CN102947275A - 哌啶基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物 - Google Patents

哌啶基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的式(I)衍生物，其中取代基如说明书中所定义；制备此类衍生物的方法；包含此类衍生物的药物组合物；用作药物的此类衍生物；用于治疗一种或多种IGF-1R介导的病症或疾病的此类衍生物。

Description

哌啶基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物
发明领域
本发明涉及新的1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺衍生物；制备此类衍生物的方法；包含任选与一种或多种其它药学活性化合物组合的此类衍生物的药物组合物；用作药物的任选与一种或多种其它药学活性化合物组合的此类衍生物；任选与一种或多种其它药学活性化合物组合的此类衍生物，其用于治疗增殖性疾病，例如肿瘤疾病(还包括在哺乳动物尤其是人类中治疗此类疾病的方法)；和此类衍生物在制备用于治疗增殖性疾病例如肿瘤的药物组合物(药物)中的用途。
发明背景
***(IGF-1)信号传导与癌症高度相关，并且IGF-1受体(IGF-1R)为主导因素。IGR-1R对于肿瘤转化和恶性细胞的存活非常重要，但仅部分涉及正常的细胞生长。有人提出靶向IGF-1R是癌症疗法的有希望的选项(Larsson等人,Br.J.Cancer 92:2097-2101(2005))。
WO 2005/097800公开了为IGF-1R抑制剂的具有治疗活性的某些6,6-二环取代的杂二环衍生物。WO 2005/037836公开了为IGF-1R抑制剂的具有治疗活性的某些咪唑吡嗪衍生物。WO2006/074991公开了为SK-通道调节剂的具有治疗活性的某些1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺。
由于IGF-1R的新发现的疾病相关的作用，因此持续需要可用于治疗和预防对IGF-1R的抑制有响应的疾病的化合物，特别是具有提高的效力、耐受性和/或选择性的化合物。它们应当被胃肠道很好地吸收、是代谢稳定的并且具有有利的药代动力学性质。它们应当是无毒性的并且几乎没有副作用。此外，理想的药物候选物将以稳定的、不吸潮的且易于配制的物理形式存在。
发明概述
本发明涉及新的式(I)的1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺衍生物或其盐
Figure BDA00002598497400021
其中R1-R5、A1、A2、X、m、n和q如下所定义。本发明还涉及制备此类衍生物的方法；包含任选与一种或多种其它药学活性化合物组合的此类衍生物的药物组合物；用作药物的任选与一种或多种其它药学活性化合物组合的此类衍生物；任选与一种或多种其它药学活性化合物组合的此类衍生物，其用于治疗增殖性疾病，例如肿瘤疾病(还包括在哺乳动物尤其是人类中治疗此类疾病的方法)；和此类衍生物在制备用于治疗增殖性疾病例如肿瘤的药物组合物(药物)中的用途。
发明详述
因此本发明在第一方面提供式(I)化合物，
Figure BDA00002598497400022
或其盐，其中
m  表示0、1、2、3或4；
n  表示0、1、2、3或4；
q  表示0、1、2或3；
X  表示基团
Figure BDA00002598497400031
其中＊标记的原子与咪唑键合；
A1表示N、CH或CR5；
A2表示N、CH或CR5；
R1表示卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基或卤代-C1-7烷氧基；和/或
当两个取代基R1处于邻位时，R1与它们所连接的碳原子一起表示环状部分，所述部分(a)是饱和的或部分饱和的，(b)含有5–8个成环原子，(c)含有0-3个氮原子、0-2个氧原子、0-2个硫原子并且(d)是未取代的或取代的，取代基选自卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基和卤代-C1-7烷氧基；
R2表示氢、卤素、C1-7烷基或卤代-C1-7烷基；
R3表示氢、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷基-羰基、卤代-C1-7烷基-羰基、C1-7烷氧基-羰基或卤代-C1-7烷氧基-羰基；
R4表示卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基或卤代-C1-7烷氧基；
R5表示不同于氢的取代基，所述取代基(a)具有选自氢、碳、卤素和杂原子的1-50个原子并且(b)通过单键键合；
R6表示氢、羟基、卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基或卤代-C1-7烷氧基。
已发现式(I)化合物是***I受体(IGF-IR)的酪氨酸激酶活性的有效抑制剂，并抑制IGF-IR依赖性细胞增殖。据认为下面定义的骨架的取代基的存在对于本发明化合物作为IGF-IR酪氨酸激酶抑制剂的效力、耐受性和/或选择性以及它们抑制IGF-IR-依赖性细胞增殖的效能是十分重要的。
本发明化合物因此可能用于治疗许多病症、特别是治疗增殖性疾病。因此，式(I)化合物容许例如特别是疾病的治疗方法，对于该疾病的治疗和该疾病的预防，IGF-IR酪氨酸激酶和/或IGF-IR依赖性细胞增殖的抑制显示有益的效果。此类疾病包括增殖性疾病，例如肿瘤，例如乳腺肿瘤、肾脏肿瘤、***肿瘤、结肠直肠瘤、甲状腺肿瘤、卵巢肿瘤、胰脏肿瘤、神经元肿瘤、肺肿瘤、子宫肿瘤和胃肠道肿瘤以及骨肉瘤和黑素瘤。与已知的IGF-1R抑制剂相比，本发明化合物显示提高的效力、耐受性和/或选择性。不受理论约束，认为数种因素有助于效力和耐受性提高，例如提高的代谢稳定性和减少的多种激酶活性代谢物的形成。尽管已知的化合物通过抑制IGF-1受体活性在体内模型中已显示产生希望的作用，但是已经发现它们经受广泛的代谢。这不仅限制此类衍生物的药代动力学性质，而且还产生显示多重效力的激酶活性的代谢物。
参考下面的描述包括下面的术语表和最后的实施例可以更充分地理解本发明。如文中所用，术语“包括”、“包含”和“含有”在文中以它们开放、非限制的意义使用。当复数形式用于化合物、盐等时，这还意指单个化合物、盐等。
除非另外说明，术语“本发明化合物”是指式(I)和其亚式的化合物(需要时，加上其它另外的类(genus)结构)；其前药；所述化合物和/或前药的盐；所述化合物、盐和/或前药的水合物或溶剂化物；以及所有立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代)和固有形成的部分(moieties)(例如，多晶型物、溶剂化物和/或水合物)。
如本文所用，术语“异构体”是指具有相同分子式但原子的排列和构型不同的不同化合物。还如本文所用，术语“光学异构体”或“立体异构体”涉及给出的本发明化合物可以存在的任何不同立体异构构型，并包含几何异构体。可以理解，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。因此，本发明包含所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是一对互为不可重叠的镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。该术语酌情用于命名外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但互相不为镜像的立体异构体。依据Cahn-lngold-Prelog R-S***指明绝对立体化学。当化合物是纯的对映异构体时，在每个手性碳的立体化学可以通过R或S来指明。绝对构型未知的拆分的化合物可以根据它们在钠D线的波长下旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)指定为(+)或(-)。某些本文所述的化合物包含一个或多个不对称中心或轴，可以因此产生对映异构体、非对映异构体，以及其它可以以绝对立体化学如(R)-或(S)-定义的立体异构体形式。本发明意在包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间混合物。光学活性(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成元或手性试剂制备，或者使用常规技术拆分。如果所述化合物包含双键，其取代基可以是E或Z构型。如果所述化合物包含二取代的环烷基，所述环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。还意图包含全部的互变异构形式。
任何本发明化合物的不对称原子(例如碳等)可以以外消旋化的或对映异构体富集的，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在某些实施方案中，每个不对称原子具有(R)-或(S)-构型的至少50%对映异构体过量，至少60%对映异构体过量，至少70%对映异构体过量，至少80%对映异构体过量，至少90%对映异构体过量，至少95%对映异构体过量，或至少99%ee。
在有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。特别是，R3可以以顺式-形式、反式-形式或其混合物存在。特别是，R6可以以顺式-形式、反式-形式或其混合物存在，其中顺式/反式是指R6与母核苯并咪唑-部分的相对位置。
因此，如本文所用，本发明化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式存在，例如基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
任何所得异构体的混合物都可以根据组分的理化性质不同而分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分步结晶法。
任何所得终产物或中间体的外消旋物都可以通过已知的方法拆分为光学对映体，例如，通过分离用光学活性的酸或碱获得的其非对映异构体的盐，并释放出光学活性的酸性或碱性化合物。具体而言，碱性基团因此可以用于将本发明化合物拆分成其光学对映体，例如，通过与光学活性的酸(例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸)形成的盐的分步结晶。外消旋的产物还可以通过手性色谱进行拆分，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)。
如文中所用，术语“盐”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”尤其包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物学效应和性质的盐，并且其通常不是生物学或其它方面所不希望的。在许多情况中，由于存在氨基和/或羧基基团或与其类似的基团，本发明化合物能够形成酸和/或碱盐。
可以与无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐(camphorsulfornate)、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可以与无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。
可以由其衍生得到盐的无机碱包括例如铵盐和来自周期表第I到XII族的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适当的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可以由其衍生得到盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨基丁三醇。
本发明的药学上可接受的盐可以由母体化合物、碱性或酸性部分(moiety)通过常规化学方法合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应来制备。典型地，此类反应在水或有机溶剂中或在两者的混合物中进行。一般来讲，当可用时，应用非水介质例如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是合乎需要的。其它适当的盐的列表可见于例如“Remington's Pharmaceutical Sciences”,第20版,Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,(1985)；和“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”,Stahl和Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)。
本发明化合物以游离形式、其盐或其前药衍生物形式获得。当在同一分子中存有碱性基团和酸基团时，本发明化合物还可形成内盐例如两性离子分子。
本发明还提供了本发明化合物的前药，该前药在体内转化为本发明化合物。前药是活性或无活性的化合物，在将前药施用给受试者后其通过体内生理作用例如水解、代谢等化学修饰转化成本发明化合物。与制备和使用前药相关的适应性和技术是本领域技术人员众所周知的。前药可概念性地分为两种非排他的类型：生物前体前药和载体前药。参见The Practice ofMedicinal Chemistry,Ch.31-32(Ed.Wermuth,Academic Press,San Diego,Calif.,2001)。一般而言，生物前体前药与相应的活性药物化合物相比是无活性的或具有低活性的化合物，其包含一个或多个保护基团并且通过代谢或溶剂分解转化为活性形式。活性药物形式和任何释放的代谢产物都应当具有可接受的低毒性。
载体前药是包含例如改善摄取和/或使递送局限于作用位置的转运部分的药物化合物。对于此类载体前药希望的是，药物部分和转运部分间的连接是共价键，所述前药是无活性或比药物化合物活性小，并且任何释放的转运部分是可接受地无毒性的。对于其中转运部分旨在提高摄取的前药，转运部分的释放通常应当是快速的。在其它情况下，期望利用提供慢释放的部分(moiety)，例如某些聚合物或其它部分(例如环糊精)。载体前药例如能用于改善一种或多种下述性质：增加亲脂性、增加药理学效应的持续时间、增加位点特异性、减小毒性和副作用和/或改良药物制剂(例如稳定性、水溶性、抑制不希望的器官感觉性质或生理化学特性)。例如，能通过(a)羟基基团与亲脂的羧酸(例如，具有至少一个亲脂部分的羧酸)的酯化或(b)羧酸基团与亲脂的醇(例如，具有至少一个亲脂部分的醇，如脂肪族醇)的酯化来增加亲脂性。
示例性前药例如是游离羧酸的酯和硫醇的S-酰基衍生物和醇或酚的O-酰基衍生物，其中酰基具有文中所定义的含义。适当的前药通常是在生理条件下可通过溶剂解转化为母体羧酸的药学上可接受的酯衍生物，例如本领域常规使用的低级烷基酯、环烷基酯、低级烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，例如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯例如新戊酰基氧基甲基酯等。此外，胺已经被掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶裂解释放游离的药物和甲醛(Bundgaard,J.Med.Chem.2503(1989))。此外，已经将含有酸性NH基团例如咪唑、酰亚胺、吲哚等的药物用N-酰基氧基甲基基团掩蔽(Bundgaard,Design of Prodrug,Elsevier(1985))。羟基基团已经被掩蔽为酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little)公开了曼尼希碱异羟肟酸前药、它们的制备和用途。
而且，包括其盐的本发明化合物也可以以其水合物的形式获得，或包含用于其结晶的其它溶剂。本发明化合物可以固有地或经设计与药学上可接受的溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，本发明意欲包括溶剂化形式和非溶剂化形式。术语“溶剂化物”意指本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)与一个或多个溶剂分子形成的分子复合物。此类溶剂分子是在制药领域通常使用的那些，已知其对于接受者是无害的，例如水、乙醇等等。术语“水合物”意指其中溶剂分子是水的所述复合物。本发明化合物包括其盐、水合物和溶剂化物可以固有地或经设计形成多晶形物。
包含能够充当氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物可能能够与适当的共晶形成物(former)形成共晶。这些共晶可以由式(I)化合物通过已知的共晶形成操作来制备。此类操作包括研磨、加热、共升华、共熔或在结晶条件下使式(I)化合物与共晶形成物在溶液中接触且分离如此形成的共晶。适当的共晶形成物包括如WO 2004/078163中所述的那些。因此本发明还提供包含式(I)化合物的共晶。
文中给出的任何式还意欲表示未标记形式的和同位素标记形式的化合物。除了一个或多个原子被具有选择的原子质量或质量数的原子替换外，同位素标记的化合物具有文中所给出的式描述的结构。可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的文中所定义的化合物，例如放射性同位素例如3H、13C和14C存在于其中的那些。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术例如正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机体层摄影(SPECT)包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射治疗。具体来讲，18F或标记的化合物可能特别适于PET或SPECT研究。同位素标记的本发明化合物和其前药通常可以如下制备：通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来进行流程或下面所述的实施例和制备中所公开的方法。
此外，用较重同位素特别是氘(即，2H或D)取代可提供由更高的代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数改善。应当理解，在本文中将氘看作是式(I)化合物的取代基。所述较重同位素特别是氘的浓度可以用同位素富集因子来确定。本文所用的术语“同位素富集因子”意指指定的同位素的同位素丰度和天然丰度的比例。如果本发明化合物中的取代基指明为氘，对于每一指定的氘原子，所述化合物具有至少3500(在每一指定的氘原子处52.5%氘掺入)、至少4000(60%氘掺入)、至少4500(67.5%氘掺入)、至少5000(75%氘掺入)、至少5500(82.5%氘掺入)、至少6000(90%氘掺入)、至少6333.3(95%氘掺入)、至少6466.7(97%氘掺入)、至少6600(99%氘掺入)或至少6633.3(99.5%氘掺入)的同位素富集因子。
同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术来制备或通过与下面的实施例和制备中描述的方法类似的方法采用适当的同位素标记的试剂代替之前应用的非标记的试剂来制备。
根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶的溶剂可以被同位素取代(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)的那些。
除非文中另行说明或同上下文出现明显矛盾，如文中所用，在本发明上下文(特别是在权利要求上下文)中所用的“一种(a/an)”、“该(the)”及其他类似词语应被理解为包括单数和复数用法。
除非文中另行说明或同上下文出现明显矛盾，本文描述的所有方法都可按任意合适的顺序进行。本文所提出的任何及全部实例，或示例性的文字(如“例如，诸如”)仅为更好地说明本发明，而非对本发明在其他方面所要求的范围构成限制。当参考本文所给的任意式时，从可能种类的名单中为指定变量选择特定部分并不表示用来对在别处出现的所述变量定义该部分。换言之，当变量出现一次以上时，从指定名单中选择种类不依赖于对于该式中别处的相同变量选择的种类(当实施方案中一个或多个直至所有更一般的表述(其特征为上文或下文所优选的)可以被更具体的定义代替时，由此分别产生本发明的更优选的实施方案)。
含碳基团、部分或分子含有1至12、优选1至7、更优选1至4、最优选1或2个碳原子。具有多于1个碳原子的任意非环状含碳基团或部分是直链或支链的。前缀“低级”表示具有1-7个、优选1-4个碳原子的基团，所述基团是直链或者具有一个或多个分支的支链的。
如文中所用，术语“卤素(或卤代)”是指氟、溴、氯或碘，特别是氟、氯。卤素-取代的基团和部分，例如卤素取代的烷基(卤代烷基)，可以是单卤代、多卤代或全卤代的。
如文中所用，术语“杂原子”是指除碳和氢之外的原子，优选氮(N)、氧(O)或硫(S)，尤其是氮或氧。
如文中所用，术语“烷基”是指具有至多20个碳原子的完全饱和的支链或未分支的烃部分。除非另外指出，烷基是指具有1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或1至4个碳原子的烃部分。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。取代的烷基是含有一个或多个例如一、二或三个文中所定义的取代基的烷基基团。
如文中所用，术语“亚烷基”是指具有1至20个碳原子的二价的上文所定义的烷基基团。其包含1至20个碳原子。除非另外指出，亚烷基是指具有1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或1至4个碳原子的部分。亚烷基的代表性实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚正己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、亚正庚基、亚正辛基、亚正壬基、亚正癸基等。取代的亚烷基是含有一个或多个例如一、二或三个文中所定义的取代基的亚烷基基团。
如文中所用，术语“卤代烷基”是指文中所定义的烷基，其被一个或多个文中所定义的卤素基团取代。卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基包括全卤代烷基。单卤代烷基可在烷基基团内含有1个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基基团可在烷基内含有两个或更多个相同卤素原子或不同卤素基团的组合。典型地，多卤代烷基含有至多12或10或8或6或4或3或2个卤素基团。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指所有氢原子被卤素原子代替的烷基。
如文中所用，术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙氧基-、环己氧基-等。典型地，烷氧基基团含有1-16、1-10、1-7、更优选1-4个碳原子。取代的烷氧基是含有一个或多个例如一、二或三个文中所定义的取代基(优选卤代)的烷氧基。
类似地，其它基团例如“烷基氨基羰基(alkylaminocrabonyl)”、“烷氧基烷基”、“烷氧基羰基”、“烷氧基-羰基烷基”、“烷基磺酰基”、“烷基亚磺酰基(sulfoxyl)”、“烷基氨基”、“卤代烷基”的各烷基部分具有与上述“烷基”定义中所述相同的含义。
如文中所用，术语“环烷基”是指3-12个碳原子的饱和的或不饱和的单环、二环、三环或螺环烃基团。除非另外指出，环烷基是指具有3至9个环碳原子或3至7个环碳原子的环烃基团。取代的环烷基是含有一个或多个文中所定义的取代基的环烷基基团。优选地，取代的环烷基是被1或2或3或更多个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自下列的基团：烷基、卤代、氧代、羟基、烷氧基、烷基-C(O)-、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基-NH-、(烷基)2N-、巯基、烷基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基和杂环基。示例性单环烃基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。示例性二环烃基团包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。示例性三环烃基团包括金刚烷基等。
类似地，其它基团例如“环烷基氧基”、“环烷氧基烷基”、“环烷氧基羰基”、“环烷氧基-羰基烷基”、“环烷基磺酰基”、“卤代环烷基”的各环烷基部分具有与上述“烷基”定义中所述相同的含义。
如文中所用，术语“芳基”是指在环部分含有6-20个碳原子的芳烃基团。典型地，芳基是具有6-20个碳原子的单环、二环或三环芳基。而且，如文中所用，术语“芳基”是指可以为单芳环或稠合在一起的多芳环的芳族取代基。非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基。取代的芳基是含有一个或多个文中所定义的取代基的芳基基团。优选地，取代的芳基是被1-5个(例如1或2或3个)取代基取代的芳基基团，所述取代基独立地选自下列基团：烷基、卤代烷基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基氧基、杂芳基氧基-、氨基、巯基、烷硫基、芳硫基-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨基甲酰基、烷基-S(O)-、磺酰基、磺酰氨基、芳基和杂环基。
类似地，其它基团例如“芳基氧基”、“芳基氧基烷基”、“芳基氧基羰基”、“芳基氧基-羰基烷基”的各芳基部分具有与上述“芳基”定义中所述相同的含义。
如文中所用，术语“杂环基”是指饱和的或部分饱和的杂环基团，并优选是单环或多环(在多环情况下，特别是二环、三环或螺环)；并且具有3至24、更优选4至16、最优选5至10并最优选5或6个环原子；其中一个或多个、优选一至四个、尤其一或两个环原子是杂原子(因此剩余的环原子是碳)。键合环(即与分子相连接的环)优选含有4至12个、尤其5至7个环原子。术语杂环基排除杂芳基。杂环基团可以在杂原子或碳原子处连接。杂环基可包括稠合的或桥连的环以及螺环。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二氧六环、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫戊环、二硫戊环、1,3-二氧六环、1,3-二噻烷、
Figure BDA00002598497400131
噻烷(oxathiane)、硫代吗啉等。取代的杂环基是含有一个或多个文中所定义的取代基的杂环基基团。优选地，取代的杂环基是被1-5个(例如1或2或3个)取代基取代的杂环基，所述取代基独立地选自上面对取代的烷基所定义的取代基和/或选自一个或多个下面的取代基：烷基、氧代(=O)、硫羰(=S)、亚氨基(=NH)、亚氨基-烷基。
类似地，其它基团例如“杂环基氧基”、“杂环基氧基烷基”、“杂环基氧基羰基”的各杂环基部分具有与上述“杂环基”定义中所述相同的含义。
如文中所用，术语“杂芳基”是指具有1至8个杂原子的5-14元单环-或二环-或三环-芳环***。典型地，杂芳基是5-10元环***(例如5-7元单环或8-10元二环)或5-7元环***。典型的杂芳基基团包括2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-或3-吡咯基；2-、4-或5-咪唑基；3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-异噻唑基；2-、4-或5-
Figure BDA00002598497400141
唑基；3-、4-或5-异
Figure BDA00002598497400142
唑基；3-或5-1,2,4-***基；4-或5-1,2,3-***基；四唑基；2-、3-或4-吡啶基；3-或4-哒嗪基；3-、4-或5-吡嗪基；2-吡嗪基；和2-、4-或5-嘧啶基。术语“杂芳基”还涉及其中杂芳环与一个或多个芳基、脂肪族环或杂环基环稠合的基团，其中基或连接点在杂芳环上。非限制性实例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基；1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基；2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基(quinoliyl)；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基；2-、3-、4-、5-或6-萘啶基；2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基；2-、4-、6-或7-喋啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基(carbzaolyl)；1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌间二氮杂苯基；2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩
Figure BDA00002598497400151
嗪基；2-、3-、4-、5-、6-或l-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基(benzisoqinolinyl)；2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基；2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基；2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基；2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-o-嗪基；1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-
Figure BDA00002598497400153
唑基；2-、4-或54H-咪唑并[4,5-d]噻唑基；3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基；2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基；1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基；2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基；7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6-或7-苯
Figure BDA00002598497400154
唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-benzoxapinyl；2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并
Figure BDA00002598497400155
嗪基；1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]benzazapinyl。典型的稠合杂芳基基团包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6-或7-苯
Figure BDA00002598497400156
唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。取代的杂芳基是含有一个或多个文中所定义的取代基的杂芳基基团。优选地，取代的杂芳基是被1-5个(例如1或2或3个)取代基取代的杂芳基基团，所述取代基独立地选自上面对取代的烷基所定义的取代基和/或选自一个或多个下面的取代基：烷基、氧代(=O)、硫羰(=S)、亚氨基(=NH)、亚氨基-烷基。
类似地，其它基团例如“杂芳基氧基”、“杂芳基氧基烷基”、“杂芳基氧基羰基”的各杂芳基部分具有与上述“杂芳基”定义中所述相同的含义。
如文中所用，术语“取代的”或“不同于氢的取代基”涉及被一个或多个、典型地是1、2、3或4个共价键合的适当的非氢取代基取代的部分(moiety)；所述取代基含有选自氢、碳、卤素和杂原子的1–50个原子。优选地，非氢取代基各自独立地选自：
(a)卤代、硝基、氰基；
(b)氧代(=O)、羧基(COOH)、甲酰基(CHO)、氨基甲酰基(CONH2)；
(c)巯基(SH)、亚磺酰基(S(O))、磺酰基(S(O2))、亚磺酰基(sulfoxy)(S(O))、氨磺酰基(SO2NH2)、磺酰氨基(例如SO2N(H)C1-7烷基)；
(d)烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基；
(e)羟基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基、杂芳基氧基；
(f)烷基-S-、环烷基-S-、芳基-S-、杂环基-S-、杂芳基-S-；
(g)环烷基-烷基、芳基-烷基、杂环基-烷基、杂芳基-烷基；
(h)氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、杂芳基氨基；
(i)烷基-C(O)-O-、环烷基-C(O)-O-、芳基-C(O)-O-、杂环基-C(O)-O-、杂芳基-C(O)-O-；
(j)烷基-O-C(O)-、环烷基-O-C(O)-、芳基-O-C(O)-、杂环基-O-C(O)-、杂芳基-O-C(O)-；
(k)烷基-C(O)-NH-、环烷基-C(O)-NH-、芳基-C(O)-NH-、杂环基-C(O)-NH-、杂芳基-C(O)-NH-；
(l)烷基-NH-C(O)-、环烷基-NH-C(O)-、芳基-NH-C(O)-、杂环基-NH-C(O)-、杂芳基-NH-C(O)-；
其中各环烷基、芳基、杂环基、杂芳基可以被文中所定义的下列基团取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基烷基-C(O)-NH-、烷基-NH-C(O)-，且其中各烷基可以被文中所定义的卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基烷基-C(O)-NH-、烷基-NH-C(O)-取代，并且其中各磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基可以被烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基取代。
在优选的实施方案(其是独立、共同地或以任何组合或亚组合优选的)中，本发明涉及式(I)化合物，其中所述取代基如文中所定义。
本发明还涉及式(I)化合物的药学上可接受的前药。特别是，本发明还涉及在体内转化为式(I)化合物本身的文中所定义的式(I)化合物的前药。
本发明还涉及式(I)化合物的药学上可接受的代谢物。
本发明的各种实施方案如文中所述。将认识到每一实施方案中指明的特征可以与其它指明的特征组合来提供其它实施方案。
因此，在一个实施方案中，本发明提供由式(I-1)描述的式(I)化合物或其盐，
Figure BDA00002598497400171
其中取代基如文中所定义。
在另一实施方案中，本发明提供由式(I-2)描述的式(I)化合物或其盐，
Figure BDA00002598497400172
其中取代基如文中所定义。
在另一实施方案中，本发明提供由式(I-3)描述的式(I)化合物或其盐，
Figure BDA00002598497400181
其中取代基如文中所定义。
在另一实施方案中，本发明提供由式(I-4)描述的式(I)化合物或其盐，
Figure BDA00002598497400182
其中取代基如文中所定义。
在另一实施方案中，本发明提供由式(I-5)描述的式(I)化合物或其盐，
Figure BDA00002598497400183
其中取代基如文中所定义。
在另一实施方案中，本发明提供由式(I-6)描述的式(I)化合物或其盐，
Figure BDA00002598497400191
其中取代基如文中所定义。
在另一实施方案中，本发明提供由式(I-7)描述的式(I)化合物或其盐，
其中取代基如文中所定义。
在另一实施方案中，本发明提供由式(I-8)描述的式(I)化合物或其盐，
Figure BDA00002598497400193
其中取代基如文中所定义。
在另一实施方案中，本发明提供由式(I-9)描述的式(I)化合物或其盐，
Figure BDA00002598497400201
其中取代基如文中所定义。
在另一实施方案中，本发明提供由式(I-10)描述的式(I)化合物或其盐，
Figure BDA00002598497400202
其中取代基如文中所定义。
在另一实施方案中，m表示0、1、2或3；特别是1或2。
在另一实施方案中，n表示0或1；特别是0。
在另一实施方案中，q表示0、1或2；特别是1或2。
在另一实施方案中，q表示2，取代基R5位于2-和5-位。
在另一实施方案中，q表示1，取代基R5位于2-或3-位。
在另一实施方案中，R1表示卤素；特别是氟或氯。
在另一实施方案中，R1与苯基环一起表示未取代的或取代的吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并***基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基(chazolinyl)、喹喔啉基(chinoxalinyl)、萘基(naphtalenyl)、四氢-萘基、茚基、二氢-茚基，取代基选自卤素。
在另一实施方案中，R1与苯基环一起表示未取代的或取代的吲哚基、苯并咪唑基、苯并***基，取代基选自氟和氯。
在另一实施方案中，R2表示氢或C1-7烷基；特别是氢。
在另一实施方案中，R3表示氢、C1-7烷基-羰基或C1-7烷基氧基-羰基；特别是氢或乙酰基。
在另一实施方案中，R4表示卤素；特别是氟。
在另一实施方案中，R5表示基团-X`-R5`其中
X`表示单键或选自下列的连接体
Figure BDA00002598497400211
R5`表示羟基、卤代、氰基、羧基、氨基羰基(CONH2)、氨基、或任选取代的C1-7烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-20芳基、任选取代的具有3-24个环原子的杂环基、任选取代的具有5-14个环原子的杂芳基，任选的取代基选自羟基、卤代、氰基、羧基、氨基羰基、氨基、C1-7烷基氨基、二(C1-7烷基)氨基、C1-7烷基、C1-7烷基氧基。
在另一实施方案中，R5表示基团-X`-R5`其中
X`表示单键，且
R5`表示羟基、卤代、氰基、羧基、氨基羰基(CONH2)、氨基、C1-7烷基或取代的C1-7烷基，取代基选自羟基、卤代、氨基、C1-7烷基氨基、C1-7烷基氧基。
在另一实施方案中，R5表示基团-X`-R5`其中
X`表示选自下列的连接体
Figure BDA00002598497400221
且
R5`表示任选取代的C1-4烷基、任选取代的C3-9环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的具有4-16个环原子的杂环基、任选取代的具有5-10个环原子的杂芳基，任选的取代基选自羟基、卤代、氰基、羧基、氨基-羰基、氨基、C1-7烷基氨基、二(C1-7烷基)氨基、C1-7烷基。
在另一实施方案中，R5表示甲基、甲氧基、乙酰基氨基、氯、氰基、三氟甲基。
在另一实施方案中，R6表示氢、羟基、C1-7烷氧基或卤代-C1-7烷氧基；特别是氢或羟基。
在另一实施方案中，A1表示N或CR5；特别是CR5。
在另一实施方案中，A2表示CH或CR5；特别是CH。
在一极特别有益的实施方案中，本发明涉及下面实施例中提到的式(I)化合物或其盐、尤其是药学上可接受的盐。
本发明在第二方面涉及式(I)化合物的制备。式(I)化合物或其盐根据本身已知的方法(参见上面引用的文献)制备，但是这些方法之前没有被描述用于制备式(I)化合物。
一般反应方法：
在一个实施方案中，本发明涉及制备其中R3表示氢的式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：任选在一种或多种反应助剂例如有机或无机碱(例如NEt3、二异丙基乙胺、Na2CO3、Cs2CO3、K2CO3)存在下，任选在一种或多种稀释剂特别是极性溶剂(例如DMF、THF、MeCN、NMP)存在下，使式(II)化合物
Figure BDA00002598497400231
其中取代基如上所定义，
与式(III)化合物反应，
Figure BDA00002598497400232
其中取代基如上所定义，并且Lg1表示适当的离去基团，例如卤素(例如氟或氯)。这一类型反应还称为亲核芳香取代，典型的反应条件是本领域已知的并且可应用于本方法。通过该方法获得的式(I)化合物含有硝基基团R5和任选的一个或多个其它取代基R5。所述硝基基团可以根据标准方法在随后的一个或多个反应步骤中被除去或转化为其它基团。
在另一实施方案中，本发明涉及制备其中R3表示氢的式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：任选在一种或多种反应助剂例如碱(例如Na2CO3)或无机盐(例如KI)存在下，任选在一种或多种稀释剂特别是极性溶剂(例如水、MeCN)存在下，
使式(IX)化合物
Figure BDA00002598497400233
其中取代基如上所定义，
与式(V)化合物反应，
Figure BDA00002598497400241
其中取代基如上所定义，并且Lg2表示适当的离去基团例如卤素(如溴、氯、碘)。这一类型反应还称为烷基化反应，典型的反应条件是本领域已知的并且可应用于本方法。通过该方法获得的式(I)化合物可以含有硝基基团R5和任选的一个或多个其它取代基R5。所述硝基基团可以根据标准方法在随后的一个或多个反应步骤中被除去或转化为其它基团。
在另一实施方案中，本发明涉及制备其中R3表示除氢之外的文中所定义的取代基的式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：任选在一种或多种反应助剂例如有机或无机碱(例如NEt3、二异丙基乙胺、Na2CO3、Cs2CO3、K2CO3)存在下，任选在一种或多种稀释剂特别是一种或多种极性溶剂(例如乙酸乙酯、二氯甲烷、DMF、NMP、THF)存在下，
使式(XIII)化合物
Figure BDA00002598497400242
其中取代基如文中所定义，
与式(XIV)化合物反应，
Lg5-R3`                 (XIV)
其中R3`表示除氢之外的文中对R3所定义的取代基，并且Lg5表示适当的离去基团，例如卤素(例如氯、氟、溴)。这一类型反应还称为酰化(当R3表示烷基-羰基时)或烷基化(当R3表示烷基时)，典型的反应条件是本领域已知的并且可应用于本方法。
原料
新原料和/或中间体以及其制备方法也是本发明的主题。在一优选的实施方案中，使用使得能够获得优选的化合物的原料并选择使得能够获得优选的化合物的反应条件。
在一个实施方案中，本发明涉及制备式(II)化合物的方法，
Figure BDA00002598497400251
其中取代基如上所定义；所述方法包括以下步骤：任选在一种或多种反应助剂例如碱(例如Na2CO3或无机盐(例如KI)存在下，任选在一种或多种稀释剂特别是极性溶剂(例如水、MeCN)存在下，
使式(IV)化合物
Figure BDA00002598497400252
其中取代基如上所定义，并且Pg1表示适当的保护基团(例如BOC)或氢，
与式(V)化合物反应，
Figure BDA00002598497400253
其中取代基如上所定义，并且Lg2表示适当的离去基团例如卤素(例如氯、溴、碘)。这一类型反应还称为烷基化反应，典型的反应条件是本领域已知的并且可应用于本方法。式(V)的原料是已知的或可根据已知方法获得的；式(IV)的原料是可根据文中所述的方法获得的。
在一个实施方案中，本发明涉及制备式(IV)化合物的方法，
Figure BDA00002598497400261
所述方法包括以下步骤：
任选在一种或多种稀释剂特别是极性溶剂(例如MeCN)存在下，
使式(VI)化合物
Figure BDA00002598497400262
其中取代基如上所定义，且Lg3表示适当的离去基团，特别是卤代，例如氟，
与式(VII)化合物反应，
Figure BDA00002598497400263
其中取代基如上所定义；
随后使获得的中间体与还原剂例如氢气在钯(0)催化剂存在下或有机金属盐例如SnCl2反应，
随后使获得的中间体与式(VIII)化合物反应，
Lg4-CN              (VIII)
其中Lg4表示适当的离去基团例如卤素(例如溴)。
上述第一步骤还称为芳香亲核取代，上述第二步骤还称为硝基至氨基基团的还原，上述第三步骤还称为环化反应；所有步骤的典型的反应条件是本领域已知的并且可应用于本方法。式(VI)、(VII)和(VIII)的原料是已知的或可根据已知方法获得。
在一个实施方案中，本发明涉及制备式(IX)化合物的方法，
Figure BDA00002598497400271
所述方法包括以下步骤：
任选在一种或多种稀释剂特别是极性溶剂(例如MeCN)存在下，
使式(VI)化合物
其中取代基如上所定义，并且Lg3表示适当的离去基团、特别是卤代(例如氟)，
与式(X)化合物反应，
其中取代基如上所定义，
随后使获得的中间体与还原剂例如氢气在钯(0)催化剂存在下或有机金属盐例如SnCl2反应，
随后使获得的中间体与式(VIII)化合物反应，
Lg4-CN           (VIII)
其中Lg4如上所定义。
上述第一步骤还称为芳香亲核取代，上述第二步骤还称为硝基至氨基基团的还原，上述第三步骤还称为环化反应；所有步骤的典型的反应条件是本领域已知的并且可应用于本方法。式(VI)和(VIII)的原料是已知的或可根据已知方法获得。式(X)的原料可根据文中所述的方法获得。
在一个实施方案中，本发明涉及制备式(X)化合物的方法，
Figure BDA00002598497400281
所述方法包括以下步骤：
任选在一种或多种反应助剂例如有机或无机碱(例如NEt3、二异丙基乙胺、Na2CO3、Cs2CO3、K2CO3)存在下，任选在一种或多种稀释剂特别是一种或多种极性溶剂(例如DMF、NMP、THF)存在下，
使式(XI)化合物
Figure BDA00002598497400282
其中取代基如上所定义，并且Pg3表示适当的保护基团(例如BOC)，与式(XII)化合物反应，
Figure BDA00002598497400283
其中取代基如上所定义。
这一类型反应还称为亲核芳香取代，典型的反应条件是本领域已知的并且可应用于本方法。式(XI)和(XII)的原料是已知的或可容易获得的。
上述方法中使用的其它原料是已知的、能够根据已知方法制备的或可商购的；特别是，它们可以使用实施例中描述的方法制备。在原料的制备中，如果需要的话，存在的不参与反应的官能团应当被保护。优选的保护基团、它们的引入和除去如上文或实施例中所述。除了各原料和暂时状态，还可以在反应中使用其盐，条件是存在成盐基团且采用盐的反应也是可能的。当上下文中使用术语原料时，在合理且可能的范围内通常包含其盐。
保护基团：
在上述方法中，存在于原料中且不应参与反应的官能团，如果需要的话，是以被保护的形式存在的，且存在的保护基团可被除去，其中所述起始化合物还可以以盐形式存在，条件是存在成盐基团且以盐形式反应是可能的。在其它反应步骤中，按照所期望的进行，起始化合物的不应参与反应的官能团可以以未保护的形式或者可以以被例如一个或多个保护基团保护的形式存在。所述保护基团随后根据已知方法之一全部或部分地除去。保护基团、以及将其引入和除去的方法，例如记载在"Protective Groups inOrganic Chemistry",Plenum Press,London,New York 1973和"Methodender organischen Chemie",Houben-Weyl,第4版,Vol.15/1,Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart 1974和Theodora W.Greene,"ProtectiveGroups in Organic Synthesis",John Wiley&Sons,New York 1981中。保护基团的特征是它们可以容易地移除(即，不发生不希望的后续反应)，例如可通过溶剂解、还原、光解或在生理条件下除去。具体来讲，如果反应在碱性条件下进行，则任何氨基基团(-NH2或–NH)可以被BOC基团保护；所述BOC基团可以使用强酸除去。此外，如果反应在酸性条件下进行，则任何氨基基团可以被FMOC基团保护；所述FMOC基团可以使用强酸除去。
其它方法步骤：
在文中所述方法中，(a)所获得的式(I)化合物可以转化为另一式(I)化合物，(b)游离的式(I)化合物可以转化成盐，(c)式(I)化合物的盐可以转化为游离化合物或另一种盐，和/或(d)可以将式(I)化合物异构体的混合物分离成单个异构体。特别是，R5转化为另一R5(例如通过还原、取代和/或氧化)被认为是上述的转化(a)。另外，R3=氢转化为另一取代基R3被认为是所述的转化(a)。
一般方法条件：
本文所述的全部方法步骤可以在已知的反应条件下进行，优选地在那些具体提及的条件下，在不存在或通常存在溶剂或稀释剂(优选对于所用的试剂是惰性的并且能够溶解它们的那些)的情况下，根据反应类型和/或反应物，在存在或不存在催化剂、缩合剂或中和试剂例如离子交换剂、通常是阳离子交换剂例如H+形式的情况下，在降低的、正常的或升高的温度下，例如在-100°C至约190°C，优选从约-80°C至约150°C，例如在-80至–60°C、在室温下、在-20至40°C或者在所用溶剂的沸点处，在大气压下或在密闭容器中，如果需要的话在压力下，和/或在惰性气氛，例如氩气或氮气气氛中进行。
本发明还涉及方法的这些实施方案，其中该方法从在任何阶段作为中间体获得的化合物开始并进行未完成的步骤，或者在任何阶段中止该方法，或者在反应条件下形成原料，或者使用反应性衍生物或盐形式的所述原料，或者生产通过本发明的方法在所述方法条件下可获得的化合物并将所述化合物在原位进一步处理。在优选的实施方案中，该方法从那些可生成上文所述的优选化合物的原料开始。
式(I)化合物(或其N-氧化物)，包括其盐，也可以水合物的形式获得，或者其结晶可以包含例如用于结晶的溶剂(以溶剂化物存在)。
在优选的实施方案中，式(I)化合物按照实施例中所定义的方法和方法步骤制备。
本发明在第三方面涉及本发明化合物作为药物的用途。具体而言，式(I)化合物具有如上下文所述的有价值的药理性质。
因此本发明还提供了：
■如本文所定义的式(I)化合物，其作为药物/用作药物；
■如本文所定义的式(I)化合物，其作为药剂/用作药剂；
■如本文所定义的式(I)化合物，其用来治疗/用于治疗IGF-1R介导的病症或疾病；
■如本文所定义的式(I)化合物，其用来抑制IGF-1R酪氨酸激酶；
■如本文所定义的式(I)化合物，其用来治疗/用于治疗选自以下的病症或疾病：多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、滑液癌、肝细胞癌、尤因肉瘤、肾上腺皮质(adrenocotical)癌(ACC)，或选自以下的实体瘤：骨肉瘤、黑素瘤、乳腺肿瘤、肾脏肿瘤、***肿瘤、结肠直肠肿瘤、甲状腺肿瘤、卵巢肿瘤、胰脏肿瘤、肺肿瘤、子宫肿瘤或胃肠道肿瘤；
■如本文所定义的式(I)化合物用于治疗IGF-1R介导的病症或疾病/用于制备用于治疗IGF-1R介导的病症或疾病的药物的用途；
■如本文所定义的式(I)化合物用来抑制IGF-IR酪氨酸激酶的用途；
■如本文所定义的式(I)化合物用来治疗选自以下的病症或疾病的用途：多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、滑液癌、肝细胞癌、尤因肉瘤、肾上腺皮质癌(ACC)，或选自以下的实体瘤：骨肉瘤、黑素瘤、乳腺肿瘤、肾脏肿瘤、***肿瘤、结肠直肠肿瘤、甲状腺肿瘤、卵巢肿瘤、胰脏肿瘤、肺肿瘤、子宫肿瘤或胃肠道肿瘤；
■如本文所定义的式(I)化合物用于治疗选自急性肺损伤和肺纤维化的病症或疾病的用途；
■在受试者中调节IGF-1R活性的方法，包括向受试者施用治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物的步骤；
■治疗IGF-1R介导的病症或疾病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物的步骤；
■抑制细胞中IGF-1R的方法，包括使所述细胞接触有效量的如本文所定义的式(I)化合物。
如文中所用，术语本发明化合物的“治疗有效量”是指式(I)化合物能引起受试者产生生物或医疗反应的量，所述生物或医疗反应例如酶或蛋白质活性的下降或抑制，或症状的改善、病情的缓解、疾病恶化的减缓或延缓以及疾病预防等。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指如下的本发明化合物的量：当施用于受试者时，其能有效地(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善(i)由IGF-1R介导的或(ii)与IGF-1R活性有关的或(iii)以IGF-1R活性(正常或异常的)为特征的病情、病症或疾病；或(2)降低或抑制IGF-1R活性；或(3)减少或抑制IGF-1R表达。在另一非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当将本发明化合物施用于细胞、组织、非细胞生物材料或培养基时，能有效地至少部分降低或抑制IGF-1R活性或者至少部分减少或抑制IGF-1R表达的本发明化合物的量。所述针对IGF-1R的实施方案中所阐述的术语“治疗有效量”的含义也可以以相同的方式应用于其他任何相关蛋白质/肽/酶。“有效量”可以依据经验和常规方法确定，与所陈述的目的有关。以癌症为例，治疗有效量的药物可以减少癌细胞数量；减小肿瘤大小；抑制(即在一定程度减缓且优选停止)癌细胞浸润至周围器官；抑制(即在一定程度减缓且优选停止)肿瘤转移；在某些程度上抑制肿瘤生长；和/或在某些程度减轻一种或多种与癌症相关的症状。就所述药物可以阻止癌细胞的生长和/或杀死现存的癌细胞方面而言，其可以是细胞生长抑制性和/或细胞毒性的。
如文中所用，术语“受试者”是指动物。典型地，动物为哺乳动物。受试者也可以指例如灵长类动物(比如人类、男人或女人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼类以及鸟类等。在某些实施方案中，受试者是灵长类动物。在另外的实施方案中，受试者是人类。
如文中所用，术语“抑制”或“抑制的”是指给定病情、症状、病症或疾病的减轻或抑制，或生物活动或过程基线活性的显著降低。
如文中所用，术语“治疗”或“正在治疗”任何疾病或病症在某一实施方案中是指，改善疾病或病症(即，延缓、遏制及减轻疾病的发展或其至少一种临床症状)。在另一实施方案中，“治疗”或“正在治疗”是指缓解或改善至少一种身体参数，这些参数中有些是患者未察觉的。在又一实施方案中，“治疗”或“正在治疗”是指在身体上(例如明显症状的稳定化)、生理上(例如身体参数的稳定化)或在两方面同时对疾病或病症进行调节。在又一实施方案中，“治疗”或“正在治疗”是指预防或延缓疾病或病症的发作、发展或恶化。
如文中所用，如果受试者将在生物学、医药或生活质量方面从治疗受益则其“需要”治疗。
如文中所用，术语“施用”或“给药”目标化合物意指向需要治疗的受试者提供式(I)化合物或其前药。与一种或多种其它治疗剂组合施用包括同时(并行)和以任何次序和任何施用途径连续施用。
术语“癌症”是指典型地以失调的细胞生长/增殖为特征的哺乳动物中的生理学情况。癌症的实例包括但不限于：癌、淋巴瘤、母细胞瘤和白血病。癌症更加具体的实例包括但不限于：慢性淋巴细胞白血病(CLL)、肺癌，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、卵巢癌、***、子宫内膜癌、***癌、结肠直肠癌、肠内类癌、膀胱癌、胃癌、胰脏癌、肝脏(肝细胞)癌、肝母细胞瘤、食道癌、肺腺癌、间皮瘤、滑膜肉瘤、骨肉瘤、头颈鳞状细胞癌、青少年鼻咽血管纤维瘤、脂肪肉瘤、甲状腺癌、黑素瘤、基底细胞癌(BCC)、肾上腺皮质癌(ACC)、髓母细胞瘤和硬纤维瘤。
如文中所用，术语“IGF-1R介导的疾病”包括但不限于多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、滑液癌、肝细胞癌、尤因肉瘤、肾上腺皮质癌(ACC)或选自以下的实体瘤：骨肉瘤、黑素瘤、乳腺肿瘤、肾脏肿瘤、***肿瘤、结肠直肠肿瘤、甲状腺肿瘤、卵巢肿瘤、胰脏肿瘤、肺肿瘤、子宫肿瘤或胃肠道肿瘤。
此外还发现，式(I)化合物还可用于治疗急性肺损伤和肺纤维化。
本发明在其它实施方案中提供了在罹患所述疾病的哺乳动物中治疗、缓解或预防对IGF-1R抑制有响应的疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物，并任选地组合施用第二种治疗剂。本发明化合物可以向例如罹患自身免疫疾病、移植病、感染疾病或细胞增殖性病症的哺乳动物施用。在特定的实例中，本发明化合物可以单独施用或与化疗剂组合施用来治疗细胞增殖性病症。
在另一实施方案中，本发明涉及用于治疗上述病理学情况之一的方法，所述病理学情况尤其指对IGF-IR酪氨酸激酶或IGF-IR-依赖性细胞增殖的抑制响应的疾病，尤其相应的肿瘤性疾病。式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以以本身或以药物组合物的形式优选以有效对抗所述疾病的量预防性或治疗性施用至需要此治疗的温血动物例如人类，化合物尤其以药物组合物的形式使用。在体重为约70kg的个体的情况中，施用的日剂量是约0.1g至约5g、优选约0.5g至约2g的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及以本身或具有至少一种药学上可接受的载体的药物组合物形式的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、尤其是所述优选的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗性和预防性管理一种或多种上述疾病、优选对IGF-IR酪氨酸激酶或IGF-IR-依赖性细胞增殖的抑制响应的疾病、尤其肿瘤性疾病(特别是如果所述疾病对IGF-IR酪氨酸激酶或IGF-IR-依赖性细胞增殖的抑制响应的话)的用途。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，特别是所述优选的(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备对上文提及的一种或多种疾病、尤其是肿瘤性疾病(特别是当所述疾病对IGF-IR酪氨酸激酶或IGF-IR依赖性细胞增殖的抑制有响应时)进行治疗性和预防性管理的药物组合物的用途。
本发明在第四方面涉及包含本发明化合物的药物组合物。
因此，本发明提供了
■包含(即含有或由其组成)如本文所定义的式(I)化合物和一种或多种载体/赋形剂的药物组合物；
■包含治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物和一种或多种药学上可接受的载体/赋形剂的药物组合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等和其组合，这是本领域技术人员所熟知的(例如参见Remington's Pharmaceutical Sciences,18thEd.Mack Printing Company,1990,pp.1289-1329)。除了与活性成分不相容的载体外，在治疗或药物组合物中考虑使用任何常规载体。生理学可接受的载体的实例包括缓冲剂例如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂包括抗坏血酸；低分子量(低于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂如EDTA；糖醇如甘露醇或山梨醇；成盐的抗衡离子如钠；和/或非离子型表面活性剂例如
Figure BDA00002598497400351
聚乙二醇(PEG)和
Figure BDA00002598497400352
合适的赋形剂/载体可以是本领域技术人员通常可获得的任何固体、液体、半固体或者在气雾剂组合物情况下气体赋形剂。固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、干燥的脱脂乳等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和多种油类，包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体，特别是用于注射溶液的液体载体，包括水、盐水、葡萄糖水溶液和二醇类。压缩气体可以在气雾剂中用于分散式(I)化合物。适用于该目的的惰性气体是氮气、二氧化碳等。其它合适的药用赋形剂及其制剂在E.W.Martin编辑的Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack出版公司,第18版,1990)中有描述。
活性成分的剂量取决于所治疗的疾病，并取决于物种、其年龄、体重和个体情况、个体药代动力学数据以及施用方式。制剂中化合物的量可以在本领域技术人员所使用的全范围内改变。通常情况下，所述制剂应包含(基于重量百分比(重量%))，基于总制剂的约0.01-99.99重量%的式(I)化合物，余量为一种或多种合适的药物赋形剂。优选的，所述化合物以约1-80重量%的水平存在。单位剂型是例如包衣和非包衣的片剂、安瓿剂、小瓶剂、栓剂或胶囊剂。实例是包含约0.05g至约1.0g活性成分的胶囊剂。
特别优选向温血动物、尤其是人类施用的用于肠胃内施用的组合物，例如鼻内、含服、直肠施用或尤其是口服施用的组合物，以及用于肠胃外施用的组合物，例如静脉内、肌内或皮下施用的组合物。所述组合物仅包含式(I)化合物，或者优选地还包含药学上可接受的载体。
包含如本文所定义的式(I)化合物以及至少一种药学上可接受的载体(例如赋形剂和/或稀释剂)的药物组合物可以按照常规方法制备，例如通过常规混合、制粒、包衣、溶解或冻干过程制备。
在另一实施方案中，本发明涉及用于向罹患对抑制IGF-IR酪氨酸激酶或IGF-IR依赖性细胞增殖有响应的疾病的温血动物尤其是人类或市售的有用哺乳动物施用的药物组合物，其包含有效量的用于抑制IGF-IR酪氨酸激酶或IGF-IR依赖性细胞增殖的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明涉及用于需要此种治疗、尤其是罹患此类疾病的温血动物尤其是人类或市售的有用哺乳动物的肿瘤和其它增殖性疾病的预防性或尤其是治疗性管理的药物组合物，其包含作为活性成分的对抗所述疾病的预防或尤其是治疗活性量的新的式(I)化合物，或还优选其药学上可接受的盐。
本发明在第五方面涉及包含式(I)化合物和一种或多种其它活性成分的组合。
因此，本发明提供了
■组合，特别是药物组合，其包含治疗有效量的式(I)化合物和一种或多种治疗活性剂，特别是抗增殖剂；
■组合的药物组合物，适用于同时或依次施用，其包含治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物；治疗有效量的一种或多种组合搭档，特别是抗增殖剂；一种或多种药学上可接受的赋形剂；
■如本文所定义的组合的药物组合物，其(i)作为药物，(ii)用于治疗IGF-1R介导的疾病，(iii)用在治疗IGF-1R介导的疾病的方法中。
如文中所用，术语“组合”是指在一个(one)剂量单位形式中的固定组合或用于联合施用的套盒(kit of parts)，其中式(I)化合物和组合搭档(例如下面所说明的其它药物，还称为“治疗剂”或“共活性剂”)可以在同一时间独立地施用或以时间间隔分别施用，尤其在这些时间间隔允许组合搭档显示协作例如协同作用时。术语“共施用”或“联合施用”或文中所用的类似术语意在包括施用所选择的组合搭档至有其需要的单个受试者(例如患者)，并意欲包括其中活性剂不必通过同一施用途径或在同一时间施用的治疗方案。文中所用的术语“药物组合”意指由混合或合并超过一种活性成分得到的产品，并且包括活性成分的固定组合和非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分如式(I)化合物和组合搭档作为单一实体或剂型同时施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分如式(I)化合物和组合搭档作为分离的实体同时、共同或无特定时间限制地依次施用于患者，其中所述施用在患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
术语“抗增殖剂”包括但不限于芳香酶抑制剂、抗***药、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性剂、烷化剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、降低脂质激酶活性的化合物例如PI3激酶抑制剂、抗肿瘤性抗代谢物、铂化合物、降低蛋白激酶活性的化合物例如mTOR抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂，和其它抗血管生成的化合物、***释放素激动剂、抗雄激素药、Bengamides、双膦酸盐类和曲妥珠单抗、放射疗法。
如本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制***生成(即将雄烯二酮和睾酮底物分别转化为雌酮和***)的化合物。该术语包括但不限于甾体类，尤其是依西美坦和福美坦，特别是非甾体类，尤其是氨鲁米特、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和极特别是来曲唑。依西美坦可以例如以其市售形式(例如商标为AROMASINTM)施用。福美坦可以例如以其市售形式(例如商标为LENTARONTM)施用。法倔唑可以例如以其市售形式(例如商标为AFEMATM)施用。阿那曲唑可以例如以其市售形式(例如商标为ARIMIDEXTM)施用。来曲唑可以例如以其市售形式(例如商标为FEMARATM或FEMARTM)施用。氨鲁米特可以例如以其市售形式(例如商标为ORIMETENTM)施用。
包含芳香酶抑制剂的本发明的组合特别可用于治疗激素受体阳性的乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗***药”涉及在***受体水平上拮抗***效应的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售形式(例如商标为NOLVADEXTM)施用。盐酸雷洛昔芬可以例如以其市售形式(例如商标为EVISTATM)施用。氟维司群可以如US 4,659,516中所公开的那样进行配制或者可以例如以其市售形式(例如商标为FASLODEXTM)施用。
本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于托泊替康、伊立替康、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其市售形式(例如商标为CAMPTOSARTM)施用。托泊替康可以例如以其市售形式(例如商标为HYCAMTINTM)施用。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类的多柔比星(包括脂质体制剂，例如CAELYXTM)、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星；蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌；以及鬼臼毒素类的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式(例如商标为ETOPOPHOSTM)施用。替尼泊苷可以例如以其市售形式(例如商标为VM 26-BRISTOLTM)施用。多柔比星可以例如以其市售形式(例如商标为ADRIBLASTINTM)施用。表柔比星可以例如以其市售形式(例如商标为FARMORUBICINTM)施用。伊达比星可以例如以其市售形式(例如商标为ZAVEDOSTM)施用。米托蒽醌可以例如以其市售形式(例如商标为NOVANTRONTM)施用。
术语“脂质激酶抑制剂”涉及PI3激酶抑制剂、PI4激酶抑制剂、Vps34抑制剂。特定的实例包括：NVP-BEZ235、NVP-BGT226、NVP-BKM120、AS-604850、AS-041164、AS-252424、AS-605240、GDC0941、PI-103、TGX221、YM201636、ZSTK474、WO 2009/080705和US 2009/163469中所述的实例。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定剂、微管去稳定剂，包括但不限于紫杉烷类的紫杉醇和多西紫杉醇；长春花生物碱类，例如长春碱(尤其是硫酸长春碱)，长春新碱(尤其硫酸长春新碱)和长春瑞滨；淅皮海绵内酯类(discodermolide)和埃坡霉素类，例如埃坡霉素B和D。多西紫杉醇可以例如以其市售形式(例如商标为TAXOTERETM)施用。硫酸长春碱可以例如以其市售形式(例如商标为VINBLASTIN R.P.TM)施用。硫酸长春新碱可以例如以其市售形式(例如商标为FARMISTINTM)施用。淅皮海绵内酯可以例如如US 5,010,099中所公开的那样获得。
本文所用的术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺和美法仑。环磷酰胺可以例如以其市售形式(例如商标为CYCLOSTINTM)施用。异环磷酰胺可以例如以其市售形式(例如商标为HOLOXANTM)施用。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰酶并且具有抗增殖活性的化合物。
术语“法尼基转移酶抑制剂”涉及抑制法尼基转移酶并且具有抗增殖活性的化合物。
术语“COX-2抑制剂”涉及抑制环加氧酶2型酶(COX-2)并且具有抗增殖活性的化合物，例如塞来考昔
Figure BDA00002598497400391
和罗非昔布
Figure BDA00002598497400392
术语“MMP抑制剂”涉及抑制基质金属蛋白酶(MMP)并且具有抗增殖活性的化合物。
术语“mTOR抑制剂”涉及抑制雷帕霉素的哺乳动物靶点(mTOR)并且具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司
Figure BDA00002598497400393
依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
术语“抗肿瘤性抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、磷酸氟达拉滨、5-氟尿苷、吉西他滨、6-巯基嘌呤、羟基脲、甲氨蝶呤、依达曲沙和此类化合物的盐，以及其它ZD 1694(RALTITREXED TM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM)和OGT719。
本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可以例如以其市售形式(例如商标为CARBOPLATTM)施用。奥沙利铂可以例如以其市售形式(例如商标为ELOXATINTM)施用。
本文所用的术语“降低蛋白激酶活性的化合物和其它抗血管生成性化合物”包括但不限于降低例如血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)和c-Src活性的化合物，以及具有非降低蛋白激酶活性的其它作用机理的抗血管生成性化合物。
降低VEGF活性的化合物尤其是抑制VEGF受体，尤其是VEGF受体的酪氨酸激酶活性的化合物，以及与VEGF结合的化合物，和特别是那些在WO 98/35958(描述的式(I)化合物)、WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 01/55114、WO 01/58899和EP 0769947中一般和具体公开的化合物、蛋白质和单克隆抗体；如M.Prewett等人在Cancer Research 59(1999)5209-5218；F.Yuan等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA,第93卷,pp.14765-14770,1996年12月；Z.Zhu等人在Cancer Res.58,1998,3209-3214；以及J.Mordenti等人在Toxicologic Pathology,第27卷,no.1,pp 14-21,1999中；在WO 00/37502和WO 94/10202中所述的那些；血管生成抑制因子，由M.S.O’Reilly等人在Cell 79,1994,315-328中所述的那些；和内皮抑素，由M.S.O’Reilly等人,Cell 88,1997,277-285中所述的那些；索拉非尼(Nexavar)、Sutent(舒尼替尼)、BAY 43-9006。
降低EGF活性的化合物尤其是抑制EGF受体、尤其是EGF受体的酪氨酸激酶活性的化合物，以及与EGF结合的化合物，和特别是那些在WO 97/02266(描述的式(I)V化合物)、EP 0 564 409、WO 99/03854、EP0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、WO 98/10767、WO97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983，和尤其是WO 96/33980中一般和具体公开的化合物。特定的EGF受体抑制剂实例包括但不限于：塔西法(埃罗替尼)、易瑞沙(吉非替尼)、Tywerb(lapatanib)、艾比特思(西妥昔单抗)、阿瓦斯丁(贝伐单抗)、赫赛汀(曲妥珠单抗)、Rituxan(利妥昔单抗)、Bexxar(托西莫单抗)、Panitumumab。
降低c-Src活性的化合物包括但不限于如下文所定义的抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物和与SH2相互作用的抑制剂，如WO97/07131和WO97/08193中所公开的那些；
抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物包括但不限于：属于吡咯并嘧啶类的结构类型的化合物，尤其是吡咯并[2,3-d]嘧啶类，嘌呤类，吡唑并嘧啶类，尤其是吡唑并[3,4-d]嘧啶类，吡唑并嘧啶类，尤其是吡唑并[3,4-d]嘧啶类和吡啶并嘧啶类，尤其是吡啶并[2,3-d]嘧啶类。优选地，该术语涉及WO 96/10028、WO 97/28161、WO97/32879和WO97/49706中公开的那些化合物；
降低Raf激酶活性的化合物包括但不限于：Raf265、索拉非尼、BAY43-9006。
抑制Raf激酶下游效应器例如MEK的化合物。MEK抑制剂的实例包括：PD 98059、AZD6244(ARRY-886)、Cl-1040、PD 0325901、u0126。
具有非降低蛋白激酶活性的其它作用机制的抗血管生成性化合物，包括但不限于，例如沙立度胺(THALOMIDTM)、SU5416和塞来考昔(CelebrexTM)。
本文所用的术语“***释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在US 4,100,274中公开，且可以例如以其市售形式(例如商标为ZOLADEXTM)施用。
本文所用的术语“抗雄激素药”包括但不限于比卡鲁胺(CASODEXTM)，它可以例如根据US 4,636,505中所公开的那样进行配制。
术语“Bengamides”涉及Bengamides及其具有抗增殖特性的衍生物，包括但不限于在WO00/29382中一般性和具体公开的化合物，优选WO00/29382的实施例1。
本文所用的术语“双膦酸盐类”包括但不限于依替膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为DIDRONELTM)施用。“氯膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为BONEFOSTM)施用。“替鲁膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为SKELIDTM)施用。“帕米膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为AREDIATM)施用。“阿仑膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为FOSAMAXTM)施用。“伊班膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为BONDRANATTM)施用。“利塞膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为ACTONELTM)施用。“唑来膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为ZOMETATM)施用。
“曲妥珠单抗”可以例如以其市售形式(例如商标为HERCEPTINTM)施用。
根据代号、通用名或商标名确定的活性剂的结构可以从“Merck索引”标准摘要的现行版本或者从数据库例如国际专利(如IMS WorldPublications)中获得。上文提及的可以与式(I)化合物组合使用的化合物，可以根据现有技术例如上文所引述的文献中所述那样进行制备和施用。
下面的实施例用于解释本发明而不限制其范围。所用的缩写是本领域中常规的那些或下面那些：
Figure BDA00002598497400421
Figure BDA00002598497400431
I分析方法
温度以摄氏度测量。
核磁共振谱在Bruker光谱仪上400mHz和室温下记录。
下列HPLC、MS和HPLC/MS方法用于中间体和实施例的制备：
HPLC/MS方法A
仪器：Waters Acquity超高效LC***，Waters 2996光电二极管阵列UV检测器，Water SQ MS检测器(范围：130-750amu；锥：+10V和-30V),柱温箱温度+40°C。
柱：Acquity UPLC BRH C181.7um,2.1＊50mm
流速：0.7mL/min
洗脱液：A:水+0.1%甲酸；B:乙腈+0.1%甲酸
梯度：
HPLC/MS方法B
仪器：带有Micromass ZMD MS检测器的Agilent 1100LC色谱***(范围：100-900amu；锥：+25V),柱温箱温度+50°C。
柱：Ascentis Express C182.1mm x 30mm 2.7u颗粒
洗脱液：A:水+0.1%TFA；B:乙腈+0.1%TFA
梯度：
Figure BDA00002598497400442
HPLC/MS方法D
仪器：Waters Acquity超高效LC***，Waters 2996光电二极管阵列UV检测器，Water SQ MS检测器(范围：130-750amu；锥：+10V和-30V),柱温箱温度+40°C。
柱：Acquity UPLC BRH C181.7um,2.1＊50mm
流速：0.7mL/min
洗脱液：A:水+0.1%甲酸；B:乙腈+0.1%甲酸
梯度：
HPLC方法E
仪器：Waters HPLC***，Water 2545二元梯度模块，Waters 2996光电二极管阵列UV检测器，Waters 2767自动取样器/部分收集器。
柱：sunfire Prep C18OBD 5um,30＊100mm。
流速：30mL/min
一般洗脱液(Generic eluents)：A:水+0.1%TFA;B:乙腈+0.1%TFA
一般梯度：历经20分钟，从0%B的A溶液至100%B的A溶液。
除非在个别中间体/实施例的实验部分指明，否则应用这些一般条件。
II化学合成-中间体
中间体N:4-溴甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00002598497400461
向4-羟基甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(步骤N.1,17.0g,68.7mmol)的CH2Cl2(229ml)溶液中加入四溴甲烷(25.1g,76mmol)，并将黄色的澄清溶液冷却至0°C。然后历经10分钟分次加入三苯基膦(27.0g,103mmol)。将得到的混合物在0°C下搅拌1hr。然后将混合物用水(150mL)处理并将介质在rt下剧烈搅拌1小时。将两相分离，将水层用CH2Cl2(250mL)萃取，将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩成澄明的棕色油状物。将粗产物通过硅胶色谱法，用CH2Cl2/庚烷：1/1洗脱纯化，得到标题化合物，为澄明油状物，16.2g(76%)。HPLC/MS(方法A)tR1.88分钟,M-Br 230.1H NMR(二甲基亚砜-d6)Ppm 1.64(s,9H)5.00(s,2H)6.92(d,1H)7.25-7.38(m,2H)7.77(d,1H)8.04(d,1H).
步骤N.1:4-羟基甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯
在-78°C、Ar气氛下，向吲哚-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(步骤N.2,20.0g，72.6mmol)的THF(363ml)溶液中滴加DIBAL-H 1M的环己烷溶液(145.0ml,145mmol)。将得到溶液在-78°C下搅拌20分钟，缓慢升至rt，然后在rt温度下搅拌16小时。然后将反应混合物冷却0°C并小心地加入Rochelle's盐溶液(200mL)(强烈放热)。将得到的混合物搅拌2小时。将各相分离并将有机层浓缩除去最大量的溶剂。将得到溶液用AcOEt(400mL)稀释，然后将有机相用Rochelle's盐溶液(2＊200mL)、水(1x200mL)和盐水(1x200mL)洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，得到澄明的棕色油状物，18.1g(96%)。HPLC/MS(方法A)tR1.38分钟.1H NMR(二甲基亚砜-d6)Ppm 1.63(s,9H)4.75(d,2H)5.24(t,1H)6.81(d,1H)7.18-7.36(m,2H)7.66(d,1H)7.96(d,1H).
步骤N.2:吲哚-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯
向吲哚-4-甲酸甲酯(5g,28.5mmol)的MeCN(40.8ml)溶液中加入DMAP(0.174g,1.427mmol)，然后加入Boc2O(7.95ml,34.2mmol)。将得到的溶液搅拌16小时。然后将反应混合物蒸发至干。将粗品用EtOAc(200mL)稀释并连续地用10%柠檬酸水溶液(3x100mL)、饱和的NaHCO3水溶液(2x100mL)和饱和的NaCl水溶液(1x100mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为澄明油状物，7.86g(100%)，没有进行进一步纯化。HPLC/MS(方法A)tR1.41分钟,M+H 276.1H NMR(二甲基亚砜-d6)Ppm 1.64(s,9H)3.92(s,3H)7.20(d,1H)7.44(t,1H)7.84(d,1H)7.90(dd,1H)8.36(d,1H).
中间体AG:4-溴甲基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00002598497400472
在0°C、Ar气氛下，向4-羟基甲基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(步骤AG1,330mg,1.329mmol)的Et2O(5ml)溶液中滴加PBr3(1M的CH2Cl2溶液)(1.462ml,1.462mmol)，导致浓的沉淀。在0°C下5分钟后，将介质升温至rt。在rt下1h后，在搅拌下加入PBr3(1M的CH2Cl2溶液)(0.133ml,0.133mmol)，然后加入CH2Cl2(2ml)。在rt下再1h后，将介质小心地用饱和的碳酸氢钠溶液淬灭(20ml,剧烈产生CO2)，并用EtOAc(3x 15ml)萃取。将合并有机物用Na2SO4干燥并浓缩得到澄清的油状物。将油状物通过硅胶色谱法，使用0%至100%梯度的在洗脱液A(庚烷/CH2Cl2:1/1)中的洗脱液B(EtOAc/CH2Cl2/庚烷:1/2/2)纯化，得到标题产物，为无色油状物，153mg(37%)。HPLC/MS(方法A)tR1.70分钟,M+H 310.9-312.9.1HNMR(DMSO-d6)Ppm 1.69(s,9H)4.95(s,2H)7.38(m,2H)7.94(d,1H)8.49(s,1H).
步骤AG1:4-羟基甲基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00002598497400481
向(1H-苯并咪唑-4-基)-甲醇(步骤AG2,600mg,4.05mmol)的MeCN(32mL)和水(8mL)溶液中加入碳酸氢钠(680mg,8.10mmol)，然后加入BOC2O(1.081mL,4.66mmol)。将得到的混合物在rt下搅拌4hrs，然后小心地蒸发至干。将粗品溶取在AcOEt(200mL)中并用10%柠檬酸水溶液(3x 100mL)、水(2x 100mL)和盐水(100mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到油状的白色的固体(855mg,85%)。不需要纯化。HPLC/MS(方法A)tR1.16分钟,M+H 249.0.1H NMR(DMSO-d6)Ppm1.66(s,9H)4.93(d,2H)5.26(t,1H)7.36-7.47(m,2H)7.82(dd,1H)8.61(s,1H).
步骤AG2:(1H-苯并咪唑-4-基)-甲醇
Figure BDA00002598497400482
在氩气气氛下，向1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(步骤AG3,1.0g,5.68mmol)的THF(56.8mL)溶液中滴加LiAlH4(1M的THF溶液)(6.24mL,6.24mmol)，致使变为黄色，并且轻微地产生气体。将反应混合物在rt下搅拌75min。将介质通过加入饱和的NH4Cl水溶液(50mL)小心地淬灭。将铝盐浆体在rt下搅拌1小时。将有机上清液倾析并将不溶的铝盐混悬液用AcOEt(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到无色油状物(600mg,71%)。HPLC/MS(方法A)tR0.64分钟,M+H149.0.1H NMR(DMSO-d6)Ppm 4.85(br.s.,2H)5.19(br.s.,1H)7.07-7.26(m,2H)7.48(d,J＝7.34Hz,1H)8.19(s,1H)12.35-12.64(m,1H).
步骤AG3:1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002598497400491
在0°C下，向1H-苯并咪唑-7-甲酸(1g,6.17mmol)的MeOH(20.56mL)溶液中加入DMAP(0.151g,1.233mmol)，然后加入DIC(1.057mL,6.78mmol)。将得到的反应混合物升温至rt并在rt下搅拌4hrs。然后将反应混合物真空浓缩至干。将粗品溶取在AcOEt(200mL)中并用饱和的碳酸氢钠水溶液(3x 100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到澄清的油状物。将残留物通过硅胶色谱法，使用5%至100%梯度的在洗脱液A(庚烷/CH2Cl2:1/1)中的洗脱液B(EtOAc/MeOH/NH4OH:90/9/1)纯化，得到标题产物，为白色固体，550mg(51%)。HPLC/MS(方法A)tR0.70分钟,M+H 177.0.1H NMR(DMSO-d6)Ppm 3.95(s,3H)7.32(t,1H)7.86(d,1H)7.97(d,1H)8.31(s,1H)12.57(br.s.,1H)
中间体AH:4-溴甲基-苯并***-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00002598497400501
向4-羟基甲基-苯并***-1-甲酸叔丁酯(步骤AH1,1.58g,6.34mmol)的CH2Cl2(24mL)溶液中加入三苯基膦(2.494g,9.51mmol)。将混合物冷却至0°C，然后滴加CBr4(3.15g,9.51mmol)的CH2Cl2(24.00mL)溶液并保持在0°C下搅拌1.5hrs。然后将反应混合物蒸发成粗残留物，将其通过硅胶色谱法，使用3%至15%梯度的在洗脱液A(环己烷)中的洗脱液B(EtOAc)纯化，得到标题产物，为澄明油状物，1.59g(80%)。HPLC/MS(方法D)tR2.83分钟,M+H 312.314.1H NMR(DMSO-d6)Ppm 1.71(s,9H)5.18(s,2H)7.66(d,1H)7.75(t,1H)7.99(d,1H)
步骤AH1:4-羟基甲基-苯并***-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00002598497400502
向很好搅拌的(1H-苯并***-4-基)-甲醇(1.9g,12.74mmol,如下面文献中所述那样合成:Hurt,Clarence Ray；Pennell,Andrew.K.；Wright,John Jessen；Wang,Qiang；Leleti,Manmohan；Reddy；Thomas,William D.；Li,Yandong；Dragoli,Dean R.作为C5a受体调节剂的取代的二氢吡啶类和它们的制备、药物组合物和治疗疾病的用途，WO2007051062)和碳酸氢钠(2.140g,25.5mmol)的MeCN(18mL)和水(12mL)混悬液中，加入Boc2O(3.40mL,14.65mmol)的MeCN(18mL)溶液。在RT下搅拌2小时。将反应混合物倒在30ml 0.5M柠檬酸水溶液中，然后用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。将残留物通过硅胶色谱法，使用10%至40%梯度的在洗脱液A(环己烷)中的洗脱液B(EtOAc)纯化，得到标题产物，为澄明油状物，2.97g(94%).HPLC/MS(方法D)tR1.81分钟,M+H 250.0.1H NMR(DMSO-d6)Ppm1.71(s,9H)5.10(d,2H)5.54(t,1H)7.58(d,1H)7.73(t,1H)7.89(d,1H)
中间体AI:4-(2-氨基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00002598497400511
将4-(2-氨基-苯基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤AI1,4.84g,16.6mmol)溶解在MeCN(156mL)和水(10.4mL)中。向该深色溶液中加入溴化氰 (5M的MeCN溶液,3.49mL,17.5mmol)并将得到的反应混合物在rt下搅拌22小时。将反应混合物在真空下浓缩，用EtOAc(100mL)稀释并连续地用饱和的碳酸氢钠水溶液(3x 100mL)和盐水(1x 100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，获得标题化合物，不需要进一步纯化，5.53g(定量的)。HPLC/MS(方法A)tR1.01分钟,M+H 317.1.1H NMR(DMSO-d6)Ppm 1.46(s,9H)1.74(bd,2H)2.18(qd,2H)2.86(bs,2H)4.13(bd,2H)4.38(m,1H)6.31(s,2H)6.83(t,1H)6.92(t,1H)7.13(d,1H)7.19(d,1H)
步骤AI1:4-(2-氨基-苯基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00002598497400512
将4-(2-硝基-苯基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤AI2,5.50g,17.1mmol)溶解在MeOH(172mL)中，并加入Pd/C(10%w/w)(0.91g,0.86mmol)。然后将烧瓶用氢气净化数次并最后置于一个大气压的氢气下。然后将介质在rt下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土垫层过滤，将其用MeOH(2x 20mL)淋洗。将合并的滤液浓缩并再次通过0.2uM PTFE膜过滤。然后将最终的滤液蒸发至干并在高真空下干燥，获得标题化合物，4.83g(97%)。HPLC/MS(方法A)tR1.05分钟,M+H 292.1.
步骤AI2:4-(2-硝基-苯基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00002598497400521
向4-氨基-1-Boc哌啶(5.00g,24.96mmol)的DMF(42mL)溶液中加入DIPEA(5.45mL,31.2mmol)和2-氟-1-硝基-苯(2.20mL,20.80mmol)。将得到的反应混合物在80°C下搅拌。16小时后，将反应混合物倾入10%柠檬酸水溶液(300mL)中。将得到的两相混合物剧烈搅拌数分钟。然后将混合物用EtOAc(3x 100mL)萃取。然后将合并的有机层用10%柠檬酸水溶液(2x100mL)和盐水(1x 100mL)反萃取。然后将有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将残留物通过硅胶色谱法，使用5%至100%梯度的在洗脱液A(庚烷)中的洗脱液B(EtOAc)纯化，得到标题产物，为黄色固体，5.50g(83%)。HPLC/MS(方法A)tR1.69分钟,M+Na 344.1.
中间体AJ:4-(2-氨基-6-氟-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00002598497400522
采用与合成中间体AI所用相类似的方法，使用2,4-二氟-1-硝基-苯代替2-氟-1-硝基-苯，合成标题化合物。HPLC/MS(方法A)tR0.98分钟,M+H335.1.1H NMR(DMSO-d6)Ppm 1.46(s,9H)1.72(bd,2H)2.15(m,2H)2.86(bs,2H)4.13(bd,2H)4.37(m,1H)6.38(s,2H)6.75(td,1H)7.05(m,2H).
中间体AN:1-(2-氯-苄基)-5-氟-3-哌啶-4-基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺
Figure BDA00002598497400531
将4-[3-(2-氯-苄基)-6-氟-2-亚氨基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤AN1,618mg,1.35mmol)溶解在CH2Cl2(7mL)中，并加入TFA(3.11mL,40mmol)和水(0.06mL)的溶液。将混合物在rt下搅拌1h。在真空下除去所有挥发物，将油性残留物与甲苯(3x 30mL)共沸，得到深棕色油性物质。将该粗物质溶解在CH2Cl2(30mL)和甲醇(2mL)的混合物中。向其中加入聚合物结合的四烷基碳酸铵(1.8g，预先用CH2Cl2和甲醇洗涤)，并将混合物轻轻振摇20min。过滤除去树脂，用CH2Cl2(20mL)洗涤，将滤液蒸发，得到为绿色蜡状固体的标题化合物，其没有进行任何纯化即用于随后的步骤，523mg(97%)M+H 359.5,361.51H NMR(甲醇-d4)Ppm1.99-2.06(m,2H)2.45-2.56(m,2H)2.86-2.94(m,2H)3.34-3.40(m,2H)4.61-4.70(m,1H)5.45(s,2H)6.95(d,1H)7.00(dt,1H)7.12-7.16(m,1H)7.26-7.30(m,1H)7.33-7.38(m,1H)7.53(dd,1H)7.66(dd,1H)
步骤 AN1:4-[3-(2-氯-苄基)-6-氟-2-亚氨基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00002598497400532
将4-(2-氨基-6-氟-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体AJ,600mg,1.79mmol)溶解在MeCN(20mL)中。加入碘化钾(298mg,1.79mmol)和2-氯苄基溴(0.23mL,1.79mmol)，并将混合物在rt下搅拌30min。将挥发性成分蒸发，并将粗残留物溶解在DMF(10mL)中。向其中加入水(50mL)，将通过过滤收集产生的沉淀，并用水(50mL)洗涤。使用0%至100%梯度的在洗脱液A(CH2Cl2)中的洗脱液B(CH2Cl2/MeOH:8/2)，将粗固体产物通过硅胶色谱法纯化，得到标题产物(88mg)和未反应的原料(413mg)。将回收的原料与1当量的2-氯苄基溴在MeCN中、在110°C反应30min。再加入0.3当量的2-氯苄基溴，并将混合物在rt下搅拌48h。使用0%至100%梯度的在洗脱液A(CH2Cl2)中的洗脱液B(CH2Cl2/MeOH:8/2)，将产物通过硅胶色谱法纯化，得到526mg标题产物，合并得到614mg(71%)。
1H NMR(甲醇-d4)Ppm 1.52(s,9H)2.04(d,2H)2.34-2.46(m,2H)2.95-3.07(m,2H)4.67(d,br,2H)4.60-4.70(m,1H)5.50(s,2H)6.98(dd,1H)7.05(dt,1H)7.20(dd,1H)7.29(dt,1H)7.37(dt,1H)7.52-7.56(m,2H)
III化学合成-本发明化合物
实施例54:1-(2-氯-苄基)-3-(1-间-甲苯基-哌啶-4-基)-1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺
Figure BDA00002598497400541
向1-(1-间-甲苯基-哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基胺(步骤1,50mg,0.163mmol)的MeCN(2.0mL)混悬液中，加入2-氯苄基溴(21.3μL,0.163mmol)和KI(27.6mg,0.163mmol)。在微波辐射下将得到的混合物加热至110°C反应10分钟。然后将介质蒸发至干，并将残留物在水(6mL)和EtOAc(5mL)间分配。将有机相分离并将水层进一步用EtOAc(2x 5mL)萃取。然后将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并蒸发成稠厚残留物。将粗产物通过反相制备HPLC纯化(方法E，梯度，历经14分钟从20%(MeCN+0.1%TFA)的(水+0.1%TFA)溶液至80%)。将含有产物的流分集合并蒸发至干，得到标题产物，为其TFA盐，15mg(16%).HPLC/MS(方法A)tR1.34分钟(>95%UV纯度),[(M+2H)/2]216.1.
步骤1:1-(1-间-甲苯基-哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基胺
将溶解在MeCN(10.7mL)和水(0.7mL)中的N-(1-间-甲苯基-哌啶-4-基)-苯-1,2-二胺(步骤2,603mg,2.14mmol)和溴化氰(990mg,9.16mmol)的混合物在rt搅拌1小时。然后将反应混合物蒸发至干。将残留物在CH2Cl2(10mL)和1N氢氧化钠水溶液(10mL)间分配。将各相分离并将水层进一步用CH2Cl2(2x 10mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，获得标题产物，为黄色固体，650mg(99%).HPLC/MS(方法A)tR1.02分钟,M+H 307.0.1H NMR(DMSO-d6)Ppm 1.81(d,2H)2.28(s,3H)2.45(qd,2H)2.83(t,2H)3.87(d,2H)4.39(m,1H)6.35(bs,2H)6.63(d,1H)6.80-6.95(m,4H)7.14(m,3H).
步骤2:N-(1-间-甲苯基-哌啶-4-基)-苯-1,2-二胺
Figure BDA00002598497400552
向(2-硝基-苯基)-(1-间-甲苯基-哌啶-4-基)-胺(步骤3,893mg,2.87mmol)的EtOH(29mL)混悬液中加入SnCl2.2H2O(3300mg,14.3mmol)。将得到的反应混合物在70°C搅拌6小时。然后将反应混合物冷却并在减压下浓缩至约5mL体积。然后将其用饱和的碳酸氢钠溶液(50mL)小心地淬灭。将得到的混悬液用EtOAc(50mL)处理，并搅拌以溶解固体。将混合物通过硅藻土过滤，随后用EtOAc(2x 20mL)洗涤。然后将有机相从两相滤液中分离，并将水部分进一步用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，得到602mg标题化合物，为灰白色固体。HPLC/MS(方法A)tR0.86分钟,M+H 282.1.1H NMR(DMSO-d6)Ppm 1.50(q,2H)1.99(bd,2H)2.25(s,3H)2.83(t,2H)3.38(m,1H)3.68(d,2H)4.19(d,1H)4.50(s,2H)6.41(t,1H)6.52(m,4H)6.76(m,2H)7.08(t,1H).
步骤3:(2-硝基-苯基)-(1-间-甲苯基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA00002598497400561
将2-氟-1-硝基-苯(400μL,3.78mmol)、1-(3-甲基苯基)哌啶-4-胺(876mg,3.78mmol)和NEt3(1.06mL,7.57mmol)组成的混合物在微波辐射下加热至180°C反应90分钟。冷却后，反应混合物变成稠厚固体。将该固体在1M HCl水溶液(15mL)和水(15mL)的混合物中研磨。将得到的混悬液过滤并用水洗涤，充分干燥后获得为黄色固体的标题化合物，893mg,68%.HPLC/MS(方法A)tR1.54分钟,M+H 312.1H NMR(DMSO-d6)Ppm 1.83(bs,2H)2.15(m,2H)2.30(s,3H)3.19(bs,2H)3.61(m,5H)3.93(bs,1H)6.74(t,1H)6.80-7.2(m,2H)7.21(d,1H)7.58(t,1H)7.96(bd,1H)8.10(d,1H).
实施例55:1-(2-氯-5-氟-苄基)-3-(1-间-甲苯基-哌啶-4-基)-1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺
Figure BDA00002598497400571
采用与合成实施例54所用相类似的方法，使用2-氯-5-氟-苄基溴代替2-氯苄基溴，合成标题化合物。HPLC/MS(方法A)tR1.35分钟,[(M+2H)/2]225.0.
实施例56:N-(2-{4-[2-亚氨基-3-(1H-吲哚-4-基甲基)-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基}-4-甲基-苯基)-乙酰胺
Figure BDA00002598497400572
向N-{2-[4-(2-氨基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-4-甲基-苯基}-乙酰胺(步骤1，50.0mg,0.13mmol)的MeCN(1.3mL)混悬液中，加入KI(22.0mg,0.13mmol)和中间体N(45.0mg,0.13mmol)。将反应容器密封，并将反应混合物置于预加热至110°C的板上，在该温度下搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至rt并过滤，用CH2Cl2(2x 3mL)洗涤固体饼状物。然后将滤液蒸发至干，得到为粗残留物的产物。将残留物通过反相制备HPLC纯化(方法E，使用(MeCN+0.1%TFA)的(水+0.1%TFA)溶液梯度洗脱)。将含有产物的流分集合并蒸发至干。将残留物用CH2Cl2/(TFA/水98/2):7/3溶液(2mL)在rt处理1小时，以除去Boc保护基。将介质蒸发至干，并在CH2Cl2(2mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(2mL)间分配。将有机层分离，干燥并蒸发至干，得到标题化合物，为灰白色固体，13.0mg(20%).HPLC/MS(方法D)tR2.01分钟,M+H 493.2.1H NMR(DMSO-d6)Ppm 1.86(d,2H)2.16(s,3H)2.29(s,3H)2.63-2.74(m,2H)2.85(t,2H)3.17(d,2H)4.63(m,1H)5.45(s,2H)6.61(br.s.,1H)6.78(d,1H)6.87(d,1H)6.92-6.97(m,2H)6.98(s,1H)7.00-7.07(m,2H)7.35(d,1H)7.38(t,1H)7.71(d,1H)7.74(d,1H)9.04(s,1H)11.26(s,1H).
步骤1:N-{2-[4-(2-氨基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-4-甲基-苯基}-乙酰胺
Figure BDA00002598497400581
将N-{2-[4-(2-氨基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-4-甲基-苯基}-乙酰胺(步骤2,240mg,0.71mmol)和溴化氰(5M的MeCN溶液,149μL,0.74mmol)在MeCN(15mL)和水(1mL)中的混合物在rt搅拌23hrs。然后将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用饱和的碳酸氢钠溶液(3x 25mL)和盐水(25mL)萃取。然后将有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，得到标题化合物，为棕红色树脂状物，其没有进一步纯化即用于下一步骤，268mg(95%纯度，基于定量反应和UV二极管阵列纯度)。HPLC/MS(方法A)tR0.91分钟,M-H 362.3.
步骤2:N-{2-[4-(2-氨基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-4-甲基-苯基}-乙酰胺
Figure BDA00002598497400582
在一个大气压氢气气氛下，向N-{4-甲基-2-[4-(2-硝基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-苯基}-乙酰胺(步骤3,352mg,0.955mmol)的MeOH(9.5mL)溶液中加入Pd/C(10%w/w,51mg,0.048mmol)。将混合物在rt下搅拌4.5hrs。将反应混合物通过硅藻土垫层过滤，随后将其用MeOH(2x 10mL)洗涤。将滤液再通过0.2微米PTFE膜过滤除去残留的颗粒后，最终蒸发得到标题化合物，240mg(74%)。HPLC/MS(方法A)tR0.96分钟,M+H 339.2.
步骤3:N-{4-甲基-2-[4-(2-硝基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-苯基}-乙酰胺
Figure BDA00002598497400591
向N-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-苯基]-乙酰胺(步骤4,290mg,1.17mmol)的MeCN(3.5mL)溶液中加入DIPEA(1380mg,10.66mmol)，然后加入2-氟-1-硝基-苯(150mg,1.07mmol)。然后将反应混合物在密闭管中、在150°C下搅拌135分钟。将反应混合物用水(30mL)稀释，然后用浓HCl(35%的水溶液,2mL)酸化。然后将得到的混合物用CH2Cl2(5x 15mL)萃取。将合并的萃取液蒸发至干。将残留物通过硅胶色谱法，使用10%至100%梯度的在洗脱液A(庚烷)中的洗脱液B(EtOAc)纯化，得到标题产物，为黄色树脂状物，352mg(90%).HPLC/MS(方法A)tR1.62分钟,M+H 369.1.
步骤4:N-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-苯基]-乙酰胺
Figure BDA00002598497400592
向1-(2-乙酰基氨基-5-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(步骤5,902mg,2.60mmol)的CH2Cl2(16mL)溶液中加入TFA和水的混合物(98/2,4mL)。将得到的溶液在rt下搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干，然后与甲苯共同蒸发数次，以确保除去残留的TFA。将得到的标题化合物用于下一步骤，640mg(定量的)。HPLC/MS(方法A)tR0.67分钟,M+H 248.1.
步骤5:[1-(2-乙酰基氨基-5-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002598497400601
将[1-(2-氨基-5-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(步骤6,1.435g,85%纯度,3.99mmol)的EtOAc(8.0mL)溶液用AcCl(0.69g,8.79mmol)和NEt3(0.89g,8.79mmol)处理，然后在80°C下加热1hr。将反应物过滤并将滤饼用EtOAc(2x 10mL)充分洗涤。然后将滤液用0.1N氢氧化钠水溶液(2x 20mL)和盐水(20mL)萃取。然后将有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将残留物通过硅胶色谱法，使用洗脱液B(EtOAc/NH4OH:99/1)和洗脱液A(庚烷)的3/2混合物纯化，得到标题产物，为澄明的树脂状物，902mg(65%)。HPLC/MS(方法A)tR1.31分钟,M+H 348.2.
步骤6:[1-(2-氨基-5-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002598497400602
在1个大气压氢气下，向[1-(5-甲基-2-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(步骤7,1612mg,4.085mmol)的MeOH(41mL)溶液中加入Pd/C(10%w/w,435mg,0.409mmol)。将混合物在rt下搅拌90分钟。将反应混合物通过硅藻土垫层过滤，随后将该硅藻土垫层用MeOH(2x 10mL)洗涤。将滤液再次通过0.2微米PTFE膜过滤以除去残留的颗粒，然后最终蒸发得到标题化合物，1435mg(85%纯度，基于定量反应)，污染有上一步残留的4-(Boc-氨基)哌啶。HPLC/MS(方法A)tR1.14分钟,M+H 306.1.
步骤7:[1-(5-甲基-2-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002598497400611
将4-(Boc-氨基)哌啶(0.949g,4.74mmol)、3-氟-4-硝基甲苯(639mg,4.121mmol)和碳酸铯(1.611g,4.95mmol)一起混合在MeCN(13.74ml)中。将得到的反应混合物在rt下振摇18小时并在50°C下振摇2小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭，并将得到的混悬液在rt下振摇10分钟，然后加入CH2Cl2(30mL)。继续振摇10分钟。将各相分离并将水相部分进一步用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。然后将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，得到标题产物,1612mg,100%UV纯度，通过质量平衡判定纯度85%，杂质是未反应的4-(Boc-氨基)哌啶。产物不需要进一步纯化即使用。HPLC/MS(方法A)tR1.67分钟,M+H 336.1.
采用与合成实施例56所用相类似的方法，但应用下面修改的组合：在步骤7中用2-氟-4-甲氧基-1-硝基-苯或2-氟-1-硝基-苯或2-氟-1-硝基-4-三氟甲基-苯或3-氟-4-硝基-苄腈代替3-氟-4-硝基甲苯；在步骤3中用2,4-二氟-1-硝基苯代替2-氟-1-硝基-苯；以及用2-氯苄基溴(在该情况中省略TFA处理，因为不需要Boc脱保护)或中间体AH代替中间体N，来合成下列实施例56.1至56.19。
Figure BDA00002598497400621
Figure BDA00002598497400641
Figure BDA00002598497400651
Figure BDA00002598497400671
Figure BDA00002598497400681
＊:tR[min](方法)；＊＊:M+H(或指明的)；DMSO-d6üppm]
实施例57:N-(4-氯-2-{4-[2-亚氨基-3-(1H-吲哚-4-基甲基)-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基}-苯基)-乙酰胺
将4-{3-[1-(2-氨基-5-氯-苯基)-哌啶-4-基]-2-[叔丁氧羰基亚氨基]-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-吲哚-1-甲酸叔丁酯(步骤1,62mg,0.092mmol)溶解在EtOAc(1.84mL)中，并加入乙酰氯(6.54μL,0.092mmol)。将反应容器密闭并放置在80°C-预热的油浴中。搅拌1小时后，在减压下蒸发挥发物。将粗混合物通过反相制备HPLC纯化(方法E，梯度，历经14分钟从60%(MeOH/MeCN 3/1+0.1%TFA)的(水+0.1%TFA)溶液至90%)。将含有产物的流分集合并蒸发至干，得到boc-保护的标题化合物。通过用TFA(1mL)在rt下处理5分钟导致Boc脱保护。将混合物通过加入水(1mL)和MeOH(1mL)淬灭。蒸发除去挥发物，并将残留物在CH2Cl2(2mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(2mL)之间分配。将分离后的有机相蒸发并干燥，得到标题化合物，为白色固体，15mg(30%)。HPLC/MS(方法D)tR2.12分钟,M+H513.1-515.1.1H NMR(DMSO-d6)Ppm 1.75(br.s.,2H)2.16(s,3H)2.67(br.s.,2H)2.86(br.s.,2H)3.17(br.s.,2H)4.58(br.s.,1H)5.30(s,2H)6.69-7.45(m.,12H)7.87(br.s.,1H)9.14(s,1H)11.17(br.s.,1H).
步骤1:4-{3-[1-(2-氨基-5-氯-苯基)-哌啶-4-基]-2-[叔丁氧羰基亚氨基]-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00002598497400691
将粗4-{2-[叔丁氧羰基亚氨基]-3-[1-(5-氯-2-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-吲哚-1-甲酸叔丁酯(步骤2,假定质量320mg,0.456mm,ol)溶解在EtOH(4.56mL)中并加入氯化锡(II)二水合物(103mg,0.456mmol)。然后将得到的反应混合物在50°C下搅拌2小时。2小时后，加入氯化锡(II)二水化物(103mg,0.456mmol)并将温度升至70°C。将反应再搅拌4小时。然后将反应混合物小心地倾入饱和的碳酸氢钠水溶液(25mL)中，并将得到的浆体剧烈搅拌15分钟。然后加入EtOAc(10mL)并将得到的两相混合物搅拌15分钟。将得到的糊通过硅藻土过滤并将滤饼用EtOAc(2x 10mL)洗涤。将各相分离并将有机部分再次用饱和的碳酸氢钠水溶液(15mL)和盐水(15mL)萃取。然后将有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将残留物通过硅胶色谱法，使用40%至100%梯度的在洗脱液A(庚烷)中的洗脱液B(EtOAc+1%浓NH4OH)纯化，得到两种产物，它们被鉴定为标题化合物(62mg,20%,HPLC/MS(方法D)tR3.39分钟,实测离子230.1,322.1,414.1amu)和失去一个Boc保护基的产物(60mg,20%,HPLC/MS(方法D)tR2.86分钟,(M+2H)/2 286.1)。
步骤2:4-{2-[叔丁氧羰基亚氨基]-3-[1-(5-氯-2-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00002598497400701
将1-[1-(5-氯-2-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-3-(1H-吲哚-4-基甲基)-1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(步骤3,229mg,0.457mmol)混悬在DCE(1.52mL)中并加入Boc2O(265μL,1.143mmol)，然后加入DMAP(16.75mg,0.137mmol)。然后将得到的反应混合物在70°C下搅拌5小时。将反应混合物用CH2Cl2(15mL)稀释并用10%(wt/wt)柠檬酸水溶液(3x 15mL)和盐水(15mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，获得标题产物，为包含过量Boc2O的黄色胶状物。该胶状物没有进一步纯化即使用。HPLC/MS(方法D)tR3.59分钟,M+H 701.3.
步骤3:1-[1-(5-氯-2-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-3-(1H-吲哚-4-基甲基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺
Figure BDA00002598497400702
将1-(1H-吲哚-4-基甲基)-3-哌啶-4-基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(步骤4,180mg,0.520mmol)溶解在DMF(1.65mL)中。加入碳酸铯(194mg,0.595mmol)，然后加入4-氯-2-氟-1-硝基-苯(87mg,0.496mmol)。将得到的反应混合物在rt下搅拌1小时。将反应混合物用水(15mL)淬灭，得到稠的有色糊状物。将该糊状物过滤，并用水(2x 10mL)洗涤。然后将滤饼在高真空下干燥，获得标题产物，为黄色固体，229mg(92%)。HPLC/MS(方法A)tR1.33分钟,M+H 501.1-503.1.
步骤4:1-(1H-吲哚-4-基甲基)-3-哌啶-4-基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺
Figure BDA00002598497400711
将4-[3-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-2-亚氨基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯(步骤5,341mg,0.625mmol)溶解在CH2Cl2(3.36mL)中，并加入TFA(1.44mL,18.75mmol)和水(29.5μL)的混合物。将得到的反应混合物在rt下振摇30分钟。将反应混合物蒸发至干。将残留物用甲苯稀释并浓缩，连续进行三次，以除去残留的微量TFA。将残留物溶解在CH2Cl2/MeOH 1/1(10mL)中，并用2g碳酸盐树脂(Fluka-21850-3.5mmol/g,用CH2Cl2和MeOH预先洗涤)处理，并将得到的混悬液在rt振摇20分钟。然后将树脂过滤并用CH2Cl2/MeOH 1/1(2x 5mL)洗涤。将合并的滤液蒸发至干，然后在高真空下干燥，获得标题产物,185mg(86%).HPLC/MS(方法A)tR0.62分钟,M+H 346.1.
步骤5:4-[3-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-2-亚氨基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00002598497400712
将中间体AI(500mg,1.580mmol)溶解在MeCN(15.8mL)中，加入KI(262mg,1.58mmol)，随后加入中间体N(545mg,1.580mmol)。将反应容器密封并将混合物加热至110°C反应30分钟。然后将反应混合物冷却至rt。滤除固体，并将滤液蒸发至干。将残留物通过硅胶色谱法，使用60%至100%洗脱梯度的在洗脱液A(庚烷)中的洗脱液B(EtOAc+1%浓NH4OH)纯化，得到标题产物，为澄明油状物,341mg(40%).HPLC/MS(方法A)tR1.47分钟,M+H 546.3。
实施例58:N-(4-氯-2-{4-[3-(2-氯-苄基)-2-亚氨基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基}-苯基)-乙酰胺
将4-氯-2-{4-[3-(2-氯-苄基)-2-亚氨基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基}-苯基胺(步骤1,292mg,0.626mmol)溶解在EtOAc(2.50mL)中，加入乙酰氯(44.5μL,0.626mmol)。将反应容器密封，并置于80°C-预热的油浴中。搅拌1小时，然后在减压下蒸发挥发物。将粗混合物通过反相制备HPLC纯化(方法E，梯度，历经14分钟从37%(MeOH/MeCN 3/1+0.1%TFA)的(水+0.1%TFA)溶液至67%)。将含有产物的流分集合并蒸发至干，得到标题化合物，为其TFA盐。通过在CH2Cl2(2mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(2mL)间分配将产物脱盐。分离后蒸发有机相并干燥，得到标题化合物，为白色固体，34mg(10%)。HPLC/MS(方法D)tR2.24分钟,M+H508.1-510.1.在通过制备HPLC纯化期间还分离得到N-(2-{4-[2-乙酰基亚氨基-3-(2-氯-苄基)-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基}-4-氯-苯基)-乙酰胺(实施例59),29mg(8%).
步骤1:4-氯-2-{4-[3-(2-氯-苄基)-2-亚氨基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基}-苯基胺
Figure BDA00002598497400722
采用与合成4-{3-[1-(2-氨基-5-氯-苯基)-哌啶-4-基]-2-[叔丁氧羰基亚氨基]-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例57,步骤1)所用相类似的方法，由1-(2-氯-苄基)-3-[1-(5-氯-2-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(步骤2)合成标题化合物。HPLC/MS(方法A)tR1.36分钟,M+H 496.1-498.1.
步骤2:1-(2-氯-苄基)-3-[1-(5-氯-2-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺
采用与合成1-[1-(5-氯-2-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-3-(1H-吲哚-4-基甲基)-1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(实施例57,步骤3)所用相类似的方法，由1-(2-氯-苄基)-3-哌啶-4-基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(步骤3)合成标题化合物。HPLC/MS(方法A)tR1.36分钟,M+H 496.1-498.1.
步骤3:1-(2-氯-苄基)-3-哌啶-4-基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺
Figure BDA00002598497400732
采用与合成1-(1H-吲哚-4-基甲基)-3-哌啶-4-基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(实施例57,步骤4)所用相类似的方法，由4-[3-(2-氯-苄基)-2-亚氨基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤4)合成标题化合物。HPLC/MS(方法A)tR0.66分钟,M+H 341.2.
步骤4:4-[3-(2-氯-苄基)-2-亚氨基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00002598497400741
采用与合成4-[3-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-2-亚氨基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例57,步骤5)所用相类似的方法，使用2-氯苄基溴代替中间体N，由中间体AI合成标题化合物。HPLC/MS(方法D)tR2.26分钟,M+H 441.0-443.0.
实施例59:N-(2-{4-[2-乙酰基亚氨基-3-(2-氯-苄基)-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基}-4-氯-苯基)-乙酰胺
Figure BDA00002598497400742
在合成N-(4-氯-2-{4-[3-(2-氯-苄基)-2-亚氨基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基}-苯基)-乙酰胺(实施例58)期间，以8%产率分离得到为纯产物的标题化合物。HPLC/MS(方法D)tR2.26分钟,M+H 550.2-552.2.
实施例60:N-(2-{4-[3-(1H-苯并***-4-基甲基)-2-亚氨基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基}-4-氯-苯基)-乙酰胺
Figure BDA00002598497400743
将4-{2-叔丁氧羰基亚氨基-3-[1-(5-氯-2-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苯并***-1-甲酸叔丁酯(步骤1,171mg,0.231mmol)溶解在MeOH(2.31mL)中，加入氯化锡(II)二水化物(156mg,0.693mmol)。将得到的混合物在rt下搅拌22小时。再加入氯化锡(II)二水化物(156mg,0.693mmol)，将反应加热至50°C持续8小时。将混合物冷却至rt，并小心地用饱和的碳酸氢钠水溶液(4mL)淬灭。将得到的糊状物在rt振摇15分钟。然后加入EtOAc(3mL)，并将两相混合物再在rt振摇15分钟。然后将两相混合物通过硅藻土垫层过滤，将该硅藻土垫层用EtOAc(2x 4mL)洗涤。将各相分离，将水部分用EtOAc(4mL)萃取，将合并的有机层用盐水(4mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，得到82mg浅黄色固体。将固体溶解在EtOAc(1.43mL)中。加入NEt3(21.94μL,0.157mmol)，随后加入AcCl(11.19μL,0.157mmol)。将得到的混合物在rt下搅拌30分钟。加入AcCl(11.19μL,0.157mmol)和TEA(21.94μL,0.157mmol)，并将混合物搅拌14小时。加入AcCl(11.19μL,0.157mmol)和TEA(21.94μL,0.157mmol)，并将混合物搅拌30分钟。最后，第四次加入AcCl(11.19μL,0.157mmol)和TEA(21.94μL,0.157mmol)，在rt 30分钟后，将混合物用MeOH(1mL)淬灭，并蒸发至干。将粗残留物通过反相制备HPLC纯化(方法E，梯度，历经14分钟从40%(MeOH/MeCN 3/1+0.1%TFA)的(水+0.1%TFA)溶液至70%)。将含有产物的流分集合并蒸发至干。然后将残留物用TFA/DCM 1/3溶液在rt处理1小时，然后蒸发至干。将得到的粗产物通过反相制备HPLC(方法E，梯度，历经14分钟从40%(MeOH/MeCN 3/1+0.1%TFA)的(水+0.1%TFA)溶液至70%)再次纯化。将含有产物的流分集合，使其通过MP碳酸盐树脂柱(Stratosphere)以除去TFA，并蒸发至干，得到标题产物,9mg(12%).HPLC/MS(方法D)tR1.91分钟,M+H514.8-516.8.1H NMR(二甲基亚砜-d6)Ppm 1.90(d,2H)2.17(s,3H)2.57-2.71(m,2H)2.84(t,2H)3.19(d,3H)4.64(t,1H)5.56(s,2H)7.08-7.14(m,2H)7.16(d,1H)7.23(dd,2H)7.32(d,1H)7.66(br.s.,1H)7.76(d,1H)7.88(d,2H)9.15(s,1H).
步骤1:4-{2-叔丁氧羰基亚氨基-3-[1-(5-氯-2-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苯并***-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00002598497400761
将1-(1H-苯并***-4-基甲基)-3-[1-(5-氯-2-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(步骤2,153mg,0.304mmol)用DMAP(7.43mg,0.061mmol)的DCE(1014μL)储备液处理。然后加入Boc2O(353μL,1.521mmol)，并将得到的混合物在70°C下搅拌3小时。将反应冷却至rt，加入Boc2O(176μL,0.760mmol)。将得到的混合物在rt搅拌45min，并用CH2Cl2稀释至5mL。将该溶液用10%柠檬酸水溶液(2x 5mL)和盐水(5mL)萃取。然后将有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将得到的残留物通过硅胶色谱法，使用10%至55%梯度的在洗脱液A(庚烷)中的洗脱液B(EtOAc)纯化，得到标题产物，为黄色固体，171mg(76%)。HPLC/MS(方法D)tR3.33分钟,M+H 702.8.
步骤2:1-(1H-苯并***-4-基甲基)-3-[1-(5-氯-2-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺
Figure BDA00002598497400762
将1-[1-(5-氯-2-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基胺(步骤3,300mg,0.807mmol)溶解在MeCN(10.80ml)中，并用中间体AH(252mg,0.807mmol)和KI(134mg,0.807mmol)处理。将得到的反应混合物在微波辐射下、在110°C搅拌10分钟。将混合物过滤，并将固体物质用CH2Cl2(2x 2mL)和MeOH(2x 5mL)洗涤。将合并的溶液蒸发至干。将得到的残留物通过硅胶色谱法，使用50%至100%梯度的在洗脱液A(庚烷/CH2Cl2:1/1)中的洗脱液B(EtOAc/MeOH/浓NH4OH:90/9/1)纯化，得到标题产物，为固体，153mg(34%)。HPLC/MS(方法D)tR2.30分钟,M+H 502.8-504.8.
步骤3:1-[1-(5-氯-2-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基胺
Figure BDA00002598497400771
将中间体AI(1000mg,3.16mmol)用3/1CH2Cl2/TFA溶液(20mL)处理，并将得到的反应混合物在RT下振摇75分钟。将介质蒸发至干。将残留物溶解在MeOH(20mL)中并用过量的MP-碳酸盐聚苯乙烯树脂(10g,用20mL MeOH预洗涤的Aldrich 540285-2.5至3.5mmol/g-树脂)处理。将混悬液在rt下振摇15分钟，之后，滤除树脂，并用MeOH(2x 20mL)洗涤。将合并的滤液蒸发至干，获得棕色油状物(806mg)。将一部分油状物(342mg)溶解在DMF(5.27mL)中。加入碳酸铯(772mg,2.370mmol)，然后加入4-氯-2-氟-1-硝基-苯(291mg,1.659mmol)，并将得到的反应混合物在rt下搅拌5.5小时。将反应混合物倾入水(50mL)中。将得到的混悬液剧烈搅拌15分钟。然后将其过滤并将固体进一步用水(2x 5mL)洗涤，然后高真空下干燥，获得黄色固体。将该固体通过硅胶色谱法，使用15%至75%梯度的在洗脱液A(庚烷/CH2Cl2:1/1)中的洗脱液B(EtOAc/MeOH/浓NH4OH:90/9/1)纯化，得到标题产物，为黄绿色固体，563mg。HPLC/MS(方法D)tR2.08分钟,M+H 372.0-374.0.
实施例61:N-(4-氯-2-{4-[6-氟-2-亚氨基-3-(1H-吲哚-4-基甲基)-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基}-苯基)-乙酰胺
Figure BDA00002598497400781
采用与合成实施例57所用相类似的方法，在步骤5中使用中间体AJ代替中间体AI，合成标题化合物。HPLC/MS(方法D)tR2.17分钟,M+H531.2-533.1.1H NMR(二甲基亚砜-d6)ppm 1.76(br.s.,2H)2.17(s,3H)2.67(br.s.,2H)2.85(br.s.,2H)3.16(br.s.,2H)4.60(br.s.,1H)5.29(s,2H)6.59-7.45(m.,13H)7.88(br.s.,1H)9.21(s,1H)11.18(br.s.,1H)
实施例62:N-(4-氯-2-{4-[3-(2-氯-苄基)-6-氟-2-亚氨基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基}-苯基)-乙酰胺
Figure BDA00002598497400782
采用与合成实施例58所用相类似的方法，在步骤4中使用中间体AJ代替中间体AI，合成标题化合物。HPLC/MS(方法D)tR2.31分钟,M+H526.1-528.1.1H NMR(二甲基亚砜-d6)ppm 1.78(m,2H)2.18(s,3H)2.64(m,2H)2.85(m,2H)3.17(d,2H)4.56(m,1H)5.13(s,2H)6.62-6.72(m,2H)6.85(s,1H)7.10(dd,2H)7.24-7.34(m,2H)7.52(dd,2H)7.87(d,1H)9.22(s,1H).
实施例63:N-(2-{4-[3-(1H-苯并***-4-基甲基)-6-氟-2-亚氨基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基}-4-氯-苯基)-乙酰胺
采用与合成实施例60所用相类似的方法，在步骤3中使用中间体AJ代替中间体AI，合成标题化合物。HPLC/MS(方法D)tR1.99分钟,M+H532.8-534.8.1H NMR(二甲基亚砜-d6)ppm 1.87(d,2H)2.18(s,3H)2.61(q,2H)2.84(t,2H)3.19(d,2H)4.62(t,1H)5.56(s,2H)6.97(t,1H)7.11(dd,1H)7.15(d,1H)7.19-7.30(m,2H)7.44(br.s.,1H)7.79(d,2H)7.89(d,1H)9.21(s,1H)
实施例64:N-(2-{4-[3-(1H-苯并咪唑-4-基甲基)-6-氟-2-亚氨基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基}-4-氯-苯基)-乙酰胺
Figure BDA00002598497400792
采用与合成实施例60所用相类似的方法，在步骤3中使用中间体AJ代替中间体AI并且在步骤2中使用中间体AG代替中间体AH，合成标题化合物。HPLC/MS(方法D)tR1.90分钟,M+H 532.0.1H NMR(二甲基亚砜-d6)ppm 1.78(d,2H)2.17(s,3H)2.54-2.71(m,2H)2.83(t,2H)3.17(t,2H)4.57(t,1H)5.40(s,2H)6.78(t,1H)7.04-7.23(m,5H)7.45-7.64(m,2H)7.87(d,1H)8.32(s,1H)9.21(s,1H).
实施例65:N-{4-[6-氟-2-亚氨基-3-(1H-吲哚-4-基甲基)-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基]-6'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-3’-基}-乙酰胺
Figure BDA00002598497400801
采用与合成实施例60所用相类似的方法，在步骤3中联合使用中间体AJ和2-氟-6-甲基-3-硝基-吡啶代替中间体AI和4-氯-2-氟-1-硝基-苯，并且在步骤2中使用中间体N代替中间体AH，合成标题化合物。HPLC/MS(方法D)tR1.66分钟,[(M+2H)/2]256.4,M-H 510.0.1H NMR(二甲基亚砜-d6)ppm 1.71(d,2H)1.75(s,1H)2.12(s,3H)2.37(s,3H)2.53-2.63(m,2H)2.92(t,2H)3.55(d,2H)4.59(m,1H)5.28(s,2H)6.59(t,2H)6.66(br.s.,1H)6.83(br.s.,1H)6.86(d,1H)7.01(t,1H)7.20-7.37(m,3H)7.89(d,1H)9.20(s,1H)11.18(br.s.,1H).
实施例66:N-(2-{4-[2-乙酰基亚氨基-3-(1H-吲哚-4-基甲基)-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基}-4-甲基-苯基)-乙酰胺
Figure BDA00002598497400802
将4-{3-[1-(2-乙酰基氨基-5-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-亚氨基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-吲哚-1-甲酸叔丁酯(步骤1,65mg,0.110mmol)溶解在EtOAc(500μl)中并加入AcCl(11.70μl,0.164mmol)。将反应容器密封，放置在80°C的预热板上，并在80°C下搅拌30min。另外加入AcCl(3.9μl,0.054mmol)并将反应混合物在80°C下再搅拌30分钟。将介质冷却，加入MeOH(2mL)，并将得到的溶液蒸发至干。将粗残留物通过反相制备HPLC纯化(方法E，梯度，历经14分钟从50%(MeOH/MeCN 3/1+0.1%TFA)的(水+0.1%TFA)溶液至80%)。将含有产物的流分集合并蒸发至干。然后将残留物在CH2Cl2(5mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(5mL)之间分配，将有机相蒸发至干，并用TFA(1mL)在rt下处理5分钟。将介质通过加入水(1mL)和MeOH(1mL)淬灭，并蒸发至干。将残留物在CH2Cl2(5mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(5mL)之间分配，将水部分用CH2Cl2(2x 5mL)萃取，将合并的有机相干燥并蒸发至干，得到标题化合物，10mg(17%)。HPLC/MS(方法A)tR1.16分钟,M+H 535.3.1H NMR(二甲基亚砜-d6)Ppm 1.92(d,2H)1.99(s,3H)2.15(s,3H)2.28(s,3H)2.68(d,2H)2.80(t,2H)3.13(d,2H)4.41-4.56(m,1H)5.54(s,2H)6.49(br.s.,1H)6.87(t,2H)7.03(t,2H)7.17(t,1H)7.21-7.37(m,4H)7.74(d,1H)8.04(d,1H)9.01(s,1H)11.19(br.s.,1H)
步骤1:4-{3-[1-(2-乙酰基氨基-5-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-亚氨基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00002598497400811
向N-{2-[4-(2-氨基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-4-甲基-苯基}-乙酰胺(实施例56步骤1,132.0mg,0.363mmol)的MeCN(3.6mL)混悬液中，加入KI(60.3mg,0.363mmol)和中间体N(125.0mg,0.363mmol)。将反应容器密封并将反应混合物放置在预热至110°C的板上，并在该温度下搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至rt并过滤，将固体滤饼用EtOAc(2x 3mL)洗涤。然后将滤液蒸发至干，得到产物，为粗残留物。将残留物通过硅胶色谱法，使用50%至100%梯度的在洗脱液A(庚烷)中的洗脱液B(EtOAc+1%NH4OH)纯化，得到标题产物，为固体，135mg(60%)。HPLC/MS(方法D)tR2.69分钟(95%UV二极管阵列纯度),[(M+2H)/2]297.2.
实施例67:外消旋-反式-N-(4-氯-2-{4-[6-氟-2-亚氨基-3-(1H-吲哚-4-基甲基)-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基]-3-羟基-哌啶-1-基}-苯基)-乙酰胺
Figure BDA00002598497400821
将外消旋-反式-4-{3-[3-乙酰氧基-1-(2-氨基-5-氯-苯基)-哌啶-4-基]-2-叔丁氧羰基亚氨基-5-氟-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-吲哚-1-甲酸叔丁酯(步骤1,112mg,0.222mmol)溶解在乙酸乙酯(0.75mL)中并加入NEt3(0.062mL,0.444mmol)，然后加入AcCl(0.032mL,0.444mmol)。将容器密封，放置在80°C的预热板上并在该温度下搅拌30分钟。然后将反应冷却至rt。将混合物用MeOH(1mL)稀释并将得到的澄清溶液搅拌30分钟。在减压下除去挥发性物质并将残留物在高真空下干燥。然后将残留物用TFA(1000μL,12.98mmol)处理，并将得到的溶液在rt下振摇5分钟。然后将该反应用MeOH(1mL)和水(1mL)淬灭。小心地加入NEt3(1mL)并将得到溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液(5mL)处理。将得到的水溶液用EE(3x 4mL)萃取。然后将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤并蒸发至干。将残留物溶解在MeOH(1.1mL)中并加入1N氢氧化钠水溶液(0.266mL,0.266mmol)。将得到的混合物在rt下搅拌3小时，之后将介质蒸发至干。然后将残留物溶解在EtOAc(5mL)中，并用水(2x 5mL)和盐水(5mL)萃取。然后将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将粗残留物通过反相制备HPLC纯化(方法E，梯度，历经14分钟从35%(MeOH/MeCN 3/1+0.1%TFA)的(水+0.1%TFA)溶液至65%)。将含有产物的流分集合并蒸发至干。将仍不纯的产物进一步通过硅胶色谱法，使用15%至80%梯度的在洗脱液A(庚烷)中的洗脱液B(乙酸乙酯/MeOH/NH4OH:89/10/1)纯化，得到标题产物，为白色固体，17mg(14%)。HPLC/MS(方法D)tR2.22分钟,M+H 547.1-549.1.1H NMR(二甲基亚砜-d6)Ppm 1.95(d,1H)2.16(s,3H)2.61(t,2H)2.85(t,1H)3.16(d,1H)3.27(d,1H)4.44(br.s.,1H)4.52(br.s.,1H)5.56(br.s.,2H)6.59(br.s.,1H)6.72(d,1H)6.88(t,1H)7.01(t,2H)7.11(dd,1H)7.13(s,1H)7.34(d,1H)7.38(t,1H)7.82(d,2H)8.48(br.s.,1H)9.30(br.s.,1H)11.29(br.s.,1H).
步骤1:外消旋-反式-4-{3-[3-乙酰氧基-1-(2-氨基-5-氯-苯基)-哌啶-4-基]-2-叔丁氧羰基亚氨基-5-氟-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00002598497400831
将外消旋-反式-4-{3-[3-乙酰氧基-1-(5-氯-2-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-2-叔丁氧羰基亚氨基-5-氟-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-吲哚-1-甲酸叔丁酯(步骤2,116mg,0.149mmol)溶解在MeOH(1492μL)中并加入氯化锡(II)二水合物(101mg,0.448mmol)。将得到的混合物在rt下搅拌15小时。将反应用饱和的碳酸氢钠水溶液(4mL)小心地淬灭并将得到的糊状物在rt下剧烈振摇15分钟。加入EtOAc(5mL)并将两相混合物再次振摇15分钟。将得到的三相混合物通过硅藻土垫层过滤，随后将硅藻土垫层用EtOAc(2x 2mL)洗涤。将各相分离，并将有机部分进一步用饱和的碳酸氢钠水溶液(2x 5mL)和盐水(5mL)萃取。然后将有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，获得标题产物，112mg(定量的)。HPLC/MS(方法D)tR3.79分钟,(M+2H)/2374.1.
步骤2:外消旋-反式-4-{3-[3-乙酰氧基-1-(5-氯-2-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-2-叔丁氧羰基亚氨基-5-氟-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00002598497400841
将外消旋-反式-4-{3-[3-乙酰氧基-1-(5-氯-2-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-5-氟-2-亚氨基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-吲哚-1-甲酸叔丁酯(步骤3,100mg,0.149mmol)混悬在DCE(1492μL)中，并加入DMAP(3.64mg,0.030mmol)，然后加入Boc2O(38.1μL,0.164mmol)。将得到的反应混合物在70°C下搅拌。另外历经26小时分次加入Boc2O(381.0μL,1.64mmol)。然后将该反应冷却至rt并用CH2Cl2(5mL)稀释。加入咪唑(152mg,2.237mmol)(破坏过量的Boc2O)并将反应混合物在rt下搅拌30分钟。然后将介质用10%柠檬酸水溶液(3x 5mL)和盐水(5mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，得到标题产物，116mg(定量的)。HPLC/MS(方法D)tR3.91分钟,M-Boc+Na 690.8.
步骤3:外消旋-反式-4-{3-[3-乙酰氧基-1-(5-氯-2-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-5-氟-2-亚氨基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00002598497400842
在rt下，将外消旋-反式-乙酸-4-(2-氨基-6-氟-苯并咪唑-1-基)-1-(5-氯-2-硝基-苯基)-哌啶-3-基酯(步骤4,120mg,0.268mmol)溶解在MeCN(2679μl)中。加入中间体N(92mg,0.268mmol)，然后加入KI(44.5mg,0.268mmol)并将得到的反应混合物在110°C、微波辐射下搅拌10分钟。然后将混合物过滤并将固体物质用CH2Cl2(2x 2mL)和MeOH(2x 2mL)洗涤。将合并的滤液蒸发至干。将残留物通过硅胶色谱法，使用50%的在洗脱液A(庚烷)中的洗脱液B(EtOAc/MeOH:9/1)等度洗脱纯化，得到标题产物，为固体，100mg(56%)。HPLC/MS(方法A)tR1.58分钟,M+H 677.1-679.1.
步骤4:外消旋-反式-乙酸-4-(2-氨基-6-氟-苯并咪唑-1-基)-1-(5-氯-2-硝基-苯基)-哌啶-3-基酯
Figure BDA00002598497400851
将外消旋-反式-乙酸-4-(2-氨基-6-氟-苯并咪唑-1-基)-哌啶-3-基酯(步骤5,284mg,0.97mmol)溶解在MeCN(3233μl)中，并加入碳酸铯(379mg,1.164mmol)，然后加入2-氟-4-氯-1-硝基-苯(179mg,1.019mmol)。将得到的反应混合物在50°C下搅拌20小时。将反应混合物倾入水(50mL)中并将得到的混悬液剧烈搅拌15分钟。将固体过滤，用水(2x 5mL)洗涤并将收集的滤饼在高真空下干燥过夜，得到标题化合物，为黄绿色固体，283mg(65%)。HPLC/MS(方法A)tR1.19分钟,M+H 448.0-450.0.
步骤5:外消旋-反式-乙酸-4-(2-氨基-6-氟-苯并咪唑-1-基)-哌啶-3-基酯
将外消旋-反式-3-乙酰氧基-4-(2-氨基-6-氟-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤6,1137mg,2.90mmol)用CH2Cl2(14mL)/TFA(6mL)/水(0.2mL)溶液处理，并将得到的混合物在rt下搅拌30分钟。将反应混合物蒸发至干，并将残留物溶取在甲苯中并再次浓缩除去残留的TFA。然后将残留物溶取在CH2Cl2/MeOH 1/1混合物中，并用5.0g的四烷基碳酸铵树脂(Aldrich 540285,2.5-3.5mmol/g氮含量)处理。温和搅拌15分钟后，然后将树脂滤出并用CH2Cl2/MeOH 1/1彻底地洗涤。然后将合并的有机溶液蒸发至干，得到标题产物，为粗油状物，840mg(定量的)，其没有进一步纯化即使用。HPLC/MS(方法A)tR0.41分钟,M+H 293.1.
步骤6:外消旋-反式-3-乙酰氧基-4-(2-氨基-6-氟-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00002598497400861
向外消旋-反式-3-乙酰氧基-4-(2-氨基-5-氟-苯基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤7,1212mg,为了进行计算假定为100%纯,3.30mmol)的MeCN(10.3mL)和水(688μL)溶液中，滴加溴化氰5M的MeCN溶液(660μL,3.30mmol)。将得到的溶液在rt下搅拌16小时。然后将介质蒸发至干。将粗品溶取在EtOAc(25mL)中并连续地用饱和的碳酸氢钠水溶液(2x 20mL)和盐水(1x 20mL)洗涤。将合并的有机物用Na2SO4干燥并浓缩为粗的黑色树脂状物。将残留物通过硅胶色谱法，使用5%至100%梯度的在洗脱液A(庚烷/CH2Cl2:1/1)中的洗脱液B(EtOAc/MeOH/Et3N:89/10/1)纯化，得到标题产物，为深灰色固体，1.0g(78%)。HPLC/MS(方法D)tR1.70分钟,M+H393.2.1H NMR(二甲基亚砜-d6)Ppm 1.46(s,9H)1.74(br.s.,3H)1.85(d,1H)2.26-2.43(m,1H)2.66-3.06(m,2H)4.09(d,1H)4.29(br.s.,1H)4.45-4.60(m,1H)5.21-5.39(m,1H)6.38(br.s.,2H)6.74(td,1H)7.05(dd,1H)7.15(br.s.,1H).
步骤7:外消旋-反式-3-乙酰氧基-4-(2-氨基-5-氟-苯基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00002598497400871
向外消旋-反式-3-乙酰氧基-4-(5-氟-2-硝基-苯基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤8,1.55g,3.32mmol)的EtOH(35mL)溶液中加入Pd/C(10%w/w,0.353g,0.332mmol)。然后将介质放置在氢气气氛下。将得到的澄清溶液在rt下搅拌160分钟。然后将介质过滤并蒸发至干，获得将粗产物，为澄明油状物，1.30g。HPLC/MS(方法D)tR2.04分钟(77%UV二极管阵列纯度),M+Na 368.1.
步骤8:外消旋-反式-3-乙酰氧基-4-(5-氟-2-硝基-苯基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00002598497400872
在0°C下，向外消旋-反式-4-(5-氟-2-硝基-苯基氨基)-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤9,1190mg,3.35mmol)的CH2Cl2(11.2mL)溶液中加入DIPEA(877μL,5.02mmol)，然后加入乙酰氯(262μL,3.68mmol)。将得到的澄清溶液升温至rt并在rt下搅拌3小时。加入乙酰氯(143μL,2.009mmol)和DIPEA(292μL,1.674mmol)并继续在rt下搅拌210分钟。另外加入乙酰氯(143μL,2.009mmol)和DIPEA(292μL,1.674mmol)并将介质再在rt下搅拌45分钟。然后将介质浓缩至浓油状物。将该粗品溶取在***(50mL)中并连续地用10%柠檬酸水溶液(3x 25mL)和盐水(1x 25mL)洗涤。将合并的有机物用Na2SO4干燥并浓缩为粗油状物，1550mg，其没有进一步纯化即使用(93%UV二极管阵列纯度)。HPLC/MS(方法D)tR3.05分钟,M+Na 420.1.1H NMR(二甲基亚砜-d6)Ppm 1.42(s,9H)1.69(d,1H)1.89(s,3H)1.93-2.01(m,1H)2.82-3.16(m,2H)3.77(dt,1H)3.93-4.11(m,2H)4.80(td,1H)6.58(ddd,1H)7.14(dd,1H)8.09-8.19(m,2H).
步骤9:外消旋-反式-4-(5-氟-2-硝基-苯基氨基)-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00002598497400881
向粗的、不纯的外消旋-反式-4-氨基-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤10,2750mg,基于100%纯度假定摩尔量为12.72mmol)的iPrOH(20mL)溶液中加入2,4-二氟-1-硝基-苯(1395μl,12.72mmol)，然后加入碳酸钠(1617mg,15.26mmol)。将得到的混合物在150°C、微波辐射下搅拌90分钟。将介质过滤并将固体滤饼用MeOH洗涤。将滤液蒸发至干。将得到的残留物通过硅胶色谱法，使用5%至40%梯度的在洗脱液A(庚烷/CH2Cl2:1/1)中的洗脱液B(EtOAc)纯化，得到标题产物，为黄色固体，1697mg(38%)。HPLC/MS(方法D)tR2.63分钟(100%UV二极管阵列纯度),M-H354.2.1H NMR(dmso-d6)Ppm 1.39-1.50(m,10H)1.95(dd,1H)2.66(br.s.,1H)2.91(br.s.,1H)3.39-3.50(m,1H)3.56-3.67(m,1H)3.87(d,1H)3.94-4.10(m,1H)5.38(d,1H)6.53(ddd,1H)7.08(dd,1H)8.10-8.22(m,2H).
步骤10:外消旋-反式-4-氨基-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00002598497400882
在0°C下，向3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(步骤11,7.1g,38.7mmol)的CH2Cl2(77mL)溶液中分次加入mCPBA(8.68g,38.7mmol)。将得到的澄清溶液在0°C下搅拌20min。然后将介质升至rt。在rt下搅拌3小时后，另外加入mCPBA(4.34g,19.37mmol)。将介质在rt下再搅拌16小时。然后将介质用Et2O(500mL)稀释并用饱和的碳酸氢钠水溶液(2x 200mL)和盐水(250mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥并浓缩得到棕色粗油状物，9.7g。将粗油状物溶解在EtOH(183ml)中，并连续地加入叠氮化钠(11.87g,183mmol)、硫酸镁(10.99g,91mmol)和水(3.29ml,183mmol)。将得到的混悬液回流16hr。然后将介质在冰浴中冷却并过滤。将滤液蒸发至残留物，将其溶取在CH2Cl2(300mL)中，再次过滤并在真空下浓缩得到棕色油状物(6.75g)。将该油状物溶解在EtOH(111mL)中。加入Pd/C(10%w/w,4.74g,4.46mmol)并将混合物在氢气气氛下搅拌16小时。最后将介质过滤并蒸发至干，得到不纯的标题化合物，为棕色粗油状物(5.7g)，主要包含预期标题化合物和区域异构体。粗产物没有纯化即用于下一步骤。
步骤11:3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00002598497400891
在0°C下，向1,2,3,6-四氢吡啶(5.52mL,60.5mmol)的MeOH(18.95mL)溶液中小心地加入Boc2O(11.70mL,50.4mmol)的MeOH(7.58mL)溶液。将得到的澄清溶液在rt下搅拌30min。然后将介质在真空下浓缩以除去溶剂和未反应的原料，获得标题产物，为棕色油状物，7.1g(77%)。不需要纯化。HPLC/MS(方法A)tR1.44分钟,M+H 184.0.1H NMR(氯仿-d)Ppm1.47(s,9H)2.04-2.20(m,2H)3.48(t,2H)3.82-3.92(m,2H)5.65(d,1H)5.76-5.88(m,1H)
采用与合成实施例67所用相类似的方法，使用下列改变的组合来合成
实施例67.1至67.7：在步骤4中用2-氟-6-甲基-3-硝基吡啶代替2-氟-4-氯-1-硝基-苯；在步骤9中用2-氟-1-硝基-苯代替2,4-二氟-1-硝基苯；并且在步骤3中用2-氯苄基溴或中间体AH或中间体AG代替中间体N。
Figure BDA00002598497400921
＊:tR[min](方法)；＊＊:M+H(或指明的)；＊＊＊(DMSO-d6)Ppm
a采用下列改变进行乙酰基保护基的去除：将THF用作溶剂，使用2.4当量的1N氢氧化钠水溶液，在50°C进行脱保护。
b采用下列改变进行乙酰基保护基的去除：将THF用作溶剂，使用4.5当量的1N NaOH水溶液。
实施例77:N-{6'-氯-4-[3-(2-氯-苄基)-6-氟-2-亚氨基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-3’-基}-乙酰胺
Figure BDA00002598497400932
使1-(2-氯-苄基)-5-氟-3-哌啶-4-基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(中间体AN,50mg,0.139mmol)与N-(6-氯-2-氟-吡啶-3-基)-乙酰胺(步骤1,80mg,0.320mmol)和碳酸铯(55mg,0.167mmol)在DMF(2mL)中、在80°C下反应24h。将反应混合物过滤并通过反相制备HPLC纯化(方法E，梯度，历经14分钟从20%(MeCN+0.1%TFA)的(水+0.1%TFA)溶液至80%)，得到标题化合物，为淡紫色TFA盐，22mg(30%)。HPLC/MS(方法B)tR1.00分钟,M+H 527.7-529.7.1H NMR(氯仿-d)Ppm 1.93(d,2H)2.28(s,3H)2.83-2.93(m,2H)3.30(t,3H)3.56(d,2H)5.52(s,2H)6.98(d,1H)7.00-7.03(m,1H)7.05-7.08(m,1H)7.11(d,1H)7.24(t,1H)7.32(t,1H)7.43-7.47(m,2H)8.1(s,br,1H)8.51(d,1H)9.2(s,br,2H)
步骤1:N-(6-氯-2-氟-吡啶-3-基)-乙酰胺
Figure BDA00002598497400941
将6-氯-2-氟-吡啶-3-基胺(100mg,0.482mmol)的冰乙酸(2mL)溶液用乙酰氯(69μL,0.964mmol)在rt下处理4h，然后在50°C下处理90min。将反应混合物缓慢地倾入100mL饱和的碳酸氢钠水溶液中并将产物用乙酸乙酯(3x 70mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并蒸发得到淡紫色固体，95mg(78%)。1H NMR(甲醇-d4)Ppm 2.22(s,3H)7.46(d,1H)8.16(d,1H)
实施例78:N-{4-[3-(2-氯-苄基)-6-氟-2-亚氨基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基]-6'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-3’-基}-乙酰胺
Figure BDA00002598497400942
将4-[3-(2-氯-苄基)-6-氟-2-亚氨基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基]-6'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-3’-基胺(步骤1,25mg,0.054mmol)的THF(2mL)、乙酸乙酯(0.5mL)和乙酸(0.5mL)混悬液用乙酰氯(4μL,0.056mmol)处理，并在80°C下搅拌30min。蒸发溶剂并将残留物通过反相制备HPLC纯化(方法E，梯度，历经14分钟从20%(MeCN+0.1%TFA)的(水+0.1%TFA)溶液至80%)，得到标题化合物，为淡紫色TFA盐，2.8mg(10%).HPLC/MS(方法B)tR1.02分钟,M+H 507.6-509.7.1H NMR(甲醇-d4)Ppm 2.11(d,2H)2.24(s,3H)2.52(s,3H)2.68-2.84(m,2H)3.20(t,2H)3.80(d,2H)4.65-4.78(m,1H)5.54(s,2H)6.97-7.04(m,2H)7.06-7.13(m,1H)7.24-7.28(m,1H)7.28-7.33(m,1H)7.35-7.41(m,1H)7.55(dd,1H)7.83(dd,1H)7.99(d,1H)
步骤1:4-[3-(2-氯-苄基)-6-氟-2-亚氨基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基]-6'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-3’-基胺
Figure BDA00002598497400951
将1-(2-氯-苄基)-5-氟-3-(6'-甲基-3'-硝基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-4-基)-1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(步骤2,40mg,0.081mmol)溶解在水(10mL)、乙酸(0.6mL)和乙腈(3mL)的混合物中。加入铁粉(45mg,0.81mmol)并将反应混合物在80°C下搅拌20min，此时溶液变为淡棕色。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)并将产物用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(75mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并蒸发，得到棕色固体25mg(67%)，其没有进行任何纯化即用于下一步骤。1H NMR(甲醇-d4)Ppm 2.00(m,2H)2.38(s,3H)2.70-2.83(m,2H)3.01-3.11(m,2H)3.60-3.68(m,2H)4.60-4.72(m,1H)5.43(s,2H)6.78(d,1H)6.90-7.00(m,2H)7.03-7.08(m,2H)7.26-7.31(m,1H)7.32-7.38(m,1H)7.53(dd,1H)7.66(dd,1H)
步骤2:1-(2-氯-苄基)-5-氟-3-(6'-甲基-3'-硝基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-4-基)-1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺
Figure BDA00002598497400961
将2-氟-6-甲基-3-硝基-吡啶(30mg,0.192mmol)、1-(2-氯-苄基)-5-氟-3-哌啶-4-基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(中间体AN,72mg,0.202mmol)和碳酸铯(75mg,0.231mmol)的DMF(2mL)混合物在rt下搅拌30min。将反应混合物倾入水中，加入饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)并将产物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(75mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并蒸发，得到深绿色固体。将粗残留物通过反相制备HPLC纯化(方法E，梯度，历经14分钟从20%(MeCN+0.1%TFA)的(水+0.1%TFA)溶液至80%)，得到标题化合物，为绿色固体，46mg(48%)。1H NMR(甲醇-d4)Ppm 2.14(dd,2H)2.54(s,3H)2.61-2.72(m,2H)3.22-3.29(m,2H)4.09-4.15(m,2H)4.74-4.84(m,1H)5.55(s,2H)6.86(d,1H)7.00(dd,1H)7.10(dt,1H)7.27(dd,1H)7.32(dt,1H)7.40(dt,1H)7.53-7.58(m,2H)8.22(d,1H)
IV 生物学
化合物作为IGF1-R和InsR酪氨酸激酶活性的抑制剂的效力可如下证实：
BaF3-Tel-IGF1-R和BaF3-InsR是已经通过分别稳定转导人TEL(aa1-452)与由Ser-Arg-连接体连接的IGF-1R激酶结构域(aa 976-1367)的激酶活化融合体(Boulay等人,Cancer Res68,3743-3751,2008)和人TEL(aa1-337)与胰岛素受体的激酶结构域(aa 1015-1382)的融合体(Melnick JS等人,Proc Natl Acad Sci USA103,3153-3158,2006)而不依赖IL-3的BaF3鼠proB-细胞淋巴瘤细胞衍生物[BaF3细胞系(还称为Ba/F3)可获自德国微生物和细胞培养物保藏中心(German Collection of Microorganisms and CellCultures,DSMZ),Braunschweig,德国]。在补充有2%L-谷氨酰胺(Animed#5-10K50-H)和10%胎牛血清(FCS,Animed#2-01F16-I)的RPMI-1640(Animed#1-14F01-I)中培养细胞。将野生型、未转染的BaF3细胞维持在加有10U/ml IL-3(小鼠白细胞介素-3,Roche#1380745或Invitrogen#PMC0035)的上述培养基中，并用于鉴定非选择性、广泛生长抑制化合物。将细胞(1.5x 104细胞/孔)接种在96孔板的190μl新鲜培养基中。加入10μl 20x化合物溶液。常规使用激酶抑制剂PKC412，作为内部对照。用DMSO(0.1%终浓度)处理的对照细胞用作生长参照(设定为100%生长)。此外，在仅含有100μl培养基且不含细胞的孔中常规测定板空白值。基于8个3-倍连续稀释的测试化合物，从10μM开始进行IC50测定。将细胞在37°C和5%CO2条件下温育48小时后，基本上如以前所述那样(O'Brien J.等人.,Eur.J.Biochem.267:5421-5426,2000)，通过刃天青钠盐染料还原实验(商业上称为AlamarBlue实验)评价抑制剂对细胞生存力的作用。简单来讲，每孔加入20μl染料溶液，并将板在37°C和5%CO2条件下温育6h。之后，使用具有下列设置：激发544nm和发射590nm的SaphireII 96-孔板读数器(TECAN,
Figure BDA00002598497400971
Switzerland)测量荧光。对于数据分析，将板空白值从所有数据点扣除。将具体测试化合物浓度对细胞增殖和生存力的作用表示为从仅用溶媒处理的细胞获得的空白校正读数(设定为100%)的百分数。使用XLfit(V4.2)、应用标准四参数logistic模型#205(IDBS,Guilford,UK)或其它常用曲线拟合软件确定IC50值。
为了实现更高的通量，细胞生存力实验还可在384孔板中进行。简而言之，使用液体分配器将4500新稀释的细胞以54μl/孔接种至384孔板中。将6μl 10x化合物溶液加到该细胞板。常规使用激酶抑制剂PKC412，作为内部对照。将DMSO(0.1%终浓度)处理的对照细胞用作生长参照(设定为100%生长)。此外，在仅含有60μl培养基且不含细胞的孔中常规测定板空白值。从10μM开始，通过3-倍连续化合物稀释测定剂量响应作用。将细胞在37°C和5%CO2条件下温育48小时后，通过每孔加入6μl刃天青钠盐染料溶液评价化合物对细胞增殖/生存力的作用。在37°C和5%CO2条件下再温育6h后，使用激发波长和发射波长分别设置在544nm 590nm的Infiniti M1000微板读数器(TECAN,Switzerland)测量荧光。对于数据分析，将板空白值从所有数据点扣除。如上所述通过四参数logistic拟合确定IC50值。
将获得的数据总结在下面的表格中：
＊IC5096-孔板模式[nmol l-1]；＊＊IC50384-孔板模式[nmol l-1]
V药物制剂
片剂
包含50mg实施例1-88中所述的式(I)化合物活性成分且具有下面组成的片剂用常规方式制备：
组成：
活性成分    50mg；
小麦淀粉    150mg；
乳糖        125mg；
胶体硅酸    12.5mg；
滑石粉      22.5mg；
硬脂酸镁    2.5mg；
总计：      362.5mg。
制备：将活性成分与一部分小麦淀粉混合，并与乳糖和胶体硅酸混合，迫使混合物通过筛子。在水浴中，用5倍量的水将另一部分小麦淀粉制成糊，并将所述粉末混合物与所述糊捏和，直到获得轻微可塑的物质(mass)。将该可塑的物质压过约3mm筛孔的筛子，干燥，再次迫使得到的干颗粒通过筛子。然后将剩余的小麦淀粉、滑石粉和硬脂酸镁混合进来，将混合物压制以形成重145mg且具有折断刻痕的片剂。
软胶囊
用常规方式制备5000粒软明胶胶囊，每一胶囊包含50mg活性成分例如实施例1-88中所述的式(I)化合物之一：
组成：
活性成分       250g；
Lauroglykol    2升
制备：将粉碎的活性成分混悬在
Figure BDA00002598497400991
(丙二醇月桂酸酯，GattefosséS.A.,Saint Priest,法国)中，并在湿粉磨机中研磨至约1至3μm的粒度。然后采用装胶囊机将每份0.419g的混合物分装至软明胶胶囊中。

Claims (20)

1.式(I)化合物
或其盐，其中
m表示0、1、2、3或4；
n表示0、1、2、3或4；
q表示0、1、2或3；
X表示基团
Figure FDA00002598497300012
其中*标记的原子与咪唑键合；
A1表示N、CH或CR5；
A2表示N、CH或CR5；
R1表示卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基或卤代-C1-7烷氧基；和/或
当两个取代基R1处于邻位时，R1与它们所连接的碳原子一起表示环状部分，所述部分(a)是饱和的或部分饱和的，(b)含有5–8个成环原子，(c)含有0-3个氮原子、0-2个氧原子和0-2个硫原子且(d)是未取代的或取代的，取代基选自卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基和卤代-C1-7烷氧基；
R2表示氢、卤素、C1-7烷基或卤代-C1-7烷基；
R3表示氢、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷基-羰基、卤代-C1-7烷基-羰基、C1-7烷氧基-羰基、或卤代-C1-7烷氧基-羰基；
R4表示卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基或卤代-C1-7烷氧基；
R5表示不同于氢的取代基，所述取代基(a)具有选自氢、碳、卤素和杂原子的1-50个原子并且(b)通过单键键合；
R6表示氢、羟基、卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基或卤代-C1-7烷氧基。
2.式(I-1)描述的或式(I-2)描述的根据权利要求1所述的化合物或其盐，
Figure FDA00002598497300021
3.式(I-3)描述的或式(I-4)描述的根据权利要求1所述的化合物或其盐，
Figure FDA00002598497300022
Figure FDA00002598497300031
4.式I-5描述的或式(I-6)描述的或式(I-7)描述的或式(I-8)描述的根据权利要求1所述的化合物或其盐，
Figure FDA00002598497300032
Figure FDA00002598497300041
5.式I-9描述的或式(I-10)描述的根据权利要求1所述的化合物或其盐，
Figure FDA00002598497300042
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的化合物或其盐，其中
R5表示基团-X`-R5`其中
X`表示单键或选自下列的连接体
Figure FDA00002598497300051
R5`表示羟基、卤代、氰基、羧基、氨基羰基、氨基、或任选取代的C1-7烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-20芳基、任选取代的具有5-10个环原子的杂环基和任选取代的具有5-10个环原子的杂芳基，任选的取代基选自羟基、卤代、氰基、羧基、氨基羰基、氨基、C1-7烷基氨基、二(C1-7烷基)氨基、C1-7烷基和C1-7烷基氧基。
7.根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物或其盐，其中
R5表示甲基、甲氧基、乙酰基氨基、氯、氰基或三氟甲基。
8.根据权利要求1至7中任意一项所述的化合物或其盐，其中
q表示2，取代基R5位于2-和5-位，或
q表示1，取代基R5位于2-或3-位。
9.根据权利要求1至8中任意一项所述的化合物或其盐，其中
R1表示卤素或
R1与苯基环一起表示未取代的或取代的吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并***基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘基、四氢-萘基、茚基、二氢茚基，取代基选自卤素。
10.根据权利要求1至9中任意一项所述的化合物或其盐，其中
R3表示氢、C1-7烷基-羰基或C1-7烷基氧基-羰基。
11.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-10中任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。
12.药物组合，其包含治疗有效量的根据权利要求1-10中任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种选自抗增殖剂的治疗活性剂。
13.根据权利要求1-10中任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
14.根据权利要求1-10中任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗IGF-1R介导的病症或疾病，特别是对IGF-IR酪氨酸激酶的抑制响应的疾病。
15.权利要求14的化合物，其中所述病症或疾病选自多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、滑液癌、肝细胞癌、尤因肉瘤和肾上腺皮质癌，或是选自以下的实体瘤：骨肉瘤、黑素瘤、乳腺肿瘤、肾脏肿瘤、***肿瘤、结肠直肠肿瘤、甲状腺肿瘤、卵巢肿瘤、胰脏肿瘤、肺肿瘤、子宫肿瘤和胃肠道肿瘤，或是急性肺损伤或肺纤维化。
16.根据权利要求1-10中任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗IGF-1R介导的病症或疾病、特别是对IGF-IR酪氨酸激酶的抑制响应的疾病的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述病症或疾病选自多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、滑液癌、肝细胞癌、尤因肉瘤和肾上腺皮质癌，或是选自以下的实体瘤：骨肉瘤、黑素瘤、乳腺肿瘤、肾脏肿瘤、***肿瘤、结肠直肠肿瘤、甲状腺肿瘤、卵巢肿瘤、胰脏肿瘤、肺肿瘤、子宫肿瘤和胃肠道肿瘤，或是急性肺损伤或肺纤维化。
18.在受试者中调节IGF-1R活性的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-10中任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
19.用于治疗IGF-1R介导的病症或疾病的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-10中任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
20.权利要求16的方法，其中所述IGF-1R介导的病症或疾病选自多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、滑液癌、肝细胞癌、尤因肉瘤和肾上腺皮质癌，或是选自以下的实体瘤：骨肉瘤、黑素瘤、乳腺肿瘤、肾脏肿瘤、***肿瘤、结肠直肠肿瘤、甲状腺肿瘤、卵巢肿瘤、胰脏肿瘤、肺肿瘤、子宫肿瘤和胃肠道肿瘤，或是急性肺损伤或肺纤维化。
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