BRPI0717586A2 - Método para tratar câncer apresentando mutações do egfr - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODO PARA TRATAR CÂNCER APRESENTANDO MUTAÇÕES DO EGFR".

A presente invenção refere-se a um método para tratar pacien- tes que sofrem de câncer e apresentam mutações do EGFR no tumor. O dito método compreende a administração de uma quantidade eficaz do inibidor irreversível de EGFR BIBW 2992 (1) a uma pessoa que necessite de tal tra- tamento, opcionalmente em combinação com a administração de um outro agente quimioterapêutico (2), em combinação com radioterapia, radioimuno- terapia e/ou ressecção de tumor por cirurgia. A mutação do EGFR engloba pelo menos todas as amplificações ou mutações ativadoras de genes, que são relevantes para a expressão intensificada (por exemplo, repetições de CA reduzidas (CA: citosina-adenosina) no primeiro íntron ou outros polimor- fismos específicos), sensibilidade aumentada à ativação ou mutações genui- namente ativadoras (por exemplo, L858R ou mutações de ponto G719S ou deleções no éxon 19, específicas). Ela também inclui aquelas mutações as- sociadas à resistência (por exemplo, D761Y, inserções D770_N771insNPG) ou ao surgimento de resistência adquirida (por exemplo, T790M) ao trata- mento com inibidores reversíveis de EGFR e/ou HER tais como gefitinib, erlotinib, vandetanib (ZD-6474), AEE-788, PKI-166, lapatinib, cetuximab, ni- motuzumab, matuzumab, panitumumab, trastuzumab e pertuzumab ou ou- tros inibidores irreversíveis tais como CI-1033, EKB-569, HKI-272 ou HKI- 357.

Antecedentes da Invenção

Mutações somáticas no domínio da tirosina quinase (TK) do ge- ne do receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR) em cânceres do pulmão têm gerado enorme interesse, proporcionando uma abordagem para prognosticar a sensibilidade aos inibidores da TK (TKIs). Embora o estado mutacional seja de grande importância na determinação de resposta as TKIs, este não é o único fator, e evidência está se acumulando no sentido que a amplificação do gene do EGFR, outros membros da família de EGFR (HER2, HER3) e genes a jusante da sinalização do EGFR (KRAS, BRAF), podem estar envolvidos na patogênese do câncer e na resposta as TKIs. WO 2006/084058 divulga um método para o tratamento de cân- cer resistente ao gefitinib e/ou ao erlotinib,

que compreende administrar uma composição farmacêutica que contém um inibidor irreversível de receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR) a uma pessoa que necessite de tal tratamento, especificando os inibidores irreversíveis de EGFR EKB-569, HKI-272 e HKI-357.

Cânceres de células epiteliais, por exemplo, câncer da próstata, câncer da mama, câncer do cólon, câncer do pulmão, câncer pancreático, câncer do ovário, câncer do baço, câncer do testículo, câncer do timo, etc., são doenças caracterizadas por crescimento acelerado anormal das células epiteliais. Esse crescimento acelerado causa inicialmente a formação de um tumor. Eventualmente, pode ocorrer metástase para diferentes sítios de dife- rentes órgãos. Embora tenha havido progresso no diagnóstico e no trata- mento de vários cânceres, essas doenças ainda resultam em mortalidade significativa.

Câncer do pulmão permanece a causa líder de morte por câncer em países industrializados. Cânceres que começam no pulmão são divididos em dois tipos principais, câncer do pulmão de célula não-pequena e câncer do pulmão de célula pequena, dependendo de como as células aparecem no microscópio. Câncer do pulmão de célula não-pequena (carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, e carcinoma de célula grande) geralmente se espalha para outros órgãos mais lentamente que o câncer do pulmão de cé- lula pequena. Cerca de 75% do casos de câncer do pulmão são categoriza- dos como câncer de célula não-pequena (por exemplo, adenocarcinomas), e os outros 25% são de câncer do pulmão de célula pequena. Câncer do pul- mão de célula não-pequena (NSCLC) é a causa líder de morte por câncer nos Estados Unidos, Japão e Europa Ocidental. Para pacientes com doença avançada, quimioterapia proporciona um modesto benefício na sobrevivên- cia, mas ao custo de significante toxidez, subjulgando a necessidade por agentes terapêuticos, que são especificamente alvejados nas lesões genéti- cas críticas, que direcionam o crescimento de tumor direto (Schiller JH et al., N Engl J Med, 346: 92-98, 2002). Dois dos compostos mais avançados no desenvolvimento clínico incluem Gefitinib (composto ZD 1839 desenvolvido por AstraZeneca UK Ltd., disponível sob o nome comercial IRESSA; daqui por diante "IRESSA") e Er- Iotinib (composto OSI-774 desenvolvido pela Genentech, Inc. e OSI Phar- maceuticals, Inc.; disponível sob o nome comercial TARCEVA, daqui por diante "TARCEVA"); ambos têm gerado resultados clínicos encorajadores. O tratamento de câncer convencional tanto com IRESSA como com TARCEVA envolve a administração oral e diária de não mais que 500 mg dos respecti- vos compostos. Em maio de 2003, IRESSA se tornou o primeiro desses pro- dutos a alcançar o mercado norte-americano, que foi aprovado para o trata- mento de pacientes com câncer do pulmão de célula não-pequena, avança- do. IRESSA é uma quinazolina oralmente ativa que funciona inibindo direta- mente a fosforílação da tirosina quinase na molécula do EGFR. Ele compete pelo sítio de ligação trifosfato de adenosina (ATP), levando à supressão do eixo HER-quinase. O mecanismo exato da resposta a IRESSA não está completamente entendido, porém estudos sugerem que a presença do EG- FR é um pré-requisito necessário para sua ação.

Uma limitação significante no uso destes compostos é que os recipientes destes podem desenvolver resistência a seus efeitos terapêuti- cos depois que respondem inicialmente à terapia, ou eles não podem res- ponder aos inibidores de EGFR-tirosina quinase (TKIs), de modo nenhum, em nenhum grau mensurável. A taxa de resposta para EGFR-TKIs varia en- tre os diferentes grupos étnicos. Na extremidade mais baixa dos responde- dores de EGFR-TKI, em algumas populações, somente 10-15% dos pacien- tes com câncer do pulmão de célula não-pequena respondem aos inibidores de EGFR quinase. Assim, um melhor entendimento dos mecanismos mole- culares que estão por trás da sensibilidade a IRESSA e a TACERVA seria extremamente benéfico para direcionar a terapia àqueles indivíduos que são mais prováveis de se beneficiarem de tal terapia. Há uma necessidade significativa na técnica por um tratamento

de câncer satisfatório, e, especificamente, cânceres de células epiteliais, tais como cânceres do pulmão, ovário, mama, cérebro, cólon e da próstata, que incorpore os benefícios da terapia com TKI e supere a falta de capacidade responsiva exibida pelos pacientes. Tal tratamento teria um impacto dramá- tico na saúde dos indivíduos, e especialmente dos indivíduos mais idosos, dentro dos quais câncer é especialmente comum.

fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)- tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina,

quinases do receptor de erbbl (EGFR) e do receptor de erbB2 (Her2/neu).

Além disso, BIBW 2992 (1) foi projetado para se ligar covalentemente aos EGFR e HER2, assim inativando irreversivelmente a molécula do receptor à qual ele se ligou. Esse composto, sais destes tais como sal de dimaleato, sua preparação, bem como formulações farmacêuticas compreendendo BIBW 2992 (1) ou um sal deste, são descritos em WO 02/50043 e WO

2005/037824. Esses documentos são aqui incorporados a título de referên- cia com respeito a seus aspectos. Sumário da Invenção

BIBW 2992 (1) é vantajosamente eficaz no tratamento de câncer em pacien- te contendo uma mutação do EGFR no tumor, tal como uma mutação ativa- dora do EGFR, especialmente onde a mutação ativadora é associada à ou- tra mutação responsável pela resistência ou pelo surgimento da resistência adquirida ao tratamento com inibidores reversíveis de EGFR, tais como, por exemplo, gefitinib e/ou erlotinib ou outros inibidores irreversíveis, tal como CI-1033, EKB-569, HKI-272 ou HKI-357. Portanto, pacientes que mostram uma resposta reduzida ou não estão mais respondendo às terapias com ge-

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BIBW 2992 (1) é conhecido como o composto 4-[(3-cloro-4-

(1)

BIBW 2992 Q) é um inibidor dual potente e seletivo das tirosina

Surpreendentemente, o inibidor dual irreversível EGFR/HER2 fitinib e/ou com erlotinib podem se beneficiar de um tratamento com BIBW 2992.

Assim, como um primeiro aspecto e na modalidade mais abran- gente, a presente invenção refere-se a um método para tratar pacientes que sofrem de câncer e que estão com uma mutação do gene de EGFR no tu- mor, em comparação com a seqüência nativa do EGFR. O dito método com- preende administrar uma quantidade eficaz do inibidor irreversível do EGFR BIBW 2992 (1) a uma pessoa que necessite de tal tratamento, opcionalmen- te em combinação com a administração de um outro agente quimioterapêuti- co (2) e/ou opcionalmente em combinação com radioterapia, radioimunote- rapia e/ou ressecção de tumor por cirurgia.

Um segundo aspecto da presente invenção está no uso do BIBW2992 (1) para preparar uma composição farmacêutica para o tratamen- to de um paciente que está sofrendo de câncer e apresentando uma muta- ção do gene de EGFR no tumor, em comparação com o receptor nativo, op- cionalmente em combinação com um outro agente quimioterapêutico (2).

Em uma primeira modalidade preferida da presente invenção, a mutação do gene de EGFR é uma mutação ativadora.

Em uma segunda modalidade preferida da presente invenção, a mutação do EGFR é uma mutação ativadora associada a uma resistência ou à mutação de resistência adquirida ao tratamento com inibidores reversíveis de EGFR e HER2 tais como gefitinib, erlotinib, vandetanib (ZD-6474), AEE- 788, PKI-166, lapatinib, cetuximab, nimotuzumab, matuzumab, panitumu- mab, trastuzumab e pertuzumab ou outros inibidores irreversíveis tal como CI-1033, EKB-569, HKI-272 ou HKI-357.

Assim, em uma modalidade, a presente invenção proporciona um método para o tratamento de câncer resistente ao tratamento como inibi- dores reversíveis de EGFR, tal como câncer resistente ao gefitinib e/ou erlo- tinib. Nessa modalidade, a progressão do câncer em um paciente é monito- rada em um ponto depois que o paciente iniciou o tratamento com gefitinib e/ou erlotinib ou tratamento com um outro inibidor reversível de EGFR. A progressão do câncer é indicativa do câncer que é resistente ao tratamento com o inibidor reversível de EGFR.

A progressão do câncer pode ser monitorada por métodos bem- conhecidos daqueles versados na técnica. Por exemplo, a progressão pode ser monitorada por meio de inspeção visual do câncer, tal como por meio de raios X, varredura CT ou MRI. Alternativamente, a progressão pode ser mo- nitorada por meio de detecção com um biomarcador de tumor.

Em uma modalidade, o paciente é monitorado em vários pontos de tempo ao longo do tratamento do câncer. Por exemplo, a progressão de um câncer pode ser monitorada por análise da progressão do câncer em um segundo ponto de tempo e comparação desta análise com uma análise em um primeiro ponto de tempo. O primeiro ponto de tempo pode ser antes ou depois de iniciado o tratamento com gefitinib e/ou com erlotinib e o segundo ponto de tempo é depois do primeiro. Um crescimento aumentado do câncer indica a progressão do câncer. Em uma modalidade, o câncer é câncer de células epiteliais. Em

uma modalidade, o câncer é câncer gastrointestinal, câncer da próstata, câncer do ovário, câncer da mama, câncer da cabeça e do pescoço, câncer esofágico, câncer do pulmão, câncer do pulmão de célula não-pequena, cân- cer do sistema nervoso, câncer do rim, câncer da retina, câncer de pele, câncer do fígado, câncer pancreático, câncer genital-urinário e câncer da bexiga.

Em uma modalidade, o tamanho do câncer é monitorado em pontos de tempo adicionais, e os pontos de tempo adicionais estão depois do segundo ponto de tempo. Em uma modalidade, o ponto de tempo mais recente é pelo me-

nos 2 meses depois do ponto de tempo precedente. Em uma modalidade, o ponto de tempo mais recente é pelo menos seis meses depois de ponto de tempo precedente. Em uma modalidade, o ponto de tempo mais recente é pelo menos 10 meses depois do ponto de tempo precedente. Em uma mo- dalidade, o ponto de tempo mais recente é pelo menos um ano depois do ponto de tempo precedente.

Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um método para o tratamento de câncer, que compreende administrar a um pa- ciente tendo uma mutação no EGFR, ou seja, substituição de uma metionina para uma treonina na posição 790, conhecida na técnica como a T790M, uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de BIBW 2992 (1). A mutação T790M confere resistência ao tratamento com gefitinib e/ou com erlotinib. Descrição Detalhada da Invenção

As modalidades mais abrangentes da presente invenção não são restritas com respeito à mutação do EGFR, isto é, qualquer diferença na seqüência do gene do EGFR em comparação com a seqüência nativa é para ser entendida como uma mutação dentro das modalidades da invenção defi- nida acima, por exemplo, as mutações do EGFR selecionadas do grupo que consiste nas mutações listadas na Tabela 1. Todas as mutações do EGFR mencionadas na Tabela 1 estão descritas no estado da técnica. Tabela 1: Mutações do EGFR

Número Posição Aminoácido Tipo 1 1 M1_A566del ativadora 2 30 V30_K209del ativadora 3 30 V30_R297>G ativadora 4 297 R297 > [aa30-297] ativadora 545 E545-G627del ativadora 6 660 V660L ativadora 7 660 V660L ativadora 8 689 p.Val689Met ativadora 9 690 E690-end ativadora 700 N700D ativadora 11 709 E709K ativadora 12 709 E709Q ativadora 13 709 E709A + L858R ativadora 14 709 E709G + L858R ativadora 709 E709K + L858R ativadora 16 718 L718P ativadora Número Posição Aminoácido Tipo 17 719 G719A ativadora 18 719 G719C ativadora 19 719 G719S ativadora 719 G719D ativadora 21 720 S720F ativadora 22 720 S720P ativadora 23 735 G735S ativadora 24 746 E746_A750>QP ativadora 746 E746_A750del ativadora 26 746 E746_S752>A ativadora 27 746 E746_S752>V ativadora 28 746 E746_S752del ativadora 29 746 E746_T751>A ativadora 746 E746_A750>DP ativadora 31 746 E746_A750>IP ativadora 32 746 E746_A750>RP ativadora 33 746 E746_P753>LS ativadora 34 746 E746_P753>VS ativadora 746 E746_S752>A ativadora 36 746 E746_S752>D ativadora 37 746 E746_S752>I ativadora 38 746 E746_S752>T ativadora 39 746 E746_S752>V ativadora 40 746 E746_T751>A ativadora 41 746 E746_T751>I ativadora 42 746 E746_T751>IP ativadora 43 746 E746_T751>V ativadora 44 746 E746_T751>VA ativadora 45 746 E746_T751>VP ativadora 46 746 E746_P753>LS ativadora 47 746 E746_P753>VS ativadora 48 746 E746_S752>D ativadora Número Posição Aminoácido Tipo 49 746 E746_S752>I ativadora 50 746 E746_S752>T ativadora 51 746 E746_T751>I ativadora 52 746 E746_T751>IP ativadora 53 746 E746_T751>V ativadora 54 746 E746_T751>VA ativadora 55 746 E746_T751>VP ativadora 56 746 E746_T751del ativadora 57 747 L747-K754>SR ativadora 58 747 L747_E749del ativadora 59 747 p.Leu747_Glu749del; p.Ala750Pro ativadora 60 747 L747_P753>S ativadora 61 747 L747_S752>Q ativadora 62 747 L747_S752del ativadora 63 747 L747_T751>P ativadora 64 747 L747_T751>S ativadora 65 747 L747_T751del ativadora 66 747 L747-K754>ST ativadora 67 747 K745_L747del ativadora 68 747 L747_A750>P ativadora 69 747 L747_P753>Q ativadora 70 747 L747_R748>FP ativadora 71 747 L747_S752>QH ativadora 72 747 L747_T751>Q ativadora 73 750 A750P ativadora 74 752 S752_l759del ativadora 75 765 p.Val765Ala ativadora 76 766 M766_A767insAI ativadora 77 767 A767_S768insSVA ativadora 78 767 A767_S768insTLA ativadora 79 768 S768I ativadora 80 773 H773R ativadora Número Posição Aminoácido Tipo 81 776 R776C ativadora 82 783 T783A ativadora 83 796 G796S ativadora 84 804 E804G ativadora 85 826 N826S ativadora 86 835 H835L ativadora 87 838 L838V ativadora 88 839 A839T ativadora 89 858 L858R ativadora 90 861 L861Q ativadora 91 863 G863D ativadora 92 761 D761N resistência 93 770 D770_N771 insNPG resistência 94 770 D770 N771 insSVD resistência 95 770 D770_P772>ASVDNR resistência 96 790 T790M resistência 96-a 870 H870R resistência 97 884 E884K resistência 98 46 D46N; G63R 99 108 R108K 100 263 T263P 101 289 A289D 102 289 A289T 103 289 A289V 104 324 R324L 105 330 E330K 106 596 P596L 107 598 G598V 108 624 C624F 109 624 C624F 110 688 L688P 111 694 P694L Número Posição Aminoácido Tipo 112 694 P694S 113 703 L703V 114 707 L707L 115 715 I715S 116 718 L718L 117 719 G719C + S768I 118 719 G719S + S768I 119 724 G724S 120 725 T725M 121 727 Y727C 122 729 G729E 123 730 L730F 124 731 W731* 125 733 P733L 126 734 E734K 127 735 G735S 128 742 V742A 129 743 A743S 130 743 A743P 131 744 l744_K745insKIPVAI 132 745 K745_L747del 133 745 K745R 134 746 E746del 135 746 E746K 136 746 E746V 137 751 T751_I759>S 138 751 T751I 139 752 S752_l759del 140 752 S752Y 141 753 P753P 142 753 P753S 143 754 K754R Número Posição Aminoácido Tipo 144 755 A755A 145 761 D761_E762insEAFQ 146 764 Y764Y 147 768 S768-D770inslVD 148 768 S768I + V769L 149 768 S768I + V774M 150 769 D769_D770>GY 151 769 V769_D770insASV 152 769 V769_D770insCV 153 769 V769_D770insGSV 154 769 V769_D770insGW 155 769 V769L 156 769 V769M 157 769 V769_D770insASV 158 769 V769_D770insCV 159 769 V769_D770insDNV 160 769 V769_D770insGSV 161 769 V769_D770insGW 162 769 V769-771>VAS 163 770 D770_N77 IinsAPW 164 770 D770_N771insG 165 770 D770_N771insN 166 770 D770_N77 IinsSVD 167 770 D770_N77 IinsSVQ 168 770 D770-P772>DNV 169 770 D770_N771 >AGG 170 770 D770_N771insG 171 770 D770_N771insN 172 770 D770N 173 771 N771-H773>APW 174 771 N771-H773insNPH 175 771 N771_P772>SVDNR Número Posição Aminoácido Tipo 176 771 N771>GF 177 772 P772_H773insX 178 772 P772-H773insN 179 773 H773_V774insH 180 773 H773_V774insNPH 181 773 H773_V774insPH 182 773 H773_V774insH 183 773 H773_V774insNPH 184 773 H773_V774insPH 185 773 H773>NPY 186 773 H773L 187 774 V774_C775insHV 188 774 V774M 189 774 V774-776>NPH 190 779 G779F 191 783 T783I 192 784 S784F 193 787 Q787R 194 792 L792P 195 798 L798F 196 803 R803L 197 810 G810S 198 810 G810S 199 819 V819V 200 833 L833V 201 834 V834L 202 841 R841K 203 846 K846R 204 847 T847I 205 850 H850N 206 851 V851A 207 851 V851I Número Posição Aminoácido Tipo 208 853 I853T 209 856 F856L 210 864 A864T 211 866 E866K 212 872 E872* 213 873 G873E 214 897 V897I 215 983 G983_end 216 1036 L1036_end 217 1038 L1038 >[aa688-1038] 218 1048 A1048V 219 1054 G1054>[aa688-1054] 220 1070 S1070A 221 1071 S1071A

Na tabela acima, foram descritas mutações como eventos úni-

cos. Deve ser observado que em termos de freqüência 90% das mutações sensibilizadoras são cobertas pelas deleções no éxon 19 (por exemplo, po- sições 746 e 747, 61%) e mutações de ponto no éxon 21 (L858R, 24%;

L861Q, 4%). Deve ser notado que padrões de combinação de mutação complexa são freqüentemente vistas (por exemplo, G719S + S7681I). Na resistência adquirida onde a mutação de resistência (por exemplo, T790M) é adquirida em um plano ativador, um padrão de combinação de complexo é regra comum.

Na primeira modalidade preferida da presente invenção, a muta-

ção do EGFR é uma mutação ativadora, por exemplo, selecionada do grupo que consiste nas mutações identificadas na Tabela 1 Nos 1 a 91, ou ainda mais preferidas as identificadas na Tabela 1 sob os Nos 73, 75, 76, 77, 79 e 80-91.

Na segunda modalidade preferida da presente invenção, a mu-

tação do EGFR é uma mutação ativadora associada a uma mutação de re- sistência ou de resistência adquirida ao tratamento com inibidores reversí- veis de EGFR e HER2 tais como gefitinib, erlotinib, vandertanib (ZD-6474), AEE-788, PKI-166, lapatinib, cetuximab, nimotuzumab, matuzumab, panitu- mumab, trastuzumab e pertuzumab ou outros inibidores irreversíveis tais como CI-1033, EKB-569, HKI-272 ou HKI-357, por exemplo, selecionados do grupo que consiste em mutações identificadas na Tabela 1 sob os Nos 92 a 97, ou, ainda mais preferivelmente, identificados na Tabela 1 sob os Nos 92, 93, 96, 96-a e 97.

De acordo com um terceiro subgrupo das modalidades preferi- das da presente invenção, a mutação do EGFR é indicativa da sensibilidade ao Gefitinib e/ou ao Erlotinib e inclui deleção dos resíduos 747 (Iisina) ao 749 (ácido glutâmico) combinados com uma mutação no 750 (alanina), deleções dos resíduos 747 (Iisina) a 750 (alanina), substituição de arginina para Ieuci- na no resíduo 858, ou substituição de glutamina para Ieucina no resíduo 861;

Em uma quarta modalidade preferida da presente invenção, a mutação do EGFR é selecionada do grupo que consiste em T790M, E746_A750del, E746_S752>V, L747_P753>S, L858R, L747_A750>P, S752_l759del.

Exemplos de carcinomas que mostram resistência ou resistência adquirida ao tratamento com inibidores reversíveis de EGFR e HER2 tais como gefitinib ou erlotinib ou a outros inibidores irreversíveis tais como CI- 1033, EKB-569, HKI-272 ou HKI-357 dentro do escopo da invenção incluem, mas sem-limitação, adenocarcinoma (AC), carcinoma de célula escamosa (SCC) e carcinomas mistos ou indiferenciados. Carcinomas dentro do esco- po da invenção incluem, mas sem-limitação, as seguintes histologias: · Tumores da cabeça e do pescoço: SCC, AC, cânceres de células transitó- rias, cânceres mucoepidermóides, carcinomas indiferenciados; • Tumores do sistema nervoso central: Astrocitoma, glioblastoma, meninge- oma, neurinoma, schwannoma, ependimoma, hipofisoma, oligodendroglio- ma, meduloblastoma; · Tumores bronquiais e mediastinais: ° Tumores Bronquiais:

■ Cânceres do pulmão de célula pequena (SCLC); câncer do pulmão de cé- lula em grão de aveia, câncer de célula intermediária, câncer do pulmão de célula em grão de aveia combinada;

■ Cânceres do pulmão de célula não-pequena (NSCLC): SCC1 carcinoma de célula fusiforme, AC, carcinoma bronquioalveolar, NSCLC de célula grande, NSCLC de célula clara; ° Mesotelioma; ° Timoma;

0 Carcinomas da Tireóide: papilares, foliculares, anaplásicos, medulares;

• Tumores do trato gastrointestinal:

° Cânceres esofágicos: SCC1 AC, anaplásicos, carcinóides, sarcoma; ° Cânceres gástricos: AC, adenoescamosos, anaplásicos; ° Cânceres colorretais: AC, inclusive formas hereditárias de AC, carcinóides, sarcoma;

0 Cânceres anais: SCC, câncer epitelial transitório, AC, carcinoma de célula basal;

° Cânceres pancreáticos: AC, inclusive cânceres ductais, e cânceres acina- res, papilares, adenoescamosos, indiferenciados, tumores do pâncreas en- dócrinos;

° Carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, angiossarcoma, hepatoblas- toma;

° Carcinomas biliares: AC, SCC, célula pequena, indiferenciada; ° Tumores estromais gastrointestinais (GIST);

• Cânceres ginecológicos:

0 Cânceres da mama: AC, inclusive cânceres ductais, Iobulares e medulares, tubulares, cânceres mucinosos, carcinoma de Paget, carcinoma inflamatório, carcinoma ductal e Iobular in situ\

° Cânceres do ovário: Tumores epiteliais, tumores estromais, tumores de célula germinativa, tumores indiferenciados; ° Cânceres cervicais: SCC, AC, tumores mistos e indiferenciados; ° Cânceres endometriais: AC, SCC, tumores mistos e indiferenciados; ° Cânceres vulvares: SCC, AC; ° Cânceres vaginais: SCC, AC; • Cânceres do aparelho urinário e testicular: ° Cânceres testiculares: seminoma;

0 Tumores de células germinativas não-seminomatosas: teratoma, carcino- ma de célula embrionária, coriocarcinoma, tumor do saco vitelino, tumores mistos de células de Sertoli e Leydig;

° Tumores de células germinativas extragonodais; ° Cânceres da próstata: AC, célula pequena, SCC;

° Cânceres de célula renal: AC, inclusive carcinomas de células claras, papi- Iares e cromofóbicas, formas hereditárias (por exemplo, síndrome de von- Hippel-Lindau), nefroblastoma;

° Cânceres da bexiga urinária: cânceres de células transitórias (uroteliais), SCC, AC;

° Cânceres uretrais: SCC, cânceres de células transitórias, AC; ° Cânceres penianos: SCC; · Tumores do tecido endócrino:

° Cânceres da tireóide: papilares, foliculares, anaplásicos, carcinomas medu- lares, inclusive síndrome ΜΕΝ; ° Tumores do pâncreas endócrinos; ° Carcinóides; 0 Feocromocitoma.

Preferivelmente, a indicação de câncer resistente é selecionado do grupo que consiste em

° Cânceres da cabeça e do pescoço: SCC, AC, cânceres de célula transitó- ria, cânceres mucoepidermóides, carcinomas indiferenciados; 0 Cânceres colorretais, metastáticos ou não-metastáticos: AC, inclusive for- mas hereditárias de AC, carcinóide, sarcoma;

° Cânceres pancreáticos: AC, inclusive cânceres ductais e acinares, papila- res, adenoescamosos, indiferenciados, tumores do pâncreas endócrinos; ° Cânceres da mama, metastáticos ou não-metastáticos: AC, inclusive cân- ceres ductais invasivos, Iobulares e medulares, cânceres tubulares, cânce- res mucinosos, carcinoma de Paget, carcinoma inflamatório, carcinoma duc- tal e Iobular in situ\ ° Cânceres da próstata: AC de célula pequena, SCC; ° Cânceres do pulmão de célula não-pequena (NSCLC): SCC1 carcinoma de célula fusiforme, AC, carcinoma bronquioalveolar, NSCLC de célula grande, NSCL de célula clara. Dentro do significado da presente invenção, as seguintes clas-

ses de agentes quimioterapêuticos (2) são de interesse especial, embora não representem uma limitação:

• Antagonistas de receptor de VEGF de molécula pequena sintéticos

• Antagonistas de receptor de fator de crescimento (GF) de molécula peque- na

• Inibidores do receptor de EGF e/ou dos receptores de HER2 e/ou de re- ceptor de VEGF e/ou de receptores de integrina ou quaisquer outros recep- tores da proteína tirosina quinase, que não estão classificados sob as molé- culas pequenas sintéticas

· Inibidores de quinase 1 tipo polo (PLK-1) de molécula pequena

• Inibidores de molécula pequena das vias de Ras/Raf/MAPK ou PI3K/AKT ou quaisquer outras serina/treonina quinases,

• Inibidores das vias de Ras/Raf/MAPK ou PI3K/AKT ou quaisquer outras serina/treonina quinases, que não estão classificadas sob as moléculas pe-

quenas sintéticas

• Inibidores direcionados ao receptor de EGF e/ou ao receptor de VEGF e/ou receptores de integrina ou quaisquer outros receptores da proteína tiro- sina quinase, que são anticorpos sinteticamente fabricados, fragmentos de anticorpos ou proteínas de fusão

· Inibidores direcionados ao VEGF circulante, que são anticorpos sintetica- mente fabricados, fragmentos de anticorpos ou proteínas de fusão

• Inibidores direcionados ao receptor de IGF1 e/ou fator de crescimento IGF1 ou IGF2, que são entidades químicas ou anticorpos sinteticamente fa- bricados, fragmentos de anticorpos ou proteínas de fusão

· Compostos que interagem com ácidos nucleicos e que são classificados como agentes alquilantes ou compostos de platina

• Compostos que interagem com ácidos nucleicos e que são classificados como antraciclinas, como intercaladores de DNA ou como agentes reticula- dores de DNA

• Antimetabólitos

• Antibióticos de ocorrência natural, semissintéticos ou sintéticos do tipo ble- omicina (antibióticos do grupo BLM)

• Inibidores de enzimas transcritoras de DNA, especialmente inibidores de topoisomerase I ou topoisomerase Il

• Agentes modificadores de cromatina

• Inibidores de mitose, agentes antimitóticos, ou inibidores do ciclo celular · Compostos que interagem com ou que se ligam à tubulina

• Compostos inibidores de cinesinas mitotóticas ou de outras proteínas mo- toras que incluem, mas sem-limitação, Eg5, CENP-E, MCAL, Kid1 MKLP-1

• Inibidores de proteossomas

• Inibidores de proteína de choque térmico

· Compostos alvejadores da função antiapoptótica de Bcl-2, Blc-Xi e molécu- las similares

• Enzimas, hormônios, antagonistas de hormônio ou inibidores de hormônio, ou inibidores da biossíntese de esteróides

• Esteróides

· Citocinas, citotoxinas seletivas de hipoxia, inibidores de citocinas, Iinfoci- nas, anticorpos direcionados contra citocinas ou estratégias de indução à tolerância oral e parenteral

• Agentes de suporte

• Compostos fármaco-inflamatórios tais como, mas sem-limitação, inibidores de COX-2

• Sensibilizadores e protetores de radiação química

• Fármacos fotoquimicamente ativados

• Poli ou oligonucleotídeos sintéticos

• Outros quimoterapêuticos ou agentes terapêuticos ou de ocorrência natu- ral, semissintéticos ou sintéticos, tais como antibióticos citotóxicos, anticor- pos alvejadores de moléculas de superfície de células cancerosas, anticor- pos alvejadores de fatores de crescimento ou seus receptores, inibidores de metaloproteinases, inibidores de oncogenes, inibidores de transcrição de genes ou de tradução de RNA ou de expressão de proteína, ou complexos de elementos de terras raras.

Em uma outra modalidade preferida da invenção, o agente qui- mioterapêutico (2) é selecionado do grupo que consiste em um antagonista de receptor de VEGF de molécula pequena tais como vatalanib (PTK- 787/ZK222584), SU-5416, SU-6668, SU-11248, SU-14813, AZD-6474, AZD- 2171, CP-547632, CEP-7055, AG-013736, IM-842 ou GW-786034, um anta- gonista dual de EGFR/HER2 tal como gefitinib, erlotinib, HKI-272, CI-1033 ou GW-2016, um antagonista de EGFR tal como iressa (ZD-1839), tarceva (OSI-774), PKI-166, EKB-569 ou herceptina, um antagonista da proteína quinase ativada por mitógeno, tal como BAY-43-9006 ou BAY-57-9006, um antagonista de receptor de proteína quinase, que não está classificado sob as moléculas pequenas sintéticas tais como atrasentan, rituximab, cetuxi- mab, Avastin® (bevacizumab), bivatuzumab, mertansina, IMC-1C11, erbitux (C-225), DC-101, EMD-72000, vitaxina, imatiniba, um inibidor da proteína tirosina quinase que é uma proteína de fusão tal como armadilha VEGF, um agente alquilante ou um composto platina tais como melfalano, ciclofosfami- da, uma oxazafosforina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, satraplatina, tetraplatina, iproplatina, mitomicina, estreptozocina, carmustina (BCNU), Io- mustina (CCNU), bussulfano, ifosfamida, estreptozocina, tiotepa, clorambuci- la, mostarda nitrogenada tal como mecloretamina, um composto etilenoimi- na, um sulfonato de alquila, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), do- xorrubicina lipossômica (doxila), epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, an- sacrina, dactinomicina, distamicina ou um derivado destes, netropsina, pi- benzimol, mitomicina, CC-1065, uma duocarmicina, mitramicina, cromomici- na, olivomicina, uma ftalanilida tal como propamidina ou estilbamidina, uma antramicina, uma aziridina, uma nitrosoureia ou um derivado destas, um análogo ou antagonista de pirimidina ou de purina ou um inibidor da reduta- se de difosfato de nucleosídeo tais como citarabina, 5-fluorouracila (5-FU), pemetrexed, tegafur/uracila, mostarda de uracila, fludarabina, gencitabina, capecitabina, mercaptopurina, cladribina, tioguanina, metotrexato, pentosta- tina, hidroxiureia, ou ácido fólico, uma fleomicina, uma bleomicina ou um de- rivado ou sal destes, CHPP, BZPP, MTPP, BAPP, liblomicina, uma acridina ou um derivado desta, uma rifamicina, uma actinomicina, adramicina, uma camptotecina tal como irinotecano (camptosar) ou topotecano, uma ansacri- na ou análogo desta, uma carboxamida tricíclica, um inibidor de histonade- sacetilase tal como SAHA, MD-275, tricostatina A, CBHA, LAQ824, ou ácido valpróico, um fármaco anticâncer proveniente de plantas tal como paclitaxel (taxol), docetaxel ou taxotere, uma vinca alcalóide tal como navelbina, vim- blastina, vincristina, vindesina ou vinorelbina, uma tropolona alcalóide tal como colchicina ou um derivado desta, um macrolídeo tal como maitansina, uma ansamitocina ou rizoxina, um peptídeo antimitótico tal como fomopsina ou dolastatina, uma epipodofilotoxina ou um derivado de podofilotoxina tal como etoposídeo ou teniposídeo, uma esteganacina, um derivado de car- bamato antimitótico tal como combretastatina ou anfetinila, procarbazina, um inibidor de proteassomo tal como bortezomib, uma enzima tal como aspara- ginase, asparaginase peguilada (pegaspargase) ou um inibidor de timidina- fosforilase, um gestagênio ou um estrogênio tal como estramustina (T-66) ou megestrol, um antiandrogênio tal como flutamida, casodex, anandron ou acetato de ciproterona, um inibidor de aromatase tal como aminoglutetimida, anastrozol, formestano ou letrozol, um análogo de GNrH tal como Ieuprorre- lina, buserrelina, goserrelina ou triptorrelina, um antiestrogênio tal como ta- moxifeno ou seu sal de citrato, droloxifeno, trioxifeno, raloxifeno ou zindoxi- feno, um derivado de 17p-estradiol tal como ICI 164,384 ou ICI 182,780, a- minoglutetimida, formestano, fadrozol, finasterida, cetoconazol, um antago- nista de LH-RH tal como leuprolida, um esteróide tal como prednisona, pred- nisolona, metilprednisolona, dexametasona, budenosida, fluocortolona ou triancinolona, um interferon tal como interferon β, uma interleucina tal como IL-10 ou IL-12, um anticorpo anti-TNFa tal como etanercept, TNF-α (taso- nermina), um fármaco imunomodulador tal como talidomida, seus enantiô- meros ReSe seus derivados, ou revimid (CC-5013), um antagonista de leucotrieno, mitomicina C1 uma aziridoquinona tal como BMY-42355, AZQ ou EO-9, um 2-nitroimidazol tal como misonidazol, NLP-1 ou NLA-1, uma nitro- acridina, uma nitroquinolina, uma nitropirazolacridina, um nitroaromático com "função dual" tal como RSU-1069 ou RB-6145, CB-1954, um N-óxido de mostarda nitrogenada tal como nitromina, um complexo metálico de mostar- da nitrogenada, um anticorpo anti-CD3 ou anti-CD25, um agente indutor de tolerância, um bifosfonato ou derivado deste, tal como ácido minodrônico ou seus derivados (YM-529, 0no-5920, YH-529), monoidrato de ácido zoledrô- nico, hidrato sódico de ibandronato ou clodronato dissódico, um nitroimidazol tal como metronidazol, misonidazol, benznidazol ou nimorazol, um composto nitroarila tal como RSU-1069, uma nitroxila ou N-óxido tal como SR-4233, um análogo de pirimidina halogenado tal como bromodesoxiuridina, iodode- soxiuridina, um tiofosfato tal como WR-2721, um fármaco fotoquimicamente ativo tal como porfímero, fotofrina, um derivado de benzoporfirina, um deri- vado de feoforbida, merocianina 540 (MC-540) ou etiopurpurina de estanho, um RNA ou DNA antimolde ou antissenso tal como oblimersen, um fármaco- inflamatório não-esteroidal tal como ácido acetil salicílico, mesalazina, ibu- profeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, fembufeno, cetoprofeno, in- doprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno, ácido tiaprofênico, fluprofeno, indo- metacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, nabumetona, diclofenac, fenclofe- nac, alclofenac, bronfenac, ibufenac, aceclofenac, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, etodolaco, oxpinaco, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflumínico, ácido tolfenâmico, diflunisal, flufenisal, piroxicam, tenoxicam, lornoxicam, nimesulida, meloxicam, celecoxib, rofeco- xib, ou um sal farmaceuticamente aceitável de um fármaco inflamatório não- esteroidal, um antibiótico citotóxico, um anticorpo alvejador nas moléculas de superfície de células de câncer tal como apolizumab ou 1D09C3, um inibidor de metaloproteinases tal como TIMP-1 ou TIMP-2, Zinco, um inibidor de on- cogenes tais como P53 e Rb, um complexo de elementos de terras raras tais como os complexos heterocíclicos de lantanídeos, um agente fotoquimiote- rapêutico, tal como PUVA, um inibidor do complexo de fator de transcrição ESX/DRIP130/Sur-2, um inibidor de expressão de HER-2, tal como o modu- Iador de proteína de choque térmico HSP90 geldanamicina e seu derivado 17-alilaminogeldanamicina ou 17-AAG, ou um agente terapêutico seleciona- do de IM-842, tetratiomolibdato, esqualamina, combrestatina A4, TNP-470, marimastato, neovastato, bicalutamida, abarelix, oregovomab, mitumomab, TLK-286, alentuzumab, ibritumomab, temozolomida, denileucina diftitox, al- desleucina, dacarbazina, floxuridina, plicamicina, mitotano, pipobromano, plicamicina, tamoxifeno e testolactona.

Por exemplo, cânceres podem ser inicialmente diagnosticados como sensíveis ao gefitinib/erlotinib ou prognosticados para serem sensíveis ao gefitinib/erlotinib por meio dos métodos descritos por Lynch et al., 2004; 350:2129-2139. Sensibilidade ao gefitinib/erlotinib pode ser prognosticada pela presença no tumor de mutações do EGFR, por exemplo, deleção dos resíduos 747 (Iisina) a 749 (ácido glutâmico) em combinação com uma mu- tação em 750 (alanina), deleção dos resíduos 747 (Iisina) até 750 (alanina), substituição de arginina para Ieucina no resíduo 858, de substituição de glu- tamina para Ieucina no resíduo 861.

Cânceres podem ser diagnosticados como resistentes ao trata- mento com inibidores reversíveis de EGFR e HER2, tal como gefitinib ou erlotinib, ou ao tratamento com outros inibidores irreversíveis tal como Cl- 1033, EKB-569, HKI-272 ou HKI-357 depois de o tratamento com os ativos respectivos ter começado. Alternativamente, cânceres podem ser diagnosti- cados como resistentes aos ativos mencionados acima antes de iniciar o tratamento com tais compostos. Por exemplo, resistência ao Gefitinib e/ou ao erlotinib no tumor pode ocorrer depois de, por exemplo, 6 meses ou mais do tratamento com gefitinib e/ou erlotinib. Alternativamente, resistência ao gefitinib e/ou ao erlotinib do tumor pode ser diagnosticada em menos que 6 meses depois de ter começado o tratamento com gefitinib e/ou erlotinib. O diagnóstico de resistência ao gefitinib e/ou ao erlotinib pode ser obtido moni- torando-se a progressão do tumor durante o tratamento com gefitinib e/ou com erlotinib. A progressão do tumor pode ser determinada por comparação do estado do tumor entre pontos de tempo depois do tratamento ter come- çado ou por comparação do estado do tumor entre um ponto de tempo de- pois de o tratamento ter começado até um ponto de tempo antes de iniciar o tratamento com gefitinib e/ou com erlotinib. A progressão do tumor pode ser monitorada durante o tratamento com gefitinib e/ou com erlotinib visualmen- te, por exemplo, por meio de radiografia, por exemplo, raios X, varredura CT, ou outros métodos de monitoramento conhecidos daqueles versados na téc- nica, incluindo palpitação do câncer ou métodos para monitorar níveis de biomarcadores de tumor. A progressão do câncer durante o tratamento com gefitinib e/ou com erlotinib indica resistência ao gefitinib e/ou ao erlotinib. Uma elevação dos níveis dos biomarcadores de tumor indica a progressão do tumor. Assim, uma elevação dos níveis dos biomarcadores de tumor du- rante o tratamento com gefitinib e/ou com cerlotinib indica resistência ao ge- fitinib e/ou ao erlotinib. A detecção de novos tumores ou a detecção de me- tástase indica progressão do tumor. A interrupção do encolhimento do tumor indica a progressão do tumor. O crescimento do câncer é indicado por, por exemplo, aumento do tamanho do tumor, metástase ou detecção de novo câncer, e/ou uma elevação dos níveis dos biomarcadores de tumor. O mes- mo se aplica, analogamente, no caso de resistência a outros ativos mencio- nados acima.

O desenvolvimento de resistência aos ativos mencionados aci- ma pode ser monitorado testando-se a presença de uma mutação associada à resistência ao respectivo ativo nas células tumorais circulantes obtidas da circulação, ou de outro fluido corporal, do paciente. Por exemplo, a presença de mutações associadas à resistência ao gefitinib e/ou ao erlotinib do paci- ente é indicativa de um tumor resistente ao gefitinib e/ou ao erlotinib.

Em uma modalidade, o tumor do paciente apresenta mutações indicativas de sensibilidade ao gefitinib e/ou ao erlotinib, ainda ele é resisten- te ao tratamento com gefitinib e/ou com erlotinib. Em uma modalidade, o tu- mor do paciente apresenta mutações indicativas de sensibilidade ao gefitinib e/ou ao erlotinib e apresenta mutações indicativas de resistência ao gefitinib e/ou ao erlotinib, por exemplo, a mutação T790M, ou seja, onde um resíduo de metionina é substituído para o resíduo de treonina nativo, no EGFR, por exemplo, internalizado do EGFR aumentado. Em uma modalidade, o tumor do paciente não apresenta mutações indicativas de sensibilidade ao gefitinib e/ou ao erlotinib e não apresenta mutações indicativas de resistência ao gefi- tinib e/ou ao erlotinib, por exemplo, a mutação T790 no EGFR, por exemplo, internalização de EGFR aumentada.

Em conexão com a administração do fármaco, uma "quantidade aumentada" indica uma quantidade que resulta em um efeito benéfico para pelo menos uma fração estatisticamente significante de pacientes, tais como uma melhora dos sintomas, cura, redução da carga de doença, redução da massa tumoral ou números de células, prolongamento da vida, melhoria na qualidade de vida, ou outro efeito geralmente reconhecido como positivo por médicos familiarizados com o tratamento do tipo particular da doença ou condição.

Método de Tratamento:

O método de tratamento de acordo com a invenção compreende a administração da quantidade terapeuticamente eficaz de BIBW 2992 (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preferivelmente o sal de dimalea- to, opcionalmente em combinação com a administração de um agente qui- mioterapêutico (2), a um paciente que necessite deste, [s.u.] opcionalmente em combinação com radioterapia, radioimunoterapia e/ou ressecção de tu- mor por cirurgia.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" deve significar

que a quantidade de um fármaco ou de um agente farmacêutico que produ- zirá a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo procurada por um pesquisador ou clínico, resultará em efeito benéfico por pelo menos uma fração estatisticamente significante de pacientes, tal como melhoria dos sintomas, cura, redução da carga da doença, redução da massa tumoral ou números de células, sobrevida, me- lhoria da qualidade de vida.

De acordo com a presente invenção, BIBW 2992 (1_) e o agente quimioterapêutico opcional (2) podem ser administrados por vias de adminis- tração oral (incluindo bucal ou sublingual), entérica, parenteral (por exemplo, injeção intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, transdérmica ou subcutâ- nea ou implante), nasal, vaginal, retal, ou tópica (por exemplo, por inalação) e podem ser formulados, sozinhos ou juntos, em formulações de unidades de dosagens adequadas contendo carreadores, adjuvantes e veículos far- maceuticamente aceitáveis não-tóxicos apropriados para cada via de admi- nistração.

Em uma modalidade preferida, BIBW 2992 (1) é administrado por via oral, entérica, transdérmica, intravenosa, peritoneal ou por injeção, preferivelmente por via oral. Dosaqens/BIBW 2992:

Em uma modalidade, a invenção refere-se ao método de trata- mento descrito acima, caracterizado pelo fato de que BIBW 2992 (1), ou seu polimorfo, metabólito, hidrato, solvato, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste, é administrado intermitentemente ou em dosagem diária de modo que o nível plasmático da substância ativa fique preferivelmente entre 10 e 5.000nM, por pelo menos cerca de 12 horas do intervalo de dosagem.

BIBW 2992 (1) pode ser administrado ao paciente humano em dose diária de 0,01-4 mg/kg de peso corporal (pc), preferivelmente 0,1-2 mg/kg, particularmente preferido em uma dose de 0,2-1,3 mg/kg de pc. Para tratamento oral, os compostos de fórmula (I) podem ser administrados diari- amente em uma dose total de 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 100, 200 ou 300 mg, opcionalmente dividida em doses múltiplas, por exemplo, de 1 a 3 doses podem ser administradas durante o dia. Preferivelmente, a dose diária oral é administrada uma vez, por vez. Especialmente para doses maiores, períodos de tratamento devem ser alternados com períodos de recuperação, sem administrar o ativo de fórmula (I). Por exemplo, o tratamento poderia seguir um esquema de dosagem de "7 dias sim - 7 dias não", um de "14 dias sim - 14 dias não", um de "21 dias sim - 7 dias não" ou contínuo. Os períodos de tempo "sim-não" podem ser escolhidos de modo a serem mais curtos, espe- cialmente de doses mais altas forem administradas, ou individualmente a- daptadas para as necessidades do paciente.

A dosagem para uso intravenoso de BIBW 2992MA2 pode ser de 1 - 1.000 mg, preferivelmente de 5 - 300 mg, particularmente preferida de - 100 mg (dosagens se referem à forma de base de BIB 2992 (1)), tanto dada como um bolo, ou especialmente se doses maiores forem aplicadas, como uma infusão intravenosa lenta por várias horas, por exemplo, por cer- ca de 1, 2, 4, 6, 10, 12 ou 24 horas.

Contudo, pode ser opcionalmente necessário divergir das quan- tidades especificadas, dependendo do peso corporal ou do método de admi- nistração, da resposta individual ao medicamento, da natureza da formula- ção usada e do tempo ou do intervalo no qual ela é administrada. Assim, em alguns casos, pode ser suficiente usar menos que a quantidade mínima es- pecificada acima, embora em outros casos, o limite superior especificado terá que ser excedido. Quando grandes quantidades são administradas, po- de ser recomendável espaçá-las durante o dia em várias doses simples. Dosaqens/aaentes quimioterapêuticos (2):

Dosagens e esquemas de tratamento para os agentes quimiote- rapêuticos (2) individuais são conhecidos na técnica e podem ser aplicados de forma análoga na invenção. Dependendo da atividade individual da com- binação específica, a dosagem dos agentes quimioterapêuticos (2) pode ser reduzida na faixa de 1/1 a 1/20 das dosagens descritas na técnica anterior.

Para pacientes com câncer da mama metastático, a combinação com docetaxel pode ser dada em uma dose entre 55 mg/m2 e 100 mg/m2 e, mais especificamente em uma dose de 60 a 75 mg/m2 em um esquema de administração de uma vez a cada 21 dias. Em um esquema de administra- ção semanal, a dose de docetaxel pode ser diminuída.

Uma faixa de dose similar de docetaxel será usada no tratamen- to de câncer da próstata refratário a hormônios. Nesse caso, docetaxel é administrado diariamente com prednisona e/ou com administração diária de estramustina. A dose de estramustina é de 14 mg por kg de peso corporal dada em 3 ou 4 doses divididas, diariamente. A maior parte dos pacientes é tratada em uma faixa de dose entre 10 e 16 mg/kg de peso corporal.

Docetaxel é também usado no tratamento de câncer do pulmão de célula não-pequena em doses e esquemas similares.

Em pacientes com câncer da mama metastático, a administra- ção de paclitaxel é em uma dose de até 175 mg/m2 por 3 horas a cada 3 semanas. Em um esquema de administração semanal, a dose de paclitaxel pode ser menor. Em um modo adjuvante, paclitaxel será administrado em doses de até 175 mg/m2 por 3 horas a cada 3 semanas seqüencialmente a uma combinação com quimioterapia contendo doxorrubicina (quatro ciclos com doxorrubicina e ciclofosfamida foram usados).

Para paciente com câncer do pulmão de célula não-pequena, a dose recomendada de paclitaxel é de 135 mg/m2, i.v., por 24 horas, a cada 3 semanas. A administração de paclitaxel é seguida por cisplatina a 75 mg/m2. Uma outra opção é a combinação de paclitaxel com carboplatina. Em pacientes com carcinoma do ovário, paclitaxel é usado em

uma dose de 175 mg/m2, i.v., por 3 horas, seguida por cisplatina a 75 mg/m2 ou em uma dose de 135 mg/m2 por 24 horas, seguida por cisplatina em uma dose de 75 mg/m2. Paclitaxel pode ser também combinado com carboplati- na. Esse ciclo será repetido a cada 3 semanas. Um outro esquema de tra- tamento em um cenário de doença mais avançada é a administração de pa- clitaxel tanto a 135 como a 175 mg/m2, i.v., por 3 horas a cada 3 semanas.

Carboplatina é administrada como um agente simples em carci- noma do ovário recorrente em uma dose de 360 mg/m2, i.v., no dia 1 a cada 4 semanas. No carcinoma do ovário avançado, essa é usada em uma dose de 300 mg/m2 no dia 1 a cada 4 semanas por seis ciclos juntamente com ciclofosfomida em 600 mg/m2 no dia 1 a cada quatro semanas por 6 ciclos. Carboplatina é usada também em combinação com paclitaxel para o trata- mento de câncer do ovário avançado e câncer do pulmão de célula não- pequena avançado.

Em pacientes com câncer da mama ou câncer colorretal, a ad-

ministração de capecitabina é usada em uma dose de até 1.250 mg/m2 duas vezes ao dia por 2 semanas, seguida por 1 semana de repouso antes de repetir este regime por 3 semanas. Tal dose será também usada no trata- mento adjuvante do câncer colorretal por um total de oito ciclos de 3 sema- nas. Quando em combinação com fármacos como docetaxel, reduções das doses de acordo com efeitos colaterais realmente sofridos podem ser ne- cessárias. Em pacientes com câncer da mama metastático, gencitabina em uma dose de 1.250 mg/m2 por 30 minutos nos dias 1 e 8 de cada ciclo de tratamento de 21 dias será usada em combinação com paclitaxel. Paclitaxel deve ser administrado a 175 mg/m2 como uma infusão de 3 horas antes da gencitabina no dia 1.

Gencitabina é também usada para o tratamento de câncer pan- creático em uma dose de até 1.000 mg/m2 por 30 minutos uma vez na se- mana por até 7 semanas (ou até que a toxidez requeira a redução ou manu- tenção da dose) seguida por uma semana de repouso. Ciclos subsequentes serão a administração por 3 semanas consecutivas a cada 4 semanas.

Em câncer do pulmão de célula não-pequena, gencitabina é u- sada em dois esquemas. No primeiro esquema, gencitabina é administrada a 1.000 mg/m2 por 30 minutos nos dias 1, 8, e 15 a cada 4 semanas. Cispla- tina é administrada a 100 mg/m2, i.v., no dia 1 depois da infusão de gencita- bina. Em um outro esquema, a gencitabina é administrada a 1.250 mg/m2, i.v., por 30 minutos nos dias 1 e 8 a cada 3 semanas. Cisplatina deve ser administrada a 100 mg/m2, i.v., no dia 1.

Trastuzumab é usado ou como agente simples ou em combina- ção com paclitaxel para o tratamento de câncer da mama positivo para HER2. Trastuzumab é recomendado em uma dose de carga inicial de 4 mg/kg como uma infusão de 90 minutos. A dose de manutenção recomen- dada por semana é de 2 mg/kg como uma infusão de 30 minutos. Esquemas de doses adicionais estão sob consideração.

Em combinação com um esquema de dosagem (FOLFOX4) pa- ra o tratamento de câncer colorretal, oxaliplatina pode ser administrada no dia 1 em uma dose de até 85 mg/m2 (em infusões de até 2 horas ou mais). Leucovorina nesse esquema pode ser de até 200 mg/m2 (em infusões de até 2 horas ou mais) embora Ieucovorina possa ser usada em doses de até 400 mg/m2 (bolo) seguida por infusão de até 600 mg/m2 por 22 horas. No dia 2, a administração de Ieucovorina pode ser de até 200 mg/m2 (em infusões de até 2 horas ou mais) embora fluorouracila possa ser usada em doses de até 400 mg/m2 (bolo) seguidas por infusão de 600 mg/m2 por 22 horas. Tal re- gime pode ser repetido a cada 2 semanas. Outros esquemas de tratamento com base nas variações das durações de administração de oxaliplatina, Ieu- cororina e fluorouracila também se aplicam.

Também no tratamento do câncer colorretal, outros esquemas podem ser usados. Esses incluem irinotecano a 125 mg/m2 como uma infu- são de 90 minutos, Ieucovorina como 20 mg/m2 (bolo de 15 minutos ou pressão i.v.) seguida por fluorouracila em 500 mg/m2 (bolo a cada semana χ 4). Esse esquema será repetido a cada 6 semanas. Um outro esquema de tratamento é a administração de irinotecano em 180 mg/m2 como uma infu- são de 90 minutos (dias 1,15, 29), Ieucovorina a 200 mg/m2 por 2 horas (di- as 1, 2, 15, 16, 29, 30) e fluorouracila como bolo de 400 mg/m2 seguida por infusão de 600 mg/m2 por 22 horas (ambas nos dias 1,2, 15, 16 29, 30). Es- se esquema será repetido no dia 43. Outros esquemas de tratamento com base em variações de durações de administração de irinotecano, Ieucovori- na e fluorouracila também se aplicam.

Irinotecano pode ser aplicado também para câncer colorretal em um esquema de dosagem de 125 mg/m2 por 90 minutos nos dias 1, 8, 15, 22, seguido por descanso de 2 semanas antes de repetir o esquema. Uma outra opção seria a dosagem de irinotecano a 350 mg/m2 por 90 minutos a cada 3 semanas.

Um outro esquema de tratamento para câncer colorretal pode ser administrado por combinação com Ieucovorina a 200 mg/m2 (infusão de 2 horas), seguida por fluorouracila a 400 mg/m2 (bolo) e 600 mg/m2 (infusão de 22 horas) no dia 1. No dia 2, esse esquema é repetido. Tal esquema é repetido a cada 2 semanas. Outros esquemas de tratamento com base nas variações de durações de administração da Ieucovorina e da fluorouracila também se aplicam.

Contudo, pode ser opcionalmente necessário divergir das quan- tidades especificadas, dependendo do peso corporal ou do método de admi- nistração, da resposta individual à medicação, da natureza da formulação usada e do tempo ou do intervalo no qual ela é administrada. Assim, em al- guns casos, pode ser suficiente usar menos que a quantidade mínima espe- cificada acima, enquanto em outros casos o limite superior especificado terá que ser ultrapassado. Quando grandes quantidades são administradas, pode ser recomendável dispersá-las durante o dia em várias doses simples. Dosaqens/radioterapia ou radioimunoterapia:

As dosagens e os esquemas de tratamento para radioterapia e radioimunoterapia são conhecidos da técnica e podem ser aplicados analo- gamente na invenção. Dependendo da atividade individual da combinação específica com BIBW 2992 (1) e, opcionalmente, o agente quimioterapêutico (2), a dosagem de componente de radioterapia e de radioimunoterapia po- dem ser reduzidos, por exemplo, podem variar na faixa de 1/1 a 1/20 das dosagens descritas na técnica anterior. Composições Farmacêuticas:

Como usado aqui, o termo "composição" tem o objetivo de en- globar um produto que compreende os ingredientes especificados nas quan- tidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, de uma combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. A quantidade do composto farmaceuticamente ativo em cada caso estaria na faixa de 0,1 a 90% em peso, preferivelmente de 0,5 a 50% em peso da composição total, isto é, em quantidades que são suficientes para a obtenção das faixas de dosagens dadas acima. As dosa- gens podem, caso seja necessário, ser dadas várias vezes ao dia.

Como já mencionado anteriormente, dentro do significado da presente invenção, os componentes BIBW 2992 (1) e o componente opcio- nal (2) podem ser administrados separadamente (que implica que eles são formulados separadamente) ou juntos (que implica que eles são formulados juntos). Logo, a administração de um elemento da combinação da presente invenção pode ser antes, concorrente, ou subsequente à administração do outro elemento da combinação.

As composições farmacêuticas para a administração dos com- ponentes BIBW 2992 (1) e (2) da invenção podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer dos métodos bem-conhecidos da técnica de farmácia. Todos os métodos incluem a etapa de fazer com que o ingrediente ativo se associe ao veículo que é constituído de um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas fazendo-se com que os in- gredientes ativos, uniforme e intimamente, se associem a um veículo líquido ou a um veículo sólido finamente dividido ou ambos, e então, se necessário, a conformação do produto na configuração desejada. Nas composições far- macêuticas, os compostos ativos estão incluídos em uma quantidade sufici- ente para produzirem o efeito farmacológico.

Excipientes adequados podem ser, por exemplo, água, solven- tes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como parafinas (por exem- plo, frações de petróleo), óleos de origem vegetal (por exemplo, óleo de a- mendoim moído ou de gergelim), álcoois mono ou polifuncíonais (por exem- plo, etanol ou glicerol), veículos tais como pós minerais naturais (por exem- plo, caulim, argila, talco, carvão), pós minerais sintéticos (por exemplo, sílica dispersa e silicatos altamente dispersos), açúcar (por exemplo, glicose, Iac- tose e dextrose), emulsificantes (por exemplo, lignina, licores de sulfito gas- to, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, ácido esteárico, e lauríl sulfato de sódio).

As preparações são administradas do modo usual, preferivel- mente por via oral ou transdérmica, particular e preferivelmente por via oral. Quando administrados oralmente, os comprimidos podem naturalmente con- ter aditivos, tais como, por exemplo, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato dicálcico juntamente com vários aditivos, tais como amido, preferi- velmente amido de batata, gelatina e similares, além dos veículos mencio- nados acima. Lubrificantes, tais como estearato de magnésio, Iauril sulfato de sódio e talco podem ser também usados para formação de comprimidos. No caso de suspensões aquosas, as substâncias ativas podem ser combi- nadas com realçadores de aroma ou corantes, além dos excipientes men- cionados acima.

Para uso parenteral, soluções das substâncias ativas podem ser preparadas usando-se materiais de veículo líquidos adequados.

As composições farmacêuticas contendo os ingredientes ativos BIBW 2992 (1) e (2), separados ou juntos, que são adequados para adminis- tração oral podem estar na forma de unidades separadas tais como cápsulas duras ou moles, comprimidos, trociscos ou pastilhas, cada um contendo uma quantidade predeterminada dos ingredientes ativos, ou na forma de um pó ou grânulos dispersáveis, ou na forma de uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou líquido não-aquoso, ou na forma de xaropes ou elixires, ou na forma de uma emulsão de óleo em água ou uma emulsão de água em óleo.

Formas de dosagens destinadas ao uso oral podem ser prepa- radas de acordo com qualquer método conhecido da técnica para a fabrica- ção de formulações farmacêuticas e de tais composições. Os excipientes usados podem ser, por exemplo: (a) diluentes inertes tais como manitol, sor- bitol, carbonato de cálcio, amido pré-gelatinizado, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; (b) agentes granuladores ou desintegradores, tais como povidona, copovidona, hidroxipropilmetilcelulose, amido de milho, ácido algí- nico, crospovidona, glicolato de amido sódico, croscarmelose, ou polacrilina potássica; (c) agentes ligantes, tal como celulose microcristalina ou goma arábica e (d) agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, ácido esteárico, ácido fumárico ou talco.

Assim, comprimidos revestidos podem ser preparados por reves- timento de núcleos produzidos analogamente aos comprimidos com subs- tâncias normalmente usadas para revestimentos de comprimidos, por exem- plo, colidona ou shellac, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. Para obtenção de liberação retardada ou prevenir incompatibilidades, o nú- cleo pode consistir também em várias camadas. Similarmente, o revestimen- to de comprimido pode consistir em várias camadas para obtenção de libe- ração retardada, possivelmente usando os excipientes mencionados acima para os comprimidos.

Cápsulas contendo uma ou mais substâncias ativas ou combi- nações de substâncias ativas podem ser preparadas, por exemplo, mistu- rando-se as substâncias ativas com veículos inertes tal como lactose ou sor- bitol e embalando as mesmas em cápsulas de gelatina. Em alguns casos, as formulações para uso oral podem estar na forma de cápsulas de gelatina dura ou de HPMC (hidroxipropilmetilcelulose), em que os ingredientes ativos BIBW 2992 (1) ou (2), separados ou juntos, podem ser misturados com um diluente sólido inerte, por exemplo, amido pré-gelatinizado, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou dispensados via uma formulação de péletes. Elas podem estar também na forma de cápsulas de gelatina mole, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida, triglicerídios de cadeia média ou óleo de oliva.

Os comprimidos, as cápsulas ou os péletes podem estar não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegra- ção e a absorção no trato gastrointestinal e assim proporcionarem uma ação retardada ou uma ação constante por um período de tempo mais longo. Por exemplo, um material retardador de tempo tal como acetato ftalato de celu- lose ou acetato succinato de hidroxipropilcelulose ou material de liberação para liberação constante tal como etilcelulose ou copolímero (tipo B) de me- tacrilato de amônio podem ser empregados.

Formas de dosagem líquidas para administração oral de acordo com a presente invenção incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires, farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes comu- mente usados na técnica, tal como água. Além de tais diluentes inertes, as composições podem incluir também adjuvantes, tais como agentes umectan- tes, agentes emulsificantes e agentes de suspensão, e agentes adoçantes, aromatizantes, perfumantes e conservantes.

Xaropes ou elixires contendo as substâncias ativas ou combina- ções destas de acordo com a invenção podem conter adicionalmente um adoçante, tal como sacarina, ciclamato, glicerol ou açúcar e um realçador de sabor, por exemplo, um agente aromatizante tal como extrato de baunilha ou de laranja. Eles podem conter também adjuvantes de suspensão ou espes- santes tal como carboximetil celulose sódica, agentes umectantes tais como, por exemplo, produtos de condensação de álcoois graxos com óxido de eti- leno, ou conservantes tais como p-hidroxibenzoatos. Definições:

Os termos "Erb 1", "receptor de fator de crescimento epidérmico" e "EGFR" são usados intercambiavelmente aqui e referem-se ao EGFR de seqüência nativa conforme descrito, por exemplo, por Carpenter et al., em Ann. Rev. Biochem. 56:881-914 (19870, inclusive suas variantes (por exem- plo, um EGFR mutante de deleção conforme descrito por Humphrey et al. PNAS (USA) 87:4207-4211 (1990)). erbB1 refere-se ao gene que codifica o produto de proteína EGFR. Como usada aqui, a proteína EGFR é descrita conforme no GenBank N0 de acesso NP_005219, que é codificada pelo ge- ne de erbB1, GenBank N0 de Acesso NM_005228. As seqüências estão descritas como SEQ ID NO:1, e SEQ ID NO:2, respectivamente, na figura 5 da WO 2006/084058.

O termo "mutação ativadora do EGFR", como usado aqui, refe- re-se a uma variância (isto é, mutação) na seqüência de nucleotídeos de erbB1, o gene que codifica o EGFR, que resulta em atividade aumentada da quinase. A atividade aumentada da quinase é um resultado direto da variân- cia no ácido nucleico e está associada à proteína que o gene codifica.

Os seguintes Exemplos servem para ilustrar a invenção sem

restringi-la:

Exemplo 1: Comprimidos revestidos contendo 75 mg da substância ativa

1 núcleo de comprimido contém: substância ativa 75,0 mg fosfato de cálcio 93,0 mg amido de milho 35,5 mg polivinilpirrolidona 10,0 mg hidroxipropilmetilcelulose 15,0 mg estearato de magnésio 1,5 mg 230,0 mg

Preparação:

A substância ativa é misturada com fosfato de cálcio, amido de

milho, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose e metade da quantidade especificada de estearato de magnésio. Brancos de 13 mm de diâmetro são produzidos em uma máquina de fabricar comprimidos, e estes são esfrega- dos em uma peneira com tamanho de malha de 1,5 mm usando uma máqui- na adequada, e eles são misturados com o restante do estearato de magné- sio. Esse granulado é comprimido em uma máquina de fabricar comprimidos para formar os comprimidos na configuração desejada. Peso do núcleo: 230 mg matriz: 9 mm, convexa

Os núcleos dos comprimidos assim produzidos são revestidos com um filme que consiste essencialmente em hidroxipropilmetilcelulose. Os comprimidos revestidos com filme acabados são polidos com cera de abe-

lha.

Peso do comprimido revestido: 245 mg

Exemplo 2: Comprimidos contendo 100 mg da substância ativa

1 comprimido contém: substância ativa 100,0 mg Lactose 80,0 mg amido de milho 34,0 mg polivinilpirrolidona 4,0 mg estearato de magnésio 2,0 mg 220,0 mg

Preparação:

A substância ativa, Iactose e amido são misturados juntos e u-

medecidos uniformemente com uma solução aquosa da polivinilpirrolidona. Depois de a composição umedecida ter sido passada na peneira (tamanho de malha de 2,0 mm) e secada em uma secadora do tipo estante a 50°C, ela é novamente peneirada (tamanho de malha de 1,5 mm) e o lubrificante é adicionado. A mistura acabada é comprimida para formar os comprimidos. Peso do comprimido: 220 mg

Diâmetro: 10 mm, biplanar, facetada em ambos os lados e entalhada em um lado.

Exemplo 3: Comprimidos contendo 150 mg de substância ativa 1 comprimido contém: substância ativa 150,0 mg lactose em pó 89,0 mg amido de milho 40,0 mg sílica coloidal 10,0 mg polivinilpirrolidona 10,0 mg estearato de magnésio 1,0 mg 300,0 mg

Preparação:

A substância ativa, misturada com lactose, amido de milho e síli- ca, é umedecida com uma solução aquosa a 20% de polivinilpirrolidona e passada através de uma peneira com um tamanho de malha de 1,5 mm. Os grânulos, secados a 45°C, são passados novamente através da mesma pe- neira e misturados com a quantidade especificada de estearato de magné- sio. Os comprimidos são prensados da mistura. Peso do comprimido: 300 mg matriz: 10 mm, plana Exemplo 4: Cápsulas de gelatina dura contendo 150 mg da substância ativa

1 cápsula contém: substância ativa 50,0 mg amido de milho (seco) aproximadamente 80,0 mg lactose (pó) aproximadamente 87,0 mg estearato de magnésio 10,0 mg aproximadamente 420,0 mg

Preparação:

A substância ativa é misturada com os excipientes, passada a- través de uma peneira com um tamanho de malha de 0,75 mm e homoge- neamente misturada usando-se um aparelho adequado. A mistura acabada é embalada em cápsulas de gelatina dura de tamanho 1. Preenchimento da cápsula: cerca de 320 mg Invólucro da cápsula: cápsula de gelatina dura tamanho 1. Exemplo 5:

Supositórios contendo 150 mg da substância ativa 1 supositório contém:

substância ativa 150,0 mg polietilenoglicol 1500 550,0 mg polietilenoglicol 6000 460,0 mg monoestearato de polioxietileno sorbitano 840,0 mg 2,000,0 mg

Preparação:

Depois que a massa de supositório foi fundida, a substância ati-

va foi distribuída homogeneamente nela e o fundido foi vertido em moldes frios.

Exemplo 6: Suspensão contendo 50 mg de substância ativa:

100 ml_ da suspensão contém: substância ativa 1,00 g sal de sódio de carboximetilcelulose 0,10 g p-hidroxibenzoato de metila 0,05 g p-hidroxibenzoato de propila 0,01 g Glicose 10,00 g Glicerol 5,00 g 70% de solução de sorbitol 20,00 g aromatizante 0,30 g Agua dest. ad 100,0mL

Preparação:

A água destilada é aquecida para 70°C. Os p-hidroxibenzoatos

de metila e de propila juntos com o glicerol e o sal de sódio de carboximetil- celulose são dissolvidos neles com agitação. A solução é resfriada para a temperatura ambiente e a substância ativa é adicionada e homogeneamente dispersa nela, com agitação, Depois de o açúcar, a solução de sorbitol e o aromatizante serem adicionados e dissolvidos, a suspensão foi evacuada com agitação para eliminação de ar.

ml_ da suspensão contêm 50 mg da substância ativa. Exemplo 7: Ampolas contendo 10 mg da substância ativa

Composição: substância ativa 10,0 mg de ácido clorídrico q.s. a 0,01 N água duplamente destilada ad 2,0 mL

Preparação:

A substância ativa é dissolvida na quantidade requerida de HCI a

0,01 N, tornada isotônica com sal comum, filtrada para ficar estéril e transfe- rida para ampolas de 2 mL.

Exemplo 8: Ampolas contendo 50 mg da substância ativa

Composição: substância ativa 50,0 mg de ácido clorídrico q.s. a 0,01 N água duplamente destilada ad 10,0 mL

Preparação:

A substância ativa é dissolvida na quantidade necessária de HCI

0,01 N, tornada isotônica com sal comum, filtrada para ficar estéril e transfe- rida para ampolas de 10 mL. Exemplo 9:

Cápsulas para inalação de pó contendo 5 mg da substância ati- va

1 cápsula contém: substância ativa 5,0 mg Iactose para inalação 15,0 mg 20,0 mg

Preparação:

A substância ativa é misturada com Iactose para inalação. A mis-

tura é embalada em cápsulas em uma máquina de fabricar cápsulas (peso da cápsula vazia é de cerca de 50 mg), peso da cápsula: 70,0 mg tamanho da cápsula 3 Exemplo 10:

Solução para inalação para nebulizadores de mão contendo 2,5 mg da substância ativa

1 spray contém;: substância ativa 2,500 mg cloreto de benzalcônio 0,001 mg ácido clorídrico q.s. a 1N 2,500 mg etanol/água (50/50) ad 15,000 mg

Preparação:

A substância ativa e o cloreto de benzalcônio são dissolvidos em

etanol/água (50/50). O pH da solução é ajustado com ácido clorídrico a HCI 1N. A solução resultante é filtrada e transferida para recipientes adequados para uso em nebulizadores de mão (cartuchos). Conteúdo do recipiente: 4,5 g.

Claims (28)

1. Método para tratar pacientes que sofrem de câncer e apresen- tam uma mutação do gene do EGFR no tumor, em que o método compreen- de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor irreversí- vel do EGFR BIBW 2992 (1) que necessite deste, opcionalmente em combi- nação com a administração de um outro agente quimioterapêutico (2), e op- cionalmente em combinação com radioterapia, radioimunoterapia e/ou res- secção de tumor por cirurgia.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o câncer é selecionado do grupo que consiste em: • Tumores da cabeça e do pescoço: SCC, AC, cânceres de células transitó- rias, cânceres mucoepidermóides, carcinomas indiferenciados; • Tumores do sistema nervoso central: Astrocitoma, glioblastoma, meninge- oma, neurinoma, schwannoma, ependimoma, hipofisoma, oligodendroglio- ma, meduloblastoma; • Tumores bronquiais e mediastinais: ° Tumores bronquiais: • Cânceres do pulmão de célula pequena (SCLC); câncer do pulmão de cé- lula em grão de aveia, câncer de célula intermediária, câncer do pulmão de célula em grão de aveia combinada; ■ Cânceres do pulmão de célula não-pequena (NSCLC): SCC, carcinoma de célula fusiforme, AC, carcinoma bronquioalveolar, NSCLC de célula grande, NSCLC de célula clara; ° Mesotelioma; ° Timoma; ° Carcinomas da Tireóide: papilares, foliculares, anaplásicos, medulares; • Tumores do trato gastrointestinal: ° Cânceres esofágicos: SCC, AC, anaplásicos, carcinóides, sarcoma; ° Cânceres gástricos: AC, adenoescamosos, anaplásicos; ° Cânceres colorretais: AC, inclusive formas hereditárias de AC, carcinóides, sarcoma; ° Cânceres anais: SCC, câncer epitelial transitório, AC, carcinoma de célula basal; ° Cânceres pancreáticos: AC, inclusive cânceres ductais, e cânceres acina- res, papilares, adenoescamosos, indiferenciados, tumores do pâncreas en- dócrinos; ° Carcinoma Hepatocelular, colangiocarcinoma, angiossarcoma, hepatoblas- toma; ° Carcinomas biliares: AC, SCC, célula pequena, indiferenciada; ° Tumores estromais gastrointestinais (GIST); • Cânceres ginecológicos: ° Cânceres da mama: AC, inclusive cânceres ductais, Iobulares e medulares, tubulares, cânceres mucinosos, carcinoma de Pager, carcinoma inflamatório, carcinoma ductal e Iobular in situ; ° Cânceres do ovário: tumores epiteliais, tumores estromais, tumores de cé- lula germinativa, tumores indiferenciados; ° Cânceres cervicais: SCC, AC, tumores mistos e indiferenciados; ° Cânceres endometriais: AC, SCC, tumores mistos e indiferenciados; ° Cânceres vulvares: SCC, AC; ° Cânceres vaginais: SCC, AC; • Cânceres do aparelho urinário e testicular: ° Cânceres testiculares: seminoma; ° Tumores de células germinativas não-seminomatosas: teratoma, carcino- ma de célula embrionária, coriocarcinoma, tumor do saco vitelino, tumores mistos de células de Sertoli e Leydig; ° Tumores de células germinativas extragonodais; ° Cânceres da próstata: AC, célula pequena, SCC; ° Cânceres de célula renal: AC, inclusive carcinomas de células claras, papi- lares e cromofóbicas, formas hereditárias (por exemplo, síndrome de von- Hippel-Lindau), nefroblastoma; ° Cânceres da bexiga urinária: cânceres de células transitórias (uroteliais), SCC, AC; ° Cânceres uretrais: SCC, cânceres de células transitórias, AC; ° Cânceres penianos: SCC; • Tumores do tecido endócrino: ° Cânceres da tireóide: papilares, foliculares, anaplásicos, carcinomas medu- lares, inclusive síndrome ΜΕΝ; ° Tumores do pâncreas endócrinos; ° Carcinóides; ° Feocromocitoma.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o câncer é câncer de célula epitelial.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o câncer é câncer gastrointestinal, câncer da próstata, câncer do ovário, câncer da ma- ma, câncer da cabeça e do pescoço, câncer esofágico, câncer do pulmão, câncer do pulmão de célula não-pequena, câncer do sistema nervoso, cân- cer do rim, câncer da retina, câncer de pele, câncer do fígado, câncer pan- creático, câncer genital-urinário e câncer da bexiga.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a4, em que o agente quimioterapêutico (2) é selecionado do grupo que con- siste em: • Antagonistas de receptor de VEGF de molécula pequena sintéticos • Antagonista de receptor de fator de crescimento (GF) de molécula peque- na • Inibidores do receptor de EGF e/ou dos receptores de HER2 e/ou de re- ceptor de VEGF e/ou receptores de integrina ou quaisquer outros receptores da proteína tirosina quinase, que não estão classificados sob as moléculas pequenas sintéticas · Inibidores de quinase 1 tipo polo (PLK-1) de molécula pequena • Inibidores de molécula pequena das vias de Ras/Raf/MAPK ou PI3K/AKT ou quaisquer outras serina/treonina quinases, que não estão classificadas sob as moléculas pequenas sintéticas • Inibidores das vias de Ras/Raf/MAPK ou PI3K/AKT ou quaisquer outras serina/treonina quinases, que não estão classificadas sob as moléculas pe- quenas sintéticas • Inibidores direcionados ao receptor de EGF e/ou ao receptor de VEGF e/ou aos receptores de integrina ou a quaisquer outros receptores de proteí- na tirosina quinase, que são anticorpos sinteticamente fabricados, fragmen- tos de anticorpos ou proteínas de fusão • Inibidores direcionados ao VEGF circulante, que são anticorpos sintetica- mente fabricados, fragmentos de anticorpos ou proteínas de fusão • Inibidores direcionados ao receptor de IGF1 e/ou e/ou fator de crescimento IGF1 ou IGF2, que são entidades químicas ou anticorpos sinteticamente fa- bricados, fragmentos de anticorpos ou proteínas de fusão • Compostos que interagem com ácidos nucleicos e que são classificados como agentes alquilantes ou compostos platina • Compostos que interagem com ácidos nucleicos e que são classificados como antraciclinas, como intercaladores de DNA ou como agentes reticula- dores de DNA • Antimetabólitos · Antibióticos de ocorrência natural, semissintéticos ou sintéticos do tipo ble- omicina (antibióticos do grupo BLM) • Inibidores de enzimas transcritoras de DNA1 especialmente inibidores de topoisomerase I ou topoisomerase Il • Agentes modificadores de cromatina · Inibidores de mitose, agentes antimitóticos, ou inibidores do ciclo celular • Compostos que interagem com ou que se ligam à tubulina • Compostos inibidores de cinesinas mitotóticas ou de outras proteínas mo- toras que incluem, mas sem-limitação, Eg5, CENP-E, MCAK, Kid, MKLP-1 • Inibidores de proteossomas · Inibidores de proteína de choque térmico • Compostos alvejadores da função antiapoptótica de Bcl-2, Blc-xi e molécu- las similares • Enzimas, hormônios, antagonistas de hormônio ou inibidores de hormônio, ou inibidores da biossíntese de esteróides · Esteróides • Citocinas, citotoxinas seletivas de hipoxia, inibidores de citocinas, Iinfoci- nas, anticorpos direcionados contra citocinas ou estratégias de indução à tolerância oral e parenteral • Agentes de suporte • Compostos fármaco-inflamatórios tais como, mas sem-limitação, inibidores de COX-2 · Sensibilizadores e protetores de radiação química • Fármacos fotoquimicamente ativados • Poli ou oligonucleotídeos sintéticos • Outros quimioterapêuticos ou agentes terapêuticos de ocorrência natural, semissintéticos ou sintéticos, tais como antibióticos citotóxicos, anticorpos alvejadores de moléculas de superfície de células cancerosas, anticorpos alvejadores de fatores de crescimento ou seus receptores, inibidores de me- taloproteinases, inibidores de oncogenes, inibidores de transcrição de genes ou de tradução de RNA ou de expressão de proteína, ou complexos de ele- mentos de terras raras.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a4, em que o agente quimioterapêutico (2) é selecionado do grupo que con- siste em: um antagonista de receptor de VEGF de molécula pequena tais como vatalanib (PTK-787/ZK222584), SU-5416, SU-6668, SU-11248, SU-14813, AZD-6474, AZD-2171, CP-547632, CEP-7055, AG-013736, IM-842 ou GW-786034, um antagonista dual de EGFR/HER2 tal como HKI-272, Cl-1033 ou GW-2016, um antagonista de EGFR tal como tarceva (OSI-774), PKI-166, EKB-569 ou herceptina, um antagonista da proteína quinase ativa- da por mitógeno, tal como BAY-43-9006 ou BAY-57-9006, um antagonista de receptor de proteína quinase, que não está classificado sob as moléculas pequenas sintéticas tais atrasentan, rituximab, cetuximab, Avastin® (bevaci- zumab), bivatuzumab, mertansina, IMC-1C11, erbitux (C-225), DC-101, EMD-72000, vitaxina, imatiniba, um inibidor da proteína tirosina quinase que é uma proteína de fusão tal como armadilha VEGF, um agente alquilante ou um composto platina tais como melfalano, ciclofosfamida, uma oxazafosfori- na, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, satraplatina, tetraplatina, iproplatina, mitomicina, estreptozocina, carmustina (BCNU), Iomustina (CCNU), bussul- fano, ifosfamida, estreptozocina, tiotepa, clorambucila, mostarda nitrogenada tal como mecloretamina, um composto etilenoimina, um sulfonato de alquila, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), doxorrubicina lipossômica (doxi- la), epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, ansacrina, dactinomicina, dista- micina ou um derivado destes, netropsina, pibenzimol, mitomicina, CC-1065, uma duocarmicina, mitramicina, cromomicina, olivomicina, uma ftalanilida tal como propamidina ou estilbamidina, uma antramicina, uma aziridina, uma nitrosoureia ou um derivado destas, um análogo ou antagonista de pirimidina ou de purina ou um inibidor da redutase de difosfato de nucleosídeo de tais como citarabina, 5-fluorouracila (5-FU), pemetrexed, tegafur/uracila, mostar- da de uracila, fludarabina, gencitabina, capecitabina, mercaptopurina, cladri- bina, tioguanina, metotrexato, pentostatina, hidroxiureia, ou ácido fólico, uma fleomicina, uma bleomicina ou um derivado ou sal destes, CHPP, BZPP, MTPP, BAPP, liblomicina, uma acridina ou um derivados destas, uma rifami- cina, uma actinomicina, adramicina, uma camptotecina tal como irinotecano (camptosar) ou topotecano, uma ansacrina ou análogo desta, uma carboxa- mida tricíclica, um inibidor de histonadesacetilase tal como SAHA, MD-275, tricostatina A, CBHA, LAQ824, ou ácido valpróico, um fármaco anticâncer proveniente de plantas tal como paclitaxel (taxol), docetaxel ou taxotere, uma vinca alcalóide tal como navelbina, vimblastina, vincristina, vindesina ou vinorelbina, uma tropolona alcalóide tal como colchicina ou um derivado des- ta, um macrolídeo tal como maitansina, uma ansamitocina ou rizoxina, um peptídeo antimitótico tal como fomopsina ou dolastatina, uma epipodofiloto- xina ou um derivado de podofilotoxina tal como etoposídeo ou teniposídeo, uma esteganacina, um derivado de carbamato antimitótico tal como combre- tastatina ou anfetinila, procarbazina, um inibidor de proteassomo tal como bortezomib, uma enzima tal como asparaginase, asparaginase peguilada (pegaspargase) ou um inibidor de timidina-fosforilase, um gestagênio ou um estrogênio tal como estramustina (T-66) ou megestrol, um antiandrogênio tal como flutamida, casodex, anandron ou acetato de ciproterona, um inibidor de aromatase tal como aminoglutetimida, anastrozol, formestano ou letrozol, um análogo de GNrH tal como leuprorrelina, buserrelina, goserrelina ou trip- torrelina, um antiestrogênio tal como tamoxiferio ou seu sal de citrato, drolo- xifeno, trioxifeno, raloxifeno ou zindoxifeno, um derivado de 17p-estradiol tal como ICI 164,384 ou ICI 182,780, aminoglutetimida, formestano, fadrozol, finasterida, cetoconazol, um antagonista de LH-RH tal como leuprolida, um esteróide tal como prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexameta- sona, budenosida, fluocortolona ou triancinolona, um interferon tal como in- terferon β, uma interleucina tal como IL-10 ou IL-12, um anticorpo anti-TNFa tal como etanercept, TNF-α (tasonermina), um fármaco imunomodulador tal como talidomida, seus enantiômeros ReSe seus derivados, ou revimid (CC-5013), um antagonista de leucotrieno, mitomicina C, uma aziridoquinona tal como BMY-42355, AZQ ou EO-9, um 2-nitroimidazol tal como misonida- zol, NLP-1 ou NLA-1, uma nitroacridina, uma nitroquinolina, uma nitropirazo- lacridina, um nitroaromático com "função dual" tal como RSU-1069 ou RB-6145, CB-1954, um N-óxido de mostarda nitrogenada tal como nitromina, um complexo metálico de mostarda, um anticorpo anti-CD3 ou anti-CD25, um agente indutor de tolerância, um bifosfonato ou derivado deste, tal como áci- do minodrônico ou seus derivados (YM-529, 0no-5920, YH-529), monoidrato de ácido zoledrônico, hidrato sódico de ibandronato ou clodronato dissódico, um nitroimidazol tal como metronidazol, misonidazol, benznidazol ou nimo- razol, um composto nitroarila tal como RSU-1069, uma nitroxila ou N-óxido tal como SR-4233, um análogo de pirimidina halogenado tal como bromode- soxiuridina, iododesoxiuridina, um tiofosfato tal como WR-2721, um fármaco fotoquimicamente ativo tal como porfímero, fotofrina, um derivado de benzo- porfirina, um derivado de feoforbida, merocianina 540 (MC-540) ou etiopur- purina de estanho, um RNA ou DNA antimolde ou antissenso tal como obli- mersen, um antiinflamatório não-esteroidal tais como ácido acetil salicílico, mesalazina, ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, fenbufeno, cetoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno, ácido tiaprofênico, flu- profeno, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepira, nabumetona, diclofe- nac, fenclofenac, alclofenac, bronfenac, ibufenac, aceclofenac, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, etodolaco, oxpinaco, ácido mefenâmico, ácido meclo- fenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflumínico, ácido tolfenâmico, diflunisal, flufenisal, piroxicam, tenoxicam, Iornoxicam1 nimesulida, meloxicam, celeco- xib, rofecoxib, ou um sal farmaceuticamente aceitável de um fármaco antiin- flamatório não-esteroidal, um antibiótico citotóxico, um anticorpo alvejador nas moléculas de superfície de células de câncer tal como apolizumab ou 1D09C3, um inibidor de metaloproteinases tal como TIMP-1 ou TIMP-2, Zin- co, um inibidor de oncogenes tais como P53 e Rb1 um complexo de elemen- tos de terras raras tais como os complexos heterocíclicos de lantanídeos, um agente fotoquimioterapêutico, tal como PUVA, um inibidor do complexo de fator de transcrição ESX/DRIP130/Sur-2, um inibidor de expressão de HER-2, tais como o modulador de proteína de choque térmico HSP90 geldanami- cina e seu derivado 17-alilaminogeldanamicina ou 17-AAG, ou um agente terapêutico selecionado de IM-842, tetratiomolibdato, esqualamina, combres- tatina A4, TNP-470, marimastato, neovastato, bicalutamida, abarelix, orego- vomab, mitumomab, TLK-286, alentuzumab, ibritumomab, temozolomida, denileucina diftitox, aldesleucina, dacarbazina, floxuridina, plicamicina, mito- tano, pipobromano, plicamicina, tamoxifeno e testolactona.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o câncer possui resistência adquirida ao tratamento com inibido- res reversíveis de EGFR e HER2 tal como gefitinib ou erlotinib ou a outros inibidores irreversíveis tais como CI-1033, EKB-569, HKI-272 ou HKI-357.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o câncer possui resistência ou resistência adquirida ao tratamento com gefitinib e/ou com erlotinib.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a mutação do EGFR é selecionada do grupo que consiste na mu- tações listadas na tabela 1.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a mutação do EGFR é uma mutação ativadora selecionada do grupo de mutações identificado na tabela 1 com os Nos 1 a 91.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a mutação do EGFR é uma mutação ativadora selecionada do grupo de mutações identificado na tabela 1 sob os Nos 1 a 29, 57 a 65, 73,75, 76, 77, 79 e 80-91.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a6, em que a mutação do EGFR é selecionada do grupo de mutações identifi- cado na tabela sob os Nos 92 a 97.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a6, em que a mutação do EGFR é selecionada do grupo de mutações identifi-cado na tabela sob os Nos 92, 93, 96, 96-a e 97.

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a mutação do EGFR é selecionada do grupo que consiste em T790M, E746_A750del, E746_S752>V, L747_P753>S, L858R, L747_A750>P, S752_l759del.

15. Uso de um BIBW 2992 (1) na preparação de uma composi- ção farmacêutica para o tratamento de pacientes que sofrem de câncer e apresentam uma mutação do gene do EGFR no tumor, opcionalmente em combinação com um outro agente quimioterapêutico (2).

16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, em que o câncer é selecionado do grupo que consiste em: • Tumores da cabeça e do pescoço: SCC, AC, cânceres de células transitó- rias, cânceres mucoepidermóides, carcinomas indiferenciados; • Tumores do sistema nervoso central: astrocitoma, glioblastoma, meninge- oma, neurinoma, schwannoma, ependimoma, hipofisoma, oligodendroglio- ma, meduloblastoma; • Tumores bronquiais e mediastinais: ° Tumores bronquiais: • Cânceres do pulmão de célula pequena (SCLC); câncer do pulmão de cé- lula em grão de aveia, câncer de célula intermediária, câncer do pulmão de célula em grão de aveia combinada; Cânceres do pulmão de célula não-pequena (NSCLC): SCC, carcinoma de célula fusiforme, AC, carcinoma bronquioalveolar, NSCLC de célula grande, NSCLC de célula clara; ° Mesotelioma; ° Timoma; ° Carcinomas da Tireóide: papilares, foliculares, anaplásicos, medulares; • Tumores do trato gastrointestinal: ° Cânceres esofágicos: SCC1 AC, anaplásicos, carcinóides, sarcoma; ° Cânceres gástricos: AC1 adenoescamosos, anaplásicos; ° Cânceres colorretais: AC, inclusive formas hereditárias de AC, carcinóides, sarcoma; ° Cânceres anais: SCC, câncer epitelial transitório, AC, carcinoma de célula basal; ° Cânceres pancreáticos: AC, inclusive cânceres ductais, e cânceres acina- res, papilares, adenoescamosos, indiferenciados, tumores do pâncreas en- dócrinos; ° Carcinoma Hepatocelular, colangiocarcinoma, angiossarcoma, hepatoblas- toma; ° Carcinomas biliares: AC, SCC, célula pequena, indiferenciada; ° Tumores estromais gastrointestinais (GIST); • Cânceres ginecológicos: ° Cânceres da mama: AC, inclusive cânceres ductais, Iobulares e medulares, tubulares, cânceres mucinosos, carcinoma de Paget, carcinoma inflamatório, carcinoma ductal e Iobular in situ; ° Cânceres do ovário: tumores epiteliais, tumores estromais, tumores de cé- lula germinativa, tumores indiferenciados; ° Cânceres cervicais: SCC, AC, tumores mistos e indiferenciados; ° Cânceres endometriais: AC, SCC, tumores mistos e indiferenciados; ° Cânceres vulvares: SCC, AC; ° Cânceres vaginais: SCC, AC; • Cânceres do trato urinário e testicular: ° Cânceres testiculares: seminoma; °Tumores de células germinativas não-seminomatosas: teratoma, carcino- ma de célula embrionária, coriocarcinoma, tumor do saco vitelino, tumores mistos de células de Sertoli e Leydig; ° Tumores de células germinativas extragonodais; ° Cânceres da próstata: AC, célula pequena, SCC; ° Cânceres de célula renal: AC, inclusive carcinomas de células claras, papi- Iares e cromofóbicas, formas hereditárias (por exemplo, síndrome de von- Hippel-Lindau), nefroblastoma; ° Cânceres da bexiga urinária: cânceres de células transitórias (uroteliais), SCC, AC; ° Cânceres uretrais: SCC, cânceres de células transitórias, AC; ° Cânceres penianos: SCC; • Tumores do tecido endócrino: ° Cânceres da tireóide: papilares, foliculares, anaplásicos, carcinomas medu- lares, inclusive síndrome ΜΕΝ; ° Tumores do pâncreas endócrinos; ° Carcinóides; ° Feocromocitoma.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 15, em que o câncer é câncer de célula epitelial.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 15, em que o câncer é câncer gastrointestinal, câncer da próstata, câncer do ovário, câncer da ma- ma, câncer da cabeça e do pescoço, câncer esofágico, câncer do pulmão, câncer do pulmão de célula não-pequena, câncer do sistema nervoso, cân- cer do rim, câncer da retina, câncer de pele, câncer do fígado, câncer pan- creático, câncer genital-urinário e câncer da bexiga.

19. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a18, em que o agente quimioterapêutico (2) é selecionado do grupo que con- siste em: • Antagonistas de receptor de VEGF de molécula pequena sintéticos • Antagonista de receptor de fator de crescimento (GF) de molécula peque- na • Inibidores do receptor de EGF e/ou dos receptores de HER2 e/ou de re- ceptor de VEGF e/ou receptores de integrina ou quaisquer outros receptores da proteína tirosina quinase, que não estão classificados sob as moléculas pequenas sintéticas • Inibidores de quinase-1 tipo polo (PLK-1) de molécula pequena • Inibidores de molécula pequena das vias de Ras/Raf/MAPK ou PI3K/AKT ou quaisquer outras serina/treonina quinases, • Inibidores das vias de Ras/Raf/MAPK ou PI3K/AKT ou quaisquer outras serina/treonina quinases, que não estão classificadas sob as moléculas pe- quenas sintéticas • Inibidores direcionados ao receptor de EGF e/ou ao receptor de VEGF e/ou receptores de integrina ou quaisquer outros receptores de proteína tiro- sina quinase, que são anticorpos sinteticamente fabricados, fragmentos de anticorpos ou proteínas de fusão • Inibidores direcionados ao VEGF circulante, que são anticorpos sintetica- mente fabricados, fragmentos de anticorpos ou proteínas de fusão • Inibidores direcionados ao receptor de IGF1 e/ou fator de crescimento IGF1 ou IGF2, que são entidades químicas ou anticorpos sinteticamente fa- bricados, fragmentos de anticorpos ou proteínas de fusão • Compostos que interagem com ácidos nucleicos e que são classificados como agentes alquilantes ou compostos platina • Compostos que interagem com ácidos nucleicos e que são classificados como antraciclinas, como intercaladores de DNA ou como agentes reticula- dores de DNA • Antimetabólitos • Antibióticos de ocorrência natural, semissintéticos ou sintéticos do tipo ble- omicina (antibióticos do grupo BLM) • Inibidores de enzimas transcritoras de DNA, especialmente inibidores de topoisomerase I ou topoisomerase Il • Agentes modificadores de cromatina • Inibidores de mitose, agentes antimitóticos, ou inibidores do ciclo celular • Compostos que interagem com ou que se ligam à tubulina • Compostos inibidores de cinesinas mitotóticas ou de outras proteínas mo- toras que incluem, mas sem-limitação, Eg5, CENP-E, MCAL, Kid, MKLP-1 • Inibidores de proteossomas • Inibidores de proteína de choque térmico • Compostos alvejadores da função antiapoptótica de Bcl-2, Blc-Xi e molécu- las similares • Enzimas, hormônios, antagonistas de hormônio ou inibidores de hormônio, ou inibidores da biossíntese de esteróides · Esteróides • Citocinas, citotoxinas seletivas de hipoxia, inibidores de citocinas, Iinfoci- nas, anticorpos direcionados contra citocinas ou estratégias de indução à tolerância oral e parenteral • Agentes de suporte · Compostos fármaco-inflamatórios tais como, mas sem-limitação, inibidores de COX-2 • Sensibilizadores e protetores de radiação química • Fármacos fotoquimicamente ativados • Poli ou oligonucleotídeos sintéticos · Outros quimioterapêuticos ou agentes terapêuticos de ocorrência natural, semissintéticos ou sintéticos, tais como antibióticos citotóxicos, anticorpos alvejadores de moléculas de superfície de células cancerosas, anticorpos alvejadores de fatores de crescimento ou seus receptores, inibidores de me- taloproteinases, inibidores de oncogenes, inibidores de transcrição de genes ou de tradução de RNA ou de expressão de proteína, ou complexos de ele- mentos de terras raras.

20. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 18, em que o agente quimioterapêutico (2) é selecionado do grupo que con- siste em: um antagonista de receptor de VEGF de molécula pequena tais como vata- Ianib (PTK-787/ZK222584), SU-5416, SU-6668, SU-11248, SU-14813, AZD- 6474, AZD-2171, CP-547632, CEP-7055, AG-013736, IM-842 ou GW- 786034, um antagonista dual de EGFR/HER2 tal como HKI-272, CI-1033 ou GW-2016, um antagonista de EGFR tal como tarceva (OSI-774), PKI-166, EKB-569 ou herceptina, um antagonista da proteína quinase ativada por mi- tógeno, tal como BAY-43-9006 ou BAY-57-9006, um antagonista de receptor de proteína quinase, que não está classificado sob as moléculas pequenas sintéticas tais atrasentan, rituximab, cetuximab, Avastin® (bevacizumab), bi- vatuzumab, mertansina, IMC-1C11, erbitux (C-225), DC-101, EMD-72000, vitaxina, imatiniba, um inibidor da proteína tirosina quinase que é uma prote- ína de fusão tal como armadilha VEGF1 um agente alquilante ou um compos- to platina tais como melfalano, ciclofosfamida, uma oxazafosforina, cisplati- na, carboplatina, oxaliplatina, satraplatina, tetraplatina, iproplatina, mitomici- na, estreptozocina, carmustina (BCNU), Iomustina (CCNU), bussulfano, ifos- famida, estreptozocina, tiotepa, clorambucila, mostarda nitrogenada tal como mecloretamina, um composto etilenoimina, um sulfonato de alquila, daunor- rubicina, doxorrubicina (adriamicina), doxorrubicina lipossômica (doxila), e- pirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, ansacrina, dactinomicina, distamicina ou um derivado destes, netropsina, pibenzimol, mitomicina, CC-1065, uma duocarmicina, mitramicina, cromomicina, olivomicina, uma ftalanilida tal co- mo propamidina ou estilbamidina, uma antramicina, uma aziridina, uma ni- trosoureia ou um derivado destas, um análogo ou antagonista de pirimidina ou de purina ou um inibidor da redutase de difosfato de nucleosídeo tais co- mo citarabina, 5-fluorouracila (5-FU), pemetrexed, tegafur/uracila, mostarda de uracila, fludarabina, gencitabina, capecitabina, mercaptopurina, cladribi- na, tioguanina, metotrexato, pentostatina, hidroxiureia, ou ácido fólico, uma fleomicina, uma bleomicina ou um derivado ou sal destes, CHPP, BZPP1 MTPP1 BAPP1 Iiblomicina1 uma acridina ou um derivados destas, uma rifami- cina, uma actinomicina, adramicina, uma camptotecina tal como irinotecano (camptosar) ou topotecano, uma ansacrina ou análogo desta, uma carboxa- mida tricíclica, um inibidor de histonadesacetilase tal como SAHA1 MD-275, tricostatina A, CBHA, LAQ824, ou ácido valpróico, um fármaco anticâncer proveniente de plantas tal como paclitaxel (taxol), docetaxel ou taxotere, uma vinca alcalóide tal como navelbina, vimblastina, vincristina, vindesina ou vinorelbina, uma tropolona alcalóide tal como colchicina ou um derivado des- ta, um macrolídeo tal como maitansina, uma ansamitocina ou rizoxina, um peptídeo antimitótico tal como fomopsina ou dolastatina, uma epipodofiloto- xina ou um derivado de podofilotoxina tal como etoposídeo ou teniposídeo, uma esteganacina, um derivado de carbamato antimitótico tal como combre- tastatina ou anfetinila, procarbazina, um inibidor de proteassomo tal como bortezomib, uma enzima tal como asparaginase, asparaginase peguilada (pegaspargase) ou um inibidor de timidina-fosforilase, um gestagênio ou um estrogênio tal como estramustina (T-66) ou megestrol, um antiandrogênio tal como flutamida, casodex, anandron ou acetato de ciproterona, um inibidor de aromatase tal como aminoglutetimida, anastrozol, formestano ou letrozol, um análogo de GNrH tal como leuprorrelina, buserrelina, goserrelina ou trip- torrelina, um antiestrogênio tal como tamoxifeno ou seu sal de citrato, drolo- xifeno, trioxifeno, raloxifeno ou zindoxifeno, um derivado de 17p-estradiol tal como ICI 164,384 ou ICI 182,780, aminoglutetimida, formestano, fadrozol, finasterida, cetoconazol, um antagonista de LH-RH tal como leuprolida, um esteróide tal como prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexameta- sona, budenosida, fluocortolona ou triancinolona, um interferon tal como in- terferon β, uma interleucina tal como IL-10 ou IL-12, um anticorpo anti-TNFa tal como etanercept, TNF-α (tasonermina), um fármaco imunomodulador tal como talidomida, seus enantiômeros ReSe seus derivados, ou revimid (CC-5013), um antagonista de leucotrieno, mitomicina C, uma aziridoquinona tal como BMY-42355, AZQ ou EO-9, um 2-nitroimidazol tal como misonida- zol, NLP-1 ou NLA-1, uma nitroacridina, uma nitroquinolina, uma nitropirazo- lacridina, um nitroaromático com "função dual" tal como RSU-1069 ou RB-6145, CB-1954, um N-óxido de mostarda nitrogenada tal como nitromina, um complexo metálico de mostarda, um anticorpo anti-CD3 ou anti-CD25, um agente indutor de tolerância, um bifosfonato ou derivado deste, tal como áci- do minodrônico ou seus derivados (YM-529, 0no-5920, YH-529), monoidrato de ácido zoledrônico, hidrato sódico de ibandronato ou clodronato dissódico, um nitroimidazol tal como metronidazol, misonidazol, benznidazol ou nimo- razol, um composto nitroarila tal como RSU-1069, uma nitroxila ou N-óxido tal como SR-4233, um análogo de pirimidina halogenado tal como bromode- soxiuridina, iododesoxiuridina, um tiofosfato tal como WR-2721, um fármaco fotoquimicamente ativo tal como porfímero, fotofrina, um derivado de benzo- porfirina, um derivado de feoforbida, merocianina 540 (MC-540) ou etiopur- purina de estanho, um RNA ou DNA antimolde ou antissenso tal como obli- mersen, um antiinflamatório não-esteroidal tais como ácido acetil salicílico, mesalazina, ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, fenbufeno, cetoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno, ácido tiaprofênico, flu- profeno, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepira, nabumetona, diclofe- nac, fenclofenac, alclofenac, bronfenac, ibufenac, aceclofenac, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, etodolaco, oxpinaco, ácido mefenâmico, ácido meclo- fenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflumínico, ácido tolfenâmico, diflunisal, flufenisal, piroxicam, tenoxicam, lornoxicam, nimesulida, meloxicam, celeco- xib, rofecoxib, ou um sal farmaceuticamente aceitável de um fármaco antiin- flamatório não-esteroidal, um antibiótico citotóxico, um anticorpo alvejador de moléculas de superfície de células de câncer tal como apolizumab ou 1D09C3, um inibidor de metaloproteinases tal como TIMP-1 ou TIMP-2, Zin- co, um inibidor de oncogenes tais como P53 e Rb, um complexo de elemen- tos de terras raras tais como os complexos heterocíclicos de lantanídeos, um agente fotoquimioterapêutico, tal como PUVA, um inibidor do complexo de fator de transcrição ESX/DRIP130/Sur-2, um inibidor de expressão de HER- 2, tais como o modulador de proteína de choque térmico HSP90 geldanami- cina e seu derivado 17-alilaminogeldanamicina ou 17-AAG, ou um agente terapêutico selecionado de IM-842, tetratiomolibdato, esqualamina, combres- tatina A4, TNP-470, marimastato, neovastato, bicalutamida, abarelix, orego- vomab, mitumomab, TLK-286, alentuzumab, ibritumomab, temozolomida, denileucina diftitox, aldesleucina, dacarbazina, floxuridina, plicamicina, mito- tano, pipobromano, plicamicina, tamoxifeno e testolactona.

21. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 20, em que câncer exibe resistência ou resistência adquirida ao tratamento com inibidores reversíveis de EFGR e HER2 tal como gefitinib ou erlotinib ou a outros inibidores irreversíveis tais como CI-1033, EKB-569, HKI-272 ou KHI-357.

22. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 20, em que o câncer exibe resistência ou resistência adquirida ao tratamento com gefitinib e/ou com erlotinib.

23. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a20, em que a mutação do EGFR é selecionada do grupo que consiste nas mutações listadas na tabela 1.

24. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 20, em que a mutação do EGFR é selecionada do grupo de mutações identi- ficado na tabela 1 sob os Nos 1 a 91.

25. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a20, em que a mutação do EGFR é uma mutação ativadora selecionada do grupo de mutações indicado na tabela 1 sob os Nos 1 a 29, 57 a 65, 73, 75, 76, 77, 79 e 80-91.

26. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a20, em que a mutação do EGFR é selecionada do grupo de mutações identi- ficado na tabela 1 sob os Nos 92 a 97.

27. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a20, em que a mutação do EGFR é selecionada do grupo de mutações identi- ficado sob os Nos 92, 93, 96, 96-a e 97.

28. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a20, em que a mutação do EGFR é selecionada do grupo que consiste emT790M, E746_A750del, E746_S752>V, L747_P753>S, L858R, L747 A750>P, S752_l759del.