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる；
ｋ）タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物など、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物としては、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）またはチルホスチンが挙げられる。チルホスチンは、好ましくは低分子量（Ｍｒ＜１５００）化合物、またはその薬学的に許容される塩、特にベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニリルもしくは二基質キノリンクラスの化合物から選択される化合物、さらに特にチルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７、およびアダフォスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ ６８０４１０、アダフォスチン）からなる群から選択される任意の化合物である；
ｌ）上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物など、受容体チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモまたはヘテロ二量体であるＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物は、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばＥＧＦ受容体ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、およびＥｒｂＢ４の活性を阻害し、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質、または抗体であり、特に国際公開第９７／０２２６６号（例えば、実施例３９の化合物）、またはＥＰ ０ ５６４ ４０９、国際公開第９９／０３８５４号、ＥＰ ０５２０７２２、ＥＰ ０ ５６６ ２２６、ＥＰ ０ ７８７ ７２２、ＥＰ ０ ８３７ ０６３、米国特許第５，７４７，４９８号、国際公開第９８／１０７６７号、国際公開第９７／３００３４号、国際公開第９７／４９６８８号、国際公開第９７／３８９８３号、および特に国際公開第９６／３０３４７号（例えば、ＣＰ３５８７７４と呼ばれる化合物）、国際公開第９６／３３９８０号（例えば、化合物ＺＤ１８３９）、および国際公開第９５／０３２８３号（例えば、化合物ＺＭ１０５１８０）に総称的および具体的に開示される化合物、タンパク質、またはモノクローナル抗体；例えば、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、またはＥ７．６．３、および国際公開第０３／０１３５４１号に開示される７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体である；
ｍ）ｃ−Ｍｅｔの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物など、ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、特にｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とし、もしくはＨＧＦに結合する抗体。

別の抗血管新生化合物としては、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に関連していない別の活性機序を有する化合物、例えばサリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）およびＴＮＰ−４７０が挙げられる。

タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物は、例えばホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。

細胞分化プロセスを誘導する化合物は、例えばレチノイン酸、α−、γ−、もしくはδ−トコフェロールまたはα−、γ−、もしくはδ−トコトリエノールである。

本明細書では、「シクロオキシゲナーゼ阻害剤」という用語は、例えばセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ）、エトリコキシブ、バルデコキシブなど、Ｃｏｘ−２阻害剤である５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸であるルミラコキシブを包含するが、これらに限定されるものではない。

本明細書では、「ビスホスホナート」という用語は、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、およびゾレドロン酸を包含するが、これらに限定されるものではない。「エトリドン酸」は、例えば商標ＤＩＤＲＯＮＥＬで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。「クロドロン酸」は、例えば商標ＢＯＮＥＦＯＳで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。「チルドロン酸」は、例えば商標ＳＫＥＬＩＤで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。「パミドロン酸」は、例えば商標ＡＲＥＤＩＡ（商標）で市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。「アレンドロン酸」は、例えば商標ＦＯＳＡＭＡＸで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。「イバンドロン酸」は、例えば商標ＢＯＮＤＲＡＮＡＴで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。「リセドロン酸」は、例えば商標ＡＣＴＯＮＥＬで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。「ゾレドロン酸」は、例えば商標ＺＯＭＥＴＡで市販されているが、例えばそのような形で投与することができる。

「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８など、哺乳動物ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）を阻害し、増殖抑制作用を有する化合物に関する。

本明細書では、「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、ヘパリン硫酸分解を標的とする、低減する、または阻害する化合物を指す。この用語はＰＩ−８８を包含するが、これに限定されるものではない。

本明細書では、「生物学的応答調節剤」という用語は、リンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγを指す。

本明細書では、「Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤」という用語、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓは、Ｒａｓの発癌活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えば「ファルネシル基転移酵素阻害剤」、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７、またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ）を指す。

本明細書では、「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、テロメラーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。

本明細書では、「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。

本明細書では、「プロテアソーム阻害剤」という用語は、プロテアソームの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物としては、例えばボルテゾミド（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ ３４１が挙げられる。

本明細書では、「マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）という用語は、コラーゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサマートペプチド模倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口投与可能な類似体マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ ６８３５５１）ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ １２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０Ｂ、またはＡＡＪ９９６を包含するが、これらに限定されるものではない。

本明細書では、「血液性悪性腫瘍の治療で使用される化合物」という用語は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフランシルシトシン（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン；ならびにＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、低減する、または阻害する化合物を包含するが、これらに限定されるものではない。

ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物は、特にＦｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質、または抗体、例えばＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８、およびＭＬＮ５１８である。

本明細書では、「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、ＨＳＰ９０固有のＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物；ユビキチン・プロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とする、低減する、または阻害する化合物を包含するが、これらに限定されるものではない。ＨＳＰ９０固有のＡＴＰアーゼ 活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物は、特にＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ 活性を阻害する化合物、タンパク質、または抗体、例えば１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコール、およびＨＤＡＣ阻害剤である。

本明細書では、「増殖抑制抗体」という用語は、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）、および２Ｃ４抗体を包含するが、これらに限定されるものではない。抗体は、例えばインタクトなモノクローナル抗体、ポリクロナール抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多特異性抗体、および所望の生物活性を示す限りは抗体断片を意味する。

「抗白血病化合物」という用語は、例えばデオキシシチジンの２´−α−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体であるピリミジン類似体Ａｒａ−Ｃを包含する。また、ヒポキサンチンのプリン類似体である６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびフルダラビンリン酸エステルも含まれる。

酪酸ナトリウムやスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）など、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼと呼ばれる酵素の活性を阻害する。特異的ＨＤＡＣ阻害剤としては、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、および米国特許第６，５５２，０６５号に開示される化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩、およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩、特に乳酸塩が挙げられる。

本明細書では、ソマトスタチン受容体アンタゴニストは、オクトレオチドやＳＯＭ２３０など、ソマトスタチン受容体を標的とする、処置する、または阻害する化合物を指す。

腫瘍細胞傷害手法は、電離放射線などの手法を指す。本明細書の以上および以下で、「電離放射線」という用語は、Ｘ線やガンマ線などの電磁線；またはα粒子やβ粒子などの粒子として生じる電離放射線を意味する。電離放射線は放射線療法に用いられているが、これに限定されるものではなく、当技術分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｎｃｅｒ，ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｄｅｖｉｔａら編、第４版、１巻、２４８〜２７５頁（１９９３年）を参照のこと。

本明細書では、ＥＤＧ結合剤という用語は、ＦＴＹ７２０など、リンパ球再循環を調節する免疫抑制剤のクラスを指す。

リボヌクレオチド還元酵素阻害剤という用語は、ピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体を指し、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対して、ａｒａ−Ｃと組合せ）、および／またはペントスタチンを包含するが、これらに限定されるものではない。リボヌクレオチド還元酵素阻害剤は、特にＮａｎｄｙら、Ａｃｔａ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａ、３３巻、８号、９５３〜９６１頁（１９９４年）に記載されているＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７、またはＰＬ−８など、ヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体である。

本明細書では、「Ｓ−アデノシルメチオニン脱炭酸酵素阻害剤」という用語は、米国特許第５，４６１，０７６号に開示される化合物を包含するが、これに限定されるものではない。

また、特に国際公開第９８／３５９５８号（例えば、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えばコハク酸塩）、または国際公開第００／０９４９５号、国際公開第００／２７８２０号、国際公開第００／５９５０９号、国際公開第９８／１１２２３号、国際公開第００／２７８１９号、およびＥＰ ０ ７６９ ９４７に開示されるＶＥＧＦの化合物、タンパク質、またはモノクローナル抗体；Ｐｒｅｗｅｔｔら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、５９巻、５２０９〜５２１８頁（１９９９年）；Ｙｕａｎら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、９３巻、１４７６５〜１４７７０頁（１９９６年）；Ｚｈｕら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、５８巻、３２０９〜３２１４頁（１９９８年）；およびＭｏｒｄｅｎｔｉら、Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐａｔｈｏｌ、２７巻、１号、１４〜２１頁（１９９９年）に記載のもの；国際公開第００／３７５０２号および国際公開第９４／１０２０２号に記載のもの；Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｃｅｌｌ、７９巻、３１５〜３２８頁（１９９４年）に記載のＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ；Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｃｅｌｌ、８８巻、２７７〜２８５頁（１９９７年）に記載のＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えばＭａｃｕｇｏｎ；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２ ＩｇＧ１抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））が含まれる。

本明細書では、「光線力学的療法」は、感光性化合物と呼ばれるある種の化学薬品を使用して癌を治療または予防する療法を指す。光線力学的療法の例としては、例えばＶＩＳＵＤＹＮＥやポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いた治療が挙げられる。

本明細書では、「血管新生抑制ステロイド」は、例えばアネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコチソール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、およびデキサメタゾンなど、血管新生を遮断または阻害する化合物を指す。

コルチコステロイドを含有するインプラントは、例えばフルオシノロン、デキサメタゾンなどの化合物を指す。

他の化学療法化合物としては、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答調節剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは種々の化合物または他のもしくは未知の作用機序をもつ化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本発明の化合物は、特に本明細書の以上に記載のものなど、閉塞性気道疾患または炎症性気道疾患の治療において、抗炎症性、気管支拡張性、もしくは抗ヒスタミン性原薬など、他の原薬と組み合わせて使用する共治療化合物、例えばこのような薬物の治療活性の相乗剤として、またはこのような薬物の必要用量もしくは潜在的副作用を低減する手段としても有用である。本発明の化合物は、定着した医薬組成物中の他の原薬と混合することができ、あるいは他の原薬の前に、それと同時に、またはその後に別々に投与することができる。したがって、本発明には、本明細書の以上に記載された本発明の化合物と抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性、または鎮咳性原薬との組合せであって、本発明の前記化合物と前記原薬が同じまたは異なる医薬組成物中に存在する組合せも含まれる。

好適な抗炎症薬としては、ステロイド、特にブデソニド、ジプロピオン酸ベクラメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、もしくはフロ酸モメタゾンなどの糖質コルチコステロイド、または国際公開第０２／８８１６７号、国際公開第０２／１２２６６号、国際公開第０２／１００８７９号、国際公開第０２／００６７９号（特に、実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９、および１０１のもの）、国際公開第０３／０３５６６８号、国際公開第０３／０４８１８１号、国際公開第０３／０６２２５９号、国際公開第０３／０６４４４５号、国際公開第０３／０７２５９２号に記載されるステロイド、国際公開第００／００５３１号、国際公開第０２／１０１４３号、国際公開第０３／０８２２８０号、国際公開第０３／０８２７８７号、国際公開第０３／１０４１９５号、国際公開第０４／００５２２９号に記載されるものなど、非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；

ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ ２８４、ＯＮＯ ４０５７、ＳＢ ２０９２４７、および米国特許第５，４５１，７００号に記載されるものなどのＬＴＢ４アンタゴニスト；モンテルカストやザフィルルカストなどのＬＴＤ４ アンタゴニスト；シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅｌＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（田辺）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業）、ならびに国際公開第９２／１９５９４号、国際公開第９３／１９７４９号、国際公開第９３／１９７５０号、国際公開第９３／１９７５１号、国際公開第９８／１８７９６号、国際公開第９９／１６７６６号、国際公開第０１／１３９５３号、国際公開第０３／１０４２０４号、国際公開第０３／１０４２０５号、国際公開第０３／３９５４４号、国際公開第０４／０００８１４号、国際公開第０４／０００８３９号、国際公開第０４／００５２５８号、国際公開第０４／０１８４５０号、国際公開第０４／０１８４５１号、国際公開第０４／０１８４５７号、国際公開第０４／０１８４６５号、国際公開第０４／０１８４３１号、国際公開第０４／０１８４４９号、国際公開第０４／０１８４５０号、国際公開第０４／０１８４５１号、国際公開第０４／０１８４５７号、国際公開第０４／０１８４６５号、国際公開第０４／０１９９４４号、国際公開第０４／０１９９４５号、国際公開第０４／０４５６０７号、および国際公開第０４／０３７８０５号に開示されるものなどのＰＤＥ４阻害剤；欧州特許出願公開第４０９ ５９５号（Ａ２）、ＥＰ １ ０５２ ２６４、ＥＰ １ ２４１ １７６、国際公開第９４／１７０９０号、国際公開第９６／０２５４３号、国際公開第９６／０２５５３号、国際公開第９８／２８３１９号、国際公開第９９／２４４４９号、国際公開第９９／２４４５０号、国際公開第９９／２４４５１号、国際公開第９９／３８８７７号、国際公開第９９／４１２６７号、国際公開第９９／６７２６３号、国際公開第９９／６７２６４号、国際公開第９９／６７２６５号、国際公開第９９／６７２６６号、国際公開第００／２３４５７号、国際公開第００／７７０１８号、国際公開第００／７８７７４号、国際公開第０１／２３３９９号、国際公開第０１／２７１３０号、国際公開第０１／２７１３１号、国際公開第０１／６０８３５号、国際公開第０１／９４３６８号、国際公開第０２／００６７６号、国際公開第０２／２２６３０号、国際公開第０２／９６４６２号、国際公開第０３／０８６４０８号、国際公開第０４／０３９７６２号、国際公開第０４／０３９７６６号、国際公開第０４／０４５６１８号、および国際公開第０４／０４６０８３号に開示されるものなどのＡ２ａアゴニスト；国際公開第０２／４２２９８号に記載されるものなどのＡ２ｂアンタゴニスト；アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール フェノテロール、プロカテロール、特にホルモテロール、およびそれらの薬学的に許容される塩、ならびに国際公開第００／７５１１４号の式（Ｉ）の化合物（遊離または塩または溶媒和物の形）（この文献は、参照により本明細書に組み込まれる）、好ましくはその実施例の化合物、特に次式の化合物

およびその薬学的に許容される塩、ならびに国際公開第０４／１６６０１号の式（Ｉ）の化合物（遊離または塩または溶媒和物の形）、また国際公開第０４／０３３４１２号の化合物などのβ２アドレナリン受容体アゴニストが挙げられる。

好適な気管支拡張薬としては、抗コリン性または抗ムスカリン性化合物、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩、およびＣＨＦ ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、およびグリコピロレートが挙げられるが、国際公開第０１／０４１１８号、国際公開第０２／５１８４１号、国際公開第０２／５３５６４号、国際公開第０３／００８４０号、国際公開第０３／８７０９４号、国際公開第０４／０５２８５号、国際公開第０２／００６５２号、国際公開第０３／５３９６６号、ＥＰ ４２４ ０２１、米国特許第５，１７１，７４４号、米国特許第３，７１４，３５７号、国際公開第０３／３３４９５号、および国際公開第０４／０１８４２２号に記載されるものも含まれる。

好適な抗ヒスタミン性原薬としては、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミン、およびフェキソフェナジン塩酸塩、アクチバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチン、およびテフェナジン、ならびに国際公開第０３／０９９８０７号、国際公開第０４／０２６８４１号、および特開２００４−１０７２９９に開示されるものが挙げられる。

本発明の化合物と抗炎症薬との有用な他の組合せは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００、およびＳＣＨ−Ｄ、Ｎ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロリド（ＴＡＫ−７７０）などのＴａｋｅｄａ社のアンタゴニスト、ならびに米国特許第６，１６６，０３７号（特に請求項１８および１９）、国際公開第００／６６５５８号（特に請求項８）号、国際公開第００／６６５５９号（特に請求項９）号、国際公開第０４／０１８４２５号、および国際公開第０４／０２６８７３号に記載されるＣＣＲ−５アンタゴニストなど、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９、およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ−５アンタゴニストとの組合せである。

コード番号、一般的名称、または商標名によって特定される活性化合物の構造は、標準一覧である「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の現行版、またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、例えばＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓから得ることができる。

式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することができる上記の化合物は、以上に引用された文献など、当技術分野で述べられているように調製および投与することができる。

式（Ｉ）の化合物を、公知の治療プロセス、例えばホルモンまたは特に放射線の投与と組み合わせて有利に使用することもできる。

式（Ｉ）の化合物は、特に放射線療法に対する感受性が悪い腫瘍の治療に特に放射線増感剤として使用することができる。

「組合せ」は、１つの投与単位形態に固定された組合せ、あるいは式（Ｉ）の化合物と組合せの相手は、独立して同時に投与することができ、または特に組合せの相手が協同効果、例えば相乗効果を示すことできる時間間隔の範囲内に別々に投与することができる併用投与の構成要素のキットを意味する。

非癌性の良性脳腫瘍、特に星細胞腫の上記の組合せによる治療は、いわゆる第一選択治療、すなわち先行する化学療法などいずれも行われていない、診断されたばかりの疾患の治療であってもよく、あるいはいわゆる第二選択治療、すなわち疾患の重症度または病期および患者の総合的状態などに応じて、イマチニブまたはベンゾイミダゾール誘導体を用いた先行する治療を行った後の疾患の治療であってもよい。

結果
化合物１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンは、以下に表１で示すようにＢ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆおよび変異体Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）活性について強力な阻害性（ＩＣ_５０＜０．１μＭ）を示した。

以上に表１で示すように、化合物１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンは、野生型アイソフォームＢ−Ｒａｆ、野生型アイソフォームｃ−Ｒａｆ、および変異体Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）Ｒａｆキナーゼに対して強力な阻害活性を示す。ＲａｆキナーゼはＲａｓによって活性化され、Ｍｅｋ１およびＭｅｋ２をリン酸化および活性化し、ＭＡＰＫ経路においては、マイトジェン活性化キナーゼ１および２（ＭＡＰＫ）を活性化する。Ｒａｆキナーゼは、細胞増殖、分化、生存、発癌性形質転換およびアポトーシスに影響を及ぼし、調節することが公知である。Ｂ−Ｒａｆアイソフォームは、シグナル伝達に関与する最も活性型のＲａｆであり、Ｒａｓシグナル伝達を伝播させる上で鍵となることがわかっている。小児星細胞腫を含めて、細胞に基づいた世界保健機関（ＷＨＯ）のグレード１の星細胞腫（毛様類粘液星細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、多形黄色星細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、および上衣下腫）は、腫瘍を外科的除去（切除）することによってしばしば治癒することができるまれな腫瘍である。外科医が腫瘍全体を除去することができない場合でさえ、不活性のままであることも、または放射線による治療に成功することもあり得る。Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ対して細胞に基づいた活性におけるＲＡＦ２６５の活性

以下に表２で示すように、化合物１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンは、ＶＥＧＦＲ−２、ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ−β、およびＣＳＦ−１Ｒの強力な阻害剤である。

細胞に基づいたアッセイを使用して、表２に示す標的分子に対する化合物１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンの活性も以下の通り測定した。

化合物１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンを用いた治療を行った後、ＨＥＫ−ＫＤＲ−９３細胞における標的調節を行うと、ＥＬＩＳＡによりホスホ−ＶＥＧＦＲの低減で測定して０．１９μＭのＥＣ_５０で（図示せず）、ＶＥＧＦ媒介ＶＥＧＦＲ−２リン酸化の阻害が示された。

化合物１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンを用いた治療を行った後、Ｍｏ７ｅ細胞におけるｃ−Ｋｉｔの阻害を分析すると、ＥＬＩＳＡによりホスホ−ｃ−Ｋｉｔの低減で測定して１．１μＭのＥＣ_５０で、ｃ−Ｋｉｔリン酸化の阻害が示された。

化合物１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンを用いた治療を行った後、ＭＧ６３細胞におけるＰＤＧＦＲ−βの阻害を分析すると、ＥＬＩＳＡによりホスホ−ＰＤＧＦＲ−βの低減で測定して０．７μＭのＥＣ_５０で、ホスホ−ＰＤＧＦＲ−βの阻害が示された。

ＶＥＧＦＲ−２の阻害により、ＲＡＦ２６５は、抗血管新生活性も有し、これによって、神経線維腫を治療する際に治療効果ももたらすことができる。ＲＡＦ２６５が新生血管の成長（すなわち、血管新生）を阻害することをｉｎ ｖｉｖｏで確認するために、マウスに、ＶＥＧＦを過剰発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を含んだＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）を移植し、次いで用量範囲のＲＡＦ２６５または媒体対照で（１日目および４日目）処置した。このモデルにおいて、ＣＨＯ細胞から発現されたＶＥＧＦは、血管新生をＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）プラグ内で誘導する。５日目にプラグを摘出し、ドラブキン試薬を使用して、ヘモグロビンを血管新生の程度の尺度としてアッセイする。

図１に示すように、ＶＥＧＦ−ＣＨＯ細胞を含むことなく移植したＭａｔｒｉｇｅｌに比べて、細胞と共に移植したＭａｔｒｉｇｅｌははるかに高いレベルのヘモグロビンを示したので、ＶＥＧＦ−ＣＨＯ細胞が血管新生を誘導したことは明らかであった。ＲＡＦ２６５では、ヘモグロビン含有量が用量依存的に減少し、５０ｍｇ／ｋｇで最大の抑制が認められた。これらのデータから、ＲＡＦ２６５はｉｎ ｖｉｖｏで抗血管新生活性を示し、星細胞腫においてさらなる抗腫瘍活性をもたらし得ることが示唆される。

Claims (9)

1. 星細胞腫を治療する方法であって、式（Ｉ）のベンゾイミダゾール誘導体：
   

   

   ［式中、
   各Ｒ^１は、独立に、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、（Ｃ_１〜６アルキル）スルファニル、（Ｃ_１〜６アルキル）スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され、
   Ｒ^２は、Ｃ_１〜６アルキルまたはハロ（Ｃ_１〜６アルキル）であり、
   各Ｒ^３は、独立に、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６アルコキシから選択され、
   各Ｒ^４は、独立に、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ、カルボキシル、（Ｃ_１〜６アルコキシ）カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ（Ｃ_１〜６アルキル）、Ｃ_１〜６アルコキシ、およびハロ（Ｃ_１〜６アルコキシ）から独立に選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、
   ａは、１、２、３、４、または５であり、
   ｂは、０、１、２、または３であり、
   ｃは１または２である］
   またはその互変異性体もしくは立体異性体、あるいはその化合物、互変異性体、または立体異性体の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
2. 星細胞腫が、グレードＩ、グレードＩＩ、グレードＩＩＩ、またはグレードＩＶの星細胞腫から選択される、請求項１に記載の方法。
3. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）の４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド：
   

   

   または式（ＩＩ）の化合物の互変異性体、または式（ＩＩＩ）を有する互変異性体の薬学的に許容される塩：
   

   

   である、請求項１に記載の方法。
4. 星細胞腫治療用の医薬組成物を調製するための式（Ｉ）の化合物
   

   

   ［式中、
   各Ｒ^１は、独立に、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、（Ｃ_１〜６アルキル）スルファニル、（Ｃ_１〜６アルキル）スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され、
   Ｒ^２は、Ｃ_１〜６アルキルまたはハロ（Ｃ_１〜６アルキル）であり、
   各Ｒ^３は、独立に、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６アルコキシから選択され、
   各Ｒ^４は、独立に、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ、カルボキシル、（Ｃ_１〜６アルコキシ）カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され、
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ（Ｃ_１〜６アルキル）、Ｃ_１〜６アルコキシ、およびハロ（Ｃ_１〜６アルコキシ）から独立に選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、
   ａは、１、２、３、４、または５であり、
   ｂは、０、１、２、または３であり、
   ｃは１または２である］
   またはその互変異性体もしくは立体異性体、あるいはその化合物、互変異性体、または立体異性体の薬学的に許容される塩の使用。
5. 前記星細胞腫が、グレードＩ、グレードＩＩ、グレードＩＩＩ、またはグレードＩＶの星細胞腫から選択される、請求項４に記載の使用。．
6. 星細胞腫治療用の医薬組成物を調製するための式（ＩＩ）の化合物：
   

   

   または式（ＩＩ）の化合物の互変異性体、または式（ＩＩＩ）を有する互変異性体の薬学的に許容される塩：
   

   

   またはその薬学的に許容される塩の使用。
7. 前記星細胞腫が、グレードＩ、グレードＩＩ、グレードＩＩＩ、またはグレードＩＶの星細胞腫から選択される、請求項６に記載の使用。
8. 星細胞腫に罹患しているヒトを含めた哺乳動物を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式（ＩＩ）の化合物：
   

   

   または式（ＩＩ）の化合物の互変異性体、または式（ＩＩＩ）を有する互変異性体の薬学的に許容される塩：
   

   

   を投与するステップを含む方法。
9. 星細胞腫治療用製剤であって、式（ＩＩ）の化合物：
   

   

   または式（ＩＩ）の化合物の互変異性体、または式（ＩＩＩ）を有する互変異性体の薬学的に許容される塩：
   

   

   を含む製剤。

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