KR20150130491A - 피라졸로 화합물 및 그것의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하나 이상의 히스톤 탈메틸효소, 예컨대 KDM5의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물 및 다양한 장애의 치료에서 상기 조성물을 사용하는 방법을 또한 제공한다.
Description
본 발명은 히스톤 탈메틸효소의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다.
인간 게놈의 30억 개의 뉴클레오타이드를 세포의 핵 안으로 넣는 것은 엄청난 압축이 필요하다. 이 위업을 달성하기 위해, 염색체 내의 DNA는 히스톤이라 불리는 단백질의 스풀(spool)을 둘둘 감아 염색질로서 알려진 밀집된 단백질/DNA 폴리머를 형성한다: 유전자 조절을 위한 정의하는 주형. 단지 패키징 모듈로서만 기능한다기 보다는, 염색질 주형은 후생유전적 조절로 불리는 새롭게 인식되고 근본적으로 중요한 세트의 유전자 제어 기전의 기반을 형성한다. 히스톤 및 DNA에 광범위한 특정 화학적 변형을 부여함으로써, 후생유전적 조절물질은 우리의 게놈의 구조, 기능, 및 접근성을 조절하고, 이로써 유전자 발현에 상당한 영향을 미친다. 수백 개의 후생유전적 효과기가 최근에 확인되었고, 이들 중 많은 것은 염색질-결합 또는 염색질-변형 효소이다. 유의미하게, 이들 효소의 수를 증가시키는 것이 다양한 장애, 예컨대 신경퇴행성 장애, 대사성 질환, 염증, 및 암과 연관되었다. 따라서, 이러한 신생 유전자 조절 효소의 계열에 대한 치료제가 인간 질환의 치료에 새로운 접근법일 것이다.
또한, 암 약물에 대한 상대적으로 빠른 내성의 취득은 여전히 성공적인 암 요법에 대한 핵심 장애물이다. 그러한 약물 내성에 대해 분자적 기초를 설명하고자 하는 실질적인 노력들이 약물 유출, 표적의 약물 결합-결핍된 돌연변이체의 취득, 대안적인 생존 경로들의 개입 및 후생유전적 변이를 포함하는, 다양한 기전을 밝혀내었다. 드문, 확률적, 내성-부여 유전적 변이가 약물 치료 동안 선택된 종양 세포 집단 내에서 확인되어 왔다. 문헌[Sharma 등, Cell 141(1):69-80 (2010)]을 참고한다. 히스톤 탈메틸효소의 KDM5/JARID1 패밀리는 암 내성에서 역할을 하는 것으로 확인되었다. 인간에서 탈메틸효소 KDM5/JARID1 패밀리는 4개의 멤버, KDM5A, KDM5B, KDM5C 및 KDM5D를 함유한다. KDM5 패밀리 멤버는 5개의 보존된 도메인을 함유한다: JmjN, ARID, JmjC, PHD 및 C5HC2 아연 핑거. KDM5A, KDM5B, KDM5C 및 KDM5D의 아미노산 서열은 공지되어 있고 공중이 이용가능하며, 예를 들면, UniProtKB/Swiss-Prot (예를 들면, KDM5A (예를 들면, P29375-1 및 P29375-2), KDM5B (예를 들면, Q9UGL1-1 및 Q9UGL1-2), KDM5C (예를 들면, P41229-1, P41229-2, P41229-3 및 P41229-4) 및 KDM5D (예를 들면, Q9BY66-1, Q9BY66-2 및 Q9BY66-3)을 참조한다. 현재 과증식성 질환을 치료하고, 약물 내성을 예방하고/거나, 다른 암 치료 (예를 들면 표적화된 요법, 화학요법, 및 방사선요법)에 대한 효능을 개선하기 위해 KDM5 탈메틸효소를 억제하는 화합물이 필요하다.
발명의 요약
본 발명의 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 2-옥소글루타레이트 의존적 효소 예컨대 주몬지 도메인 함유 단백질, 단백질의 H3K4 (히스톤 3 K4) 탈메틸효소 패밀리의 멤버, 및/또는 히스톤 탈메틸효소의 JARID 서브패밀리의 멤버를 포함하는 히스톤 탈메틸효소의 억제제로서 효과적인 것을 이제 발견했다. 그와 같은 화합물은 식 I 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
여기서 R1 및 고리 A는 본원에서 정의되고 기재된 바와 같다.
제공된 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 히스톤 탈메틸효소 예컨대 2-옥소글루타레이트 의존적 효소, 주몬지 도메인 함유 단백질, 단백질의 H3K4 (히스톤 3 K4) 탈메틸효소 패밀리의 멤버, 및/또는 효소의 JARID 서브패밀리의 멤버에 의해 매개된 이벤트에 의해 유발된 비정상 세포 반응과 연관된 다양한 질환, 장애 또는 병태를 치료하는데 유용하다. 그와 같은 질환, 장애, 또는 병태는 본 명세서에서 기재된 것을 포함한다.
제공된 화합물은 생물학적 및 병리적 현상에서 히스톤 탈메틸효소, 예컨대 2-옥소글루타레이트 의존적 효소, 주몬지 도메인 함유 단백질, 단백질의 H3K4 (히스톤 3 K4) 탈메틸효소 패밀리의 멤버, 및/또는 효소의 JARID 서브패밀리의 멤버의 연구, 그와 같은 히스톤 탈메틸효소에 의해 매개된 세포내 신호 전달 경로의 연구, 및 이들 및 다른 히스톤 탈메틸효소의 신규 억제제의 비교 평가에서 또한 유용하다.
또 하나의 측면은 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 아쥬반트, 담체, 또는 비히클을 포함하는 조성물을 포함한다.
또 하나의 측면은 KDM5 활성과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물을 포함한다. 그와 같은 질환, 장애, 또는 병태는 본 명세서에서 기재된 것을 포함한다.
또 하나의 측면은 식 (I)의 화합물 및 그것의 염을 포함한다.
또 하나의 측면은 식 (I)의 화합물 또는 그것의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
또 하나의 측면은 KDM5 활성과 연관된 질환을 치료하는 방법을 포함하고, 이 방법은 치료적으로 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 측면은 요법에서의, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다. 또 하나의 측면은 요법에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
또 하나의 측면은 KDM5 활성과 연관된 질환의 치료에서의, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다. 또 하나의 측면은 KDM5 활성과 연관된 질환의 치료에서의, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
또 하나의 측면은 KDM5 활성과 연관된 질환의 치료용 약제의 제조에서의, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다. 또 하나의 측면은 KDM5 활성과 연관된 질환의 치료용 약제의 제조에서의, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
또 하나의 측면은 암 요법제를 포함하는 암 치료의 효능을 증가시키는 방법을 포함하고, 이 방법은 환자에게 (a) 효과적인 양의 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 (b) 효과적인 양의 암 요법제를 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 측면은 암 요법제에 대한 내성을 발달시키는 증가된 가능성을 갖는 암이 있는 개체를 치료하는 방법을 포함하고, 이 방법은 상기 개체에게 (a) 효과적인 양의 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 (b) 효과적인 양의 암 요법제를 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 측면은 히스톤 탈메틸효소, 예컨대 KDM5의 연구, 그와 같은 히스톤 탈메틸효소에 의해 매개된 세포내 신호 전달 경로의 연구, 및 이들 탈메틸효소의 조절물질의 비교 평가를 위한 화합물을 포함한다.
또 하나의 측면은 식 I의 화합물 또는 그것의 염을 제조하는 방법을 포함한다.
또 하나의 측면은 식 I의 화합물 또는 그것의 염을 제조하는데 유용한 본원에서 개시된 신규 합성 중간체를 포함한다.
어떤
구현예의
상세한 설명
본 발명의 화합물의 일반적인 설명
어떤 구현예에서, 본 발명은 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
여기서:
R1은 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고;
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고: C1-6 지방족, 페닐, 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리, 8-10 원 바이사이클릭 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 7-10 원 바이사이클릭 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R이거나, 또는 동일한 질소 상의 2 개의 R'는, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 4-7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 가지며;
고리 A는 
R2 및 R3은 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이거나; 또는
R2 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R2'는 -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이거나; 또는
R2' 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
X는 -N(R4)-, -O-, 또는 -S-이고;
R4는 -R, -C(O)R, -CO2R, 또는 -S(O)2R이거나; 또는
R4 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R5는 R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R, 또는 -C(O)CH2C(O)R이거나; 또는
R5 및 R2은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며; 그리고
R6는 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R6 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기 중 임의의 하나 이외의 것인 식 I의 화합물을 제공한다:
화합물 및 정의
특정 기능성 그룹 및 화학적 용어들의 정의는 하기에서 더 상세히 기재되어 있다. 본 발명을 위해, 화학 원소는 (Periodic Table of the Elements, CAS 버전, andbook of Chemistry and Physics, 제75판, 표지 뒷면)에 따라 확인되고, 특정 기능성 그룹은 일반적으로 본원에서 기재된 바와 같이 정의된다. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원리, 뿐만 아니라 특정 기능적 모이어티 및 반응성은 아래에 지개되어 있다: Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987; 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참고로 편입되어 있다.
달리 언급되지 않으면, 본원에서 묘사된 구조는 또한, 모든 이성질체 (예를 들면, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하학적 (또는 형태적)) 형태의 구조; 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 입체배치, Z 및 E 이중 결합 이성질체, 및 Z 및 E 형태적 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학적 이성질체뿐만 아니라 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하학적 (또는 형태적) 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 언급되지 않으면, 본 발명의 화합물의 모든 타우토머 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 달리 언급되지 않으면, 본원에서 묘사된 구조는 또한, 하나 이상의 동위원소로 농축된 원자의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 재배치, 또는 13C- 또는 14C-농축된 탄소에 의한 탄소의 재배치를 포함하는, 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 그와 같은 화합물은, 예를 들면, 분석적 도구로서, 생물학적 검정에서 프로브로서, 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다.
특정한 거울상이성질체가 바림직한 경우에, 일부 구현예에서 실질적으로 유리된 상응하는 거울상이성질체가 제공될 수 있고, "광학적으로 농축된"를 의미할 수 있다. "광학적으로-농축하고"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 본 화합물이 유의미하게 더 큰 부분의 하나의 거울상이성질체로 만들어진다는 것을 의미한다. 어떤 구현예에서 본 화합물은 적어도 약 90중량 %의 바람직한 거울상이성질체로 만들어질 수 있다. 다른 구현예에서 본 화합물은 적어도 약 95%, 98%, 또는 99중량 %의 바람직한 거울상이성질체로 만들어질 수 있다. 바람직한 거울상이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는, 당해분야의 숙련가에게 공지된 임의의 방법에 의해 라세미 혼합물로부터 단리될 수 있거나 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 참고, 예를 들면, Jacques 등, Enantiomers , Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, 등, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인, 또는 실리콘 중 하나 이상을 의미한다 (임의의 산화된 형태의 질소, 황, 인, 또는 실리콘; 사원화된 형태의 임의의 염기성 질소; 또는 헤테로사이클릭 고리의 치환가능 질소, 예를 들면 N (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) 포함).
본원에서 사용된 바와 같이 "직접적인 결합" 또는 "공유 결합"는 단일, 이중 또는 삼중 결합을 의미한다. 어떤 구현예에서, "직접적인 결합" 또는 "공유 결합"는 단일 결합을 의미한다.
용어들 "할로" 및 "할로겐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 불소 (플루오로, -F), 염소 (클로로, -Cl), 브롬 (브로모, -Br), 및 요오드 (아이오도, -I)로부터 선택된 원자를 의미한다.
용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 탄화수소 모이어티를 나타내고, 이 모이어티는 직쇄 (즉, 비분지된), 분지된, 또는 사이클릭 (융합된, 브릿징, 및 스피로-융합된 폴리사이클릭 포함)일 수 있고 완전히 포화될 수 있거나 불포화의 하나 이상의 단위를 함유할 수 있지만 방향족은 아니다. 달리 구체화되지 않으면, 지방족 그룹은 1-6 개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 지방족 그룹은 1-4 개의 탄소 원자를 함유하고, 그리고 또 다른 구현예에서 지방족 그룹은 1-3 개의 탄소 원자를 함유한다. 적합한 지방족 그룹은, 비제한적으로, 선형 또는 분지형, 알킬, 알케닐, 및 알키닐 그룹, 및 그것의 하이브리드 예컨대 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함한다.
용어 "불포화된"이란, 본원에서 사용된 바와 같이, 모이어티가 불포화 중 하나 이상의 단위를 갖는다는 것을 의미한다.
용어들 "지환족", "카보사이클", "카보사이클릴", "카보사이클로", 또는 "카보사이클릭"은, 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되고, 본원에 기재된 바와 같이 3 내지 10 개의 멤버를 갖는, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클릭 지방족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리계를 의미하고, 여기서 상기 지방족 고리계는 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 지환족 그룹은, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 사이클로옥틸, 사이클로옥테닐, 및 사이클로옥타디에닐을 포함한다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬은 has 3-6 개의 탄소를 갖는다. 용어들 "지환족", "카보사이클", "카보사이클릴", "카보사이클로", 또는 "카보사이클릭"은 또한 하나 이상의 방향족 또는 비방향족 고리에 융합된 지방족 고리, 예컨대 데카하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 데칼린, 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄을 포함하고, 여기서 상기 라디칼 또는 부착점은 지방족 고리 상에 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬렌"은 2가 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 어떤 구현예에서, 사이클로알킬렌 그룹은 1,1-사이클로알킬렌 그룹 (즉, 스피로-융합 고리)이다. 예시적인 1,1-사이클로알킬렌 그룹은 
을 포함한다. 다른 구현예에서, 사이클로알킬렌 그룹은 1,2-사이클로알킬렌 그룹 또는 1,3-사이클로알킬렌 그룹. 예시적인 1,2-사이클로알킬렌 그룹은 
또는 
를 포함한다.
용어 "알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 단일 수소 원자의 제거에 의해 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 지방족 모이어티로부터 유도된 1가 포화된, 즉쇄- 또는 분지된-사슬 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 구현예에서, 알킬은 1-5 개의 탄소 원자를 함유한다. 또 하나의 구현예에서, 알킬은 1-4 개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 알킬은 1-3 개의 탄소 원자를 함유한다. 또 하나의 구현예에서, 알킬은 1-2 개의 탄소를 함유한다. 알킬 라디칼의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, sec-펜틸, 이소-펜틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, sec-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-데실, n-운데실, 도데실, 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 단일 수소 원자의 제거에 의해 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 즉쇄- 또는 분지된-사슬 지방족 모이어티로부터 유도된 1가 그룹을 나타낸다. 어떤 구현예에서, 알케닐은 2-6 개의 탄소 원자를 함유한다. 어떤 구현예에서, 알케닐은 2-5 개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 알케닐은 2-4 개의 탄소 원자를 함유한다. 또 하나의 구현예에서, 알케닐은 2-3 개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐 그룹은, 예를 들면, 에테닐 ("비닐"), 프로페닐 ("알릴"), 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 등을 포함한다.
용어 "알키닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 단일 수소 원자의 제거에 의해 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 즉쇄- 또는 분지된-사슬 지방족 모이어티로부터 유도된 1가 그룹을 의미한다. 어떤 구현예에서, 알키닐은 2-6 개의 탄소 원자를 함유한다. 어떤 구현예에서, 알키닐은 2-5 개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 알키닐은 2-4 개의 탄소 원자를 함유한다. 또 하나의 구현예에서, 알키닐은 2-3 개의 탄소 원자. 대표적인 알키닐 그룹은, 비제한적으로, 에티닐, 2-프로피닐 ("프로파르길"), 1-프로피닐, 등을 포함한다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 "아랄킬", "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되고, 총 5 내지 10 개의 고리 멤버를 갖는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 고리계를 의미하고, 여기서 계 중 적어도 하나의 고리는 방향족이고 여기서 계 중 각각의 고리는 3 내지 7 개의 고리 멤버를 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 함께 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 어떤 구현예에서, "아릴"은 방향족 고리계를 의미하고, 이 고리계는 비제한적으로, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하고, 이것은 하나 이상의 치환체를 보유할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "아릴"의 범위 내에, 방향족 고리가 하나 이상의 비-방향족 고리, 예컨대 인다닐, 프탈이미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐, 또는 테트라하이드로나프틸, 등에 융합되는 그룹이 또한 포함된다.
용어들 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 단독으로 또는 더 큰 모이어티, 예를 들면, "헤테로아랄킬", 또는 "헤테로아르알콕시"의 일부로서 사용되고, 5 내지 10 개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6, 또는 9 개의 고리 원자를 가지며; 환형 배열에서 공유된 6, 10, 또는 14 개의 π 전자를 가지며; 및 탄소 원자에 추가하여, 1 내지 5 개의 헤테로원자를 갖는 그룹을 의미한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황을 의미하고, 임의의 산화된 형태의 질소 또는 황, 및 임의의 사원화된 형태의 염기성 질소를 포함한다. 헤테로아릴 그룹은, 비제한적으로, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함한다. 용어들 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 또한 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 지환족, 또는 헤테로사이클릴 고리에 융합된 그룹을 포함하고, 여기서 상기 라디칼 또는 부착점은 헤테로방향족 고리 상에 있다. 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 펜옥사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온. 헤테로아릴 그룹은 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어들 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 그룹", 또는 "헤테로방향족" 와 상호교환적으로 사용될 수 있고, 이들 용어 중 임의의 것은 임의로 치환된 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아랄킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 의미하고, 여기서 상기 알킬 및 헤테로아릴부는 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 라디칼", 및 "헤테로사이클릭 고리"는 상호교환적으로 사용되고 안정한 4- 내지 7-원 모노사이클릭 또는 7-10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 모이어티를 의미하고, 이 모이어티는 포화된 또는 부분적으로 불포화되고, 상기에서 정의된 바와 같이 탄소 원자에 추가하여, 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 4 개의, 헤테로원자를 갖는다. 헤테로사이클의 고리 원자를 참조하여 사용될 때, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0-3 개의 헤테로원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리에서, 질소는 N (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이), 또는 +NR (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)일 수 있다.
헤테로사이클릭 고리는 임의의 안정한 구조로 되는 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그것의 펜던트 그룹에 부착될 수 있고 고리 원자 중 임의의 것은 can be 임의로 치환될 수 있다. 그와 같은 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 라디칼의 예는, 비제한적으로, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모폴리닐, 및 퀴누클리디닐을 포함한다. 용어들 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 고리", "헤테로사이클릭 그룹", "헤테로사이클릭 모이어티", 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은, 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 또한 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 지환족 고리, 예컨대 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 펜안트리디닐, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 옥타하이드로인돌릴, 또는 테트라하이드로퀴놀리닐에 융합된 그룹을 포함하고, 여기서 상기 라디칼 또는 부착점은 헤테로사이클릴 고리 상에 있다. 헤테로사이클릴 그룹은 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 의미하고, 여기서 상기 알킬 및 헤테로사이클릴부는 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "부분적으로 불포화된"는 고리 원자 사이에 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하지만 방향족은 아닌 고리 모이어티를 의미한다. 용어 "부분적으로 불포화된"는 불포화의 다중 부위를 갖는 고리를 포함하는 것으로 의도되지만, 본원에서 정의된 바와 같이 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 그룹을 의미한다. "알킬렌 사슬"는 폴리메틸렌 그룹, 즉, -(CH2)n-이고, 여기서 n는 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 사슬은 폴리메틸렌 그룹이고, 여기서 하나 이상의 메틸렌 수소 원자는 치환체로 치환된다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 아래에서 기재된 것을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"는, 용어 "임의로"에 의해 선행되든 그렇지 않든, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 치환되는 것을 의미한다. 달리 지적되지 않으면, "임의로 치환된" 그룹은 그룹의 각각의 치환가능 위치에서 적합한 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 1 초과의 위치가 명시된 그룹으로부터 선택된 1 초과의 치환체로 치환될 수 있을 때, 치환체는 각 위치에서 동일 또는 상이할 수 있다. 본 발명 하에서 구상된 치환체의 조합은 바람직하게는, 안정한 또는 화학적으로 실행가능한 화합물이 형성되는 것이다. 용어 "안정한"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 본원에서 개시된 목적 중 하나 이상에 대해 그것의 생산, 검출, 및 어떤 구현예에서, 그것의 회수, 정제, 및 사용을 허용하는 조건에 수행될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 의미한다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환가능 탄소 원자에 대한 적합한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0- 4R°; -(CH2)0- 4OR°; -O-(CH2)0- 4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0- 4SR°; R°으로 치환될 수 있는 -(CH2)0- 4Ph; R°으로 치환될 수 있는 -(CH2)0- 4O(CH2)0 - 1Ph; R°으로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0- 4N(R°)2; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0- 4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0- 4C(O)OR°; -(CH2)0- 4C(O)SR°; -(CH2)0- 4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0- 4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0- 4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0- 4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0- 4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0- 4S(O)2OR°; -(CH2)0- 4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; -SiR°3; -(C1-4 곧은 또는 분지된 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 곧은 또는 분지된 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이고, 여기서 각각의 R°는 아래에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있고 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이거나, 또는, 상기의 정의에도 불구하고, 2 개의 독립적인 경우의 R°는, 그것의 개재 원자(들)과 함께 취해져서, 아래에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있는, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 고리를 형성한다.
R° (또는 그것의 개재 원자와 함께2 개의 독립적인 경우의 R°를 취하여 형성된 고리) 에 대한 적합한 1가 치환체, 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0- 2OH, -(CH2)0- 2OR●, -(CH2)0- 2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0- 2C(O)OH, -(CH2)0- 2C(O)OR●, -(CH2)0- 2SR●, -(CH2)0- 2SH, -(CH2)0- 2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0- 2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR● , -(C1-4 곧은 또는 분지된 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●이고, 여기서 각각의 R●는 비치환되거나 "할로"에 의해 선행되는 경우, 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화된 탄소 원자에 대한 적합한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환된" 그룹의 포화된 탄소 원자에 대한 적합한 2가 치환체는 하기: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-를 포함하고, 여기서 각 독립적인 경우의 R*는 수소, 치환된 아래에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "임의로 치환된" 그룹의 근접 치환가능 탄소에 결합된 적합한 2가 치환체는 하기: -O(CR* 2)2 -3O-를 포함하고, 여기서 각 독립적인 경우의 R*는 수소, 아래에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족 그룹에 대한 적합한 치환체는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하고, 여기서 각각의 R●는 비치환되거나 "할로"에 의해 선행되는 경우, 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환가능 질소에 대한 적합한 치환체는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하고; 여기서 각각의 R†는 독립적으로 수소, 아래에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 비치환된 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이거나, 또는, 상기의 정의에도 불구하고, 2 개의 독립적인 경우의 R†는, 그것의 개재 원자(들)과 함께 취해져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 비치환 3-12-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 고리를 형성했다.
R†의 지방족 그룹에 대한 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이고, 여기서 각각의 R●는 비치환되거나 "할로"에 의해 선행되는 경우, 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1- 4지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "억제제"는 측정가능한 친화성을 갖는 표적 2-옥소글루타레이트화된 의존적 효소에 결합하고/거나 그것을 억제하는 화합물로서 정의된다. 어떤 구현예에서, 억제제는 약 50 μM 미만 약 1 μM 미만 약 500 nM, 약 100 nM 미만, 또는 약 10 nM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다.
용어들 "측정가능한 친화성" 및 "측정가능하게 억제한다"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 상기 화합물, 또는 그것의 조성물의 부재에서 제공된 화합물, 또는 그것의 조성물, 및 적어도 하나의 2-옥소글루타레이트 의존적 효소를 포함하는 샘플과, 적어도 하나의 2-옥소글루타레이트 의존적 효소를 포함하는 동등 샘플과의 사이의 적어도 하나의 2-옥소글루타레이트 의존적 효소의 활성의 측정가능한 변화를 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 산 및 염기 부가 염 둘 모두를 포함한다. "약제학적으로 허용가능한 산 부가 염"은, 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아니고 무기산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 카본산, 인산 등으로 형성된 염을 의미하고, 유기산은 유기산 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등의 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 헤테로사이클릭, 카복실, 및 설폰 클래스로부터 선택될 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염"은 무기 염기 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등으로부터 유도된 것을 포함한다. 특히 염기 부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 염 유도된 약제학적으로 허용가능한 유기 비독성 염기는 일차, 2차, 및 3차 아민의 염을 포함하고, 치환된 아민은 천연 발생 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온교환수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 트로메타민, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브롬, 퓨린, 피페리진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함한다. 특히 유기 비독성 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트로메타민, 디사이클로헥실아민, 콜린, 및 카페인이다.
용어 "타우토머" 또는 "타우토머 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 의미한다. 예를 들면, 양성자 타우토머 (양성자성 타우토머로도 공지됨)는 양성자, 예컨대 케토-에놀 및 이민-에나민 이성질체화의 이동을 통한 상호전환을 포함한다. 원자가 타우토머는 결합 전자의 일부의 재편에 의한 상호전환을 포함한다.
"용매화물"은 본 발명의 하나 이상의 용매 분자 및 화합물의 회합물 또는 복합물을 의미한다. 용매의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다. 용어 "수화물"은 복합물을 의미하고, 여기서 상기 용매 분자는 물이다.
"치료적으로 효과적인 양"은 (i) 특정한 질환, 병태 또는 장애를 치료하고, (ii) 특정한 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하고, 또는 (iii) 본원에서 기재된 특정한 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방 또는 지연하는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우에, 치료적으로 효과적인 양의 약물은 암 세포의 수를 감소시키고; 종양 크기를 감소시키고; 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 억제하고 (즉, 얼마간 느리게 하고 바람직하게는 멈추게 하고); 종양 전이를 억제하고 (즉, 얼마간 느리게 하고 바람직하게는 멈추게 하고); 얼마간, 종양 성장을 억제하고/거나; 암과 연관된 증상 중 하나를 얼마간 완화할 수 있다. 암 요법에 대해, 효능은, 예를 들면, 질환 진행까지의 시간 (TTP)을 평가하고/거나 반응 속도 (RR)를 결정하여 측정될 수 있다. 면역학적 장애의 경우에, 치료 효과적인 양은 알러지성 장애, 자가면역 및/또는 염증성 질환의 증상, 또는 급성 염증성 반응의 증상 (예를 들면 천식)을 감소시키거나 완화하는데 충분한 양이다. 일부 구현예에서, 치료적으로 효과적인 양은 약물 내성 또는 약물 내성 지속 암 세포의 활성 또는 수를 유의미하게 감소시키는데 충분한 본원에서 기재된 화학적 독립체의 양이다.
"치료" (및 변화 예컨대 "치료하다" 또는 "치료하는")은 치료될 개체 또는 세포의 자연스러운 과정을 변경하는 시도에서 임상 개입을 의미하고, 예방 동안에 또는 임상 병리의 과정 동안에 수행될 수 있다. 치료의 바람직한 효과는 질환의 발생의 예방 또는 재발, 증상의 완화, 질환의 임의의 직접 또는 간접적 병리적 결과의 약화, 질환의 안정된 (즉, 악화되지는 않는) 상태, 전이 예방, 질환 진행 속도의 감소, 질환 상태의 개선 또는 일시적 처방, 치료 및 차도 또는 개선된 예측을 수용하지 않으면 기대된 생존과 비교되는 지속적 생존 중 하나 이상을 포함한다. 어떤 구현예에서, 식 I의 화합물은 질환 또는 장애의 발달을 지연하거나 질환 또는 장애의 진행을 느리게 하기 위해 사용된다. 치료가 필요한 개체는 병태 또는 장애를 이미 가지고 있는 개체뿐만 아니라 (예를 들면, 유전자 또는 단백질의 유전적 돌연변이 또는 비정상적인 발현을 통해) 병태 또는 장애를 가지기 쉬운 개체 또는 병태 또는 장애가 예방될 개체를 포함한다.
예시적인 화합물의 설명
어떤 구현예에서, 본 발명은 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다,
여기서 R1 및 고리 A는 본원에서 정의되고 기재된 바와 같다.
일반적으로 상기에서 정의된 바와 같이, R1은 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고, 여기서 R 및 R'는 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다. 일부 구현예에서, R1은 수소이다. 일부 구현예에서, R1은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 어떤 구현예에서, R1은 임의로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, 또는 C1-6 알키닐이다. 어떤 구현예에서, R1은 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 어떤 구현예에서, R1은 메틸이다. 어떤 다른 구현예에서, R1은 에틸 또는 tert -부틸이다. 일부 구현예에서, R1은 -OR, -SR, 또는 -N(R')2이다. 어떤 구현예에서, R1은 -SR이다. 어떤 구현예에서, R1는 -NH2이다. 어떤 구현예에서, R1은 -CN 또는 -NO2이다. 일부 구현예에서, R1은 할로겐이다. 어떤 구현예에서, R1은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다. 어떤 구현예에서, R1은 플루오로. 일부 구현예에서, R1은 -C(O)R, -CO2R, -C(O)SR, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R, 또는 -C(O)CH2C(O)R이다. 어떤 구현예에서, R1은 -C(S)OR 또는 -C(S)N(R')2이다. 다른 구현예에서, R1은 -S(O)R, -SO2R, 또는 -SO2N(R')2이다. 일부 구현예에서, R1은 -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, 또는 -N(R')C(=N(R'))N(R')2이다. 어떤 구현예에서, R1은 -N(R')N(R')2이다. 일부 구현예에서, R1은 -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이다.
일반적으로 상기에서 정의된 바와 같이, 고리 A는 
여기서 X, R2, R2', R3, R5, 및 R6는 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다. 따라서, 어떤 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 식 중 하나이다:
일반적으로 상기에서 정의된 바와 같이, R2는 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고, 여기서 R 및 R'는 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다. 일부 구현예에서, R2는 수소이다. 일부 구현예에서, R2는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 어떤 구현예에서, R2는 임의로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, 또는 C1-6 알키닐이다. 어떤 구현예에서, R2는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 어떤 구현예에서, R2는 에틸이다. 어떤 다른 구현예에서, R2는 메틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 이소부틸이다. 일부 구현예에서, R2는 -OH 또는 -OC1- 6알킬 그룹으로 치환된 C1-6 알킬이다. 어떤 구현예에서, R2는 -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2OCH3이다. 일부 구현예에서, R2는 사이클로알킬이다. 어떤 구현예에서, R2는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, R2는 임의로 치환된 C1-6 알케닐이다. 어떤 구현예에서, R2는 알릴이다. 일부 구현예에서, R2는 임의로 치환된 C1-6 알키닐이다. 어떤 구현예에서, R2는 2-프로피닐이다. 일부 구현예에서, R2는 임의로 치환된 벤질이다. 어떤 구현예에서, R2는 비치환된 벤질이다. 어떤 다른 구현예에서, R2는 치환된 벤질이다. 일부 구현예에서, R2는 에스테르 그룹으로 치환된 C1-6 알킬이다. 어떤 구현예에서, R2는 -CH2CO2C1 - 6알킬 또는 -CH2CO2아릴이다. 어떤 구현예에서, R2는 -CH2CO2CH2CH3이다. 일부 구현예에서, R2는 -OR, -SR, 또는 -N(R')2이다. 어떤 구현예에서, R2는 -CN 또는 -NO2이다. 일부 구현예에서, R2는 할로겐이다. 어떤 구현예에서, R2는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다. 일부 구현예에서, R2는 -C(O)R, -CO2R, -C(O)SR, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R, 또는 -C(O)CH2C(O)R이다. 어떤 구현예에서, R2는 -C(S)OR 또는 -C(S)N(R')2이다. 다른 구현예에서, R2는 -S(O)R, -SO2R, 또는 -SO2N(R')2이다. 일부 구현예에서, R2는 -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, 또는 -N(R')C(=N(R'))N(R')2이다. 일부 구현예에서, R2는 -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이다.
일반적으로 상기에서 정의된 바와 같이, R2'는 -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고, 여기서 R 및 R'는 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다. 일부 구현예에서, R2'는 수소이다. 일부 구현예에서, R2'는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 어떤 구현예에서, R2'는 임의로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, 또는 C1-6 알키닐이다. 어떤 구현예에서, R2'는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 어떤 구현예에서, R2'는 에틸이다. 어떤 다른 구현예에서, R2'는 메틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 이소부틸이다. 일부 구현예에서, R2'는 -OH 또는 -OC1- 6알킬 그룹으로 치환된 C1-6 알킬이다. 어떤 구현예에서, R2'는 -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2OCH3이다. 일부 구현예에서, R2'는 사이클로알킬이다. 어떤 구현예에서, R2'는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, R2'는 임의로 치환된 C1-6 알케닐이다. 어떤 구현예에서, R2'는 알릴이다. 일부 구현예에서, R2'는 임의로 치환된 C1-6 알키닐이다. 어떤 구현예에서, R2'는 2-프로피닐이다. 일부 구현예에서, R2'는 임의로 치환된 벤질이다. 어떤 구현예에서, R2'는 비치환된 벤질이다. 어떤 다른 구현예에서, R2'는 치환된 벤질이다. 일부 구현예에서, R2'는 에스테르 그룹으로 치환된 C1-6 알킬이다. 어떤 구현예에서, R2'는 -CH2CO2C1 - 6알킬 또는 -CH2CO2아릴이다. 어떤 구현예에서, R2'는 -CH2CO2CH2CH3이다. 일부 구현예에서, R2'는 -OR, -SR, 또는 -N(R')2이다. 일부 구현예에서, R2'는 -C(O)R, -CO2R, -C(O)SR, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R, 또는 -C(O)CH2C(O)R이다. 어떤 구현예에서, R2'는 -C(S)OR 또는 -C(S)N(R')2이다. 다른 구현예에서, R2'는 -S(O)R, -SO2R, 또는 -SO2N(R')2이다. 일부 구현예에서, R2'는 -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, 또는 -N(R')C(=N(R'))N(R')2이다. 일부 구현예에서, R2'는 -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이다.
일반적으로 상기에서 정의된 바와 같이, R3은 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고, 여기서 R 및 R'는 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다. 일부 구현예에서, R3은 수소이다. 일부 구현예에서, R3은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 어떤 구현예에서, R3은 임의로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, 또는 C1-6 알키닐이다. 어떤 구현예에서, R3은 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 어떤 구현예에서, R3는 메틸이다. 어떤 다른 구현예에서, R3은 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 이소부틸이다. 어떤 구현예에서, R3은 -CF3이다. 일부 구현예에서, R3은 -OH 또는 -OC1- 6알킬 그룹으로 치환된 C1-6 알킬이다. 어떤 구현예에서, R3은 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH(OH)CH3, 또는 -CH2CH2OCH3이다. 일부 구현예에서, R3은 -NHC1 - 6알킬 또는 -N(C1- 6알킬)2 그룹으로 치환된 C1-6 알킬이다. 어떤 구현예에서, R3은 -CH2NHC1 - 6알킬이다. 어떤 구현예에서, R3은 -CH2NHCH3이다. 일부 구현예에서, R3은 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴 고리로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R3은 임의로 치환된 벤질이다. 어떤 구현예에서, R3은 비치환된 벤질이다. 어떤 다른 구현예에서, R3은 치환된 벤질이다. 어떤 구현예에서, R3은 -C(Ro)2Ph이다. 어떤 구현예에서, R3은 -C(Ro)2Ph이고, 여기서 Ro는 수소 또는 메틸이다. 어떤 구현예에서, R3은 트리플루오로메틸벤질이다. 어떤 구현예에서, R3은 -C(Ro)2(헤테로아릴)이다. 어떤 구현예에서, R3은 -C(Ro)2(헤테로아릴)이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피리디노닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 또는 옥사디아졸릴이다. 어떤 구현예에서, R3은 -CH2(헤테로아릴)이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 또는 옥사디아졸릴이다. 어떤 구현예에서, R3은 -C(Ro)2(카보사이클릴)이다. 어떤 구현예에서, R3은 -C(Ro)2(카보사이클릴)이고, 여기서 상기 카보사이클릴은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸이다. 어떤 구현예에서, R3은 -CH2(카보사이클릴)이고, 여기서 상기 카보사이클릴은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸이다. 어떤 구현예에서, R3은 -C(Ro)2(헤테로사이클릴)이다. 어떤 구현예에서, R3은 -C(Ro)2(헤테로사이클릴)이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모폴리닐, 및 퀴누클리디닐이다. 어떤 구현예에서, R3은 -CH2(헤테로사이클릴)이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모폴리닐, 및 퀴누클리디닐이다. 일부 구현예에서, R3은 임의로 치환된 C1-6 알케닐이다. 어떤 구현예에서, R3은 알릴이다. 일부 구현예에서, R3은 임의로 치환된 C1-6 알키닐이다. 어떤 구현예에서, R3은 프로파르길이다. 일부 구현예에서, R3은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다. 어떤 구현예에서, R3은 페닐이다. 어떤 구현예에서, R3은 치환된 페닐이다. 어떤 구현예에서, R3은 톨루일이다. 어떤 다른 구현예에서, R3은 질소, 산소, 및 황로부터 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이다. 어떤 구현예에서, R3은 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 또는 옥사디아졸릴이다. 일부 구현예에서, R3은 -OR, -SR, 또는 -N(R')2이다. 일부 구현예에서, R3은 할로겐이다. 어떤 구현예에서, R3는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다. 일부 구현예에서, R3은 -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, 또는 -C(O)CH2C(O)R이다. 어떤 구현예에서, R3은 임의로 치환된 -CO2C1 - 6알킬이다. 어떤 구현예에서, R3은 -CO2Et 또는 -CO2Bn. 어떤 구현예에서, R3는 -CONHC1 - 6알킬이다. 어떤 구현예에서, R3은 -CONHCH3 또는 -CONHCH2CH3이다. 어떤 구현예에서, R3은 -C(S)OR 또는 -C(S)N(R')2이다. 다른 구현예에서, R3은 -S(O)R, -SO2R, 또는 -SO2N(R')2이다. 일부 구현예에서, R3은 -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, 또는 -N(R')C(=N(R'))N(R')2이다. 일부 구현예에서, R3은 -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이다.
일부 구현예에서, R2 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는다. 어떤 구현예에서, R2 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 5-원 융합 고리를 형성한다. 어떤 구현예에서, R2 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 융합된 사이클로펜텐 고리를 형성한다. 어떤 구현예에서, R2 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 6-원 융합 고리를 형성한다. 어떤 구현예에서, R2 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 융합된 사이클로헥센 고리를 형성한다. 어떤 구현예에서, R2 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 융합된 벤젠고리를 형성한다. 어떤 구현예에서, R2 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-7 원 부분적으로 불포화된 융합 고리를 형성한다. 어떤 구현예에서, R2 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-7 원 방향족 융합 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R2' 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는다. 어떤 구현예에서, R2' 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 5-원 융합 고리를 형성한다. 어떤 구현예에서, R2' 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 6-원 융합 고리를 형성한다. 어떤 구현예에서, R2' 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 융합된 피리딘 고리를 형성한다. 어떤 구현예에서, R2' 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-7 원 부분적으로 불포화된 융합 고리를 형성한다. 어떤 구현예에서, R2' 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-7 원 방향족 융합 고리를 형성한다.
일반적으로 상기에서 정의된 바와 같이, X는 -N(R4)-, -O-, 또는 -S-이고, 여기서 R4 는 상기에서 정의된 본원에서 기재된 바와 같다. 어떤 구현예에서, X는 -O- 또는 -S-이다. 일부 구현예에서, X는 -N(R4)-이다. 어떤 구현예에서, X는 -NH-이다. 어떤 구현예에서, X는 -N(CH3)-이다.
일반적으로 상기에서 정의된 바와 같이, R4는 -R, -C(O)R, -CO2R, 또는 -S(O)2R이거나, 또는 R4 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는다. 어떤 구현예에서, R4는 수소이다. 일부 구현예에서, R4는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 어떤 구현예에서, R4는 임의로 치환된 C1-3 알킬이다. 어떤 구현예에서, R4는 메틸이다. 어떤 구현예에서, R4는 치환된 C1-6 알킬이다. 어떤 구현예에서, R4는 벤질이다. 어떤 구현예에서, R4는 -CH2CH2N(CH3)2이다. 일부 구현예에서, R4는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 어떤 구현예에서, R4는 페닐이다. 일부 구현예에서, R4는 -C(O)R, -CO2R, 또는 -S(O)2R이다.
일부 구현예에서, R4 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는다. 어떤 구현예에서, R4 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 5-원 융합 고리를 형성한다. 어떤 구현예에서, R4 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 융합된 피롤리딘 고리를 형성한다. 어떤 구현예에서, R4 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 6-원 융합 고리를 형성한다. 어떤 구현예에서, R4 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 융합된 피페리딘 고리를 형성한다. 어떤 구현예에서, R4 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-7 원 부분적으로 불포화된 융합 고리를 형성한다. 어떤 구현예에서, R4 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-7 원 방향족 융합 고리를 형성한다.
일반적으로 상기에서 정의된 바와 같이, R5는 R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R, 또는 -C(O)CH2C(O)R, 또는 R5 및 R2은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에서, R5는 수소이다. 일부 구현예에서, R5는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 어떤 구현예에서, R5는 메틸이다. 어떤 구현예에서, R5는 치환된 C1-6 알킬이다. 어떤 구현예에서, R5는 -OH 또는 -OC1- 6알킬 그룹으로 치환된 C1-6 알킬이다. 어떤 구현예에서, R5는 -CH2CH2OCH3이다. 일부 구현예에서, R4는 -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R, 또는 -C(O)CH2C(O)R이다.
일반적으로 상기에서 정의된 바와 같이, R6는 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고, 여기서 R 및 R'는 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다. 일부 구현예에서, R6는 수소이다. 일부 구현예에서, R6는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 어떤 구현예에서, R6는 임의로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, 또는 C1-6 알키닐이다. 어떤 구현예에서, R6는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 어떤 구현예에서, R6는 에틸이다. 어떤 다른 구현예에서, R6는 메틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 이소부틸이다. 일부 구현예에서, R6는 -OH 또는 -OC1- 6알킬 그룹으로 치환된 C1-6 알킬이다. 어떤 구현예에서, R6는 -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2OCH3이다. 일부 구현예에서, R6는 사이클로알킬이다. 어떤 구현예에서, R6는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, R6는 임의로 치환된 C1-6 알케닐이다. 어떤 구현예에서, R6는 알릴이다. 일부 구현예에서, R6는 임의로 치환된 C1-6 알키닐이다. 어떤 구현예에서, R6는 2-프로피닐이다. 일부 구현예에서, R6는 임의로 치환된 벤질이다. 어떤 구현예에서, R6는 비치환된 벤질이다. 어떤 다른 구현예에서, R6는 치환된 벤질이다. 일부 구현예에서, R6는 에스테르 그룹으로 치환된 C1-6 알킬이다. 어떤 구현예에서, R6는 -CH2CO2C1 - 6알킬 또는 -CH2CO2아릴이다. 어떤 구현예에서, R6는 -CH2CO2CH2CH3이다. 일부 구현예에서, R6는 -OR, -SR, 또는 -N(R')2이다. 어떤 구현예에서, R6는 -CN 또는 -NO2. 일부 구현예에서, R6는 할로겐이다. 어떤 구현예에서, R6는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다. 일부 구현예에서, R6는 -C(O)R, -CO2R, -C(O)SR, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R, 또는 -C(O)CH2C(O)R이다. 어떤 구현예에서, R6는 -C(S)OR 또는 -C(S)N(R')2이다. 다른 구현예에서, R6는 -S(O)R, -SO2R, 또는 -SO2N(R')2이다. 일부 구현예에서, R6는 -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, 또는 -N(R')C(=N(R'))N(R')2이다. 일부 구현예에서, R6는 -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이다.
일부 구현예에서, R6 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는다. 어떤 구현예에서, R6 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 5-원 융합 고리를 형성한다. 어떤 구현예에서, R6 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 융합된 사이클로펜텐 고리를 형성한다. 어떤 구현예에서, R6 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 6-원 융합 고리를 형성한다. 어떤 구현예에서, R6 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 융합된 사이클로헥센 고리를 형성한다. 어떤 구현예에서, R6 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 융합된 벤젠고리를 형성한다. 어떤 구현예에서, R6 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-7 원 부분적으로 불포화된 융합 고리를 형성한다. 어떤 구현예에서, R6 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-7 원 방향족 융합 고리를 형성한다.
일반적으로 상기에서 정의된 바와 같이, 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다: C1-6 지방족, 페닐, 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리, 8-10 원 바이사이클릭 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 7-10 원 바이사이클릭 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 어떤 구현예에서, R은 수소이다. 일부 구현예에서, R은 임의로 치환된 C1-6 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이다. 어떤 구현예에서, R은 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 어떤 구현예에서, R은 비치환된 C1-6 알킬이다. 어떤 구현예에서, R은 치환된 C1-6 알킬이다. 어떤 구현예에서, R은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 알릴, 또는 벤질이다.
일부 구현예에서, R은 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리이다. 어떤 구현예에서, R은 3-4 원 포화된 카보사이클릭 고리이다. 다른 구현예에서, R은 5-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리이다. 어떤 구현예에서, R은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 또는 사이클로헵테닐이다.
일부 구현예에서, R은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리이다. 어떤 구현예에서, R은 4-7 원 포화된 헤테로사이클릭 고리이다. 다른 구현예에서, R은 5-7 원 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리이다. 어떤 구현예에서, R은 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 또는 모폴리닐이다.
일부 구현예에서, R은 8-10 원 바이사이클릭 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 7-10 원 바이사이클릭 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리이다. 어떤 구현예에서, R은 데카하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 또는 데칼린이다. 어떤 다른 구현예에서, R은 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 또는 데카하이드로퀴놀리닐이다. 일부 구현예에서, R은 헤테로사이클릴 고리는 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 용합된다. 어떤 구현예에서, R은 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 펜안트리디닐, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 옥타하이드로인돌릴, 또는 테트라하이드로퀴놀리닐이다.
일부 구현예에서, R은 페닐 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이다. 어떤 구현예에서, R은 페닐이다. 어떤 다른 구현예에서, R은 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는5-원 헤테로아릴 고리이다. 또 다른 구현예에서, R은 1-3 개의 질소를 갖는 6-원 헤테로아릴 고리이다. 어떤 구현예에서, R은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 트리아지닐이다. 어떤 다른 구현예에서, R은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 또는 옥사디아졸릴이다.
일부 구현예에서, R은 바이사이클릭 방향족 고리이다. 어떤 구현예에서, R은 나프틸이다. 다른 구현예에서, R은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 어떤 구현예에서, R은 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 피리도피라지닐, 또는 피리도피리미딜이다. 어떤 다른 구현예에서, R은 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조트리아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 이미다조피리딜, 이미다조피리미딜, 이미다조피라지닐, 이미다조피리다지닐, 피라졸로피리딜, 피라졸로피리미딜, 피라졸로피라지닐, 피라졸로피리다지닐, 피롤로티아졸릴, 이미다조티아졸릴, 티아졸로피리딜, 티아졸로피리미딜, 티아졸로피라지닐, 티아졸로피리다지닐, 옥사졸로피리딜, 옥사졸로피리미딜, 옥사졸로피라지닐, 또는 옥사졸로피리다지닐이다.
일반적으로 상기에서 정의된 바와 같이, 각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R이거나, 또는 동일한 질소 상의 2 개의 R'는 개재 질소와 함께 취해져서 4-7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는다. 어떤 구현예에서, R'는 상기에서 정의되고 기재된 R이다. 어떤 구현예에서, R'는 -C(O)R 또는 -CO2R이다. 일부 구현예에서, 동일한 질소 상의 2 개의 R'는, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 4-7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는다. 어떤 구현예에서, 동일한 질소 상의 2 개의 R'는, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진, 호모피페리딘, 또는 호모피페라진 고리를 형성한다.
일 측면에 따라, 제공된 화합물은 식 II의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
여기서 R1, R2, R3, 및 R4은 본원에서 정의되고 기재된 바와 같다. 어떤 구현예에서, 식 II의 화합물은 하기 식 중 하나를 갖는다:
또 하나의 측면에 따라, 제공된 화합물은 식 III의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
여기서 R1, R2, R3, 및 R4은 본원에서 정의되고 기재된 바와 같다. 어떤 구현예에서, 식 II의 화합물은 하기 식 중 하나를 갖는다:
또 하나의 측면에 따라, 제공된 화합물은 식 IV의 것이다:
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 R1, R2, R3, 및 R5은 본원에서 정의되고 기재된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R5는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 어떤 구현예에서, R5는 메틸이다. 일부 구현예에서, R5는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 어떤 구현예에서, R5는 치환된 C1-6 알킬이다. 어떤 구현예에서, R5는 -OH 또는 -OC1-6알킬로 치환된 C1-6알킬이디. 어떤 구현예에서, R5는 -CH2CH2OMe이다.
또 하나의 측면에 따라, 제공된 화합물은 식 V의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
여기서 R1, R2', 및 R3은 본원에서 정의되고 기재된 바와 같다.
식 I의 예시적인 화합물은 아래의 표 1에서 제시되어 있다.
표 1. 예시적인 식 I의 화합물
어떤 구현예에서, 본 발명은 상기의 표 1에서 묘사된 임의의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 아래의 표 1-a에서 묘사된 화합물을 제공한다.
표 1-a. 식 I의 화합물
어떤 구현예에서, 본 발명은 상기 표 1-a에서 묘사된 임의의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
어떤 구현예에서, 본 발명은 식 (II)의 화합물인 식 (I)의 화합물 또는 그것의 염을 제공한다:
여기서:
R1는 H, C1- 6알킬, 트리플루오로메틸, 3-6 원 카보사이클릴, 6 원 아릴, 3-6 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴, 할로, -ORf, -SRf, -N(Rf)2, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 상기 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 옥소, 할로, C1- 3알콕시 및 C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로부터 임의로 치환되고;
R2 및 R3 각각은 독립적으로 H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로, -ORa, -SRa, -N(Ra)2, -CN, -NO2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Ra)2, -C(O)SRa, -C(O)C(O)Ra, -C(O)CH2C(O)Ra, -C(S)N(Ra)2, -C(S)ORa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)SO2 Ra, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -N(Ra)N(Ra)2, -N(Ra)C(=N(Ra))N(Ra)2, -C(=N)N(Ra)2, -C=NORa, -C(=N(Ra))N(Ra)2, -OC(O)Ra, 또는 -OC(O)N(Ra)2이고, 여기서 R2 및 R3의 각각의 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 그룹 Rx로 독립적으로 임의로 치환되고; 그리고 여기서 R2 및 R3 각각은 H가 아니거나; 또는 R2 및 R3은, 이들이 부착된 원자와 함께 취해져서, 4, 5, 6, 7, 또는 8 원 카보사이클릴 또는 아릴을 형성하고 이러한 카보사이클릴 또는 아릴은 하나 이상의 그룹 Rx로 임의로 치환되고;
R4는 H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴이고, 여기서 각각의 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 옥소, C1-12 알킬, C1- 12할로알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로, -CN, -NO2, -NRmRm, -ORm, -C(=O)ORm, 및 -OC(=O)Rm로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되거나; 또는 R4 및 R3은, 이들이 부착된 원자와 함께 취해져서, 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 Ra는 H, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3-6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 그룹 Rx로 임의로 치환되고;
각각의 Rf는 H, C1- 3알킬, 트리플루오로메틸, 3-6 원 카보사이클릴, 6 원 아릴, 3-6 원 헤테로사이클릴, 및 5-6 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2 개의 Rf 그룹은, 이들이 부착된 질소와 함께, 3-6 원 헤테로사이클을 형성하고;
각각의 Rg는 H, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 8카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3-6알키닐, C3- 8카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 그룹 Rx로 임의로 치환되거나; 또는 2 개의 Rg 그룹은, 이들이 부착된 질소와 함께, 3-6 원 헤테로사이클 또는 5-6 원 헤테로아릴을 형성하고;
각각의 Rm는 H, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6할로알킬, 카보사이클릴, C1-6 알카노일, 페닐, 및 벤질로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 임의의 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1-6 할로알킬, 카보사이클릴, C1-6 알카노일, 페닐, 또는 벤질 은 할로, -CN, -NO2, -NRyRz, 및 -ORw로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되거나; 또는 2 개의 Rm 그룹은, 이들이 부착된 질소와 함께, 3-6 원 헤테로사이클을 형성하고;
각각의 Rv는 독립적으로 수소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴이고, 여기서 각각의 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 옥소, 할로, 아미노, 하이드록실, 아릴, 카보사이클릴, 및 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되거나; 또는 2 개의 Rv는, 이들이 부착된 질소와 함께 취해져서, 헤테로사이클릴을 형성하고, 이것은 옥소, 할로 및 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 Rw는 H, C1- 4알킬, C1- 4알카노일, 페닐, 벤질, 및 펜에틸로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rx는 옥소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -O-C(O)-O-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -O-C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, -N(Rv)-S(O)-N(Rv)2, 및 -N(Rv)-S(O)2-N(Rv)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 임의의 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 Rxa, 옥소, 할로, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, 및 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 Ry 및 Rz는 H, C1- 4알킬, C1- 4알카노일, C1- 4알콕시카보닐, 페닐, 벤질, 및 펜에틸로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Ry 및 Rz는, 이들이 부착된 질소와 함께, 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 Rxa는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 및 카보사이클로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 임의의 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 및 카보사이클은 C1- 6알킬, C2-6알케닐, C2- 6알키닐, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -N(Rv)2, -CN, 카보사이클, 아릴, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -O-C(O)-O-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -O-C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, 및 -N(Rv)-S(O)-N(Rv)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 임의의 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, 및 C2- 6알키닐은 옥소, 할로, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv, 및 -N(Rv)-S(O)2-Rv로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, R1은 H, C1- 6알킬, 트리플루오로메틸, 3-6 원 카보사이클릴, 6 원 아릴, 3-6 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴, 할로, -ORf, -SRf, -N(Rf)2, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 상기 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 옥소, 할로, C1- 3알콕시 및 C1- 3알킬 로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로부터 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, R1은 H, 메틸, 또는 에틸이다.
어떤 구현예에서, R1은 H이다.
어떤 구현예에서, R2은 H이다.
어떤 구현예에서, R2은 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로, -ORa, -SRa, -N(Ra)2, -CN, -NO2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Ra)2, -C(O)SRa, -C(O)C(O)Ra, -C(O)CH2C(O)Ra, -C(S)N(Ra)2, -C(S)ORa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)SO2 Ra, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -N(Ra)N(Ra)2, -N(Ra)C(=N(Ra))N(Ra)2, -C(=N)N(Ra)2, -C=NORa, -C(=N(Ra))N(Ra)2, -OC(O)Ra, 또는 -OC(O)N(Ra)2이고, 여기서 R2의 각각의 C1- 12알킬, C2-12알케닐, C2- 12알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 그룹 Rx으로 독립적으로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, R2 및 R3은, 이들이 부착된 원자와 함께 취해져서, 4, 5, 6, 7, 또는 8 원 카보사이클릴 또는 아릴을 형성하고 이러한 카보사이클릴 또는 아릴은 하나 이상의 그룹 Rx로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, R2는 H, C1- 6알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CN, -SRa, -N(Rv)2, 및 -CO2Ra, 여기서 임의의 C1- 6알킬, 카보사이클릴 및 아릴은 C1- 3알킬, 카보사이클릴, 할로, -CN, -N(Rv)-C(O)-Rv, 및 -O-Rv로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, R2는 H, 이소프로필, 에틸, tert -부틸, 2,2-디플루오로에틸, 사이클로부틸, 2-프로핀-1-일, 브로모, 클로로, 2-퓨릴, 비닐, 페닐, 2-클로로페닐티오, 2-플루오로에틸, 2-프로페닐, 1-메틸비닐사이클로프로필, 4-피리딜, 2-부텐-1-일, 아이오도, 1-메틸-2-프로핀-1-일, 1-메틸프로프-1-일, 1-(사이클로프로필)에틸, 메톡시카보닐, 2-부티닐, 2-하이드록시-1-메틸에틸, 4-(메틸카보닐아미노)부틸, 3-(메틸카보닐아미노)프로필, 4-아미노부틸, 1-메틸-2-프로페닐, 1-메틸사이클로부틸, 프로필, 2-메톡시에틸, 및 2-메틸프로필이다.
어떤 구현예에서, R3은 H이다.
어떤 구현예에서, R3은 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로, -ORa, -SRa, -N(Ra)2, -CN, -NO2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Ra)2, -C(O)SRa, -C(O)C(O)Ra, -C(O)CH2C(O)Ra, -C(S)N(Ra)2, -C(S)ORa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)SO2 Ra, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -N(Ra)N(Ra)2, -N(Ra)C(=N(Ra))N(Ra)2, -C(=N)N(Ra)2, -C=NORa, -C(=N(Ra))N(Ra)2, -OC(O)Ra, 또는 -OC(O)N(Ra)2이고, 여기서 R3의 각각의 C1- 12알킬, C2-12알케닐, C2- 12알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 그룹 Rx으로 독립적으로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, R3은 H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로, -ORa, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Ra)2, 또는 -N(Ra)C(O)Ra이고, 여기서 R3의 각각의 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 그룹 Rx으로 독립적으로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, R3은 H, 메틸, 클로로, 브로모, 카복시시, 포르밀, 아미노카보닐, 푸란-3-일, 페닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 1H-피라졸-4-일, 1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(1-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-4-일, 5-플루오로-1H-피라졸-4-일, 1-(2-페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일, 1-[1-(N-메틸아미노카보닐)-1,1-디메틸메틸]- 1H-피라졸-4-일, 5-플루오로-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일, 1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-5-일, 1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-일, 1-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-피라졸-4-일, 1-((6-(3-옥소부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일, 3-아이오도페닐, 메틸아미노카보닐, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1H-이미다졸-2-일, N-(벤조일메틸)아미노카보닐, 5-페닐옥사졸-2-일, 1-사이클로헥실피라졸-4-일, 1-이소프로필피라졸-4-일, 바이페닐-3-일, 3-((4-플루오로페닐)아미노)페닐, 3-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐, 3-(메틸카보닐아미노)-5-페닐페닐, 페닐아미노, 피페리딘-1-일, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 에톡시카보닐, 3-메톡시프로필, 벤질옥시카보닐, 트리플루오로메틸, 3-퓨릴, 에틸아미노카보닐, 하이드록시메틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시에틸, 메틸아미노메틸, 벤조푸란-3-일, 1-페닐-1H-피라졸-3-일, 5-사이클로프로필푸란-2-일, 2-메틸푸란-3-일, 1-페닐-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일, 푸란-2-일, 5-페닐푸란-2-일, 1-이소프로필-1H-피라졸-4-일, 피리미딘-5-일, 5-메틸피리딘-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 4-페닐푸란-2-일, 2-플루오로페닐, 4-시아노페닐, 4-메톡시페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-플루오로페닐, 1-벤질-1H-피라졸-4-일, 5-클로로피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 프로프-1-엔-2-일, 비닐, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 4-(하이드록시메틸)푸란-2-일, 3-시아노페닐, 1H-피라졸-5-일, 2,5-디하이드로푸란-3-일, 티오펜-3-일, 티오펜-2-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 5-메틸푸란-2-일, 5-(하이드록시메틸)푸란-2-일, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 피리딘-3-일, 1-(메틸설포닐)-1H-피라졸-4-일, 1-사이클로펜틸-1H-피라졸-4-일, 1-(티오펜-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 4-클로로-3-(모폴린-4-카보닐)페닐, 3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 1-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일, 1-(1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-사이클로부틸-1H-피라졸-4-일, 1-(sec-부틸)-1H-피라졸-4-일, 4-플루오로-3-(피롤리딘-1-카보닐)페닐, 1-(사이클로프로필설포닐)-1H-피라졸-3-일, 1-(사이클로프로판카보닐)-1H-피라졸-3-일, 1-(2-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-([1,1'-바이페닐]-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-펜에틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일, 3,4-디메틸페닐, 3-클로로-4-에톡시페닐, 4-메톡시-3-메틸페닐, 2-메틸벤조[d]티아졸-5-일, 1-(2-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(페닐설포닐)-1H-피라졸-4-일, 1-벤조일-1H-피라졸-4-일, 1-벤즈하이드릴-1H-피라졸-4-일, 1-([1,1'-바이페닐]-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(사이클로헥실메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 벤조푸란-2-일, (E)-스티릴, 5-에틸푸란-2-일, 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(나프탈렌-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 3-펜옥시페닐, 페닐에티닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-메톡시페닐, 3-메톡시-4-메틸페닐, 1-(티아졸-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 1H-인다졸-5-일, 3,4-디메톡시페닐, 4-메톡시-3,5-디메틸페닐, 1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(메톡시카보닐메틸) -1H-피라졸-4-일, 1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일, 3-시아노-4-메틸페닐, 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 1-(3-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(티오펜-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-이소부틸-1H-피라졸-4-일, 1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-4-일, 1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-시아노에틸)-1H-피라졸-4-일, 4-사이클로프로필푸란-2-일, 1H-피롤-3-일, 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일, 3-플루오로-4-(아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐, 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐, 5-플루오로-3-(아미노카보닐)페닐, 3-(하이드록시메틸)-4-메톡시페닐, 1-(메틸설포닐)-1H-피롤-3-일, 1-메틸-1H-피롤-3-일, 1H-인돌-2-일, 사이클로프로필카보닐아미노, 벤조일아미노, 3-브로모페닐, 3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐, 3-(1-이소프로필피라졸-4-일)페닐, 4-페닐페닐, 4-(4-플루오로아닐리노)페닐, 3-(tert-부톡시카보닐아미노)페닐,
1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-프로피오닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-아크릴로일-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-(아세틸아미노)에틸) -1H-피라졸-4-일, 3,5-디클로로페닐,
2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐, 1-(tert-펜틸)-1H-피라졸-4-일, 3-(2-모폴리노에틸)페닐, 3-(2-(디메틸아미노)에틸)페닐, 1-(1-(티아졸-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일, 3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐, 3-메톡시카보닐-4-클로로페닐, 4-(트리플루오로메톡시)페닐,
3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐, 4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)페닐, 2,2-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 3,5-디메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-바이페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 3-(아미노카보닐)페닐, 4-(사이클로프로필메톡시)페닐, 2-플루오로-5-(벤질옥시카보닐)페닐, 3-(1H-피라졸-1-일)페닐, 1-(2-하이드록시사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일, 3-(N-메틸아미노설포닐)페닐, 4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐, 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일, 6-페녹시피리딘-3-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 4-메틸-2-페닐티아졸-5-일, 3-아미노-5-시아노페닐, 1-(테트라하이드로푸란-3-일, 3-(N-에틸아미노카보닐)페닐, 3-(아미노카보닐메틸)페닐, 6-페닐피리딘-3-일, 1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-아세틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일, 1-아세틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일, 1-프로피오닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일, 1-프로피오닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일, 1-((1S,3S)-3-하이드록시사이클로부틸)-1H-피라졸-4-일, 2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일, 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일, 1-아크릴로일-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일, 1-아크릴로일-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일, 4-클로로-3,5-디메틸페닐, 4-시아노-3-메틸페닐, 1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일, 3,4-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐, 1-(벤조[b]티오펜-7-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 4-플루오로-3-(N-사이클로헥실아미노카보닐)페닐, 4-모폴리노페닐, 4-(4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)페닐, 3-클로로-5-메틸페닐, 3-(메틸설포닐)페닐, 4-(메틸설포닐아미노)페닐, 4-(모폴리노메틸)페닐, 3-모폴리노페닐, 1-(2-(비닐카보닐아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-4-일, 3-사이클로프로필-4-메틸페닐, 3-에톡시페닐, 3-(하이드록시메틸)페닐, 1-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일, 3-펜에톡시페닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-(2-(비닐설포닐아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일, 4-(페닐아미노)페닐, 3-메틸-1H-피라졸-4-일, 4-(벤질옥시)페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-(에틸설포닐)페닐, 3-(트리플루오로메톡시)페닐, 1-(티아졸-5-일메틸)-1H-피라졸-4-일, p- 톨릴, 4-사이클로프로필페닐, 4-(에틸설포닐)페닐, 1-(6-비닐피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일, 6-(벤질옥시)피리딘-3-일, 1-(tert-부톡시카보닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일, 1-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-시아노-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일, 6-사이클로프로필피리딘-3-일, 4-시아노-3-메톡시페닐, 4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-클로로페닐, 1-(3,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일, 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐, 4-(이소프로필아미노카보닐)페닐, 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐, 3-클로로-5-시아노페닐, 3-(피롤리딘-1-카보닐)페닐, 3-(메틸설포닐아미노메틸)페닐, 3-(1H-피라졸-5-일)페닐, 4-(메틸설포닐)페닐, 4-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일, 3-(사이클로프로필메톡시)페닐, 3-(벤질옥시)페닐, 3-(모폴리노메틸)페닐, 3-(페녹시메틸)페닐, 1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일, 2-사이클로프로필비닐, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일, 1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일, 1-프로필-1H-피라졸-4-일, 1-부틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-(페닐아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일, 4-(아미노카보닐)페닐, 4-(N-메틸아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-4-(N-메틸아미노카보닐)페닐, 1-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-프로페닐, 3-(메틸카보닐아미노)페닐, 4-(메틸설포닐아미노)페닐, 4-(모폴린-4-카보닐)페닐, 4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐, 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일, 5-이소프로필푸란-2-일, 1-(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일, 1-((1S,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일, 1-((1S,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일, 3-(1H-피라졸-4-일)페닐, 5-브로모푸란-2-일, 3-(페닐아미노)페닐, 2-메틸티아졸-5-일, 3-(페닐에티닐)페닐, 3-펜에틸페닐, 1-(3-플루오로사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(1-프로피오닐아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일, 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일, 4-(피페라진-1-일)페닐, 1-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일, 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일, 3,5-디메틸페닐, 4-(모폴리노설포닐)페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐, 3-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐, 1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일, 3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일, 5-메톡시카보닐피롤-3-일, 3-사이클로프로필-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일, 5-사이클로프로필-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일, 1-이소프로필-5-(메톡시카보닐)피롤-3-일, 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H -피라졸-5-일, 1-이소프로필-1H-피라졸-3-일, 1-사이클로펜틸-5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일, 1-사이클로펜틸-3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일, 1-사이클로펜틸-1H -피라졸-3-일, 1-이소프로필-1H-피라졸-5-일, 1-이소프로필-5-(N-메틸아미노카보닐)피롤-3-일, 1-이소프로필-5-(N,N-디메틸아미노카보닐)피롤-3-일, 1-(2-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-3-일, 1-(2-사이클로프로필에틸)- 1H-피라졸-5-일, 1-에틸-1H-피라졸-3-일, 3-(3,3-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐, 3-(2-옥소-3-페닐피롤리딘-1-일)페닐, 3-((E)-스티릴)페닐, 3-(3-시아노페닐)페닐, 3-(3-(메틸설포닐아미노)페닐)페닐, 3-(4-(메틸설포닐아미노)페닐)페닐, 또는 3-(4-(N-메틸아미노설포닐)페닐)페닐이다.
어떤 구현예에서, R3은 1H-피라졸-4-일, 1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(1-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-4-일, 5-플루오로-1H-피라졸-4-일, 1-(2-페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일, 1-[1-(N-메틸아미노카보닐)-1,1-디메틸메틸]-1H-피라졸-4-일, 5-플루오로-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일, 1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-5-일, 1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-일, 1-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-피라졸-4-일, 1-((6-(3-옥소부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일, 3-아이오도페닐, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1H-이미다졸-2-일, 5-페닐옥사졸-2-일, 1-사이클로헥실피라졸-4-일, 1-이소프로필피라졸-4-일, 바이페닐-3-일, 3-((4-플루오로페닐)아미노)페닐, 3-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐, 3-(메틸카보닐아미노)-5-페닐페닐, 3-퓨릴, 벤조푸란-3-일,1-페닐-1H-피라졸-3-일, 5-사이클로프로필푸란-2-일, 2-메틸푸란-3-일, 1-페닐-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일, 푸란-2-일, 5-페닐푸란-2-일, 1-이소프로필-1H-피라졸-4-일, 피리미딘-5-일, 5-메틸피리딘-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 4-페닐푸란-2-일, 2-플루오로페닐, 4-시아노페닐, 4-메톡시페닐, 4-(트리플루오로메틸)-페닐, 4-플루오로페닐, 1-벤질-1H-피라졸-4-일, 5-클로로피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 4-(하이드록시메틸)푸란-2-일, 3-시아노페닐, 2,5-디하이드로푸란-3-일, 티오펜-3-일, 티오펜-2-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 5-메틸푸란-2-일, 5-(하이드록시메틸)푸란-2-일, 3-(트리플루오로메틸)-페닐, 3-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 피리딘-3-일, 1-(메틸설포닐)-1H-피라졸-4-일, 1-사이클로펜틸-1H-피라졸-4-일, 1-(티오펜-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 4-클로로-3-(모폴린-4-카보닐)페닐, 3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 1-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일, 1-(1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-사이클로부틸-1H-피라졸-4-일, 1-(sec-부틸)-1H-피라졸-4-일, 4-플루오로-3-(피롤리딘-1-카보닐)페닐, 1-(사이클로프로필설포닐)-1H-피라졸-3-일, 1-(사이클로프로판카보닐)-1H-피라졸-3-일, 1-(2-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-([1,1'-바이페닐]-3-일메틸)-1H- 피라졸-4-일, 1-펜에틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일, 3,4-디메틸페닐, 3-클로로-4-에톡시페닐, 4-메톡시-3-메틸페닐, 2-메틸벤조[d]티아졸-5-일, 1-(2-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(페닐설포닐)-1H-피라졸-4-일, 1-벤조일-1H-피라졸-4-일, 1-벤즈하이드릴-1H-피라졸-4-일, 1-([1,1'-바이페닐]-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(사이클로헥실메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 벤조푸란-2-일, 5-에틸푸란-2-일, 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(나프탈렌-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 3-펜옥시페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-메톡시페닐, 3-메톡시-4-메틸페닐, 1-(티아졸-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 1H-인다졸-5-일, 3,4-디메톡시페닐, 4-메톡시-3,5-디메틸페닐, 1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(메톡시카보닐메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일, 3-시아노-4-메틸페닐, 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 1-(3-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(티오펜-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-이소부틸-1H-피라졸-4-일, 1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-4-일, 1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-시아노에틸)-1H-피라졸-4-일, 4-사이클로프로필푸란-2-일, 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일, 3-플루오로-4-(아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐, 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐, 5-플루오로-3-(아미노카보닐)페닐, 3-(하이드록시메틸)-4-메톡시페닐, 1-(메틸설포닐)-1H-피롤-3-일, 1-메틸-1H-피롤-3-일, 3-브로모페닐, 3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐, 3-(1-이소프로필피라졸-4-일)페닐, 4-페닐페닐, 4-(4-플루오로아닐리노)페닐, 3-(tert-부톡시카보닐아미노)페닐, 1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-프로피오닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-아크릴로일-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-(아세틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일, 3,5-디클로로페닐, 2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐, 1-(tert-펜틸)-1H-피라졸-4-일, 3-(2-모폴리노에틸)페닐, 3-(2-(디메틸아미노)에틸)페닐, 1-(1-(티아졸-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일, 3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐, 3-메톡시카보닐-4-클로로페닐, 4-(트리플루오로메톡시)페닐, 3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐, 4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)페닐, 2,2-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 3,5-디메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-바이페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 3-(아미노카보닐)페닐, 4-(사이클로프로필메톡시)페닐, 2-플루오로-5-(벤질옥시카보닐)페닐, 3-(1H-피라졸-1-일)페닐, 1-(2-하이드록시사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일, 3-(N-메틸아미노설포닐)페닐, 4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐, 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일, 6-페녹시피리딘-3-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 4-메틸-2-페닐티아졸-5-일, 3-아미노-5-시아노페닐, 1-(테트라하이드로푸란-3-일, 3-(N-에틸아미노카보닐)페닐, 3-(아미노카보닐메틸)페닐, 6-페닐피리딘-3-일, 1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-아세틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일, 1-아세틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일, 1-프로피오닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일, 1-프로피오닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일, 1-((1S,3S)-3-하이드록시사이클로부틸)-1H-피라졸-4-일, 2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일, 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일, 1-아크릴로일-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일, 1-아크릴로일-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일, 4-클로로-3,5-디메틸페닐, 4-시아노-3-메틸페닐, 1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일, 3,4-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐, 1-(벤조[b]티오펜-7-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 4-플루오로-3-(N-사이클로헥실아미노카보닐)페닐, 4-모폴리노페닐, 4-(4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)페닐, 3-클로로-5-메틸페닐, 3-(메틸설포닐)페닐, 4-(메틸설포닐아미노)-페닐, 4-(모폴리노메틸)페닐, 3-모폴리노페닐, 1-(2-(비닐카보닐아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-4-일, 3-사이클로프로필-4-메틸페닐, 3-에톡시페닐, 3-(하이드록시메틸)페닐, 1-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일, 3-펜에톡시페닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-(2-(비닐설포닐아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일, 4-(페닐아미노)페닐, 3-메틸-1H-피라졸-4-일, 4-(벤질옥시)페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-(에틸설포닐)페닐, 3-(트리플루오로메톡시)-페닐, 1-(티아졸-5-일메틸)-1H-피라졸-4-일, p- 톨릴, 4-사이클로프로필페닐, 4-(에틸설포닐)-페닐, 1-(6-비닐피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일, 6-(벤질옥시)피리딘-3-일, 1-(tert-부톡시카보닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일, 1-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-시아노-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일, 6-사이클로프로필피리딘-3-일, 4-시아노-3-메톡시페닐, 4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-클로로페닐, 1-(3,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일, 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐, 4-(이소프로필아미노-카보닐)페닐, 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐, 3-클로로-5-시아노페닐, 3-(피롤리딘-1-카보닐)페닐, 3-(메틸설포닐아미노메틸)페닐, 3-(1H-피라졸-5-일)페닐, 4-(메틸설포닐)페닐, 4-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일, 3-(사이클로프로필메톡시)페닐, 3-(벤질옥시)페닐, 3-(모폴리노메틸)페닐, 3-(페녹시메틸)페닐, 1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일, 2-사이클로프로필비닐, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일, 1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일, 1-프로필-1H-피라졸-4-일, 1-부틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-(페닐아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일, 4-(아미노카보닐)페닐, 4-(N-메틸아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-4-(N-메틸아미노-카보닐)페닐, 1-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-프로페닐, 3-(메틸카보닐아미노)페닐, 4-(메틸설포닐아미노)페닐, 4-(모폴린-4-카보닐)페닐, 4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐, 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일, 5-이소프로필푸란-2-일, 1-(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일, 1-((1S,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일, 1-((1S,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일, 3-(1H-피라졸-4-일)페닐, 5-브로모푸란-2-일, 3-(페닐아미노)페닐, 2-메틸티아졸-5-일, 3-(페닐에티닐)페닐, 3-펜에틸페닐, 1-(3-플루오로사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(1-프로피오닐아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일, 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일, 4-(피페라진-1-일)페닐, 1-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일, 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일, 3,5-디메틸페닐, 4-(모폴리노설포닐)페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐, 3-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐, 1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일, 3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일, 5-메톡시카보닐피롤-3-일, 3-사이클로프로필-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일, 5-사이클로프로필-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일, 1-이소프로필-5-(메톡시카보닐)피롤-3-일, 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일, 1-이소프로필-1H-피라졸-3-일, 1-사이클로펜틸-5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일, 1-사이클로펜틸-3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일, 1-사이클로펜틸-1H -피라졸-3-일, 1-이소프로필-1H-피라졸-5-일, 1-이소프로필-5-(N-메틸아미노카보닐)피롤-3-일, 1-이소프로필-5-(N,N-디메틸아미노카보닐)-피롤-3-일, 1-(2-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-3-일, 1-(2-사이클로프로필에틸)- 1H-피라졸-5-일, 1-에틸-1H-피라졸-3-일, 3-(3,3-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐, 3-(2-옥소-3-페닐피롤리딘-1-일)페닐, 3-((E)-스티릴)페닐, 3-(3-시아노페닐)페닐, 3-(3-(메틸설포닐아미노)페닐)페닐, 3-(4-(메틸설포닐아미노)페닐)페닐, 또는 3-(4-(N-메틸아미노설포닐)페닐)페닐이다.
어떤 구현예에서, R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 그룹 Rx로 임의로 치환되고; 단, R3은 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 피리딜, 니트로페닐, 또는 프로필이속사졸이 아니다.
어떤 구현예에서, R3은 Rx로 임의로 치환된 피라졸-4-일이다.
어떤 구현예에서, RX는, Rxa, 옥소, 할로, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv, 및 -N(Rv)-S(O)2-Rv로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C1-6알킬이다.
어떤 구현예에서, RX는 Rxa로 임의로 치환된 C1- 6알킬이다.
어떤 구현예에서, R3은 Rx로 치환된 피라졸-4-일이다.
어떤 구현예에서, R3은 옥소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -O-C(O)-O-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -O-C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, -N(Rv)-S(O)-N(Rv)2, 또는 -N(Rv)-S(O)2-N(Rv)2로 치환된 페닐이고, 여기서 임의의 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 Rxa, 옥소, 할로, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, 또는 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, RX는 C2- 6알케닐 또는 C2- 6알키닐이고, 여기서 임의의 C2- 6알케닐 및 C2-6알키닐은 Rxa, 옥소, 할로, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv, 및 -N(Rv)-S(O)2-Rv로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, Rx는 C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -O-C(O)-O-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -O-C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, -N(Rv)-S(O)-N(Rv)2, 및 -N(Rv)-S(O)2-N(Rv)2로부터 선택되고, 여기서 임의의 C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 Rxa, 옥소, 할로, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, 및 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, R3은 옥소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -O-C(O)-O-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -O-C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, -N(Rv)-S(O)-N(Rv)2, 또는 -N(Rv)-S(O)2-N(Rv)2로 치환된 헤테로아릴이고; 여기서 임의의 C1- 6알킬은 Rxa, 옥소, 할로, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv, 및 -N(Rv)-S(O)2-Rv로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고; 그리고 여기서 임의의 C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 Rxa, 옥소, 할로, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, 및 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, R3은 옥소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -O-C(O)-O-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -O-C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, -N(Rv)-S(O)-N(Rv)2, 또는 -N(Rv)-S(O)2-N(Rv)2로 치환된 5-원 헤테로아릴이고; 여기서 임의의 C1- 6알킬은, Rxa, 옥소, 할로, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv, 및 -N(Rv)-S(O)2-Rv로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고; 그리고 여기서 임의의 C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 Rxa, 옥소, 할로, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, 및 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, R3은 옥소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -O-C(O)-O-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -O-C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, -N(Rv)-S(O)-N(Rv)2, 또는 -N(Rv)-S(O)2-N(Rv)2로 치환된 페닐이고; 여기서 임의의 C1- 6알킬은, Rxa, 옥소, 할로, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv, 및 -N(Rv)-S(O)2-Rv로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고; 그리고 여기서 임의의 C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 Rxa, 옥소, 할로, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, 및 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, R2 및 R3은, 이들이 부착된 원자와 함께 취해져서, 사이클로헥실 고리를 형성하고, 이 고리는 하나 이상의 그룹 Rx로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, R2 및 R3은, 이들이 부착된 원자와 함께 취해져서, 패닐 고리를 형성하고, 이것은 하나 이상의 그룹 Rx로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, R4는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필메틸, 2-하이드록시에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 페닐, 벤질, 또는 2-메톡시에틸이다.
어떤 구현예에서, R4 및 R3은, 이들이 부착된 원자와 함께 취해져서, 헤테로사이클릴을 형성한다.
어떤 구현예에서, 본 발명은 provide 실시예 1-432 중 임의의 하나에서 기재된 식 (I)의 화합물 또는 그것의 염을 제공한다.
어떤 구현예에서, 본 발명은 실시예 1-457의 임의의 하나에서 기재된 식 (I)의 화합물 또는 그것의 염을 제공한다.
어떤 구현예에서, 본 화합물은 하기의 임의의 하나 이외의 것이다:
어떤 구현예에서, 본 화합물은 식 (II)의 화합물이 아니다:
여기서:
R1은, R2가 에톡시카보닐이고, R3은 H일 때, 3-(메틸아미노)프로필이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일일 때, H이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 4-클로로페닐 일 때, 메톡시이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 4-클로로페닐 일 때, 하이드록시이고;
R1은, R2가 에틸, 에톡시카보닐메틸, 2-하이드록시프로필, 2-(아실옥시)프로필, 2-(아실옥시)에틸, 2-(2-(N-벤질옥시카보닐아미노)프로파노일옥시)프로필, 2-클로로프로필, 1-(에톡시카보닐)에틸, 에톡시카보닐메틸, 1-(카복시)에틸, 1-(1-(메톡시카보닐에틸)에톡시카보닐)에틸, 2-하이드록시-1-메틸에틸, 2-하이드록시에틸, 또는 4-(트리플루오로메틸티오)벤질이고, R3은 메틸일 때, H이고;
R1은, R2가 H이고, R3는 페닐, 테트라하이드로피란-4-일메틸, 클로로메틸, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐메틸, 벤질, 또는 1-(2-플루오로페닐)사이클로프로필 일 때, H이고;
R1은, R2가 H, 4-벤질옥시페닐, 3,4-디하이드로-6,7-디메틸-3-옥소-2-퀴녹살리닐, 또는 인돌-3-일, 3-피라졸릴, 에톡시카보닐, 시아노, 3,4-디하이드로-3-옥소-2-퀴녹살리닐, 또는 카복시이고, R3은 H일 때, H이고;
R1은, R2는 H이고, R3은 트리플루오로메틸 일 때, 3-아미노피페리디노이고;
R1은 R2가 H이고, R3은 메틸일 때, H, 메틸, 페닐, N-(4-플루오로페닐)아미노, N-페닐아미노, N-벤질아미노, N-(3,5-디메톡시페닐)아미노, N-(3-메톡시페닐)아미노, N-(4-메톡시페닐)아미노, N-(3,4-디메톡시페닐)아미노, N-(4-메틸페닐)아미노N-(2-메톡시페닐)아미노, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-2-일, N-(4-플루오로페닐)아미노 또는 N-(4-프로필페닐)아미노이고,;
R1은, R2가 H이고, R3은 이소프로필 일 때, 페닐아미노이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 또는 클로로메틸일 때, N-(3,5-디메톡시페닐)아미노이고;
R1은, R2가 클로로이고, R3은 메틸일 때, N-(3,5-디메톡시페닐)아미노이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 에틸일 때, 메틸, N-(4-모폴리노페닐)아미노, N-(3-메톡시-4-(2-모폴리노에톡시)페닐)아미노, N-(3,5-디메톡시페닐)아미노, 또는 N-(4-프로필페닐)아미노이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 사이클로프로필일 때, N-(3-메톡시-5-(2-모폴리노에톡시)페닐)아미노, N-(3,5-디메톡시페닐)아미노, 페닐아미노, N-(4-브로모페닐)아미노, 또는 N-(4-모폴리노페닐)아미노이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 이소프로필일 때, N-(3,5-디메톡시페닐)아미노이고;
R1은, R2가 메틸이고, R3은 메틸일 때, N-(3,5-디메톡시페닐)아미노이고;
R1은, R2가 플루오로이고, R3은 메틸일 때, N-(3,5-디메톡시페닐)아미노이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 메톡시메틸일 때, N-(3,5-디메톡시페닐)아미노이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 메톡시카보닐메틸일 때, N-(3,5-디메톡시페닐)아미노이고; R1은, R2가 H이고, R3은 프로필일 때, H, 메틸 또는 N-(3,5-디메톡시페닐)아미노이고;
R1은, R2가 벤질이고, R3은 메틸일 때, H, 메틸 또는 N-(3,5-디메톡시페닐)아미노이고;
R1은 R2는 벤질이고, R3은 H일 때, H 또는 메틸이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 페닐, 2-피리딜, 또는 N,N-디메틸아미노메틸일 때, N-(3,5-디메톡시페닐)아미노이고;
R1은, R2가 2-하이드록시에틸, 2-클로로에틸, 2-(아실옥시)에틸이고, R3는 에톡시카보닐 일 때, H이고;
R1은, R2가 2-하이드록시에틸이고, R3은 하이드록시 일 때, H이고;
R1은, R2가 2-(아실옥시)에틸이고, R3은 벤질옥시메틸 일 때, H이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 H일 때, 2-피롤릴이고;
R1은, R2가 3,4-디하이드로-6,7-디메틸-3-옥소-2-퀴녹살리닐이고, R3은 H일 때, N-(4-에톡시펜일)아미노이고;
R1은, R2가 2-(아실옥시)에틸이고, R3은 메톡시메틸 일 때, H이고;
R1은, R2가 시아노이고 R3은 페닐 또는 4-클로로페닐 일 때, H이고;
R1은, R2가 3,4-디하이드로-3-옥소-2-퀴녹살리닐이고, R3은 H일 때, 메틸이고;
R1은, R2 및 R3은 함께 취해져서 융합된 벤조 고리를 형성할 때, H이고;
R1은, R2가 3-메톡시벤질이고, R3은 프로필 일 때, H이고;
R1은 R2가 H, 에틸, 에톡시카보닐메틸, 또는 3-클로로벤질이고, R3은 메틸 일 때, 메틸이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 3-클로로벤질, 5-(프로필)이속사졸-3-일, 또는 4-니트로페닐일 때, 피롤리디노이고;
R1은 R2가 H이고, R3은 테트라하이드로피란-2-일일 때, 모폴리노이고;
R1은, R2가 벤조일아미노이고, R3은 H일 때, 피롤리디노이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 4-니트로페닐 일 때, N-(4-메톡시페닐)아미노이고;
R1은, R2가 2-(2,4-디클로로벤조일옥시)에틸, 2-(3-메틸벤조일옥시)에틸, 2-(아세톡시)에틸 또는 2-(사이클로헥실카보닐옥시)에틸이고, 그리고 R3은 메틸 일 때, H이고;
R1은, R2 및 R3은 함께 취해져서 융합된 사이클로펜틸 고리를 형성할 때, 메틸이고;
R1은, R2 및 R3은 함께 취해져서 융합된 사이클로헥실 고리를 형성할 때, H이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 에톡시카보닐메틸 일 때, 메틸이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 메틸 또는 아미노 일 때, 페닐이고;
R1은, R2가 클로로이고, R3은 메틸 일 때, H이고;
R1은 메틸이고, R2는 H이고, R3는 페닐이고;
R1은 메틸이고, R2는 2-하이드록시에틸이고, R3은 메틸이거나; 또는
R1은 메틸티오이고, R2는 H이고, R3은 페닐이다.
어떤 구현예에서, 본 화합물은 하기의 임의의 하나 이외의 것이다:
용도, 제형 및 투여
약제학적으로 허용가능한 조성물
또 하나의 구현예에 따라, 본 발명은 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 내의 화합물의 양은 생물학적 샘플에서 또는 환자에서, 히스톤 탈메틸효소, 또는 이의 돌연변이체를 측정가능하게 억제하는데 효과적인 양이다. 일부 구현예에서, 히스톤 탈메틸효소는 2-옥소글루타레이트 의존적 효소이다. 일부 구현예에서, 히스톤 탈메틸효소는 단백질을 함유하는 주몬지 도메인이다. 일부 구현예에서, 히스톤 탈메틸효소는 H3K4 (히스톤 3 K4) 탈메틸효소 패밀리의 멤버이다. 어떤 구현예에서, 히스톤 탈메틸효소는 효소의 JARID 서브패밀리이다. 일부 구현예에서, 히스톤 탈메틸효소는 JARID1A, JARID1B, 또는 이의 돌연변이체로부터 선택된다.
어떤 구현예에서, 본 발명의 조성물 내의 화합물의 양은 생물학적 샘플에서 또는 환자에서, 2-옥소글루타레이트 의존적 효소, 또는 이의 돌연변이체를 측정가능하게 억제하는데 효과적인 양이다. 어떤 구현예에서, 2-옥소글루타레이트 의존적 효소는 주몬지(Jumonji) 도메인 함유 단백질이다. 어떤 구현예에서, 상기 주몬지 도메인 함유 단백질은 JMJD2 서브패밀리의 멤버이다. 어떤 구현예에서, JMJD2 서브패밀리의 멤버는 GASC1이다.
어떤 구현예에서, 본 발명의 조성물 내의 화합물의 양은 생물학적 샘플에서 또는 환자에서, 단백질의 H3K4 (히스톤 3 K4) 탈메틸효소 패밀리의 멤버, 또는 이의 돌연변이체를 측정가능하게 억제하는데 효과적인 양이다. 어떤 구현예에서, 본 발명의 조성물 내의 화합물의 양은 생물학적 샘플에서 또는 환자에서, 단백질의 JARID 서브패밀리의 멤버, 또는 이의 돌연변이체를 측정가능하게 억제하는데 효과적인 양이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 내의 화합물의 양은 생물학적 샘플에서 또는 환자에서, JARID1A, JARID1B, 또는 이의 돌연변이체를 측정가능하게 억제하는데 효과적인 양이다..
어떤 구현예에서, 본 발명의 조성물은 상기 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 제형화된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "환자"는 동물, 예컨대 포유동물, 예컨대 인간을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 또는 비히클"은 함께 제형화되는 화합물의 약리적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 보조제, 또는 비히클을 지칭한다. 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클은, 비제한적으로, 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 버퍼 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 디나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 유도체"는 수령체에게 투여시, 본 발명의 화합물 또는 이의 억제 활성 대사물 또는 이의 잔류물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 비독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "억제 활성 대사물 또는 이의 잔류물"은 대사물 또는 이의 잔류물이 또한 히스톤 탈메틸효소 효소, 또는 이의 돌연변이체의 억제제인 것을 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 구강으로, 질로 또는 이식된 저장기를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
경구 투여용 액체 투여 형태는, 비제한적으로, 약제학적으로 허용가능한 유화액, 마이크로유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 외에, 상기 액체 투여 형태는 본 기술분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에도, 경구 조성물은 또한 현탁화 제제, 감미제, 풍미제, 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
주사가능 제제, 예를 들면, 멸균된 주사가능 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 이용하여 공지된 기술분야에 따라 제형화될 수 있다. 멸균된 주사가능 제제는 또한, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액과 같이, 비독성의 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균된 주사가능 용액, 현탁액 또는 유화액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된, 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 종래에 이용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 이용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사가능 제형은, 예를 들면, 박테리아-고정 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균된 주사가능 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균된 고형 조성물의 형태로 살균제를 혼입함으로써, 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 좋지 못한 수용해도를 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이후, 화합물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 좌우되며, 이는 결국, 결정 크기 및 결정성 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능 데포 형태는 폴리락타이드-폴리글라이콜라이드와 같은 생분해성 폴리머 내에 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 폴리머의 비와 이용된 특정한 폴리머의 특성에 따라, 화합물 방출 속도는 제어될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사가능 제형은 또한 체 조직과 양립가능한 리포좀 또는 마이크로유화액 내에 화합물을 포획함으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이고, 따라서 직장 또는 질 강에서 녹아 활성 화합물을 방출하는, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 같은 적합한 무-자극 부형제 또는 담체와 본 발명의 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있는 바람직하게는 좌약이다.
경구 투여용 고형 투여 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립을 포함한다. 상기 고형 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 익스텐더, 예컨대 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예컨대, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스, 및 아카시아, c) 보습제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 한천--한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 소정의 실리케이트, 및 나트륨 카보네이트, e) 용액 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 가속제, 예컨대 사급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 상기 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고형 조성물은 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 이용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 이용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립의 고형 투여 형태는 코팅물 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 약제학적 제형 기술에서 잘 알려진 다른 코팅물을 이용하여 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 또한 임의로 지연된 방식으로, 우선적으로 장관의 어떤 부분에서, 활성 성분(들)만을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매(embedding) 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고형 조성물은 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 이용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 이용될 수 있다.
상기 활성 화합물은 또한 전술한 바와 같은 하나 이상의 부형제를 이용하여 마이크로-캡슐화된 형태 내에 존재할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립의 고형 투여 형태는 코팅물 및 쉘, 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅물 및 약제학적 제형 기술에서 잘 알려진 다른 코팅물을 이용하여 제조될 수 있다. 그러한 고형 투여 형태에서 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예컨대 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 그러한 투여 형태는 또한 정상적인 실시인 경우 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 다른 정제화 보조제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약이 경우, 상기 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고 또한 임의로 지연된 방식으로, 우선적으로 장관의 어떤 부분에서, 활성 성분(들)만을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 상기 활성 성분은 약제학적으로 허용가능한 담체 및 필요한 경우 임의의 필요한 보존제 또는 버퍼와 멸균된 조건 하에 혼합된다. 안과 제형, 귀약, 및 안약 역시 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 경피 패치의 사용을 고려하며, 이는 화합물의 체내로의 제어된 전달을 제공하는 부가 이점을 갖는다. 그와 같은 투여 형태는 화합물을 적절한 매질에 용해시키거나 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 인핸서가 또한 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 상기 속도는 속도 조절 막을 제공함으로써 또는 화합물을 폴리머 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 조절될 수 있다.
본 발명에 의해 제공된 약제학적으로 허용가능한 조성물은 또한 코 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 그러한 조성물은 약제학적 제형의 분야에서 공지된 기술에 따라 제조되고 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키는 흡수 촉진제, 플루오로탄소, 및/또는 다른 종래의 가용화 또는 분산제를 이용하여, 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
본 발명에 의해 제공된 약제학적으로 허용가능한 조성물은 경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 그러한 제형은 음식과 함께 또는 음식 없이 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 본 발명의 조성물은 음식 없이 투여된다. 다른 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 본 발명의 조성물은 음식과 함께 투여된다.
단일 투여 형태로 조성물을 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 제공된 화합물의 양은 치료될 환자 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 제공된 조성물은 억제제의 0.01 - 100 mg/kg 체중/1일의 복용량이 이들 조성물을 받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화될 수 있다.
임의의 특정한 환자를 위한 특정 복용량 및 치료 계획은 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 다이어트, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 치료의의 판단, 및 치료될 특정한 질환의 중증도를 포함하는, 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 조성물에서 식 I의 제공된 화합물 또는 이의 염의 양은 또한 특정한 화합물에 따라 달라질 것이다.
일 구현예에서, 용량 당 비경구로 투여된 본 발명의 화합물의 치료적으로 효과적인 양은 1일당 약 0.01-100 mg/kg, 대안적으로 약 0.1 내지 20 mg/kg 환자 체중의 범위일 것이며, 사용된 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일이다. 또 하나의 구현예에서, 경구 단위 투여량 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은, 약 5 내지 약 100 mg의 본 발명의 화합물을 함유한다.
예시적인 정제 경구 투여량 형태는 약 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg 또는 500 mg의 식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하고, 약 95-30 mg 무수 락토오스, 약 5-40 mg 나트륨 크로스카르멜로오스, 약 5-30 mg 폴리비닐피롤리돈 (PVP) K30 및 약 1-10 mg 마그네슘 스테아레이트를 추가로 포함한다. 정제를 제형화하는 과정은 분말화된 성분들을 함께 혼합하고 PVP의 용액과 추가 혼합하는 것을 포함한다. 수득한 조성물은 건조되고, 과립화되고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합되고 종래의 장비를 이용하여 정제 형태로 압축될 수 있다. 에어로졸 제형의 예는 약 2-500 mg의 식 I의 화합물 또는 이의 염을, 적합한 완충 용액, 예를 들면 인산염 버퍼에 용해시키고, 원한다면 등장화제, 예를 들면, 염화나트륨과 같은 염을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 상기 용액은 불순물 및 오염물질을 제거하기 위해, 예를 들면 0.2 마이크론 필터를 이용하여 여과될 수 있다.
화합물 및 약제학적으로
허용가능한
조성물의 용도
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 일반적으로 후생유전적 조절에 관련된 하나 이상의 효소의 활성의 억제에 유용하다.
후생유전학은 기저를 이루는 DNA 서열에서의 변화 이외의 기전에 의해 야기되는 유전자 발현에서의 유전적 변화의 연구이다. 후생유전적 조절에서 역할을 하는 분자 기전은 DNA 메틸화 및 염색질/히스톤 변형을 포함한다. 특히 히스톤 메틸화가 많은 후생유전적 현상에서 매우 중요하다.
핵 DNA 및 히스톤 단백질의 조직화된 집합체인 염색질은 세포 주기를 통한 전사, 복제, DNA-손상 복구 및 진행을 포함하는 다수의 필수적인 핵 과정의 기본이다. 수많은 인자, 예컨대 염색질-변형 효소가 염색질의 역학적 평형을 유지하는데 있어 중요한 역할을 하는 것으로 확인되어 왔다 (Margueron, 등 (2005) Curr . Opin . Genet. Dev. 15:163-176).
히스톤은 염색질의 주된 단백질 성분이다. 이들은 DNA를 감는 스풀로서 작용하며, 이들은 유전자 조절 역할을 한다. 총 6개의 클래스의 히스톤 (H1, H2A, H2B, H3, H4, 및 H5)이 있고 이들은 2개의 수퍼 클래스로 편성된다: 코어 히스톤 (H2A, H2B, H3, 및 H4) 및 링커 히스톤 (H1 및 H5). 염색질의 기본 단위는 뉴클레오솜이며, 이는 코어 히스톤 H2A, H2B, H3, 및 H4의 2개의 카피 각각으로 이루어진, 히스톤 옥타머를 감는 DNA의 약 147개 염기쌍으로 이루어진다 (Luger, 등 (1997) Nature 389:251-260).
히스톤, 특히 히스톤 H3 및 H4의 아미노 말단의 잔기 및 히스톤 H2A, H2B 및 H1의 아미노 및 카복실 말단은 아세틸화, 메틸화, 인산화, 리보실화 스모화(sumoylation), 유비퀴틴화, 시트룰린화, 탈이민, 및 바이오티닐화를 포함하는 다양한 번역후 변형에 민감하다. 히스톤 H2A 및 H3의 코어 역시 변형될 수 있다. 히스톤 변형은 다양한 생물학적 과정, 예컨대 유전자 조절, DNA 복구, 및 염색체 응축에 필수적이다.
한 가지 유형의 히스톤 변형인 탈메틸화는 히스톤 라이신 탈메틸효소 (HKDM) 또는 히스톤 아르기닌 탈메틸효소에 의해 촉매된다. 2-옥소글루타레이트 의존적 옥시게나제의 주몬지 도메인 함유 패밀리는 후생유전적 조절에 관여하는 히스톤 탈메틸효소의 주요 계열이다. JMJD6이 히스톤 아르기닌 탈메틸효소인 것으로 확인되긴 하였지만, 지금까지 기술된 거의 모든 주몬지 도메인 함유 단백질들은 히스톤 라이신 탈메틸효소이다. 주몬지 도메인 함유 단백질의 중요한 계열은 JMJC-유형 라이신 탈메틸효소의 JMJD2 (주몬지 도메인 함유 2) 서브패밀리이다.
GASC1 (JMJD2C로도 공지됨)은 JMJD2 서브패밀리에서 2-옥소글루타레이트 의존적 히스톤 라이신 탈메틸효소이다. GASC1은 히스톤 H3 상의 트리메틸화된 라이신 9 및 라이신 36을 탈메틸화한다 (즉, H3K9me3 및 H3K36me3) (Whetstine, 등 (2006) Cell 125: 467-481). 히스톤 H3의 라이신 9 상의 트리메틸화는 헤테로염색질 형성 및 전사 억제와 연관된다 (Cloos, 등 (2006) Nature 442: 307-311). GASC1은 또한 H3K4me3 및 H4K20me3에 결합하는 것으로 알려져 있다 (Huang, 등 (2006) Science 312: 748-751).
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물에 의해 억제되고 본원에 기재된 방법이 유용한 효소는 2-옥소글루타레이트 의존적 효소 또는 이의 동형체 또는 돌연변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 2-옥소글루타레이트 의존적 효소는 주몬지 도메인 함유 단백질이다. 어떤 구현예에서, 상기 주몬지 도메인 함유 단백질은 JMJD2 서브패밀리의 멤버이다. 어떤 구현예에서, JMJD2 서브패밀리의 멤버는 GASC1이다.
2-옥소글루타레이트 의존적 효소 (예를 들면 주몬지 도메인 함유 단백질, 예를 들면 JMJD2, 예를 들면 GASC1) 또는 이의 동형체 또는 돌연변이체의 억제제로서 제공된 화합물의 활성은, 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 분석될 수 있다.
시험관내 분석은 GASC1 또는 이의 돌연변이체의 억제를 결정하는 분석을 포함한다. 일부 구현예에서, 억제제 결합은 새로운 억제제가 공지된 방사성리간드에 결합된 GASC1과 함께 배양되는 경쟁 실험을 수행함으로써 결정될 수 있다. GASC1 또는 이의 돌연변이체의 억제제로서 제공된 화합물을 시험하는 상세한 조건은 하기 실시예에 제시되어 있다.
일부 구현예에서, GASC1 활성의 검출은 시험관내 히스톤 라이신 탈메틸효소 (HKDM) 분석을 이용하여 달성되며, 이는 직접적인 결합 (비-촉매적) 또는 효소 (촉매적) 분석일 수 있다. 그와 같은 분석에서 사용되는 기질의 유형은 하기를 포함할 수 있다: 표적 라이신 잔기를 포함하는 히스톤 서열의 N-말단으로부터의 잔기에 상응하는 짧은 합성 펩타이드, 단일 재조합 히스톤 폴리펩타이드, 재조합 히스톤 단백질로 재구성된 히스톤 옥타머, 및 재구성된 뉴클레오솜 (재구성된 옥타머 및 특정 재조합 DNA 단편을 이용함). 상기 재구성된 뉴클레오솜은 모노뉴클레오솜 또는 올리고뉴클레오솜일 수 있다. GASC1 기능에 필요한 보조인자인 2-옥소글루타레이트도 또한 경쟁적 결합 분석에서 이용될 수 있다. 질량 분광분석법 및 웨스턴 블랏 분석이 또한 GASC1 활성을 검출하기 위해 사용될 수 있고; 예를 들면 문헌[Whetstine, 등 Cell 125: 467-481 (2006)]을 참조한다. HKDM 선별 분석의 예의 경우, WO 2007/104314 및 WO 2008/089883호를 참조한다. 본원에 기재된 분석은 GASC1 외에 다른 HKDM 단백질에 대해 사용될 수 있다. 어떤 구현예에서, 제공된 화합물은 2-옥소글루타레이트와 경쟁한다.
GASC1은 증식성 질환에 연루된다. GASC1 유전자는 식도 편평상피 세포 암종 세포주에서 처음 확인되어, 편평상피 세포 암종 1에서 증폭된 유전자 (GASC1)로서 지정되었다 (Yang, 등 (2000) Cancer Res. 60: 4735-4739). GASC1 발현의 하향조절은 세포 증식을 억제하고, 히스톤 메틸화 조절은 종양형성에 연루된다 (Whetstine, 등 (2006) Cell 125: 467-481). GASC1은 시험관내 및 생체내에서 안드로겐 수용체 및 또 하나의 히스톤 탈메틸효소, LSD1과 상호작용하고 전립선 세포에서 안드로겐 수용체-의존적 유전자 발현을 증가시키는데, 이는 GASC1을 전립선암에 연루시킨다 (Wissmann, 등 (2007) Nat. Cell Biol . 9: 347-353). 더욱이, GASC1 유전자는 기저 유사 유방 종양 및 폐 육종성 암종에서 증폭되고, MALT 림프종에서 전위된다 (Han, 등 (2008) Genes Chromosomes Cancer 47: 490-499; Helias, 등 (2008) Cancer Genet. Cytogenet . 180: 51-55; Italiano, 등 (2006) Cancer Genet. Cytogenet . 167: 122-130; Vinatzer, 등 (2008) Clin Cancer Res 14: 6426-6431). GASC1은 암 및 다른 증식성 질환에서 중요한 역할을 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "치료," "치료하다," 및 "치료하는"은 본원에 기재된 바와 같이, 질환 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상의 역전, 완화, 개시의 지연, 또는 진행을 억제하는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발달한 후에 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 치료는 증상의 부재시에 투여될 수 있다. 예를 들면, 치료는 증상의 개시 전에 민감한 개인에게 투여될 수 있다 (예를 들면, 증상의 이력에 비추어 및/또는 유전적 또는 다른 감수성 인자에 비추어). 치료는 또한, 예를 들면 그것의 재발을 예방하거나 지연하기 위해, 증상이 해결된 후 계속될 수 있다.
어떤 구현예에서, 제공된 화합물은 하나 이상의 2-옥소글루타레이트 의존적 효소를 억제한다. 어떤 구현예에서, 제공된 화합물은 하나 이상의 주몬지 도메인 함유 효소를 억제한다. 어떤 구현예에서, 제공된 화합물은 하나 이상의 JMJD2 단백질을 억제한다. 어떤 구현예에서, 제공된 화합물은 GASC1을 억제한다. 제공된 화합물은 2-옥소글루타레이트 의존적 효소 (예를 들면 GASC1)의 억제제이며 따라서 2-옥소글루타레이트 의존적 효소 (예를 들면 GASC1)와 연관된 하나 이상의 장애를 치료하는데 유용하다. 어떤 구현예에서, 본 발명은 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 GASC1-매개된 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "GASC1-매개된" 장애 또는 병태는 GASC1, 또는 이의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 공지된 임의의 질환 또는 다른 유해한 병태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또 하나의 구현예는 GASC1, 또는 이의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 공지된 하나 이상의 질환의 중증도를 치료하거나 낮추는 것에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 따라 치료가능한 질환 및 병태는, 비제한적으로, 암 및 다른 증식성 장애를 포함한다. 일 구현예에서, 인간 환자는 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 또는 비히클로 치료되고, 여기서 상기 화합물은 2-옥소글루타레이트 의존적 효소 (예를 들면 주몬지 도메인 함유 단백질, 예를 들면 JMJD2, 예를 들면 GASC1)의 활성을 측정가능하게 억제하는 양으로 존재한다.
주몬지 도메인 함유 단백질의 또 하나의 중요한 계열은 조직 발달, 암, 및 줄기세포 생물학에 연루된 H3K4 (히스톤 3 K4) 탈메틸효소이다. (Roesch, 등 (2010) Cell 141:283-594). 그러한 H3K4 탈메틸효소는 히스톤 탈메틸효소의 JARID 서브패밀리 (예를 들면, JARID1A 및 JARID1B)를 포함한다.
JARID1A (KDM5A로도 공지됨)는 조혈 시스템에서 높게 발현된다. JARID1B (KDM5B, PLU-1, 및 RBP2-H1로도 공지됨)는 주몬지/ARID1 (JARID1) 히스톤 3 K4 탈메틸효소의 패밀리의 멤버이다. 정상 세포에서, JARID1B는 미미하게 발현된다. 그러나, JARID1B는 재생 조직, 예컨대 고환 및 골수에서 높게 발현된다. 암에서, JARID1B는 종양유전자, 예를 들면 유방암에서 BRCA1의 전사 조절물질로서 기능한다 (Yamane 등, (2007) Molecular Cell 25:801-812). 실제, JARID1B는 유방암에서 과발현된다. 또한 JARID1B는 느린-주기(slow-cycling) 흑색종 세포에서 크게 과발현되는 것으로 보고되었다. 따라서, JARID1B의 억제는 모든 흑색종 세포 (빠르게 증식하는 그리고 느린-주기)를 근절하기 위한 중요한 표적이다 (Roesch, 등 (2010) Cell 141:283-594).
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물에 의해 억제되고 본원에 기재된 방법에 대해 억제되는 효소는 2-옥소글루타레이트 의존적 효소 또는 동형체 또는 이의 돌연변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 2-옥소글루타레이트 의존적 효소는 주몬지 도메인 함유 단백질이다. 어떤 구현예에서, 상기 주몬지 도메인 함유 단백질은 JMJD2 서브패밀리의 멤버이다. 어떤 구현예에서, JMJD2 서브패밀리의 멤버는 GASC1이다. 일부 구현예에서, 상기 효소는 JARID 서브패밀리의 멤버이다. 어떤 구현예에서, 효소는 JARID1A, PLU-1, 또는 JMJD2B이다.
히스톤 탈메틸효소 효소 (예를 들면 주몬지 도메인 함유 단백질, 예를 들면 JMJD2, JMJD2B, JARID1A, JARID1B, PLU-1, 또는 GASC1) 또는 이의 동형체 또는 돌연변이체의 억제제로서 제공된 화합물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 분석될 수 있다.
시험관내 분석은 효소 또는 이의 돌연변이체의 억제를 결정하는 분석을 포함한다. 일부 구현예에서, 억제제 결합은 새로운 억제제가 공지된 방사성리간드에 결합된 효소와 함께 배양되는 경쟁 실험을 수행함으로써 결정될 수 있다. 제공된 화합물을 효소 또는 이의 돌연변이체로서 분석하기 위한 상세한 조건이 하기 실시예에 제시되어 있다.
일부 구현예에서, 히스톤 탈메틸효소 (예를 들면 주몬지 도메인 함유 단백질, 예를 들면 JMJD2, JMJD2B, JARID1A, JARID1B, PLU-1, 또는 GASC1) 활성의 검출은 시험관내 히스톤 라이신 탈메틸효소 (HKDM) 분석을 이용하여 달성되고, 이는 직접적인 결합 (비-촉매적) 또는 효소에 의한 (촉매적) 분석일 수 있다. 그와 같은 분석에서 사용되는 기질의 유형은 하기를 포함한다: 표적 라이신 잔기를 포함하는 히스톤 서열의 N-말단으로부터 많은 잔기에 상응하는 짧은 합성 펩타이드, 단일 재조합 히스톤 폴리펩타이드, 재조합 히스톤 단백질으로 재구성된 히스톤 옥타머, 및 재구성된 뉴클레오솜 (재구성된 옥타머 및 특정 재조합 DNA 단편을 이용하여). 상기 재구성된 뉴클레오솜은 모노뉴클레오솜 또는 올리고뉴클레오솜일 수 있다. GASC1 기능에 필요한 보조인자인 2-옥소글루타레이트는 또한 경쟁적 결합 검정에서 이용될 수 있다. 질량 분광분석법 및 웨스턴 블랏 분석이 또한 GASC1 활성을 검출하기 위해 사용될 수 있고; 예를 들면 문헌[Whetstine, 등 Cell 125: 467-481 (2006)]을 참조한다. HKDM 선별 분석의 예의 경우, WO 2007/104314 및 WO 2008/089883호를 참조한다. 본원에 기재된 분석은 GASC1 외에 다른 HKDM 단백질을 위해 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 어떤 구현예에서, 제공된 화합물은 2-옥소글루타레이트와 경쟁한다.
어떤 구현예에서, 제공된 화합물은 하나 이상의 2-옥소글루타레이트 의존적 효소를 억제한다. 어떤 구현예에서, 제공된 화합물은 하나 이상의 주몬지 도메인 함유 효소를 억제한다. 어떤 구현예에서, 제공된 화합물은 하나 이상의 JMJD2 단백질을 억제한다. 어떤 구현예에서, 제공된 화합물은 GASC1을 억제한다. 일부 구현예에서, 제공된 화합물은 JARID1A, JARID1B, PLU-1, 및/또는 JMJD2B 중 하나 이상을 억제한다. 제공된 화합물은 그러한 히스톤 탈메틸효소의 억제제이며 따라서 JARID1A, JARID1B, PLU-1, 및/또는 JMJD2B 중 하나 이상의 활성과 연관된 하나 이상의 장애를 치료하는데 유용하다. 어떤 구현예에서, 본 발명은 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 JARID1A-, JARID1B-, PLU-1-, 및/또는 JMJD2B-매개된 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "JARID1A-매개된" 장애 또는 병태는 JARID1A, 또는 이의 돌연변이체가 역할을 하는 임의의 질환 또는 다른 유해한 병태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또 하나의 구현예는 JARID1A, 또는 이의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 공지된 하나 이상의 질환의 중증도를 치료하거나 낮추는 것에 관한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "JARID1B-매개된" 장애 또는 병태는 JARID1B, 또는 이의 돌연변이체가 역할을 하는 임의의 질환 또는 다른 유해한 병태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또 하나의 구현예는 JARID1B, 또는 이의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 공지된 하나 이상의 질환의 중증도를 치료하거나 낮추는 것에 관한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "PLU-1-매개된" 장애 또는 PLU-1, 또는 이의 돌연변이체가 역할을 하는 임의의 질환 또는 다른 유해한 병태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또 하나의 구현예는 PLU-1, 또는 이의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 공지된 하나 이상의 질환의 중증도를 치료하거나 낮추는 것에 관한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "JMJD2B-매개된" 장애 또는 병태는 JMJD2B, 또는 이의 돌연변이체가 역할을 하는 임의의 질환 또는 다른 유해한 병태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또 하나의 구현예는 JMJD2B, 또는 이의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 공지된 하나 이상의 질환의 중증도를 치료하거나 낮추는 것에 관한 것이다.
또 하나의 측면은 KDM5의 억제를 위한 식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 용도를 포함한다. 식 (I)의 화합물은 히스톤 H1, H2A, H2B, H3 및 H4, 예컨대 H3K4 (예를 들면 KDM5 기질 H3K4me3을 포함함)의 모노-, 디- 또는 트리-메틸화로부터 메틸 마크의 제거를 억제하는 것을 포함하는 히스톤 라이신 잔기 상의 메틸 마크의 제거를 억제하는데 사용될 수 있고, 그렇게 함으로써 이들 히스톤 단백질과 DNA 및/또는 다른 단백질과의 상호작용을 변경하고, 어떤 차후의 유전적 또는 단백질 발현을 변경한다. 식 (I)의 화합물은 KDM5를 억제하고 약물-내성 세포를 감소시키는데 사용될 수 있고, 그렇게 함으로써 약물 내성 질환, 예컨대 약물 내성 암을 치료하거나 예방한다. 어떤 구현예에서, 상기 질환은, 예를 들면 화학요법의 표적이 돌연변이되어 상기 화학요법에 내성을 부여하기 전에 내성이 형성되는 것을 막기 위해 식 (I)의 화합물을 이용하여 치료될 수 있다.
어떤 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결합 또는 억제 활성은 식 (I)의 화합물이 공지된 방사성리간드에 결합된 KDM5 효소와 함께 배양되는 경쟁 실험을 수행함으로써 결정될 수 있다. KDM5 또는 이의 돌연변이체의 억제제로서 식 (I)의 화합물을 분석하기 위한 상세한 조건들이 하기 실시예에 제시되어 있다.
어떤 구현예에서, KDM5 활성의 검출은 시험관내 분석을 이용하여 달성되며, 이는 직접적인 결합 (비-촉매적) 또는 효소 (촉매적) 분석일 수 있다. 그와 같은 분석에 사용된 기질의 유형은 하기를 포함한다: 표적 라이신 잔기를 포함하는 히스톤 서열의 N-말단으로부터 많은 잔기에 상응하는 짧은 합성 펩타이드, 단일 재조합 히스톤 폴리펩타이드, 재조합 히스톤 단백질로 재구성된 히스톤 옥타머, 및 재구성된 뉴클레오솜 (재구성된 옥타머 및 특정 재조합 DNA 단편을 이용함). 상기 재구성된 뉴클레오솜은 모노뉴클레오솜 또는 올리고뉴클레오솜일 수 있다.
또 하나의 측면은 환자에서 KDM5 활성의 억제에 대해 반응성 있는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 치료적으로 효과적인 양의 식 (I)의 화합물 또는 그것의 염을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 측면은 요법에서 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다. 또 하나의 측면은 요법에서 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
또 하나의 측면은 KDM5 활성과 연관된 질환을 치료 시에 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다. 또 하나의 측면은 KDM5 활성과 연관된 질환을 치료시에, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
또 하나의 측면은 KDM5 활성과 연관된 질환의 치료용 약제의 제조 시에 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다. 또 하나의 측면은 KDM5 활성과 연관된 질환의 치료용 약제의 제조 시에 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
어떤 구현예에서, 질환 또는 병태는 하기이다: 과증식성 질환, 암, 뇌졸중, 당뇨병, 간비대, 심혈관 질환, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 낭포성 섬유증, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 죽상동맥경화증, 재협착증, 건선, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 천식, 알러지성 장애, 염증, 신경적 장애, 호르몬-관련된 질환, 병태 연관된 with 장기 이식, 면역결핍 장애, 골 파괴 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 세포사와 연관된 병태, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 간 질환, T 세포 활성화를 수반하는 병리적 면역 병태, CNS 장애 또는 골수증식성 장애.
어떤 구현예에서, 치료제는, 하나 이상의 증상이 발달한 후에 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 치료제는 증상의 부재에서 투여될 수 있다. 예를 들면, 치료제는 (예를 들면, 증상의 이력에 비추여 및/또는 유전적 또는 다른 감수성 인자에 비추어) 증상의 개시 전에 감수성 개체에게 투여될 수 있다. 치료는, 예를 들면 그것의 재발을 방지 또는 지연하기 위해 해소될 후에도 계속될 수 있다.
또 하나의 측면은 효과적인 양의 식 (I)의 화합물 또는 그것의 염을 포유동물, 예를 들면 그와 같은 치료가 필요한 인간에게 투여하여 암, 약물 내성 암 또는 또 하나의 증식성 장애를 치료, 완화 또는 예방하는 방법을 포함한다. 어떤 구현예에서, 치료될 질환은 암 또는 약물 내성 암이다.
본 발명은 추가로, 효과적인 양의 본 발명에 따른 화합물을 포유동물, 특히 그와 같은 치료가 필요한 인간에게 투여하여 암 또는 또 하나의 증식성 장애를 치료, 완화 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일부 측면에서, 본 발명에 의해 치료될 질환은 암일 수 있다. 본원에서 기재된 화합물 및 방법을 사용하여 치료될 수 있는 암의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 부신암, 선방 세포 암종, 청신경종, 선단 흑자성 흑색종, 선단한선종, 급성 호산구 백혈병, 급성 적혈구 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 거핵모구성 백혈병, 급성 단구성 백혈병, 급성 전골수구 백혈병, 선암종, 선양 낭성 암종, 샘종, 샘모양 치원성 종양, 선편평세포 암종, 지방 조직 신생물, 부신피질 암종, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 공격성 NK-세포 백혈병, AIDS-관련된 림프종, 폐포 횡문근육종, 폐포 연질부 육종, 법랑아세포성 섬유종, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선암, 안드로겐 의존적 암, 혈관면역모세포 T-세포 림프종, 혈관근육지방종, 맥관육종, 별아교세포종, 이례적인 기형 횡문근양 종양, B-세포 만성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종, 기저 세포 암종, 담관 암, 방광암, 모세포종, 골 암, 브레너 종양, 브라운 종양, 버킷 림프종, 유방암, 뇌암, 암종, 제자리 암종, 암육종, 연골 종양, 치조골막종, 골수 육종, 척삭종, 척색종, 융모막암종, 맥락막망 유두종, 신장의 투명-세포 육종, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 자궁경부암, 결장직장 암, 데고스 질환, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 확산 대 B-세포 림프종, 배엽부전성 신경상피 종양, 난소고환종, 배아 암종, 내분비샘 신생물, 내배엽 부비강 종양, 장 병증-연관된 T-세포 림프종, 식도암, 태아내 태아, 섬유종, 섬유육종, 여포성 림프종, 여포성 갑상선암, 신경절신경종, 위장 암, 생식세포 종양, 임신성 융모막암종, 거대세포 섬유모세포종, 골의 거대세포 종양, 신경교 종양, 교모세포종 다형성, 신경아교종, 대뇌 교종증, 글루카곤종, 생식선아세포종, 과립막 세포 종양, 남녀모세포종, 담낭암, 위암, 혈관모세포종, 두경부암, 혈관주위세포종, 혈액 악성종양, 간모세포종, 간비장 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 침습성 소엽 암종, 창자 암, 신장암, 후두 암, 악성 흑자, 백혈병, 라이디히 세포 종양, 지방육종, 폐암, 림프관종, 림프관육종, 림프상피종, 림프종, 급성 림프구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 간암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, MALT 림프종, 악성 섬유질 조직구종, 악성 말초 신경 덮개 종양, 악성 트리톤 종양, 외투 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 종격 생식세포 종양, 유방의 수질 암종, 수질 갑상선암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 머켈 세포 암, 중피종, 전이성 요상피 암종, 혼합된 뮬러 종양, 점액성 종양, 다발성 골수종, 근육 조직 신생물, 균상식육종, 점액성 지방육종, 점액종, 점액육종, 비인두 암종, 신경초종, 신경교세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 안구 암, 희소돌기별아교세포종, 희소돌기아교세포종, 종양세포종, 시신경 덮개 수막종, 시신경 종양, 구강암, 골육종, 난소암, 판코스트 종양, 유두상 갑상선암, 부신경절종, 송과체모세포종, 송과체세포종, 과립세포종, 뇌하수체 샘종, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 다배아종, 전구체 T-림프아구성 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 일차 삼출 림프종, 일차 복막 암, 전립선암, 췌장암, 인두 암, 복막 가점액종, 신장 세포 암종, 신장 수질 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 라히터 형질전환, 직장암, 육종, 신경초종증, 정상피종, 세르톨리 세포 종양, 성기삭-생식샘 기질 종양, 인환 세포 암종, 피부암, 작은 푸른 둥근 세포 종양, 소세포 암종, 연조직 육종, 소마토스타티노마, 검댕 사마귀, 척추 종양, 비장 변연부 림프종, 편평상피 세포 암종, 활막 육종, 세자리(Sezary) 질환, 작은 창자 암, 위암, T-세포 림프종, 고환암, 혼수상태, 갑상선암, 과도기적 세포 암종, 인후두암, 요막관 암, 비뇨생식 암, 요상피 암종, 포도막 흑색종, 자궁암, 사마귀모양 암종, 시각적 경로 신경아교종, 외음부암, 질암, 발덴스트롬's 거대글로불린혈증, 와르틴 종양, 및 윌름스 종양.
일부 구현예에서, 본 발명은 양성 증식성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물로 치료되는 양성 증식성 장애의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 양성 연조직 종양, 골 종양, 뇌 및 척추 종양, 눈꺼풀 및 궤도 종양, 육아종, 지방종, 수막종, 다중 내분비 신조직형성, 코 용종, 뇌하수체 종양, 프롤락틴샘종, 가성뇌종양, 지루성 각화증, 위 용종, 갑상선 결절, 췌장의 낭포성 신생물, 혈관종, 성대 결절, 용종, 및 낭포, 캐슬만 질환, 만성적 모소 질환, 피부섬유종, 모낭포, 화농성 육아종, 및 유년성 용종증 증후군.
또 하나의 구현예는 상기 언급된 질환, 특히 암에서 생체 내에서 단백질 메틸화, 유전자 발현, 세포 증식, 세포 분화 및/또는 세포자멸사를 조절하는데 유용한 치료 방법을 포함하고, 이 방법은 그와 같은 요법이 필요한 환자에게 약리적으로 활성 및 치료적으로 효과적인 양의 식 (I)의 화합물 중 하나 이상을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구현예는 세포를 식 (I)의 화합물과 접촉함으로써 내인성 또는 이종성 프로모터 활성을 조절하는 방법을 포함한다.
또 다른 구현예는 본원에 언급된 질환, 장애, 질병 및/또는 병태의 치료 및/또는 예방 및/또는 개선을 위해 이용되는 약제학적 조성물의 생산을 위한 식 I의 화합물 또는 이의 염의 용도를 포함한다.
또 다른 구현예는 히스톤 탈메틸효소에 반응성이거나 민감한 질환 및/또는 장애, 특히 예를 들면 암과 같이 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 이용되는 약제학적 조성물의 생산을 위한 식 I의 화합물 또는 이의 염의 용도를 포함한다.
본 발명은 상기 언급된 병태, 질병, 장애 또는 질환 중 하나로부터 고통받고 있는, 인간과 같은 대상을 치료하는 방법을 더 제공한다. 상기 방법은 상기 치료를 필요로 하는 대상에게, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물의 치료적으로 효과적인 양을 투여하는 것을 포함하고, 이는 하나 이상의 2-옥소글루타레이트 의존적 효소 (예컨대, 주몬지 도메인 함유 단백질, 예컨대 JMJD2, 예컨대 GASC1)를 억제함으로써, 그리고 일반적으로, 단백질 메틸화를 조절하여, 다양한 세포 효과, 특히 유전자 발현의 유도 또는 억제, 세포 증식의 정지, 세포 분화를 억제하고/거나 아포톱시스를 유도함으로써 기능한다.
본 발명은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물의 약리학적으로 활성이고 치료적으로 효과적인 양을 상기 요법을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 언급된 질환에서, 특정 암에서, 생체 내에서, 단백질 메틸화, 유전자 발현, 세포 증식, 세포 분화 및/또는 아폽토시스에 유용한 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 세포를 본 발명에 따른 화합물과 접촉시킴으로써 내인성 또는 이종성 프로모터 활성을 조절하는 방법을 더 제공한다.
본 발명은 추가로 본원에 언급된 질환, 장애, 질병 및/또는 병태의 치료 및/또는 예방 및/또는 개선을 위해 사용되는 약제학적 조성물의 생산을 위한 제공된 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 히스톤 탈메틸효소의 억제에 반응성이거나 민감한 질환 및/또는 장애, 특히 예를 들면 암과 같이 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 이용되는 약제학적 조성물의 생산을 위한 제공된 화합물의 용도에 관한 것이다.
제공된 화합물 또는 조성물은 암 또는 다른 증식성 장애의 중증도를 치료하거나 낮추는데 효과적인 투여의 임의의 양 또는 임의의 경로를 이용하여 투여될 수 있다. 필요한 정확한 양은 대상의 종, 연령, 및 일반적인 상태, 감염의 중증도, 특정한 제제, 이의 투여 모드, 등에 따라, 대상마다 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 편의 및 복용 균일성을 위해 단위 투여 형태로 제형화된다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "단위 투여 형태"는 치료될 환자에게 적절한 제제의 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 용법은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체를 위한 특정한 효과적인 용량 수준은 치료될 장애 및 상기 장애의 중증도; 이용되는 특정 화합물의 활성; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 이용된 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료의 지속시간; 사용된 특정 화합물과 조합되거나 동시에 사용되는 약물, 및 의학 분야에서 널리 알려진 유사 인자들을 포함하는, 다양한 인자들에 좌우될 것이다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 치료될 감염의 중증도에 따라, 경구로, 직장으로, 비경구로, 대조내로, 질내, 복강내로, 국소로 (분말, 연고, 또는 점적약에 의한 바와 같음), 구강으로, 구강 또는 비강 스프레이로서 등으로 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다. 어떤 구현예에서, 본 발명의 화합물은 원하는 치료 효과를 얻기 위해, 1일에 1회 이상, 1일당 대상 체중의 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 및, 어떤 구현예에서, 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 복용량 수준으로 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있다.
하나의 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 생물학적 시료를 제공된 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 생물학적 시료에서 하나 이상의 히스톤 탈메틸효소 (예컨대, 주몬지 도메인 함유 단백질, 예컨대. JMJD2, JMJD2B, JARID1A, JARID1B, PLU-1 예컨대 GASC1) 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 하나의 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 생물학적 시료를 제공된 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 생물학적 시료에서 히스톤 탈메틸효소 (예컨대, 주몬지 도메인 함유 단백질, 예컨대. JMJD2, JMJD2B, JARID1A, JARID1B, PLU-1 예컨대 GASC1), 또는 이의 돌연변이체 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "생물학적 시료"는, 비제한적으로, 세포 배양물 또는 추출물; 포유동물로부터 얻은 생검된 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물, 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 포함한다.
생물학적 시료에서 히스톤 탈메틸효소 (예컨대, 주몬지 도메인 함유 단백질, 예컨대. JMJD2, JMJD2B, JARID1A, JARID1B, PLU-1 예컨대 GASC1) 또는 이의 돌연변이체의 억제 활성은 본 기술분야에서 기술을 가진 자에게 알려진 다양한 목적에 유용하다. 그러한 목적의 예는, 비제한적으로, 수혈, 장기 이식, 생물학적 표본 보관, 및 생물학적 분석을 포함한다.
또 다른 구현예에 따르면, 본 발명은 제공된 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서, 히스톤 탈메틸효소 (예컨대, 주몬지 도메인 함유 단백질, 예컨대. JMJD2, JMJD2B, JARID1A, JARID1B, PLU-1 예컨대 GASC1) 또는 이의 돌연변이체의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 어떤 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서, 히스톤 탈메틸효소 (예컨대, 주몬지 도메인 함유 단백질, 예컨대. JMJD2, JMJD2B, JARID1A, JARID1B, PLU-1 예컨대 GASC1), 또는 이의 돌연변이체에 의해 매개된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 장애는 본원에 상세하게 기재되어 있다.
치료될 특정 병태, 또는 질환에 따라, 상기 병태를 치료하기 위해 정상적으로 투여되는 부가적인 치료제가 또한 본 발명의 조성물 내에 존재하거나 복용 요법의 일부로서 별도로 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 특정 질환, 또는 병태를 치료하기 위해 정상적으로 투여되는 부가적인 치료제는 "치료될, 질환 또는 병태에 적합한" 것으로 알려진다.
일부 구현예에서, 상기 부가적인 치료제는 후생유전적 약물이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "후생유전적 약물"은 후생유전적 조절물질을 표적으로 하는 치료제를 지칭한다. 후생유전적 조절물질의 예는 이미 기술된 히스톤 탈메틸효소 (예컨대, 주몬지 도메인 함유 단백질, 예컨대. JMJD2, JMJD2B, JARID1A, JARID1B, PLU-1 예컨대 GASC1) 뿐만 아니라 다른 히스톤 탈메틸효소, 히스톤 라이신 메틸 전이효소, 히스톤 아르기닌 메틸 전이효소, 히스톤 탈아세틸화효소, 히스톤 아세틸화효소, 히스톤 메틸효소, 및 DNA 메틸전이효소를 포함한다. 히스톤 탈아세틸화효소 억제제는 비제한적으로 보리노스탯(vorinostat)을 포함한다.
화합물과 다른 제제의 공동-투여
식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 단독으로 또는 치료를 위한 다른 제제와 조합으로 이용될 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조합 제형 또는 투여 요법의 제2 제제는 이들이 서로 부정적으로 영향을 미치지 않도록 식 (I)의 화합물에 보완적인 활성을 가질 수 있다. 상기 화합물은 단일 약제학적 조성물 내에 함께 투여되거나 별개로 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 증식 질환 및 암을 치료하기 위해 세포독성제와 공동-투여될 수 있다.
용어 "공동-투여"는 식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및 세포독성제 및 방사성 처리를 포함하는 추가 활성 약제학적 성물 또는 성분들의 동시 투여, 또는 임의의 방식의 별개의 순차적인 투여를 지칭한다. 상기 투여가 동시가 아닌 경우, 화합물은 서로 근접하여 가까운 시간에 투여된다. 더욱이 상기 화합물이 동일한 투여 형태로 투여되는지, 예를 들어 하나의 화합물은 국소로 투여될 수 있고 다른 화합물은 경구로 투여될 수 있는지는 중요하지 않다.
상기 부가적인 제제들은 다중 복용용법의 일부로서, 본 발명의 화합물 함유 조성물과는 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 상기 제제는 단일 조성물 내에 본 발명의 화합물과 함께 혼합된, 단일 복용 형태의 부분일 수 있다. 만약 다중 복용 요법의 일부로서 투여되면, 상기 2개의 활성 성분들은 동시에, 순차적으로 또는 서로로부터 일정 시간 이내에 정상적으로 서로로부터 5시간 이내에 제공될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조합", "조합된", 및 관련된 용어들은 본 발명에 따라 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 별개의 단위 복용 형태로 또는 단일 단위 복용 형태 내에 함께 또 다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 제공될 수 있다. 따라서, 본 발명은 식 I의 화합물, 부가적인 치료제, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 복용 형태를 제공한다.
단일 복용 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물 및 부가적인 치료제 (상기 기술된 바와 같은 부가적인 치료제를 포함하는 상기 조성물에서)는 치료될 숙주 및 특정한 치료 방식에 따라 달라질 것이다. 어떤 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본 발명의 0.01 - 100 mg/kg 체중/일의 복용량이 투여될 수 있도록 제형화된다.
전형적으로 치료될 질환 또는 병태에 대해 활성을 갖는 임의의 제제가 공동 투여될 수 있다. 그러한 제제의 예는 문헌[Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에서 확인될 수 있다. 본 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자는 제제들의 어떤 조합이 약물 및 관련된 질환의 특정한 특성에 기초하여 유용할 것인지 파악할 수 있을 것이다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 세포독성제의 공동 투여를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "세포독성제"는 세포 기능을 억제하거나 예방하고/거나 세포 사멸 또는 파괴를 야기하는 물질을 지칭한다. 세포독성제는, 비제한적으로, 방사성 동위원소 (예컨대, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소); 화학치료제; 성장억제제; 핵산분해 효소와 같은 효소 및 이의 단편; 및 이의 단편 및/또는 변이체를 포함하는, 세균, 곰팡이, 식물 또는 동물 유래의 소분자 독소 또는 효소적으로 활성인 독소와 같은 독소를 포함한다.
예시적인 세포독성제는 항-미소관제, 백금 배위 착물, 알킬화제, 항생제, 토포이소머라아제 II 억제제, 항대사물질, 토포이소머라아제 I 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사제, 신호전달경로 억제제, 비-수용체 타이로신 키나아제 혈관형성 억제제, 면역치료제, 아폽토시스 촉진제, LDH-A의 억제제; 지방산 생합성의 억제제; 세포 주기 시그널링 억제제; HDAC 억제제, 프로테아좀 억제제; 및 암 대사의 억제제로부터 선택될 수 있다.
"화학치료제"는 암의 치료에 유용한 화합물을 포함한다. 화학치료제의 예는 하기를 포함한다: 에를로티닙 (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), 보르테조밉 (VELCADE®, Millennium Pharm.), 디설피람, 에피갈로카테킨 갈레이트, 살리노스포라마이드 A, 카르필조밉, 17-AAG(젤다나마이신), 라디시콜, 락테이트 탈수소효소 A (LDH-A), 풀베스트란트 (FASLODEX®, AstraZeneca), 서니팁 (SUTENT®, Pfizer/Sugen), 레트로졸 (FEMARA®, Novartis), 이마티닙 에실레이트 (GLEEVEC®, Novartis), 피나서네이트 (VATALANIB®, Novartis), 옥살리플라틴 (ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU (5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신 (시롤리무스, RAPAMUNE®, Wyeth), 라파티닙 (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파밉 (SCH 66336), 소라페닙 (NEXAVAR®, Bayer Labs), 게피티닙 (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, 알킬화제 예컨대 티오테파 및 CYTOXAN® 사이클로포스파마이드; 알킬 설포네이트 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민를 포함하는 메틸아멜라민 및 에틸렌이민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (토포테칸 및 이리노테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그것의 아도젤레신, 카르젤레신 및 바이젤레신 합성 유사체 포함); 크립토파이신 (특히 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 아드레노코르티코스테로이드 (프레드니손 및 프레드니솔론 포함); 사이프로테론 아세테이트; 피나스테라이드 및 두타스테라이드를 포함하는 5α-환원효소); 보리노스태트, 로미뎁신, 파노비노스태트, 발프로산, 모세티노스태트 돌라스타틴; 알데스류킨, 탈크 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로르암부실, 클로마파진, 클로로포스파마이드, 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 펜에스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드, 우라신 머스타드; 니트로소우레아 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라님무스틴; 항생제 예컨대 엔디인 항생제 (예를 들면, 칼리키아마이신, 특히 칼리키아마이신 γ1I 및 칼리키아마이신 오메가1I (Angew Chem . Intl . Ed. Engl . 1994 33:183-186); 다이네마이신 A를 포함하는 다이네마이신; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라마이신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색소단백질 엔디인 항생제 발색단), 아클로시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN® (독소루비신), 모폴리노-독소루비신, 시아노모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 아이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피머, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사물 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 사이타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신 예컨대 아미노글루테티마이드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파마이드 글리코사이드; 아미노레벌린산; 에닐루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비스안트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피담놀; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로소크산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라자이드; 프로카바진; PSK® 다당류 복합물 (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); 라족산; 라이족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아진산; 트리아지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라바이노사이드 ("아라-C"); 사이클로포스파마이드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들면, 탁솔 (파클리탁셀; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE® (크레모포어-없음), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제형 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.), 및 TAXOTERE® (도세탁셀, 독세탁셀; Sanofi-Aventis); 클로르암부실; GEMZAR® (젬시타빈); 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 에토포사이드 (VP-16); 이포스파마이드; 미톡산트론; 빈크리스틴; NAVELBINE® (비노렐빈); 노반트론; 테니포사이드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (XELODA®); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드 예컨대 레티노산; 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체.
화학치료제는 또한 하기를 포함한다: (i) 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 항-호르몬제 예컨대 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절물질 (SERMs), 이것은, 예를 들면, 타목시펜 (NOLVADEX®; 타목시펜 시트레이트 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 아이오독시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케녹시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 FARESTON® (토레미핀 시트레이트)이다; (ii) 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는, 효소 방향화효소를 억제하는 방향화효소 억제제, 예를 들면, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티마이드, MEGASE® (메게스트롤 아세테이트), AROMASIN® (엑세메스탄; Pfizer), 포르메스타니, 파드로졸, RIVISOR® (보로졸), FEMARA® (레트로졸; Novartis), 및 ARIMIDEX® (아나스트로졸; AstraZeneca); (iii) 항-안드로겐 예컨대 플루타미드, 닐루타마이드, 바이칼루타마이드, 류프롤라이드 및 고세렐린; 부세렐린, 트리프테렐린, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 디에틸스틸베스트롤, 프레마린, 플루옥시메스테론, 올 트랜스레디노산, 펜레티나이드, 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오사이드 시토신 유사체); (iv) 단백질 키나아제 억제제; (v) 지질 키나아제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 특히 비정상적인 세포 증식에 연루된 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것들, 예를 들면, PKC-알파, Ralf 및 H-Ras; (vii) 리보자임 예컨대 VEGF 발현 억제제 (예를 들면, ANGIOZYME®) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들면, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, 및 VAXID®; PROLEUKIN®, rIL-2; 토포이소머라제 1 억제제 예컨대 LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; 및 (ix) 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체.
화학치료제는 또한 하기를 포함한다: 항체 예컨대 알렘투주맙 (캄파쓰), 베바시주맙 (AVASTIN®, Genentech); 세툭시맙 (ERBITUX®, Imclone); 파니투무맙 (VECTIBIX®, Amgen), 리툭시맙 (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), 페르트주맙 (OMNITARG®, 2C4, Genentech), 트라스투주맙 (HERCEPTIN®, Genentech), 토시투모맙 (벡사르, 코릭시아), 및 항체 약물 콘주게이트, 젬투주맙 오조가마이신 (MYLOTARG®, Wyeth). 본 발명의 화합물과 함께 치료적 잠재성을 갖는 추가의 인간화된 단클론성 항체는 하기를 포함한다: 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피뉴주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 젬투주맙 오조가마이신, 이노투주맙 오조가마이신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리바주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니바이주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 비실리주맙, 및 항-인터루킨-12 (ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories), 이것은 인터루킨-12 p40 단백질을 인식하기 위해 유전적으로 변형된 재조합 배타적으로 인간-서열, 전장 IgG1 λ 항체임.
화학치료제는 또한 "EGFR 억제제"를 포함하고, 이것은 EGFR에 결합하거나 그 반대로 그것과 직접적으로 작용하며 그것의 신호전달 활성을 예방하거나 감소시키며, 대안적으로 "EGFR 길항제"로 불리는 화합물을 의미한다. 그와 같은 제제의 예는 EGFR에 결합하는 항체 및 소분자를 포함한다. EGFR에 결합하는 항체의 예는 하기를 포함한다: MAb 579 (ATCC CRL HB 8506), MAb 455 (ATCC CRL HB8507), MAb 225 (ATCC CRL 8508), MAb 528 (ATCC CRL 8509) (참고, US 특허 번호 4,943, 533, Mendelsohn 등) 및 그것의 변이체, 예컨대 키메라화된 225 (C225 또는 세툭시맙; ERBUTIX®) 및 재형상화된 인간 225 (H225) (참고, WO 96/40210, Imclone Systems Inc.); IMC-11F8, 완전 인간, EGFR-표적 항체 (Imclone); 유형 II 돌연변이체 EGFR에 결합하는 항체 (US 특허 번호 5,212,290); US 특허 번호 5,891,996에서 기재된 바와 같이 EGFR에 결합하는 인간화된 및 키메라성 항체; 및 EGFR에 결합하는 인간 항체, 예컨대 ABX-EGF 또는 파니투무맙 (참고 WO98/50433, Abgenix/Amgen); EMD 55900 (Stragliotto 등 Eur . J. Cancer 32A:636-640 (1996)); EGFR 결합에 대해 EGF 및 TGF-알파 둘 모두와 경쟁하는 EGFR에 대항하여 유도된 EMD7200 (마투주맙) 인간화된 EGFR 항체 (EMD/Merck); 인간 EGFR 항체, HuMax-EGFR (GenMab); E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6. 3 및 E7.6. 3로서 공지되고 US 6,235,883에서 기재된 완전 인간 항체; MDX-447 (Medarex Inc); 및 mAb 806 또는 인간화된 mAb 806 (Johns 등, J. Biol . Chem. 279(29):30375-30384 (2004)). 항-EGFR 항체는 세포독성 약물과 접합될 수 있고, 따라서 면역접합체를 생성한다 (참고, 예를 들면, EP659,439A2, Merck 특허 GmbH). EGFR 길항제는 소분자 예컨대 하기에서 기재된 화합물을 포함한다: US 특허 번호: 5,616,582, 5,457,105, 5,475,001, 5,654,307, 5,679,683, 6,084,095, 6,265,410, 6,455,534, 6,521,620, 6,596,726, 6,713,484, 5,770,599, 6,140,332, 5,866,572, 6,399,602, 6,344,459, 6,602,863, 6,391,874, 6,344,455, 5,760,041, 6,002,008, 및 5,747,498, 뿐만 아니라 하기 PCT 공개: WO98/14451, WO98/50038, WO99/09016, 및 WO99/24037. 특정한 소분자 EGFR 길항제는 하기를 포함한다: OSI-774 (CP-358774, 에를로티닙, TARCEVA® Genentech/OSI Pharmaceuticals); PD 183805 (CI 1033, 2-프로펜아미드, N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-6-퀴나졸리닐]-, 디하이드로클로라이드, Pfizer Inc.); ZD1839, 게피티닙 (IRESSA®) 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모폴리노프로폭시)퀴나졸린, AstraZeneca); ZM 105180 ((6-아미노-4-(3-메틸페닐-아미노)-퀴나졸린, Zeneca); BIBX-1382 (N8-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,8-디아민, Boehringer Ingelheim); PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-페닐에틸)아미노]-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-페놀); (R)-6-(4-하이드록시페닐)-4-[(1-페닐에틸)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘); CL-387785 (N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드); EKB-569 (N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐]-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드) (Wyeth); AG1478 (Pfizer); AG1571 (SU 5271; Pfizer); 이중 EGFR/HER2 티로신 키나제 억제제 예컨대 라파티닙 (TYKERB®, GSK572016 또는 N-[3-클로로-4-[(3 플루오로페닐)메톡시]페닐]-6[5[[[2메틸설포닐)에틸]아미노]메틸]-2-푸라닐]-4-퀴나졸린아민).
화학치료제는 또한 "티로신 키나제 억제제"를 포함하고, 이것은 하기를 포함한다: 이전의 단락에서 언급된 EGFR-표적화된 약물; 소분자 HER2 티로신 키나제 억제제 예컨대 TAK165 (Takeda로부터 이용가능); CP-724,714, ErbB2 수용체 티로신 키나제의 경구 선택적 억제제 (Pfizer 및 OSI); 이중-HER 억제제 예컨대 우선적으로 EGFR에 결합하지만 HER2 및 EGFR-과발현 세포 둘 모두를 억제하는 EKB-569 (Wyeth 로부터 이용가능); 라파티닙 (GSK572016; Glaxo-SmithKline 로부터 이용가능), 경구 HER2 및 EGFR 티로신 키나제 억제제; PKI-166 (Novartis 로부터 이용가능); 팬-HER 억제제 예컨대 카네르티닙 (CI-1033; Pharmacia); Raf-1 억제제 예컨대 Raf-1 신호전달을 억제하는, ISIS PHARMACEUTICALS로부터 이용가능한 안티센스 제제 ISIS-5132; 비-HER 표적화된 TK 억제제 예컨대 이마티닙 에실레이트 (GLEEVEC®, Glaxo SmithKline로부터 이용가능); 다중-표적화된 티로신 키나제 억제제 예컨대 수니티닙 (SUTENT®, Pfizer로부터 이용가능); VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제 예컨대 바탈라닙 (PTK787/ZK222584, Novartis/Schering AG로부터 이용가능); MAPK 세포외 조절된 키나아제 I 억제제 CI-1040 (Pharmacia로부터 이용가능); 퀴나졸린, 예컨대 PD 153035,4-(3-클로로아닐리노) 퀴나졸린; 피리도피리미딘; 피리미도피리미딘; 피롤로피리미딘, 예컨대 CGP 59326, CGP 60261 및 CGP 62706; 피라졸로피리미딘, 4-(페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘; 쿠르쿠민 (디페룰로일 메탄, 4,5-비스 (4-플루오로아닐리노)프탈이미드); 니트로티오펜 모이어티를 함유하는 티르포스틴; PD-0183805 (Warner-Lamber); 안티센스 분자 (예를 들면 HER-인코딩 핵산에 결합하는 것들); 퀴녹살린 (US 특허 번호 5,804,396); 타이르포스틴 (US 특허 번호 5,804,396); ZD6474 (Astra Zeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG); 팬-HER 억제제 예컨대 CI-1033 (Pfizer); Affinitac (ISIS 3521; Isis/Lilly); 이마티닙 에실레이트 (GLEEVEC®); PKI 166 (Novartis); GW2016 (Glaxo SmithKline); CI-1033 (Pfizer); EKB-569 (Wyeth); 세막시닙 (Pfizer); ZD6474 (AstraZeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG); INC-1C11 (Imclone), 라파마이신 (시롤리무스, RAPAMUNE®); 또는 하기 특허 공보 중 임의의 것에서 기재된 것들: US 특허 번호 5,804,396; WO 1999/09016 (American Cyanamid); WO 1998/43960 (American Cyanamid); WO 1997/38983 (Warner Lambert); WO 1999/06378 (Warner Lambert); WO 1999/06396 (Warner Lambert); WO 1996/30347 (Pfizer, Inc); WO 1996/33978 (Zeneca); WO 1996/3397 (Zeneca) 및 WO 1996/33980 (Zeneca).
화학치료제는 또한 하기를 포함한다: 덱사메타존, 인터페론, 콜히친, 메토프린, 사이클로스포린, 암포테리신, 메트로니다졸, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 아미포스틴, 삼산화 비소, 아스파라기나제, BCG 라이브, 베바쿠지맙, 벡사로텐, 클라드리빈, 클로파라빈, 다르베포에틴 알파, 데닐류킨, 덱스라족산, 에포에틴 알파, 엘로티닙, 필그라스팀, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 레날리도마이드, 레바미솔, 메스나, 메톡스살렌, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투무맙, 오프렐베킨, 팔리페르민, 팔미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가스, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디나트륨, 필리카마이신, 리보프린 나트륨, 퀴나크린, 라스부리카제, 사르그라모스팀, 테모졸로마이드, VM-26, 6-TG, 토레미펜, 트레티노인, ATRA, 발루비신, 졸레드로네이트, 및 졸레드론산, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
화학치료제는 또한 하기를 포함한다: 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 알코올, 모메타손, 암시노나이드, 부데소나이드, 데소나이드, 플루오시노나이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 베타메타손, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 덱사메타존, 덱사메타존 나트륨 포스페이트, 플루오코르톨론, 하이드로코르티손-17-부티레이트, 하이드로코르티손-17-발레레이트, 아클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레드니카르베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트 및 플루프레드니덴 아세테이트; 면역 선택적 항-염증성 펩타이드 (ImSAID) 예컨대 페닐알라닌-글루타민-글리신 (FEG) 및 그것의 D-이성질체 형태 (feG) (IMULAN 생물학적 치료제, LLC); 항-류마티스성 약물 예컨대 아자티오프린, 사이클로스포린 (사이클로스포린 A), D-페니실라민, 금 염, 하이드록시클로로퀸, 레플루노마이드미노사이클린, 설파살라진, 종양 괴사 인자 알파 (TNFα) 차단제 예컨대 에타네르셉트 (엔브렐), 인플릭시맙 (레미케이드), 아달리무맙 (휴미라), 세르톨리주맙 페골 (심지아), 골리무맙 (심포니), 인터루킨 1 (IL-1) 차단제 예컨대 아나킨라 (Kineret), T 세포 상호자극 차단제 예컨대 아바타셉트 (Orencia), 인터루킨 6 (IL-6) 차단제 예컨대 토실리주맙 (ACTEMERA®); 인터루킨 13 (IL-13) 차단제 예컨대 레브리키주맙; 인터페론 알파 (IFN) 차단제 예컨대 론탈리주맙; 베타 7 인테그린 차단제 예컨대 rhuMAb Beta7; IgE 경로 차단제 예컨대 항-M1 프라임; 분비된 동형삼합체 LTa3 및 막 결합된 헤테로삼합체 LTa1/β2 차단제 예컨대 항-림프독소 알파 (LTa); 방사성 동위원소 (예를 들면, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소); 여러 종류의 조사 제제 예컨대 티오플라틴, PS-341, 페닐부티레이트, ET-18- OCH3, 또는 파르네실 전달효소 억제제 (L-739749, L-744832); 폴리페놀 예컨대 쿠에르세틴, 레스베라트롤, 피세아탄놀, 에피갈로카테킨 갈레이트, 테아플라빈, 플라바놀, 프로시아니딘, 베툴린산 및 그것의 유도체; 자가포식 억제제 예컨대 클로로퀸; 델타-9-테트라하이드로칸나비놀 (드로나비놀, 마리놀®); 베타-라파콘; 라파콘; 콜히친; 베툴린산; 아세틸캄프토테신, 스코폴렉틴, 및 9-아미노캄프토테신); 포도필로톡신; 테가푸르 (UFTORAL®); 벡사로텐 (TARGRETIN®); 비스포스포네이트 예컨대 클로드로네이트 (예를 들면, BONEFOS® 또는 OSTAC®), 에티드로네이트 (DIDROCAL®), NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트 (ZOMETA®), 알렌드로네이트 (FOSAMAX®), 팔미드로네이트 (AREDIA®), 틸루드로네이트 (SKELID®), 또는 리센드로네이트 (ACTONEL®); 및 표피 성장 인자 수용체 (EGF-R); 백신 예컨대 THERATOPE® 백신; 페리포신, COX-2 억제제 (예를 들면 셀레콕십 또는 에토리콕십), 프로테오좀 억제제 (예를 들면 PS341); CCI-779; 티피파르닙 (R11577); 오라페닙, ABT510; Bcl-2 억제제 예컨대 오블리메르센 나트륨 (GENASENSE®); 픽산트론; 파르네실전달효소 억제제 예컨대 로나파르닙 (SCH 6636, SARASARTM); 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체; 뿐만 아니라 상기 중 2 이상의 조합 예컨대 CHOP, 즉 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니솔론의 병용 요법의 약어; 및 폴폭스, 즉 5-FU 및 류코보린와 조합된 옥살리플라틴 (ELOXATINTM)에 의한 치료 계획의 약어.
화학치료제는 또한 진통제, 해열 및 항-염증성 효과를 갖는 비-스테로이드 항-염증성 약물을 포함한다. NSAID는 효소 사이클로옥시게나제의 비-선택적 억제제를 포함한다. NSAID의 구체적인 예는 하기를 포함한다: 아스피린, 프로피온산 유도체 예컨대 이부프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르바이프로펜, 옥사프로진 및 나프록센, 아세트산 유도체 예컨대 인도메타신, 설린닥, 에토돌락, 디클로페낙, 에놀산 유도체 예컨대 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄 및 이속시캄, 페남산 유도체 예컨대 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페남산, 및 COX-2 억제제 예컨대 셀레콕십, 에토리콕십, 루미라콕십, 파레콕십, 로페콕십, 로페콕십, 및 발데콕십. NSAID는 하기의 증상 완화를 위해 명시될 수 있다: 병태 예컨대 류마티스성 관절염, 골관절염, 염증성 관절병증, 강직 척추염, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 급성 통풍, 월경이상증, 전이성 골 통증, 두통 및 편두통, 수술후 통증, 염증 및 조직 부상으로 인한 경도-내지-중간 정도 통증, 열증, 장폐색증, 및 신장 산통.
어떤 구현예에서, 화학치료제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 독소루비신, 덱사메타존, 빈크리스틴, 사이클로포스파마이드, 플루오로우라실, 토포테칸, 인터페론, 백금 유도체, 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀, 도세탁셀), 빈카 알카로이드 (예를 들면, 빈블라스틴), 안트라사이클린 (예를 들면, 독소루비신), 에피포도필로톡신 (예를 들면, 에토포사이드), 시스플라틴, mTOR 억제제 (예를 들면, 라파마이신), 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 돌라스타틴 10, 콜히친, 트리메트렉세이트, 메토프린, 사이클로스포린, 다우노루비신, 테니포사이드, 암포테리신, 알킬화제 (예를 들면, 클로르암부실), 5-플루오로우라실, 캄프토테신, 시스플라틴, 메트로니다졸, 및 이마티닙 에실레이트, 기타 중에서. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 생물 제제, 예컨대 베바시주맙 또는 파니투무맙과 함께 투여된다.
어떤 구현예에서, 본 발명의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 하기 중 임의의 하나 이상으로부터 선택된 항증식성 또는 화학치료제와 함께 투여된다: 아바렐릭스, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 삼산화 비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, BCG 라이브, 베바쿠지맙, 플루오로우라실, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 칼루스테론, 카페시타빈, 캄프토테신, 카보플라틴, 카르무스틴, 세툭시맙, 클로르암부실, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이클로포스파마이드, 사이타라빈, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다우노루비신, 데닐류킨, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신 (중성), 독소루비신 하이드로클로라이드, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피루비신, 에포에틴 알파, 엘로티닙, 에스트라무스틴, 에토포사이드 포스페이트, 에토포사이드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 풀베스트란트, 게피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 하이드록시우레아, 이브리투모맙, 아이다루비신, 이포스파마이드, 이마티닙 에실레이트, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 이리노테칸, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤라이드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 6-MP, 메스나, 메토트렉세이트, 메톡스살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투무맙, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔리페르민, 팔미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가스, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디나트륨, 펜토스타틴, 피포브로만, 필리카마이신, 리보프린 나트륨, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 사르그라모스팀, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙 말레에이트, 탈크, 타목시펜, 테모졸로마이드, 테니포사이드, VM-26, 테스토락톤, 티오구아닌, 6-TG, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, ATRA,우라신 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 졸레드로네이트, 또는 졸레드론산.
본 발명의 억제제가 조합될 수 있는 제제의 다른 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 알츠하이머병의 치료제 예컨대 도네페질 하이드로클로라이드 및 리바스티그민; 파킨슨병의 치료제 예컨대 L-DOPA/카비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페르골라이드, 트리헥시페니딜, 및 아만타딘; 다발성 경화증 (MS)을 치료하는 제제 예컨대 베타 인터페론 (예를 들면, Avonex® 및 Rebif®), 갈라티라머 아세테이트, 및 미톡산트론; 천식의 치료제 예컨대 알부테롤 및 몬텔루카스트 나트륨; 정신분열증을 치료하는 제제 예컨대 자이프렉사, 리스페르달, 세로쿠엘, 및 할로페리돌; 항-염증제 예컨대 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파마이드, 및 설파살라진; 면역조절 및 면역억제성 제제 예컨대 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파마이드, 아자티오프린, 및 설파살라진; 신경친화성 인자 예컨대 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항-경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸, 및 항-파킨슨 제제; 심혈관 질환을 치료하는 제제 예컨대 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제, 및 스타틴; 간 질환을 치료하는 제제 예컨대 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론, 및 항-바이러스제; 혈액 장애를 치료하는 제제 예컨대 코르티코스테로이드, 항-백혈성 제제, 및 성장 인자; 및 면역결핍 장애를 치료하는 제제 예컨대 감마 글로불린.
어떤 구현예에서, 본 발명의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 단클론성 항체 또는 siRNA 치료제와 함께 투여된다.
추가로, 화학치료제는 본원에서 기재된 임의의 화학치료제의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체, 뿐만 아니라 그것의 2 이상의 조합을 포함한다.
추가의 치료제를 포함하는 조성물에서, 본 발명의 추가의 치료제 및 화합물은 상승작용으로 작용할 수 있다. 따라서, 그와 같은 조성물 중 추가의 치료제의 양은 상기 치료제만을 이용하는 단일요법에서 필요한 것 미만일 것이다. 어떤 구현예에서, 그와 같은 조성물에서 추가의 치료제의 0.01 - 1,000 μg/kg 체중/1일의 복용량이 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에서 존재하는 추가의 치료제의 양은 치료제를 단지 활성제로서 포함하는 조성물에서 통상 투여되는 양 이하일 것이다. 어떤 구현예에서, 현재 개시된 조성물 중 추가 치료제의 양은 치료적으로 활성제 만으로서 상기 제제를 포함하는 조성물에 통상 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다.
또 하나의 측면은 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하여 환자에서 약물 내성을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다. 예를 들면, 환자에서 약물 내성 암을 치료 또는 예방하는 방법은 치료적으로 효과적인 양의 식 (I)의 화합물을 상기 환자에게, 단독으로 또는 세포독성 약물과 함께 투여하는 것을 포함한다. 어떤 구현예에서, 세포독성 약물 (예를 들면, 표적화된 요법, 화학요법, 및/또는 방사선요법)에 의한 치료를 위해 선택된다. 어떤 구현예에서, 개체는 세포독성 약물에 의한 치료 전에 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함하는 치료를 개시한다. 어떤 구현예에서, 개체는 동시에, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 세포독성 약물을 포함하는 치료를 수용한다. 어떤 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 암 민감성의 기간을 증가시키고/거나 암 내성의 발달을 지연한다.
특히, 개체에서 암을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 이 방법은 상기 개체에게 (a) 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 (b) 세포독성 약물 (예를 들면, 표적 요법, 화학요법, 및/또는 방사선요법)을 투여하는 것을 포함한다. 어떤 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 세포독성 약물의 각 양은 효과적인 암 민감성의 기간을 증가시키고/거나 암 요법제에 대한 암 세포 내성의 발달을 지연시킨다. 어떤 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 세포독성 약물의 각 양은 암 요법제를 포함하는 암 치료의 효능을 증가시키는데 효과적이다. 예를 들면, 어떤 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 세포독성 약물의 각 양은 효과적인 양의 암 요법제를 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 없이 (그것의 부재에서) 투여하는 것을 포함하는, 치료 (예를 들면, 케어 치료의 기준) (예를 들면, 케어 치료의 기준)와 비교된 효능을 증가시키는데 효과적이다. 어떤 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 세포독성 약물의 각 양은 효과적인 양의 세포독성 약물을 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 없이 (그것의 부재에서) 투여하는 것을 포함하는, 치료 (예를 들면, 케어 치료의 기준)와 비교된 반응 (예를 들면, 완벽한 반응)을 증가시키는데 효과적이다.
이 또한 본원에서 제공된다 개체에서 세포독성 약물을 포함하는 암 치료의 효능을 증가시키는 방법으로서, 이 방법은 상기 개체에게 (a) 효과적인 양의 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염및 (b) 효과적인 양의 세포독성 약물을 투여하는 것을 포함한다.
개체에서 암을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 여기서 암 치료는 상기 개체에게 (a) 효과적인 양의 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 (b) 효과적인 양의 세포독성 약물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 암 치료는 효과적인 양의 세포독성 약물을 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 없이 (그것의 부재에서) 투여하는 것을 포함하는,치료 (예를 들면, 케어 치료의 기준)와 비교된 증가된 효능을 갖는다.
또한, 개체에서 암요법에에 대해 내성이 있는 암의 발달을 지연 및/또는 예방하는 방법이 본원에서 제공되고, 이 방법은 상기 개체에게 (a) 효과적인 양의 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염및 (b) 효과적인 양의 세포독성 약물을 투여하는 것을 포함한다.
암 요법제에 대한 내성을 발달시키는 증가된 가능성을 갖는 암이 있는 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 이 방법은 상기 개체에게 (a) 효과적인 양의 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염및 (b) 효과적인 양의 세포독성 약물을 투여하는 것을 포함한다.
추가로, 암이 있는 개체에서 암 요법에에 대한 민감성을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 이 방법은 상기 개체에게 (a) 효과적인 양의 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염및 (b) 효과적인 양의 세포독성 약물을 투여하는 것을 포함한다.
암이 있는 개체에서 암 요법제 민감성의 기간을 연장하는 방법이 또한 본원에서 제공되고, 이 방법은 상기 개체에게 (a) 효과적인 양의 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염및 (b) 효과적인 양의 세포독성 약물을 투여하는 것을 포함한다.
암이 있는 개체에서 세포독성 약물에 대한 반응의 지속을 연장하는 방법이 본원에서 제공되고, 이 방법은 상기 개체에게 (a) 효과적인 양의 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염및 (b) 효과적인 양의 세포독성 약물을 투여하는 것을 포함한다.
의료 요법에서 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다.
증식성 장애의 예방적 또는 치료적 처치를 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다.
2-옥소글루타레이트 의존적 효소, 또는 그것의 변종의 활성을 억제하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다.
GASC1-매개된 장애를 치료하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다.
JARID 패밀리 효소의 활성을 억제하기 위한 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다.
JARID-매개된 장애를 치료하기 위한 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다.
세포독성을 포함하는 암 치료의 효능을 증가시키기 위한 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다.
세포독성 약물에 대한 내성을 발달시키는 증가된 가능성을 갖는 암이 있는 개체를 치료하기 위한 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다.
암을 치료하기 위한 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다.
암 치료의 효능을 증가시키기 위한 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다.
세포독성 약물에 대해 내성있는 암의 발달을 지연 및 예방하기 위한 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다.
세포독성 약물에 대한 민감성을 증가시키기 위한 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다.
암 요법제 민감성의 기간을 연장하기 위한 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다.
암 요법에 대한 반응의 지속을 연장하기 위한 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다.
2-옥소글루타레이트 의존적 효소, 또는 그것의 변종의 활성을 억제하는데 유용한 약제를 제조하기 위한 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 본원에서 제공된다.
GASC1-매개된 장애를 치료하는데 유용한 약제를 제조하기 위한 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 본원에서 제공된다.
JARID 패밀리 효소의 활성을 억제하는데 유용한 약제를 제조하기 위한 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 본원에서 제공된다.
JARID-매개된 장애를 치료하는데 유용한 약제를 제조하기 위한 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 본원에서 제공된다.
세포독성을 포함하는 암 치료의 효능을 증가시키는데 유용한 약제를 제조하기 위한 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 본원에서 제공된다.
세포독성 약물에 대한 내성을 발달시키는 증가된 가능성을 갖는 암이 있는 개체를 치료하는데 유용한 약제를 제조하기 위한 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 본원에서 제공된다.
암을 치료하는데 유용한 약제를 제조하기 위한 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 본원에서 제공된다.
암 치료의 효능을 증가시키는데 유용한 약제를 제조하기 위한 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 본원에서 제공된다.
세포독성 약물에 대해 내성있는 암의 발달을 지연 및/또는 예방하는데 유용한 약제를 제조하기 위한 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 본원에서 제공된다.
세포독성 약물에 대한 민감성을 증가시키는데 유용한 약제를 제조하기 위한 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 본원에서 제공된다.
암 요법제 민감성의 기간을 연장하는데 유용한 약제를 제조하기 위한 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 본원에서 제공된다.
암 요법에 대한 반응의 지속을 연장하는데 유용한 약제를 제조하기 위한 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 본원에서 제공된다.
방법 중 임의의 것의 어떤 구현예에서, 세포독성 약물은 표적 요법이다. 어떤 구현예에서, 표적 요법은 EGFR 길항제, RAF 억제제, 및/또는 PI3K 억제제 중 하나 이상이다.
상기 방법 중 임의의 것의 어떤 구현예에서, 표적 요법은 EGFR 길항제이다. 상기 방법 중 임의의 것의 어떤 구현예에서, EGFR 길항제는 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 및/또는 약제학적 허용가능한 그것의 염이다. 어떤 구현예에서, EGFR 길항제는 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민이다. 어떤 구현예에서, EGFR 길항제는 N-(4-(3-플루오로벤질옥시)-3-클로로페닐)-6-(5-((2-(메틸설포닐)에틸아미노)메틸)푸란-2-일)퀴나졸린-4-아민, 디-4-메틸벤젠설포네이트 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 라파티닙)이다.
상기 방법 중 임의의 것의 어떤 구현예에서, 표적 요법은 RAF 억제제이다. 어떤 구현예에서, RAF 억제제는 BRAF 억제제이다. 어떤 구현예에서, RAF 억제제는 CRAF 억제제이다. 어떤 구현예에서, BRAF 억제제는 베무라페닙이다. 어떤 구현예에서, RAF 억제제는 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(3-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일아미노)페닐)벤즈아미드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, AZ628 (CAS# 878739-06-1))이다.
상기 방법 중 임의의 것의 어떤 구현예에서, 표적 요법은 PI3K 억제제이다.
상기 방법 중 임의의 것의 어떤 구현예에서, 세포독성 약물은 화학요법제이다. 상기 방법 중 임의의 것의 어떤 구현예에서, 화학요법은 탁산이다. 어떤 구현예에서, 탁산은 파클리탁셀이다. 어떤 구현예에서, 탁산은 도세탁셀이다.
상기 방법 중 임의의 것의 어떤 구현예에서, 세포독성 약물은 백금 제제이다. 어떤 구현예에서, 백금 제제는 카보플라틴이다. 어떤 구현예에서, 백금 제제는 시스플라틴이다. 상기 방법 중 임의의 것의 어떤 구현예에서, 세포독성 약물은 탁산 및 백금 제제이다. 어떤 구현예에서, 탁산은 파클리탁셀이다. 어떤 구현예에서, 탁산은 도세탁셀이다. 어떤 구현예에서, 백금 제제는 카보플라틴이다. 어떤 구현예에서, 백금 제제는 시스플라틴이다.
상기 방법 중 임의의 것의 어떤 구현예에서, 세포독성 약물은 빈카 알킬로이드이다. 어떤 구현예에서, 빈카 알킬로이드는 비노렐빈이다. 상기 방법 중 임의의 것의 어떤 구현예에서, 화학요법은 뉴클레오사이드 유사체이다. 어떤 구현예에서, 뉴클레오사이드 유사체는 젬시타빈이다.
임의의 방법의 어떤 구현예에서, 상기 세포독성 약물은 방사선요법이다.
임의의 방법의 어떤 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 세포독성 약물 (예를 들면, 표적 요법, 화학요법, 및/또는 방사선요법)과 함께 부수적으로 투여된다. 어떤 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 상기 세포독성 약물 (예를 들면, 표적 요법, 화학요법, 및/또는 방사선요법) 이전에 및/또는 동시에 투여된다.
임의의 방법의 어떤 구현예에서, 암은 폐암, 유방암, 췌장암, 결장직장암, 및/또는 흑색종이다. 어떤 구현예에서, 상기 암은 폐이다. 어떤 구현예에서, 상기 폐암은 NSCLC이다. 어떤 구현예에서, 상기 암은 유방암이다. 어떤 구현예에서, 상기 암은 흑색종이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물은 또한 이식가능한 의료 기기, 예컨대 보철, 인공 판막, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테터를 코팅하기 위한 조성물 내로 포함될 수 있다. 예를 들면, 혈관 스텐트는 재협착증 (손상 후 혈관벽의 다시 좁아지기)를 극복하기 위해 사용되어 왔다. 그러나, 스텐트 또는 다른 이식가능 디바이스를 사용하는 환자는 혈전 형성 또는 혈소판 활성화의 위험이 있다. 이들 원치않는 효과는 상기 디바이스를 히스톤 탈메틸효소 (예를 들면 주몬지 도메인 함유 단백질, 예를 들면 JMJD2, JMJD2B, JARID1A, JARID1B, PLU-1 예를 들면 GASC1)의 억제제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물로 미리 코팅함으로써 예방되거나 완화될 수 있다. 본 발명의 화합물로 코팅된 이식가능한 디바이스는 본 발명의 또 하나의 구현예이다.
실례
하기 실시예에서 묘사된 바와 같이, 어떤 예시적인 구현예에서, 화합물은 하기 일반적인 절차에 따라 제조된다. 상기 일반적인 방법이 본 발명의 어떤 화합물의 합성을 묘사함에도 불구하고, 하기 일반적인 방법, 및 당해분야의 숙련가에게 공지된 다른 방법은 본원에 기재된 바와 같이, 모든 화합물 및 이들 화합물 각각의 서브클래스 및 종에 적용될 수 있는 것으로 인식될 것이다.
도식 1-4에 예시된 일반적인 합성 방법 및 LCMS 방법 A-LCMS 방법 F으로서 확인된 일반적인 LCMS 단리 절차가 하기 상세히 설명된 실시예 1-432의 화합물을 제조하는데 사용되었다.
일반적인 합성 방법
도식 1 (방법 A)
화합물 6 및 7의 일반적인 합성이 도식 1에 예시되어 있다. 5-아미노-1H-피라졸-4-카보니트릴 (1)은 염기로서 NaOEt를 사용하여 환류 EtOH 중에서 알킬 말로네이트를 이용하여 축합되어 중간체 3을 생성한다. 이것은 이후 인 옥시클로라이드와 반응하여 디클로로 중간체 4를 야기하며, 이는 나트륨 하이드록사이드를 이용하여 선택적으로 가수분해되어 공통의 클로라이드 중간체 5를 생성한다. 보론산 또는 보로네이트 에스테르와의 이후의 스즈키 교차-커플링은 화합물 6을 생성하였고, 이는 할라이드 R3X를 이용하여 더 N-알킬화되어 화합물 7을 생성할 수 있다.
도식 2 (방법 B)
화합물 6의 대안적인 합성 (방법 B)이 도식 2에 개괄되어 있다. 5-아미노-1H-피라졸-4-카보니트릴 (1)은 아세트산 또는 티타늄 테트라클로라이드의 존재하에 케토에스테르 8과 응축되어 화합물 6을 생성하였다.
도식 3 (방법 C)
화합물 6 (방법 C)의 대안적인 합성이 도식 3에 나타나 있다. 화합물 9를 DMF 중의 N-할로겐 석신아미드로 처리하여 할라이드 10을 생성하였다. 보론산 또는 보로네이트 에스테르와의 화합물 10의 이후 스즈키 커플링은 또한 화합물 6을 제공하였다.
도식 4 (방법 D)
Pd-촉매 조건 하에, 클로라이드 5는 또한 아민과 커플링되어 화합물 11을 생성할 수 있다. 화합물 5 내의 클로라이드는 TMSBr의 존재 하에 브로마이드 12로 더 변형될 수 있다. 알코올과의 브로마이드 12의 이후 커플링 반응은 화합물 13을 제공하였다.
일반적인
LCMS
절차
LCMS 방법 A (Agilent 10-80 AB, ELSD, 2분)
실험을 Xtimate C18, 3 um, 30 × 2.1 mm 및 1.2 mL/분 유속을 이용하여 이온화 공급원으로서 ESI를 이용하여 Agilent 6110 MSD 질량 분광분석기를 갖는 Agilent 1200 HPLC (PDA 검출기를 가짐) 상에서 수행하였다. 용매 A는 0.038% TFA를 함유하는 물이었고, 용매 B는 0.02% TFA를 함유하는 아세토니트릴이었다. 구배는 하기와 같이 진행하였다: 10% A 및 90% B를 이용하여 개시, 0.9분 이내에 20% A 및 80% B까지 진행, 이후 20% A 및 80% B에서 0.6분간 유지. 총 실시 시간은 2분이었다.
LCMS
방법 B (
Agilent
0-30 AB,
ELSD
, 2분)
실험을 Xtimate C18, 3 um, 30 × 2.1 mm 및 1.2 mL/분 유속을 이용하여 이온화 공급원으로서 ESI를 이용하여 Agilent 6110 MSD 질량 분광분석기를 갖는 Agilent 1200 HPLC (PDA 검출기를 가짐) 상에서 수행하였다. 용매 A는 0.038% TFA를 함유하는 물이었고, 용매 B는 0.02% TFA를 함유하는 아세토니트릴이었다. 구배는 하기와 같이 진행하였다: 100% A에서 개시, 0.9분 이내에 30% A 및 70% B까지 진행, 이후 30% A 및 70% B에서 0.6분간 유지. 총 실시 시간은 2분이었다.
LCMS
방법 C (
Agilent
0-60 AB,
ELSD
, 2분)
실험을 Xtimate C18, 3 um, 30 × 2.1 mm 및 1.2 mL/분 유속을 이용하여 이온화 공급원으로서 ESI를 이용하여 Agilent 6110 MSD 질량 분광분석기를 갖는 Agilent 1200 HPLC (PDA 검출기를 가짐) 상에서 수행하였다. 용매 A는 0.038% TFA를 함유하는 물이었고, 용매 B는 0.02% TFA를 함유하는 아세토니트릴이었다. 구배는 하기와 같이 진행하였다: 100% A를 이용하여 개시, 0.9분 이내에 40% A 및 60% B까지 진행, 이후 40% A 및 60% B에서 0.6분간 유지. 총 실시 시간은 2분이었다.
LCMS
방법 D (
Agilent
30-90 AB,
ELSD
, 2분)
실험을 Xtimate C18, 3 um, 30 × 2.1 mm 및 1.2 mL/분 유속을 이용하여 이온화 공급원으로서 ESI를 이용하여 Agilent 6110 MSD 질량 분광분석기를 갖는 Agilent 1200 HPLC (PDA 검출기를 가짐) 상에서 수행하였다. 용매 A는 0.038% TFA를 함유하는 물이었고, 용매 B는 0.02% TFA를 함유하는 아세토니트릴이었다. 구배는 하기와 같이 진행하였다: 30% A 및 70% B를 이용하여 개시, 0.9분 이내에 10% A 및 90% B까지 진행, 이후 10% A 및 90% B에서 0.6분간 유지. 총 실시 시간은 2분이었다.
LCMS
방법 E (SHIMADZU, 5-95 AB,
ELSD
, 1.5분)
실험을 Merk RP-18e 2 x 25mm 칼럼 및 1.5mL/분 유속을 이용하여 이온화 공급원으로서 ESI를 이용하여 SHIMADZU 2010EV MSD 질량 분광분석기를 갖는 SHIMADZU 20A HPLC (PDA 검출기를 가짐) 상에서 수행하였다. 용매 A는 0.038% TFA를 함유하는 물이었고, 용매 B는 0.02% TFA를 함유하는 아세토니트릴이었다. 구배는 하기와 같이 진행하였다: 95% A 및 5% B를 이용하여 개시, 다음 0.7분 동안 5% A 및 95% B 까지 진행. 이 용매 비율은 0.4분 동안 유지된 후, 다음 0.4분 동안 95% A 및 5% B로 되돌아왔다. 총 실시 시간은 1.5분이었다.
LCMS
방법 F (
Agilent
5-95 AB,
ELSD
, 10분)
254 nm에서 모터링하는 UV 검출기를 갖는 HPLC Agilent 1200 시스템에 연결된 Agilent 6140 사중극자 LC/MS 시스템, 및 ESI+ 이온화 모드에서 90-1300 amu를 스캐닝하는 질량 분광분석법 상에서 수행하였다. 이 시스템은 25℃ 및 0.4 mL/분 유속에서 유지된, Agilent SB C18 (1.8 um 30 x 2.1 mm) 칼럼을 이용한다. 용매 A는 0.05% TFA를 함유하는 물이었고, 용매 B는 0.05% TFA를 함유하는 아세토니트릴이었다. 구배는 하기와 같이 진행하였다: 처음 0.3분 동안 95% A 및 5% B를 이용하여 개시, 다음 6.5분 동안 5% A 및 95% B까지 진행. 이 용매 비율은 1.5분 동안 유지된 후, 다음 0.1분 동안 95% A 및 5% B로 되돌아왔다. 총 실시 시간은 10분이었다.
실시예
실시예 1 (방법 A)
단계 1
6-이소프로필-5,7-
디옥소
-4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-3-
카보니트릴
나트륨 (9.0 g, 391 mmol)을 EtOH (400 mL)에 서서히 부가하고, 혼합물을 26 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 나트륨이 완전히 소비될 때까지 교반했다. 그 결과로 생긴 NaOEt 용액에 5-아미노-1H-피라졸-4-카보니트릴 (20 g, 185 mmol), 그 다음 디에틸 2-이소프로필말로네이트 (37.5 g, 185 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류했다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 MTBE (200 mL)로 희석했다. 침전물을 여과로 수집하고 물에서 용해시켰다. 용액을 농축된 HCl로 pH 2-3로 산성화하여 황백색 침전물을 얻었고, 이것을 여과하고 감압 하에서 건조하여 원하는 생성물을 백색 고형물로서 얻었다 (30 g, 74% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (s, 1H), 3.23 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 2
5,7-
디클로로
-6-
이소프로필피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-3-
카보니트릴
6-이소프로필-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (30 g, 137 mmol)을 POCl3 (100 mL)에 5 회에 걸쳐 부가하고, 그 다음 N,N-디메틸아닐린 (17 g, 137 mmol)에 부가했다. 반응 혼합물을 110 ℃로 가열하고 16 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, POCl3을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (200 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 잔류물을 EtOAc 및 헥산 (1:5)로부터 재결정화하여 원하는 생성물을 백색 고형물로서 얻었다 (25 g, 71% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.86 (s, 1H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z 255.1 [M+H]+, RT = 1.12 분 (LCMS 방법 A).
단계 3
5-
클로로
-6-이소프로필-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-3-
카보니트릴
THF (100 mL) 중 5,7-디클로로-6-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (10 g, 39.2 mmol)의 용액에 수성 NaOH 용액 (100 mL, 2 M)을 부가했다. 혼합물을 26 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 반응이 완료될 때까지 교반했다. 1M 수성 HCl로 pH = 1로 산성화한 후, 혼합물을 EtOAc (500 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전증발기를 통해 농축시켰다. 조 잔류물을 EtOAc/헥산 (1:5)로부터 재결정화하여 원하는 생성물을 백색 고형물로서 얻었다 (6.8 g, 73% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (s, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z 237.2 [M+H]+, RT = 1.11 분 (LCMS 방법 C).
실시예
2
5-
클로로
-6-에틸-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-3-
카보니트릴
실시예 1에서 보여진 것과 유사한 절차로, 표제 화합물을 5-아미노-1H-피라졸-4-카보니트릴 및 디에틸 2-에틸말로네이트로부터 36% 수율로 제조했다. 1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 8.09 (s, 1H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z 223.1 [M+H]+, RT = 1.02 분 (LCMS 방법 C).
실시예 3
5-(푸란-3-일)-6-이소프로필-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-3-
카보니트릴
디옥산: H2O (5: 1, 3 mL) 중 5-클로로-6-이소프로필-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (200 mg, 0.845 mmol), 푸란-3-일보론산 (104 mg, 0.93 mmol) 및 K2CO3 (233 mg, 1.69 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (70 mg, 0.085 mmol)을 부가했다. 반응 용기를 밀봉하고 가열된 마이크로웨이브에서 110 ℃에서 30 분 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 DCM 중 0 - 10% MeOH로 용출하는 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 분취 HPLC로 추가로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고형물로서 얻었다 (40 mg, 18% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.26 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 2.90 - 2.85 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z 269.1 [M+H]+, RT = 0.95 분 (LCMS 방법 A).
실시예
4
5-(푸란-3-일)-6-이소프로필-4-
메틸
-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-3-카보니트릴
DMF (3 mL) 중 5-(푸란-3-일)-6-이소프로필-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (320 mg, 1.19 mmol) 및 K2CO3 (330 mg, 2.39 mmol)의 용액에 MeI (0.12 mL, 1.79 mmol)을 부가했다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc (30 mL) 및 H2O (30 mL) 사이에서 분할하고 2 개의 층들을 분리했다. 수성 층을 EtOAc (30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수 (50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고형물로서 얻었다 (15 mg, 4% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.60 (s, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z 283.1 [M+H]+, RT = 1.01 분 (LCMS 방법 A).
실시예
5
6-이소프로필-7-옥소-5-(1
H
-
피라졸
-4-일)-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-3-카보니트릴
DME: H2O (2 : 1, 150 mL) 중 5-클로로-6-에틸-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (10 g, 42.26 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (10.66 mg, 54.93 mmol) 및 Na2CO3 (8.96 g, 84.51 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (3.1 g, 4.23 mmol)을 질소 분위기 하에서 부가했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 DCM 중 0-10% MeOH로 용출하는 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 갈색 고형물로서 제공했다 (7.0 g, 62% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.42 (s, 1H), 13.09 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 2.97 (m, 1H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z 269.2 [M+H]+, RT = 1.02 분 (LCMS 방법 C).
실시예
6
5-(1-(
사이클로프로필메틸
)-1
H
-
피라졸
-4-일)-6-이소프로필-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-3-카보니트릴
DMF (2 mL) 중 6-이소프로필-7-옥소-5-(1H-피라졸-4-일)-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (100 mg, 0.372 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판 (50 mg, 0.372 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (364 mg, 1.12 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 분취 HPLC로 정제하여 원하는 생성물 (20 mg, 17% 수율)을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.10-3.03 (m, 1H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.37 (m, 1H), 0.68-0.63 (m, 2H), 0.47-0.43 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z 269.1 [M+H]+, RT = 0.73 분 (LCMS 방법 E).
실시예
7
단계 1
4-
브로모
-1-(
프로프
-1-엔-2-일)-1
H
-
피라졸
DCE (30 mL) 중 Cu(OAc)2 (6.18 g, 34.02 mmol) 및 2,2'-바이피리딘 (5.31 g, 68.04 mmol)의 용액을 70 ℃로 15 분 동안 가열했다. 그 다음 이러한 혼합물을 DCE (20 mL) 중 4-브로모-1H-피라졸 (5 g, 34.02 mmol), 칼륨 트리플루오로(프로프-1-엔-2-일)보레이트 (10.07 g, 68.04 mmol), 및 Na2CO3 (7.21 g, 68.04 mmol)의 서스펜션으로 이동시켰다. 혼합물을 70 ℃에서 8 시간 동안 교반한 후 EtOAc 및 1 N HCl 사이에서 분할했다. 수성 층을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하고 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EA = 200/1)로 정제하여 원하는 생성물 (4.0 g, 66% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.28 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 2.45 (s, 3H).
단계 2
4-
브로모
-1-(1-
메틸사이클로프로필
)-1
H
-
피라졸
DCM (10 mL) 중 TFA (2.38 mL, 32.08 mmol)의 용액을 DCM (30 mL) 중 Et2Zn (1 M 톨루엔 용액, 32 mmol)에 N2 분위기 하에서 빙욕에서 적가했다. 20 분 후, DCM (10 mL) 중 CH2I2 (8.5 g, 32.08 mmol)의 용액을 적가하고 추가 20 분 동안 교반했다. 그 다음 DCM (5 mL) 중 4-브로모-1-(프로프-1-엔-2-일)-1H-피라졸의 용액을 부가하고 빙욕을 제거했다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 DCM (20 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EA = 100/1)로 정제하여 원하는 생성물 (490 mg, 15% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.50 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 1.59 (s, 3H) 1.24 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
단계 3
1-(1-
메틸사이클로프로필
)-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보롤란
-2-일)-1
H
-
피라졸
디옥산 (10 mL) 중 4-브로모-1-(1-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸 (650 mg, 3.23 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (820 mg, 3.23 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (210 mg, 0.3 mmol) 및 CH3COOK (792 mg, 8.07 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 5 시간 동안 질소 분위기 하에서 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 증발시키고 잔류물을 헥산 중 0 - 10% EtOAc로 용출하는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (160 mg, 20% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 1.32 (s, 12H), 1.27 - 1.23 (m, 2H), 0.92 - 0.89 (m, 2H).
단계 4
6-이소프로필-5-(1-(1-
메틸사이클로프로필
)-1
H
-
피라졸
-4-일)-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-3-카보니트릴
DME/H2O (2/1, 3 mL) 중 5-클로로-6-이소프로필-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (160 mg, 0.64 mmol), 1-(1-메틸사이클로프로필)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (151 mg, 0.64 mmol) 및 Na2CO3 (136 mg, 1.28 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (44 mg, 0.06 mmol)을 질소 분위기 하에서 부가했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 30 분 동안 마이크로웨이브 조건 하에서 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 헥산 중 50-100% EtOAc로 용출하는 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 rpHPLC (Gemini C18 150 x 25 mm x 10 um, 35-65% MeCN/H2O)로 추가로 정제하여 원하는 생성물 (62 mg, 30% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.01 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 2.98-2.92 (m, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.26-1.24 (m, 2H), 1.00 - 0.97 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 323.1 [M+H]+, RT = 1.18 분 (LCMS 방법 C).
실시예
8
단계 1
4-
브로모
-5-
플루오로
-1-((2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
)
메틸
)-1
H
-
피라졸
THF (50 mL) 중 4-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (5.0g, 18.0 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 LDA (18.0 mL, 36.0 mmol, THF 중 2 M)을 N2 하에서 적가했다. -78 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -100 ℃로 냉각하고 N-플루오로-N-(페닐설포닐)벤젠설폰아미드 (11.37 g, 36.0 mmol, 50 ml의 THF에서 용해됨)을 반응 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하고 메틸 tert -부틸 에테르 (100 mL)로 추출했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 헥산 중 0-2% EtOAc로 용출하는 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-5-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸을 무색 오일로서 얻었다 (460 mg, 9% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 0.01 (s, 9H).
단계 2
5-
플루오로
-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보롤란
-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1
H
-피라졸
THF (10 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (460 mg, 1.56 mmol)의 용액에 iPrMgBr (4.67 mL, 4.67 mmol, 1 M in THF)을 0 ℃에서 부가하고, 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반되도록 했다. 2-메톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (985 mg, 6.23 mmol)을 그 다음 부가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고 메틸 tert -부틸 에테르 (50 mL)로 추출했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 표적물을 얻었고, 이것을 헥산 중 0-3% EtOAc로 용출하는 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (360 mg, 68% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.33 (s, 12H), 0.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.02 (s, 9H).
단계 3
5-(5-
플루오로
-1-((2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
)
메틸
)-1
H
-
피라졸
-4-일)-6-이소프로필-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘-3-카보니트릴
DME:H2O (2:1, 3 mL) 중 5-클로로-6-이소프로필-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (144 mg, 0.61 mmol), 5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (260 mg, 0.76 mmol) 및 Na2CO3 (161 mg, 1.52 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (56 mg, 0.076 mmol)을 질소 분위기 하에서 부가했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 30 분 동안 마이크로웨이브 조건 하에서 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 DCM 중 0-3% MeOH로 용출하는 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (220 mg 조물질)을 갈색 고형물로서 얻었다. LCMS m/z 417.0 [M+H]+.
단계 4
5-(5-
플루오로
-1H-
피라졸
-4-일)-6-이소프로필-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘-3-카보니트릴
무수 DCM (4 mL) 중 5-(5-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-이소프로필-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (220 mg 조물질)의 용액에 TFA (2 mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 HCl/디옥산 (20 mL)에서 재용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 농축하여 조 생성물 (150 mg)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다. LCMS m/z 286.9 [M+H]+.
단계 5
5-(3-
플루오로
-1-이소프로필-1H-
피라졸
-4-일)-6-이소프로필-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-3-카보니트릴
DMF (3 mL) 중 5-(5-플루오로-1H-피라졸-4-일)-6-이소프로필-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (150 mg 조, 0.53 mmol) 및 2-아이오도프로판 (71 mg, 0.42 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (345 mg, 1.06 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 rpHPLC (Gemini C18 150 x 25 mm x 10 um, 33-63% MeCN/H2O)로 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 18% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.24 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 4.54 - 4.73 (m, 1H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z 329.1 [M+H]+, RT = 1.23 분 (LCMS 방법 C).
실시예
9
6-이소프로필-7-옥소-5-(1-(2-
페닐프로판
-2-일)-1
H
-
피라졸
-4-일)-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-3-카보니트릴
6-이소프로필-7-옥소-5-(1H-피라졸-3-일)-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (200 mg, 0.75 mmol) 및 2-페닐프로판-2-올 (2 mL)의 혼합물에 농축된 황산 (41 ?L, 0.75 mmol)을 부가했다. 반응을 100 ℃로 20 분 동안 마이크로웨이브 조사 하에서 가열했다. 반응을 포화 NaHCO3 (10 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출했다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 rpHPLC (Gemini C18 150 x 25 mm x 10 um, 50 - 80% MeCN/H2O)로 정제하여 원하는 생성물 (140 mg, 49% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.06 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.28 -7.24 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 1.99 (s, 6H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z 387.1 [M+H]+, RT = 1.12 분 (LCMS 방법 A).
실시예 10
6-이소프로필-7-옥소-5-(1-(피리딘-3-일)-1
H
-
피라졸
-4-일)-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘-3-카보니트릴
DMSO (5 mL) 중 6-이소프로필-7-옥소-5-(1H-피라졸-4-일)-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (200 mg, 0.75 mmol), 3-아이오도피리딘 (306 mg, 1.49 mmol), CuI (7 mg, 0.04 mmol), L-프롤린 (9 mg, 0.075 mmol) 및 K2CO3 (103 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 16 시간 동안 질소 분위기 하에서 가열했다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 rpHPLC (ASB C18 150*25 mm, 40% MeCN/H2O)로 정제하여 원하는 생성물을 HCl 염 (25 mg, 10% 수율)으로서 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.33 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z 346.0 [M+H]+, RT = 1.08 분 (LCMS 방법 C).
실시예
11
6-이소프로필-7-옥소-5-(1-(피리딘-4-일)-1
H
-
피라졸
-4-일)-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘-3-카보니트릴
실시예 10에서 보여진 것과 유사한 절차로, 이러한 화합물을 4-아이오도피리딘으로부터 10% 수율로 제조했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.36 (s, 1H), 9.01 (brs, 2H), 8.45 - 8.43 (m, 3H), 8.33 (s, 1H), 2.94-2.90 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z 346.1 [M+H]+, RT = 0.95 분 (LCMS 방법 C).
실시예
12
6-이소프로필-7-옥소-5-(1-(피리딘-2-일)-1
H
-
피라졸
-4-일)-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘-3-카보니트릴
DMF (5 mL) 중 6-이소프로필-7-옥소-5-(1H-피라졸-4-일)-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (200 mg, 0.75 mmol)의 용액에 DMF (5 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산, 90 mg, 2.25 mmol)을 0 ℃에서 N2 하에서 부가했다. 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 2-플루오로피리딘 (109 mg, 1.12 mmol)을 나누어서 부가했다. 부가 후, 그 결과로 생긴 혼합물을 70 ℃에서 5 시간 동안 가열했다. 반응을 포화 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출했다. 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 rpHPLC (ASB C18 150 x 25 mm, 40-70% MeCN/H2O)로 정제하여 원하는 생성물 (35 mg, 14% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.29 (s, 1H ), 9.01 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 2H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 6H); LCMS (ESI): m/z 346.0 [M+H]+, RT= 1.24 분 (LCMS 방법 C).
실시예 13
단계 1
tert
-부틸 2-
메틸
-2-(4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보롤란
-2-일)-1
H
-피라졸-1-일)프로파노에이트
DMF (50 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (5.0 g, 25.8 mmol) 및 tert -부틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (6.32 g, 28.3 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (12.59 g, 38.65 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 메틸 tert -부틸 에테르 (100 mL) 및 H2O (100 mL) 사이에서 분할했다. 조합된 유기 층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 헥산 중 0-10% EtOAc로 용출하는 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (7.0 g, 81% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 1.81 (s, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.37 (s, 12H).
단계 2
tert
-부틸 2-(4-(3-
시아노
-6-이소프로필-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-5-일)-1
H
-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트
DME: H2O (2/1, 30 mL) 중 5-클로로-6-이소프로필-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (1.0 g, 4.2 mmol), tert -부틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 (2.12 g, 6.3 mmol) 및 Na2CO3 (890 mg, 8.4 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (307 mg, 0.042 mmol)을 질소 분위기 하에서 부가했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 DCM 중 0-3% MeOH로 용출하는 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 TBME/MeOH (5/1, 20 mL)로부터 재결정화하여 원하는 생성물 (760 mg, 44% 수율)을 갈색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (brs, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.77 (S, 1H), 2.99 - 2.96 (m, 1H), 1.79 (s, 6H), 1.34 (s, 9H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H).
단계 3
2-(4-(3-
시아노
-6-이소프로필-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-5-일)-1
H
-피라졸-1-일)-2-메틸프로판산
HCl/디옥산 (20 mL) 중 tert -부틸 2-(4-(3-시아노-6-이소프로필-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트 (500 mg, 1.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발시켜 조 생성물을 갈색 고형물로서 얻었고, 이것을 직접적으로 다음 단계에서 사용했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.13 (brs, 1 H), 8.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 3.01-2.94 (m, 1H), 1.81 (s, 6H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 2H).
단계 4
2-(4-(3-
시아노
-6-이소프로필-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-5-일)-1
H
-피라졸-1-일)-N,2-디메틸프로판아미드
DMF (2 mL) 중 2-(4-(3-시아노-6-이소프로필-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판산 (100 mg, 0.24 mmol) 및 메탄아민 하이드로클로라이드 (32 mg, 0.48 mmol)의 용액에 HATU (137 mg, 0.36 mmol) 및 DIPEA (124 mg, 0.96 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 rpHPLC (Gemini C18 150 x 25 mm x 10 um, 6-36% MeCN/H2O)로 정제하여 원하는 생성물 (28 mg, 32% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.02 (brs, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.03 - 3.00 (m, 1H), 2.61 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.77 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z 368.1 [M+H]+, RT = 1.08 분 (LCMS 방법 C).
실시예
14
단계 1
4-
아이오도
-1-이소프로필-1
H
-
피라졸
DMF (50 mL) 중 4-아이오도-1H-피라졸 (5 g, 25.8 mmol) 및 Cs2CO3 (25.2 g, 77.3 mmol)의 교반된 용액에 2-아이오도프로판 (5.26 g, 30.9 mmol)을 부가했다. 혼합물을 10 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. Cs2CO3을 여과로 제거했다. 여과물을 H2O (50 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL)로 추출했다. 유기 층을 물 (20 mL X 6)로 세정했다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 원하는 생성물 (5.2 g, 85% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 2
5-
플루오로
-4-
아이오도
-1-이소프로필-1
H
-
피라졸
THF (20 mL) 중 4-아이오도-1-이소프로필-1H-피라졸 (2.0 g, 8.47 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각했다. LDA (8.47 mL, 16.94 mmol, THF 중 2 M)을 용액에 -78 ℃에서 적가하고 그 다음 -78 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 -100 ℃로 냉각하고 N-플루오로-N-(페닐설포닐)벤젠설폰아미드 (10.7 g, 33.89 mmol, 20 mL THF에서 용해됨)을 반응 혼합물에 적가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 포화된 NH4Cl (50 mL)을 부가하여 반응을 켄칭하고 그 다음 EtOAc (50 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 표적물을 얻었고, 이것을 헥산 중 0-2% EtOAc로 용출하는 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 조 생성물 무색 오일로서 얻었다.
단계 3
5-
플루오로
-1-이소프로필-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보롤란
-2-일)-1
H
-
피라졸
THF (5 mL) 중 5-플루오로-4-아이오도-1-이소프로필-1H-피라졸 (400 mg, 1.58 mmol)의 용액에 THF 1 M의 iPrMgBr (4.7 mL, 4.7 mmol)을 0 ℃에서 부가하고, 반응을 1 시간 동안 교반되도록 했다. 2-메톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1 g, 6.32 mmol)을 그 다음 부가하고, 혼합물을 10 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 포화된 NH4Cl (10 mL)을 부가하여 반응을 켄칭했다. 그 다음 유기 용매를 진공에서 제거했다. 잔여 수성 층을 DCM (10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 표적물을 얻었고, 이것을 헥산 중 0-3% EtOAc로 용출하는 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 조 생성물 무색 오일로서 얻었다.
단계 4
5-(5-
플루오로
-1-이소프로필-1
H
-
피라졸
-4-일)-6-이소프로필-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-3-카보니트릴
실시예 3에서 보여진 것과 유사한 절차로, 표제 화합물을 6-이소프로필-7-옥소-5-(1H-피라졸-4-일)-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 및 5-플루오로-1-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 황백색 고형물로서 14% 수율로 제조했다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 1H), 7.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.69 - 4.55 (m, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z 329.1 [M+H]+, RT =1.01 분 (LCMS 방법 C).
실시예
15 및 16
5-(1-(
사이클로프로필메틸
)-1
H
-
피라졸
-5-일)-6-이소프로필-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-3-카보니트릴 및 5-(1-(
사이클로프로필메틸
)-1
H
-
피라졸
-3-일)-6-이소프로필-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘-3-카보니트릴
DMF (2 mL) 중 6-이소프로필-7-옥소-5-(1H-피라졸-3-일)-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (0.224 mmol, 60 mg), (아이오도메틸)사이클로프로판 (0.671 mmol, 126mg) 및 Cs2CO3 (0.671 mmol, 219mg)의 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 분취 HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고형물로서 얻었다.
제1 용출 피크: 5-[2-(사이클로프로필메틸)피라졸-3-일]-6-이소프로필-7-옥소-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴, 5.6 mg, 7.8% 수율. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 13.63 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 6.59 - 6.47 (m, 1H), 3.93 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.37 - 1.09 (m, 8H), 0.51 - 0.38 (m, 2H), 0.33 - 0.18 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 323.2 [M+H]+, RT = 4.52 분 (LCMS 방법 F).
제2 용출 피크: 5-[1-(사이클로프로필메틸)피라졸-3-일]-6-이소프로필-7-옥소-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴, 11.6 mg, 16.1% 수율. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 13.21 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.13 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.36 - 1.29 (m, 1H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.62 - 0.53 (m, 2H), 0.45 - 0.38 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 323.2 [M+H]+, RT = 4.83 분 (LCMS 방법 F).
실시예
17
단계 1
테트라하이드로
-2
H
-
티오피란
-4-올
MeOH (20 mL) 중 디하이드로-2H-티오피란-4(3H)-온 (2.0 g, 16.92 mmol)의 반응 혼합물에 NaBH4 (1.95 g, 51.64 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 10 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 포화된 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 원하는 조 생성물 무색 오일로서 얻었다.
단계 2
테트라하이드로
-2
H
-
티오피란
-4-일
메탄설포네이트
DCM (20 mL) 중 테트라하이드로-2H-티오피란-4-올 (2.0 g, 16.92 mmol) 및 Et3N (3.42 g, 33.84 mmol)의 반응 혼합물에 MsCl (2.91 g, 25.38 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 10 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3로 세정하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 원하는 조 생성물을 백색 고형물로서 얻었다.
단계 3
6-이소프로필-7-옥소-5-(1-(
테트라하이드로
-2H-
티오피란
-4-일)-1
H
-
피라졸
-4-일)-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘-3-카보니트릴
실시예 6에서 보여진 것과 유사한 절차로, 표제 화합물을 황백색 고형물로서 12% 수율로 제조했다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.09 (s., 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 1H),3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z 369.1 [M+H]+, RT =1.01 분 (LCMS 방법 C).
실시예
18
5-(1-(1,1-
디옥시도테트라하이드로
-2H-
티오피란
-4-일)-1
H
-
피라졸
-4-일)-6-이소프로필-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘-3-카보니트릴
MeOH (6 mL) 중 6-이소프로필-7-옥소-5-(1-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (65 mg, 0.176 mmol)의 용액에 0 ℃에서 물 (6 mL) 중 옥손 (271 mg, 0.441 mmol)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 10 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 원하는 생성물 (20 mg, 29% 수율)을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.12 (s., 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73(s, 1H), 4.70 - 4.24 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 4H), 3.13 - 3.09 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 2H), 2.52 - 2.48 (m, 2H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z 401.1 [M+H]+, RT =0.85 분 (LCMS 방법 C).
실시예
19
단계 1
(6-(
하이드록시메틸
)피리딘-2-일)
메틸
4-
메틸벤젠설포네이트
DCM (20 mL) 중 피리딘-2,6-디일디메탄올 (1 g, 7.19 mmol)의 용액에 Ag2O (2.5 g, 10.78 mmol) 및 KI (119 mg, 0.72 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 -20 ℃로 냉각하고 DCM (10 mL) 중 TsCl (1.51 g, 7.19 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 원하는 생성물 (800 mg, 40% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
단계 2
(6-
포르밀피리딘
-2-일)
메틸
4-
메틸벤젠설포네이트
DCM (10 mL) 중 (6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (800 mg, 2.73 mmol)의 용액에 MnO2 (2.37 g, 27.27 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 고형물을 여과로 제거하고 여과물을 농축 건조하여 원하는 조 생성물 (500 mg, 63% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
단계 3
(E)-(6-(3-
옥소부트
-1-엔-1-일)피리딘-2-일)
메틸
4-
메틸벤젠설포네이트
톨루엔 (20 mL) 중 (6-포르밀피리딘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (500 mg, 1.72 mmol)의 용액에 1-(트리페닐포스포라닐리덴)프로판-2-온 (525 mg, 1.65 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 110 ℃에서 under N2 하에서 16 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 농축하고, 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 3/1)로 정제하여 원하는 생성물 (400 mg, 71% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
단계 4
(E)-6-이소프로필-7-옥소-5-(1-((6-(3-
옥소부트
-1-엔-1-일)피리딘-2-일)
메틸
)-1H-피라졸-4-일)-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
DMF (5 mL) 중 6-이소프로필-7-옥소-5-(1H-피라졸-4-일)-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (100 mg, 0.3 mmol)의 용액에 (E)-(6-(3-옥소부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (99 mg, 0.3 mmol), KI (5 mg, 0.03 mmol) 및 Cs2CO3 (292 mg, 0.9 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 분취 HPLC로 정제하여 원하는 생성물 (29 mg, 23% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.12 (s, 1H), 8.36 (2s, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.99-2.95 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.30 (s, 6H). LCMS (ESI): m/z 428.1 [M+H]+, RT = 0.78 분 (LCMS 방법 E).
실시예 20 (방법 B)
6-에틸-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-3-
카보니트릴
아세트산 (8 mL) 중 메틸 2-포르밀부타노에이트 (3.2 g, 24.6 mmol) 및 5-아미노-1H-피라졸-4-카보니트릴 (1.3 g, 12 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 메틸 tert -부틸 에테르 (20 mL)로 분쇄하여 원하는 생성물 (1.4 g, 63% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.36 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 2.42 - 2.48 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 189.1 [M+H]+, RT = 0.86 분 (LCMS 방법 C).
실시예
21
단계 1
에틸 2-
포르밀
-3,3-
디메틸부타노에이트
무수 DCM (5 mL) 중 디에틸 2-(tert -부틸)말로네이트 (500 mg, 2.31 mmol)의 용액에 - 78 ℃에서 질소 분위기 하에서 DIBAL-H (1.0 M in 톨루엔, 4.62 mL, 4.62 mmol)을 적가했다. 수득한 혼합물을 - 78 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액 (10 mL)로 켄칭했다. 빙욕을 제거했다. 수성 HCl 용액 (1.0 M, 10 mL) 및 D,L-타르타르산 (560 mg)을 순차적으로 부가하고 혼합물을 격렬한 교반과 함께 실온까지 따뜻하게 했다. 2상 혼합물을 그 다음 수성 HCl 용액 (1.0 M, 20 mL) 및 DCM (20 mL) 사이에서 분할했다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계를 위해 추가 정제없이 사용했다.
단계 2
6-(
tert
-부틸
)-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-3-
카보니트릴
아세트산 (3.0 mL) 중 에틸 2-포르밀-3,3-디메틸부타노에이트 (2.0 g 조, 2.31 mmol)의 용액에 5-아미노-1H-피라졸-4-카보니트릴 (77 mg, 0.7 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 90 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 그 다음 톨루엔 (10 mL x 2)으로 아세트산 잔기를 공비 제거했다. 그 결과로 생긴 잔류물을 메틸 tert -부틸 에테르 (10 mL x 2)로 세정하여 원하는 생성물 (60 mg, 12% 수율, 2 단계에 걸쳐)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 1.33 (s, 9H). LCMS (ESI): m/z 217.1 [M+H]+, RT = 1.06 분 (LCMS 방법 A).
실시예
22
6-이소프로필-7-옥소-5-페닐-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-3-
카보니트릴
2-메틸테트라하이드로푸란 (2 ml) 중 에틸 2-벤조일-3-메틸부타노에이트 (325 mg, 1.39 mmol, 1.5 eq) 및 5-아미노-1H-피라졸-4-카보니트릴 (100 mg, 0.93 mmol)의 용액에 티타늄 테트라클로라이드 (0.1 mL, 0.87 mmol)을 부가했다. 반응을 실온에서 20 분 동안 교반하고 그 다음 80 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 반응을 실온으로 냉각하고 포화된 수성 NaHCO3 (5 mL)로 희석했다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하고 조합된 유기 층들을 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 잔류물을 헥산 중 0-30% EtOAc로 용출하는 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (107 mg, 42% 수율)을 갈색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.46 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.59 - 7.58 (m, 3H), 7.53 - 7.52 (m, 2H), 2.63 - 2.59 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z 278.9 [M+H]+, RT = 1.15 분 (LCMS 방법 A).
실시예 23
단계 1
에틸 3-옥소-5-
페닐펜타노에이트
THF (80 mL) 중 에틸 3-옥소부타노에이트 (8 g, 61.5 mmol)의 용액에 NaH (오일 중 60% 서스펜션, 3 g, 73.8 mmol)을 나누어서 0 ℃에서 부가하고 그 다음 30 분 동안 교반했다. 그 다음 n-BuLi (29.6 mL, 73.8 mmol)을 주사기로 부가했다. - 25 ℃로 냉각하고, (브로모메틸)벤젠 (11 g, 64.31 mmol)을 부가하고 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl (200 mL)로 켄칭하고 EtOAc (100 mL)로 추출했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 헥산 중 0 - 3 % EtOAc로 용출된 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (9.7 g, 72% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.29 (m, 2H), 7.16 - 7.20 (m, 3H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.85-2.94 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2
에틸 2-이소프로필-3-옥소-5-
페닐펜타노에이트
DMF (30 mL) 중 에틸 3-옥소-5-페닐펜타노에이트 (3 g, 13.62 mmol), 2-아이오도프로판 (2.32 g, 13.62 mmol) 및 K2CO3 (3 76 g, 27.24 mmol)의 혼합물을 오토클레이브에 두었고 80 ℃로 16 시간 동안 가열했다. 혼합물을 여과하고, 농축하고 잔류물을 헥산 중 0 - 2% EtOAc로 용출하는 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (400 mg, 11% 수율)을 무색 액체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15-7.27 (m, 5H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.78-3.19 (m, 4H), 2.40-2.78 (m, 1H), 1.21 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 263.2 [M+H]+, RT = 1.27 분 (LCMS 방법 A).
단계 3
6-이소프로필-7-옥소-5-
펜에틸
-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-3-
카보니트릴
톨루엔 (7 mL) 중 에틸 2-이소프로필-3-옥소-5-페닐펜타노에이트 (700 mg, 2.67 mmol) 및 3-아미노-1H-피라졸-4-카보니트릴 (433 mg, 4 mmol)의 용액에 티타늄 테트라클로라이드 (0.2 mL, 1.6 mmol)을 주사기로 N2 분위기 하에서 부가하고 그 다음 80 ℃로 16 시간 동안 가열했다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 (15 mL)로 켄칭하고 EtOAc (50 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 원하는 생성물 (15 mg, 2% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.18 - 7.32 (m, 5H), 7.10 (s 1H), 3.01 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.85-2.90 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z 307.2 [M+H]+, RT = 1.11 분 (LCMS 방법 A).
실시예
24
단계 1
에틸 3-(3-
아이오도페닐
)-3-
옥소프로파노에이트
무수 톨루엔 (100 mL) 중 디에틸 카보네이트 (12.0 g, 101.6 mmol)의 용액에 부가된 NaH (미네랄 오일 중 60% 서스펜션, 3.25 g, 81.3 mmol)을 나누어서 0 ℃에서 질소 분위기 하에서 부가했다. 0 ℃에서 5 분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온까지 따뜻하게 하고 1-(3-아이오도페닐)에타논 (5.0 g, 20.3 mmol)을 10 분에 걸쳐 적가했다. 수득한 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 반응을 0 ℃로 냉각하고 CH3COOH (10 mL)로 켄칭했다. H2O (50 mL)을 부가하고 혼합물을 EtOAc (100 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 포화된 수성 NaHCO3 (100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피 (0-5 % EtOAc/PE)로 정제하여 원하는 생성물을 적색 오일로서 얻었다 (4.0 g, 62% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 318.8 [M+H]+, RT = 0.93 분 (LCMS 방법 E).
단계 2
에틸 2-(3-
아이오도벤조일
)
부타노에이트
아세톤 (20 mL) 중 에틸 3-(3-아이오도페닐)-3-옥소프로파노에이트 (2.0 g, 6.29 mmol)의 용액에 바이알에서 K2CO3 (3.47 g, 25.16 mmol), 2-아이오도프로판 (981 mg, 6.29 mmol)을 부가했다. 바이알을 밀봉하고 70 ℃에서 1 일 동안 가열했다. 반응을 실온으로 냉각하고 여과했다. 여과물을 농축하고 잔류물을 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피 (0-5% EtOAc/PE)로 정제하여 원하는 생성물을 황색 오일로서 얻었다 (1.6 g, 73% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 4.19-4.13 (m, 3H), 2.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 346.7 [M+H]+, RT = 1.06 분 (LCMS 방법 E).
단계 3
6-에틸-5-(3-
아이오도페닐
)-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-3-
카보니트릴
무수 톨루엔 (10 ml) 중 에틸 2-(3-아이오도벤조일) 부타노에이트 (500 mg, 1.44 mmol) 및 5-아미노-1H-피라졸-4-카보니트릴 (234 mg, 2.17 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 부가하고 TiCl4 (0.1 mL, 0.87 mmol)을 부가했다. 반응을 실온에서 30 분 동안 교반하고 그 다음 90 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 반응을 실온으로 냉각하고 포화된 수성 NaHCO3 (20 mL)로 희석했다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하고 조합된 유기 층들을 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 잔류물을 분취 HPLC (ASB C18 150 x 25 mm, 50% MeCN/H2O)로 정제하여 표제 화합물 (33 mg, 6% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 2.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 390.9 [M+H]+, RT = 1.09 분 (LCMS 방법 A).
실시예
25
3-
시아노
-6-에틸-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-5-
카복실산
THF (1 mL) 중 에틸 3-시아노-6-에틸-7-옥소-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카복실레이트 (0.38425 mmol, 100 mg)의 서스펜션에 LiOH (3 M, 0.76 mL)의 용액을 부가했다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 수성 층을 1 N HCl로 pH 3로 산성화하고, EtOAc(3x)로 추출했다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고 건조하여 표제 화합물 (47 mg, 52.7% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.40 (s, 1H), 2.67 (q, J = 7.33 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.31 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 233.2 [M+H]+, RT = 0.37 분 (LCMS 방법 F).
실시예
26
3-
시아노
-6-에틸-4-
메틸
-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-5-
카복사마이드
NH4OH (물 중 28%, 10 mL) 중 에틸 3-시아노-6-에틸-4-메틸-7-옥소-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카복실레이트 (55 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반했다. 혼합물을 회전증발기를 통해 농축하여 건조시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (24.2 mg, 49.2% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (s, 1H), 8.41 (d, J = 23.40 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.45 (q, J = 7.43 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.37 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 246.1 [M+H]+, RT = 2.31 분 (LCMS 방법 F).
실시예
27
3-
시아노
-6-에틸-
N,4
-디메틸-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-5-
카복사마이드
DMF (1 mL) 중 3-시아노-6-에틸-4-메틸-7-옥소-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 (60 mg, 0.244 mmol), 메틸아민 하이드로클로라이드 (49 mg, 0.731 mmol), HATU (189 mg, 0.487 mmol) 및 DIPEA (157 mg, 1.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 조 생성물을 분취 HPLC (0.1% NH4OH를 갖는 5-50% CH3CN/H2O)로 정제하여 표제 화합물 (6.7 mg, 10.6% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.51 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.85 (d, J = 4.70 Hz, 3H), 2.80 (d, J = 4.88 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.37 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 260.2 [M+H]+, RT = 2.98 분 (LCMS 방법 F).
실시예
28
6-에틸-5-(3-
메틸
-1,2,4-
옥사디아졸
-5-일)-7-옥소-4H-
피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-3-카보니트릴
THF (1 mL) 중 N-하이드록시아세트아미딘 (60 mg, 0.807 mmol)의 용액을 NaH (미네랄 오일 중 60% 서스펜션, 34 mg, 0.845 mmol) 및 4 Å 분자체 (0.7 g)로 처리하고 50 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 그 다음 THF (2 mL) 중 에틸 3-시아노-6-에틸-7-옥소-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카복실레이트 (100 mg, 0.384 mmol)의 용액을 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 4 시간 동안 가열했다. 혼합물을 여과하여 분자체를 제거하고, 그 다음 농축 건조했다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (67 mg, 64% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.35 (s, 1H), 2.74 (q, J = 7.30 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.31 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 271.2 [M+H]+, RT = 3.87 분 (LCMS 방법 F).
실시예
29
6-에틸-5-(5-
메틸
-1,3,4-
옥사디아졸
-2-일)-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-3-카보니트릴
디클로로메탄 (1 mL) 중 3-시아노-6-에틸-7-옥소-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 (60 mg, 0.258 mmol) 및 아세토하이드라자이드 (19 mg, 0.258 mmol)의 혼합물에 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨 클로라이드 (90 mg, 0.517 mmol), 그 다음 DIPEA (133 mg, 1.03 mmol)을 적가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 그 다음 농축하고, 그 다음 분취 HPLC (0.1% 포름산을 갖는 5-50% CH3CN/H2O)로 정제하여 표제 화합물 (5.6 mg, 7.2% 수율)을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 (s, 1H), 2.77 (q, J = 7.30 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.26 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 271.2 [M+H]+, RT = 3.29 분 (LCMS 방법 F).
실시예 30
단계 1
3-
시아노
-6-에틸-N-
메톡시
-N-
메틸
-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘
-5-카복사마이드
DMF (4 mL) 중 3-시아노-6-에틸-7-옥소-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 (200 mg, 0.861 mmol), N-메톡시메탄아민 하이드로클로라이드 (92 mg, 0.947 mmol), DIPEA (267 mg, 2.0672 mmol) 및 HATU (401 mg, 4.03 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 조 생성물을 분취 HPLC (0.1% 포름산을 갖는5-50% CH3CN/H2O)로 정제하여 표제 화합물 (171 mg, 72% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.58 (d, J = 7.31 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.38 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z 276 [M+H]+.
단계 2
6-에틸-5-
포르밀
-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-3-
카보니트릴
THF (3 mL) 중 3-시아노-6-에틸-N-메톡시-N-메틸-7-옥소-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카복사마이드 (170 mg, 0.618 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 리튬알루미늄 하이드라이드 (1 M in THF, 0.678 mL)을 적가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 0 ℃로 따뜻하게 하고 그 온도에서 2 시간 동안 유지했다. 반응을 Na,K 타르트레이트의25% 수용액으로 켄칭했다. 혼합물을 EtOAc(6x)로 추출했다. 조합된 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축했다. 조 생성물을 20% MeOH/DCM로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (54 mg, 40.4% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z 217 [M+H]+.
단계 3
6-에틸-5-(1H-이미다졸-2-일)-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-3-
카보니트릴
6-에틸-5-포르밀-7-옥소-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (54 mg, 0.25 mmol,), NH4OH (28 % in 물, 228 mg, 3.75 mmol) 및 물 (0.25 mL)의 서스펜션에 글리옥살 (물 중 40 %, 181 mg, 1.25 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 농축 건조하고, 수득한 조 생성물을 분취 HPLC (0.1% 포름산을 갖는 5-50% CH3CN/H2O)로 정제하여 표제 화합물 (36 mg, 56.7% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.24 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 2.54 (q, J = 7.36 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.33 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 255.2 [M+H]+, RT = 0.62 분 (LCMS 방법 F).
실시예
31
3-
시아노
-6-에틸-7-옥소-N-(2-옥소-2-
페닐에틸
)-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-5-카복사마이드
THF (2 mL) 중 3-시아노-6-에틸-7-옥소-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 (200 mg, 0.861 mmol) 및 트리에틸아민 (218 mg, 2.15 mmol,)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (0.1463 mL)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 그 다음 2-아미노아세토페논 하이드로클로라이드 (163 mg, 0.947 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세정하고 농축했다. 조 생성물을 분취 HPLC (0.1% 포름산을 갖는 5-50% CH3CN/H2O)로 정제하여 표제 화합물 (108 mg, 35.9% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.22 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 7.12, 8.32 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 5.61 Hz, 2H), 2.61 (q, J = 7.26 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.30 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 350.1 [M+H]+, RT = 4.98 분 (LCMS 방법 F).
실시예
32
6-에틸-7-옥소-5-(5-
페닐옥사졸
-2-일)-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-3-카보니트릴
THF (5 mL) 중 3-시아노-6-에틸-7-옥소-N-펜아실-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카복사마이드 (180 mg, 0.515 mmol)의 용액에 버제스 시약 (211 mg, 0.859 mmol)을 부가했다. 혼합물을 120 ℃에서 마이크로웨이브에서 45 분 동안 가열했다. 혼합물을 농축하고 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 15% 수율)을 옅은 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 2.91 (q, J = 7.27 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.29 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 332.1 [M+H]+, RT = 6.10 분 (LCMS 방법 F).
실시예
33
6-(2,2-
디플루오로에틸
)-7-옥소-5-페닐-4H-
피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-
카보니트릴
빙욕에서 냉각된 2-메틸 THF (5 ml) 중 에틸 3-옥소-3-페닐-프로파노에이트 (0.20 g, 1.04 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 서스펜션, 0.05 g, 1.2 mmol)을 부가하고 혼합물을 20 분 동안 교반했다. 수득한 용액에 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0.24 g, 1.15 mmol)을 부가했다. 혼합물을 그 다음 실온까지 따뜻하게 하고 72 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물 HCl (1 N)로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 생성물은 실시예 22에서 기재된 바와 같이 원하는 생성물 (18 mg, 5.8% 수율, 2 단계 동안)로 전환되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (s, 1H), 7.55 (dq, J = 22.2, 3.2 Hz, 5H), 6.34 - 5.95 (m, 1H), 2.97 - 2.79 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 301.2 [M+H]+, RT = 4.21 분 (LCMS 방법 F).
실시예
34
6-
사이클로부틸
-7-옥소-5-페닐-4H-
피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-
카보니트릴
2-MeTHF (50 mL) 중 에틸 3-옥소-3-페닐-프로파노에이트 (1.00 g, 5.2 mmol) 및 사이클로부타논 (0.44 g, 6.2 mmol)의 용액에 티타늄(IV) 클로라이드 (11.0 mL DCM 중 1M, 11 mmol), 그 다음 피리딘 (2.1 mL, 26 mmol)을 부가했다. 수득한 서스펜션을 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 고형물을 여과로 제거하고 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헵탄) 상에서 정제한 후에 수득한 잔류물을 Pd-C (0.20 g, 활성탄상 10% w/w)의 존재에서 주위 온도에서 20 시간 동안 에틸 아세테이트에서 수소첨가했다. 촉매를 여과로 제거하고 여과물을 농축하여 에틸 2-사이클로부틸-3-옥소-3-페닐프로파노에이트 (0.05 g, 3.9% 수율, 2 단계에 걸쳐). 케토에스테르를 실시예 22에서 기재된 바와 같이 3-아미노-1H-피라졸-4-카보니트릴으로 처리하여 원하는 생성물 (3 mg, 5.1% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 3H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 3.50 - 3.31 (m, 1H), 2.62 - 2.46 (m, 2H), 1.99 - 1.74 (m, 4H). LCMS: (ESI) m/z 291.1 [M+H]+, RT = 5.91 분 (LCMS 방법 F).
실시예
35
6-
사이클로부틸
-7-옥소-5-(1H-
피라졸
-4-일)-4H-
피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-
카보니트릴
이러한 화합물을 실시예 34에서 보여진 것과 유사하게 제조했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 3.65 - 3.49 (m, 1H), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 2.08 - 1.89 (m, 2H), 1.90 - 1.69 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 281.2 [M+H]+, RT = 3.88 분 (LCMS 방법 F).
실시예
36
6-
사이클로부틸
-5-(1-
사이클로헥실피라졸
-4-일)-7-옥소-4H-
피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-카보니트릴
6-사이클로부틸-7-옥소-5-(1H-피라졸-4-일)-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (40 mg, 0.14 mmol) 및 브로모사이클로헥산 (46 mg, 0.28 mmol)의 혼합물에 NaH (미네랄 오일 중 60% 서스펜션, 11 mg, 0.27 mmol)을 부가하고 수득한 혼합물을 60 ℃로 20 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하고, HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 0-100% EtOAc/헵탄으로 용출하는 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 원하는 생성물 (5 mg, 10% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.77 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.12 (m, 1H), 3.72 - 3.58 (m, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 2H), 2.23 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 3H), 1.81 - 1.71 (m, 3H), 1.49 - 1.42 (m, 2H), 1.35 - 1.15 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 363.2 [M+H]+, RT = 5.30 분 (LCMS 방법 F).
실시예
37
7-옥소-5-페닐-6-(
프로프
-2-인-1-일)-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-
카보니트릴
건조 2-Me THF (20 mL) 중 3-아미노-1H-피라졸-4-카보니트릴 (0.20 g, 1.8 mmol) 및 에틸 2-벤조일펜트-4-이노에이트 (0.63 g 2.7 mmol)의 용액에 티타늄 테트라클로라이드 (톨루엔 중 3 ml의 1M 용액, 3 mmol)을 부가하고 수득한 암오렌지색 용액을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 수득한 반응 혼합물을 냉각하고, 물 (100 mL)에 부었고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (20-100% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제, 그 다음 에틸 아세테이트/헵탄에 의한 잔류물의 분쇄로 원하는 생성물 (0.11 g, 21.6% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.70 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.70 - 7.47 (m, 5H), 3.17 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 2.6 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 275.2 [M+H]+, RT = 4.09 분 (LCMS 방법 F).
실시예
38
단계 1
1-이소프로필-1H-
피라졸
-4-
카브알데하이드
DMF (10 mL) 중 1H-피라졸-4-카브알데하이드 (2.0 g, 21 mmol) 및 2-아이오도프로판 (5.32 g, 31.5 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산, 0.83 g, 20.7 mmol)을 한번에 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 0-50% EtOAc/헵탄으로 용출하는 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-이소프로필피라졸-4-카브알데하이드 (1.2 g, 42% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.86 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 4.54 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
단계 2
에틸 3-(1-이소프로필-1H-
피라졸
-4-일)-3-
옥소프로파노에이트
-78 ℃로 냉각된 에틸 아세테이트 (1.28 g, 14.5 mmol)의 용액에 부가된 LDA (7.24 mL, THF/헵탄/에틸벤젠 중 2 M 용액, 14.4 mmol)을 부가하고 혼합물을 -78 ℃에서 20 분 동안 교반했다. 이 혼합물에 THF (3 mL) 중 용액 1-이소프로필피라졸-4-카브알데하이드 (1.00 g, 7.24 mmol)의 용액을 부가하고 혼합물을 추가 20 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액으로 켄칭하고 혼합물을 실온으로 따뜻하게 했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 DCM (100 mL)에서 용해시키고 MnO2 (5.0 g)을 한번에 부가했다. 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반했다. MnO2을 셀라이트 패드를 통해 여과로 제거하고 여과물을 농축했다. 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헵탄)로 잔류물을 정제하여 원하는 생성물 (0.70 g, 40% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.52 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3
5-(1-
이소프로필피라졸
-4-일)-6-(1-
메틸프로프
-2-
yn일
)-7-옥소-4H-
피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-카보니트릴
아세톤 (20 mL) 중 에틸 3-(1-이소프로필피라졸-4-일)-3-옥소-프로파노에이트 (0.20 g, 0.89 mmol), 3-브로모부트-1-인 (0.13 g, 0.98 mmol) 및 탄산칼륨 (0.18 g, 1.33 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 20 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시키고 고형물을 여과로 제거했다. 수득한 여과물을 농축하고 조 생성물을 에틸 아세테이트에서 용해시키고, 물 및 그 다음 염수로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 조 생성물을 2-Me THF (10 mL)에서 용해시키고 5-아미노-1H-피라졸-4-카보니트릴 (0.050 g, 0.5 mmol)을 부가하고, 그 다음 티타늄 테트라클로라이드 (2.6 mL, 톨루엔 중 1 M 용액). 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헵탄)에 의한 정제, 그 다음 에틸 아세테이트에 의한 잔류물을 분쇄로 원하는 생성물 (35 mg, 12% 수율, 2 단계 동안)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.58 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z 321.2 [M+H]+, RT = 4.00 분 (LCMS 방법 F).
실시예
39
단계 1
에틸 2-
벤조일
-3-
사이클로프로필부타노에이트
빙욕에서 냉각된 THF (2 mL) 중 CuCl (20 mg)의 서스펜션에 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 (15 mL, THF 중 0.5 M 용액)을 부가하고 서스펜션을 10 분 동안 교반했다. 5 ml의 THF 중 에틸 2-벤조일부트-2-에노에이트 (0.50 g, 2.3 mmol)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안을 0 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 그 다음 수성 HCl로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헵탄)으로 정제하여 원하는 생성물 (0.45 g, 75% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 - 7.96 (m, 2H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 2H), 4.43 - 4.28 (m, 1H), 4.22 - 4.05 (m, 2H), 1.86 - 1.69 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 (dd, J = 36.8, 6.7 Hz, 3H), 0.80 - 0.03 (m, 4H).
단계 2
6-(1-
사이클로프로필에틸
)-7-옥소-5-페닐-4H-
피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-
카보니트릴
이러한 화합물을 실시예 37에서 보여진 것과 유사한 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.47 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.64 - 7.39 (m, 5H), 1.54 - 1.44 (m, 2H), 1.35 - 1.31 (m, 3H), 0.43 - 0.35 (m, 1H), 0.26 - 0.24 (m, 1H), 0.18 - 0.15 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z 305.2 [M+H]+, RT = 4.99 분 (LCMS 방법 F).
실시예
40
5-([1,1'-
바이페닐
]-3-일)-6-에틸-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-카보니트릴
디옥산/물 (2 mL/0.5 mL) 중 5-(3-브로모페닐)-6-에틸-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (0.060 g, 0.19 mmol), 페닐보론산 (0.030g, 0.23 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.02 g) 및 탄산나트륨 (0.10 g, mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 20 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열했다. 반응 혼합물을 HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (20-100% EtOAc/헵탄)에 의한 정제 및 에틸 아세테이트/헵탄에 의한 잔류물의 분쇄로 원하는 생성물 (0.01 g, 4% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 3H), 7.59 - 7.46 (m, 3H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 6.29 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z = 313.2 [M+H]+, RT = 5.35 분 (LCMS 방법 F).
실시예
41
6-에틸-5-(3-((4-
플루오로페닐
)아미노)페닐)-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
디옥산 (5 mL) 중 5-(3-브로모페닐)-6-에틸-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (0.10 g, 0.29 mmol), 4-플루오로아닐린 (0.065 mg, 0.50 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg) 및 tert-BuX-Phos (20 mg), 탄산세슘 (0.29 g, 0.87 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 5 시간 동안 가열했다. 단지 미량의 원하는 생성물이 관측되었다. 따라서, 이 혼합물에 그 다음 (클로로{[BrettPhos][2-(2-아미노에틸페닐]-팔라듐(II)]}/[BrettPhos] 혼합물 (몰 PdP/P = 1:1 (40 mg)을 부가하고 110 ℃에서 추가 15 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 분리하고 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (0-100% DCM/EtOAc)에 의한 정제 및 에틸 아세테이트/헵탄에 의한 잔류물의 분쇄 원하는 생성물 (20 mg, 18.5% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.44 (s, 1H), 8.38 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 5H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 2.34 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC/MS (ESI): m/z = 374.2 [M+H]+, RT = 5.16 분 (LCMS 방법 F).
실시예
42
6-이소프로필-7-옥소-5-(3-(2-
옥소피롤리딘
-1-일)페닐)-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘-3-카보니트릴
1,4-디옥산 (2 mL) 중 5-(3-브로모페닐)-6-이소프로필-7-옥소-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (0.168 mmol, 60 mg), 2-피롤리돈 (0.588 mmol, 50 mg), BrettPhos (0.0168 mmol, 9.2 mg), BrettPhos 전-촉매 (0.0168 mmol, 13.7 mg), 및 Cs2CO3 (0.336 mmol, 109 mg)의 혼합물을 마이크로웨이브 튜브에서 N2로 2 분 동안 퍼지하고, 그 다음 밀봉하고 140 ℃에서 마이크로웨이브에서 40 분 동안 가열했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세정하고, 농축했다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고형물로서 얻었다 (29 mg, 47% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 13.43 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.65 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z 362.2 [M+H]+, RT = 4.27 분 (LCMS 방법 F).
실시예 43
단계 1
에틸 5-니트로-[1,1'-
바이페닐
]-3-
카복실레이트
디옥산/물 (50:10 mL) 중 에틸 5-브로모-3-니트로벤조에이트 (5.0 g, 18 mmol), 페닐보론산 (2.7 g, 21 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.63 g, 0.89 mmol) 및 탄산나트륨 (7.6 g, 72 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 20 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (10-50% EtOAc/헵탄)으로 정제하여 원하는 생성물 (4.1 g, 85% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (dd, J = 2.2, 1.4 Hz, 1H), 8.67 - 8.53 (m, 2H), 7.76 - 7.62 (m, 2H), 7.60 - 7.41 (m, 3H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2
5-아미노-[1,1'-
바이페닐
]-3-
카브알데하이드
0 ℃에서 냉각된 2-Me THF (20 mL) 중 에틸 3-니트로-5-페닐-벤조에이트 (1.0 g, 2.1 mmol)의 용액에 LAH (THF 중 2.9 ml의 1M 용액, 2.9 mmol)을 부가하고 혼합물을 실온으로 20 분에 걸쳐 따뜻하게 했다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄으로 켄칭했다. 고형물을 셀라이트 패드를 통해 여과로 제거하고 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 DCM (50 ml)에서 용해시키고 MnO2 (2.0 g)을 한번에 부가했다. 혼합물을 주위 온도에서 72 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고 여과물을 농축하여 황백색 고형물 (0.30 g, 34% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.04 (s, 1H), 7.91 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 1.56 (s, 9H).
단계 3
5-(3-아미노-5-페닐-페닐)-7-옥소-4H-
피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-
카보니트릴
화합물을 실시예 20에서 보여진 절차를 사용하여 제조했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.25 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 328.1 [M+H]+, RT = 4.19 분 (LCMS 방법 F).
실시예
44
N-[3-(3-
시아노
-7-옥소-4H-
피라졸로[1,5-a]피리미딘
-5-일)-5-페닐-페닐]아세트아미드
DCM (5 mL) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.6l mmol) 중 5-(3-아미노-5-페닐-페닐)-7-옥소-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (100 mg, 0.30 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (48 mg, 0.61mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 HCl로 세정하고, 그 다음 물 및 그 다음 염수로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. rpHPLC로 수득한 잔류물을 정제하여 원하는 생성물 (15 mg, 13% 수율)을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.28 (s, 1H), 8.35 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 3H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 2.12 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z 370.4 [M+H]+, RT = 4.44 분 (LCMS 방법 F).
실시예
45 (방법 C)
6-
브로모
-7-옥소-5-페닐-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-
카보니트릴
DMF (5 mL) 중 7-옥소-5-페닐-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (1.00 g, 4.2 mmol)의 서스펜션에 부 NBS (0.75 g, 4.2 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 그 다음 물로 희석했다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 진공 오븐에서 50 ℃에서 20 시간 동안 건조시켜서 원하는 생성물 (0.70 g, 52% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.44 (s, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 5H). LCMS (ESI): m/z 317.1 [M+H]+, RT = 3.48 분 (LCMS 방법 F).
실시예
46
6-(2-
퓨릴
)-5-
메틸
-7-옥소-4H-
피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-
카보니트릴
에탄올/물 (2 mL/0.5 mL)의 혼합물 중 6-브로모-5-메틸-7-옥소-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (0.10 g, 0.39 mmol), 2-푸라닐보론산 (0.05 g, 0.47 mmol), 디클로로비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(II) (0.014 g) 및 탄산나트륨 (0.16 g,1.6 mmol)의 혼합물을 150 ℃로 20 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열했다. 반응 혼합물을 HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (20-100% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의한 정제 및 에틸 아세테이트/헵탄에 의한 잔류물의 분쇄로 원하는 생성물 (0.01 g, 11.2% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 6.60 - 6.48 (m, 2H), 2.30 (s, 3H). LC/MS (ESI): m/z 241.2 [M+H]+, RT = 3.21 분 (LCMS 방법 F).
실시예
47 (방법 D)
6-이소프로필-7-옥소-5-(
페닐아미노
)-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-3-
카보니트릴
1,4-디옥산 (2 mL) 중 5-클로로-6-이소프로필-7-옥소-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (60 mg, 0.253 mmol), 아닐린 (71 mg, 0.76 mmol), BrettPhos (14 mg, 0.025 mmol), BrettPhos 전-촉매 (20 mg, 0.025 mmol), 및 tBuONa (75 mg, 0.76 mmol)의 혼합물을 N2로 2 분 동안 퍼지하고, 그 다음 140 ℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 20 분 동안 가열했다. 혼합물을 여과하여 고형물을 제거했다. 필터 케이크를 EtOAc로 세정했다. 조합된 여과물을 농축했다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다 (8.2 mg, 11% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.93 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.76 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 14.17 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 3.18 - 3.00 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.87 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z 294.1 [M+H]+, RT = 5.3 분 (LCMS 방법 F).
실시예
48
6-이소프로필-7-옥소-5-(피페리딘-1-일)-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-3-카보니트릴
THF (5 mL) 중 5-클로로-6-이소프로필-7-옥소-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (160 mg, 0.676 mmol, 20 mg), 피페리딘 (173 mg, 2.03 mmol), RuPhos (32 mg, 0.0676 mmol), RuPhos 전-촉매 (52 mg, 0.0676 mmol), 및 tBuONa (200 mg, 2.03 mmol)의 혼합물을 N2로 2 분 동안 퍼지하고, 그 다음 140 ℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 15 분 동안 가열했다. 혼합물을 여과하여 고형물을 제거했다. 필터 케이크를 EtOAc로 세정했다. 조합된 여과물을 농축했다. 수득한 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다 (10.1 mg, 5.2% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.10 (s, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 1H), 3.94 (d, J = 3.29 Hz, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.73 - 1.48 (m, 4H), 1.15 (d, J = 6.78 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 6.84 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 286.2 [M+H]+, RT = 5.76 분 (LCMS 방법 F).
실시예
49
단계 1
5-
브로모
-6-이소프로필-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-
카보니트릴
EtCN (4 mL) 중 5-클로로-6-이소프로필-7-옥소-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (200 mg, 0.845 mmol)의 서스펜션에 TMSBr (1.29 g, 8.45 mmol)을 적가했다. 혼합물을 그 다음 115 ℃에서 17 시간 동안 가열했다. 반응을 빙수로 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출했다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 생성물을 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (1% 포름산을 갖는 0-10% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물 (129 mg, 54.3% 수율)을 황백색 고형물로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z 283.1 [M+H]+.
단계 2
6-이소프로필-7-옥소-5-
페녹시
-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘
-3-
카보니트릴
DMSO (2 mL) 중 5-브로모-6-이소프로필-7-옥소-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (80 mg, 0.28 mmol), 페놀 (81 mg, 0.85 mmol), CuI (5 mg, 0.028 mmol), 트랜스-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (8 mg, 0.056 mmol), 및 K3PO4 (187 mg, 0.85 mmol)의 혼합물을 N2로 2 분 동안 퍼지하고, 그 다음 150 ℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 20 분 동안 가열했다. 혼합물을 여과했다. 필터 케이크를 EtOAc로 세정했다. 조합된 여과물을 농축했다. 조 생성물을 분취 HPLC (5-50% CH3CN/H2O with 0.1% NH4OH)로 정제하여 표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다 (14 mg, 17% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.97 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.81 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z 295.2 [M+H]+, RT = 5.73 분 (LCMS 방법 F).
보여진 일반적인 합성 방법 (Syn. Met.) 및 일반적인 LCMS 방법을 사용하여, 식 I의 하기 화합물을 또한 제조했다.
실시예
433
에틸 2-
아세틸펜타노에이트의
합성
에틸 2-아세틸펜타노에이트를 하기에 따라 합성했다: Beddow 등, Org. Biomol. Chem. 5: 2812-2825 (2007). THF (150 mL) 중 t-BuOK (11.8 g, 0.11 mol)의 용액에 에틸 3-옥소부타노에이트 (13 g, 0.1 mol)을 0℃에서 적가하고, 30 분 동안 교반한 후, 1-브로모프로판 (12.3 g, 0.1 mmol)을 적가하고 혼합물을 16 시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc(100 mL X 2)로 추출하고, 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 기대된 화합물 에틸 2-아세틸펜타오에이트 (8.5 g, 49%) 무색 오일로서 얻었다. m/z (ESI) 173 [M+H]+.
실시예
434
적절한 개시 물질을 사용하여 실시예 433과 유사한 방법으로, 표 2의 화합물을 제조했다.
표 2.
실시예
435
에틸 2-에틸-4-
메톡시
-3-
옥소부타노에이트의
합성
에틸 2-에틸-4-메톡시-3-옥소부타노에이트를 WO 98/43968에 따라 제조했다. 톨루엔 (50 mL) 중 아연 (2 g, 30 mmol), 메톡시아세토니트릴 (1.42 g, 20 mmol) 및 촉매량의 염화제 2수은을 가열 환류했다. 에틸 2-브로모부타노에이트 (5.85 g, 30 mmol)을 적가하고, 그 다음 환류를 1 시간 동안 계속하고, 실온으로 냉각했다. 10% 수성 황산 용액 (16.5 mL)을 부가하고, 유기 층을 분리했다. 수성 층을 에틸 에테르로 추가로 추출하고 조합된 유기 층을 물 및 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세정하고, 그 다음 상에서 건조시키고 무수 황산마그네슘 및 진공에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 황색 오일로서 얻었다 (1.7 g, 45%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H); m/z (ESI) 189 [M+H]+.
실시예 436
실시예 435과 유사한 방법으로, 적절한 개시 물질을 사용하여, 표 3의 화합물을 제조하고 단리했다.
표 3.
실시예
437
디에틸
2-에틸-3-
옥소석시네이트의
합성
디에틸-2-에틸-3-옥소석시네이트를 하기에 따라 제조했다: Soloway 등, J. Org. Chem. 69: 2677-2678 (1947). 에테르 (100 mL) 중 NaH (60%, 12 g, 300 mmol) 및 디에틸 옥살레이트 (43.8 g, 300 mmol)의 혼합물에, 에틸 부티레이트 (18 g, 150 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 밤새 환류했다. 실온으로 냉각한 후 물을 부가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 디에틸-2-에틸-3-옥소석시네이트 (8 g, 24%)을 가벼운 오일로서 얻었다. m/z (ESI) 217 [M+H]+.
실시예
438
에틸 2-에틸-6-
메톡시
-3-
옥소헥사노에이트의
합성
에틸 2-에틸-6-메톡시-3-옥소헥사노에이트를 WO2006124490에 따라 제조했다.
에틸 6-
메톡시
-3-
옥소헥사노에이트의
합성
THF (50 mL) 중 에틸 3-옥소부타노에이트 (1.3 g, 10 mol)의 용액에 NaH (60%, 480 mg, 12 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. N2 하에서 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, n-BuLi (4 mL, 10 mmol)을 0 ℃에서 부가하고 그 다음 혼합물의 용액을 -25 ℃로 냉각했다. 1-브로모-2-메톡시에탄 (1.39 g, 10 mmol)을 부가한 후, 혼합물의 용액을 밤새 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 6-메톡시-3-옥소헥사노에이트 (0.65 g, 34.5%)을 얻엇다. m/z (ESI) 211 [M+Na]+.
에틸 2-에틸-6-
메톡시
-3-
옥소헥사노에이트의
합성
THF (50 mL) 중 에틸 6-메톡시-3-옥소헥사노에이트 (650 mg, 3.45 mmol)의 용액에, tBuOK (406 mg, 3.63 mmol)을 0 ℃에서 부가하고 그 다음 혼합물의 용액을 30 분 동안 0 ℃에서 교반하고, 그 다음 밤새 환류했다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-에틸-6-메톡시-3-옥소헥사노에이트 (400 mg, 53.6%)을 얻었다. m/z (ESI) 217 [M+H]+.
실시예
439
6-
사이클로프로필
-5-
메틸
-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-
카보니
트릴의 합성
2-
사이클로프로필
-3-
옥소부탄니트릴의
합성
THF (10 mL) 중 2-사이클로프로필아세토니트릴 (1.17 g, 14.4 mmol)의 용액에 LDA (8.7 ml, 17.3 mmol)을 -78 ℃에서 N2 하에서 적가했다. 60분 동안 교반한 후, (CH3O)2O (1.12 g, 14.4 mmol)을 -78 ℃에서 적가하고 혼합물을 2 시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 수성 HCl (2N)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(30 ml X 3)로 추출하고, 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-사이클로프로필-3-옥소부탄니트릴 황색 오일로서 얻었다. m/z (ESI) 124 [M+H]+.
에틸 2-
사이클로프로필
-3-
옥소부타노에이트의
합성
EtOH (10 mL) 중 2-사이클로프로필-3-옥소부탄니트릴 (600 mg, 5 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (3 mL)을 0℃에서 적가했다. 16 시간 동안 교반한 후, EtOH을 제거하고, 혼합물을 농축된 HCl (1 mL) 및 EtOH (10 mL)을 부가하고, 4 시간 동안 40 ℃에서 교반했다. 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트(20 mL X 3)로 추출하고, 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-사이클로프로필-3-옥소부타노에이트 (30 mg, 10 %)을 황색 오일로서 얻었다. m/z (ESI) 171 [M+H]+.
실시예
440
5-아미노-3-에틸-1H-
피라졸
-4-
카보니트릴의
합성
5-아미노-3-에틸-1H-피라졸-4-카보니트릴을 WO2005070916 및 US2006135526에서 기재된 것과 실질적으로 유사하게 제조했다.
2-(1-
메톡시프로필리덴
)
말로노니트릴의
합성
말로노니트릴 (180 g, 1.02 mol,) 및 트리에틸 오르토프로피오네이트 (66 g, 1 mol)의 혼합물을 3 시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 진공 하에서 증류시켜 기대된 화합물 12-1-a (60 g, 40 %)을 옅은 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.46 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
5-아미노-3-에틸-1H-
피라졸
-4-
카보니트릴의
합성
EtOH (50 mL) 중 2-(1-메톡시프로필리덴)말로노니트릴 (10 g, 0.067 mol)의 용액을 EtOH (100 mL) 중 하이드라진 1수화물 (6.8 ml, 0.134 mol)의 용액에 0 ℃에서 30 분 동안 적가했다. 3 시간 동안 90 ℃에서 교반한 후, 혼합물을 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 기대된 화합물 5-아미노-3-에틸-1H-피라졸-4-카보니트릴 (5 g, 60% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.40 (s, 2H), 2.69 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예
441
일반적인 절차
시아노피라졸 (0.86 mmol), 베타-케토에스테르 (293 mg, 1.72 mmol) 및 아세트산 (3 mL)의 혼합물을 80 ℃에서 1.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다.
실시예 441의 상기의 일반적인 절차 및 적절한 개시 물질을 사용하여, 표 4의 화합물을 제조했다.
표 4.
실시예
442
4-
메틸
-9-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사하이드로피라졸로[5,1-b]퀴나졸린
-3-
카보니트릴의
합성
9-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[5,1-b]퀴나졸린-3-카보니트릴 (50 mg, 0.23 mmol)을 DMF (1 mL)에서 용해시키고, 탄산칼륨 (63 mg, 0.46 mmol)을 부가하고 그 다음 아이오도메탄 (36 mg, 0.26 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 다음 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc(5 mL X 3)로 추출했다. 조합된 유기 층을 건조시키고 농축 건조했다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정화하여 12-3 (25 mg, 47%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 2.69 (m, 4 H), 1.92 (m, 2 H), 1.76 (m, 2 H); m/z (ESI) 229 [M+H]+.
실시예 442와 유사한 방법으로, 적절한 개시 물질을 사용하여, 6-에틸-4,5-디메틸-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴을 제조하고 단리했다.
실시예
443
4-(2-
브로모에틸
)-6-에틸-5-
메틸
-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-a]
피리미딘-3-카보니트릴의 합성
물 (20 mL) 중 테트라부틸암모늄브로마이드 (557 mg, 1.73 mmol)의 용액에, NaOH (76 mg, 1.9 mmol)을 주위 온도에서 부가하고, 그 다음 CHCl3 (20 mL) 중 6-에틸-5-메틸-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (350 mg, 1.73 mmol)을 부가하고, 혼합물을 10 분 동안 계속해서 교반했다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 CHCl3 (10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 백색 고형물을 얻었다. 고형물을 CH3CN (10 mL), 그 다음 1,2-디브로모에탄 (360 mg, 2 mmol)에서 용해시켰다. 혼합물을 16 시간 동안 환류 온도에서 계속해서 교반하고, 그 다음 농축 및 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-브로모에틸)-6-에틸-5-메틸-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (200 mg, 40%)를 얻었다. m/z (ESI) 309 [M+H]+.
실시예
444
4-(2-(디메틸아미노)에틸)-6-에틸-5-
메틸
-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-a]피
리미딘-3-카보니트릴의 합성
DMF (10 mL) 중 4-(2-브로모에틸)-6-에틸-5-메틸-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (200 mg, 0.65 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (446 mg, 3.24 mmol) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드 (155 mg, 1.94 mmol)을 결과적으로 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 다음 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc(10 mL X 3)로 추출했다. 조합된 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-(디메틸아미노)에틸)-6-에틸-5-메틸-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (12 mg, 10%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1 H), 4.52 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.39 (s, 6H) 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 3 H); m/z (ESI) 274 [M+H]+.
실시예
445
9-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b]퀴나졸린-3-카보니트릴의 합성
9-
클로로
-5,6,7,8-
테트라하이드로피라졸로[5,1-b]퀴나졸린
-3-
카보니트릴의
합성
건조 POCl3 (20 mL) 중 9-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[5,1-b]퀴나졸린-3-카보니트릴 (1.0 g, 4.6 mmol)의 용액에 피리딘 (0.2 mL)을 질소 분위기 하에서 부가하고, 혼합물을 110 ℃로 밤새 가열했다. 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b]퀴나졸린-3-카보니트릴 (0.6 g, 수율 56%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 1.96 (m, 4H).
9-
메톡시
-5,6,7,8-
테트라하이드로피라졸로[5,1-b]퀴나졸린
-3-
카보니트릴의
합성
MeOH (4 mL) 중 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b]퀴나졸린-3-카보니트릴 (100 mg, 0.43 mmol) 및 MeONa (48 mg, 0.86 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 반응을 포화된 NH4Cl로 켄칭하고, DCM (50 mL×3)로 추출했다. 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하고, 조 생성물을 분취 두꺼운 층 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물 9-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b]퀴나졸린-3-카보니트릴 (20 mg, 수율 21%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 4.44 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.89 (m, 4H); m/z (ESI) 229 [M+H]+.
실시예 445와 유사한 방법으로, 적절한 개시 물질을 사용하여, 6-에틸-7-메톡시-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴을 제조하고 단리했다.
실시예
446
9-(2-
하이드록시에톡시
)-5,6,7,8-
테트라하이드로피라졸로[5,1-b]퀴나졸린
-3
카보니
트릴의 합성
에탄-1,2-디올 (2 mL) 중 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b]퀴나졸린-3-카보니트릴 (100 mg, 0.43 mmol), Et3N (0.7 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 EtOAc (2.0 mL)로 희석했다. 헥산 (2 mL)의 부가로 생성물이 침전되었다. 생성물을 여과하고, EtOAc로 세정하여 원하는 화합물 9-(2-하이드록시에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b]퀴나졸린-3 카보니트릴 (2.0 mg, 수율 2%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 4.94 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.73 (m, 2H), 2.94 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.83 (m, 4H); m/z (ESI) 259 [M+H]+.
실시예
447
9-(2-
메톡시에톡시
)-5,6,7,8-
테트라하이드로피라졸로[5,1-b]퀴나졸린
-3-
카보니트릴
의 합성
2-메톡시에탄올 (2 mL) 중 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b]퀴나졸린-3-카보니트릴 (100 mg, 0.43 mmol), Et3N (0.7 mL)의 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 생성물을 분취 박층 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물 9-(2-메톡시에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b]퀴나졸린-3-카보니트릴 (10.0 mg, 수율 9%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 4.92 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.91 (m, 4H); m/z (ESI) 273 [M+H]+.
실시예
448
3-
시아노
-6-에틸-N-
메틸
-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘
-5-
카복사마이드의
합성
3-
시아노
-6-에틸-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘
-5-
카복실산의
합성
EtOH (50 mL) 및 H2O (5 mL) 중 에틸 3-시아노-6-에틸-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카복실레이트 (500 mg, 1.92 mmol)의 용액에 0 ℃에서 부가하고, LiOH (230 mg, 9.6 mmol)을 나누어서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 진공에서 EtOH의 제거 후, 물 (5 mL)을 부가하고, 혼합물을 여과하여 3-시아노-6-에틸-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 (380 mg, 89%)을 황백색 고형물로서 생산했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1 H), 2.67 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
3-
시아노
-6-에틸-N-
메틸
-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘
-5-
카복사
마이드의 합성
DMF (2 mL) 중 3-시아노-6-에틸-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 (50 mg, 0.21 mmol), 메탄아민 하이드로클로라이드 (15 mg, 0.21 mmol), PyBOP (105.20 mg, 0.21 mmol) 및 HOBT (41.85 mg, 0.31 mmol)의 용액에 DIEA (129 mg, 1 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-시아노-6-에틸-N-메틸-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카복사마이드 (16 mg, 31%)을 황백색 고형물로서 얻었다. 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H); m/z (ESI) 246 [M+H]+.
상기 실시예 448과 유사한 방법으로, 에탄아민 하이드로클로라이드를 시약으로서 사용하여, 3-시아노-N,6-디에틸-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카복사마이드을 제조하고 단리했다.
실시예
449
4-
벤질
-9-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사하이드로피라졸로[5,1-b]퀴나졸린
-3-
카보니트릴의
합성
DMF (1 mL) 중 9-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[5,1-b]퀴나졸린-3-카보니트릴 (50 mg, 0.23 mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (63 mg, 0.46 mmol) 및 요오드화나트륨 (5 mg, 3 mmol)을 부가하고 그 다음 벤질 브로마이드 (43 mg, 0.25 mmol)를 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 다음 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc(5 mL X 3)로 추출했다. 조합된 유기 층을 건조시키고 농축 건조했다. 잔류물을 실리카겔상 두꺼운 층 크로마토그래피로 정제하여 4-벤질-9-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[5,1-b]퀴나졸린-3-카보니트릴 (25 mg, 35%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1 H), 7.38 (m, 3 H), 7.04 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 5.56 (s, 2 H), 2.68 (m, 4 H), 1.79 (m, 4 H); m/z (ESI) 305 [M+H]+.
실시예
450
9-옥소-4-페닐-4,5,6,7,8,9-
헥사하이드로피라졸로[5,1-b]퀴나졸린
-3-
카보니트릴의
합성
CH2Cl2 (20 mL) 중 9-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[5,1-b]퀴나졸린-3-카보니트릴 (645 mg, 3 mmol)의 용액에 Cu(OAc)2, 4A 분자체, Et3N (607 mg, 6 mmol) 및 피리딘 (474 mg, 6 mmol)을 결과적으로 부가하고, 용액을 2 일 동안 O2 하에서 교반했다. 혼합물에 NH3H2O을 부가하고 PH > 8로 조정했다. 여과 후, 용액을 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 9-옥소-4-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[5,1-b]퀴나졸린-3-카보니트릴 (60 mg, 10%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3Cl) δ 7.99 (s, 1H), 7.52-7.36 (5H), 2.81 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.80 (m, 4H); m/z (ESI) 291 [M+H]+.
실시예
451
6-에틸-5-(
하이드록시메틸
)-2-
메틸
-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-a]
피리미딘-3-카보니트릴의 합성
CH2Cl2 (20 mL) 중 6-에틸-5-(메톡시메틸)-2-메틸-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (50 mg, 0.2 mmoL)의 용액에 -78 ℃에서, BCl3 (1 mL, 1 mmol)을 적가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 계속해서 교반하고, 그 다음 실온에서 16 시간 동안 교반되도록 했다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 수성 상을 CH2Cl2 (20 mL X 3)로 세정했다. 물의 제거 후, 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (50 mL, V/V = 20/1)로 세정하고 여과했다. 용액을 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-에틸-5-(하이드록시메틸)-2-메틸-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (10mg, 23 % 수율)을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.71 (s, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.56 (t, J = 7.2 Hz, 3H); m/z (ESI) 233 [M+H]+.
상기 실시예 451과 유사한 방법으로, 적절한 개시 물질을 사용하여, 표 5의 화합물을 제조하고 단리했다.
표 5.
실시예
452
6-에틸-5-옥소-5,7,8,9-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피롤로
[1,2-c]피리미딘-1-
카
보니트릴의 합성
THF (10 mL) 중 6-에틸-4,7-디하이드로-5-(3-하이드록시프로필)-7-옥소피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (12 mg,0.05 mmol)의 용액에 DIAD (10 mg, 0.06 mmol) 및 PPh3 (16 mg, 0.06 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온이 되도록 하고 밤새 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-에틸-5-옥소-5,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피롤로[1,2-c]피리미딘-1-카보니트릴 (5 mg, 43.8%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 1 H), 4.55 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.23 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.60 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.47 (m, 2 H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H); m/z (ESI) 229 [M+H]+.
실시예
453
6-에틸-5-
포르밀
-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-
카보니트릴의
합성
CH2Cl2 (20 mL) 중 DMSO (780 mg, 5 mmol)의 용액에 옥살릴 디클로라이드 (127 mg, 5 mmol)을 -78 ℃에서 적가하고, 그 다음 30 분 동안 계속해서 교반했다. CH2Cl2 (5 mL) 중 6-에틸-5-(하이드록시메틸)-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (110 mg, 0.5 mmol)을 적가했다. 1 시간 동안 교반한 후, Et3N (1.5 g, 15 mmol)을 적가하고 주위 온도로 되도록 했다. 혼합물을 물로 켄칭하고, CH2Cl2 (10 mL X 3)로 추출하고, 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-에틸-5-포르밀-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (50 mg, 50%)을 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3Cl) δ 10.12 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 3.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); m/z (ESI) 217 [M+H]+.
실시예
454
6-에틸-5-(1-하이드록시에틸)-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-
카
보니트릴의 합성
THF (10 mL) 중 6-에틸-5-포르밀-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (50 mg, 0.23 mmol)의 용액에 -60 ℃에서, CH3MgBr (0.7 mL, 0.68 mmol)을 적가하고, 1 시간 동안 계속해서 교반했다. 혼합물을 포화된 NH4Cl로 켄칭하고, CH2Cl2 (20 mL X 5)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-에틸-5-(1-하이드록시에틸)-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (5 mg, 15%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H); m/z 233 [M+H]+.
실시예
455
9-옥소-4,9-디하이드로피라졸로[5,1-b]퀴나졸린-3-카보니트릴의 합성
2-
아세트아미도벤조산의
합성
Ac2O (1000 mL) 중 안트라닐산 (100 g, 0.73 mol)을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. Ac2O를 진공에서 증발시키고 잔류물을 헥산으로 세정하여 생성물 2-아세트아미도벤조산 (130 g, 100%)을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (m, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 7.54 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H).
3-아미노-2-
메틸퀴나졸린
-4(3H)-온의 합성
2-아세트아미도벤조산 (6.0 g, 33.5 mmol) 및 NH2NH2.H2O (5.9 g, 100 mmol)의 혼합믈을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고 30 분 동안 가열 환류했다. 용매의 제거 후, 잔류물을 에탄올로 세정하여 3-아미노-2-메틸퀴나졸린-4(3H)-온을 황백색 고형물로서 얻었다 (1 g, 12.5%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.24 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 2.72 (s, 3H).
9-옥소-4,9-
디하이드로피라졸로[5,1-b]퀴나졸린
-3-
카브알데하이드의
합성
Vilsmeier-Haack 반응을 하기에 따라 수행했다: Pandit, R. S.; Seshadri, S. Vilsmeier-Haack 반응. Indian. J. Chem. 1973, 11(6), 532-537. DMF (5 mL) 중 POCl3 (2.7 mL, 29 mmol)의 용액에, DMF (10 mL) 중 3-아미노-2-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (1.0 g, 5.7 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 그 다음 혼합물을 70 ℃에서 5 시간 동안 가열하고 부서진 얼음에 부었다. 수득한 크림같은 용액을 NaHCO3으로 pH = 8로 0 ℃에서 염기성화하고, 이때 밝은 황색 결정성 화합물이 분리되었다. 그것을 여과하고, 물로 세정했다. 고형물을 탄산칼륨 용액 (10%, 10 mL)에서 취하고 60 ℃에서 30 분 동안 따뜻하게 하고 이때, 맑은 황색 용액이 수득되었다. 용액을 HCl (1N)로 pH = 5로 중화하고, 여과하여 9-옥소-4,9-디하이드로피라졸로[5,1-b]퀴나졸린-3-카브알데하이드를 황백색 고형물로서 얻었다 (800 mg, 82.5%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.42 (m, 1H).
9-옥소-4,9-
디하이드로피라졸로[5,1-b]퀴나졸린
-3-
카브알데하이드
옥심의
합성
9-옥소-4,9-디하이드로피라졸로[5,1-b]퀴나졸린-3-카브알데하이드 (800 mg, 3.75 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (250 mg, 3.6 mmol)을 EtOH (50 mL)에서 취하고 3 시간 동안 환류했다. 용매를 진공에서 제거하여 조 생성물 9-옥소-4,9-디하이드로피라졸로[5,1-b]퀴나졸린-3-카브알데하이드 옥심 (700 mg, 82%)을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.34 (m, 1H).
9-옥소-4,9-
디하이드로피라졸로[5,1-b]퀴나졸린
-3-
카보니트릴의
합성
건조 CHCl3 (10 mL) 중 9-옥소-4,9-디하이드로피라졸로[5,1-b]퀴나졸린-3-카브알데하이드 옥심 (600 mg, 2.63 mmol)의 용액에 인 옥시클로라이드 (0.5 mL, 5.5 mmol)을 부가하고 혼합물을 2 시간 동안 환류했다. CH3Cl의 제거 후, 빙랭수를 부가하고 그 다음 중탄산나트륨을 부가하여 pH를 약 8로 조정했다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하여 9-옥소-4,9-디하이드로피라졸로[5,1-b]퀴나졸린-3-카보니트릴 (200 mg, 30%)을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4 Hz, 6.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.1 Hz, 7.2 Hz, 1H); m/z (ESI) 211 [M+H]+.
실시예
456
3-에틸-2-
메틸
-4-옥소-3,4-
디하이드로피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진
-8-
카보니트릴의
합성
(E)-에틸 N-4-
시아노
-1H-
피라졸
-5-
일아세트이미데이트의
합성
US 4,892,576에서 기재된 화학과 유사함. MeCN (74 mL) 중 5-아미노-1H-피라졸-4-카보니트릴 (1.1 g, 10 mmol), 1,1,1-트리에톡시에탄 (2 g, 12 mmol) 및 AcOH (3 액적)의 용액을 16 시간 동안 환류했다. 수득한 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-에틸 N-4-시아노-1H-피라졸-5-일아세트이미데이트 (400 mg, 22%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
3-에틸-2-
메틸
-4-옥소-3,4-
디하이드로피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진
-8-
카보니트
릴의 합성
무수 THF (5 mL) 중 (E)-에틸 N-4-시아노-1H-피라졸-5-일아세트이미데이트 (100 mg, 0.56 mmol)의 용액에 TEA (57 mg, 0.56 mmol) 및 이소시아네이토에탄 (50 mg, 0.7 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 주위 온도로 따뜻하게 하고 18 시간 동안 교반했다. 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-에틸-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-8-카보니트릴 (10 mg, 수율 8.8%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H); m/z (ESI) 204 [M+H]+.
실시예
457
6-에틸-5-((
메틸아미노
)
메틸
)-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-
카보니트릴의
합성
5-(
브로모메틸
)-6-에틸-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-
카보니트
릴의 합성
CH2Cl2 (10 mL) 중 6-에틸-5-(하이드록시메틸)-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (50 mg, 0.228 mmol) 및 PPh3 (120 mg, 0.456 mmol)의 용액에 CBr4 (152 mg, 0.456 mmol)을 주위 온도에서 부가했다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반했다. 잔류물을 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(브로모메틸)-6-에틸-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (30 mg, 50%)를 얻었다. m/z (ESI) 281/283 [M+H]+.
6-에틸-5-((
메틸아미노
)
메틸
)-7-옥소-4,7-
디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-
카
보니트릴의 합성
5 ml의 DMF 중 5-(브로모메틸)-6-에틸-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (30 mg, 0.11 mmol)의 용액에, Et3N (22 mg, 0.22 mmol) 및 메탄아민 하이드로클로라이드 (15 mg, 0.22 mmol)을 부가했다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반했다. 잔류물을 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-에틸-5-((메틸아미노)메틸)-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 (6 mg, 20%)를 얻었다. 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H); m/z (ESI) 232 [M+H]+.
실시예
458
히스톤 3 라이신 9 트리메틸 펩타이드 (H3K9me3) 상의 GASC1 탈메틸효소 활성에 대한 시험 화합물의 억제 효과의 평가
GASC1 탈메틸화 분석
6xHis 태깅된 재조합 GASC1 (N 350aa)을 대장균 BL21(DE3)로부터 거의 동질한 상태까지 정제하였다. 탈메틸화 반응 완충제는 50mM TrisCl pH 7.5, 0.01% 트리톤 X-100, 5% 글리세롤, 1 mM 아스코르베이트 (Cat# A4034, Sigma Aldrich), 5 μM α-케토글루타레이트 (# K2010, Sigma Aldrich) 및 20 μM Fe2(NH4)2(SO4)2 (Cat# F1543, Sigma Aldrich)를 함유하였다. 25 μL 탈메틸화 반응 시스템에서, 400 nM 재조합 GASC1 및 20 μM H3K9me3 펩타이드 (1-21 aa)를 화합물과 10분 동안 배양한 다음, α-케토글루타레이트 및 Fe2(NH4)2(SO4)2를 부가하여 반응을 개시하였다. 모든 반응을 실온에서 45분 동안 배양한 다음, 25 μl의 1 N HCl을 부가하여 반응을 켄칭하였다. 종료 후, 플레이트를 밀봉하고 -80℃에서 냉동하고 분석을 위해 BioTrove Inc. (Woburn, MA)로 드라이아이스 상태로 운송하였다.
고 처리량 질량 분광분석법 (HT-MS) 분석
모든 반응을 BioTrove Inc에서 개발된 RapidFireTM HT-MS 플랫폼에 의해 판독하였고, 상기 방법은 이전에 상세히 기재되어 왔다(Assay and Drug Development Technologies, 2004; 2(4): 373-381). 요약하면, BioTrove에서, 플레이트를 해동시키고 곧바로 Sciex API4000 삼중 사중극자 질량 분광분석기에 연결된 RapidFireTM 시스템을 이용하여 분석하였다. 상기 샘플을 직접 플레이트로부터 클린업 카트리지 (BioTrove 칼럼 A)로 전달하여 3-초 세척 주기로 0.1% 포름산을 이용하여 비휘발성 분석 성분들을 제거하였다. 상기 펩타이드 기질 및 탈메틸화 생성물을 80% 아세토니트릴, 0.1% 포름산을 이용하여 질량 분광분석기로 공용출시켰다. 기질 및 생성물 신호 모두를 이들의 +5 전하 종에서 판독하였고, 기질로부터 생성물로의 전환은 [H3K9me2 Read]/[H3K9me2 Read + H3K9me3 Read]에 의해 평가한다.
실시예
459
표 6은 GASC1 억제 분석에서 본 발명의 선택된 화합물들의 활성을 보여준다. 화합물 번호는 표 1에서의 화합물 번호에 해당한다. "A"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 ≤1 μM을 제공하였고; "B"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 1-10 μM을 제공하였으며; "C"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 10-50 μM의 IC50을 제공하였고; "D"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 ≥ 50 μM을 제공하였다.
표 6.
GASC1
억제 데이터
실시예
460
히스톤 3 라이신 4 트리메틸 펩타이드 (H3K4me3) 상의 JARID1A 및 PLU-1 탈메틸효소 활성에 대한 시험 화합물의 억제 효과의 평가
JARID1A/PLU1 탈메틸효소 검정
FLAG 태그된 전장 재조합 JARID1A 및 PLU1 단백질을 Sf9 곤충 세포로부터 거의 동일한 상태까지 정제하였다. 탈메틸화 반응 완충제는 50mM TrisCl pH 7.5, 0.01% 트리톤 X-100, 0.005% BSA, 1 mM 아스코르베이트 (Cat# A4034, Sigma Aldrich), 1.7 μM α-케토글루타레이트 (# K2010, Sigma Aldrich) 및 20 μM Fe2(NH4)2(SO4)2 (Cat# F1543, Sigma Aldrich)를 함유하였다. 25 μL 탈메틸화 반응 시스템에서, 바이오티닐화되거나 비표지될 수 있는 20 nM 재조합 JARID1A 또는 PLU1 단백질 및 4 μM H3K4me3 펩타이드 (1-21 aa)를 10분 동안 화합물과 함께 배양한 다음, α-케토글루타레이트 및 Fe2(NH4)2(SO4)2를 부가하여 반응을 개시하였다. 모든 반응을 실온에서 45분 동안 배양한 다음, 25 μl의 1 N HCl을 부가하여 반응을 억제하였다. 종료 후, 플레이트를 밀봉하고 분석을 위해 -80℃에서 냉동하였다.
고 처리량 질량 분광분석법 (HT-MS) 분석
모든 반응을 BioCius Inc에서 개발된 RapidFireTM HT-MS 플랫폼에 의해 판독하였고, 이는 상세히 기재되었다(Assay and Drug Development Technologies, 2004; 2(4): 373-381). 요약하면, 플레이트를 해동시키고 Sciex API4000 삼중 사중극자 질량 분광분석기에 연결된 RapidFireTM 시스템을 이용하여 즉시 분석하였다. 상기 샘플을 직접 플레이트로부터 클린업 카트리지 (BioCius column A)로 전달하여 3초 세척 주기에서 0.1% 포름산으로 비휘발성 분석 성분을 제거하였다. 상기 펩타이드 기질 및 탈메틸화 생성물을 80% 아세토니트릴, 0.1% 포름산을 이용하여 질량 분광분석기로 공용출하였다. 기질 및 생성물 신호 모두를 이의 +5 전하 종에서 판독하고, 기질로부터 생성물로의 전환을 [H3K4me2 Read]/[H3K4me2 Read + H3K4me3 Read]에 의해 평가한다.
실시예
461
표 7은 JARID1A 및 PLU-1 억제 분석에서 본 발명의 선택된 화합물들의 활성을 보여준다. 화합물 번호는 표 1에서의 화합물 번호에 해당한다. "A"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 ≤1 μM을 제공하였고; "B"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 1-10 μM을 제공하였으며; "C"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 10-50 μM의 IC50을 제공하였고; "D"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 ≥50 μM을 제공하였다.
표 7.
JARID1A
및
PLU
-1 억제 데이터
본 발명자들이 본 발명의 수많은 구현예를 기술하였지만, 우리의 기본적인 예들은 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 구현예를 제공하기 위해 변경될 수 있음이 분명하다. 따라서, 본 발명의 범위는 예로써 표시된 특정 구현예에 의해서 정의되기보다는 첨부된 청구항에 의해 정의되는 것으로 인식될 것이다.
실시예
462
KDM5A 탈메틸효소 활성에 대한 시험 화합물의 억제 효과의 평가
KDM5A 탈메틸효소 분석 (MassSpec 분석 - A )
전장 재조합 Flag 태그된 KDM5A 단백질을 Sf9 곤충 세포로부터 정제하였다. 탈메틸화 반응 완충제는 50 mM TrisCl pH 7.4, 0.01% 트리톤 X-100, 0.025 mg/mL BSA, 1 mM 아스코르베이트 (Cat# A4034, Sigma Aldrich), 2 mM TCEP (Cat# D9779, Sigma Aldrich), 2.0 μM α-케토글루타레이트 (# K2010, Sigma Aldrich) 및 50 μM Fe2(NH4)2(SO4)2 (Cat# F1543, Sigma Aldrich)를 함유하였다. 25 μL 탈메틸화 반응 시스템에서, 20 nM 재조합 KDM5A를 상기 버퍼에서 10분간 화합물과 함께 배양한 다음, 2.0 α-케토글루타레이트 (# K2010, Sigma Aldrich), 4.0 μM 바이오티닐화된 H3K9me1 펩타이드 (1-21 aa), 및 Fe2(NH4)2(SO4)2를 부가하여 반응을 개시하였다. (모든 시약 농도는 최종 시약 농도이다.) 반응을 실온에서 30분 동안 배양한 다음, 같은 부피의 1% 포름산을 부가하여 반응을 억제하였다. 종료 후, 플레이트를 밀봉하고 분석을 위해 -80℃에서 냉동하였다.
KDM5A 탈메틸효소 분석 (TR-FRET 분석- B )
전장 재조합 Flag 태그된 KDM5A 단백질을 Sf9 곤충 세포로부터 정제하였다. 탈메틸화 반응 완충제는 50 mM TrisCl pH 7.4, 0.01% 트리톤 X-100, 0.025 mg/mL BSA, 1 mM 아스코르베이트, 2 mM TCEP, 3.0 μM α-케토글루타레이트, 및 50 μM Fe2(NH4)2(SO4)2를 함유하였다. 10 μL 탈메틸화 반응 시스템에서, 2 nM 재조합 KDM5A를 384 웰 프록시 플레이트 (Perkin Elmer Corp.)에서 상기 버퍼 (Vt 5 uL) 중에 15분 동안 화합물과 함께 배양한 다음, 0.1 μM 바이오티닐화된 H3K9me1 펩타이드 (1-21 aa, New England 펩타이드, Vt 5 uL)를 부가하여 반응 (Vt 10 uL)을 개시하였다. (모든 단백질/시약 농도는 최종 농도이다.) 반응을 실온에서 25분 동안 배양한 다음, 5 uL의 검출 시약 (0.3 mM EDTA, 150 mM NaCl, 150 nM SA-SurelightAPC 및 1.5 nM Eu(W1024)-K3K4Me1/2 항체가 첨가된 상기와 같은 버퍼 (TR-FRET 시약 both Perkin-Elmer))의 부가로 켄칭하였다. 1시간 후, 배양 분석을 레이저 공급원 및 적절한 필터가 구비된 Perkin-Elmer Envision 상에서 판독하였다. IC50을 표준 용량-반응 방정식을 이용하고 Max (억제 없음) 및 Min (효소 또는 켄칭된 효소 없음) 대조군과 비교하여 계산하였다.
KDM5A 탈메틸효소 분석 (TR-FRET 분석- C )
전장 재조합 Flag 태그된 KDM5A 단백질을 Sf9 곤충 세포로부터 정제하였다. 탈메틸화 반응 완충제는 50 mM HEPES pH 7.0, 0.01% 트리톤 X-100, 0.5 mM 아스코르베이트, 2 mM DTT, 1 μM α-케토글루타레이트, 및 100 μM Fe2(NH4)2(SO4)2를 함유하였다. 10 μL 탈메틸화 반응 시스템에서, 2 nM 재조합 KDM5A를 384 웰 Proxi 플레이트 (Perkin Elmer Corp.)에서 상기 버퍼 (Vt 5 uL) 중의 화합물에 부가한 다음 0.1 μM 바이오티닐화된 H3K9me1 펩타이드 (1-21 aa, New England 펩타이드, Vt 5 uL)를 부가하여 반응 (Vt 10 uL)을 개시하였다. (모든 단백질/시약 농도는 최종 농도이다.) 반응을 실온에서 30분 동안 배양한 다음, 5uL 스톱 버퍼 (3mM EDTA, 50 mM TrisCl pH 7.5, 0.01% 트리톤 X-100, 0.01 mg/mL BSA)를 부가하여 켄칭한 후 5 uL의 검출 시약 (EDTA는 없지만 200 nM SA-XL665 (CisBio) 및 2 nM Eu(W1024)-항-H3K4Me1-2 항체 (PerkinElmer)가 부가된 상기와 같은 버퍼)를 부가하였다. 30분 후 배양 분석을 적절한 필터가 구비된 Perkin-Elmer Envision 상에서 판독하였다. IC50s을 표준 용량-반응 방정식을 이용하고 Max (억제 없음) 및 Min (효소 또는 켄칭된 효소 없음) 대조군과 비교하여 계산하였다.
실시예
463
KDM5
효소 분석 절차
전장 KDM5A 효소를 내부에서 발현시키고 정제하였다. 바이오틴-H3K4me3 펩타이드는 New England Biolabs로부터 구입하였다. HTRF 시약 (Eu-표지된 H3K4me1-2 항체, 및 스트렙타비딘-XL665를 함유함)은 Cis-Bio International로부터 구입하였다. 플레이트를 Envision 다중-표지 플레이트 리더 (Perkin Elmer) 상에서 판독하였다.
HTRF 분석 혼합물은 10 uL의 최종 부피로 2 nM 전장 KDM5A 효소, 100 nM H3K4Me3 펩타이드 기질, 1 uM 2-OG, 100 uM Fe2 +, 500 uM, 50 mM HEPES pH 7.0 버퍼, 0.01% 트리톤-X 100, 2 mM DTT, 0.25 % DMSO를 함유하였다. 상기 효소 반응을 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에 30분 이내에 프록시플레이트 384-플러스 플레이트 (Corning, Costar)에서 실온에서 수행하였다. 효소 반응의 말기에, 5 uL의 1 mM EDTA를 부가하여 반응을 켄칭한 다음, 검출 시약 (5 uL)을 부가하여 0.5 nM Eu-표지된 H3K4me1-2 항체, 및 50 nM 스트렙타비딘-XL665의 최종 농도를 생성하였다. 상기 플레이트를 실온에서 60분 동안 배양한 다음 Envision 플레이트 리더에서 판독하였다. 상기 판독을 % 억제로 변환하고, 시험 화합물의 IC50 값을 4 파라미터 곡선 적합 (모델 205 in XLFIT5, iDBS)을 이용하여 생성하였다.
실시예
464
KDM5
세포 분석 절차:
PC9 세포를 시험 화합물과 함께 384 웰 플레이트 (2000 세포/웰)에 시딩하고 37℃에서 120시간 동안 배양하였다. H3K4Me3 마크 수준을 Perkin Elmer사의 알파LISA 시약을 이용하여 평가하였다. 요약하면, 세포를 얼음 상에서 5 μL의 히스톤 세포 용해 버퍼에서 30분 동안 해동시켰다. 그리고 나서, 각 웰에 20분 동안 10 μL의 히스톤 추출 버퍼를 부가하여 히스톤을 추출하였다. 10 μL의 수용체 비드 및 10 μL의 공여체 비드를 1시간 떨어져 순차적으로 부가하고, 상기 혼합물을 26℃에서 30분 동안 배양하였다. 분석 플레이트를 Envision (Perkin Elmer) 상에서 추후 판독하였다. 각 화합물을 반복하여 수행하였다. 데이터를 낮은 반응으로서 DMSO 처리된 웰들에 대해 정규화하고 EC50을 4-파라미터 적합을 이용하여 계산하였다.
실시예 463에 기재된 분석으로부터 실시예 1-432의 화합물에 대한 데이터는 하기 표에 제공되어 있다.
실시예 463에 기재된 분석으로부터 식 I-1 내지 I-65의 대표적인 화합물에 대한 데이터는 하기 표에 제공되어 있다.
많은 구현예가 기재되었지만, 이들 예들은 본원에 기재된 화합물 및 방법을 이용하는 다른 구현예를 제공하기 위해 변경될 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위는 예로써 표시된 특정 구현예에 의해 정의되기보다는 부가된 청구항들에 의해 정의된다.
Claims (107)
- 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
여기서:
R1은 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고;
각각의 R는 독립적으로 수소 또는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고: C1-6 지방족, 페닐, 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리, 8-10 원 바이사이클릭 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 7-10 원 바이사이클릭 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R이거나, 또는 동일한 질소 상의 2 개의 R'는, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 4-7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 가지며;
고리 A는
또는
이고;
R2 및 R3은 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이거나; 또는:
R2 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R2'는 -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이거나; 또는
R2' 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
X는 -N(R4)-, -O-, 또는 -S-이고;
R4는 -R, -C(O)R, -CO2R, 또는 -S(O)2R이거나; 또는
R4 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R5는 R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R, 또는 -C(O)CH2C(O)R이거나; 또는
R5 및 R2은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며; 그리고
R6는 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이거나; 또는
R6 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가지며;
단, 상기 화합물은 하기 중 임의의 하나 이외의 것이고:
또는
그리고 단, 상기 화합물은 식 (II)의 화합물이 아니고:
여기서:
R1은, R2가 에톡시카보닐이고, R3은 H일 때, 3-(메틸아미노)프로필이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일일 때, H이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 4-클로로페닐일 때, 메톡시이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 4-클로로페닐일 때, 하이드록시이고;
R1은, R2가 에틸, 에톡시카보닐메틸, 2-하이드록시프로필, 2-(아실옥시)프로필, 2-(아실옥시)에틸, 2-(2-(N-벤질옥시카보닐아미노)프로파노일옥시)프로필, 2-클로로프로필, 1-(에톡시카보닐)에틸, 에톡시카보닐메틸, 1-(카복시)에틸, 1-(1-(메톡시카보닐에틸)에톡시카보닐)에틸, 2-하이드록시-1-메틸에틸, 2-하이드록시에틸, 또는 4-(트리플루오로메틸티오)벤질이고, R3은 메틸일 때, H이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 페닐, 테트라하이드로피란-4-일메틸, 클로로메틸, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐메틸, 벤질, 또는 1-(2-플루오로페닐)사이클로프로필일 때, H이고;
R1은, R2가 H, 4-벤질옥시페닐, 3,4-디하이드로-6,7-디메틸-3-옥소-2-퀴녹살리닐, 또는 인돌-3-일, 3-피라졸릴, 에톡시카보닐, 시아노, 3,4-디하이드로-3-옥소-2-퀴녹살리닐, 또는 카복시이고, R3은 H일 때, H이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 트리플루오로메틸일 때, 3-아미노피페리디노이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 메틸일 때, H, 메틸, 페닐, N-(4-플루오로페닐)아미노, N-페닐아미노, N-벤질아미노, N-(3,5-디메톡시페닐)아미노, N-(3-메톡시페닐)아미노, N-(4-메톡시페닐)아미노, N-(3,4-디메톡시페닐)아미노, N-(4-메틸페닐)아미노N-(2-메톡시페닐)아미노, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-2-일, N-(4-플루오로페닐)아미노 또는 N-(4-프로필페닐)아미노이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 이소프로필일 때, 페닐아미노이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 또는 클로로메틸일 때, N-(3,5-디메톡시페닐)아미노이고;
R1은, R2가 클로로이고, R3은 메틸일 때, N-(3,5-디메톡시페닐)아미노이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 에틸일 때, 메틸, N-(4-모폴리노페닐)아미노, N-(3-메톡시-4-(2-모폴리노에톡시)페닐)아미노, N-(3,5-디메톡시페닐)아미노, 또는 N-(4-프로필페닐)아미노이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 사이클로프로필일 때, N-(3-메톡시-5-(2-모폴리노에톡시)페닐)아미노, N-(3,5-디메톡시페닐)아미노, 페닐아미노, N-(4-브로모페닐)아미노, 또는 N-(4-모폴리노페닐)아미노이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 이소프로필일 때, N-(3,5-디메톡시페닐)아미노이고;
R1은, R2가 메틸이고, R3은 메틸일 때, N-(3,5-디메톡시페닐)아미노이고;
R1은, R2가 플루오로이고, R3은 메틸일 때, N-(3,5-디메톡시페닐)아미노이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 메톡시메틸일 때, N-(3,5-디메톡시페닐)아미노이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 메톡시카보닐메틸일 때, N-(3,5-디메톡시페닐)아미노이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 프로필일 때, H, 메틸 또는 N-(3,5-디메톡시페닐)아미노이고;
R1은, R2가 벤질이고, R3은 메틸일 때, H, 메틸 또는 N-(3,5-디메톡시페닐)아미노이고;
R1은, R2가 벤질이고, R3은 H일 때, H 또는 메틸이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 페닐, 2-피리딜, 또는 N,N-디메틸아미노메틸일 때, N-(3,5-디메톡시페닐)아미노이고;
R1은, R2가 2-하이드록시에틸, 2-클로로에틸, 2-(아실옥시)에틸이고, R3은 에톡시카보닐일 때, H이고;
R1은, R2가 2-하이드록시에틸이고, R3은 하이드록시 일 때, H이고;
R1은, R2가 2-(아실옥시)에틸이고, R3은 벤질옥시메틸일 때, H이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 H일 때, 2-피롤릴이고;
R1은, R2가 3,4-디하이드로-6,7-디메틸-3-옥소-2-퀴녹살리닐이고, R3은 H일 때, N-(4-에톡시펜일)아미노이고;
R1은, R2가 2-(아실옥시)에틸이고, R3은 메톡시메틸일 때, H이고;
R1은, R2가 시아노이고 R3은 페닐 또는 4-클로로페닐일 때, H이고;
R1은, R2가 3,4-디하이드로-3-옥소-2-퀴녹살리닐이고, R3은 H일 때, 메틸이고;
R1은, R2 및 R3은 함께 취해져서 융합된 벤조 고리를 형성할 때, H이고;
R1은, R2가 3-메톡시벤질이고, R3은 프로필일 때, H이고;
R1은 R2가 H, 에틸, 에톡시카보닐메틸, 또는 3-클로로벤질이고, R3은 메틸일 때, 메틸이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 3-클로로벤질, 5-(프로필)이속사졸-3-일, 또는 4-니트로페닐일 때, 피롤리디노이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 테트라하이드로피란-2-일일 때, 모폴리노이고;
R1은, R2가 벤조일아미노이고, R3은 H일 때, 피롤리디노이고;
R1은, R2가 H이고, R3은 4-니트로페닐일 때, N-(4-메톡시페닐)아미노이고;
R1은, R2가 2-(2,4-디클로로벤조일옥시)에틸, 2-(3-메틸벤조일옥시)에틸, 2-(아세톡시)에틸 또는 2-(사이클로헥실카보닐옥시)에틸이고, R3은 메틸일 때, H이고;
R1은, R2 및 R3은 함께 취해져서 융합된 사이클로펜틸 고리를 형성할 때, 메틸이고;
R1은, R2 및 R3은 함께 취해져서 융합된 사이클로헥실 고리를 형성할 때, H이고;
R1은 R2는 H이고, R3은 에톡시카보닐메틸일 때, 메틸이고;
R1은 R2는 H이고, R3은 메틸 또는 아미노 일 때, 페닐이고;
R1은, R2가 클로로이고, R3은 메틸일 때, H이고;
R1은 메틸이고, R2는 H이고, R3은 페닐이고;
R1은 메틸이고, R2는 2-하이드록시에틸이고, R3은 메틸이거나; 또는
R1은 메틸티오이고, R2는 H이고, R3은 페닐이고; 그리고
단, 상기 화합물은 하기 중 임의의 하나 이외의 것이다:
또는
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 식 II 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물인 화합물:
- 청구항 2에 있어서, R4는 수소인, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, R1은 수소인, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, R1은 C1-6 알킬인, 화합물.
- 청구항 5에 있어서, R1은 메틸인, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, R2는 임의로 치환된 C1-6 지방족인, 화합물.
- 청구항 7에 있어서, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 이소프로필, 이소부틸, 프로파르길, 또는 알릴인, 화합물.
- 청구항 7에 있어서, 상기 C1-6 지방족 그룹은 -OCH3으로 치환되는, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, R3은 임의로 치환된 C1-6 지방족인, 화합물.
- 청구항 10에 있어서, R3은 메틸인, 화합물.
- 청구항 10에 있어서, 상기 C1-6 지방족 그룹은 -OH 또는 -OC1- 6알킬로 치환되는, 화합물.
- 청구항 12에 있어서, R3은 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH(OH)CH3, 또는 -CH2CH2OCH3인, 화합물.
- 청구항 10에 있어서, 상기 C1-6 지방족 그룹은 -NHC1 - 6알킬 또는 -NH(C1- 6알킬)2로 치환되는, 화합물.
- 청구항 14에 있어서, R3은 -CH2NHCH3인, 화합물.
- 청구항 10에 있어서, R3은 임의로 치환된 벤질인, 화합물.
- 청구항 10에 있어서, R3은 하기 중 하나인, 화합물:
또는
- 청구항 10에 있어서, R3은 하기 중 하나인, 화합물:
또는
- 청구항 10에 있어서, R3은 -CF3인, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, R3은 -CO2R 또는 -C(O)N(R')2인, 화합물.
- 청구항 20에 있어서, R3은 -CO2Et, -CO2Bn, -CONHCH3, 또는 -CONHCH2CH3인, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, R3은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리인, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, R2 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 융합된 5-6 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 카보사이클릭 고리를 형성하는, 화합물.
- 청구항 2에 있어서, 상기 화합물은 하기 식 중 하나인, 화합물:
- 청구항 1에 있어서, R2 및 R3 둘 모두는 수소가 아닌, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 식 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물인, 화합물:
- 청구항 26에 있어서, 상기 화합물은 하기 식의 것인, 화합물:
또는
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 식 IV의 것인, 화합물:
여기서 R5는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. - 청구항 28에 있어서, R5는 메틸인, 화합물.
- 청구항 28에 있어서, R5는 -CH2CH2OCH3인, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 식 V의 것인, 화합물:
- 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물:
및
및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 - 청구항 1에 있어서, 식 (II)의 화합물 또는 그것의 염인 화합물인 화합물:
여기서:
R1은 H, C1- 6알킬, 트리플루오로메틸, 3-6 원 카보사이클릴, 6 원 아릴, 3-6 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴, 할로, -ORf, -SRf, -N(Rf)2, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 상기 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 옥소, 할로, C1-3알콕시 및 C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로부터 임의로 치환되고;
R2 및 R3 각각은 독립적으로 H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로, -ORa, -SRa, -N(Ra)2, -CN, -NO2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Ra)2, -C(O)SRa, -C(O)C(O)Ra, -C(O)CH2C(O)Ra, -C(S)N(Ra)2, -C(S)ORa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)SO2 Ra, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -N(Ra)N(Ra)2, -N(Ra)C(=N(Ra))N(Ra)2, -C(=N)N(Ra)2, -C=NORa, -C(=N(Ra))N(Ra)2, -OC(O)Ra, 또는 -OC(O)N(Ra)2이고, 여기서 R2 및 R3의 각각의 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 그룹 Rx로 독립적으로 임의로 치환되고; 그리고 여기서 R2 및 R3 각각은 H가 아니거나; 또는 R2 및 R3은, 이들이 부착된 원자와 함께 취해져서, 4, 5, 6, 7, 또는 8 원 카보사이클릴 또는 아릴을 형성하고 이러한 카보사이클릴 또는 아릴은 하나 이상의 그룹 Rx로 임의로 치환되고;
R4는 H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴이고, 여기서 각각의 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 옥소, C1-12 알킬, C1- 12할로알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로, -CN, -NO2, -NRmRm, -ORm, -C(=O)ORm, 및 -OC(=O)Rm로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되거나; 또는 R4 및 R3은, 이들이 부착된 원자와 함께 취해져서, 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 Ra는 H, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3-6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 그룹 Rx로 임의로 치환되고;
각각의 Rf는 H, C1-3 알킬, 트리플루오로메틸, 3-6 원 카보사이클릴, 6 원 아릴, 3-6 원 헤테로사이클릴, 및 5-6 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2 개의 Rf 그룹은, 이들이 부착된 질소와 함께, 3-6 원 헤테로사이클을 형성하고;
각각의 Rm는 H, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6할로알킬, 카보사이클릴, C1-6 알카노일, 페닐, 및 벤질로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 임의의 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1-6 할로알킬, 카보사이클릴, C1-6 알카노일, 페닐, 또는 벤질 은 할로, -CN, -NO2, -NRyRz, 및 -ORw로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되거나; 또는 2 개의 Rm 그룹은, 이들이 부착된 질소와 함께, 3-6 원 헤테로사이클을 형성하고;
각각의 Rv는 독립적으로 수소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴이고, 여기서 각각의 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 옥소, 할로, 아미노, 하이드록실, 아릴, 카보사이클릴, 및 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되거나; 또는 2 개의 Rv는, 이들이 부착된 질소와 함께 취해져서, 헤테로사이클릴을 형성하고, 이것은 옥소, 할로 및 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 Rw는 H, C1- 4알킬, C1- 4알카노일, 페닐, 벤질, 및 펜에틸로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rx는 옥소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -O-C(O)-O-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -O-C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, -N(Rv)-S(O)-N(Rv)2, 및 -N(Rv)-S(O)2-N(Rv)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 임의의 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 Rxa, 옥소, 할로, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, 및 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 Ry 및 Rz는 H, C1- 4알킬, C1- 4알카노일, C1- 4알콕시카보닐, 페닐, 벤질, 및 펜에틸로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Ry 및 Rz는, 이들이 부착된 질소와 함께, 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 Rxa는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 및 카보사이클로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 임의의 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 및 카보사이클은 C1- 6알킬, C2-6알케닐, C2- 6알키닐, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -N(Rv)2, -CN, 카보사이클, 아릴, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -O-C(O)-O-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -O-C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, 및 -N(Rv)-S(O)-N(Rv)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 임의의 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, 및 C2- 6알키닐은 옥소, 할로, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv, 및 -N(Rv)-S(O)2-Rv로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다. - 청구항 33에 있어서, R1은 H, C1- 6알킬, 트리플루오로메틸, 3-6 원 카보사이클릴, 6 원 아릴, 3-6 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴, 할로, -ORf, -SRf, -N(Rf)2, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 상기 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 옥소, 할로, C1- 3알콕시 및 C1- 3알킬 로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로부터 임의로 치환되는, 화합물;
- 청구항 33에 있어서, R1은 H, 메틸, 또는 에틸인, 화합물.
- 청구항 33에 있어서, R1은 H인, 화합물.
- 청구항 33 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인, 화합물.
- 청구항 33 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로, -ORa, -SRa, -N(Ra)2, -CN, -NO2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Ra)2, -C(O)SRa, -C(O)C(O)Ra, -C(O)CH2C(O)Ra, -C(S)N(Ra)2, -C(S)ORa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)SO2 Ra, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -N(Ra)N(Ra)2, -N(Ra)C(=N(Ra))N(Ra)2, -C(=N)N(Ra)2, -C=NORa, -C(=N(Ra))N(Ra)2, -OC(O)Ra, 또는 -OC(O)N(Ra)2이고, 여기서 R2의 각각의 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 그룹 Rx으로 독립적으로 임의로 치환되는, 화합물.
- 청구항 33 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H, C1- 6알킬, C2- 12알케닐, C2-12알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CN, -SRa, -N(Rv)2, 및 -CO2Ra, 여기서 임의의 C1- 6알킬, 카보사이클릴 및 아릴은 C1- 3알킬, 카보사이클릴, 할로, -CN, -N(Rv)-C(O)-Rv, 및 -O-Rv로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되는, 화합물.
- 청구항 33 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H, 이소프로필, 에틸, tert-부틸, 2,2-디플루오로에틸, 사이클로부틸, 2-프로핀-1-일, 브로모, 클로로, 2-퓨릴, 비닐, 페닐, 2-클로로페닐티오, 2-플루오로에틸, 2-프로페닐, 1-메틸비닐사이클로프로필, 4-피리딜, 2-부텐-1-일, 아이오도, 1-메틸-2-프로핀-1-일, 1-메틸프로프-1-일, 1-(사이클로프로필)에틸, 메톡시카보닐, 2-부티닐, 2-하이드록시-1-메틸에틸, 4-(메틸카보닐아미노)부틸, 3-(메틸카보닐아미노)프로필, 4-아미노부틸, 1-메틸-2-프로페닐, 1-메틸사이클로부틸, 프로필, 2-메톡시에틸, 및 2-메틸프로필인, 화합물.
- 청구항 33 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은, 이들이 부착된 원자와 함께 취해져서, 4, 5, 6, 7, 또는 8 원 카보사이클릴 또는 아릴을 형성하고 이러한 카보사이클릴 또는 아릴은 하나 이상의 그룹 Rx로 임의로 치환되는, 화합물.
- 청구항 33 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H인, 화합물.
- 청구항 33 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로, -ORa, -SRa, -N(Ra)2, -CN, -NO2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Ra)2, -C(O)SRa, -C(O)C(O)Ra, -C(O)CH2C(O)Ra, -C(S)N(Ra)2, -C(S)ORa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)SO2 Ra, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -N(Ra)N(Ra)2, -N(Ra)C(=N(Ra))N(Ra)2, -C(=N)N(Ra)2, -C=NORa, -C(=N(Ra))N(Ra)2, -OC(O)Ra, 또는 -OC(O)N(Ra)2, 여기서 R3의 각각의 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 그룹 Rx로 독립적으로 임의로 치환되는, 화합물.
- 청구항 33 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2-12알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로, -ORa, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Ra)2, 또는 -N(Ra)C(O)Ra, 여기서 R3의 각각의 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2-12알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 그룹 Rx으로 독립적으로 임의로 치환되는, 화합물.
- 청구항 33 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H, 메틸, 클로로, 브로모,카복시, 포르밀, 아미노카보닐, 푸란-3-일, 페닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 1H-피라졸-4-일, 1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(1-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-4-일, 5-플루오로-1H-피라졸-4-일, 1-(2-페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일, 1-[1-(N-메틸아미노카보닐)-1,1-디메틸메틸]- 1H-피라졸-4-일, 5-플루오로-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일, 1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-5-일, 1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-일, 1-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-피라졸-4-일, 1-((6-(3-옥소부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일, 3-아이오도페닐, 메틸아미노카보닐, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1H-이미다졸-2-일, N-(벤조일메틸)아미노카보닐, 5-페닐옥사졸-2-일, 1-사이클로헥실피라졸-4-일, 1-이소프로필피라졸-4-일, 바이페닐-3-일, 3-((4-플루오로페닐)아미노)페닐, 3-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐, 3-(메틸카보닐아미노)-5-페닐페닐, 페닐아미노, 피페리딘-1-일, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 에톡시카보닐, 3-메톡시프로필, 벤질옥시카보닐, 트리플루오로메틸, 3-퓨릴, 에틸아미노카보닐, 하이드록시메틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시에틸, 메틸아미노메틸, 벤조푸란-3-일, 1-페닐-1H-피라졸-3-일, 5-사이클로프로필푸란-2-일, 2-메틸푸란-3-일, 1-페닐-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일, 푸란-2-일, 5-페닐푸란-2-일, 1-이소프로필-1H-피라졸-4-일, 피리미딘-5-일, 5-메틸피리딘-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 4-페닐푸란-2-일, 2-플루오로페닐, 4-시아노페닐, 4-메톡시페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-플루오로페닐, 1-벤질-1H-피라졸-4-일, 5-클로로피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 프로프-1-엔-2-일, 비닐, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 4-(하이드록시메틸)푸란-2-일, 3-시아노페닐, 1H-피라졸-5-일, 2,5-디하이드로푸란-3-일, 티오펜-3-일, 티오펜-2-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 5-메틸푸란-2-일, 5-(하이드록시메틸)푸란-2-일, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 피리딘-3-일, 1-(메틸설포닐)-1H-피라졸-4-일, 1-사이클로펜틸-1H-피라졸-4-일, 1-(티오펜-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 4-클로로-3-(모폴린-4-카보닐)페닐, 3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 1-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일, 1-(1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-사이클로부틸-1H-피라졸-4-일, 1-(sec-부틸)-1H-피라졸-4-일, 4-플루오로-3-(피롤리딘-1-카보닐)페닐, 1-(사이클로프로필설포닐)-1H-피라졸-3-일, 1-(사이클로프로판카보닐)-1H-피라졸-3-일, 1-(2-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-([1,1'-바이페닐]-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-펜에틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일, 3,4-디메틸페닐, 3-클로로-4-에톡시페닐, 4-메톡시-3-메틸페닐, 2-메틸벤조[d]티아졸-5-일, 1-(2-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(페닐설포닐)-1H-피라졸-4-일, 1-벤조일-1H-피라졸-4-일, 1-벤즈하이드릴-1H-피라졸-4-일, 1-([1,1'-바이페닐]-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(사이클로헥실메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 벤조푸란-2-일, (E)-스티릴, 5-에틸푸란-2-일, 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(나프탈렌-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 3-펜옥시페닐, 페닐에티닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-메톡시페닐, 3-메톡시-4-메틸페닐, 1-(티아졸-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 1H-인다졸-5-일, 3,4-디메톡시페닐, 4-메톡시-3,5-디메틸페닐, 1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(메톡시카보닐메틸) -1H-피라졸-4-일, 1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일, 3-시아노-4-메틸페닐, 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 1-(3-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(티오펜-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-이소부틸-1H-피라졸-4-일, 1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-4-일, 1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-시아노에틸)-1H-피라졸-4-일, 4-사이클로프로필푸란-2-일, 1H-피롤-3-일, 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일, 3-플루오로-4-(아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐, 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐, 5-플루오로-3-(아미노카보닐)페닐, 3-(하이드록시메틸)-4-메톡시페닐, 1-(메틸설포닐)-1H-피롤-3-일, 1-메틸-1H-피롤-3-일, 1H-인돌-2-일, 사이클로프로필카보닐아미노, 벤조일아미노, 3-브로모페닐, 3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐, 3-(1-이소프로필피라졸-4-일)페닐, 4-페닐페닐, 4-(4-플루오로아닐리노)페닐, 3-(tert-부톡시카보닐아미노)페닐,
1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-프로피오닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-아크릴로일-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-(아세틸아미노)에틸) -1H-피라졸-4-일, 3,5-디클로로페닐, 2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐, 1-(tert-펜틸)-1H-피라졸-4-일, 3-(2-모폴리노에틸)페닐, 3-(2-(디메틸아미노)에틸)페닐, 1-(1-(티아졸-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일, 3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐, 3-메톡시카보닐-4-클로로페닐, 4-(트리플루오로메톡시)페닐,
3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐, 4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)페닐, 2,2-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 3,5-디메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-바이페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 3-(아미노카보닐)페닐, 4-(사이클로프로필메톡시)페닐, 2-플루오로-5-(벤질옥시카보닐)페닐, 3-(1H-피라졸-1-일)페닐, 1-(2-하이드록시사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일, 3-(N-메틸아미노설포닐)페닐, 4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐, 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일, 6-페녹시피리딘-3-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 4-메틸-2-페닐티아졸-5-일, 3-아미노-5-시아노페닐, 1-(테트라하이드로푸란-3-일, 3-(N-에틸아미노카보닐)페닐, 3-(아미노카보닐메틸)페닐, 6-페닐피리딘-3-일, 1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-아세틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일, 1-아세틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일, 1-프로피오닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일, 1-프로피오닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일, 1-((1S,3S)-3-하이드록시사이클로부틸)-1H-피라졸-4-일, 2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일, 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일, 1-아크릴로일-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일, 1-아크릴로일-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일, 4-클로로-3,5-디메틸페닐, 4-시아노-3-메틸페닐, 1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일, 3,4-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐, 1-(벤조[b]티오펜-7-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 4-플루오로-3-(N-사이클로헥실아미노카보닐)페닐, 4-모폴리노페닐, 4-(4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)페닐, 3-클로로-5-메틸페닐, 3-(메틸설포닐)페닐, 4-(메틸설포닐아미노)페닐, 4-(모폴리노메틸)페닐, 3-모폴리노페닐, 1-(2-(비닐카보닐아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-4-일, 3-사이클로프로필-4-메틸페닐, 3-에톡시페닐, 3-(하이드록시메틸)페닐, 1-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일, 3-펜에톡시페닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-(2-(비닐설포닐아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일, 4-(페닐아미노)페닐, 3-메틸-1H-피라졸-4-일, 4-(벤질옥시)페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-(에틸설포닐)페닐, 3-(트리플루오로메톡시)페닐, 1-(티아졸-5-일메틸)-1H-피라졸-4-일, p- 톨릴, 4-사이클로프로필페닐, 4-(에틸설포닐)페닐, 1-(6-비닐피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일, 6-(벤질옥시)피리딘-3-일, 1-(tert-부톡시카보닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일, 1-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-시아노-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일, 6-사이클로프로필피리딘-3-일, 4-시아노-3-메톡시페닐, 4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-클로로페닐, 1-(3,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일, 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐, 4-(이소프로필아미노카보닐)페닐, 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐, 3-클로로-5-시아노페닐, 3-(피롤리딘-1-카보닐)페닐, 3-(메틸설포닐아미노메틸)페닐, 3-(1H-피라졸-5-일)페닐, 4-(메틸설포닐)페닐, 4-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일, 3-(사이클로프로필메톡시)페닐, 3-(벤질옥시)페닐, 3-(모폴리노메틸)페닐, 3-(페녹시메틸)페닐, 1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일, 2-사이클로프로필비닐, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일, 1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일, 1-프로필-1H-피라졸-4-일, 1-부틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-(페닐아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일, 4-(아미노카보닐)페닐, 4-(N-메틸아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-4-(N-메틸아미노카보닐)페닐, 1-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-프로페닐, 3-(메틸카보닐아미노)페닐, 4-(메틸설포닐아미노)페닐, 4-(모폴린-4-카보닐)페닐, 4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐, 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일, 5-이소프로필푸란-2-일, 1-(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일, 1-((1S,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일, 1-((1S,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일, 3-(1H-피라졸-4-일)페닐, 5-브로모푸란-2-일, 3-(페닐아미노)페닐, 2-메틸티아졸-5-일, 3-(페닐에티닐)페닐, 3-펜에틸페닐, 1-(3-플루오로사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(1-프로피오닐아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일, 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일, 4-(피페라진-1-일)페닐, 1-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일, 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일, 3,5-디메틸페닐, 4-(모폴리노설포닐)페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐, 3-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐, 1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일, 3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일, 5-메톡시카보닐피롤-3-일, 3-사이클로프로필-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일, 5-사이클로프로필-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일, 1-이소프로필-5-(메톡시카보닐)피롤-3-일, 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H -피라졸-5-일, 1-이소프로필-1H-피라졸-3-일, 1-사이클로펜틸-5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일, 1-사이클로펜틸-3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일, 1-사이클로펜틸-1H -피라졸-3-일, 1-이소프로필-1H-피라졸-5-일, 1-이소프로필-5-(N-메틸아미노카보닐)피롤-3-일, 1-이소프로필-5-(N,N-디메틸아미노카보닐)피롤-3-일, 1-(2-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-3-일, 1-(2-사이클로프로필에틸)- 1H-피라졸-5-일, 1-에틸-1H-피라졸-3-일, 3-(3,3-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐, 3-(2-옥소-3-페닐피롤리딘-1-일)페닐, 3-((E)-스티릴)페닐, 3-(3-시아노페닐)페닐, 3-(3-(메틸설포닐아미노)페닐)페닐, 3-(4-(메틸설포닐아미노)페닐)페닐, 또는 3-(4-(N-메틸아미노설포닐)페닐)페닐인, 화합물. - 청구항 33 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 그룹 Rx로 임의로 치환되고; 단, R3은 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 피리딜, 니트로페닐, 또는 프로필이속사졸이 아닌, 화합물.
- 청구항 33 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, R3은 Rx로 임의로 치환된 피라졸-4-일인, 화합물.
- 청구항 33 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, RX는, Rxa, 옥소, 할로, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv, 및 -N(Rv)-S(O)2-Rv로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C1-6알킬인, 화합물.
- 청구항 33 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, RX는 Rxa로 임의로 치환된 C1- 6알킬인, 화합물.
- 청구항 33 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, R3은 1H-피라졸-4-일, 1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(1-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-4-일, 5-플루오로-1H-피라졸-4-일, 1-(2-페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일, 1-[1-(N-메틸아미노카보닐)-1,1-디메틸메틸]-1H-피라졸-4-일, 5-플루오로-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일, 1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-5-일, 1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-일, 1-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-피라졸-4-일, 1-((6-(3-옥소부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일, 3-아이오도페닐, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1H-이미다졸-2-일, 5-페닐옥사졸-2-일, 1-사이클로헥실피라졸-4-일, 1-이소프로필피라졸-4-일, 바이페닐-3-일, 3-((4-플루오로페닐)아미노)페닐, 3-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐, 3-(메틸카보닐아미노)-5-페닐페닐, 3-퓨릴, 벤조푸란-3-일,1-페닐-1H-피라졸-3-일, 5-사이클로프로필푸란-2-일, 2-메틸푸란-3-일, 1-페닐-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일, 푸란-2-일, 5-페닐푸란-2-일, 1-이소프로필-1H-피라졸-4-일, 피리미딘-5-일, 5-메틸피리딘-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 4-페닐푸란-2-일, 2-플루오로페닐, 4-시아노페닐, 4-메톡시페닐, 4-(트리플루오로메틸)-페닐, 4-플루오로페닐, 1-벤질-1H-피라졸-4-일, 5-클로로피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 4-(하이드록시메틸)푸란-2-일, 3-시아노페닐, 2,5-디하이드로푸란-3-일, 티오펜-3-일, 티오펜-2-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 5-메틸푸란-2-일, 5-(하이드록시메틸)푸란-2-일, 3-(트리플루오로메틸)-페닐, 3-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 피리딘-3-일, 1-(메틸설포닐)-1H-피라졸-4-일, 1-사이클로펜틸-1H-피라졸-4-일, 1-(티오펜-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 4-클로로-3-(모폴린-4-카보닐)페닐, 3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 1-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일, 1-(1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-사이클로부틸-1H-피라졸-4-일, 1-(sec-부틸)-1H-피라졸-4-일, 4-플루오로-3-(피롤리딘-1-카보닐)페닐, 1-(사이클로프로필설포닐)-1H-피라졸-3-일, 1-(사이클로프로판카보닐)-1H-피라졸-3-일, 1-(2-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-([1,1'-바이페닐]-3-일메틸)-1H- 피라졸-4-일, 1-펜에틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일, 3,4-디메틸페닐, 3-클로로-4-에톡시페닐, 4-메톡시-3-메틸페닐, 2-메틸벤조[d]티아졸-5-일, 1-(2-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(페닐설포닐)-1H-피라졸-4-일, 1-벤조일-1H-피라졸-4-일, 1-벤즈하이드릴-1H-피라졸-4-일, 1-([1,1'-바이페닐]-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(사이클로헥실메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 벤조푸란-2-일, 5-에틸푸란-2-일, 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(나프탈렌-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 3-펜옥시페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-메톡시페닐, 3-메톡시-4-메틸페닐, 1-(티아졸-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 1H-인다졸-5-일, 3,4-디메톡시페닐, 4-메톡시-3,5-디메틸페닐, 1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(메톡시카보닐메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일, 3-시아노-4-메틸페닐, 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 1-(3-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(티오펜-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-이소부틸-1H-피라졸-4-일, 1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-4-일, 1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-시아노에틸)-1H-피라졸-4-일, 4-사이클로프로필푸란-2-일, 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일, 3-플루오로-4-(아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐, 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐, 5-플루오로-3-(아미노카보닐)페닐, 3-(하이드록시메틸)-4-메톡시페닐, 1-(메틸설포닐)-1H-피롤-3-일, 1-메틸-1H-피롤-3-일, 3-브로모페닐, 3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐, 3-(1-이소프로필피라졸-4-일)페닐, 4-페닐페닐, 4-(4-플루오로아닐리노)페닐, 3-(tert-부톡시카보닐아미노)페닐, 1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-프로피오닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-아크릴로일-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-(아세틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일, 3,5-디클로로페닐, 2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐, 1-(tert-펜틸)-1H-피라졸-4-일, 3-(2-모폴리노에틸)페닐, 3-(2-(디메틸아미노)에틸)페닐, 1-(1-(티아졸-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일, 3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐, 3-메톡시카보닐-4-클로로페닐, 4-(트리플루오로메톡시)페닐, 3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐, 4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)페닐, 2,2-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 3,5-디메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-바이페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 3-(아미노카보닐)페닐, 4-(사이클로프로필메톡시)페닐, 2-플루오로-5-(벤질옥시카보닐)페닐, 3-(1H-피라졸-1-일)페닐, 1-(2-하이드록시사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일, 3-(N-메틸아미노설포닐)페닐, 4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐, 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일, 6-페녹시피리딘-3-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 4-메틸-2-페닐티아졸-5-일, 3-아미노-5-시아노페닐, 1-(테트라하이드로푸란-3-일, 3-(N-에틸아미노카보닐)페닐, 3-(아미노카보닐메틸)페닐, 6-페닐피리딘-3-일, 1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-아세틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일, 1-아세틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일, 1-프로피오닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일, 1-프로피오닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일, 1-((1S,3S)-3-하이드록시사이클로부틸)-1H-피라졸-4-일, 2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일, 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일, 1-아크릴로일-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일, 1-아크릴로일-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일, 4-클로로-3,5-디메틸페닐, 4-시아노-3-메틸페닐, 1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일, 3,4-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐, 1-(벤조[b]티오펜-7-일메틸)-1H-피라졸-4-일, 4-플루오로-3-(N-사이클로헥실아미노카보닐)페닐, 4-모폴리노페닐, 4-(4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)페닐, 3-클로로-5-메틸페닐, 3-(메틸설포닐)페닐, 4-(메틸설포닐아미노)-페닐, 4-(모폴리노메틸)페닐, 3-모폴리노페닐, 1-(2-(비닐카보닐아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-4-일, 3-사이클로프로필-4-메틸페닐, 3-에톡시페닐, 3-(하이드록시메틸)페닐, 1-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일, 3-펜에톡시페닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-(2-(비닐설포닐아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일, 4-(페닐아미노)페닐, 3-메틸-1H-피라졸-4-일, 4-(벤질옥시)페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-(에틸설포닐)페닐, 3-(트리플루오로메톡시)-페닐, 1-(티아졸-5-일메틸)-1H-피라졸-4-일, p- 톨릴, 4-사이클로프로필페닐, 4-(에틸설포닐)-페닐, 1-(6-비닐피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일, 6-(벤질옥시)피리딘-3-일, 1-(tert-부톡시카보닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일, 1-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-시아노-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일, 6-사이클로프로필피리딘-3-일, 4-시아노-3-메톡시페닐, 4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-클로로페닐, 1-(3,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일, 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐, 4-(이소프로필아미노-카보닐)페닐, 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐, 3-클로로-5-시아노페닐, 3-(피롤리딘-1-카보닐)페닐, 3-(메틸설포닐아미노메틸)페닐, 3-(1H-피라졸-5-일)페닐, 4-(메틸설포닐)페닐, 4-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일, 3-(사이클로프로필메톡시)페닐, 3-(벤질옥시)페닐, 3-(모폴리노메틸)페닐, 3-(페녹시메틸)페닐, 1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일, 2-사이클로프로필비닐, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일, 1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일, 1-프로필-1H-피라졸-4-일, 1-부틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-(페닐아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일, 4-(아미노카보닐)페닐, 4-(N-메틸아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-4-(N-메틸아미노-카보닐)페닐, 1-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-프로페닐, 3-(메틸카보닐아미노)페닐, 4-(메틸설포닐아미노)페닐, 4-(모폴린-4-카보닐)페닐, 4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐, 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일, 5-이소프로필푸란-2-일, 1-(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일, 1-((1S,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일, 1-((1S,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일, 3-(1H-피라졸-4-일)페닐, 5-브로모푸란-2-일, 3-(페닐아미노)페닐, 2-메틸티아졸-5-일, 3-(페닐에티닐)페닐, 3-펜에틸페닐, 1-(3-플루오로사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(1-프로피오닐아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일, 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일, 4-(피페라진-1-일)페닐, 1-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일, 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일, 3,5-디메틸페닐, 4-(모폴리노설포닐)페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐, 3-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐, 1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일, 3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일, 5-메톡시카보닐피롤-3-일, 3-사이클로프로필-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일, 5-사이클로프로필-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일, 1-이소프로필-5-(메톡시카보닐)피롤-3-일, 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일, 1-이소프로필-1H-피라졸-3-일, 1-사이클로펜틸-5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일, 1-사이클로펜틸-3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일, 1-사이클로펜틸-1H -피라졸-3-일, 1-이소프로필-1H-피라졸-5-일, 1-이소프로필-5-(N-메틸아미노카보닐)피롤-3-일, 1-이소프로필-5-(N,N-디메틸아미노카보닐)-피롤-3-일, 1-(2-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-3-일, 1-(2-사이클로프로필에틸)- 1H-피라졸-5-일, 1-에틸-1H-피라졸-3-일, 3-(3,3-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐, 3-(2-옥소-3-페닐피롤리딘-1-일)페닐, 3-((E)-스티릴)페닐, 3-(3-시아노페닐)페닐, 3-(3-(메틸설포닐아미노)페닐)페닐, 3-(4-(메틸설포닐아미노)페닐)페닐, 또는 3-(4-(N-메틸아미노설포닐)페닐)페닐인, 화합물.
- 청구항 33 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, R3은 Rx로 치환된 피라졸-4-일인, 화합물.
- 청구항 33 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, R3은 옥소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -O-C(O)-O-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -O-C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, -N(Rv)-S(O)-N(Rv)2, 또는 -N(Rv)-S(O)2-N(Rv)2로 치환된 페닐이고, 여기서 임의의 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 Rxa, 옥소, 할로, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, 또는 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되는, 화합물.
- 청구항 33 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, RX는 C2- 6알케닐 또는 C2- 6알키닐이고, 여기서 임의의 C2- 6알케닐 및 C2- 6알키닐은 Rxa, 옥소, 할로, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv, 및 -N(Rv)-S(O)2-Rv로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되는, 화합물.
- 청구항 33 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, Rx는 C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -O-C(O)-O-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -O-C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, -N(Rv)-S(O)-N(Rv)2, 및 -N(Rv)-S(O)2-N(Rv)2로부터 선택되고, 여기서 임의의 C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 Rxa, 옥소, 할로, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, 및 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되는, 화합물.
- 청구항 33 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, R3은 옥소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -O-C(O)-O-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -O-C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, -N(Rv)-S(O)-N(Rv)2, 또는 -N(Rv)-S(O)2-N(Rv)2로 치환된 헤테로아릴이고; 여기서 임의의 C1- 6알킬은 Rxa, 옥소, 할로, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv, 및 -N(Rv)-S(O)2-Rv로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고; 그리고 여기서 임의의 C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 Rxa, 옥소, 할로, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, 및 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되는, 화합물.
- 청구항 33 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, R3은 옥소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -O-C(O)-O-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -O-C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, -N(Rv)-S(O)-N(Rv)2, 또는 -N(Rv)-S(O)2-N(Rv)2로 치환된 5-원 헤테로아릴이고; 여기서 임의의 C1- 6알킬은, Rxa, 옥소, 할로, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv, 및 -N(Rv)-S(O)2-Rv로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고; 그리고 여기서 임의의 C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 Rxa, 옥소, 할로, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, 및 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되는, 화합물.
- 청구항 33 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, R3은 옥소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -O-C(O)-O-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -O-C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, -N(Rv)-S(O)-N(Rv)2, 또는 -N(Rv)-S(O)2-N(Rv)2로 치환된 페닐이고; 여기서 임의의 C1-6알킬은, Rxa, 옥소, 할로, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv, 및 -N(Rv)-S(O)2-Rv로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고; 그리고 여기서 임의의 C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 Rxa, 옥소, 할로, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, 및 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되는, 화합물.
- 청구항 33 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은, 이들이 부착된 원자와 함께 취해져서, 사이클로헥실 고리를 형성하고, 이 고리는 하나 이상의 그룹 Rx로 임의로 치환되는, 화합물.
- 청구항 33 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은, 이들이 부착된 원자와 함께 취해져서, 패닐 고리를 형성하고, 이것은 하나 이상의 그룹 Rx로 임의로 치환되는, 화합물.
- 청구항 33 내지 56 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필메틸, 2-하이드록시에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 페닐, 벤질, 또는 2-메톡시에틸인, 화합물.
- 청구항 33 내지 41 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R3은, 이들이 부착된 원자와 함께 취해져서, 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물;
- 실시예 1-432 중 임의의 하나에서 기재된 식 (I)의 화합물 또는 그것의 염.
- 실시예 1-457 중 임의의 하나에서 기재된 식 (I)의 화합물 또는 그것의 염.
- 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
여기서:
R1은 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고;
각각의 R는 독립적으로 수소 또는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고: C1-6 지방족, 페닐, 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리, 8-10 원 바이사이클릭 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 7-10 원 바이사이클릭 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R이거나, 또는 동일한 질소 상의 2 개의 R'는, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 4-7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 가지며;
고리 A는
또는
이고;
R2 및 R3은 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R2'는 -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2' 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
X는 -N(R4)-, -O-, 또는 -S-이고;
R4는 -R, -C(O)R, -CO2R, 또는 -S(O)2R이거나; 또는
R4 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R5는 R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R, 또는 -C(O)CH2C(O)R이거나; 또는
R5 및 R2은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며; 그리고
R6는 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R6 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가짐; 또는
청구항 1 내지 63 중 어느 한 항에서 기재된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염,
및 약제학적으로 허용가능한 아쥬반트, 담체, 또는 비히클을 포함하는 조성물. - 청구항 64에 있어서, 추가의 치료제와 조합한, 조성물.
- 청구항 65에 있어서, 상기 추가의 치료제는 화학치료제인, 조성물.
- 생물학적 샘플에서 2-옥소글루타레이트 의존적 효소, 또는 그것의 변종의 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 생물학적 샘플을 식 I의 화합물 또는 그것의 염:
여기서:
R1은 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고;
각각의 R는 독립적으로 수소 또는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고: C1-6 지방족, 페닐, 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리, 8-10 원 바이사이클릭 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 7-10 원 바이사이클릭 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R이거나, 또는 동일한 질소 상의 2 개의 R'는, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 4-7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 가지며;
고리 A는
또는
이고;
R2 및 R3은 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고 또는:
R2 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R2'는 -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2' 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
X는 -N(R4)-, -O-, 또는 -S-이고;
R4는 -R, -C(O)R, -CO2R, 또는 -S(O)2R이거나; 또는
R4 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R5는 R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R, 또는 -C(O)CH2C(O)R이거나; 또는
R5 및 R2은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며; 그리고
R6는 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R6 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가짐; 또는
청구항 1 내지 63 중 어느 한 항에서 기재된 화합물, 또는 그것의 염과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법. - 청구항 67에 있어서, 상기 2-옥소글루타레이트 의존적 효소는 주몬지 도메인 함유 단백질인, 방법.
- 청구항 68 에 있어서, 상기 주몬지 도메인 함유 단백질은 JMJD2 서브패밀리의 멤버인, 방법.
- 청구항 69에 있어서, 상기 JMJD2 서브패밀리의 멤버는 GASC1인, 방법.
- 환자에서 2-옥소글루타레이트 의존적 효소, 또는 그것의 변종의 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 환자에게 식 I의 화합물:
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서:
R1은 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고;
각각의 R는 독립적으로 수소 또는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고: C1-6 지방족, 페닐, 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리, 8-10 원 바이사이클릭 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 7-10 원 바이사이클릭 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R이거나, 또는 동일한 질소 상의 2 개의 R'는, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 4-7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 가지며;
고리 A는
또는
이고;
R2 및 R3은 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R2'는 -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2' 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
X는 -N(R4)-, -O-, 또는 -S-이고;
R4는 -R, -C(O)R, -CO2R, 또는 -S(O)2R이거나; 또는
R4 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R5는 R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R, 또는 -C(O)CH2C(O)R이거나; 또는
R5 및 R2은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며; 그리고
R6는 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R6 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가짐; 또는
청구항 1 내지 63 중 어느 한 항에서 기재된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 청구항 71에 있어서, 상기 2-옥소글루타레이트 의존적 효소는 주몬지 도메인 함유 단백질인, 방법.
- 청구항 72에 있어서, 상기 주몬지 도메인 함유 단백질은 JMJD2 서브패밀리의 멤버인, 방법.
- 청구항 73에 있어서, 상기 JMJD2 서브패밀리의 멤버는 GASC1인, 방법.
- 필요로 하는 환자에서 GASC1-매개된 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
여기서:
R1은 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고;
각각의 R는 독립적으로 수소 또는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고: C1-6 지방족, 페닐, 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리, 8-10 원 바이사이클릭 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 7-10 원 바이사이클릭 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R이거나, 또는 동일한 질소 상의 2 개의 R'는, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 4-7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 가지며;
고리 A는
또는
이고;
R2 및 R3은 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R2'는 -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2' 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
X는 -N(R4)-, -O-, 또는 -S-이고;
R4는 -R, -C(O)R, -CO2R, 또는 -S(O)2R이거나; 또는
R4 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R5는 R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R, 또는 -C(O)CH2C(O)R이거나; 또는
R5 및 R2은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며; 그리고
R6는 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R6 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가지며; 또는
청구항 1 내지 63 중 어느 한 항에서 기재된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 청구항 75에 있어서, 상기 장애는 암인, 방법.
- 청구항 76 에 있어서, 상기 암은 유방암, 식도암, 전립선암, 또는 폐암인, 방법.
- 환자에서 JARID 패밀리 효소, 또는 그것의 변종의 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 환자에게 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
여기서:
R1은 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고;
각각의 R는 독립적으로 수소 또는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고: C1-6 지방족, 페닐, 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리, 8-10 원 바이사이클릭 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 7-10 원 바이사이클릭 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R이거나, 또는 동일한 질소 상의 2 개의 R'는, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 4-7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 가지며;
고리 A는
또는
이고;
R2 및 R3은 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R2'는 -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2' 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
X는 -N(R4)-, -O-, 또는 -S-이고;
R4는 -R, -C(O)R, -CO2R, 또는 -S(O)2R이거나; 또는
R4 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R5는 R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R, 또는 -C(O)CH2C(O)R이거나; 또는
R5 및 R2은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며; 그리고
R6는 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R6 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가지며; 또는
청구항 1 내지 63 중 어느 한 항에서 기재된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 필요로 하는 환자에서 JARID-매개된 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
여기서:
R1은 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고;
각각의 R는 독립적으로 수소 또는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고: C1-6 지방족, 페닐, 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리, 8-10 원 바이사이클릭 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 7-10 원 바이사이클릭 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R이거나, 또는 동일한 질소 상의 2 개의 R'는, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 4-7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 가지며;
고리 A는
또는
이고;
R2 및 R3은 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R2'는 -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2' 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
X는 -N(R4)-, -O-, 또는 -S-이고;
R4는 -R, -C(O)R, -CO2R, 또는 -S(O)2R이거나; 또는
R4 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R5는 R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R, 또는 -C(O)CH2C(O)R이거나; 또는
R5 및 R2은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며; 그리고
R6는 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R6 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가짐; 또는
청구항 1 내지 63 중 어느 한 항에서 기재된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 청구항 79에 있어서, 상기 장애는 흑색종 또는 유방암인, 방법.
- 개체에서 세포독성 약물을 포함하는 암 치료의 효능을 증가시키는 방법으로서, 상기 개체에게 (a) 효과적인 양의 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
여기서:
R1은 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고;
각각의 R는 독립적으로 수소 또는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고: C1-6 지방족, 페닐, 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리, 8-10 원 바이사이클릭 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 7-10 원 바이사이클릭 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R이거나, 또는 동일한 질소 상의 2 개의 R'는, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 4-7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 가지며;
고리 A는
또는
이고;
R2 및 R3은 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R2'는 -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2' 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
X는 -N(R4)-, -O-, 또는 -S-이고;
R4는 -R, -C(O)R, -CO2R, 또는 -S(O)2R이거나; 또는
R4 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R5는 R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R, 또는 -C(O)CH2C(O)R이거나; 또는
R5 및 R2은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며; 그리고
R6는 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R6 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가지며; 또는
청구항 1 내지 63 중 어느 한 항에서 기재된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염;
및 (b) 효과적인 양의 세포독성 약물을 투여하는 것을 포함하는 방법. - 세포독성 약물에 대한 내성을 발달시키는 증가된 가능성을 갖는 암이 있는 개체를 치료하는 방법으로서, 상기 개체에게 (a) 효과적인 양의 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
여기서:
R1은 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고;
각각의 R는 독립적으로 수소 또는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고: C1-6 지방족, 페닐, 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리, 8-10 원 바이사이클릭 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 7-10 원 바이사이클릭 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R이거나, 또는 동일한 질소 상의 2 개의 R'는, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 4-7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 가지며;
고리 A는
또는
이고;
R2 및 R3은 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R2'는 -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2' 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
X는 -N(R4)-, -O-, 또는 -S-이고;
R4는 -R, -C(O)R, -CO2R, 또는 -S(O)2R이거나; 또는
R4 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R5는 R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R, 또는 -C(O)CH2C(O)R이거나; 또는
R5 및 R2은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며; 그리고
R6는 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R6 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가지며; 또는
청구항 1 내지 63 중 어느 한 항에서 기재된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염,
및 (b) 효과적인 양의 세포독성 약물을 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 개체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 개체에게 (a) 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
여기서:
R1은 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고;
각각의 R는 독립적으로 수소 또는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고: C1-6 지방족, 페닐, 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리, 8-10 원 바이사이클릭 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 7-10 원 바이사이클릭 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R이거나, 또는 동일한 질소 상의 2 개의 R'는, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 4-7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 가지며;
고리 A는
또는
이고;
R2 및 R3은 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R2'는 -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2' 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
X는 -N(R4)-, -O-, 또는 -S-이고;
R4는 -R, -C(O)R, -CO2R, 또는 -S(O)2R이거나; 또는
R4 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R5는 R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R, 또는 -C(O)CH2C(O)R이거나; 또는
R5 및 R2은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며; 그리고
R6는 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R6 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가짐; 또는
청구항 1 내지 63 중 어느 한 항에서 기재된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염,
및 (b) 세포독성 약물을 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 청구항 83에 있어서, 상기 식 (I)의 청구항 1 내지 63 중 어느 한 항에서 기재된 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 상기 세포독성 약물의 각 양은 암 민감성의 기간을 증가시키고/거나 세포독성 약물에 대한 세포 내성의 발달을 지연시키는데 효과적인 방법.
- 개체에서 세포독성 약물을 포함하는 암 치료의 효능을 증가시키는 방법으로서, 상기 개체에게 효과적인 양의 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
여기서:
R1은 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고;
각각의 R는 독립적으로 수소 또는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고: C1-6 지방족, 페닐, 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리, 8-10 원 바이사이클릭 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 7-10 원 바이사이클릭 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R이거나, 또는 동일한 질소 상의 2 개의 R'는, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 4-7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 가지며;
고리 A는
또는
이고;
R2 및 R3은 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R2'는 -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2' 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
X는 -N(R4)-, -O-, 또는 -S-이고;
R4는 -R, -C(O)R, -CO2R, 또는 -S(O)2R이거나; 또는
R4 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R5는 R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R, 또는 -C(O)CH2C(O)R이거나; 또는
R5 및 R2은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며; 그리고
R6는 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R6 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가짐; 또는
청구항 1 내지 63 중 어느 한 항에서 기재된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 개체에서 암을 치료하는 방법으로서, 암 치료는 상기 개체에게 (a) 효과적인 양의 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
여기서:
R1은 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고;
각각의 R는 독립적으로 수소 또는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고: C1-6 지방족, 페닐, 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리, 8-10 원 바이사이클릭 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 7-10 원 바이사이클릭 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R이거나, 또는 동일한 질소 상의 2 개의 R'는, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 4-7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 가지며;
고리 A는
또는
이고;
R2 및 R3은 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R2'는 -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2' 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
X는 -N(R4)-, -O-, 또는 -S-이고;
R4는 -R, -C(O)R, -CO2R, 또는 -S(O)2R이거나; 또는
R4 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R5는 R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R, 또는 -C(O)CH2C(O)R이거나; 또는
R5 및 R2은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며; 그리고
R6는 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R6 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가짐; 또는
청구항 1 내지 63 중 어느 한 항에서 기재된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
(b) 세포독성 약물로서, 상기 암 치료는 효과적인 양의 세포독성 약물을 상기 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염 없이 (그것의 부재에서) 투여하는 것을 표준 치료와 비교하여 증가된 효능을 갖는 세포독성 약물을 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 개체에서 세포독성 약물에 대해 내성이 있는 암의 발단을 지연 및/또는 예방하는 방법으로서, 상기 개체에게 효과적인 양의 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
여기서:
R1은 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고;
각각의 R는 독립적으로 수소 또는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고: C1-6 지방족, 페닐, 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리, 8-10 원 바이사이클릭 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 7-10 원 바이사이클릭 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R이거나, 또는 동일한 질소 상의 2 개의 R'는, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 4-7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 가지며;
고리 A는
또는
이고;
R2 및 R3은 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R2'는 -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2' 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
X는 -N(R4)-, -O-, 또는 -S-이고;
R4는 -R, -C(O)R, -CO2R, 또는 -S(O)2R이거나; 또는
R4 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R5는 R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R, 또는 -C(O)CH2C(O)R이거나; 또는
R5 및 R2은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며; 그리고
R6는 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R6 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가짐; 또는
청구항 1 내지 63 중 어느 한 항에서 기재된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 세포독성 약물에 대한 내성을 발달시키는 증가된 가능성을 갖는 암이 있는 개체를 치료하는 방법으로서, 상기 개체에게 (a) 효과적인 양의 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
여기서:
R1은 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고;
각각의 R는 독립적으로 수소 또는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고: C1-6 지방족, 페닐, 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리, 8-10 원 바이사이클릭 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 7-10 원 바이사이클릭 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R이거나, 또는 동일한 질소 상의 2 개의 R'는, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 4-7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 가지며;
고리 A는
또는
이고;
R2 및 R3은 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R2'는 -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2' 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
X는 -N(R4)-, -O-, 또는 -S-이고;
R4는 -R, -C(O)R, -CO2R, 또는 -S(O)2R이거나; 또는
R4 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R5는 R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R, 또는 -C(O)CH2C(O)R이거나; 또는
R5 및 R2은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며; 그리고
R6는 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R6 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가짐; 또는
청구항 1 내지 63 중 어느 한 항에서 기재된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
(b) 효과적인 양의 세포독성 약물을 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 암이 있는 개체에서 세포독성에 대한 민감성을 증가시키는 방법으로서, 상기 개체에게 효과적인 양의 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
여기서:
R1은 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고;
각각의 R는 독립적으로 수소 또는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고: C1-6 지방족, 페닐, 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리, 8-10 원 바이사이클릭 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 7-10 원 바이사이클릭 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R이거나, 또는 동일한 질소 상의 2 개의 R'는, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 4-7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 가지며;
고리 A는
또는
이고;
R2 및 R3은 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R2'는 -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2' 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
X는 -N(R4)-, -O-, 또는 -S-이고;
R4는 -R, -C(O)R, -CO2R, 또는 -S(O)2R이거나; 또는
R4 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R5는 R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R, 또는 -C(O)CH2C(O)R이거나; 또는
R5 및 R2은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며; 그리고
R6는 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R6 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가짐; 또는
청구항 1 내지 63 중 어느 한 항에서 기재된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 암이 있는 개체에서 암 요법제 민감성의 기간을 연장하는 방법으로서 상기 개체에게 효과적인 양의 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
여기서:
R1은 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고;
각각의 R는 독립적으로 수소 또는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고: C1-6 지방족, 페닐, 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리, 8-10 원 바이사이클릭 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 7-10 원 바이사이클릭 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R이거나, 또는 동일한 질소 상의 2 개의 R'는, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 4-7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 가지며;
고리 A는
또는
이고;
R2 및 R3은 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R2'는 -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2' 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
X는 -N(R4)-, -O-, 또는 -S-이고;
R4는 -R, -C(O)R, -CO2R, 또는 -S(O)2R이거나; 또는
R4 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R5는 R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R, 또는 -C(O)CH2C(O)R이거나; 또는
R5 및 R2은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며; 그리고
R6는 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R6 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가짐; 또는
청구항 1 내지 63 중 어느 한 항에서 기재된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 암이 있는 개체에서 암 요법에 대한 반응의 지속을 연장하는 방법으로서, 상기 개체에게 효과적인 양의 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
여기서:
R1은 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고;
각각의 R는 독립적으로 수소 또는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고: C1-6 지방족, 페닐, 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리, 8-10 원 바이사이클릭 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 7-10 원 바이사이클릭 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R이거나, 또는 동일한 질소 상의 2 개의 R'는, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 4-7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 가지며;
고리 A는
또는
이고;
R2 및 R3은 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R2'는 -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2' 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
X는 -N(R4)-, -O-, 또는 -S-이고;
R4는 -R, -C(O)R, -CO2R, 또는 -S(O)2R이거나; 또는
R4 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R5는 R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R, 또는 -C(O)CH2C(O)R이거나; 또는
R5 및 R2은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며; 그리고
R6는 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R6 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가지며; 또는
청구항 1 내지 63 중 어느 한 항에서 기재된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 청구항 84, 85, 87, 및 89 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 (b) 상기 개체에게 효과적인 양의 세포독성 약물을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 청구항 81 내지 92 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포독성 약물은 화학치료제인 방법.
- 청구항 93에 있어서, 상기 화학치료제는 탁산인, 방법.
- 청구항 94에 있어서, 상기 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀인 방법.
- 청구항 93에 있어서, 상기 화학치료제는 백금 제제인 방법.
- 청구항 81 내지 92 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포독성 약물은 하기로부터 선택되는 방법: 항-미세소관 제제, 백금 배위 착물, 알킬화제, 항생제 제제, 토포이소머라제 II 억제제, 항대사물질, 토포이소머라제 I 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 억제제, 비-수용체 티로신 키나제 신생혈관형성 억제제, 면역치료제, 세포자멸유도 제제, LDH-A의 억제제; 지방산 생합성의 억제제; 세포 주기 신호전달 억제제, HDAC 억제제, 프로테아솜 억제제; 및 암 대사의 억제제.
- 청구항 93에 있어서, 상기 화학치료제는 EGFR의 길항제인 방법.
- 청구항 98에 있어서, 상기 EGFR의 길항제는 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
- 청구항 93에 있어서, 상기 화학치료제는 RAF 억제제인 방법.
- 청구항 100에 있어서, 상기 RAF 억제제는 BRAF 및/또는 CRAF 억제제인 방법.
- 청구항 100에 있어서, 상기 RAF 억제제는 베무라페닙인 방법.
- 청구항 93에 있어서, 상기 화학치료제는 PI3K 억제제인 방법.
- 개체에서 증식성 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 개체에게 효과적인 양의 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
여기서:
R1은 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고;
각각의 R는 독립적으로 수소 또는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고: C1-6 지방족, 페닐, 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리, 8-10 원 바이사이클릭 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 7-10 원 바이사이클릭 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R이거나, 또는 동일한 질소 상의 2 개의 R'는, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 4-7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 가지며;
고리 A는
또는
이고;
R2 및 R3은 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R2'는 -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2' 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
X는 -N(R4)-, -O-, 또는 -S-이고;
R4는 -R, -C(O)R, -CO2R, 또는 -S(O)2R이거나; 또는
R4 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R5는 R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R, 또는 -C(O)CH2C(O)R이거나; 또는
R5 및 R2은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며; 그리고
R6는 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R6 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가지며; 또는
청구항 1 내지 63 중 어느 한 항에서 기재된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 청구항 104에 있어서, 상기 증식성 장애는 폐암, 흑색종, 결장직장 암, 췌장암, 및/또는 유방암인 방법.
- 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
여기서:
R1은 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고;
각각의 R는 독립적으로 수소 또는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고: C1-6 지방족, 페닐, 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리, 8-10 원 바이사이클릭 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 7-10 원 바이사이클릭 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R이거나, 또는 동일한 질소 상의 2 개의 R'는, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 4-7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 가지며;
고리 A는
또는
이고;
R2 및 R3은 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R2'는 -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2' 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
X는 -N(R4)-, -O-, 또는 -S-이고;
R4는 -R, -C(O)R, -CO2R, 또는 -S(O)2R이거나; 또는
R4 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R5는 R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R, 또는 -C(O)CH2C(O)R이거나; 또는
R5 및 R2은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며; 그리고
R6는 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R6 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가짐; 또는
청구항 1 내지 63 중 어느 한 항에서 기재된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 의료 요법에 사용하기 위한 방법. - 증식성 장애의 예방적 또는 치료적 처치를 위한, 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
여기서:
R1은 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고;
각각의 R는 독립적으로 수소 또는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고: C1-6 지방족, 페닐, 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리, 8-10 원 바이사이클릭 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 7-10 원 바이사이클릭 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R이거나, 또는 동일한 질소 상의 2 개의 R'는, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 4-7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 가지며;
고리 A는
또는
이고;
R2 및 R3은 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R2'는 -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
R2' 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
X는 -N(R4)-, -O-, 또는 -S-이고;
R4는 -R, -C(O)R, -CO2R, 또는 -S(O)2R이거나; 또는
R4 및 R3은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며;
R5는 R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R, 또는 -C(O)CH2C(O)R이거나; 또는
R5 및 R2은, 그것의 개재 원자와 함께 취해져서, 임의로 치환된 5-7 원 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 가지며; 그리고
R6는 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')2이고; 또는:
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| AU2018331456B2 (en) | 2017-09-15 | 2020-10-08 | Chinook Therapeutics, Inc. | Pyrazolopyrimidinone compounds and uses thereof |
| US11203610B2 (en) | 2017-12-20 | 2021-12-21 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein |
| CN111566120B (zh) | 2017-12-20 | 2023-09-29 | 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 | 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的3’3’环状二核苷酸 |
| JP2021507906A (ja) * | 2017-12-20 | 2021-02-25 | ノバルティス アーゲー | 抗ウイルス剤としての融合三環式ピラゾロ−ジヒドロピラジニル−ピリドン化合物 |
| PL3752501T3 (pl) | 2018-02-13 | 2023-08-21 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitory pd-1/pd-l1 |
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| US10870691B2 (en) | 2018-04-05 | 2020-12-22 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X |
| TW202005654A (zh) | 2018-04-06 | 2020-02-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | ２，２，─環二核苷酸 |
| TWI818007B (zh) | 2018-04-06 | 2023-10-11 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2'3'-環二核苷酸 |
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| TW201945388A (zh) | 2018-04-12 | 2019-12-01 | 美商精密生物科學公司 | 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶 |
| US10899735B2 (en) | 2018-04-19 | 2021-01-26 | Gilead Sciences, Inc. | PD-1/PD-L1 inhibitors |
| US20190359645A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-28 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide |
| EA202092779A1 (ru) | 2018-05-17 | 2021-02-02 | Байер Акциенгезельшафт | Замещенные дигидропиразолопиразинкарбоксамидные производные |
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| KR102658602B1 (ko) | 2018-10-31 | 2024-04-19 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hpk1 억제 활성을 갖는 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물 |
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| EP3935065A1 (en) | 2019-03-07 | 2022-01-12 | Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator |
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| JP7350871B2 (ja) | 2019-03-07 | 2023-09-26 | インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． | ２’３’－環状ジヌクレオチドおよびそのプロドラッグ |
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| JP7460177B2 (ja) | 2019-04-26 | 2024-04-02 | 国立大学法人大阪大学 | エピジェネティックスを標的とした新規医薬 |
| US11453681B2 (en) | 2019-05-23 | 2022-09-27 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted eneoxindoles and uses thereof |
| CA3142513A1 (en) | 2019-06-25 | 2020-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Flt3l-fc fusion proteins and methods of use |
| JP2022541954A (ja) * | 2019-07-17 | 2022-09-28 | 小野薬品工業株式会社 | Ｋｄｍ５阻害活性を有する化合物およびその医薬用途 |
| WO2021011891A1 (en) | 2019-07-18 | 2021-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Long-acting formulations of tenofovir alafenamide |
| WO2021034804A1 (en) | 2019-08-19 | 2021-02-25 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide |
| JP7398556B2 (ja) | 2019-09-30 | 2023-12-14 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | Ｈｂｖワクチン及びｈｂｖを治療する方法 |
| JP7254246B2 (ja) | 2019-11-25 | 2023-04-07 | アムジエン・インコーポレーテツド | デルタ－５デサチュラーゼ阻害剤としての複素環式化合物及び使用方法 |
| CN116057068A (zh) | 2019-12-06 | 2023-05-02 | 精密生物科学公司 | 对乙型肝炎病毒基因组中的识别序列具有特异性的优化的工程化大范围核酸酶 |
| TW202200161A (zh) | 2020-03-20 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 4’-c-經取代-2-鹵基-2’-去氧腺苷核苷之前藥及其製造與使用方法 |
| US20220119426A1 (en) | 2020-08-07 | 2022-04-21 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use |
| TWI815194B (zh) | 2020-10-22 | 2023-09-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法 |
| TW202310852A (zh) | 2021-05-13 | 2023-03-16 | 美商基利科學股份有限公司 | ＴＬＲ８調節化合物及抗ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ療法之組合 |
| CA3220923A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
| US11976072B2 (en) | 2021-06-23 | 2024-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglycerol kinase modulating compounds |
| EP4359411A1 (en) | 2021-06-23 | 2024-05-01 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
| CN117396478A (zh) | 2021-06-23 | 2024-01-12 | 吉利德科学公司 | 二酰基甘油激酶调节化合物 |
| CN113501828B (zh) * | 2021-07-07 | 2023-02-21 | 上海毕得医药科技股份有限公司 | 2，8-二氧杂螺[4.5]癸烷-1-酮及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CU22545A1 (es) | 1994-11-18 | 1999-03-31 | Centro Inmunologia Molecular | Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico |
| EP0004171B1 (en) * | 1978-03-10 | 1981-02-11 | Imperial Chemical Industries Plc | Pyrazolotriazinedione derivatives, process for their preparation and herbicidal compositions containing them |
| US4943533A (en) | 1984-03-01 | 1990-07-24 | The Regents Of The University Of California | Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
| DE3722072A1 (de) * | 1987-07-01 | 1989-01-12 | Schering Ag | 6,7-dihydro-pyrazolo(1,5-a)(1,3,5) triazin-2-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider und pflanzenwuchsregulierender wirkung |
| US4950585A (en) | 1987-08-18 | 1990-08-21 | Konica Corporation | Coupler for photographic use |
| CA1330079C (en) * | 1988-10-13 | 1994-06-07 | Michihiko Tsujitani | Pyrrolo (3,2-e)pyrazolo(1,5-a)pyrimidine derivative and medicine comprising the same |
| AU639726B2 (en) | 1989-09-08 | 1993-08-05 | Duke University | Structural alterations of the egf receptor gene in human gliomas |
| JP3295149B2 (ja) * | 1991-12-26 | 2002-06-24 | ポーラ化成工業株式会社 | ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体 |
| AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| GB9314893D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| DK0659439T3 (da) | 1993-12-24 | 2002-01-14 | Merck Patent Gmbh | Immunkonjugater |
| IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
| IL112248A0 (en) | 1994-01-25 | 1995-03-30 | Warner Lambert Co | Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| US5679683A (en) | 1994-01-25 | 1997-10-21 | Warner-Lambert Company | Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
| US5804396A (en) | 1994-10-12 | 1998-09-08 | Sugen, Inc. | Assay for agents active in proliferative disorders |
| ES2332984T3 (es) | 1995-03-30 | 2010-02-16 | Pfizer Products Inc. | Derivados de quinazolinas. |
| GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9508565D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
| GB9508537D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
| WO1996040210A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Imclone Systems Incorporated | Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors |
| DK0836605T3 (da) | 1995-07-06 | 2002-05-13 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidiner og fremgangsmåder til deres fremstilling |
| US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
| GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| NZ332119A (en) | 1996-04-12 | 2001-08-31 | Warner Lambert Co | Quinazoline compounds which are irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
| PT912559E (pt) | 1996-07-13 | 2003-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compostos heterociclicos fundidos como inibidores de proteina tirosina quinase |
| ATE340176T1 (de) | 1996-08-28 | 2006-10-15 | Pfizer | Substituierte 6,5-heterobicyclische-derivate |
| ID18494A (id) | 1996-10-02 | 1998-04-16 | Novartis Ag | Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya |
| CA2279641A1 (en) * | 1997-02-14 | 1998-08-20 | Pola Chemical Industries, Inc. | Remedies/preventives for respiratory diseases |
| IN188411B (ko) | 1997-03-27 | 2002-09-21 | Yuhan Corp | |
| UA73073C2 (uk) | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
| US6002008A (en) | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
| US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
| DK0980244T3 (da) | 1997-05-06 | 2003-09-29 | Wyeth Corp | Anvendelse af quinazoline forbindelser til behandling af polycystisk nyresygdom |
| ZA986729B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
| ZA986732B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
| TW436485B (en) | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
| HUP0004286A3 (en) | 1997-11-06 | 2002-01-28 | American Cyanamid Co Madison | Use of quinazoline derivatives for producing pharmaceutical compositions for treating colonic polyps |
| JPH11184043A (ja) | 1997-12-17 | 1999-07-09 | Konica Corp | ハロゲン化銀カラー写真感光材料及びカラープルーフの作製方法 |
| EA003786B1 (ru) | 1998-11-19 | 2003-10-30 | Варнер Ламберт Компани | N-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-6-ил]акриламид - необратимый ингибитор тирозинкиназ |
| JP2000153671A (ja) | 1998-11-20 | 2000-06-06 | Fuji Photo Film Co Ltd | 感熱記録材料 |
| TWI271406B (en) | 1999-12-13 | 2007-01-21 | Eisai Co Ltd | Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same |
| JP2002326462A (ja) | 2001-04-27 | 2002-11-12 | Fuji Photo Film Co Ltd | 感熱記録材料 |
| CN1671710A (zh) | 2002-06-04 | 2005-09-21 | 新创世纪药品公司 | 用作抗病毒药物的吡唑并[1,5－a]嘧啶化合物 |
| US7449488B2 (en) | 2002-06-04 | 2008-11-11 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
| CA2494700C (en) | 2002-08-26 | 2011-06-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Calcium receptor modulating compound and use thereof |
| CN1701074A (zh) | 2002-09-04 | 2005-11-23 | 先灵公司 | 用作依赖细胞周期蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶 |
| NZ539163A (en) | 2002-09-04 | 2007-03-30 | Schering Corp | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds useful as cyclin dependent kinase (CDK) inhibitors |
| ES2285164T3 (es) * | 2002-09-04 | 2007-11-16 | Schering Corporation | Pirazolopirimidinas como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina. |
| ATE362474T1 (de) | 2002-09-04 | 2007-06-15 | Schering Corp | Pyrazolo(1,5-a)pyrimidine als hemmstoffe cyclin- abhängiger kinasen |
| CN1829717A (zh) * | 2003-06-03 | 2006-09-06 | 巴斯福股份公司 | 取代的吡唑并嘧啶、其生产方法及其在防治有害真菌中的用途以及包含所述化合物的试剂 |
| JP2005008581A (ja) * | 2003-06-20 | 2005-01-13 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 |
| DE10356579A1 (de) | 2003-12-04 | 2005-07-07 | Merck Patent Gmbh | Aminderivate |
| DE10357569A1 (de) * | 2003-12-10 | 2005-07-07 | Bayer Cropscience Ag | Pyrazolopyrimidine |
| ATE552251T1 (de) | 2004-01-09 | 2012-04-15 | Lilly Co Eli | Thiophen- und furanverbindungen |
| WO2005103052A1 (en) | 2004-04-21 | 2005-11-03 | Pfizer Products Inc. | Pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7-one compounds and uses thereof |
| JP2006045156A (ja) | 2004-08-06 | 2006-02-16 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 縮合ピラゾール誘導体 |
| WO2006068954A2 (en) * | 2004-12-21 | 2006-06-29 | Schering Corporation | PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDINE ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS |
| WO2006124490A2 (en) | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Schering Corporation | Heterocycles as nicotinic acid receptor agonists for the treatment of dyslipidemia |
| EP2005190B2 (en) | 2006-03-14 | 2013-11-27 | Københavns Universitet | Inhibition of gasc1 |
| CN101573359A (zh) * | 2006-11-23 | 2009-11-04 | 诺瓦提斯公司 | 作为cxcr2拮抗剂的5-硫基甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇衍生物 |
| ZA200904321B (en) * | 2006-12-22 | 2010-08-25 | Avexa Ltd | Bicyclic pyrimidinones and uses thereof |
| EP1950286B1 (en) | 2007-01-26 | 2015-08-12 | Universitätsklinikum Freiburg | Tri-demethylation-capable protein complex, method of its preparation and its use |
| CN101925603B (zh) | 2007-12-13 | 2013-12-04 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 囊性纤维化跨膜通道调节因子的调节剂 |
| CA2709784A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
| JP5255337B2 (ja) * | 2008-06-18 | 2013-08-07 | 株式会社ビスキャス | 電力ケーブル接続部およびその製造方法 |
| WO2011135491A1 (en) * | 2010-04-26 | 2011-11-03 | Basf Se | Herbicidal azolopyrimidines |
| JP2013538838A (ja) * | 2010-09-27 | 2013-10-17 | プロクシマゲン リミテッド | ７−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物およびｃｃｒ２レセプターアンタゴニストとしてのその使用 |
| US10953012B2 (en) * | 2011-04-26 | 2021-03-23 | Bioenergenix Llc | Heterocyclic compounds for the inhibition of pask |
| CN102241678B (zh) * | 2011-04-26 | 2014-10-29 | 辽宁利锋科技开发有限公司 | 含有脂环结构化合物的抗肿瘤作用与应用 |
| EP2861232A1 (en) | 2012-05-23 | 2015-04-22 | Savira Pharmaceuticals GmbH | 7-oxo-4,7 -dihydro- pyrazolo [1, 5 -a]pyrimidine derivatives which are useful in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease |
| WO2013174930A2 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Savira Pharmaceuticals Gmbh | 7-oxo-thiazolopyridine carbonic acid derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease |
| GB2505869A (en) | 2012-07-12 | 2014-03-19 | Imi Cornelius Uk Ltd | A beverage cooler comprising an ice bank which has a selectable size |
| WO2014066795A1 (en) | 2012-10-25 | 2014-05-01 | Bioenergenix | Heterocyclic compounds for the inhibition of pask |
| JP6256772B2 (ja) | 2012-12-19 | 2018-01-10 | セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． | ヒストンデメチラーゼ阻害剤 |
| WO2014119752A1 (ja) * | 2013-01-31 | 2014-08-07 | 三井化学アグロ株式会社 | 縮合環ピリミジン化合物及びそれを含む有害生物防除剤 |
| KR20150130491A (ko) | 2013-03-13 | 2015-11-23 | 제넨테크, 인크. | 피라졸로 화합물 및 그것의 용도 |
| MX2015011899A (es) | 2013-03-15 | 2016-05-05 | Genentech Inc | Metodos para el tratamiento de cáncer y prevención de resistencia a los fármacos para el cáncer. |
| EP3041474B1 (en) * | 2013-09-05 | 2020-03-18 | Genentech, Inc. | Antiproliferative compounds |
-
2014
- 2014-03-13 KR KR1020157028836A patent/KR20150130491A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-03-13 EP EP14765677.1A patent/EP2970307B1/en active Active
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