JP2009528336A - キノリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

Figure 2009528336

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘ１、ｐ、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６の各々は明細書で定義したいずれかの意味を有する）のキノリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩、それらの製造のための方法、それらを含有する医薬組成物、及び細胞増殖障害の治療に使用するための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、抗腫瘍活性を有し、従ってヒト又は動物体の治療の方法において有用である特定の新規キノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩に関する。本発明は、前記キノリン誘導体の製造のための方法、それらを含有する医薬組成物、及び療法における、例えば、固形腫瘍疾患の予防又は治療における使用を含む、ヒトのような温血動物における癌の予防又は治療における使用のための医薬の製造におけるそれらの使用にも関する。
乾癬及び癌のような細胞増殖疾患において観察される異常細胞増殖のための、多くの現在の現在の治療計画は、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を利用する。こうした化合物は細胞に対して一般に毒性であるが、腫瘍細胞のような急速に***している細胞に対するそれらの毒性効果は有益であり得る。ＤＮＡ合成の阻害以外の機構により作用する抗癌剤についての代替アプローチは、作用の増強された選択性を示す可能性を有する。
真核細胞は、生物体内の細胞間の情報伝達を可能にする多くの多様な細胞外シグナルへ絶えず応答している。これらのシグナルは、増殖、分化、アポトーシス、及び運動性を含む、細胞中の多種多様な身体的応答を調節する。細胞外シグナルは、増殖因子、並びにパラ分泌、自己分泌及び内分泌因子を含む、多種多様な可溶性因子の形態をとる。特定の膜貫通レセプターへ結合することによって、増殖因子リガンドは細胞外シグナルを細胞内シグナル伝達経路へ伝え、それにより、個々の細胞の細胞外シグナルへの応答を引き起こす。これらシグナル伝達プロセスの多くは、特定のキナーゼ及びホスファターゼを含むタンパク質のリン酸化の可逆プロセスを利用する。
リン酸化は、シグナル伝達プロセスにおいて重要な調節機構であるので、該プロセスにおける異常性が、異常な細胞分化、形質転換及び増殖を生じることは驚くことではない。例えば、細胞が、そのＤＮＡの一部の癌遺伝子への形質転換により癌性になることができることが発見されている。いくつかのこうした癌遺伝子は、増殖因子のためのレセプターであるタンパク質、例えば、チロシンキナーゼ酵素をコードする。チロシンキナーゼは、多様なヒト細胞の形質転換を生じる構成的活性型へ変異することもできる。もしくは、正常チロシンキナーゼ酵素の過剰発現が異常な細胞増殖を生じさせることもできる。
チロシンキナーゼ酵素は２つの群に分割することができる：レセプターチロシンキナーゼ及び非レセプターチロシンキナーゼ。約９０のチロシンキナーゼがヒトゲノム中で同定されており、その約６０はレセプター型であり、約３０は非レセプター型である。これらは、それらが結合する増殖因子のファミリーに従って２０のレセプターチロシンキナーゼサブファミリーに、及び１０の非レセプターチロシンキナーゼサブファミリーに分類し得る（Robinson et al, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557）。該分類には、ＥＧＦ、ＴＧＦα、Ｎｅｕ及びｅｒｂＢレセプターのようなレセプターチロシンキナーゼのＥＧＦファミリー、インシュリン及びＩＧＦ１レセプター及びインシュリン関連レセプター（ＩＲＲ）のようなレセプターチロシンキナーゼのインシュリンファミリー、及び血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）レセプターチロシンキナーゼ、例えば、ＰＤＧＦα及びＰＤＧＦβレセプター、幹細胞因子レセプターチロシンキナーゼ（ＳＣＦ ＲＴＫ、通称ｃ−Ｋｉｔである）、ｆｍｓ−関連チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ３）レセプターチロシンキナーゼ及びコロニー刺激因子１レセプター（ＣＳＦ−１Ｒ）チロシンキナーゼのようなレセプターチロシンキナーゼのクラスＩＩＩファミリーが含まれる。
こうした変異した及び過剰発現されたチロシンキナーゼの形態が、白血病、乳癌、前立腺癌、腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸、直腸及び胃癌を含む消化器癌、膀胱癌、食道癌、卵巣癌及び膵癌のような普通のヒト癌の大部分に存在することが発見されている。ヒト腫瘍組織が試験されるにつれて、チロシンキナーゼの広範な行き渡り及び関連性がさらに確立されるであろうことが予期される。例えば、ＥＧＦＲチロシンキナーゼは、肺、頭部及び頸部、消化管、***、食道、卵巣、子宮、膀胱及び甲状腺の腫瘍を含むいくつかのヒト癌において変異されている、及び／又は過剰発現されていることが示されている。
血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）は、結合組織細胞及び他の細胞タイプのための主たる***促進因子である。ＰＤＧＦα及びＰＤＧＦβレセプターアイソザイムを含んでなるＰＤＧＦレセプターは、血管疾患（例えば、粥状動脈硬化及び再狭窄、例えば、バルーン血管形成術及び心臓動脈バイパス手術後の再狭窄の過程における）において増強された活性を示す。こうした増強されたＰＤＧＦレセプターキナーゼ活性は、線維性疾患（例えば、腎臓線維症、肝硬変、肺線維症及び異形成多嚢胞腎）、糸球体腎炎、炎症性疾患（例えば、関節リウマチ及び炎症性腸疾患）、多発性硬化症、乾癬、皮膚の過敏症反応、アレルギー性喘息、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症及び糖尿病性ネフロパシーのような他の細胞増殖性障害においても観察されている。
ＰＤＧＦレセプターは、細胞増殖の自己分泌により、癌及び白血病における細胞形質転換にも寄与し得る。ＰＤＧＦレセプターキナーゼは、肺（非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）、胃腸（例えば、結腸、直腸及び胃腫瘍など）、前立腺、***、腎臓、肝臓、脳（神経膠芽腫のような）、食道、卵巣、膵臓及び皮膚（***性皮膚線維肉腫のような）の腫瘍を含むいくつかのヒト癌において、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）及び多発性骨髄腫のような白血病及びリンパ腫において、変異され及び／又は過剰発現されていることが示されている。ＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼにより増強された細胞シグナル伝達は、細胞増殖、細胞移動性及び侵襲性、細胞透過性及び、細胞性アポトーシスを含む多様な細胞効果に寄与し得る。
従って、ＰＤＧＦレセプターキナーゼの活性の拮抗作用は、癌のような多数の細胞増殖性障害の治療において、特に、腫瘍増殖及び転移を抑制することにおいて、及び白血病の進行を阻害することにおいて有益であろうことが予期される。
加えて、ＰＤＧＦは腫瘍増殖を続けるために決定的である、新規血管を形成するプロセス、血管新生に関与する。通常、血管新生は、胚発生、創傷治癒及び女性性機能のいくつかの構成要素のようなプロセスに重要な役割を果たしている。しかしながら、好ましくない又は病的血管新生が、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、関節リウマチ、アテローム、カポジ肉腫及び血管腫を含む多数の疾患状態に結びつけられてきた。血管新生は、内皮細胞の増殖の促進を介して刺激される。酸性及び塩基性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ及びｂＦＧＦ）及び血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含む、インビトロ内皮細胞増殖促進活性を有するいくつかのポリペプチドが同定されている。そのレセプターの限定発現により、ＶＥＧＦの増殖因子活性は、ａＦＧＦ及びｂＦＧＦの活性とは対照的に、内皮細胞に対して比較的特異的である。最近の証拠は、ＶＥＧＦが、正常及び病的血管新生及び血管透過性の両方の重要な刺激因子であることを示している。このサイトカインは、内皮細胞増殖、プロテアーゼ発現及び遊走を誘導することにより血管出芽表現型を誘導し、それは続けて、病的血管新生に特徴的である高透過性で、未熟な血管網の形成を促進する、毛細管の形成を導く。ＶＥＧＦを結合するレセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）サブファミリーは、キナーゼ挿入ドメイン含有レセプターＫＤＲ（Ｆｌｋ−１とも称される）、ｆｍｓ様チロシンキナーゼレセプターＦｌｔ−１及びｆｍｓ様チロシンキナーゼレセプターＦｌｔ−４を含んでなる。ＲＴＫ関連のこれらの２つ、即ち、Ｆｌｔ−１及びＫＤＲは、高親和性でＶＥＧＦと結合することが示されている。
従って、ＶＥＧＦの活性の拮抗作用は、癌のような血管新生及び／又は増加した血管透過性に関連する多数の疾患状態の治療において、特に腫瘍の発生を抑制することにおいて有益であろうことが予期される。
ＰＤＧＦレセプターキナーゼ阻害活性を有するいくつかの化合物が臨床開発に向けて進行していることが知られている。イマチニブとして知られている２−アニリノピリミジン誘導体（STI571; Nature Reviews, 2002, 1, 493-502; Cancer Research, 1996, 56, 100-104 ）が、ＰＤＧＦレセプターキナーゼ活性を阻害することが示されているが、その現在の臨床使用は、そのＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼの阻害剤としての追加の活性に基づいた、ＣＭＬの治療のためのものである。ＳＴＩ５７１は、ヒト神経膠芽腫株Ｕ３４３及びＵ８７のヌードマウスの脳内への注射により生じる神経膠芽腫腫瘍の増殖を抑制する（Cancer Research, 2000, 60, 5143-5150）。該化合物は***性皮膚線維肉腫培養細胞のインビボ増殖も抑制する（Cancer Research, 2001, 61, 5778-5783）。該化合物のＰＤＧＦレセプターキナーゼ阻害活性に基づいて、臨床試験が神経膠芽腫及び前立腺癌において実施されている。キノリン、キナゾリン及びキノキサリン誘導体を含むいくつかの他のＰＤＧＦレセプターキナーゼ阻害剤が検討されている（Cytokine & Growth Factor Reviews, 2004, 15, 229-235）。
特定のアリール及びヘテロアリール化合物がＥＧＦ及び／又はＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼを阻害することが、国際特許出願WO 92/20642 から分かる。その中に特定のキノリン誘導体の開示があるが、２−（２−ピリジル）アセトアミド誘導体への具体的言及はなく；特に、その中にキノリン−４−イルオキシ−置換２−（２−ピリジル）アセトアミド誘導体への具体的言及はない。
４−アニリノキナゾリン、４−アリールオキシキナゾリン、４−アニリノキノリン又は４−アリールオキシキノリンがチロシンキナーゼ酵素阻害活性を有することを、国際特許出願ＷＯ９６／０９２９４のような多くの公開された特許出願が開示している。しかしながら、その中でキノリン−４−イルオキシ−置換２−（２−ピリジル）アセトアミド化合物への具体的言及はない。
例えば、特定のアリール及びヘテロアリール化合物がＭＥＫキナーゼチロシンキナーゼを阻害することが、国際特許出願ＷＯ０２／３６５７０及びＷＯ０２／４４１６６で知られている。その中に特定のキノリン誘導体の開示があるが、２−（２−ピリジル）アセトアミド誘導体への具体的言及はなく；特に、その中にキノリン−４−イルオキシ−置換２−（２−ピリジル）アセトアミド誘導体への具体的言及はない。
例えば、特定の３−カルバモイルキノリン化合物がＪＡＫキナーゼを阻害することが国際特許出願ＷＯ０２／０９２５７１で知られている。その中に特定のキノリン−４−イルアミノ−置換２−フェニルアセトアミド誘導体の開示があるが、２−（２−ピリジル）アセトアミド誘導体への具体的言及はなく；特に、その中にＮ−アリール−又はＮ−ヘテロアリール２−（２−ピリジル）アセトアミド誘導体への具体的言及はない。
チエノピリジン−置換２−フェニルアセトアミド化合物がＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼを阻害し、及び抗血管新生効果を提供することが国際特許出願ＷＯ２００５／０２１５５４で知られている。その実施例８７に、単一のキノリン−４−イルオキシ−置換２−フェニルアセトアミド、即ち、化合物Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミドの開示がある。
我々はここに、驚くことに、特定の新規キノリン−４−イルオキシ−置換２−（２−ピリジル）アセトアミド化合物が細胞増殖性障害に対して強力な活性を有していることを発見した。本化合物は、ＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼの阻害の寄与により、細胞増殖性障害の有用な治療を提供する、例えば、抗腫瘍効果を提供すると考えられている。
癌のような高増殖性疾患のさらなる特徴は、正常真核細胞におけるタンパク質リン酸化の秩序付けられたカスケードを含む、細胞サイクルを介した進行を制御する細胞経路への損傷である。シグナル伝達機構に関しては、プロテインキナーゼのいくつかのファミリーが、細胞周期カスケードに決定的な役割を果たしているようである。これらの細胞周期調節因子で最も広範に研究されているのはサイクリン依存キナーゼファミリー（ＣＤＫ）である。特定の時点での、特定のＣＤＫの活性が、細胞周期を経る進行を開始させる及び同調させるのに必須である。例えば、ＣＤＫ４タンパク質は、ｐＲｂからの転写因子Ｅ２Ｆの放出を刺激する（それは順にＳ期への移行に必須の遺伝子の転写を増加させるように働く）、網膜芽細胞腫遺伝子生成物ｐＲｂのリン酸化により、細胞周期の移行（Ｇ０−Ｇ１−Ｓ移行）を制御しているようである。ＣＤＫ４の触媒活性は、パートナータンパク質、サイクリンＤへの結合により刺激される。癌及び細胞周期間の直接連結の最初の実証の一つは、多くのヒト腫瘍においてサイクリンＤ１遺伝子が増幅され及びサイクリンＤタンパク質レベルが増加したという観察により行われた。
より最近になって、細胞周期を調節することに決定的役割を果たし、及び腫瘍形成にも重要であると思われる、ＣＤＫファミリーとは構造的に異なっているプロテインキナーゼが同定された。それらには、ショウジョウバエオーロラ及びＳ．セレビジエＩｐ１１タンパク質のヒト相同体が含まれる。これらの遺伝子の３つのヒト相同体はオーロラ−Ａ、オーロラ−Ｂ及びオーロラ−Ｃであり、Ｇ２及び有糸***の間に発現及びキナーゼ活性のピークを示す、細胞周期調節セリン−スレオニンプロテインキナーゼをコードする。いくつかの観察は、癌におけるヒトオーロラタンパク質、特にオーロラ−Ａ及びオーロラ−Ｂの関与を暗示している。ヒト腫瘍細胞株のアンチセンスオリゴヌクレオチド治療によるオーロラ−Ａ発現及び機能の抑止は、細胞周期の休止を導き、そして抗増殖性効果を発揮する。加えて、オーロラ−Ａ及びオーロラ−Ｂの低分子阻害剤は、ヒト腫瘍細胞において抗増殖性効果を有していることが示された。
国際特許出願ＷＯ０１／２１５９４、ＷＯ０１／２１５９６及びＷＯ０１／２１５９７において、キナゾリン環の４位に連結されたアニリノ又はフェノキシ基を有する特定のキナゾリン誘導体はオーロラキナーゼ阻害活性を有することが開示されている。その中には、２−（２−ピリジル）アセトアミド誘導体への具体的言及はなく；特に、キナゾリン置換又はキノリン置換２−（２−ピリジル）アセトアミド誘導体への具体的言及はなされていない。
国際特許出願ＷＯ０１／５５１１６において、例えば、ＮＨ又はＯ基によりキノリン環の４位に連結されたヘテロアリール基を有する特定のキノリン誘導体はオーロラキナーゼ阻害活性を有することが開示されている。その中には、２−（２−ピリジル）アセトアミド誘導体への具体的言及はなく；特に、キノリン−置換２−（２−ピリジル）アセトアミド誘導体への具体的言及はなされていない。
国際特許出願ＷＯ０２／００６４９、ＷＯ０３／０５５４９１、ＷＯ０４／０５８７５２、ＷＯ０４／０５８７８１及びＷＯ０４／０９４４１０において、例えば、ＮＨ又はＯ基によりキナゾリン環の４位に連結された５員ヘテロアリール基を有する特定のキナゾリン誘導体はオーロラキナーゼ阻害活性を有することが開示されている。その中には、２−（２−ピリジル）アセトアミド誘導体への具体的言及はなく；特に、キナゾリン−置換２−（２−ピリジル）アセトアミド誘導体への具体的言及はなされていない。
上述のように、我々は驚くべきことに、特定の新規キノリン−４−イルオキシ置換２−（２−ピリジル）アセトアミド化合物が細胞増殖性障害に対する強力な活性を有することを発見した。本発明に開示した化合物が、１つ又は２つの生物学的プロセスにより薬理学的活性を有することを示唆しようとは思わないが、該化合物は、ＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼ阻害への寄与により、細胞増殖性障害の有用な治療を提供する、例えば、抗腫瘍効果を提供すると考えられる。特に、本発明の化合物は、ＰＤＧＦα及び／又はＰＤＧＦβレセプターチロシンキナーゼの阻害への寄与により、細胞増殖性障害の有用な治療を提供すると考えられる。
本発明の化合物の多くは、チロシンキナーゼのＰＤＧＦレセプターファミリー、例えば、ＰＤＧＦα及び／又はＰＤＧＦβレセプターチロシンキナーゼに対して強力な阻害活性を有する一方、他のチロシンキナーゼ酵素、例えば、Ｆｌｔ３レセプターチロシンキナーゼ及びＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼのような一つ又はそれより多くの他のクラスＩＩＩファミリーレセプターチロシンキナーゼに対して、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼに対して、又はＫＤＲ及びＦｌｔ−１のようなＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼに対しては弱い阻害効果しか有していない。さらに、本発明の特定の化合物は、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ又はＫＤＲのようなＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼに対するよりも、チロシンキナーゼのＰＤＧＦレセプターファミリーに対して、特に、ＰＤＧＦβレセプターチロシンキナーゼに対して実質的により良好な作用強度を有する。こうした化合物は、チロシンキナーゼのＰＤＧＦレセプターファミリー、特にＰＤＧＦβレセプターチロシンキナーゼを阻害するのに十分な量で使用できる十分な作用強度を有すると同時に、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼに対して又はＫＤＲのようなＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼに対してはほとんど活性を示さない。
本発明の一つの側面に従うと、式Ｉ
Figure 2009528336
式中、Ｘ１はＯ又はＮ（Ｒ７）［式中、Ｒ７は水素又は（１〜８Ｃ）アルキルである］であり；
ｐは０、１、２又は３であり；
各Ｒ１基は、同一でも又は異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜６Ｃ）アルキニルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノから、又は式：
Ｑ１−Ｘ２−
｛式中、Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ８）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ、ＯＣ（Ｒ８）２及びＮ（Ｒ８）Ｃ（Ｒ８）２から選択され［式中、各Ｒ８は、水素又は（１〜８Ｃ）アルキルである］、及びＱ１は、アリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキルである｝の基から選択され、ここで
Ｒ１置換基内のいずれのアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜６Ｃ）アルキニルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２〜６Ｃ）アルカノイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は式：
−Ｘ３−Ｒ９
｛式中、Ｘ３は直接結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ１０）から選択され［式中、Ｒ１０は、水素又は（１〜８Ｃ）アルキルである］、及びＲ９は、ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、メルカプト（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル又はＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキルである｝の基から、又は式：
−Ｘ４−Ｑ２
｛式中、Ｘ４は直接結合であるか又はＯ、ＣＯ及びＮ（Ｒ１１）から選択され［式中、Ｒ１１は水素又は（１〜８Ｃ）アルキルである］、及びＱ２は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜８Ｃ）アルキル及び（１〜６Ｃ）アルコキシから選択される、同一か又は異なっていてもよい１つ又は２つの置換基を有していてもよい、アリール、アリール（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキルである｝の基から選択される、同一か又は異なっていてもよい、１つ、２つ又は３つの置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ１上の置換基内のいずれのアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシ基を有していてもよく、
及び、Ｒ１置換基内のいずれのヘテロシクリル基は、１つ又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ１置換基内のいずれのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、前記各ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上に一つ又はそれより多くのハロゲノ又は（１〜８Ｃ）アルキル置換基、及び／又は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ１置換基内のいずれの（２〜６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１２）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）、ＣＯＮ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮ（Ｒ１２）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択された基の鎖内への挿入により分離されていてもよい［式中、Ｒ１２は水素又は（１〜８Ｃ）アルキルであり、又は挿入された基がＮ（Ｒ１２）である場合、Ｒ１２は（２〜６Ｃ）アルカノイルであってもよい］；
ｑは０、１又は２であり；
各Ｒ２基は、同一か又は異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ，ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル及びＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル又は（２〜８Ｃ）アルキニルであり；
Ｒ４は、水素、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル又はＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルであり；
又はＲ３及びＲ４はそれらが結合している炭素原子と一緒になって（３〜８Ｃ）シクロアルキル基を形成し；
Ｒ５は、水素、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル又は（２〜８Ｃ）アルキニルであるか、又は式：
−Ｘ５−Ｒ１３
｛式中、Ｘ５は直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１４）から選択され［式中、Ｒ１４は水素又は（１〜８Ｃ）アルキルである］、及びＲ１３はハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル又はシアノ−（１〜６Ｃ）アルキルである｝の基であり；
環Ａは６員単環式又は１０員二環式アリール環、又は酸素、窒素及び硫黄から選択される３までの環ヘテロ原子を有する５又は６員単環式又は９又は１０員二環式ヘテロアリール環であり；
ｒは０、１、２又は３であり；及び
各Ｒ６基は、同一か又は異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２〜６Ｃ）アルカノイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は式：
−Ｘ６−Ｒ１５
｛式中、Ｘ６は直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１６）から選択され［式中、Ｒ１６は水素又は（１〜８Ｃ）アルキルである］、及びＲ１５は、ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、スルファモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル又はＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルである｝の基から、又は式：
−Ｘ７−Ｑ３
｛式中、Ｘ７は直接結合であるか又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１７）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１７）、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＮ（Ｒ１７）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１７）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１７）２Ｓ及びＣ（Ｒ１７）２Ｎ（Ｒ１７）から選択され［式中、各Ｒ１７は水素又は（１〜８Ｃ）アルキルである］、及びＱ３はアリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキルである｝の基から選択され、
又は二つのＲ６基が一緒になって、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２ＯＣ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２、ＣＯ．Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ．Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２ＣＯ、ＣＯ．Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１９）Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ．Ｎ（Ｒ１８）、Ｏ．ＣＯ．Ｎ（Ｒ１８）、Ｏ．ＣＯ．Ｃ（Ｒ１８）２及びＣＯ．ＯＣ（Ｒ１８）２［式中、各Ｒ１８は水素、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル又は（２〜８Ｃ）アルキニルであり、及びＲ１９は水素、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル又は（２〜６Ｃ）アルカノイルである］から選択される環Ａ上の隣接する環位置にわたる二価の基を形成し、
及び、Ｒ６基内のいずれのアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜６Ｃ）アルキニルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２〜６Ｃ）アルカノイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は式：
−Ｘ８−Ｒ２０
｛式中、Ｘ８は直接結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ２１）から選択され［式中、Ｒ２１は水素又は（１〜８Ｃ）アルキルである］、及びＲ２０は、ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル又はＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルである｝の基から、又は式：
−Ｘ９−Ｑ４
［式中、Ｘ９は直接結合であるか又はＯ、ＣＯ及びＮ（Ｒ２２）から選択され［式中、Ｒ２２は水素又は（１〜８Ｃ）アルキルである］、及びＱ４は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜８Ｃ）アルキル及び（１〜６Ｃ）アルコキシから選択される、同一か又は異なっていてもよい１つ又は２つの置換基を有していてもよい、アリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキルである］の基から選択される、同一か又は異なっていてもよい、１つ、２つ又は３つの置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ６基内のいずれのアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシ基を有していてもよく、
及び、Ｒ６基内のいずれのヘテロシクリル基は、１つ又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ６基内のいずれのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、前記各ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上に一つ又はそれより多くのハロゲノ又は（１〜８Ｃ）アルキル置換基、及び／又は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される基を有していてもよく、
及び、Ｒ６基内のいずれの（２〜６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２３）、Ｎ（Ｒ２３）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ２３）、Ｎ（Ｒ２３）ＣＯＮ（Ｒ２３）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ２３）、Ｎ（Ｒ２３）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択された基の鎖内への挿入により分離されていてもよい［式中、Ｒ２３は水素又は（１〜８Ｃ）アルキルであり、又は挿入基がＮ（Ｒ２３）である場合、Ｒ２３は（２〜６Ｃ）アルカノイルであってもよい］；
のキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
この明細書において、一般用語「（１〜８Ｃ）アルキル」は、プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖及び分枝鎖両方のアルキル基、及びシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルのような（３〜８Ｃ）シクロアルキル基も、及びシクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル及び２−シクロヘキシルエチルのような（３〜６Ｃ）シクロアルキル−（１〜２Ｃ）アルキル基も含む。しかしながら、「プロピル」のような個々のアルキル基に関しては直鎖体のみに特定的であり、「イソプロピル」のような個々の分枝鎖アルキル基に関しては分枝鎖体のみに特定的であり、及び「シクロペンチル」のような個々のシクロアルキル基に関しては５員環のみに特定的である。類似の慣例が他の一般用語にも適用され、例えば、（１〜６Ｃ）アルコキシは、（３〜６Ｃ）シクロアルキルオキシ基及び（３〜５Ｃ）シクロアルキル−（１〜２Ｃ）アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、２−シクロブチルエトキシ及びシクロペンチルメトキシ、を含み；（１〜６Ｃ）アルキルアミノは、（３〜６Ｃ）シクロアルキルアミノ基及び（３〜５Ｃ）シクロアルキル−（１〜２Ｃ）アルキルアミノ基、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、２−シクロプロピルエチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、２−シクロブチルエチルアミノ及びシクロペンチルメチルアミノ、を含み；及びジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノは、ジ−［（３〜６Ｃ）シクロアルキル］アミノ基及びジ−［（３〜５Ｃ）シクロアルキル−（１〜２Ｃ）アルキル］アミノ基、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−シクロペンチルメチル−Ｎ−メチルアミノ、を含む。
上に定義した特定の式Ｉの化合物が、一つ又はそれより多くの不斉炭素原子により光学活性又はラセミ型で存在することができる限り、本発明は、その定義において、上記の活性を所有するいずれかのこうした光学活性又はラセミ型を含むことを理解すべきである。光学活性型の合成は、当該技術分野で公知の有機化学の標準技術、例えば、光学活性出発物質からの合成により、又はラセミ型の分割により実施することができる。同様に、上記の活性は、以下に参照する標準実験室技術を使用して評価することができる。
上に定義した式Ｉの特定の化合物は、互変異性の現象を示すことができることが理解されるべきである。特に、互変異性は、環Ａ内のヘテロアリール環又は１つ又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有するＲ１及びＲ６基内のヘテロ環状基に影響することができる。本発明は、その定義の中に、上記の活性を有するいずれのこうした互変異性型又はそれらの混合物も含み、図式で用いた又は実施例で名付けたいずれか１つの互変異性型に単に限定されていないことを理解すべきである。例えば、環Ａは、ピラゾリル基であることができる。例えば、こうしたピラゾリル基が３位からのＣＯＮ（Ｒ５）基の窒素原子に連結された場合、１Ｈ−ピラゾール−３−イル基及び１Ｈ−ピラゾール−５−イル基を含んでなる化合物の互変異性混合物が存在することができる。一般に、いずれかのこうした互変異性型のただ１つが以下の実施例で名付けられているか、又は以下のいずれかの関連する図式で示されている。
構造式Ｉにおいて、キノリン環上の２位に水素原子があることが理解されるべきである。それにより、Ｒ１置換基は３、５、６、７又は８位にのみ位置できること、即ち、２位は置換されずに残っていることが理解されるべきである。都合よくは、キノリン環上の３位も置換されずに残っているか、又はキノリン環上の３位のＲ１置換基がシアノ基である。より都合よくは、Ｒ１置換基がキノリン環上の５、６又は７位にのみ位置することができる。さらに都合よくは、Ｒ１置換基がキノリン環上の６及び／又は７位にのみ位置することができる。
構造式Ｉにおいて、中心ピリジル基に存在することができるいずれのＲ２基も、いずれか利用可能な位に位置できることが理解されるべきである。都合よくは、Ｒ２基は存在しない（ｑ＝０）。もしくは、単一のＲ２基が存在する。より都合よくは、２位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）に位置している単一のＲ２基が存在する。
構造式Ｉにおいて、いずれのＲ６基も、環Ａのいずれか利用可能な位に位置できることが理解されるべきである。例えば、環Ａが６員環である場合、Ｒ６基は３又は４位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に関して）に位置することができ、又は、例えば、環Ａが５員環である場合、３位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に関して）に位置することができる。
上で参照した一般基に適した意義には以下に示したものが含まれる。
「Ｑ」基がアリールである場合のＲ１又はＲ６基内の「Ｑ」基（Ｑ１からＱ４）のいずれか一つについて、又はいずれかの「Ｑ」基内のアリール基について適した意義は、例えば、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルである。
「Ｑ」基が（３〜８Ｃ）シクロアルキルである場合のＲ１又はＲ６基内の「Ｑ」基（Ｑ１からＱ３）のいずれか一つについて、又はいずれかの「Ｑ」基内の（３〜８Ｃ）シクロアルキル基について適した意義は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル又はシクロオクチルである。
Ｒ３及びＲ４がそれらが結合されている炭素原子と一緒になって（３〜８Ｃ）シクロアルキル基を形成する場合に形成された（３〜８Ｃ）シクロアルキル基について適した意義は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。
「Ｑ」基が（３〜８Ｃ）シクロアルケニルである場合のＲ１又はＲ６基内の「Ｑ」基（Ｑ１からＱ３）のいずれか一つについて、又はいずれかの「Ｑ」基内の（３〜８Ｃ）シクロアルケニル基について適した意義は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル又はシクロオクテニルである。
「Ｑ」基がヘテロアリールである場合のＲ１又はＲ６基内の「Ｑ」基（Ｑ１からＱ４）のいずれか一つについて、又はいずれかの「Ｑ」基内のヘテロアリール基について適した意義は、例えば、酸素、窒素及び硫黄から選択される５までのヘテロ原子を有する芳香族５又は６員単環式環又は９又は１０員二環式環、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル又はナフチリジニルである。
「Ｑ」基がヘテロシクリルである場合のＲ１又はＲ６基内の「Ｑ」基（Ｑ１からＱ４）のいずれか一つについて、又はいずれかの「Ｑ」基内のヘテロシクリル基について適した意義は、例えば、酸素、窒素及び硫黄から選択される５までのヘテロ原子を有する非芳香族飽和又は部分飽和３〜１０員の単環式又は二環式環、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル又はテトラヒドロピリミジニル、好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル又はイソインドリニルである。１つ又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有するこうした基について適した意義は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル又は２，６−ジオキソピペリジニルである。
「Ｑ」基がヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキルである場合、いずれかの「Ｑ」基に適した意義は、例えば、ヘテロアリールメチル、２−ヘテロアリールエチル及び３−ヘテロアリールプロピルである。ヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキル基であるよりむしろアリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル−（１〜６Ｃ）アルキル又はヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキル基が存在する場合、本発明は「Ｑ」基について対応する適した基を含んでなる。
環Ａが酸素、６員単環式又は１０員二環式アリール環、又は、窒素及び硫黄から選択される３までの環ヘテロ原子を有する５又は６員単環式又は９又は１０員二環式ヘテロアリール環である場合、環Ａについての適した意義は、例えば、フェニル、ナフチル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル又はナフチリジニルである。都合良くは、環Ａはフェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル環である。都合良くは、環Ａはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル環である。環Ａが、酸素、窒素及び硫黄から選択される３までの環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環である場合、環Ａについての適した意義は、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はトリアゾリルである。都合良くは、環Ａはオキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリル環である。
「Ｒ」基（Ｒ１からＲ２３）のいずれかについての、又はＲ１、Ｒ２又はＲ６置換基内の多様な基についての適した意義には：
ハロゲノについては：フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード；
（１〜８Ｃ）アルキルについては：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル及び２−シクロプロピルエチル；
（２〜８Ｃ）アルケニルについては：ビニル、イソプロペニル、アリル及びブタ−２−エニル；
（２〜８Ｃ）アルキニルについては：エチニル、２−プロピニル及びブタ−２−イニル；
（１〜６Ｃ）アルコキシについては：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ；
（２〜６Ｃ）アルケニルオキシについては：ビニロキシ及びアリロキシ；
（２〜６Ｃ）アルキニルオキシについては：エチニルオキシ及び２−プロピニルオキシ；
（１〜６Ｃ）アルキルチオについては：メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオ；
（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニルについては：メチルスルフィニル及びエチルスルフィニル；
（１〜６Ｃ）アルキルスルホニルについては：メチルスルホニル及びエチルスルホニル；
（１〜６Ｃ）アルキルアミノについては：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ及びブチルアミノ；
ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノについては：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びジイソプロピルアミノ；
（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルについては：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイルについては：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル及びＮ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイルについては：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
（２〜６Ｃ）アルカノイルについては：アセチル、プロピオニル及びイソブチリル；
（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシについては：アセトキシ及びプロピオニルオキシ；
（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノについては：アセトアミド及びプロピオンアミド；
Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノについては：Ｎ−メチルアセトアミド及びＮ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイドについては：Ｎ’−メチルウレイド及びＮ’−エチルウレイド；
Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイドについては：Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド及びＮ’−メチル−Ｎ’−エチルウレイド；
Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイドについては：Ｎ−メチルウレイド及びＮ−エチルウレイド；
Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイドについては：Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド、Ｎ−メチル−Ｎ’−エチルウレイド及びＮ−エチル−Ｎ’−メチルウレイド；
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイドについては：Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド、Ｎ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド及びＮ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレイド；
Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイルについては：Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイルについては：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル；
（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノについては：メタンスルホニルアミノ及びエタンスルホニルアミノ；
Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノについては：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ及びＮ−メチルエタンスルホニルアミノ；
ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキルについては：クロロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、１−クロロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル及び３，３，３−トリフルオロプロピル；
ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキルについては：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル；
メルカプト−（１〜６Ｃ）アルキルについては：メルカプトメチル、２−メルカプトエチル、１−メルカプトエチル及び３−メルカプトプロピル；
（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキルについては：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル及び３−メトキシプロピル；
（１〜６Ｃ）アルキルチオ−（１〜６Ｃ）アルキルについては：メチルチオメチル、エチルチオメチル、２−メチルチオエチル、１−メチルチオエチル及び３−メチルチオプロピル；
（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１〜６Ｃ）アルキルについては：メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、２−メチルスルフィニルエチル、１−メチルスルフィニルエチル及び３−メチルスルフィニルプロピル；
（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル−（１〜６Ｃ）アルキルについては：メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、２−メチルスルホニルエチル、１−メチルスルホニルエチル及び３−メチルスルホニルプロピル；
シアノ−（１〜６Ｃ）アルキルについては：シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル及び３−シアノプロピル；
アミノ−（１〜６Ｃ）アルキルについては：アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、１−アミノプロピル及び５−アミノプロピル；
（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルについては：メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル及び３−メチルアミノプロピル；
ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキルについては：ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル及び３−ジメチルアミノプロピル；
（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルについては：アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル、２−アセトアミドエチル及び１−アセトアミドエチル；
Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルについては：Ｎ−メチルアセトアミドメチル、Ｎ−メチルプロピオンアミドメチル、２−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル及び１−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル；
（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルについては：メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル及び２−メトキシカルボニルアミノエチル；
ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキルについては：ウレイドメチル、２−ウレイドエチル及び１−ウレイドエチル；
Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド−（１〜６Ｃ）アルキルについては：Ｎ’−メチルウレイドメチル、２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチル及び１−（Ｎ’−メチルウレイド）エチル；
Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキルについては：Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイドメチル、２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル及び１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル；
Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド−（１〜６Ｃ）アルキルについては：Ｎ−メチルウレイドメチル、２−（Ｎ−メチルウレイド）エチル及び１−（Ｎ−メチルウレイド）エチル；
Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキルについては：Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイドメチル、２−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル及び１−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル；
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキルについては：Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイドメチル、２−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド）エチル及び１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド）エチル；
カルボキシ−（１〜６Ｃ）アルキルについては：カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル及び４−カルボキシブチル；
（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜６Ｃ）アルキルについては：メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル及び３−エトキシカルボニルプロピル；
カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキルについては：カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル及び３−カルバモイルプロピル；
Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキルについては：Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ−プロピルカルバモイルメチル、１−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル及び３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキルについては：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ブチル；
スルファモイル−（１〜６Ｃ）アルキルについては：スルファモイルメチル、１−スルファモイルエチル、２−スルファモイルエチル及び３−スルファモイルプロピル；
Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１〜６Ｃ）アルキルについては：Ｎ−メチルスルファモイルメチル、１−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル及び３−（Ｎ−メチルスルファモイル）プロピル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル−（１〜６Ｃ）アルキルについては：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル及び３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）プロピル；
（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルについては：メタンスルホニルアミノメチル、２−（メタンスルホニルアミノ）エチル及び１−（メタンスルホニルアミノ）エチル；及び
Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルについては：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ）エチル及び１−（Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ）エチル；
が含まれる。
Ｒ１又はＲ６基内に存在することができる（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシ基に適した意義は、例えば、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ、イソプロピリデンジオキシ又はエチレンジオキシであり、それらの酸素原子は隣接する環位置を占めている。
前に定義した通り、Ｒ１基が式Ｑ１−Ｘ２−の基を形成し、及び、例えば、Ｘ２がＯＣ（Ｒ８）２連結基である場合、キノリン環へ結合されているのはＯＣ（Ｒ８）２連結基の酸素原子ではなく炭素原子であり、酸素原子はＱ１基に結合されている。同様に、前に定義した通り、Ｒ６基が式−Ｘ７−Ｑ３の基を形成し、及び、例えば、Ｘ７がＣ（Ｒ１７）２Ｏ連結基である場合、Ｑ３基に結合されているのはＣ（Ｒ１７）２Ｏ連結基の酸素原子である。
Ｒ１又はＲ６基内の適した（２〜６Ｃ）アルキレン鎖は、例えば、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン又はペンタメチレン鎖である。
前に定義した通り、Ｒ１又はＲ６基内のいずれかの（２〜６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、ＣＯＮ（Ｒ１２）又はＣＯＮ（Ｒ２３）、及びＣ≡Ｃのような基の鎖内への挿入により分離されていてもよい。例えば、４−メトキシブトキシ基内のアルキレン鎖中へのＯ原子の挿入は、例えば、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ基を生じ、及び例えば、２−ヒドロキシエトキシ基内のエチレン鎖中へのＣ≡Ｃ基の挿入は４−ヒドロキシブタ−２−イニルオキシ基を生じ、及び、例えば、３−メトキシプロポキシ基内のエチレン鎖中へのＣＯＮＨ基の挿入は、例えば、２−（２−メトキシアセトアミド）エトキシ基を生じる。
前に定義した通り、Ｒ１又はＲ６基内のいずれかのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基が、各々の前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一つ又はそれより多くのハロゲノ又は（１〜８Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい場合、各々の前記ＣＨ基上には１つのハロゲノ又は（１〜８Ｃ）アルキル置換基が存在しているのが適しており、各前記ＣＨ２基上には１つ又は２つのこうした置換基が存在しているのが適しており、及び各前記ＣＨ３基上には１つ、２つ又は３つのこうした置換基が存在しているのが適している。
前に定義した通り、Ｒ１又はＲ６基内のいずれかのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基が、各々の前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上に前に定義した置換基を有していてもよい場合、そのように形成された適したＲ１又はＲ６基には、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル及び２−ヒドロキシエチルのようなヒドロキシ置換（１〜８Ｃ）アルキル基、２−ヒドロキシプロポキシ及び３−ヒドロキシプロポキシのようなヒドロキシ置換（１〜６Ｃ）アルコキシ基、２−メトキシエトキシ及び３−エトキシプロポキシのような（１〜６Ｃ）アルコキシ置換（１〜６Ｃ）アルコキシ基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシのようなヒドロキシ置換アミノ（２〜６Ｃ）アルコキシ基、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロポキシのようなヒドロキシ置換（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（２〜６Ｃ）アルコキシ基、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシのようなヒドロキシ置換ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（２〜６Ｃ）アルコキシ基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノのようなヒドロキシ置換アミノ−（２〜６Ｃ）アルキルアミノ基、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピルアミノのようなヒドロキシ置換（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（２〜６Ｃ）アルキルアミノ基、及び３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノのようなヒドロキシ置換ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（２〜６Ｃ）アルキルアミノ基が含まれる。
前に定義した通り、Ｒ１又はＲ６基内のいずれかのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基が、各々の前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上に前に定義した置換基を有していてもよい場合、そのように形成された適したＲ１又はＲ６基には、例えば、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピル及び２−ヒドロキシエチルアミノメチルのようなヒドロキシ置換（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル基、及び３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル及びジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチルのようなヒドロキシ置換ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル基が含まれる。
前に定義した通り、Ｒ１又はＲ６基内のいずれかのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基が、各々の前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上に前に定義した置換基を有していてもよい場合、こうした存在してもよい置換基は、Ｒ１又はＲ６基内のアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基上に存在することができる、前に定義した置換基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上に存在することができることをさらに理解すべきである。例えば、もしＲ１又はＲ６基が、（１〜８Ｃ）アルキル基により置換されているアリール又はヘテロアリール基を含んでいるならば、該（１〜８Ｃ）アルキル基は、それらの中のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上で、前に定義した置換基の１つにより置換されていることができる。例えば、もしＲ１又はＲ６基が、例えば、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル基で置換されているヘテロアリール基を含んでいるならば、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ基の末端ＣＨ３基は、例えば、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル基又は（２〜６Ｃ）アルカノイル基によりさらに置換されていることができる。さらに、例えば、もしＲ１又はＲ６基が、例えば、（２〜６Ｃ）アルカノイル基によりその窒素原子が置換されているピペリジニル又はピペラジニル基のようなヘテロシクリル基を含んでいるならば、該（２〜６Ｃ）アルカノイル基の末端ＣＨ３基は、例えば、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ基により置換されていることができる。例えば、Ｒ１又はＲ６基は、Ｎ−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イル基又は４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル基を含むことができる。さらに、例えば、もしＲ１又はＲ６基が、例えば、（２〜６Ｃ）アルカノイル基によりその窒素原子が置換されているアゼチジニル、ピペリジニル又はピペラジニル基のようなヘテロシクリル基を含んでいるならば、該（２〜６Ｃ）アルカノイル基のＣＨ２基は、例えば、ヒドロキシ基によりさらに置換されていることができる。例えば、Ｒ１又はＲ６基は、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン−４−イル基を含むことができる。
前に定義した通り、２つのＲ６基が一緒になって環Ａ上の隣接する環位置にわたる、二価の基、例えば、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｏを形成することができる。環Ａが、例えば、フェニル基である場合、そのように形成される適した基は２，３−メチレンジオキシフェニル又は３，４−メチレンジオキシフェニル基である。さらに存在してもよいＲ６基、例えば、ハロゲノ基が存在する場合、そのように形成される適した基は、例えば、６−フルオロ−２，３−メチレンジオキシフェニル基である。さらに、環Ａが、例えば、フェニル基であり、及び２つのＲ６基が一緒になって、例えば、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２基を形成する場合、そのように形成される適した基は、例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル基又は２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル基である。さらに、環Ａが、例えば、フェニル基であり、及び２つのＲ６基が一緒になって、例えば、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２基を形成する場合、そのように形成される適した基は、例えば、インドリン−５−イル基又はインドリン−６−イル基である。さらに、環Ａが、例えば、フェニル基であり、及び２つのＲ６基が一緒になって、例えば、Ｎ（Ｒ１８）ＣＯＣ（Ｒ１８）２基を形成する場合、そのように形成される適した基は、例えば、２−オキソインドリン−５−イル基又は２−オキソインドリン−６−イル基である。
式Ｉの化合物の適した薬学的に許容できる塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸又はクエン酸のような無機酸又は有機酸との酸付加塩；十分に酸性である式Ｉの化合物の塩、例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩のようなアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩、又はメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。式Ｉの化合物のさらに適した薬学的に許容できる塩は、例えば、式Ｉの化合物の投与後、ヒト又は動物の体内で形成される塩である。
式Ｉの化合物の適した薬学的に許容できる溶媒和物が本発明の１つの側面を形成することもさらに理解されべきである。適した薬学的に許容できる溶媒和物は、例えば、半水和物、一水和物、二水和物又はそれらの代わりとなる量の水和物である。
式Ｉの化合物の適した薬学的に許容できるプロドラッグが本発明の１つの側面を形成することもさらに理解されべきである。従って、本発明の化合物は、ヒト又は動物の体の中で分解して本発明の化合物を放出する化合物である、プロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、本発明の化合物の物理的特性及び／又は薬物動態学的特性を変えるために使用することができる。プロドラッグは、本発明の化合物が特性修飾基を結合することが可能である適した基又は置換基を含有する場合に形成することが可能である。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物中のカルボキシ基又はヒドロキシ基で形成することができるインビボ切断可能エステル誘導体、及び式Ｉの化合物中のカルボキシ基又はアミノ基で形成することができるインビボ切断可能アミド誘導体が含まれる。
従って、本発明は、有機合成により利用可能にされた場合の、及びプロドラッグの切断を経てヒト又は動物の体内で利用可能にされた場合の式Ｉの化合物を含む。従って、本発明は有機合成手段により生成された式Ｉの化合物、及び前駆体化合物の代謝によりヒト又は動物の体内で生成される化合物も含み、即ち、式Ｉの化合物は合成的に生成された化合物又は代謝的に生成された化合物であることができる。
式Ｉの化合物の適した薬学的に許容できるプロドラッグは、好ましくない薬理学的活性なしに及び過度の毒性なしにヒト又は動物体に投与するのに適しているとの合理的医学判断に基づいているものである。
プロドラッグの多様な形態が、例えば、以下の文書に記載されている：
a) Methods in Enzymology, Vol. 42,p. 309-396,edited by K. Widder, et al. (Academic Press,1985);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
g) T. Higuchi and V. Stella, “Prodrugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Volume 14; 及び
h) E. Roche (editor), 「Bioreversible Carriers in Drug Design」, Pergamon Press, 1987 。
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の適した薬学的に許容できるプロドラッグは、例えば、それらのインビボで切断可能なエステルである。カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物のインビボで切断可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物体中で切断されて親酸を生成する薬学的に許容できるエステルである。カルボキシのための適した薬学的に許容できるエステルには、メチル、エチル及びｔｅｒｔ−ブチルのような（１〜６Ｃ）アルキルエステル、メトキシメチルエステルのような（１〜６Ｃ）アルコキシルメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルのような（１〜６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、３−フタリジルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル及び１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルのような（３〜８Ｃ）シクロアルキルカルボニルオキシ−（１〜６Ｃ）アルキルエステル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルのような２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル、及びメトキシカルボニルオキシメチル及び１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルのような（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシ−（１〜６Ｃ）アルキルエステルが含まれる。
ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物の適した薬学的に許容できるプロドラッグは、例えば、それらのインビボで切断可能なエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物のインビボで切断可能なエステル又はエーテルは、例えば、ヒト又は動物体中で切断されて親ヒドロキシ化合物を生成する薬学的に許容できるエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基のための適した薬学的に許容できるエステル形成基には、リン酸エステルのような無機エステルが含まれる（ホスホルアミド酸環状エステルを含む）。ヒドロキシ基のためのさらに適した薬学的に許容できるエステル形成基には、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル基のような（１〜１０Ｃ）アルカノイル基、エトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−［ジ−（１〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル、２−ジアルキルアミノアセチル及び２−カルボキシアセチル基のような（１〜１０Ｃ）アルコキシカルボニル基が含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル及び４−（１〜４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。ヒドロキシ基のための適した薬学的に許容できるエーテル形成基には、アセトキシメチル及びピバロイルオキシメチル基のようなα−アシロキシアルキル基が含まれる。
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の適した薬学的に許容できるプロドラッグは、例えば、それらのインビボで切断可能なアミド、例えば、アンモニア、メチルアミンのような（１〜４Ｃ）アルキルアミン、ジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミン又はジエチルアミンのようなジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミン、２−メトキシエチルアミンのような（１〜４Ｃ）アルコキシル（２〜４Ｃ）アルキルアミン、ベンジルアミンのようなフェニル（１〜４Ｃ）アルキルアミン、及びグリシン又はそれらのエステルのようなアミノ酸、等のアミンから形成されるアミドである。
アミノ基を有する式Ｉの化合物の適した薬学的に許容できるプロドラッグは、例えば、それらのインビボで切断可能なアミドである。アミノ基からの適した薬学的に許容できるアミドには、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル基のような（１〜１０Ｃ）アルカノイル基で形成されたアミドが含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル及び４−（１〜４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。
式Ｉの化合物のインビボ効果は、式Ｉの化合物の投与後、ヒト又は動物の体内で形成される一つ又はそれより多くの代謝物により一部発揮することができる。前に述べたように、式Ｉの化合物のインビボ効果は、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝を経ても発揮することができる。
本発明の特定の新規化合物には、例えば、式Ｉのキノリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩が含まれ、式中、特に明記しない限り、Ｘ１、ｐ、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６の各々は前に又は以下（ａ）から（ｉｉｉ）の項に定義したいずれかの意味を有する。
（ａ）Ｘ１はＯ又はＮＨである；
（ｂ）Ｘ１はＯである；
（ｃ）Ｘ１はＮＨである；
（ｄ）ｐは０、１、２又は３であり、及び存在する各Ｒ１基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜６Ｃ）アルキニルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイルから、又は式：
Ｑ１−Ｘ２−
｛式中、Ｘ２はＯ、Ｎ（Ｒ８）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ及びＯＣ（Ｒ８）２から選択され［式中、Ｒ８は水素又は（１〜８Ｃ）アルキルである］、及びＱ１はアリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキルである｝から選択され、ここで
Ｒ１上の置換基内のいずれのアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（２〜６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１〜６Ｃ）アルキル（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノから、又は式：
−Ｘ３−Ｒ９
｛式中、Ｘ３は直接結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ１０）から選択され［式中、Ｒ１０は水素又は（１〜８Ｃ）アルキルである］、及びＲ９はハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル又はＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルである｝の基から、又は式：
−Ｘ４−Ｑ２
｛式中、Ｘ４は直接結合であるか又はＯ、ＣＯ及びＮ（Ｒ１１）から選択され［式中、Ｒ１１は水素又は（１〜８Ｃ）アルキルである］、及びＱ２は、ハロゲノ、（１〜８Ｃ）アルキル及び（１〜６Ｃ）アルコキシから選択される、同一か又は異なっていてもよい、１つ又は２つの置換基を有していてもよいヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキルである｝の基から選択される、同一か又は異なっていてもよい、１つ、２つ又は３つの置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基は、（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシ基を有していてもよく、
及び、Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基は、１つ又は２つのオキソ置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ１置換基内のいずれのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、各々の前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一つ又はそれより多くのハロゲノ又は（１〜８Ｃ）アルキル基、及び／又は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ１置換基内のいずれの（２〜６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｒ１２）、ＣＯＮ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択された基の鎖内への挿入により分離されていてもよい［式中、Ｒ１２は水素又は（１〜８Ｃ）アルキルである、又は挿入された基がＮ（Ｒ１２）である場合、Ｒ１２は（２〜６Ｃ）アルカノイルであってもよい］；
（ｅ）ｐは１又は２であり、及びＲ１基は６位及び／又は７位に位置し、及び６位のＲ１基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜６Ｃ）アルキニルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され、及び７位のＲ１基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜６Ｃ）アルキニルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイルから、又は式：
Ｑ１−Ｘ２−
｛式中、Ｘ２はＯ、Ｎ（Ｒ８）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ及びＯＣ（Ｒ８）２から選択され［式中、Ｒ８は水素又は（１〜８Ｃ）アルキルである］、及びＱ１はアリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキルである｝から選択され、ここで
Ｒ１上の置換基内のいずれのアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（２〜６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノから、又は式：
−Ｘ３−Ｒ９
｛式中、Ｘ３は直接結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ１０）から選択され［式中、Ｒ１０は水素又は（１〜８Ｃ）アルキルである］、及びＲ９はハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル又はＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルである｝の基から、又は式：
−Ｘ４−Ｑ２
｛式中、Ｘ４は直接結合であるか又はＯ、ＣＯ及びＮ（Ｒ１１）から選択され［式中、Ｒ１１は水素又は（１〜８Ｃ）アルキルである］、及びＱ２は、ハロゲノ、（１〜８Ｃ）アルキル及び（１〜６Ｃ）アルコキシから選択される、同一か又は異なっていてもよい、１つ又は２つの置換基を有していてもよいヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキルである｝の基から選択される、同一か又は異なっていてもよい、１つ、２つ又は３つの置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基は、（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシ基を有していてもよく、
及び、Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基は、１つ又は２つのオキソ置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ１置換基内のいずれのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、各々の前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一つ又はそれより多くのハロゲノ又は（１〜８Ｃ）アルキル基、及び／又は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ１置換基内のいずれの（２〜６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｒ１２）、ＣＯＮ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択された基の鎖内への挿入により分離されていてもよく［式中、Ｒ１２は水素又は（１〜８Ｃ）アルキルである、又は挿入された基がＮ（Ｒ１２）である場合、Ｒ１２は（２〜６Ｃ）アルカノイルであってもよい］；
（ｆ）ｐは１、２又は３であり、及び一つのＲ１基は３−シアノ基であり、及びいずれかの他のＲ１基は、５位、６位又は７位に、又は５位及び７位に、又は６位及び７位に位置することができ、そして各々の他のＲ１基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル、ブタ−３−エニル、エチニル、２−プロピニル、ブタ−３−イニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、アリロキシ、ブタ−３−エニルオキシ、エチニルオキシ、２−プロピニルオキシ、ブタ−３−イニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルから、又は式：
Ｑ１−Ｘ２−
［式中、Ｘ２は、Ｏ、ＮＨ、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ及びＯＣＨ２から選択され、及びＱ１は、フェニル、ベンジル、シクロプロピルメチル、２−チエニル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、２−、３−又は４−ピリジル、２−イミダゾール−１−イルエチル、３−イミダゾール−１−イルプロピル、２−（１，２，３−トリアゾリル）エチル、３−（１，２，３−トリアゾリル）プロピル、２−（１，２，４−トリアゾリル）エチル、３−（１，２，４−トリアゾリル）プロピル、２−、３−又は４−ピリジルメチル、２−（２−、３−又は４−ピリジル）エチル、３−（２−、３−又は４−ピリジル）プロピル、テトラヒドロフラン−３−イル、３−又は４−テトラヒドロピラニル、１−、２−又は３−ピロリジニル、モルホリノ、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−、３−又は４−ホモピペリジニル、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、１−、２−又は３−ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、３−又は４−ピペリジニルメチル、１−、３−又は４−ホモピペリジニルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチル、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、３−ピペリジン−３−イルプロピル、２−ピペリジン−４−イルエチル、３−ピペリジン−４−イルプロピル、２−ホモピペリジン−１−イルエチル、３−ホモピペリジン−１−イルプロピル、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロピル、４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ブチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、４−ピペラジン−１−イルブチル、２−ホモピペラジン−１−イルエチル又は３−ホモピペラジン−１−イルプロピルである］の基から選択され、ここで
Ｒ１上の置換基内のいずれのアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、アリル、２−プロピニル、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一か又は異なっていてもよい、１つ、２つ又は３つの置換基を有していてもよく、又は式：
−Ｘ３−Ｒ９
（式中、Ｘ３は直接結合であるか又はＯ及びＮＨから選択され、及びＲ９は、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチル又はＮ−メチルアセトアミドメチルである）の基から、及び式：
−Ｘ４−Ｑ２
（式中、Ｘ４は直接結合であるか、又はＯ、ＣＯ及びＮＨから選択され、及びＱ２はピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチル又は３−ピペラジン−１−イルプロピルであり、その各々は、フルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される、同一か又は異なっていてもよい、１つ又は２つの置換基を有していてもよい）の基から選択される１つの置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基は、１つ又は２つのオキソ置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ１置換基内のいずれのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、各々の前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一つ又はそれより多くのフルオロ、クロロ又はメチル基、又は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アセチル、アセトアミド及びＮ−メチルアセトアミドから選択される置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ１置換基内のいずれの（２〜６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、Ｎ（ＣＯＭｅ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の鎖内への挿入により分離されていてもよい；
（ｇ）ｐは２であり、及びＲ１基は、５位及び７位に、又は６位及び７位に位置し、及び同一か又は異なっていてもよいＲ１基は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ブタ−３−エニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、３−イミダゾール−１−イルプロポキシ、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、２−ピリド−２−イルエトキシ、２−ピリド−３−イルエトキシ、２−ピリド−４−イルエトキシ、３−ピリド−２−イルプロポキシ、３−ピリド−３−イルプロポキシ、３−ピリド−４−イルプロポキシ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ブトキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミノ、４−ピロリジン−１−イルブチルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、ピロリジン−２−イルメチルアミノ、２−ピロリジン−２−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−２−イルプロピルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−モルホリノプロピルアミノ、４−モルホリノブチルアミノ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチルアミノ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピルアミノ、２−ピペリジノエチルアミノ、３−ピペリジノプロピルアミノ、４−ピペリジノブチルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−３−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−３−イルエチルアミノ、ピペリジン−４−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−４−イルエチルアミノ、２−ホモピペリジン−１−イルエチルアミノ、３−ホモピペリジン−１−イルプロピルアミノ、２−ピペラジン−１−イルエチルアミノ、３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ、４−ピペラジン−１−イルブチルアミノ、２−ホモピペラジン−１−イルエチルアミノ又は３−ホモピペラジン−１−イルプロピルアミノから選択され、
及び、Ｒ１上の置換基内のいずれのフェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一か又は異なっていてもよい、１つ又は２つの置換基を有していてもよく、及びＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル又は３−ピペラジン−１−イルプロピル（置換基の最後の８つは各々、フルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される、同一か又は異なっていてもよい、１つ又は２つの置換基を有していてもよい）でＮ−置換されていてもよく、
及び、Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基は、１つ又は２つのオキソ置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ１置換基内のいずれのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、各々の前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一つ又はそれより多くのフルオロ、クロロ又はメチル基、又は、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、アセトアミド及びＮ−メチルアセトアミドから選択される置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ１置換基内のいずれの（２〜６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の鎖内への挿入により分離されていてもよい；
（ｈ）ｐは２であり、及びＲ１基は６位及び７位に位置し、及び同一か又は異なっていてもよいＲ１基は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
及び、Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一か又は異なっていてもよい、１つ又は２つの置換基を有していてもよく、及びＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルでＮ−置換されていてもよく、
及び、Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基は、１つ又は２つのオキソ置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ１置換基内のいずれのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、各々の前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一つ又はそれより多くのクロロ基、又は、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ１置換基内のいずれの（２〜６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の鎖内への挿入により分離されていてもよい；
（ｉ）ｐは２であり、及びＲ１基は６位及び７位に位置し、及び同一か又は異なっていてもよいＲ１基は、ヒドロキシ、アミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、３−ピペリジニルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
及び、Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一か又は異なっていてもよい、１つ又は２つの置換基を有していてもよく、及びＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルでＮ−置換されていてもよく、
及び、Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基は、１つ又は２つのオキソ置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ１置換基内のいずれのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、各々の前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一つ又はそれより多くのクロロ基、又は、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ１置換基内のいずれの（２〜６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の鎖内への挿入により分離されていてもよい；
（ｊ）ｐは２であり、及びＲ１基は６位及び７位に位置し、及び６位のＲ１基は、シアノ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル及びピペラジン−１−イルカルボニルから選択され、及び７位のＲ１基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
及び、Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一か又は異なっていてもよい、１つ又は２つの置換基を有していてもよく、及びＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルでＮ−置換されていてもよく、
及び、Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基は、１つ又は２つのオキソ置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ１置換基内のいずれのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、各々の前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一つ又はそれより多くのクロロ基、又は、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される置換基を有していてもよい；
（ｋ）ｑは０である；
（ｌ）ｑは１又は２であり、及び同一か又は異なっていてもよい各Ｒ２基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ，ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択される；
（ｍ）ｑは１又は２であり、及び同一か又は異なっていてもよい各Ｒ２基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノから選択される；
（ｎ）ｑは１又は２であり、及び同一か又は異なっていてもよい各Ｒ２基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
（ｏ）ｑは１であり、及び２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）Ｒ２基は（１〜６Ｃ）アルコキシ基である；
（ｐ）ｑは１であり、及び２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）Ｒ２基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択される；
（ｑ）ｑは０であるか、又はｑは１であり、及び２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）Ｒ２基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
（ｒ）ｑは１であり、及び２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）Ｒ２基は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル及びメトキシから選択される；
（ｓ）ｑは１であり、及び２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）Ｒ２基はメトキシ基である；
（ｔ）Ｒ３は水素、メチル又はエチルである；
（ｕ）Ｒ３は水素である；
（ｖ）Ｒ４は水素、メチル、エチル、プロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチル又はＮ−メチルアセトアミドメチルである；
（ｗ）Ｒ４は、水素、メチル又はエチルである；
（ｘ）Ｒ４は、水素である；
（ｙ）Ｒ３及びＲ４は、それらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成する；
（ｚ）Ｒ５は、水素、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル又は３−シアノプロピルである；
（ａａ）Ｒ５は、メチル又はエチルである；
（ｂｂ）Ｒ５は、水素である；
（ｃｃ）環Ａは、６員単環式アリール環、又は、酸素、窒素及び硫黄から選択される３つまでの環ヘテロ原子を有する５又は６員単環式ヘテロアリール環である；
（ｄｄ）環Ａは、フェニル環である；
（ｅｅ）環Ａは、３つまでの窒素ヘテロ原子を有する６員単環式ヘテロアリール環である；
（ｆｆ）環Ａは、酸素、窒素及び硫黄から選択される３つまでの環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環である；
（ｇｇ）環Ａは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル環である；
（ｈｈ）環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル環である；
（ｉｉ）環Ａは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリル環である；
（ｊｊ）環Ａが６員環であり、及び一つ又は二つのＲ６基が存在する場合、一つのＲ６基は３位又は４位に位置する（ＣＯＮ（Ｒ５）基に関して）；
（ｋｋ）環Ａが５員環であり、及び一つ又は二つのＲ６基が存在する場合、一つのＲ６基は３位に位置する（ＣＯＮ（Ｒ５）基に関して）；
（ｌｌ）環Ａは、一つ又は二つのＲ６基を有するフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル環であり、及び１つのＲ６基は３位又は４位に位置する（ＣＯＮ（Ｒ５）基に関して）；
（ｍｍ）環Ａは、一つ又は二つのＲ６基を有するフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリル環であり、及び一つのＲ６基は３位に位置する（ＣＯＮ（Ｒ５）基に関して）；
（ｎｎ）環Ａは、酸素、窒素及び硫黄から選択される３つまでの環ヘテロ原子を有する９又は１０員二環式ヘテロアリール環である；
（ｏｏ）環Ａは、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル又はナフチリジニル環である；
（ｐｐ）ｒは０、１、２又は３であり、及び存在する各Ｒ６基は同一か又は異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ，ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノから選択される；
（ｑｑ）ｒは１又は２であり、及び同一か又は異なっていてもよい各Ｒ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択される；
（ｒｒ）ｒは１であり、及びＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択される；
（ｓｓ）ｒは１、２又は３であり、及び１つのＲ６基は式：
−Ｘ６−Ｒ１５
｛式中、Ｘ６は直接結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ１６）から選択され［式中、Ｒ１６は水素又は（１〜８Ｃ）アルキルである］、及びＲ１５はハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル，ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル又はＮ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキルであり、但し、Ｘ６がＯ又はＮ（Ｒ１６）である場合、Ｘ６及びＲ１５基中のいずれかのヘテロ原子間に少なくとも２つの炭素原子がある｝の基であり、
及び存在するいずれの他のＲ６基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ，ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され、
及び、Ｒ６基内のいずれのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、各々の前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一つ又はそれより多くのハロゲノ又は（１〜８Ｃ）アルキル置換基、及び／又は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノから選択される置換基を有していてもよい；
（ｔｔ）ｒは１、２又は３であり、及び一つのＲ６基は式：
−Ｘ７−Ｑ３
｛式中、Ｘ７は直接結合であるか又はＯ、Ｎ（Ｒ１７）、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ及びＣ（Ｒ１７）２Ｏから選択され［式中、各Ｒ１７は、水素又は（１〜８Ｃ）アルキルである］、及びＱ３は、アリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキルであり、但し、Ｘ７がＯ、Ｎ（Ｒ１７）、ＣＯＮ（Ｒ１７）又はＣ（Ｒ１７）２Ｏから選択される場合、Ｘ７及びヘテロアリール環中ではないＱ３中のいずれかのヘテロ原子間に少なくとも２つの炭素原子がある｝の基であり、
及び、存在するいずれの他のＲ６基はハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ，ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され、
及び、Ｒ６基内のいずれのアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノから、又は式：
−Ｘ８−Ｒ２０
｛式中、Ｘ８は直接結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ２１）から選択され［式中、Ｒ２１は水素又は（１〜８Ｃ）アルキルである］、及びＲ２０はハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル又はジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜６Ｃ）アルキルである｝の基から選択される、同一か又は異なっていてもよい、１つ、２つ又は３つの置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ６基内のいずれのヘテロシクリル基は、１つ又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ６基内のいずれのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、各々の前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一つ又はそれより多くのハロゲノ又は（１〜８Ｃ）アルキル置換基、及び／又は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノから選択される置換基を有していてもよい；
（ｕｕ）ｒは１、２又は３であり、及び一つのＲ６基は式：
−Ｘ６−Ｒ１５
｛式中、Ｘ６は直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１６）から選択され［式中、Ｒ１６は水素又は（１〜８Ｃ）アルキルである］、及びＲ１５は、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキルであり、但し、Ｘ６がＯ又はＮ（Ｒ１６）である場合、Ｘ６及びＲ１６基中のいずれかのヘテロ原子に少なくとも２つの炭素原子がある｝の基であり、
及び、存在するいずれの他のＲ６基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され、
及び、Ｒ６基内のいずれのアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノから、又は式：
−Ｘ８−Ｒ２０
［式中、Ｘ８は直接結合であり、及びＲ２０は、ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル又はジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキルである］の基から選択される、同一か又は異なっていてもよい、１つ又は２つの置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ６基内のいずれのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、各々の前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上に１つ、２つ又は３つのハロゲノ又は（１〜８Ｃ）アルキル置換基、及び／又は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、（３〜８Ｃ）アルケニル、（３〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ，ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノから選択される置換基を有していてもよい；
（ｖｖ）ｒは１、２又は３であり、及び一つのＲ６基は式：
−Ｘ６−Ｒ１５
｛式中、Ｘ６は直接結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ１６）から選択され［式中、Ｒ１６は水素又は（１〜８Ｃ）アルキルである］、及びＲ１５は、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキルであり、但し、Ｘ６がＯ又はＮ（Ｒ１６）である場合、Ｘ６及びＲ１５基中のいずれかのヘテロ原子間には少なくとも２つの炭素原子がある｝の基であり、
及び、存在するいずれの他のＲ６基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ，ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され、
及び、Ｒ６基内のいずれのアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル及びジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキルから選択される、同一か又は異なっていてもよい、１つ又は２つの置換基を有していてもよい；
（ｗｗ）ｒは１又は２であり、及び一つのＲ６基は式：
−Ｘ６−Ｒ１５
［式中、Ｘ６は直接結合であるか又はＯ、ＮＨ及びＮ（Ｍｅ）から選択され、及びＲ１５はヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、１−シアノ−１−メチルエチル、３−シアノプロピル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノ−１−メチルエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、１−メチルアミノ−１−メチルエチル、３−メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、１−エチルアミノ−１−メチルエチル、３−エチルアミノプロピル、イソプロピルアミノメチル、１−イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、１−ジメチルアミノ−１−メチルエチル、３−ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、２−ピロリジニルエチル、３−ピロリジニルプロピル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、３−（モルホリニル）プロピル、テトラヒドロ−１、４−チアジニルメチル、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）エチル、３−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）プロピル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、３−（ピペリジニル）プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、３−（ピペラジニル）プロピル又はホモピペラジニルメチルであり、但し、Ｘ６がＯ、ＮＨ又はＮ（Ｍｅ）である場合、Ｘ６及びＲ１５基中のいずれかのヘテロ原子間には少なくとも２つの炭素原子がある］の基であり、
及び、Ｒ６基内のいずれのアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミン、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル及び３−ジメチルアミノプロピルから選択される、同一か又は異なっていてもよい、１つ又は２つの置換基を有していてもよく、
及び、存在するいずれの他のＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
（ｘｘ）ｒは１又は２であり、及び第一のＲ６基は式：
−Ｘ６−Ｒ１５
［式中、Ｘ６は直接結合であるか又はＯであり、及びＲ１５は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、１−エチルアミノ−１−メチルエチル、３−エチルアミノプロピル、イソプロピルアミノメチル、１−イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、３−（ピロリジニル）プロピル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、３−（モルホリニル）プロピル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、３−（ピペリジニル）プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、３−（ピペラジニル）プロピル又はホモピペラジニルメチルであり、但し、Ｘ６がＯである場合、Ｘ６及びＲ１５基中のいずれかのヘテロ原子間には、少なくとも２つの炭素原子がある］の基であり、
及び、Ｒ６基内のいずれのアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を有していてもよく、及びＲ６基内のいずれのこうしたアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択されるさらなる置換基を有していてもよく、
及び、存在するいずれの第二のＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
（ｙｙ）ｒは１又は２であり、及び第一のＲ６基は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、１−イソプロピルアミノエチル、２−イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル及びホモピペラジニルメチルから選択され、
及び、Ｒ６基内のいずれのアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を有していてもよく、及びＲ６基内のいずれのこうしたアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択されるさらなる置換基を有していてもよく、
及び存在するいずれの第二のＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
（ｚｚ）ｒは１又は２であり、及び第一のＲ６基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アセチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、２−ヒドロキシエチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、フリルメチルアミノメチル、ピロリルメチルアミノメチル、ピリジルメチルアミノメチル、フェニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル及びホモピペラジニルメチルから選択され、
及び、Ｒ６基内のいずれのアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、シアノメチルアミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択される置換基を有していてもよく、
及び、存在するいずれの第二のＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
（ａａａ）ｒは１であり、及びＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択される；
（ｂｂｂ）二つのＲ６基は一緒になって、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２ＯＣ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２及びＣ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２［式中、Ｒ１８及びＲ１９の各々は水素、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル又は（２〜８Ｃ）アルキニルである］から選択される、環Ａ上の隣接する環位置にわたる二価の基を形成する；
（ｃｃｃ）二つのＲ６基は一緒になって、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１８）２ＯＣ（Ｒ１８）２、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２及びＣ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２［式中、Ｒ１８及びＲ１９の各々は水素、メチルエチル又はプロピルである］から選択される、環Ａ上の隣接する環位置にわたる二価の基を形成する；
（ｄｄｄ）二つのＲ６基は一緒になって、ＯＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２及びＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から選択される、環Ａ上の隣接する環位置にわたる二価の基を形成する；
（ｅｅｅ）二つのＲ６基は一緒になって、ＯＣＨ２Ｏ及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される、環Ａ上の隣接する環位置にわたる二価の基を形成する；
（ｆｆｆ）ｐは０であるか又はｐは１又は２であり、及びＲ１基は６位及び／又は７位に位置し、そしてハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜６Ｃ）アルキニルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ，ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され、
及び、ｑは１であり、及びＲ２基は２位に位置し（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）、そしてハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択される；
（ｇｇｇ）ｐは０であるか、又はｐは１又は２であり、及びＲ１基は６位及び／又は７位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、
及び、ｑは１であり、及び２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）Ｒ２基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択される；
（ｈｈｈ）ｐは０であるか、又はｐは１又は２であり、及びＲ１基は６位及び／又は７位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、及びｑは１であり、及び２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）Ｒ２基は、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択される；及び
（ｉｉｉ）ｐは０であるか、又はｐは１又は２であり、及びＲ１基は６位及び／又は７位に位置し、そしてフルオロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、及びｑは１であり、及び２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）Ｒ２基は、メトキシ及びエトキシから選択される。
本発明の特定の化合物は式Ｉ、式中：
Ｘ１はＯであり；
ｐは２であり、及びＲ１基は６位及び７位に位置し、及び６位のＲ１基は、シアノ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル及びピペラジン−１−イルカルボニルから選択され、及び７位のＲ１基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
及び、Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一か又は異なっていてもよい、１つ又は２つの置換基を有していてもよく、及びＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルでＮ−置換されていてもよく、
及び、Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基は、１つ又は２つのオキソ置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ１置換基内のいずれのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、各々の前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上に一つ又はそれより多くのクロロ基又はヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される置換基を有していてもよく；
ｑは０であるか、又はｑは１であり及び２位に位置するＲ２基（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）はフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され；
Ｒ３及びＲ４の各々は水素であり；
Ｒ５は、水素、メチル又はエチルであり；
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル環であり；
及び、ｒは０であるか又はｒは１又は２であり、及び一つのＲ６基は３位又は４位に位置し（ＣＯＮ（Ｒ５）基に関して）、及び、同一か又は異なっていてもよい、各Ｒ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され、
又はｒは１又は２であり、及び一つのＲ６基は３位又は４位に位置し（ＣＯＮ（Ｒ５）基に関して）、そして式：
−Ｘ６−Ｒ１５
［式中、Ｘ６は直接結合又はＯであり、及びＲ１５は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、１−エチルアミノ−１−メチルエチル、３−エチルアミノプロピル、イソプロピルアミノメチル、１−イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、３−（ピロリジニル）プロピル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、３−（モルホリニル）プロピル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、３−（ピペリジニル）プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、３−（ピペラジニル）プロピル又はホモピペラジニルメチルであり、但し、Ｘ６がＯである場合、Ｘ６及びＲ１５基中のいずれかのヘテロ原子間には少なくとも２つの炭素原子がある］の基であり、
及び、Ｒ６基内のいずれのアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を有していてもよく、及びＲ６基内のいずれのこうしたアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択されるさらなる置換基を有していてもよく、
及び、存在するいずれかの第二のＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
のキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩である。
本発明の特定の化合物は式Ｉ、式中：
Ｘ１はＯであり；
ｐは２であり、及び第一のＲ１基は６位に位置し、そしてシアノ、カルバモイル、メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、及び第二のＲ１基は７位に位置し、そしてメトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ、３−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−アリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、３−ピリジルメトキシ及び２−シアノピリド−４−イルメトキシから選択され；
ｑは０であるか、又はｑは１であり及び２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）Ｒ２基は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル及びメトキシから選択され；
Ｒ３及びＲ４の各々は水素であり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル環であり；及び
ｒは０であるか、又はｒは１又は２であり、及び一つのＲ６基は３位又は４位に位置し（ＣＯＮ（Ｒ５）基に関して）、及び、同一か又は異なっていてもよい、各Ｒ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され、
又はｒは１又は２であり、及び一つのＲ６基は３位又は４位に位置し（ＣＯＮ（Ｒ５）基に関して）、そしてヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、１−イソプロピルアミノエチル、２−イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル及びピペラジニルメチルから選択され、
及び、Ｒ６基内のいずれのヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を有していてもよく、
及び、存在するいずれかの第二のＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
のキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩である。
本発明のさらに特定の化合物は式Ｉ、式中：
Ｘ１は０であり；
ｐは２であり、及び、同一か又は異なっていてもよいＲ１基は６位及び７位に位置し、そしてシアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ及び２−（２−メトキシエトキシ）エトキシから選択され；
ｑは０であるか、又はｑは１であり及び２位又は３位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）Ｒ２基は、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシであり；
Ｒ３及びＲ４の各々は水素であり；
Ｒ５は、水素、メチル又はエチルであり；
環Ａは、フェニルであり；及び
ｒは１又は２であり、及び第一のＲ６基は３位に位置し（ＣＯＮ（Ｒ５）基に関して）、そしてフルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、アゼチジニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル及びホモピペラジニルメチルから選択され、
及び、存在する第二のＲ６基は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され、
及び、Ｒ６基内のいずれのヘテロシクリル基は、メチル、エチル又はヒドロキシメチル置換基を有していてもよい；
のキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩である。
本発明のさらなる特定の化合物は式Ｉ、式中：
Ｘ１はＯであり；
ｐは２であり、及び第一のＲ１基は、６−シアノ又は６−メトキシ基であり、及び第二のＲ１基は７位に位置し、そしてメトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ及び２−メトキシエトキシから選択され；
ｑは０であるか、又はｑは１であり及びＲ２基はフルオロであり；
Ｒ３及びＲ４の各々は水素であり；
Ｒ５は、水素、メチル又はエチルであり；
環Ａはフェニルであり；及び
ｒは１又は２であり、及び第一のＲ６基は３位に位置し（ＣＯＮ（Ｒ５）基に関して）、そしてフルオロ、クロロ、メトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、アゼチジン−１−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル及びピペラジン−１−イルメチルから選択され、
及び、存在する第二のＲ６基は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され、
及び、Ｒ６基内のいずれかのヘテロシクリル基は、メチル、エチル又はヒドロキシメチル置換基を有していてもよい；
のキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグである。
本発明のさらなる特定の化合物は式Ｉ、式中：
Ｘ１はＯであり；
ｐは２であり、及び同一か又は異なっていてもよいＲ１基は６位及び７位に位置し、そしてシアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ及び２−（２−メトキシエトキシ）エトキシから選択され；
ｑは０であるか、又はｑは１であり及びＲ２基はフルオロ、クロロ、メチル又はメトキシであり；
Ｒ３及びＲ４の各々は水素であり；
Ｒ５は、水素、メチル又はエチルであり；
環Ａは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり；及び
ｒは０、１又は２であり、及び存在する各Ｒ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アセチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル及びピペラジン−１−イルメチルから選択され、
及び、Ｒ６基内のいずれのヘテロシクリル基は、メチル又はエチル置換基を有していてもよい；
のキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩である。
本発明のさらなる特定の化合物は式Ｉ、式中：
Ｘ１はＯであり；
ｐは２であり、及び第一のＲ１基は、６−シアノ又は６−メトキシ基であり、及び第二のＲ１基は７位に位置し、そしてメトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ及び２−メトキシエトキシから選択され；
ｑは０であるか、又はｑは１であり及びＲ２基はフルオロ、クロロ、メチル又はメトキシであり；
Ｒ３及びＲ４の各々は水素であり；
Ｒ５は、水素、メチル又はエチルであり；
環Ａは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル又は４−ピリダジニルであり；及び
ｒは０であるか、又はｒは１又は２であり及び存在するいずれの第一のＲ６基は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ及びピペラジン−１−イルから選択され、及び存在するいずれの第二のＲ６基は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され、
及び、Ｒ６基内のいずれかのヘテロシクリル基は、メチル又はエチル置換基を有していてもよい；
のキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩である。
本発明のさらなる特定の化合物は式Ｉ、式中：
Ｘ１はＯであり；
ｐは２であり、及びＲ１基は、６位及び７位に位置し、及び６位のＲ１基は、シアノ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル及びピペラジン−１−イルカルボニルから選択され、及び７位のＲ１基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一か又は異なっていてもよい、１つ又は２つの置換基を有していてもよく、及びＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルでＮ−置換されていてもよく、
及び、Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基は、１つ又は２つのオキソ置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ１置換基内のいずれのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、各々の前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上に一つ又はそれより多くのクロロ基又はヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される置換基を有していてもよく；
ｑは０であるか、又はｑは１であり及びＲ２基はフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され；
Ｒ３及びＲ４の各々は水素であり；
Ｒ５は、水素、メチル又はエチルであり；
環Ａは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリル環であり；及び
ｒは０であるか、又はｒは１又は２であり及び一つのＲ６基は３位に位置し（ＣＯＮ（Ｒ５）基に関して）、そして同一か又は異なっていてもよい各Ｒ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択され、
又はｒは１又は２であり、及び一つのＲ６基は３位に位置し（ＣＯＮ（Ｒ５）基に関して）、そして式：
−Ｘ６−Ｒ１５
［式中、Ｘ６は直接結合又はＯであり、及びＲ１５は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、１−エチルアミノ−１−メチルエチル、３−エチルアミノプロピル、イソプロピルアミノメチル、１−イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、３−（ピロリジニル）プロピル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、３−（モルホリニル）プロピル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、３−（ピペリジニル）プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、３−（ピペラジニル）プロピル又はホモピペラジニルメチルであり、但し、Ｘ６がＯである場合、Ｘ６及びＲ１５基中のいずれかのヘテロ原子間には少なくとも２つの炭素原子がある］の基であり、
及び、Ｒ６基内のいずれのアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を有していてもよく、及びＲ６基内のいずれのこうしたアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択されるさらなる置換基を有していてもよく、
及び、存在するいずれかの第二のＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
のキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩である。
本発明の特定の化合物は式Ｉ、式中：
Ｘ１はＯであり；
ｐは２であり、及び第一のＲ１基は６位に位置し、そしてシアノ、カルバモイル、メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、及び第二のＲ１基は７位に位置し、そしてメトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ、３−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−アリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、３−ピリジルメトキシ及び２−シアノピリド−４−イルメトキシから選択され；
ｑは０であるか、又はｑは１であり及び２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）Ｒ２基は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル及びメトキシから選択され；
Ｒ３及びＲ４の各々は水素であり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
環Ａは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリル環であり；及び
ｒは０であるか、又はｒは１又は２であり及び一つのＲ６基は３位に位置し（ＣＯＮ（Ｒ５）基に関して）、そして同一か又は異なっていてもよい各Ｒ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択され、
又はｒは１又は２であり、及び一つのＲ６基は３位に位置し（ＣＯＮ（Ｒ５）基に関して）、そしてヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、１−イソプロピルアミノエチル、２−イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル及びピペラジニルメチルから選択され、
及び、Ｒ６基内のいずれのヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を有していてもよく、
及び、存在するいずれの第二のＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
のキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩である。
本発明の特定の化合物は式Ｉ、式中：
Ｘ１はＯであり；
ｐは２であり、及び第一のＲ１基は６位に位置し、そしてシアノ、カルバモイル、メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、及び第二のＲ１基は７位に位置し、そしてメトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ及び２−（２−メトキシエトキシ）エトキシから選択され；
ｑは０であるか、又はｑは１であり及び２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）Ｒ２基は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル及びメトキシから選択され；
Ｒ３及びＲ４の各々は水素であり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
環Ａは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルから選択され；及び
ｒは０、１又は２であり、及び、存在する各Ｒ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択される；
のキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩である。
本発明の特定の化合物は式Ｉ、式中：
Ｘ１はＯであり；
ｐは２であり、及び第一のＲ１基は６位に位置し、そしてシアノ、カルバモイル、メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、及び第二のＲ１基は７位に位置し、そしてメトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ及び２−メトキシエトキシから選択され；
ｑは０であるか、又はｑは１であり及び２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）Ｒ２基は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル及びメトキシから選択され；
Ｒ３及びＲ４の各々は水素であり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
環Ａは、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−チアゾリル、３−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，２，４−オキサジアゾ−ル−５−イル及び１，３，４−オキサジアゾ−ル−５−イルであり；及び
ｒは１又は２であり、及び存在する各Ｒ６基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択される；
のキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩である。
一般に、本発明の以下の化合物定義内に入る化合物は、チロシンキナーゼのＰＤＧＦレセプターファミリーに対して、特にＰＤＧＦβレセプターチロシンキナーゼに対して、ＫＤＲのようなＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼよりも実質的により良好な効力を有する。
本発明のこの側面の特定の新規化合物は、式Ｉのキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩であり、式中：
ｐは０であるか、又はｐは１又は２であり及びＲ１基は６位及び／又は７位に位置し、そしてハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜６Ｃ）アルキニルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され、及び
ｑは１であり、及びＲ２基は２位に位置し（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）、そしてハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され；
及びＸ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６のそれぞれは前に定義したいずれかの意味を有する。
本発明のこの側面のさらなる特定の新規化合物は、式Ｉのキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩であり、式中：
ｐは０であるか、又はｐは１又は２であり及びＲ１基は６位及び／又は７位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、及び
ｑは１であり、及び２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）Ｒ２基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され；
及びＸ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６のそれぞれは前に定義したいずれかの意味を有する。
本発明のこの側面のさらなる特定の新規化合物は、式Ｉのキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩であり、式中：
ｐは０であるか、又はｐは１又は２であり及びＲ１基は６位及び／又は７位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、及び
ｑは１であり、及び２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）Ｒ２基は、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され；
及びＸ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６のそれぞれは前に定義したいずれかの意味を有する。
本発明のこの側面のさらなる特定の新規化合物は、式Ｉのキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩であり、式中：
ｐは０であるか、又はｐは１又は２であり及びＲ１基は６位及び／又は７位に位置し、そしてフルオロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、及び
ｑは１であり、及び２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）Ｒ２基は、メトキシ及びエトキシから選択され；
及びＸ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６のそれぞれは前に定義したいずれかの意味を有する。
本発明のこの側面のさらなる特定の化合物は、式Ｉ：式中、
Ｘ１はＯであり；
ｐは０であるか、又はｐは１又は２であり及びＲ１基は６位及び／又は７位に位置し、そしてハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜６Ｃ）アルキニルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され；
ｑは１であり、及びＲ２基は２位に位置し（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）、そしてハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され；
Ｒ３及びＲ４の各々は水素であり；
Ｒ５は水素であり；
環Ａは、酸素、窒素及び硫黄から選択される３つまでの環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり；及び
ｒは０、１、２又は３であり、及び存在する、同一か又は異なっていてもよい、各Ｒ６基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノから選択される；
のキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩である。
本発明のこの側面のさらなる特定の化合物は式Ｉ：式中、
Ｘ１は０であり；
ｐは０であるか、又はｐは１又は２であり及びＲ１基は６位及び／又は７位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され；
ｑは１であり、及び２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）Ｒ２基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され；
Ｒ３及びＲ４の各々は水素であり；
Ｒ５は水素であり；
環Ａは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリル環であり；及び
ｒは１又は２であり、及び同一か又は異なっていてもよい各Ｒ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択される；
のキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩である。
本発明のこの側面のさらなる特定の化合物は式Ｉ：式中、
Ｘ１はＯであり；
ｐは０であるか、又はｐは１又は２であり及びＲ１基は６位及び／又は７位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され；
ｑは１であり、及び２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）Ｒ２基は、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され；
Ｒ３及びＲ４の各々は水素であり；
Ｒ５は水素であり；
環Ａは、１つ又は２つのＲ６基を有し、及び１つのＲ６基が３位に位置する（ＣＯＮ（Ｒ５）基に関して）、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリル環であり；及び
ｒは１又は２であり、及び同一か又は異なっていてもよい各Ｒ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択される；
のキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩である。
本発明のこの側面のさらなる特定の化合物は式Ｉ：式中、
Ｘ１はＯであり；
ｐは０であるか、又はｐは１又は２であり及びＲ１基は６位及び／又は７位に位置し、そしてフルオロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、
ｑは１であり、及び２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）Ｒ２基は、メトキシ及びエトキシから選択され；
Ｒ３及びＲ４の各々は水素であり；
Ｒ５は水素であり；
環Ａは、１つ又は２つのＲ６基を有し、及び１つのＲ６基が３位に位置する（ＣＯＮ（Ｒ５）基に関して）、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリル環であり；及び
ｒは１又は２であり、及び同一か又は異なっていてもよい各Ｒ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択される；
のキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩である。
本発明のこの側面の特定の化合物は式Ｉ：式中、
Ｘ１はＯであり；
ｐは０であるか、又はｐは１又は２であり及びＲ１基は６位及び／又は７位に位置し、そしてフルオロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、
ｑは１であり、及び２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）Ｒ２基は、メトキシ及びエトキシから選択され；
Ｒ３及びＲ４の各々は水素であり；
Ｒ５は水素であり；
環Ａは、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−チアゾリル、３−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，２，４−オキサジアゾ−ル−５−イル及び１，３，４−オキサジアゾ−ル−５−イルであり；及び
ｒは１又は２であり、及び存在する各Ｒ６基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択される；
のキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩である。
本発明のこの側面のさらなる特定の化合物は式Ｉ：式中、
Ｘ１はＯであり；
ｐは０であるか、又はｐは１又は２であり及びＲ１基は６位及び／又は７位に位置し、そしてフルオロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、
ｑは１であり、及び２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）Ｒ２基はメトキシ基であり；
Ｒ３及びＲ４の各々は水素であり；
Ｒ５は水素であり；
環Ａは、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾ−ル−５−イル及び１，３，４−オキサジアゾ−ル−５−イルであり；及び
ｒは１又は２であり、及び存在する各Ｒ６基は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される；
のキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩である。
本発明のこの側面のさらなる特定の化合物は式Ｉ：式中、
Ｘ１はＯであり；
ｐは０であるか、又はｐは１又は２であり及びＲ１基は６位及び／又は７位に位置し、そしてフルオロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、
ｑは１であり、及び２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）Ｒ２基はメトキシ基であり；
Ｒ３及びＲ４の各々は水素であり；
Ｒ５は水素であり；
環Ａは、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル及び２−チアゾリルであり；及び
ｒは１又は２であり、及び存在する各Ｒ６基は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される；
のキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩である。
本発明の特定の化合物は、例えば、以下に示されている実施例内に開示されている式Ｉのキノリン誘導体である。
例えば、本発明の特定の化合物は、式Ｉのキノリン誘導体：
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
又はそれらの薬学的に許容できる塩である。
本発明のさらなる特定の化合物は：
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［５−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛５−［６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル］−２−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル］−２−［５−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−｛５−［６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド及び
Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−［５−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルアセトアミド；
から選択される式Ｉのキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩である。
本発明のさらなる特定の化合物は：
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−メトキシ−５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−メトキシ−５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［５−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド，
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド，
Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−［３−メトキシ−５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−２−［５−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、及び
Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−［５−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド；
から選択される式Ｉのキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩である。
式Ｉのキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩は、化学的に関連した化合物の製造に応用可能であることが知られているいずれかの方法により製造することができる。こうした方法は、式Ｉのキノリン誘導体を製造するために使用された場合、本発明のさらなる特徴として提供され、及び以下の代表的プロセス変形として例示されており、それにおいて、特に明記しない限り、Ｘ１、ｐ、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６のそれぞれは前に定義したいずれかの意味を有する。必要な出発物質は、有機化学の標準法により得ることができる。こうした出発物質の製造は、以下の代表的方法変形に関連して、及び付随する実施例内に記載されている。もしくは、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技術内で例示される方法と類似の方法により入手可能である。
（ａ）式ＩＩ：
Figure 2009528336
（式中、Ｌは置換可能な基であり、及びいずれかの官能基が必要に応じて保護されていることを除いて、ｐ及びＲ１は前に定義したいずれかの意味を有する）のキノリンと式ＩＩＩ
Figure 2009528336
（式中、いずれかの官能基が必要に応じて保護されていることを除いて、Ｘ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６は、前に定義したいずれかの意味を有する）の２−（２−ピリジル）アセトアミドとの反応、その後、存在するいずれかの保護基は除去される。
反応は、適した酸の存在下又は適した塩基の存在下で都合よく実施される。適した酸は、例えば、無機酸（例えば、塩化水素又は臭化水素のような）である。適した塩基は、例えば、有機アミン塩基（例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミノ、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような）、又は、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）、又は、例えば、アルカリ金属アミド（例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン）、又は、例えば、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）である。
適した置換可能な基Ｌは、例えば、ハロゲノ、アルコキシ、アリロキシ又はスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。反応は、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば、メタノール、エタノ−ル、イソプロパノール又は酢酸エチルのようなアルコール又はエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶剤、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、又は例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在下で都合よく実施される。反応は、例えば、０〜２５０℃の範囲の、好ましくは０〜１２０℃の範囲の温度で都合よく実施される。
典型的には、式ＩＩのキノリンは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒の存在下、都合よくは塩基、例えば、炭酸カリウム又はナトリウムヘキサメチルジシラザンの存在下、例えば、０〜１５０℃の範囲の、好ましくは、例えば、０〜７０℃の範囲の温度で、式ＩＩＩの化合物と反応させることができる。
式Ｉのキノリン誘導体は、この方法から遊離塩基形態で得ることができ、もしくは、式Ｈ−Ｌ（式中、Ｌは前に定義した意味を有する）の酸との塩の形態で得ることができる。塩から遊離塩基形態を得ることが望まれる場合、適した塩基、例えば、有機アミン塩基（例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミノ、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような）、又は、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）で該塩を処理することができる。
保護基は、文献に記載されている又は問題とする基の保護に適切であると当業化学者には公知のいずれかの基から一般に選択することができ、慣用法により導入することができる。保護基は、文献に記載されている又は問題とする保護基の除去に適切であると当業化学者には公知のいずれかの慣用法により除去することができ、こうした方法は、分子中の他の場所の基への障害を最小にして保護基の除去を達成するように選択される。
保護基の具体的な例が、便宜のために与えられており、例えば、低級アルキルでのような「低級」は、それが適用された基は、好ましくは１〜４の炭素原子を有することを意味している。これらの実施例は網羅的ではないことを理解すべきである。保護基の除去についての方法の具体的例が以下に与えられているところにおいて、これらも同様に網羅的ではない。具体的に記述されていない保護基の使用及び脱保護の方法も、もちろん本発明の範囲内である。
カルボキシ保護基は、エステル形成脂肪族又はアリール脂肪族アルコールの又はエステル形成シラノールの残基であることができる（前記アルコール又はシラノールは、好ましくは、１〜２０の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例には、直鎖又は分岐鎖（１〜１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル及びイソブトキシメチル）；低級アシロキシ−低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル及びピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル及び１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリル及びフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；及び（２〜６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリル）が含まれる。カルボキシル保護基の除去について特に適切な方法には、例えば、酸、塩基、金属又は酵素触媒切断が含まれる。
ヒドロキシ保護基の例には、低級アルキル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えば、トリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）及びアリール−低級アルキル（例えば、ベンジル）基が含まれる。
アミノ保護基の例には、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル及び置換ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル及び２，４−ジメトキシベンジル及びトリフェニルメチル）；ジ−４−アニシルメチル及びフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）及びベンジリデン及び置換ベンジリデン基が含まれる。
ヒドロキシ保護基及びアミノ保護基の適切な除去方法には、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基についての酸、塩基、金属又は酵素触媒加水分解、ベンジルのような基についての水素化、及び２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基についての光分解が含まれる。
読者は、反応条件及び試薬についての一般的ガイダンスは、１９９２年にJohn Wiley & Sons により出版された、J. March によるAdvanced Organic Chemistry, 第４版を、保護基についての一般的ガイダンスは、またJohn Wiley & Son，により出版された、T. Green et al.によるProtective Groups in Organic Synthesis，第２版を参照されたい。
式ＩＩのキノリン出発物質は、国際特許出願ＷＯ９８／１３３５０及びＷＯ０２／１２２２６に開示されているような慣用的製法により得ることができる。例えば、式ＩＶ：
Figure 2009528336
（式中、いずれかの官能基が必要に応じて保護されていることを除いて、ｐ及びＲ１は前に定義したいずれかの意味を有する）の１，４−ジヒドロキノリン−４−オンを、塩化チエニル、塩化ホスホリル又は四塩化炭素及びトリフェニルホスフィンの混合物のようなハロゲン化剤と反応させることができ、その後、存在する保護基が除去される。
そのようにして得られた４−クロロキノリンは、必要なら、炭酸カリウムのような適した塩基の存在下、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適した溶媒の存在下で、ペンタフルオロフェノールとの反応により４−ペンタフルオロフェノキシキノリンに変換することができる。
式ＩＩＩの２−（２−ピリジル）アセトアミド出発物質は慣用的製法により得ることができる。例えば、式Ｖ：
Figure 2009528336
の酢酸又はそれらの反応性誘導体（式中、Ｘ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、いずれかの官能基が必要に応じて保護されていることを除いて、前に定義したいずれかの意味を有する）を、式ＶＩ：
Figure 2009528336
（式中、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６は、いずれかの官能基が必要に応じて保護されていることを除いて、前に定義したいずれかの意味を有する）のアミンと反応させることができ、その後、存在する保護基が除去される。
式Ｖの酢酸の適した反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化アシル、例えば、該酸と無機酸塩化物（例えば、塩化チエニル）との反応により形成される塩化アシル；混合無水物、例えば、該酸とイソブチルクロロホルメートのようなクロロホルメートとの反応により形成される無水物；活性エステル、例えば、該酸と、ペンタフルオロフェノールのようなフェノールとの、ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテートのようなエステルとの、又はメタノール、エタノ−ル、イソプロパノール、ブタノール又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなアルコールとの反応により形成されるエステル；アシルアジド、例えば、該酸とジフェニルホスホリルアジドのようなアジドとの反応により形成されるアジド；アシルシアニド、該酸とジエチルホスホリルシアニドのようなシアン化物との反応により形成されるシアン化物；又は該酸と、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミドとの、又は２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）又は２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートのようなウロニウム化合物との反応の生成物である。
反応は適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば、メタノール、エタノ−ル、イソプロパノール又は酢酸エチルのようなアルコール又はエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶剤、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒の存在下で都合よく実施される。好都合なことに、該反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在下で都合よく実施される。該反応は、例えば、０〜１２０℃の範囲の温度で、好ましくは、外界温度で又は付近で都合よく実施される。
式Ｖの酢酸誘導体及び式ＶＩのアミンは、以下に示されている実施例に開示されている製法のような慣用的製法により得ることができる。
（ｂ）式ＶＩＩ：
Figure 2009528336
（式中、ｐ、Ｒ１、Ｘ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、いずれかの官能基が必要に応じて保護されていることを除いて、前に定義したいずれかの意味を有する）のキノリン又はそれらの反応性誘導体と、式ＶＩ：
Figure 2009528336
（式中、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６は、いずれかの官能基が必要に応じて保護されていることを除いて、前に定義したいずれかの意味を有する）のアミンとの、都合よくは適した塩基の存在下でのカップリング、その後、存在する保護基が除去される。
適した塩基は、例えば、有機アミン塩基（例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミノ、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような）、又は、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）、又は、例えば、アルカリ金属アミド（例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン）、又は、例えば、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）である。
反応は適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば、メタノール、エタノ−ル、イソプロパノール又は酢酸エチルのようなアルコール又はエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶剤、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒の存在下で都合よく実施される。好都合なことに、該反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在下で都合よく実施される。該反応は、例えば、０〜１２０℃の範囲の温度で、好ましくは、外界温度で又は付近で都合よく実施される。
式ＶＩＩのキノリン誘導体及び式ＶＩのアミンは、以下に示されている実施例に開示されている製法のような慣用的製法により得ることができる。
（ｃ）少なくとも一つのＲ１基が式
Ｑ１−Ｘ２−
［式中、Ｑ１は、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７Ｃ）シクロアルケニル−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキル又はヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキル基又は置換されていてもよいアルキル基であり、及びＸ２は酸素原子である］の基である式Ｉの化合物の製造については、式ＶＩＩＩ：
Figure 2009528336
（式中、ｐ、Ｒ１、Ｘ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６のそれぞれは、いずれかの官能基が必要に応じて保護されていることを除いて、前に定義したいずれかの意味を有する）のキノリンと、いずれかの官能基が必要に応じて保護されている適切なアルコールとの、都合よくは適した脱水剤存在下でのカップリング、その後、存在する保護基が除去される。
適した脱水剤は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミド試薬、又はジエチル又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートのようなアゾ化合物、及びトリフェニルホスフィンのようなホスフィンの混合物である。反応は、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶剤の存在下、例えば、１０〜１５０℃の範囲の温度、好ましくは、外界温度で又は付近で都合よく実施される。
式ＶＩＩＩのキノリン誘導体は、慣用的製法により得ることができる。
（ｄ）Ｒ６基が式＿Ｘ６＿Ｒ１５［式中、Ｘ６は前に定義したいずれかの意味を有し、及びＲ１５はアミノ置換（１〜６Ｃ）アルキル基（ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル又は４−メチルピペラジン−１−イルメチル基のような）である］の基である式Ｉの化合物の製造については、式Ｉ［式中、Ｒ６基は式＿Ｘ６＿Ｒ１５（式中、Ｒ１５はハロゲノ置換（１〜６Ｃ）アルキル基である）の基である］の化合物と、適切なアミン又は窒素含有ヘテロシクリル化合物との、都合よくは前に定義した適切な塩基存在下での反応。
反応は、前に定義した適した不活性溶媒又は希釈剤の存在下、例えば、１０〜１８０℃の範囲の、都合よくは２０〜１２０℃の範囲で、より好都合には、外界温度で又は付近で都合よく実施される。
Ｒ６基が式＿Ｘ６＿Ｒ１５［式中、Ｒ１５はハロゲノ置換（１〜６Ｃ）アルキル基である］の基である式Ｉの化合物は、前に記載した代表的方法変形（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）のいずれかにより得ることができる。
（ｅ）Ｒ６基が式＿Ｘ６＿Ｒ１５［式中、Ｘ６は前に定義したいずれかの意味を有し、及びＲ１５はアミノ置換（１〜６Ｃ）アルキル基（メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル又は２−ヒドロキシエチルアミノメチル基のような）である］の基である式Ｉの化合物の製造については、式Ｉ［式中、Ｒ６基は式＿Ｘ６＿Ｒ１５（式中、Ｒ１５はホルミル又は（２〜６Ｃ）アルカノイル基である）である］の化合物の還元的アミノ化。
還元的アミノ化反応に適した還元剤は、水素化物還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウムのようなアルカリ金属水素化アルミニウム又は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属である。反応は、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば、水素化リチウムアルミニウムのようなより強力な還元剤に対してはテトラヒドロフラン及びジエチルエーテル、及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムのようなあまり強力ではない還元剤に対しては、例えば、塩化メチレン又はメタノール及びエタノ−ルのようなプロトン性溶媒中で都合よく実施される。反応は、例えば、１０〜８０℃の範囲の温度で、都合よくは外界温度で又は付近で実施される。
Ｒ６基が−Ｘ６−Ｒ１５（式中、Ｒ１５はホルミル又は（２〜６Ｃ）アルカノイル基である）の基である式Ｉの化合物は、前に記載した代表的方法変形（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）のいずれかの慣用的応用により得ることができる。
（ｆ）Ｒ５が（１〜８Ｃ）アルキル基である式Ｉの化合物の製造については、Ｒ５が水素である式Ｉの化合物の、都合よくは前に定義した適した塩基の存在下、適したアルキル化剤によるアルキル化。
反応は、前に定義した適した不活性溶媒又は希釈剤の存在下、例えば、−１０〜１８０℃の範囲の、都合よくは０〜１００℃の範囲で、より好都合には、外界温度で又は付近で都合よく実施される。
適したアルキル化剤は、（１〜８Ｃ）アルキル基が適した脱離基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メトキシスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基に結合されている化合物である。
（ｇ）Ｒ１がカルボキシ基である式Ｉの化合物の製造のためには、Ｒ１が（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル基である式Ｉの化合物の、都合よくは前に定義した適した塩基の存在下での切断。
（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル基の切断に適切な方法には、例えば、酸、塩基、金属又は酵素触媒加水分解が含まれる。反応は、前に定義した適した不活性溶媒又は希釈剤の存在下、例えば、−１０〜１００℃の範囲の温度で、都合よくは外界温度で又は付近で実施される。例えば、塩基触媒切断は、メタノールのようなアルコール中、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物を使用し、外界温度で達成することができる。
式Ｉのキノリン誘導体の薬学的に許容できる塩、例えば、酸付加塩が必要とされる場合、それは、例えば、前記キノリン誘導体と適した酸との反応により得ることができる。
式Ｉのキノリン誘導体の薬学的に許容できるプロドラッグが必要とされる場合、それは慣用的製法を使用して得ることができる。例えば、式Ｉのキノリン誘導体のインビボ切断可能エステルは、例えば、カルボキシ基を有する式Ｉの化合物と薬学的に許容できるアルコールとの反応により、又はヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物と薬学的に許容できるカルボン酸との反応により得ることができる。例えば、式Ｉのキノリン誘導体のインビボ切断可能アミドは、例えば、カルボキシ基を有する式Ｉの化合物と薬学的に許容できるアミンとの反応により、又はアミン基を有する式Ｉの化合物と薬学的に許容できるカルボン酸との反応により得ることができる。
本明細書で定義した多くの中間体は新規であり、それらは本発明のさらなる特徴として提供される。例えば、式ＩＩＩ、ＶＩ及びＶＩＩの化合物の多くの化合物は新規化合物である。
生物学的アッセイ
以下のアッセイが、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ及びＫＤＲチロシンキナーゼ酵素の阻害剤としての、ＭＧ６３骨肉腫細胞中で発現されたＰＤＧＦＲのリン酸化のインビトロ阻害剤としての、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）中で発現されたＫＤＲのリン酸化のインビトロ阻害剤としての、ＭＧ６３骨肉腫細胞の増殖のインビトロ阻害剤としての、ＨＵＶＥＣの増殖のインビトロ阻害剤としての、及びＣａＬｕ６及びＣｏｌｏ２０５のようなヒト腫瘍組織の異種移植片のヌードマウスにおける増殖のインビボ阻害剤としての、本発明の化合物の効果を測定するために使用することが可能である。
（ａ）インビトロ酵素アッセイ
チロシンキナーゼ酵素ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ及びＫＤＲによるチロシン含有ポリペプチド基質のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を、慣用的ＥＬＩＳＡアッセイを使用して評価した。
ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ又はＫＤＲレセプター細胞質ドメインをコードするＤＮＡは全遺伝子合成（International Biotechnology Lab., 1987, 5(3), 19-25 ）又はクローニングにより得ることができる。ＤＮＡ断片は適した発現系で発現することができ、チロシンキナーゼ活性を有するポリペプチドを得た。例えば、昆虫細胞中での組換えタンパク質の発現により得たＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ及びＫＤＲレセプター細胞質ドメインは、固有のチロシンキナーゼ活性を示すことを示すことが可能である。ＶＥＧＦレセプターＫＤＲ（Genbank Accession No. L04947）の場合、メチオニン８０６から始まり及び終止コドンを含んでいる細胞質ドメインのほとんどをコードするＤＮＡ断片を、バキュロウイルス中間転移配置（transplacement）ベクター［例えば、ｐＡｃＹＭ１（The baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L.A. King and R. D. Possee, Chapman and Hall, 1992）又はｐＡｃ３６０又はｐＢｌｕｅＢａｃＨｉｓ（Invitrogen Corporation から入手可能）］内にクローン化することができる。
この組換え構築物は、ウイルスＤＮＡ（例えば、Pharmingen BaculoGold）と昆虫細胞［例えば、スポドプテラ・フルギペルダ２１（Ｓｆ２１）又はスポドプテラ・フルギペルダ９（Ｓｆ９）］内に共トランスフェクトすることができ、組換えバキュロウイルスを製造することができる。組換えＤＮＡ分子の組立及び組換えバキュロウイルスの製造及び使用のための方法の詳細は、標準テキスト、例えば、Sambrook et al., 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press及びO'Reilly et al., 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co, New York、に見ることができる。
発現については、Ｓｆ９細胞を純粋プラークＫＤＲ組換えウイルスで感染させ、４８時間後に回収した。回収した細胞を、１０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．４緩衝液、１３８ｍＭ塩化ナトリウム及び２．７ｍＭ塩化カリウム含有氷冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、そして１千万細胞当たり１ｍｌの細胞希釈液を使用し、２０ｍＭヘペスｐＨ７．５緩衝液、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１０％ｖ／ｖグリセロール、１％ｖ／ｖトリトンＸ１００、１．５ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭエチレングリコール−ビス（βアミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）及び１ｍＭＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオリド）［ＰＭＳＦは、新しく調製した１００ｍＭメタノール溶液から使用直前に加えた］を含んでなる氷冷細胞希釈液に再懸濁した。懸濁液は４℃、１３，０００ｒｐｍで１０分遠心した。上清（保存酵素溶液）をとり、分注して−７０℃で保存した。
基質溶液［ポリアミノ酸Ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｔｙｒ）６：３：１（Sigma-Aldrich Company Ltd.,Poole,Dorset; カタログ番号 P3899 ）リン酸緩衝生理食塩水液（ＰＢＳ）の２μｇ／ｍｌ溶液を１００μｌ］をいくつかのＮｕｎｃ９６−ウェルＭａｘｉＳｏｒｐ免疫プレート（Nunc、Roskilde、Denmark; カタログ番号439454）の各ウェルに加え、プレートを封じ、そして４℃で１６時間保存した。過剰の基質溶液を廃棄し、ウェルを０．０５％ｖ／ｖ Ｔｗｅｅｎ２０含有ＰＢＳ（ＰＢＳＴ；３００μｌ／ウェル）及びヘペスｐＨ７．４緩衝液（５０ｍＭ、３００μｌ／ウェル）ｘ２回の順で洗浄した後、ブロット乾燥する。
各試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、１０％ＤＭＳＯの蒸留水溶液で希釈して一連の希釈液（４０μＭ〜０．００１２μＭ）とした。試験化合物の各希釈液の一定分量（２５μｌ）を洗浄アッセイプレート中のウェルに移した。「最大」対照ウェルは、化合物の代わりに希釈ＤＭＳＯを含んでいた。アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）含有塩化マグネシウム水溶液（４０ｍＭ）の一定分量（２５μｌ）を、ＡＴＰなしの塩化マグネシウム液を含む「ブランク」対照ウェルを除いたすべての試験ウェルに加えた。ＰＤＧＦＲα酵素に対しては、１４μＭのＡＴＰ濃度を使用し；ＰＤＧＦＲβ酵素に対しては、２．８μＭのＡＴＰ濃度を使用し、及びＫＤＲ酵素に対しては、８μＭのＡＴＰ濃度を使用した。
Ｓｆ９昆虫細胞中で発現された活性ヒトＰＤＧＦＲα及びＰＤＧＦＲβ組換え酵素は、Upstate Biotechnology Inc.、Milton Keynes,UK（ＰＤＧＦＲαについては製品14-467、ＰＤＧＦＲβについては製品14-463）から入手した。活性ヒトＫＤＲ組換え酵素は、上記のようにＳｆ９昆虫細胞内で発現した。
各キナーゼ酵素を使用直前に、１００ｍＭヘペスｐＨ７．４緩衝液、０．１ｍＭバナジン酸ナトリウム、０．１％トリトンＸ−１００及び０．２ｍＭジチオスレイトールを含んでなる酵素希釈液で希釈した。新しく希釈した酵素の一定分量（５０μｌ）を各ウェルに加え、プレートを外界温度で２０分攪拌した。各ウェル中の溶液を廃棄し、ウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。マウスＩｇＧ抗ホスホチロシン抗体（Upstate Biotechnology Inc.；製品05-321；１００μｌ）を０．５％ｗ／ｖウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）含有ＰＢＳＴで１：３６６７に希釈し、一定分量を各ウェルに加えた。プレートを外界温度で１．５時間攪拌した。上清液を廃棄し、各ウェルをＰＢＳＴ（ｘ２）で洗浄した。西洋わさびペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合ヒツジ抗マウスＩｇ抗体（Amersham Pharmacia Biotech, Chalfont St Giles, Buckinghamshire, UK; カタログ番号 NXA 931;１００μｌ）を、０．５％ｗ／ｖＢＳＡ含有ＰＢＳＴで１：５５０に希釈し、各ウェルに加えた。プレートを外界温度で１．５時間攪拌した。上清液を廃棄し、各ウェルをＰＢＳＴ（ｘ２）で洗浄した。過ホウ酸ナトリウム（ＰＣＳＢ）カプセル（Sigma-Aldrich Company Ltd., Poole, Dorset, UK; カタログ番号.P4922）を蒸留水（１００ｍｌ）に溶解し、０．０３％過ホウ酸ナトリウム含有リン酸−クエン酸ｐＨ５緩衝液（５０ｍＭ）を作製した。この緩衝液の一定分量（５０ｍｌ）を２，２’−アジノビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ; Roche Diagnostics Ltd., Lewes, East Sussex, UK; カタログ番号 1204 521）の５０ｍｇ錠剤と混合した。生じた溶液の一定分量（１００μｌ）を各ウェルに加えた。プレートを、プレート読み取り分光光度計を使用して４０５ｎｍで測定し、およそ１．０であった「最大」対照ウェルの光学密度値になるまで、外界温度で約２０分攪拌した。「ブランク」（ＡＴＰなし）及び「最大」（化合物なし）対照値を、酵素活性の５０％阻害を与えた試験化合物の希釈範囲を決定するために使用した。
（ｂ）インビトロ ホスホ−Ｔｙｒ７５１ ＰＤＧＦＲβ ＥＬＩＳＡアッセイ
このアッセイは慣用的ＥＬＩＳＡ法を使用し、ＰＤＧＦＲβ中のチロシンのリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。
ＭＧ６３骨肉腫細胞株［American Type Culture Collection (ATCC) CCL 1427]を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ;Sigma-Aldrich; カタログ番号. F7524）及び２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Invitrogen Ltd., Paisley, UK; カタログ番号. 25030-024）含有ダルベッコ改良イーグル増殖培地（ＤＭＥＭ; Sigma-Aldrich; カタログ番号 D6546）中、３７℃、７．５％ＣＯ２でルーチン的に維持した。
本アッセイに対しては、トリプシン／エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）混合物(Invitrogen Ltd.; カタログ番号 15400-054)を使用して細胞を培養フラスコから剥がし、１％活性炭処理ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）(Sigma-Aldrich; カタログ番号F7524、デキストラン被覆活性炭で連続的に撹拌しながら５５℃にて３０分処理し、続いて遠心分離により活性炭を除去し、そして滅菌濾過した)及び２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Invitrogen Ltd., カタログ番号25030-024）を含有し、フェノールレッドが除かれたＤＭＥＭ(Sigma-Aldrich; カタログ番号D5921)を含んでなる試験培地に再懸濁し、１ｍｌ当たり６ｘ１０４細胞とした。一定分量（１００μｌ）を透明９６ウェル組織培養プレート（Corning Life Sciences, Koolhovenlaan, The Netherlands; カタログ番号3595）のカラム２〜１２（カラム１を除いて）及び列Ｂ〜Ｇ（列Ａ及びＨを除いて）の各ウェルに播種し、ウェル当たり約６０００細胞の密度とした。エッジ効果を最小にするため、培養培地の一定分量（１００μｌ）を外側のウェルに加えた。細胞を３７℃、７．５％ＣＯ２で一晩インキュベートして、細胞をウェルに接着させた。
試験化合物は１０ｍＭ保存ＤＭＳＯ溶液として調製し、ＤＭＳＯで必要に応じて連続的に希釈し、さまざまな濃度を得た。各化合物濃度の一定分量（３μｌ）を試験培地（３００μｌ）に加えて第二の希釈範囲を作りだした。生じた化合物濃度液の各々の一定分量（１６μｌ）を各ウェル中の細胞に加えた。「最大」対照細胞は、ＤＭＳＯ希釈液と試験培地のみを受けた。「最小」対照細胞は、基準ＰＤＧＦＲ阻害剤（１６μｌ）を受けた。細胞を３７℃、７．５％ＣＯ２で９０分インキュベートした。
得られた細胞は、以下の手順を使用してＰＤＧＦＢＢで刺激した。ＰＤＧＦＢＢの凍結乾燥粉末（Sigma-Aldrich; カタログ番号P4306）を滅菌水と混合し、１０μｇ／ｍｌのＰＤＧＦＢＢ保存溶液を作製した。この保存溶液を試験培地に希釈して、１８２ｎｇ／ｍｌ ＰＤＧＦＢＢ溶液を作製した。それらの一定分量（４４μｌ）を化合物処理細胞及び「最大」対照細胞に加えた。「最小」対照細胞は培養液のみを受けた。細胞を３７℃、７．５％ＣＯ２で５分インキュベートした。ウェルから溶液を除去し、６０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩（トリス−ＨＣｌ）、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ｖ／ｖ Ｉｇｅｐａｌ ＣＡ−６３０、０．２５％デオキシコール酸ナトリウム、１％ｖ／ｖホスファターゼ阻害剤カクテル１ Ｐ２８５０、１％ホスファターゼ阻害剤カクテル２ Ｐ５７２６及び０．５％ｖ／ｖプロテアーゼ阻害剤カクテルＰ８３４０（すべての化学薬品及び阻害剤カクテルはSigma-Aldrich Company Ltd. から入手可能である）を含んでなるＲＩＰＡ緩衝液の１２０μｌ／ウェルの添加により細胞を溶解した。生じた組織培養プレートは、外界温度で５分振盪して、完全な溶解を確実にし、必要とするまで−２０℃で凍結した。
MaxiSorp ＥＬＩＳＡプレート（Nunc; カタログ番号439454）を、ＰＤＧＦβ抗体（R&D Systems, Abingdon, Oxfordshire, UK; カタログ番号AF385、１００μｌのＰＢＳで１００μｌ／ｍｌの最終濃度とする凍結乾燥された抗体を含んでなる）で被覆した。抗体を炭酸塩−炭酸水素塩緩衝液（Sigma-Aldrich; カタログ番号.C3041;１カプセルを１００ｍｌ蒸留水に溶解した）に１：４０で希釈し、２．５μｇ／ｍｌ溶液を得た。一定分量（５０μｌ）を各ウェルに加え、そして、プレートを４℃で１６時間放置した。ウェルを、ウェル当たり３００μｌのＰＢＳＴで５回（各回１分浸漬）洗浄した。ウェルを５０μｌの３％ＢＳＡ含有ＰＢＳＴを用い、外界温度で１時間処理し、その後、ウェル当たり３００μｌのＰＢＳＴで２回洗浄した。
凍結細胞溶解物を含む組織培養プレートを０℃まで温めた。ＭＧ６３細胞溶解物の一定分量（５０μｌ）をＥＬＩＳＡプレートに加えた。各サンプルは、別々のプレートへ二重に加えた。ＥＬＩＳＡプレートを外界温度で２時間攪拌した。ウェルは、ウェル当たり３００μｌのＰＢＳＴで２回洗浄した。ホスホＰＤＧＦＲβ抗体（Cell Signaling Technology, Beverley, MA, USA; カタログ番号 3161）の１：１０００希釈液を１％ＢＳＡ含有ＰＢＳＴで作製した。抗体溶液の一定分量（５０μｌ）を各ウェルに加えた。プレートを外界温度で１時間攪拌した。プレートをウェル当たり３００μｌのＰＢＳＴで２回洗浄した。抗ウサギ西洋わさびペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体（Cell Signaling Technology; カタログ番号 7074）の１：２０００希釈液を１％ＢＳＡ含有ＰＢＳＴで作製した。生じた希釈液の一定分量（５０μｌ）を各ウェルに加え、プレートを外界温度で１時間攪拌した。プレートをウェル当たり３００μｌのＰＢＳＴで５回洗浄した。化学発光基質を製造元の説明書に従って作製した（Pierce Biotechnology Inc., Rockford IL, USA; カタログ番号. 34080）。化学発光基質溶液の一定分量（５０μｌ）を各ウェルに加え、プレートを２分攪拌し、発光をSpectraFluor Plus プレートリーダー（Tecan UK Ltd., Reading, Berkshire, UK）で読み取った。各化合物の分析は、各試験サンプルについて「総抗体」プレート読み取り値に対する「ホスホ抗体」プレート読み取り値の比を決定すること、及びこれらの比をプロットして各試験化合物のＩＣ５０値を決定することにより完了した。
（ｃ）インビトロ ホスホ−ＫＤＲ ＥＬＩＳＡアッセイ
このアッセイは、慣用的ＥＬＩＳＡ法を使用し、ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）中のチロシンのリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。
ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ；PromoCell）を、Ｌ−グルタミン（Sigma カタログ番号. G3126；０．８４８ｇ）含有ＭＣＤＢ １３１（Gibco カタログ番号 10372-019；５００ｍｌ）、１％ペニシリン ストレプトマイシン（Gibco カタログ番号 15140-122）及びウシ胎仔血清（PAA Laboratories カタログ番号 A15-043 ；５０ｍｌ）を含んでなる「増殖培地」中、３７℃、７．５％ＣＯ２でルーチン的にインキュベートした。
本アッセイに対しては、トリプシン／エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）混合物(Invitrogen Ltd.; カタログ番号 15400-054)を使用して細胞を培養フラスコから剥がし、Ｌ−グルタミン（０．８４８ｇ）含有ＭＣＤＢ１３１（５００ｍｌ）、１％ペニシリン ストレプトマイシン及びウシ胎児血清（１０ｍｌ）を含んでなる「試験培地」に再懸濁した。一定分量（１ｍｌ）を、２４ウェル組織培養プレート（Corning Life Sciences; カタログ番号 3527）の各ウェル内に播種し、ウェル当たりおよそ３．５ｘ１０４細胞の密度とした。細胞を３７℃、７．５％ＣＯ２で一晩インキュベートして、細胞をウェル表面に接着させた。次の朝、アッセイ培地をデカントし、Ｌ−グルタミン（０．８４８ｇ）含有ＭＣＤＢ１３１（５００ｍｌ）及び１％ペニシリンストレプトマイシンを含んでなる「無血清培地」の一定分量（０．５ｍｌ）を各ウェルに加えた。プレートを３７℃で２．５時間インキュベートした。
試験化合物は１０ｍＭ保存ＤＭＳＯ溶液として調製し、ＤＭＳＯで必要に応じて連続的に希釈した。試験化合物の各濃度の一定分量（３μｌ）を「無血清培地」（３００μｌ）で希釈した。生じた化合物濃度液の各々の一定分量（５０μｌ）を各ウェル中の細胞に加えた。「最大」対照細胞はＤＭＳＯの希釈のみを行い、一方、「最小」対照は、１μＭの最終濃度を与える基準ＫＤＲ阻害剤を受けた。細胞を３７℃、７．５％ＣＯ２で９０分インキュベートした。
得られた細胞は、以下の手順を使用してＶＥＧＦで刺激した。ＶＥＧＦの凍結乾燥粉末（Sigma-Aldrich; カタログ番号 V7259）を０．１％濾過滅菌ＢＳＡ含有ＰＢＳ（０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳ）で希釈して１０μｇ／ｍｌのＶＥＧＦ保存溶液とした。この保存溶液の「無血清培地」での希釈により１０００ｎｇ／ｍｌのＶＥＧＦ溶液を作製した。それらの一定分量（５０μｌ）を全ウェルに加えた。細胞を３７℃、７．５％ＣＯ２で５分インキュベートした。ウェルから溶液を除去し、６０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ｖ／ｖ Ｉｇｅｐａｌ ＣＡ−６３０、０．２５％デオキシコール酸ナトリウム、１％ｖ／ｖホスファターゼ阻害剤カクテル１ Ｐ２８５０、１％ホスファターゼ阻害剤カクテル２ Ｐ５７２６及び０．５％ｖ／ｖプロテアーゼ阻害剤カクテルＰ８３４０を含んでなるＲＩＰＡ緩衝液の１００μｌ／ウェルの添加により細胞を溶解した。生じた組織培養プレートは、外界温度で５分振盪して、完全な溶解を確実にした後、ドライアイスで凍結させ、必要とするまで−２０℃で保存した。
MaxiSorp ＥＬＩＳＡプレート（Nunc; カタログ番号 439454）を、ホスホ−ＶＥＧＦＲ２捕捉抗体（R&D Systems, Abingdon, Oxfordshire, UK;ヒトホスホ-VEGFR2 ELISA, カタログ番号. DYC1766）で被覆した。抗体をＰＢＳで希釈して８μｇ／ｍｌの濃度とし、一定分量（１００μｌ）を各ウェルに加え、プレートを外界温度で１６時間保存した。ウェルを、ウェル当たり３００μｌのＰＢＳＴで３回（各回１分浸漬）洗浄した。ウェルを外界温度で１時間、１％濾過滅菌ＢＳＡ含有ＰＢＳ（１％ＢＳＡ／ＰＢＳ；２００μｌ）で処理し、その後、ウェル当たり３００μｌのＰＢＳＴで３回洗浄した。
凍結細胞溶解物を含む組織培養プレートを０℃まで温めた。ＨＵＶＥＣ細胞溶解物の一定分量（１００μｌ）を加え、ＥＬＩＳＡプレートを外界温度で３時間攪拌した。ウェルを、ウェル当たり３００μｌのＰＢＳＴで３回洗浄した。抗ホスホチロシン−ＨＲＰ検出抗体（R&D Systems;ヒトホスホ-VEGFR2 ELISA, カタログ番号. DYC1766）を０．０５％ｖ／ｖ Ｔｗｅｅｎ２０（ＴＢＳＴ）含有０．１％ＢＳＡ−トリス緩衝生理食塩水液で希釈し、６００ｎｇ／ｍｌの作業濃度を作製した。得られた希釈液の一定分量（１００μｌ）を各ウェルに加え、プレートを外界温度で２時間攪拌した。プレートを、ウェル当たり３００μｌのＰＢＳＴで４回洗浄した。化学発光基質を製造元の説明書に従って作製した（Pierce Biotechnology Inc., Rockford IL, USA; カタログ番号.34080）。化学発光基質溶液の一定分量（５０μｌ）を各ウェルに加え、プレートを２分攪拌し、発光をSpectraFluor Plus プレートリーダー（Tecan UK Ltd.,）で読み取った。得られたデータを分析して各試験化合物のＩＣ５０値を決定した。
（ｄ）インビトロＭＧ６３骨肉腫増殖アッセイ
このアッセイは、ＭＧ６３骨肉腫細胞（ATCC CCL 1427）の増殖を抑制する試験化合物の能力を決定した。
ＭＧ６３細胞を、１％活性炭処理ＦＣＳ及び２ｍＭ Ｌ−グルタミンを含有し、フェノールレッドが除かれたＤＭＥＭを含んでなる試験培地がウェル当たり６０μｌが加えられている９６ウェル透明組織培養処理アッセイプレート（Corning Life Sciences; カタログ番号 3595）内のウェルに、ウェル当たり１．５ｘ１０３細胞で播種し、細胞を３７℃ 、７．５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。試験化合物をＤＭＳＯに可溶化して１０ｍＭ保存溶液を作製した。保存溶液の一定分量を上述のように試験培地で希釈し、各希釈液の２０μｌ一定分量を適切なウェルに加えた。連続希釈によりさまざまな試験濃度液を作製した。ＤＭＳＯのみが加えられた対照ウェルが各ウェルに含まれている。各ウェルは二重に作製された。ＰＤＧＦＢＢの凍結乾燥粉末を０．１％濾過滅菌ＢＳＡ含有４ｍＭ塩酸水溶液と混合し、１０μｇ／ｍｌのＰＤＧＦＢＢ保存溶液を作製した。この保存溶液の試験培地への希釈により２５０ｎｇ／ｍｌのＰＤＧＦＢＢ溶液を作製した。それらの一定分量（２０μｌ）を一組の対照ウェルに加えて「最大」対照を得た。これらの一定分量（２０μｌ）を、二重の化合物処理プレートの一組に加え、これらは「ＰＤＧＦＢＢ刺激」プレートと称された。二重の化合物処理プレートの第二の組は培地のみを受け、これらは「基礎」プレートと称された。「最小」対照には培地のみを加えた。プレートを３７℃、７．５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。
ＢｒｄＵ標識試薬（Roche Diagnostics Ltd., Lewes, East Sussex, UK; カタログ番号647229）を、１％活性炭処理ＦＣＳ含有ＤＭＥＭ培地で１：１００に希釈し、一定分量（１０μｌ）を各ウェルに加え、１０μＭの最終濃度を作製した。プレートを３７℃で２時間インキュベートした。培地をデカントした。変性溶液（FixDenat solution, Roche Diagnostics Ltd.; カタログ番号.647229；２００μｌ）を各ウェルに加え、プレートを外界温度で３０分攪拌した。上清をデカントし、ウェルをＰＢＳ（ウェル当たり２００μｌ）で洗浄した。抗ＢｒｄＵ−ペルオキシダーゼ溶液（Roche Diagnostics Ltd.; カタログ番号.647229）を、抗体希釈液（Roche Diagnostics Ltd., カタログ番号647229)で１：１００に希釈し、得られた溶液の１００μｌを各ウェルに加えた。プレートを外界温度で９０分攪拌した。非結合抗体コンジュゲートの除去を確実にするため、ウェルをＰＢＳ（ｘ３；３００μｌ）で洗浄した。プレートをブロット乾燥し、テトラメチルベンジジン基質溶液（Roche Diagnostics Ltd.;カタログ番号647229；１００μｌ）を各ウェル加えた。プレートをプレート振盪機上で穏やかに攪拌すると、１０〜２０分の間に発色した。さらなる反応を停止させるため適切なウェルに硫酸水溶液（１Ｍ；５０μｌ）を加え、ウェルの吸光度を４５０ｎｍで測定した。各試験化合物の濃度範囲での細胞増殖の抑制の程度を決定し、抗増殖性ＩＣ５０値を誘導した。
（ｅ）インビトロＨＵＶＥＣ増殖アッセイ
このアッセイは、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増殖因子刺激性増殖を抑制する試験化合物の能力を決定した。
ＨＵＶＥＣをＭＣＤＢ１３１（Gibco BRL）及び７．５％ｖ／ｖウシ胎児血清（ＦＣＳ）中に単離し、９６ウェルプレート中、１０００細胞／ウェルの濃度で、ＭＣＤＢ１３１、２％ｖ／ｖＦＣＳ、３μｇ／ｍｌヘパリン及び１μｇ／ｍｌヒドロコルチゾンの混合物に播種した（継代２〜８で）。少なくとも４時間後、細胞に適切な増殖因子（例えば、ＶＥＧＦ）及び試験化合物を投与した。培養物を３７℃、７．５％ＣＯ２下で４日間インキュベートした。４日目に、細胞培養物を１μＣｉ／ウェルのトリチウム標識チミジン（Amersham product TRA 61）でパルス標識し、４時間インキュベートした。９６ウェルプレートハーベスター（Tomtek）を使用して細胞を採取し、ベータプレートカウンターでトリチウムの取り込みをアッセイした。細胞内への放射活性の取り込みは、分当たりのカウント（ｃｐｍ）として表現されており、各試験化合物による増殖因子刺激性細胞増殖の抑制を測定するために使用した。
（ｆ）インビボ固形腫瘍疾患モデル
この試験は、固形腫瘍増殖を抑制する化合物の能力を測定する。
ＣａＬｕ−６腫瘍異種移植片は、無血清培養培地に溶解したマトリゲルの５０％（ｖ／ｖ）溶液１００μｌに加えた１ｘ１０６ＣａＬｕ−６細胞／マウスの皮下注射によりメス無胸腺Ｓｗｉｓｓ ｎｕ／ｎｕマウスの側腹部に確立した。細胞移植１０日後、マウスを、同程度の群平均腫瘍容量を有する、８〜１０匹の動物の群に配分した。主要はノギスを使用して測定し、容量は式
（ｌｘｗ）ｘ√（ｌｘｗ）ｘ（π／６）
（式中、ｌは最も長い直径であり、ｗは最も長い直径に垂直な直径である）を使用して計算した。試験化合物は最短で２１日間、１日１回経口で投与し、対照動物には化合物希釈剤のみを与えた。腫瘍は週に２回測定した。増殖抑制のレベルはスチューデントＴ検定及び／又はマン・ホイットニー順位和検定を使用し、対照群対処理群の平均腫瘍容量の比較により計算した。
予期されるように、式Ｉの化合物の薬理学的特質は構造変化とともに変化するが、一般に、式Ｉの化合物により保有されている活性は、一つ又はそれより多くの上記試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）における以下の濃度又は用量で示すことができる：
試験（ａ）：例えば、０．１ｎＭ〜５μＭの範囲の、ＰＤＧＦＲαチロシンキナーゼに対するＩＣ５０；
例えば、０．１ｎＭ〜５μＭの範囲の、ＰＤＧＦＲβチロシンキナーゼに対するＩＣ５０；
試験（ｂ）：例えば、０．１ｎＭ〜１μＭの範囲の、ＰＤＧＦＲβにおけるホスホＴｙｒ７５１形成に対するＩＣ５０；
試験（ｃ）：例えば、０．１ｎＭ〜５μＭの範囲の、ＫＤＲにおけるホスホチロシン形成に対するＩＣ５０；
同時に、チロシンキナーゼのＰＤＧＦレセプターファミリーに対してより選択的な阻害活性を有している化合物は、例えば、１００ｎＭから５μＭより大きいの範囲の、ＫＤＲにおけるホスホチロシン形成に対するＩＣ５０を有する；
試験（ｄ）：例えば、１ｎＭ〜５μＭの範囲の、ＭＧ６３骨肉腫増殖に対するＩＣ５０；
試験（ｅ）：例えば、１ｎＭ〜５μＭの範囲の、ＨＵＶＥＣ増殖に対するＩＣ５０；
試験（ｆ）：例えば、１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲での異種移植片活性。
例えば、実施例１において開示されたキノリン化合物は、試験（ｂ）において、およそ２ｎＭの、ＰＤＧＦＲβ中のホスホＴｙｒ７５１形成に対するＩＣ５０の活性を有し、そして、試験（ｃ）において、およそ０．７６μＭの、ＫＤＲ中のホスホチロシン形成に対するＩＣ５０の活性を有する。
例えば、実施例２内の表Ｉに挙げられた１番目の化合物として開示されたキノリン化合物は、試験（ｂ）において、およそ１ｎＭの、ＰＤＧＦＲβ中のホスホＴｙｒ７５１形成に対するＩＣ５０の活性を有する。
例えば、実施例３として開示されたキノリン化合物は、試験（ｂ）において、およそ３０ｎＭの、ＰＤＧＦＲβ中のホスホＴｙｒ７５１形成に対するＩＣ５０の活性を有する。
例えば、実施例２内の表Ｉに挙げられた５番目の化合物として開示されたキノリン化合物は、試験（ｂ）において、およそ２ｎＭの、ＰＤＧＦＲβ中のホスホＴｙｒ７５１形成に対するＩＣ５０の活性を、及び試験（ｃ）において、２μＭより大きな、ＫＤＲ中のホスホチロシン形成に対するＩＣ５０の活性を有する。
例えば、実施例２内の表Ｉに挙げられた１２番目の化合物として開示されたキノリン化合物は、試験（ｂ）において、およそ５ｎＭの、ＰＤＧＦＲβ中のホスホＴｙｒ７５１形成に対するＩＣ５０の活性を、及び試験（ｃ）において、２μＭより大きな、ＫＤＲ中のホスホチロシン形成に対するＩＣ５０の活性を有する。
例えば、実施例２内の表Ｉに挙げられた１４番目の化合物として開示されたキノリン化合物は、試験（ｂ）において、およそ５ｎＭの、ＰＤＧＦＲβ中のホスホＴｙｒ７５１形成に対するＩＣ５０の活性を；及び試験（ｃ）において、２μＭより大きな、ＫＤＲ中のホスホチロシン形成に対するＩＣ５０の活性を有する。
例えば、実施例２内の表Ｉに挙げられた１５番目の化合物として開示されたキノリン化合物は、試験（ｂ）において、およそ５ｎＭの、ＰＤＧＦＲβ中のホスホＴｙｒ７５１形成に対するＩＣ５０の活性を；及び試験（ｃ）において、２μＭより大きな、ＫＤＲ中のホスホチロシン形成に対するＩＣ５０の活性を有する。
例えば、実施例２内の表Ｉに挙げられた１８番目の化合物として開示されたキノリン化合物は、試験（ｂ）において、およそ５ｎＭの、ＰＤＧＦＲβ中のホスホＴｙｒ７５１形成に対するＩＣ５０の活性を；及び試験（ｃ）において、２μＭより大きな、ＫＤＲ中のホスホチロシン形成に対するＩＣ５０の活性を有する。
前に定義した式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩が、以下に定義する用量範囲で投与された場合、有害な毒物学的効果はないことが予期される。
本発明のさらなる側面によれば、前に定義された式Ｉのキノリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩を、薬学的に許容できる希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物が提供される。
本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、トローチ剤、硬若しくは軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与（例えば、微砕性散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与（例えば、微砕性散剤として）、又は非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内又は筋肉内投薬用の無菌の水性又は油性溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）に適した形態であることができる。
本発明の組成物は、当該技術分野で公知の通常の医薬賦形剤を使用する通常の手順により得ることができる。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、一つ又はそれ以上の着色剤、甘味剤、芳香付与剤、及び／又は保存剤を含有することができる。
一つ又はそれ以上の賦形剤と組み合わされて単一剤形を形成する有効成分の量は、治療される宿主及び特定の投与経路に依存して必然的に変動する。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、一般的に、全組成物の約５から約９８重量％まで変動することができる適正で都合のよい量の賦形剤とともに、例えば１ｍｇ〜１ｇ（より適切には、１〜２５０ｍｇ、例えば１〜１００ｍｇ）の活性剤を含有する。
式Ｉの化合物の、治療又は予防の目的のための用量のサイズは、当然ながら、よく知られた医学の諸原理に従って、疾患状態の性質及び重篤性、動物又は患者の年齢及び性別、及び投与の経路により変動する。
式Ｉの化合物を治療又は予防の目的に使用する場合、それは一般的に、分割量で求められるならば、例えば１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量が服用されるように投与される。一般に、非経口経路が利用される場合は、より低い用量が投与される。従って、例えば、静脈内投与では、一般的に、例えば１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が使用される。同様に、吸入による投与では、例えば１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が使用される。しかしながら、特に錠剤の形態での経口投与が好ましい。より強力な化合物は、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量が服用されるように投与されるであろう。最も強力な化合物は、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量が服用されるように投与されるであろう。典型的には、単位剤形は約１０ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有する。
上記のように、ＰＤＧＦレセプターキナーゼの活性の拮抗作用、特に、ＰＤＧＦα及び／又はＰＤＧＦβレセプターチロシンキナーゼ阻害は、多数の癌のような細胞増殖性障害の治療において、腫瘍増殖及び転移を抑制することにおいて、及び白血病の進行を抑制することにおいて有益であることが期待される。
我々は今、本明細書に記載した新規キノリン誘導体が細胞増殖性障害に対して強力な活性を有していることを発見した。該化合物は、ＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼの阻害に関する寄与により、細胞増殖性障害の有用な治療を提供する、例えば、抗腫瘍効果を提供すると考えられている。加えて、前述のように、ＰＤＧＦは、腫瘍増殖を続けることに重要である血管新生（新規血管を形成するプロセス）に関係する。それ故、本発明の化合物は、癌のような血管新生及び／又は増加した血管透過性に付随する多数の疾患状態の治療において、特に腫瘍の発達を抑制することにおいて有益であることが期待される。
従って、本発明のこの側面に従えば、ヒトのような温血動物において医薬として使用するための、前に定義した式Ｉのキノリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
本発明のさらなる側面に従うと、細胞増殖性障害の治療（又は予防）において、又は血管新生及び／又は血管透過性に関連する疾患状態の治療（又は予防）において使用するための、前に定義した式Ｉのキノリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
本発明のさらなる側面に従うと、細胞増殖性障害の治療（又は予防）において、又は血管新生及び／又は血管透過性に関連する疾患状態の治療（又は予防）において使用するための医薬の製造における、前に定義した式Ｉのキノリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
本発明のこの側面に従うと、細胞増殖性障害の治療（又は予防）を必要とする温血動物におけるこうした治療（又は予防）のための、血管新生及び／又は血管透過性に関連する疾患状態の治療（又は予防）を必要とする温血動物におけるこうした治療（又は予防）のための方法も提供され、該方法は、前に定義した式Ｉのキノリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩の有効量を前記動物に投与することを含んでなる。
適した細胞増殖性障害には、新生物性疾患、例えば、肺（非小細胞肺癌、小細胞肺癌及び気管支肺胞上皮癌）、胃腸（例えば、結腸、直腸及び胃腫瘍など）、前立腺、***、腎臓、肝臓、脳（神経膠芽腫のような）、胆管、骨、膀胱、頭部及び頸部、食道、卵巣、膵臓、精巣、甲状腺、子宮頚部及び外陰部、及び皮膚（***性皮膚線維肉腫のような）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び多発性骨髄腫のような白血病及びリンパ腫における癌が含まれる。
本発明のこの側面に従うと、細胞増殖性障害（固形腫瘍疾患のような）の治療を必要とする温血動物における、こうした治療のための方法が提供され、該方法は、前に定義した式Ｉのキノリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩の有効量を前記動物に投与することを含んでなる。
他の適した細胞増殖性障害には、血管疾患（例えば、粥状動脈硬化及び再狭窄、例えば、バルーン血管形成術及び心臓動脈バイパス手術後の再狭窄のプロセスにおける）、線維性疾患（例えば、腎臓線維症、肝硬変、肺線維症及び多嚢胞性異形性腎）、糸球体腎炎、良性前立腺肥大、炎症性疾患（例えば、関節リウマチ及び炎症性腸疾患）、多発性硬化症、乾癬、皮膚の過敏症反応、アレルギー性喘息、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症及び糖尿病性ネフロパシーのような非悪性障害が含まれる。
血管新生及び／又は血管透過性に関連する適した疾患状態には、例えば、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、関節リウマチ、アテローム、カポジ肉腫及び血管腫で見られる好ましくない又は病的血管新生が含まれる。
本発明のさらなる側面に従うと、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性及び転位能を導くシグナル伝達工程に関与するＰＤＧＦレセプター酵素（ＰＤＧＦα及び／又はＰＤＧＦβレセプターチロシンキナーゼのような）の阻害に感受性を有する腫瘍の治療（又は予防）に使用するための、前に定義した式Ｉのキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
本発明のさらなる特色に従うと、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性及び転位能を導くシグナル伝達工程に関与するＰＤＧＦレセプター酵素（ＰＤＧＦα及び／又はＰＤＧＦβレセプターチロシンキナーゼのような）の阻害に感受性を有する腫瘍の治療（又は予防）に使用するための医薬の製造における、前に定義した式Ｉのキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
本発明のこの側面のさらなる特色に従うと、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性及び転位能を導くシグナル伝達工程に関与するＰＤＧＦレセプター酵素（ＰＤＧＦα及び／又はＰＤＧＦβレセプターチロシンキナーゼのような）の阻害に感受性を有する腫瘍を有する温血動物の治療（又は予防）の方法が提供され、該方法は、前に定義した式Ｉのキノリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩の有効量を前記動物に投与することを含んでなる。
本発明のさらなる側面に従うと、ＰＤＧＦレセプター酵素阻害効果（ＰＤＧＦα及び／又はＰＤＧＦβレセプターチロシンキナーゼ阻害効果のような）を提供することに使用するための、前に定義した式Ｉのキノリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
本発明のこの側面のさらなる特色に従うと、ＰＤＧＦレセプター酵素阻害効果（ＰＤＧＦα及び／又はＰＤＧＦβレセプターチロシンキナーゼ阻害効果のような）を提供することに使用するための医薬の製造における、前に定義した式Ｉのキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
本発明のさらなる側面に従うと、ＰＤＧＦレセプター酵素（ＰＤＧＦα及び／又はＰＤＧＦβレセプターチロシンキナーゼのような）を阻害するための方法も提供され、該方法は、前に定義した式Ｉのキノリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩の有効量を投与することを含んでなる。
前に定義した抗増殖治療は、単独療法として適用してもよく、もしくは本発明のキノリン誘導体に加えて、慣用的な外科又は放射線療法又は化学療法を伴うことができる。こうした化学療法は、以下の抗腫瘍剤カテゴリーの一つまたはそれ以上を含むことができる：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類のような抗葉酸剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン類、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシン）；有糸***阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド類、及びタキソール及びタキソテレのようなタキソイド類、及びポロキナーゼ阻害剤）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン）のような、医科腫瘍学において使用されるような他の抗増殖／抗新生物薬及びその組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン）、及びフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤のような、細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤［例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）及びボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、及びマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤］；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、こうした阻害剤には、増殖因子抗体及び増殖因子レセプター抗体［例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ及び抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ（Ｃ２２５）及びパニツムマブ］のような阻害剤が含まれる；こうした阻害剤には、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤も含まれる［例えば、上皮増殖ファミリーの阻害剤（例えば、ゲフィチニブ（ＺＤ１８３９）、エルロチニブ（ＯＳＩ−７７４）及びＣＩ１０３３のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、及びラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、インシュリン増殖因子レセプターの阻害剤、イマチニブ、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）及びニロチニブ（ＡＭＮ１０７）のような血小板由来増殖因子ファミリー及び／又はｂｃｒ／ａｂｌキナーゼの他の阻害剤、ＭＥＫ、ＡＫＴ、ＰＩ３、ｃ−ｋｉｔ、Ｆｌｔ３、ＣＳＦ−１Ｒ及び／又はオーロラキナーゼを介した細胞情報伝達の阻害剤］；こうした阻害剤には、ＣＤＫ２及びＣＤＫ４阻害剤を含むサイクリン依存性キナーゼも含まれ；及びこうした阻害剤には、例えば、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤も含まれる（例えば、ファルネシル基転移酵素阻害剤、例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ティピファルニブ（Ｒ１１５７７７）及びロナファーニブ（ＳＣＨ６６３３６）のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤）；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害する抗血管新生剤［例えば、ベバシズマブ（アバスチン（商標））のような抗血管内皮細胞増殖因子抗体、又は、例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アクシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）及び４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）のようなＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ阻害剤、又は、例えば、別の機構により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４のような血管傷害剤、及び国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上に列挙された標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなアプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチを含む、遺伝子治療アプローチ；
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインを用いたトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボ及びインビトロアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ含む、免疫療法アプローチ。
こうした併用治療は、治療の個別成分の同時、連続的、又は分離的な投与により達成することができる。こうした組合せ製品は、前に記載された投与量範囲内にある本発明の化合物と、承認された投与量範囲内の他の医薬活性剤を利用する。
本発明のこの側面に従うと、前に定義した式Ｉのキノリン誘導体及び前に定義した追加の抗腫瘍剤を含んでなる、細胞増殖性障害の治療（固形腫瘍疾患のような）での使用に適した組み合わせが提供される。
本発明のこの側面によれば、癌の併用治療のための、前に定義した式Ｉのキノリン誘導体及び前に定義した追加の抗腫瘍剤を含んでなる医薬製品が提供される。
特に、前に定義した抗癌治療は、血管新生阻害剤、例えば、ベバシズマブのような抗血管内皮細胞増殖因子抗体、及び／又はバンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ又はＡＺＤ２１７１のようなＶＥＧＦレセプターチロシンキナーーゼ阻害剤と併用された本発明のキノリン誘導体を含むことができる。
本発明のこの側面に従うと、前に定義した式Ｉのキノリン誘導体及び前に定義した血管新生阻害剤を含んでなる、細胞増殖性障害の治療（固形腫瘍疾患のような）での使用に適した組み合わせが提供される。
本発明のこの側面に従うと、癌の併用療法のための、前に定義した式Ｉのキノリン誘導体及び前に定義した血管新生阻害剤を含んでなる医薬製品も提供される。
前に定義した抗癌治療は、抗浸潤剤、例えば、ＡＺＤ０５３０又はボスチニブのようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤と組み合わされた本発明のキノリン誘導体を含むこともできる。
本発明のこの側面に従うと、前に定義した式Ｉのキノリン誘導体及び前に定義した抗浸潤剤を含んでなる、細胞増殖性障害の治療（固形腫瘍疾患のような）での使用に適した組み合わせが提供される。
本発明のこの側面に従うと、癌の併用療法のための、前に定義した式Ｉのキノリン誘導体及び前に定義した抗浸潤剤を含んでなる、医薬製品も提供される。
前に定義した抗癌治療は、血管新生阻害剤、例えば、ベバシズマブのような抗血管内皮細胞増殖因子抗体、及び／又はバンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ又はＡＺＤ２１７１のようなＶＥＧＦレセプターチロシンキナーーゼ阻害剤、及び、抗浸潤剤、例えば、ＡＺＤ０５３０又はボスチニブのようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤の両方と組み合わされた本発明のキノリン誘導体を含むこともできる。
本発明のこの側面に従うと、前に定義した式Ｉのキノリン誘導体、前に定義した血管新生阻害剤及び前に定義した抗浸潤剤を含んでなる、細胞増殖性障害の治療（固形腫瘍疾患のような）での使用に適した組み合わせが提供される。
本発明のこの側面に従うと、癌の併用療法のための、前に定義した式Ｉのキノリン誘導体、前に定義した血管新生阻害剤及び前に定義した抗浸潤剤を含んでなる、医薬製品も提供される。
前に記載した癌の併用療法のいずれかにおいて、ビスホスホネート化合物も存在することができる。
ビスホスホネート化合物は、ヒトのような温血動物内の金属カチオン（特に、カルシウム）処理を調節できるジホスホン酸誘導体である。従って、ビスホスホネートは、腎臓、甲状腺及び肺癌のような転移性癌、特に乳癌及び前立腺癌で生じるかもしれない、骨粗鬆症及び溶骨性骨疾患、例えば、溶骨性病変のような疾患の予防又は治療に有用である。適したビスホスホネートには、チルドロン酸、イバンドロン酸、インカドロン酸、リセドロン酸、ゾレドロン酸、クロドロン酸、ネリドロン酸、パミドロン酸及びアレンドロン酸が含まれる。
式Ｉのキノリン誘導体は、（ヒトを含む）温血動物における使用への治療剤として主に有用であるが、それらはまた、ＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼ酵素の効果を阻害することが求められる場合はいつも有用である。従って、それらは、新たな生物学的試験の開発及び新たな薬理学的薬剤の探索において使用される薬理学的標準品として有用である。
ここで本発明を以下の実施例において例示するが、一般に：
（ｉ）特に明記しない限り、操作は、外界温度、即ち、１７〜２５℃の範囲で、及び窒素又はアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ｉｉ）マイクロ波照射下で実施される反応は、必要とされる温度を維持するため、マイクロ波出力を自動的に調節するための温度プローブの使用ができる装置である、ノーマルか又はハイに設定された「Smith Synthesiser」（３００Ｋワット）のような装置を使用して実行した；もしくは、「Emrys Optimizer」マイクロ波装置を使用することもできる；
（ｉｉｉ）一般に、反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及び／又は分析用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により追跡した；示された反応期間は、必ずしも最短達成可能時間ではない；
（ｉｖ）必要な場合、有機溶液は硫酸マグネシウムで乾燥させ、後処理過程は、濾過による残留固形物の除去後、真空下での回転蒸発により蒸発させて実施した；
（ｖ）収率は、示されている場合、必ずしも最大達成可能な値ではなく、及び必要な場合、もしより大量の反応生成物が必要ならば反応を繰り返した；
（ｖｉ）一般に、式Ｉの最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び／又は質量スペクトル技術により確認した；エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、例えば、正及び負両方のイオンデータを獲得するWaters ZMD又はWaters ZQ LC/質量分光計を使用して得、親構造に関係するイオンのみが報告されている；プロトンＮＭＲ（１Ｈ ＮＭＲ）化学シフト値は、例えば、３００ＭＨｚの磁場強度で作動するBruker Spectrospin DPX300分光計を使用し、デルタスケールで測定した；以下の略語を使用した：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広；
（ｖｉｉ）特に記載しない限り、不斉炭素及び／又は硫黄原子を含有する化合物は分割されていない；
（ｖｉｉｉ）中間体は、必ずしも完全に精製する必要はないが、それらの構造及び純度はＴＬＣ、分析用ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）及び／又はＮＭＲ分析により評価した；
（ｉｘ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）及び中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、例えば、Merck Kiesel Gelilica (Art. 9385)を使用し、又はArmen Instrument (56890-Saint Ave、France)からのカラムを使用し、シリカゲルで行った；
（ｘ）分取ＨＰＬＣは、Ｃ１８逆相シリカ、例えば、Waters 「Xterra」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）又はNovasep SAS 「Prochrom DAC」分取用逆相カラムを用い、溶出液は溶媒混合物の極性を徐々に減少させて、例えば、１％酢酸水溶液又は１％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）及びアセトニトリルの混合物の極性を徐々に減少させて使用する；
（ｘｉ）特定の化合物を酸付加塩、例えば、一塩酸塩又は二塩酸塩として得た場合、塩の化学量論は該化合物中の塩基性基の数及び性質に基づく；一般に、塩の正確な化学量論を決定するための元素分析データは得られていない；
（ｘｉｉ）以下の略語を使用した：
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジン−２−オン
実施例１
Ｎ−（１−エチルピラゾール−４−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド
２−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］酢酸（０．２５ｇ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）の撹拌混合物にジイソプロピルエチルアミン（０．１５４ｍｌ）、４−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール（０．０９８ｇ）及び２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．３３５ｇ）を順に加え、生じた混合物を外界温度で１６時間撹拌した。Waters‘β Basic Hypersil’逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径３０ｍｍ、長さ２５０ｍｍ）及び溶出液として、水（０．２％炭酸アンモニウム含有）及びアセトニトリの極性を減少させる混合物を使用する分取ＨＰＬＣにより反応混合物を精製した。そのようにして得られた生成物をジエチルエーテル及びエタノ−ルの１９：１混合物下で摩砕した。生じた固形物を真空下で乾燥した。このようにして、表題化合物（０．０７６ｇ）を得た；1 H NMR: (DMSOd6) 1.3 (t, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.1 (q, 2H), 6.5 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.5 (m, 2H); 質量スペクトル: M+H+ 434。
出発物質として使用した２−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］酢酸は以下のように製造した。
５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（１００ｇ）、塩化ベンジル（１１６ｍｌ）、炭酸カリウム（１７７．２ｇ）及びＤＭＡ（１．５リットル）の混合物を撹拌し、９０℃で５時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。溶出液として石油エーテルと酢酸エチルの混合物の極性を増加させる（９５：５から１：１まで）溶媒濃度勾配を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、５−ベンジルオキシ−２−メチルピリジン（１３５．６ｇ）を得た； 1 H NMR: (CDCl3) 2.5 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.4 (m, 5H), 8.25 (d, 1H)。
そのようにして得た物質、３−クロロ過安息香酸（１８４．３ｇ）及び塩化メチレン（２リットル）の混合物を外界温度で１時間撹拌した。混合物を５％炭酸ナトリウム水溶液及び水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。このようにして、５−ベンジルオキシ−２−メチルピリジンＮ−オキシド（１３５ｇ）を得た；1 H NMR:(CDCl3) 2.45 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.4 (m, 5H), 8.1 (d, 1H)。
そのようにして得た物質を、１３５℃（浴温）に加熱した撹拌無水酢酸（２９６ｍｌ）に滴下し、生じた混合物をこの温度でさらに３０分撹拌した。混合物を氷及び水の混合物内に注ぎ、１．５時間撹拌した。塩化ナトリウムを加えて水相を飽和させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。溶出液として塩化メチレンとジエチルエーテルの極性を増加させる溶媒混合物（１００：０から１１：９まで）を使用する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。このようにして、２−アセトキシメチル−５−ベンジルオキシピリジン（１１９ｇ）を得た；質量スペクトル： M+H+ 258。
そのようにして得た物質を、水酸化カリウム（３２．９ｇ）のメタノール（３３０ｍｌ）撹拌溶液に滴下した。生じた混合物を１時間加熱還流した。溶媒の大半を蒸発により除去し、残渣をジエチルエーテル及び水間に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。このようにして、５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチルピリジン（９３．７ｇ）を得た；質量スペクトル：M+H+ 216。
そのようにして得た物質を塩化メチレン（７００ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。塩化チエニル（３４．８ｍｌ）を滴下し、その間混合物を０℃に冷却した。生じた混合物を放置して外界温度まで温めて、混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残った固形物をジエチルエーテル下で摩砕した。生じた固形物を濾過により単離した。このようにして、５−ベンジルオキシ−２−クロロメチルピリジン塩酸塩（１１５．６ｇ）を得た；質量スペクトル： M+H+ 234。
そのようにして得た物質をエタノ−ル（４５０ｍｌ）に懸濁し、ヨウ化カリウム（１．５ｇ）、水（１５０ｍｌ）及びシアン化カリウム（５５．６ｇ）を順に加えた。反応混合物を撹拌し、４時間加熱還流した。生じた混合物を外界温度まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。そのようにして得た固形物をジエチルエーテル下で摩砕した。生じた固形物を濾過により採取すると、２−（５−ベンジルオキシピリジン−２−イル）アセトニトリル（８５．１ｇ）を得た； 1 H NMR: (CDCl3) 3.9 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 7.4 (m, 7H), 8.3 (d, 1H)。
そのようにして得られた物質をメタノールに溶解した。２５％水酸化ナトリウム水溶液（１７０ｍｌ）を加え、混合物を１８時間加熱還流した。混合物を外界温度まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を水に溶解し、濾過した。濾液を０℃まで冷却し、６Ｎ塩酸水溶液の添加により、ｐＨ４．７まで酸性化した。生じた沈殿物を単離し、水で洗浄し、ジエチルエーテル下で摩砕した。生じた固形物を真空下で乾燥した。このようにして、２−（５−ベンジルオキシピリジン−２−イル）酢酸（８４．１ｇ）を得た；質量スペクトル：M+H+ 244。
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジイソプロピルイソ尿素［６２９ｇ；ジイソプロピルカルボジイミド（４９６ｍｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（３０３ｍｌ）及び塩化銅（４．７１ｇ）の、アルゴン下、外界温度で４８時間の反応、及び混合物の濾過により液体として得られた］を、２−（５−ベンジルオキシピリジン−２−イル）酢酸（８４．１ｇ）の塩化メチレン（１．４リットル）撹拌懸濁液に加え、混合物を外界温度で４８時間撹拌した。生じた沈殿物を濾過により除去し、真空下で濾液を濃縮した。溶出液として塩化メチレン及び酢酸エチルの極性を増加させる溶媒混合物（１００：０〜１９：１まで）を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、２−（５−ベンジルオキシピリジン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３．７ｇ）が油状物として得られ、それは放置により結晶化した；1 H NMR:(DMSOd6) 1.4 (s, 9H), 3.65 (s, 2H), 5.2 (s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.4 (m, 6H), 8.25 (d, 1H)。
炭素上水酸化パラジウム触媒（１０ｇ；約２０％パラジウム及び約５０％水）を２−（５−ベンジルオキシピリジン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８．７ｇ）、１，４−シクロヘキサジエン（２００ｍｌ）及びエタノ−ル（１リットル）の撹拌混合物に加えた。生じた混合物を２時間加熱還流した。混合物を外界温度まで冷却し、触媒を濾過により除去した。濾液を蒸発した。残渣をジエチルエーテル下で摩砕した。生じた固形物を単離した。このようにして、２−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固形物として得た（３９．６ｇ）；1 H NMR:(DMSOd6) 1.4 (s, 9H), 3.6 (s, 2H), 7.1 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 9.8 (br s, 1H)。
４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（３ｇ；国際特許出願ＷＯ９８／１３３５０、実施例２）、（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２２ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（４．９ｇ）及びクロロベンゼン（３０ｍｌ）の混合物を撹拌し、１３０℃で８時間加熱した。生じた混合物を外界温度まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、１Ｎ塩酸水溶液（６０ｍｌ、２回）で抽出した。酸性溶液をジエチルエーテルで洗浄し、固形炭酸水素ナトリウムの添加により慎重に塩基性化した。生じた水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。このようにして、２−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを油状物として得（４．３８ｇ）、それはさらに精製することなく使用した；質量スペクトル： M+H+ 397。
０℃まで冷却した２−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．３８ｇ）及び塩化メチレン（６０ｍｌ）の撹拌混合物に、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加えた。生じた混合物を外界温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。トルエンを加え、混合物を蒸発させて微量のトリフルオロ酢酸を除去した。残渣をジエチルエーテル及び酢酸エチルの混合物下で摩砕した。生じた固形物を塩化メチレンに懸濁し、可溶化するまでメタノールを加えた。ジイソプロピルエチルアミン（５ｍｌ）を加え、混合物を外界温度で３０分撹拌した。生じた混合物を蒸発させ、残った油状物をジエチルエーテル及び酢酸エチルの混合物下で摩砕した。生じた固形物を単離し、真空下で乾燥した。このようにして、２−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］酢酸（２．４３ｇ）を得た；質量スペクトル：M+H+ 341。
出発物質として使用した４−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールは以下のように製造した。
４−ニトロピラゾールは、N.D. Zelinsky Institute, Organic Chemistry,Leninsky prospect 47, 117913 Moscow B-334, Russiaから商業的に入手可能である。本化合物は以下のように製造することもできる。
発煙硝酸（９．５ｍｌ）を、氷塩浴を使用し−１０℃まで冷却したピラゾール（１３．６ｇ）の氷酢酸（５１ｍｌ）撹拌溶液に滴下した。多量の沈殿物が形成された。無水酢酸（２７ｍｌ）を滴下し、生じた混合物を外界温度で２．５時間撹拌した。混合物を氷の上に注ぎ、混合物の酸性度を、炭酸カリウム添加によりｐＨ５に減少させた。沈殿物を濾過により単離した。得られた固形物を水に溶解し、水性溶液をジエチルエーテルで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液に石油エーテル（ｂ．ｐ．６０〜８０℃、５０ｍｌ）を加え、約５０ｍｌの量になるまで蒸発によって濃縮した。形成した沈殿物を濾過により単離した。固形物は１−ニトロピラゾール（２０．６ｇ）と考えられる； 1 H NMR: (DMSOd6) 6.71 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.81 (s, 1H) 。本化合物は爆発性であり得るので、慎重に取り扱うべきである。
濃硫酸（８０ｍｌ）を、氷浴中で冷却した１−ニトロピラゾール（２０．３ｇ）の撹拌サンプルに滴下した。生じた混合物を１６時間撹拌し、外界温度まで温めた。混合物を氷上に注ぎ、２０分撹拌した。生じた固形物を単離し、水で洗浄した。濾液を炭酸カリウムの添加により中和し、ジエチルエーテルで抽出した。回収した固形物をジエチルエーテル溶液に加え、生じた溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。石油エーテル（ｂ．ｐ．６０〜８０℃）を濾液に加え、約５０ｍｌの量まで蒸発により濃縮した。形成した沈殿物を濾過により単離した。このようにして４−ニトロピラゾール（１６ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2H) 8.57 (s, 2H) 。
ジエチル硫酸（５．２３ｍｌ）を、３０℃まで温めた４−ニトロピラゾール（２．２６ｇ）の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２２ｍｌ）の撹拌溶液に徐々に加え、生じた混合物をその温度で４８時間撹拌した。混合物を外界温度まで冷却し、沈殿物を単離し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥した。このようにして、１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．７１ｇ）を得た；1 H NMR: (DMSOd6) 1.4 (t, 3H), 4.2 (q, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.9 (s, 1H)。
そのようにして得た物質の一部（０．８ｇ）、酸化白金（０．１ｇ）、酢酸エチル（１０ｍｌ）及びエタノ−ル（３０ｍｌ）の混合物を３気圧の水素下で２時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。このようにして、８９％の収率で必要とする出発物質を得た；1 H NMR: (DMSOd6) 1.27 (t, 3H), 3.77 (br s, 2H), 3.92 (q, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.01 (s, 1H)。
実施例２
実施例１に記載した方法と類似の方法を使用して、適切な２−ピリジン−２−イル酢酸を適切なアミンと反応させて、表Ｉに記載されている化合物を得た。特に明記しない限り、各アミンは商業的に入手可能な物質である。
Figure 2009528336
Figure 2009528336
注 各生成物に特徴的なデータを以下に示した。
［１］追加の２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを加え、反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。生成物は以下の特徴付けるデータを与えた： 1 H NMR: (DMSOd6) 1.2 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.9 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 6.3 (br s, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 8.55 (m, 2H)； 質量スペクトル: M+H+ 434。
出発物質として使用した５−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾールは以下のように製造した。
アセトニトリル（１．１７ｍｌ）を、−７８℃まで冷却したｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、１４．０６ｍｌ）の撹拌溶液に滴下し、混合物をその温度で１時間撹拌した。プロピオン酸エチル（１．５ｍｌ）を滴下し、反応媒質を−４５℃まで温め、その温度で２時間撹拌した。生じた混合物を、２Ｎ塩酸水溶液の添加によりｐＨ２まで酸性化し、蒸発により濃縮した。残渣を塩化メチレンで抽出し、有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。このようにして、８０％の収率で３−オキソペンタンニトリルを得た；1 H NMR: (CDCl3) 1.14 (t, 3H), 2.66 (q, 2H), 3.46 (s, 2H)。
そのようにして得た物質の一部（０．６ｇ）、ヒドラジン水和物（０．２８ｍｌ）及びエタノ−ル（４５ｍｌ）の混合物を７０℃で１２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、溶出液として塩化メチレンとメタノールの１９：１混合物を使用する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、５１％の収率で必要とする出発物質を得た；1 H NMR: (DMSOd6) 1.04 (t, 3H), 2.41 (q, 2H), 4.4 (br s, 2H)。
［２］1 H NMR: (DMSOd6) 1.2 (t, 3H), 2.75 (q, 2H), 3.9 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 6.5 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 8.55 (m, 2H)； 質量スペクトル: M+H+ 435。
出発物質として使用した３−アミノ−５−エチルイソオキサゾールは、国際特許出願ＷＯ２００５／０２６１１３（その３３及び３４ページ）に記載されている。
［３］1 H NMR: (DMSOd6) 2.25 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.5 (m, 2H)；質量スペクトル： M+H+ 437。
［４］４時間後に追加の２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを加え、反応混合物をさらに１６時間撹拌した。生成物は以下の特徴付けるデータを与えた： 1 H NMR: (DMSOd6) 2.35 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.0 (s, 2H), 6.55 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.55 (m, 2H); 質量スペクトル: M+H+ 437 。
［５］1 H NMR: (DMSOd6) 1.32 (t, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.55 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 10.09 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 434 。
出発物質として使用した２−［３−メトキシ−５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］酢酸は以下のように製造した。
アルゴン雰囲気下、１８℃まで冷却された５−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシピリジン（国際特許出願ＷＯ０１／８１３４７、その実施例１０内；８ｇ）、アセトニトリル（４．１ｍｌ）及びＴＨＦ（８０ｍｌ）の撹拌混合物に、リチウムヘキサメチルジシラザンの１ＭのＴＨＦ溶液（８０ｍｌ）を滴下した。追加のアセトニトリル（４．１ｍｌ）及び１Ｍリチウムヘキサメチルジシラザン溶液（８０ｍｌ）を順に加えた。反応混合物を放置により外界温度まで温め、水（３００ｍｌ）及びジエチルエーテル（３００ｍｌ）の撹拌混合物に注いだ。水相をジエチルエーテルで抽出した。有機相を合併し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。溶出液として石油エーテルとジエチルエーテルの４：１から１：１の溶媒濃度勾配を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、２−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）アセトニトリル（４．８ｇ）を得た； 1 H NMR: (CDCl3) 3.85 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.35 (d, 1H), 8.25 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 227及び229。
２−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）アセトニトリル（６．６ｇ）及びメタノール（７０ｍｌ）の撹拌混合物に、塩化トリメチルシリル（２１．５５ｍｌ）を加えた。生じた混合物を５０℃で１２時間加熱した。混合物を蒸発により濃縮し、残渣をジエチルエーテルに溶解した。ガス発生が終わるまで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。生じた水相を分離し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣は、溶出液として石油エーテル及びジエチルエーテルの１：１混合物を使用してシリカ（７０ｇ）を通過させた。このようにして、２−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）酢酸メチル（７．１ｇ）を得た； 1 H NMR: (CDCl3) 3.71 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.3 (d, 1H), 8.21 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 260及び262。
アルゴン雰囲気下、２−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）酢酸メチル（７．０２ｇ）及び１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）の撹拌混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．２３ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の塩化メチレンとの１：１錯体（０．６６１ｇ）及び炭酸カリウム（８．２１ｇ）を順に加えた。生じた混合物を撹拌し、９０℃で６時間加熱した。混合物を外界温度まで冷却し、蒸発によって部分的に濃縮した。残渣を塩化メチレンで希釈し、混合物を水及び塩水で順に洗浄した。有機相を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。このようにして、２−［３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］酢酸メチルを、いくらかの１，４−ジオキサンを含有する暗色油状物（１６．８ｇ）として得た； 1 H NMR: (CDCl3) 1.35 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 7.5 (d, 1H), 8.49 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 308。
そのようにして得た物質を塩化メチレン（３００ｍｌ）に溶解した。過酸化水素水溶液（３０％、１５ｍｌ）を加え、生じた混合物を外界温度で２時間激しく撹拌した。二相を分離した。水相を塩化メチレンで抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。溶出液としてジエチルエーテルと酢酸エチルの極性を増加させる混合物を使用する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、２−（５−ヒドロキシ−３−メトキシピリジン−２−イル）酢酸メチル（３．２ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 3.58 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.8 (d, 1H), 7.63 (d, 1H); 質量スペクトル; M+H+ 198。
アルゴン雰囲気下、２−（５−ヒドロキシ−３−メトキシピリジン−２−イル）酢酸メチル（０．７４９ｇ）、４−クロロ−７−メトキシキノリン（J. Med. Chem., 1998, 41, 4918-4926；０．７７２ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．４９ｇ）及びクロロベンゼン（１０ｍｌ）の混合物を撹拌し、５時間加熱還流した。生じた混合物を外界温度まで冷却し、水及び酢酸エチル間に分配した。有機相を希塩酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル下で撹拌した。生じた固形物を単離した。このようにして、２−［３−メトキシ−５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］酢酸メチル（０．９９ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 3.64 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.57 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 355。
そのようにして得た物質の一部（０．１８ｇ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７６５ｍｌ）及びメタノール（２ｍｌ）の混合物を外界温度で２時間撹拌した。２Ｎ塩酸水溶液（０．７６５ｍｌ）を加えた。生じた固形物を単離し、水で洗浄し、そして５０℃の真空下で乾燥した。このようにして、２−［３−メトキシ−５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］酢酸（０．１５ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 3.74 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.57 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.66 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 341。
［６］1 H NMR: (DMSOd6) 2.14 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 6.57 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 9.53 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 434。
出発物質として使用した４−アミノ−１，３−ジメチル１Ｈ−ピラゾールは、商業的にSigma-Aldrich（Gillingham, SP8 4XT, UK）から入手可能であった。本化合物は、Chemical Abstracts volume 94, Abstract No. 103228 (Zhurnal Obshchei Khimii, 1980, 50, 2106-9)に開示された製法に従っても製造することができる。
［７］1 H NMR: (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.82 (br s, 5H), 3.95 (s, 3H), 6.56 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 9.4 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 434。
出発物質として使用した４−アミノ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールは以下のように製造した。
アルゴン雰囲気下、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．４ｇ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）の撹拌混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（３．４９ｍｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（２．３７ｍｌ）を順に加え、反応混合物を外界温度で１０分撹拌した。生じた混合物を１１０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、溶出液として酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより反応生成物を精製した。このようにして、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（０．２２５ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 1.4 (s, 9H), 2.2 (s, 3H), 3.55 (s, 1H), 6.0 (br s, 1H), 9.3 (br s, 1H)。
そのようにして得た物質、塩化水素の４Ｍ １，４−ジオキサン溶液（０．９６ｍｌ）及び塩化メチレン（５ｍｌ）の混合物を外界温度で３日撹拌した。生じた固形物を濾過により採取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。このようにして、４−アミノ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（０．０７８ｇ）を塩酸塩として得た；1 H NMR: (DMSOd6) 2.25 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 5.85 (s, 1H)。
出発物質として使用した１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸は商業的に入手可能であり、本化合物は、Australian Journal of Chemistry, 1983, 36, 135-147 に開示された製法に従っても製造することができる。
［８］1 H NMR: (DMSOd6) 1.33 (t, 3H), 3.8 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.76 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.74-7.82 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.10-8.18 (m, 2H), 8.73 (d, 1H), 10.1 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 422。
出発物質として使用した２−［５−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸は以下のように製造した。
アルゴン雰囲気下、４−クロロ−６−フルオロキノリン（米国特許番号４，５６０，６９２、その実施例１２内；０．７ｇ）、２−（５−ヒドロキシ−３−メトキシピリジン−２−イル）酢酸メチル（０．７５９ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．４２ｇ）及びクロロベンゼン（９ｍｌ）の混合物を撹拌し、１３５℃で１２時間加熱した。生じた混合物を外界温度まで冷却した。酢酸エチルを加え、混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、溶出液として塩化メチレンと酢酸エチルの３：２から０：１０への溶媒濃度勾配を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、２−［５−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸メチル（１．０３ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 3.64 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.78 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.13 (m, 2H), 8.72 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 343。
そのようにして得た物質、メタノール（５ｍｌ）及び水酸化ナトリウム（０．２４１ｇ）に水（４ｍｌ）溶液の混合物を外界温度で４時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、水相を酢酸エチルで抽出した。水相を２Ｎ塩酸水溶液の滴下によりｐＨ４．５まで酸性化した。生じた沈殿物を単離し、水及びジエチルエーテルの順に洗浄し、真空下で乾燥した。このようにして、必要とする出発物質（０．８１５ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 3.74 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.76 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.13 (m, 2H), 8.72 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 329。
［９］1 H NMR: (DMSOd6) 1.31 (t, 3H), 2.85 (d, 3H), 3.8 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.72 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.4 (q, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.1 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+491。
出発物質として使用した２−｛３−メトキシ−５−［６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルカルバモイル）キノリン−４−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝酢酸は以下のように製造した。
２−メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（２０．３ｇ）、５％炭素上白金触媒（１．５ｇ）及び酢酸エチル（３００ｍｌ）の混合物を１．４気圧の水素下で５時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。このようにして、５−アミノ−２−メトキシ安息香酸メチル（１７ｇ）を得た； 1 H NMR: (CDCl3) 3.84 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.86 (m, 2H), 7.19 (m, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 182。
５−アミノ−２−メトキシ安息香酸メチル（１７ｇ；Canadian Journal of Chemistry, 1973, 51, 162-170 も参照されたい）、５−メトキシメチレン−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１７．５ｇ）及びイソプロパノール（２００ｍｌ）の混合物を外界温度で１０分撹拌した。黄色形成沈殿物が形成され、それを濾過により単離し、イソプロパノール及びジエチルエーテルの順に洗浄し、真空下で乾燥した。このようにして、５−（４−メトキシ−３−メトキシカルボニルアニリノメチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２８．９ｇ）を得た； 1 H NMR: (CDCl3) 1.76 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.56 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 336。
２６０℃まで温めたビフェニル及びジフェニルエーテル（「Dowtherm A」）の混合物（２００ｍｌ）に、５−（４−メトキシ−３−メトキシカルボニルアニリノメチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２８．９ｇ）を少しずつ加えた。溶液はその温度で５分撹拌した。生じた混合物を外界温度まで冷却し、石油エーテル（２５０ｍｌ）及びジエチルエーテル（２５０ｍｌ）の混合物に加えた。沈殿物を濾過により採取し、石油エーテルで洗浄した。そのようにして得た物質は、溶出液として塩化メチレン及びメタノールの混合物の極性を増加させる溶媒混合物（１０：０から１７：３）を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、６−メトキシ−７−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン及び６−メトキシ−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロキノリン−４−オンの７：３混合物（１１．７ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 3.85 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.05 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.94 (d, 1H）及び 3.75 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.92 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.88 (m, 1H); 質量スペクトル: M+H+234。
そのようにして得たキノリン−４−オンの混合物の一部（９．４１ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム（５．０４ｇ）を加え、混合物を外界温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣に水（１００ｍｌ）を加えた。混合物に６Ｎ塩酸水溶液を添加し、ｐＨ７に中和した。水溶液を塩化メチレン及び酢酸エチルで抽出した。水溶液を６Ｎ塩酸水溶液を添加し、ｐＨ２まで酸性化した。生じた沈殿物を単離し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。このようにして、７−カルボキシ−６−メトキシ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（６．１ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 3.88 (s, 3H), 6.04 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 11.85 (br s, 1H), 13.16 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+220。
そのようにして得た物質の一部（２ｇ）及びオキシ塩化リン（４．１７ｍｌ）の混合物を１０５℃で１時間加熱した。生じた混合物を外界温度まで冷却し、塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈した。そのようにして得た溶液を、氷浴中で冷却したメチルアミンの２ＭのＴＨＦ溶液（１００ｍｌ）に徐々に注いだ。混合物を撹拌し、外界温度まで温めた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル下で摩砕した。生じた固形物を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、及び真空下で乾燥した。このようにして、４−クロロ−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルカルバモイル）キノリン（１．５４ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 2.84 (d, 3H), 4.03 (s, 3H), 7.51 (s,1H), 7.78 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.4 (br d, 1H), 8.74 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 252及び254。
アルゴン雰囲気下、４−クロロ−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルカルバモイル）キノリン（１．１９ｇ）、２−（５−ヒドロキシ−３−メトキシピリジン−２−イル）酢酸メチル（１．１２ｇ）、炭酸セシウム（１．８５ｇ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を撹拌し、１２０℃で６時間加熱した。混合物を外界温度まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を蒸発させ、溶出液として塩化メチレン、酢酸エチル及びメタノールの１：１：０から９：９：１の溶媒濃度勾配を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、２−｛３−メトキシ−５−［６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルカルバモイル）キノリン−４−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝酢酸メチル（１．０５ｇ）を得た； 1 H NMR: (CDCl3) 3.09 (d, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 6.64 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.81 (br d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.97 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+412。
そのようにして得た物質、メタノール（１５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．６５ｍｌ）の混合物を外界温度で１時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸水溶液の添加によりｐＨ３まで酸性化した。生じた沈殿物を単離し、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルの順に洗浄し、真空下で乾燥した。このようにして、２−｛３−メトキシ−５−［６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルカルバモイル）キノリン−４−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝酢酸（０．７８ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 2.84 (d, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.73 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.39 (br d, 1H), 8.63 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 398。
［１０］反応混合物を６０℃で２４時間加熱した。生成物は以下の特徴付けるデータを与えた： 1 H NMR: (DMSOd6) 1.16 (s, 3H), 2.56 (q, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.27 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 10.4 (s, 1H), 11.98 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 434。
［１１］反応混合物を７０℃で１２時間加熱した。生成物は以下の特徴付けるデータを与えた： 1 H NMR: (DMSOd6) 1.16 (t, 3H), 2.56 (q, 2H), 3.81 (s, 3H) 3.84 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.74-7.82 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.73 (d, 1H), 10.41 (s, 1H), 11.98 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 422。
［１２］1 H NMR:(DMSOd6) 1.77 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.59 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 9.63 (br s, 1H), 12.0 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 464。
出発物質として使用した２−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸は以下のように製造した。
出発物質の製造に関する前記注［５］の部の最後の２つの段落に記載されている方法と類似の方法を使用し、４−クロロ−６、７−ジメトキシキノリンと２−（５−ヒドロキシ−３−メトキシピリジン−２−イル）酢酸メチルを反応させて、２−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸メチルを得、その化合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で加水分解して、必要とする出発物質を得た。
出発物質として使用した３−アミノ−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールは、英国特許出願第７８８，１４０号（その実施例１内）に記載されている。
［１３］1 H NMR: (DMSOd6) 1.2 (t, 3H), 2.72 (q, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 11.12 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+435。
［１４］1 H NMR: (DMSOd6) 1.82 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.58 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 10.4 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+435。
出発物質として使用した３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾールは、Tetrahedron Letters, 1996, 37, 3339-3342 に記載されている。
［１５］1 H NMR: (DMSOd6) 1.2 (t, 3H), 2.73 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.9 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.75-7.81 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.73 (d, 1H), 11.12 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+423。
［１６］生成物は濾過により反応混合物から回収した。そのようにして得た物質を希炭酸水素ナトリウム水溶液中に懸濁し、３０分撹拌した。固形物を濾過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。そのようにして得られた生成物は以下の特徴付けるデータを与えた： 1 H NMR: (DMSOd6) 1.82 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.9 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.73-7.82 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.1-8.18 (m, 2H), 8.73 (d, 1H), 10.35 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 423。
［１７］1 H NMR: (DMSOd6) 1.81 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.85 (d, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.9 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 6.75 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.4 (q, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.35 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 492。
［１８］反応溶媒として、ＤＭＦの代わりにＤＭＡを使用した。反応混合物を外界温度で１４時間撹拌し、その後、７０℃で２時間加熱した。生成物は以下の特徴付けるデータを与えた： 1 H NMR: (DMSOd6) 1.82 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.58 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 10.34 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+465。
［１９］生成物を濾過により反応混合物から回収し、ＤＭＦ、酢酸エチル及びジエチルエーテルの順で洗浄し、真空下で乾燥した。そのようにして得られた生成物は以下の特徴付けるデータを与えた： 1 H NMR: (DMSOd6) 2.27 (d, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.74 (q, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 12.20 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 437。
［２０］1 H NMR: (DMSOd6) 2.13 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 10.05 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 487。
出発物質として使用した３−ジメチルアミノメチル−５−メチルアニリンは、以下のように製造した。
１，３−ジメチル−５−ニトロベンゼン（１５．１５ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２ｇ）、過酸化ベンゾイル（０．４８４ｇ）及び四塩化炭素（２５０ｍｌ）の混合物を撹拌し、加熱還流した。４時間の間にさらにＮ−ブロモスクシンイミドを一部ずつ、加熱した反応混合物に加えた（総量２１ｇ）。混合物を外界温度まで冷却した。石油エーテル（ｂ．ｐ．６０〜８０℃）を加えた。混合物を濾過し、濾液を蒸発させると油状物（２５ｇ）を得、それはＮＭＲ分析により、３−メチル−５−ニトロベンジルブロミド（７６％）、未反応出発物質（〜１９％）及び３−ブロモメチル−５−ニトロベンジルブロミド（〜１５％）の混合物であることが示された。この混合物を次の工程で使用した。
そのようにして得た油状物の一部（２．３ｇ）をエタノ−ル（５ｍｌ）に溶解し、著しい発熱を防止するため、ジメチルアミン（６当量）を一部ずつ加えた。生じた反応混合物を外界温度で１２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、溶出液として塩化メチレンとジエチルエーテルの極性を増加させる混合物を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、Ｎ，Ｎ−ジメチルＮ−（３−メチル−５−ニトロベンジル）アミン （０．９８ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 2.17 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.94 (m, 2H); 質量スペクトル: M+H+ 195。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンジル）アミン（２．２ｇ）、酸化白金（０．１１ｇ）及び酢酸エチル（４０ｍｌ）の混合物を、１．８気圧の水素下で３０分撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。そのようにして得た物質を真空下、外界温度で２時間乾燥した。このようにして、３−ジメチルアミノメチル−５−メチルアニリン（１．７ｇ）を固形物として得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 2.09 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.24 (s, 2H), 6.31 (s, 1H)。
［２１］1 H NMR: (DMSOd6) 2.13 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.73 (d, 1H), 10.05 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 475。
［２２］1 H NMR: (DMSOd6) 2.13 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.85 (d, 3H), 3.22 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 6.71 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.4 (q, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.06 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 544。
［２３］反応混合物を４５℃で４時間加熱した。溶出液として塩化メチレンから塩化メチレンとメタノールの２３：２混合物への溶媒濃度勾配を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製した。生成物は以下の特徴付けるデータを与えた： 1 H NMR: (DMSOd6) 1.32 (t, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.06 (q, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.05 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 464。
出発物質として使用した２−［５−（５，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸は以下のように製造した。
５，７−ジメトキシ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（Med. Chem. Letters, 1997, 789-792 及び Arch. Pharm. Res., 1998, 445-451; ２．０５ｇ）及びクロロベンゼン（２５ｍｌ）の撹拌混合物にジイソプロピルエチルアミン（２．６３ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、混合物を１５℃まで冷却し、オキシ塩化リン（１．２９ｍｌ）のクロロベンゼン（５ｍｌ）溶液を滴下した。生じた溶液を撹拌し、６５℃で３時間加熱した。混合物を氷浴中で冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｇ）を加えた。生じた混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。このようにして、４−クロロ−５，７−ジメトキシキノリン（２．１５ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 3.91 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.76 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 8.61 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+224。
４−クロロ−５，７−ジメトキシキノリン（１．２ｇ）、２−（５−ヒドロキシ−３−メトキシピリジン−２−イル）酢酸メチル（１．１ｇ）、ピリジン（２．１６ｍｌ）及びクロロベンゼン（３５ｍｌ）の混合物を撹拌し、２時間加熱還流した。混合物を冷却し、蒸発により濃縮した。残渣に水を加え、ガス発生が止むまで炭酸水素ナトリウムを加えた。混合物をジエチルエーテル及び酢酸エチルの１：１混合物で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。溶出液として塩化メチレンから塩化メチレンとメタノールの２４：１混合物への溶媒濃度勾配を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、２−［５−（５，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸メチル（１．８ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 3.62 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.8 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.62 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.59 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 385。
そのようにして得た物質、水酸化リチウム一水和物（０．２８７ｇ）、水（１７．５ｍｌ）及びＴＨＦ（１７．５ｍｌ）の混合物を外界温度で１時間撹拌した。溶液をクエン酸水溶液の添加によりｐＨ５まで酸性化した。沈殿物を単離し、水、エタノ−ル及びジエチルエーテルで連続的に洗浄し、真空下で乾燥した。このようにして、２−［５−（５，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸（１．６３ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 3.69 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.6 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.59 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 371。
［２４］反応混合物を４５℃で４時間加熱した。溶出液として塩化メチレンから塩化メチレン及びメタノールの２３：２混合物の溶媒濃度勾配を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製した。生成物は以下の特徴付けるデータを与えた： 1 H NMR: (DMSOd6) 2.12 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.58 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.48 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 464。
［２５］反応溶媒として、ＤＭＦの代わりにＤＭＡを使用した。生成物は以下の特徴付けるデータを与えた： 1 H NMR: (DMSOd6) 1.37 (d, 6H), 3.8 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.44 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.13 (m, 2H), 8.72 (d, 1H), 10.1 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 436。
出発物質として使用した４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールは、以下のように製造した。
４−ニトロピラゾール（１．１３ｇ）、ヨウ化イソプロピル（１ｍｌ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ）及びＤＭＦ（３０ｍｌ）の混合物を撹拌し、７０℃で２時間加熱した。生じた混合物を水に注ぎ、沈殿物を単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。このようにして、１−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．８４５ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 1.44 (d, 6H), 4.59 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.93 (s, 1H)。
そのようにして得た物質の一部（０．８ｇ）、酸化白金（０．１ｇ）、酢酸エチル（１０ｍｌ）及びエタノ−ル（３０ｍｌ）の混合物を３気圧の水素下で２時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。このようにして、必要とする出発物質を無色油状物として得た（０．６０７ｇ）； 1 H NMR: (DMSOd6) 1.31 (d, 6H), 3.76 (br s, 2H), 4.27 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.03 (s, 1H)。
［２６］反応溶媒として、ＤＭＦの代わりにＤＭＡを使用した。生成物は以下の特徴付けるデータを与えた： 1 H NMR: (DMSOd6) 3.78 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.56 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 10.09 (s, 1H), 12.0 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 450。
出発物質として使用した４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールは以下のように製造した。
３０℃まで温めた４−ニトロピラゾール（２ｇ）の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）の撹拌溶液に、ジメチル硫酸（５ｍｌ）を徐々に加え、生じた混合物をその温度で４８時間撹拌した。混合物を外界温度まで冷却し、沈殿物を単離し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥した。このようにして、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 3.91 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.85 (s, 1H)。
そのようにして得た物質の一部（０．７ｇ）、酸化白金（０．０５ｇ）、酢酸エチル（５ｍｌ）及びエタノ−ル（１５ｍｌ）の混合物を３気圧の水素下で２時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。このようにして、必要とする出発物質（０．６ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 3.64 (s, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.97 (s, 1H)。
［２７］生成物を、溶出液として塩化メチレンとメタノールの極性を増加させる混合物を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物は以下の特徴付けるデータを与えた： 1 H NMR: (DMSOd6) 2.13 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.56 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 9.51 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 464。
［２８］反応溶媒として、ＤＭＦの代わりにＤＭＡを使用した。生成物は以下の特徴付けるデータを与えた： 1 H NMR: (DMSOd6) 1.09 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.99 (q, 2H), 6.54 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.51 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 478。
［２９］反応溶媒として、ＤＭＦの代わりにＤＭＡを使用した。生成物は以下の特徴付けるデータを与えた： 1 H NMR: (DMSOd6) 1.33 (t, 3H), 3.8 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.67 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.09 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 434。
出発物質として使用した２−［３−メトキシ−５−（６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］酢酸は以下のように製造した。
アルゴン雰囲気下、４−クロロ−６−メトキシキノリン（国際出願ＷＯ２００６／０２１４４８、その実施例４８内；０．５ｇ）、２−（５−ヒドロキシ−３−メトキシピリジン−２−イル）酢酸メチル（０．５０９ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．９４７ｇ）及びクロロベンゼン（５ｍｌ）の混合物を撹拌し、１４０℃で１６時間加熱した。混合物を外界温度まで冷却し、蒸発によって濃縮した。溶出液として酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、２−［３−メトキシ−５−（６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］酢酸メチル（０．４７ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 3.75 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 6.62 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.58 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 355。
そのようにして得た物質、水酸化ナトリウム（０．１５９ｇ）、水（３ｍｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）及びメタノール（８ｍｌ）の混合物を外界温度で１４時間撹拌した。生じた混合物を蒸発により濃縮し、水及び酢酸エチル間に分配した。水相を６Ｎ塩酸水溶液の添加により、ｐＨ５まで酸性化した。生じた沈殿物を単離し、真空下で乾燥した。このようにして、２−［３−メトキシ−５−（６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］酢酸（０．３６３ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 3.74 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.68 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.58 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 341。
［３０］1 H NMR: (DMSOd6) 1.37 (d, 6H), 3.8 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.43 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.09 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 448。
［３１］反応溶媒として、ＤＭＦの代わりにＤＭＡを使用した。生成物は以下の特徴付けるデータを与えた： 1 H NMR: (DMSOd6) 2.13 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.67 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.51 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 434。
［３２］反応溶媒として、ＤＭＦの代わりにＤＭＡを使用した。生成物は以下の特徴付けるデータを与えた： 1 H NMR: (DMSOd6) 1.33 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 4.21 (q, 2H), 6.54 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 10.09 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 478。
出発物質として使用した２−［５−（７−エトキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸は以下のように製造した。
１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２．２４ｇ）を４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン（国際出願ＷＯ９８／１３３５０、その実施例３内；１．６ｇ）、エタノ−ル（０．８６８ｍｌ）、トリブチルホスフィン（２．９ｍｌ）及び塩化メチレン（５０ｍｌ）の撹拌懸濁液に滴下し、生じた混合物を外界温度で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発により濃縮した。溶出液として塩化メチレンから塩化メチレンと酢酸エチルの１：１混合物への溶媒濃度勾配を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、４−クロロ−７−エトキシ−６−メトキシキノリン（１．２ｇ）を得た； 1 H NMR: (CDCl3) 1.57 (t, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.57 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 238。
アルゴン雰囲気下、４−クロロ−７−エトキシ−６−メトキシキノリン（０．５ｇ）、２−（５−ヒドロキシ−３−メトキシピリジン−２−イル）酢酸メチル（０．４５６ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．７７１ｇ）及びクロロベンゼン（８ｍｌ）の混合物を撹拌し、１４５℃で１６時間加熱した。混合物を外界温度まで冷却し、蒸発により濃縮した。溶出液として酢酸エチルから酢酸エチルとメタノールの１９：１混合物への溶媒濃度勾配を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、２−［５−（７−エトキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸メチル（０．６２６ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 1.43 (t, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.56 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.5 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 399。
そのようにして得た物質、水酸化ナトリウム（０．２４９ｇ）、水（３ｍｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）及びメタノール（８ｍｌ）の混合物を外界温度で１４時間撹拌した。生じた混合物を蒸発により濃縮し、水及び酢酸エチル間に分配し、２Ｎ塩酸水溶液の添加により、水相をｐＨ４．５まで酸性化した。生じた沈殿物を単離し、真空下で乾燥した。このようにして、２−［５−（７−エトキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸（０．５２８ｇ）を得た；1 H NMR: (DMSOd6) 1.43 (t, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.54 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.5 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 385.
［３３］反応溶媒として、ＤＭＦの代わりにＤＭＡを使用した。生成物は以下の特徴付けるデータを与えた： 1 H NMR: (DMSOd6) 1.43 (t, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.54 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.51 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 478。
［３４］1 H NMR: (DMSOd6) 1.3 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.97 (q, 2H), 4.21 (q, 2H), 6.53 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 9.51 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 492。
［３５］反応溶媒として、ＤＭＦの代わりにＤＭＡを使用した。反応混合物を外界温度で１４時間撹拌し、続いて５５℃で２５時間加熱した。生成物は以下の特徴付けるデータを与えた： 1 H NMR: (DMSOd6) 2.08 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.97 (s, 1H) 6.57 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 10.04 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 464。
［３６］反応溶媒として、ＤＭＦの代わりにＤＭＡを使用した。反応混合物を外界温度で１４時間撹拌し、続いて７０℃で２時間加熱した。生成物は以下の特徴付けるデータを与えた： 1 H NMR: (DMSOd6) 1.9 (d, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.58 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.6 (q, 1H), 10.44 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 451。
出発物質として使用した３−アミノ−４−メチルイソオキサゾールは以下のように製造した。
０℃まで冷却されたメタクリロニトリル（３．６５ｍｌ）のメタノール（６ｍｌ）溶液に、臭素（１．９ｍｌ）を加えた。生じた混合物を撹拌し、３５℃で２時間加熱した。混合物を０℃まで冷却した。ヒドロキシ尿素（４．３ｇ）を加え、続いて水酸化ナトリウム（４．７２ｇ）の水（５ｍｌ）溶液を滴下した。生じた混合物を２．５時間加熱還流した。混合物を外界温度まで冷却し、酢酸エチル及び水間に分配した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。溶出液として塩化メチレンと酢酸エチルの１：１から０：１００の溶媒濃度勾配を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、必要とする出発物質（１．１１ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 1.81 (d, 3H), 5.43 (br s, 2H), 8.09 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 99。
［３７］1 H NMR: (DMSOd6) 2.13 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.67 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 10.05 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 487。
実施例３
Ｎ−（５−エチルピラゾール−３−イル）−２−［５−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド
２−［５−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］酢酸（０．２５ｇ）、５−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール（０．１３ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍｌ）及びＤＭＦ（４ｍｌ）の撹拌混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３９５ｇ）を外界温度で加えた。生じた混合物を外界温度で１６時間撹拌した。Waters ‘β Basic Hypersil’逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径３０ｍｍ、長さ２５０ｍｍ）及び溶出液として、水（０．２％炭酸アンモニウム含有）及びアセトニトリの極性を減少させる混合物を使用する分取ＨＰＬＣにより反応混合物を精製した。このようにして、表題化合物（０．１７ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 1.15 (t, 3H), 2.6 (q, 2H), 3.9 (s, 2H), 4.1 (s, 3H), 6.3 (br s, 1H), 6.6 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.8 (s, 1H)。
出発物質として使用した２−［５−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］酢酸は以下のように製造した。
４−クロロ−６−シアノ−７−メトキシキノリン（１．５ｇ；国際特許出願ＷＯ０２／１２２２６、その実施例１、国際特許出願ＷＯ９８／１３３５０の実施例１の出発物質について記載されている製法と類似の製法に関しているが、２−メトキシエタノ−ルの代わりにメタノールが使用されている）、（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５８ｇ）、炭酸セシウム（３．３６ｇ）及びＤＭＡ（４０ｍｌ）の混合物を撹拌し、８５℃で２時間加熱した。生じた混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル及び水間に分配した。有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。溶出液として塩化メチレン及びメタノールの極性を増加させる（１００：０から１：４）溶媒混合物を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、２−［５−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを固形物（１．２２ｇ）として得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 1.4 (s, 9H), 3.85 (s, 2H), 4.1 (s, 3H), 6.6 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.8 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.8 (d, 1H), 8.85 (s, 1H)。
そのようにして得た物質の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。水（０．５ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を加え、反応混合物を外界温度で４時間撹拌した。生じた混合物を蒸発させ、残ったトリフルオロ酢酸を真空下でトルエンとの共沸蒸留により除去した。残渣を塩化メチレンに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｌ）を加え、混合物を外界温度で３０分撹拌した。生じた沈殿物を濾過により採取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。このようにして、２−［５−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］酢酸（０．８３ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 4.1 (s, 3H), 6.6 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.8 (s, 1H). 質量スペクトル: M+H+336。
実施例４
Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジメチルピラゾール−５−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド
反応溶媒として、ＤＭＦの代わりにＤＭＡ（３ｍｌ）を使用することを除いて、実施例１に記載されている方法と類似の方法を使用し、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ）の存在下、２−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸（０．７ｇ）を５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジメチルピラゾール（０．４ｇ）と反応させた。生じた混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。溶出液として塩化メチレンとメタノールの１９：１混合物を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製した。このようにして、表題化合物を固形物として得た（０．７１１ｇ）； 1 H NMR: (DMSOd6) 1.49 (s, 9H), 1.71 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.57 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.47 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 520。
出発物質として使用した５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジメチルピラゾールは以下のように製造した。
２−メチル−３−オキソブタンニトリル（１ｇ）のエタノ−ル（１０ｍｌ）撹拌溶液に、１−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（１．５５ｇ）を加え、生じた混合物を８５℃で５時間加熱した。混合物を蒸発により濃縮し、溶出液として塩化メチレンから塩化メチレン及び酢酸エチルの７：３混合物への溶媒濃度勾配を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、必要とするアミン（０．８７ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 1.47 (s, 9H), 1.72 (s, 3H), 1.9 (s, 3H), 4.32 (br s, 2H); 質量スペクトル: M+H+ 168。
実施例５
Ｎ−（４，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド
Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジメチルピラゾール−５−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド（０．６８４ｇ）、アニソール（０．４２９ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）の混合物を撹拌し、９０℃で４日間加熱した。反応混合物を外界温度まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。溶出液として塩化メチレン及びメタノールの１９：１から４：１への溶媒濃度勾配を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、表題化合物（０．３６１ｇ）を固形物として得た； 1 H NMR:(DMSOd6) 1.77 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.59 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 9.63 (br s, 1H), 12.0 (br s, 1H); 質量スペクトル:M+H+464。
実施例６
実施例４及び５に記載されている方法と類似の方法を使用して、適切な２−ピリジン−２−イル酢酸を適切なｔｅｒｔ−ブチル−保護アミノピラゾールと反応させて、表ＩＩに記載した化合物を得た。
Figure 2009528336
注 各生成物を特徴づけるデータは以下に示されている。
［１］1 H NMR: (DMSOd6) 0.99 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.26 (q, 2H), 3.82 (m, 5H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.58 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.52 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 478。
出発物質として使用したＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−３−メチルピラゾール−５−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミドは以下のように製造した。
アルゴン雰囲気下、１５℃に冷却したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６．６７ｇ）のＴＨＦ撹拌懸濁液に、ブチロニトリル（２０ｍｌ）及び酢酸メチル（２３．５４ｍｌ）混合物のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を滴下した。生じた混合物を外界温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル下で摩砕した。固形物を単離した。水（２００ｍｌ）を加え、混合物を１２Ｎ塩酸水溶液の添加によりｐＨ４まで酸性化した。水性混合物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。このようにして、２−エチル−３−オキソブタンニトリル（６．８ｇ）を得た； 1 H NMR: (CDCl3) 1.11 (t, 3H), 1.93 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.37 (m, 1H)。
２−エチル−３−オキソブタンニトリル（３．４ｇ）のエタノ−ル（３５ｍｌ）撹拌溶液に１−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（５．１１ｇ）を加え、生じた混合物を１２時間加熱還流した。混合物を蒸発させた。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を残渣に加え、混合物への２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ９まで塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。溶出液として塩化メチレンから塩化メチレン及び酢酸エチルの３：２混合物への溶媒濃度勾配を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−３−メチルピラゾール（２．９５ｇ）を得た； 1 H NMR: (CDCl3) 1.06 (t, 3H), 1.62 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.25 (q, 2H), 3.28 (br s, 2H)。
実施例４に記載されている方法と類似の方法を使用して、５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−３−メチルピラゾール（０．１ｇ）を２−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸（０．２ｇ）と反応させ、必要とする出発物質を得た（０．１４３ｇ）；1 H NMR: (DMSOd6) 0.98 (t, 3H), 1.49 (s, 9H), 2.06 (s, 3H), 2.17 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.57 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.47 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 534。
［２］1 H NMR: (DMSOd6) 1.13 (t, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.5 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.57 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.59 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 478。
出発物質として使用したＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−４−メチルピラゾール−５−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミドは以下のように製造した。
アルゴン雰囲気下、−７８℃まで冷却したジイソプロピルアミン（１７．５２ｍｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、５０ｍｌ）を徐々に加えた。生じた溶液を−７８℃に維持し、プロピオニトリル（８．９２ｍｌ）徐々に加えた。混合物を−７８℃で３０分撹拌した。プロピオン酸メチル（６ｍｌ）を滴下し、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで温めさせ、氷を添加した。生じた溶液を蒸発により濃縮し、ジエチルエーテル及び水間に分配した。水性溶液への６Ｎ塩酸水溶液の添加により、ｐＨ２まで酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。生じた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。このようにして、２−メチル−３−オキソペンタンニトリル（５．８ｇ）を得た； 1 H NMR: (CDCl3) 1.35 (t, 3H), 1.51 (d, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.48 (m, 1H)。
出発物質の製造に関する直前の注［１］の部に記載されている方法と類似の方法を使用し、１−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩を２−メチル−３−オキソペンタンニトリル（５．８ｇ）と反応させた。このようにして、５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−４−メチルピラゾール（６．６４ｇ）を得た； 1 H NMR: (CDCl3) 1.05 (t, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.74 (s, 3H), 2.31 (q, 2H), 4.29 (br s, 2H); 質量スペクトル: M+H+ 182。
実施例４に記載されている方法と類似の方法を使用して、５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−４−メチルピラゾール（０．１１ｇ）を２−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸（０．２２ｇ）と反応させ、必要とする出発物質（０．１７８ｇ）を得た；1 H NMR: (DMSOd6) 1.11 (t, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.73 (s, 3H), 2.44 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.56 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.44 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 534。
［３］1 H NMR: (DMSOd6) 1.75 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.6 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.58 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 464。
出発物質として使用したＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジメチルピラゾール−５−イル）−２−［５−（５，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミドは以下のように製造した。
実施例４に記載されている方法と類似の方法を使用して、５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジメチルピラゾール（０．１ｇ）を２−［５−（５，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸（０．１８５ｇ）と反応させ、必要とする出発物質（０．１８５ｇ）を得た；1 H NMR: (DMSOd6) 1.48 (s, 9H), 1.7 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 3.8 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.6 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.45 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 520。
［４］1 H NMR: (DMSOd6) 1.01 (t, 3H), 1.36 (t, 3H), 2.23 (q, 2H), 3.76 (2s, 5H), 3.87 (s, 3H), 4.14 (q, 2H), 6.49 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.58 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 478。
出発物質として使用したＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルピラゾール−５−イル）−２−［５−（７−エトキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミドは以下のように製造した。
アルゴン雰囲気下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．１８ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）撹拌懸濁液に、ブチロニトリル（２．１８ｍｌ）及びギ酸エチル（２．１１ｍｌ）の混合物のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を滴下し、生じた混合物を外界温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残った固形物をエーテルに懸濁し、濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄した。固形物を水に溶解し、溶液を２Ｎ塩酸水溶液の添加によりｐＨ４まで酸性化し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。このようにして、２−ホルミルブチロニトリル（１ｇ）を得、それはさらに精製することなく使用した。
２−ホルミルブチロニトリル（１ｇ）のエタノ−ル（１０ｍｌ）溶液に、１−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン水和物（１．７２ｇ）及び酢酸（０．５９ｍｌ）を順に加え、生じた混合物を５時間加熱還流した。混合物を蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９まで塩基性化し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。溶出液として塩化メチレンから塩化メチレンと酢酸エチルの１：１混合物への溶媒濃度勾配を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルピラゾールを得た； 1 H NMR: (CDCl3) 1.17 (t, 3H), 1.64 (s, 9H), 2.28 (q, 2H), 3.28 (br s, 2H), 7.15 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 168。
実施例４に記載されている方法と類似の方法を使用して、５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルピラゾール（０．１０４ｇ）を２−［５−（７−エトキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸（０．１７ｇ）と反応させ、必要とする出発物質（０．２１５ｇ）を得た；1 H NMR: (DMSOd6) 1.07 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 1.52 (s, 9H), 2.2 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.55 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 9.49 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 534。
［５］1 H NMR: (DMSOd6) 1.43 (t, 3H), 1.76 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.83 (2s, 5H), 3.86 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.57 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 9.61 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 478。
出発物質として使用したＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジメチルピラゾール−５−イル）−２−［５−（７−エトキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミドは以下のように製造した。
実施例４に記載されている方法と類似の方法を使用して、５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジメチルピラゾール（０．０９６ｇ）を２−［５−（７−エトキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸（０．１７ｇ）と反応させ、必要とする出発物質を得た（０．２３１ｇ）；1 H NMR: (DMSOd6) 1.43 (t, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.71 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.56 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 9.47 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 534。
［６］1 H NMR: (DMSOd6) 1.0 (t, 3H), 1.44 (t, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.27 (q, 2H), 3.83 (2s, 5H), 4.22 (q, 2H), 6.58 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.57 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 492。
出発物質として使用したＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−３−メチルピラゾール−５−イル）−２−［５−（７−エトキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミドは以下のように製造した。
実施例４に記載されている方法と類似の方法を使用して、５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−３−メチルピラゾール（０．１１２ｇ）を２−［５−（７−エトキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸（０．１７ｇ）と反応させ、必要とする出発物質を得た（０．２０９ｇ）； 1 H NMR: (DMSOd6) 0.99 (t, 3H), 1.44 (t, 3H), 1.5 (s, 9H), 2.07 (s, 3H), 2.18 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 6.57 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.47 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 548。
［７］1 H NMR: (DMSOd6) 1.14 (t, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.79 (s, 3H), 2.51 (q, 2H), 3.52 (2s, 5H), 3.84 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 6.6 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.63 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 492。
出発物質として使用したＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−４−メチルピラゾール−５−イル）−２−［５−（７−エトキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミドは以下のように製造した。
実施例４に記載されている方法と類似の方法を使用して、５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−４−メチルピラゾール（０．１１２ｇ）を２−［５−（７−エトキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸（０．１７ｇ）と反応させ、必要とする出発物質を得た（０．２２６ｇ）； 1 H NMR: (DMSOd6) 1.11 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.73 (s, 3H), 2.44 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.54 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 9.43 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 548。
［８］1 H NMR: (DMSOd6) 1.77 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.83 (2s, 5H), 3.94 (s, 3H), 6.7 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.67 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 434。
出発物質として使用したＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジメチルピラゾール−５−イル）−２−［５−（６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミドは以下のように製造した。
実施例４に記載されている方法と類似の方法を使用して、５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジメチルピラゾール（０．１４ｇ）を２−［５−（６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸（０．２２ｇ）と反応させ、必要とする出発物質を得た（０．２５８ｇ）；1 H NMR: (DMSOd6) 1.49 (s, 9H), 1.72 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.69 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.48 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+490。
［９］1 H NMR: (DMSOd6) 1.0 (t, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.27 (q, 2H), 3.84 (2s, 5H), 3.95 (s, 3H), 6.71 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.55 (br s, 1H), 12.02 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 448。
出発物質として使用したＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−３−メチルピラゾール−５−イル）−２−［５−（６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミドは以下のように製造した。
実施例４に記載されている方法と類似の方法を使用して、５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−３−メチルピラゾール（０．１５２ｇ）を２−［５−（６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸（０．２２ｇ）と反応させ、必要とする出発物質を得た（０．２８２ｇ）；1 H NMR: (DMSOd6) 0.98 (t, 3H), 1.49 (s, 9H), 2.06 (s, 3H), 2.17 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.69 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.47 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 504。
［１０］1 H NMR: (DMSOd6) 1.13 (t, 3H), 1.78 (s, 3H), 2.5 (q, 2H), 3.83 (2s, 5H), 3.94 (s, 3H), 6.7 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.6 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 448。
出発物質として使用したＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−４−メチルピラゾール−５−イル）−２−［５−（６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミドは以下のように製造した。
実施例４に記載されている方法と類似の方法を使用して、５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−４−メチルピラゾール（０．１５２ｇ）を２−［５−（６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸（０．２２ｇ）と反応させ、必要とする出発物質を得た（０．２９７ｇ）；1 H NMR: (DMSOd6) 1.11 (t, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.74 (s, 3H), 2.44 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.69 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.44 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 548。
［１１］1 H NMR: (DMSOd6) 1.78 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.59 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 9.43 (br s, 1H), 11.88 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 434。
出発物質として使用したＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジメチルピラゾール−５−イル）−２−［５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミドは以下のように製造した。
アルゴン雰囲気下、臭化ベンジル（０．３８７ｍｌ）を２−（５−ヒドロキシ−３−メトキシピリジン−２−イル）酢酸メチル（０．８１３ｇ）、炭酸カリウム（１．２８ｇ）及びＤＭＦ（９ｍｌ）の撹拌混合物に加えた。生じた混合物を６０℃で１６時間加熱した。混合物を外界温度まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。溶出液として塩化メチレンから塩化メチレン及び酢酸エチルの１７：３混合物への溶媒濃度勾配を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、２−（５−ベンジルオキシ３−メトキシピリジン−２−イル）酢酸メチル（０．７５４ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 3.59 (s, 3H), 3.68 (s, 2H),3.79 (s, 3H), 5.2 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.86 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 288。
そのようにして得た物質、水酸化ナトリウム（０．３１４ｇ）、水（１．５ｍｌ）及びメタノール（８ｍｌ）の混合物を外界温度で２日撹拌した。メタノールを蒸発させ、水性混合物を２Ｎ塩酸水溶液の添加により、ｐＨ４．８まで酸性化した。生じた沈殿物を単離し、水及びジエチルエーテルの順で洗浄し、真空下で乾燥した。このようにして、２−（５−ベンジルオキシ−３−メトキシピリジン−２−イル）酢酸（０．６２４ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 3.59 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.85 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 274。
２−（５−ベンジルオキシ３−メトキシピリジン−２−イル）酢酸（０．６２ｇ）及びＤＭＡ（６ｍｌ）の撹拌混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（１．１９ｍｌ）、５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジメチルピラゾール（０．４５５ｇ）及び２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１２ｇ）を順に加えた。生じた混合物を外界温度で１６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。溶出液として塩化メチレンから塩化メチレン及び酢酸エチルの７：３混合物への溶媒濃度勾配を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジメチルピラゾール−５−イル）−２−（５−ベンジルオキシ−３−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（０．８８３ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 1.46 (s, 9H), 1.68 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 5.2 (s, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 9.4 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 423。
そのようにして得た物質、ギ酸アンモニウム（１．２２ｇ）、１０％パラジウム炭素触媒（０．１５ｇ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を撹拌し、５０℃で１６時間加熱した。生じた混合物を外界温度まで冷却し、濾過した。濾液を水及び酢酸エチル間に分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。溶出液として塩化メチレンとメタノールの１９：１混合物を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジメチルピラゾール−５−イル）−２−（５−ヒドロキシ−３−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（０．４８５ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 1.46 (s, 9H), 1.68 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.8 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.8 (br s,1H); 質量スペクトル: M+H+ 333。
そのようにして得た物質の一部（０．１８９ｇ）、４−クロロ−７−メトキシキノリン（０．１１ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２０８ｇ）及びクロロベンゼン（１．５ｍｌ）の混合物を撹拌し、１３０℃で１６時間加熱した。混合物を外界温度まで冷却し、酢酸エチルを加えた。混合物を濾過し、濾液を蒸発によって濃縮した。溶出液として塩化メチレン及びメタノールの９７：３から９３：７混合物への溶媒濃度勾配を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジメチルピラゾール−５−イル）−２−［５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド（０．１７３ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 1.49 (s, 9H), 1.71 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.56 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 9.48 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 490。
［１２］1 H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 1.08 (t, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.52 (q, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.0 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 7.02 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.07 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 448。
出発物質として使用したＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−３−メチルピラゾール−５−イル）−２−［５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミドは以下のように製造した。
実施例４に記載されている方法と類似の方法を使用して、５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−３−メチルピラゾール（０．１２７ｇ）を２−［５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸（０．１７ｇ）と反応させ、必要とする出発物質（０．２３８ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 0.98 (t, 3H), 1.49 (s, 9H), 2.06 (s, 3H), 2.17 (q, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.56 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 9.47 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 504。
［１３］1 H NMR: (DMSOd6) 1.13 (t, 3H), 1.78 (s, 3H), 2.5 (q, 2H), 3.83 (m, 5H), 3.94 (s, 3H), 6.57 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 9.59 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+448。
出発物質として使用したＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−４−メチルピラゾール−５−イル）−２−［５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミドは以下のように製造した。
実施例４に記載されている方法と類似の方法を使用して、５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−４−メチルピラゾール（０．１１ｇ）を２−［５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸（０．１６ｇ）と反応させ、必要とする出発物質（０．１９６ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 1.11 (t, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.74 (s, 3H), 2.43 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.56 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.22 (d, 1H); 8.64 (d, 1H); 9.44 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 504。
［１４］1 H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 1.01 (t, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.45 (q, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.1 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 9.13 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+436。
出発物質として使用したＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−３−メチルピラゾール−５−イル）−２−［５−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミドは以下のように製造した。
実施例４に記載されている方法と類似の方法を使用して、５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−３−メチルピラゾール（０．１２５ｇ）を２−［５−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸（０．１７５ｇ）と反応させ、必要とする出発物質（０．１６４ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 0.99 (t, 3H), 1.5 (s, 9H), 2.07 (s, 3H), 2.18 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.12 (m, 2H), 8.73 (d, 1H), 9.48 (s, 1H) ; 質量スペクトル: M+H+492。
［１５］1 H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 1.17 (t, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.67 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 9.2 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+436。
出発物質として使用したＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−４−メチルピラゾール−５−イル）−２−［５−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミドは以下のように製造した。
実施例４に記載されている方法と類似の方法を使用して、５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−４−メチルピラゾール（０．１０７ｇ）を２−［５−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸（０．１５ｇ）と反応させ、必要とする出発物質（０．１６ｇ）を得た；1 H NMR: (DMSOd6) 1.11 (t, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.74 (s, 3H), 2.44 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.13 (m, 2H), 8.72 (d, 1H), 9.44 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+492。
［１６］1 H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 2.48 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.93 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 476。
出発物質として使用したＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−トリメチレンピラゾール−５−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミドは以下のように製造した。
窒素雰囲気下、１−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（１．５ｇ）を２−オキソシクロペンタン−１−カルボニトリル（１．０９ｇ）のエタノ−ル（２０ｍｌ）撹拌溶液に加え、生じた混合物を２時間加熱還流した。混合物を蒸発によって濃縮した。残渣に水、続いて十分な炭酸水素ナトリウム水溶液をガスの発生が止むまで加えた。生じた混合物をジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。このようにして、５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−トリメチレンピラゾール（１．６ｇ）を得た； 1 H NMR: (CDCl3) 1.64 (s, 9H), 2.35 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.47 (br s, 2H); 質量スペクトル: M+H+ 180。
実施例４に記載されている方法と類似の方法を使用して、５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−トリメチレンピラゾール（０．１０７ｇ）を２−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸（０．１７ｇ）と反応させ、必要とする出発物質（０．１５８ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 1.52 (s, 9H), 2.25 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.56 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.48 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 532。
［１７］1 H NMR: (DMSOd6) 1.43 (t, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 3.81 (2s, 5H), 3.94 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.56 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 10.18 (br s, 1H), 11.83 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 490。
出発物質として使用したＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−トリメチレンピラゾール−５−イル）−２−［５−（７−エトキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミドは以下のように製造した。
実施例４に記載されている方法と類似の方法を使用して、５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−トリメチレンピラゾール（０．１１ｇ）を２−［５−（７−エトキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸（０．１８２ｇ）と反応させ、必要とする出発物質（０．１９５ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 1.43 (t, 3H), 1.52 (s, 9H), 2.25 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.55 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 9.48 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 546。
［１８］1 H NMR: (DMSOd6) 2.34 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 3.82 (2s, 5H), 3.94 (s, 3H), 6.7 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.57 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 446。
出発物質として使用したＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−トリメチレンピラゾール−５−イル）−２−［５−（６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミドは以下のように製造した。
実施例４に記載されている方法と類似の方法を使用して、５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−トリメチレンピラゾール（０．１３６ｇ）を２−［５−（６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸（０．２ｇ）と反応させ、必要とする出発物質（０．２８４ｇ）を得た；1 H NMR: (DMSOd6) 1.53 (s, 9H), 2.26 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.69 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.5 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 502。
［１９］1 H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 2.47 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.0 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 7.02 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.06 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 446。
出発物質として使用したＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−トリメチレンピラゾール−５−イル）−２−［５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミドは以下のように製造した。
実施例４に記載されている方法と類似の方法を使用して、５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−トリメチレンピラゾール（０．１２５ｇ）を２−［５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸（０．１７ｇ）と反応させ、必要とする出発物質（０．２３２ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 1.52 (s, 9H), 2.25 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.56 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 9.49 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 502。
［２０］1 H NMR: (DMSOd6) 2.36 (m, 2H), 2.57 (m, 4H), 3.82 (2s, 5H), 6.77 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.13 (m, 2H), 8.72 (m, 1H), 10.18 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 434。
出発物質として使用したＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−トリメチレンピラゾール−５−イル）−２−［５−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミドは以下のように製造した。
実施例４に記載されている方法と類似の方法を使用して、５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−トリメチレンピラゾール（０．１１ｇ）を２−［５−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸（０．１５５ｇ）と反応させ、必要とする出発物質（０．１７５ｇ）を得た；1 H NMR: (DMSOd6) 1.52 (s, 9H), 2.25 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.72 (m, 1H), 9.49 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 490。
実施例７
Ｎ−（５−イソプロピルピラゾール−３−イル）−２−［５−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド
２−［５−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸（０．２５ｇ）、３−アミノ−５−イソプロピルピラゾール（０．１６２ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍｌ）及びＮＭＰ（１．７ｍｌ）の撹拌混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４３７ｇ）及び２−ヒドロキシピリジン Ｎ−オキシド（０．２５３ｇ）を順に加えた。生じた混合物を外界温度で７時間撹拌し、その後、８０℃で６時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を、溶出液として水（０．２％炭酸アンモニウム含有）及びアセトニトリル混合物の極性を減少させる、Waters ‘Xterra’の逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径３０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。このようにして表題化合物（０．０４７ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 1.19 (d, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.13 (m, 2H), 8.72 (d, 1H), 10.42 (br s, 1H), 12.0 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 436。
出発物質として使用した３−アミノ−５−イソプロピルピラゾールは以下のように製造した。
−７８℃まで冷却したｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、１４．０６ｍｌ）の撹拌溶液にアセトニトリル（１．１７ｍｌ）を滴下し、混合物をその温度で１時間撹拌した。イソ酪酸エチル（１．５ｍｌ）を滴下し、反応媒質を−４５℃まで温め、その温度で２時間撹拌した。生じた混合物を２Ｎ塩酸水溶液の添加によりｐＨ２まで酸性化し、蒸発によって濃縮した。残渣を塩化メチレンで抽出し、有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。このようにして、４−メチル−３−オキソペンタンニトリル（１．２２ｇ）を得た； 1 H NMR: (CDCl3) 1.18 (d, 6H), 2.82 (m, 1H), 3.52 (s, 2H)。
そのようにして得た物質の一部（０．６ｇ）、ヒドラジン水和物（０．２８８ｍｌ）及びエタノ−ル（４５ｍｌ）の混合物を７０℃で１２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、溶出液として塩化メチレンとメタノールの１９：１混合物を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、必要とする出発物質（０．５７４ｇ）を得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 1.13 (d, 6H), 2.76 (m, 1H), 4.31 (br s, 2H), 5.17 (br s, 1H), 11.05 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 126。
実施例８
Ｎ−（５−シクロプロピルピラゾール−３−イル）−２−［５−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド
実施例７に記載されている方法と類似の方法を使用して、２−［５−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸を３−アミノ−５−シクロプロピルピラゾールと反応させた。このようにして、表題化合物を１８％の収率で得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 0.64 (m, 2H), 0.9 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 6.13 (br s, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.72 (d, 1H), 10.41 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 434。
出発物質として使用した３−アミノ−５−シクロプロピルピラゾールは以下のように製造した。
出発物質の製造に関する実施例７の部に記載されている方法と類似の方法を使用し、シクロプロパン−１−カルボン酸エチルをアセトニトリルと反応させてシクロプロピルシアノメチルケトンを得、次いでヒドラジン水和物と反応させ、必要とする出発物質を得た。
実施例９
Ｎ−（５−イソプロピルピラゾール−３−イル）−２−［３−メトキシ−５−（６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド
反応混合物を７０℃で３時間加熱したことを除いて、実施例７に記載されている方法と類似の方法を使用し、２−［３−メトキシ−５−（６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］酢酸を３−アミノ−５−イソプロピルピラゾール反応させた。このようにして、表題化合物を２６％の収率で得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 1.19 (d, 6H), 2.89 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.27 (br s, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 10.41 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 448。
実施例１０
Ｎ−（５−シクロプロピルピラゾール−３−イル）−２−［３−メトキシ−５−（６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド
反応混合物を７０℃で３時間加熱したことを除いて、実施例７に記載されている方法と類似の方法を使用し、２−［３−メトキシ−５−（６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］酢酸を３−アミノ−５−シクロプロピルピラゾールと反応させた。このようにして、表題化合物を３１％の収率で得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 0.64 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.14 (br s, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 10.39 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 446。
実施例１１
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド
反応溶媒としてＤＭＦの代わりにＤＭＡを使用し、及び反応混合物を５０℃で５時間加熱したことを除いて、実施例１に記載されている方法と類似の方法を使用し、２−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸を５−メチル−２−メチルアミノチアゾールと反応させた。反応生成物を、溶出液として塩化メチレン及びメタノールの１９：１混合物を使用をするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題化合物を４６％の収率で得た； 1 H NMR: (DMSOd6) 3.24 (d, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 6.6 (d, 1H), 7.21 (q, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.53 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+481。
出発物質として使用した５−メチル−２−メチルアミノチアゾールは以下のように製造した。
２−アミノ−５−メチルチアゾール（０．５ｇ）の無水酢酸（０．９４４ｍｌ）撹拌懸濁液にピリジン（０．１０７ｍｌ）を加えた。生じた混合物をマイクロ波オーブン中、１０分間１００℃に加熱した。混合物を外界温度まで冷却し、ジエチルエーテルを加えた。沈殿物を単離し、乾燥した。このようにして、２−アセトアミド−５−メチルチアゾール（０．６３４ｇ）を得た； 1 H NMR: (CDCl3) 2.3 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 7.06 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 157。
アルゴン雰囲気下、リチウムヘキサメチルジシラザンの１ＭのＴＨＦ溶液（４．２４ｍｌ）を、０℃に冷却されている２−アセトアミド−５−メチルチアゾール（０．６３ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）撹拌溶液に滴下した。１０分後、混合物を−３０℃まで冷却し、ジメチル硫酸（０．４ｍｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を加えた。生じた混合物を−３０℃で１時間及び外界温度で４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、溶出液として塩化メチレン及び酢酸エチルの９：１から３：７への溶媒濃度勾配を使用する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、２−（Ｎ−メチルアセトアミド）−５−メチルチアゾール（０．３５ｇ）を得た； 1 H NMR: (CDCl3) 2.38 (2s, 6H), 3.67 (s, 3H), 7.13 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 171。
２−（Ｎ−メチルアセトアミド）−５−メチルチアゾール（０．３５ｇ）、水酸化ナトリウム（０．１５ｇ）及びメタノール（１０ｍｌ）の混合物を外界温度で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させた。水（５ｍｌ）及び塩化メチレン（５ｍｌ）を加え、混合物の塩基性度を２Ｎ塩酸水溶液（２ｍｌ）の添加により減少させた。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液をｐＨ８になるまで加えた。生じた水相を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。このようにして、５−メチル−２−メチルアミノチアゾール（０．２６ｇ）を得た。； 1 H NMR: (DMSOd6) 2.19 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 6.67 (s, 1H), 7.22 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 129。

Claims (19)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2009528336
     式中、
    Ｘ１はＯ又はＮ（Ｒ７）［式中、Ｒ７は水素又は（１〜８Ｃ）アルキルである］であり；
    ｐは０、１、２又は３であり；
    各Ｒ１基は、同一でも又は異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜６Ｃ）アルキニルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノから、又は式：
    Ｑ１−Ｘ２−
    ｛式中、Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ８）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ、ＯＣ（Ｒ８）２及びＮ（Ｒ８）Ｃ（Ｒ８）２から選択され［式中、各Ｒ８は、水素又は（１〜８Ｃ）アルキルである］、及びＱ１は、アリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキルである｝の基から選択され、ここで
    Ｒ１置換基内のいずれのアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜６Ｃ）アルキニルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２〜６Ｃ）アルカノイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は式：
    −Ｘ３−Ｒ９
    ｛式中、Ｘ３は直接結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ１０）から選択され［式中、Ｒ１０は、水素又は（１〜８Ｃ）アルキルである］、及びＲ９は、ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、メルカプト（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル又はＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキルである｝の基から、又は式：
    −Ｘ４−Ｑ２
    ｛式中、Ｘ４は直接結合であるか又はＯ、ＣＯ及びＮ（Ｒ１１）から選択され［式中、Ｒ１１は水素又は（１〜８Ｃ）アルキルである］、及びＱ２は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜８Ｃ）アルキル及び（１〜６Ｃ）アルコキシから選択される、同一か又は異なっていてもよい１つ又は２つの置換基を有していてもよい、アリール、アリール（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキルである｝の基から選択される、同一か又は異なっていてもよい、１つ、２つ又は３つの置換基を有していてもよく、
    及び、Ｒ１上の置換基内のいずれのアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシ基を有していてもよく、
    及び、Ｒ１置換基内のいずれのヘテロシクリル基は、１つ又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく、
    及び、Ｒ１置換基内のいずれのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、前記各ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上に一つ又はそれより多くのハロゲノ又は（１〜８Ｃ）アルキル置換基、及び／又は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を有していてもよく、
    及び、Ｒ１置換基内のいずれの（２〜６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１２）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）、ＣＯＮ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮ（Ｒ１２）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択された基の鎖内への挿入により分離されていてもよい［式中、Ｒ１２は水素又は（１〜８Ｃ）アルキルであり、又は挿入された基がＮ（Ｒ１２）である場合、Ｒ１２は（２〜６Ｃ）アルカノイルであってもよい］；
    ｑは０、１又は２であり；
    各Ｒ２基は、同一か又は異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ，ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル及びＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルから選択され；
    Ｒ３は、水素、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル又は（２〜８Ｃ）アルキニルであり；
    Ｒ４は、水素、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル又はＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルであり；
    又はＲ３及びＲ４はそれらが結合している炭素原子と一緒になって（３〜８Ｃ）シクロアルキル基を形成し；
    Ｒ５は、水素、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル又は（２〜８Ｃ）アルキニルであるか、又は式：
    −Ｘ５−Ｒ１３
    ｛式中、Ｘ５は直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１４）から選択され［式中、Ｒ１４は水素又は（１〜８Ｃ）アルキルである］、及びＲ１３はハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル又はシアノ−（１〜６Ｃ）アルキルである｝の基であり；
    環Ａは６員単環式又は１０員二環式アリール環、又は酸素、窒素及び硫黄から選択される３までの環ヘテロ原子を有する５又は６員単環式又は９又は１０員二環式ヘテロアリール環であり；
    ｒは０、１、２又は３であり；及び
    各Ｒ６基は、同一か又は異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２〜６Ｃ）アルカノイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は式：
    −Ｘ６−Ｒ１５
    ｛式中、Ｘ６は直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１６）から選択され［式中、Ｒ１６は水素又は（１〜８Ｃ）アルキルである］、及びＲ１５は、ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、スルファモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル又はＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルである｝の基から、又は式：
    −Ｘ７−Ｑ３
    ｛式中、Ｘ７は直接結合であるか又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１７）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１７）、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＮ（Ｒ１７）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１７）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１７）２Ｓ及びＣ（Ｒ１７）２Ｎ（Ｒ１７）から選択され［式中、各Ｒ１７は水素又は（１〜８Ｃ）アルキルである］、及びＱ３はアリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキルである｝の基から選択され、
    又は二つのＲ６基が一緒になって、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２ＯＣ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２、ＣＯ．Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ．Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２ＣＯ、ＣＯ．Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１９）Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ．Ｎ（Ｒ１８）、Ｏ．ＣＯ．Ｎ（Ｒ１８）、Ｏ．ＣＯ．Ｃ（Ｒ１８）２及びＣＯ．ＯＣ（Ｒ１８）２［式中、各Ｒ１８は水素、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル又は（２〜８Ｃ）アルキニルであり、及びＲ１９は水素、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル又は（２〜６Ｃ）アルカノイルである］から選択される環Ａ上の隣接する環位置にわたる二価の基を形成し、
    及び、Ｒ６基内のいずれのアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜６Ｃ）アルキニルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２〜６Ｃ）アルカノイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は式：
    −Ｘ８−Ｒ２０
    ｛式中、Ｘ８は直接結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ２１）から選択され［式中、Ｒ２１は水素又は（１〜８Ｃ）アルキルである］、及びＲ２０は、ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル又はＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルである｝の基から、又は式：
    −Ｘ９−Ｑ４
    ｛式中、Ｘ９は直接結合であるか又はＯ、ＣＯ及びＮ（Ｒ２２）から選択され［式中、Ｒ２２は水素又は（１〜８Ｃ）アルキルである］、及びＱ４は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜８Ｃ）アルキル及び（１〜６Ｃ）アルコキシから選択される、同一か又は異なっていてもよい１つ又は２つの置換基を有していてもよい、アリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキルである｝の基から選択される、同一か又は異なっていてもよい、１つ、２つ又は３つの置換基を有していてもよく、
    及び、Ｒ６基内のいずれのアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシ基を有していてもよく、
    及び、Ｒ６基内のいずれのヘテロシクリル基は、１つ又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく、
    及び、Ｒ６基内のいずれのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、前記各ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上に一つ又はそれより多くのハロゲノ又は（１〜８Ｃ）アルキル置換基、及び／又は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される基を有していてもよく、
    及び、Ｒ６基内のいずれの（２〜６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２３）、Ｎ（Ｒ２３）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ２３）、Ｎ（Ｒ２３）ＣＯＮ（Ｒ２３）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ２３）、Ｎ（Ｒ２３）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択された基の鎖内への挿入により分離されていてもよい［式中、Ｒ２３は水素又は（１〜８Ｃ）アルキルであり、又は挿入基がＮ（Ｒ２３）である場合、Ｒ２３は（２〜６Ｃ）アルカノイルであってもよい］；
    のキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
  2. 式中：
    Ｘ１がＯであり；
    ｐが２であり、及びＲ１基が６位及び７位に位置し、及び６位のＲ１基が、シアノ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル及びピペラジン−１−イルカルボニルから選択され、及び７位のＲ１基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
    及び、Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一か又は異なっていてもよい、１つ又は２つの置換基を有していてもよく、及びＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基が、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルでＮ−置換されていてもよく、
    及び、Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基は、１つ又は２つのオキソ置換基を有していてもよく、
    及び、Ｒ１置換基内のいずれのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基が、各々の前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上に一つ又はそれより多くのクロロ基又はヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される置換基を有していてもよく；
    ｑが０であるか、又はｑが１であり及び２位に位置するＲ２基（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され；
    Ｒ３及びＲ４の各々が水素であり；
    Ｒ５が、水素、メチル又はエチルであり；
    環Ａが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル環であり；及び
    ｒが０であるか、又はｒが１又は２であり及び一つのＲ６基が３位又は４位に位置し（ＣＯＮ（Ｒ５）基に関して）、そして同一か又は異なっていてもよい、各Ｒ６基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され、
    又はｒが１又は２であり、及び一つのＲ６基が３位又は４位に位置し（ＣＯＮ（Ｒ５）基に関して）、そして式：
    −Ｘ６−Ｒ１５
    ［式中、Ｘ６は直接結合又はＯであり、及びＲ１５は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、１−エチルアミノ−１−メチルエチル、３−エチルアミノプロピル、イソプロピルアミノメチル、１−イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、３−（ピロリジニル）プロピル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、３−（モルホリニル）プロピル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、３−（ピペリジニル）プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、３−（ピペラジニル）プロピル又はホモピペラジニルメチルであり、但し、Ｘ６がＯである場合、Ｘ６及びＲ１５基中のいずれかのヘテロ原子間には少なくとも２つの炭素原子がある］の基であり、
    及び、Ｒ６基内のいずれのアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を有していてもよく、及びＲ６基内のいずれのこうしたアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基が、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択されるさらなる置換基を有していてもよく、
    及び、存在するいずれの第二のＲ６基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
    請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
  3. 式中：
    Ｘ１がＯであり；
    ｐが２であり、及び同一か又は異なっていてもよいＲ１基が６位及び７位に位置し、そしてシアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ及び２−（２−メトキシエトキシ）エトキシから選択され；
    ｑが０であるか、又はｑが１であり及びＲ２基がフルオロ、クロロ、メチル又はメトキシであり；
    Ｒ３及びＲ４の各々が水素であり；
    Ｒ５が、水素、メチル又はエチルであり；
    環Ａが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり；及び
    ｒが０、１又は２であり、及び存在する各Ｒ６基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アセチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル及びピペラジン−１−イルメチルから選択され、
    及び、Ｒ６基内のいずれのヘテロシクリル基は、メチル又はエチル置換基を有していてもよい；
    請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
  4. 式中：
    環Ａが、酸素、窒素及び硫黄から選択される３つまでの環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり；及び
    Ｘ１、ｐ、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｒ及びＲ６の各々が請求項１に定義したいずれかの意味を有する；
    請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
  5. 式中：
    Ｘ１がＯであり；
    ｐが２であり、及びＲ１基が、６位及び７位に位置し、そして６位のＲ１基が、シアノ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル及びピペラジン−１−イルカルボニルから選択され、及び７位のＲ１基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
    Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一か又は異なっていてもよい、１つ又は２つの置換基を有していてもよく、及びＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基が、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルでＮ−置換されていてもよく、
    及び、Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基が、１つ又は２つのオキソ置換基を有していてもよく、
    及び、Ｒ１置換基内のいずれのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基が、各々の前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上に一つ又はそれより多くのクロロ基又はヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される置換基を有していてもよく；
    ｑが０であるか、又はｑが１であり及びＲ２基がフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され；
    Ｒ３及びＲ４の各々が水素であり；
    Ｒ５が、水素、メチル又はエチルであり；
    環Ａが、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリル環であり；及び
    ｒが０であるか、又はｒが１又は２であり及び一つのＲ６基が３位に位置し（ＣＯＮ（Ｒ５）基に関して）、そして同一か又は異なっていてもよい各Ｒ６基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択され、
    又はｒが１又は２であり、及び一つのＲ６基が３位に位置し（ＣＯＮ（Ｒ５）基に関して）、そして式：
    −Ｘ６−Ｒ１５
    ［式中、Ｘ６は直接結合又はＯであり、及びＲ１５は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、１−エチルアミノ−１−メチルエチル、３−エチルアミノプロピル、イソプロピルアミノメチル、１−イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、３−（ピロリジニル）プロピル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、３−（モルホリニル）プロピル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、３−（ピペリジニル）プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、３−（ピペラジニル）プロピル又はホモピペラジニルメチルであり、但し、Ｘ６がＯである場合、Ｘ６及びＲ１５基中のいずれかのヘテロ原子間には少なくとも２つの炭素原子がある］の基であり、
    及び、Ｒ６基内のいずれのアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を有していてもよく、及びＲ６基内のいずれのこうしたアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基が、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択されるさらなる置換基を有していてもよく、
    及び、存在するいずれの第二のＲ６基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
    請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
  6. 式中：
    Ｘ１がＯであり；
    ｐが２であり、及び第一のＲ１基が６位に位置し、そしてシアノ、カルバモイル、メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、及び第二のＲ１基が７位に位置し、そしてメトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ及び２−（２−メトキシエトキシ）エトキシから選択され；
    ｑが０であるか、又はｑが１であり及び２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）Ｒ２基が、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル及びメトキシから選択され；
    Ｒ３及びＲ４の各々が水素であり；
    Ｒ５が、水素又はメチルであり；
    環Ａが、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルから選択され；及び
    ｒが０、１又は２であり、及び、存在する各Ｒ６基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択される；
    請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
  7. 式中：
    Ｘ１はＯであり；
    ｐは２であり、及び第一のＲ１基は６位に位置し、そしてシアノ、カルバモイル、メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、及び第二のＲ１基は７位に位置し、そしてメトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ及び２−メトキシエトキシから選択され；
    ｑは０であるか、又はｑは１であり及び２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）Ｒ２基は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル及びメトキシから選択され；
    Ｒ３及びＲ４の各々は水素であり；
    Ｒ５は、水素又はメチルであり；
    環Ａは、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−チアゾリル、３−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，２，４−オキサジアゾ−ル−５−イル及び１，３，４−オキサジアゾ−ル−５−イルであり；及び
    ｒは１又は２であり、及び存在する各Ｒ６基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択される；
    請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
  8. 式中：
    ｐが０であるか、又はｐが１又は２であり及びＲ１基が６位及び／又は７位に位置し、そしてハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜６Ｃ）アルキニルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され、及び
    ｑが１であり、及びＲ２基が２位に位置し（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）、そしてハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され；
    及びＸ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６のそれぞれが請求項１に定義したいずれかの意味を有する；
    請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体。
  9. 式中：
    ｐが０であるか、又はｐが１又は２であり及びＲ１基が６位及び／又は７位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、及び
    ｑが１であり、及び２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）Ｒ２基が、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され；
    及びＸ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６のそれぞれが請求項１に定義したいずれかの意味を有する；
    請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体。
  10. 式中、
    Ｘ１がＯであり；
    ｐが０であるか、又はｐが１又は２であり及びＲ１基が６位及び／又は７位に位置し、及びハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜６Ｃ）アルキニルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され；
    ｑが１であり、及びＲ２基が２位に位置し（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）、及びハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され；
    Ｒ３及びＲ４の各々が水素であり；
    Ｒ５が水素であり；
    環Ａが、酸素、窒素及び硫黄から選択される３つまでの環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり；及び
    ｒが０、１、２又は３であり、及び存在する、同一か又は異なっていてもよい、各Ｒ６基が、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノから選択される；
    請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
  11. 式中、
    Ｘ１が０であり；
    ｐが０であるか、又はｐが１又は２であり及びＲ１基が６位及び／又は７位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され；
    ｑが１であり、及び２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）Ｒ２基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され；
    Ｒ３及びＲ４の各々が水素であり；
    Ｒ５が水素であり；
    環Ａが、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリル環であり；及び
    ｒが１又は２であり、及び同一か又は異なっていてもよい各Ｒ６基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択される；
    請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
  12. 式中、
    Ｘ１がＯであり；
    ｐが０であるか、又はｐが１又は２であり及びＲ１基が６位及び／又は７位に位置し、そしてフルオロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、
    ｑが１であり、及び２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）Ｒ２基が、メトキシ及びエトキシから選択され；
    Ｒ３及びＲ４の各々が水素であり；
    Ｒ５が水素であり；
    環Ａが、１つ又は２つのＲ６基を有し、及び１つのＲ６基が３位に位置する（ＣＯＮ（Ｒ５）基に関して）、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリル環であり；及び
    ｒが１又は２であり、及び同一か又は異なっていてもよい各Ｒ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択される；
    請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
  13. 式中、
    Ｘ１がＯであり；
    ｐが０であるか、又はｐが１又は２であり及びＲ１基が６位及び／又は７位に位置し、そしてフルオロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、
    ｑが１であり、及び２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に関して）Ｒ２基がメトキシ基であり；
    Ｒ３及びＲ４の各々が水素であり；
    Ｒ５が水素であり；
    環Ａが、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル及び２−チアゾリルであり；及び
    ｒが１又は２であり、及び存在する各Ｒ６基が、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される；
    請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
  14. Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−メトキシ−５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
    Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−メトキシ−５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
    Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［５−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド，
    Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド，
    Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
    Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−［３−メトキシ−５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
    Ｎ−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−２−［５−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、及び
    Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−［５−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド；
    から選択される請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
  15. 請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩の製造のための方法であって：
    （ａ）式ＩＩ：
    Figure 2009528336
     （式中、Ｌは置換可能な基であり、及びいずれかの官能基が必要に応じて保護されていることを除いて、ｐ及びＲ１は請求項１に定義したいずれかの意味を有する）のキノリンと式ＩＩＩ
    Figure 2009528336
     （式中、いずれかの官能基が必要に応じて保護されていることを除いて、Ｘ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６は、請求項１に定義したいずれかの意味を有する）の２−（２−ピリジル）アセトアミドとの反応、その後、存在するいずれかの保護基は除去される；
    （ｂ）式ＶＩＩ：
    Figure 2009528336
     （式中、ｐ、Ｒ１、Ｘ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、いずれかの官能基が必要に応じて保護されていることを除いて、請求項１に定義したいずれかの意味を有する）のキノリン又はそれらの反応性誘導体と、式ＶＩ：
    Figure 2009528336
     （式中、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６は、いずれかの官能基が必要に応じて保護されていることを除いて、請求項１に定義したいずれかの意味を有する）のアミンとのカップリング、その後、存在する保護基が除去される；
    （ｃ）少なくとも一つのＲ１基が式
    Ｑ１−Ｘ２−
    ［式中、Ｑ１は、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７Ｃ）シクロアルケニル−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキル又はヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキル基又は置換されていてもよいアルキル基であり、及びＸ２は酸素原子である］の基である式Ｉの化合物の製造については、式ＶＩＩＩ：
    Figure 2009528336
     （式中、ｐ、Ｒ１、Ｘ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６のそれぞれは、いずれかの官能基が必要に応じて保護されていることを除いて、請求項１に定義したいずれかの意味を有する）のキノリンと、いずれかの官能基が必要に応じて保護されている適切なアルコールとのカップリング、その後、存在する保護基が除去される；
    （ｄ）Ｒ６基が式＿Ｘ６＿Ｒ１５［式中、Ｘ６は請求項１に定義したいずれかの意味を有し、及びＲ１５はアミノ置換（１〜６Ｃ）アルキル基である］の基である式Ｉの化合物の製造については、式Ｉ［式中、Ｒ６基は式＿Ｘ６＿Ｒ１５（式中、Ｒ１５はハロゲノ置換（１〜６Ｃ）アルキル基である）の基である］の化合物と、適切なアミン又は窒素含有ヘテロシクリル化合物との反応；
    （ｅ）Ｒ６基が式＿Ｘ６＿Ｒ１５［式中、Ｘ６は請求項１に定義したいずれかの意味を有し、及びＲ１５はアミノ置換（１〜６Ｃ）アルキル基である］の基である式Ｉの化合物の製造については、式Ｉ［式中、Ｒ６基は式＿Ｘ６＿Ｒ１５（式中、Ｒ１５はホルミル又は（２〜６Ｃ）アルカノイル基である）である］の化合物の還元的アミノ化；
    （ｆ）Ｒ５が（１〜８Ｃ）アルキル基である式Ｉの化合物の製造については、Ｒ５が水素である式Ｉの化合物の、適したアルキル化剤によるアルキル化；又は
    （ｇ）Ｒ１がカルボキシ基である式Ｉの化合物の製造については、Ｒ１が（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル基である式Ｉの化合物の切断；
    を含み、そして
    式Ｉのキノリン誘導体の薬学的に許容できる塩が必要とされる場合、前記キノリン誘導体と適した酸との反応により得ることができる；
    前記方法。
  16. 薬学的に許容できる希釈剤又は担体と共に、請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物。
  17. 細胞増殖性障害の治療又は血管新生及び／又は血管透過性に関連する疾患状態の治療に使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用。
  18. 細胞増殖性障害の治療に使用するために適した組み合わせであって、請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩及び追加の抗腫瘍剤を含んでなる組み合わせ。
  19. 細胞増殖性障害の治療に使用するために適した組み合わせであって、請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩及び血管新生阻害剤を含んでなる組み合わせ。
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