JP6709792B2 - 治療用化合物およびその使用 - Google Patents

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Description

発明の優先権
本出願は、２０１５年１月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／１０９，５２２号からの優先権を主張し、この出願はそれによりその全体が参照として援用される。
発明の技術分野
本発明は、ＴＡＦ１のインヒビターとして有用な化合物に関する。
発明の背景
クロマチンは、染色体を構成するＤＮＡとタンパク質の複雑な組み合わせである。クロマチンは真核細胞の核内に見出され、ヘテロクロマチン形態（凝集型）とユークロマチン（弛緩型）形態に分類される。クロマチンの主な成分はＤＮＡおよびタンパク質である。ヒストンは、クロマチンの主なタンパク質成分であり、ＤＮＡが巻き付くスプールとして作用する。クロマチンの機能は、細胞内で適合するようにＤＮＡをより小さな体積にパッケージングし、ＤＮＡを強化して有糸***および減数***を可能にし、発現およびＤＮＡ複製の調節機構としての機能を果たすことである。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質（特に、ヒストンＨ３およびＨ４、最も一般的にはコアヌクレオソーム構造を超えて伸長する「ヒストンテール」内）に対する一連の翻訳後修飾によって調節される。ヒストンテールは、タンパク質間相互作用を受けない傾向があり、最も翻訳後修飾を受ける傾向のあるヒストン部分でもある。これらの修飾には、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、およびＳＵＭＯ化が含まれる。これらのエピジェネティックマークは、ヒストンテール内の特異的残基上にタグを配置する特異的酵素によって書き込まれ、かつ消去され、それにより、エピジェネティック暗号を形成し、次いで、細胞によってクロマチン構造が遺伝子特異的に制御され、それにより転写されるように解釈される。
全てのタンパク質クラスのうち、ヒストンは、翻訳後修飾に対する感受性が最も高い。ヒストン修飾は、特異的刺激に応答して付加または除去することができるので動的な修飾であり、この修飾は、クロマチンの構造を変化させ、遺伝子転写を変化させる。別の酵素クラス（すなわち、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）およびヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、特定のヒストンリジン残基をアセチル化または脱アセチル化する（Ｓｔｒｕｈｌ Ｋ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，１９８９，１２，５，５９９−６０６）。
ブロモドメインは、およそ１１０アミノ酸長であり、多数のクロマチン関連タンパク質中に見出され、およそ７０種のヒトタンパク質中で同定されており、しばしば、他のタンパク質モチーフに隣接する（Ｊｅａｎｍｏｕｇｉｎ Ｆ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９９７，２２，５，１５１−１５３；およびＴａｍｋｕｎ Ｊ．Ｗ．ら、Ｃｅｌｌ，１９９２，７，３，５６１−５７２）。ブロモドメインと修飾ヒストンとの間の相互作用は、クロマチン構造の変化および遺伝子制御の根底にある重要な機構であり得る。ブロモドメイン含有タンパク質は、疾患過程（癌、炎症、およびウイルス複製が含まれる）に関与している。例えば、Ｐｒｉｎｊｈａら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，３３（３）：１４６−１５３（２０１２）およびＭｕｌｌｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．，１３（２９）：１−２０（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１１）を参照のこと。
ＴＢＰ関連因子１（ＴＡＦ１）は、転写因子ＩＩＤのサブユニットであり、ＨＡＴドメインおよびダブルブロモドメインの両方を含む（Ｐａｐａｉら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２１：２１９−２２４（２０１１））。ＴＡＦ１の機能は完全に解明されているわけではないが、この分子は癌に関連する経路に関与する（例えば、Ｋｌｏｅｔら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３２（１６）：３３５８−３３６９（２０１２）を参照のこと）。それ故、ＴＡＦ１の選択的阻害により、ヒト機能障害（癌が含まれる）の処置のための新規の治療剤の開発において様々な機会が生まれる。
したがって、癌などの疾患の処置のためのおよびＴＡＦ１の薬理学を研究するためのツールとして使用するためのＴＡＦ１を阻害する化合物が必要である。
Ｓｔｒｕｈｌ Ｋ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，１９８９，１２，５，５９９−６０６ Ｊｅａｎｍｏｕｇｉｎ Ｆ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９９７，２２，５，１５１−１５３ Ｔａｍｋｕｎ Ｊ．Ｗ．ら、Ｃｅｌｌ，１９９２，７，３，５６１−５７２ Ｐｒｉｎｊｈａら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，３３（３）：１４６−１５３（２０１２） Ｍｕｌｌｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．，１３（２９）：１−２０（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１１） Ｐａｐａｉら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２１：２１９−２２４（２０１１） Ｋｌｏｅｔら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３２（１６）：３３５８−３３６９（２０１２）
発明の概要
１つの態様は、式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ３〜８カルボシクリル（前記Ｃ３〜８カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ３〜８カルボシクリル（前記Ｃ３〜８カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、または５〜６員ヘテロアリール環であり、前記Ｃ１〜６アルキルおよび５〜６員ヘテロアリール環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｆ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒａは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、任意のＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｄ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｃ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびＣ１〜３アルキル（前記Ｃ１〜３アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各々のＲｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキル（前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびＣ１〜３アルキル（前記Ｃ１〜３アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各々のＲｄは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｅ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
各々のＲｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキル（前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；または、２つのＲｅが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびＣ１〜３アルキル（前記Ｃ１〜３アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各々のＲｆは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキル（前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ４は存在しないか、Ｈ、ヒドロキシ、またはＣ１〜６アルキル（前記Ｃ１〜６アルキルは、ハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）であり；
Ｒ５は、Ｈまたはハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであり；Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換され；または、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する炭素とともに、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換され；
各々のＲｇは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリル、Ｒｋ、ハロ、オキソ（＝Ｏ）、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈからなる群から独立して選択され；
各々のＲｈは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキル（前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；または、２つのＲｈが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびＣ１〜３アルキル（前記Ｃ１〜３アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各々のＲｋは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で置換される）の化合物またはその塩を含む。
別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物を含む。
別の態様は、動物におけるＴＡＦ１媒介障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与することを含む、方法を含む。
別の態様は、医薬療法における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
別の態様は、ＴＡＦ１媒介障害の予防的処置または治療的処置のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
別の態様は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるＴＡＦ１媒介障害を処置するための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
別の態様は、ＴＡＦ１の阻害を必要とする動物においてＴＡＦ１を阻害する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与することを含む、方法を含む。
別の態様は、ＴＡＦ１を阻害するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
別の態様は、ＴＡＦ１の阻害を必要とする動物においてＴＡＦ１を阻害するための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
別の態様は、動物において癌を処置する方法であって、有効量のＴＡＦ１のインヒビターを動物に投与することを含む、方法を含む。
別の態様は、医薬療法における使用のためのＴＡＦ１のインヒビターを含む。
別の態様は、癌の予防的処置または治療的処置のためのＴＡＦ１のインヒビターを含む。
別の態様は、動物における癌を処置するための医薬を調製するためのＴＡＦ１のインヒビターの使用を含む。
別の態様は、ＴＡＦ１の研究のための化合物を含む。
別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製に有用な本明細書中に開示の合成中間体および合成プロセスを含む。
詳細な説明
化合物および定義
定義および用語を以下により詳細に記載する。化学元素を、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄに従って同定する。
別段の定めがある場合を除き、式Ｉの化合物には、所与の構造の鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の形態が含まれる。例えば、各不斉中心に対してＲ型およびＳ型の立体配置、Ｚ型およびＥ型の二重結合異性体、Ｚ型およびＥ型の配座異性体、単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の混合物が含まれる。別段の定めがある場合を除き、本明細書中に記載の構造の全ての互変異性型が含まれる。さらに、別段の定めがある場合を除き、本明細書中に記載の構造は、１つまたは複数の同位体が豊富な原子の存在のみが異なる化合物が含まれることも意味する。例えば、１つまたは複数の水素を重水素またはトリチウムで、炭素を１３Ｃ炭素または１４Ｃ炭素で、窒素を１５Ｎ窒素で、硫黄を３３Ｓ硫黄、３４Ｓ硫黄、または３６Ｓ硫黄で、または酸素を１７Ｏ酸素または１８Ｏ酸素で、独立して置き換えまたは富化した式Ｉの化合物が含まれる。かかる化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として有用である。
特定の鏡像異性体を記載する場合、ある特定の実施形態では、この特定の鏡像異性体を、対応する鏡像異性体を実質的に含まないで提供することができ、この特定の鏡像異性体を、「光学的に富化された」ということもできる。「光学的に富化された」は、本明細書中で使用する場合、鏡像異性体の混合物が一方の鏡像異性体の比率が有意により高いように構成されていることを意味し、鏡像体過剰率（ｅｅ％）で記載することができる。ある特定の実施形態では、鏡像異性体の混合物は、少なくとも約９０重量％の所与の鏡像異性体（約９０％ｅｅ）から構成されている。他の実施形態では、鏡像異性体の混合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％、または９９重量％の所与の鏡像異性体（約９５％、９８％、または９９％ｅｅ）から構成されている。鏡像異性体およびジアステレオマーを、当業者に公知の任意の方法（一方の立体異性体が他方より溶解性が高い溶媒からの再結晶、キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）、キラル塩の形成および結晶化が含まれる）によってラセミ混合物から単離し、次いで、任意の上記方法によって分離するか、または不斉合成によって調製し、任意選択的にさらに富化することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照のこと。
用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の原子（例えば、１つまたは複数の、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；および任意の窒素の四級化形態を含む））から独立して選択される任意の原子を意味する。
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書中で使用する場合、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、およびヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子をいう。
用語「オキソ」は、＝Ｏまたは（＝Ｏ）２をいう。
用語「不飽和」は、本明細書中で使用する場合、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
単独またはより大きな部分の一部として使用される用語「カルボシクリル」は、３〜２０個の炭素原子を有する飽和、部分不飽和、または芳香族の環系をいう。１つの実施形態では、カルボシクリルは、３〜１２個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１２）を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ１０、またはＣ５〜Ｃ１０を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは、単環として、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、またはＣ５〜Ｃ６を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、二環として、Ｃ７〜Ｃ１２を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、スピロ系として、Ｃ５〜Ｃ１２を含む。単環式カルボシクリルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、ペルジュウテリオシクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、フェニル、およびシクロドデシルが含まれ；７〜１２個の環原子を有する二環式カルボシクリルには、［４，３］、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］環系（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ナフタレン、およびビシクロ［３．２．２］ノナン）が含まれ；スピロカルボシクリルには、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、およびスピロ［４．５］デカンが含まれる。用語カルボシクリルには、本明細書中で定義のアリール環系が含まれる。用語カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌ）には、シクロアルキル環（例えば、飽和または部分不飽和の単環、二環、またはスピロ環の炭素環）も含まれる。
用語「アルキル」は、本明細書中で使用する場合、飽和した直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素ラジカルをいう。１つの実施形態では、アルキルラジカルは、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１８）である。他の実施形態では、アルキルラジカルは、Ｃ０〜Ｃ６、Ｃ０〜Ｃ５、Ｃ０〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、またはＣ１〜Ｃ３である。Ｃ０アルキルは、結合をいう。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、およびドデシルが含まれる。
用語「アルケニル」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素ラジカルを指す。アルケニルには、「シス」および「トランス」配向、あるいは、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルが含まれる。一例では、アルケニルラジカルは、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１８）である。他の例では、アルケニルラジカルは、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、またはＣ２〜Ｃ３である。例には、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、およびヘキサ−１，３−ジエニルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「アルキニル」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素ラジカルをいう。一例では、アルキニルラジカルは、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１８）である。他の例では、アルキニルラジカルは、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、またはＣ２〜Ｃ３である。例には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、およびブタ−３−イニルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「アルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはカルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌ）である）によって示される直鎖または分枝鎖の一価のラジカルをいう。アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびシクロプロポキシが含まれる。
用語「ハロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、または４個の）ハロ基で置換された本明細書中に定義のアルキルをいう。
単独または「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」などのより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、系内の少なくとも１つの環が芳香族である、単環、二環、または三環の炭素環系（縮合環が含まれる）をいう。用語「アリール」を、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。１つの実施形態では、アリールには、６〜１８個の炭素原子を有する基が含まれる。別の実施形態では、アリールには、６〜１０個の炭素原子を有する基が含まれる。アリール基の例には、１つまたは複数の本明細書中に記載の置換基で置換され得るか独立して置換され得る、フェニル、ナフチル、アントラシル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルなどが含まれる。特定のアリールはフェニルである。別の実施形態では、アリールには、１つまたは複数の炭素環式環に縮合し、ラジカルまたは結合点が芳香環上に存在する、アリール環（インダニル、またはテトラヒドロナフチルなど）が含まれる。
単独またはより大きな部分（例えば、「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」）の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつ、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５〜１４個の環原子を有する単環系、二環系、または三環系をいう。１つの実施形態では、ヘテロアリールには、１つまたは複数の環原子が、独立して任意選択的に置換された窒素、硫黄、または酸素である４〜６員の単環式芳香族基が含まれる。別の実施形態では、ヘテロアリールには、１つまたは複数の環原子が、独立して任意選択的に置換された窒素、硫黄、または酸素である５〜６員の単環式芳香族基が含まれる。例示的なヘテロアリール基には、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、およびピリド−２−イルＮ−オキシドが含まれる。用語「ヘテロアリール」には、ヘテロアリールが、１つまたは複数の、アリール環、カルボシクリル環、またはヘテロシクリル環に縮合し、ラジカルまたは結合点がヘテロアリール環上に存在する基も含まれる。制限されない例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環、二環、または三環であり得る。
本明細書中で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」は、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、または４個の）炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている本明細書中に定義の「カルボシクリル」をいう。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、飽和環系（３〜１２員飽和ヘテロシクリル環系など）をいう。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、ヘテロアリール環系（５〜１４員ヘテロアリール環系など）をいう。ヘテロシクリルを、本明細書中に定義の置換基から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換することができる。ヘテロシクリルという用語には、３〜８個の炭素および１つまたは複数の（１、２、３、または４個の）ヘテロ原子を含む飽和または部分不飽和の単環系、二環系、またはスピロ環系であるＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルも含まれる。
一例では、ヘテロシクリルは、３〜１２個の環原子を含み、かつ、単環系、二環系、三環系、およびスピロ環系を含み、ここで、環原子が炭素であり、かつ、１〜５個の環原子が窒素、硫黄、または酸素から選択されるヘテロ原子であり、１つまたは複数の基で独立して任意選択的に置換される。一例では、ヘテロシクリルは、１〜４個のヘテロ原子を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、または酸素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する３〜７員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、または酸素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する４〜６員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、３員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、４員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、５〜６員単環を含む。一例では、ヘテロシクリル基は、０〜３の二重結合を含む。任意の窒素または硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化型（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）であってよく、任意の窒素ヘテロ原子は、任意選択的に四級化型（例えば、［ＮＲ４］＋Ｃｌ−、［ＮＲ４］＋ＯＨ−）であってよい。ヘテロシクリルの例には、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オンイル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルが含まれる。硫黄原子または酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む５員ヘテロシクリルの例は、チアゾリル（チアゾール−２−イルおよびチアゾール−２−イルＮ−オキシドが含まれる）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾール−５−イルおよび１，２，４−チアジアゾール−５−イルが含まれる）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル）、およびオキサジアゾリル（１，３，４−オキサジアゾール−５−イルおよび１，２，４−オキサジアゾール−５−イルなど）である。２〜４個の窒素原子を含む５員環ヘテロシクリルの例には、イミダゾリル（イミダゾール−２−イルなど）；トリアゾリル（１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イルなど）、およびテトラゾリル（１Ｈ−テトラゾール−５−イルなど）が含まれる。ベンゾ縮合５員ヘテロシクリルの例は、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンズチアゾール−２−イル、およびベンゾイミダゾール−２−イルである。１〜３個の窒素原子および任意選択的な硫黄原子または酸素原子を含む６員ヘテロシクリルの例は、例えば、ピリジル（ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、およびピリド−４−イルなど）；ピリミジル（ピリミド−２−イルおよびピリミド−４−イルなど）；トリアジニル（１，３，４−トリアジン−２−イルおよび１，３，５−トリアジン−４−イルなど）；ピリダジニル（特に、ピリダジン−３−イル）、およびピラジニル）である。ピリジンＮ−オキシドおよびピリダジンＮ−オキシドならびにピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニル、および１，３，４−トリアジン−２−イルの各基は、ヘテロシクリル基の他の例である。
本明細書中で使用する場合、用語「部分不飽和」は、環原子の間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分をいうが、この環部分は芳香族ではない。
本明細書中で使用する場合、用語「多環」は、縮合、架橋、またはスピロの関係にあり得る２個またはそれを超える（例えば、２、３、４、または５個の）環を有する環系をいう。
本明細書中で使用する場合、用語「インヒビター」は、測定可能な親和性および活性でＴＡＦ１ブロモドメインに結合して阻害する化合物をいう。ある特定の実施形態では、インヒビターのＩＣ５０または結合定数は、約５０μＭ未満（ｌｅｓｓ ａｂｏｕｔ）、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満である。
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」は、本明細書中で使用する場合、（ｉ）式Ｉの化合物またはその組成物およびかかるＴＡＦ１ブロモドメインを含むサンプルと、（ｉｉ）前記化合物またはその組成物がないかかるＴＡＦ１ブロモドメインを含む等価なサンプルとの間のＴＡＦ１ブロモドメインの活性の測定可能な低下をいう。
「薬学的に許容され得る塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書中の化合物または実施例を特定の塩として示す場合、対応する遊離塩基および対応する遊離塩基の他の塩（対応する遊離塩基の薬学的に許容され得る塩が含まれる）が意図されると理解されたい。
「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的な有効性および性質を保持し、かつ生物学的にもまたはその他の点でも望ましくないことがない塩をいい、これは無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、およびリン酸など）ならびに脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸の有機酸クラスから選択することができる有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（ｍａｌｏｎｅｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸など）を用いて形成される。
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」には、無機塩基から誘導された塩（ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムの各塩など）が含まれる。特に、塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に許容され得る非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、置換アミン（天然に存在する置換アミンが含まれる）の塩、環状アミンの塩、および塩基性イオン交換樹脂（イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミンの樹脂など）の塩が含まれる。特定の非毒性有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
用語「互変異性体」または「互変異性型」は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても公知）には、プロトンの移動による相互変換（ケト−エノール異性化およびイミン−エナミン異性化など）が含まれる。原子価互変異性体には、いくつかの結合電子の再編成による相互変換が含まれる。
「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合物または複合体をいう。溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが含まれる。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体をいう。
「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を処置するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状を弱くするか、改善させるか、または除去するか、あるいは（ｉｉｉ）本明細書中に記載の特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状の発生を予防または遅延させる本発明の化合物の量をいう。癌の場合、治療有効量の薬物は、癌細胞数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害し（すなわち、いくらかの程度まで遅延させ、好ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、いくらかの程度まで遅延させ、好ましくは停止させる）；腫瘍成長をいくらかの程度まで阻害し；かつ／または１つまたは複数の癌に関連する症状をいくらかの程度まで和らげることができる。癌治療のために、有効性を、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）の評価および／または応答率（ＲＲ）の決定によって測定することができる。免疫障害の場合、治療有効量は、アレルギー性障害、自己免疫疾患および／もしくは炎症性疾患の症状、または急性炎症反応の症状（例えば、喘息）を軽減させるか、または緩和するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、薬物耐性を示すか薬物耐性が持続する癌細胞の活性または数を有意に減少させるのに十分な本明細書中に記載の化学物質の量である。
「処置」（および「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などのバリエーション）は、処置される個体または細胞の自然経過を変化させることを試みた臨床的介入をいい、予防のためにまたは臨床病理の過程のいずれかで行うことができる。処置の望ましい効果には、疾患の発生または再発の防止、症状の緩和、疾患の任意の直接的もしくは間接的な病理的重大性の縮小、疾患状態の安定化（すなわち、悪化しない）、転移の防止、疾患の進行速度の低下、病状の改善もしくは寛解、処置および緩解を受けていない場合に期待される生存期間と比較して長い生存期間、または予後の改善の１つまたは複数が含まれる。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物を、疾患または障害の発症を遅延させるか、疾患または障害の進行を緩慢にするために使用する。処置を必要とする個体には、既に状態または障害を有する個体および（例えば、遺伝子もしくはタンパク質の遺伝的な変異または異常な発現によって）状態または障害を有する傾向のある個体、または状態または障害を予防すべき個体が含まれる。
本明細書中で使用する場合、「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、明確に別段の指示がない限り、１つまたは複数を意味する。本明細書中で使用する場合、「別の」は、少なくとも第２のものまたはそれ以上を意味する。
典型的な意義（ｖａｌｕｅ）
１つの実施形態では、Ｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ３〜８カルボシクリル（前記Ｃ３〜８カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルである。
１つの実施形態では、Ｒ１はメチルである。
１つの実施形態では、Ｒ２は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ３〜８カルボシクリル（前記Ｃ３〜８カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルである。
１つの実施形態では、Ｒ２はメチルである。
１つの実施形態では、Ｒ３はＨである。
１つの実施形態では、Ｒ３は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであり、任意のカルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｆ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
１つの実施形態では、Ｒ３は−Ｎ（Ｒｂ）２である。
１つの実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａである。
１つの実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａである。
１つの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された５〜６員ヘテロアリール環であり、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｆ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
１つの実施形態では、Ｒ３は、
からなる群から選択される。
１つの実施形態では、Ｒ３は、
からなる群から選択される。
１つの実施形態では、Ｒ３は、
からなる群から選択される。
１つの実施形態では、Ｒ３は、
からなる群から選択される。
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
の化合物またはその塩である。
１つの実施形態では、Ｒ４はＨである。
１つの実施形態では、Ｒ４はヒドロキシルである。
１つの実施形態では、Ｒ４は、ハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルである。
１つの実施形態では、Ｒ５はＨである。
１つの実施形態では、Ｒ５は、ハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルである。
１つの実施形態では、Ｒ６は、１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルである。
１つの実施形態では、Ｒ６は、１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換されたカルボシクリルである。
１つの実施形態では、６は、１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換されたヘテロシクリルである。
１つの実施形態では、Ｒ６は、オキソおよび−Ｎ（Ｒｈ）２で置換されて−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２基を形成したＣ１アルキルである。
１つの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素とともに、１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換されたカルボシクリルを形成する。
１つの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素とともに、１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成する。
１つの実施形態では、Ｒ４は存在せず；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素とともに、１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換され、式（Ｉ）の残部と芳香環の原子で連結したアリール環を形成する。
１つの実施形態では、Ｒ４は存在せず；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素とともに、１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換され、式（Ｉ）の残部と芳香環の原子で連結したヘテロシクリルを形成する。
１つの実施形態では、以下の基：
は、
からなる群から選択される。
１つの実施形態では、以下の基：
は、
からなる群から選択される。
１つの実施形態では、Ｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ３〜８カルボシクリル（前記Ｃ３〜８カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ３〜８カルボシクリル（前記Ｃ３〜８カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであり、任意のカルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｆ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
１つの実施形態では、Ｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ３〜８カルボシクリル（前記Ｃ３〜８カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ３〜８カルボシクリル（前記Ｃ３〜８カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は−Ｎ（Ｒｂ）２である。
１つの実施形態では、Ｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ３〜８カルボシクリル（前記Ｃ３〜８カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ３〜８カルボシクリル（前記Ｃ３〜８カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａである。
１つの実施形態では、Ｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ３〜８カルボシクリル（前記Ｃ３〜８カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ３〜８カルボシクリル（前記Ｃ３〜８カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された５〜６員ヘテロアリール環であり、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｆ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
１つの実施形態では、以下の基：
は、
からなる群から選択される。
１つの実施形態では、化合物は、
ならびにその塩からなる群から選択される。
１つの実施形態は、本明細書中に開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物を提供する。
１つの実施形態は、動物においてＴＡＦ１媒介障害を処置する方法であって、本明細書中に開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与することを含む、方法を提供する。
１つの実施形態は、医薬療法における使用のための本明細書中に開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
１つの実施形態は、ＴＡＦ１媒介障害の予防的処置または治療的処置のための本明細書中に開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
１つの実施形態は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるＴＡＦ１媒介障害を処置するための医薬を調製するための本明細書中に開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
１つの実施形態は、本明細書中に開示の化合物またはその塩の調製に有用な本明細書中に開示の合成中間体および合成プロセスを提供する。
使用、製剤化、および投与
薬学的に許容され得る組成物
別の態様は、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を含む。１つの実施形態では、組成物は、薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含む。別の実施形態では、組成物は、ＴＡＦ１ブロモドメインを測定可能に阻害するのに有効な量の化合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、組成物を、必要とする患者へ投与するために製剤化する。
用語「患者」または「個体」は、本明細書中で使用する場合、動物（ヒトなどの哺乳動物など）をいう。１つの実施形態では、患者または個体はヒトをいう。
用語「薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクル」は、製剤化された化合物の薬理学的活性を壊さない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の組成物中で使用することができる薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（ホスファートなど）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
式Ｉの化合物またはその塩を含む組成物を、経口、非経口（吸入噴霧、局所、経皮、直腸、経鼻、口内、舌下、膣、腹腔内、肺内、皮内、硬膜外による）、または埋め込み型リザーバを介して投与することができる。用語「非経口」には、本明細書中で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内への注射または注入技術が含まれる。
１つの実施形態では、式Ｉの化合物もしくはその塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物を、経口投与のための固体投薬形態として製剤化する。経口投与のための固体投薬形態には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩さらにまたは本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む固体経口投薬形態は、１つまたは複数の、（ｉ）不活性で薬学的に許容され得る賦形剤または担体（クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなど）、および（ｉｉ）充填剤または増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、またはケイ酸など）、（ｉｉｉ）結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、またはアカシアなど）、（ｉｖ）保水剤（グリセロールなど）、（ｖ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、または炭酸ナトリウムなど）、（ｖｉ）溶解遅延剤（パラフィンなど）、（ｖｉｉ）吸収加速剤（第四級アンモニウム塩など）、（ｖｉｉｉ）湿潤剤（セチルアルコールまたはグリセロールモノステアラートなど）、（ｉｘ）吸収剤（カオリンまたはベントナイト粘土など）、および（ｘ）滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、またはラウリル硫酸ナトリウムなど）を含む。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態を、カプセル剤、錠剤、または丸剤として製剤化する。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態は、緩衝剤をさらに含む。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態のためのかかる組成物を、１つまたは複数の賦形剤（ラクトースまたは乳糖、およびポリエチレングリコールなど）を含む軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤として製剤化することができる。
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物もしくはその塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤は、腸溶コーティングなどのコーティングまたはシェルを任意選択的に含む。コーティングまたはシェルは、乳白剤を任意選択的に含むことができ、有効成分のみまたは有効成分を優先的に、腸管のある特定の部分中に、任意選択的に遅延様式で放出する組成物であり得る。包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれ、この高分子物質およびワックスは、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコール（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）などの賦形剤を使用した軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
別の実施形態では、組成物は、マイクロカプセル化された式（Ｉ）の化合物もしくはその塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を含み、任意選択的に、１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。
別の実施形態では、組成物は、経口投与のための式Ｉの化合物またはその塩を含む液体投薬製剤を含み、１つまたは複数の薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを任意選択的にさらに含む。ある特定の実施形態では、液体投薬形態は、任意選択的に、１つまたは複数の不活性希釈剤（水または他の溶媒など）、溶解補助剤、および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、またはソルビタンの脂肪酸エステルなど）、ならびにその混合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、液体経口組成物は、１つまたは複数のアジュバント（湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味物質、および芳香剤など）を任意選択的にさらに含む。
注射用調製物（例えば、滅菌注射用水性懸濁液または油性懸濁液）を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液、懸濁液、またはエマルジョン（例えば、１，３−ブタンジオール溶液として）であり得る。使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、従来のように溶媒または懸濁媒質として滅菌固定油を使用する。この目的のために、任意の低刺激性の固定油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる）を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射液の調製で使用する。
注射用製剤を、例えば、細菌保持フィルターでの濾過または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒質に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態での安定剤を含むことによって滅菌することができる。
式（Ｉ）の化合物または本明細書中に開示の化合物の効果を延長させるために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩慢させることが望ましくあり得る。水溶性の低い結晶性または無定形の材料の液体懸濁液を使用して実行することができる。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、同様に、結晶のサイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与型の化合物形態の吸収を、化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって遅延させる。注射用デポー形態を、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中での化合物のマイクロカプセルマトリクスの形成によって作製する。化合物対ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。また、デポー注射製剤を、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによって調製する。
ある特定の実施形態では、直腸投与または膣投与のための組成物を、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を適切な非刺激性の賦形剤または担体（カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤用ワックス（例えば、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔で融解して式（Ｉ）の化合物または本明細書中に開示の化合物を放出するもの）など）と混合することによって調製することができる坐剤として製剤化する。
式（Ｉ）の化合物または本明細書中に開示の化合物の局所投与または経皮投与のための例示的な投薬形態には、軟膏剤、ペースト、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、または貼付剤が含まれる。式（Ｉ）の化合物もしくはその塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその塩を、滅菌条件下で薬学的に許容され得る担体、および任意選択的な防腐剤または緩衝液と混合する。さらなる製剤例には、眼科用製剤、点耳薬、点眼薬、経皮貼布剤が含まれる。経皮投薬形態を、式（Ｉ）の化合物またはその塩を媒質（例えば、エタノールまたはジメチルスルホキシド）に溶解または分配（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ）させることによって作製することができる。吸収促進薬もまた、皮膚を通過する化合物の流動を増大させるために使用することができる。律速膜を提供するか、またはポリマーマトリクスもしくはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかによって速度を調節することができる。
式（Ｉ）の化合物もしくはその塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその塩の鼻エアロゾルまたは吸入製剤を、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の溶解補助剤もしくは分散剤を使用して生理食塩水溶液として調製することができる。
ある特定の実施形態では、薬学的組成物を、食品を使用するか、または使用せずに投与することができる。ある特定の実施形態では、薬学的に許容され得る組成物を、食品を使用せずに投与する。ある特定の実施形態では、本発明の薬学的に許容され得る組成物を、食品を使用して投与する。
任意の特定の患者についての具体的な投薬レジメンおよび処置レジメンは、種々の要因（年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与時期、***速度、薬物の組み合わせ、担当医の処置判断、および処置される特定の疾患の重症度が含まれる）に依存する。組成物中の式Ｉの化合物またはその塩が提供される量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
１つの実施形態では、用量あたりで非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ患者体重／日の範囲である。化合物の典型的な初期使用範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、経口単位投薬形態（錠剤およびカプセル剤など）は、約５〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含む。
例示的な錠剤の経口投薬形態は、約２ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその塩を含み、約５〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。錠剤の製剤化プロセスは、粉末化した成分を共に混合し、ＰＶＰ溶液をさらに混合することを含む。得られた組成物を、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して打錠することができる。一例としてのエアロゾル製剤は、約２〜５００ｍｇの式Ｉの化合物またはその塩を適切な緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）へ溶解させ、必要に応じて等張化剤（例えば、塩化ナトリウムのような塩）を添加することによって調製することができる。溶液を、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過して不純物および夾雑物を除去することができる。
化合物および薬学的に許容され得る組成物の使用
別の態様は、（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでの）ＴＡＦ１の阻害のための式（Ｉ）の化合物もしくはその塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその塩の使用を含む。
別の実施形態は、動物においてＴＡＦ１媒介障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与することを含む、方法を含む。ＴＡＦ１媒介障害には、本明細書中に記載の障害が含まれるが、これらに限定されない。
別の実施形態は、動物における細胞毒性剤を含む癌処置の有効性を増大させる方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与することを含む、方法を含む。
別の態様は、動物における細胞毒性剤に対する癌耐性の発生を遅延または防止する方法であって、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与することを含む、方法を含む。
別の実施形態は、動物における癌治療に対する応答の持続時間を延長させる方法であって、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を、癌治療を受けている動物に投与することを含み、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を投与したときの癌治療に対する応答の持続時間が、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩の投与がない癌治療に対する応答の持続時間を超えて延長される、方法を含む。
別の実施形態は、個体における癌を処置する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）細胞毒性剤を個体に投与することを含む、方法を含む。１つの実施形態では、細胞毒性剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤（proapoptotic agent）、ＬＤＨ−Ａのインヒビター、脂肪酸生合成のインヒビター、細胞周期シグナル伝達インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター、ならびに癌代謝のインヒビターから選択される。１つの実施形態では、細胞毒性剤はタキサンである。１つの実施形態では、タキサンは、パクリタキセルまたはドセタキセルである。１つの実施形態では、細胞毒性剤は白金製剤である。１つの実施形態では、細胞毒性剤は、ＥＧＦＲのアンタゴニストである。１つの実施形態では、ＥＧＦＲのアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、エルロチニブ）である。１つの実施形態では、細胞毒性剤はＲＡＦインヒビターである。１つの実施形態では、ＲＡＦインヒビターは、ＢＲＡＦインヒビターまたはＣＲＡＦインヒビターである。１つの実施形態では、ＲＡＦインヒビターはベムラフェニブである。１つの実施形態では、細胞毒性剤はＰＩ３Ｋインヒビターである。
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の症状を生じた後に処置を施すことができる。他の実施形態では、無症状で処置を施すことができる。例えば、（例えば、症状の経歴および／または遺伝的因子もしくは他の感受性因子を考慮して）症状の発生前に感受性個体に処置を施すことができる。症状が治まった後、例えば、その再発を防止または遅延させるために処置を継続することもできる。
ＴＡＦ１媒介障害
「ＴＡＦ１媒介障害」は、障害の１つまたは複数の症状もしくは疾患マーカーの初発、障害の１つまたは複数の症状もしくは疾患マーカーの発現、障害の重症度、または障害の進行におけるＴＡＦ１の関与によって特徴付けられる。
ＴＡＦ１媒介障害には癌が含まれ、癌には、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病（acute myelocytic leukemia）（単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性、および前骨芽球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性癌腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病（chronic myelocytic (granulocytic) leukemia）、慢性骨髄性白血病（chronic myelogenous leukemia）、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常性変化（dysproliferative change）（異形成および化生）、胎児性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫（endotheliosarcoma）、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲン−受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣癌、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、ヘパトーム、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫（lymphagioendotheliosarcoma）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）、膀胱、***、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、および子宮の悪性疾患および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴミッドラインカルシノーマ（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚癌、小細胞性肺癌腫、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺癌、ワンデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌、ならびにウィルムス腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、癌は、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、および／または黒色腫である。ある特定の実施形態では、癌は肺癌である。ある特定の実施形態では、肺癌はＮＳＣＬＣである。ある特定の実施形態では、癌は乳癌である。ある特定の実施形態では、癌は黒色腫である。
ＴＡＦ１媒介障害には、炎症性疾患、炎症状態、および自己免疫疾患（アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、移植臓器拒絶、骨関節炎、膵臓炎、心膜炎、結節性多発性動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、中毒性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、脈管炎、およびウェゲナー肉芽腫症が含まれるが、これらに限定されない）も含まれる。
ＴＡＦ１媒介障害には、ＡＩＤＳ；慢性腎疾患（糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎、および尿細管間質性腎炎が含まれるが、これらに限定されない）；急性の腎臓の損傷または疾患または状態（虚血−再灌流誘導性、心臓手術および大手術誘導性、経皮的冠動脈インターベンション誘導性、造影剤誘導性、敗血症誘導性、肺炎誘導性、ならびに薬物毒性誘導性が含まれるが、これらに限定されない）；肥満；異常脂質血症；高コレステロール血症；アルツハイマー病；代謝症候群；肝脂肪症；ＩＩ型糖尿病；インスリン抵抗性；ならびに糖尿病性網膜症も含まれる。
化合物および他の薬剤の共投与
式（Ｉ）の化合物もしくはその塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を、単独または他の処置用薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、薬学的併用製剤または投薬レジメンの第２の薬剤は、式（Ｉ）の化合物に対して、相互に悪影響を及ぼさないような補完的活性を有し得る。化合物を、１単位の薬学的組成物で共に投与するか、または個別に投与することができる。１つの実施形態では、化合物または薬学的に許容され得る塩を、増殖性疾患および癌を処置するために細胞毒性剤と共投与することができる。
用語「共投与」は、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩およびさらに活性な薬学的成分（複数可）（細胞毒性剤および放射線処置が含まれる）の同時投与または任意の個別の連続的投与様式のいずれかをいう。投与が同時でない場合、化合物を、相互に近い時間に投与する。さらに、化合物を同一の投薬形態で投与するかどうかは問わない（例えば、ある化合物を局所的に投与することができ、別の化合物を経口投与することができる）。
典型的には、処置される疾患または状態に対する活性を有する任意の薬剤を、共投与することができる。かかる薬剤の例を、Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者は、関連する薬物および疾患の特定の特徴に基づいてどの薬剤の組み合わせが有用であるかを判別することができる。
１つの実施形態では、処置方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および少なくとも１つの細胞毒性剤の共投与を含む。用語「細胞毒性剤」は、本明細書中で使用する場合、細胞機能を阻害または防止し、かつ／または細胞死もしくは細胞破壊を引き起こす物質をいう。細胞毒性剤には、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；化学療法剤；成長抑制剤；酵素およびそのフラグメント（核酸分解酵素など）；および毒素（小分子毒素または細菌、真菌、植物、もしくは動物に由来する酵素活性毒素（そのフラグメントおよび／またはバリアントが含まれる）など）が含まれるが、これらに限定されない。
例示的な細胞毒性剤を、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａのインヒビター；脂肪酸生合成のインヒビター；細胞周期シグナル伝達インヒビター；ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター；および癌代謝のインヒビターから選択することができる。
「化学療法剤」には、癌処置で有用な化合物が含まれる。化学療法剤の例には、エルロチニブ（タルセバ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジシコール、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）、フルベストラント（ファスロデックス（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（スーテント（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（フェマラ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスナート（バタラニブ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤（チオテパおよびサイトキサン（登録商標）シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）など）；スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなど）；アジリジン（ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなど）；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチルメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）が含まれる）；アセトゲニン（特に、ブタラシンおよびブタラシノン）；カンプトテシン（トポテカンおよびイリノテカンが含まれる）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビセレシンの合成アナログが含まれる）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾンおよびプレドニゾロンが含まれる）；酢酸シプロテロン；５α−レダクターゼ（フィナステリドおよびデュタステリドが含まれる）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成アナログのＫＷ−２１８９、およびＣＢ１−ＴＭ１が含まれる）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど）；ニトロソ尿素（カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラミムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）など）；抗生物質（エンジイン抗生物質（例えば、カリチアマイシン、特に、カリチアマイシンγ１Ｉおよびカリチアマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４ ３３：１８３−１８６）など）；ジネミシン（ジネミシンＡが含まれる）；ビスホスホナート（クロドロナートなど）；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣなど）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質（メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）；葉酸アナログ（デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど）；プリンアナログ（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）；ピリミジンアナログ（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）；アンドロゲン（カルステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）；抗アドレナル（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）；葉酸補給剤（フォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）など）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン；エリプチニウムアセタート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド（メイタンシンおよびアンサミトシンなど）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）ポリサッカリド複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビニノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド（例えば、タキソール（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、アブラキサン（登録商標）（クレモフォール非含有）、パクリタキセルのアルブミン結合ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、およびタキソテール（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ））；クロランムブシル；ジェムザール（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（シスプラチンおよびカルボプラチンなど）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ナベルビン（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ゼローダ（登録商標））；イバンドロナート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド（レチノイン酸など）；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、および誘導体が含まれる。
化学療法剤には、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤（抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標）；クエン酸タモキシフェンが含まれる）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびフェアストン（登録商標）（クエン酸トレミフィン）が含まれる）など）；（ｉｉ）副腎内のエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼインヒビター（例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、メガーゼ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、アロマシン（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニエ、ファドロゾール、リビサー（登録商標）（ボロゾール）、フェマラ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびアリミデックス（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ブセレリン、トリプテレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全てのトランスレチノイン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）など）；（ｉｖ）プロテインキナーゼインヒビター；（ｖ）脂質キナーゼインヒビター；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド（特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子発現を阻害するもの）（例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ、およびＨ−Ｒａｓなど）；（ｖｉｉ）リボザイム（ＶＥＧＦ発現インヒビター（例えば、アンギオザイム（登録商標））およびＨＥＲ２発現インヒビターなど）；（ｖｉｉｉ）ワクチン（遺伝子療法ワクチン（例えば、アロベクチン（登録商標）、ロイベクチン（登録商標）、およびバキシド（登録商標））；プロリュウキン（登録商標）、ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１インヒビター（ルルトテカン（登録商標）など）；アバレリクス（登録商標）ｒｍＲＨなど）；ならびに（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、および誘導体も含まれる。
化学療法剤には、抗体（アレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（エルビタックス（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ベクチビックス（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（オムニターグ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（ベキサール、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）など）も含まれる。本発明の化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有するさらなるヒト化モノクローナル抗体には、以下が含まれる：アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピノイズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、およびインターロイキン−１２ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子改変された、排他的な組換えヒト配列の全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）。
化学療法剤には、「ＥＧＦＲインヒビター」も含まれ、このＥＧＦＲインヒビターは、ＥＧＦＲに結合するか、またはそうでなければ直接相互作用してそのシグナル伝達活性を防止または低下させる化合物をいい、代替的に「ＥＧＦＲアンタゴニスト」ともいう。かかる薬剤の例には、ＥＧＦＲに結合する抗体および小分子が含まれる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例には、ＭＡｂ５７９（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ ８５０６）、ＭＡｂ４５５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ２２５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０８）、ＭＡｂ５２８（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０９）（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎらの米国特許第４，９４３、５３３号を参照のこと）およびそのバリアント（キメラ化２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ；エルブチック（登録商標））および再形成ヒト２２５（Ｈ２２５）（ＷＯ９６／４０２１０号、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．を参照のこと）など）；ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的化抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；タイプＩＩ変異体ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載のＥＧＦＲに結合するヒト化抗体およびキメラ抗体；およびＥＧＦＲに結合するヒト抗体（ＡＢＸ−ＥＧＦまたはパニツムマブ（ＷＯ９８／５０４３３号、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎを参照のこと）など）；ＥＭＤ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３２Ａ：６３６−６４０（１９９６））；ＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＧＦおよびＴＧＦ−αの両方とＥＧＦＲ結合を競合するＥＧＦＲに指向するヒト化ＥＧＦＲ抗体）（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、およびＥ７．６．３として公知であり、米国特許第６，２３５，８８３号に記載の完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ）；ならびにｍＡｂ８０６またはヒト化ｍＡｂ８０６（Ｊｏｈｎｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５−３０３８４（２００４））が含まれる。抗ＥＧＦＲ抗体を、細胞毒性剤とコンジュゲートさせ、それにより、免疫コンジュゲートを生成することができる（例えば、欧州特許第６５９，４３９Ａ２号、Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨを参照のこと）。ＥＧＦＲアンタゴニストには、小分子（米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、および同第５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣＴ公開：ＷＯ９８／１４４５１号、ＷＯ９８／５００３８号、ＷＯ９９／０９０１６号、およびＷＯ９９／２４０３７に記載の化合物など）が含まれる。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストには、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、タルセバ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２−プロペンアミド，Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−，ジヒドロクロリド，Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ１０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｐｆｉｚｅｒ）；デュアルＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼインヒビター（ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、またはＮ−［３−クロロ−４−［（３フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）など）が含まれる。
化学療法剤には、「チロシンキナーゼインヒビター」（前の段落に記載のＥＧＦＲ標的化薬物が含まれる）；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼインヒビター（Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５など）；ＣＰ−７２４，７１４（ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択性インヒビター）（Ｐｆｉｚｅｒ ａｎｄ ＯＳＩ）；デュアル−ＨＥＲインヒビター（ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲの両方を過剰発現する細胞を阻害するＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）など）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）、経口ＨＥＲ２およびＥＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；ｐａｎ−ＨＥＲインヒビター（カネルチニブ（ＣＩ−１０３３；Ｐｈａｒｍａｃｉａ）など）；Ｒａｆ−１インヒビター（Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス剤ＩＳＩＳ−５１３２など）；非ＨＥＲ標的化ＴＫインヒビター（メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）など）；多標的化チロシンキナーゼインヒビター（スニチニブ（スーテント（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）など）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼインヒビター（バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧから入手可能）など）；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩインヒビターＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン（ＰＤ１５３０３５、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリンなど）；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン（ＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１、およびＣＧＰ６２７０６など）；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含むチロホスチン；ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ｐａｎ−ＨＥＲインヒビター（ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）など）；アフィニタク（ＩＳＩＳ ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標））；ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標））；または以下の特許公報のいずれかに記載のもの：米国特許第５，８０４，３９６号；ＷＯ１９９９／０９０１６号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９８／４３９６０号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９７／３８９８３号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３７８号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３９６号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９６／３０３４７号（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｉｎｃ）；ＷＯ１９９６／３３９７８号（Ｚｅｎｅｃａ）；ＷＯ１９９６／３３９７号（Ｚｅｎｅｃａ）、およびＷＯ１９９６／３３９８０号（Ｚｅｎｅｃａ）も含まれる。
化学療法剤には、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌、ベバクジマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、レナリドミド、レバミソール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロナート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセドジナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ−２６、６−ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロナート、およびゾレドロン酸、およびその薬学的に許容され得る塩も含まれる。
化学療法薬には、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバリン酸チキソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチラート、ヒドロコルチゾン−１７−バレラート、アクロメタソンジプロピオナート、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルバート、クロベタゾン−１７−ブチラート、クロベタゾール−１７−プロピオナート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、および酢酸フルプレドニデン；免疫選択性抗炎症性ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）（フェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）およびそのＤイソ型（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）など）；抗リウマチ薬（アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノサイクリン、スルファサラジンなど）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）遮断薬（エタネルセプト（エンブレル）、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒューミラ）、セルトリズマブペゴール（シムジア）、ゴリムマブ（シムポニ）など）、インターロイキン１（ＩＬ−１）遮断薬（アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）など）、Ｔ細胞共刺激遮断薬（アバタセプト（オレンシア）など）、インターロイキン６（ＩＬ−６）遮断薬（トシリズマブ（アクテメラ（登録商標））など）；インターロイキン１３（ＩＬ−１３）遮断薬（レブリキズマブなど）；インターフェロンα（ＩＦＮ）遮断薬（ロンタリズマブなど）；β７インテグリン遮断薬（ｒｈｕＭＡｂβ７など）；ＩｇＥ経路遮断薬（抗Ｍ１プライムなど）；分泌型ホモ三量体ＬＴａ３および膜結合型ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断薬（抗リンホトキシンα（ＬＴａ）など）；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；種々の治験剤（チオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニルブチラート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、またはファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）など）；ポリフェノール（ケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸、およびその誘導体など）；オートファジーインヒビター（クロロキンなど）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、マリノール（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および９−アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ウフトラル（登録商標））；ベキサロテン（タルグレチン（登録商標））；ビスホスホナート（クロドロナート（例えば、ボネフォス（登録商標）、またはオスタック（登録商標））、エチドロナート（ジドロカル（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロナート（ゾメタ（登録商標））、アレンドロナート（フォサマックス（登録商標））、パミドロナート（アレディア（登録商標））、チルドロナート（スケリド（登録商標））、またはリセドロナート（アクトネル（登録商標））など）；および上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；ワクチン（セラトープ（登録商標）ワクチンなど）；ペリホシン、ＣＯＸ−２インヒビター（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソームインヒビター（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ−７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ−２インヒビター（オブリメルセンナトリウム（ゲナセンス（登録商標）など）；ピキサントロン；ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６、サラサル（商標））など）；および上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体；ならびに上記の２つまたはそれを超える物質の組み合わせ（ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の略語）；およびＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵおよびロイコボリンを組み合わせたオキサリプラチン（エロキサチン（商標））を使用した処置レジメンの略語）など）も含まれる。
化学療法剤には、鎮痛効果、解熱効果、および抗炎症効果を有する非ステロイド性抗炎症薬も含まれる。ＮＳＡＩＤには、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択性インヒビターが含まれる。ＮＳＡＩＤの具体例には、アスピリン、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、およびナプロキセンなど）、酢酸誘導体（インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナクなど）、エノール酸誘導体（ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、およびイソキシカムなど）、フェナム酸誘導体（メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸など）、およびＣＯＸ−２インヒビター（セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブなど）が含まれる。ＮＳＡＩＤは、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後疼痛、炎症および組織傷害に起因する軽度から中程度の疼痛、発熱、腸閉塞、ならびに腎疝痛などの状態の症状軽減に適応することができる。
化学療法剤には、アルツハイマー病処置薬（treatment）（塩酸ドネペジルおよびリバスチグミンなど）；パーキンソン病処置薬（Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、およびアマンタジンなど）；多発性硬化症（ＭＳ）処置剤（βインターフェロン（例えば、アボネックス（登録商標）およびレビフ（登録商標））、酢酸グラチラマー、およびミトキサントロンなど）；喘息処置薬（アルブテロールおよびモンテルカストナトリウムなど）；統合失調症処置剤（ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドールなど）；抗炎症剤（コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジンなど）；免疫調節剤および免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンなど）；神経栄養因子（アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病薬剤など）；心血管疾患処置剤（β遮断薬、ＡＣＥインヒビター、利尿薬、ニトラート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチンなど）；肝臓疾患処置剤（コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤など）；血液障害処置剤（コルチコステロイド、抗白血病薬剤、および成長因子など）；および免疫不全障害処置剤（γグロブリンなど）も含まれる。
さらに、化学療法剤には、本明細書中に記載の任意の化学療法剤の薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体、ならびに２つまたはそれを超えるこれらの組み合わせが含まれる。
炎症性疾患または自己免疫疾患の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサート、トファシチニブ、６−メルカプトプリン、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニン／ヒドロキシクロロキニン、ペニシラミン、金チオリンゴ酸塩（aurothiomalate）（筋肉内および経口）、アザチオプリン、コチシン、コルチコステロイド（経口、吸入、および局所注射）、β−２アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラル）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリカート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデノシンアゴニスト（ａｄｅｎｓｏｓｉｎｅ ａｇｏｎｉｓｔ）、抗血栓剤、補体インヒビター、アドレナリン作動剤、ＴＮＦまたはＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、またはＭＡＰキナーゼインヒビター）、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビター、Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、キナーゼインヒビター）、メタロプロテイナーゼインヒビター、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、可溶性サイトカイン受容体（例えば、可溶性ｐ５５ＴＮＦ受容体またはｐ７５ＴＮＦ受容体ならびに誘導体ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト）およびｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト）、ｓｉＬ−ｌＲＩ、ｓｉＬ−ｌＲＩＩ、ｓｉＬ−６Ｒ）、抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−ｌ０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、およびＴＧＦ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、トシリズマブ、アバタセプト、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、ナプシル酸プロポキシフェン／ａｐａｐ、フォラート（folate）、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロネートナトリウム、プレドニゾロン、コルチゾン、ベタメタゾン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、グルコサミンスルフ（ｇｒｕｃｏｓａｍｉｎｅ ｓｕｌｆ）／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣＶアセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−ｌ ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬｌＳ、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩ０−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、ＳｌＰｌアゴニスト（ＦＴＹ７２０など）、ＰＫＣファミリーインヒビター（例えば、ルボキシスタウリン、またはＡＥＢ−０７１）、またはメソプラムと共投与することができる。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサートまたはレフルノミドと共投与することができる。中程度または重症な関節リウマチの症例では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、上記のシクロスポリンおよび抗ＴＮＦ抗体と共投与することができる。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、以下と共投与することもできる：ブデノシド；上皮成長因子；コルチコステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチラート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼインヒビター；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサンインヒビター；ＩＬ−ｌ受容体アンタゴニスト；抗ＩＬ−ｌモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼインヒビター；ピリジニル−イミダゾール化合物；他のヒトサイトカインまたは成長因子（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−ｌ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２３、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、およびＰＤＧＦ）の抗体またはアンタゴニスト；細胞表面分子（例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、もしくはＣＤ９０またはそのリガンド）；メトトレキサート；シクロスポリン；ＦＫ５０６；ラパマイシン；ミコフェノール酸モフェチル；レフルノミド；ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）；コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）；ホスホジエステラーゼインヒビター；アデノシンアゴニスト；抗血栓剤；補体インヒビター；アドレナリン作動剤；ＴＮＦ５またはＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、またはＭＡＰキナーゼインヒビター）；ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビター；ＴＮＦ変換酵素インヒビター；Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（キナーゼインヒビターなど）；メタロプロテイナーゼインヒビター；スルファサラジン；アザチオプリン；６−メルカプトプリン；アンギオテンシン変換酵素インヒビター；可溶性サイトカイン受容体（例えば、可溶性ｐ５５ＴＮＦ受容体またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓｉＬ−ｌＲＩ、ｓｉＬ−ｌＲＩＩ、ｓｉＬ−６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−ｌ０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、またはＴＧＦ）。
クローン病の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、抗ＴＮＦ抗体）、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト））、ｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト（商標））インヒビター、またはＰＤＥ４インヒビターと共投与することができる。
炎症性腸疾患の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、コルチコステロイド（例えば、ブデノシドまたはデキサメタゾン）；スルファサラジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；ＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインの合成または作用を干渉する薬剤（例えば、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビターまたはＩＬ−ｌｒａ）；Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、チロシンキナーゼインヒビター）；６−メルカプトプリン；ＩＬ−１１；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；インフリキシマブ；コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム；ジフェノキシラート／アトロプスルファート；塩酸ロペラミド；メトトレキサート；オメプラゾール；フォラート；シプロフロキサシン／デキストロース−水；重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ；塩酸テトラサイクリン；フルオシノニド；メトロニダゾール；チロメサール／ホウ酸；コレスチラミン／スクロース；塩酸シプロフロキサシン；硫酸ヒヨスチアミン；塩酸メペリジン；塩酸ミダゾラム；オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン；塩酸プロメタジン；リン酸ナトリウム；スルファメトキサゾール／トリメトプリム；セレコキシブ；ポリカルボフィル；ナプシル酸プロポキシフェン；ヒドロコルチゾン；マルチビタミン；バルサラジドジナトリウム；リン酸コデイン／ａｐａｐ；コレセベラムＨＣｌ；シアノコバラミン；葉酸；レボフロキサシン；メチルプレドニゾロン；ナタリズマブ、またはインターフェロン−γと共投与することができる。
多発性硬化症の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキサート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロン−ｌａ（アボネックス（登録商標）；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロン−ｌｂ（ベタセロン（登録商標）；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロン−ｎ３）（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロン−（Ａｌｆａ Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロンｌＡ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ペグインターフェロン２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；コパキソン（登録商標）；Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静脈内免疫グロブリン；クラドリビン；他のヒトサイトカインまたは成長因子およびその受容体（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−ｌ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、またはＰＤＧＦ）の抗体またはアンタゴニストと共投与することができる。
ＡＩＤＳの処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはそのリガンドなどの細胞表面分子の抗体と共投与することができる。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＳｌＰｌアゴニスト、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体インヒビター、アドレナリン作動剤、ＴＮＦまたはＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、またはＭＡＰキナーゼインヒビター）、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビター、ＴＡＣＥインヒビター、Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、キナーゼインヒビター）、メタロプロテイナーゼインヒビター、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、可溶性サイトカイン受容体（例えば、可溶性のｐ５５ＴＮＦ受容体またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓｉＬ−ｌＲＩ、ｓｉＬ−ｌＲＩＩ、またはｓｉＬ−６Ｒ）、または抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−ｌ０、ＩＬ−１３、またはＴＧＦ）と共投与することもできる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、アレムツズマブ、ドロナビノール、ダクリズマブ、ミトキサントロン、塩酸キサリプロデン、ファンプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、シンナビドール、イムノカインＮＮＳ０３、ＡＢＲ−２１５０６２、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソームカプセル化ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイドアゴニスト）、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４インヒビター）、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ノイロバックス、ピルフェニドンアロトラップ１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒｌ、タランパネル、テリフルノミド、ＴＧＦ−β２、チプリモチド、ＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４ Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ、またはＡｎｔｅｇｒａｎ−ＥＬＡＮ／Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンγアンタゴニスト、またはＩＬ−４アゴニストなどの薬剤と共投与することもできる。
強直性脊椎炎の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキサート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ヒューミラ（登録商標））、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エンブレル（登録商標））、またはｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト（登録商標））と共投与することができる。
喘息の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レバルブテロールＨＣｌ、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、臭化イプラトロピウム、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、テオフィリン無水物、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸ホルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン三水和物、フルニソリド、クロモリンナトリウム、塩酸フェノキソフェナジン、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラナート、レボフロキサシン、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクラート、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／−クロルフェニル、ガチフロキサシン、塩酸セチリジン、モメタゾンフロアート、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナタート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジンＨＣｌ／プソイドエフェド、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、抗ＩＬ−１３抗体、または硫酸メタプロテレノールと共投与することができる。
ＣＯＰＤの処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、テオフィリン無水物、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデソニド、フマル酸ホルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、レバルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン三水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラナート、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロアート、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、臭化チオトロピウム、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラスト、またはロフルミラストと共投与することができる。
乾癬の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタソール、タザロテン、メトトレキサート、フルオシノニド、増強型ベタメタゾンジプロプ（betamethasone diprop augmented）、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、モメタゾンフロアート、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／エモル、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤（moisturizing formula）、葉酸、デソニド、ピメクロリムス、コールタール、ジフロラゾンジアセタート、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｅ／次没食子酸ビスマス（bismuth subgal）／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、遮光薬（sunscreen）、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、クロコルトロンピバラート、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デスオキシメタゾン、ジアゼパム、軟化薬、フルオシノニド／軟化薬、鉱油／ヒマシ油／ｎａ ｌａｃｔ、鉱油／ピーナッツ油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、セッケン／トリブロムサラン、チロメサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジン、ＡＢＴ−８７４、またはウステキナマブと共投与することができる。
乾癬性関節炎の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、増強型ベタメタゾンジプロプ、インフリキシマブ、メトトレキサート、フォラート、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、またはエファリズマブと共投与することができる。
狼瘡の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＮＳＡＩＤ（例えば、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、またはインドメタシン）；ＣＯＸ２インヒビター（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、またはバルデコキシブ）；抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン）；ステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデノシド、またはデキサメタゾン）；細胞傷害薬（例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、またはメトトレキサート）；ＰＤＥ４のインヒビター、またはプリン合成インヒビター（例えば、セルセプト（登録商標））と共投与することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、イムラン（登録商標）、炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ−ｌ）の合成、産生、または作用を干渉する薬剤、またはカスパーゼインヒビター（例えば、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビターまたはＩＬ−ｌｒａ）と共投与することができる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、チロシンキナーゼインヒビター）、またはＴ細胞活性化を標的にする分子（例えば、ＣＴＬＡ−４−ＩｇＧ、抗Ｂ７ファミリー抗体、または抗ＰＤ−１ファミリー抗体）と共投与することもできる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＩＬ−１１抗体、抗サイトカイン抗体（例えば、ホノトリズマブ（抗ＩＦＮｇ抗体））、または抗受容体受容体抗体（ａｎｔｉ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）（例えば、抗ＩＬ−６受容体抗体またはＢ細胞表面分子の抗体）と共投与することもできる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＬＪＰ３９４（アベチムス）、Ｂ細胞を枯渇または不活化する薬剤（例えば、リツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）またはリンホスタット−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体））、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、抗ＴＮＦ抗体）、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト）、またはｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト（商標））と共投与することもできる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、以下の１つまたは複数のＡＩＤＳの予防または処置で使用される薬剤と共投与することもできる：ＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、免疫調節薬、または別のレトロウイルス薬。逆転写酵素インヒビターの例には、アバカビル、アデホビル、ジダノシン、ジピボキシルデラビルジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、ラミブジン、ネビラピン、リルピビリン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、およびジドブジンが含まれるが、これらに限定されない。プロテアーゼインヒビターの例には、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびチプラナビルが含まれるが、これらに限定されない。他のレトロウイルス薬の例には、エルビテグラビル、エンフビルチド、マラビロク、およびラルテグラビルが含まれるが、これらに限定されない。
ＩＩ型糖尿病、肝脂肪症、インスリン抵抗性、代謝症候群、または関連障害の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、体内の作用持続時間を改良するように改変されたインスリン；インスリン分泌を刺激する薬剤（アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリブリド、グリメピリド、グリピジド、グリカジド、グリコピラミド、グリキドン、ラパグリニド、ナタグリニド、トラザミド、またはトルブタミドなど）；グルカゴン様ペプチドアゴニストである薬剤（エキサナチド、リラグルチド、またはタスポグルチドなど）；ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害する薬剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはセプタグリプチンなど）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γに結合する薬剤（ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンなど）；インスリン抵抗性を減少させる薬剤（メトホルミンなど）；または小腸内のグルコース吸収を低下させる薬剤（アカルボース、ミグリトールまたはボグリボースなど）と共投与することができる。
急性腎臓障害または慢性腎疾患の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ドーパミン、利尿薬（例えば、フロセミド）、ブメタニド、チアジド、マンニトール、グルコン酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、アルブテロール、パリカルシトール、ドキセルカルシフェロール、シナルカルセト、またはバルドキサロンメチルと共投与することができる。
単回投薬形態を生成するために担体材料と組み合わせることができる（上記のさらなる治療剤を含む組成物中の）式（Ｉ）の化合物もしくはその塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩およびさらなる薬剤の両方の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物を、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物を投与することができるように製剤化する。
さらなる治療剤および式（Ｉ）の化合物または本明細書中に開示の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、かかる組成物中のさらなる治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法における必要量未満であり得るか、またはより低い用量を使用することを考慮すると患者に対する副作用を抑えることができる。ある特定の実施形態では、かかる組成物中において０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量のさらなる治療剤を投与することができる。
癌を有する個体における細胞毒性剤への応答の持続時間を延長させる方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩および（ｂ）有効量の細胞毒性剤を個体に投与することを含む、方法を本明細書中に提供する。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は標的療法薬（targeted therapy）である。ある特定の実施形態では、標的療法薬は、１つまたは複数のＥＧＦＲアンタゴニスト、ＲＡＦインヒビター、および／またはＰＩ３Ｋインヒビターである。
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＥＧＦＲアンタゴニストである。任意の方法のある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンおよび／またはその薬学的に（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）許容され得る塩である。ある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンである。ある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン，ジ４−メチルベンゼンスルホナートまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、ラパチニブ）である。
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターはＢＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターはＣＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＢＲＡＦインヒビターはベムラフェニブである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターは、３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）フェニル）ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、ＡＺ６２８（ＣＡＳ番号８７８７３９−０６−１））である。
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＰＩ３Ｋインヒビターである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は化学療法薬（chemotherapy）である。任意の方法のある特定の実施形態では、化学療法薬はタキサンである。ある特定の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は白金製剤である。ある特定の実施形態では、白金製剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンである。任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤はタキサンおよび白金製剤である。ある特定の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。ある特定の実施形態では、白金製剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤はビンカアルカロイド（ｖｉｎｃａ ａｌｋｙｌｏｉｄ）である。ある特定の実施形態では、ビンカアルカロイドはビノレルビンである。任意の方法のある特定の実施形態では、化学療法薬はヌクレオシドアナログである。ある特定の実施形態では、ヌクレオシドアナログはゲムシタビンである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は放射線療法薬（radiotherapy）である。
任意の方法のある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を、細胞毒性剤（例えば、標的療法薬、化学療法薬、および／または放射線療法薬）と同時に投与する。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、細胞毒性剤（例えば、標的療法薬、化学療法剤、および／または放射線療法薬）の投与前および／または同時に投与する。
実施例
以下の実施例に示すように、ある特定の例示的な実施形態では、化合物を以下の一般的手順に従って調製する。本明細書中に記載のように、一般的方法には本発明のある特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法を全ての化合物ならびにこれらの各化合物のサブクラスおよび種に適用することができると理解されたい。
一般的スキームＡ（実施例１〜９９ａ／９９ｂ）
代表的な式（Ｉ）の化合物を、上に示すスキームにしたがって調製した。中間体Ａ（下記のように調製）を種々のＲ１−ハライドでアルキル化して中間体Ｂを得た。これを、Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａ条件下でトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの種々の塩基の存在下にて種々のＲ３−アルキンで処理して式（Ｉ）の化合物を得た。
一般的スキームＢ（実施例１０３〜１６７）
代表的な式（Ｉａ）の化合物を、上に示すスキームにしたがって調製した。中間体Ｂ（一般的スキームＡなどで調製）の種々のＮ置換誘導体を、塩基性条件下にて２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドで処理した。エチルエステルの加水分解によってカルボン酸が得られ、これを種々のＲ２−ハライドで処理して対応するエステルを得た。エステルを、カルボン酸塩化物を種々のＲ２−アルコールで処理し、その後に、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル保護基を加水分解によって除去することによって代替的に調製した。得られた中間体をＳｏｎａｇａｓｈｉｒａ条件下にて種々のＲ３−アルキンで処理して、式（Ｉａ）の化合物を得た。
一般的スキームＣ（実施例１６９〜１７２）
代表的な式（ＩＩ）の化合物を、上に示すスキームにしたがって調製した。中間体Ｄ（一般的スキームＢなどで調製）の種々のＮ置換誘導体を、種々のアミンとカップリングして対応するアミドを得た。その後に２−（トリメチルシリル）エトキシメチル保護基を加水分解によって除去した。得られた中間体を、Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａ条件下にて種々のＲ３−アルキンで処理して、式（ＩＩ）の化合物を得た。
一般的スキームＤ（実施例１７２〜１９６）
代表的な式（ＩＩＩ）の化合物を、上に示すスキームにしたがって調製した。中間体Ｃ（一般的スキームＢなどで調製）をヒドラジン水和物で処理して、カルボヒドラジド中間体を得た。これを種々のカルボン酸とカップリングした。トリフェニルホスフィンの存在下で環化し、その後に、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル保護基を加水分解によって除去した。得られた中間体を、Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａ条件下にて種々のＲ３−アルキンで処理して、式（ＩＩＩ）の化合物を得た。
中間体Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤの調製のための一般的手順
工程１：
（Ｚ）−エチル３−（（２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）ブタ−２−エノアート
２−メトキシピリジン−３−アミン（１００．０ｇ、０．８０ｍｏｌ）、エチル３−オキソブタノアート（１３６．３ｇ、１．０５ｍｏｌ）、過塩素酸亜鉛（ＩＩ）六水和物（１７．９ｇ、０．０５ｍｏｌ）、およびＭｇＳＯ４（２９０．０ｇ、２．４２ｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２．０Ｌ）の混合物を、周囲温度で１５時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１９：１）によって精製して、表題化合物（１１３．３ｇ、収率６０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.87 (m, 1 H), 7.32 - 7.29 (m, 1 H), 6.84 - 6.81 (m, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.19 - 4.12 (m, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
工程２：
エチル７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
（Ｚ）−エチル３−（（２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）ブタ−２−エノアート（５０．０ｇ、２１１．６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１２６．８ｇ、６３４．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．３８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６７．３ｇ、６３４．９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．０Ｌ）の混合物を、１００℃に１５時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（２５．０ｇ、収率５１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.28 - 4.23 (m, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
工程３：
エチル４−ブロモ−７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
０℃のエチル７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（１０．００ｇ、４２．６９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（８．３６ｇ、４６．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１５時間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（１０．７１ｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。
工程４
エチル４−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
エチル４−ブロモ−７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（１０．０ｇ、３１．９３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の溶液に、臭化水素（４０％水溶液、２５ｍＬ、１８４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で３時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却し、減圧下で蒸発させ、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって回収して、粗表題化合物（中間体Ａ）（８．０ｇ、収率８４％）を黄色固体として得た。粗生成物を、さらに精製せずに後の反応で使用した。
工程５：
エチル４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
０℃のエチル４−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（８．０ｇ、２６．７５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．６ｇ、４０．１３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を３０分間撹拌後、ヨウ化メチル（３．８ｇ、２６．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｂ）（７．５０ｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３１２．８、３１４．８．
工程６：
エチル４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
０℃のエチル４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（７．５０ｇ、２３．９５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．５０ｇ、３８．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、ＳＥＭ−Ｃｌ（６．６９ｇ、４０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｃ）（７．３０ｇ、収率６９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (s, 1 H), 6.06 (s, 2 H), 4.39 - 4.33 (m, 2 H), 3.62 - 3.60 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 1.43 - 1.37 (m, 3 H), 0.84 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 0.07 (s, 9 H).
工程７：
４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
エチル４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（７．００ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（４Ｎ、２０ｍＬ、８０．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１５時間加熱した。冷却後、混合物を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）の添加によってｐＨ４〜５に調整した。ＥｔＯＨを減圧下で除去し、水溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（中間体Ｄ）（６．２０ｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (s, 1 H), 6.08 (s, 2 H), 3.63 - 3.58 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 0.85 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 0.06 (s, 9 H).
中間体Ｅ１〜Ｅ４の調製のための一般的手順
エチル４−ブロモ−６−（ブタ−３−エン−１−イル）−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
エチル４−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（１７．００ｇ、５６．８３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２５０ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２７．７８ｇ、８５．２５ｍｍｏｌ）および４−ブロモブタ−１−エン（９．９７ｇ、７３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｅ１）（７．００ｇ、収率３５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 5.85 - 5.76 (m, 1 H), 5.04 - 4.98 (m, 2 H), 4.27 - 4.21 (m, 2 H), 4.05 - 4.01 (m, 2 H), 2.44 - 2.39 (m, 5 H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).LCMS M/Z (M+H) 355.
以下の化合物を、中間体Ｅ１に類似の様式で調製した。
実施例２〜４
中間体Ｆの調製のための一般的手順
工程１：
エチル４−ブロモ−６−（ブタ−３−エン−１−イル）−２−メチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
０℃のエチル４−ブロモ−６−（ブタ−３−エン−１−イル）−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（中間体Ｅ１）（１．０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１７０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間の撹拌後、ＳＥＭ−Ｃｌ（７０８ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ、収率８８％）を淡黄色固体として得た。
工程２：
４−ブロモ−６−（ブタ−３−エン−１−イル）−２−メチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
エチル４−ブロモ−６−（ブタ−３−エン−１−イル）−２−メチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（１．２０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．５０ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間加熱した。ＥｔＯＨを減圧下で蒸発させ、残渣を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）の添加によってｐＨ５に調整した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（中間体Ｆ）（１．００ｇ、収率８８％）を白色固体として得た。
中間体Ｇ１〜Ｇ２の調製のための一般的手順
工程１：
２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン
２−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン（２５０ｇ、１．４５ｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１．０Ｌ）の溶液を、撹拌および冷却した（０℃）ＮａＯＭｅ（２５０ｇ、４．６３ｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（８５０ｍＬ）の溶液に２時間にわたって滴下して添加した。反応物を、還流温度に２３時間加熱した。混合物を減圧下で一部濃縮し、水（１．５Ｌ）の添加によってクエンチし、得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（２５０ｇ、収率１００％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H).
工程２：
５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン
酢酸ナトリウム（３６５ｇ、５．３７ｍｏｌ）を、２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン（２５０ｇ、１．４９ｍｏｌ）を含む酢酸（１．５Ｌ）の撹拌溶液に周囲温度で添加し、次いで、臭素（６３９ｇ、４．００ｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１２時間加熱した。次いで、混合物を、０℃での１０％ＮａＯＨ水溶液（１．５Ｌ）および飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１．５Ｌ）の添加によってクエンチした。得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（３０２ｇ、収率８２．２％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (s, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H).
工程３：
２−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６００ｍＬ）を、撹拌および加熱した（８０℃）５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン（１３４ｇ、０．５４ｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．１Ｌ）の溶液にゆっくり添加した。混合物を９５℃で５時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、氷水（３Ｌ）に注いだ。得られた赤色固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（１６７ｇ、収率１００％）を赤みがかった固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (s, 1 H), 7.05 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.90 (s, 6 H).
工程４：
４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
２−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン（５０．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）、鉄粉（５０．０ｇ、８９３ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（５０．０ｇ、９４３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１９００／２５０ｍＬ）の混合物を、還流温度に７時間加熱した。反応物を熱いうちに濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、粗生成物を得た。粗生成物をＡＣＮで洗浄して、表題化合物（３７．４ｇ、収率９９．５％）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２２６．７、２２８．７．
工程５：
４−ブロモ−７−メトキシ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（３４．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７００ｍＬ）の溶液を、撹拌および冷却した（０℃）ＮａＨ（６０％、１９．２ｇ、０．４８ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７００ｍＬ）の溶液に添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、０℃に再冷却後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３８．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７００ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．０Ｌ）の添加によってクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＡＣＮで洗浄して、表題化合物（５１．２ｇ、収率８８．９％）を褐色固体として得た。この粗生成物を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
工程６：
４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
臭化水素（４０％水溶液、１．１Ｌ）を、４−ブロモ−７−メトキシ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１０２．５ｇ、０．２７ｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（２００ｍＬ）の溶液に添加した。反応物を９０℃で２時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、得られた白色固体を濾過によって回収した。固体を水で洗浄し、乾燥させて表題化合物（８７．５ｇ、収率８８．６％）を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.48 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.90 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 6.57 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3 H).
工程７：
４−ブロモ−６−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
４−ブロモ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（６．００ｇ、１６．３４ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１２０ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．６５ｇ、３２．６８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（６．１５ｇ，４３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、水（３００ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、粗表題化合物（６．００ｇ、収率９６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３８１．
工程８：
４−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
４−ブロモ−６−メチル−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（６．００ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）の溶液に、ＫＯＨ（４．４１ｇ、７８．６９ｍｍｏｌ）の水溶液（２４ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃で３０分間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を水（６０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、粗表題化合物（３．５７ｇ、収率１００％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２２９．
工程９：
４−ブロモ−６−メチル−３−（２，２，２−トリクロロアセチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
４−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（３．５７ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２００ｍＬ）の溶液に、塩化アルミニウム（１２．６８ｇ、９５．１２ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応物を周囲温度で１０分間撹拌し、２，２，２−トリクロロアセチルクロリド（１１．５４ｇ、６３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で８時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却した。混合物を氷水（１００ｍＬ）にゆっくり添加し、次いで、相を分離した。水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（４．００ｇ、収率６８％）をオフホワイト色の固体として得た。
工程１０ａ：
エチル４−ブロモ−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
ナトリウムエトキシド（０．１８ｇナトリウム由来、８．０６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、４−ブロモ−６−メチル−３−（２，２，２−トリクロロアセチル）−１Ｈ−ピロロ ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（１．００ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を褐色固体として得た。
工程１０ｂ：
４−ブロモ−６−メチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン３−カルボキシラート
粗エチル４−ブロモ−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートをＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．１９ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間の撹拌後、ＳＥＭ−Ｃｌ（１．３４ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、エチル４−ブロモ−６−メチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン３−カルボキシラート（５８０ｍｇ、２工程で収率５０％）を淡黄色オイルとして得た。
工程１０ｃ：
エチル４−ブロモ−６−メチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン３−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、２，２，２−トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で１０時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（５００ｍｇ）を添加した。反応物を周囲温度で１０分間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｇ１）（１３９ｍｇ、収率１００％）を褐色固体として得た。
化合物Ｇ２を、工程１０でナトリウムエトキシドの代わりにナトリウムイソブトキシドを使用して、中間体Ｇ１に類似の様式で調製した。
実施例Ｇ２
プロパルギルアルコール試薬Ｈ１〜Ｈ４４の調製のための一般的手順
実施例Ｈ１：３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルインドリン−２−オン
０℃の１−メチルインドリン−２，３−ジオン（１−メチルイサチン）（０．２５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、０．５ＭエチニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（３．０８ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応物を周囲温度にゆっくり加温し、一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ラセミ体の表題化合物（Ｈ１）（２１３ｍｇ、収率７４％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ−ＯＨ）１７０、（Ｍ＋Ｎａ）２１０．
以下の化合物を、実施例Ｈ１に類似の様式で調製した。
実施例Ｈ２〜Ｈ２４
実施例Ｈ２３：１，１，１−トリフルオロ−２−（ピリジン−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール
工程１：
１，１，１−トリフルオロ−４−（トリイソプロピルシリル）ブタ−３−イン−２−オン
−７８℃のエチニルトリイソプロピルシラン（４．５０ｇ、２４．６７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、９．９ｍＬ、２４．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌後、エチル２，２，２−トリフルオロアセタート（５．２６ｇ、３７．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（５．００ｇ、収率７３％）を無色オイルとして得た。
工程２：
１，１，１−トリフルオロ−２−（ピリジン−３−イル）−４−（トリイソプロピルシリル）ブタ−３−イン−２−オール
−７８℃の３−ブロモピリジン（３００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉを含むＴＨＦ（２．５Ｍ、０．８ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で０．５時間撹拌後、１，１，１−トリフルオロ−４−トリイソプロピルシリル−ブタ−３−イン−２−オン（７９３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１−３：１）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率４４％）を無色オイルとして得た。
工程３：
１，１，１−トリフルオロ−２−（ピリジン−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール
１，１，１−トリフルオロ−２−（３−ピリジル）−４−トリイソプロピルシリル−ブタ−３−イン−２−オール（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（４３９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（Ｈ２３）（１２０ｍｇ、収率７１％）を黄色オイルとして得た。
以下の化合物を、実施例Ｈ２３に類似の様式で調製した。
実施例Ｈ２４〜Ｈ２６
実施例Ｈ２８：２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロブタ−３−イン−２−オール
工程１：
２−（３−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロブタ−３−イン−２−オール
０℃の１−（３−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１．００ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、エチニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、１９．７ｍＬ、９．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（１．００ｇ、収率９１％）を褐色オイルとして得た。
工程２：
１，１，１−トリフルオロ−２−（３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ブタ−３−イン−２−オール
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０７ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）および（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１．０３ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、収率６０％）を黄色オイルとして得た。
２−（３−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロブタ−３−イン−２−オール（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（８７２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１７ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｏｎ））フェロセンジクロリドパラジウム（ＩＩ）（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）の混合物を、マイクロ波条件下にて１１０℃で０．５時間加熱した。溶媒を除去し、粗残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率４２％）を無色オイルとして得た。
工程３：
２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロブタ−３−イン−２−オール
１，１，１−トリフルオロ−２−（３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ブタ−３−イン−２−オール（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、固体Ｋ２ＣＯ３の添加によってｐＨ７〜８に調整した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗表題化合物（Ｈ２８）（２００ｍｇ、収率９９％）を白色固体として得た。
以下の化合物を実施例Ｈ２８に類似の様式で調製した。
実施例Ｈ２９
実施例Ｈ３０：（（（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキシ）メチル）ベンゼン
０℃の２−メチルブタ−３−イン−２−オール（２．００ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、１．０５ｇ、２６．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌後、テトラブチルアンモニウムヨージド（０．３５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（４．８８ｇ、２８．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（Ｈ３０）（２．４０ｇ、収率５７％）を無色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.32 (m, 5 H), 4.65 (s, 2 H), 2.45 (s, 1 H), 1.57 (s, 6 H).
実施例Ｈ３１：３−エチニル−３−メチルオキセタン
工程１：
３−メチルオキセタン−３−カルボアルデヒド
（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノール（６．００ｇ、５８．７５ｍｍｏｌ）を含むＡＣＮ（３００ｍＬ）の溶液に、２−ヨードキシ安息香酸（２−ｉｏｄｙｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）（１９．７４ｇ、７０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、還流温度に２時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、次いで、ＡＣＮ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗表題化合物（５．００ｇ、収率８５％）を無色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.93 (s, 1 H), 4.86 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.49 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.46 (s, 3 H).
工程２：
３−エチニル−３−メチルオキセタン
０℃の３−メチルオキセタン−３−カルボアルデヒド（３．００ｇ、２９．９７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２０．７１ｇ、１４９．８３ｍｍｏｌ）および１−ジアゾ−１−ジメトキシホスホリル−プロパン−２−オン（６．０４ｇ、３１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、濾過した。濾液を水（３００ｍＬ）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗表題化合物（Ｈ３１）（７００ｍｇ、収率２４％）を黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.82 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.84 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.37 (s, 1 H), 1.62 (s, 3 H).
実施例Ｈ３２：Ｎ−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）アセトアミド
０℃の２−メチルブタ−３−イン−２−アミン（５００ｍｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（９１０ｍｇ、９．０２ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（４７０ｍｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、周囲温度で０．５時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（Ｈ３２）（５００ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た。
実施例Ｈ３３：２，２−ジメチルブタ−３−インアミド
２，２−ジメチルブタ−３−イン酸（０．８０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．５０ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で０．５時間撹拌後、アンモニア水（３ｍＬ）を添加した。反応物をさらに３時間撹拌し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（Ｈ３３）（０．５０ｇ、収率６３％）を無色オイルとして得た。
以下の化合物を、実施例Ｈ３３に類似の様式で調製した。
実施例Ｈ３４〜Ｈ３５
実施例Ｈ３６：１−エチニルシクロプロパノール
工程１：
１−エトキシシクロプロパノール
（１−エトキシシクロプロピル）オキシ−トリメチルシラン（１２ｍＬ、５９．６０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液を、周囲温度で２１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗表題化合物（５．６０ｇ、収率９２％）を無色オイルとして得た。
工程２：
１−（（トリメチルシリル）エチニル）シクロプロパノール
０℃のメチルマグネシウムブロミド（４８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６０ｍＬ）の溶液に、１−エトキシシクロプロパノール（４．９０ｇ、４８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）を滴下して添加した。反応物を１時間撹拌した。
−７８℃の（トリメチルシリル）エチン（５．２０ｇ、５３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２２ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた［（トリメチルシリル）エチニル］リチウムを、０℃のブロミドマグネシウム１−エトキシシクロプロパノラート溶液中に添加した。反応物を４０℃で１７時間加熱し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（６．００ｇ、収率７４％）を無色オイルとして得た。
工程３：
１−エチニルシクロプロパノール
フッ化アンモニウム（２．２０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／１０ｍＬ）の溶液に、１−［（トリメチルシリル）エチニル］シクロプロパノール（４．００ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物Ｈ３７を周囲温度で３６時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）に注ぎ、イソプロピルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、２０ｍＬまで濃縮して、粗表題化合物（Ｈ３６）の溶液を得た。この溶液をさらに精製せずに次の工程で使用した。
実施例Ｈ３７：２−メチル−１−（フェニルアミノ）ブタ−３−イン−２−オール
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチルアリル）（フェニル）カルバマート
０℃のｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバマート（５．２０ｇ、２６．９１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６０ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、２．１５ｇ、５３．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌後、３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（１１．００ｇ、８１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、周囲温度で１２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（４．６０ｇ、収率６９％）を白色固体として得た。
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソプロピル）（フェニル）カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチルアリル）（フェニル）カルバマート（４．５０ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／２０ｍＬ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１５．５７ｇ、７２．７８ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．１９ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（３．８０ｇ、収率８４％）を無色オイルとして得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.29 (m, 2 H), 7.27 - 7.22 (m, 2 H), 7.21 - 7.16 (m, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.43 (s, 9 H).
工程３：
１−（フェニルアミノ）プロパン−２−オン
０℃のｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソプロピル）（フェニル）カルバマート（３．８０ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ（４Ｎ ＥｔＯＡｃ溶液、２０ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗表題化合物（２．２０ｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。この粗生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
工程４：
２−メチル−１−（フェニルアミノ）ブタ−３−イン−２−オール
０℃の１−（フェニルアミノ）プロパン−２−オン（２．２０ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液に、エチニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ、４４ｍＬ、２２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１５時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝７：１）によって精製して、表題化合物（Ｈ３７）（４２０ｍｇ、収率１８％）を黄色オイルとして得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.16 (m, 2 H), 6.79 - 6.72 (m, 3 H), 3.34 - 3.30 (m, 2 H), 2.50 (s, 1 H), 1.57 (s, 3 H).
実施例Ｈ３８：４−エチニルピペリジン−４−オール
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
−７８℃のエチニルトリメチルシラン（５．４２ｇ、５０．２１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２２．１ｍＬ、５５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１時間の撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１０．００ｇ、５０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、表題化合物（１０．００ｇ、収率６７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.75 - 3.69 (m, 2 H), 3.25 - 3.17 (m, 2 H), 2.29 (s, 1 H), 1.89 - 1.83 (m, 2 H), 1.71 - 1.63 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 0.17 (s, 9 H).
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチニル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
０℃のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（２−トリメチルシリルエチニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５．００ｇ、１６．８１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５０ｍＬ）の溶液に、ＴＢＡＦ（５．５７ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０℃で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝７：３）によって精製して、表題化合物（３．００ｇ、収率７９％）を白色固体として得た。
工程３：
４−エチニルピペリジン−４−オール
０℃のｔｅｒｔ−ブチル４−エチニル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（３．００ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３水溶液（４Ｍ）でｐＨ７〜８に調整した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（Ｈ３８）（１．５０ｇ、収率９０％）を黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.07 - 3.02 (m, 2 H), 2.89 - 2.84 (m, 2 H), 2.52 (s, 1 H), 1.96 - 1.91 (m, 2 H), 1.71 - 1.66 (m, 2 H).
実施例Ｈ３９：１−エチル−４−エチニルピペリジン−４−オール
４−エチニルピペリジン−４−オール（Ｈ３８）（３２２ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、アセトアルデヒド（５６７ｍｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌後、ナトリウムトリアセチルヒドロボラート（１．０９ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（Ｈ３９）（２００ｍｇ、収率５１％）を黄色オイルとして得た。
実施例Ｈ４０：１−（４−エチニル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エタノン
４−エチニルピペリジン−４−オール（Ｈ３８）（２５０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、無水酢酸（３０６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４０４ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、水（１５ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（Ｈ４０）（３００ｍｇ、収率９０％）を黄色オイルとして得た。
以下の化合物を実施例Ｈ４０に類似の様式で調製した。
実施例Ｈ４１
実施例Ｈ４２：２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール
工程１：
２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノール
０℃の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（１．００ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２．５８ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（２３８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（１．６０ｇ、収率９８％）を黄色オイルとして得た。
工程２：
２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノール（１．６０ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に、二酸化マンガン（２．５３ｇ、２９．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で１５時間加熱し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって精製して、表題化合物（８００ｍｇ、収率５１％）を黄色オイルとして得た。
工程３：
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール
０℃の２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノン（６００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、エチニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ、８．１ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１５時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）に注いだ。溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（Ｈ４２）（５００ｍｇ、収率７３％）を黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), δ 6.44 (s, 1 H), δ 4.48 (s, 1 H), δ 3.93 (s, 3 H), δ 2.70 (s, 1 H).
実施例Ｈ４３：３−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブタ−３−イン−２−イル）フェノール
工程１：
２，２，２−トリフルオロ−１−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）エタン−１−オン
バイアルに、メチル３−メトキシ−５−メチルベンゾアート（１．０ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．０８ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）、およびフッ化セシウム（８．４ｍｇ、５５μｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で４８時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に注ぎ、６Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。反応物をさらに２時間撹拌し、次いで、約ｐＨ７に中和し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８：２）によって精製して、表題化合物（７２４ｍｇ、収率６０％）を無色オイルとして得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２１９．
工程２：
１，１，１−トリフルオロ−２−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）ブタ−３−イン−２−オール
０℃の２，２，２−トリフルオロ−１−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）エタノン（０．７２４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、エチニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、１３．２ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で４８時間撹拌し、次いで、（１：１：１）１Ｎ ＨＣｌ、水、およびブライン（１２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８．５：１．５）によって精製して、表題化合物（７１２ｍｇ、収率８８％）を淡黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２４５．
工程３：
３−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブタ−３−イン−２−イル）フェノール
０℃の１，１，１−トリフルオロ−２−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）ブタ−３−イン−２−オール（６１８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、三臭化ホウ素（１Ｍ ＤＣＭ溶液、５．５６ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１．５時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で１時間処理した。溶液を約ｐＨ７に調整し、ブラインでさらに希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７．５：２．５）によって精製して、表題化合物（Ｈ４３）（６０７．３ｍｇ、収率１０４％）を無色オイルとして得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２３１．
以下の化合物を実施例Ｈ４３に類似の様式で調製した。
実施例Ｈ４４
実施例１
エチル２，６−ジメチル−７−オキソ−４−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（３−ピリジル）ブタ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
エチル４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（中間体Ｂ）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）の懸濁液に、１，１，１−トリフルオロ−２−（ピリジン−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（Ｈ２３）（１２９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２で５分間パージし、次いで、マイクロ波条件下にて１１０℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相クロマトグラフィ（ＡＣＮ ３０−６０％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（１９ｍｇ、収率１４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (br.s, 1 H), 8.77 (br.s, 1 H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.63 - 7.48 (m, 1 H), 4.20 - 4.05 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).LCMS M/Z (M+H) 434.
以下の化合物を、実施例１に類似の様式で調製した。
実施例２〜９０
実施例９１ａおよび９１ｂ
エチル２，６−ジメチル−７−オキソ−４−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−フェニル−ブタ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（９１ａ／９１ｂ）
エチル２，６−ジメチル−７−オキソ−４−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−フェニル−ブタ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを、実施例１に類似の様式で調製した。ラセミ体（５０ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）によって分離して、表題化合物９１ａ（２２ｍｇ、収率４３％）をオフホワイト色の固体として、および化合物９１ｂ（２１ｍｇ、収率４２％）をオフホワイト色の固体として得た。両鏡像異性体の立体化学を任意に割り当てた。
ＳＦＣ条件：ＰＩＣ−１００、カラム：セルロース−３（２１．２×１５０ｍｍ、５ｕｍ）、流量：７０ｍｌ／分、移動相Ａ：二酸化炭素、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨ含有）、方法：定組成２０％Ｂ、１００ｂａｒ、４０℃．
化合物９１ａ：キラルＨＰＬＣ保持時間０．５８４分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 3H), 4.14 - 4.00 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 433.
化合物９１ｂ：キラルＨＰＬＣ保持時間０．８２５分、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 4.06 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 433.
以下の化合物を、実施例９１ａ／９２ｂに類似の様式で調製した：
実施例９２ａ／９２ｂ〜９９ａ／９９ｂ
実施例１００
エチル２，６−ジメチル−７−オキソ−４−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−［３−（３−ピリジル）フェニル］ブタ−１−イニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
エチル４−（３−（３−ブロモフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）−２，６−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを、実施例１に類似の様式で調製した。
エチル４−（３−（３−ブロモフェニル）−４，４，４，−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）−２，６−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−３−イルボロン酸（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１０．１ｍｇ、８μｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１２時間加熱し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物（２０ｍｇ、収率２２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1 H), 8.97 (br. s., 1 H), 8.67 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.92 - 7.81 (m, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 7.67 - 7.59 (m, 2 H), 4.05 - 3.95 (m, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 2.50 (br. s., 3 H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).LCMS M/Z (M+H) 510.
以下の化合物を、実施例１００に類似の様式で調製した：
実施例１０１〜１０２
実施例１０３
ベンジル４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−２，６−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
工程１：
ベンジル４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
０℃の４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（中間体Ｄ）（２０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間の撹拌後、臭化ベンジル（１７０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率７９％）を黄色固体として得た。
工程２：
ベンジル４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
ベンジル４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３の添加によってｐＨ８に調整した。懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率６７％）を黄色固体として得た。
工程３：
ベンジル４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−２，６−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
ベンジル４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）の懸濁液に、２−メチルブタ−３−イン−２−オール（１０９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２で５分間パージし、次いで、マイクロ波条件下にて１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィ（ＡＣＮ ４３−７３％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（１３ｍｇ、収率１３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (br. s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.38 - 7.35 (m, 2 H), 7.31 - 7.27 (m, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 5.26 (s, 1 H), 3.52 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 1.45 (s, 6 H).LCMS M/Z (M+Na) 401.
以下の化合物を、実施例１０３に類似の様式で調製した。
実施例１０４〜１３３
実施例１３４
（２−シアノ−１，１−ジメチル−エチル）−４−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−２，６−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
工程１：
４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（中間体Ｄ）（２０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、オキサリルジクロリド（１ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（２１７ｍｇ、収率１００％）を黄色オイルとして得た。
工程２：
１−シアノ−２−メチルプロパン−２−イル−４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニルクロリド（２１７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２０ｍＬ）の溶液に、３−ヒドロキシ−３−メチルブタンニトリル（９９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で３時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応物を、水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率６１％）を黄色固体として得た。
工程３：
１−シアノ−２−メチルプロパン−２−イル−４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
１−シアノ−２−メチルプロパン−２−イル４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３の添加によってｐＨ８に調整した。懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。
工程４：
（２−シアノ−１，１−ジメチル−エチル）−４−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−２，６−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
１−シアノ−２−メチルプロパン−２−イル４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）の懸濁液に、２−シクロプロピルブタ−３−イン−２−オール（１５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＮ２で５分間パージし、次いで、マイクロ波条件下にて１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィ（ＡＣＮ ３０−６０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（２０ｍｇ、収率１９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 3.24 (s, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 1.73 (s, 6 H), 1.63 (s, 3 H), 1.19 - 1.15 (m, 1 H), 0.72 - 0.71 (m, 1 H), 0.62 - 0.60 (m, 1 H), 0.49 - 0.46 (m, 2 H).LCMS M/Z (M-OH) 378.
以下の化合物を、実施例１３４に類似の様式で調製した。
実施例１３５〜１６７
実施例１６８
Ｎ−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−２，６−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
工程１：
４−ブロモ−Ｎ−エチル−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（中間体Ｄ）（２１１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、ＨＯＢＴ（８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、エチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液、０．２８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：５）によって精製して、表題化合物（２０１．４ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４４２、４４４．
工程２：
４−ブロモ−Ｎ−エチル−２，６−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４−ブロモ−Ｎ−エチル−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（２０１．４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（５０％ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：１０：１のＤＣＭ溶液）によって精製して、表題化合物（１３３．０ｍｇ、９５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３１２、３１４．
工程３：
Ｎ−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−２，６−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４−ブロモ−Ｎ−エチル−２，６−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１３３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ））を含むＤＭＦ（２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．７４ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルブタ−３−イン−２−オール（８３ｕＬ、０．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２で５分間パージし、次いで、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（０−６５％ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：１０：１のＤＣＭ溶液）によって精製して、表題化合物（８４ｍｇ、収率６３％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1 H), 7.82 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 5.20 (s, 1 H), 3.52 - 3.47 (m, 3 H), 3.31 - 3.22 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 1.43 (s, 6 H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).LCMS M/Z (M+H) 316.
以下の化合物を、実施例１６８に類似の様式で調製した：
実施例１６９〜１７１
実施例１７２
４−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−３−（５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
工程１：
４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボヒドラジド
エチル４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（中間体Ｃ）（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を含むエタン−１，２−ジオール（１５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、ヒドラジン水和物（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で４８時間加熱した。周囲温度に冷却後、溶液を水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、粗表題化合物（３００ｍｇ、収率６２％）を白色固体として得た。
工程２：
４−ブロモ−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボヒドラジド
４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボヒドラジド（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＥＤＣ（２６７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１８９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、および２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（１４６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（２５０ｍｇ、収率６９％）を黄色固体として得た。
工程３：
４−ブロモ−３−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
４−ブロモ−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボヒドラジド（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（２４７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２５７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、および四塩化炭素（３７２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で１６時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率６６％）を黄色固体として得た。
工程４：
４−ブロモ−３−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
４−ブロモ−３−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３の添加によってｐＨ８に調整した。懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（１００ｍｇ、収率８５％）を黄色固体として得た。
工程５：
４−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−３−（５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
４−ブロモ−３−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）の懸濁液に、２−メチルブタ−３−イン−２−オール（１５４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２で５分間パージし、次いで、マイクロ波条件下にて１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィ（ＡＣＮ ３０−６０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（２０ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 1.72 (s, 6 H), 1.46 (s, 3 H), 1.11 - 1.06 (m, 1 H), 0.46 - 0.36 (m, 4 H).LCMS M/Z (M-OH) 379.
以下の化合物を、実施例１７２に類似の様式で調製した。
実施例１７３〜１７９
実施例１８０
３−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−フェニル−ブタ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
工程１：
４−ブロモ−Ｎ’−（シクロプロパンカルボニル）−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボヒドラジド
４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（中間体Ｄ）（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（２４３．６３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、およびシクロプロパンカルボヒドラジド（１８０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、収率８４％）を黄色固体として得た。
工程２：
４−ブロモ−３−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリ）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
４−ブロモ−Ｎ’−（シクロプロパンカルボニル）−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボヒドラジド（４００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（２４４、２．４１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、および四塩化炭素（２ｍＬ）を添加した。反応物を５０℃で６時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、収率７３％）を黄色固体として得た。
工程３：
４−ブロモ−３−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
４−ブロモ−３−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（２８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３の添加によってｐＨ８に調整した。懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（１５０ｍｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。
工程４：
３−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−フェニル−ブタ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
４−ブロモ−３−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２．５ｍＬ）およびＴＥＡ（２９０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１，１−トリフルオロ−２−フェニル−ブタ−３−イン−２−オール（１１５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＮ２で５分間パージし、次いで、マイクロ波条件下にて１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィ（ＡＣＮ ３０−６０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（５０ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (br. s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.61 - 7.58 (m, 2 H), 7.41 - 7.39 (m, 3 H), 3.59 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 1.93 - 1.88 (m, 1 H), 0.91 - 0.75 (m, 4 H).LCMS M/Z (M+H) 469.
以下の化合物を、実施例１８０に類似の様式で調製した。
実施例１８１〜１９６
実施例１９７
エチル４−［３−（３−カルバモイルフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル］−２，６−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
エチル４−（３−（３−シアノフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）−２，６−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（実施例４０）（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（７４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、および過酸化水素（３０％水溶液、０．２ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（２ｍＬ）の混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。溶液を、２Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によって中和し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈した。反応物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィ（ＡＣＮ ２３−５３％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（３３ｍｇ、収率５３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (br. s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.96 - 7.92 (m, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.55 - 7.51 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).LCMS M/Z (M+H) 476.
実施例１９８
４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
工程１：
５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン
ナトリウムメトキシド（１７．２ｇ、３１８．４ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（１５．０ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応物を還流温度で２時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（１２．０ｇ、収率８１．５％）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.09 (s, 3 H).
工程２：
４−ブロモ−７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
イソプロペニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、１０５．０ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）を、−７８℃の５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（４．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４０ｍＬ）の撹拌溶液に滴下して添加した。反応物を周囲温度に徐々に加温し、さらに３時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍ ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（１．６５ｇ、収率３９．９％）を褐色オイルとして得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２４０．１、２４２．１．
工程３：
４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
４−ブロモ−７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１．６５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）（１．６５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を含むＡＣＮ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の溶液に、クロロトリメチルシラン（１．４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２．５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製して、表題化合物（０．９ｇ、収率５９％）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.06 (s, 1 H), 11.00 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 2.29 (s, 3 H).LCMS M/Z (M+H) 226.8, 228.8.
工程４：
４−ブロモ−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
ヨウ化メチル（１１２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）の撹拌混合物に周囲温度で滴下して添加した。反応物を７０℃で１５時間撹拌し、次いで、水（２５ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、表題化合物（８２ｍｇ、２６％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.33 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H).
工程５：
４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
４−ブロモ−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を含むＡＣＮ（３ｍＬ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）の溶液に、２−メチルブタ−３−イン−２−オール（７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２で５分間パージし、次いで、反応物を９０℃で３時間加熱し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィ（ＡＣＮ ０−８５％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（９ｍｇ、収率９％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.87 (s, 1H), 7.39 (s, J = 1.4 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.47 (s, 6H).LCMS M/Z (M+H) 245.
実施例１９９ａおよび１９９ｂ
３−アセチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（１９９ａ）および３−アセチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−１，２−ジメチル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（１９９ｂ）
工程１：
１−（４−ブロモ−７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）エタノン
４−ブロモ−７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１．２０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液に、塩化アセチル（１．１７ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（１．９８ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）の添加によってゆっくりクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、表題化合物（１．００ｇ、収率７１％）を黄色オイルとして得た。
工程２：
３−アセチル−４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
１−（４−ブロモ−７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）エタノン（８００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を含むＡＣＮ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の溶液に、クロロトリメチルシラン（６１３ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（９４３ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、収率５９％）を黄色固体として得た。
工程３：
３−アセチル−４−ブロモ−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンおよび３−アセチル−４−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
３−アセチル−４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（２６８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１４２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製して、表題化合物の混合物（７０ｍｇ、収率２５％）を黄色固体として得た。
工程４：
３−アセチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（１９９ａ）および３−アセチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−１，２−ジメチル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（１９９ｂ）
３−アセチル−４−ブロモ−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンおよび３−アセチル−４−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）の懸濁液に、２−メチルブタ−３−イン−２−オール（１０５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２で５分間パージし、次いで、マイクロ波条件下にて１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィ（ＡＣＮ １０−４０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物を得た。
１９９ａ（５．０ｍｇ、収率７％）（白色固体として）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (s, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H), 2.53 (s, 3 H), 1.57 (s, 6 H).LCMS M/Z (M-OH) 269.
１９９ｂ（６．０ｍｇ、収率８％）（白色固体として）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (s, 1 H), 4.12 (s, 3 H), 2.68 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 1.56 (s, 6 H).LCMS M/Z (M+Na) 309.
実施例２００
４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−２，６−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
工程１：
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンジル４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（２０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバマート（１３４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２０５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１６時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。
工程２：
２−アミノベンジル４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
ベンジル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンジル４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３の添加によってｐＨ８に調整した。懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率７８％）を黄色固体として得た。
工程３：
４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−２，６−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
２−アミノベンジル４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）の懸濁液に、２−メチルブタ−３−イン−２−オール（１６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２で５分間パージし、次いで、マイクロ波条件下にて１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィ（ＡＣＮ １６−４６％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（副生成物、１０ｍｇ、収率６．５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (br. s, 1 H), 12.10 (br. s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 5.12 (s, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 1.44 (s, 6 H).LCMS M/Z (M-OH) 271.
実施例２０１
３−（ヒドロキシメチル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
工程１：
４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
０℃のエチル４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（中間体Ｂ）（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．０Ｍ、１．８ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率９２％）を白色固体として得た。
工程２：
３−（ヒドロキシメチル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）の溶液に、２−メチルブタ−３−イン−２−オール（２５２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２で５分間パージし、次いで、マイクロ波条件下にて１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィ（ＡＣＮ １３−２９％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（５ｍｇ、収率３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35 (s, 1 H), 4.95 - 4.91 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 1.60 (s, 6 H).LCMS M/Z (M+H) 275.
実施例２０２
４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−３−（４−イソプロピル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
工程１：
４−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（中間体Ｄ）（２０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、および２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（１０３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（２００ｍｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。
工程２：
４−ブロモ−３−（４−イソプロピル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
４−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘ ａｍｉｄｅ）（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１５２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃で６時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率６２％）を黄色固体として得た。
工程３：
４−ブロモ−３−（４−イソプロピル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
４−ブロモ−３−（４−イソプロピル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３の添加によってｐＨ８に調整した。懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（７０ｍｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。
工程４：
４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−３−（４−イソプロピル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
４−ブロモ−３−（４−イソプロピル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）の懸濁液に、２−メチルブタ−３−イン−２−オール（８４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２で５分間パージし、次いで、マイクロ波条件下にて１１０℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィ（ＡＣＮ ２３−５３％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（８ｍｇ、収率１１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (s, 1 H), 4.66 - 4.61 (m, 1 H), 4.28 - 4.24 (m, 1 H), 4.16 - 4.11 (m, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H), 1.92 - 1.86 (m, 1 H), 1.57 (s, 6 H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).LCMS M/Z (M+H) 356.
以下の化合物を実施例２０２に類似の様式で調製した。
実施例２０３
実施例２０４
４−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−３−（５，５−ジメチル−４Ｈ−オキサゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
工程１：
４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（中間体Ｄ）（２０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（８９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（２００ｍｇ、収率８２％）を黄色固体として得た。
工程２：
４−ブロモ−３−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、三フッ化ホウ素エーテラート（１Ｎ、２．０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で１６時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率７２％）を黄色固体として得た。
工程３：
４−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−３−（５，５−ジメチル−４Ｈ−オキサゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
４−ブロモ−３−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）の懸濁液に、２−シクロプロピルブタ−３−イン−２−オール（１６５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２で５分間パージし、次いで、マイクロ波条件下にて１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィ（ＡＣＮ ３５−６５％／０．１％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（５ｍｇ、収率５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (s, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 1.59 (s, 3 H), 1.54 (s, 6 H), 1.18 - 1.16 (m, 1 H), 0.67 - 0.65 (m, 1 H), 0.55 - 0.47 (m, 3 H).LCMS M/Z (M+H) 368.
実施例２０５
３−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−フェニル−ブタ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
工程１：
４−ブロモ−Ｎ’−（２−メトキシアセチル）−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボヒドラジド
４−ブロモ−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（中間体Ｄ）（４１４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、および２−メトキシアセトヒドラジド（２０８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１６時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（５００ｍｇ、収率８３％）を黄色固体として得た。
工程２：
４−ブロモ−３−（５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
４−ブロモ−Ｎ’−（２−メトキシアセチル）−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボヒドラジド（５００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）および四塩化炭素（２ｍＬ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（５２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５１５ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で６時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率６２％）を黄色固体として得た。
工程３：
４−ブロモ−３−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
−７８℃の４−ブロモ−３−（５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、三臭化ホウ素（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（１００ｍｇ、収率４８％）を黄色固体として得た。
工程４：
３−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−フェニル−ブタ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
４−ブロモ−３−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンを含むＤＭＦ（３ｍＬ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）の懸濁液に、１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルブタ−３−イン−２−オール（９６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２で５分間パージし、次いで、マイクロ波条件下にて１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィ（ＡＣＮ ２３−５３％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (br. s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.42 - 7.40 (m, 3 H), 4.41 - 4.28 (m, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H).LCMS M/Z (M+H) 459.
以下の化合物を実施例２０５に類似の様式で調製した。
実施例２０６
実施例２０７
エチル２−シクロプロピル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−６−メチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
工程１：
エチル３−シクロプロピル−２−（１−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−３−オキソプロパノアート
０℃のエチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノアート（２．３４ｍｌ、１５．９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７０ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、８００ｍｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌後、４−クロロ−１−メチル−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加した。反応物を５０℃で１２時間加熱し、５ｍＬ １Ｎ ＨＣｌでクエンチし、次いで、ブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：７）によって精製して、表題化合物（３．４７１ｇ、収率８５％）を黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３０９．
工程２：
エチル２−シクロプロピル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
エチル３−シクロプロピル−２−（１−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−３−オキソプロパノアート（１．７ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、ラネーニッケル（２ｍＬ）を添加した。反応物をＮ２で１５分間パージし、次いで、水素雰囲気下にて周囲温度で１２時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、１：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（９０：１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨのＤＣＭ溶液の０−４０％勾配）によって精製して、表題化合物（１．２７ｇ、収率８４％）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２６１．
工程３：
エチル４−ブロモ−２−シクロプロピル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
エチル２−シクロプロピル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（１．２７ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１３ｍＬ）の溶液に、ＮＢＳ（１．４３ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、水（１７５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：６−８：２）によって精製して、表題化合物（７６３．４ｍｇ、収率４６％）を紫色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３３９／３４１．
工程４：
エチル２−シクロプロピル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−６−メチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
エチル４−ブロモ−２−シクロプロピル−６−メチル−−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．５１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルブタ−３−イン−２−オール（５７μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．１ｍｇ、５９μｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０．３ｍｇ、１４．７μｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２で５分間パージし、次いで、１００℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３０：７０−０：１００）によって精製して、表題化合物（４６ｍｇ、収率４６％）を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 5.24 (s, 1 H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.50 (s, 3 H), 2.48 - 2.43 (m, 1 H), 1.45 (s, 6 H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.06 (td, J = 2.8, 5.4 Hz, 2 H), 0.99 (td, J = 2.9, 8.5 Hz, 2 H).LCMS M/Z (M+H) 343.
実施例２０８
エチル２，６−ジメチル−７−オキソ−４−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（３−モルホリノフェニル）ブタ−１−イニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
エチル４−（３−（３−ブロモフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）−２，６−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２ｍＬ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ｒｕｐｈｏｓプレ触媒Ｇ３（６ｍｇ、７μｍｏｌ）、およびモルホリン（２５．４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２でパージし、次いで、１００℃で１６時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３ｍｇ、収率４％）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５１８．
実施例２０９
生物学的アッセイ
ＴＡＦ１−ＢＤ２ ＴＲ−ＦＲＥＴ結合アッセイを使用したインヒビターのＩＣ５０測定
Ｈｉｓ／Ｆｌａｇエピトープタグ化ＴＡＦ１−ＢＤ２１５０４−１６３５をクローン化し、発現させ、均一になるまで精製した。ＴＡＦ１−ＢＤ２の結合および阻害を、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイテクノロジー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用したビオチン化小分子化合物１０００と標的との結合をモニタリングすることによって評価した。具体的には、３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ中で、ＤＭＳＯ（最終濃度０．２％ＤＭＳＯ）または化合物のＤＭＳＯ連続希釈物のいずれかの存在下で、ＴＡＦ１−ＢＤ２（最終濃度０．０１２ｕＭ）を含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（最終ｐＨ７．５）、５０ｍＭ ＮａＣｌ（最終濃度）、１ｍＭ ＴＣＥＰ（最終濃度）、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ（最終濃度）、および０．０６９ｍＭ Ｂｒｉｊ−３５（最終濃度）を添加した。室温で１０分間のインキュベーション後、ビオチン−リガンド（最終濃度０．０４ｕＭ）を添加した。室温で１０分間のインキュベーション後、Ｅｕ−Ｗ１０２４抗−６ｘＨｉｓ抗体（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡＤ０１１０）とＳｕｒｅＬｉｇｈｔ（商標）ストレプトアビジン−アロフィコシアニン（ＳＡ−ＡＰＣ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＣＲ１３０−１００）との混合物を、それぞれの最終濃度が０．２ｎＭ抗体および０．０２５ｕＭ ＳＡ−ＡＰＣになるまで添加した。室温で４０分間の平衡後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ装置で読み取り、ＩＣ５０を、４パラメーターロジスティックモデル（ＸＬＦＩＴ）を使用して計算した。上記の化合物１０００およびＴＡＦ１−ＢＤ２ ＴＲ−ＦＲＥＴ結合アッセイは、本発明のさらなる実施形態を示す。
ＴＡＦ１−ＢＤ１ ＴＲ−ＦＲＥＴ結合アッセイを使用したインヒビターのＩＣ５０測定
Ｈｉｓ／Ｆｌａｇエピトープタグ化ＴＡＦ１−ＢＤ１１３８１−１４９７をクローン化し、発現させ、均一になるまで精製した。ＴＡＦ１−ＢＤ１の結合および阻害を、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイテクノロジー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用したビオチン化小分子化合物１０００と標的との結合をモニタリングすることによって評価した。具体的には、３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ中で、ＤＭＳＯ（最終濃度０．２％ＤＭＳＯ）または化合物のＤＭＳＯ連続希釈物のいずれかの存在下で、ＴＡＦ１−ＢＤ１（最終濃度０．０８ｕＭ）を含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（最終ｐＨ７．５）、５０ｍＭ ＮａＣｌ（最終濃度）、１ｍＭ ＴＣＥＰ（最終濃度）、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ（最終濃度）、および０．０６９ｍＭ Ｂｒｉｊ−３５（最終濃度）を添加した。室温で１０分間のインキュベーション後、ビオチン−リガンド（最終濃度０．０８ｕＭ）を添加した。室温で１０分間のインキュベーション後、Ｅｕ−Ｗ１０２４抗−６ｘＨｉｓ抗体（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡＤ０１１０）とＳｕｒｅＬｉｇｈｔ（商標）ストレプトアビジン−アロフィコシアニン（ＳＡ−ＡＰＣ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＣＲ１３０−１００）との混合物を、それぞれの最終濃度が０．２ｎＭ抗体および０．０５ｕＭ ＳＡ−ＡＰＣになるまで添加した。室温で４０分間の平衡後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ装置で読み取り、ＩＣ５０を、４パラメーターロジスティックモデル（ＸＬＦＩＴ）を使用して計算した。上記のＴＡＦ１−ＢＤ１ ＴＲ−ＦＲＥＴ結合アッセイは、本発明のさらなる実施形態を示す。
実施例２１０
化合物１０００の合成
工程１：
２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン
２−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン（２５０ｇ、１．４５ｍｏｌ）を含むメタノール（１．０Ｌ）の溶液を、撹拌および冷却した（０℃）ナトリウムメトキシド（２５０ｇ、４．６３ｍｏｌ）を含むメタノール（８５０ｍＬ）の溶液に滴下して添加した（２時間）。添加後、混合物を２３時間加熱還流し、その時点で、ＴＬＣは反応の完了を示していた。混合物をおよそ体積９００ｍＬまで減圧下で濃縮し、水（１．５Ｌ）の添加によってクエンチした。得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（２５０ｇ、収率１００％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H).
工程２：
５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン
酢酸ナトリウム（３６５ｇ、５．３７ｍｏｌ）を、２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン（２５０ｇ、１．４９ｍｏｌ）を含む酢酸（１．５Ｌ）の撹拌溶液に周囲温度で添加し、次いで、Ｂｒ２（６３９ｇ、４．００ｍｏｌ）を滴下して添加した（３０分間）。添加後、混合物を８０℃で１２時間加熱し、その時点で、ＴＬＣは反応の完了を示していた。混合物を冷却し（０℃）、１０％水溶液（１．５Ｌ）および飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１．５Ｌ）の連続的な添加によってクエンチした。得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（３０２ｇ、収率８２．２％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (s, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H).
工程３：
（Ｅ）−２−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロ−４−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エテンアミン
ＤＭＦ−ＤＭＡ（６００ｍＬ）を、撹拌および加熱した（８０℃）５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン（１３４ｇ、０．５４ｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．１Ｌ）の溶液にゆっくり添加した。添加後、混合物を９５℃で５時間加熱し、その時点で、ＴＬＣは反応の完了を示していた。混合物を室温に冷却し、氷水（３Ｌ）に注いだ。得られた赤色固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（１６７ｇ、収率１００％）を赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (s, 1 H), 7.05 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.90 (s, 6 H).
工程４：
４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
２−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン（５０．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（５０．０ｇ、８９３ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（５０．０ｇ、９４３ｍｍｏｌ）を含むメタノール／Ｈ２Ｏ（１９００／２５０ｍＬ）の混合物を７時間加熱還流し、その時点で、ＬＣＭＳは反応の完了を示していた。混合物を熱いうちに濾過し、ケークをメタノール（３×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、粗生成物を得た。この粗材料をアセトニトリルで粉砕して、表題化合物（３７．４ｇ、収率９９．５％）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２２６．７、２２８．７．
工程５：
４−ブロモ−７−メトキシ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（３４．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７００ｍＬ）の溶液を、撹拌および冷却した（０℃）水素化ナトリウム（６０％、１９．２ｇ、０．４８ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７００ｍＬ）の溶液に滴下して添加した。添加後、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、０℃に再冷却した。塩化トシル（３８．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７００ｍＬ）を滴下して添加し、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０Ｌ）の添加によってクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリルで粉砕して、表題化合物（５１．２ｇ、収率８８．９％）を褐色固体として得た。この粗材料をさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程６：
４−ブロモ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
ＨＢｒ（４０％水溶液、１．１Ｌ）を、４−ブロモ−７−メトキシ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１０２．５ｇ、０．２７ｍｏｌ）を含むエタノール（２００ｍＬ）の溶液に添加した。添加後、混合物を９０℃で２時間加熱し、その時点で、ＴＬＣは反応の完了を示していた。混合物を０℃に冷却し、得られた白色固体を濾過によって回収した。この固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（８７．５ｇ、収率８８．６％）を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.48 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.90 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 6.57 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3 H).
工程７：
４−ブロモ−６−メチル−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
ヨウ化メチル（２４．５ｇ、１７２．８ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（中間体Ａ）（１６．７ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７．８ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２５０ｍＬ）の撹拌懸濁液に滴下して添加した。添加後、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その時点で、ＬＣＭＳは反応の完了を示していた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製して、表題化合物（１４．０ｇ、収率８１．４％）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.03 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.57 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H).
工程８：
５０ｍＬバイアルに、マグネチックスターラーバー、４−ブロモ−６−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（０．２８１ｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３．６９ｍｌ、０．７３７ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍｌ、２７．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３０６ｇ、２．２１１ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（０．２２７ｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８５ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルをパージし、窒素雰囲気下に置き、撹拌しながら９５℃に１２時間加熱後、室温に冷却した。次いで、反応物を水（２０ｍｌ）で希釈した。形成された沈殿物を、ブフナー漏斗を使用した真空濾過によって回収した。固体をさらなる水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、回収した。この材料をメタノール（約５ｍＬ）に懸濁し、ＫＯＨ（２００ｍｇ）で処理した。２時間後、ＭｅＯＨを真空中で除去し、粗材料を水（約２０ｍＬ）に懸濁し、得られた固体を、ブフナー漏斗を使用した真空濾過によって回収した。固体をさらなる水で洗浄し、回収し、真空中で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニルカルバマート（３６２ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４９４．
工程９：
５０ｍＬ丸底フラスコに、マグネチックスターラーバー、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニルカルバマート（３５０ｍｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２．０６２ｍＬ、１．０３１ｍｍｏｌ）、およびＨＣｌ（１．０３１ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）（４Ｎジオキサン溶液）を入れた。次いで、反応物を室温で４時間撹拌後、ジオキサン（２５ｍＬ）で希釈した。形成された沈殿物を、ブフナー漏斗を使用した真空濾過によって回収し、さらなるジオキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて、４−（４−アミノフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（１８８ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２４０．
工程１０：
２５ｍＬバイアルに、マグネチックスターラーバー、４−（４−アミノフェニル）−６−メチル−１Ｈピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（０．０３８ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（０．７９４ｍｌ、０．１５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３９ｍｌ、０．７９４ｍｍｏｌ）、１７−オキソ−２１−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザヘンイコサノイン−１−酸（ａｚａｈｅｎｉｃｏｓａｎ−１−ｏｉｃ ａｃｉｄ）（０．０７８ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．０７５ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を入れた。粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって直接精製して、Ｎ−（４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）−１−（５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−アミド（３１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率２６．０％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋２Ｈ）／２ ３５７．
多数の実施形態を記載しているが、これらの実施例を、本明細書中に記載の化合物および方法を利用する他の実施形態を得るために変更することができる。したがって、本発明の範囲を、例で示した特定の実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって定義すべきである。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
（項目１）
式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ １ は、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、前記Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、Ｃ １〜３ アルコキシ、およびＣ ３〜８ カルボシクリル（前記Ｃ ３〜８ カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ ２ は、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、前記Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、Ｃ １〜３ アルコキシ、およびＣ ３〜８ カルボシクリル（前記Ｃ ３〜８ カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ ３ は、Ｈ、Ｃ １〜６ アルキル、−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、または５〜６員ヘテロアリール環であり、前記Ｃ １〜６ アルキルおよび５〜６員ヘテロアリール環は、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｂ 、−Ｓ−Ｒ ｂ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｂ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｂ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒ ｆ 、オキソ、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｂ 、−Ｓ−Ｒ ｂ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｂ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｂ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ ａ は、水素、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、任意のＣ １〜１０ アルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒ ｄ 、オキソ、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｂ 、−Ｓ−Ｒ ｂ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｂ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｂ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲ ｂ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ １〜６ アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ １〜６ アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒ ｃ 、オキソ、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｃ 、−Ｓ−Ｒ ｃ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｃ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；または、２つのＲ ｂ が、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびＣ １〜３ アルキル（前記Ｃ １〜３ アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各々のＲ ｃ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ １〜６ アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル（前記Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；または、２つのＲ ｃ が、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびＣ １〜３ アルキル（前記Ｃ １〜３ アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各々のＲ ｄ は、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ １〜６ アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ １〜６ アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒ ｅ 、オキソ、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｅ 、−Ｓ−Ｒ ｅ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｃ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｅ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
各々のＲ ｅ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ １〜６ アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ １〜６ アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ １〜６ アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル（前記Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；または、２つのＲ ｅ が、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびＣ １〜３ アルキル（前記Ｃ １〜３ アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各々のＲ ｆ は、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ １〜６ アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ １〜６ アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ １〜６ アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル（前記Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ ４ は存在しないか、Ｈ、ヒドロキシ、またはＣ １〜６ アルキル（前記Ｃ １〜６ アルキルは、ハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）であり；
Ｒ ５ は、Ｈまたはハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １〜６ アルキルであり；Ｒ ６ は、Ｃ １〜６ アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、前記Ｃ １〜６ アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ ｇ で任意選択的に置換され；または、Ｒ ５ およびＲ ６ が、それらが結合する炭素とともに、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ ｇ で任意選択的に置換され；
各々のＲ ｇ は、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリル、Ｒ ｋ 、ハロ、オキソ（＝Ｏ）、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｈ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ からなる群から独立して選択され；
各々のＲ ｈ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ １〜６ アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ １〜６ アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ １〜６ アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル（前記Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；または、２つのＲ ｈ が、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびＣ １〜３ アルキル（前記Ｃ １〜３ アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各々のＲ ｋ は、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、前記Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｈ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で置換される）の化合物またはその塩。
（項目２）
Ｒ １ は、ハロ、シアノ、Ｃ １〜３ アルコキシ、およびＣ ３〜８ カルボシクリル（前記Ｃ ３〜８ カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １〜６ アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ １ はメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ ２ は、ハロ、シアノ、Ｃ １〜３ アルコキシ、およびＣ ３〜８ カルボシクリル（前記Ｃ ３〜８ カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １〜６ アルキルである、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ ２ はメチルである、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ３ はＨである、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ３ は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｂ 、−Ｓ−Ｒ ｂ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｂ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｂ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １〜６ アルキルであり、任意のカルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒ ｆ 、オキソ、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｂ 、−Ｓ−Ｒ ｂ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｂ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｂ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ３ は−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ である、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ３ は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ である、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ３ は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ である、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ３ は、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｂ 、−Ｓ−Ｒ ｂ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｂ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｂ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された５〜６員ヘテロアリール環であり、任意のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒ ｆ 、オキソ、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｂ 、−Ｓ−Ｒ ｂ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｂ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｂ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ３ は、

からなる群から選択される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ３ は、

からなる群から選択される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ ３ は、

からなる群から選択される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ３ は、

からなる群から選択される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
式（Ｉａ）：

の化合物である、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
（項目１７）
Ｒ ４ はＨである、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ４ はヒドロキシルである、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ ４ は、ハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １〜６ アルキルである、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ ５ はＨである、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ ５ は、ハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １〜６ アルキルである、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ ６ は、１つまたは複数のＲ ｇ で任意選択的に置換されたＣ １〜６ アルキルである、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ ６ は、１つまたは複数のＲ ｇ で任意選択的に置換されたカルボシクリルである、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ ６ は、１つまたは複数のＲ ｇ で任意選択的に置換されたヘテロシクリルである、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ ６ は、オキソおよび−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ で置換されて−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 基を形成したＣ １ アルキルである、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ ５ およびＲ ６ が、それらが結合する炭素とともに、１つまたは複数のＲ ｇ で任意選択的に置換されたカルボシクリルを形成する、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ ５ およびＲ ６ が、それらが結合する炭素とともに、１つまたは複数のＲ ｇ で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成する、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ ４ は存在せず；Ｒ ５ およびＲ ６ が、それらが結合する炭素とともに、１つまたは複数のＲ ｇ で任意選択的に置換され、式（Ｉ）の残部と芳香環の原子で連結したアリール環を形成する、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ ４ は存在せず；Ｒ ５ およびＲ ６ が、それらが結合する炭素とともに、１つまたは複数のＲ ｇ で任意選択的に置換され、式（Ｉ）の残部と芳香環の原子で連結したヘテロシクリルを形成する、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
以下の基：

は、

からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３１）
以下の基：

は、

からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ １ は、ハロ、シアノ、Ｃ １〜３ アルコキシ、およびＣ ３〜８ カルボシクリル（前記Ｃ ３〜８ カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １〜６ アルキルであり；
Ｒ ２ は、ハロ、シアノ、Ｃ １〜３ アルコキシ、およびＣ ３〜８ カルボシクリル（前記Ｃ ３〜８ カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １〜６ アルキルであり；
Ｒ ３ は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｂ 、−Ｓ−Ｒ ｂ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｂ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｂ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １〜６ アルキルであり、任意のカルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒ ｆ 、オキソ、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｂ 、−Ｓ−Ｒ ｂ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｂ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｂ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目３３）
Ｒ １ は、ハロ、シアノ、Ｃ １〜３ アルコキシ、およびＣ ３〜８ カルボシクリル（前記Ｃ ３〜８ カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １〜６ アルキルであり；
Ｒ ２ は、ハロ、シアノ、Ｃ １〜３ アルコキシ、およびＣ ３〜８ カルボシクリル（前記Ｃ ３〜８ カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １〜６ アルキルであり；
Ｒ ３ は−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ である、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目３４）
Ｒ １ は、ハロ、シアノ、Ｃ １〜３ アルコキシ、およびＣ ３〜８ カルボシクリル（前記Ｃ ３〜８ カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １〜６ アルキルであり；
Ｒ ２ は、ハロ、シアノ、Ｃ １〜３ アルコキシ、およびＣ ３〜８ カルボシクリル（前記Ｃ ３〜８ カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １〜６ アルキルであり；
Ｒ ３ は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ である、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目３５）
Ｒ １ は、ハロ、シアノ、Ｃ １〜３ アルコキシ、およびＣ ３〜８ カルボシクリル（前記Ｃ ３〜８ カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １〜６ アルキルであり；
Ｒ ２ は、ハロ、シアノ、Ｃ １〜３ アルコキシ、およびＣ ３〜８ カルボシクリル（前記Ｃ ３〜８ カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １〜６ アルキルであり；
Ｒ ３ は、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｂ 、−Ｓ−Ｒ ｂ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｂ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｂ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された５〜６員ヘテロアリール環であり、任意のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒ ｆ 、オキソ、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｂ 、−Ｓ−Ｒ ｂ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｂ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｂ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｂ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目３６）
以下の基：

が、

からなる群から選択される、項目３２〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３７）

ならびにその塩からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３８）
項目１〜３７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物。
（項目３９）
さらなる治療剤をさらに含む、項目３８に記載の組成物。
（項目４０）
前記さらなる治療剤が化学療法剤である、項目３９に記載の組成物。
（項目４１）
動物におけるＴＡＦ１媒介障害を処置する方法であって、項目１〜３７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記動物に投与することを含む、方法。
（項目４２）
前記障害が癌である、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記癌が、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性癌腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常性変化、胎児性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲン−受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣癌、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、頭頸部癌、血管芽細胞腫、ヘパトーム、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴミッドラインカルシノーマ（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚癌、小細胞性肺癌腫、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌、およびウィルムス腫瘍から選択される、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記障害が癌であり、前記癌が肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、および黒色腫から選択される、項目４２に記載の方法。
（項目４５）
医薬療法における使用のための、項目１〜３７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目４６）
ＴＡＦ１媒介障害の予防的処置または治療的処置のための、項目１〜３７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目４７）
動物におけるＴＡＦ１媒介障害を処置するための医薬を調製するための、項目１〜３７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
（項目４８）
ＴＡＦ１の阻害を必要とする動物においてＴＡＦ１を阻害する方法であって、項目１〜３７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記動物に投与することを含む、方法。
（項目４９）
ＴＡＦ１を阻害するための、項目１〜３７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目５０）
ＴＡＦ１の阻害を必要とする動物においてＴＡＦ１を阻害するための医薬を調製するための、項目１〜３７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
（項目５１）
動物における癌を処置する方法であって、有効量のＴＡＦ１のインヒビターを前記動物に投与することを含む、方法。
（項目５２）
前記癌が、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性癌腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常性変化、胎児性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲン−受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣癌、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、頭頸部癌、血管芽細胞腫、ヘパトーム、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴミッドラインカルシノーマ（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚癌、小細胞性肺癌腫、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌、およびウィルムス腫瘍から選択される、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記ＴＡＦ１のインヒビターがＴＡＦ１に特異的に結合してＴＡＦ１ブロモドメインの活性を阻害する、項目５１〜５２のいずれか１項に記載の方法。
（項目５４）
医薬療法における使用のための、ＴＡＦ１のインヒビター。
（項目５５）
癌の予防的処置または治療的処置のための、ＴＡＦ１のインヒビター。
（項目５６）
動物における癌を処置するための医薬を調製するための、ＴＡＦ１のインヒビターの使用。
（項目５７）
化合物：

またはその塩。

Claims (56)

  1. 式（Ｉ）：
    （式中、
    Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ３〜８カルボシクリル（前記Ｃ３〜８カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
    Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ３〜８カルボシクリル（前記Ｃ３〜８カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、または５〜６員ヘテロアリール環であり、前記Ｃ１〜６アルキルおよび５〜６員ヘテロアリール環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｆ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
    Ｒａは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、任意のＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｄ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
    各々のＲｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｃ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；または、２つのＲｂが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびＣ１〜３アルキル（前記Ｃ１〜３アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    各々のＲｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキル（前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびＣ１〜３アルキル（前記Ｃ１〜３アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    各々のＲｄは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｅ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
    各々のＲｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキル（前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；または、２つのＲｅが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびＣ１〜３アルキル（前記Ｃ１〜３アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    各々のＲｆは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキル（前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
    Ｒ４は存在しないか、Ｈ、ヒドロキシ、またはＣ１〜６アルキル（前記Ｃ１〜６アルキルは、ハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）であり；
    Ｒ５は、Ｈまたはハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであり；Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換され；または、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する炭素とともに、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換され；
    各々のＲｇは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリル、Ｒｋ、ハロ、オキソ（＝Ｏ）、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈからなる群から独立して選択され；
    各々のＲｈは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキル（前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；または、２つのＲｈが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびＣ１〜３アルキル（前記Ｃ１〜３アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    各々のＲｋは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で置換される）の化合物またはその塩。
  2. Ｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ３〜８カルボシクリル（前記Ｃ３〜８カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. Ｒ１はメチルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  4. Ｒ２は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ３〜８カルボシクリル（前記Ｃ３〜８カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  5. Ｒ２はメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  6. Ｒ３はＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  7. Ｒ３は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであり、任意のカルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｆ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  8. Ｒ３は−Ｎ（Ｒｂ）２である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  9. Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  10. Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  11. Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された５〜６員ヘテロアリール環であり、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｆ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  12. Ｒ３は、
    からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  13. 式（Ｉ）：
    （式中、
    Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ およびＲ ６ は請求項１において定義されるとおりであり、
    Ｒ３は、
    からなる群から選択される）の化合物またはその塩。
  14. Ｒ３は、
    からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  15. Ｒ３は、
    からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  16. 式（Ｉａ）：
    の化合物である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  17. Ｒ４はＨである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  18. Ｒ４はヒドロキシルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  19. Ｒ４は、ハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  20. Ｒ５はＨである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  21. Ｒ５は、ハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  22. Ｒ６は、１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  23. Ｒ６は、１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換されたカルボシクリルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  24. Ｒ６は、１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換されたヘテロシクリルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  25. Ｒ６は、オキソおよび−Ｎ（Ｒｈ）２で置換されて−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２基を形成したＣ１アルキルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  26. Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する炭素とともに、１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換されたカルボシクリルを形成する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  27. Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する炭素とともに、１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  28. Ｒ４は存在せず；Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する炭素とともに、１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換され、式（Ｉ）の残部と芳香環の原子で連結したアリール環を形成する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  29. Ｒ４は存在せず；Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する炭素とともに、１つまたは複数のＲｇで任意選択的に置換され、式（Ｉ）の残部と芳香環の原子で連結したヘテロシクリルを形成する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  30. 式（Ｉ）：
    （式中、
    Ｒ １ 、Ｒ ２ 、およびＲ ３ は請求項１において定義されるとおりであり、
    以下の基：
    は、
    からなる群から選択される）の化合物またはその塩。
  31. 以下の基：
    は、
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  32. Ｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ３〜８カルボシクリル（前記Ｃ３〜８カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ２は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ３〜８カルボシクリル（前記Ｃ３〜８カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ３は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであり、任意のカルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｆ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  33. Ｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ３〜８カルボシクリル（前記Ｃ３〜８カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ２は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ３〜８カルボシクリル（前記Ｃ３〜８カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ３は−Ｎ（Ｒｂ）２である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  34. Ｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ３〜８カルボシクリル（前記Ｃ３〜８カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ２は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ３〜８カルボシクリル（前記Ｃ３〜８カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  35. Ｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ３〜８カルボシクリル（前記Ｃ３〜８カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ２は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ３〜８カルボシクリル（前記Ｃ３〜８カルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された５〜６員ヘテロアリール環であり、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｆ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  36. 式（Ｉ）：
    （式中、
    Ｒ １ 、Ｒ ２ 、およびＲ ３ は請求項３２〜３５のいずれか１項において定義されるとおりであり、
    以下の基：
    が、
    からなる群から選択される）の化合物またはその塩。


  37. からなる群から選択される化合物またはその塩。
  38. 請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物。
  39. さらなる治療剤をさらに含む、請求項３８に記載の組成物。
  40. 前記さらなる治療剤が化学療法剤である、請求項３９に記載の組成物。
  41. 動物におけるＴＡＦ１媒介障害を処置するための、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む、組成物。
  42. 前記障害が癌である、請求項４１に記載の組成物。
  43. 前記癌が、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性癌腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常性変化、胎児性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲン−受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣癌、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、頭頸部癌、血管芽細胞腫、ヘパトーム、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴミッドラインカルシノーマ（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚癌、小細胞性肺癌腫、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌、およびウィルムス腫瘍から選択される、請求項４２に記載の組成物。
  44. 前記障害が癌であり、前記癌が肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、および黒色腫から選択される、請求項４２に記載の組成物。
  45. 医薬療法における使用のための、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む組成物。
  46. ＴＡＦ１媒介障害の予防的処置または治療的処置のための、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む組成物。
  47. 動物におけるＴＡＦ１媒介障害を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の使用。
  48. ＴＡＦ１の阻害を必要とする動物においてＴＡＦ１を阻害するための、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む、組成物。
  49. ＴＡＦ１を阻害するための、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む組成物。
  50. ＴＡＦ１の阻害を必要とする動物においてＴＡＦ１を阻害するための医薬を調製するための、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の使用。
  51. 動物における癌を処置するための、ＴＡＦ１のインヒビターを含む組成物であって、前記ＴＡＦ１のインヒビターが、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物である、組成物。
  52. 前記癌が、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性癌腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常性変化、胎児性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲン−受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣癌、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、頭頸部癌、血管芽細胞腫、ヘパトーム、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴミッドラインカルシノーマ（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚癌、小細胞性肺癌腫、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌、およびウィルムス腫瘍から選択される、請求項５１に記載の組成物。
  53. 前記ＴＡＦ１のインヒビターがＴＡＦ１に特異的に結合してＴＡＦ１ブロモドメインの活性を阻害する、請求項５１〜５２のいずれか１項に記載の組成物。
  54. 医薬療法における使用のための、ＴＡＦ１のインヒビターを含む組成物であって、前記ＴＡＦ１のインヒビターが、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物である、組成物。
  55. 癌の予防的処置または治療的処置のための、ＴＡＦ１のインヒビターを含む組成物であって、前記ＴＡＦ１のインヒビターが、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物である、組成物。
  56. 動物における癌を処置するための医薬を調製するための、ＴＡＦ１のインヒビターの使用であって、前記ＴＡＦ１のインヒビターが、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物である、使用。
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