KR20000068248A - 아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체 - Google Patents

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KR20000068248A
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블루멘코프토드에이
로빈슨랄프피
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디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이
화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 관절염, 암, 조직 궤양, 각막반 분해, 재발협착증, 치주 질병, 수포성표피박리증, 공막염 및 매트릭스 메탈로프로테이나제 활성이 특징인 다른 질병, AIDS, 패혈증, 패혈성 쇼크 및 TNF의 생성이 포함되는 다른 질병으로 구성된 군에서 선택된 질병의 치료에 유용한 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
n, X, R3, R4및 Q는 상기 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명의 화합물은 표준 비-스테로이드성 염증치료 약물(NSAID'S) 및 진통제와의 조합 치료, 및 아드리아마이신, 다우노마이신, 시스-플라티늄, 에토포시드, 탁솔, 탁소테레 및 다른 알칼로이드, 예를 들면 빈크리스틴과 혼합되어 암의 치료에 사용될 수 있다.

Description

아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체{Arylsulfonylamino Hydroxamic Acid Derivatives}
구조 단백질의 분해에 영향을 미치고 구조적으로 연관된 메탈로프로티아제(metalloprotease)인 다수의 효소가 있다. 매트릭스 분해 메탈로프로테이나제, 예를 들면, 겔라티나제, 스트로멜리신 및 콜라게나제는 조직 매트릭스 분해(예를 들면 콜라겐 붕괴)에 참여하고 비정상적 연결 조직 및 기저 멤브레인 매트릭스 물질대사를 포함하는 많은 병리학적 질환, 예를 들면 관절염(예를 들면 골관절염 및 류마티스성 관절염), 조직 궤양(예를 들면, 각막, 표피 및 장 궤양), 비정상적인 상처 치료, 치주 질병, 골 질병(예를 들면 파겟씨병 및 골다공증), 종양 전이 또는 침입, 및 HIV-감염에 관여한다([J. Leuk. Biol., 52(2): 244-248, 1992]).
종양 괴사 인자는 많은 감염성 및 자가면역 질병에 관여하는 것으로 인식되어있다(피어스(W. Fiers)의 문헌[FEBS Letters, 1991, 285, 199]). 또한, TNF는 패혈증 및 패혈성 쇼크에서의 염증성 반응의 주 매개자로 예시되어있다(스푸너(C.E.Spooner) 등의 문헌[Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62 S11]).
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
n은 1 내지 6이고;
X는 OR1이고, 이때 R1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 피페라지닐 또는
[이때, r은 1, 2 또는 3이고,
m은 1 또는 2이고,
p는 0 또는 1이고,
각각의 이종환상 기는 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C10)아실, (C1-C10)아실옥시, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴티오, (C6-C10)아릴티오(C1-C6)알킬, R9R10N, R9R10NSO2, R9R10NCO, R9R10NCO(C1-C6)알킬(이때, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이거나 또는 R9및 R10은 이들이 결합된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐 고리를 형성할 수 있다), R12SO2, R12SO2NH(이때, R12는 트리플루오로메틸, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이다), R13CONR9(이때, R9는 상기 정의된 바와 같고, R13은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬(C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시 또는 (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이다), R14OOC, R14OOC(C1-C6)알킬(이때, R14는 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, 5-인다닐, CHR5OCOR6(이때, R5는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, R6은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C6-C10)아릴이다)이다), CH2CONR7R8(이때, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나 또는 이들이 결합된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐 고리를 형성한다), 또는 R15O(C1-C6)알킬(이때, R15는 H2N(CHR16)CO이고, R16은 천연 D- 또는 L-아미노산의 측쇄이다)에서 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환될 수 있다]로 구성된 군에서 선택된 가교된 디아자비사이클로알킬 고리이고;
R1은 (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, 5-인다닐, CHR5OCOR6또는 CH2CONR7R8(이때, R5, R6, R7및 R8은 상기 정의된 바와 같다)이고;
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(디플루오로메틸렌), (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C1-C3)알킬, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C10)아실옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C10)아실아미노(C1-C6)알킬, 피페리딜, (C1-C6)알킬피페리딜, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴티오(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설피닐(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설피닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설포닐(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬아미노)2(C1-C6)알킬, R17CO(C1-C6)알킬(이때, R17은 R14O 또는 R7R8N이고, 이때, R7, R8및 R14는 상기 정의된 바와 같다), 또는 R18(C1-C6)알킬(이때 R18은 피페라지닐, (C1-C10)아실피페라지닐, (C6-C10)아릴피페라지닐, (C5-C9)헤테로아릴피페라지닐, (C1-C6)알킬피페라지닐, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페라지닐, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, (C1-C6)알킬피페리딜, (C6-C10)아릴피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴피페리딜, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페리딜 또는 (C1-C6)아실피페리딜이다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R3및 R4는 함께 (C3-C4)사이클로알킬, 옥사사이클로헥실, 티오사이클로헥실, 인다닐 또는 테트랄리닐 고리를 형성하거나 또는 하기 일반식의 기이고(이때, R21은 수소, (C1-C10)아실, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬설포닐이다);
Q는 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시(C5-C9)헤테로아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알킬(C6-C10)아릴, (C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C5-C9) 헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬(C5-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알콕시(C5-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C5-C9)헤테로아릴, (C5-C9)헤테로아릴옥시 (C5-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴옥시(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬(C5-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬(C6-C10)아릴옥시(C5-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴옥시 (C6-C10)아릴, (C1-C6)알콕시(C5-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴옥시(C5-C9)헤테로아릴이고, 이때 각각의 아릴 기는 선택적으로 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 퍼플루오로(C1-C3)알킬로 치환될 수 있고,
단, X가 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 피페라지닐, (C1-C10)아실피페라지닐, (C1-C6)알킬피페라지닐, (C6-C10)아릴피페라지닐, (C5-C9)헤테로아릴피페라지닐 또는 가교된 디아자비사이클로알킬 고리로 정의된 경우, 이는 치환되어야만한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 달리 언급되지않으면, 직쇄, 분지쇄 또는 환상 잔기 또는 이의 조합을 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 O-알킬 기를 포함하고, 이때 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 달리 언급되지않으면, 하나의 수소를 제거함으로써 방향족 탄화수소로부터 유래되는 유리 라디칼을 포함하고, 예를 들면 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 달리 언급되지않으면 하나의 수소를 제거함으로써 방향족 이종환상 화합물로부터 유래되는 유기 라디칼을 포함하고, 예를 들면 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 피리딜, 푸릴, 피로일, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 푸리닐, 카바졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤즈티아졸릴 또는 벤즈옥사졸릴을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아실"은 달리 언급되지않으면 일반식 RCO의 라디칼을 포함하고, 이때 R은 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬 또는 아릴알킬옥시이고, 용어 "알킬" 또는 "아릴"은 상기 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 용어 "아실옥시"는 O-아실 기를 포함하고, 이때 "아실"은 상기 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 용어 "D- 또는 L-아미노산"은 달리 언급되지않으면, 글리신, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 페닐알라닌, 아스파라긴, 글루타민, 트립토판, 프롤린, 세린, 트레오닌, 티로신, 하이드록시프롤린, 시스테인, 시스틴, 메티오닌, 아스파트산, 글루탐산, 리신, 아르기닌 또는 히스티딘을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 상이한 에난티오머 형태로 존재한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체 및 이들의 혼합물에 관한 것이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 n이 2인 경우를 포함한다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 R3또는 R4가 수소가 아닌 것들을 포함한다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 Ar이 (C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, 4-플루오로페녹시(C6-C10)아릴, 4-플루오로벤질옥시 (C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알킬(C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴인 것들을 포함한다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 X가 인돌리닐 또는 피페리디닐인 것들을 포함한다.
화학식 I의 보다 바람직한 화합물은 n이 2이고, R3또는 R4가 수소가 아니고, Ar이 (C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, 4-플루오로페녹시(C6-C10)아릴, 4-플루오로벤질옥시(C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알킬(C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴이고, X가 인돌리닐 또는 피페리디닐인 것들을 포함한다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
3-[(사이클로헥실하이드록시카바모일메틸)-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]-프로피온산 인단-5-일 에스테르;
아세트산 1-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-메틸프로필)-(4-메톡시-벤젠-설포닐)-아미노]프로피오닐}피페리딘-4-일 에스테르;
2-사이클로헥실-N-하이드록시-2-[[3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-(4-메톡시-벤젠설포닐)아미노]아세트아미드;
벤조산 1-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-메틸프로필)-(4-메톡시-벤젠설포닐)아미노]프로피오닐}피페리딘-4-일 에스테르;
N-하이드록시-2-[[3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]-(4-메톡시-벤젠설포닐)아미노]-3-메틸부티르아미드;
1-{3-[(사이클로헥실하이드록시카바모일메틸)-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]프로피오닐}-피페리딘-4-카복실산;
1-{3-[(사이클로헥실하이드록시카바모일메틸)-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]프로피오닐}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
2-사이클로헥실-N-하이드록시-2-{(4-메톡시벤젠설포닐)-[3-(4-메틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]아미노}아세트아미드;
3-(4-클로로페닐)-N-하이드록시-2-{(4-메톡시벤젠설포닐)-[3-(4-메틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]아미노}프로피온아미드;
3-사이클로헥실-N-하이드록시-2-{(4-메톡시벤젠설포닐)-[3-(4-메틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]아미노}프로피온아미드;
N-하이드록시-2-[{3-[4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일]-3-옥소프로필}-(4-메톡시-벤젠설포닐)아미노]-3-메틸부티르아미드;
2,2-디메틸프로피온산 2-(4-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-메틸프로필)-(4-메톡시-벤젠설포닐)아미노]프로피오닐}피페라진-1-일)에틸 에스테르; 및
벤조산 2-(4-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-메틸프로필)-(4-메톡시벤젠-설포닐)-아미노]프로피오닐}피페라진-1-일)-에틸 에스테르.
화학식 I의 다른 특정한 화합물은 하기를 포함한다:
2-사이클로헥실-N-하이드록시-2-[{3-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-3-옥소프로필}-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]아세트아미드;
N-하이드록시-2-[{3-[5-(2-하이드록시에틸)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]-헵트-2-일]-3-옥소프로필}-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-3-메틸부티르아미드;
2-{(4-벤질옥시벤젠설포닐)-[3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]아미노}-N-하이드록시-3-메틸부티르아미드;
2-사이클로헥실-2-{[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-[3-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]-아미노}-N-하이드록시아세트아미드;
2-{[4-(4-부틸페녹시)벤젠설포닐]-[3-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]-아미노}-N-하이드록시-3-메틸부티르아미드;
1-{(4-메톡시벤젠설포닐)-[3-(4-메틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]-아미노}-사이클로펜탄카복실산 하이드록시아미드;
4-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-메틸프로필)-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-프로피오닐}-피페라진-2-카복실산 에틸 에스테르;
3-[(사이클로헥실하이드록시카바모일메틸)-(4-메톡시벤젠-설포닐)아미노]프로피온산 에톡시카보닐옥시메틸 에스테르;
3-[(1-하이드록시카바모일펜틸)-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]프로피온산 에톡시카보닐옥시메틸 에스테르;
3-[[4-(4-플루오로벤질옥시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시-카바모일-2-메틸-프로필)-아미노]-프로피온산 에톡시카보닐옥시메틸 에스테르; 및
3-[[4-(4-플루오로페녹시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-2-메틸-프로필)-아미노]-프로피온산 에톡시카보닐옥시메틸 에스테르.
본 발명은 또한 인간을 포함한 포유동물에서 (a) 표준 NSAID'S 및 진통제와 혼합되어 관절염, 암, 세포독성 항암제와의 상승효과, 조직 궤양, 각막반 분해, 재발협착증, 치주 질병, 수포성표피박리증, 공막염 및 매트릭스 메탈로프로테이나제 활성이 특징인 다른 질병, AIDS, 패혈증, 패혈성 쇼크 및 TNF의 생성이 포함되는 다른 질병으로 구성된 군에서 선택된 질병을 치료하거나 또는 (b) 매트릭스 메탈로프로테이나제 또는 종양 괴사 인자(TNF)의 생성을 억제하기위한, 이런 치료에 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여함을 포함하는 인간을 포함하는 포유동물에서 (a) 매트릭스 메탈로프로테이나제 또는 (b) 종양 괴사 인자(TNF)의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여함을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 표준 NSAID'S 및 진통제와 혼합되고 세포독성 항암제와 혼합되어 관절염, 암, 조직 궤양, 각막반 분해, 재발협착증, 치주 질병, 수포성표피박리증, 공막염 및 매트릭스 메탈로프로테이나제 활성이 특징인 다른 질병, AIDS, 패혈증, 패혈성 쇼크 및 TNF의 생성이 포함되는 다른 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 매트릭스 프로테이나제(matrix proteinase) 또는 종양 괴사 인자(TNF)의 생성의 억제제이고, 관절염, 암, 조직 궤양, 각막반 분해, 재발협착증, 치주 질병, 수포성표피박리증, 공막염 및 매트릭스 메탈로프로테이나제 활성이 특징인 다른 질병, AIDS, 패혈증, 패혈성 쇼크 및 TNF의 생성이 포함되는 다른 질병으로 구성된 군에서 선택된 질병의 치료에 유용한 아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 표준 비-스테로이드성 염증치료 약물(NSAID'S) 및 관절염 치료용의 진통제와의 조합 치료, 및 아드리아마이신, 다우노마이신, 시스-플라티늄, 에토포시드, 탁솔, 탁소테레와 같은 세포독성 약물 및 알칼로이드, 예를 들면 빈크리스틴과 혼합되어 암의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 포유 동물, 특히 인간의 치료에서의 이런 화합물의 이용 방법, 및 이에 유용한 약학 조성물에 관한 것이다.
하기 반응식들은 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다. 달리 언급되지않으면, 반응식들 및 하기에서 n, R3, R4, X 및 Ar은 상기 정의된 바와 같다:
반응식 1a의 반응 1에서, R16이 (C1-C6)알킬, 벤질, 알릴 또는 tert-부틸인 화학식 VII의 아미노산 화합물은 VII를 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 및 극성 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란, 디옥산, 물 또는 아세토니트릴, 바람직하게는 디옥산과 물의 혼합물의 존재에서 아릴설폰산 화합물의 반응성 작용성 유도체, 예를 들면 아릴설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 화학식 VI의 상응하는 화합물로 전환된다. 반응 혼합물을 실온에서 약 10분 내지 약 24시간동안, 바람직하게는 약 60분동안 교반시킨다.
반응식 1a의 반응 2에서, R16이 (C1-C6)알킬, 벤질, 알릴 또는 tert-부틸인 화학식 VI의 아릴설포닐 아미노 화합물은 탄산 칼륨 또는 수소화 나트륨, 바람직하게는 수소화 나트륨과 같은 염기 및 극성 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드의 존재하에 VI를 일반식(이때, R17보호기는 (C1-C6)알킬, 벤질, 알릴 또는 tert-부틸이다)의 알콜의 반응성 유도체, 예를 들면 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드 유도체, 바람직하게는 요오다이드 유도체와 반응시킴으로써 n이 1, 3, 4, 5 또는 6의 상응하는 화학식 V의 화합물로 전환된다. 반응 혼합물을 약 60분 내지 약 48시간, 바람직하게는 약 18시간 동안 실온에서 교반한다. R17보호기는 R16보호기의 존재하에서 이의 손실없이 선택적으로 제거되도록 선택되므로, 따라서 R17은 R16과 동일할 수 없다. 반응식 1a의 반응 3에서 화학식 V의 화합물로부터 R17보호기를 제거하여 상응하는 화학식 IV의 카복실산을 수득하는 것은 R16보호기에 영향을 미치지않는 사용되는 특정한 R17보호기에 대해 적절한 조건하에서 수행된다. 이런 조건은 (a) R17이 (C1-C6)알킬이고, R16이 tert-부틸인 경우의 비누화, (b) R17이 벤질이고, R16이 tert-부틸 또는 (C1-C6)알킬인 경우의 가수소분해, (c) R17이 tert-부틸이고, R16이 (C1-C6)알킬, 벤질 또는 알릴인 경우, 강산, 예를 들면 트리플루오로아세트산 또는 염산으로의 처리, 또는 (d) R17이 알릴이고, R16이 (C1-C6)알킬, 벤질 또는 tert-부틸인 경우, 촉매적 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드의 존재하에서의 트리부틸틴하이드라이드 및 아세트산을 이용한 처리를 포함한다.
반응식 1a의 반응 4에서, 화학식 IV의 카복실산은 일반식 HX(이때, X는 상기 정의된 바와 같다)의 화합물 또는 이의 염과 축합되어 화학식 III의 상응하는 아미드 화합물을 생성한다. 1차 또는 2차 아민 또는 암모니아 및 카복실산으로부터 아미드의 형성은 카복실산을 활성화된 작용성 유도체로 전환시켜 수득되고, 이는 후속적으로 1차 또는 2차 아민 또는 암모니아와 반응하여 아미드를 형성한다. 활성화된 작용성 유도체는 1차 또는 2차 아민 또는 암모니아와 반응하기전에 단리될 수 있다. 다르게는, 카복실산은 단독으로 또는 클로로포름과 같은 불활성 용매중에서 약 25 내지 약 80℃의 온도에서, 바람직하게는 약 50℃에서 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드로 처리되어 상응하는 산 클로라이드 작용성 유도체를 생성한다. 불활성 용매 및 임의의 나머지 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드를 진공하에서 증발시켜 제거한다. 나머지 산 클로라이드 작용성 유도체를 불활성 용매, 예를 들면 메틸렌 클로라이드중에서 1차 또는 2차 아민 또는 암모니아와 반응시켜 아미드를 형성한다. 화학식 IV의 카복실산과 일반식 HX(이때, X는 상기 정의된 바와 같다)의 화합물을 축합시켜 화학식 III의 상응하는 화합물을 수득하기 위한 바람직한 방법은 화학식 IV의 화합물을 염기, 예를 들면 트리에틸아민의 존재하에 동일 반응계에서 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트로 처리하여 벤조트리아졸-1-옥시 에스테르를 제공하고, 이를 실온에서 불활성 용매, 예를 들면 염화 메틸렌중의 일반식 HX의 화합물과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 생성시키는 것이다.
반응식 1b의 반응 5에서 화학식 III의 화합물로부터 R16보호기를 제거하여 화학식 II의 상응하는 카복실산을 수득하는 것은 사용되는 특정한 R16보호기에 적절한 조건하에서 수행된다. 이런 조건은 (a) R16이 저급 알킬인 경우의 비누화, (b) R16이 벤질인 경우의 가수소분해, (c) R16이 tert-부틸인 경우의 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 강산으로의 처리, 또는 (d) R16이 알릴인 경우의 촉매적 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II)클로라이드의 존재하에서의 트리부틸틴하이드라이드 및 아세트산을 이용한 처리를 포함한다.
반응식 1b의 반응 6에서, 화학식 II의 카복실산 화합물은 화학식 II의 화합물을 극성 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드중의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 및 1-하이드록시벤즈트리아졸로 처리한 후, 약 15분 내지 약 1시간후, 바람직하게는 약 30분후에 하이드록실아민을 반응 혼합물에 첨가함으로써 화학식 I의 하이드록삼산 화합물로 전환된다. 하이드록실아민은 바람직하게는 염기, 예를 들면 N-메틸모르폴린의 존재하에서 염 형태, 예를 들면 하이드록실아민 하이드로클로라이드로서 동일 반응계에서 생성된다. 다르게는, 하이드록실 기가 tert-부틸, 벤질, 알릴 또는 트리메틸실릴에테르로서 보호되는 경우, 하이드록시아민의 보호된 유도체 또는 그의 염 형태는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 및 염기, 예를 들면 N-메틸모르폴린의 존재하에서 이용될 수 있다. 하이드록실아민 보호기의 제거는 벤질 보호기에 대한 가수소분해 또는 tert-부틸 보호기에 대한 강산, 예를 들면 트리플루오로아세트산을 이용한 처리에 의해 수행된다. 알릴 보호기는 촉매적 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 클로라이드의 존재하에서 트리부틸틴하이드라이드 및 아세트산으로 처리함으로써 제거될 수 있다. 2-트리메틸실릴에틸 에테르는 강산, 예를 들면 트리플루오로아세트산과의 반응, 또는 플루오라이드 공급원, 예를 들면 보론 트리플루오라이드 에테레이트와의 반응에 의해 제거될 수 있다. N,O-비스(4-메톡시벤질)하이드록시-아민은 또한 보호된 하이드록실아민 유도체로서 사용될 수 있고, 이때 탈보호는 메탄설폰산 및 트리플루오로아세트산의 혼합물을 이용하여 수득된다.
반응식 2a의 반응 1에서, R16이 (C1-C6)알킬, 벤질 또는 tert-부틸인 화학식 VI의 아릴설포닐아미노 화합물은 염기, 예를 들면 수소화나트륨의 존재중에서 화학식 VI의 화합물을 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-프로판올의 반응성 작용성 유도체, 예를 들면 할라이드, 바람직하게는 요오다이드 유도체와 반응시킴으로써 화학식 VIII의 사응하는 화합물로 전환된다. 반응물은 약 2시간 내지 약 48시간, 바람직하게는 약 18시간동안 실온에서 극성 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드중에서 교반된다.
반응식 2a의 반응 2에서, 화학식 VIII의 화합물은 화학식 VIII의 화합물을 과량의 산, 예를 들면 아세트산 또는 과량의 루이스산, 예를 들면 보론 트리플루오라이드 에테레이트로 처리함으로써 화학식 IX의 알콜 화합물로 전환된다. 산, 예를 들면 아세트산을 이용하는 경우, 물을 첨가하고 수용성 조용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란을 첨가하여 용해도를 촉진시킬수 있다. 반응물을 실온 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 50℃의 온도에서 약 18 시간 내지 약 72시간, 바람직하게는 약 24동안 교반한다. 루이스 산, 예를 들면 보론 트리플루오라이드 에테레이트를 이용하는 경우, 반응물을 약 -20℃ 내지 실온, 바람직하게는 실온에서 약 10분 내지 약 6시간, 바람직하게는 약 20분동안 용매, 예를 들면 염화 메틸렌중에서 교반한다.
반응식 2a의 반응 3에서, 화학식 IX의 알콜 화합물은 화학식 IX의 화합물을 실온에서 약 1 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 4시간동안 아세토니트릴, 물 및 사염화탄소로 구성된 용매 혼합물중의 과량의 나트륨 페리오데이트 및 촉매적 양의 루테늄 트리클로라이드와 반응시킴으로써 n이 2인 화학식 IV의 카복실산 화합물로 산화된다.
n이 2인 화학식 IV의 화합물은 반응식 1b의 반응 4, 5 및 6에서 상기 개시된 반응에 따라 더욱 반응되어 n이 2인 화학식 I의 하이드록삼산 화합물을 제공한다.
본 발명의 산성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 염기, 즉 양이온 염, 예를 들면 알칼리 및 알칼리토 금속 염, 예를 들면 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 암모늄 염, 예를 들면 암모늄, 트리메틸-암모늄, 디에틸암모늄 및 트리스-(하이드록시메틸)-메틸암모늄 염을 이용하여 형성된 염이다.
유사하게 산 부가 염, 예를 들면 광산, 유기 카복실 및 유기 설폰산의 산 부가 염, 예를 들면 염산, 메탄설폰산, 말레산이 또한 가능하고, 단 염기성 기, 예를 들면 피리딜이 구조의 일부를 구성한다.
매트릭스 메탈로프로테이나제 또는 종양 괴사 인자(TNF)의 생성을 억제하여, 결과적으로 매트릭스 메탈로프로테이나제 또는 종양 괴사 인자의 생성이 특징인 질병의 치료에 효과적인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염(이후로는 또한 본 발명의 화합물로서 언급된다)의 능력은 하기 생체외 분석 시험에 의해 나타난다.
생물학적 분석
인간 콜라게나제(MMP-1)의 억제
인간 재조합 콜라게나제는 100㎍의 콜라게나제당 10㎍의 트립신의 비율을 이용하여 트립신으로 활성화된다. 트립신 및 콜라게나제는 실온에서 10분간 항온처리된 후 5배 과량(50㎍/10㎍트립신)의 대두 트립신 억제제가 첨가된다.
억제제의 10mM 저장 용액은 디메틸 설폭사이드중에서 제조된 후 하기 방식으로 희석된다:
10mM --〉 120μM --〉 12μM --〉 1.2μM --〉 0.12μM
각각의 농도 25㎕를 세벌씩 96웰 마이크로플루오로 플레이트의 적절한 웰에 첨가한다. 억제제의 최종 농도는 효소 및 기질의 첨가후 1:4 희석일 것이다. 양성 대조군(효소 있음, 억제제 없음)은 웰 D1 내지 D6에 설정되었고 블랭크(효소 없음, 억제제 없음)는 웰 D7 내지 D12에 설정된다.
콜라게나제를 400ng/㎖로 희석한 후 마이크로플루오로 플레이트의 적절한 웰에 첨가한다. 분석법에서의 콜라게나제의 최종 농도는 100ng/㎖이다.
기질(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)은 디메틸 설폭사이드중에 5mM 저장 용액으로서 제조된 후 분석용 완충용액에서 20μM로 희석된다. 분석법은 마이크로플루오로 플레이트의 웰당 10μM의 최종 농도를 생성하도록 50㎕의 기질을 첨가함으로써 개시된다.
형광 판독(360nm 여기, 460nm 방출)을 0에서 측정한 후 20분 간격으로 취하였다. 분석법을 전형적인 3시간의 분석 시간으로 실온에서 수행한다.
그런 다음, 형광 대 시간을 블랭크 및 콜라게나제 함유 시료 둘 모두에 대해 플롯팅한다(세 벌의 시료에서 얻은 자료를 평균한다). 우수한 신호(블랭크)를 제공하고 곡선에서 직선 부분(일반적으로 약 120분)인 시점이 IC50값을 결정하기위해 선택된다. 각각의 농도에서 각각의 화합물에 대한 블랭크로서 0점이 사용되고 이들 값을 120분 값에서 뺀다. 억제제 농도 대 대조군%(억제제 형광을 콜라게나제 단독의 형광으로 나눈후 100을 곱한다)로서 데이타를 플롯팅한다. 대조군의 50%인 신호를 나타내는 억제제의 농도로부터 IC50을 결정한다.
IC50이 0.03μM 미만으로 보고되면 억제제를 0.3μM, 0.03μM, 0.03μM 및 0.003μM의 농도에서 분석한다.
겔라티나제(MMP-2)의 억제
겔라티나제 활성의 억제는 인간 콜라게나제(MMP-1)의 억제로서 동일한 조건하에서 DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2기질(10μM)을 이용하여 분석한다.
72kD 겔라티나제를 4℃에서 15시간동안 1mM APMA(p-아미노페닐 수은 아세테이트)로 활성화시키고 희석하여 100㎎/㎖의 분석법에서의 최종 농도를 수득한다. 억제제를 인간 콜라게나제(MMP-1)에 대해서와 같이 희석하여 30μM, 3μM, 0.3μM 및 0.03μM의 최종 농도를 수득한다. 각각의 농도는 세벌씩 수행된다.
형광 판독(360nm 여기, 460nm 발광)을 0 시간에서 취한 후 4시간동안 20분간격으로 취하였다.
IC50을 인간 콜라게나제(MMP-1)의 억제에 대해 결정한다. IC50이 0.03μM 미만으로 보고되면 억제제를 0.3μM, 0.03μM, 0.003μM 및 0.003μM의 최종 농도에서 분석한다.
스트로멜리신(MMP-3) 활성의 억제
스트로멜리신 활성의 억제는 웨인가르텐(Weigarten H.) 및 페더(Feder J.)에 의해 개시된 변형된 분광 분석법에 근거한다(웨인가르텐 및 페더의 문헌[J. Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem. 147, 437-440(1985)]). 티오 펩톨리드 기질 [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]CO-Leu-Gly-OC2H5]의 가수분해는 엘만(Ellman)의 시약의 존재하에 모니터링될 수 있는 머캡탄 분절을 생성한다.
인간 재조합 프로스트로멜리신은 26㎍의 스트로멜리신당 10㎎/㎖의 트립신 저장 용액 1㎕의 비율을 이용하여 트립신으로 활성화된다. 트립신 및 스트로멜리신은 37℃에서 15분간 항온처리후 트립신 활성을 중단시키기위해서 10㎎/㎖의 대두 트립신 억제제 10㎕를 첨가하여 37℃에서 10분간 항온처리한다.
분석법은 96-웰 마이크로리터 플레이트에서 총 부피 250㎕의 분석용 완충용액(200mM 염화 나트륨, 50mM MES 및 10mM 염화 칼슘, pH 6.0)에서 수행된다. 활성화된 스트로멜리신을 25㎍/㎖로 분석용 완충용액에 희석시킨다. 엘만의 시약 (3-카복시-4-니트로페닐 디설파이드)는 디메틸 포름아미드중의 1M 저장 용액으로 제조되고 웰 당 50㎕의 분석용 완충액중의 5mM로 희석되어 1mM의 최종 농도를 생성한다.
억제제 10mM 저장 용액을 디메틸 설폭사이드중에서 제조하고 적절한 웰에 50㎕씩 첨가하면 3μM, 0.3μM, 0.003μM 및 0.0003μM의 최종 농도를 갖도록 분석용 완충 용액에 순차적으로 희석시킨다. 모든 조건은 세 벌씩 준비된다.
펩티드 기질의 300mM 디메틸 설폭사이드 저장 용액을 분석용 완충용액중에 15mM로 희석시키고 분석은 3mM의 최종 농도의 기질을 제공하도록 각각의 웰에 50㎕를 첨가하여 개시된다. 블랭크는 효소가 없이 펩티드 기질 및 엘만 시약으로 구성된다. 생성물 형성은 몰레큘라 디바이시즈 유브이맥스(Molecular Devices UVmax) 플레이트 판독기를 이용하여 405nm에서 모니터링되었다.
IC50값은 콜라게네이즈와 동일한 방식으로 결정되었다.
MMP-13의 억제
인간 재조합 MMP-13은 37℃에서 1.5시간동안 2mM APMA(p-아미노페닐 수은 아세테이트)를 이용하여 활성화되고 분석용 완충용액(50mM 트리스, pH 7.5, 200mM 염화 나트륨, 5mM 염화 칼슘, 20μM 염화 아연, 0.02% 브리즈)에서 400㎎/㎖로 희석된다. 25㎕의 희석 된 효소를 96웰 마이크로플루오로 플레이트의 웰 당 첨가한다. 그런 다음 효소를 억제제 및 기질을 첨가하여 1:4 비율로 희석시켜 100㎎/㎖의 최종 농도를 수득한다.
억제제의 10mM 저장 용액을 디메틸 설폭사이드중에서 제조한 후 인간 콜라게나제(MMP-1)의 억제를 위한 억제제 희석 방식에 따라 분석용 완충용액에 희석시킨다: 각각의 농도 25㎕를 마이크로플루오로 플레이트에 세 벌씩 첨가한다. 분석에서 최종 농도는 30μM, 3μM, 0.3μM 및 0.03μM이었다.
기질(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)을 인간 콜라게나제(MMP-1)의 억제에 대해 준비하였고 50㎕를 각각의 웰에 첨가하여 10μM의 최종 분석 농도를 수득하였다. 형광 판독(360nm 여기, 450nm 발광)을 0 시간에서 취하고 1시간동안 매 5분마다 취하였다.
양성 대조군은 억제제없이 효소와 기질로 구성되고 블랭크는 기질만으로 구성된다.
IC50을 인간 콜라게나제(MMP-1)의 억제에 대해 결정한다. IC50이 0.03μM 미만으로 보고되면 억제제를 0.3μM, 0.03μM, 0.003μM 및 0.0003μM의 최종 농도에서 분석한다.
TNF 생성의 억제
TNF의 생성을 억제하여, 결과적으로 TNF의 생성을 포함하는 질병의 치료에 효과를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 능력은 하기 생체외 분석법에서 나타난다:
인간 단핵 세포를 1-단계 피콜-히파크(Ficoll-Hypaque) 분리 기술을 이용하여 응집방지된 인간 혈액으로부터 단리한다. (2) 단핵 세포를 2가 양이온으로 행크(Hanks) 균형잡힌 염 용액(HBSS)에 3회 세척하고 1% BSA를 함유한 HBSS중에 2x105/㎖의 밀도로 재현탁시킨다. 애보트 셀 딘(Abbott Cell Dyn) 3500 분석기를 이용하여 결정된 차동 계수는 단핵세포가 이들 제제에서 총 세포의 17 내지 24%에 이름을 나타낸다.
180㎕의 세포 현탁액을 평평한 바닥의 96웰 플레이트(코스타)에 분획화하였다. 화합물 및 LPS(최종 농도 100ng/ml)를 첨가하여 최종 부피가 200㎕가 되었다. 모든 조건은 세 벌씩 수행되었다. 습기가 있는 CO2배양기에서 37℃에서 4시간 배양한 후에, 플레이트를 회수하여 원심분리(약 250xg에서 10분)하고 상층액을 회수하여 R＆D 엘리사(ELISA) 키트를 이용하여 TNFα에 대해 분석하였다.
매트릭스 메탈로프로테이나제 또는 종양 괴사 인자(TNF) 생성의 억제를 위해 인간을 포함한 포유동물에 투여하기위해서 경구, 비경구 및 국소를 포함하는 다양한 종래의 경로를 사용할 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물은 하루당 치료되는 환자의 체중 kg당 약 0.1 내지 25mg, 바람직하게는 약 0.3 내지 5mg/kg의 투여량으로 경구 또는 비경구 투여될 것이다. 그러나, 치료되는 환자의 상태에 따라 투여량의 일부 변화가 필요할 것이다. 어떤 경우든 투여에 책임을 지는 사람이 개별적인 환자에게 적절한 투여량을 결정할 것이다.
본 발명의 화합물은 광범위한 상이한 투여 형태로 투여될 수 있고, 일반적으로 본 발명의 치료에 효과적인 화합물은 약 5.0 내지 약 70중량%의 범위의 농도 수준에서 이런 투여 형태로 제공된다.
경구 투여의 경우, 미세결정성 셀룰로즈, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 겔 및 아카시아와 같은 과립 결합제와 함께 전분(및 바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정한 복합 실리케이트와 같은 다양한 분해제와 함께 사용될 수 있다. 추가적으로 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석은 종종 정제화 목적에 매우 유용하다. 유사한 유형의 고형 조성물은 또한 겔라틴 캡슐중의 충전제로서 사용될 수 있고 이에 관해 바람직한 물질은 또한 락토즈 또는 젖당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향료, 착색 물질 또는 염료, 및 경우에 따라, 유화 및/또는 현탁제, 또한 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 조합과 함께 혼합될 수 있다. 동물의 경우, 이들은 유리하게는 5 내지 5000ppm, 바람직하게는 25 내지 500ppm의 농도로 동물 사료 또는 음용수에 포함될 수 있다.
비경구 투여(근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 용도)를 위해서 활성 성분의 멸균 주사액이 일반적으로 제조된다. 호마유 또는 낙화생유 또는 수성 프로필렌 글리콜중의 본 발명의 치료 화합물의 용액을 사용할 수 있다. 수성 용액은 8이상의 pH에서 적합하게 조절 및 완충되어야만 하고, 경우에 따라 액체 희석액은 먼저 등장화된다. 이들 수성 용액은 적합한 정맥 주사용이다. 오일성 용액은 동맥내, 근육내 및 피하주사용에 적합하다. 멸균 조건하에서의 모든 이런 용액의 제조는 당분야에 숙련된 이들에게 잘 공지된 표준 약학 기술에 의해 쉽게 달성된다. 동물의 경우, 화합물은 단일 투여 또는 3회 이하의 분할 투여로 약 0.1 내지 50mg/kg/일, 유리하게는 0.2 내지 10mg/kg/일의 투여 수준에서 근육내 또는 피하 투여될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되지만, 이의 상세한 설명에 의해 한정되지는 않는다.
실시예 1
2-사이클로헥실-N-하이드록시-2-{(4-메톡시벤젠설포닐)-[3-(4-메틸-아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]아미노}아세트아미드
(A) 물(60㎖) 및 1,4-디옥산(100㎖)중의 D-사이클로헥실글리신 벤질 에스테르 하이드로클로라이드(17.0g, 59.9mmol) 및 트리에틸아민(17.6ml, 126.3mmol)의 용액에 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(13.0g, 62.9mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한 후 대부분의 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 희석 염산 용액, 물, 포화 중탄산 나트륨 용액 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 용액을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축하여 N-(4-메톡시벤젠설포닐)-D-사이클로헥실글리신 벤질 에스테르를 백색 고형물로서 24.51g(99%) 수득하였다.
(B) N-(4-메톡시벤젠설포닐)-D-사이클로헥실글리신 벤질 에스테르(12.0g, 29.16mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(100ml)중의 수소화나트륨(0.78g, 32.5mmol)의 현탁액에 첨가하고 20분후에 tert-부틸-(3-요도프로폭시)-디메틸실란(9.2g, 30.6mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 급냉시켰다. 그런다음, N,N-디메틸포름아미드를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 잔사를 디에틸 에테르에 취하고 순차적으로 희석 염산 용액, 물 및 염수에 세척하였다. 황산 마그네슘상에서 건조시킨후, 디에틸 에테르를 진공하에서 건조시켜 황색 오일을 생성하고 이로부터 [[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필](4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]사이클로헥실아세트산 벤질 에스테르인 투명한 오일(13.67g, 79%)을 헥산중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔상의 플래시 크로마토그래피에 의해 단리하였다.
(C) 실온에서 염화 메틸렌(60ml)중의 [[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필](4-메톡시벤젠-설포닐)아미노]사이클로헥실아세트산 벤질 에스테르(13.67g, 23.2mmol)의 용액에 보론 트리플루오라이드 에테레이트(21ml, 171mmol)를 첨가하였다. 20분후에, 반응물을 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 급냉시키고 이어서 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 분리시키고 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 진공하에서 용매를 증발시켜 오일을 수득하고 이로부터 사이클로헥실[(3-하이드록시프로필)(4-메톡시-벤젠설포닐)아미노]아세트산 벤질 에스테르인 투명한 오일(11.25g, 100%)을 헥산중의 20% 에틸 아세테이트, 그런 다음 헥산중의 40% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔상의 플래시 크로마토그래피에 의해 단리하였다.
(D) 사이클로헥실[(3-하이드록시프로필)(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]아세트산 벤질 에스테르(45.8g, 96mmol) 및 나트륨 퍼리오다이트(92.6g, 433mmol)을 아세토니트릴(345ml), 사염화탄소(345ml) 및 물(460ml)의 혼합물에 용해시켰다. 빙욕에 냉각시키면서 삼염화루테늄 일수화물(4.4g, 21mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분동안 빙욕 냉각시키면서 기계적으로 교반시켰다. 욕을 제거하고 실온에서 4시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 규조토를 통해 여과시켰다. 유기 층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하였다. 황산 마그네슘상에서 건조시킨후, 용매를 증발시켜 어두운 오일을 수득하고, 이로부터 3-[(벤질옥시카보닐사이클로헥실메틸)-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]프로피온산, 백색 포움(28.1g, 60%)을 클로로포름, 이어서 클로로포름중의 1% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 단리시켰다.
(E) 염화 메틸렌(45ml)중의 3-[(벤질옥시카보닐사이클로헥실메틸)(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]프로피온산(1.57g, 3.21mmol)의 용액에 순차적으로 트리에틸아민(1.12mol, 8.04mmol), 메틸피페리딘-4-일카밤산 tert-부틸 에스테르(0.89g, 4.15mmol) 및 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로보레이트(1.56g, 3.53mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한 후 염화 메틸렌으로 희석시켰다. 용액을 순차적으로 0.5M 염산 용액, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 용액의 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축하여 오일을 생성하고 이를 헥산중의 50% 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 오일로서 [{3-[4-(tert-부톡시카보닐메틸아미노)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]사이클로헥실아세트산 벤질 에스테르(1.89g, 86%)를 제공하였다.
(F) 에탄올(90ml)중의 [{3-[4-(tert-부톡시카보닐메틸아미노)피페리딘-1-일] -3-옥소프로필}(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]사이클로헥실아세트산 벤질 에스테르 (1.89g, 2.76mmol)의 용액에 활성 탄소상의 10% 팔라듐(0.32g)을 첨가하였다. 혼합물을 파르 교반기에서 2시간동안 3기압의 수소하에서 진탕하였다. 촉매를 나일론(공극 크기: 0.45㎛)을 통해 여과시켜 제거하고, 용매를 증발시켜 백색 포움으로써 [{3-[4-(tert-부톡시카보닐메틸-아미노)피페리딘-1-일]-3-옥소-프로필}(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]사이클로헥실아세트산(1.65g, 100%)을 수득하였다.
(G) 염화메틸렌(30ml)중의 [{3-[4-(tert-부톡시카보닐메틸아미노)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]사이클로헥실아세트산(1.65g, 2.76mmol)의 용액에 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.47g, 2.94mmol), 트리에틸아민(1.25ml, 9.0mmol) 및 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로보레이트(1.36g, 3.07mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 취하고 순차적으로 0.5M 염산 용액, 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 용액을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 오일을 생성시키고 이를 에틸 아세테이트중의 40% 헥산으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 (1-{3-[(벤질옥시카바모닐사이클로헥실메틸)(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-프로피오닐}피페리딘-4-일)메틸카밤산 tert-부틸 에스테르(1.86g, 96%)를 투명한 오일로서 수득하였다.
(H) 메탄올(80ml)중의 (1-{3-[(벤질옥시카바모일사이클로헥실메틸) (4-메톡시-벤젠설포닐)아미노]프로피오닐}피페리딘-4-일)메틸카밤산 tert-부틸 에스테르 (1.86g, 2.65mmol)의 용액에 황산바륨상의 5% 팔라듐(0.85g)을 첨가하였다. 혼합물을 파르 교반기중에서 2.5시간동안 3기압의 수소하에서 진탕하였다. 촉매를 나일론(공극 크기 0.45㎛)을 통해 여과시켜 제거하고 용매를 증발시켜 (1-{3-[(사이클로헥실하이드록시카바모일메틸)(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]프로피오닐}피페리딘-4-일)메틸카밤산 tert-부틸 에스테르(1.53g, 95%)를 백색 포움으로서 수득하였다.
실시예 2 내지 8의 표제 화합물을 단계 A의 표제 물질로서 D-발린 벤질 에스테르 및 단계 E의 지시된 아민을 이용하여 실시예 1에 개시된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 2
아세트산 1-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-메틸프로필)(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]프로피오닐}피페리딘-4-일 에스테르
아세트산 피페리딘-4-일 에스테르를 이용하여 커플링하였다. MS: 500(M+1).
실시예 3
부티르산 1-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-메틸프로필)-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]프로피오닐}피페리딘-4-일 에스테르
부티르산 피페리딘-4-일 에스테르를 이용하여 커플링하였다. MS: 528(M+1).
실시예 4
벤조산 1-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-메틸프로필)(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]프로피오닐}피페리딘-4-일 에스테르
벤조산 피페리딘-4-일 에스테르를 이용하여 커플링하였다. MS: 562(M+1). C27H35N3O8S·1.75H2O에 대한 분석치: C, 54.67; H, 6.54; N, 7.08. 실측치: C, 54.52, H, 6.14; N, 7.85.
실시예 5
N-하이드록시-2-[[3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]-3-메틸부티르아미드
4-하이드록시피페리딘을 이용하여 커플링하였다. MS: 458(M+1). C20H31N3O7S·H2O에 대한 분석치: C, 50.51; H, 6.99; N, 8.84. 실측치: C, 50.04, H, 6.84; N, 9.14.
실시예 6
(1-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-메틸프로필)(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]프로피오닐}피페리딘-4-일)-메틸카밤산 tert-부틸 에스테르
메틸-피페리딘-4-일카밤산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 커플링하였다.
실시예 7
1-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-메틸프로필)(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]프로피오닐}피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르
피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 이용하여 커플링하였다. MS: 513(M+1).
실시예 8
(4-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-메틸프로필)(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]프로피오닐}피페라진-1-일)-아세트산 에틸 에스테르
피페라진-1-일아세트산 에틸 에스테르를 이용하여 커플링하였다. HRMS C27H37N4O8S(M+1)에 대한 계산치: 529.2332. 실측치: 529.2366.
실시예 9 또는 10의 표제 화합물을 단계 A의 표제 화합물로서 D-루신 벤질 에스테르 및 단계 E의 지시된 아민을 이용하여 실시예 1에서와 유사하게 제조하였다.
실시예 9
(1-{3-[(1-하이드록시카바모일-3-메틸부틸)(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]프로피오닐}피페리딘-4-일)메틸카밤산 tert-부틸 에스테르
메틸-피페리딘-4-일 카밤산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 커플링하였다. MS: 585(M+1).
실시예 10
1-{3-[(1-하이드록시카바모일-3-메틸부틸)(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]프로피오닐}피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르
피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 이용하여 커플링하였다. 융점: 78 내지 80℃. MS: 528(M+1).
실시예 11 내지 13의 표제 화합물을 단계 A에서 출발 물질로서 D-노르루신 벤질 에스테르 및 단계 E에서 지시된 아민 또는 알콜을 이용하여 실시예 1에서 개시된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 11
(1-{3-[(1-하이드록시카바모일펜틸)(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]프로피오닐}피페리딘-4-일)메틸카밤산 tert-부틸 에스테르
메틸-피페리딘-4-일 카밤산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 커플링하였다.
실시예 12
1-{3-[(1-하이드록시카바모일펜틸)(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]프로피오닐}피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르
피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 이용하여 커플링하였다. MS: 528(M+1).
실시예 13
3-[(1-하이드록시카바모일펜틸)(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]프로피온산 인단-5-일 에스테르
5-인단올을 이용하여 커플링하였다. MS: 505(M+1).
실시예 14 및 15의 표제 화합물을 단계 A에서 출발 물질로서 D-tert-부틸알라닌 벤질 에스테르 및 단계 E에서 지시된 아민을 이용하여 실시예 1에서 개시된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 14
(1-{3-[(1-하이드록시카바모일-3,3-디메틸부틸)(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]프로피오닐}피페리딘-4-일)메틸카밤산 tert-부틸 에스테르
메틸-피페리딘-4-일 카밤산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 커플링하였다. MS: 599(M+1).
실시예 15
1-{3-[(1-하이드록시카바모일-3,3-디메틸부틸)(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]프로피오닐}피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르
피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 이용하여 커플링하였다. MS: 542(M+1).
실시예 16 내지 18의 표제 화합물을 단계 A에서 출발 물질로서 D-사이클로헥실글리신 벤질 에스테르 및 단계 E에서 지시된 아민 또는 알콜을 이용하여 실시예 1에서 개시된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 16
2-사이클로헥실-N-하이드록시-2-[[3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]-(4-메톡시-벤젠설포닐)아미노]아세트아미드
4-하이드록시피페리딘을 이용하여 커플링하였다. MS: 498(M+1). C23H35N3O7S·0.5H2O에 대한 분석치: C, 54.53; H, 7.16; N, 8.29. 실측치: C, 54.21, H, 6.98; N, 8.21.
실시예 17
1-{3-[(사이클로헥실하이드록시카바모일메틸)(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]프로피오닐}피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르
피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 이용하여 커플링하였다. MS: 554(M+1). C26H39N3O8S·0.5H2O에 대한 분석치: C, 55.59; H, 7.16; N, 7.47. 실측치: C, 55.53, H, 7.18; N, 7.57.
실시예 18
3-[(사이클로헥실하이드록시카바모일메틸)-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]프로피온산 인단 5-일 에스테르
5-인단올을 이용하여 커플링하였다. MS: 531(M+1). C27H34N2O7S·H2O에 대한 분석치: C, 59.11; H, 6.61; N, 5.10 실측치: C, 59.40, H, 6.17; N, 5.06.
실시예 19 및 20의 표제 화합물을 단계 A에서 출발 물질로서 D-페닐알라닌 벤질 에스테르 및 단계 E에서 지시된 아민을 이용하여 실시예 1에서 개시된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 19
(1-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-페닐에틸)(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]프로피오닐}피페리딘-4-일)메틸카밤산 tert-부틸 에스테르
메틸-피페리딘-4-카밤산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 커플링하였다. MS: 619(M+1).
실시예 20
1-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-페닐에틸)(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]프로피오닐}피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르
피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 이용하여 커플링하였다. MS: 561(M+1).
실시예 21 및 22의 표제 화합물을 단계 A에서 출발 물질로서 D-4-플루오로페닐알라닌 벤질 에스테르 및 단계 E에서 지시된 아민을 이용하여 실시예 1에서 개시된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 21
(1-{3-[[2-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시카바모일에틸)(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]프로피오닐}피페리딘-4-일)메틸카밤산 tert-부틸 에스테르
메틸-피페리딘-4-일카밤산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 커플링하였다.
실시예 22
(1-{3-[[2-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시카바모일에틸](4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]프로피오닐}피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르
피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 이용하여 커플링하였다. MS: 580(M+1). C27H34FN3O8S에 대한 분석치: C, 55.95; H, 5.91; N, 7.25. 실측치: C, 55.72, H, 5.79; N, 7.08.
실시예 23 및 24의 표제 화합물을 단계 A에서 출발 물질로서 D-4-호모페닐알라닌 벤질 에스테르 및 단계 E에서 지시된 아민을 이용하여 실시예 1에서 개시된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 23
(1-{3-[(1-하이드록시카바모일-3-페닐프로필)-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]프로피오닐}피페리딘-4-일)메틸카밤산 tert-부틸 에스테르
메틸-피페리딘-4-일카밤산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 tert-부틸 에스테르와 커플링하였다.
실시예 24
1-{3-[(1-하이드록시카바모일-3-페닐프로필)-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]프로피오닐}피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르
피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 이용하여 커플링하였다. MS: 576(M+1).
실시예 27 및 28의 표제 화합물을 단계 A에서 출발 물질로서 D-O-tert-부틸세린 벤질 에스테르 및 단계 E에서 지시된 아민을 이용하여 실시예 1에서 개시된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 25
(1-{3-[(2-tert-부톡시-1-하이드록시카바모일에틸)-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]프로피오닐}피페리딘-4-일)메틸카밤산 tert-부틸 에스테르
메틸-피페리딘-4-일카밤산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 커플링시켰다. MS: 615(M+1).
실시예 26
1-{3-[(2-tert-부톡시-1-하이드록시카바모일에틸)-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]프로피오닐}피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르
피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 이용하여 커플링시켰다. MS: 558(M+1).
실시예 27 및 28의 표제 화합물을 단계 A에서 출발 물질로서 D-사이클로헥실알라닌 벤질 에스테르 및 단계 E에서 지시된 아민을 이용하여 실시예 1에서 개시된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 27
(1-{3-[(2-사이클로헥실-1-하이드록시카바모일에틸)-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]프로피오닐}피페리딘-4-일)메틸카밤산 tert-부틸 에스테르
메틸-피페리딘-4-일카밤산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 커플링시켰다. MS: 625(M+1).
실시예 28
(1-{3-[(2-사이클로헥실-1-하이드록시카바모일에틸)-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]프로피오닐}피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르
피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 이용하여 커플링시켰다. MS: 568(M+1).
실시예 29 및 30의 표제 화합물을 단계 A에서 출발 물질로서 D-1-나프틸알라닌 벤질 에스테르 및 단계 E에서 지시된 아민을 이용하여 실시예 1에서 개시된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 29
(1-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-나프탈렌-1-일에틸)-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]프로피오닐}피페리딘-4-일)메틸카밤산 tert-부틸 에스테르
메틸피페리딘-4-일카밤산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 커플링시켰다.
실시예 30
(1-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-나프탈렌-1-일에틸)-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]프로피오닐}피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르
피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 이용하여 커플링시켰다. MS: 611(M+1).
실시예 31
2-사이클로헥실-N-하이드록시-2-{(4-메톡시벤젠설포닐)-[3-(4-메틸-아미노-피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]-아미노}아세트아미드
염화 메틸렌(70ml)중의 1-{3-[(사이클로헥실하이드록시카바모일메틸)(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]-프로피오닐}피페리딘-4-일)메틸카밤산 tert-부틸 에스테르(1.53g, 2.50mmol)의 용액을 염산 기체로 2분동안 폭기시켰다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 2회 메탄올을 잔사에 첨가하고 증발시켜 백색 고형물로서 2-사이클로헥실-N-하이드록시-2-{(4-메톡시벤젠설포닐)-[3-(4-메틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]-아미노}아세트아미드 하이드로클로라이드 이수화물(1.22g, 90%)을 수득하였다. MS:511(M+1). C24H39ClN4O6S·2H2O에 대한 분석치: C, 49.43; H, 7.43; N, 9.61. 실측치: C, 49.86, H, 7.23; N, 9.69.
실시예 32 내지 41의 표제 화합물을 지시된 출발 물질을 이용하여 실시예 33에 개시된 것과 유사하게 제조하였다.
실시예 32
N-하이드록시-2-{(4-메톡시벤젠설포닐)-[3-(4-메틸-아미노-피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]-아미노}-3-메틸부티르아미드 하이드로클로라이드
출발 물질: 메틸-피페리딘-4-일카밤산 tert-부틸을 이용하는 (1-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-메틸프로필)(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]프로피오닐}피페리딘-4-일)-메탄카밤산 tert-부틸 에스테르. MS: 471(M+1).
실시예 33
2-{(4-메톡시벤젠설포닐)-[3-(4-메틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]-아미노}-4-메틸펜탄산 하이드록시아미드 하이드로클로라이드
출발 물질: (1-{3-[(1-하이드록시카바모일-3-메틸프로필)(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]프로피오닐}피페리딘-4-일)-메틸카밤산 tert-부틸 에스테르. 융점: 170 내지 173℃. MS: 485(M+1).
실시예 34
2-{(4-메톡시벤젠설포닐)-[3-(4-메틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]-아미노}헥산산 하이드록시아미드 하이드로클로라이드
출발 물질: (1-{3-[(1-하이드록시카바모일펜틸)(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]프로피오닐}피페리딘-4-일)-메틸카밤산 tert-부틸 에스테르. MS: 485(M+1). C21H34N4O6S·HCl·4H2O에 대한 분석치: C, 43.5; H, 7.48; N, 9.67. 실측치: C, 43.65, H, 7.03; N, 9.79.
실시예 35
2-{(4-메톡시벤젠설포닐)-[3-(4-메틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]-아미노}-4,4-디메틸펜탄산 하이드록시아미드 하이드로클로라이드
출발 물질: (1-{3-[(1-하이드록시카바모일-3,3-디메틸부틸)(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]프로피오닐}피페리딘-4-일)-메틸카밤산 tert-부틸 에스테르. MS: 499(M+1).
실시예 36
N-하이드록시-2-{(4-메톡시벤젠설포닐)-[3-(4-메틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]-아미노}-3-페닐프로피온아미드 하이드로클로라이드
출발 물질: (1-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-페닐에틸)(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]프로피오닐}피페리딘-4-일)-메틸카밤산 tert-부틸 에스테르. MS: 519(M+1).
실시예 37
3-(4-플루오로페닐)-N-하이드록시-2-{(4-메톡시벤젠설포닐)-[3-(4-메틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]-아미노}프로피온아미드 하이드로클로라이드
출발 물질: (1-{3-[[2-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시카바모일에틸]-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]프로피오닐}피페리딘-4-일)-메틸카밤산 tert-부틸 에스테르(실시예 21). MS: 537(M+1). C25H33FN4O6S·HCl·2H2O에 대한 분석치: C, 49.30; H, 6.29; N, 9.20. 실측치: C, 49.14, H, 5.82; N, 9.24.
실시예 38
N-하이드록시-2-{(4-메톡시벤젠설포닐)-[3-(4-메틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]아미노}-4-페닐부티르아미드 하이드로클로라이드
출발 물질: (1-{3-[1-하이드록시카바모일-3-페닐프로필)(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]프로피오닐}피페리딘-4-일)-메틸카밤산 tert-부틸 에스테르. 융점: 160 내지 170℃. MS: 533(M+1). C26H36N4O6S·HCl·1.5H2O에 대한 분석치: C, 52.38; H, 6.76; N, 9.40. 실측치: C, 52.25, H, 6.40; N, 9.00.
실시예 39
3-tert-부톡시-N-하이드록시-2-{(4-메톡시벤젠설포닐)-[3-(4-메틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]-아미노}프로피온아미드 하이드로클로라이드
출발 물질: (1-{3-[(2-tert-부톡시-1-하이드록시카바모일에틸)-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]프로피오닐}피페리딘-4-일)-메틸카밤산 tert-부틸 에스테르. MS: 515(M+1).
실시예 40
3-사이클로헥실-N-하이드록시-2-{(4-메톡시벤젠설포닐)-[3-(4-메틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]-아미노}프로피온아미드 하이드로클로라이드
출발 물질: (1-{3-[(2-사이클로헥실-1-하이드록시카바모일에틸)-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]프로피오닐}피페리딘-4-일)-메틸카밤산 tert-부틸 에스테르. MS: 525(M+1).
실시예 41
N-하이드록시-2-{(4-메톡시벤젠설포닐)-[3-(4-메틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]-아미노}-3-나프탈렌-1-일 프로피온아미드 하이드로클로라이드
출발 물질: (1-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-나프탈렌-1-일에틸)-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]프로피오닐}피페리딘-4-일)-메틸카밤산 tert-부틸 에스테르. MS: 569(M+1).
실시예 42
1-{3-[(사이클로헥실하이드록시카바모일메틸)-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]-프로피오닐}피페리딘-4-카복실산
에탄올(45ml) 및 물(5ml)중의 1-{3-[(사이클로헥실하이드록시카바모일메틸) (4-메톡시벤젠설포닐)아미노]프로피오닐}피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르 (0.62g, 1.16mmol)(실시예 17)의 용액에 수산화 리튬 일수화물(0.24g, 5.27mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간동안 교반한 후 에탄올 세척된 앰버라이트(Amberlite) IR-120 + 이온 교환 수지(6g)를 첨가하였다. 15분동안 계속 교반한 후 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 백색 고형물로서 1-{3-[(사이클로헥실하이드록시카바모일메틸)-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]프로피오닐}-피페리딘-4-카복실산 일수화물(0.52g, 88%)을 수득하였다. MS: 526(M+1). C24H35N3O8S·H2O에 대한 분석치: C, 53.03; H, 6.86; N, 7.73. 실측치: C, 53.53, H, 7.15; N, 7.70.
실시예 43 내지 53의 표제 화합물을 지시된 출발 물질을 사용하여 실시예 45에 개시된 것과 유사하게 제조하였다.
실시예 43
1-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-메틸프로필)-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]-프로피오닐}피페리딘-4-카복실산
출발 물질: 1-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-메틸프로필)(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]프로피오닐}피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르. MS: 486(M+1).
실시예 44
(4-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-메틸프로필)-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]-프로피오닐}피페라진-1-일)아세트산
출발 물질: (4-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-메틸프로필)(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]프로피오닐}피페라진-1-일)아세트산 에틸 에스테르(실시예 8). MS: 500(M+1).
실시예 45
1-{3-[(1-하이드록시카바모일-3-메틸부틸)-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]-프로피오닐}피페리딘-4-카복실산
출발 물질: 1-{3-[(1-하이드록시카바모일-3-메틸부틸)(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]프로피오닐}피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르. 융점: 118 내지 120℃. MS: 500(M+1).
실시예 46
1-{3-[(1-하이드록시카바모일펜틸)-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]-프로피오닐}피페리딘-4-카복실산
출발 물질: 1-{3-[(1-하이드록시카바모일펜틸)(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]프로피오닐}피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르. MS: 500(M+1).
실시예 47
1-{3-[(1-하이드록시카바모일-3,3-디메틸부틸)-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]-프로피오닐}피페리딘-4-카복실산
출발 물질: 1-{3-[(1-하이드록시카바모일-3,3-디메틸부틸)(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]프로피오닐}피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르. MS: 514(M+1).
실시예 48
1-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-페닐에틸)-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]-프로피오닐}피페리딘-4-카복실산
출발 물질: 1-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-페닐에틸)(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]프로피오닐}피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르. MS: 534(M+1).
실시예 49
1-{3-[[2-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시카바모일에틸]-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]-프로피오닐}피페리딘-4-카복실산
출발 물질: 1-{3-[[2-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시카바모일에틸](4-메톡시벤젠설포닐)아미노]프로피오닐}피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르. MS: 522(M+1). C25H30FN3O8S·0.5H2O에 대한 분석치: C, 53.56; H, 5.57; N, 7.50. 실측치: C, 53.53, H, 5.39; N, 7.28.
실시예 50
1-{3-[(1-하이드록시카바모일-3-페닐프로필)(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]-프로피오닐}피페리딘-4-카복실산
출발 물질: 1-{3-[(1-하이드록시카바모일-3-페닐-프로필)-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]프로피오닐}피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르. 융점: 85 내지 92℃. MS: 598(M+1).
실시예 51
1-{3-[(2-tert-부톡시-1-하이드록시카바모일에틸-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]-프로피오닐}피페리딘-4-카복실산
출발 물질: 1-{3-[(2-tert-부톡시-1-하이드록시카바모일에틸)(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]프로피오닐}피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르. MS: 529(M+1).
실시예 52
1-{3-[(2-사이클로헥실-1-하이드록시카바모일에틸)-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]-프로피오닐}피페리딘-4-카복실산
출발 물질: 1-{3-[(2-사이클로헥실-1-하이드록시카바모일에틸)(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]프로피오닐}피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르. MS: 540(M+1).
실시예 53
1-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-나프탈렌-1-일에틸)-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]-프로피오닐}피페리딘-4-카복실산
출발 물질: 1-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-나프탈렌-1-일에틸)(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]프로피오닐}피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르. MS: 584(M+1).
실시예 54
N-하이드록시-2-[{3-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-3-옥소프로필}-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]-3-메틸부티르아미드
(A) 염화 메틸렌(45ml)중의 2-[(2-카복시에틸)-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-3-메틸부티르산 벤질 에스테르(실시예 1, 단계 A 내지 D의 방법에 따라 D-발린 벤질 에스테르에서 출발하여 제조)(1.35g, 3.0mmol)의 용액에 순차적으로 트리에틸아민(0.92ml, 6.9mmol), 2-피페라진-1-일에탄올(0.43g, 3.3mmol) 및 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로보레이트(1.53g, 3.45mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에서 취하고 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 용액을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축하여 오일을 생성하고, 이를 클로로포름중의 5% 메탄올로 용출시킨 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 오일로서 2-[{3-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-3-옥소프로필}-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-3-메틸부티르산 벤질 에스테르(1.40g, 83%)를 수득하였다. 하이드로클로라이드 염으로의 전환을 찬(0℃) 염화 메틸렌중의 무수 염산을 이용하여 수행하였다.
(B) 에탄올(80ml)중의 2-[{3-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-3-옥소프로필}-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-3-메틸부티르산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드(1.49g, 2.49mmol)의 용액에 활성 탄소상의 10% 팔라듐(0.11g)을 첨가하였다. 혼합물을 파르 교반기에서 16시간동안 3기압 수소하에서 진탕하였다. 촉매를 나일론(공극 크기 0.45㎛)을 통해 여과시켜 제거하고 용매를 증발시켜 2-[{3-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-3-옥소프로필}(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-3-메틸부티르산 하이드로클로라이드(1.16g, 92%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
(C) 염화메틸렌(50ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.5ml)중의 2-[{3-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-3-옥소프로필}(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-3-메틸부티르산 하이드로클로라이드(1.10g, 2.17mmol)의 용액에 순차적으로 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.41g, 2.60mmol), 트리에틸아민(0.91ml, 6.5mmol) 및 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로보레이트(1.20g, 2.71mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에서 취하고 순차적으로 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축하여 오일을 생성하고 이를 클로로포름중의 3% 메탄올로 용출시킨 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 N-벤질옥시 2-[{3-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-3-옥소프로필}(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-3-메틸부티르아미드를 투명한 오일(0.85g, 68%)로서 수득하였다. 하이드로클로라이드 염으로의 전환을 후속적으로 찬(0℃) 염화메틸렌중의 무수 염산을 이용하여 수행하였다.
(D) 메탄올(30ml)중의 N-벤질옥시-2-[{3-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-3-옥소프로필}-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-3-메틸부티르아미드 하이드로클로라이드(0.39g, 0.63mmol)의 용액에 황산 바륨상의 5% 팔라듐(0.19g)을 첨가하였다. 혼합물을 파르 교반기중에서 2.25시간동안 3기압 수소하에서 진탕하였다. 촉매를 나일론(공극 크기 0.45㎛)을 통해 여과시켜 제거하였고 용매를 증발시켜 갈색 포움을 수득하고, 이를 0.5% 수산화암모늄을 함유한 클로로포름중의 15% 메탄올로 용출시킨 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 바람직한 생성물을 함유한 깨끗한 분획을 포화 중탄산 나트륨 용액중에 취하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트를 이용하여 수회 추출하고 혼합된 추출물을 농축하여 오일로서 N-하이드록시-2-[{3-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-3-옥소프로필}-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-3-메틸-부티르아미드를 수득하였다. 염산 염(0.20g, 61%)을 찬(0℃) 메탄올중의 무수 염산을 이용하여 형성하였다. MS: 487(M+1). C21H34N4O7S·HCl·0.5H2O에 대한 분석치: C, 47.41; H, 6.82; N, 10.53. 실측치: C, 47.41, H, 7.11; N, 9.91.
실시예 55 내지 57의 표제 화합물을 단계 A에서 지시된 아민을 이용하여 실시예 58에 개시된 것과 유사하게 제조하였다.
실시예 55
2-[[3-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필](4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]-N-하이드록시-3-메틸부티르아미드
디메틸피페리딘-4-일아민을 이용하여 커플링하였다. MS: 485(M+1).
실시예 56
N-하이드록시-2-[{3-[4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일]-3-옥소프로필)-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]-3-메틸부티르아미드
3-피페라진-1-일프로판-1-올을 이용하여 커플링하였다. MS: 500(M+1).
실시예 57
2-[(3-[1,4']비피페리디닐-1'-일-3-옥소프로필)-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]-N-하이드록시-3-메틸부티르아미드
[1,4']비피페리디닐을 이용하여 커플링하였다. MS: 525(M+1). C25H40N4O6S·HCl·1.5H2O에 대한 분석치: C, 51.05; H, 7.54; N, 9.52. 실측치: C, 50.80, H, 7.45; N, 9.36.
실시예 58
1-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-메틸프로필)-(4-페녹시벤젠설포닐)아미노]프로피오닐]피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 단계 A의 출발 물질로서 D-발린 벤질 에스테르 및 4-페녹시벤젠설포닐 클로라이드 및 단계 E에서 피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 제조하였다. C28H37N3O8S·0.1CH2Cl2에 대한 분석치: C, 57.78; H, 6.42; N, 7.19. 실측치: C, 57.46, H, 6.41; N, 7.11.
실시예 59
1-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-메틸프로필)-(4-페녹시벤젠설포닐)아미노]프로피오닐]피페리딘-4-카복실산
표제 화합물을 단계 A의 출발 물질로서 1-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-메틸프로필)-(4-페녹시벤젠설포닐)아미노]프로피오닐]피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(실시예 58)를 이용하여 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 제조하였다. MS: 548(M+1). C26H33N3O8S·0.5H2O에 대한 분석치: C, 56.10; H, 6.16; N, 7.75. 실측치: C, 55.99, H, 6.06; N, 7.43.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    n은 1 내지 6이고;
    X는 OR1이고, 이때 R1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 피페라지닐 또는
    [이때, r은 1, 2 또는 3이고,
    m은 1 또는 2이고,
    p는 0 또는 1이고,
    각각의 이종환상 기는 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C10)아실, (C1-C10)아실옥시, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴티오, (C6-C10)아릴티오(C1-C6)알킬, R9R10N, R9R10NSO2, R9R10NCO, R9R10NCO(C1-C6)알킬(이때, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이거나 또는 R9및 R10은 이들이 결합된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐 고리를 형성할 수 있다), R12SO2, R12SO2NH(이때, R12는 트리플루오로메틸, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이다), R13CONR9(이때, R9는 상기 정의된 바와 같고, R13은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬(C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시 또는 (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이다), R14OOC, R14OOC(C1-C6)알킬(이때, R14는 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, 5-인다닐, CHR5OCOR6(이때, R5는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, R6은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C6-C10)아릴이다)이다), CH2CONR7R8(이때, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나 또는 이들이 결합된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐 고리를 형성한다), 또는 R15O(C1-C6)알킬(이때, R15는 H2N(CHR16)CO이고, R16은 천연 D- 또는 L-아미노산의 측쇄이다)에서 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환될 수 있다]로 구성된 군에서 선택된 가교된 디아자비사이클로알킬 고리이고;
    R1은 (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, 5-인다닐, CHR5OCOR6또는 CH2CONR7R8(이때, R5, R6, R7및 R8은 상기 정의된 바와 같다)이고;
    R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(디플루오로메틸렌), (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C1-C3)알킬, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C10)아실옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C10)아실아미노(C1-C6)알킬, 피페리딜, (C1-C6)알킬피페리딜, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴티오(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설피닐(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설피닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설포닐(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬아미노)2(C1-C6)알킬, R17CO(C1-C6)알킬(이때, R17은 R14O 또는 R7R8N이고, 이때, R7, R8및 R14는 상기 정의된 바와 같다), 또는 R18(C1-C6)알킬(이때 R18은 피페라지닐, (C1-C10)아실피페라지닐, (C6-C10)아릴피페라지닐, (C5-C9)헤테로아릴피페라지닐, (C1-C6)알킬피페라지닐, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페라지닐, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, (C1-C6)알킬피페리딜, (C6-C10)아릴피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴피페리딜, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페리딜 또는 (C1-C6)아실피페리딜이다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R3및 R4는 함께 (C3-C4)사이클로알킬, 옥사사이클로헥실, 티오사이클로헥실, 인다닐 또는 테트랄리닐 고리를 형성하거나 또는 하기 일반식의 기이고(이때, R21은 수소, (C1-C10)아실, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬설포닐이다);
    Q는 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시(C5-C9)헤테로아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알킬(C6-C10)아릴, (C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬(C5-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알콕시(C5-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C5-C9)헤테로아릴, (C5-C9)헤테로아릴옥시(C5-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴옥시(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬(C5-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬(C6-C10)아릴옥시(C5-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C1-C6)알콕시(C5-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴옥시(C5-C9)헤테로아릴이고, 이때 각각의 아릴 기는 선택적으로 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 퍼플루오로(C1-C3)알킬로 치환될 수 있고,
    단, X가 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 피페라지닐, (C1-C10)아실피페라지닐, (C1-C6)알킬피페라지닐, (C6-C10)아릴피페라지닐, (C5-C9)헤테로아릴피페라지닐 또는 가교된 디아자비사이클로알킬 고리로 정의된 경우, 이는 치환되어야만한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    n이 2인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R3또는 R4가 수소가 아닌 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Q가 (C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, 페녹시(C6-C10)아릴, 4-플루오로페녹시(C6-C10)아릴, 4-플루오로벤질옥시(C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알킬(C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    X가 인돌리닐 또는 피페리디닐인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    n이 2이고, R3또는 R4가 수소가 아니고, Q가 (C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, 4-플루오로페녹시(C6-C10)아릴, 페녹시(C6-C10)아릴, 4-플루오로벤질옥시(C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알킬(C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴이고, X가 인돌리닐 또는 피페리디닐인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    하기 군에서 선택되는 화합물.
    3-[(사이클로헥실하이드록시카바모일메틸)-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]-프로피온산 인단-5-일 에스테르;
    아세트산 1-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-메틸프로필)-(4-메톡시-벤젠-설포닐)-아미노]프로피오닐}피페리딘-4-일 에스테르;
    2-사이클로헥실-N-하이드록시-2-[[3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-(4-메톡시-벤젠설포닐)아미노]아세트아미드;
    벤조산 1-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-메틸프로필)-(4-메톡시-벤젠설포닐)아미노]프로피오닐}피페리딘-4-일 에스테르;
    N-하이드록시-2-[[3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]-(4-메톡시-벤젠설포닐)아미노]-3-메틸부티르아미드;
    1-{3-[(사이클로헥실하이드록시카바모일메틸)-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]프로피오닐}-피페리딘-4-카복실산;
    1-{3-[(사이클로헥실하이드록시카바모일메틸)-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노]프로피오닐}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
    2-사이클로헥실-N-하이드록시-2-{(4-메톡시벤젠설포닐)-[3-(4-메틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]아미노}아세트아미드;
    3-(4-클로로페닐)-N-하이드록시-2-{(4-메톡시벤젠설포닐)-[3-(4-메틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]아미노}프로피온아미드;
    3-사이클로헥실-N-하이드록시-2-{(4-메톡시벤젠설포닐)-[3-(4-메틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]아미노}프로피온아미드;
    N-하이드록시-2-[{3-[4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일]-3-옥소프로필}-(4-메톡시-벤젠설포닐)아미노]-3-메틸부티르아미드;
    2,2-디메틸프로피온산 2-(4-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-메틸프로필)-(4-메톡시-벤젠설포닐)아미노]프로피오닐}피페라진-1-일)에틸 에스테르;
    벤조산 2-(4-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-메틸프로필)-(4-메톡시벤젠-설포닐)-아미노]프로피오닐}피페라진-1-일)-에틸 에스테르;
    2-사이클로헥실-N-하이드록시-2-[{3-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-3-옥소프로필}-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]아세트아미드;
    2-하이드록시-2-[{3-[5-(2-하이드록시에틸)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]-헵트-2-일]-3-옥소프로필}-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-3-메틸부티르아미드;
    2-{(4-벤질옥시벤젠설포닐)-[3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]아미노}-N-하이드록시-3-메틸부티르아미드;
    2-사이클로헥실-2-{[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-[3-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]-아미노}-N-하이드록시아세트아미드;
    2-{[4-(4-부틸페녹시)벤젠설포닐]-[3-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]-아미노}-N-하이드록시-3-메틸부티르아미드;
    1-{(4-메톡시벤젠설포닐)-[3-(4-메틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]-아미노}-사이클로펜탄카복실산 하이드록시아미드;
    4-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-메틸프로필)-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-프로피오닐}-피페라진-2-카복실산 에틸 에스테르;
    3-[(사이클로헥실하이드록시카바모일메틸)-(4-메톡시벤젠-설포닐)아미노]프로피온산 에톡시카보닐옥시메틸 에스테르;
    3-[(1-하이드록시카바모일펜틸)-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]프로피온산 에톡시카보닐옥시메틸 에스테르;
    1-{3-[(1-하이드록시카바모일-2-메틸프로필)-(4-페녹시벤젠설포닐)아미노]프로피오닐]피페리딘-4-카복실산;
    3-[[4-(4-플루오로벤질옥시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시-카바모일-2-메틸-프로필)-아미노]-프로피온산 에톡시카보닐옥시메틸 에스테르; 및
    3-[[4-(4-플루오로페녹시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-2-메틸-프로필)-아미노]-프로피온산 에톡시카보닐옥시메틸 에스테르.
  8. 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 (a) 표준 NSAID'S 및 진통제와 혼합되고 세포독성 항암제와 혼합되어 관절염, 암, 조직 궤양, 각막반 분해, 재발협착증, 치주 질병, 수포성표피박리증, 공막염 및 매트릭스 메탈로프로테이나제 활성이 특징인 다른 질병, AIDS, 패혈증, 패혈성 쇼크 및 TNF의 생성이 포함되는 다른 질병으로 구성된 군에서 선택된 질병을 치료하거나 또는 (b) 매트릭스 메탈로프로테이나제 또는 종양 괴사 인자(TNF)의 생성을 억제하기위한 약학 조성물.
  9. 효과량의 화학식 I의 화합물을 포유동물에 투여함을 포함하는 인간을 포함하는 포유동물에서 (a) 매트릭스 메탈로프로테이나제 또는 (b) 종양 괴사 인자(TNF)의 생성을 억제하는 방법.
  10. 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 표준 NSAID'S 및 진통제와 혼합되고 세포독성 항암제와 혼합되어 관절염, 암, 조직 궤양, 각막반 분해, 재발협착증, 치주 질병, 수포성표피박리증, 공막염 및 매트릭스 메탈로프로테이나제 활성이 특징인 다른 질병, AIDS, 패혈증, 패혈성 쇼크 및 TNF의 생성이 포함되는 다른 질병을 치료하는 방법.
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