JP2016512835A - キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用 - Google Patents

キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、対象におけるＰＩ３キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療するための方法を提供する。別の態様では、本発明は、対象におけるＰＩ３キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療するための方法を提供する。更に別の態様では、細胞中のＡｋｔ（Ｓ４７３）及びＡｋｔ（Ｔ３０８）の両方のリン酸化を阻害する方法が記載される。本発明は、対象におけるＰＩ３−キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する病状の治療に有効な薬学的キットも提供する。【選択図】図２

Description

関連出願の相互参照
本出願は、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１３年３月１５日に出願された米国特許出願第１３／８４３，８１６号及び２０１３年１２月６日に出願された米国特許出願第１４／０９９，６４４号の利益を主張するものである。
キナーゼシグナル伝達経路は、多数の生物学的プロセスにおいて中心的役割を果たす。シグナル伝達経路の種々の構成要素における欠陥は、多数の形態の癌、炎症性障害、代謝障害、血管及び神経疾患を含む、莫大な数の疾患の原因となることが見出されている（Ｇａｅｓｔｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７）１４：２２１４−２２３４）。近年、発癌性シグナル伝達経路に関連するキナーゼは、多くの種類の癌を含む種々の疾患の治療における重要な薬物標的として浮上してきている。
機構的ラパマイシン標的としても知られる、哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）は、細胞成長、翻訳制御、血管新生、及び／または細胞生存を調節するセリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。ｍＴＯＲは、ＦＫ５０６結合タンパク質１２−ラパマイシン関連タンパク質１（ＦＲＡＰ１）遺伝子によってコードされる。ｍＴＯＲは、２つの複合体、すなわちｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の触媒サブユニットである。ｍＴＯＲＣ１は、ｍＴＯＲ、ｍＴＯＲの調節関連タンパク質（Ｒａｐｔｏｒ）、哺乳類ＬＳＴ８／Ｇ−タンパク質β−サブユニット様タンパク質（ｍＬＳＴ８／ＧβＬ）、ＰＲＡＳ４０、及びＤＥＰＴＯＲから構成される。ｍＴＯＲ複合体２（ｍＴＯＲＣ２）は、ｍＴＯＲ、ｍＴＯＲのラパマイシン非感受性伴生種（Ｒｉｃｔｏｒ）、ＧβＬ、及び哺乳類ストレス活性化タンパク質キナーゼ相互作用タンパク質１（ｍＳＩＮ１）から構成される。
それらのサブユニットを別として、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２は、ラパマイシン及びその類似体（ラパログとしても知られる）に対するそれらの示差的感受性によって識別される。ラパマイシンは、ｍＴＯＲＣ１に結合し、それをアロステリックに阻害するが、ｍＴＯＲＣ２は、一般にラパマイシンに対して非感受性である。ｍＴＯＲＣ２によって媒介されるこのラパマイシン非感受性ｍＴＯＲシグナル伝達の結果として、ラパマイシン類似体で治療される癌細胞は、通常ｍＴＯＲシグナル伝達の部分的な阻害のみを示し、それは増大した生存及びラパマイシン治療に対する耐性をもたらす可能性がある。
疾患において一般的に脱調節される細胞機能に関与する、キナーゼの別の群は、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼまたはＰＩ３Ｋ）酵素ファミリーである。これらの脂質キナーゼは、ホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）のイノシトール環の３位ヒドロキシル基をリン酸化して、細胞成長、増殖、分化、運動、生存、及び細胞内輸送等のプロセスに関連するシグナル伝達カスケードを活性化する。ＰＩ３Ｋに関わるこれらのプロセスの撹乱は、癌、アレルギー性接触皮膚炎、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病合併症に関連する障害、及び急性冠症候群等の心臓血管系の炎症性合併症を含む多くの疾患をもたらす。
ＰＩ３Ｋファミリーは、特有の基質特異性、発現パターン、及び調節様式を有する１５個のキナーゼを含む。クラスＩ ＰＩ３Ｋ（ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、及びｐ１１０γ）は、典型的には、チロシンキナーゼまたはＧ−タンパク質共役型受容体によって活性化されて、ホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸塩（ＰＩＰ３）を生成し、それはＡｋｔ／ＰＤＫ１経路、ｍＴＯＲ、Ｔｅｃファミリーキナーゼ、及びＲｈｏファミリーＧＴＰａｓｅｓにあるもの等の下流エフェクターに関与する。
Ｉ型ＰＩ３Ｋのアルファ（α）アイソフォームは、多様なヒト癌に関連付けられている。血管新生は、内皮細胞遊走の制御において、ＰＩ３Ｋαのアイソフォームを選択的に必要とすることが示されている。（Ｇｒａｕｐｅｒａ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ２００８；４５３；６６２−６）。ＰＩ３Ｋαをコードする遺伝子における変異またはＰＩ３Ｋαの上方調節をもたらす変異は、肺、胃、子宮内膜、卵巣、膀胱、***、結腸、脳、及び皮膚癌等の多くのヒト癌において生じると考えられている。しばしば、ＰＩ３Ｋαをコードする遺伝子における変異は、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、及びＨ１０４７Ｒ等のヘリックス及びキナーゼドメインにおける複数のホットスポット内でクラスター化される点変異である。これらの変異のうちの多くは、発癌性機能獲得型変異であることが示されている。ＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋγ等の他のＰＩ３Ｋアイソフォームが主に造血細胞中で発現される一方で、ＰＩ３Ｋαは、ＰＩ３Ｋβとともに、構成的に発現される。
クラスＩ ＰＩ３Ｋのデルタ（δ）アイソフォームは、特に、幾つかの疾患及び生物学的プロセスに関連付けられている。ＰＩ３Ｋδは、主に、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、肥満細胞、Ｂ細胞、及びマクロファージ等の白血球を含む造血細胞中で発現される。ＰＩ３Ｋδは、Ｔ細胞機能、Ｂ細胞活性化、肥満細胞活性化、樹状細胞機能、及び好中球活性等の哺乳類免疫系機能に不可欠に関与する。免疫系機能におけるその不可欠な役割に起因して、ＰＩ３Ｋδは、アレルギー反応、炎症性疾患、炎症媒介型血管新生、関節リウマチ、狼瘡等の自己免疫疾患、喘息、気腫、及び他の呼吸器疾患等の望ましくない免疫応答に関連する幾つかの疾患にも関与する。免疫系機能に関与する他のクラスＩ ＰＩ３Ｋには、ＰＩ３Ｋγが含まれ、それは白血球シグナル伝達において役割を果たし、炎症、関節リウマチ、及び狼瘡等の自己免疫疾患に関連付けられている。
ＰＩ３Ｋβは、主に、ＰＴＥＮ陰性癌（Ｅｄｇａｒ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１０）７０（３）：１１６４−１１７２）、ならびに乳癌及び卵巣癌等のＨＥＲ２過剰発現癌を含む、種々の種類の癌に関連付けられている。
Ｇａｅｓｔｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７）１４：２２１４−２２３４ Ｇｒａｕｐｅｒａ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ２００８；４５３；６６２−６ Ｅｄｇａｒ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１０）７０（３）：１１６４−１１７２
ｍＴＯＲ及びＰＩ３Ｋの多様な必須機能に起因して、低い特異性で、広範なキナーゼアイソフォーム及び複合体に結合し、それを阻害する薬物は、有害な副作用をもたらす可能性がある。例えば、ＰＩ３Ｋβの過度の阻害は、代謝経路への望ましくない作用及びインスリンシグナル伝達の撹乱をもたらす場合がある。あるいは、ＰＩ３Ｋδ及び／またはＰＩ３Ｋγの過度の阻害は、免疫機能を撹乱または低減する場合がある。本開示は、望ましくない副作用を限定しながら、疾患関連経路を効果的に標的とする、代替的なアプローチを提供する。
したがって、本発明は、対象におけるＰＩ３キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療するための方法を提供し、該対象に、治療上有効量のＰＩ３キナーゼα阻害剤とｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせを同時にまたは連続して投与することを含み、そのＰＩ３キナーゼα阻害剤は、生体外キナーゼアッセイによって確認されると、１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ＰＩ３キナーゼαの選択的阻害を示し、その１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼは、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される。一態様では、この組み合わせは、治療上有効量のＰＩ３キナーゼα阻害剤及び治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤を含む。別の態様では、この組み合わせは、相乗的に有効な治療量のＰＩ３キナーゼα阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤を含み、そのＰＩ３キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤は、治療量より低い量で存在する。
本発明は、対象におけるＰＩ３−キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療するための方法も提供し、該対象に、（ａ）第１の投薬レジメンに従う治療上有効量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤と、（ｂ）第２の投薬レジメンに従う治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせを同時にまたは連続して投与することを含み、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤は、生体外キナーゼアッセイによって確認された１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）に対するＰＩ３−キナーゼαの選択的阻害を呈し、１つ以上のＩ型ＰＩ３−キナーゼは、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、及びＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択され、各投薬レジメンは独立して、治療期間、その後に治療休止期間の繰り返しサイクルを含み、少なくとも１つの投薬レジメンは、０日を超える１つの治療休止期間を有する。幾つかの方法では、第１の投薬レジメン及び第２の投薬レジメンは同一であり、同時に投与される。幾つかの方法では、第１の投薬レジメン及び第２の投薬レジメンは異なる。幾つかの方法では、第１及び／または第２の投薬レジメンは独立して、少なくとも１日の治療期間、その後に少なくとも１日の治療休止期間の少なくとも１つのサイクルを含む。幾つかの方法では、第１及び／または第２の投薬レジメンは独立して、２、３、４、５、６、または７日連続の治療期間、その後に少なくとも１日の治療休止期間の少なくとも１つのサイクルを含む。幾つかの方法では、第１及び／または第２の投薬レジメンは独立して、２、３、４、５、６、または７日連続の治療期間、その後に少なくとも３、４、または５日連続の治療休止期間の少なくとも１つのサイクルを含む。幾つかの方法では、第１及び／または第２の投薬レジメンは独立して、少なくとも１日の治療期間、その後に６日連続の治療休止期間の少なくとも１つのサイクルを含む。幾つかの方法では、第１及び／または第２の投薬レジメンは独立して、３日連続の治療期間、その後に４日連続の治療休止期間の少なくとも１つの７日間サイクルを含み、任意に、第１の投薬レジメン及び第２の投薬レジメンは同一であり、同時に投与される。幾つかの方法では、第１及び／または第２の投薬レジメンは独立して、５日連続の治療期間、その後に２日連続の治療休止期間の少なくとも１つの７日間サイクルを含む。幾つかの方法では、第１及び／または第２の投薬レジメンは独立して、１日連続の治療期間、その後に６日連続の治療休止期間の少なくとも１つの７日間サイクルを含む。幾つかの方法では、第１及び／または第２の投薬レジメンは独立して、７日以内に隔日で少なくとも３つの治療期間を含む少なくとも１つの７日間サイクルを含む。
幾つかの方法では、第２の投薬レジメンは、０日の治療休止期間を有する。幾つかの方法では、第１の投薬レジメンは、０日の治療休止期間を有する。幾つかの方法では、第１の投薬レジメンは、０日の治療休止期間を有し、第２の投薬レジメンは、５日連続の治療期間、その後に２日連続の治療休止期間の少なくとも１つの７日間サイクルを含む。幾つかの方法では、第１の投薬レジメンは、０日の治療休止期間を有し、第２の投薬レジメンは、１日連続の治療期間、その後に６日連続の治療休止期間の少なくとも１つの７日間サイクルを含む。
本発明は、対象におけるＰＩ３−キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療するための方法も提供し、該対象に、（ａ）治療上有効量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤と、（ｂ）治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせを同時にまたは連続して投与することを含み、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤は、生体外キナーゼアッセイによって確認された１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）に対するＰＩ３−キナーゼαの選択的阻害を呈し、１つ以上のＩ型ＰＩ３−キナーゼは、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、及びＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択され、病状の治療の臨床及び治療効果は、投与期間と少なくとも同程度の効果持続期間続く。幾つかの方法では、この組み合わせは、相乗的に有効な治療量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤を含み、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤は、治療量より低い量で存在する。幾つかの方法では、臨床及び治療効果は、腫瘍退縮の持続、腫瘍再増殖の阻害、増殖低下、アポトーシスの増加、または標的タンパク質の活性の下方調節からなる群から選択される。幾つかの方法では、臨床及び治療効果は、腫瘍退縮の持続及び腫瘍再増殖の阻害である。幾つかの方法では、効果持続期間は、少なくとも３０日間である。幾つかの方法では、効果持続期間が少なくとも５日間である。幾つかの方法では、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤は、治療期間、その後に治療休止期間の繰り返しサイクルを含む第１の間欠的投薬レジメンに従って投与される。幾つかの方法では、ｍＴＯＲ阻害剤は、治療期間、その後に治療休止期間の繰り返しサイクルを含む第２の間欠的投薬レジメンに従って投与される。
本発明は、対象におけるＰＩ３−キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療する方法も提供し、該対象に、等価用量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤の１日１回の投与と比較して、（ａ）より高い治療効果、（ｂ）同様またはより良好なＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤の耐容性、及び（ｃ）同様またはより小さい曲線下面積を達成するのに有効な間欠的レジメンに従って、（ａ）治療上有効量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤と（ｂ）治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせを同時にまたは連続して投与することを含み、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤は、生体外キナーゼアッセイによって確認された１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）に対するＰＩ３−キナーゼαの選択的阻害を呈し、１つ以上のＩ型ＰＩ３−キナーゼは、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、及びＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択される。
幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する病状は、腫瘍性状態、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維性疾患、及び腎疾患を含むことができるが、これらに限定されない。例えば、腫瘍性状態は、ＮＳＣＬＣ、頭頚部扁平上皮細胞癌、膵臓、***、及び卵巣癌、腎細胞癌、前立腺癌、神経内分泌癌、子宮内膜癌、ならびに他の形態の癌であり得る。
本発明は、細胞中のＡｋｔ（Ｓ４７３）及びＡｋｔ（Ｔ３０８）の両方のリン酸化を阻害する方法を更に提供し、細胞を、有効量のＰＩ３キナーゼα阻害剤、及び細胞ベースのアッセイまたは生体外キナーゼアッセイによって確認されるとき、１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２活性の両方を選択的に阻害するｍＴＯＲ阻害剤と接触させることを含み、そのＰＩ３キナーゼα阻害剤は、生体外キナーゼアッセイによって確認されると、１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ＰＩ３キナーゼαの選択的阻害を示し、その１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼは、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる全ての他のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害する。
実例として、主題の方法において利用されるＰＩ３キナーゼα阻害剤は、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下のＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害する。別の実例では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼαを、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される１つ、２つ、３つまたは全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、５、１０、５０、１００、１０００倍低いＩＣ５０値で選択的に阻害する。幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、約２００ｎＭ未満であるＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、５、または１０倍低い。
幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼα及び／またはＰＩ３キナーゼβを、ＰＩ３キナーゼγまたはＰＩ３キナーゼδに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低いＩＣ５０値で選択的に阻害する。なおも他の実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼα及び／またはＰＩ３キナーゼβを、ＰＩ３キナーゼγまたはＰＩ３キナーゼδに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５０倍低いＩＣ５０値で選択的に阻害する。依然として他の実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼαを、ＰＩ３キナーゼγまたはＰＩ３キナーゼδに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５０倍低いＩＣ５０値で選択的に阻害する。
本発明の方法の幾つかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方に結合し、それらを直接阻害する。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤は、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、または１ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する。別の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼに対して実質的に不活性である。あるいは、ｍＴＯＲ阻害剤は、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、５、または１０倍低い。
幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１を選択的に阻害する。例えば、ｍＴｏｒ阻害剤は、生体外キナーゼにおいて確認されるとき、約１０００ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１を阻害する。幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、ラパマイシンまたはラパマイシンの類似体である。他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、シロリムス（ラパマイシン）、デフォロリムス（ｄｅｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）（ＡＰ２３５７３、ＭＫ−８６６９）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、またはバイオリムスＡ９（ウミロリムス（ｕｍｉｒｏｌｉｍｕｓ））である。
幾つかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、ＮまたはＣであり、Ｘ３は、ＮまたはＣであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、Ｘ５は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ６は、ＣまたはＮであり、Ｘ７は、ＣまたはＮであり、２個を超える窒素環原子が隣接することはなく、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｅ１及びＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｍ１は、５、６、７、８、９、または１０員環系であり、その環系は、Ｒ５で置換され、更に、１つ以上の−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で任意に置換される、単環式または二環式であり、
各ｋは、０または１であり、
Ｅ１におけるｊまたはＥ２におけるｊは独立して、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘタリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、もしくは単環式アリール部分の各々は、１つ以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３及びＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘタリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、及びＲ３３の各々は独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、そのＣ１−１０アルキルは、置換されていないか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４及びＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７及びＲ８の各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６によって置換されており、
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
他の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、式
の化合物である。
他の実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｗ１’は、Ｎ、ＮＲ３’、またはＣＲ３’であり、Ｗ２’は、Ｎ、ＮＲ４’、ＣＲ４’、またはＣ＝Ｏであり、Ｗ３’は、Ｎ、ＮＲ５’、またはＣＲ５であり、Ｗ４’は、Ｎであり、２個を超えるＮ原子及び２個を超えるＣ＝Ｏ基が隣接することはなく、
Ｗ５’は、Ｎであり、
Ｗ６’は、ＮまたはＣＲ８’であり、
Ｗａ’及びＷｂ’は独立して、ＮまたはＣＲ９’であり、
Ｗｃ’及びＷｄ’のうちの一方は、Ｎであり、他方は、Ｏ、ＮＲ１０’、またはＳであり、
Ｒ１’及びＲ２’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ３’及びＲ４’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはＲ３’及びＲ４’が一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、及びＲ８’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ９’は、アルキルまたはハロであり、
Ｒ１０’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
依然として他の実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘは、ＯまたはＳまたはＮであり、
Ｗ１’は、Ｓ、Ｎ、ＮＲ３’、またはＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＮまたはＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｓ、Ｎ、またはＣＲ５’であり、Ｗ４’は、ＮまたはＣであり、Ｗ７’は、ＮまたはＣであり、２個を超えるＮ原子及び２個を超えるＣ＝Ｏ基が隣接することはなく、
Ｗ５’は、ＮまたはＣＲ７’であり、
Ｗ６’は、ＮまたはＣＲ８’であり、
Ｒ１’及びＲ２’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ３’及びＲ４’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはＲ３’及びＲ４’が一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ５’、Ｒ７’、及びＲ８’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
本発明の方法のうちのいずれについても、ＰＩ３キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤は、非経口で、経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームで、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、または髄腔内に投与することができる。幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤は、対象に同一の製剤中で共投与される。他の実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤は、対象に異なる製剤中で共投与される。
本発明は、ある量のＰＩ３キナーゼα阻害剤とある量のｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせを含む、薬学的組成物も提供し、該組み合わせは、治療を必要とする対象における相乗治療効果を提供する。例えば、薬学的組成物は、経口投薬において製剤化される。幾つかの実施形態では、それらの量のうちの少なくとも１つは、治療量より低い量として投与される。他の実施形態では、薬学的組成物は、錠剤またはカプセルに製剤化される。例えば、ＰＩ３キナーゼα阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤は、別個の錠剤としてパッケージ化される。他の実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤は、単一の経口剤形として製剤化される。
本発明は、（ｉ）包装単位に入れられ、かつ少なくとも１日の期間、または少なくとも１日の倍数の期間の投与を目的とした１日投薬量単位数であって、１日投薬量単位は各々、（ａ）治療上有効量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／または（ｂ）治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤を含み、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤を含む１日投薬量単位は、対象におけるＰＩ３−キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する病状の治療に有効である、１日投薬量単位数と、（ｉｉ）包装単位に入れられ、かつ少なくとも１日の期間、または少なくとも１日の倍数の期間の投与を目的とした活性薬剤を含まない１日投薬量単位数と、を含む薬学的キットも提供する。幾つかのキットでは、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤を含む１日投薬量単位数は、２、３、４、５、６、もしくは７、または２、３、４、５、６、もしくは７の倍数であり、活性薬剤を含まない１日投薬量単位数は、少なくとも１である。幾つかのキットでは、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤を含む１日投薬量単位数は、２、３、４、５、６、もしくは７、または２、３、４、５、６、もしくは７の倍数であり、活性薬剤を含まない１日投薬量単位数は、少なくとも３、４、もしくは５、または３、４、もしくは５の倍数である。幾つかのキットでは、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤を含む１日投薬量単位数は、少なくとも１であり、活性薬剤を含まない１日投薬量単位数は、６または６の倍数である。幾つかのキットでは、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤を含む１日投薬量単位数は、３または３の倍数であり、活性薬剤を含まない１日投薬量単位数は、４または４の倍数である。幾つかのキットでは、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤を含む１日投薬量単位数は、５または５の倍数であり、活性薬剤を含まない１日投薬量単位数は、２または２の倍数である。幾つかのキットでは、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤を含む１日投薬量単位数は、１または１の倍数であり、活性薬剤を含まない１日投薬量単位数は、６または６の倍数である。
本発明は、（ｉ）包装単位に入れられ、かつ少なくとも１日の期間、または少なくとも１日の倍数の期間の投与を目的とした１日投薬量単位数であって、１日投薬量単位は各々、（ａ）治療上有効量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤と、（ｂ）治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせを含む、１日投薬量単位数と、（ｉｉ）包装単位に入れられ、かつ少なくとも１日の期間、または少なくとも１日の倍数の期間の投与を目的とした１日投薬量単位数であって、１日投薬量単位は各々、治療上有効量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤を含む、１日投薬量単位数と、を含む、対象におけるＰＩ３−キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する病状の治療に有効な薬学的キットを更に提供する。幾つかのキットでは、この組み合わせを含む１日投薬量単位数は、２、３、４、５、６、もしくは７、または２、３、４、５、６、もしくは７の倍数であり、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤のみを含む１日投薬量単位数は、少なくとも１である。幾つかのキットでは、この組み合わせを含む１日投薬量単位数は、２、３、４、５、６、もしくは７、または２、３、４、５、６、もしくは７の倍数であり、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤のみを含む１日投薬量単位数は、少なくとも３、４、もしくは５、または３、４、もしくは５の倍数である。幾つかのキットでは、この組み合わせを含む１日投薬量単位数は、少なくとも１であり、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤のみを含む１日投薬量単位数は、６または６の倍数である。幾つかのキットでは、この組み合わせを含む１日投薬量単位数は、３または３の倍数であり、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤のみを含む１日投薬量単位数は、４または４の倍数である。幾つかのキットでは、この組み合わせを含む１日投薬量単位数は、５または５の倍数であり、活性薬剤を含まない１日投薬量単位数は、２または２の倍数である。幾つかのキットでは、この組み合わせを含む１日投薬量単位数は、１または１の倍数であり、活性薬剤を含まない１日投薬量単位数は、６または６の倍数である。
本発明は、（ｉ）包装単位に入れられ、かつ少なくとも１日の期間、または少なくとも１日の倍数の期間の投与を目的とした１日投薬量単位数であって、１日投薬量単位は各々、（ａ）治療上有効量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤と、（ｂ）治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせを含む、１日投薬量単位数と、（ｉｉ）包装単位に入れられ、かつ少なくとも１日の期間、または少なくとも１日の倍数の期間の投与を目的とした１日投薬量単位数であって、１日投薬量単位は各々、治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤を含む、１日投薬量単位数を含む、対象におけるＰＩ３−キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する病状の治療に有効な薬学的キットを更に提供する。
本発明は、（ａ）ＰＩ３キナーゼαによって媒介される病状に関連する、対象におけるＰＩ３キナーゼαの変異の存在を決定することと、（ｂ）該対象に、本発明の薬学的組成物を投与することとを含む、方法も提供する。例えば、変異は、ＰＩ３キナーゼαをコードするヌクレオチド配列内にある。例示の変異は、限定なしに、ＰＩ３キナーゼαをコードする核酸配列の点変異、フレームシフト、及び／または翻訳をもたらし得る、欠失、挿入、翻訳を含むことができる。別の例では、変異は、ＰＩ３キナーゼαのアミノ酸配列内にある。
本発明の方法のうちのいずれかの幾つかの実施形態では、対象または細胞は、ＰＩ３キナーゼαによって媒介される病状に関連する、ＰＩ３キナーゼαにおける変異を含む。
参照による援用
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも各々の個々の刊行物、特許、及び特許出願が、参照により具体的にかつ個々に組み込まれるように示されるかのごとく、それと同一の程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の新規の特色は、添付の特許請求の範囲で詳細に述べられる。本発明の特色及び利点のよりよい理解は、本発明の原則が利用される例証的な実施形態を述べる、次の詳細な説明、及び次の添付の図表を参照することによって得られるであろう。
ヒト癌において活性化される、複数の特有のシグナル伝達経路の概略図である。 前臨床乳癌モデルにおける腫瘍重量に対する、ＰＩ３キナーゼα阻害剤（化合物Ａ）とｍＴｏｒ阻害剤（化合物Ｂ）での併用治療の相乗効果を示すグラフである。 Ａｋｔ及びＳ６リン酸化を下方調節する点での、化合物Ａと化合物Ｂでの併用治療の相乗効果を図示するウエスタンブロットである。 前臨床乳癌モデルの腫瘍体積を低減する点での、化合物Ａとラパマイシンでの併用治療の相乗効果を示すグラフである。 Ａ）ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２によって媒介される特有のシグナル伝達経路の例証、ならびにＢ）ラパマイシンではなく化合物Ｂに対する、ｍＴＯＲＣ１依存性ＮＲＤＧ１リン酸化の感受性を図示するウエスタンブロットを示す。 Ａ）ＰＴＥＮ変異体陰性対照腫瘍モデルにおける、化合物Ａを上回る化合物Ｂの選択性を図示するグラフ、Ｂ）ＰＴＥＮ変異体細胞中の、化合物Ａではなく化合物Ｂによる、Ａｋｔ、Ｓ６、及び４ＥＢＰリン酸化の選択的阻害を図示するウエスタンブロット、ならびにＣ）ｍＴＯＲ及び他のＰＩ３ＫアイソフォームよりもＰＩ３Ｋαを阻害する化合物Ａの特異性、及びＰＩ３ＫアイソフォームよりもｍＴＯＲを阻害する化合物Ｂの特異性を図示するチャートを示す。 化合物Ｂによる、スレオニン３０８を上回るセリン４７３におけるＡｋｔリン酸化の示差的阻害を図示するウエスタンブロットである（上部パネル）。汎ＰＩ３Ｋ阻害剤対化合物ＢのＡｋｔリン酸化阻害の比較も示される。 汎ＰＩ３Ｋ阻害剤が生体内でＢ細胞機能を遮断するが、化合物Ａは遮断しないことを示すグラフである。マウスをＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌで免疫化し、１）ビヒクル、２）７０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ０９４１、３）３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、４）６０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、または５）１２０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａで、７日間処理した。抗体産生を、ビヒクルで処理された対照群に対する百分率として測定した。 （左パネル）７０ｍｇ／ｋｇの汎ＰＩ３Ｋ阻害剤及び６０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを使用した、乳癌モデルの腫瘍重量における低減を示すグラフ、ならびに（右パネル）６０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａと比較した、７０ｍｇ／ｋｇの汎ＰＩ３Ｋ阻害剤についての、マウス脾臓におけるＭＺＢ細胞の低減された存在を示す。 種々のヒト癌におけるＰＩ３Ｋα変異の頻度を示す。 亢進されたＰＩ３Ｋα活性を有する細胞株中での、化合物ＡによるＰＩ３Ｋ経路の阻害を図示するウエスタンブロットである。左列は、ＰＩＫ３ＣＡ変異を含むＭＤＡ−ＭＢ−３６１乳癌細胞からのデータを示す。中央列は、ＰＩＫ３ＣＡ変異を含むＭＤＡ−ＭＢ−４５３乳癌細胞からのデータを示す。右列は、ＨＥＲ２変異を含むＳＫＢｒ３乳癌細胞からのデータを示す。 Ａ）化合物Ａによる、セリン４７３におけるＡｋｔリン酸化の阻害を示すウエスタンブロット、及びＢ）ＰＴＥＮ変異体細胞株中での、化合物Ａによる、セリン４７３におけるＡｋｔリン酸化の低減された阻害を示す。 化合物Ａが、ＰＩ３Ｋα変異を含む腫瘍細胞の増殖を優先的に阻害することを示すチャートである。 化合物Ａと化合物Ｂの組み合わせによって達成される相加的または相乗的抗癌活性を示すアイソボログラムである。生体外組み合わせ分析は、腫瘍型または遺伝子型にわたってこの組み合わせの相加的または相乗的効果を実証した。 乳癌細胞における化合物Ａ、化合物Ｂ、またはこれらの組み合わせによる細胞アポトーシスの誘導を示すウエスタンブロットである。切断されたＰＡＲＰは、アポトーシスのバイオマーカーである。結果は、単剤と比較して、より程度の高いアポトーシス及び経路調節（ＴＯＲＣ１及び２基質）が化合物Ａと化合物Ｂの組み合わせによって誘導され得ることを示す。左列は、ＰＩＫ３ＣＡ及びＨＥＲ２変異を有するＭＤＡ−ＭＢ−３６１乳癌細胞からのデータを示す。右列は、ＨＥＲ２変異を有するＨＣＣ−１４１９乳癌細胞からのデータを示す。 化合物Ａと化合物Ｂの組み合わせの間欠的投薬レジメンが、生体内におけるＱＤスケジュールで観察される腫瘍成長阻害と同様の腫瘍成長阻害をもたらすことを示す。 化合物Ａと化合物Ｂの組み合わせが、生体内における腫瘍制御の持続性の増加及び腫瘍退縮の持続をもたらす一方で、単剤対照アームは、再成長を実証することを示す。 化合物Ａと化合物Ｂの組み合わせがＰＴＥＮヌルモデムにおける腫瘍成長阻害の増加をもたらすことを示し、多様な遺伝子型におけるこの組み合わせの有用性を示唆する。 化合物Ａと化合物Ｂの組み合わせが、ＫＲＡＳ／ＰＩＫ３ＣＡ結腸モデルにおける活性を実証する一方で、いずれかの単剤が有効ではないことを示す。
本発明の幾つかの態様が、例示説明のために、例示の応用を参照して下で述べられる。多数の具体的な詳細、関係、及び方法が、本発明の完全な理解を提供するために述べられることが理解されるべきである。しかしながら、当業者であれば、具体的な詳細のうちの１つ以上を用いずに、または他の方法を用いて、本発明を実践することができることを容易に認識するであろう。幾つかの作用は、異なる順序で及び／または他の作用または事象と並行に生じてもよいため、本発明は、例示説明される作用または事象の順序付けによって限定されない。更に、本発明による方法を実現するために、全ての例示説明される作用または事象が必要とされるわけではない。
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためにすぎず、本発明を限定するようには意図されない。本明細書で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上、そうでないとする明確な指示がない限り、複数形もまた含むよう意図される。更に、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有する（ｗｉｔｈ）」という用語、またはそれらの変形が詳細な説明及び／または特許請求の範囲のいずれかにおいて使用される程度まで、かかる用語は、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語と同様に包括的であるよう意図される。
「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定される、特定の値について許容される誤差範囲内であることを意味し、それは一部には、その値がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定系の限度に依存するであろう。例えば、「約」は、当該技術分野における実践毎に、１以内のまたは１を超える標準偏差を意味し得る。あるいは、「約」は、所与の値の最大２０％の範囲、好ましくは最大１０％、より好ましくは最大５％、及び更により好ましくは最大１％を意味し得る。あるいは、特に生体系またはプロセスに関して、この用語は、値の一桁以内、好ましくは５倍以内、及びより好ましくは２倍以内であることを意味し得る。出願及び特許請求の範囲において特定の値が記載される場合、別途定めのない限り、特定の値について許容される誤差範囲内であることを意味する「約」という用語が想定されるべきである。
本明細書で使用される「治療」、「治療すること」、「一時緩和すること」、及び「寛解させること」は、交換可能に使用される。これらの用語は、治療上の便益及び／または予防上の便益を含むが、これらに限定されない、有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療上の便益とは、治療される基礎障害の根絶または寛解を意味する。また、治療上の便益は、患者が依然として基礎障害に罹患している場合があるにもかかわらず、患者において改善が観察されるような、基礎障害に関連する生理的症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防上の便益のために、組成物は、特定の疾患を発症する危険性がある患者に、または疾患の１つ以上の生理的症状を報告する患者に、この疾患の診断が下されていない場合があっても、投与されてよい。
本明細書で使用されるとき、「腫瘍性状態」という用語は、無制御な増殖、不死性、転移能、急速な成長率及び増殖率、撹乱した発癌性シグナル伝達、ならびにある種の特徴的な形態的特色等の、異常な成長特徴を持つ細胞の存在を指す。これには以下の異常な成長が含まれる：（１）変異チロシンキナーゼを発現することによってまたは受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する、腫瘍細胞（腫瘍）（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が生じる、他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞、（３）受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍、（４）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍、ならびに（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が生じる、他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞。
「有効量」または「治療上有効量」という用語は、下に定義されるように、疾患治療を含むが、これらに限定されない意図される用途を達成するのに十分な本明細書に記載される阻害剤の量を指す。治療上有効量は、意図される用途（生体外または生体内）、または治療される対象及び病状、例えば、対象の体重及び年齢、病状の重症度、投与様式等に応じて変化し得、それは当業者によって容易に決定することができる。この用語は、標的細胞中で特定の応答、例えば、標的タンパク質の増殖の低減またはその活性の下方調節を誘導するであろう用量にも当てはまる。特定の用量は、選定される特定の化合物、従うべき投薬レジメン、それが他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、それが投与される組織、及びそれが担持される物理的送達系に応じて変化するであろう。
薬剤または療法の「治療量より低い量」は、その薬剤または療法について有効量未満であるが、別の薬剤または療法の有効量または治療量より低い量と組み合わされたとき、例えば、結果として生じる効果的な作用における相乗作用、または低減された副作用に起因して、医師によって所望される結果をもたらすことのできる量である。
薬剤または療法の「相乗的に有効な治療量」は、別の薬剤または療法の有効量または治療量より低い量と組み合わされたとき、２つの薬剤のいずれかが療法であり単独で使用されるときよりも大きい効果をもたらす量である。幾つかの実施形態では、相乗的に（ｓｙｎｇｅｒｇｉｓｔｉｃａｌｌｙ）有効な治療量の薬剤または療法は、併用されるとき、単独で使用されるときのその２つの薬剤または療法の各々の相加的効果よりも大きい効果をもたらす。
本明細書で使用されるとき、「薬剤」または「生物学的活性剤」は、生物学的、薬学的、もしくは化学化合物、または他の部分を指す。非限定的例としては、単純なまたは複合の有機または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法化合物が挙げられる。種々の化合物、例えば、小分子及びオリゴマー（例えば、オリゴペプチド及びオリゴヌクレオチド）、ならびに種々のコア構造に基づく合成有機化合物は、合成することができる。加えて、植物または動物抽出物等の、種々の天然源は、スクリーニングのための化合物を提供することができる。当業者は、本発明の薬剤の構造的性質に関して限定がないことを容易に認識することができる。
本明細書で使用される「アゴニスト」という用語は、標的タンパク質の活性または発現のいずれかを阻害することによって、標的タンパク質の生物学的機能を開始または増大する能力を有する化合物を指す。したがって、「アゴニスト」という用語は、標的ポリペプチドの生物学的役割の文脈において定義される。本明細書において好ましいアゴニストは、標的と特異的に相互作用する（例えば、それに結合する）が、標的ポリペプチドがそのメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互作用によって、標的ポリペプチドの生物学的活性を開始または増大する化合物もまた、この定義内に具体的に含まれる。
「アンタゴニスト」及び「阻害剤」という用語は、交換可能に使用され、それらは、標的タンパク質の活性または発現のいずれかを阻害することによって、標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物を指す。したがって、「アンタゴニスト」及び「阻害剤」という用語は、標的タンパク質の生物学的役割の文脈において定義される。本明細書において好ましいアンタゴニストは、標的と特異的に相互作用する（例えば、それに結合する）が、標的タンパク質がそのメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互作用によって、標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物もまた、この定義内に具体的に含まれる。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物学的活性は、腫瘍の発達、成長、もしくは転移、または自己免疫疾患において顕在化する所望されない免疫応答に関連する。
「ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、それらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤」という語句は、使用されるとき、本明細書で、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２複合体の両方と相互作用し、そのキナーゼ活性を低減する、ｍＴＯＲ阻害剤を指す。
「抗癌剤」、「抗腫瘍剤」、または「化学療法剤」は、腫瘍性状態の治療において有用な任意の薬剤を指す。抗癌剤の１つのクラスは、化学療法剤を含む。「化学療法」は、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、頬側、または吸入もしくは坐剤の形態を含む、種々の方法による、１つ以上の化学療法薬及び／または他の薬剤の、癌患者への投与を意味する。
「細胞増殖」という用語は、***の結果として細胞数が変化した現象を指す。この用語は、増殖シグナルと一致して細胞形態学が変化した（例えば、サイズが増加した）細胞成長も包含する。
「共投与」、「と組み合わせて投与される」という用語、及びそれらの文法的な同等表現は、２つ以上の薬剤を動物に、両方の薬剤及び／またはそれらの代謝産物が同時に動物の中に存在するように、投与することを包含する。共投与には、別個の組成物での同時投与、別個の組成物での異なる時間での投与、または両方の薬剤が存在する組成物での投与が含まれる。共投与される薬剤は、同一の製剤中に存在し得る。共投与される薬剤はまた、異なる製剤中に存在し得る。
本明細書で使用される「治療効果」は、上述の治療上の便益及び／または予防上の便益を包含する。予防上の効果には、疾患もしくは病態の出現を遅延させることもしくは排除すること、症状疾患もしくは病態の発症を遅延させることもしくは排除すること、または疾患もしくは病態の進行を緩徐化すること、停止すること、もしくは反転させること、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、当該技術分野で周知の多様な有機及び無機対イオンに由来する塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸と共に形成することができる。塩をもたらすことのできる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。塩をもたらすことのできる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基と共に形成することができる。塩をもたらすことのできる無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等が含まれる。塩をもたらすことのできる有機塩基には、例えば、一級、二級、及び三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミン等が含まれる。幾つかの実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩から選定される。
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」には、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等が含まれる。薬学的活性物質のためのかかる媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合性である限りを除いて、本発明の治療組成物におけるその使用が企図される。補足的な活性成分もまた、組成物中に組み込むことができる。
「シグナル伝達」は、刺激性または阻害性シグナルが細胞の中へとかつ細胞内で伝達されて、細胞内応答を引き出すプロセスである。シグナル伝達経路の調節剤は、同一の特異的なシグナル伝達経路にマッピングされる１つ以上の細胞タンパク質の活性を調節する、化合物を指す。調節剤は、シグナル伝達分子の活性を増強しても（アゴニスト）、抑制してもよい（アンタゴニスト）。
生物学的活性剤に適用される「選択的阻害」または「選択的に阻害」という用語は、標的との直接のまたは相互作用的な相互作用を介して、オフターゲットシグナル伝達活性と比較した、標的シグナル伝達活性を選択的に低減する薬剤の能力を指す。
「対象」は、哺乳動物等の動物、例えばヒトを指す。本明細書に記載される方法は、ヒト治療薬、前臨床用途、及び獣医学用途の両方において有用であり得る。幾つかの実施形態では、対象は、哺乳動物であり、幾つかの実施形態では、対象は、ヒトである。
「生体内」という用語は、対象の身体内で起こる事象を指す。
「生体外」という用語は、対象の身体の外部で起こる事象を指す。例えば、生体外アッセイは、対象アッセイの外部で実行される任意のアッセイを包含する。生体外アッセイは、細胞が生死に関わらず用いられる、細胞ベースのアッセイを包含する。生体外アッセイは、無傷細胞が何ら用いられない無細胞アッセイも包含する。
分子量等の物理的特性、または化学的式等の化学的特性について、範囲が本明細書で使用されるとき、範囲の全ての組み合わせ及び部分的組み合わせ、ならびにその中の具体的な実施形態が含まれるよう意図される。数または数値範囲を参照するときの「約」という用語は、参照される数または数値範囲が、実験的変動性（または統計上の実験誤差）以内の近似値であることを意味し、故に、数または数値範囲は、例えば、定められる数または数値範囲の１％〜１５％の間で変動し得る。「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等の関連する用語）は、記載される特長「からなる」または記載される特長「から本質的になる」実施形態、例えば、任意の物質の組成物、組成物、方法、またはプロセス等の実施形態を含む。
次の略号及び用語は、全体を通じて指定される意味を有する：ＰＩ３Ｋ＝ホスホイノシチド３キナーゼ、ＰＩ＝ホスファチジルイノシトール。
別途定めのない限り、化合物名部分の接続は、最右に列挙される部分にある。つまり、置換基名は、末端部分で始まり、任意の連結部分で継続し、連結部分で終わる。例えば、ヘテロアリールチオＣ１−４アルキルは、チオ硫黄を通じて、置換基を担持する化学種に接続するＣ１−４アルキルラジカルに接続される、ヘテロアリール基を有する。この条件は、例えば「−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル」等の式が表される場合には、当てはまらない。かかる場合、末端基は、置換基を担持する化学種にそれ自体が接続される、元素Ｌに結合される連結Ｃ１−１０アルキル部分に結合されるＣ３−８シクロアルキル基である。
「アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１〜１０個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。本明細書に現れるときはいつでも、「１〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１〜１０個の炭素原子」は、アルキル基が、最大１０個の炭素原子かつそれを含む、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等からなってもよいことを意味するが、本定義は、数値範囲が何ら表記されない「アルキル」という用語の出現も包含する。幾つかの実施形態では、それはＣ１−Ｃ４アルキル基である。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルイソブチル、三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、デシル等が含まれるが、これらに決して限定されない。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合され、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル等である。本明細書で特に別途定めのない限り、アルキル基は任意に、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である、１個以上の置換基で置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
「ハロアルキル」という用語は、１個以上のハロ基で置換されるアルキル基を指し、例えば、クロロメチル、２−ブロモエチル、３−ヨードプロピル、トリフルオロメチル、ペルフルオロプロピル、８−クロロノニル等である。
「アシル」は、基（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、及び（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−を指し、この基は、カルボニル官能基を通じて親構造に結合される。幾つかの実施形態では、それは、アシルのカルボニル炭素を加えた、アシルオキシ基のアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル部分の鎖または環原子の総数、すなわち、カルボニルを加えた、３個の他の環または鎖原子を指す、Ｃ１−Ｃ１０アシルラジカルである。Ｒラジカルがヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環または鎖原子は、鎖または環原子の総数に寄与する。本明細書で特に別途定めのない限り、アシルオキシ基の「Ｒ」は任意に、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である、１個以上の置換基で置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「シクロアルキル」は、炭素及び水素のみを含有する単環式または多環式ラジカルを指し、飽和、または部分的に不飽和であり得る。シクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を有する基（すなわち、Ｃ２−Ｃ１０シクロアルキル）を含む。本明細書に現れるときはいつでも、「３〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「３〜１０個の炭素原子」は、シクロアルキル基が、最大１０個の炭素原子かつそれを含む、３個の炭素原子等からなってもよいことを意味する。幾つかの実施形態では、それはＣ３−Ｃ８シクロアルキルラジカルである。幾つかの実施形態では、それはＣ３−Ｃ５シクロアルキルラジカルである。シクロアルキル基の例示説明のための例としては、以下の部分が挙げられるが、これらに限定されない：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニル等。本明細書で特に別途定めのない限り、シクロアルキル基は任意に、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である、１個以上の置換基で置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、例えば、２−メチルシクロプロピル等の、分岐鎖または直鎖であり、かつ３〜８個の炭素を含有する連結シクロアルキル基に結合される１〜１０個の炭素原子を含有する、アルキル基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ビシクロアルキル」という用語は、２個以上の共通の原子を有する、置換されていないか、または置換されている、２つのシクロアルキル部分からなる構造を指す。シクロアルキル部分が厳密に２個の共通の原子を有する場合、それらは「縮合」といわれる。例としては、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ペルヒドロナフチル等が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル部分が２個を超える共通の原子を有する場合、それらは「架橋」といわれる。例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（「ノルボルニル」）、ビシクロ［２．２．２］オクチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むよう意図される。
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、及び「ヘテロアルキニル」は、任意に置換され、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リンまたはそれらの組み合わせから選択される１個以上の骨格鎖原子を有する、アルキル、アルケニル、アルキニルラジカルを含む。例えば、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル等の、この例では４原子長である、総計の鎖長を指す、数値範囲が与えられてもよい。例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３ラジカルは、「Ｃ４」ヘテロアルキルと称され、それは、原子鎖長の説明におけるヘテロ原子中心を含む。分子の残りへの接続は、ヘテロアルキル鎖におけるヘテロ原子または炭素のいずれを通じてもよい。ヘテロアルキル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である、１個以上の置換基で置換されてもよく、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「ヘテロアルキルアリール」という用語は、アリール基に結合され、末端点でまたはヘテロアルキルの分岐部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）を通じて結合されてもよい、上に定義されるヘテロアルキル基を指し、例えば、ベンジルオキシメチル部分（ｍｏｉｅｔｙ）である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアルキルヘテロアリール」という用語は同様に、ヘテロアリール部分に結合されるヘテロアルキル基を指し、例えば、エトキシメチルピリジル基である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアルキル−ヘテロシクリル」という用語は、複素環式基に結合される、上に定義されるヘテロアルキル基を指し、例えば、４（３−アミノプロピル）−Ｎ−ピペラジニルである。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素を含有する環式アルキルに結合される、上に定義されるヘテロアルキル基を指し、例えば、１−アミノブチル−４−シクロヘキシルである。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択されるヘテロ原子と置換される、置換されていないか、または置換されている、ビシクロアルキル構造を指す。
「ヘテロスピロアルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択されるヘテロ原子と置換される、置換されていないか、または置換されている、スピロアルキル構造を指す。
「アルケン」部分は、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合からなる基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合からなる基を指す。アルキル部分は、飽和であれ不飽和であれ、分岐鎖、直鎖、または環式であってもよい。
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有し、２〜１０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）、炭素及び水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカル基を指す。本明細書に現れるときはいつでも、「２〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「２〜１０個の炭素原子」は、アルケニル基が、最大１０個の炭素原子かつそれを含む、２個の炭素原子、３個の炭素原子等からなってもよいことを意味する。ある特定の実施形態では、アルケニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは、２〜５個の炭素原子（例えば、Ｃ２−Ｃ５アルケニル）を含む。アルケニルは、単結合によって分子の残りに結合され、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル等である。本明細書で特に別途定めのない限り、アルケニル基は任意に、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である、１個以上の置換基によって置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「Ｃ２−１０アルケニル−ヘテロアルキル」という用語は、例えば、アリルオキシ等の、連結ヘテロアルキル基に結合される、２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ分岐鎖または直鎖である、アルケニル部分を有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ２−１０アルキニル−ヘテロアルキル」という用語は、例えば、４−ブト−１−イノキシ等の、連結ヘテロアルキル基に結合される、置換されていないか、または置換されており、２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ分岐鎖または直鎖である、アルキニル部分を有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ハロアルケニル」という用語は、１個以上のハロ基で置換されるアルケニル基を指す。
別途明記されない限り、「シクロアルケニル」という用語は、メチルシクロプロペニル、トリフルオロメチルシクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，４−シクロヘキサジエニル等の、任意にアルキル、ヒドロキシ、及びハロで置換され、１つまたは２つのエチレン結合を有する、環式脂肪族３〜８員環構造を指す。
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含有し、２〜１０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）、炭素及び水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカル基を指す。本明細書に現れるときはいつでも、「２〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「２〜１０個の炭素原子」は、アルキニル基が、最大１０個の炭素原子かつそれを含む、２個の炭素原子、３個の炭素原子等からなってもよいことを意味する。ある特定の実施形態では、アルキニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは、２〜５個の炭素原子（例えば、Ｃ２−Ｃ５アルキニル）を有する。アルキニルは、単結合によって分子の残りに結合され、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等である。本明細書で特に別途定めのない限り、アルキニル基は任意に、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である、１個以上の置換基によって置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルという用語は、例えば、３−プロプ−３−イニル−シクロペント−１イル等の、３〜８個の炭素を含有する連結シクロアルキル基に結合される、２〜１０個の炭素及び分岐鎖または直鎖を含有する、アルキニル基を含有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ハロアルキニル」という用語は、１個以上の独立したハロ基で置換されるアルキニル基を指す。
本明細書で特に別途定めのない限り、「アミノ」または「アミン」は、−Ｎ（Ｒａ）２ラジカル基を指し、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。−Ｎ（Ｒａ）２基が、水素以外の２つのＲａを有するとき、それらは、窒素原子と組み合わされて、４、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−Ｎ（Ｒａ）２は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むよう意図されるが、これらに限定されない。本明細書で特に別途定めのない限り、アミノ基は任意に、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である、１個以上の置換基によって置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は任意に、本明細書に定義されるように置換されてもよい。
「アミド（Ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学部分を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）、及び複素脂環式（環炭素を通じて結合される）からなる群から選択され、その部分の各々は、それ自体が任意に置換されてもよい。幾つかの実施形態では、それは、ラジカル中の炭素の総数におけるアミドカルボニルを含む、Ｃ１−Ｃ４アミドまたはアミドラジカルである。アミドの−Ｎ（Ｒ）２のＲ２’は任意に、それが結合する窒素と一緒になって、４、５、６、または７員環を形成してもよい。本明細書で特に別途定めのない限り、アミド基は任意に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルについて本明細書に記載される置換基のうちの１個以上によって独立して置換される。アミドは、式（Ｉ）の化合物に結合され、それによってプロドラッグを形成する、アミノ酸またはペプチド分子であってもよい。本明細書に記載される化合物上の任意のアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖を、アミド化することができる。かかるアミドを作製するための手順及び特異的基は、当業者に知られており、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９等の参考文献において容易に見出すことができ、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
「芳香族」または「アリール」は、炭素環式（例えば、フェニル、フルオレニル、及びナフチル）である、パイ電子共役系を有する少なくとも１つの環を有する、６〜１０個の環原子（例えば、Ｃ６−Ｃ１０芳香族またはＣ６−Ｃ１０アリール）を有する芳香族ラジカルを指す。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子において自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと名付けられる。自由原子価を有する炭素原子からの１個の水素原子の除去によって、その名称が「−イル」で終わる一価多環式炭化水素ラジカルに由来する二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「−イデン」を追加することによって名付けられ、例えば、２つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと称される。本明細書に現れるときはいつでも、「６〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「６〜１０個の環原子」は、アリール基が、最大１０個の環原子かつそれを含む、６個の環原子、７個の環原子等からなってもよいことを意味する。この用語は、単環式または縮合環多環式（すなわち、環原子の隣接した対を共有する環）基を含む。本明細書で特に別途定めのない限り、アリール部分は任意に、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である、１個以上の置換基によって置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「ヘテロアリール」、またはあるいは「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個以上の環ヘテロ原子を含み、単環式、二環式、三環式、または四環式環系であってもよい、５〜１８員芳香族ラジカル（例えば、Ｃ５−Ｃ１３ヘテロアリール）を指す。本明細書に現れるときはいつでも、「５〜１８」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「５〜１８個の環原子」は、ヘテロアリール基が、最大１８個の環原子かつそれを含む、５個の環原子、６個の環原子等からなってもよいことを意味する。自由原子価を有する原子からの１個の水素原子の除去によって、その名称が「−イル」で終わる一価ヘテロアリールラジカルに由来する二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「−イデン」を追加することによって名付けられ、例えば、２つの結合点を有するピリジル基は、ピリジルイデンである。Ｎを含有する「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子のうちの少なくとも１個が窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合であっても非縮合であってもよい。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子（複数可）は、任意に酸化される。１個以上の窒素原子は、存在する場合、任意に四級化される。ヘテロアリールは、環（複数可）の任意の原子を通じて、分子の残りに結合される。ヘテロアリールの例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル（ｂｅｎｚｉｎｄｏｌｙｌ）、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル（ｏｘｏａｚｅｐｉｎｙｌ）、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、及びチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で特に別途定めのない限り、ヘテラリール（ｈｅｔｅｒａｒｙｌ）部分は任意に、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である、１個以上の置換基によって置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アリール−アルキル」、「アリールアルキル」、及び「アラルキル」という用語は、アルキル鎖が、アリール−アルキル部分の、上に定義される末端アリールとの連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る基を説明するために使用される。アリール−アルキル基の例としては、４−クロロベンジル、２，４−ジブロモベンジル、２−メチルベンジル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル、２−（２−メトキシフェニル）エチル、２−（３−ニトロフェニル）エチル、２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、３−フェニルプロピル、３−（３−クロロフェニル）プロピル、３−（２−メチルフェニル）プロピル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル、３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル、３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル、４−フェニルブチル、４−（４−クロロフェニル）ブチル、４−（２−メチルフェニル）ブチル、４−（２，４−ジクロロフェニル）ブチル、４−（２−メトキシフェニル（ｍｅｔｈｏｘｐｈｅｎｙｌ））ブチル、及び１０−フェニルデシル等の、任意に置換されたベンジル、フェネチル、フェンプロピル（ｐｈｅｎｐｒｏｐｙｌ）、及びフェンブチル（ｐｈｅｎｂｕｔｙｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルキルアリール」という用語は、アリール基がアルキル基上の１個の水素を置換する、分岐したまたは分岐していない、１〜１０個の炭素原子を含有する、上に定義されるアルキル基を指し、例えば、３−フェニルプロピルである。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
Ｃ２−１０アルキルモノシクロアリール（ｍｏｎｏｃｙｃｌｏａｒｙｌ）」という用語は、例えば、２−フェニルエチル等の、分岐鎖または直鎖であり、かつ１個の環のみを有する連結アリール基に結合される２〜１０個の原子を含有する、末端アルキル基を含有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ１−１０アルキルビシクロアリール」という用語は、例えば、２−（１−ナフチル）−エチル等の、分岐鎖または直鎖であり、かつ二環式である連結アリール基に結合される２〜１０個の原子を含有する、末端アルキル基を含有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「アリール−シクロアルキル」及び「アリールシクロアルキル」という用語は、末端アリール基がシクロアルキル基に結合される基を説明するために使用され、例えば、フェニルシクロペンチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル」及び「ヘテロアリール− Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、末端ヘテロアリール基が、３〜８個の炭素を含有するシクロアルキル基に結合される基を説明するために使用され、例えば、ピリド−２−イル−シクロペンチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアリール−ヘテロアルキル」という用語は、例えば、ピリド−２−イルメチレンオキシ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｏｘｙ）等の、末端ヘテロアリール基が連結ヘテロアルキル基に結合される基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「アリール−アルケニル」、「アリールアルケニル」、及び「アラルケニル」という用語は、アルケニル鎖が、上に定義される、アラルケニル部分の末端アリール部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る基を説明するために使用され、例えば、スチリル（２−フェニルビニル）、フェンプロペニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「アリール−Ｃ２−１０アルケニル」という用語は、例えば、スチリル（２−フェニルビニル）等の、アルケニル部分が２〜１０個の炭素原子を含有する、上述のアリールアルケニルを意味する。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ２−１０アルケニル−アリール」という用語は、例えば、３−プロペニル−ナフト−１−イル等の、２〜１０個の炭素原子を含有し、分岐鎖または直鎖であり得る末端アルケニル基が、アルケニル−アリール部分の連結部分を形成するアリール部分に結合される基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「アリール−アルキニル」、「アリールアルキニル」、及び「アラルキニル」という用語は、アルキニル鎖が、上に定義される、アリール−アルキニル部分の末端アリール部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る基を説明するために使用され、例えば、３−フェニル−１−プロピニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「アリール−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、例えば、３−フェニル−１−プロピニル等の、アルキニル部分が２〜１０個の炭素を含有する、上述のアリールアルキニルを意味する。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ２−１０アルキニル−アリール」という用語は、例えば、３−プロピニル−ナフト−１−イル等の、アルキニル部分が２〜１０個の炭素を含有する、双方とも上に定義される、アリール連結基に結合されるアルキニル部分を含有する基を意味する。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「アリール−オキシ」、「アリールオキシ」、及び「アロキシ（ａｒｏｘｙ）」という用語は、連結酸素原子に結合される末端アリール基を説明するために使用される。典型的なアリール−オキシ基は、フェノキシ、３，４−ジクロロフェノキシ等を含む。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「アリール−オキシアルキル」、「アリールオキシアルキル」、及び「アロキシアルキル」という用語は、アルキル基が末端アリール−オキシ基で置換される基を説明するために使用され、例えば、ペンタフルオロフェノキシメチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキル」という用語は、例えば、メトキシプロピル等の、分岐鎖または直鎖内に１〜１０個の炭素原子及び酸素原子を含有するアルコキシ基が、１〜１０個の炭素原子を含有する分岐鎖または直鎖である、連結アルキル基に結合される基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル」という用語は、例えば、３−メトキシブト−２−エン−１−イル等の、分岐鎖または直鎖内に１〜１０個の炭素原子及び酸素原子を含有するアルコキシ基が、１〜１０個の炭素原子を含有する分岐鎖または直鎖である、連結アルケニル基に結合される基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、例えば、３−メトキシブト−２−イン−１−イル等の、分岐鎖または直鎖内に１〜１０個の炭素原子及び酸素原子を含有するアルコキシ基が、１〜１０個の炭素原子を含有する分岐鎖または直鎖である、連結アルキニル基に結合される基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子と置換される、置換されていないか、または置換されている、シクロアルケニル構造を指す。
「ヘテロアリール−オキシ」、「ヘテロアリール−オキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘタロキシ（ｈｅｔａｒｏｘｙ）」、及び「ヘテロアロキシ」という用語は、連結酸素原子に結合される、置換されていないか、または置換されている、末端ヘテロアリール基を説明するために使用される。典型的なヘテロアリール−オキシ基は、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ等を含む。
「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロアリール−アルキル」、「ヘテロアリール−アルキル」、「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」、及び「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキル鎖が、上に定義される、ヘテロアラルキル部分の末端ヘテロアリール部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る基を説明するために使用され、例えば、３−フリルメチル、テニル、フルフリル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル」という用語は、アルキル基が１〜１０個の炭素原子を含有する、上述のヘテロアリールアルキル基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ１−１０アルキル−ヘテロアリール」という用語は、アルキル基が１〜１０個の炭素原子を含有する、上述のヘタリ（ｈｅｔａｒｙ）基に結合されるアルキルを説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアリールアルケニル」、「ヘテロアリールアルケニル」、「ヘテロアリール−アルケニル」、「ヘテロアリール−アルケニル」、「ヘタラルケニル（ｈｅｔａｒａｌｋｅｎｙｌ）」、及び「ヘテロアラルケニル」という用語は、アルケニル鎖が、上に定義される、ヘテロアラルケニル部分の末端ヘテロアリール部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る、ヘテロアリールアルケニル基を説明するために使用され、例えば、３−（４−ピリジル）−１−プロペニルである。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル」基という用語は、アルケニル基が２〜１０個の炭素原子を含有する、上述の基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ２−１０アルケニル−ヘテロアリール」という用語は、例えば、２−スチリル−４−ピリジル等の、分岐鎖または直鎖であり、２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ連結ヘテロアリール基に結合されるアルケニル基を含有する基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアリールアルキニル」、「ヘテロアリールアルキニル」、「ヘテロアリール−アルキニル」、「ヘテロアリール−アルキニル」、「ヘタラルキニル」、及び「ヘテロアラルキニル」という用語は、アルキニル鎖が、上に定義される、ヘテロアラルキニル部分のヘテロアリール部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る基を説明するために使用され、例えば、４−（２−チエニル）−１−ブチニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、アルキニル基が２〜１０個の炭素原子を含有する、上述のヘテロアリールアルキニル基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ２−１０アルキニル−ヘテロアリール」という用語は、例えば、４（ブト−１−イニル）チエン−２−イル等の、連結ヘテロアリール基に結合される、２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ分岐鎖または直鎖であるアルキニル基を含有する基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する、４、５、６、または７員環を指す。４員環は、０個の二重結合を有し、５員環は、０〜２個の二重結合を有し、６及び７員環は、０〜３個の二重結合を有する。「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル環が、別の単環式ヘテロシクリル基、または４〜７員芳香族もしくは非芳香族炭素環式環に縮合される、二環式基も含む。ヘテロシクリル基は、基における任意の炭素原子または窒素原子を通じて、親分子部分に結合され得る。
「ヘテロシクロアルキル」は、２〜１２個の炭素原子ならびに窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む、安定な３〜１８員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書に現れるときはいつでも、「３〜１８」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「３〜１８個の環原子」は、ヘテロシクロアルキル基が、最大１８個の環原子かつそれを含む、３個の環原子、４個の環原子等からなってもよいことを意味する。幾つかの実施形態では、それはＣ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、それはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、それはＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。本明細書で特に別途定めのない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、縮合または架橋環系を含んでもよい、単環式、二環式、三環式、または四環式環系である。ヘテロシクロアルキルラジカルにおけるヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい。１個以上の窒素原子は、存在する場合、任意に四級化される。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分的にまたは完全に飽和である。ヘテロシクロアルキルは、環（複数可）の任意の原子を通じて、分子の残りに結合されてもよい。かかるヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で特に別途定めのない限り、ヘテロシクロアルキル部分は任意に、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である、１個以上の置換基によって置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「ヘテロシクロアルキル」は、通常３〜７個の環原子を有する一方の非芳香族環が、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子に加えて少なくとも２個の炭素原子、ならびに前述のヘテロ原子のうちの少なくとも１個を含む組み合わせを含有し、通常３〜７個の環原子を有する他方の環が任意に、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつ芳香族でない、二環式環系も含む。
「ヘテロシクリルアルキル」、「ヘテロシクリル−アルキル」、「ヘテシクリル（ｈｅｔｃｙｃｌｙｌ）アルキル」、及び「ヘテシクリル−アルキル」という用語は、アルキル鎖が、上に定義される、ヘテロシクリルアルキル部分の末端ヘテロシクリル部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る基を説明するために使用され、例えば、３−ピペリジニルメチル等である。「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、ヘテロシクロアルキルの二価の誘導体を指す。
「Ｃ１−１０アルキル−ヘテロシシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）」という用語は、アルキル部分が１〜１０個の炭素原子を含有する、上に定義される基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロシシル−Ｃ１−１０アルキル」という用語は、例えば、４−モルホリニルエチル等の、１〜１０個の炭素を含有し、かつ分岐鎖または直鎖である、連結アルキル基に結合される末端複素環式基を含有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロシクリルアルケニル」、「ヘテロシクリル−アルケニル」、「ヘテシクリルアルケニル」、及び「ヘテシクリル−アルケニル」という用語は、アルケニル鎖が、上に定義される、ヘテロシクリルアルケニル部分の末端ヘテロシクリル部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る基を説明するために使用され、例えば、２−モルホリニル−１−プロペニル等である。「ヘテロシクロアルケニレン」という用語は、ヘテロシクリルアルケニルの二価の誘導体を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロシシル−Ｃ２−１０アルケニル」という用語は、例えば、４−（Ｎ−ピペラジニル）−ブト−２−エン−１−イル等の、アルケニル基が２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ分岐鎖または直鎖である、上に定義される基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロシクリルアルキニル」、「ヘテロシクリル−アルキニル」、「ヘテシクリルアルキニル」、及び「ヘテシクリル−アルキニル」という用語は、アルキニル鎖が、上に定義される、ヘテロシクリルアルキニル部分の末端ヘテロシクリル部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る基を説明するために使用され、例えば、２−ピロリジニル−１−ブチニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロシシル−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、例えば、４−（Ｎ−ピペラジニル）−ブト−２−イン−１−イル等の、アルキニル基が２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ分岐鎖または直鎖である、上に定義される基を指す。
「アリール−ヘテロシシル」という用語は、例えば、Ｎ４−（４−フェニル）−ピペラジニル等の、連結複素環式基に結合される末端アリール基を含有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアリール−ヘテロシシル」という用語は、例えば、Ｎ４−（４−ピリジル）−ピペラジニル等の、連結複素環式基に結合される末端ヘテロアリール基を含有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「カルボキシルアルキル」という用語は、上に定義される分岐鎖または直鎖アルキル基に結合される、末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
「カルボキシルアルケニル」という用語は、上に定義される分岐鎖または直鎖アルケニル基に結合される、末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
「カルボキシルアルキニル」という用語は、上に定義される分岐鎖または直鎖アルキニル基に結合される、末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
「カルボキシルシクロアルキル」という用語は、上に定義される環式脂肪族環構造に結合される、末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
「カルボキシルシクロアルケニル」という用語は、上に定義されるエチレン結合を有する環式脂肪族環構造に結合される、末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
「シクロアルキルアルキル」及び「シクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル基に結合される、上に定義される末端シクロアルキル基を指し、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「シクロアルキルアルケニル」及び「シクロアルキル−アルケニル」という用語は、アルケニル基に結合される、上に定義される末端シクロアルキル基を指し、例えば、シクロヘキシルビニル、シクロヘプチルアリル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「シクロアルキルアルキニル」及び「シクロアルキル−アルキニル」という用語は、アルキニル基に結合される、上に定義される末端シクロアルキル基を指し、例えば、シクロプロピルプロパルギル、４−シクロペンチル−２−ブチニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「シクロアルケニルアルキル」及び「シクロアルケニル−アルキル」という用語は、アルキル基に結合される、上に定義される末端シクロアルケニル基を指し、例えば、２−（シクロペンテン−１−イル）エチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「シクロアルケニルアルケニル」及び「シクロアルケニル−アルケニル」という用語は、アルケニル基に結合される、上に定義される末端シクロアルケニル基を指し、例えば、１−（シクロヘキセン−３−イル）アリル等である。
「シクロアルケニルアルキニル」及び「シクロアルケニル−アルキニル」という用語は、アルキニル基に結合される、上に定義される末端シクロアルケニル基を指し、例えば、１−（シクロヘキセン−３−イル）プロパルギル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「アルコキシ」という用語は、酸素を通じて親構造に結合される、直鎖、分岐鎖、環状配置、及びそれらの組み合わせの１〜８個の炭素原子を含む、基である−Ｏ−アルキルを指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。「低級アルコキシ」は、１〜６個の炭素を含有するアルコキシ基を指す。幾つかの実施形態では、Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１〜４個の炭素原子の直鎖及び分岐鎖両方のアルキルを包含する、アルキル基である。
「ハロアルコキシ」という用語は、１個以上のハロ基で置換されるアルコキシ基を指し、例えば、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペルフルオロイソブトキシ等である。
「アルコキシアルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ部分で置換され、それが今度は第２のアルコキシ部分で置換される、アルキル基を指し、例えば、メトキシメトキシメチル、イソプロポキシメトキシエチル等である。この部分は、更なる置換基で置換されるか、または他の置換基では置換されない。
「アルキルチオ」という用語は、連結硫黄原子に結合される分岐鎖及び直鎖両方のアルキル基を含み、例えば、メチルチオ等である。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されるアルキル基を指し、例えば、イソプロポキシメチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「アルコキシアルケニル」という用語は、アルコキシ基で置換されるアルケニル基を指し、例えば、３−メトキシアリル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「アルコキシアルキニル」という用語は、アルコキシ基で置換されるアルキニル基を指し、例えば、３−メトキシプロパルギル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ２−１０アルケニルＣ３−８シクロアルキル」という用語は、３〜８員のシクロアルキル基で置換される、上に定義されるアルケニル基を指し、例えば、４−（シクロプロピル）−２−ブテニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ２−１０アルキニルＣ３−８シクロアルキル」という用語は、３〜８員のシクロアルキル基で置換される、上に定義されるアルキニル基を指し、例えば、４−（シクロプロピル）−２−ブチニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素を有する上に定義されるアルキル基で置換される、上に定義される複素環式基を指し、例えば、４−（Ｎ−メチル）−ピペラジニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素を有する上に定義されるアルケニル基で置換される、上に定義される複素環式基を指し、例えば、４−（Ｎ−アリル）ピペラジニル等である。複素環式基が炭素原子上でアルケニル基で置換される部分もまた含まれる。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素を有する上に定義されるアルキニル基で置換される、上に定義される複素環式基を指し、例えば、４−（Ｎ−プロパルギル）ピペラジニル等である。複素環式基が炭素原子上でアルケニル基で置換される部分もまた含まれる。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合される酸素を指す。当業者は、「オキソ」が、オキソが結合される原子からの第２の結合を必要とすることを理解する。したがって、オキソは、それが互変異性体として芳香族系の一部を形成しない限り、アリール環またはヘテロアリール環上では置換され得ないことが理解される。
「オリゴマー」という用語は、その数平均分子量が典型的に約５０００ｇ／ｍｏｌ未満であり、その重合の度合い（鎖当たりの単量体単位の平均数）が１よりも大きく、かつ典型的に約５０以下である、低分子量ポリマーを指す。
「スルホンアミジル」または「スルホンアミド」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’ラジカルを指し、式中、各Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）及び複素脂環式（環炭素を通じて結合される）からなる群から独立して選択される。−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’ラジカル−ＮＲ’Ｒ’におけるＲ’基は、それが結合する窒素と一緒になって、４、５、６、または７員環を形成してもよい。スルホンアミド基は任意に、それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールについて記載される置換基のうちの１個以上によって置換される。
記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することができ、故に、ジアステレオマー及び光学異性体を生じ得る。本発明は、全てのかかる可能性のあるジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分解鏡像異性体、全ての可能性のある幾何異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩を含む。化合物は、ある種の位置における決定的な立体化学を用いずに示されてもよい。本発明は、開示される化合物及びそれらの薬学的に許容される塩の全ての立体異性体を含む。更に、立体異性体の混合物、ならびに単離された特異的な立体異性体もまた含まれる。かかる化合物を調製するために使用される合成手順の経過中、または当業者に既知のラセミ化もしくは異性化手順を使用する際に、かかる手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
本発明は、本発明の阻害剤の、全ての様態の回転異性体及び立体配座的に制限された状態を含む。
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル一価及び二価の誘導体ラジカル（しばしばアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと称される基を含む）に対する置換基は、０〜（２ｍ’＋１）（ｍ’は、かかるラジカルにおける炭素原子の総数である）の範囲の数の、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”‘、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”‘、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’“、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２から選択されるが、これらに限定されない、多様な基のうちの１個以上であり得る。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”‘、及びＲ”“は各々、好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば、１〜３つのハロゲンで置換されるアリール）、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシ、もしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。例えば、本発明の阻害剤が、１個を超えるＲ基を含むとき、Ｒ基の各々は独立して、これらの基のうちの１個を超える基が存在するときの各Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’“、及びＲ”“基の場合と同様に選択される。
Ｒ’及びＲ”またはＲ’’及びＲ’’’が、同一の窒素原子に結合されるとき、それらは、窒素原子と組み合わされて、４、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニル、４ピペラジニル、及び４−モルホリニルを含むよう意図されるが、これらに限定されない。置換基の上の考察から、当業者であれば、「アルキル」という用語が、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）等の、水素基以外の基に結合される炭素原子を含む基を含むよう意図されることを理解するであろう。
上のアルキルラジカルについて記載される置換基と同様に、アリール及びヘテロアリール基（ならびにそれらの二価の誘導体）に対する例示的置換基は変化に富んでおり、例えば、芳香族環系上のゼロから自由原子価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｅｓ）の総数の範囲の数の、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”‘、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”‘、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’“）＝ＮＲ”“、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’“、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ及び−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキソ、ならびにフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”‘、及びＲ”“は、好ましくは水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される。例えば、本発明の阻害剤が、１個を超えるＲ基を含むとき、Ｒ基の各々は独立して、これらの基のうちの１個を超える基が存在するときの各Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’“、及びＲ”“基の場合と同様に選択される。
本明細書で使用されるとき、−Ｓ（Ｏ）（０−２）−の文脈における０〜２は、０、１、及び２の整数である。
アリール環またはヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの２個は任意に、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の環を形成してもよく、式中、Ｔ及びＵは独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−、または単結合であり、ｑは、０〜３の整数である。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの２個は任意に、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基と置換されてもよく、式中、Ａ及びＢは独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは、１〜４の整数である。そのようにして形成された新たな環の単結合のうちの１つは任意に、二重結合と置換されてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの２個は任意に、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’’）ｄ−の置換基と置換されてもよく、式中、ｓ及びｄは独立して、０〜３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、及びＲ’“は、好ましくは独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
別途定めのない限り、本明細書に図示される構造は、１個以上の同位体濃縮した原子の存在の点でのみ異なる化合物を含むようにも意図される。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ濃縮もしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換以外は本構造を有する化合物が、本発明の範囲内にある。
本発明の化合物はまた、かかる化合物を構成する原子のうちの１個以上において、非天然の割合の原子の同位体を含有してもよい。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で放射標識されてもよい。本発明の化合物の全ての同位体変形は、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含される。
本明細書で使用されるとき、「治療期間」という用語は、対象に、投薬レジメンに従って薬学的組成物の１日用量が投与される期間と定義される。「治療休止期間」という用語は、対象に、投薬レジメンに従って薬学的組成物が投与されない期間を指す。例えば、この薬学的組成物が毎日与えられている場合、連日投与が、例えば、数日間または数週間中断される治療休止期間が存在する。ある用量が異なるスケジュールで投与される場合、治療休止期間は、その投薬がしばらくの間中断される場合に起こる。幾つかの投薬レジメンでは、治療休止期間は、薬学的組成物の濃度が治療量より低いレベルで維持される場合に起こる。好ましくは、治療休止期間中、薬学的組成物の血漿濃度は、治療量より低いレベルで維持される。併用療法は、異なる化合物に対して異なる投薬レジメン、例えば、第１の化合物に対してある投薬レジメンを有し得、第２の化合物に対して別の投薬レジメンを有し得る。かかる併用療法において、対象は、第１の化合物に対する治療休止期間を経ることができ、同時に、第２の化合物に対する治療期間を経る。幾つかの併用療法では、治療休止期間とは、対象にいかなる薬学的組成物も投与されない期間を指す。
「間欠的投薬レジメン」という用語は、薬学的組成物の投与、その後に治療休止期間を含む投薬レジメンを指す。
「効果の持続性」という用語は、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤の投与を中断した後のその臨床及び／または治療効果のうちの少なくとも１つの継続を指す。臨床及び治療効果のかかる継続は、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤の投与期間と少なくとも同程度の期間続き得る。「効果持続期間」という用語は、投与期間直後に始まる期間を指す。投与期間後に起こるこの期間は、投与されるいずれのＰＩ３−キナーゼα阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤によっても特徴付けられないが、阻害剤投与の治療及び臨床効果は、依然として継続する。投薬量、ならびに投与期間に応じて、効果持続期間は、投与期間と少なくとも同程度続くが、投与期間の最大約５倍以上続き得る。幾つかのレジメンにおいて、効果持続期間は、少なくとも５、１０、２０、３０日である。幾つかのレジメンにおいて、効果持続期間は、少なくとも１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、または１年である。
本発明は、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤の投与期間と少なくとも同程度の効果持続期間を提供する、ＰＩ３−キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する病状、特に腫瘍性状態、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維性疾患、及び腎疾患を治療するための方法を提供する。投与期間から効果持続期間に延長される臨床及び治療効果には、腫瘍退縮の持続、腫瘍再増殖の阻害、増殖低下、アポトーシスの増加、もしくは標的タンパク質の活性の下方調節、またはこれらの組み合わせが含まれ得る。投与期間は、投薬レジメン（例えば、間欠的投薬レジメン）が対象に投与される期間を指す。投与期間は、約１〜約５２週間、または約４〜約２４週間、または約６〜約１２週間、または約８週間、または約４週間であり得る。投与期間は、１つ以上の治療期間及び１つ以上の治療休止期間を含み得る。各投与期間において、投与期間と少なくとも同程度続く対応する効果持続期間が存在する。
方法
一態様では、本発明は、対象におけるＰＩ３キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療するための方法を提供する。本方法は、典型的には、対象に、治療上有効量のＰＩ３キナーゼα阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせを同時にまたは連続して投与することを含む。
本明細書で使用されるとき、治療上有効量のＰＩ３キナーゼα阻害剤とｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせは、ＰＩ３キナーゼα阻害剤とｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせを指し、この組み合わせは、本明細書に定義される、疾患治療を含むが、これに限定されない意図される用途を達成するのに十分である。かかる治療を達成するために、治療上有効量のＰＩ３キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤の併用が本主題の方法に包含される。対象とする病状を治療するために、治療量より低い量のＰＩ３キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤の併用も主題の方法において企図される。個々の阻害剤は、治療量より低い量で存在するが、意図される用途で、効果的な作用及び／または低減された副作用を相乗的に生み出す。
したがって、別個であるが関連する態様で、本発明は、対象に、相乗的に有効な治療量のＰＩ３キナーゼα阻害剤とｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせを同時にまたは連続して投与することを含む、対象におけるＰＩ３キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療するための方法を提供する。
治療上有効量の主題の化合物の組み合わせは、意図される用途（生体外または生体内）、または治療される対象及び病状、例えば、対象の体重及び年齢、病状の重症度、投与様式等に応じて変化し得、それは当業者によって容易に決定することができる。この用語は、標的細胞中で特定の応答、例えば、標的タンパク質の増殖の低減またはその活性の下方調節を誘導するであろう用量にも当てはまる。特定の用量は、選定される特定の化合物、従うべき投薬レジメン、それが他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、それが投与される組織、及びそれが担持される物理的送達系に応じて変化するであろう。
主題の方法において利用されるＰＩ３キナーゼα阻害剤は、典型的には、例えば、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδを含む、１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べた、ＰＩ３キナーゼαの選択的阻害を示す。
ＰＩ３キナーゼαの選択的阻害は、生体外または生体内方法によって確認することができる。限定なしに、免疫測定法、免疫沈降法、蛍光または細胞ベースのアッセイを含む、当該技術分野で既知の任意のアッセイが使用されてもよい。幾つかの実施形態では、生体外アッセイは、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδ等の、別のＰＩ３キナーゼの活性と比べたＰＩ３Ｋαタンパク質の活性を測定するアッセイによって、ＰＩ３キナーゼαの選択的阻害を決定するために使用される。例えば、ＰＩ３−Ｋの活性によって形成されるＰＩＰ３産物を間接的に測定する、時間分解ＦＲＥＴアッセイを使用して、ＰＩ３キナーゼα及び／または他のＰＩ３キナーゼのいずれに対する、試験化合物についてのＩＣ５０値を決定してもよい。
本明細書で使用されるとき、「ＩＣ５０」という用語は、生物学的または生化学的機能を阻害することにおける、阻害剤の最大半量の阻害濃度を指す。この定量的尺度は、所与の生物学的プロセス（またはプロセスの構成要素、すなわち酵素、細胞、細胞受容体、もしくは微生物）を半分阻害するために、特定の阻害剤のうちのどれほどが必要とされるかを示す。換言すると、それは、物質の最大半量の（５０％）阻害濃度（ＩＣ）（５０％ＩＣ、またはＩＣ５０）である。ＥＣ５０は、生体内で５０％の最大効果を得るために要求される、血漿中濃度を指す。
ＩＣ５０の決定は、用量−反応曲線を決定及び構築し、アゴニスト活性を反転させることに対する阻害剤の異なる濃度の効果を検査することによって、下すことができる。これらの決定を下すのに有用な生体外アッセイは、「生体外キナーゼアッセイ」と称される。
幾つかの実施形態では、生体外キナーゼアッセイは、リン酸供与体としての標識ＡＴＰの使用、及び基質ペプチドが適切なフィルター上に捕捉されるキナーゼ反応に従うことを含む。未反応の標識ＡＴＰ及び代謝産物は、トリクロロ酢酸沈殿及び広範囲の洗浄を伴う種々の技法によって、放射性ペプチド基質から分解される。複数の正電荷性残基の添加により、ホスホセルロース紙上での捕捉、続いて洗浄が可能となる。基質ペプチド中に組み込まれる放射能は、シンチレーション計数によって検出される。このアッセイは、比較的単純で、適度に感受性があり、ペプチド基質は、アッセイ要件を満たすために、配列及び濃度の両方の点で調整することができる。
他の例示的キナーゼアッセイは、米国特許第５，７５９，７８７号及び米国出願第１２／７２８，９２６号に詳述され、それらの両方は参照により本明細書に組み込まれる。
他の実施形態では、細胞ベースのアッセイが、ＰＩ３キナーゼαの選択的阻害を確認するために使用される。例えば、阻害剤が、ＰＩ３キナーゼαを発現する細胞中、好ましくは、ＰＩ３キナーゼαの異常に高いレベルまたはその活性を示す細胞中の、ＰＩ３キナーゼシグナル伝達を選択的に下方調節する場合、それは、ＰＩ３キナーゼαに対して選択的であることが示され得る。ＰＩ３キナーゼα変異を有し、それ故に、かかるＰＩ３キナーゼα異常を示す、多様な細胞は、当該技術分野で知られている。かかる変異を含む細胞株の非限定的例としては、ＰＩ３キナーゼα遺伝子の核酸配列の点変異、欠失、置換、または翻訳を担持するものが挙げられる。かかる細胞株の例としては、ＢＴ２０（Ｈ１０４７Ｒ変異）、ＭＣＦ−７（Ｅ５４５Ｋ変異）、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１（Ｅ５４５Ｋ変異）、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３（Ｈ１０４７Ｒ変異）、Ｔ４７Ｄ（Ｈ１０４７Ｒ変異）、Ｈｅｃ−１Ａ（Ｇ１０４９Ｒ変異）、及びＨＣＴ−１１６（Ｈ１０４７Ｒ変異）が挙げられるが、これらに限定されない。ｐ８５、Ｃ２、ヘリックスまたはキナーゼドメインにおける変異を含む細胞等の、ＰＩ３Ｋαタンパク質における変異を有する他の細胞株が使用されてもよい。
加えて、ＰＩ３キナーゼα活性の阻害は、ＰＩ３キナーゼα経路のシグナル伝達における低減によって決定することができる。多種多様な読み出し情報を利用して、かかるシグナル伝達経路の出力の低減を確立することができる。幾つかの非限定的な例示的読み出し情報には、（１）Ｓ４７３及びＴ３０８を含むが、これらに限定されない残基におけるＡｋｔのリン酸化の減少、（２）ＦｏｘＯ１／Ｏ３ａ Ｔ２４／３２、ＧＳＫ３α／β Ｓ２１／９、及びＴＳＣ２ Ｔ１４６２を含むが、これらに限定されないＡｋｔ基質のリン酸化の低減によって明らかとなる、Ａｋｔの活性化の減少、（３）リボソームＳ６ Ｓ２４０／２４４、７０Ｓ６Ｋ Ｔ３８９、及び４ＥＢＰ１ Ｔ３７／４６を含むが、これらに限定されない、ＰＩ３キナーゼαの下流のシグナル伝達分子のリン酸化の減少、（４）正常細胞または腫瘍細胞、マウス胚性線維芽細胞、白血病芽細胞、癌幹細胞、及び自己免疫反応を媒介する細胞を含むが、これらに限定されない細胞の増殖の阻害、（５）細胞のアポトーシスの誘導または細胞周期停止、（６）細胞走化性の低減、ならびに（７）４ＥＢＰ１のｅＩＦ４Ｅへの結合の増加が含まれる。「ｅＩＦ４Ｅ」という用語は、ヒト遺伝子座４ｑ２１−ｑ２５を有する、リボソームをｍＲＮＡｓのキャップ構造へと導くことに関与する２４−ｋＤ真核細胞翻訳開始因子を指す。
幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる１つ、２つ、または３つの他のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害する。他の実施形態では、主題の阻害剤のうちの幾つかは、Ｉ型ＰＩ３キナーゼの残りと比較して、ＰＩ３キナーゼα及びＰＩ３キナーゼγを選択的に阻害する。なおも他の実施形態では、主題の阻害剤のうちの幾つかは、Ｉ型ＰＩ３キナーゼの残りと比較して、ＰＩ３キナーゼα及びＰＩ３キナーゼβを選択的に阻害する。依然としてなおも他の実施形態では、主題の阻害剤のうちの幾つかは、Ｉ型ＰＩ３キナーゼの残りと比較して、ＰＩ３キナーゼα及びＰＩ３キナーゼδを選択的に阻害する。
幾つかの実施形態では、主題の方法は、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、およそ既定値またはそれ未満のＩＣ５０値を有する、ＰＩ３キナーゼα阻害剤を利用する。幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、約１ｎＭ以下、２ｎＭ以下、５ｎＭ以下、７ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１２０ｎＭ以下、１４０ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１６０ｎＭ以下、１７０ｎＭ以下、１８０ｎＭ以下、１９０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、２２５ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２７５ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、３２５ｎＭ以下、３５０ｎＭ以下、３７５ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、４２５ｎＭ以下、４５０ｎＭ以下、４７５ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、５５０ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、６５０ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、７５０ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、８５０ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、９５０ｎＭ以下、１μＭ以下、１．２μＭ以下、１．３μＭ以下、１．４μＭ以下、１．５μＭ以下、１．６μＭ以下、１．７μＭ以下、１．８μＭ以下、１．９μＭ以下、２μＭ以下、５μＭ以下、１０μＭ以下、１５μＭ以下、２０μＭ以下、２５μＭ以下、３０μＭ以下、４０μＭ以下、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、もしくは５００μＭ、またはそれ未満のＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害する。
幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの他のＩ型ＰＩ３キナーゼ（複数可）に対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、または１０００倍低いＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害する。
幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、約１ｎＭ、２ｎＭ、５ｎＭ、７ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、１２０ｎＭ、１４０ｎＭ、１５０ｎＭ、１６０ｎＭ、１７０ｎＭ、１８０ｎＭ、１９０ｎＭ、２００ｎＭ、２２５ｎＭ、２５０ｎＭ、２７５ｎＭ、３００ｎＭ、３２５ｎＭ、３５０ｎＭ、３７５ｎＭ、４００ｎＭ、４２５ｎＭ、４５０ｎＭ、４７５ｎＭ、５００ｎＭ、５５０ｎＭ、６００ｎＭ、６５０ｎＭ、７００ｎＭ、７５０ｎＭ、８００ｎＭ、８５０ｎＭ、９００ｎＭ、９５０ｎＭ、１μＭ、１．２μＭ、１．３μＭ、１．４μＭ、１．５μＭ、１．６μＭ、１．７μＭ、１．８μＭ、１．９μＭ、２μＭ、５μＭ、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、または５００μＭ未満であるＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、または１０００倍低い。幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害する。
幾つかの実例では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約２００ｎＭ以下のＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害し、そのＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、５０、１００、または１０００倍低い。幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、約１００ｎＭ未満であるＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、５、１０、１５、２０、２５、５０、または１００、１０００倍低い値である。
幾つかの実例では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約５０ｎＭ以下のＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害し、そのＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、５０、１００、または１０００倍低い。
幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、約２０ｎＭ未満であるＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、５、１０、１５、２０、２５、５０、または１００、１０００倍低い値である。
幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、約２０ｎＭ未満であるＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、５、１０、１５、２０、２５、５０、または１００、１０００倍低い値である。
幾つかの実例では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約２０ｎＭ以下のＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害し、そのＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも１００倍低い。
あるいは、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１０μＭ以下、５μＭ以下、２．５μＭ以下、１μＭ以下、５００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、７５ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、２５ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、５ｎＭ以下、１ｎＭ以下、５００ｐＭ以下、または１００ｐＭ以下のＥＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害する。
幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＥＣ５０値よりも、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、５０、１００、または１０００倍低いＥＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害する。
幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１０μＭ以下、５μＭ以下、２．５μＭ以下、１μＭ以下、５００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、７５ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、２５ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、５ｎＭ以下、１ｎＭ以下、５００ｐＭ以下、または１００ｐＭ以下のＥＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害し、かかるＥＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＥＣ５０値よりも、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、５０、または１００、１０００倍低い。
主題の方法において利用されるｍＴＯＲ阻害剤は、典型的には、標的分子に対して極めて選択的である。一態様では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方に結合し、それらを直接阻害する。かかる能力は、当該技術分野で既知のまたは本明細書に記載される任意の方法を使用して、確認することができる。例えば、ｍＴｏｒＣ１及び／またはｍＴｏｒＣ２活性の阻害は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴｏｒ経路のシグナル伝達における低減によって決定することができる。多種多様な読み出し情報を利用して、かかるシグナル伝達経路の出力の低減を確立することができる。幾つかの非限定的な例示的読み出し情報には、（１）Ｓ４７３及びＴ３０８を含むが、これらに限定されない残基におけるＡｋｔのリン酸化の減少、（２）ＦｏｘＯ１／Ｏ３ａ Ｔ２４／３２、ＧＳＫ３α／β Ｓ２１／９、及びＴＳＣ２ Ｔ１４６２を含むが、これらに限定されないＡｋｔ基質のリン酸化の低減によって明らかとなる、Ａｋｔの活性化の減少、（３）リボソームＳ６ Ｓ２４０／２４４、７０Ｓ６Ｋ Ｔ３８９、及び４ＥＢＰ１ Ｔ３７／４６を含むが、これらに限定されない、ｍＴｏｒの下流のシグナル伝達分子のリン酸化の減少、（４）正常細胞または腫瘍細胞、マウス胚性線維芽細胞、白血病芽細胞、癌幹細胞、及び自己免疫反応を媒介する細胞を含むが、これらに限定されない細胞の増殖の阻害、（５）細胞のアポトーシスの誘導または細胞周期停止、（６）細胞走化性の低減、ならびに（７）４ＥＢＰ１のｅＩＦ４Ｅへの結合の増加が含まれる。
ｍＴｏｒは、２種類の複合体、すなわちラプターサブユニットを含有するｍＴｏｒＣ１及びリクター（ｒｉｃｔｏｒ）を含有するｍＴｏｒＣ２で存在する。当該技術分野で知られているように、「リクター」は、ヒト遺伝子座５ｐ１３．１を有する細胞成長調節タンパク質を指す。これらの複合体は、異なって調節され、異なる基質の範囲を有する。実例として、ｍＴｏｒＣ１は、Ｓ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）及び４ＥＢＰ１をリン酸化し、増加した翻訳及びリボソーム生合成を助長して、細胞成長及び細胞周期進行を促進する。Ｓ６Ｋは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ活性化を減弱するためのフィードバック経路においても作用する。故に、（例えば、本明細書で考察される生物学的活性剤による）ｍＴｏｒＣ１の阻害は、４ＥＢＰ１の活性化をもたらして、ＲＮＡ翻訳の阻害（例えば、その減少）をもたらす。
ｍＴｏｒＣ２は、一般にラパマイシン及び選択的阻害剤に対して非感受性であり、Ａｋｔ等の幾つかのＡＧＣキナーゼのＣ末端疎水性モチーフをリン酸化することによって、成長因子シグナル伝達を変調すると考えられている。多くの細胞状況において、ｍＴｏｒＣ２は、ＡｋｔのＳ４７３部位のリン酸化のために必要とされる。故に、ｍＴｏｒＣ１活性は、Ａｋｔによって部分的に制御される一方で、Ａｋｔ自体は、ｍＴｏｒＣ２によって部分的に制御される。
ＰＩ３Ｋの成長因子刺激は、２つの主要な部位であるＳ４７３及びＴ３０８におけるリン酸化によって、Ａｋｔの活性化を引き起こす。Ａｋｔの完全な活性化は、Ｓ４７３及びＴ３０８活性の両方のリン酸化を必要とすることが報告されている。Ａｋｔは、アポトーシスを抑制すること、グルコース取り込みを助長すること、及び細胞代謝を修飾することを含む多くの方法で、細胞生存及び増殖を助長する。Ａｋｔ上の２つのリン酸化部位のうち、ＰＤＫ１によって媒介される、Ｔ３０８における活性化ループのリン酸化は、キナーゼ活性のために不可欠であると考えられる一方で、Ｓ４７３における疎水性モチーフのリン酸化は、Ａｋｔキナーゼ活性を増大させる。
選択的ｍＴｏｒ阻害は、他のＰＩ３キナーゼまたはタンパク質キナーゼと比較した、ｍＴｏｒ遺伝子、その下流シグナル伝達遺伝子の発現レベル（例えば、ＲＴ−ＰＣＲによる）、またはタンパク質の発現レベル（例えば、免疫細胞化学、免疫組織化学、ウエスタンブロットによる）によっても決定され得る。
ｍＴｏｒＣ１及び／またはｍＴｏｒＣ２の選択的阻害を確立するための細胞ベースのアッセイは、多様な形式をとることができる。これは、一般に、調べている生物学的活性及び／またはシグナル伝達読み出しに依存するであろう。例えば、下流基質（複数可）をリン酸化するｍＴｏｒＣ１及び／またはｍＴｏｒＣ２を阻害する薬剤の能力は、当該技術分野で既知の種々の種類のキナーゼアッセイによって決定することができる。代表的なアッセイには、リン酸化タンパク質を認識する、抗ホスホチロシン、抗ホスホセリン、または抗ホスホスレオニン抗体等の抗体による、免疫ブロット法及び免疫沈降法が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、キナーゼ基質の特定のリン酸化型を特異的に認識する抗体（例えば、抗ホスホＡＫＴ Ｓ４７３または抗ホスホＡＫＴ Ｔ３０８）を使用することができる。加えて、キナーゼ活性は、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから入手可能）及びｅＴａｇ（商標）アッセイ（Ｃｈａｎ−Ｈｕｉ，ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １１１：１６２−１７４）等の高処理化学発光アッセイによって検出することができる。別の態様では、ホスフロー（Ｐｈｏｓｆｌｏｗ）実験に記載されるフローサイトメトリー等の単一細胞アッセイを使用して、混合した細胞集団における複数の下流ｍＴＯＲ基質のリン酸化を測定することができる。
免疫ブロット法及びホスフロー法の１つの利点は、複数のキナーゼ基質のリン酸化を同時に測定できることである。これは、有効性及び選択性を同時に測定できるという利点を提供する。例えば、細胞は、種々の濃度のｍＴＯＲ阻害剤と接触させられてもよく、ｍＴＯＲ及び他のキナーゼの両方の基質のリン酸化レベルを測定することができる。一態様では、多数のキナーゼ基質が、いわゆる「包括的キナーゼ調査」においてアッセイされる。選択的ｍＴＯＲ阻害剤は、他のキナーゼの基質のリン酸化を阻害することなく、ｍＴＯＲ基質のリン酸化を阻害することが予想される。あるいは、選択的ｍＴＯＲ阻害剤は、フィードバックループまたは重複性等の予期されるまたは予期されない機序を通じて、他のキナーゼの基質のリン酸化を阻害し得る。
ｍＴｏｒＣ１及び／もしくはｍＴｏｒＣ２、またはＰＩ３キナーゼαの阻害の効果は、細胞コロニー形成アッセイまたは他の形態の細胞増殖アッセイによって確立することができる。広範な細胞増殖アッセイが当該技術分野で入手可能であり、それらのうちの多くは、キットとして入手可能である。細胞増殖アッセイの非限定的例としては、トリチウム化チミジン取り込みアッセイ、ＢｒｄＵ（５’−ブロモ−２’−デオキシウリジン）取り込み（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍによって市販されるキット）、ＭＴＳ取り込み（Ｐｒｏｍｅｇａによって市販されるキット）、ＭＴＴ取り込み（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌによって市販されるキット）、ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）染色取り込み（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎによって市販される）について試験が挙げられる。
アポトーシス及び細胞周期停止分析は、本明細書に例示される任意の方法、並びに当該技術分野で既知の他の方法により行うことができる。アポトーシスを検出するための、多くの異なる方法が考案されている。例示的アッセイには、細胞の集団におけるまたは個々の細胞におけるＤＮＡの断片化の検出のための、ＴＵＮＥＬ（ＴｄＴ媒介型ｄＵＴＰニック末端標識法）分析、ＩＳＥＬ（インサイツ末端標識法）、及びＤＮＡラダリング分析、原形質膜における変化を測定するアネキシン−Ｖ分析、ｐ５３及びＦａｓのようなアポトーシス関連タンパク質の検出が含まれるが、これらに限定されない。
細胞ベースのアッセイは、典型的には、標的細胞を、（例えば、培養培地中で）可能性のあるｍＴｏｒＣ１及び／もしくはｍＴｏｒＣ２選択的阻害剤、またはＰＩ３キナーゼα阻害剤である試験化合物に曝露し、次いで調べられている読み出しについてアッセイすることにより進む。候補ｍＴｏｒ阻害剤またはＰＩ３キナーゼα阻害剤の性質に応じて、それらは、細胞に直接添加するか、または担体と併せることができる。実例として、薬剤が核酸である場合、それは、限定なしにリン酸カルシウム沈殿、マイクロインジェクション、またはエレクトロポレーションを含む、当該技術分野で周知の方法によって、細胞培養物に添加することができる。あるいは、核酸は、細胞中への組み込みのために、発現または挿入ベクター中に組み込むことができる。ポリヌクレオチドが作動的に連結され得るプロモーター及びクローニング部位の両方を含有するベクターは、当該技術分野で周知である。かかるベクターは、生体外または生体外でＲＮＡを転写することが可能であり、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ （Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）及びＰｒｏｍｅｇａ Ｂｉｏｔｅｃｈ （Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）等の供給源から市販されている。発現及び／または生体外転写を最適化するためには、転写または翻訳のいずれかのレベルで、発現を干渉または低減し得る、余分な、可能性のある不適切な代替的翻訳開始コドンまたは他の配列を排除するために、クローンの５’及び／または３’非翻訳部分を除去、付加、または変化することが必要であり得る。あるいは、コンセンサスリボソーム結合部位を、発現を増大させるために、開始コドンのすぐ５’に挿入することができる。ベクターの例としては、バキュロウイルス及びレトロウイルス等のウイルス、バクテリオファージ、アデノウイルス、アデノ関連ウイルス、コスミド、プラスミド、真菌ベクター、ならびに多様な真核細胞及び原核細胞宿主における発現について記載されている当該技術分野で典型的に使用される他の組換えビヒクルがあり、それらは遺伝子療法のため、ならびに単純なタンパク質発現のために、使用され得る。これらの中には、ＤＮＡ／リポソーム複合体、及び標的とされるウイルスタンパク質ＤＮＡ複合体を含む、幾つかの非ウイルスベクターがある。細胞への送達を増大させるために、本発明の核酸またはタンパク質は、細胞表面の抗原を結合する抗体またはそれらの結合断片に複合体化させることができる。標的に対する抗体またはその断片を同様に含むリポソームを、本発明の方法に使用することができる。主題の化合物と併せて、例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ，１９ｔｈ Ｅｄ．（２０００）に記載されるものを含む、他の生物学的に許容される担体を利用することができる。
主題の薬剤を利用して、細胞中のＡｋｔ（Ｓ４７３）及びＡｋｔ（Ｔ３０８）の両方のリン酸化を阻害することもできる。したがって、本発明は、残基Ｓ４７３及びＴ３０８におけるＡｋｔリン酸化が同時に阻害されるように、細胞を、有効量のかかる生物学的活性剤と接触させるステップを含む方法を提供する。一態様では、生物学的活性剤は、同程度のモル濃度で、好ましくは同一のモル濃度で試験されるとき、ＡｋｔのＴ３０８のリン酸化よりも効果的に、ＡｋｔのＳ４７３のリン酸化を阻害する。
Ａｋｔリン酸化の阻害は、当該技術分野で既知のまたは本明細書に記載される任意の方法を使用して、決定することができる。代表的なアッセイには、特異的なリン酸化タンパク質を認識する抗ホスホチロシン抗体等の抗体による、免疫ブロット法及び免疫沈降法が含まれるが、これらに限定されない。総Ａｋｔタンパク質と比べた、活性化された（Ｓ４７３でリン酸化された）Ａｋｔの量を定量化する、細胞ベースのＥＬＩＳＡキット総Ａｋｔタンパク質もまた利用可能である（ＳｕｐｅｒＡｒｒａｙ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。
主題の方法を実践する際に、ｍＴｏｒＣ１、ｍＴｏｒＣ２、及び／またはＡｋｔを発現する任意の細胞ＰＩ３キナーゼαを利用することができる。増殖が阻害され得る特異的な細胞型の非限定的例としては、線維芽細胞、骨格組織（骨及び軟骨）の細胞、上皮組織（例えば、肝臓、肺、***、皮膚、膀胱、及び腎臓）の細胞、心筋及び平滑筋細胞、神経細胞（神経膠及びニューロン）、内分泌細胞（副腎、下垂体、膵島細胞）、メラニン細胞、ならびに多くの異なる種類の造血細胞（例えば、Ｂ細胞またはＴ細胞系譜の細胞、及びそれらの対応する幹細胞、リンパ芽球細胞）が挙げられる。また、腫瘍傾向または表現型を示す細胞も対象となる。病因性遺伝子を示差的に発現する（それを過剰発現するまたは過小発現する）細胞の型が特に対象となる。遺伝子の異常な機能性を伴う疾患の種類には、自己免疫疾患、癌、肥満、高血圧、糖尿病、神経及び／または筋肉変性疾患、心疾患、内分泌障害、ならびにそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１ｎＭ、２ｎＭ、５ｎＭ、７ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、１２０ｎＭ、１４０ｎＭ、１５０ｎＭ、１６０ｎＭ、１７０ｎＭ、１８０ｎＭ、１９０ｎＭ、２００ｎＭ、２２５ｎＭ、２５０ｎＭ、２７５ｎＭ、３００ｎＭ、３２５ｎＭ、３５０ｎＭ、３７５ｎＭ、４００ｎＭ、４２５ｎＭ、４５０ｎＭ、４７５ｎＭ、５００ｎＭ、５５０ｎＭ、６００ｎＭ、６５０ｎＭ、７００ｎＭ、７５０ｎＭ、８００ｎＭ、８５０ｎＭ、９００ｎＭ、９５０ｎＭ、１μＭ、１．２μＭ、１．３μＭ、１．４μＭ、１．５μＭ、１．６μＭ、１．７μＭ、１．８μＭ、１．９μＭ、２μＭ、５μＭ、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、または５００μＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、または１０００倍低い。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤は、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約２００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１または０．５ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する。１つの実例では、ｍＴＯＲ阻害剤は、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する。あるいは、ｍＴＯＲ阻害剤は、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する。
幾つかの実施形態では、本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤の使用を提供し、このｍＴＯＲ阻害剤は、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、およそ既定値またはそれ未満のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方に直接結合し、それらを阻害する。幾つかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、約１ｎＭ以下、２ｎＭ以下、５ｎＭ以下、７ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１２０ｎＭ以下、１４０ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１６０ｎＭ以下、１７０ｎＭ以下、１８０ｎＭ以下、１９０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、２２５ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２７５ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、３２５ｎＭ以下、３５０ｎＭ以下、３７５ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、４２５ｎＭ以下、４５０ｎＭ以下、４７５ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、５５０ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、６５０ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、７５０ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、８５０ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、９５０ｎＭ以下、１μＭ以下、１．２μＭ以下、１．３μＭ以下、１．４μＭ以下、１．５μＭ以下、１．６μＭ以下、１．７μＭ以下、１．８μＭ以下、１．９μＭ以下、２μＭ以下、５μＭ以下、１０μＭ以下、１５μＭ以下、２０μＭ以下、２５μＭ以下、３０μＭ以下、４０μＭ以下、５０μＭ以下、６０μＭ以下、７０μＭ以下、８０μＭ以下、９０μＭ以下、１００μＭ以下、２００μＭ以下、３００μＭ以下、４００μＭ以下、または５００μＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する。
幾つかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、約１ｎＭ以下、２ｎＭ以下、５ｎＭ以下、７ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１２０ｎＭ以下、１４０ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１６０ｎＭ以下、１７０ｎＭ以下、１８０ｎＭ以下、１９０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、２２５ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２７５ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、３２５ｎＭ以下、３５０ｎＭ以下、３７５ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、４２５ｎＭ以下、４５０ｎＭ以下、４７５ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、５５０ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、６５０ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、７５０ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、８５０ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、９５０ｎＭ以下、１μＭ以下、１．２μＭ以下、１．３μＭ以下、１．４μＭ以下、１．５μＭ以下、１．６μＭ以下、１．７μＭ以下、１．８μＭ以下、１．９μＭ以下、２μＭ以下、５μＭ以下、１０μＭ以下、１５μＭ以下、２０μＭ以下、２５μＭ以下、３０μＭ以下、４０μＭ以下、５０μＭ以下、６０μＭ以下、７０μＭ以下、８０μＭ以下、９０μＭ以下、１００μＭ以下、２００μＭ以下、３００μＭ以下、４００μＭ以下、または５００μＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、このｍＴＯＲ阻害剤は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼに対して実質的に不活性である。幾つかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼに対して実質的に不活性である。
本明細書で使用されるとき、「実質的に不活性」という用語は、生体外酵素アッセイ（例えば、生体外キナーゼアッセイ）によって決定されるとき、阻害剤の存在下で、その標的の活性を、その最大活性のおよそ１％、５％、１０％、１５％、または２０％未満だけ阻害する阻害剤を指す。
他の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１０００、５００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１、または０．５ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、５、１０、１５、２０、５０、１００、または１００倍低い。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤は、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも５倍低い。
幾つかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも５倍低い。
幾つかの実施形態では、主題の方法において利用されるｍＴＯＲ阻害剤は、生体外キナーゼにおいて確認されるとき、約１０００、５００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１、または０．５ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２のうちの１つを選択的に阻害する。例えば、主題の方法において利用されるｍＴＯＲ阻害剤は、生体外キナーゼにおいて確認されるとき、約１０００、５００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１、または０．５ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１を選択的に阻害する。例えば、ラパマイシン及びラパマイシン誘導体または類似体は、ｍＴＯＲＣ１を主に阻害して、ｍＴＯＲＣ２は阻害しないことが示されている。好適なｍＴＯＲＣ１阻害剤化合物には、例えば、シロリムス（ラパマイシン）、デフォロリムス（ＡＰ２３５７３、ＭＫ−８６６９）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、及びバイオリムスＡ９（ウミロリムス）が含まれる。
主題の方法において使用するのに好適なＰＩ３キナーゼα阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤は、多様な種類の分子から選択することができる。例えば、阻害剤は、単純なまたは複合の有機または無機分子、ペプチド、ペプチド模倣体、タンパク質（例えば、抗体）、リポソーム、またはポリヌクレオチド（例えば、低分子干渉ＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンス、アプタマー、リボザイム、または三重ヘリックス）等の生物学的または化学化合物であり得る。主題の方法において使用するのに好適な化学化合物の幾つかの例示的クラスは、下の節に詳述される。
かかる標的によって媒介される病状を治療する方法としての、細胞標的の選択的阻害の利点は、多岐にわたる。健康な細胞は、生存のために、癌において活性化されるシグナル伝達経路に依存するため、癌治療中のこれらの経路の阻害は、有害な副作用を引き起こす可能性がある。癌を治療する方法が、健康な細胞に過度の損傷を引き起こすことなく奏功するために、異常なシグナル伝達構成成分（単数または複数）を標的とすることにおける、非常に高い度合いの特異性が望ましい。更に、癌細胞は、それらの生存のために、過剰活性シグナル伝達に依存する可能性がある（癌遺伝子依存仮説として知られる）。このような方法で、癌細胞は、薬物の効果を圧倒する、同一の経路における変異のために選択することによって、異常なシグナル伝達構成成分の薬物阻害に適合することが頻繁に観察される。したがって、癌療法は、それらが全体的なシグナル伝達経路を標的とするか、またはシグナル伝達経路内の１つを超える構成要素を標的とすれば、薬物耐性の問題を克服することにおいてより奏功し得る。
理論に拘束されるものではないが、ＰＩ３キナーゼαの選択的阻害は、１つ以上の他のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ、つまりＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδによって関連付けられる、１つ以上の経路を撹乱することなく、ＰＩ３キナーゼによって媒介される病状に対するより標的化された治療を提供する。
ＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲを含有する幾つかのシグナル伝達経路が、図１に示される。ＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲシグナル伝達の１つの主要な下流エフェクターは、Ａｋｔセリン／スレオニンキナーゼである。Ａｋｔは、ＰＨドメインとして知られるタンパク質ドメイン、または高親和性でホスホイノシチドに結合するプレクストリン相同ドメインを持つ。ＡｋｔのＰＨドメインの場合、それは、ＰＩＰ３（ホスファチジルイノシトール（３，４，５）三リン酸塩、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３）、またはＰＩＰ２（ホスファチジルイノシトール（３，４）ビスリン酸塩、ＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ２）のいずれかと結合する。ＰＩ３Ｋは、Ｇタンパク質共役型受容体または受容体チロシンキナーゼへのリガンド結合等の、化学的メッセンジャーからのシグナルに応答して、ＰＩＰ２をリン酸化する。ＰＩ３Ｋによるリン酸化は、ＰＩＰ２をＰＩＰ３に変換して、Ａｋｔを細胞膜に動員し、そこでそれは、ｍＴＯＲＣ２によって、セリン４７３（Ｓ４７３）においてリン酸化される。別の部位であるスレオニン３０８（Ｔ３０８）におけるＡｋｔのリン酸化は、ｍＴＯＲＣ２に直接依存していないが、ＰＩ３Ｋ活性を必要とする。したがって、Ａｋｔに対するＰＩ３Ｋ活性は、ｍＴＯＲＣ２活性を欠く細胞中のＡｋｔスレオニン３０８リン酸化状態を検査することによって、ｍＴＯＲ活性から単離することができる。
主題の方法は、ＰＩ３キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療するのに有用である。ＰＩ３キナーゼα及び／またはｍＴＯＲの異常な活性または発現レベルから直接または間接的にもたらされる任意の病状が、対象とする病状であり得る。
ＰＩ３キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する広大に多様な病状が報告されている。ＰＩ３キナーゼαは、例えば、多様なヒト癌に関連付けられている。血管新生は、内皮細胞遊走の制御において、ＰＩ３Ｋのαアイソフォームを選択的に必要とすることが示されている。（Ｇｒａｕｐｅｒａ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ２００８；４５３；６６２−６）。ＰＩ３Ｋαをコードする遺伝子における変異、またはＰＩ３Ｋαの上方調節をもたらす変異は、肺、胃、子宮内膜、卵巣、膀胱、***、結腸、脳、及び皮膚癌等の多くのヒト癌において生じると考えられている。しばしば、ＰＩ３Ｋαをコードする遺伝子における変異は、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、及びＨ１０４７Ｒ等のヘリックス及びキナーゼドメインにける複数のホットスポット内でクラスター化される点変異である。これらの変異のうちの多くは、発癌性機能獲得型変異であることが示されている。ＰＩ３Ｋα変異の高い率のため、この経路の標的化は、貴重な治療機会を提供する。ＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋγ等の他のＰＩ３Ｋアイソフォームが、主に造血細胞中で発現される一方で、ＰＩ３Ｋαは、ＰＩ３Ｋβとともに、構成的に発現される。
ＰＩ３キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する病状は、ＰＩ３キナーゼαの下流メッセンジャーの異常に高いレベルの活性及び／または発現も特徴とし得る。例えば、ＰＩＰ２、ＰＩＰ３、ＰＤＫ、Ａｋｔ、ＰＴＥＮ、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ−３β、ｐ２１、ｐ２７等のタンパク質またはメッセンジャーは、当該技術分野で既知の任意のアッセイによって特定することのできる異常な量で存在し得る。
ｍＴＯＲ経路の脱調節は、多様なヒト疾患における一般的なテーマとして浮上しており、結果として、ｍＴＯＲを標的とする薬物は、治療上の価値を有する。ｍＴＯＲＣ１の脱調節に関連する疾患には、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）及びリンパ脈管筋腫症（ＬＡＭ）が含まれるが、これらに限定されず、それらの両方は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２腫瘍抑制因子における変異によって引き起こされる。ＴＳＣを有する患者は、良性であるが、脳内に存在するとき、発作、精神遅滞、及び死を引き起こす可能性がある腫瘍を発症する。ＬＡＭは、重篤な肺疾患である。ｍＴＯＲＣ１の阻害は、ＬＫＢ １変異によって引き起こされるポイツ・ジェガーズ高発癌性症候群を有する患者の一助となり得る。ｍＴＯＲＣ１は、散発性癌の発生における役割も有し得る。幾つかの腫瘍抑制因子、特にＰＴＥＮ、ｐ５３、ＶＨＬ、及びＮＦ１の不活性化は、ｍＴＯＲＣ１活性化に関連付けられている。ラパマイシン及びその類似体（例えば、ＣＣＩ−７７９、ＲＡＤ００１、及びＡＰ２３５７３）は、ＴＯＲＣ１を阻害し、第ＩＩ相臨床治験において中程度の抗癌活性を示している。しかしながら、Ｓ６Ｋ１からインスリン／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路への負のシグナルに起因して、ラパログのようなｍＴＯＲＣ１の阻害剤が、ＰＫＢ／Ａｋｔを活性化する可能性があることに留意することは重要である。この作用が慢性ラパマイシン治療で持続する場合、それは、癌細胞に、臨床的に望ましくない場合がある増加した生存シグナルを提供し得る。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路は、多くの癌において活性化される。活性化されたＡｋｔは、ＢＡＤ、ＦＯＸＯ、ＮＦ−ＫＢ、ｐ２１Ｃｉｐ１、ｐ２７Ｋｉｐｌ、ＧＳＫ３β等、及びその他のタンパク質をリン酸化することによって、細胞生存、細胞増殖、及び代謝を調節する。Ａｋｔは、ＴＳＣ２をリン酸化することによって、細胞成長を助長する可能性もある。Ａｋｔ活性化は恐らく、アポトーシス経路を阻害しながら、成長、増殖、及び生存を集合的に助長することによって、細胞形質転換及びアポトーシスに対する耐性を助長する。ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の阻害剤とＰＩ３キナーゼα阻害剤の組み合わせは、亢進されたＡｋｔリン酸化を有する腫瘍の治療に有益であり、細胞成長、細胞生存、及び細胞増殖を下方調節するはずである。
所望される場合、治療されるべき対象は、ＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性を決定するために、診断アッセイを使用して治療前に試験される。ＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害剤に対する対象の腫瘍細胞の感受性を決定することのできる当該技術分野で既知の任意の方法を用いることができる。ＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性を決定するために、対象が、診断アッセイを使用して治療前に試験される場合、一実施形態において、対象が、その腫瘍細胞が単剤としてのＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害剤に対する低い感受性を有することが予測される対象として特定されるとき、対象に、治療上有効量のＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害剤とｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせが同時にまたは連続して投与されるときに、ｍＴＯＲ阻害剤の存在下で増大した感受性を示す可能性が高く、逆もまた同様である。別の実施形態では、対象が、その腫瘍細胞が単剤としてのＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害剤に対する高い感受性を有することが予測されるものとして特定されるが、本明細書に記載される結果に基づいてｍＴＯＲ阻害剤の存在下で増大した感受性もまた示し得るとき、対象に、治療上有効量のＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害剤とｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせが同時にまたは連続して投与される。これらの方法において、個々の対象に関する任意の追加的な状況と組み合わせた、ＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害剤とｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせに対する対象の有力な反応性の予測を所与として、投与する医師によって適切であると判断されるとき、１つ以上の追加的な抗癌剤または治療は、ＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤と同時にまたは連続して共投与することができる。
したがって、幾つかの実施形態では、本発明は、（ａ）ＰＩ３キナーゼαによって媒介される病状に関連する、対象におけるＰＩ３キナーゼαの変異の存在を決定することと、（ｂ）該対象に、本発明の薬学的組成物を投与することとを含む方法を提供する。
更に別の実施形態では、本発明は、細胞中のＡｋｔ（Ｓ４７３）及びＡｋｔ（Ｔ３０８）の両方のリン酸化を阻害する方法を提供し、細胞を、細胞ベースのアッセイまたは生体外キナーゼアッセイによって確認されるとき、１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２活性の両方を選択的に阻害する生物学的活性剤である、有効量のＰＩ３キナーゼα阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤と接触させることを含み、このＰＩ３キナーゼα阻害剤は、生体外キナーゼアッセイによって確認されると、１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ＰＩ３キナーゼαの選択的阻害を示し、この１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼは、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される。
本明細書の実施例において提示されるデータは、ｍＴＯＲ阻害剤とＰＩ３Ｋα阻害剤の組み合わせの抗腫瘍効果が、いずれかの阻害剤の単独の抗腫瘍効果よりも優れていることを実証し、ｍＴＯＲ阻害剤のＰＩ３Ｋα阻害剤との共投与は、ＰＩ３キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する腫瘍性状態の治療に有効であり得る。かかる病態の非限定的例としては、棘細胞腫、腺房細胞癌、聴神経腫瘍、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄樹状細胞白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーマ、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病、侵攻性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、肛門癌、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様 横紋筋様腫瘍、基底細胞癌、基底細胞様癌腫、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、ベリニ管癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、ブレンナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞癌腫、褐色腫、バーキットリンパ腫、未知の原発部位の癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、上皮内癌、陰茎癌、未知の原発部位の癌腫、癌肉腫、キャッスルマン病、中枢神経系胚芽腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、子宮頸癌、胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ球性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、透明細胞腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、デゴス病、***性皮膚線維肉腫、皮様嚢腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、胎生期癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜癌、子宮内膜子宮癌、子宮内膜性腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、上衣芽細胞腫、上衣細胞腫、類上皮肉腫、赤白血病、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング腫瘍ファミリー、ユーイング肉腫ファミリー、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、***外ページェット病、卵管癌、封入奇形、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、胆嚢癌、胆嚢癌、神経節膠腫、神経節細胞腫、胃癌、胃リンパ腫、消化管癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛癌、妊娠性絨毛腫瘍、骨巨細胞腫、多形性膠芽腫、神経膠腫、大脳膠腫症、グロムス腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、有毛細胞白血病細胞白血病、有毛細胞白血病細胞白血病、頭頸部癌、頭頸部癌、心臓癌、血管芽細胞腫、血管周囲細胞腫、血管肉腫、血液学的悪性腫瘍、肝細胞癌、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、遺伝性乳癌卵巣癌症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部膠腫、炎症性乳癌、眼内黒色腫、島細胞癌、島細胞腫、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、カポジ肉腫、腎臓癌、クラッキン腫瘍、クルッケンベルグ腫瘍、喉頭癌、喉頭癌、悪性黒子型黒色腫、白血病、白血病、***癌及び口腔癌、脂肪肉腫、肺癌、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性横紋筋様腫瘍、悪性トリトン腫瘍、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、縦隔腫瘍、甲状腺髄様癌、髄芽細胞腫、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、黒色腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、単球性白血病、口腔癌、粘液性腫瘍、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、菌状息肉腫、骨髄異形成疾患、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄性肉腫、骨髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔癌、上咽頭癌、鼻咽腔癌、新生物、神経線維腫症、神経芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、***パジェット病、パンコースト腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭癌、褐色細胞腫、中間分化型松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、胸膜肺芽腫、多胚芽腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性肝細胞癌、原発性肝臓癌、原発性腹膜癌、原始神経外胚葉腫瘍、前立腺癌、腹膜偽粘液腫、直腸癌、腎細胞癌、第１５染色体上のＮＵＴ遺伝子に関連する気道癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、仙尾部奇形腫、唾液腺癌、肉腫、シュワン細胞腫、脂腺癌、続発性腫瘍、精上皮腫、漿液腫、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、性索間質腫瘍、セザリー症候群、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌腫、小細胞肺癌、小細胞リンパ腫、小腸癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、胃癌、表在拡大型黒色腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、表層上皮性間質性腫瘍、滑膜肉腫、Ｔ細胞急性リンパ性白血病、Ｔ細胞大型顆粒リンパ球性白血病、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末端リンパ腺癌、精巣癌、莢膜細胞腫、咽喉癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行上皮癌、移行上皮癌、尿膜管癌、尿道癌、泌尿生殖器腫瘍、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣癌、ヴァーナーモリソン症候群、疣状癌、視経路神経膠腫、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
他の実施形態では、本明細書に記載されるＰＩ３Ｋα阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤を使用する方法は、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇、及び血管収縮を含む、心臓病状の治療に適用される。本発明は、哺乳動物における脈管形成または血管新生に関連する疾患を治療する方法にも関し、該哺乳動物に、治療上有効量の本発明のＰＩ３Ｋα阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤、またはそれらの任意の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与することを含む。
幾つかの実施形態では、該方法は、腫瘍血管新生、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患等の慢性炎症性疾患、乾癬、湿疹、及び強皮症等の皮膚病、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、ならびに卵巣、***、肺、膵臓、前立腺、結腸、及び類表皮癌からなる群から選択される疾患を治療するためのものである。
幾つかの実施形態では、本発明は、集合的に「自己免疫疾患」と称される、哺乳動物における望ましくない、過剰活性な、害を及ぼす、または有害な免疫応答に関連する病態を含むが、これらに限定されない、ＰＩ３キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療するための、ＰＩ３Ｋα阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤の使用を提供する。自己免疫障害には、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、乾癬性関節症、若年性関節炎及び強直性脊椎炎（ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｉｌｉｔｉｓ）が含まれるが、これらに限定されない。自己免疫障害の他の非限定的例としては、自己免疫性糖尿病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、アレルギー、自己免疫性ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、多臓器性自己免疫疾患、自己免疫性難聴、成人呼呼吸窮迫症候群、ショック肺、慢性肺炎症性疾患、肺サルコイドーシス、肺線維症、珪肺症、特発性間質性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、再狭窄、脊椎関節症、ライター症候群、自己免疫性肝炎、炎症性皮膚障害、大血管、中血管、または小血管の脈管炎、子宮内膜症、前立腺炎、ならびにシェーグレン症候群が挙げられる。望ましくない免疫応答は、例えば、喘息、気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー、アナフィラキシー（ａｎａｐｈｙｌａｘｓｉｓ）、自己免疫疾患、関節リウマチ、移植片対宿主病、移植拒絶、肺損傷、及びエリテマトーデスに関連するか、またはそれらをもたらす可能性がある。本発明の薬学的組成物を使用して、肺葉、胸腔、気管支チューブ、気管、上気道、または呼吸のための神経及び筋肉を侵す疾患を含むが、これらに限定されない他の呼吸器疾患を治療することができる。本発明の組成物を更に使用して、多臓器不全を治療することができる。
本発明は、哺乳動物における、肝臓病（糖尿病を含む）、膵炎もしくは腎疾患（増殖性糸球体腎炎及び糖尿病誘発性腎疾患を含む）、または疼痛の治療のために、ＰＩ３Ｋα阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤を使用する方法も提供する。
本発明は、***運動性の治療のために、ＰＩ３Ｋα阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤を使用する方法も提供する。本発明は、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、及び脳卒中を含むが、これらに限定されない神経性疾患または神経変性疾患の治療のために、ＰＩ３Ｋα阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤を使用する方法を更に提供する。
本発明は、哺乳動物における芽細胞移植の予防のために、ＰＩ３Ｋα阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤を使用する方法を更に提供する。
本発明は、腫瘍血管新生として出現し得る哺乳動物における脈管形成または血管新生に関連する疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症等の慢性炎症性疾患、乾癬、湿疹、及び強皮症等の皮膚病、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、ならびに卵巣、***、肺、膵臓、前立腺、結腸及び類表皮癌を治療するために、ＰＩ３Ｋα阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤を使用する方法にも関する。
本発明は、ベルナール・スリエ症候群、グランツマン血小板無力症、スコット症候群、フォン・ヴィレブランド病、ヘルマンスキー・パドラック症候群、及び灰色血小板症候群を含むが、これらに限定されない、血小板凝集または血小板粘着を伴う障害の治療のために、ＰＩ３Ｋα阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤を使用する方法を更に提供する。
幾つかの実施形態では、ＰＩ３Ｋα阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤を使用する方法は、骨格筋萎縮、骨格筋肥大、癌組織における白血球動員、浸潤・転移、黒色腫、カポジ肉腫、急性及び慢性細菌及びウイルス感染、敗血症、糸球体硬化、糸球体、腎炎、または進行性腎線維症である疾患を治療するために提供される。
ある特定の実施形態は、ＰＩ３キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する病状を有するか、またはそれらを発症もしくは獲得する危険性があると診断された対象等の、ヒト対象を企図する。ある特定の他の実施形態は、非ヒト対象、例えば、マカク、チンパンジー、ゴリラ、ベルベット、オラウータン、ヒヒ等の非ヒト霊長類、または炎症性障害のための前臨床モデルを含む、前臨床モデルとして当該技術分野で既知であり得る非ヒト対象を含む他の非ヒト霊長類を企図する。ある種の他の実施形態では、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、アレチネズミ、ハムスター、モルモット、または他の哺乳動物である非ヒト対象を企図する。対象または生物学的源が、非哺乳類脊椎動物、例えば、別の高等脊椎動物、または鳥類、両生類、もしくは爬虫類種、あるいは別の対象または生物学的源であり得る、企図される他の実施形態もまた存在する。本発明のある特定の実施形態では、トランスジェニック動物が利用される。トランスジェニック動物は、動物の細胞のうちの１つ以上が、非内在性（すなわち、異種性）であり、その細胞の一部分において染色生体外因子として存在するか、またはその生殖細胞系ＤＮＡ中（すなわち、その細胞のほとんどまたは全てのゲノム配列内）に安定的に組み込まれる、核酸を含む、非ヒト動物である。
例示のｍＴｏｒ阻害剤化合物
一態様では、本発明は、式Ｉ
のｍＴｏｒの阻害剤である、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、ＮまたはＣであり、Ｘ３は、ＮまたはＣであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、Ｘ５は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ６は、ＣまたはＮであり、Ｘ７は、ＣまたはＮであり、２個を超える窒素環原子が隣接することはなく、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｅ１及びＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｍ１は、５、６、７、８、９、または１０員環系であり、その環系は、Ｒ５で置換され、更に、１つ以上の−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で任意に置換される、単環式または二環式であり、
各ｋは、０または１であり、
Ｅ１におけるｊまたはＥ２におけるｊは独立して、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘタリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、もしくは単環式アリール部分の各々は、１つ以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３及びＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘタリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、及びＲ３３の各々は独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、そのＣ１−１０アルキルは、置換されていないか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４及びＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７及びＲ８の各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６によって置換されており、
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
Ｍ１は、５、６、７、８、９、または１０員環系であり、その環系は、単環式または二環式である。単環式Ｍ１環は、置換されていないか、または１個以上のＲ５置換基（０、１、２、３、４、または５個のＲ５置換基を含む）で置換されている。幾つかの実施形態では、単環式Ｍ１環は、芳香族（フェニルを含む）またはヘテロ芳香族（ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、またはピリミジニルを含むが、これらに限定されない）である。単環式Ｍ１環は、５員または６員環（ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、またはピリミジニルを含むが、これらに限定されない）であってもよい。幾つかの実施形態では、Ｍ２は、１個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香族基であり、そのヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、またはＯである。別の実施形態では、Ｍ２は、２個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香族基であり、そのヘテロ原子は、窒素及び酸素または窒素及び硫黄である。
二環式Ｍ１環は、置換されていないか、または１つ以上のＲ５置換基（０、１、２、３、４、５、６、または７個のＲ５置換基を含む）で置換されている。二環式Ｍ１環は、７、８、９、または１０員の芳香族またはヘテロ芳香族である。芳香族二環式Ｍ１環の例としては、ナフチルが挙げられる。他の実施形態では、二環式Ｍ１環は、ヘテロ芳香族であり、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、及びベンゾイミダゾリルが含まれるが、これらに限定されない。
本発明は、Ｍ１が、式Ｍ１−Ａまたは式Ｍ１−Ｂ
の構造を有する部分である化合物も提供し、式中、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ７は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｗ４及びＷ１０は独立して、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり、Ｗ６及びＷ８は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｗ５及びＷ９は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ２であり、Ｗ３は、ＣまたはＮであるが、２個を超えるＮ及び／またはＮ−Ｒ５が隣接することはなく、かつ２つのＯまたはＳが隣接していないことを条件とする。
本発明の幾つかの実施形態では、式Ｍ１−ＡのＭ１部分は、式Ｍ１−Ａ１、式Ｍ１−Ａ２、式Ｍ１−Ａ３、または式Ｍ１−Ａ４
の部分であり、式中、Ｗ４は、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり、Ｗ６は、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｗ５は、ＮまたはＣ−Ｒ２である。
式Ｍ１−ＡのＭ１部分の幾つかの非限定的例としては、
が挙げられ、式中、Ｒ５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、各ｋは独立して、０または１であり、ｎは、０、１、２、または３であり、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３及びＲ５５は、上に定義される通りである。
本発明の他の実施形態では、式Ｍ１−ＢのＭ１部分は、式Ｍ１−Ｂ１、式Ｍ１−Ｂ２、式Ｍ１−Ｂ３、または式Ｍ１−Ｂ４
であり、式中、Ｗ１０は、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり、Ｗ８は、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｗ５は、ＮまたはＣ−Ｒ２である。
式Ｍ１−ＢのＭ１部分の幾つかの非限定的例としては、
が挙げられ、式中、Ｒ’５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、ｎは、０、１、２、または３であり、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３及びＲ５５は、上に定義される通りである。
本発明は、Ｍ１が、式Ｍ１−Ｃまたは式Ｍ１−Ｄ
の構造を有する部分である化合物も提供し、式中、Ｗ１２、Ｗ１３、Ｗ１４、及びＷ１５は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｗ１１及びＷ１８は独立して、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり、Ｗ１６及びＷ１７は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ５であるが、２つを超えるＮが隣接することはないことを条件とする。
本発明の他の実施形態では、式Ｍ１−Ｃまたは式Ｍ１−ＤのＭ１部分は、式Ｍ１−Ｃ１または式Ｍ１−Ｄ１
の部分であり、式中、Ｗ１１及びＷ１８は、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり、Ｗ１６及びＷ１７は、ＮまたはＣ−Ｒ５である。
式Ｍ１−Ｃ及び式Ｍ１−ＤのＭ１部分の幾つかの非限定的例としては、
が挙げられ、式中、Ｒ’５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３及びＲ５５は、上に定義される通りである。
本発明は、Ｍ１が、式Ｍ１−Ｅ
の構造を有する部分である化合物も提供し、式中、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、及びＸ１７は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ５であるが、２つを超えるＮが隣接することはないことを条件とする。
本発明の幾つかの実施形態では、式Ｍ１−Ｅの構造を有するＭ１部分は、式Ｍ１−Ｅ１、Ｍ１−Ｅ２、Ｍ１−Ｅ３、Ｍ１−Ｅ４、Ｍ１−Ｅ５、Ｍ１−Ｅ６、Ｍ１−Ｅ７、またはＭ１−Ｅ８
の構造を有する部分である。
本発明の幾つかの実施形態では、式Ｍ１−Ｅの構造を有するＭ１部分は、構造
を有する部分である。
式Ｍ１−ＥのＭ１部分の幾つかの非限定的例としては、
が挙げられ、式中、Ｒ’５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、ｎは、０、１、２、または３であり、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５は、上に定義される通りである。幾つかの実施形態では、ｋは、０であり、Ｒ５は、Ｒ５３である。
幾つかの実施形態では、Ｒ５３は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含むが、これらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（それは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない）である。他の実施形態では、Ｒ５３は、単環式または二環式アリールであり、そのＲ５３アリールは、置換されていないか、または置換されている。アリールの幾つかの例としては、フェニル、ナフチル、またはフルオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの他の実施形態では、Ｒ５３は、単環式及び二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ５３には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ５３には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、及びプリニルが含まれるが、これらに限定されない。更に、Ｒ５３は、アルキルシクロアルキル（シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチル、及びシクロブチルプロピルを含むが、これらに限定されない）、−アルキルアリール（ベンジル、フェニルエチル、及びフェニルナフチルを含むが、これらに限定されない）、−アルキルヘタリール（ピリジニルメチル、ピロリルエチル、及びイミダゾリルプロピルを含むが、これらに限定されない）、または−アルキルヘテロシクリル（非限定的例は、モルホリニルメチル、１−ピペラジニルメチル、及びアゼチジニルプロピルである）であってもよい。アルキルシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘタリール、または−アルキルヘテロシクリルの各々について、その部分は、その部分のアルキル部分を通じてＭ１に接続される。他の実施形態では、Ｒ５３は、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等のアルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。
更なる実施形態は、Ｒ５３を提供し、式中、Ｒ５３は、アルケニルアリール、アルケニルヘテロアリール、アルケニルヘテロアルキル、またはアルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）であり、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、及びヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載される通りであり、そのアルケニルアリール、アルケニルヘタリール、アルケニルヘテロアルキル、またはアルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）部分は、アルケニルを通じてＭ１に結合される。幾つかの非限定的例としては、スチリル、３−ピリジニルアリル、２−メトキシエトキシビニル、及び３−モルホリニル（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｌｙｌ）アリルが挙げられる。他の実施形態では、Ｒ５３は、−アルキニルアリール、−アルキニルヘタリール、−アルキニルヘテロアルキル、−アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−アルキニルシクロアルキル、または−アルキニルＣ３−８シクロアルケニルであり、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、及びヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載される通りであり、そのアルキニルアリール、アルキニルヘタリール、アルキニルヘテロアルキル、またはアルキニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）部分は、アルキニルを通じてＭ１に結合される。あるいは、Ｒ５３は、−アルコキシアルキル、−アルコキシアルケニル、または−アルコキシアルキニルであり、アルコキシ、アルキル、アルケニル、及びアルキニルの各々は、本明細書に記載される通りであり、その−アルコキシアルキル、−アルコキシアルケニル、または−アルコキシアルキニル部分は、アルコキシを通じてＭ１に結合される。なおも他の実施形態では、Ｒ５３は、−ヘテロシクリルアルキル、−ヘテロシクリルアルケニル、または−ヘテロシクリルアルキニルであり、そのヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、本明細書に記載される通りであり、その−ヘテロシクリルアルキル、−ヘテロシクリルアルケニル、または−ヘテロシクリルアルキニルは、その部分のヘテロシクリル部分を通じてＭ１に結合される。更に、Ｒ５３は、アリール−アルケニル、アリール−アルキニル、またはアリール−ヘテロシクリルであってもよく、そのアリール、アルケニル、アルキニル、またはヘテロシクリルは、本明細書に記載される通りであり、そのアリール−アルケニル、アリール−アルキニル、またはアリール−ヘテロシクリル部分は、その部分のアリール部分を通じてＭ１に結合される。幾つかの他の実施形態では、Ｒ５３は、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロアリール−アルケニル、ヘテロアリール−アルキニル、ヘテロアリール−シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、及びヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載される通りであり、そのヘテロアリール−アルキル、ヘテロアリール−アルケニル、ヘテロアリール−アルキニル、ヘテロアリール−シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリル部分は、その部分のヘテロアリール部分を通じてＭ１に結合される。
Ｒ５３の一部または全てを形成するアリールまたはヘテロアリール部分の各々について、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または１個以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基で置換されている。更に、Ｒ５３の一部または全てを形成するアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基で置換されている。
他の実施形態では、Ｒ５は、−Ｗ１−Ｒ５３である。幾つかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏアルキル（メトキシまたはエトキシを含むが、これらに限定されない）、−Ｏアリール（フェノキシを含むが、これらに限定されない）、−Ｏ−ヘテロアリール（ピリジノキシ（ｐｙｒｉｄｉｎｏｘｙ）を含むが、これらに限定されない）、及び−Ｏ−ヘテロシクロキシ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｘｙ）（４−Ｎ−ピペリジノキシ（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏｘｙ）を含むが、これらに限定されない）を含むが、これらに限定されない、−ＯＲ５３である。幾つかの実施形態では、Ｒ５は、アニリニル、ジエチルアミノ、及び４−Ｎ−ピペリジニルアミノを含むが、これらに限定されない、−ＮＲ６Ｒ５３である。なおも他の実施形態では、Ｒ５は、フェニルスルホニル及びピリジニルスルホニルを含むが、これらに限定されない、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ５３である。本発明は、Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）（アセチル、ベンゾイル、及びピリジノイルを含むが、これらに限定されない）または−Ｃ（Ｏ）Ｏ Ｒ５３（カルボキシエチル及びカルボキシベンジルを含むが、これらに限定されない）である化合物も提供する。他の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ５３（Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）（フェニル）を含むが、これらに限定されない）または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｒ５３（−ＣＨ２−ＮＨ−ピロリジニル、ＣＨ２−ＮＨシクロプロピル、及びＣＨ２−アニリニルを含むが、これらに限定されない）である。あるいは、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３（−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）シクロペンチル、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ピペリジニルを含むが、これらに限定されない）または−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５３である（−ＮＨＳ（Ｏ）２フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ピペラジニル、及び−ＮＨＳ（Ｏ）２メチルを含むが、これらに限定されない）である。更に、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｒ５３、または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５３である。
あるいは、Ｒ５は、Ｒ５５である。Ｒ５５は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＮである。幾つかの他の実施形態では、Ｒ５５は、−Ｒ３１、−ＯＲ３１（メトキシ、エトキシ、及びブトキシを含むが、これらに限定されない）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１（非限定的例としては、アセチル、プロピオニル、及びペンタノイルが挙げられる）、または−ＣＯ２Ｒ３１（カルボキシメチル、カルボキシエチル、及びカルボキシプロピルを含むが、これらに限定されない）である。更なる実施形態では、Ｒ５５は、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、または−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１である。他の実施形態では、Ｒ５５は、−ＮＲ３４Ｒ３５または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５であり、式中、Ｒ３４Ｒ３５は、Ｒ３４Ｒ３５が結合する窒素と一緒になって、環式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、置換されていなくても、置換されていてもよく、その置換基は、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）２アリールからなる群から選択される。例としては、モルホリニル、ピペラジニル、または−ＳＯ２−（４−Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルが挙げられるが、これらに限定されない。更に、Ｒ５５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。更に別の実施形態では、Ｒ５５は、−Ｏ−アリール、フェノキシ、及びナフチルオキシを含むが、これらに限定されない。
本発明は、ｍＴｏｒ阻害剤であり、その化合物が、式Ｉ−Ａ
を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩を更に提供し、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｍ１は、式Ｍ１−Ｆ１またはＭ１−Ｆ２
の構造を有する部分であり、
ｋは、０または１であり、
Ｅ１及びＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
ｊは、各出現（すなわち、Ｅ１において、またはＥ２におけるｊ）において、独立して、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、もしくは単環式アリール部分の各々は、１つ以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３及びＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、及びＲ３３は、各出現において、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、そのＣ１−１０アルキルは、置換されていないか、または１個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４及びＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７及びＲ８は各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６によって置換されており、
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
幾つかの実施形態では、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９である。
本発明は、その化合物が、式Ｉ
のもの、またはその薬学的に許容される塩である、上に定義される阻害剤も提供し、式中、置換基は、上に定義される通りである。
種々の実施形態では、式Ｉ−Ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｉ−Ｂ１または式Ｉ−Ｂ２
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ−Ｂ１の種々の実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。なおも他の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
式Ｉ−Ｂ２の種々の実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
種々の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。更に別の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
Ｘ１の種々の実施形態では、それは、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ２である。更に別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
種々の実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ２は、Ｃである。
種々の実施形態では、Ｅ２は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
別の実施形態では、Ｅ２は、ＣＨである。更に別の実施形態では、Ｅ２は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
Ｅ２の種々の実施形態では、それは、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
Ｍ１が式Ｍ１−Ｆ１の部分であるときの種々の実施形態では、Ｍ１は、−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されているベンゾオキサゾリルである。幾つかの実施形態では、Ｍ１は、２位において−（Ｗ２）ｊ−Ｒ２で置換されているベンゾオキサゾリルである。幾つかの実施形態では、Ｍ１は、２位において−（Ｗ２）ｊ−Ｒ２で任意に置換されている、５−ベンゾオキサゾリルまたは６−ベンゾオキサゾリル部分のいずれかである。例示的な式Ｍ１−Ｆ１ Ｍ１部分には、次のものが含まれるが、これらに限定されない：
Ｍ１が式Ｍ１−Ｆ２の部分であるときの種々の実施形態では、式Ｍ１−Ｆ２は、次の式
のうちの１つの構造を有する、アザ置換ベンゾオキサゾリル部分である。
例示的な式Ｍ１−Ｆ２ Ｍ１部分には、次のものが含まれるが、これらに限定されない：
Ｍ１の種々の実施形態では、ｋは、０である。Ｍ１の他の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、次のうちの１つから選択される：−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−。Ｍ１の更に別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｍ１の更なる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｍ１の更に別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
本発明は、式Ｉ−Ｃまたは式Ｉ−Ｄ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、ｍＴｏｒの阻害剤を提供し、式中、Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであるか、あるいはＸ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ３は、Ｎであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｅ１及びＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｅ１におけるｊまたはＥ２におけるｊは独立して、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
ｋは、０または１であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、もしくは単環式アリール部分の各々は、１つ以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２ ｓで置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３及びＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、及びＲ３３は、各出現において、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、そのＣ１−１０アルキルは、置換されていないか、または１個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４及びＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７及びＲ８は各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６によって置換されており、Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニルであるか、あるいはＲ６は、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
式Ｉ−Ｃの化合物の種々の実施形態では、化合物は、式Ｉ−Ｃ１または式Ｉ−Ｃ２
の構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
式Ｉ−Ｃ１の幾つかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。なおも他の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
式Ｉ−Ｃ２の幾つかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。なおも他の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
式Ｉ−Ｄの化合物の種々の実施形態では、化合物は、式Ｉ−Ｄ１または式Ｉ−Ｄ２
の構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
式Ｉ−Ｄ１の幾つかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。なおも他の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
式Ｉ−Ｄ２の幾つかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
種々の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。更に別の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
Ｘ１の種々の実施形態では、それは、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である
種々の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ２である。更に別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
Ｘ１の種々の実施形態では、それは、ＣＨ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
種々の実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ２は、Ｃである。
種々の実施形態では、Ｅ２は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
別の実施形態では、Ｅ２は、ＣＨである。更に別の実施形態では、Ｅ２は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
Ｅ２の種々の実施形態では、それは、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
種々の実施形態では、ｋは、０である。他の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｏ−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＮＲ７−である。更に別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｓ（Ｏ）０−２−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）−である。更なる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。更に別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。依然として更に別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。更なる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。更なる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。更に別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。更に別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
本発明は、式Ｉ−Ｅ
のｍＴｏｒ阻害剤である化合物、またはその薬学的に許容される塩も提供し、式中、Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであるか、あるいはＸ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ３は、Ｎであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｍ１は、式Ｍ１−Ｆ１または式Ｍ１−Ｆ２
の構造を有する部分であり、式中、
ｋは、０または１であり、
Ｅ１及びＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｅ１におけるｊまたはＥ２におけるｊは独立して、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、もしくは単環式アリール部分の各々は、１つ以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３及びＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、及びＲ３３は、各出現において、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、そのＣ１−１０アルキルは、置換されていないか、または１個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４及びＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７及びＲ８は各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６によって置換されており、
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
式Ｉ−Ｅの化合物の種々の実施形態では、化合物は、式Ｉ−Ｅ１または式Ｉ−Ｅ２
の構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
式Ｉ−Ｅ１の幾つかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。なおも他の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
式Ｉ−Ｅ２の幾つかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
種々の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。更に別の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
Ｘ１の種々の実施形態では、それは、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
種々の実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ２は、Ｃである。
種々の実施形態では、Ｅ２は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
別の実施形態では、Ｅ２は、ＣＨである。更に別の実施形態では、Ｅ２は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
Ｅ２の種々の実施形態では、それは、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
Ｍ１が、式Ｉ−Ｅ１の部分であるときの種々の実施形態では、Ｍ１は、−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されているベンゾオキサゾリルである。幾つかの実施形態では、Ｍ１は、２位において−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されている、ベンゾオキサゾリル部分である。幾つかの実施形態では、Ｍ１は、−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で任意に置換されている、５−ベンゾオキサゾリルまたは６−ベンゾオキサゾリル部分のいずれかである。例示的な式Ｉ−Ｅ１ Ｍ１部分には、次のものが含まれるが、これらに限定されない：
Ｍ１が、式Ｉ−Ｅ２の部分であるときの種々の実施形態では、式Ｉ−Ｅ２は、次の式
のうちの１つの構造を有する、アザ置換ベンゾオキサゾリル部分である。
例示的な式Ｉ−Ｅ２ Ｍ１部分には、次のものが含まれるが、これらに限定されない：
Ｍ１の種々の実施形態では、ｋは、０である。Ｍ１の他の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｏ−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＮＲ７−である。Ｍ１の更に別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｍ１の更なる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｍ１の更に別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｍ１の依然として更に別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｍ１の更なる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｍ１の更なる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｍ１の更に別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｍ１の更に別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、及びその他を含む、式Ｉの化合物の追加的な実施形態は、下で説明する。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｌは、不在である。別の実施形態では、Ｌは、−（Ｃ＝Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｌは、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である。更なる実施形態では、Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１−である。更に別の実施形態では、Ｌは、−Ｓ−である。一実施形態では、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２−である。更に別の実施形態では、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−である。別の実施形態では、Ｌは、−ＮＲ３１−である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルである。更に別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−非置換Ｃ１−１０アルキルであり、式中、Ｌは、不在である。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルであり、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキルである。更に別の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。更なる実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−アリールであり、Ｌは、不在である。更に別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−アリールであり、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアリールである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアリールであり、Ｌは、不在である。更に別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアリールであり、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。更に別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリールである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリールであり、Ｌは、不在である。更に別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリールであり、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールであり、Ｌは、不在である。更に別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールであり、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルであり、Ｌは、不在である。更に別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルであり、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニルであり、Ｌは、不在である。更に別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニルであり、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニルであり、Ｌは、不在である。更に別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニルであり、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。更に別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。更に別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。更に別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアルキルであり、Ｌは、不在である。更に別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアルキルであり、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアルキルアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアルキルアリールである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアルキルアリールであり、Ｌは、不在である。更に別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアルキルアリールであり、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールであり、Ｌは、不在である。更に別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールであり、式中、Ｌは、不在である。
式の化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルであり、Ｌは、不在である。更に別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルであり、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態中では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。更に別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−アラルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−アラルキルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−アラルキルである。更に別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−アラルキルであり、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアラルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアラルキルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアラルキルであり、Ｌは、不在である。更に別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアラルキルであり、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロシクリルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロシクリルであり、Ｌは、不在である。更に別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロシクリルであり、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、下に示される置換基である：
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ２は、水素である。別の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＯ２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、単環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、二環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、置換単環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル−単環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル−二環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、二環式アリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２−１０アルケニルアリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルアリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルＣ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルＣ３−８シクロアルケニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクリルＣ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、アリール−Ｃ２−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、アリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、アリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、アリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、アリール−ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリール−ヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリール−ヘテロシクリルである。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、置換されていない。種々の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したハロで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＨで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＣＦ３で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣＦで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３４Ｒ３５で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＣＯ２Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＯ２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＣＮで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ
１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したアルキルで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したヘテロアルキルで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したアルケニルで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したアルキニルで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したシクロアルキルで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したヘテロシクロアルキルで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したアリールで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したアリールアルキルで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８
シ
クロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したヘテロアリールで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したヘテロアリールアルキルで置換される。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ３は、水素である。別の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＯ２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル−二環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、二環式アリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルケニルアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ２−１０アルキニルアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ２−１０アルキニルＣ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルキニルＣ３−８シクロアルケニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、−ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、アリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、アリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、アリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、アリール−ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール−ヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール−ヘテロシクリルである。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、置換されていない。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したハロで置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＨで置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＣＦ３で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣＦで置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３４Ｒ３５で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＣＯ２Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＯ２で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＣＮで置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、

Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ４は、水素である。別の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＯ２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、アリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキルアリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。Ｒ４は、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルケニルアリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルケニル−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）である。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ２−１０アルキニルアリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルキニルＣ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、アリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、アリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、アリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、アリール−ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ４は、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニルである。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、置換されていない。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したハロで置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＨで置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＣＦ３で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣＦで置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３４Ｒ３５で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＣＯ２Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＯ２で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＣＮで置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−

１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ５は、水素である。別の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＯ２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ７は、水素である。別の実施形態では、Ｒ７は、非置換Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ７は、非置換（ｕｎｓｂｕｓｔｉｔｕｔｅｄ）Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ７は、非置換アリールである。別の実施形態では、Ｒ７は、非置換ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ７は、非置換ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ７は、非置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ７は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ７は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ７は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、アリールである。別の実施形態では、Ｒ７は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ７は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ７は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、Ｃ３−１０シクロアルキルである。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ８は、水素である。別の実施形態では、Ｒ８は、非置換Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ８は、非置換Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ８は、非置換アリールである。別の実施形態では、Ｒ８は、非置換ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ８は、非置換ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ８は、非置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ８は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ８は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ８は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、アリールである。別の実施形態では、Ｒ８は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ８は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ８は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、Ｃ３−１０シクロアルキルである。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ６は、ハロである。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＳＨである。別の実施形態では、Ｒ６は、ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＣＯ２アリールである。別の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＯ２である。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）０−２アリールである。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、非置換アリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６は、非置換アリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、非置換アリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、非置換ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６は、非置換ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立したハロによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立したシアノによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立したニトロによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立した−ＯＣ１−１０アルキルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立した−Ｃ１−１０アルキルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立した−Ｃ２−１０アルケニルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立した−Ｃ２−１０アルキニルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立した−（ハロ）Ｃ１−１０アルキルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立した−（ハロ）Ｃ２−１０アルケニルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立した−（ハロ）Ｃ２−１０アルキニルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立した−ＣＯＯＨによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｒ３２によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立した−ＮＲ３４Ｒ３５によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ９は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ９は、ハロである。別の実施形態では、Ｒ９は、−ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ９は、−ＳＨである。別の実施形態では、Ｒ９は、ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ９は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ９は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ９は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ９は、−ＣＯ２アリールである。別の実施形態では、Ｒ９は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ９は、−ＮＯ２である。別の実施形態では、Ｒ９は、−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ９は、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ９は、−Ｓ（Ｏ）０−２アリールである。別の実施形態では、Ｒ９は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ９は、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、非置換アリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ９は、非置換アリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、非置換アリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、非置換ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ９は、非置換ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立したハロによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立したシアノによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立したニトロによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立した−ＯＣ１−１０アルキルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立した−Ｃ１−１０アルキルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立した−Ｃ２−１０アルケニルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立した−Ｃ２−１０アルキニルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立した−（ハロ）Ｃ１−１０アルキルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立した−（ハロ）Ｃ２−１０アルケニルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立した−（ハロ）Ｃ２−１０アルキニルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立した−ＣＯＯＨによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｒ３２によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立した−ＮＲ３４Ｒ３５によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ３１は、Ｈである。幾つかの実施形態では、Ｒ３１は、非置換Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３１は、置換Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３１は、１つ以上のアリールで置換されている、Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３１は、１つ以上のヘテロアルキルで置換されている、Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３１は、１つ以上のヘテロシクリルで置換されている、Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３１は、１つ以上のヘテロアリールで置換されている、Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３１が、１つ以上のアリールで置換されている、Ｃ１−１０アルキルであるとき、該アリール置換基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ３１が、１つ以上のヘテロアルキルで置換されている、Ｃ１−１０アルキルであるとき、該ヘテロアルキル基の各々は、置換されていないか、または１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５置換基で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ３１が、１つ以上のヘテロシクリルで置換されている、Ｃ１−１０アルキルであるとき、該ヘテロシクリル基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ３１が、１つ以上のヘテロアリールで置換されている、Ｃ１−１０アルキルであるとき、該ヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ３１が置換Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の組み合わせによって置換されている。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ３２は、Ｈである。幾つかの実施形態では、Ｒ３２は、非置換Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３２は、置換Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３２は、１つ以上のアリールで置換されている、Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３２は、１つ以上のヘテロアルキルで置換されている、Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３２は、１つ以上のヘテロシクリルで置換されている、Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３２は、１つ以上のヘテロアリールで置換されている、Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３２が、１つ以上のアリールで置換されている、Ｃ１−１０アルキルであるとき、該アリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ３２が、１つ以上のヘテロアルキルで置換されている、Ｃ１−１０アルキルであるとき、該ヘテロアルキル基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ３２が、１つ以上のヘテロシクリルで置換されている、Ｃ１−１０アルキルであるとき、該ヘテロシクリル基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ３２が、１つ以上のヘテロアリールで置換されている、Ｃ１−１０アルキルであるとき、該ヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ３２が置換Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の組み合わせによって置換されている。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ３３は、非置換Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３３は、置換Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３３は、１つ以上のアリールで置換されている、Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３３は、１つ以上のヘテロアルキルで置換されている、Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３３は、１つ以上のヘテロシクリルで置換されている、Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３３は、１つ以上のヘテロアリールで置換されている、Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３３が、１つ以上のアリールで置換されている、Ｃ１−１０アルキルであるとき、該アリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ３３が、１つ以上のヘテロアルキルで置換されている、Ｃ１−１０アルキルであるとき、該ヘテロアルキル基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ３３が、１つ以上のヘテロシクリルで置換されている、Ｃ１−１０アルキルであるとき、該ヘテロシクリル基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ３３が、１つ以上のヘテロアリールで置換されている、Ｃ１−１０アルキルであるとき、該ヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ３３が置換Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の組み合わせによって置換されている。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４及びＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有する。
幾つかの実施形態では、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４及びＲ３５は、それらが結合する窒素と一緒になって、
を形成する。
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−-ＮＨ２である。
種々の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−−ＮＨ−Ｒ４であり、式中、−ＮＨ−Ｒ４は、
である。
一実施形態では、本発明は、式Ｉ−Ｃ１の阻害剤を提供し、式中、Ｒ５は、Ｈである。別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−Ｃ２の阻害剤を提供し、式中、Ｒ５は、Ｈである。
幾つかの実施形態では、本発明は、式Ｉ−Ｃ１ａ
の阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｅ２は、−Ｈであり、
Ｘ１及びＸ２は、Ｎであり、
Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｒ３は、水素、−ＯＨ、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
−（Ｗ２）ｋ−は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、もしくは単環式アリール部分の各々は、１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３１、Ｒ３２、及びＲ３３は、各出現において、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、そのＣ１−１０アルキルは、置換されておらず、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４及びＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有する。
別の態様では、式Ｉ−Ｃ１の阻害剤は、式Ｉ−Ｃ１ａ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｅ２は、−Ｈであり、Ｘ１は、ＣＨ及びＸ２は、Ｎであり、
Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｒ３は、水素、−ＯＨ、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
−（Ｗ２）ｋ−は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、もしくは単環式アリール部分の各々は、１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３１、Ｒ３２、及びＲ３３は、各出現において、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、そのＣ１−１０アルキルは、置換されておらず、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４及びＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有する。
本発明は、ｍＴｏｒ阻害剤であり、その化合物が、式Ｉ−Ａ
を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩を更に提供し、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであるか、あるいはＸ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｍ１は、−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されているベンゾチアゾリルであり、
ｋは、０または１であり、
Ｅ１及びＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
ｊは、各出現（すなわち、Ｅ１において、またはＥ２におけるｊ）において、独立して、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、もしくは単環式アリール部分の各々は、１つ以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３及びＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、及びＲ３３は、各出現において、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、そのＣ１−１０アルキルは、置換されていないか、または１個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４及びＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７及びＲ８は各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６によって置換されており、
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
幾つかの実施形態では、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９である。
本発明は、上に定義され、その化合物が、式Ｉ−Ｂ
のもの、またはその薬学的に許容される塩である、上に定義される阻害剤も提供し、式中、置換基は、上に定義される通りである。
種々の実施形態では、式Ｉ−Ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｉ−Ｂ１または式Ｉ−Ｂ２
の構造を有する阻害剤、またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ−Ｂ１の種々の実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。なおも他の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
式Ｉ−Ｂ２の種々の実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
種々の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。更に別の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
Ｘ１の種々の実施形態では、それは、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ２である。更に別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
種々の実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ２は、Ｃである。
種々の実施形態では、Ｅ２は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
別の実施形態では、Ｅ２は、ＣＨである。更に別の実施形態では、Ｅ２は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
Ｅ２の種々の実施形態では、それは、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｂ１、及びＩ−Ｂ２の種々の実施形態では、Ｍ１は、
である。
本発明の幾つかの実施形態では、Ｍ１は、−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されている、ベンゾチアゾリルである。Ｗ２は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−（−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−を含むが、これらに限定されない）、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり得る。他の実施形態では、Ｗ１は、−ＮＲ６−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−であり、式中、Ｒ６及びＲ７は各々独立して、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含むが、これらに限定されない）、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等のアルケニルを含むが、これらに限定されない）である。更に、Ｗ２が−ＮＲ６−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−であるとき、Ｒ６及びＲ７は各々独立して、非置換もしくは置換アリール（フェニル及びナフチルを含む）である。なおも他の実施形態では、Ｗ２が−ＮＲ６−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−であるとき、Ｒ６及びＲ７は各々独立して、ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは、置換されていないか、または置換されている。Ｒ６及びＲ７ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリールであり、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、及びピリジニルを含むが、これらに限定されない。幾つかの他の実施形態では、Ｗ２が−ＮＲ６−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−であるとき、Ｒ６及びＲ７は各々独立して、非置換もしくは置換ヘテロシクリル（それは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換Ｃ３−８シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルを含むが、これらに限定されない）である。非限定的な例示的Ｗ２には、−ＮＨ−、−Ｎ（シクロプロピル）、及び−Ｎ（４−Ｎ−ピペリジニル）が含まれる。
例えば、本発明の例示的ｍＴｏｒ阻害剤は、式
を有する。
反応スキーム−ｍＴｏｒ阻害剤化合物
本明細書に開示されるｍＴｏｒ阻害剤化合物は、下で説明する経路によって調製されてもよい。本明細書で使用される物質は、市販されているか、または当該技術分野で一般に既知である合成方法によって調製されるかのいずれかである。これらのスキームは、列挙される化合物に限定されず、または例示説明の目的のために用いられるいずれの特定の置換基によっても限定されない。付番は、必ずしも特許請求の範囲または他の表のそれらに対応しない。
一実施形態では、化合物は、官能化ヘテロシクルＡ−１をホルムアミドと縮合して、ピラゾロピリミジンＡ−２を得ることによって合成される。ピラゾロピリミジンを、Ｎ−ヨードスクシンイミドで処理し、それによりＡ−３にあるように、ピラゾール環においてヨード置換基を導入する。Ｒ１置換基を、炭酸カリウム等の塩基の存在下で、ピラゾロピリミジンＡ３を式Ｒ１−Ｌｇの化合物と反応させることによって導入して、式Ａ−４の化合物を得る。このステップにおいて使用するのに好適である他の塩基には、水素化ナトリウム及びカリウムｔ−ブトキシドが含まれるが、これらに限定されない。式Ｒ１−Ｌｇの化合物は、式Ｉ−Ａの化合物のＲ１について定義される部分Ｒ１を有し、式中、−Ｌｇは、ハロゲン化物（ブロモ、ヨード、及びクロロを含む）トシル酸塩等の適切な脱離基、または他の好適な脱離基である。
Ｍ１に対応する置換基を、その後、アリールまたはヘテロアリールボロン酸を式Ａ−４の化合物と反応させることによって導入して、化合物Ａ−５を得る。
あるいは、スキームＡ−１に示されるように、光延化学を使用して、アルキル化ピラゾロピリミジンＡ−４を得ることができる。ヨードピラゾロピリミジンＡ−３を、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）の存在下で、好適なアルコールと反応させて、ピラゾロピリミジンＡ−４を得る。
本発明の化合物は、スキームＢに一般に表される反応スキームを介して合成されてもよい。合成は、式Ａの化合物と式Ｂの化合物とのカップリングを介して進んで、式Ｃの化合物をもたらす。カップリングステップは、典型的には、例えば、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を含むが、これらに限定されない、パラジウム触媒を使用することによって触媒される。カップリングは、一般に、好適な塩基の存在下で行われ、非限定的例が、炭酸ナトリウムである。反応に好適な溶媒の一例は、含水ジオキサンである。
スキームＢにおいて使用するための式Ａの化合物は、式Ａの構造を有し、式中、Ｔ１は、トリフル酸塩またはハロ（ブロモ、クロロ、及びヨードを含む）であり、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ３１及びＲ３２は、式Ｉ−Ａの化合物についてと同様に定義される。式Ｂに図示されるボロン酸及び酸誘導体について、Ｍは、Ｍ１またはＭ２のいずれかである。Ｍ１は、式Ｉ−Ａの化合物についてと同様に定義される。例えば、Ｍ１は、本明細書に開示されるＭ１部分を含むが、これらに限定されない、５−ベンゾオキサゾリルまたは６−ベンゾオキサゾリル部分であり得る。Ｍ２は、Ｍ２部分が式Ａの化合物の二環式コアにカップリングされた後に、合成的に転換されて、Ｍ１を形成する部分である。
式Ｂの化合物について、Ｇは、水素またはＲＧ１であり、式中、ＲＧ１は、アルキル、アルケニル、またはアリールである。あるいは、Ｂ（ＯＧ）２は一緒になって、５員または６員環式部分を形成する。幾つかの実施形態では、式Ｂの化合物は、式Ｅの構造を有する化合物である：
式中、Ｇは、ＨまたはＲＧ１であり、ＲＧ１は、アルキル、アルケニル、またはアリールである。あるいは、
は、５員または６員環式部分を形成し、Ｒ２は、ＲＧ２部分であり、式中、ＲＧ２部分は、Ｈ、アシルであるか、またはカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｚ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）等を含むが、これらに限定されないアミノ保護基である。
幾つかの実施形態では、式Ｂの化合物は、式Ｂ’の化合物であり、式中、Ｇは、ＲＧ１であるか、または式Ｂ”の化合物であり、式中、Ｇは、水素である。スキームＣは、反応スキームＣにおいて使用するための、式Ｂ’、または任意に、式Ｂ’’の化合物を合成するための例示のスキームを図示する。この反応は、式Ｄの化合物とホウ酸トリアルキルまたはボロン酸誘導体との反応を介して進んで、式Ｂ’の化合物をもたらす。反応は、典型的には、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン等の溶媒で実行する。ホウ酸トリアルキルには、ホウ酸トリイソプロピルが含まれるが、これらに限定されず、ボロン酸誘導体には、ビス（ピナコラト）ジボロンが含まれるが、これらに限定されない。
反応が、ホウ酸トリアルキルと共に行われるとき、ホウ酸塩の添加前に、ｎ−ブチルリチウム等の塩基を式Ｄの化合物に最初に添加して、陰イオンを生成する。反応が、ビス（ピナコラト）ジボロン等のボロン酸誘導体と共に行われるとき、パラジウム触媒及び塩基を使用する。典型的なパラジウム触媒には、塩化パラジウム（ジフェニルホスフィノ）フェロセンが含まれるが、これらに限定されない。好適な塩基には、酢酸カリウムが含まれるが、これらに限定されない。
スキームＣにおいて使用するための式Ｄの化合物は、Ｔ２がハロまたは別の脱離基であり、ＭがスキームＢにおいて上に定義される通りである、化合物である。式Ｂ’の化合物は更に、塩酸等の酸での処理によって、式Ｂ’’の化合物に変換されてもよい。
式Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、またはＥの化合物の一実施形態では、Ｇ基は、水素である。式Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、またはＥの化合物の別の実施形態では、Ｇ基は、ＲＧ１である。
幾つかの実施形態では、例えば、Ｍ１が２−Ｎ−アセチル−ベンゾオキサゾール−５−イルであるとき、カップリング反応後に、Ｍ１部分の更なる合成転換は行われない。
スキームＣを介して合成することのできる式Ｂの幾つかの例示の化合物には、次の式の化合物が含まれるが、これらに限定されない：
本発明の他の実施形態では、式Ｅの化合物は、スキームＣ−１に示されるように、式Ｆの化合物から合成される。
スキームＣ−１は、式Ｅの化合物を合成するための例示的スキームを図示する。この反応は、式Ｆの化合物とホウ酸トリアルキルまたはボロン酸誘導体との反応を介して進んで、式Ｅの化合物をもたらす。反応の条件は、スキームＣに上述される通りである。
スキームＣ−１において使用するための式Ｆの化合物は、Ｔ２が、ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、及びＩを含む）または別の脱離基（トリフル酸塩、トシル酸塩、及びメシル酸塩を含むが、これらに限定されない）であり、Ｇｐ部分が、Ｈ、アシルであるか、またはカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｚ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）等を含むが、これらに限定されないアミノ保護基である、化合物である。
Ｇがアルキルである、式Ｅの化合物は更に、塩酸等の酸での処理によって、Ｇが水素である、式Ｅの化合物に変換されてもよい。
所望される場合、ベンゾオキサゾリル部分（すなわち、式ＣのＭ１）上での置換基の脱保護（例えば、アミノ置換基からのＢｏｃ保護の除去）が、式Ｂの化合物と式Ａの化合物とのカップリング後に行われる。
かかる保護基を有する幾つかの例示の化合物には、次の式の化合物が含まれるが、これらに限定されない：
Ｍ２のＭ１への例示の転換は、下に示されるスキームＤを介して行うことができる。
ステップ１において、式３−１の化合物を、含水／有機溶媒混合物中、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）及び炭酸ナトリウム等の好適な塩基の存在下で、ボロン酸３−２と反応させて、式３−３の化合物を得る。ステップ２において、式３−３の化合物を、溶媒としての酢酸中、約２当量の硝酸と反応させて、式３−４の化合物を得る。２つの代替的な転換を使用して、ステップ３の次の転換を達成してもよい。第１の方法において、式３−４の化合物を、水中、亜ジチオン酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムで処理して、式３−５の化合物を得る。あるいは、式３−４の化合物を、水素大気下で、好適な溶媒中、パラジウム炭素を使用して還元して、式３−５の化合物を得る。
ステップ４において、化合物３−５を、メタノール／テトラヒドロフラン混合物等の溶媒中、約１．２当量の臭化シアンと反応させて、式３−６の化合物を得る。式３−６の化合物を、他の置換または誘導体化によって更に転換してもよい。
スキームＤの方法において有用な式３−１の化合物は、式３−１の構造を有する化合物であり、式中、式中、Ｔ１は、トリフル酸塩またはハロ（ブロモ、クロロ、及びヨードを含む）であり、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ３１及びＲ３２は、式Ｉ−Ａの化合物についてと同様に定義される。
ピラゾロピリミジンコアを有する例示の化合物は、スキームＥを介して合成することができる。
スキームＥのステップ１において、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の化合物Ａ−２を、約８０℃のＮ−ハロスクシンイミド（ＮＴ１Ｓ）と反応させて、化合物４−１を得、式中、Ｔ１は、ヨードまたはブロモである。ステップ２において、ＤＭＦ中の化合物４−１を、炭酸カリウムの存在下で、化合物Ｒ１Ｔｘと反応させて、化合物４−２を得る。ステップ４において、化合物４−２を、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）等のパラジウム触媒作用を使用して、炭酸ナトリウムの存在下で、式Ｂの化合物とカップリングさせて、示されるピラゾロピリミジン化合物を得る。
反応スキームＥにおいて使用するのに好適な式Ｒ１Ｔｘの化合物は、Ｒ１が、シクロアルキルまたはアルキルであり、Ｔｘが、ハロ（ブロモ、ヨード、またはクロロを含む）、またはメシル酸塩もしくはトシル酸塩を含むが、これらに限定されない脱離基である、化合物である。
反応スキームＦ〜Ｍは、Ｍ１置換基を導入するための、上の反応スキームＡ、Ｂ、及びＥに記載される本発明の化合物の合成において有用な中間体を調製する際に有用な、ボラン試薬の合成の方法を例証する。
代替的な合成の方法においては、式Ｎ−１の化合物及びＮ−２の化合物をカップリングして、式Ｃの化合物を得る。カップリングステップは、典型的には、例えば、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を含むが、これらに限定されない、パラジウム触媒を使用することによって触媒される。カップリングは、一般に、好適な塩基の存在下で行われ、非限定的例が、炭酸ナトリウムである。反応に好適な溶媒の一例は、含水ジオキサンである。
スキームＮにおいて使用するための式Ｎ−１の化合物は、式Ｎ−１の構造を有し、式中、Ｇは、水素またはＲＧ１であり、式中、ＲＧ１は、アルキル、アルケニル、またはアリールである。あるいは、式Ｎ−１の化合物のＢ（ＯＧ）２は一緒になって、５員または６員環式部分を形成する。式Ｎ−１の化合物のＲ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ３１、及びＲ３２は、式Ｉ−Ａの化合物についてと同様に定義される。
スキームＮにおいて使用するための式Ｎ−２の化合物は、式Ｎ−２の構造を有し、式中、Ｔ１は、トリフル酸塩またはハロ（ブロモ、クロロ、及びヨードを含む）である。式Ｎ−２の化合物のＭは、Ｍ１またはＭ２のいずれかである。Ｍ１は、式Ｉの化合物についてと同様に定義される。例えば、Ｍ１は、本明細書に開示されるＭ１部分を含むが、これらに限定されない、５−ベンゾオキサゾリルまたは６−ベンゾオキサゾリル部分であり得る。Ｍ２は、Ｍ２部分が式Ｎ−１の化合物の二環式コアにカップリングされた後に、合成的に転換されて、Ｍ１を形成する部分である。
式Ｎ−１の化合物は、スキームＮ−１に示されるように合成されてもよい。式Ｎ−１の化合物をホウ酸トリアルキルまたはボロン酸誘導体と反応させて、式Ｎ−１の化合物を得る。反応は、典型的には、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン等の溶媒で実行する。ホウ酸トリアルキルには、ホウ酸トリイソプロピルが含まれるが、これらに限定されず、ボロン酸誘導体には、ビス（ピナコラト）ジボロンが含まれるが、これらに限定されない。
反応が、ホウ酸トリアルキルと共に行われるとき、ホウ酸塩の添加前に、ｎ−ブチルリチウム等の塩基を式Ｎ−３の化合物に最初に添加して、陰イオンを生成する。反応が、ビス（ピナコラト）ジボロン等のボロン酸誘導体と共に行われるとき、パラジウム触媒及び塩基を使用する。典型的なパラジウム触媒には、塩化パラジウム（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）が含まれるが、これらに限定されない。好適な塩基には、酢酸カリウムが含まれるが、これらに限定されない。
スキームＮ−１において使用するのに好適な式Ｎ−３の化合物は、Ｔ２がハロ、またはメシル酸塩、トシル酸塩、もしくはトリフル酸塩等の別の脱離基である化合物である。式Ｎ−３の化合物のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ３１、及びＲ３２は、式Ｉ−Ａの化合物について定義される通りである。
本発明の幾つかの実施形態では、式Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｃ”、Ｄ、Ｅ、Ｅ”、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１”、Ｎ−３”、３−１”、３−３”、３−４”、３−５”、３−６”、Ｎ−１”、またはＮ−３”の化合物は、塩酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、硝酸塩、硫酸酸、及びボロン酸塩を含むが、これらに限定されない、その塩として提供される。
本発明の幾つかの実施形態では、塩化パラジウム（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を含むが、これらに限定されない、パラジウム化合物が、式Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｃ”、Ｄ、Ｅ、Ｅ”、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１”、Ｎ−３”、３−１”、３−３”、３−４”、３−５”、３−６”、Ｎ−１”、またはＮ−３”の化合物の合成において使用される。パラジウム化合物が、式Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｃ”、Ｄ、Ｅ、Ｅ”、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１”、Ｎ−３”、３−１”、３−３”、３−４”、３−５”、３−６”、Ｎ−１”、またはＮ−３”の化合物の合成において存在するとき、それは、約０．００５モル当量〜約０．５モル当量、約０．０５モル当量〜約０．２０モル当量、約０．０５モル当量〜約０．２５モル当量、約０．０７モル当量〜約０．１５モル当量、または約０．８モル当量〜約０．１モル当量の式Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｄ、Ｅ、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１、またはＮ−３の化合物の範囲の量で存在する。幾つかの実施形態では、塩化パラジウム（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を含むが、これらに限定されない、パラジウム化合物が、式Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｃ”、Ｄ、Ｅ、Ｅ”、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１”、Ｎ−３”、３−１”、３−３”、３−４”、３−５”、３−６”、Ｎ−１”、またはＮ−３”の化合物の合成において、式Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｃ”、Ｄ、Ｅ、Ｅ”、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１”、Ｎ−３”、３−１”、３−３”、３−４”、３−５”、３−６”、Ｎ−１”、またはＮ−３”の化合物の合成のために使用される約０．０７、約０．０８、約０．０９、約０．１０、約０．１１、約０．１２、約０．１３、約０．１４、または約０．１５モル当量の式Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｃ”、Ｄ、Ｅ、Ｅ”、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１”、Ｎ−３”、３−１”、３−３”、３−４”、３−５”、３−６”、Ｎ−１”、またはＮ−３”の出発物質中に存在する。
上の反応スキームＢ、Ｄ、Ｅ、Ｎ、またはＮ−１の幾つかの実施形態では、式Ａ、Ｃ、３−１、３−３、３−４、３−５、３−６、Ａ−２、４−１、４−２、Ｎ−１、及びＮ−３の化合物の別の実施形態は、下のスキームＢ’、Ｄ’、Ｅ’、Ｎ’、またはＮ−１’に示される通りである。これらの代替的な合成において、式Ｃ、３−１、３−３、３−４、３−５、３−６、Ａ−２、４−１、４−２、Ｎ−１、またはＮ−３の化合物を産生することは、合成ステップのうちの１つ以上の間に存在するＲＧ２部分を有するアミノ部分を含む、化合物を使用し、式中、ＲＧ２は、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｚ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）等を含むが、これらに限定されないアミノ保護基である。これらの化合物は、Ａ”、Ｃ”、３−１”、３−３”、３−４”、３−５”、３−６”、Ａ−２”、４−１”、４−２”、Ｎ−１”、またはＮ−３”の化合物を含む。
ＲＧ２部分が、好適な方法を使用して、所望の任意の時点で除去され、その際、式Ｃ、３−１、３−３、３−４、３−５、３−６、Ａ−２、４−１、４−２、Ｎ−１、またはＮ−３の化合物は、アミノ部分上のＲＧ２部分を置換するＲ３１水素を有する。この転換は、式Ｃ”の化合物のＣの化合物への変換のため（すなわち、スキームＥ’のステップ４にあるように）、及び式３−６”の化合物の式３−６の化合物への変換のために（すなわち、スキームＤ’のステップ５にあるように）、具体的に示される。この例示説明は、ステップの選定に関して決して限定するものではなく、ＮＲ３１ＲＧ２部分を含む化合物が化合物を含むＮＲ３１Ｒ３２部分を含む化合物に変換されてもよい（式中、Ｒ３２部分は、水素である）。
更に、本発明は、Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｅ、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１、またはＮ−３の化合物の合成の方法を包含し、そこでは、Ｍ、Ｍ１、またはＲ１のうちの１つ以上は、合成の１つ以上のステップ中に存在する保護基を有する。Ｍ、Ｍ１、またはＲ１部分のために使用するのに好適な保護基は、当該技術分野で周知であり、組み込み及び除去の方法、ならびにかかる転換に好適な試薬もまた同様である。
Ｘ４がＣ−Ｒ９である、本発明の化合物は、上に示されるスキームに記載される方法に類似した方法によって調製されてもよい。
反応スキームＯ、Ｐ、及びＱは、ベンゾチアゾリル置換基を導入するための、上の反応スキーム１及び２に記載される本発明の化合物の合成において有用な中間体を調製する際に有用な、ボラン試薬の合成の方法を示す。
式Ｏ−１の化合物を、例えば、硝酸で処理して、式Ｏ−２の化合物を得る。式Ｏ−２の化合物を、塩化第一スズ等の還元剤で処理して、式Ｏ−３の化合物を得る。Ｏ−３の化合物を、酸中の硝酸ナトリウム及び臭化銅で処理して、式Ｏ−４の化合物を得る。Ｏ−４の化合物を、ブチルリチウム及びホウ素トリス−イソプロポキシド等の塩基で処理して、式Ｏ−５の化合物を得る。
式Ｐ−１の化合物を、例えば、酢酸中、チオシアン酸カリウム及び臭素で処理して、式Ｐ−２の化合物を得る。式Ｐ−２の化合物を、塩化アセチル等のアセチル化試薬で処理して、式Ｐ−３の化合物を得る。Ｐ−３の化合物を、塩化パラジウム等の触媒の存在下で、例えば、ビス（ピナコラト）ジボロン（化合物Ｐ−４）と反応させて、式Ｐ−５の化合物を得る。
式Ｐ−２の化合物を、例えば、メチルカルバミン酸クロリドと反応させて、式Ｑ−１の化合物を得る。式Ｑ−１の化合物を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２−クロロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル等の触媒、酢酸カリウム等の塩基の存在下で、ビス（ピナコラト）ジボロン（化合物Ｐ−４）と反応させて、式Ｑ−２の化合物を得る。
ｍＴｏｒ阻害剤である、本発明の幾つかの例示の化合物を以下に説明する。本発明の化合物は、本明細書に例示説明される化合物に決して限定されない。
本発明の例示の化合物は、サブクラス１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、９ａ、９ｂ、１０ａ、１０ｂ、１１ａ、１１ｂ、１２ａ、１２ｂ、１３ａ、１３ｂ、１４ａ、１４ｂ、１５ａ、１５ｂ、１６ａ、または１６ｂのものを含み、ここで置換基Ｒ１、Ｘ１、及びＶは、以下説明される通りである。
幾つかの実施形態では、Ｒ１がＨであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がＨであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がＥｔであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がＥｔであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がｉＰｒであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がｉＰｒであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。一実施形態では、Ｒ１は、ｉＰｒであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｖは、ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１は、ｉＰｒであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｖは、ＮＨＣＯＭｅである。他の実施形態では、Ｒ１がシクロブチルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がシクロブチルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がフェニルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がフェニルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がピリジン−２−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がピリジン−２−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がＮ−メチルアミノシクロヘキシ−４−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がＮ−メチルアミノシクロヘキシ−４−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がＮ−メチルピペリジン−４−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がＮ−メチルピペリジン−４−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がＮ−メチルアミノシクロブト−３−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がＮ−メチルアミノシクロブト−３−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が１−シアノ−ブト−４−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が１−シアノ−ブト−４−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が１−シアノ−プロプ−３−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が１−シアノ−プロプ−３−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が３−アゼチジニルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が３−アゼチジニルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。
他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。
他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。
他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。
言及される実施形態では、ピリジン−２−イルは、
であり、Ｎ−メチルアミノシクロヘキシ−４−イルは、
であり、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルは、
であり、Ｎ−メチルアミノシクロブト−３−イルは、
である。
本発明の例示の化合物は、サブクラス１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、９ａ、９ｂ、１０ａ、１０ｂ、１１ａ、１１ｂ、１２ａ、１２ｂ、１３ａ、１３ｂ、１４ａ、１４ｂ、１５ａ、１５ｂ、１６ａ、または１６ｂのものを含み、ここで置換基Ｒ１、Ｘ１、及びＶは、後述される通りである。幾つかの実施形態では、Ｒ１がＨであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１がＨであり、Ｘ１がＮであるときであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。幾つかの実施形態では、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｘ１がＣＨであるときであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。幾つかの実施形態では、Ｒ１がＥｔであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１がＥｔであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。幾つかの実施形態では、Ｒ１がｉＰｒであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１がｉＰｒであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。幾つかの実施形態では、Ｒ１がシクロブチルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１がシクロブチルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。幾つかの実施形態では、Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。幾つかの実施形態では、Ｒ１がフェニルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１がフェニルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。幾つかの実施形態では、Ｒ１がピリジン−２−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１がピリジン−２−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。幾つかの実施形態では、Ｒ１がＮ−メチルアミノシクロヘキシ−４−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１がＮ−メチルアミノシクロヘキシ−４−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。幾つかの実施形態では、Ｒ１がＮ−メチルピペリジン−４−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１がＮ−メチルピペリジン−４−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。幾つかの実施形態では、Ｒ１がＮ−メチルアミノシクロブト−３−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１がＮ−メチルアミノシクロブト−３−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が１−シアノ−ブト−４−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が１−シアノ−ブト−４−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が１−シアノ−プロプ−３−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が１−シアノ−プロプ−３−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が３−アゼチジニルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が３−アゼチジニルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。
他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。
他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。
言及される実施形態では、シクロプロパンカルボキサミドは、
であり、シクロプロピルアミノは、
であり、２−モルホリノエチルアミノは、
であり、ヒドロキシエチルアミノは、
であり、Ｎ−モルホリノは、
である。
表１は、ｍＴＯＲ及びＰＩ３Ｋキナーゼアッセイにおける本発明の幾つかの化合物の生物学的活性を示す。表１において利用される尺度は、次の通りである。＋＋＋＋：１００ｎＭ未満、＋＋＋：１．０μＭ未満、＋＋：１０μＭ未満、及び＋：１０μＭ超。
他の実施形態では、本発明は、次の化合物を提供する：
上に示される化合物のいずれも、ｍＴＯＲまたはＰＩ３Ｋ阻害アッセイにおいて、約０．５ｎＭ〜２５μＭ（ＩＣ５０）の間の生物学的活性を示し得る。
本発明のｍＴｏｒ阻害剤である更なる化合物は、表２に示される。
上の表２において、＋＋＋＋＋＋＋は、５ｎＭ以下のＩＣ５０を示し、＋＋＋＋＋＋は、１０ｎＭ以下のＩＣ５０を示し、＋＋＋＋＋は、２５ｎＭ以下のＩＣ５０を示し、＋＋＋＋は、５０ｎｍ以下のＩＣ５０を示し、＋＋＋は、１００ｎＭ以下のＩＣ５０を示し、＋＋は、５００ｎＭ以下のＩＣ５０を示し、＋は、５００ｎＭ超のＩＣ５０を示す。
例示のＰＩ３Ｋα阻害剤化合物
一態様では、本発明は、式Ｉ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、ＰＩ３Ｋα阻害剤を提供し、式中、
Ｗ１’は、Ｎ、ＮＲ３’、またはＣＲ３’であり、Ｗ２’は、Ｎ、ＮＲ４’、ＣＲ４’、またはＣ＝Ｏであり、Ｗ３’は、Ｎ、ＮＲ５’、またはＣＲ５’であり、Ｗ４’は、Ｎであり、２個を超えるＮ原子及び２個を超えるＣ＝Ｏ基が隣接することはなく、
Ｗ５’は、Ｎであり、
Ｗ６’は、ＮまたはＣＲ８’であり、
Ｗａ’及びＷｂ’は独立して、ＮまたはＣＲ９’であり、
Ｗｃ’及びＷｄ’のうちの一方は、Ｎであり、他方は、Ｏ、ＮＲ１０’、またはＳであり、
Ｒ１’及びＲ２’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ３’及びＲ４’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはＲ３’及びＲ４’が一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、及びＲ８’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ９’は、アルキルまたはハロであり、
Ｒ１０’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
例えば、本発明は、式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、ＰＩ３Ｋα阻害剤を提供し、式中、
Ｘは、ＯまたはＳまたはＮであり、
Ｗ１’は、Ｎ、ＮＲ３’、ＣＲ３’、またはＣ＝Ｏであり、Ｗ２’は、Ｎ、ＮＲ４’、ＣＲ４’、またはＣ＝Ｏであり、Ｗ３’は、Ｎ、ＮＲ５’、またはＣＲ５’であり、Ｗ４’は、Ｎ、Ｃ＝Ｏ、またはＣＲ６’であり、２個を超えるＮ原子及び２個を超えるＣ＝Ｏ基が隣接することはなく、
Ｗ５’は、ＮまたはＣＲ７’であり、
Ｗ６’は、ＮまたはＣＲ８’であり、
Ｒ１’及びＲ２’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ３’及びＲ４’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、あるいはＲ３’及びＲ４’が一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、及びＲ８’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、互変異性体として存在し、かかる互変異性体が本発明によって企図される。
幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式
を有する。
例えば、式ＩＩの化合物は、
である。
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、ＣＲ５’であり、Ｗ４’は、Ｎであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’であり、Ｗ１’は、Ｎであり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、ＣＲ５’であり、Ｗ４’は、Ｎであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’であるか、またはＷ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、Ｎであり、Ｗ３’は、ＣＲ５’であり、Ｗ４’は、Ｎであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’である。かかる実施形態のための式は、下に示される：
幾つかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。他の実施形態では、Ｘは、Ｓである。
幾つかの実施形態では、Ｒ１’は、水素である。他の実施形態では、Ｒ１’は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
幾つかの実施形態では、Ｒ２’は、水素である。他の実施形態では、Ｒ２’は、例えば、非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含むが、これらに限定されない）である。他の実施形態では、Ｒ２’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。あるいは、Ｒ２’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ２’は、単環式及び二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ２’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ２’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、及びピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。本発明は、Ｒ２’が、アルキルに連結される上述の単環式及び二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルである、化合物も提供し、そのアルキルは今度、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びペンチルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ２’は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、及びジエチルアミノメチルが挙げられる）である。幾つかの更なる実施形態では、Ｒ２’は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルである。式ＩＩの化合物のなおも他の実施形態では、Ｒ２’は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１−Ｃ４アルコキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換アルコキシである。Ｒ２’は、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、及びピロリジン−３−イル−オキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシでもあり得る。他の実施形態では、Ｒ２’は、非置換もしくは置換アミノであり、その置換アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、及びジブチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ２’は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、Ｒ２’は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、ハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ２’は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、及び炭酸塩からなる群から選択される。また、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であるＲ２’も企図される。
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ１’は、ＣＲ３である。Ｒ３’は、例えば、水素、非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。他の実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。あるいは、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ３’は、単環式及び二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ３’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ３’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、及びピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。本発明は、Ｒ３’が、アルキルに連結される上述の単環式及び二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルである、式ＩＩの化合物も提供し、そのアルキルは今度、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びペンチルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、及びジエチルアミノメチルが挙げられる）である。幾つかの更なる実施形態では、Ｒ３’は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルである。式ＩＩの化合物のなおも他の実施形態では、Ｒ３’は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１−Ｃ４アルコキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換アルコキシである。Ｒ３’は、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、及びピロリジン−３−イル−オキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシでもあり得る。他の実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アミノであり、その置換アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、及びジブチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、Ｒ３’は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、ハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、及び炭酸塩からなる群から選択される。また、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であるＲ３’も企図される。
式ＩＩの化合物のＲ３’は、ＮＲ’Ｒ’’でもあり得、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、３〜８個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、Ｓ、Ｏ、及びＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を更に含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換されており、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシド、及びチオモルホリニルを含むが、これらに限定されない。更なる非限定的な例示的環式部分は、次のものである：
本発明は、Ｒ３’が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、及びＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する）からなる群のメンバーであるとき、Ｒ３’が、次の置換基のうちの１個以上で任意に置換される、式ＩＩの化合物も提供する：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する）。上の置換基の各々は、アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、リン酸塩、尿素、及び炭酸塩からなる群から選定される１個以上の置換基で更に置換されてもよい。
例えば、本発明は、Ｒ３’がアルキルであるとき、アルキルがＮＲ’Ｒ’’で置換され、式中、Ｒ’及びＲ’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、化合物を提供する。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換されている可能性がある。非限定的な例示的環式部分には、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びチオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。式ＩＩの化合物の他の例では、Ｒ３’がアルキルであるとき、アルキルは、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルを含む、ヘテロシクロアルキルで置換される。上に列挙されたヘテロシクロアルキル（ａｋｌｙｌ）置換基の全ては、置換されていないか、または置換され得る。
式ＩＩの化合物のなおも他の例では、Ｒ３’がアルキルであるとき、アルキルは、置換されていないか、または置換されている、５、６、７、８、９、または１０員の単環式または二環式ヘテロアリールで置換される。単環式ヘテロアリールには、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールには、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、及びピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。
式ＩＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ３’は、−ＮＨＲ３’’、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ３’’、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｒ３’’、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）Ｒ３’’、または−ＯＲ３’’であり、式中、Ｒ３’’は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（その非限定的例としては、４−ＮＨピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−エチルピペリジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル、及びピロリジン−３−イルが挙げられる）、非置換もしくは置換単環式アリール、または非置換もしくは置換単環式ヘテロアリール（ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルを含むが、これらに限定されない）である。一例では、Ｒ３’は、−Ｏ−アリール、すなわち、フェノキシである。別の例では、Ｒ３’は、−Ｏ−（４−メチル）ピペリジン−１−イルまたは−Ｏ−（４−イソプロピル）ピペリジン−１−イルである。
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、次の部分のうちの１つである：
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ１’は、ＮＲ３’であり、式中、Ｒ３’は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含むが、これらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（それは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない）である。式ＩＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、及びピペラジニルを含むが、これらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルキル（メトキシエトキシ、メトキシメチル、及びジエチルアミノエチルを含むが、これらに限定されない）である。あるいは、Ｒ３’は、非置換もしくは置換単環式ヘテロアリール（それは、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換単環式アリールである。
更に他の実施形態では、Ｗ１’は、Ｃ＝Ｏである。
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ２’は、ＣＲ４’である。Ｒ４’は、例えば、水素、または非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。他の実施形態では、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。あるいは、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ４’は、単環式及び二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ４’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ４’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、及びピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。
本発明は、Ｒ４’が、アルキルに連結される上述の単環式及び二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルである、式ＩＩの化合物も提供し、そのアルキルは今度、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びペンチルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ４’は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、及びジエチルアミノメチルが挙げられる）である。幾つかの更なる実施形態では、Ｒ４’は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルである。式ＩＩの化合物のなおも他の実施形態では、Ｒ４’は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１−Ｃ４アルコキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換アルコキシである。Ｒ４’は、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、及びピロリジン−３−イル−オキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシでもあり得る。他の実施形態では、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アミノであり、その置換アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、及びジブチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。幾つかの実施形態では、Ｒ４’は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、ハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ４’は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、または炭酸塩からなる群から選択される。また、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であるＲ４’も企図される。
式ＩＩの化合物のＲ４’は、ＮＲ’Ｒ’’でもあり得、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、３〜８個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、Ｓ、Ｏ、及びＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を更に含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換されており、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシド、及びチオモルホリニルを含む（ｉｎｌｃｕｄｉｎｇ）が、これらに限定されない。更なる非限定的な例示的環式部分は、次のものである：
本発明は、Ｒ４’が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、及びＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する）からなる群のメンバーであるとき、Ｒ４’が、次の置換基のうちの１個以上で任意に置換される、式ＩＩの化合物も提供する：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する）。上の置換基の各々は、アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、リン酸塩、尿素、及び炭酸塩からなる群から選定される１個以上の置換基で更に置換されてもよい。
例えば、本発明は、Ｒ４’がアルキルであるとき、アルキルがＮＲ’Ｒ’’で置換され、式中、Ｒ’及びＲ’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、化合物を提供する。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換され得る。非限定的な例示の環式部分には、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシド、及びチオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。式ＩＩの化合物の他の例では、Ｒ４’がアルキルであるとき、アルキルは、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルを含む、ヘテロシクロアルキルで置換される。上に列挙されたヘテロシクロアルキル（ａｋｌｙｌ）置換基の全ては、置換されていないか、または置換され得る。
式ＩＩの化合物のなおも他の例では、Ｒ４’がアルキルであるとき、アルキルは、置換されていないか、または置換されている、５、６、７、８、９、または１０員の単環式または二環式ヘテロアリールで置換される。単環式ヘテロアリールには、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールには、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、及びピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ２’は、ＮＲ４’であり、式中、Ｒ４’は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含むが、これらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（それは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない）である。式ＩＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ４’は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、及びピペラジニルを含むが、これらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルキル（メトキシエトキシ、メトキシメチル、及びジエチルアミノエチルを含むが、これらに限定されない）である。あるいは、Ｒ４’は、非置換もしくは置換単環式ヘテロアリール（それは、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換単環式アリールである。
幾つかの実施形態では、一緒になったＲ３’及びＲ４’が、環式部分を形成する。かかる部分は、例えば、３〜８個の環原子を有してもよい。そのようにして形成された環式部分は、Ｓ、Ｏ、及びＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を更に含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換されている。幾つかの実施形態では、置換基は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含むが、これらに限定されない）、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル（それは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない）；ヘテロシクロアルキル（オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、及びピペラジニルを含むが、これらに限定されない）、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルキル（メトキシエトキシ、メトキシメチル、及びジエチルアミノエチルを含むが、これらに限定されない）；単環式ヘテロアリール（それは、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換単環式アリールである。環式部分は、１個以上の置換基を有してもよく、それらは同一のであっても、異なってもよい。
幾つかの実施形態では、Ｒ３’及びＲ４’によって形成される環式部分は、次の置換基うちの少なくとも１個で置換される：
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ３’は、ＣＲ５’である。Ｒ５’は、例えば、水素、または非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。一実施形態では、Ｒ５’は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ５’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。あるいは、Ｒ５’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ５’は、単環式及び二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ５’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ５’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、及びピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ３’は、ＮまたはＮＲ５’であり、式中、Ｒ５’は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含むが、これらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（それは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない）である。式ＩＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ５’は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、及びピペラジニルを含むが、これらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルキル（メトキシエトキシ、メトキシメチル、及びジエチルアミノエチルを含むが、これらに限定されない）である。あるいは、Ｒ５’は、非置換もしくは置換単環式ヘテロアリール（それは、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換単環式アリールである。
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ４’は、ＣＲ６’である。Ｒ６’は、例えば、水素、または非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。一実施形態では、Ｒ６’は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ６’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。あるいは、Ｒ６’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ６’は、単環式及び二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ６’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ６’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、及びピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ４’は、ＮまたはＮＲ６’であり、式中、Ｒ６’は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含むが、これらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（それは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない）である。式ＩＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ６’は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、及びピペラジニルを含むが、これらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルキル（メトキシエトキシ、メトキシメチル、及びジエチルアミノエチルを含むが、これらに限定されない）である。あるいは、Ｒ６’は、非置換もしくは置換単環式ヘテロアリール（それは、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換単環式アリールである。
他の実施形態では、Ｗ４’は、Ｃ＝Ｏである。
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ５’は、Ｎである。式ＩＩの化合物の他の実施形態では、Ｗ５’は、ＣＲ７’である。Ｒ７’は、例えば、水素、または非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。一実施形態では、Ｒ７’は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ７’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。あるいは、Ｒ７’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ７’は、単環式及び二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ７’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ７’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、及びピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ６’は、Ｎである。式ＩＩの化合物の他の実施形態では、Ｗ６’は、ＣＲ８’である。Ｒ８’は、例えば、水素、または非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。一実施形態では、Ｒ８’は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ８’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。あるいは、Ｒ８’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ８’は、単環式及び二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ８’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ８’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、及びピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式
を有する。
他の実施形態では、式ＩＩの化合物は、
である。
例えば、式ＩＩの化合物は、
である。
幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、
である。
別の態様では、本発明は、部分式ＩＩａ
の化合物を提供する。
一実施形態では、Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、及びＲ８’は、水素である。別の実施形態では、Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ５’、及びＲ８’は、水素であり、Ｒ４’は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。Ｒ４’は、例えば、水素、非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。他の実施形態では、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。あるいは、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ４’は、単環式及び二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ４’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ４’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、及びピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。
別の態様では、本発明は、部分式ＩＩａ’及びＩＩｂ’の化合物を提供し、式中、Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、ＣＲ５’であり、Ｗ４’は、Ｎであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’である。一実施形態では、Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ７’、及びＲ８’は、水素である。別の実施形態では、Ｒ１’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ７’、及びＲ８’は、水素であり、Ｒ３’は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。Ｒ３’は、例えば、水素、非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。他の実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。あるいは、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ３’は、単環式及び二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ３’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ３’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、及びピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。本発明は、Ｒ３’が、アルキルに連結される上述の単環式及び二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルである、式ＩＩの化合物も提供し、そのアルキルは今度、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びペンチルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、及びジエチルアミノメチルが挙げられる）である。幾つかの更なる実施形態では、Ｒ３’は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルである。式ＩＩの化合物のなおも他の実施形態では、Ｒ３’は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１−Ｃ４アルコキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換アルコキシである。Ｒ３’は、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、及びピロリジン−３−イル−オキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシでもあり得る。他の実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アミノであり、その置換アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、及びジブチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、Ｒ３’は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、ハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、及び炭酸塩からなる群から選択される。また、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であるＲ３’も企図される。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、ＮＲ’Ｒ’’でもあり得、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、３〜８個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、Ｓ、Ｏ、及びＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を更に含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換されており、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシド、及びチオモルホリニルを含むが、これらに限定されない。更なる非限定的な例示的環式部分は、次のものである：
別の態様では、本発明は、部分式ＩＩｂ
の化合物を提供する。
一実施形態では、Ｒ１’、Ｒ４’、Ｒ５’、及びＲ８’は、水素である。別の実施形態では、Ｒ１’、Ｒ５’、及びＲ８’は、水素であり、Ｒ４’は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。Ｒ４’は、例えば、水素、非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。他の実施形態では、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。あるいは、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ４’は、単環式及び二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ４’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ４’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、及びピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。
別の態様では、本発明は、部分式ＩＩｃ及びＩＩｄの化合物を提供し、式中、Ｗ１’は、Ｎであり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、ＣＲ５’であり、Ｗ４’は、Ｎであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’である：
一実施形態では、Ｒ１’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ７’、及びＲ８’は、水素である。別の実施形態では、Ｒ１’、Ｒ５’、Ｒ７’、及びＲ８’は、水素であり、Ｒ４’は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。Ｒ４’は、例えば、水素、非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。他の実施形態では、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。あるいは、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ４’は、単環式及び二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ４’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ４’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、及びピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。本発明は、Ｒ４’が、アルキルに連結される上述の単環式及び二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルである、式ＩＩの化合物も提供し、そのアルキルは今度、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びペンチルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ４’は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、及びジエチルアミノメチルが挙げられる）である。幾つかの更なる実施形態では、Ｒ４’は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルである。式ＩＩの化合物のなおも他の実施形態では、Ｒ４’は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１−Ｃ４アルコキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換アルコキシである。Ｒ３’は、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、及びピロリジン−３−イル−オキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシでもあり得る。他の実施形態では、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アミノであり、その置換アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、及びジブチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、Ｒ４’は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、ハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ４’は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、及び炭酸塩からなる群から選択される。また、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であるＲ４’も企図される。幾つかの実施形態では、Ｒ４’は、ＮＲ’Ｒ’’でもあり得、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、３〜８個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、Ｓ、Ｏ、及びＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を更に含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換されており、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシド、及びチオモルホリニルを含むが、これらに限定されない。更なる非限定的な例示的環式部分は、次のものである：
別の態様では、本発明は、部分式ＩＩｅ及びＩＩｆの化合物を提供し、式中、Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、Ｎであり、Ｗ３’は、ＣＲ５’であり、Ｗ４’は、Ｎであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’である：
一実施形態では、Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ５’、Ｒ７’、及びＲ８’は、水素である。別の実施形態では、Ｒ１’、Ｒ５’、Ｒ７’、及びＲ８’は、水素であり、Ｒ３’は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。Ｒ３’は、例えば、水素、非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。他の実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。あるいは、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ３’は、単環式及び二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ３’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ３’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、及びピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。本発明は、Ｒ３’が、アルキルに連結される上述の単環式及び二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルである、式ＩＩの化合物も提供し、そのアルキルは今度、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びペンチルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、及びジエチルアミノメチルが挙げられる）である。幾つかの更なる実施形態では、Ｒ３’は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルである。式ＩＩの化合物のなおも他の実施形態では、Ｒ３’は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１−Ｃ４アルコキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換アルコキシである。Ｒ３’は、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、及びピロリジン−３−イル−オキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシでもあり得る。他の実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アミノであり、その置換アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、及びジブチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、Ｒ３’は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、ハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、及び炭酸塩からなる群から選択される。また、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であるＲ３’も企図される。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、ＮＲ’Ｒ’’でもあり得、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、３〜８個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、Ｓ、Ｏ、及びＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を更に含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換されており、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシド、及びチオモルホリニルを含むが、これらに限定されない。更なる非限定的な例示的環式部分は、次のものである：
幾つかの実施形態では、置換基Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、またはＲ８’は、表１に示される置換基のいずれであってもよい：
表１、式ＩＩの化合物のＲ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ８’部分には、各々独立して、次のものが含まれるが、これらに限定されない：
別の態様では、本発明は、式ＩＩＩ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、ＰＩ３Ｋα阻害剤を提供し、式中、
Ｘは、ＯまたはＳまたはＮであり、
Ｗ１’は、Ｓ、Ｎ、ＮＲ３’、またはＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＮまたはＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｓ、Ｎ、またはＣＲ５’であり、Ｗ４’は、ＮまたはＣであり、Ｗ７’は、ＮまたはＣであり、２個を超えるＮ原子及び２個を超えるＣ＝Ｏ基が隣接することはなく、
Ｗ５’は、ＮまたはＣＲ７’であり、
Ｗ６’は、ＮまたはＣＲ８’であり、
Ｒ１’及びＲ２’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ３’及びＲ４’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはＲ３’及びＲ４’が一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ５’、Ｒ７’、及びＲ８’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
幾つかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、互変異性体として存在し、かかる互変異性体が本発明によって企図される。
幾つかの実施形態では、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、式
を有する、式ＩＩＩの化合物である。
なおも他の実施形態では、Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｎであり、Ｗ４’は、Ｎであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’である。他の実施形態では、Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｎであり、Ｗ４’は、Ｎであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’である。他の実施形態では、Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｎであり、Ｗ４’は、Ｎであり、Ｗ５’は、Ｎであり、Ｗ６’は、ＣＲ８’である。更に他の実施形態では、Ｗ１’は、ＮＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｎであり、Ｗ４’は、Ｃであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’である。他の実施形態では、Ｗ１’は、Ｓであり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｎであり、Ｗ４’は、Ｃであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’である。他の実施形態では、Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｓであり、Ｗ４’は、Ｃであり、Ｗ５’’は、Ｎであり、Ｗ６’は、Ｎである。
他の実施形態では、式ＩＩＩの阻害剤は、式
のうちの１つによる化合物であり、式中、上の式の各々について、各々それぞれのＲ変数は、「プライム」（’）を含む。
幾つかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。他の実施形態では、Ｘは、Ｓである。
幾つかの実施形態では、Ｒ１’は、水素である。他の実施形態では、Ｒ１’は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
幾つかの実施形態では、Ｒ２’は、水素である。他の実施形態では、Ｒ２’は、例えば、非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含むが、これらに限定されない）である。他の実施形態では、Ｒ２’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。あるいは、Ｒ２’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ２’は、単環式及び二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ２’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ２’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、及びピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。本発明は、Ｒ２’が、アルキルに連結される上述の単環式及び二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルである、化合物も提供し、そのアルキルは今度、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びペンチルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ２’は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、及びジエチルアミノメチルが挙げられる）である。幾つかの更なる実施形態では、Ｒ２’は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルである。式ＩＩＩの化合物のなおも他の実施形態では、Ｒ２’は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１−Ｃ４アルコキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換アルコキシである。Ｒ２’は、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、及びピロリジン−３−イル−オキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシでもあり得る。他の実施形態では、Ｒ２’は、非置換もしくは置換アミノであり、その置換アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、及びジブチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ２’は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、Ｒ２’は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、ハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ２’は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、及び炭酸塩からなる群から選択される。また、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であるＲ２’も企図される。
式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ１’は、ＣＲ３である。Ｒ３’は、例えば、水素、非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。他の実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。あるいは、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ３’は、単環式及び二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ３’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ３’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、及びピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。本発明は、Ｒ３’が、アルキルに連結される上述の単環式及び二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルである、式ＩＩＩの化合物も提供し、そのアルキルは今度、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びペンチルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、及びジエチルアミノメチルが挙げられる）である。幾つかの更なる実施形態では、Ｒ３’は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルである。式ＩＩＩの化合物のなおも他の実施形態では、Ｒ３’は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１−Ｃ４アルコキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換アルコキシである。Ｒ３’は、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、及びピロリジン−３−イル−オキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシでもあり得る。他の実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アミノであり、その置換アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、及びジブチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、Ｒ３’は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、ハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、及び炭酸塩からなる群から選択される。また、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であるＲ３’も企図される。
式ＩＩＩの化合物のＲ３’は、ＮＲ’Ｒ’’でもあり得、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、３〜８個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、Ｓ、Ｏ、及びＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を更に含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換されており、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシド、及びチオモルホリニルを含むが、これらに限定されない。更なる非限定的な例示的環式部分は、次のものである：
本発明は、Ｒ３’が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、及びＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する）からなる群のメンバーであるとき、Ｒ３’が、次の置換基のうちの１個以上で任意に置換される、式ＩＩＩの化合物も提供する：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する）。上の置換基の各々は、アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、リン酸塩、尿素、及び炭酸塩からなる群から選定される１個以上の置換基で更に置換されてもよい。
例えば、本発明は、Ｒ３’がアルキルであるとき、アルキルがＮＲ’Ｒ’’で置換され、式中、Ｒ’及びＲ’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、化合物を提供する。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換され得る。非限定的な例示的環式部分には、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びチオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。式ＩＩＩの化合物の他の例では、Ｒ３’がアルキルであるとき、アルキルは、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルを含む、ヘテロシクロアルキルで置換される。上に列挙されたヘテロシクロアルキル（ａｋｌｙｌ）置換基の全ては、置換されていないか、または置換され得る。
式ＩＩＩの化合物のなおも他の例では、Ｒ３’がアルキルであるとき、アルキルは、置換されていないか、または置換されている、５、６、７、８、９、または１０員の単環式または二環式ヘテロアリールで置換される。単環式ヘテロアリールには、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールには、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、及びピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。
式ＩＩＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ３’は、−ＮＨＲ３’’、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ３’’、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｒ３’’、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）Ｒ３’’、または−ＯＲ３’’であり、式中、Ｒ３’’は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（その非限定的例としては、４−ＮＨピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−エチルピペリジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル、及びピロリジン−３−イルが挙げられる）、非置換もしくは置換単環式アリール、または非置換もしくは置換単環式ヘテロアリール（ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルを含むが、これらに限定されない）である。一例では、Ｒ３’は、−Ｏ−アリール、すなわち、フェノキシである。別の例では、Ｒ３’は、−Ｏ−（４−メチル）ピペリジン−１−イルまたは−Ｏ−（４−イソプロピル）ピペリジン−１−イルである。
式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、次の部分のうちの１つである：
式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ１’は、ＮＲ３’であり、式中、Ｒ３’は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（それは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない）である。式ＩＩＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、及びピペラジニルを含むが、これらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルキル（メトキシエトキシ、メトキシメチル、及びジエチルアミノエチルを含むが、これらに限定されない）である。あるいは、Ｒ３’は、非置換もしくは置換単環式ヘテロアリール（それは、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換単環式アリールである。
他の実施形態では、Ｗ１’は、Ｎである。更に他の実施形態では、Ｗ１’は、Ｓである。
式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ２’は、ＣＲ４’である。Ｒ４’は、例えば、水素、または非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。他の実施形態では、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。あるいは、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ４’は、単環式及び二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ４’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ４’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、及びピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。
本発明は、Ｒ４’が、アルキルに連結される上述の単環式及び二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルである、式ＩＩＩの化合物も提供し、そのアルキルは今度、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びペンチルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ４’は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、及びジエチルアミノメチルが挙げられる）である。幾つかの更なる実施形態では、Ｒ４’は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルである。式ＩＩＩの化合物のなおも他の実施形態では、Ｒ４’は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１−Ｃ４アルコキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換アルコキシである。Ｒ４’は、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、及びピロリジン−３−イル−オキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシでもあり得る。他の実施形態では、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アミノであり、その置換アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、及びジブチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。幾つかの実施形態では、Ｒ４’は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、ハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ４’は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、または炭酸塩からなる群から選択される。また、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であるＲ４’も企図される。
式ＩＩＩの化合物のＲ４’は、ＮＲ’Ｒ’’でもあり得、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、３〜８個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、Ｓ、Ｏ、及びＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を更に含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換されており、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシド、及びチオモルホリニルを含むが、これらに限定されない。更なる非限定的な例示的環式部分は、次のものである：
本発明は、Ｒ４’が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、及びＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する）からなる群のメンバーであるとき、Ｒ４’が、次の置換基のうちの１個以上で任意に置換される、式ＩＩＩの化合物も提供する：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する）。上の置換基の各々は、アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、リン酸塩、尿素、及び炭酸塩からなる群から選定される１個以上の置換基で更に置換されてもよい。
例えば、本発明は、Ｒ４’がアルキルであるとき、アルキルがＮＲ’Ｒ’’で置換され、式中、Ｒ’及びＲ’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成する化合物を提供する。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換され得る。非限定的な例示的環式部分には、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシド、及びチオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。式ＩＩＩの化合物の他の例では、Ｒ４’がアルキルであるとき、アルキルは、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルを含む、ヘテロシクロアルキルで置換される。上に列挙されたヘテロシクロアルキル（ａｋｌｙｌ）置換基の全ては、置換されていないか、または置換され得る。
式ＩＩＩの化合物のなおも他の例では、Ｒ４’がアルキルであるとき、アルキルは、置換されていないか、または置換されている、５、６、７、８、９、または１０員の単環式または二環式ヘテロアリールで置換される。単環式ヘテロアリールには、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールには、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、及びピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ２’は、Ｎである。
幾つかの実施形態では、一緒になったＲ３’及びＲ４’が、環式部分を形成する。かかる部分は、例えば、３〜８個の環原子を有してもよい。そのようにして形成された環式部分は、Ｓ、Ｏ、及びＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を更に含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換されている。幾つかの実施形態では、置換基は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含むが、これらに限定されない）、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル（それは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない）；ヘテロシクロアルキル（オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、及びピペラジニルを含むが、これらに限定されない）、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルキル（メトキシエトキシ、メトキシメチル、及びジエチルアミノエチルを含むが、これらに限定されない）；単環式ヘテロアリール（それは、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換単環式アリールである。環式部分は、１個以上の置換基を有してもよく、それらは同一のであっても、異なってもよい。
幾つかの実施形態では、Ｒ３’及びＲ４’によって形成される環式部分は、次の置換基うちの少なくとも１個で置換される：
式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ３’は、ＣＲ５’である。Ｒ５’は、例えば、水素、または非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。一実施形態では、Ｒ５’は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ５’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。あるいは、Ｒ５’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ５’は、単環式及び二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ５’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ５’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、及びピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ３’は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ３’は、Ｓである。
式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ４’は、Ｃである。他の実施形態では、Ｗ４’は、Ｎである。
式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ５’は、Ｎである。式ＩＩＩの化合物の他の実施形態では、Ｗ５’は、ＣＲ７’である。Ｒ７’は、例えば、水素、または非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。一実施形態では、Ｒ７’は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ７’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。あるいは、Ｒ７’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ７’は、単環式及び二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ７’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ７’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、及びピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。
式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ６’は、Ｎである。式ＩＩＩの化合物の他の実施形態では、Ｗ６’は、ＣＲ８’である。Ｒ８’は、例えば、水素、または非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。一実施形態では、Ｒ８’は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ８’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。あるいは、Ｒ８’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ８’は、単環式及び二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ８’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ８’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、及びピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。
式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ７’は、Ｃである。他の実施形態では、Ｗ７’は、Ｎである。
本発明は、次のサブクラス
によって定義されるように定義される、式ＩＩＩの化合物も提供し、式中、上の式の各々について、各々それぞれのＲ変数は、「プライム」（’）を含む。
サブクラスＩＩＩａ〜ＩＩＩｊの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１’は、水素である。サブクラスＩＩＩａ〜ＩＩＩｌの化合物の他の実施形態では、Ｒ２’は、ＮＨＣＯ（アルキル）のＮＨ２である。サブクラスＩＩＩａ〜ＩＩＩｌの化合物の他の実施形態では、Ｒ４’は、水素である。サブクラスＩＩＩｃ〜ＩＩＩｆ及びＩＩＩｉ〜ＩＩＩｌの化合物の他の実施形態では、Ｒ７’は、水素である。サブクラスＩＩＩａ〜ＩＩＩｈ及びＩＩＩｋ〜ＩＩＩｌの化合物の他の実施形態では、Ｒ８’は、水素である。
サブクラスＩＩＩａ〜ＩＩＩｌの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。Ｒ３’は、例えば、水素、非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。他の実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。あるいは、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ３’は、単環式及び二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ３’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ３’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、及びピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。本発明は、Ｒ３’が、アルキルに連結される上述の単環式及び二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルである、式ＩＩの化合物も提供し、そのアルキルは今度、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びペンチルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、及びジエチルアミノメチルが挙げられる）である。幾つかの更なる実施形態では、Ｒ３’は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルである。式ＩＩの化合物のなおも他の実施形態では、Ｒ３’は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１−Ｃ４アルコキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換アルコキシである。Ｒ３’は、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、及びピロリジン−３−イル−オキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシでもあり得る。他の実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アミノであり、その置換アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、及びジブチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、Ｒ３’は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、ハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、及び炭酸塩からなる群から選択される。また、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であるＲ３’も企図される。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、ＮＲ’Ｒ’’でもあり得、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、３〜８個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、Ｓ、Ｏ、及びＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を更に含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換されており、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシド、及びチオモルホリニルを含むが、これらに限定されない。更なる非限定的な例示的環式部分は、次のものである：
本発明は、式ＩＶ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、ＰＩ３Ｋα阻害剤を更に提供し、式中、
Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、Ｒ２’で置換されたＣ−ベンゾオキサゾリルであり、Ｗ３’は、Ｓであり、
Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、Ｒ２’で置換されたＣ−ベンゾオキサゾリルであり、Ｗ３’は、ＣＲ５’であり、
Ｗ１’は、ＮまたはＮＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｒ２で置換されたＣ−ベンゾオキサゾリルであり、
Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｒ２で置換されたＣ−ベンゾオキサゾリルであるか、あるいは
Ｗ１’は、ＮまたはＮＲ３’であり、Ｗ２’は、ＮＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｒ２で置換されたＣ−ベンゾオキサゾリルであり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｒ１’及びＲ２’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ３’及びＲ４’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、及びＲ８’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
式ＩＶの化合物の幾つかの実施形態では、化合物は、
であり、式中、Ｗ１’は、ＣＲ３’またはＮＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’である。
別の態様では、本発明は、式Ｖ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、ＰＩ３Ｋα阻害剤を提供し、式中、
Ｗ１’は、Ｎ、ＮＲ３’、ＣＲ３’、またはＣ＝Ｏであり、Ｗ２’は、Ｎ、ＮＲ４’、ＣＲ４’、またはＣ＝Ｏであり、Ｗ３’は、Ｎ、ＮＲ５’、またはＣＲ５’であり、Ｗ４’は、Ｎ、Ｃ＝Ｏ、またはＣＲ６’であり、２個を超えるＮ原子及び２個を超えるＣ＝Ｏ基が隣接することはなく、
Ｗ５’は、ＮまたはＣＲ７’であり、
Ｗ６’は、ＮまたはＣＲ８’であり、
Ｗａ’及びＷｂ’は独立して、ＮまたはＣＲ９’であり、
Ｗｃ’及びＷｄ’のうちの一方は、Ｎであり、他方は、Ｏ、ＮＲ１０’、またはＳであり、
Ｒ１’及びＲ２’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ３’及びＲ４’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはＲ３’及びＲ４’が一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、及びＲ８’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ９’は、アルキルまたはハロであり、
Ｒ１０’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
式ＩＶの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、ＣＲ５’であり、Ｗ４’は、Ｎであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’であり、Ｗ１’は、Ｎであり、Ｗ２’’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、ＣＲ５’であり、Ｗ４’は、Ｎであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’であるか、またはＷ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、Ｎであり、Ｗ３’は、ＣＲ５’であり、Ｗ４’は、Ｎであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’である。式ＩＶの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗｂ’は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗａ’は、ＣＲ９’であり、Ｒ９’は、アルキルである。
本発明は、式ＶＩ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、ＰＩ３Ｋα阻害剤も提供し、式中、
Ｗ１’は、Ｓ、Ｎ、ＮＲ３’、またはＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＮまたはＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｓ、Ｎ、またはＣＲ５’であり、Ｗ４’は、ＮまたはＣであり、Ｗ７’は、ＮまたはＣであり、２個を超えるＮ原子及び２個を超えるＣ＝Ｏ基が隣接することはなく、
Ｗ５’は、ＮまたはＣＲ７’であり、
Ｗ６’は、ＮまたはＣＲ８’であり、
Ｗａ’及びＷｂ’は独立して、ＮまたはＣＲ９’であり、
Ｗｃ’及びＷｄ’のうちの一方は、Ｎであり、他方は、Ｏ、ＮＲ１０’、またはＳであり、
Ｒ１’及びＲ２’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ３’及びＲ４’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはＲ３’及びＲ４’が一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ５’、Ｒ７’、及びＲ８’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ９’は、アルキルまたはハロであり、及び
Ｒ１０’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｎであり、Ｗ４’は、Ｎであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’である。他の実施形態ではであり、Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｎであり、Ｗ４’は、Ｎであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’である。他の実施形態では、Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｎであり、Ｗ４’は、Ｎであり、Ｗ５’は、Ｎであり、Ｗ６’は、ＣＲ８’である。更に他の実施形態では、Ｗ１’は、ＮＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｎであり、Ｗ４’は、Ｃであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’である。他の実施形態では、Ｗ１’は、Ｓであり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｎであり、Ｗ４’は、Ｃであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’である。他の実施形態では、Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｓであり、Ｗ４’は、Ｃであり、Ｗ５’は、Ｎであり、Ｗ６’は、Ｎである。
式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗｂ’は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗａ’は、ＣＲ９’であり、Ｒ９’は、アルキルである。
本発明は、式ＶＩ−Ａ及びＶＩ−Ｂ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、ＰＩ３Ｋα阻害剤を更に提供し、式中、
Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、
Ｒ１’及びＲ２’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ３’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
また、式ＶＩ−Ｃ及びＶＩ−Ｄ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、ＰＩ３Ｋα阻害剤も本明細書に提供され、式中、
Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、
Ｗ５’は、ＮまたはＣＲ７’であり、
Ｗａ’及びＷｂ’は独立して、ＮまたはＣＲ９’であり、
Ｗｃ’及びＷｄ’のうちの一方は、Ｎであり、他方は、Ｏ、ＮＲ１０’、またはＳであり、
Ｒ１’及びＲ２’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ３’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ７’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ９’は、アルキルまたはハロであり、
Ｒ１０’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
式Ｖ−ＣまたはＶ−Ｄの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗｂ’は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗａ’は、ＣＲ９’であり、Ｒ９’は、アルキルである。
また、式ＶＩＩ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、ＰＩ３Ｋα阻害剤も本明細書に提供され、式中、
Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、
Ｗａ’は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ３’は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ４’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはＲ３’及びＲ４’が一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ１０’及びＲ１１’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
本発明は、式ＶＩＩＩ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、ＰＩ３Ｋα阻害剤を更に提供し、式中、
Ｘ１は、ＣＲ３’、ＮＲ３’、またはＳであり、
Ｘ２は、ＣＲ４’、ＮＲ４’、
であり、
Ｘ３及びＸ４は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｘ５は、ＣＲ６’、ＮＲ６’、またはＳであり、
Ｘ４は、ＣＲ７’、ＮＲ７’、
であり、
Ｗａ’及びＷｂ’は独立して、ＮまたはＣＲ９’であり、
Ｗｃ’及びＷｄ’のうちの一方は、Ｎであり、他方は、Ｏ、ＮＲ１０’、またはＳであり、
Ｒ１’及びＲ２’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ３’及びＲ４’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはＲ３’及びＲ４’が一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、及びＲ８’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ９’は、アルキルまたはハロであり、
Ｒ１０’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
式ＶＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗｂ’は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗａ’は、ＣＲ９’であり、Ｒ９’は、アルキルである。
幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、米国特許第７，６５１，６８７号もしくは第７，５８５，８６８号に記載されるか、または国際特許出願第ＷＯ ２００７／０７９１６４号、第ＷＯ ２００７／０６１７３７号、第ＷＯ ２００７／１０６５０３号、第ＷＯ ２００７／１３４８２８号、もしくは第ＷＯ２０１１／０２５８８９号に記載される、化合物であり、それらは参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＧＴ２２６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ７６５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＧＤＣ０９８０（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＳＦ１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ）、ＰＫＩ５８７（Ｗｙｅｔｈ）、ＰＦ０４６９１５０２（Ｐｆｉｚｅｒ）、またはＧＳＫ２１２６４５８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）である。更に他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、ＣＣ２２３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＯＳＩ０２７（ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＺＤ８０５５（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ２０１４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、またはＰａｌｏｍｉｄ ５２９（Ｐａｌｏｍａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）である。
例示的ｍＴｏｒ阻害剤の構造は、下に示される：
反応スキーム−ＰＩ３Ｋα阻害剤化合物
一般に、本発明の化合物は、次の反応スキームによって調製されてもよい：
例えば、本発明の化合物は、次の反応スキームによって調製されてもよい：
本発明の化合物は、スキームスキームＡ’、Ａ’’、及びＢ’に一般に表される反応を介して合成されてもよい。合成は、式Ａの化合物と式Ｂの化合物とのカップリングを介して進んで、式Ｃの化合物をもたらす。カップリングステップは、典型的には、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を含むが、これらに限定されない、パラジウム触媒を使用することによって触媒される。カップリングは、一般に、好適な塩基の存在下で行われ、非限定的例が、炭酸ナトリウムである。反応に好適な溶媒の一例は、含水ジオキサンである。
スキームＡ’またはＡ’’において使用するための式Ａの化合物は、式Ａの構造を有し、式中、Ｔ１は、ブロモ、クロロ、フルオロ、及びヨードを含む、ハロであり、残りの置換基は、本発明の化合物の式Ｉ及びＩＩについて定義される。式Ｂに図示されるボロン酸及び酸誘導体について、Ｘは、ＯまたはＳのいずれかであり、ベンゾオキサゾールまたはベンゾチアゾール部分は、４、５、６、または７位において結合され得る。
式Ｂの化合物について、Ｇは、水素またはＲＧ１であり、式中、ＲＧ１は、アルキル、アルケニル、またはアリールである。あるいは、Ｂ（ＯＧ）２は一緒になって、５員または６員環式部分を形成する。幾つかの実施形態では、式Ｂの化合物は、式Ｅ
の構造を有する化合物であり、式中、Ｇは、ＨまたはＲＧ１であり、ＲＧ１は、アルキル、アルケニル、またはアリールである。あるいは、Ｂ（ＯＧ）２は一緒になって、５員または６員環式部分を形成し、ＲＧ２は、Ｈ、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、またはアシルである。
スキームＣ’は、反応スキームＣ’において使用するための、式Ｂ’、または任意に、式Ｂ’’の化合物を合成するための例示のスキームを図示する。Ｍは、式Ｂによって説明されるベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリル部分等の複素環式部分である。この反応は、式Ｄの化合物とホウ酸トリアルキルまたはボロン酸誘導体との反応を介して進んで、式Ｂ’の化合物をもたらす。ホウ酸トリアルキルには、ホウ酸トリイソプロピルが含まれるが、これらに限定されず、ボロン酸誘導体には、ビス（ピナコラト）ジボロンが含まれるが、これらに限定されない。反応は、典型的には、塩基の存在下で実行され、非限定的例が酢酸カリウムである。反応は、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中で実行してもよい。
スキームＣ’において使用するための式Ｄの化合物は、Ｔ２がハロまたは別の脱離基であり、Ｍが上に定義される通りである、化合物である。式Ｂ’の化合物は更に、塩酸等の酸での処理によって、式Ｂ’’の化合物に変換されてもよい。
スキームＣ’を介して合成することのできる式Ｂの幾つかの例示の化合物には、次の式
の化合物が含まれるが、これらに限定されない。
所望される場合、ベンゾオキサゾリル部分（すなわち、式ＣのＭ１）上での置換基の脱保護（例えば、アミノ置換基からのＢｏｃ保護の除去）が、式Ｂの化合物と式Ａの化合物とのカップリング後に行われる。
かかる保護基を有する幾つかの例示の化合物には、次の式
の化合物が含まれるが、これらに限定されない。
次の反応スキームは、本発明の幾つかの化合物の調製を示す。
スキームＤ’：５−（７−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］
オキサゾール−２−アミンの合成
スキームＥ’：２−アミノ−１−（４−（６−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１，５−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オンの合成
スキームＦ’：５−（３−モルホリノピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
スキームＧ’：５−（６−モルホリノ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
表３は、本発明の例示のＰＩ３Ｋα阻害剤を示す。
＊化合物４３８で出発し、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１細胞株を使用して増殖データを得た。
表４は、本発明の追加的な例示的ＰＩ３Ｋα阻害剤を示す。
幾つかの実施形態では、本発明は、ｍＴｏｒ阻害剤を含む併用治療を提供し、これは、本明細書に提供される化合物、及び同様に本明細書に提供されるＰＩ３Ｋα阻害剤であり得る。幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ１、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｃ１ａの化合物、または表１もしくは表２の化合物であり、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、式ＩＩ、部分式ＩＩａ、部分式ＩＩｂ、式ＩＩＩ、サブクラスＩＩＩｃ、サブクラスＩＩＩｄ、式ＶＩ−Ｂ、式ＶＩ−Ｃ、式ＶＩ−Ｄ、または表３の化合物である。実例として、ｍＴｏｒ阻害剤は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｍ１は、例えば、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、及びベンゾイミダゾリルを含む、二環式ヘテロアリール系であり、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、式ＩＩ、部分式ＩＩａ、部分式ＩＩｂ、式ＩＩＩ、サブクラスＩＩＩｃ、サブクラスＩＩＩｄ、式ＶＩ−Ｂ、式ＶＩ−Ｃ、式ＶＩ−Ｄ、または表３の化合物である。他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｍ１は、式Ｍ１−Ａ、Ｍ１−Ｂ、Ｍ１−Ｃ、またはＭ１−Ｄのものであり、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、式ＩＩ、部分式ＩＩａ、部分式ＩＩｂ、式ＩＩＩ、サブクラスＩＩＩｃ、サブクラスＩＩＩｄ、式ＶＩ−Ｂ、式ＶＩ−Ｃ、式ＶＩ−Ｄ、または表３の化合物である。なおも他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、式Ｉ−Ｂ１のものであり、Ｍ１は、式Ｍ１−Ｆ１のものであり、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、式ＩＩ、部分式ＩＩａ、部分式ＩＩｂ、式ＩＩＩ、サブクラスＩＩＩｃ、サブクラスＩＩＩｄ、式ＶＩ−Ｂ、式ＶＩ−Ｃ、式ＶＩ−Ｄ、または表３の化合物である。更に他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、式Ｉ−Ｃのものであり、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、式ＩＩ、部分式ＩＩａ、部分式ＩＩｂ、式ＩＩＩ、サブクラスＩＩＩｃ、サブクラスＩＩＩｄ、式ＶＩ−Ｂ、式ＶＩ−Ｃ、式ＶＩ−Ｄ、または表３の化合物である。更に他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、式Ｉ−Ｃ１ａのものであり、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、式ＩＩ、部分式ＩＩａ、部分式ＩＩｂ、式ＩＩＩ、サブクラスＩＩＩｃ、サブクラスＩＩＩｄ、式ＶＩ−Ｂ、式ＶＩ−Ｃ、式ＶＩ−Ｄ、または表３の化合物である。
幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ１、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｃ１ａの化合物、または表１もしくは表２の化合物であり、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物である。他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ１、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｃ１ａの化合物、または表１もしくは表２の化合物であり、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、部分式ＩＩａまたは部分式ＩＩｂの化合物である。更に他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ１、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｃ１ａの化合物、または表１もしくは表２の化合物であり、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、式ＩＩＩ、サブクラスＩＩＩｃ、またはサブクラスＩＩＩｄの化合物である。更に他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ１、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｃ１ａの化合物、または表１もしくは表２の化合物であり、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、式ＶＩ−Ｂ、ＶＩ−Ｃ、ＶＩ−Ｄの、または表３の化合物である。
幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｍ１は、式Ｍ１−Ａ、Ｍ１−Ｂ、Ｍ１−Ｃ、またはＭ１−Ｄのものであり、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、サブクラスＩＩＩｃまたはサブクラスＩＩＩｄの化合物である。他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、式Ｉ−Ｃの化合物であり、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、サブクラスＩＩＩｃまたはサブクラスＩＩＩｄの化合物である。
幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、表１または２の化合物であり、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、表３の化合物である。
薬学的組成物及び投与
本発明は、一態様において、ＰＩ３Ｋα阻害剤とｍＴｏｒ阻害剤を利用する併用治療を提供する。本発明の併用療法において使用するために提供される治療剤（化合物を含む）は、同時にまたは別個に投与することができる。この併用投与には、例えば、同一の剤形での２つの薬剤の同時投与、別個の剤形での同時投与、及び別個の投与が含まれる。例えば、複数の治療剤を、同一の剤形で一緒に製剤化し、同時に投与することができる。あるいは、複数の治療剤を同時に投与することができ、ここで両方の薬剤は、別個の製剤中に存在する。別の代替手段では、本発明の阻害剤を投与し、続いてすぐに、上述の薬剤のうちのいずれかを投与することができ、逆もまた同様である。別個の投与プロトコルでは、本発明の阻害剤及び上述の薬剤のうちのいずれかは、数分間離れて、または数時間離れて、または数日間離れて、投与されてもよい。「併用治療」という用語は、他の生物学的に活性な化合物または成分及び非薬物療法（例えば、外科手術または放射線治療）と更に組み合わせた、本明細書に記載される治療剤の投与も包含する。
本発明の化合物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成することができる。本発明の有効量の阻害剤は、単回または複数回のいずれかの用量で、直腸、頬側、鼻腔内、及び経皮経路含む、同様の実用性を有する薬剤の許容される投与様式のいずれかによって、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経口で、筋肉内に、皮下に、経口で、局所的に、吸入剤として、または例えば、ステント等の浸漬もしくはコーティングされたデバイス、あるいは動脈挿入型円筒ポリマーを介して、投与されてもよい。各阻害剤または治療剤の連続投与または実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を通じた直接吸収を含むが、これらに限定されない、上述の任意の適切な経路によって達成することができる。治療剤は、同一の経路によってまたは異なる経路によって投与することができる。例えば、選択される組み合わせの第１の治療剤は、静脈内注射によって投与されてもよい一方で、組み合わせの他の治療剤は、経口で投与されてもよい。あるいは、例えば、全ての治療剤は、経口で投与されてもよく、または全ての治療剤は、静脈内注射によって投与されてもよい。治療剤が投与される順番は、綿密に決定的ではない。
幾つかの実施形態では、本発明の阻害剤の投与は、治療コース全体を通じて継続的にまたは間欠的に、１回用量で達成することができる。最も有効な手段及び投与の投薬量を決定する方法は、当業者に周知であり、療法に使用される組成物、療法の目的、治療される標的細胞または組織、及び治療される対象によって変化するであろう。単回または複数回投与は、治療医師が用量レベル及びパターンを選択しながら行うことができる。
投与される各阻害剤または化合物の量は、治療される哺乳動物、障害または病態の重症度、投与速度、化合物の動態、及び処方医師の裁量に依存するであろう。しかしながら、有効な投薬は、単回または分割用量で、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。７０ｋｇのヒトに対しては、この量は、約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日になろう。幾つかの実例では、前述の範囲の下限を下回る投薬量レベルで十分であり得る一方で、他の実例では、更なる多用量が、例えば１日を通して投与するためにかかる多用量を複数の少用量に分割することによって、いずれの有害な副作用を引き起こすことなく用いられ得る。
幾つかの実施形態では、本発明の併用治療は、少なくともＰＩ３Ｋα阻害剤及びｍＴｏｒ阻害剤を含む単回用量で投与される。典型的には、かかる投与は、薬剤を迅速に導入するために注射によって、例えば、静脈内注射によって行われるであろう。しかしながら、他の経路が適宜使用されてもよい。本発明の併用治療の単回用量はまた、急性病態の治療のために使用されてもよい。
幾つかの実施形態では、本発明の併用治療は、複数回用量で投与される。投薬は、１日当たり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回以上であってもよい。投薬は、１カ月１回、２週間に１回、週１回、または１日おきに１回であってもよい。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋα阻害剤及びｍＴｏｒ阻害剤は、１日当たり約１回〜１日当たり約６回、一緒に投与される。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋα阻害剤及びｍＴｏｒ阻害剤の投与は、約７日未満継続する。更に別の実施形態では、投与は、約６日、１０日、１４日、２８日、２カ月、６カ月、または１年を超えて継続する。幾つかの実例では、連続投薬は、必要な限り達成及び維持される。
本発明の併用治療の投与は、必要な限り継続されてもよい。幾つかの実施形態では、本発明の薬剤は、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日を超えて投与される。幾つかの実施形態では、本発明の薬剤は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日未満投与される。幾つかの実施形態では、本発明の薬剤は、例えば、慢性効果のある治療のために、継続的に慢性的に投与される。
本発明の併用治療が、１つ以上の化合物を含む組成物として投与され、１つの化合物が、別の化合物よりも短い半減期を有するとき、単位剤形は、適宜調整されてもよい。
幾つかの実施形態では、本発明の併用治療は、薬物動態特性及び予想される副作用プロフィールを推定するために試験される。この目的のために、種々のアッセイが当該技術分野で既知である。例えば、経口アベイラビリティは、Ｃａｃｏ−２透過性アッセイを行うことによって、薬物開発の早期中に推定することができる。更に、ヒトにおける経口薬物動態は、マウス、ラット、またはサルにおけるアッセイの結果から外挿することによって、概算することができる。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、生物の複数の種にわたって良好な経口アベイラビリティを示す。
他のアッセイは、肝臓機能及び代謝に対する阻害剤の効果を検査する。シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）タンパク質は、哺乳類生物に投与される薬物を代謝することに関与する、主要な酵素である。したがって、薬物候補の所望されない相互作用は、有害な薬物相互作用の重大な源であり得る。一般に、薬物は、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、またはＣＹＰ３Ａ４等のＣＹＰアイソザイムと相互作用しないことが望ましい。幾つかの実施形態では、本発明の阻害剤は、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、またはＣＹＰ３Ａ４について１０μＭ超のＩＣ５０を示す。更に、ヒト調製物を使用する肝臓ミクロソーム及び肝細胞代謝アッセイを使用して、薬物候補の生体外半減期を推定することができる。
心毒性もまた、化合物を評価することにおいて重要な考慮事項である。例えば、ｈＥＲＧは、Ｋｖ１１．１カリウムイオンチャネルをコードする遺伝子であり、タンパク質は、心臓における活動電位の再分極電流を媒介することに関与する。薬物候補によるｈＥＲＧ遺伝子産物の阻害は、突然死の危険性の増加をもたらす可能性があり、したがって望ましくない特性である。幾つかの実施形態では、本発明の阻害剤は、好適な濃度で投与されるとき、１０％未満のｈＥＲＧ阻害を示す。
化合物の変異原性は、エームズ試験または改変エームズ試験を介して、例えば、肝Ｓ９系を使用してアッセイすることができる。幾つかの実施形態では、化合物は、かかる試験において陰性活性を示す。
阻害剤の他の所望されない相互作用も、受容体パネルスクリーンを介して確認することができる。幾つかの実施形態では、本発明の併用治療について、有意な相互作用は何ら検出されない。主題の薬学的組成物は、治療上有効量の、本発明の治療剤、またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体の組み合わせを提供するために、製剤化することができる。所望される場合、薬学的組成物は、それらの薬学的に許容される塩及び／または配位錯体、ならびに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤及び充填剤を含む担体、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒を含む希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤、及びアジュバントを含有する。
主題の薬学的組成物は、ＰＩ３Ｋα阻害剤とｍＴｏｒ阻害剤の組み合わせとして、または同様に典型的に薬学的組成物の形態で投与される１つ以上の他の薬剤と更に組み合わせて、投与することができる。所望される場合、それらを組み合わせて別個にまたは同時に使用するために、主題の組み合わせ及び他の薬剤（複数可）が１つの調製物へと混合されてもよく、または両方の構成成分が別個の調製物へと製剤化されてもよい。
幾つかの実施形態では、本発明の薬学的組成物において提供される化合物の１つ以上の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％，１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、もしくはｖ／ｖ未満である。
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つ以上の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、もしくはｖ／ｖ超である。
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つ以上の濃度は、およそ０．０００１％〜およそ５０％、およそ０．００１％〜およそ４０％、およそ０．０１％〜およそ３０％、およそ０．０２％〜およそ２９％、およそ０．０３％〜およそ２８％、およそ０．０４％〜およそ２７％、およそ０．０５％〜およそ２６％、およそ０．０６％〜およそ２５％、およそ０．０７％〜およそ２４％、およそ０．０８％〜およそ２３％、およそ０．０９％〜およそ２２％、およそ０．１％〜およそ２１％、およそ０．２％〜およそ２０％、およそ０．３％〜およそ１９％、およそ０．４％〜およそ１８％、およそ０．５％〜およそ１７％、およそ０．６％〜およそ１６％、およそ０．７％〜およそ１５％、およそ０．８％〜およそ１４％、およそ０．９％〜およそ１２％、およそ１％〜およそ１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ．ｖ／ｖの範囲にある。
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つ以上の濃度は、およそ０．００１％〜およそ１０％、およそ０．０１％〜およそ５％、およそ０．０２％〜およそ４．５％、およそ０．０３％〜およそ４％、およそ０．０４％〜およそ３．５％、およそ０．０５％〜およそ３％、およそ０．０６％〜およそ２．５％、およそ０．０７％〜およそ２％、およそ０．０８％〜およそ１．５％、およそ０．０９％〜およそ１％、およそ０．１％〜およそ０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖの範囲にある。
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つ以上の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、または０．０００１ｇ以下である。
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つ以上の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、または１０ｇを超える。
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つ以上の量は、０．０００１〜１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇ、または１〜３ｇの範囲にある。
本発明による併用治療は、幅広い投薬量範囲にわたって有効である。例えば、ヒト成人の治療において、１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ、及び１日当たり５〜４０ｍｇの投薬量が、使用され得る投薬量の例である。例示の投薬量は、１日当たり１０〜３０ｍｇである。厳密な投薬量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療されるべき対象、治療されるべき対象の体重、ならびに主治医の選好及び経験に依存するであろう。
本発明の薬学的組成物は、典型的には、活性成分（例えば、本発明の阻害剤またはその薬学的に許容される塩及び／もしくは配位錯体）、ならびに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤及び充填剤を含むが、これらに限定されない担体、希釈剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒、浸透促進剤、可溶化剤、及びアジュバントを含有する。
以下、非限定的な例示的薬学的組成物及びそれらを調製する方法を説明する。
経口投与のための薬学的組成物。幾つかの実施形態では、本発明は、少なくとも１つの治療剤、及び経口投与に好適な薬学的賦形剤を含有する、経口投与のための薬学的組成物を提供する。
幾つかの実施形態では、本発明は、（ｉ）ＰＩ３Ｋα阻害剤である化合物、（ｉｉ）ｍＴｏｒ阻害剤である第２の化合物、（ｉｉｉ）経口投与に好適な薬学的賦形剤を含有する、経口投与のための固体薬学的組成物を提供する。幾つかの実施形態では、組成物は、（ｉｖ）第３の薬剤または更に第４の薬剤を更に含有する。幾つかの実施形態では、各化合物または薬剤は、治療上有効量で存在する。他の実施形態では、１つ以上の化合物または薬剤は、治療量より低い量で存在し、化合物または薬剤は、相乗的に作用して、治療上有効な薬学的組成物を提供する。
幾つかの実施形態では、本発明は、ＰＩ３キナーゼα阻害剤とｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせを含む薬学的組成物を提供する。ＰＩ３キナーゼα阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤は、単一の経口剤形としてパッケージ化することができる。他の実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤は、錠剤等の別個の剤形としてパッケージ化することができる。
一実施形態では、本発明は、１００ｍｇ〜１．５ｇの本発明の阻害剤を含む、経口剤形を提供する。経口剤形は、即放または徐放形式の、錠剤であり得、液体の形態で製剤化され得る。
幾つかの実施形態では、薬学的組成物は、経口摂取に好適な液体薬学的組成物であってもよい。経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、カプセル、カシェット、もしくは錠剤等の個別の剤形、または各々が粉末としてもしくは顆粒中に既定量の活性成分を含有する液体もしくはエアロゾルスプレー、溶液、または水溶液もしくは非水溶液中の懸濁液、水中油乳剤もしくは油中水液乳剤として提示することができ、液体剤形（例えば、懸濁液またはスラリー）及び経口固体剤形（例えば、錠剤またはバルク粉末）を含む。本明細書で使用されるとき、「錠剤」という用語は、一般に、錠剤、カプレット、軟質ゼラチンカプセルを含むカプセル、及びトローチを指す。経口剤形は、治療対象の個人または患者による経口摂取のために、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、乳剤、親油性及び親水性懸濁液、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として製剤化されてもよい。かかる剤形は、調剤方法のいずれによっても調製することができるが、全ての方法は、活性成分を、１つ以上の必要な成分を構成する担体と混合するステップを含む。一実施形態では、本発明の阻害剤は、カプセル中に含有される。経口投与に好適なカプセルには、ゼラチン製の押し出し型のカプセル（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ ｃａｐｓｕｌｅｓ）、ならびにゼラチン製の密封軟カプセル（ｓｏｆｔ，ｓｅａｌｅｄ ｃａｐｓｕｌｅｓ）、及びグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤が含まれる。押し出し型のカプセルは、乳糖等の充填剤、デンプン等の結合剤、及び／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ならびに任意に安定剤と混和した、活性成分を含有することができる。任意に、経口使用のための本発明の組成物は、所望される場合、錠剤または糖衣錠コアを得るための好適な補助剤を添加した後に、阻害剤を固体賦形剤と混合し、任意に結果として生じる混合物を研削し、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。好適な賦形剤は、特に、乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む、糖類等の充填剤；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ゴムトラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等である。一般に、組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微粉化された固体担体または両者と、均一かつ緊密に混和し、次いで、必要な場合、生成物を所望の提示形態に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、任意に１つ以上の副成分と共に、圧縮または成型によって調製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械中で、粉末または顆粒等の自由流動性形態の活性成分を、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、及び／または界面活性剤もしくは分散剤等であるが、これらに限定されない賦形剤と混合して、圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、好適な機械中で、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化化合物の混合物を成形することによって作製することができる。
本発明は、水が一部の化合物の分解を促進する可能性があることから、活性成分を含む無水薬学的組成物及び剤形を更に包含する。例えば、水は、薬学技術分野において、製剤の経時的な貯蔵寿命または安定性等の特徴を決定するために長期保管をシミュレートする手段として、添加されてもよい（例えば、５％）。本発明の無水薬学的組成物及び剤形は、無水または低水分含有成分及び低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。乳糖を含有する本発明の薬学的組成物及び剤形は、製造、パッケージ化、及び／または保管中の水分及び／または湿度への相当の接触が予想される場合、無水にすることができる。無水薬学的組成物は、その無水性質が維持されるように調製及び保管されてもよい。したがって、無水組成物は、それを好適な製剤キットに含めることができるような、水への曝露を防止することが知られる物質を使用してパッケージ化されてもよい。好適なパッケージ化の例としては、密封ホイル、プラスチック等、単位用量容器、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
活性成分は、従来の薬学調合技法に従って、薬学的担体と緊密に混和して組み合わせることができる。担体は、投与に望ましい調製形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。経口剤形のための組成物を調製する際は、例えば、経口液体調製物（懸濁液、溶液、及びエリキシル等）もしくはエアロゾルの場合には、通常の薬学的媒体のいずれかを、水、グリコール、油、アルコール、香料剤、防腐剤、着色剤等の担体として用いることができ、または経口固体調製物の場合には、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤等の担体を使用することができ、幾つかの実施形態では、乳糖の使用を用いない。例えば、好適な担体には、固体経口調製物と共に、粉末、カプセル、及び錠剤が含まれる。所望される場合、錠剤は、標準的な水性または非水性技法によってコーティングすることができる。
薬学的組成物及び剤形において使用するのに好適な結合剤には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アカシア等の天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末化トラガント、グアーガム、セルロース、及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、セルロース酢酸塩、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される薬学的組成物及び剤形において使用するのに好適な充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微晶質セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の組成物において崩壊剤を使用して、水性環境に曝露されるとき崩壊する錠剤を得てもよい。多すぎる崩壊剤は、瓶中で崩壊し得る錠剤をもたらす場合がある。少なすぎる崩壊剤は、崩壊が生じるのに不十分である場合があり、故に剤形からの活性成分（複数可）の放出の速度及び程度を変化させる場合がある。故に、活性成分（複数可）の放出を有害に変化させるほど少なすぎることも多すぎることもない、十分な量の崩壊剤を使用して、本明細書に開示される化合物の剤形が形成され得る。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類及び投与様式に基づいて変化し得、当業者にとって容易に識別可能であり得る。約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、または約１〜約５重量パーセントの崩壊剤が、薬学的組成物において使用されてもよい。本発明の薬学的組成物及び剤形を形成するために使用され得る崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の薬学的組成物及び剤形を形成するために使用され得る滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。更なる滑沢剤には、例えば、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル、またはそれらの混合物が含まれる。薬学的組成物の約１重量パーセント未満の量の滑沢剤を任意に添加することができる。
滑沢剤は、多糖類、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシード、及びヒアルロン酸を含むが、これらに限定されない組織障壁と併せて使用することもできる。
経口投与のために水性懸濁液及び／またはエリキシルが所望されるとき、本明細書の必須の活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びそれらの種々の組み合わせ等の希釈剤と一緒に、種々の甘味剤もしくは香料剤、着色物質もしくは染料、またそれが所望される場合、乳化剤及び／もしくは懸濁化剤と組み合わされてもよい。
錠剤は、コーティングされていないか、または既知の技法によってコーティングされて、消化管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによってより長期にわたる持続作用を提供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合される、硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される、軟質ゼラチンカプセル剤として提示することもできる。
本発明の薬学的組成物及び剤形を形成するために使用され得る界面活性剤には、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。つまり、親水性界面活性剤の混合物が用いられてもよく、親油性界面活性剤の混合物が用いられてもよく、または少なくとも１つの親水性界面活性剤及び少なくとも１つの親油性界面活性剤の混合物が用いられてもよい。
好適な親水性界面活性剤は、一般に、少なくとも１０のＨＬＢ値を有し得る一方で、好適な親油性界面活性剤は、一般に、約１０以下のＨＬＢ値を有し得る。非イオン性両親媒性化合物の相対的親水性及び疎水性を特徴付けるために使用される実験的パラメータは、親水性−親油性平衡（「ＨＬＢ」値）である。より低いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親油性または疎水性であり、油中での溶解度がより高いが、より高いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親水性であり、水溶液中での溶解度がより高い。親水性界面活性剤は、一般に、約１０を超えるＨＬＢ値を有する化合物、ならびにＨＬＢ尺度が一般に適用できない陰イオン性、陽イオン性、または双性化合物であると見なされる。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業的、薬学的及び、化粧用乳剤の製剤化を可能にするために一般に使用される大まかな指針であるにすぎない。
親水性界面活性剤は、イオン性または非イオン性のいずれであってもよい。好適なイオン性界面活性剤には、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチン及び水素化レシチン；リゾレシチン及び水素化リゾレシチン；リン脂質及びその誘導体；リゾリン脂質及びその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；硫酸アルキルの塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルアクチレート（ａｃｙｌａｃｔｙｌａｔｅ）；モノ及びジグリセリドのモノ及びジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ及びジグリセリド；モノ及びジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
前述の群の中で、イオン性界面活性剤には、例として、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質及びその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；硫酸アルキルの塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルアクチレート；モノ及びジグリセリドのモノ及びジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ及びジグリセリド；モノ及びジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が含まれる。
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチル酸（ｌａｃｔｙｌｉｃ）エステル、ステアロイル−２−ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン（ｃｈｏｌｙｌｓａｒｃｏｓｉｎｅ）、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、リシノール酸塩、リノール酸塩、リノレン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル硫酸塩、テラセシル（ｔｅｒａｃｅｃｙｌ）硫酸塩、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ならびにそれらの塩及び混合物のイオン化形態であってよい。
親水性非イオン性界面活性剤には、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリエチレングリコールアルキルエーテル等のポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフェノール等のポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル及びポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル等のポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル等のポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、及びステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体及び類似体；ポリオキシエチル化ビタミン及びその誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；及びそれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ならびにポリオールと、トリグリセリド、植物油、及び水素化植物油からなる群の少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換生成物が含まれてもよいが、これらに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリトリトール、またはサッカリドであってもよい。
他の親水性非イオン性界面活性剤には、限定なしに、ラウリン酸ＰＥＧ−１０、ラウリン酸ＰＥＧ−１２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０、ラウリン酸ＰＥＧ−３２、ジラウリン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−１２、オレイン酸ＰＥＧ−１５、オレイン酸ＰＥＧ−２０、ジオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−２００、オレイン酸ＰＥＧ−４００、ステアリン酸ＰＥＧ−１５、ジステアリン酸ＰＥＧ−３２、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ジラウリン酸ＰＥＧ−２０、トリオレイン酸ＰＥＧ−２５グリセリル、ジオレイン酸ＰＥＧ−３２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−４０グリセリル、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−６グリセリド、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−８グリセリド、ポリグリセリル−１０ラウリン酸、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５植物ステロール、ＰＥＧ−３０大豆ステロール、トリオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−４０ソルビタン、ラウリル酸ＰＥＧ−８０ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリールエーテル、コハク酸トコフェリルＰＥＧ−１００、ＰＥＧ−２４コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル−１０、Ｔｗｅｅｎ ４０、Ｔｗｅｅｎ ６０、モノステアリン酸スクロース、モノラウリル酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノールシリーズ、及びポロキサマーが含まれる。
好適な親油性界面活性剤には、例にすぎないが、脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロール及びステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロール及びステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノ及びジグリセリドの乳酸誘導体；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、及びステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；ならびにそれらの混合物が含まれる。この群の中で、好ましい親油性界面活性剤には、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びそれらの混合物が含まれるか、またはそれはポリオールと、植物油、水素化植物油、及びトリグリセリドからなる群の少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物である。
一実施形態では、組成物は、本発明の化合物の良好な可溶性及び／または溶解性を確実にして、本発明の化合物の沈殿を最小限するための可溶化剤を含んでもよい。これは特に、非経口使用のための組成物、例えば、注射用組成物にとって重要であり得る。可溶化剤はまた、親水性薬物及び／もしくは界面活性剤等の他の構成成分の可溶性を増加させるために、または組成物を安定なもしくは均質な溶液または分散液として維持するために添加されてもよい。
好適な可溶化剤の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、及びそれらの異性体等のアルコール及びポリオール、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び他のセルロース誘導体、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体；テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメトキシＰＥＧ等の約２００〜約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル；アミドならびに２−ピロリドン、２−ピペリドン、ε−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、及びポリビニルピロリドン等の他の窒素含有化合物；プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、一酢酸プロピレングリコール、二酢酸プロピレングリコール、ε−カプロラクトン及びその異性体、δ−バレロラクトン及びその異性体、β−ブチロラクトン及びその異性体等のエステル；ならびにジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び水等の当該技術分野で既知の他の可溶化剤。
可溶化剤の混合物がまた使用されてもよい。例としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００−１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、及びジメチルイソソルビドが挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい可溶化剤には、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリコフロール、及びプロピレングリコールが含まれる。
含まれ得る可溶化剤の量は、特に限定されない。所与の可溶化剤の量は、生物学的に許容される量に限定され得、それは当業者によって容易に決定され得る。幾つかの状況では、はるかに過剰の生物学的に許容される量の可溶化剤を含めて、例えば、薬物の濃度を最大限にし、組成物を対象に提供する前に、蒸留または蒸発等の従来の技法を使用して過剰の可溶化剤を除去することが有利であり得る。故に、存在する場合、可溶化剤は、薬物と他の賦形剤を合わせた重量に基づき、１０重量％、２５重量％、５０重量％、１００重量％、または最大約２００重量％の重量比であり得る。所望される場合、５％、２％、１％、または更にそれ未満等の非常に少量の可溶化剤もまた使用され得る。典型的には、可溶化剤は、約１％〜約１００％の量で、より典型的には約５重量％〜約２５重量％で存在し得る。
組成物は、１つ以上の薬学的に許容される添加剤及び賦形剤を更に含むことができる。かかる添加剤及び賦形剤には、限定なしに、脱粘着剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒ）、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、酸化防止剤、防腐剤、キレート剤、粘度調節剤、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、香味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤、及びそれらの混合物が含まれる。
加えて、酸または塩基が、プロセスを促進するため、安定性を増大させるため、または他の理由で、組成物に組み込まれてもよい。薬学的に許容される塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト（ｈｙｄｒｏｃａｌｃｉｔｅ）、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）等が挙げられる。また、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｓｕｌｆｏｎｉｃ）酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等の薬学的に許容される酸の塩である塩基も好適である。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、及びリン酸二水素ナトリウム等の多塩基酸の塩を使用することもできる。塩基が塩である場合、陽イオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属等の任意の好都合な薬学的に許容される陽イオンであり得る。例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、及びアンモニウムが挙げられてもよいが、これらに限定されない。
好適な酸は、薬学的に許容される有機または無機酸である。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等が挙げられる。好適な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等が挙げられる。
注射用薬学的組成物。幾つかの実施形態では、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物及び注射に好適な薬学的賦形剤を含有する、注射用薬学的組成物を提供する。例えば、少なくとも１つのＰＩ３Ｋα阻害剤及びｍＴｏｒ阻害剤を含む、注射用薬学的組成物が提供される。また、ＰＩ３Ｋα阻害剤を含む薬学的組成物、及びｍＴｏｒ阻害剤を含む薬学的組成物も提供され、そのＰＩ３Ｋα阻害剤は、別個にまたはｍＴｏｒ阻害剤と一緒に投与される。ＰＩ３Ｋα阻害剤及びｍＴｏｒ阻害剤は、別個に製剤化されてもよく、第３の治療剤を更に含んでもよい。組成物中の構成成分及び薬剤の量は、本明細書に記載される通りである。
本発明の新規の組成物が、注射による投与のために組み込まれ得る形態は、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、及び同様の薬学的ビヒクルを用いる、水性もしくは油性懸濁液または乳剤が含まれる。
食塩水中水溶液もまた、注射に慣習的に使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等（及びそれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、及び植物油がまた用いられてもよい。適切な流動性は、例えば、分散剤の場合には要求される粒径の維持のために、レシチン等のコーティングの使用によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらすことができる。
滅菌注射液は、必要に応じて、要求される量の本発明の化合物を、上に列挙された種々の他の成分と共に適切な溶媒に組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散剤は、種々の滅菌活性成分を、塩基性分散溶媒及び上に列挙されたものからの要求される他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合、ある種の望ましい調製方法は、活性成分に加えて、事前に滅菌濾過されたその溶液からの任意の追加的な所望の成分の粉末をもたらす、真空乾燥及び凍結乾燥技法である。
局所（例えば、経皮）送達のための薬学的組成物。幾つかの実施形態では、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物及び経皮送達に好適な薬学的賦形剤を含有する、経皮送達のための薬学的組成物を提供する。例えば、少なくとも１つのＰＩ３Ｋα阻害剤及びｍＴｏｒ阻害剤を含む、局所送達用薬学的組成物が提供される。また、ＰＩ３Ｋα阻害剤を含む局所送達用薬学的組成物、及びｍＴｏｒ阻害剤を含む局所送達用薬学的組成物も提供され、そのＰＩ３Ｋα阻害剤は、別個にまたはｍＴｏｒ阻害剤と一緒に投与される。ＰＩ３Ｋα阻害剤及びｍＴｏｒ阻害剤は、別個に製剤化されてもよく、第３の治療剤を更に含んでもよい。
本発明の組成物は、ゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、発泡体、粉末、スラリー、軟膏、溶液、油、ペースト、坐剤、スプレー、乳剤、食塩水溶液、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）系溶液等の、局所（ｌｏｃａｌ）または局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与に好適な固体、半固体、または液体形態の調製物へと製剤化することができる。一般に、高密度の担体は、領域を活性成分に長時間曝露することが可能である。対照的に、溶液製剤は、活性成分を選定領域により即時的に曝露し得る。
薬学的組成物は、好適な固体またはゲル相担体または賦形剤も含み得、それは皮膚の角質層透過性障壁を通る治療分子の増加した浸透を可能にするか、またはその送達を補助する化合物である。局所製剤技術分野の専門家に既知のこれらの浸透増大分子の多くが存在する。かかる担体及び賦形剤の例としては、湿潤剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピル及びラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、モノラウリン酸グリセロール、スルホキシド、テルペン（例えば、メンソール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコール等のポリマーが挙げられる。
本発明の方法において使用するための別の例示の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。かかる経皮パッチを使用して、別の薬剤と共にまたはそれを伴わずに、制御された量の本発明の阻害剤の連続的または非連続的注入を提供し得る。
医薬品の送達のための経皮パッチの構造及び使用は、当該技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、第４，９９２，４４５号、及び第５，００１，１３９号を参照されたい。かかるパッチは、医薬品の連続的送達、パルス型送達、または要求に応じた送達用に構成されてもよい。
吸入用薬学的組成物。吸入または吹送用組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、ならびに粉末が含まれる。液体または固体組成物は、上述の好適な薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。好ましくは、組成物は、局所または全身効果のために、経口または経鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の、組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧されてもよい。噴霧される溶液は、噴霧デバイスから直接吸入されてもよく、または噴霧デバイスは、顔用マスクのテントまたは間欠的陽圧呼吸機器に取付けられてもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、好ましくは経口または経鼻的に、製剤を適切な様態で送達するデバイスから投与されてもよい。例えば、少なくとも１つのＰＩ３Ｋα阻害剤及びｍＴｏｒ阻害剤を含む、局所送達用薬学的組成物が提供される。また、ＰＩ３Ｋα阻害剤を含む局所送達用薬学的組成物、及びｍＴｏｒ阻害剤を含む局所送達用薬学的組成物も提供され、そのＰＩ３Ｋα阻害剤は、別個にまたはｍＴｏｒ阻害剤と一緒に投与される。ＰＩ３Ｋα阻害剤及びｍＴｏｒ阻害剤を含む組成物は、別個に製剤化されてもよく、第３の治療剤を更に含んでもよい。
他の薬学的組成物。薬学的組成物は、本明細書に記載される組成物、及び舌下、頬側、直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外、または髄腔内投与に好適な１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からも調製され得る。かかる薬学的組成物のための調製は、当該技術分野で周知である。例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ，Ｊａｍｅｓ Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｇ，ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄａｔａ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００２、Ｐｒａｔｔ及びＴａｙｌｏｒ，ｅｄｓ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０、Ｋａｔｚｕｎｇ，ｅｄ．，Ｂａｓｉｃ及びＣｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００３７ｙｂｇ、Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００１、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ．，２０００、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔｈｉｒｔｙ−第２のＥｄｉｔｉｏｎ （Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）を参照されたく、それらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の各化合物または薬学的組成物の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にする任意の方法によって達成することができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内、または注入を含む）、局所（例えば、経皮適用）、直腸投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介した、または吸入を通じるものが含まれる。化合物は、脂肪内にまたは髄腔内に投与することもできる。
投与される各化合物の量は、治療される哺乳動物、障害または病態の重症度、投与速度、化合物の動態、及び処方医師の裁量に依存するであろう。しかしながら、有効な投薬は、単回または分割用量で、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。７０ｋｇのヒトに対しては、この量は、約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日になろう。幾つかの実例では、前述の範囲の下限を下回る投薬量レベルで十分であり得る一方で、他の実例では、更なる多用量が、例えば１日を通して投与するためにかかる多用量を複数の少用量に分割することによって、いずれの有害な副作用を引き起こすことなく用いられ得る。
幾つかの実施形態では、本発明の阻害剤は、単回用量で投与される。典型的には、かかる投与は、薬剤を迅速に導入するために注射によって、例えば、静脈内注射によって行われるであろう。しかしながら、他の経路が適宜使用されてもよい。本発明の阻害剤の単回用量は、急性病態の治療のために使用することもできる。
幾つかの実施形態では、本発明の阻害剤は、複数回用量で投与される。投薬は、１日当たり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回より多くてもよい。投薬は、１カ月１回、２週間に１回、週１回、または１日おきに１回であってもよい。別の実施形態では、本発明の阻害剤及び別の薬剤は、１日当たり約１回〜１日当たり約６回、一緒に投与される。別の実施形態では、本発明の阻害剤及び薬剤の投与は、約７日未満継続する。更に別の実施形態では、投与は、約６日、１０日、１４日、２８日、２カ月、６カ月、または１年を超えて継続する。幾つかの実例では、連続投薬は、必要な限り達成及び維持される。
本発明の薬剤の投与は、必要な限り継続されてもよい。幾つかの実施形態では、本発明の薬剤は、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日を超えて投与される。幾つかの実施形態では、本発明の薬剤は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日未満投与される。幾つかの実施形態では、本発明の薬剤は、例えば、慢性効果のある治療のために、継続的に慢性的に投与される。
本発明の有効量の阻害剤は、単回または複数回のいずれかの用量で、直腸、頬側、鼻腔内、及び経皮経路を含む、同様の実用性を有する薬剤の許容される投与様式のいずれかによって、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経口で、筋肉内に、皮下に、経口で、局所的に、または吸入剤として投与されてもよい。
本発明の組成物は、例えば、ステント等の浸漬もしくはコーティングされたデバイス、あるいは動脈挿入型円筒ポリマーを介して投与されてもよい。かかる投与方法は、例えば、バルーン血管形成術等の術後の再狭窄の予防または寛解を補助し得る。理論に拘束されるものではないが、本発明の化合物は、再狭窄に寄与する動脈壁内の平滑筋細胞の遊走及び増殖を遅延させるかまたは阻害し得る。本発明の化合物は、例えばステントの支柱（ｓｔｒｕｔ）から、ステントグラフトから、グラフトから、またはステントのカバーもしくは外筒からの局所送達によって投与されてもよい。幾つかの実施形態では、本発明の阻害剤は、マトリックスと混和される。かかるマトリックスは、ポリマーマトリックスであってもよく、化合物をステントに結合させる役目を果たしてもよい。かかる使用に好適なポリマーマトリックスには、例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖類、ポリホスファゼン、ポリ（エーテル−エステル）コポリマー（例えば、ＰＥＯ−ＰＬＬＡ）等のラクトン系ポリエステルまたはコポリエステル；ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレン−酢酸ビニル）、アクリレート系ポリマーまたはコポリマー（例えば、ポリヒドロキシエチルメチルメタクリレート、ポリビニルピロリドン）、ポリテトラフルオロエチレン等のフッ素化ポリマー、及びセルロースエステルが含まれる。好適なマトリックスは、非分解性であってもよく、または経時的に分解して、化合物（単数または複数）を放出してもよい。本発明の化合物は、浸漬／スピンコーティング、スプレーコーティング、浸漬コーティング、及び／または刷毛塗り等の種々の方法によって、ステントの表面に適用されてもよい。化合物は、溶媒中に適用されてもよく、その溶媒を蒸発させることによって、化合物の層をステント上に形成してもよい。あるいは、化合物は、ステントまたはグラフトの本体内に、例えば、マイクロチャネルまたは細孔内に位置してもよい。埋め込まれるとき、化合物は、ステントの本体から拡散して動脈壁に接触する。かかるステントは、かかる細孔またはマイクロチャネルを含有するように製造されたステントを、好適な溶媒中の本発明の化合物の溶液に浸漬し、続いて溶媒を蒸発させることによって調製されてもよい。ステントの表面上の過剰薬物は、追加的な簡便な溶媒洗浄を介して除去されてもよい。生体内で分解し、本発明の化合物の放出をもたらす、共有結合のリンカーが使用されてもよい。かかる目的のために、エステル、アミド、または無水結合等の、任意の生体不安定性（ｂｉｏ−ｌａｂｉｌｅ）結合が使用されてもよい。本発明の化合物は追加的に、血管形成術中に使用されるバルーンから経脈管的に投与されてもよい。本発明の製剤の心膜または外膜（ａｄｖｅｎｔｉａｌ）適用を介する化合物の血管外投与もまた、再狭窄を減少させるために行われてもよい。
記載される通りに使用され得る多様なステントデバイスが、例えば、次の参考文献に開示され、それらの全ては参照により本明細書に組み込まれる：米国特許第５４５１２３３号、米国特許第５０４０５４８号、米国特許第５０６１２７３号、米国特許第５４９６３４６号、米国特許第５２９２３３１号、米国特許第５６７４２７８号、米国特許第３６５７７４４号、米国特許第４７３９７６２号、米国特許第５１９５９８４号、米国特許第５２９２３３１号、米国特許第５６７４２７８号、米国特許第５８７９３８２号、米国特許第６３４４０５３号。
本発明の化合物は、複数投薬量で投与されてもよい。化合物の薬物動態の対象間変動に起因して、最適な治療のために投薬レジメンの個別化が必要であることは、当該技術分野で既知である。本発明の阻害剤のための投薬は、本開示に照らして通例の実験によって見出され得る。
主題の薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液として経口投与に好適な、滅菌溶液、懸濁液、もしくは乳剤として非経口注射に好適な、軟膏もしくはクリームとして局所投与に好適な、または坐剤として直腸投与に好適な形態であってもよい。薬学的組成物は、正確な投薬量の単回投与に好適な単位剤形であってよい。薬学的組成物は、従来の薬学的担体または賦形剤及び活性成分としての本発明による阻害剤を含むであろう。加えて、それは、他の薬用品または医薬品、担体、アジュバント等を含んでもよい。
例示の非経口投与形態には、滅菌水溶液、例えば、プロピレングリコールまたはデキストロース水溶液中の、活性化合物の溶液または懸濁液が含まれる。かかる剤形は、所望される場合、好適に緩衝することができる。
本発明は、キットも提供する。キットは、好適なパッケージ中の本明細書に記載される本発明の阻害剤または化合物、及び使用のための説明書、臨床研究の考察、副作用の一覧等を含み得る書面の資料を含む。かかるキットは、科学的参考文献、パッケージ添付文書類、臨床試験の結果、及び／またはこれらの要約等の情報も含んでもよく、それらは、組成物の活性及び／もしくは利点を示すかもしくは確立し、かつ／または投薬、投与、副作用、薬物相互作用、もしくは医療供給者にとって有用な他の情報を記載する。かかる情報は、種々の研究、例えば、生体内モデルに関係する実験動物を使用する研究、及びヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づいてもよい。キットは、別の薬剤を更に含有してもよい。幾つかの実施形態では、本発明の化合物及び薬剤は、キット内の別個の容器中に別個の組成物として提供される。幾つかの実施形態では、本発明の化合物及び薬剤は、キット内の１つの容器中の単一組成物として提供される。好適なパッケージ及び使用のための追加品（例えば、液体調製物のための計量カップ、空気への曝露を最小限にするためのホイルラッピング等）は、当該技術分野で既知であり、キットに含まれてもよい。本明細書に記載されるキットは、医師、看護師、薬剤師、薬局等を含む医療供給者に、提供、市販、及び／または販促することができる。キットはまた、幾つかの実施形態では、消費者に直接販売されてもよい。
幾つかの実施形態では、対象は、癌、または前癌病態もしくは病変のための治療を必要とするヒトであり、その癌は、好ましくはＮＳＣＬ、***、結腸、または膵臓癌である。本発明の方法に従って、本発明の併用治療、または治療剤の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体で治療され得る対象には、例えば、乾癬；再狭窄；アテローム性動脈硬化症；ＢＰＨ；乳腺の管組織の腺管癌、髄様癌、膠様癌、管状癌、及び炎症性乳癌等の乳癌；卵巣の腺癌及び卵巣から腹腔に転移した腺癌等の上皮卵巣腫瘍を含む卵巣癌；子宮癌；扁平上皮細胞癌及び腺癌を含む頸部上皮における腺癌等の子宮頸癌；次のもの、すなわち腺癌または骨に転移した腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｉｎｏｍａ）から選択される前立腺癌等の前立腺癌：膵臓管組織の類上皮（ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｄ）癌及び膵臓管の腺癌等の膵臓癌；膀胱の移行上皮癌、尿路上皮癌（移行上皮癌）、膀胱の内側を覆う尿路上皮細胞の腫瘍、扁平上皮細胞癌、腺癌、及び小細胞癌等の膀胱癌；急性骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、脊髄形成異常症、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）等の白血病；骨癌；扁平上皮細胞癌、腺癌、及び未分化大細胞癌に分割される非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ならびに小細胞肺癌等の肺癌；基底細胞癌、黒色腫、扁平上皮細胞癌、及び時に扁平上皮細胞癌に進展する皮膚病態である日光角化症等の皮膚癌；目網膜芽細胞；皮膚または眼内（目）黒色腫；原発性肝臓癌（肝臓で始まる癌）；腎臓癌；乳頭状、濾胞性、髄質性、及び未分化等の甲状腺癌；びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞免疫芽細胞リンパ腫、及び小型非切れ込み核細胞性リンパ腫等のＡＩＤＳ関連リンパ腫；カポジ肉腫；Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、及び肝細胞癌を含むウイルス誘発性癌；ヒトリンパ球好性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）及び成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；ならびにヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）及び子宮頸癌；神経膠腫（星状細胞腫、未分化星状細胞腫、または多形神経膠芽腫）、乏突起神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、シュワン腫、及び髄芽腫を含む、原発性脳腫瘍等の中枢神経系癌（ＣＮＳ）；聴神経腫瘍、ならびに神経線維腫及びシュワン腫を含む悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、悪性線維性組織球腫（ｆｉｂｒｏｕｓ ｃｙｔｏｍａ）、悪性線維性組織球腫（ｆｉｂｒｏｕｓ ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｍａ）、悪性髄膜腫、悪性中皮腫、ならびに悪性ミューラー管混合腫瘍等の末梢神経系（ＰＮＳ）癌；下咽頭癌、喉頭癌、上咽頭癌、及び口腔咽頭癌等の口腔及び口腔咽頭癌；リンパ腫、胃の間質腫瘍、及びカルチノイド腫瘍等の胃癌；精上皮腫及び非精上皮腫を含む胚細胞性腫瘍（ＧＣＴ）、ならびにライディッヒ細胞腫及びセルトリ細胞腫を含む性腺間質腫瘍等の、精巣癌；胸腺腫、胸腺癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫カルチノイド、またはカルチノイド腫瘍等の胸腺癌；直腸癌；ならびに結腸癌を有すると診断された対象が含まれる。
本発明は、哺乳動物に、本発明の治療上有効量の併用治療を施すことを含む、該哺乳動物における糖尿病を治療する方法にも関する。
加えて、本明細書に記載される化合物は、座瘡を治療するために使用されてもよい。
加えて、本明細書に記載される併用治療は、アテローム性動脈硬化症を含む動脈硬化症の治療のために使用されてもよい。動脈硬化症は、中動脈または大動脈の任意の硬化を説明する一般的用語である。アテローム性動脈硬化症は、具体的には粥状斑に起因する、動脈の硬化である。
更に、本明細書に記載される併用治療は、糸球体腎炎の治療のために使用されてもよい。糸球体腎炎は、糸球体の炎症を特徴とする、原発性または続発性自己免疫腎疾患である。それは無症候性の場合も、または血尿症及び／もしくはタンパク尿症を呈する場合もある。多くの認識されている型があり、急性、亜急性、または慢性糸球体腎炎に分割される。原因は、感染性（細菌、ウイルス、または寄生性病原体）、自己免疫性、または腫瘍随伴性である。
更に、本明細書に記載される併用治療は、滑液包炎、狼瘡、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、炎症性腸疾患、エリテマトーデス、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オード甲状腺炎、変形性関節症（ｏｓｔｈｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、網膜ブドウ膜炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、外陰部痛、虫垂炎、動脈炎、関節炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、肝炎、汗腺炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎、または外陰炎の治療のために使用されてもよい。
本発明は、哺乳動物に、本発明の治療上有効量の併用治療を施すことを含む、該哺乳動物における心血管疾患を治療する方法にも関する。心血管病態の例としては、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管閉塞、頸動脈閉塞性疾患、または虚血性病態が挙げられるが、これらに限定されない。
別の態様では、本発明は、白血球の機能を撹乱するまたは破骨細胞の機能を撹乱する方法を提供する。本方法は、白血球または破骨細胞を、機能を撹乱する量の本発明の併用治療と接触させることを含む。
本発明の別の態様では、対象の眼に主題の併用治療のうちの１つ以上を適用することによって眼疾患を治療するための方法が提供される。更に、点眼剤、眼内注射、硝子体内注射を介して局所的に、または薬物溶出デバイス、マイクロカプセル、埋込体、もしくはマイクロ流体デバイスの使用を通じて、本発明の併用治療を施すための方法が提供される。幾つかの実例では、本発明の併用治療は、界面膜によって取り囲まれた油性コアを有するコロイド粒子を用いる油性及び水性乳剤等の、化合物の眼球内浸透度を増加させる担体または賦形剤と共に施される。
幾つかの実例では、コロイド粒子は、ポロキサマー、チロキサポール、ポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステル、またはステアリン酸ポリオキシル等の少なくとも１つの陽イオン性薬剤及び少なくとも１つの非イオン性界面活性剤を含む。幾つかの実例では、陽イオン性薬剤は、アルキルアミン、三級アルキルアミン、四級アンモニウム化合物、陽イオン性脂質、アミノアルコール、ビグアニジン塩、陽イオン性化合物、またはそれらの混合物である。幾つかの実例では、陽イオン性薬剤は、クロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアニジン、フェンホルミン、アルキルビグアニジン、またはそれらの混合物等のビグアニジン塩である。幾つかの実例では、四級アンモニウム化合物は、ベンザルコニウムハロゲン化物、ラウラコニウムハロゲン化物、セトリミド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、テトラデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、ドデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、セトリモニウムハロゲン化物、ベンゼトニウムハロゲン化物、ベヘンアルコニウム（ｂｅｈｅｎａｌｋｏｎｉｕｍ）ハロゲン化物、セタルコニウムハロゲン化物、セテチルジモニウム（ｃｅｔｅｔｈｙｌｄｉｍｏｎｉｕｍ）ハロゲン化物、セチルピリジニウムハロゲン化物、ベンゾドデシニウムハロゲン化物、クロラリルメテンアミン（ｃｈｌｏｒａｌｌｙｌ ｍｅｔｈｅｎａｍｉｎｅ）ハロゲン化物、ミリスチルアルコニウム（ｒｎｙｒｉｓｔｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ）ハロゲン化物、ステアラルコニウムハロゲン化物、またはそれらの２つ以上の混合物である。幾つかの実例では、陽イオン性薬剤は、ベンザルコニウムクロリド、ラウラコニウムクロリド、ベンゾドデシニウムブロミド、ベンゼテニウム（ｂｅｎｚｅｔｈｅｎｉｕｍ）クロリド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、またはそれらの２つ以上の混合物である。幾つかの実例では、油相は、鉱油及び軽油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、ヤシ油；水素化綿実油、水素化パーム油、水素化ヒマシ油、または水素化大豆油を含む水素化油；ポルオキシル（ｐｏｌｕｏｘｙｌ）−４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル−６０水素化ヒマシ油、またはポリオキシル−１００水素化ヒマシ油を含むポリオキシエチレン水素化ヒマシ油誘導体である。
本発明は、キナーゼを、ＰＩ３Ｋα阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤を含む有効量の組成物と接触させることによって、ＰＩ３Ｋ及び／またはｍＴＯＲキナーゼ活性を調節する方法を更に提供する。調節は、キナーゼ活性を阻害することまたは活性化することであり得る。幾つかの実施形態では、本発明は、キナーゼを、ＰＩ３Ｋα阻害剤及びｍＴｏｒ阻害剤を含む有効量の組成物と接触させることによって、キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、対象となるキナーゼを発現する細胞、組織、臓器に接触することによって、キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、対象に、ＰＩ３Ｋα阻害剤及びｍＴｏｒ阻害剤を含む有効量の組成物を投与することによって、齧歯動物及び哺乳動物（例えば、ヒト）を含むが、これらに限定されない対象における、キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、阻害の百分率は、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を超える。
更なる併用療法
本発明は、ＰＩ３Ｋα阻害剤及びｍＴｏｒ阻害剤に加えて、他の経路、または同一の経路の他の構成要素、または更に重複した一連の標的酵素を調節することが知られている薬剤、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体が使用される、更なる併用療法のための方法も提供する。一態様では、かかる療法は、所望される場合、相乗的または相加的治療効果を提供するために、ＰＩ３Ｋα阻害剤及びｍＴｏｒ阻害剤を含む組成物と、化学療法剤、治療抗体、及び放射線治療とを組み合わせることを含むが、これらに限定されない。
自己免疫疾患の治療の場合、主題の化合物または薬学的組成物を、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、及びＲｅｂｉｆ（登録商標）を含むが、これらに限定されない一般的な処方薬と併用することができる。呼吸器疾患の治療の場合、主題の化合物または薬学的組成物を、Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、及びＳｐｉｒｉｖａ（登録商標）を含むが、これらに限定されない一般的な処方薬と組み合わせて投与することができる。
本発明の化合物は、脳脊髄炎、喘息、及び本明細書に記載される他の疾患等の炎症性病態の症状を軽減するように作用する他の薬剤と併せて製剤化または投与されてもよい。これらの薬剤には、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ナブメトン、トルメチン等が含まれる。コルチコステロイドは、炎症を低減し、免疫系の活性を抑制するために使用される。この種の最も一般的な処方薬は、プレドニゾンである。クロロキン（Ａｒａｌｅｎ）またはヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）もまた、狼瘡を有する幾つかの個体に非常に有用であり得る。それらは、狼瘡の皮膚及び関節症状に対して最もよく処方される。アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）及びシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）は、炎症を抑制し、免疫系を抑制する傾向がある。他の薬剤、例えばメトトレキサート及びシクロスポリンは、狼瘡の症状を制御するために使用される。抗凝固剤は、血液が急速に凝固するのを予防するために用いられる。それらは、血小板が粘着するのを予防する非常に低用量のアスピリンから、ヘパリン／クマディンにわたる。
別の一態様では、本発明は、ある量の抗癌剤（例えば、化学療法剤）と組み合わせた、ある量の本発明の阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を含む、哺乳動物における異常な細胞成長を阻害するための方法及び薬学的組成物にも関する。多くの化学療法薬が、現在、当該技術分野で既知であり、本発明の化合物と併用することができる。
幾つかの実施形態では、化学療法剤は、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、及び抗アンドロゲン薬からなる群から選択される。非限定的例としては、化学療法剤、細胞傷害性薬物、ならびにグリベック（イマチニブメシル酸塩）、ベルケード（ボルテゾミブ）、カソデックス（ビカルタミド）、イレッサ（ゲフィチニブ）、及びアドリアマイシン等の非ペプチド小分子、ならびに多くの化学療法剤が挙げられる。化学療法剤の非限定的例としては、チオテパ及びシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））等のアルキル化剤；ブスルファン、イムプロスルファン、及びピポスルファン等のスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミン及びメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード類；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン等のニトロソ尿素類；オキサザフォスフォリン類；窒素マスタード類；トリアゼン類；アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、カソデックス（商標）、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンを含む、アントラサイクリン類、アクチノマイシン類、及びブレオマイシン類等の抗生物質；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート等の葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎物質（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）；フロリン酸等の葉酸補充物質；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ．Ｒ（商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えば、パクリタキセル（タキソール（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）及びドセタキセル（タキソテール（商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ）；レチノイン酸；エスペラマイシン類；カペシタビン；ゲムシタビン、ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が挙げられる。また、好適な化学療法細胞調節剤として、例えばタモキシフェン（ノルバデックス（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ １１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（フェアストン）を含む抗エストロゲン薬；ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン等の抗アンドロゲン薬；クロランブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチン等の白金または白金類似体；パクリタキセル及びドセタキセルを含むジテルペノイド類、またはビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビンデシン、及びビノレフビンを含むビンカアルカロイド類等の微小管阻害薬；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセロダ；イバンドロネート；カンプトテシン類（例えば、カンプトテシン−１１）、トポテカン、イリノテカン、及びエピポドフィロトキシンを含むトポイソメラーゼＩ及びＩＩ阻害剤；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；エポチロンＡまたはＢ；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；ヒストンデアセチラーゼ阻害薬；細胞分化プロセスを誘導する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的化／低減する化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物；抗アンドロゲン薬；ビスホスホネート；生体応答修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液系腫瘍の治療に使用される化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製の１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０等のＨｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製のＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製のペンタミジン／クロルプロマジン等のキネシンスピンドルタンパク質阻害剤；Ａｒｒａｙ ＰｉｏＰｈａｒｍａ製のＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製のＡＺＤ６２４４、Ｐｆｉｚｅｒ製のＰＤ１８１４６１もしくはＰＤ０３２５９０１等のＭＥＫ阻害剤、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、抗増殖性抗体、あるいは他の化学療法化合物等の、腫瘍へのホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤も含まれる。所望される場合、本発明の化合物または薬学的組成物は、ハーセプチン（登録商標）、アバスチン（登録商標）、アービタックス（登録商標）、リツキサン（登録商標）、タキソール（登録商標）、アリミデックス（登録商標）、タキソテール（登録商標）、及びベルケード（登録商標）等の一般的に処方される抗癌薬と併用することができる。本発明の化合物と併用され得る化合物についての更なる情報は、下に提供される。
プロテアソーム阻害剤には、プロテアソームの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物が含まれる。プロテアソームの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物には、例えば、ボルテゾミド（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｄ）（ベルケード（商標））及びＭＬＮ３４１が含まれる。マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤（「ＭＭＰ「阻害剤）には、コラーゲンペプチド模倣体及び非ペプチド模倣体、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣体阻害剤バチマスタット、及びその経口で生物学的に利用可能な類似体マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ ６８３５５１）ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ １２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０Ｂ、またはＡＡＪ９９６が含まれるが、これらに限定されない。血液系腫瘍の治療において使用される化合物には、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフランシルシトシン（ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ−ｃ）、及びビスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）；ならびにＡＬＫ阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、減少させる、または阻害する化合物が含まれるが、これらに限定されない。ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物は特に、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質、または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８、及びＭＬＮ５１８である。
Ｈｓｐ９０阻害剤には、Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製の１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０；テモゾ−ロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製のＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製のペンタミジン／クロルプロマジン等のキネシンスピンドルタンパク質阻害剤；Ａｒｒａｙ ＰｉｏＰｈａｒｍａ製のＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製のＡＺＤ６２４４、Ｐｆｉｚｅｒ製のＰＤ１８１４６１等のＭＥＫ阻害剤、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、抗増殖性抗体、または他の化学療法化合物等の化合物が含まれる。
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（または「ＨＤＡＣ阻害剤」）には、ヒストンデアセチラーゼを阻害する、及び抗増殖性活性を持つ化合物が含まれる。これには、国際公開第０２／２２５７７号に開示される化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。それは更に、特にスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）を含む。
本発明の化合物と併用するためのビスホスホネートには、エチドロン（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、及びゾレドロン酸が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、タンパク質または脂質キナーゼ活性、タンパク質または脂質ホスファターゼ活性、または更なる抗血管新生化合物を標的化または低減する化合物と併用されてもよい。かかる化合物には、タンパク質チロシンキナーゼ及び／もしくはセリン及び／もしくはスレオニンキナーゼ阻害剤、または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物等の、血小板由来成長因子−受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、及びＧＦＢ−１ １１；線維芽細胞成長因子−受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物；ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物等の、インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、特に、国際公開第０２／０９２５９９号に開示される化合物等もしくはＯＳＩ９０６等の、ＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＣＰ−７５１８７１、Ｒ１５０７、ＡＶＥ１６４２、ＩＭＣ−Ａ１２、ＡＭＧ４７９、ＭＫ−０６４６、ＳＣＨ７１７４５４、もしくはその成長因子等の、ＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞外ドメインを標的とする抗体；Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減、もしくは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ＡｘＩ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物；Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物；Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物等の、Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ−（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｃ−Ａｂｌファミリーメンバー及びそれらの遺伝子融合産物の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物等の、ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ−ＡｂＩキナーゼ）及び変異体の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ ６８０４１０；ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製のＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）；タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のメンバー、及びセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔのメンバー、Ｒａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、及び／またはサイクリン−依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、ならびに特に米国特許第５，０９３，３３０号に開示されるスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンが含まれるが、これらに限定されず、更なる化合物の例としては、例えば、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモフォシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ３１８２２０及びＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；国際公開第００／０９４９５号に開示される化合物等のイソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）；イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣ）またはチルホスチンを含むタンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物等の、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物が挙げられる。チルホスチンは、好ましくは低分子量（Ｍｒ＜１５００）化合物、またはその薬学的に許容される塩、特にベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリルもしくは二基質キノリンクラスクラスの化合物から選択される化合物、更には特にチルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７、及びアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）からなる群から選択される任意の化合物である。
本発明の化合物はまた、上皮細胞成長因子受容体ファミリーの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物等の、受容体チロシンキナーゼの上皮細胞成長因子ファミリー（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ホモまたはヘテロ二量体として）及びそれらの変異体の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、特に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、及びＥｒｂＢ４を阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質、もしくは抗体であり、特に、例えば、実施例３９の化合物等の国際公開第９７／０２２６６号に、あるいは欧州特許第０ ５６４ ４０９号、国際公開第９９／０３８５４号、欧州特許第０５２０７２２号、欧州特許第０ ５６６ ２２６号、欧州特許第０ ７８７ ７２２号、欧州特許第０ ８３７ ０６３号、米国特許第５，７４７，４９８号、国際公開第９８／１０７６７号、国際公開第９７／３００３４号、国際公開第９７／４９６８８号、国際公開第９７／３８９８３号、及び特に国際公開第９６／３０３４７号（例えば、ＣＰ３５８７７４として知られる化合物）、国際公開第９６／３３９８０号（例えば、化合物ＺＤ１８３９）、及び国際公開第９５／０３２８３号（例えば、化合物ＺＭ１０５１８０）に一般的及び具体的に開示される化合物、タンパク質、またはモノクローナル抗体；例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標））、セツキシマブ（アービタックス（商標））、イレッサ、タルセバ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１ １、Ｅ６．３、またはＥ７．６．３、及び国際公開第０３／０１３５４１号に開示される７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体；ならびにｃ−Ｍｅｔの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物等の、ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、特にｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、あるいはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするか、またはＨＧＦに結合する抗体と併用されてもよい。更なる抗血管新生化合物には、それらの活性に対する別の機序を有する、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係な化合物、例えば、サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）及びＴＮＰ−４７０が含まれる。
非受容体キナーゼ血管新生阻害剤はまた、本発明の化合物と任せて有用であり得る。一般に血管新生は、ｅｒｂＢ２及びＥＧＦＲの阻害剤が血管新生、主にＶＥＧＦ発現を阻害することが示されていることから、ｅｒｂＢ２１ＥＧＦＲシグナル伝達に関連する。したがって、非受容体チロシンキナーゼ阻害剤が、本発明の化合物と併用されてもよい。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないが、リガンドに結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するであろう小分子の阻害剤インテグリン（アルファｖベータ３）；エンドスタチン及びアンギオスタチン（非ＲＴＫ）もまた、開示される化合物と組み合わせて有用であることが判明し得る。（Ｂｒｕｎｓ Ｃ Ｊ ｅｔ ａｌ（２０００），Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６０：２９２６−２９３５、Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ Ａ Ｂ，Ｗｉｎｋｌｅｒ Ｍ Ｅ，ａｎｄ Ｄｅｒｙｎｃｋ Ｒ．（１９８６），Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３２：１２５０−１２５３、Ｙｅｎ Ｌ ｅｔ ａｌ．（２０００），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９：３４６０−３４６９を参照されたい）。
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物には、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤、例えば、オカダ酸またはその誘導体が含まれる。細胞分化プロセスを誘導する化合物は、例えば、レチノイン酸、α−、γ−、もしくはδ−トコフェロール、またはα−、γ−、もしくはδ−トコトリエノールである。シクロオキシゲナーゼ阻害剤には、例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ）、エトリコキシブ、バルデコキシブ等の５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸及び誘導体、または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、及びルミラコキシブが含まれるが、これらに限定されない。
ヘパラナーゼ阻害剤には、ＰＩ−８８を含むが、これらに限定されない、ヘパリン硫酸分解を標的とする、減少させる、または阻害する化合物が含まれる。生体応答修飾物質には、リンフォカイン及びインターフェロン、例えば、インターフェロンγが含まれる。Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤には、Ｒａｓの発癌性活性を標的とする、減少させる、または阻害するＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、及び他の化合物が含まれる。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤には、例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７、及びＲ１１５７７７（ザーネストラ）が含まれるが、これらに限定されない。
テロメラーゼ阻害剤には、テロメラーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物が含まれる。テロメラーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤は、例えば、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物である。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
抗増殖性抗体には、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ（アバスチン（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）、及び２Ｃ４抗体が含まれるが、これらに限定されない。抗体とは、例えば、それらが望ましい生物学的活性を示す限り、少なくとも２つの無傷の抗体、及び抗体断片から形成される、無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多特異的抗体を意味する。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療薬と、特にＡＭＬの治療のために使用される治療薬と併用することができる。特に、本発明の化合物は、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボ白金（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｕｍ）、及びＰＫＣ４１２等の、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤及び／またはＡＭＬの治療に有用な他の薬物と組み合わせて投与することができる。
本発明の化合物と併用するための抗白血病性化合物には、例えば、Ａｒａ−Ｃ、デオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体であるピリミジン類似体が含まれる。また、ヒポキサンチンのプリン類似体、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、及びリン酸フルダラビンも含まれる。酪酸ナトリウム及びスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）等の、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして知られる酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤には、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（かつてのＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、及び米国特許第６，５５２，０６５号に開示される化合物、特に、Λ／−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩、及びΛ／−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１／−／−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩、例えば、乳酸塩が含まれる。
ソマトスタチン受容体アンタゴニストには、オクトレオチド、及びＳＯＭ２３０（パシレオチド）等のソマトスタチン受容体を標的とする、治療する、または阻害する化合物が含まれる。腫瘍細胞損傷アプローチには、電離放射線、例えば、電磁線（Ｘ線及びガンマ線等）または粒子（アルファ及びベータ粒子等）のいずれかとして生じる電離放射線等のアプローチが含まれる。電離放射線は、放射線療法において提供されるが、これらに限定されず、当該技術分野で既知である。Ｈｅｌｌｍａｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｎｃｅｒ，ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ及びＰｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｄｅｖｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２４８−２７５（１９９３）を参照されたい。ＥＤＧ結合剤には、リンパ球再循環現象を調節する、ＦＴＹ７２０等の免疫抑制剤が含まれる。
リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤には、フルダラビン及び／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（特にＡＬＬに対するａｒａ−Ｃと組み合わせて）、及び／またはペントスタチンを含むが、これらに限定されないピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体が含まれる。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、例えば、Ｎａｎｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．８，ｐｐ．９５３−９６１（１９９４）に言及されるＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７、またはＰＬ−８等の、ヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１／−／−イソインドール−１，３−ジオン誘導体である。
Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤には、米国特許第５，４６１，０７６号に開示される化合物が含まれるが、これらに限定されない。
また特に、国際公開第９８／３５９５８号に開示されるＶＥＧＦの化合物、タンパク質、もしくはモノクローナル抗体、例えば、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンもしくはその薬学的に許容される塩、例えば、コハク酸塩、または国際公開第００／０９４９５号、国際公開第００／２７８２０号、国際公開第００／５９５０９号、国際公開第９８／１１２２３号、国際公開第００／２７８１９号、及び欧州特許第０ ７６９ ９４７号に開示されるもの；Ｐｒｅｗｅｔｔ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，Ｖｏｌ．５９，ｐｐ．５２０９−５２１８（１９９９）、Ｙｕａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，Ｖｏｌ．９３，ｐｐ．１４７６５−１４７７０（１９９６）、Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，Ｖｏｌ．５８，ｐｐ．３２０９−３２１４（１９９８）、及びＭｏｒｄｅｎｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐａｔｈｏｌ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．１，ｐｐ．１４−２１（１９９９）によって説明されるもの；国際公開第００／３７５０２号及び国際公開第９４／１０２０２号に開示されるもの；Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．７９，ｐｐ．３１５−３２８（１９９４）によって説明されるアンジオスタチン（ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ）；Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．８８，ｐｐ．２７７−２８５（１９９７）によって説明されるエンドスタチン（ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ）；アンスラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；あるいは抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えば、ｒｈｕＭＡｂ及びＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー例えば、マクゴン（Ｍａｃｕｇｏｎ）；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２ ＩｇＧＩ抗体、アンジオザイム（ＲＰＩ４６１０）、及びベバシズマブ（アバスチン（商標））も含まれる。
本発明の化合物はまた、抗炎症性、気管支拡張性、または抗ヒスタミン原薬等の他の原薬と併用するための共同療法化合物として、特に以上に言及された閉塞性または炎症性気道疾患等の治療において、例えば、かかる薬物の治療上の活性の増強物質として、またはかかる薬物の要求される投薬量もしくは可能性のある副作用を低減する手段として有用である。本発明の阻害剤は、固定された薬学的組成物中で他方の原薬と混合されてもよく、またはもう他方の原薬の前に、それと同時に、もしくはその後に別個で投与されてもよい。したがって、本発明は、記載される本発明の阻害剤と、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン、または鎮咳性原薬との組み合わせを含み、本発明の該化合物及び該原薬は、同一または異なる薬学的組成物中にある。好適な抗炎症薬には、ステロイド、特にブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、もしくはフロ酸モメタゾン等の糖質コルチコステロイド、または国際公開第０２／８８１６７号、国際公開第０２／１２２６６号、国際公開第０２／１００８７９号、国際公開第０２／００６７９号（特に実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９、及び１０１のもの）、国際公開第０３／０３５６６８号、国際公開第０３／０４８１８１号、国際公開第０３／０６２２５９号、国際公開第０３／０６４４４５号、国際公開第０３／０７２５９２号に記載されるステロイド、国際公開第００／００５３１号、国際公開第０２／１０１４３号、国際公開第０３／０８２２８０号、国際公開第０３／０８２７８７号、国際公開第０３／１０４１９５号、国際公開第０４／００５２２９号に記載されるもの；ＬＹ２９３１１ １、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ２８４、ＯＮＯ４０５７、ＳＢ２０９２４７等の非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニスト及び米国特許第５４５１７００号に記載されるもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト；モンテルカスト及びザフィルルカスト等のＬＴＤ４アンタゴニスト；シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１ １２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（（商標））ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（田辺）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業）等のＰＤＥ４阻害剤、ならびに国際公開第９２／１９５９４号、国際公開第９３／１９７４９号、国際公開第９３／１９７５０号、国際公開第９３／１９７５１号、国際公開第９８／１８７９６号、国際公開第９９／１６７６６号、国際公開第０１／１３９５３号、国際公開第０３／１０４２０４号、国際公開第０３／１０４２０５号、国際公開第０３／３９５４４号、国際公開第０４／０００８１４号、国際公開第０４／０００８３９号、国際公開第０４／００５２５８号、国際公開第０４／０１８４５０号、国際公開第０４／０１８４５１号、国際公開第０４／０１８４５７号、国際公開第０４／０１８４６５号、国際公開第０４／０１８４３１号、国際公開第０４／０１８４４９号、国際公開第０４／０１８４５０号、国際公開第０４／０１８４５１号、国際公開第０４／０１８４５７号、国際公開第０４／０１８４６５号、国際公開第０４／０１９９４４号、国際公開第０４／０１９９４５号、国際公開第０４／０４５６０７号、及び国際公開第０４／０３７８０５号に開示されるもの；欧州特許第４０９５９５Ａ２号、欧州特許第１０５２２６４号、欧州特許第１２４１１７６号、国際公開第９４／１７０９０号、国際公開第９６／０２５４３号、国際公開第９６／０２５５３号、国際公開第９８／２８３１９号、国際公開第９９／２４４４９号、国際公開第９９／２４４５０号、国際公開第９９／２４４５１号、国際公開第９９／３８８７７号、国際公開第９９／４１２６７号、国際公開第９９／６７２６３号、国際公開第９９／６７２６４号、国際公開第９９／６７２６５号、国際公開第９９／６７２６６号、国際公開第００／２３４５７号、国際公開第００／７７０１８号、国際公開第００／７８７７４号、国際公開第０１／２３３９９号、国際公開第０１／２７１３０号、国際公開第０１／２７１３１号、国際公開第０１／６０８３５号、国際公開第０１／９４３６８号、国際公開第０２／００６７６号、国際公開第０２／２２６３０号、国際公開第０２／９６４６２号、国際公開第０３／０８６４０８号、国際公開第０４／０３９７６２号、国際公開第０４／０３９７６６号、国際公開第０４／０４５６１８号、及び国際公開第０４／０４６０８３号に開示されるもの等のＡ２ａアゴニスト；国際公開第０２／４２２９８号に記載されるもの等のＡ２ｂアンタゴニスト；ならびにアルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、及び特にホルモテロール等の、ベータ−２アドレノセプターアゴニスト、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、ならびに国際公開第００７５１１４号（この書類は、参照により本明細書に組み込まれる）の式Ｉの化合物（遊離または塩または溶媒和形態で）、好ましくはその実施例の化合物、ならびに国際公開第０４／１６６０１号の式Ｉの化合物（遊離または塩または溶媒和形態で）、また国際公開第０４／０３３４１２号の化合物が含まれる。好適な気管支拡張性薬物には、抗コリン作働性または抗ムスカリン性化合物、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩及びＣＨＦ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが含まれるが、また、国際公開第０１／０４１ １８号、国際公開第０２／５１８４１号、国際公開第０２／５３５６４号、国際公開第０３／００８４０号、国際公開第０３／８７０９４号、国際公開第０４／０５２８５号、国際公開第０２／００６５２号、国際公開第０３／５３９６６号、欧州特許第４２４０２１号、米国特許第５１７１７４４号、米国特許第３７１４３５７号、国際公開第０３／３３４９５号、及び国際公開第０４／０１８４２２号に記載されるものも含まれる。
好適な抗ヒスタミン原薬には、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミン、及び塩酸フェキソフェナジン、アクチバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチン、及びテフェナジン（ｔｅｆｅｎａｄｉｎｅ）、ならびに国際公開第０３／０９９８０７号、国際公開第０４／０２６８４１号、及び日本特許第２００４１０７２９９号に開示されるものが含まれる。
本発明の化合物と抗炎症薬との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９、及びＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特に、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００、及びＳＣＨ−Ｄ等のＣＣＲ−５アンタゴニスト、ＴＡＫ−７７０等の武田のアンタゴニスト、ならびに米国特許第６１６６０３７号（特に請求項１８及び１９）、国際公開第００／６６５５８号（特に請求項８）、国際公開第００／６６５５９号（特に請求項９）、国際公開第０４／０１８４２５号、及び国際公開第０４／０２６８７３号に記載されるＣＣＲ−５アンタゴニストとの組み合わせである。
抗微小管または抗有糸***薬剤には、細胞周期のＭ期または有糸***期中の腫瘍細胞の微小管に対して活性な期特異的薬剤が含まれる。抗微小管薬剤の例としては、ジテルペノイド及びビンカアルカロイドが挙げられるが、これらに限定されない。天然源に由来する、ジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期において作動する期特異的な抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットを、このタンパク質と結合することによって安定化させると考えられる。このタンパク質の脱会合は次いで、糸***が停止され、細胞死が結果として起きることにより阻害されると思われる。ジテルペノイドの例としては、パクリタキセル及びその類似体ドセタキセルが挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセル、すなわち（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート１３−エステルは、タイヘイヨウイチイから単離される天然ジテルペン産物であり、注射液ＴＡＸＯＬ（登録商標）として市販されている。それはテルペンのタキサンファミリーのメンバーである。その活性についての１つの機序は、パクリタキセルの、チューブリンに結合し、それによって癌細胞成長を阻害する能力に関する。パクリタキセルは、米国における不応性卵巣癌の治療における臨床使用のために、及び乳癌の治療のために認可されている。それは皮膚の新生物ならびに頭部及び頚部癌の治療のための可能性ある候補である。化合物は、多嚢胞腎疾患、肺癌、及びマラリアの治療に対する可能性も示す。パクリタキセルによる対象の治療は、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投薬の持続期間（Ｋｅａｒｎｓ，Ｃ．Ｍ．ｅｔ．ａｌ．，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３（６）ｐ．１６−２３，１９９５）に関連する、骨髄抑制（多数の細胞系譜、Ｉｇｎｏｆｆ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ．ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｐｏｃｋｅｔ Ｇｕｉｄｅ，１９９８）をもたらす。ドセタキセル、すなわち５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１−１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエート、三水和物との、（２Ｒ，３Ｓ）−−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１３−エステルは、注射液として、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に適応がある。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの針から抽出される天然前駆体、１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを用いて調製される、パクリタキセル（その項参照）の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は、好中球減少症である。
アポトーシスを調節し得る他の化合物（例えば、ＢＣＬ−２阻害剤）を併用することができる。
ビンカアルカロイドには、ニチニチソウ植物に由来する期特異的抗腫瘍剤が含まれる。ビンカアルカロイドは、チューブリンに特異的に結合することによって、細胞周期のＭ期（有糸***）において作用する。結果として、結合されたチューブリン分子は、微小管へと重合することができない。有糸***は、中期で停止され、細胞死が結果として起きると考えられる。ビンカアルカロイドの例としては、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。ビンブラスチン、すなわち硫酸ビンカロイコブラスチンは、ＶＥＬＢＡＮ（登録商標）として、注射液として市販されている。それは種々の固形腫瘍の第２選択療法として適応がある可能性を有するが、主には、精巣癌、またホジキン病、ならびにリンパ性及び組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療において適応がある。骨髄抑制がビンブラスチンの用量制限副作用である。ビンクリスチン、すなわちビンカロイコブラスチン、２２−オキソ−、硫酸塩は、ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として、注射液として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に適応があり、ホジキン及び非ホジキン悪性リンパ腫に対する治療レジメンにおいても使用されている。脱毛症及び神経学的作用がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、より低い程度では骨髄抑制及び胃腸粘膜炎作用が生じる。ビノレルビン、すなわち酒石酸ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））の注射液として市販されている、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、種々の固形腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行性乳癌、及びホルモン不応性前立腺癌の治療において、単剤として、またはシスプラチン等の他の化学療法剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。
白金配位錯体には、ＤＮＡと相互作用する非期特異的抗癌剤が含まれる。白金錯体は、腫瘍細胞に入り、アクア化を経て、ＤＮＡとの鎖内及び鎖間架橋を形成して、腫瘍に対して生物学的有害作用を引き起こす。白金配位錯体の例としては、シスプラチン及びカルボプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。シスプラチン、すなわちシス−ジアンミンジクロロ白金は、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）として、注射液として市販されている。シスプラチンは主に、転移性精巣及び卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療において適応がある。シスプラチンの主な用量制限副作用は、水和及び利尿によって制御され得る腎毒性、及び聴器毒性である。カルボプラチン、すなわち白金、ジアミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標））として、注射液として市販されている。カルボプラチンは主に、進行性卵巣癌の第１及び第２選択治療において適応がある。骨髄抑制がカルボプラチンの用量制限毒性である。
アルキル化剤には、非期抗癌特異的薬剤及び強力な求電子剤が含まれる。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化によって、リン酸塩、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、及びイミダゾール基等のＤＮＡ分子の求核性部分を通じてＤＮＡに対する共有結合を形成する。かかるアルキル化は、核酸機能を撹乱して、細胞死を招く。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド、メルファラン、及びクロラムブシル等の窒素マスタード；ブスルファン等のアルキルスルホネート；カルムスチン等のニトロソ尿素；及びダカルバジン等のトリアゼンが挙げられるが、これらに限定されない。シクロホスファミド、すなわち２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサオキサザフォスフォリン２−オキシド一水和物は、注射液または錠剤として、ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）として市販されている。シクロホスファミドは、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、及び白血病の治療において、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて適応がある。脱毛症、吐き気、嘔吐、白血球減少が、シクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。メルファラン、すなわち４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射液または錠剤として、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫及び切除不可能な卵巣の上皮癌の一時緩和治療に適応がある。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量制限副作用である。クロラムブシル、すなわち４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、及びホジキン病等の悪性リンパ腫の一時緩和治療に適応がある。骨髄抑制がクロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。ブスルファン、すなわち１，４−ブタンジオールジメタンスルホネートは、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の一時緩和治療に適応がある。骨髄抑制がブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。カルムスチン、すなわち１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素は、凍結乾燥物質の単一バイアルとして、ＢｉＣＮＵ（登録商標）として市販されている。カルムスチンは、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、及び非ホジキンリンパ腫に対する一時緩和治療に適応がある。遅延性骨髄抑制がカルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である。ダカルバジン、すなわち５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、物質の単一バイアルとして、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療に、及びホジキン病の第２選択治療のための他の薬剤と組み合わせて適応がある。吐き気、嘔吐、及び食欲不振が、ダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。
抗腫瘍抗生物質には、ＤＮＡに結合またはインターカレートする非期特異的薬剤が含まれる。典型的には、かかる作用は、安定なＤＮＡ複合体または鎖切断をもたらし、それは核酸の通常の機能を破壊して、細胞死を招く。抗腫瘍性抗生物質薬剤の例としては、ダクチノマイシン等のアクチノマイシン、ダウノルビシン及びドキソルビシン等のアントラサイクリン（ａｎｔｈｒｏｃｙｃｌｉｎｓ）；ならびにブレオマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。アクチノマイシンＤとしても知られるダクチノマイシンは、注射用形態で、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として、市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍及び横紋筋肉腫の治療に適応がある。吐き気、嘔吐、及び食欲不振が、ダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。ダウノルビシン、すなわち（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオンヒドロクロリドは、リポソーム注射用形態として、ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）として、または注射用として、ＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ性白血病及び進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療において、寛解誘導に適応がある。骨髄抑制がダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。ドキソルビシン、すなわち（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオンヒドロクロリドは、注射用形態として、ＲＵＢＥＸ（登録商標）として、またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ ＲＤＦ（登録商標）として市販されている。ドキソルビシンは、主に急性リンパ芽球性白血病及び急性骨髄芽球性白血病の治療に適応があるが、幾つかの固形腫瘍及びリンパ腫の治療において有用な構成成分でもある。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。ストレプトマイセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓ）の株から単離される細胞傷害性グリコペプチド抗生物質の混合物である、ブレオマイシンは、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、扁平上皮癌、リンパ腫、及び精巣癌の一時緩和治療として、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて適応がある。肺及び皮膚毒性が、ブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、エピポドフィロトキシンが含まれるが、これらに限定されない。エピポドフィロトキシンは、マンドレイク植物に由来する期特異的抗腫瘍剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、トポイソメラーゼＩＩ及びＤＮＡとの三元複合体を形成することによって、細胞周期のＳ及びＧ２期における細胞に影響を及ぼして、ＤＮＡ鎖切断を引き起こす。鎖切断が蓄積し、細胞死が結果として起きる。エピポドフィロトキシンの例としては、エトポシド及びテニポシドが挙げられるが、これらに限定されない。エトポシド、すなわち４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液またはカプセルとして、ＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として市販されており、ＶＰ−１６として一般的に知られる。エトポシドは、精巣及び非小細胞肺癌の治療において、単剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少の発生は、血小板減少よりも重症である傾向がある。テニポシド、すなわち４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液として、ＶＵＭＯＮ（登録商標）として市販されており、ＶＭ−２６として一般的に知られる。テニポシドは、小児の急性白血病の治療において、単剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制がテニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少及び血小板減少の両方を誘発する可能性がある。他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、ミトキサントロン、及びロソキサントロンが含まれる。
悪性腫瘍性代謝拮抗剤には、ＤＮＡ合成を阻害することによって、またはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害することによって、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）において作用し、それによってＤＮＡ合成を制限する、期特異的抗腫瘍剤が含まれる。結果として、Ｓ期は進行せず、細胞死が結果として起きる。抗悪性腫瘍性代謝拮抗剤の例としては、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、及びゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。５−フルオロウラシル、すなわち５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルの投与は、チミジレート合成の阻害を招き、それはまたＲＮＡ及びＤＮＡの両方に組み込まれる。結果は、典型的には、細胞死である。５−フルオロウラシルは、***、結腸、直腸、胃、及び膵臓の癌の治療において、単剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制及び粘膜炎が、５−フルオロウラシルの用量制限副作用である。他のフルオロピリミジン類似体には、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）及び５−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩が含まれる。シタラビン、すなわち４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として市販されており、Ａｒａ−Ｃとして一般的に知られる。シタラビンは、成長しているＤＮＡ鎖中にシタラビンの末端を組み込むことによりＤＮＡ鎖伸長を阻害することによって、Ｓ期における細胞期特異性を示すと考えられる。シタラビンは、急性白血病の治療において、単剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。他のシチジン類似体には、５−アザシチジン及び２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が含まれる。シタラビンは、白血球減少、血小板減少、及び粘膜炎を誘発する。メルカプトプリン、すなわち１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、現時点で未だに明示されていない機序によりＤＮＡ合成を阻害することによって、Ｓ期における細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、急性白血病の治療において、単剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制及び胃腸粘膜炎が、高用量のメルカプトプリンの予想される副作用である。有用なメルカプトプリン類似体は、アザチオプリンである。チオグアニン、すなわち２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、現時点で未だに明示されていない機序によりＤＮＡ合成を阻害することによって、Ｓ期における細胞期特異性を示す。チオグアニンは、急性白血病の治療において、単剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。白血球減少、血小板減少、及び貧血を含む骨髄抑制がチオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかしながら、胃腸の副作用が生じ、用量制限となる可能性がある。他のプリン類似体には、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、及びクラドリビンが含まれる。ゲムシタビン、すなわち２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンモノヒドロクロリド（β−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｇ１／Ｓ境界を通じる細胞の進行を遮断することによって、Ｓ期における細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、局所進行性非小細胞肺癌の治療において、シスプラチンと組み合わせて、及び局所進行性膵臓癌の治療において単独で適応がある。白血球減少、血小板減少、及び貧血を含む骨髄抑制がゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。メトトレキサート、すなわちＮ−［４−［［（２，４−ｄｉアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチド及びチミジレートの合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を通じてＤＮＡ合成、修復、及び／または複製を阻害することによって、Ｓ期において特異的に細胞期作用を示す。メトトレキサートは、絨毛腫、髄膜性白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに***、頭部、頚部、卵巣、及び膀胱の癌の治療において、単剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制（白血球減少、血小板減少、及び貧血）及び粘膜炎が、メトトレキサート投与の予想される副作用である。
トポイソメラーゼＩ阻害剤には、カンプトテシン及びカンプトテシン誘導体等のカンプトテシンが含まれる。カンプトテシン細胞傷害性活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連すると考えられる。カンプトテシンの例としては、イリノテカン及びトポテカンが挙げられるが、これらに限定されない。イリノテカンＨＣｌ、すなわち（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２時間）−ジオンヒドロクロリドは、注射液ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として市販されている。イリノテカンは、カンプトテシンの誘導体であり、その活性代謝物ＳＮ−３８と共に、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合する。細胞傷害性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ−３８三元複合体と複製酵素との相互作用によって引き起こされる、修復不可能な２本鎖切断の結果として生じると考えられている。イリノテカンは、結腸、または直腸の転移性癌の治療に適応がある。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は、好中球減少症を含む骨髄抑制及び下痢を含む胃腸作用である。トポテカンＨＣｌ、すなわち（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２時間）−ジオンモノヒドロクロリドは、注射液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として市販されている。トポテカンは、カンプトテシンの誘導体であり、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合し、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼＩによって引き起こされる１本鎖切断の再連結を防止する。トポテカンは、卵巣及び小細胞肺癌の転移性癌の第２選択治療に適応がある。トポテカンＨＣｌの用量制限副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少症である。
ホルモン及びホルモン類似体は、ホルモンと、癌の成長及び／または成長の欠如との間に関係がある癌を治療するために有用な化合物である。癌治療に有用なホルモン及びホルモン類似体の例としては、悪性リンパ腫及び小児急性白血病の治療に有用なプレドニゾン及びプレドニゾロン等の副腎皮質ステロイド；副腎皮質癌及びエストロゲン受容体を含有するホルモン依存性乳癌の治療に有用なアミノグルテチミド、ログレチミド（ｒｏｇｌｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボラゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、ホルメスタン、アタメスタン、及びエクセメスタン等のアミノグルテチミド及び他のアロマターゼ阻害剤；ホルモン依存性乳癌及び子宮内膜癌の治療に有用な酢酸メゲストロール等のプロゲストリン；前立腺癌及び良性前立腺肥大の治療に有用な、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン等のエストロゲン、アンドロゲン、及び抗アンドロゲン、ならびにフィナステリド及びデュタステリド等の５α−レダクターゼ；ホルモン依存性乳癌及び他の感受性の高い癌の治療に有用な、フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン等の抗エストロゲン、ならびに米国特許第５，６８１，８３５号、第５，８７７，２１９号、及び第６，２０７，７１６号に記載されるもの等の選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）；ならびに前立腺癌の治療のための黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）及びその類似体、例えば、アバレリクス、ゴセレリン、酢酸ゴセレリン、及びルプロリド等のＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカーは、ＰＩ３−Ｋ ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）、及びＲａｓ−ＧＡＰを含む、多様な酵素またはアダプタータンパク質におけるＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を破壊する薬剤である。抗癌薬のための標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Ｓｍｉｔｈｇａｌｌ，Ｔ．Ｅ．（１９９５），ＪｏｕｒｎａＬのＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ及びＴｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ 方法ｓ．３４（３）１２５−３２に考察される。セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤には、キナーゼ（ＲＡＦＫ）、マイトジェンまたは細胞外制御キナーゼ（ＭＥＫ）、及び細胞外制御キナーゼ（ＥＲＫ）のブロッカーを含む、ＭＡＰキナーゼカスケードブロッカー；ならびにＰＫＣ（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ）のブロッカーを含むタンパク質キナーゼＣファミリーメンバーブロッカーが含まれる。ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ＡＫＴキナーゼファミリーメンバー、及びＴＧＦベータ受容体キナーゼ。かかるセリン／スレオニンキナーゼ及びその阻害剤は、Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｔａｙａ，Ｓ．，Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．，（１９９９），ＪｏｕｒｎａＬのＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１２６（５）７９９−８０３、Ｂｒｏｄｔ，Ｐ，Ｓａｍａｎｉ，Ａ．，ａｎｄ Ｎａｖａｂ，Ｒ．（２０００），Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６０．１１０１−１１０７、Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｊ．，Ｗｅｉｓ−Ｇａｒｃｉａ，Ｆ．（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ Ｓｕｒｖｅｙｓ．２７：４１−６４、Ｐｈｉｌｉｐ，Ｐ．Ａ．，ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓ，Ａ．Ｌ．（１９９５），Ｃａｎｃｅｒ治療及びＲｅｓｅａｒｃｈ．７８：３−２７、Ｌａｃｋｅｙ，Ｋ．ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ及びＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１０），２０００，２２３−２２６、米国特許第６，２６８，３９１号、及びＭａｒｔｉｎｅｚ−Ｉａｃａｃｉ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（２０００），８８（１），４４−５２に記載される。
また、ホスホリパーゼＣブロッカー及びミオイノシトール類似体等のミオ−イノシトールシグナル伝達阻害剤も、本発明の化合物と共に使用するための対象となる。かかるシグナル阻害剤は、Ｐｏｗｉｓ，Ｇ．，ａｎｄ Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ Ａ．，（１９９４）Ｎｅｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｅｄ．，Ｐａｕｌ Ｗｏｒｋｍａｎ及びＤａｖｉｄ Ｋｅｒｒ，ＣＲＣ ｐｒｅｓｓ １９９４，Ｌｏｎｄｏｎに記載される。
阻害剤の別の群は、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害剤等のシグナル伝達経路阻害剤である。かかる阻害剤には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼ、及びＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、及び免疫療法が含まれる。かかる阻害剤は、野生型変異体ｒａｓを含有する細胞中のｒａｓ活性化を遮断し、それによって抗増殖剤として作用することが示されている。Ｒａｓ癌遺伝子阻害は、Ｓｃｈａｒｏｖｓｋｙ，Ｏ．Ｇ．，Ｒｏｚａｄｏｓ，Ｖ．Ｒ．，Ｇｅｒｖａｓｏｎｉ，Ｓ．Ｉ．Ｍａｔａｒ，Ｐ．（２０００）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ．７（４）２９２−８、Ａｓｈｂｙ，Ｍ．Ｎ．（１９９８），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ．９（２）９９−１０２、及びＢｉｏＣｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，（１９８９９）１４２３（３）：１９−３０に考察される。
本発明は更に、外科手術、電離放射線、光力学療法、または移植を含む、他の腫瘍治療アプローチと組み合わせて、例えば、コルチコステロイド、ホルモンと共に、または放射線増感剤として使用される、化合物または薬学的組成物を使用するための方法に関する。
１つのかかるアプローチは、例えば、哺乳動物における異常な細胞成長を阻害するまたは過剰増殖性障害を治療する際の放射線療法であってもよい。放射線療法を施すための技法は、当該技術分野で既知であり、これらの技法は、本明細書に記載される併用療法において使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載されるように決定することができる。
放射線療法（Ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）は、限定なしに外部照射療法、内部放射線療法、組織内照射、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法（ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）及び半永久的または一時的な間質近接照射療法を含む、複数の方法のうちの１つ、または方法の組み合わせを通じて施すことができる。本明細書で使用されるとき、「近接照射療法」という用語は、腫瘍または他の増殖性の組織疾患部位でまたはその近くで体内に挿入された空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、限定なしに、放射性同位体（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２、及びＬｕの放射性同位体）への曝露を含むよう意図される。本発明の細胞調節剤として使用するのに好適な放射線源には、固体及び液体の両方が含まれる。非限定的例として、放射線源は、固体源としてＩ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉｒ−１９２、固体源としてＩ−１２５等の放射性核種、または光子、ベータ粒子、ガンマ線、もしくは他の治療用放射線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性物質はまた、放射性核種（複数可）の任意の溶液、例えば、Ｉ−１２５もしくはＩ−１３１の溶液から作製される流体であり得るか、または放射性流体は、Ａｕ−１９８、Ｙ−９０等の固体放射性核種の小粒子を含有する好適な流体のスラリーを用いて生成され得る。更に、放射性核種（複数可）は、ゲルまたは放射性ミクロスフェア中で具体化され得る。
いかなる理論にも制限されるものではないが、本発明の化合物は、かかる細胞を死滅させる及び／またはかかる細胞の成長を阻害する目的のために、異常な細胞を放射線による治療に対してより感受性にすることができる。したがって、本発明は更に、哺乳動物に、ある量の本発明の阻害剤またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞を放射線による治療に対して感作するための方法に関し、異常な細胞を放射線による治療に対して感作する量が有効である。本方法における化合物、塩、または溶媒和物の量は、本明細書に記載されるかかる化合物の有効量を確認するための手段に従って決定することできる。
光力学療法は、癌を治療または予防するために、光感作性化合物として知られるある種の化学物質を使用する療法を含む。光力学療法の例としては、例えば、ＶＩＳＵＤＹＮＥ及びポルフィマーナトリウム等の化合物での治療が挙げられる。血管新生抑制ステロイドには、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、及びデキサメタゾン等の、血管新生を遮断または阻害する化合物が含まれる。
コルチコステロイドを含有する移植物には、例えば、フルオシノロン及びデキサメタゾン等の化合物が含まれる。他の化学療法化合物には、植物アルカロイド、ホルモン化合物、及びアンタゴニスト；生体応答修飾物質、好ましくはリンフォカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいはその他の化合物または他のもしくは未知の機序を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物または薬学的組成物は、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、及び抗増殖剤から選択される、ある量の１つ以上の物質と併用することができる。
ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテアーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテアーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤等の抗血管新生剤は、本明細書に記載される本発明の阻害剤及び薬学的組成物と併用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例としては、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、国際公開第９６／３３１７２号（１９９６年１０月２４日公開）、国際公開第９６／２７５８３号（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、国際公開第９８／０７６９７号（１９９８年２月２６日公開）、国際公開第９８／０３５１６号（１９９８年１月２９日公開）、国際公開第９８／３４９１８号（１９９８年８月１３日公開）、国際公開第９８／３４９１５号（１９９８年８月１３日公開）、国際公開第９８／３３７６８号（１９９８年８月６日公開）、国際公開第９８／３０５６６号（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開第９３１，７８８号（１９９９年７月１８日公開）、国際公開第９０／０５７１９号（１９９０年５月３１日公開）、国際公開第９９／５２９１０号（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開第９９／５２８８９号（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開第９９／２９６６７号（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３、９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）、及び欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）に記載され、それらの全ては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。幾つかの実施形態では、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんどまたは全く有さないか、あるいはその他のマトリックス−メタロプロテアーゼ（すなわち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、及びＭＭＰ−１３）と比べて、ＭＭＰ−２及び／またはＡＭＰ−９を選択的に阻害する。本発明において有用なＭＭＰ阻害剤の幾つかの具体的例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、及びＲＳ１３−０８３０である。
本発明は、ある量の本発明の阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体、または同位体標識された誘導体を含む、哺乳動物における心血管疾患を治療する方法及び哺乳動物における心血管疾患を治療する薬学的組成物、ならびに心血管疾患の治療のための、ある量の１つ以上の治療剤の使用にも関する。
心血管疾患用途において使用するための例示的薬剤は、抗血栓剤、例えば、プロスタサイクリン及びサリチル酸、血栓溶解剤、例えば、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）、及びアニソイル化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ）、抗血小板剤、例えば、アセチル−サリチル酸（ＡＳＡ）及びクロピドロゲル（ｃｌｏｐｉｄｒｏｇｅｌ）、血管拡張剤、例えば、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、抗増殖剤、例えば、コルヒチン及びアルキル化剤、インターカレート剤、インターロイキン等の成長調節因子、トランスフォーミング成長因子−ベータ及び血小板由来成長因子の同類物、成長因子に対して向けられたモノクローナル抗体、抗炎症剤、ステロイド性及び非ステロイド性の両方、ならびに血管緊張、機能、動脈硬化症、及び介入後の血管または臓器損傷に対する治癒反応を調節することのできる他の薬剤である。抗生物質は、組み合わせでまたは本発明によって含まれるコーティング内にも含まれ得る。更に、コーティングを使用して、血管壁内に限局して治療薬送達を達成することができる。活性剤を膨潤性ポリマー中に組み込むことによって、活性剤は、ポリマーの膨潤時に放出されることになる。
本明細書に記載される化合物と任せて投与され得る薬には、吸入によって有用に送達される任意の好適な薬物、例えば、鎮痛剤、例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニル、もしくはモルヒネ；狭心症用調製物、例えば、ジルチアゼム；抗アレルギー薬、例えば、クロモグリケート、ケトチフェン、もしくはネドクロミル；抗感染薬、例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、もしくはペンタミジン；抗ヒスタミン剤、例えば、メタピリレン；抗炎症薬、例えば、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニド、もしくはフルチカゾン；鎮咳剤、例えば、ノスカピン；気管支拡張剤、例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、もしくは（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］−アミノ］メチル］ベンゼンメタノール；利尿剤、例えば、アミロライド；抗コリン作動薬、例えば、イプラトロピウム、アトロピン、もしくはオキシトロピウム；ホルモン剤、例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、もしくはプレドニゾロン；キサンチン、例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネート、もしくはテオフィリン；ならびに治療用タンパク質及びペプチド、例えば、インスリンもしくはグルカゴンが含まれる。適切な場合、薬の活性及び／または安定性を最適化するために、薬が塩の形態（例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩として）で、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）として、または溶媒和物（例えば、水和物）として使用され得ることは当業者には明白であろう。
併用療法に有用な他の例示的治療剤には、上述の薬剤、放射線療法、ホルモンアンタゴニスト、ホルモン及びそれらの放出因子、甲状腺及び抗甲状腺薬、エストロゲン及びプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイド及びそれらの合成類似体；副腎皮質ホルモンの合成及び作用の阻害剤、インスリン、経口血糖降下剤、及び膵臓内分泌部の薬理、石灰化及び骨代謝に影響を及ぼす薬剤：カルシウム、リン酸塩、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、水溶性ビタミン、ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、Ｋ、及びＥ等のビタミン、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニスト及びアンタゴニスト；抗コリンエステラーゼ薬剤；神経筋接合部及び／または自律神経節で作用する薬剤；カテコールアミン、交感神経模倣薬、及びアドレナリン受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト；ならびに５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）受容体アゴニスト及びアンタゴニストが含まれるが、これらに限定されない。
治療剤は、ヒスタミン及びヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニン及びブラジキニンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、膜リン脂質の選択的加水分解の産物の生体内変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエンス、アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、鎮痛−解熱剤、プロスタグランジン及びトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導型シクロオキシゲナーゼの選択的阻害剤、誘導型シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤、オータコイド、傍分泌ホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性及び細胞性免疫反応に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β−アドレナリン作動性アゴニスト、イプラトロピウム、糖質コルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネルブロッカー、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、膜安定化物質及びロイコトリエン阻害剤等の、疼痛及び炎症に対する薬剤も含み得る。
本明細書において企図される更なる治療剤には、利尿剤、バソプレッシン、腎臓の水保持能に影響を及ぼす薬剤、レンニン、アンジオテンシン、心筋虚血症の治療に有用な薬剤、降圧剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症の治療のための薬剤、及び脂質代謝異常の治療のための薬剤が含まれる。
企図される他の治療剤には、胃酸度の調節に使用される薬物、消化性潰瘍の治療のための薬剤、胃食道逆流病の治療のための薬剤、運動促進剤、鎮吐剤、過敏性腸症候群に使用される薬剤、下痢に使用される薬剤、便秘に使用される薬剤、炎症性腸疾患に使用される薬剤、胆道疾患に使用される薬剤、膵臓疾患に使用される薬剤が含まれる。原虫感染症を治療するために使用される治療剤、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トリパノゾーマ病、及び／もしくはリーシュマニア症を治療するために使用される薬物、ならびに／または蠕虫症の化学療法において使用される薬物。他の治療剤には、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファメトキサゾールキノロン、及び***症に対する薬剤、ペニシリン、セファロスポリン、及びその他、β−ラクタム抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成阻害剤、結核、マイコバクテリウムアビウム複合疾患、及びハンセン病の化学療法において使用される薬物、抗真菌剤、非レトロウイルス剤及び抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス薬剤が含まれる。
主題の化合物と組み合わせることのできる治療用抗体の例としては、抗受容体チロシンキナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）、ならびにアレムツズマブ、ベバシズマブ、及びゲムツズマブ等の他の抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
更に、免疫調節物質、免疫抑制剤、寛容原、及び免疫刺激薬等の、免疫調節に使用される治療剤が本明細書における方法によって企図される。加えて、血液及び造血臓器に対して作用する治療剤、造血薬剤、成長因子、ミネラル、及びビタミン、抗凝血剤、血栓溶解剤、及び抗血小板薬。
主題の化合物と組み合わせることのできる更なる治療剤は、Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎ著、Ｈａｒｄｍａｎ、Ｌｉｍｂｉｒｄ、及びＧｉｌｍａｎ編集、第１０版「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」ならびに医師用添付文書集に見出されてもよく、それらの両方は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
下に提供される実施例及び調製物は、本発明の化合物及びかかる化合物を調製する方法を更に例証及び例示する。本発明の範囲が次の実施例及び調製物の範囲によって決して限定されないことを理解されたい。次の実施例では、単一のキラル中心を有する分子は、別途注記のない限り、ラセミ混合物として存在する。２つ以上のキラル中心を有する分子は、別途注記のない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーは、当業者に既知の方法によって得られてもよい。
治療レジメン
本発明は、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせが対象に投与される治療レジメンを更に提供する。幾つかのレジメンでは、この組み合わせは、相乗的に有効な治療量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤を含み、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤は、治療量より低い量で存在する。幾つかのレジメンでは、このレジメンは、等価用量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤の１日１回の投与と比較して、（ａ）より高い治療効果、（ｂ）同様またはより良好なＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤の耐容性、及び（ｃ）同様またはより小さい曲線下面積を達成するのに有効である。本明細書で使用されるとき、「等価用量」という用語は、１日、数日間、１週間、１ヶ月、またはそれ以上を含むある期間にわたって対象に投与される単回または複数回用量を指す。幾つかのレジメンでは、等価性は、治療サイクルにわたって（例えば、１週間）評価される。「等価用量」という用語は、特定の期間投与される化合物の同一の量に限定されず、同様のレベルの耐容性をもたらす用量も指す。一例として、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤が５０ｍｇの週累積用量で間欠的に投与される本発明のレジメンを、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤が毎日投与されるレジメンと比較した場合、用量制限毒性及び／または制限された耐容性のため、連日投与を用いた５０ｍｇ未満（例えば、約４０〜４５ｍｇ）の週累積用量のみが達成可能であり得る。このような場合、間欠的レジメンにおける５０ｍｇの週累積用量の投与は、毎日投与される約４０〜４５ｍｇ週累積用量と「等価」である。
例えば、投薬レジメンは、７日間の投与期間中、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５時間を超える期間、約８０、９０、１００、１００、１２０、１３０、１４０、１５０、または１６０ｎＭを超えるＰＩ３−キナーゼα阻害剤／ｍＴＯＲ阻害剤血漿濃度を達成するのに有効である。幾つかの実例では、このレジメンは、７日間の投与期間中、約２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５時間を超える期間、約１００ｎＭを超えるＰＩ３−キナーゼα阻害剤／ｍＴＯＲ阻害剤血漿濃度を達成するのに有効である。他の実例では、このレジメンは、７日間の投与期間中、約２０または約３０時間を超える期間、約１００ｎＭを超えるＰＩ３−キナーゼα阻害剤／ｍＴＯＲ阻害剤血漿濃度を達成するのに有効である。
本発明は、等価用量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤／ｍＴＯＲ阻害剤を１日１回投与することによって達成されるＣｍａｘよりも、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、または３００％高いＣｍａｘを達成するのに有効な治療レジメンも提供する。例えば、達成されるＣｍａｘは、約１００、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、または６００ｎＭを超える。幾つかの実例では、達成されるＣｍａｘは、約２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、または６００ｎＭを超える。例えば、Ｃｍａｘは、２００ｎＭを超える。あるいは、Ｃｍａｘは、３００ｎＭを超える他の実例では、達成されるＣｍａｘは、２００〜６００ｎＭである。更に他の実例では、達成されるＣｍａｘは、２００〜５００ｎＭである。更に他の実例では、達成されるＣｍａｘは、２００〜５００ｎＭである。
幾つかの実施形態では、本発明の間欠的治療レジメンは、等価用量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤／ｍＴＯＲ阻害剤の１日１回投与と比較して、同様のまたはより良好な経路阻害を達成する。経路阻害は、例えば、ｐ４ＥＢＰ１、ｐＳ６、及びｐＲＡＳ４０から選択されるタンパク質のリン酸化の減少の割合として測定され得る。幾つかの実施形態では、経路阻害は、ｐ４ＥＢＰ１のリン酸化の４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上の減少として測定される。例えば、ｐ４ＥＢＰ１のリン酸化は、少なくとも６０％減少する。他の実施形態では、経路阻害は、ｐＳ６のリン酸化の４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上の減少として測定される。例えば、ｐＳ６のリン酸化は、少なくとも６０％減少する。更に他の実施形態では、経路阻害は、ｐＲＡＳ４０のリン酸化の４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上の減少として測定される。例えば、ｐＲＡＳ４０のリン酸化は、少なくとも６０％減少する。更に他の実施形態では、経路阻害は、ｐ４ＥＢＰ１、ｐＳ６、及びｐＲＡＳ４０のリン酸化の４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上の減少として測定される。例えば、ｐ４ＥＢＰ１、ｐＳ６、及びｐＲＡＳ４０のリン酸化は、少なくとも６０％減少する。幾つかの実施形態では、経路阻害は、末梢血液細胞において測定される。他の実施形態では、経路阻害は、生検、例えば、皮膚生検において測定される。
幾つかの実施形態では、本発明の間欠的治療レジメンは、等価用量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤／ｍＴＯＲ阻害剤の１日１回投与と比較して、同様のまたはより良好なレベルの耐容性を達成する。耐容性のレベルは、例えば、３グレード以上の有害事象の発生または発生不足として測定され得る。幾つかの実施形態では、有害事象は、発疹、高血糖症、リンパ球減少症、下痢、γ−グルタミルトランスフェラーゼ増加、低カリウム血症、低ナトリウム血症、掻痒、血小板減少症、上腹部痛、貧血、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、無力症、カテーテル関連感染、蜂巣炎、疾患増悪、腸管皮膚瘻、胃腸炎、急性膵炎、胸水、斑状発疹、眠気、または尿管感染である。例えば、有害事象は、発疹である。
幾つかの実施形態では、所与の投与スケジュールは、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤／ｍＴＯＲ阻害剤の１つ以上の投与を含み、本明細書に記載の投与等のＰＩ３−キナーゼα阻害剤／ｍＴＯＲ阻害剤の少なくとも１つの投与は、毎日、週１回、隔週、月１回、２ヶ月に１回、年１回、半年に１回、または任意の他の期間繰り返されるか、またはサイクルされ得る。繰り返される投与スケジュールまたはサイクルは、スケジュールの開始時に決定される固定期間繰り返され得るか、検出可能な疾患組織の存在下におけるレベルの低下（例えば、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、または１００％の低下）等の治療効果の尺度に基づいて終了するか、延長されるか、またはさもなければ調節され得るか、あるいは医療専門家によって決定される任意の他の理由で終了するか、延長されるか、またはさもなければ調節され得る。
幾つかの投薬レジメンでは、投薬レジメンは、間欠的レジメンである。好ましくは、間欠的レジメンは、少なくとも１日の治療期間、その後に少なくとも１日の治療休止期間の少なくとも１つのサイクルを含む。例えば、間欠的投薬レジメンは、２、３、４、５、６、または７日連続の治療期間、その後に少なくとも１日の治療休止期間の少なくとも１つのサイクルを含み得る。幾つかのレジメンでは、間欠的投薬レジメンは、２、３、４、５、６、または７日連続の治療期間、その後に少なくとも３、４、または５日連続の治療休止期間の少なくとも１つのサイクル、少なくとも１日の治療期間、その後に６日連続の治療休止期間の少なくとも１つのサイクル、３日連続の治療期間、その後に４日連続の治療休止期間の少なくとも１つの７日間サイクル、５日連続の治療期間、その後に２日連続の治療休止期間の少なくとも１つの７日間サイクル、または１日連続の治療期間、その後に６日連続の治療休止期間の少なくとも１つの７日間サイクルを含む。幾つかのレジメンでは、間欠的投薬レジメンは、７日以内に隔日で少なくとも３つの治療期間を含む少なくとも１つの７日間サイクルを含む。
幾つかの併用療法レジメンでは、対象は、（ａ）第１の投薬レジメンに従う治療上有効量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤と、（ｂ）第２の投薬レジメンに従う治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせが投与される。第１の投薬レジメン及び第２の投薬レジメンは、異なり得るか、または同一であり得、同時に投与される。各投薬レジメンは独立して、治療期間、その後に治療休止期間の繰り返しサイクルを含む。好ましくは、少なくとも１つの投薬レジメンは、０日を超える１つの治療休止期間を有する。幾つかの併用レジメンでは、第１の投薬レジメン及び第２の投薬レジメンのうちの一方は、間欠的レジメンではなく、すなわち、連続的レジメンである。例えば、幾つかのレジメンでは、第２のレジメンまたは第２のレジメンのいずれかが、０日の治療休止期間を有する。好ましくは、第１の投薬レジメンは、０日の治療休止期間を有し、第２の投薬レジメンは、間欠的レジメンである。例えば、第２の投薬レジメンは、５日連続の治療期間、その後に２日連続の治療休止期間の少なくとも１つの７日間サイクル、または１日連続の治療期間、その後に６日連続の治療休止期間の少なくとも１つの７日間サイクルを含み得る。
幾つかの併用療法レジメンでは、第１及び／または第２の投薬レジメンは独立して、少なくとも１日の治療期間、その後に少なくとも１日の治療休止期間の少なくとも１つのサイクルを含む。例えば、第１及び／または第２の投薬レジメンは独立して、２、３、４、５、６、または７日連続の治療期間、その後に少なくとも１日の治療休止期間の少なくとも１つのサイクルを含み得る。幾つかのレジメンでは、第１及び／または第２の投薬レジメンは独立して、２、３、４、５、６、または７日連続の治療期間、その後に少なくとも３、４、または５日連続の治療休止期間の少なくとも１つのサイクルを含む。好ましくは、第１及び／または第２の投薬レジメンは独立して、少なくとも１日の治療期間、その後に６日連続の治療休止期間の少なくとも１つのサイクルを含む。より好ましくは、第１及び／または第２の投薬レジメンは独立して、３日連続の治療期間、その後に４日連続の治療休止期間の少なくとも１つの７日間サイクル、または５日連続の治療期間、その後に２日連続の治療休止期間の少なくとも１つの７日間サイクル、または１日連続の治療期間、その後に６日連続の治療休止期間の少なくとも１つの７日間サイクル、または１日連続の治療期間、その後に６日連続の治療休止期間の少なくとも１つの７日間サイクルを含む。任意に、第１の投薬レジメン及び第２の投薬レジメンは同一であり、同時に投与される。
幾つかのレジメンでは、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤／ｍＴＯＲ阻害剤、及び／または本発明の任意の更なる治療化合物は、複数回用量で投与される。投与は、１日または１週間に約１回、２回、３回、４回、５回、６回であり得るか、または６回を超え得る。投与は、約１ヶ月に１回、２週間に１回、１週間に１回、または２日に１回であり得る。幾つかのレジメンでは、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤／ｍＴＯＲ阻害剤の投与、その後に休止期間（中断）のサイクルは、約６、１０、１４、２８日、２ヶ月、６ヶ月、または１年を超えて繰り返される。幾つかのレジメンでは、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤／ｍＴＯＲ阻害剤の投与、その後に休止を含む投与サイクルの繰り返しは、必要な限り継続される。本発明の治療レジメンの投与は、必要な限り継続し得る。幾つかのレジメンでは、本発明のＰＩ３−キナーゼα阻害剤／ｍＴＯＲ阻害剤は、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日を超えて投与される。幾つかのレジメンでは、本発明のＰＩ３−キナーゼα阻害剤／ｍＴＯＲ阻害剤は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日未満投与される。幾つかのレジメンでは、本発明のＰＩ３−キナーゼα阻害剤／ｍＴＯＲ阻害剤は、例えば、長期間の効果を有する治療のために、継続的に長期間投与される。
本明細書における投与されるＰＩ３−キナーゼα阻害剤／ｍＴＯＲ阻害剤の量は、意図される用途（生体外または生体内）、または治療される対象及び病状、例えば、対象の体重及び年齢、病状の重症度、投与様式等に応じて変化し得、この量は、当業者によって容易に決定され得る。
本発明の剤形とは、患者に投与するための薬物の物理的製剤を指す。剤形が固体である場合、この剤形は、単一のカプセル、錠剤、もしくは丸剤であり得るか、またはあるいは、複数のカプセル、錠剤、もしくは丸剤から成り得る。剤形は、対象に１日１回または複数回投与される。投与の最も効果的な手段及び投薬量を決定する方法は、当業者に周知であり、治療に用いられる組成物、治療の目的、治療される標的細胞または組織、及び治療される対象によって異なる。単回または複数回投与（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、もしくはそれ以上の用量、またはそれらを超える用量）は、治療医師によって選択される用量レベル及びパターンで行われ得る。
阻害剤は、任意の好適な量で投与され得る。幾つかのレジメンでは、組み合わせは、相乗的に有効な治療量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤を含み、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤は、治療量より低い量で存在する。併用療法を含む幾つかのレジメンでは、ｍＴｏｒ阻害剤は、週に約０．１、０．２、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、１５．５、１６．０、１６．５、１７．０、１７．５、１８．０、１８．５、１９．０、１９．５、２０．０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、または７０ｍｇの範囲内で対象に投与される。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤は、週に約０．１、０．２、０．５、１、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、１５．５、１６．０、１６．５、１７．０、１７．５、１８．０、１８．５、１９．０、１９．５、または２０．０ｍｇの範囲内で対象に投与される。幾つかのレジメンでは、ｍＴＯＲ阻害剤は、週に約１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、または５．０ｍｇの範囲内で対象に投与される。併用療法を含む幾つかのレジメンでは、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤は、週に約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、または１０００ｍｇの範囲内で対象に投与される。例えば、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤は、週に約１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、または５００ｍｇの範囲内で対象に投与される。幾つかのレジメンでは、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤は、週に約３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、または５００ｍｇの範囲内で対象に投与される。
幾つかの実施形態では、阻害剤は、例えば、１日約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、もしくは５０ｍｇ／ｋｇ、それら未満、またはそれらを超える、１日約０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内で対象に投与される。幾つかの実施形態では、阻害剤は、例えば、週に約１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、もしくは４００ｍｇ／ｋｇ、それら未満、またはそれらを超える、週に約０．１ｍｇ／ｋｇ〜４００ｍｇ／ｋｇの範囲内で対象に投与される。幾つかの実施形態では、阻害剤は、例えば、月に約５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、５５０ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、６５０ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、７５０ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、８５０ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、９５０ｍｇ／ｋｇ、もしくは１０００ｍｇ／ｋｇ、それら未満、またはそれらを超える、月に約０．１ｍｇ／ｋｇ〜１５００ｍｇ／ｋｇの範囲内で対象に投与される。幾つかの実施形態では、阻害剤は、例えば、週に約５ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、３５ｍｇ／ｍ２、４０ｍｇ／ｍ２、４５ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、５５ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、６５ｍｇ／ｍ２、７０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１２５ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、もしくは２００ｍｇ／ｍ２、それら未満、またはそれらを超える、週に約０．１ｍｇ／ｍ２−２００ｍｇ／ｍ２の範囲内で対象に投与される。標的用量は、単回用量で投与され得る。あるいは、標的用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、もしくはそれ以上の用量、またはそれらを超える用量で投与され得る。例えば、週に約２０ｍｇ／ｋｇの用量は、週に約２０ｍｇ／ｋｇの用量で、または１週間にわたって３日ずつ投与される約６．６７ｍｇ／ｋｇの用量で送達され得、この３日間は、連続していても連続していなくてもよい。投与スケジュールは、本明細書に記載の任意の投与スケジュールを含む本発明に従う任意のレジメンに従って繰り返され得る。幾つかの実施形態では、阻害剤は、例えば、約５ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２，１５ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、３５ｍｇ／ｍ２、４０ｍｇ／ｍ２、４５ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、５５ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、６５ｍｇ／ｍ２、７０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１３０ｍｇ／ｍ２、１３５ｍｇ／ｍ２、１５５ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２２５ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、３５０ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、４２０ｍｇ／ｍ２、４５０ｍｇ／ｍ２、もしくは５００ｍｇ／ｍ２、それら未満、またはそれらを超える、約０．１ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２の範囲で対象に投与される。
ＰＩ３−キナーゼα阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約、少なくとも約、または最大で約０．１、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５、１０００ｍｇ、もしくはｍｇ／ｋｇ、またはそれらにおいて導き出すことのできる任意の範囲であり得る。投薬量（ｍｇ／ｋｇ）が、対象の全体重（ｋｇ）当たりの阻害剤の量（ｍｇ）を指すことが企図される。複数回用量が患者に与えられ、これらの用量が量の点で異なり得るか、またはそれらが同一であり得ることが企図される。
投与される各阻害剤の量は、治療される哺乳動物、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の性質、及び処方医師の判断に依存する。
実施例１：ｐ１１０α／ｐ８５α、ｐ１１０β／ｐ８５α、ｐ１１０β／ｐ８５α、及びｐ１１０γの発現及び阻害アッセイ
ＰＩ３−Ｋ活性をアッセイするための商用のキットまたは体系が入手可能である。市販のキットまたは体系を使用して、ＰＩ３キナーゼα、β、δ、及びγを含むが、これらに限定されないＰＩ３−Ｋの阻害剤及び／またはアゴニストをスクリーニングすることができる。例示の体系は、Ｕｐｓｔａｔｅ製のＰＩ３キナーゼ（ヒト）ＨＴＲＦ（商標）アッセイである。このアッセイは、製造業者によって示唆される手順に従って行うことができる。手短に述べると、アッセイは、ＰＩ３−Ｋの活性によって形成されたＰＩＰ３産物を間接的に測定する時間分解ＦＲＥＴアッセイである。キナーゼ反応を、マイクロタイタープレート（例えば、３８４ウェルのマイクロタイタープレート）中で行う。総反応容量は、１ウェル当たりおよそ２０μＬである。第１のステップでは、各ウェルは、２０％ジメチルスルホキシド中２μＬの試験化合物を受容して、２％ＤＭＳＯの最終濃度を得る。次に、１ウェル当たりおよそ１４．５μＬのキナーゼ／ＰＩＰ２混合物（１倍反応緩衝液中に希釈）を添加して、０．２５〜０．３μｇ／ｍＬキナーゼ及び１０μＭ ＰＩＰ２の最終濃度にする。プレートを密封し、室温で１５分間インキュベートする。反応を開始するために、１ウェル当たり３．５μＬのＡＴＰ（１倍反応緩衝液中に希釈）を添加して、１０μＭ ＡＴＰの最終濃度にする。プレートを密封し、室温で１時間インキュベートする。１ウェル当たり５μＬの停止液を添加することによって反応を停止させ、次いで１ウェル当たり５μＬの検出ミックスを添加する。プレートを密封し、室温で１時間インキュベートし、次いで適切なプレートリーダー上で読み取る。データを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５を使用してＩＣ５０を生成する。ＰＩ３Ｋα、β、δ、及びγに対して、ＩＣ５０に到達する阻害剤のｎＭ濃度が提供される。β、δ、及びγに対する濃度よりも低い濃度でのＰＩ３Ｋαの阻害は、この群のキナーゼにおける特異性の証拠となる。同様のアッセイ、及び当該技術分野で既知の他のアッセイを使用して、ＰＩ３ＫクラスＩＩキナーゼ、ホスホイノシチド４キナーゼ（ＰＩ４Ｋ）、及びホスホイノシチド５キナーゼ（ＰＩ５Ｋ）を含むが、これらに限定されない他のキナーゼの阻害パーセントを測定することができる。
実施例２：Ａｂｌの発現及び阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、Ａｂｌキナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。例えば、本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２００μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、及び０．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換え完全長ＡｂｌまたはＡｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）（Ｕｐｓｔａｔｅ）に対して三重でアッセイすることができる。最適化されたＡｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫをホスホアクセプター（２００μＭ）として使用する。リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
実施例３：Ｈｃｋの発現及び阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、Ｈｃｋキナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２００μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、及び０．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換え完全長Ｈｃｋに対して三重でアッセイすることができる。最適化されたＳｒｃファミリーキナーゼペプチド基質ＥＩＹＧＥＦＫＫＫをホスホアクセプター（２００μＭ）として使用する。リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
実施例４：インスリン受容体（ＩＲ）の発現及び阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ＩＲ受容体キナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、２００μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、及び０．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えインスリン受容体キナーゼドメイン（Ｕｐｓｔａｔｅ）に対して三重でアッセイすることができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを１Ｍ ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
実施例５：Ｓｒｃの発現及び阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、Ｓｒｃキナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２００μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、及び０．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換え完全長ＳｒｃまたはＳｒｃ（Ｔ３３８Ｉ）に対して三重でアッセイすることができる。最適化されたＳｒｃファミリーキナーゼペプチド基質ＥＩＹＧＥＦＫＫＫをホスホアクセプター（２００μＭ）として使用する。リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
実施例６：ＤＮＡ−ＰＫ（ＤＮＡＫ）の発現及び阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ＤＮＡＫキナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順に従って測定することができる。ＤＮＡ−ＰＫは、Ｐｒｏｍｅｇａから購入することができ、製造業者の指示に従ってＤＮＡ−ＰＫアッセイ系（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してアッセイすることができる。
実施例７：ｍＴＯＲの発現及び阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ｍＴｏｒに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ、１０μＭ ＡＴＰ （２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、及び３μｇ／ｍＬ ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えｍＴＯＲ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ラット組換えＰＨＡＳ−１／４ＥＢＰ１（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを１Ｍ ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
ｍＴＯＲ活性をアッセイするための他のキットまたは体系は、市販されている。例えば、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＬａｎｔｈａスクリーン（商標）キナーゼアッセイを使用して、本明細書に開示されるｍＴＯＲの阻害剤を試験することができる。このアッセイは、ｍＴＯＲキナーゼによるＧＦＰ標識された４ＥＢＰ１のリン酸化を測定する時間分解ＦＲＥＴプラットフォームである。キナーゼ反応は、白色の３８４ウェルのマイクロタイタープレート中で行う。総反応容量は、１ウェル当たり２０μＬであり、反応緩衝液の組成は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１％ポリソルベート２０、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、及び２ｍＭ ＤＴＴである。第１のステップでは、各ウェルは、２０％ジメチルスルホキシド中２μＬの試験化合物を受容して、２％ＤＭＳＯの最終濃度を得る。次に、反応緩衝液中に希釈された１ウェル当たり８μＬのｍＴＯＲを添加して、６０ｎｇ／ｍＬの最終濃度にする。反応を開始するために、１ウェル当たり１０μＬのＡＴＰ／ＧＦＰ−４ＥＢＰ１混合物（反応緩衝液中に希釈）を添加して、１０μＭ ＡＴＰ及び０．５μＭ ＧＦＰ−４ＥＢＰ１の最終濃度にする。プレートを密封し、室温で１時間インキュベートする。１ウェル当たり１０μＬのＴｂ−抗ｐＴ４６ ４ＥＢＰ１抗体／ＥＤＴＡ混合物（ＴＲ−ＦＲＥＴ緩衝液中に希釈）を添加することによって反応を停止させて、１．３ｎＭ抗体及び６．７ｍＭ ＥＤＴＡの最終濃度にする。プレートを密封し、室温で１時間インキュベートし、次いでＬａｎｔｈａスクリーン（商標）ＴＲ−ＦＲＥＴ用に設定されたプレートリーダー上で読み取る。データを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を使用してＩＣ５０を生成する。
実施例８：血管内皮成長受容体の発現及び阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ＶＥＧＦ受容体に対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＭＥ、１０μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、及び３μｇ／ｍＬ ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えＫＤＲ受容体キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを１Ｍ ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
実施例９：エフリン受容体Ｂ４（ＥｐｈＢ４）の発現及び阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ＥｐｈＢ４に対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＭＥ、１０μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、及び３μｇ／ｍＬ ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えエフリン受容体Ｂ４キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを１Ｍ ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
実施例１０：表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の発現及び阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ＥＧＦＲキナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＭＥ、１０μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、及び３μｇ／ｍＬ ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えＥＧＦ受容体キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを１Ｍ ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
実施例１１：ＫＩＴアッセイの発現及び阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ＫＩＴキナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１０μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、及び３μｇ／ｍＬ ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えＫＩＴキナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを１Ｍ ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
実施例１２：ＲＥＴの発現及び阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ＲＥＴキナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、及び３μｇ／ｍＬ ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えＲＥＴキナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。最適化されたＡｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫをホスホアクセプター（２００μＭ）として使用する。リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
実施例１３：血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の発現及び阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ＰＤＧＦＲキナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、及び３μｇ／ｍＬ ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えＰＤＧ受容体キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。最適化されたＡｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫをホスホアクセプター（２００μＭ）として使用する。リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
実施例１４：ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ−３）の発現及び阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ＦＬＴ−３キナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、及び３μｇ／ｍＬ ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えＦＬＴ−３キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。最適化されたＡｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫをホスホアクセプター（２００μＭ）として使用する。リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
実施例１５：ＴＥＫ受容体チロシンキナーゼ（ＴＩＥ２）の発現及び阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ＴＩＥ２キナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１０μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、及び３μｇ／ｍＬ ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えＴＩＥ２キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを１Ｍ ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
実施例１６：Ｂ細胞活性化及び増殖アッセイ
１つ以上の主題の化合物のＢ細胞活性化及び増殖を阻害する能力を、当該技術分野で既知の標準的な手順に従って決定する。例えば、生細胞の代謝活性を測定する生体外細胞増殖アッセイを確立する。アッセイは、アラマーブルー還元を使用して９６ウェルのマイクロタイタープレート中で行う。Ｂａｌｂ／ｃ脾臓Ｂ細胞をＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（商標）ＰＬＵＳ勾配により精製し、続いてＭＡＣＳ Ｂ細胞単離キット（Ｍｉｌｅｔｅｎｙｉ）を使用して磁気細胞分離を行う。細胞を、Ｂ細胞培地（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ＋Ｐｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐ＋５０μＭ ｂＭＥ＋５ｍＭ ＨＥＰＥＳ）中に、９０μＬ中５０，０００細胞／ウェルでプレートする。本明細書に開示される化合物をＢ細胞培地中に希釈し、１０μＬ体積で添加する。プレートを３０分間、３７℃及び５％ＣＯ２（０．２％ＤＭＳＯ最終濃度）でインキュベートする。Ｂ細胞培地中、１０μｇ／ｍＬ ＬＰＳ、または５μｇ／ｍＬ Ｆ（ａｂ’）２ロバ抗マウスＩｇＭのいずれかに加えて、２ｎｇ／ｍＬ組換えマウスＩＬ４を含有する、５０μＬのＢ細胞刺激カクテルを次いで添加する。プレートを７２時間、３７℃及び５％ＣＯ２でインキュベートする。１５μＬの体積のアラマーブルー試薬を各ウェルに添加し、プレートを５時間、３７Ｃで、及び５％ＣＯ２でインキュベートする。アラマーブルー蛍光を５６０Ｅｘ／５９０Ｅｍで読み取り、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を使用してＩＣ５０またはＥＣ５０値を算出する。
実施例１７：腫瘍細胞株増殖アッセイ
１つ以上の主題の化合物の腫瘍細胞株増殖を阻害する能力を、当該技術分野で既知の標準的な手順に従って決定する。例えば、生体外細胞増殖アッセイを行って、生細胞の代謝活性を測定することができる。アッセイは、アラマーブルー還元を使用して９６ウェルのマイクロタイタープレート中で行う。ヒト腫瘍細胞株を、ＡＴＣＣ（例えば、ＭＣＦ７、Ｕ−８７ｍｇ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＰＣ−３）から得、Ｔ７５フラスコ中の培養密度まで増殖させ、０．２５％トリプシンでトリプシン処理し、腫瘍細胞培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）で１回洗浄し、腫瘍細胞培地中に、９０μＬ中５，０００細胞／ウェルでプレートする。本明細書に開示される化合物を腫瘍細胞培地中で希釈し、１０μＬ体積で添加する。プレートを３７℃で７２時間、及び５％ＣＯ２でインキュベートする。１０μＬの容量のアラマーブルー試薬を各ウェルに添加し、プレートを３時間、３７℃及び５％ＣＯ２でインキュベートする。アラマーブルー蛍光を５６０Ｅｘ／５９０Ｅｍで読み取り、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を用いてＩＣ５０値を算出する。結果は、試験される条件下で、本発明の化合物の幾つかが腫瘍細胞株増殖の強力な阻害剤であることを示すことが予想される。
実施例１８：生体内での抗腫瘍活性
本明細書に記載される化合物は、ヒト及びマウス腫瘍モデルのパネルにおいて評価することができる。
パクリタキセル不応性腫瘍モデル
１．臨床由来卵巣癌モデル。
この腫瘍モデルは、卵巣癌患者の腫瘍生検から確立する。腫瘍生検を患者から採取する。
本明細書に記載される化合物を、２日毎、５回のスケジュールを使用して、病期分類した腫瘍を有するヌードマウスに投与する。
２．Ａ２７８０Ｔａｘヒト卵巣癌異種移植片（変異チューブリン）。
Ａ２７８０Ｔａｘは、パクリタキセル耐性ヒト卵巣癌モデルである。それは、ＭＤＲ拮抗薬であるパクリタキセル及びベラパミルとの細胞の共インキュベーションによる感受性親Ａ２７８０株に由来する。その耐性機序は、非ＭＤＲ関連であり、ベータ−チューブリンタンパク質をコードする遺伝子における変異に起因することが示されている。
本明細書に記載される化合物を、２日毎、５回のスケジュールで、病期分類した腫瘍を有するマウスに投与することができる。
３．ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６ヒト結腸癌異種移植片（多剤耐性）。
ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６は、感受性ＨＣＴ１１６親株から発達させたＭＤＲ耐性結腸癌である。生体内で、ヌードマウスにおいて成長させられて、ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６は、パクリタキセルに対する高い耐性を一貫して示している。
本明細書に記載される化合物を、２日毎、５回のスケジュールで、病期分類した腫瘍を有するマウスに投与することができる。
５．Ｍ５０７６マウス肉腫モデル
Ｍ５０７６は、生体内でパクリタキセルに対して本質的に不応性であるマウス線維肉腫である。
本明細書に記載される化合物を、２日毎、５回のスケジュールで、病期分類した腫瘍を有するマウスに投与することができる。
１つ以上の本発明の化合物は、多剤耐性ヒト結腸癌異種移植片ＨＣＴ／ＶＭ４６または本明細書に記載されるモデルを含む当該技術分野で既知の任意の他のモデルにおいて、生体内で他の治療剤と併用することができる。
結果は、試験される条件下で、本発明の１つ以上の化合物が生体内での腫瘍成長の強力な阻害剤であることを示すことが予想される。
実施例１９：ミクロソーム安定性アッセイ
１つ以上の主題の化合物の安定性を、当該技術分野で既知の標準的な手順に従って決定する。例えば、１つ以上の主題の化合物の安定性を、生体外アッセイによって確立する。具体的には、肝臓由来のマウス、ラット、またはヒトミクロソームと反応させたときの１つ以上の主題の化合物の安定性を測定する、生体外ミクロソーム安定性アッセイを確立する。化合物とのミクロソーム反応を、１．５ｍＬエッペンドルフ管中で行う。各管は、０．１μＬの１０．０ｍｇ／ｍＬ ＮＡＤＰＨ、７５μＬの２０．０ｍｇ／ｍＬマウス、ラット、またはヒト肝ミクロソーム、０．４μＬの０．２Ｍリン酸塩緩衝液、及び４２５μＬのｄｄＨ２Ｏを含有する。陰性対照（ＮＡＤＰＨを含まない）管は、７５μＬの２０．０ｍｇ／ｍＬマウス、ラット、またはヒト肝ミクロソーム、０．４μＬの０．２Ｍリン酸塩緩衝液、及び５２５μＬのｄｄＨ２Ｏを含有する。１．０μＬの１０．０ｍＭ試験化合物を添加することによって反応を開始する。反応管を３７℃でインキュベートする。１００μＬ試料を、３００μＬ冷メタノールを含有する新たなエッペンドルフ管中に収集し、０、５、１０、１５、３０、及び６０分間反応させる。試料を１５，０００ｒｐｍで遠心分離してタンパク質を除去する。遠心分離した試料の上清を新たな管に移す。ミクロソームとの反応後の上清中の安定な化合物の濃度を、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によって測定する。
実施例２０：血漿安定性アッセイ
血漿中の１つ以上の主題の化合物の安定性を、当該技術分野で既知の標準的な手順に従って決定する。例えば、Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．，１０：１０１９−１０２６を参照されたい。次の手順は、ヒト血漿を使用するＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイであるが、サル、イヌ、ラット、及びマウスを含む他の種もまた利用可能である。凍結し、ヘパリン化したヒト血漿を、使用前に冷水浴中で解凍し、４℃で１０分間、２０００ｒｐｍでスピンする。主題の化合物を、４００μＭストック溶液から事前に加温した血漿のアリコートに添加して、５μＭ試験化合物及び０．５％ＤＭＳＯを含有する、４００μＬ（または半減期決定のために８００μＬ）の最終アッセイ体積を得る。反応物を、振盪しながら、３７℃で０分間及び６０分間、または半減期決定のために３７℃で０、１５、３０、４５、及び６０分間インキュベートする。５０μＬのインキュベーション混合物を２００μＬの氷冷アセトニトリルに移すことによって反応を停止させ、５分間振盪することによって混合する。試料を６０００ｘｇで、４℃で１５分間遠心分離し、１２０μＬの上清を清潔な管中に除去する。試料を次いで蒸発乾固させ、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析に供す。
所望される場合、次の１つ以上の対照または参照化合物（５μＭ）を、試験化合物と同時に試験する：１つの化合物、すなわち低い血漿安定性を有するプロポキシカイン、及び別の化合物、すなわち中間的な血漿安定性を有するプロパンテリン。
試料をアセトニトリル／メタノール／水（１／１／２、ｖ／ｖ／ｖ）中で再構成し、選択反応モニタリング（ＳＲＭ）を使用して（ＲＰ）ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳを介して分析する。ＨＰＬＣ条件は、オートサンプラーを用いるバイナリＬＣポンプ、混合モード、Ｃ１２、２×２０ｍｍカラム、及び勾配プログラムからなる。分析物に対応するピーク面積をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって記録する。パーセントとして表される、ゼロ時間の時点で残っていた量に対する６０分後に残った親化合物の比率を、血漿安定性として報告する。半減期決定の場合は、一次速度論を想定して、残った化合物（％）対時間の、対数曲線の最初の線形範囲の勾配から半減期を推定する。
実施例２１：化学安定性
１つ以上の主題の化合物の化学安定性を、当該技術分野で既知の標準的な手順に従って決定する。以下は、主題の化合物の化学安定性を確認するための例示的手順を詳述する。化学安定性アッセイに使用するデフォルト緩衝液は、ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）であるが、他の好適な緩衝液を使用することができる。主題の化合物を１００μＭストック溶液からＰＢＳのアリコートに添加して（二重に）、５μＭ試験化合物及び１％ＤＭＳＯ（半減期決定のために７００μＬの総試料体積を調製する）を含有する、４００μＬの最終アッセイ容量を得る。反応物を振盪しながら、３７℃で０分間及び２４時間インキュベートし、半減期決定のためには、試料を０、２、４、６、及び２４時間インキュベートする。１００μＬのインキュベーション混合物を１００μＬのアセトニトリルに即座に添加することによって反応を停止させ、５分間ボルテックスする。試料を次いで、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析するまで−２０℃で保管する。この化合物は、２４時間の経過にわたって大部分が加水分解されるため、所望される場合、クロラムブシル（５μＭ）等の対照化合物または参照化合物を目的とする主題の化合物と同時に試験する。（ＲＰ）ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳを介して、選択反応モニタリング（ＳＲＭ）を使用して試料を分析する。ＨＰＬＣ条件は、オートサンプラーを使用するバイナリＬＣポンプ、混合モード、Ｃ１２、２×２０ｍｍカラム、及び勾配プログラムからなる。分析物に相当するピーク面積をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって記録する。パーセントとして表される、ゼロ時間の時点で残っていた量に対する２４時間後に残った親化合物の比率を、化学安定性として報告する。半減期決定の場合は、一次速度論を想定して、残った化合物（％）対時間の、対数曲線の最初の線形範囲の勾配から半減期を推定する。
実施例２２：Ａｋｔキナーゼアッセイ
Ｌ６筋芽細胞、Ｂ−ＡＬＬ細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、白血病細胞、骨髄細胞、ｐ１９０形質導入細胞、フィラデルフィア染色体陽性細胞（Ｐｈ＋）、及びマウス胚性線維芽細胞を含むが、これらに限定されない、Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路の構成要素を含む細胞を、典型的には、ウシ胎児血清及び／または抗生物質を補充したＤＭＥＭ等の細胞増殖培地中で増殖させ、培養密度まで増殖させる。
本明細書に開示される１つ以上の化合物の、Ａｋｔ活性化に対する効果を比較するために、該細胞に一晩、血清飢餓処理を行い、本明細書に開示される１つ以上の化合物または約０．１％ＤＭＳＯで約１分間〜約１時間インキュベートしてから、インスリン（例えば、１００ｎＭ）で約１分間〜約１時間刺激する。細胞を、ドデシル硫酸ナトリウム等の洗浄剤及びプロテアーゼ阻害剤（例えば、ＰＭＳＦ）を含有する氷***解緩衝液中にこすり入れることによって溶解させる。細胞を溶解緩衝液と接触させた後、溶液を手短に超音波で分解し、遠心分離によって清澄化し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分解し、ニトロセルロースまたはＰＶＤＦに移し、ホスホ−Ａｋｔ Ｓ４７３、ホスホ−Ａｋｔ Ｔ３０８、Ａｋｔ、及びβ−アクチンに対する抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して免疫ブロットする。
実施例２３：血液中のキナーゼシグナル伝達
ホスフロー法（方法ｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２００７；４３４：１３１−５４）を使用して、血液細胞中のＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴｏｒシグナル伝達を測定する。この方法の利点は、それが本来の性質として、集団平均よりもむしろ細胞の異質性が検出され得るような単一細胞アッセイであることである。これは他のマーカーによって定義される異なる集団におけるシグナル伝達状態の同時識別を可能にする。ホスフローはまた、非常に定量的である。本明細書に開示される１つ以上の化合物の効果を試験するために、未分画の脾細胞、または末梢血単核球を抗ＣＤ３で刺激して、Ｔ細胞受容体シグナル伝達を開始させる。細胞を次いで固定し、表面マーカー及び細胞内リンタンパク質について染色する。試験される条件下で、本明細書に開示される阻害剤がＡｋｔ−Ｓ４７３及びＳ６の抗ＣＤ３媒介型リン酸化を阻害する一方で、ラパマイシンがＳ６リン酸化を阻害し、Ａｋｔリン酸化を増大させることが予想される。
同様に、全血のアリコートを種々の濃度のビヒクル（例えば、０．１％ＤＭＳＯ）またはキナーゼ阻害剤と共に１５分間インキュベートした後、刺激物質を添加して、抗カッパ軽鎖抗体（Ｆａｂ’２断片）を使用してＴ細胞受容体（ＴＣＲ）（二次抗体を有する抗ＣＤ３）またはＢ細胞受容体（ＢＣＲ）を架橋する。およそ５分及び１５分後、試料を固定し（例えば、冷４％パラホルムアルデヒドで）、ホスフローに使用する。表面染色を使用して、当該技術分野で既知の細胞表面マーカーに向けられた抗体を使用してＴ細胞及びＢ細胞を識別する。固定した細胞を、これらのタンパク質のリン酸化アイソフォームに特異的な標識化した抗体と共にインキュベートすることによって、Ａｋｔ及びＳ６等のキナーゼ基質のリン酸化のレベルを次いで測定する。細胞の集団を次いでフローサイトメトリーによって分析する。
結果は、試験される条件下で、本発明の化合物の１つ以上が血液細胞中のＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、及びＡｋｔシグナル伝達のうちの１つ以上のうちの１つ以上のメンバーの強力かつ選択的な阻害剤であることを示すことが予想される。
実施例２４：コロニー形成アッセイ
ｐ１９０ ＢＣＲ−Ａｂｌレトロウイルスで新たに形質転換されたマウス骨髄細胞（本明細書でｐ１９０形質導入細胞と称される）を、Ｍ３６３０メチルセルロース培地中、種々の薬物組み合わせの存在下で、約３０％血清中の組換えヒトＩＬ−７と共に約７日間プレートする。形成されたコロニーの数を顕微鏡下での目視検査によって計数する。
あるいは、ヒト末梢血単核球を、初期診断または再発時に、フィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋）及び陰性（Ｐｈ−）患者から得る。生細胞を単離し、ＣＤ１９＋ＣＤ３４＋Ｂ細胞前駆体のために濃縮する。一晩の液体培養後、細胞を、サイトカイン（ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＦ、Ｆｌｔ３ リガンド、及びエリスロポエチン）及び本開示のいずれかの化合物と組み合わせた種々の濃度の既知の化学療法剤を補充したメトカルト（Ｍｅｔｈｏｃｕｌｔ）ＧＦ＋Ｈ４４３５、Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｈｃｎｏｌｏｇｉｅｓ）中にプレートする。１２〜１４日後、コロニーを顕微鏡によって計数する。この方法を使用して、相加的活性または相乗活性の証拠について試験することができる。
結果は、試験される条件下で、ｐ１９０形質導入細胞コロニー形成の強力かつ選択的な阻害剤であることを示すことが予想される。
実施例２５：白血病細胞に対するキナーゼ阻害剤の生体内効果
メス受容マウスに、約４時間空けた２回の線量で、各々およそ５Ｇｙにより、γ源からの致死的照射を行う。２回目の放射線量の約１時間後、マウスに約１×１０６個の白血病細胞（例えば、Ｐｈ＋ヒトもしくはマウス細胞、またはｐ１９０形質導入骨髄細胞）を静脈内注射する。これらの細胞を、３〜５週齢の供与マウス由来の約５×１０６個の正常な骨髄細胞の放射線防護量と一緒に投与する。受容対象に水中の抗生物質を与え、毎日監視する。約１４日後に病気になったマウスを安楽死させ、リンパ系臓器を分析のために採取する。白血病細胞注射の約１０日後、キナーゼ阻害剤処理を開始し、マウスが病気になるまで、または最長で移植後およそ３５日間、毎日継続する。阻害剤は、経口洗浄（ｏｒａｌ ｌａｖａｇｅ）によって与える。
およそ１０日目（処理前）、及び安楽死時（処理後）に、末梢血液細胞を収集し、標識された抗ｈＣＤ４抗体と接触させ、フローサイトメトリーによって計数する。この方法を使用して、試験される条件下で、既知の化学療法剤と組み合わせた本明細書に開示される１つ以上の化合物の相乗効果が、既知の化学療法剤（例えば、グリベック）のみでの処理と比較して、白血病血液細胞数を有意に低減することを実証することができる。
実施例２６：狼瘡疾患モデルマウスの処理
Ｂ細胞中のＰＩ３Ｋシグナル伝達に対抗する阻害受容体ＦｃγＲＩＩｂを欠くマウスは、高浸透度で狼瘡を発症する。一部の狼瘡患者がＦｃγＲＩＩｂの減少した発現または機能を示すことから、ＦｃγＲＩＩｂノックアウトマウス（Ｒ２ＫＯ、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ）は、ヒト疾患の有効なモデルであると見なされる（Ｓ．Ｂｏｌｌａｎｄ及びＪ．Ｖ．Ｒａｖｔｅｃｈ ２０００．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １２：２７７−２８５）。
Ｒ２ＫＯマウスは、約４〜６月齢以内に、抗核抗体、糸球体腎炎、及びタンパク尿症を伴う狼瘡様疾患を発症する。これらの実験のために、ラパマイシン類似体ＲＡＤ００１（ＬＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能）をベンチマーク化合物として使用し、経口投与する。この化合物は、Ｂ６．Ｓｌｅ１ｚ．Ｓｌｅ３ｚモデルにおいて狼瘡症状を寛解させることが示されている（Ｔ．Ｗｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ１１７：２１８６−２１９６）。
Ｒ２ＫＯ、ＢＸＳＢ、またはＭＬＲ／ｌｐｒ等の狼瘡疾患モデルマウスを、約２月齢時点で、約２ヶ月間処理する。マウスに次の用量を与える：約１０ｍｇ／ｋｇのビヒクル、ＲＡＤ００１、またはおよそ１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの本明細書に開示される化合物。試験期間およそ全体を通じて血液及び尿試料を得、抗核抗体（血清の希釈液中）またはタンパク質濃度（尿中）について試験する。血清もまた、ＥＬＩＳＡによって抗ｓｓＤＮＡ及び抗ｄｓＤＮＡ抗体について試験する。６０日目、動物を安楽死させ、組織を脾臓重量及び腎臓疾患の測定のために採取する。糸球体腎炎は、Ｈ＆Ｅで染色された腎臓切片において査定する。処理の休止後、同一のエンドポイントを使用して他の動物を約２ヶ月間研究する。
当該技術分野で確立されたこのモデルを使用して、本明細書に開示されるキナーゼ阻害剤が狼瘡疾患モデルマウスにおける狼瘡症状の発症を抑制または遅延させ得ることを試験することができる。
実施例２７：マウス骨髄移植アッセイ
メス受容マウスに、γ線源からの致死的照射を行う。放射線量の約１時間後、マウスに初期継代ｐ１９０形質導入培養物（例えば、Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔ Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．２００５ Ａｕｇ；１６１（１）：５１−６に記載されるような）由来の約１×１０６個の白血病細胞を注射する。これらの細胞を、３〜５週齢の供与マウス由来のおよそ５×１０６個の正常な骨髄細胞の放射線防護量と一緒に投与する。受容対象に水中の抗生物質を与え、毎日監視する。約１４日後に病気になったマウスを安楽死させ、リンパ系臓器をフローサイトメトリー及び／または磁気濃縮のために採取する。処理をおよそ１０日目に開始し、マウスが病気になるまで、または最長で移植後約３５日後まで、毎日継続する。薬物は、強制経口投与（ｐ．ｏ．）によって与える。パイロット実験では、治癒的ではないが、白血病発症を約１週間以下遅延させる化学療法剤の用量を特定し、対照を、ビヒクル処理するか、またはこのモデルにおいて白血病誘発を遅延させるが治癒的でないことが以前に示された化学療法剤（例えば、約７０ｍｇ／ｋｇ、１日２回のイマチニブ）で処理する。第１段階について、ｅＧＦＰを発現するｐ１９０細胞を使用し、検死分析は、フローサイトメトリーによる骨髄、脾臓、及びリンパ節（ＬＮ）中の白血病細胞の割合の列挙に限定する。第２段階では、ヒトＣＤ４の尾なし型を発現するｐ１９０細胞を使用し、検死分析には、ｈＣＤ４＋細胞の脾臓からの磁気選別、続いて次の主要なシグナル伝達エンドポイントの免疫ブロット分析を含める：ｐ Ａｋｔ−Ｔ３０８及びＳ４７３、ｐＳ６及びｐ４ＥＢＰ−１。免疫ブロット検出の対照として、選別した細胞を、溶解前に本開示の阻害剤のキナーゼ阻害剤の存在または不在下でインキュベートする。任意に、「ホスフロー」を使用して、事前選別を行わずにｈＣＤ４開口型細胞中のｐ Ａｋｔ −Ｓ４７３及びｐＳ６−Ｓ２３５／２３６を検出する。これらのシグナル伝達研究は、例えば、薬物処理マウスが３５日時点で臨床的白血病を発症していない場合に特に有用である。生存についてのカプラン−マイヤープロットを生成し、当該技術分野で既知の方法に従って統計分析を行う。ｐ１９０細胞からの結果を別個にならびに累積的に分析する。
処理を開始する直前の１０日目から開始し、末梢血液（１００〜２００μＬ）の試料を全てのマウスから毎週得る。血漿を薬物濃度の測定に使用し、細胞を、白血病マーカー（ｅＧＦＰまたはｈＣＤ４）及び本明細書に記載されるシグナル伝達バイオマーカーについて分析する。
当該技術分野で既知のこの一般的アッセイを使用して、本明細書に開示される化合物の有効な治療用量が白血病細胞の増殖を阻害するために使用できることを試験し得る。
実施例２８：ラットで発症する２型コラーゲン誘発性関節炎アッセイ
本発明の化合物の、自己免疫疾患関節炎に対する効果を研究するために、コラーゲン誘発性発症関節炎モデルを使用する。０日目、メスのルイスラットにコラーゲン注射を与える。ウシ２型コラーゲンを０．０１Ｎ酢酸中の４ｍｇ／ｍＬ溶液として調製する。等容量のコラーゲン及び不完全フロイントアジュバントを、乳化物質のビーズが水中でその形態を保持するまで手混合によって乳化する。各齧歯動物は、混合物の３００μＬ注射を、各注射時に、背部の３つの皮下部位にわたって受容する。
０日目、ビヒクル（５％ＮＭＰ、８５％ＰＥＧ ４００、１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ）またはビヒクルもしくは対照（例えば、メトトレキサート）中の本発明の化合物を使用して経口化合物投与を開始し、毎日１２時間間隔で１６日目まで継続する。０、３、６、９〜１７日目、ラットを計量し、９〜１７日目に足首のノギス測定を行う。最終体重をとり、次いで１７日目に動物を安楽死させる。安楽死後、血液を採取し、後足及び膝を除去する。血液を薬物動態実験ならびに抗ＩＩ型コラーゲン抗体ＥＬＩＳＡアッセイのために更に加工する。後足を計量し、次いで、膝と共に、１０％ホルマリン中に保存する。足及び膝をその後、顕微鏡検査のために加工する。肝臓、脾臓、及び胸腺を計量する。坐骨神経を病理組織診断のために調製する。
膝及び足首関節を１〜２日間固定し、４〜５日間脱灰する。足首関節を縦方向に半分に切断し、膝を前額面に沿って半分に切断する。関節を加工し、包埋し、分割し、トルイジンブルーで染色する。関節のスコア化は、次の基準に従って行う：
膝及び足首炎症
０＝正常
１＝滑膜／関節周囲組織における炎症性細胞の最小の浸潤
２＝軽度の浸潤
３＝中程度の浮腫を伴う中程度の浸潤
４＝顕著な浮腫を伴う顕著な浸潤
５＝重度の浮腫を伴う重度の浸潤
足首パンヌス
０＝正常
１＝軟骨及び軟骨下骨におけるパンヌスの最小の浸潤
２＝軽度の浸潤（辺縁帯で脛骨または足根骨の１／４未満）
３＝中程度の浸潤（辺縁帯で脛骨または小足根骨の１／４〜１／３が侵されている）
４＝顕著な浸潤（辺縁帯で脛骨または足根骨の１／２〜３／４が侵されている）
５＝重度の浸潤（辺縁帯脛骨または足根骨の３／４超が侵されている、全体的構造の重度の歪み）
膝パンヌス
０＝正常
１＝軟骨及び軟骨下骨におけるパンヌスの最小の浸潤
２＝軽度の浸潤（脛骨または大腿骨の表面または軟骨下面積の最大１／４にわたって拡大）
３＝中程度の浸潤（脛骨または大腿骨の表面または軟骨下面積の１／４超だが１／２未満にわたって拡大）
４＝顕著な浸潤（脛骨または大腿骨表面の１／２〜３／４にわたって拡大）
５＝重度の浸潤（表面の３／４超に及ぶ）
軟骨損傷（足首、特に小足根骨）
０＝正常
１＝最小＝明白な軟骨細胞喪失またはコラーゲン崩壊を伴わないトルイジンブルー染色の最小から軽度の喪失
２＝軽度＝巣性の軽度の（表面的）軟骨細胞喪失及び／またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の軽度の喪失
３＝中程度＝多巣性の中程度の（中間層までの深度）軟骨細胞喪失及び／またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の中程度の喪失、１／２〜３／４深度までの小足根骨が侵されている
４＝顕著＝多巣性の顕著な（深層までの深度）軟骨細胞喪失及び／またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の顕著な喪失、１つ以上の小足根骨が軟骨の全層喪失を有する
５＝重度＝多巣性の重度の（石灰化線までの深度）軟骨細胞喪失及び／またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の重度のびまん性喪失
軟骨損傷（膝、特に大腿顆）
０＝正常
１＝最小＝明白な軟骨細胞喪失またはコラーゲン崩壊を伴わないトルイジンブルー染色の最小から軽度の喪失
２＝軽度＝巣性の軽度の（表面的）軟骨細胞喪失及び／またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の軽度の喪失
３＝中程度＝多巣性からびまん性の中程度の（中間層までの深度）軟骨細胞喪失及び／またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の中程度の喪失
４＝顕著＝多巣性からびまん性の顕著な（深層までの深度）軟骨細胞喪失及び／またはコラーゲン崩壊あるいは完全にまたはほぼ完全に喪失した単一の大腿骨表面を伴うトルイジンブルー染色の顕著な喪失
５＝重度＝両方の大腿骨及び／または脛骨における、多巣性の重度の（石灰化線までの深度）軟骨細胞喪失及び／またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の重度のびまん性喪失
骨吸収（足首）
０＝正常
１＝最小＝小さい吸収面積、低倍では容易に明白でない、まれな破骨細胞
２＝軽度＝より多数の吸収面積、低倍では容易に明白でない、より多数の破骨細胞、辺縁帯で脛骨または足根骨の１／４未満が吸収されている
３＝中程度＝皮質の全層欠陥を伴わない髄小柱及び皮質骨の明白な吸収、一部の髄小柱の喪失、低倍で明白な病変、より多数の破骨細胞、辺縁帯で脛骨または足根骨の１／４〜１／３が侵されている
４＝顕著＝皮質骨の全層欠陥、しばしば残った皮質表面のプロフィールの歪みを伴う、髄骨の顕著な喪失、多数の破骨細胞、辺縁帯で脛骨または足根骨の１／２〜３／４が侵されている
５＝重度＝皮質骨の全層欠陥、しばしば残った皮質表面のプロフィールの歪みを伴う、髄骨の顕著な喪失、多数の破骨細胞、辺縁帯で超脛骨または足根骨の３／４が侵されている、全体的構造の重度の歪み
骨吸収（膝）
０＝正常
１＝最小＝小さい吸収面積、低倍では容易に明白でない、まれな破骨細胞
２＝軽度＝より多数の吸収面積、脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の１／４を含む軟骨下骨の明確な喪失
３＝中程度＝脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の１／４超だが１／２未満を含む軟骨下骨の明白な吸収
４＝顕著＝脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の１／２以上だが３／４未満を含む軟骨下骨の明白な吸収
５＝重度＝脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の３／４超を含む破壊に起因する関節全体の歪み
スチューデントのｔ検定、または他の適切な検定（事後検定を用いるＡＮＯＶＡ）を使用して、有意性を５％の有意水準に設定し、体重／足重量統計分析、足ＡＵＣパラメータ及び病理組織学的パラメータを評価した。足重量及びＡＵＣの阻害パーセントは、次の式を使用して算出した：
阻害％＝Ａ−Ｂ／ＡＸ１００
Ａ＝平均疾患対照−平均正常
Ｂ＝平均処理−平均正常
結果は、ビヒクルのみの対照またはメトトレキサート対照に比べて、本発明の化合物が関節炎誘発性の経時的な足首直径増における有意な低減、ならびに上述の炎症、パンヌス、軟骨損傷、及び骨吸収のカテゴリーのうちの少なくとも１つ以上における足首病理組織診断の低減を呈することを示すことが予想される。結果は、本発明の１つ以上の化合物が関節炎疾患症状の治療及び低減に有用であり得ることを示すことが予想される。
結果は更に、選択された試験化合物について、１０、２０、及び６０ｍｇ／ｋｇ投薬量レベルでの血清抗ＩＩ型コラーゲンレベルの低減を示すことが予想され、本発明の１つ以上の化合物が関節炎疾患症状の治療及び低減に有用であり得るだけでなく、自己免疫反応自体の阻害にもまた有用であり得ることが示唆される。
実施例２９：ラット確立型２型コラーゲン誘発性関節炎アッセイ
ラットにおける１０日間確立型２型コラーゲン誘発性関節炎の炎症、軟骨破壊、及び骨吸収の阻害における本発明の化合物の用量反応性有効性を検査するために、化合物を毎日または１日２回、６日間経口投与する。
０日目、メスのルイスラットに麻酔をかけ、調製したコラーゲン注射を与え、前述の通り投与する。６日目、動物に麻酔をかけ、第２のコラーゲン注射を与える。９日目、正常な（前疾患）左右足首関節のノギス測定を行う。１０〜１１日目、関節炎が典型的に生じ、ラットを処理群に無作為化する。無作為化は、足首関節膨潤が明白に確立され、両側性疾患の証拠が存在した後に行う。
動物を研究への登録のために選択した後、処理を経口経路によって開始する。動物にビヒクル、対照（エンブレル）、または化合物の用量を、１日２回または１日１回（それぞれＢＩＤまたはＱＤ）与える。１〜６日目、経口溶液について２．５ｍＬ／ｋｇ（ＢＩＤ）または５ｍＬ／ｋｇ（ＱＤ）の容量を使用して投与を行う。関節炎の確立後の１〜７日目、ラットを計量し、足首のノギス測定を毎日とる。７日目、最終体重をとり、動物を安楽死させる。
結果は、試験される条件下で、選択された試験化合物について、経時的な平均足首直径増の低減を示すことが予想される。
実施例３０：アジュバント誘発性関節炎アッセイ
ラットの髄腔内カテーテル挿入
イソフルラン麻酔したルイスラット（２００〜２５０ｇ）に、髄腔内（ＩＴ）カテーテルを移植する。６日間の回復期間後、感覚または運動異常を有すると思われた動物（一般に総数の５％未満）を除く全ての動物を実験に使用する。髄腔内投与後、カテーテルを通じて１０μＬの薬物または食塩水、続いて１０μＬの等張食塩水を注射する。
アジュバント関節炎及び薬物処理
カテーテル移植の数日後である０日目、ルイスラットを、尾基部において、０．１ｍＬの完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）で免疫化する（ｎ＝６／群）。薬物（例えば、１つ以上の本発明の化合物またはビヒクル）処理は、一般に８日目に開始し、２０日目まで毎日継続する。関節炎の臨床徴候は、一般に１０日目に始まり、足膨潤を、水変動測定法によって２日毎に決定する。
結果は、本発明の１つ以上の化合物が、本明細書に記載される疾患または病態のうちの１つ以上の治療に有用であり得ることを示すことが予想される。
実施例３１：齧歯類薬物動態アッセイ
本発明の化合物の薬物動態を研究するために、一組の４〜１０週齢のマウスを次の表に従って群に分ける：
本発明の化合物を適切なビヒクル（例えば、５％の１−メチル−２−ピロリジノン、８５％のポリエチレングリコール４００、１０％のＳｏｌｕｔｏｌ）中に溶解させ、１２時間間隔で毎日経口投与する。最終化合物を投与した２時間後、全ての動物をＣＯ２中で安楽死させる。血液を即座に収集し、血漿単離のために氷上に保つ。血漿を、５０００ｒｐｍで１０分間遠心分離することによって単離する。採取された血漿を薬物動態検出のために凍結する。
結果は、本発明の化合物についての吸収、分布、代謝、***、及び毒性等の薬物動態パラメータを実証することが予想される。
実施例３２：バソテスト（Ｂａｓｏｔｅｓｔ）アッセイ
Ｏｒｐｅｇｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｂａｓｏｔｅｓｔ試薬キットを使用してバソテストアッセイを行う。ヘパリン化した全血を、試験化合物または溶媒と、３７℃で２０分間プレインキュベートする。血液を次いで、アッセイキット刺激緩衝液（反応のために細胞を予備刺激する）、続いてアレルゲン（ダストダニ抽出物または草抽出物）で２０分間インキュベートする。血液試料を氷上でインキュベートすることによって、脱顆粒プロセスを停止する。細胞を次いで抗ＩｇＥ−ＰＥで標識して好塩基性顆粒球を検出、及び抗ｇｐ５３−ＦＩＴＣで標識してｇｐ５３（活性化好塩基球上で発現する糖タンパク質）を検出する。赤血を染色した後、細胞を溶解溶液の添加によって溶解させる。細胞を洗浄し、フローサイトメトリーによって分析する。試験化合物は、このアッセイで評価されるとき、マイクロモル以下の範囲で好塩基性顆粒球のアレルゲン誘発性活性化を阻害する。結果は、試験される条件下で、本発明の１つ以上の化合物が好塩基球のアレルゲン誘発性活性化を阻害可能であることを実証することが予想される。
実施例３３：腫瘍成長の阻害のための本発明の化合物の使用
細胞株
目的とする細胞株（Ａ５４９、Ｕ８７、ＺＲ−７５−１、及び７８６−Ｏ）をＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から得る。細胞を早期継代（例えば、継代３）において増殖させ、低温貯蔵で保存する。１つのアリコートを更なる増殖に使用して、１つのＴＧＩ研究に十分な細胞を得る（約継代９で）。
動物
メスの胸腺欠損ヌードマウスは、Ｈａｒｌａｎによって供給される。マウスを４〜６週齢で受け取る。取扱い前に約１日〜２週間、全てのマウスを順応させる。マウスをマイクロアイソレーターケージに収容し、特定病原体除去条件下で維持する。マウスに照射されたマウスチャウ（ｍｏｕｓｅ ｃｈｏｗ）を給餌し、自由に摂取可能なオートクレーブ処理水を提供する。
腫瘍異種移植片モデル
マウスに０．０１〜０．５ｍＬの腫瘍細胞（およそ１．０×１０５〜１．０×１０８個の細胞／マウス）を右脇腹から皮下接種する。接種の５〜１０日後、ノギスを用いて腫瘍を測定し、腫瘍重量を、例えば、Ｓｔｕｄｙ Ｄｉｒｅｃｔｏｒ Ｖ．１．６．７０（Ｓｔｕｄｙ Ｌｏｇ）等の動物研究管理ソフトウェアを使用して算出する。約１２０ｍｇの腫瘍サイズを有するマウスを、Ｓｔｕｄｙ Ｄｉｒｅｃｔｏｒを使用して所望の群にペアマッチする（１日目）。マウスをペアマッチするときに体重を記録する。腫瘍体積及び体重測定を週１〜４回とり、粗観測を少なくとも１日１回行う。１日目、本発明の化合物及び参照化合物ならびにビヒクル対照を、示されるように強制経口投与または静脈内投与する。実験の最終日、最終投薬の１〜４時間後にマウスを屠殺し、それらの腫瘍を収集する。腫瘍を切除し、２つの切片に切り分ける。腫瘍の３分の１をホルマリン中に固定し、パラフィンブロックで包埋し、腫瘍の残りの３分の２を急速凍結し、−８０℃で保管する。
データ及び統計分析
次の式を利用して平均腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を算出する：
１日目の出発サイズから退行する腫瘍は、算出から除去する。１日目の腫瘍重量と比べて退行を示す腫瘍について、下の式を使用して個々の腫瘍縮小（ＴＳ）を算出する。各群の平均腫瘍縮小を算出し、報告する。
モデルを用いて、試験される条件下で、本発明の化合物が腎癌細胞成長、乳癌細胞成長、肺癌細胞成長、または膠芽腫細胞成長等の腫瘍細胞成長を阻害し得るかどうかを示
ことができる。
実施例３４：ＰＩ３Ｋα変異を有する腫瘍細胞のＰＩ３Ｋ経路及び増殖の阻害
乳癌細胞（例えば、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１、Ｔ４７Ｄ、ＳＫＯＶ−３）を含むが、これらに限定されないＰＩ３Ｋαにおける１つ以上の変異を含む細胞、及び前立腺癌細胞（例えば、ＰＣ３）を含むが、これらに限定されないＰＴＥＮにおける１つ以上の変異を含む細胞を、典型的には、ウシ胎児血清及び／または抗生物質を補充したＤＭＥＭ等の細胞増殖培地中で増殖させ、培養密度まで増殖させる。細胞を次いで種々の濃度の試験化合物で約２時間処理し、その後、細胞溶解緩衝液中で溶解させる。溶解産物をＳＤＳ−ＰＡＧＥ、続いてウエスタンブロット分析に供して、ｐＡＫＴ（Ｓ４７３）、ｐＡＫＴ（Ｔ３０８）、ｐＳ６、及びｐ４Ｅ−ＢＰ１を含むが、これらに限定されない下流シグナル伝達マーカーを検出する。増殖の度合い（及び増殖阻害）は、化合物Ａ（表３の化合物５４）または化合物Ｂ（表１の化合物１）等の本発明の化合物の種々の用量での細胞についても測定することができる。β−アクチンをハウスキーピングタンパク質として使用して、適切な負荷を確認することができる。図７は、ＰＣ３モデルにおける、化合物Ｂ（最上部パネル）による、スレオニン３０８を上回るセリン４７３におけるＡｋｔリン酸化の示差的阻害を図示するウエスタンブロットを示す。また、ＳＫＯＶ−３モデルにおける、Ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤対化合物Ｂについての、Ａｋｔリン酸化阻害の比較も示される。図１２は、ＰＣ３細胞と比べたＭＤＡ−ＭＢ−３６１細胞における、化合物Ａによるセリン４７３におけるＡｋｔリン酸化の阻害を図示するウエスタンブロットを示し、本発明の化合物が、ＰＴＥＮ経路における変異を有する細胞と比べて、ＰＩ３Ｋα経路における変異を有する細胞の腫瘍増殖を優先的に阻害することが可能であることを示す。化合物Ａは、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１細胞に対しての約１０００ｎＭのＩＣ５０に対し、ＰＣ３細胞に対して約１０，０００ｎＭのＩＣ５０で、ｐＡＫＴを阻害した。同様に、化合物Ａは、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１細胞に対しての約１９００のＩＣ５０に対し、ＰＣ３細胞に対して１０，０００ｎＭ超のＩＣ５０で、細胞増殖を阻害した。
亢進されたＰＩ３Ｋα活性を有する細胞株中での、化合物ＡによるＰＩ３Ｋ経路の阻害を図示するウエスタンブロットが図１１に示される。ＭＤＡ−ＭＢ−３６１（ＰＩＫ３ＣＡ−Ｅ５４５Ｋ）、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３（ＰＩＫ３ＣＡ−Ｈ１０４７Ｒ）、及びＳＫ−Ｂｒ３（Ｈｅｒ２）細胞を、種々の濃度の化合物で２時間処理し、その後溶解させた。溶解産物をＳＤＳ−ＰＡＧＥに供し、続いて上述のウエスタンブロット分析を行って、下流シグナル伝達マーカーを検出した。左列は、ＰＩＫ３ＣＡ変異を含むＭＤＡ−ＭＢ−３６１乳癌細胞からのデータを示す。中央列は、ＰＩＫ３ＣＡ変異を含むＭＤＡ−ＭＢ−４５３乳癌細胞からのデータを示す。右列は、ＨＥＲ２変異を含むＳＫＢｒ３乳癌細胞からのデータを示す。
ＰＩ３Ｋα変異を含む腫瘍細胞の増殖に対する化合物Ａの効果が、図１３に示される。細胞を、１ウェル当たり５０００〜１０，０００で、９６ウェルの平底プレート９０μＬ増殖培地中に播種した。事前希釈された化合物（最終濃度の１０倍で）またはＤＭＳＯ（対照）を添加した。化合物を、３倍連続希釈を介して用量範囲が３０μＭ〜１４ｎＭの最終濃度に及ぶように調製した（８点曲線）。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．３％であった。細胞を、ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で７２時間インキュベートした。７２時間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＰＲ−Ｇ７５７３）を使用して増殖を測定した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を、各ウェル中に存在する培養培地の容量に等しい、１ウェル当たり１００μＬで添加した。内容物をオービタルシェーカー上で３０分間混合して、細胞を溶解させた。蛍光をＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー上で読み取った。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいて、シグモイド用量反応非線形回帰当てはめを使用して、曲線及びＩＣ５０値を生成した。阻害％を次のように算出した：１−（細胞＋阻害剤）−バックグラウンドシグナル）／（細胞＋ＤＭＳＯ）−バックグラウンドシグナル）×１００。
実施例３５：血管新生の生体外阻害
管形成アッセイキット（例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから市販されている）を使用することによって等で、管形成アッセイを使用して、試験化合物の存在下での血管新生の阻害を評価する。血管新生能は、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）等の内皮細胞株を使用して生体外で測定することができる。キット指示書に従って、化合物の存在または不在下でアッセイを行う。手短に述べると、ゲルマトリックスを細胞培養表面に適用し、細胞を成長因子とともにマトリックス被覆表面に添加し、このうち幾つかの試料は阻害剤化合物も受容しており、細胞を３７oＣ及び５％ＣＯ２で、対照試料（化合物が添加されていない）が管構造を形成するのに十分に長く（一晩等）インキュベートし、細胞透過染料（例えば、カルセイン）を使用して細胞を染色し、細胞を可視化して、管形成の度合いを特定する。阻害されていない対照細胞と比べた管形成におけるいずれの減少も、血管新生阻害を示す。試験される用量及び対応する管形成阻害の度合いに基づいて、管形成についてのＩＣ５０値を算出する。細胞生存能についてのＩＣ５０値は、生細胞を死滅細胞から識別する染色法（例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから市販されているＩｍａｇｅ−ｉＴ ＤＥＡＤ Ｇｒｅｅｎ生存能染色等の、当該技術分野で既知の任意の数の方法を使用して測定することができる。
実施例３６：乳癌の異種マウスモデルにおける生体内有効性
ヒト乳腺癌細胞ＭＤＡ−ＭＢ−３６１（ＰＩ３Ｋα／ＨＥＲ２癌）の移植に由来する腫瘍（１５０〜２５０ｍｍ３）を含有するヌードマウスを、未処理対照群（ビヒクルのみ）及び処理群に分けた。処理群におけるマウスを、６０ｍｇ／ｋｇ（６０ｍｐｋ）のＰＩ３Ｋα阻害剤（化合物Ａ）、０．３ｍｇ／ｋｇのｍＴｏｒ阻害剤（化合物Ｂ）、または化合物Ａもしくは化合物Ｂの組み合わせを受容するマウスに更に分割した。５ｍｇ／ｋｇのパクリタキセル（静脈内）を単独でまたは化合物Ｂと組み合わせて受容する群もまた含めた。処理群におけるマウスは、規定用量を毎日、経口洗浄によって３０日間受容し、その時間中、腫瘍重量を上述のように算出した（例えば、２〜５日毎）。処理の投与に続いて血糖を周期的に監視した。最終処理の２時間後、腫瘍を採取し、タンパク質を上述のウエスタンブロットによって分析した。処理の終わりに、脾臓における辺縁帯Ｂ細胞の局在性／生存能に対する化合物の効果もまた評価する。前臨床乳癌モデルにおける腫瘍重量に対する、化合物Ａと化合物Ｂでの併用治療の相乗効果は、図２に示される。これらの結果は、キナーゼ活性の種々のマーカーのレベルについてのウエスタンブロット結果を更に示す、図３によって更に支持される。
同様の実験を行い、そこでは、ヒト乳腺癌細胞ＭＤＡ−ＭＢ−３６１（ＰＩ３Ｋα／ＨＥＲ２癌）の移植に由来する腫瘍を含有するヌードマウスを、未処理対照群（ビヒクルのみ）及び処理群に分けた。処理群におけるマウスを次いで、６０ｍｇ／ｋｇ（６０ｍｐｋ）のＰＩ３Ｋα阻害剤（化合物Ａ）、ラパマイシン（０．５ｍｇ／ｋｇ腹腔内）であるｍＴｏｒ阻害剤、または化合物Ａもしくはラパマイシンの組み合わせを受容するマウスに更に分割した。３０日目、腫瘍（ＭＤＡ−ＭＢ−３６１）の化合物での処理を中止した。腫瘍を２〜５日毎に測定した。図４は、この前臨床乳癌モデルにおける、化合物Ａとラパマイシンでの併用治療の相乗効果を示す。
ＭＤＡ細胞の代わりに、７８６−Ｏ細胞、すなわち非変異ＰＩ３Ｋαを有するヒト腎臓癌細胞株を使用した同様の実験を使用して、試験化合物の特異性を更に実証した。化合物Ａを６０及び１２０ｍｇ／ｋｇで経口投与し、化合物Ａを１ｍｇ／ｋｇの溶液（ＱＤ）として経口投与した。例えば、ＰＩ３Ｋα阻害剤を、ｍＴｏｒに対する特異性を有するキナーゼ阻害剤と比較する。ｍＴｏｒに対する親和性を有する阻害剤（化合物Ｂ）は、このモデルにおけるキナーゼ活性（下流マーカーのウエスタンブロット分析によって測定）及び腫瘍成長を阻害することにおいて有効である一方で、ＰＩ３Ｋα阻害剤（化合物Ａ）は、更に幾つかの抗腫瘍活性を示しながら、ＭＤＡ由来腫瘍において見られる活性と比較して、活性を減少させた（図２及び図６を比較されたい）。図６Ｃは、２つの比較された阻害剤についての生化学的効力データも提供する。ＰＩ３キナーゼα、β、γ、及びδ活性を、ＰＩ３キナーゼＨＴＲＦ（登録商標）アッセイキット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用してアッセイした。精製された組換えＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、及びＰＩ３Ｋδは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから得た。精製された組換えＰＩ３Ｋを使用して、１０μＭ ＡＴＰの存在下で、ホスファチジルイノシトール４，５−ビスリン酸塩（ＰＩＰ２）の、ホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸塩（ＰＩＰ３）へのリン酸化を触媒した。放出比を阻害パーセントに変換し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアにインポートした。５０％（ＩＣ５０）の酵素活性の阻害を達成するために必要な化合物ＡまたはＢの濃度を、２０μＭ〜０．１ｎＭの範囲の濃度（１２点曲線）を使用して算出した。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５において利用可能な非線形回帰モデルを使用して決定した。
図９は、７０ｍｇ／ｋｇ Ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤及び６０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａを使用した、乳癌モデルの腫瘍重量における低減（左パネル）、ならびに６０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａと比較した、７０ｍｇ／ｋｇ Ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤についての、マウス脾臓におけるＭＺＢ細胞の低減された存在（右パネル）を図示するグラフを示す。脾臓を最後の容量の２時間後に採取し、加工し、適切な抗体（辺縁帯Ｂ細胞：Ｂ２２０＋、ＣＤ２３−、ＣＤ２１ｈｉ）で染色し、Ｇｕａｖａ Ｃｙｔｏｓｏｆｔ ５．２ソフトウェアを使用してＧＵＡＶＡ ＥａｓｙＣｙｔｅ ＦＡＣＳ機器上で染色について分析した。このデータは、Ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤とは対照的に、化合物Ａ等の選択的ＰＩ３Ｋα阻害剤である化合物が、辺縁帯Ｂ細胞の局在化／生存能に影響を及ぼさないことを示す。
実施例３７：ＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ Ｔ細胞非依存性Ｂ細胞活性化アッセイ
Ｔ細胞非依存性抗体産生を抑制することにおける、本発明の化合物の効果を試験するために、ＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ Ｂ細胞活性化アッセイを本明細書に記載されるように使用する。本発明の化合物を適切なビヒクル（例えば、５％１−メチル−２−ピロリジノン、８５％ポリエチレングリコール４００、１０％Ｓｏｌｕｔｏｒ）中に溶解させる。化合物を、ＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ処理のおよそ１時間前に、４〜１０週齢のマウスに経口投与する。化合物のＢ細胞活性化に対する効果を研究するために、一連のマウスを次の表に従って群に分ける：
７日目、最後の化合物投与の２時間後に、群１における４匹の動物、及び群２〜７における８匹の動物をＣＯ２中で安楽死させる。血液を心穿刺によって即座に収集し、３７℃で１時間保って凝固させ、続いて４℃で一晩のインキュベーションを行って、凝固を縮小させる。翌日、血清をデカント及び３０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離によって収集する。収集された血清を次いで−８０℃で後の分析のために凍結させる。
血清試料を、本明細書に記載されるようにＥＬＩＳＡによって、抗ＴＮＰ抗体力価について分析する。ＴＮＰ−ＢＳＡを、Ｎｕｎｃ Ｍａｘｉｓｏｒｂマイクロタイタープレート上に１００μＬ／ウェルで、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中１０μｇ／ｍＬの濃度でコーティングする。Ｍａｘｉｓｏｒｂプレートを室温で１．５時間インキュベートし、溶液を除去する。２００μＬ／ウェルのブロッキングバッファー（例えば、ＰＢＳ中１％ＢＳＡ）を各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートする。プレートを、２００μＬ／ウェルのＰＢＳ０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（洗浄緩衝液）で１回洗浄する。ブロッキングバッファー中の、各マウスからの血清の１：２希釈物を、マイクロタイタープレートの第１カラム（１）の各ウェルに添加する。カラム１の各ウェルの血清を次いで、ブロッキングバッファー中で３倍希釈し、カラム２に添加する。カラム２の各ウェル中の血清を、ブロッキングバッファー中で３倍希釈し、カラム３に添加する。この手順を、マイクロタイタープレートの１２のカラムにわたって反復する。マイクロタイタープレートを室温で１時間インキュベートする。血清をプレートから除去し、プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄する。ブロッキングバッファー中で１：２５０希釈した１００μＬ／ウェルのヤギ抗マウスＩｇＧ３−ＨＲＰを各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートする。抗マウスＩｇＧ３−ＨＲＰをマイクロタイタープレートから除去し、プレートを洗浄緩衝液で６回洗浄する。ＨＲＰ基質（２００μＬ ＡＢＴＳ溶液＋３０％Ｈ２Ｏ２＋１０ｍＬクエン酸緩衝液）を、１００μＬ／ウェルで各ウェルに添加し、暗所で２〜２０分インキュベートし、抗ＴＮＰ ＩｇＧ３の量を、分光光度法によって４０５ｎｍで決定する。同様に、抗ＴＮＰ ＩｇＧ及び総抗ＴＮＰ Ａｂを、それぞれ抗マウスＩｇＭ−ＨＲＰ及び抗マウスＩｇ−ＨＲＰを使用して決定する。
汎ＰＩ３Ｋ阻害剤は、生体内でＢ細胞機能を遮断するが、化合物Ａ等のＰＩ３Ｋα阻害剤は遮断しないことを示すグラフが、図８に示される。マウスをＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌで免疫化し、１）ビヒクル、２）７０ｍｇ／ｋｇ ＧＤＣ０９４１、３）３０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ、４）６０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ、または５）１２０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａで、７日間処理した。抗体産生を、ＥＬＩＳＡを使用して測定し、ビヒクルで処理された対照群に対する百分率としてとして測定した。
実施例３８：ｍＴＯＲ経路に対する生体外効果
種々の濃度の化合物のＢまたはラパマイシンで処理された７８６−Ｏ細胞を使用した生体外実験を、実施例３４に記載されるように行なった。細胞をその後溶解させ、溶解産物をＳＤＳ−ＰＡＧＥ、続いてウエスタンブロット分析に供して、下流経路マーカーのｐＮＤＲＧ１を検出した。図５に示される結果は、化合物Ｂと比べた、ラパマイシンについてのｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２に対する示差的効果を示す。
実施例３９：培養ヒト細胞株における化合物Ｂと化合物Ａの生体外での抗増殖組み合わせ研究
材料及び方法
化合物Ｂを１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の原液として調製し、およそ２５℃で保管した。化合物Ａを１００％ＤＭＳＯ）中の原液として調製し、およそ２５℃で保管した。この研究で用いた細胞株を、以下の表に列記されるＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）及びＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から得た。
ＡＴＣＣ＝アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、ＤＭＥＭ＝ダルベッコ改変イーグル培地、ＥＭＥＭ＝イーグル改変イーグル培地、Ｇｌｕ＝グルタミン、ＩＭＤＭ＝イスコフ改変ダルベッコ培地、ＮＴ＝試験されず、ＲＰＭＩ＝ロズウェルパーク記念研究所。
ａ：細胞株が得られた腫瘍の組織学的起源。
ｂ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓａｎｇｅｒ．ａｃ．ｕｋ／ｇｅｎｅｔｉｃｓ／ＣＧＰ／ｃｏｓｍｉｃから提供された遺伝子型
ｃ：７２時間にわたる最適な線形成長を確実にするためにプレートされた細胞の数。
ｄ：腫瘍細胞を培養するために用いた成長培地。
実験計画
細胞培養及び化合物処理：各組み合わせ対を、可変用量の両方の化合物を単剤として含む個別の９６ウェルプレート、ならびにこれら２つの試験化合物の混合物を含む６×１１マトリックスにおいて評価した。細胞を播種し、化合物処理の２４時間前に３７℃及び５％ＣＯ２でインキュベートした。７２時間後、ＡＴＰレベルを測定して細胞生存率を評価した。これらの化合物希釈プレートを用いて、組み合わせマトリックスプレートマップに従って化合物をアッセイプレートに移した。全てのウェルを戻し充填して一定した割合のＤＭＳＯを得た。
最終ＤＭＳＯ濃度をプレート中の全てのウェルにおいて一定に保ち、０．５％未満で維持した。各標的とした薬剤の用量濃度は、「不活性」から「最大限に効果的」（最大成長阻害を引き起こすと定義される）の範囲であった。化合物Ｂの最高濃度は、１００〜１０，０００ｎＭの範囲であり、化合物Ａの最高濃度は、１５，０００〜５０，０００ｎＭの範囲であった。これらの細胞生存率データセットを用いて単剤濃度を計算して５０％効果濃度（ＥＣ５０）値を得て、阻害剤組み合わせ応答を分類した。ビヒクル（ＤＭＳＯ）で処理した細胞は、それぞれ、未処理対照及び単一化合物対照の役割を果たした。化合物を添加した後、アッセイプレートを混合し、加湿細胞培養チャンバ内で、３７℃及び５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。
Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）細胞増殖アッセイ：ＡＴＰ検出試薬、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）を用いて細胞株における化合物活性を評価した。７２時間のインキュベーション後、プレートを、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ＡＴＰ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍの添付文書プロトコルの通りに処理した。簡潔に、２５μＬの細胞溶解／基質溶液（キットの形態で提供される）を各ウェルに添加し、プレートを室温で３０分間混合した。発光を、ＡＴＰルミノメトリー９６ウェルプロトコルに従ってＰＨＥＲＡｓｔａｒマルチラベルカウンタ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ，Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて測定した。発光値を、Ｄｏｕｂｌｅ−Ａｇｅｎｔ法を用いて分析した。
統計分析：データを、社内で開発されたプログラムであるＤｏｕｂｌｅ Ａｇｅｎｔソフトウェアを用いて分析して、ＥＣ５０曲線を生成し、相乗性を評価した。簡潔に、単一薬物組み合わせを表す各プレートを別々に分析した。最初に、生存率測定（発光値）を、陰性対照の中央値が０になり、かつ陽性対照の中央値が１００になるようにデータをスケールすることによって正規化した。プレート上のウェルのうちの幾つかは、薬物を１つのみ含み、Ｄｏｕｂｌｅ Ａｇｅｎｔは、このデータを用いて、このデータをＨｉｌｌ等式（Ｈｉｌｌ ＡＶ．Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．４０：ｉｖ−ｖｉｉ，１９１０）に当てはめることによってこの単一の薬物のＥＣ５０をコンピュータ計算した。
幾つかの異なる品質検査を各プレート上で行った。陽性対照と陰性対照の平均値の差異を調べ、低いと決定した。残差も応答曲面当てはめから分析して、残差平方和が十分に小さいことを確認した。全ての品質検査は、合格／不合格を決定するための数値的閾値に基づき、同一の閾値を全てのプレートに用いた。プレートが品質検査のうちのいずれか１つでも不合格になった場合、そのプレートを分析から除外した。
組み合わせ分析の場合、Ｄｏｕｂｌｅ Ａｇｅｎｔは、データをモデルに当てはめる。これは、我々が任意の用量組み合わせで細胞生存率を推定することを可能にする。この研究において、Ｍｉｎｔｏ（Ｍｉｎｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２０００；９２：１６０３−１６）によって説明されたモデルと同様の応答曲面モデルを用いて、正規化された生存率と薬物濃度との間の関係を説明する。各組の複製物から、２つのプレートを無作為に選択した。残差平方和を最小限に抑えることによってデータをモデルに当てはめた。データ点のうちの幾つかが大きな残差を有し、これらの点を異常値としてマークし、分析から除外した。その後、残りのデータを２回目で当てはめた。当てはめた応答曲面に基づいて、アイソボログラムと呼ばれる一定生存率のプロットを生み出した。アイソボログラム内の等高線は、１０％の生存率間隔で９０％〜１０％の生存率の範囲であった。
組み合わせ指数（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．，Ｔａｌａｌａｙ，Ｐ．Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇ．１９８４．２２：２７−５５、Ｂｅｒｅｎｂａｕｍ，Ｍ．Ｃ．Ｊ．Ｔｈｅｏｒ．Ｂｉｏｌ．１９８５；１１４：４１３−３１）及び非線形混合（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ＪＪ，Ｎｏｖｉｋ ＳＪ，Ｊ Ｒｅｃｅｐｔ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ Ｒｅｓ．２００７；２７（２−３）：１２５−４６）を、薬物相乗性の尺度として使用した。組み合わせ指数を計算するために、５０％アイソボログラム（５０％の生存率を有する用量輪郭）を用いた。これが内側に曲がる場合、組み合わせ指数は、１未満であり、相乗性を示す。組み合わせ指数を決定することができなかった場合、非線形混合を用いた。非線形混合は、両方の濃度軸を交差し、かつ生存率軸に平行に走る用量応答曲面のスライスを考慮することによって求められる。この研究において、各薬物のみのＩＣ５０値（またはＩＣ５０が存在しない場合、最高用量値）間のスライスを選択した。これらの測定値の両方の標準誤差を、クラメールラオ下限（Ｃｒａｍｅｒ，Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ．１９４６．Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ： Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ、Ｒａｏ，Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｌｃｕｔｔａ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ．１９４５；３７：８１−８９）を用いて決定した。最初に個別のプレートの分析を終了した後に、結果を複製プレート（異なる日に実行されたもの）にわたって統合した。所与の相乗性尺度及び一組の複製物について、全体平均及び標準誤差を、重み付け平均化を用いてコンピュータ計算した。
各組の複製物の平均、標準誤差、及びｐ値をコンピュータ計算した後、これらの値は、解説を要した。したがって、標準の手順を作成して、各事例においてコール（相乗性、相加性、亜相加性、拮抗性、または不確定）を生み出した。組み合わせ指数が複製物の半数を超えて存在した場合、これらの測定値を用いてコールを行った。組み合わせ指数が複製物の大半に存在しなかった場合、非線形混合に基づく同様の手順を用いてコールを行った。ｐ値が０．０５を超える場合、組み合わせ指数の推定値は、１と統計的に異ならない。しかしながら、標準誤差も非常に大きい場合、推定値は、不確かすぎて情報価値がない。したがって、コールは「不確定」である。さもなければ、コールは「相加性」である。ｐ値が０．０５未満の場合、組み合わせ指数の推定値は、１と統計的に異なる。しかしながら、平均が依然として１に近い場合、差は重要ではない。したがって、我々は、平均に基づいて結果を分類する。
生体外データの統計分析
正規化。陰性対照の中央値が０になり、陽性対照の中央値が１００になるように生存率データをスケールすることにより、生存率データを各プレートについて別々に正規化した。より正式には、
式中、Ｖｉは、ｉ番目のウェルの正規化生存率であり、Ｕｉは、生の生存率測定値であり、中央値（Ｕ＿）は、陰性対照の中央値であり、中央値（Ｕ＋）は、陽性対照の中央値である。正規化後、対照を処分した。
応答曲面モデル及び当てはめ。Ｍｉｎｔｏ ｅｔ ａｌ（Ｃ．Ｆ．Ｍｉｎｔｏ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２０００，９２，１６０３−１６１６）のモデルと同様の応答曲面モデルを用いて、正規化生存率と薬物濃度との間の関係を説明する。所与のプレートについて、
式中、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｉ１、Ｉ２、Ｉ３、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、及びＳ４は、パラメータであり、ＣＡ及びＣＢは、薬物Ａ及びＢのそれぞれの濃度であり、Ｖは、正規化生存率測定値である。誤差値が独立しており、一様に分布した正規確率変数であると仮定した。このモデルは、Ｈｉｌｌ等式（Ａ．Ｖ．Ｈｉｌｌ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９１０，４０，ｉｖ−ｖｉｉ）の延長であり、単一薬物の効果をモデル化するために一般に使用される。統計的ソフトウェアプログラムＲ（Ｒ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｒｅ Ｔｅａｍ，２００８，ＩＳＢＮ ３−９０００５１−０７−０，ＵＲＬ ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．Ｒ−ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ）を用いた最尤法を用いて、データをこのモデルに当てはめた。
品質検査。３種の品質検査をプレートに適用した。最初に、陽性対照の変動及び陰性対照の平均が小さいことを確認した。次に、新たなデータが以前の単一薬物実験からのデータと一致することを確認した。最後に、応答曲面当てはめからの残差を分析して、残差平方和が十分に小さいことを確認した。これらの品質検査は全て、合格／不合格を決定する数値的閾値に基づき、この実験において同一の閾値をプレートの全てに用いた。プレートが品質検査のうちのいずれか１つでも不合格になった場合、そのプレートを分析から除外した。
相乗性の測定。組み合わせ指数（Ｍ．Ｃ．Ｂｅｒｅｎｂａｕｍ，Ｊ．Ｔｈｅｏｒ．Ｂｉｏｌ．，１９８５，１１４，４１３−４３１）及び非線形混合（Ｊ．Ｊ．Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ａｎｄ Ｓ．Ｊ．Ｎｏｖｉｋ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ，２００７，２７：１２５−１４６）を、薬物相乗性の尺度として用いた。組み合わせ指数をアイソボログラムに基づいてコンピュータ計算し、これは、一定の生存率を有する用量応答曲面のスライスである。本分析について、５０％生存率を有する用量輪郭である５０％アイソボログラムを用いた。ＥＣ５０Ａ及びＥＣ５０Ｂを、５０％の生存率を有する薬物Ａのみ及び薬物Ｂのみのそれぞれの用量と定義する。５０％アイソボログラムに沿った点（ＤＡ、ＤＢ）について、組み合わせ指数を（ＤＡ／ＥＣ５０Ａ）＋（ＤＢ／ＥＣ５０Ｂ）と定義する。（ＤＡ、ＤＢ）の選択が任意であり得るため、制約式ＤＡ／ＤＢ＝ＥＣ５０Ａ／ＥＣ５０Ｂを用いた。
幾つかの事例において、組み合わせ指数は、ＥＣ５０ＡまたはＥＣ５０Ｂが存在しないため、コンピュータ計算することができない。このような場合、非線形混合を相乗性の代替尺度として用いることができる。非線形混合は、両方の濃度軸を交差し、かつ生存率軸に平行に走る用量応答曲面のスライスを考慮することによって求められる。ＶＡ及びＶＢを生存率（スライスが、それぞれ、薬物Ａ軸と薬物Ｂ軸を交差する）とし、Ｖｍａｘ及びＶｍｉｎをこのスライスに沿った最高及び最低生存率とする。
ＮＬＢＳ＞ＮＬＢＡの場合に非線形混合値がＮＬＢＳになるように、さもなければ−ＮＬＢＡになるように定義する。スライスの選択が任意であるため、各薬物のみのＥＣ５０値（またはＥＣ５０が存在しない場合、最も高い用量値）間のスライスを選択した。組み合わせ指数及び非線形混合の両方の標準誤差を、クラメールラオ下限を用いて求めた（Ｈ Ｃｒａｍｅｒ，１９４６．Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ；Ｃ．Ｒ．Ｒａｏ，Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｌｃｕｔｔａ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４５，３７：８１−８９）。
複製物の集約。個別のプレートの分析が完了した後に、結果を複製物にわたって統合した。所与の相乗性尺度及び一組の複製物について、全体平均及び標準誤差を、重み付け平均化を用いてコンピュータ計算した。その後、相加効果に対応するヌル平均を全体平均と比較た。ヌル平均を、組み合わせ指数の場合は１とし、非線形混合の場合は０とした。次に、推定された平均及び標準誤差に基づいて二寸法（ｔｗｏ ｓｉｚｅｄ）Ｚ検定を行った。これは、各相乗性尺度及び各細胞株のｐ値を生み出した。
各組の複製物の平均、標準誤差、及びｐ値をコンピュータ計算した後、これらの値は、解説を要した。したがって、標準の手順を作成して、各事例においてコール（相乗性、相加性、亜相加性、拮抗性、または不確定）を生み出した。組み合わせ指数が複製物の半数を超えて存在した場合、これらの測定値を用いてコールを行った。組み合わせ指数が複製物の大半に存在しなかった場合、非線形混合に基づく同様の手順を用いてコールを行った。ｐ値が０．０５を超える０．０５、組み合わせ指数の推定値は、１と統計的に異ならない。しかしながら、標準誤差も非常に大きい場合、推定値は、不確かすぎて情報価値がない。したがって、コールは「不確定」である。さもなければ、コールは「相加性」である。ｐ値が０．０５未満の場合、組み合わせ指数の推定値は、１と統計的に異なる。しかしながら、平均が依然として１に近い場合、差は重要ではない。したがって、結果は、平均に基づいて分類される。以下の２つの表は、これらのコールがどのように作製されたかを説明する。
組み合わせ指数の解説。ｐ値が０．０５を超える場合、組み合わせ指数の推定値は、１と統計的に異ならない。しかしながら、標準誤差も非常に大きい場合、推定値は、不確かすぎて情報価値がない。したがって、コールは「不確定」である。さもなければ、コールは「相加性」である。ｐ値が０．０５未満の場合、組み合わせ指数の推定値は、１と統計的に異なる。しかしながら、平均が依然として１に近い場合、差は重要ではない。したがって、結果を平均に基づいて分類した。
非線形混合の解説。非線形混合結果を組み合わせ指数と同様の様式で分類した。
生体内データの統計分析
腫瘍細胞モデルの測定値を分析した。全ての腫瘍体積は、ｌｏｇ１０変換前にそれらに１を加算した値を有した。これらの値を処理群にわたって比較して、経時的な傾向の差が統計的に有意であったかを評価した。処理群の対を比較するために、以下の混合効果線形回帰モデルを、最尤法を用いてデータに当てはめた。
Ｙｉｊｋ−Ｙｉ０ｋ＝Ｙｉ０ｋ＋処理ｉ＋日ｊ＋日ｊ ２＋（処理＊日）ｉｊ＋（処理＊日２）ｉｊ＋ｅｉｊｋ
式中、Ｙｉｊｋは、ｉ番目の処理におけるｋ番目の動物のｊ番目の時点でのｌｏｇ１０腫瘍値であり、Ｙｉ０ｋは、ｉ番目の処理におけるｋ番目の動物の０日目のｌｏｇ１０腫瘍値であり、日ｊは、中央値中心（ｍｅｄｉａｎ−ｃｅｎｔｅｒｅｄ）時点であり、連続変数として扱い、ｅｉｊｋは、残差誤差である。空間べき乗則共分散マトリックスを用いて、経時的な同一の動物での繰り返し測定値を計上した。相互作用期間、ならびに日ｊ ２期間が統計的に有意ではなかった場合、それらを除外した。
尤度比検定を用いて、処理群の所与の対が統計的に有意な差を呈したかを評価した。完全モデルの−２ｌｏｇ尤度を任意の処理期間を有しない（縮小モデル）−２ｌｏｇ尤度と比較し、カイ二乗検定を用いて値の差を試験した。この検定の自由度を完全モデルの自由度と縮小モデルの自由度との間の差として計算した。
統計的有意性に加えて、各処理の効果の規模の尺度を求めた。ｌｏｇ腫瘍値（Ｙｉｊｋ−Ｙｉ０ｋ）対時間の予測差を上のモデルから得た。各処理群の平均曲線下面積（ＡＵＣ）値を計算した。その後、ｄＡＵＣ値を計算した：
相乗性分析について、ｌｏｇ腫瘍値の観察された差を用いて、各動物のＡＵＣ値を計算した。ある処理群における動物がこの研究から除外された場合、最後に観察された腫瘍値を、全てのその後の時点を繰り越した。処理Ａと処理Ｂの組み合わせの相乗性スコアを、以下の通り定義した：
１００×（平均（ＡＵＣＡＢ）−平均（ＡＵＣＡ）−平均（ＡＵＣＢ）＋平均（ＡＵＣ対照））／平均（ＡＵＣ対照）
式中、ＡＵＣＡＢ、ＡＵＣＡ、ＡＵＣＢ、及びＡＵＣ対照は、それぞれ、組み合わせ群、Ａ群、Ｂ群、及び対照群における動物のＡＵＣ値である。相乗性スコアの標準誤差を動物間のＡＵＣ値の変動に基づいてコンピュータ計算した。両側ｔ検定を用いて、相乗性スコアがゼロと有意に異なるかを決定した。Ｐ値が０．０５未満であり、相乗性スコアがゼロ未満である場合、この組み合わせを相乗的であると見なした。Ｐ値が０．０５を超える場合、この組み合わせを相加的と見なした。
結果及び考察
Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）細胞増殖アッセイを用いて、単一の化合物と化合物の組み合わせの存在下における腫瘍細胞株の成長を評価した。各組の重複物から、アイソボログラムを正規化データに基づいて作製した。代表的なアイソボログラムを図１４に示す。
相乗性分析を、Ｄｏｕｂｌｅ Ａｇｅｎｔプログラムを用いて決定した。組み合わせ指数を計算するために、５０％アイソボログラム（５０％生存率を有する用量輪郭）を各組み合わせに用いた。化合物Ｂ及び化合物Ａは、ヒト乳癌細胞株ＨＣＣ７０及びＭＤＡ−ＭＢ−４５３の細胞生存率に対する相乗効果を実証した。この組み合わせは、試験した全ての他の細胞株において共通の相加効果を呈した。これらの結果は、試験した全ての細胞株モデルにおける各単剤応答と比較して、化合物Ｂと化合物Ａの組み合わせが、少なくとも相加的と見なされ得、かつ幾つかの状況においては相乗的とさえ見なされ得るより大きい阻害を示したことを実証する。興味深いことに、現れた相乗効果または相加効果の指定は、ＰＩＫ３ＣＡ変異状態に関係なく多様な遺伝子型で生じた。
実施例４０：ヒト腫瘍細胞株における細胞内シグナル伝達に対する化合物Ｂ及び化合物Ａの単剤または組み合わせとしての阻害活性
材料及び方法：化合物Ｂは、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ）で合成され、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０ｍＭの原料として供給され、それぞれの細胞株の成長培地中で希釈されたものであった。化合物Ａは、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅで合成され、１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭの原料として供給され、それぞれの細胞株の成長培地中で希釈されたものであった。この研究で用いた細胞株を以下の表に列記する。
ＡＴＣＣ＝アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、ＥＭＥＭ＝イーグル最小必須培地、ＦＢＳ＝ウシ胎仔血清、ＲＰＭＩ＝ロズウェルパーク記念研究所、ＳＣＬＣ＝小細胞肺癌。
ａ：細胞株が得られた腫瘍の組織学的起源。
ｂ：腫瘍細胞を培養するために用いた成長培地。
実験計画
細胞培養及び化合物Ｂ／化合物Ａ処理
細胞処理：全ての細胞株をＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から購入し、３７℃に設定した加湿５％ＣＯ２の細胞培養インキュベーター内の以下に示される成長培地中で維持した。
ＭＤＡ−ＭＢ−３６１：ヒト乳癌細胞を、２０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１倍ペニシリン−ストレプトマイシン、及び２ｍＭグルタミンを補充したイーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ）中で成長させた。
ＨＣＣ−１４１９：ヒト乳癌細胞を、１０％ＦＢＳ、１倍ペニシリン−ストレプトマイシン、及び２ｍＭグルタミンを補充したＲＰＭＩ中で成長させた。
Ｈ１０４８：ヒト小細胞肺癌細胞を、５％ＦＢＳ、１倍ペニシリン−ストレプトマイシン、５ｍＬの１００倍ＩＴＳ混合物、１０ｎＭヒドロコルチゾン、１０ｎＭβ−エストラジオール、４．５ｍＭ Ｌ−グルタミンを有するＨＩＴＥＳ中で成長させた。
処理前に、細胞を、通常の成長培地中の１２ウェルプレート中に２×１０５細胞／ウェルでプレーティングし、８０％のコンフルエンスまで成長させた。細胞を、ＤＭＳＯ中に希釈された阻害剤を含有する通常の成長培地を有する３７℃に設定したＣＯ２インキュベーター内で２または２４時間処理した。
・薬物希釈物を１０ｍＭ ＤＭＳＯ原液から作製した。
・最終ＤＭＳＯは、０．２％以下であった。
・化合物Ｂで処理した細胞の最終薬物濃度は、５、１０、２０、３０、または１００ｎＭであり、化合物Ａでは、１及び３μＭであった。
ウエスタンブロット分析のための細胞プロセシング：培地を吸引し、細胞を１倍ＰＢＳで洗浄し、氷冷１倍細胞溶解緩衝液を１０倍原料及び１００μＭ ４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニルフッ化物塩酸塩（ＡＥＢＳＦ）から調製し、１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム（ＮａＶＯ４）を添加した。細胞を、１倍細胞溶解緩衝液（１００μＬ／ウェルの１２ウェルプレートの細胞）を添加することによって溶解させた。細胞を氷上で２０〜３０分間インキュベートして完全に溶解させ、溶解物を微小遠心管に移し、１０秒間超音波処理し、１４，０００×ｇでの微小遠心分離に４℃で１０分間供した。取り除いた上清を新しい管に移し、ウエスタンブロット分析のために−２０℃で保管した。試料を４×ＮｕＰＡＧＥ（登録商標）ＬＤＳ試料緩衝液及び１０倍ＮｕＰＡＧＥ（登録商標）試料還元剤と混合し、９５℃〜１００℃になるまで５分間加熱し、ＮｕＰＡＧＥ（登録商標）Ｎｏｖｅｘ４〜１２％ビス−トリスＭｉｄｉゲル上に装填した。分子量マーカーを装填し、このゲルを２００Ｖで４０分間電気泳動させた。
免疫ブロット法：これらのゲルをニトロセルロース膜に電気移動させ、ブロッキング緩衝液（トリス緩衝生理食塩水＋０．５％Ｔｗｅｅｎ−２０（ＴＢＳ／Ｔ）＋５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））中で、室温で１時間インキュベートした。膜を、１５ｍＬブロッキング緩衝液中の一次抗体（ｐＡＫＴ（Ｔ３０８）、ｐＡＫＴ（Ｓ４７３）、ｐＳ６（Ｓ２３５／２３６）、ｐ４Ｅ−ＢＰ１（Ｔ３７／４６）、ＰＡＲＰ（もしくは切断されたＰＡＲＰ）、またはβ−アクチン）とともに、穏やかに撹拌しながら４℃に設定した冷蔵室内で一晩インキュベートした。ブロットをＴＢＳ／Ｔで３回洗浄した。膜を、１５ｍＬのブロッキング緩衝液中の西洋ワサビペルオキシダーゼ−（ＨＲＰ−）共役二次抗体（抗ウサギＩｇＧ）とともに、穏やかに撹拌しながら室温で１時間インキュベートした。ブロットをＴＢＳ／Ｔで３回洗浄した後、ＢｉｏＲａｄ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｃ検出試薬で検出した。膜を、５ｍＬのＷｅｓｔｅｒｎ Ｃ試薬（試薬Ａ及び試薬Ｂと等体積）とともに室温で３〜５分間インキュベートした。膜から過剰な現像液を排出し、透明シート上に置き、ＣｈｅｍｉＤｏｃ ＸＲＳ（商標）システム（ＢｉｏＲａｄ）で画像化した。
結果及び考察：異なる組織／疾患由来であり、かつＰＩ３Ｋ経路を過剰に活性化する異なる遺伝子変異またはＨＥＲ２増幅ＭＤＡ−ＭＢ−３６１（胸部、ＰＩ３Ｋα Ｅ５４５Ｋ／ＨＥＲ２）、ＨＣＣ−１４１９（胸部、ＨＥＲ２）、及びＮＣＩ−Ｈ１０４８（ＳＣＬＣ、ＰＩ３Ｋα Ｅ５４５Ｋ／Ｋ１１１Ｒ）を有するヒト腫瘍細胞株を用いて、ＰＩ３キナーゼシグナル伝達経路を阻害する化合物Ｂまたは化合物Ａの単剤としての能力または組み合わせでの能力を、ウエスタンブロット分析を用いた下流リンタンパク質の試験によって評価した。この分析において、化合物Ｂまたは化合物Ａは、ＡＫＴ（ＰＩ３Ｋによって制御されたＳｅｒ／Ｔｈｒタンパク質キナーゼ）、Ｓ６（ｐ７０Ｓ６キナーゼによって制御されたＳｅｒ／Ｔｈｒタンパク質キナーゼ）、及び４Ｅ−ＢＰ１（ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲタンパク質キナーゼによって制御されたＳｅｒ／Ｔｈｒタンパク質キナーゼ）を含む下流標的のリン酸化を用量依存的様式で強力に阻害した（図１５）。化合物Ｂと化合物Ａの組み合わせは、下流マーカーｐＡＫＴ（４７３及び３０８）、ｐＳ６、ｐ４Ｅ−ＢＰ１のリン酸化を単剤処理よりも効果的に阻害した。更に、化合物Ｂと化合物Ａの組み合わせは、ＰＡＲＰ切断によって示されるようにより高いアポトーシスを誘導した（図１５、左列）。したがって、本研究は、ＰＩ３Ｋ経路内で複数の結節を共標的として治療効果を最大限にするための機構原理を提供する。
ＭＤＡ−ＭＢ−３６１細胞株（図１５、左列）について、細胞を、ＤＭＳＯ中に希釈した阻害剤を含有する細胞培養培地で２時間（Ａ）または２０（Ｂ）時間処理し、１００μＭ ＡＥＢＳＦ及び１ｍＭ ＮａＶＯ４を有する氷冷１倍細胞溶解緩衝液中に溶解させた。細胞を、１倍細胞溶解緩衝液（１００μＬ／ウェルの１２ウェルプレートの細胞）を添加することによって溶解させた。試料をＮｕＰＡＧＥ（登録商標）Ｎｏｖｅｘ ４−１２％ビス−トリスＭｉｄｉゲル上で泳動させ、ニトロセルロース膜に移し、抗リンタンパク質特異的抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ｐＡＫＴ（Ｔ３０８）、ｐＡＫＴ（Ｓ４７３）、ｐＳ６（Ｓ２３５／２３６）、ｐ４Ｅ−ＢＰ１（Ｔ３７／４６）、ＰＡＲＰ、及びβ−アクチンでプローブし、ＣｈｅｍｉＤｏｃ ＸＲＳ（商標）システムで画像化した。ＨＣＣ−１４１９細胞株（図１５、右列）について、細胞を、ＤＭＳＯ中に希釈した阻害剤を含有する細胞培養培地で２時間（Ａ）または２４（Ｂ）時間処理し、１００μＭ ＡＥＢＳＦ及び１ｍＭ ＮａＶＯ４を有する氷冷１倍細胞溶解緩衝液中に溶解させた。細胞を、１倍細胞溶解緩衝液（１００μＬ／ウェルの１２ウェルプレートの細胞）を添加することによって溶解させた。試料をＮｕＰＡＧＥ（登録商標）Ｎｏｖｅｘ４〜１２％ビス−トリスＭｉｄｉゲル上で泳動させ、ニトロセルロース膜に移し、抗リンタンパク質特異的抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ｐＡＫＴ（Ｔ３０８）、ｐＡＫＴ（Ｓ４７３）、ｐＳ６（Ｓ２３５／２３６）、ｐ４Ｅ−ＢＰ１（Ｔ３７／４６）、ｃＰＡＲＰ、及びβ−アクチンでプローブし、ＣｈｅｍｉＤｏｃ ＸＲＳ（商標）システムで画像化した。
異なる組織／疾患及び異なる遺伝子変異（ＰＩ３Ｋα変異及び／またはＨＥＲ２増幅）を有するヒト腫瘍細胞株において、化合物Ｂ及び化合物Ａの両方は、ＡＫＴ、Ｓ６、及び４Ｅ−ＢＰ１を含む下流標的のリン酸化を用量依存的様式で強力に阻害した。組み合わせられると、下流リンタンパク質標的の阻害は、より顕著であり、より高いアポトーシスの誘導をもたらした。
実施例４１：複数の投薬スケジュールを用いてＭＤＡ−ＭＢ−３６１ヒト乳癌異種移植片を有する雌ヌードマウスに単剤または組み合わせとして経口投与した化合物Ｂ及び化合物Ａの生体内抗腫瘍活性
材料及び方法
試験及び対照物質：以下の試験物質をこの研究で用いた：化合物Ｂを１００％ＰＥＧ４００（Ｒｕｇｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）中で５〜７日ごとに調製し、およそ２５℃で保管し、光から保護した。化合物Ａを１００％ＰＥＧ４００中で５〜７日ごとに調製し、およそ２５℃で保管し、光から保護した。この研究で用いた対照物質は、１００％ＰＥＧ４００であった。
試験システム：低継代ＭＤＡ−ＭＢ−３６細胞を、およそ８０％のコンフルエンシーに達するまで、２０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）及び１倍ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）培地中で成長させた。注入前に、細胞をトリプシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で切り離し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄し、補充物を有しないＲＰＭＩ（ロズウェルパーク記念研究所）培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に再懸濁した。細胞を、５０％マトリゲル（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて補充物を有しないＤＭＥＭ培地中に再懸濁して、１０．０×１０７細胞／ｍＬの最終濃度にした。ＭＤＡ−ＭＢ−３６１細胞（０．１ｍＬの注入量で１動物当たり１０．０×１０６細胞）を雌無胸腺ヌードマウスの脇腹に皮下移植した。この研究で用いた動物を以下の表に記載する。
実験計画：４〜５週齢の雌無胸腺ヌードマウスの脇腹に、１０．０×１０６ ＭＤＡ−ＭＢ−３６１細胞を皮下接種した（無血清ＤＭＥＭ及び５０％マトリゲル中の細胞懸濁液）。腫瘍成長をノギスで監視した。式Ｖ＝Ｗ２×Ｌ／２を用いて平均ＴＶ（ＭＴＶ）を計算した。ＭＴＶがおよそ２８０ｍｍ３に達した時点で、動物を１４の処理群（ｎ＝５／群）に無作為に分けた。その後、マウスに、いくつかの用量及びスケジュールで、ＰＥＧ４００、化合物Ｂ、化合物Ａ、または化合物Ｂと化合物Ａの組み合わせを経口投薬した。腫瘍成長及び体重を週２回測定した。パーセントＴＧＩ及び体重変化を２８日目に計算した。処理を０日目に開始して２８日間続けた。抗腫瘍活性を、等式１：パーセントＴＧＩ＝（対照群の平均腫瘍体積［ＭＴＶ］−処理群のＭＴＶ）／対照群のＭＴＶ×１００を用いてパーセントＴＧＩを計算することによって処理の２８日目に決定した。
血糖測定：血糖値を、Ａｂｂｏｔｔの「ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ Ｌｉｔｅ」手持ち型血糖モニター（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて、尾に切れ目を入れて最終投薬（２８日目）後１５、３０、６０、９０、１２０、及び１４４０分時点で測定した。
インスリン測定：インスリンを、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙのマウス／ラットインスリンキット（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡ）を用いて測定した。最終投薬後１２０分時点で採取した血漿試料を氷上で解凍し、このキットの試薬を室温にした。１５０μＬのブロッカーＡ溶液を各ウェルに添加し、プレートを覆い、その後、プレート振盪器（３００〜１０００ｒｐｍ）上で、室温で１時間インキュベートした。第１のインキュベーション後、ウェルをリン酸緩衝生理食塩水＋Ｔｗｅｅｎ ２０（ＰＢＳ−Ｔ）で３回洗浄し、その後、４０μＬの１倍検出抗体溶液、その後に１０μＬの未知の純試料または標準物を、ウェルに二連で添加した。その後、プレートを覆い、プレート振盪器（３００〜１０００ｒｐｍ）上で、室温で２時間インキュベートした。第２のインキュベーション後、ウェルをＰＢＳ−Ｔで３回洗浄し、その後、１５０μＬの１倍読み取り緩衝液Ｔを各ウェルに添加した。プレートを、ＭＳＤ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｗｏｒｋｂｅｎｃｈソフトウェア（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を用いてＳＥＣＴＯＲ撮像装置で即座に分析した。このソフトウェアによる４パラメータロジスティックモデルを利用して、未知の試料の濃度をそれが生成した標準曲線に基づいて決定した。
統計分析
曲線下面積の変化：処理群の対間の経時的な腫瘍成長傾向の差を、線形混合効果回帰モデルを用いて評価した。これらのモデルは、各動物を複数の時点で測定したという事実を説明する。別個のモデルを各比較のために当てはめ、このモデルからの予測値を用いて各処理群の曲線下面積（ＡＵＣ）値を計算した。その後、参照群に対するＡＵＣの減少率（ΔＡＵＣ）を計算した。統計的に有意なｐ値は、これら２つの処理群の経時的な傾向が異なったことを示唆する。
併用治療効果：薬物組み合わせを、観察されたＡＵＣ値を用いて相乗性について評価した。両方の単剤処理群、ならびに組み合わせ群の対照に対するＡＵＣの変化を計算した。その後、これら２つの化合物間の相互作用を、組み合わせ群において観察されたＡＵＣの変化を両方の単剤において観察された変化の合計と比較することによって評価した。結果を、相乗的、相加的、亜相加的、及び拮抗的の４つのカテゴリーに分けることができる。組み合わせ分析についての更なる詳細を、付属文書に提供する。０．０５未満の全てのｐ値を有意であると見なした。
結果及び考察
０．３ｍｇ／ｋｇ ＱＤ、１．０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ３ｏｎ／４ｏｆｆ、及び３．０ｍｇ／ｋｇ ＱＷで単剤として経口投与した化合物Ｂは、ビヒクル処理と比較して、腫瘍成長を有意に阻害し、ＴＧＩ値は、それぞれ、７１．１、６３．６、５２．７％（ΔＡＵＣ ｐ＜０．００１）であった。
６０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ、７０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ３ｏｎ／４ｏｆｆ、１４０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ３ｏｎ／４ｏｆｆ、及び２１０ｍｇ／ｋｇ ＱＷで単剤として経口投与した化合物Ａは、ビヒクル処理と比較して、腫瘍成長を有意に阻害し、ＴＧＩ値は、それぞれ、８４．５、７６．０、８４．２、及び６４．７％（ΔＡＵＣ ｐ＜０．００１）であった。
組み合わせで投与した化合物Ｂ（０．３ｍｇ／ｋｇ ＱＤ）及び化合物Ａ（６０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ）は、ビヒクル処理と比較して、腫瘍成長を有意に阻害し、ＴＧＩ値は、９３．９％（ΔＡＵＣ ｐ＜０．００１）であった。各群の経時的な平均腫瘍体積を図１６にグラフで表す。ＭＤＡ−ＭＢ−３６１ヒト乳癌細胞を雌ヌードマウスの***脂肪体に移植した。平均腫瘍体積（ＭＴＶ）がおよそ２８０ｍｍ３に達した後に、処理（ビヒクルをＱＤで２８日間、化合物Ｂを０．３ｍｇ／ｋｇ ＱＤで２８日間、化合物Ａを６０ｍｇ／ｋｇ ＱＤで２８日間、または化合物Ｂと化合物Ａの組み合わせの経口投与）を開始した。データを平均値として示し、エラーバーは、平均標準誤差（ＳＥＭ）（ｎ＝５）を表す。ビヒクルは、ＰＥＧ４００であった。ノギスを用いて腫瘍成長を週２回監視した。式（長さ×幅２）／２を用いて腫瘍体積を計算した。この用量群の平均最大体重変化は、処理２８日目に７．８％であった。
組み合わせで投与した化合物Ｂ（０．３ｍｇ／ｋｇ ＱＤ）及び化合物Ａ（２１０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ）は、ビヒクル処理と比較して、腫瘍成長を有意に阻害し、ＴＧＩ値は、８８．７％（ΔＡＵＣ ｐ＜０．００１）であった。この用量群の平均最大体重変化は、処理１５日目に３．８％であった。
組み合わせで投与した化合物Ｂ（１．０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ３ｏｎ／４ｏｆｆ）及び化合物Ａ（７０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ３ｏｎ／４ｏｆｆまたは２１０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ）は、ビヒクル処理と比較して、腫瘍成長を有意に阻害し、ＴＧＩ値は、それぞれ、８８．２及び８５．９％（ΔＡＵＣ ｐ＜ ０．００１）であった。これらの用量群の平均最大体重変化は、それぞれ、−７．８％（１１日目）及び−６．０％（４日目）であった。
組み合わせで投与した化合物Ｂ（１．０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ３ｏｎ／４ｏｆｆ）及び化合物Ａ（１４０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ３ｏｎ／４ ｏｆｆ）は、ビヒクル処理と比較して、腫瘍成長を有意に阻害し、ＴＧＩ値は、９１．１％（ΔＡＵＣ ｐ＜０．００１）であった。各群の経時的な平均腫瘍体積を図１６にグラフで表す。ＭＤＡ−ＭＢ−３６１ヒト乳癌細胞を雌ヌードマウスの脇腹に移植した。平均腫瘍体積（ＭＴＶ）がおよそ２８０ｍｍ３に達した後に、処理（ａ／ｋｇ ＱＤ ３ｏｎ／４ｏｆｆで２８日間または化合物Ｂと化合物Ａの組み合わせ）を開始した。データを平均値として示し、エラーバーは、平均標準誤差（ＳＥＭ）（ｎ＝５）を表す。ビヒクルは、ＰＥＧ４００であった。ノギスを用いて腫瘍成長を週２回監視した。式（長さ×幅２）／２を用いて腫瘍体積を計算した。これらの用量群の平均最大体重変化は、−１４．３％（１１日目）であった。
組み合わせで投与した化合物Ｂ（３．０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ）及び化合物Ａ（２１０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ）は、ビヒクル処理と比較して、腫瘍成長を有意に阻害し、ＴＧＩ値は、８５．７％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）であった。この用量群の平均最大体重変化は、処理１１日目に−１２．３％であった。
体重減少が１５％を超えなかったため、いずれのマウスもこの研究から取り除かず、最大体重減少は、化合物Ｂ（１．０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ３ｏｎ／４ｏｆｆ）と化合物Ａ（１４０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ３ｏｎ／４ｏｆｆ）を組み合わせた用量群において見られた。
以下の表に示されるように、相乗性分析は、全ての組み合わせ用量群が相加的であったことを明らかにした。
ＱＤ＝１日１回、ＱＤ ３ｏｎ／４ｏｆｆ＝１日１回３日間投与され、その後に４日間の休止、ＱＷ＝週１回。
＊ビヒクル対照に対する倍率：処理された血糖平均ＡＵＣ／ビヒクル対照血糖平均ＡＵＣ。
腫瘍を有するヌードマウスにおける血糖を、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１ヒト乳癌異種移植雌ヌードマウスにおける繰り返し投薬抗腫瘍活性研究の最終投薬（２８日目）後１５、３０、６０、９０、及び１２０分時点で測定した。データを平均値（ｎ＝３）として示す。ビヒクル対照は、ＰＥＧ４００（ポリエチレングリコール４００）である。血液を、尾を切り落として採取し、血糖値を、Ａｂｂｏｔｔの「ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ」手持ち型血糖モニターを用いて測定した。
ブドウ糖／インスリン調節に対する化合物Ｂ、化合物Ａ、及び組み合わせの効果を、この研究において定常状態血糖値及び血漿インスリン値を測定することによって試験した。化合物Ｂまたは化合物Ａの単剤群は、投薬後０〜２時間に、対照の値に対して平均血糖ＡＵＣの１．０２〜１．３４倍の増加をもたらし、投薬から２時間後までにベースライン値に戻った。１．０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ（ＱＤ ３ｏｎ／４ｏｆｆ）＋７０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ（ＱＤ ３ｏｎ／４ｏｆｆ）の組み合わせ群の血糖値及び１．０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ（ＱＤ ３ｏｎ／４ｏｆｆ）＋１４０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ（ＱＤ ３ｏｎ／４ｏｆｆ）の組み合わせ群の血糖値は、それぞれ、投薬後０〜２時間に、対照に対して平均血糖値ＡＵＣの１．２２及び１．６２倍の増加をもたらした。３．０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ（ＱＷ）は、対照に対して１．２６倍の増加を有し、２１０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ（ＱＷ）と組み合わせると、対照に対する血糖の増加は、１．３２倍であった。以下の表に示されるように、両方の薬剤の組み合わせは、用量及び頻度に比例した定常状態血糖値の増加をもたらし、投薬から２時間後までにベースライン値に戻った。
ＱＤ＝１日１回、ＱＤ ３ｏｎ／４ｏｆｆ＝１日１回３日間投与され、その後に４日間の休止、ＱＷ＝週１回。
＊ビヒクル対照に対する倍率：処理された血糖平均ＡＵＣ／ビヒクル対照血糖平均ＡＵＣ。
腫瘍を有するヌードマウスにおける血糖を、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１ヒト乳癌異種移植雌ヌードマウスにおける繰り返し投薬抗腫瘍活性研究の最終投薬（２８日目）後１５、３０、６０、９０、及び１２０分時点で測定した。データを平均値（ｎ＝３）として示す。ビヒクル対照は、ＰＥＧ４００（ポリエチレングリコール４００）である。血液を、尾を切り落として採取し、血糖値を、Ａｂｂｏｔｔの「ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ」手持ち型血糖モニターを用いて測定した。
以下の表に示されるように、同様のパターンが血漿インスリン値において見られ、用量及び頻度に比例して対照に対して最大８倍増加したが、増加した値は、より長い期間にわたって（投薬後２時間を超えて）持続した。
ＱＤ＝１日１回、ＱＤ ３ｏｎ／４ｏｆｆ＝１日１回３日間投与され、その後に４日間の休止、ＱＷ＝週１回。
＊ビヒクル対照に対する倍率：処理された平均血漿インスリン／ビヒクル対照平均血漿インスリン。
腫瘍を有するヌードマウスにおける血漿インスリンを、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１ヒト乳癌異種移植雌ヌードマウスにおける繰り返し投薬抗腫瘍活性研究の最終投薬（２８日目）の１２０分後に測定した。データを平均値として示し、エラーバーは、平均標準誤差（ＳＥＭ）（ｎ＝３）を表す。ビヒクルは、ＰＥＧ４００（ポリエチレングリコール４００）であった。インスリンを、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙのマウス／ラットインスリンキット（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡ）を用いて測定した。
化合物Ｂと化合物Ａの全ての組み合わせは、有意な（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）ＴＧＩをもたらし、相乗性分析は、化合物Ｂと化合物Ａの相互作用がＭＤＡ−ＭＢ−３６１ヒト乳癌モデルにおいて相加的であることを示した。全ての処理は耐容性を示し、平均最大体重減少は１５％を超えなかった。更に、化合物Ｂと化合物Ａの組み合わせは、用量及び頻度に比例した血糖値及び血漿インスリン値のわずかな増加をもたらした。
実施例４２：ＭＤＡ−ＭＢ−３６１異種移植片を有する雌ヌードマウスへの単剤または組み合わせとしての経口投与後の化合物Ｂ及び化合物Ａの抗腫瘍活性
試験物質である化合物Ｂを５％ Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）＋９５％ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）（Ｒｕｇｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ，Ｉｎｃ．）中で５〜７日ごとに調製し、およそ２５℃（室温）で保管し、光から保護した。試験物質である化合物Ａを５％ＮＭＰ＋９５％ＰＥＧ４００中で５〜７日ごとに調製し、およそ２５℃（室温）で保管し、光から保護した。この研究で用いた対照物質は、５％ＮＭＰ＋９５％ＰＥＧ４００であった。超音波処理によって化合物をＮＭＰ中に完全に溶解し、その後、適切な量のＰＥＧ４００を添加し、最終溶液をボルテックス及び超音波処理して完全に混合した。
低継代ＭＤＡ−ＭＢ−３６１細胞を、およそ８０％のコンフルエンシーに達するまで、２０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）及び１倍ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）を補充したイーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ）培地中で成長させた。注入前に、細胞をＧＩＢＣＯ（登録商標）トリプシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で切り離し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄し、補充物を有しないロズウェルパーク記念研究所（ＲＰＭＩ）培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に再懸濁した。細胞を、補充物を有しないＲＰＭＩ培地中に再懸濁して、５×１０７細胞／ｍＬの最終濃度にした。ＭＤＡ−ＭＢ−３６１細胞（０．１ｍＬの注入量で５．０×１０６細胞／動物）を雌無胸腺ｎｕ／ｎｕヌードマウスの脇腹に皮下移植した。この研究で用いた動物を以下の表に記載する。
実験計画：雌の５〜６週齢雌（無胸腺ｎｕ／ｎｕ）ヌードマウスに、５．０×１０６のＭＤＡ−ＭＢ−３６１細胞を脇腹に皮下接種した。腫瘍成長をノギスで監視した。式Ｖ＝Ｗ２×Ｌ÷２を用いてＭＴＶを計算した。ＭＴＶがおよそ２３５ｍｍ３に達した時点で、動物を４つの処理群（ｎ＝８／群）に無作為に分けた。処理を０日目に開始した。マウスに、ビヒクル、化合物Ｂ、化合物Ａ、または化合物Ｂと化合物Ａの組み合わせ（同時投与）をＱＤで３０日間経口投薬した。腫瘍成長及び体重を週２回測定した。パーセントＴＧＩ及び体重変化を２９日目に計算した。各群の４匹のマウスを２９日目に安楽死させ、組織を薬力学的研究のために採取した。残りのマウスは６５日目まで研究を続け、これらのマウスの腫瘍サイズ及び体重を９〜１１日ごとに測定した。
抗腫瘍活性を、等式１：パーセントＴＧＩ）＝（対照群のＭＴＶ−処理群のＭＴＶ）÷対照群のＭＴＶ×１００を用いてパーセントＴＧＩを計算することによって決定した。
腫瘍成長遅延を、「所与の処理群のＭＴＶが１０００ｍｍ３に達するまでの時間」対「対照群のＭＴＶが１０００ｍｍ３に達するまでの時間」を計算することによって決定した。
血糖測定：血糖値を、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ（登録商標）手持ち型血糖モニター（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて、尾に切れ目を入れて最終投薬（２９日目）後５、１５、３０、６０、及び９０分時点で測定した。
統計分析
「腫瘍体積下曲線」対「時間曲線」の変化：処理群の対間の経時的な腫瘍成長の傾向の差を、線形混合効果回帰モデルを用いて評価した。これらのモデルは、各動物を複数の時点で測定したという事実を説明する。別個のモデルを各比較のために当てはめ、このモデルからの予測値を用いて各処理群のＡＵＣを計算した。その後、参照群に対するＡＵＣ（ΔＡＵＣ）の減少率を計算した。統計的に有意なｐ値は、これら２つの処理群の経時的な傾向が異なったことを示唆した。
統計分析を、対照と処理された試料との間の腫瘍成長の傾向の差を考慮した線形混合効果回帰モデルを用いて行った。マウス間の差を変量効果として扱い、化合物対称共分散構造を用いて、各マウスの繰り返し腫瘍測定間の変動をモデル化した。このモデルからの近似曲線を用いて処理比較を行い、ΔＡＵＣを計算した。ΔＡＵＣの有意性を、順列検定を用いて評価した。０．０５未満の全てのｐ値を有意であると見なした。
相乗性分析：組み合わせスコア計算を用いて、併用治療の効果が個別の治療と比較して相加的（相乗的）、相加的、または亜相加的（拮抗的）を超えるかの疑問に対処した。併用治療の効果を、組み合わせスコアが０未満の場合、相乗的と見なし、組み合わせスコアが０に等しい場合、相加的と見なし、組み合わせスコアが０を超えた場合、拮抗的と見なした。標準誤差（ＳＥ）及び９５％信頼区間（ＣＩ）（２×ＳＥとして計算した）を用いて、組み合わせスコアが０と有意に異なるかを決定した。０．０５未満の全てのｐ値を有意であると見なした。
結果及び考察：
ＱＤスケジュールで、０．３ｍｇ／ｋｇで３０日間経口投薬した化合物Ｂは、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１ヒト乳癌異種移植片を有するマウスにおいて、対照群（ＴＧＩ＝７１．１％、ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）と比較して、２９日目に腫瘍成長を有意に阻害した。ＱＤスケジュールで、６０．０ｍｇ／ｋｇで経口投与した化合物Ａも、対照群（ＴＧＩ＝７７．４％、ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）と比較して、２９日目に腫瘍成長を有意に阻害した。化合物Ｂ（０．３ｍｇ／ｋｇ）と化合物Ａ（６０ｍｇ／ｋｇ）を組み合わせたＱＤで３０日間の経口投与は、ＭＤＡ−ＭＢ−６１ヒト乳癌異種移植片を有するマウスにおいて、対照群（ＴＧＩ＝９３．０％、ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１）と比較して、２９日目に腫瘍成長を有意に阻害した。以下の表に示されるように、相乗性分析は、併用治療の効果が相加的であったことを示した。
ＳＥＭ＝平均標準誤差。
注：ＸＸ日目での濃度曲線下面積（ＡＵＣ）値を用いた組み合わせスコア計算（相乗性分析）。スコア＜０は相乗効果を示し、スコア＝０は相加効果を示し、スコア＞０は亜相加（拮抗）効果を示す。相乗性スコアが０と有意に（ｐ＜０．０５）異なるかに基づいて評価を行った。
各群からの４匹のマウスを２９日目に安楽死させ、組織を薬力学的研究のために採取した。６５日目まで続けた各用量群からの残りの４匹のマウスにおいて、腫瘍再成長は、これらの用量群の各々において研究期間を超えて遅延した。対照群における１０００ｍｍ３のＴＶに達するまでの期間が５０日であったが、これらの処理群のいずれも６５日以内に１０００ｍｍ３のＴＶに達しなかった。化合物Ｂ（０．３ｍｇ／ｋｇ）と化合物Ａ（６０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせが最小腫瘍再成長をもたらし、２９日目のＭＴＶが５０．９ｍｍ３であったことに対して、６５日目のＭＴＶが５６．８ｍｍ３であった。以下の表に示されるように、単剤投薬コホート内のＭＴＶは、化合物Ｂ（０．３ｍｇ／ｋｇ）群において２１０．９ｍｍ３から４００ｍｍ３に、化合物Ａ（６０ｍｇ／ｋｇ）群において１６５ｍｍ３から５００ｍｍ３に増加した。図１７は、各群の残りの４匹のマウスの腫瘍再成長を示す（ＰＯ＝経口（的）、ＱＤ＝１日１回）。図１７において、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１ヒト乳癌細胞を、雌ヌードマウスの脇腹に皮下（ＳＣ）移植した。平均腫瘍体積（ＭＴＶ）がおよそ２３５ｍｍ３（０日目）に達した後に処理を開始し、２９日目まで続けた。再成長を決定するために用いたデータを、最大６５日目までの平均値として示し、エラーバーは、平均標準誤差（ＳＥＭ）（ｎ＝４）を表す。ビヒクルは、５％Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）＋９５％ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）であった。ノギスを用いて腫瘍成長を最大２９日目まで週２回、かつ６５日目まで９〜１１日ごとに測定した。式（長さ×幅２）÷２を用いて腫瘍体積を計算した。
ＢＷ＝体重、ＭＴＶ＝平均腫瘍体積、Ｎ／Ａ＝該当なし、ＴＧＩ＝腫瘍成長阻害、ＴＶ＝腫瘍体積。
ａ：ｎ＝２９日目の８匹のマウス。
ｂ：ｎ＝６５日目の４匹のマウス。
ｃ：６５日目の対照群（ｎ＝４）に基づいて６５日目の％ＴＧＩを計算した。
処理期間中の各群の平均最大パーセント体重変化は、１３％減少を超えなかった。最大減少は、４日目に組み合わせ群において見られ（１３％）、測定の翌日までに回復した。
血糖調節に対する化合物Ｂ、化合物Ａ、及び組み合わせの可能性のある効果を試験するために、この研究中に最終用量を投与した後に（２９日目）、定常状態血糖値を測定した。両方の単剤、ならびに組み合わせは、定常状態血糖値のわずかな増加を示し、投薬の１時間以内に正常値に戻った。
化合物Ｂと化合物Ａの組み合わせは、腫瘍成長を阻害し、効果は相加的であった。ＴＶが５０日目までに１０００ｍｍ３に達した対照群とは異なり、これらの処理群のいずれにおいてもＴＶは延長した研究期間中に１０００ｍｍ３まで再成長しなかった。この組み合わせは、この研究において有意な体重減少をもたらさず、血糖値への影響は一時的であった。
実施例４３：複数の投薬スケジュールを用いてＨＣＣ７０ヒト乳癌異種移植片を有する雌ヌードマウスに単剤または組み合わせとして経口投与される化合物Ｂ及び化合物Ａの生体内抗腫瘍活性
材料及び方法
以下の試験物質をこの研究で用いた：化合物Ｂを５％Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）＋９５％ ＰＥＧ４００（Ｒｕｇｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｌｉｎｄｅｎ，ＮＪ，ＵＳＡ）中で５〜７日ごとに調製し、およそ２５℃で保管し、光から保護した。化合物Ａを５％ＮＭＰ＋９５％ＰＥＧ４００中で５〜７日ごとに調製し、およそ２５℃で保管し、光から保護した。この研究で用いた対照物質は、５％ＮＭＰ＋９５％ ＰＥＧ４００であった。超音波処理によって化合物をＮＭＰ中に完全に溶解し、その後、適切な量のＰＥＧ４００を添加した。この溶液をボルテックス及び再度超音波処理して完全に混合した。
試験システム：低継代ＨＣＣ７０細胞（ＡＴＣＣ）を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（ＰＡＡ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｐｔｙ Ｌｔｄ）及び１倍ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を補充したＲＰＭＩ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で成長させ、無血清ＲＰＭＩ及び５０％マトリゲル（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中に５．０×１０７細胞／ｍＬの濃度で供給した。ＨＣＣ７０細胞（０．１ｍＬの注入量で５．０×１０６細胞／動物）を雌無胸腺ヌードマウスの脇腹に皮下（ＳＣ）移植した。この研究で用いた動物を以下の表に記載する。
実験計画：
５週齢の雌無胸腺ヌードマウスの脇腹に、５．０×１０６ ＨＣＣ７０細胞を皮下接種した（無血清ＲＰＭＩ及び５０％マトリゲル中の細胞懸濁液）。腫瘍成長をノギスで監視した。式Ｖ＝Ｗ２×Ｌ／２を用いて平均ＴＶ（ＭＴＶ）を計算した。ＭＴＶがおよそ１６０〜１８０ｍｍ３に達した時点で、動物を１３の処理群（ｎ＝５／群）に無作為に分けた。その後、マウスに、いくつかの用量及びスケジュールで、ＰＥＧ４００、化合物Ｂ、化合物Ａ、または化合物Ｂと化合物Ａの組み合わせを経口投薬した。腫瘍成長及び体重を週２回測定した。パーセントＴＧＩ及び体重変化を３５日目に計算した。処理を０日目に開始して２８日間続けた。抗腫瘍活性を、等式１：パーセントＴＧＩ＝（対照群の平均腫瘍体積［ＭＴＶ］−処理群のＭＴＶ）／対照群のＭＴＶ×１００を用いてパーセントＴＧＩを計算することによって決定した。
統計分析
曲線下面積の変化：処理群の対間の経時的な腫瘍成長傾向の差を、線形混合効果回帰モデルを用いて評価した。これらのモデルは、各動物を複数の時点で測定したという事実を説明する。別個のモデルを各比較のために当てはめ、このモデルからの予測値を用いて各処理群の曲線下面積（ＡＵＣ）値を計算した。その後、参照群に対するＡＵＣ（ΔＡＵＣ）の減少率を計算した。統計的に有意なｐ値は、これら２つの処理群の経時的な傾向が異なったことを示唆する。
併用治療効果：薬物組み合わせを、観察されたＡＵＣ値を用いて相乗性について評価した。両方の単剤処理群、ならびに組み合わせ群の対照に対するＡＵＣの変化を計算した。その後、これら２つの化合物間の相互作用を、組み合わせ群において観察されたＡＵＣの変化を両方の単剤において観察された変化の合計と比較することによって評価した。結果を、相乗的、相加的、亜相加的、及び拮抗的の４つのカテゴリーに分けることができる。組み合わせ分析についての更なる詳細を、付属文書に提供する。０．０５未満の全てのｐ値を有意であると見なした。
結果及び考察
０．３ｍｇ／ｋｇ ＱＤ、１．０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ３ｏｎ／４ｏｆｆ、及び３．０ｍｇ／ｋｇ ＱＷで単剤として経口投与した化合物Ｂは、ビヒクル処理と比較して、腫瘍成長を有意に阻害し、ＴＧＩ値は、それぞれ、３６．９％（ΔＡＵＣ ｐ＜０．０５）、４７．２％（ΔＡＵＣ ｐ＜０．００１）、及び３５．８％（ΔＡＵＣ ｐ＜０．００１）であった。
１４０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ３ｏｎ／４ｏｆｆ及び４２０ｍｇ／ｋｇ ＱＷで単剤として経口投与した化合物Ａは、ビヒクル処理と比較して、腫瘍成長を有意に阻害し、ＴＧＩ値は、それぞれ、４１．０％（ΔＡＵＣ ｐ＜０．００１）及び４０．８％（ΔＡＵＣ ｐ＜０．００１）であった。化合物Ａを７０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ３ｏｎ／４ｏｆｆ及び２１０ｍｇ／ｋｇ ＱＷで投与したとき、腫瘍成長を最小限にしか阻害せず、ＴＧＩ値は、それぞれ、１９．４％及び２１．０％であったが、対照（ｐ＞０．０５）とは有意に異ならなかった。
組み合わせで投与した化合物Ｂ（０．３ｍｇ／ｋｇ ＱＤ）と化合物Ａ（４２０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ）は、ビヒクル処理と比較して、腫瘍成長を有意に阻害し、ＴＧＩ値は、６９．６％（ΔＡＵＣ ｐ＜０．００１）であった。各群の経時的な平均腫瘍体積を図１８にグラフで表す。この用量群の平均最大体重変化は、処理３日目に−２．４％であった。図１８において、ＨＣＣ７０ヒト乳癌細胞を雌ヌードマウスの***脂肪体に移植した。平均腫瘍体積（ＭＴＶ）がおよそ１６０〜１８０ｍｍ３に達した後に、処理（ビヒクルをＱＤで２８日間、化合物Ｂを０．３ｍｇ／ｋｇ ＱＤで２８日間、化合物Ａを４２０ｍｇ／ｋｇ ＱＷで２８日間、または化合物Ｂと化合物Ａの組み合わせの経口投与）を開始した。データを平均値として示し、エラーバーは、平均標準誤差（ＳＥＭ）（ｎ＝５）を表す。ビヒクルは、ＰＥＧ４００であった。ノギスを用いて腫瘍成長を週２回監視した。式（長さ×幅２）／２を用いて腫瘍体積を計算した。
組み合わせで投与した化合物Ｂ（１．０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ３ｏｎ／４ｏｆｆ）及び化合物Ａ（７０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ３ｏｎ／４ｏｆｆまたは１４０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ３ｏｎ／４ｏｆｆ、または２１０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ）は、ビヒクル処理と比較して、腫瘍成長を有意に阻害し、ＴＧＩ値は、それぞれ、６７．２％（ΔＡＵＣ ｐ＜０．００１）、６８．４％（ΔＡＵＣ ｐ＜０．００１）、及び５９．０％（ΔＡＵＣ ｐ＜０．００１）であった。これらの用量群平均最大体重変化は、それぞれ、−１１．１％（３日目）、−１８．８％（３日目）、及び−１０．７％（３日目）であった。
組み合わせで投与した化合物Ｂ（３．０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ）及び化合物Ａ（４２０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ）は、ビヒクル処理と比較して、腫瘍成長を有意に阻害し、ＴＧＩ値は、６１．７％（ΔＡＵＣ ｐ＜０．００１）であった。この用量群の平均最大体重変化は、処理３日目に−１６．２％であった。
体重減少が２０％を超えなかったため、いずれのマウスもこの研究から取り除かず、最大体重減少は、化合物Ｂ（１．０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ３ｏｎ／４ｏｆｆ）と化合物Ａ（１４０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ３ｏｎ／４ｏｆｆ）を組み合わせた用量群において見られた。
以下の表に示されるように、相乗性分析は、全ての組み合わせ用量群が相加的であったことを明らかにした。
ＱＤ＝１日１回、ＱＤ ３ｏｎ／４ｏｆｆ＝１日１回３日間投与され、その後に４日間の休止、ＱＷ＝週１回、ＳＥＭ＝平均標準誤差。
注：３５日目での濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）値の相乗性分析。スコア＜０は相乗効果を示し、スコア＝０は相加効果を示し、スコア＞０は亜相加（拮抗）効果を示す。相乗性スコアが０と有意に（ｐ＜０．０５）異なるかに基づいて評価を行った。
化合物Ｂと化合物Ａの全ての組み合わせは、有意な（ｐ＜０．００１）ＴＧＩをもたらし、相乗性分析は、化合物Ｂと化合物Ａの相互作用がＨＣＣ−７０ヒト乳癌モデルにおいて相加的であったことを示した。ＴＧＩは、５９．０％（化合物Ｂ（１．０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ３ｏｎ／４ｏｆｆ）＋化合物Ａ（２１０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ））〜６９．６％（化合物Ｂ（０．３ｍｇ／ｋｇ ＱＤ）＋化合物Ａ（４２０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ））の範囲であった。
全ての処理は耐容性を示し、平均最大体重減少は１８．８％を超えなかった。最大の平均最大体重減少は、化合物Ｂ（１．０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ３ｏｎ／４ｏｆｆ）＋化合物Ａ（１４０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ３ｏｎ／４ｏｆｆ）群において３日目に生じた。これらの結果は、許容される体重変化によって証明されるように、これらの処理が毒性を有意に増加させることなく併用され得ることを示唆する。化合物Ｂ＋化合物Ａの組み合わせは、複数の処理スケジュールでのヒトトリプルネガティブ乳癌のＨＣＣ−７０モデルにおいて、単剤と比較して増加した抗腫瘍活性を実証した。
実施例４４：ＨＣＴ−１１６ヒト結腸直腸癌異種移植片を有する雌ヌードマウスへの単剤または組み合わせとして経口投与される化合物Ｂ及び化合物Ａの生体内抗腫瘍活性
材料及び方法：以下の試験物質をこの研究で用いた：化合物ＢをＰＥＧ４００（ＴＣＡＬ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）中で７日ごとに調製し、室温で保管し、光から保護した。化合物ＡをＰＥＧ４００（ＴＣＡＬ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）中で７日ごとに調製し、室温で保管し、光から保護した。この研究で用いたビヒクルは、ＰＥＧ４００（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）であった。
試験システム：低継代（継代番号８）ＨＣＴ−１１６細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）、Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）を１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（ＰＡＡ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｐｔｙ Ｌｔｄ、Ｍｏｒｎｉｎｇｓｉｄｅ，Ｑｕｅｅｎｓｌａｎｄ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を有するＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ（ＡＴＣＣ）培地中で成長させ、５．０×１０７細胞／ｍＬの濃度で供給した。ＨＣＴ−１１６細胞（０．１ｍＬの注入量で５．０×１０６／動物）を雌無胸腺ヌードマウスの脇腹に皮下移植した。この研究で用いた動物を以下の表に記載する。
実験計画：雌の９〜１０週齢の雌Ｆｏｘｎ１ ｎｕ Ｈｓｄ：無胸腺ヌードマウスの脇腹に、５．０×１０６ ＨＣＴ−１１６細胞を皮下接種した。腫瘍成長をノギスで監視した。式Ｖ＝Ｗ２×Ｌ／２を用いてＭＴＶを計算した。ＭＴＶがおよそ１６０〜１７０ｍｍ３に達した時点で、動物を４つの処理群（ｎ＝５／群）に無作為に分けた。その後、マウスに、ＰＥＧ４００、化合物Ｂ、化合物Ａ、または化合物Ｂと化合物Ａの組み合わせ（同時投与）を経口投薬した。腫瘍成長及び体重を週２回測定した。パーセントＴＧＩ及び体重変化を、動物が処理されている間の２１日目に計算した。処理を０日目に開始した。抗腫瘍活性を、等式１：％腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）＝（対照群の平均腫瘍体積［ＭＴＶ］−処理群のＭＴＶ）／対照群のＭＴＶ×１００を用いてパーセントＴＧＩを計算することによって決定した。
統計分析
曲線下面積の変化：処理群の対間の経時的な腫瘍成長傾向の差を、線形混合効果回帰モデルを用いて評価した。これらのモデルは、各動物を複数の時点で測定したという事実を説明した。別個のモデルを各比較のために当てはめ、このモデルからの予測値を用いて各処理群の曲線下面積（ＡＵＣ）値を計算した。その後、参照群に対するＡＵＣ（ΔＡＵＣ）の減少率を計算した。統計的に有意なｐ値は、これら２つの処理群の経時的な傾向が異なったことを示唆する。０．０５未満の全てのｐ値を有意であると見なした。
併用治療効果：薬物組み合わせを、観察されたＡＵＣ値を用いて相乗性について評価した。両方の単剤処理群、ならびに組み合わせ群の対照に対するＡＵＣの変化を計算した。その後、これら２つの化合物間の相互作用を、組み合わせ群において観察されたＡＵＣの変化を両方の単剤において観察された変化の合計と比較することによって評価した。結果を、相乗的、相加的、亜相加的、及び拮抗的の４つのカテゴリーに分けることができる。組み合わせ分析についての更なる詳細を、付属文書に提供する。０．０５未満の全てのｐ値を有意であると見なした。
結果及び考察：ＱＤ ５ｏｎ／２ｏｆｆスケジュールで、０．６ｍｇ／ｋｇで２１日間経口投薬した化合物Ｂは、ＨＣＴ−１１６ヒト結腸直腸腫瘍異種移植片を有するヌードマウスにおいて、ビヒクル処理（ＴＧＩ＝４．５％）と比較して、腫瘍成長を阻害したが、対照（ΔＡＵＣ、ｐ＞０．０５）とは有意に異ならなかった。ＱＤスケジュールで、１２０ｍｇ／ｋｇで２１日間経口投与した化合物Ａは、ビヒクル処理（ＴＧＩ＝８．２％、ΔＡＵＣ、ｐ＜０．０５）と比較して、腫瘍成長を有意に阻害した。化合物Ｂ（ＱＤ ５ｏｎ／２ｏｆｆスケジュールで０．６ｍｇ／ｋｇ）と化合物Ａ（ＱＤスケジュールで、１２０ｍｇ／ｋｇで２１日間経口投与）の組み合わせは、有意な腫瘍成長阻害（６０．８％（ΔＡＵＣ、ｐ＜０．００１））をもたらした。各群の経時的な平均腫瘍体積を図１９にグラフで表す。図１９において、ＨＣＴ−１１６ヒト結腸直腸癌細胞を雌ヌードマウスの脇腹に皮下移植した。平均腫瘍体積（ＭＴＶ）がおよそ１６０〜１７０ｍｍ３に達した後に、処理を開始した。データを平均値として示し、エラーバーは、平均標準誤差（ＳＥＭ）（ｎ＝５）を表す。ビヒクルは、ＰＥＧ４００であった。ノギスを用いて腫瘍成長を週２回監視した。式（長さ×幅２）／２を用いて腫瘍体積を計算した。
以下の表に示されるように、相乗性分析は、化合物Ｂ（０．６ｍｇ／ｋｇ（ＱＤ ５ｏｎ／２ｏｆｆスケジュールで２１日間経口投与））と化合物Ａ（１２０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤで２１日間経口投与））の組み合わせの効果が相乗的（ｐ＝０．００３）であったことを明らかにした。
ＳＥＭ＝平均標準誤差。
注：２１日目での濃度曲線下面積（ＡＵＣ）値の相乗性分析。スコア＜０は相乗効果を示し、スコア＝０は相加効果を示し、スコア＞０は亜相加（拮抗）効果を示す。相乗性スコアが０と有意に（ｐ＜０．０５）異なるかに基づいて評価を行った。
最大平均パーセント体重変化は、化合物Ｂと化合物Ａの組み合わせを投薬したマウスに見られた（６日目で−０．７％）。いずれのマウスもこの研究から取り除かず、全て計算に含んだ。
この研究は、化合物Ｂ（０．６ｍｇ／ｋｇ）と化合物Ａ（１２０ｍｇ／ｋｇ）の併用治療が耐容性を示し、ＨＣＴ−１１６ヒト結腸直腸癌異種移植片を有するマウスにおいて、単剤処理と比較して、統計的に有意な（ｐ＝０．００３）抗腫瘍効果の増加をもたらすことを実証する。
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され、記載されたが、かかる実施形態が例として提供されるにすぎないことは当業者に明白であろう。本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更、及び置換が今では当業者に想到されるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態に対する種々の代替手段が、本発明を実践するにあたり用いられてもよいことが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を規定し、これらの特許請求の範囲内の方法及び構造、ならびにそれらの均等物がそれによって包含されるよう意図される。
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され、記載されたが、かかる実施形態が例として提供されるにすぎないことは当業者に明白であろう。本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更、及び置換が今では当業者に想到されるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態に対する種々の代替手段が、本発明を実践するにあたり用いられてもよいことが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を規定し、これらの特許請求の範囲内の方法及び構造、ならびにそれらの均等物がそれによって包含されるよう意図される。

Claims (69)

  1. 対象におけるＰＩ３−キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療するための方法であって、前記対象に、（ａ）第１の投薬レジメンに従う治療上有効量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤と、（ｂ）第２の投薬レジメンに従う治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせを同時にまたは連続して投与することを含み、前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤が、生体外キナーゼアッセイによって確認された１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）に対するＰＩ３−キナーゼαの選択的阻害を呈し、前記１つ以上のＩ型ＰＩ３−キナーゼが、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、及びＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択され、各投薬レジメンが独立して、治療期間、その後に治療休止期間の繰り返しサイクルを含み、少なくとも１つの投薬レジメンが、０日を超える１つの治療休止期間を有する、前記方法。
  2. 前記組み合わせが、相乗的に有効な治療量のＰＩ３キナーゼα阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤を含み、前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤及び／または前記ｍＴＯＲ阻害剤が、治療量より低い量で存在する、請求項１に記載の前記方法。
  3. ＰＩ３キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する前記病状が、腫瘍性状態、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維性疾患、及び腎疾患からなる群から選択される、請求項１に記載の前記方法。
  4. 前記腫瘍性状態が、ＮＳＣＬＣ、頭頚部扁平上皮細胞癌、膵臓、***、及び卵巣癌、腎細胞癌、前立腺癌、神経内分泌癌、ならびに子宮内膜癌からなる群から選択される、請求項３に記載の前記方法。
  5. 前記第１の投薬レジメン及び前記第２の投薬レジメンが同一であり、同時に投与される、請求項１に記載の前記方法。
  6. 前記第１の投薬レジメン及び前記第２の投薬レジメンが異なる、請求項１に記載の前記方法。
  7. 前記第１及び／または前記第２の投薬レジメンが独立して、少なくとも１日の治療期間、その後に少なくとも１日の治療休止期間の少なくとも１つのサイクルを含む、請求項１に記載の前記方法。
  8. 前記第１及び／または前記第２の投薬レジメンが独立して、２、３、４、５、６、または７日連続の治療期間、その後に少なくとも１日の治療休止期間の少なくとも１つのサイクルを含む、請求項１に記載の前記方法。
  9. 前記第１及び／または前記第２の投薬レジメンが独立して、２、３、４、５、６、または７日連続の治療期間、その後に少なくとも３、４、または５日連続の治療休止期間の少なくとも１つのサイクルを含む、請求項１に記載の前記方法。
  10. 前記第１及び／または前記第２の投薬レジメンが独立して、少なくとも１日の治療期間、その後に６日連続の治療休止期間の少なくとも１つのサイクルを含む、請求項１に記載の前記方法。
  11. 前記第１及び／または前記第２の投薬レジメンが独立して、３日連続の治療期間、その後に４日連続の治療休止期間の少なくとも１つの７日間サイクルを含む、請求項１に記載の前記方法。
  12. 前記第１の投薬レジメン及び前記第２の投薬レジメンが同一であり、同時に投与される、請求項１１に記載の前記方法。
  13. 前記第１及び／または前記第２の投薬レジメンが独立して、５日連続の治療期間、その後に２日連続の治療休止期間の少なくとも１つの７日間サイクルを含む、請求項１に記載の前記方法。
  14. 前記第１及び／または前記第２の投薬レジメンが独立して、１日連続の治療期間、その後に６日連続の治療休止期間の少なくとも１つの７日間サイクルを含む、請求項１に記載の前記方法。
  15. 前記第１及び／または前記第２の投薬レジメンが独立して、７日以内に隔日で少なくとも３つの治療期間を含む少なくとも１つの７日間サイクルを含む、請求項１に記載の前記方法。
  16. 前記第１の投薬レジメン及び前記第２の投薬レジメンのうちの一方が、０日の治療休止期間を有する、請求項１に記載の前記方法。
  17. 前記第２の投薬レジメンが、０日の治療休止期間を有する、請求項１に記載の前記方法。
  18. 前記第１の投薬レジメンが、０日の治療休止期間を有する、請求項１に記載の前記方法。
  19. 前記第２の投薬レジメンが、５日連続の治療期間、その後に２日連続の治療休止期間の少なくとも１つの７日間サイクルを含む、請求項１８に記載の前記方法。
  20. 前記第２の投薬レジメンが、１日連続の治療期間、その後に６日連続の治療休止期間の少なくとも１つの７日間サイクルを含む、請求項１８に記載の前記方法。
  21. 前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤が、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、及びＰＩ３−キナーゼδからなる全ての他のＩ型ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）に対してＰＩ３−キナーゼαを選択的に阻害する、請求項１に記載の前記方法。
  22. 前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤が、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害する、請求項１に記載の前記方法。
  23. 前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤が、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害する、請求項１に記載の前記方法。
  24. 前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤が、ＰＩ３キナーゼαを、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低いＩＣ５０値で選択的に阻害する、請求項１に記載の前記方法。
  25. 前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤が、約２００ｎＭ未満のＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害し、前記ＩＣ５０値が、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低い、請求項１に記載の前記方法。
  26. 前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方に結合し、それらを直接阻害する、請求項１に記載の前記方法。
  27. 前記ｍＴＯＲ阻害剤が、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する、請求項１に記載の前記方法。
  28. 前記ｍＴＯＲ阻害剤が、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する、請求項１に記載の前記方法。
  29. 前記ｍＴＯＲ阻害剤が、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼに対して実質的に不活性である、請求項１に記載の前記方法。
  30. 前記ｍＴＯＲ阻害剤が、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、前記ＩＣ５０値が、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低い、請求項１に記載の前記方法。
  31. 前記ｍＴＯＲ阻害剤が、式Ｉ
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｘ１が、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２が、ＮまたはＣであり、Ｘ３が、ＮまたはＣであり、Ｘ４が、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、Ｘ５が、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ６が、ＣまたはＮであり、Ｘ７が、ＣまたはＮであり、２個を超える窒素環原子が隣接することはなく、
    Ｒ１が、Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々が、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
    Ｌが、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
    Ｅ１及びＥ２が独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
    Ｍ１が、５、６、７、８、９、または１０員環系であり、前記環系が、Ｒ５で置換され、更に、１つ以上の−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で任意に置換される、単環式または二環式であり、
    各ｋが、０または１であり、
    Ｅ１におけるｊまたはＥ２におけるｊが独立して、０または１であり、
    Ｗ１が、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
    Ｗ２が、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
    Ｒ２が、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘタリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、前記二環式アリールもしくはヘテロアリール部分の各々が、置換されていないか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、もしくは単環式アリール部分の各々が、１つ以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々が、置換されていないか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
    Ｒ３及びＲ４が独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘタリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、前記アリールもしくはヘテロアリール部分の各々が、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々が、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
    Ｒ５が、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
    Ｒ３１、Ｒ３２、及びＲ３３の各々が独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、前記Ｃ１−１０アルキルが、置換されていないか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基で置換されており、前記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々が、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
    −ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４及びＲ３５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、前記環が独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、前記３〜１０員の飽和または不飽和環が独立して、前記窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
    Ｒ７及びＲ８の各々が独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々が、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６によって置換されており、
    Ｒ６が、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々が、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
    Ｒ９が、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々が、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている、請求項１に記載の前記方法。
  32. 前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤が、式
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｗ１’が、Ｎ、ＮＲ３’、またはＣＲ３であり、Ｗ２’が、Ｎ、ＮＲ４’、ＣＲ４’、またはＣ＝Ｏであり、Ｗ３’が、Ｎ、ＮＲ５’、またはＣＲ５であり、Ｗ４’が、Ｎであり、２個を超えるＮ原子及び２個を超えるＣ＝Ｏ基が隣接することはなく、
    Ｗ５’が、Ｎであり、
    Ｗ６’が、ＮまたはＣＲ８’であり、
    Ｗａ’及びＷｂ’が独立して、ＮまたはＣＲ９’であり、
    Ｗｃ’及びＷｄ’のうちの一方が、Ｎであり、他方が、Ｏ、ＮＲ１０’、またはＳであり、
    Ｒ１’及びＲ２’が独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
    Ｒ３’及びＲ４’が独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
    あるいはＲ３’及びＲ４’が一緒になって、環式部分を形成し、
    Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、及びＲ８’が独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
    Ｒ９’が、アルキルまたはハロであり、
    Ｒ１０’が、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、請求項１に記載の前記方法。
  33. 前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤が、式
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｘが、ＯまたはＳまたはＮであり、
    Ｗ１’が、Ｓ、Ｎ、ＮＲ３’、またはＣＲ３’であり、Ｗ２’が、ＮまたはＣＲ４’であり、Ｗ３’が、Ｓ、Ｎ、またはＣＲ５’であり、Ｗ４’が、ＮまたはＣであり、Ｗ７’が、ＮまたはＣであり、２個を超えるＮ原子及び２個を超えるＣ＝Ｏ基が隣接することはなく、
    Ｗ５’が、ＮまたはＣＲ７’であり、
    Ｗ６’が、ＮまたはＣＲ８’であり、
    Ｒ１’及びＲ２’が独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
    Ｒ３’及びＲ４’が独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
    あるいはＲ３’及びＲ４’が一緒になって、環式部分を形成し、
    Ｒ５’、Ｒ７’、及びＲ８’が独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、請求項１に記載の前記方法。
  34. 前記ｍＴＯＲ阻害剤が、式
    の化合物である、請求項１に記載の前記方法。
  35. 前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤及び／または前記ｍＴＯＲ阻害剤が、非経口で、経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームで、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、または髄腔内に投与される、請求項１に記載の前記方法。
  36. 前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤及び／または前記ｍＴＯＲ阻害剤が、前記対象に同一の製剤中で共投与される、請求項１に記載の前記方法。
  37. 前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤及び／または前記ｍＴＯＲ阻害剤が、前記対象に異なる製剤中で共投与される、請求項１に記載の前記方法。
  38. 前記対象または細胞が、ＰＩ３キナーゼαによって媒介される病状に関連する、ＰＩ３キナーゼαをコードするヌクレオチド配列における変異を含む、請求項１に記載の前記方法。
  39. 前記ｍＴｏｒ阻害剤が、ｍＴＯＲＣ１を選択的に阻害する、請求項１に記載の前記方法。
  40. 前記ｍＴｏｒ阻害剤が、生体外キナーゼにおいて確認されるとき、約１０００ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１を阻害する、請求項３９に記載の前記方法。
  41. 前記ｍＴｏｒ阻害剤が、ラパマイシンまたはラパマイシンの類似体である、請求項３９に記載の前記方法。
  42. 前記ｍＴｏｒ阻害剤が、シロリムス（ラパマイシン）、デフォロリムス（ｄｅｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）（ＡＰ２３５７３、ＭＫ−８６６９）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、またはバイオリムスＡ９（ウミロリムス（ｕｍｉｒｏｌｉｍｕｓ））である、請求項４１に記載の前記方法。
  43. 前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤が、ＰＩ３キナーゼα及びＰＩ３キナーゼβを、ＰＩ３キナーゼγまたはＰＩ３キナーゼδに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低いＩＣ５０値で選択的に阻害する、請求項１に記載の前記方法。
  44. 前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤が、ＰＩ３キナーゼα及びＰＩ３キナーゼβを、ＰＩ３キナーゼγまたはＰＩ３キナーゼδに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５０倍低いＩＣ５０値で選択的に阻害する、請求項１に記載の前記方法。
  45. 前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤が、ＰＩ３キナーゼαを、ＰＩ３キナーゼγまたはＰＩ３キナーゼδに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５０倍低いＩＣ５０値で選択的に阻害する、請求項１に記載の前記方法。
  46. 対象におけるＰＩ３−キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療するための方法であって、前記対象に、（ａ）治療上有効量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤と、（ｂ）治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせを同時にまたは連続して投与することを含み、前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤が、生体外キナーゼアッセイによって確認された１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）に対するＰＩ３−キナーゼαの選択的阻害を呈し、前記１つ以上のＩ型ＰＩ３−キナーゼが、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、及びＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択され、前記病状の前記治療の臨床及び治療効果が、前記投与期間と少なくとも同程度の効果持続期間続く、前記方法。
  47. 前記組み合わせが、相乗的に有効な治療量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤を含み、前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／または前記ｍＴＯＲ阻害剤が、治療量より低い量で存在する、請求項４６に記載の前記方法。
  48. 前記臨床及び治療効果が、腫瘍退縮の持続、腫瘍再増殖の阻害、増殖低下、アポトーシスの増加、または標的タンパク質の活性の下方調節からなる群から選択される、請求項４６に記載の前記方法。
  49. 前記臨床及び治療効果が、腫瘍退縮の持続及び腫瘍再増殖の阻害である、請求項４６に記載の前記方法。
  50. 前記効果持続期間が、少なくとも３０日間である、請求項４６に記載の前記方法。
  51. 前記効果持続期間が、少なくとも５日間である、請求項４６に記載の前記方法。
  52. 前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤が、治療期間、その後に治療休止期間の繰り返しサイクルを含む第１の間欠的投薬レジメンに従って投与される、請求項４６に記載の前記方法。
  53. 前記ｍＴＯＲ阻害剤が、第２の間欠的投薬レジメンに従って投与され、治療期間、その後に治療休止期間の繰り返しサイクルを含む、請求項４６に記載の前記方法。
  54. 対象におけるＰＩ３−キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療するための方法であって、前記対象に、等価用量の前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤の１日１回の投与と比較して、（ａ）より高い治療効果、（ｂ）同様またはより良好な前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤の耐容性、及び（ｃ）同様またはより小さい曲線下面積を達成するのに有効な間欠的レジメンに従って、（ａ）治療上有効量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤と、（ｂ）治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせを同時にまたは連続して投与することを含み、前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤が、生体外キナーゼアッセイによって確認された１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）に対するＰＩ３−キナーゼαの選択的阻害を呈し、前記１つ以上のＩ型ＰＩ３−キナーゼが、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、及びＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択される、前記方法。
  55. 薬学的キットであって、
    （ｉ）包装単位に入れられ、かつ少なくとも１日の期間、または少なくとも１日の倍数の期間の投与を目的とした１日投薬量単位数であって、前記１日投薬量単位が各々、（ａ）治療上有効量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／または（ｂ）治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤を含み、前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤を含む前記１日投薬量単位が、対象におけるＰＩ３−キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する病状の治療に有効である、１日投薬量単位数と、
    （ｉｉ）包装単位に入れられ、かつ少なくとも１日の期間、または少なくとも１日の倍数の期間の投与を目的とした活性薬剤を含まない１日投薬量単位数と、を含む、前記キット。
  56. 前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤を含む前記１日投薬量単位数が、２、３、４、５、６、もしくは７、または２、３、４、５、６、もしくは７の倍数であり、活性薬剤を含まない前記１日投薬量単位数が、少なくとも１である、請求項５５に記載のキット。
  57. 前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤を含む前記１日投薬量単位数が、２、３、４、５、６、もしくは７、または２、３、４、５、６、もしくは７の倍数であり、活性薬剤を含まない前記１日投薬量単位数が、少なくとも３、４、もしくは５、または３、４、もしくは５の倍数である、請求項５５に記載のキット。
  58. 前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤を含む前記１日投薬量単位数が、少なくとも１であり、活性薬剤を含まない前記１日投薬量単位数が、６または６の倍数である、請求項５５に記載のキット。
  59. 前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤を含む前記１日投薬量単位数が、３または３の倍数であり、活性薬剤を含まない前記１日投薬量単位数が、４または４の倍数である、請求項５５に記載のキット。
  60. 前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤を含む前記１日投薬量単位数が、５または５の倍数であり、活性薬剤を含まない前記１日投薬量単位数が、２または２の倍数である、請求項５５に記載のキット。
  61. 前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤を含む前記１日投薬量単位数が、１または１の倍数であり、活性薬剤を含まない前記１日投薬量単位数が、６または６の倍数である、請求項５５に記載のキット。
  62. 対象におけるＰＩ３−キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する病状の治療に有効な薬学的キットであって、
    （ｉ）包装単位に入れられ、かつ少なくとも１日の期間、または少なくとも１日の倍数の期間の投与を目的とした１日投薬量単位数であって、前記１日投薬量単位が各々、（ａ）治療上有効量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤と、（ｂ）治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせを含む、１日投薬量単位数と、
    （ｉｉ）包装単位に入れられ、かつ少なくとも１日の期間、または少なくとも１日の倍数の期間の投与を目的とした１日投薬量単位数であって、前記１日投薬量単位が各々、治療上有効量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤を含む、１日投薬量単位数と、を含む、前記キット。
  63. 前記組み合わせを含む前記１日投薬量単位数が、２、３、４、５、６、もしくは７、または２、３、４、５、６、もしくは７の倍数であり、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤のみを含む前記１日投薬量単位数が、少なくとも１である、請求項６２に記載のキット。
  64. 前記組み合わせを含む前記１日投薬量単位数が、２、３、４、５、６、もしくは７、または２、３、４、５、６、もしくは７の倍数であり、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤のみを含む前記１日投薬量単位数が、少なくとも３、４、もしくは５、または３、４、もしくは５の倍数である、請求項６２に記載のキット。
  65. 前記組み合わせを含む前記１日投薬量単位数が、少なくとも１であり、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤のみを含む前記１日投薬量単位数が、６または６の倍数である、請求項６２に記載のキット。
  66. 前記組み合わせを含む前記１日投薬量単位数が、３または３の倍数であり、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤のみを含む前記１日投薬量単位数が、４または４の倍数である、請求項６２に記載のキット。
  67. 前記組み合わせを含む前記１日投薬量単位数が、５または５の倍数であり、活性薬剤を含まない前記１日投薬量単位数が、２または２の倍数である、請求項６２に記載のキット。
  68. 前記組み合わせを含む前記１日投薬量単位数が、１または１の倍数であり、活性薬剤を含まない前記１日投薬量単位数が、６または６の倍数である、請求項６２に記載のキット。
  69. 対象におけるＰＩ３−キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する病状の治療に有効な薬学的キットであって、
    （ｉ）包装単位に入れられ、かつ少なくとも１日の期間、または少なくとも１日の倍数の期間の投与を目的とした１日投薬量単位数であって、前記１日投薬量単位が各々、（ａ）治療上有効量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤と、（ｂ）治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせを含む、１日投薬量単位数と、
    （ｉｉ）包装単位に入れられ、かつ少なくとも１日の期間、または少なくとも１日の倍数の期間の投与を目的とした１日投薬量単位数であって、前記１日投薬量単位が各々、治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤を含む、１日投薬量単位数と、を含む、前記キット。
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