KR20000067904A - 매트릭스 메탈로프로테아제의 포스피네이트계 억제제 - Google Patents
매트릭스 메탈로프로테아제의 포스피네이트계 억제제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 표준 비스테로이드계 항염증성 약제(NSAID) 및 진통제와 혼합되어 관절염, 암, 세포독성 항암제와의 상승 작용, 조직 궤양, 황반 변성, 재발협착증, 치근막 질환, 표피 수포증, 공막염의 치료; 및 매트릭스 메탈로프로테아제 활성을 특징으로 하는 그밖의 질환, AIDS, 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 종양 괴사 인자(TNF) 생성을 수반하는 그밖의 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병의 치료에 유용한 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6및 Ar은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명의 화합물은 암의 치료에서 표준 NSAID 및 진통제와 혼합하고, 아드리아마이신, 다우노마이신, 시스-플라티님, 에토포시드, 탁솔, 탁소테르 및 그밖의 알칼로이드, 예를 들면 빈크리스틴과 혼합하여 사용될 수 있다.
Description
구조 단백질을 붕괴시키고 구조적으로 관련된 메탈로프로테아제인 수많은 효소가 있다. 매트릭스-분해 메탈로프로테아제, 예를 들면 젤라티나제, 스트로멜리신 및 콜라게나제는 조직 매트릭스 분해(예를 들면, 콜라겐 붕괴)에 수반되고 비정상 연결 조직 및 기저막 매트릭스 신진대사를 수반하는 많은 병리학적 질병, 예를 들면 관절염(골관절염 및 류마티스성 관절염), 조직 궤양(예를 들면, 각막, 표피 및 위궤양)비정상 상처 치유, 치근막 질환, 골 질환(파제트병(Paget's disease) 및 골다공증), 종양 전이 또는 발병 뿐만 아니라 HIV-감염에 관련된다(문헌[J. Leuk. Biol., 52(2):244-248, 1992]).
종양 괴사 인자는 많은 감염성 및 자가-면역 질환에 수반된다고 인식된다(프리어스(W. Friers)등의 문헌[FEBS Letters, 1991, 285, 199]). 또한, TNF가 패혈증 및 패형성 쇼크에서 나타나는 염증성 반응의 주요한 매개체라는 것이 나타난다(스푸너(C.E. Spooner) 등의 문헌[Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62 S11]).
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
Ar은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴 또는 이미다졸릴이고;
R1및 R16은 각각 독립적으로 수소, (C1내지 C6) 알킬, (트리플루오로메틸)2(C1내지 C6)알킬, 퍼플루오로(C1내지 C6)알킬, 퍼플루오로(C1내지 C6)알킬(C1내지 C6)알킬, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C3내지 C7)사이클로알킬(C1내지 C6)알킬, (C6내지 C10)아릴(C1내지 C6)알킬, (C6내지 C10)아릴옥시(C1내지 C6)알킬 또는 (C6내지 C10)아릴(C1내지 C6)알콕시(C1내지 C6)알킬이고;
R2는 하이드록시, 아미노, 할로, (C1내지 C6)알킬, (C1내지 C6)알콕시, (트리플루오로메틸)2(C1내지 C6)알킬, 퍼플루오로(C1내지 C6)알킬, 퍼플루오로(C1내지 C6)알킬(C1내지 C6)알킬, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 카복시 또는 카복스아모일에 의해 치환되거나 비치환된 (C1내지 C6)알킬 또는 (C6내지 C10)아릴(C1내지 C6)알킬이고;
R3은 (C1내지 C6)알킬 또는 (C6내지 C10)아릴이고;
R4는 수소, (C1내지 C6)알킬, (C1내지 C6)알콕시, (C3내지 C7)사이클로알킬(C1내지 C6)알킬, (C1내지 C6)알킬설포닐, (C6내지 C10)아릴, (C6내지 C10)아릴옥시, (C6내지 C10)아릴설포닐, (C6내지 C10)아릴(C1내지 C6)알킬, (C6내지 C10)아릴(C1내지 C6)알콕시, (C6내지 C10)아릴(C1내지 C6)알킬설포닐, N-프탈이미도, (C6내지 C10)아릴NHCO, (C6내지 C10)아릴NHSO2, R7OOC, R7R8NCO, R7R8NSO2(식중, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, (C1내지 C6)알킬 또는 (C6내지 C10)아릴(C1내지 C6)알킬이다); (C1내지 C6)알킬CR9R10, (C6내지 C10)아릴CR9R10, (C6내지 C10)아릴(C1내지 C6)알킬CR9R10(식중, R9및 R10은 각각 독립적으로 플루오로, (C1내지 C6)알킬 또는 (C1내지 C6)알콕시이다)이거나; 또는
R9및 R10은 이들이 결합되는 탄소와 함께 하기 화학식 1의 그룹을 형성할 수 있고;
R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, (C1내지 C6)알킬, (C1내지 C6)알콕시, 할로, (트리플루오로메틸)2(C1내지 C6)알킬, 퍼플루오로(C1내지 C6)알킬, 퍼플루오로(C1내지 C6)알킬(C1내지 C6)알킬, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1내지 C6)알킬티오, (C1내지 C6)알킬설포닐 또는 (C1내지 C6)알킬설포닐이거나; 또는
R1및 R16은 이들이 결합되는 탄소와 함께 (C1내지 C6)알킬, (C1내지 C6)알콕시, (C6내지 C10)아릴(C1내지 C6)알킬, (C6내지 C10)아릴(C1내지 C6)알킬 또는 (C6내지 C10)아릴옥시에 의해 치환되거나 비치환된 (C3내지 C7)사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있거나; 또는
R5및 R6은 인접한 탄소 위치에 결합되면 함께 하기 화학식 2의 그룹을 형성할 수 있고;
단, 인 원자에 결합된 메틸렌 탄소는 Ar 고리의 탄소 원자에 결합되어야 하고;
R5및 R6은 Ar 고리의 탄소 원자에 결합되어야 한다.
상기 식에서,
a는 0, 1 또는 2이고;
b는 0 또는 1이고;
c는 1, 2 또는 3이고;
d는 0 또는 1이고;
e는 0, 1 또는 2이고;
파선은 선택적인 이중 결합을 나타내고;
h는 1 또는 2이고;
f 및 g는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
Y 및 Z는 각각 독립적으로 CH2, O, CO, SO2, CH2CH2, CH2O, CH2S, CH2NH, CH2CO, CH2SO2, NHCO 또는 NHSO2이고;
R11은 수소, 할로, (C1내지 C6)알킬, (C1내지 C6)알콕시, (트리플루오로메틸)2(C1내지 C6)알킬, 퍼플루오로(C1내지 C6)알킬, 퍼플루오로(C1내지 C6)알킬(C1내지 C6)알킬, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고;
단, a와 e 중 하나가 0이면 다른 하나는 1이어야 하고;
b 및 d가 1이면 a, c 및 e의 합은 5, 6 또는 7일 수 없고;
b 및 d가 0이면 a, c 및 e의 합은 7일 수 없다.
본원에 사용된 "알킬"이란 용어는 달리 지시되지 않으면 직선, 분지된 또는 환상의 잔기 또는 이들의 혼합물을 갖는 포화 일가 탄화수소 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 "알콕시"란 용어는 "알킬"이 상기 정의된 바와 같은 O-알킬 그룹을 포함한다.
본원에 사용된 "아릴"이란 용어는 달리 지시되지 않으면 하나의 수소를 제거함으로써 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼, 예를 들면 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1내지 C5)알콕시, (C6내지 C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 (C1내지 C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 다른 거울상 이성질체로 존재한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 혼합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체에 관한 것이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 Ar이 페닐 또는 티에닐인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 R1이 2-메틸프로필, 트리플루오로메틸에틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 페녹시부틸, 사이클로헥실메틸 또는 페닐에틸인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 R2가 (C1내지 C6)알킬 또는 4-메톡시벤질인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 R3이 메틸인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 R4가 벤질, 2-클로로벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질 또는 4-플루오로벤질인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 보다 다른 바람직한 화합물은 Ar이 페닐 또는 티에닐이고; R1이 2-메틸프로필, 트리플루오로메틸에틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 페녹시부틸, 사이클로헥실메틸 또는 페닐에틸이고; R2가 (C1내지 C6)알킬 또는 4-메톡시벤질이고; R3이 메틸이고; R4가 벤질, 2-클로로벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질 또는 4-플루오로벤질인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 구체적인 화합물은 다음을 포함한다:
(4-벤질벤질)-[2-(2,2,-디메틸-1-메틸카바모일-프로필카바모일)-4-메틸-펜틸]-포스핀산;
(4-벤질벤질)-[2-(2,2,-디메틸-1-메틸카바모일-프로필카바모일)-5,5,5-트리플루오로펜틸]-포스핀산;
[2-(2,2-디메틸-1-메틸카바모일-프로필카바모일)-4-메틸펜틸]-[4-(3-플루오로벤질)-벤질]-포스핀산;
벤질-{2-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸카바모일-에틸카바모일]-6-페녹시-헥실}-포스핀산;
(4-벤질벤질)-{2-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸카바모일-에틸카바모일]-6-페녹시헥실}-포스핀산;
(4-벤질벤질)-{3-사이클로헥실-2-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸카바모일-에틸카바모일]-프로필}-포스핀산;
(4-벤질벤질)-[3-사이클로헥실-2-(2,2-디메틸-1-메틸카바모일-프로필카바모일)-프로필]-포스핀산;
(4-벤질벤질)-[2-(2,2-디메틸-1-메틸카바모일-프로필카바모일)-4-페닐-부틸]-포스핀산;
(4-사이클로헥실메틸벤질)-[2-(2,2-디메틸-1-메틸카바모일-프로필카바모일)-4-메틸-펜틸]-포스핀산;
[2-(2,2-디메틸-1-메틸카바모일-프로필카바모일)-4-메틸펜틸]-(4-이소부틸벤질)-포스핀산;
[2-(2,2-디메틸-1-메틸카바모일-프로필카바모일)-4-메틸펜틸]-[4-(4-플루오로-벤질)-벤질]-포스핀산;
[2-(2,2-디메틸-1-메틸카바모일-프로필카바모일)-4-메틸펜틸]-[4-(2-플루오로-벤질)-벤질]-포스핀산;
(4-벤질벤질)-{2-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸카바모일-에틸카바모일]-4-메틸-펜틸}포스핀산;
[4-(2-클로로벤질)벤질]-[2-(2,2-디메틸-1-메틸카바모일-1-프로필카바모일)-4-메틸펜틸]포스핀산;
(5-벤질-피리딘-2-일메틸)-[2-(2,2-디메틸-1-메틸카바모일-프로필카바모일)-4-메틸-펜틸]포스핀산;
[2-(2,2-디메틸-1-메틸카바모일-프로필카바모일)-5,5,5-트리플루오로-펜틸]-[4-(2-플루오로-벤질)-벤질]포스핀산;
[3-사이클로프로필-2-(2,2-디메틸-1-메틸카바모일-프로필카바모일)-프로필]-[4-(2-플루오로-벤질)-벤질]포스핀산;
[3-사이클로부틸-2-[2,2-디메틸-1-메틸카바모일-프로필카바모일)-프로필]-[4-(2-플루오로-벤질)-벤질]-포스핀산; 및
(5-벤질-티오펜-2-일메틸)-[2-(2,2-디메틸-1-메틸카바모일-프로필카바모일)-4-메틸펜틸]-포스핀산.
본 발명은 또한 인간을 포함하는 포유 동물에서 (a) 표준 NSAID 및 진통제와 혼합되어, 관절염, 암, 세포독성 항암제와의 상승 작용, 조직 궤양, 황반 변성, 재발협착증, 치근막 질환, 표피 수포증, 공막염의 치료; 및 매트릭스 메탈로프로테아제 활성을 특징으로 하는 그밖의 질환, AIDS, 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 종양 괴사 인자(TNF) 생성을 수반하는 그밖의 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병의 치료, 또는 (b) 매트릭스 메탈로프로테아제 또는 종양 괴사 인자(TNF) 생성의 억제를 위한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 인간을 포함하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유 동물에서 (a) 매트릭스 메탈로프로테아제 또는 (b) 종양 괴사 인자(TNF) 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 질병의 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유 동물에서 표준 NSAID 및 진통제와 혼합되어, 관절염, 암, 세포독성 함암제와의 상승 작용, 조직 궤양, 황반 변성, 재발협착증, 치근막 질환, 표피 수포증, 공막염의 치료; 및 매트릭스 메탈로프로테아제 활성을 특징으로 하는 그밖의 질환, AIDS, 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 종양 괴사 인자(TNF) 생성을 수반하는 그밖의 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 매트릭스 메탈로프로테아제 또는 종양 괴사 인자(TNF) 생성의 억제제이고, 그 자체로 관절염, 암, 조직 궤양, 재발협착증, 치근막 질환, 표피 수포증, 공막염, 및 매트릭스 메탈로프로테아제 활성을 특징으로 하는 그밖의 질환, AIDS, 패혈증, 패혈성 쇼크 및 TNF 생성을 수반하는 그밖의 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 질병의 치료에 유용한 포스피네이트계 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 암의 치료에서 표준 비스테로이드계 항염증성 약제(이후 NSAID) 및 진통제와 혼합하고, 아드리아마이신, 다우노마이신, 시스-플라티님, 에토포시드, 탁솔, 탁소테르 및 다른 알칼로이드, 예를 들면 빈크리스틴과 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 포유 동물, 특히 인간의 상기 질환의 치료에서 이런 화합물을 사용하는 방법, 및 이에 유용한 약학 조성물에 관한 것이다.
하기 반응식은 본 발명의 화합물의 제조를 설명한다. 달리 지시되지 않으면, 하기 반응식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6및 Ar 및 하기 논의는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1의 반응 1에서, 화학식 VI의 화합물을 염화 메틸렌과 같은 비양자성 용매에서 비스-트리메틸실릴포스포나이트와 반응시킴으로써 화학식 VI의 화합물을 화학식 V의 상응하는 (2-벤질옥시카보닐)포스핀산 화합물로 전환한다. 반응 혼합물을 약 8 시간 내지 약 48시간, 바람직하게는 약 18시간동안 실온에서 교반한다.
반응식 1의 반응 2에서, 화학식 V의 화합물을 염화 메틸렌과 같은 불활성 비양자성 용매에서 일반식의 아릴메틸할라이드 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드와 반응시킴으로써 화학식 V의 화합물을 화학식 IV의 화합물의 상응하는 화합물로 전환한다. 반응 혼합물을 약 18시간 내지 약 72시간, 바람직하게는 약 24시간동안 실온에서 교반하거나 또는 가열하여 재환류한다. 이어서 7:3 비의 톨루엔과 메탄올의 혼합물 중의 과량의 트리메틸실릴디아조메탄을 약 15분 내지 약 2시간, 바람직하게는 30분동안 이렇게 형성된 조질의 반응 생성물에 첨가한다.
반응식 1의 반응 3에서, (1) 약 15분 내지 약 3시간, 바람직하게는 약 1시간동안 약 30 psi 내지 약 60 psi, 바람직하게는 약 45 psi의 압력하에서 황산 바륨 상의 5 % 팔라듐과 같은 촉매 및 메탄올과 같은 양자성 용매의 존재하에서 화학식 IV의 화합물을 수소화하고, (2) 약 8시간 내지 약 48시간, 바람직하게는 약 20시간동안 실온에서 디메틸포름아미드와 같은 극성 비양자성 용매에서 이렇게 형성된 중간체를 하이드록시숙신이미드 및 2-디에틸아미노에틸프로필 카보디이미드 하이드로클로라이드와 반응시키고, (3) 약 16시간 내지 약 48시간, 바람직하게는 약 18시간동안 실온에서 염화 메틸렌과 같은 비양자성 용매에서 이렇게 형성된 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 중간체를 일반식의 아민과 반응시킴으로써 화학식 IV의 화합물을 화학식 III의 상응하는 화합물로 전환한다.
반응식 1의 반응 4에서, 화학식 III의 화합물을 10 % 수성 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 화학식 III의 화합물을 화학식 I의 상응하는 화합물로 전환한다. 반응물을 약 30분 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 2시간동안 실온에서 교반한다.
반응식 2는 화학식 IV의 화합물을 제조하는 다른 방법을 나타낸다.
반응식 2의 반응 1에서, 화학식 V의 화합물을 염화 메틸렌과 같은 불활성 비양자성 용매에서 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드와 반응시킴으로써 화학식 V의 화합물을 화학식 VIII의 상응하는 화합물로 전환한다. 반응 혼합물을 약 8시간 내지 약 48시간, 바람직하게는 약 18시간동안 약 20℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 교반한다. 이어서 7:3 비의 톨루엔과 메탄올의 혼합물 중의 과량의 트리메틸실릴디아조메탄을 약 15분 내지 약 2시간, 바람직하게는 30분동안 이렇게 형성된 조질의 반응 생성물에 첨가한다.
반응식 2의 반응 2에서, 화학식 VIII의 화합물을 염화 메틸렌과 같은 불활성 비양자성 용매에서 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트와 반응시킴으로써 화학식 VIII의 화합물을 화학식 VII의 상응하는 화합물을 전환한다. 반응 혼합물을 약 1시간 내지 약 8시간, 바람직하게는 약 3시간동안 약 0℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 교반한다.
반응식 2의 반응 3에서, 화학식 VII의 화합물을 염화 메틸렌과 같은 불활성 비양자성 용매에서 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트의 존재하에서 사브롬화 탄소와 반응시킴으로써 화학식 VII의 화합물을 화학식 VI의 상응하는 화합물로 전환한다. 반응 혼합물을 약 2시간 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 4시간동안 약 0℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 교반한다.
반응식 2의 반응 4에서, 화학식 VI의 화합물을 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 비양자성 용매에서 n-부틸 리튬 및 요오드화 구리(1)의 존재하에서 일반식(식중, X는 브로모 또는 요오도이다)의 아릴할라이드와 반응시킴으로써 화학식 VI의 화합물을 화학식 IV의 상응하는 화합물로 전환한다. 반응 혼합물을 약 1시간 내지 약 48시간, 바람직하게는 약 18시간동안 약 -70℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 0℃의 온도에서 교반한다.
본 발명의 산성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 염기로 형성된 염, 즉 양이온성 염, 예를 들면 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘과 같은 알칼리 및 알칼리토 금속 염 뿐만 아니라 암모늄, 트리메틸-암모늄, 디에틸암모늄 및 트리스-(하이드록시메틸)-메틸암모늄 염과 같은 암모늄 염이다.
유사하게는, 피리딜과 같은 염기성 그룹이 구조의 일부를 구성한다면 예를 들면 염산, 메탄설폰산, 말레산과 같은 무기산, 유기 카복실산 및 유기 설폰산의 산 부가염이 또한 가능하다.
화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염(이후 또한 본 발명의 화합물로서 지칭됨)이 매트릭스 메탈로프로테아제 또는 종양 괴사 인자(TNF) 생성을 억제하고 따라서 매트릭스 메탈로프로테아제 또는 종양 괴사 인자 생성을 특징으로 하는 질환을 치료하는 그의 효능을 나타내는 능력은 하기 생체외 분석 시험에 의해 증명된다.
생물학적 분석
인간 콜라게나제(MMP-1)의 억제
인간 재조합 콜라게나제를 다음의 비를 사용하여 트립신으로 활성화한다: 콜라게나제 100 μg당 트립신 10 μg. 트립신 및 콜라게나제를 10분동안 실온에서 배양하고, 이어서 5배 과량(50 μg/트립신 10 μg)의 대두 트립신 억제제를 첨가한다.
억제제의 10 mM 원료 용액을 디메틸 설폭사이드에서 제조하고, 이어서 다음의 도를 사용하여 희석한다:
10 mM ---〉 120 μM ---〉 12 μM ---〉 1.2 μM ---〉 0.12 μM
이어서 각 농도의 25 μl를 96웰(well) 미세형광판의 적당한 웰에 3개로 첨가한다. 억제제의 최종 농도는 효소 및 기질의 첨가 후 1:4 희석액일 것이다. 양의 대조군(억제제 없음, 효소)을 웰 D1 내지 D6에 설치하고, 블랭크(억제제 없음, 효소 없음)을 웰 D7 내지 D12에 설치한다.
콜라게나제를 400 ng/ml로 희석하고, 이어서 25 μl를 미세형광판의 적당한 웰에 첨가한다. 분석물에서 콜라게나제의 최종 농도는 100 ng/ml이다.
기질(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)을 디메틸 설폭사이드중의 5 mM 원료로서 제조하고, 이어서 분석 완충액에서 20 μM로 희석한다. 분석을 미세형광판의 웰당 50 μl의 기질 용액을 첨가함으로써 개시하여 10 μM의 최종 농도를 수득한다.
0 시간 및 이어서 20분 간격으로 형광도 판독(360 nm 여기, 460 nm 방출)을 했다. 분석을 3시간의 전형적인 분석 시간으로 실온에서 수행한다.
이어서 형광도 대 시간을 블랭크 및 콜라게나제 함유 샘플(3개 측정으로부터의 자료의 평균치)에 대해 플롯한다. 우수한 신호를 제공하고(블랭크) 곡선의 직선 부분 상에 있는(일반적으로 120분 부근) 시간점이 IC50값을 측정하는데 선택된다. 0 시간은 각 농도에서 각 화합물에 대한 블랭크로서 사용되고, 이들 값을 120분 자료로부터 뺀다. 자료는 억제제 농도 대 % 대조군(단지 콜라게나제의 형광도에 의해 나눠진 억제제 형광도 × 100)으로서 플롯된다. IC50은 대조군의 50 %인 신호를 제공하는 억제제의 농도로부터 측정된다.
IC50이 0.03 μM 미만이라고 보고되면, 이어서 억제제는 0.3 μM, 0.03 μM, 0.03 μM 및 0.003 μM의 농도에서 분석된다.
젤라티나제(MMP-2)의 억제
젤라티나제 활성의 억제를 인간 콜라게나제(MMP-1)의 억제와 같은 조건하에서 Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2기질(10 μM)을 사용하여 분석한다.
72 kD 젤라티나제를 4℃에서 15시간동안 1 mM APMA(p-아미노페닐 수은 아세테이트)로 활성화하고, 희석하여 분석물에서 100 ng/ml의 최종 농도를 수득한다. 억제제를 인간 콜라게나제(MMP-1)의 억제를 위해 희석하여 분석물에서 30 μM, 3 μM, 0.3 μM 및 0.03 μM의 최종 농도를 수득한다. 각 농도를 3개로 사용한다.
형광도 판독(360 nm 여기, 460 방출)을 0 시간 및 4시간동안 20분 간격으로 수행한다.
IC50을 인간 콜라게나제(MMP-1)의 억제당으로서 측정한다. IC50이 0.03 μM 미만이라고 보고되면, 이어서 억제제는 0.3 μM, 0.03 μM, 0.003 μM 및 0.003 μM의 최종 농도에서 분석된다.
스트로멜리신 활성(MMP-3)의 억제
스토로멜리신 활성의 억제는 웨인가르텐(Weingarten, H.) 및 페더(Feder, J.)의 문헌[Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem. 147, 437-440(1985)]에 의해 개질된 분광 광도계 분석을 기준으로 한다. 티오 펩톨라이드 기질[Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]CO-Leu-Gly-OC2H5]을 가수분해하여 엘만 시약(Ellman's reagent)의 존재하에서 측정될 수 있는 머캅탄 분절을 수득한다.
인간 재조합 프로스트로멜리신을 스트로멜리신 26 μg당 10 mg/ml의 트립신 1 μl의 비를 사용하여 트립신으로 활성화한다. 트립신 및 스트로멜리신을 15분동안 37℃에서 배양한 후, 10분동안 37℃에서 10 mg/ml의 대두 트립신 억제제를 첨가하여 트립신 활성을 제거한다.
96-웰 μl의 판에서 총 부피 250 μl의 분석 완충액(200 mM 염화 나트륨, 50 mM MES 및 10 mM 염화 칼슘, pH 6.0)에서 분석을 수행한다. 활성화된 스트로멜리신을 분석 완충액에서 25 μg/ml로 희석한다. 엘만 시약(3-카복시-4-니트로페닐 디설파이드)을 디메틸 포름아미드 중의 1M 원료로서 제조하고, 웰당 50 μl로 분석 완충액에서 5 mM로 희석하여 1 mM 최종 농도로 수득한다.
억제제의 10 mM 원료 용액을 디메틸 설폭사이드에서 제조하고, 분석 완충액에서 연속적으로 희석하여 적당한 웰에 50 μL를 첨가하여 3 μM, 0.3 μM, 0.003 μM 및 0.0003 μM의 최종 농도를 수득한다. 모든 조건은 3개에서 완성된다.
펩티드 기질의 300 mM 디메틸 설폭사이드 원료 용액을 분석 완충액에서 15 mM로 희석하고, 각 웰에 50 μl의 첨가에 의해 분석을 개시하여 기질의 3 mM의 최종 농도를 수득한다. 블랭크는 효소 없이 펩티드 기질 및 엘만 시약으로 구성된다. 생성물 형성을 분자 장치 UVmax 판 판독기를 사용하여 405 nm에서 측정했다.
IC50값을 콜라게나제와 같은 기법으로 측정했다.
MMP-13의 억제
인간 재조합 MMP-13을 37℃에서 1.5시간동안 2 mM APMA(p-아미노페닐 수은 아세테이트)로 활성화하고, 분석 완충액(50 mM 트리스, pH 7.5, 200 mM 염화 나트륨, 5 mM 염화 칼슘, 20 μM 염화 아연, 0.02 %의 브리즈(brij))에서 400 ng/ml로 희석한다. 25 μl의 희석된 효소를 96웰 미세형광판의 웰당 첨가한다. 이어서 효소를 억제제 및 기질의 첨가에 의해 분석물에서 1:4의 비로 희석하여 분석물에서 100 ng/ml의 최종 농도를 수득한다.
억제제의 10 mM 원료 용액을 디메틸 설폭사이드에서 제조하고, 이어서 인간 콜라게나제(MMP-1)의 억제를 위한 억제제 희석액 배합에 따르는 것으로서 분석 완충액에서 희석한다. 각 농도의 25 μl를 미세형광판에 3개로 첨가한다. 분석물에서 최종 농도는 30 μM, 3 μM, 0.3 μM 및 0.03 μM이다.
기질(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)을 인간 콜라게나제(MMP-1)의 억제를 위해 제조하고, 50 μl를 각 웰에 첨가하여 10 μM의 최종 분석물 농도를 수득한다. 형광도 판독(360 nm 여기, 450 방출)을 0 시간 및 1시간동안 매 5분마다 수행한다.
양의 대조군은 억제제 없이 효소 및 기질로 구성되고, 블랭크는 기질만으로 구성된다.
IC50을 인간 콜라게나제(MMP-1)의 억제당으로서 측정한다. IC50이 0.03 μM 미만이라고 보고되면, 이어서 억제제는 0.3 μM, 0.03 μM, 0.003 μM 및 0.0003 μM의 농도에서 분석된다.
TNF 생성의 억제
화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이 기질 메탈로프로테아제 또는 종양 괴사 인자(TNF) 생성을 억제하고 따라서 기질 메탈로프로테아제 또는 종양 괴사 인자 생성을 특징으로 하는 질환을 치료하는 그의 유효성을 설명하는 능력은 하기 생체외 분석 시험에 의해 나타난다.
인간 단핵 세포를 1-단계 피콜-하이파크(Picoll-hypaque) 분리 기술을 사용하여 항-응고된 인간 혈액으로부터 분리했다. 단핵 세포를 이가 양이온으로 행크스(Hanks) 균형 염 용액에서 3번 세척하고, 1 % BSA를 함유한 HBSS에서 2 × 105/ml의 밀도로 재현탁했다. 애보트(Abbott) 세포 Dyn 3500 분석기를 사용하여 측정된 시차 계수는 단핵 세포가 이들 제조물에서 총 세포의 17 내지 24 %의 범위라는 것을 나타냈다.
180 μl의 세포 현탁액을 평평한 바닥 96웰 판(코스타(Costar)) 내로 분취했다. 화합물과 LPS(100 ng/ml의 최종 농도)를 첨가하여 200 μl의 최종 부피를 수득한다. 모든 조건을 3개로 실행했다. 습한 CO2배양기에서 37℃에서 4시간 배양 후, 판을 제거하고 원심분리하고(약 250 × g에서 10분) 상청액을 제거하고 R＆D ELISA 키트를 사용하여 TNF에 대해 분석했다.
매트릭스 메탈로프로테아제 또는 종양 괴사 인자 생성을 억제하기 위한 인간을 포함하는 포유 동물에게 투여하기 위해, 경구, 비경구 및 국소 투여를 포함하는 다양한 통상적인 경로가 사용될 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물은 하루당 약 0.3 내지 25 mg/치료될 환자의 체중 kg, 바람직하게는 약 0.3 내지 5 mg/kg의 투여량으로 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 그러나, 투여량의 몇몇 변화는 치료될 환자의 상태에 따라 반드시 일어날 것이다. 투여를 책임진 사람은 경우에 따라 각 환자에 적당한 투여량을 결정할 것이다.
본 발명의 화합물은 광범위한 다른 투여 형태로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료학적으로 유효한 본 발명의 화합물은 약 5.0 중량% 내지 약 70 중량%의 범위의 농도에서 이런 투여 형태로 존재한다.
경구 투여의 경우, 여러 부형제, 예를 들면 미세결정성 셀룰로스, 나트륨 시트레이트, 탄산 칼슘, 인산 이칼슘 및 글리신을 함유한 정제는 과립화 결합제, 예를 들면 폴리비닐필로리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 여러 붕괴제, 예를 들면 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 임의의 착체 실리케이트와 함께 사용될 수 있다. 또한, 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석은 종종 정제화 목적을 위해 매우 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있고; 이 관계에서 바람직한 물질은 또한 락토스 또는 우유 슈가 뿐만 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 일릭서가 경구 투여에 바람직하다면, 활성 성분은 또한 물, 에탄올, 프로필렌, 글리콜, 글리세린 및 이들의 유사 혼합물과 같은 희석제와 함께 여러 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료 및 경우에 따라 유화제 및/또는 현탁제와 혼합될 수 있다. 동물의 경우에서, 이들은 유리하게는 5 내지 5000 ppm, 바람직하게는 25 내지 500 ppm의 농도에서 동물 사료 또는 식수에 함유된다.
비경구 투여의 경우, 예를 들면 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 사용의 경우, 활성 성분의 살균 주사 용액이 일반적으로 제조된다. 참깨 또는 땅콩 오일에서 또는 수성 프로필렌 글리콜에서 본 발명의 치료학적 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 수용액은 필요하다면 바람직하게는 8 이상의 pH에서 적합하게 조정되고 완충되고, 액체 희석제는 우선 등장성으로 제조되어야 한다. 이들 수용액은 정맥내 주사 목적에 적합하다. 오일 용액은 관절내, 근육내 및 복강내 주사 목적에 적합하다. 살균 조건하의 모든 이들 용액의 제조는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 표준 약학적 기술에 의해 쉽게 이루어진다. 동물의 경우에서, 화합물은 단일 투여량 또는 3분할된 투여량으로 주어진 약 0.1 내지 50 mg/kg/일, 유리하게는 0.2 내지 10 mg/kg/일의 투여 수준에서 근육내 또는 복강내로 투여될 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 설명되나, 그의 상세한 내용에 제한되지 않는다.
실시예 1
S,S 및 R,S(4-벤질벤질)[2-(2,2,-디메틸-1-메틸카바모일-프로필카바모일)-4-메틸펜틸]포스핀산
단계 A: 트리플루오로아세트산(4.56 g, 40 mmol) 중의 4-벤조일벤질 브로마이드(2.75 g, 10.0 mmol) 및 트리에틸실란(2.33 g, 20 mmol)을 18시간동안 60℃로 가온했다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨 용액(2 × 50 ml)로 조심스럽게 세척했다. 황산 마그네슘으로 건조 후, 추출액을 여과하고, 농축했다. 잔여물을 크로마토그래프하여(0.5:99.5 내지 2:98-에틸 아세테이트:헥산) 무색 오일로서 1.37 g(52 %)의 4-벤질벤질 브로마이드를 수득했다.
단계 B: (2-벤질옥시카보닐-4-메틸펜틸)포스핀산(1.14 g, 4.0 mmol), 4-벤질벤질 브로마이드(1.31 g, 5.0 mmol) 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(2.44 g, 12 mmol)을 무수 염화 메틸렌(40 ml)에서 혼합하고; 혼합물을 건조 질소의 스트림으로 탈기체화하고, 이어서 18시간동안 실온에서 교반하고, 24시간동안 재환류했다. 냉각된 용액에서 1 N 염산(25 ml)으로 반응을 중지시켰다. 염화 메틸렌 층을 분리하고, 1 N 염산(2 × 25 ml)으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 혼탁 오일로 농축했다. 이것을 메탄올(10 ml)/톨루엔(40 ml)에 용해하고, 과량의 트리메틸실릴디아조메탄(상업적인 헥산 용액)으로 처리했다. 30분 후, 과량의 트리메틸실릴디아조메탄을 아세트산으로 분해한다. 용액을 오일로 농축하고 크로마토그래프하여(75:25-에틸 아세테이트:헥산) 무색 오일로서 1.18 g(62 %)의 2-[(4-벤질벤질)메톡시포스피노일메틸]-4-메틸펜탄산 벤질 에스테르를 수득했다.
단계 C: 2-[(4-벤질벤질)메톡시포스피노일메틸]-4-메틸펜탄산 벤질 에스테르(650 mg, 1.36 mmol)을 1시간동안 황산 바륨 상의 5 % 팔라듐(650 mg)을 통해 메탄올(50 ml)에서 실온에서 45 psi에서 수소화했다. 촉매를 여과해 내고, 메탄올로 세척했다. 여액을 농축하고, 잔여 메탄올을 염화 메틸렌으로 샘플을 두번 희석하고 재농축함으로써 제거했다. 중간체 2-[(4-벤질벤질)메톡시포스피노일메틸]-4-메틸펜탄산을 무수 디메틸포름아미드(14 ml) 및 하이드록시숙신이미드(235 mg, 2.04 mmol)에 용해하고, 디메틸아미노프로필에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(391 mg, 2.04 mmol)를 첨가했다. 20시간동안 실온에서 교반 후, 용액을 에테르(50 ml)로 희석하고, 1 N 염산(50 ml, 2 × 25 ml) 및 포화 중탄산 나트륨 용액(25 ml)으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 여과 및 농축 후, 556 mg(86 %)의 2-[(4-벤질벤질)메톡시포스피노일메틸]-4-메틸-펜탄산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르를 오일로서 수득했다.
단계 D: 2-[(4-벤질벤질)메톡시포스피노일메틸]-4-메틸-펜탄산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르(120 mg, 0.25 mmol), (S)-2-아미노-3,3,N-트리메틸부티르아미드 하이드로클로라이드(25 mg, 0.30 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(39 mg, 0.30 mmol)을 혼합하고, 무수 염화 메틸렌(10 ml)에서 실온에서 18시간동안 함께 교반했다. 추가의 (S)-2-아미노-3,3,N-트리메틸부티르아미드 하이드로클로라이드(25 mg, 0.30 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(39 mg, 0.30 mmol)을 반응 혼합물에 첨가했다. 4일 후, 용액을 1 N 염산(2 × 10 ml) 및 포화 중탄산 나트륨 용액(2 × 10 ml)으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 여과 및 농축 후, 잔여물을 크로마토그래프하여(3:97-메탄올:클로로포름) 77 mg(60 %)의 (4-벤질벤질)-[2-(2,2-디메틸-1-메틸 카바모일프로필카바모일)-4-메틸펜틸]-포스핀산 메틸 에스테르를 수득했다.
단계 E: (4-벤질벤질)-[2-(2,2-디메틸-1-메틸 카바모일프로필카바모일)-4-메틸펜틸]-포스핀산 메틸 에스테르(77 mg, 0.15 mmol)을 10 %의 수성 트리플루오로아세트산(6 ml)에 용해했다. 실온에서 4시간 후, 반응 혼합물을 농축했다. 잔여수를 톨루엔으로 샘플을 두번 희석하고 재농축함으로써 제거하여 경질 유리로서 75 mg(100 %)의 제목 화합물(각각 S,S 및 R,S 이성질체의 63:37 혼합물)을 수득했다. 매스 스펙트럼 m/e: M++1 501, M++Na+523, M++K+540, M++2Na+555. HPLC 체류 시간: 13.00/15.90분.
하기 표 1a 내지 표 4의 화합물을 실시예 1에 기술된 화합물과 유사한 방법에 의해 제조했다.
실시예 65
S,S 및 R,S(4-벤조일아미노벤질)-{2-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸카바모일에틸카바모일]-4-메틸펜틸}포스핀산
단계 A: 에탄올(25 ml)과 물(6 ml)의 혼합물 중의 2-[메톡시(4-니트로벤질)포스피노일메틸]-4-메틸펜탄산 벤질 에스테르(실시예 1/단계 B에 기술된 과정에 의해, 4-니트로벤질 브로마이드 및 (2-벤질옥시카보닐-4-메틸펜틸)포스핀산으로부터 제조됨)(900 mg, 2.08 mmol)를 재환류에서 진한 염산(3방울) 및 철 분말(1.14 g, 20 mmol)로 처리했다. 2시간 후, 냉각된 혼합물을 규조토를 통해 여과했다. 여액을 농축하고, 잔여물을 크로마토그래프하여(에틸 아세테이트) 황색 오일로서 444 mg(53 %)의 2-[(4-아미노벤질)메톡시포스피노일메틸]-4-메틸펜탄산 벤질 에스테르를 수득했다.
단계 B: 2-[(4-아미노벤질)메톡시포스피노일메틸]-4-메틸펜탄산 벤질 에스테르(230 mg, 0.57 mmol), 염화 벤조일(96 mg, 0.68 mmol) 및 트리에틸아민(69 mg, 0.68 mmol)을 찬(얼음욕) 클로로포름(10 ml)에서 혼합했다. 얼음욕 온도에서 1시간동안 교반 후, 반응 혼합물을 클로로포름(150 ml)으로 희석하고, 물(20 ml), 1 N 염산(2 × 20 ml) 및 포화 중탄산 나트륨 용액(2 × 20 ml)으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 여과 및 농축 후, 황색 잔여물을 크로마토그래프하여(에틸 아세테이트) 연한 황색 오일로서 190 mg(66 %)의 2-[(4-벤조일아미노벤질)메톡시 포스피노일메틸]-4-메틸펜탄산 벤질 에스테르를 수득했다.
단계 C: 2-[(4-벤조일아미노벤질)메톡시 포스피노일메틸]-4-메틸펜탄산 벤질 에스테르(226 mg, 0.44 mmol)을 2시간동안 탄소 상의 5 % 팔라듐(300 mg)을 통해 메탄올(20 ml)에서 실온에서 50 psi에서 수소화했다. 촉매를 여과해 내고, 메탄올로 세척했다. 여액을 농축하여 오일로서 154 mg(83 %)의 2-[(4-벤조일-아미노벤질)메톡시포스피노일메틸]-4-메틸펜탄산을 수득했다.
단계 D: 2-[(4-벤조일-아미노벤질)메톡시포스피노일메틸]-4-메틸펜탄산(154 mg, 0.37 mmol), (S)-2-아미노-3-(4-메톡시페닐)-N-메틸프로피온아미드(100 mg, 0.41 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(180 mg, 0.41 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(239 mg, 1.85 mmol)을 18시간동안 무수 염화 메틸렌(10 ml)에서 함께 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석했다. 이 용액을 1 N 염산(20 ml) 및 포화 중탄산 나트륨 용액(20 ml)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 여과 및 농축 후 조 생성물을 수득하고, 크로마토그래피(10:90-메탄올:염화 메틸렌)에 의해 정제하여 백색 고체로서 153 ml(68 %)의 (4-벤조일아미노 벤질){2-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸카바모일에틸카바모일]-4-메틸펜틸}포스핀산 메틸 에스테르를 수득했다.
단계 E: 실시예 1/단계 E에 기술된 과정에 의해, (4-벤조일아미노벤질){2-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸카바모일에틸카바모일]-4-메틸펜틸}포스핀산 메틸 에스테르(153 ml, 0.25 mmol)를 100 mg(67 %)의 제목 화합물인 백색 고체(각각 S,S 및 R,S 이성질체의 50:50 혼합물)로 전환했다. 매스 스펙트럼 m/e: M++H+594, M++Na+616. HPLC 체류 시간: 8.32/10.33분.
하기 표 5a 및 표 5b의 화합물을 실시예 65에 기술된 화합물과 유사한 방법에 의해 제조했다.
실시예 73
S,S 및 R,S[4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)벤질]{2-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸 카바모일에틸카바모일]-4-메틸펜틸}포스핀산
단계 A: 아세트산(10 ml)에서 2-[(4-아미노벤질)메톡시포스피노일메틸]-4-메틸펜탄산 벤질 에스테르(실시예 2/단계 A에 기술된 바와 같이 제조됨)(242 mg, 0.60 mmol) 및 프탈산 무수물(133 mg, 0.90 mmol)을 1시간동안 재환류했다. 냉각된 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 에틸 아세테이트(100 ml)에 용해했다. 이 용액을 포환 중탄산 나트륨 용액(3 × 20 ml)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 여과 및 농축 후 연한 황색 오일을 수득하고, 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 황색 고체로서 162 mg(51 %)의 2-{[4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)벤질]메톡시포스피노일 메틸}-4-메틸펜탄산 벤질 에스테르를 수득했다.
단계 B: 실시예 2/단계 C 내지 E에 기술된 과정에 의해, 2-{[4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)벤질]메톡시포스피노일 메틸}-4-메틸펜탄산 벤질 에스테르(269 ml, 0.50 mmol)를 61 mg(20 %-3단계)의 제목 화합물인 백색 고체(각각 S,S 및 R,S 이성질체의 50:50 혼합물)로 전환했다. 매스 스펙트럼 m/e: M++H+620, M++Na+642. HPLC 체류 시간: 10.12/11.92분.
하기 표 6의 화합물을 실시예 73에 기술된 화합물과 유사한 방법에 의해 제조했다.
실시예 77
S,S 및 R,S(3-아미노벤질)-{2-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸카바모일에틸카바모일]-4-메틸펜틸}포스핀산
단계 A: {2-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸카바모일에틸카바모일]-4-메틸-펜틸}-[3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)벤질]포스핀산 메틸 에스테르(실시예 2/단계 A 내지 D에 기술된 과정을 사용하여 적합한 출발 물질로부터 제조됨)(105 mg, 0.18 mmol)를 18시간동안 10 % 수성 메탄올(10 ml)에서 탄산 칼륨(242 mg, 1.75 mmol)으로 처리했다. 1 N 수산화 나트륨(1 ml)을 첨가하고, 3시간 후 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트(25 ml) 및 물(5 ml)을 첨가했다. 에틸 아세테이트 층을 제거하고, 물을 에틸 아세테이트(3 × 20 ml)로 추출했다. 혼합된 에틸 아세테이트 추출액을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과했다. 여액을 농축하여 연한 황색 오일로서 56 mg(64 %)의 (3-아미노벤질){2-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸카바모일에틸 카바모일]-4-메틸펜틸}포스핀산 메틸 에스테르를 수득했다.
단계 B: 실시예 1/단계 E에 기술된 과정에 의해, (3-아미노벤질){2-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸카바모일에틸카바모일]-4-메틸펜틸}포스핀산 메틸 에스테르(56 mg, 0.11 mmol)를 40 mg(74 %)의 제목 화합물인 백색 고체(각각 S,S 및 R,S 이성질체의 44:56 혼합물)로 전환했다. 매스 스펙트럼 m/e: M++H+490. HPLC 체류 시간(20 % 내지 80 % 구배): 6.17/8.94분.
실시예 78
S,S 및 R,S(3-벤질아미노벤질)-{2-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸카바모일에틸카바모일] -4-메틸펜틸}포스핀산
단계 A: 메탄올에서 (3-아미노벤질)-{2-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸카바모일에틸카바모일]-4-메틸펜틸}포스핀산 메틸 에스테르(실시예 4/단계 A에 기술된 바와 같이 제조됨)(150 mg, 0.30 mmol), 벤즈알데하이드(38 mg, 0.36 mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드(23 mg, 0.357 mmol) 및 아세트산(1방울)을 3시간동안 실온에서 교반했다. 반응을 1 N 염산(수 ml)으로 중지시키고, 반응 혼합물을 농축했다. 잔여물을 에틸 아세테이트(20 ml)에 용해하고, 1 N 염산(20 ml) 및 포화 중탄산 나트륨 용액(20 ml)으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 여과 및 농축 후 조 생성물을 수득하고, 크로마토그래피(3:97-메탄올:염화 메틸렌)에 의해 정제하여 오일로서 133 mg(75 %)의 (3-벤질아미노벤질)-{2-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸카바모일에틸카바모일]-4-메틸펜틸}포스핀산 메틸 에스테르를 수득했다.
단계 B: 실시예 1/단계 E에 기술된 과정에 의해, (3-벤질아미노벤질)-{2-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸카바모일에틸카바모일]-4-메틸펜틸}포스핀산 메틸 에스테르(133 mg, 0.22 mmol)를 100 mg(64 %)의 제목 화합물인 백색 고체(각각 S,S 및 R,S 이성질체의 67:33 혼합물)로 전환했다. 매스 스펙트럼 m/e: M++H+580, M++Na+602. HPLC 체류 시간: 7.29/9.61분.
실시예 79
S,S 및 R,S(4-벤질벤질)[2-(2,2-디메틸-1-메틸카바모일프로필카바모일)-4-메틸펜틸]포스핀산의 분리
S,S 및 R,S(4-벤질벤질)[2-(2,2-디메틸-1-메틸카바모일프로필카바모일)-4-메틸펜틸]포스핀산(실시예 1에 기술된 바와 같이 제조됨)의 혼합물(603 mg)을 우선 0.1 %의 트리플루오로아세트산을 함유한 40 %의 수성 아세토니트릴로 용리하고 이어서 0.1 %의 트리플루오로아세트산을 함유한 50 %의 수성 아세토니트릴로 용리하여 제조 역상(C-18) 컬럼 상에서 크로마토그래프했다. 이것은 두 부분 입체 이성질체를 거의 완전하게 분리했다. 두 순수한 성분을 함유한 분획의 농축물은 백색 고체로서 304 mg의 S,S(4-벤질벤질)[2-(2,2-디메틸-1-메틸카바모일프로필카바모일) -4-메틸펜틸]포스핀산(1HNMR(CD3OD) d 0.83(d,3H, J=6.9 Hz), 0.89(d,3H,J=6.9 Hz), 1.02(s,9H), 1.32(m,1H), 1.42(m,1H), 1.53(m,1H), 1.67(m,1H), 1.99(m,1H), 2.69(s,3H), 3.10(d,2H,J=17.1 Hz), 3.94(s,2H), 4.08(s,1H), 7.1-7.3(m,9H); 매스 스펙트럼 m/e: 501 M++H+; HPLC 체류 시간: 12.96분); 및 백색 고체로서 208 mg의 R,S(4-벤질벤질)[2-(2,2-디메틸-1-메틸카바모일프로필카바모일)-4-메틸펜틸]포스핀산(1HNMR(CD3OD) d 0.86(d,3H, J=6.9 Hz), 0.91(d,3H,J=6.9 Hz), 1.02(s,9H), 1.22(m,1H), 1.4-1.7(m,3H), 2.00(m,1H), 2.64(s,3H), 2.85(m,1H), 3.10(d,2H,J=17.1 Hz), 3.94(s,2H), 4.13(s,1H), 7.1-7.3(m,9H); 매스 스펙트럼 m/e: 501 M++H+; HPLC 체류 시간: 15.84분)을 수득했다.
하기 표 7의 화합물을 실시예 79에 기술된 화합물과 유사한 방법에 의해 분리했다.
Claims (11)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:화학식 I상기 식에서,Ar은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴 또는 이미다졸릴이고;R1및 R16은 각각 독립적으로 수소, (C1내지 C6) 알킬, (트리플루오로메틸)2(C1내지 C6)알킬, 퍼플루오로(C1내지 C6)알킬, 퍼플루오로(C1내지 C6)알킬(C1내지 C6)알킬, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C3내지 C7)사이클로알킬(C1내지 C6)알킬, (C6내지 C10)아릴(C1내지 C6)알킬, (C6내지 C10)아릴옥시(C1내지 C6)알킬 또는 (C6내지 C10)아릴(C1내지 C6)알콕시(C1내지 C6)알킬이고;R2는 하이드록시, 아미노, 할로, (C1내지 C6)알킬, (C1내지 C6)알콕시, (트리플루오로메틸)2(C1내지 C6)알킬, 퍼플루오로(C1내지 C6)알킬, 퍼플루오로(C1내지 C6)알킬(C1내지 C6)알킬, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 카복시 또는 카복스아모일에 의해 치환되거나 비치환된 (C1내지 C6)알킬 또는 (C6내지 C10)아릴(C1내지 C6)알킬이고;R3은 (C1내지 C6)알킬 또는 (C6내지 C10)아릴이고;R4는 수소, (C1내지 C6)알킬, (C1내지 C6)알콕시, (C3내지 C7)사이클로알킬(C1내지 C6)알킬, (C1내지 C6)알킬설포닐, (C6내지 C10)아릴, (C6내지 C10)아릴옥시, (C6내지 C10)아릴설포닐, (C6내지 C10)아릴(C1내지 C6)알킬, (C6내지 C10)아릴(C1내지 C6)알콕시, (C6내지 C10)아릴(C1내지 C6)알킬설포닐, N-프탈이미도, (C6내지 C10)아릴NHCO, (C6내지 C10)아릴NHSO2, R7OOC, R7R8NCO, R7R8NSO2(식중, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, (C1내지 C6)알킬 또는 (C6내지 C10)아릴(C1내지 C6)알킬이다); (C1내지 C6)알킬CR9R10, (C6내지 C10)아릴CR9R10, (C6내지 C10)아릴(C1내지 C6)알킬CR9R10(식중, R9및 R10은 각각 독립적으로 플루오로, (C1내지 C6)알킬 또는 (C1내지 C6)알콕시이다)이거나; 또는R9및 R10은 이들이 결합되는 탄소와 함께 하기 화학식 1의 그룹을 형성할 수 있고;R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, (C1내지 C6)알킬, (C1내지 C6)알콕시, 할로, (트리플루오로메틸)2(C1내지 C6)알킬, 퍼플루오로(C1내지 C6)알킬, 퍼플루오로(C1내지 C6)알킬(C1내지 C6)알킬, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1내지 C6)알킬티오, (C1내지 C6)알킬설포닐 또는 (C1내지 C6)알킬설포닐이거나; 또는R1및 R16은 이들이 결합되는 탄소와 함께 (C1내지 C6)알킬, (C1내지 C6)알콕시, (C6내지 C10)아릴(C1내지 C6)알킬, (C6내지 C10)아릴(C1내지 C6)알킬 또는 (C6내지 C10)아릴옥시에 의해 치환되거나 비치환된 (C3내지 C7)사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있거나; 또는R5및 R6은 인접한 탄소 위치에 결합되면 함께 하기 화학식 2의 그룹을 형성할 수 있고;단, 인 원자에 결합된 메틸렌 탄소는 Ar 고리의 탄소 원자에 결합되어야 하고;R5및 R6은 Ar 고리의 탄소 원자에 결합되어야 한다.화학식 1화학식 2상기 식에서,a는 0, 1 또는 2이고;b는 0 또는 1이고;c는 1, 2 또는 3이고;d는 0 또는 1이고;e는 0, 1 또는 2이고;파선은 선택적인 이중 결합을 나타내고;h는 1 또는 2이고;f 및 g는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;Y 및 Z는 각각 독립적으로 CH2, O, CO, SO2, CH2CH2, CH2O, CH2S, CH2NH, CH2CO, CH2SO2, NHCO 또는 NHSO2이고;R11은 수소, 할로, (C1내지 C6)알킬, (C1내지 C6)알콕시, (트리플루오로메틸)2(C1내지 C6)알킬, 퍼플루오로(C1내지 C6)알킬, 퍼플루오로(C1내지 C6)알킬(C1내지 C6)알킬, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고;단, a와 e중 하나가 0이면 다른 하나는 1이어야 하고;b 및 d가 1이면 a, c 및 e의 합은 5, 6 또는 7일 수 없고;b 및 d가 0이면 a, c 및 e의 합은 7일 수 없다.
- 제 1 항에 있어서,Ar이 페닐 또는 티에닐인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R1이 2-메틸프로필, 트리플루오로메틸에틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 페녹시부틸, 사이클로헥실메틸 또는 페닐에틸인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R2가 (C1내지 C6)알킬 또는 4-메톡시벤질인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R3이 메틸인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R4가 수소, 벤질, 2-클로로벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질 또는 4-플루오로벤질인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,Ar이 페닐 또는 티에닐이고; R1이 2-메틸프로필, 트리플루오로메틸에틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 페녹시부틸, 사이클로헥실메틸 또는 페닐에틸이고; R2가 (C1내지 C6)알킬 또는 4-메톡시벤질이고; R3이 메틸이고; R4가 수소, 벤질, 2-클로로벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질 또는 4-플루오로벤질인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,(4-벤질벤질)-[2-(2,2,-디메틸-1-메틸카바모일-프로필카바모일)-4-메틸-펜틸]-포스핀산;(4-벤질벤질)-[2-(2,2,-디메틸-1-메틸카바모일-프로필카바모일)-5,5,5-트리플루오로펜틸]-포스핀산;[2-(2,2-디메틸-1-메틸카바모일-프로필카바모일)-4-메틸펜틸]-[4-(3-플루오로벤질)-벤질]-포스핀산;벤질-{2-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸카바모일-에틸카바모일]-6-페녹시-헥실}-포스핀산;(4-벤질벤질)-{2-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸카바모일-에틸카바모일]-6-페녹시헥실}-포스핀산;(4-벤질벤질)-{3-사이클로헥실-2-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸카바모일-에틸카바모일]-프로필}-포스핀산;(4-벤질벤질)-[3-사이클로헥실-2-(2,2-디메틸-1-메틸카바모일-프로필카바모일)-프로필]-포스핀산;(4-벤질벤질)-[2-(2,2-디메틸-1-메틸카바모일-프로필카바모일)-4-페닐-부틸]-포스핀산;(4-사이클로헥실메틸벤질)-[2-(2,2-디메틸-1-메틸카바모일-프로필카바모일)-4-메틸-펜틸]-포스핀산;[2-(2,2-디메틸-1-메틸카바모일-프로필카바모일)-4-메틸펜틸]-(4-이소부틸벤질)-포스핀산;[2-(2,2-디메틸-1-메틸카바모일-프로필카바모일)-4-메틸펜틸]-[4-(4-플루오로-벤질)-벤질]-포스핀산;[2-(2,2-디메틸-1-메틸카바모일-프로필카바모일)-4-메틸펜틸]-[4-(2-플루오로-벤질)-벤질]포스핀산;(4-벤질벤질)-{2-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸카바모일-에틸카바모일]-4-메틸-펜틸}포스핀산;[4-(2-클로로벤질)벤질]-[2-(2,2-디메틸-1-메틸카바모일-1-프로필카바모일)-4-메틸펜틸]포스핀산;(5-벤질-피리딘-2-일메틸)-[2-(2,2-디메틸-1-메틸카바모일-프로필카바모일)-4-메틸-펜틸]포스핀산;[2-(2,2-디메틸-1-메틸카바모일-프로필카바모일)-5,5,5-트리플루오로-펜틸]-[4-(2-플루오로-벤질)-벤질]포스핀산;[3-사이클로프로필-2-(2,2-디메틸-1-메틸카바모일-프로필카바모일)-프로필]-[4-(2-플루오로-벤질)-벤질]포스핀산;[3-사이클로부틸-2-[2,2-디메틸-1-메틸카바모일-프로필카바모일)-프로필]-[4-(2-플루오로-벤질)-벤질]-포스핀산; 및(5-벤질-티오펜-2-일메틸)-[2-(2,2-디메틸-1-메틸카바모일-프로필카바모일)-4-메틸펜틸]-포스핀산으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
- 인간을 포함하는 포유 동물에서 (a) 표준 비스테로이드계 항염증성 약제(NSAID) 및 진통제와 혼합되어, 관절염, 암, 세포독성 항암제와의 상승 작용, 조직 궤양, 황반 변성, 재발협착증, 치근막 질환, 표피 수포증, 공막염의 치료; 및 매트릭스 메탈로프로테아제 활성을 특징으로 하는 그밖의 질환, AIDS, 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 종양 괴사 인자(TNF) 생성을 수반하는 그밖의 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병의 치료, 또는 (b) 매트릭스 메탈로프로테아제 또는 종양 괴사 인자(TNF) 생성의 억제를 위한, 치료 유효량의 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 유효량의 제 1 항의 화합물을 인간을 포함하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유 동물에서 (a) 매트릭스 메탈로프로테아제 또는 (b) 종양 괴사 인자(TNF) 생성을 억제하는 방법.
- 하기 질병의 치료 유효량의 제 1 항의 화합물을 인간을 포함하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유 동물에서 표준 NSAID 및 진통제와 혼합되어, 관절염, 암, 세포독성 항암제와의 상승 작용, 조직 궤양, 황반 변성, 재발협착증, 치근막 질환, 표피 수포증, 공막염의 치료; 및 매트릭스 메탈로프로테아제 활성을 특징으로 하는 그밖의 질환, AIDS, 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 종양 괴사 인자(TNF) 생성을 수반하는 그밖의 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병을 치료하는 방법.
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