KR20210079311A - 육종성 신장암에 대한 진단과 치료 방법 - Google Patents

육종성 신장암에 대한 진단과 치료 방법 Download PDF

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마조리 그린
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제넨테크, 인크.
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Abstract

본원 발명은 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, 신장 세포 암종 (RCC))의 진단 방법, 치료 방법, 그리고 치료용 조성물을 제공한다. 본원 발명은 암을 앓는 개체로부터 획득된 표본 내에서 본원에서 설명된 하나 또는 그 이상의 바이오마커의 발현 수준이 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 (MPDL3280A)) 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 이용한, 또는 혈관형성 저해제 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))))를 이용한 치료의 치료 효능을 예측하는 방법에서 이용될 수 있다는 발견에 적어도 부분적으로 기초된다.

Description

육종성 신장암에 대한 진단과 치료 방법
서열 목록
본 출원은 서열 목록을 내포하는데, 이것은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출되었고 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다. 2019년 10월 8일 자에 창출된 상기 ASCII 사본은 50474-191WO3_Sequence_Listing_10.8.19_ST25로 명명되고 크기에서 235,579 바이트이다.
발명의 분야
본원 발명은 암 (예를 들면, 신장암)의 치료를 위한 진단과 치료 방법에 관계한다.
발명의 배경
암은 여전히 인간 건강에 대한 가장 치명적인 위협 중에서 한 가지이다. U.S.에서, 암은 매년 거의 1.3 백만 명의 새로운 환자에게 영향을 주고, 그리고 대략 사망자 4명 중 1명을 차지하는, 심장병에 뒤이은 사망의 두 번째 주도적인 원인이다. 또한, 암은 5 년 내 사망의 최고 원인으로서 심혈관 질환을 능가할 수 있을 것으로 예측된다. 고형 종양은 이들 사망 중에서 대부분에 대한 책임이 있다. 비록 일정한 암의 의학적 치료에서 유의미한 진전이 있긴 했지만, 모든 암에 대한 전체 5년 생존율은 과거 20 년 동안 단지 약 10% 정도만 향상되었다. 특히, 악성 고형 종양은 통제되지 않는 방식으로 신속하게 전이하고 성장하기 때문에, 이들의 적시적인 검출과 치료가 극히 어렵다. 신장 세포 암종 (RCC)은 신장암의 가장 흔한 유형이고 복수의 조직학적 아형을 갖는다. 모든 조직학적 아형에서 일어날 수 있는 육종성 RCC는 방추-유사 세포, 높은 세포충실성, 그리고 세포 비정형성을 비롯하여, 육종과 유사한 특질에 의해 부분적으로 특징화된다. 육종성 RCC는 약 6 개월의 중앙 생존을 비롯한 불량한 예후와 연관되고, 그리고 더욱 높은 백분율의 육종성 구성요소는 더욱 나쁜 결과와 연관된다. 육종성 RCC는 전형적으로 RCC의 치료하기 어려운 공격적 형태인 것으로 고려된다.
인간에서 면역 관문 저해제를 이용한 연구는 종양 성장을 제어하고 퇴치하기 위해 면역계를 활용하는 가능성을 증명하였다. 예정된 사멸 1 (PD-1) 수용체 및 이의 리간드 예정된 사멸-리간드 1 (PD-L1)은 만성 감염, 임신, 조직 동종이식, 자가면역 질환, 그리고 암 동안 면역계 반응의 억제에 연관된 면역 관문 단백질이다. PD-L1은 T-세포, B-세포 및 단핵구의 표면 상에서 발현되는 저해 수용체 PD-1에 결합함으로써 면역 반응을 조절한다. PD-L1은 또한 다른 수용체, B7-1과의 상호작용을 통해 T-세포 기능을 음성적으로 조절한다. PD-L1/PD-1 및 PD-L1/B7-1 복합체의 형성은 T 세포 수용체 신호전달을 음성적으로 조절하여, T-세포 활성화의 차후 하향조절 및 항종양 면역 활성의 억제를 유발한다.
암 (예를 들면, 신장암)의 치료에서 유의미한 진전에도 불구하고, 향상된 진단 방법 및 암 요법이 여전히 모색되고 있다.
발명의 요약
본원 발명은 육종성 암 (예를 들면, 육종성 신장암 (예를 들면, 국소 진행성 또는 전이성 육종성 RCC를 비롯한 육종성 RCC))을 포함하는 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, 신장 세포 암종 (RCC))을 앓는 개체를 치료하기 위한 진단과 치료 방법 및 조성물을 제공한다.
한 양상에서, 본원 발명은 육종성 암 (예를 들면, 육종성 신장암 (예를 들면, 국소 진행성 또는 전이성 육종성 RCC를 비롯한 육종성 RCC))을 앓는 개체를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 개체는 육종성 암에 대해 사전에 치료되지 않는다.
다른 양상에서, 본원 발명은 불량한 또는 중간 Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) 위험 점수를 갖는 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, 국소 진행성 또는 전이성 RCC를 비롯한 RCC))을 앓는 개체를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 개체는 암에 대해 사전에 치료되지 않는다.
다른 양상에서, 본원 발명은 신장암을 앓는 개체를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하되, 상기 개체가 육종성 신장암을 앓는 것에 근거하여 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인된 단계를 포함한다.
다른 양상에서, 본원 발명은 신장암을 앓는 개체를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 (a) 개체가 육종성 신장암을 앓는 지를 결정하되, 육종성 신장암의 존재가 상기 개체가 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높다는 것을 지시하는 단계; 그리고 (b) 육종성 신장암의 존재에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양상에서, 본원 발명은 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 신장암을 앓는 개체를 확인하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 개체가 육종성 신장암을 앓는 지를 결정하되, 육종성 신장암의 존재가 상기 개체를, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체로서 확인시키는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다.
다른 양상에서, 본원 발명은 신장암을 앓는 개체를 위한 요법을 선별하기 위한 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 (a) 개체가 육종성 신장암을 앓는 지를 결정하되, 육종성 신장암의 존재가 상기 개체를, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체로서 확인시키는 단계; 그리고 (b) 육종성 신장암의 존재에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 선별하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다.
다른 양상에서, 본원 발명은 육종성 암 (예를 들면, 육종성 신장암 (예를 들면, 국소 진행성 또는 전이성 육종성 RCC를 비롯한 육종성 RCC))을 앓는 개체의 치료에서 이용을 위한 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 제약학적 조성물을 특징으로 하고, 여기서 치료는 VEGF 길항제와 병용으로 PD-L1 축 결합 길항제의 투여를 포함한다. 일부 구체예에서, 개체는 육종성 암에 대해 사전에 치료되지 않는다.
다른 양상에서, 본원 발명은 육종성 암 (예를 들면, 육종성 신장암 (예를 들면, 국소 진행성 또는 전이성 육종성 RCC를 비롯한 육종성 RCC))을 앓는 개체의 치료를 위한 약제의 제조에서 PD-L1 축 결합 길항제의 용도를 제공하고, 여기서 치료는 VEGF 길항제와 병용으로 PD-L1 축 결합 길항제의 투여를 포함한다. 일부 구체예에서, 개체는 육종성 암에 대해 사전에 치료되지 않는다.
다른 양상에서, 본원 발명은 신장암을 앓는 개체의 치료에서 이용을 위한 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 제약학적 조성물을 특징으로 하고, 여기서 치료는 VEGF 길항제와 병용으로 PD-L1 축 결합 길항제의 투여를 포함하고, 여기서 개체는 육종성 신장암을 앓는 것에 근거하여 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인된다.
다른 양상에서, 본원 발명은 신장암을 앓는 개체의 치료를 위한 약제의 제조에서 PD-L1 축 결합 길항제의 용도를 제공하고, 여기서 치료는 VEGF 길항제와 병용으로 PD-L1 축 결합 길항제의 투여를 포함하고, 여기서 개체는 육종성 신장암을 앓는 것에 근거하여 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인된다.
임의의 선행하는 양상의 일부 구체예에서, 육종성 신장암의 존재는 개체로부터 획득된 표본의 조직학적 분석에 의해 사정된다. 일부 구체예에서, 신장암은 만약 개체로부터 획득된 종양 표본이 전체 종양 구역에 비하여 임의의 구성요소의 높은 등급 악성 방추 세포의 병소 또는 병소들을 내포하면 육종성이다. 일부 구체예에서, 방추 세포는 중간 내지 현저한 비정형성을 보여주고 및/또는 임의의 형태의 육종과 유사하다. 일부 구체예에서, 방추 세포는 케라틴 또는 상피막 항원 (EMA)에 대한 면역조직학적 확실성에 의해 사정될 때 상피 분화의 증거를 보여준다. 일부 구체예에서, 신장암은 신장 세포 암종이고, 그리고 종양 표본은 신장 세포 암종의 동시 구역을 포함하는 상피 분화를 갖는다.
임의의 선행하는 양상의 일부 구체예에서, 유익성은 향상된 진행 없는 생존 (PFS), 전체 생존 (OS), 전체 반응률 (ORR), 완전 반응 (CR) 비율, 또는 악화 없는 비율 (DFR)의 관점에서이다. 일부 구체예에서, 유익성은 향상된 PFS의 관점에서이다. 일부 구체예에서, 유익성은 향상된 OS의 관점에서이다. 일부 구체예에서, 유익성은 향상된 ORR의 관점에서이다. 일부 구체예에서, 유익성은 향상된 CR 비율의 관점에서이다. 일부 구체예에서, 유익성은 향상된 DFR의 관점에서이다. 일부 구체예에서, DFR은 치료의 개시로부터, 개체의 MD Anderson 증상 조사지 (MDASI) 간섭 척도에서 기준선보다 위로 2 포인트 이상이거나 또는 이와 동등한 첫 번째 증가까지의 시간의 관점에서 결정된다.
임의의 선행하는 양상의 일부 구체예에서, 개체는 불량한 또는 중간 Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) 위험 점수를 갖는다.
다른 양상에서, 본원 발명은 신장암을 앓는 개체를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하되, 상기 개체가 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는 것에 근거하여 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인된 단계를 포함한다.
다른 양상에서, 본원 발명은 신장암을 앓는 개체를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 (a) 개체의 MSKCC 위험 점수를 결정하되, 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수가 상기 개체가 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높다는 것을 지시하는 단계; 그리고 (b) 개체가 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는 것에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양상에서, 본원 발명은 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 신장암을 앓는 개체를 확인하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 개체의 MSKCC 위험 점수를 결정하되, 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수가 상기 개체를, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인시키는 단계를 포함한다.
다른 양상에서, 본원 발명은 신장암을 앓는 개체를 위한 요법을 선별하기 위한 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 (a) 개체의 MSKCC 위험 점수를 결정하되, 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수가 상기 개체를, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인시키는 단계; 그리고 (b) 개체가 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는 것에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 선별하는 단계를 포함한다.
다른 양상에서, 본원 발명은 신장암을 앓는 개체의 치료에서 이용을 위한 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 제약학적 조성물을 특징으로 하고, 여기서 치료는 VEGF 길항제와 병용으로 PD-L1 축 결합 길항제의 투여를 포함하고, 여기서 개체는 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는 것에 근거하여 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인된다.
다른 양상에서, 본원 발명은 신장암을 앓는 개체의 치료를 위한 약제의 제조에서 PD-L1 축 결합 길항제의 용도를 제공하고, 여기서 치료는 VEGF 길항제와 병용으로 PD-L1 축 결합 길항제의 투여를 포함하고, 여기서 개체는 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는 것에 근거하여 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인된다.
다른 양상에서, 본원 발명은 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, 국소 진행성 또는 전이성 RCC를 비롯한 RCC))을 앓는 개체의 치료에서 이용을 위한 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 제약학적 조성물을 특징으로 하고, 여기서 치료는 VEGF 길항제와 병용으로 PD-L1 축 결합 길항제의 투여를 포함한다. 일부 구체예에서, 개체는 암에 대해 사전에 치료되지 않는다.
다른 양상에서, 본원 발명은 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, 국소 진행성 또는 전이성 RCC를 비롯한 RCC))을 앓는 개체의 치료를 위한 약제의 제조에서 PD-L1 축 결합 길항제의 용도를 제공하고, 여기서 치료는 VEGF 길항제와 병용으로 PD-L1 축 결합 길항제의 투여를 포함한다. 일부 구체예에서, 개체는 암에 대해 사전에 치료되지 않는다.
임의의 선행하는 양상의 일부 구체예에서, 만약 개체가 하기 특징 중에서 3가지 또는 그 이상을 가지면, 상기 개체는 불량한 MSKCC 위험 점수를 갖는다: (i) 신절제술로부터 1 년 이하의 전신 치료, 신절제술의 결여, 또는 전이성 질환의 초기 진단까지의 시간; (ii) 정상 하한선 (LLN) 이하의 헤모글로빈 수준, 임의적으로 여기서 헤모글로빈에 대한 정상 범위는 남성의 경우 13.5 및 17.5 g/dL 사이이고 여성의 경우 12 및 15.5 g/dL 사이이다; (iii) 10 mg/dL 이상의 혈청 교정 칼슘 수준, 임의적으로 여기서 혈청 교정 칼슘 수준은 혈청 칼슘 수준 (mg/dL) + 0.8(4 - 혈청 알부민 (g/dL))이다; (iv) 정상 상한선 (ULN)의 1.5 배 이상의 혈청 유산 탈수소효소 (LDH) 수준, 임의적으로 여기서 ULN은 140 U/L이다; 및/또는 (v) <80의 카르노프스키 수행 상태 (KPS) 점수.
임의의 선행하는 양상의 일부 구체예에서, 만약 개체가 하기 특징 중에서 1가지 또는 2가지를 가지면, 상기 개체는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는다: (i) 신절제술로부터 1 년 이하의 전신 치료, 신절제술의 결여, 또는 전이성 질환의 초기 진단까지의 시간; (ii) LLN 이하의 헤모글로빈 수준, 임의적으로 여기서 헤모글로빈에 대한 정상 범위는 남성의 경우 13.5 및 17.5 g/dL 사이이고 여성의 경우 12 및 15.5 g/dL 사이이다; (iii) 10 mg/dL 이상의 혈청 교정 칼슘 수준, 임의적으로 여기서 혈청 교정 칼슘 수준은 혈청 칼슘 수준 (mg/dL) + 0.8(4 - 혈청 알부민 (g/dL))이다; (iv) ULN의 1.5 배 이상의 혈청 LDH 수준, 임의적으로 여기서 ULN은 140 U/L이다; 및/또는 (v) <80의 KPS 점수.
임의의 선행하는 양상의 일부 구체예에서, 유익성은 향상된 진행 없는 생존 (PFS), 전체 생존 (OS), 전체 반응률 (ORR), 완전 반응 (CR) 비율, 또는 악화 없는 비율 (DFR)의 관점에서이다. 일부 구체예에서, 유익성은 향상된 PFS의 관점에서이다. 일부 구체예에서, 유익성은 향상된 OS의 관점에서이다. 일부 구체예에서, 유익성은 향상된 ORR의 관점에서이다. 일부 구체예에서, 유익성은 향상된 CR 비율의 관점에서이다. 일부 구체예에서, 유익성은 향상된 DFR의 관점에서이다. 일부 구체예에서, DFR은 치료의 개시로부터, 개체의 MD Anderson 증상 조사지 (MDASI) 간섭 척도에서 기준선보다 위로 2 포인트 이상이거나 또는 이와 동등한 첫 번째 증가까지의 시간의 관점에서 결정된다.
임의의 선행하는 양상의 일부 구체예에서, 개체는 육종성 신장암을 앓는다.
임의의 선행하는 양상의 일부 구체예에서, 상기 방법은 개체로부터 획득된 표본 내에서 하기 유전자: CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2; VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34; 또는 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 또는 PTGS2 중에서 하나 또는 그 이상의 발현 수준을 결정하는 단계를 더욱 포함한다.
임의의 선행하는 양상의 일부 구체예에서: (i) 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는, 표본 내에서 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 하나 또는 그 이상의 유전자의 발현 수준; 또는 (ii) 참조 발현 수준 미만인, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34; 또는 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 또는 PTGS2 중에서 하나 또는 그 이상의 유전자의 발현 수준은 개체를, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체로서 확인시킨다.
임의의 선행하는 양상의 일부 구체예에서, 표본 내에서 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 하나 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 또는 PD-L1 중에서 하나 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다.
임의의 선행하는 양상의 일부 구체예에서, 표본 내에서 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 또는 PTGS2 중에서 하나 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 또는 PTGS2 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 6개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 및 PTGS2의 발현 수준은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 및 PTGS2의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 PD-L1의 발현 수준은 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 표본 내에서 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 추가 유전자의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 추가 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다.
임의의 선행하는 양상의 일부 구체예에서, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 또는 7개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 발현 수준은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 참조 수준 미만인 것으로 결정된다.
임의의 선행하는 양상의 일부 구체예에서, 표본 내에서 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 또는 PTGS2 중에서 하나 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 또는 PTGS2 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 6개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 및 PTGS2의 발현 수준은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 및 PTGS2의 참조 수준 미만인 것으로 결정된다.
임의의 선행하는 양상의 일부 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준은 신장암을 앓는 개체의 개체군으로부터 결정된다. 일부 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준은 신장암을 앓는 환자의 개체군에서 결정된 중앙 발현 수준이다. 일부 구체예에서, 참조 수준은 하나 또는 그 이상의 유전자의 정규화된 발현 수준의 Z-점수의 중앙값이다.
임의의 선행하는 양상의 일부 구체예에서, 발현 수준은 핵산 발현 수준이다. 일부 구체예에서, 핵산 발현 수준은 mRNA 발현 수준이다. 일부 구체예에서, mRNA 발현 수준은 RNA-seq, RT-qPCR, qPCR, 멀티플렉스 qPCR 또는 RT-qPCR, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술, ISH, 또는 이들의 조합에 의해 결정된다.
임의의 선행하는 양상의 다른 구체예에서, 발현 수준은 단백질 발현 수준이다. 일부 구체예에서, 단백질 발현 수준은 면역조직화학 (IHC), 웨스턴 블롯, 효소 결합 면역흡착 검정 (ELISA), 면역침전, 면역형광, 방사면역검정, 또는 질량 분광분석법에 의해 결정된다.
임의의 선행하는 양상의 일부 구체예에서, 표본은 조직 표본, 세포 표본, 전혈 표본, 혈장 표본, 혈청 표본, 또는 이들의 조합이다. 일부 구체예에서, 조직 표본은 종양 조직 표본이다. 일부 구체예에서, 종양 조직 표본은 종양 세포, 종양 침윤 면역 세포, 간질 세포, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 종양 조직 표본은 포르말린-고정되고 파라핀-포매된 (FFPE) 표본, 기록 표본, 신선한 표본, 또는 동결된 표본이다.
임의의 선행하는 양상의 일부 구체예에서, 개체는 신장암에 대해 사전에 치료되지 않았다.
임의의 선행하는 양상의 일부 구체예에서, 신장암은 신장 세포 암종 (RCC)이다. 일부 구체예에서, RCC는 투명 세포 RCC이다. 일부 구체예에서, RCC는 국소 진행성 또는 전이성 RCC (mRCC)이다.
임의의 선행하는 양상의 일부 구체예에서, 환자로부터 획득된 종양 표본은 이러한 종양 표본의 약 1% 또는 그 이상을 구성하는 종양 침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 종양 표본은 이러한 종양 표본의 약 1% 또는 그 이상 내지 5% 이하를 구성하는 종양 침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 종양 표본은 이러한 종양 표본의 약 5% 또는 그 이상을 구성하는 종양 침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 종양 표본은 이러한 종양 표본의 약 5% 또는 그 이상 내지 10% 이하를 구성하는 종양 침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 환자로부터 획득된 종양 표본은 이러한 종양 표본의 약 10% 또는 그 이상을 구성하는 종양 침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
임의의 선행하는 양상의 다른 구체예에서, 환자로부터 획득된 종양 표본은 이러한 종양 표본의 1% 이하를 구성하는 종양 침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
임의의 선행하는 양상의 일부 구체예에서, VEGF 길항제는 항-VEGF 항체 또는 VEGF 수용체 (VEGFR) 저해제이다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제는 항-VEGF 항체이다. 일부 구체예에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙이다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제는 VEGFR 저해제이다. 일부 구체예에서, VEGFR 저해제는 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제이다. 일부 구체예에서, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제는 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙이다. 일부 구체예에서, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제는 수니티닙이다.
임의의 선행하는 양상의 일부 구체예에서, PD-L1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제, PD-1 결합 길항제, 그리고 PD-L2 결합 길항제로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, PD-L1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제이다. 일부 구체예에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 이의 리간드 결합 파트너 중 하나 또는 그 이상에 대한 결합을 저해한다. 일부 구체예에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 PD-1에 대한 결합을 저해한다. 일부 구체예에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 B7-1에 대한 결합을 저해한다. 일부 구체예에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 PD-1 및 B7-1 둘 모두에 대한 결합을 저해한다. 일부 구체예에서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 MPDL3280A (아테졸리주맙), YW243.55.S70, MDX-1105, MEDI4736 (더발루맙), 그리고 MSB0010718C (아벨루맙)로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 하기의 초가변 영역 (HVRs)을 포함한다: (a) GFTFSDSWIH (서열 번호: 63)의 HVR-H1 서열; (b) AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 번호: 64)의 HVR-H2 서열; (c) RHWPGGFDY (서열 번호: 65)의 HVR-H3 서열; (d) RASQDVSTAVA (서열 번호: 66)의 HVR-L1 서열; (e) SASFLYS (서열 번호: 67)의 HVR-L2 서열; 및 (f) QQYLYHPAT (서열 번호: 68)의 HVR-L3 서열. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 하기를 포함한다: (a) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (서열 번호: 69)의 아미노산 서열에 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (서열 번호: 70)의 아미노산 서열에 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 69의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 서열 번호: 70의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 69의 아미노산 서열에 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 서열 번호: 70의 아미노산 서열에 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 69의 아미노산 서열에 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 서열 번호: 70의 아미노산 서열에 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 69의 아미노산 서열에 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 서열 번호: 70의 아미노산 서열에 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 69의 아미노산 서열에 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 서열 번호: 70의 아미노산 서열에 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 서열 번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 그리고 (b) 서열 번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙이다.
임의의 선행하는 양상의 일부 구체예에서, PD-L1 축 결합 길항제는 아테졸리주맙이고, 그리고 VEGF 길항제는 베바시주맙이다. 일부 구체예에서, 아테졸리주맙은 약 1200 mg의 용량으로 3 주마다 정맥내 투여된다. 일부 구체예에서, 베바시주맙은 약 15 mg/kg의 용량으로 3 주마다 정맥내 투여된다.
임의의 선행하는 양상의 일부 구체예에서, 상기 방법은 추가 치료제를 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 추가 치료제는 면역요법 작용제, 세포독성 작용제, 성장 저해제, 방사선요법 작용제, 항신생혈관제, 그리고 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 개체는 인간이다.
도면의 간단한 설명
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도 1은 IMmotion151 연구 설계를 도시하는 계통도이다. 공동 일차 종결점은 PD-L1+ 하위군에서 진행 없는 생존 (PFS) (RECIST v1.1에 따른 조사관-사정된 PFS) 및 치료 의도 (ITT) 개체군에서 전체 생존 (OS)이었다. 탐구적인 종결점은 IMmotion150 연구로부터 유전자 시그너처 및 이들의 PFS와의 연관의 검증뿐만 아니라 Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) 위험 하위군 및 육종성 종양에서 바이오마커 특징화를 포함하였다. a ≥ 1% IC: SP142 면역조직화학 (IHC) 검정을 이용하여 40% 출현율; b 아테졸리주맙 또는 베바시주맙에 대한 용량 감소 없음.
도 2는 아테졸리주맙 및 베바시주맙 ("Atezo + Bev") 또는 수니티닙으로 치료된 환자에 대한 PD-L1+ 하위군 (왼쪽 패널)에서 및 ITT 개체군 (오른쪽 패널)에서 PFS의 확률을 보여주는 카플란 마이어 곡선을 도시하는 일련의 그래프이다. 표는 중앙 PFS (개월 수)뿐만 아니라 95% 신뢰 구간 (95% CI)을 보여준다. PFS는 조사관에 의해 사정되었다. 최소 추적 기간, 12 개월. 중앙 추적 기간, 16 개월 (PD-L1+) 및 15 개월 (ITT). a PFS 분석은 α = 0.04의 미리 특정된 P 값 경계를 통과하였다.
도 3은 IMmotion151 연구에 대한 유전자 시그너처 분석 계획을 도시하는 계통도이다.
도 4는 IMmotion151 전사체 지도가 IMmotion150 연구에서 확인된 생물학적 하위군을 확증하였다는 것을 보여주는 히트맵이다.
도 5는 Atezo + Bev 또는 수니티닙으로 치료된 환자에 대한 혈관형성 (Angio)낮음 (왼쪽 패널) 또는 Angio높음 (오른쪽 패널) 하위군에서 PFS의 확률을 보여주는 카플란 마이어 곡선을 도시하는 일련의 그래프이다. Atezo + Bev는 Angio낮음 하위군에서 수니티닙과 대비하여 PFS를 향상시켰다. 표는 위험 비율 (HRs) 및 95% CI를 보여준다.
도 6은 수니티닙 (왼쪽 패널) 또는 Atezo + Bev (오른쪽 패널)로 치료된 환자에 대한 PFS의 확률을 보여주는 카플란 마이어 곡선을 도시하는 일련의 그래프이다. 수니티닙은 Angio낮음 하위군과 대비하여 Angio높음 하위군에서 향상된 PFS를 나타냈다. 표는 위험 비율 (HRs) 및 95% CI를 보여준다.
도 7은 Atezo + Bev 또는 수니티닙으로 치료된 환자에 대한 T-작동체 (Teff)낮음 (왼쪽 패널) 또는 Teff높음 (오른쪽 패널) 하위군에서 PFS의 확률을 보여주는 카플란 마이어 곡선을 도시하는 일련의 그래프이다. Atezo + Bev는 Teff높음 하위군에서 수니티닙과 대비하여 PFS를 향상시켰다. 표는 위험 비율 (HRs) 및 95% CI를 보여준다.
도 8a는 PD-L1+ 및 모든 평가가능 환자 (바이오마커 평가가능 개체군)에서 하위군 PFS 분석의 결과를 도시하는 그래프이다.
도 8b는 수니티닙 또는 Atezo + Bev로 치료된 환자에 대한 PFS의 확률을 보여주는 카플란 마이어 곡선을 도시하는 그래프이다. Atezo + Bev 치료는 육종성 종양에서 향상된 PFS를 나타냈다. 표는 HR 및 95% CI를 보여준다.
도 9a-9c는 육종성 및 비-육종성 하위군에서 Angio 유전자 시그너처 (도 9a), Teff 유전자 시그너처 (도 9b), 그리고 PD-L1 (도 9c)의 발현을 도시하는 일련의 그래프이다. 육종성 종양에서 Angio 유전자 시그너처의 발현은 더욱 낮았고 PD-L1 발현은 더욱 높았다.
도 10a-10c는 양호한 또는 중간/불량한 MSKCC 위험 하위군에서 Angio 시그너처 (도 10a), Teff 시그너처 (도 10B), 그리고 PD-L1 (도 10c)의 발현을 도시하는 일련의 그래프이다. Angio 유전자 시그너처의 발현은 양호한 MSKCC 위험군에서 더욱 높았다.
도 11a 및 11b는 육종성 종양 ("완전히 Sarc") (도 11a) 또는 PD-L1+ 종양 ("PD-L1+ Sarc") (도 11b)을 앓는 모든 환자에 대해 Atezo + Bev 또는 수니티닙으로 치료된 환자에 대한 PFS의 확률을 보여주는 카플란 마이어 곡선을 도시하는 일련의 그래프이다. Atezo + Bev 부문에서 육종성 조직구조를 갖는 환자는 PD-L1+ 상태와 상관없이, 수니티닙 부문에서 환자보다 더욱 긴 중앙 PFS를 가졌다.
도 12a 및 12b는 육종성 종양 ("완전히 Sarc") (도 12a) 또는 PD-L1+ 종양 ("PD-L1+ Sarc") (도 12b)을 앓는 모든 환자에 대해 Atezo + Bev 또는 수니티닙으로 치료된 환자에 대한 전체 생존 (OS)의 확률을 보여주는 카플란 마이어 곡선을 도시하는 일련의 그래프이다. OS는 PD-L1+ 상태와 상관없이, 수니티닙으로 치료된 육종성 조직구조를 갖는 환자와 대비하여, Atezo + Bev로 치료된 육종성 조직구조를 갖는 환자에서 증가되었다.
도 13은 악화까지 시간a: 육종성 종양을 앓는 모든 환자에서 일상 업무에 대한 증상 간섭b을 도시하는 그래프이다. DFR, 악화 없는 비율. a무작위배정으로부터 환자의 MD Anderson 증상 조사지 (MDASI) 간섭 척도 (범위, 0 내지 10)에서 기준선보다 위로 첫 번째 ≥ 2-포인트 증가까지의 시간으로서 미리 특정된, 임상적으로 의미 있는 악화까지의 시간 (참조: 예를 들면, Mendoza et al. Clin. Breast Cancer 13:325-334, 2013; Jones et al. Clin. Genitourin. Cancer 12:41-49, 2014; 및 Shi et al. Pain 158:1108-1112, 2017). b일상 업무의 차원은 작업, 일반적인 활동, 보행, 다른 사람들과의 관계, 삶의 즐거움, 그리고 기분을 포함한다.
발명의 상세한 설명
본원 발명은 육종성 암을 비롯한 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, 신장 세포 암종 (RCC))의 진단 방법, 치료 방법과 용도, 그리고 치료용 조성물을 제공한다. 본원 발명은 육종성 암 (예를 들면, 육종성 신장암 예컨대 육종성 RCC)의 존재 및/또는 개체의 Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) 위험 점수가 개체가 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 (MPDL3280A)) 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 치료법에 반응할 가능성이 높은 지를 확인하고; 개체를 치료하기 위한 요법을 선별하고; VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 치료법의 치료 효능을 최적화하고; 및/또는 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 치료법에 대한 개체의 반응을 모니터링하는 방법에서 바이오마커 (예를 들면, 예측적 바이오마커)로서 이용될 수 있다는 발견에 적어도 부분적으로 기초된다. 본원 발명은 또한, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 (MPDL3280A)) 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법을 투여함으로써, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, 신장 세포 암종 (RCC))을 앓는 개체를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
I. 정의
본원에서 설명된 발명의 양상과 구체예는 "포함하는", "구성되는" 및 "본질적으로 구성되는" 양상과 구체예를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 별도로 명시되지 않으면, 복수 참고대상을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "약"은 당업자에게 쉽게 공지된 개별 값에 대한 통상의 오차 범위를 지칭한다. 본원에서 값 또는 파라미터에서 "약"에 대한 언급은 그 자체로 상기 값 또는 파라미터에 관계하는 구체예를 포함한다 (및 설명한다).
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "개체", "환자" 또는 "피험자"는 교체가능하게 이용되고, 그리고 치료가 요망되는 임의의 단일 동물, 더욱 바람직하게는 포유동물 (예를 들면, 고양이, 개, 말, 토끼, 동물원 동물, 소, 돼지, 양, 그리고 비인간 영장류와 같은 비인간 동물 포함)을 지칭한다. 특정한 구체예에서, 본원에서 환자는 인간이다. 환자는 "암 환자", 다시 말하면, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓고 있거나, 또는 암을 앓을 위험에 처해 있거나, 또는 암의 한 가지 또는 그 이상의 증상을 앓고 있는 개체일 수 있다.
용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로, 조절되지 않은 세포 성장에 의해 특징되는, 포유동물에서 생리학적 상태를 지칭하거나 또는 설명한다. 암의 실례는 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 그리고 백혈병 또는 림프성 악성종양을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 이런 암의 더욱 특정한 실례는 신장암 (예를 들면, 신장 세포 암종 (RCC)); 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 그리고 폐의 편평상피 암종을 비롯한 폐암; 방광암 (예를 들면, 요로상피 방광암 (UBC), 근육 침습성 방광암 (MIBC), 그리고 BCG-불응성 비-근육 침습성 방광암 (NMIBC)); 요로의 암; 유방암 (예를 들면, HER2+ 유방암 및 삼중 음성 유방암 (TNBC), 이들은 에스트로겐 수용체 (ER-), 프로게스테론 수용체 (PR-) 및 HER2 (HER2-) 음성이다); 전립선암, 예컨대 거세 저항성 전립선암 (CRPC); 복막의 암; 간세포암; 위장관암 및 위장관 간질 암을 비롯한 위암; 췌장암; 교모세포종; 자궁경부암; 난소암; 간암 (예를 들면, 간세포 암종 (HCC)); 간암; 결장암; 직장암; 결장직장암; 자궁내막 또는 자궁 암종; 타액선 암종; 전립선암; 외음부암; 갑상선암; 간 암종; 항문 암종; 음경 암종; 표재 확산 흑색종, 악성 흑색점 흑색종, 말단 흑자 흑색종, 그리고 소결절성 흑색종을 비롯한 흑색종; 다발성 골수종 및 B-세포 림프종 (낮은 등급/여포성 비호지킨 림프종 (NHL); 소형 림프성 (SL) NHL; 중간 등급/여포성 NHL; 중간 등급 미만성 NHL; 높은 등급 면역모세포 NHL; 높은 등급 림프모구성 NHL; 높은 등급 소형 비균열 세포 NHL; 거대 질환 NHL; 외투 세포 림프종; AIDS-관련된 림프종; 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 포함); 만성 림프성 백혈병 (CLL); 급성 림프모구성 백혈병 (ALL); 급성 골수성 백혈병 (AML); 모양 세포성 백혈병; 만성 골수모구성 백혈병 (CML); 이식후 림프구증식성 질환 (PTLD); 그리고 골수형성이상 증후군 (MDS)뿐만 아니라 모반증과 연관된 비정상적인 혈관 증식, 부종 (예컨대 뇌 종양과 연관된 것), 메이그 증후군, 뇌암, 두경부암, 그리고 연관된 전이를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 암은 신장암이다. 특정한 구체예에서, 신장암은 RCC (예를 들면, 사전에 치료되지 않은 RCC를 비롯한, 진행성 RCC 또는 전이성 RCC (mRCC))이다. 일부 구체예에서, 신장암은 육종성 신장암 (예를 들면, 육종성 RCC (예를 들면, 육종성 진행된 또는 mRCC))이다.
"초기 단계 암" 또는 "초기 단계 종양"은 침습성 또는 전이성이 아니거나 또는 0 기, I 기, 또는 II 기 암으로서 분류되는 암인 것으로 의미된다.
"진행된" 암은 국부 침습 또는 전이 중에서 어느 한 가지에 의해 기원 부위 또는 장기 외부로 확산한 암이다.
"불응성" 암은 비록 항암제, 예컨대 화학요법제가 암 환자에게 투여되고 있음에도 불구하고 진행하는 암이다. 불응성 암의 실례는 백금 불응성 암이다.
"재발" 암은 초기 요법에 대한 반응 후, 초기 부위에서 또는 원위 부위에서 재성장한 암이다.
용어 "세포 증식성 장애" 및 "증식성 장애"는 어느 정도의 비정상 세포 증식과 연관되는 장애를 지칭한다. 한 구체예에서, 세포 증식성 장애는 암이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "종양"은 악성 또는 양성인지에 상관없이 모든 신생물 세포 성장과 증식, 그리고 모든 전암성과 암성 세포와 조직을 지칭한다.
용어 "암", "암성", "세포 증식성 장애", "증식성 장애", 그리고 "종양"은 본원에서 상호간에 배타적으로 지칭되지 않는다.
"장애"는 포유동물을 문제되는 장애에 취약하게 만드는 병리학적 상태를 비롯한 만성과 급성 장애 또는 질환을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 치료로부터 유익성을 얻을 임의의 상태이다.
용어 "육종성"은 예를 들면, 조직학에 의해 사정될 때 육종성 형태에 의해 특징화되는 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 지칭한다. 육종성 신장암 (예를 들면, 육종성 RCC)는 공격적 거동 및 불량한 예후와 연관된다. 일부 구체예에서, 육종성 신장암은 비정형성 방추-모양 세포를 포함하거나 또는 이들로 구성되고 및/또는 임의의 형태의 육종과 유사하다. 참조: 예를 들면, El Mouallem et al. Urol. Oncol. 36:265-271, 2018, 이것은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다. 육종성 RCC는 투명 세포 RCC, 혐색소성 RCC, 집합관 신세포암, 신장 수질성 암종, 푸마르산염 수화효소 (FH)-결함성 RCC, 그리고 숙신산염 탈수소효소 (SDH)-결함성 RCC를 비롯한, RCC의 임의의 아형으로 발생할 수 있다. 육종성 RCC의 발생율은 아형 사이에서 서로 다르지만, 전형적으로 투명 세포 RCC (대략 5-8%) 및 혐색소성 RCC (대략 8-10%)에서 더욱 높다. 육종성 구성요소의 조직구조는 가변적일 수 있고, 그리고 섬유육종-유사 패턴, 다형태성 미분화된 육종-유사 패턴, 또는 다른 이종성 육종성 패턴 (예를 들면, 골육종-, 연골육종-, 또는 횡문근육종-유사 패턴)을 포함할 수 있다. 괴사가 전형적으로 대다수 (약 90%)의 사례에서 존재한다. 일부 구체예에서, 개체의 신장암이 육종성으로 분류되기 위한 육종성 분화의 최소한의 양 또는 백분율이 없다. 육종성 RCC는 실시예 1에서 설명된 바와 같이 사정될 수 있다. 다른 구체예에서, 육종성 RCC는 2012 International Society of Urological Pathology (ISUP) Vancouver consensus (참조: Srigley et al. Am. J. Surg. Pathol. 37:1469-89, 2013, 이것은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다)에 의해 설명된 바와 같이 특징화될 수 있다.
용어 "Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) 위험 점수"는 신장암 (예를 들면, RCC, 예를 들면, mRCC) 환자에서 생존과 연관된 예후 인자의 세트에 근거된 채점 시스템을 지칭한다. 참조: 예를 들면, Motzer et al. J. Clin. Oncol. 17(8):2530-2540, 1999 및 Motzer et al. J. Clin. Oncol. 20(1):289-296, 2002, 이들은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다. 일부 구체예에서, MSKCC 위험 점수는 실시예 1에서 설명된 바와 같이, 하기 인자에 근거하여 계산될 수 있다: (i) 신절제술로부터, 1 년 이하의 치료 (예를 들면, 전신 치료), 신절제술의 결여, 또는 전이성 질환의 초기 진단까지의 시간; (ii) 정상 하한선 (LLN) 이하의 헤모글로빈 수준, 임의적으로 여기서 헤모글로빈에 대한 정상 범위는 남성의 경우 13.5 및 17.5 g/dL 사이이고 여성의 경우 12 및 15.5 g/dL 사이이다; (iii) 10 mg/dL 이상의 혈청 교정 칼슘 수준, 임의적으로 여기서 혈청 교정 칼슘 수준은 혈청 칼슘 수준 (mg/dL) + 0.8(4 - 혈청 알부민 (g/dL))이다; (iv) 정상 상한선 (ULN)의 1.5 배 이상의 혈청 유산 탈수소효소 (LDH) 수준, 임의적으로 여기서 ULN은 140 U/L이다; 및/또는 (v) <80의 카르노프스키 수행 상태 (KPS) 점수. 일부 구체예에서, 만약 개체가 선행하는 특징 중에서 어느 것도 갖지 않으면 상기 개체는 양호한 MSKCC 위험 점수를 갖는다. 일부 구체예에서, 만약 개체가 선행하는 특징 중에서 1가지 또는 2가지를 가지면 상기 개체는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는다. 일부 구체예에서, 만약 개체가 선행하는 특징 중에서 3가지 또는 그 이상을 가지면 상기 개체는 불량한 MSKCC 위험 점수를 갖는다. 일부 구체예에서, 개체의 MSKCC 위험 점수는 상기 개체가 항암 요법, 예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 예컨대 베바시주맙) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체 예컨대 아테졸리주맙)를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 수 있는 지를 확인하는 데 이용될 수 있다.
용어 "검출"은 직접 검출 및 간접 검출을 비롯한, 임의의 검출 수단을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "표본"은 예를 들면, 물리적, 생화학적, 화학적 및/또는 생리학적 특징에 근거하여 특징화되고 및/또는 확인되는 세포 및/또는 다른 분자 실체를 내포하는 관심 환자 및/또는 개체로부터 획득되거나 또는 유래되는 조성물을 지칭한다. 표본은 조직 표본, 일차 또는 배양된 세포 또는 세포주, 세포 상층액, 세포 용해물, 혈소판, 혈청, 혈장, 유리체액, 림프액, 윤활액, 여포액, 정액, 양수, 유액, 전혈, 혈액-유래된 세포, 소변, 뇌척수액, 타액, 객담, 눈물, 땀, 점액, 종양 용해물, 그리고 조직 배양 배지, 조직 추출물, 예컨대 균질화된 조직, 종양 조직, 세포 추출물, 그리고 이들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 표현 "세포", "세포주" 및 "세포 배양액"은 교체가능하게 이용되고, 그리고 이와 같은 모든 지정은 자손을 포함한다. 따라서, 단어 "형질전환체" 및 "형질전환된 세포"는 전달의 횟수에 상관없이, 일차 개체 세포 및 이로부터 유래된 배양액을 포함한다. 모든 자손은 축중성 또는 우연한 돌연변이로 인해, DNA 함량에서 정확하게 동일하지 않을 수도 있는 것으로 또한 이해된다. 최초 형질전환된 세포에 대해 선별검사된 것과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이체 자손이 포함된다. 별개의 지정이 의도되는 경우에, 이것은 문맥으로부터 명백할 것이다.
용어 "바이오마커" 및 "마커"는 DNA, RNA, 단백질, 탄수화물, 당지질, 세포-기초된 분자 마커, 조직학적 또는 형태학적 마커 (예를 들면, 육종성 형태), 또는 위험 점수 (예를 들면, MSKCC 위험 점수), 환자의 표본에서 표준 방법 (또는 본원에서 개시된 방법)에 의해 검출될 수 있는 이의 발현, 존재 및/또는 수준을 지칭하기 위해 본원에서 교체가능하게 이용된다. 이런 마커는 육종성 신장암 (예를 들면, 육종성 RCC)의 존재 및/또는 개체의 MSKCC 위험 점수 (예를 들면, 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수)를 포함한다. 이런 바이오마커는 또한, CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1, TAP2, VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4, CD34, IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및/또는 S100A9를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 이런 바이오마커의 존재, 발현 및/또는 수준은 참조 수준 (예를 들면, 환자, 예를 들면, 암을 앓고 치료에 대한 반응성에 대해 검사되는 환자의 군/개체군으로부터 획득된 표본 내에서 바이오마커의 중앙 발현 수준; 환자, 예를 들면, 암을 앓고 치료에 반응하지 않는 것으로 확인된 환자의 군/개체군으로부터 획득된 표본 내에서 바이오마커의 중앙 발현 수준; 이전 시점에서 개체로부터 사전에 획득된 표본 내에서 수준; 또는 일차 종양 세팅에서 이전 치료 (예를 들면, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료, 또는 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제를 이용한 치료)를 제공받았고 현재 전이를 경험하고 있을 수도 있는 환자로부터 획득된 표본 내에서 수준 포함)보다, 치료 (예를 들면, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료, 또는 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제를 이용한 치료)에 민감하거나 또는 반응성인 환자로부터 획득된 표본 내에서 더욱 높거나 또는 더욱 낮은 것으로 결정될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "CD8A"은 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 CD8A를 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 CD8A뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 CD8A의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, CD8A의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 CD8A의 핵산 서열은 서열 번호: 1에서 진술된다. 인간 CD8A에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 2에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "EOMES"은 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 EOMES (에오메스데르민)를 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 EOMES뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 EOMES의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, EOMES의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 EOMES의 핵산 서열은 서열 번호: 3에서 진술된다. 인간 EOMES에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 4에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "GZMA"은 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 GZMA (그랜자임 A)를 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 GZMA뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 GZMA의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, GZMA의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 GZMA의 핵산 서열은 서열 번호: 51에서 진술된다. 인간 GZMA에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 52에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "GZMB"은 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 GZMB (그랜자임 B)를 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 GZMB뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 GZMB의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, GZMB의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 GZMB의 핵산 서열은 서열 번호: 53에서 진술된다. 인간 GZMB에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 54에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "PRF1"은 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 PRF1 (퍼포린 1: 포어 형성 단백질로서 또한 알려져 있음)을 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 PRF1뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 PRF1의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, PRF1의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 PRF1의 핵산 서열은 서열 번호: 5에서 진술된다. 인간 PRF1에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 6에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "IFNG"는 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 IFNG (인터페론, 감마)를 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 IFNG뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 IFNG의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, IFNG의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 IFNG의 핵산 서열은 서열 번호: 7에서 진술된다. 인간 IFNG에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 8에서 도시된다.
본원에서 용어 "예정된 사멸 리간드 1" 및 "PD-L1"은 선천적 서열 PD-L1 폴리펩티드, 폴리펩티드 변이체, 그리고 선천적 서열 폴리펩티드 및 폴리펩티드 변이체의 단편 (본원에서 더욱 규정된다)을 지칭한다. 본원에서 설명된 PD-L1 폴리펩티드는 다양한 공급원으로부터, 예컨대 인간 조직 유형으로부터 또는 다른 공급원으로부터 단리되거나, 또는 재조합 또는 합성 방법에 의해 제조되는 것일 수 있다.
"선천적 서열 PD-L1 폴리펩티드"는 자연으로부터 유래된 상응하는 PD-L1 폴리펩티드와 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 PD-L1뿐만 아니라 세포 내에서 처리로부터 발생하는 IFNG의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, IFNG의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다.
"PD-L1 폴리펩티드 변이체" 또는 이의 변이체는 본원에서 개시된 바와 같은 임의의 선천적 서열 PD-L1 폴리펩티드 서열과 적어도 약 80% 아미노산 서열 동일성을 갖는 본원에서 규정된 바와 같은 PD-L1 폴리펩티드, 일반적으로 활성 PD-L1 폴리펩티드를 의미한다. 이런 PD-L1 폴리펩티드 변이체는 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기가 선천적 아미노산 서열의 N 또는 C 말단에서 부가되거나 또는 결실되는 PD-L1 폴리펩티드를 포함한다. 통상적으로, PD-L1 폴리펩티드 변이체는 본원에서 개시된 바와 같은 선천적 서열 PD-L1 폴리펩티드 서열에 적어도 약 80% 아미노산 서열 동일성, 대안으로 적어도 약 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 아미노산 서열 동일성을 가질 것이다. 통상적으로, PD-L1 변이체 폴리펩티드는 길이에서 적어도 약 10개 아미노산, 대안으로 길이에서 적어도 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288 또는 289개, 또는 그 이상의 아미노산이다. 임의적으로, PD-L1 변이체 폴리펩티드는 선천적 PD-L1 폴리펩티드 서열과 비교하여 단지 하나의 보존성 아미노산 치환, 대안으로 선천적 PD-L1 폴리펩티드 서열과 비교하여 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이내의 보존성 아미노산 치환을 가질 것이다.
용어 "혈관 내피 성장 인자" 또는 "VEGF"는 Swiss Prot 수탁 번호 P15692, 유전자 ID (NCBI): 7422에 의해 예시된 바와 같이, 혈관 내피 성장 인자 단백질 A (VEGFA)를 지칭한다. 용어 "VEGF"는 Swiss Prot 수탁 번호 P15692, 유전자 ID (NCBI): 7422의 아미노산 서열을 갖는 단백질뿐만 아니라 이의 동족체 및 동종형을 포괄한다. 용어 "VEGF"는 또한, Ferrara Mol. Biol. Cell. 21:687, 2010; Leung et al., Science, 246:1306. 1989; 및 Houck et al., Mol. Endocrin., 5:1806, 1991에서 설명된 바와 같이, 자연 발생 대립형질 형태 및 VEGF165의 플라스민 개열에 의해 산출된 110개 아미노산 인간 혈관 내피 세포 성장 인자를 비롯한 이의 처리된 형태와 함께, VEGF의 공지된 동종형, 예를 들면, 스플라이스 동종형, 예를 들면, VEGF111, VEGF121, VEGF145, VEGF165, VEGF189 및 VEGF206을 포괄한다. 용어 "VEGF"는 또한, 비인간 종 예컨대 생쥐, 쥐 또는 영장류로부터 VEGFs를 지칭한다. 때때로 특정한 종으로부터 유래된 VEGF는 인간 VEGF의 경우 hVEGF, 뮤린 VEGF의 경우 mVEGF, 기타 등등과 같은 용어에 의해 표시된다. 용어 "VEGF"는 165-아미노산 인간 혈관 내피 세포 성장 인자의 아미노산 8 내지 109 또는 1 내지 109를 포함하는 폴리펩티드의 절두된 형태를 지칭하는 데 또한 이용된다. VEGF의 임의의 이런 형태에 대한 언급은 본 출원에서 예를 들면, "VEGF109", "VEGF (8-109)", "VEGF (1-109)" 또는 "VEGF165"에 의해 확인될 수 있다. "절두된" 선천적 VEGF에 대한 아미노산 위치는 선천적 VEGF 서열에서 표시된 바와 같이 넘버링된다. 예를 들면, 절두된 선천적 VEGF에서 아미노산 위치 17 (메티오닌)은 또한 선천적 VEGF에서 위치 17 (메티오닌)이다. 절두된 선천적 VEGF는 선천적 VEGF에 필적하는, KDR 및 Flt-1 수용체에 대한 결합 친화성을 갖는다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "VEGF 변이체"는 선천적 VEGF 서열에서 하나 또는 그 이상의 아미노산 돌연변이를 포함하는 VEGF 폴리펩티드를 지칭한다. 임의적으로, 하나 또는 그 이상의 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환(들)을 포함한다. 본원에서 설명된 VEGF 변이체의 속기 명칭의 목적으로, 번호가 추정 선천적 VEGF의 아미노산 서열을 따라서 아미노산 잔기 위치를 지칭한다는 점에 유의한다 (Leung et al., 위와 같음 및 Houck et al., 위와 같음에서 제공됨). 별도로 명시되지 않으면, 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "VEGF"는 VEGF-A를 지시한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "키나아제 삽입 도메인 수용체" 또는 "KDR"은 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 KDR (태아 간 키나아제 1 (FLK1) 또는 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (VEGFR2)로서 또한 당해 분야에서 알려져 있음)을 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 KDR뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 KDR의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, KDR의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 KDR의 핵산 서열은 서열 번호: 9에서 진술된다. 인간 KDR에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 10에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "내피 세포 특이적 분자 1" 또는 "ESM1"은 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 ESM1 (또한 당해 분야에서 엔도칸으로서 알려져 있음)을 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 ESM1뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 ESM1의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, ESM1의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 ESM1의 핵산 서열은 서열 번호: 11에서 진술된다. 인간 ESM1에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 12에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "혈소판 및 내피 세포 부착 분자 1" 또는 "PECAM1"은 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 PECAM1 (또한 당해 분야에서 CD31, endoCAM, GPIIA, 또는 PECA1로서 알려져 있음)을 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 PECAM1뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 PECAM1의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, PECAM1의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 PECAM1의 핵산 서열은 서열 번호: 13에서 진술된다. 인간 PECAM1에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 14에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "FLT1"은 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 FLT1 (또한 당해 분야에서 혈관 내피 성장 인자 수용체 1 (VEGFR1) 또는 fms 관련된 티로신 키나아제 1로서 알려져 있음)을 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 FLT1뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 FLT1의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, FLT1의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 FLT1의 핵산 서열은 서열 번호: 55에서 진술된다. 인간 FLT1에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 56에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "안지오포이에틴 유사 4" 또는 "ANGPTL4"는 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 ANGPTL4 (또한 당해 분야에서 간 피브리노겐/안지오포이에틴-관련된 단백질 (HFARP), 과산화소체 증식체-활성화된 수용체 (PPAR) 감마, 간 안지오포이에틴-관련된 단백질 (HARP), 안지오포이에틴-관련된 단백질 4 (Arp4), 또는 공복-유도된 지방 인자 (FIAF)로서 알려져 있음)을 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 ANGPTL4뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 ANGPTL4의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, ANGPTL4의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 ANGPTL4의 핵산 서열은 서열 번호: 15에서 진술된다. 인간 ANGPTL4에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 16에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "CD34"는 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 CD34 (또한 당해 분야에서 CD34 분자 또는 CD34 항원으로서 알려져 있음)를 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 CD34뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 CD34의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, CD34의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 CD34의 핵산 서열은 서열 번호: 17에서 진술된다. 인간 CD34에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 18에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "인터류킨 6" 또는 "IL6"은 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 IL6을 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 IL6뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 IL6의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, IL6의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 IL6의 핵산 서열은 서열 번호: 19에서 진술된다. 인간 IL6에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 20에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "CXCL1"은 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 CXCL1 (케모킨 (C-X-C 모티프) 리간드 1; 또한 GRO1 또는 호중구-활성화 단백질 3 (NAP-3)으로서 알려져 있음)을 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 CXCL1뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 CXCL1의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, CXCL1의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 CXCL1의 핵산 서열은 서열 번호: 21에서 진술된다. 인간 CXCL1에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 22에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "CXCL2"는 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 CXCL2 (케모킨 (C-X-C 모티프) 리간드 2; 또한 대식세포 염증성 단백질 2-알파 (MIP2-알파)로서 알려져 있음)을 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 CXCL2뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 CXCL2의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, CXCL2의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 CXCL2의 핵산 서열은 서열 번호: 23에서 진술된다. 인간 CXCL2에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 24에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "CXCL3"은 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 CXCL3 (케모킨 (C-X-C 모티프) 리간드 3; 또한 대식세포 염증성 단백질 2-베타 (MIP2-베타)로서 알려져 있음)을 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 CXCL3뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 CXCL3의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, CXCL3의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 CXCL3의 핵산 서열은 서열 번호: 25에서 진술된다. 인간 CXCL3에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 26에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "CXCL8"은 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 CXCL8 (케모킨 (C-X-C 모티프) 리간드 8; 또한 인터류킨 8 (IL8)로서 알려져 있음)을 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 CXCL8뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 CXCL8의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, CXCL8의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 CXCL8의 핵산 서열은 서열 번호: 27에서 진술된다. 인간 CXCL8에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 28에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "PTGS2"는 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 PTGS2 (프로스타글란딘-엔도퍼옥시드 신타아제 2; 또한 시클로옥시게나아제-2 (COX-2)로서 알려져 있음)을 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 PTGS2뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 PTGS2의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, PTGS2의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 PTGS2의 핵산 서열은 서열 번호: 29에서 진술된다. 인간 PTGS2에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 30에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "CXCR1"은 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 CXCR1 (C-X-C 모티프 케모킨 수용체 1; 또한 인터류킨 8 수용체, 알파, IL8RA, 그리고 CD181로서 알려져 있음)을 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 CXCR1뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 CXCR1의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, CXCR1의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 CXCR1의 핵산 서열은 서열 번호: 75에서 진술된다. 인간 CXCR1에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 76에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "CXCR2"는 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 CXCR2 (C-X-C 모티프 케모킨 수용체 2; 또한 인터류킨 8 수용체, 베타, IL8RB, 그리고 CD182로서 알려져 있음)을 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 CXCR2뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 CXCR2의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, CXCR2의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 CXCR2의 핵산 서열은 서열 번호: 77에서 진술된다. 인간 CXCR2에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 78에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "S100A8"는 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 S100A8 (S100 칼슘-결합 단백질 A8; 또한 칼그라뉼린 A로서 알려져 있음)을 지칭한다. S100A8은 칼프로텍틴으로 불리는, S100A9와의 이종이합체를 형성할 수 있다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 S100A8뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 S100A8의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, S100A8의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 S100A8의 핵산 서열은 서열 번호: 79에서 진술된다. 인간 S100A8에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 80에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "S100A9"은 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 S100A9 (S100 칼슘-결합 단백질 A9; 또한 칼그라뉼린 B 및 유주 저지 인자-관련된 단백질 14 (MRP14)로서 알려져 있음)를 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 S100A9뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 S100A9의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, S100A9의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 S100A9의 핵산 서열은 서열 번호: 81에서 진술된다. 인간 S100A9에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 82에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "CXCL9"는 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 CXCL9 (케모킨 (C-X-C 모티프) 리간드 9)를 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 CXCL9뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 CXCL9의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, CXCL9의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 CXCL9의 핵산 서열은 서열 번호: 57에서 진술된다. 인간 CXCL9에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 58에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "CXCL10"은 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 CXCL10 (케모킨 (C-X-C 모티프) 리간드 10)을 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 CXCL10뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 CXCL10의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, CXCL10의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 CXCL10의 핵산 서열은 서열 번호: 59에서 진술된다. 인간 CXCL10에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 60에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "CXCL11"은 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 CXCL11 (케모킨 (C-X-C 모티프) 리간드 11)을 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 CXCL11뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 CXCL11의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, CXCL11의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 CXCL11의 핵산 서열은 서열 번호: 61에서 진술된다. 인간 CXCL11에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 62에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "CD27"은 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 CD27 (또한 당해 분야에서 CD27L 수용체 또는 TNFRSF7로서 알려져 있음)을 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 CD27뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 CD27의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, CD27의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 CD27의 핵산 서열은 서열 번호: 31에서 열거된다. 인간 CD27에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 32에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "FOXP3"은 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 FOXP3 (포크헤드 박스 P3, 또한 당해 분야에서 스쿠르핀으로서 알려져 있음)을 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 FOXP3뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 FOXP3의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, FOXP3의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 FOXP3의 핵산 서열은 서열 번호: 33에서 열거된다. 인간 FOXP32에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 34에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "PD-1"은 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 PD-1 (또한 PDCD1, 예정된 세포 사멸 단백질 1, 또는 CD279로서 알려져 있음)을 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 PD-1뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 PD-1의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, PD-1의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 PD-1의 핵산 서열은 서열 번호: 35에서 열거된다. 인간 PD-1에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 36에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "CTLA4"는 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 CTLA4 (세포독성 T-림프구-연관된 단백질 4, 또한 당해 분야에서 CD152로서 알려져 있음)을 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 CTLA4뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 CTLA4의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, CTLA4의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 CTLA4의 핵산 서열은 서열 번호: 37에서 열거된다. 인간 CTLA4에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 38에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "TIGIT"는 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 TIGIT (Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체)를 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 TIGIT뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 TIGIT의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, TIGIT의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 TIGIT의 핵산 서열은 서열 번호: 39에서 열거된다. 인간 TIGIT에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 40에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "IDO1"은 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 IDO1 (인돌아민 2,3-디옥시게나아제 1)을 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 IDO1뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 IDO1의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, IDO1의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 IDO1의 핵산 서열은 서열 번호: 41에서 열거된다. 인간 IDO1에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 42에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "PSMB8"은 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 PSMB8 (프로테아좀 아단위 베타 유형-8)을 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 PSMB8뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 PSMB8의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, PSMB8의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 PSMB8의 핵산 서열은 서열 번호: 43에서 열거된다. 인간 PSMB8에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 44에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "PSMB9"는 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 PSMB9 (프로테아좀 아단위 베타 유형-9)을 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 PSMB9뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 PSMB9의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, PSMB9의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 PSMB9의 핵산 서열은 서열 번호: 45에서 열거된다. 인간 PSMB9에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 46에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "TAP1"은 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 TAP1 (항원 처리와 연관된 전달체 1; 또한 당해 분야에서 항원 펩티드 전달체 1로서 알려져 있음)을 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 TAP1뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 TAP1의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, TAP1의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 TAP1의 핵산 서열은 서열 번호: 47에서 열거된다. 인간 TAP1에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 48에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "TAP2"는 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 TAP2 (항원 펩티드 전달체 2)를 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 TAP2뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 TAP2의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, TAP2의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 TAP2의 핵산 서열은 서열 번호: 49에서 열거된다. 인간 TAP2에 의해 인코딩된 예시적인 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 50에서 도시된다.
용어 "발현 수준" 또는 "발현 수준"은 일반적으로 교체가능하게 이용되고, 그리고 일반적으로 생물학적 표본에서 바이오마커의 양을 지칭한다. "발현"은 일반적으로 정보 (예를 들면, 유전자-인코딩된 및/또는 후성적 정보)가 세포에서 존재하고 작동하는 구조로 전환되는 과정을 지칭한다. 이런 이유로, 본원에서 이용된 바와 같이, "발현"은 폴리뉴클레오티드로의 전사, 폴리펩티드로의 번역, 또는 심지어 폴리뉴클레오티드 및/또는 폴리펩티드 변형 (예를 들면, 폴리펩티드의 번역후 변형)을 지칭할 수 있다. 전사된 폴리뉴클레오티드의 단편, 번역된 폴리펩티드, 또는 폴리뉴클레오티드 및/또는 폴리펩티드 변형 (예를 들면, 폴리펩티드의 번역후 변형) 또한, 이들이 대안적 스플라이싱에 의해 산출된 전사체 또는 분해된 전사체로부터, 또는 예를 들면, 단백질분해에 의한 폴리펩티드의 번역후 처리로부터 유래하는 지에 상관없이, 발현된 것으로 간주될 것이다. "발현된 유전자"는 mRNA로서 폴리뉴클레오티드로 전사되고, 이후 폴리펩티드로 번역되는 것들, 그리고 또한, RNA로 전사되지만 폴리펩티드로 번역되지 않는 것들 (예를 들면, 전달 및 리보솜 RNAs)을 포함한다. 관심되는 하나 이상의 유전자에 대한 발현 수준은 당업자에게 공지되고, 그리고 또한 본원에서 개시된 통합 방법에 의해, 예를 들면, 관심되는 유전자의 발현 수준 모두의 중앙값 또는 평균을 계산함으로써 결정될 수 있다. 통합 전, 관심되는 각 유전자의 발현 수준이 당업자에게 공지되고, 그리고 또한 본원에서 개시된 통계학적 방법을 이용함으로써 정규화될 수 있다, 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 하우스키핑 유전자의 발현 수준에 대해 정규화되거나, 또는 총 라이브러리 크기에 대해 정규화되거나, 또는 계측된 모든 유전자의 전역에서 중앙 또는 평균 발현 수준 값에 대해 정규화될 수 있다. 일부 사례에서, 통합 전 관심되는 복수의 유전자의 전역에서, 관심되는 각 유전자의 정규화된 발현 수준은 당업자에게 공지되고, 그리고 또한 본원에서 개시된 통계학적 방법을 이용함으로써, 예를 들면, 관심되는 각 유전자의 정규화된 발현 수준의 Z-점수를 계산함으로써 표준화될 수 있다.
관심 단백질을 "발현하는" 표본 또는 세포는 단백질을 인코딩하는 mRNA, 또는 단백질 및 이의 단편이 표본 또는 세포 내에 존재하는 것으로 결정되는 것이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "참조 발현 수준"은 예를 들면, 예측적, 진단적, 예후적 및/또는 치료적 결정을 내리기 위해, 개체로부터 획득된 표본 내에서 다른 발현 수준, 예를 들면, 본원에서 설명된 하나 또는 그 이상의 유전자 (예를 들면, 표 1에서 진술된 임의의 유전자 또는 이들의 임의의 조합 (예를 들면, 표 2-12 중 한 가지에서 진술된 임의의 조합)의 발현 수준이 비교되는 발현 수준을 지칭한다. 예를 들면, 참조 발현 수준은 기준 개체군에서 발현 수준 (예를 들면, 기준 개체군, 예를 들면, 암을 앓는 환자의 개체군에서 중앙 발현 수준), 참조 표본 및/또는 미리 배정된 값 (예를 들면, 기준 개체군에서 항암 요법 (예를 들면, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 (MPDL3280A)) 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법, 또는 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제를 포함하는 항암 요법으로 치료된 개체의 첫 번째 부분집합, 그리고 컷오프 값 초과 및/또는 컷오프 값 미만에서 항암 요법을 이용한 치료에 대한 개체의 반응성 및 상이한 항암 요법을 이용한 치료에 대한 개체의 반응성 사이에 유의미한 차이에 근거하여 동일한 기준 개체군에서 상이한 항암 요법으로 치료된 (또는 이러한 항암 요법으로 치료되지 않은) 개체의 두 번째 부분집합을 유의미하게 (예를 들면, 통계학적으로 유의하게) 분리하는 것으로 사전에 결정된 컷오프 값)으로부터 도출될 수 있다. 일부 구체예에서, 컷오프 값은 기준 개체군에서 중앙 또는 평균 발현 수준일 수 있다. 다른 구체예에서, 참조 수준은 기준 개체군에서 발현 수준의 상위 40%, 상위 30%, 상위 20%, 상위 10%, 상위 5%, 또는 상위 1%일 수 있다. 특정한 구체예에서, 컷오프 값은 기준 개체군에서 중앙 발현 수준일 수 있다. 참조 발현 수준에 대한 수치 값은 징후 (예를 들면, 암 (예를 들면, 신장암, 유방암, 폐암, 또는 방광암), 발현 수준을 검출하는 데 이용된 방법론 (예를 들면, RNA-seq 또는 RT-qPCR) 및/또는 조사된 유전자의 특정한 조합 (예를 들면, 표 1에서 진술된 유전자의 임의의 조합; 또는 표 2-12에서 열거된 유전자의 조합 중에서 한 가지)에 따라서 변할 수 있는 것으로 당업자에 의해 인지될 것이다.
표현 수준 "초과" (예를 들면, 참조 수준 초과), "증가된 발현", "증가된 발현 수준", "증가된 수준", "상승된 발현", "상승된 발현 수준", 또는 "상승된 수준"은 대조에서 바이오마커의 발현 수준 (예를 들면, 질환 또는 장애 (예를 들면, 암)로 고통받고 있지 않은 개체 또는 개체들, 내부 대조 (예를 들면, 하우스키핑 바이오마커), 또는 요법 (예를 들면, VEGF 길항제 및 PD-L1 길항제를 포함하는 항암 요법)의 투여에 앞서 획득된 표본 내에서 바이오마커의 수준)에 비하여, 또는 참조 수준 (예를 들면, 환자의 군/개체군, 예를 들면, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제에 대한 반응성에 대해 검사되고 있는 암을 앓는 환자로부터 획득된 표본 내에서 바이오마커의 중앙 발현 수준; 환자의 군/개체군, 예를 들면, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제에 반응하지 않는 것으로 확인된 암을 앓는 환자로부터 획득된 표본 내에서 바이오마커의 중앙 발현 수준; 또는 이전 시점에서 개체로부터 사전에 획득된 표본 내에서 수준)에 비하여 개체에서 바이오마커의 증가된 발현 또는 증가된 수준을 지칭한다.
표현 수준 "미만" (예를 들면, 참조 수준 미만), "감소된 발현", "감소된 발현 수준", "감소된 수준", "하락된 발현", "하락된 발현 수준", 또는 "하락된 수준"은 대조에서 바이오마커의 발현 수준 (예를 들면, 질환 또는 장애 (예를 들면, 암)로 고통받고 있지 않은 개체 또는 개체들, 내부 대조 (예를 들면, 하우스키핑 바이오마커), 또는 요법 (예를 들면, VEGF 길항제 및 PD-L1 길항제를 포함하는 항암 요법)의 투여에 앞서 획득된 표본 내에서 바이오마커의 수준)에 비하여, 또는 참조 수준 (예를 들면, 환자의 군/개체군, 예를 들면, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제에 대한 반응성에 대해 검사되고 있는 암을 앓는 환자로부터 획득된 표본 내에서 바이오마커의 중앙 발현 수준; 환자의 군/개체군, 예를 들면, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제에 반응하지 않는 것으로 확인된 암을 앓는 환자로부터 획득된 표본 내에서 바이오마커의 중앙 발현 수준; 또는 이전 시점에서 개체로부터 사전에 획득된 표본 내에서 수준)에 비하여 개체에서 바이오마커의 감소된 발현 또는 감소된 수준을 지칭한다. 일부 구체예에서, 감소된 발현은 발현이 거의 또는 전혀 없다.
본원에서 이용된 바와 같이, "참조 표본", "참조 세포", "참조 조직", "대조 표본", "대조 세포", 또는 "대조 조직"은 비교 목적으로 이용되는 표본, 세포, 조직, 또는 표준을 지칭한다. 한 구체예에서, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직은 동일한 환자 또는 피험자의 건강한 및/또는 비-병든 신체 부위 (예를 들면, 조직 또는 세포)로부터 획득된다. 예를 들면, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직은 병든 세포 또는 조직에 인접한 건강한 및/또는 비-병든 세포 또는 조직 (예를 들면, 종양에 인접한 세포 또는 조직)일 수 있다. 다른 구체예에서, 참조 표본은 동일한 환자 또는 피험자의 신체의 치료되지 않은 조직 및/또는 세포로부터 획득된다. 또 다른 구체예에서, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직은 환자 또는 피험자가 아닌 개체의 건강한 및/또는 비-병든 신체 부위 (예를 들면, 조직 또는 세포)로부터 획득된다. 또 다른 구체예에서, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직은 환자 또는 피험자가 아닌 개체의 신체의 치료되지 않은 조직 및/또는 세포로부터 획득된다. 다른 구체예에서, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직은 요법 (예를 들면, VEGF 길항제 및/또는 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 투여에 앞서 환자로부터 획득된다).
관용구 "에 근거하여"는 본원에서 이용될 때, 하나 또는 그 이상의 바이오마커에 관한 정보가 치료 결정, 포장 삽입물 상에 제공된 정보, 또는 마케팅/홍보 지침, 기타 등등을 통지하는 데 이용된다는 것을 의미한다.
용어 "하우스키핑 바이오마커"는 전형적으로 모든 세포 유형에서 유사하게 존재하는 바이오마커 또는 바이오마커의 군 (예를 들면, 폴리뉴클레오티드 및/또는 폴리펩티드)을 지칭한다. 일부 구체예에서, 하우스키핑 바이오마커는 "하우스키핑 유전자"이다. "하우스키핑 유전자"는 본원에서 세포 기능의 유지를 위해 활성이 필수적인 단백질을 인코딩하고, 그리고 전형적으로 모든 세포 유형에서 유사하게 존재하는 유전자 또는 유전자의 군을 지칭한다.
"상관시키다" 또는 "상관시키는"은 첫 번째 분석 또는 프로토콜의 성과 및/또는 결과를 두 번째 분석 또는 프로토콜의 성과 및/또는 결과와, 어떤 방식으로든 비교하는 것으로 의미된다. 예를 들면, 두 번째 프로토콜을 실행하는 데 첫 번째 분석 또는 프로토콜의 결과가 이용될 수 있고 및/또는 두 번째 분석 또는 프로토콜이 수행되어야 하는 지를 결정하기 위해 첫 번째 분석 또는 프로토콜의 결과가 이용될 수 있다. 폴리펩티드 분석 또는 프로토콜의 구체예에 대하여, 특정한 치료 섭생이 수행되어야 하는 지를 결정하기 위해 폴리펩티드 발현 분석 또는 프로토콜의 결과가 이용될 수 있다. 폴리뉴클레오티드 분석 또는 프로토콜의 구체예에 대하여, 특정한 치료 섭생이 수행되어야 하는 지를 결정하기 위해 폴리뉴클레오티드 발현 분석 또는 프로토콜의 결과가 이용될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "치료" (및 이의 문법적 변이, 예컨대 "치료한다" 또는 "치료하는")는 치료되는 개체의 자연 코스를 변경하려는 시도에서 임상적 개입을 지칭하고, 그리고 임상 병리의 예방을 위해 또는 임상 병리의 코스 동안 수행될 수 있다. 바람직한 치료 효과는 질환의 발생 또는 재발의 예방, 증상의 경감, 질환의 임의의 직접적인 또는 간접적인 병리학적 결과의 축소, 전이 예방, 질환 진행의 속도 감소, 질환 상태의 개선 또는 완화, 그리고 관해 또는 향상된 예후를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 항체 (예를 들면, 항-VEGF 항체 및 항-PD-L1 항체 또는 항-PD-1 항체)는 질환의 발달을 지연시키거나 또는 질환 또는 장애의 진행을 늦추는 데 이용된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "증폭"은 일반적으로 원하는 서열의 복수 사본을 생산하는 과정을 지칭한다. "복수 사본"은 적어도 2개의 사본을 의미한다. "사본"은 주형 서열에 대한 완벽한 서열 상보성 또는 동일성을 반드시 의미하는 것은 아니다. 예를 들면, 사본은 뉴클레오티드 유사체 예컨대 데옥시이노신, 의도적 서열 변경 (예컨대 주형에 혼성화가능하지만 상보적이지는 않은 서열을 포함하는 프라이머를 통해 도입된 서열 변경) 및/또는 증폭 동안 발생하는 서열 오류를 포함할 수 있다.
용어 "멀티플렉스-PCR"은 단일 반응 동안 2개 또는 그 이상의 DNA 서열을 증폭할 목적으로, 하나 이상의 프라이머 세트를 이용하여 단일 공급원 (예를 들면, 개체)로부터 획득된 핵산에서 실행된 단일 PCR 반응을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "중합효소 연쇄 반응" 또는 "PCR"의 기술은 일반적으로, 핵산, RNA 및/또는 DNA의 극미한 양의 특정한 조각이 예를 들면 U.S. 특허 번호 4,683,195에서 설명된 바와 같이 증폭되는 절차를 지칭한다. 일반적으로, 올리고뉴클레오티드 프라이머가 설계될 수 있도록, 관심 영역의 단부 또는 그 너머로부터 서열 정보가 가용해야 한다; 이들 프라이머는 증폭되는 주형의 반대 가닥과 서열에서 동일하거나 또는 유사할 것이다. 이들 2개의 프라이머의 5' 말단 뉴클레오티드는 증폭되는 재료의 단부와 일치할 수 있다. PCR은 특정한 RNA 서열, 전체 유전체 DNA로부터 유래된 특정한 DNA 서열, 그리고 전체 세포 RNA, 박테리오파지 또는 플라스미드 서열 등으로부터 전사된 cDNA를 증폭하는 데 이용될 수 있다. 참조: 전반적으로 Mullis et al., Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 51:263 (1987) 및 Erlich, ed., PCR Technology, (Stockton Press, NY, 1989). 본원에서 이용된 바와 같이, PCR은 공지된 핵산 (DNA 또는 RNA)의 프라이머로서의 이용을 포함하는, 핵산 검사 표본을 증폭하기 위한 핵산 중합효소 반응 방법의 한 가지, 하지만 유일하지 않은 실례인 것으로 고려되고, 그리고 핵산의 특정한 조각을 증폭하거나 또는 산출하기 위해, 또는 특정 핵산에 상보적인 핵산의 특정한 조각을 증폭하거나 또는 산출하기 위해 핵산 중합효소를 활용한다.
"정량적 실시간 중합효소 연쇄 반응" 또는 "qRT-PCR"은 PCR 산물의 양이 PCR 반응 동안 각 단계에서 계측되는 PCR의 형태를 지칭한다. 이러한 기술은 예를 들면, Cronin et al., Am. J. Pathol. 164(1):35-42 (2004) 및 Ma et al., Cancer Cell 5:607-616 (2004)을 비롯한 다양한 간행물에서 설명되었다.
용어 "마이크로어레이"는 기질 상에서 혼성화가능 어레이 요소, 바람직하게는 폴리뉴클레오티드 프로브의 정연한 배열을 지칭한다.
"전체 전사체 샷건 염기서열분석 (WTSS)"으로 또한 불리는 용어 "RNA-seq"는 cDNA를 염기서열분석하고 및/또는 정량하여 표본의 RNA 함량에 관한 정보를 획득하기 위한, 고처리량 염기서열분석 기술의 이용을 지칭한다. RNA-seq를 설명하는 간행물은 Wang et al. Nature Reviews Genetics 10(1):57-63, 2009; Ryan et al. BioTechniques 45(1):81-94, 2008; 및 Maher et al. Nature 458(7234):97-101, 2009를 포함한다.
용어 "진단"은 분자 또는 병리학적 상태, 질환 또는 장애 (예를 들면, 암 (예를 들면, 신장암))의 확인 또는 분류를 지칭하기 위해 본원에서 이용된다. 예를 들면, "진단"은 암의 특정 유형의 확인을 지칭할 수 있다. "진단"은 또한, 예를 들면, 조직병리학적 기준에 의한, 또는 분자 특질 (예를 들면, 바이오마커 (예를 들면, 특정 유전자 또는 상기 유전자에 의해 인코딩된 단백질) 중에서 한 가지 또는 이들의 조합의 발현에 의해 특징화되는 아형)에 의한, 암의 특정 아형의 분류를 지칭할 수 있다. 일부 구체예에서, 진단은 육종성 암 (예를 들면, 육종성 신장암 (예를 들면, 육종성 RCC))의 진단이다.
본원에서 이용된 바와 같이, "종양 침윤 면역 세포"는 종양 또는 이의 표본 내에 존재하는 임의의 면역 세포를 지칭한다. 종양 침윤 면역 세포는 종양내 면역 세포, 종양주위 면역 세포, 다른 종양 간질 세포 (예를 들면, 섬유모세포), 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 이런 종양 침윤 면역 세포는 예를 들면 T 림프구 (예컨대 CD8+ T 림프구 및/또는 CD4+ T 림프구), B 림프구, 또는 과립구 (예를 들면, 호중구, 호산구 및 호염기구), 단핵구, 대식세포 (예를 들면, CD68+/CD163+ 대식세포), 수지상 세포 (예를 들면, 수지양 수지상 세포), 조직구 및 자연 킬러 (NK) 세포를 비롯한 다른 골수-계통 세포일 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "종양 세포"는 종양 또는 이의 표본 내에 존재하는 임의의 종양 세포를 지칭한다. 종양 세포는 당해 분야에서 공지된 및/또는 본원에서 설명된 방법을 이용하여, 종양 표본 내에 존재할 수 있는 다른 세포, 예를 들면, 간질 세포 및 종양 침윤 면역 세포로부터 구별될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "투여하는"은 1회 용량의 화합물 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))), PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및/또는 혈관형성 저해제 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))))) 또는 조성물 (예를 들면, 제약학적 조성물, 예를 들면, VEGF 길항제, PD-L1 축 결합 길항제 및/또는 혈관형성 저해제 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))))를 포함하는 제약학적 조성물)를 환자에게 제공하는 방법인 것으로 의미된다. 본원에서 설명된 방법에서 활용되는 조성물은 예를 들면, 근육내, 정맥내, 피내, 경피, 동맥내, 복막내, 병소내, 두개내, 관절내, 전립선내, 흉강내, 기관내, 척수강내, 비내, 질내, 직장내, 국소, 종양내, 복막, 피하, 결막하, 방광내, 점막, 심낭내, 배꼽내, 안구내, 안와내, 유리체내 (예를 들면, 유리체내 주사에 의해), 점안약에 의해, 경구, 국소, 경피, 비경구, 흡입에 의해, 주사에 의해, 이식에 의해, 주입에 의해, 연속 주입에 의해, 표적 세포를 직접적으로 베이딩하는 국부 관류에 의해, 카테터에 의해, 세척액에 의해, 크렘에서, 또는 지질 조성물에서 투여될 수 있다. 본원에서 설명된 방법에서 활용되는 조성물은 또한 전신 또는 국부 투여될 수 있다. 투여 방법은 다양한 인자 (예를 들면, 투여되는 화합물 또는 조성물, 그리고 치료되는 상태, 질환 또는 장애의 중증도)에 따라서 변할 수 있다.
"치료 효과량"은 포유동물 (예를 들면, 인간)에서 질환 또는 장애 (예를 들면, 암, 예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 치료하거나 예방하기 위한 치료제의 양을 지칭한다. 암의 경우에, 치료제의 치료 효과량은 암 세포의 숫자를 감소시키고; 일차 종양 크기를 감소시키고; 주변 장기 내로 암 세포 침윤을 저해하고 (다시 말하면, 얼마간 늦추고, 그리고 바람직하게는 중단시키고); 종양 전이를 저해하고 (다시 말하면, 얼마간 늦추고, 그리고 바람직하게는 중단시키고); 종양 성장을 얼마간 저해하고; 및/또는 암과 연관된 증상 중에서 한 가지 또는 그 이상을 얼마간 완화할 수 있다. 약물은 성장을 예방하고 및/또는 기존의 암 세포를 사멸시킬 수 있는 정도까지, 정균성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 요법의 경우에, 생체내 효능은 예를 들면 생존의 지속 기간 (예를 들면, 전체 생존 또는 진행 없는 생존), 질환 진행까지 기간 (TTP), 반응률 (예를 들면, 전체 반응 (ORR), 완전 반응 (CR) 및 부분적인 반응 (PR)), 반응의 지속 기간, 악화 없는 비율 (DFR) 및/또는 삶의 질을 사정함으로써 계측될 수 있다.
용어 "동시에"는 2가지 또는 그 이상의 치료제의 투여를 지칭하기 위해 본원에서 이용되는데, 여기서 상기 투여의 적어도 일부는 시간에서 중첩된다. 따라서, 동시 투여는 한 가지 또는 그 이상의 작용제(들)의 투여가 한 가지 또는 그 이상의 다른 작용제(들)의 투여를 중단한 후 계속될 때의 투약 섭생을 포함한다. 예를 들면, 일부 구체예에서, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제는 동시에 투여될 수 있다.
"감소시키거나 또는 저해한다"는 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 그 이상의 전반적인 감소를 유발하는 능력인 것으로 의미된다. 감소시키거나 또는 저해한다는 예를 들면, 치료되는 장애의 증상, 전이의 존재 또는 크기, 또는 일차 종양의 크기를 지칭할 수 있다.
본원에서 "부하" 용량은 일반적으로 환자에게 투여되는 치료제의 초기 용량을 포함하고, 이후에 이의 한 가지 또는 그 이상의 유지 용량(들)이 뒤따른다. 일반적으로, 단일 부하 용량이 투여되지만, 복수의 부하 용량이 본원에서 예기된다. 통상적으로, 투여되는 부하 용량(들)의 양은 투여되는 유지 용량(들)의 양을 초과하고 및/또는 부하 용량(들)은 유지 용량(들)으로 달성될 수 있는 것보다 앞서 치료제의 원하는 항정 상태 농도를 달성하기 위해, 유지 용량(들)보다 더욱 빈번하게 투여된다.
본원에서 "유지" 용량 또는 "연장된" 용량은 치료 기간에 걸쳐 환자에게 투여되는 치료제의 한 가지 또는 그 이상의 용량을 지칭한다. 통상적으로, 유지 용량은 이격된 치료 간격에서, 예컨대 대략 매주, 대략 2 주마다, 대략 3 주마다, 또는 대략 4 주마다 투여된다.
"치료에 대한 반응", "치료에 대한 반응성", 또는 "치료로부터 유익성"은 (1) 속도 늦춤 및 완전한 중지를 비롯한, 질환 진행 (예를 들면, 암 진행)의 얼마간 저해; (2) 종양 크기에서 감소; (3) 인접한 주변 장기 및/또는 조직 내로 암 세포 침윤의 저해 (다시 말하면, 감소, 속도 늦춤 또는 완전한 중단); (4) 전이의 저해 (다시 말하면, 감소, 속도 늦춤 또는 완전한 중단); (5) 질환 또는 장애 (예를 들면, 암)와 연관된 한 가지 또는 그 이상의 증상의 얼마간 경감; (6) 전체 생존 (OS HR < 1), 진행 없는 생존 (PFS HR<1) 및/또는 악화 없는 생존을 비롯한, 생존의 길이에서 증가 또는 연장; (7) 전체 반응률 (ORR), 완전 반응 (CR) 비율 및/또는 악화 없는 비율 (DFR)에서 증가; 및/또는 (8) 치료 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 (MPDL3280A)) 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체)를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료, 또는 혈관형성 저해제 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))))을 포함하는 항암 요법을 이용한 치료) 이후에 소정의 시점에서 감소된 사망을 제한 없이 포함하는, 개체에 대한 유익성을 지시하는 임의의 종결점을 이용하여 사정될 수 있다.
"객관적인 반응"은 완전 반응 (CR) 또는 부분적인 반응 (PR)을 비롯한, 계측가능한 반응을 지칭한다. 일부 구체예에서, "객관적 반응률 (ORR)"은 완전 반응 (CR) 비율 및 부분적인 반응 (PR) 비율의 합계를 지칭한다.
"완전 반응" 또는 "CR"은 치료에 응하여 암의 모든 징후의 소멸 (예를 들면, 모든 표적 병변의 소멸)인 것으로 의도된다. 이것은 암이 치유되었다는 것을 반드시 의미하는 것은 아니다.
본원에서 이용된 바와 같이, "부분적인 반응" 또는 "PR"은 치료에 응하여, 체내에서 하나 또는 그 이상의 종양 또는 병변의 크기에서, 또는 암의 정도에서 감소를 지칭한다. 예를 들면, 일부 구체예에서, PR은 기준선 최장 직경 (SLD)을 기준으로서 간주할 때, 표적 병변의 SLD의 합계에서 적어도 30% 감소를 지칭한다.
"지속된 반응"은 치료의 휴지 후 종양 성장을 감소시키는 것에 대한 지속된 효과를 지칭한다. 예를 들면, 종양 크기가 투여 시기의 시작 시점에서 크기와 비교하여 동일하거나 또는 더욱 작게 남아있을 수 있다. 일부 구체예에서, 지속된 반응은 치료 지속 기간과 적어도 동일하거나, 치료 지속 기간의 적어도 1.5x, 2.0x, 2.5x, 또는 3.0x 길이, 또는 그 이상인 지속 기간을 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이, "안정된 질환" 또는 "SD"는 치료가 시작된 이후로 가장 작은 SLD를 기준으로서 간주할 때, 표적 병변에서 PR의 자격이 있을 만큼 충분한 위축이 없음 및 PD의 자격이 있을 만큼 충분한 증가가 없음을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "진행성 질환" 또는 "PD"는 치료가 시작되거나, 또는 하나 또는 그 이상의 새로운 병변의 존재 이후로 기록된 가장 작은 SLD를 기준으로서 간주할 때, 표적 병변의 SLD에서 적어도 20% 증가를 지칭한다.
용어 "생존"은 환자가 여전히 살아있다는 것을 지칭하고, 그리고 전체 생존뿐만 아니라 진행 없는 생존을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "진행 없는 생존" 또는 "PFS"는 치료 동안 및 치료 후, 치료되는 질환 (예를 들면, 암, 예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))이 진행하지 않거나 또는 악화되지 않는 기간을 지칭한다. 진행 없는 생존은 개체가 완전 반응 또는 부분적인 반응을 경험한 시간의 양뿐만 아니라 개체가 안정된 질환을 경험한 시간의 양을 포함할 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "전체 생존" 또는 "OS"는 특정 지속 기간 (예를 들면, 진단 또는 치료의 시점으로부터 6 개월, 1 년, 2 년, 3 년, 4 년, 5 년, 10 년, 15 년, 20 년, 또는 20 년 이상) 후 살아있을 가능성이 높은 군에서 개체의 백분율을 지칭한다.
"생존을 연장하는"은 치료되지 않은 환자에 비하여 (다시 말하면, 약제로 치료되지 않은 환자에 비하여), 또는 바이오마커를 지정된 수준에서 발현하지 않는 환자에 비하여 및/또는 승인된 항암제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙), PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 아테졸리주맙) 및/또는 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙))로 치료된 환자에 비하여, 치료된 환자에서 전체 또는 진행 없는 생존을 증가시키는 것으로 의미된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "위험 비율" 또는 "HR"은 사건의 비율에 대한 통계학적 정의이다. 본원 발명의 목적으로, 위험 비율은 임의의 특정한 시점에서 대조 군/부문에서 사건 (예를 들면, PFS 또는 OS)의 확률에 의해 나눠진, 실험 (예를 들면, 치료) 군/부문에서 사건의 확률을 나타내는 것으로 규정된다. 1의 값을 갖는 HR은 종결점 (예를 들면, 사망)의 상대적 위험도가 "치료" 군 및 "대조" 군 둘 모두에서 동등하다는 것을 지시하고; 1 이상의 값은 위험이 대조 군에 비하여 치료 군에서 더욱 크다는 것을 지시하고; 그리고 1 이하의 값은 위험이 치료 군에 비하여 대조 군에서 더욱 크다는 것을 지시한다. 진행 없는 생존 중 "위험 비율" 분석 (다시 말하면, PFS HR)은 추적 조사의 기간에 걸쳐, 대조와 비교하여 치료 중 사망 위험에서 감소를 나타내는, 2개의 진행 없는 생존 곡선 사이에 차이의 요약이다. 전체 생존 중 "위험 비율" 분석 (다시 말하면, OS HR)은 추적 조사의 기간에 걸쳐, 대조와 비교하여 치료 중 사망 위험에서 감소를 나타내는, 2개의 전체 생존 곡선 사이에 차이의 요약이다.
본원에서 이용된 바와 같이, "악화 없는 비율" 또는 "DFR"은 환자가 기간 내에 임상적으로 의미 있는 악화, 예를 들면, 요법의 개시로부터, 환자의 MD Anderson 증상 조사지 (MDASI) 간섭 척도에서 기준선보다 위로 첫 번째 ≥ 2-포인트 증가까지의 시간을 경험할 확률을 지칭한다.
"MD Anderson 증상 조사지 (MDASI) 간섭 척도"는 암 및 이의 치료에 관련된 복수의 증상의 중증도 및 영향을 사정하는 환자 기록 결과 계측 채점 시스템을 지칭한다 (참조: 예를 들면, Mendoza et al. Clin. Breast Cancer 13:325-334, 2013; Jones et al. Clin. Genitourin. Cancer 12:41-49, 2014; 및 Shi et al. Pain 158:1108-1112, 2017). MDASI 간섭 척도에서, 환자는 증상이 지난 24 시간 동안 삶의 다양한 양상을 간섭한 정도를 평가한다. 각 간섭 항목 (작업, 일반적인 활동, 보행, 다른 사람들과의 관계, 삶의 즐거움, 그리고 기분)은 0-10 규모에서 평가되는데, 0은 "간섭하지 않았다"를 나타내고, 그리고 10은 "완전히 간섭된"을 나타낸다.
용어 "항암 요법"은 암을 치료하는 데 유용한 요법을 지칭한다. 항암 치료제의 실례는 세포독성 작용제, 화학요법제, 성장 저해제, 방사선요법에서 이용되는 작용제, 항-혈관형성 작용제, 아폽토시스성 작용제, 항-튜불린 작용제, 그리고 암을 치료하기 위한 다른 작용제, 예를 들면, 항-CD20 항체, 혈소판 유래된 성장 인자 저해제 (예를 들면, GLEEVEC™ (이마티닙 메실레이트)), COX-2 저해제 (예를 들면, 셀레콕시브), 인터페론, 사이토킨, 하기의 표적: PDGFR-β, BlγS, APRIL, BCMA 수용체(들), TRAIL/Apo2 중에서 한 가지 또는 그 이상에 결합하는 길항제 (예를 들면, 중화 항체), 다른 생리활성 및 유기 화학적 작용제 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 이들의 조합 또한 본원 발명 내에 포함된다.
"VEGF 길항제" 또는 "VEGF-특이적 길항제"는 VEGF에 결합할 수 있는, VEGF 발현 수준을 감소시킬 수 있는, 또는 하나 또는 그 이상의 VEGF 수용체에 VEGF 결합, VEGF 신호전달, 그리고 VEGF 매개된 혈관형성 및 내피 세포 생존 또는 증식을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 VEGF 생물학적 활성을 중화하거나, 차단하거나, 저해하거나, 제거하거나, 감소시키거나 또는 간섭할 수 있는 분자를 지칭한다. 예를 들면, VEGF 생물학적 활성을 중화하거나, 차단하거나, 저해하거나, 제거하거나, 감소시키거나 또는 간섭할 수 있는 분자는 하나 또는 그 이상의 VEGF 수용체 (VEGFR) (예를 들면, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, 막-결합된 VEGF 수용체 (mbVEGFR), 또는 가용성 VEGF 수용체 (sVEGFR))에 결합함으로써 효과를 발휘할 수 있다. 본원에서 이런 길항제는 "VEGFR 저해제"로서 또한 지칭된다. VEGF에 특이적으로 결합하는 폴리펩티드, 항-VEGF 항체 및 이들의 항원 결합 단편, VEGF에 특이적으로 결합하여 하나 또는 그 이상의 수용체에 대한 이의 결합을 격리하는 수용체 분자 및 유도체, 융합 단백질 (예를 들면, VEGF-트랩 (Regeneron)), 그리고 VEGF121-겔로닌 (Peregrine)이 본원 발명의 방법에서 유용한 VEGF-특이적 길항제로서 포함된다. VEGF-특이적 길항제는 또한, VEGF 폴리펩티드의 길항제 변이체, VEGF 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산 분자의 단편에 적어도 상보적인 안티센스 핵염기 소중합체; VEGF 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산 분자의 단편에 적어도 상보적인 작은 RNAs; VEGF를 표적으로 하는 리보자임; VEGF에 대한 펩티바디; 그리고 VEGF 앱타머를 포함한다. VEGF 길항제는 또한, VEGFR에 결합하는 폴리펩티드, 항-VEGFR 항체 및 이들의 항원 결합 단편, 그리고 VEGFR에 결합하여 VEGF 생물학적 활성 (예를 들면, VEGF 신호전달)을 차단하거나, 저해하거나, 제거하거나, 감소시키거나 또는 간섭하는 유도체, 또는 융합 단백질을 포함한다. VEGF-특이적 길항제는 또한, VEGF 또는 VEGFR에 결합하고 VEGF 생물학적 활성을 차단하거나, 저해하거나, 제거하거나, 감소시키거나 또는 간섭할 수 있는 비펩티드 소형 분자를 포함한다. 따라서, 용어 "VEGF 활성"은 VEGF의 VEGF 매개된 생물학적 활성을 특정적으로 포함한다. 일정한 구체예에서, VEGF 길항제는 VEGF의 발현 수준 또는 생물학적 활성을 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상 감소시키거나 또는 저해한다. 일부 구체예에서, VEGF-특이적 길항제에 의해 저해되는 VEGF는 VEGF (8-109), VEGF (1-109), 또는 VEGF165이다.
본원에서 이용된 바와 같이 VEGF 길항제는 항-VEGFR2 항체 및 관련된 분자 (예를 들면, 라무시루맙, 타니비루맙, 아플리베르셉트), 항-VEGFR1 항체 및 관련된 분자 (예를 들면, 이크루쿠맙, 아플리베르셉트 (VEGF Trap-Eye; EYLEA®), 그리고 지브-아플리베르셉트 (VEGF 트랩; ZALTRAP®)), 이중특이적 VEGF 항체 (예를 들면, MP-0250, 바누시주맙 (VEGF-ANG2), 그리고 US 2001/0236388에서 개시된 이중특이적 항체), 항-VEGF, 항-VEGFR1 및 항-VEGFR2 부문 중에서 2가지의 조합을 포함하는 이중특이적 항체, 항-VEGFA 항체 (예를 들면, 베바시주맙, 세바시주맙), 항-VEGFB 항체, 항-VEGFC 항체 (예를 들면, VGX-100), 항-VEGFD 항체, 그리고 비펩티드 소형 분자 VEGF 길항제 (예를 들면, 파조파닙, 악시티닙, 반데타닙, 스티바가, 카보잔티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 오란티닙, 텔라티닙, 도비티닙, 세디라닙, 모테사닙, 술파티닙, 아파티닙, 포레티닙, 파미티닙, 그리고 티보자닙)을 포함할 수 있지만 이들에 한정되지 않는다.
"항-VEGF 항체"는 충분한 친화성과 특이성으로 VEGF에 결합하는 항체이다. 일정한 구체예에서, 상기 항체는 VEGF에 대한 충분히 높은 결합 친화성을 가질 것이다, 예를 들면, 상기 항체는 100 nM-1 pM 사이의 Kd 값으로 hVEGF에 결합할 수 있다. 항체 친화성은 예를 들면, 표면 플라스몬 공명 기초된 검정 (예컨대 PCT 출원 공개 번호 WO2005/012359에서 설명된 바와 같은 BIAcore® 검정); 효소-연결된 면역흡착성 검정 (ELISA); 및 경쟁 검정 (예를 들면 방사면역검정 (RIAs))에 의해 결정될 수 있다.
일정한 구체예에서, 항-VEGF 항체는 VEGF 활성이 관련되는 질환 또는 장애를 표적으로 하고 간섭하는 데 있어서 치료제로서 이용될 수 있다. 또한, 상기 항체는 예를 들면, 치료제로서의 유용성을 평가하기 위해 다른 생물학적 활성 검정에 종속될 수 있다. 이런 검정은 당해 분야에서 공지되고, 그리고 상기 항체에 대한 표적 항원 및 의도된 용도에 의존한다. 실례는 HUVEC 저해 검정; 종양 세포 성장 저해 검정 (예를 들면, WO 89/06692에서 설명된 바와 같이); 항체-의존성 세포 세포독성 (ADCC) 및 보체 매개된 세포독성 (CDC) 검정 (U.S. 특허 번호 5,500,362); 그리고 효현 활성 또는 조혈 검정 (참조: WO 95/27062)을 포함한다. 항-VEGF 항체는 통상적으로 다른 VEGF 동족체 예컨대 VEGF-B 또는 VEGF-C뿐만 아니라 다른 성장 인자 예컨대 PlGF, PDGF, 또는 bFGF에도 결합하지 않을 것이다. 한 구체예에서, 항-VEGF 항체는 하이브리도마 ATCC HB 10709에 의해 생산된 단일클론 항-VEGF 항체 A4.6.1과 동일한 에피토프에 결합하는 단일클론 항체이다. 다른 구체예에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙 (BV; AVASTIN®)으로서 알려져 있는 항체를 포함하지만 이에 한정되지 않는, Presta et al. (Cancer Res. 57:4593-4599, 1997)에 따라서 산출된 재조합 인간화 항-VEGF 단일클론 항체이다.
"rhuMAb VEGF" 또는 "AVASTIN®"으로서 또한 알려져 있는 항-VEGF 항체 "베바시주맙 (BV)"은 Presta et al. (Cancer Res. 57:4593-4599, 1997)에 따라서 산출된 재조합 인간화 항-VEGF 단일클론 항체이다. 이것은 돌연변이된 인간 IgG1 프레임워크 영역, 그리고 인간 VEGF의 이의 수용체에 대한 결합을 차단하는 뮤린 항-hVEGF 단일클론 항체 A.4.6.1로부터 항원 결합 상보성 결정 영역을 포함한다. 프레임워크 영역의 대부분을 포함하는, 베바시주맙의 아미노산 서열 중 대략 93%는 인간 IgG1로부터 유래되고, 그리고 상기 서열의 약 7%는 뮤린 항체 A4.6.1로부터 유래된다. 베바시주맙은 약 149,000 달톤의 분자 질량을 갖고 글리코실화된다. 베바시주맙 및 다른 인간화 항-VEGF 항체는 2005년 2월 26일자 허여된 U.S. 특허 번호 6,884,879에서 더욱 설명되는데, 이의 전체 공개가 본원에서 명시적으로 참조로서 편입된다. 추가의 바람직한 항체는 PCT 출원 공개 번호 WO 2005/012359에서 설명된 바와 같은 G6 또는 B20 계열 항체 (예를 들면, G6-31, B20-4.1)를 포함한다. 추가의 바람직한 항체에 대해 U.S. 특허 번호 7,060,269, 6,582,959, 6,703,020; 6,054,297; WO98/45332; WO 96/30046; WO94/10202; EP 0666868B1; U.S. 특허 출원 공개 번호 2006009360, 20050186208, 20030206899, 20030190317, 20030203409 및 20050112126; 그리고 Popkov et al., (Journal of Immunological Methods 288:149-164, 2004)를 참조한다. 다른 바람직한 항체는 잔기 F17, M18, D19, Y21, Y25, Q89, 191, K101, E103 및 C104를 포함하는, 또는 대안으로, 잔기 F17, Y21, Q22, Y25, D63, 183 및 Q89를 포함하는 인간 VEGF 상에서 기능적 에피토프에 결합하는 것들을 포함한다.
용어 "PD-L1 축 결합 길항제"는 PD-1 신호전달 축 상에서 신호전달로부터 발생하는 T 세포 기능장애를 제거하기 위해, PD-L1 축 결합 파트너의 이의 결합 파트너 중 하나 또는 그 이상과의 상호작용을 저해하고, 결과적으로 T 세포 기능이 복원되거나 또는 증강되는 분자를 지칭한다. 본원에서 이용된 바와 같이, PD-L1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제 및 PD-1 결합 길항제뿐만 아니라 PD-L1 및 PD-1 사이의 상호작용을 간섭하는 분자 (예를 들면, PD-L2-Fc 융합)를 포함한다.
용어 "항-PD-L1 항체" 및 "PD-L1에 결합하는 항체"는 항체가 PD-L1을 표적으로 하는 데 있어서 진단 시약 및/또는 치료제로서 유용할 만큼 충분한 친화성으로 PD-L1에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 한 구체예에서, 관련 없는 비-PD-L1 단백질에 대한 항-PD-L1 항체의 결합 정도는 예를 들면, RIA에 의해 계측될 때, PD-L1에 대한 상기 항체의 결합의 약 10%보다 적다. 일정한 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 상이한 종으로부터 유래된 PD-L1 사이에서 보존되는 PD-L1의 에피토프에 결합한다.
용어 "항-PD-1 항체" 및 "PD-1에 결합하는 항체"는 항체가 PD-1을 표적으로 하는 데 있어서 진단 시약 및/또는 치료제로서 유용할 만큼 충분한 친화성으로 PD-1에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 한 구체예에서, 관련 없는 비-PD-1 단백질에 대한 항-PD-1 항체의 결합 정도는 예를 들면, RIA에 의해 계측될 때, PD-1에 대한 상기 항체의 결합의 약 10%보다 적다. 일정한 구체예에서, 항-PD-1 항체는 상이한 종으로부터 유래된 PD-1 사이에서 보존되는 PD-1의 에피토프에 결합한다.
용어 "PD-L1 결합 길항제"는 PD-L1의 이의 결합 파트너 중 하나 또는 그 이상, 예컨대 PD-1 또는 B7-1과의 상호작용으로부터 발생하는 신호 전달을 감소시키거나, 차단하거나, 저해하거나, 제거하거나 또는 간섭하는 분자를 지칭한다. 일부 구체예에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 이의 결합 파트너에 대한 결합을 저해하는 분자이다. 특정한 양상에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 PD-1 및/또는 B7-1에 대한 결합을 저해한다. 일부 구체예에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 이의 결합 파트너 중 하나 또는 그 이상, 예컨대 PD-1 또는 B7-1과의 상호작용으로부터 발생하는 신호 전달을 감소시키거나, 차단하거나, 저해하거나, 제거하거나 또는 간섭하는 항-PD-L1 항체, 이들의 항원 결합 단편, 면역부착소, 융합 단백질, 올리고펩티드 및 기타 분자를 포함한다. 한 구체예에서, PD-L1 결합 길항제는 기능장애성 T-세포를 더욱 적게 기능장애성이 되도록 만들기 위해 (예를 들면, 항원 인식에 대한 작동체 반응을 증강하기 위해), PD-L1을 통한 T 림프구 매개된 신호전달에서 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이들을 통해 매개되는 음성 동시자극성 신호를 감소시킨다. 일부 구체예에서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체이다. 특정한 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 MPDL3280A로서 또한 알려져 있고 본원에서 설명된 아테졸리주맙 (CAS 등록 번호: 1422185-06-5)이다. 다른 특정한 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 본원에서 설명된 YW243.55.S70이다. 다른 특정한 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 본원에서 설명된 MDX-1105이다. 또 다른 특정한 양상에서, 항-PD-L1 항체는 본원에서 설명된 MEDI4736 (더발루맙)이다. 또 다른 특정한 양상에서, 항-PD-L1 항체는 본원에서 설명된 MSB0010718C (아벨루맙)이다.
본원에서 이용된 바와 같이, "PD-1 결합 길항제"는 PD-1의 이의 결합 파트너 중 하나 또는 그 이상, 예컨대 PD-L1 및/또는 PD-L2와의 상호작용으로부터 발생하는 신호 전달을 감소시키거나, 차단하거나, 저해하거나, 제거하거나 또는 간섭하는 분자이다. 일부 구체예에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1의 이의 결합 파트너에 대한 결합을 저해하는 분자이다. 특정한 양상에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1의 PD-L1 및/또는 PD-L2에 대한 결합을 저해한다. 예를 들면, PD-1 결합 길항제는 PD-1의 PD-L1 및/또는 PD-L2와의 상호작용으로부터 발생하는 신호 전달을 감소시키거나, 차단하거나, 저해하거나, 제거하거나 또는 간섭하는 항-PD-1 항체 및 이들의 항원 결합 단편, 면역부착소, 융합 단백질, 올리고펩티드, 소형 분자 길항제, 폴리뉴클레오티드 길항제 및 기타 분자를 포함한다. 한 구체예에서, PD-1 결합 길항제는 기능장애성 T 세포를 더욱 적게 기능장애성이 되도록 만들기 위해, PD-1 또는 PD-L1을 통한 T 림프구 및 다른 세포 매개된 신호전달에서 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이들을 통해 매개되는 음성 신호를 감소시킨다. 일부 구체예에서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체이다. 특정한 양상에서, PD-1 결합 길항제는 MDX-1106 (니볼루맙)이다. 다른 특정한 양상에서, PD-1 결합 길항제는 MK-3475 (펨브로리주맙)이다. 다른 특정한 양상에서, PD-1 결합 길항제는 MEDI-0680 (AMP-514)이다. 다른 특정한 양상에서, PD-1 결합 길항제는 PDR001이다. 다른 특정한 양상에서, PD-1 결합 길항제는 REGN2810이다. 다른 특정한 양상에서, PD-1 결합 길항제는 BGB-108이다. 다른 특정한 양상에서, PD-1 결합 길항제는 AMP-224이다.
"혈관형성 저해제" 또는 "항-혈관형성 작용제"는 혈관형성, 혈관신생, 또는 바람직하지 않은 혈관 투과성을 직접적으로 또는 간접적으로 저해하는 작은 분자량 물질, 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 단리된 단백질, 재조합 단백질, 항체, 또는 이들의 접합체 또는 융합 단백질을 지칭한다. 항-혈관형성 작용제는 혈관형성 인자 또는 이의 수용체에 결합하고 이의 혈관형성 활성을 차단하는 작용제를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 항-혈관형성 작용제는 앞서 규정된 바와 같은 혈관형성 작용제에 대한 항체 또는 다른 길항제, 예를 들면, VEGF-A 또는 VEGF-A 수용체 (예를 들면, KDR 수용체 또는 Flt-1 수용체)에 대한 항체, 항-PDGFR 저해제 예컨대 GLEEVEC™ (이마티닙 메실레이트)이다. 항-혈관형성 작용제는 또한, 선천적 혈관형성 저해제, 예를 들면, 앤지오스타틴, 엔도스타틴 등을 포함한다. 참조: 예를 들면, Klagsbrun and D'Amore, Annu. Rev. Physiol., 53:217-39 (1991); Streit and Detmar, Oncogene, 22:3172-3179 (2003) (예를 들면, 악성 흑색종에서 항혈관신생 요법을 열거하는 표 3 목록); Ferrara & Alitalo, Nature Medicine 5(12):1359-1364 (1999); Tonini et al., Oncogene, 22:6549-6556 (2003), 그리고 Sato Int. J. Clin. Oncol., 8:200-206 (2003).
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "세포독성 작용제"는 세포 기능을 저해하거나 또는 예방하고 및/또는 세포 파괴를 유발하는 물질을 지칭한다. 상기 용어는 방사성동위원소 (예를 들면, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32 및 Lu의 방사성동위원소), 화학요법 작용제, 예를 들면, 메토트렉사트, 아드리아마이신, 빈카 알칼로이드 (빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드), 독소루비신, 멜팔란, 미토마이신 C, 클로람부실, 다우노루비신 또는 다른 삽입 작용제, 효소 및 이들의 단편, 예컨대 핵산분해 효소, 항생제, 독소, 예컨대 소형 분자 독소, 또는 세균, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소적으로 활성 독소뿐만 아니라 이들의 단편 및/또는 변이체, 그리고 아래에 개시된 다양한 항종양 또는 항암 작용제를 포함하는 것으로 의도된다. 종양파괴성 작용제는 종양 세포의 파괴를 유발한다.
"화학요법제"는 암의 치료에서 유용한 화학적 화합물을 포함한다. 화학요법제의 실례는 에를로티닙 (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), 보르테조밉 (VELCADE®, Millennium Pharm.), 디수피람, 에피갈로카테킨 갈산염, 살리노스포라미드 A, 카르필조밉, 17-AAG (젤다나마이신), 라디시콜, 유산 탈수소효소 A (LDH-A), 풀베스트란트 (FASLODEX®, AstraZeneca), 수니팁 (SUTENT®, Pfizer/Sugen), 레트로졸 (FEMARA®, Novartis), 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®, Novartis), 피나수네이트 (VATALANIB®, Novartis), 옥살리플라틴 (ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU (5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신 (시롤리무스, RAPAMUNE®, Pfizer), 라파티닙 (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파밉 (SCH 66336), 소라페닙 (NEXAVAR®, Bayer Labs), 제피티닙 (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, 알킬화제 예컨대 티오테파 및 CYTOXAN® 시클로포스파미드; 알킬 술폰산염 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸로멜라민을 비롯한 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토제닌 (특히 불라탁신 및 불라타시논); 캄프토테신 (토포테칸 및 이리노테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 부신피질 스테로이드 (프레드니손 및 프레드니솔론 포함); 시프로테론 아세트산염; 피나스테리드 및 두타스테리드를 비롯한 5α-환원효소; 보리노스탯, 로미뎁신, 파노비노스탯, 발프로산, 모세티노스탯 돌라스타틴; 알데스류킨, 탈크 듀오카마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘루테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로람부실, 클로마파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 산화물 염산염, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소요소 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제 예컨대 에네다인 항생제 (예를 들면, 칼리키아마이신, 특히 칼리키아마이신 γ1I 및 칼리키아마이신 ω1I (Angew. Chem. Intl. Ed. Engl. 33:183-186, 1994); 디네미신 A를 비롯한 디네미신; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라마이신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색단백질 에네다인 항균성 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN® (독소루비신), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 푸로마이신, 켈라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 튜베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 대사길항물질 예컨대 메토트렉사트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체 예컨대 데노프테린, 메토트렉사트, 프테로프테린, 트리메트렉사트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피온산염, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스톨락톤; 항아드레날제 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물 예컨대 프로릴산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에니루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉사트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티니움 아세트산염; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 질산염; 히드록시요소; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피담놀; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 다당류 복합체 (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들면, 탁솔 (파클리탁셀; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE® (크레모포르 없음), 파클리탁셀의 알부민-가공된 나노입자 제제 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.) 및 TAXOTERE® (도세탁셀, 도세탁셀; Sanofi-Aventis); 클로람부실; GEMZAR® (젬시타빈); 6-티오구아닌; 메르캅토푸린; 메토트렉사트; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; NAVELBINE® (비노렐빈); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (XELODA®); 이반드로네이트; CPT-11; 국소이성화효소 저해제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드 예컨대 레티노산; 그리고 전술한 것들 중에서 어느 것의 제약학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체를 포함한다.
화학요법제는 또한, 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 또는 저해하는 행동을 하는 항호르몬 작용제 예컨대 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자 (SERMs), 예를 들면, 타목시펜 (NOLVADEX®; 타목시펜 구연산염 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리녹시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 FARESTON® (토레미핀 구연산염); 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타아제를 저해하는 아로마타아제 저해제, 예컨대 예를 들면, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE® (메게스트롤 아세트산염), AROMASIN® (엑세메스테인; Pfizer), 포르메스타니, 파드로졸, RIVISOR® (보로졸), FEMARA® (레트로졸; Novartis) 및 ARIMIDEX® (아나스트로졸; AstraZeneca); 항안드로겐 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤라이드 및 고세렐린; 부세레린, 트립테렐린, 메드록시프로게스테론 아세트산염, 디에틸스틸베스트롤, 프레마린, 플루오시메스테론, 올 트랜스레티노산, 펜레티나이드뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); 단백질 키나아제 저해제; 지질 키나아제 저해제; 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 일탈적 세포 증식에 연루된 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 저해하는 것들, 예컨대 예를 들면, PKC-알파, Ralf 및 H-Ras; 리보자임 예컨대 VEGF 발현 저해제 (예를 들면, ANGIOZYME®) 및 HER2 발현 저해제; 백신 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들면, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® 및 VAXIDㄾ; PROLEUKIN®, rIL-2; 국소이성화효소 1 저해제 예컨대 LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; 그리고 전술한 것들 중에서 어느 것의 제약학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체를 포함한다.
화학요법제는 또한, 항체 예컨대 알렘투주맙 (캄패스), 베바시주맙 (AVASTIN®, Genentech); 세툭시맙 (ERBITUX®, Imclone); 파니투무맙 (VECTIBIX®, Amgen), 리툭시맙 (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), 페르투주맙 (OMNITARG®, 2C4, Genentech), 트라스투주맙 (HERCEPTIN®, Genentech), 토시투모맙 (벡사르, Corixia), 그리고 항체 약물 접합체, 겜투주맙 오조가미신 (MYLOTARG®, Wyeth)을 포함한다. 본원 발명의 화합물과 병용으로 작용제로서 치료 잠재력을 갖는 추가의 인간화 단일클론 항체는 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피네우주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 겜투주맙 오조가미신, 이노투주맙 오조가미신, 이플리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트라제탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 투코투주맙 셀모루킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 비실리주맙, 그리고 인터류킨-12 p40 단백질을 인식하도록 유전적으로 변형된 재조합, 배타적으로 인간-서열, 전장 IgG1 λ 항체인 항-인터류킨-12 (ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories)를 포함한다.
화학요법제는 또한, "EGFR 저해제"를 포함하는데, 이들은 EGFR에 결합하거나 또는 만약 그렇지 않으면 이것과 직접적으로 상호작용하고 이의 신호전달 활성을 예방하거나 또는 감소시키는 화합물을 지칭하고, 그리고 "EGFR 길항제"로서 대체 지칭된다. 이런 작용제의 실례는 EGFR에 결합하는 항체 및 소형 분자를 포함한다. EGFR에 결합하는 항체의 실례는 MAb 579 (ATCC CRL HB 8506), MAb 455 (ATCC CRL HB8507), MAb 225 (ATCC CRL 8508), MAb 528 (ATCC CRL 8509) (참조: US 특허 번호 4,943, 533, Mendelsohn et al.) 및 이들의 변이체, 예컨대 키메라화 225 (C225 또는 세툭시맙; ERBUTIX®) 및 재성형된 인간 225 (H225) (참조: WO 96/40210, Imclone Systems Inc.); IMC-11F8, 완전 인간, EGFR-표적화된 항체 (Imclone); II형 돌연변이체 EGFR에 결합하는 항체 (US 특허 번호 5,212,290); US 특허 번호 5,891,996에서 설명된 바와 같이 EGFR에 결합하는 인간화 및 키메라 항체; 및 EGFR에 결합하는 인간 항체, 예컨대 ABX-EGF 또는 파니투무맙 (참조: WO98/50433, Abgenix/Amgen); EMD 55900 (Stragliotto et al. Eur. J. Cancer 32A:636-640 (1996)); EMD7200 (마투주맙), EGFR 결합에 대해 EGF 및 TGF-알파 둘 모두와 경쟁하는, EGFR을 향해 지향된 인간화 EGFR 항체 (EMD/Merck); 인간 EGFR 항체, HuMax-EGFR (GenMab); E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 및 E7.6.3으로서 알려져 있고 US 6,235,883에서 설명된 완전 인간 항체; MDX-447 (Medarex Inc); 그리고 mAb 806 또는 인간화 mAb 806 (Johns et al., J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004))을 포함한다. 항-EGFR 항체는 세포독성 작용제와 접합되어 면역접합체를 산출할 수 있다 (참조: 예를 들면, EP659,439A2, Merck Patent GmbH). EGFR 길항제는 소형 분자 예컨대 US 특허 번호: 5,616,582, 5,457,105, 5,475,001, 5,654,307, 5,679,683, 6,084,095, 6,265,410, 6,455,534, 6,521,620, 6,596,726, 6,713,484, 5,770,599, 6,140,332, 5,866,572, 6,399,602, 6,344,459, 6,602,863, 6,391,874, 6,344,455, 5,760,041, 6,002,008 및 5,747,498뿐만 아니라 하기의 PCT 간행물: WO98/14451, WO98/50038, WO99/09016 및 WO99/24037에서 설명된 화합물을 포함한다. 특정 소형 분자 EGFR 길항제는 OSI-774 (CP-358774, 에를로티닙, TARCEVA® Genentech/OSI Pharmaceuticals); PD 183805 (CI 1033, 2-프로펜아미드, N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]-6-퀴나졸리닐]-, 중염산염, Pfizer Inc.); ZD1839, 제피티닙 (IRESSA®) 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, AstraZeneca); ZM 105180 ((6-아미노-4-(3-메틸페닐-아미노)-퀴나졸린, Zeneca); BIBX-1382 (N8-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,8-디아민, Boehringer Ingelheim); PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-페닐에틸)아미노]-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-페놀); (R)-6-(4-히드록시페닐)-4-[(1-페닐에틸)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘); CL-387785 (N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부티나미드); EKB-569 (N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐]-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드) (Wyeth); AG1478 (Pfizer); AG1571 (SU 5271; Pfizer); 이중 EGFR/HER2 티로신 키나아제 저해제 예컨대 라파티닙 (TYKERB®, GSK572016 또는 N-[3-클로로-4-[(3 플루오로페닐)메톡시]페닐]-6[5[[[2메틸술포닐)에틸]아미노]메틸]-2-푸라닐]-4-퀴나졸린아민)을 포함한다.
화학요법제는 또한, 선행하는 단락에서 언급된 EGFR-표적화된 약물; 소형 분자 HER2 티로신 키나아제 저해제 예컨대 Takeda로부터 가용한 TAK165; CP-724,714, ErbB2 수용체 티로신 키나아제의 경구 선별적 저해제 (Pfizer 및 OSI); EGFR에 우선적으로 결합하지만 HER2 및 EGFR-과다발현 세포 둘 모두를 저해하는 이중-HER 저해제 예컨대 EKB-569 (Wyeth로부터 가용); 라파티닙 (GSK572016; Glaxo-SmithKline으로부터 가용), 경구 HER2 및 EGFR 티로신 키나아제 저해제; PKI-166 (Novartis로부터 가용); 범-HER 저해제 예컨대 카넬티니브 (CI-1033; Pharmacia); Raf-1 신호전달을 저해하는 Raf-1 저해제 예컨대 ISIS Pharmaceuticals로부터 가용한 안티센스 작용제 ISIS-5132; 비-HER 표적화된 TK 저해제 예컨대 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®, Glaxo SmithKline으로부터 가용); 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 예컨대 수니티닙 (SUTENT®, Pfizer로부터 가용); VEGF 수용체 티로신 키나아제 저해제 예컨대 바탈라닙 (PTK787/ZK222584, Novartis/Schering AG로부터 가용); MAPK 세포외 조절된 키나아제 I 저해제 CI-1040 (Pharmacia로부터 가용); 퀴나졸린, 예컨대 PD 153035,4-(3-클로로아닐리노) 퀴나졸린; 피리도피리미딘; 피리미도피리미딘; 피롤로피리미딘, 예컨대 CGP 59326, CGP 60261 및 CGP 62706; 피라졸로피리미딘, 4-(페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘; 쿠르쿠민 (디페룰로일 메탄, 4,5-비스 (4-플루오로아닐리노)프탈리미드); 니트로티오펜 모이어티를 내포하는 티르포스틴; PD-0183805 (Warner-Lamber); 안티센스 분자 (예를 들면 HER-인코딩 핵산에 결합하는 것들); 퀴녹살린 (US 특허 번호 5,804,396); 트리포스틴 (US 특허 번호 5,804,396); ZD6474 (Astra Zeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG); 범-HER 저해제 예컨대 CI-1033 (Pfizer); 아피니탁 (ISIS 3521; Isis/Lilly); 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®); PKI 166 (Novartis); GW2016 (Glaxo SmithKline); CI-1033 (Pfizer); EKB-569 (Wyeth); 세막시닙 (Pfizer); ZD6474 (AstraZeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG); INC-1C11 (Imclone), 라파마이신 (시롤리무스, RAPAMUNE®); 또는 임의의 하기의 특허 공보: US 특허 번호 5,804,396, WO 1999/09016, WO 1998/43960, WO 1997/38983, WO 1999/06378, WO 1999/06396, WO 1996/30347, WO 1996/33978, WO 1996/3397 및 WO 1996/33980에서 설명된 바와 같은 것들을 비롯한 "티로신 키나아제 저해제"를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "다중표적화된 티로신 키나아제 저해제"는 복수의 (다시 말하면, 하나 이상의) 티로신 키나아제 단백질을 저해하는 티로신 키나아제 저해제를 지칭한다. 티로신 키나아제 단백질은 수용체 티로신 키나아제 및/또는 세포 티로신 키나아제일 수 있다. 예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제는 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (예를 들면, PDGFR-αα, PDGFR-ββ 및/또는 PDGFR-αβ), VEGF 수용체 (예를 들면, VEGFR1 및/또는 VEGFR2), CD117 (c-Kit), RET, CD114 및/또는 CD135를 저해할 수 있다. 예시적인 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제는 수니티닙 (또한 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드, SUTENT® 또는 SU11248로서 알려져 있음), SU6656, 모테사닙, 소라페닙 (예를 들면, NEXEVAR® 또는 BAY439006), 악시티닙, 아파티닙, 보수티닙, 크리조티닙, 카보잔티닙, 다사티닙, 엔트렉티닙, 파조파닙, 라파티닙 및 반데타닙 (또한 ZACTIMA® 또는 ZD6474로서 알려져 있음)을 포함한다. VEGF 수용체를 저해하는 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 또한 VEGFR 저해제로 고려될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
화학요법제는 또한, 덱사메타손, 인터페론, 콜히친, 메토프린, 시클로스포린, 암포테리신, 메트로니다졸, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 아미포스틴, 삼산화비소, 아스파라기나아제, BCG 라이브, 베바쿠지맙, 벡사로텐, 클라드리빈, 클로파라빈, 다베포에틴 알파, 데닐류킨, 덱스라족세인, 에포에틴 알파, 엘로티닙, 필그라스팀, 히스트렐린 아세트산염, 이브리투모맙, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 레날리도미드, 레바미솔, 메스나, 메톡살렌, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 오프렐베킨, 팔리페르민, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉시드 이나트륨, 플리카마이신, 포르피머 나트륨, 퀴나크린, 라스부리카제, 사르그라모스팀, 테모졸로미드, VM-26, 6-TG, 토레미펜, 트레티노인, 올-트랜스 레티노산 (ATRA), 발루비신, 졸레드로네이트 및 졸레드론산, 그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "전구약물"은 부모 약물과 비교하여 종양 세포에 대한 세포독성이 덜하고, 그리고 더욱 높은 활성의 부모 형태로 효소적으로 활성화되거나 또는 전환될 수 있는, 제약학적으로 활성 물질의 전구체 또는 유도체 형태를 지칭한다. 참조: 예를 들면, Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) 및 Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985). 본원 발명의 전구약물은 더욱 높은 활성의 세포독성 자유 약물로 전환될 수 있는 인산염-내포 전구약물, 티오포스페이트-내포 전구약물, 황산염-내포 전구약물, 펩티드-내포 전구약물, D-아미노산-변형된 전구약물, 글리코실화된 전구약물, β-락탐-내포 전구약물, 임의적으로 치환된 페녹시아세트아미드-내포 전구약물 또는 임의적으로 치환된 페닐아세트아미드-내포 전구약물, 5-플루오로시토신 및 다른 5-플루오로우리딘 전구약물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 본원 발명에서 이용을 위한 전구약물 형태로 유도체화될 수 있는 세포독성 약물의 실례는 전술된 화학요법제를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
"성장 저해제"는 본원에서 이용될 때, 시험관내 또는 생체내 중 어느 한 가지에서 세포 (예를 들면, 성장이 PD-L1 발현에 의존하는 세포)의 성장 및/또는 증식을 저해하는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 따라서, 성장 저해제는 S 시기에서 세포의 백분율을 유의미하게 감소시키는 것일 수 있다. 성장 저해제의 실례는 세포 주기 진행을 차단하는 작용제 (S 시기 이외의 위치에서), 예컨대 G1 정지 및 M-시기 정지를 유도하는 작용제를 포함한다. 고전적 M-시기 차단제는 빈카 (빈크리스틴 및 빈블라스틴), 탁산, 그리고 국소이성화효소 II 저해제 예컨대 안트라사이클린 항균성 독소루비신 ((8S-시스)-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥사피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-8-(히드록시아세틸)-1-메톡시-5,12-나프타센디온), 에피루비신, 다우노루비신, 에토포시드 및 블레오마이신을 포함한다. G1을 정지시키는 작용제, 예를 들면, DNA 알킬화제 예컨대 타목시펜, 프레드니손, 다카르바진, 메클로르에타민, 시스플라틴, 메토트렉사트, 5-플루오로우라실 및 ara-C는 또한 S-시기 정지로 월경한다. 추가 정보는 Murakami et al. (WB Saunders: Philadelphia, 1995)에 의한 "Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs"라는 제목으로 "The Molecular Basis of Cancer," Mendelsohn and Israel, eds., Chapter 1, 특히 p. 13에서 발견될 수 있다. 탁산 (파클리탁셀 및 도세탁셀)은 둘 모두 주목 나무로부터 유래된 항암 약물이다. 유럽 주목으로부터 유래된 도세탁셀 (TAXOTERE®, Rhone-Poulenc Rorer)은 파클리탁셀의 반합성 유사체 (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb)이다. 파클리탁셀 및 도세탁셀은 튜불린 이합체로부터 미소관의 어셈블리를 증진하고, 그리고 해중합화를 예방함으로써 미소관을 안정시키는데, 이것은 세포에서 유사분열의 저해를 야기한다.
"방사선요법"은 정상적으로 기능하는 능력을 제한할 만큼 충분한 손상을 세포에 유도하거나 또는 세포를 완전히 파괴하기 위한 지향된 감마선 또는 베타선의 이용인 것으로 의미된다. 치료의 선량 및 지속 기간을 결정하기 위한 많은 방식이 당해 분야에서 알려져 있는 것으로 인지될 것이다. 전형적인 치료는 1회 투여 및 하루에 10 내지 200 단위 (Grays)의 전형적인 선량 범위로서 제공된다.
용어 "제약학적 제제"는 그 안에 내포된 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적이도록 허용하는 그런 형태이고, 그리고 이러한 제제가 투여될 환자에게 받아들이기 어려울 정도로 독성인 추가 성분을 내포하지 않는 제조물을 지칭한다.
"제약학적으로 허용되는 운반체"는 환자에게 비독성인, 제약학적 제제에서 활성 성분 이외의 성분을 지칭한다. 제약학적으로 허용되는 운반체는 완충액, 부형제, 안정제 또는 보존제를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
용어 "포장 삽입물"은 치료적 산물의 상업적인 패키지 내에 관례적으로 포함되는 사용설명서를 지칭하는 데 이용되는데, 이것은 이런 치료적 산물의 이용에 관련된 징후, 용법, 용량, 투여, 병용 요법, 금기 및/또는 주의사항에 관한 정보를 내포한다.
"무균" 제제는 무균이거나 또는 모든 살아있는 미생물 및 이들의 포자가 없다.
"제조 물품"은 적어도 하나의 시약, 예를 들면, 질환 또는 장애 (예를 들면, 암)의 치료를 위한 약제, 또는 본원에서 설명된 바이오마커를 특이적으로 검출하기 위한 프로브를 포함하는 임의의 제조물 (예를 들면, 포장 또는 용기) 또는 키트이다. 일정한 구체예에서, 제조물 또는 키트는 본원에서 설명된 방법을 수행하기 위한 단위로서 홍보되거나, 배포되거나, 또는 판매된다.
용어 "소형 분자"는 약 2000 달톤 또는 그 이하, 바람직하게는 약 500 달톤 또는 그 이하의 분자량을 갖는 임의의 분자를 지칭한다.
단어 "표지"는 본원에서 이용될 때, 시약 예컨대 폴리뉴클레오티드 프로브 또는 항체에 직접적으로 또는 간접적으로 접합되거나 또는 융합되고, 그리고 자신이 접합되거나 또는 융합되는 시약의 검출을 가능하게 하는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 표지는 그 자체로 검출가능할 수 있거나 (예를 들면, 방사성동위원소 표지 또는 형광 표지), 또는 효소 표지의 경우에, 검출가능한 기질 화합물 또는 조성물의 화학적 변경을 촉매작용할 수 있다. 상기 용어는 검출가능한 물질을 프로브 또는 항체에 연계 (다시 말하면, 물리적으로 연결)함에 의한 프로브 또는 항체의 직접적인 표지화뿐만 아니라 직접적으로 표지화되는 다른 시약과의 반응성에 의한 프로브 또는 항체의 간접적인 표지화를 포괄하는 것으로 의도된다. 간접적인 표지화의 실례는 형광 표지화된 이차 항체를 이용한 일차 항체의 검출, 그리고 이것이 형광 표지화된 스트렙타비딘으로 검출될 수 있도록 DNA 프로브의 비오틴으로의 단부 표지화를 포함한다.
용어 "항체"는 가장 넓은 의미에서 이용되고, 그리고 단일클론 항체 (전장 단일클론 항체 포함), 다중클론 항체, 다중특이적 항체 (예를 들면, 이중특이적 항체), 그리고 항체 단편 (이들이 원하는 생물학적 활성을 나타내기만 하면)을 특정적으로 커버한다.
"선천적 항체"는 통상적으로, 2개의 동일한 경쇄 (L) 및 2개의 동일한 중쇄 (H)로 구성되는 약 150,000 달톤의 이종사합체성 당단백질이다. 각 경쇄는 하나의 공유 이황화 결합에 의해 중쇄에 연결되고, 반면 이황화 연쇄의 숫자는 상이한 면역글로불린 아이소타입의 중쇄 사이에서 서로 다르다. 각 중쇄와 경쇄는 또한, 규칙적으로 이격된 사슬내 이황화 다리를 갖는다. 각 중쇄는 한쪽 단부에서 가변 도메인 (VH), 그 이후에 다수의 불변 도메인을 갖는다. 각 경쇄는 한쪽 단부에서 가변 도메인 (VL) 및 다른 단부에서 불변 도메인을 갖는다; 경쇄의 불변 도메인은 중쇄의 첫 번째 불변 도메인과 함께 정렬되고, 그리고 경쇄 가변 도메인은 중쇄의 가변 도메인과 함께 정렬된다. 특정 아미노산 잔기는 경쇄와 중쇄 가변 도메인 사이에 인터페이스를 형성하는 것으로 생각된다.
"단리된" 항체는 자연 환경의 성분으로부터 확인되고, 분리되고 및/또는 회수된 것이다. 자연 환경의 오염체 성분은 상기 항체에 대한 연구적, 진단적 및/또는 치료적 이용을 간섭하는 물질이고, 그리고 효소, 호르몬, 그리고 다른 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 항체는 (1) 예를 들면, 로리법에 의해 결정될 때 항체의 중량으로 95%보다 크게, 그리고 일부 구체예에서, 중량으로 99%보다 크게; (2) 예를 들면, 회전 컵 배열결정장치의 이용에 의해 N 말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개 잔기를 획득하는 데 충분한 정도까지, 또는 (3) 예를 들면, 쿠마시 블루 또는 은 염색을 이용하여 환원 또는 비환원 조건 하에 SDS-PAGE에 의해 균질성까지 정제된다. 단리된 항체는 재조합 세포 내에서 원지에서 항체를 포함하는데, 그 이유는 항체의 자연 환경의 적어도 한 가지 성분이 존재하지 않을 것이기 때문이다. 하지만, 통상적으로, 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
"차단" 항체 또는 항체 "길항제"는 자신이 결합하는 항원의 생물학적 활성을 저해하거나 또는 감소시키는 항체이다. 예를 들면, VEGF-특이적 길항제 항체는 VEGF에 결합하고, 그리고 혈관 내피 세포 증식을 유도하는 VEGF의 능력을 저해한다. 바람직한 차단 항체 또는 길항제 항체는 항원의 생물학적 활성을 완전히 저해한다.
별도로 지시되지 않으면, 표현 "다가 항체"는 본 명세서의 전역에서 3개 또는 그 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 항체를 표시하는 데 이용된다. 다가 항체는 바람직하게는, 3개 또는 그 이상의 항원 결합 부위를 갖도록 가공되고, 그리고 일반적으로 선천적 서열 IgM 또는 IgA 항체가 아니다.
임의의 포유류 종으로부터 항체 (면역글로불린)의 "경쇄"는 그들의 불변 도메인의 아미노산 서열에 근거하여, 카파("κ")와 람다("λ")로 불리는 2가지 명확하게 상이한 유형 중에서 한 가지에 배정될 수 있다.
용어 "불변 도메인"은 항원 결합 부위를 내포하는 면역글로불린의 다른 부분인 가변 도메인에 비하여 더욱 보존된 아미노산 서열을 갖는 면역글로불린 분자의 부분을 지칭한다. 불변 도메인은 중쇄의 CH1, CH2 및 CH3 도메인 (집합적으로, CH) 및 경쇄의 CHL (또는 CL) 도메인을 내포한다.
항체의 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체의 중쇄 또는 경쇄의 아미노 말단 도메인을 지칭한다. 중쇄의 가변 도메인은 "VH"로서 지칭될 수 있다. 경쇄의 가변 도메인은 "VL"로서 지칭될 수 있다. 이들 도메인은 일반적으로, 항체의 최대 가변 부분이고 항원 결합 부위를 내포한다.
용어 "가변"은 가변 도메인의 일정한 분절이 항체 사이에서 서열에서 광범위하게 다르다는 사실을 지칭한다. 가변 또는 "V" 도메인은 항원 결합을 매개하고, 그리고 특정 항원에 대한 특정 항체의 특이성을 규정한다. 하지만, 가변성은 가변 도메인의 스팬에 걸쳐 균등하게 분포되지 않는다. 그 대신에, V 영역은 각각 9-12개 아미노산 길이인 "초가변 영역"으로 불리는 극도로 가변성의 더욱 짧은 영역에 의해 분리된 15-30개 아미노산의 프레임워크 영역 (FRs)으로 불리는 상대적으로 불변 스트레치로 구성된다. 본원에서 이용될 때, 용어 "초가변 영역" 또는 "HVR"은 항원 결합을 책임지는 항체의 아미노산 잔기를 지칭한다. 초가변 영역은 일반적으로, 예를 들면, VL에서 대략 잔기 24-34 (L1), 50-56 (L2) 및 89-97 (L3) 주변, 그리고 VH에서 대략 잔기 26-35 (H1), 49-65 (H2) 및 95-102 (H3) 주변으로부터 아미노산 잔기 (한 구체예에서, H1은 대략 잔기 31-35 주변이다); Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)) 및/또는 "초가변 루프"로부터 이들 잔기 (예를 들면, VL에서 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2) 및 91-96 (L3), 그리고 VH에서 26-32 (H1), 53-55 (H2) 및 96-101 (H3); Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)을 포함한다. 선천적 중쇄와 경쇄의 가변 도메인은 각각, 3개의 초가변 영역에 의해 연결된, 베타-시트 형상을 주로 채택하는 4개의 FRs를 포함하고, 이들은 루프 연결을 형성하고, 그리고 일부 경우에, 베타-시트 구조의 일부를 형성한다. 각 사슬에서 초가변 영역은 FRs에 의해 매우 근접하여 묶여지고, 그리고 다른 사슬로부터 초가변 영역과 함께, 항체의 항원 결합 부위의 형성에 기여한다. (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)을 참조한다). 따라서, HVR과 FR 서열은 일반적으로 VH (또는 VL)에서 하기의 순서로 나타난다: FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4. 불변 도메인은 항체를 항원에 결합시키는 데 직접적으로 관련되지 않지만, 다양한 작동체 기능, 예컨대 항체 의존성 세포 세포독성 (ADCC)에서 항체의 참여를 나타낸다.
본원에서 목적으로 "수용자 인간 프레임워크"는 아래에 규정된 바와 같이, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크로부터 유래된 경쇄 가변 도메인 (VL) 프레임워크 또는 중쇄 가변 도메인 (VH) 프레임워크의 아미노산 서열을 포함하는 프레임워크이다. 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크"로부터 유래된" 수용자 인간 프레임워크는 이의 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있거나, 또는 이것은 아미노산 서열 변화를 내포할 수 있다. 일부 구체예에서, 아미노산 변화의 숫자는 10 또는 그 이하, 9 또는 그 이하, 8 또는 그 이하, 7 또는 그 이하, 6 또는 그 이하, 5 또는 그 이하, 4 또는 그 이하, 3 또는 그 이하, 또는 2 또는 그 이하이다. 일부 구체예에서, VL 수용자 인간 프레임워크는 VL 인간 면역글로불린 프레임워크 서열 또는 인간 공통 프레임워크 서열과 서열에서 동일하다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "초가변 영역", "HVR" 또는 "HV"는 서열에서 초가변성이고 및/또는 구조적으로 규정된 루프를 형성하는 항체 가변 도메인의 영역을 지칭한다. 일반적으로, 항체는 6개의 HVR; VH에서 3개 (H1, H2, H3), 그리고 VL에서 3개 (L1, L2, L3)를 포함한다. 선천적 항체에서, H3 및 L3은 6개 HVR 중에서 최대 다양성을 나타내고, 그리고 H3은 특히, 항체에 뛰어난 특이성을 부여하는 데 고유한 역할을 수행하는 것으로 생각된다. 참조: 예를 들면, Xu et al., Immunity 13:37-45 (2000); Johnson and Wu, in Methods in Molecular Biology 248:1-25 (Lo, ed., Human Press, Totowa, N.J., 2003). 실제로, 중쇄 단독으로 구성되는 자연 발생 낙타과 항체는 경쇄의 부재에서도 기능적이고 안정적이다. 참조: 예를 들면, Hamers-Casterman et al., Nature 363:446-448 (1993); Sheriff et al., Nature Struct. Biol. 3:733-736 (1996).
다수의 HVR 묘사가 본원에서 이용되고 포괄된다. Kabat 상보성 결정 영역 (CDR)은 서열 가변성에 근거되고, 그리고 가장 흔히 이용되는 것이다 (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)). Chothia는 그 대신에, 구조적 루프의 위치를 지칭한다 (Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). AbM HVR은 Kabat HVR 및 Chothia 구조적 루프 사이에 타협을 나타내고, 그리고 Oxford Molecular의 AbM 항체 모형화 소프트웨어에 의해 이용된다. "접촉" HVR은 가용한 복합 결정 구조의 분석에 근거된다. 이들 HVR 각각으로부터 잔기는 아래에서 제시된다.
루프 Kabat AbM Chothia 접촉
L1 L24-L34 L24-L34 L26-L32 L30-L36
L2 L50-L56 L50-L56 L50-L52 L46-L55
L3 L89-L97 L89-L97 L91-L96 L89-L96
H1 H31-H35b H26-H35b H26-H32 H30-H35b (Kabat 넘버링)
H1 H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35 (Chothia 넘버링)
H2 H50-H65 H50-H58 H53-H55 H47-H58
H3 H95-H102 H95-H102 H96-H101 H93-H101
HVR은 아래와 같이 "연장된 HVR"을 포함할 수 있다: VL에서 24-36 또는 24-34 (L1), 46-56 또는 50-56 (L2) 및 89-97 또는 89-96 (L3), 그리고 VH에서 26-35 (H1), 50-65 또는 49-65 (H2) 및 93-102, 94-102 또는 95-102 (H3). 가변 도메인 잔기는 이들 정의 각각에 대해 Kabat et al., 위와 같음에 따라 넘버링된다.
"프레임워크" 또는 "FR" 잔기는 본원에서 규정된 바와 같은 HVR 잔기 이외에 가변 도메인 잔기이다.
"인간 공통 프레임워크"는 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 프레임워크 서열의 선별에서 가장 흔히 발생하는 아미노산 잔기를 나타내는 프레임워크이다. 일반적으로, 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 서열은 가변 도메인 서열의 하위군으로부터 선별된다. 일반적으로, 서열의 하위군은 Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD (1991), Vols. 1-3의 경우에서와 같은 하위군이다. 한 구체예에서, VL의 경우에, 하위군은 Kabat et al., 위와 같음의 경우에서와 같은 하위군 카파 I이다. 한 구체예에서, VH의 경우에, 하위군은 Kabat et al., 위와 같음의 경우에서와 같은 하위군 III이다.
용어 "Kabat의 경우에서와 같은 가변 도메인 잔기 넘버링" 또는 "Kabat의 경우에서와 같은 아미노산 위치 넘버링", 그리고 이들의 변이는 Kabat et al., 위와 같음에서 항체의 편집의 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인에 이용되는 넘버링 시스템을 지칭한다. 이러한 넘버링 시스템을 이용하여, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 HVR의 단축, 또는 이것 내로 삽입에 상응하는 더욱 적은 또는 추가 아미노산을 내포할 수 있다. 예를 들면, 중쇄 가변 도메인은 H2의 잔기 52 뒤에 단일 아미노산 삽입물 (Kabat에 따라 잔기 52a), 그리고 중쇄 FR 잔기 82 뒤에 삽입된 잔기 (예를 들면, Kabat에 따라 잔기 82a, 82b 및 82c 등)를 포함할 수 있다. 잔기의 Kabat 넘버링은 항체의 서열 및 "표준" Kabat 넘버링된 서열의 상동성의 영역에서 정렬에 의해 소정의 항체에 대해 결정될 수 있다.
가변 도메인 내에 잔기 (대략, 경쇄의 잔기 1-107 및 중쇄의 잔기 1-113)를 지칭할 때, Kabat 넘버링 시스템이 일반적으로 이용된다 (예를 들면, Kabat et al., Sequences of Immunological Interest. 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)). "EU 넘버링 시스템" 또는 "EU 색인"은 일반적으로, 면역글로불린 중쇄 불변 영역에서 잔기를 지칭할 때 이용된다 (예를 들면, Kabat et al., 위와 같음에서 보고된 EU 색인). "Kabat의 경우에서와 같은 EU 색인"은 인간 IgG1 EU 항체의 잔기 넘버링을 지칭한다. 본원에서 별도로 명시되지 않으면, 항체의 가변 도메인에서 잔기 번호에 대한 언급은 Kabat 넘버링 시스템에 의한 잔기 넘버링을 의미한다. 본원에서 별도로 명시되지 않으면, 항체의 불변 도메인에서 잔기 번호에 대한 언급은 EU 넘버링 시스템에 의한 잔기 넘버링을 의미한다 (EU 넘버링에 대해, 예를 들면, 미국 가출원 번호 60/640,323, 도면을 참조한다).
별도로 지시되지 않으면, HVR 잔기 및 가변 도메인에서 다른 잔기 (예를 들면, FR 잔기)는 본원에서 Kabat et al., 위와 같음에 따라서 넘버링된다.
용어 "전장 항체", "무손상 항체" 및 "전체 항체"는 아래에 규정된 바와 같은 항체 단편이 아닌, 실제적으로 무손상 형태에서 항체를 지칭하기 위해 본원에서 교체가능하게 이용된다. 이들 용어는 특히, Fc 영역을 내포하는 중쇄를 갖는 항체를 지칭한다.
"항체 단편"은 무손상 항체의 부분을 포함한다, 바람직하게는 이의 항원 결합 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 항체 단편은 항원 결합 단편이다. 항체 단편의 실례는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체; 단일 사슬 항체 분자; 그리고 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
항체의 파파인 소화는 "Fab" 단편으로 불리는 2개의 동일한 항원 결합 단편을 생산하고, 이들은 각각 단일 항원 결합 부위를 갖고, 그리고 쉽게 결정화하는 능력을 반영하는 명칭인 잔여 "Fc" 단편을 생산한다. 펩신 처리는 F(ab')2 단편을 산출하는데, 이것은 2개의 항원 결합 부위를 갖고 항원을 여전히 교차연결할 수 있다.
본원에서 용어 "Fc 영역"은 불변 영역의 적어도 일부를 내포하는, 면역글로불린 중쇄의 C 말단 영역을 규정하는 데 이용된다. 상기 용어는 선천적 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함한다. 한 구체예에서, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 중쇄의 Cys226으로부터 또는 Pro230으로부터 카르복실 말단까지 걸친다. 하지만, Fc 영역의 C 말단 리신 (Lys447)은 존재하거나 존재하지 않을 수 있다. 본원에서 별도로 특정되지 않으면, Fc 영역 또는 불변 영역에서 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)에서 설명된 바와 같이, EU 색인으로 또한 불리는 EU 넘버링 시스템에 따른다.
"작동체 기능"은 항체의 Fc 영역에 기인한 생물학적 활성을 지칭하는데, 이들은 항체 아이소타입에 따라서 변한다. 항체 작동체 기능의 실례는 다음을 포함한다: C1q 결합 및 보체 의존성 세포독성 (CDC); Fc 수용체 결합; 항체 의존성 세포 매개된 세포독성 (ADCC); 식균작용; 세포 표면 수용체 (예를 들면, B 세포 수용체)의 하향조절; 그리고 B 세포 활성화.
"Fv"는 완전 항원-결합 부위를 내포하는 최소 항체 단편이다. 한 구체예에서, 2-사슬 Fv 종류는 단단한, 비공유 연관에서 하나의 중쇄와 하나의 경쇄 가변 도메인의 이합체로 구성된다. 단일 사슬 Fv (scFv) 종류에서, 하나의 중쇄와 하나의 경쇄 가변 도메인은 이러한 경쇄와 중쇄가 2-사슬 Fv 종류에서와 유사한 "이합체성" 구조로 연관할 수 있도록 유연한 펩티드 링커에 의해 공유 연결될 수 있다. 이러한 형상에서 각 가변 도메인의 3개의 HVR은 상호작용하여 VH-VL 이합체의 표면상에서 항원 결합 부위를 규정한다. 집합적으로, 6개 HVR은 항체에 항원 결합 특이성을 부여한다. 하지만, 심지어 단일 가변 도메인 (또는 항원에 특이적인 단지 3개의 HVR만을 포함하는 Fv의 절반)도 비록 전체 결합 부위보다 친화성이 낮긴 하지만, 항원을 인식하고 이에 결합하는 능력을 갖는다.
Fab 단편은 중쇄와 경쇄 가변 도메인을 내포하고, 그리고 또한, 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 첫 번째 불변 도메인 (CH1)을 내포한다. Fab' 단편은 항체 힌지 영역으로부터 하나 또는 그 이상의 시스테인을 포함하는 중쇄 CH1 도메인의 카르복시 말단에서 소수 잔기의 부가에 의해 Fab 단편과 상이하다. Fab'-SH는 본원에서, 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)가 자유 티올 기를 보유하는 Fab'에 대한 명칭이다. F(ab')2 항체 단편은 Fab' 단편의 쌍으로서 최초 생산되었는데, 이들은 그들 사이에 힌지 시스테인을 갖는다. 항체 단편의 다른 화학적 연계 역시 알려져 있다.
"단일 사슬 Fv" 또는 "scFv" 항체 단편은 항체의 VH와 VL 도메인을 포함하는데, 여기서 이들 도메인은 단일 폴리펩티드 사슬에서 존재한다. 일반적으로, scFv 폴리펩티드는 VH와 VL 도메인 사이에 폴리펩티드 링커를 더욱 포함하는데, 이것은 scFv가 항원 결합을 위한 원하는 구조를 형성할 수 있게 한다. scFv에 관한 리뷰를 위해, 예를 들면, Pluckth
Figure pct00001
n, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York, 1994), pp. 269-315를 참조한다.
용어 "다중특이적 항체"는 가장 넓은 의미에서 이용되고, 그리고 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 항체를 특정적으로 커버하는데, 여기서 VH-VL 단위는 폴리에피토프 특이성을 갖는다 (다시 말하면, 하나의 생물학적 분자 상에서 2개의 상이한 에피토프 또는 상이한 생물학적 분자 상에서 각 에피토프에 결합할 수 있다). 이런 다중특이적 항체는 전장 항체, 2개 또는 그 이상의 VL과 VH 도메인을 갖는 항체, 항체 단편, 예컨대 Fab, Fv, dsFv, scFv, 디아바디, 이중특이적 디아바디와 트리아바디, 공유적으로 또는 비공유적으로 연결된 항체 단편을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. "폴리에피토프 특이성"은 동일하거나 또는 상이한 표적(들) 상에서 2개 또는 그 이상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하는 능력을 지칭한다. "이중 특이성 (dual specificity)" 또는 "이중특이성 (bispecificity)"은 동일하거나 또는 상이한 표적(들) 상에서 2개의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하는 능력을 지칭한다. 하지만, 이중특이적 항체와는 대조적으로, 이중 특이적 항체는 아미노산 서열에서 동일한 2개 항원 결합 팔을 갖고, 그리고 각 Fab 팔은 2개의 항원을 인식할 수 있다. 이중 특이성은 이들 항체가 단일 Fab 또는 IgG 분자로서 2개의 상이한 항원과 높은 친화성으로 상호작용하는 것을 가능하게 한다. 한 구체예에 따라서, IgG1 형태에서 다중특이적 항체는 5 μM 내지 0.001 pM, 3 μM 내지 0.001 pM, 1 μM 내지 0.001 pM, 0.5 μM 내지 0.001 pM 또는 0.1 μM 내지 0.001 pM의 친화성으로 각 에피토프에 결합한다. "단일특이적"은 단지 하나의 에피토프에만 결합하는 능력을 지칭한다.
용어 "디아바디"는 2개의 항원 결합 부위를 갖는 항체 단편을 지칭하는데, 이들 단편은 동일한 폴리펩티드 사슬 (VH-VL) 내에서 경쇄 가변 도메인 (VL)에 연결된 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 너무 짧아 동일한 사슬 상에서 두 도메인 사이에 대합을 허용하지 않는 링커를 이용함으로써, 이들 도메인은 다른 사슬의 상보성 도메인과 대합을 이루고 2개의 항원 결합 부위를 창출하도록 강제된다. 디아바디는 이가 또는 이중특이적일 수 있다. 디아바디는 예를 들면, EP 404,097; WO 1993/01161; Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003); 그리고 Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)에서 더욱 충분히 설명된다. 트리아바디 및 테트라바디 역시 Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003)에서 설명된다.
항체의 "부류"는 이의 중쇄에 의해 소유된 불변 도메인 또는 불변 영역의 유형을 지칭한다. 항체의 5가지 주요 부류: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 있고, 그리고 이들 중에서 몇몇은 하위부류 (아이소타입), 예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2로 더욱 나눠질 수 있다. 상이한 부류의 항체에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각, α, δ, ε, γ 및 μ로 불린다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "단일클론 항체"는 실제적으로 균질한 항체의 개체군으로부터 획득된 항체를 지칭한다, 예를 들면, 상기 개체군을 구성하는 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 돌연변이, 예를 들면, 자연 발생 돌연변이를 제외하고 동일하다. 따라서, 수식어 "단일클론"은 구별된 항체의 혼합물이 아니라는, 항체의 특징을 지시한다. 일정한 구체예에서, 이런 단일클론 항체는 전형적으로, 표적에 결합하는 폴리펩티드 서열을 포함하는 항체를 포함하는데, 여기서 표적-결합 폴리펩티드 서열은 복수의 폴리펩티드 서열로부터 단일 표적 결합 폴리펩티드 서열의 선별을 포함하는 과정에 의해 획득되었다. 예를 들면, 선별 과정은 복수의 클론, 예컨대 하이브리도마 클론, 파지 클론, 또는 재조합 DNA 클론의 풀로부터 고유한 클론의 선별일 수 있다. 선별된 표적 결합 서열은 예를 들면, 표적에 대한 친화성을 향상시키고, 표적 결합 서열을 인간화하고, 세포 배양 동안 이의 생산을 향상시키고, 생체내에서 이의 면역원을 감소시키고, 다중특이적 항체를 창출하고, 기타 등등을 위해 더욱 변경될 수 있고, 그리고 변경된 표적 결합 서열을 포함하는 항체 역시 본원 발명의 단일클론 항체인 것으로 이해되어야 한다. 상이한 결정인자 (에피토프)에 대해 지향된 상이한 항체를 전형적으로 포함하는 다중클론 항체 제조물과 대조적으로, 단일클론 항체 제조물의 각 단일클론 항체는 항원 상에서 단일 결정인자에 대해 지향된다. 단일클론 항체 제조물은 그들의 특이성에 더하여, 전형적으로 다른 면역글로불린에 의해 오염되지 않는다는 점에서 유리하다.
수식어 "단일클론"은 항체의 실제적으로 균질한 개체군으로부터 획득되는 것으로서 항체의 특징을 지시하고, 그리고 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되지 않는다. 예를 들면, 본원 발명에 따라서 이용되는 단일클론 항체는 예를 들면, 하이브리도마 방법 (예를 들면, Kohler and Milstein, Nature 256:495-97 (1975); Hongo et al., Hybridoma 14 (3): 253-260 (1995), Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988); Hammerling et al., in: Monoclonal Antibodies and T cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)), 재조합 DNA 방법 (예를 들면, U.S. 특허 번호 4,816,567을 참조한다), 파지 전시 기술 (예를 들면, Clackson et al., Nature, 352: 624-628, 1991; Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597, 1992; Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310, 2004; Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093, 2004; Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 ,2004; 및 Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132, 2004를 참조한다), 그리고 인간 면역글로불린 서열을 인코딩하는 인간 면역글로불린 좌위 또는 유전자 중에서 일부 또는 전부를 갖는 동물에서 인간 또는 인간-유사 항체를 생산하기 위한 기술 (예를 들면, WO 1998/24893; WO 1996/34096; WO 1996/33735; WO 1991/10741; Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551, 1993; Jakobovits et al., Nature 362: 255-258, 1993; Bruggemann et al., Year in Immunol. 7:33 ,1993; U.S. Pat. Nos. 5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; 및 5,661,016; Marks et al., Bio/Technology 10: 779-783 (1992); Lonberg et al., Nature 368: 856-859, 1994; Morrison, Nature 368: 812-813, 1994; Fishwild et al., Nature Biotechnol. 14: 845-851, 1996; Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826, 1996; 및 Lonberg et al., Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93, 1995를 참조한다)를 비롯한 다양한 기술에 의해 만들어질 수 있다.
본원에서 단일클론 항체는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종으로부터 유래되거나 또는 특정 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체에서 상응하는 서열과 동일하거나 또는 이들 서열에 상동하고, 반면 사슬(들)의 나머지 부분이 다른 종으로부터 유래되거나 또는 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체에서 상응하는 서열과 동일하거나 또는 이들 서열에 상동한 "키메라" 항체뿐만 아니라 원하는 생물학적 활성을 전시하기만 하면, 이런 항체의 단편을 특정적으로 포함한다 (예를 들면, U.S. 특허 번호 4,816,567; 및 Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984)를 참조한다). 키메라 항체는 PRIMATIZED® 항체를 포함하는데, 여기서 상기 항체의 항원 결합 영역은 예를 들면, 마카크 원숭이를 관심되는 항원으로 면역화함으로써 생산된 항체로부터 유래된다.
"인간 항체"는 인간 또는 인간 세포에 의해 생산되거나, 또는 인간 항체 레퍼토리 또는 다른 인간 항체-인코딩 서열을 활용하는 비인간 공급원으로부터 유래된 항체의 아미노산 서열에 상응하는 아미노산 서열을 소유하는 것이다. 인간 항체의 이러한 정의는 비인간 항원 결합 잔기를 포함하는 인간화 항체를 특정적으로 배제한다.
비인간 (예를 들면, 설치류) 항체의 "인간화" 형태는 비인간 항체로부터 유래된 최소 서열을 내포하는 키메라 항체이다. 대부분의 경우에, 인간화 항체는 수용자의 초가변 영역으로부터 잔기가 원하는 항체 특이성, 친화성 및 수용력을 갖는, 비인간 종 (공여자 항체), 예컨대 생쥐, 쥐, 토끼 또는 비인간 영장류의 초가변 영역으로부터 잔기에 의해 대체되는 인간 면역글로불린 (수용자 항체)이다. 일부 경우에, 인간 면역글로불린의 FR 잔기가 상응하는 비인간 잔기에 의해 대체된다. 게다가, 인간화 항체는 수용자 항체에서 또는 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 성능을 더욱 정밀화하기 위해 만들어진다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 하나, 그리고 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실제적으로 모두 포함할 것인데, 여기서 초가변 루프의 전부 또는 실제적으로 전부가 비인간 면역글로불린의 것들에 상응하고, 그리고 FR의 전부 또는 실제적으로 전부가 인간 면역글로불린 서열의 것들이다. 인간화 항체는 임의적으로 또한, 면역글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 일부, 전형적으로 인간 면역글로불린의 것을 포함할 것이다. 추가 상세를 위해, Jones et al., Nature 321:522-525, 1986; Riechmann et al., Nature 332:323-329, 1988; 및 Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596, 1992를 참조한다.
"야생형 (WT)" 또는 "참조" 서열, 또는 "야생형" 또는 "참조" 단백질/폴리펩티드의 서열, 예컨대 참조 항체의 HVR 또는 가변 도메인은 돌연변이의 도입을 통해 변이체 폴리펩티드가 도출되는 참조 서열일 수 있다. 일반적으로, 소정의 단백질에 대한 "야생형" 서열은 자연에서 가장 흔한 서열이다. 유사하게, "야생형" 유전자 서열은 자연에서 가장 흔히 발견되는 유전자에 대한 서열이다. 돌연변이는 자연 과정을 통해 또는 인간-유도된 수단을 통해 "야생형" 유전자 (그리고 따라서 이것이 인코딩하는 단백질) 내로 도입될 수 있다. 이런 과정의 산물은 본래 "야생형" 단백질 또는 유전자의 "변이체" 또는 "돌연변이체" 형태이다.
시작 또는 참조 폴리펩티드 (예를 들면, 참조 항체 또는 이의 가변 도메인(들)/HVR(들))의 "변이체" 또는 "돌연변이체"는 (1) 시작 또는 참조 폴리펩티드와 상이한 아미노산 서열을 갖고, 그리고 (2) 자연 또는 인공 (인조) 돌연변이유발 중에서 어느 한 가지를 통해 시작 또는 참조 폴리펩티드로부터 유래된 폴리펩티드이다. 이런 변이체는 예를 들면, 본원에서 "아미노산 잔기 변경"으로서 지칭되는, 관심되는 폴리펩티드의 아미노산 서열로부터 결실 및/또는 상기 서열 내로 삽입 및/또는 상기 내에서 잔기의 치환을 포함한다. 따라서, 변이체 HVR은 시작 또는 참조 폴리펩티드 서열 (예컨대 공급원 항체 또는 항원 결합 단편의 서열)에 대하여 변이체 서열을 포함하는 HVR을 지칭한다. 이러한 문맥에서, 아미노산 잔기 변경은 시작 또는 참조 폴리펩티드 서열 (예컨대 참조 항체 또는 이의 단편의 서열) 내에 상응하는 위치에서 아미노산과 상이한 아미노산을 지칭한다. 최종 작제물이 원하는 기능적 특징을 소유한다면, 최종 변이체 또는 돌연변이체 작제물에 도달하기 위해 결실, 삽입 및 치환의 임의의 조합이 만들어질 수 있다. 아미노산 변화는 또한, 폴리펩티드의 번역후 과정을 변경할 수 있다, 예컨대 글리코실화 부위의 숫자 또는 위치를 변화시킬 수 있다.
"친화성"은 분자 (예를 들면, 항체)의 단일 결합 부위 및 이의 결합 파트너 (예를 들면, 항원) 사이에 비공유 상호작용의 총계의 강도를 지칭한다. 별도로 지시되지 않으면, 본원에서 이용된 바와 같이, "결합 친화성"은 결합 쌍의 구성원 (예를 들면, 항체와 항원) 사이에 1:1 상호작용을 반영하는 내재성 결합 친화성을 지칭한다. 파트너 Y에 대한 분자 X의 친화성은 일반적으로, 해리 상수 (Kd)에 의해 표현될 수 있다. 친화성은 본원에서 설명된 것들을 비롯한, 당해 분야에서 공지된 통상적인 방법에 의해 계측될 수 있다. 결합 친화성을 계측하기 위한 특정한 예시적이고 전형적인 구체예는 본원에서 설명된다.
표적 분자에 항체의 결합에 대하여, 특정 폴리펩티드 또는 특정 폴리펩티드 표적 상에서 에피토프에 용어 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합한다" 또는 "특이적이다"는 비특이적 상호작용과 계측가능하게 상이한 결합을 의미한다. 특이적 결합은 예를 들면, 대조 분자의 결합과 비교하여 분자의 결합을 결정함으로써 계측될 수 있다. 예를 들면, 특이적 결합은 표적과 유사한 대조 분자, 예를 들면, 과잉의 비표지화된 표적과의 경쟁에 의해 결정될 수 있다. 이 경우에 있어서, 만약 프로브에 대한 표지화된 표적의 결합이 과잉의 표지화되지 않은 표적에 의해 경쟁적으로 저해되면, 특이적 결합이 지시된다. 본원에서 이용된 바와 같이, 특정 폴리펩티드, 또는 특정 폴리펩티드 표적 상에서 에피토프에 대해 용어 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합한다" 또는 "특이적인"은 예를 들면, 표적에 대해 10-4 M 또는 그 이하, 대안으로 10-5 M 또는 그 이하, 대안으로 10-6 M 또는 그 이하, 대안으로 10-7 M 또는 그 이하, 대안으로 10-8 M 또는 그 이하, 대안으로 10-9 M 또는 그 이하, 대안으로 10-10 M 또는 그 이하, 대안으로 10-11 M 또는 그 이하, 대안으로 10-12 M 또는 그 이하의 Kd, 또는 10-4 M 내지 10-6 M 또는 10-6 M 내지 10-10 M 또는 10-7 M 내지 10-9 M의 범위 안에 Kd를 갖는 분자에 의해 나타내질 수 있다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 친화성 및 Kd 값은 역으로 관련된다. 항원에 대한 높은 친화성은 낮은 Kd 값에 의해 계측된다. 한 구체예에서, 용어 "특이적 결합"은 분자가 임의의 다른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 에피토프에 실제적으로 결합하지 않으면서, 특정 폴리펩티드 또는 특정 폴리펩티드 상에서 에피토프에 결합하는 결합을 지칭한다.
"친화성 성숙된" 항체는 변경을 갖지 않는 부모 항체와 비교하여, 하나 또는 그 이상의 초가변 영역 (HVRs)에서 한 가지 또는 그 이상의 변경을 갖는 항체를 지칭하는데, 이런 변경은 항원에 대한 항체의 친화성에서 향상을 유발한다.
참조 항체와 "동일한 에피토프에 결합하는 항체"는 경쟁 검정에서 항원에 대한 참조 항체의 결합을 50% 또는 그 이상 차단하는 항체를 지칭하고, 그리고 반대로, 참조 항체는 경쟁 검정에서 항원에 대한 항체의 결합을 50% 또는 그 이상 차단한다.
"면역접합체"는 세포독성 작용제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 한 가지 또는 그 이상의 이종성 분자(들)에 접합된 항체이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "면역부착소"는 이종성 단백질 ("부착소")의 결합 특이성을 면역글로불린 불변 도메인의 작동체 기능과 조합하는 항체-유사 분자를 명명한다. 구조적으로, 면역부착소는 항체의 항원 인식과 결합 부위가 아닌 (다시 말하면, "이종성") 원하는 결합 특이성을 갖는 아미노산 서열, 그리고 면역글로불린 불변 도메인 서열의 융합을 포함한다. 면역부착소 분자의 부착소 부분은 전형적으로, 적어도 수용체 또는 리간드의 결합 부위를 포함하는 연속 아미노산 서열이다. 면역부착소에서 면역글로불린 불변 도메인 서열은 임의의 면역글로불린, 예컨대 IgG1, IgG2 (IgG2A 및 IgG2B 포함), IgG3 또는 IgG4 아형, IgA (IgA1 및 IgA2 포함), IgE, IgD, 또는 IgM으로부터 획득될 수 있다. Ig 융합은 바람직하게는, Ig 분자 내에 적어도 하나의 가변 영역 대신에 본원에서 설명된 폴리펩티드 또는 항체의 도메인의 치환을 포함한다. 특히 바람직한 구체예에서, 면역글로불린 융합은 IgG1 분자의 힌지, CH2 및 CH3, 또는 힌지, CH1, CH2 및 CH3 영역을 포함한다. 면역글로불린 융합의 생산에 대해 US 특허 번호 5,428,130을 또한 참조한다. 예를 들면, 본원에서 요법에 유용한 약제로서 유용한 면역부착소는 각각, 면역글로불린 서열의 불변 도메인에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 도메인 (ECD) 또는 PD-1-결합 부분, 또는 PD-1의 세포외 또는 PD-L1- 또는 PD-L2-결합 부분을 포함하는 폴리펩티드, 예컨대 PD-L1 ECD-Fc, PD-L2 ECD-Fc, 그리고 PD-1 ECD-Fc를 포함한다. Ig Fc 및 세포 표면 수용체의 ECD의 면역부착소 조합은 때때로 가용성 수용체로 명명된다.
"융합 단백질" 및 "융합 폴리펩티드"는 2개의 부분이 함께 공유 연결되고, 여기서 각각의 부분이 상이한 특성을 갖는 폴리펩티드인 폴리펩티드를 지칭한다. 특성은 생물학적 특성, 예컨대 시험관내 또는 생체내 활성일 수 있다. 특성은 또한, 단순한 화학적 또는 물리적 특성, 예컨대 표적 분자에 결합, 반응의 촉매작용 등일 수 있다. 이들 2개의 부분은 단일 펩티드 결합에 의해 직접적으로 또는 펩티드 링커를 통해 연결될 수 있지만 서로 함께 해독틀 내에 있다.
본원에서 확인된 폴리펩티드 서열에 대하여 "퍼센트 (%) 아미노산 서열 동일성"은 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해 서열을 정렬하고 필요하면, 갭을 도입한 후에, 그리고 임의의 보존성 치환을 서열 동일성의 일부로서 고려하지 않고, 비교되는 폴리펩티드 내에 아미노산 잔기와 동일한, 후보 서열 내에 아미노산 잔기의 백분율로서 규정된다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하는 목적을 위한 정렬은 당해 분야의 기술 범위 안에 있는 다양한 방식으로, 예를 들면, 공개적으로 가용한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어를 이용하여 달성될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 달성하기 위해 필요한 임의의 알고리즘을 비롯하여, 정렬을 계측하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. 하지만, 본원에서 목적을 위해, % 아미노산 서열 동일성 값은 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2를 이용하여 산출된다. ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램은 Genentech, Inc.에 의해 저술되었고, 그리고 소스 코드가 사용자 문서로 U.S. Copyright Office, Washington D.C., 20559에 제출되었는데, 여기서 이것은 U.S. Copyright 등록 번호 TXU510087 하에 등록된다. ALIGN-2 프로그램은 Genentech, Inc., South San Francisco, California를 통해 공개적으로 가용하다. ALIGN-2 프로그램은 UNIX 운영 체계, 바람직하게는 디지털 UNIX V4.0D에서 이용을 위해 편집되어야 한다. 모든 서열 비교 파라미터는 ALIGN-2 프로그램에 의해 세팅되고 변하지 않는다.
ALIGN-2가 아미노산 서열 비교에 이용되는 상황에서, 소정의 아미노산 서열 B에 대한 소정의 아미노산 서열 A의 % 아미노산 서열 동일성 (이것은 대안으로, 소정의 아미노산 서열 B에 대해 일정한 % 아미노산 서열 동일성을 갖거나 또는 포함하는 소정의 아미노산 서열 A로서 표현될 수 있다)은 아래와 같이 계산된다:
100 곱하기 분율 X/Y
여기서 X는 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2에 의해, 상기 프로그램의 A와 B의 정렬에서 동일한 정합으로서 채점된 아미노산 잔기의 숫자이고, 그리고 여기서 Y는 B에서 아미노산 잔기의 총수이다. 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 동등하지 않은 경우에, B에 대한 A의 % 아미노산 서열 동일성은 A에 대한 B의 % 아미노산 서열 동일성과 동등하지 않을 것으로 인지될 것이다. 별도로 특정되지 않으면, 본원에서 이용된 모든 % 아미노산 서열 동일성 값은 ALIGN-2 컴퓨터 프로그램을 이용하여 직전 단락에서 설명된 바와 같이 획득된다.
본원에서 교체가능하게 이용된 바와 같이, "폴리뉴클레오티드" 또는 "핵산"은 임의의 길이의 뉴클레오티드의 중합체를 지칭하고, 그리고 DNA 및 RNA를 포함한다. 뉴클레오티드는 데옥시리보뉴클레오티드, 리보뉴클레오티드, 변형된 뉴클레오티드 또는 염기 및/또는 이들의 유사체, 또는 DNA 또는 RNA 중합효소에 의해 또는 합성 반응에 의해 중합체 내로 통합될 수 있는 임의의 기질일 수 있다. 따라서, 예를 들면, 본원에서 규정된 바와 같은 폴리뉴클레오티드는 제한 없이, 단일 가닥과 이중 가닥 DNA, DNA 포함 단일 가닥과 이중 가닥 영역, 단일 가닥과 이중 가닥 RNA, RNA 포함 단일 가닥과 이중 가닥 영역, 그리고 단일 가닥 또는 더욱 전형적으로, 이중 가닥일 수 있거나 또는 단일 가닥과 이중 가닥 영역을 포함하는 DNA와 RNA를 포함하는 하이브리드 분자를 포함한다. 이에 더하여, 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "폴리뉴클레오티드"는 RNA 또는 DNA, 또는 RNA와 DNA 둘 모두를 포함하는 삼중 가닥 영역을 지칭한다. 이런 영역에서 가닥은 동일한 분자로부터 또는 상이한 분자로부터 유래될 수 있다. 이들 영역 모두 이들 분자 중에서 한 가지 또는 그 이상을 포함할 수 있지만, 더욱 전형적으로는 이들 분자 중에서 일부의 영역만을 필요로 할 수 있다. 삼중-나선 영역의 분자 중에서 한 가지는 종종 올리고뉴클레오티드이다. 용어 "폴리뉴클레오티드"는 cDNAs를 특정적으로 포함한다.
폴리뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드, 예컨대 메틸화된 뉴클레오티드 및 이들의 유사체를 포함할 수 있다. 존재하면, 뉴클레오티드 구조에 변형은 중합체의 어셈블리 전후에 부여될 수 있다. 뉴클레오티드의 서열은 비뉴클레오티드 성분이 끼어들 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 합성 후, 예컨대 표지와의 접합에 의해 더욱 변형될 수 있다. 다른 유형의 변형은 예를 들면, "캡", 자연 발생 뉴클레오티드 중에서 하나 또는 그 이상의 유사체로의 치환, 뉴클레오티드간 변형, 예컨대 예를 들면, 하전되지 않은 연쇄 (예를 들면, 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포아미데이트, 카바메이트 등)를 갖는 것들 및 하전된 연쇄 (예를 들면, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등)를 갖는 것들, 펜던트 모이어티, 예컨대 예를 들면, 단백질 (예를 들면, 뉴클레아제, 독소, 항체, 신호 펩티드, 폴리-L-리신 등)을 내포하는 것들, 삽입제 (예를 들면, 아크리딘, 소랄렌 등)를 갖는 것들, 킬레이터 (예를 들면, 금속, 방사성 금속, 붕소, 산화 금속 등)를 내포하는 것들, 알킬레이터를 내포하는 것들, 변형된 연쇄 (예를 들면, 알파 아노머 핵산 등)을 갖는 것들뿐만 아니라 폴리뉴클레오티드(들)의 변형되지 않은 형태를 포함한다. 게다가, 당 내에 통상적으로 존재하는 임의의 히드록실 기가 예를 들면, 포스포네이트 기, 인산염 기에 의해 대체되거나, 표준 보호 기에 의해 보호되거나, 또는 추가 뉴클레오티드에 추가 연쇄를 만들기 위해 활성화될 수 있거나, 또는 고체 또는 반고체 지지체에 접합될 수 있다. 5' 및 3' 말단 OH는 인산화되거나, 또는 1 내지 20개 탄소 원자의 아민 또는 유기 캡핑 기 모이어티로 치환될 수 있다. 다른 히드록실은 또한, 표준 보호 기에 유도체화될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 또한, 예를 들면, 2'-O-메틸-, 2'-O-알릴, 2'-플루오로- 또는 2'-아지도-리보오스, 탄소환상 당 유사체, α-아노머 당, 에피머성 당, 예컨대 아라비노오스, 자일로오스 또는 릭소오스, 피라노오스 당, 푸라노오스 당, 세도헵툴로오스, 비환상 유사체 및 무염기 뉴클레오시드 유사체, 예컨대 메틸 리보시드를 비롯하여, 당해 분야에서 전반적으로 공지되어 있는 유사한 형태의 리보오스 또는 데옥시리보오스 당을 내포할 수 있다. 하나 또는 그 이상의 포스포디에스테르 연쇄가 대안적 연결 기에 의해 대체될 수 있다. 이들 대안적 연결 기는 인산염이 P(O)S ("티오에이트"), P(S)S ("디티오에이트"), (O)NR2 ("아미데이트"), P(O)R, P(O)OR', CO 또는 CH2 ("포름아세탈")에 의해 대체되는 구체예를 포함하지만 이들에 한정되지 않는데, 여기서 각 R 또는 R'은 독립적으로 H, 또는 에테르 (-O-) 연쇄, 아릴, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 아르알딜을 임의선택적으로 내포하는 치환되거나 치환되지 않은 알킬 (1-20 C)이다. 폴리뉴클레오티드 내에 모든 연쇄가 동일할 필요는 없다. 상기 설명은 RNA 및 DNA를 비롯한, 본원에서 언급된 모든 폴리뉴클레오티드에 적용된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "올리고뉴클레오티드"는 일반적으로, 길이에서 약 250개 이하의 뉴클레오티드이지만 반드시 그러한 것은 아닌 짧은, 단일 가닥, 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 올리고뉴클레오티드는 합성일 수 있다. 용어 "올리고뉴클레오티드" 및 "폴리뉴클레오티드"는 상호간에 배타적이지 않다. 폴리뉴클레오티드에 대한 상기 설명은 올리고뉴클레오티드에 동등하게 및 완전히 적용가능하다.
용어 "프라이머"는 핵산에 혼성화하고, 그리고 일반적으로 자유 3'-OH 기를 제공함으로써 상보성 핵산의 중합화를 허용할 수 있는 단일 가닥 폴리뉴클레오티드를 지칭한다.
용어 "숙주 세포", "숙주 세포주" 및 "숙주 세포 배양액"은 교체가능하게 이용되고, 그리고 외인성 핵산이 도입된 세포 및 이런 세포의 자손을 지칭한다. 숙주 세포에는 "형질전환체" 및 "형질전환된 세포"가 포함되는데, 이들은 계대 (passage)의 횟수에 상관없이, 일차 형질전환된 세포 및 이로부터 유래된 자손을 포함한다. 자손은 핵산 함량에서 부모 세포와 완전히 동일하지는 않을 수 있으며, 돌연변이를 내포할 수도 있다. 최초 형질전환된 세포에 대해 선별검사되거나 또는 선별된 것과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이체 자손은 본원에 포함된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "벡터"는 자신이 연관되는 다른 핵산을 증식할 수 있는 핵산 분자를 포함한다. 상기 용어는 자기 복제 핵산 구조로서 벡터뿐만 아니라 이것이 도입된 숙주 세포의 게놈 내로 통합된 벡터를 포함한다. 일정한 벡터는 그들이 작동가능하게 연결되는 핵산의 발현을 주동할 수 있다. 이런 벡터는 본원에서 "발현 벡터"로서 지칭된다.
"단리된" 핵산 분자는 이것이 핵산의 자연 공급원에서 통상적으로 연관되는 적어도 하나의 오염체 핵산 분자로부터 확인되고 분리되는 핵산 분자이다. 단리된 핵산 분자는 자연에서 발견되는 형태 또는 세팅에 있지 않다. 단리된 핵산 분자는 이런 이유로, 자연 세포 내에 존재할 때 핵산 분자와 구별된다. 하지만, 단리된 핵산 분자에는 항체를 통상적으로 발현하는 세포에 내포된 핵산 분자가 포함되며, 여기서, 예를 들면, 상기 핵산 분자는 자연 세포에서와 상이한 염색체 위치 내에 있다.
II. 진단 방법
VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 (MPDL3280A) 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, 신장 세포 암종 (RCC)))을 앓는 개체를 확인하기 위한 방법이 본원에서 제공된다.
본원에서 설명된 방법은 육종성 암의 존재 및/또는 개체의 Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) 위험 점수가 개체가 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 (MPDL3280A) 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 지를 확인하는 데 이용될 수 있다는 발견에 적어도 부분적으로 기초된다. 유익성은 예를 들면, 향상된 진행 없는 생존 (PFS), 전체 생존 (OS), 전체 반응률 (ORR), 완전 반응 (CR) 비율 및/또는 악화 없는 비율 (DFR)의 관점에서일 수 있다. 예를 들면, 일부 사례에서, 유익성은 PFS의 관점에서일 수 있다. 다른 사례에서, 유익성은 OS의 관점에서일 수 있다. 또 다른 사례에서, 유익성은 ORR의 관점에서일 수 있다. 또 다른 사례에서, 유익성은 CR 비율의 관점에서일 수 있다. 또 다른 사례에서, 유익성은 DFR의 관점에서일 수 있다.
본원에서 설명된 방법은 또한, 개체로부터 획득된 표본 내에서 하나 또는 그 이상의 유전자 (예를 들면, CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1, TAP2, VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4, CD34, IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및/또는 S100A9)의 발현 수준이 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 (MPDL3280A) 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법의 치료 효능을 예측하는 데 이용될 수 있다는 조사 결과에 적어도 부분적으로 근거된다. 다른 양상에서, 본원에서 설명된 방법 및 검정은 개체로부터 획득된 표본 내에서 하나 또는 그 이상의 유전자 (예를 들면, VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 및/또는 CD34)의 발현 수준이 혈관형성 저해제 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))))를 포함하는 치료법의 치료 효능을 예측하는 데 이용될 수 있다는 조사 결과에 적어도 부분적으로 기초된다. 일부 구체예에서, 육종성 암 및/또는 개체의 MSKCC 위험 점수는 예를 들면, 본원에서 설명된 바와 같은 항암 요법으로부터 유익성 (예를 들면, PFS의 관점에서)을 얻을 가능성이 높은 개체를 확인하기 위해, 본원에서 설명된 바와 같은 항암 요법을 위한 개체를 선별하기 위해 및/또는 본원에서 설명된 바와 같은 항암 요법의 치료 효능을 최적화하기 위해, 개체로부터 획득된 표본 내에서 하나 또는 그 이상의 유전자 (예를 들면, CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1, TAP2, VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4, CD34, IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및/또는 S100A9)의 발현 수준과 병용될 수 있다.
암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 위한 요법을 선별하기 위한 방법; 암을 갖는 개체가 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 (MPDL3280A) 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 치료법에 반응할 가능성이 높은 지를 결정하기 위한 방법; 암을 앓는 개체가 혈관형성 저해제 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))))를 포함하는 치료법에 반응할 가능성이 높은 지를 결정하기 위한 방법; VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 치료법에 대한 암을 앓는 개체의 반응성을 예측하기 위한 방법; 혈관형성 저해제 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))))를 포함하는 치료법에 대한 암을 앓는 개체의 반응성을 예측하기 위한 방법; VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 (MPDL3280A) 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 치료법에 대한 암을 앓는 개체의 반응을 모니터링하기 위한 방법; 그리고 혈관형성 저해제 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))))를 포함하는 치료법에 대한 암을 앓는 개체의 반응을 모니터링하기 위한 방법이 본원에서 더욱 제공된다. 본원에서 제공된 임의의 방법은 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 아래의 섹션 III에서 설명된 바와 같이)를 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함할 수 있다.
예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 확인하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 개체가 육종성 암을 앓는 지를 결정하되, 육종성 암의 존재가 상기 개체를, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체로서 확인시키는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다.
다른 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 위한 요법을 선별하기 위한 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (a) 개체가 육종성 암을 앓는 지를 결정하되, 육종성 암의 존재가 상기 개체를, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체로서 확인시키는 단계; 그리고 (b) 육종성 암의 존재에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 선별하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다.
유익성은 예를 들면, 향상된 진행 없는 생존 (PFS), 전체 생존 (OS), 전체 반응률 (ORR), 완전 반응 (CR) 비율, 또는 악화 없는 비율 (DFR)의 관점에서일 수 있다. 일부 구체예에서, 유익성은 향상된 PFS의 관점에서이다. 일부 사례에서, 유익성은 향상된 OS의 관점에서이다. 일부 사례에서, 유익성은 향상된 ORR의 관점에서이다. 일부 사례에서, 유익성은 향상된 CR 비율의 관점에서이다. 일부 사례에서, 유익성은 향상된 DFR의 관점에서이다. 일부 사례에서, DFR은 치료의 개시로부터, 개체의 MD Anderson 증상 조사지 (MDASI) 간섭 척도에서 기준선보다 위로 2 포인트 이상이거나 또는 이와 동등한 첫 번째 증가까지의 시간의 관점에서 결정된다.
예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))을 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 확인하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 개체가 육종성 암을 앓는 지를 결정하되, 육종성 암의 존재가 상기 개체를, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체로서 확인시키는 단계를 포함하고, 여기서 유익성은 향상된 PFS의 관점에서이다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다.
다른 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 위한 요법을 선별하기 위한 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (a) 개체가 육종성 암을 앓는 지를 결정하되, 육종성 암의 존재가 상기 개체를, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체로서 확인시키는 단계, 여기서 유익성은 향상된 PFS의 관점에서이고; 그리고 (b) 육종성 암의 존재에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 선별하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다.
다른 실례에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))을 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 확인하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 개체가 육종성 암을 앓는 지를 결정하되, 육종성 암의 존재가 상기 개체를, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체로서 확인시키는 단계를 포함하고, 여기서 유익성은 향상된 OS의 관점에서이다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다.
또 다른 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 위한 요법을 선별하기 위한 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (a) 개체가 육종성 암을 앓는 지를 결정하되, 육종성 암의 존재가 상기 개체를, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))을 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체로서 확인시키는 단계, 여기서 유익성은 향상된 OS의 관점에서이고; 그리고 (b) 육종성 암의 존재에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 선별하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다.
추가 실례에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 확인하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 개체가 육종성 암을 앓는 지를 결정하되, 육종성 암의 존재가 상기 개체를, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체로서 확인시키는 단계를 포함하고, 여기서 유익성은 향상된 ORR의 관점에서이다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다.
추가 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 위한 요법을 선별하기 위한 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (a) 개체가 육종성 암을 앓는 지를 결정하되, 육종성 암의 존재가 상기 개체를, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체로서 확인시키는 단계, 여기서 유익성은 향상된 ORR의 관점에서이고; 그리고 (b) 육종성 암의 존재에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 선별하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다.
또 다른 실례에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 확인하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 개체가 육종성 암을 앓는 지를 결정하되, 육종성 암의 존재가 상기 개체를, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체로서 확인시키는 단계를 포함하고, 여기서 유익성은 향상된 CR 비율의 관점에서이다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다.
다른 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 위한 요법을 선별하기 위한 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (a) 개체가 육종성 암을 앓는 지를 결정하되, 육종성 암의 존재가 상기 개체를, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체로서 확인시키는 단계, 여기서 유익성은 향상된 CR 비율의 관점에서이고; 그리고 (b) 육종성 암의 존재에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 선별하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다.
또 다른 실례에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 확인하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 개체가 육종성 암을 앓는 지를 결정하되, 육종성 암의 존재가 상기 개체를, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체로서 확인시키는 단계를 포함하고, 여기서 유익성은 향상된 DFR의 관점에서이다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다.
다른 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 위한 요법을 선별하기 위한 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (a) 개체가 육종성 암을 앓는 지를 결정하되, 육종성 암의 존재가 상기 개체를, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체로서 확인시키는 단계, 여기서 유익성은 향상된 DFR의 관점에서이고; 그리고 (b) 육종성 암의 존재에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 선별하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다.
육종성 암 (예를 들면, 육종성 신장암 (예를 들면, 육종성 RCC))의 존재는 임의의 적합한 접근법을 이용하여 결정될 수 있다. 참조: 예를 들면, El Mouallem et al. Urol. Oncol. 36:265-271, 2018. 예를 들면, 일부 구체예에서, 육종성 암 (예를 들면, 육종성 신장암 (예를 들면, 육종성 RCC))의 존재는 개체로부터 획득된 표본의 조직학적 분석에 의해 사정된다. 일부 구체예에서, 신장암은 만약 개체로부터 획득된 종양 표본이 전체 종양 구역에 비하여 임의의 구성요소의 높은 등급 악성 방추 세포의 병소 또는 병소들을 내포하면 육종성이다. 일부 구체예에서, 방추 세포는 중간 내지 현저한 비정형성을 보여주고 및/또는 임의의 형태의 육종과 유사하다. 일부 구체예에서, 방추 세포는 케라틴 또는 상피막 항원 (EMA)에 대한 면역조직학적 확실성에 의해 사정될 때 상피 분화의 증거를 보여준다. 일부 구체예에서, 신장암은 신장 세포 암종이고, 그리고 종양 표본은 신장 세포 암종의 동시 구역을 포함하는 상피 분화를 갖는다.
임의의 선행하는 방법에서, 상기 방법은 개체의 MSKCC 위험 점수를 결정하는 단계를 더욱 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 개체의 MSKCC 위험 점수는 사전에 결정되었다. 임의의 선행하는 방법에서, 개체는 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 가질 수 있다.
다른 실례에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 확인하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 개체의 MSKCC 위험 점수를 결정하되, 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수가 상기 개체를, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인시키는 단계를 포함한다.
또 다른 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 위한 요법을 선별하기 위한 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (a) 개체의 MSKCC 위험 점수를 결정하되, 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수가 상기 개체를, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인시키는 단계; 그리고 (b) 개체가 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는 것에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 선별하는 단계를 포함한다.
유익성은 예를 들면, 향상된 진행 없는 생존 (PFS), 전체 생존 (OS), 전체 반응률 (ORR), 완전 반응 (CR) 비율, 또는 악화 없는 비율 (DFR)의 관점에서일 수 있다. 일부 구체예에서, 유익성은 향상된 PFS의 관점에서이다. 일부 사례에서, 유익성은 향상된 OS의 관점에서이다. 일부 사례에서, 유익성은 향상된 ORR의 관점에서이다. 일부 사례에서, 유익성은 향상된 CR 비율의 관점에서이다. 일부 사례에서, 유익성은 향상된 DFR의 관점에서이다. 일부 사례에서, DFR은 치료의 개시로부터, 개체의 MD Anderson 증상 조사지 (MDASI) 간섭 척도에서 기준선보다 위로 2 포인트 이상이거나 또는 이와 동등한 첫 번째 증가까지의 시간의 관점에서 결정된다.
예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 확인하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 개체의 MSKCC 위험 점수를 결정하되, 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수가 상기 개체를, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인시키는 단계를 포함하고, 여기서 유익성은 향상된 PFS의 관점에서이다.
다른 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 위한 요법을 선별하기 위한 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (a) 개체의 MSKCC 위험 점수를 결정하되, 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수가 상기 개체를, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인시키는 단계, 여기서 유익성은 향상된 PFS의 관점에서이고; 그리고 (b) 개체가 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는 것에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 선별하는 단계를 포함한다.
다른 실례에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 확인하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 개체의 MSKCC 위험 점수를 결정하되, 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수가 상기 개체를, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인시키는 단계를 포함하고, 여기서 유익성은 향상된 OS의 관점에서이다.
또 다른 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 위한 요법을 선별하기 위한 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (a) 개체의 MSKCC 위험 점수를 결정하되, 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수가 상기 개체를, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인시키는 단계, 여기서 유익성은 향상된 OS의 관점에서이고; 그리고 (b) 개체가 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는 것에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 선별하는 단계를 포함한다.
추가 실례에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 확인하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 개체의 MSKCC 위험 점수를 결정하되, 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수가 상기 개체를, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인시키는 단계를 포함하고, 여기서 유익성은 향상된 ORR의 관점에서이다.
추가 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 위한 요법을 선별하기 위한 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (a) 개체의 MSKCC 위험 점수를 결정하되, 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수가 상기 개체를, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인시키는 단계, 여기서 유익성은 향상된 ORR의 관점에서이고; 그리고 (b) 개체가 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는 것에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 선별하는 단계를 포함한다.
다른 추가 실례에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 확인하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 개체의 MSKCC 위험 점수를 결정하되, 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수가 상기 개체를, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인시키는 단계를 포함하고, 여기서 유익성은 향상된 CR 비율의 관점에서이다.
추가 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 위한 요법을 선별하기 위한 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (a) 개체의 MSKCC 위험 점수를 결정하되, 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수가 상기 개체를, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인시키는 단계, 여기서 유익성은 향상된 CR 비율의 관점에서이고; 그리고 (b) 개체가 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는 것에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 선별하는 단계를 포함한다.
다른 실례에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 확인하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 개체의 MSKCC 위험 점수를 결정하되, 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수가 상기 개체를, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인시키는 단계를 포함하고, 여기서 유익성은 향상된 DFR의 관점에서이다.
또 다른 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 위한 요법을 선별하기 위한 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (a) 개체의 MSKCC 위험 점수를 결정하되, 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수가 상기 개체를, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인시키는 단계, 여기서 유익성은 향상된 DFR의 관점에서이고; 그리고 (b) 개체가 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는 것에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 선별하는 단계를 포함한다.
임의의 선행하는 방법에서, 만약 개체가 하기 특징 중에서 3가지 또는 그 이상 (예를 들면, 3가지, 4가지, 또는 5가지 모두)을 가지면, 상기 개체는 불량한 MSKCC 위험 점수를 가질 수 있다: (i) 신절제술로부터 1 년 이하의 전신 치료, 신절제술의 결여, 또는 전이성 질환의 초기 진단까지의 시간; (ii) 정상 하한선 (LLN) 이하의 헤모글로빈 수준, 임의적으로 여기서 헤모글로빈에 대한 정상 범위는 남성의 경우 13.5 및 17.5 g/dL 사이이고 여성의 경우 12 및 15.5 g/dL 사이이다; (iii) 10 mg/dL 이상의 혈청 교정 칼슘 수준, 임의적으로 여기서 혈청 교정 칼슘 수준은 혈청 칼슘 수준 (mg/dL) + 0.8(4 - 혈청 알부민 (g/dL))이다; (iv) 정상 상한선 (ULN)의 1.5 배 이상의 혈청 유산 탈수소효소 (LDH) 수준, 임의적으로 여기서 ULN은 140 U/L이다; 및/또는 (v) <80의 카르노프스키 수행 상태 (KPS) 점수. 일부 구체예에서, 개체는 선행하는 특징 중에서 3가지를 갖는다. 다른 구체예에서, 개체는 선행하는 특징 중에서 4가지를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 개체는 선행하는 특징 중에서 5가지 모두를 갖는다.
임의의 선행하는 방법에서, 만약 개체가 하기 특징 중에서 1가지 또는 2가지를 가지면, 상기 개체는 중간 MSKCC 위험 점수를 가질 수 있다: (i) 신절제술로부터 1 년 이하의 전신 치료, 신절제술의 결여, 또는 전이성 질환의 초기 진단까지의 시간; (ii) LLN 이하의 헤모글로빈 수준, 임의적으로 여기서 헤모글로빈에 대한 정상 범위는 남성의 경우 13.5 및 17.5 g/dL 사이이고 여성의 경우 12 및 15.5 g/dL 사이이다; (iii) 10 mg/dL 이상의 혈청 교정 칼슘 수준, 임의적으로 여기서 혈청 교정 칼슘 수준은 혈청 칼슘 수준 (mg/dL) + 0.8(4 - 혈청 알부민 (g/dL))이다; (iv) ULN의 1.5 배 이상의 혈청 LDH 수준, 임의적으로 여기서 ULN은 140 U/L이다; 및/또는 (v) <80의 KPS 점수. 일부 구체예에서, 개체는 선행하는 특징 중에서 1가지를 갖는다. 다른 구체예에서, 개체는 선행하는 특징 중에서 2가지를 갖는다.
임의의 선행하는 방법에서, 개체는 육종성 암 (예를 들면, 육종성 신장암 (예를 들면, 육종성 RCC))을 앓을 수 있다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 상기 방법은 표 1에서 진술된 유전자 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 또는 37개)의 발현 수준을 결정하는 단계를 더욱 포함한다. 다른 구체예에서, 표 1에서 진술된 유전자 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 또는 37개)의 발현 수준은 사전에 결정되었다.
표 1. 예시적인 바이오마커
바이오마커
CD8A
EOMES
GZMA
GZMB
PRF1
IFNG
PD-L1
CXCL9
CXCL10
CXCL11
CD27
FOXP3
PD-1
CTLA4
TIGIT
IDO1
PSMB8
PSMB9
TAP1
TAP2
VEGFA
KDR
ESM1
PECAM1
FLT1
ANGPTL4
CD34
IL6
CXCL1
CXCL2
CXCL3
CXCL8
PTGS2
CXCR1
CXCR2
S100A8
S100A9
예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 방법은 개체로부터 획득된 표본 내에서 하기 유전자: CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2; VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34; 또는 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 또는 PTGS2 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 또는 33개)의 발현 수준을 결정하는 단계를 더욱 포함한다. 다른 구체예에서, 개체로부터 획득된 표본 내에서 하기 유전자: CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2; VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34; 또는 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 또는 PTGS2 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 또는 33개)의 발현 수준은 사전에 결정되었다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, (i) 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는, 표본 내에서 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개)의 유전자의 발현 수준; 또는 (ii) 참조 발현 수준 미만인, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34; 또는 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 또는 PTGS2 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13개)의 유전자의 발현 수준은 개체를, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체로서 확인시킨다.
임의의 선행하는 방법에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개)의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 및 TAP2 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개 모두의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다.
예를 들면, 임의의 선행하는 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 또는 PD-L1 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 5개 모두의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 2개, 예를 들면, 표 2에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 3개, 예를 들면, 표 3에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 4개, 예를 들면, 표 4에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다.
표 2: CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 2-유전자 조합
CD8A 및 EOMES
CD8A 및 PRF1
CD8A 및 IFNG
CD8A 및 PD-L1
EOMES 및 PRF1
EOMES 및 IFNG
EOMES 및 PD-L1
PRF1 및 IFNG
PRF1 및 PD-L1
IFNG 및 PD-L1
표 3: CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 3-유전자 조합
CD8A, EOMES 및 PRF1
CD8A, EOMES 및 IFNG
CD8A, EOMES 및 PD-L1
CD8A, PRF1 및 IFNG
CD8A, PRF1 및 PD-L1
CD8A, IFNG 및 PD-L1
EOMES, PRF1 및 IFNG
EOMES, PRF1 및 PD-L1
EOMES, IFNG 및 PD-L1
PRF1, IFNG 및 PD-L1
표 4: CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 4-유전자 조합
CD8A, EOMES, PRF1 및 IFNG
CD8A, EOMES, PRF1 및 PD-L1
CD8A, EOMES, IFNG 및 PD-L1
CD8A, PRF1, IFNG 및 PD-L1
EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1
일부 구체예에서, 임의의 선행하는 방법은 PD-L1 및 하나 또는 그 이상의 추가 유전자의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 하나 또는 그 이상의 추가 유전자는 PD-L1이 아니다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 방법은 PD-L1, 그리고 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1, TAP2, VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4, CD34, IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 또는 36개)의 추가 유전자의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 PD-L1, 그리고 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 및 TAP2로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 또는 19개)의 추가 유전자의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 PD-L1, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개)의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 PD-L1, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다.
임의의 선행하는 방법은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개)의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 또는 7개 모두의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개)의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 6개 모두의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 2개, 예를 들면, 표 5에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 3개, 예를 들면, 표 6에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 4개, 예를 들면, 표 7에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 5개, 예를 들면, 표 8에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다.
표 5: VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 2-유전자 조합
VEGFA 및 KDR
VEGFA 및 ESM1
VEGFA 및 PECAM1
VEGFA 및 ANGPTL4
VEGFA 및 CD34
KDR 및 ESM1
KDR 및 PECAM1
KDR 및 ANGPTL4
KDR 및 CD34
ESM1 및 PECAM1
ESM1 및 ANGPTL4
ESM1 및 CD34
PECAM1 및 ANGPTL4
PECAM1 및 CD34
ANGPTL4 및 CD34
표 6: VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 3-유전자 조합
VEGFA, KDR 및 ESM1
VEGFA, KDR 및 PECAM1
VEGFA, KDR 및 ANGPTL4
VEGFA, KDR 및 CD34
VEGFA, ESM1 및 PECAM1
VEGFA, ESM1 및 ANGPTL4
VEGFA, ESM1 및 CD34
VEGFA, PECAM1 및 ANGPTL4
VEGFA, PECAM1 및 CD34
VEGFA, ANGPTL4 및 CD34
KDR, ESM1 및 PECAM1
KDR, ESM1 및 ANGPTL4
KDR, ESM1 및 CD34
KDR, PECAM1 및 ANGPTL4
KDR, PECAM1 및 CD34
KDR, ANGPTL4 및 CD34
ESM1, PECAM1 및 ANGPTL4
ESM1, PECAM1 및 CD34
ESM1, ANGPTL4 및 CD34
PECAM1, ANGPTL4 및 CD34
표 7: VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 4-유전자 조합
VEGFA, KDR, ESM1 및 PECAM1
VEGFA, KDR, ESM1 및 ANGPTL4
VEGFA, KDR, ESM1 및 CD34
VEGFA, KDR, PECAM1 및 ANGPTL4
VEGFA, KDR, PECAM1 및 CD34
VEGFA, KDR, ANGPTL4 및 CD34
VEGFA, ESM1, PECAM1 및 ANGPTL4
VEGFA, ESM1, PECAM1 및 CD34
VEGFA, ESM1, ANGPTL4 및 CD34
VEGFA, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34
KDR, ESM1, PECAM1 및 ANGPTL4
KDR, ESM1, PECAM1 및 CD34
KDR, ESM1, ANGPTL4 및 CD34
KDR, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34
ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34
표 8: VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 5-유전자 조합
VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1 및 ANGPTL4
VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1 및 CD34
VEGFA, KDR, ESM1, ANGPTL4 및 CD34
VEGFA, KDR, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34
VEGFA, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34
KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34
임의의 선행하는 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 모두의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 2개, 예를 들면, 표 9에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 3개, 예를 들면, 표 10에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 4개, 예를 들면, 표 11에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 5개, 예를 들면, 표 12에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 6개, 예를 들면, 표 13에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 7개, 예를 들면, 표 14에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 8개, 예를 들면, 표 15에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 9개, 예를 들면, 표 16에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다.
표 9: IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 2-유전자 조합
IL6 및 CXCL1
IL6 및 CXCL2
IL6 및 CXCL3
IL6 및 CXCL8
IL6 및 PTGS2
IL6 및 CXCR1
IL6 및 CXCR2
IL6 및 S100A8
IL6 및 S100A9
CXCL1 및 CXCL2
CXCL1 및 CXCL3
CXCL1 및 CXCL8
CXCL1 및 PTGS2
CXCL1 및 CXCR1
CXCL1 및 CXCR2
CXCL1 및 S100A8
CXCL1 및 S100A9
CXCL2 및 CXCL3
CXCL2 및 CXCL8
CXCL2 및 PTGS2
CXCL2 및 CXCR1
CXCL2 및 CXCR2
CXCL2 및 S100A8
CXCL2 및 S100A9
CXCL3 및 CXCL8
CXCL3 및 PTGS2
CXCL3 및 CXCR1
CXCL3 및 CXCR2
CXCL3 및 S100A8
CXCL3 및 S100A9
CXCL8 및 PTGS2
CXCL8 및 CXCR1
CXCL8 및 CXCR2
CXCL8 및 S100A8
CXCL8 및 S100A9
PTGS2 및 CXCR1
PTGS2 및 CXCR2
PTGS2 및 S100A8
PTGS2 및 S100A9
CXCR1 및 CXCR2
CXCR1 및 S100A8
CXCR1 및 S100A9
CXCR2 및 S100A8
CXCR2 및 S100A9
S100A8 및 S100A9
표 10: IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 3-유전자 조합
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
표 11: IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 4-유전자 조합
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
표 12: IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 5-유전자 조합
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
표 13: IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 6-유전자 조합
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
표 14: IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 7-유전자 조합
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
표 15: IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 8-유전자 조합
IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1 및 CXCR2
IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1 및 S100A8
IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1 및 S100A9
IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR2 및 S100A8
IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR2 및 S100A9
IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, S100A8 및 S100A9
IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, CXCR1, CXCR2 및 S100A8
IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, CXCR1, CXCR2 및 S100A9
IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, CXCR1, S100A8 및 S100A9
IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, CXCR2, S100A8 및 S100A9
IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, PTGS2, CXCR1, CXCR2 및 S100A8
IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, PTGS2, CXCR1, CXCR2 및 S100A9
IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, PTGS2, CXCR1, S100A8 및 S100A9
IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, PTGS2, CXCR2, S100A8 및 S100A9
IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9
IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2 및 S100A8
IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2 및 S100A9
IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL8, PTGS2, CXCR1, S100A8 및 S100A9
IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL8, PTGS2, CXCR2, S100A8 및 S100A9
IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL8, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9
IL6, CXCL1, CXCL2, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9
IL6, CXCL1, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2 및 S100A8
IL6, CXCL1, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2 및 S100A9
IL6, CXCL1, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, S100A8 및 S100A9
IL6, CXCL1, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR2, S100A8 및 S100A9
IL6, CXCL1, CXCL3, CXCL8, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9
IL6, CXCL1, CXCL3, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9
IL6, CXCL1, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9
IL6, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2 및 S100A8
IL6, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2 및 S100A9
IL6, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, S100A8 및 S100A9
IL6, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR2, S100A8 및 S100A9
IL6, CXCL2, CXCL3, CXCL8, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9
IL6, CXCL2, CXCL3, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9
IL6, CXCL2, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9
IL6, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9
CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2 및 S100A8
CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2 및 S100A9
CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, S100A8 및 S100A9
CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR2, S100A8 및 S100A9
CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9
CXCL1, CXCL2, CXCL3, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9
CXCL1, CXCL2, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9
CXCL1, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9
CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9
표 16: IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 9-유전자 조합
IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2 및 S100A8
IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2 및 S100A9
IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, S100A8 및 S100A9
IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR2, S100A8 및 S100A9
IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9
IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9
IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9
IL6, CXCL1, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9
IL6, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9
CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9
임의의 선행하는 방법에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개), 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 및 TAP2 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개 모두, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 모두의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다.
예를 들면, 임의의 선행하는 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 또는 PD-L1 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5개), 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 5개 모두, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 모두의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 표 2-4에서 진술된 조합 중에서 한 가지 및 표 9-16에서 진술된 조합 중에서 한 가지의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 2개, 예를 들면, 표 2에서 도시된 임의의 예시적인 조합, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 2개, 예를 들면, 표 9에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 3개, 예를 들면, 표 3에서 도시된 임의의 예시적인 조합, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 3개, 예를 들면, 표 10에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 4개, 예를 들면, 표 4에서 도시된 임의의 예시적인 조합, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 4개, 예를 들면, 표 11에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 5개, 예를 들면, 표 12에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 6개, 예를 들면, 표 13에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 7개, 예를 들면, 표 14에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 8개, 예를 들면, 표 15에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 9개, 예를 들면, 표 16에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG, PD-L1, IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다.
다른 구체예에서, 임의의 선행하는 방법에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개), 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개)의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 및 TAP2 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개 모두, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 또는 7개 모두의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다.
예를 들면, 임의의 선행하는 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 또는 PD-L1 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5개), 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개)의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 5개 모두, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 6개 모두의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 표 2-4에서 진술된 조합 중에서 한 가지 및 표 5-8에서 진술된 조합 중에서 한 가지의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 2개, 예를 들면, 표 2에서 도시된 임의의 예시적인 조합, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 2개, 예를 들면, 표 5에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 3개, 예를 들면, 표 3에서 도시된 임의의 예시적인 조합, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 3개, 예를 들면, 표 6에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 4개, 예를 들면, 표 4에서 도시된 임의의 예시적인 조합, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 4개, 예를 들면, 표 7에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 5개, 예를 들면, 표 8에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG, PD-L1, VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다.
추가 구체예에서, 임의의 선행하는 방법에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개), 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개)의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 모두, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 또는 7개 모두의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다.
예를 들면, 임의의 선행하는 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개), 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개)의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 모두, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 6개 모두의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 표 9-16에서 진술된 조합 중에서 한 가지 및 표 5-8에서 진술된 조합 중에서 한 가지의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 2개, 예를 들면, 표 9에서 도시된 임의의 예시적인 조합, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 2개, 예를 들면, 표 5에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 3개, 예를 들면, 표 10에서 도시된 임의의 예시적인 조합, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 3개, 예를 들면, 표 6에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 4개, 예를 들면, 표 11에서 도시된 임의의 예시적인 조합, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 4개, 예를 들면, 표 7에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 5개, 예를 들면, 표 12에서 도시된 임의의 예시적인 조합, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 5개, 예를 들면, 표 8에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 6개, 예를 들면, 표 13에서 도시된 임의의 예시적인 조합, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 7개, 예를 들면, 표 14에서 도시된 임의의 예시적인 조합, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 8개, 예를 들면, 표 15에서 도시된 임의의 예시적인 조합, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 9개, 예를 들면, 표 16에서 도시된 임의의 예시적인 조합, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8, S100A9, VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 표본 내에서 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 상기 방법은 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다. 예를 들면, 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과한다. 일부 사례에서, 표본 내에서 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 또는 PD-L1 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과한다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 표 2-4에서 진술된 예시적인 조합 중에서 한 가지 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과한다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과한다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 표본 내에서 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과한다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과한다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 표 9-16에서 진술된 예시적인 조합 중에서 한 가지 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과한다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 발현 수준은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과한다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 표본 내에서 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 상기 방법은 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다. 예를 들면, 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 및 TAP2 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과한다. 일부 구체예에서, 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 유전자의 발현 수준은 종양에서 골수성 염증의 존재를 확인시킨다.
예를 들면, 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 또는 PD-L1 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과한다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 5개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과한다. 일부 구체예에서, 표 2-4에서 진술된 조합 중에서 한 가지의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 표 9-16에서 진술된 조합 중에서 한 가지의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과한다. 예를 들면, 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 2개, 예를 들면, 표 2에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 2개, 예를 들면, 표 9에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과한다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 3개, 예를 들면, 표 3에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 3개, 예를 들면, 표 10에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과한다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 4개, 예를 들면, 표 4에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 4개, 예를 들면, 표 11에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과한다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 5개, 예를 들면, 표 12에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과한다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 6개, 예를 들면, 표 13에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과한다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 7개, 예를 들면, 표 14에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과한다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 8개, 예를 들면, 표 15에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과한다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 9개, 예를 들면, 표 16에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과한다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG, PD-L1, IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG, PD-L1, IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과한다. 일부 구체예에서, 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 유전자의 발현 수준은 종양에서 골수성 염증의 존재를 확인시킨다. 일부 구체예에서, 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는, 표본 내에서 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개)의 유전자의 발현 수준, 그리고 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 유전자의 발현 수준은 개체가 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 단일요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 더 적다는 (예를 들면, 이것에 내성이라는) 것을 지시한다.
임의의 선행하는 방법의 다른 구체예에서, 표본 내에서 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만이고, 그리고 상기 방법은 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙) 또는 항-PD-1 항체) 단일요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다. 예를 들면, 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 및 TAP2 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만이다.
예를 들면, 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 또는 PD-L1 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만이다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 5개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만이다. 일부 구체예에서, 표 2-4에서 진술된 조합 중에서 한 가지의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 표 9-16에서 진술된 조합 중에서 한 가지의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만이다. 예를 들면, 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 2개, 예를 들면, 표 2에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 2개, 예를 들면, 표 9에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만이다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 3개, 예를 들면, 표 3에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 3개, 예를 들면, 표 10에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만이다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 4개, 예를 들면, 표 4에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 4개, 예를 들면, 표 11에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만이다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 5개, 예를 들면, 표 12에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만이다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 6개, 예를 들면, 표 13에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만이다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 7개, 예를 들면, 표 14에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만이다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 8개, 예를 들면, 표 15에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만이다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 9개, 예를 들면, 표 16에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만이다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 발현 수준은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 참조 발현 수준 미만이다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 표본 내에서 PD-L1의 발현 수준은 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 표본 내에서 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 또는 19개)의 추가 유전자의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 추가 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과한다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만이고, 그리고 상기 방법은 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 또는 7개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만이다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 표 5-8에서 진술된 예시적인 조합 중에서 한 가지 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만이다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만이다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 발현 수준은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 참조 수준 미만이다.
다른 구체예에서, 임의의 선행하는 방법에서, CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만이고, 그리고 상기 방법은 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다. 예를 들면, 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 및 TAP2 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 또는 7개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만이다.
예를 들면, 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 또는 PD-L1 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만이다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 5개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 6개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만이다. 일부 구체예에서, 표 2-4에서 진술된 조합 중에서 한 가지의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 표 5-8에서 진술된 조합 중에서 한 가지의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만이다. 예를 들면, 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 2개, 예를 들면, 표 2에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 2개, 예를 들면, 표 5에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만이다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 3개, 예를 들면, 표 3에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 3개, 예를 들면, 표 6에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만이다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 4개, 예를 들면, 표 4에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 4개, 예를 들면, 표 7에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만이다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 5개, 예를 들면, 표 8에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만이다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 발현 수준은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 참조 수준 미만이다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 표본 내에서 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만이고, 그리고 상기 방법은 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만이다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 표본 내에서 표 9-16에서 진술된 예시적인 조합 중에서 한 가지 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만이다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 발현 수준은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 참조 수준 미만이다.
임의의 선행하는 방법의 다른 구체예에서, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하고, 그리고 상기 방법은 혈관형성 저해제 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))))의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 또는 7개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과한다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과한다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 표 5-8에서 진술된 예시적인 조합 중에서 한 가지 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과한다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 발현 수준은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과한다.
임의의 선행하는 방법의 일정한 구체예에서, 참조 수준은 기준 개체군, 예를 들면, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체의 개체군에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 또는 37개)의 유전자 (예를 들면, CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2; VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34; 또는 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9)의 발현 수준이다. 특정한 구체예에서, 암은 신장암 (예를 들면, RCC, 예를 들면, mRCC)이다. 일정한 구체예에서, 참조 수준은 기준 개체군, 예를 들면, 암을 앓는 개체의 개체군에서 하나 또는 그 이상의 유전자의 중앙 발현 수준이다. 다른 구체예에서, 참조 수준은 기준 개체군에서 발현 수준의 상위 40%, 상위 30%, 상위 20%, 상위 10%, 상위 5%, 또는 상위 1%일 수 있다. 일정한 구체예에서, 참조 수준은 하나 또는 그 이상의 유전자에 대한 미리 배정된 발현 수준이다. 일부 구체예에서, 참조 수준은 하나 또는 그 이상의 유전자의 정규화된 발현 수준의 Z-점수의 중앙값이다. 일부 구체예에서, 참조 수준은 이전 시점에서 환자로부터 획득된 생물학적 표본 내에서 하나 또는 그 이상의 유전자의 발현 수준이고, 여기서 이전 시점은 항암 요법의 투여 이후이다. 임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 참조 수준은 항암 요법의 투여에 앞서 (예를 들면, 수 분, 수 시간, 수 일, 수 주 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 주), 수개월, 또는 수년 앞서) 환자로부터 획득된 생물학적 표본 내에서 하나 또는 그 이상의 유전자 (예를 들면, CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2; VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34; 또는 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9)의 발현 수준이다. 다른 구체예에서, 참조 수준은 차후 시점 (예를 들면, 항암 요법의 투여 후 수 분, 수 시간, 수 일, 수 주, 수개월, 또는 수년)에서 환자로부터 획득된 생물학적 표본 내에서 하나 또는 그 이상의 유전자의 발현 수준이다.
전술된 임의의 바이오마커의 존재 및/또는 발현 수준은 DNA, mRNA, cDNA, 단백질, 단백질 단편 및/또는 유전자 사본수를 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 당해 분야에서 공지된 임의의 적합한 기준에 근거하여 정성적으로 및/또는 정량적으로 사정될 수 있다. 면역조직화학 ("IHC"), 웨스턴 블롯 분석, 면역침전, 분자 결합 검정, ELISA, ELIFA, 형광 활성화된 세포 분류 ("FACS"), MassARRAY, 단백질체학, 정량적 혈액 기초된 검정 (예를 들면, 혈청 ELISA), 생화학적 효소 활성 검정, 제자리 혼성화 (ISH), 형광 제자리 혼성화 (FISH), 서던 분석, 노던 분석, 전체 유전체 염기서열분석, 정량적 실시간 PCR (qRT-PCR)을 비롯한 중합효소 연쇄 반응 (PCR) 및 다른 증폭 유형 검출 방법, 예컨대 예를 들면, 분지된 DNA, SISBA, TMA 등, RNA-Seq, 마이크로어레이 분석, 유전자 발현 프로파일링, 전체-유전체 염기서열분석 (WGS) 및/또는 유전자 발현의 연속 분석 ("SAGE")뿐만 아니라 단백질, 유전자 및/또는 조직 어레이 분석에 의해 수행될 수 있는 매우 다양한 검정 중에서 한 가지를 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 이런 바이오마커를 계측하기 위한 방법론은 당해 분야에서 공지되고 당업자에 의해 이해된다. 유전자 및 유전자 산물의 상태를 평가하기 위한 전형적인 프로토콜은 예를 들면, Ausubel et al. eds. (Current Protocols In Molecular Biology, 1995), Units 2 (Northern Blotting), 4 (Southern Blotting), 15 (Immunoblotting) 및 18 (PCR Analysis)에서 발견된다. 다중화된 면역검정 예컨대 Rules Based Medicine 또는 Meso Scale Discovery ("MSD")로부터 가용한 것들 역시 이용될 수 있다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 바이오마커의 발현 수준은 핵산 발현 수준 (예를 들면, DNA 발현 수준 또는 RNA 발현 수준 (예를 들면, mRNA 발현 수준))일 수 있다. 핵산 발현 수준을 결정하는 임의의 적합한 방법이 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 핵산 발현 수준은 RNA-seq, RT-qPCR, qPCR, 멀티플렉스 qPCR 또는 RT-qPCR, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술, ISH, 또는 이들의 조합을 이용하여 결정된다.
세포에서 mRNAs의 평가를 위한 방법은 널리 알려져 있고, 그리고 예를 들면, 유전자 발현의 연속 분석 (SAGE), 전체 유전체 염기서열분석 (WGS), 상보성 DNA 프로브를 이용한 혼성화 검정 (예컨대 하나 또는 그 이상의 유전자에 대해 특이적인 표지화된 리보프로브를 이용한 제자리 혼성화, 노던 블롯 및 관련된 기술) 및 다양한 핵산 증폭 검정 (예컨대 하나 또는 그 이상의 유전자에 대해 특이적인 상보성 프라이머를 이용한 RT-PCR (예를 들면, qRT-PCR), 그리고 다른 증폭 유형 검출 방법, 예컨대 예를 들면, 분지된 DNA, SISBA, TMA 등)을 포함한다. 이에 더하여, 이런 방법은 생물학적 표본 내에서 표적 mRNA의 수준을 결정하는 (예를 들면, "하우스키핑" 유전자 예컨대 액틴 패밀리 구성원의 비교 대조 mRNA 서열의 수준을 동시에 조사함으로써) 것을 가능하게 하는 하나 또는 그 이상의 단계를 포함할 수 있다. 임의적으로, 증폭된 표적 cDNA의 서열이 결정될 수 있다. 임의적 방법은 마이크로어레이 기술에 의해 조직 또는 세포 표본에서 mRNAs, 예컨대 표적 mRNAs를 조사하거나 또는 검출하는 프로토콜을 포함한다. 핵산 마이크로어레이를 이용하여, 검사와 대조 조직 표본으로부터 검사와 대조 mRNA 표본은 cDNA 프로브를 산출하기 위해 역전사되고 표지화된다. 이들 프로브는 이후, 고체 지지체 위에 고정된 핵산의 어레이에 혼성화된다. 어레이는 이러한 어레이의 각 구성원의 순서와 위치가 알려지도록 설정된다. 예를 들면, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 치료법의 증가된 또는 감소된 임상적 유익성과 발현이 상관하는 선별된 유전자가 고체 지지체 상에 배열될 수 있다. 표지화된 프로브의 특정 어레이 구성원과의 혼성화는 상기 프로브가 유래된 표본이 이러한 유전자를 발현한다는 것을 지시한다.
임의의 선행하는 방법의 다른 구체예에서, 바이오마커의 발현 수준은 단백질 발현 수준일 수 있다. 일정한 구체예에서, 상기 방법은 본원에서 설명된 바이오마커의 결합을 허용하는 조건 하에 표본을 상기 바이오마커에 특이적으로 결합하는 항체와 접촉시키는 단계, 그리고 복합체가 이들 항체 및 바이오마커 사이에 형성되는 지를 검출하는 단계를 포함한다. 이런 방법은 시험관내 또는 생체내 방법일 수 있다. 일부 사례에서, 항체는 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 (MPDL3280A) 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 이용한 요법, 예를 들면, 개체의 선별을 위한 바이오마커에 적격인 환자를 선별하는 데 이용된다. 다른 사례에서, 항체는 혈관형성 저해제 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))))를 이용한 요법, 예를 들면, 개체의 선별을 위한 바이오마커에 적격인 환자를 선별하는 데 이용된다. 당해 분야에서 공지되거나 또는 본원에서 제공된 단백질 발현 수준을 계측하는 임의의 방법이 이용될 수 있다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 바이오마커의 단백질 발현 수준은 유세포분석 (예를 들면, 형광-활성화된 세포 분류 (FACS™)), 웨스턴 블롯, 효소 결합 면역흡착 검정 (ELISA), 면역침전, 면역조직화학 (IHC), 면역형광, 방사면역검정, 도트 블로팅, 면역검출 방법, HPLC, 표면 플라스몬 공명, 광학적 분광법, 질량 분광분석법, 그리고 HPLC로 구성된 군에서 선택되는 방법을 이용하여 결정된다. 일부 구체예에서, 바이오마커의 단백질 발현 수준은 종양 침윤 면역 세포에서 결정된다. 일부 구체예에서, 바이오마커의 단백질 발현 수준은 종양 세포에서 결정된다. 일부 구체예에서, 바이오마커의 단백질 발현 수준은 종양 침윤 면역 세포에서 및/또는 종양 세포에서 결정된다. 일부 구체예에서, 바이오마커의 단백질 발현 수준은 말초혈 단핵 세포 (PBMCs)에서 결정된다.
일정한 구체예에서, 표본 내에서 바이오마커 단백질의 존재 및/또는 발현 수준/양은 IHC 및 염색 프로토콜을 이용하여 조사된다. 조직 절편의 IHC 염색은 표본 내에서 단백질의 존재를 결정하거나 또는 검출하는 신뢰성 있는 방법인 것으로 밝혀졌다. 임의의 방법, 검정 및/또는 키트의 일부 구체예에서, 바이오마커는 하기 유전자: CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1, TAP2, VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4, CD34, IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및/또는 S100A9의 단백질 발현 산물 중에서 한 가지 또는 그 이상이다. 한 구체예에서, 바이오마커의 발현 수준은 (a) 항체를 이용하여 표본 (예컨대 환자로부터 획득된 종양 표본)의 IHC 분석을 수행하는 단계; 그리고 (b) 표본 내에서 바이오마커의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함하는 방법을 이용하여 결정된다. 일부 구체예에서, IHC 염색 강도는 참조에 상대적으로 결정된다. 일부 구체예에서, 참조는 참조값이다. 일부 구체예에서, 참조는 참조 표본 (예를 들면, 대조 세포주 염색 표본, 비암성 환자로부터 획득된 조직 표본, 또는 관심되는 바이오마커에 대해 음성인 것으로 결정되는 종양 표본)이다.
IHC는 추가 기술 예컨대 형태학적 염색 및/또는 제자리 혼성화 (예를 들면, ISH)와 조합으로 수행될 수 있다. IHC의 2가지 일반적인 방법이 가용하다; 직접 검정 및 간접 검정. 첫 번째 검정에 따라서, 표적 항원에 대한 항체의 결합이 직접적으로 결정된다. 이러한 직접 검정은 추가 항체 상호작용 없이 가시화될 수 있는 표지화된 시약, 예컨대 형광 태그 또는 효소-표지화된 일차 항체를 이용한다. 전형적인 간접 검정에서, 접합되지 않은 일차 항체가 항원에 결합하고, 그리고 이후 표지화된 이차 항체가 일차 항체에 결합한다. 이차 항체가 효소 표지에 접합되는 경우에, 항원의 가시화를 제공하기 위해 발색 또는 형광원 기질이 첨가된다. 여러 이차 항체가 일차 항체 상에서 상이한 에피토프와 반응할 수 있기 때문에, 신호 증폭이 발생한다.
IHC에 이용되는 일차 및/또는 이차 항체는 전형적으로, 검출가능 모이어티로 표지화될 것이다. 다양한 표지가 가용한데, 이들은 일반적으로 하기의 범주로 군화될 수 있다: (a) 방사성동위원소, 예컨대 35S, 14C, 1251, 3H 및 131I; (b) 콜로이드 금 입자; (c) 희토류 킬레이트 (유로퓸 킬레이트), 텍사스 레드, 로다민, 플루오레세인, 단실, 리사민, 움벨리페론, 피코크리테린, 피코시아닌, 또는 상업적으로-가용한 형광단 예컨대 SPECTRUM ORANGE7 및 SPECTRUM GREEN7 및/또는 전술한 것들 중에서 한 가지 또는 그 이상의 유도체를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 형광 표지; (d) 다양한 효소-기질 표지가 가용하고, 그리고 U.S. 특허 번호 4,275,149에서는 이들 중에서 일부에 관한 리뷰를 제공한다. 효소 표지의 실례는 루시페라아제 (예를 들면, 개똥벌레 루시페라아제 및 세균 루시페라아제; 참조: 예를 들면, U.S. 특허 번호 4,737,456), 루시페린, 2,3-디히드로프타라진디온, 말산 탈수소효소, 요소분해효소, 퍼옥시다아제 예컨대 양고추냉이 과산화효소 (HRPO), 알칼리 인산분해효소, β-갈락토시다아제, 글루코아밀라아제, 라이소자임, 당류 옥시다아제 (예를 들면, 글루코오스 옥시다아제, 갈락토오스 옥시다아제 및 글루코오스-6-인산염 탈수소효소), 헤테로환상 옥시다아제 (예컨대 요산분해효소 및 크산틴 옥시다아제), 락토퍼옥시다아제, 마이크로페록시다아제 등을 포함한다.
효소-기질 조합의 실례는 예를 들면, 기질로서 수소 퍼옥시다아제와 양고추냉이 과산화효소 (HRPO)의 조합; 발색 기질로서 파라-니트로페닐 인산염과 알칼리 인산분해효소 (AP)의 조합; 그리고 발색 기질 (예를 들면, p-니트로페닐-β-D-갈락토시다아제) 또는 형광원 기질 (예를 들면, 4-메틸움베릴페릴-β-D-갈락토시다아제)와 β-D-갈락토시다아제 (β-D-Gal)의 조합을 포함한다. 이들에 관한 전반적인 리뷰를 위해, 예를 들면, U.S. 특허 번호 4,275,149 및 4,318,980을 참조한다.
검체는 예를 들면, 수동으로, 또는 자동화 염색 기기 (예를 들면, Ventana BenchMark XT 또는 Benchmark ULTRA 기기)를 이용하여 준비될 수 있다. 이렇게 준비된 검체는 표본고정되고 커버슬립될 수 있다. 슬라이드 평가가 이후, 예를 들면, 현미경을 이용하여 결정되고, 그리고 당해 분야에서 일과적으로 이용되는 염색 강도 기준이 이용될 수 있다. 한 구체예에서, 종양으로부터 획득된 세포 및/또는 조직이 IHC를 이용하여 조사될 때, 염색은 일반적으로 종양 세포(들) 및/또는 조직 (표본 내에 존재할 수 있는 간질 또는 주변 조직과는 대조적으로)에서 결정되거나 또는 사정되는 것으로 이해되어야 한다. 일부 구체예에서, 종양으로부터 획득된 세포 및/또는 조직이 IHC를 이용하여 조사될 때, 염색은 종양내 또는 종양주위 면역 세포를 비롯한 종양 침윤 면역 세포를 결정하거나 또는 사정하는 것을 포함하는 것으로 이해된다. 일부 구체예에서, 바이오마커의 존재는 표본 중 >0%에서, 표본 중 적어도 1%에서, 표본 중 적어도 5%에서, 표본 중 적어도 10%에서, 표본 중 적어도 15%에서, 표본 중 적어도 15%에서, 표본 중 적어도 20%에서, 표본 중 적어도 25%에서, 표본 중 적어도 30%에서, 표본 중 적어도 35%에서, 표본 중 적어도 40%에서, 표본 중 적어도 45%에서, 표본 중 적어도 50%에서, 표본 중 적어도 55%에서, 표본 중 적어도 60%에서, 표본 중 적어도 65%에서, 표본 중 적어도 70%에서, 표본 중 적어도 75%에서, 표본 중 적어도 80%에서, 표본 중 적어도 85%에서, 표본 중 적어도 90%에서, 표본 중 적어도 95%에서, 또는 그 이상에서 IHC에 의해 검출된다. 표본은 예를 들면, 병리학자 또는 자동화 이미지 분석에 의해 당해 분야에서 공지된 임의의 방법을 이용하여 채점될 수 있다.
임의의 방법의 일부 구체예에서, 바이오마커는 진단용 항체 (다시 말하면, 일차 항체)를 이용한 면역조직화학에 의해 검출된다. 일부 구체예에서, 진단용 항체는 인간 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 진단용 항체는 비인간 항체이다. 일부 구체예에서, 진단용 항체는 쥐, 생쥐, 또는 토끼 항체이다. 일부 구체예에서, 진단용 항체는 토끼 항체이다. 일부 구체예에서, 진단용 항체는 단일클론 항체이다. 일부 구체예에서, 진단용 항체는 직접적으로 표지화된다. 다른 구체예에서, 진단용 항체는 간접적으로 표지화된다.
임의의 선행하는 구체예의 일부 구체예에서, 표본은 항암 요법의 투여에 앞서 (예를 들면, 수 분, 수 시간, 수 일, 수 주 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 주), 수개월, 또는 수년 앞서) 개체로부터 획득된다. 임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 개체로부터 획득된 표본은 항암 요법의 투여 후 약 2 내지 약 10 주 (예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 주)에 획득된다. 일부 구체예에서, 개체로부터 획득된 표본은 항암 요법의 투여 후 약 4 내지 약 6 주에 획득된다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 바이오마커의 발현 수준 또는 개수는 조직 표본, 일차 또는 배양된 세포 또는 세포주, 세포 상층액, 세포 용해물, 혈소판, 혈청, 혈장, 유리체액, 림프액, 윤활액, 여포액, 정액, 양수, 유액, 전혈, 혈액-유래된 세포, 소변, 뇌척수액, 타액, 객담, 눈물, 땀, 점액, 종양 용해물, 그리고 조직 배양 배지, 조직 추출물 예컨대 균질화된 조직, 종양 조직, 세포 추출물, 또는 이들의 임의의 조합에서 검출된다. 일부 구체예에서, 표본은 조직 표본 (예를 들면, 종양 조직 표본), 세포 표본, 전혈 표본, 혈장 표본, 혈청 표본, 또는 이들의 조합이다. 일부 구체예에서, 종양 조직 표본, 여기서 종양 조직 표본은 종양 세포, 종양 침윤 면역 세포, 간질 세포, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 종양 조직 표본은 포르말린-고정되고 파라핀-포매된 (FFPE) 표본, 기록 표본, 신선한 표본, 또는 동결된 표본이다.
예를 들면, 임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 바이오마커의 발현 수준은 공지된 기술 (예를 들면, 유세포분석 또는 IHC)을 이용하여 종양 침윤 면역 세포, 종양 세포, PBMCs, 또는 이들의 조합에서 검출된다. 종양 침윤 면역 세포는 종양내 면역 세포, 종양주위 면역 세포 또는 이들의 임의의 조합, 그리고 다른 종양 간질 세포 (예를 들면, 섬유모세포)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 이런 종양 침윤 면역 세포는 T 림프구 (예컨대 CD8+ T 림프구 (예를 들면, CD8+ T 작동체 (Teff) 세포) 및/또는 CD4+ T 림프구 (예를 들면, CD4+ Teff 세포), B 림프구, 또는 과립구 (호중구, 호산구, 호염기구), 단핵구, 대식세포, 수지상 세포 (예를 들면, 수지양 수지상 세포), 조직구 및 자연 킬러 (NK) 세포를 비롯한 다른 골수-계통 세포일 수 있다. 일부 구체예에서, 바이오마커에 대한 염색은 막 염색, 세포질 염색, 또는 이들의 조합으로서 검출된다. 다른 구체예에서, 바이오마커의 부재는 참조 표본에 비하여, 표본 내에서 염색의 부재 또는 없음으로서 검출된다.
임의의 선행하는 방법의 특정한 구체예에서, 바이오마커의 발현 수준은 암 세포를 내포하거나 또는 내포하는 것으로 의심되는 표본에서 사정된다. 표본은 예를 들면 암 (예를 들면, 신장암, 특히 신장 세포 암종 (RCC), 예컨대 진행성 RCC 또는 전이성 RCC (mRCC))을 앓거나, 이것을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것으로 진단된 환자로부터 획득된 조직 생검 또는 전이성 병변일 수 있다. 일부 구체예에서, 표본은 신장 조직의 표본, 신장 종양의 생검, 알려져 있거나 또는 의심되는 전이성 신장암 병변 또는 절편, 또는 순환 암 세포, 예를 들면, 신장암 세포를 포함하는 것으로 알려져 있거나 또는 의심되는 혈액 표본, 예를 들면, 말초혈 표본이다. 표본은 암 세포, 다시 말하면, 종양 세포 및 비암성 세포 (예를 들면, 림프구, 예컨대 T 세포 또는 NK 세포) 둘 모두를 포함할 수 있고, 그리고 일정한 구체예에서, 암성 및 비암성 세포 둘 모두를 포함한다. 조직 적출, 생검 및 체액을 포함하는 생물학적 표본, 예를 들면, 암/종양 세포를 포함하는 혈액 표본을 획득하는 방법은 당해 분야에서 널리 공지된다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 환자는 암종, 림프종, 모세포종 (수모세포종 및 망막모세포종 포함), 육종 (지방육종 및 윤활 세포 육종 포함), 신경내분비 종양 (카르시노이드 종양, 가스트린종 및 도세포 암 포함), 중피종, 슈반세포종 (청신경종 포함), 수막종, 선암종, 흑색종, 그리고 백혈병 또는 림프성 악성종양을 앓는다. 일부 구체예에서, 암은 신장암 (예를 들면, 신장 세포 암종 (RCC), 예를 들면, 진행성 RCC 또는 전이성 RCC (mRCC)), 편평상피 세포 암 (예를 들면, 상피 편평상피 세포 암), 폐암 (소세포 폐암 (SCLC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 폐의 선암종, 그리고 폐의 편평상피 암종 포함), 복막의 암, 간세포암, 위장관암을 비롯한 위암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암 (예를 들면, HCC), 간암, 유방암 (전이성 유방암 포함), 방광암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 메르켈 세포 암, 균상식육종, 고환암, 식도암, 담도의 종양, 두경부암, B-세포 림프종 (낮은 등급/여포성 비호지킨 림프종 (NHL); 소형 림프성 (SL) NHL; 중간 등급/여포성 NHL; 중간 등급 미만성 NHL; 높은 등급 면역모세포 NHL; 높은 등급 림프모구성 NHL; 높은 등급 작은 비개열된 세포 NHL; 거대 질환 NHL; 외투 세포 림프종; AIDS-관련된 림프종; 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 포함); 만성 림프성 백혈병 (CLL); 급성 림프모구성 백혈병 (ALL); 모양 세포성 백혈병; 만성 골수모구성 백혈병; 그리고 이식후 림프구증식성 질환 (PTLD), 모반증과 연관된 비정상적인 혈관 증식, 부종 (예컨대 뇌 종양과 연관된 것), 또는 메이그 증후군이다. 일부 구체예에서, 암은 신장암 (예를 들면, RCC), 폐암 (예를 들면, NSCLC), 방광암 (예를 들면, UBC), 간암 (예를 들면, HCC), 난소암, 또는 유방암 (예를 들면, TNBC)이다. 바람직한 구체예에서, 환자는 신장암 (예를 들면, RCC, 예를 들면, 진행성 RCC 또는 mRCC, 예를 들면, 사전에 치료되지 않은 진행성 RCC 또는 mRCC)을 앓는다. 환자는 임의적으로, 암의 진행성, 불응성, 재발성, 화학요법-내성 및/또는 백금-내성 형태를 앓을 수도 있다.
일정한 구체예에서, 첫 번째 표본에서 바이오마커의 존재 및/또는 발현 수준/양은 두 번째 표본에서 존재/부재 및/또는 발현 수준/양과 비교하여 증가되거나 또는 상승된다. 일정한 구체예에서, 첫 번째 표본에서 바이오마커의 존재/부재 및/또는 발현 수준/양은 두 번째 표본에서 존재 및/또는 발현 수준/양과 비교하여 감소되거나 또는 하락된다. 일정한 구체예에서, 두 번째 표본은 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직이다.
일정한 구체예에서, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직은 검사 표본이 획득될 때와 상이한 하나 또는 그 이상의 시점에서 획득되는, 동일한 환자 또는 피험자로부터 단일 표본 또는 결합된 복수 표본이다. 예를 들면, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직은 검사 표본이 획득될 때보다 앞선 시점에서, 동일한 환자 또는 피험자로부터 획득된다. 이런 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직은 만약 참조 표본이 암의 초기 진단 동안 획득되고 검사 표본이 암이 전이성이 될 때 추후 획득되면 유용할 수 있다.
일정한 구체예에서, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직은 환자가 아닌 한 명 또는 그 이상의 건강한 개체로부터 획득된 결합된 복수 표본이다. 일정한 구체예에서, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직은 환자 또는 피험자가 아닌, 질환 또는 장애 (예를 들면, 암)를 앓는 한 명 또는 그 이상의 개체로부터 획득된 결합된 복수 표본이다. 일정한 구체예에서, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직은 정상적인 조직으로부터 획득된 혼주 RNA 표본, 또는 환자가 아닌 한 명 또는 그 이상의 개체로부터 획득된 혼주 혈장 또는 혈청 표본이다. 일정한 구체예에서, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직은 종양 조직으로부터 획득된 혼주 RNA 표본, 또는 환자가 아닌 질환 또는 장애 (예를 들면, 암)를 앓는 한 명 또는 그 이상의 개체로부터 획득된 혼주 혈장 또는 혈청 표본이다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 참조 수준 초과의 발현 수준, 또는 상승된 또는 증가된 발현 또는 개수는 참조 수준, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직과 비교하여, 본원에서 설명된 및/또는 당해 분야에서 공지된 것들과 같은 방법에 의해 검출된, 바이오마커 (예를 들면, 단백질, 핵산 (예를 들면, 유전자 또는 mRNA), 또는 세포)의 수준 또는 개수에서 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 전반적인 증가를 지칭한다. 일정한 구체예에서, 상승된 발현 또는 개수는 표본 내에서 바이오마커 (예를 들면, CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1, TAP2, VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4, CD34, IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2 CXCR1, CXCR2, S100A8 및/또는 S100A9)의 발현 수준/양에서 증가를 지칭하는데, 여기서 증가는 참조 수준, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직에서 개별 바이오마커의 발현 수준/양의 적어도 약 1.1x, 1.2x, 1.3x, 1.4x, 1.5x, 1.6x, 1.7x, 1.8x, 1.9x, 2x, 2.1x, 2.2x, 2.3x, 2.4x, 2.5x, 2.6x, 2.7x, 2.8x, 2.9x, 3x, 3.5x, 4x, 4.5x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, 10x, 15x, 20x, 30x, 40x, 50x, 100x, 500x, 또는 1000x이다. 일부 구체예에서, 상승된 발현 또는 개수는 참조 수준, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 대조 조직, 또는 내부 대조 (예를 들면, 하우스키핑 유전자)와 비교하여, 바이오마커 (예를 들면, CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1, TAP2, VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4, CD34, IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2 CXCR1, CXCR2, S100A8 및/또는 S100A9)의 약 1.1-배, 약 1.2-배, 약 1.3-배, 약 1.4-배, 약 1.5-배, 약 1.6-배, 약 1.7-배, 약 1.8-배, 약 1.9-배, 약 2-배, 약 2.1-배, 약 2.2-배, 약 2.3-배, 약 2.4-배, 약 2.5-배, 약 2.6-배, 약 2.7-배, 약 2.8-배, 약 2.9-배, 약 3-배, 약 3.5-배, 약 4-배, 약 4.5-배, 약 5-배, 약 6-배, 약 7-배, 약 8-배, 약 9-배, 약 10-배, 약 15-배, 약 20-배, 약 30-배, 약 40-배, 약 50-배, 약 100-배, 약 500-배, 약 1,000-배 또는 그 이상의 발현 수준/양에서 전반적인 증가를 지칭한다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 참조 수준 미만의 발현 수준, 또는 감소된 (하락된) 발현 또는 개수는 참조 수준, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직과 비교하여, 당해 분야에서 공지된 방법 예컨대 본원에서 설명된 것들에 의해 검출된, 바이오마커 (예를 들면, 단백질, 핵산 (예를 들면, 유전자 또는 mRNA), 또는 세포)의 수준에서 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 전반적인 감소를 지칭한다. 일정한 구체예에서, 감소된 발현 또는 개수는 표본 내에서 바이오마커 (예를 들면, CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1, TAP2, VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4, CD34, IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및/또는 S100A9)의 발현 수준/양에서 감소를 지칭하는데, 여기서 감소는 참조 수준, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직에서 개별 바이오마커의 발현 수준/양의 적어도 약 0.9x, 0.8x, 0.7x, 0.6x, 0.5x, 0.4x, 0.3x, 0.2x, 0.1x, 0.05x, 또는 0.01x이다. 일부 구체예에서, 감소된 (하락된) 발현 또는 개수는 참조 수준, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 대조 조직, 또는 내부 대조 (예를 들면, 하우스키핑 유전자)와 비교하여, 바이오마커 (예를 들면, CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1, TAP2, VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4, CD34, IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및/또는 S100A9)의 발현 수준/양에서 약 1.1-배, 약 1.2-배, 약 1.3-배, 약 1.4-배, 약 1.5-배, 약 1.6-배, 약 1.7-배, 약 1.8-배, 약 1.9-배, 약 2-배, 약 2.1-배, 약 2.2-배, 약 2.3-배, 약 2.4-배, 약 2.5-배, 약 2.6-배, 약 2.7-배, 약 2.8-배, 약 2.9-배, 약 3-배, 약 3.5-배, 약 4-배, 약 4.5-배, 약 5-배, 약 6-배, 약 7-배, 약 8-배, 약 9-배, 약 10-배, 약 15-배, 약 20-배, 약 30-배, 약 40-배, 약 50-배, 약 100-배, 약 500-배, 약 1,000-배 또는 그 이상의 전반적인 감소를 지칭한다.
III. 치료 방법 및 용도
암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 치료하기 위한 방법이 본원에서 제공된다. 특정한 구체예에서, 암은 신장암, 예컨대 RCC, 예를 들면, 진행성 RCC 또는 mRCC, 예를 들면, 사전에 치료되지 않은 진행성 RCC 또는 mRCC이다. 다른 특정한 구체예에서, 암은 육종성 암, 예컨대 육종성 신장암, 예를 들면, 육종성 RCC, 예를 들면, 진행된 육종성 RCC 또는 육종성 mRCC, 예를 들면, 사전에 치료되지 않은 진행된 육종성 RCC 또는 육종성 mRCC이다. 일부 사례에서, 본원 발명의 방법은 본원 발명의 바이오마커 (예를 들면, 육종성 암 (예를 들면, 육종성 신장암 (예를 들면, 육종성 RCC))의 존재, 개체의 MSKCC 위험 점수, 또는 표 1에서 진술된 하나 또는 그 이상의 유전자)의 발현 수준에 근거하여 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본원 발명의 방법은 혈관형성 저해제 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))))를 포함하는 항암 요법을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 임의의 VEGF 길항제, PD-L1 축 결합 길항제, 혈관형성 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제), 또는 본원에서 설명된 (예를 들면, 아래의 섹션 V 및/또는 실시예에서 설명된 바와 같은) 또는 당해 분야에서 공지된 다른 항암제가 이들 방법에서 이용될 수 있다. 이런 치료는 예를 들면, 향상된 진행 없는 생존 (PFS), 전체 생존 (OS), 전체 반응률 (ORR), 완전 반응 (CR) 비율 및/또는 악화 없는 비율 (DFR)의 관점에서 개체에게 유익성을 제공할 수 있다. 예를 들면, 일부 사례에서, 유익성은 PFS의 관점에서일 수 있다. 다른 사례에서, 유익성은 OS의 관점에서일 수 있다. 또 다른 사례에서, 유익성은 ORR의 관점에서일 수 있다. 또 다른 사례에서, 유익성은 CR 비율의 관점에서일 수 있다. 또 다른 사례에서, 유익성은 DFR의 관점에서일 수 있다.
본원 발명은 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법의 투여에 의해 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 환자의 PFS, OS, ORR, CR 비율 및/또는 DFR을 향상시키기 위한 방법에 더욱 관계한다. 본원 발명은 혈관형성 저해제 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))))를 포함하는 항암 요법의 투여에 의해 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 환자의 PFS, OS, ORR, CR 비율 및/또는 DFR을 향상시키기 위한 방법에 더욱 관계한다.
본원에서 설명된 바이오마커 중에서 어느 것의 존재, 발현 수준, 또는 개수는 당해 분야에서 공지된 및/또는 본원에서, 예를 들면, 상기 섹션 II 및/또는 작업 실시예에서 설명된 임의의 방법을 이용하여 결정될 수 있다.
한 가지 실례에서, 육종성 암 (예를 들면, 육종성 신장암 (예를 들면, 국소 진행성 또는 전이성 육종성 RCC를 비롯한 육종성 RCC))을 앓는 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 개체는 육종성 암에 대해 사전에 치료되지 않는다.
다른 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하되, 상기 개체가 육종성 암 (예를 들면, 육종성 신장암 (예를 들면, 육종성 RCC))을 앓는 것에 근거하여 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인된 단계를 포함한다.
다른 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (a) 개체가 육종성 암 (예를 들면, 육종성 신장암 (예를 들면, 육종성 RCC))을 앓는 지를 결정하되, 육종성 신장암의 존재가 상기 개체가 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높다는 것을 지시하는 단계; 그리고 (b) 육종성 신장암의 존재에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
유익성은 예를 들면, 향상된 진행 없는 생존 (PFS), 전체 생존 (OS), 전체 반응률 (ORR), 완전 반응 (CR) 비율, 또는 악화 없는 비율 (DFR)의 관점에서일 수 있다. 일부 구체예에서, 유익성은 향상된 PFS의 관점에서이다. 일부 사례에서, 유익성은 향상된 OS의 관점에서이다. 일부 사례에서, 유익성은 향상된 ORR의 관점에서이다. 일부 사례에서, 유익성은 향상된 CR 비율의 관점에서이다. 일부 사례에서, 유익성은 향상된 DFR의 관점에서이다. 일부 사례에서, DFR은 치료의 개시로부터, 개체의 MD Anderson 증상 조사지 (MDASI) 간섭 척도에서 기준선보다 위로 2 포인트 이상이거나 또는 이와 동등한 첫 번째 증가까지의 시간의 관점에서 결정된다.
예를 들면, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하되, 상기 개체가 육종성 암 (예를 들면, 육종성 신장암 (예를 들면, 육종성 RCC))을 앓는 것에 근거하여 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인된 단계를 포함하고, 여기서 유익성은 향상된 PFS의 관점에서이다.
다른 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (a) 개체가 육종성 암 (예를 들면, 육종성 신장암 (예를 들면, 육종성 RCC))을 앓는 지를 결정하되, 육종성 신장암의 존재가 상기 개체가 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높다는 것을 지시하는 단계, 여기서 유익성은 향상된 PFS의 관점에서이고; 그리고 (b) 육종성 신장암의 존재에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하되, 상기 개체가 육종성 암 (예를 들면, 육종성 신장암 (예를 들면, 육종성 RCC))을 앓는 것에 근거하여 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인된 단계를 포함하고, 여기서 유익성은 향상된 OS의 관점에서이다.
다른 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (a) 개체가 육종성 암 (예를 들면, 육종성 신장암 (예를 들면, 육종성 RCC))을 앓는 지를 결정하되, 육종성 신장암의 존재가 상기 개체가 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높다는 것을 지시하는 단계, 여기서 유익성은 향상된 OS의 관점에서이고; 그리고 (b) 육종성 신장암의 존재에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하되, 상기 개체가 육종성 암 (예를 들면, 육종성 신장암 (예를 들면, 육종성 RCC))을 앓는 것에 근거하여 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인된 단계를 포함하고, 여기서 유익성은 향상된 ORR의 관점에서이다.
추가 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (a) 개체가 육종성 암 (예를 들면, 육종성 신장암 (예를 들면, 육종성 RCC))을 앓는 지를 결정하되, 육종성 신장암의 존재가 상기 개체가 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높다는 것을 지시하는 단계, 여기서 유익성은 향상된 ORR의 관점에서이고; 그리고 (b) 육종성 신장암의 존재에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하되, 상기 개체가 육종성 암 (예를 들면, 육종성 신장암 (예를 들면, 육종성 RCC))을 앓는 것에 근거하여 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인된 단계를 포함하고, 여기서 유익성은 향상된 CR 비율의 관점에서이다.
추가 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (a) 개체가 육종성 암 (예를 들면, 육종성 신장암 (예를 들면, 육종성 RCC))을 앓는 지를 결정하되, 육종성 신장암의 존재가 상기 개체가 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높다는 것을 지시하는 단계, 여기서 유익성은 향상된 CR 비율의 관점에서이고; 그리고 (b) 육종성 신장암의 존재에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하되, 상기 개체가 육종성 암 (예를 들면, 육종성 신장암 (예를 들면, 육종성 RCC))을 앓는 것에 근거하여 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인된 단계를 포함하고, 여기서 유익성은 향상된 DFR의 관점에서이다.
또 다른 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (a) 개체가 육종성 암 (예를 들면, 육종성 신장암 (예를 들면, 육종성 RCC))을 앓는 지를 결정하되, 육종성 신장암의 존재가 상기 개체가 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높다는 것을 지시하는 단계, 여기서 유익성은 향상된 DFR의 관점에서이고; 그리고 (b) 육종성 신장암의 존재에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
육종성 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))의 존재는 임의의 적합한 접근법을 이용하여 결정될 수 있다. 참조: 예를 들면, El Mouallem et al. Urol. Oncol. 36:265-271, 2018, 이것은 본원에 전체적으로 참조로서 편입된다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 육종성 암 (예를 들면, 육종성 신장암 (예를 들면, 육종성 RCC))의 존재는 개체로부터 획득된 표본의 조직학적 분석에 의해 사정된다. 일부 구체예에서, 신장암은 만약 개체로부터 획득된 종양 표본이 전체 종양 구역에 비하여 임의의 구성요소의 높은 등급 악성 방추 세포의 병소 또는 병소들을 내포하면 육종성이다. 일부 구체예에서, 방추 세포는 중간 내지 현저한 비정형성을 보여주고 및/또는 임의의 형태의 육종과 유사하다. 일부 구체예에서, 방추 세포는 케라틴 또는 상피막 항원 (EMA)에 대한 면역조직학적 확실성에 의해 사정될 때 상피 분화의 증거를 보여준다. 일부 구체예에서, 신장암은 신장 세포 암종이고, 그리고 종양 표본은 신장 세포 암종의 동시 구역을 포함하는 상피 분화를 갖는다.
임의의 선행하는 방법에서, 상기 방법은 개체의 MSKCC 위험 점수를 결정하는 단계를 더욱 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 개체의 MSKCC 위험 점수는 사전에 결정되었다. 임의의 선행하는 방법에서, 개체는 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 가질 수 있다.
다른 실례에서, 불량한 또는 중간 Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) 위험 점수를 갖는 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, 국소 진행성 또는 전이성 RCC를 비롯한 RCC))을 앓는 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 개체는 암에 대해 사전에 치료되지 않는다.
또 다른 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하되, 상기 개체가 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는 것에 근거하여 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인된 단계를 포함한다.
다른 추가 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (a) 개체의 MSKCC 위험 점수를 결정하되, 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수가 상기 개체가 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높다는 것을 지시하는 단계, 그리고 (b) 개체가 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는 것에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
유익성은 예를 들면, 향상된 진행 없는 생존 (PFS), 전체 생존 (OS), 전체 반응률 (ORR), 완전 반응 (CR) 비율, 또는 악화 없는 비율 (DFR)의 관점에서일 수 있다. 일부 구체예에서, 유익성은 향상된 PFS의 관점에서이다. 일부 사례에서, 유익성은 향상된 OS의 관점에서이다. 일부 사례에서, 유익성은 향상된 ORR의 관점에서이다. 일부 사례에서, 유익성은 향상된 CR 비율의 관점에서이다. 일부 사례에서, 유익성은 향상된 DFR의 관점에서이다. 일부 사례에서, DFR은 치료의 개시로부터, 개체의 MD Anderson 증상 조사지 (MDASI) 간섭 척도에서 기준선보다 위로 2 포인트 이상이거나 또는 이와 동등한 첫 번째 증가까지의 시간의 관점에서 결정된다.
예를 들면, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하되, 상기 개체가 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는 것에 근거하여 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인된 단계를 포함하고, 여기서 유익성은 향상된 PFS의 관점에서이다.
다른 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (a) 개체의 MSKCC 위험 점수를 결정하되, 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수가 상기 개체가 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높다는 것을 지시하는 단계, 여기서 유익성은 향상된 PFS의 관점에서이고; 그리고 (b) 개체가 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는 것에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하되, 상기 개체가 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는 것에 근거하여 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인된 단계를 포함하고, 여기서 유익성은 향상된 OS의 관점에서이다.
다른 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (a) 개체의 MSKCC 위험 점수를 결정하되, 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수가 상기 개체가 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높다는 것을 지시하는 단계, 여기서 유익성은 향상된 OS의 관점에서이고; 그리고 (b) 개체가 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는 것에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하되, 상기 개체가 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는 것에 근거하여 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인된 단계를 포함하고, 여기서 유익성은 향상된 ORR의 관점에서이다.
다른 추가 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (a) 개체의 MSKCC 위험 점수를 결정하되, 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수가 상기 개체가 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높다는 것을 지시하는 단계, 여기서 유익성은 향상된 ORR의 관점에서이고; 그리고 (b) 개체가 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는 것에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 추가 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하되, 상기 개체가 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는 것에 근거하여 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인된 단계를 포함하고, 여기서 유익성은 향상된 CR 비율의 관점에서이다.
다른 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (a) 개체의 MSKCC 위험 점수를 결정하되, 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수가 상기 개체가 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높다는 것을 지시하는 단계, 여기서 유익성은 향상된 CR 비율의 관점에서이고; 그리고 (b) 개체가 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는 것에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하되, 상기 개체가 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는 것에 근거하여 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인된 단계를 포함하고, 여기서 유익성은 향상된 DFR의 관점에서이다.
또 다른 실례에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (a) 개체의 MSKCC 위험 점수를 결정하되, 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수가 상기 개체가 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높다는 것을 지시하는 단계, 여기서 유익성은 향상된 DFR의 관점에서이고; 그리고 (b) 개체가 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는 것에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
임의의 선행하는 방법에서, 만약 개체가 하기 특징 중에서 3가지 또는 그 이상 (예를 들면, 3가지, 4가지, 또는 5가지 모두)을 가지면, 상기 개체는 불량한 MSKCC 위험 점수를 가질 수 있다: (i) 신절제술로부터 1 년 이하의 전신 치료, 신절제술의 결여, 또는 전이성 질환의 초기 진단까지의 시간; (ii) 정상 하한선 (LLN) 이하의 헤모글로빈 수준, 임의적으로 여기서 헤모글로빈에 대한 정상 범위는 남성의 경우 13.5 및 17.5 g/dL 사이이고 여성의 경우 12 및 15.5 g/dL 사이이다; (iii) 10 mg/dL 이상의 혈청 교정 칼슘 수준, 임의적으로 여기서 혈청 교정 칼슘 수준은 혈청 칼슘 수준 (mg/dL) + 0.8(4 - 혈청 알부민 (g/dL))이다; (iv) 정상 상한선 (ULN)의 1.5 배 이상의 혈청 유산 탈수소효소 (LDH) 수준, 임의적으로 여기서 ULN은 140 U/L이다; 및/또는 (v) <80의 카르노프스키 수행 상태 (KPS) 점수. 일부 구체예에서, 개체는 선행하는 특징 중에서 3가지를 갖는다. 다른 구체예에서, 개체는 선행하는 특징 중에서 4가지를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 개체는 선행하는 특징 중에서 5가지 모두를 갖는다.
임의의 선행하는 방법에서, 만약 개체가 하기 특징 중에서 1가지 또는 2가지를 가지면, 상기 개체는 중간 MSKCC 위험 점수를 가질 수 있다: (i) 신절제술로부터 1 년 이하의 전신 치료, 신절제술의 결여, 또는 전이성 질환의 초기 진단까지의 시간; (ii) LLN 이하의 헤모글로빈 수준, 임의적으로 여기서 헤모글로빈에 대한 정상 범위는 남성의 경우 13.5 및 17.5 g/dL 사이이고 여성의 경우 12 및 15.5 g/dL 사이이다; (iii) 10 mg/dL 이상의 혈청 교정 칼슘 수준, 임의적으로 여기서 혈청 교정 칼슘 수준은 혈청 칼슘 수준 (mg/dL) + 0.8(4 - 혈청 알부민 (g/dL))이다; (iv) ULN의 1.5 배 이상의 혈청 LDH 수준, 임의적으로 여기서 ULN은 140 U/L이다; 및/또는 (v) <80의 KPS 점수. 일부 구체예에서, 개체는 선행하는 특징 중에서 1가지를 갖는다. 다른 구체예에서, 개체는 선행하는 특징 중에서 2가지를 갖는다.
임의의 선행하는 방법에서, 개체는 육종성 암 (예를 들면, 육종성 신장암 (예를 들면, 육종성 RCC))을 앓을 수 있다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 상기 방법은 표 1에서 진술된 유전자 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 또는 37개)의 발현 수준을 결정하는 단계를 더욱 포함한다. 다른 구체예에서, 표 1에서 진술된 유전자 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 또는 37개)의 발현 수준은 사전에 결정되었다.
예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 방법은 개체로부터 획득된 표본 내에서 하기 유전자: CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2; VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34; 또는 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 또는 PTGS2 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 또는 33개)의 발현 수준을 결정하는 단계를 더욱 포함한다. 다른 구체예에서, 개체로부터 획득된 표본 내에서 하기 유전자: CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2; VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34; 또는 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 또는 PTGS2 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 또는 33개)의 발현 수준은 사전에 결정되었다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, (i) 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는, 표본 내에서 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개)의 유전자의 발현 수준; 또는 (ii) 참조 발현 수준 미만인, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34; 또는 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 또는 PTGS2 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13개)의 유전자의 발현 수준은 개체를, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체로서 확인시킨다.
임의의 선행하는 방법은 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개)의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 및 TAP2 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개 모두의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다.
예를 들면, 임의의 선행하는 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 또는 PD-L1 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 5개 모두의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 2개, 예를 들면, 표 2에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 3개, 예를 들면, 표 3에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 4개, 예를 들면, 표 4에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다.
일부 구체예에서, 임의의 선행하는 방법은 PD-L1 및 하나 또는 그 이상의 추가 유전자의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 하나 또는 그 이상의 추가 유전자는 PD-L1이 아니다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 방법은 PD-L1, 그리고 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1, TAP2, VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4, CD34, IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 또는 36개)의 추가 유전자의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 PD-L1, 그리고 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 및 TAP2로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 또는 19개)의 추가 유전자의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 PD-L1, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개)의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 PD-L1, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다.
임의의 선행하는 방법은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개)의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 또는 7개 모두의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 6개 모두의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 2개, 예를 들면, 표 5에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 3개, 예를 들면, 표 6에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 4개, 예를 들면, 표 7에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 5개, 예를 들면, 표 8에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다.
임의의 선행하는 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 모두의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 2개, 예를 들면, 표 9에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 3개, 예를 들면, 표 10에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 4개, 예를 들면, 표 11에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 5개, 예를 들면, 표 12에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 6개, 예를 들면, 표 13에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 7개, 예를 들면, 표 14에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 8개, 예를 들면, 표 15에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 9개, 예를 들면, 표 16에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다.
임의의 선행하는 방법에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개), 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 및 TAP2 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개 모두, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 모두의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다.
예를 들면, 임의의 선행하는 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 또는 PD-L1 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5개), 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 5개 모두, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 모두의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 표 2-4에서 진술된 조합 중에서 한 가지 및 표 9-16에서 진술된 조합 중에서 한 가지의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 2개, 예를 들면, 표 2에서 도시된 임의의 예시적인 조합, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 2개, 예를 들면, 표 9에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 3개, 예를 들면, 표 3에서 도시된 임의의 예시적인 조합, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 3개, 예를 들면, 표 10에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 4개, 예를 들면, 표 4에서 도시된 임의의 예시적인 조합, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 4개, 예를 들면, 표 11에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 5개, 예를 들면, 표 12에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 6개, 예를 들면, 표 13에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 7개, 예를 들면, 표 14에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 8개, 예를 들면, 표 15에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 9개, 예를 들면, 표 16에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG, PD-L1, IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다.
다른 구체예에서, 임의의 선행하는 방법에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개), 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개)의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 및 TAP2 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개 모두, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 또는 7개 모두의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다.
예를 들면, 임의의 선행하는 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 또는 PD-L1 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5개), 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개)의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 5개 모두, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 6개 모두의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 표 2-4에서 진술된 조합 중에서 한 가지 및 표 5-8에서 진술된 조합 중에서 한 가지의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 2개, 예를 들면, 표 2에서 도시된 임의의 예시적인 조합, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 2개, 예를 들면, 표 5에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 3개, 예를 들면, 표 3에서 도시된 임의의 예시적인 조합, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 3개, 예를 들면, 표 6에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 4개, 예를 들면, 표 4에서 도시된 임의의 예시적인 조합, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 4개, 예를 들면, 표 7에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 5개, 예를 들면, 표 8에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG, PD-L1, VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다.
추가 구체예에서, 임의의 선행하는 방법에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개), 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개)의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 모두, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 또는 7개 모두의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다.
예를 들면, 임의의 선행하는 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개), 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개)의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 모두, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 6개 모두의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 표 9-16에서 진술된 조합 중에서 한 가지 및 표 5-8에서 진술된 조합 중에서 한 가지의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 2개, 예를 들면, 표 9에서 도시된 임의의 예시적인 조합, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 2개, 예를 들면, 표 5에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 3개, 예를 들면, 표 10에서 도시된 임의의 예시적인 조합, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 3개, 예를 들면, 표 6에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 4개, 예를 들면, 표 11에서 도시된 임의의 예시적인 조합, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 4개, 예를 들면, 표 7에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 5개, 예를 들면, 표 12에서 도시된 임의의 예시적인 조합, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 5개, 예를 들면, 표 8에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 6개, 예를 들면, 표 13에서 도시된 임의의 예시적인 조합, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 6개 모두의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 7개, 예를 들면, 표 14에서 도시된 임의의 예시적인 조합, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 6개 모두의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 8개, 예를 들면, 표 15에서 도시된 임의의 예시적인 조합, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 6개 모두의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 9개, 예를 들면, 표 16에서 도시된 임의의 예시적인 조합, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 6개 모두의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8, S100A9, VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 표본 내에서 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다. 예를 들면, 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다. 일부 사례에서, 표본 내에서 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 또는 PD-L1 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 표 2-4에서 진술된 예시적인 조합 중에서 한 가지 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 표본 내에서 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 표 9-16에서 진술된 예시적인 조합 중에서 한 가지 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 발현 수준은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 표본 내에서 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다. 예를 들면, 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 및 TAP2 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다.
예를 들면, 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 또는 PD-L1 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 5개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, 표 2-4에서 진술된 조합 중에서 한 가지의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 표 9-16에서 진술된 조합 중에서 한 가지의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다. 예를 들면, 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 2개, 예를 들면, 표 2에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 2개, 예를 들면, 표 9에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 3개, 예를 들면, 표 3에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 3개, 예를 들면, 표 10에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 4개, 예를 들면, 표 4에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 4개, 예를 들면, 표 11에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 5개, 예를 들면, 표 12에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 6개, 예를 들면, 표 13에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 7개, 예를 들면, 표 14에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 8개, 예를 들면, 표 15에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 9개, 예를 들면, 표 16에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG, PD-L1, IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG, PD-L1, IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 표본 내에서 PD-L1의 발현 수준은 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 표본 내에서 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 또는 19개)의 추가 유전자의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 추가 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정된다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 또는 7개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 표 5-8에서 진술된 예시적인 조합 중에서 한 가지 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만인 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정된다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 발현 수준은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 참조 수준 미만인 것으로 결정된다.
다른 구체예에서, 임의의 선행하는 방법에서, CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정된다. 예를 들면, 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 및 TAP2 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 또는 7개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정된다.
예를 들면, 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 또는 PD-L1 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 5개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 6개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, 표 2-4에서 진술된 조합 중에서 한 가지의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 표 5-8에서 진술된 조합 중에서 한 가지의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정된다. 예를 들면, 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 2개, 예를 들면, 표 2에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 2개, 예를 들면, 표 5에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 3개, 예를 들면, 표 3에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 3개, 예를 들면, 표 6에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 4개, 예를 들면, 표 4에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 4개, 예를 들면, 표 7에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 5개, 예를 들면, 표 8에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 발현 수준은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 참조 수준 미만인 것으로 결정된다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 표본 내에서 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정된다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 표본 내에서 표 9-16에서 진술된 예시적인 조합 중에서 한 가지 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만인 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 발현 수준은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 참조 수준 미만인 것으로 결정된다.
다른 양상에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC), 폐암 (예를 들면, NSCLC), 방광암 (예를 들면, UBC), 간암 (예를 들면, HCC), 난소암, 또는 유방암 (예를 들면, TNBC))을 앓는 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (a) 개체로부터 획득된 표본 내에서 하기 유전자: CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2; 또는 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 또는 37개)의 발현 수준을 결정하되, (i) 표본 내에서 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 하나 또는 그 이상의 발현 수준이 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고; 그리고 (ii) 표본 내에서 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상의 발현 수준이 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만인 것으로 결정되는 단계; 그리고 (b) (a) 단계에서 결정된 하나 또는 그 이상의 유전자의 발현 수준에 근거하여 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 (MPDL3280A)) 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체)) 단일요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
임의의 선행하는 방법에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개), 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 및 TAP2 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개 모두, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 모두의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다.
예를 들면, 임의의 선행하는 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 또는 PD-L1 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5개), 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 5개 모두, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 모두의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 표 2-4에서 진술된 조합 중에서 한 가지 및 표 9-16에서 진술된 조합 중에서 한 가지의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 2개, 예를 들면, 표 2에서 도시된 임의의 예시적인 조합, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 2개, 예를 들면, 표 9에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 3개, 예를 들면, 표 3에서 도시된 임의의 예시적인 조합, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 3개, 예를 들면, 표 10에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 4개, 예를 들면, 표 4에서 도시된 임의의 예시적인 조합, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 4개, 예를 들면, 표 11에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 및 PTGS2 중에서 5개, 예를 들면, 표 12에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 및 PTGS2 중에서 6개, 예를 들면, 표 13에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 및 PTGS2 중에서 7개, 예를 들면, 표 14에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 및 PTGS2 중에서 8개, 예를 들면, 표 15에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 및 PTGS2 중에서 9개, 예를 들면, 표 16에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG, PD-L1, IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 발현 수준을 결정하는 단계를 수반한다.
임의의 선행하는 방법 중 일부에서, 표본 내에서 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만인 것으로 결정된다. 예를 들면, 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 및 TAP2 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만인 것으로 결정된다.
예를 들면, 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 또는 PD-L1 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만인 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 5개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만인 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, 표 2-4에서 진술된 조합 중에서 한 가지의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 표 9-16에서 진술된 조합 중에서 한 가지의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만인 것으로 결정된다. 예를 들면, 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 2개, 예를 들면, 표 2에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 2개, 예를 들면, 표 9에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만인 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 3개, 예를 들면, 표 3에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 3개, 예를 들면, 표 10에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만인 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 4개, 예를 들면, 표 4에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 4개, 예를 들면, 표 11에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만인 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 5개, 예를 들면, 표 12에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 6개, 예를 들면, 표 13에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 7개, 예를 들면, 표 14에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 8개, 예를 들면, 표 15에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 9개, 예를 들면, 표 16에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 발현 수준은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 참조 발현 수준 미만인 것으로 결정된다.
다른 양상에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC), 폐암 (예를 들면, NSCLC), 방광암 (예를 들면, UBC), 간암 (예를 들면, HCC), 난소암, 또는 유방암 (예를 들면, TNBC))을 앓는 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 (i) 표본 내에서 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 하나 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고; 또는 (ii) 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34; 또는 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만인 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 이들 유전자 중에서 하나 또는 그 이상의 발현 수준은 항암 요법을 이용한 치료에 앞서 결정되었다. 다른 구체예에서, 이들 유전자 중에서 하나 또는 그 이상의 발현 수준은 항암 요법을 이용한 치료 후 결정되었다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 표본 내에서 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었다. 예를 들면, 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었다. 일부 사례에서, 표본 내에서 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 또는 PD-L1 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 표 2-4에서 진술된 예시적인 조합 중에서 한 가지 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 표본 내에서 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 표 9-16에서 진술된 예시적인 조합 중에서 한 가지 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 발현 수준은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 표본 내에서 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었다. 예를 들면, 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 및 TAP2 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었다.
예를 들면, 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 또는 PD-L1 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 5개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 표 2-4에서 진술된 조합 중에서 한 가지의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 표 9-16에서 진술된 조합 중에서 한 가지의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었다. 예를 들면, 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 2개, 예를 들면, 표 2에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 2개, 예를 들면, 표 9에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 3개, 예를 들면, 표 3에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 3개, 예를 들면, 표 10에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 4개, 예를 들면, 표 4에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 4개, 예를 들면, 표 11에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 5개, 예를 들면, 표 12에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 6개, 예를 들면, 표 13에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 7개, 예를 들면, 표 14에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 8개, 예를 들면, 표 15에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 9개, 예를 들면, 표 16에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG, PD-L1, IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG, PD-L1, IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 표본 내에서 PD-L1의 발현 수준은 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 표본 내에서 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 또는 19개)의 추가 유전자의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 추가 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정되었다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 또는 7개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 표 5-8에서 진술된 예시적인 조합 중에서 한 가지 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만인 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정되었다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 발현 수준은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 참조 수준 미만인 것으로 결정되었다.
다른 구체예에서, 임의의 선행하는 방법에서, CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정되었다. 예를 들면, 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 및 TAP2 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 또는 7개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정되었다.
예를 들면, 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 또는 PD-L1 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 5개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 6개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 표 2-4에서 진술된 조합 중에서 한 가지의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 표 5-8에서 진술된 조합 중에서 한 가지의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정되었다. 예를 들면, 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 2개, 예를 들면, 표 2에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 2개, 예를 들면, 표 5에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 3개, 예를 들면, 표 3에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 3개, 예를 들면, 표 6에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 4개, 예를 들면, 표 4에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 4개, 예를 들면, 표 7에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 5개, 예를 들면, 표 8에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 발현 수준은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 참조 수준 미만인 것으로 결정되었다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 표본 내에서 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정되었다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 표본 내에서 표 9-16에서 진술된 예시적인 조합 중에서 한 가지 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만인 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 발현 수준은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 참조 수준 미만인 것으로 결정되었다.
다른 양상에서, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC), 폐암 (예를 들면, NSCLC), 방광암 (예를 들면, UBC), 간암 (예를 들면, HCC), 난소암, 또는 유방암 (예를 들면, TNBC))을 앓는 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (a) 개체로부터 획득된 표본 내에서 하기 유전자: VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개)의 발현 수준을 결정하되, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상의 발현 수준이 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되는 단계; 그리고 (b) (a) 단계에서 결정된 하나 또는 그 이상의 유전자의 발현 수준에 근거하여 혈관형성 저해제 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))))의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 또는 7개 모두의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 6개 모두의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 2개, 예를 들면, 표 5에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 3개, 예를 들면, 표 6에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 4개, 예를 들면, 표 7에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 5개, 예를 들면, 표 8에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 또는 7개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 표 5-8에서 진술된 예시적인 조합 중에서 한 가지 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다. 일부 구체예에서, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 발현 수준은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정된다.
임의의 선행하는 방법 중 일부에서, 표본 내에서 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만인 것으로 결정되었다. 예를 들면, 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 및 TAP2 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만인 것으로 결정되었다.
예를 들면, 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 또는 PD-L1 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만인 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 5개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만인 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 표 2-4에서 진술된 조합 중에서 한 가지의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 표 9-12에서 진술된 조합 중에서 한 가지의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만인 것으로 결정되었다. 예를 들면, 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 2개, 예를 들면, 표 2에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 2개, 예를 들면, 표 9에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만인 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 3개, 예를 들면, 표 3에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 3개, 예를 들면, 표 10에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만인 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 4개, 예를 들면, 표 4에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 4개, 예를 들면, 표 11에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 발현 수준 미만인 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 5개, 예를 들면, 표 12에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 6개, 예를 들면, 표 13에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 7개, 예를 들면, 표 14에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 8개, 예를 들면, 표 15에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 9개, 예를 들면, 표 16에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되었고, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 발현 수준은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 참조 발현 수준 미만인 것으로 결정되었다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))와 병용으로 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙)를 이용한 요법은 바람직하게는 진행 없는 생존 (PFS), 전체 생존 (OS) 및/또는 악화 없는 생존을 비롯한 생존을 연장하고 및/또는 향상시킨다. 한 구체예에서, PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))와 병용으로 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙)를 이용한 요법은 치료되는 암에 대해 승인된 항암제, 또는 관리 기준을 투여함으로써 달성된 생존에 비하여, 생존을 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 또는 그 이상 연장한다.
임의의 선행하는 방법의 다른 구체예에서, 혈관형성 저해제 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))))를 이용한 요법은 바람직하게는 진행 없는 생존 (PFS), 전체 생존 (OS) 및/또는 악화 없는 생존을 비롯한 생존을 연장하고 및/또는 향상시킨다. 한 구체예에서, 혈관형성 저해제 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))))를 이용한 요법은 치료되는 암에 대한 승인된 항암제, 또는 관리 기준을 투여함으로써 달성된 생존에 비하여, 생존 (예를 들면, PFS)을 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 또는 그 이상 연장한다.
임의의 선행하는 방법의 일정한 구체예에서, 참조 수준은 기준 개체군, 예를 들면, 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체의 개체군에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 또는 37개)의 유전자 (예를 들면, CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2; VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34; 또는 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9)의 발현 수준이다. 특정한 구체예에서, 암은 신장암 (예를 들면, RCC, 예를 들면, mRCC)이다. 일정한 구체예에서, 참조 수준은 기준 개체군, 예를 들면, 암을 앓는 개체의 개체군에서 하나 또는 그 이상의 유전자의 중앙 발현 수준이다. 다른 구체예에서, 참조 수준은 기준 개체군에서 발현 수준의 상위 40%, 상위 30%, 상위 20%, 상위 10%, 상위 5%, 또는 상위 1%일 수 있다. 일정한 구체예에서, 참조 수준은 하나 또는 그 이상의 유전자에 대한 미리 배정된 발현 수준이다. 일부 구체예에서, 참조 수준은 하나 또는 그 이상의 유전자의 정규화된 발현 수준의 Z-점수의 중앙값이다. 일부 구체예에서, 참조 수준은 이전 시점에서 환자로부터 획득된 생물학적 표본 내에서 하나 또는 그 이상의 유전자의 발현 수준이고, 여기서 이전 시점은 항암 요법의 투여 이후이다. 임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 참조 수준은 항암 요법의 투여에 앞서 (예를 들면, 수 분, 수 시간, 수 일, 수 주 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 주), 수개월, 또는 수년 앞서) 환자로부터 획득된 생물학적 표본 내에서 하나 또는 그 이상의 유전자 (예를 들면, CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2; VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34; 또는 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9)의 발현 수준이다. 다른 구체예에서, 참조 수준은 차후 시점 (예를 들면, 항암 요법의 투여 후 수 분, 수 시간, 수 일, 수 주, 수개월, 또는 수년)에서 환자로부터 획득된 생물학적 표본 내에서 하나 또는 그 이상의 유전자의 발현 수준이다.
임의의 선행하는 구체예의 일부 구체예에서, 표본은 항암 요법의 투여에 앞서 (예를 들면, 수 분, 수 시간, 수 일, 수 주 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 주), 수개월, 또는 수년 앞서) 개체로부터 획득된다. 임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 개체로부터 획득된 표본은 항암 요법의 투여 후 약 2 내지 약 10 주 (예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 주)에 획득된다. 일부 구체예에서, 개체로부터 획득된 표본은 항암 요법의 투여 후 약 4 내지 약 6 주에 획득된다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 바이오마커의 발현 수준 또는 개수는 조직 표본, 일차 또는 배양된 세포 또는 세포주, 세포 상층액, 세포 용해물, 혈소판, 혈청, 혈장, 유리체액, 림프액, 윤활액, 여포액, 정액, 양수, 유액, 전혈, 혈액-유래된 세포, 소변, 뇌척수액, 타액, 객담, 눈물, 땀, 점액, 종양 용해물, 그리고 조직 배양 배지, 조직 추출물 예컨대 균질화된 조직, 종양 조직, 세포 추출물, 또는 이들의 임의의 조합에서 검출된다. 일부 구체예에서, 표본은 조직 표본 (예를 들면, 종양 조직 표본), 세포 표본, 전혈 표본, 혈장 표본, 혈청 표본, 또는 이들의 조합이다. 일부 구체예에서, 종양 조직 표본, 여기서 종양 조직 표본은 종양 세포, 종양 침윤 면역 세포, 간질 세포, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 종양 조직 표본은 포르말린-고정되고 파라핀-포매된 (FFPE) 표본, 기록 표본, 신선한 표본, 또는 동결된 표본이다.
예를 들면, 임의의 선행하는 방법 중 일부 구체예에서, 바이오마커의 발현 수준은 공지된 기술 (예를 들면, 유세포분석 또는 IHC)을 이용하여, 종양 침윤 면역 세포, 종양 세포, PBMCs, 또는 이들의 조합에서 검출된다. 종양 침윤 면역 세포는 종양내 면역 세포, 종양주위 면역 세포 또는 이들의 임의의 조합, 그리고 다른 종양 간질 세포 (예를 들면, 섬유모세포)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 이런 종양 침윤 면역 세포는 T 림프구 (예컨대 CD8+ T 림프구 (예를 들면, CD8+ T 작동체 (Teff) 세포) 및/또는 CD4+ T 림프구 (예를 들면, CD4+ Teff 세포), B 림프구, 또는 과립구 (호중구, 호산구, 호염기구), 단핵구, 대식세포, 수지상 세포 (예를 들면, 수지양 수지상 세포), 조직구 및 자연 킬러 (NK) 세포를 비롯한 다른 골수-계통 세포일 수 있다. 일부 구체예에서, 바이오마커에 대한 염색은 막 염색, 세포질 염색, 또는 이들의 조합으로서 검출된다. 다른 구체예에서, 바이오마커의 부재는 참조 표본에 비하여, 표본 내에서 염색의 부재 또는 없음으로서 검출된다.
임의의 선행하는 방법의 특정한 구체예에서, 바이오마커의 발현 수준은 암 세포를 내포하거나 또는 내포하는 것으로 의심되는 표본에서 사정된다. 표본은 예를 들면 암 (예를 들면, 신장암, 특히 신장 세포 암종 (RCC), 예컨대 진행성 RCC 또는 전이성 RCC (mRCC))을 앓거나, 이것을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것으로 진단된 환자로부터 획득된 조직 생검 또는 전이성 병변일 수 있다. 일부 구체예에서, 표본은 신장 조직의 표본, 신장 종양의 생검, 알려져 있거나 또는 의심되는 전이성 신장암 병변 또는 절편, 또는 순환 암 세포, 예를 들면, 신장암 세포를 포함하는 것으로 알려져 있거나 또는 의심되는 혈액 표본, 예를 들면, 말초혈 표본이다. 표본은 암 세포, 다시 말하면, 종양 세포 및 비암성 세포 (예를 들면, 림프구, 예컨대 T 세포 또는 NK 세포) 둘 모두를 포함할 수 있고, 그리고 일정한 구체예에서, 암성 및 비암성 세포 둘 모두를 포함한다. 조직 적출, 생검 및 체액을 포함하는 생물학적 표본, 예를 들면, 암/종양 세포를 포함하는 혈액 표본을 획득하는 방법은 당해 분야에서 널리 공지된다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 개체는 암종, 림프종, 모세포종 (수모세포종 및 망막모세포종 포함), 육종 (지방육종 및 윤활 세포 육종 포함), 신경내분비 종양 (카르시노이드 종양, 가스트린종 및 도세포 암 포함), 중피종, 슈반세포종 (청신경종 포함), 수막종, 선암종, 흑색종, 그리고 백혈병 또는 림프성 악성종양을 앓는다. 일부 구체예에서, 암은 신장암 (예를 들면, 신장 세포 암종 (RCC), 예를 들면, 진행성 RCC 또는 전이성 RCC (mRCC)), 편평상피 세포 암 (예를 들면, 상피 편평상피 세포 암), 폐암 (소세포 폐암 (SCLC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 폐의 선암종, 그리고 폐의 편평상피 암종 포함), 복막의 암, 간세포암, 위장관암을 비롯한 위암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암 (예를 들면, HCC), 간암, 유방암 (TNBC 및 전이성 유방암 포함), 방광암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 메르켈 세포 암, 균상식육종, 고환암, 식도암, 담도의 종양, 두경부암, B-세포 림프종 (낮은 등급/여포성 비호지킨 림프종 (NHL); 소형 림프성 (SL) NHL; 중간 등급/여포성 NHL; 중간 등급 미만성 NHL; 높은 등급 면역모세포 NHL; 높은 등급 림프모구성 NHL; 높은 등급 작은 비개열된 세포 NHL; 거대 질환 NHL; 외투 세포 림프종; AIDS-관련된 림프종; 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 포함); 만성 림프성 백혈병 (CLL); 급성 림프모구성 백혈병 (ALL); 모양 세포성 백혈병; 만성 골수모구성 백혈병; 그리고 이식후 림프구증식성 질환 (PTLD), 모반증과 연관된 비정상적인 혈관 증식, 부종 (예컨대 뇌 종양과 연관된 것), 또는 메이그 증후군이다. 일부 구체예에서, 암은 신장암 (예를 들면, RCC), 폐암 (예를 들면, NSCLC), 방광암 (예를 들면, UBC), 간암 (예를 들면, HCC), 난소암, 또는 유방암 (예를 들면, TNBC)이다. 바람직한 구체예에서, 환자는 신장암 (예를 들면, RCC, 예를 들면, 진행성 RCC 또는 mRCC, 예를 들면, 사전에 치료되지 않은 진행성 RCC 또는 mRCC)을 앓는다. 환자는 임의적으로, 암의 진행성, 불응성, 재발성, 화학요법-내성 및/또는 백금-내성 형태를 앓을 수도 있다.
일정한 구체예에서, 첫 번째 표본에서 바이오마커의 존재 및/또는 발현 수준/양은 두 번째 표본에서 존재/부재 및/또는 발현 수준/양과 비교하여 증가되거나 또는 상승된다. 일정한 구체예에서, 첫 번째 표본에서 바이오마커의 존재/부재 및/또는 발현 수준/양은 두 번째 표본에서 존재 및/또는 발현 수준/양과 비교하여 감소되거나 또는 하락된다. 일정한 구체예에서, 두 번째 표본은 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직이다.
일정한 구체예에서, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직은 검사 표본이 획득될 때와 상이한 하나 또는 그 이상의 시점에서 획득되는, 동일한 환자 또는 피험자로부터 단일 표본 또는 결합된 복수 표본이다. 예를 들면, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직은 검사 표본이 획득될 때보다 앞선 시점에서, 동일한 환자 또는 피험자로부터 획득된다. 이런 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직은 만약 참조 표본이 암의 초기 진단 동안 획득되고 검사 표본이 암이 전이성이 될 때 추후 획득되면 유용할 수 있다.
일정한 구체예에서, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직은 환자가 아닌 한 명 또는 그 이상의 건강한 개체로부터 획득된 결합된 복수 표본이다. 일정한 구체예에서, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직은 환자 또는 피험자가 아닌, 질환 또는 장애 (예를 들면, 암)를 앓는 한 명 또는 그 이상의 개체로부터 획득된 결합된 복수 표본이다. 일정한 구체예에서, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직은 정상적인 조직으로부터 획득된 혼주 RNA 표본, 또는 환자가 아닌 한 명 또는 그 이상의 개체로부터 획득된 혼주 혈장 또는 혈청 표본이다. 일정한 구체예에서, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직은 종양 조직으로부터 획득된 혼주 RNA 표본, 또는 환자가 아닌 질환 또는 장애 (예를 들면, 암)를 앓는 한 명 또는 그 이상의 개체로부터 획득된 혼주 혈장 또는 혈청 표본이다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 참조 수준 초과의 발현 수준, 또는 상승된 또는 증가된 발현 또는 개수는 참조 수준, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직과 비교하여, 본원에서 설명된 및/또는 당해 분야에서 공지된 것들과 같은 방법에 의해 검출된, 바이오마커 (예를 들면, 단백질, 핵산 (예를 들면, 유전자 또는 mRNA), 또는 세포)의 수준 또는 개수에서 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 전반적인 증가를 지칭한다. 일정한 구체예에서, 상승된 발현 또는 개수는 표본 내에서 바이오마커 (예를 들면, CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1, TAP2, VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4, CD34, IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2 CXCR1, CXCR2, S100A8 및/또는 S100A9)의 발현 수준/양에서 증가를 지칭하는데, 여기서 증가는 참조 수준, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직에서 개별 바이오마커의 발현 수준/양의 적어도 약 1.1x, 1.2x, 1.3x, 1.4x, 1.5x, 1.6x, 1.7x, 1.8x, 1.9x, 2x, 2.1x, 2.2x, 2.3x, 2.4x, 2.5x, 2.6x, 2.7x, 2.8x, 2.9x, 3x, 3.5x, 4x, 4.5x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, 10x, 15x, 20x, 30x, 40x, 50x, 100x, 500x, 또는 1000x이다. 일부 구체예에서, 상승된 발현 또는 개수는 참조 수준, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 대조 조직, 또는 내부 대조 (예를 들면, 하우스키핑 유전자)와 비교하여, 바이오마커 (예를 들면, CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1, TAP2, VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4, CD34, IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2 CXCR1, CXCR2, S100A8 및/또는 S100A9)의 약 1.1-배, 약 1.2-배, 약 1.3-배, 약 1.4-배, 약 1.5-배, 약 1.6-배, 약 1.7-배, 약 1.8-배, 약 1.9-배, 약 2-배, 약 2.1-배, 약 2.2-배, 약 2.3-배, 약 2.4-배, 약 2.5-배, 약 2.6-배, 약 2.7-배, 약 2.8-배, 약 2.9-배, 약 3-배, 약 3.5-배, 약 4-배, 약 4.5-배, 약 5-배, 약 6-배, 약 7-배, 약 8-배, 약 9-배, 약 10-배, 약 15-배, 약 20-배, 약 30-배, 약 40-배, 약 50-배, 약 100-배, 약 500-배, 약 1,000-배 또는 그 이상의 발현 수준/양에서 전반적인 증가를 지칭한다.
임의의 선행하는 방법의 일부 구체예에서, 참조 수준 미만의 발현 수준, 또는 감소된 (하락된) 발현 또는 개수는 참조 수준, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직과 비교하여, 당해 분야에서 공지된 방법 예컨대 본원에서 설명된 것들에 의해 검출된, 바이오마커 (예를 들면, 단백질, 핵산 (예를 들면, 유전자 또는 mRNA), 또는 세포)의 수준에서 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 전반적인 감소를 지칭한다. 일정한 구체예에서, 감소된 발현 또는 개수는 표본 내에서 바이오마커 (예를 들면, CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1, TAP2, VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4, CD34, IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및/또는 S100A9)의 발현 수준/양에서 감소를 지칭하는데, 여기서 감소는 참조 수준, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직에서 개별 바이오마커의 발현 수준/양의 적어도 약 0.9x, 0.8x, 0.7x, 0.6x, 0.5x, 0.4x, 0.3x, 0.2x, 0.1x, 0.05x, 또는 0.01x이다. 일부 구체예에서, 감소된 (하락된) 발현 또는 개수는 참조 수준, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 대조 조직, 또는 내부 대조 (예를 들면, 하우스키핑 유전자)와 비교하여, 바이오마커 (예를 들면, CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1, TAP2, VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4, CD34, IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및/또는 S100A9)의 발현 수준/양에서 약 1.1-배, 약 1.2-배, 약 1.3-배, 약 1.4-배, 약 1.5-배, 약 1.6-배, 약 1.7-배, 약 1.8-배, 약 1.9-배, 약 2-배, 약 2.1-배, 약 2.2-배, 약 2.3-배, 약 2.4-배, 약 2.5-배, 약 2.6-배, 약 2.7-배, 약 2.8-배, 약 2.9-배, 약 3-배, 약 3.5-배, 약 4-배, 약 4.5-배, 약 5-배, 약 6-배, 약 7-배, 약 8-배, 약 9-배, 약 10-배, 약 15-배, 약 20-배, 약 30-배, 약 40-배, 약 50-배, 약 100-배, 약 500-배, 약 1,000-배 또는 그 이상의 전반적인 감소를 지칭한다.
암의 예방 또는 치료를 위해, 항암 요법 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체)), 또는 혈관형성 저해제 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙)))))의 용량은 상기 규정된 바와 같은 치료되는 암의 유형, 암의 중증도와 코스, 항암 요법이 예방적 또는 치료적 목적으로 투여되는 지의 여부, 이전 요법, 환자의 임상 병력 및 약물에 대한 반응, 그리고 주치의의 재량에 의존할 것이다.
일부 구체예에서, 항암 요법 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체)), 또는 혈관형성 저해제 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙)))))는 적절하게는, 한꺼번에 또는 일련의 치료에 걸쳐 환자에게 투여될 수 있다. 한 가지 전형적인 일일량은 전술된 인자에 따라서, 약 1 μg/kg 내지 100 mg/kg 또는 그 이상의 범위일 수도 있다. 수 일 또는 그 이상에 걸쳐 반복된 투여의 경우에, 상태에 따라서, 치료는 일반적으로, 질환 증상의 원하는 억제가 발생할 때까지 지속될 것이다. 이런 용량은 간헐적으로, 예를 들면, 매주 또는 3 주마다 (예를 들면, 환자가 예를 들면, 항암 요법의 약 2 내지 약 20회, 또는 예를 들면, 약 6회 분량을 제공받도록) 투여될 수 있다. 초기 더욱 높은 부하 용량, 그 이후에 1회 또는 그 이상의 더욱 낮은 용량이 투여될 수 있다. 하지만, 다른 투약 섭생이 유용할 수도 있다. 이러한 요법의 진행은 전통적인 기술과 검정에 의해 쉽게 모니터링된다.
예를 들면, 일반적인 명제로서, 인간에게 투여되는 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및/또는 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))의 치료 효과량은 1회 또는 그 이상의 투여에 의하는 지에 상관없이 환자 체중의 약 0.01 내지 약 50 mg/kg의 범위 안에 있을 것이다. 일부 구체예에서, 이용되는 치료제 (예를 들면, 항체)는 예를 들면, 약 0.01 mg/kg 내지 약 45 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 35 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg이 매일, 주 1회, 2 주마다, 3 주마다, 또는 월 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 항체는 15 mg/kg으로 투여된다. 하지만, 다른 투약 섭생이 유용할 수도 있다. 한 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및/또는 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제, 예컨대 아테졸리주맙)은 21-일 주기 (3 주마다, q3w)의 1일 자에 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 420 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 840mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1050 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 약 1300 mg, 약 1400 mg, 약 1500 mg, 약 1600 mg, 약 1700 mg, 또는 약 1800 mg의 용량으로 인간에게 투여된다.
일부 구체예에서, 아테졸리주맙은 3 주마다 (q3w) 1200 mg으로 정맥내 투여된다. 일부 구체예에서, 베바시주맙은 한꺼번에 또는 일련의 치료에 걸쳐 고정된 용량으로 투여된다. 고정된 용량이 투여되는 경우에, 바람직하게는 이것은 약 5 mg 내지 약 2000 mg의 범위 안에 있다. 예를 들면, 고정된 용량은 대략 420 mg, 대략 525 mg, 대략 840 mg, 또는 대략 1050 mg일 수 있다. 일부 구체예에서, 베바시주맙은 2 주마다 10 mg/kg으로 정맥내 투여된다. 일부 구체예에서, 베바시주맙은 3 주마다 15 mg/kg으로 정맥내 투여된다. VEGF 길항제 및/또는 PD-L1 축 결합 길항제의 용량은 단회 용량으로서 또는 복수 용량 (예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10회 또는 그 이상의 용량)으로서 투여될 수 있다. 일련의 용량이 투여되는 경우에, 이들은 예를 들면, 대략 매주, 대략 2 주마다, 대략 3 주마다, 또는 대략 4 주마다 투여될 수 있다. 병용 치료에서 투여되는 항체의 용량은 단일 치료와 비교하여 감소될 수 있다. 이러한 요법의 진행은 전통적인 기술에 의해 쉽게 모니터링된다.
VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙)))의 임의의 적합한 용량이 본원에서 설명된 방법에서 이용될 수 있다. 적합한 용량은 당해 분야에서 널리 알려져 있다. 예를 들면, 수니티닙의 경우에, 수니티닙의 12.5 mg, 25 mg 및 50 mg의 캡슐이 상업적으로 가용하다. 예를 들면, 전이성 신장 세포 암종 또는 위장관 간질성 종양의 치료를 위해, 수니티닙은 4주 동안 하루 1 회 (qDay) 입 (PO)에 의해 50 mg으로 투여되고, 그 이후에 2 주 약물-없음이 뒤따르며, 상기 주기가 추가로 반복될 수 있다. 췌장 신경내분비 종양의 치료를 위해, 표준 용량은 예정된 치료 중단기 없이 연속적으로 37.5 mg PO qDay이다.
VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항체 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙), 본원에서 설명된 결합 폴리펩티드 및/또는 소형 분자) (임의의 추가적인 치료제)는 모범 의료행위 지침과 일치하는 방식으로 조제되고, 투약되고, 투여될 수 있다. 유사하게, 혈관형성 저해제 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))))은 모범 의료행위 지침과 일치하는 방식으로 조제되고, 투약되고, 투여될 수 있다. 이러한 문맥에서 고려되는 인자는 치료되는 특정 장애, 치료되는 특정 포유동물, 개별 환자의 임상적 상태, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여의 일정, 그리고 개업 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. VEGF 길항제 및 PD-L1 길항제, 또는 혈관형성 저해제 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))))는 반드시 그러할 필요는 없지만 임의적으로, 문제되는 장애를 예방하거나 치료하는 데 현재 이용되고 있는 한 가지 또는 그 이상의 작용제와 동시에 조제되고 및/또는 투여된다. 이런 다른 작용제의 효과량은 제제 내에 존재하는 VEGF 길항제, PD-L1 길항제 및/또는 혈관형성 저해제 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))))의 양, 장애 또는 치료의 유형, 그리고 상기 논의된 다른 인자에 의존한다. 이들은 일반적으로, 본원에서 설명된 바와 동일한 용량에서 및 투여 루트로, 또는 본원에서 설명된 용량의 약 1 내지 99%에서, 또는 경험적으로/임상적으로 적합한 것으로 결정되는 임의의 용량에서 및 임의의 루트에 의해 이용된다.
일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙)))는 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))와 동시에 투여된다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 동일한 제제의 일부로서 투여된다. 다른 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙)))는 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))와 별개로 투여된다.
일부 구체예에서, 임의의 선행하는 방법은 추가 치료제를 투여하는 단계를 더욱 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 추가 치료제는 면역요법 작용제, 세포독성 작용제, 성장 저해제, 방사선요법 작용제, 항신생혈관제, 그리고 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 활성화 동시자극성 분자를 향해 지향되는 효현제와 동시에 투여된다. 일부 구체예에서, 활성화 동시자극성 분자는 CD40, CD226, CD28, OX40, GITR, CD137, CD27, HVEM, 또는 CD127을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 활성화 동시자극성 분자를 향해 지향되는 효현제는 CD40, CD226, CD28, OX40, GITR, CD137, CD27, HVEM, 또는 CD127에 결합하는 효현제 항체이다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 저해성 동시자극성 분자를 향해 지향되는 길항제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 저해성 동시자극성 분자는 CTLA-4 (또한 CD152로서 알려져 있음), TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3, B7-H3, B7-H4, IDO, TIGIT, MICA/B, 또는 아르기나아제를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 저해성 동시자극성 분자를 향해 지향되는 길항제는 CTLA-4, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3, B7-H3, B7-H4, IDO, TIGIT, MICA/B, 또는 아르기나아제에 결합하는 길항제 항체이다.
일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 CTLA-4 (또한 CD152로서 알려져 있음)를 향해 지향되는 길항제, 예를 들면, 차단 항체와 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 이플리무맙 (또한 MDX-010, MDX-101, 또는 YERVOY®로서 알려져 있음)과 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 트레멜리무맙 (또한 티실리무맙 또는 CP-675,206으로서 알려져 있음)과 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 B7-H3 (또한 CD276으로서 알려져 있음)을 향해 지향되는 길항제, 예를 들면, 차단 항체와 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 MGA271과 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 TGF-베타를 향해 지향되는 길항제, 예를 들면, 메텔리무맙 (또한 CAT-192로서 알려져 있음), 프레솔리무맙 (또한 GC1008로서 알려져 있음), 또는 LY2157299와 함께 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 CD137 (또한 TNFRSF9, 4-1BB, 또는 ILA로서 알려져 있음)을 향해 지향되는 효현제, 예를 들면, 활성화 항체와 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 우렐루맙 (또한 BMS-663513으로서 알려져 있음)과 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 CD40을 향해 지향되는 효현제, 예를 들면, 활성화 항체와 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 CP-870893과 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 OX40 (또한 CD134로서 알려져 있음)을 향해 지향되는 효현제, 예를 들면, 활성화 항체와 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 항-OX40 항체 (예를 들면, AgonOX)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 CD27을 향해 지향되는 효현제, 예를 들면, 활성화 항체와 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 (MPDL3280A) 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 CDX-1127과 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 TIGIT를 향해 지향되는 길항제, 예를 들면, 항-TIGIT 항체와 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 인돌아민-2,3-디옥시게나아제 (IDO)를 향해 지향되는 길항제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, IDO 길항제는 1-메틸-D-트립토판 (또한 1-D-MT로서 알려져 있음)이다.
일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 암 백신과 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 암 백신은 펩티드 암 백신이며, 이것은 일부 구체예에서 개인맞춤된 펩티드 백신이다. 일부 구체예에서 펩티드 암 백신은 다가 긴 펩티드, 다중펩티드, 펩티드 칵테일, 하이브리드 펩티드, 또는 펩티드-펄싱된 수지상 세포 백신이다 (참조: 예를 들면, Yamada et al., Cancer Sci. 104:14-21, 2013). 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 어쥬번트와 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 TLR 효현제를 포함하는 치료제, 예를 들면, 폴리-ICLC (또한 HILTONOL®로서 알려져 있음), LPS, MPL, 또는 CpG ODN과 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 종양 괴사 인자 (TNF) 알파와 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 IL-1과 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 HMGB1과 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 IL-10 길항제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 IL-4 길항제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 IL-13 길항제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 HVEM 길항제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 예를 들면, ICOS-L, 또는 ICOS를 향해 지향되는 효현성 항체의 투여에 의해 ICOS 효현제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 CX3CL1을 표적으로 하는 치료제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 CXCL9를 표적으로 하는 치료제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 CXCL10을 표적으로 하는 치료제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 CCL5를 표적으로 하는 치료제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 LFA-1 또는 ICAM1 효현제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))는 셀렉틴 효현제와 함께 투여될 수 있다.
화학요법제는 만약 투여되면, 통상적으로 공지된 용량에서 투여되거나, 또는 임의적으로, 약물의 통합 작용 또는 화학요법제의 투여에 기인한 부정적인 부작용으로 인해 용량이 줄어든다. 이런 화학요법제에 대한 제조와 투약 일정은 제조업체의 사용설명서에 따라서 또는 숙련된 의사에 의해 경험적으로 결정된 대로 이용될 수 있다. 화학요법제가 파클리탁셀인 경우에, 바람직하게는, 이것은 예를 들면, 3 주마다 1회 3 시간에 걸쳐, 약 130 mg/m2 내지 200 mg/m2 사이의 용량 (예를 들면, 대략 175 mg/m2)으로 투여된다. 화학요법제가 카르보플라틴인 경우에, 바람직하게는 이것은 환자의 기존 신장 기능 또는 신장 기능 및 원하는 혈소판 최저점에 기초되는 Calvert 공식을 이용하여 카르보플라틴의 용량을 계산함으로써 투여된다. 신장 배출은 카르보플라틴에 대한 제거의 주요 루트이다. 이러한 투약 공식의 이용은 체표면적에 기초된 경험적 용량 계산과 비교하여, 만약 그렇지 않으면 과소투약 (평균을 초과하는 신장 기능을 갖는 환자에서) 또는 과다투약 (손상된 신장 기능을 갖는 환자에서) 중 어느 한 가지를 유발할지도 모르는, 치료전 신장 기능에서 환자 변이에 대한 보상을 가능하게 한다. 단일 작용제 카르보플라틴을 이용한 4-6 mg/mL/분의 목표 AUC는 사전에 치료된 환자에서 가장 적절한 용량 범위를 제공하는 것으로 보인다.
상기 치료 섭생에 더하여, 환자는 종양 및/또는 암 세포의 외과적 제거에 종속될 수 있다.
전술된 이런 병용 요법은 병용 투여 (여기서 2가지 또는 그 이상의 치료제가 동일한 또는 별개의 제제 내에 포함된다), 그리고 개별적 투여 (이러한 사례에서, VEGF 길항제 및/또는 PD-L1 축 결합 길항제, 또는 혈관형성 저해제 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))))의 투여가 추가 치료제 또는 치료제들의 투여에 앞서, 투여와 동시에 및/또는 투여 이후에 발생할 수 있다)를 포괄한다. 한 구체예에서, VEGF 길항제 및/또는 PD-L1 축 결합 길항제, 또는 혈관형성 저해제 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))))의 투여, 그리고 추가 치료제의 투여는 서로 약 1 개월 이내에, 또는 약 1, 2 또는 3 주 이내에, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 일 이내에 일어난다.
VEGF 길항제 또는 PD-L1 축 결합 길항제 중에서 어느 한 가지가 항체 (예를 들면, 베바시주맙 또는 아테졸리주맙)인 구체예에서, 투여되는 항체는 나신 항체일 수 있다. 투여되는 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙) 및/또는 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제, 예컨대 아테졸리주맙)는 세포독성 작용제와 접합될 수 있다. 바람직하게는, 이것이 결합되는 접합체 및/또는 항원은 세포에 의해 내재화되어, 자신이 결합하는 암 세포를 사멸시키는 상기 접합체의 증가된 치료 효능을 유발한다. 바람직한 구체예에서, 세포독성 작용제는 암 세포에서 핵산을 표적으로 하거나 또는 간섭한다. 이런 세포독성 작용제의 실례는 메이탄시노이드, 칼리키아마이신, 리보핵산분해효소, 그리고 DNA 엔도뉴클레아제를 포함한다.
본원에서 설명된 방법에서 활용되는 조성물은 임의의 적합한 방법, 예를 들면, 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 경피, 동맥내, 복막내, 병소내, 두개내, 관절내, 전립선내, 흉강내, 기관내, 척수강내, 비내, 질내, 직장내, 국소, 종양내, 복막, 결막하, 방광내, 점막, 심낭내, 배꼽내, 안구내, 안와내, 경구, 국소, 경피, 유리체내 (예를 들면, 유리체내 주사에 의해), 비경구, 점안약에 의해, 흡입에 의해, 주사에 의해, 이식에 의해, 주입에 의해, 연속 주입에 의해, 표적 세포를 직접적으로 베이딩하는 국부 관류에 의해, 카테터에 의해, 세척액에 의해, 크렘에서, 또는 지질 조성물에서 투여될 수 있다. 본원에서 설명된 방법에서 활용되는 조성물은 또한 전신 또는 국부 투여될 수 있다. 투여 방법은 다양한 인자 (예를 들면, 투여되는 화합물 또는 조성물, 그리고 치료되는 상태, 질환 또는 장애의 중증도)에 따라서 변할 수 있다. 일부 구체예에서, PD-L1 축 결합 길항제는 정맥내, 근육내, 피하, 국소, 경구, 경피, 복막내, 안와내, 이식에 의해, 흡입에 의해, 척수강내, 심실내, 또는 비내 투여된다. 일부 구체예에서, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제는 경구 투여된다. 투약은 투여가 단기 또는 장기인지에 부분적으로 따라서, 임의의 적합한 루트, 예를 들면, 주사, 예컨대 정맥내 또는 피하 주사에 의할 수 있다. 단회 투여 또는 다양한 시점에 걸쳐 복수 투여, 일시 투여, 그리고 펄스 주입을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 투약 일정이 본원에서 예기된다.
IV. PD-L1 발현을 결정하는 방법
임의의 선행하는 방법은 개체로부터 획득된 표본 (예를 들면, 종양 표본) 내에서 PD-L1의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 개체로부터 획득된 표본 (예를 들면, 종양 표본) 내에서 PD-L1의 발현 수준은 사전에 결정될 수 있었다. PD-L1의 발현 수준을 결정하기 위한 임의의 적합한 접근법, 예를 들면, 면역조직화학 (IHC)이 이용될 수 있다. 예시적인 PD-L1 IHC 검정은 예를 들면, 본원에서 전체적으로 참조로서 편입되는 WO 2016/183326 (참조: 예를 들면, 실시예 1 및 2, 특히 표 2 및 3)에서 설명되고, 그리고 다른 것들은 당해 분야에서 공지된다.
임의의 선행하는 방법의 일부 사례에서, 환자로부터 획득된 종양 표본은 이러한 종양 표본의 약 1% 이하를 구성하는 종양 침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정되거나 또는 결정되었다. 다른 사례에서, 환자로부터 획득된 종양 표본은 이러한 종양 표본의 약 1% 또는 그 이상 (예를 들면, 약 1% 또는 그 이상, 2% 또는 그 이상, 3% 또는 그 이상, 5% 또는 그 이상, 6% 또는 그 이상, 7% 또는 그 이상, 8% 또는 그 이상, 9% 또는 그 이상, 10% 또는 그 이상, 11% 또는 그 이상, 12% 또는 그 이상, 13% 또는 그 이상, 14% 또는 그 이상, 15% 또는 그 이상, 16% 또는 그 이상, 17% 또는 그 이상, 18% 또는 그 이상, 19% 또는 그 이상, 20% 또는 그 이상, 21% 또는 그 이상, 22% 또는 그 이상, 23% 또는 그 이상, 24% 또는 그 이상, 25% 또는 그 이상, 26% 또는 그 이상, 27% 또는 그 이상, 28% 또는 그 이상, 29% 또는 그 이상, 30% 또는 그 이상, 31% 또는 그 이상, 32% 또는 그 이상, 33% 또는 그 이상, 34% 또는 그 이상, 35% 또는 그 이상, 36% 또는 그 이상, 37% 또는 그 이상, 38% 또는 그 이상, 39% 또는 그 이상, 40% 또는 그 이상, 41% 또는 그 이상, 42% 또는 그 이상, 43% 또는 그 이상, 44% 또는 그 이상, 45% 또는 그 이상, 46% 또는 그 이상, 47% 또는 그 이상, 48% 또는 그 이상, 49% 또는 그 이상, 약 50% 또는 그 이상, 약 60% 또는 그 이상, 약 70% 또는 그 이상, 약 80% 또는 그 이상, 약 90% 또는 그 이상, 약 95% 또는 그 이상, 약 96% 또는 그 이상, 약 97% 또는 그 이상, 약 98% 또는 그 이상, 약 99% 또는 그 이상, 또는 100%)을 구성하는 종양 침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정되거나 또는 결정되었다. 예를 들면, 일부 사례에서, 환자로부터 획득된 종양 표본은 이러한 종양 표본의 약 1% 내지 약 5% 이하 (예를 들면, 1% 내지 4.9%, 1% 내지 4.5%, 1% 내지 4%, 1% 내지 3.5%, 1% 내지 3%, 1% 내지 2.5%, 또는 1% 내지 2%)를 구성하는 종양 침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정되거나 또는 결정되었다.
임의의 선행하는 방법의 일부 사례에서, 환자로부터 획득된 종양 표본은 이러한 종양 표본 내에 종양 침윤 면역 세포의 약 1% 이하에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정되거나 또는 결정되었다. 다른 사례에서, 환자로부터 획득된 종양 표본은 이러한 종양 표본 내에 종양 침윤 면역 세포의 약 1% 또는 그 이상 (예를 들면, 약 1% 또는 그 이상, 2% 또는 그 이상, 3% 또는 그 이상, 5% 또는 그 이상, 6% 또는 그 이상, 7% 또는 그 이상, 8% 또는 그 이상, 9% 또는 그 이상, 10% 또는 그 이상, 11% 또는 그 이상, 12% 또는 그 이상, 13% 또는 그 이상, 14% 또는 그 이상, 15% 또는 그 이상, 16% 또는 그 이상, 17% 또는 그 이상, 18% 또는 그 이상, 19% 또는 그 이상, 20% 또는 그 이상, 21% 또는 그 이상, 22% 또는 그 이상, 23% 또는 그 이상, 24% 또는 그 이상, 25% 또는 그 이상, 26% 또는 그 이상, 27% 또는 그 이상, 28% 또는 그 이상, 29% 또는 그 이상, 30% 또는 그 이상, 31% 또는 그 이상, 32% 또는 그 이상, 33% 또는 그 이상, 34% 또는 그 이상, 35% 또는 그 이상, 36% 또는 그 이상, 37% 또는 그 이상, 38% 또는 그 이상, 39% 또는 그 이상, 40% 또는 그 이상, 41% 또는 그 이상, 42% 또는 그 이상, 43% 또는 그 이상, 44% 또는 그 이상, 45% 또는 그 이상, 46% 또는 그 이상, 47% 또는 그 이상, 48% 또는 그 이상, 49% 또는 그 이상, 약 50% 또는 그 이상, 약 60% 또는 그 이상, 약 70% 또는 그 이상, 약 80% 또는 그 이상, 약 90% 또는 그 이상, 약 95% 또는 그 이상, 약 96% 또는 그 이상, 약 97% 또는 그 이상, 약 98% 또는 그 이상, 약 99% 또는 그 이상, 또는 100%)에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정되거나 또는 결정되었다. 예를 들면, 일부 사례에서, 환자로부터 획득된 종양 표본은 이러한 종양 표본 내에 종양 침윤 면역 세포의 약 1% 내지 약 5% 이하 (예를 들면, 1% 내지 4.9%, 1% 내지 4.5%, 1% 내지 4%, 1% 내지 3.5%, 1% 내지 3%, 1% 내지 2.5%, 또는 1% 내지 2%)에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정되거나 또는 결정되었다.
다른 사례에서, 환자로부터 획득된 종양 표본은 이러한 종양 표본의 약 5% 또는 그 이상을 구성하는 종양 침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정되거나 또는 결정되었다. 예를 들면, 일부 사례에서, 환자로부터 획득된 종양 표본은 이러한 종양 표본의 약 5% 내지 약 10% 이하 (예를 들면, 5% 내지 9.5%, 5% 내지 9%, 5% 내지 8.5%, 5% 내지 8%, 5% 내지 7.5%, 5% 내지 7%, 5% 내지 6.5%, 5% 내지 6%, 5% 내지 5.5%, 6% 내지 9.5%, 6% 내지 9%, 6% 내지 8.5%, 6% 내지 8%, 6% 내지 7.5%, 6% 내지 7%, 6% 내지 6.5%, 7% 내지 9.5%, 7% 내지 9%, 7% 내지 7.5%, 8% 내지 9.5%, 8% 내지 9%, 또는 8% 내지 8.5%)를 구성하는 종양 침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정되거나 또는 결정되었다.
또 다른 사례에서, 환자로부터 획득된 종양 표본은 이러한 종양 표본 내에 종양 침윤 면역 세포의 약 5% 또는 그 이상에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정되거나 또는 결정되었다. 예를 들면, 일부 사례에서, 환자로부터 획득된 종양 표본은 이러한 종양 표본 내에 종양 침윤 면역 세포의 약 5% 내지 약 10% 이하 (예를 들면, 5% 내지 9.5%, 5% 내지 9%, 5% 내지 8.5%, 5% 내지 8%, 5% 내지 7.5%, 5% 내지 7%, 5% 내지 6.5%, 5% 내지 6%, 5% 내지 5.5%, 6% 내지 9.5%, 6% 내지 9%, 6% 내지 8.5%, 6% 내지 8%, 6% 내지 7.5%, 6% 내지 7%, 6% 내지 6.5%, 7% 내지 9.5%, 7% 내지 9%, 7% 내지 7.5%, 8% 내지 9.5%, 8% 내지 9%, 또는 8% 내지 8.5%)에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정되거나 또는 결정되었다.
추가 사례에서, 환자로부터 획득된 종양 표본은 이러한 종양 표본의 약 10% 또는 그 이상 (예를 들면, 10% 또는 그 이상, 11% 또는 그 이상, 12% 또는 그 이상, 13% 또는 그 이상, 14% 또는 그 이상, 15% 또는 그 이상, 16% 또는 그 이상, 17% 또는 그 이상, 18% 또는 그 이상, 19% 또는 그 이상, 20% 또는 그 이상, 21% 또는 그 이상, 22% 또는 그 이상, 23% 또는 그 이상, 24% 또는 그 이상, 25% 또는 그 이상, 26% 또는 그 이상, 27% 또는 그 이상, 28% 또는 그 이상, 29% 또는 그 이상, 30% 또는 그 이상, 31% 또는 그 이상, 32% 또는 그 이상, 33% 또는 그 이상, 34% 또는 그 이상, 35% 또는 그 이상, 36% 또는 그 이상, 37% 또는 그 이상, 38% 또는 그 이상, 39% 또는 그 이상, 40% 또는 그 이상, 41% 또는 그 이상, 42% 또는 그 이상, 43% 또는 그 이상, 44% 또는 그 이상, 45% 또는 그 이상, 46% 또는 그 이상, 47% 또는 그 이상, 48% 또는 그 이상, 49% 또는 그 이상, 50% 또는 그 이상, 60% 또는 그 이상, 70% 또는 그 이상, 80% 또는 그 이상, 90% 또는 그 이상, 95% 또는 그 이상, 96% 또는 그 이상, 97% 또는 그 이상, 98% 또는 그 이상, 99% 또는 그 이상, 또는 100%)을 구성하는 종양 침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정되거나 또는 결정되었다.
추가 사례에서, 환자로부터 획득된 종양 표본은 이러한 종양 표본 내에 종양 침윤 면역 세포의 약 10% 또는 그 이상 (예를 들면, 10% 또는 그 이상, 11% 또는 그 이상, 12% 또는 그 이상, 13% 또는 그 이상, 14% 또는 그 이상, 15% 또는 그 이상, 16% 또는 그 이상, 17% 또는 그 이상, 18% 또는 그 이상, 19% 또는 그 이상, 20% 또는 그 이상, 21% 또는 그 이상, 22% 또는 그 이상, 23% 또는 그 이상, 24% 또는 그 이상, 25% 또는 그 이상, 26% 또는 그 이상, 27% 또는 그 이상, 28% 또는 그 이상, 29% 또는 그 이상, 30% 또는 그 이상, 31% 또는 그 이상, 32% 또는 그 이상, 33% 또는 그 이상, 34% 또는 그 이상, 35% 또는 그 이상, 36% 또는 그 이상, 37% 또는 그 이상, 38% 또는 그 이상, 39% 또는 그 이상, 40% 또는 그 이상, 41% 또는 그 이상, 42% 또는 그 이상, 43% 또는 그 이상, 44% 또는 그 이상, 45% 또는 그 이상, 46% 또는 그 이상, 47% 또는 그 이상, 48% 또는 그 이상, 49% 또는 그 이상, 50% 또는 그 이상, 60% 또는 그 이상, 70% 또는 그 이상, 80% 또는 그 이상, 90% 또는 그 이상, 95% 또는 그 이상, 96% 또는 그 이상, 97% 또는 그 이상, 98% 또는 그 이상, 99% 또는 그 이상, 또는 100%)에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정되거나 또는 결정되었다.
또 다른 사례에서, 환자로부터 획득된 종양 표본은 이러한 종양 표본 내에 종양 세포의 약 50% 또는 그 이상 (예를 들면, 약 50% 또는 그 이상, 51% 또는 그 이상, 52% 또는 그 이상, 53% 또는 그 이상, 54% 또는 그 이상, 55% 또는 그 이상, 56% 또는 그 이상, 57% 또는 그 이상, 58% 또는 그 이상, 59% 또는 그 이상, 60% 또는 그 이상, 61% 또는 그 이상, 62% 또는 그 이상, 63% 또는 그 이상, 64% 또는 그 이상, 65% 또는 그 이상, 66% 또는 그 이상, 67% 또는 그 이상, 68% 또는 그 이상, 69% 또는 그 이상, 70% 또는 그 이상, 71% 또는 그 이상, 72% 또는 그 이상, 73% 또는 그 이상, 74% 또는 그 이상, 75% 또는 그 이상, 76% 또는 그 이상, 77% 또는 그 이상, 78% 또는 그 이상, 79% 또는 그 이상, 80% 또는 그 이상, 81% 또는 그 이상, 82% 또는 그 이상, 83% 또는 그 이상, 84% 또는 그 이상, 85% 또는 그 이상, 86% 또는 그 이상, 87% 또는 그 이상, 88% 또는 그 이상, 89% 또는 그 이상, 90% 또는 그 이상, 91% 또는 그 이상, 92% 또는 그 이상, 93% 또는 그 이상, 94% 또는 그 이상, 95% 또는 그 이상, 96% 또는 그 이상, 97% 또는 그 이상, 98% 또는 그 이상, 또는 99% 또는 그 이상)에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준 및/또는 이러한 종양 표본의 약 10% 또는 그 이상 (예를 들면, 10% 또는 그 이상, 11% 또는 그 이상, 12% 또는 그 이상, 13% 또는 그 이상, 14% 또는 그 이상, 15% 또는 그 이상, 16% 또는 그 이상, 17% 또는 그 이상, 18% 또는 그 이상, 19% 또는 그 이상, 20% 또는 그 이상, 21% 또는 그 이상, 22% 또는 그 이상, 23% 또는 그 이상, 24% 또는 그 이상, 25% 또는 그 이상, 26% 또는 그 이상, 27% 또는 그 이상, 28% 또는 그 이상, 29% 또는 그 이상, 30% 또는 그 이상, 31% 또는 그 이상, 32% 또는 그 이상, 33% 또는 그 이상, 34% 또는 그 이상, 35% 또는 그 이상, 36% 또는 그 이상, 37% 또는 그 이상, 38% 또는 그 이상, 39% 또는 그 이상, 40% 또는 그 이상, 41% 또는 그 이상, 42% 또는 그 이상, 43% 또는 그 이상, 44% 또는 그 이상, 45% 또는 그 이상, 46% 또는 그 이상, 47% 또는 그 이상, 48% 또는 그 이상, 49% 또는 그 이상, 50% 또는 그 이상, 60% 또는 그 이상, 70% 또는 그 이상, 80% 또는 그 이상, 90% 또는 그 이상, 95% 또는 그 이상, 96% 또는 그 이상, 97% 또는 그 이상, 98% 또는 그 이상, 99% 또는 그 이상, 또는 100%)을 구성하는 종양 침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정되거나 또는 결정되었다.
일부 구체예에서, 환자로부터 획득된 종양 표본은 이러한 종양 표본 내에 종양 세포의 약 1% 이하에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정되거나 또는 결정되었다. 다른 사례에서, 환자로부터 획득된 종양 표본은 이러한 종양 표본 내에 종양 세포의 약 1% 또는 그 이상 (예를 들면, 약 1% 또는 그 이상, 2% 또는 그 이상, 3% 또는 그 이상, 5% 또는 그 이상, 6% 또는 그 이상, 7% 또는 그 이상, 8% 또는 그 이상, 9% 또는 그 이상, 10% 또는 그 이상, 11% 또는 그 이상, 12% 또는 그 이상, 13% 또는 그 이상, 14% 또는 그 이상, 15% 또는 그 이상, 16% 또는 그 이상, 17% 또는 그 이상, 18% 또는 그 이상, 19% 또는 그 이상, 20% 또는 그 이상, 21% 또는 그 이상, 22% 또는 그 이상, 23% 또는 그 이상, 24% 또는 그 이상, 25% 또는 그 이상, 26% 또는 그 이상, 27% 또는 그 이상, 28% 또는 그 이상, 29% 또는 그 이상, 30% 또는 그 이상, 31% 또는 그 이상, 32% 또는 그 이상, 33% 또는 그 이상, 34% 또는 그 이상, 35% 또는 그 이상, 36% 또는 그 이상, 37% 또는 그 이상, 38% 또는 그 이상, 39% 또는 그 이상, 40% 또는 그 이상, 41% 또는 그 이상, 42% 또는 그 이상, 43% 또는 그 이상, 44% 또는 그 이상, 45% 또는 그 이상, 46% 또는 그 이상, 47% 또는 그 이상, 48% 또는 그 이상, 49% 또는 그 이상, 50% 또는 그 이상, 51% 또는 그 이상, 52% 또는 그 이상, 53% 또는 그 이상, 54% 또는 그 이상, 55% 또는 그 이상, 56% 또는 그 이상, 57% 또는 그 이상, 58% 또는 그 이상, 59% 또는 그 이상, 60% 또는 그 이상, 61% 또는 그 이상, 62% 또는 그 이상, 63% 또는 그 이상, 64% 또는 그 이상, 65% 또는 그 이상, 66% 또는 그 이상, 67% 또는 그 이상, 68% 또는 그 이상, 69% 또는 그 이상, 70% 또는 그 이상, 71% 또는 그 이상, 72% 또는 그 이상, 73% 또는 그 이상, 74% 또는 그 이상, 75% 또는 그 이상, 76% 또는 그 이상, 77% 또는 그 이상, 78% 또는 그 이상, 79% 또는 그 이상, 80% 또는 그 이상, 81% 또는 그 이상, 82% 또는 그 이상, 83% 또는 그 이상, 84% 또는 그 이상, 85% 또는 그 이상, 86% 또는 그 이상, 87% 또는 그 이상, 88% 또는 그 이상, 89% 또는 그 이상, 90% 또는 그 이상, 91% 또는 그 이상, 92% 또는 그 이상, 93% 또는 그 이상, 94% 또는 그 이상, 95% 또는 그 이상, 96% 또는 그 이상, 97% 또는 그 이상, 98% 또는 그 이상, 또는 99% 또는 그 이상)에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정되거나 또는 결정되었다. 예를 들면, 일부 사례에서, 환자로부터 획득된 종양 표본은 이러한 종양 표본 내에 종양 세포의 약 1% 내지 약 5% 이하 (예를 들면, 1% 내지 4.9%, 1% 내지 4.5%, 1% 내지 4%, 1% 내지 3.5%, 1% 내지 3%, 1% 내지 2.5%, 또는 1% 내지 2%)에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정되거나 또는 결정되었다.
다른 사례에서, 환자로부터 획득된 종양 표본은 이러한 종양 표본 내에 종양 세포의 약 5% 또는 그 이상에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정되거나 또는 결정되었다. 예를 들면, 일부 사례에서, 환자로부터 획득된 종양 표본은 이러한 종양 표본 내에 종양 세포의 약 5% 내지 50% 이하 (예를 들면, 5% 내지 49.5%, 5% 내지 45%, 5% 내지 40%, 5% 내지 35%, 5% 내지 30%, 5% 내지 25%, 5% 내지 20%, 5% 내지 15%, 5% 내지 10%, 5% 내지 9%, 5% 내지 8%, 5% 내지 7%, 5% 내지 6%, 10% 내지 49.5%, 10% 내지 40%, 10% 내지 35%, 10% 내지 30%, 10% 내지 25%, 10% 내지 20%, 10% 내지 15%, 15% 내지 49.5%, 15% 내지 45%, 15% 내지 40%, 15% 내지 35%, 15% 내지 30%, 15% 내지 30%, 15% 내지 25%, 15% 내지 20%, 20% 내지 49.5%, 20% 내지 45%, 20% 내지 40%, 20% 내지 35%, 20% 내지 30%, 20% 내지 25%, 25% 내지 49.5%, 25% 내지 45%, 25% 내지 40%, 25% 내지 35%, 25% 내지 30%, 30% 내지 49.5%, 30% 내지 45%, 30% 내지 40%, 30% 내지 35%, 35% 내지 49.5%, 35% 내지 45%, 35% 내지 40%, 40% 내지 49.5%, 40% 내지 45%, 또는 45% 내지 49.5%)에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정되거나 또는 결정되었다.
또 다른 사례에서, 환자로부터 획득된 종양 표본은 이러한 종양 표본 내에 종양 세포의 약 50% 또는 그 이상 (예를 들면, 약 50% 또는 그 이상, 51% 또는 그 이상, 52% 또는 그 이상, 53% 또는 그 이상, 54% 또는 그 이상, 55% 또는 그 이상, 56% 또는 그 이상, 57% 또는 그 이상, 58% 또는 그 이상, 59% 또는 그 이상, 60% 또는 그 이상, 61% 또는 그 이상, 62% 또는 그 이상, 63% 또는 그 이상, 64% 또는 그 이상, 65% 또는 그 이상, 66% 또는 그 이상, 67% 또는 그 이상, 68% 또는 그 이상, 69% 또는 그 이상, 70% 또는 그 이상, 71% 또는 그 이상, 72% 또는 그 이상, 73% 또는 그 이상, 74% 또는 그 이상, 75% 또는 그 이상, 76% 또는 그 이상, 77% 또는 그 이상, 78% 또는 그 이상, 79% 또는 그 이상, 80% 또는 그 이상, 81% 또는 그 이상, 82% 또는 그 이상, 83% 또는 그 이상, 84% 또는 그 이상, 85% 또는 그 이상, 86% 또는 그 이상, 87% 또는 그 이상, 88% 또는 그 이상, 89% 또는 그 이상, 90% 또는 그 이상, 91% 또는 그 이상, 92% 또는 그 이상, 93% 또는 그 이상, 94% 또는 그 이상, 95% 또는 그 이상, 96% 또는 그 이상, 97% 또는 그 이상, 98% 또는 그 이상, 또는 99% 또는 그 이상)에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정되거나 또는 결정되었다. 일부 사례에서, 환자로부터 획득된 종양 표본은 이러한 종양 표본 내에 종양 세포의 약 50% 내지 약 99% (예를 들면, 50% 내지 99%, 50% 내지 95%, 50% 내지 90%, 50% 내지 85%, 50% 내지 80%, 50% 내지 75%, 50% 내지 70%, 50% 내지 65%, 50% 내지 60%, 50% 내지 55%, 55% 내지 99%, 55% 내지 95%, 55% 내지 90%, 55% 내지 85%, 55% 내지 80%, 55% 내지 75%, 55% 내지 70%, 55% 내지 65%, 55% 내지 60%, 60% 내지 99%, 60% 내지 95%, 60% 내지 90%, 60% 내지 85%, 60% 내지 80%, 60% 내지 75%, 60% 내지 70%, 60% 내지 65%, 65% 내지 99%, 65% 내지 95%, 65% 내지 90%, 65% 내지 85%, 65% 내지 80%, 65% 내지 75%, 65% 내지 70%, 70% 내지 99%, 70% 내지 95%, 70% 내지 90%, 70% 내지 85%, 70% 내지 80%, 70% 내지 75%, 75% 내지 99%, 75% 내지 95%, 75% 내지 90%, 75% 내지 85%, 75% 내지 80%, 80% 내지 99%, 80% 내지 95%, 80% 내지 90%, 80% 내지 85%, 85% 내지 99%, 85% 내지 95%, 85% 내지 90%, 90% 내지 99%, 또는 90% 내지 95%)에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
임의의 선행하는 방법에서, 종양 표본 내에서 종양 침윤 면역 세포가 차지하는 백분율은 예를 들면, 항-PD-L1 항체 (예를 들면, SP142 항체)를 이용한 IHC에 의해 사정될 때, 환자로부터 획득된 종양 표본의 절편에서 종양 침윤 면역 세포에 의해 커버되는 종양 구역의 백분율의 관점에서일 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
V. 조성물 및 제약학적 제제
한 양상에서, 본원 발명은 본원 발명의 바이오마커 (육종성 암 및/또는 환자의 MSKCC 위험 점수 포함)가 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 수 있는 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 확인하는 데 이용될 수 있다는 발견에 부분적으로 기초된다. 다른 양상에서, 본원 발명은 육종성 암 (예를 들면, 육종성 신장암)을 앓는 개체가 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높다는 발견에 부분적으로 기초된다. 다른 양상에서, 본원 발명은 본원 발명의 바이오마커가 혈관형성 저해제 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))))를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 수 있는 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 확인하는 데 이용될 수 있다는 발견에 부분적으로 기초된다. 유익성은 예를 들면, 향상된 진행 없는 생존 (PFS), 전체 생존 (OS), 전체 반응률 (ORR), 완전 반응 (CR) 비율, 또는 악화 없는 비율 (DFR)의 관점에서일 수 있다. 일부 구체예에서, 유익성은 향상된 PFS의 관점에서이다. 일부 사례에서, 유익성은 향상된 OS의 관점에서이다. 일부 사례에서, 유익성은 향상된 ORR의 관점에서이다. 일부 사례에서, 유익성은 향상된 CR 비율의 관점에서이다. 일부 사례에서, 유익성은 향상된 DFR의 관점에서이다. 일부 사례에서, DFR은 치료의 개시로부터, 개체의 MD Anderson 증상 조사지 (MDASI) 간섭 척도에서 기준선보다 위로 2 포인트 이상이거나 또는 이와 동등한 첫 번째 증가까지의 시간의 관점에서 결정된다. 이들 작용제, 그리고 이들의 조합은 예를 들면, 상기 섹션 II 및 III에서, 예를 들면, 본원에서 설명된 임의의 방법의 일부로서 암의 치료에 유용하다. 임의의 적합한 VEGF 길항제, PD-L1 축 결합 길항제 및/또는 혈관형성 저해제가 본원에서 설명된 방법과 검정에서 이용될 수 있다. 본원 발명의 방법과 검정에서 이용에 적합한 무제한적 실례는 아래에 더욱 설명된다.
A. 예시적인 VEGF 길항제
VEGF 길항제는 VEGF에 결합하거나, VEGF 발현 수준을 감소시키거나, 또는 VEGF 생물학적 활성을 중화하거나, 차단하거나, 저해하거나, 제거하거나, 감소시키거나 또는 간섭할 수 있는 임의의 분자를 포함한다. 예시적인 인간 VEGF는 UniProtKB/Swiss-Prot 수탁 번호 P15692, 유전자 ID (NCBI): 7422 하에 도시된다.
일부 사례에서, VEGF 길항제는 항-VEGF 항체이다. 일부 구체예에서, 항-VEGF 항체는 "rhuMab VEGF" 또는 "AVASTIN®"으로서 또한 알려져 있는 베바시주맙이다. 베바시주맙은 Presta et al. (Cancer Res. 57:4593-4599, 1997)에 따라서 산출된 재조합 인간화 항-VEGF 단일클론 항체이다. 이것은 돌연변이된 인간 IgG1 프레임워크 영역, 그리고 인간 VEGF의 이의 수용체에 대한 결합을 차단하는 뮤린 항-hVEGF 단일클론 항체 A.4.6.1로부터 항원 결합 상보성 결정 영역을 포함한다. 프레임워크 영역의 대부분을 포함하는, 베바시주맙의 아미노산 서열 중 대략 93%는 인간 IgG1로부터 유래되고, 그리고 상기 서열의 약 7%는 뮤린 항체 A4.6.1로부터 유래된다. 베바시주맙은 약 149,000 달톤의 분자 질량을 갖고 글리코실화된다. 베바시주맙 및 다른 인간화 항-VEGF 항체는 2005년 2월 26일자 허여된 U.S. 특허 번호 6,884,879에서 더욱 설명되는데, 이의 전체 개시가 본원에서 명시적으로 참조로서 편입된다. 추가의 바람직한 항체는 PCT 출원 공개 번호 WO 2005/012359에서 설명된 바와 같은 G6 또는 B20 계열 항체 (예를 들면, G6-31, B20-4.1)를 포함한다. 추가의 바람직한 항체에 대해 U.S. 특허 번호 7,060,269, 6,582,959, 6,703,020; 6,054,297; WO98/45332; WO 96/30046; WO94/10202; EP 0666868B1; U.S. 특허 출원 공개 번호 2006009360, 20050186208, 20030206899, 20030190317, 20030203409 및 20050112126; 그리고 Popkov et al., (Journal of Immunological Methods 288:149-164, 2004)를 참조한다. 다른 바람직한 항체는 잔기 F17, M18, D19, Y21, Y25, Q89, 191, K101, E103 및 C104를 포함하는, 또는 대안으로, 잔기 F17, Y21, Q22, Y25, D63, 183 및 Q89를 포함하는 인간 VEGF 상에서 기능적 에피토프에 결합하는 것들을 포함한다.
다른 사례에서, VEGF 길항제는 항-VEGFR2 항체 또는 관련된 분자 (예를 들면, 라무시루맙, 타니비루맙, 아플리베르셉트); 항-VEGFR1 항체 또는 관련된 분자 (예를 들면, 이크루쿠맙, 아플리베르셉트 (VEGF Trap-Eye; EYLEA®), 또는 지브-아플리베르셉트 (VEGF Trap; ZALTRAP®)); 이중특이적 VEGF 항체 (예를 들면, MP-0250, 바누시주맙 (VEGF-ANG2), 또는 US 2001/0236388에서 개시된 이중특이적 항체); 항-VEGF, 항-VEGFR1 및 항-VEGFR2 팔 중에서 2개의 조합을 포함하는 이중특이적 항체; 항-VEGFA 항체 (예를 들면, 베바시주맙, 세바시주맙); 항-VEGFB 항체; 항-VEGFC 항체 (예를 들면, VGX-100), 항-VEGFD 항체; 또는 비펩티드 소형 분자 VEGF 길항제 (예를 들면, 파조파닙, 악시티닙, 반데타닙, 스티바가, 카보잔티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 오란티닙, 텔라티닙, 도비티닙, 세디라닙, 모테사닙, 술파티닙, 아파티닙, 포레티닙, 파미티닙, 또는 티보자닙)이다.
상기 열거된 임의의 구체예에서 이용을 위한 이런 VEGF 길항제 항체 또는 본원에서 설명된 다른 항체 (예를 들면, VEGF 발현 수준의 검출을 위한 항-VEGF 항체)는 아래의 하위섹션 C의 섹션 i-vii에서 설명된 임의의 특질을 단독적으로 또는 조합으로 가질 수 있는 것으로 명시적으로 예기된다.
B. 예시적인 PD-L1 축 결합 길항제
PD-L1 축 결합 길항제는 PD-1 결합 길항제, PD-L1 결합 길항제, 그리고 PD-L2 결합 길항제를 포함한다. PD-1 (예정된 사멸 1)은 또한, 당해 분야에서 "예정된 세포 사멸 1", "PDCD1", "CD279" 및 "SLEB2"로서 지칭된다. 예시적인 인간 PD-1은 UniProtKB/Swiss-Prot 수탁 번호 Q15116에서 도시된다. PD-L1 (예정된 사멸 리간드 1)은 또한, 당해 분야에서 "예정된 세포 사멸 1 리간드 1", "PDCD1LG1", "CD274", "B7-H" 및 "PDL1"로서 지칭된다. 예시적인 인간 PD-L1은 UniProtKB/Swiss-Prot 수탁 번호 Q9NZQ7.1에서 도시된다. PD-L2 (예정된 사멸 리간드 2)는 또한, 당해 분야에서 "예정된 세포 사멸 1 리간드 2", "PDCD1LG2", "CD273", "B7-DC", "Btdc" 및 "PDL2"로서 지칭된다. 예시적인 인간 PD-L2는 UniProtKB/Swiss-Prot 수탁 번호 Q9BQ51에서 도시된다. 일부 구체예에서, PD-1, PD-L1 및 PD-L2는 인간 PD-1, PD-L1 및 PD-L2이다. PD-1 축 결합 길항제는 일부 사례에서, PD-1 결합 길항제, PD-L1 결합 길항제, 또는 PD-L2 결합 길항제일 수 있다.
(i) PD-L1 결합 길항제
일부 사례에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 이의 리간드 결합 파트너 중 하나 또는 그 이상에 대한 결합을 저해한다. 다른 사례에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 PD-1에 대한 결합을 저해한다. 또 다른 사례에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 B7-1에 대한 결합을 저해한다. 일부 사례에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 PD-1 및 B7-1 둘 모두에 대한 결합을 저해한다. 일부 사례에서, PD-L1 결합 길항제는 항체이다. 일부 사례에서, 항체는 아테졸리주맙, YW243.55.S70, MDX-1105, MEDI4736 (더발루맙), 그리고 MSB0010718C (아벨루맙)로 구성된 군에서 선택된다.
일부 사례에서, 항-PD-L1 항체는 단일클론 항체이다. 일부 사례에서, 항-PD-L1 항체는 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv 및 (Fab')2 단편으로 구성된 군에서 선택되는 항체 단편이다. 일부 사례에서, 항-PD-L1 항체는 인간화 항체이다. 일부 사례에서, 항-PD-L1 항체는 인간 항체이다. 일부 사례에서, 본원에서 설명된 항-PD-L1 항체는 인간 PD-L1에 결합한다. 일부 특정한 사례에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙 (CAS 등록 번호: 1422185-06-5)이다. 아테졸리주맙 (Genentech)는 또한, MPDL3280A로서 알려져 있다.
일부 사례에서, 항-PD-L1 항체는 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HVR-H)을 포함하고, 여기서:
(a) HVR-H1 서열은 GFTFSDSWIH (서열 번호: 62)이고;
(b) HVR-H2 서열은 AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 번호: 63)이고; 그리고
(c) HVR-H3 서열은 RHWPGGFDY (서열 번호: 64)이다.
일부 사례에서, 항-PD-L1 항체는 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (HVR-L)을 더욱 포함하고, 여기서:
(a) HVR-L1 서열은 RASQDVSTAVA (서열 번호: 65)이고;
(b) HVR-L2 서열은 SASFLYS (서열 번호: 66)이고; 그리고
(c) HVR-L3 서열은 QQYLYHPAT (서열 번호: 67)이다.
일부 사례에서, 항-PD-L1 항체는 중쇄와 경쇄 서열을 포함하고, 여기서:
(a) 중쇄 가변 (VH) 영역 서열은 하기 아미노산 서열: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (서열 번호: 69)를 포함하고; 그리고
(b) 경쇄 가변 (VL) 영역 서열은 하기 아미노산 서열: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (서열 번호: 70)을 포함한다.
일부 사례에서, 항-PD-L1 항체는 중쇄와 경쇄 서열을 포함하고, 여기서:
(a) 중쇄는 하기 아미노산 서열: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (서열 번호: 71)를 포함하고; 그리고
(b) 경쇄는 하기 아미노산 서열: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 72)를 포함한다.
일부 사례에서, 항-PD-L1 항체는 (a) (서열 번호: 69)의 서열을 포함하거나, 또는 상기 서열에 적어도 95% 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) (서열 번호: 70)의 서열을 포함하거나, 또는 상기 서열에 적어도 95% 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인을 포함한다. 다른 사례에서, 항-PD-L1 항체는 YW243.55.S70, MDX-1105, MEDI4736 (더발루맙), 그리고 MSB0010718C (아벨루맙)로 구성된 군에서 선택된다. 항체 YW243.55.S70은 PCT 공개 번호 WO 2010/077634에서 설명된 항-PD-L1이다. BMS-936559로서 또한 알려져 있는 MDX-1105는 PCT 공개 번호 WO 2007/005874에서 설명된 항-PD-L1 항체이다. MEDI4736 (더발루맙)은 PCT 공개 번호 WO 2011/066389 및 U.S. 공개 번호 2013/034559에서 설명된 항-PD-L1 단일클론 항체이다. 본원 발명의 방법에 유용한 항-PD-L1 항체의 실례, 그리고 이들을 만들기 위한 방법은 PCT 공개 번호 WO 2010/077634, WO 2007/005874 및 WO 2011/066389에서, 그리고 또한 U.S. 특허 번호 8,217,149 및 U.S. 공개 번호 2013/034559에서 설명되고, 이들은 본원에서 참조로서 편입된다.
(ii) PD-1 결합 길항제
일부 사례에서, PD-L1 축 결합 길항제는 PD-1 결합 길항제이다. 예를 들면, 일부 사례에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1의 이의 리간드 결합 파트너 중에서 하나 또는 그 이상에 대한 결합을 저해한다. 일부 사례에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1의 PD-L1에 대한 결합을 저해한다. 다른 사례에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1의 PD-L2에 대한 결합을 저해한다. 또 다른 사례에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1의 PD-L1 및 PD-L2 둘 모두에 대한 결합을 저해한다. 일부 사례에서, PD-1 결합 길항제는 항체이다. 일부 사례에서, 항체는 MDX 1106 (니볼루맙), MK-3475 (펨브로리주맙), MEDI-0680 (AMP-514), PDR001, REGN2810, 그리고 BGB-108로 구성된 군에서 선택된다. 일부 사례에서, PD-1 결합 길항제는 Fc-융합 단백질이다. 예를 들면, 일부 사례에서, Fc-융합 단백질은 AMP-224이다.
추가의 양상에서, 본원 발명은 약제의 제조 또는 준비에서 PD-L1 축 결합 길항제의 용도를 제공한다. 한 구체예에서, 약제는 암의 치료를 위한 것이다. 추가 구체예에서, 약제는 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC), 폐암 (예를 들면, NSCLC), 방광암 (예를 들면, UBC), 간암 (예를 들면, HCC), 난소암, 또는 유방암 (예를 들면, TNBC))을 치료하는 방법에서 이용을 위한 것이고, 상기 방법은 상기 약제의 효과량을 암을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 이와 같은 한 가지 구체예에서, 상기 방법은 예를 들면, 아래에 설명된 바와 같은 적어도 한 가지 추가 치료제의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다.
일부 구체예에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1의 이의 리간드 결합 파트너에 대한 결합을 저해하는 분자이다. 특정한 양상에서 PD-1 리간드 결합 파트너는 PD-L1 및/또는 PD-L2이다. 다른 구체예에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 이의 결합 리간드에 대한 결합을 저해하는 분자이다. 특정한 양상에서, PD-L1 결합 파트너는 PD-1 및/또는 B7-1이다. 다른 구체예에서, PD-L2 결합 길항제는 PD-L2의 이의 리간드 결합 파트너에 대한 결합을 저해하는 분자이다. 특정한 양상에서, PD-L2 결합 리간드 파트너는 PD-1이다. 길항제는 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역부착소, 융합 단백질, 또는 올리고펩티드일 수 있다.
일부 구체예에서, PD-1 결합 길항제는 예를 들면, 아래에 설명된 바와 같은 항-PD-1 항체 (예를 들면, 인간 항체, 인간화 항체, 또는 키메라 항체)이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 MDX-1106 (니볼루맙), MK-3475 (펨브로리주맙), MEDI-0680 (AMP-514), PDR001, REGN2810, 그리고 BGB-108로 구성된 군에서 선택된다. MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558, 또는 니볼루맙으로서 또한 알려져 있는 MDX-1106은 WO2006/121168에서 설명된 항-PD-1 항체이다. 펨브로리주맙 또는 람브롤리주맙으로서 또한 알려져 있는 MK-3475는 WO 2009/114335에서 설명된 항-PD-1 항체이다. 일부 구체예에서, PD-1 결합 길항제는 면역부착소 (예를 들면, 불변 영역 (예를 들면, 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 면역부착소이다. 일부 구체예에서, PD-1 결합 길항제는 AMP-224이다. B7-DCIg로서 또한 알려져 있는 AMP-224는 WO 2010/027827 및 WO 2011/066342에서 설명된 PD-L2-Fc 융합 가용성 수용체이다.
일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 MDX-1106이다. "MDX-1106"에 대한 대안적 명칭은 MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558, 그리고 니볼루맙을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (CAS 등록 번호: 946414-94-4)이다. 또 다른 구체예에서, 서열 번호: 73으로부터 중쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열 번호: 74로부터 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 항-PD-1 항체가 제공된다.
또 다른 구체예에서, 중쇄 및/또는 경쇄 서열을 포함하는 단리된 항-PD-1 항체가 제공되고, 여기서:
(a) 중쇄 서열은 하기 중쇄 서열: QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (서열 번호: 73)에 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고, 그리고
(b) 경쇄 서열은 하기 경쇄 서열: EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 74)에 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다.
상기 열거된 임의의 구체예에서 이용을 위한 이런 PD-L1 축 결합 길항제 항체 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 항-PD-1 항체 및 항-PD-L2 항체), 또는 본원에서 설명된 다른 항체 (예를 들면, PD-L1 발현 수준의 검출을 위한 항-PD-L1 항체)는 아래의 하위섹션 C의 섹션 i-vii에서 설명된 임의의 특질을 단독적으로 또는 조합으로 가질 수 있는 것으로 명시적으로 예기된다.
C. 항체
i. 항체 친화성
일정한 구체예에서, 본원에서 제공된 항체 (예를 들면, 항-VEGF 항체, 항-PD-L1 항체 또는 항-PD-1 항체)는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들면, 10-8 M 또는 그 이하, 예를 들면, 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들면, 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수 (Kd)를 갖는다.
한 구체예에서, Kd는 방사성표지화된 항원 결합 검정 (RIA)에 의해 계측된다. 한 구체예에서, RIA는 관심되는 항체의 Fab 버전 및 이의 항원으로 수행된다. 예를 들면, 항원에 대한 Fabs의 용해 결합 친화성은 표지화되지 않은 항원의 적정 연속의 존재에서 Fab를 최소 농도의 (125I)-표지된 항원과 평형시키고, 이후 결합된 항원을 항-Fab 항체-코팅된 평판으로 포획함으로써 계측된다 (참조: 예를 들면, Chen et al., J. Mol. Biol. 293:865-881, 1999). 검정을 위한 조건을 확립하기 위해, MICROTITER® 다중웰 평판 (Thermo Scientific)이 50 mM 탄산나트륨 (pH 9.6)에서 5 μg/ml의 포획 항-Fab 항체 (Cappel Labs)로 하룻밤 동안 코팅되고, 그리고 차후에, 실온 (대략 23℃)에서 2 내지 5 시간 동안 PBS에서 2% (w/v) 소 혈청 알부민으로 차단된다. 비흡착성 평판 (Nunc #269620)에서, 100 pM 또는 26 pM [125I]-항원이 관심되는 Fab의 연속 희석액과 혼합된다 (예를 들면, Presta et al., Cancer Res. 57:4593-4599, 1997에서 항-VEGF 항체, Fab-12의 사정과 일치). 관심되는 Fab는 이후, 하룻밤 동안 항온처리된다; 하지만, 항온처리는 평형이 도달되도록 담보하기 위해 더욱 긴 기간 (예를 들면, 약 65 시간) 동안 계속될 수도 있다. 그 후에, 혼합물이 실온에서 항온처리를 위해 포획 평판으로 이전된다 (예를 들면, 1 시간 동안). 용액은 이후, 제거되고, 그리고 평판이 PBS에서 0.1% 폴리소르베이트 20 (TWEEN-20®)으로 8회 세척된다. 평판이 건조될 때, 150 μl/웰의 신틸란트 (MICROSCINT-20™; Packard)가 첨가되고, 그리고 이들 평판은 TOPCOUNT™ 감마 계수기 (Packard)에서 10 분 동안 계수된다. 최대 결합의 20% 이하이거나 또는 이와 동등한 결합을 제공하는 각 Fab의 농도가 경쟁적 결합 검정에서 이용을 위해 선택된다.
다른 구체예에 따라서, Kd는 BIACORE® 표면 플라스몬 공명 검정을 이용하여 계측된다. 예를 들면, BIACORE®-2000 또는 BIACORE®-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)을 이용한 검정이 ~10 반응 단위 (RU)에서 고정된 항원 CM5 칩으로 25℃에서 수행된다. 한 구체예에서, 카르복시메틸화된 덱스트란 바이오센서 칩 (CM5, BIACORE, Inc.)은 공급업체의 사용설명서에 따라 N-에틸-N'- (3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염 (EDC) 및 N-히드록시숙신이미드 (NHS)로 활성화된다. 항원은 거의 10 반응 단위 (RU)의 연계된 단백질을 달성하기 위해, 5 μl/분의 유속에서 주입 전에 10 mM 아세트산나트륨, pH 4.8로 5 μg/ml (~0.2 μM)까지 희석된다. 항원의 주입 이후에, 반응하지 않은 기를 차단하기 위해 1 M 에탄올아민이 주입된다. 동역학 계측을 위해, Fab의 2-배 연속 희석액 (0.78 nM 내지 500 nM)이 거의 25 μl/분의 유속에서 25℃에서 0.05% 폴리소르베이트 20 (TWEEN-20™) 계면활성제 (PBST)를 포함하는 PBS에 주입된다. 연관률 (k온) 및 해리율 (k오프)은 연관 및 해리 센서그램을 동시에 적합시킴으로써 단순한 1 대 1 랭뮤어 결합 모형 (BIACORE® 평가 소프트웨어 버전 3.2)을 이용하여 계산된다. 평형 해리 상수 (Kd)는 비율 k오프/k온으로서 계산된다. 참조: 예를 들면, Chen et al., (J. Mol. Biol. 293:865-881, 1999). 온 레이트가 상기 표면 플라스몬 공명 검정에 의해 106 M-1s-1를 초과하면, 온 레이트는 분광계, 예컨대 정지-유동 구비된 분광광도계 (Aviv Instruments) 또는 교반 큐벳이 달린 8000-시리즈 SLM-AMINCO™ 분광광도계 (ThermoSpectronic)에서 계측될 때 증가하는 농도의 항원의 존재에서 PBS, pH 7.2에서, 20 nM 항-항원 항체 (Fab 형태)의 25℃에서 형광 방출 강도 (여기 = 295 nm; 방출 = 340 nm, 16 nm 대역)의 증가 또는 감소를 계측하는 형광 퀀칭 기술을 이용함으로써 결정될 수 있다.
ii. 항체 단편
일정한 구체예에서, 본원에서 제공된 항체 (예를 들면, 항-PD-L1 항체 또는 항-PD-1 항체)는 항체 단편이다. 항체 단편은 Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, Fv 및 scFv 단편, 그리고 아래에 설명된 다른 단편을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일정한 항체 단편에 관한 리뷰를 위해, Hudson et al. (Nat. Med. 9:129-134, 2003)를 참조한다. scFv 단편에 관한 리뷰를 위해, 예를 들면, Pluckth
Figure pct00021
n, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp. 269-315 (1994)를 참조한다. 또한, WO 93/16185; 그리고 U.S. 특허 번호 5,571,894 및 5,587,458을 참조한다. 구제 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하고 증가된 생체내 반감기를 갖는 Fab 및 F(ab')2 단편에 관한 논의를 위해, U.S. 특허 번호 5,869,046을 참조한다.
디아바디는 이가 또는 이중특이적일 수 있는 2개의 항원 결합 부위를 갖는 항체 단편이다. 참조: 예를 들면, EP 404,097, WO 1993/01161, Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134, 2003 및 Hollinger et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448, 1993. 트리아바디 및 테트라바디 역시 Hudson et al. (Nat. Med. 9:129-134, 2003)에서 설명된다.
단일 도메인 항체는 항체의 중쇄 가변 도메인 중에서 전부 또는 일부, 또는 항체의 경쇄 가변 도메인 중에서 전부 또는 일부를 포함하는 항체 단편이다. 일정한 구체예에서, 단일 도메인 항체는 인간 단일 도메인 항체이다 (Domantis, Inc., Waltham, MA; 참조: 예를 들면, U.S. 특허 번호 6,248,516 B1).
항체 단편은 공지된 방법에 따라서, 무손상 항체의 단백질분해 소화뿐만 아니라 재조합 숙주 세포 (예를 들면 대장균 (E. coli) 또는 파지)에 의한 생산을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 기술에 의해 만들어질 수 있다.
iii. 키메라 및 인간화 항체
일정한 구체예에서, 본원에서 제공된 항체 (예를 들면, 항-VEGF 항체, 항-PD-L1 항체 또는 항-PD-1 항체)는 키메라 항체이다. 일정한 키메라 항체는 예를 들면, U.S. 특허 번호 4,816,567; 및 Morrison et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855, 1984)에서 설명된다. 한 가지 실례에서, 키메라 항체는 비인간 가변 영역 (예를 들면, 생쥐, 쥐, 햄스터, 토끼, 또는 비인간 영장류, 예컨대 원숭이로부터 유래된 가변 영역) 및 인간 불변 영역을 포함한다. 추가의 실례에서, 키메라 항체는 "부류 전환된" 항체인데, 여기서 부류 또는 하위부류가 부모 항체의 것으로부터 변화되었다. 키메라 항체는 이들의 항원 결합 단편을 포함한다.
일정한 구체예에서, 키메라 항체는 인간화 항체이다. 전형적으로, 비인간 항체는 부모 비인간 항체의 특이성 및 친화성을 유지하면서, 인간에 대한 면역원성을 감소시키기 위해 인간화된다. 일반적으로, 인간화 항체는 HVR, 예컨대 CDR (또는 이들의 부분)이 비인간 항체로부터 유래되고, 그리고 FR (또는 이들의 부분)이 인간 항체 서열로부터 유래되는 하나 또는 그 이상의 가변 도메인을 포함한다. 인간화 항체는 임의선택적으로, 인간 불변 영역의 적어도 일부를 또한 포함할 것이다. 일부 구체예에서, 인간화 항체에서 일부 FR 잔기는 예를 들면, 항체 특이성 또는 친화성을 복원하거나 또는 향상시키기 위해, 비인간 항체 (예를 들면, HVR 잔기가 유래되는 항체)로부터 상응하는 잔기로 치환된다.
인간화 항체 및 이들을 만드는 방법은 예를 들면, Almagro and Fransson, (Front. Biosci. 13:1619-1633, 2008)에서 리뷰되고, 그리고 예를 들면, Riechmann et al. (Nature 332:323-329, 1988); Queen et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:10029-10033, 1989); US 특허 번호 5, 821,337, 7,527,791, 6,982,321 및 7,087,409; Kashmiri et al. (Methods 36:25-34, 2005) (특이성 결정 영역 (SDR) 합체를 설명); Padlan, (Mol. Immunol. 28:489-498, 1991) ("표면치환"을 설명); Dall'Acqua et al. (Methods 36:43-60, 2005) ("FR 셔플링"을 설명); 그리고 Osbourn et al. (Methods 36:61-68, 2005) 및 Klimka et al. (Br. J. Cancer, 83:252-260, 2000) (FR 셔플링에 대한 "보도된 선별" 접근법을 설명)에서 더욱 설명된다.
인간화에 이용될 수 있는 인간 프레임워크 영역은 다음을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다: "최고 적합" 방법을 이용하여 선별된 프레임워크 영역 (참조: 예를 들면, Sims et al. J. Immunol. 151:2296, 1993); 경쇄 또는 중쇄 가변 영역의 특정 하위군의 인간 항체의 공통 서열로부터 유래된 프레임워크 영역 (참조: 예를 들면, Carter et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285, 1992; 및 Presta et al. J. Immunol., 151:2623, 1993); 인간 성숙 (체성으로 돌연변이된) 프레임워크 영역 또는 인간 생식계열 프레임워크 영역 (참조: 예를 들면, Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633, 2008); 그리고 선별검사 FR 라이브러리로부터 유래된 프레임워크 영역 (참조: 예를 들면, Baca et al., J. Biol. Chem. 272:10678-10684, 1997; 및 Rosok et al. J. Biol. Chem. 271:22611-22618, 1996).
iv. 인간 항체
일정한 구체예에서, 본원에서 제공된 항체 (예를 들면, 항-VEGF 항체, 항-PD-L1 항체 또는 항-PD-1 항체)는 인간 항체이다. 인간 항체는 당해 분야에서 공지된 다양한 기술을 이용하여 생산될 수 있다. 인간 항체는 van Dijk and van de Winkel, (Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74, 2001) 및 Lonberg (Curr. Opin. Immunol. 20:450-459, 2008)에서 전반적으로 설명된다.
인간 항체는 항원 공격에 대한 응답으로 무손상 인간 항체 또는 인간 가변 영역을 포함하는 무손상 항체를 생산하도록 변형된 유전자도입 동물에 면역원을 투여함으로써 제조될 수 있다. 이런 동물은 전형적으로, 내인성 면역글로불린 좌위를 대체하거나, 또는 염색체외로 존재하거나 또는 동물의 염색체 내로 무작위로 통합되는 인간 면역글로불린 좌위 중에서 전부 또는 일부를 내포한다. 이런 유전자도입 생쥐에서, 내인성 면역글로불린 좌위는 일반적으로 비활성화된다. 유전자도입 동물로부터 인간 항체를 획득하기 위한 방법에 관한 리뷰를 위해, Lonberg, (Nat. Biotech. 23:1117-1125, 2005)를 참조한다. 또한, 예를 들면, XENOMOUSETM 기술을 설명하는 U.S. 특허 번호 6,075,181 및 6,150,584; HUMAB® 기술을 설명하는 U.S. 특허 번호 5,770,429; K-M MOUSE® 기술을 설명하는 U.S. 특허 번호 7,041,870, 그리고 VELOCIMOUSE® 기술을 설명하는 U.S. 특허 출원 공개 번호 US 2007/0061900을 참조한다. 이런 동물에 의해 산출된 무손상 항체로부터 인간 가변 영역은 예로서, 상이한 인간 불변 영역과 조합함으로써 더욱 변형될 수 있다.
인간 항체는 또한, 하이브리도마-기초된 방법에 의해 만들어질 수 있다. 인간 단일클론 항체의 생산을 위한 인간 골수종 및 생쥐-인간 헤테로골수종 세포주가 설명되었다. 참조: 예를 들면, Kozbor, (J. Immunol. 133: 3001, 1984); Brodeur et al. (Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63, Marcel Dekker, Inc., New York, 1987); 및 Boerner et al. (J. Immunol., 147: 86, 1991). 인간 B-세포 하이브리도마 기법을 통해 산출된 인간 항체 역시 Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562, 2006에서 설명된다. 추가 방법은 예를 들면, U.S. 특허 번호 7,189,826 (하이브리도마 세포주로부터 단일클론 인간 IgM 항체의 생산을 설명) 및 Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268, 2006 (인간-인간 하이브리도마를 설명)에서 설명된 것들을 포함한다. 인간 하이브리도마 기법 (트리오마 기술) 역시 Vollmers and Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3):927-937, 2005 및 Vollmers and Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91, 2005에서 설명된다.
인간 항체는 또한, 인간-유래된 파지 전시 라이브러리에서 선택되는 Fv 클론 가변 도메인 서열을 단리함으로써 산출될 수 있다. 이런 가변 도메인 서열은 이후, 원하는 인간 불변 도메인과 조합될 수 있다. 항체 라이브러리로부터 인간 항체를 선별하기 위한 기술은 아래에 설명된다.
v. 라이브러리-유래된 항체
본원 발명의 항체 (예를 들면, 항-VEGF 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 항-PD-1 항체)는 원하는 활성 또는 활성들을 갖는 항체에 대해 조합 라이브러리를 선별검사함으로써 단리될 수 있다. 예를 들면, 파지 전시 라이브러리를 산출하고, 그리고 원하는 결합 특징을 소유하는 항체에 대해 이런 라이브러리를 선별검사하기 위한 다양한 방법이 당해 분야에서 공지된다. 이런 방법은 예를 들면, Hoogenboom et al. Methods in Molecular Biology 178:1-37, O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001에서 리뷰되고, 그리고 예를 들면, McCafferty et al. Nature 348:552-554, 1990; Clackson et al. Nature 352: 624-628, 1991; Marks et al. J. Mol. Biol. 222: 581-597, 1992; Marks and Bradbury, Methods in Molecular Biology 248:161-175, Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003; Sidhu et al. J. Mol. Biol. 338(2): 299-310, 2004; Lee et al. J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093, 2004; Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472, 2004; 및 Lee et al. J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132, 2004에서 더욱 설명된다.
일정한 파지 전시 방법에서, VH와 VL 유전자의 레퍼토리는 중합효소 연쇄 반응 (PCR)에 의해 별도로 클로닝되고 파지 라이브러리에서 무작위로 재조합되는데, 이들 라이브러리는 이후, Winter et al. Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455, 1994에서 설명된 바와 같이 항원 결합 파지에 대해 선별검사될 수 있다. 파지는 전형적으로, 단일 사슬 Fv (scFv) 단편으로서 또는 Fab 단편으로서 항체 단편을 전시한다. 면역화된 공급원으로부터 라이브러리는 하이브리도마를 구축하는 요건 없이 면역원에 대한 높은 친화성 항체를 제공한다. 대안으로, 미경험 레퍼토리는 Griffiths et al. EMBO J, 12: 725-734, 1993에 의해 설명된 바와 같이, 면역화 없이 넓은 범위의 비자가 및 자가 항원에 대한 항체의 단일 공급원을 제공하도록 클로닝될 수 있다 (예를 들면, 인간으로부터). 최종적으로, 미경험 라이브러리는 또한, Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227: 381-388, 1992에 의해 설명된 바와 같이, 줄기 세포로부터 재배열되지 않은 V-유전자 분절을 클로닝하고, 그리고 고도로 가변적 CDR3 영역을 인코딩하고 시험관내에서 재배열을 달성하기 위한 무작위 서열을 내포하는 PCR 프라이머를 이용함으로써 합성적으로 만들어질 수 있다. 인간 항체 파지 라이브러리를 설명하는 특허 공보는 예를 들면, US 특허 번호 5,750,373, 그리고 US 특허 공개 번호 2005/0079574, 2005/0119455, 2005/0266000, 2007/0117126, 2007/0160598, 2007/0237764, 2007/0292936 및 2009/0002360을 포함한다.
인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체 또는 항체 단편은 본원에서 인간 항체 또는 인간 항체 단편인 것으로 고려된다.
vi. 다중특이적 항체
상기 양상 중 한 가지에서, 본원에서 제공된 항체 (예를 들면, 항-VEGF 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 항-PD-1 항체)는 다중특이적 항체, 예를 들면, 이중특이적 항체일 수 있다. 다중특이적 항체는 적어도 2개의 상이한 부위에 대한 결합 특이성을 갖는 단일클론 항체이다. 일정한 구체예에서, 본원에서 제공된 항체는 다중특이적 항체, 예를 들면 이중특이적 항체이다. 일정한 구체예에서, 결합 특이성 중에서 하나는 PD-L1에 대한 것이고, 그리고 다른 하나는 임의의 다른 항원에 대한 것이다. 일정한 구체예에서, 결합 특이성 중에서 하나는 VEGF에 대한 것이고, 그리고 다른 하나는 임의의 다른 항원에 대한 것이다. 일정한 구체예에서, 이중특이적 항체는 PD-L1의 2개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있다. 일정한 구체예에서, 이중특이적 항체는 VEGF의 2개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있다. 이중특이적 항체는 또한, 세포독성 작용제를 PD-L1 또는 VEGF를 발현하는 세포로 국부화하는 데 이용될 수 있다. 이중특이적 항체는 전장 항체 또는 항체 단편으로서 제조될 수 있다.
다중특이적 항체를 만들기 위한 기술은 상이한 특이성을 갖는 2개의 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 재조합 공동발현 (참조: Milstein and Cuello, Nature 305: 537, 1983), WO 93/08829 및 Traunecker et al. EMBO J. 10: 3655, 1991), 그리고 "노브-인-홀 (knob-in-hole)" 가공 (참조: 예를 들면, U.S. 특허 번호 5,731,168)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 다중특이적 항체는 또한, 항체 Fc-이종이합체성 분자를 만들기 위해 정전 스티어링 효과를 가공하고 (참조: 예를 들면, WO 2009/089004A1); 2개 또는 그 이상의 항체 또는 단편을 교차연결하고 (참조: 예를 들면, US 특허 번호 4,676,980 및 Brennan et al. Science 229: 81, 1985); 이중특이적 항체를 생산하기 위해 류신 지퍼를 이용하고 (참조: 예를 들면, Kostelny et al. J. Immunol. 148(5): 1547-1553, 1992); 이중특이적 항체 단편을 만들기 위해 "디아바디" 기술을 이용하고 (참조: 예를 들면, Hollinger et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448, 1993); 그리고 단일 사슬 Fv (sFv) 이합체를 이용하고 (참조: 예를 들면, Gruber et al. J. Immunol. 152:5368, 1994); 그리고 예를 들면, Tutt et al. J. Immunol. 147: 60, 1991에서 설명된 바와 같이 삼중특이적 항체를 제조함으로써 만들어질 수 있다.
"문어 항체"를 비롯하여, 3개 또는 그 이상의 기능적 항원 결합 부위를 갖는 가공된 항체 역시 본원에서 포함된다 (참조: 예를 들면, US 2006/0025576A1).
본원에서 항체 또는 단편은 PD-L1 및 다른 상이한 항원에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 "이중 작용 FAb" 또는 "DAF"를 포함한다. 본원에서 항체 또는 단편은 또한 VEGF 및 다른 상이한 항원에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 DAF를 포함한다.
vii. 항체 변이체
일정한 구체예에서, 본원 발명의 항체 (예를 들면, 항-VEGF 항체, 항-PD-L1 항체 및 항-PD-1 항체)의 아미노산 서열 변이체가 예기된다. 예를 들면, 항체의 결합 친화성 및/또는 다른 생물학적 특성을 향상시키는 것이 바람직할 수 있다. 항체의 아미노산 서열 변이체는 상기 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 내로 적절한 변형을 도입함으로써, 또는 펩티드 합성에 의해 제조될 수 있다. 이런 변형은 예를 들면, 항체의 아미노산 서열로부터 결실 및/또는 이들 서열 내로 삽입 및/또는 이들 서열 내에 잔기의 치환을 포함한다. 최종 작제물이 원하는 특징, 예를 들면, 항원 결합을 소유한다면, 최종 작제물에 도달하기 위해 결실, 삽입 및 치환의 임의의 조합이 만들어질 수 있다.
a. 치환, 삽입 및 결실 변이체
일정한 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 갖는 항체 변이체가 제공된다. 치환적 돌연변이유발을 위한 관심되는 부위는 HVR 및 FR을 포함한다. 보존성 치환은 "바람직한 치환"의 표제 하에 표 17에서 도시된다. 더욱 실제적인 변화는 "예시적인 치환"의 표제 하에 표 17에서 제공되고, 그리고 아미노산 측쇄 부류에 관하여 아래에 더욱 설명된다. 아미노산 치환은 관심되는 항체 내로 도입될 수 있고, 그리고 산물은 원하는 활성, 예를 들면, 유지된/향상된 항원 결합, 감소된 면역원성, 또는 향상된 ADCC 또는 CDC에 대해 선별검사될 수 있다.
표 17. 예시적이고 바람직한 아미노산 치환
본래
잔기 		예시적인
치환 		바람직한
치환
Ala (A) Val; Leu; Ile Val
Arg (R) Lys; Gln; Asn Lys
Asn (N) Gln; His; Asp, Lys; Arg Gln
Asp (D) Glu; Asn Glu
Cys (C) Ser; Ala Ser
Gln (Q) Asn; Glu Asn
Glu (E) Asp; Gln Asp
Gly (G) Ala Ala
His (H) Asn; Gln; Lys; Arg Arg
Ile (I) Leu; Val; Met; Ala; Phe; 노르류신 Leu
Leu (L) 노르류신; Ile; Val; Met; Ala; Phe Ile
Lys (K) Arg; Gln; Asn Arg
Met (M) Leu; Phe; Ile Leu
Phe (F) Trp; Leu; Val; Ile; Ala; Tyr Tyr
Pro (P) Ala Ala
Ser (S) Thr Thr
Thr (T) Val; Ser Ser
Trp (W) Tyr; Phe Tyr
Tyr (Y) Trp; Phe; Thr; Ser Phe
Val (V) Ile; Leu; Met; Phe; Ala; 노르류신 Leu
아미노산은 공통 측쇄 특성에 따라 군화될 수 있다:
(1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) 산성: Asp, Glu;
(4) 염기성: His, Lys, Arg;
(5) 사슬 배향정위에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro;
(6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
비보존성 치환은 이들 부류 중에서 한 가지의 구성원을 다른 부류로 교환하는 것을 수반할 것이다.
치환 변이체의 한 가지 유형은 부모 항체의 하나 또는 그 이상의 초가변 영역 잔기를 치환하는 것을 수반한다 (예를 들면, 인간화 또는 인간 항체). 일반적으로, 추가 연구를 위해 선별되는 결과의 변이체(들)는 부모 항체에 비하여 일정한 생물학적 특성 (예를 들면, 증가된 친화성 및/또는 감소된 면역원성)에서 변형 (예를 들면, 향상)을 가질 것이고 및/또는 부모 항체의 실제적으로 유지된 일정한 생물학적 특성을 가질 것이다. 예시적인 치환 변이체는 친화성 성숙된 항체인데, 이것은 예를 들면, 파지 전시-기초된 친화성 성숙 기술, 예컨대 본원에서 설명된 것들을 이용하여 편의하게 산출될 수 있다. 간단히 말하면, 하나 또는 그 이상의 HVR 잔기가 돌연변이되고, 그리고 변이체 항체는 파지에서 전시되고 특정 생물학적 활성 (예를 들면, 결합 친화성)에 대해 선별검사된다.
예를 들면, 항체 친화성을 향상시키기 위해 HVRs에서 변경 (예를 들면, 치환)이 만들어질 수 있다. 이런 변경은 HVR "핫스팟", 다시 말하면, 체성 성숙 과정 동안 높은 빈도로 돌연변이를 겪는 코돈에 의해 인코딩된 잔기 (참조: 예를 들면, Chowdhury, Methods Mol. Biol. 207:179-196, 2008) 및/또는 항원에 접촉하는 잔기에서 만들어질 수 있으며, 결과의 변이체 VH 또는 VL은 결합 친화성에 대해 검사된다. 이차 라이브러리를 구축하고 이들로부터 재선별함에 의한 친화성 성숙은 예를 들면, Hoogenboom et al. Methods in Molecular Biology 178:1-37, O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001에서 설명되었다. 친화성 성숙의 일부 구체예에서, 다양성이 임의의 다양한 방법 (예를 들면, 오류 가능성 PCR, 사슬 셔플링, 또는 올리고뉴클레오티드-유도 돌연변이)에 의해, 성숙을 위해 선택된 가변적 유전자 내로 도입된다. 이차 라이브러리가 이후 창출된다. 상기 라이브러리는 이후, 원하는 친화성을 갖는 임의의 항체 변이체를 확인하기 위해 선별검사된다. 다양성을 도입하기 위한 다른 방법은 HVR-지향된 접근법을 수반하는데, 여기서 여러 HVR 잔기 (예를 들면, 한 번에 4-6개 잔기)가 무작위화된다. 항원 결합에 관련된 HVR 잔기는 예를 들면, 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 또는 모형화를 이용하여 특이적으로 확인될 수 있다. 특히, CDR-H3 및 CDR-L3이 종종 표적화된다.
일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 이런 변경이 항원에 결합하는 항체의 능력을 실제적으로 감소시키지 않으면, 하나 또는 그 이상의 HVR 내에서 일어날 수 있다. 예를 들면, 결합 친화성을 실제적으로 감소시키지 않는 보존성 변경 (예를 들면, 본원에서 제시된 바와 같은 보존성 치환)이 HVRs에서 만들어질 수 있다. 이런 변경은 예를 들면, HVRs에서 항원 접촉 잔기의 외부에 있을 수 있다. 앞서 제공된 변이체 VH와 VL 서열의 일정한 구체예에서, 각 HVR은 변경되지 않거나, 또는 단지 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 내포한다.
돌연변이유발을 위해 표적화될 수 있는 항체의 잔기 또는 영역의 확인을 위한 유용한 방법은 Cunningham and Wells Science, 244:1081-1085, 1989에 의해 설명된 바와 같이 "알라닌 스캐닝 돌연변이유발"로 불린다. 이러한 방법에서, 잔기 또는 표적 잔기의 군 (예를 들면, 하전된 잔기, 예컨대 Arg, Asp, His, Lys 및 Glu)이 확인되고, 그리고 항체의 항원과의 상호작용이 영향을 받는 지를 결정하기 위해 중성 또는 음성으로 하전된 아미노산 (예를 들면, 알라닌 또는 폴리알라닌)에 의해 대체된다. 추가 치환은 초기 치환에 기능적 감수성을 나타내는 아미노산 위치에서 도입될 수 있다. 대안으로 또는 부가적으로, 항체 및 항원 사이에 접촉 포인트를 확인하기 위한 항원 항체 복합체의 결정 구조. 이런 접촉 잔기 및 인접한 잔기는 치환을 위한 후보로서 표적화되거나 또는 제거될 수 있다. 변이체는 그들이 원하는 특성을 내포하는 지를 결정하기 위해 선별검사될 수 있다.
아미노산 서열 삽입은 1개 잔기로부터 100개 또는 그 이상의 잔기를 내포하는 폴리펩티드까지의 길이 범위에서 변하는 아미노 및/또는 카르복실 말단 융합뿐만 아니라 단일 또는 복수 아미노산 잔기의 서열내 삽입을 포함한다. 말단 삽입의 실례는 N 말단 메티오닐 잔기를 갖는 항체를 포함한다. 항체 분자의 다른 삽입 변이체는 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 효소 (예를 들면, ADEPT의 경우) 또는 폴리펩티드에 대한 항체의 N 또는 C 말단에 융합을 포함한다.
b. 글리코실화 변이체
일정한 구체예에서, 본원 발명에서 유용한 항체는 항체가 글리코실화되는 정도를 증가시키거나 또는 감소시키기 위해 변경될 수 있다. 본원 발명의 항체에 글리코실화 부위의 부가 또는 결실은 하나 또는 그 이상의 글리코실화 부위가 창출되거나 또는 제거되도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편의하게 달성될 수 있다.
항체가 Fc 영역을 포함하는 경우에, 거기에 부착된 탄수화물은 변경될 수 있다. 포유류 세포에 의해 생산된 선천적 항체는 전형적으로, Fc 영역의 CH2 도메인의 Asn297에 N-연쇄에 의해 일반적으로 부착되는 분지된, 바이안테나리 올리고당류를 포함한다. 참조: 예를 들면, Wright et al. TIBTECH 15:26-32, 1997. 올리고당류는 다양한 탄수화물, 예를 들면, 만노오스, N-아세틸 글루코사민 (GlcNAc), 갈락토오스 및 시알산뿐만 아니라 바이안테나리 올리고당류 구조의 "줄기"에서 GlcNAc에 부착된 푸코오스를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 본원 발명의 항체에서 올리고당류의 변형은 일정한 향상된 특성을 갖는 항체 변이체를 창출하기 위해 만들어질 수 있다.
한 구체예에서, Fc 영역에 부착된 (직접적으로 또는 간접적으로) 푸코오스를 결여하는 탄수화물 구조를 갖는 항체 변이체가 제공된다. 예를 들면, 이런 항체에서 푸코오스의 양은 1% 내지 80%, 1% 내지 65%, 5% 내지 65% 또는 20% 내지 40%일 수 있다. 푸코오스의 양은 예를 들면, WO 2008/077546에서 설명된 바와 같이, MALDI-TOF 질량 분광분석법에 의해 계측될 때, Asn 297에 부착된 모든 당구조의 총합 (예를 들면, 복합체, 하이브리드 및 높은 만노오스 구조)에 비하여, Asn297에서 당 사슬 내에 푸코오스의 평균량을 계산함으로써 결정된다. Asn297은 Fc 영역 내에 대략 위치 297 (Fc 영역 잔기의 EU 넘버링)에서 위치된 아스파라긴 잔기를 지칭한다; 하지만, Asn297은 또한, 항체에서 경미한 서열 변이로 인해, 위치 297의 대략 ± 3개 아미노산 상류 또는 하류에, 다시 말하면, 위치 294 및 300 사이에 위치될 수 있다. 이런 푸코실화 변이체는 향상된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 참조: 예를 들면, U.S. 특허 공개 번호 US 2003/0157108; US 2004/0093621. "탈푸코실화된" 또는 "푸코오스-결함성" 항체 변이체에 관련된 간행물의 실례는 다음을 포함한다: US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO2005/053742; WO2002/031140; Okazaki et al. (J. Mol. Biol. 336:1239-1249, 2004); 및 Yamane-Ohnuki et al. (Biotech. Bioeng. 87: 614, 2004). 탈푸코실화된 항체를 생산할 수 있는 세포주의 실례는 단백질 푸코실화에서 결함성인 Lec13 CHO 세포 (Ripka et al. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545, 1986); U.S. 특허 출원 번호 US 2003/0157108 A1; 및 WO 2004/056312 A1, 특히 실시예 11), 그리고 녹아웃 세포주, 예컨대 알파-1,6-푸코실전달효소 유전자, FUT8, 녹아웃 CHO 세포 (참조: 예를 들면, Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614, 2004; Kanda, Y. et al. Biotechnol. Bioeng. 94(4):680-688, 2006; 및 WO 2003/085107)를 포함한다.
항체 변이체는 양분된 올리고당류가 더욱 제공되는데, 예를 들면, 여기서 항체의 Fc 영역에 부착된 바이안테나리 올리고당류는 GlcNAc에 의해 양분된다. 이런 항체 변이체는 감소된 푸코실화 및/또는 향상된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 이런 항체 변이체의 실례는 예를 들면, WO 2003/011878; US 특허 번호 6,602,684; 및 US 2005/0123546에서 설명된다. 올리고당류 내에 적어도 하나의 갈락토오스 잔기가 Fc 영역에 부착되는 항체 변이체 역시 제공된다. 이런 항체 변이체는 향상된 CDC 기능을 가질 수 있다. 이런 항체 변이체는 예를 들면, WO 1997/30087; WO 1998/58964; 및 WO 1999/22764에서 설명된다.
c. Fc 영역 변이체
일정한 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 아미노산 변형이 본원 발명의 항체의 Fc 영역 내로 도입되어, Fc 영역 변이체가 산출될 수 있다. Fc 영역 변이체는 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치에서 아미노산 변형 (예를 들면, 치환)을 포함하는 인간 Fc 영역 서열 (예를 들면, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 영역)을 포함할 수 있다.
일정한 구체예에서, 본원 발명은 전부는 아니지만 일부 작동체 기능을 소유하는 항체 변이체를 예기하는데, 이들 기능으로 인해 이것은 생체내에서 항체의 반감기가 중요하고, 반면 일정한 작동체 기능 (예를 들면, 보체 및 ADCC)이 불필요하거나 또는 유해한 적용을 위한 바람직한 후보가 된다. CDC 및/또는 ADCC 활성의 감소/고갈을 확증하기 위해 시험관내 및/또는 생체내 세포독성 검정이 수행될 수 있다. 예를 들면, 항체가 FcγR 결합을 결여 (따라서, ADCC 활성을 아마도 결여)하지만, FcRn 결합 능력을 유지하도록 담보하기 위해, Fc 수용체 (FcR) 결합 검정이 수행될 수 있다. ADCC를 매개하기 위한 일차 세포, NK 세포는 단지 FcγRIII만을 발현하고, 반면 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII을 발현한다. 조혈 세포 상에서 FcR 발현은 Ravetch and Kinet, (Annu. Rev. Immunol. 9:457-492, 1991)의 464 페이지 상에 표 3에서 요약된다. 관심되는 분자의 ADCC 활성을 사정하기 위한 시험관내 검정의 무제한적 실례는 U.S. 특허 번호 5,500,362 (예를 들면, Hellstrom, I. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:7059-7063, 1986을 참조한다) 및 Hellstrom, I et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:1499-1502, 1985; U.S. 특허 번호 5,821,337; Bruggemann et al. J. Exp. Med. 166:1351-1361, 1987)을 참조한다)에서 설명된다. 대안으로, 비방사성 검정 방법이 이용될 수 있다 (참조: 예를 들면, 유세포분석법의 경우에 ACTI™ 비방사성 세포독성 검정 (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA); 및 CYTOTOX 96® 비방사성 세포독성 검정 (Promega, Madison, WI)). 이런 검정을 위한 유용한 작동체 세포는 말초혈 단핵 세포 (PBMC) 및 자연 킬러 (NK) 세포를 포함한다. 대안으로, 또는 부가적으로, 관심되는 분자의 ADCC 활성은 생체내에서, 예를 들면, 동물 모형, 예컨대 Clynes et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:652-656, 1998)에서 개시된 것에서 사정될 수 있다. 항체가 C1q에 결합할 수 없고, 따라서 CDC 활성을 결여한다는 것을 확증하기 위해, C1q 결합 검정 또한 실행될 수 있다. 참조: 예를 들면, WO 2006/029879 및 WO 2005/100402에서 C1q와 C3c 결합 ELISA. 보체 활성화를 사정하기 위해, CDC 검정이 수행될 수 있다 (참조: 예를 들면, Gazzano-Santoro et al. J. Immunol. Methods 202:163, 1996; Cragg et al. Blood. 101:1045-1052, 2003; 및 Cragg et al. Blood. 103:2738-2743, 2004). FcRn 결합 및 생체내 소실/반감기 결정이 또한, 당해 분야에서 공지된 방법을 이용하여 수행될 수 있다 (참조: 예를 들면, Petkova et al. Int'l. Immunol. 18(12):1759-1769, 2006).
감소된 작동체 기능을 갖는 항체는 Fc 영역 잔기 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329 중에서 하나 또는 그 이상의 치환을 갖는 것들을 포함한다 (U.S. 특허 번호 6,737,056 및 8,219,149). 이런 Fc 돌연변이체는 잔기 265 및 297의 알라닌으로의 치환을 갖는 이른바 "DANA" Fc 돌연변이체를 비롯하여, 아미노산 위치 265, 269, 270, 297 및 327 중 2개 또는 그 이상에서 치환을 갖는 Fc 돌연변이체를 포함한다 (US 특허 번호 7,332,581 및 8,219,149).
FcRs에 향상된 또는 축소된 결합을 갖는 일정한 항체 변이체가 설명된다 (참조: 예를 들면, U.S. 특허 번호 6,737,056; WO 2004/056312, 그리고 Shields et al., J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604, 2001).
일정한 구체예에서, 항체 변이체는 ADCC를 향상시키는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 예컨대 Fc 영역의 위치 298, 333 및/또는 334 (잔기의 EU 넘버링)에서 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다.
일부 구체예에서, 예를 들면, US 특허 번호 6,194,551, WO 99/51642 및 Idusogie et al. J. Immunol. 164: 4178-4184, 2000에서 설명된 바와 같이, 변경된 (다시 말하면, 향상된 또는 축소된) C1q 결합 및/또는 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 유발하는 Fc 영역에서 변경이 만들어진다.
증가된 반감기, 그리고 태아에 모계 IgGs의 전달을 책임지는 신생아 Fc 수용체 (FcRn)에 향상된 결합을 갖는 항체 (Guyer et al., J. Immunol. 117:587, 1976; 및 Kim et al. J. Immunol. 24:249, 1994)는 U.S. 공개 번호 2005/0014934A1에서 설명된다. 이들 항체는 FcRn에 Fc 영역의 결합을 향상시키는, 그 안에 하나 또는 그 이상의 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다. 이런 Fc 변이체는 다음의 Fc 영역 잔기: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 또는 434 중 하나 또는 그 이상에서 치환, 예를 들면, Fc 영역 잔기 434의 치환을 갖는 것들을 포함한다 (U.S. 특허 번호 7,371,826).
Fc 영역 변이체의 다른 실례와 관련하여, Duncan and Winter, Nature 322:738-40, 1988; U.S. 특허 번호 5,648,260; U.S. 특허 번호 5,624,821; 및 WO 94/29351을 또한 참조한다.
d. 시스테인 가공된 항체 변이체
일정한 구체예에서, 시스테인 가공된 항체, 예컨대 "thioMAbs"를 창출하는 것이 바람직할 수 있는데, 여기서 항체의 하나 또는 그 이상의 잔기가 시스테인 잔기로 치환된다. 특정한 구체예에서, 치환된 잔기는 항체의 접근가능한 부위에서 발생한다. 이들 잔기를 시스테인으로 치환함으로써, 반응성 티올 기는 따라서, 항체의 접근가능한 부위에서 위치되고, 그리고 상기 항체를 다른 모이어티, 예컨대 약물 모이어티 또는 링커-약물 모이어티에 접합하여 본원에서 더욱 설명된 바와 같은 면역접합체를 창출하는 데 이용될 수 있다. 일정한 구체예에서, 하기 잔기 중에서 하나 또는 그 이상이 시스테인으로 치환될 수 있다: 경쇄의 V205 (Kabat 넘버링); 중쇄의 A118 (EU 넘버링); 및 중쇄 Fc 영역의 S400 (EU 넘버링). 시스테인 가공된 항체는 예를 들면, U.S. 특허 번호 7,521,541에서 설명된 바와 같이 산출될 수 있다.
e. 항체 유도체
일정한 구체예에서, 본원에서 제공된 항체는 당해 분야에서 공지되고 쉽게 가용한 추가 비단백질성 모이어티를 내포하도록 더욱 변형될 수 있다. 항체의 유도체화에 적합한 모이어티는 수용성 중합체를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 수용성 중합체의 무제한적 실례는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 공중합체, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1, 3-디옥솔란, 폴리-1,3,6-트리옥산, 에틸렌/말레산 무수물 공중합체, 폴리아미노산 (동종중합체 또는 무작위 공중합체), 그리고 덱스트란 또는 폴리(n-비닐 피롤리돈) 폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 동종중합체, 프롤릴프로필렌 산화물/에틸렌 산화물 공중합체, 폴리옥시에틸화된 폴리올 (예를 들면, 글리세롤), 폴리비닐 알코올, 그리고 이들의 혼합물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데히드는 물에서 안정성으로 인해, 제조 시에 이점을 가질 수 있다. 중합체는 임의의 분자량일 수 있고, 그리고 분지되거나 또는 분지되지 않을 수 있다. 항체에 부착된 중합체의 숫자는 변할 수 있고, 그리고 하나 이상의 중합체가 부착되면, 이들은 동일하거나 상이한 분자일 수 있다. 일반적으로, 유도체화에 이용되는 중합체의 숫자 및/또는 유형은 향상되는 항체의 특정 특성 또는 기능, 항체 유도체가 규정된 조건 하에 요법에서 이용될 것인지의 여부 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 고려 사항에 근거하여 결정될 수 있다.
다른 구체예에서, 방사선에 노출에 의해 선별적으로 가열될 수 있는 항체 및 비단백질성 모이어티의 접합체가 제공된다. 한 구체예에서, 비단백질성 모이어티는 탄소 나노튜브이다 (Kam et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 11600-11605, 2005). 방사선은 임의의 파장일 수 있고, 그리고 일상적인 세포를 훼손하지 않지만 비단백질성 모이어티를 항체-비단백질성 모이어티 근위의 세포가 사멸되는 온도까지 가열하는 파장을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
f. 면역접합체
본원 발명은 또한, 한 가지 또는 그 이상의 세포독성 작용제, 예컨대 화학요법 작용제 또는 약물, 성장 저해제, 독소 (예를 들면, 단백질 독소, 세균, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소적으로 활성 독소, 또는 이들의 단편), 또는 방사성 동위원소에 접합된 본원에서 항체 (예를 들면, 항-VEGF 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 항-PD-1 항체)를 포함하는 면역접합체를 제공한다.
한 구체예에서, 면역접합체는 항체-약물 접합체 (ADC)인데, 여기서 항체는 메이탄시노이드 (참조: U.S. 특허 번호 5,208,020 및 5,416,064, 그리고 유럽 특허 EP 0 425 235 B1); 아우리스타틴, 예컨대 모노메틸라우리스타틴 약물 모이어티 DE 및 DF (MMAE 및 MMAF) (참조: U.S. 특허 번호 5,635,483, 5,780,588 및 7,498,298); 돌라스타틴; 칼리키아마이신 또는 이의 유도체 (참조: U.S. 특허 번호 5,712,374, 5,714,586, 5,739,116, 5,767,285, 5,770,701, 5,770,710, 5,773,001 및 5,877,296; Hinman et al. Cancer Res. 53:3336-3342, 1993; 및 Lode et al. Cancer Res. 58:2925-2928, 1998); 안트라사이클린, 예컨대 다우노마이신 또는 독소루비신 (참조: Kratz et al. Current Med. Chem. 13:477-523, 2006; Jeffrey et al. Bioorganic & Med. Chem. Letters 16:358-362, 2006; Torgov et al., Bioconj. Chem. 16:717-721 (2005); Nagy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:829-834 (2000); Dubowchik et al., Bioorg. & Med. Chem. Letters 12:1529-1532, 2002; King et al., J. Med. Chem. 45:4336-4343, 2002; 및 U.S. 특허 번호 6,630,579); 메토트렉사트; 빈데신; 탁산, 예컨대 도세탁셀, 파클리탁셀, 라로탁셀, 테세탁셀 및 오르타탁셀; 트리코테센; 및 CC1065를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 하나 또는 그 이상의 약물에 접합된다.
다른 구체예에서, 면역접합체는 디프테리아 A 사슬, 디프테리아 독소의 비결합 활성 단편, 외독소 A 사슬 (녹농균 (Pseudomonas aeruginosa)으로부터), 리신 A 사슬, 아브린 A 사슬, 모데신 A 사슬, 알파-사르신, 알레우리테스 포르디 (Aleurites fordii) 단백질, 디안틴 단백질, 피토라카 아메리카나 (Phytolaca americana) 단백질 (PAPI, PAPII 및 PAP-S), 모모디카 차란티아 (momordica charantia) 저해제, 쿠르신, 크로틴, 사파오나리아 오피시날리스 (sapaonaria officinalis) 저해제, 겔로닌, 미토겔린, 레스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신 및 트리코테센을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 효소적으로 활성 독소 또는 이의 단편에 접합된 본원에서 설명된 바와 같은 항체를 포함한다.
다른 구체예에서, 면역접합체는 방사접합체를 형성하기 위해 방사성 원자에 접합된 본원에서 설명된 바와 같은 항체를 포함한다. 다양한 방사성 동위원소가 방사접합체의 생산에 가용하다. 실례는 At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소를 포함한다. 방사접합체가 검출에 이용될 때, 이것은 신티그래피 연구를 위한 방사성 원자, 예를 들면, tc99m 또는 I123, 또는 핵 자기 공명 (NMR) 영상화 (자기 공명 영상법, MRI로서 또한 알려져 있음)를 위한 스핀 표지, 예컨대 요오드-123 어게인, 요오드-131, 인듐-111, 플루오르-19, 탄소-13, 질소-15, 산소-17, 가돌리늄, 망간 또는 철을 포함할 수 있다. 항체 및 세포독성 작용제의 접합체는 다양한 이중기능성 단백질 연계 작용제, 예컨대 N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오) 프로피온산염 (SPDP), 숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸) 시클로헥산-1-카르복실산염 (SMCC), 이미노티올란 (IT), 이미도에스테르의 이중기능성 유도체 (예를 들면, 디메틸 아디피미데이트 HCl), 활성 에스테르 (예를 들면, 디숙신이미딜 수베르산염), 알데히드 (예를 들면, 글루타르알데히드), 비스-아지도 화합물 (예를 들면, 비스 (p-아지도벤조일) 헥산디아민), 비스-디아조늄 유도체 (예를 들면, 비스-(p-디아조늄벤조일)-에틸렌디아민), 디이소시아네이트 (예를 들면, 톨루엔 2,6-디이소시아네이트) 및 비스-활성 플루오르 화합물 (예를 들면, 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠)을 이용하여 만들어질 수 있다. 예를 들면, 리신 면역독소는 Vitetta et al. (Science 238:1098, 1987)에서 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 탄소-14-표지화된 1-이소티오시아나토벤질-3-메틸디에틸렌 트리아민펜타아세트산 (MX-DTPA)은 항체에 방사성뉴클레오티드의 접합을 위한 예시적인 킬레이트화제이다. WO94/11026을 참조한다. 링커는 세포에서 세포독성 약물의 방출을 용이하게 하는 "개열가능한 링커"일 수 있다. 예를 들면, 산-불안정 링커, 펩티드분해효소-민감성 링커, 광불안정 링커, 디메틸 링커 또는 이황화물-내포 링커 (Chari et al. Cancer Res. 52:127-131, 1992; 및 U.S. 특허 번호 5,208,020)가 이용될 수 있다.
본원에서 면역접합체 또는 ADCs는 상업적으로 가용한 (예를 들면, Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL., U.S.A로부터) BMPS, EMCS, GMBS, HBVS, LC-SMCC, MBS, MPBH, SBAP, SIA, SIAB, SMCC, SMPB, SMPH, 술포-EMCS, 술포-GMBS, 술포-KMUS, 술포-MBS, 술포-SIAB, 술포-SMCC 및 술포-SMPB, 그리고 SVSB (숙신이미딜-(4-비닐술폰)벤조에이트)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 교차연결제 시약으로 제조된 이와 같은 접합체를 명시적으로 예기하지만, 이들에 한정되지 않는다.
D. 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제
임의의 적합한 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제가 본원에서 설명된 방법에서 이용될 수 있다. 예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제는 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (예를 들면, PDGFR-αα, PDGFR-ββ, 그리고 PDGFR-αβ), VEGF 수용체 (예를 들면, VEGFR1 및 VEGFR2), CD117 (c-Kit), RET, CD114 및/또는 CD135를 저해할 수 있다. 예시적인 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제는 수니티닙 (또한 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드, SUTENT®, 또는 SU11248로서 알려져 있음), SU6656, 모테사닙, 소라페닙 (예를 들면, NEXEVAR® 또는 BAY439006), 악시티닙, 아파티닙, 보수티닙, 크리조티닙, 카보잔티닙, 다사티닙, 엔트렉티닙, 파조파닙, 라파티닙, 그리고 반데타닙 (또한 ZACTIMA® 또는 ZD6474로서 알려져 있음)을 포함한다. 일부 구체예에서, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제는 VEGFR 저해제이다.
E. 제약학적 제제
본원 발명에 따라서 이용된 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙, 그리고 항-PD-L1 항체, 예컨대 아테졸리주맙)의 치료 제제는 원하는 정도의 순도를 갖는 길항제를 동결 건조된 제제 또는 수성 용액의 형태에서, 임의적 제약학적으로 허용되는 운반체, 부형제 또는 안정제와 혼합함으로써 보관용으로 제조된다. 본원 발명에 따라서 이용된 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙)의 치료 제제 또한, 원하는 정도의 순도를 갖는 길항제를 동결 건조된 제제 또는 수성 용액의 형태에서, 임의의 제약학적으로 허용되는 운반체, 부형제 또는 안정제와 혼합함으로써 보관용으로 제조된다. 제제에 관한 일반적인 정보를 위해, 예를 들면, Gilman et al. (eds.) The Pharmacological Bases of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press, 1990; A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Pennsylvania, 1990; Avis et al. (eds.) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications Dekker, New York, 1993; Lieberman et al. (eds.) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Dekker, New York, 1990; Lieberman et al. (eds.), Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems Dekker, New York, 1990; 및 Walters (ed.) Dermatological and Transdermal Formulations (Drugs and the Pharmaceutical Sciences), Vol 119, Marcel Dekker, 2002를 참조한다.
허용되는 운반체, 부형제 또는 안정제는 이용된 용량과 농도에서 수용자에게 비독성이고, 그리고 완충액, 예컨대 인산염, 구연산염 및 다른 유기 산; 아스코르빈산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제 (예를 들면, 옥타데실디메틸벤질 염화암모늄; 염화헥사메토늄; 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개보다 적은 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 단당류, 이당류, 그리고 글루코오스, 만노오스 또는 덱스트린을 비롯한 다른 탄수화물; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로오스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대 이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들면, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 TWEEN™, PLURONICS™ 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다.
본원에서 제제는 한 가지 이상의 활성 화합물, 바람직하게는 서로에 부정적인 영향을 주지 않는 상보성 활성을 갖는 것들을 또한 내포할 수 있다. 이런 약제의 유형과 효과량은 예를 들면, 제제 내에 존재하는 길항제의 양과 유형, 그리고 환자의 임상적 파라미터에 의존한다.
활성 성분은 또한, 예를 들면, 액적형성 기술에 의해 또는 계면 중합화에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예컨대 각각, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들면, 리포솜, 알부민 마이크로스피어, 마이크로유제, 나노입자 및 나노캡슐)에서 또는 마크로유제에서 히드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 내에 포획될 수 있다. 이런 기술은 Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed., 1980에서 개시된다.
지속된 방출 제조물이 제조될 수 있다. 지속된 방출 제조물의 적합한 실례는 길항제를 내포하는 고체 소수성 중합체의 반투성 매트릭스를 포함하고, 여기서 이들 매트릭스는 성형된 물품, 예를 들면, 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 지속된 방출 매트릭스의 실례는 폴리에스테르, 하이드로겔 (예를 들면, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알코올)), 폴리락티드 (U.S. 특허 번호 3,773,919), L-글루타민산과 γ 에틸-L-글루타민산염의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세트산염, 분해성 유산-글리콜산 공중합체, 예컨대 LUPRON DEPOT™ (유산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세트산염으로 구성된 주사가능 마이크로스피어), 그리고 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다.
생체내 투여에 이용되는 제제는 무균이어야 한다. 이것은 무균 여과 막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성된다.
VI. 제조 물품 및 키트
본원 발명의 다른 양상에서, 개체의 치료, 예방 및/또는 진단에 유용한 물질을 내포하는 키트 또는 제조 물품이 제공된다.
일부 사례에서, 이런 키트 또는 제조 물품은 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 (MPDL3280A)) 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체))를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 수 있는 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 확인하는 데 이용될 수 있다. 다른 사례에서, 이런 제조 물품 또는 키트는 혈관형성 저해제 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))))를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 수 있는 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 확인하는 데 이용될 수 있다. 이런 제조 물품 또는 키트는 (a) 환자가 육종성 암을 앓는 지를 결정하기 위한 시약, 그리고 (b) VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 (MPDL3280A)) 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체)), 또는 혈관형성 저해제 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))))를 포함하는 치료법으로부터 유익성을 얻을 수 있는 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 확인하기 위한 이들 시약의 사용법을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 이런 제조 물품 또는 키트는 (a) 개체의 MSKCC 위험 점수를 결정하기 위한 시약, 그리고 (b) VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 (MPDL3280A)) 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체)), 또는 혈관형성 저해제 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))))를 포함하는 치료법으로부터 유익성을 얻을 수 있는 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 확인하기 위한 이들 시약의 사용법을 포함할 수 있다. 유익성은 예를 들면, 향상된 진행 없는 생존 (PFS), 전체 생존 (OS), 전체 반응률 (ORR), 완전 반응 (CR) 비율, 또는 악화 없는 비율 (DFR)의 관점에서일 수 있다. 일부 구체예에서, 유익성은 향상된 PFS의 관점에서이다. 일부 사례에서, 유익성은 향상된 OS의 관점에서이다. 일부 사례에서, 유익성은 향상된 ORR의 관점에서이다. 일부 사례에서, 유익성은 향상된 CR 비율의 관점에서이다. 일부 사례에서, 유익성은 향상된 DFR의 관점에서이다. 일부 사례에서, DFR은 치료의 개시로부터, 개체의 MD Anderson 증상 조사지 (MDASI) 간섭 척도에서 기준선보다 위로 2 포인트 이상이거나 또는 이와 동등한 첫 번째 증가까지의 시간의 관점에서 결정된다.
임의의 제조 물품 또는 키트는 (a) 개체로부터 획득된 표본 내에서 표 1에서 진술된 하나 또는 그 이상의 유전자, 또는 이들의 임의의 조합 (예를 들면, 표 2-12 중 한 가지에서 진술된 임의의 조합)의 발현 수준을 결정하기 위한 시약, 그리고 (b) VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 (MPDL3280A)) 또는 PD-1 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-1 항체)), 또는 혈관형성 저해제 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))))를 포함하는 치료법으로부터 유익성을 얻을 수 있는 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 확인하기 위한 이들 시약의 사용법을 더욱 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 키트는 (a) 개체로부터 획득된 표본 내에서 하기 유전자: CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2; VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34; 또는 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 또는 37개)의 발현 수준을 결정하기 위한 시약; 그리고 임의적으로, (b) VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 암을 앓는 개체를 확인하기 위한 이들 시약의 사용법을 포함한다.
임의의 선행하는 키트는 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개)의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 키트는 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 및 TAP2 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개 모두의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함한다.
예를 들면, 임의의 선행하는 키트는 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 또는 PD-L1 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 키트는 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 5개 모두의 발현 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 키트는 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 2개, 예를 들면, 표 2에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함한다. 일부 구체예에서, 키트는 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 3개, 예를 들면, 표 3에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함한다. 일부 구체예에서, 키트는 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1 중에서 4개, 예를 들면, 표 4에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함한다. 일부 구체예에서, 키트는 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함한다.
일부 구체예에서, 임의의 선행하는 키트는 PD-L1 및 하나 또는 그 이상의 추가 유전자의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함할 수 있고, 여기서 하나 또는 그 이상의 추가 유전자는 PD-L1이 아니다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 키트는 PD-L1, 그리고 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1, TAP2, VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4, CD34, IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 또는 36개)의 추가 유전자의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 키트는 PD-L1, 그리고 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 및 TAP2로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 또는 19개)의 추가 유전자의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함한다. 다른 구체예에서, 키트는 PD-L1, 그리고 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개)의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함한다. 다른 구체예에서, 키트는 PD-L1, 그리고 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 발현 수준을 결정하는 것을 포함한다.
임의의 선행하는 키트는 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개)의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 키트는 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 또는 7개 모두의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함한다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 키트는 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함한다. 일부 구체예에서, 키트는 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 6개 모두의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함한다. 일부 구체예에서, 키트는 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 2개, 예를 들면, 표 5에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함한다. 일부 구체예에서, 키트는 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 3개, 예를 들면, 표 6에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함한다. 일부 구체예에서, 키트는 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 4개, 예를 들면, 표 7에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함한다. 일부 구체예에서, 키트는 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34 중에서 5개, 예를 들면, 표 8에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함한다. 일부 구체예에서, 키트는 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함한다.
임의의 선행하는 키트는 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 또는 S100A9 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 키트는 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 6개 모두의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함한다. 일부 구체예에서, 키트는 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 2개, 예를 들면, 표 9에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함한다. 일부 구체예에서, 키트는 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 3개, 예를 들면, 표 10에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함한다. 일부 구체예에서, 키트는 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 4개, 예를 들면, 표 11에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함한다. 일부 구체예에서, 키트는 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 5개, 예를 들면, 표 12에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함한다. 일부 구체예에서, 키트는 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 6개, 예를 들면, 표 13에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함한다. 일부 구체예에서, 키트는 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 7개, 예를 들면, 표 14에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함한다. 일부 구체예에서, 키트는 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 8개, 예를 들면, 표 15에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함한다. 일부 구체예에서, 키트는 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9 중에서 9개, 예를 들면, 표 16에서 도시된 임의의 예시적인 조합의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함한다. 일부 구체예에서, 키트는 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, PTGS2, CXCR1, CXCR2, S100A8 및 S100A9의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함한다.
일부 사례에서, 이런 키트 또는 제조 물품은 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 치료하기 위한 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제, 예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 (MPDL3280A))를 포함한다. 일부 사례에서, 이런 제조 물품 또는 키트는 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체에게 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙) 또는 VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제, 예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 (MPDL3280A))를 포함하는 항암 요법의 투여를 위한 사용설명서를 포함하는 포장 삽입물을 더욱 포함하고, 여기서 환자는 본원에서 설명된 임의의 방법 및/또는 키트에 의한 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체로서 확인된다.
다른 사례에서, 이런 키트 또는 제조 물품은 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 치료하기 위한 혈관형성 저해제 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))))를 포함한다. 일부 사례에서, 이런 제조 물품 또는 키트는 혈관형성 저해제 (예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, VEGFR 저해제 (예를 들면, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙))))를 포함하는 항암 요법의 투여를 위한 사용설명서를 포함하는 포장 삽입물을 더욱 포함하고, 여기서 환자는 본원에서 설명된 임의의 방법 및/또는 키트에 의한 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체로서 확인된다.
다른 사례에서, 이런 키트 또는 제조 물품은 암 (예를 들면, 신장암 (예를 들면, RCC))을 앓는 개체를 치료하기 위한 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-L1 결합 길항제, 예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 (MPDL3280A), 또는 PD-1 결합 길항제, 예를 들면, 항-PD-1 항체) 단일요법을 포함한다. 일부 사례에서, 이런 제조 물품 또는 키트는 PD-L1 축 결합 길항제 단일요법의 투여를 위한 사용설명서를 포함하는 포장 삽입물을 더욱 포함하고, 여기서 환자는 본원에서 설명된 임의의 방법 및/또는 키트에 의한 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체로서 확인된다.
설명된 임의의 키트 또는 제조 물품은 엄격하게 밀폐된 상태에서, 하나 또는 그 이상의 용기 수단 예컨대 바이알, 튜브 등을 받아들이도록 구획화되는 운반체 수단을 포함할 수 있으며, 각 용기 수단은 상기 방법에서 이용되는 별개 요소 중에서 한 가지를 포함한다. 제조 물품 또는 키트가 표적 핵산을 검출하기 위해 핵산 혼성화를 활용하는 경우에, 키트는 또한, 표적 핵산 서열의 증폭을 위한 뉴클레오티드(들)를 내포하는 용기 및/또는 리포터-수단, 예컨대 효소, 형광 또는 방사성동위원소 표지를 포함하는 용기를 가질 수 있다.
일부 사례에서, 제조 물품 또는 키트는 전술된 용기, 그리고 완충액, 희석제, 필터, 바늘, 주사기, 그리고 사용법을 포함하는 포장 삽입물을 비롯하여, 상업적 관점 및 이용자 관점으로부터 바람직한 물질을 포함하는 하나 또는 그 이상의 다른 용기를 포함한다. 표지는 조성물이 특정한 적용에 이용된다는 것을 지시하기 위해 용기 상에 존재할 수 있고, 그리고 또한 생체내 또는 시험관내 이용 중에서 어느 한 가지에 대한 방향, 예컨대 전술된 것들을 지시할 수 있다. 예를 들면, 제조 물품 또는 키트는 제약학적으로 허용되는 완충액, 예컨대 정균성 주사용수 (BWFI), 인산염 완충된 식염수, 링거액, 그리고 덱스트로스 용액을 포함하는 용기를 더욱 포함할 수 있다.
본원에서 설명된 키트 또는 제조 물품은 다수의 구체예를 가질 수 있다. 한 가지 사례에서, 키트 또는 제조 물품은 용기, 상기 용기 상에 표지, 그리고 상기 용기 내에 내포된 조성물을 포함하고, 여기서 상기 조성물은 엄격한 조건 하에 본원에서 열거된 유전자 (예를 들면, 표 1에서 진술된 유전자, 또는 표 2-12에서 진술된 유전자의 임의의 조합)의 보체에 혼성화하는 하나 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 그리고 상기 용기 상에서 표지는 조성물이 표본 내에서 본원에서 열거된 유전자 (예를 들면, 표 1에서 진술된 유전자, 또는 표 2-12에서 진술된 유전자의 임의의 조합)의 존재를 평가하는 데 이용될 수 있다는 것을 지시하고, 그리고 여기서 상기 키트는 특정 표본 유형에서 유전자 RNA 또는 DNA의 존재를 평가하기 위한 상기 폴리뉴클레오티드(들)의 사용법을 포함한다.
올리고뉴클레오티드-기초된 제조 물품 또는 키트의 경우에, 제조 물품 또는 키트는 예를 들면, (1) 단백질을 인코딩하는 핵산 서열에 혼성화하는 올리고뉴클레오티드, 예를 들면, 검출가능하게 표지화된 올리고뉴클레오티드, 또는 (2) 핵산 분자를 증폭하는 데 유용한 한 쌍의 프라이머를 포함할 수 있다. 제조 물품 또는 키트는 또한, 예를 들면, 완충제, 보존제, 또는 단백질 안정화제를 포함할 수 있다. 제조 물품 또는 키트는 검출가능한 표지 (예를 들면, 효소 또는 기질)를 검출하기 위해 필요한 구성요소를 더욱 포함할 수 있다. 제조 물품 또는 키트는 또한, 검정되고 검사 표본과 비교될 수 있는 대조 표본 또는 일련의 대조 표본을 내포할 수 있다. 제조 물품 또는 키트의 각 구성요소는 개별 용기 내에 동봉될 수 있고, 그리고 모든 다양한 용기는 키트를 이용하여 수행된 검정의 결과를 해석하기 위한 사용설명서와 함께, 단일 포장 내에 있을 수 있다.
VII. 실시예
다음은 본원 발명의 방법의 실례이다. 앞서 제공된 일반적인 설명을 고려하여, 다양한 다른 구체예가 실시될 수 있는 것으로 이해된다.
실시예 1: 육종성 조직구조, MSKCC 위험 점수, 그리고 분자 상관은 수니티닙과 대비하여 아테졸리주맙 + 베바시주맙에 대한 반응을 구별한다: 치료되지 않은 전이성 신장 세포 암종에서 임상 3상 단계 연구 (IMmotion151)로부터 결과
IMmotion151 연구 (ClinicalTrials.gov 식별자 NCT02420821)는 어쥬번트 또는 전이 세팅 중 어느 한 가지에서 이전 전신 활성 또는 실험 요법을 제공받지 않았던 수술불가능, 국소 진행성, 또는 전이성 RCC를 앓는 환자에서 수니티닙과 대비하여 아테졸리주맙 플러스 베바시주맙의 효능과 안전성을 평가하기 위한 다중심, 무작위배정, 개방 표지 연구이다. 도 1을 참조한다. 상기 연구의 공동 일차 종결점은 PD-L1+ 하위군에서 PFS, 그리고 ITT 개체군에서 OS이었다. 탐구적인 종결점은 육종성 종양 및 MSKCC 위험 하위군에서 바이오마커 특징화뿐만 아니라 IMmotion150 연구로부터 유전자 시그너처의 검증 및 이들의 PFS와의 연관을 포함하였다.
IMmotion151 연구에 대한 포함 기준은 전이 세팅에서 이전 치료 없이, 투명 세포 조직학 및/또는 육종성 암종의 구성요소를 갖는 절제불가능한 국소 진행성 또는 전이성 RCC의 확정적인 진단; 평가가능한 MSKCC 위험 점수; RECIST v1.1에 의해 규정된 바와 같은 계측가능한 질환; ≥ 70%의 카르노프스키 수행 상태, 그리고 무작위배정에 앞서 적절한 혈액학적 및 종말 기관 기능을 포함하였다. IMmotion151 연구에 대한 질환 특이적 배제는 치료에 앞서 14 일 이내에 RCC에 대한 방사선요법; 활동성 중추신경계 질환, 통제되지 않는 흉막 삼출, 심낭 삼출, 또는 복수액; 통제되지 않는 고칼슘혈증; 그리고 낮은 위험 전립선암, 또는 전이 또는 사망의 위험이 경미한 것들을 제외하고 5 년 이내에 임의의 다른 악성종양을 포함하였다. IMmotion151 연구에 대한 약제에 관련된 배제 기준은 분화 클러스터 137 (CD137) 효현제, 항-세포독성 T-림프구 연관된 단백질-4 (CTLA4), 항-예정된 사멸 (PD)-1, 또는 항-PD-L1 치료 항체 또는 경로-표적화 작용제를 이용한 이전 치료; 치료에 앞서 6 주 이내에 비악성 상태에 대한 면역자극제를 이용한 치료 또는 2 주 이내에 면역억제제를 이용한 치료; 고혈압 위기 또는 고혈압성 뇌병증의 이력; 그리고 460 밀리초 이상의 교정된 QT 간격을 보여주는 기준선 심전도를 포함하였다.
육종성 신장 암종은 전체 종양 구역에 비하여 임의의 구성요소의 높은 등급 악성 방추 세포의 병소/병소들을 내포하는 신장 세포 암종의 임의의 조직학적 유형으로서 규정되었다. 이런 분류는 신장 세포 암종의 동시 구역을 포함하는 상피 분화의 증거, 또는 케라틴 또는 상피막 항원 (EMA)에 대한 면역조직화학 확실성을 갖는 방추 세포에서 상피 분화의 증거를 필요로 하였다. 빈번한 패턴은 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 그리고 횡문근육종을 포함한다. 종양 세포의 비응집에 기인한 병소 방추화는 육종성 분화를 나타내는 것으로 고려되지 않았다. 전체 종양 구역에 비하여 어떤 방추 구성요소든 충분하였다. 육종성 분화의 정도는 1) 임의의 구성요소, 2) >20% 구성요소, 또는 3) 우세한 육종성 구성요소로서 기록되었다.
이용된 MSKCC (Motzer) 기준은 하기와 같았다. 위험 요인은 1) <80의 카르노프스키 수행 상태 (KPS) 점수; 2) >10 mg/dL의 교정된 혈청 칼슘; 3) 정상 상한선의 > 1.5 배의 LDH 수준; 4) < 정상 하한선의 헤모글로빈 수준; 5) ≤ 12 개월의 신절제술로부터 전신 요법까지의 시간을 포함하였다 (개체는 또한, 만약 그들이 전이성 질환에 대해 초기에 사정되거나 또는 만약 그들이 신절제술을 받지 않았다면, 이러한 위험 요인을 갖는 것으로 채점되었다). 위험 계층화는 하기와 같았다: ≥ 3가지 위험 요인을 갖는 개체는 불량한 위험 하위군에 속하고; 1가지 또는 2가지 위험 요인을 갖는 개체는 중간 위험 하위군에 속하고; 그리고 위험 요인이 없는 개체는 양호 군에 속한다. 연구 목적으로, 전신 요법은 초기 연구 선별검사의 일자로서 지정되었다. 교정된 칼슘에 대한 공식은 교정된 칼슘 = 혈청 칼슘 (mg/dL) + 0.8 (4 0 혈청 알부민 (g/dL))이었다.
아테졸리주맙 + 베바시주맙 ("Atezo + Bev") 부문에서 환자는 임상적 유익성의 상실, 받아들일 수 없는 독성 또는 질환 진행에 기인한 증상 악화, 동의의 철회, 또는 사망 (어느 쪽이든 먼저 발생하는 것) 때까지 아테졸리주맙 및 베바시주맙 둘 모두를 제공받았다. 아테졸리주맙은 각 42-일 주기의 1일 자 및 22일 자에 정맥내 (IV) 주사를 통해 1200 밀리그램 (mg)의 고정된 용량으로 투여되었다. 베바시주맙은 각 42-일 주기의 1일 자 및 22일 자에 IV 주사를 통해 킬로그램당 15 밀리그램 (mg/kg)의 용량으로 투여되었다. 수니티닙 부문에서 환자는 임상적 유익성의 상실, 받아들일 수 없는 독성 또는 질환 진행에 기인한 증상 악화, 동의의 철회, 또는 사망 (어느 쪽이든 먼저 발생하는 것) 때까지 수니티닙을 제공받았다. 수니티닙은 각 42-일 주기의 1일 자에 내지 28일 자에, 캡슐을 통해 하루 1 회 50 mg의 용량으로 경구 투여되었다.
PD-L1+ 하위군 및 ITT 개체군에서 PFS 결과의 요약은 도 2에서 도시된다. PD-L1+ 환자의 경우, Atezo + Bev 부문에서 중앙 PFS가 수니티닙 부문에서 7.7 개월과 비교하여 11.2 개월이며, 위험 비율이 0.74 (P = 0.02)이었다. PFS 분석은 α = 0.04의 미리 특정된 P 값 경계를 통과하였다. ITT 개체군에서는 Atezo + Bev 부문에서 중앙 PFS가 수니티닙 부문에서 8.4 개월과 비교하여 11.2 개월이며, 위험 비율이 0.83이었다.
IMmotion151 연구에 대한 유전자 시그너처 분석 계획은 도 3에서 도시된다. 임상 2상 단계 IMmotion150 연구에서, 유전자 시그너처는 임상적 결과와의 연관에 근거하여 확인되었다. T-작동체 ("Teff") 시그너처는 CD8a, IFNG, PRF1, EOMES 및 CD274를 포함하였다. 혈관형성 ("Angio") 시그너처는 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, CD34 및 ANGPTL4를 포함하였다. PFS HR에 근거된 절대적 컷오프 선별은 2.93 (40% 출현율)의 Teff 컷오프 및 5.82 (50% 출현율)의 Angio 컷오프를 유발하였다. IMmotion151 연구에서, PFS와의 연관의 미리 특정된 분석이 수행되었다. 계층화되지 않은 HR 및 로그 순위 검정이 바이오마커-평가가능 환자에서 PFS 분석에 이용되었다. IMmotion151 전사체 지도는 혈관형성, 면역 및 항원 제시 (Teff 시그너처 포함), 그리고 골수성 염증 하위군을 비롯한, IMmotion151에서 확인된 생물학적 하위군을 확증하였다 (도 4).
Atezo + Bev는 Angio낮음 하위군에서 수니티닙과 대비하여 PFS를 향상시켰다 (도 5). 수니티닙과 대비하여 Atezo + Bev에 대한 HR (95% CI)은 Angio낮음 하위군에서 0.68 (0.52, 0.88)이고, 그리고 Angio높음 하위군에서 0.95 (0.76, 1.19)이었다. 수니티닙은 Angio낮음 하위군과 대비하여 Angio높음 하위군에서 향상된 PFS를 나타냈다 (도 6). 혈관형성 (높은 대 낮음)에 대한 HR (95% CI)은 수니티닙의 경우 0.59 (0.47, 0.75), 그리고 Atezo + Bev의 경우 0.86 (0.67, 1.1)이었다. Atezo + Bev는 Teff높음 하위군에서 수니티닙과 대비하여 향상된 PFS를 나타냈다 (도 7). 수니티닙과 대비하여 Atezo + Bev에 대한 HR (95% CI)은 Teff낮음 하위군에서 0.91 (0.73, 1.14), 그리고 Teff높음 하위군에서 0.76 (0.59, 0.99)이었다. Teff 유전자 시그너처는 수니티닙 또는 Atezo + Bev 치료 부문 내에서 PFS를 구별하지 못하였다. 요약하면, IMmotion151에서 미리 특정된 분석은 IMmotion150에서 확인된 Angio 및 Teff 유전자 시그너처를 검증하였다. 특히, Atezo + Bev는 Teff높음 및 Angio낮음 종양에서 수니티닙과 대비하여 PFS를 향상시켰고, 그리고 수니티닙 부문 내에서, Angio높음 유전자 시그너처를 갖는 환자는 Angio낮음 유전자 시그너처 군과 대비하여 향상된 PFS를 보여주었다.
PD-L1+ 및 모든 평가가능 환자 (바이오마커-평가가능 개체군)에서 하위군 PFS의 분석은 도 8a에서 도시된다. 육종성 분화는 불량한 생존 및 VEGF 저해에 대한 불량한 반응의 독립된 예측자이다 (참조: 예를 들면, El Mouallem et al. Urol. Oncol. 36:265-271, 2018). IMmotion151에서, 16%의 환자가 육종성 분화를 보여주었다. 육종성 분화를 겪는 환자에서 전체 반응률 (ORR)은 아테졸리주맙 + 베바시주맙 부문에서 56% 및 수니티닙 부문에서 18%이었다. Atezo + Bev는 육종성 종양에서 향상된 PFS를 나타냈다 (도 8a 및 8b). 요약하면, 이들 데이터는 육종성 신장암 (예를 들면, 육종성 RCC)의 존재가 VEGF 길항제 (예를 들면, 베바시주맙) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 아테졸리주맙)를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 환자를 확인하는 데뿐만 아니라 환자 선별과 계층화에 이용될 수 있다는 것을 증명한다.
Atezo + Bev는 또한, 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는 환자에서 향상된 PFS를 나타냈다 (도 8a). 이러한 효과는 PD-L1+ 환자 및 바이오마커-평가가능 개체군 둘 모두에서 관찰되었다 (도 8a). 이들 데이터는 MSKCC 위험 점수, 그리고 특히, 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수의 존재가 VEGF 길항제 (예를 들면, 베바시주맙) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 아테졸리주맙)를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 환자를 확인하는 데뿐만 아니라 환자 선별과 계층화에 이용될 수 있다는 것을 증명한다.
Angio 유전자 시그너처, Teff 유전자 시그너처, 그리고 PD-L1의 발현이 육종성 대 비-육종성 (도 9a-9c) 및 MSKCC 위험 점수 (도 10a-10c) 하위군에서 평가되었다. 비-육종성 종양과 비교하여 육종성 종양에서 Angio 유전자 시그너처 발현이 더욱 낮았고 PD-L1 발현이 더욱 높았다 (도 9a 및 9c). 중간/불량한 위험 점수 하위군과 비교하여 양호한 MSKCC 위험 점수 하위군에서 Angio 유전자 시그너처 발현이 더욱 높았다 (도 10a). 전반적으로, 이들 데이터는 육종성 RCC는 비-육종성 종양과 비교하여 더욱 높은 PD-L1 발현 및 더욱 낮은 Angio 유전자 시그너처 발현에 의해 특징화되고, 반면 MSKCC 양호한 위험 환자는 MSKCC 중간/불량한 위험 점수 환자와 비교하여 더욱 높은 Angio 유전자 시그너처 발현뿐만 아니라 유사한 Teff 유전자 시그너처 및 PD-L1 발현 수준에 의해 특징화된다는 것을 증명한다.
요약하면, 본원에서 제공된 데이터는 육종성 신장암의 존재 또는 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수의 존재가 VEGF 길항제 (예를 들면, 베바시주맙) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 아테졸리주맙)을 포함하는 항암 요법으로부터 유익성 (예를 들면, PFS의 관점에서)을 얻을 가능성이 높은 환자를 확인하는 데 이용될 수 있다는 것을 증명한다. 이들 데이터는 신장암 (예를 들면, RCC (예를 들면, mRCC))을 앓는 환자의 개인맞춤된 요법, 예를 들면, VEGF 길항제 (예를 들면, 베바시주맙) 및 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 아테졸리주맙)를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료뿐만 아니라 최적화된 항암 요법을 위한 환자 선별과 계층화에 이용될 수 있다.
실시예 2: 치료되지 않은 전이성 신장 세포 암종 및 육종성 조직구조를 갖는 환자에서 아테졸리주맙 + 베바시주맙 대 수니티닙: IMmotion151 하위군 분석
실시예 1에서 설명된 바와 같이, 육종성 조직구조를 갖는 신장 세포 암종 (RCC)은 방추-모양 악성 상피 세포의 존재에 의해 특징화된다. 육종성 조직구조는 RCC의 복수의 조직학적 아형과 연관되고 공격적 표현형을 부여한다. 육종성 조직구조를 갖는 전이성 RCC를 앓는 환자 (진행성 질환을 앓는 환자의 대략 10%-20%)는 특히 불량한 예후 및 혈관 내피 성장 인자 경로의 저해에 대한 제한된 반응을 갖는다. 여기에서 우리는 수니티닙의 효과에 비하여 아테졸리주맙 + 베바시주맙의 효과를 사정하고 비-육종성 조직구조와 대비하여 육종성 조직구조의 생물학적 상관을 탐색하기 위해, 종양이 육종성 조직구조를 갖는, IMmotion151에 등록된 환자에서 미리 특정된 하위군 분석의 결과를 보고한다.
방법
IMmotion151은 사전에 치료되지 않은, 수술불가능, 국소 진행성 또는 전이성 RCC를 앓는 환자에서 수니티닙의 것들과 대비하여 아테졸리주맙 + 베바시주맙의 효능과 안전성을 평가하는 다중심, 무작위배정, 개방 표지, 임상 3상 단계 연구이다 (도 1). 공동 일차 종결점은 (i) ≥ 1% IC 발현 PD-L1 (PD-L1+)을 갖는 환자에서 조사관 (INV)-사정된 진행 없는 생존 (PFS) 및 (ii) 치료 의도 (ITT) 개체군에서 중간 전체 생존 (OS)이었다. 이차 종결점은 육종성 조직구조를 갖는 환자에서 INV-사정된 PFS 및 OS를 포함하고, 그리고 여기에서 INV-사정된 객관적 반응률 (ORR), 안전성, 증상과 기능의 환자 기록 결과 (PROs) 및 바이오마커 평가와 함께 보고된다.
환자는 만약 그들의 종양이 지역 병리학 보고서에 따라서 조사관에 의해 보고된 바와 같이, 본 프레젠테이션에서 "완전히 Sarc"로서 지칭되는 육종성 조직구조의 임의의 구성요소를 가지면, 이러한 하위군 분석에 포함되었다. P 값은 단지 서술적 목적을 위한 것이다. 기준선 종양 표본의 유전자 발현 분석이 전술된 바와 같이 수행되었고, 그리고 T-작동체 및 혈관형성 시그너처에 집중되었다 (참조: 예를 들면, McDermott et al. Nat. Med. 24:749-757, 2018). PFS, ORR, PRO 및 안전성에 대한 임상적 컷오프는 2017년 9월 29일이며, 중앙 추적 기간이 13 개월이었다. OS에 대한 임상적 컷오프는 2018년 8월 13일이며, 중앙 추적 기간이 17 개월이었다.
결과
육종성 조직구조를 갖는 환자는 ITT 개체군에서 환자보다 PD-L1+ 질환 및 중간/불량한 위험을 겪을 가능성이 더 높았다 (표 18).
표 18: 기준선 특징
특징 완전히 Sarc ITT
Atezo + Bev
n=68 		수니티닙
n=74 		Atezo + Bev
n=454 		수니티닙
n=461
중위 연령 (범위), 세 59 (24-79) 59 (28-81) 62 (24-88) 60 (18-84)
남성, n (%) 40 (59) 55 (74) 317 (70) 352 (76)
KPS < 80, n (%) 8 (12) 4 (5) 40 (9) 35 (8)
간 전이, n (%) 14 (21) 16 (22) 78 (17) 82 (18)
이전 신절제술, n (%) 55 (81) 55 (74) 334 (74) 330 (72)
임의의 육종성 구성요소, n (%) 68 (100) 74 (100) 68 (15) 74 (16)
육종성의 구성요소 > 20%, n (%)* 27 (44) 25 (40) 27 (44)
 25 (40)
PD-L1+, n (%) 36 (53) 50 (68) 178 (39) 184 (40)
MSKCC 위험 범주, n (%)
양호 (0) 3 (4) 8 (11) 89 (20) 90 (20)
중간 (1 또는 2) 48 (71) 56 (76) 311 (69) 318 (69)
불량 (≥ 3) 17 (25) 10 (14) 54 (12) 53 (12)
Atezo, 아테졸리주맙; Bev, 베바시주맙; Sarc, 육종성.
*분모는 육종성-평가가능 환자 (각 치료 부문에 대해 n = 62)의 > 20% 구성요소의 숫자에 기초된다.
효능은 전체 및 PDL1+ 종양을 앓는 환자 둘 모두에서, 육종성 조직구조를 갖는 환자에서 평가되었다 (표 19). > 20% 육종성 구성요소를 갖는 환자 (각각, 아테졸리주맙 + 베바시주맙 부문에서 n = 27 및 수니티닙 부문에서 n = 25)에서, 각각 ORR은 44% 대 4%이었고 CR 비율은 7% 대 0%이었다. 조사관 및 독립된 검토 위원회에 의한 PFS 및 ORR 사정은 육종성 개체군에서 일관되었다.
표 19: 효능 요약
완전히 Sarc ITT 1 PD-L1+Sarc PD-L1+ ITT 1
Atezo + Bev
n = 68 		수니티닙 n = 74 Atezo + Bev
n = 454 		수니티닙 n = 461
Atezo + Bev
n = 36 		수니티닙 n = 50 Atezo + Bev
n = 178 		수니티닙 n = 184
중앙 INV-사정된 PFS (95% CI), moa 8.3
(5.4, 12.9)		 5.3
(3.3, 6.7)		 11.2
(9.6, 13.3)
 8.4
(7.5, 9.7)		 8.6
(3.9, 15.3)		 5.6
(3.3, 6.7)		 11.2
(8.9, 15.0)		 7.7
(6.8, 9.7)
계층화된 HR (95% CI) 0.52
(0.34, 0.79)		 0.83
(0.70, 0.97)		 0.45
(0.26, 0.77)		 0.74
(0.57, 0.96)
확증된 INV-사정된 ORR
(95% CI), %a 		49
(36, 61)
 14
(7, 23)		 37
(32, 41)		 33
(29, 38)		 56
(38, 72)		 12
(5, 24)		 43
(35, 50)		 35
(28, 42)
진행 중인 반응, n 17 3 107 90 9 0 49 34
CR, % 10 3 5 2 14 4 9 4
중앙 OS (95% CI), mob 21.7
(15.3, NE)		 15.4
(10.4, 19.5)		 33.6
(29.0, NE)		 34.9
(27.8, NE)		 19.3
(14.8, NE)		 15.0
(8.4, 19.5)		 34.0
(28.6, NE)		 32.7
(23.3, NE)
계층화된 HR (95% CI) 0.64
(0.41, 1.01)		 0.93
(0.76, 1.14)		 0.61
(0.35, 1.08)		 0.84
(0.62, 1.15)
CR, 완전 반응; HR, 위험 비율; NE, 평가불가능.
a임상적 컷오프: 2017년 9월 29일.
b임상적 컷오프: 2018년 8월 13일.
1 Rini et al. pii:S0140-6736(10)30723-8 Lancet 2019 [epub ahead of print]; dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30723-8.
아테졸리주맙 + 베바시주맙 부문에서 육종성 조직구조를 갖는 환자는 PD-L1+ 상태와 상관없이, 수니티닙 부문에서 환자보다 더욱 긴 중앙 PFS를 가졌다 (도 11a 및 11b). 중앙 PFS에서 차이는 ITT 개체군에서보다 육종성 개체군에서 치료 부문 사이에 더욱 확연하였다 (표 19). OS는 PD-L1+ 상태와 상관없이, 수니티닙으로 치료된 육종성 조직구조를 갖는 환자와 대비하여 아테졸리주맙 + 베바시주맙으로 치료된 육종성 조직구조를 갖는 환자에서 증가되었다 (도 12a 및 12b). 중앙 OS에서 차이는 ITT 개체군에서보다 육종성 개체군에서 치료 부문 사이에 더욱 확연하였다 (표 19).
아테졸리주맙 + 베바시주맙 부문에서 육종성 종양을 앓는 환자에서 안전성은 각 치료 구성요소의 공지된 안전성 프로필과 전반적으로 일치하고, 그리고 전체 안전성-평가가능 개체군에서 것과 일치하였다 (표 20 및 21). 아테졸리주맙 + 베바시주맙으로 치료된 육종성 조직구조를 갖는 환자의 대략 12% (n = 8)는 AESI의 30 일 이내에 전신 코르티코스테로이드 이용을 필요로 하였다 (6% [n = 4]는 하루에 ≥ 40 mg의 프레드니손을 필요로 하였다). 어떤 새로운 안전성 신호도 확인되지 않았다.
표 20: 안전성 요약
Sarc
안전성 평가가능 		전체
안전성 평가가능
Atezo + Bev
n=67 		수니티닙
n=70 		Atezo + Bev
n=451 		수니티닙
n=446
중앙 치료 지속 기간 (범위), mo 7.7
(0, 23.1)		 4.1
(0.4, 21.3)		 12.0
(0, 26.2)		 9.2
(0, 26.6)
치료-관련된 AEs, % 90 94 91 96
등급 3-4, % 40 49 40 54
치료 섭생의 중단을 야기하는 치료-관련된 AEs, % 3 3 5 8
임의의 치료 구성요소의 중단을 야기하는 치료-관련된 AEs, % 6a 3 12b 8
치료-관련된 사망, n 1c 0 5d 1e
AE, 부작용.
임상적 컷오프: 2017년 9월 29일.
a Atezo + bev, 3.0%; atezo 단독, 1.5%; bev 단독, 1.5%.
b Atezo + bev, 5.3%; atezo 단독, 2.0%; bev 단독, 5.1%.
c 패혈증.
d 뇌경색증, 두개내 출혈, 부신 부전증, 복합 장기 기능장애 증후군, 패혈증.
e 심장 정지.
표 21: 아테졸리주맙에서 특히 관심되는 부작용 (AESI) (모든 치료 발현성 AEs를 포함한다)
Sarc
안전성 평가가능 		전체
안전성 평가가능
Atezo + Bev
n = 67 		수니티닙
n = 70 		Atezo + Bev
n = 451 		수니티닙
n = 446
≥ 1 사건을 갖는 환자, % 모든 등급 등급 3-4 모든 등급 등급 3-4 모든 등급 등급 3-4 모든 등급 등급 3-4
임의의 AESI 51 8 66 11 61 12 72 17
발진 22 0 14 0 19 < 1 15 < 1
갑상선기능저하증 12 0 16 0 22 < 1 26 < 1
갑상선기능항진증 6 0 1 0 7 < 1 3 0
부신 부전증 2 0 0 0 2 0 0 0
간 기능 검사 이상 9 5 10 3 10 3 18 4
대장염 0 0 1 0 2 < 1 < 1 < 1
폐렴 3 0 0 0 3 < 1 0 0
아테졸리주맙 + 베바시주맙으로 치료된 육종성 조직구조를 갖는 환자는 수니티닙으로 치료된 환자보다 일상 생활에 대한 증상 간섭의 악화까지 더욱 긴 중위 시간을 보고하였다 (도 13).
비-육종성 종양과 대비하여 육종성 종양에서 PD-L1 발현이 더욱 높았다 (도 9c). 비-육종성 종양과 대비하여 육종성 종양에서 혈관형성높음 유전자 발현 시그너처 부분집합의 출현율이 더욱 낮았고 T-작동체높음 유전자 발현 부분집합이 더욱 높았다 (도 9a 및 9b).
결론
IMmotion151에 등록된 육종성 조직구조를 갖는 환자의 미리 특정된 분석은 수니티닙과 대비하여 아테졸리주맙 + 베바시주맙의 증강된 임상 효능을 암시한다. 육종성 조직구조를 갖는 환자는 PD-L1 상태와 상관없이 수니티닙과 대비하여 아테졸리주맙 + 베바시주맙에서, 완전 반응을 비롯하여, 더욱 긴 PFS와 OS 및 더욱 높은 ORR을 가졌다. 아테졸리주맙 + 베바시주맙 병용에 대한 안전성 프로필은 단일 작용제에 대해 예상된 대로이고 전체 안전성-평가가능 개체군에서 안정성 프로필과 일치하였다; 어떤 새로운 안전성 신호도 확인되지 않았다. 아테졸리주맙 + 베바시주맙으로 치료된 육종성 조직구조를 갖는 환자는 수니티닙으로 치료된 환자보다 일상 업무에 대한 증상 간섭까지 더욱 긴 중위 시간을 보고하였다. 육종성 조직구조를 갖는 종양 (혈관현성낮음; T-작동체높음; PD-L1+)으로부터 획득된 바이오마커 데이터는 전이성 RCC 및 육종성 조직구조의 구성요소를 갖는 환자에서 아테졸리주맙 + 베바시주맙에 대한 증가된 반응성에 대한 생물학적 상관을 제공한다. 이들 데이터는 육종성 분화를 갖는 환자가 면역 관문 저해제 요법, 예를 들면, PD-L1 축 결합 길항제 및 VEGF 길항제 (예를 들면, 항-VEGF 항체 예컨대 베바시주맙)를 포함하는 병용 요법을 비롯한, PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체 예컨대 아테졸리주맙)를 이용한 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높다는 것을 더욱 증명한다.
VIII. 다른 구체예
비록 전술된 발명이 이해의 명료함을 위해 예시와 실례로서 일부 상세하게 설명되긴 했지만, 이들 설명과 실례는 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본원에서 인용된 모든 특허와 과학 문헌의 개시는 명시적으로 전체적으로 참조로서 편입된다.
SEQUENCE LISTING <110> Genentech, Inc. <120> DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC METHODS FOR KIDNEY CANCER <130> 50474-191WO3 <150> US 62/855,517 <151> 2019-05-31 <150> US 62/747,559 <151> 2018-10-18 <160> 82 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 1975 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1 acuuuccccc cucggcgccc caccggcucc cgcgcgccuc cccucgcgcc cgagcuucga 60 gccaagcagc guccugggga gcgcgucaug gccuuaccag ugaccgccuu gcuccugccg 120 cuggccuugc ugcuccacgc cgccaggccg agccaguucc gggugucgcc gcuggaucgg 180 accuggaacc ugggcgagac aguggagcug aagugccagg ugcugcuguc caacccgacg 240 ucgggcugcu cguggcucuu ccagccgcgc ggcgccgccg ccagucccac cuuccuccua 300 uaccucuccc aaaacaagcc caaggcggcc gaggggcugg acacccagcg guucucgggc 360 aagagguugg gggacaccuu cguccucacc cugagcgacu uccgccgaga gaacgagggc 420 uacuauuucu gcucggcccu gagcaacucc aucauguacu ucagccacuu cgugccgguc 480 uuccugccag cgaagcccac cacgacgcca gcgccgcgac caccaacacc ggcgcccacc 540 aucgcgucgc agccccuguc ccugcgccca gaggcgugcc ggccagcggc ggggggcgca 600 gugcacacga gggggcugga cuucgccugu gauaucuaca ucugggcgcc ccuggccggg 660 acuugugggg uccuucuccu gucacugguu aucacccuuu acugcaacca caggaaccga 720 agacguguuu gcaaaugucc ccggccugug gucaaaucgg gagacaagcc cagccuuucg 780 gcgagauacg ucuaacccug ugcaacagcc acuacauuac uucaaacuga gauccuuccu 840 uuugagggag caaguccuuc ccuuucauuu uuuccagucu uccucccugu guauucauuu 900 ucaugauuau uauuuuagug ggggcggggu gggaaagauu acuuuuucuu uauguguuug 960 acgggaaaca aaacuaggua aaaucuacag uacaccacaa gggucacaau acuguugugc 1020 gcacaucgcg guagggcgug gaaaggggca ggccagagcu acccgcagag uucucagaau 1080 caugcugaga gagcuggagg cacccaugcc aucucaaccu cuuccccgcc cguuuuacaa 1140 agggggaggc uaaagcccag agacagcuug aucaaaggca cacagcaagu caggguugga 1200 gcaguagcug gagggaccuu gucucccagc ucagggcucu uuccuccaca ccauucaggu 1260 cuuucuuucc gaggccccug ucucagggug aggugcuuga gucuccaacg gcaagggaac 1320 aaguacuucu ugauaccugg gauacugugc ccagagccuc gaggagguaa ugaauuaaag 1380 aagagaacug ccuuuggcag aguucuauaa uguaaacaau aucagacuuu uuuuuuuuau 1440 aaucaagccu aaaauuguau agaccuaaaa uaaaaugaag uggugagcuu aacccuggaa 1500 aaugaauccc ucuaucucua aagaaaaucu cugugaaacc ccuacgugga ggcggaauug 1560 cucucccagc ccuugcauug cagaggggcc caugaaagag gacaggcuac cccuuuacaa 1620 auagaauuug agcaucagug agguuaaacu aaggcccucu ugaaucucug aauuugagau 1680 acaaacaugu uccugggauc acugaugacu uuuuauacuu uguaaagaca auuguuggag 1740 agccccucac acagcccugg ccuccgcuca acuagcagau acagggauga ggcagaccug 1800 acucucuuaa ggaggcugag agcccaaacu gcugucccaa acaugcacuu ccuugcuuaa 1860 gguaugguac aagcaaugcc ugcccauugg agagaaaaaa cuuaaguaga uaaggaaaua 1920 agaaccacuc auaauucuuc accuuaggaa uaaucuccug uuaauauggu guaca 1975 <210> 2 <211> 235 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Ser Gln Phe Arg Val Ser Pro Leu Asp Arg Thr 20 25 30 Trp Asn Leu Gly Glu Thr Val Glu Leu Lys Cys Gln Val Leu Leu Ser 35 40 45 Asn Pro Thr Ser Gly Cys Ser Trp Leu Phe Gln Pro Arg Gly Ala Ala 50 55 60 Ala Ser Pro Thr Phe Leu Leu Tyr Leu Ser 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gggggcaaau gggugaccug uggcaaagcc 1020 gacaauaaca ugcagggcaa caaaauguau guucacccag agucuccuaa uacugguucc 1080 cacuggauga gacaggagau uucauucggg aaauuaaaac ucaccaauaa caaaggcgca 1140 aauaacaaca acacccagau gauagucuua caauccuuac acaaauacca accccgacug 1200 cauauuguug aaguuacaga ggauggcgug gaggacuuga augagcccuc aaagacccag 1260 acuuuuaccu ucucagaaac gcaauucauu gcagugacug ccuaccaaaa caccgauauu 1320 acucaacuaa agauugauca uaaccccuuu gcaaaaggcu ucagagacaa cuaugauuca 1380 ucccaucaga uugucccugg aggucgguac ggcguucaau ccuucuuccc ggagcccuuu 1440 gucaacacuu uaccucaagc ccgcuauuau aauggcgaga gaaccgugcc acagaccaac 1500 ggccuccuuu caccccaaca gagcgaagag guggccaacc cuccccagcg guggcuuguc 1560 acgccugucc agcaaccugg gaccaacaaa cuagacauca guuccuauga aucugaauau 1620 acuucuagca cauugcuccc auauggcauu aaauccuugc cccuucagac aucccaugcc 1680 cugggguauu acccagaccc aaccuuuccu gcaauggcag gguggggagg ucgagguucu 1740 uaccagagga agauggcagc uggacuacca uggaccucca gaacaagccc cacuguguuc 1800 ucugaagauc agcucuccaa ggagaaagug 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agguaagccu 2820 cuuggccgug gugccuuugg ccaagugauu gaagcagaug ccuuuggaau ugacaagaca 2880 gcaacuugca ggacaguagc agucaaaaug uugaaagaag gagcaacaca cagugagcau 2940 cgagcucuca ugucugaacu caagauccuc auucauauug gucaccaucu caaugugguc 3000 aaccuucuag gugccuguac caagccagga gggccacuca uggugauugu ggaauucugc 3060 aaauuuggaa accuguccac uuaccugagg agcaagagaa augaauuugu ccccuacaag 3120 accaaagggg cacgauuccg ucaagggaaa gacuacguug gagcaauccc uguggaucug 3180 aaacggcgcu uggacagcau caccaguagc cagagcucag ccagcucugg auuuguggag 3240 gagaaguccc ucagugaugu agaagaagag gaagcuccug aagaucugua uaaggacuuc 3300 cugaccuugg agcaucucau cuguuacagc uuccaagugg cuaagggcau ggaguucuug 3360 gcaucgcgaa aguguaucca cagggaccug gcggcacgaa auauccucuu aucggagaag 3420 aacgugguua aaaucuguga cuuuggcuug gcccgggaua uuuauaaaga uccagauuau 3480 gucagaaaag gagaugcucg ccucccuuug aaauggaugg ccccagaaac aauuuuugac 3540 agaguguaca caauccagag ugacgucugg ucuuuuggug uuuugcugug ggaaauauuu 3600 uccuuaggug cuucuccaua uccuggggua aagauugaug aagaauuuug uaggcgauug 3660 aaagaaggaa cuagaaugag ggccccugau uauacuacac cagaaaugua ccagaccaug 3720 cuggacugcu ggcacgggga gcccagucag agacccacgu uuucagaguu gguggaacau 3780 uugggaaauc ucuugcaagc uaaugcucag caggauggca aagacuacau uguucuuccg 3840 auaucagaga cuuugagcau ggaagaggau ucuggacucu cucugccuac cucaccuguu 3900 uccuguaugg aggaggagga aguaugugac cccaaauucc auuaugacaa cacagcagga 3960 aucagucagu aucugcagaa caguaagcga aagagccggc cugugagugu aaaaacauuu 4020 gaagauaucc cguuagaaga accagaagua aaaguaaucc cagaugacaa ccagacggac 4080 agugguaugg uucuugccuc agaagagcug aaaacuuugg aagacagaac caaauuaucu 4140 ccaucuuuug guggaauggu gcccagcaaa agcagggagu cuguggcauc ugaaggcuca 4200 aaccagacaa gcggcuacca guccggauau cacuccgaug acacagacac caccguguac 4260 uccagugagg aagcagaacu uuuaaagcug auagagauug gagugcaaac cgguagcaca 4320 gcccagauuc uccagccuga cucggggacc acacugagcu cuccuccugu uuaaaaggaa 4380 gcauccacac cccaacuccc ggacaucaca ugagaggucu gcucagauuu ugaaguguug 4440 uucuuuccac cagcaggaag uagccgcauu ugauuuucau uucgacaaca gaaaaaggac 4500 cucggacugc agggagccag ucuucuaggc auauccugga agaggcuugu gacccaagaa 4560 ugugucugug ucuucuccca guguugaccu gauccucuuu uuucauucau uuaaaaagca 4620 uuaucaugcc ccugcugcgg gucucaccau ggguuuagaa caaagagcuu caagcaaugg 4680 ccccauccuc aaagaaguag caguaccugg ggagcugaca cuucuguaaa acuagaagau 4740 aaaccaggca acguaagugu ucgagguguu gaagauggga aggauuugca gggcugaguc 4800 uauccaagag gcuuuguuua ggacgugggu cccaagccaa gccuuaagug uggaauucgg 4860 auugauagaa aggaagacua acguuaccuu gcuuuggaga guacuggagc cugcaaaugc 4920 auuguguuug cucuggugga ggugggcaug gggucuguuc ugaaauguaa aggguucaga 4980 cgggguuucu gguuuuagaa gguugcgugu ucuucgaguu gggcuaaagu agaguucguu 5040 gugcuguuuc ugacuccuaa ugagaguucc uuccagaccg uuagcugucu ccuugccaag 5100 ccccaggaag aaaaugaugc agcucuggcu ccuugucucc caggcugauc cuuuauucag 5160 aauaccacaa agaaaggaca uucagcucaa ggcucccugc cguguugaag aguucugacu 5220 gcacaaacca gcuucugguu ucuucuggaa ugaauacccu cauaucuguc cugaugugau 5280 augucugaga cugaaugcgg gagguucaau gugaagcugu gugugguguc aaaguuucag 5340 gaaggauuuu acccuuuugu ucuucccccu guccccaacc cacucucacc ccgcaaccca 5400 ucaguauuuu aguuauuugg ccucuacucc aguaaaccug auuggguuug uucacucucu 5460 gaaugauuau uagccagacu ucaaaauuau uuuauagccc aaauuauaac aucuauugua 5520 uuauuuagac uuuuaacaua uagagcuauu ucuacugauu uuugcccuug uucuguccuu 5580 uuuuucaaaa aagaaaaugu guuuuuuguu ugguaccaua gugugaaaug cugggaacaa 5640 ugacuauaag acaugcuaug gcacauauau uuauagucug uuuauguaga aacaaaugua 5700 auauauuaaa gccuuauaua uaaugaacuu uguacuauuc acauuuugua ucaguauuau 5760 guagcauaac aaaggucaua augcuuucag caauugaugu cauuuuauua aagaacauug 5820 aaaaacuuga 5830 <210> 10 <211> 1356 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Met Gln Ser Lys Val Leu Leu Ala Val Ala Leu Trp Leu Cys Val Glu 1 5 10 15 Thr Arg Ala Ala Ser Val Gly Leu Pro Ser Val Ser Leu Asp Leu Pro 20 25 30 Arg Leu Ser Ile Gln Lys Asp Ile Leu Thr Ile Lys Ala Asn Thr Thr 35 40 45 Leu Gln Ile Thr Cys Arg Gly Gln Arg Asp Leu Asp Trp Leu Trp Pro 50 55 60 Asn Asn Gln Ser Gly Ser Glu Gln Arg Val Glu Val 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aggaaagaaa ucuaguauua uuuguugaaa 1500 augguuagaa uaaaacuaug acucuauaag guuuucaaac aucugaggca ugauaaauuu 1560 auuauccaua auuauaguaa uaauaaccuu aauaagcaua agaaaaacag agucacucug 1620 gauuucaaaa augucaaaaa augagcaaca gaggguccuu auuuaaacau aagugcugug 1680 acuuagguga auuuucaauu uaagguagaa aauaaguuuu uaggagguuu guaaaagaag 1740 aaucaauuuu cagcagaaaa caugucaacu uuaaaauaua guuuauuuuc auauuuuuuu 1800 cuuuuaaacu ugguugauaa guggaauuag gaguauauuu gaaagaaucu uagcacaaac 1860 aggacuguug uacuagaugu ucuuaggaaa uaucucagaa guauuuuauu ugaagugaag 1920 aacuuauuua agaauuauuu caguauuuac cuguauuuua uucuugaagu uggccaacag 1980 aguugugaau guguguggga aggccuuuga auguaaagcu gcauaagcug uuagguuuug 2040 uuuuaaaagg acauguuuau uauuguucaa uaaaaaagaa caagauaca 2089 <210> 12 <211> 184 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Met Lys Ser Val Leu Leu Leu Thr Thr Leu Leu Val Pro Ala His Leu 1 5 10 15 Val Ala Ala Trp Ser Asn Asn Tyr Ala Val Asp Cys Pro Gln His Cys 20 25 30 Asp Ser Ser Glu Cys Lys Ser Ser Pro Arg Cys Lys Arg Thr Val 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uggccauggu ggagcacagu ggcaacuaca cgugcaaagu ggaguccagc 1140 cgcauaucca aggucagcag caucgugguc aacauaacag aacuauuuuc caagcccgaa 1200 cuggaaucuu ccuucacaca ucuggaccaa ggugaaagac ugaaccuguc cugcuccauc 1260 ccaggagcac cuccagccaa cuucaccauc cagaaggaag auacgauugu gucacagacu 1320 caagauuuca ccaagauagc cucaaagucg gacaguggga cguauaucug cacugcaggu 1380 auugacaaag uggucaagaa aagcaacaca guccagauag ucguauguga aaugcucucc 1440 cagcccagga uuucuuauga ugcccaguuu gaggucauaa aaggacagac caucgaaguc 1500 cguugcgaau cgaucagugg aacuuugccu auuucuuacc aacuuuuaaa aacaaguaaa 1560 guuuuggaga auaguaccaa gaacucaaau gauccugcgg uauucaaaga caaccccacu 1620 gaagacgucg aauaccagug uguugcagau aauugccauu cccaugccaa aauguuaagu 1680 gagguucuga gggugaaggu gauagccccg guggaugagg uccagauuuc uauccuguca 1740 aguaaggugg uggagucugg agaggacauu gugcugcaau gugcugugaa ugaaggaucu 1800 ggucccauca ccuauaaguu uuacagagaa aaagagggca aacccuucua ucaaaugacc 1860 ucaaaugcca cccaggcauu uuggaccaag cagaaggcua gcaaggaaca ggagggagag 1920 uauuacugca cagccuucaa cagagccaac cacgccucca guguccccag aagcaaaaua 1980 cugacaguca gagucauucu ugccccaugg aagaaaggac uuauugcagu gguuaucauc 2040 ggagugauca uugcucucuu gaucauugcg gccaaauguu auuuucugag gaaagccaag 2100 gccaagcaga ugccagugga aauguccagg ccagcaguac cacuucugaa cuccaacaac 2160 gagaaaaugu cagaucccaa uauggaagcu aacagucauu acggucacaa ugacgauguc 2220 agaaaccaug caaugaaacc aauaaaugau aauaaagagc cucugaacuc agacgugcag 2280 uacacggaag uucaaguguc cucagcugag ucucacaaag aucuaggaaa gaaggacaca 2340 gagacagugu acagugaagu ccggaaagcu gucccugaug ccguggaaag cagauacucu 2400 agaacggaag gcucccuuga uggaacuuag acagcaaggc cagaugcaca ucccuggaag 2460 gacauccaug uuccgagaag aacagauaau cccuguauuu caagaccucu gugcacuuau 2520 uuaugaaccu gcccugcucc cacagaacac agcaauuccu caggcuaagc ugccgguucu 2580 uaaauccauc cugcuaaguu aauguugggu agaaagagau acagaggggc uguugaauuu 2640 cccacauacc cuccuuccac caaguuggaa cauccuugga aauuggaaga gcacaagagg 2700 agauccaggg caaggccauu gggauauucu gaaacuugaa uauuuuguuu ugugcagaga 2760 uaaagaccuu uuccaugcac ccucauacac agaaaccaau uuucuuuuuu auacucaauc 2820 auuucuagcg cauggccugg uuagaggcug guuuuuucuc uuuuccuuug guccuucaaa 2880 ggcuuguagu uuuggcuagu ccuuguucuu uggaaauaca cagugcugac cagacagccu 2940 cccccugucc ccucuaugac cucgcccucc acaaauggga aaaccagacu acuugggagc 3000 accgccugug aaauaccaac cugaagacac cguucauuca ggcaacgcac aaaacagaaa 3060 augaaggugg aacaagcaca gauguucuuc aacuguuuuu gucuacacuc uuucucuuuu 3120 ccucuaccau gcugaaggcu gaaagacagg aagauggugc caucagcaaa uauuauucuu 3180 aauugaaaac uugaaaugug uauguuucuu acuaauuuuu aaaaauguau uccuugccag 3240 ggcaggcaag guggcucacg ccuguaaucc cagcacuuca ggaggcugag gugggcggau 3300 caccugaggu caggaguuug agaccagccu gaugaaaccc ugucucuacu aaaaauacaa 3360 gaauuagccg ggcguggugg cgcaugccug uaguaucagc uacucaagag gcugagguga 3420 gauuaucgcu ugaacccagg aaacggaggu uguagugagc ggagaucgcg ccacugcacu 3480 ccagccugag ugacagagug agaauccauc ucaaaaaaaa caaaaaacaa aauugcuugc 3540 uaaagaagug gucuccugag gucuuaagac auuccugaca gugucuugag ugggugggag 3600 agaggcugcu gucauugcgc uguggaauuu cacagaugag aaccacgccu agccaaaauc 3660 acuuuuccug uuugccucag ugacacagcu gcagggaccc ucguggaugu uguauuaaau 3720 aaauuugacc uuugcucuuu gcagaucugu gaaauguugu cuucugaggg gccacaugca 3780 ucuauagugc ugaggacucc uugggccucu gaagucacag agagaaccga gcaggucuau 3840 guuuuuguuu uguuguuuug agacggagau ucgcucuugu ugcccgggcu ggacugcagc 3900 ggcgcaaccu cugcucacug caaccuccgc cuccuggguu caagcaguuc uccugucuca 3960 gccucccgag uagcugggau uacaggcaca ugucaccacg ccuggcuaau uuuuguauuu 4020 uuaguagaga ugggguuuca ccacguuggc caggcugauc ucgaaugccu gaccuuuggu 4080 gaucugcccg ccuuguccuc augugugcuc cacaggccuu uggguuggga uugcaggcgu 4140 gagccaccau gcccagccua gacucuuuug acaauaugau gaaagcuguu gguuccuuuc 4200 cccaacacac acacaccgag uuguaucacg aaaaugucau acaauuucca gguuuucuga 4260 guggugggcu cagauugagg ucaaaggauc agacgaccuc uaacgaccuu caugucucug 4320 uugaugaucu ggggacagcc agauccccug uguccaggga guuccuuagu cccuugccac 4380 caccagagaa gggcaauugc cacgggagcu gcaaagaccc uauuccuacu ccuggugccu 4440 uacuuaugca gcacgacuga auuuuuuguu uuguuuuguu uuguugagac aggggcuugc 4500 ucuguugccc aggcuggagu gcaguggcac aacaauggcu caccgcagcc ucgaaccccu 4560 gggcucaagc gauccuccca ucucagcuuc cuggguagcu gggaccagag gcgugagccg 4620 ccauagcugg cuaauuuuua auuuuuuuuu ugcagagaug agguuucacc auggugccca 4680 ggcuggucuc gaacuucugg gcucaaguga uccucccucc uuggccucgc aaagugcugg 4740 gauugcaggc augagccacc gcccccggcc uguggagcac acaugaguuu aaaauuacuu 4800 ucccuucugc cuauauuucc gaggaggaaa cuucaugcgc agggaucuuu cuuaguggau 4860 uuaauggcua aaaggucugu cugaauccag gacgcuggcu uuagccuucc ucggcagcug 4920 ccguaacccc ggugucuaaa ccugaagcau cccaggagca cccacuccag gaguuuucuc 4980 ggccgcggaa cucauuaguu agagcgcccu cuuguguucu caugugguaa ucggucacug 5040 aaggacuuaa aaugguccuu agccaacaca caguaaaacu uuucccucuu cugaccccaa 5100 gaggucagcc acccauuuca ugagcauaua cuggucgccc caucagcguu cucugauugg 5160 cuaacugaac ccacuccccg accuagacuc aagacaggcg aagugacgcu uaggucaaca 5220 uucacucacu aaagcaacga cugucgggcg auuuugucuc ccgcugguuu uggaauggug 5280 ucuggagaca uuuuugguug ucacagcugg gugggugugc ucccggcauc ugguggguag 5340 aaaccaagca ugcuccuaaa cauccuacag gcacagaacc gucucccacg accaagcaug 5400 aucaaguccc aaaugccaau aauggccagg uugagaaacu cugcacagaa gcauccaguu 5460 auuugucugu uugcucaaca agcuugugcu caucaugcuc uguguuccug acgcugugcu 5520 ggguguuggc ggugggaaga uuacaagagu cacauggcag cuguccuccu ggaagguaca 5580 acccaguaga gaugcagacu aacagagagc caauuacaaa gcagugugac aagcgucaug 5640 guggaaaauu aaaagcucaa acaagggcac augggagggg cuuccaacac agacuuuggg 5700 ggauccagga aggucuaaga ggaaaguggg ucucaccaaa gccuugacca uaggcagagg 5760 guaccagugg aaaagguggg gugaagaaca uugaggacaa aaggaagaag ugcaggaagg 5820 cccugaggca agggaguggg gggugcccug gagggauggc agcagggcag ucugucagac 5880 ccaaguggcc uccagcccua gaagccaauu aguccuccuc aaaaagcugu cacugucccc 5940 uaagaauugc ugccaggcuc ccacuggccu gacucagucu uugagagucu uaaggaggag 6000 gucucugaaa gguacacacc aagaacucuc cccagcacag cuguuuuuaa gacucuccac 6060 cagcgucauu ggcguguugg gaagaaaccc ucugccacag aggccagcuu cagccuuugc 6120 cuaacaccgc aagggcaaau ggaaagguaa acgggaagga gaugucuccc cagcaggcua 6180 uuugaggaca gucuucccug cagaagaucu caaccugggg uccacagagu ggaaauguua 6240 gaguagggag cuaggcaaac augagcagga caggugaggg cccccacagg aaugucaggc 6300 uaccaucagg ugauggucag gugguuguua aacugucucu guaaaauaau aauugguugc 6360 agccagcucc aagcaaggac agucucucaa uagauacaaa acacccugau cuggugauca 6420 gccgcuuccc gauaagaucu caggagcugg gcaagcagcc uggagcaugc gcaccaagag 6480 gcaaaauggc ggaauuuaac caguauauga ccuaccuucc ucugggaacg cacgacuggu 6540 aaggggaaaa augccucaag ugagcaugcg cgcaacuuca guaaucacac ugugcaugcg 6600 accccuucca agugcuggca ggucaccaca uacgcggaca gccugcugca agggaagaau 6660 caggggagau gagacguaaa ucccagaacu augccaaaua cauaaaaccc caaguuaagg 6720 gucaggcagg gcacuuagau cucucaaguu gccugccuga cccaagugua guguacuucc 6780 uuuuguuccu gcucuaaaac uuuuuaauaa acucucacuc cugcucuaaa a 6831 <210> 14 <211> 738 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 14 Met Gln Pro Arg Trp Ala Gln Gly Ala Thr Met Trp Leu Gly Val Leu 1 5 10 15 Leu Thr Leu Leu Leu Cys Ser Ser Leu 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gguccuuguu 2460 ugcuguugau uucuuuccag agggguugag cagggauccu gguuucaaug acgguuggaa 2520 auagaaauuu ccagagaaga gaguauuggg uagauauuuu uucugaauac aaagugaugu 2580 guuuaaauac ugcaauuaaa gugauacuga aacac 2615 <210> 18 <211> 385 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 18 Met Leu Val Arg Arg Gly Ala Arg Ala Gly Pro Arg Met Pro Arg Gly 1 5 10 15 Trp Thr Ala Leu Cys Leu Leu Ser Leu Leu Pro Ser Gly Phe Met Ser 20 25 30 Leu Asp Asn Asn Gly Thr Ala Thr Pro Glu Leu Pro Thr Gln Gly Thr 35 40 45 Phe Ser Asn Val Ser Thr Asn Val Ser Tyr Gln Glu Thr Thr Thr Pro 50 55 60 Ser Thr Leu Gly Ser Thr Ser Leu His Pro Val Ser Gln His Gly Asn 65 70 75 80 Glu Ala Thr Thr Asn Ile Thr Glu Thr Thr Val Lys Phe Thr Ser Thr 85 90 95 Ser Val Ile Thr Ser Val Tyr Gly Asn Thr Asn Ser Ser Val Gln Ser 100 105 110 Gln Thr Ser Val Ile Ser Thr Val Phe Thr Thr Pro Ala Asn Val Ser 115 120 125 Thr Pro Glu Thr Thr Leu Lys Pro Ser Leu Ser Pro Gly Asn Val Ser 130 135 140 Asp Leu Ser Thr Thr Ser Thr Ser Leu Ala Thr Ser Pro Thr Lys Pro 145 150 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accuuuacug gaaaaucugg ugauuuauaa aaaaaaaaaa aaaa 1184 <210> 22 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 22 Met Ala Arg Ala Ala Leu Ser Ala Ala Pro Ser Asn Pro Arg Leu Leu 1 5 10 15 Arg Val Ala Leu Leu Leu Leu Leu Leu Val Ala Ala Gly Arg Arg Ala 20 25 30 Ala Gly Ala Ser Val Ala Thr Glu Leu Arg Cys Gln Cys Leu Gln Thr 35 40 45 Leu Gln Gly Ile His Pro Lys Asn Ile Gln Ser Val Asn Val Lys Ser 50 55 60 Pro Gly Pro His Cys Ala Gln Thr Glu Val Ile Ala Thr Leu Lys Asn 65 70 75 80 Gly Arg Lys Ala Cys Leu Asn Pro Ala Ser Pro Ile Val Lys Lys Ile 85 90 95 Ile Glu Lys Met Leu Asn Ser Asp Lys Ser Asn 100 105 <210> 23 <211> 1234 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 23 gagcuccggg aauuucccug gcccgggacu ccgggcuuuc cagccccaac caugcauaaa 60 agggguucgc cguucucgga gagccacaga gcccgggcca caggcagcuc cuugccagcu 120 cuccuccucg cacagccgcu cgaaccgccu gcugagcccc auggcccgcg ccacgcucuc 180 cgccgccccc agcaaucccc ggcuccugcg gguggcgcug cugcuccugc uccugguggc 240 cgccagccgg cgcgcagcag gagcgccccu ggccacugaa cugcgcugcc 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gagguuucga uauuuauuga uguuuucaca aagaacagga aaauaaaaua uuuaaaaaua 1200 uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaa 1234 <210> 24 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 24 Met Ala Arg Ala Thr Leu Ser Ala Ala Pro Ser Asn Pro Arg Leu Leu 1 5 10 15 Arg Val Ala Leu Leu Leu Leu Leu Leu Val Ala Ala Ser Arg Arg Ala 20 25 30 Ala Gly Ala Pro Leu Ala Thr Glu Leu Arg Cys Gln Cys Leu Gln Thr 35 40 45 Leu Gln Gly Ile His Leu Lys Asn Ile Gln Ser Val Lys Val Lys Ser 50 55 60 Pro Gly Pro His Cys Ala Gln Thr Glu Val Ile Ala Thr Leu Lys Asn 65 70 75 80 Gly Gln Lys Ala Cys Leu Asn Pro Ala Ser Pro Met Val Lys Lys Ile 85 90 95 Ile Glu Lys Met Leu Lys Asn Gly Lys Ser Asn 100 105 <210> 25 <211> 1166 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 25 gcuccgggaa uuucccuggc ccggccgcuc cgggcuuucc agucucaacc augcauaaaa 60 aggguucgcc gaucuugggg agccacacag cccgggucgc aggcaccucc ccgccagcuc 120 ucccgcuucu cgcacagcuu cccgacgcgu cugcugagcc ccauggccca cgccacgcuc 180 uccgccgccc ccagcaaucc ccggcuccug cggguggcgc ugcugcuccu gcuccuggug 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cuauuuauua uuuauguauu uauuuaagca ucaaauauuu 1140 gugcaagaau uuggaaaaau agaagaugaa ucauugauug aauaguuaua aagauguuau 1200 aguaaauuua uuuuauuuua gauauuaaau gauguuuuau uagauaaauu ucaaucaggg 1260 uuuuuagauu aaacaaacaa acaauugggu acccaguuaa auuuucauuu cagauaaaca 1320 acaaauaauu uuuuaguaua aguacauuau uguuuaucug aaauuuuaau ugaacuaaca 1380 auccuaguuu gauacuccca gucuugucau ugccagcugu guugguagug cuguguugaa 1440 uuacggaaua augaguuaga acuauuaaaa cagccaaaac uccacaguca auauuaguaa 1500 uuucuugcug guugaaacuu guuuauuaug uacaaauaga uucuuauaau auuauuuaaa 1560 ugacugcauu uuuaaauaca aggcuuuaua uuuuuaacuu uaagauguuu uuaugugcuc 1620 uccaaauuuu uuuuacuguu ucugauugua uggaaauaua aaaguaaaua ugaaacauuu 1680 aaaauauaau uuguugucaa aguaaaaaaa aaaaaaaa 1718 <210> 28 <211> 99 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 28 Met Thr Ser Lys Leu Ala Val Ala Leu Leu Ala Ala Phe Leu Ile Ser 1 5 10 15 Ala Ala Leu Cys Glu Gly Ala Val Leu Pro Arg Ser Ala Lys Glu Leu 20 25 30 Arg Cys Gln Cys Ile Lys Thr Tyr Ser Lys Pro Phe His Pro Lys 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gcaaaaugcu gaaaguuuuu acacugucga uguuuccaau gcaucuucca ugaugcauua 2340 gaaguaacua auguuugaaa uuuuaaagua cuuuugguua uuuuucuguc aucaaacaaa 2400 aacagguauc agugcauuau uaaaugaaua uuuaaauuag acauuaccag uaauuucaug 2460 ucuacuuuuu aaaaucagca augaaacaau aauuugaaau uucuaaauuc auaggguaga 2520 aucaccugua aaagcuuguu ugauuucuua aaguuauuaa acuuguacau auaccaaaaa 2580 gaagcugucu uggauuuaaa ucuguaaaau caguagaaau uuuacuacaa uugcuuguua 2640 aaauauuuua uaagugaugu uccuuuuuca ccaagaguau aaaccuuuuu agugugacug 2700 uuaaaacuuc cuuuuaaauc aaaaugccaa auuuauuaag gugguggagc cacugcagug 2760 uuaucuuaaa auaagaauau uuuguugaga uauuccagaa uuuguuuaua uggcugguaa 2820 cauguaaaau cuauaucagc aaaagggucu accuuuaaaa uaagcaauaa caaagaagaa 2880 aaccaaauua uuguucaaau uuagguuuaa acuuuugaag caaacuuuuu uuuauccuug 2940 ugcacugcag gccugguacu cagauuuugc uaugagguua augaaguacc aagcugugcu 3000 ugaauaauga uauguuuucu cagauuuucu guuguacagu uuaauuuagc aguccauauc 3060 acauugcaaa aguagcaaug accucauaaa auaccucuuc aaaaugcuua aauucauuuc 3120 acacauuaau uuuaucucag ucuugaagcc aauucaguag gugcauugga aucaagccug 3180 gcuaccugca ugcuguuccu uuucuuuucu ucuuuuagcc auuuugcuaa gagacacagu 3240 cuucucauca cuucguuucu ccuauuuugu uuuacuaguu uuaagaucag aguucacuuu 3300 cuuuggacuc ugccuauauu uucuuaccug aacuuuugca aguuuucagg uaaaccucag 3360 cucaggacug cuauuuagcu ccucuuaaga agauuaaaag agaaaaaaaa aggcccuuuu 3420 aaaaauagua uacacuuauu uuaagugaaa agcagagaau uuuauuuaua gcuaauuuua 3480 gcuaucugua accaagaugg augcaaagag gcuagugccu cagagagaac uguacggggu 3540 uugugacugg aaaaaguuac guucccauuc uaauuaaugc ccuuucuuau uuaaaaacaa 3600 aaccaaauga uaucuaagua guucucagca auaauaauaa ugacgauaau acuucuuuuc 3660 cacaucucau ugucacugac auuuaauggu acuguauauu acuuaauuua uugaagauua 3720 uuauuuaugu cuuauuagga cacuaugguu auaaacugug uuuaagccua caaucauuga 3780 uuuuuuuuug uuaugucaca aucaguauau uuucuuuggg guuaccucuc ugaauauuau 3840 guaaacaauc caaagaaaug auuguauuaa gauuugugaa uaaauuuuua gaaaucugau 3900 uggcauauug agauauuuaa gguugaaugu uuguccuuag gauaggccua ugugcuagcc 3960 cacaaagaau auugucucau uagccugaau gugccauaag acugaccuuu uaaaauguuu 4020 ugagggaucu guggaugcuu cguuaauuug uucagccaca auuuauugag aaaauauucu 4080 gugucaagca cuguggguuu uaauauuuuu aaaucaaacg cugauuacag auaauaguau 4140 uuauauaaau aauugaaaaa aauuuucuuu ugggaagagg gagaaaauga aauaaauauc 4200 auuaaagaua acucaggaga aucuucuuua caauuuuacg uuuagaaugu uuaagguuaa 4260 gaaagaaaua gucaauaugc uuguauaaaa cacuguucac uguuuuuuuu aaaaaaaaaa 4320 cuugauuugu uauuaacauu gaucugcuga caaaaccugg gaauuugggu uguguaugcg 4380 aauguuucag ugccucagac aaauguguau uuaacuuaug uaaaagauaa gucuggaaau 4440 aaaugucugu uuauuuuugu acuauuuaaa aauugacaga ucuuuucuga agaaaaaaaa 4500 aaaaaaa 4507 <210> 30 <211> 604 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 30 Met Leu Ala Arg Ala Leu Leu Leu Cys Ala Val Leu Ala Leu Ser His 1 5 10 15 Thr Ala Asn Pro Cys Cys Ser His Pro Cys Gln Asn Arg Gly Val Cys 20 25 30 Met Ser Val Gly Phe Asp Gln Tyr Lys Cys Asp Cys Thr Arg Thr Gly 35 40 45 Phe Tyr Gly Glu Asn Cys Ser Thr Pro Glu Phe Leu Thr Arg Ile Lys 50 55 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cagcucucaa cgguggaugc ccacgcccgg accccugugc 540 ugcaggugca cccccuggag agcccagcca ugaucagccu cacaccaccc accaccgcca 600 cuggggucuu cucccucaag gcccggccug gccucccacc ugggaucaac guggccagcc 660 uggaaugggu guccagggag ccggcacugc ucugcaccuu cccaaauccc agugcaccca 720 ggaaggacag cacccuuucg gcugugcccc agagcuccua cccacugcug gcaaauggug 780 ucugcaagug gcccggaugu gagaaggucu ucgaagagcc agaggacuuc cucaagcacu 840 gccaggcgga ccaucuucug gaugagaagg gcagggcaca augucuccuc cagagagaga 900 ugguacaguc ucuggagcag cagcuggugc uggagaagga gaagcugagu gccaugcagg 960 cccaccuggc ugggaaaaug gcacugacca aggcuucauc uguggcauca uccgacaagg 1020 gcuccugcug caucguagcu gcuggcagcc aaggcccugu cgucccagcc uggucuggcc 1080 cccgggaggc cccugacagc cuguuugcug uccggaggca ccuguggggu agccauggaa 1140 acagcacauu cccagaguuc cuccacaaca uggacuacuu caaguuccac aacaugcgac 1200 ccccuuucac cuacgccacg cucauccgcu gggccauccu ggaggcucca gagaagcagc 1260 ggacacucaa ugagaucuac cacugguuca cacgcauguu ugccuucuuc agaaaccauc 1320 cugccaccug gaagaacgcc auccgccaca 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ggacacggga cucuacaucu 540 gcaaggugga gcucauguac ccaccgccau acuaccuggg cauaggcaac ggaacccaga 600 uuuauguaau ugauccagaa ccgugcccag auucugacuu ccuccucugg auccuugcag 660 caguuaguuc gggguuguuu uuuuauagcu uucuccucac agcuguuucu uugagcaaaa 720 ugcuaaagaa aagaagcccu cuuacaacag gggucuaugu gaaaaugccc ccaacagagc 780 cagaauguga aaagcaauuu cagccuuauu uuauucccau caauugagaa accauuauga 840 agaagagagu ccauauuuca auuuccaaga gcugaggcaa uucuaacuuu uuugcuaucc 900 agcuauuuuu auuuguuugu gcauuugggg ggaauucauc ucucuuuaau auaaaguugg 960 augcggaacc caaauuacgu guacuacaau uuaaagcaaa ggaguagaaa gacagagcug 1020 ggauguuucu gucacaucag cuccacuuuc agugaaagca ucacuuggga uuaauauggg 1080 gaugcagcau uaugaugugg gucaaggaau uaaguuaggg aauggcacag cccaaagaag 1140 gaaaaggcag ggagcgaggg agaagacuau auuguacaca ccuuauauuu acguaugaga 1200 cguuuauagc cgaaaugauc uuuucaaguu aaauuuuaug ccuuuuauuu cuuaaacaaa 1260 uguaugauua caucaaggcu ucaaaaauac ucacauggcu auguuuuagc cagugaugcu 1320 aaagguugua uugcauauau acauauauau auauauauau auauauauau auauauauau 1380 auauauauau auauauauuu uaauuugaua guauugugca uagagccacg uauguuuuug 1440 uguauuuguu aaugguuuga auauaaacac uauauggcag ugucuuucca ccuugggucc 1500 cagggaaguu uuguggagga gcucaggaca cuaauacacc agguagaaca caaggucauu 1560 ugcuaacuag cuuggaaacu ggaugagguc auagcagugc uugauugcgu ggaauugugc 1620 ugaguuggug uugacaugug cuuuggggcu uuuacaccag uuccuuucaa ugguuugcaa 1680 ggaagccaca gcugguggua ucugaguuga cuugacagaa cacugucuug aagacaaugg 1740 cuuacuccag gagacccaca gguaugaccu ucuaggaagc uccaguucga ugggcccaau 1800 ucuuacaaac augugguuaa ugccauggac agaagaaggc agcagguggc agaauggggu 1860 gcaugaaggu uucugaaaau uaacacugcu uguguuuuua acucaauauu uuccaugaaa 1920 augcaacaac auguauaaua uuuuuaauua aauaaaaauc uguggugguc guuuuaaaaa 1980 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa 2033 <210> 38 <211> 223 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 38 Met Ala Cys Leu Gly Phe Gln Arg His Lys Ala Gln Leu Asn Leu Ala 1 5 10 15 Thr Arg Thr Trp Pro Cys Thr Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Ile Pro 20 25 30 Val 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900 gugugugugu guguguaugu gugugugugu ucaguugagu gaauaaaugu cauccucuuc 960 uccaucuuca uuuccuuggc cuuuucguuc uauuccauuu ugcauuaugg caggccuagg 1020 gugaguaacg uggaucuuga ucauaaaugc aaaauuaaaa aauaucuuga ccugguuuua 1080 aaucuggcag uuugagcaga uccuaugucu cugagagaca cauuccucau aauggccagc 1140 auuuugggcu acaagguuuu gugguugaug augaggaugg caugacugca gagccauccu 1200 caucucauuu uuucacguca uuuucaguaa cuuucacuca uucaaaggca gguuauaagu 1260 aaguccuggu agcagccucu auggggagau uugagaguga cuaaaucuug guaucugccc 1320 ucaagaacuu acaguuaaau ggggagacaa uguugucaug aaaagguauu auaguaagga 1380 gagaaggaga cauacacagg ccuucaggaa gagacgacag uuugggguga gguaguuggc 1440 auaggcuuau cugugaugaa guggccuggg agcaccaagg ggauguugag gcuagucugg 1500 gaggagcagg aguuuugucu agggaacuug uaggaaauuc uuggagcuga aagucccaca 1560 aagaaggccc uggcaccaag ggagucagca aacuucagau uuuauucucu gggcaggcau 1620 uucaaguuuc cuuuugcugu gacauacuca uccauuagac agccugauac aggccuguag 1680 ccucuuccgg ccgugugugc uggggaagcc ccaggaaacg cacaugccca cacagggagc 1740 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caaacaauaa aaauucucau uccgcaucau 1020 caugcggucc augaugauga ggccgcaa 1048 <210> 46 <211> 219 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 46 Met Leu Arg Ala Gly Ala Pro Thr Gly Asp Leu Pro Arg Ala Gly Glu 1 5 10 15 Val His Thr Gly Thr Thr Ile Met Ala Val Glu Phe Asp Gly Gly Val 20 25 30 Val Met Gly Ser Asp Ser Arg Val Ser Ala Gly Glu Ala Val Val Asn 35 40 45 Arg Val Phe Asp Lys Leu Ser Pro Leu His Glu Arg Ile Tyr Cys Ala 50 55 60 Leu Ser Gly Ser Ala Ala Asp Ala Gln Ala Val Ala Asp Met Ala Ala 65 70 75 80 Tyr Gln Leu Glu Leu His Gly Ile Glu Leu Glu Glu Pro Pro Leu Val 85 90 95 Leu Ala Ala Ala Asn Val Val Arg Asn Ile Ser Tyr Lys Tyr Arg Glu 100 105 110 Asp Leu Ser Ala His Leu Met Val Ala Gly Trp Asp Gln Arg Glu Gly 115 120 125 Gly Gln Val Tyr Gly Thr Leu Gly Gly Met Leu Thr Arg Gln Pro Phe 130 135 140 Ala Ile Gly Gly Ser Gly Ser Thr Phe Ile Tyr Gly Tyr Val Asp Ala 145 150 155 160 Ala Tyr Lys Pro Gly Met Ser Pro Glu Glu Cys Arg Arg Phe Thr Thr 165 170 175 Asp Ala Ile Ala Leu Ala Met Ser Arg Asp Gly 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gaaauaaaga cacucaacca gaaggaggcu guggccuaug 1560 cagucaacuc cuggaccacu aguauuucag guaugcugcu gaaaguggga auccucuaca 1620 uuggugggca gcuggugacc aguggggcug uaagcagugg gaaccuuguc acauuuguuc 1680 ucuaccagau gcaguucacc caggcugugg agguacugcu cuccaucuac cccagaguac 1740 agaaggcugu gggcuccuca gagaaaauau uugaguaccu ggaccgcacc ccucgcugcc 1800 cacccagugg ucuguugacu cccuuacacu uggagggccu uguccaguuc caagaugucu 1860 ccuuugccua cccaaaccgc ccagaugucu uagugcuaca ggggcugaca uucacccuac 1920 gcccuggcga ggugacggcg cuggugggac ccaauggguc ugggaagagc acaguggcug 1980 cccugcugca gaaucuguac cagcccaccg ggggacagcu gcuguuggau gggaagcccc 2040 uuccccaaua ugagcaccgc uaccugcaca ggcagguggc ugcaguggga caagagccac 2100 agguauuugg aagaagucuu caagaaaaua uugccuaugg ccugacccag aagccaacua 2160 uggaggaaau cacagcugcu gcaguaaagu cuggggccca uaguuucauc ucuggacucc 2220 cucagggcua ugacacagag guagacgagg cugggagcca gcugucaggg ggucagcgac 2280 aggcaguggc guuggcccga gcauugaucc ggaaaccgug uguacuuauc cuggaugaug 2340 ccaccagugc ccuggaugca 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guuccuacca gugucugcua uuuugaagaa gcuagggucu 2820 ggagggacag agaacaguuc ccugauuaac aguauuaaua gcgacauugg uaacagcuac 2880 cauuuauaga guuuuaaugg gaguaggagc uaugcuaagu guuuuucaug uauuaucguu 2940 uuuaaucauu auccccaacc cuaugagguu gguuauuauc cccauuuuac agaugaggaa 3000 acugaagcuc aaagaggcuc aaugacuuuc ccaagguggu cguaguggug gaguuggagu 3060 uugaacacag gccugacccu agaguccaca cccugaccca aucaauuaua uugcaucuug 3120 gguccauaaa cccuaaucca uaaucccauc aagaaaagcu cugcugcucu uagcucuaaa 3180 uaauucagaa ucuauucucu ucucuccagu cccguuguua uagucuucac ucauagacuu 3240 aagaugaucc caucaccaga gagguuucuc uaccauuagc uucccucuuc cggccauucu 3300 ucacaaaguc auuuuucuaa auucuguguc acauacgaug auggcauuuc uggaaauucc 3360 uucaggugcu cucaagcccu gcugcagaga uccuuuucag agcacacacu guuccagccc 3420 aucugucuca cccucuccug uuguauccag cuccacgaca aacuucugcc uuccccaaca 3480 ccuuugugcc uuugcauaug guguuuucuu gcccauuuuc ugcucgacuc gccccugauu 3540 uucaaguuca agacuuaacu caggguucag gucuuccagg aggccuuacu uaugucguca 3600 gucuggggaa cucuccaugu 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aaaaauuauu ggaggaaaug aaguaacucc ucauucaaga 120 cccuacaugg uccuacuuag ucuugacaga aaaaccaucu gugcuggggc uuugauugca 180 aaagacuggg uguugacugc agcucacugu aacuugaaca aaagguccca ggucauucuu 240 ggggcucacu caauaaccag ggaagagcca acaaaacaga uaaugcuugu uaagaaagag 300 uuucccuauc caugcuauga cccagccaca cgcgaaggug accuuaaacu uuuacagcug 360 acggaaaaag caaaaauuaa caaauaugug acuauccuuc aucuaccuaa aaagggggau 420 gaugugaaac caggaaccau gugccaaguu gcaggguggg ggaggacuca caauagugca 480 ucuugguccg auacucugag agaagucaau aucaccauca uagacagaaa agucugcaau 540 gaucgaaauc acuauaauuu uaacccugug auuggaauga auaugguuug ugcuggaagc 600 cuccgaggug gaagagacuc gugcaaugga gauucuggaa gcccuuuguu gugcgagggu 660 guuuuccgag gggucacuuc cuuuggccuu gaaaauaaau gcggagaccc ucgugggccu 720 ggugucuaua uucuucucuc aaagaaacac cucaacugga uaauuaugac uaucaaggga 780 gcaguuuaaa uaaccguuuc cuuucauuua cuguggcuuc uuaaucuuuu cacaaauaaa 840 aucaauuug 849 <210> 52 <211> 262 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 52 Met Arg Asn Ser Tyr Arg Phe Leu Ala Ser 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Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 75 <211> 2502 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 75 uauucaucaa gugcccucua gcuguuaagu cacucugauc ucugacugca gcuccuacug 60 uuggacacac cuggccggug cuucaguuag aucaaaccau ugcugaaacu gaagaggaca 120 ugucaaauau uacagaucca cagauguggg auuuugauga ucuaaauuuc acuggcaugc 180 caccugcaga ugaagauuac agccccugua ugcuagaaac ugagacacuc aacaaguaug 240 uugugaucau cgccuaugcc cuaguguucc ugcugagccu gcugggaaac ucccugguga 300 ugcuggucau cuuauacagc agggucggcc gcuccgucac ugaugucuac cugcugaacc 360 uggccuuggc cgaccuacuc uuugcccuga ccuugcccau cugggccgcc uccaagguga 420 auggcuggau uuuuggcaca uuccugugca agguggucuc acuccugaag gaagucaacu 480 ucuacagugg cauccugcug uuggccugca ucagugugga ccguuaccug gccauugucc 540 augccacacg cacacugacc cagaagcguc acuuggucaa guuuguuugu cuuggcugcu 600 ggggacuguc uaugaaucug ucccugcccu ucuuccuuuu ccgccaggcu uaccauccaa 660 acaauuccag uccaguuugc uaugaggucc ugggaaauga cacagcaaaa uggcggaugg 720 uguugcggau ccugccucac accuuuggcu ucaucgugcc gcuguuuguc augcuguucu 780 gcuauggauu cacccugcgu acacuguuua aggcccacau ggggcagaag caccgagcca 840 ugagggucau cuuugcuguc guccucaucu uccugcuuug cuggcugccc uacaaccugg 900 uccugcuggc agacacccuc augaggaccc aggugaucca ggagagcugu gagcgccgca 960 acaacaucgg ccgggcccug gaugccacug agauucuggg auuucuccau agcugccuca 1020 accccaucau cuacgccuuc aucggccaaa auuuucgcca uggauuccuc aagauccugg 1080 cuaugcaugg ccuggucagc aaggaguucu uggcacguca ucguguuacc uccuacacuu 1140 cuucgucugu caaugucucu uccaaccucu gaaaaccauc gaugaaggaa uaucucuucu 1200 cagaaggaaa gaauaaccaa cacccugagg uugugugugg aaggugaucu ggcucuggac 1260 aggcacuauc uggguuuugg ggggacgcua uaggaugugg ggaaguuagg aacugguguc 1320 uucaggggcc acaccaaccu ucugaggagc uguugaggua ccuccaagga ccggccuuug 1380 caccuccaug gaaacgaagc accaucauuc ccguugaacg ucacaucuuu aacccacuaa 1440 cuggcuaauu agcauggcca caucugagcc ccgaaucuga cauuagauga gagaacaggg 1500 cugaagcugu guccucauga gggcuggaug cucucguuga cccucacagg agcaucuccu 1560 caacucugag uguuaagcgu ugagccacca agcugguggc ucugugugcu cugauccgag 1620 cucagggggg ugguuuuccc aucucaggug uguugcagug ucugcuggag acauugaggc 1680 aggcacugcc aaaacaucaa ccugccagcu ggccuuguga ggagcuggaa acacauguuc 1740 cccuuggggg ugguggauga acaaagagaa agaggguuug gaagccagau cuaugccaca 1800 agaacccccu uuacccccau gaccaacauc gcagacacau gugcuggcca ccugcugagc 1860 cccaagugga acgagacaag cagcccuuag cccuuccccu cugcagcuuc caggcuggcg 1920 ugcagcauca gcaucccuag aaagccaugu gcagccacca guccauuggg caggcagaug 1980 uuccuaauaa agcuucuguu ccgugcuugu cccuguggaa guaucuuggu ugugacagag 2040 ucaagggugu gugcagcauu guuggcuguu ccugcaguag aaugggggca gcaccuccua 2100 agaaggcacc ucucuggguu gaagggcagu guucccuggg gcuuuaacuc cugcuagaac 2160 agucucuuga ggcacagaaa cuccuguuca ugcccauacc ccuggccaag gaagaucccu 2220 uuguccacaa guaaaaggaa augcuccucc agggagucuc agcuucaccc ugaggugagc 2280 aucaucuucu ggguuaggcc uugccuaggc auagcccugc cucaagcuau gugagcucac 2340 cagucccucc ccaaaugcuu uccaugaguu gcaguuuuuu ccuagucugu uuucccuccu 2400 uggagacagg gcccugucgg uuuauucacu guauguccuu ggugccugga gccuacuaaa 2460 ugcucaauaa auaaugauca caggaaaaaa aaaaaaaaaa aa 2502 <210> 76 <211> 350 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 76 Met Ser Asn Ile Thr Asp Pro Gln Met Trp Asp Phe Asp Asp Leu Asn 1 5 10 15 Phe Thr Gly Met Pro Pro Ala Asp Glu Asp Tyr Ser Pro Cys Met Leu 20 25 30 Glu Thr Glu Thr Leu Asn Lys Tyr Val Val Ile Ile Ala Tyr Ala Leu 35 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ggaagauuuu aacauggaga gugacagcuu ugaagauuuc uggaaaggug aagaucuuag 480 uaauuacagu uacagcucua cccugccccc uuuucuacua gaugccgccc caugugaacc 540 agaaucccug gaaaucaaca aguauuuugu ggucauuauc uaugcccugg uauuccugcu 600 gagccugcug ggaaacuccc ucgugaugcu ggucaucuua uacagcaggg ucggccgcuc 660 cgucacugau gucuaccugc ugaaccuagc cuuggccgac cuacucuuug cccugaccuu 720 gcccaucugg gccgccucca aggugaaugg cuggauuuuu ggcacauucc ugugcaaggu 780 ggucucacuc cugaaggaag ucaacuucua uaguggcauc cugcuacugg ccugcaucag 840 uguggaccgu uaccuggcca uuguccaugc cacacgcaca cugacccaga agcgcuacuu 900 ggucaaauuc auaugucuca gcaucugggg ucuguccuug cuccuggccc ugccugucuu 960 acuuuuccga aggaccgucu acucauccaa uguuagccca gccugcuaug aggacauggg 1020 caacaauaca gcaaacuggc ggaugcuguu acggauccug ccccaguccu uuggcuucau 1080 cgugccacug cugaucaugc uguucugcua cggauucacc cugcguacgc uguuuaaggc 1140 ccacaugggg cagaagcacc gggccaugcg ggucaucuuu gcugucgucc ucaucuuccu 1200 gcucugcugg cugcccuaca accugguccu gcuggcagac acccucauga ggacccaggu 1260 gauccaggag accugugagc gccgcaauca caucgaccgg gcucuggaug ccaccgagau 1320 ucugggcauc cuucacagcu gccucaaccc ccucaucuac gccuucauug gccagaaguu 1380 ucgccaugga cuccucaaga uucuagcuau acauggcuug aucagcaagg acucccugcc 1440 caaagacagc aggccuuccu uuguuggcuc uucuucaggg cacacuucca cuacucucua 1500 agaccuccug ccuaagugca gccccguggg guuccucccu ucucuucaca gucacauucc 1560 aagccucaug uccacugguu cuucuugguc ucagugucaa ugcagccccc auugugguca 1620 caggaaguag aggaggccac guucuuacua guuucccuug caugguuuag aaagcuugcc 1680 cuggugccuc accccuugcc auaauuacua ugucauuugc uggagcucug cccauccugc 1740 cccugagccc auggcacucu auguucuaag aagugaaaau cuacacucca gugagacagc 1800 ucugcauacu cauuaggaug gcuaguauca aaagaaagaa aaucaggcug gccaacgggg 1860 ugaaacccug ucucuacuaa aaauacaaaa aaaaaaaaaa auuagccggg cgugguggug 1920 agugccugua aucacagcua cuugggaggc ugagauggga gaaucacuug aacccgggag 1980 gcagagguug cagugagccg agauugugcc ccugcacucc agccugagcg acagugagac 2040 ucugucucag uccaugaaga uguagaggag aaacuggaac ucucgagcgu ugcugggggg 2100 gauuguaaaa uggugugacc acugcagaag acaguauggc agcuuuccuc aaaacuucag 2160 acauagaauu aacacaugau ccugcaauuc cacuuauagg aauugaccca caagaaauga 2220 aagcagggac uugaacccau auuuguacac caauauucau agcagcuuau ucacaagacc 2280 caaaaggcag aagcaaccca aauguucauc aaugaaugaa ugaauggcua agcaaaaugu 2340 gauauguacc uaacgaagua uccuucagcc ugaaagagga augaaguacu cauacauguu 2400 acaacacgga cgaaccuuga aaacuuuaug cuaagugaaa uaagccagac aucaacagau 2460 aaauaguuua ugauuccacc uacaugaggu acugagagug aacaaauuua cagagacaga 2520 aagcagaaca gugauuacca gggacugagg ggaggggagc augggaagug acgguuuaau 2580 gggcacaggg uuuauguuua ggauguugaa aaaguucugc agauaaacag uagugauagu 2640 uguaccgcaa ugugacuuaa ugccacuaaa uugacacuua aaaaugguuu aaauggucaa 2700 uuuuguuaug uauauuuuau aucaauuuaa aaaaaaaccu gagccccaaa agguauuuua 2760 aucaccaagg cugauuaaac caaggcuaga accaccugcc uauauuuuuu guuaaaugau 2820 uucauucaau aucuuuuuuu uaauaaacca uuuuuacuug gguguuuaua aaaaaaaaaa 2880 <210> 78 <211> 360 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 78 Met Glu Asp Phe Asn Met Glu Ser 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cugauaaagg 240 ggaauuucca ugccgucuac agggaugacc ugaagaaauu gcuagagacc gaguguccuc 300 aguauaucag gaaaaagggu gcagacgucu gguucaaaga guuggauauc aacacugaug 360 gugcaguuaa cuuccaggag uuccucauuc uggugauaaa gaugggcgug gcagcccaca 420 aaaaaagcca ugaagaaagc cacaaagagu agcugaguua cugggcccag aggcugggcc 480 ccuggacaug uaccugcaga auaauaaagu caucaauacc ucaaaaaaaa aa 532 <210> 80 <211> 93 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 80 Met Leu Thr Glu Leu Glu Lys Ala Leu Asn Ser Ile Ile Asp Val Tyr 1 5 10 15 His Lys Tyr Ser Leu Ile Lys Gly Asn Phe His Ala Val Tyr Arg Asp 20 25 30 Asp Leu Lys Lys Leu Leu Glu Thr Glu Cys Pro Gln Tyr Ile Arg Lys 35 40 45 Lys Gly Ala Asp Val Trp Phe Lys Glu Leu Asp Ile Asn Thr Asp Gly 50 55 60 Ala Val Asn Phe Gln Glu Phe Leu Ile Leu Val Ile Lys Met Gly Val 65 70 75 80 Ala Ala His Lys Lys Ser His Glu Glu Ser His Lys Glu 85 90 <210> 81 <211> 586 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 81 aaacacucug uguggcuccu cggcuuugac agagugcaag acgaugacuu gcaaaauguc 60 gcagcuggaa cgcaacauag agaccaucau caacaccuuc caccaauacu cugugaagcu 120 ggggcaccca gacacccuga accaggggga auucaaagag cuggugcgaa aagaucugca 180 aaauuuucuc aagaaggaga auaagaauga aaaggucaua gaacacauca uggaggaccu 240 ggacacaaau gcagacaagc agcugagcuu cgaggaguuc aucaugcuga uggcgaggcu 300 aaccugggcc ucccacgaga agaugcacga gggugacgag ggcccuggcc accaccauaa 360 gccaggccuc ggggagggca cccccuaaga ccacaguggc caagaucaca guggccacgg 420 ccacggccac agucauggug gccacggcca cagccacuaa ucaggaggcc aggccacccu 480 gccucuaccc aaccagggcc ccggggccug uuaugucaaa cugucuuggc uguggggcua 540 ggggcugggg ccaaauaaag ucucuuccuc caagucaaaa aaaaaa 586 <210> 82 <211> 114 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 82 Met Thr Cys Lys Met Ser Gln Leu Glu Arg Asn Ile Glu Thr Ile Ile 1 5 10 15 Asn Thr Phe His Gln Tyr Ser Val Lys Leu Gly His Pro Asp Thr Leu 20 25 30 Asn Gln Gly Glu Phe Lys Glu Leu Val Arg Lys Asp Leu Gln Asn Phe 35 40 45 Leu Lys Lys Glu Asn Lys Asn Glu Lys Val Ile Glu His Ile Met Glu 50 55 60 Asp Leu Asp Thr Asn Ala Asp Lys Gln Leu Ser Phe Glu Glu Phe Ile 65 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Claims (113)

  1. 신장암을 앓는 개체를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하되, 상기 개체가 육종성 신장암을 앓는 것에 근거하여 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인된 단계를 포함하는, 방법.
  2. 신장암을 앓는 개체를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은
    (a) 개체가 육종성 신장암을 앓는 지를 결정하되, 육종성 신장암의 존재가 상기 개체가 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높다는 것을 지시하는 단계; 그리고
    (b) 육종성 신장암의 존재에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  3. VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 신장암을 앓는 개체를 확인하는 방법에 있어서, 상기 방법은 개체가 육종성 신장암을 앓는 지를 결정하되, 육종성 신장암의 존재가 상기 개체를, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체로서 확인시키는 단계를 포함하는, 방법.
  4. 신장암을 앓는 개체를 위한 요법을 선별하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은
    (a) 개체가 육종성 신장암을 앓는 지를 결정하되, 육종성 신장암의 존재가 상기 개체를, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체로서 확인시키는 단계; 그리고
    (b) 육종성 신장암의 존재에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 선별하는 단계를 포함하는, 방법.
  5. 청구항 제3항 또는 제4항에 있어서, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함하는, 방법.
  6. 청구항 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 육종성 신장암의 존재는 개체로부터 획득된 표본의 조직학적 분석에 의해 사정되는, 방법.
  7. 청구항 제6항에 있어서, 신장암은 만약 개체로부터 획득된 종양 표본이 전체 종양 구역에 비하여 임의의 구성요소의 높은 등급 악성 방추 세포의 병소 또는 병소들을 내포하면 육종성인, 방법.
  8. 청구항 제6항 또는 제7항에 있어서, 방추 세포는 중간 내지 현저한 비정형성을 보여주고 및/또는 임의의 형태의 육종과 유사한, 방법.
  9. 청구항 제7항 또는 제8항에 있어서, 방추 세포는 케라틴 또는 상피막 항원 (EMA)에 대한 면역조직학적 확실성에 의해 사정될 때 상피 분화의 증거를 보여주는, 방법.
  10. 청구항 제7항 또는 제8항에 있어서, 신장암은 신장 세포 암종이고, 그리고 종양 표본은 신장 세포 암종의 동시 구역을 포함하는 상피 분화를 갖는, 방법.
  11. 청구항 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 유익성은 향상된 진행 없는 생존 (PFS), 전체 생존 (OS), 전체 반응률 (ORR), 완전 반응 (CR) 비율, 또는 악화 없는 비율 (DFR)의 관점에서인, 방법.
  12. 청구항 제11항에 있어서, 유익성은 향상된 PFS의 관점에서인, 방법.
  13. 청구항 제11항에 있어서, 유익성은 향상된 OS의 관점에서인, 방법.
  14. 청구항 제11항에 있어서, 유익성은 향상된 ORR의 관점에서인, 방법.
  15. 청구항 제11항에 있어서, 유익성은 향상된 CR 비율의 관점에서인, 방법.
  16. 청구항 제11항에 있어서, 유익성은 향상된 DFR의 관점에서인, 방법.
  17. 청구항 제16항에 있어서, DFR은 치료의 개시로부터, 개체의 MD Anderson 증상 조사지 (MDASI) 간섭 척도에서 기준선보다 위로 2 포인트 이상이거나 또는 이와 동등한 첫 번째 증가까지의 시간의 관점에서 결정되는, 방법.
  18. 청구항 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 불량한 또는 중간 Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) 위험 점수를 갖는, 방법.
  19. 신장암을 앓는 개체를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 개체에게 투여하되, 상기 개체가 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는 것에 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인된 단계를 포함하는, 방법
  20. 신장암을 앓는 개체를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은
    (a) 개체의 MSKCC 위험 점수를 결정하되, 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수가 상기 개체가 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높다는 것을 지시하는 단계; 그리고
    (b) 개체가 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는 것에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법의 효과량을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  21. VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 신장암을 앓는 개체를 확인하는 방법에 있어서, 상기 방법은 개체의 MSKCC 위험 점수를 결정하되, 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수가 상기 개체를, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인시키는 단계를 포함하는, 방법.
  22. 신장암을 앓는 개체를 위한 요법을 선별하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은
    (a) 개체의 MSKCC 위험 점수를 결정하되, 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수가 상기 개체를, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인시키는 단계; 그리고
    (b) 개체가 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는 것에 근거하여 VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 선별하는 단계.
  23. 청구항 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 만약 개체가 하기 특징 중에서 3가지 또는 그 이상을 가지면, 상기 개체는 불량한 MSKCC 위험 점수를 갖는, 방법:
    (i) 신절제술로부터 1 년 이하의 전신 치료, 신절제술의 결여, 또는 전이성 질환의 초기 진단까지의 시간;
    (ii) 정상 하한선 (LLN) 이하의 헤모글로빈 수준, 임의적으로 여기서 헤모글로빈에 대한 정상 범위는 남성의 경우 13.5 및 17.5 g/dL 사이이고 여성의 경우 12 및 15.5 g/dL 사이이다;
    (iii) 10 mg/dL 이상의 혈청 교정 칼슘 수준, 임의적으로 여기서 혈청 교정 칼슘 수준은 혈청 칼슘 수준 (mg/dL) + 0.8(4 - 혈청 알부민 (g/dL))이다;
    (iv) 정상 상한선 (ULN)의 1.5 배 이상의 혈청 유산 탈수소효소 (LDH) 수준, 임의적으로 여기서 ULN은 140 U/L이다; 및/또는
    (v) <80의 카르노프스키 수행 상태 (KPS) 점수.
  24. 청구항 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 만약 개체가 하기 특징 중에서 1가지 또는 2가지를 가지면, 상기 개체는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는, 방법:
    (i) 신절제술로부터 1 년 이하의 전신 치료, 신절제술의 결여, 또는 전이성 질환의 초기 진단까지의 시간;
    (ii) LLN 이하의 헤모글로빈 수준, 임의적으로 여기서 헤모글로빈에 대한 정상 범위는 남성의 경우 13.5 및 17.5 g/dL 사이이고 여성의 경우 12 및 15.5 g/dL 사이이다;
    (iii) 10 mg/dL 이상의 혈청 교정 칼슘 수준, 임의적으로 여기서 혈청 교정 칼슘 수준은 혈청 칼슘 수준 (mg/dL) + 0.8(4 - 혈청 알부민 (g/dL))이다;
    (iv) ULN의 1.5 배 이상의 혈청 LDH 수준, 임의적으로 여기서 ULN은 140 U/L이다; 및/또는
    (v) <80의 KPS 점수.
  25. 청구항 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 육종성 신장암을 앓는, 방법.
  26. 청구항 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 유익성은 향상된 PFS, OS, ORR, CR 비율, 또는 DFR의 관점에서인, 방법.
  27. 청구항 제26항에 있어서, 유익성은 향상된 PFS의 관점에서인, 방법.
  28. 청구항 제26항에 있어서, 유익성은 향상된 OS의 관점에서인, 방법.
  29. 청구항 제26항에 있어서, 유익성은 향상된 ORR의 관점에서인, 방법.
  30. 청구항 제26항에 있어서, 유익성은 향상된 CR 비율의 관점에서인, 방법.
  31. 청구항 제26항에 있어서, 유익성은 향상된 DFR의 관점에서인, 방법.
  32. 청구항 제31항에 있어서, DFR은 치료의 개시로부터, 개체의 MDASI 간섭 척도에서 기준선보다 위로 2 포인트 이상이거나 또는 이와 동등한 첫 번째 증가까지의 시간의 관점에서 결정되는, 방법.
  33. 청구항 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 개체로부터 획득된 표본 내에서 하기 유전자 중에서 하나 또는 그 이상의 발현 수준을 결정하는 단계를 더욱 포함하는, 방법:
    CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2;
    VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34; 또는
    IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 또는 PTGS2.
  34. 청구항 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는, 표본 내에서 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 하나 또는 그 이상의 유전자의 발현 수준; 또는
    (ii) 참조 발현 수준 미만인, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34; 또는 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 또는 PTGS2 중에서 하나 또는 그 이상의 유전자의 발현 수준은
    개체를, VEGF 길항제 및 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 항암 요법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체로서 확인시키는, 방법.
  35. 청구항 제33항 또는 제34항에 있어서, 표본 내에서 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 하나 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되는, 방법.
  36. 청구항 제35항에 있어서, 표본 내에서 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, PD-L1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2 중에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되는, 방법.
  37. 청구항 제35항 또는 제36항에 있어서, 표본 내에서 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 또는 PD-L1 중에서 하나 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되는, 방법.
  38. 청구항 제37항에 있어서, 표본 내에서 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 발현 수준은 CD8A, EOMES, PRF1, IFNG 및 PD-L1의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되는, 방법.
  39. 청구항 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 표본 내에서 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 또는 PTGS2 중에서 하나 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되는, 방법.
  40. 청구항 제39항에 있어서, 표본 내에서 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 또는 PTGS2 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 6개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되는, 방법.
  41. 청구항 제39항 또는 제40항에 있어서, 표본 내에서 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 및 PTGS2의 발현 수준은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 및 PTGS2의 참조 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되는, 방법.
  42. 청구항 제33항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 표본 내에서 PD-L1의 발현 수준은 PD-L1의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되고, 그리고 표본 내에서 CD8A, EOMES, GZMA, GZMB, PRF1, IFNG, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD27, FOXP3, PD-1, CTLA4, TIGIT, IDO1, PSMB8, PSMB9, TAP1 또는 TAP2로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 추가 유전자의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 추가 유전자의 참조 발현 수준에 있거나 또는 이를 초과하는 것으로 결정되는, 방법.
  43. 청구항 제33항 또는 제34항에 있어서, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정되는, 방법.
  44. 청구항 제43항에 있어서, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 또는 7개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정되는, 방법.
  45. 청구항 제43항 또는 제44항에 있어서, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 또는 CD34 중에서 하나 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정되는, 방법.
  46. 청구항 제45항에 있어서, 표본 내에서 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 발현 수준은 VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4 및 CD34의 참조 수준 미만인 것으로 결정되는, 방법.
  47. 청구항 제33항 또는 제34항에 있어서, 표본 내에서 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 또는 PTGS2 중에서 하나 또는 그 이상의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정되는, 방법.
  48. 청구항 제47항에 있어서, 표본 내에서 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 또는 PTGS2 중에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 6개 모두의 발현 수준은 이러한 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준 미만인 것으로 결정되는, 방법.
  49. 청구항 제47항 또는 제48항에 있어서, 표본 내에서 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 및 PTGS2의 발현 수준은 IL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 및 PTGS2의 참조 수준 미만인 것으로 결정되는, 방법.
  50. 청구항 제34항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준은 신장암을 앓는 개체의 개체군으로부터 결정되는, 방법.
  51. 청구항 제50항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 유전자의 참조 수준은 신장암을 앓는 환자의 개체군에서 결정된 중앙 발현 수준인, 방법.
  52. 청구항 제51항에 있어서, 참조 수준은 하나 또는 그 이상의 유전자의 정규화된 발현 수준의 Z-점수의 중앙값인, 방법.
  53. 청구항 제33항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 발현 수준은 핵산 발현 수준인, 방법.
  54. 청구항 제53항에 있어서, 핵산 발현 수준은 mRNA 발현 수준인, 방법.
  55. 청구항 제54항에 있어서, mRNA 발현 수준은 RNA-seq, RT-qPCR, qPCR, 멀티플렉스 qPCR 또는 RT-qPCR, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술, ISH, 또는 이들의 조합에 의해 결정되는, 방법.
  56. 청구항 제33항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 발현 수준은 단백질 발현 수준인, 방법.
  57. 청구항 제56항에 있어서, 단백질 발현 수준은 면역조직화학 (IHC), 웨스턴 블롯, 효소 결합 면역흡착 검정 (ELISA), 면역침전, 면역형광, 방사면역검정, 또는 질량 분광분석법에 의해 결정되는, 방법.
  58. 청구항 제6항 또는 제33항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 표본은 조직 표본, 세포 표본, 전혈 표본, 혈장 표본, 혈청 표본, 또는 이들의 조합인, 방법.
  59. 청구항 제58항에 있어서, 조직 표본은 종양 조직 표본인, 방법.
  60. 청구항 제59항에 있어서, 종양 조직 표본은 종양 세포, 종양 침윤 면역 세포, 간질 세포, 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  61. 청구항 제59항 또는 제60항에 있어서, 종양 조직 표본은 포르말린-고정되고 파라핀-포매된 (FFPE) 표본, 기록 표본, 신선한 표본, 또는 동결된 표본인, 방법.
  62. 청구항 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 신장암에 대해 사전에 치료되지 않은, 방법.
  63. 청구항 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 신장암은 신장 세포 암종 (RCC)인, 방법.
  64. 청구항 제63항에 있어서, RCC는 투명 세포 RCC인, 방법.
  65. 청구항 제63항 또는 제64항에 있어서, RCC는 국소 진행성 또는 전이성 RCC (mRCC)인, 방법.
  66. 청구항 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 환자로부터 획득된 종양 표본은 상기 종양 표본의 약 1% 또는 그 이상을 구성하는 종양 침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정된, 방법.
  67. 청구항 제66항에 있어서, 종양 표본은 상기 종양 표본의 약 1% 또는 그 이상 내지 5% 이하를 구성하는 종양 침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정된, 방법.
  68. 청구항 제66항에 있어서, 종양 표본은 상기 종양 표본의 약 5% 또는 그 이상을 구성하는 종양 침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정된, 방법.
  69. 청구항 제68항에 있어서, 종양 표본은 상기 종양 표본의 약 5% 또는 그 이상 내지 10% 이하를 구성하는 종양 침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정된, 방법.
  70. 청구항 제66항 또는 제68항에 있어서, 환자로부터 획득된 종양 표본은 상기 종양 표본의 약 10% 또는 그 이상을 구성하는 종양 침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정된, 방법.
  71. 청구항 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 환자로부터 획득된 종양 표본은 상기 종양 표본의 1% 이하를 구성하는 종양 침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능 발현 수준을 갖는 것으로 결정된, 방법.
  72. 청구항 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, VEGF 길항제는 항-VEGF 항체 또는 VEGF 수용체 (VEGFR) 저해제인, 방법.
  73. 청구항 제72항에 있어서, VEGF 길항제는 항-VEGF 항체인, 방법.
  74. 청구항 제73항에 있어서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙인, 방법.
  75. 청구항 제72항에 있어서, VEGF 길항제는 VEGFR 저해제인, 방법.
  76. 청구항 제75항에 있어서, VEGFR 저해제는 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제인, 방법.
  77. 청구항 제76항에 있어서, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제는 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 또는 카보잔티닙인, 방법.
  78. 청구항 제77항에 있어서, 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제는 수니티닙인, 방법.
  79. 청구항 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제, PD-1 결합 길항제, 그리고 PD-L2 결합 길항제로 구성된 군에서 선택되는, 방법.
  80. 청구항 제79항에 있어서, PD-L1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제인, 방법.
  81. 청구항 제80항에 있어서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 이의 리간드 결합 파트너 중 하나 또는 그 이상에 대한 결합을 저해하는, 방법.
  82. 청구항 제81항에 있어서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 PD-1에 대한 결합을 저해하는, 방법.
  83. 청구항 제81항에 있어서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 B7-1에 대한 결합을 저해하는, 방법.
  84. 청구항 제81항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 PD-1 및 B7-1 둘 모두에 대한 결합을 저해하는, 방법.
  85. 청구항 제80항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체인, 방법.
  86. 청구항 제85항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 MPDL3280A (아테졸리주맙), YW243.55.S70, MDX-1105, MEDI4736 (더발루맙), 그리고 MSB0010718C (아벨루맙)로 구성된 군에서 선택되는, 방법.
  87. 청구항 제85항 또는 제86항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 하기의 초가변 영역 (HVRs)을 포함하는, 방법:
    (a) GFTFSDSWIH의 HVR-H1 서열 (서열 번호: 63);
    (b) AWISPYGGSTYYADSVKG의 HVR-H2 서열 (서열 번호: 64);
    (c) RHWPGGFDY의 HVR-H3 서열 (서열 번호: 65);
    (d) RASQDVSTAVA의 HVR-L1 서열 (서열 번호: 66);
    (e) SASFLYS의 HVR-L2 서열 (서열 번호: 67); 그리고
    (f) QQYLYHPAT의 HVR-L3 서열 (서열 번호: 68).
  88. 청구항 제85항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 하기를 포함하는, 방법:
    (a) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS의 아미노산 서열 (서열 번호: 69)에 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인;
    (b) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR의 아미노산 서열 (서열 번호: 70)에 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는
    (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인.
  89. 청구항 제88항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 하기를 포함하는, 방법:
    (a) 서열 번호: 69의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인;
    (b) 서열 번호: 70의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는
    (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인.
  90. 청구항 제89항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 하기를 포함하는, 방법:
    (a) 서열 번호: 69의 아미노산 서열에 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인;
    (b) 서열 번호: 70의 아미노산 서열에 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는
    (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인.
  91. 청구항 제90항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 하기를 포함하는, 방법:
    (a) 서열 번호: 69의 아미노산 서열에 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인;
    (b) 서열 번호: 70의 아미노산 서열에 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는
    (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인.
  92. 청구항 제91항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 하기를 포함하는, 방법:
    (a) 서열 번호: 69의 아미노산 서열에 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인;
    (b) 서열 번호: 70의 아미노산 서열에 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는
    (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인.
  93. 청구항 제92항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 하기를 포함하는, 방법:
    (a) 서열 번호: 69의 아미노산 서열에 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인;
    (b) 서열 번호: 70의 아미노산 서열에 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는
    (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인.
  94. 청구항 제93항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 하기를 포함하는, 방법:
    (a) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인;
    (b) 서열 번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는
    (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인.
  95. 청구항 제94항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 하기를 포함하는, 방법:
    (a) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
    (b) 서열 번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
  96. 청구항 제95항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙인, 방법.
  97. 청구항 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 축 결합 길항제는 아테졸리주맙이고, 그리고 VEGF 길항제는 베바시주맙인, 방법.
  98. 청구항 제97항에 있어서, 아테졸리주맙은 약 1200 mg의 용량에서 3 주마다 정맥내 투여되는, 방법.
  99. 청구항 제97항 또는 제98항에 있어서, 베바시주맙은 약 15 mg/kg의 용량에서 3 주마다 정맥내 투여되는, 방법.
  100. 청구항 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 치료제를 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함하는, 방법.
  101. 청구항 제100항에 있어서, 추가 치료제는 면역요법 작용제, 세포독성 작용제, 성장 저해제, 방사선요법 작용제, 항신생혈관제, 그리고 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는, 방법.
  102. 청구항 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 인간인, 방법.
  103. 신장암을 앓는 개체의 치료에서 이용을 위한 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 제약학적 조성물에 있어서, 치료는 VEGF 길항제와 병용으로 PD-L1 축 결합 길항제의 투여를 포함하고, 여기서 개체는 육종성 신장암을 앓는 것에 근거하여 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인되는, 제약학적 조성물.
  104. 신장암을 앓는 개체의 치료에서 이용을 위한 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 제약학적 조성물에 있어서, 치료는 VEGF 길항제와 병용으로 PD-L1 축 결합 길항제의 투여를 포함하고, 여기서 개체는 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는 것에 근거하여 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인되는, 제약학적 조성물.
  105. 신장암을 앓는 개체의 치료를 위한 약제의 제조에서 PD-L1 축 결합 길항제의 용도에 있어서, 치료는 VEGF 길항제와 병용으로 PD-L1 축 결합 길항제의 투여를 포함하고, 여기서 개체는 육종성 신장암을 앓는 것에 근거하여 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인되는, 용도.
  106. 신장암을 앓는 개체의 치료를 위한 약제의 제조에서 PD-L1 축 결합 길항제의 용도에 있어서, 치료는 VEGF 길항제와 병용으로 PD-L1 축 결합 길항제의 투여를 포함하고, 여기서 개체는 불량한 또는 중간 MSKCC 위험 점수를 갖는 것에 근거하여 항암 요법으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 확인되는, 용도.
  107. 청구항 제103항 또는 제104항의 제약학적 조성물, 또는 청구항 제105항 또는 제106항의 용도에 있어서, 유익성은 향상된 진행 없는 생존 (PFS), 전체 생존 (OS), 전체 반응률 (ORR), 완전 반응 (CR) 비율, 또는 악화 없는 비율 (DFR)의 관점에서인, 제약학적 조성물 또는 용도.
  108. 청구항 제107항에 있어서, 유익성은 향상된 PFS의 관점에서인, 제약학적 조성물 또는 용도.
  109. 청구항 제107항에 있어서, 유익성은 향상된 OS의 관점에서인, 제약학적 조성물 또는 용도.
  110. 청구항 제107항에 있어서, 유익성은 향상된 ORR의 관점에서인, 제약학적 조성물 또는 용도.
  111. 청구항 제107항에 있어서, 유익성은 향상된 CR 비율의 관점에서인, 제약학적 조성물 또는 용도.
  112. 청구항 제107항에 있어서, 유익성은 향상된 DFR의 관점에서인, 제약학적 조성물 또는 용도.
  113. 청구항 제112항에 있어서, DFR은 치료의 개시로부터, 개체의 MD Anderson 증상 조사지 (MDASI) 간섭 척도에서 기준선보다 위로 2 포인트 이상이거나 또는 이와 동등한 첫 번째 증가까지의 시간의 관점에서 결정되는, 제약학적 조성물 또는 용도.
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